1.

Introdução
A Ciclizaçao das hidrazonas para formação de indazóis é um processo químico
que tem despertado interesse significativo devido à versatilidade sintética e à
importância dos indazóis em química medicinal. Nesta reação, as hidrazonas,
compostos contendo o grupo funcional R1R2C=NNH2, são submetidas a
condições específicas de reação, resultando na formação do anel indazol, uma
estrutura fundamental em diversos compostos bioativos e farmacêuticos.[1-3]
Este método oferece uma abordagem eficiente para a síntese de indazóis,
possibilitando a diversificação estrutural e o desenvolvimento de novos
compostos com potencial aplicação terapêutica. Neste processo, as hidrazonas
reagem com agentes oxidantes ou outros reagentes para originar anéis de
cinco membros, resultando na formação seletiva dos indazóis.[1-4] Este trabalho
descreve o desenvolvimento de um método sintético para a conversão eficiente
dessas hidrazonas em 1H-indazóis, destacando as condições otimizadas de
reação e estratégias para maximizar o rendimento e a pureza dos produtos
desejados.[2-4] Esse estudo representa um avanço significativo na síntese de
1H- indazóis, contribuindo para o desenvolvimento de novas rotas sintéticas e
ampliando o leque de compostos heterocíclicos disponíveis para aplicações
farmacêuticas e tecnológicas.[5]

2. Matérias e métodos
Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente, sendo os
solventes destilados antecipadamente. Conforme listados na tabela 1.
2.1 REAGENTES E SOLVENTES

Tabela 1.
Item Marca Grau de pureza
2-cloro-6- Combi-blocks 97%
fluorbenzaldeido
Fenilhidrazina Não- consta Não identificado
Metanol (MeOH) Dinâmica 99,5%
Ácido acético CRQ 20%
(CH3COOH)
Acetato de sódio Impex 20%
(ACOO-Na+)
Tert-butylcarbazida Sigma-Aldrich 98%
Cloridrato de Sigma-Aldrich 99,90%
semicarbazida
Etanol (EtoH) Dinâmica 99,5%
Cloridrato de Aldrich >98%
Aminoguanidina
Hidrato de hidrazina Acros 64%
Isoniazida Fluka 99%
Acetato de etila Vetec 99%
 Magnésio de PRq químios >98%
sódio(MgSO4)
Água destilada (H2O) - -
Salmoura (solução - -
saturada de NaCl)
Dimetilformamida (DMF) PRq químios 99,9%

3. Procedimento experimental

Com o objetivo de desenvolver um método sintético para converter hidrazonas

derivadas do 2- cloro 6fluorobenzaldeido em 1H- indazóis, foram realizadas
uma série de hidrazonas a partir de 1 mmol de 2-cloro-6-fluorbenzaldeido e
derivados de hidrazinas.

3.1 uma determinada hidrazona foi realizada a partir de 1 mmol de 2-cloro-6-

fluorbenzaldeido (158,56 g/mol 0,1585 g) e Fenilhidrazina ( 1mmol
108,14g/mol) em metanol ( MeOH ) (5mL), ácido acético 20% (CH 3COOH) ( 2.0
mmol 60,0 g/mol 0,12g) e acetato de sódio 20% (ACOO-NA+) (2.0 mmol
82,03g/mol 0,10g). A reação permaneceu sob agitação em temperatura
ambiente por 4 horas. Após o citado tempo, a mistura resultante ainda no balão
de 50 mL, foi adicionada a um recipiente com gelo (banho de gelo), para assim
facilitar a sua precipitação. Logo após, foi adicionado ainda em (banho de
gelo), (6mL) de água destilada (H2O) para dar precipitado rapidamente. O
produto resultante foi lavado com água destilada e filtrado á vácuo com o funil
buchner para então formar o produto 3a.
Produto 3a.

3.2 Aderindo outras condições usando 1 mmol de 2-cloro-6-

fluorbenzaldeido (158,56 g/mol 0,1585 g) e 1,25 mmol de tert-butylcarbazida
(132,16 g/mol 0,1652 g) em (5mL) de metanol (MeOH). A reação permaneceu
em refluxo por 4 horas. Após o resfriamento o precipitado obtido foi lavado e
filtrado com água destilada (H20). O sólido secou ao ar e foi recristalização a
partir do metanol (MeOH). Para então formar o produto 3b.

Produto 3b.
 3.3 a partir de outro substituinte, foi realizada uma hidrazona ultizando
1mmol de 2-cloro-6-fluorbenzaldeido (158,56 g/mol 0,1585g ) e 1.25 mmol de
cloridrato de semicarbazida (111,53 g/mol 0,1394g ) em (5mL) de metanol
(MeOH). A reação permaneceu em refluxo por 4 horas. Após o resfriamento foi
adicionado água destilada gelada (H2O) para dar precipitado. Em seguida foi
filtrado com água destilada (H2O). O sólido totalmente seco ao ar foi
recristalizado a partir do metanol (MeOH), para formar o produto 3c.
Produto 3c.

3.4 Para outra hidrazona ultizando um solvente diferente, foi utilizada 1mmol
de 2-cloro-6-fluorbenzaldeido (158,56 g/mol 0,1585g) e 1 mmol de tert-
butylcarbazida (132,16 g/mol 0,1321g) em (2,5mL) de Etanol (EtoH). A reação
permaneceu em refluxo por 3 horas. Após o resfriamento a mistura resultante
ainda no balão de 50mL, foi adicionada a um recipiente com gelo (banho de
gelo), para facilitar a precipitação. Logo após foi adicionado ainda em (banho
de gelo), (6 mL) de água destilada. Em seguida foi filtrado a vácuo e
recristalizado a partir do Etanol (EtoH), para formar o produto 3d.
Produto 3d.

3.5 Em outra hidrazona já ultizando solvente diferente, foi ultizado 1mmol de

2-cloro-6-fluorbenzaldeido (158,56g/mol 0,1585g) e 1mmol de tert-
butylcarbazida (132,16 g/mol 01321g) em (10mL) Metanol (MeOH). A reação
permaneceu sob agitação em temperatura ambiente (t.a) por 10 minutos. Após
a precipitação, para diluir melhor o excesso de produto foi adicionado (5mL) de
metanol(MeOH). Em seguida o sólido resultante foi filtrado a vácuo para assim
formar o produto 3e.
Produto 3e.

3.6 A hidrazona 3f foi utilizada a mesma condição que o 3e, entretanto com
menos solvente. Ultizando exatamente (2mL) de Metanol (MeOH).
Produto 3f.

3.7 A partir de um substituinte diferente para formar uma hidrazona, foi

ultizado 1mmol de 2-cloro-6fluorbenzaldeido (158,56 g/mol 0,1585g) e 1,25
mmol de cloridrato de Aminoguanidina (110,55 g/mol 0,1381g) em (5mL)
metanol (MeOH) . A reação permaneceu em refluxo por 4 horas. Após o
resfriamento da mistura resultante, foi adicionado água destilada (H2O). Em
seguida foi filtrada com água destilada e seca ao ar e recristalizada a partir do
Metanol (MeOH) para formar o produto 3g.
Produto 3g.

3.8 utilizando-se uma nova hidrazina, foi usado 1mmol de 2-fluor-6-

clorofluorbenzaldeido ( 158,56 g/mol 0,1585g) e 1,25mmol de hidrato de
hidrazina 64% (32,04 g/mol 0,0625g) em (5mL) de Metanol (MeOH). A reação
permaneceu em refluxo por 4 horas. Após o resfriamento foi adicionado e
filtrado com água destilada(H2O). Logo após, a secagem total do produto 3h foi
recristalizado a partir do Metanol (MeOH).
Produto 3h.
 3.9 a hidrazona 3i foi realizada com a mesma condição do produto 3h, porém
com substituinte diferente. Utilizando-se 1,25mmol de Isoniazida (137,14 g/mol
0,1714g). Após a recristalização a partir do Metanol (MeOH), o produto foi
filtrado a vácuo.
Produto 3i.

3.10 O produto 3j foi realizado com mesmas condições do produto 3h e 3i,

entretanto, utilizando-se menos hidrazina partindo de 1mmol de Isoniazida.
Produto 3j.

4. Ciclização das hidrazonas para formação de indazóis.

4.1 ultizando 0,2mmol do produto 3g (172,59 g/mol 0,0345g) e hidróxido de

potássio (0,022g) em um tubo de schlenk, foi adicionado sob pressão reduzida
(1mL) de Acetonitrila (MeCN). A reação permaneceu lacrado em aquecimento
90° por 24 horas. Após o tempo mencionado, foi solvente foi rota evaporado e
extraído com (10mL) de acetato de etila e lavado 3 vezes com (5mL) de
salmoura ( solução saturada de NaCl). Em seguida foi filtrado e rota evaporado
para formar o produto 4a.
Produto 4a.

4.2. partindo-se de outro solvente, foi utilizado 0,2mmol da hidrazona 3g (172,59

g/mol 0,03451g) em um tubo de schlenk, foi adicionado sob pressão reduzida
(1mL) de Dimetilformamida (DMF). A reação permaneceu em agitação lacrada
em temperatura ambiente (t.a). Após a observação do consumo total do
matéria de partida (MP) por cromatografia delgada (CCD), ( eluente 100%
Dicloro). Após 3 horas e 30 minutos a mistura resultante foi retirada da agitação
e rota evaporada para retirar o solvente. Logo em seguida passou por extração
com (10mL) de acetato de etila e lavado 3 vezes com (5mL) de salmoura
( solução saturada de NaCl). Após foi seco com sulfato de magnésio (MgSO4),
filtrado e rota evaporado para obter o produto 4b.
Produto 4b.

5. Resultado e Discussões
5.1 Formações de Hidrazonas 3a-j

O produto 3a não obteve precipitado ao longo do experimento, Embora tenha

sido efetuado uma extração com Dicloro metano e colocado para secar em
t.a(temperatura ambiente) na capela e recristalizado a partir do metanol
(MeOH). O produto 3a, apresentou muita impureza através de uma análise de
espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN). Então será efetuada
uma coluna para retirar a impureza e realizar nova análises que apresentará
possíveis novos resultados no próximo relatório.
Os produtos 3b e 3d foram analisados através do RMN e pode se observar
excesso de aldeído, assim obteve grande porcentagem de rendimentos, porém
não formou a hidrazona que era necessário. Assim como também, os produtos
3i e 3j obtiveram mais de 100% de rendimento, pelo excesso de hidrazina
mesmo reduzindo a quantidade de Isoniazida. Entretanto os produtos, 3c,
3e,3f,3g e 3h foram analisados e os produtos que obtiveram os melhores
rendimentos até o momento presente. Tendo como seus respectivos
rendimentos:
3c 91% de rendimento e produto puro.
3e 64% de rendimento e produto puro.
3f 54% de rendimento e produto puro.
3g 84% de rendimento e produto puro.
3h 57% de rendimento e produto puro.

5.2 Formações de indazóis 4a-b

Utilizando a hidrazona 3h e hidróxido de potássio(KOH) como catalizador para

efetuar a ciclizaçao e formar os indazóis, pode se observar que o produto 4a
obteve resultados ruins, pois após realizado uma análise de espectroscopia por
ressonância magnética nuclear (RMN), foi possível confirmar excesso de
solvente.
Logo ultizando a hidrazona 3h e substituindo o Acetonitrila(MeCN), por (1mL)
de Dimetilformamida(DMF) em outras condições, pode de observar que o
produto 4b obteve bons resultados. Após análise de espectroscopia RMN, foi
possível observar material de partida misturado com o produto resultante,
tendo como resultado 70% de produto. Com essa mesma condição será
repetida a ciclizaçao com período de 24h para assim fazer novas analises com
possíveis novos resultados no próximo relatório.

6. REFERÊNCIAS

1.Review: A. Schmidt, A. Beutler, B. Snovydovych, Recent Advances in the

Chemistry of Indazoles, Eur. J. Org. Chem. 2008, 4073 – 4095.
2.Marchioro, Y.C., Barbosa, N-arilação intramolecular de hidrazonas catalisada
por cobre para a síntese de 1h-indazóis, UFGD,
2020,https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/
trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?
popup=true&id_trabalho=9710956, 10/02/2024, 15:25 h
3. Jiangsu Key Laboratory of Pesticide Science, College of Sciences, Nanjing
Agricultural University, Nanjing 210095, China; shuguangz@njau.edu.cn (S.-
G.Z.); 2016111015@njau.edu.cn (C.-G.L.)
Recent Advances in Indazole-Containing Derivatives: Synthesis and Biological
Perspectives Received: 9 September 2018: Accepted: 24 October 2018;
Published: 26 October 2018.
4. Vishal Kumar, Anup Kumar Sirbaiya, MD Nematullah, MD Faheem Haider,
MD Azizur Rahman, Síntese de derivados 1H-indazol substituídos em 13 e
avaliação da atividade anti-inflamatória em ratos Sprague Dawley Farmácia
Inteligente, Volume 2, Edição 1, 2024, Páginas 40-44, ISSN2949-866X,
https://doi.org/10.1016/j.ipha.2023.09.009.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949866X23000850).
5. Picciola, G.; Ravena, F.; Carenini, G.; Gentili, P.; Riva, M. Farmaco Ed.
Ciência. 1981, 36, 1037-1056.