Imunopatologia I – Thalita Madeira

ATEROSCLEROSE

A inflamação está presente durante todos os estágios da aterogênese e se liga estreitamente à formação da
placa aterosclerótica e sua ruptura. Alguns marcadores circulantes de inflamação se correlacionem com o risco de
DCI - a proteína C-reativa (PCR) emergiu como um dos mais simples e mais sensíveis. Trata-se de um reagente de
fase aguda sintetizado primariamente pelo fígado que desempenha um papel na resposta imune inata por
opsonização de bactérias e ativação do complemento. Quando a PCR é secretada a partir de células no interior da
íntima aterosclerótica, pode ativar células endoteliais locais e induzir um estado protrombótico e também aumentar
a adesividade dos leucócitos ao endotélio. As estatinas reduzem os níveis de PCR independentemente de seus
efeitos sobre o LDL-colesterol.
A dislipidemia leva à disfunção de células endoteliais secundária ao aumento do estresse oxidativo; também
há um estado próinflamatório sistêmico que predispõe ainda mais à trombose vascular.
A lipoproteína (a) é uma forma alterada de LDL que contém a porção apolipoproteína B-100 do LDL ligada à
apolipoproteína A. Os níveis de lipoproteína (a) se associam a risco de doença coronariana e cerebrovascular,
independentemente dos níveis de colesterol total ou LDL. A trombina, através dos seus efeitos pró-coagulantes e
pró-inflamatórios, bem como fatores derivados de plaquetas, é cada vez mais reconhecida como contribuinte maior
para a patologia vascular local.

Patogenia da aterosclerose
Hipótese da resposta à lesã: aterosclerose como uma resposta inflamatória e de resolução crônica da parede arterial
à lesão endotelial. Ocorre progressão da lesão através da interação de lipoproteínas modificadas, de macrófagos
derivados de monócitos e de linfócitos T com os constituintes celulares normais da parede arterial. A aterosclerose é
produzida pelos seguintes eventos patogênicos:
1. Lesão endotelial, que causa (entre outras coisas) aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos
e trombose;
2. Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso;
3. Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por migração para a íntima e transformação em macrófagos e
células espumosas;
4. Adesão plaquetária;
5. Liberação de fatores das plaquetas, macrófagos e células da parede vascular ativados, induzindo
recrutamento de células musculares lisas, seja da média, seja de precursores circulantes;
6. Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC;
7. Acúmulo de lipídios extracelularmente e dentro das células

 Lesão endotelial: a perda endotelial por qualquer tipo de lesão – induzida experimentalmente por
desnudamento mecânico, forças hemodinâmicas, deposição de imunocomplexos, irradiação ou substâncias
químicas – resulta em espessamento da íntima; na presença de dietas ricas em lipídios, surgem ateromas
típicos. A disfunção endotelial fica por trás da aterosclerose humana: nesta situação, células endoteliais
disfuncionais mostram aumento da permeabilidade endotelial, aumento da adesão de leucócitos e alteração
da expressão genética. As duas causas mais importantes de disfunção endotelial são os desequilíbrios
hemodinâmicos e a hipercolesterolemia.
o Desequilíbrio hemodinâmico: as placas tendem a ocorrer nos óstios de saídas de vasos, nos pontos
de ramificações e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde há distúrbios dos padrões
de fluxo. O fluxo laminar não turbulento na vasculatura normal leva à indução de genes endoteliais
cujos produtos protegem contra a aterosclerose.
o Lipídios: hiperlipidemia crônica pode comprometer diretamente a função das células endoteliais por
aumento da produção de radicais livres de oxigênio locais; os radicais livres de oxigênio podem lesar
tecidos e acelerar o decaimento do óxido nítrico, reduzindo sua atividade vasodilatadora. As
lipoproteínas se acumulam no interior da íntima. Esses lipídios são oxidados através da ação de
radicais livres de oxigênio gerados localmente por macrófagos ou células endoteliais. O LDL oxidado
é ingerido pelos macrófagos através de um receptor scavanger e se acumula nos fagócitos, que são
então chamados de células espumosas. O LDL oxidado estimula a liberação de fatores de
crescimento, citocinas e quimiocinas pelas células endoteliais e macrófagos que aumentam o
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recrutamento de monócitos para as lesões. O LDL oxidado é citotóxico para as células endoteliais e
as células musculares lisas e pode induzir disfunção das células endoteliais.
o Inflamação: as células e vias inflamatórias contribuem para o início, a progressão e as complicações
das lesões ateroscleróticas. As células endoteliais arteriais disfuncionais expressam moléculas de
adesão que incentivam a adesão de leucócitos; a molécula de adesão a células vasculares-1 (VCAM-
1) liga-se a monócitos e linfócitos T, que aderem ao endotélio, migram para a íntima sob a influência
de quimiocinas produzidas localmente. Os monócitos se transformam em macrófagos e englobam
avidamente as lipoproteínas, inclusive o LDL oxidado. O LDL oxidado potencializa a ativação dos
macrófagos e a produção de citocinas (ex: TNF), o que aumenta ainda mais a adesão de leucócitos e
a produção de quimiocinas (ex: proteína 1 quimiotática para monócitos), criando um estímulo para
recrutamento de células inflamatórias mononucleares adicionais. Macrófagos ativados também
produzem espécies reativas de oxigênio que agravam a oxidação do LDL e elaboram fatores de
crescimento que impulsionam a proliferação de células musculares lisas. Os linfócitos T recrutados
para a íntima elaboram citocinas inflamatórias (ex: IFN-Y) que podem estimular macrófagos, bem
como células endoteliais e musculares lisas. Em consequência do estado inflamatório crônico, os
leucócitos ativados e as células da parede vascular liberam fatores de crescimento que promovem
proliferação de células musculares lisas e síntese de MEC.

 Proliferação de músculo liso: a proliferação de células musculares lisas da íntima e a deposição de MEC
convertem uma estria gordurosa, a lesão mais inicial, em ateroma maduro e contribuem para o crescimento
progressivo das lesões ateroscleróticas. Vários fatores de crescimento estão implicados na proliferação de
células musculares lisas e na síntese da MEC, incluindo PDGF (liberado por plaquetas aderentes ao local, bem
como macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas), FGF e TFG-α. As células musculares lisas
recrutadas sintetizam MEC, que estabiliza as placas. No entanto, as células inflamatórias ativadas dos
ateromas podem causar apoptose de células musculares lisas da íntima e também podem aumentar o
catabolismo da MEC, resultando em placas instáveis.

Morfologia
Estrias gordurosas: as estrias gordurosas são as lesões mais precoces na aterosclerose. São compostas por
macrófagos espumosos cheios de lipídios. Não são significativamente elevadas e não causam desequilíbrio de fluxo.
Nem todas as estrias gordurosas são destinadas a se tornarem lesões avançadas.
Placa aterosclerótica: as placas ateromatosas invadem a luz da artéria e têm um aspecto macroscópico
branco a amarelo; o trombo superposto às placas ulceradas é castanho-avermelhado. As placas ateroscleróticas têm
três componentes principais: (1) células, incluindo as células musculares lisas, macrófagos e células T; (2) MEC,
incluindo colágeno, fibras elásticas e proteoglicanos; e (3) lipídios intra e extracelulares. Há uma cápsula fibrosa
superficial composta por células musculares lisas e colágeno relativamente denso. Abaixo da cápsula e ao lado dela
(o “ombro”), há uma área mais celular contendo macrófagos, linfócitos T e células musculares lisas. Profundamente
à cápsula fibrosa, há um centro necrótico que contém lipídios, restos de células mortas, células espumosas, fibrina,
trombo com organização variável e outras proteínas plasmáticas; o colesterol frequentemente está presente como
agregados cristalinos. A periferia das lesões mostra neovascularização. Os ateromas costumam sofrer calcificação. As
placas ateroscleróticas são susceptíveis às seguintes alterações: ruptura/fissura, expondo constituintes da placa
altamente trombogênicos; erosão/ulceração, expondo ao sangue a membrana basal subendotelial trombogênica e
hemorragia no ateroma, expandindo seu volume.

Consequências da doença aterosclerótica

As grandes artérias elásticas (p. ex., aorta, carótida e ilíaca) e as artérias musculares de grande e médio
calibres (p. ex., coronárias e poplíteas) são os principais alvos da aterosclerose. O infarto do miocárdio (ataque
cardíaco), o infarto cerebral (acidente vascular cerebral), os aneurismas da aorta e a doença vascular periférica
(gangrena dos membros inferiores) são as principais consequências da aterosclerose.
As placas que contêm grandes áreas de células espumosas e lipídios extracelulares e aquelas nas quais as
cápsulas fibrosas são finas ou contêm poucas células musculares lisas ou têm agrupamentos de células inflamatórias
têm mais probabilidade de ruptura (placas vulneráveis). O equilíbrio de síntese versus degradação do colágeno afeta
a estabilidade da cápsula. O colágeno na placa aterosclerótica é produzido primariamente por células musculares
lisas. O turnover de colágeno é controlado pelas metaloproteinases da matriz (MPMs), enzimas elaboradas por
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macrófagos do interior da placa ateromatosa; os inibidores teciduais de metaloproteinases (ITMPs), produzidos por
células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos, modulam a atividade das MPMs. A inflamação a placa
resulta em aumento da degradação do colágeno e reduz a síntese de colágeno. As estatinas podem ter um efeito
terapêutico benéfico por estabilizarem as placas através de uma redução da sua inflamação. O trombo superposto a
uma placa que se rompeu, mas que antes era apenas parcialmente estenótica, converte a situação a uma oclusão
total. A obstrução luminal pela trombose geralmente é incompleta e pode aumentar e diminuir com o passar do
tempo.