Boas práticas de fabricação (BPFs)

Aula 1 - 31/08 e 05/09/2023

→ Boas práticas de fabricação ● Planejamento e projeto;

● As regulamentações acerca das BPF são ● Requisitos de Pessoal;
estabelecidas pela Food and Drug ● Controle de qualidade;
Administration (FDA) para assegurar que ● Controle de matérias-primas;
padrões mínimos de qualidade sejam ● Preparação das instalações;
seguidos na produção dos medicamentos ● Produção;
nos Estados Unidos; ● Embalagem e rotulagem;
● A produção industrial envolve a ● Armazenamento e distribuição;
fabricação de fármacos e produtos ● Documentação e registros;
farmacêuticos em grande escala para ● Qualificação de fornecedores;
distribuição e venda, enquanto a ● Manutenção e calibração;
manipulação consiste na preparação de ● Gestão de resíduos;
medicamentos para pacientes específicos ● Auditorias e inspeções;
como parte da prática farmacêutica ● Ações corretivas e preventivas;
tradicional. ● Revisão e melhoria contínua;
● Atendimento às normas regulatórias.
→ Boas práticas são:
● Escritas (Todos os detalhes inclusive os → Os principais riscos a qualquer
desvios); produção farmacêutica
● Documentadas (Para a empresa e para os ● Troca ou mistura: É um ERRO pelo qual
órgãos fiscalizadores). uma “coisa” é colocada em lugar da outra.
Em toda a unidade a troca é um risco
→ Para que servem as BPFs como permanente, que pode afetar
diretriz geral? diferentes produtos, diferentes lotes de
● A importância de seguir uma diretriz um mesmo produto ou diferentes etapas
geral está em obter respaldo sobre tudo da fabricação (Boas práticas em
que é executado, sem haver variações instalações e projetos farmacêuticos).
que comprometem o processo de ● Contaminação cruzada: Contaminação de
fabricação ou análises; determinada matéria prima, produto
● Vários documentos são gerados para intermediário, produto a granel ou
orientar e servir de registro das ações produto terminado por outra matéria
executadas; como exemplos: prima, produto a granel ou produto
● Procedimento de fabricação; terminado durante as etapas de
● Procedimento de validação; amostragem, pesagem, formulação,
● Procedimento de limpeza. produção, (re)embalagem e
armazenamento (RDC 658/2022).
→ Fluxo das BPFC de medicamentos
● Contaminação por partícula ou pureza, identidade e esterilidade do
microbiana: É um dano muito importante produto.
à sua qualidade, podendo ser causada por ● Validação de processos: A validação de
corpos, substâncias ou microrganismos processos é importante para garantir que
(Boas práticas em instalações e os processos de fabricação e controle
projetos farmacêuticos). de qualidade sejam robustos e
confiáveis. Isso envolve a demonstração
→ Fatores que influenciam a qualidade de que os processos podem ser
dos medicamentos repetidos com resultados consistentes.
● Boas Práticas de Fabricação (BPF): A ● Regulamentações e padrões: As
aderência estrita às BPF é fundamental regulamentações governamentais, como a
para garantir a qualidade dos Anvisa no Brasil, estabelecem padrões
medicamentos. Isso inclui o controle rigorosos para a fabricação e qualidade
adequado de processos de produção, de medicamentos. As empresas
higiene, documentação, treinamento de farmacêuticas devem cumprir essas
pessoal e outros aspectos relacionados regulamentações para obter aprovação de
à fabricação. mercado.
● Matérias-primas: A qualidade das ● Higiene e limpeza: A higiene adequada
matérias-primas, incluindo ingredientes nas instalações de fabricação é crucial
ativos e excipientes, é fundamental. para evitar a contaminação cruzada e
Qualquer impureza ou falta de garantir a qualidade dos produtos.
qualidade nas matérias-primas pode ● Controle de contaminação: Isso inclui
afetar a qualidade do medicamento final. evitar a contaminação microbiana e
● Processos de fabricação: O processo de química durante a fabricação e o
fabricação de medicamentos deve ser armazenamento dos medicamentos.
controlado e validado para garantir que ● Embalagem: A escolha de materiais de
os produtos sejam consistentes em embalagem apropriados e a vedação
termos de qualidade, pureza e potência. adequada são importantes para proteger
● Armazenamento e distribuição: As os medicamentos contra a umidade, luz
condições de armazenamento e e contaminação.
transporte dos medicamentos podem ● Estabilidade: Os medicamentos devem
afetar sua estabilidade e eficácia. A ser submetidos a estudos de estabilidade
exposição a condições inadequadas, como para garantir que sua qualidade seja
umidade, temperatura inadequada ou mantida durante todo o seu prazo de
luz, pode degradar os medicamentos. validade.
● Controle de qualidade: Os medicamentos
passam por uma série de testes e → Gerenciamento da qualidade (GQ)
análises de controle de qualidade durante ● Dentro de uma organização, o GQ serve
e após o processo de fabricação. Isso como ferramenta de garantia do
inclui testes para garantir a potência, produto;
● Em situações contratuais, o GQ serve ● Planejamento das instalações para
também para gerar confiança no conduzir a produção de forma lógica e
fornecedor; com níveis adequados de limpeza;
● Na fabricação e fornecimento dos ● Espaço de trabalho organizado e limpo
medicamentos, o GQ engloba elementos para evitar a contaminação cruzada e
como estrutura organizacional, ERRO;
processos e procedimentos. ● Superfícies internas lisas e limpas nas
áreas onde os produtos e materiais estão
→ Instalações farmacêuticas (RDC expostos;
658/2022) ● Projeto de tubulações e outras
* instalações para facilitar a limpeza;
● Acesso externo para manutenção sempre
→ RDC 658/2022 (Das instalações e que possível;
equipamentos) ● Uso de ralos sifonados e canaletas
* rasas;
● Ventilação adequada e tratamento do ar
→ RDC 658/2022 (Das áreas de nas áreas de produção;
produção) ● Pesagem de matérias-primas em salas
Artigo Nº 71. A contaminação cruzada separadas;
deve ser prevenida para todos os ● Medidas para evitar contaminação
produtos por meio de um projeto cruzada durante operações que geram pó;
adequado e da operação apropriada das ● Instalações de embalagem projetadas
instalações de fabricação. para evitar misturas ou contaminação
● Prevenção da contaminação cruzada por cruzada;
meio de um projeto adequado e operações ● Iluminação adequada nas áreas de
apropriadas nas instalações de produção, especialmente para controles
fabricação; visuais em linha;
● Medidas proporcionais aos riscos para ● Controles em processo permitidos desde
prevenir a contaminação cruzada.; que não representem riscos para a
● Utilização dos princípios do produção.
Gerenciamento de riscos da qualidade
para avaliar e controlar os riscos; → RDC 658/2022 (Armazenamento)
● Possibilidade de dedicar instalações e *
equipamentos para controlar riscos
específicos. → RDC 658/2022 (Controle de qualidade)
● Necessidade de instalações dedicadas em *
casos de riscos incontroláveis, baseados
em avaliações toxicológicas ou limites de → RDC 658/2022 (Higiene pessoal)
resíduos; *

→ RDC 658/2022 & IN Nº 138/2022

O que é classificação? ● Validação prospectiva: Validação
“Ação de provar que quaisquer instalações, realizada antes da produção de lotes
equipamentos, utilidade e sistemas comerciais;
funcionam corretamente e realmente levam ● Validação retrospectiva: Envolve a
aos resultados esperados”. avaliação da experiência passada de
produção, sob a condição de que a
Os tipos de qualificação: composição, procedimentos e
1) Qualificação de desempenho (QD): equipamentos permanecem inalterados;
Verificação documentada de que o projeto ● Validação corrente: Validação realizada
proposto para instalações, sistemas e em circunstâncias excepcionais,
equipamentos é adequado ao seu fim justificada por meio do benefício ao
estabelecido; paciente, onde o protocolo de validação
2) Qualificação de instalação (QI): é executado concomitantemente com a
Verificação documentada de que as comercialização dos lotes de validação;
instalações, sistemas e equipamentos, como ● Validação de limpeza: É a evidência
instalados ou modificados, cumprem com o documentada de que um procedimento
projeto aprovado e as recomendações de aprovado de limpeza remove,
seu fabricante; reprodutivamente, os resíduos de
3) Qualificação de operação (QO): produtos anteriores, os resíduos dos
Verificação documentada de que as agentes de limpeza e ainda reduz a
instalações, sistemas e equipamentos, como carga microbiana presente nos
instalados ou modificados, desempenham equipamentos a um nível abaixo do
suas funções como planejado dentro dos cientificamente estabelecido como
intervalos de operações seguro para a contaminação dos
pré-estabelecidos; produtos posteriores.
4) Qualificação de projeto (QP):
Verificação documentada de que sistemas e → Instrução normativa Nº 138/2022
equipamentos podem desempenhar suas ● Validação de processo: A evidência
funções efetivamente e reprodutivamente documentada de que um processo,
de acordo com os métodos, processo ou operado dentro dos parâmetros
especificações aprovadas. pré-estabelecidos, pode desempenhar
suas funções efetivamente e
→ Validação reprodutivamente para a produção de um
● Ação de provar, de acordo com os medicamento dentro de suas
princípios das BPFs que qualquer especificações e atributos de qualidade
procedimento, processo, equipamento, pré-estabelecidas.
material, atividade ou sistema
realmente leva aos resultados → Quando a validação deve ser
esperados. realizada?
● Em instalações, equipamentos, utilidade
(Exemplos: Água, ar comprimido, vapor),
sistemas, processo e procedimentos;
● Em intervalos periódicos;
● Quando mudanças maiores forem
introduzidas;
● A validação deve ser realizada
acordo com protocolos escritos;
● Ao final, deve ser elaborado um relatório
da validação;
● A validação deve ser conduzida durante
um período de tempo, por exemplo, até
que sejam avaliados no mínimo três lotes
consecutivos.
→ Instruções de embalagem - Subseção
I (RDC 658/2022)
Artigo Nº 135. As instruções de processo
devem incluir:
I - Declaração do local de processo e do
equipamento principal a ser utilizado;
II - Os métodos, ou referência aos
métodos, a serem utilizados para preparar
os equipamentos críticos (por exemplo,
limpeza, montagem, calibração,
esterilização);
III - Verificações para confirmar que o
equipamento e a estação de trabalho estão
livres de produtos anteriores, documentos
ou materiais não necessários para
processo planejado, e que o equipamento
esteja limpo e adequado para uso;
IV - Instruções de processo detalhadas
por etapa [por exemplo verificações de
materiais, pré-tratamentos, sequência de
adição de materiais e parâmetros críticos
do processo (tempo, temperatura etc.);
V - As instruções para qualquer controle
em processo e seus limites;
VI - Quando necessário, os requisitos para
o armazenamento dos produtos a granel;
incluindo o recipiente, a rotulagem e as
condições especiais de armazenamento,
quando aplicável; e
VII - Quaisquer precauções especiais a
serem observadas.
de → IN Nº 35/2019
Artigo Nº 8. Na fabricação de
medicamentos estéreis quatro graus de
limpeza podem ser distinguidos:
I - Grau A: A zona para as operações de
alto risco como, por exemplo, a zona de
Envase, onde estão os reservatórios de
tampas, ampolas abertas e
frascos-ampolas e onde são feitas
conexões assépticas. Normalmente, essas
condições são fornecidas por uma estação
de trabalho com fluxo de ar unidirecional
ou isolador. Os sistemas de fluxo de ar
unidirecionais devem fornecer uma
velocidade de ar homogênea na faixa de
0,36 a 0,54 m/s (Valor de referência)
medida na posição de trabalho das estações
de trabalho com fluxo de ar unidirecional
abertas. A manutenção do padrão de fluxo
de ar unidirecional deve ser demonstrada e
validada. Um fluxo de ar unidirecional e
com velocidades mais baixas pode ser
usado em isoladores e caixas com luva;
o II - Grau B: O ambiente circundante da
área Grau A, ou seja, a zona que circunda
as preparações e o envase assépticos;
III - Graus C e D: Áreas limpas para a
realização de etapas menos críticas da
fabricação de medicamentos estéreis.
+ Resuminho
(ISO 14644)
Classificação de salas limpas: Áreas de
grau A, B, C ou D. Elas estabelecem os
limites para as partículas em suspensão no diretrizes e requisitos para as instalações
ar, nos estados ocupacionais “em repouso” e farmacêuticas. Ela define as boas práticas
“em operação” e também os limites para a de fabricação (BPF) e outros requisitos
contaminação microbiológica durante o para a produção, armazenamento,
monitoramento “em operação”. distribuição e controle de qualidade de
produtos farmacêuticos no país.
● Classe A: É a classe mais rigorosa e é
usada em ambientes onde a pureza do ar é A RDC 658/2022 trata de uma série de
de extrema importância. A Classe A é aspectos relacionados às instalações
frequentemente usada em salas limpas farmacêuticas, incluindo:
em indústrias farmacêuticas e em ● Definições: A norma estabelece
aplicações que requerem um alto grau definições importantes relacionadas às
de esterilidade. Os padrões para a Classe instalações farmacêuticas e às atividades
A são muito rigorosos em termos de realizadas nelas.
limites de partículas no ar, bem como para ● Áreas e instalações: Ela descreve os
outros fatores ambientais. requisitos para áreas específicas dentro
● Classe B: A Classe B é menos rigorosa de uma instalação farmacêutica, como
do que a Classe A, mas ainda exige um áreas de produção, armazenamento, áreas
alto grau de limpeza. É usada em de qualidade, laboratórios, entre outras.
ambientes onde a pureza do ar é ● Equipamentos e utilidades: A norma
importante, mas não tão crítica quanto na estabelece requisitos para equipamentos
Classe A. As aplicações típicas incluem e utilidades usados nas instalações
laboratórios de pesquisa, indústrias farmacêuticas, garantindo que sejam
eletrônicas e farmacêuticas. adequados para as operações.
● Classe C: A Classe C é a menos ● Documentação: Define os requisitos para
restritiva das três classes e é usada a documentação de operações, como
em ambientes onde a pureza do ar é procedimentos operacionais padrão (POP)
importante, mas com tolerância a níveis e registros de controle.
mais altos de partículas no ar em ● Controle de qualidade: Estabelece
comparação com as classes A e B. Essa requisitos para garantir a qualidade dos
classe é usada em áreas onde a produtos farmacêuticos por meio de
esterilidade não é um requisito testes, validações e procedimentos de
absoluto, como algumas áreas de controle.
produção industrial. ● Validação: A RDC 658/2022 aborda a
validação de processos, sistemas,
→ Resolução da Diretoria Colegiada equipamentos e métodos analíticos
(RDC) 658/2022 utilizados na produção farmacêutica.
A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) ● Boas Práticas de Fabricação (BPF):
658/2022 é uma norma emitida pela Define as BPF que devem ser seguidas
Agência Nacional de Vigilância Sanitária pelas instalações farmacêuticas para
(ANVISA) do Brasil que estabelece as
 garantir a qualidade e a segurança dos embalagem primária, sendo os produtos
produtos farmacêuticos. estéreis em sua embalagem primária
● Treinamento de pessoal: Estabelece considerados produto a granel;
requisitos para o treinamento e ● Protocolo: Documento que fornece
qualificação do pessoal que trabalha nas instruções de como executar e registrar
instalações farmacêuticas. certas operações discretas;
● Auditorias e inspeções: Define os ● Qualificação: Ação de provar que
critérios e procedimentos para auditorias quaisquer instalações, equipamentos,
e inspeções que a ANVISA pode conduzir utilidades e sistemas funcionam
nas instalações farmacêuticas. corretamente e realmente levam aos
● Registro de produtos: Aborda os resultados esperados;
requisitos para o registro e a notificação ● Quarentena: Estado das matérias-primas
de produtos farmacêuticos na ANVISA. ou do material de embalagem, produtos
intermediários, a granel ou acabados,

+ Conceitos separados fisicamente, não

necessariamente em ambientes distintos,
(RDC 658/2022)
ou por outros meios eficazes, enquanto se
● Controle em processo: Verificações
aguarda uma decisão sobre a sua liberação
realizadas durante a produção para
ou recusa;
monitorar e ajustar o processo, ambiente
● Reanálise: Análise realizada em
e equipamentos para garantir que o
matéria-prima/insumo, previamente
produto esteja em conformidade com sua
analisada e aprovada, para confirmar a
especificação;
manutenção das especificações
● Matéria prima: Qualquer substância
estabelecidas pelo fabricante, dentro do
utilizada na produção de medicamentos,
prazo de validade;
excluindo os materiais de embalagem;
● Reconciliação: Comparação, considerando
● Embalagem: Todas as operações, incluindo
a variação normal, entre a quantidade
envase e rotulagem, pelas quais o produto
teórica e real de produto ou materiais
a granel deve passar para se tornar um
produzidos ou utilizados;
produto acabado;
● Recuperação: Introdução de todos ou
● Produto acabado: Produto que tenha
parte dos lotes anteriores de qualidade
passado por todas as etapas de produção,
exigida em outro lote em um estágio
incluindo rotulagem e embalagem final;
definido de fabricação;
● Produto intermediário: Produto
● Registro: Documento que fornece
parcialmente processado que deve ser
evidências das ações adotadas para
submetido a etapas subsequentes de
demonstrar a conformidade com as
fabricação antes de se tornar um produto
instruções;
a granel;
● Relatório: Documentação que registra a
● Produto a granel: Qualquer produto que
condução de exercícios, de projetos e de
tenha completado todos os estágios de
investigações específicas, juntamente
processamento até, mas não incluindo, a
 com os resultados, conclusões e ● Solução Parenteral de Grande Volume
recomendações; (SPGV): Solução estéril e apirogênica,
● Reprocesso: Operação de todo ou parte destinada à aplicação parenteral em dose
de um lote de produto, de qualidade única, cujo volume é de 100mL ou
inaceitável, a partir de um estágio de superior, incluindo as soluções para
produção definido, para que sua qualidade irrigação e soluções para diálise
possa ser aceita após a realização de uma peritoneal;
ou mais operações adicionais; ● Validação: Ação de provar, de acordo com
● Responsável Técnico (RT): Profissional os princípios das Boas Práticas de
reconhecido pela autoridade regulatória Fabricação, que qualquer procedimento,
nacional que tem a responsabilidade de processo, equipamento, material,
garantir que cada lote de produto atividade ou sistema realmente leva aos
terminado tenha sido fabricado, testado resultados esperados.
e aprovado para liberação em consonância
com as leis e normas em vigor no país;
● Rótulo: Identificação impressa ou
litografada, bem como dizeres pintados
ou gravados a fogo, pressão ou decalco,
aplicados diretamente sobre recipientes,
vasilhames, invólucros, envoltórios ou
qualquer outro protetor de embalagem;
● Simulação do processo asséptico:
Método de avaliação de um processo
asséptico por intermédio de um meio de
crescimento microbiano, considerando
enchimento de meios como sinônimos, por
exemplo, de enchimentos de produtos
simulados, testes do meio, testes de
enchimento, entre outros;
● Sistema de “Ação Corretiva” e “Ação
Preventiva” (CAPA): Processo de
trabalho, no qual podem ser utilizadas
diversas ferramentas, tanto de gestão da
qualidade, quanto do gerenciamento de
risco, que se aplica à identificação;
● Sistema informatizado: Sistema que
inclui a entrada de dados, o
processamento eletrônico e a saída de
informações a serem utilizadas para
relatórios ou controle automático;