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REVEJA
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Leishmania e o macrófago: uma

interação multifacetada

Maria Podinovskaia *, 1 & Albert Descoteaux1

RESUMO Leishmania, o agente causador das leishmanioses, é um parasita intracelular de

macrófagos, transmitido ao homem pela picada de seu vetor flebotomíneo. Este organismo
protozoário desenvolveu estratégias para absorção eficiente pelos macrófagos e é capaz de regular a
maturação do fagossomo para torná-lo mais hospitaleiro para o crescimento do parasita e evitar sua
destruição. Como resultado, as defesas dos macrófagos, como danos oxidativos, apresentação de
antígenos, ativação imunológica e apoptose, são comprometidas, enquanto a disponibilidade de
nutrientes é melhorada. MuitosLeishmania os fatores de sobrevivência estão envolvidos na formação
do fagossomo e na reprogramação do macrófago para promover a infecção. Esta revisão detalha a
complexidade das interações parasita-hospedeiro e resume nossa compreensão mais recente dos
principais eventos que tornamLeishmania um parasita intracelular tão bem sucedido.

As leishmanioses englobam um espectro de doenças humanas causadas por protozoários parasitas PALAVRAS-CHAVE
do gênero Leishmania. Três formas principais de leishmanioses são delineadas a partir dos sintomas • GP63 • Leishmania
e manifestações clínicas causadas pelos váriosLeishmania espécies. A leishmaniose cutânea é • lipofosfoglicano
caracterizada pela presença de lesões ulcerativas da pele, que, na maioria das vezes, são • macrófago
autocurativas. A leishmaniose mucocutânea, uma forma variante da leishmaniose cutânea, é • fagocitose
acompanhada pela destruição dos tecidos oro-nasofaríngeos. A leishmaniose visceral é uma infecção • fagossomo
crônica que afeta órgãos internos como o fígado, o baço e a medula óssea. Esta doença é fatal se não
for tratada.
Embora Leishmania infecção freqüentemente se apresenta como uma doença devastadora, muitos Leishmania
espécies estabelecem parasitismo assintomático de longo prazo, que pode eventualmente levar à doença após
perturbações nas interações parasita-hospedeiro e um aumento nas respostas imunológicas que levam a danos
nos tecidos. A complexidade das interações parasita-hospedeiro é bem demonstrada emL. braziliensisinfecção de
humanos, que causa sintomas de doenças impulsionadas por parasitas e imunidade que variam de lesões cutâneas
leves a úlceras mucosas graves dos tecidos oro-nasofaríngeos, às vezes com fases assintomáticas que duram vários
anos [1]. Enquanto a persistência do parasita se correlaciona com a capacidade do parasita de se adaptar ao seu
ambiente e de se opor às defesas do hospedeiro, a progressão da doença é o produto da interrupção do equilíbrio
dinâmico entre o parasita e o hospedeiro. Compreender as interações parasita-hospedeiro é fundamental para
abordar a prevenção de doenças e melhorar os resultados das doenças.

A transmissão do parasita é mediada por flebotomíneos fêmeas de ambos os gêneros Phlebotomus ou o gênero
Lutzomyia. No intestino médio do flebotomíneo, os parasitas se replicam como promastigotas, que têm de 10 a 20 μm de
comprimento e 2 μm de largura, com um flagelo anterior longo. Promastigotas metacíclicos totalmente infecciosos são
encontrados na parte mais anterior do intestino médio, incorporados em um gel derivado de parasita

1 INRS - Institut Armand-Frappier & Center for Host-Parasite Interactions, 531 boul. des Prairies, Laval, Quebec, H7V 1B7, Canadá
* Autor para correspondência: Tel .: +1 450 687 5010 ramal 4465; Fax: +1 450 686 5501; maria.podinovskaya@iaf.inrs.ca parte de

10.2217 / FMB.14.103 © 2015 Future Medicine Ltd Future Microbiol. (2015) 10 (1), 111–129 ISSN 1746-0913 111
Reveja Podinovskaia e Descoteaux
composto por proteofosfoglicanos, que promove
regurgitação pelo mosquito-pólvora durante a alimentação [
2]. A entrega de promastigotas infecciosos ao hospedeiro
vertebrado ocorre quando um mosquito-pólvora infectado
ingere sangue. Os hospedeiros vertebrados deLeishmania
Os parasitas são semelhantes àqueles dos quais o
flebotomíneo se alimenta e variam de roedores selvagens e
canídeos a humanos. Os promastigotas são rapidamente
internalizados pelos fagócitos, onde se transformam em
amastigotas não móveis, que proliferam no compartimento
fagolisossômico ácido e rico em hidrolases.
Para perseverar no ambiente hostil do
macrófago, Leishmania desenvolveram várias
estratégias com o objetivo de combater o poder
microbicida do macrófago e a montagem de uma
resposta imune eficaz. Nesta revisão, discutiremos
as últimas descobertas da pesquisa nos mecanismos
usados porLeishmania para estabelecer a infecção
e sobreviver dentro dos macrófagos. Na ampla visão
geral de vários aspectos daLeishmania infecção de
macrófagos, os estudos mais recentes são descritos
de forma abrangente e destacam a complexidade da
Leishmania–Interações de macrófagos em
diferentes configurações para uma gama de
Leishmania espécies. A consideração é dada ao
Leishmania–Relação macrófago como uma
interação multifacetada. Melhor conhecimento de
Leishmania- as interações macrofágicas irão
aprofundar nossa compreensão dos estágios
principais do ciclo de vida do parasita e da
patogênese da doença.
Eventos iniciais na captação do parasita pelo
macrófago
●●Reconhecimento e aceitação
Durante a transmissão do parasita de seu vetor para o
hospedeiro vertebrado, macrófagos e neutrófilos são
rapidamente recrutados para o local da picada de areia.
[3]. Os proteofosfoglicanos secretados pelo parasita no
intestino do mosquito-pólvora e inoculados no
hospedeiro durante a refeição de sangue são poderosos
estimuladores do recrutamento de macrófagos,
conforme demonstrado em estudos comL. mexicanae L.
infantum [4,5]. Inicialmente, os parasitas são
encontrados principalmente em neutrófilos e,
posteriormente, em macrófagos. Promastigotas
sobrevivem em neutrófilos, mas não se diferenciam em
amastigotas. Assim, a infecção por neutrófilos é
transitória e após a apoptose de neutrófilos, os
parasitas podem subsequentemente infectar
macrófagos[6-8]. Assim, o macrófago é uma célula
hospedeira importante para o estabelecimento da
infecção e persistência do parasita.
112 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
A interação inicial do promastigota com o macrófago
ocorre por meio do flagelo do parasita. Isso pode
desencadear a liberação de fatores de sobrevivência
intracelular pelo parasita e subsequente modulação da
atividade fagocítica dos macrófagos
[9]. L. donovani promastigotas mortos pela fixação de
glutaraldeído ou parasitas com motilidade inibida
farmacologicamente não foram internalizados por
macrófagos derivados da medula óssea de murinos
[10],
destacando a importância do flagelo do
parasita nos estágios iniciais do parasitismo de
macrófagos.
Diferentes espécies de Leishmania dependem de
uma gama de receptores de macrófagos, incluindo
receptores de complemento (CRs), receptores de
manose, receptores de fibronectina e receptores Fcγ
(FcγRs) [11]. A escolha do receptor pode afetar o
curso da infecção. A captação mediada por CR via
CR3 e CR1 inibe a inflamação e o estouro de
superóxido, bem como o acúmulo dos marcadores
lisossomais LAMP1 e Catepsina D. Isso pode criar
condições mais favoráveis para o parasita dentro
do fagossomo macrófago. No entanto, em conjunto
com os receptores de fibronectina, mais condições
inflamatórias podem resultar na eliminação do
parasita. A sinalização do receptor de manose pode
desencadear vias inflamatórias e entrega mais
eficiente de enzimas hidrolíticas para o
fagolisossomo. A fagocitose mediada por FcγR leva a
uma ativação aumentada da NADPH oxidase no
fagossomo recém-formado[11].
Considerando que a fagocitose de metacíclico
infeccioso L. donovani promastigotas por macrófagos
derivados da medula óssea murina ocorreram dentro
de 10-20 min após a fixação do parasita
[10], os eventos a jusante na biogênese do fagossomo
dependeram dos receptores de macrófagos usados no
reconhecimento do parasita. Em CR3 (CD11b- / -) e
macrófagos deficientes em FcγR (cadeia comum - / -), a
fusão de fagossoma com lisossomos ocorreu
significativamente mais rápido após Leishmania
fagocitose do que em macrófagos de tipo selvagem (1
vs 5 h, respectivamente), conforme avaliado por
recrutamento de proteínas associadas a lisossomas.
Curiosamente, a aceitação ou viabilidade do
L. donovani ou L. major parasitas por macrófagos
derivados da medula óssea murina não foram
afetados pela escolha do receptor [12], apontando
para a complexidade de Leishmania–Interações
macrófagos.
Após o reconhecimento na superfície da célula hospedeira, os
promastigotas podem ser internalizados via caveolae que são
compostos de microdomínios lipídicos de membrana ricos em
colesterol, como mostrado para L. chagasi
futuro grupo de ciência

infecção de macrófagos derivados da medula óssea
murina [13]. Na verdade, foi recentemente demonstrado
que o colesterol da membrana é necessário para
L. donovani absorção pela linha de células semelhantes
a macrófagos J774A.1 [14,15]. Depleção de colesterol e
subsequente interrupção do microdomínio lipídico por
metil-β-ciclodextrina comprometidaLeishmaniacaptação
de promastigota por meio de vias nãoopsônicas.
Captação de opsonizadoLeishmania, no entanto, não foi
afetado. Curiosamente, a fagocitose de amastigotas
ocorreu independentemente dos microdomínios
lipídicos[13]. Da mesma forma, internalização de
Escherichia coli não foi afetado pela depleção de
colesterol, destacando a importância da via mediada
por microdomínio lipídico paraLeishmania
internalização de promastigota [16,17].
O significado dos microdomínios lipídicos em
Leishmania infecção também é enfatizada em estudos
recentes, que demonstram queLeishmania os
promastigotas promovem a formação do microdomínio
lipídico por meio da ativação da esfingomielinase ácida
do hospedeiro. Esta enzima converte esfingomielina em
ceramida, que é um componente chave dos
microdomínios lipídicos[18]. A translocação da
esfingomielinase ácida para a membrana celular levou à
geração de ceramida e aumentou a captação do
parasita. No entanto, em fases posteriores da infecção,
o parasita também induziude novo síntese de ceramida,
que em excesso pode deslocar o colesterol, interromper
os microdomínios lipídicos e prejudicar a apresentação
do antígeno [18]. Portanto, o ajuste fino dos
microdomínios lipídicos é provavelmente um dos
principais participantes nas interações parasita-
hospedeiro emLeishmania infecção.
Além da captação regulada por receptor e lipídio
por microdomínio, Leishmania a infecção também
depende da captação mediada por actina, e a
integridade do citoesqueleto de actina do
macrófago hospedeiro foi recentemente
demonstrado ser essencial para L. donovani
infectividade [15]. A desestabilização do citoesqueleto
de actina induzida pelo tratamento com citocalasina
D levou a uma redução na ligação da promastigota
aos macrófagos e à redução concomitante na carga
amastigota intracelular. Os níveis de F-actina celular
estão fortemente correlacionados com a redução de
Leishmaniafixação e carga em macrófagos. Em
contraste, a aceitação deE. coli não foi afetado após
a interrupção da actina [15].
●●Maturação de fagossomos e
diferenciação de parasitas
Após a fagocitose, L. donovani Fagossomos
contendo promastigota de osso murino
futuro grupo de ciência
Leishmania E o macrófago Reveja
macrófagos derivados da medula não acidificaram e
foram caracterizados por uma fusogenicidade reduzida
para endossomos tardios e lisossomos [19,20]. LAMP1 foi
recrutado para o vacúolo parasitóforo (PV) com cinética
retardada[19]. O parasita foi mostrado para se reorientar
posteriormente com o corpo celular apontando para o
núcleo da célula e o flagelo para a periferia da célula. O
parasita promoveu o movimento externo do PV, em
oposição às forças celulares internas. Esses movimentos
opostos resultaram em lesão celular e provocaram
acoplamento do lisossoma e exocitose. Os autores
propuseram que, nesta fase, alguns lisossomos podem
se fundir com o PV e promover a diferenciação de
promastigota em amastigota, enquanto a lesão celular
pode afetar a integridade da membrana plasmática e a
capacidade do hospedeiro de combater a infecção[10].
Acredita-se que a diferenciação de promastigota em
amastigota seja desencadeada pelo aumento da
temperatura e diminuição do pH. Além disso, a absorção de
ferro e a geração subsequente de peróxido de hidrogênio
porL. amazonensis demonstrou ser um importante gatilho
na diferenciação do parasita [21,22]. O ferro medeia a geração
de espécies reativas de oxigênio (ROS), que normalmente
são deletérias para patógenos, mas foram propostas para
agir como moléculas sinalizadoras que regulam a
diferenciação do parasita. oLeishmania o transportador de
ferro LIT1 mediou a aquisição de ferro pelo parasita, o que
levou à interrupção e diferenciação do crescimento do
parasita. Em contraste, os promastigotas deficientes em
LIT1 reduziram os níveis de ferro, sustentaram seu
crescimento, mas acabaram morrendo em meio pobre em
ferro. É importante ressaltar que o LIT1 desencadeou a
superóxido dismutase de ferro para converter ROS em
peróxido de hidrogênio, cuja presença por si só foi suficiente
para desencadear a diferenciação em promastigotas de tipo
selvagem e deficientes em LIT1. Em contraste, a droga
geradora de ROS menadiona só poderia desencadear a
diferenciação em células do tipo selvagem, mas não em
células deficientes em LIT1, implicando LIT1 na capacidade
do parasita de gerar peróxido de hidrogênio e o papel deste
último na diferenciação do parasita[21,22]. Curiosamente, a
absorção de ferro pelo parasita foi regulada positivamente
em condições de deficiência de ferro, consistente com os
baixos níveis de ferro que o parasita encontra em PVs, onde
a diferenciação ocorre[23].
A diferenciação de promastigota em amastigota está
associada a uma redução na taxa de crescimento e à
indução de um estado metabólico distinto,
caracterizado por uma diminuição na captação e
utilização de glicose e aminoácidos, reduzida
www.futuremedicine.com 113
Reveja Podinovskaia e Descoteaux
secreção de ácido orgânico e aumento da beta-oxidação de
ácidos graxos. O catabolismo de hexose e ácidos graxos
fornece substratos para a síntese de glutamato, que é
essencial para o crescimento e sobrevivência de
amastigotas. Notavelmente,em vitro amastigotas
diferenciadas exibiram um perfil metabólico semelhante ao
de amastigotas derivadas de lesões, sugerindo seu
acoplamento a sinais de diferenciação em vez de
disponibilidade de nutrientes [24]. Essas mudanças
provavelmente facilitam a sobrevivência de amastigotas no
nicho intracelular pobre em nutrientes.
Tanto os promastigotas quanto os amastigotas são
capazes de desviar a via de maturação clássica do
fagossomo, que ocorre por meio de um conjunto de
eventos de fusão e fissão altamente regulados com
vesículas, incluindo endossomos e lisossomos, e formar
PVs de fenótipos muito específicos. A fusão é
estritamente dependente da espécie e do estágio. Isso é
claramente demonstrado em um estudo recente de Real
e colegas, em que PVs contendoL. major promastigotas,
mas não L. major amastigotas, poderiam se fundir com
pré-estabelecidas L. amazonensis amastigotas PVs em
macrófagos derivados da medula óssea murina
[8,25]. Além disso, oL. major promastigotas dentro do
pré-estabelecido L. amazonensisPVs que abrigam
amastigotas não conseguiram diferenciar,
sugerindo que L. amazonensis nicho pode não
fornecer um ambiente apropriado para L. major
diferenciação. L. amazonensis diferenciação em
células dendríticas correlacionada com um aumento
na fosforilação ERK1 / 2, cujos níveis permaneceram
baixos em L. major infecção [26], sugerindo
diferenças importantes nos principais eventos
celulares durante a diferenciação das duas espécies
de parasitas. Essas observações significam a
natureza única das interações parasita-hospedeiro
para diferentes espécies de parasitas e sua
vulnerabilidade a perturbações. Principais eventos
emLeishmania A formação de PV é representada em
figura 1 e são discutidos em mais detalhes abaixo.
Os PVs de L. amazonensis e L. major amastigotas
mostram dinâmicas distintas com o primeiro
favorecendo a fusão de PVs individuais para formar
vacúolos comunais espaçosos e o último promovendo a
fissão dos PVs de parasitas em divisão. Essas diferenças
só recentemente estão sendo investigadas em maiores
detalhes e destacam a complexidade na formação e
manutenção dos PVs[27].
Crescimento intracelular do parasita
●●Contribuição da membrana do
retículo endoplasmático
Uma vez Leishmania estabelecer infecção dentro de
macrófagos, sua multiplicação subsequente
114 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
requer uma fonte de nutrientes e membrana
adicional para a expansão do fagossomo. Para isso,
a amastigota PV permanece uma organela
altamente dinâmica e interage com a via secretora,
que contém proteínas do retículo endoplasmático
(RE) destinadas a outras organelas.[28]. Macrófagos
RAW 264.7 infectados comL. donovaniou L. pifanoi
amastigotas axênicos por 6 h para estabelecer PVs e
incubados com ricina foram capazes de entregar
ricina para Leishmania PVs, e esta atividade foi
abolida após o tratamento com brefeldina A, que
bloqueia o transporte do ER para o Golgi
[29]. É importante ressaltar que estudos recentes de Cantonet
al.demonstrou que a interrupção de Leishmania A fusão PV
com vesículas ER resultou no controle de
L. amazonensis infecção de macrófagos RAW 264.7 [
30]. O recrutamento de lisossomas para PVs foi
implicado em descobertas recentes[10], e garante
mais estudos para abordar a contribuição da
membrana de lisossomos para Leishmania PVs.
Caracterização adicional de Leishmania PVs em
macrófagos RAW 264,7 revelaram que os
fagossomas contendo L. donovani e L. pifanoios
promastigotas recrutam as proteínas ER calnexina e
Sec22b muito cedo durante a maturação do PV,
enquanto os fagossomas contendo zimosan não [29].
A perda de ER SNAREs Sec22b ou seus parceiros
cognatos D12 ou Sintaxina 18 ou knockdown de
Sintaxina 5 teve muito pouco efeito sobre o ER ou
secreção, mas levou a uma redução significativa no
tamanho do PV, bem como uma redução na
replicação do parasita[31]. Um efeito semelhante foi
alcançado após a interrupção e redistribuição da
Sintaxina 5 após o tratamento com a pequena
molécula orgânica Retro-2[31,32]. Estas descobertas
destacam o papel dos ER SNAREs Sec22b e Syntaxin
5 na entrega de conteúdo ER paraLeishmania PVs
que suportam a infecção. Curiosamente, Sec22b
também foi necessário para apresentação cruzada e
sua presença no fagossomo pode desempenhar um
papel no controle do parasita.[33].
●●Aquisição de nutrientes
Intracelular Leishmania parasitas têm necessidades
nutricionais complexas, com aminoácidos e poliaminas
sendo importantes fontes de carbono e nutrientes
limitantes do crescimento. A sobrevivência a longo
prazo do parasita dentro dos macrófagos requer a
disponibilidade de nutrientes no nicho intracelular. O
parasita pode atingir alguns de seus requisitos de
nutrientes por meio da fusão PV conduzida pelo
parasita com endossomos e vacúolos positivos para
Sec22b e calnexina derivados de ER[29]. Os metabólitos
ativamente eliminados incluem hexoses, aminoácidos,
futuro grupo de ciência
 Leishmania E o macrófago Reveja

Promastigota

F-actina
Macrófago
Receptores (CR3. CR1, FcgR,
receptores de manose,
V-ATPase
?? receptores de bronectina, etc)
LAMP-1
Flagelo Recrutamento Calnexin
Exossomos Sec22b
contendo Diferenciação
Fagocitose pH, tºC, Fe2+,
fatores de virulência Amastigote

Proliferação
F-actina

Corpos lipídicos

Jangadas de lipídios

Recrutamento Golgi
Lisossomos
LAMP-1
Endoplasmático
Calnexin retículo
NADPH oxidase ?
Sec22b
V-ATPase
Derivado de ER
Synaptotagmin V
VAMP8 ? vesículas

VAMP3 Pró-inflamatório
marcadores
SNAP23 Lipídio
corpos

receptores. Essa interação desencadeia a fagocitose do parasita e a liberação deLeishmania fatores

de sobrevivência intracelular, que modificam a biogênese dos fagossomas e inibem a indução de vias
pró-inflamatórias. A montagem da F-actina em torno do fagossoma e a interrupção das jangadas
lipídicas inibem o recrutamento de SNAREs Sinaptotagmina V, VAMP8, VAMP3 e SNAP23, e a
montagem de NADPH oxidase e V-ATPase. O PV é positivo para os marcadores do retículo
endoplasmático Calnexin e Sec22b e para o marcador lisossomal LAMP1, sugerindo que ele interage
com a via secretora do retículo endoplasmático e vesículas endolisossômicas seletivas. Os corpos
lipídicos estão presentes ao redor do PV, embora a extensão dessa interação seja desconhecida.
Baixo pH, aumento da temperatura e aumento da captação de ferro ferroso desencadeiam a
diferenciação de promastigota em amastigota e acidificação do PV. O amastigote PV permanece uma
organela altamente interativa e dinâmica,
PV: vacúolo parasitóforo.

poliaminas, purinas, vitaminas, esfingolipídeos, heme e
cátions Fe2+, Mg2+, entre outros. Amastigotas também
produzem permeases de aminoácidos e proteases de
cisteína para gerar fontes alternativas de aminoácidos[
34]. Curiosamente, macrófagos classicamente ativados
podem ter fontes esgotadas de arginina, uma vez que é
usado na produção de óxido nítrico (NO), bem como
outros aminoácidos que são essenciais paraLeishmania,
como o triptofano [35]. Tais limitações de nutrientes
podem contribuir para o controle da infecção pelo
macrófago classicamente ativado. Por outro lado,
macrófagos ativados alternativamente têm maior
disponibilidade de ornitina e ureia para a biossíntese de
poliamina e, portanto, podem promover o crescimento
de amastigotas[35].
Além disso, os corpos lipídicos (LBs) no macrófago
podem atender a algumas das necessidades de nutrientes
do parasita. LBs são organelas com um núcleo de lipídios
neutros, principalmente triacilglicerol e ésteres de esterol,
que podem atuar como fontes de nutrientes para os
parasitas. LBs mostraram ser induzidos em macrófagos
peritoneais desencadeados por tioglicolato murino
infectados comL. amazonensis promastigotas de fase
estacionária [36]. Alterações transcriptômicas em macrófagos
derivados da medula óssea murina apósL. major A infecção
por promastigotas aponta para vias metabólicas de
carboidratos e lipídios altamente perturbadas. O efluxo de
colesterol reduzido e a síntese aumentada de triacilglicerol
podem aumentar a disponibilidade de lipídios intracelulares

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Reveja Podinovskaia e Descoteaux
e, portanto, facilita a formação de macrófagos
espumosos [37]. O perfil LB de leucócitos dendríticos
infectados comL. amazonensis amastigotas foram
transcricionalmente distintas das células
sobrecarregadas de lipídios após o tratamento com
oleato e apresentaram LBs maiores e mais numerosos
[38]. Curiosamente, o acúmulo de LB nos macrófagos
peritoneais foi aumentado pela saliva do mosquito-
pólvoraLutzomyia longipalpis, o vetor de L. chagasi,
promovendo ainda mais a geração de células
espumosas [39]. Os LBs interagem, associam-se e às
vezes se fundem com fagossomas contendo zimosan,
grânulos de sílica ou patógenos[40,41]. Além de conter
nutrientes ricos em energia, os LBs também carregam
GTPases Rab, proteínas ER e chaperones moleculares, e
podem fornecer meios para a aquisição de proteínas
fagossomais como Rab5 e Rab7. Assim, a interação do
LB com PVs do parasita pode desempenhar um papel na
maturação do fagossomo.[41]
e fusão com outras organelas, potencialmente
fornecendo fontes de nutrientes adicionais. Na verdade,
LBs induzidos porL. amazonensis infecção por
amastigota de leucócitos dendríticos foram observados
em estreita aposição com a membrana PV [38]. A
extensão da interação de LBs comLeishmania PVs em
macrófagos ainda não foi determinado, e a contribuição
de LBs para Leishmaniaa biogênese do fagossomo e as
interações parasita-hospedeiro ainda precisam ser
exploradas.
●●Aquisição de ferro
O ferro é um elemento essencial para a maioria dos
organismos, incluindo parasitas como Leishmania. Este
nutriente é necessário paraLeishmania crescimento e
sobrevivência. Aquisição de ferro porLeishmaniaé facilitado
pela redutase de ferro férrico do parasita LFR1,
transportador de ferro ferroso LIT1 e transportador de
heme LHR1. Os três mediadores da captação de ferro são
regulados positivamente em resposta ao baixo teor de ferro.
LHR1 é essencial paraLeishmania viabilidade, enquanto LFR1
e LIT1 são necessários para a sobrevivência intracelular [42].
LHR1-mutantes nulos interromperam a captação de heme e
são inviáveis. Mutantes heterozigotos (LHR1+/-) foram
atenuados em meio deficiente em heme, porém
diferenciados normalmente em amastigotas, mas não se
replicam em macrófagos, a menos que sob condições de
sobrecarga de ferro [43]. Isso sugere que a disponibilidade de
ferro é essencial para o crescimento do parasita na forma de
heme ou altas concentrações de ferro lábil. O hospedeiro
responde restringindo a disponibilidade de ferro para
intracelularLeishmania expressando a bomba de efluxo de
ferro NRAMP1 em fagossomas e lisossomos em maturação.
O parasita responde
116 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
por regulação positiva de LIT1 para contrariar a
disponibilidade de ferro fagossomal diminuindo na presença
de NRAMP1, conforme observado na infecção de
macrófagos derivados da medula óssea murina por L.
amazonensis amastigotas [44,45], destacando a importância
da disponibilidade de ferro para Leishmania.
O hospedeiro tem um conjunto complexo de vias
homeostáticas do ferro para maximizar a disponibilidade do
ferro para as células metabolizadoras e, ao mesmo tempo,
minimizar as propriedades oxidativas indesejadas do ferro
em excesso. Durante a infecção, os macrófagos
desempenham um papel central na retirada do ferro da
circulação e na limitação do ferro aos agentes infecciosos. O
regulador sistêmico de ferro, hepcidina, facilita o sequestro
de ferro dentro dos macrófagos, mediando a degradação da
superfície celular da ferroportina exportadora de ferro.
Essas táticas de defesa do host podem realmente se
beneficiarLeishmania como um parasita intracelular de
macrófagos. Na verdade, recentemente foi demonstrado
queL. amazonensis os amastigotas axênicos causam a
sobrerregulação da hepcidina dependente de TLR4, que
desencadeia a degradação da ferroportina em macrófagos
derivados da medula óssea murina. A deficiência de
hepcidina ou a superexpressão da ferroportina mutante que
é resistente à degradação induzida pela hepcidina inibiu a
replicação do parasita. Hepcidina exógena ou expressão de
ferroportina negativa dominante aumentou o crescimento
do parasita e restaurou o crescimento dos parasitas
defeituosos na aquisição de ferro[46], destacando o papel do
eixo hepcidinferroportina no macrófago -Leishmania
interações e o resultado da infecção.
Além de promover a absorção de ferro pelo macrófago,
L. donovani promastigotas de fase estacionária
empobrecem o ferro lábil para ativar as proteínas
reguladoras de ferro IRP1 e IRP2 em macrófagos esplênicos
murinos primários [47]. Esses fatores de transcrição
promovem o aumento da captação de ferro nos macrófagos
por meio do aumento da expressão do receptor de
transferrina TfR1. A suplementação de holotransferrina (Tf-
Fe) aumentou e a quelação de ferro diminuiu intracelular
Leishmania crescimento em células semelhantes a
macrófagos J774A.1, significando a importância da captação
de ferro mediada pelo receptor de transferrina em
macrófagos para Leishmania sobrevivência
[47]. Aquisição de ferro por via intracelular
Leishmaniaé resumido em Figura 2.
Defesas de macrófagos
●●Dano oxidativo
Uma das principais táticas utilizadas pelos macrófagos
para incapacitar os patógenos é a geração de ROS e
intermediários reativos de nitrogênio (RNI). Múltiplas
abordagens são usadas pelo macrófago
futuro grupo de ciência
 Leishmania E o macrófago Reveja

Fe2+
Fe3+
TfR

Fe
Hepcidina

r
ro
Tf

po
r tin
Fe2+

Reciclando

1
TXNPx

P-
M
endossomos

RA
N
Fe3+
Fe2+
LFR Fe2+
Heme

SO
E
AC

R
LH
Macrófagos Promastigota

Figura 2. Aquisição de ferro por Leishmania dentro de macrófagos. Leishmania expressa o transportador de
heme LHR e o transportador de ferro ferroso LIT para eliminar o ferro dentro do PV dentro dos macrófagos. Além
disso, oLeishmania a redutase férrica LFR converte ferro férrico em ferro ferroso para facilitar seu transporte por
LIT. Leishmania também produz TXNPx, que inibe a exportação de ferro para fora do PV pelo transportador de
cátions NRAMP-1, aumentando assim a disponibilidade de ferro fagossomal para o parasita e esgotando os
estoques de ferro citosólico. O ferro intracelular esgotado desencadeia a regulação positiva de TfRs e aumenta a
absorção de ferro férrico ligado a Tf através da rede endossômica, com a qual o PV interage. Além disso, a
expressão elevada do regulador de ferro hepcidina em macrófagos infectados causa degradação da ferroportina
exportadora de ferro e leva à retenção de ferro dentro do macrófago, aumentando a disponibilidade de ferro para
Leishmania.
PV: vacúolo parasitóforo; Tf: Transferrina; TfR: receptor de transferrina; TXNPx: Triparedoxina
peroxidase.

para controlar rigidamente a produção e eliminação
dessas espécies deletérias, desde a ativação global de
macrófagos até respostas localizadas em fagossomas
contendo patógenos. Conforme discutido
anteriormente, a montagem de NADPH oxidase em
Leishmaniacontendo o fagossoma estimula a produção
de ROS e a explosão de superóxido localizada no lúmen
do fagossoma. Além disso, descobertas recentes
demonstraram que o NO foi produzido após a
montagem do inflamassoma Nlrp3 em macrófagos
derivados da medula óssea de murinos infectados com
L. amazonensis promastigotas metacíclicos e ajudaram
a controlar a infecção [48]. Nlrp3 ativado conduziu a
produção de IL-1β, que através de IL-1R e MyD88
induziu NOS2 a produzir NO[48]. O receptor purinérgico
P2X7 ativado por ATP induziu a montagem do
inflamassoma e participou da restrição subsequente de
L. amazonensis crescimento de promastigotas em
macrófagos derivados da medula óssea. Curiosamente,
P2X7 também foi capaz de induzir leucotrieno B4
produção, o que levou a uma redução da carga
parasitária [49]. No geral, esses achados indicam um
esforço coordenado por múltiplos mecanismos de
defesa de macrófagos para induzir dano oxidativo ao
parasita e comprometer sua capacidade de sobreviver.
●●Ativação de macrófagos
O macrófago é uma célula extremamente plástica
equipada com funções homeostáticas de limpeza de
células mortas e detritos em seu estado de repouso
e tarefas de apresentação microbicida e de antígeno
após sua ativação. A ativação clássica por IFN-γ leva
a respostas inflamatórias e inibeLeishmania
crescimento, enquanto a ativação alternativa por
IL-4 inibe a inflamação através da produção de IL-10
e estimula Leishmania crescimento
[50]. Os estudos mais recentes abordando a ativação de
macrófagos seguindoLeishmania infecção e seu efeito
sobre Leishmania crescimento são discutidos abaixo.
Residente peritoneal e macrófagos inflamatórios
infectados com L. major promastigotas

futuro grupo de ciência www.futuremedicine.com 117

Reveja Podinovskaia e Descoteaux
mostraram expressão aumentada de FasL, TNF,
IL-6 e outros marcadores pró-inflamatórios após
a indução de uma resposta de estresse celular
em macrófagos, via ativação SAPK / JNK
[51]. Curiosamente, a resposta ao estresse celular
também promoveu a sobrevivência e a replicação do
parasita em macrófagos.[51]. O IFN-γ induzido por
inflamação levou à ativação de membros da família
PKC de proteínas quinases, que foram críticas para a
ativação de macrófagos e morte do parasita[50,52].
A indução de funções pró-inflamatórias pode ser
estimulada ainda mais pelo transporte catiônico
mediado por NRAMP-1, o que leva a uma inibição
reversível das proteínas tirosina fosfatases (PTPs),
via interação direta PTP-metal e / ou oxidação de
PTP dependente de ROS. A menor atividade de PTP
resultante levou à indução de vias pró-inflamatórias
e menor sobrevida de
L. donovani promastigotas de fase estacionária em
macrófagos RAW 264,7 [53]. Na ausência da PTP
SHP-1, a acidificação do fagossomo foi prejudicada e
a pró-Catepsina D não foi processada para a enzima
ativa[54]. Isso é consistente com o perfil fagossomal
de macrófagos ativados, em que a capacidade
degradativa fagossômica é diminuída para
promover uma apresentação de antígeno mais
eficiente[55].
Recentemente, o IGF-1, negativamente regulado por
IFN-γ e ativação de macrófagos, foi implicado no
controle de L. major infecção promastigota em
macrófagos RAW 264.7. O IGF-1 foi expresso em
macrófagos e co-localizado com parasitas. A produção
de IGF-1 foi inibida pela estimulação de IFN-γ, o que
levou a uma redução da carga parasitária. A adição de
IGF-1 extrínseco reverteu completamente a redução na
carga do parasita[56]. Os mecanismos de controle do
crescimento do parasita mediados por IGF-1 ainda
precisam ser explorados.
●●Formação de células espumosas
Como discutido acima, Leishmania A infecção de
macrófagos está frequentemente associada a um aumento
de NV em macrófagos infectados e à formação de células
espumosas. Embora do ponto de vista dos nutrientes, a
indução de LB possa ser potencialmente benéfica para os
parasitas, as células espumosas também podem fazer parte
da defesa do hospedeiro contra o parasita. Os LBs são a
principal organela de armazenamento do ácido
araquidônico, que é um mediador parácrino da ativação
celular. O ácido araquidônico pode promover a maturação
do fagossomo e matar o patógeno por meio da produção de
ROS e da fusão fagossomo-lisossomo[41]. Também presentes
em LBs estão mediadores pró-inflamatórios, como
ciclooxigenases, lipoxigenases,
118 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
leucotrieno C4 e MAPK (ERK1, ERK2, p85 e p38) [41]. Irgm,
a proteína ER envolvida na apresentação fagocítica do
MHC de classe I também está presente em LBs e pode
facilitar a apresentação cruzada para outras células do
sistema imunológico[57].
Curiosamente, a alta concentração de prostaglandina
E2 (PGE2) como um produto da produção de
eicosanóides dentro de NV em macrófagos atua como
um potente inibidor da produção de NO, e a PGE2
exógena aumentou a carga parasitária em macrófagos
inflamatórios peritoneais infectados com fase
estacionária L. amazonensis promastigotas
[36,41]. Portanto, a contribuição exata da presença de
LBs em macrófagos paraLeishmania a sobrevivência
intracelular pode depender da composição dos CL,
que por sua vez pode ser governada por fatores
adicionais, como o status de ativação do macrófago.
Leishmania evasão das defesas do hospedeiro
●●Limitando a inflamação
Leishmania emprega uma série de mecanismos de
intervenção para combater as defesas do host. Alvos
moleculares e mecanismos para a evasão de defesas
de macrófagos porLeishmania são resumidos em
tabela 1. Leishmania tem como alvo várias vias de
sinalização no macrófago para reduzir a inflamação
induzida por infecção. Mesmo durante a inoculação
dos parasitas pelo vetor flebotomíneo, o gel secretor
de proteofosfoglicanos produzido pelo parasita
aumenta a ativação alternativa e a atividade
arginase de macrófagos hospedeiros para promover
L. mexicana sobrevivência [4]. Infecção de
macrófagos peritoneais murinos comL. amazonensis
promastigotas em fase estacionária levaram à
supressão das respostas inflamatórias induzidas por
LPS, como a produção de IL-12, IL-17 e IL-6.
Interessantemente,Leishmania também
aumentaram as citocinas pró-inflamatórias IL-1α,
TNF, MIP-1α e MCP-1 induzidas por LPS e a citocina
anti-inflamatória IL-10 [58]. Portanto,Leishmaniapode
possuir seletividade sobre a manipulação de certas
citocinas, a fim de estimular um estado de ativação
único no macrófago adequado para a sobrevivência
do parasita.
Recentemente, L. donovani A infecção promastigota
de macrófagos peritoneais murinos mostrou induzir a
expressão do hospedeiro PPARγ, que é conhecido por
conter a inflamação e proteger o hospedeiro de lesões
excessivas. A inibição do PPARγ facilitou a remoção do
parasita[65]. Leishmaniatambém induziu a ativação de
PTP do hospedeiro, incluindo PTP1B, TC-PTP, PTP-PEST e
SHP-1. A ativação de PTPs leva a uma série de eventos
futuro grupo de ciência
 Leishmania E o macrófago Reveja

Tabela 1. Defesas de macrófagos contra Leishmania infecção e Leishmania mecanismos de

evasão e fatores de sobrevivência intracelular que os contrariam.

Defesa de macrófagos Molecular Mecanismo (s) Leishmania Ref.

mediadores direcionados fator (es)
para evasão

Inflamação IL-12 Ativação de PTPs (PTP1B, GP63, CPB, LPG [50,58,59,60,61]

TC-PTP, PTP-PEST, SHP-1)

TNF
Fagolisossômico
maturação
Apresentação MHC II
Sinalização TLR4 ↓ TRAF3 ↓ elastase de ISP [62,63]
neutrófilos
IL-17 Desconhecido Desconhecido [58]
IL-6 ↓ Proteína Quinase R ISP [58,64]

Ativação clássica iNOS ↑ PPAR-γ Desconhecido [65]

Dano oxidativo ROS ↓ mitocondrial UCP-2 Desconhecido [66]
ROS ↓ NADPH oxidase LPG, GP63 [19,67,68]

conjunto
NÃO ↑ autofagia, ↑ PPAR-γ Desconhecido [36,69]

Apresentação de MHC II de reconhecimento imunológico microdomínio lipídico GP63, LPG [20,67,70,71]

perturbação

Apresentação MHC I ↓ VAMP8 ↓ NADPH GP63 [67,72,73]

oxidase
Para cada defesa de macrófago, as vias moleculares a montante conhecidas por serem perturbadas na infecção por Leishmania são identificadas. Os
mecanismos de interrupção dessas vias são descritos, incluindo os fatores de defesa participantes da Leishmania, quando conhecidos.
CEC: protease b de cisteína; ISP: Inibidor de serina peptidase; LPG: Lipofosfoglicano; NO: óxido nítrico; PTP: Proteína tirosina
fosfatase; ROS: espécies reativas de oxigênio.

favoráveis ao parasita, como redução dos
processos pró-inflamatórios, redução da IL-12, NO,
TNF, maturação fagolisossômica e apresentação do
antígeno MHC classe II [50,59]. TRAF3 é mais um alvo
recentemente identificado deL. donovani
promastigotas. O parasita inibiu a degradação do
TRAF3 a fim de prejudicar a resposta inflamatória do
hospedeiro mediada por TLR4 em células RAW 264.7
e em macrófagos derivados da medula óssea. A
ubiquitinação degradativa do TRAF3 é necessária
para a ativação do TLR4. A redução no TRAF3 por
shRNA diminuiu a carga do parasita[62]. Os estudos
acima revelam a infinidade de alvos de host que
Leishmania explora a fim de evitar a ativação de
macrófagos e a resposta pró-inflamatória que a
acompanha.
Como Leishmania estabelece infecção dentro do
macrófagos, mediada por extrusões parasitóforas,
enriquecida em enzimas lisossomais. Os
componentes do PV, como LAMP1 / 2 e Rab7,
mostraram ser internalizados pelos macrófagos
receptores juntamente com o parasita resgatado e
estimulam a produção da citocina antiinflamatória
IL-10 pelo macrófago receptor
[74]. Assim, mesmo nos estágios mais vulneráveis de
seu ciclo de vida,Leishmania manipula com sucesso seu
hospedeiro para evitar o reconhecimento imunológico e
inflamação subsequente.
●●Interferindo na sinalização da célula hospedeira
Macrófagos infectados com Leishmania são
defeituosos na expressão de funções associadas
à ativação e não respondem ao IFN-γ
[75]. Estudos comL. donovani revelou que este

macrófago e prolifera, o macrófago pode eventualmente
sofrer apoptose. O parasita retarda a apoptose dos
macrófagos, mas, em última análise, explora a célula
hospedeira apoptótica para se espalhar para macrófagos
vizinhos não infectados, com exposição mínima aos
sistemas de reconhecimento imunológico extracelular.
Transferência de célula para célula deL. amazonensis
amastigotas, que foram isolados de camundongos BALB / c
e usados para infectar derivados de medula óssea
parasita tem como alvo etapas distintas ao longo da
via JAK-STAT. Ao entrar em contato com macrófagos,
L. donovani os promastigotas ativaram o PTP SHP-1,
que desfosforilou JAK2. Além disso, a degradação
mediada por proteassoma de STAT1 foi induzida
rapidamente, impedindo sua translocação nuclear.L.
donovani promastigotas também foram relatados
para regular negativamente o receptor de IFN-γ e
induzir a expressão do

futuro grupo de ciência www.futuremedicine.com 119

Reveja Podinovskaia e Descoteaux
supressor de sinalização de citocinas SOCS3 [76].
L. donovani os promastigotas podem, assim, desligar
com eficiência a cascata de sinalização predominante de
um dos mais importantes ativadores de macrófagos.
Semelhante a promastigotas,L. donovani amastigotas
inibiram a expressão induzida por IFN-γ de MHC classe
II e iNOS. No entanto, a infecção comL. donovani
amastigotas regularam negativamente a expressão
gênica induzida por IFN-γ sem afetar a ativação de
STAT1. Em vez disso, os amastigotas inibiram a
translocação nuclear de STAT1 induzida por IFN-γ,
bloqueando a interação de STAT1 com a carioferina
importina-α5[77]. Os mecanismos subjacentes ainda
precisam ser elucidados.
●●Evitando dano oxidativo
Leishmania as respostas ao estresse oxidativo variam muito,
dependendo do Leishmania espécie e tipo de célula
hospedeira [78]. Por exemplo,L. major-infectados com
tioglicolato-desencadeados por macrófagos peritoneais
infectados com L. major promastigotas em fase estacionária
produziram ROS, enquanto em L. amazonensisA produção
de ROS das células infectadas foi inibida
[79]. Várias abordagens são usadas por diferentes
Leishmania espécies para combater o estresse
oxidativo. Por exemplo,L. donovani amastigotas
axênicos foram capazes de prejudicar as ROS
celulares e mitocondriais por meio da indução da
proteína 2 desacopladora mitocondrial (UCP2). L.
donovani degradou o fator de transcrição USF-1,
facilitando assim o recrutamento dos fatores de
transcrição SREBP2 e Sp1 para o promotor UCP2,
regulação positiva de UPC2 e inibição de ROS [66].
Leishmania também é capaz de evitar o dano
oxidativo ao prevenir a montagem da NADPH
oxidase na membrana fagossomal e a geração de
ROS no PV. Um estudo recente de Matheoud e
colegas demonstrou queL. donovani e L. major
promastigotas de fase estacionária conseguem isso
clivando o hospedeiro SNARE VAMP8, que era
necessário para o recrutamento de NADPH oxidase
para o fagossomo de macrófagos derivados da
medula óssea [67]. A ruptura dos microdomínios
lipídicos pela inserção do glicolipídeo
lipofosfoglicano de superfície (LPG) na membrana
fagossomal pelo parasita também pode inibir o
recrutamento dos componentes citosólicos da
NADPH oxidase para o PV[19]. Em uma abordagem
diferente,L. mexicana pifanoi amastigotas axênicos
recrutaram a forma imatura de 65 kDa, mas não a
forma madura de 91 kDa, do gp91phox subunidade do
complexo NADPH oxidase para os PVs ao
interromper gp61phox maturação em macrófagos
RAW 264,7. Dependente de heme
120 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
maturação de gp91phox foi inibido pelo parasita
através da regulação positiva da heme oxigenase 1
do hospedeiro e degradação do heme [80].
Além de prejudicar diretamente o parasita, o
dano oxidativo por ROS induz apoptose em
macrófagos, que destrói o nicho replicativo do
parasita. A apoptose foi suprimida porL.
donovani infecção promastigota em fase
estacionária de macrófagos RAW 264.7 por meio
da indução dos supressores de sinalização de
citocinas SOCS1 e SOCS3, que aumentaram a
sobrevivência do parasita [81].
●●Contra-apresentação de antígeno
A apresentação cruzada de antígenos é um processo
crítico para a imunidade contra patógenos. Envolve a
apresentação de proteínas estranhas derivadas de
carga fagocitada em MHC de classe I para detecção por
CD8 citotóxico+ Células T e para orquestração de uma
resposta imune sistêmica. Como uma célula
apresentadora de antígeno profissional (APC), o
macrófago participa da apresentação cruzada de
Leishmania- proteínas derivadas. Leishmania evita a
imunidade do hospedeiro ao inibir a apresentação
cruzada do antígeno através da clivagem do SNARE
VAMP8 em macrófagos derivados da medula óssea de
murinos infectados com L. major ou L. donovani
promastigotas de fase estacionária, mas não L.
donovaniamastigotas isoladas de baços de hamsters
infectados. A interrupção do VAMP8 impediu a
montagem da NADPH oxidase, o que levou a
acidificação e proteólise fagossomal mais eficientes,
inibindo assim a apresentação de MHC de classe I e a
ativação de células T[67,72,73]. Ambos VAMP8 e VAMP3
foram excluídos deLeishmania PVs. As consequências da
exclusão de VAMP3 deLeishmania PVs são
desconhecidos. Curiosamente, a apresentação do
antígeno dependente de MHC de classe II também foi
comprometida emLeishmania infecção, mas de maneira
independente de VAMP8 [67,70].
A inibição da apresentação cruzada do antígeno também
foi alcançada através da ruptura dos microdomínios de
lipídios da membrana pelo parasita [71]. De fato, descobriu-
se que os níveis de colesterol na membrana estavam
reduzidos nas células infectadas e o defeito de apresentação
do antígeno poderia ser corrigido com a liberação
lipossomal de colesterol exógeno. O colesterol lipossomal
também foi encontrado para promover ROS e RNI,
expressão de citocinas pró-inflamatórias e morte
intracelular do parasita, e estava implicado no estresse
celular e apoptose induzida por ROS de células de exsudato
peritoneal infectadas comL. donovanipromastigotas [82].
Conseqüentemente, níveis mais baixos de colesterol, seja
por meio de macrófagos desregulados
futuro grupo de ciência
 Leishmania E o macrófago Reveja

metabolismo lipídico ou Leishmania- deslocamento ou depleção A fisiologia da célula hospedeira inclui LPG,
do colesterol impulsionado, pode favorecer Leishmania glicosilinositol fosfolipídeos, proteofosfoglicanos,
sobrevivência. cisteína proteases, fosfatases ácidas segregadas
e a metaloprotease dependente de zinco GP63
●●Indução de autofagia [19,78]. O melhor estudadoLeishmania fatores são

Indução de autofagia em macrófagos derivados de
medula óssea ou células de exsudato peritoneal por
L. amazonensis amastigotas isoladas da planta da
pata de camundongos e promastigotas em fase
estacionária, respectivamente, aumentaram a
sobrevivência do parasita intracelular. Os inibidores
de autofagia, como 3-metiladenina (3MA) ou
wortmanina, reduziram a carga parasitária,
enquanto os indutores de autofagia, como
rapamicina ou fome, não alteraram ou aumentaram
a carga parasitária[36,69]. A indução de autofagia foi
associada à redução de NO e destaca o papel desta
via no desfecho da infecção[36].
Leishmania fatores de sobrevivência intracelular
Várias moléculas de superfície essenciais protegem o
parasita do dano oxidativo e da atividade hidrolítica
dentro do fagolisossomo. Outros fatores de
sobrevivência são secretados e interagem diretamente
com as proteínas dos macrófagos dentro de vias de
sinalização específicas para modular a biogênese dos
fagossomas, os mecanismos de defesa dos macrófagos
e a inflamação sistêmica. Entre outros, os mais
estudadosLeishmania fatores que modulam
discutidos abaixo, e seu papel nas interações
parasita-hospedeiro resumido em mesa 2.
Leishmania expressa múltiplos fatores de
sobrevivência intracelular, que variam de acordo com a
espécie e o estágio do ciclo de vida. Por exemplo,
amastigotas carecem de GLP, mas retêm um glicocálice
de glicosilinositol fosfolipídios sintetizados pelo parasita
e glicoesfingolipídios derivados do hospedeiro, que
podem proteger o parasita de hidrolases e
apresentação de MHC de classe II[35]. Os promastigotas
podem liberar microvesículas, ou exossomos, no meio
extracelular para entregar moléculas
macrofagomoduladoras às células próximas antes da
internalização do parasita. A exposição de macrófagos a
exossomos induziu secreção de IL-8, mas não de TNF.
Isso pode modificar a captação do parasita pelo
macrófago, bem como outros eventos a jusante durante
a infecção estabelecida[104–80].
A via de secreção baseada em exossomos é responsável
por Leishmania exportação de proteínas para o citosol de
macrófagos. A composição do exossomo é governada por
sinais externos, como temperatura e pH. A liberação do
exossomo é regulada positivamente a 37 ° C e baixo pH,
condições que o parasita encontra

Mesa 2. Leishmania fatores de sobrevivência intracelular e seu papel na Leishmania-interações de macrófagos.

Nome Descrição Papel nas interações parasita-hospedeiro Ref.

GLP Lipofosfoglicano Ativa MAPK, interrompe jangadas de lipídios, ↑ TNF, ↑ IL-1β,↑ [19-20,60,68,83-88]
IL-6,↓ TLR9, ↓ recrutamento de Syntaptotagmin V, NADPH
oxidase e V-ATPase para PV, elimina ROS, ↑ HO-1
GP63 Metaloprotease dependente de zinco Ativa PTPs, p130Cas, Cortactina, Caspase 3 ↓ miRNA-122,↓ [50,61,67,89-92]
TNF, ↓ IL-12, ↓ NÃO, ↓ mTOR, ↓ AP-1
ISP Inibidor de serina peptidase ↓ Elastase de neutrófilos, ↓ tripsina, ↓ quimotripsina, ↓ Ativação de [63-64,93]
TLR4, ↓ Ativação da proteína quinase R
Proibitina Ortólogo de Proibitina Interage com o host HSP70, ↑ captação de parasita [94]
Semelhante a PKC Ortólogo de proteína quinase C ↑ Fagocitose de parasita [95]
ISCL Inositol fosfosfingolipídio ↑ Sobrevivência e replicação [96]
fosfolipase C semelhante
Aldolase Frutose-bisfosfato aldolase Ativa SHP-1, ↓ acidificação [54,97]

MsrA Metionina sulfóxido redutase A ↑ Resistência a ROS / RNI [98]

ALO Biossíntese de arabino-1,4-lactona oxidase / ↑ Resistência a ROS / RNI, ↓ IL-12, ↓ TNF [99]
vitamina C
TXNPx Peroxidase de triparedoxina Desintoxica ROS / RNI, ↓ NRAMP-1, redistribuição de Fe [100,101]

Tioredoxina Enzima eliminadora de ROS Estabiliza PTPs, ↓ vias pró-inflamatórias [81]

CPB Protease de cisteína Ativa PTPs, ↓ ativação, ↓ NÃO [102]

MIF Ortólogo do fator inibitório da migração de Ativa MAPK, ↓ apoptose [103]

macrófagos
Os nomes dos fatores de sobrevivência da Leishmania são listados ao lado de suas descrições. Seus efeitos nas vias de defesa dos macrófagos e na sobrevivência da Leishmania são descritos.
LPG: Lipofosfoglicano; NO: óxido nítrico; PTP: Proteína tirosina fosfatase; PV: vacúolo parasitóforo; RNI: intermediários reativos de nitrogênio; ROS: espécies reativas de oxigênio.

futuro grupo de ciência www.futuremedicine.com 121

Reveja Podinovskaia e Descoteaux
após a inoculação pelo flebotomíneo em um hospedeiro
mamífero, conforme observado com L. donovani
promastigotas de fase estacionária [105]. Dentro de 4 h
de mudança de temperatura de 26 ° C para 37 ° C, um
rápido aumento na liberação de proteína foi induzido
emL. mexicana promastigotas através dos exossomos
que brotam da superfície do parasita. Leishmania-
moléculas secretadas interrompidas pelas vias de
sinalização intracelular de macrófagos, incluindo
clivagem de PTPs, translocação alterada de NF-κB e AP-1
em macrófagos e inibição da produção de NO [106,107].
Assim, os exossomos fornecem um meio para o parasita
entregar com eficiência moléculas efetoras aos
macrófagos e modificar seu comportamento para
beneficiar a sobrevivência do parasita.
●●Lipofosfoglicano
O GLP é o glicolipídeo de superfície mais abundante dos
promastigotas e é um dos mais bem estudados
Leishmania moléculas. O GLP apresenta grande
variação na composição do açúcar entre as espécies e
dentro delas. Por exemplo, LPG deL. braziliensis é
desprovido de cadeias laterais de oligossacarídeo,
enquanto o LPG de L. infantum contém cadeias laterais,
e ambos desencadeiam respostas imunes distintas em
macrófagos. L. braziliensis O LPG resulta em níveis mais
elevados de produção de TNF, IL-1β, IL-6 e NO e uma
ativação de MAPK mais forte, porém mais transitória do
que L. infantumGPL, conforme observado em
macrófagos peritoneais desencadeados por tioglicolato
infectados com promastigotas de fase log tardia [60].
O LPG pode proteger o parasita eliminando ROS e
inibindo a montagem da NADPH oxidase no fagossomo
[68]. O LPG se acumulou nos microdomínios lipídicos
durante a fagocitose e interferiu na fixação e fusão das
vesículas e no recrutamento de mediadores
hospedeiros da maturação do fagossomo. Por exemplo,
GLP deL. donovanipromastigotas de fase estacionária
tardia excluíram Sinaptotagmina V no copo fagocítico,
resultando em internalização diminuída de
promastigotas [19–20,83]. O recrutamento prejudicado de
Sinaptotagmina V por LPG também excluiu V-ATPase
dos fagossomas e preveniu sua acidificação[20]. O GLP
também foi a causa do acúmulo perifagossômico de F-
actina, característico doL. donovaniPV, que se acredita
ter um papel na remodelação do fagossoma. A
interrupção dos microdomínios lipídicos pela depleção
do colesterol aboliu os efeitos do LPG na maturação do
fagossomo e no acúmulo de F-actina perifagossômica[
84].
Além de causar modificações locais no
comportamento dos macrófagos que são restritas a
122 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
fagossomas individuais, o LPG tem um efeito mais
global sobre os macrófagos, tendo como alvo as vias
de sinalização intracelular. Assim,L. mexicana O LPG
ativou ERK e p38 MAPK por meio de sua fosforilação
e levou à produção de TNF, IL-1β, IL-12p40, IL-12p70
e IL-10 de maneira dependente de ERK / p38 MAPK,
conforme observado em macrófagos derivados de
monócitos de sangue periferal humano infectados
com L. mexicanapromastigotas de fase estacionária
[85]. A produção dessas citocinas também era
dependente de TLR2 / 4, e LPG demonstrou interagir
com TLR2
[85]. As mudanças nos níveis de citocinas afetam o
estado de ativação do macrófago, bem como as vias
inflamatórias mais sistêmicas. Foi demonstrado que
a ativação de TLR9 protege o hospedeiro, no
entanto, descobertas recentes revelam que LPG
interage com TLR2 para diminuir TLR9 para
favorecer a sobrevivência deL. braziliensis e L. major
promastigotas em macrófagos derivados da medula
óssea e macrófagos peritoneais desencadeados por
tioglicolato, respectivamente [86,87]. L. chagasi O LPG
regulou positivamente a heme oxigenase-1 (HO-1),
uma enzima chave desencadeada pelo estresse
celular, que foi associada à produção diminuída de
TNF e ROS e maior sobrevivência do parasita [88].
A diferenciação de promastigotas em amastigotas é
acompanhada pela perda de flagelo e uma regulação
negativa de 1000 vezes nos níveis de GLP, subjacentes
às principais diferenças físicas entre os dois estágios do
ciclo de vida e as diferenças resultantes nos dois nichos
intracelulares [10].
●●GP63
GP63 é uma metaloprotease ancorada por GPI expressa
predominantemente por promastigotas e acredita-se que
seja liberada do parasita por meio de exossomos [78.105]. Em
células infectadas, este fator de sobrevivência intracelular
colocalizado com microdomínios lipídicos gangliosídeo GM1-
positivos, possivelmente através de sua âncora GPI[53,59]. No
entanto, a interrupção dos microdomínios lipídicos não
prejudicou os eventos a jusante dependentes de GP63,
como a clivagem de TC-PTP, sugerindo que existem
mecanismos adicionais para a entrada no citosol da célula
hospedeira. GP63 também interage com o componente C3b
do complemento para que possa ser absorvido diretamente
nas células[59]. Na verdade, foi proposto que a fagocitose do
parasita não é necessária para a captação de GP63 e
subsequentes modificações intracelulares, sugerindo que
Leishmania pode modular o comportamento celular antes
da absorção do parasita pelo macrófago [89].
Uma vez dentro dos macrófagos, o GP63 cliva as
proteínas do hospedeiro, incluindo o adaptador fosforilado
futuro grupo de ciência

proteína p130Cas, PTP-PEST, cortactina, TC-PTP e caspase-3,
conforme observado em fibroblastos embrionários
primários infectados com L. major promastigotas e com
GP63 recombinante e proteínas do hospedeiro
[90]. GP63 também participa da inativação de p38 MAPK,
por meio da clivagem de TAB1[90]. A modulação de PTPs
por GP63 levou à inibição da ativação de MAPK e à
regulação negativa da produção de citocinas pró-
inflamatórias[50]. Além disso, estudos em linha de
células de macrófagos B10R infectados comL. major
promastigotas mostraram que GP63 cliva o fator de
transcrição AP-1, que regula a produção de citocinas
pró-inflamatórias e NO [89]. Além disso, GP63 expresso
porL. major promastigotas de fase estacionária foram
capazes de reprimir a indução de respostas de IFN tipo I
em células B10R em nível de translação ao direcionar
mTOR, o regulador negativo da iniciação da tradução
pelo fator de iniciação eucariótica 4F [91]. A manipulação
do macrófago pelo parasita via GP63 leva à redução da
produção de TNF, IL-12 e NO, entre outras mudanças
que visam proteger o parasita e promover sua
sobrevivência[61].
GP63 também tem como alvo o processador de pré-
microRNA Dicer1 para regular negativamente o
microRNA-122, que desempenha um papel na regulação
de genes metabólicos de lipídios. A restauração de
microRNA-122 ou Dicer1 aumentou o colesterol sérico e
reduziu a carga parasitária emL. donovani-fígado de
camundongo infectado [92]. GP63 também é responsável
pela clivagem de VAMP8 em macrófagos derivados de
medula óssea murina infectados comL. major
promastigotas [67]. Como mencionado acima, este
SNARE é responsável por recrutar NOX2 para
fagossomas e sua interrupção leva a ROS reduzidos e
apresentação de MHC classe I comprometida. GP63
também desempenha um papel na apresentação de
MHC de classe II, embora os mecanismos de tais efeitos
ainda não tenham sido determinados.
●●Inibidores de serina peptidase
Leishmania produz moléculas conhecidas como
inibidores da serina peptidase (ISP), que inibem várias
enzimas do hospedeiro, incluindo elastase de
neutrófilos, tripsina e quimiotripsina. Isso foi
demonstrado em macrófagos peritoneais murinos
infectados comL. major promastigotas metacíclicos de
fase estacionária enriquecidos por aglutinação com
lectina de amendoim [63]. A inibição da elastase de
neutrófilos impediu a ativação de TLR4 e promoveu a
sobrevivência do parasita. Os mutantes ISP2 / 3 podem
diferenciar, mas não se dividem na ausência de inibição
da serina peptidase[63]. A deficiência de ISP2 / 3 em
parasitas levou à atividade desregulada de
futuro grupo de ciência
Leishmania E o macrófago Reveja
elastase de neutrófilos e aumento da captação de
parasitas e taxas de morte após aumento de explosão
de superóxido [93]. Leishmania O ISP também está
envolvido na prevenção da ativação da proteína quinase
hospedeira, PKR. PKR é uma serina / treonina quinase
normalmente ativada em resposta a dsRNA, como
durante infecções virais, mas também a LPS por meio
da via de sinalização TLR2 / 4. PKR regula a produção de
NF-κB, TNF e IL-6. Interrupção da atividade de PKR porL.
major promastigotas metacíclicos purificados
impediram a ativação de macrófagos derivados da
medula óssea e a morte do parasita [64].
●●Outros fatores de sobrevivência intracelular
Muitos outros Leishmania as moléculas contribuem para a
adaptação e sobrevivência do parasita dentro dos
macrófagos. Por exemplo, proteínas ortólogas de
mamíferos, como a proibitina e a enzima semelhante a PKC,
desempenham um papel na absorção do parasita. A
proibitina interage com o hospedeiro HSP70 na superfície do
macrófago e possivelmente faz parte de um complexo de
reconhecimento, que é necessário para a ligação do parasita
aos macrófagos. A superexpressão aumentou a
infecciosidade, enquanto o tratamento com anticorpos levou
a uma menor infecciosidade do metacíclico purificadoL.
donovanipromastigotas em células J774A.1 [94]. L. mexicana
Enzima semelhante a PKC é expressa durante a fase
estacionária infecciosa, exibe Ca externo2+ e atividade de PKC
dependente de fosfatidilserina em macrófagos peritoneais
residentes em murinos e desempenha um papel na
internalização do parasita [95].
L. amazonensis os promastigotas produzem a
enzima mitocondrial inositol fosfosfingolipídio
fosfolipase C semelhante (ISCL), que é responsável
pela degradação de esfingolipídios, e mutantes
nesta enzima foram severamente atenuados em
meio de baixo pH e em macrófagos derivados da
medula óssea [96]. Isso sugere que o ISCL é
necessário para a sobrevivência do parasita em seu
nicho replicativo de macrófagos.L. donovani produz
aldolase, que se liga e ativa o PTP SHP-1 em
macrófagos RAW 264.7 [97]. Isso pode levar à
acidificação do fagossomo prejudicada[54] e pode
ajudar o parasita a evitar o ambiente hostil do
fagolisossomo macrófago.
Outros fatores ajudam o parasita a conter o
estresse oxidativo dentro do macrófago. L. major
produz metionina sulfóxido redutase A, que é
necessária para a resistência ao estresse oxidativo.
Mutantes nesta enzima exibiram sensibilidade
aumentada ao peróxido de hidrogênio e uma
proliferação reduzida em macrófagos RAW 264,7.
Curiosamente, esta enzima não era essencial parana
Vivo formação de lesão [98]. L. donovani
www.futuremedicine.com 123
Reveja Podinovskaia e Descoteaux
produz a enzima ALO, que está envolvida na
biossíntese da vitamina C. Promastigotas em fase
estacionária com deficiência de ALO induziram a
produção de IFN-γ, IL-12 e TNF e foram
suscetíveis a ROS e RNI em células J774A.1[99].
L. donovani e L. pifanoi secretam triparedoxina
peroxidase (TXNPx), que é então trafegada para fora
dos PVs em vesículas com morfologias distintas,
para o citosol e o núcleo, onde atua como um
antioxidante que desintoxica os peróxidos, ROS e
RNI [100]. L. donovani peroxidase tem atividade
peroxidase semelhante à peroxidoxina e também
desregula a expressão de NRAMP1 em macrófagos
peritoneais, possivelmente para redistribuir o ferro
para PVs e diminuir as respostas imunes, como a
produção de IFN-γ, IL-12 e TNF [101]. Outra enzima
eliminadora de ROS,Leishmaniatiorredoxina, é
induzida durante a infecção e também está
envolvida na estabilização de PTP [81].
A habilidade de Leishmania para alterar a sinalização
de macrófagos e contra-inflamação também é mediada
pela protease de cisteína CPB [102].
L. mexicana promastigotas e amastigotas ativam PTPs
hospedeiros, incluindo SHP-1, em células B10R.
Curiosamente, o PTP-1B é ativado por promastigotas,
mas não por amastigotas. Ambos ativam STAT-1α e
AP-1. Os promastigotas clivam a subunidade p65 de NF-
κB em p35, enquanto os amastigotas degradam
totalmente o p65. Todos esses eventos são mediados
pelo CPB. Como resultado, a ativação mediada por IFN-γ
é suprimida e a produção de NO é bloqueada[102]. L.
majorproduz um ortólogo de macrófago MIF, que se
liga ao receptor MIF, e como sua contraparte de
mamífero induziu ativação ERK1 / 2 MAPK e inibiu
apoptose induzida por ativação em macrófagos
derivados de medula óssea murina
No geral, talLeishmania as táticas criam um
[103].
nicho intracelular mais favorável à sua
sobrevivência e replicação.
Conclusão
Como um parasita intracelular de macrófagos,
Leishmania tem de encontrar formas de absorção
eficiente na célula hospedeira e, subsequentemente,
remodelar o ambiente hostil do fagolisossomo.
Leishmania usa vários receptores de macrófagos para
reconhecimento e está bem adaptado para estimular a
fagocitose com a ajuda do flagelo. Mesmo antes de o
fagossomo estar totalmente formado, o macrófago
induz uma resposta antimicrobiana por meio do
recrutamento de complexos NADPH oxidase e V-ATPase
para a taça fagossomal. Essas medidas normalmente
resultariam em danos oxidativos ao patógeno e
promoveriam
124 Future Microbiol. (2015) 10 (1)
acidificação do fagossoma recém-formado, bem como
hidrólise após a entrega de enzimas lisossomais ao
fagossoma. Além de desempenhar um papel central na
destruição do patógeno, o fagossoma também atua no
reconhecimento imunológico, fornecendo substratos
para a apresentação do antígeno.Leishmania
desenvolveu estratégias de evasão, como a expressão
de LPG, para modificar seletivamente o recrutamento
de vários fatores de maturação de fagossoma e a fusão
com lisossomos. O PV resultante protege o parasita do
dano oxidativo e do reconhecimento imunológico pela
apresentação de antígeno. Além disso,Leishmania libera
fatores de sobrevivência intracelular, como GP63, para
direcionar a sinalização do hospedeiro e causar
modificações celulares globais, incluindo ativação
imunológica suprimida, retenção de ferro, formação de
células espumosas e autofagia aprimorada. Essas
mudanças aumentam a disponibilidade de nutrientes
para o parasita e evitam a estimulação de respostas pró-
inflamatórias. Vários outros fatores de defesa têm
demonstrado contribuir para a sobrevivência intra-
macrófago de diferentesLeishmania cepas e estágios de
vida, ajudando o parasita a se modificar e se adaptar ao
seu nicho, tornando-o um parasita de grande sucesso.
Perspectiva futura
Os estudos recentes de Leishmania-macrófagos
infectados destacam a vasta complexidade das
interações do parasita hospedeiro, com muitas das vias
descritas se sobrepondo ou interagindo umas com as
outras. Aprendemos que a interrupção mediada por
LPG de microdomínios lipídicos evita eventos
microbicidas, como o recrutamento de NADPH oxidase
para o copo fagossomal, mas ao mesmo tempo a
captação do parasita pelo macrófago está
comprometida. A menor atividade da NADPH oxidase
no fagossomo protege o parasita dos danos das ROS e
também resulta na supressão da apresentação do
antígeno. LBs podem atuar simultaneamente como
fontes de nutrientes paraLeishmania e como
provedores de ácido araquidônico e outros fatores pró-
inflamatórios para o macrófago. A ativação de TLR2 / 4
mediada por LPG pode melhorar a disponibilidade de
ferro para o parasita, por meio da retenção de ferro
pelo macrófago, mas também pode levar à ativação de
macrófagos. Muitas vias pró-inflamatórias são, por sua
vez, combatidas seletivamente por GP63, ISP, CEC e
outrosLeishmania moléculas de defesa.
Embora muito progresso tenha sido feito em
Leishmania pesquisa nos últimos anos, ainda há
muito a ser explorado na área deLeishmania–
interações de macrófagos. O que é
futuro grupo de ciência
 Leishmania E o macrófago Reveja

o gatilho para a diferenciação do parasita? O que está
causando a formação de células espumosas? Quais outras
funções de macrófagos estão comprometidas? Como essas
descobertas se traduzem em pesquisas in vivo e em
humanos? À medida que aprendemos mais sobre as
mudanças exercidas no macrófago porLeishmania infecção,
ganharemos maior valor para a chave
funções dos macrófagos e seu papel na resposta
imune. Quanto maisLeishmania moléculas de defesa
são descobertas, sua importância na sobrevivência
intracelular do parasita é determinada e os
mecanismos para suas ações são descritos, teremos
um entendimento mais abrangente das estratégias
empregadas pelo parasita para sobreviver em.

Sumário executivo
Eventos iniciais na captação do parasita pelo macrófago

● Leishmania é fagocitado pelo macrófago por meio de uma série de receptores. A escolha do receptor afeta a biogênese do fagossoma. A
interação do macrófago com o flagelo do parasita pode desencadear a liberação de fatores de sobrevivência intracelular do parasita que
modulam a atividade fagocítica dos macrófagos.

● Leishmania a maturação do fagossomo é modificada pela ação mecânica do flagelo e uma fusão restrita com vesículas da via
endossômica. O pH fagossômico e a disponibilidade de ferro desencadeiam a diferenciação de promastigota em amastigota.

Crescimento intracelular do parasita

● Leishmania o crescimento depende de sua interação com vesículas derivadas de ER, presumivelmente como fonte de
nutrientes e membrana adicional para o vacúolo parasitóforo (PV).

● Leishmania adquire nutrientes das vesículas das vias endolisossômica e ER e, possivelmente, dos corpos lipídicos,
após sua fusão com a PV.
● Leishmania adquire ferro por meio de transportadores de ferro heme e ferroso. O parasita regula positivamente a captação e retenção de
ferro pelo macrófago para aumentar a disponibilidade de ferro.

Defesas de macrófagos

● O macrófago promove a montagem dos complexos NADPH oxidase e Nlrp3 do inflamassoma, que produzem espécies reativas de
oxigênio (ROS) e intermediários reativos de nitrogênio para prejudicar o parasita.

● O macrófago infectado induz inflamação e ativação mediada por IFN-γ, levando ao aumento da produção de ROS,
maturação do fagossomo e apresentação de antígeno.
● O macrófago modula o metabolismo lipídico para gerar corpos lipídicos, que produzem ácido araquidônico e outros
mediadores pró-inflamatórios.

Leishmania evasão das defesas do hospedeiro

● Leishmania regula positivamente o hospedeiro PPAγ e as proteínas tirosina fosfatases, o que leva à supressão da inflamação.
● Leishmania interfere na via JAK / STAT, impedindo a ativação de macrófagos.
● Leishmania inibe a geração de ROS ao impedir a montagem de NADPH oxidase.
● Leishmania inibe a expressão de MHC de classe II e modula a função proteolítica do fagossoma para suprimir a produção de substrato
para uma apresentação de antígeno eficiente.

● Leishmania induz autofagia em macrófagos, que está associada à redução do óxido nítrico.Leishmania
fatores de sobrevivência intracelular

● O lipofosfoglicano elimina as ROS e interrompe os microdomínios lipídicos para suprimir a maturação do fagossomo. O
lipofosfoglicano também interage com o TLR2 / 4 para interferir na sinalização da célula hospedeira.

● GP63 é liberado via exossomos e cliva várias proteínas do hospedeiro, incluindo proteínas tirosina fosfatases, levando à regulação
negativa de respostas pró-inflamatórias e apresentação de antígenos.

● Outros fatores de defesa promovem a fagocitose, modulam a biogênese da PV e contrariam as defesas dos macrófagos,
incluindo estresse oxidativo, ativação, apoptose e inflamação.

futuro grupo de ciência www.futuremedicine.com 125

Reveja Podinovskaia e Descoteaux

macrófagos. Como o macrófago responde à infecção,
freqüentemente ocorre dano ao tecido, contribuindo
para as manifestações clínicas da doença da
Leishmaniose. Avançar em nossa compreensão das
respostas imunológicas dirigidas pelo hospedeiro à
infecção apoiará nossos esforços para minimizar os
sintomas dessa doença devastadora.
Expandindo nosso conhecimento das funções dos
macrófagos e Leishmania as estratégias de sobrevivência
nos ajudarão a tomar decisões mais informadas nos
esforços de desenvolvimento de vacinas e medicamentos.
Atualmente, existem doze milhões de pessoas infectadas
comLeishmania, com dois milhões de novos casos por ano,
porém não há vacina disponível e a resistência aos
vias de interação essenciais em Leishmaniaa infecção de
macrófagos ajudará a desenvolver novos medicamentos
para interromper as interações que favorecem o
parasita, aumentar as funções microbicidas e
imunológicas dos macrófagos que apoiam a eliminação
do parasita e inibem Leishmania moléculas que são
essenciais para intracelular Leishmaniasobrevivência.
Reconhecimentos
Os autores agradecem a Christine Matte pela leitura crítica
do manuscrito.
Divulgação de interesses financeiros e concorrentes

medicamentos está surgindo. Leishmaniose é prevalente em
98 países da Ásia, África, América do Sul e Central e sul da
Europa, com pelo menos 17 espécies diferentes de
Leishmania causando a doença. A variação interespécie na
sensibilidade ao medicamento freqüentemente significa
limitações na escolha do medicamento. Além disso, a
maioria dos medicamentos disponíveis tem efeitos
colaterais graves, complicando ainda mais o tratamento. A
manipulação da resposta imune pelo parasita torna difícil o
desenvolvimento de uma vacina eficaz. Melhor
compreensão de
A Descoteaux é financiado por doações dos Institutos
Canadenses de Pesquisa em Saúde e do Conselho de
Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá. M
Podinovskaia é apoiado por uma bolsa de pós-doutorado da
Fondation Armand-Frappier. Os autores não têm nenhuma
outra afiliação relevante ou envolvimento financeiro com
qualquer organização ou entidade com interesse financeiro
ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos
no manuscrito, além dos divulgados.
Nenhuma ajuda por escrito foi utilizada na produção
deste manuscrito.

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•• Uma revisão detalhada sobre as necessidades
macrófagos por meio da regulação da exportação de ferro
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dependente de TLR4 e promove o crescimento do parasita.
empregados para obter os nutrientes do nicho
intrafagossômico.
47 Das NK, Biswas S, Solanki S, Mukhopadhyay CK.
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indução de autofagia se correlaciona com o
explorar a capacidade de captação de ferro do
aumento da carga parasitária deLeishmania
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