Neuroscience - Dale Purves

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NEUROCIÊNCIA
Terceira edição
NEUROCIÊNCIA TERCEIRA EDIÇÃO
Editado por
DALE PURVES
GEORGE J. AUGUSTINE
DAVID FITZPATRICK
WILLIAM C. HALL
ANTHONY-SAMUEL LAMANTIA
JAMES O. MCNAMARA
S. MARK WILLIAMS
Sinauer Associates, Inc. • Editores

Sunderland, Massachusetts EUA
A CAPA Vista
dorsal do cérebro humano.
(Cortesia de S. Mark Williams.)
NEUROCIÊNCIA: Terceira edição

Copyright © 2004 por Sinauer Associates, Inc. Todos os direitos reservados.
Este livro não pode ser reproduzido no todo ou em parte sem permissão.
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Biblioteca do Congresso Catalogação em Publicação de

Dados Neurociência / editado por Dale Purves... [et al.].— 3ª ed.
pág. ; cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN 0-87893-725-0 (encadernado: papel comum)
1. Neurociências.
[DNLM: 1. Fisiologia do Sistema Nervoso. 2. Neuroquímica.
WL 102 N50588 2004] I. Purves, Dale.
QP355.2.N487 2004
612.8—dc22 2004003973
Impresso nos EUA
54321
Contribuintes
George J. Augustine, Ph.D.

Dona M. Chikaraishi, Ph.D.
Michael D. Ehlers, MD, Ph.D.
Gillian Einstein, Ph.D.
David Fitzpatrick, Ph.D.

William C. Hall, Ph.D.
Erich Jarvis, Ph.D.
Lawrence C. Katz, Ph.D.
Julie Kauer, Ph.D.
Anthony-Samuel LaMantia, Ph.D.
James O. McNamara, MD
Richard D. Mooney, Ph.D.
Miguel AL Nicolelis, MD, Ph.D.
Dale Purves, MD
Peter H. Reinhart, Ph.D.
Sidney A. Simon, Ph.D.

JH Pate Skene, Ph.D.
James Voyvodic, Ph.D.
Leonard E. White, Ph.D.
S. Mark Williams, Ph.D.
EDITORES DE UNIDADE
UNIDADE I: George J. Augustine

UNIDADE II: David Fitzpatrick
UNIDADE III: William C. Hall
UNIDADE IV: Anthony-Samuel LaMantia

UNIDADE V: Dale Purves
Conteúdo em Breve
1. Estudando o Sistema Nervoso de Humanos e Outros Animais 1
UNIDADE I SINALIZAÇÃO NEURAL 2.
Sinais Elétricos das Células Nervosas 31 3.

Permeabilidade da Membrana Dependente de Tensão 47 4.
Canais e Transportadores 69 5. Transmissão Sináptica 93 6.
Neurotransmissores, Receptores e Seus Efeitos 129 7.
Sinalização Molecular dentro dos Neurônios 165
UNIDADE II SENSAÇÃO E PROCESSAMENTO SENSORIAL 8. O
Sistema Sensorial Somático 189 9. Dor 209
10. Visão: O Olho 229 11. Vias

Visuais Centrais 259 12. O Sistema
Auditivo 283 13. O Sistema Vestibular 315
14. Os Sentidos Químicos 337
MOVIMENTO DA UNIDADE III E SEU CONTROLE CENTRAL

15. Circuitos do Neurônio Motor Inferior e Controle Motor 371 16. Controle
do Neurônio Motor Superior do Tronco Encefálico e da Medula Espinhal 393 17. Modulação
do Movimento pelos Gânglios Basais 417 18. Modulação do Movimento pelo Cerebelo
435 19. Movimentos Oculares e Integração Sensorial Motora 453 20. O Sistema Motor
Visceral 469
UNIDADE IV O CÉREBRO EM MUDANÇA
21. Desenvolvimento inicial do cérebro

501 22. Construção de circuitos neurais 521 23.
Modificação de circuitos cerebrais como resultado da experiência 557 24.
Plasticidade de sinapses e circuitos maduros 575
UNIDADE V FUNÇÕES DO CÉREBRO COMPLEXO 25.

Os Córtices da Associação 613 26. Linguagem e
Fala 637 27. Sono e Vigília 659 28. Emoções 687
29. Sexo, Sexualidade e Cérebro 711 30. Memória
733
APÊNDICE A O TRONCO E NERVOS CRANIANOS 755

APÊNDICE B SUPRIMENTO VASCULAR, AS MENINGES E O SISTEMA VENTRICULAR 763
Conteúdo
Prefácio xvi
Agradecimentos xvii
Suplementos para Acompanhar a NEUROSCIÊNCIA xviii
Capítulo 1 Estudando o Sistema Nervoso de Humanos e

Outros Animais 1
Visão geral 1 Organização geral do sistema nervoso humano
Genética, genômica e o cérebro 1 Sistema 14
Os componentes celulares do sistema nervoso 2 Terminologia Neuroanatômica 16
Neurônios 4 As Subdivisões do Sistema Nervoso Central 18
Células Neurogliais 8 Princípios Organizacionais de Sistemas Neurais 20
Diversidade Celular no Sistema Nervoso 9 Análise Funcional de Sistemas Neurais 23
Circuitos Neurais 11 Analisando Comportamento Complexo 24
CAIXA A Técnicas de Imagem Cerebral 25
Resumo 26
Unidade I SINALIZAÇÃO NEURAL
Capítulo 2 Sinais Elétricos de Células Capítulo 3 Membrana Dependente de Tensão

Nervosas 31 Permeabilidade 47
Visão geral 31 Visão geral 47
Potenciais elétricos através das membranas das células nervosas 31 Correntes iônicas através das membranas das células nervosas 47
Como os Movimentos Iônicos Produzem Sinais Elétricos 34 CAIXA A O Método do Grampo de Tensão 48
As forças que criam potenciais de membrana 36 Dois Tipos de Corrente Iônica Dependente de Tensão 49
Equilíbrio eletroquímico em um ambiente com Duas Condutâncias de Membrana Dependentes de Tensão 52
Mais de um íon permanente 38 Reconstrução do Potencial de Ação 54
A Base Iônica do Potencial de Membrana em Repouso 40 Sinalização de longa distância por meio de ação
CAIXA A As notáveis células nervosas gigantes Potenciais 56
da Lula 41 CAIXA B Limite 57
A Base Iônica dos Potenciais de Ação 43 CAIXA C Propriedades da Membrana Passiva 60
CAIXA B Formulário e Nomenclatura
O Período Refratário 61
do Potencial de Ação 44
Maior velocidade de condução como resultado da
Resumo 45 mielinização 63
Resumo 65
CAIXA D Esclerose Múltipla 66
Conteúdo ix
Capítulo 4 Canais e Transportadores 69 Capítulo 6 Neurotransmissores e seus

Visão geral 69 Receptores 129
Visão geral 129
Canais Iônicos Subjacentes aos Potenciais de Ação 69
CAIXA A O Método do Patch Clamp 70 Categorias de Neurotransmissores 129
A Diversidade dos Canais Iônicos 73 Acetilcolina 129
BOX B Expressão de Canais Iônicos em Xenopus CAIXA A Vício 134
Oócitos 75 BOX B Neurotoxinas que atuam no pós-sináptico

Canais Iônicos Fechados por Tensão 76 Receptores 136
Canais Iônicos Fechados por Ligante 78 Glutamato 137
Canais Ativados por Estiramento e Calor 78
CAIXA C Miastenia Gravis: uma doença autoimune
A Estrutura Molecular dos Canais Iônicos 79
Doença das Sinapses Neuromusculares 140
BOX C Toxinas que envenenam canais iônicos 82 143
GABA e Glicina
BOX D Doenças Causadas por Íons Alterados
CAIXA D Excitotoxicidade Após Cérebro Agudo
Canais 84
Lesão 145
Os transportadores ativos criam e mantêm íons
Gradientes 86 As Aminas Biogênicas 147
BOX E Neurotransmissores de Aminas Biogênicas e
Propriedades Funcionais da Bomba Na+/K+ 87
A Estrutura Molecular da Bomba Na+/K+ 89
Distúrbios Psiquiátricos 148
ATP e outras purinas 152
Resumo 90
Neurotransmissores Peptídicos 153
Neurotransmissores Não Convencionais 157
Capítulo 5 Transmissão Sináptica 93
Visão geral 93 BOX F Maconha e o Cérebro 160
Resumo 161
Sinapses Elétricas 93
Transmissão de Sinal em Sinapses Químicas 96
Propriedades dos Neurotransmissores 96 Capítulo 7 Sinalização Molecular dentro
CAIXA Um critério que define um Neurônios 165
Neurotransmissor 99 Visão geral 165
Liberação Quantal de Neurotransmissores 102
Estratégias de Sinalização Molecular 165
Liberação de Transmissores das Vesículas Sinápticas 103 A Ativação das Vias de Sinalização 167
Reciclagem Local de Vesículas Sinápticas 105 Tipos de Receptor 168
O Papel do Cálcio na Secreção do Transmissor 107
Proteínas G e seus alvos moleculares 170
CAIXA B Doenças que afetam o pré-sináptico Segundos Mensageiros 172
Terminal 108
Alvos do Segundo Mensageiro: Proteínas Quinases e
Mecanismos Moleculares de Secreção do Transmissor 110
Fosfatases 175
Receptores de Neurotransmissores 113
Sinalização Nuclear 178
BOX C Toxinas que Afetam o Transmissor
Exemplos de Transdução de Sinal Neuronal 181
Liberação 115
Resumo 184
Alterações de permeabilidade da membrana pós-sináptica durante
Transmissão Sináptica 116
Potenciais Pós-sinápticos Excitatórios e Inibitórios 121
Soma de Potenciais Sinápticos 123
Duas Famílias de Receptores Pós-sinápticos 124
Resumo 126
x Conteúdo
Unidade II SENSAÇÃO E PROCESSAMENTO SENSORIAL
Capítulo 8 O Sistema Sensorial Somático 189 Capítulo 10 Visão: O Olho 229

Sensorial Somático Cutâneo e Subcutâneo Anatomia do Olho 229

Receptores 189 A Formação de Imagens na Retina 231
Mecanorreceptores especializados para receber tátil CAIXA A Miopia e outros erros refrativos 232
Informações 192
A Retina 234
Diferenças na discriminação mecanossensorial na superfície Fototransdução 236
do corpo 193
BOX B Retinite Pigmentosa 239
CAIXA A Campos Receptivos e Mapas Sensoriais
no Críquete 195 Especialização Funcional da Haste e do Cone
Sistemas 240
QUADRO B Aspectos Dinâmicos Somáticos Sensoriais
CAIXA C Degeneração Macular 243
Campos Receptivos 196
Distribuição Anatômica de Bastonetes e Cones 244
Mecanorreceptores Especializados para Propriocepção 197
Cones e Visão Colorida 245
Exploração Tátil Ativa 199
CAIXA D A Importância do Contexto na Cor
A principal via aferente para mecanossensorial
Informações: A Coluna Dorsal – Lemnisco Medial Percepção 247
Sistema 199 Circuitos retinianos para detecção de luminância
Alterar 249
A porção trigeminal do mecanossensorial
CAIXA E A Percepção da Intensidade da Luz 250
Sistema 202
CAIXA C Dermatomos 202 Contribuição dos Circuitos Retinianos para a Luz
Adaptação 254
Os componentes sensoriais somáticos do tálamo 203
Resumo 257
O córtex sensorial somático 203
Representações Corticais de Ordem Superior 206
Capítulo 11 Vias Visuais Centrais 259
CAIXA D Padrões de Organização dentro do
Visão geral 259
Córtices Sensoriais: Módulos Cerebrais 207
Resumo 208 Projeções Centrais de Células Ganglionares Retinianas 259
CAIXA A O Ponto Cego 262
Capítulo 9 Dor 209 A Representação Retinotópica do Campo Visual 263
Déficits de Campo Visual 267
Visão geral 209
Nociceptores 209 A Organização Funcional do Córtex Estriado 269
Transdução de Sinais Nociceptivos 211 A Organização Colunar do Cortex Estriado 271

CAIXA B Estereogramas de Pontos Aleatórios e Relacionados
CAIXA A Capsaicina 212
Diversão 272
Vias Centrais da Dor 213
CAIXA B Dor Referida 215 Divisão do Trabalho dentro do Visual Primário
Caminho 275
CAIXA C A Caminho da Coluna Dorsal para Visceral
BOX C Imagem Óptica de Domínios Funcionais no Córtex
Dor 218
Visual 276
Sensibilização 220
A Organização Funcional do Visual Extraestriado
BOX D Membros Fantasmas e Dor Fantasma 222
Áreas 278
Controle Descendente da Percepção da Dor 224 Resumo 281
O Efeito Placebo 224
A Base Fisiológica da Modulação da Dor 225 Capítulo 12 O Sistema Auditivo 283
Resumo 227 Visão geral 283
Som 283
O Espectro Audível 284
Conteúdo xi
Uma Sinopse da Função Auditiva 285 Como os neurônios do canal semicircular sentem o ângulo
CAIXA A Quatro Causas de Perda Auditiva Adquirida 285 Aceleração 325
CAIXA B Música 286 CAIXA C Jogando Água Fria no Vestibular

O Ouvido Externo 287 Sistema 326
O Ouvido Médio 289 Caminhos centrais para estabilizar o olhar, a cabeça e
Postura 328
O Ouvido Interno 289
Vias vestibulares para o tálamo e córtex 331
CAIXA C Perda Auditiva Neurossensorial e Coclear
BOX D Células Mauthner em Peixe 332
Implantes 290
BOX D O Doce Som da Distorção 295 Resumo 333
Células ciliadas e a transdução mecanoelétrica de
Ondas Sonoras 294 Capítulo 14 Os Sentidos Químicos 337
Dois tipos de células ciliadas na cóclea 300 Visão geral 337
Sintonia e Tempo no Nervo Auditivo 301 A Organização do Sistema Olfativo 337

Como as informações da cóclea atingem alvos no tronco Percepção Olfativa em Humanos 339
cerebral 303 Respostas Fisiológicas e Comportamentais a
Odorantes 341
Integrando Informações das Duas Orelhas 303
Vias Monaurais do Núcleo Coclear ao O epitélio olfativo e o receptor olfativo
Lemnisco Lateral 307 Neurônios 342
Integração no Colículo Inferior 307 CAIXA A Olfato, feromônios e comportamento no

Hawk Moth 344
O tálamo auditivo 308
O córtex auditivo 309 A Transdução de Sinais Olfativos 345
BOX E Representando sons complexos no Receptores Odorantes 346
Cérebros de Morcegos e Humanos 310 Codificação Olfativa 348
Resumo 313 A Lâmpada Olfativa 350

CAIXA B “Codificação” Temporal do Olfato
Informações em Insetos 350
Capítulo 13 O Sistema Vestibular 315
Projeções Centrais do Bulbo Olfativo 353
Visão geral 315
A Organização do Sistema do Gosto 354
O Labirinto Vestibular 315
Percepção do Gosto em Humanos 356
Células Capilares Vestibulares 316
Respostas Idiossincráticas aos Degustadores 357
Os Órgãos Otolíticos: O Utrículo e o Sacículo 317
A Organização do Sistema de Gosto Periférico 359
CAIXA A Cartilha sobre Navegação Vestibular 318
Receptores do Gosto e a Transdução do Gosto
BOX B Adaptação e Afinação do Cabelo Vestibular
Sinais 360
Células 320
Codificação Neural no Sistema do Gosto 362
Como os neurônios Otolith detectam as forças lineares 322
Quimiorecepção trigeminal 363
Os Canais Semicirculares 324
Resumo 366
Unidade III MOVIMENTO E SEU CONTROLE CENTRAL
Capítulo 15 Circuitos do Neurônio Motor Inferior e Relações Neurônio Motor-Músculo 373

Controle Motor 371 A Unidade Motora 375
Visão geral 371 A Regulação da Força Muscular 377
Centros Neurais Responsáveis pelo Movimento 371 O circuito da medula espinhal subjacente ao alongamento muscular
Reflexos 379
xii Conteúdo
A Influência da Atividade Sensorial no Comportamento Motor Circuitos dentro do Sistema de Gânglios Basais 424
381 CAIXA A Doença de Huntington 426
Outro feedback sensorial que afeta o motor QUADRO B Doença de Parkinson: uma oportunidade para
Desempenho 382 Novas Abordagens Terapêuticas 429
CAIXA Uma locomoção na sanguessuga e na lampreia CAIXA C Loops de Gânglios Basais e Não Motores
384 Funções Cerebrais 432
Vias Reflexas de Flexão 387 Resumo 433

Circuito da Medula Espinhal e Locomoção 387
CAIXA B A Autonomia do Padrão Central
Capítulo 18 Modulação do Movimento por
Geradores: Evidências da Lagosta
o cerebelo 435
Gânglio Estomatogástrico 388
Visão geral 435
A Síndrome do Neurônio Motor Inferior 389
Organização do Cerebelo 435
CAIXA C Esclerose Lateral Amiotrófica 391
Projeções para o Cerebelo 438
Resumo 391
Projeções do Cerebelo 440
Circuitos dentro do Cerebelo 441
Capítulo 16 Controle do Neurônio Motor Superior do
CAIXA A Doenças de Priões 444
Tronco Encefálico e da Coluna Vertebral
Cabo 393 Circuito Cerebelar e a Coordenação do Curso
Visão geral 393
Movimento 445
Controle descendente dos circuitos da medula espinhal: Outras Consequências das Lesões Cerebelares 448
Informações Gerais 393 Resumo 449
Centros de controle motor no tronco cerebral: motor superior CAIXA B Análise Genética da Função Cerebelar 450
Neurônios que Mantêm o Equilíbrio e a Postura 397
CAIXA A A Formação Reticular 398 Capítulo 19 Movimentos oculares e sensoriais
As vias corticoespinhal e corticobulbar: Integração do Motor 453
Neurônios motores superiores que iniciam o complexo Visão geral 453
Movimentos Voluntários 402 O que os movimentos oculares realizam 453
CAIXA B Projeções Descendentes para o Nervo Craniano As ações e inervação dos músculos extraoculares
Núcleos Motores e Sua Importância no 454
Diagnóstico da Causa do Motor
CAIXA A A Percepção da Retina Estabilizada
Déficits 404
Imagens 456
Organização funcional do córtex motor primário Tipos de Movimentos Oculares e Suas Funções 457
405
Controle Neural dos Movimentos Oculares Sacádicos 458
QUADRO C O que os mapas de motores representam? 408
BOX B Integração Motor Sensorial no
O córtex pré-motor 411
Colículo Superior 462
BOX D Talentos Motor Sensoriais e Espaço Controle Neural de Movimentos Suaves de Busca 466
Cortical 410
Controle Neural de Movimentos de Vergência 466
Danos nas vias motoras descendentes: a parte superior
Resumo 467
Síndrome do Neurônio Motor 412
BOX E Tônus Muscular 414
Capítulo 20 O Sistema Motor Visceral 469
Resumo 415
Visão geral 469
Primeiros Estudos do Sistema Motor Visceral 469

Capítulo 17 Modulação do Movimento pelos Gânglios
Basais 417 Características Distintivas do Sistema Motor Visceral 470
Visão geral 417 A Divisão Simpática do Motor Visceral
Sistema 471
Projeções para os Gânglios Basais 417
A Divisão Parassimpática do Motor Visceral
Projeções dos Gânglios Basais para Outro Cérebro
Sistema 476
Regiões 422
O Sistema Nervoso Entérico 479
Evidência de Estudos de Movimentos Oculares 423
Componentes Sensoriais do Sistema Motor Visceral 480
Conteúdo xiii
Controle Central das Funções do Motor Visceral 483 Funções de Reflexo Motor Visceral 491
CAIXA A O Hipotálamo 484 Regulação Autonômica da Função Cardiovascular 491

Neurotransmissão no Sistema Motor Visceral 487 Regulação Autonômica da Bexiga 493
CAIXA B Síndrome de Horner 488 Regulação Autonômica da Função Sexual 496
CAIXA C Obesidade e o Cérebro 490 Resumo 498
Unidade IV O CÉREBRO EM MUDANÇA
Capítulo 21 Desenvolvimento Inicial do Cérebro 501 BOX B Sinais moleculares que promovem a sinapse
Visão geral 501 Formação 542
Interações tróficas e o tamanho final do neuronal
A formação inicial do sistema nervoso:
Gastrulação e Neurulação 501 Populações 543
A Base Molecular da Indução Neural 503 Outras interações competitivas na formação de
Conexões Neuronais 545
CAIXA A Células-tronco: promessas e perigos 504
Base Molecular de Interações Tróficas 547
BOX B Ácido Retinóico: Teratogênico e Indutivo
QUADRO C Por que os neurônios têm dendritos? 548
Sinal 506
Formação das Principais Subdivisões do Cérebro 510 QUADRO D A Descoberta do BDNF e da
Família Neurotrofina 552
BOX C Genes Homeóticos e Cérebro Humano
Sinalização de Neurotrofina 553
Desenvolvimento 513
CAIXA D Rombômeros 514 Resumo 554
Anormalidades genéticas e cérebro humano alterado
Desenvolvimento 515 Capítulo 23 Modificação de Circuitos Cerebrais como
A Diferenciação Inicial de Neurônios e Glia 516 Resultado da Experiência 557
Visão geral 557
BOX E Neurogênese e Nascimento Neuronal
517 Períodos Críticos 557
A Geração da Diversidade Neuronal 518 CAIXA A Comportamentos Integrados 558
Migração Neuronal 520 O Desenvolvimento da Linguagem:
BOX F Misturando: Neuronal de longa distância Exemplo de um Período Crítico Humano 559
Migração 524 BOX B Birdsong 560
Resumo 525 Períodos Críticos no Desenvolvimento do Sistema Visual 562
Efeitos da Privação Visual na Dominância Ocular 563
Capítulo 22 Construção do Neural BOX C Marcação Transneuronal com Radioativo
Circuitos 527 Aminoácidos 564
Visão geral 527
Privação Visual e Ambliopia em Humanos 568
O Cone de Crescimento Axonal 527 Mecanismos pelos quais a atividade neuronal afeta o
Sinais Não Difusíveis para Orientação de Axônio 528 Desenvolvimento de Circuitos Neurais 569
CAIXA A Escolhendo Lados: Orientação de Axônios no Correlatos Celulares e Moleculares de Atividade
Quiasma Óptico 530 Plasticidade Dependente durante Períodos Críticos 572
Sinais Difusíveis para Orientação de Axônio: Evidência de Períodos Críticos em Outros Sensores
Quimioatração e Repulsão 534 Sistemas 572
A Formação de Mapas Topográficos 537 Resumo 573
Formação de Sinapse Seletiva 539
xiv Conteúdo
Capítulo 24 Plasticidade de Sinapses e Depressão Sináptica de Longo Prazo 592

Circuitos Maduros 575 CAIXA C Sinapses Silenciosas 594
Visão geral 575 Mudanças na Expressão Gênica Causam Durabilidade
A plasticidade sináptica é a base da modificação comportamental Alterações na função sináptica durante LTP e
em Invertebrados 575 LTDA 597
BOX A Genética da Aprendizagem e Memória no Plasticidade no córtex cerebral adulto 599

QUADRO D Epilepsia: O Efeito da Atividade
Plasticidade sináptica de curto prazo no mamífero Patológica nos Circuitos Neurais 600
Sistema Nervoso 582 Recuperação de Lesão Neural 602 Geração de Neurônios
Plasticidade Sináptica de Longo Prazo em Mamíferos no Cérebro Adulto 605 BOX E Por que não somos mais
Sistema Nervoso 583
como peixes e sapos? 606 Resumo 609
Potencialização a Longo Prazo das Sinapses Hipocampais 584
Mecanismos moleculares subjacentes ao LTP 587
CAIXA B Espinhos Dendríticos 590
Unidade V FUNÇÕES COMPLEXAS DO CÉREBRO
Capítulo 25 Os Córtices de Associação 613 Capítulo 26 Linguagem e Fala 637

A Associação Cortices 613 A linguagem é localizada e lateralizada 637 Afasias 638
Uma Visão Geral da Estrutura Cortical 614 CAIXA A Fala 640 CAIXA B Outros animais têm linguagem?
Características Específicas dos Córtices de Associação 615 642 CAIXA C Palavras e Significado 645
BOX A Uma visão mais detalhada da Cortical
Lesões da Associação Parietal Córtex: Déficits de

Uma confirmação dramática da lateralização da linguagem
Atenção 619 646
Lesões do Córtex de Associação Temporal: Diferenças anatômicas entre a direita e a esquerda
Déficits de Reconhecimento 622 Hemisférios 648
Lesões do Córtex Associativo Frontal: Déficits de
Funções de Linguagem de Mapeamento 649
Planejamento 623 CAIXA D Linguagem e Manuseio 650
CAIXA B Psicocirurgia 625
O Papel do Hemisfério Direito na Linguagem 654
“neurônios de atenção” no córtex parietal 626 do macaco
Língua de Sinais 655
“Neurônios de Reconhecimento” no Temporal do Macaco
Resumo 656
Cortex 627
“Planejando Neurônios” no Córtex Frontal 630 do Macaco

CAIXA C Teste Neuropsicológico 632
Capítulo 27 Sono e Vigília 659
Visão geral 659
CAIXA D Tamanho do Cérebro e Inteligência 634
635 Por que os humanos (e muitos outros animais) dormem?
Resumo
659
BOX A Estilos de Sono em Diferentes Espécies 661
Conteúdo xv
O Ciclo Circadiano de Sono e Vigília 662 CAIXA C As Ações dos Hormônios Sexuais 718
Estágios do Sono 665 Outros Dimorfismos do Sistema Nervoso Central
BOX B Mecanismos Moleculares de Biológicas Especificamente Relacionado a Comportamentos Reprodutivos 720
Relógios 666 Dimorfismos Cerebrais Relacionados à Função Cognitiva 728
CAIXA C Eletroencefalografia 668 Circuitos Cerebrais Sensíveis a Hormônios em Animais Adultos 729
Mudanças Fisiológicas nos Estados de Sono 671 Resumo 731
As Possíveis Funções do Sono REM e do Sonho 671
Capítulo 30 Memória 733
Circuitos Neurais Governando o Sono 674 Visão geral 733
CAIXA D Consciência 675
Categorias Qualitativas da Memória Humana 733
Interações Talamocorticais 679
Categorias Temporais de Memória 734
Distúrbios do Sono 681 CAIXA A Memória Filogenética 735
BOX E Drogas e Sono 682 A importância da associação no armazenamento de informações
Resumo 684 736
Esquecendo 738
Capítulo 28 Emoções 687 CAIXA B Síndrome de Savant 739
Visão geral 687 Sistemas cerebrais subjacentes à memória declarativa
Mudanças Fisiológicas Associadas à Emoção 687 Formação 741
A Integração do Comportamento Emocional 688 CAIXA C Casos Clínicos que Revelam a Anatômica
CAIXA A Expressões faciais: piramidais e Substrato para Memórias Declarativas 742
Contribuições Extrapiramidais 690 Sistemas cerebrais subjacentes ao armazenamento de longo prazo de
O Sistema Límbico 693 Memória Declarativa 746
CAIXA B A Anatomia da Amígdala 696 Sistemas Cerebrais Subjacentes à Aprendizagem Não

Declarativa e Memória 748
A Importância da Amígdala 697
Memória e Envelhecimento 749
CAIXA C O raciocínio por trás de um importante
QUADRO D Doença de Alzheimer 750
Descoberta 698
A Relação entre Neocórtex e Amígdala 701 Resumo 753
CAIXA D O medo e a amígdala humana: Apêndice A Tronco Encefálico e Craniano

Nervos 755
Um Estudo de Caso 702
CAIXA E Transtornos Afetivos 704
Lateralização Cortical das Funções Emocionais 705 Apêndice B Suprimento Vascular, as Meninges e o
Emoção, Razão e Comportamento Social 707 Sistema Ventricular 763
Resumo 708 O Suprimento Sanguíneo do Cérebro e da Medula Espinhal 763

A Barreira Sangue-Cérebro 766
Capítulo 29 Sexo, Sexualidade e Cérebro 711 CAIXA A Curso 767
Visão geral 711
As Meninges 768
Comportamento sexualmente dimórfico
711 O que é sexo? 712 BOX A O O Sistema Ventricular 770
Desenvolvimento dos Fenótipos Masculinos e
Femininos 714 Influências Hormonais no Glossário
Dimorfismo Sexual 715 BOX B O Caso de Bruce/Brenda 716 Referências de fontes de ilustrações
O Efeito dos Hormônios Sexuais no Circuito Neural 718
Índice
Prefácio
Seja julgado em termos moleculares, celulares, sistêmicos, comportamentais ou

cognitivos, o sistema nervoso humano é uma peça estupenda de maquinaria
biológica. Dadas as suas realizações - todos os artefatos de
cultura humana, por exemplo - há boas razões para querer
compreender como funciona o cérebro e o resto do sistema nervoso.
Os efeitos debilitantes e dispendiosos das doenças neurológicas e psiquiátricas
acrescentam mais um senso de urgência a essa busca. O objetivo deste livro
é destacar os desafios intelectuais e entusiasmo - bem como
as incertezas - do que muitos vêem como a última grande fronteira da ciência
biológica. As informações apresentadas devem servir como ponto de partida
ponto para graduandos, estudantes de medicina, estudantes de pós-graduação no
neurociências, e outros que querem entender como o ser humano
sistema nervoso funciona. Como qualquer outro grande desafio, a neurociência
deve ser, e é, repleta de debates, dissensões e
Diversão. Todos esses ingredientes entraram na construção do terceiro
edição deste livro; esperamos que sejam transmitidos em igual medida
para leitores em todos os níveis.
Agradecimentos
Somos gratos a vários colegas que forneceram contribuições úteis,

críticas e sugestões a esta e às edições anteriores. Gostaríamos de
agradecer particularmente a Ralph Adolphs, David Amaral, Eva Anton,
Gary Banker, Bob Barlow, Marlene Behrmann, Ursula Bellugi, Dan
Blazer, Bob Burke, Roberto Cabeza, Nell Cant, Jim Cavanaugh, John
Chapin, Milt Charlton, Michael Davis, Rob Deaner, Bob Desimone,
Allison Doupe, Sasha du Lac, Jen Eilers, Anne Fausto-Sterling,
Howard Fields, Elizabeth Finch, Nancy Forger, Jannon Fuchs, Michela
Gallagher, Dana Garcia, Steve George, a falecida Patricia Gold man-
Rakic, Mike Haglund, Zach Hall, Kristen Harris, Bill Henson, John
Heuser, Jonathan Horton, Ron Hoy, Alan Humphrey, Jon Kaas,
Jagmeet Kanwal, Herb Killackey, Len Kitzes, Arthur Lander, Story
Landis, Simon LeVay, Darrell Lewis, Jeff Lichtman , Alan Light, Steve
Lisberger, Donald Lo, Arthur Loewy, Ron Mangun, Eve Marder, Robert
McCarley, Greg McCarthy, Jim McIlwain, Chris Muly, Vic Nadler, Ron
Oppenheim, Larysa Pevny, Michael Platt, Franck Polleux, Scott
Pomeroy, Rodney Radtke, Louis Reichardt, Marnie Riddle, Jamie
Roitman, Steve Roper, J ohn Rubenstein, Ben Rubin, David Rubin,
Josh Sanes, Cliff Saper, Lynn Selemon, Carla Shatz, Bill Snider, Larry
Squire, John Staddon, Peter Strick, Warren Strittmatter, Joe Takahashi,
Richard Weinberg, Jonathan Weiner, Christina Williams, Joel Winston ,
e Fulton Wong. Entende-se, é claro, que quaisquer erros não são de
forma alguma atribuíveis aos nossos críticos e conselheiros.
Agradecemos também aos alunos da Duke University Medical
School, bem como a muitos outros alunos e colegas que forneceram
sugestões para melhoria da última edição. Finalmente, devemos
agradecimentos especiais a Robert Reynolds e Nate O'Keefe, que
trabalharam muito e arduamente para montar a terceira edição, e a
Andy Sinauer, Graig Donini, Carol Wigg, Christopher Small, Janice
Holabird e o restante da equipe. na Sinauer Associates por seu
excelente trabalho e altos padrões.
Suplementos para Acompanhar a NEUROSCIENCE Terceira Edição
Para o estudante
Sylvius for Neuroscience:
A Visual Glossary of Human Neuroanatomy (CD-ROM)
S. Mark Williams, Leonard E. White e Andrew C. Mace
Sylvius for Neuroscience: A Visual Glossary of Human Neuroanatomy, incluído

em cada cópia do livro, é um guia de referência interativo em CD para a
estrutura do sistema nervoso humano. Ao inserir um número de página
correspondente do livro, os alunos podem pesquisar rapidamente no CD
qualquer estrutura ou termo neuroanatômico e visualizar as imagens e
animações correspondentes. Informações descritivas são fornecidas com
todas as imagens e animações. Além disso, os alunos podem fazer anotações
sobre o conteúdo e compartilhá-las com outros usuários do Sylvius .
Sylvius é um auxílio de estudo essencial para aprender neuroanatomia
humana básica.
Sylvius for Neuroscience apresenta:

• Mais de 400 estruturas e termos neuroanatômicos.
• Imagens de alta resolução.
• Animações de percursos e reconstruções 3-D. •
Definições e descrições. • Pronúncias de áudio. • Um
glossário pesquisável. • Categorias de estruturas e termos
anatômicos (por exemplo, nervos cranianos, tratos da
medula espinhal, lobos, áreas corticais, etc.), que podem ser facilmente
navegados. Além disso, as estruturas podem ser navegadas por capítulo
de livro de texto.
Suplementos xix
• Imagens e texto relevantes para o livro didático: Os ícones no livro didático indicam
conteúdo específico no CD. Ao inserir um número de página de livro didático, os
alunos podem carregar automaticamente as imagens e o texto relevantes.
• Um recurso de histórico que permite ao aluno recarregar rapidamente estruturas

visualizadas recentemente.
•Recurso de marcador que adiciona marcadores a estruturas de interesse;
marcadores são armazenados automaticamente no computador do aluno.
• Um recurso de notas que permite que os alunos digitem notas para qualquer
estrutura selecionada; as notas são salvas automaticamente no computador do
aluno e podem ser compartilhadas entre alunos e instrutores (ou seja, importadas
e exportadas). • Um modo de auto-questionamento que permite testar a
identificação da estrutura
informação funcional.
• Um recurso de impressão que formata imagens e texto para impressão. • Uma

ferramenta de zoom de imagem.
Para o Instrutor
CD de recursos do instrutor (ISBN 0-87893-750-1)
Este recurso expandido inclui todas as figuras e tabelas do livro-texto em formato JPEG,
reformatadas e rotuladas para melhor capacidade de leitura. Também estão incluídas
apresentações em PowerPoint® prontas para uso de todas as figuras e tabelas. Além
disso, novo para a Terceira Edição, o CD de Recursos do Instrutor inclui um conjunto de
perguntas de estudo de resposta curta para cada capítulo no formato Microsoft® Word® .
Transparências de retroprojeção (ISBN 0-87893-751-X)

Este conjunto inclui 100 ilustrações (aproximadamente 150 transparências), selecionadas
em todo o livro para fins didáticos. Estes são rotulados e otimizados para projeção em
salas de aula.
Capítulo 1
Estudando o
Sistemas nervosos
Visão geral humanos e
A neurociência abrange uma ampla gama de questões sobre como os sistemas nervosos Outros animais
são organizados e como eles funcionam para gerar comportamento. Essas questões
podem ser exploradas usando as ferramentas analíticas da genética, biologia molecular e
celular, anatomia e fisiologia de sistemas, biologia comportamental e psicologia. O maior
desafio para um estudante de neurociência é integrar os diversos conhecimentos derivados
desses vários níveis de análise em uma compreensão mais ou menos coerente da
estrutura e função do cérebro (é preciso qualificar essa afirmação porque muitas perguntas
permanecem sem resposta). Muitas das questões que foram exploradas com sucesso
dizem respeito a como as principais células de qualquer sistema nervoso - neurônios e
glia - desempenham suas funções básicas em termos anatômicos, eletrofisiológicos e
moleculares. As variedades de neurônios e células gliais de suporte que foram identificadas
são reunidas em conjuntos chamados circuitos neurais, e esses circuitos são os
componentes primários dos sistemas neurais que processam tipos específicos de
informação. Os sistemas neurais compreendem neurônios e circuitos em vários locais
anatômicos discretos no cérebro. Esses sistemas atendem a uma das três funções gerais.
Os sistemas sensoriais representam informações sobre o estado do organismo e seu
ambiente, os sistemas motores organizam e geram ações; e os sistemas associativos
ligam os lados sensorial e motor do sistema nervoso, fornecendo a base para funções de
“ordem superior”, como percepção, atenção, cognição, emoções, pensamento racional e
outras funções cerebrais complexas que estão no cerne da compreensão humana. seres,
sua história e seu futuro.
Genética, genômica e o cérebro
O seqüenciamento recentemente concluído do genoma em humanos, camundongos, na

mosca da fruta Drosophila melanogaster e no verme nematóide Caenorhabditis elegans
talvez seja o ponto de partida lógico para estudar o cérebro e o resto do sistema nervoso;
afinal, essa informação herdada é também o ponto de partida de cada organismo individual.
A relativa facilidade de obter, analisar e correlacionar sequências de genes com
observações neurobiológicas facilitou uma série de novos insights sobre a biologia básica
do sistema nervoso. Em paralelo com estudos de sistemas nervosos normais, a análise
genética de pedigrees humanos com várias doenças cerebrais levou a uma sensação
generalizada de que em breve será possível entender e tratar distúrbios há muito
considerados além do alcance da ciência e da medicina.
Um gene consiste em sequências de DNA chamadas éxons que são transcritos em

um RNA mensageiro e, posteriormente, em uma proteína. O conjunto de exons que define
1
2 Capítulo Um
Figura 1.1 Estimativas do número de

genes do genoma humano, bem como Humano
nos genomas do camundongo, o fruto
mosca Drosophila melanogaster, e o
verme nematoide Caenorhabditis elegans.
Rato
D. melanogaster
C. elegans
0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000

Número de genes
a transcrição de qualquer gene é flanqueada por upstream (ou 5') e downstream (ou
3') sequências reguladoras que controlam a expressão gênica. Além disso, sequências
entre éxons - chamados íntrons - influenciam ainda mais a transcrição. Do
aproximadamente 35.000 genes no genoma humano, a maioria é expressa
no cérebro em desenvolvimento e adulto; o mesmo é verdade em camundongos, moscas e
vermes - as espécies comumente usadas na genética moderna (e cada vez mais em
neurociência) (Figura 1.1). No entanto, muito poucos genes são expressos de forma única em
neurônios, indicando que as células nervosas compartilham a maioria das propriedades
estruturais e funcionais básicas de outras células. Assim, a maioria das informações genéticas
“específicas do cérebro” deve residir no restante do ácido nucleico
sequências - sequências reguladoras e íntrons - que controlam o tempo,
quantidade, variabilidade e especificidade celular da expressão gênica.
Um dos dividendos mais promissores do sequenciamento do genoma humano
foi a percepção de que um ou alguns genes, quando alterados (mutados), podem
começam a explicar alguns aspectos das doenças neurológicas e psiquiátricas.
Antes da “era pós-genômica” (que começou após a conclusão da
sequenciamento do genoma humano), muitas das doenças cerebrais mais devastadoras
permaneceram em grande parte misteriosas porque havia pouca noção de como ou
por que a biologia normal do sistema nervoso foi comprometida. A identificação de genes
correlacionados com doenças como a doença de Huntington,
A doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, a depressão maior e a esquizofrenia forneceram
um começo promissor para a compreensão dessas patologias.
processos de uma forma muito mais profunda (e, assim, conceber terapias racionais).
As informações genéticas e genômicas por si só não explicam completamente como
o cérebro normalmente funciona ou como os processos da doença interrompem sua função. Para
atingir esses objetivos é igualmente essencial entender a biologia celular,
anatomia e fisiologia do cérebro na saúde e na doença.
Os componentes celulares do sistema nervoso

No início do século XIX, a célula foi reconhecida como o
unidade de todos os organismos vivos. Não foi até meados do século XX,
no entanto, que os neurocientistas concordaram que o tecido nervoso, como todos os outros
órgãos, é composto por essas unidades fundamentais. A principal razão foi que
a primeira geração de neurobiólogos “modernos” no século XIX
teve dificuldade em resolver a natureza unitária das células nervosas com os microscópios e
técnicas de coloração de células que estavam então disponíveis. Esta inade
Estudando o Sistema Nervoso de Humanos e Outros Animais 3
(A) Neurônios no núcleo mesencefálico do (B) Célula (C) Célula ganglionar da retina (D) Célula amácrina da retina
nervo craniano V bipolar da retina
Dendritos Dendritos
Dendritos
Célula Corpo celular Corpo celular

corpos
Axônio Axônio
* Corpo celular
Axônios
(E) Célula piramidal cortical (F) Células cerebelares de Purkinje
Dendritos
Dendritos
Célula
corpo
Célula
corpo
Axônio
Axônio
*
*
Figura 1.2 Exemplos da rica variedade
das morfologias das células nervosas encontradas no
sistema nervoso humano. Os traçados são
qualidade foi exacerbada pelas formas extraordinariamente complexas e extensas
de células nervosas reais coradas por
ramos de células nervosas individuais, o que obscureceu ainda mais sua semelhança
impregnação com sais de prata (a chamada
às células geometricamente mais simples de outros tecidos (Figuras 1.2-1.4). Como um técnica de Golgi, o método utilizado
Como resultado, alguns biólogos da época concluíram que cada célula nervosa estava nos estudos clássicos de Golgi e
conectada às suas vizinhas por ligações protoplásmicas, formando um nervo contínuo. Cajal). Os asteriscos indicam que o axônio
rede celular, ou retículo. A “teoria reticular” da comunicação das células nervosas, defendida corre muito mais longe do que o mostrado. Observação
pelo neuropatologista italiano Camillo Golgi que algumas células, como a bipolar da retina
(para quem o aparelho de Golgi nas células é nomeado), acabou caindo em desuso célula, têm um axônio muito curto, e que
outros, como a célula amácrina da retina,
e foi substituído pelo que veio a ser conhecido como a “doutrina do neurônio”. o
não tem axônio. Os desenhos são
grandes proponentes dessa nova perspectiva foram o neuroanatomista espanhol nem todos na mesma escala.
Santiago Ramón y Cajal e o fisiologista britânico Charles Sherrington.
As visões contrastantes representadas por Golgi e Cajal ocasionaram um debate
acalorado no início do século XX que definiu o curso da neurociência moderna. Com base
no exame microscópico de luz do tecido nervoso corado
com sais de prata de acordo com um método pioneiro de Golgi, Cajal argumentou
persuasivamente que as células nervosas são entidades discretas, e que elas se comunicam
4 Capítulo Um
uns com os outros por meio de contatos especializados que Sherrington chamou
"sinapses." O trabalho que enquadrou este debate foi reconhecido pelo prémio
do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1906 para Golgi e
Cajal (o prêmio conjunto sugere alguma preocupação contínua sobre quem foi
correto, apesar da evidência esmagadora de Cajal). O trabalho posterior de
Sherrington e outros demonstrando a transferência de sinais elétricos em
as junções sinápticas entre as células nervosas forneceram um forte apoio à “doutrina do
neurônio”, mas desafiam a autonomia de neurônios individuais
permaneceu. Não foi até o advento da microscopia eletrônica na década de 1950
que quaisquer dúvidas remanescentes sobre a discrição dos neurônios foram resolvidas.
As imagens de alta ampliação e alta resolução que podem ser obtidas com
o microscópio eletrônico estabeleceu claramente que as células nervosas são funcionalmente
unidades independentes; essas imagens também identificavam as junções celulares
especializadas que Sherrington havia chamado de sinapses (veja as Figuras 1.3 e 1.4).
Os estudos histológicos de Cajal, Golgi e uma série de sucessores levaram ao
mais consenso de que as células do sistema nervoso podem ser divididas em
duas grandes categorias: células nervosas (ou neurônios) e células de suporte chamadas
neuroglia (ou simplesmente glia; veja a Figura 1.5). As células nervosas são especializadas
em sinalização elétrica a longas distâncias, e entender esse processo representa uma das
histórias de sucesso mais dramáticas da biologia moderna (e o
assunto da Unidade I deste livro). As células de suporte, por outro lado, não são capazes de
sinalização elétrica; no entanto, eles têm várias funções essenciais no
cérebro em desenvolvimento e adulto.
Neurônios
Neurônios e glia compartilham o complemento de organelas encontradas em todas as células,
incluindo o retículo endoplasmático e aparelho de Golgi, mitocôndrias,
e uma variedade de estruturas vesiculares. Nos neurônios, no entanto, essas organelas
são frequentemente mais proeminentes em regiões distintas da célula. Em adição ao
distribuição de organelas e componentes subcelulares, neurônios e glia são
em alguma medida diferente de outras células no tecido especializado fibrilar ou
proteínas tubulares que constituem o citoesqueleto (Figuras 1.3 e 1.4).
Embora muitas dessas proteínas – isoformas de actina, tubulina e miosina, como
bem como vários outros - são encontrados em outras células, sua organização distinta
nos neurônios é fundamental para a estabilidade e função dos processos neuronais e
junções sinápticas. Os filamentos, túbulos, motores vesiculares e andaimes
proteínas de neurônios orquestram o crescimento de axônios e dendritos; o tráfego e o
posicionamento apropriado dos componentes da membrana, organelas,
e vesículas; e os processos ativos de exocitose e endocitose que
fundamentam a comunicação sináptica. Compreender as formas como esses
componentes moleculares são usados para assegurar o bom desenvolvimento e função dos
neurônios e a glia continua sendo o foco principal da neurobiologia moderna.
A organização celular básica dos neurônios se assemelha à de outras células;
no entanto, eles são claramente distinguidos pela especialização para intercelular
comunicação. Este atributo é aparente em sua morfologia geral, na
organização específica de seus componentes de membrana para sinalização elétrica,
e nos meandros estruturais e funcionais dos contatos sinápticos
entre os neurônios (veja as Figuras 1.3 e 1.4). O sinal mais óbvio de especialização neuronal
para comunicação via sinalização elétrica é a extensa ramificação dos neurônios. O aspecto
mais saliente dessa ramificação para células nervosas típicas é a elaborada arborização de
dendritos que surgem da
corpo celular neuronal (também chamado de ramos dendríticos ou processos dendríticos).
Os dendritos são o alvo primário para a entrada sináptica de outros neurônios e são
(UMA) (B) Axônio (C) terminações sinápticas (botões terminais)
Endoplasmático
Mitocôndria F
retículo
E Núcleo
Soma
Dendrito
(D) Axônios mielinizados

Golgi
aparelho
C
B Ribossomos
Axônios
G
D
(E) Dendritos (F) Corpo celular neuronal (soma) (G) Axônio mielinizado e nó de Ranvier
Figura 1.3 As principais características microscópicas de luz e eletrônica dos neurônios. (A)
Diagrama de células nervosas e suas partes componentes. (B) Segmento inicial do axônio (azul)
entrando em uma bainha de mielina (ouro). (C) Botões terminais (azul) carregados com synaptic
vesículas (pontas de seta) formando sinapses (setas) com um dendrito (roxo).
(D) Corte transversal de axônios (azul) embainhados pelos processos de citos oligodendro
(ouro). (E) Dendritos apicais (roxo) de células piramidais corticais. (F) Célula nervosa
corpos (roxo) ocupados por grandes núcleos redondos. (G) Porção de um axônio mielinizado
(azul) ilustrando os intervalos entre segmentos adjacentes de mielina (ouro) referidos
como nós de Ranvier (setas). (Micrografias de Peters et al., 1991.)
6 Capítulo Um
Figura 1.4 Disposição distintiva de (UMA) (B) (C)

elementos do citoesqueleto nos neurônios. (UMA)
O corpo celular, axônios e dendritos são
diferenciado pela distribuição de
tubulina (verde em toda a célula) versus
outros elementos do citoesqueleto - neste
caso, Tau (vermelho), uma ligação de microtúbulos
proteína encontrada apenas nos axônios. (B) O
localização surpreendentemente distinta de actina
(D)
(vermelho) para as pontas crescentes de axonal e
processos dendríticos é mostrado aqui em
neurônio cultivado retirado do pocampus do
quadril. (C) Em contraste, em uma cultura
célula epitelial, a actina (vermelho) é distribuída
em fibrilas que ocupam a maior parte da célula
corpo. (D) Em células astrogliais em cultura,
actina (vermelho) também é vista em feixes
fibrilares. (E) Tubulina (verde) é vista
em todo o corpo celular e dendritos (E) (G)
de neurônios. (F) Embora a tubulina seja um
componente principal dos dendritos, estendendo-
se até as espinhas, a cabeça da espinha é
enriquecido em actina (vermelho). (G) A tubulina
componente do citoesqueleto em células não
neuronais é organizado em filamentos
redes. (H–K) As sinapses têm um arranjo distinto
de elementos do citoesqueleto, receptores e
proteínas de suporte.
(H) Dois axônios (verde; tubulina) de
neurônios motores são vistos emitindo dois
ramificam-se cada uma em quatro fibras musculares. o (F)
vermelho mostra o agrupamento de pós-sinápticos

receptores (neste caso para o neurotransmissor
acetilcolina). (I) Mais alto
visão de poder de um único neurônio motor (H) (EU)
sinapse mostra a relação entre

o axônio (verde) e o pós-sináptico
receptores (vermelho). (J) O extracelular
espaço entre o axônio e seu alvo
músculo é mostrado em verde. (K) O agrupamento
de proteínas de andaime (neste
caso, distrofina) que localizam receptores
e ligá-los a outros elementos do citoesqueleto é
mostrado em verde. (Uma cortesia de
YN Janeiro; B cortesia de E. Dent e F.
Gertler; C cortesia de D. Arneman e
C. Otey; D cortesia de A. Gonzales e (J) (K)
R. Cheney; E de Sheng, 2003; F de
Matus, 2000; G cortesia de T. Salmon et
al.; H–K cortesia de R. Sealock.)
também se distinguem por seu alto teor de ribossomos, bem como

proteínas do citoesqueleto que refletem sua função em receber e integrar
informações de outros neurônios. O espectro de geometrias neuronais
varia de uma pequena minoria de células que não possuem dendritos completamente a neurônios
com arborizações dendríticas que rivalizam com a complexidade de uma árvore madura
(ver Figura 1.2). O número de entradas que um neurônio em particular recebe
depende da complexidade de sua árvore dendrítica: as células nervosas que não possuem
dendritos são inervadas por (assim, recebem sinais elétricos de) apenas um ou um
poucas outras células nervosas, enquanto aquelas com dendritos cada vez mais elaborados
são inervados por um número proporcionalmente maior de outros neurônios.
Os contatos sinápticos feitos nos dendritos (e, menos frequentemente, nos corpos celulares
dos neurônios) compreendem uma elaboração especial do aparelho secretor.
encontrado na maioria das células epiteliais polarizadas. Normalmente, o terminal pré-sináptico
é imediatamente adjacente a uma especialização pós-sináptica da célula alvo
(veja a Figura 1.3). Para a maioria das sinapses, não há continuidade física
entre esses elementos pré e pós-sinápticos. Em vez disso, os componentes pré e pós-sinápticos
se comunicam por meio da secreção de moléculas do terminal pré-sináptico que se ligam a
receptores na especialização pós-sináptica. Esses
moléculas devem atravessar um intervalo de espaço extracelular entre pré e
elementos pós-sinápticos chamados de fenda sináptica. A fenda sináptica, no entanto,
não é simplesmente um espaço a ser percorrido; em vez disso, é o local das proteínas
extracelulares que influenciam a difusão, a ligação e a degradação das moléculas.
secretado pelo terminal pré-sináptico (ver Figura 1.4). O número de entradas sinápticas recebidas
por cada célula nervosa no sistema nervoso humano varia
de 1 a cerca de 100.000. Esta faixa reflete um propósito fundamental do nervo
células, ou seja, para integrar informações de outros neurônios. O número de
contatos sinápticos de diferentes neurônios pré-sinápticos em qualquer célula em particular
é, portanto, um determinante especialmente importante da função neuronal.
A informação transmitida pelas sinapses nos dendritos neuronais é integrada e “lida” na origem
do axônio, a porção da célula nervosa
especializado para a condução de sinal para o próximo local de interação sináptica (ver
Figuras 1.2 e 1.3). O axônio é uma extensão única da célula neuronal
corpo que pode viajar algumas centenas de micrômetros (µm; geralmente chamado
microns) ou muito mais, dependendo do tipo de neurônio e do tamanho do
as espécies. Além disso, o axônio também possui um citoesqueleto distinto cujos elementos são
centrais para sua integridade funcional (veja a Figura 1.4). Muitos nervos
As células do cérebro humano (assim como de outras espécies) não têm axônios
mais do que alguns milímetros de comprimento, e alguns não têm axônios.
Axônios relativamente curtos são uma característica dos neurônios do circuito local ou
interneurônios em todo o cérebro. Os axônios dos neurônios de projeção, no entanto, se estendem
para alvos distantes. Por exemplo, os axônios que saem da medula espinhal humana
corda ao pé têm cerca de um metro de comprimento. O evento elétrico que transporta sinais por
tais distâncias é chamado de potencial de ação, que é uma onda auto-regenerativa de atividade
elétrica que se propaga a partir de seu ponto de iniciação.
no corpo celular (chamado de axônio hillock) para o terminal do axônio onde
contatos sinápticos são feitos. As células-alvo dos neurônios incluem outras células nervosas.
células do cérebro, medula espinhal e gânglios autônomos, e as células dos músculos e glândulas
em todo o corpo.
O processo químico e elétrico pelo qual a informação codificada por
Os potenciais de ação são transmitidos nos contatos sinápticos para a próxima célula de uma
forma chamada de transmissão sináptica. Terminais pré-sinápticos (também chamados de
terminações sinápticas, terminais axônicos ou botões terminais) e suas especializações pós-
sinápticas são tipicamente sinapses químicas, o tipo mais abundante de
8 Capítulo Um
sinapse no sistema nervoso. Outro tipo, a sinapse elétrica, é muito

mais raros (ver Capítulo 5). As organelas secretoras no terminal pré-sináptico das sinapses
químicas são vesículas sinápticas (veja a Figura 1.3), que são
estruturas geralmente esféricas preenchidas com moléculas de neurotransmissores . o
posicionamento das vesículas sinápticas na membrana pré-sináptica e
A fusão para iniciar a liberação de neurotransmissores é regulada por várias proteínas dentro
ou associadas à vesícula. Os neurotransmissores
liberadas das vesículas sinápticas modificam as propriedades elétricas do alvo
célula por ligação a receptores de neurotransmissores (Figura 1.4), que estão localizados
principalmente na especialização pós-sináptica.
A atividade intrincada e combinada de neurotransmissores, receptores,
elementos citoesqueléticos relacionados e moléculas de transdução de sinal são, portanto, os
base para as células nervosas se comunicarem umas com as outras e com as células efetoras
nos músculos e glândulas.
Células Neurogliais
Figura 1.5 Variedades de neuroglial
células. Traçados de um astrócitos (A), um As células neurogliais – também chamadas de células gliais ou simplesmente glia – são bastante
oligodendrócitos (B), e um microglial diferentes das células nervosas. Glia são mais numerosos do que os neurônios no cérebro,
célula (C) visualizada usando o Golgi
superando-os em uma proporção de talvez 3 para 1. A principal distinção é que
método. As imagens estão aproximadamente
A glia não participa diretamente das interações sinápticas e da sinalização elétrica, embora
na mesma escala. (D) Astrócitos em
suas funções de suporte ajudem a definir os contatos sinápticos e
cultura de tecidos, marcado (vermelho) com um
anticorpo contra um astrócitos específico
manter as habilidades de sinalização dos neurônios. Embora as células gliais também tenham
proteína. (E) Células oligodendrogliais em processos complexos que se estendem de seus corpos celulares, estes são geralmente menos
cultura de tecidos marcada com um anticorpo proeminentes do que os ramos neuronais, e não servem aos mesmos propósitos que os
contra um oligodendroglial específico axônios e dendritos (Figura 1.5).
proteína. (F) Os axônios periféricos são
revestidos por mielina (marcado em vermelho), exceto
em uma região distinta chamada nó de
Ranvier. A etiqueta verde indica íon
canais concentrados no nó; a
(A) Astrócitos (B) Oligodendrócitos (C) Célula microglial
o rótulo azul indica uma região molecularmente
distinta chamada paranodo. (G)
Células microgliais da medula espinhal,
marcado com um anticorpo específico do tipo
de célula. Inserção: Maior ampliação
imagem de uma única célula microglial marcada
com um marcador seletivo de macrófagos.
(A–C após Jones e Cowan, 1983; D, E
cortesia de A.-S. La Mantia; F cortesia Corpo
Glial
de M. Bhat; G cortesia de A. Light; inserir celular
processos
cortesia de G. Matsushima.)
(D) (E) (F) (G)

O termo glia (da palavra grega que significa “cola”) reflete a presunção do século XIX de que
essas células mantinham o sistema nervoso.
juntos de alguma forma. A palavra sobreviveu, apesar da falta de qualquer evidência de que unir as
células nervosas está entre as muitas funções da glia.
células. Os papéis gliais que estão bem estabelecidos incluem a manutenção da
meio de células nervosas, modulando a taxa de propagação do sinal nervoso, modulando a ação
sináptica controlando a captação de neurotransmissores em ou
perto da fenda sináptica, fornecendo um andaime para alguns aspectos do desenvolvimento neural
e auxiliando (ou impedindo, em alguns casos) a recuperação de
lesão neural.
Existem três tipos de células gliais no sistema nervoso central maduro:
astrócitos, oligodendrócitos e células microgliais (ver Figura 1.5). Os astrócitos, restritos ao cérebro
e à medula espinhal, têm elaborados
processos que dão a essas células uma aparência de estrela (daí o prefixo
"astro"). Uma das principais funções dos astrócitos é manter, de várias maneiras,
um ambiente químico apropriado para a sinalização neuronal. Os oligodendros, também restritos
ao sistema nervoso central, estabelecem uma
envoltório laminado e rico em lipídios chamado mielina em torno de alguns, mas não todos,
axônios. A mielina tem efeitos importantes na velocidade de transmissão de sinais elétricos (ver
Capítulo 3). No sistema nervoso periférico, as células que
mielina elaborada são chamadas de células de Schwann.
Finalmente, as células microgliais são derivadas principalmente de células precursoras
hematopoiéticas (embora algumas possam ser derivadas diretamente de células precursoras neurais).
células). Eles compartilham muitas propriedades com macrófagos encontrados em outros tecidos,
e são principalmente células scavenger que removem detritos celulares de locais de
lesão ou renovação celular normal. Além disso, a micróglia, como seu macrófago
contrapartes, secretam moléculas sinalizadoras - particularmente uma ampla gama de
citocinas que também são produzidas por células do sistema imunológico – que podem
modulam a inflamação local e influenciam a sobrevivência ou morte celular. De fato,
alguns neurobiologistas preferem categorizar a microglia como um tipo de macrófago.
Após lesão cerebral, o número de microglia no local da lesão
aumenta drasticamente. Algumas dessas células proliferam a partir da microglia residente
no cérebro, enquanto outros vêm de macrófagos que migram para os
área e entrar no cérebro através de rupturas locais na vasculatura cerebral.
Diversidade celular no sistema nervoso

Embora os constituintes celulares do sistema nervoso humano sejam em muitos
semelhantes aos de outros órgãos, são incomuns em seus números extraordinários: estima-se que
o cérebro humano contenha 100 bilhões de neurônios
e várias vezes mais células de suporte. Mais importante ainda, o nervoso
sistema tem uma gama maior de tipos de células distintas - categorizadas por
morfologia, identidade molecular ou atividade fisiológica - do que qualquer outro
sistema de órgãos (um fato que presumivelmente explica por que tantos genes diferentes
são expressos no sistema nervoso; Veja acima). A diversidade celular de qualquer
sistema nervoso – incluindo o nosso – sem dúvida está por trás da capacidade do sistema de formar
redes cada vez mais complicadas para mediar
comportamentos cada vez mais sofisticados.
Durante grande parte do século XX, os neurocientistas confiaram no mesmo conjunto
de técnicas desenvolvidas por Cajal e Golgi para descrever e categorizar
diversidade de tipos celulares no sistema nervoso. A partir do final da década de 1970,
no entanto, as novas tecnologias possibilitadas pelos avanços na biologia celular e molecular
forneceram aos pesquisadores muitas ferramentas adicionais para discernir
as propriedades dos neurônios (Figura 1.6). Considerando que os métodos gerais de coloração de células
10 Capítulo Um
(UMA) (B) (C) (D)
(E) (F) (G) (H)
(EU) (J) (K) (EU)
(M) (N) (O) (P)
mostraram principalmente diferenças no tamanho e distribuição das células, manchas de anticorpos e

sondas para RNA mensageiro adicionado grandemente à apreciação de características distintivas
tipos de neurônios e glia em várias regiões do sistema nervoso. No
Ao mesmo tempo, novos métodos de rastreamento de tratos usando uma ampla variedade de substâncias
de rastreamento permitiram que as interconexões entre grupos específicos de neurônios fossem
Figura 1.6 Diversidade estrutural no sistema nervoso demonstrada com marcadores celulares e moleculares.
Primeira linha: Organização celular de diferentes regiões do cérebro demonstrada com manchas de Nissl,
que rotulam corpos de células nervosas e gliais. (A) O córtex cerebral na fronteira entre as áreas visuais
primárias e secundárias. (B)
Os bulbos olfativos. (C) Diferenças na densidade celular nas camadas corticais cerebrais. (D)
Neurônios e glia individuais corados por Nissl em maior ampliação. Segunda linha: Abordagens clássicas e
modernas para ver neurônios individuais e seus processos. (E)
Células piramidais corticais marcadas com Golgi. (F) Células de Purkinje cerebelares marcadas com Golgi. (G)
Interneurônio cortical marcado por injeção intracelular de um corante fluorescente. (H) Neurônios da retina
marcados por injeção intracelular de corante fluorescente. Terceira linha: Abordagens celulares e moleculares
para ver conexões e sistemas neurais. (I) No topo, um anticorpo que detecta proteínas sinápticas no bulbo
olfatório; na parte inferior, uma etiqueta fluorescente mostra a localização dos corpos celulares. (J) Zonas
sinápticas e a localização de corpos celulares Purk inje no córtex cerebelar marcados com anticorpos
específicos de sinapse (verde) e um marcador de corpo celular (azul). (K) A projeção de um olho para o núcleo
geniculado lateral no tálamo, traçado com aminoácidos radioativos (o rótulo brilhante mostra os terminais
axônicos do olho em camadas distintas do núcleo). (EU)
O mapa da superfície corporal de um rato no córtex sensorial somático, mostrado com um marcador que
distingue zonas de maior densidade de sinapses e atividade metabólica.
Quarta linha: Neurônios periféricos e suas projeções. (M) Um neurônio autônomo marcado por injeção
intracelular de um marcador enzimático. (N) Axônios motores (verde) e sinapses neuromusculares (laranja)
em camundongos transgênicos geneticamente modificados para expressar proteínas fluorescentes. (O) A
projeção dos gânglios da raiz dorsal para a medula espinhal, demonstrada por um traçador enzimático. (P)
Axônios de neurônios receptores olfatórios do nariz marcados no bulbo olfatório com um corante fluorescente
vital. (G cortesia de LC Katz; H cortesia de CJ Shatz; N,O cortesia de W. Snider e J. Lichtman; todos os outros
cortesia de A.-S. LaMantia e D. Purves.)
explorado de forma muito mais completa. Os marcadores podem ser introduzidos em

tecidos vivos ou fixos e são transportados ao longo dos processos das células nervosas
para revelar sua origem e término. Mais recentemente, métodos genéticos e neuroanatômicos
foram combinados para visualizar a expressão de moléculas fluorescentes ou outras
moléculas marcadoras sob o controle de sequências regulatórias de genes neurais.
Essa abordagem, que mostra células individuais em tecidos fixos ou vivos em detalhes
notáveis, permite que as células nervosas sejam identificadas tanto por seu estado
transcricional quanto por sua estrutura. Finalmente, formas de determinar a identidade
molecular e morfologia das células nervosas podem ser combinadas com medidas de sua
atividade fisiológica, iluminando assim as relações estrutura-função. Exemplos dessas
várias abordagens são mostrados na Figura 1.6.
Circuitos Neurais
Os neurônios nunca funcionam isoladamente; eles são organizados em conjuntos ou
circuitos neurais que processam tipos específicos de informação e fornecem a base da
sensação, percepção e comportamento. As conexões sinápticas que definem tais circuitos
são tipicamente feitas em um denso emaranhado de dendritos, terminais de axônios e
processos de células gliais que juntos constituem o que é chamado de neurópil (o sufixo
-pil vem da palavra grega pilos, que significa “sentido”; veja a Figura 1.3). O neurópilo é,
portanto, a região entre os corpos das células nervosas onde ocorre a maior conectividade
sináptica.
Embora o arranjo dos circuitos neurais varie muito de acordo com a função que está
sendo atendida, algumas características são características de todos esses conjuntos.
Preeminente é a direção do fluxo de informações em qualquer circuito em particular, o que
obviamente é essencial para entender seu propósito. células nervosas que
12 Capítulo Um
Sensorial
(aferente)
Músculo axônio
sensorial 3A
receptor
Extensor
músculo
2B
2A
1
Músculo
flexor 3B
Interneurônio
Motor 2C
4 (eferente)
axônios
1 2 3 4
Alongamentos de martelo (A) O neurônio sensorial faz sinapse (A) O neurônio motor conduz o Perna
tendão, que, por sua vez, com e excita o neurônio motor potencial de ação para estendida
alonga os receptores na medula espinhal sinapses nas fibras musculares

sensoriais no extensor da perna extensoras, causando
músculo (B) O neurônio sensorial também contração.
excita o interneurônio espinhal
(B) O músculo flexor relaxa

(C) Sinapse interneurônio
inibe o neurônio motor porque a atividade de seu
neurônios motores foi
aos músculos flexores
inibido
Figura 1.7 Um circuito reflexo simples, o

resposta automática (mais formalmente, a
reflexo miotático), ilustra vários transportar informações para o cérebro ou medula espinhal (ou mais centralmente dentro
pontos sobre a organização funcional a medula espinhal e o cérebro) são chamados de neurônios aferentes; células nervosas que transportam
de circuitos neurais. Estimulação de sensores informações longe do cérebro ou da medula espinhal (ou longe do circuito em
periféricos (um receptor de estiramento muscular em questão) são chamados de neurônios eferentes. Interneurônios ou neurônios de circuito local
neste caso) inicia potenciais receptores participar apenas dos aspectos locais de um circuito, com base nas curtas distâncias
que desencadeiam potenciais de ação que viajam sobre o qual seus axônios se estendem. Essas três classes funcionais – neurônios aferentes, neurônios
centralmente ao longo dos axônios aferentes do eferentes e interneurônios – são os constituintes básicos de todos os neurônios.
neurônios sensoriais. Esta informação estimula os circuitos neurais.
neurônios motores espinhais por meio de
Um exemplo simples de circuito neural é o conjunto de células que
de contatos sinápticos. Os potenciais de ação
o reflexo espinal miotático (o reflexo “joelho-empurrão”; Figura 1.7). O aferente
desencadeados pelo potencial sináptico
em neurônios motores viajam perifericamente em Os neurônios do reflexo são neurônios sensoriais cujos corpos celulares se situam na região dorsal .
axônios eferentes , dando origem à contração gânglios radiculares e cujos axônios periféricos terminam em terminações sensoriais em
muscular e uma resposta comportamental. Um músculos esqueléticos (os gânglios que têm essa mesma função para grande parte do
dos propósitos deste reflexo particular cabeça e pescoço são chamados de gânglios dos nervos cranianos; ver Apêndice A). A Central
é ajudar a manter uma postura ereta em axônios desses neurônios sensoriais aferentes entram na medula espinhal, onde
diante de mudanças inesperadas. terminam em uma variedade de neurônios centrais preocupados com a regulação da
tônus muscular, mais obviamente os neurônios motores que determinam a atividade
os músculos relacionados. Esses neurônios constituem os neurônios eferentes, bem como
interneurônios do circuito. Um grupo desses neurônios eferentes na região ventral

corno da medula espinal projeta-se para os músculos flexores do membro, e o
outro para os músculos extensores. Os interneurônios da medula espinhal são o terceiro elemento da
este circuito. Os interneurônios recebem contatos sinápticos de neurônios aferentes sensoriais.
neurônios e fazem sinapses nos neurônios motores eferentes que se projetam para o
Martelo
Sensorial Figura 1.8 Frequência relativa de ação
toque
(aferente) potenciais (indicados por linhas verticais
axônio
individuais) em diferentes componentes do
reflexo miotático como a via reflexa é
Neurônio sensorial ativado. Observe o efeito modulatório
do interneurônio.
Neurônio motor
(extensor)
Interneurônio
Motor
Interneurônio
(eferente) Neurônio motor
axônios
(flexor)
Perna
estende
músculos flexores; portanto, eles são capazes de modular a entrada-saída

ligação. As conexões sinápticas excitatórias entre os aferentes sensoriais
e os neurônios motores eferentes extensores fazem com que os músculos extensores se
contraiam; ao mesmo tempo, os interneurônios ativados pelos aferentes são
inibitória, e sua ativação diminui a atividade elétrica em eferentes flexores
neurônios motores e faz com que os músculos flexores se tornem menos ativos (Figura
1.8). O resultado é uma ativação e inativação complementar dos músculos sinérgicos e
antagonistas que controlam a posição da perna.
Uma imagem mais detalhada dos eventos subjacentes à miotática ou qualquer outra
circuito pode ser obtido por registro eletrofisiológico (Figura 1.9). Lá
Existem duas abordagens básicas para medir a atividade elétrica de uma célula nervosa:
gravação extracelular (também referida como gravação de unidade única), onde um
o eletrodo é colocado próximo à célula nervosa de interesse para detectar sua atividade; e
gravação intracelular, onde o eletrodo é colocado dentro da célula. As gravações extracelulares
detectam principalmente potenciais de ação, as mudanças de tudo ou nada
no potencial através das membranas das células nervosas que transmitem informações de
um ponto a outro no sistema nervoso. Esse tipo de registro é particularmente útil para detectar
padrões temporais de atividade potencial de ação e
relacionando esses padrões à estimulação por outras entradas, ou a comportamentos específicos
eventos. Gravações intracelulares podem detectar o potencial menor e graduado
alterações que desencadeiam potenciais de ação e, assim, permitem uma análise mais detalhada
da comunicação entre os neurônios dentro de um circuito. Esses potenciais desencadeantes
graduados podem surgir em receptores sensoriais ou sinapses e são
chamados potenciais receptores ou potenciais sinápticos, respectivamente.
Para o circuito miotático, a atividade elétrica pode ser medida tanto extracelular quanto
intracelularmente, definindo assim as relações funcionais entre
neurônios do circuito. O padrão de atividade do potencial de ação pode ser medido
para cada elemento do circuito (aferentes, eferentes e interneurônios) antes,
durante e após um estímulo (veja a Figura 1.8). Ao comparar o início, a duração e a frequência
da atividade do potencial de ação em cada célula, um quadro funcional
do circuito emerge. Como resultado do estímulo, o neurônio sensorial é acionado para disparar
em frequência mais alta (ou seja, mais potenciais de ação por unidade de tempo).
Esse aumento desencadeia uma maior frequência de potenciais de ação tanto nos neurônios
motores extensores quanto nos interneurônios. Ao mesmo tempo, as sinapses inibitórias
feita pelos interneurônios nos neurônios motores flexores causam a frequência
de potenciais de ação nestas células para diminuir. Usando a gravação intracelular, é
possível observar diretamente as mudanças potenciais subjacentes às conexões sinápticas do
circuito reflexo miotático (veja a Figura 1.9).
14 Capítulo Um
Figura 1.9 Gravado intracelularmente Microeletrodo (A) Neurônio sensorial

respostas subjacentes à miotática medir
reflexo. (A) Potencial de ação medido em Registro potencial de membrana
um neurônio sensorial. (B) Potencial de Ação

Sensorial
disparo pós-sináptico registrado em um extensor neurônio potencial
neurônio motor. (C) Potencial de disparo pós- Registro
sináptico em um interneurônio. (D) Interneurônio
Potencial inibitório pós-sináptico em
neurônio motor flexor. Tal intracelular
as gravações são a base para entender os
mecanismos celulares de ação Registro
geração potencial, e o sensorial
Motor (B) Neurônio motor (extensor)
potenciais receptores e sinápticos que
neurônio Potencial Sináptica
acionar esses sinais conduzidos.
(extensor) de acção potencial
Ativar excitatório
sinapse
Registro
(C) Interneurônio
Neurônio motor
Potencial Sináptica
(flexor)
de acção potencial
Ativar excitatório
sinapse
(D) Neurônio motor (flexor)
Ativar inibitório
sinapse
Tempo (ms)
Organização geral do sistema nervoso humano

Quando considerados em conjunto, os circuitos que processam tipos semelhantes de informações
compreendem sistemas neurais que servem a propósitos comportamentais mais amplos. A maioria
distinção funcional geral divide tais coleções em sistemas sensoriais
que adquirem e processam informações do ambiente (p.
sistema auditivo ou sistema auditivo, veja Unidade II), e sistemas motores que respondem
a essas informações gerando movimentos e outros comportamentos (ver Unidade
III). Há, no entanto, um grande número de células e circuitos que se situam entre
esses sistemas de entrada e saída relativamente bem definidos. Esses são coletivamente
chamados de sistemas associativos e mediam as funções cerebrais mais complexas e menos
bem caracterizadas (ver Unidade V).
Além dessas amplas distinções funcionais, neurocientistas e
neurologistas têm convencionalmente dividido o sistema nervoso de vertebrados
anatomicamente em componentes centrais e periféricos (Figura 1.10). O sistema nervoso
central, normalmente referido como o SNC, compreende o cérebro
(hemisférios cerebrais, diencéfalo, cerebelo e tronco cerebral) e o
medula espinhal (consulte o Apêndice A para obter mais informações sobre as características
anatômicas grosseiras do SNC). O sistema nervoso periférico (SNP) inclui a
neurônios sensoriais que ligam os receptores sensoriais na superfície do corpo ou mais profundo
dentro dele com circuitos de processamento relevantes no sistema nervoso central. o
Por sua vez, a porção motora do sistema nervoso periférico consiste em dois componentes. Os
axônios motores que conectam o cérebro e a medula espinhal ao esqueleto
(UMA) (B)
Sistema
nervoso central
Sistema
nervoso periférico
nervoso
sistema
Central Hemisférios cerebrais, diencéfalo, cerebelo,
tronco cerebral e medula espinhal (análise e
integração de informações sensoriais e
motoras)
Cérebro Nervos cranianos
Medula espinhal Nervos espinhais
SENSORIAL MOTOR
COMPONENTES COMPONENTES
nervoso
sistema
Periférico
Gânglios e nervos
sensoriais
VISCERAL
MOTOR
SISTEMA
(divisões
SOMÁTICO
MOTOR
SISTEMA
simpática,
parassimpática
Nervos motores
e entérica)
Receptores sensoriais
(na superfície e Autonômico
dentro do corpo) gânglios
e nervos
EFEITORES
INTERNO
E
Músculos lisos,
EXTERNO Músculos esqueléticos
músculos cardíacos
MEIO AMBIENTE (estriados)
e glândulas
Figura 1.10 Os principais componentes

Os músculos compõem a divisão motora somática do sistema nervoso periférico, do sistema nervoso e suas relações
enquanto as células e axônios que inervam os músculos lisos, o músculo cardíaco e as funcionais. (A) O SNC (cérebro e medula
espinhal) e SNP (nervos espinhais e
glândulas compõem a divisão motora visceral ou autônoma.
cranianos). (B) Diagrama dos principais
Esses corpos de células nervosas que residem no sistema nervoso periférico estão
componentes do sistema nervoso central e
localizados em gânglios, que são simplesmente acúmulos locais de corpos de células
periférico e suas relações funcionais.
nervosas (e células de suporte). Os axônios periféricos são reunidos em feixes chamados Estímulos do ambiente transmitem
nervos, muitos dos quais são envolvidos pelas células gliais do sistema nervoso periférico informações para circuitos de processamento
chamadas células de Schwann. No sistema nervoso central, as células nervosas são dentro do cérebro e da medula espinhal,
organizadas de duas maneiras diferentes. Núcleos são acumulações locais de neurônios que por sua vez interpretam seu significado
com conexões e funções mais ou menos semelhantes; tais coleções são encontradas em e enviam sinais para efetores periféricos
todo o cérebro, tronco cerebral e medula espinhal. Em contraste, o córtex (plural, córtices ) que movem o corpo e ajustam o
descreve arranjos de células nervosas em forma de folha (novamente, consulte o Apêndice funcionamento de seus órgãos internos.
A para obter informações e ilustrações adicionais). Os córtices dos hemisférios cerebrais e
do cerebelo são o exemplo mais claro desse princípio organizacional.
Os axônios no sistema nervoso central são reunidos em tratos que são mais ou menos
análogos aos nervos da periferia. Os tratos que cruzam a linha média do cérebro são
chamados de comissuras. Dois termos histológicos grosseiros distinguem regiões ricas
em corpos celulares neuronais versus regiões ricas em axônios.
A substância cinzenta refere-se a qualquer acúmulo de corpos celulares e neurópilos no
cérebro e na medula espinhal (por exemplo, núcleos ou córtices), enquanto a substância
branca, nomeada por sua aparência relativamente leve resultante do conteúdo lipídico da
mielina, refere-se aos tratos axônicos e comissuras.
16 Capítulo Um
A organização da divisão motora visceral do sistema nervoso periférico é um pouco

mais complicada (ver Capítulo 20). Neurônios motores viscerais no tronco cerebral e
na medula espinhal, os chamados neurônios pré-ganglionares, formam sinapses com
neurônios motores periféricos que se encontram nos gânglios autônomos.
Os neurônios motores nos gânglios autônomos inervam o músculo liso, as glândulas
e o músculo cardíaco, controlando assim a maioria dos comportamentos involuntários
(viscerais). Na divisão simpática do sistema motor autônomo, os gânglios situam-se
ao longo ou na frente da coluna vertebral e enviam seus axônios para uma variedade
de alvos periféricos. Na divisão parassimpática, os gânglios são encontrados dentro
dos órgãos que inervam. Outro componente do sistema motor visceral, chamado
sistema entérico, é composto de pequenos gânglios, bem como neurônios individuais
espalhados por toda a parede do intestino. Esses neurônios influenciam a motilidade
e a secreção gástrica.
Terminologia neuroanatômica
Descrever a organização de qualquer sistema neural requer uma compreensão

rudimentar da terminologia anatômica. Os termos usados para especificar a localização
no sistema nervoso central são os mesmos usados para a descrição anatômica
grosseira do resto do corpo (Figura 1.11). Assim, anterior e posterior indicam frente e
verso (cabeça e cauda); rostral e caudal, em direção à cabeça e cauda; dorsal e
ventral, superior e inferior (dorso e ventre); e medial e lateral, na linha média ou lateral.
No entanto, a comparação entre essas coordenadas no corpo versus o cérebro pode
ser confusa. Para todo o corpo, esses termos anatômicos referem-se ao eixo longo,
que é reto. O longo eixo do sistema nervoso central, no entanto, tem uma curva. Em
humanos e outros bípedes, uma inclinação compensatória do eixo rostral-caudal para
o cérebro é necessária para comparar adequadamente os eixos do corpo com os
eixos do cérebro. Uma vez feito este ajuste, os outros eixos para o cérebro podem ser
facilmente atribuídos.
A atribuição adequada dos eixos anatômicos dita os planos padrão para cortes
histológicos ou imagens ao vivo (veja o Quadro A) usados para estudar a anatomia
interna do cérebro (veja a Figura 1.11B). Os cortes horizontais (também chamados
de cortes axiais ou transversais ) são feitos paralelamente ao eixo rostral-caudal do
cérebro; assim, em um indivíduo em pé, tais seções são paralelas ao solo. As seções
tomadas no plano que divide as duas hemi-esferas são sagitais e podem ser
categorizadas como sagital mediana e parasagital, de acordo com se a seção está
próxima à linha média (sagital mediana)
Figura 1.11 Uma flexão no eixo longo do sistema nervoso surgiu à medida que os
humanos evoluíram para a postura ereta, levando a um ângulo de aproximadamente
120° entre o eixo longo do tronco encefálico e o do prosencéfalo As consequências dessa
flexão para a terminologia anatômica são indicadas em ( UMA). Os termos anterior,
posterior, superior e inferior referem-se ao eixo longo do corpo, que é reto. Portanto, esses
termos indicam a mesma direção tanto para o prosencéfalo quanto para o tronco encefálico.
Em contraste, os termos dorsal, ventral, rostral e caudal referem-se ao longo eixo do sistema
nervoso central. A direção dorsal é para trás para o tronco encefálico e medula espinhal,
mas para o topo da cabeça para o prosencéfalo. A direção oposta é ventral.
A direção rostral é em direção ao topo da cabeça para o tronco encefálico e medula
espinhal, mas em direção à face para o prosencéfalo. A direção oposta é caudal. (B) Os
principais planos de corte usados no corte ou imagem do cérebro. (C) As subdivisões e
componentes do sistema nervoso central. (Observe que a posição dos colchetes no lado
esquerdo da figura refere-se às vértebras, não aos segmentos da coluna vertebral.)
ou mais lateral (parasagital). As seções no plano da face são chamadas coronais

ou frontais. Termos diferentes são geralmente usados para se referir a seções da
medula espinhal. O plano de seção ortogonal ao longo eixo da corda é chamado
transversal, enquanto as seções paralelas ao longo eixo da corda são chamadas
longitudinais. Em um corte transversal através da medula espinhal humana, os
eixos dorsal e ventral e os eixos anterior e posterior indicam as mesmas direções
(veja a Figura 1.11). Por mais tediosa que essa terminologia possa ser, ela
(UMA) (C)
Superior Cérebro
(acima)
Diencéfalo
Eixo longitudinal
do prosencéfalo
Mesencéfalo
Pons
Rostral
Dorsal Cerebelo
C1
Ventral 2 Medula
Anterior
3
(na frente de) Caudal 4
Cervical
Medula espinhal
nervos 5
Posterior
6
(atrás)
7 Aumento
8 do colo do útero
T 11
T
Eixo longitudinal do
tronco encefálico e 2
da medula espinhal 3
Inferior 4
Caudal
(abaixo) 5
6
Torácico 7
nervos
8
9
(B) Coronal Sagital
Lombar
10
alargamento
11
12
Horizontal
L1 Cauda
equina
2
Lombar
nervos
3
5
S1
2
Sacral
3
nervos
4
5
Coccígeo Coc 1
nervo
18 Capítulo Um
é essencial para a compreensão das subdivisões básicas do sistema nervoso

(Figura 1.11C).
As subdivisões do sistema nervoso central

O sistema nervoso central (definido como o cérebro e a medula espinhal) é geralmente
considerados como tendo sete partes básicas: a medula espinhal, a medula, a ponte,
o cerebelo, o mesencéfalo, o diencéfalo e os hemisférios cerebrais (ver Figuras 1.10 e 1.11C).
Percorrendo todas essas subdivisões estão espaços cheios de líquido chamados ventrículos
(uma descrição detalhada do sistema ventricular pode ser encontrada no Apêndice B). Esses
ventrículos são os
remanescentes do lúmen contínuo inicialmente envolto pela placa neural à medida que
arredondado para se tornar o tubo neural durante o desenvolvimento inicial (ver Capítulo
21). Variações na forma e tamanho do espaço ventricular maduro são características de cada
região do cérebro adulto. A medula, a ponte e o mesencéfalo são
chamados coletivamente de tronco encefálico e circundam o 4º ventrículo
(medula e ponte) e aqueduto cerebral (mesencéfalo). O diencéfalo
e hemisférios cerebrais são chamados coletivamente de prosencéfalo, e eles
envolvem o 3º ventrículo e o ventrículo lateral, respectivamente. Dentro do tronco cerebral estão
os núcleos dos nervos cranianos que recebem informações do nervo sensitivo craniano
gânglios mencionados anteriormente através dos nervos sensoriais cranianos, ou dão origem a
axônios que constituem os nervos motores cranianos (ver Apêndice A).
O tronco encefálico também é um conduto para vários tratos principais no sistema nervoso
central que transmitem informações sensoriais da medula espinhal e do tronco encefálico para o
prosencéfalo, ou retransmitem comandos motores do prosencéfalo de volta para o prosencéfalo.
neurônios motores no tronco cerebral e na medula espinhal. Assim, detalhado
o conhecimento das consequências do dano ao tronco cerebral fornece aos neurologistas e outros
clínicos uma ferramenta essencial na localização e diagnóstico de lesão cerebral. O tronco
cerebral contém numerosos núcleos adicionais que
estão envolvidos em uma miríade de funções importantes, incluindo o controle de
frequência cardíaca, respiração, pressão arterial e nível de consciência. Finalmente,
uma das características mais proeminentes do tronco cerebral é o cerebelo,
que se estende por grande parte de sua face dorsal. O cerebelo é essencial para
a coordenação e planejamento de movimentos (ver Capítulo 18), bem como
aprender tarefas motoras e armazenar essas informações (veja o Capítulo 30).
Existem várias subdivisões anatômicas do prosencéfalo. As estruturas anatômicas mais óbvias
são os hemisférios cerebrais proeminentes (Figura
1.12). Nos humanos, os hemisférios cerebrais (cujas porções mais externas
são folhas de córtex contínuas e altamente dobradas) são proporcionalmente maiores do que
em qualquer outro mamífero, e são caracterizados pelos giros (singular, giro) ou
cristas de tecido cortical dobrado e sulcos (singular, sulco) os sulcos que
divida os giros uns dos outros (como ilustrado na capa deste livro, por
exemplo). Embora os padrões de giro e sulco variem de indivíduo para indivíduo, existem alguns
pontos de referência bastante consistentes que ajudam a dividir as hemi-esferas em quatro
lóbulos. Os nomes dos lobos são derivados do crânio
ossos que os recobrem: occipital, temporal, parietal e frontal. Uma característica chave da
anatomia da superfície do cérebro é o sulco central localizado
Figura 1.12 Anatomia macroscópica do prosencéfalo (A) Superfície do hemisfério cerebral

anatomia, mostrando os quatro lobos do cérebro e os principais sulcos e giros. O sistema
ventricular e os gânglios da base também podem ser vistos nesta visão fantasma. (B)
Vista sagital média mostrando a localização do hipocampo, amígdala, tálamo e
hipotálamo.
(UMA)
Sulco central (C)
Pré-central Lobo
Lóbulo
Pós-central parietal
giro frontal
Cerebral giro
hemisfério Sulco
occipital
parieto
Lobo
Lobo occipital
temporal
Lobo
Lateral Lóbulo
parietal
(Silviano) fissura frontal
Incisura pré-
occipital
Tronco cerebral
Cerebelo Medula
espinhal
(B)
Lobo
Sulco Sulco Lobo occipital
cingulado central temporal
Diencéfalo
Sulco
occipital parieto
Cingular
giro (D)
calcarino Nível da seção Nível da seção

sulco mostrado em (E) mostrado em (F)
Corpo
caloso
Anterior
comissura
Mesencéfalo
Cerebelo
Tronco cerebral Pons
Medula Medula espinhal
(E) (F)
Corpo Cápsula tálamo Gânglios basais

Corpo
Córtex cerebral caloso Ventrículo caloso
interna Caudado
lateral Putâmen
(matéria cinzenta)
Substância globo
branca Cápsula
pálido
Caudado interna
Terceiro
ventrículo
Putâmen
Cauda
do caudado
núcleo
Lateral
Temporal
lobo ventrículo
(chifre
Quiasma
Anterior temporal)
óptico mamilar
comissura Prosencéfalo basal corpo
Amígdala núcleos Hipocampo Fórnix
20 Capítulo Um
aproximadamente a meio caminho entre os pólos rostral e caudal dos hemisférios

(Figura 1.12A). Este sulco proeminente divide o lobo frontal na região rostral
extremidade do hemisfério do lobo parietal mais caudal. Destaque em
de cada lado do sulco central estão os giros pré e pós-central. Esses giros
também são funcionalmente significativos, pois o giro pré-central contém o córtex motor
primário importante para o controle do movimento, e o giro pós-central contém o córtex
sensorial somático primário que é importante.
para os sentidos corporais (veja abaixo).
As subdivisões restantes do prosencéfalo situam-se mais profundamente no cérebro.
hemisférios (Figura 1.12B). A mais importante delas é a coleção de
estruturas profundas envolvidas em processos motores e cognitivos coletivamente
denominados gânglios da base. Outras estruturas particularmente importantes são
o hipocampo e a amígdala nos lobos temporais (estes são substratos vitais para a memória
e comportamento emocional, respectivamente), e o olfato
lâmpadas (as estações centrais para o processamento de informações quimiossensoriais que surgem
dos neurônios receptores na cavidade nasal) na face ântero-inferior do
os lobos frontais. Finalmente, o tálamo fica no diencéfalo e é um relé crítico para informações
sensoriais (embora tenha muitas outras funções como
Nós vamos); o hipotálamo, que como o nome indica fica abaixo do tálamo, é a estrutura
organizadora central para a regulação do corpo.
muitas funções homeostáticas (por exemplo, alimentação, bebida, termorregulação).
Esta descrição rudimentar de alguns marcos anatômicos proeminentes
fornece uma estrutura para entender como os neurônios residem em um número
de estruturas cerebrais amplamente distribuídas e distintas se comunicam com um
outro para definir sistemas neurais dedicados à codificação, processamento e
transmitir tipos específicos de informações sobre aspectos do ambiente do organismo e, em
seguida, iniciar e coordenar comportamentos comportamentais apropriados.
respostas.
Princípios Organizacionais de Sistemas Neurais

Essas complexas capacidades perceptivas e motoras do cérebro refletem a função integrada
de vários sistemas neurais. O processamento da sensibilidade somática
informação (decorrente de receptores na pele, tecidos subcutâneos e
do sistema músculo-esquelético que respondem à deformação física no
superfície do corpo ou deslocamento de músculos e articulações) fornece uma
exemplo. Essas estruturas amplamente distribuídas que participam na geração de
sensações somáticas são chamadas de sistema sensorial somático (Figura
1.13). Os componentes do sistema nervoso periférico incluem os receptores distribuídos por
toda a pele, bem como nos músculos e tendões, os
neurônios relacionados nos gânglios da raiz dorsal e neurônios em alguns gânglios cranianos.
Os componentes do sistema nervoso central incluem neurônios na medula espinhal,
bem como os longos tratos de seus axônios que se originam na medula espinhal,
viajam através do tronco cerebral e, finalmente, terminam em retransmissões distintas
núcleos do tálamo no diencéfalo. As metas ainda mais altas do
neurônios talâmicos são as áreas corticais ao redor do giro pós-central que são
coletivamente referido como o córtex sensorial somático. Assim, o sistema sensorial
somático inclui populações específicas de neurônios em praticamente todos os
subdivisão do sistema nervoso.
Dois outros princípios da organização do sistema neural são evidentes na
sistema sensorial somático: organização topográfica e prevalência de
caminhos paralelos (veja a Figura 1.13). Como o nome indica, topografia refere-se a
a uma função de mapeamento - neste caso, um mapa da superfície do corpo que pode ser
discernido dentro das várias estruturas que constituem o corpo sensorial somático.
Córtex cerebral (B)

Sensorial somático Córtex cerebral
córtex Sensorial somático
córtex
(UMA) tálamo
Tronco cerebral
Trigêmeo
gânglio
Gânglios do tálamo
trigêmeo
Medula
espinhal
Cervical
Tronco cerebral
Sensação mecânica
Receptores
sensoriais Trigêmeo
Torácico para rosto gânglios
Dor e temperatura
Espinhal
Receptor
Lombar cordão
sensorial Sensação mecânica
Receptores
Raiz dorsal
sensoriais
gânglios
para o corpo
Dor e temperatura
Sacral
Raiz dorsal
gânglios (DRG) Periférico Central
sistema nervoso sistema nervoso
Figura 1.13 A organização anatômica e funcional do

sistema sensorial somático. Os componentes do
sistema. Assim, áreas adjacentes na superfície do corpo são mapeadas para sistema nervoso central do sistema sensorial somático
são encontrados na medula espinhal, tronco encefálico,
regiões adjacentes nos núcleos, nos tratos da substância branca e nos alvos
tálamo e córtex cerebral. (A) Somato-sensorial
talâmicos e corticais do sistema. Começando na periferia, as células em cada
informações da superfície do corpo são mapeadas
gânglio da raiz dorsal definem um dermátomo discreto ( a área da pele inervada
gânglios da raiz dorsal (DRG), representados esquematicamente
pelos processos das células aqui como anexos à medula espinhal. Os vários
de uma única raiz dorsal). Na medula espinhal, de caudal para rostral, os tons de roxo indicam correspondência entre
dermátomos são representados em regiões correspondentes regiões do corpo e o DRG que transmitem informações
da medula espinhal de sacral (costas) para lombar (pernas) para torácica da superfície do corpo para o sistema nervoso central.
(peito) e cervical (braços e ombros) (ver Figuras 1.13 e sistema. As informações da cabeça e pescoço são
1.11C). Essa chamada somatotopia é mantida no retransmitida para o SNC através dos gânglios do trigêmeo. (B)
tratos sensoriais na medula espinhal e no tronco encefálico que transmitem A informação somatossensorial viaja dos receptores
informações para as estruturas relevantes do prosencéfalo do sistema sensorial sensoriais periféricos através de vias paralelas para
sensação mecânica e para a sensação de dor
somático (Figura 1.14).
e temperatura. Essas vias paralelas retransmitem
As vias paralelas referem-se à segregação dos axônios das células nervosas
através da medula espinhal e do tronco cerebral, em última análise,
que processam os atributos de estímulos distintos que compreendem uma
enviando informações sensoriais para o tálamo,
determinada modalidade sensorial, motora ou cognitiva. Para a sensação que é retransmitido para o córtex sensorial somático em
somática, os atributos do estímulo transmitidos por vias paralelas são o giro pós-central (indicado em azul na imagem
dor, temperatura, toque, pressão e propriocepção (o sentido de todo o cérebro; RM cortesia de LE White, J.
da posição da articulação ou do membro). Dos gânglios da raiz dorsal, através Vovoydic e SM Williams).
22 Capítulo Um
medula espinhal e tronco encefálico, e para o córtex sensorial somático, esses

submodalidades são mantidas em grande parte segregadas. Assim, anatomicamente, bioquimicamente,
e neurônios fisiologicamente distintos transduzem, codificam e transmitem dor, temperatura e
informações mecânicas. Embora esta informação seja posteriormente integrada para fornecer
percepção unitária dos estímulos relevantes, os neurônios e circuitos no sistema sensorial somático
são claramente especializados para
processam aspectos discretos da sensação somática.
Este esboço básico da organização do sistema somático é representativo dos princípios pertinentes
à compreensão de qualquer sistema neural. Vai em
cada caso seja pertinente para considerar a distribuição anatômica dos circuitos neurais dedicados a
uma determinada função, como a função é representada ou
“mapeados” nos elementos neurais dentro do sistema, e quão distintos
atributos de estímulo são segregados dentro de subconjuntos de neurônios que compreendem
o sistema. Esses detalhes fornecem uma estrutura para entender como a atividade dentro do sistema
fornece uma representação de estímulo relevante, o
resposta motora necessária e correlatos cognitivos de ordem superior.
Córtex sensorial
somático
Ombro Pescoço Porta-malas

Braço Cabeça
Perna
Mão
Pés
Dígitos
Dedão Dedos do pé
Pescoço
Olhos Genitália
Nariz
Enfrentar
Lábios
Mandíbula
Língua
Garganta
Lateral Medial
Figura 1.14 Organização somatotópica da informação sensorial. (Topo) Os locais

áreas corticais somatossensoriais primárias e secundárias na superfície lateral do
cérebro. (Abaixo) Representação cortical de diferentes regiões da pele.
Análise Funcional de Sistemas Neurais

Uma ampla gama de métodos fisiológicos está agora disponível para avaliar a atividade
elétrica (e metabólica) dos circuitos neuronais que compõem um sistema neural.
sistema. Duas abordagens, no entanto, têm sido particularmente úteis na definição de
como os sistemas neurais representam a informação. O método mais utilizado é
registro eletrofisiológico de célula única ou unidade única com microeletrodos (veja
acima; esse método geralmente registra várias células próximas em
além do selecionado, fornecendo mais informações úteis). O uso
de microeletrodos para registrar a atividade do potencial de ação fornece uma
análise dos mapas topográficos da organização (Figura 1.15), e pode dar
insight específico sobre o tipo de estímulo ao qual o neurônio está “sintonizado” (ou seja,
o estímulo que provoca uma mudança máxima na atividade do potencial de ação de
o estado da linha de base). A análise de uma única unidade é frequentemente usada para definir o comportamento de um neurônio.
campo receptivo – a região no espaço sensorial (por exemplo, a superfície do corpo ou

uma estrutura especializada como a retina) dentro da qual um estímulo específico elicia
a maior resposta potencial de ação. Essa abordagem para entender
sistemas neurais foi introduzido por Stephen Kuffler e Vernon Mountcastle
no início dos anos 1950 e agora tem sido usado por várias gerações de neurocientistas
para avaliar a relação entre estímulos e respostas neuronais em ambos os sistemas
sensoriais e motores. Técnicas de gravação elétrica
(UMA) (B)
Sensorial somático
córtex
Atividade do neurônio cortical
Toque no centro
Receptivo
de campo receptivo
campo (centro)
aumenta o disparo celular
Toque no entorno
de campo receptivo
Registro
diminui o disparo celular
Campo receptivo
(ao redor)
Toque fora do campo
receptivo não tem
efeito Período de
estimulação
Sulco Pós-central
central giro
Figura 1.15 Registro eletrofisiológico de unidade única de cortical piramidal

neurônio, mostrando o padrão de disparo em resposta a um estímulo periférico específico.
(A) Configuração experimental típica. (B) Definição de campos receptivos neuronais.
24 Capítulo Um
no nível de célula única foram agora estendidos e refinados para incluir análise de
células múltiplas únicas e simultâneas em animais que executam tarefas cognitivas
complexas, registros intracelulares em animais intactos e o uso de eletrodos de contato
para detectar e monitorar a atividade da membrana individual moléculas que, em última
análise, estão subjacentes à sinalização neural (ver Unidade I).
A segunda grande área na qual notáveis avanços técnicos foram feitos é a imagem
funcional do cérebro em seres humanos (e, em menor grau, em animais), que
revolucionou a compreensão funcional dos sistemas neurais nas últimas duas décadas
(Quadro A). Ao contrário dos métodos elétricos de registro da atividade neural, que são
invasivos no sentido de ter que expor o cérebro e inserir eletrodos nele, a imagem
funcional não é invasiva e, portanto, aplicável tanto a pacientes quanto a seres humanos
normais. Além disso, a imagem funcional permite a avaliação simultânea de múltiplas
estruturas cerebrais (o que é possível, mas obviamente difícil com métodos de registro
elétrico). As tarefas que podem ser avaliadas com imagens funcionais permitem uma
abordagem muito mais ambiciosa e integrativa para estudar as operações de um
sistema neural.
Nos últimos 20 anos, esses métodos não invasivos permitiram aos neurocientistas
avaliar a representação de um enorme número de comportamentos humanos complexos
e, ao mesmo tempo, fornecer ferramentas diagnósticas cada vez mais usadas
rotineiramente. Muitas das observações resultantes confirmaram inferências sobre a
localização funcional e a organização dos sistemas neurais que foram originalmente
baseadas no estudo de pacientes neurológicos que exibiram comportamento alterado
após acidente vascular cerebral ou outras formas de lesão cerebral. Outras descobertas,
no entanto, forneceram novos insights sobre a maneira como os sistemas neurais
funcionam no cérebro humano.
Analisando Comportamentos
Complexos Muitos dos avanços mais amplamente divulgados na neurociência moderna

envolveram a redução da complexidade do cérebro a componentes mais facilmente
analisados — ou seja, genes, moléculas ou células. No entanto, as funções cerebrais
como um todo e o estudo de funções cerebrais mais complexas (e, alguns podem
argumentar, mais interessantes) como percepção, linguagem, emoção, memória e
consciência continuam sendo um desafio central para os neurocientistas contemporâneos.
Em reconhecimento a esse desafio, ao longo dos últimos 20 anos, surgiu um campo
chamado neurociência cognitiva , dedicado especificamente à compreensão dessas
questões (ver Unidade V). Essa evolução também rejuvenesceu o campo da
neuroetologia (que se dedica a observar comportamentos complexos de animais em
seus ambientes nativos – por exemplo, comunicação social em pássaros e primatas
não humanos) e encorajou o desenvolvimento de tarefas para melhor avaliar a gênese
de comportamentos complexos em seres humanos. Quando usadas em combinação
com imagens funcionais, tarefas comportamentais bem projetadas podem facilitar a
identificação de redes cerebrais dedicadas a funções complexas específicas, incluindo
habilidades de linguagem, habilidade matemática e musical, respostas emocionais,
julgamentos estéticos e pensamento abstrato. Tarefas comportamentais cuidadosamente
construídas também podem ser usadas para estudar a patologia de doenças cerebrais
complexas que comprometem a cognição, como a doença de Alzheimer, esquizofrenia
e depressão.
Em suma, esforços novos ou revitalizados para estudar funções cerebrais superiores
com técnicas cada vez mais poderosas oferecem maneiras de começar a entender até
os aspectos mais complexos do comportamento humano.
Caixa A
Técnicas de imagem cerebral
Na década de 1970, a tomografia computadorizada, matriz de radiodensidade dimensional pode ser processo. Para obter informações espaciais em
ou TC, abriu uma nova era na criado, permitindo que as imagens sejam computadas MRI, o campo magnético está distorcido
imagem, introduzindo o uso de tecnologia de para qualquer plano através do cérebro. Tomografias computadorizadas ligeiramente pela imposição de gradientes magnéticos
processamento de computador para ajudar pode distinguir facilmente a matéria cinzenta e ao longo de três eixos espaciais diferentes, de modo que
sondar o cérebro vivo. Antes da TC, o substância branca, diferenciar os ventrículos apenas núcleos em determinados locais são sintonizados
única técnica de imagem cerebral disponível muito bem, e mostrar muitos outros cérebros à frequência do detector em qualquer dado
era o filme de raios-X padrão, que tem estruturas com resolução espacial de vários milímetros. Tempo. Quase todos os scanners de ressonância magnética
contraste dos tecidos moles e envolve exposição usam detectores sintonizados nas frequências de rádio de
à radiação relativamente alta. A imagem cerebral deu outro grande passo girando núcleos de hidrogênio em moléculas de água
A abordagem de TC usa um raio-X estreito na década de 1980 com o desenvolvimento da e, assim, criar imagens baseadas em
feixe e uma fileira de detectores muito sensíveis ressonância magnética a distribuição de água em diferentes tecidos.
colocados em lados opostos da cabeça (RM). A RM baseia-se no fato de que a Manipulação cuidadosa de magnetismo
para sondar apenas uma pequena porção de tecido em um núcleos de alguns átomos agem como gradientes de campo e pulsos de radiofrequência
tempo com exposição limitada à radiação (ver ímãs, e que, se forem colocados em um tornam possível construir imagens
Figura A). Para fazer uma imagem, o campo magnético forte eles se alinharão extraordinariamente detalhadas do cérebro em qualquer
O tubo de raios X e os detectores giram ao redor com o campo e girar a uma frequência localização e orientação com resolução
a cabeça para coletar informações de radiodensidade que depende da intensidade do campo. Se submilimétrica.
de cada orientação em torno de uma fatia estreita. eles então recebem uma breve radiofrequência O forte campo magnético e pulsos de
Técnicas de processamento de computador calculam pulso sintonizado em sua frequência de rotação radiofrequência usados na ressonância magnética
então a radiodensidade de eles estão desalinhados com são inofensivos, tornando esta técnica
cada ponto dentro do plano de corte, produzindo uma campo e, posteriormente, emitem energia completamente não invasivo (embora o metal
imagem tomográfica (tomo significa de forma oscilatória à medida que gradualmente objetos dentro ou perto de um scanner são uma segurança
“cortar” ou “fatiar”). Se o paciente estiver lentamente se realinham com o campo. o preocupação) (ver Figura B). A ressonância magnética também
movido pelo scanner enquanto o tubo de raios X gira intensidade do sinal emitido depende extremamente versátil porque, ao mudar
dessa maneira, três quantos núcleos estão envolvidos neste os parâmetros de digitalização, imagens baseadas
em uma ampla variedade de diferentes contrastes
mecanismos podem ser gerados. Por exemplo, as
imagens de RM convencionais tiram vantagem do fato
de que o hidrogênio em diferentes
tipos de tecido (por exemplo, substância cinzenta,
matéria, líquido cefalorraquidiano) têm ligeiramente
taxas de realinhamento diferentes, o que significa que
Raio X contraste de tecidos moles pode ser manipulado
fonte
simplesmente ajustando quando o realinhamento
sinal de hidrogênio é medido. Diferente
configurações de parâmetros também podem ser usadas para
gerar imagens nas quais cinza e

matéria branca são invisíveis, mas em que
a vasculatura cerebral se destaca em nítido

detalhe. Segurança e versatilidade fizeram
RM a técnica de escolha para imagem
estrutura cerebral na maioria das aplicações.
Variações funcionais de imagem no
cérebro vivo também se tornou possível
Raio X
detector com o recente desenvolvimento de técnicas de
detecção de pequenos
(A) Na tomografia computadorizada, a fonte de raios X e os detectores são movidos ao redor do
cabeça do paciente. A inserção mostra uma seção horizontal de TC de um cérebro adulto normal. (contínuo)
26 Capítulo Um
Caixa A (continuação)
Técnicas de imagem cerebral

alterações no metabolismo ou no sangue cerebral
fluxo. Para conservar energia, o cérebro regula seu
fluxo sanguíneo de tal forma que neurônios ativos com
metabolismo
demandas recebem mais sangue do que neurônios
relativamente inativos. Detectando e

mapeando essas mudanças locais no cérebro
fluxo sanguíneo forma a base para três
imagem cerebral funcional amplamente utilizada

técnicas: tomografia por emissão de pósitrons
(PET), emissão de fóton único
tomografia computadorizada (SPECT),
e ressonância magnética funcional
imagem (fMRI).
Na varredura PET, isótopos emissores de
pósitrons instáveis são incorporados em
reagentes diferentes (incluindo água, moléculas
precursoras de neurotransmissores específicos ou
glicose) e injetados no
corrente sanguínea. Oxigênio e glicose marcados (B) Na ressonância magnética, a cabeça é colocada no centro de um grande ímã. Uma radiofrequência
se acumulam rapidamente em áreas metabolicamente bobina de antena é colocada ao redor da cabeça para excitar e gravar o sinal de ressonância magnética.
mais ativas, e as sondas transmissoras marcadas
Para fMRI, os estímulos podem ser apresentados usando óculos de realidade virtual e fones de ouvido
estéreo enquanto estão dentro do scanner.
são captadas seletivamente por
regiões apropriadas. À medida que o isótopo instável
decai, resulta na emissão de resolução inicial de cerca de 4 mm. Dependendo toneladas que são detectadas por uma câmera gama
dois pósitrons movendo-se em direções opostas. na sonda injetada, a imagem PET pode movendo-se rapidamente ao redor da cabeça.
Detectores de raios gama colocados ser usado para visualizar atividades dependentes RM funcional, uma variante da RM,
ao redor da cabeça registre apenas um “golpe” alterações no fluxo sanguíneo, no metabolismo dos tecidos, atualmente oferece a melhor abordagem para
quando dois detectores separados por 180° reagem ou atividade bioquímica. A imagem SPECT é visualizar a função cerebral com base em
simultaneamente. Imagens de isótopo de tecido semelhante ao PET, pois envolve injeção metabolismo. A fMRI é baseada na
densidade pode então ser gerada (muito ou inalação de um composto radiomarcado fato de que a hemoglobina no sangue ligeiramente
como as imagens de TC são calculadas) mostrando (por exemplo, 133Xe ou 123I-rotulados distorce as propriedades de ressonância magnética
a localização de regiões ativas com um spa iodoanfetamina), que produzem pho dos núcleos de hidrogênio em sua vizinhança, e
Resumo
O cérebro pode ser estudado por métodos que vão desde a genética e biologia
molecular até testes comportamentais de seres humanos normais. Além de um
estoque cada vez maior de conhecimento sobre a organização anatômica do
sistema nervoso, muitos dos mais brilhantes sucessos da neurociência moderna
vieram da compreensão das células nervosas como a unidade estrutural e
funcional básica do sistema nervoso. Estudos da arquitetura celular distinta
e componentes moleculares de neurônios e glia revelaram muito sobre
Direita esquerda Tumor
em andamento
(C) Imagens de ressonância magnética de um paciente adulto com tumor cerebral, com atividade de fMRI durante uma
tarefa de movimento da mão sobreposta (atividade da mão esquerda é mostrada em amarelo, atividade da mão direita em verde).
À direita está uma visão tridimensional da superfície reconstruída dos mesmos dados.
a quantidade de distorção magnética técnicas para produzir mapas de função cerebral Referências
muda dependendo se a hemoglobina tem dependente de tarefas (veja a Figura C). HUETTEL, SA, AW SONG E G. MCCARTHY (2004)
oxigênio ligado a ela. Como a fMRI usa sinais intrínsecos ao cérebro Ressonância Magnética Funcional.
Quando uma área do cérebro é ativada por sem qualquer radioatividade, observações Sunderland, MA: Sinauer Associates.
uma tarefa específica, ela começa a usar mais repetidas podem ser feitas no mesmo indivíduo – OLDENDORF, W. E W. OLDENDORF JR. (1988)
oxigênio e, em segundos, a microvasculatura uma grande vantagem sobre métodos de imagem Noções básicas de ressonância magnética. Boston:
Kluwer Academic Publishers.
cerebral responde aumentando o fluxo de sangue como PET. A resolução espacial (2-3 mm) e a
RAICHLE, ME (1994) Imagens da mente: estudos
rico em oxigênio para a área ativa. resolução temporal (alguns segundos) da fMRI
com técnicas modernas de imagem.
Essas alterações na concentração de oxigênio também são superiores a outras técnicas de
Ana Rev. Psicol. 45: 333-356.
e no fluxo sanguíneo levam a alterações imagem funcional. A ressonância magnética surgiu SCHILD, H. (1990) Ressonância magnética facilitada
localizadas dependentes do nível de oxigenação assim como a tecnologia de escolha para sondar (…bem, quase). Berlim: H. Heineman.
do sangue (BOLD) no sinal de ressonância tanto a estrutura quanto a função do cérebro

magnética. Tais flutuações são detectadas humano vivo.
usando o processo de imagem estatística
suas funções individuais, além de fornecer uma base para entender como as células
nervosas são organizadas em circuitos e circuitos em sistemas que processam tipos
específicos de informações pertinentes à percepção e ação.
Os objetivos que permanecem incluem a compreensão de como os fenômenos
genéticos moleculares básicos estão ligados às funções celulares, de circuitos e de
sistemas; compreender como esses processos dão errado em doenças neurológicas e
psiquiátricas; e começando a entender as funções especialmente complexas do
cérebro que nos tornam humanos.
28 Capítulo Um
MARTIN, JH (1996) Neuroanatomy: Text and Atlas, RAMÓN Y CAJAL, S. (1984) O Neurônio e a Célula
Leitura Adicional BRODAL, P.
2ª Ed. Stamford, CT: Appleton e Lange. Glial. (Tradução de J. de la Torre e WC
(1992) O Sistema Nervoso Central: Estrutura e Gibson.) Springfield, IL: Charles C. Thomas.
Função. Nova York: Oxford University Press.
NATUREZA VOL. 409, Nº. 6822 (2001) Edição de RAMÓN Y CAJAL, S. (1990) Novas ideias sobre a
16 de fevereiro. Edição especial sobre o genoma estrutura do sistema nervoso no homem e nos
CARPENTER, MB E J. SUTIN (1983) Human
humano. vertebrados. (Tradução de N. Swanson e LW
Neuroanatomy, 8a Ed. Baltimore, MD: William e Swanson.) Cambridge, MA: MIT Press.
Wilkins. NETTER, FH (1983) A Coleção CIBA de Ilustrações
Médicas, Vols. I e II. A. Dingle de latão e RV (eds.). CIÊNCIA VOL. 291, Nº. 5507 (2001) Edição de 16
INGLATERRA, MA E J. WAKELY (1991) Atlas
Summit, NJ: CIBA Pharmaceutical Co. de fevereiro. Edição especial sobre o genoma
Colorido do Cérebro e da Medula Espinhal: Uma humano.
Introdução à Neuroanatomia Normal. St. Louis:
Anuário Mosby. PETERS, A., SL PALAY E H. DE F. WEBSTER SHEPHERD, GM (1991) Fundamentos da Doutrina
(1991) A estrutura fina do sistema nervoso: do Neurônio. Série História da Neurociência, No. 6.
GIBSON, G. E S. MUSE (2001) A Primer of Genome neurônios e suas células de suporte, 3ª Ed. Oxford: Oxford University Press.
Science. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Nova York: Oxford University Press. WAXMAN, SG E J. DEGROOT (1995) Correlative
POSNER, MI E ME RAICHLE (1997) Imagens da Neuroanatomy, 22ª Ed. Norwalk, CT: Appleton e
HAINES, DE (1995) Neuroanatomia: Um Atlas de Mente, 2ª Ed. Nova York: WH Freeman & Co. Lange.
Estruturas, Seções e Sistemas, 2ª Ed. Balti mais:
Urban e Schwarzenberg.
Sinalização Neural
EU
Capítulo 2
Sinais Elétricos
de células nervosas
Visão geral
As células nervosas geram sinais elétricos que transmitem informações. Embora

neurônios não são intrinsecamente bons condutores de eletricidade, eles têm
desenvolveram mecanismos elaborados para gerar esses sinais com base na
fluxo de íons através de suas membranas plasmáticas. Normalmente, os neurônios geram um
potencial negativo, chamado potencial de membrana de repouso, que pode ser medido
registrando-se a voltagem entre o interior e o exterior das células nervosas.
O potencial de ação abole transitoriamente o potencial de repouso negativo e
torna o potencial transmembrana positivo. Os potenciais de ação são propagados ao longo
do comprimento dos axônios e são o sinal fundamental que transporta
informações de um lugar para outro no sistema nervoso. Ainda outros
tipos de sinais elétricos são produzidos pela ativação de contatos sinápticos
entre os neurônios ou pela ação de formas externas de energia sobre os
neurônios. Todos esses sinais elétricos surgem de fluxos de íons provocados por
membranas das células nervosas sendo seletivamente permeáveis a diferentes íons, e
da distribuição não uniforme desses íons através da membrana.
Potenciais elétricos através das membranas das células nervosas
Os neurônios empregam vários tipos diferentes de sinais elétricos para codificar e

transferir informações. A melhor maneira de observar esses sinais é usar um microeletrodo
intracelular para medir o potencial elétrico através da membrana plasmática neuronal. Um
microeletrodo típico é um pedaço de tubo de vidro
puxado para uma ponta muito fina (com uma abertura de menos de 1 µm de diâmetro) e
preenchido com um bom condutor elétrico, como uma solução salina concentrada.
Este núcleo condutor pode então ser conectado a um voltímetro, como um osciloscópio, para
registrar a voltagem transmembrana da célula nervosa.
O primeiro tipo de fenômeno elétrico pode ser observado assim que um
microeletrodo é inserido através da membrana do neurônio. Ao entrar na célula, o
microeletrodo relata um potencial negativo, indicando que
os neurônios têm um meio de gerar uma voltagem constante através de suas membranas
quando em repouso. Essa voltagem, chamada de potencial de membrana em repouso,
depende do tipo de neurônio que está sendo examinado, mas é sempre uma fração do
um volt (tipicamente –40 a –90 mV).
Os sinais elétricos produzidos pelos neurônios são causados por respostas a
estímulos, que então alteram o potencial de membrana em repouso. Os potenciais
receptores são devidos à ativação de neurônios sensoriais por estímulos externos, como
luz, som ou calor. Por exemplo, tocar a pele ativa os corpúsculos de Pacini, neurônios
receptores que detectam distúrbios mecânicos da pele.
Esses neurônios respondem ao toque com um potencial receptor que altera o
potencial de repouso por uma fração de segundo (Figura 2.1A). Esses transitórios
31
32 Capítulo Dois
Figura 2.1 Tipos de sinais elétricos neuronais. (A) Potencial do receptor

Em todos os casos, microeletrodos são
usados para medir mudanças no potencial
de repouso da membrana durante os sinais Toque na pele
-50
indicados. (A) Um toque breve causa um Registro
potencial receptor em um corpúsculo de

Pacini na pele. (B) A ativação de um contato
sináptico em um neurônio piramidal do
hipocampo elicia um potencial sináptico.
ÿ60
(C) A estimulação de um reflexo espinhal
produz um potencial de ação em um
neurônio motor espinhal. Tempo (ms)
(B) Potencial sináptico
-60
Registro Ativar
sinapse
Estimular
ÿ70
Tempo (ms)
(C) Potencial de ação
40
Estimular
Ativar
motor
neurônio
Registro
ÿ60
Tempo (ms)
as mudanças de potencial são o primeiro passo para gerar a sensação de vibrações (ou
“cócegas”) da pele no sistema sensorial somático (Capítulo 8).
Tipos semelhantes de potenciais receptores são observados em todos os outros neurônios
sensoriais durante a transdução de sinais sensoriais (Unidade II).
Outro tipo de sinal elétrico está associado à comunicação entre os neurônios nos contatos
sinápticos. A ativação dessas sinapses gera potenciais sinápticos, que permitem a transmissão
de informações de um neurônio para outro. Um exemplo de tal sinal é mostrado na Figura 2.1B.
Nesse caso, a ativação de um terminal sináptico que inerva um neurônio piramidal do hipocampo
causa uma mudança muito breve no potencial de repouso da membrana no neurônio piramidal.
Os potenciais sinápticos servem como meio de troca de informações em circuitos neurais
complexos tanto no sistema nervoso central quanto no periférico (Capítulo 5).
O uso de sinais elétricos – como no envio de eletricidade por fios para fornecer energia ou
informações – apresenta uma série de problemas na engenharia elétrica. Um problema
fundamental para os neurônios é que seus axônios, que podem ser bastante longos (lembre-se
de que um neurônio motor espinhal pode se estender por um metro ou mais), não são bons
condutores elétricos. Embora neurônios e fios
Sinais Elétricos de Células Nervosas 33
são ambos capazes de conduzir eletricidade passivamente, as propriedades

elétricas dos neurônios se comparam mal a um fio comum. Para compensar essa
deficiência, os neurônios desenvolveram um “sistema de reforço” que lhes permite
conduzir sinais elétricos a grandes distâncias, apesar de suas características
elétricas intrinsecamente ruins. Os sinais elétricos produzidos por este sistema de
reforço são chamados de potenciais de ação (que também são chamados de
“picos” ou “impulsos”). Um exemplo de um potencial de ação registrado do axônio
de um neurônio motor espinhal é mostrado na Figura 2.1C.
Uma maneira de eliciar um potencial de ação é passar corrente elétrica através
da membrana do neurônio. Em circunstâncias normais, essa corrente seria gerada
Figura 2.2 Gravação de sinais elétricos
por potenciais receptores ou por potenciais sinápticos. No laboratório, no entanto, a passivos e ativos em uma célula nervosa.
corrente elétrica adequada para iniciar um potencial de ação pode ser prontamente (A) Dois microeletrodos são inseridos em
produzida pela inserção de um segundo microeletrodo no mesmo neurônio e, em um neurônio; um deles mede o potencial
seguida, conectando o eletrodo a uma bateria (Figura 2.2A). Se a corrente fornecida de membrana enquanto o outro injeta
dessa maneira torna o potencial de membrana mais negativo (hiperpolarização), corrente no neurônio. (B) Ao inserir o
nada muito dramático acontece. O potencial de membrana simplesmente muda em micro eletrodo de medição de voltagem
proporção à magnitude da corrente injetada (parte central da Figura 2.2B). Essas no neurônio revela um potencial negativo, o
potencial de membrana em repouso. A
respostas hiperpolarizantes não requerem nenhuma propriedade exclusiva dos
injeção de corrente através do microeletrodo
neurônios e, portanto, são chamadas de respostas elétricas passivas. Um fenômeno
de passagem de corrente altera o potencial
muito mais interessante é observado se a corrente de polaridade oposta for de membrana neuronal.
fornecida, de modo que o potencial de membrana da célula nervosa se torne mais Pulsos de corrente hiperpolarizantes produzem
positivo do que o potencial de repouso (despolarização). Nesse caso, em um certo apenas mudanças passivas no potencial de
nível de potencial de membrana, chamado de potencial limiar, ocorre um potencial membrana. Enquanto pequenas correntes
de ação (veja o lado direito da Figura 2.2B). despolarizantes também provocam apenas
O potencial de ação, que é uma resposta ativa gerada pelo neurônio, é uma respostas passivas, as despolarizações que
mudança breve (cerca de 1 ms) de negativo para positivo no transmem. fazem com que o potencial de membrana
atinja ou exceda o limiar também evocam
potenciais de ação. Os potenciais de ação
são respostas ativas no sentido de que são
gerados por mudanças na permeabilidade da
membrana neuronal.
(UMA) (B)
+2
Atual
(nA)
Estimular
Microeletrodo para
injetar corrente
ÿ2
Registro
Neurônio Microeletrodo para
medir a membrana Potenciais de ação
+40
potencial Inserir
microeletrodo
0
Despolarização
membrana
Potencial
(mV)
de
Respostas passivas
ÿ50 Limite
ÿ65 Potencial
de descanso
Hiperpolarização
-100
Tempo
34 Capítulo Dois
potencial da brana. É importante ressaltar que a amplitude do potencial de ação é independente da

magnitude da corrente usada para evocá-lo; isto é, correntes maiores não provocam potenciais de
ação maiores. Os potenciais de ação de um dado
neurônio são, portanto, ditos tudo ou nada, porque eles ocorrem totalmente ou não em
tudo. Se a amplitude ou duração da corrente de estímulo for aumentada o suficiente, múltiplos
potenciais de ação ocorrem, como pode ser visto nas respostas a
as três diferentes intensidades de corrente mostradas na Figura 2.2B (lado direito). Segue-se,
portanto, que a intensidade de um estímulo é codificada na frequência
de potenciais de ação e não em sua amplitude. Este arranjo difere
dramaticamente dos potenciais receptores, cujas amplitudes são graduadas em proporção à
magnitude do estímulo sensorial, ou potenciais sinápticos,
cuja amplitude varia de acordo com o número de sinapses ativadas e
a quantidade anterior de atividade sináptica.
Como os sinais elétricos são a base da transferência de informações no sistema nervoso, é
essencial entender como esses sinais surgem. Notavelmente,
todos os sinais elétricos neuronais descritos acima são produzidos por
mecanismos que dependem do movimento de íons através da membrana neuronal. O restante deste
capítulo aborda a questão de como as células nervosas
usar íons para gerar potenciais elétricos. O Capítulo 3 explora mais especificamente
os meios pelos quais os potenciais de ação são produzidos e como esses sinais
resolver o problema da condução elétrica de longa distância dentro das células nervosas.
O Capítulo 4 examina as propriedades das moléculas de membrana responsáveis pela
sinalização elétrica. Finalmente, os Capítulos 5–7 consideram como os sinais elétricos são
transmitida de uma célula nervosa para outra nos contatos sinápticos.
Como os movimentos iônicos produzem sinais elétricos Os potenciais
elétricos são gerados através das membranas dos neurônios – e,

na verdade, todas as células - porque (1) existem diferenças nas concentrações de especificações
através das membranas das células nervosas, e (2) as membranas são seletivamente
permeável a alguns desses íons. Esses dois fatos dependem, por sua vez, de dois tipos diferentes
de proteínas na membrana celular (Figura 2.3). Os gradientes de concentração de íons são
estabelecidos por proteínas conhecidas como transportadores ativos,
que, como o próprio nome sugere, movem ativamente íons para dentro ou para fora das células contra
seus gradientes de concentrao. A permeabilidade seletiva das membranas é
TRANSPORTADORES DE ÍON CANAIS DE ÍONS
Íons
Fora
Neuronal Neuronal
Figura 2.3 Transportadores de íons e íons membrana membrana
Os canais são responsáveis pelos movimentos

Lado de dentro
iônicos através das membranas neuronais.
Os transportadores criam a concentração de íons 1 íon 2 Íon transportado Difusores de íons
diferenças transportando ativamente íons liga através da membrana através do canal

contra seus gradientes químicos. Os canais Canais iônicos
Transportadores de íons
aproveitam esses gradientes de concentração, ÿMove ativamente íons contra ÿPermitir que os íons difundam o
permitindo que íons selecionados gradiente de concentração gradiente de concentração
movem-se, via difusão, para baixo de seus ÿCriar concentração de íons - Causam permeabilidade seletiva a
gradientes certos íons
gradientes químicos.
devido em grande parte aos canais iônicos, proteínas que permitem que apenas certos tipos de íons
atravessam a membrana na direção de seus gradientes de concentração. Desta forma,
canais e transportadores basicamente trabalham uns contra os outros e, ao fazê-lo,
eles geram o potencial de membrana em repouso, os potenciais de ação e os potenciais
sinápticos e os potenciais receptores que desencadeiam os potenciais de ação. o
estrutura e função desses canais e transportadores são descritos em
Capítulo 4.
Para apreciar o papel dos gradientes iônicos e da permeabilidade seletiva na geração
de um potencial de membrana, considere um sistema simples no qual um
membrana separa dois compartimentos contendo soluções de íons. Em tal
um sistema, é possível determinar a composição das duas soluções e,
assim, controlar os gradientes de íons através da membrana. Por exemplo, pegue o
caso de uma membrana que é permeável apenas a íons potássio (K+). Se a concentração
de K+ em cada lado desta membrana for igual, então não haverá
potencial será medido através dele (Figura 2.4A). No entanto, se a concentração de K+ Figura 2.4 Equilíbrio eletroquímico.
não for a mesma nos dois lados, então um potencial elétrico será (A) Uma membrana permeável apenas
gerado. Por exemplo, se a concentração de K+ em um lado da membrana (compartimento a K+ (esferas amarelas) separa os
compartimentos 1 e 2, que contêm o
1) for 10 vezes maior que a concentração de K+ no
concentrações indicadas de KCl. (B)
outro lado (compartimento 2), então o potencial elétrico do compartimento 1
Aumentar a concentração de KCl no compartimento
será negativo em relação ao compartimento 2 (Figura 2.4B). Essa diferença de
de 1 a 10 mM causa inicialmente uma
potencial elétrico é gerado porque os íons de potássio fluem pequeno movimento de K+ no compartimento
gradiente de concentração e tomar sua carga elétrica (uma carga positiva 2 (condições iniciais) até que a força eletromotriz
por íon) com eles à medida que avançam. Como as membranas neuronais contêm bombas atuando no K+ equilibre o gradiente de
que acumulam K+ no citoplasma da célula, e porque são permeáveis ao potássio concentração, e a rede
canais na membrana plasmática permitem um fluxo transmembrana de K+, um movimento de K+ torna-se zero (em equilíbrio).
situação análoga existe em células nervosas vivas. Um efluxo contínuo de (C) A relação entre
O K+ é, portanto, responsável pelo potencial de repouso da membrana. o gradiente de concentração transmembrana
No caso hipotético que acabamos de descrever, um equilíbrio será rapidamente ([K+]2/[K+]1) e a membrana
potencial. Como previsto pelo Nernst
alcançado. À medida que K+ se move do compartimento 1 para o compartimento 2 (o
equação, esta relação é linear quando
condições à esquerda da Figura 2.4B), é gerado um potencial que tende a
plotado em coordenadas semi-logarítmicas,
impedir o fluxo adicional de K+. Esse impedimento decorre do fato de que a
com uma inclinação de 58 mV por dez vezes de
diferença no gradiente de concentração.
(UMA) (B) (C)

Condições iniciais Em equilíbrio
Voltímetro Inicialmente V1ÿ2=ÿ58 mV

V=0 V=0 [K+]1 (mM)
100 10 1
– +
0
– + (mV)
V1-2
– +
membrana
Potencial
de
ÿ58
– +
– +
Inclinação = 58 mV por
ÿ116 mudança de dez vezes em
1 2 1 2 1 2 gradiente K+
ÿ2 ÿ1 0
1 mM KCl 1 mM KCl 10 mM KCl 1 mM KCl 10 mM KCl 1 mM KCl
[K+]2
registro
Permeável ao K+ [K+]1
Sem fluxo líquido de K+ Fluxo líquido de K+ Fluxo de K+ de 1 a 2
de 1 a 2 equilibrado por
membrana oposta
potencial
36 Capítulo Dois
gradiente de potencial através da membrana tende a repelir os íons de potássio positivos

que de outra forma se moveriam através da membrana. Assim, à medida que o
compartimento 2 se torna positivo em relação ao compartimento 1, a positividade
crescente torna o compartimento 2 menos atraente para o K+ carregado positivamente. o
movimento líquido (ou fluxo) de K+ irá parar no ponto (no equilíbrio na
direita da Figura 2.4B) onde a mudança de potencial através da membrana (o
positividade relativa do compartimento 2) compensa exatamente o gradiente de
concentração (o excesso de K+ em dez vezes no compartimento 1). Nesta eletroquímica
equilíbrio, há um equilíbrio exato entre duas forças opostas: (1) a
gradiente de concentração que faz com que o K+ se mova do compartimento 1 para o
compartimento 2, levando carga positiva, e (2) um gradiente elétrico oposto que cada vez
mais tende a impedir que o K+ se mova através da membrana
(Figura 2.4B). O número de íons que precisa fluir para gerar esse potencial elétrico é
muito pequeno (aproximadamente 10-12 moles de K+ por cm2 de membrana, ou 1012
íons K+ ). Este último fato é significativo de duas maneiras. Primeiro, ele
significa que as concentrações de íons permeantes em cada lado da membrana
permanecem essencialmente constantes, mesmo após o fluxo de íons ter gerado
o potencial. Em segundo lugar, os minúsculos fluxos de íons necessários para estabelecer
o potencial de membrana não interrompem a eletroneutralidade química porque cada íon
tem um contra-íon de carga oposta (íons cloreto no exemplo mostrado
na Figura 2.4) para manter a neutralidade das soluções em cada lado do
membrana. A concentração de K+ permanece igual à concentração de
Cl– nas soluções dos compartimentos 1 e 2, significando que a separação de
A carga que cria a diferença de potencial está restrita ao
proximidades da membrana.
As forças que criam potenciais de membrana
O potencial elétrico gerado através da membrana em

equilíbrio, o potencial de equilíbrio, pode ser previsto por uma fórmula simples chamada
equação de Nernst. Essa relação é geralmente expressa como
RT [X] 2
EX = ln
zF [X] 1
onde EX é o potencial de equilíbrio para qualquer íon X, R é a constante do gás, T é

a temperatura absoluta (em graus na escala Kelvin), z é a valência
(carga elétrica) do íon permeante, e F é a constante de Faraday (a
quantidade de carga elétrica contida em um mol de um íon univalente). o
parênteses indicam as concentrações de íon X em cada lado da membrana
e o símbolo ln indica o logaritmo natural do gradiente de concentração. Porque é mais
fácil realizar cálculos usando logaritmos de base 10 e
para realizar experimentos em temperatura ambiente, essa relação é geralmente
simplificado para
58z [X] 2
EX = _ registro
[X] 1
onde log indica o logaritmo de base 10 da razão de concentração. Desta forma,
para o exemplo da Figura 2.4B, o potencial através da membrana em equilíbrio
eletroquímico é
58 [K] 2 1
EK = zregistro =
58 registro
=ÿ
58 mV
[K ] 1 10
O potencial de equilíbrio é convencionalmente definido em termos do potencial

diferença entre o compartimento de referência, lado 2 na Figura 2.4, e o
outro lado. Esta abordagem também é aplicada a sistemas biológicos. Nesse caso,
a parte externa da célula é o ponto de referência convencional (definido como zero

potencial). Assim, quando a concentração de K+ é maior dentro do que fora, uma
O potencial negativo interno é medido através do neurônio permeável ao K+.
membrana.
Para um sistema hipotético simples com apenas uma espécie de íon permeante, o
A equação de Nernst permite que o potencial elétrico através da membrana em equilíbrio seja
previsto com exatidão. Por exemplo, se a concentração de K+ em
lado 1 for aumentado para 100 mM, o potencial de membrana será de –116 mV.
Mais geralmente, se o potencial de membrana é plotado contra o logaritmo de
o gradiente de concentração de K+ ([K]2/[K]1), a equação de Nernst prevê uma relação linear com
uma inclinação de 58 mV (na verdade 58/z) por mudança de dez vezes em
o gradiente de K+ (Figura 2.4C).
Para reforçar e estender o conceito de equilíbrio eletroquímico, considere alguns experimentos
adicionais sobre a influência de espécies iônicas e
permeabilidade que poderia ser realizada no sistema de modelo simples na Figura
2.4. O que aconteceria com o potencial elétrico através da membrana (o
potencial do lado 1 em relação ao lado 2) se o potássio do lado 2 fosse substituído
com 10 mM de sódio (Na+) e o K+ no compartimento 1 foram substituídos por 1
mM Na+? Nenhum potencial seria gerado, porque nenhum Na+ poderia fluir
através da membrana (que foi definida como permeável apenas ao K+).
No entanto, se sob essas condições iônicas (10 vezes mais Na+ no compartimento
2) a membrana permeável ao K+ fosse magicamente substituída por uma membrana permeável
apenas ao Na+, um potencial de +58 mV seria medido em
equilíbrio. Se 10 mM de cálcio (Ca2+) estivesse presente nos compartimentos 2 e 1
mM Ca2+ no compartimento 1, e uma membrana seletiva de Ca2+ separou o
dois lados, o que aconteceria com o potencial de membrana? Um potencial de
+29 mV se desenvolveria, porque a valência do cálcio é +2. Finalmente, o que
aconteceria com o potencial de membrana se 10 mM Cl– estivessem presentes no compartimento
1 e 1 mM Cl– estivessem presentes no compartimento 2, com os dois lados
separados por uma membrana permeável ao Cl–? Porque a valência deste ânion
for –1, o potencial seria novamente +58 mV.
O equilíbrio de forças químicas e elétricas em equilíbrio significa que
o potencial elétrico pode determinar fluxos iônicos através da membrana, apenas
como o gradiente iônico pode determinar o potencial de membrana. Para examinar o
influência do potencial de membrana no fluxo iônico, imagine conectar uma bateria
através dos dois lados da membrana para controlar o potencial elétrico através
a membrana sem alterar a distribuição de íons nos dois lados
(Figura 2.5). Enquanto a bateria estiver desligada, as coisas serão exatamente como na Figura 2.4,
com o fluxo de K+ do compartimento 1 para o compartimento 2 causando um potencial de
membrana negativo (Figura 2.5A, esquerda). No entanto, se a bateria for usada para
tornar o compartimento 1 inicialmente mais negativo em relação ao compartimento 2, há
haverá menos fluxo de K+ , porque o potencial negativo tenderá a manter K+ em
compartimento 1. Quão negativo o lado 1 precisa ser antes que não haja rede
fluxo de K+? A resposta é –58 mV, a voltagem necessária para contrabalançar dez vezes
diferença nas concentrações de K+ nos dois lados da membrana (Figura
2,5A, centro). Se o compartimento 1 for inicialmente mais negativo que –58 mV,
então K+ fluirá do compartimento 2 para o compartimento 1, porque
os íons positivos serão atraídos para o potencial mais negativo do compartimento 1 (Figura 2.5A,
à direita). Este exemplo demonstra que tanto a direção quanto a magnitude do fluxo de íons
dependem do potencial de membrana. Assim, em
algumas circunstâncias, o potencial elétrico pode superar um gradiente de concentração iônica.
A capacidade de alterar o fluxo iônico experimentalmente alterando o potencial imposto na

membrana (Figura 2.5B) ou a concentração transmembrana
38 Capítulo Dois
(UMA)
Bateria desligada Bateria ligada Bateria ligada
V1ÿ2= 0 mV V1ÿ2= -58 mV V1ÿ2= -116 mV

+ +
(B)
Bateria Bateria Bateria
2 Fluxo líquido de K+
de 1 a 2
ÿ
+
1
ÿ
+
0
ÿ116 ÿ58 0
+
ÿ
líquido
Fluxo
K+
de
Sem fluxo líquido

+
de K+
ÿ 1
2
Fluxo líquido de K+
1 2 1 2 1 2 de 2 a 1
10 mM KCl 1 mM KCl 10 mM KCl 1 mM KCl 10 mM KCl 1 mM KCl Potencial de membrana

V1-2 (mV)
Fluxo líquido de K+ Sem fluxo líquido Fluxo líquido de K+
de 1 a 2 de K+ de 2 a 1
Figura 2.5 O potencial de membrana influencia

os fluxos de íons. (A) Conectando uma bateria
através da membrana permeável ao K+
gradiente de tração para um íon (veja a Figura 2.4C) fornece ferramentas convenientes para
permite o controle direto da membrana
estudar os fluxos de íons através das membranas plasmáticas dos neurônios, como
potencial. Quando a bateria está desligada
ficará evidente em muitos dos experimentos descritos nos capítulos seguintes.
(esquerda), íons K+ (amarelo) fluem simplesmente
de acordo com seu gradiente de concentração.
Definir o potencial inicial de membrana (V1-2) Equilíbrio eletroquímico em um ambiente com
no potencial de equilíbrio Mais de um íon permanente
para K+ (centro) não produz fluxo líquido de K+,
ao fazer o potencial de membrana Agora considere uma situação um pouco mais complexa na qual Na+ e K+ são
mais negativo que o equilíbrio K+ desigualmente distribuídos pela membrana, como na Figura 2.6A. O que seria
potencial (direita) faz o K+ fluir acontecer se 10 mM de K+ e 1 mM de Na+ estivessem presentes no compartimento 1, e 1
contra seu gradiente de concentração. (B) mM K+ e 10 mM Na+ no compartimento 2? Se a membrana fosse permeável
Relação entre potencial de membrana e direção
apenas ao K+, o potencial de membrana seria –58 mV; se a membrana
do fluxo de K+ .
fossem permeáveis apenas ao Na+, o potencial seria de +58 mV. Mas o que
seria o potencial se a membrana fosse permeável ao K+ e
Na+? Neste caso, o potencial dependeria da permeabilidade relativa do
membrana para K+ e Na+. Se fosse mais permeável ao K+, o potencial
se aproximaria de -58 mV, e se fosse mais permeável ao Na+, o potencial
estaria mais próximo de +58 mV. Como não há termo de permeabilidade no
Equação de Nernst, que considera apenas o caso simples de um único permeante
espécies de íons, é necessária uma equação mais elaborada que leve em conta tanto
os gradientes de concentração dos íons permeantes e a permeabilidade
relativa da membrana para cada espécie permeante.
Tal equação foi desenvolvida por David Goldman em 1943. Para o caso
mais relevante para os neurônios, nos quais K+, Na+ e Cl– são os íons
permeantes primários, a equação de Goldman é escrita
PP[KP] + [ N/D ] 2+ [ ] Cl
V = Cl 58 logK 2 N/D 1
PP K
P1
K[ ] + [ N/D
N / D]
1+
Cl 2
Cl [ ]
onde V é a voltagem através da membrana (novamente, compartimento 1 relativo

para o compartimento de referência 2) e P indica a permeabilidade do
(UMA) (B) Figura 2.6 Potenciais de repouso e ação

Voltímetro
Permeável ao Na+ acarretam permeabilidades a diferentes
K+ permeável íons. (A) Situação hipotética em
que uma membrana variavelmente permeável
PNa>> PK
PTa para Na+ (vermelho) e K+ (amarelo) separa
dois compartimentos que contêm
íons. Por simplicidade, os íons Cl– não são
mostrado no diagrama. (B) Esquema
PNa PNa
0 representação da membrana iônica
permeabilidades associadas ao repouso
Em repouso Ação de Repolarização e potenciais de ação. Em repouso, neuronal
potencial potencial
membranas são mais permeáveis ao K+
1 2 (amarelo) do que para Na+ (vermelho); adequadamente,
10 mM KCl 1 mM KCl o potencial de repouso da membrana é negativo e

PK>>PNa PK>>PNa
1 mM NaCl 10 mM NaCl se aproxima do equilíbrio
EK
potencial para K+, EK. Durante uma ação
Permeabilidade variável Tempo potencial, a membrana torna-se muito
para Na+ e K+
permeável a Na+ (vermelho); assim o potencial de
membrana torna-se positivo e
aproxima-se do potencial de equilíbrio para
Na+, ENa. O aumento da permeabilidade ao Na+ é
membrana para cada íon de interesse. A equação de Goldman é, portanto, uma transiente, no entanto, de modo que a membrana
versão estendida da equação de Nernst que leva em conta a novamente se torna primariamente permeável ao
permeabilidades de cada um dos íons envolvidos. A relação entre os dois K+ (amarelo), fazendo com que o potencial retorne
as equações tornam-se óbvias na situação em que a membrana é permeável apenas a um ao seu estado de repouso negativo.
valor. Observe que no equilíbrio
íon, digamos, K+; neste caso, a expressão Goldman colapsa
potencial para um determinado íon, não há
de volta à equação de Nernst mais simples. Nesse contexto, é importante observar fluxo desse íon através da membrana.
que o fator de valência (z) na equação de Nernst foi eliminado; isto é
por que as concentrações de íons cloreto carregados negativamente, Cl– , têm estado
invertido em relação às concentrações dos íons carregados positivamente [lembre-se que –
log (A/B) = log (B/A)].
Se a membrana na Figura 2.6A for permeável apenas ao K+ e Na+ , o
termos envolvendo Cl– são eliminados porque PCl é 0. Neste caso, a solução do
A equação de Goldman produz um potencial de -58 mV quando apenas K+ é permeante,
+58 mV quando apenas Na+ é permeante, e algum valor intermediário se ambos
íons são permeáveis. Por exemplo, se K+ e Na+ fossem igualmente permeáveis, então
o potencial seria 0 mV.
No que diz respeito à sinalização neural, é particularmente pertinente perguntar o que
aconteceria se a membrana começasse a ser permeável ao K+, e então
temporariamente alterada para se tornar mais permeável ao Na+. Nesta circunstância, o
potencial de membrana começaria em um nível negativo, tornando-se
positivo enquanto a permeabilidade ao Na+ permaneceu alta, e então volta a
nível negativo à medida que a permeabilidade ao Na+ diminuiu novamente. Ao que tudo indica, este
O último caso descreve essencialmente o que acontece em um neurônio durante a geração
de um potencial de ação. No estado de repouso, a PK do plasma neuronal
membrana é muito maior do que PNa; uma vez que, como resultado da ação do íon
transportadores, há sempre mais K+ dentro da célula do que fora (Tabela 2.1),
o potencial de repouso é negativo (Figura 2.6B). Como o potencial de membrana é
despolarizado (por ação sináptica, por exemplo), o PNa aumenta. O transitório
O aumento da permeabilidade ao Na+ faz com que o potencial de membrana se torne uniforme
mais positivo (região vermelha na Figura 2.6B), porque o Na+ se precipita (há
muito mais Na+ fora de um neurônio do que dentro, novamente como resultado do íon
bombas). Devido a esse ciclo de feedback positivo, ocorre um potencial de ação.
O aumento da permeabilidade ao Na+ durante o potencial de ação é transitório; à medida que
a permeabilidade da membrana ao K+ é restaurada, o potencial da membrana retorna
rapidamente ao seu nível de repouso.
40 Capítulo Dois
TABELA 2.1
Concentrações de íons extracelulares e intracelulares
Concentração (mM)
Íon Intracelular Extracelular
neurônio de lula
Potássio (K+) 400 20
Sódio (Na+) 50 440
Cloreto (Cl– ) 40–150 560
Cálcio (Ca2+) 0,0001 10
Neurônio de mamífero
Potássio (K+) 140 5
Sódio (Na+) 5–15 145
Cloreto (Cl–) 4-30 110
Cálcio (Ca2+) 0,0001 1–2
Armado com uma apreciação desses princípios eletroquímicos simples, ele

será muito mais fácil entender o seguinte relato mais detalhado de
como os neurônios geram potenciais de repouso e de ação.
A Base Iônica do Potencial de Membrana em Repouso

A ação dos transportadores de íons cria gradientes transmembrana substanciais
para a maioria dos íons. A Tabela 2.1 resume as concentrações de íons medidas
diretamente em uma célula nervosa excepcionalmente grande encontrada no sistema nervoso de
a lula (Caixa A). Tais medições são a base para afirmar que há
muito mais K+ dentro do neurônio do que fora, e muito mais Na+ fora do que
gradientes de concentração semelhantes ocorrem nos neurônios da maioria dos animais,
incluindo humanos. No entanto, como a força iônica dos mamíferos
sangue é menor do que a de animais marinhos, como lulas, em mamíferos
as concentrações de cada íon são várias vezes menores. Esses gradientes de concentração
dependentes do transportador são, indiretamente, a fonte do
potencial de membrana neuronal e potencial de ação.
Uma vez que os gradientes de concentração de íons através de várias membranas neuronais
são conhecidos, a equação de Nernst pode ser usada para calcular o equilíbrio
potencial para K+ e outros íons principais. Uma vez que o potencial de membrana de repouso
do neurônio da lula é de aproximadamente –65 mV, K+ é o íon que está mais próximo de
estar em equilíbrio eletroquímico quando a célula está em repouso. Este fato
implica que a membrana em repouso é mais permeável ao K+ do que à outra .
íons listados na Tabela 2.1, e que essa permeabilidade é a fonte de repouso
potenciais.
É possível testar essa suposição, como Alan Hodgkin e Bernard Katz fizeram em
1949, perguntando o que acontece com o potencial de membrana em repouso se a concentração
de K+ fora do neurônio for alterada. Se a membrana em repouso fosse
permeável apenas ao K+, então a equação de Goldman (ou mesmo a mais simples
Nernst) prevê que o potencial de membrana irá variar em proporção ao logaritmo do gradiente
de concentração de K+ através da membrana.
Assumindo que a concentração interna de K+ permanece inalterada durante o experimento, um
gráfico do potencial de membrana contra o logaritmo do K+ externo
concentração deve produzir uma linha reta com uma inclinação de 58 mV por dez vezes
mudança na concentração externa de K+ à temperatura ambiente (ver Figura 2.4C).
(A inclinação torna-se cerca de 61 mV à temperatura corporal dos mamíferos.)
Caixa A
As notáveis células nervosas gigantes da lula
Muitos dos insights iniciais sobre como os correntes de íons que produzem potenciais de Capítulo 3, o maior diâmetro axonal permite a
gradientes de concentração de íons e as mudanças ação. Também é prático extrudar o citoplasma condução mais rápida dos potenciais de ação.
na permeabilidade da membrana produzem sinais de axônios gigantes e medir sua composição Assim, presumivelmente, essas enormes células
elétricos vieram de experimentos realizados nas iônica (ver Tabela 2.1). Além disso, algumas nervosas ajudam a lula a escapar com mais
células nervosas extraordinariamente grandes da células nervosas gigantes formam contatos sucesso de seus numerosos inimigos.
lula. Os axônios dessas células nervosas podem sinápticos com outras células nervosas gigantes, Hoje - quase 70 anos após sua descoberta
ter até 1 mm de diâmetro – 100 a 1.000 vezes produzindo sinapses muito grandes que foram Cobertura de John Z. Young, da University
maiores que os axônios de mamíferos. Assim, os extraordinariamente valiosas na compreensão College London — as células nervosas gigantes
axônios da lula são grandes o suficiente para dos mecanismos fundamentais da transmissão da lula continuam sendo sistemas experimentais
permitir experimentos que seriam impossíveis na sináptica (ver Capítulo 5). úteis para investigar funções neuronais básicas.
maioria das outras células nervosas. Por exemplo,
não é difícil inserir eletrodos de arame simples Neurônios gigantes evidentemente evoluíram Referências
dentro desses axônios gigantes e fazer medições em lulas porque aumentavam a sobrevivência.
LLINÁS, R. (1999) A Sinapse da Lula: Um Modelo de
elétricas confiáveis. A relativa facilidade dessa Esses neurônios participam de um circuito Transmissão Química. Oxford: Oxford University Press.
abordagem rendeu os primeiros registros neural simples que ativa a contração do músculo
intracelulares de potenciais de ação de células do manto, produzindo um efeito de propulsão a YOUNG, JZ (1939) Neurônios fundidos e contatos
nervosas e, como discutido no próximo capítulo, a jato que permite que a lula se afaste dos predadores sinápticos nas fibras nervosas gigantes de cefalópodes.
Fil. Trans. R. Soc. Londres.
primeira medida experimental a uma velocidade notavelmente rápida. Conforme
229(B): 465-503.
discutido em
(A) Diagrama de uma lula, mostrando a localização de suas células nervosas gigantes. Cores diferentes indicam os
componentes neuronais do circuito de escape. Os neurônios de primeiro e segundo níveis se originam no cérebro,
enquanto os neurônios de terceiro nível estão no gânglio estrelado e nas células musculares internas do manto. (B)
Sinapses gigantes dentro do gânglio estrelado. O neurônio de segundo nível forma uma série de processos semelhantes
a dedos, cada um dos quais faz uma sinapse extraordinariamente grande com um único neurônio de terceiro nível. (C)
Estrutura de um axônio gigante de um neurônio de terceiro nível situado dentro de seu nervo. A enorme diferença nos
diâmetros de um axônio gigante de lula e um axônio de mamífero são mostrados abaixo.
axônio gigante
Cérebro
Pré-sináptico estrelado
(2º nível) nervo
neurônio
de 1º nível
Axônios menores
2º nível Gânglio
neurônio
estrelado
Nervo
3º nível estrelado com
neurônio axônio gigante
Corte
Pós-sináptico (3º
transversal
nível)
1 mm 1 mm
(UMA) (B) (C)
Axônio gigante de lula = 800 µm de diâmetro
Axônio de mamífero = 2 µm de diâmetro

42 Capítulo Dois
(UMA)
0 200 mM
K+
ÿ20
50mM _
450 mM
potencial
(mV)
20 mM K+
ÿ40 10 mM K+ K+
3,5 mM
Membrana
repouso
de
K+ K+
ÿ60
ÿ80
1050
Tempo (min)
(B)
0
ÿ20
potencial
(mV)
Membrana
repouso
de
ÿ40
Inclinação = 58 mV por
ÿ60
mudança de dez vezes em
gradiente K+
-80
2 5 10 20 50 100 200 500
[K+]saída (mM)
Figura 2.7 Evidência experimental de que o potencial de membrana em repouso de um axônio

gigante de lula é determinado pelo gradiente de concentração de K+ através da membrana.
(A) Aumentar a concentração externa de K+ torna o potencial de membrana em repouso mais
positivo. (B) Relação entre potencial de membrana em repouso e concentração externa de K+ ,
plotada em escala semi-logarítmica. A linha reta representa uma inclinação de 58 mV por dez
vezes a mudança na concentração, conforme dado pela equação de Nernst. (Depois de
Hodgkin e Katz, 1949.)
Quando Hodgkin e Katz realizaram esse experimento em um neurônio de lula vivo,

descobriram que o potencial de membrana em repouso realmente mudava quando a
concentração externa de K+ era modificada, tornando-se menos negativa à medida que
a concentração externa de K+ aumentava (Figura 2.7A). Quando a concentração
externa de K+ foi elevada o suficiente para igualar a concentração de K+ dentro do
neurônio, tornando assim o potencial de equilíbrio de K+ de 0 mV, o potencial de
repouso da membrana também foi de aproximadamente 0 mV. Em suma, o potencial
de membrana em repouso variou como previsto com o logaritmo da concentração de
K+ , com uma inclinação que se aproximou de 58 mV por dez vezes a variação na
concentração de K+ (Figura 2.7B). O valor obtido não foi exatamente 58 mV porque
outros íons, como Cl– e Na+, também são pouco permeáveis e, portanto, influenciam
um pouco o potencial de repouso. A contribuição desses outros íons é particularmente
evidente em baixos níveis externos de K+ , novamente como previsto pela equação de
Goldman. Em geral, no entanto, a manipulação das concentrações externas desses
outros íons tem apenas um pequeno efeito, enfatizando que a permeabilidade ao K+ é
de fato a fonte primária do potencial de membrana em repouso.
Em resumo, Hodgkin e Katz mostraram que o potencial de repouso negativo interno

surge porque (1) a membrana do neurônio em repouso é mais permeável ao K+ do que
a qualquer um dos outros íons presentes, e (2) há mais K+ dentro do neurônio em
repouso. neurônio do que fora. A permeabilidade seletiva ao K+ é causada por canais
de membrana permeáveis ao K+ que estão abertos em neurônios em repouso, e o
O grande gradiente de concentração de K+ é, como observado, produzido por transportadores

de membrana que acumulam seletivamente K+ dentro dos neurônios. Muitos subsequentes
estudos confirmaram a validade geral desses princípios.
A Base Iônica dos Potenciais de Ação
O que faz com que o potencial de membrana de um neurônio se despolarize durante uma
potencial de acção? Embora uma resposta geral a esta pergunta tenha sido dada
(aumento da permeabilidade ao Na+), vale a pena examinar alguns dos
suporte experimental para este conceito. Dados os dados apresentados na Tabela 2.1,
pode-se usar a equação de Nernst para calcular que o potencial de equilíbrio
para Na+ (ENa) nos neurônios e, de fato, na maioria das células, é positivo. Assim, se o
membrana se tornasse altamente permeável ao Na+, o potencial da membrana se aproximaria
do ENa. Com base nessas considerações, Hodgkin e Katz
a hipótese de que o potencial de ação surge porque a membrana neuronal torna-se
temporariamente permeável ao Na+.
Aproveitando o mesmo estilo de experimento de substituição de íons, eles
usado para avaliar o potencial de repouso, Hodgkin e Katz testaram o papel do Na+
na geração do potencial de ação perguntando o que acontece com a ação
potencial quando o Na+ é removido do meio externo. Eles descobriram que
diminuir a concentração externa de Na+ reduz tanto a taxa de aumento do
potencial de ação e sua amplitude de pico (Figura 2.8A-C). Com efeito, quando eles
examinaram quantitativamente essa dependência de Na+, encontraram uma relação mais
ou menos linear entre a amplitude do potencial de ação e o logaritmo da concentração
externa de Na+ (Figura 2.8D). A inclinação desta relação
(UMA) (D)
100
+40
Ao controle
(mV)
0 80
membrana
Potencial
de
ÿ40 60
Amplitude
potencial
(mV)
ação
de
do Inclinação = 58 mV por
-80 40 mudança de dez vezes em
0123 gradiente de Na+
Tempo (ms) 20
(B)
+40
50 100 200 500 1000
[Na+]saída (mM)
(mV)
Baixo [Na+]
0 Figura 2.8 O papel do sódio no
(E)
0 geração de um potencial de ação em um
ÿ40
axônio gigante da lula. (A) Um potencial de
membrana
Potencial
de
ÿ20 ação evocado com as concentrações normais

-80
0123 de íons dentro e fora da célula. (B)
Tempo (ms)
potencial
(mV)
ÿ40 A amplitude e a taxa de

Membrana
repouso
de
potencial de ação diminui quando

(C) ÿ60 concentração de sódio é reduzida para um
+40 terço do normal, mas (C) se recupera quando
Recuperação -80
(mV) 50 100 200 500 1000 o Na+ é substituído. (D) Enquanto o
0 amplitude do potencial de ação é
[Na+]saída (mM)
bastante sensível à concentração externa de
ÿ40
membrana
Potencial
de
Na+, a membrana em repouso
potencial (E) é pouco afetado pela mudança
-80
0123 da concentração deste íon. (Depois
Tempo (ms) Hodgkin e Katz, 1949.)
44 Capítulo Dois
Caixa B
Forma e Nomenclatura do Potencial de Ação
O potencial de ação da lula gigante C) parece bastante diferente. Assim, a ação canais iônicos permeáveis ao Ca2+,
axônio tem uma forma característica, ou forma de forma de onda potencial pode variar mesmo dentro de e undershoots duradouros resultam de
onda, com um número de fases diferentes o mesmo neurônio. Ação mais complexa a presença de tipos adicionais de canais K+ de
(Figura A). Durante a fase ascendente, o potenciais são vistos em outros neurônios membrana . A ação complexa
potencial de membrana despolariza rapidamente. centrais. Por exemplo, potenciais de ação potencial da célula de Purkinje resulta de
De fato, os potenciais de ação fazem com que o registradas a partir dos corpos celulares dos neurônios
esses recursos extras mais o fato de que diferentes
potencial de membrana se despolarize tanto na azeitona inferior de mamífero (uma região tipos de potenciais de ação são gerados em várias
que o potencial de membrana transitoriamente do tronco cerebral envolvido no controle motor)
partes do Purkinje
torna-se positivo em relação ao duram dezenas de milissegundos (Figura D). neurônio – corpo celular, dendritos e
meio externo, produzindo um overshoot. A Esses potenciais de ação exibem um platô axônios - e são somados em
ultrapassagem do potencial de ação dá lugar a pronunciado durante sua queda. gravações do corpo celular. Assim, o
uma fase de queda na qual fase, e seu undershoot dura até as lições aprendidas com o axônio da lula são
o potencial de membrana se repolariza mais longo que o do neurônio motor. aplicável e, na verdade, essencial para,
rapidamente. A repolarização leva a membrana Um dos tipos mais dramáticos de ação compreensão da geração de potencial de ação
potencial para níveis ainda mais negativos potenciais ocorrem nos corpos celulares de em todos os neurônios.
do que o potencial de membrana em repouso para neurônios cerebelares de Purkinje (Figura E).
pouco tempo; este breve período de Esses potenciais têm vários complexos Referências
hiperpolarização é chamado de undershoot. fases que resultam da soma de
BARRETT, EF E JN BARRETT (1976) Separação de
Embora a forma de onda da lula potenciais de ação múltiplos e discretos. dois níveis de potássio sensíveis à voltagem
potencial de ação é típico, os detalhes de A variedade de formas de onda do potencial correntes e demonstração de uma corrente de
a forma do potencial de ação varia muito de ação pode significar que cada tipo de neurônio cálcio resistente à tetro dotoxina em sapos
de neurônio para neurônio em diferentes tem um mecanismo de ação diferente. motoneurônios. J. Fisiol. (Londres) 255:
737-774.
animais. Em axônios mielinizados de vertebrados produção potencial. Felizmente, no entanto,
DODGE, FA E B. FRANKENHAEUSER (1958)
neurônios motores (Figura B), a ação essas diversas formas de onda resultam
Correntes de membrana em nervo de rã isolado
potencial é praticamente indistinguível de variações relativamente pequenas no fibra sob condições de tensão. J.
do axônio da lula. No entanto, esquema usado pelo axônio gigante da lula. Fisiol. (Londres.) 143: 76–90.
o potencial de ação registrado na célula Por exemplo, platôs na fase de repolarização HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1939)
corpo deste mesmo neurônio motor (Figura resultam da presença de Potenciais de ação registrados de dentro de um
fibra nervosa. Natureza 144: 710-711.
LLINÁS, R. E M. SUGIMORI (1980) Propriedades

eletrofisiológicas de Purkinje in vitro
(A) As fases de um potencial de ação do axônio gigante da lula. (B) Potencial de ação registrado dendritos celulares em fatias cerebelares de mamíferos.
de um axônio mielinizado de um neurônio motor de rã. (C) Potencial de ação registrado da célula J. Fisiol. (Londres.) 305: 197-213.
corpo de um neurônio motor de sapo. O potencial de ação é menor e o undershoot prolongado em
LLINÁS, R. E Y. YAROM (1981) Eletrofisiologia de
comparação com o potencial de ação registrado do axônio desse mesmo neurônio (B). (D) Ação
neurônios olivares inferiores de mamíferos in vitro.
potencial registrado do corpo celular de um neurônio da oliva inferior de uma cobaia. este
Diferentes tipos de condutâncias iônicas dependentes
potencial de ação tem um platô pronunciado durante sua fase de queda. (E) Potencial de ação
de voltagem. J. Fisiol.
registrado a partir do corpo celular de um neurônio de Purkinje no cerebelo de uma cobaia. (Um depois
(Londres) 315: 549-567.
Hodgkin e Huxley, 1939; B após Dodge e Frankenhaeuser, 1958; C após Barrett e Barrett, 1976; D após Llinás e
Yarom, 1981; E depois de Llinás e Sugimori, 1980.)
(UMA) (B) (C) (D) (E)

+40
Ascendente Fase de ultrapassagem
(mV)
Estágio
0
Fase de queda
membrana
Potencial
de
ÿ40
Fase de subestimação
0 2 4 6 8 0 2 3 4 0 2 4 68 0 0 30
1040120
100 150 50
Tempo (ms)
A relação se aproximou de um valor de 58 mV por mudança de dez vezes na concentração

de Na+, como esperado para uma membrana seletivamente permeável ao Na+. Em contraste,
a redução da concentração de Na+ teve muito pouco efeito sobre a membrana em repouso
potencial (Figura 2.8E). Assim, enquanto a membrana neuronal em repouso é apenas
ligeiramente permeável ao Na+, a membrana torna-se extraordinariamente permeável ao
Na+ durante a fase ascendente e a fase de overshoot da ação
potencial (ver Caixa B para uma explicação da nomenclatura do potencial de ação).
Este aumento temporário da permeabilidade ao Na+ resulta da abertura de
Canais seletivos de Na+ que são essencialmente fechados no estado de repouso. As
bombas de membrana mantêm um grande gradiente eletroquímico para Na+, que está em
concentração muito maior fora do neurônio do que dentro. Quando o Na+
canais abertos, Na+ flui para o neurônio, causando o potencial de membrana
para despolarizar e aproximar ENa.
O tempo que o potencial de membrana permanece perto de ENa (cerca de +58 mV)
durante a fase de overshoot de um potencial de ação é breve porque o
o aumento da permeabilidade da membrana ao próprio Na+ tem vida curta. A membrana
potencial se repolariza rapidamente para os níveis de repouso e é realmente seguido por um
undershoot transitório . Como será descrito no Capítulo 3, esses últimos eventos
no potencial de ação são devidos a uma inativação da permeabilidade ao Na+ e
aumento da permeabilidade ao K+ da membrana. Durante o undershoot,
o potencial de membrana é transitoriamente hiperpolarizado porque a permeabilidade ao K+
torna-se ainda maior do que em repouso. O potencial de ação termina quando
essa fase de permeabilidade aumentada ao K+ diminui e o potencial de membrana retorna
assim ao seu nível normal de repouso.
Os experimentos de substituição de íons realizados por Hodgkin e Katz forneceram
evidências convincentes de que o potencial de membrana em repouso resulta de
uma alta permeabilidade da membrana em repouso ao K+, e essa despolarização durante
um potencial de ação resulta de um aumento transitório na permeabilidade ao Na+ da
membrana. Embora esses experimentos tenham identificado os íons que fluem durante uma
potencial de ação, eles não estabeleceram como a membrana neuronal é capaz de
alterar sua permeabilidade iônica para gerar o potencial de ação, ou quais mecanismos
desencadeiam essa mudança crítica. O próximo capítulo aborda essas questões,
documentando a surpreendente conclusão de que o próprio potencial da membrana neuronal
afeta a permeabilidade da membrana.
Resumo As
células nervosas geram sinais elétricos para transmitir informações em

distâncias e transmiti-lo a outras células por meio de conexões sinápticas.
Esses sinais dependem, em última análise, de mudanças no potencial elétrico de repouso.
através da membrana neuronal. Um potencial de repouso ocorre porque as células nervosas
as membranas são permeáveis a uma ou mais espécies de íons sujeitas a um gradiente
eletroquímico. Mais especificamente, um potencial de membrana negativo em repouso
resulta de um efluxo líquido de K+ através das membranas neuronais que são
predominantemente permeáveis ao K+. Em contraste, um potencial de ação ocorre quando
um aumento transitório na permeabilidade ao Na+ permite um fluxo líquido de Na+ na
direção oposta através da membrana que agora é predominantemente permeável ao Na+. o
um breve aumento da permeabilidade ao Na+ da membrana é seguido por um aumento
secundário e transitório da permeabilidade ao K+ da membrana que repolariza a membrana
neuronal e produz uma breve subtração do potencial de ação. Como resultado de
Nesses processos, a membrana é despolarizada de forma tudo ou nada durante um potencial
de ação. Quando essas mudanças de permeabilidade ativa diminuem, o
potencial de membrana retorna ao seu nível de repouso devido à alta
permeabilidade da membrana ao K+.
46 Capítulo Dois
Leitura Adicional GOLDMAN, DE (1943) Potencial, impedância e

retificação em membranas. J. Gen. Physiol. 27:
Livros
37-60. HODGKIN, AL (1967) A condução do impulso

nervoso. Springfield, IL: Charles C.
Comentários HODGKIN, AL (1951) A base HODGKIN, AL E P. HOROWICZ (1959) A Tomás.
iônica da atividade elétrica no nervo e no influência de íons de potássio e cloreto no
músculo. Biol. Rev. 26: 339–409. HODGKIN, AL (1992) Acaso e Design.
potencial de membrana de fibras musculares Cambridge: Cambridge University Press.
HODGKIN, AL (1958) The Croonian Lecture: únicas. J. Fisiol. (Londres) 148: 127-160.
JUNGE, D. (1992) Nerve and Muscle Excitation,
Movimentos iônicos e atividade elétrica em fibras HODGKIN, AL E B. KATZ (1949) O efeito dos 3ª Ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
nervosas gigantes. Proc. R. Soc. Londres. (B) íons de sódio na atividade elétrica do axônio
148: 1-37. gigante da lula. J. Fisiol. (Londres) 108: 37–77. KATZ, B. (1966) Nerve, Muscle, and Synapse.
Nova York: McGraw-Hill.
Trabalhos Originais Importantes
HODGKIN, AL E RD KEYNES (1953) A
BAKER, PF, AL HODGKIN E TI SHAW (1962) mobilidade e coeficiente de difusão de potássio
Substituição do axoplasma de fibras nervosas em axônios gigantes de Sepia. J. Fisiol.
gigantes por soluções artificiais. J. Physiol. (Londres) 119: 513-528.
(Londres) 164: 330–354.
KEYNES, RD (1951) Os movimentos iônicos
COLE, KS E HJ CURTIS (1939) Impedância durante a atividade nervosa. J. Fisiol. (Londres)
elétrica do axônio gigante da lula durante a 114: 119–150.
atividade. J. Gen. Physiol. 22: 649-670.
Capítulo 3
Tensão
Dependente
Visão geral
Membrana
O potencial de ação, o sinal elétrico primário gerado pelas células nervosas, Permeabilidade
reflete mudanças na permeabilidade da membrana a íons específicos. A compreensão atual
dessas mudanças na permeabilidade iônica é baseada em evidências
obtido pela técnica de voltagem clamp, que permite a caracterização detalhada das alterações de
permeabilidade em função do potencial de membrana e
Tempo. Para a maioria dos tipos de axônios, essas mudanças consistem em um rápido e transitório
aumento da permeabilidade ao sódio (Na+) , seguido por um aumento mais lento, porém mais prolongado.
aumento da permeabilidade ao potássio (K+) . Ambas as permeabilidades são dependentes da
voltagem, aumentando à medida que o potencial de membrana se despolariza. A cinética e
a dependência de voltagem das permeabilidades de Na+ e K+ fornecem uma explicação completa
da geração de potencial de ação. Despolarizando o potencial de membrana
ao nível do limiar causa um aumento rápido e auto-sustentável na capacidade de permeabilidade
do Na+ que produz a fase ascendente do potencial de ação; No entanto, o
O aumento da permeabilidade ao Na+ é de curta duração e é seguido por um aumento mais lento
na permeabilidade ao K+ que restaura o potencial de membrana ao seu normal negativo
nível de repouso. Um modelo matemático que descreve o comportamento desses
permeabilidades iônicas predizem virtualmente todas as propriedades de ação observadas
potenciais. É importante ressaltar que esse mesmo mecanismo iônico permite que os potenciais de ação
para ser propagado ao longo do comprimento dos axônios neuronais, explicando como os sinais
elétricos são transmitidos por todo o sistema nervoso.
Correntes iônicas através das membranas das células nervosas
O capítulo anterior introduziu a ideia de que as células nervosas geram eletricidade

sinais em virtude de uma membrana que é diferencialmente permeável a vários
espécies de íons. Em particular, um aumento transitório na permeabilidade da membrana neuronal
ao Na+ inicia o potencial de ação. Este capítulo considera
exatamente como esse aumento na permeabilidade ao Na+ ocorre. Uma chave para entender
esse fenômeno é a observação de que os potenciais de ação são iniciados
somente quando o potencial de membrana neuronal se torna mais positivo do que um
nível limite. Esta observação sugere que o mecanismo responsável
pois o aumento da permeabilidade ao Na+ é sensível ao potencial de membrana.
Portanto, se pudéssemos entender como uma mudança no potencial de membrana
ativa a permeabilidade ao Na+, deve ser possível explicar como a ação
potenciais são gerados.
O fato de que a permeabilidade ao Na+ que gera o potencial de membrana
mudança é em si sensível ao potencial de membrana apresenta tanto
e obstáculos práticos para estudar o mecanismo do potencial de ação. UMA
problema prático é a dificuldade de variar sistematicamente a membrana
47
48 Capítulo Três
Caixa A
O Método do Grampo de Tensão
Avanços na pesquisa científica muitas vezes trodo (3). Este circuito de feedback eletrônico insights que levaram ao seu modelo de ação
contar com o desenvolvimento de novas mantém o potencial de membrana no nível geração potencial.
tecnologias. No caso do potencial de ação, o desejado, mesmo diante de mudanças de Hoje, o método de fixação de tensão
entendimento detalhado só veio permeabilidade que normalmente alterariam o continua sendo amplamente utilizado para estudar
depois da invenção da tensão potencial de membrana (como os gerados durante correntes iônicas em neurônios e outras células. o
técnica de pinça por Kenneth Cole no o potencial de ação). A maioria versão contemporânea mais popular de
década de 1940. Este dispositivo é chamado de tensão importante, o dispositivo permite a essa abordagem é a técnica de patch clamp,
grampo porque ele controla, ou grampos, medição simultânea da corrente necessária para um método que pode ser aplicado
potencial de membrana (ou voltagem) em qualquer manter a célula em um determinado praticamente qualquer célula e tem uma resolução
nível desejado pelo experimentador. o tensão (4). Esta corrente é exatamente igual alto o suficiente para medir as correntes elétricas
O método mede o potencial de membrana com um para a quantidade de corrente que flui através diminutas que fluem através de um único íon
microeletrodo (ou outro tipo a membrana neuronal, permitindo canais (ver Caixa A no Capítulo 4).
de eletrodo) colocado dentro da célula (1), medição dessas correntes de membrana.
e compara eletronicamente esta tensão Portanto, a técnica de voltagem clamp pode indicar Referências
à tensão a ser mantida (chamada como a membrana
COLE, KS (1968) Membranas, Íons e
a tensão de comando) (2). O circuito de pinça potencial influencia o fluxo de corrente iônica Impulsos: Um Capítulo de Biofísica Clássica.
então passa uma corrente de volta para o através da membrana. Essa informação Berkeley, CA: University of California Press.
célula através de outro elec intracelular deu a Hodgkin e Huxley a chave
1 Um eletrodo interno mede o potencial de O amplificador de braçadeira de 2 3 Quando Vm é diferente do comando

membrana (Vm) e é voltagens compara o potencial potencial, o amplificador de pinça injeta corrente no
conectado ao amplificador de braçadeira da membrana com o axônio através de um segundo eletrodo.
de tensão (comando) potencial Esse arranjo de feedback faz com que o
potencial de membrana se torne o mesmo que o
potencial de comando
ÿ
A medida
Comando +
Vm
Voltagem
Tensão
grampo
Referência amplificador
eletrodo 4 A corrente que flui de volta para
o axônio e, portanto, através de
A medida sua membrana, pode ser medida
atual aqui
Salina
solução
Lula
axônio Passagem
de corrente Técnica de grampo de tensão para estudar correntes

Eletrodo de eletrodo
gravação de membrana de um axônio de lula.
potencial para estudar a mudança de permeabilidade, pois tais mudanças no potencial

de membrana produzirão um potencial de ação, o que causa ainda mais,
alterações descontroladas no potencial de membrana. Historicamente, então, foi
não é realmente possível entender os potenciais de ação até que uma técnica seja
desenvolvido que permitiu aos experimentadores controlar o potencial de membrana e
medir simultaneamente as mudanças de permeabilidade subjacentes. Esta tecnologia
Permeabilidade da Membrana Dependente de Tensão 49
nico, o método de fixação de tensão (Quadro A), fornece as informações necessárias

para definir a permeabilidade iônica da membrana em qualquer nível de membrana
potencial.
No final da década de 1940, Alan Hodgkin e Andrew Huxley, trabalhando na Universidade de
Cambridge, usaram a técnica de voltagem clamp para descobrir as mudanças de permeabilidade
subjacentes ao potencial de ação. Eles novamente optaram por usar
o neurônio gigante da lula devido ao seu grande tamanho (até 1 mm de diâmetro;
ver Caixa A no Capítulo 2) permitiu a inserção dos eletrodos necessários para
aperto de tensão. Eles foram os primeiros pesquisadores a testar diretamente o
hipótese de que as alterações de permeabilidade de Na+ e K+ sensíveis ao potencial são
necessários e suficientes para a produção de potenciais de ação.
O primeiro objetivo de Hodgkin e Huxley foi determinar se os neurônios
as membranas têm, de fato, permeabilidades dependentes da voltagem. Endereçar
essa questão, eles perguntaram se as correntes iônicas fluem através da membrana
quando seu potencial é alterado. O resultado de um desses experimentos é mostrado em
Figura 3.1. A Figura 3.1A ilustra as correntes produzidas por um axônio de lula
quando seu potencial de membrana, Vm, é hiperpolarizado a partir do nível de repouso do
–65 mV a –130 mV. A resposta inicial do axônio resulta da redistribuição de carga através da
membrana axonal. Esta corrente capacitiva é
quase instantâneo, terminando em uma fração de milissegundo. Além de
Neste breve evento, muito pouca corrente flui quando a membrana é hiperpolarizada. No entanto,
quando o potencial de membrana é despolarizado de –65 mV para
0 mV, a resposta é bem diferente (Figura 3.1B). Seguindo a capacitância
corrente, o axônio produz uma corrente iônica interna que aumenta rapidamente
refere-se a uma carga positiva que entra na célula - isto é, cátions dentro ou ânions fora),
que dá lugar a uma corrente de saída mais lenta e atrasada. O fato
que a despolarização da membrana elicia essas correntes iônicas estabelece que o
a permeabilidade da membrana dos axônios é, de fato, dependente da voltagem.
Figura 3.1 Fluxo de corrente em um squid

Dois tipos de corrente iônica dependente de tensão membrana do axônio durante um grampo de voltagem
experimentar. (A) Uma hiperpolarização de 65 mV do
Os resultados mostrados na Figura 3.1 demonstram que a permeabilidade iônica de potencial de membrana produz apenas uma corrente
membranas neuronais é sensível à voltagem, mas os experimentos não identificam quantos tipos capacitiva muito breve. (B) Uma despolarização de
de permeabilidade existem, ou quais íons estão envolvidos. Como 65 mV do
discutido no Capítulo 2 (veja a Figura 2.5), variar o potencial através de uma membrana torna potencial de membrana também produz um
possível deduzir o potencial de equilíbrio para o corrente capacitiva breve, que é seguida por
uma corrente mais duradoura, mas transitória.
fluem através da membrana e, assim, identificar os íons que estão fluindo.
fase de corrente de entrada e um atraso
mas corrente de saída sustentada. (Depois
Hodgkin et ai., 1952.)
(UMA) (B)
0 0
Despolarização de 65 mV
ÿ65 ÿ65
membrana
Potencial
(mV)
de
Hiperpolarização de 65 mV
ÿ130 ÿ130
+1 +1
Para fora Capacidade
cm2)
(mA/
Para fora atual

Atrasado
corrente de saída
membrana
Corrente
de
0 0
para dentro Corrente capacitiva Para dentro Corrente interna transitória

ÿ1 -1
0 1 2 3 4 0123 4
Tempo (ms) Tempo (ms)
50 Capítulo Três
+65
75
+52
50
+26
membrana
Potencial
(mV)
de
25
0
0
ÿ26
ÿ25
ÿ50
7
6
4
Membrana
corrente
cm2)
(mA/
ÿ2
0 2468 0 246 8 0 2468 8 0246 0 2 46 8
Tempo (ms)
Figura 3.2 Corrente produzida por despolarizações de membrana para vários

potenciais. A corrente inicial primeiro aumenta, depois diminui em magnitude à medida que o
a despolarização aumenta; note que esta corrente é realmente invertida em polaridade em
potenciais mais positivos do que cerca de +55 mV. Em contraste, a corrente tardia aumenta
monotonicamente com o aumento da despolarização. (Depois de Hodgkin et al., 1952.)
Como o método de voltagem clamp permite que o potencial de membrana seja

alterado enquanto as correntes iônicas estão sendo medidas, foi um procedimento simples
importante para Hodgkin e Huxley determinar a permeabilidade iônica examinando como
as propriedades das correntes iniciais para dentro e para fora
mudou à medida que o potencial de membrana foi variado (Figura 3.2). Como já
notado, nenhuma corrente iônica apreciável flui em potenciais de membrana mais
negativos do que o potencial de repouso. Em potenciais mais positivos, no entanto, o
as correntes não apenas fluem, mas mudam de magnitude. A corrente inicial tem uma
dependência em forma de U do potencial de membrana, aumentando em uma faixa de
despolarizações até aproximadamente 0 mV, mas diminuindo à medida que o potencial é
despolarizou ainda mais. Em contraste, a corrente tardia aumenta monotonicamente
com potenciais de membrana cada vez mais positivos. Essas diferentes respostas
potencial de membrana pode ser visto mais claramente quando as magnitudes do
3,0
Tarde dois componentes de corrente são plotados em função do potencial de membrana, como
na Figura 3.3.
A sensibilidade de tensão da corrente de entrada inicial dá uma importante
2,0 pista sobre a natureza dos íons que transportam a corrente, ou seja, que nenhuma
corrente flui quando o potencial de membrana é fixado em +52 mV. Para o
neurônios da lula estudados por Hodgkin e Huxley, a concentração externa de Na+ é de
440 mM, e a concentração interna de Na+ é de 50 mM. Para este gradiente de
membrana
Corrente
cm2)
(mA/
de
1,0 concentração, a equação de Nernst prevê que o potencial de equilíbrio
0 Figura 3.3 Relação entre amplitude de corrente e potencial de membrana,

tiradas de experimentos como o mostrado na Figura 3.2. Enquanto a corrente de saída tardia
Cedo
aumenta abruptamente com o aumento da despolarização, a corrente de entrada inicial primeiro
aumenta em magnitude, mas depois diminui e reverte para corrente de saída em cerca de +55
ÿ100 ÿ50 0 50 mV (o potencial de equilíbrio do sódio). (Depois de Hodgkin et al.,
Potencial de membrana (mV) 1952.)
Figura 3.4 Dependência da corrente de entrada inicial no sódio. Na presença de 25

concentrações externas normais de Na+, a despolarização de um axônio de lula para 0 mV membrana
Potencial
(mV)
de
0
produz uma corrente inicial para dentro. No entanto, a remoção do Na+ externo causa a
corrente para dentro se torne para fora, um efeito que é revertido pela restauração do Na+ ÿ25
externo. (Depois de Hodgkin e Huxley, 1952a.) ÿ50
ÿ75
+1
cial para Na+ deve ser +55 mV. Lembre-se ainda do Capítulo 2 que no Na+ 460 mM Na+
potencial de equilíbrio não há fluxo líquido de Na+ através da membrana, mesmo

se a membrana for altamente permeável ao Na+. Assim, a observação experimental de que 0
nenhuma corrente flui no potencial de membrana onde o Na+ não pode A corrente inicial
é para dentro
fluxo é uma forte indicação de que a corrente de entrada inicial é transportada pela entrada de
Na+ no axônio.
ÿ1
Uma maneira ainda mais exigente de testar se o Na+ carrega o
+1
corrente interna é examinar o comportamento desta corrente após a remoção
Sem Na+
externo Na+ . A remoção do Na+ fora do axônio torna o ENa negativo; se o
permeabilidade ao Na+ é aumentada nestas condições, a corrente deve fluir
0
para fora à medida que o Na+ deixa o neurônio, devido ao gradiente eletroquímico invertido. membrana
Corrente
cm2)
(mA/
de
A corrente inicial
Quando Hodgkin e Huxley realizaram esse experimento, obtiveram é para fora
o resultado mostrado na Figura 3.4. A remoção do Na+ externo causou o início
corrente de entrada para inverter sua polaridade e se tornar uma corrente de saída em um ÿ1
potencial de membrana que deu origem a uma corrente de entrada quando Na+ externo +1
estava presente. Este resultado demonstra de forma convincente que o início 460 mM Na+
corrente medida quando Na+ está presente no meio externo deve ser devido
ao Na+ que entra no neurônio. 0
Observe que a remoção do Na+ externo no experimento mostrado na Figura 3.4 A corrente inicial está
tem pouco efeito sobre a corrente de saída que flui após o neurônio ter sido para dentro novamente
mantida em uma voltagem de membrana despolarizada por vários milissegundos. Este

ÿ1
resultado adicional mostra que a corrente de saída tardia deve ser devido ao fluxo de um 024 6 8
íon diferente de Na+. Várias linhas de evidência apresentadas por Hodgkin, Huxley, Tempo (ms)
e outros mostraram que esta corrente de saída tardia é causada pelo K+ saindo do
neurônio. Talvez a demonstração mais convincente do envolvimento de K+ seja
que a quantidade de efluxo de K+ do neurônio, medida pelo carregamento do neurônio com
K+ radioativo, está intimamente correlacionada com a magnitude do atraso
corrente de saída.
Juntos, esses experimentos usando o alicate de tensão mostram que
alterando o potencial de membrana para um nível mais positivo do que o de repouso
O potencial produz dois efeitos: um influxo precoce de Na+ no neurônio, seguido por um
efluxo retardado de K+. O influxo precoce de Na+ produz uma
corrente de entrada, enquanto o efluxo retardado de K+ produz uma corrente de saída
sustentada. As diferenças no curso do tempo e na seletividade iônica do
dois fluxos sugerem que dois mecanismos diferentes de permeabilidade iônica são ativados
por mudanças no potencial de membrana. A confirmação de que realmente existem
dois mecanismos distintos vem de estudos farmacológicos de drogas
que afetam especificamente essas duas correntes (Figura 3.5). Tetrodotoxina, uma
neurotoxina alcaloide encontrada em certos baiacus, sapos tropicais e salamandras,
bloqueia a corrente de Na+ sem afetar a corrente de K+ . Por outro lado, os íons
tetraetilamônio bloqueiam as correntes de K+ sem afetar as correntes de Na+. o
sensibilidade diferencial das correntes de Na+ e K+ a essas drogas fornece forte
evidência adicional de que Na+ e K+ fluem através de permeabilidade independente
caminhos. Conforme discutido no Capítulo 4, sabe-se agora que essas vias
são canais iônicos que são seletivamente permeáveis a Na+ ou K+. Na verdade,
tetrodotoxina, tetraetilamônio e outras drogas que interagem com
52 Capítulo Três
Figura 3.5 Separação farmacológica

das correntes de Na+ e K+ em sódio e Membrana
potencial
(mV)
25
0
componentes de potássio. Painel (1) mostra
ÿ25
a corrente que flui quando o potencial de
ÿ50
membrana de um axônio de lula é despolarizado ÿ75
para 0 mV em condições de controle. (2)
O tratamento com tetrodotoxina causa a +1
(1) (3) Corrente K+
primeiras correntes de Na+ a desaparecer, mas
cm2)
(mA/ bloqueada
poupa as correntes tardias de K+ . (3) Adição Adicionar tetraetil
0 amônio
de tetraetilamônio bloqueia o K+ membrana
Corrente
de
correntes sem afetar as correntes de Na+ .

(Depois de Moore et al., 1967 e Arm strong e ÿ1
Binstock, 1965.)
0 5 10 0 5 10
Tempo (ms) Tempo (ms)
Adicionar tetrodotoxina
+1
(2)
Corrente de Na+
bloqueada
ÿ1
0 5 10
Tempo (ms)
tipos específicos de canais iônicos têm sido ferramentas extraordinariamente úteis na

caracterização dessas moléculas de canal (ver Capítulo 4).
Duas Condutâncias de Membrana Dependentes de Tensão

O próximo objetivo que Hodgkin e Huxley estabeleceram para si mesmos foi descrever o Na+
e a permeabilidade ao K+ muda matematicamente. Para isso, eles assumiram que
as correntes iônicas são devidas a uma mudança na condutância da membrana, definida como
o recíproco da resistência da membrana. A condutância da membrana é, portanto,
intimamente relacionado, embora não idêntico, à permeabilidade da membrana. Quando
avaliando os movimentos iônicos do ponto de vista elétrico, é conveniente
descrevê-los em termos de condutâncias iônicas em vez de permeabilidades iônicas. Para os
propósitos presentes, a permeabilidade e a condutância podem ser consideradas
sinônimo. Se a condutância da membrana (g) obedece à Lei de Ohm (que afirma
que a tensão é igual ao produto de corrente e resistência), então o iônico
A corrente que flui durante um aumento na condutância da membrana é dada por
Iion = gion (Vm – Eion)
onde Iion é a corrente iônica, Vm é o potencial de membrana e Eion é o

potencial de equilíbrio para o íon que flui através da condutância, gion. o
A diferença entre Vm e Eion é a força motriz eletroquímica que atua sobre
o íon.
Hodgkin e Huxley usaram essa relação simples para calcular a dependência das condutâncias
de Na+ e K+ do tempo e do potencial de membrana. Elas
conhecia Vm, que foi definido por seu dispositivo de fixação de tensão (Figura 3.6A), e
poderia determinar ENa e EK a partir das concentrações iônicas nos dois lados
(UMA)
+ 44
50
+ 23
25
ÿ2
0
ÿ27
ÿ25 ÿ39
membrana
Potencial
(mV)
de
ÿ50
ÿ75
(B)
cm2
mA/ 4
membrana
Corrente
de
2
ÿ2
(C)
30
20
mSiemens/
cm2
Condutância
Na+
de
10
(D)
60
40
mSiemens/
cm2
20
Condutância
K+
024 6 0246 024 6 0246 02468 8 8 8 8
Tempo (ms)
Figura 3.6 Condutância da membrana

mudanças subjacentes ao potencial de ação
são dependentes do tempo e da tensão. As
da membrana axonal (ver Tabela 2.1). As correntes transportadas pelo Na+ e
despolarizações para vários potenciais de
K+—INa e IK—podem ser determinados separadamente das gravações do
membrana (A) provocam diferentes correntes de
correntes de membrana resultantes da despolarização (Figura 3.6B) medindo a diferença entre
membrana (B). Abaixo são mostrados o Na+ (C)
as correntes registradas na presença e ausência de e K+ (D) condutâncias calculadas
externo Na+ (como mostrado na Figura 3.4). A partir dessas medidas, Hodgkin dessas correntes. Tanto a condutância de pico de
e Huxley foram capazes de calcular gNa e gK (Figura 3.6C,D), a partir dos quais Na+ quanto a condutância de K+ no estado
eles tiraram duas conclusões fundamentais. A primeira conclusão é que o Na+ estacionário aumentam à medida que o potencial
e as condutâncias K+ mudam ao longo do tempo. Por exemplo, as condutâncias Na+ e K+ de membrana se torna mais positivo. Além disso,
requerem algum tempo para serem ativadas ou ligadas. Em particular, a condutância K+ tem a ativação de ambas as condutâncias, como
bem como a taxa de inativação do
um atraso pronunciado, exigindo vários milissegundos para atingir seu
máximo (Figura 3.6D), enquanto a condutância de Na+ atinge seu máximo condutância de Na+ , ocorrem mais rapidamente
com despolarizações maiores. (Depois
mais rapidamente (Figura 3.6C). A ativação mais rápida da condutância de Na+ permite que a
Hodgkin e Huxley, 1952b.)
corrente de entrada de Na+ resultante preceda a corrente de K+ de saída atrasada (veja a Figura
3.6B). Embora a condutância do Na+ aumente
rapidamente, ele declina rapidamente, mesmo que o potencial de membrana seja mantido em um
nível despolarizado. Este fato mostra que a despolarização não só causa a
A condutância do Na+ é ativada, mas também faz com que ela diminua ao longo do tempo ou
seja inativada. A condutância K+ do axônio da lula não é inativada dessa maneira;
assim, enquanto as condutâncias Na+ e K+ compartilham a propriedade de ativação dependente
do tempo, apenas a condutância Na+ inativa. (Desativando K+
desde então, as condutâncias foram descobertas em outros tipos de células nervosas; Vejo
Capítulo 4.) Os cursos de tempo das condutâncias Na+ e K+ são voltagem
54 Capítulo Três
Figura 3.7 A despolarização aumenta as

condutâncias Na+ e K+ do axônio gigante da 20 40
lula. A magnitude do pico da condutância do Na+
e o valor de estado estacionário da condutância 15 30
do K+ aumentam abruptamente à medida que o
Na+ K+
potencial de membrana é despolarizado. 10 20
(Depois de Hodgkin e Huxley, 1952b.)
5 10
0 ÿ80 ÿ60 ÿ40 ÿ20 0 20 40 0 ÿ80 ÿ60 ÿ40 ÿ20 0 20 40

Potencial de membrana (mV) Potencial de membrana (mV)
dependente, com a velocidade de ativação e inativação aumentando em potenciais

mais despolarizados. Esse achado explica os cursos de tempo mais rápidos das
correntes de membrana medidas em potenciais mais despolarizados.
A segunda conclusão derivada dos cálculos de Hodgkin e Huxley é que ambas as
condutâncias de Na+ e K+ são dependentes da voltagem, ou seja, ambas as
condutâncias aumentam progressivamente à medida que o neurônio é despolarizado.
A Figura 3.7 ilustra isso traçando a relação entre o valor de pico das condutâncias (da
Figura 3.6C,D) em relação ao potencial de membrana. Observe a dependência de
tensão semelhante para cada condutância; ambas as condutâncias são muito pequenas
em potenciais negativos, máximas em potenciais muito positivos e extremamente
dependentes da voltagem da membrana em potenciais intermediários. A observação
de que essas condutâncias são sensíveis a mudanças no potencial de membrana
mostra que o mecanismo subjacente às condutâncias de alguma forma “sente” a
voltagem através da membrana.
Ao todo, os experimentos de voltagem clamp realizados por Hodgkin e Huxley
mostraram que as correntes iônicas que fluem quando a membrana neuronal é
despolarizada são devidas a três diferentes processos sensíveis à voltagem: (1)
ativação da condutância de Na+, (2) ativação da condutância do K+ e (3) inativação da
condutância do Na+.
Reconstrução do Potencial de Ação
A partir de suas medições experimentais, Hodgkin e Huxley foram capazes de construir

um modelo matemático detalhado das mudanças de condutância de Na+ e K+ . O
objetivo desses esforços de modelagem foi determinar se as condutâncias Na+ e K+
sozinhas são suficientes para produzir um potencial de ação.
Usando essas informações, eles poderiam, de fato, gerar a forma e o curso de tempo
do potencial de ação com notável precisão (Figura 3.8A). Além disso, o modelo de
Hodgkin-Huxley previu outras características do comportamento do potencial de ação
no axônio da lula, como como o atraso antes da geração do potencial de ação muda
em resposta a correntes estimulantes de diferentes intensidades (Figura 3.8B,C). O
modelo também previu que a membrana do axônio se tornaria refratária a mais
excitação por um breve período após um potencial de ação, como foi observado
experimentalmente.
O modelo Hodgkin-Huxley também forneceu muitos insights sobre como os potenciais
de ação são gerados. A Figura 3.8A mostra um potencial de ação reconstruído,
juntamente com os cursos de tempo das condutâncias Na+ e K+ subjacentes.
A coincidência do aumento inicial na condutância do Na+ com a fase de rápida
ascensão do potencial de ação demonstra que um aumento seletivo na
(UMA) Figura 3.8 Reconstrução matemática do potencial de ação. (A) Reconstrução

+40 de um potencial de ação (curva preta) juntamente com as mudanças subjacentes no Na+
+20 (curva vermelha) e K+ (curva amarela). O tamanho e o tempo de
0 potencial de ação foram calculados usando apenas as propriedades de gNa e gK medidas em
(mV)
experimentos de grampo de tensão. Potenciais de ação reais evocados por breves pulsos de corrente de
ÿ20
diferentes intensidades (B) são notavelmente semelhantes às geradas pelo modelo matemático (C). Os
ÿ40 potenciais de ação reconstruídos mostrados em (A) e (C) diferem em
membrana
Potencial
de
ÿ60 duração porque (A) simula um potencial de ação a 19°C, enquanto (C) simula
-80 potencial de ação a 6°C. (Depois de Hodgkin e Huxley, 1952d.)
30
Na+
20
Condutância
mSiemens/
cm2
10
K+
0
0 12 34
Tempo (ms)
(B)
POTENCIAIS DE AÇÃO DO SQUID AXON
75
atual
Estímulo
50
25
0
50
25
0
membrana
Potencial
(mV)
de
ÿ25
ÿ50
ÿ75
2 2 3 40 1 3 4 2 3 40 1 0 1
Tempo (ms)
(C)
MODELO MATEMÁTICO BASEADO EM CONDUTÂNCIAS Na+ E K+
50
25
0
ÿ25
membrana
Potencial
(mV)
de
ÿ50
ÿ75
0 1 234 0 1 234 0 1 234
Tempo (ms)
A condutância do Na+ é responsável pela iniciação do potencial de ação. O aumento de

A condutância do Na + faz com que o Na+ entre no neurônio, despolarizando o
potencial de membrana, que se aproxima do ENa. A taxa de despolarização subsequentemente
cai tanto porque a força eletroquímica motriz no Na+
diminui e porque a condutância do Na+ é inativada. Ao mesmo tempo,
A despolarização ativa lentamente a condutância K+ dependente de voltagem , fazendo com que
K+ deixe a célula e repolarize o potencial de membrana em direção a EK.
Como a condutância do K+ se torna temporariamente mais alta do que no
condição de repouso, o potencial de membrana na verdade torna-se brevemente mais
negativo do que o potencial de repouso normal (o undershoot). A hiperpolarização do potencial
de membrana faz com que a condutância K+ dependente de voltagem (e qualquer condutância
Na+ não inativada) seja desligada, permitindo que a
potencial de membrana para retornar ao seu nível de repouso.
56 Capítulo Três
Figura 3.9 Ciclos de realimentação responsáveis por mudanças de potencial de membrana durante
um potencial de ação. A despolarização da membrana ativa rapidamente um feedback positivo
Aumentar ciclo alimentado pela ativação dependente de voltagem da condutância do Na+. Esse
corrente de Na+ fenômeno é seguido pela ativação mais lenta de uma alça de retroalimentação negativa, pois
a despolarização ativa uma condutância de K+ , que ajuda a repolarizar a membrana.
Abrir Na+
r canais potencial e termina o potencial de ação.
RÁPIDO POSITIVO
m CICLO
rz
Esse mecanismo de geração de potencial de ação representa um loop de feedback positivo: a
D ativação da condutância de Na+ dependente de voltagem aumenta o Na+
entrada no neurônio, o que faz com que o potencial de membrana despolarize,
Despolarizar
o potencial o que leva à ativação de ainda mais condutância de Na+, mais entrada de Na+,
de membrana e ainda mais despolarização (Figura 3.9). O feedback positivo continua
s inabalável até a inativação de condutância de Na+ e ativação de condutância de K+
zr
restaurar o potencial de membrana ao nível de repouso. Porque este positivo
r loop de feedback, uma vez iniciado, é sustentado pelas propriedades intrínsecas do

neurônio - ou seja, a dependência de voltagem das condutâncias iônicas - o
LENTO NEGATIVO Abrir K+
H potencial de ação é autossustentável ou regenerativo. Esta qualidade regenerativa
CICLO canais
explica por que os potenciais de ação exibem um comportamento de tudo ou nada (veja a Figura 2.1),
Aumentar e por que eles têm um limite (Quadro B). A ativação retardada da condutância K+ representa um
corrente K+ loop de feedback negativo que eventualmente restaura a
membrana ao seu estado de repouso.
A reconstrução do potencial de ação de Hodgkin e Huxley e todas as suas
mostra que as propriedades das condutâncias de Na+ e K+ sensíveis à voltagem , juntamente com
as forças eletroquímicas de condução criadas por íons
transportadores, são suficientes para explicar os potenciais de ação. Seu uso de ambos
métodos empíricos e teóricos trouxeram um nível de rigor sem precedentes
para um problema de longa data, estabelecendo um padrão de prova que é alcançado apenas
raramente em pesquisas biológicas.
Sinalização de longa distância por meio de potenciais de ação

Os mecanismos dependentes de voltagem de geração de potencial de ação também
explicar a transmissão de longa distância desses sinais elétricos. Recuperar de
Capítulo 2 que os neurônios são relativamente maus condutores de eletricidade, pelo menos
comparado a um fio. Condução de corrente por fios e por neurônios no
ausência de potenciais de ação, é chamado de fluxo passivo de corrente (Quadro C). As
propriedades elétricas passivas de um axônio de uma célula nervosa podem ser determinadas pela
medição da mudança de voltagem resultante de um pulso de corrente passado através do
membrana axonal (Figura 3.10A). Se este pulso de corrente não for grande o suficiente para
gerar potenciais de ação, a magnitude da mudança potencial resultante
decai exponencialmente com o aumento da distância do local de injeção de corrente (Figura 3.10B).
Normalmente, o potencial cai para uma pequena fração de seu valor inicial a uma distância não
superior a alguns milímetros de distância.
o local da injeção (Figura 3.10C). A diminuição progressiva da amplitude
da mudança de potencial induzida ocorre porque a corrente injetada vaza
através da membrana axonal; consequentemente, menos corrente está disponível para mudar
o potencial de membrana mais ao longo do axônio. Assim, o vazamento do
membrana axonal impede a transmissão passiva eficaz de sinais elétricos
em todos, exceto nos axônios mais curtos (aqueles com 1 mm ou menos de comprimento). Da mesma forma, o
vazamento da membrana retarda o curso de tempo das respostas medidas
em distâncias crescentes do local onde a corrente foi injetada (Figura
3.10D).
Caixa B
Limite
Uma propriedade importante – e potencialmente processo, no entanto, há um limite, potencial de acção. Pelo menos em teoria, se
intrigante – do potencial de ação é isto é, um ponto até o qual o calor pode ser há um ganho interno líquido de um único Na+
sua iniciação em uma membrana particular fornecido sem resultar em uma explosão. O limite íon, ocorre um potencial de ação; inversamente,
potencial, chamado de limiar. De fato, para o produto químico a perda líquida de um único íon K+
potenciais de ação nunca ocorrem sem um explosão diagramada aqui é o ponto leva à repolarização. Um mais preciso
estímulo despolarizante que traz o em que a quantidade de calor fornecida definição de limiar, portanto, é que
membrana a este nível. A despolarização exogenamente é exatamente igual à quantidade valor do potencial de membrana, na despolarização
“gatilho” pode ser um de vários eventos: um de calor que pode ser dissipado pelas circunstâncias do potencial de repouso, no qual
entrada sináptica, um potencial receptor gerado da reação (como a corrente transportada pelo Na+ que entra no
por órgãos receptores especializados, escape de calor do béquer). neurônio é exatamente igual à corrente de K+
a atividade de marcapasso endógeno de O limiar de iniciação do potencial de ação é, em que está fluindo. Uma vez que o acionamento
células que geram potenciais de ação princípio, semelhante (Figura C). evento despolariza a membrana além
espontaneamente, ou a corrente local que medeia a Há uma faixa de despolarização “subliminar”, dentro neste ponto, o ciclo de feedback positivo de
propagação do potencial de ação da qual a taxa de A entrada de Na+ no potencial de membrana se fecha
abaixo do axônio. O aumento da entrada de sódio é menor do que o e o potencial de ação “incêndios”.
Por que o potencial de ação “decola” taxa de saída de potássio (lembre-se que a Porque as condutâncias Na+ e K+
em um determinado nível de despolarização pode membrana em repouso é altamente permeável a mudam dinamicamente ao longo do tempo, o
ser entendido comparando os eventos subjacentes K+, que, portanto, flui como o potencial limiar para produzir um
a uma explosão química (Figura A). Calor exógeno membrana é despolarizada). O ponto em potencial de ação também varia como
(análogo qual a entrada de Na+ é igual à saída de K+ consequência da atividade anterior do
à despolarização inicial do potencial de membrana) representa um equilíbrio instável análogo ao ponto neurônio. Por exemplo, seguindo uma ação
estimula uma reação química exotérmica, que de ignição de uma mistura explosiva. O potencial, a membrana torna-se temporariamente
produz comportamento da membrana no limiar reflete essa refratária a mais excitação
mais calor, o que aumenta ainda mais a instabilidade: porque o limite para disparar uma ação
reação (Figura B). Como resultado disso O potencial de membrana pode permanecer em potencial aumenta transitoriamente. Não há, portanto,
feedback positivo, a taxa de o nível limite para um período variável nenhum valor específico de membrana
reação aumenta exponencialmente - o antes de retornar ao descanso potencial que define o limite para um
definição de explosão. Em qualquer tal nível ou queimando em um full-blown dada célula nervosa em todas as circunstâncias.
(UMA) (B) (C)

Algum calor
escapa
Aumentar em
taxa de reação entrada Na+
Exotérmico Aumento da
reação permeabilidade ao Na+
QUÍMICO AÇÃO
Adicional
EXPLOSÃO POTENCIAL
calor
produzido
Despolarização
de membrana
Aquecer
Aquecer
fonte
A fuga de calor A perda de K+ repolariza

retarda a reação potencial de membrana
Um ciclo de feedback positivo subjacente ao potencial de ação explica o

fenômeno do limiar.
58 Capítulo Três
(UMA)
Estimular
Injeção
de corrente
eletrodo
1 mm
Axônio
Gravação
potencial
eletrodos
(B) Registro Registro Registro Registro Registro Registro Registro
ÿ59
(mV)
potencial
Membrana
ÿ62
ÿ65
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40
Tempo (ms)
(C) ÿ50
Limite
ÿ55
(mV)
potencial
Membrana
ÿ60
Potencial de descanso
ÿ65
-0,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Distância ao longo do axônio (mm)
(D)
+1 Figura 3.10 Fluxo de corrente passiva em um
axônio. (A) Arranjo experimental para
examinar o fluxo local de
Atual
(nA)
ÿ0
corrente em um axônio. Uma passagem de corrente
eletrodo produz um sublimiar
ÿ1 alteração do potencial de membrana, que
propaga-se passivamente ao longo do axônio. (B)
Distância da corrente Respostas potenciais registradas nas
ÿ60
injeção (mm) posições indicadas pelos microeletrodos. Com
0 distância crescente do local de injeção de
corrente, a amplitude do
(mV) mudança potencial é atenuada. (C) Relação
0,5
entre a amplitude de
potencial
Membrana
respostas potenciais e distância. (D)

1,0
Respostas sobrepostas (de B) a
1,5
pulso de corrente, medido no indicado
distâncias ao longo do axônio. Observe que o
2,0 as respostas se desenvolvem mais lentamente
ÿ65 2,5
distâncias maiores do local da corrente
0 10 20 30 40 injeção, por razões explicadas na Caixa
C. (Depois de Hodgkin e Rushton, 1938.)
Tempo (ms)
Se o experimento mostrado na Figura 3.10 for repetido com uma despolarização

pulso de corrente grande o suficiente para produzir um potencial de ação, o resultado
é drasticamente diferente (Figura 3.11A). Neste caso, ocorre um potencial de ação
sem decréscimo ao longo de todo o comprimento do axônio, que em humanos
(UMA) Estimular
Injeção
de corrente 1 mm
Axônio eletrodo
Potencial
gravação
(B) eletrodos
Registro Registro Registro Registro Registro Registro Registro
(mV)
0
potencial
Membrana
ÿ50
ÿ65
0 2 68 4 0 2 68 4 02 68 4 0 2 68 4 02 68 4 02 68 4 02 68 4
EM EM EM EM EM EM EM
(C)
25
(mV)
0
potencial
Membrana
ÿ25
Limite
ÿ50
Potencial de descanso
ÿ65
-0,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Distância ao longo do axônio (mm)
Figura 3.11 Propagação de uma ação

potencial. (A) Neste experimento
arranjo, um eletrodo evoca um
pode ser uma distância de um metro ou mais (Figura 3.11B). Assim, os potenciais de ação potencial de ação injetando uma corrente
de alguma forma contornar o vazamento inerente dos neurônios.
supralimiar. (B) Potencial
Como, então, os potenciais de ação percorrem grandes distâncias ao longo de um respostas registradas nas posições indicadas
condutor passivo? A resposta é em parte fornecida pela observação de que pelos microeletrodos. A amplitude
a amplitude dos potenciais de ação registrados em diferentes distâncias é constante. Esse do potencial de ação é constante ao longo
comportamento de tudo ou nada indica que mais do que um simples fluxo passivo o comprimento do axônio, embora o
da corrente deve estar envolvida na propagação do potencial de ação. Uma segunda pista o tempo de aparecimento do potencial de
vem do exame do tempo de ocorrência dos potenciais de ação
ação é retardado com o aumento da distância.
(C) A amplitude constante de uma ação
registrados em diferentes distâncias do local de estimulação: Potenciais de ação
potencial (linha preta sólida) medido em
ocorrem cada vez mais tarde em distâncias maiores ao longo do axônio (Figura 3.11B). Desta forma, distâncias diferentes.
o potencial de ação tem uma taxa de transmissão mensurável, chamada de velocidade de
condução. O atraso na chegada do potencial de ação em pontos sucessivamente mais distantes
ao longo do axônio difere do caso mostrado na Figura 3.10, em que as mudanças elétricas
produzidas pelo fluxo passivo de corrente
ocorrem mais ou menos ao mesmo tempo em pontos sucessivos.
O mecanismo de propagação do potencial de ação é fácil de entender uma vez que um
entende como os potenciais de ação são gerados e como a corrente passivamente
flui ao longo de um axônio (Figura 3.12). Um estímulo despolarizante - uma sinapse
potencial ou um potencial receptor em um neurônio intacto, ou uma corrente injetada
pulso em um experimento - despolariza localmente o axônio, abrindo assim os canais de Na+
sensíveis à idade volt nessa região. A abertura dos canais de Na+
causa o movimento para dentro do Na+ e a despolarização resultante do
potencial de membrana gera um potencial de ação nesse local. Alguns dos
A corrente local gerada pelo potencial de ação fluirá passivamente para baixo
60 Capítulo Três
Caixa C
Propriedades da Membrana Passiva
O fluxo passivo de corrente elétrica membrana plasmática (r m), o axoplasma Outra consequência importante das
desempenha um papel central na propagação ), e o(rextracelular
intracelular (r médio
eu
0). A relação entre esses propriedades passivas dos neurônios é que as
do potencial de ação, transmissão sináptica e parâmetros é: correntes que fluem através de uma membrana
todas as outras formas de sinalização elétrica nas não alteram imediatamente o potencial de
células nervosas. Portanto, vale a pena entender membrana. Por exemplo, quando um pulso de
em termos quantitativos como o fluxo de corrente rm corrente retangular é injetado no axônio mostrado
ÿ =
passiva varia com a distância ao longo de um +
rr 0i no experimento ilustrado na Figura 3.10A, o
neurônio. Para o caso de um axônio cilíndrico, como potencial de membrana despolariza lentamente ao
o mostrado na Figura 3.10, a corrente subliminar Assim, para melhorar o fluxo passivo de corrente longo de alguns milissegundos e, em seguida,
injetada em uma parte do axônio se espalha ao longo de um axônio, a resistência da membrana repolariza ao longo de um período de tempo
passivamente ao longo do axônio até que a corrente plasmática deve ser a mais alta possível e as semelhante quando o pulso de corrente termina
seja dissipada por vazamento através da membrana resistências do axoplasma e do meio extracelular (veja a Figura 3.10D). Esses atrasos na alteração
do axônio. O decréscimo no fluxo de corrente com devem ser baixas. do potencial de membrana são devidos ao fato de
a distância (Figura A) é descrito por uma função que a membrana plasmática
exponencial simples: Vx = V0 e–x/ ÿ onde Vx é a
resposta da tensão a qualquer distância x ao longo
1,0
do axônio, V0 é a variação da
VX = V0eÿx/ÿ
tensão na idade ponto onde a corrente é injetada no
0,8
axônio, e é a base dos logaritmos naturais
(aproximadamente 2,7), e ÿ é a constante de
comprimento do axônio. 0,6
0,4 37%
Como é evidente nesta relação, a constante de
comprimento é a distância onde a resposta de tensão
0,2
inicial (V0) decai para 1/e (ou 37%) do seu valor. A
constante de comprimento é, portanto, uma maneira
de caracterizar até que ponto o fluxo de corrente
0,0-5 ÿ4 ÿ3 ÿ2 ÿ1 012345
passiva se espalha antes de vazar para fora do
ÿ ÿ
axônio, com os axônios mais vazados tendo
Distância da injeção de corrente (mm)
constantes de comprimento mais curtas.
A constante de comprimento depende das (A) Decaimento espacial do potencial de membrana ao longo de um axônio cilíndrico. Um pulso de corrente
injetado em um ponto do axônio (0 mm) produz respostas de voltagem (Vx) que decaem exponencialmente
propriedades físicas do axônio, em particular
com a distância. A distância onde a resposta da tensão é 1/e do seu valor inicial (V0) é a constante de
das resistências relativas do comprimento, ÿ.
o axônio, da mesma forma que as correntes subliminares se espalham ao longo do

axônio (veja a Figura 3.10). Observe que esse fluxo passivo de corrente não requer o
movimento de Na+ ao longo do axônio, mas, em vez disso, ocorre por um deslocamento
de carga, um pouco semelhante ao que acontece quando os fios conduzem
passivamente a eletricidade pela transmissão de carga de elétrons. Esse fluxo passivo
de corrente despolariza o potencial de membrana na região adjacente do axônio,
abrindo assim os canais de Na+ na membrana vizinha. A despolarização local
desencadeia um potencial de ação nesta região, que então se espalha novamente em
um ciclo contínuo até que o final do axônio seja alcançado. Assim, a propagação do
potencial de ação requer a ação coordenada de duas formas de corrente
+1 tial retorna para 1/e de Vÿ em um tempo igual a

t. Para células com geometrias mais complexas
ÿ0 que o axônio na Figura 3.10, o

Atual
(nA)
os cursos de tempo das mudanças no potencial

de membrana não são simples exponenciais, mas,
ÿ1
no entanto, dependem da
1,0 constante de tempo da membrana. Assim, o tempo
Vt = Vÿ(1 – eÿt/ ÿ ) Vt = Vÿeÿt/ÿ constante caracteriza a rapidez com que o fluxo de

corrente altera o potencial da membrana. A
0,80
constante de tempo da membrana também
63%
depende das propriedades físicas do
Vÿ/
Vÿ
0,60 célula nervosa, especificamente na resistência
(rm) e capacitância (cm) do plasma
membrana tal que:
0,40 37%
ÿ = rmcm
0,20
Os valores de rm e cm dependem, em parte,
no tamanho do neurônio, com maior
0,00 células com resistências mais baixas e maior
0 5 10 15 20 25 30 35 40
ÿ ÿ capacitâncias. Em geral, pequenas células nervosas
Tempo (ms) tendem a ter constantes de tempo longas e

grandes células breves constantes de tempo.
(B) Curso temporal de mudanças potenciais produzidas em uma célula espacialmente uniforme por um pulso de corrente.
A subida e descida do potencial de membrana (Vt ) pode ser descrita como funções exponenciais,
com a constante de tempo ÿ definindo o tempo necessário para a resposta subir para 1 – (1/e) do Referências
valor de estado estacionário (Vÿ), ou diminuir para 1/e de Vÿ. HODGKIN, AL E WAH RUSHTON (1938)
As constantes elétricas de um nervo crustáceo
fibra. Proc. R. Soc. Londres. 133: 444-479.
brana se comporta como um capacitor, armazenando variação do potencial de membrana, t é o tempo
JOHNSTON, D. E SM-S. WU (1995) Fundamentos de
carga inicial que flui no início após o pulso de corrente começar, e ÿ é Neurofisiologia Celular. Cambridge,
e final do pulso de corrente. Para o constante de tempo da membrana. A Hora MA: MIT Press.
caso de uma célula cujo potencial de membrana constante é assim definida como o tempo RALL, W. (1977) Teoria do condutor central e
é espacialmente uniforme, a mudança na quando a resposta de tensão (Vt) aumenta para 1 propriedades do cabo dos neurônios. No Manual de
ÿ (1/e) (ou 63%) de Vÿ. Após a corrente Fisiologia, Seção 1: O Sistema Nervoso,
potencial de membrana a qualquer momento, Vt, após
Vol. 1: Biologia Celular dos Neurônios. ER Kan del (ed.).
iniciando o pulso atual (Figura B) pulso termina, o potencial de membrana
Bethesda, MD: American Physiological Society, pp.
também pode ser descrito por uma exponencial mudança também diminui exponencialmente 39-98.
relação: de acordo com o relacionamento
Vt = Vÿ(1 ÿ eÿt/ ÿ ) Vt = Vÿ eÿt/ ÿ

onde Vÿ é o valor de estado estacionário do Durante esse decaimento, o potencial da membrana
fluxo - o fluxo passivo de corrente, bem como correntes ativas que fluem através
canais iônicos dependentes de voltagem. As propriedades regenerativas do canal de Na+
abertura permitem que os potenciais de ação se propaguem de uma forma tudo ou nada por
agindo como um reforço em cada ponto ao longo do axônio, garantindo assim a transmissão
de longa distância de sinais elétricos.
O Período Refratário
Lembre-se de que a despolarização que produz a abertura do canal de Na+ também
causa ativação retardada dos canais de K+ e inativação dos canais de Na+ ,
62 Capítulo Três
1 canais de Na+ abertos localmente em 2 Alguma corrente despolarizante

Estimular
resposta ao estímulo, gerando flui passivamente para baixo axônio
um potencial de ação aqui
Na+ canal Na+
canal K+ Membrana
t=1
Axônio Na+
Na+
Ponto A Ponto B Ponto C
3 A despolarização local causa

Canais de Na+ para abrir e gerar um potencial
K+ de ação aqui
Na+
t=2
K+ Na+
K+ Na+
4 canais de Na+ a montante são desativados, enquanto

os canais de K+ se abrem. O potencial de membrana
se repolariza e o axônio é refratário aqui
5 O processo é repetido, propagando-se

o potencial de ação ao longo do axônio
K+
Na+
t=3
K+ Na+
Na+
K+
t=1 t=2 t=3 Figura 3.12 A condução do potencial de ação requer tanto ativa quanto passiva
fluxo de corrente. A despolarização abre os canais de Na+ localmente e produz uma
0 mV potencial de ação no ponto A do axônio (tempo t = 1). O interior resultante
Ponto A
A corrente flui passivamente ao longo do axônio, despolarizando a região adjacente
Limite (ponto B) do axônio. Mais tarde (t = 2), a despolarização da membrana adjacente abriu
ÿ65 Potencial de repouso canais de Na+ no ponto B, resultando na iniciação do potencial de ação neste local e
0 corrente de entrada adicional que
novamente se espalha passivamente para um ponto adjacente (ponto C) mais distante ao longo do
Ponto B axônio. Ainda mais tarde (t = 3), o potencial de ação se propagou mesmo
Limite
mais. Este ciclo continua ao longo de todo o comprimento do axônio. Observe que como
ÿ65 Potencial de repouso
o potencial de ação se espalha, o potencial de membrana se repolariza devido ao K+
0 abertura do canal e inativação do canal de Na+ , deixando um “rastro” de refratariedade
Ponto C por trás do potencial de ação que impede sua propagação
3E inversa Purves Neuroscience
Limite (painel 4). O painel à esquerda da legenda desta figura mostra o tempo
Estúdios Pyramis
ÿ65 Potencial de repouso curso das alterações do potencial de membrana nos pontos indicados.
P3_312
levando à repolarização do potencial de membrana à medida que o potencial de ação

varre ao longo do comprimento de um axônio (veja a Figura 3.12). Em seu rastro, o
potencial de ação deixa os canais de Na+ inativados e os canais de K+ ativados por
um breve período. Essas mudanças transitórias tornam mais difícil para o axônio
produzir potenciais de ação subsequentes durante esse intervalo, que é chamado de
período refratário. Assim, o período refratário limita o número de potenciais de ação
que uma determinada célula nervosa pode produzir por unidade de tempo. Como
seria de esperar, diferentes tipos de neurônios têm diferentes taxas máximas de
disparo de potencial de ação devido a diferentes tipos e densidades de canais iônicos.
A refratariedade da membrana na esteira do potencial de ação também explica por
que os potenciais de ação não se propagam de volta ao ponto de sua iniciação à
medida que viajam ao longo de um axônio.
Aumento da velocidade de condução como resultado da mielinização
A taxa de condução do potencial de ação limita o fluxo de informações dentro do

sistema nervoso. Não é surpreendente, então, que vários mecanismos tenham
evoluído para otimizar a propagação dos potenciais de ação ao longo dos axônios.
Como a condução do potencial de ação requer fluxo de corrente passivo e ativo (veja
a Figura 3.12), a taxa de propagação do potencial de ação é determinada por ambos
os fenômenos. Uma maneira de melhorar o fluxo passivo de corrente é aumentar o
diâmetro de um axônio, o que efetivamente diminui a resistência interna ao fluxo
passivo de corrente (ver Quadro C). O conseqüente aumento na velocidade de
condução do potencial de ação presumivelmente explica por que axônios gigantes
evoluíram em invertebrados como lulas, e por que axônios de condução rápida em
todos os animais tendem a ser maiores do que os de condução lenta.
Outra estratégia para melhorar o fluxo passivo de corrente elétrica é isolar a
membrana axonal, reduzindo a capacidade da corrente vazar para fora do axônio e,
assim, aumentando a distância ao longo do axônio em que uma determinada corrente
local pode fluir passivamente (ver Quadro C). Essa estratégia é evidente na
mielinização dos axônios, um processo pelo qual oligodendrócitos no sistema
nervoso central (e células de Schwann no sistema nervoso periférico) envolvem o
axônio em mielina, que consiste em múltiplas camadas de membranas gliais
intimamente opostas (Figura 3.13; veja também o Capítulo 1). Atuando como isolante
elétrico, a mielina acelera muito a condução do potencial de ação (Figura 3.14). Por
exemplo, enquanto as velocidades de condução de axônios não mielinizados variam
de cerca de 0,5 a 10 m/s, os axônios mielinizados podem conduzir em velocidades
de até 150 m/s. A principal razão subjacente a esse aumento acentuado na velocidade
é que o processo demorado de geração do potencial de ação ocorre apenas em
pontos específicos ao longo do axônio, chamados nodos de Ranvier, onde há uma
lacuna no envoltório de mielina (veja a Figura 1.4F). . Se toda a superfície de um
axônio fosse isolada, não haveria lugar para a corrente fluir para fora do axônio e os
potenciais de ação não poderiam ser gerados. Como acontece, um potencial de ação
gerado em um nó de Ranvier elicia uma corrente que flui passivamente dentro do
segmento mielinizado até que o próximo nó seja alcançado. Esse fluxo de corrente
local gera então um potencial de ação no segmento vizinho e o ciclo se repete ao
longo do comprimento do axônio. Como a corrente flui através da membrana neuronal
apenas nos nós (veja a Figura 3.13), esse tipo de propagação é chamado saltatória,
o que significa que o potencial de ação salta de um nó para outro. Não
surpreendentemente, a perda de mielina, como ocorre em doenças como a esclerose
múltipla, causa uma variedade de problemas neurológicos graves (Quadro D).
(A) Axônio mielinizado Oligodendrócito

Nó de
Ranvier
bainha de mielina
(B) Propagação do potencial de ação
t=1
Axônio Na+
Na+
Na+
K+
t=1,5
K+
Na+
Na+
K+
t=2
K+ Na+
K+ Na+
t=1 t=1,5 t=2
Figura 3.13 Condução do potencial de ação saltatório ao longo de um

0 mV
axônio mielinizado. (A) Diagrama de um axônio mielinizado. (B) A corrente
Ponto A local em resposta à iniciação do potencial de ação em um determinado
Limite local flui localmente, conforme descrito na Figura 3.12. No entanto, a
ÿ65 Potencial de repouso presença de mielina impede que a corrente local vaze pela membrana
0 internodal; portanto, flui mais ao longo do axônio do que fluiria na ausência
de mielina. Além disso, os canais de Na+ dependentes de voltagem estão
Ponto B
Limite presentes apenas nos nodos de Ranvier (os canais de K+ estão presentes
ÿ65 Potencial de repouso nos nodos de alguns neurônios, mas não de outros). Esse arranjo significa
que a geração de correntes ativas de Na+ dependentes de voltagem precisa
0
ocorrer apenas nessas regiões não mielinizadas. O resultado é uma velocidade
muito maior de condução do potencial de ação. Purves Neurociência
O painel 3E
à esquerda desta
Ponto C
Limite figura, perna do Pyramis Studios ,
mostra o curso de tempo das mudanças de potencial de membrana nos
ÿ65 Potencial de repouso pontos indicados.
P3_313
120103
t=1 Figura 3.14 Comparação da velocidade de

Axônio não mielinizado
condução do potencial de ação em não
mielinizados (superior) e mielinizados (inferior)
axônios.
Axônio mielinizado
t=2
t=3
Resumo
O potencial de ação e todas as suas propriedades complexas podem ser explicadas por
mudanças dependentes do tempo e da voltagem nas permeabilidades ao Na+ e K+ das
membranas neuronais. Esta conclusão deriva principalmente de evidências obtidas
por um dispositivo chamado pinça de tensão. A técnica de voltagem clamp é um método
de feedback eletrônico que permite o controle do potencial de membrana neuronal
66 Capítulo Três
Caixa D
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença do células e, em alguns casos, perda de axônios naturalmente semelhante a um componente da mielina.
sistema nervoso central caracterizado por eles mesmos. Uma resposta imune a esse antígeno é
uma variedade de problemas clínicos decorrentes O conceito de EM como agente desmielinizante montado para atacar o invasor, mas o
de várias regiões de desmielinização doença está profundamente enraizada na falha do sistema imunológico em discriminar entre
e inflamação ao longo das vias axonais. O literatura clínica, embora precisamente como o a proteína estranha e
distúrbio geralmente começa desmielinização se traduz em auto resulta na destruição de outra forma
entre 20 e 40 anos, caracterizada por déficits é pouco compreendido. A perda de mielina normal, um cenário que ocorre em
o início abrupto de déficits neurológicos a bainha de mielina que envolve muitos camundongos infectados com o vírus de Theiler.
que normalmente persistem por dias ou semanas axônios compromete claramente a condução do Uma hipótese alternativa é que MS
e depois remeter. O curso clínico potencial de ação, e os padrões anormais de é causada por uma infecção persistente por um
varia de pacientes sem persistência condução nervosa que resultam presumivelmente vírus ou outro microrganismo. Nisso
perda neurológica, alguns dos quais experimentam produzem a maior parte dos sintomas clínicos. interpretação, o sistema imunológico
apenas exacerbações posteriores ocasionais, déficits na doença. No entanto, a EM pode esforços contínuos para se livrar do patógeno
para outros que se deterioram progressivamente têm efeitos que vão além da perda de causar danos à mielina. Tropical
como resultado de uma extensa e implacável a bainha de mielina. É claro que alguns paraparesia espástica (TSP) fornece uma
envolvimento do sistema nervoso central. axônios são realmente destruídos, provavelmente como precedente para esta ideia. TSP é uma doença
Os sinais e sintomas da EM são resultado de processos inflamatórios no caracterizada pela progressão gradual
determinado pela localização do sobrejacente à mielina e/ou perda de de fraqueza das pernas e
regiões afetadas. Particularmente comum sustentação do axônio por oligodendrócitos. controle da função da bexiga associada
são cegueira monocular (devido a lesões Assim, a perda de axônios também contribui para a com aumento dos reflexos tendinosos profundos e
do nervo óptico), fraqueza motora ou déficits funcionais na EM, especialmente na um sinal de Babinski positivo (ver Capítulo 16).
paralisia (devido a lesões dos tratos formas crônicas e progressivas da doença. Este quadro clínico é semelhante ao de
corticoespinhais), sensações somáticas anormais A causa final da EM permanece EM com avanço rápido. O TSP é conhecido por
(devido a lesões de claro. O sistema imunológico, sem dúvida, ser causada por infecção persistente com
vias, muitas vezes na parte posterior contribui para os danos e novas retrovírus (vírus T linfotrópico-1 humano).
colunas), visão dupla (devido a lesões terapias imunorreguladoras fornecem Não obstante este precedente, comprovando a
do fascículo longitudinal medial), e benefícios substanciais para muitos pacientes. infecção viral persistente
tontura (devido a lesões de vestibular Não se sabe exatamente como o sistema hipótese para EM requer demonstração
caminhos). As anormalidades são frequentemente imunológico é ativado para causar a lesão. inequívoca da presença de um
aparente no líquido cefalorraquidiano, A hipótese mais popular é que a EM vírus. Apesar de relatórios periódicos de um vírus
que geralmente contém um anormal é uma doença autoimune (isto é, uma doença associada à EM, evidências convincentes
número de células associadas à inflamação e um em que o sistema imunológico ataca não tem vindo. Em suma, MS
aumento do conteúdo de anticorpos (um sinal de constituintes próprios do corpo). O fato de que continua a ser um desafio clínico assustador.
uma alteração imunização de animais experimentais
resposta). O diagnóstico de EM geralmente com qualquer um dos vários constituintes Referências
depende da presença de um quadro neurológico moleculares da bainha de mielina pode induzir
ADAMS, RD E M. VICTOR (2001) Princípios
problema que remite e depois retorna em uma doença desmielinizante (chamada de Neurologia, 7ª Ed. Nova York: McGraw
um site não relacionado. A confirmação pode encefalomielite alérgica experimental) mostra Hill, pp. 954-982.
às vezes ser obtido a partir de magnético que um ataque autoimune ao MILLER, DH E 9 OUTROS. (2003) Um ensaio
ressonância magnética (RM) ou funcional membrana de mielina é suficiente para produzir controlado de natalizumab para esclerose múltipla
evidência de lesões em uma via particular por um quadro semelhante ao da EM. Um possível recorrente. N. Engl. J. Med. 348: 15-23.
ZANVIL, SS E L. STEINMAN (2003) Diversos
potenciais evocados anormais. o explicação da doença humana é que
alvos para intervenção durante a inflamação
A característica histológica da EM no exame um indivíduo geneticamente suscetível
e fases neurodegenerativas de múltiplos
post mortem são múltiplas lesões em diferentes torna-se transitoriamente infectado (por um menor esclerose. Neurônio 38: 685-688.
locais mostrando perda de mielina associada à doença viral, por exemplo) com um microrganismo
infiltração de agentes inflamatórios. que expressa uma estrutura molecular
e, simultaneamente, medição direta dos fluxos dependentes de tensão de

Na+ e K+ que produzem o potencial de ação. Experimentos de braçadeira de tensão
mostram que um aumento transitório na condutância do Na+ é ativado rapidamente e então
inativa durante uma despolarização sustentada do potencial de membrana.
Tais experimentos também demonstram um aumento na condutância de K+ que se ativa em
de forma retardada e, ao contrário da condutância do Na+, não inativa. A modelagem
matemática das propriedades dessas condutâncias indica que elas, e somente elas, são
responsáveis pela produção de todos ou nenhum potencial de ação no axônio da lula. Os
potenciais de ação se propagam ao longo
os axônios das células nervosas iniciados pelo gradiente de voltagem entre o ativo e o
regiões inativas do axônio em virtude do fluxo de corrente local. Nesse caminho,
os potenciais de ação compensam as propriedades elétricas passivas relativamente pobres
das células nervosas e permitem a sinalização neural em longas distâncias. Esses
achados eletrofisiológicos clássicos fornecem uma base sólida para considerar
as variações funcionais e, finalmente, moleculares na sinalização neural tomadas
no próximo capítulo.
Leitura Adicional HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1952b) O

componentes da condutância da membrana no
MOORE, JW, MP BLAUSTEIN, NC ANDER SON E
T. NARAHASHI (1967) Base de
Avaliações axônio gigante de Loligo. J. Fisiol. 116: 473-496. seletividade da tetrodotoxina no bloqueio de lulas
HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1952c) O duplo axônios. J. Gen. Physiol. 50: 1401-1411.
ARMSTRONG, CM E B. HILLE (1998) Canais
iônicos controlados por idade e volts efeito do potencial de membrana no sódio
Livros
excitabilidade. Neurônio 20: 371-80. condutância no axônio gigante de Loligo. J.
Fisiol. 116: 497-506. AIDLEY, DJ E PR STANFIELD (1996) Íon
NEHER, E. (1992) Canais iônicos para comunicação Canais: Moléculas em Ação. Cambridge:
entre e dentro das células. Ciência 256: HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1952d) A
Cambridge University Press.
498-502. descrição quantitativa da corrente de membrana
e sua aplicação à condução e excitação no nervo. HILLE, B. (2001) Ion Channels of Excitable Mem
J. Fisiol. 116: 507-544. branes, 3ª Ed. Sunderland, MA: Sinauer
Papéis Originais Importantes Associados.
ARMSTRONG, CM E L. BINSTOCK (1965) HODGKIN, AL E WAH RUSHTON (1938)
As constantes elétricas de um nervo crustáceo JOHNSTON, D. E SM-S. WU (1995) Fundamentos
Retificação anômala na lula gigante
fibra. Proc. R. Soc. Londres. 133: 444-479. de Neurofisiologia Celular. Cambridge,
axônio injetado com cloreto de tetraetilamônio. J.
MA: MIT Press.
Gen. Physiol. 48: 859-872. HODGKIN, AL, AF HUXLEY E B. KATZ
HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1952a) Correntes (1952) Medidas das relações corrente-tensão na JUNGE, D. (1992) Nervo e Excitação Muscular,
membrana do axônio gigante de 3ª Ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
transportadas por íons de sódio e potássio
através da membrana do axônio gigante de Loligo. J. Fisiol. 116: 424-448.
Loligo. J. Fisiol. 116: 449-472.
Capítulo 4
Canais e
Transportadores
Visão geral
A geração de sinais elétricos em neurônios requer que as membranas plasmáticas

estabeleçam gradientes de concentração para íons específicos e que essas membranas
sofram mudanças rápidas e seletivas na capacidade de permeabilidade da membrana a
esses íons. As proteínas de membrana que criam e mantêm gradientes iônicos são
chamadas de transportadores ativos, enquanto outras proteínas chamadas canais iônicos
dão origem a alterações seletivas de permeabilidade iônica. Como o próprio nome indica,
os canais iônicos são proteínas transmembranares que contêm uma estrutura
especializada, chamada de poro, que permite que determinados íons atravessem a
membrana neuronal. Alguns desses canais também contêm outras estruturas que são
capazes de detectar o potencial elétrico através da membrana. Esses canais dependentes
de voltagem abrem ou fecham em resposta à magnitude do potencial de membrana,
permitindo que a permeabilidade da membrana seja regulada por mudanças nesse
potencial. Outros tipos de canais iônicos são controlados por sinais químicos
extracelulares, como neurotransmissores, e alguns por sinais intracelulares, como
segundos mensageiros. Outros ainda respondem a estímulos mecânicos, mudanças de
temperatura ou uma combinação de tais efeitos. Muitos tipos de canais iônicos já foram
caracterizados tanto a nível de genes quanto de proteínas, resultando na identificação
de um grande número de subtipos de canais iônicos que são expressos diferencialmente
em células neuronais e não neuronais. O padrão de expressão específico dos canais
iônicos em cada tipo de célula pode gerar um amplo espectro de características elétricas.
Em contraste com os canais iônicos, os transportadores ativos são proteínas de
membrana que produzem e mantêm gradientes de concentração iônica.
A mais importante delas é a bomba de Na+, que hidrolisa o ATP para regular as
concentrações intracelulares de Na+ e K+. Outros transportadores ativos produzem
gradientes de concentração para toda a gama de fisiologicamente Ca2+ e H+. Da
perspectiva dosativos
incluindo a sinalização Cl–cal, os transportadores íons eletricamente importantes,
e os canais iônicos são
complementares: Os transportadores criam os gradientes de concentração que ajudam
a conduzir os fluxos iônicos através dos canais iônicos abertos, gerando assim sinais
elétricos.
Canais iônicos subjacentes aos potenciais de ação
Embora Hodgkin e Huxley não tivessem conhecimento da natureza física dos

mecanismos de condutância subjacentes aos potenciais de ação, eles propuseram
que as membranas das células nervosas têm canais que permitem que os íons
passem seletivamente de um lado da membrana para o outro. Capítulo 3).
Com base nas condutâncias iônicas e correntes medidas em experimentos de voltagem,
os canais postulados tinham que ter várias propriedades. Primeiro, porque as correntes
iônicas são muito grandes, os canais tinham que ser capazes de permitir que os íons se
movessem através da membrana em altas taxas. Segundo, porque
69
70 Capítulo Quatro
Caixa A Gravação anexada à célula
Pipeta de gravação
O Método do Patch Clamp
Uma riqueza de novas informações sobre íons
canais resultaram da invenção de
o método patch clamp na década de 1970.

Esta técnica é baseada em um método muito simples
idéia. Uma pipeta de vidro com uma pequena
a abertura é usada para fazer contato firme
com uma pequena área, ou mancha, de neuronal
membrana. Após a aplicação de um
pequena quantidade de sucção na parte de trás do
a pipeta, a vedação entre a pipeta e

Suave
membrana torna-se tão apertada que nenhum íon sucção
pode fluir entre a pipeta e o
membrana. Assim, todos os íons que fluem
quando um único canal iônico se abre deve
Contato estreito entre
fluir para a pipeta. A corrente elétrica resultante,
pipeta e membrana
embora pequena, pode ser medida com um sensor
eletrônico ultrassensível
amplificador conectado à pipeta. Sediada

Gravação de célula inteira Gravação de dentro para fora
na geometria envolvida, esse arranjo geralmente é
Expor
chamado de célula anexada para o ar
método de gravação patch clamp. Tal como acontece com o Forte

método de fixação de tensão convencional, o pulso de
sucção
método patch clamp permite o controle experimental
do potencial de membrana para
caracterizar a dependência de tensão de O citoplasma é contínuo Domínio
correntes de membrana. com pipeta interna citoplasmático acessível
Embora a capacidade de registrar correntes
que fluem através de canais iônicos únicos seja
uma vantagem importante do Gravação de fora
método patch clamp anexado à célula, menor
modificações técnicas geram ainda outras Recolher Extremidades de
vantagens. Por exemplo, se o remendo da pipeta membrana

membrana dentro da pipeta for rompido pela recozer
breve aplicação de forte sucção, o interior da

pipeta torna-se
contínua com o citoplasma do Domínio
célula. Este arranjo permite medições de potenciais extracelular acessível
elétricos e correntes de toda a célula e, portanto, é
chamado de método de gravação de célula inteira. o

Quatro configurações em medições de patch clamp de correntes iônicas.
configuração de célula inteira também permite a
troca difusa entre a pipeta
e o citoplasma, produzindo uma maneira membrana e a pipeta de vidro, pequenas está na configuração anexada à célula
conveniente de injetar substâncias no pedaços de membrana podem ser puxados faz com que uma pequena vesícula de membrana
interior de uma célula “remendada”. da célula sem romper a vedação; permanecer ligado à pipeta. Ao expor a ponta da
Duas outras variantes do grampo de remendo isto produz uma preparação que é livre de pipeta ao ar, a vesícula
método se originam da constatação de que as complicações impostas pelo resto abre para produzir um pequeno pedaço de
uma vez que uma vedação estanque se formou entre o a célula. Basta retrair uma pipeta que membrana com sua (antiga) superfície intracelular
Canais e Transportadores 71
rosto exposto. Esse arranjo, chamado configuração de célula inteira, uma membrana Referências
a configuração de gravação de patch de dentro é produzido um patch que tem sua superfície HAMILL, OP, A. MARTY, E. NEHER, B. SAK MANN
para fora, permite a medição de correntes de extracelular exposta. Este arranjo, E FJ SIGWORTH (1981) Aprimorado
canal único com o benefício adicional chamada configuração de gravação externa, é técnicas de patch-clamp para alta resolução
gravação atual de células e sem células
de possibilitar a mudança de ideal para estudar como a atividade do canal é
meio ao qual a superfície intracelular da manchas de membrana. Arco de Pflügers. 391:
influenciada por 85-100.
membrana é exposta. Desta forma, sinais químicos, como neurotransmissores (ver
LEOIS, RA E JL RAE (1998) Baixo ruído
a configuração de dentro para fora é Capítulo 5). Esta gama de configurações técnicas de patch-clamp. Metanfetamina Enzima. 293:
particularmente valiosa ao estudar a influência possíveis torna o patch 218-266.
de moléculas intracelulares em íons método de braçadeira um método extraordinariamente versátil SIGWORTH, FJ (1986) O patch clamp é
função do canal. Alternativamente, se o técnica para estudos de canal iônico mais útil do que qualquer um esperava. Fed.
função. Proc. 45: 2673-2677.
pipeta é retraída enquanto está na
as correntes iônicas dependem do gradiente eletroquímico através da membrana, os canais

tiveram que fazer uso desses gradientes. Terceiro, porque Na+
e K+ fluem através da membrana independentemente um do outro, diferentes
tipos de canais tinham que ser capazes de discriminar entre Na+ e K+,
permitindo que apenas um desses íons flua através da membrana sob as condições relevantes.
Finalmente, dado que as condutâncias são dependentes da tensão,
os canais tinham que ser capazes de sentir a queda de voltagem através da membrana,
abrindo somente quando a tensão atingiu níveis apropriados. Embora esse conceito de canais
fosse altamente especulativo na década de 1950, experimentos posteriores
trabalho estabeleceu, sem sombra de dúvida, que as proteínas transmembranares chamadas
canais iônicos sensíveis à voltagem existem e são responsáveis por todas as
fenômenos de condutância iônica descritos no Capítulo 3.
A primeira evidência direta da presença de íon-seletivos sensíveis à voltagem
canais nas membranas das células nervosas vieram de medições das correntes iônicas que
fluem através de canais iônicos individuais. O aparelho de tensão-grampo
usado por Hodgkin e Huxley só poderia resolver a corrente agregada resultante do fluxo de
íons através de muitos milhares de canais. Uma técnica
capaz de medir as correntes que fluem através de canais únicos foi
idealizado em 1976 por Erwin Neher e Bert Sakmann no Instituto Max Planck em Goettingen.
Esta abordagem notável, chamada patch clamping (Box
A), revolucionou o estudo das correntes de membrana. Em particular, o patch
clamp método forneceu os meios para testar diretamente Hodgkin e Huxley's
propostas sobre as características dos canais iônicos.
As correntes que fluem através dos canais de Na+ são melhor examinadas em experimentos
circunstâncias que impedem o fluxo de corrente através de outros tipos de canais que estão
presentes na membrana (por exemplo, canais de K+ ). Sob tais condições, a despolarização
de um pedaço de membrana de um axônio gigante de lula causa pequenas
correntes internas fluam, mas apenas ocasionalmente (Figura 4.1). O tamanho desses
correntes é minúscula – aproximadamente 1–2 pA (ou seja, 10–12 amperes), que é
ordens de magnitude menores do que as correntes de Na+ medidas pela tensão
prendendo todo o axônio. As correntes que fluem através de canais únicos são
chamadas correntes microscópicas para distingui-las das correntes macroscópicas que
fluem através de um grande número de canais distribuídos por um
região mais extensa da membrana superficial. Embora as correntes microscópicas
são certamente pequenos, uma corrente de 1 pA, no entanto, reflete o fluxo de milhares de
íons por milissegundo. Assim, como previsto, um único canal pode deixar
muitos íons passam através da membrana em um tempo muito curto.
72 Capítulo Quatro
(UMA)
Figura 4.1 Medições de patch clamp de correntes iônicas que fluem através de um único
Canais de Na+ em um axônio gigante de lula. Nesses experimentos, Cs+ foi aplicado ao
0
axônio para bloquear canais de K+ dependentes de voltagem. Pulsos de voltagem de despolarização (A) aplicados a
um pedaço de membrana contendo um único canal de Na+ resulta em correntes breves (B,
membrana
Potencial
(mV)
de
ÿ40
deflexões para baixo) nas sete gravações sucessivas de corrente de membrana
-80
(Em um). (C) A soma de muitos desses registros atuais mostra que a maioria dos canais abre em
os 1 a 2 ms iniciais após a despolarização da membrana, após os quais a probabilidade de
0 5 10 15
abertura dos canais diminui devido à inativação do canal. (D) Uma corrente macroscópica medida
Tempo (ms)
de outro axônio mostra a estreita correlação entre o
(B) cursos de tempo de correntes microscópicas e macroscópicas de Na+ . (E) A probabilidade de um
Fechadas A abertura do canal de Na+ depende do potencial de membrana, aumentando à medida que a
Abrir 2 pA membrana é despolarizada. (B,C após Bezanilla e Correa, 1995; D após Vandenburg e
Bezanilla, 1991; E após Correa e Bezanilla, 1994.)
Em
um
Microscópico
Várias observações provaram ainda que as correntes microscópicas na Figura 4.1B são devidas
à abertura de canais únicos de Na+ ativados por voltagem.
Primeiro, as correntes são transportadas pelo Na+; assim, eles são direcionados para dentro quando
0 5 10 15
Tempo (ms) o potencial de membrana é mais negativo que o ENa, inverta sua polaridade em
ENa, são para fora em potenciais mais positivos, e são reduzidos em tamanho quando
(C) a concentração de Na+ do meio externo é diminuída. Esse comportamento
0,4
(pA)
INa
é exatamente paralela à das correntes macroscópicas de Na+ descritas no Capítulo 3.
0 Em segundo lugar, os canais têm um curso de tempo de abertura, fechamento e inativação
Microscópico
somado
-0,4
que combina com a cinética das correntes macroscópicas de Na+ . Esta correspondência
é difícil de apreciar na medição de correntes microscópicas que fluem
-0,8
através de um único canal aberto, porque os canais individuais abrem e fecham
0 5 10 15 de maneira estocástica (aleatória), como pode ser visto examinando o indivíduo
Tempo (ms) traços na Figura 4.1B. No entanto, a despolarização repetida da membrana
potencial faz com que cada canal de Na+ abra e feche muitas vezes. Quando o
(D)
200 as respostas atuais a um grande número desses estímulos são calculadas em média,
a resposta coletiva tem um curso de tempo que se parece muito com a corrente macroscópica de
0
Na+ (Figura 4.1C). Em particular, os canais abrem principalmente em
ÿ200 o início de uma despolarização prolongada, mostrando que eles se inativam posteriormente, como
Macroscópico
(pA)
INa
previsto pela corrente macroscópica de Na+ (compare
-400
Figuras 4.1C e 4.1D). Terceiro, tanto a abertura quanto o fechamento dos canais
ÿ600 são dependentes da voltagem; assim, os canais estão fechados em –80 mV, mas abertos
quando o potencial de membrana é despolarizado. De fato, a probabilidade de
-800
0 5 10 15 qualquer canal será aberto varia com o potencial de membrana (Figura
Tempo (ms) 4.1E), novamente como previsto a partir da condutância macroscópica de Na+ (ver Figura
3.7). Finalmente, a tetrodotoxina, que bloqueia a corrente macroscópica de Na+ (ver
(E)
0,8 Box C), também bloqueia correntes microscópicas de Na+. Juntos, esses resultados
mostram que a corrente macroscópica de Na+ medida por Hodgkin e Huxley
0,6
de fato surge do efeito agregado de muitos milhares de correntes microscópicas de Na+ , cada uma
representando a abertura de um único canal de Na+ sensível à voltagem .
Probabilidade
Na+
de
abertura
canal
do
0,4
Experimentos com patch clamp também revelaram as propriedades dos canais

0,2
responsável pelas correntes macroscópicas de K+ associadas aos potenciais de ação. Quando o
potencial de membrana é despolarizado (Figura 4.2A), correntes microscópicas de saída (Figura
0
ÿ80 ÿ60 ÿ40 –20 0 20 40 60
4.2B) podem ser observadas sob condições que
Potencial de membrana (mV)

bloquear os canais de Na+. As correntes microscópicas de saída exibem todas as características
esperadas para correntes que fluem através do K+ relacionado ao potencial de ação
canais. Assim, as correntes microscópicas (Figura 4.2C), como suas contrapartes macroscópicas
(Figura 4.2D), não são inativadas durante breves despolarizações. Além disso, essas correntes de
canal único são sensíveis à manipulação iônica
Figura 4.2 Medições de patch clamp de correntes iônicas que fluem através de um único K+ (UMA)
canais em um axônio gigante de lula. Nesses experimentos, a tetrodotoxina foi aplicada em

50
o axônio para bloquear os canais de Na+ dependentes de voltagem. Pulsos de voltagem de despolarização (A) (mV)
aplicado a um pedaço de membrana contendo um único canal de K+ resulta em correntes breves 0

(B, deflexões para cima) sempre que o canal se abre. (C) A soma de tais registros atuais mostra ÿ50
que a maioria dos canais abre com atraso, mas permanece aberta para o
membrana
Potencial
de
-100
duração da despolarização. (D) Uma corrente macroscópica medida de outro
axônio mostra a correlação entre os cursos de tempo de correntes de K+ microscópicas e 0 10 20 30 40
macroscópicas . (E) A probabilidade de abertura de um canal de K+ depende da Tempo (ms)
potencial de membrana, aumentando à medida que a membrana é despolarizada. (B e C após
(B)
Agostinho e Bezanilla, em Hille 1992; D após Agostinho e Bezanilla, 1990; E
após Perozo et al., 1991.) Abrir
Fechadas 2 pA
microscópico
CI
lações e drogas que afetam as correntes macroscópicas de K+ e, como as

correntes K+ macroscópicas , são dependentes da voltagem (Figura 4.2E). Isso e
outras evidências mostram que as correntes macroscópicas de K+ associadas à ação
Os potenciais surgem da abertura de muitos canais de K+ sensíveis à voltagem. 0 10 20 30 40
Em resumo, o patch clamping permitiu a observação direta de correntes iônicas Tempo (ms)
microscópicas fluindo através de canais iônicos únicos, confirmando que
(C)
Os canais de Na+ e K+ sensíveis à voltagem são responsáveis pela
condutâncias e correntes subjacentes ao potencial de ação. Medidas (pA)
IK 1
do comportamento de canais de íons únicos também forneceu algumas informações sobre Microscópico
somado
os atributos moleculares desses canais. Por exemplo, estudos de canal único mostram que
a membrana do axônio da lula contém pelo menos dois tipos de
0
canais - um seletivamente permeável ao Na+ e um segundo seletivamente permeável ao K+.
0 10 20 30 40
Ambos os tipos de canais são dependentes de voltagem, o que significa que sua abertura
Tempo (ms)
é influenciado pelo potencial de membrana (Figura 4.3). Para cada canal, a despolarização
aumenta a probabilidade de abertura do canal, enquanto a hiperpolarização os fecha (ver (D)
3
Figuras 4.1E e 4.2E). Assim, ambos os tipos de canais devem
tem um sensor de voltagem que detecta o potencial através da membrana (Figura 2
4.3). No entanto, esses canais diferem em aspectos importantes. Além de cm2)
(mA/
suas diferentes seletividades iônicas, a despolarização também inativa o canal de Na+ , mas macroscópico
IK
1
não o canal de K+ , fazendo com que os canais de Na+ passem para um estado não
condutor. O canal de Na+ deve, portanto, ter um 0
mecanismo responsável pela inativação. E, como esperado do comportamento macroscópico 0 10 20 30 40

das correntes de Na+ e K+ descritas no Capítulo 3, o Tempo (ms)
propriedades cinéticas do gating dos dois canais difere. Essa informação
(E)
sobre a fisiologia de canais únicos preparou o terreno para estudos subsequentes
da diversidade molecular de canais iônicos em vários tipos de células, e de sua 0,6
características funcionais detalhadas.
0,4
A diversidade dos canais iônicos Probabilidade

K+
de
abertura
canal
do
0,2
Estudos de genética molecular, em conjunto com o método patch clamp e
outras técnicas, levaram a muitos avanços adicionais na compreensão
canais iônicos. Genes que codificam canais de Na+ e K+ , assim como muitos outros 0
ÿ80 ÿ60 ÿ40 ÿ20 0 20 40 60
tipos de canais, já foram identificados e clonados. Um fato surpreendente que
que emergiu desses estudos moleculares é a diversidade de genes que codificam
para canais iônicos. Bem mais de 100 genes de canais iônicos já foram descobertos,
um número que não poderia ter sido antecipado a partir de estudos iniciais de íons
função do canal. Para entender o significado funcional dessa multidão
de genes de canais iônicos, os canais podem ser expressos seletivamente em
74 Capítulo Quatro
Figura 4.3 Estados funcionais dos canais de Na+

e K+ dependentes de voltagem . Os portões de 50
ambos os canais são fechados quando o 0
ÿ50
potencial de membrana é hiperpolarizado. -100
Quando o potencial é despolarizado, os sensores
0 5 10 15
de tensão (indicados por +) permitem a
portões do canal para abrir - primeiro o Na+ Tempo (ms)
canais e, em seguida, os canais K+ . Na+ CANAL Na+
canais também se inativam durante a
despolarização prolongada, enquanto muitos Na+ Na+
tipos de canais K+ não.
+ + +
+ +
Fechadas Abrir Desativando Desativado Fechadas
CANAL K+
+ +
+ + +
K+ K+
Fechadas Fechadas Abrir Abrir Fechadas
sistemas experimentais definidos, como em células cultivadas ou oócitos de rã (Caixa

B), e então estudado com patch clamping e outras técnicas fisiológicas. Esses estudos
encontraram muitos canais dependentes de voltagem que respondem
ao potencial de membrana da mesma forma que os canais de Na+ e K+
que fundamentam o potencial de ação. Outros canais, no entanto, são bloqueados por
sinais químicos que se ligam a domínios extracelulares ou intracelulares nesses
proteínas e são insensíveis à voltagem da membrana. Outros ainda são sensíveis a
deslocamento mecânico ou a mudanças de temperatura.
Ampliando ainda mais essa diversidade de canais iônicos estão vários mecanismos que
podem produzir tipos funcionalmente diferentes de canais iônicos a partir de um
único gene. Os genes de canais iônicos contêm um grande número de regiões codificantes que
podem ser emendados de diferentes maneiras, dando origem a proteínas de canal que
podem ter propriedades funcionais dramaticamente diferentes. RNAs que codificam íons
os canais também podem ser editados, modificando sua composição de base após a
transcrição do gene. Por exemplo, editar a codificação de RNA de alguns
receptores para o neurotransmissor glutamato (Capítulo 6) altera um único
aminoácido dentro do receptor, que por sua vez dá origem a canais que diferem em sua
seletividade para cátions e em sua condutância. Proteínas de canal
também pode sofrer modificações pós-traducionais, como a fosforilação
por proteínas quinases (ver Capítulo 7), que podem alterar ainda mais suas funções
características. Assim, embora os sinais elétricos básicos do sistema nervoso sejam
relativamente estereotipados, as proteínas responsáveis por gerar esses sinais
sinais são notavelmente diversos, conferindo propriedades de sinalização especializadas
muitos dos tipos de células neuronais que povoam o sistema nervoso. Esses
canais também estão envolvidos em uma ampla gama de doenças neurológicas.
Caixa B
Expressão de Canais Iônicos em Oócitos de Xenopus
Fazendo a ponte entre a sequência A capacidade de combinar moléculas e (UMA)
de um gene de canal iônico e entender a função métodos fisiológicos em uma única célula
do canal é um desafio. Para sistema tornou os oócitos de Xenopus um
enfrentar este desafio, é fundamental ter poderosa ferramenta experimental. Com efeito, este
um sistema experimental em que o tem sido tão valioso para estudos contemporâneos
produto gênico pode ser expresso de forma de íons dependentes de voltagem
eficiente, e em que a função do canais como o axônio da lula era para tal
canal resultante pode ser estudado com estudos nas décadas de 1950 e 1960.
métodos como a técnica do patch clamp.

Idealmente, o veículo de expressão Referências
deve estar prontamente disponível, ter poucos GUNDERSEN, CB, R. MILEDI E I. PARKER
canais endógenos, e ser grande (1984) Lentamente inativando os canais de potássio
suficiente para permitir que o mRNA e o DNA sejam induzidos em oócitos de Xenopus pelo ácido ribonucleico
microinjetado com facilidade. Oócitos (ovos mensageiro do cérebro de Torpedo . J.
imaturos) da rã africana com garras, Fisiol. (Londres.) 353: 231–248.

GURDON, JB, CD LANE, HR WOODLAND
Xenopus laevis (Figura A), cumprem todas essas
E G. MARBAIX (1971) Uso de ovos de rã e
demandas. Essas células enormes
oócitos para o estudo do RNA mensageiro e
(aproximadamente 1 mm de diâmetro; Figura B) são sua tradução em células vivas. Natureza 233: (B)
facilmente colhido da fêmea 177-182.
Xenopus. Trabalho realizado na década de 1970 por STÜHMER, W. (1998) Eletrofisiológico

John Gurdon, biólogo do desenvolvimento, gravações de oócitos de Xenopus . Metanfetamina
mostrou que a injeção de Enzima. 293: 280–300. FOTO: PU04BXCB.tif

SUMIKAWA, K., M. HOUGHTON, JS EMTAGE, B. como em 2/e
mRNA em oócitos de rã faz com que eles
M. RICHARDS E EA BARNARD (1981)
sintetizar proteínas estranhas em prodigiosas
Receptor de ACh multi-subunidade ativo montado
quantidades. No início da década de 1980, Ricardo por tradução de mRNA heterólogo
Miledi, Eric Barnard e outros neurobiólogos em oócitos de Xenopus . Natureza 292: 862-864.
demonstraram que o Xenopus
oócitos podem expressar íons exógenos
canais, e que métodos fisiológicos poderiam ser
usados para estudar as correntes iônicas geradas (C)
50
pelos canais recém-sintetizados (Figura C).
0
Como resultado desses estudos pioneiros, (mV)
experimentos de expressão heteróloga

ÿ50
tornaram-se uma forma padrão de membrana
Potencial
de
estudar canais iônicos. A abordagem tem

-100
foi especialmente valioso para decifrar
a relação entre a estrutura e a função do canal.
Em tais experimentos, 4
(A) A rã africana com garras, Xenopus laevis.
mutações definidas (muitas vezes afetando um (B) Vários oócitos de Xenopus destacando a coloração (µA) 3
único nucleotídeo) são feitas na parte de escura do pólo original corrente
K+
2
o gene de canal que codifica uma estrutura de e a coloração mais clara do pólo vegetal.
1
interesse; o canal resultante (Cortesia de P. Reinhart.) (C) Resultados de um
experimento de fixação de tensão mostrando as 0
proteínas são então expressas em oócitos para
correntes de K+ produzidas após a injeção de K+
avaliar as consequências funcionais de 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
canalizar mRNA em um oócito. (Depois de Gun dersen
a mutação. et al., 1984.) Tempo(s)
76 Capítulo Quatro
Canais Iônicos Fechados por Voltagem
Canais iônicos dependentes de voltagem que são seletivamente permeáveis a cada um dos
os principais íons fisiológicos – Na+, K+, Ca2+ e Cl – já foram descobertos (Figura 4.4 A–D). De
fato, muitos genes diferentes foram descobertos
para cada tipo de canal iônico dependente de voltagem. Um exemplo é a identificação
de 10 genes de canais de Na+ humanos . Este achado foi inesperado porque Na+
canais de muitos tipos de células diferentes têm propriedades funcionais semelhantes,
consistente com sua origem a partir de um único gene. Agora está claro, no entanto, que
todos esses genes de canais de Na+ (chamados genes SCN) produzem proteínas que diferem
em sua estrutura, função e distribuição em tecidos específicos. Por
exemplo, além dos canais de Na+ de rápida inativação descobertos por
Hodgkin e Huxley no axônio da lula, um canal de Na+ sensível à voltagem que
não inativa foi identificado em axônios de mamíferos . Como pode ser
esperado, este canal dá origem a potenciais de ação de longa duração e é
alvo de anestésicos locais, como benzocaína e lidocaína.
Outras respostas elétricas nos neurônios envolvem a ativação de
Canais de Ca2+ (Figura 4.4B). Em alguns neurônios, canais de Ca2+ dependentes de voltagem
originam potenciais de ação da mesma forma que o Na+ sensível à voltagem.
canais. Em outros neurônios, os canais de Ca2+ controlam a forma dos potenciais de ação
gerados principalmente por mudanças na condutância do Na+. Mais geralmente, por
afetando as concentrações intracelulares de Ca2+ , a atividade dos canais de Ca2+ regula uma
enorme variedade de processos bioquímicos dentro das células (ver Capítulo
7). Talvez o mais importante dos processos regulados pelos canais de Ca2+ sensíveis à
voltagem seja a liberação de neurotransmissores nas sinapses (ver Capítulo 5). Dadas essas
funções cruciais, talvez não seja surpreendente que 16 diferentes genes de canais de Ca2+
(chamados genes CACNA) tenham sido identificados. Curti
Canais de Na+ , canais de Ca2+ diferem em suas propriedades de ativação e inativação,
permitindo variações sutis na sinalização elétrica e química
processos mediados por Ca2+. Como resultado, drogas que bloqueiam o Ca2+ dependente de voltagem
Figura 4.4 Tipos de íons dependentes de voltagem canais são especialmente valiosos no tratamento de uma variedade de condições que variam
canais. Exemplos de dependentes de voltagem de doenças cardíacas a transtornos de ansiedade.
canais incluem aqueles seletivamente permeáveis
De longe, a maior e mais diversificada classe de canais iônicos dependentes de voltagem é
a Na+ (A), Ca2+ (B), K+ (C), e
os canais K+ (Figura 4.4C). Cerca de 100 genes de canais de K+ são agora conhecidos,
Cl– (D). Canais iônicos controlados por ligantes
e estes se enquadram em vários grupos distintos que diferem substancialmente em suas
incluem aqueles ativados pela presença extracelular
de neurotransmissores,
propriedades de ativação, gating e inativação. Alguns levam minutos para inativar, como no
como glutamato (E). Outros canais controlados caso dos canais de K+ do axônio da lula estudados por Hodgkin e Huxley (Figura 4.5A). Outros
por ligantes são ativados por segundos mensageiros inativam em milissegundos, como é típico da maioria
intracelulares, como Ca2+ canais de Na+ dependentes de voltagem (Figura 4.5B). Essas propriedades influenciam o
(F) ou os nucleotídeos cíclicos, cAMP e
cGMP (G).
CANAIS COM TENSÃO CANAIS LIGADOS
(A) Na+ (B) Ca2+ (C) K+ (D) Cl- (E) Neurotransmissor (F) Ca2+-ativado (G) Nucleotídeo cíclico
canal canal canal canal receptor canal K+ canal fechado
Na+ Ca2+ Cl- Na+ Glutamato Na+
Fora
+ + + +
acampamento
Lado de dentro
Tensão K+ K+ Ca 2+ K+ cGMP
sensor K+
acampamento
Figura 4.5 Diversas propriedades do K+

50
30 canais. Diferentes tipos de canais K+
0 foram expressos em oócitos de Xenopus (ver
ÿ30 Caixa B), e o método de fixação de tensão
ÿ60 foi usado para trocar a membrana
-90 potencial (topo) e medir as correntes resultantes
-120 que fluem através de cada tipo
0 100 200 300 de canal. Esses canais de K+ variam

marcadamente em suas propriedades de fechamento, como
Tempo (ms)
evidente em suas correntes (esquerda) e
(A) KV2.1 +50 mV 1
condutâncias (direita). (A) Canais KV2.1
mostram pouca inativação e estão intimamente
relacionados aos canais de K+ retificadores
retardados envolvidos na repolarização do potencial
de ação. (B) Canais KV4.1 inativados
0
-120 mV ÿ100 0 100
durante uma despolarização. (C) HERG
canais inativam tão rapidamente que a corrente
flui apenas quando a inativação é
(B) KV4.1 1
+50 mV rapidamente removido no final de uma despolarização.
(D) Os canais de retificação interna de K+ permitem
que mais corrente de K+ flua em
potenciais hiperpolarizados do que em potenciais
despolarizados. (E) K+ ativado por Ca2 +
0
-100 0 100 os canais se abrem em resposta aos íons Ca2+
-120 mV Potencial de membrana (mV) intracelulares e, em alguns casos, à despolarização
(C) HERG 1 da membrana. (F) Canais K+

+50 mV
com dois poros geralmente respondem a
sinais químicos, como pH, em vez de
do que as mudanças no potencial de membrana.
0
-100 0 100
-120 mV Potencial de membrana (mV)
(D) retificador 1
interno
+50 mV
Shaw
0
-120 mV -100 0 100
(E) Ca2+- 1
ativado 10µM Ca2+ 10 µM Ca2+
+50 mV
1 µM Ca2+
1µM Ca2+
+50 mV
0
-120 mV ÿ100 0 100
(F) 2 poros 1
pH 8
pH 6 0
678
pH
0 100 200 300
Tempo (ms)
78 Capítulo Quatro
duração e taxa de disparo do potencial de ação, com consequências importantes para a

condução axonal e transmissão sináptica. Talvez a função mais importante dos canais
de K+ seja o papel que desempenham na geração do potencial de membrana em repouso
(ver Capítulo 2). Pelo menos duas famílias de canais de K+ que estão abertos em níveis
de voltagem de membrana substancialmente negativos contribuem para definir o potencial
de membrana em repouso (Figura 4.5D).
Finalmente, vários tipos de canais de Cl– dependentes de voltagem foram identificados
(veja a Figura 4.4D). Esses canais estão presentes em todos os tipos de neurônio, onde
controlam a excitabilidade, contribuem para o potencial de repouso da membrana e
ajudam a regular o volume celular.
Canais iônicos controlados por
ligantes Muitos tipos de canais iônicos respondem a sinais químicos (ligantes) e não a
mudanças no potencial de membrana (Figura 4.4E-G). O mais importante desses canais
iônicos controlados por ligantes no sistema nervoso é a classe ativada por
neurotransmissores de ligação (Figura 4.4E). Esses canais são essenciais para a
transmissão sináptica e outras formas de fenômenos de sinalização célula-célula
discutidos nos Capítulos 5-7. Enquanto os canais iônicos dependentes de voltagem
subjacentes ao potencial de ação normalmente permitem que apenas um tipo de íon
permeie, os canais ativados por ligantes extracelulares são geralmente menos seletivos,
permitindo que dois ou mais tipos de íons passem pelo poro do canal.
Outros canais controlados por ligantes são sensíveis a sinais químicos que surgem
no citoplasma dos neurônios (ver Capítulo 7) e podem ser seletivos para íons específicos,
como K+ ou Cl–, ou permeáveis a todos os cátions fisiológicos.
Tais canais são distinguidos por domínios de ligação de ligantes em suas superfícies
intracelulares que interagem com segundos mensageiros como Ca2+, os nucleotídeos
cíclicos cAMP e cGMP, ou prótons. Exemplos de canais que respondem a sinais
intracelulares incluem canais K + ativados por Ca2+ (Figura 4.4.F), o canal catiônico
fechado por nucleotídeo cíclico (Figura 4.4G) ou canais iônicos sensíveis a ácido (ASICs).
A principal função desses canais é converter sinais químicos intracelulares em
informações elétricas. Esse processo é particularmente importante na transdução
sensorial, onde canais controlados por nucleotídeos cíclicos convertem odores e luz, por
exemplo, em sinais elétricos.
Embora muitos desses canais iônicos controlados por ligantes estejam localizados na
membrana da superfície celular, outros estão nas membranas de organelas intracelulares,
como as mitocôndrias ou o retículo endoplasmático. Alguns desses últimos canais são
seletivamente permeáveis ao Ca2+ e regulam a liberação de Ca2+ do lúmen do retículo
endoplasmático para o citoplasma, onde esse segundo mensageiro pode então
desencadear um espectro de respostas celulares, como descrito no Capítulo 7.
Canais Ativados por Estiramento e Calor
Ainda outros canais iônicos respondem ao calor ou à deformação da membrana. Canais

iônicos ativados pelo calor, como alguns membros da família de genes do potencial
receptor transitório (TRP), contribuem para as sensações de dor e temperatura e ajudam
a mediar a inflamação (ver Capítulo 9). Esses canais geralmente são especializados para
detectar faixas de temperatura específicas, e alguns são até ativados pelo frio. Outros
canais iônicos respondem à distorção mecânica da membrana plasmática e são a base
dos receptores de estiramento e dos reflexos de estiramento neuromuscular (ver Capítulos
8, 15 e 16). Uma forma especializada desses canais possibilita a audição ao permitir que
as células ciliadas auditivas respondam às ondas sonoras (ver Capítulo 12).
Em resumo, essa tremenda variedade de canais iônicos permite que os neurônios

gerar sinais elétricos em resposta a mudanças no potencial de membrana,
entrada sináptica, segundos mensageiros intracelulares, luz, odores, calor, som,
toque e muitos outros estímulos.
A estrutura molecular dos canais iônicos

Compreender a estrutura física dos canais iônicos é obviamente a chave para
descobrir como eles realmente funcionam. Até recentemente, a maioria das informações sobre
estrutura do canal foi derivada indiretamente de estudos do aminoácido
composição e propriedades fisiológicas dessas proteínas. Por exemplo, um
muito foi aprendido explorando as funções de aminoácidos particulares
ácidos dentro das proteínas usando mutagênese e a expressão de tais
canais em oócitos de Xenopus (ver Caixa B). Tais estudos descobriram uma arquitetura
transmembranar geral comum a todas as principais famílias de canais iônicos. Assim, essas
moléculas são todas proteínas integrais de membrana que abrangem o Figura 4.6 Topologia do principal
subunidades dos canais de Na+, Ca2+, K+ e
membrana plasmática repetidamente. proteínas de canal de Na+ (e Ca2+) , consistem em
Cl– dependentes de voltagem . Repetindo motivos
motivos repetidos de 6 regiões que atravessam a membrana que são repetidos 4 vezes,
dos canais de Na+ (A) e Ca2+ (B) são
para um total de 24 regiões transmembranares (Figura 4.6A,B). Canais de Na+ (ou Ca2+)
marcados I, II, III e IV; (C–F) Os canais K+ são
podem ser produzidos por apenas uma dessas proteínas, embora outros mais diversos. Em todos os casos, quatro
proteínas, chamadas de subunidades ÿ, podem regular a função desses canais. subunidades se combinam para formar um
As proteínas do canal de K+ normalmente atravessam a membrana seis vezes (Figura 4.6C), canal. (G) Os canais de cloreto são
estruturalmente distinto de todos os outros
canais dependentes de voltagem.
(A) CANAL Na+ (B) CANAL Ca2+

EU II III 4 subunidade ÿ
EU II III 4
N N
C C
subunidade ÿ
C N N C
N subunidade ÿ
CANAIS K+ (G) Cl- CANAL

(C) K v e HERG (D) retificador interno (E) Ca2+-ativado (F) 2 poros
N
C
N N C
C C
N
C
80 Capítulo Quatro
Poro fechado Poro aberto
despolarizar
Fluxo
de íons
Hiperpolarizar Despolarização da membrana

faz com que a hélice carregada
girar
Figura 4.7 Um sensor de tensão carregado

permite gating dependente da voltagem do íon
canais. O processo de ativação de voltagem
embora existam alguns canais de K+ , como um canal bacteriano e alguns
pode envolver a rotação de um domínio
canais de mamíferos, que atravessam a membrana apenas duas vezes (Figura 4.6D), e
transmembranar carregado positivamente.
outros que atravessam a membrana quatro vezes (Figura 4.6F) ou sete vezes (Figura 4.6E).
Esse movimento provoca uma mudança na
Cada uma dessas proteínas de canal de K+ serve como uma subunidade de canal,
conformação da alça de poros, permitindo
canal para conduzir íons específicos. com 4 dessas subunidades tipicamente agregando para formar um único íon funcional
canal.
Outros experimentos de mutagênese imaginativos forneceram informações
sobre como essas proteínas funcionam. Dois domínios que atravessam a membrana de todos
canais iônicos parecem formar um poro central através do qual os íons podem se difundir,
e um desses domínios contém uma alça de proteína que confere a capacidade de
a seletividade permite que certos íons se difundam através do poro do canal (Figura 4.7).
Como seria de esperar, a composição de aminoácidos da alça de poros difere
entre canais que conduzem diferentes íons. Essas características estruturais distintas das
proteínas de canal também fornecem sítios de ligação únicos para drogas e para
várias neurotoxinas conhecidas por bloquear subclasses específicas de canais iônicos (Quadro
C). Além disso, muitos canais iônicos dependentes de voltagem contêm um tipo distinto de
hélice transmembrana contendo um número de aminoácidos carregados positivamente
ao longo de uma face da hélice (Figuras 4.6 e 4.7). Essa estrutura evidentemente
serve como um sensor que detecta mudanças no potencial elétrico através do
membrana. A despolarização da membrana influencia os aminoácidos carregados
tal que a hélice sofre uma mudança conformacional, que por sua vez permite
o poro do canal para abrir. Uma sugestão é que a hélice gire para causar
o poro para abrir (Figura 4.7). Outros tipos de experimentos de mutagênese têm
demonstrou que uma extremidade de certos canais de K+ desempenha um papel fundamental na
inativação. Esta estrutura intracelular (rotulada "N" na Figura 4.6C) pode
tampe o poro do canal durante a despolarização prolongada.
Mais recentemente, informações muito diretas sobre os fundamentos estruturais
da função do canal iônico veio de estudos de cristalografia de raios X de canais bacterianos
de K+ (Figura 4.8). Esta molécula foi escolhida para análise
porque a grande quantidade de proteína de canal necessária para cristalografia
poderia ser obtido pelo crescimento de um grande número de bactérias expressando esta
molécula. Os resultados de tais estudos mostraram que o canal é formado por subunidades que
atravessam duas vezes a membrana plasmática; entre essas duas estruturas que atravessam a
membrana há uma alça que se insere na membrana plasmática
(Figura 4.8A). Quatro dessas subunidades são reunidas para formar um chan
(UMA) (B) VISTA LATERAL VISTA DO TOPO
Laço de poros Filtro de seletividade

íon K+
no poro
Hélice de poro
Hélice externa Hélice externa
Hélice interna Hélice interna
(C)
Filtro de
Figura 4.8 Estrutura de um canal simples de K+ bacteriano determinado por
íons K+
seletividade cristalografia. (A) Estrutura de uma subunidade do canal, que consiste em
dois domínios que atravessam a membrana e uma alça de poros que se insere
na membrana. (B) Arranjo tridimensional de quatro subunidades (cada uma em
uma cor diferente) para formar um canal de K+ . A vista superior ilustra um íon
K+ (verde) dentro do poro do canal. (C) A via de permeação do canal de K+
consiste em uma grande cavidade aquosa conectada a um filtro de seletividade
estreito. Os domínios helicoidais do canal apontam cargas negativas (vermelho)
em direção a esta cavidade, permitindo que os íons K+ (verde) fiquem
desidratados e então se movam através do filtro de seletividade. (A, B de Doyle
et al., 1998; C após Doyle et al., 1998.)
Hélice de poros
Cavidade cheia
Poro carregada
de água
negativamente
nel (Figura 4.8B). No centro do canal montado há uma abertura estreita através
da proteína que permite que o K+ flua através da membrana. Essa abertura é o
poro do canal e é formada pela alça da proteína, bem como pelos domínios que
atravessam a membrana. A estrutura do poro é adequada para conduzir íons K+
(Figura 4.8C). A parte mais estreita fica perto da boca externa do canal e é tão
estreita que apenas um íon K+ não hidratado pode passar pelo gargalo. Cátions
maiores, como Cs+, não podem atravessar essa região do poro, e cátions
menores, como Na+ , não podem entrar no poro porque as “paredes” do poro
estão muito afastadas para estabilizar um íon Na+ desidratado. Esta parte do
complexo de canais é responsável pela permeabilidade seletiva ao K+ e, portanto,
é chamada de filtro de seletividade. A sequência de aminoácidos que faz parte
desse filtro de seletividade é frequentemente chamada de “sequência de
assinatura” do canal K+ . Mais profundo dentro do canal é uma cavidade cheia
de água que se conecta ao interior da célula. Essa cavidade evidentemente
coleta K+ do citoplasma e, utilizando cargas negativas da proteína,
82 Capítulo Quatro
Caixa C
Toxinas que envenenam canais de íons
Dada a importância de Na+ e K+ assim, embaralhando o fluxo de informações Toxinas peptídicas que afetam os canais de K+
canais de excitação neuronal, não é dentro do sistema nervoso da vítima prestes a ser incluem dendrotoxina, de vespas; apamina,
surpreendente que vários organismos devorada. Outros peptídeos em das abelhas; e caribdotoxina, mais uma
desenvolveram toxinas específicas do canal como veneno de escorpião, chamado de toxina b, muda o toxina produzida por escorpiões. Todos esses
mecanismos de autodefesa ou de captura de dependência da voltagem da ativação do canal de toxinas bloqueiam os canais de K+ como seu principal
presas. Uma rica coleção de recursos naturais Na+ (Figura B). Essas toxinas causam Na+ ação; nenhuma toxina é conhecida por afetar o
toxinas atingem seletivamente os canais iônicos canais para abrir em potenciais muito ativação ou inativação desses canais, embora tais
de neurônios e outras células. Essas toxinas mais negativo do que o normal, perturbando agentes possam simplesmente
são valiosos não apenas para a sobrevivência, mas para geração de potencial de ação. Algumas toxinas estar aguardando descoberta.
estudando a função do íon celular alcaloides combinam essas ações, tanto
canais. A toxina de canal mais conhecida removendo a inativação e alterando a ativação dos Referências
canais de Na+. Uma dessas toxinas é
é a tetrodotoxina, que é produzida por certos baiacus CAHALAN, M. (1975) Modificação de sódio
e outros animais. batracotoxina, produzida por uma espécie de canal gating no nervo mielinizado de sapo
A tetrodotoxina produz uma obstrução potente e rã; algumas tribos da América do Sul fibras do escorpião Centruroides sculpturatus
específica dos canais de Na+ Os índios usam esse veneno em sua flecha veneno. J. Fisiol. (Londres.) 244: 511-534.
responsável pela geração do potencial de ação, pontas. Várias plantas produzem NARAHASHI, T. (2000) Neurorreceptores e íons
canais como base para a ação da droga: Presente
paralisando os animais toxinas, incluindo aconitina, de xícaras de manteiga;
e futuro. J. Pharmacol. Exp. Terapêutica
infeliz o suficiente para ingeri-lo. veratridina, de lírios; e uma série de toxinas 294: 1–26.
Saxitoxina, um homólogo químico de inseticidas produzidas por
SCHMIDT, O. E H. SCHMIDT (1972) Influência
a tetrodotoxina produzida pelos dinoflagelados, plantas como crisântemos e de íons de cálcio nas correntes iônicas dos nós
tem ação semelhante nos canais de Na+. Os rododendros. de Ranvier tratado com veneno de escorpião.
Os canais de potássio também foram Arco de Pflügers. 333: 51-61.
efeitos potencialmente letais de comer mariscos que
ingeriram esses alvo de organismos produtores de toxinas.
os dinoflagelados da “maré vermelha” são devidos à

potentes ações neuronais da saxitoxina.
Escorpiões paralisam suas presas (UMA)
(1) Tratado com (B)
injetando uma mistura potente de toxinas peptídicas Ao controle toxina de escorpião
que também afetam os canais iônicos. Dentre
0
são as a-toxinas, que retardam a
(mV)
potencial
ÿ40
Membrana
inativação dos canais de Na+ (Figura A1); -80

Ao controle
a exposição dos neurônios a essas toxinas prolonga
o potencial de ação (Figura A2), condutância Tratado
corrente
Na+
de
cm2)
(nA/
normalizado
Na+
com
toxina de
escorpião
(A) Efeitos do tratamento com toxina em axônios de sapos.

0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 ÿ120 ÿ80 ÿ40 0 +40
(1) ÿ-toxina do escorpião Leiurus Tempo (ms) Potencial de membrana (mV)
quinquestriatus prolonga as correntes de Na+
(2) Tratado com
gravado com o método de fixação de tensão. (2)
Ao controle toxina de escorpião
Como resultado do aumento da corrente de Na+, a
+50
toxina ÿ prolonga muito a duração da
potencial de ação axonal. Observe a mudança de +25
escala de tempo após o tratamento com toxina. (B)
(mV) 0
Tratamento de um axônio de rã com ÿ-toxina de potencial
Membrana
ÿ25
outro escorpião, Centruroides sculpturatus,
desloca a ativação dos canais de Na+, de modo que ÿ50
A condutância do Na+ começa a aumentar em potenciais ÿ75
muito mais negativos do que o normal. (Um depois
0 2 46 0 4 8 10
Schmidt e Schmidt, 1972; B depois de Cahalan,
1975.) Tempo (ms) Tempo(s)
permite que os íons K+ fiquem desidratados para que possam entrar no filtro de seletividade.
Esses íons “nus” são então capazes de se mover através de quatro sítios de ligação de K+
dentro do filtro de seletividade para eventualmente alcançar o espaço extracelular (lembre-
se de que o gradiente de concentração normal leva o K+ para fora das células). Em média,
dois íons K+ residem dentro do filtro de seletividade a qualquer momento, com repulsão
eletrostática entre os dois íons ajudando a acelerar seu trânsito através do filtro de
seletividade, permitindo assim um fluxo iônico rápido através do canal.
Estudos cristalográficos também determinaram a estrutura do sensor de voltagem em
outro tipo de canal de K+ bacteriano . Tais estudos indicam que o sensor está na interface
entre proteínas e lipídios na superfície citoplasmática do canal, levando à sugestão de que o
sensor é uma estrutura semelhante a uma pá que se move através da membrana para
comportar a abertura do poro do canal (Figura 4.9A), em vez de ser uma hélice rotativa
enterrada dentro da proteína do canal iônico (como na Figura 4.7). O trabalho cristalográfico
também revelou a base molecular das transições rápidas entre o estado fechado e o estado
aberto do canal durante a passagem do canal. Ao comparar os dados de canais de K+
cristalizados no que se acredita serem conformações fechadas e abertas (Figura 4.9B),
parece que os canais se comportam por uma mudança conformacional em uma das hélices
transmembrana que revestem o poro do canal. Produzir uma “torção” em uma dessas hélices
aumenta a abertura do poro central cheio de água para o espaço intracelular, permitindo
assim fluxos de íons.
(UMA)
(UMA)
despolarizar
Hiperpolarizar
Fechadas Abrir Figura 4.9 Características estruturais do

gating do canal K+ . (A) A detecção de tensão
pode envolver estruturas semelhantes a pás
do canal. Essas pás residem dentro da
(B) bicamada lipídica da membrana plasmática e
podem responder a mudanças no potencial
de membrana movendo-se através da
membrana. As cargas de passagem que
detectam o potencial de membrana são
indicadas por sinais de “mais” vermelhos. (B)
Estrutura dos canais de K+ nas conformações
fechada (esquerda) e aberta (direita). Três
das quatro subunidades de canal são
mostradas. A abertura do poro do canal
envolve a torção de um domínio
transmembranar no ponto indicado em
vermelho, que então dilata o poro. (A após
Fechadas Abrir Jiang et al., 2003; B após MacKinnon, 2003).
84 Capítulo Quatro
Caixa D
Doenças causadas por canais iônicos alterados
Várias doenças genéticas, coletivamente
(A) CANAL Ca2+
chamadas canalopatias, resultam de pequenas EU II III 4
mas alterações críticas no canal iônico
genes. As doenças mais bem caracterizadas são

aquelas que acometem o músculo esquelético
células. Nesses distúrbios, as alterações nos íons
proteínas de canal produzem miotonia
(rigidez muscular por excitabilidade elétrica
excessiva) ou paralisia (por excitabilidade muscular
insuficiente). Outros distúrbios surgem de defeitos
do canal iônico em C
N
coração, rim e ouvido interno.
FHM
Canalopatias associadas a íons
EA2
canais localizados no cérebro são muito
CSNB
mais difícil de estudar. Apesar disso,
Paralisia
Canais de Ca2+ dependentes de voltagem
foram recentemente implicados em uma série de
(B) CANAL Na+
doenças neurológicas. Estes incluem episódios EU II III 4
ataxia, degeneração espinocerebelar,
cegueira noturna e enxaquecas. Enxaqueca
hemiplégica familiar (FHM)
N N
caracteriza-se por crises de enxaqueca que
geralmente duram de um a três dias. Durante
tais episódios, os pacientes experimentam
dores de cabeça e vômitos. Várias mutações em
um canal de Ca2+ humano foram C
C
identificadas em famílias com FHM, cada
subunidade ÿ
com sintomas clínicos diferentes. Por C
por exemplo, uma mutação na formação de poros N
região do canal produz enxaqueca hemiplégica
GEFS
com ataxia cerebelar progressiva, enquanto outras
Miotonia
mutações causam
Paralisia
apenas os sintomas usuais de FHM. Quão
essas propriedades alteradas do canal de Ca2+
(C) CANAL K+ (D) Cl- CANAL
levar a ataques de enxaqueca não é conhecido.
A ataxia episódica tipo 2 (EA2) é uma
distúrbio lógico no qual os indivíduos afetados
sofrem ataques recorrentes de movimentos
anormais dos membros e ataxia grave.
Estes problemas são por vezes acompanhados
Mutações genéticas em (A) canais de Ca2+ , (B) C

Canais Na+ , (C) Canais K+ e (D) Cl–
C
canais que resultam em doenças. Regiões vermelhas N
indicar os sítios dessas mutações; o vermelho EA1
os círculos indicam mutações. (Depois de BFNC Miotonia
Lehmann Horn e Jurkat-Kott, 1999.)
de fotorreceptores de bastonetes e cones. canais tant inibem a função de

40
Como EA2, o tipo incompleto de CSNB outros canais de K+ não mutantes e podem
Membrana
0
potencial
(mV)
ÿ40 é causada por mutações que produzem canais produzir sintomas clínicos ao
ÿ80 de Ca2+ truncados . Retina anormal repolarização do potencial de ação. Mutações
pode surgir da diminuição do Ca2+ nos canais de K+ do músculo cardíaco são
correntes e liberação de neurotransmissores responsáveis pelo batimento cardíaco irregular de
Tipo selvagem
de fotorreceptores (ver Capítulo 11). pacientes com síndrome do QT longo.
Um defeito nos canais cerebrais de Na+ causa Numerosas doenças genéticas afetam o
epilepsia generalizada com convulsões febris canais dependentes de voltagem do músculo
Corrente
(nA)
Na+
de
Na+ (GEFS) que começa na infância e geralmente esquelético e são responsáveis por uma série de
canal
continua até a puberdade precoce. doenças musculares que causam
mutantes
Este defeito foi mapeado para dois fraqueza (paralisia) ou contração muscular
mutações: uma no cromossomo 2 que (miotonia).
0 5 10
codifica uma subunidade ÿ para um valor dependente de voltagem
Tempo (ms)
canal de Na+ , e outro no cromo cerca de 19 Referências
Mutações nos canais de Na+ diminuem a taxa de que codifica um canal de Na+ ÿ
BARCHI, RL (1995) Patologia molecular da
inativação de correntes de Na+. (Depois de Barchi, subunidade. Essas mutações causam uma canal de sódio do músculo esquelético. Ana
1995.) desaceleração da inativação dos canais de Na+ Rev. Fisiol. 57: 355-385.
(veja a figura acima), o que pode explicar a BERKOVIC, SF E IE SCHEFFER (1997) Epi lepsias com
por vertigem, náusea e dor de cabeça. hiperexcitabilidade neuronal subjacente ao GEFS. herança de gene único. Cérebro
Desenvolver. 19:13-28.
Geralmente, os ataques são precipitados por Outro tipo de convulsão, a convulsão
estresse emocional, exercício ou álcool e COOPER, EC E LY JAN (1999) Genes do canal iônico
neonatal familiar benigna (BFNC), é devido a
e doença neurológica humana:
por algumas horas. As mutações em EA2 Mutações do canal K+ . Esta doença é
Progressos recentes, perspectivas e desafios.
fazer com que os canais de Ca2+ sejam truncados em
caracterizada por convulsões breves frequentes Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 96: 4759–4766.
vários locais, que podem causar as manifestações começando na primeira semana de vida DAVIES, NP E MG HANNA (1999) Canalopatias
clínicas da doença, impedindo a montagem e desaparecendo espontaneamente dentro neurológicas: diagnóstico e terapia no novo milênio. Ana
normal de Ca2+ alguns meses. A mutação foi Med. 31:
406-420.
canais na membrana. mapeado para pelo menos dois K+ dependentes de voltagem
JEN, J. (1999) Canalopatias de cálcio no
Noite estacionária congênita ligada ao X genes de canal. Uma redução na corrente K+
sistema nervoso central. atual Op. Neurobiol.
A cegueira (CSNB) é uma doença recessiva da fluxo através dos canais mutantes provavelmente 9: 274-280.
retina que causa cegueira noturna, explica a hiperexcitabilidade LEHMANN-HORN, F. E K. JURKAT-ROTT
diminuição da acuidade visual, miopia, nistagmo associados a este defeito. Uma doença
(1999) Canais iônicos controlados por voltagem e doença
e estrabismo. CSNB completo relacionada, ataxia episódica tipo 1 (EA1), tem hereditária. Fisiol. Rev. 79: 1317-1372.
faz com que os fotorreceptores dos bastonetes da retina sejam ligado a um defeito em outro tipo de OPHOFF, RA, GM TERWINDT, RR FRANTS
não funcional. Causas CSNB incompletas canal K+ dependente de voltagem . A EA1 é E MD FERRARI (1998) P/Q-tipo Ca2+
defeitos de canal na enxaqueca, ataxia e
funcionamento subnormal (mas mensurável) caracterizada por breves episódios de ataxia. Mu
epilepsia. Farmácia de Tendências. Sci. 19: 121-127.
Em resumo, os canais iônicos são proteínas integrais de membrana com características

características que lhes permitem montar em agregados multimoleculares. Coletivamente,
essas estruturas permitem que os canais conduzam íons, detectem o potencial
transmembrana, inativem e se liguem a várias neurotoxinas. Uma combinação de estudos
fisiológicos, biológicos moleculares e cristalográficos
começou a fornecer uma imagem física detalhada dos canais K+ . Este trabalho
forneceu uma visão considerável sobre como os íons são conduzidos a partir de
um lado da membrana plasmática para o outro, como um canal pode ser seletivamente
permeável a um único tipo de íon, como eles são capazes de detectar mudanças
na voltagem da membrana e como eles comportam a abertura de seus poros. Isso é
provável que outros tipos de canais iônicos sejam semelhantes em suas funções
arquitetura. Finalmente, este tipo de trabalho iluminou como mutações em íons
genes de canal podem levar a uma variedade de distúrbios neurológicos (Quadro D).
86 Capítulo Quatro
Os transportadores ativos criam e mantêm gradientes de íons Até
este ponto, a discussão da base molecular da sinalização elétrica deu como certo o fato
de que as células nervosas mantêm gradientes de concentração de íons através de suas
membranas superficiais. No entanto, nenhum dos íons de importância fisiológica (Na+,
K+, Cl– e Ca2+) está em equilíbrio eletroquímico. Como os canais produzem efeitos
elétricos ao permitir que um ou mais desses íons se difundam em seus gradientes
eletroquímicos, haveria uma dissipação gradual desses gradientes de concentração, a
menos que as células nervosas pudessem restaurar os íons deslocados durante o fluxo
de corrente que ocorre como resultado de ambas as sinalizações neurais. e o vazamento
iônico contínuo que ocorre em repouso. O trabalho de gerar e manter gradientes de
concentração iônica para íons particulares é realizado por um grupo de proteínas da
membrana plasmática conhecidas como transportadores ativos.
Os transportadores ativos realizam essa tarefa formando complexos com os íons que
estão translocando. O processo de ligação e desvinculação de íons para transporte
normalmente requer vários milissegundos. Como resultado, a translocação de íons por
transportadores ativos é muito mais lenta do que o movimento de íons através dos
canais: lembre-se de que os canais iônicos podem conduzir milhares de íons através de
uma membrana a cada milissegundo. Em suma, os transportadores ativos gradualmente
armazenam energia na forma de gradientes de concentração de íons, enquanto a
abertura de canais iônicos dissipa rapidamente essa energia armazenada durante
eventos de sinalização elétrica relativamente breves.
Vários tipos de transportadores ativos já foram identificados (Figura 4.10).
Embora os trabalhos específicos desses transportadores sejam diferentes, todos devem
translocar íons contra seus gradientes eletroquímicos. Mover íons para cima requer o
consumo de energia, e os transportadores neuronais se dividem em duas classes com
base em suas fontes de energia. Alguns transportadores adquirem energia diretamente
da hidrólise do ATP e são chamados de bombas ATPase (Figura 4.10, esquerda). O
exemplo mais proeminente de uma bomba ATPase é a bomba Na + (ou, mais
apropriadamente, a bomba Na+/K+ ATPase), que é responsável por manter os gradientes
de concentração transmembrana para Na+ e K+ (Figura 4.10A). Outra é a bomba de
Figura 4.10 Exemplos de transportadores de Ca2+ , que fornece um dos principais mecanismos de remoção de Ca2+ das células
íons encontrados nas membranas celulares. (A,B) (Figura 4.10B). A segunda classe de transportador ativo não usa ATP diretamente, mas
Alguns transportadores são alimentados depende dos gradientes eletroquímicos de outros íons como fonte de energia. Esse tipo
pela hidrólise de ATP (bombas ATPase), de transportador carrega um ou mais íons em seu gradiente eletroquímico enquanto
enquanto outros (C-F) usam os gradientes simultaneamente leva outro íon (na maioria das vezes Na+) em seu gradiente. Porque
eletroquímicos de íons cotransportados pelo menos duas espécies de íons são
como fonte de energia (trocadores de
íons).
BOMBAS ATPase TROCADORES DE ÍONS
(A) Bomba de Na+/K+ (B) Bomba de Ca2+ (C) Na+/Ca2+ (D) Clÿ/HCO3 ÿ (E) Na+/H+ (F) Na+/neurotransmissor
trocador trocador trocador
transportador
H+ Na+ Na+ + GABA,

K+ HCO3 - N/D
Dopamina
Fora
Lado de dentro
Ca2+ Cl- H+
Na+ ADP Ca2+ ADP
ATP ATP
envolvidos em tais transações, esses transportadores são geralmente chamados de

trocadores de íons (Figura 4.10, à direita). Um exemplo desse transportador é o
trocador Na+/Ca2+ , que compartilha com a bomba de Ca2+ a importante função de
manter baixas as concentrações intracelulares de Ca2+ (Figura 4.10C). Outro trocador
nesta categoria regula tanto a concentração intracelular de Cl– quanto o pH trocando o
Cl– intracelular por outro ânion extracelular, bicarbonato (Figura 4.10D). Outros
trocadores iônicos, como o trocador Na+/H+ (Figura 4.10E), também regulam o pH
intracelular, neste caso atuando diretamente na concentração de H+. Ainda outros
trocadores de íons estão envolvidos no transporte de neurotransmissores para os
terminais sinápticos (Figura 4.10F), conforme descrito no Capítulo 6. Embora o gradiente
eletroquímico de Na+ (ou outros contra-íons) seja a fonte próxima de energia para os
trocadores de íons, esses gradientes acabam dependem da hidrólise do ATP pelas
bombas ATPase, como a bomba Na+/K+ ATPase.
Propriedades Funcionais da Bomba Na+/K+

Destes vários transportadores, o mais bem compreendido é a bomba Na+/K+ . Estima-
se que a atividade dessa bomba seja responsável por 20 a 40% do consumo de energia
do cérebro, indicando sua importância para a função cerebral. A bomba de Na+ foi
descoberta pela primeira vez em neurônios na década de 1950, quando Richard Keynes,
da Universidade de Cambridge, usou Na+ radioativo para demonstrar o efluxo de Na+
dependente de energia de axônios gigantes de lula. Keynes e seus colaboradores
descobriram que esse efluxo cessava quando o suprimento de ATP no axônio era
interrompido pelo tratamento com venenos metabólicos (Figura 4.11A, ponto 4).
Outras condições que reduzem o ATP intracelular também previnem o efluxo de Na+.
Esses experimentos mostraram que a remoção de Na+ intracelular requer metabolismo
celular. Outros estudos com K+ radioativo demonstraram que o efluxo de Na+ está
associado ao influxo simultâneo de K+ dependente de ATP. Esses fluxos opostos de
Na+ e K+ são operacionalmente inseparáveis: a remoção do K+ externo reduz bastante
o efluxo de Na+ (Figura 4.11, ponto 2) e vice-versa.
Esses movimentos dependentes de energia de Na+ e K+ implicaram uma bomba de
hidrólise de ATP Na+/K+ na geração dos gradientes transmembrana de Na+ e K+. O
mecanismo exato responsável por esses fluxos de Na+ e K+ ainda não está totalmente
claro, mas acredita-se que a bomba transporta alternadamente esses íons através das
membranas em um ciclo alimentado pela transferência de um grupo fosfato do ATP para
a proteína da bomba. Figura 4.11B).
Estudos quantitativos adicionais dos movimentos de Na+ e K+ indicam que os dois
íons não são bombeados em taxas idênticas: O influxo de K+ é apenas cerca de dois
terços do efluxo de Na+. Assim, a bomba aparentemente transporta dois K+ para dentro
da célula para cada três Na+ que são removidos (veja a Figura 4.11B). Essa
estequiometria causa uma perda líquida de um íon carregado positivamente de dentro
da célula durante cada rodada de bombeamento, o que significa que a bomba gera uma
corrente elétrica que pode hiperpolarizar o potencial de membrana. Por esta razão, a
bomba Na+/K+ é considerada eletrogênica. Como as bombas agem muito mais
lentamente do que os canais iônicos, a corrente produzida pela bomba Na+/K+ é bem
pequena. Por exemplo, no axônio da lula, a corrente líquida gerada pela bomba é inferior
a 1% da corrente que flui através dos canais de Na+ dependentes de voltagem e afeta o
potencial de repouso da membrana em apenas um milivolt ou menos.
Embora a corrente elétrica gerada pela atividade da bomba Na+/K+ seja pequena,
em circunstâncias especiais a bomba pode influenciar significativamente o potencial de
membrana. Por exemplo, a estimulação prolongada de
88 Capítulo Quatro
Figura 4.11 Movimentos iônicos devido a (UMA)

1 Efluxo de Na+ 3 Recuperação quando 5 Recuperação quando
K+ é restaurado ATP é restaurado
a bomba Na+/K+ . (A) Medição de
efluxo de Na+ radioativo de uma lula 2 Na+ efluxo reduzido 4 Efluxo diminuído por metabolismo
axônio gigante. Este efluxo depende por remoção de inibidores, como o dinitrofenol, que
K+ externo e ATP intracelular. (BA K+ externo bloqueiam a síntese de ATP
modelo para o movimento de íons
bomba de Na+/K+ . Movimentos ascendentes de
Na+ e K+ são impulsionados pelo ATP, que
fosforila a bomba. Esses fluxos
são assimétricos, com três Na+ realizados
para cada dois K+ introduzidos. (A
após Hodgkin e Keynes, 1955; B depois
Lingrel et al., 1994.)
0 50 100 150 200 250 300
Tempo (min)
(B)
2. Fosforilação
ADP
ATP
Pi 3. Alteração conformacional
provoca liberação de Na+ e K+
1. Ligação de Na+ vinculativo
Fora K+
Na+
Lado de dentro Pi
Na+
4. Conformacional induzida
por desfosforilação
mudança leva à liberação de K+
Pi
K+
Figura 4.12 O transporte eletrogênico de íons pela bomba Na+/K+ pode influenciar o Potenciais
potencial de membrana. As medições do potencial de membrana de um pequeno axônio de ação individuais
não mielinizado mostram que um trem de potenciais de ação é seguido por uma mV
ÿ20
hiperpolarização de longa duração. Essa hiperpolarização é bloqueada pela ouabaína,
ÿ40
indicando que ela resulta da atividade da bomba Na+/K+ . (Depois de Rang e Ritchie, 1968.)
ÿ60
-80
0 5
Tempo(s)
pequenos axônios não mielinizados produzem uma hiperpolarização substancial

(Figura 4.12). Durante o período de estimulação, o Na+ entra através de canais Trens de potenciais de ação
dependentes de voltagem e se acumula nos axônios. À medida que a bomba remove
esse Na+ extra, a corrente resultante gera uma hiperpolarização de longa duração. O
suporte para esta interpretação vem da observação de que as condições que
bloqueiam a bomba Na+/K+ – por exemplo, tratamento com ouabaína, um glicósido
vegetal que inibe especificamente a bomba – previnem a hiperpolarização.
A contribuição elétrica da bomba Na+/K+ é particularmente significativa nesses ÿ60
axônios de pequeno diâmetro porque sua grande razão superfície-volume faz com
que a concentração intracelular de Na+ aumente para níveis mais altos do que em membrana
Potencial
(mV)
de
outras células. No entanto, é importante enfatizar que, na maioria das circunstâncias,

Ouabain
a bomba de Na+/K+ não desempenha nenhum papel na geração do potencial de ação -80
e tem muito pouco efeito direto sobre o potencial de repouso.
200 10
Tempo (min)
A Estrutura Molecular da Bomba Na+/K+ Hiperpolarização
pós-estímulo
Essas observações implicam que a bomba de Na+ e K+ deve apresentar várias bloqueada
propriedades moleculares: (1) deve ligar tanto Na+ quanto K+; (2) deve possuir sítios
que se liguem ao ATP e recebam um grupo fosfato desse ATP; e (3) deve ligar-se à
ouabaína, a toxina que bloqueia esta bomba (Figura 4.13A). Uma variedade de
estudos já identificou os aspectos da proteína que respondem por essas propriedades
da bomba Na+/K+ . Essa bomba é uma proteína de membrana grande e integral
composta de pelo menos duas subunidades, chamadas ÿ e ÿ. A sequência primária
mostra que a subunidade ÿ atravessa a membrana 10 vezes, com a maior parte da
molécula encontrada no lado citoplasmático, enquanto a subunidade ÿ atravessa a
membrana uma vez e é predominantemente extracelular. Embora uma descrição Figura 4.13 Estrutura molecular da bomba
detalhada dos domínios funcionais da bomba Na+/K+ ainda não esteja disponível, de Na+/K+ . (A) Características gerais da
bomba. (B) A molécula atravessa a
algumas partes da sequência de aminoácidos têm funções identificadas (Figura
membrana 10 vezes. Resíduos de
4.13B). Um domínio intracelular da proteína é necessário para a ligação de ATP
aminoácidos considerados importantes para
a ligação de ATP, K+ e ouabaína são
destacados. (Depois de Lingrel et al., 1994.)
(UMA) (B)
Encadernação
2K + Sítio de Ligação de C
de Ouabaína ligação da ouabaína Na+ e K+
local
Fora
Fora
Membrana
Membrana Membrana
Membrana Membrana
Lado de dentro
Lado de dentro
C
N
Sítio
ATP
de ligação
Fosforilação de ATP
3 Na+ local
ADP + Pi subunidade ÿ N
subunidade ÿ
90 Capítulo Quatro
e hidrólise, e o aminoácido fosforilado pelo ATP foi identificado. Outro domínio extracelular
pode representar o sítio de ligação para
ouabaína. No entanto, os sites envolvidos na função mais crítica do
bomba—o movimento de Na+ e K+—ainda não foram definidos. No entanto, alterando certos
domínios que atravessam a membrana (vermelho na Figura 4.13B)
prejudica a translocação de íons; além disso, estudos cinéticos indicam que ambos os íons
ligar à bomba no mesmo local. Como esses íons se movem pela membrana, é provável que
esse local atravesse a membrana plasmática; Isso é também
é provável que o sítio tenha uma carga negativa, uma vez que tanto o Na+ quanto o K+ são
carregados positivamente. A observação de que a remoção de resíduos carregados negativamente
em um domínio de membrana da proteína (amarelo pálido na Figura 4.13B)
reduz grandemente a ligação de Na+ e K+ fornece pelo menos uma dica sobre o domínio de
translocação de íons da molécula transportadora.
Resumo
Os transportadores e canais de íons têm funções complementares. O primário
O objetivo dos transportadores é gerar gradientes de concentração transmembrana, que são
então explorados por canais iônicos para gerar sinais elétricos.
Os canais iônicos são responsáveis pelas condutâncias dependentes da voltagem dos
membranas das células nervosas. Os canais subjacentes ao potencial de ação são proteínas
integrais da membrana que abrem ou fecham poros íon-seletivos em resposta a
o potencial de membrana, permitindo que íons específicos se difundam através da membrana.
O fluxo de íons através de canais abertos simples pode ser detectado como minúsculos
correntes elétricas e a abertura síncrona de muitos desses canais
gera as correntes macroscópicas que produzem potenciais de ação. Molecular
estudos mostram que esses canais dependentes de voltagem têm estruturas altamente
conservadas que são responsáveis por características como permeação de íons e voltagem.
sensoriamento, bem como as características que especificam a seletividade de íons e
sensibilidade à toxina. Outros tipos de canais são sensíveis a sinais químicos, como
neurotransmissores ou segundos mensageiros, ou ao calor ou deformação da membrana. UMA
grande número de genes de canais iônicos criam canais com um
ampla gama de características funcionais, permitindo assim que diferentes tipos de neurônios
tenham um notável espectro de propriedades elétricas. Transportador de íons
proteínas são bastante diferentes em estrutura e função. A energia
necessário para o movimento de íons contra um gradiente de concentração (por exemplo, na
manutenção do potencial de repouso) é fornecido pela hidrólise de ATP ou
pelo gradiente eletroquímico de íons cotransportados. A bomba de Na+/K+
produz e mantém os gradientes transmembrana de Na+ e K+, enquanto
outros transportadores são responsáveis pelos gradientes eletroquímicos para outros
fisiologicamente importantes, como Cl– , Ca2+ e H+. Juntos, íons trans
Portadores e canais fornecem uma explicação molecular razoavelmente abrangente para a
capacidade dos neurônios de gerar sinais elétricos.
Leitura Adicional E. STEFANI (1991) Base molecular de imobilização de

carga de portão em canais de potássio Shaker. Ciência
DNA genômico e complementar de Shaker, um gene
de canal de potássio putativo de Drosophila. Ciência
254: 679-683. 237: 749-753.
Revisões
ARMSTRONG, CM E B. HILLE (1998) Canais iônicos BOULTER, J. E 6 OUTROS (1990) Clonagem molecular RANG, HP E JM RITCHIE (1968) Sobre a bomba de
controlados por idade de volts e capacidade de e expressão funcional de genes de subunidades do sódio eletrogênica em fibras nervosas não mielinizadas
excitação elétrica. Neurônio 20: 371-380. receptor de glutamato. Ciência 249: 1033-1037. de mamíferos e sua ativação por vários cátions
externos. J. Fisiol. 196: 183-221.
BEZANILLA, F. E AM CORREA (1995) Propriedades
CATERINA, MJ, MA SCHUMACHER, M. TOMI NAGA,
de canal único e gating de canais de Na+ e K+ no
TA ROSEN, JD LEVINE E D. JULIUS (1997) O receptor SIGWORTH, FJ E E. NEHER (1980) Correntes de
axônio gigante de lula. Em Cephalo pod Neurobiology,
de capsaicina: Um canal iônico ativado pelo calor na canal único de Na+ observadas em células de músculo
NJ Abbott, R. Williamson e L. Maddock (eds.). Nova
via da dor. Natureza 389: 816-824. de rato cultivadas. Natureza 287: 447-449.
York: Oxford University Press, pp. 131-151.
THOMAS, RC (1969) Corrente de membrana e
CHA, A., GE SNYDER, PR SELVIN E F. alterações de sódio intracelular em um neurônio de
CATTERALL, WA (1988) Estrutura e função de canais
BEZANILLA (1999) Movimento em escala atômica da caracol durante a extrusão de sódio injetado. J.
iônicos sensíveis à voltagem. Ciência
242: 50-61. região sensora de voltagem em um canal de potássio Fisiol. 201: 495-514.
medido por espectroscopia. Natureza 402: 809-813. TOYOSHIMA, C., M. NAKASAKO, H. NOMURA E H.
ISOM, LL, KS DE JONGH E WA CATTER ALL
OGAWA (2000) Estrutura cristalina da bomba de cálcio
(1994) Subunidades auxiliares de canais iônicos
dependentes de voltagem. Neurônio 12: 1183-1194. DOYLE, DA E 7 OUTROS (1998) A estrutura do canal do retículo sarcoplasmático com resolução de 2,6 Å.
de potássio: Bases moleculares da condução de K+ e Natureza 405: 647-655.
JAN, LY E YN JAN (1997) Canais de potássio regulados seletividade. Ciência 280: 69-77. VANDEBERG, CA E F. BEZANILLA (1991) Um modelo
por voltagem e retificadores internos.
J. Fisiol. 505: 267-282. de canal de sódio baseado em correntes de canal
FAHLKE, C., HT YU, CL BECK, TH RHODES E AL único, macroscópicas iônicas e de porta no axônio
JENTSCH, TJ, T. FRIEDRICH, A. SCHRIEVER E H.
GEORGE JR. (1997) Segmentos formadores de gigante da lula. Biofis. J. 60: 1511-1533.
YAMADA (1999) A família de canais de cloreto CLC.
poros em canais de cloreto dependentes de voltagem.
Pflügers Archiv. 437: 783-795. Natureza 390: 529-532.
WALDMANN, R., G. CHAMPIGNY , F. BASSILANA,
KAPLAN, JH (2002) Bioquímica da Na,K ATPase. HO, K. E 6 OUTROS (1993) Clonagem e expressão C. HEURTEAUX E M. LAZDUNSKI (1997) Um canal
Anu. Rev. Biochem. 71: 511-535.
de um canal de potássio regulado por ATP de catiônico controlado por prótons envolvido na detecção
KRISHTAL, O. (2003). Os ASICs: Moléculas retificação interna. Natureza 362: 31-38. de ácido. Natureza 386: 173-177.
sinalizadoras? Moduladores? Trends Neurosci, 26: HODGKIN, AL E RD KEYNES (1955) WEI, AM, A. COVARRUBIAS, A. BUTLER, K.
477-483.
Transporte ativo de cátions em axônios gigantes de BAKER, M. PAK E L. SALKOFF (1990) A diversidade
LINGREL, JB, J. VAN HUYSSE, W. O'BRIEN, E. Sepia e Loligo. J. Fisiol. 128: 28-60. de corrente K+ é produzida por uma família de genes
JEWELL-MOTZ, R. ASKEW E P. SCHULTHEIS (1994) HOSHI, T., WN ZAGOTTA E RW ALDRICH (1990) estendida conservada em Drosophila e camundongo.
Estudos estrutura-função da Na, K ATPase. Interna do Ciência 248: 599-603.
Mecanismos biofísicos e moleculares de inativação do
Rim. 45: S32–S39. canal de potássio Shaker . Ciência 250: 533-538. YANG, N., AL GEORGE JR. E R. HORN (1996)
MACKINNON, R. (2003) Canais de potássio. Base molecular do movimento de carga em canais de
FEBS Let. 555: 62-65. sódio dependentes de volts. Neurônio 16: 113-22.
JIANG, Y. E 6 OUTROS (2003) Estrutura de raios-X
NEHER, E. (1992) Palestra do Nobel: Canais iônicos de um canal K+ dependente de voltagem. Natureza
para comunicação entre e dentro das células. 423: 33-41.
Livros
Neurônio 8: 605-612.
LLANO, I., CK WEBB E F. BEZANILLA (1988)
AIDLEY, DJ E PR STANFIELD (1996) Canais Iônicos:
PATAPOUTIAN, A., AM PEIER, GM STORY E V. Condutância de potássio do axônio gigante da lula.
Moléculas em Ação. Cambridge: Cambridge University
VISWANATH (2003). Canais ThermoTRP e além: Estudos de canal único. J. Gen. Physiol. 92: 179-196.
Press.
Mecanismos de sensor de temperatura
sação. Nat. Rev. Neurosci. 4: 529-539. ASHCROFT, FM (2000) Canais Iônicos e Doenças.
MIKAMI, A. E 7 OUTROS (1989) Estrutura primária e Boston: Imprensa Acadêmica.
SEEBURG, PH (2002). Edição A-to-I: Sites novos e expressão funcional do canal de cálcio sensível à
antigos, funções e especulações. Neurônio diidropiridina cardíaca. HILLE, B. (2001) Ion Channels of Excitable Mem
35: 17-20. Natureza 340: 230-233. branes, 3ª Ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
SKOU, JC (1988) Visão geral: A bomba Na,K. NODA, M. E 6 OUTROS (1986) Expressão de canais
Metanfetamina Enzimol. 156: 1–25. de sódio funcionais a partir de cDNA clonado. Natureza JUNGE, D. (1992) Nerve and Muscle Excitation, 3ª Ed.
322: 826-828. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Papéis Originais Importantes ANTZ, NOWYCKY, MC, AP FOX E RW TSIEN (1985) Três NICHOLLS, DG (1994) Proteins, Transmitters and
C. E 7 OUTROS (1997) Estrutura de RMN de portas tipos de canais neuronais de cálcio com diferentes Synapses. Oxford: Blackwell Scientific SIEGEL, GJ,
de inativação de canais de potássio dependentes de sensibilidades aos agonistas de cálcio. BW AGRANOFF, RW ALBERS, S.
idade de volt de mamíferos. Natureza 385: 272-275. Natureza 316: 440-443. K. FISHER E MD UHLER (1999) Neuroquímica
PAPAZIAN, DM, TL SCHWARZ, BL TEMPEL, YN JAN Básica. Filadélfia: Lippincott-Raven.
BEZANILLA, F., E. PEROZO, DM PAPAZIAN E E LY JAN (1987) Clonagem de
capítulo 5
Sináptica
Transmissão
Visão geral
O cérebro humano contém pelo menos 100 bilhões de neurônios, cada um com a capacidade
influenciar muitas outras células. Claramente, sofisticado e altamente eficiente
mecanismos são necessários para permitir a comunicação entre este astronômico
número de elementos. Tal comunicação é possibilitada pelas sinapses, as
contatos funcionais entre os neurônios. Dois tipos diferentes de sinapse – elétrica e química –
podem ser distinguidos com base em seu mecanismo de
transmissão. Nas sinapses elétricas, a corrente flui através das junções comunicantes,
que são canais de membrana especializados que conectam duas células. Em contraste,
sinapses químicas permitem a comunicação célula a célula através da secreção de
neurotransmissores; esses agentes químicos liberados pelos neurônios pré-sinápticos produzem
fluxo de corrente secundária nos neurônios pós-sinápticos, ativando
moléculas receptoras específicas. O número total de neurotransmissores não é
conhecido, mas bem mais de 100. Praticamente todos os neurotransmissores passam por um
ciclo de uso semelhante: síntese e empacotamento em vesículas sinápticas; liberar de
a célula pré-sináptica; ligação a receptores pós-sinápticos; e, finalmente, rápido
remoção e/ou degradação. A secreção de neurotransmissores é desencadeada
pelo influxo de Ca2+ através de canais dependentes de voltagem, o que dá origem a uma
aumento transitório da concentração de Ca2+ no terminal pré-sináptico. o
O aumento da concentração de Ca2+ faz com que as vesículas sinápticas se fundam com a
membrana plasmática pré-sináptica e liberem seu conteúdo no espaço entre as membranas.
células pré e pós-sinápticas. Embora ainda não se entenda exatamente como
O Ca2+ desencadeia a exocitose, proteínas específicas na superfície da vesícula sináptica e
em outras partes do terminal pré-sináptico mediam esse processo. Os neurotransmissores
evocam respostas elétricas pós-sinápticas ligando-se aos membros
de um grupo diversificado de receptores de neurotransmissores. Existem duas classes principais
de receptores: aqueles em que a molécula receptora também é um canal iônico, e
aqueles em que o receptor e o canal iônico são moléculas separadas. Esses
receptores dão origem a sinais elétricos por abertura induzida pelo transmissor ou
fechamento dos canais iônicos. Se as ações pós-sinápticas de um determinado
neurotransmissores são excitatórios ou inibitórios é determinado pela permeabilidade iônica do
canal iônico afetado pelo transmissor e pela concentração de íons permeantes dentro e fora da
célula.
Sinapses Elétricas
Embora existam muitos tipos de sinapses no cérebro humano, elas
podem ser divididas em duas classes gerais: sinapses elétricas e sinapses químicas.
sinapses. Embora sejam uma minoria distinta, as sinapses elétricas são
encontrado em todos os sistemas nervosos, permitindo o fluxo direto e passivo de
corrente de um neurônio para outro.
93
94 Capítulo Cinco
(A) SINAPSE ELETRÔNICA (B) SINAPSE QUÍMICA
Microtúbulo
Pré-sináptico Pré-sináptico
neurônio neurônio
Citoplasma
vesícula sináptica
Mitocôndria
Pós-sináptico Pós-sináptico
neurônio neurônio
Lacuna
junção
Os íons fluem através dos Liberação de neurotransmissor
canais das junções comunicantes
Fusão da
Pré-sináptico
vesícula sináptica Membrana pré-sináptica
membrana
Sináptica
fenda
Neurotransmissor
Pós-sináptico pós-sináptico Pós-sináptico
membrana Canais de junção de gap membrana
receptor Os íons fluem através
dos canais pós-sinápticos
Figura 5.1 As sinapses elétricas e químicas

diferem fundamentalmente em suas
P 3E
Mecanismos de transmissão de N i . (A) Nas A estrutura de uma sinapse elétrica é mostrada esquematicamente na Figura
sinapses elétricas, as junções comunicantes entre 5.1A. O neurônio “upstream”, que é a fonte de corrente, é chamado de
as membranas pré e pós-sinápticas permitem elemento pré- sináptico e o neurônio “a jusante” no qual essa corrente
corrente flua passivamente através dos canais fluxos é denominado pós- sináptico. As membranas dos dois comunicantes
intercelulares (blowup). Esta corrente
neurônios se aproximam muito da sinapse e estão, na verdade, ligados
fluxo altera o potencial de membrana pós-
juntos por uma especialização intercelular chamada de junção comunicante. As junções
sináptica, iniciando (ou em alguns
comunicantes contêm canais pareados e precisamente alinhados na membrana dos neurônios pré
instâncias que inibem) a geração de
e pós-sinápticos, de modo que cada par de canais forma um poro (veja a Figura 5.2A). O poro de
potenciais de ação pós-sinápticos. (B) Em
sinapses químicas, não há continuidade um canal de junção comunicante é muito maior do que os poros
intercelular e, portanto, não há fluxo direto dos canais iônicos dependentes de voltagem descritos no capítulo anterior. Como um
de corrente da célula pré para pós-sináptica. Como resultado, uma variedade de substâncias pode simplesmente se difundir entre o citoplasma do
A corrente sináptica flui através da membrana os neurônios pré e pós-sinápticos. Além dos íons, as substâncias que se difundem através dos
pós-sináptica apenas em resposta a poros das junções comunicantes incluem moléculas com pesos moleculares
a secreção de neurotransmissores, tão grande quanto várias centenas de daltons. Isso permite que o ATP e outros importantes
que abrem ou fecham íons pós-sinápticos metabólitos intracelulares, como segundos mensageiros (ver Capítulo 7), para serem
canais após a ligação às moléculas receptoras transferidos entre os neurônios.
(blowup).
Assim, as sinapses elétricas funcionam permitindo que a corrente iônica flua passivamente
através dos poros das junções comunicantes de um neurônio para outro. O habitual
fonte desta corrente é a diferença de potencial gerada localmente pelo
potencial de ação (ver Capítulo 3). Este arranjo tem uma série de consequências interessantes.
Uma é que a transmissão pode ser bidirecional; isto é, a corrente pode fluir em qualquer direção
através da junção comunicante, dependendo de qual
membro do par acoplado é invadido por um potencial de ação (embora
alguns tipos de junções comunicantes possuem características especiais que tornam sua
transmissão unidirecional). Outra característica importante da sinapse elétrica é
que a transmissão é extraordinariamente rápida: porque a corrente passiva flui através
a junção comunicante é praticamente instantânea, a comunicação pode ocorrer sem o atraso
característico das sinapses químicas.
Esses recursos são aparentes na operação da primeira sinapse elétrica
a ser descoberto, que reside no sistema nervoso do lagostim. Um sinal elétrico pós-sináptico é
observado nesta sinapse dentro de uma fração de milissegundo após a geração de um potencial de
ação pré-sináptico (Figura 5.2). Na verdade,
pelo menos parte deste breve atraso sináptico é causado pela propagação do
potencial de ação no terminal pré-sináptico, de modo que não pode haver nenhum atraso na
transmissão de sinais elétricos através da sinapse. Essas sinapses interligam muitos dos neurônios
dentro do circuito que
permite que o lagostim escape de seus predadores, minimizando assim o tempo
entre a presença de um estímulo ameaçador e um potencial de salvamento
resposta motora.
Um propósito mais geral das sinapses elétricas é sincronizar
Figura 5.2 Estrutura e função de
atividade entre as populações de neurônios. Por exemplo, os neurônios do tronco cerebral
junções comunicantes nas sinapses elétricas. (UMA)
que geram atividade elétrica rítmica subjacente à respiração são sincronizados por sinapses
As junções comunicantes consistem em
elétricas, assim como populações de interneurônios no córtex cerebral, tálamo, cerebelo e outras complexos hexaméricos formados pela união de
regiões do cérebro. Transmissão elétrica entre certos neurônios secretores de hormônios dentro do subunidades chamadas conexons, que são
mamífero presente nas membranas pré e pós-sinápticas.
hipotálamo garante que todas as células disparem potenciais de ação aproximadamente na mesma Os poros dos canais se conectam uns aos
tempo, facilitando assim uma explosão de secreção hormonal na circulação. o outros, criando
fato de que os poros das junções comunicantes são grandes o suficiente para permitir que moléculas como ATP continuidade elétrica entre os dois
e segundos mensageiros para se difundir intercelularmente também permite que as sinapses células. (B) Transmissão rápida de sinais
elétricas coordenem a sinalização intracelular e o metabolismo das células acopladas. em uma sinapse elétrica no lagostim.
Um potencial de ação no pré-sináptico
células. Esta propriedade pode ser particularmente importante para as células gliais, que formam
neurônio causa o neurônio pós-sináptico
grandes redes de sinalização intracelular através de suas junções comunicantes.
ser despolarizado em uma fração de
milissegundo. (B depois de Furshpan e Potter,
1959.)
(UMA) Pré-sináptico (B)

membrana celular
25 Pré-sináptico
Conexões neurônio
ÿ25
ÿ50
Pós-sináptico 25
3,5 nm
membrana celular Pós-sináptico
20 nm neurônio
0
Conexão de poros
citoplasma de dois ÿ25
neurônios
ÿ50
Atraso sináptico
breve (~0,1 ms)
0 1 23 4
Tempo (ms)
96 Capítulo Cinco
Transmissão de sinal em sinapses químicas

A estrutura geral de uma sinapse química é mostrada esquematicamente na Figura
5.1B. O espaço entre os neurônios pré e pós-sinápticos é substancialmente
maior nas sinapses químicas do que nas sinapses elétricas e é chamada de fenda sináptica.
No entanto, a principal característica de todas as sinapses químicas é a presença
de pequenas organelas delimitadas por membrana chamadas vesículas sinápticas dentro do
terminal pré-sináptico. Essas organelas esféricas são preenchidas com uma ou mais
neurotransmissores, os sinais químicos secretados pelo neurônio pré-sináptico, e são esses
agentes químicos agindo como mensageiros entre os neurônios comunicantes que dão nome
a esse tipo de sinapse.
A transmissão nas sinapses químicas é baseada na elaborada sequência de
eventos descritos na Figura 5.3. O processo é iniciado quando um potencial de ação invade
o terminal do neurônio pré-sináptico. A mudança no potencial de membrana causada pela
chegada do potencial de ação leva à
abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-sináptica.
Por causa do gradiente acentuado de concentração de Ca2+ através do sistema pré-sináptico
membrana (a concentração externa de Ca2+ é de aproximadamente 10-3 M, enquanto a
concentração interna de Ca2+ é de aproximadamente 10-7 M), a abertura do
esses canais causam um rápido influxo de Ca2+ no terminal pré-sináptico,
com o resultado de que a concentração de Ca2+ do citoplasma no terminal
transitoriamente para um valor muito mais alto. Elevação do Ca2+ pré-sináptico
A concentração, por sua vez, permite que as vesículas sinápticas se fundam com a membrana
plasmática do neurônio pré-sináptico. A fusão dependente de Ca2+ de
vesículas com a membrana terminal faz com que seu conteúdo, mais importante
neurotransmissores, para serem liberados na fenda sináptica.
Após a exocitose, os transmissores se difundem através da fenda sináptica e
se ligam a receptores específicos na membrana do neurônio pós-sináptico. o
A ligação do neurotransmissor aos receptores faz com que os canais na membrana pós-
sináptica se abram (ou às vezes fechem), alterando assim a capacidade de
íons fluam para dentro (ou para fora) das células pós-sinápticas. O fluxo de corrente induzido
pelo neurotransmissor resultante altera a condutância e (geralmente) o potencial de membrana
do neurônio pós-sináptico, aumentando ou diminuindo a
probabilidade de o neurônio disparar um potencial de ação. Desta forma, a informação é
transmitida de um neurônio para outro.
Propriedades dos Neurotransmissores

A noção de que a informação elétrica pode ser transferida de um neurônio para
o próximo por meio de sinalização química foi objeto de intenso debate
até a primeira metade do século XX. Um experimento chave que apoiou essa ideia foi
realizado em 1926 pelo fisiologista alemão Otto Loewi.
Atuando em uma ideia que supostamente lhe ocorreu no meio da noite,
Loewi provou que a estimulação elétrica do nervo vago diminui o batimento cardíaco ao
liberar um sinal químico. Ele isolou e perfundiu os corações de
duas rãs, monitorando a velocidade com que batiam (Figura 5.4). Dele
experimento coletou o perfusato que flui através do coração estimulado e
transferiu esta solução para o segundo coração. Quando o nervo vago para o
primeiro coração foi estimulado, a batida deste coração diminuiu. Notavelmente, mesmo
embora o nervo vago do segundo coração não tenha sido estimulado, seu batimento
também diminuiu quando exposto ao perfusato do primeiro coração. Este resultado
mostrou que o nervo vago regula a frequência cardíaca liberando uma substância química
que se acumula no perfusato. Originalmente referido como “substância vago”, o agente
mostrou-se mais tarde como sendo a acetilcolina (ACh). Ach é agora
conhecido por ser um neurotransmissor que atua não apenas no coração, mas em
2
Mielina
Um potencial de ação invade o

terminal pré-sináptico
1 O transmissor é sintetizado e 3 A despolarização do terminal pré-

então armazenado em vesículas sináptico causa a abertura dos canais
de Ca2+ dependentes de voltagem
4 Influxo de Ca2+
através de canais
Sináptica
vesícula 5 Ca2+ faz com que as vesículas se
fundam com a membrana pré-sináptica
Transmissor
moléculas
10 Recuperação de vesículas Ca2+
membrana do plasma 6 O transmissor é liberado na
membrana
fenda sináptica por exocitose
Através
dendrito
Moléculas
transmissoras
Pós-sináptico
Transmissor fluxo de corrente
Íons
receptor
7 O transmissor se liga a
9 8 moléculas receptoras em
A corrente pós-sináptica causa Abertura ou fechamento de
membrana pós-sináptica
potencial pós-sináptico excitatório canais pós-sinápticos
ou inibitório que altera a
excitabilidade da célula pós-
sináptica
Figura 5.3 Sequência de eventos

variedade de alvos pós-sinápticos no sistema nervoso central e periférico, envolvidos na transmissão em um típico
principalmente na junção neuromuscular dos músculos estriados e na sinapse química.
sistema motor visceral (ver Capítulos 6 e 20).
Ao longo dos anos, surgiram vários critérios formais que definitivamente
identificar uma substância como um neurotransmissor (Quadro A). Estes levaram ao
identificação de mais de 100 neurotransmissores diferentes, que podem ser
98 Capítulo Cinco
(UMA) (B)
Estimula o nervo
Estimular vago do coração 1
Vago Coração 1
nervo Batimento cardíaco
desacelerado
Solução
transferido
para o coração 2
Tempo(s)
Coração 1
Coração 2
Efeito inibitório
de vago transferido
Coração 2
Tempo(s)
Figura 5.4 Experiência de Loewi demonstrando neurotransmissão química. (UMA)

Diagrama de configuração experimental. (B) Onde o nervo vago de um sapo isolado
coração foi estimulado, a frequência cardíaca diminuiu (painel superior). Se o fluido de perfusão
do coração estimulado foi transferido para um segundo coração, sua frequência diminuiu à medida que
bem (painel inferior).
classificados em duas grandes categorias: neurotransmissores de pequenas moléculas e

neuropeptídeos (Capítulo 6). Ter mais de um transmissor diversifica o
repertório fisiológico das sinapses. Múltiplos neurotransmissores podem produzir diferentes
tipos de respostas em células pós-sinápticas individuais. Por exemplo, um neurônio pode ser
excitado por um tipo de neurotransmissor e inibido
por outro tipo de neurotransmissor. A velocidade das respostas pós-sinápticas
produzidos por diferentes transmissores também difere, permitindo o controle de
sinalização em diferentes escalas de tempo. Em geral, neurotransmissores de pequenas
moléculas mediam ações sinápticas rápidas, enquanto os neuropeptídeos tendem a modular
funções sinápticas mais lentas e contínuas.
Até recentemente, acreditava-se que um determinado neurônio produzia
apenas um único tipo de neurotransmissor. Agora está claro, no entanto, que muitos
tipos de neurônios sintetizam e liberam dois ou mais neurotransmissores diferentes. Quando
mais de um transmissor está presente dentro de um terminal nervoso,
as moléculas são chamadas de co-transmissores. Como diferentes tipos de transmissores
podem ser empacotados em diferentes populações de vesículas sinápticas, os cotransmissores
não precisam ser liberados simultaneamente. Quando os neurotransmissores peptídicos e de
pequenas moléculas atuam como cotransmissores na mesma sinapse, eles são
liberados diferencialmente de acordo com o padrão de atividade sináptica: a atividade de
baixa frequência geralmente libera apenas pequenos neurotransmissores, enquanto a
atividade de alta frequência é necessária para liberar neuropeptídeos dos mesmos terminais
pré-sinápticos. Como resultado, as propriedades de sinalização química de tais
sinapses mudam de acordo com a taxa de atividade.
A transmissão sináptica eficaz requer um controle rigoroso da concentração
de neurotransmissores dentro da fenda sináptica. Os neurônios, portanto, desenvolveram
uma habilidade sofisticada para regular a síntese, empacotamento, liberação e
Caixa A
Critérios que definem um neurotransmissor
Três critérios primários têm sido usados para Outro critério essencial para identificar um efeito sináptico da estimulação pré-sináptica.
confirmam que uma molécula atua como um neurotransmissor é demonstrar Uma demonstração mais rigorosa é
neurotransmissor em uma determinada sinapse química. que é liberado do pré-sináptico para mostrar que agonistas e antagonistas
neurônio em resposta à atividade elétrica pré- que alteram o normal pós-sináptico
1. A substância deve estar presente dentro
sináptica, e que essa liberação resposta têm o mesmo efeito quando o
o neurônio pré-sináptico. Claramente, um produto químico
requer influxo de Ca2+ para o pré-sináptico substância em questão é aplicada exogenamente.
não pode ser secretado por um pré-sináptico
terminal. Atender a esse critério é tecnicamente Histológico de alta resolução
neurônio, a menos que esteja presente lá. Porque
desafiador, não apenas porque métodos também podem ser usados para mostrar que
elaboradas vias bioquímicas são
pode ser difícil de estimular seletivamente receptores específicos estão presentes na membrana
necessários para produzir neurotransmissores,
neurônios pré-sinápticos, mas também pós-sináptica (por detecção de
mostrando que as enzimas e precursores
porque enzimas e transportadores removem anticorpos de receptores marcados radioativamente,
necessários para sintetizar a substância
eficientemente os neurotransmissores secretados. por exemplo).
estão presentes nos neurônios pré-sinápticos
fornece evidência adicional de que a substância é O cumprimento desses critérios estabelece
usada como transmissor. Observação, 3. Receptores específicos para a substância inequivocamente que uma substância é utilizada
no entanto, uma vez que os transmissores deve estar presente na célula pós-sináptica. UMA como um transmissor em uma determinada sinapse.
glutamato, glicina e aspartato também são neurotransmissor não pode agir em seu alvo Dificuldades práticas, no entanto, impediram que
necessários para a síntese de proteínas e outros a menos que receptores específicos para o esses padrões fossem
reações metabólicas em todos os neurônios, suas transmissor estejam presentes na região pós-sináptica. aplicado em muitos tipos de sinapses. Isso é
presença não é evidência suficiente para membrana. Uma forma de demonstrar por esta razão que tantas substâncias
estabelecê-los como neurotransmissores. receptores é mostrar que a aplicação de deve ser referido como "putativo"
transmissor exógeno imita o post neurotransmissores.
2. A substância deve ser liberada em
resposta à despolarização pré-sináptica e

a liberação deve ser dependente de Ca2+.
Demonstrar a identidade de um neurotransmissor em uma sinapse requer mostrar (1) sua presença, (2) sua
liberação e (3) a presença pós-sináptica de receptores específicos.
(1) (2) (3)
Ação
potencial
1 Neuro
transmissor
Pré-sináptico
presente terminal
Aplicação de
transmissores, agonistas
ou antagonistas
Ca2+
Ca2+
2 Neurotransmissor 3 Neurotransmissor
Célula pós-sináptica lançado receptores ativados
100 Capítulo Cinco
Figura 5.5 Metabolismo de pequenas moléculas e transmissores peptídicos. (A) Os neurotransmissores

de pequenas moléculas são sintetizados nos terminais nervosos. As enzimas necessárias
para a síntese de neurotransmissores são feitos no corpo celular da célula pré-sináptica (1)
e são transportados pelo axônio por transporte axonal lento (2). Os precursores são
levados para os terminais por transportadores específicos, e síntese de neurotransmissores
e empacotamento ocorrem dentro das terminações nervosas (3). Após a fusão da vesícula e
liberação (4), o neurotransmissor pode ser enzimaticamente degradado. A retomada de
o neurotransmissor (ou seus metabólitos) inicia outro ciclo de síntese, empacotamento,
liberação e remoção (5). (B) Pequenas vesículas de núcleo claro em uma sinapse entre um axônio
terminal (AT) e uma espinha dendrítica (Den) no sistema nervoso central. Essas vesículas
normalmente contêm neurotransmissores de pequenas moléculas. (C) Os neurotransmissores
peptídicos, bem como as enzimas que modificam seus precursores, são sintetizados na célula
corpo (1). Enzimas e propeptídeos são empacotados em vesículas no aparelho de Golgi. Durante o
rápido transporte axonal dessas vesículas para os terminais nervosos (2), o
As enzimas modificam os propeptídeos para produzir um ou mais peptídeos neurotransmissores
(3). Após a fusão da vesícula e exocitose, os peptídeos se difundem e são degradados.
por enzimas proteolíticas (4). (D) Grandes vesículas de núcleo denso em um terminal axônico central
(AT) fazendo sinapse em um dendrito (Den). Essas vesículas normalmente contêm neuropeptídeos
ou, em alguns casos, aminas biogênicas. (B e D de Peters, Palay e Webster, 1991.)
degradação (ou remoção) de neurotransmissores para atingir os níveis desejados

de moléculas transmissoras. A síntese de neurotransmissores de pequenas moléculas
ocorre localmente dentro dos terminais pré-sinápticos (Figura 5.5A). As enzimas
necessários para sintetizar esses transmissores são produzidos na célula neuronal
corpo e transportado para o citoplasma do terminal nervoso a 0,5-5 milímetros por
dia por um mecanismo chamado transporte axonal lento. As moléculas precursoras
necessários para fazer novas moléculas de neurotransmissores são geralmente levados em
o terminal nervoso por transportadores encontrados na membrana plasmática do terminal. As
enzimas sintetizam neurotransmissores no citoplasma do
terminal pré-sináptico e os transmissores são então carregados nas vesículas sinápticas por meio
de transportadores na membrana vesicular (ver Capítulo 4). Para alguns
neurotransmissores de pequenas moléculas, as etapas finais da síntese ocorrem dentro
as vesículas sinápticas. A maioria dos neurotransmissores de pequenas moléculas são empacotados
em vesículas de 40 a 60 nm de diâmetro, cujos centros aparecem nítidos em micrografias eletrônicas;
consequentemente, essas vesículas são referidas como pequenas vesículas de núcleo claro
(Figura 5.5B). Os neuropeptídeos são sintetizados no corpo celular dos
um neurônio, o que significa que o peptídeo é produzido a uma longa distância
seu local de secreção (Figura 5.5C). Para resolver esse problema, vesículas cheias de peptídeos
são transportadas ao longo de um axônio e descendo até o terminal sináptico via
transporte axonal rápido. Este processo transporta vesículas a taxas de até 400
mm/dia ao longo de elementos do citoesqueleto chamados microtúbulos (em contraste com os
transporte axonal lento das enzimas que sintetizam os transmissores de pequenas moléculas). Os
microtúbulos são filamentos longos e cilíndricos, com 25 nm de diâmetro, presentes em todos os
neurônios e outras células. As vesículas contendo peptídeos são
movidos ao longo desses “trilhos” de microtúbulos por proteínas “motoras” que requerem ATP
como a cinesina. Os neuropeptídeos são empacotados em vesículas sinápticas que
variam de 90 a 250 nm de diâmetro. Essas vesículas são eletrodensas em
micrografias eletrônicas - por isso são chamadas de grandes vesículas de núcleo denso (Figura
5.5D).
Depois que um neurotransmissor foi secretado na fenda sináptica, ele deve
ser removido para permitir que a célula pós-sináptica se envolva em outro ciclo de síntese
(UMA) (C)
1
1
Núcleo Síntese de
Síntese de
precursores de
enzimas no
neurotransmissores
corpo celular
e enzimas
RER
Golgi
aparelho
Microtúbulos 2
Transporte de enzimas
e peptídeo
precursores em
2 trilhas de microtúbulos
Transporte
axonal lento
de enzimas
Axônio
5
Transporte
de precursores
para o terminal
terminal
3 4
3
Síntese e O neurotransmissor
Precursor se difunde e é As enzimas modificam
Enzimas embalagem de
neurotransmissor degradado por enzimas os precursores de
4 produzir
proteolíticas
Liberação e neurotransmissor peptídico
difusão de
neuro-
Neuro
transmissor
transmissor
Neurotransmissor _
Difusão e Difusão e
degradação degradação
(B) (D)
NO Covil
NO
Covil
0,5 milímetros
102 Capítulo Cinco
transmissão aptica. A remoção de neurotransmissores envolve difusão

longe dos receptores pós-sinápticos, em combinação com a recaptação
terminais nervosos ou células gliais circundantes, degradação por enzimas específicas,
ou uma combinação desses mecanismos. Proteínas transportadoras específicas removem
a maioria dos neurotransmissores de pequenas moléculas (ou seus metabólitos) da fenda
sináptica, levando-os de volta ao terminal pré-sináptico para
(UMA)
reuso.
Estimular
Estimular
axônio
Liberação Quantal de Neurotransmissores

Registro
Registro Muitas das evidências que levam ao atual entendimento da transmissão sináptica química
pós-sináptico foram obtidas de experimentos que examinam a liberação de
Axônio potencial de
ACh nas junções neuromusculares. Essas sinapses entre os neurônios motores espinhais e
membrana
as células musculares esqueléticas são simples, grandes e localizadas perifericamente.
tornando-os particularmente passíveis de análise experimental. Tais sinapses
ocorrem em especializações chamadas placas terminais por causa da aparência de pires do
Celula muscular local na fibra muscular onde o axônio pré-sináptico elabora seu
terminais (Figura 5.6A). A maioria dos trabalhos pioneiros sobre neuromusculares
(B) Estimula o transmissão foi realizada por Bernard Katz e seus colaboradores no University College London
axônio motor
durante as décadas de 1950 e 1960, e Katz foi
+50
Ação amplamente reconhecido por suas notáveis contribuições para a compreensão da transmissão
potencial sináptica. Embora ele tenha trabalhado principalmente no sistema neuromuscular do sapo
0
potencial
(mV)
junção, numerosos experimentos subsequentes confirmaram a aplicabilidade de suas
Limite observações à transmissão em sinapses químicas em todo o mundo.
Membrana
sináptica
pós-
ÿ50
sistema nervoso.
-100 Quando um microeletrodo intracelular é usado para registrar a membrana
Potencial
de placa final (EPP) potencial de uma célula muscular, um potencial de ação no neurônio motor pré-sináptico pode
0 46 2 ser visto para provocar uma despolarização transitória do músculo pós-sináptico.
Tempo (ms) fibra. Essa mudança no potencial de membrana, chamada de potencial de placa terminal
(EPP), é normalmente grande o suficiente para trazer o potencial de membrana da célula
(C) muscular bem acima do limiar para produzir um potencial de ação pós-sináptico (Figura 5.6B).
O potencial de ação pós-sináptico desencadeado pelo EPP
1 mV faz com que a fibra muscular se contraia. Ao contrário do caso das sinapses elétricas,
MEPP
há um atraso pronunciado entre o momento em que o motor pré-sináptico
potencial
(mV)
neurônio é estimulado e quando o EPP ocorre no músculo pós-sináptico

Membrana
sináptica
pós-
célula. Tal atraso é característico de todas as sinapses químicas.
Uma das descobertas seminais de Katz, em estudos realizados com Paul Fatt em
1951, foi que as mudanças espontâneas no potencial da membrana da célula muscular
ocorrem mesmo na ausência de estimulação do neurônio motor pré-sináptico
0 200 400 (Figura 5.6C). Essas mudanças têm a mesma forma dos EPPs, mas são muito
Tempo (ms)
(D) Estimula o
axônio motor
Figura 5.6 Transmissão sináptica na junção neuromuscular. (A) Experimental
EPP sublimiar arranjo, normalmente usando o músculo de um sapo ou rato. O axônio do neurônio motor que inerva a fibra
1 mV
muscular é estimulado com um eletrodo extracelular, enquanto
um microeletrodo intracelular é inserido na célula muscular pós-sináptica para registrar
potencial
(mV)
suas respostas elétricas. (B) Potenciais de placa terminal (EPPs) evocados por estimulação de um
Membrana
sináptica
pós-
os neurônios motores estão normalmente acima do limiar e, portanto, produzem um potencial de ação na
célula muscular pós-sináptica. (C) Ocorrem EPPs em miniatura espontâneas (MEPPs)
Espontâneo na ausência de estimulação pré-sináptica. (D) Quando a junção neuromuscular é
MEPP banhado em uma solução com baixa concentração de Ca2+, estimulando o
0 20 40 60 80 100 O neurônio evoca EPPs cujas amplitudes são reduzidas para aproximadamente o tamanho dos MEPPs.
Tempo (ms) (Depois de Fatt e Katz, 1952.)
menor (tipicamente menos de 1 mV em amplitude, comparado a um EPP de talvez 40 ou 50

mV). Tanto os EPPs quanto esses pequenos eventos espontâneos são sensíveis a agentes
farmacológicos que bloqueiam os receptores pós-sinápticos de acetilcolina, como o curare (ver
Quadro B no Capítulo 6). Esses e outros paralelos
entre EPPs e as despolarizações que ocorrem espontaneamente levaram Katz
e seus colegas para chamar esses eventos espontâneos de placa final em miniatura
potenciais, ou MEPPs.
A relação entre o potencial da placa terminal e os MEPPs
foi esclarecida por uma análise cuidadosa dos EPPs. A magnitude do EPP fornece um ensaio
elétrico conveniente da secreção de neurotransmissores de um
terminal do neurônio motor; no entanto, medi-lo é complicado pela necessidade de
evitar que a contração muscular desloque o microeletrodo. O habitual
O meio de eliminar as contrações musculares é diminuir a concentração de Ca2+ no meio
extracelular ou bloquear parcialmente a ACh pós-sináptica.
receptores com o medicamento curare. Como esperado do esquema ilustrado em
Figura 5.3, diminuir a concentração de Ca2+ reduz a secreção de neurotransmissores,
reduzindo assim a magnitude do EPP abaixo do limiar para a produção de potencial de ação
pós-sináptico e permitindo que seja medido mais
precisamente. Sob tais condições, a estimulação do neurônio motor produz
EPPs muito pequenos que flutuam em amplitude de tentativa para tentativa (Figura 5.6D).
Essas flutuações fornecem informações consideráveis sobre os mecanismos responsáveis pela
liberação de neurotransmissores. Em particular, a variável resposta evocada
em baixo Ca2+ é agora conhecido como resultado da liberação de quantidades unitárias de ACh
pelo terminal nervoso pré-sináptico. De fato, a amplitude do menor
resposta evocada é surpreendentemente semelhante ao tamanho de MEPPs únicos (compare
Figura 5.6C e D). Apoiando ainda mais essa semelhança, os incrementos no EPP
resposta (Figura 5.7A) ocorrem em unidades do tamanho de MEPPs únicos (Figura
5.7B). Essas flutuações “quantais” na amplitude dos EPPs indicaram
Katz e colegas que os EPPs são compostos de unidades individuais, cada uma equivalente a
um MEPP.
A ideia de que EPPs representam o lançamento simultâneo de muitos MEPP-like
unidades podem ser testadas estatisticamente. Um método de análise estatística baseado na
ocorrência independente de eventos unitários (chamadas estatísticas de Poisson) prediz
como seria a distribuição das amplitudes de EPP durante uma grande
número de tentativas de estimulação do neurônio motor, sob a suposição de que
EPPs são construídos a partir de eventos unitários como MEPPs (veja a Figura 5.7B). A
distribuição das amplitudes de EPP determinadas experimentalmente foi apenas
esperado se a liberação do transmissor do neurônio motor for de fato quantal
(a curva vermelha na Figura 5.7A). Tais análises confirmaram a ideia de que a liberação
de acetilcolina ocorre de fato em pacotes discretos, cada um equivalente a um
MEPP. Em suma, um potencial de ação pré-sináptico causa um EPP pós-sináptico
porque sincroniza a liberação de muitos quanta transmissores.
Liberação de Transmissores das Vesículas Sinápticas

A descoberta da liberação quântica de pacotes de neurotransmissores imediatamente levantou
a questão de como tais quanta são formados e descarregados
na fenda sináptica. Mais ou menos na época em que Katz e seus colegas estavam usando
métodos fisiológicos para descobrir a liberação quântica do neurotransmissor, a microscopia
eletrônica revelou, pela primeira vez, a presença de vesículas sinápticas
nos terminais pré-sinápticos. Juntando essas duas descobertas, Katz e
outros propuseram que vesículas sinápticas carregadas com transmissor são a fonte
dos quanta. Estudos bioquímicos subsequentes confirmaram que as vesículas sinápticas
104 Capítulo Cinco
(UMA) Figura 5.7 Distribuição quantizada das amplitudes de EPP

evocadas em uma solução de baixo Ca2+ . Picos de EPP
Sem EPP amplitudes (A) tendem a ocorrer em múltiplos inteiros
em resposta da amplitude média dos MEPPs, cuja distribuição de
à estimulação
Previsão de
amplitude é mostrada em (B). A barra mais à esquerda
20 na distribuição de amplitude EPP mostra ensaios em
modelo estatístico
que a estimulação pré-sináptica falhou em provocar uma
EPP na célula muscular. A curva vermelha indica a
15 previsão de um modelo estatístico baseado na

suposição de que os EPPs resultam da liberação
independente de múltiplos quanta do tipo MEPP. o
correspondência observada, incluindo o número previsto
10 de falhas, apoia esta interpretação. (Depois
Boyd e Martin, 1955.)
0
0 0,4 0,8 1.2 1,6 2,0 2.4 2,8
amplitude EPP (mV)
(B)
30
cles são os repositórios de transmissores. Esses estudos mostraram que a ACh
é altamente concentrado nas vesículas sinápticas dos neurônios motores, onde é
presente em uma concentração de cerca de 100 mM. Dado o diâmetro de um pequeno,
20 vesícula sináptica de núcleo claro (~50 nm), aproximadamente 10.000 moléculas de
neurotransmissor estão contidas em uma única vesícula. Este número corresponde
muito bem para a quantidade de ACh que deve ser aplicada a um sistema neuromuscular
10 junção para imitar um MEPP, fornecendo mais suporte para a ideia de que
quanta surgem da descarga do conteúdo de vesículas sinápticas únicas.
Para provar que os quanta são causados pela fusão de vesículas sinápticas individuais
com a membrana plasmática, é necessário mostrar que cada
0
0 0,4 0,8 A vesícula faz com que um único evento quântico seja registrado pós-sinapticamente. este
amplitude MEPP (mV)
O desafio foi superado no final da década de 1970, quando John Heuser, Tom Reese e
colegas correlacionaram as medições da fusão das vesículas com o conteúdo quântico
de EPPs na junção neuromuscular. Em seus experimentos, o número de
vesículas que se fundiram com a membrana plasmática pré-sináptica foi medida
por microscopia eletrônica em terminais que foram tratados com uma droga (4-
aminopiridina, ou 4-AP) que aumenta o número de eventos de fusão da vesícula
produzidos por potenciais de ação simples (Figura 5.8A). Medições elétricas paralelas foram
feitas do conteúdo quântico dos EPPs obtidos neste
caminho. Uma comparação do número de fusões de vesículas sinápticas observadas com
o microscópio eletrônico e o número de quanta liberados na sinapse
mostrou uma boa correlação entre essas duas medidas (Figura 5.8B).
Estes resultados continuam a ser uma das linhas mais fortes de apoio à ideia de que um
O quantum de liberação do transmissor é devido a uma vesícula sináptica fundindo-se com o
membrana pré-sináptica. Evidências subsequentes, baseadas em outros meios de
medir a fusão das vesículas, não deixou dúvidas sobre a validade desta
interpretação da transmissão sináptica química. Trabalho muito recente tem
estruturas identificadas dentro do terminal pré-sináptico que conectam vesículas a
a membrana plasmática e pode estar envolvido na fusão da membrana (Figura
5.8C).
(UMA) (B)
6000
Concentração de 4-AP: 10-3M

5000
4000
3000
10-4M
2000
10-5M
1000
0
10.000 2000 3000 4000 5000 6000
Número de quanta liberados
Figura 5.8 Relação sináptica

(C) exocitose da vesícula e liberação do transmissor
quântico. (A) Uma técnica microscópica eletrônica
especial chamada fratura por congelamento
microscopia foi usada para visualizar
fusão de vesículas sinápticas em terminais pré-
sinápticos de neurônios motores de rã. Deixei:
Imagem da membrana plasmática de um
terminal pré-sináptico não estimulado.
Direita: Imagem da membrana plasmática de
um terminal estimulado por uma ação
potencial. A estimulação faz com que o
aparecimento de estruturas semelhantes a covinhas
que representam a fusão de sinápticas
vesículas com a membrana pré-sináptica.
A vista é como se estivesse olhando para baixo no
locais de liberação de fora do terminal pré-sináptico.
(B) Comparação do
número de fusões de vesículas observadas para
o número de quanta liberados por um potencial de
ação pré-sináptico. Transmissor
A liberação foi variada usando uma droga (4-
Reciclagem Local de Vesículas Sinápticas AP) que afeta a duração do potencial de ação pré-
sináptico, alterando
A fusão das vesículas sinápticas faz com que uma nova membrana seja adicionada ao a quantidade de cálcio que entra durante o
membrana plasmática do terminal pré-sináptico, mas a adição não é permanente. potencial de ação. A diagonal
Embora um surto de exocitose possa aumentar drasticamente a superfície linha é a relação 1:1 esperada se
área de terminais pré-sinápticos, esta membrana extra é removida dentro de alguns cada vesícula que se abria liberava um único
minutos. Heuser e Reese realizaram outro importante conjunto de experimentos quantum de transmissor. (C) Multa
mostrando que a membrana da vesícula fundida é realmente recuperada e estrutura de sítios de fusão de vesículas de sapo
terminais pré-sinápticos. Vesículas sinápticas
levado de volta ao citoplasma do terminal nervoso (um processo chamado endocitose).
estão dispostos em fileiras e são conectados
Os experimentos, novamente realizados na junção neuromuscular do sapo, basearam-
entre si e para a membrana plasmática por uma
se no preenchimento da fenda sináptica com peroxidase de rábano
variedade de proteínas
(HRP), uma enzima que pode ser feita para produzir um produto de reação denso estruturas (amarelo). Estruturas verdes em
que é visível em um microscópio eletrônico. Sob experimentação apropriada a membrana pré-sináptica, correspondendo às
condições, a endocitose pode então ser visualizada pela captação de HRP em fileiras de partículas vistas em (A),
o terminal nervoso (Figura 5.9). Para ativar a endocitose, o terminal pré-sináptico foi são considerados canais de Ca2+ . (A e
estimulado com um trem de potenciais de ação, e o B de Heuser et ai., 1979; C após Harlow et al.,
destino do HRP foi seguido por microscopia eletrônica. Siga imediatamente 2001)
106 Capítulo Cinco
(UMA) (B) (C) (D)
Lave o HRP
extracelular;
espere 5 minutos 1 hora depois
Brevemente
estimular
pré-sináptico
terminal
2 Depressões revestidas 3 Endossoma
e vesículas revestidas contém HRP
contêm HRP
1 As vesículas 4 As vesículas sinápticas

sinápticas se fundem contêm HRP
Peroxidase de rábano (HRP)
(E)
Figura 5.9 Reciclagem local de vesículas sinápticas em
terminais pré-sinápticos. (A) Peroxidase de rábano
Endossoma (HRP) introduzido na fenda sináptica é usado para
seguem o destino da membrana recuperada da membrana
plasmática pré-sináptica. A estimulação da endocitose por
Endocitose potenciais de ação pré-sinápticos faz com que a HRP
ser levado para os terminais pré-sinápticos através de um
Brotando
via que inclui (B) vesículas revestidas e (C)
1 minuto
endossomos. (D) Eventualmente, o HRP é encontrado em
vesículas sinápticas recém-formadas. (E) Interpretação de
10–20
os resultados mostrados em A-D. Fusão regulada por cálcio
segundo
Brotando
das vesículas com a membrana pré-sináptica é seguida
Encaixe
pela recuperação endocitótica da membrana vesicular via
vesículas revestidas e endossomos, e subsequente re-
Fusão formação de novas vesículas sinápticas.
Preparação
(Depois de Heuser e Reese, 1973.)
Exocitose
1 ms
Ca2+
Durante a estimulação, o HRP foi encontrado dentro de organelas endocitóticas especiais

chamadas vesículas revestidas (Figura 5.9A,B). Alguns minutos depois, porém, o
vesículas revestidas desapareceram e o HRP foi encontrado em um
organela, o endossomo (Figura 5.9C). Finalmente, dentro de uma hora após a estimulação do
terminal, o produto da reação HRP apareceu dentro das vesículas sinápticas (Figura 5.9D).
Essas observações indicam que a membrana da vesícula sináptica é reciclada

dentro do terminal pré-sináptico através da sequência resumida na Figura 5.9E.
Nesse processo, chamado ciclo da vesícula sináptica, a membrana vesicular recuperada passa
por vários compartimentos intracelulares - como
vesículas revestidas e endossomos - e é eventualmente usado para fazer novas vesículas sinápticas.
Depois que as vesículas sinápticas são reformadas, elas são armazenadas em uma reserva
se acumulam no citoplasma até que precisem participar novamente da liberação do neurotransmissor.
Essas vesículas são mobilizadas do pool de reserva, ancorado em
a membrana plasmática pré-sináptica, e preparado para participar na exocitose
de novo. Experimentos mais recentes, empregando um rótulo fluorescente em vez de
do que HRP, determinaram o curso de tempo de reciclagem de vesículas sinápticas.
Esses estudos indicam que todo o ciclo da vesícula requer aproximadamente 1
minuto, com brotamento da membrana durante a endocitose que requer 10-20 segundos
s deste tempo. Como pode ser visto pelo atraso de 1 milissegundo na transmissão
após a excitação do terminal pré-sináptico (ver Figura 5.6B), membrana
A fusão durante a exocitose é muito mais rápida do que o brotamento durante a endocitose.
Assim, todas as etapas de reciclagem intercaladas entre o brotamento da membrana
e a subsequente refusão de uma vesícula são completadas em menos de um minuto.
Os precursores das vesículas sinápticas são originalmente produzidos no retículo
endoplasmático e no aparelho de Golgi no corpo celular neuronal. Por causa de
a longa distância entre o corpo celular e o terminal pré-sináptico na maioria
neurônios, o transporte de vesículas do soma não permitiria a reposição rápida de vesículas
sinápticas durante a atividade neural contínua. Assim, locais
a reciclagem é bem adequada à anatomia peculiar dos neurônios, dando aos terminais
nervosos os meios para fornecer um suprimento contínuo de vesículas sinápticas. Como
pode ser esperado, defeitos na reciclagem das vesículas sinápticas podem causar
distúrbios neurológicos, alguns dos quais estão descritos no Quadro B.
O Papel do Cálcio na Secreção do Transmissor
Como ficou aparente nos experimentos de Katz e outros descritos nas seções anteriores, a Figura 5.10 A entrada de Ca2+ através
redução da concentração de Ca2+ fora de um sistema pré-sináptico o cálcio dependente de voltagem específico
terminal do nervo motor reduz o tamanho do EPP (compare a Figura 5.6B e canais nos terminais pré-sinápticos
D). Além disso, a medição do número de quanta de transmissores liberados provoca a liberação do transmissor. (A)
sob tais condições mostra que a razão pela qual o EPP fica menor é que Configuração experimental usando um
grande sinapse na lula. A voltagem
a redução da concentração de Ca2+ diminui o número de vesículas que se fundem com
o método de braçadeira detecta as correntes que fluem
membrana plasmática do terminal. Uma visão importante de como o Ca2+
através da membrana pré-sináptica quando
regula a fusão de vesículas sinápticas foi a descoberta de que
o potencial de membrana é despolarizado.
terminais têm canais de Ca2+ sensíveis à voltagem em suas membranas plasmáticas
(B) Agentes farmacológicos que bloqueiam
(ver Capítulo 4). correntes fluindo através de Na+ e K+
A primeira indicação de canais de Ca2+ pré-sinápticos foi fornecida por Katz canais revelam uma corrente de entrada restante
e Ricardo Miledi. Eles observaram que os terminais pré-sinápticos tratados com fluindo através dos canais de Ca2+ .
tetrodotoxina (que bloqueia os canais de Na+; veja o Capítulo 3) ainda pode produzir Esse influxo de cálcio desencadeia a transmissão
um tipo peculiarmente prolongado de potencial de ação. A explicação para esta descoberta da secreção, conforme indicado por uma mudança na
surpreendente foi que a corrente ainda estava fluindo através dos canais de Ca2+ , potencial de membrana pós-sináptico.
substituindo a corrente normalmente transportada pelos canais de Na+ bloqueados. Tratamento do mesmo terminal pré-sináptico com
cádmio, um canal de cálcio
Experimentos subsequentes de pinçamento de tensão, realizados por Rodolfo Llinás e
bloqueador, elimina tanto o sistema pré-sináptico
outros em um terminal pré-sináptico gigante da lula (Figura 5.10A), confirmado
corrente de cálcio e pós-sináptica
resposta. (Depois de Agostinho e Eckert,
1984.)
(UMA) Registro CONTROLE(B) CÁDMIO ADICIONADO

0
Membrana pós-sináptica Pré-sináptico -25
Pré-sináptico potencial potencial de
neurônio -50
membrana (mV) -75
Pré-sináptico 0
cálcio
Pós-sináptico atual 200
neurônio
Vpre Ipre (µA/cm2 )
Tensão
grampo
0
Membrana pós- -25

sináptica
-50
potencial (mV)
–75
–3 03 6 12 9 -3 0 3 6 12 9
Tempo (ms)
108 Capítulo Cinco
Caixa B
Doenças que afetam o terminal pré-sináptico

Várias etapas na exocitose e endocitose de vesículas sintomas. Talvez o mais revelador, injetar esses Ainda outros pacientes que sofrem de
sinápticas são alvos de anticorpos em miastenia infantil familiar parecem
uma série de doenças neurológicas raras, mas animais provoca fraqueza muscular e tem fraqueza neuromuscular que
debilitantes. Muitas delas são síndromes miastênicas, transmissão neuromuscular anormal. surge de reduções no tamanho dos quanta
nas quais anormalidades Por que o sistema imunológico gera anticorpos individuais, em vez do número de
transmissão nas sinapses neuromusculares contra os canais de Ca2+ não está claro. quanta liberada. Terminais nervosos motores
leva à fraqueza e fadiga A maioria dos pacientes com LEMS tem carcinoma de desses pacientes têm vesículas sinápticas que
músculos esqueléticos (ver Quadro B no Capítulo 7). pequenas células, uma forma de câncer de pulmão que pode são em número normal, mas
Um dos exemplos mais bem compreendidos de de alguma forma iniciar a resposta imune menor em diâmetro. Este achado sugere um
tais distúrbios é o Lambert-Eaton para canais de Ca2+ . Seja qual for a origem, tipo diferente de lesão genética
síndrome miastênica (LEMS), uma complicação a ligação de anticorpos aos canais de Ca2+ causa que de alguma forma altera a formação de novos
ocasional em pacientes com certos tipos de câncer. uma redução no canal de Ca2+ vesículas sinápticas após endocitose,
Biópsias de músculo correntes. É este anticorpo induzido levando assim a menos acetilcolina na
tecido removido de pacientes com LEMS defeito na entrada de Ca2+ pré-sináptico que cada vesícula.
permitem gravações intracelulares idênticas às é responsável pela fraqueza muscular associada Outro distúrbio da liberação do transmissor
os mostrados na Figura 5.6. Tais registros ao LEMS. sináptico resulta do envenenamento por
mostraram que quando um neurônio motor é Síndromes miastênicas congênitas Bactérias anaeróbicas Clostridium . este
estimulado, o número de quanta são doenças genéticas que também causam gênero de microorganismos produz alguns
contidos em EPPs individuais é muito fraqueza muscular afetando a transmissão
reduzido, embora a amplitude de neuromuscular. Algumas dessas síndromes afetam
MEPPs espontâneos é normal. Desta forma, a acetilcolinesterase
LEMS prejudica o neurotransmissor evocado que degrada a acetilcolina na fenda sináptica, Endocitose prejudicada
lançamento, mas não afeta o tamanho do enquanto outros surgem na miastênica congênita
síndromes
quanta individual. ataque autoimune de acetilcolina
Várias linhas de evidência indicam que receptores (ver Caixa C no Capítulo 6). No entanto,
esta redução na liberação de neurotransmissores uma série de miastênicas congênitas Endossoma
é devido a uma perda de Ca2+ dependente de voltagem As síndromes surgem de defeitos na liberação de
canais no terminal pré-sináptico de acetilcolina devido a alterações sinápticas
neurônios motores (veja a figura). Assim, o tráfego de vesículas dentro do neurônio motor
defeito na transmissão neuromuscular terminal. Sinapses neuromusculares em
Brotando
pode ser superado aumentando a concentração alguns desses pacientes têm EPPs com
extra celular de Ca2+, e conteúdo quântico reduzido, um déficit que é
estudos anatômicos indicam menor densidade de especialmente proeminente quando a sinapse Brotando
proteínas de canal de Ca2+ na membrana é ativado repetidamente. Elétron Encaixe
plasmática pré-sináptica. A perda de A microscopia mostra que a pré-sináptica Fusão
Canais de Ca2+ pré-sinápticos em LEMS terminais nervosos motores têm uma grande Preparação
aparentemente decorre de um defeito na número reduzido de vesículas sinápticas. o

sistema imunológico. O sangue de LEM defeito na liberação de neurotransmissores
Ca2+
pacientes tem uma concentração muito alta de resulta evidentemente de um número inadequado Ataques LEMS
anticorpos que se ligam aos canais de Ca2+ , de vesículas sinápticas disponíveis para Ca2+ pré-sináptico
canais
e parece provável que esses anticorpos liberação durante a pré-sináptica sustentada
são a principal causa de LEMS. Por atividade. As origens dessa escassez de
Botulínica e tétano
exemplo, remoção de anticorpos do canal Ca2+ vesículas sinápticas não é clara, mas poderia
toxinas afetam as proteínas SNARE
do sangue de pacientes com LEMS resultar de uma deficiência na envolvido na fusão de vesículas
por troca de plasma reduz o músculo endocitose no terminal nervoso (ver

fraqueza. Da mesma forma, drogas figura) ou de um suprimento reduzido de vesículas Alvos pré-sinápticos de vários distúrbios neurológicos
imunossupressoras também podem aliviar LEMS do corpo celular do neurônio motor. distúrbios.
das toxinas mais potentes conhecidas, incluindo Bactérias Clostridium que produzem tétano resulta do fato de que essas toxinas são
várias toxinas botulínicas e tétano toxina. Ao contrário do botulismo, o tétano absorvidas por diferentes tipos de
toxina. Tanto o botulismo quanto o tétano são envenenamento bloqueia a liberação de inibidores neurônios: enquanto as toxinas botulínicas
distúrbios potencialmente mortais. transmissores de interneurônios no são captados por neurônios motores, tétano
O botulismo pode ocorrer consumindo medula espinhal. Este efeito provoca uma perda de toxina é preferencialmente direcionada para
alimentos contendo bactérias Clostridium ou inibição sináptica em neurônios motores interneurônios. A base para esta absorção
por infecção de feridas com os esporos espinhais, produzindo hiperexcitação do músculo diferencial de toxinas não é conhecida, mas
desses organismos onipresentes. Em ambos esquelético e contrações tetânicas em provavelmente decorre da presença de
caso, a presença da toxina pode causar músculos afetados (daí o nome do diferentes tipos de receptores de toxinas no
paralisia neuromuscular periférica doença). dois tipos de neurônios.
sinapses devido à abolição da liberação de Embora suas consequências clínicas
neurotransmissores. Essa interferência com são dramaticamente diferentes, as toxinas Referências
transmissão neuromuscular causas clostridianas têm um mecanismo de ação comum
ENGEL, AG (1991) Revisão de evidências para
fraqueza muscular esquelética, em extremo (Veja a figura). Toxina tetânica e botulínica Perda dos canais de cálcio terminais do nervo
casos que produzem insuficiência respiratória devido as toxinas funcionam clivando as proteínas motor na síndrome miastênica de Lambert-Eaton.
Ana NY Acad. Sci. 635: 246-258.
à paralisia do diafragma e outras SNARE envolvidas na fusão das vesículas
músculos necessários para a respiração. As sinápticas com a membrana plasmática pré- ENGEL, AG (1994) Miastenia congênita
síndromes. Neurol. Clin. 12: 401-437.
toxinas botu linum também bloqueiam as sináptica (ver Quadro C). Essa ação proteolítica
LANG, B. AND A. VINCENT (2003) Autoanticorpos
sinapses internas dos músculos lisos de vários presumivelmente responde pelo bloco de para canais iônicos no sistema neuromuscular
órgãos, dando origem à disfunção motora visceral. liberação do transmissor nas sinapses junção. Autoimune Rev. 2: 94-100.
afetadas. As diferentes ações dessas toxinas MASELLI, RA (1998) Patogênese do ser humano
O tétano geralmente resulta do con na transmissão sináptica nos níveis excitatórios botulismo. Ana NY Acad. Sci. 841: 122-139.
contaminação de perfurações por sinapses motoras versus inibitórias
a presença de canais de Ca2+ dependentes de voltagem no terminal pré-sináptico (Fig. 5.10B).

Tais experimentos mostraram que a quantidade de neurotransmissor
liberado é muito sensível à quantidade exata de Ca2+ que entra. Mais longe,
o bloqueio desses canais de Ca2+ com drogas também inibe a liberação do transmissor
(Figura 5.10B, à direita). Todas essas observações confirmam que a voltagem-dependente
Os canais de Ca2+ estão diretamente envolvidos na neurotransmissão. Assim, o pré-sináptico
potenciais de ação abrem canais de Ca2+ dependentes de voltagem, com um influxo resultante de
Ca2+.
Que a entrada de Ca2+ nos terminais pré-sinápticos causa um aumento na concentração de
Ca2+ dentro do terminal foi documentada por imagens microscópicas de terminais preenchidos
com corantes fluorescentes sensíveis ao Ca2+ (Figura 5.11A).
As consequências do aumento da concentração pré-sináptica de Ca2+ para a liberação de
neurotransmissores foram mostradas diretamente de duas maneiras. Primeiro, a microinjeção de
Ca2+ nos terminais pré-sinápticos desencadeia a liberação do transmissor no
ausência de potenciais de ação pré-sinápticos (Figura 5.11B). Segundo, pré-sináptico
microinjeção de quelantes de cálcio (substâncias químicas que se ligam ao Ca2+ e mantêm sua
concentração tamponada em níveis baixos) previne potenciais de ação pré-sinápticos
de causar secreção do transmissor (Figura 5.11C). Esses resultados provam
não há dúvida de que um aumento na concentração pré-sináptica de Ca2+ é necessário e
suficiente para a liberação do neurotransmissor. Assim, como é o caso de
muitas outras formas de sinalização neuronal (ver Capítulo 7), o Ca2+ serve como um segundo
mensageiro durante a liberação do transmissor.
Embora o Ca2+ seja um gatilho universal para liberação do transmissor, nem todos os
transmissores são liberados com a mesma velocidade. Por exemplo, enquanto a secreção de ACh
110 Capítulo Cinco
Figura 5.11 Evidência de que um aumento na (BA)

concentração pré-sináptica de Ca2+
Injeção de Ca2+
desencadeia a liberação do transmissor dos 250µm
terminais pré-sinápticos. (A) Medições de Ca2+
microscopia de fluorescência da concentração ÿ64
pré-sináptica de Ca2+ na sinapse da lula FOTO com
potencial
(mV)
gigante (veja a Figura 5.8A). Um trem de sobreposição de linha Membrana

sináptica
pós-
potenciais de ação pré-sinápticos causa um

aumento na concentração de Ca2+ , como
revelado por um corante (chamado fura-2) que ÿ65
fluoresce mais fortemente quando a
01 23 4
concentração de Ca2+ aumenta. (B)
Tempo(s)
Microinjeção de Ca2+ em um terminal pré-
sináptico gigante de lula desencadeia a
liberação do transmissor, medida como uma (C) AO CONTROLE INJETAR TAMPÃO Ca2 +
25
despolarização do potencial de membrana pós-
sináptico. (C) Microinjeção de BAPTA, um 0
quelante de Ca2+ , em um terminal pré- potencial
(mV)
ÿ25
sináptico gigante de lula impede a liberação do
transmissor. (A de Smith et al., 1993; B após ÿ50
Miledi, 1971; C após Adler et al., 1991.)
ÿ75
25
membrana
sináptico
Potencial
(mV)
pré-
de
0
Membrana
sináptica
pós-
ÿ25
ÿ50
ÿ75
0 12 345 012 345
Tempo (ms)
dos neurônios motores requer apenas uma fração de milissegundo (veja a Figura 5.6), a
liberação de neuropeptídeos requer rajadas de potenciais de ação de alta frequência por
muitos segundos. Essas diferenças na taxa de liberação provavelmente surgem de
diferenças no arranjo espacial das vesículas em relação aos canais de Ca2+ pré-sinápticos.
Isso talvez seja mais evidente nos casos em que pequenas moléculas e peptídeos servem
como cotransmissores (Figura 5.12). Enquanto as vesículas de núcleo pequenas e claras
contendo transmissores de moléculas pequenas são tipicamente ancoradas na membrana
plasmática antes da entrada de Ca2+ , vesículas de núcleo grandes e densas contendo
transmissores de peptídeos estão mais distantes da membrana plasmática (veja a Figura
5.5D). Em baixas frequências de disparo, a concentração de Ca2+ pode aumentar apenas
localmente na membrana plasmática pré-sináptica, nas proximidades de canais abertos de
Ca2+ , limitando a liberação para transmissores de moléculas pequenas das vesículas
pequenas e de núcleo claro ancoradas. A estimulação prolongada de alta frequência
aumenta a concentração de Ca2+ em todo o terminal pré-sináptico, induzindo assim a
liberação mais lenta de neuropeptídeos.
Mecanismos Moleculares de Secreção do Transmissor
Exatamente como um aumento na concentração de Ca2+ pré-sináptico passa a

desencadear a fusão da vesícula e a liberação de neurotransmissores não é compreendido.
No entanto, muitas pistas importantes vieram de estudos moleculares que identificaram e
caracterizaram as proteínas encontradas nas vesículas sinápticas e sua ligação
Neurotransmissor de Neuropeptídeo em Figura 5.12 Liberação diferencial de cotransmissores

pequenas moléculas grandes vesículas de neu cordapeptídeos e pequenas moléculas.
em pequenas vesículas de núcleo denso
de núcleo claro
Estimulação de baixa frequência
eleva preferencialmente a concentração de
Ca2+ próximo à membrana, favorecendo a
Aumento liberação do transmissor de pequenas vesículas
localizado na
de núcleo claro ancoradas em especializações
concentração de Ca2+
pré-sinápticas. Estimulação de alta frequência
leva a um aumento mais geral de Ca2+,
Baixa frequência causando a liberação de neurotransmissores
estimulação peptídicos de grandes vesículas de núcleo
denso, bem como neurotransmissores de
Liberação preferencial de pequenas moléculas de pequenos núcleos claros
neurotransmissor de pequenas moléculas
vesículas.
Aumento mais
difuso na concentração
de Ca2+
Alta frequência
estimulação
Liberação de ambos
tipos de transmissor
parceiros na membrana plasmática pré-sináptica e no citoplasma (Figura 5.13).

A maioria, se não todas, dessas proteínas atua em uma ou mais etapas do ciclo da vesícula
sináptica. Embora um quadro molecular completo da liberação de neurotransmissores
ainda está faltando, os papéis de várias proteínas envolvidas na fusão das vesículas têm
foi deduzido.
Várias das proteínas importantes para a liberação de neurotransmissores também são
envolvidos em outros tipos de eventos de fusão de membrana comuns a todas as células. Por
Por exemplo, duas proteínas originalmente consideradas importantes para a fusão de
vesículas com membranas do aparelho de Golgi, a ATPase NSF (proteína de fusão sensível a
NEM ) e SNAPs (proteínas de ligação NSF solúveis ), também são
envolvidos na preparação de vesículas sinápticas para a fusão. Essas duas proteínas funcionam
regulando a montagem de outras proteínas que são chamadas SNAREs (SNAP
receptores). Uma dessas proteínas SNARE, a sinaptobrevina, está na membrana das
vesículas sinápticas, enquanto duas outras proteínas SNARE chamadas sintaxina
e SNAP-25 são encontrados principalmente na membrana plasmática. Estes SNARE
as proteínas podem formar um complexo macromolecular que abrange as duas membranas,
colocando-as assim em justaposição (Figura 5.14A). Tal
arranjo é bem adequado para promover a fusão das duas membranas, e
várias linhas de evidência sugerem que isso é o que realmente ocorre. Um
observação importante é que as toxinas que clivam as proteínas SNARE bloqueiam
liberação de neurotransmissores (Quadro C). Além disso, colocar as proteínas SNARE em
membranas lipídicas artificiais e permitindo que essas proteínas formem complexos
entre si faz com que as membranas se fundam. Muitas outras proteínas, como
112 Capítulo Cinco
Ca 2+ proteínas de ligação Proteínas que formam canais, transportadores ou receptores
Proteínas associadas a SNARE Proteínas de ligação ao GTP
Proteínas envolvidas na endocitose Diversas proteínas importantes
Sinaptobrevina Proteína de
cadeia de cisteína
vesícula
Membrana da sináptica proteína
vesícula sináptica
quinase II dependente
de Ca2+/CaM
Sinaptotagmina
SV2
Sinapsina
Sinaptofisina
Rab 3
Snapin Dynamin
Rabfilina
FOTO
Syndapin
ARO Anfifisina AP180

Complexina
Sinaptojanina
Clatrina
AP-2
NSF DOC2
Tomosyn
nSec1
Hsc70
Auxilina
Sintafilina
canal
de Ca2+
Sintaxina
SNAP-25 CLI
Neurexina I
Citoplasma
Membrana Plasmática de fenda

sináptica
terminal pré-sináptico
Figura 5.13 Proteínas pré-sinápticas implicadas na liberação de neurotransmissores.

Estruturas adaptadas de Brunger (2001) e Brodsky et al. (2001).
complexina, nSec-1, snapin, sintafilina e tomosina, ligam-se aos SNAREs

e presumivelmente regular a formação ou desmontagem deste complexo.
Como as proteínas SNARE não se ligam ao Ca2+, outras moléculas ainda devem
ser responsável pela regulação de Ca2+ da liberação de neurotransmissores. Várias proteínas pré-
sinápticas, incluindo calmodulina, CAPS e munc-13, são capazes de
ligação de Ca2+. No entanto, o principal candidato para a regulação da liberação de neurotransmissores
de Ca2+ é a sinaptotagmina, uma proteína encontrada na membrana
vesículas sinápticas. A sinaptotagmina liga-se ao Ca2+ em concentrações semelhantes às
aqueles necessários para desencadear a fusão da vesícula dentro do terminal pré-sináptico. Isto
pode atuar como um sensor de Ca2+ , sinalizando a elevação de Ca2+ dentro do terminal
e, assim, desencadeando a fusão da vesícula. Em apoio a esta ideia, as alterações do
propriedades da sinaptotagmina nos terminais pré-sinápticos de camundongos, moscas da fruta,
lulas e outros animais experimentais prejudicam a liberação de neurotransmissores dependentes de
Ca2+. De fato, a deleção de apenas um dos 19 genes da sinaptotagmina de
camundongos é uma mutação letal, fazendo com que os camundongos morram logo após o nascimento. Como Ca2+
a ligação à sinaptotagmina pode levar à exocitose ainda não está clara. Isso é
Sabe-se que o Ca2+ altera as propriedades químicas da sinaptotagmina, permitindo que ela se insira
nas membranas e se ligue a outras proteínas, incluindo a
SNAREs. Um modelo plausível é que as proteínas SNARE aproximam as duas membranas, e que as
mudanças induzidas por Ca2+ na sinaptotagmina então
produzir a fusão final dessas membranas (Figura 5.14B).
Ainda outras proteínas parecem estar envolvidas nas etapas subsequentes do ciclo da vesícula
sináptica (Figura 5.14C). Por exemplo, a proteína clatrina é
envolvidos no brotamento endocitótico de vesículas da membrana plasmática.
A clatrina forma estruturas que lembram cúpulas geodésicas (Figura 5.14D);
essas estruturas formam poços revestidos que iniciam o brotamento da membrana. Conjunto
de clatrina triskelia individual (assim chamado por causa de sua aparência de 3 patas) em casacos é
auxiliado por várias outras proteínas acessórias, como AP2,
AP180 e anfifisina. As pelagens aumentam a curvatura da brotação
membrana até formar uma estrutura semelhante a uma vesícula revestida. Outra proteína,
chamado dinamina, é pelo menos parcialmente responsável pelo beliscar final de
membrana para converter os poços revestidos em vesículas revestidas. Os casacos são então
removido por uma ATPase, Hsc70, com outra proteína chamada auxilina servindo
como cofator. Outras proteínas, como a sinaptojanina, também são importantes para
descamação da vesícula. Várias linhas de evidência indicam que a proteína
A sinapsina, que se liga reversivelmente às vesículas sinápticas, pode fazer ligações cruzadas
vesículas formadas no citoesqueleto para manter as vesículas amarradas dentro do
piscina de reserva. A mobilização dessas vesículas de reserva é causada pela fosforilação da sinapsina
por proteínas quinases (Capítulo 7), o que permite
sinapsina se dissociar das vesículas, liberando assim as vesículas para fazer
seu caminho para a membrana plasmática.
Em resumo, uma complexa cascata de proteínas, atuando em um tempo definido
e ordem espacial, permite que os neurônios secretem transmissores. Apesar de
mecanismos detalhados responsáveis pela secreção do transmissor não são completamente
um progresso claro e rápido está sendo feito em direção a esse objetivo.
Receptores de Neurotransmissores
A geração de sinais elétricos pós-sinápticos também é compreendida em considerável profundidade.
Tais estudos começaram em 1907, quando o fisiologista britânico
John N. Langley introduziu o conceito de moléculas receptoras para explicar a
ações específicas e potentes de certas substâncias químicas nas células musculares e nervosas.
Muitos trabalhos subsequentes mostraram que as moléculas receptoras realmente
explicam a capacidade dos neurotransmissores, hormônios e drogas de alterar a
114 Capítulo Cinco
(UMA) (B) (1) Docas de vesículas
Membrana
Sinaptotagmina Sinaptotagmina
da vesícula
sináptica
Sinaptobrevina Vesícula
canal de Ca2+
Sinaptobrevina Sintaxina SNAP-25
(2) Os complexos SNARE se formam para unir

as membranas
SNAP-25
Sintaxina
Membrana plasmática pré-sináptica
(C)
(3) A entrada de Ca2+ se liga à sinaptotagmina
Hsc 70
Endossoma
Auxilina
Sinaptojanina
Ca2+
Dynamin
Desrevestimento
Brotando
(4) A sinaptotagmina ligada ao Ca2+ catalisa a fusão

da membrana
Sinapsina
Brotando
Encaixe
Fusão
Preparação Clatrina
Ca2+ Sinaptotagmina
SNAREsNSF SNAPs
(D)
Figura 5.14 Mecanismos moleculares de liberação de neurotransmissores. (A) Estrutura
Clathrin
do complexo SNARE. O SNARE vesicular, sinaptobrevina (azul), forma um complexo triskelion
helicoidal com os SNAREs sintaxina (vermelho) e SNAP-25 (verde) da membrana
plasmática. Também é mostrada a estrutura da sinaptotagmina, uma proteína vesicular
de ligação ao Ca2+. (B) Um modelo para fusão de vesículas desencadeadas por Ca2+.
As proteínas SNARE na vesícula sináptica e nas membranas plasmáticas formam um
complexo (como em A) que une as duas membranas. O Ca2+ então se liga à
sinaptotagmina, fazendo com que a região citoplasmática dessa proteína se insira na
membrana plasmática, se ligue a SNAREs e catalise a fusão da membrana. (C)
Papéis das proteínas pré-sinápticas no ciclo das vesículas sinápticas. (D) Triskelia casaco de
de clatrina individual (esquerda) se reúnem para formar revestimentos de membrana clatrina
(direita) envolvidos no brotamento da membrana durante a endocitose. (A após Sutton

et al., 1998; C após Sudhof, 1995; D após Marsh e McMahon, 2001.)
Caixa C
Toxinas que afetam a liberação do transmissor
Vários insights importantes sobre o proteínas SNARE apticas são de alguma forma proteína conhecida por ser importante
base molecular do neurotransmissor importante no processo de exocitose, essa interação pode permitir que a ÿ
secreção vieram da análise do fusão vesícula-membrana plasmática. latrotoxina contorne o Ca2+ usual
ações de uma série de toxinas biológicas Outra toxina que tem como alvo neurotrans requisito para desencadear a fusão da vesícula.
produzido por uma fascinante variedade de mitter é a ÿ-latrotoxina, uma proteína Outro tipo de proteína pré-sináptica que
organismos. Uma família de tais agentes é encontrado no veneno da fêmea negra pode se ligar à ÿ-latrotoxina é chamado de CL1
as toxinas clostridiais responsáveis pelo botulismo aranha viúva. A aplicação desta molécula nas (baseado em seus nomes anteriores, receptor
e tétano (ver Quadro B). Inteligente sinapses neuromusculares causa uma independente de Ca2+ para latrotoxina e lat
e o trabalho bioquímico do paciente mostrou descarga maciça de vesículas sinápticas, rofilina-1). CL1 é um parente dos receptores
que essas toxinas são pró-provocações altamente mesmo quando o Ca2+ está ausente do meio acoplados à proteína G que medeiam a
específicas que clivam o SNARE pré-sináptico extracelular. Embora ainda não esteja claro ações de neurotransmissores e outros
proteínas (ver figura). Toxina tetânica e como esta toxina desencadeia independente de Ca2+ sinais químicos extracelulares (ver Capítulo 7).
toxina botulínica (tipos B, D, F e G) exocitose, a ÿ-latrotoxina se liga a dois tipos Assim, a ligação da ÿ-latrotoxina
clivar especificamente a vesícula SNARE diferentes de proteínas pré-sinápticas que para CL1 é pensado para ativar uma cascata de
proteína, sinaptobrevina. Outros botulinum pode mediar suas ações. Um grupo de transdução de sinal intracelular que
toxinas são proteases que clivam a sintaxe parceiros de ligação para ÿ-latrotoxina é o pode estar envolvido nas ações independentes
(tipo C) e SNAP-25 (tipos A e E), neurexinas, um grupo de membranas integrais de Ca2+ da ÿ-latrotoxina. Enquanto mais
Proteínas SNARE encontradas na membrana proteínas encontradas nos terminais pré-sinápticos trabalho é necessário para estabelecer os papéis dos
plasmática pré-sináptica. Destruição de (ver Figura 5.13). Várias linhas de evidência neurexinas e CL1 nas ações da ÿ latrotoxina de
essas proteínas pré-sinápticas são a base para implicam a ligação a neurexinas em forma definitiva, efeitos sobre estes
as ações das toxinas na liberação do pelo menos algumas das ações da toxina ÿ- duas proteínas provavelmente são responsáveis pela
neurotransmissor. As provas descritas no latro. Como as neurexinas se ligam a potentes ações pré-sinápticas desta toxina.
o texto também implica que estes três syn sinaptotagmina, uma ligação vesicular de Ca2+ Ainda outras toxinas produzidas por cobras,
caracóis, aranhas e outros animais predadores são
conhecidos por afetar o transmissor
Membrana da
vesícula sináptica lançamento, mas seus locais de ação ainda
ser identificado. Com base nos precedentes
Sinaptobrevina
descritos aqui, é provável que esses venenos
biológicos continuem a fornecer
ferramentas valiosas para elucidar a base molecular
BoTX-D
TeTX da liberação de neurotransmissores,
BoTX-F
BoTX-G BoTX-B assim como eles continuarão a permitir que o
predadores para se alimentar de suas presas.
BoTX-A
Referências
KRASNOPEROV, VG E 10 OUTROS (1997) ÿ
SNAP-25 Latrotoxina estimula a exocitose pela interação com
BoTX-C uma proteína G neuronal acoplada
BoTX-E receptor. Neurônio 18: 925-937.
MONTEUCCO, C. E G. SCHIAVO (1994)
Mecanismo de ação das neurotoxinas tetânicas e
botulínicas. Mol. Microbiol. 13: 1–8.
SCHIAVO, G., M. MATTEOLI E C. MONTE

CUCCO (2000) Neurotoxinas que afetam a neuro
exocitose. Fisiol. Rev. 80: 717-766.
Sintaxina Membrana plasmática pré-sináptica
SUGITA, S., M. KHVOCHTEV E TC SUDHOF
(1999) Neurexinas são ÿ-latrotoxinas funcionais
receptores. Neurônio 22: 489-496.
Clivagem de proteínas SNARE por toxinas clostridiais. São indicados os sítios de proteólise por
toxina tetânica (TeTX) e vários tipos de toxina botulínica (BoTX). (Depois de Sutton et al., 1998.)
116 Capítulo Cinco
propriedades funcionais dos neurônios. Embora tenha ficado claro desde os dias de Langley
que os receptores são importantes para a transmissão sináptica, sua identidade e
mecanismo detalhado de ação permaneceu um mistério até muito recentemente. Isso é
agora se sabe que os receptores de neurotransmissores são proteínas embutidas no
membrana plasmática das células pós-sinápticas. Domínios de moléculas receptoras que
se estendem até a fenda sináptica ligam neurotransmissores que são liberados na
este espaço pelo neurônio pré-sináptico. A ligação de neurotransmissores,
direta ou indiretamente, faz com que os canais iônicos na membrana pós-sináptica se abram ou
fechem. Tipicamente, os fluxos iônicos resultantes alteram o potencial de membrana da célula
pós-sináptica, mediando assim a transferência de informação através da sinapse.
Alterações na permeabilidade da membrana pós-sináptica durante a sináptica

Transmissão
Assim como os estudos da sinapse neuromuscular abriram caminho para a compreensão dos
mecanismos de liberação de neurotransmissores, essa sinapse periférica tem sido
igualmente valioso para a compreensão dos mecanismos que permitem que os receptores de
neurotransmissores gerem sinais pós-sinápticos. A ligação da ACh aos receptores pós-sinápticos
abre canais iônicos na membrana da fibra muscular. este
efeito pode ser demonstrado diretamente usando o método patch clamp (ver
Caixa A no Capítulo 4) para medir as correntes pós-sinápticas diminutas que fluem
quando duas moléculas de ACh individuais se ligam a receptores, como Erwin Neher
e Bert Sakmann fizeram pela primeira vez em 1976. A exposição da superfície extracelular de um
remendo da membrana pós-sináptica para ACh faz com que as correntes de canal único
fluxo por alguns milissegundos (Figura 5.15A). Isso mostra que a ligação da ACh
seus receptores abrem canais iônicos controlados por ligantes, da mesma forma que
no potencial de membrana abrem canais iônicos dependentes de voltagem (Capítulo 4).
As ações elétricas da ACh são muito multiplicadas quando um potencial de ação em um
neurônio motor pré-sináptico causa a liberação de milhões de moléculas.
de ACh na fenda sináptica. Neste caso mais fisiológico, as moléculas transmissoras ligam-se a
muitos milhares de receptores de ACh empacotados em um denso
na membrana pós-sináptica, abrindo transitoriamente um grande número de canais iônicos pós-
sinápticos. Embora os receptores individuais de ACh apenas
abrir brevemente, (Figura 5.15B1), a abertura de um grande número de canais é
sincronizado pela breve duração durante a qual a ACh é secretada dos terminais pré-sinápticos
(Figura 5.15B2,3). A corrente macroscópica resultante
a abertura somada de muitos canais iônicos é chamada de corrente de placa final,
ou EPC. Como a corrente que flui durante o EPC é normalmente para dentro, ela
provoca a despolarização do potencial de membrana pós-sináptico. Essa despolarização
A mudança no potencial é o EPP (Figura 5.15C), que normalmente desencadeia um potencial de
ação pós-sináptico abrindo canais de Na+ e K+ dependentes de voltagem (ver
Figura 5.6B).
A identidade dos íons que fluem durante o EPC pode ser determinada via
as mesmas abordagens usadas para identificar os papéis dos fluxos de Na+ e K+ no
correntes subjacentes aos potenciais de ação (Capítulo 3). A chave para tal análise é
identificar o potencial de membrana no qual nenhuma corrente flui durante a ação do transmissor.
Quando o potencial da célula muscular pós-sináptica é controlado
pelo método de fixação de tensão (Figura 5.16A), a magnitude da membrana
O potencial afeta claramente a amplitude e a polaridade das EPCs (Figura 5.16B).
Assim, quando o potencial de membrana pós-sináptico se torna mais negativo
do que o potencial de repouso, a amplitude do EPC torna-se maior, enquanto
esta corrente é reduzida quando o potencial de membrana se torna mais positivo.
Em aproximadamente 0 mV, nenhuma EPC é detectada, e em potência ainda mais positiva
cial, a corrente inverte sua polaridade, tornando-se para fora em vez de para dentro
(Figura 5.16C). O potencial onde o EPC inverte, cerca de 0 mV no caso
da junção neuromuscular, é chamado de potencial de reversão.
Como foi o caso das correntes que fluem através dos canais iônicos dependentes de voltagem
(veja o Capítulo 3), a magnitude da EPC em qualquer potencial de membrana é
dado pelo produto da condutância iônica ativada por ACh (gACh) e
a força motriz eletroquímica sobre os íons que fluem através
canais. Assim, o valor do EPC é dado pela relação
EPC = gACh(Vm – Erev)
onde Erev é o potencial de reversão para o EPC. Essa relação prevê

que o EPC será uma corrente de entrada em potenciais mais negativos do que Erev
porque a força motriz eletroquímica, Vm – Erev, é um número negativo.
Além disso, o EPC se tornará menor em potenciais que se aproximam de Erev porque
a força motriz é reduzida. Em potenciais mais positivos que Erev, o EPC é
para fora porque a força motriz é invertida na direção (ou seja, positiva).
Como os canais abertos pela ACh são amplamente insensíveis à membrana
tensão, gACh dependerá apenas do número de canais abertos por ACh,
que, por sua vez, depende da concentração de ACh na fenda sináptica.
(A) Medição de patch clamp da corrente do receptor de ACh único (B) Correntes produzidas por:
(1) CANAL ABERTO ÚNICO
Micropipeta
Liberação de ACh por
estimulando o neurônio motor
Número 0 0
De fora de abertura 1 2
canais
remendo de membrana
2 4
ACh
receptor de ACh (2) ALGUNS CANAIS ABERTOS
Na+
Número 0 0
de abertura
2 µM de Acetilcolina (ACh) 10 20
canais
0 Canal
Canal fechado
fechado Canal fechado
(3) TODOS OS CANAIS ABERTOS
Eu (pA)
2 Canal aberto Canal aberto 0 0
Número
0 2 4 6 8 10 12 200.000
de aberto
canais
Tempo (ms)
300.000 600.000
Figura 5.15 Ativação de receptores de ACh nas sinapses neuromusculares. -2 02 4 6 8 10 12 14
(A) Medição de patch clamp de fora para fora de ACh único Tempo (ms)
correntes receptoras de um pedaço de membrana removido do (C) Mudança de potencial pós-sináptico (EPP) produzida por EPC
célula muscular pós-sináptica. Quando a ACh é aplicada à superfície ÿ70
extracelular da membrana fixada em voltagens negativas, o
Membrana -80
repetidas aberturas breves de um único canal podem ser vistas como
potencial
deflexões para baixo correspondentes à corrente de entrada (ou seja, -90
(mV)
íons fluindo para dentro da célula). (B) Abertura sincronizada de muitos -100
Canais ativados por ACh em uma sinapse sendo fixados por voltagem em
–2 0 2 4 6 8 10 12 14
tensões negativas. (1) Se um único canal for examinado durante a
Tempo (ms)
liberação de ACh do terminal pré-sináptico, o canal se abre
transitoriamente. (2) Se vários canais são examinados juntos, a liberação de ACh é aberta
os canais quase de forma síncrona. (3) A abertura de um grande número de canais pós-sinápticos
produz uma CPE macroscópica. (C) Em uma célula muscular normal (ou seja,
não sendo clampeado por voltagem), o EPC interno despolariza o músculo pós-sináptico
célula, dando origem a um EPP. Normalmente, essa despolarização gera um potencial de ação
(não mostrado).
118 Capítulo Cinco
Assim, a magnitude e a polaridade do potencial de membrana pós-sináptico

determina a direção e a amplitude do EPC apenas alterando a força motriz nos
íons que fluem através dos canais receptores abertos pela ACh.
Quando Vm está no potencial de reversão, Vm – Erev é igual a 0 e não há
força motriz líquida sobre os íons que podem permear o canal ativado pelo
receptor. Como resultado, a identidade dos íons que fluem durante o EPC pode ser
deduzido observando como o potencial de reversão do EPC se compara ao
potencial de equilíbrio para várias espécies de íons (Figura 5.17). Por exemplo, se
ACh fosse abrir um canal iônico permeável apenas ao K+, então a reversão
Figura 5.16 A influência do potencial de membrana pós-sináptico

nas correntes da placa terminal. (A) Uma fibra muscular pós-sináptica é voltagem
(A) Esquema para fibra muscular pós-sináptica de fixação de voltagem grampeado usando dois eletrodos, enquanto o neurônio pré-sináptico é eletricamente
estimulado para causar a liberação de ACh dos terminais pré-sinápticos. Este arranjo
Estimular experimental permite o registro de EPCs macroscópicas produzidas por ACh. (B)
Axônio
Amplitude e curso de tempo de
de pré-sináptico
neurônio motor EPCs geradas pela estimulação do neurônio motor pré-sináptico enquanto
Amplificador a célula pós-sináptica é fixada por voltagem em quatro membranas diferentes
de tensão
potenciais. (C) A relação entre a amplitude de pico de EPCs
Eletrodo de passagem e o potencial de membrana pós-sináptico é quase linear, com uma reversão
de corrente potencial (a tensão na qual a direção da corrente muda
Pós-sináptico
fibra muscular de dentro para fora) próximo de 0 mV. Também indicado neste gráfico
Eletrodo de medição
de tensão são os potenciais de equilíbrio dos íons Na+, K+ e Cl– . (D) Abaixamento
Pré-sináptico a concentração externa de Na+ faz com que as CPEs revertam em potenciais mais
terminais negativos. (E) Aumentar a concentração externa de K+ faz com que o
potencial de reversão mais positivo. (Depois de Takeuchi e Takeuchi, 1960.)
(B) Efeito da voltagem da membrana nas correntes da placa terminal pós-sináptica
200 -110 mV -60 mV 0 mV +70 mV

Estimula o axônio pré-sináptico Estimula o axônio pré-sináptico
100
EPC
(nA)
-100
Estimula o axônio pré-sináptico Estimula o axônio pré-sináptico
ÿ200
-300
420 6 0 64 42 0 64 2 0 2 6
Tempo (ms)
(C) (D) (E)

Inferior externo [Na+] Mais alto externo [K+]
desloca o potencial de desloca o potencial
EK ECl PTa reversão para a esquerda de reversão para a direita
200
Reversão
100
potencial
0
amplitude
EPC
(nA)
-100
ÿ200
-300
ÿ110 ÿ60 +700 -110 ÿ60 +700 ÿ110 ÿ60 +700
Potencial de membrana pós-sináptico (mV)

Figura 5.17 O efeito da seletividade do canal iônico no potencial de reversão. A tensão de (UMA) Apenas canal seletivo de K+ aberto
fixação de uma célula pós-sináptica enquanto ativa a liberação de neurotransmissores pré-
300
sinápticos revela a identidade dos íons que permeiam os receptores pós-sinápticos sendo efluxo de K+
ativados. (A) A ativação de canais pós-sinápticos permeáveis apenas ao K+ resulta em 200
correntes reversas em EK, próximo a –100 mV. (B) A ativação de canais de Na+ pós-sinápticos 100
resulta em correntes reversas em ENa, próximo a +70 mV. (C) As correntes seletivas Cl–
0
revertem em ECl, próximo a –50 mV. (D) Canais controlados por ligantes que são igualmente
permeáveis tanto ao K+ quanto ao Na+ mostram um potencial de reversão próximo a 0 mV. -100 Erev = EK
ÿ200
influxo de K+
-300
O potencial do EPC estaria no potencial de equilíbrio para K+, que para uma célula ÿ150 ÿ100 10 ÿ50 500 0
muscular é próximo a –100 mV (Figura 5.17A). Se os canais ativados pela ACh Potencial de membrana
fossem permeáveis apenas ao Na+, então o potencial de reversão da corrente seria
de aproximadamente +70 mV, o potencial de equilíbrio do Na+ das células
(B) Apenas canal seletivo de Na+ aberto
musculares (Figura 5.17B); se esses canais fossem permeáveis apenas ao Cl–,
então o potencial de reversão seria de aproximadamente –50 mV (Figura 5.17C). 300
Por esse raciocínio, os canais ativados por ACh não podem ser permeáveis a 200
apenas um desses íons, porque o potencial de reversão do EPC não está próximo 100 Erev = ENa
do potencial de equilíbrio para nenhum deles (veja a Figura 5.16C). No entanto, se efluxo de Na+
0
esses canais fossem permeáveis tanto ao Na+ quanto ao K+, então o potencial de
reversão do EPC estaria entre +70 mV e –100 mV (Figura 5.17D). -100 influxo de Na+
O fato de que as EPCs revertem a aproximadamente 0 mV é, portanto, consistente ÿ200

com a ideia de que os canais iônicos ativados por ACh são quase igualmente
-300
permeáveis tanto ao Na+ quanto ao K+. Isso foi testado em 1960, pela equipe de
marido e mulher de Akira e Noriko Takeuchi, alterando a concentração extracelular ÿ150 ÿ100 10 ÿ50 500 0
desses dois íons. Como previsto, a magnitude e o potencial de reversão do EPC foi Potencial de membrana
alterado alterando o gradiente de concentração de cada íon. Diminuir a concentração
externa de Na+, o que torna ENa mais negativo, produz um deslocamento negativo (C) Apenas canal seletivo de Cl- aberto
em Erev (Figura 5.16D), enquanto que elevar a concentração externa de K+ , que 300
torna EK mais positivo, faz com que Erev se desloque para um potencial mais
200
positivo (Figura 5.16). E). Tais experimentos confirmam que os canais iônicos
ativados por ACh são de fato permeáveis tanto ao Na+ quanto ao K+. 100 Erev = ECl
Cl- influxo
Embora os canais abertos pela ligação da ACh a seus receptores sejam 0
permeáveis tanto ao Na+ quanto ao K+, no potencial de repouso da membrana a
-100
CPE é gerada principalmente pelo influxo de Na+ (Figura 5.18). Se o potencial de
membrana for mantido em EK, o EPC surge inteiramente de um influxo de Na+ ÿ200
Cl- efluxo
porque nesse potencial não há força motriz no K+ (Figura 5.18A). No potencial de -300
membrana de repouso da fibra muscular usual de –90 mV, há uma pequena força ÿ150 ÿ100 10 ÿ50 500 0
motriz no K+, mas muito maior no Na+. Assim, durante a CEP, muito mais Na+ flui
Potencial de membrana
para dentro da célula muscular do que K+ sai (Figura 5.18B); é o influxo líquido de
Na+ carregado positivamente que constitui a corrente de entrada medida como EPC. (D) Canal não seletivo de cátions aberto
No potencial de reversão de cerca de 0 mV, o influxo de Na+ e o efluxo de K+ são efluxo
300
exatamente equilibrados, de modo que nenhuma corrente flui durante a abertura de cátions
200
dos canais pela ligação de ACh (Figura 5.18C). Em potenciais mais positivos que
Erev o equilíbrio se inverte; por exemplo, em ENa não há influxo de Na+ e um 100
Erev = 0
grande efluxo de K+ por causa da grande força motriz do Na+ (Figura 5.18D).
0
Potenciais ainda mais positivos causam efluxo de Na+ e K+ e produzem uma CPE
-100
externa ainda maior. Influxo
de cátions
Se fosse possível medir o EPP ao mesmo tempo que o EPC (é claro, a técnica ÿ200
de voltagem clamp evita isso mantendo o potencial de membrana constante), o EPP -300
seria visto variando em paralelo com a amplitude e a polaridade do EPC ( Figuras
ÿ150 ÿ100 ÿ50 500 0 10
5.18E,F). No potencial de membrana pós-sináptico usual de -90 mV, a grande EPC
Potencial de membrana
interna faz com que o potencial de membrana pós-sináptico se torne mais
despolarizado (veja a Figura
120 Capítulo Cinco (UMA)

FLUXOS DE ÍONS LÍQUIDOS EPCs EPP
Pós-sináptico Célula N / D+
membrana externa ACh
potencial
Figura 5.18 Movimentos de Na+ e K+
durante EPCs e EPPs. (A–D) Cada um
-100 mV
os potenciais pós-sinápticos (Vpost) indi
cado à esquerda resulta em diferentes fluxos relativos (EK)
de Na+ e K+ líquidos (íon ACh
fluxos). Esses fluxos de íons determinam a Dentro da ativado
célula canal
amplitude e polaridade dos EPCs,
que por sua vez determinam os EPPs. Observação
(B)
que em cerca de 0 mV o fluxo de Na+ é
Na+
exatamente equilibrado por um fluxo de K+ oposto,
resultando em nenhum fluxo de corrente líquida, e
portanto, nenhuma alteração na membrana
potencial. (E) EPCs são correntes internas -90 mV
em potenciais mais negativos que Erev
e correntes de saída em potenciais
mais positivo do que Erev. (F) EPPs despolarizam a K+
célula pós-sináptica em potenciais
mais negativo do que Erev. Em potenciais (C)
mais positivo do que Erev, EPPs hiperpolarizam a Na+
célula.
0 mV
(Erev)
K+
(D)
+70 mV
(ENa)
K+
(E) (F)
Despolarizando
D) /
(n (mV)
Para fora
EK PTa EK PTa
Amplitude
EPC
pico
de
para dentro Amplitude

EPP
pico
de
Hiperÿ
polarizador
ÿ100 ÿ90 +700 ÿ100 ÿ90 +70 0
Potencial de membrana pós-sináptico Potencial de membrana pós-sináptico
5.18F). No entanto, em 0 mV, o EPP inverte sua polaridade, e em mais positivo

potenciais, o EPP é hiperpolarizante. Assim, a polaridade e a magnitude de
o EPC depende da força motriz eletroquímica, que por sua vez determina a
polaridade e magnitude do EPP. EPPs irão despolarizar quando o
potencial de membrana é mais negativo que Erev, e hiperpolariza quando o
potencial de membrana é mais positivo do que Erev. A regra geral, então, é que
a ação de um transmissor conduz o potencial de membrana pós-sináptico em direção a Erev

para os canais iônicos específicos que estão sendo ativados.
Embora esta discussão tenha se concentrado na junção neuromuscular, mecanismos
semelhantes geram respostas pós-sinápticas em todas as sinapses químicas.
O princípio geral é que a ligação do transmissor aos receptores pós-sinápticos
produz uma mudança de condutância pós-sináptica à medida que os canais iônicos são abertos (ou
às vezes fechado). A condutância pós-sináptica é aumentada se - como no
junção neuromuscular – os canais são abertos e diminuídos se os canais estiverem
fechado. Essa mudança de condutância normalmente gera uma corrente elétrica, a
corrente pós-sináptica (PSC), que por sua vez altera o potencial de membrana pós-sináptico para
produzir um potencial pós -sináptico (PSP). Como no específico
No caso do EPP na junção neuromuscular, os PSPs estão despolarizando se suas
potencial de reversão é mais positivo que o potencial de membrana pós-sináptico
e hiperpolarizante se seu potencial de reversão for mais negativo.
As mudanças de condutância e os PSPs que normalmente os acompanham
são o resultado final da maioria das transmissões sinápticas químicas, concluindo uma sequência
de eventos elétricos e químicos que começa com a invasão de um potencial de ação nos terminais
de um neurônio pré-sináptico. Dentro
De muitas maneiras, os eventos que produzem PSPs nas sinapses são semelhantes aos
que geram potenciais de ação nos axônios; em ambos os casos, mudanças de condutância
produzidos pelos canais iônicos levam ao fluxo de corrente iônica que altera o potencial da
membrana (veja a Figura 5.18).
Potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios

Em última análise, os PSPs alteram a probabilidade de que um potencial de ação seja produzido
na célula pós-sináptica. Na junção neuromuscular, a ação sináptica
aumenta a probabilidade de ocorrer um potencial de ação na célula muscular pós-sináptica; de fato,
a grande amplitude do PPE garante que uma ação
potencial sempre é acionado. Em muitas outras sinapses, os PSPs também
aumentar a probabilidade de disparo de um potencial de ação pós-sináptico. No entanto,
ainda outras sinapses realmente diminuem a probabilidade de que a célula pós-sináptica
gerará um potencial de ação. Os PSPs são chamados de excitatórios (ou EPSPs) se
aumentar a probabilidade de ocorrência de um potencial de ação pós-sináptico, e
inibitórios (ou IPSPs) se diminuirem essa probabilidade. Dado que a maioria dos neurônios recebe
entradas de sinapses excitatórias e inibitórias, é importante entender com mais precisão os
mecanismos que determinam se uma
determinada sinapse excita ou inibe seu parceiro pós-sináptico.
Os princípios de excitação que acabamos de descrever para a junção neuromuscular
são pertinentes a todas as sinapses excitatórias. Os princípios da inibição pós-sináptica são
praticamente os mesmos da excitação, e também bastante gerais. Em ambos
Em alguns casos, neurotransmissores que se ligam a receptores abrem ou fecham canais iônicos em
a célula pós-sináptica. Se uma resposta pós-sináptica é um EPSP ou um IPSP
depende do tipo de canal que está acoplado ao receptor e da
concentração de íons permeantes dentro e fora da célula. Na verdade, o único
A distinção entre excitação pós-sináptica e inibição é a reversão
potencial do PSP em relação à tensão limite para gerar ação
potenciais na célula pós-sináptica.
Considere, por exemplo, uma sinapse neuronal que usa glutamato como
transmissor. Muitas dessas sinapses têm receptores que, como os receptores de ACh
nas sinapses neuromusculares, canais iônicos abertos que são permeáveis aos cátions de maneira
não seletiva (ver Capítulo 6). Quando esses receptores de glutamato são ativados, tanto o Na+
quanto o K+ fluem através da membrana pós-sináptica, produzindo uma
Erev de aproximadamente 0 mV para a corrente pós-sináptica resultante. Se o resto
122 Capítulo Cinco
(UMA) (B) (C) (D)

PTa +50
Ação
potencial
0
Erev
Erev > limite=
mV excitante
Limite ÿ40
Erev
ÿ50 EPSP Ativar sinapse GABA
IPSP Erev < limiar =
Vrest ÿ60
IPSP inibitório
ÿ70
Erev
Ativar glutamato
Ativar sinapse GABA
sinapse
EK ÿ110
0 1 2 34 01234 01234
Tempo (ms)
Figura 5.19 Potenciais de reversão e

os potenciais de limiar determinam a excitação
e a inibição pós-sináptica. (A) Se o potencial do neurônio pós-sináptico é de -60 mV, o EPSP resultante
potencial de reversão para um PSP (0 mV) é
despolarizam trazendo o potencial de membrana pós-sináptico para 0 mV.
mais positivo que o potencial de ação
Para o neurônio hipotético mostrado na Figura 5.19A, o potencial de ação
limiar (–40 mV), o efeito de um transmissor é
tensão limite é –40 mV. Assim, um EPSP induzido por glutamato aumentará
excitatório e gera
EPSPs. (B) Se o potencial de reversão para um
a probabilidade de que este neurônio produza um potencial de ação, definindo o
PSP é mais negativo que a ação sinapse como excitatória.
limiar de potencial, o transmissor é Como exemplo de ação pós-sináptica inibitória, considere uma sinapse neuronal que usa
inibitório e gerar IPSPs. (C) IPSPs GABA como seu transmissor. Em tais sinapses, os receptores GABA normalmente abrem
podem, no entanto, despolarizar a célula pós- canais que são seletivamente permeáveis ao Cl– e o
sináptica se seu potencial de reversão for A ação do GABA faz com que o Cl– flua através da membrana pós-sináptica. Considere um
entre o potencial de repouso e o caso em que ECl é –70 mV, como é típico para muitos neurônios, de modo que o
limiar do potencial de ação. (D) A regra geral o potencial de repouso pós-sináptico de -60 mV é menos negativo que o ECl. A força motriz
da ação pós-sináptica é: Se o
eletroquímica positiva resultante (Vm – Erev) causará
potencial de reversão é mais positivo do que
Cl- carregado para fluir para dentro da célula e produzir um IPSP hiperpolarizante (Figura
limiar, resultados de excitação; inibição
5.19B). Este IPSP hiperpolarizante levará a membrana pós-sináptica
ocorre se o potencial de reversão for mais
negativo do que o limiar.
longe do limiar do potencial de ação de -40 mV, inibindo claramente a
célula pós-sináptica.
Surpreendentemente, as sinapses inibitórias não precisam produzir
IPSPs. Por exemplo, se ECl fosse –50 mV em vez de –70 mV, então o valor negativo
força motriz eletroquímica faria com que Cl– fluísse para fora da célula e produzisse um IPSP
despolarizante (Figura 5.19C). No entanto, a sinapse ainda
ser inibitório: Dado que o potencial de reversão do IPSP ainda é mais negativo do que o limiar
do potencial de ação (-40 mV), o IPSP despolarizante
inibiria porque o potencial de membrana pós-sináptico seria mantido
mais negativo do que o limiar para a iniciação do potencial de ação. Outra maneira
pensar sobre esta situação peculiar é que se outra entrada excitatória para
esse neurônio trouxe o potencial de membrana da célula para –41 mV, logo abaixo
limiar para disparar um potencial de ação, o IPSP então hiperpolarizaria
o potencial de membrana para -50 mV, afastando o potencial de
o limiar do potencial de ação. Assim, enquanto os EPSPs despolarizam a célula pós-sináptica,
os IPSPs podem hiperpolarizar ou despolarizar; de fato, uma mudança de condutância
inibitória pode não produzir nenhuma mudança potencial e ainda exercer um efeito
efeito inibitório, tornando mais difícil para um EPSP evocar uma ação
potencial na célula pós-sináptica.
Embora os detalhes da ação pós-sináptica possam ser complexos, uma simples
A regra distingue excitação pós-sináptica de inibição: um EPSP tem um
potencial de reversão mais positivo do que o limiar do potencial de ação, enquanto
um IPSP tem um potencial de reversão mais negativo que o limiar (Figura 5.19D).
Intuitivamente, essa regra pode ser compreendida percebendo-se que um EPSP tenderá a
despolarizar o potencial de membrana de modo que ele exceda o limiar, enquanto um
O IPSP sempre atuará para manter o potencial de membrana mais negativo do que o
potencial limiar.
Soma de Potenciais Sinápticos

Os PSPs produzidos na maioria das sinapses no cérebro são muito menores do que
aqueles na junção neuromuscular; de fato, EPSPs produzidos por
as sinapses excitatórias podem ser apenas uma fração de milivolts e geralmente são bem
abaixo do limiar para gerar potenciais de ação pós-sinápticos. Quão,
então, essas sinapses podem transmitir informações se seus PSPs forem subliminares?
A resposta é que os neurônios do sistema nervoso central são tipicamente inervados por
milhares de sinapses, e os PSPs produzidos por cada sinapse ativa podem se somar –
no espaço e no tempo – para determinar o comportamento de cada sinapse ativa.
o neurônio pós-sináptico.
Considere o caso altamente simplificado de um neurônio que é inervado por dois
sinapses excitatórias, cada uma gerando um EPSP subliminar e um inibidor
sinapse que produz um IPSP (Figura 5.20A). Enquanto a ativação de qualquer um
das sinapses excitatórias sozinhas (E1 ou E2 na Figura 5.20B) produz um sub
(UMA)
Excitatório (E1) Registro
Pós-sináptico
potencial de
Inibitório (I) membrana
Excitatório (E2)
Célula
corpo Figura 5.20 Soma dos potenciais

pós-sinápticos. (A) Um microeletrodo
registra os potenciais pós-sinápticos produzidos
Dendritos pela atividade de dois neurônios excitatórios.
sinapses (E1 e E2) e um inibidor
Axônio sinapse (eu). (B) Respostas elétricas a
(B) ativação sináptica. Estimulando tanto
Somado Somado sinapse excitatória (E1 ou E2) produz uma
EPSPs somados IPSP EPS + IPSP EPSP + IPSP sublimiar EPSP, enquanto estimulando
EPSP (Sinapse
E1 ou E2) (Sinapses E1 + E2) (Sinapse I) (Sinapses (Sinapses ambas as sinapses ao mesmo tempo (E1 +
E1 + I) E1 + E + E2)
+20 E2) produz um EPSP supralimiar
que evoca um potencial de ação pós-sináptico
(mostrado em azul). Ativação do
0
potencial
(mV)
sinapse inibitória sozinha (I) resulta em uma
IPSP hiperpolarizante. Resumindo isso
Membrana
sináptica
pós-
ÿ20 IPSP (linha vermelha tracejada) com o EPSP

(linha amarela tracejada) produzida por um
sinapse excitatória (E1 + I) reduz a
ÿ40 Limite amplitude do EPSP (linha laranja),
ao somá-lo com o EPSP suprathresh velho
Vrest
ÿ60 produzido pela ativação das sinapses E1 e E2
mantém o pós-sináptico
neurônio abaixo do limiar, de modo que nenhum
Tempo (ms) potencial de ação é evocado.

124 Capítulo Cinco
limiar EPSP, ativação de ambas as sinapses excitatórias aproximadamente no mesmo

Neurotransmissor
tempo faz com que os dois EPSPs se somem. Se a soma dos dois EPSPs (E1
liberar
+ E2) despolariza o neurônio pós-sináptico o suficiente para atingir o limiar
potencial, resulta um potencial de ação pós-sináptico. A soma permite assim
subliminar EPSPs para influenciar a produção do potencial de ação. Da mesma forma, um
Receptor
IPSP gerado por uma sinapse inibitória (I) pode somar (algebricamente falando)
vinculativo com um EPSP sublimiar para reduzir sua amplitude (E1 + I) ou pode somar com
EPSPs supralimiares para evitar que o neurônio pós-sináptico alcance
limiar (E1 + I + E2).
Em suma, a soma de EPSPs e IPSPs por um neurônio pós-sináptico
Canais iônicos
permite que um neurônio integre as informações elétricas fornecidas por todos os
abrir ou fechar
sinapses inibitórias e excitatórias que atuam sobre ele a qualquer momento. Quer o
soma de entradas sinápticas ativas resulta na produção de um potencial de ação
depende do equilíbrio entre excitação e inibição. Se a soma de todos
Condutância EPSPs e IPSPs resultam em uma despolarização de amplitude suficiente para aumentar
causas da mudança o potencial de membrana acima do limiar, a célula pós-sináptica produzirá um potencial de ação.
fluxo de corrente
Por outro lado, se a inibição prevalecer, a célula pós-sináptica permanecerá silenciosa.
Normalmente, o equilíbrio entre EPSPs e IPSPs
muda continuamente ao longo do tempo, dependendo do número de
Potencial pós- sinapses inibitórias ativas em um determinado momento e a magnitude da corrente em cada
sináptico sinapse ativa. A soma é, portanto, um cabo de guerra induzido por neurotransmissores entre todas
mudanças
as correntes pós-sinápticas excitatórias e inibitórias; o resultado do concurso determina se uma
síndrome pós-sináptica
neurônio dispara um potencial de ação e, assim, torna-se um elemento ativo na
os circuitos neurais aos quais pertence (Figura 5.21).
Células pós-
sinápticas excitadas
ou inibido
Duas famílias de receptores pós-sinápticos
A abertura ou fechamento de canais iônicos pós-sinápticos é realizado de diferentes maneiras por
duas grandes famílias de proteínas receptoras. Os receptores em um
A soma determina
seja ou não um família - chamados receptores ionotrópicos - estão ligados diretamente aos canais iônicos (o
potencial de ação ocorre tropos grego significa mover-se em resposta a um estímulo). Esses receptores contêm dois
domínios funcionais: um sítio extracelular que se liga aos neurotransmissores e um domínio que
atravessa a membrana que forma um canal iônico (Figura
Figura 5.21 Eventos desde a liberação do
5.22A). Assim, os receptores ionotrópicos combinam a ligação ao transmissor e o canal
neurotransmissor até a excitação pós-sináptica
ou inibição. Liberação de neurotransmissores funções em uma única entidade molecular (elas também são chamadas de
em todos os terminais pré-sinápticos de uma célula

canais iônicos para refletir essa concatenação). Esses receptores são multímeros
resulta na ligação ao receptor, que composto de pelo menos quatro ou cinco subunidades de proteínas individuais, cada uma das quais
provoca a abertura ou fechamento de contribui para o poro do canal iônico.
canais iônicos. A condutância resultante A segunda família de receptores de neurotransmissores são os metabotrópicos
mudança faz com que a corrente flua, o que receptores, assim chamados porque o eventual movimento de íons através de um canal depende
pode alterar o potencial de membrana. de uma ou mais etapas metabólicas. Esses receptores não possuem íons
A célula pós-sináptica soma (ou integra) canais como parte de sua estrutura; em vez disso, eles afetam os canais pela ativação de moléculas
todos os EPSPs e IPSPs, intermediárias chamadas proteínas G (Figura 5.22B). Por esse motivo, os receptores metabotrópicos
resultando em controle momento a momento
também são chamados de receptores acoplados à proteína G.
de geração de potencial de ação.
Os receptores metabotrópicos são proteínas monoméricas com um domínio extracelular
que contém um sítio de ligação do neurotransmissor e um domínio intracelular que
se liga às proteínas G. A ligação do neurotransmissor aos receptores metabotrópicos ativa as
proteínas G, que então se dissociam do receptor e interagem diretamente
com canais iônicos ou se ligam a outras proteínas efetoras, como enzimas, que
fazem mensageiros intracelulares que abrem ou fecham canais iônicos. Assim, as proteínas G
podem ser pensadas como transdutores que acoplam a ligação de neurotransmissores
regulação dos canais iônicos pós-sinápticos. A sinalização pós-sináptica
eventos iniciados por receptores metabotrópicos são abordados em detalhes no Capítulo 7.
(A) Canais iônicos controlados por ligantes (B) Receptores acoplados à proteína G
1 Neurotransmissor
Íons
liga
Neurotransmissor 1 Neurotransmissor
liga
Neurotransmissor Receptor
2 Canal
abre
Proteína efetora
Célula externa
5 Fluxo de íons
através
membrana
ÿ
Dentro da célula ÿ
ÿ ÿ euumar
proteína G
nt r ce l
EU
uma
eu você
4
me ssen ge s é
Canal iônico
abre
3 Os íons fluem 2 A proteína G é 3 As subunidades da proteína

Íons
através da membrana ativado G ou mensageiros intracelulares
modulam os canais iônicos
Figura 5.22 Um neurotransmissor pode afetar a atividade de uma célula pós-sináptica por meio de dois
diferentes tipos de proteínas receptoras: canais iônicos ionotrópicos ou controlados por ligantes, e
receptores metabotrópicos ou acoplados à proteína G. (A) Canais iônicos controlados por ligantes
combinam funções de receptor e canal em um único complexo proteico. (B) Metabotrópico
os receptores geralmente ativam as proteínas G, que modulam os canais iônicos direta ou
indiretamente por meio de enzimas efetoras intracelulares e segundos mensageiros.
Essas duas famílias de receptores pós-sinápticos dão origem a PSPs com

diferentes cursos de tempo, produzindo ações pós-sinápticas que variam de menos
de um milissegundo para minutos, horas ou mesmo dias. Os receptores ionotrópicos
geralmente mediam efeitos pós-sinápticos rápidos. Exemplos são os EPP produzidos em
sinapses neuromusculares por ACh (veja a Figura 5.15), EPSPs produzidas em certas
sinapses glutamatérgicas (Figura 5.19A) e IPSPs produzidas em certas
Sinapses GABAérgicas (Figura 5.19B). Nos três casos, os PSPs surgem dentro de
um milissegundo ou dois de um potencial de ação invadindo o terminal pré-sináptico
e duram apenas algumas dezenas de milissegundos ou menos. Em contrapartida, a ativação
dos receptores metabotrópicos normalmente produz respostas muito mais lentas, variando
de centenas de milissegundos a minutos ou até mais. A lentidão comparativa das ações dos
receptores metabotrópicos reflete o fato de que múltiplos
proteínas precisam se ligar umas às outras sequencialmente para produzir o
resposta fisiológica. É importante ressaltar que um determinado transmissor pode ativar tanto
receptores ionotrópicos e metabotrópicos para produzir PSPs rápidos e lentos em
a mesma sinapse.
Talvez o princípio mais importante a ter em mente é que a resposta
eliciado em uma dada sinapse depende do neurotransmissor liberado e
o complemento pós-sináptico de receptores e canais associados. Os mecanismos
moleculares que permitem que neurotransmissores e seus receptores gerem respostas
sinápticas são considerados no próximo capítulo.
126 Capítulo Cinco
Resumo As
sinapses comunicam as informações transportadas pelos potenciais de ação de um
neurônio para o próximo em circuitos neurais. Os mecanismos celulares subjacentes
à transmissão sináptica estão intimamente relacionados com os mecanismos que
geram outros tipos de sinais elétricos neuronais, nomeadamente o fluxo iónico
através dos canais da membrana. No caso das sinapses elétricas, esses canais são
junções comunicantes; fluxo direto, mas passivo de corrente através das junções
comunicantes é a base para a transmissão. No caso das sinapses químicas, canais
com poros menores e mais seletivos são ativados pela ligação de neurotransmissores
aos receptores pós-sinápticos após a liberação do terminal pré-sináptico.
O grande número de neurotransmissores no sistema nervoso pode ser dividido em
duas grandes classes: transmissores de pequenas moléculas e neuropeptídeos. Os
neurotransmissores são sintetizados a partir de precursores definidos por vias
enzimáticas reguladas, empacotados em um dos vários tipos de vesículas sinápticas e
liberados na fenda sináptica de maneira dependente de Ca2+. Muitas sinapses liberam
mais de um tipo de neurotransmissor, e vários transmissores podem até ser
empacotados dentro da mesma vesícula sináptica. Os agentes transmissores são
liberados pré-sinapticamente em unidades ou quanta, refletindo seu armazenamento
dentro de vesículas sinápticas. As vesículas descarregam seu conteúdo na fenda
sináptica quando a despolarização pré-sináptica gerada pela invasão de um potencial
de ação abre canais de cálcio dependentes de voltagem, permitindo a entrada de Ca2+
no terminal pré-sináptico. Como o cálcio desencadeia a liberação de neurotransmissores
ainda não está estabelecido, mas a sinaptotagmina, SNAREs e várias outras proteínas
encontradas no terminal pré-sináptico estão claramente envolvidas.
Os receptores pós-sinápticos são um grupo diversificado de proteínas que transduzem
a ligação de neurotransmissores em sinais elétricos abrindo ou fechando canais
iônicos pós-sinápticos. As correntes pós-sinápticas produzidas pela abertura ou
fechamento sincrônico dos canais iônicos alteram a condutância da célula pós-
sináptica, aumentando ou diminuindo sua excitabilidade. As mudanças de condutância
que aumentam a probabilidade de disparar um potencial de ação são excitatórias,
enquanto aquelas que diminuem a probabilidade de gerar um potencial de ação são
inibitórias. Como os neurônios pós-sinápticos são geralmente inervados por muitas
entradas diferentes, o efeito integrado das mudanças de condutância subjacentes a
todos os EPSPs e IPSPs produzidos em uma célula pós-sináptica a qualquer momento
determina se a célula dispara ou não um potencial de ação. Duas famílias amplamente
diferentes de receptores de neurotransmissores evoluíram para realizar as ações de
sinalização pós-sináptica dos neurotransmissores. Os efeitos pós-sinápticos dos
neurotransmissores são terminados pela degradação do transmissor na fenda sináptica,
pelo transporte do transmissor de volta para as células ou pela difusão para fora da
fenda sináptica.
Leitura Adicional AUGUSTINE, GJ E R. ECKERT (1984) Transmissor de

suporte diferencial de cátions divalentes
NEHER, E. E B. SAKMANN (1976) Correntes de canal
único registradas da membrana de
Avaliações liberação na sinapse gigante da lula. J. Fisiol. fibras musculares desnervadas de rã. Natureza
(Londres.) 346: 257–271. 260:799-802.
AUGUSTINE, GJ (2001) Como o cálcio
desencadear a liberação de neurotransmissores? atual Opinião BOYD, IA E AR MARTIN (1955) O potencial da placa REKLING, JC, XM SHAO E JL FELDMAN
Neurobiol. 11: 320-326. terminal no músculo de mamíferos. J. Physiol. (Londres.) (2000) Acoplamento elétrico e transmissão sináptica
BENNETT, MVL (2000) Sinapses elétricas, um 132: 74–91. excitatória entre neurônios respiratórios ritmogênicos no
perspectiva pessoal (ou história). Res. Cérebro. CURTIS, DR, JW PHILLIS E JC WATKINS complexo pré-Botzinger.
Ap. 32: 16–28. J. Neurosci. 20: RC113: 1–5.
(1959) Excitação química de neurônios espinhais.
Natureza 183: 611-612. SMITH, SJ, J. BUCHANAN, LR OSSES, MP
BRODSKY, FM, CY CHEN, C. KNUEHL, MC
TOWLER E DE WAKEHAM (2001) Biológicos DALE, HH, W. FELDBERG E M. VOGT (1936) CHARLTON E GJ AUGUSTINE (1993) O
cestaria: formação e função de Liberação de acetilcolina no motor voluntário distribuição espacial de sinais de cálcio em lulas
vesículas revestidas de clatrina. Anu. Rev. Célula. Dev. terminações nervosas. J. Fisiol. 86: 353-380. terminais pré-sinápticos. J. Fisiol. (Londres.) 472:
Biol. 17: 517-568. 573-593.
DEL CASTILLO, J. E B. KATZ (1954) Quantal
SOSSIN, WS, A. SWEET-CORDERO E RH
BRUNGER, AT (2001) Estrutura de proteínas componentes do potencial da placa terminal. J.
envolvidos na fusão de vesículas sinápticas em neurônios. Fisiol. (Londres.) 124: 560–573. SCHELLER (1990) A hipótese de Dale revisitada:
Anu. Rev. Biophys. Biomol. Estrutura. 30: Diferentes neuropeptídeos derivados de um pró-hormônio
FATT, P. E B. KATZ (1951) Uma análise da comum são direcionados para diferentes
157-171.
potencial de placa terminal registrado com um eletrodo processos. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 87:
CARLSSON, A. (1987) Perspectivas sobre a descoberta intracelular. J. Fisiol. (Londres.) 115: 4845-4548.
da neurotransmissão monoaminérgica central. Anu. Rev. 320-370.
Neurosci. 10: 19–40. SUTTON, RB, D. FASSHAUER, R. JAHN E AT
FATT, P. E B. KATZ (1952) Atividade sublimiar BRÜNGER (1998) Estrutura cristalina de um SNARE
CHANGEUX, J.-P. (1993) Sinalização química em espontânea em terminações nervosas motoras. J. complexo envolvido na exocitose sináptica em 2,4
o cérebro. Sci. Sou. 269 (maio): 58–62. Fisiol. (Londres.) 117: 109–128. Å resolução. Natureza 395: 347-353.
EMSON, PC (1979) Peptídeos como candidatos a FURSHPAN, EJ E DD POTTER (1959) Transmissão nas TAKEUCHI, A. E N. TAKEUCHI (1960) Um dos
neurotransmissores no SNC. Prog. Neurobiol. sinapses motoras gigantes do permeabilidade da membrana da placa terminal durante
13: 61-116. lagostim. J. Fisiol. (Londres.) 145: 289–325. a ação do transmissor. J. Fisiol. (Londres.)
GALARRETA, M. E S. HESTRIN (2001) Sinapses GEPPERT, M. E 6 OUTROS (1994) Synaptotag min I: 154: 52-67.
elétricas entre liberação de GABA Um importante sensor de Ca2+ para transmissor WICKMAN, K. E 7 OUTROS (1994) Gÿÿ recombinante
interneurônios. Nature Rev. Neurosci. 2: liberação em uma sinapse central. Célula 79: 717-727.
425-433. ativa o sistema atrial muscarínico
GIBSON, JR, M. BEIERLEIN E BW CONNORS. canal de potássio IKACh. Natureza 368: 255–
JAHN, R., T. LANG E TC SÜDHOF (2003) (1999) Duas redes de acopladas eletricamente 257.
Fusão de membranas. Célula 112: 519-533. neurônios inibitórios no neocórtex. Natureza 402:
75-79. Livros
KUPFERMANN, I. (1991) Estudos funcionais de
cotransmissão. Fisiol. Rev. 71: 683-732. HARRIS, BA, JD ROBISHAW, SM MUMBY BRADFORD, HF (1986) Chemical Neurobiology.
Nova York: WH Freeman.
MARSH, M. E HT MCMAHON (1999) O E AG GILMAN (1985) Clonagem molecular de
era estrutural da endocitose. Ciência 285: DNA complementar para a subunidade alfa de COOPER, JR, FE BLOOM E RH ROTH
215-220. a proteína G que estimula o adenilato (1991) A Base Bioquímica da Neurofarmacologia. Nova
ciclase. Ciência 229: 1274-1277. York: Oxford University Press.
MURTHY, VN E P. DE CAMILLI (2003) Célula
biologia do terminal pré-sináptico. Anu. HEUSER, JE E 5 OUTROS (1979) Synaptic HALL, Z. (1992) Uma Introdução à Molecular
Rev. Neurosci. 26: 701-728. exocitose da vesícula capturada por congelamento rápido Neurobiologia. Sunderland, MA: Sinauer Asso
e correlacionado com o transmissor quântico cia.
ROTHMAN, JE (1994) Mecanismos de transporte
liberar. J. Cell Biol. 81: 275-300.
intracelular de proteínas. Natureza 372: 55-63. KATZ, B. (1966) Nerve, Muscle, and Synapse.
HEUSER, JE E TS REESE (1973) Evidência Nova York: McGraw-Hill.
SÜDHOF, TC (1995) O ciclo da vesícula sináptica:
para reciclagem da membrana da vesícula sináptica
Uma cascata de interações proteína-proteína. KATZ, B. (1969) The Release of Neural Transmitter
durante a liberação do transmissor na junção
Natureza 375: 645-653. Substances. Liverpool: Universidade de Liverpool
neuromuscular do sapo. J. Cell Biol. 57: 315-344. Imprensa.
TUCKER, WC E ER CHAPMAN (2002) Papel
HÖKFELT, T., O. JOHANSSON, A. LJUNGDAHL, J.
de sinaptotagmina em exocitose desencadeada por LLINÁS, RR (1999) The Squid Giant Synapse: A
M. LUNDBERG E M. SCHULTZBERG (1980) Neurônios
Ca2+ . Bioquímica. J. 366: 1–13. Modelo para Transmissão Sináptica Química.
peptidérgicos. Natureza 284: 515-521.
Oxford: Oxford University Press.
Papéis Originais Importantes JONAS, P., J. BISCHOFBERGER E J. SANDKUHLER
NICHOLLS, DG (1994) Proteínas, Transmissores,
(1998) Corelease de dois neurotransmissores rápidos
ADLER, E., M. ADLER, GJ AUGUSTINE, MP e Sinapses. Oxford: Blackwell.
em uma sinapse central. Ciência 281: 419-424.
CHARLTON E SN DUFFY (1991) Quelantes de cálcio PETERS, A., SL PALAY E H. DEF. WEBSTER
intracelulares alienígenas atenuam a liberação de LOEWI, O. (1921) Über humorale übertrag barheit der
(1991) A estrutura fina do sistema nervoso:
neurotransmissores na sinapse gigante da lula. herznervenwirkung. Pflügers
Arco. 189: 239-242. Neurônios e suas células de suporte. 3ª edição.
J. Neurosci. 11: 1496-1507.
Oxford: Oxford University Press.
MILEDI, R. (1973) Liberação do transmissor induzida
por injeção de íons de cálcio nos terminais nervosos.
Proc. R. Soc. Londres. B 183: 421-425.
Capítulo 6
Neurotransmissores
e seus
Visão geral Receptores
Na maioria das vezes, os neurônios do cérebro humano se comunicam com um
outro liberando mensageiros químicos chamados neurotransmissores. Um grande
número de neurotransmissores são agora conhecidos e mais ainda precisam ser descobertos.
Os neurotransmissores evocam respostas elétricas pós-sinápticas por ligação
a membros de um grupo diversificado de proteínas chamadas receptores de neurotransmissores.
Existem duas classes principais de receptores: aqueles em que a molécula receptora também é
um canal iônico e aqueles em que o receptor e o canal iônico
são moléculas separadas. Os primeiros são chamados de receptores ionotrópicos ou canais
iônicos controlados por ligantes e dão origem a respostas pós-sinápticas rápidas que tipicamente
duram apenas alguns milissegundos. Estes últimos são chamados de receptores metabotrópicos,
e produzem efeitos pós-sinápticos mais lentos que podem durar muito mais tempo.
Anormalidades na função dos sistemas de neurotransmissores contribuem para um
ampla gama de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Como resultado, muitas terapias
neurofarmacológicas são baseadas em drogas que afetam os neurotransmissores
liberação, ligação e/ou remoção.
Categorias de neurotransmissores Mais
de 100 agentes diferentes são conhecidos por servirem como neurotransmissores. este
grande número de transmissores permite uma enorme diversidade em produtos químicos
sinalização entre os neurônios. É útil separar esta panóplia de transmissores em duas grandes
categorias com base simplesmente no tamanho (Figura 6.1). Os neuropeptídeos são moléculas
transmissoras relativamente grandes compostas de 3 a 36 aminoácidos.
ácidos. Aminoácidos individuais, como glutamato e GABA, bem como o
transmissores acetilcolina, serotonina e histamina, são muito menores do que
neuropeptídeos e, portanto, passaram a ser chamados de neurotransmissores de pequenas
moléculas. Dentro da categoria de neurotransmissores de pequenas moléculas, o
aminas biogênicas (dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina e
histamina) são frequentemente discutidos separadamente por causa de suas características químicas semelhantes.
propriedades e ações pós-sinápticas. Os detalhes de síntese, embalagem,
liberação e remoção diferem para cada neurotransmissor (Tabela 6.1). Este capítulo descreverá
algumas das principais características desses transmissores e seus
receptores pós-sinápticos.
Acetilcolina
Conforme mencionado no capítulo anterior, a acetilcolina (ACh) foi a primeira substância
identificada como neurotransmissor. Além da ação da ACh como
o neurotransmissor nas junções neuromusculares esqueléticas (ver Capítulo 5),
bem como a sinapse neuromuscular entre o nervo vago e o coração
129
130 Capítulo Seis
NEUROTRANSMISSORES DE PEQUENAS MOLÉCULAS
O AMINAS BIOGÊNICAS
+
Acetilcolina ( CH3 ) 3N CH2CH2O C CH3 CATECOLAMINAS
AMINOÁCIDOS +
+ H Dopamina CH2 CH2 NH3
Glutamato H3N
C COO-
HO
CH2
OH
CH2
COOH OH
+
+ H Norepinefrina CH2CH2NH3 _ _
Aspartato H3N
C COO-
HO
CH2
OH
COOH
OH
+ +
GABA H3N CH2 CH2 CH2 COO- Epinefrina CH2 CH2 NH2
CH3
HO
OH
+ H
Glicina H3N
C COO-
INDOLEAMINA HO
H +
CH2 CH2NH3 _
Serotonina (5-HT)
PURINAS N
NH2
ATP N
N
O O O
IMITAZOLEAMINA
O- P O P O P O CH2 O N N
Histamina
+
CH2CH2NH3 _ _
O- O- O- HN N
HH
OH OH
NEUROTRANSMISSORES PEPTÍDEOS (mais de 100 peptídeos, geralmente 3-30 aminoácidos de comprimento)
Exemplo: Metionina encefalina (Tyr–Gly–Gly–Phe–Met)
O O O O O
+ H H H H H H H H H
H3N
C C N CC N CC N C C N CC O-
CH2 H H CH2 CH2
CH2
OH CH3
Tyr Gly Gly Phe Conheceu

Neurotransmissores e seus receptores 131
Figura 6.1 Exemplos de neurotransmissores de pequenas moléculas e peptídeos. Os transmissores

de moléculas pequenas podem ser subdivididos em acetilcolina, aminoácidos, purinas,
e aminas biogênicas. As catcholaminas, assim chamadas porque todas compartilham a porção catecol (ou
seja, um anel benzênico hidroxilado), formam um subgrupo distinto
dentro das aminas biogênicas. A serotonina e a histamina contêm um anel indol e um
anel imidazol, respectivamente. As diferenças de tamanho entre os neurotransmissores de pequenas
moléculas e os neurotransmissores peptídicos são indicadas pelo preenchimento de espaço
modelos para glicina, norepinefrina e metionina encefalina. (Os átomos de carbono são
preto, átomos de nitrogênio azuis e átomos de oxigênio vermelhos.)
fibras musculares, a ACh serve como transmissor nas sinapses dos gânglios do
sistema motor visceral, e em uma variedade de locais dentro do sistema nervoso central
sistema. Considerando que muito se sabe sobre a função das células colinérgicas
transmissão nas junções neuromusculares e sinapses ganglionares, o
as ações da ACh no sistema nervoso central não são tão bem compreendidas.
A acetilcolina é sintetizada nos terminais nervosos a partir dos precursores
acetil coenzima A (acetil CoA, que é sintetizada a partir da glicose) e
colina, em uma reação catalisada pela colina acetiltransferase (CAT; Figura
6.2). A colina está presente no plasma em alta concentração (cerca de 10 mM)
e é captado em neurônios colinérgicos por uma alta afinidade Na+/colina
transportador. Após a síntese no citoplasma do neurônio, uma ACh vesicular
TABELA 6.1
Características funcionais dos principais neurotransmissores
Efeito pós- Etapa limitante Mecanismo Tipo de

Neurotransmissor sináptico Precursor(es) de taxa na síntese de remoção vesícula
ACh Excitatório Colina + GATO AChEase Pequeno, claro
Acetil CoA
Glutamato Excitatório Glutamina Glutaminase Transportadores Pequeno, claro
GABA Inibitório Glutamato GAD Transportadores Pequeno, claro
Glicina Inibitório Serina Fosfoserina Transportadores Pequeno, claro
Catecolaminas Excitatório Tirosina Tirosina Transportadores, Pequeno denso-
(epinefrina, hidroxilase MAO, núcleo COMT,
norepinefrina, ou grande
dopamina) irregular
núcleo denso
Serotonina (5-HT) Excitatório Triptofano Triptofano Transportadores, Grande,
hidroxilase MAO núcleo denso
Histamina Excitatório Histidina Histidina Transportadores Grande,
descarboxilase núcleo denso
ATP Excitatório ADP mitocondrial Hidrólise para Pequeno, claro
fosfor-AMP oxidativo e ilação; glicólise adenosina
Neuropeptídeos Excitatório e Aminoácidos Síntese e Proteases Grande,

inibitório (síntese de proteínas) transporte núcleo denso
Endocanabinóides Inibe a Lipídios de membrana Modificação Hidrolase Nenhum
inibição enzimática de lipídios por FAAH
Óxido nítrico Excitatório e Arginina Óxido nítrico sintase Oxidação Nenhum
inibitório espontânea
a O efeito pós-sináptico mais comum é indicado; o mesmo transmissor pode provocar excitação ou inibição pós-sináptica, dependendo da natureza dos canais iônicos
afetado pela ligação do transmissor (consulte o Capítulo 7).
132 Capítulo Seis
Figura 6.2 Metabolismo da acetilcolina

nos terminais nervosos colinérgicos. A síntese
de acetilcolina a partir de colina e
acetil CoA requer colina acetiltransferase. Acetil
CoA é derivado de piru vato gerado pela glicólise,
enquanto Glicose
colina é transportada para os terminais
via transportador dependente de Na+.
Piruvato
A acetilcolina é carregada nas vias sinápticas
Na+/colina
vesículas por meio de um transportador vesicular. Depois Pré-sináptico
terminal transportador
liberação, a acetilcolina é rapidamente
metabolizada pela acetilcolinesterase, e
colina é transportada de volta para o
terminal. Acetil CoA Colina Colina
O
+
CoA CS + HOCH CH2 NCH 2 (CH3)3
3
Colina acetil
transferase
Acetilcolina
O
+
CH3 OC 2 CH2 NCH (CH3)3
Vesicular
ACh
transportador
Acetato Colina
Acetilcolinesterase +
Acetilcolina CH3OO ÿC + HO 2 CH2 NCH (CH3)3
Pós-sináptico Acetilcolina
célula
receptores
O transportador carrega aproximadamente 10.000 moléculas de ACh em cada vesícula

colinérgica.
Em contraste com a maioria dos outros neurotransmissores de pequenas moléculas, as
ações pós-sinápticas da ACh em muitas sinapses colinérgicas (junção neuromuscular
em particular) não é terminada por recaptação, mas por um poderoso efeito hidrolítico
enzima acetilcolinesterase (AChE). Essa enzima está concentrada no
fenda sináptica, garantindo uma rápida diminuição da concentração de ACh após sua liberação
do terminal pré-sináptico. A AChE tem uma atividade catalítica muito alta (cerca de
5000 moléculas de ACh por molécula de AChE por segundo) e hidrolisa ACh
em acetato e colina. A colina produzida pela hidrólise da ACh é transportada de volta para os
terminais nervosos e usada para ressintetizar a ACh.
Entre as muitas drogas interessantes que interagem com enzimas colinérgicas
são os organofosforados. Este grupo inclui algumas potentes guerras químicas
agentes. Um desses compostos é o gás nervoso “Sarin”, que se tornou notório depois que um
grupo de terroristas liberou esse gás no sistema ferroviário subterrâneo de Tóquio. Os
organofosforados podem ser letais porque inibem a AChE, causando ACh
acumular nas sinapses colinérgicas. Esse acúmulo de ACh despolariza o
célula pós-sináptica e a torna refratária à liberação subsequente de ACh, causando
paralisia neuromuscular e outros efeitos. A alta sensibilidade dos insetos a
esses inibidores da AChE tornaram os organofosforados populares inseticidas.
Muitas das ações pós-sinápticas da ACh são mediadas pelo
receptor de ACh (nAChR), assim chamado porque o estimulante do SNC, a nicotina, também
Neurotransmissores e Seus Receptores 133
(UMA) (B) (C)

N
ACh ÿÿ ACh ÿ ÿ
ÿ ÿ
ÿ
ÿ ÿ
6,5 nm
C
Fora
célula
3nm
Lado de dentro
célula 2nm
3nm
Figura 6.3 A estrutura do receptor/canal nACh. (A) Cada subunidade receptora (D)
atravessa a membrana quatro vezes. O domínio transmembranar que reveste
o poro é mostrado em azul. (B) Cinco dessas subunidades se juntam para formar um complexo
estrutura contendo 20 domínios transmembranares que circundam um poro central. (C)
As aberturas em cada extremidade do canal são muito grandes - aproximadamente 3 nm em
diâmetro; mesmo a região mais estreita do poro tem aproximadamente 0,6 nm de diâmetro.
Em comparação, o diâmetro de Na+ ou K+ é inferior a 0,3 nm. (D) Um elétron
micrografia do receptor nACh, mostrando a posição real e o tamanho da proteína em relação
à membrana. (D de Toyoshima e Unwin, 1990.)
Receptor
se liga a esses receptores. O consumo de nicotina produz algum grau de

euforia, relaxamento e, eventualmente, dependência (Quadro A), efeitos que se acredita
a ser mediado neste caso por nAChRs. Os receptores nicotínicos são o tipo de receptor de
neurotransmissor ionotrópico mais bem estudado. Conforme descrito em
Capítulo 5, os nAChRs são canais de cátions não seletivos que geram respostas pós-
sinápticas excitatórias. Uma série de toxinas biológicas especificamente
se ligam e bloqueiam os receptores nicotínicos (Quadro B). A disponibilidade desses
ligantes altamente específicos - particularmente um componente do veneno de cobra chamado
ÿ-bungarotoxina - forneceu uma maneira valiosa de isolar e purificar
nAChRs. Este trabalho pioneiro abriu caminho para a clonagem e sequenciamento dos genes
que codificam as várias subunidades do nAChR.
Com base nesses estudos moleculares, o nAChR agora é conhecido por ser um
grande complexo proteico consistindo de cinco subunidades dispostas em torno de um poro
central que atravessa a membrana (Figura 6.3). No caso do músculo esquelético
AChRs, o pentâmero receptor contém duas subunidades ÿ, cada uma das quais
liga-se a uma molécula de ACh. Como ambos os sítios de ligação da ACh devem ser
ocupado para a abertura do canal, apenas concentrações relativamente altas de
este neurotransmissor leva à ativação do canal. Essas subunidades também se ligam
outros ligandos, tais como nicotina e ÿ-bungarotoxina. Na junção neuromuscular, as duas
subunidades ÿ são combinadas com até quatro outros tipos
da subunidade — ÿ, ÿ, ÿ, ÿ — na razão 2ÿ:ÿ:ÿ:ÿ. nAChRs neuronais normalmente
diferem dos músculos por não terem sensibilidade ao ÿ-bungaro
134 Capítulo Seis
Caixa A
Vício
A toxicodependência é uma doença crónica não se limita ao comportamento humano, levando a um desejo de droga adicional em
e recorrente com consequências médicas, mas é demonstrável em animais de laboratório. menos de 10 minutos a meia hora. O “alto” é
sociais e políticas óbvias. O vício (também A maioria desses mesmos agentes é descrito como uma sensação de bem-estar,
chamado de dependência de substâncias) é autoadministrada se primatas, roedores ou autoconfiança e satisfação. Por outro lado,
um distúrbio persistente da função cerebral em outras espécies tiverem a oportunidade de quando a droga não está disponível, os usuários
que o uso compulsivo de drogas ocorre apesar fazê-lo. frequentes experimentam depressão, sonolência,
das sérias consequências negativas para o Além da compulsão de usar o agente de fadiga, desejo por drogas e uma sensação geral
indivíduo afetado. O manual de diagnóstico da abuso, uma característica importante do vício de mal-estar.
Associação Psiquiátrica Americana define o de muitas drogas é uma constelação de
vício em termos de dependência física e características fisiológicas e emocionais Outro aspecto da dependência de
dependência psicológica (em que um indivíduo negativas, vagamente referida como “síndrome cocaína ou outros agentes é a tolerância,
continua o comportamento de consumo de de abstinência”, que ocorre quando a droga definida como uma redução na resposta à
drogas apesar das consequências obviamente não é consumida. Os sinais e sintomas de droga após administração repetida. A
mal-adaptativas). abstinência são diferentes para cada agente de tolerância ocorre como consequência do uso
abuso, mas em geral são caracterizados por persistente de uma série de drogas, mas é
A gama de substâncias que podem efeitos opostos aos da experiência positiva particularmente significativa na toxicodependência,
gerar esse tipo de dependência é ampla; induzida pela própria droga. Considere, como uma vez que aumenta progressivamente a dose
os principais agentes de abuso atualmente exemplo, a cocaína, uma droga que foi estimada necessária para experimentar os efeitos
são opióides, cocaína, minas anfetaminas, em uso regular por 5 a 6 milhões de americanos desejados.
maconha, álcool e nicotina. durante a década de 1990, com cerca de Embora seja justo dizer que o neu
O vício em agentes mais “socialmente aceitáveis”, 600.000 usuários regulares viciados ou em alto A biologia da dependência é incompletamente
como álcool e nicotina, às vezes é considerado risco de dependência. Os efeitos positivos da compreendida, pois para a cocaína e muitos
menos problemático, mas na verdade envolve droga fumada ou inalada como um pó na forma outros agentes de abuso os efeitos da
consequências médicas e comportamentais que de base livre alcalóide é um “alto” que é quase dependência envolvem a ativação de receptores
são pelo menos tão grandes quanto as drogas imediato, mas geralmente dura apenas alguns de dopamina em regiões críticas do cérebro
de abuso consideradas mais perigosas. É minutos, typi envolvidas na motivação e no reforço emocional
importante ressaltar que o fenômeno do vício é (ver Capítulo 28). A mais importante dessas
áreas é o sistema de dopamina do mesencéfalo,
toxina, e compreendem apenas dois tipos de subunidades receptoras (ÿ e ÿ), que estão
presentes na proporção de 3ÿ:2ÿ. Em todos os casos, no entanto, cinco subunidades
individuais se reúnem para formar um receptor nACh funcional e seletivo a cátions.
Cada subunidade da molécula nAChR contém quatro domínios transmembranares que
compõem a porção do canal iônico do receptor e uma longa região extracelular que compõe
o domínio de ligação à ACh (Figura 6.3A).
Desvendar a estrutura molecular dessa região do receptor nACh forneceu informações
sobre os mecanismos que permitem que os canais iônicos controlados por ligantes
respondam rapidamente aos neurotransmissores: A associação íntima dos sítios de ligação
da ACh com o poro do canal presumivelmente é responsável pela resposta rápida. para
ACh (Figura 6.3B-D). De fato, esse arranjo geral é característico de todos os canais iônicos
controlados por ligantes nas sinapses de ação rápida, conforme resumido na Figura 6.4.
Assim, o receptor nicotínico tem servido como paradigma para estudos de outros canais
iônicos controlados por ligantes, ao mesmo tempo levando a uma apreciação muito mais
profunda de várias doenças neuromusculares (Quadro C).
especialmente suas projeções da área intenso; estes são inquietação, irritabilidade, monitoramento contínuo durante a vida de
ventral-tegmentar para o núcleo acum bens. náusea, dor muscular, depressão, insônia e indivíduos suscetíveis.
Agentes como a cocaína parecem agir elevando uma sensação de ansiedade e mal-estar. Os
os níveis de dopamina nessas áreas, tornando aspectos de reforço da droga envolvem os Referências
esse transmissor mais disponível para os mesmos circuitos dopaminérgicos na área ASSOCIAÇÃO PSIQUIÁTRICA AMERICANA (1994)
receptores, interferindo na recaptação da tegmental ventral e no núcleo acumbens que a Manual Diagnóstico e Estatístico de
dopamina liberada sinapticamente pelo cocaína, embora áreas adicionais certamente Transtornos Mentais, 4ª Edição (DSM IV).
Washington DC
transportador de dopamina. estejam envolvidas, particularmente os locais
O reforço e a motivação de dos receptores opióides descritos no Capítulo 9. HYMAN, SE E RC MALENKA (2001)
Vício e o cérebro: A neurobiologia da
Acredita-se que os comportamentos de consumo de
compulsão e sua persistência. Nature Rev.
drogas estejam relacionados às projeções para o Curiosamente, o vício em heroína ou Neurosci. 2: 695-703.
núcleo acumbens. qualquer outro agente não é uma consequência LAAKSO, A., AR MOHN, RR GAINETDINOV
A droga opióide de abuso mais comum é inevitável do uso de drogas, mas depende E MG CARON (2002) Abordagens genéticas
a heroína. A heroína é um derivado criticamente do meio ambiente. Por exemplo, experimentais para o vício. Neurônio 36:
213-228.
da papoula do ópio e não está legalmente veteranos que eram viciados em heroína no
O'BRIEN, CP (2001) Goodman e Gilman's The
disponível para fins clínicos nos Estados Vietnã normalmente perdiam o vício ao retornar
Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10ª
Unidos. O número de heroína aos Estados Unidos. Da mesma forma, os Edição. Nova York: McGraw-Hill, Capítulo 24,
viciados nos Estados Unidos é estimado pacientes que recebem outros opióides (por pp. 621-642..
entre 750.000 e um milhão de indivíduos. exemplo, morfina) para condições dolorosas
Os sentimentos positivos produzidos pela raramente se tornam viciados.
heroína, geralmente descritos como “corrida”, O tratamento de qualquer forma de
muitas vezes são comparados à sensação de dependência é difícil e deve ser adaptado
orgasmo sexual e começam em menos de um as circunstâncias do indivíduo. Dentro
minuto após a injeção intravenosa. Além de tratar problemas agudos de
injeção. Há então uma sensação de bem-estar abstinência e “desintoxicação”, os padrões de
geral (referida como “no aceno”) que dura comportamento devem ser alterados, o que
cerca de uma hora. Os sintomas de abstinência pode levar meses ou anos. O vício é, portanto,
podem ser um estado de doença crônica que requer
Uma segunda classe de receptores de ACh é ativada pela muscarina, um alcalóide

venenoso encontrado em alguns cogumelos (ver Quadro B), e assim eles são
chamados de receptores muscarínicos de ACh (mAChRs). Os mAChRs são
metabotrópicos e mediam a maioria dos efeitos da ACh no cérebro. Vários subtipos de
mAChR são conhecidos (Figura 6.5). Os receptores muscarínicos da ACh são
altamente expressos no corpo estriado e em várias outras regiões do prosencéfalo,
onde exercem uma influência inibitória sobre os efeitos motores mediados pela
dopamina. Esses receptores também são encontrados nos gânglios do sistema nervoso
periférico. Finalmente, eles mediam as respostas colinérgicas periféricas de órgãos
efetores autônomos – como coração, músculo liso e glândulas exócrinas – e são
responsáveis pela inibição da frequência cardíaca pelo nervo vago. Numerosos
fármacos atuam como agonistas ou antagonistas dos receptores mACh, mas a maioria
deles não discrimina entre os diferentes tipos de receptores muscarínicos e
frequentemente produz efeitos colaterais. No entanto, os bloqueadores de mACh que
são terapeuticamente úteis incluem atropina (usada para dilatar a pupila), escopolamina
(eficaz na prevenção do enjoo de movimento) e ipratrópio (útil no tratamento da asma).
136 Capítulo Seis
Caixa B
Neurotoxinas que atuam nos receptores pós-sinápticos
Plantas venenosas e animais peçonhentos das folhas secas da planta do tabaco cul. Outras toxinas de cobra que bloqueiam os
são generalizadas na natureza. As toxinas Nicotinia tabacum, e muscarina é de receptores nicotínicos de ACh são a toxina ÿ-neuro
que eles produzem têm sido usados para uma o venenoso cogumelo vermelho Amanita da cobra e a toxina erabu do peptídeo da cobra do
variedade de propósitos, incluindo caça, cura, muscaria. Ambas as toxinas são estimulantes que mar. A mesma estratégia utilizada por estes
alteração da mente e, mais recentemente, produzir náuseas, vômitos, confusão mental e cobras para paralisar a presa foi adotada por
pesquisar. Muitas dessas toxinas têm convulsões. A intoxicação por muscarina também índios sul-americanos que usavam
potentes ações no sistema nervoso, pode levar ao colapso circulatório, coma e morte. curare, uma mistura de toxinas vegetais de
muitas vezes interferindo na transmissão sináptica Chondodendron tomentosum, como um veneno de
ao direcionar os receptores de neurotransmissores. O veneno ÿ-bungarotoxina, um dos ponta de flecha para imobilizar sua presa.
Os venenos encontrados em alguns organismos muitos peptídeos que juntos formam O curare também bloqueia os receptores
contêm um único tipo de toxina, o veneno da krait com faixas, Bungarus nicotínicos da ACh; o agente ativo é o alcalóide ÿ
enquanto outros contêm uma mistura de dezenas multicinctus (Figura A), bloqueia a transmissão nas tubocurarina.
ou mesmo centenas de toxinas. junções neuromusculares e é Outra classe interessante de animais
Dado o papel central dos receptores de ACh usado pela cobra para paralisar sua presa. toxinas que bloqueiam seletivamente a nicotina
na mediação da contração muscular em Esta toxina de 74 aminoácidos bloqueia a ACh e outros receptores incluem o
junções neuromusculares em vários transmissão neuromuscular de forma irreversível. Peptídeos produzidos pela caça aos peixes
espécie, não é de surpreender que um grande ligando-se aos receptores nicotínicos da ACh, caracóis de cone marinho (Figura B). Estes caracóis
número de toxinas naturais interferem impedindo que a ACh abra canais iônicos pós- coloridos matam pequenos peixes “atirando”
transmissão nesta sinapse. Na verdade, o sinápticos. Segue-se a paralisia dardos venenosos para eles. O veneno
classificação de nicotínicos e muscarínicos porque os músculos esqueléticos não podem mais contém centenas de peptídeos, conhecidos como
receptores de ACh é baseado na sensibilidade ser ativado por neurônios motores. Como um as conotoxinas, muitas das quais têm como alvo
desses receptores aos alcalóides vegetais tóxicos resultado de sua especificidade e alta afinidade por proteínas importantes na sinapse
nicotina e muscarina, que ativam os receptores receptores nicotínicos de ACh, a ÿ-bun garotoxina transmissão. Existem peptídeos de conotoxina
nicotínicos e muscarínicos da ACh, respectivamente. tem contribuído muito para que bloqueiam canais de Ca2+ , canais de Na+ ,
A nicotina é derivada Entendendo o mol do receptor de ACh receptores de glutamato e ACh
(UMA) (B) (C)
(A) A krait bandada Bungarus multicinctus.

(B) Um caracol marinho (Conus sp.) usa dardos
venenosos para matar um peixe pequeno. (C) Betel
nozes, Areca catechu, crescendo na Malásia. (UMA,
Robert Zappalorti/Photo Researchers, Inc.; B,
Zoya Maslak e Baldomera Olivera, Universidade
de Utah; C, Fletcher Baylis/Foto
Pesquisadores, Inc.)
receptores. A série de respostas fisiológicas cogumelos, algas e sementes são agonistas as rotoxinas que bloqueiam os receptores
produzidas por esses peptídeos servem para potentes dos receptores de glutamato. Os GABAA incluem alcalóides de plantas, como
imobilizar qualquer presa suficientemente infeliz aminoácidos excitotóxicos cainato, da alga a bicu culline das calças de Dutchman e a
para encontrar o caramujo-cone. vermelha Digenea simplex, e quisqualato, da picrotoxina do Anamerta cocculus. Dield rin, um
Muitos outros organismos, incluindo outros semente de Quisqualis indica, são usados para inseticida comercial, também bloqueia esses
moluscos, corais, vermes e sapos, também distinguir duas famílias de receptores de glutamato receptores. Esses agentes são, como a estricnina,
utilizam toxinas contendo bloqueadores específicos não NMDA (ver texto). poderosos estimulantes do sistema nervoso
de receptores de ACh. Outros ativadores de aminoácidos neurotóxicos central. Muscimol, uma toxina de sala de
Outras toxinas naturais têm mente ou de receptores de glutamato incluem ácido cogumelos que é um poderoso depressor, bem
efeitos de alteração de comportamento e, em ibotênico e ácido acromélico, ambos encontrados como um alucinógeno, ativa os receptores
alguns casos, têm sido usados por milhares de em cogumelos, e domoato, que ocorre em algas, GABAA . Um análogo sintético do GABA, o
anos por xamãs e, mais recentemente, médicos. algas marinhas e mexilhões. Outro grande grupo baclofeno, é um agonista do GABAB que reduz os
Dois exemplos são as toxinas alcalóides de de neurotoxinas peptídicas bloqueia os receptores EPSPs em alguns neurônios do tronco cerebral e
plantas que bloqueiam os receptores muscarínicos de glutamato. Estes incluem as ÿ-agatoxinas da é usado clinicamente para reduzir a frequência e
de ACh: atropina da sombra mortal da noite aranha da teia de funil, NSTX-3 da aranha tecelã, a gravidade dos espasmos musculares.
(beladona) e escopolamina do meimendro. Como jorotoxina da aranha Joro e ÿ-filantotoxina do
essas plantas crescem selvagens em muitas veneno da vespa, bem como muitas toxinas do A guerra química entre espécies deu assim
partes do mundo, a exposição não é incomum, e caracol. origem a um conjunto impressionante de moléculas
o envenenamento por qualquer uma das toxinas que têm como alvo as sinapses em todo o sistema
também pode ser fatal. Todas as toxinas discutidas até agora têm como alvo nervoso.
Outra neurotoxina pós-sináptica que, sinapses excitatórias. Os receptores Embora essas toxinas sejam projetadas para
como a nicotina, é usada como droga social é inibitórios de GABA e glicina, no entanto, não derrotar a transmissão sináptica normal, elas
encontrada nas sementes da noz-de-bétele, foram negligenciados pelas exigências de também forneceram um conjunto de ferramentas
Areca catechu (Figura C). A mastigação de noz sobrevivência. A estricnina, um alcalóide extraído poderosas para entender os mecanismos pós-
de bétele, embora desconhecida nos Estados das sementes de Strychnos nux-vomica, é a sinápticos.
Unidos, é praticada por até 25% da população única droga conhecida por ter ações específicas
na Índia, Bangladesh, Ceilão, Malásia e Filipinas. na transmissão nas sinapses glicinérgicas. Como Referências
Mastigar essas nozes produz uma euforia causada a toxina bloqueia os receptores de glicina, o ADAMS, ME E BM OLIVERA (1994) Neurotoxinas:
pela arecolina, um alcalóide agonista dos receptores envenenamento por estricnina causa hiperatividade Visão geral de uma tecnologia de pesquisa
nicotínicos da ACh. Como a nicotina, a arecolina é na medula espinhal e no tronco cerebral, levando emergente. TINS 17: 151–155.
um estimulante viciante do sistema nervoso central. a convulsões. HUCHO, F. E Y. OVCHINNIKOV (1990) Toxins as
A estricnina há muito é usada comercialmente Tools in Neurochemistry. Berlim: Walter de Gruyer.
como veneno para roedores, embora alternativas

MYERS, RA, LJ CRUZ, JE RIVIER E BM
Muitas outras neurotoxinas alteram a como o anticoagulante coumadin sejam agora
OLIVERA (1993) Peptídeos Conus como sondas
transmissão nas sinapses não colinérgicas. Por mais populares porque são mais seguras para químicas para receptores e canais iônicos. Química
exemplo, aminoácidos encontrados em certos os seres humanos. Neu Rev. 93: 1923-1926.
Glutamato
O glutamato é o transmissor mais importante na função cerebral normal.
Quase todos os neurônios excitatórios do sistema nervoso central são glutamatérgicos, e
estima-se que mais da metade de todas as sinapses cerebrais liberam esse agente.
O glutamato desempenha um papel especialmente importante na neurologia clínica porque
concentrações elevadas de glutamato extracelular, liberadas como resultado de lesão neural,
são tóxicas para os neurônios (Quadro D).
O glutamato é um aminoácido não essencial que não atravessa a barreira hematoencefálica
e, portanto, deve ser sintetizado em neurônios a partir de precursores locais.
O precursor mais prevalente para a síntese de glutamato é a glutamina, que é liberada pelas
células da glia. Uma vez liberada, a glutamina é captada na fase pré-sináptica.
138 Capítulo Seis
(UMA) (B)
Quatro hélices transmembranares Três hélices transmembranares mais Subunidades montadas

alça de poro
N
N Transmissor
C
Sítio de ligação
do transmissor
Laço de poros
Fora
Lado de dentro
(C)
Receptor AMPA NMDA Kainate GABA Glicina nACh Serotonina Purinas
Subunidades Glu R1 NR1 Glu R5 ÿ1-7 ÿ1 ÿ2ÿ9 P2X1

5-HT3
(combinação
de 4 ou 5 Glu R2 NR2A Glu R6 ÿ1-4 ÿ2 ÿ1-4 P2X2
Glu R3 NR2B Glu R7 ÿ1ÿ4 ÿ3 ÿ P2X3

necessário
para cada NR2C ÿ ÿ4 P2X4
Glu R4 KA1 ÿ
tipo de
receptor) NR2D KA2 ÿ ÿ P2X5
ÿ1ÿ3 P2X6
P2X7
Figura 6.4 A arquitetura geral dos receptores controlados por ligantes. (A) Uma das
subunidades de um receptor completo. A longa região N-terminal forma o sítio de ligação
do ligante, enquanto o restante da proteína atravessa a membrana quatro vezes (esquerda)
ou três vezes (direita). (B) Montagem de quatro ou cinco subunidades em um receptor
completo. (C) Uma diversidade de subunidades se junta para formar receptores de
neurotransmissores ionotrópicos funcionais.
terminais e metabolizado em glutamato pela enzima mitocondrial gluta minase (Figura

6.6). O glutamato também pode ser sintetizado por transaminação de 2-oxoglutarato,
um intermediário do ciclo do ácido tricarboxílico. Assim, parte da glicose metabolizada
pelos neurônios também pode ser usada para a síntese de glutamato.
O glutamato sintetizado no citoplasma pré-sináptico é empacotado em vesículas
sinápticas por transportadores, denominados VGLUT. Pelo menos três genes VGLUT
diferentes foram identificados. Uma vez liberado, o glutamato é removido da fenda
sináptica pelos transportadores de aminoácidos excitatórios (EAATs).
Existem cinco tipos diferentes de transportadores de glutamato de alta afinidade,
alguns dos quais estão presentes nas células gliais e outros nos terminais pré-sinápticos.
O glutamato absorvido pelas células da glia é convertido em glutamina pela enzima
(UMA)
N Sítio de
ligação do
neurotransmissor
VII VI V
EU
II 4
III
Sítio de ligação Figura 6.5 Estrutura e função dos receptores metabotrópicos. (A) A
à proteína G arquitetura transmembrana de receptores metabotrópicos. Estas proteínas
C monoméricas contêm sete domínios transmembranares. Porções dos
domínios II, III, VI e VII compõem a região de ligação ao neurotransmissor.
As proteínas G ligam-se tanto à alça entre os domínios V e VI quanto a
porções da região C-terminal. (B) Variedades de receptores de
neurotransmissores metabotrópicos.
(B)
Classe do Glutamato Histamina Serotonina Purinas muscarínico
receptor GABAB Dopamina NE, Epi
Subtipo Classe I GABAB R1 D1A ÿ1 H1 5-HT1 Um tipo M1

de receptor mGlu R1 ÿ2 H2 5-HT2 A1 M2
GABAB R2 D1B
mGlu R5 D2 ÿ1 H3 5-HT3 A2a M3
D3 ÿ2 5-HT4 A2b M4
Classe II
D4 ÿ3 5-HT5 A3 M5
mGlu R2
5-HT6 tipo P
mGlu R3
5-HT 7 P2x
Classe III
mGlu R4 P2y
P2z
mGlu R6
P2t
mGlu R7
P2u
mGlu R8
glutamina sintetase; a glutamina é então transportada para fora das células gliais e
para os terminais nervosos. Dessa forma, os terminais sinápticos cooperam com
as células gliais para manter um suprimento adequado do neurotransmissor. Essa
sequência geral de eventos é chamada de ciclo glutamato-glutamina (veja a
Figura 6.6).
Vários tipos de receptores de glutamato foram identificados. Três deles são
receptores ionotrópicos chamados, respectivamente, receptores NMDA, receptores
AMPA e receptores cainato (Figura 6.4C). Esses receptores de glutamato recebem
o nome dos agonistas que os ativam: NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ÿ-
amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato) e ácido caínico. Todos os receptores
ionotrópicos de glutamato são canais catiônicos não seletivos semelhantes ao
nAChR, permitindo a passagem de Na+ e K+ e, em alguns casos, pequenas
quantidades de Ca2+. Portanto, a ativação do receptor de AMPA, cainato e NMDA
sempre produz respostas pós-sinápticas excitatórias. Como outros receptores
ionotrópicos, os receptores AMPA/cainato e NMDA também são formados
140 Capítulo Seis
Caixa C
Miastenia Gravis: Uma Doença Autoimune das Sinapses Neuromusculares
A miastenia gravis é uma doença que (UMA)
interfere na transmissão entre Miastenia gravis após

Normal Miastenia grave tratamento com neostigmina
neurônios motores e músculos esqueléticos 8
fibras e aflige aproximadamente 1

4
cada 200.000 pessoas. Originalmente
descrito pelo médico britânico
0
Thomas Willis em 1685, marca registrada da
o distúrbio é a fraqueza muscular, particularmente
-4
durante a atividade sustentada.
0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80
Embora o curso seja variável, a miastenia
Tempo (ms)
comumente afeta os músculos que controlam (B)
as pálpebras (resultando em queda das
15
pálpebras ou ptose) e
Miastenia Normal
movimentos (resultando em visão dupla,
grave
ou diplopia). Músculos que controlam o rosto 10
expressão, mastigação, deglutição e

falar são outros alvos comuns. 5
Uma indicação importante da causa
da miastenia gravis veio do
observação clínica de que o músculo 0,05 0,10 0,20 0,50 1 23
a fraqueza melhora após o tratamento amplitude MEPP (mV)
com inibidores da acetilcolinesterase, (A) A miastenia gravis reduz a eficiência da transmissão neuromuscular. Eletromiógrafos
a enzima que normalmente se degrada mostram respostas musculares induzidas pela estimulação dos nervos motores. Em indivíduos normais, cada
acetilcolina no neuromuscular estímulo em um trem evoca a mesma resposta contrátil. Em contraste, a transmissão se cansa rapidamente em
pacientes miastênicos, embora possa ser parcialmente restaurado pela administração de
junção. Estudos de músculos obtidos por
inibidores da acetilcolinesterase, como a neostigmina. (B) Distribuição das amplitudes de MEPP no músculo
biópsia de pacientes miastênicos
fibras de pacientes miastênicos (linha contínua) e controles (linha tracejada). O menor tamanho dos MEPPs
mostrou que ambos os potenciais de placa terminal nos miastênicos é devido a um número diminuído de receptores pós-sinápticos. (A após Harvey et al.,
(EPPs) e os potenciais de placa final em 1941; B após Elmqvist et al., 1964.)
miniatura (MEPPs) são muito menores do que
normal (veja a figura; veja também o Capítulo 5).
Porque tanto a frequência de MEPPs os receptores. Inesperadamente, os coelhos reduz o número de receptores funcionais na
e o conteúdo quântico dos EPPs são normais, imunizados desenvolveram fraqueza muscular junção neuromuscular e
parecia provável que a miastenia que melhorou após o tratamento com pode eventualmente destruí-los completamente,
gravis acarreta um distúrbio das células inibidores da acetilcolinesterase. Trabalhos diminuindo a eficiência da sinapse
musculares pós-sinápticas. De fato, o elétron posteriores mostraram que o sangue de transmissão; fraqueza muscular assim
A microscopia mostra que a estrutura pacientes miastênicos contém anticorpos ocorre porque os neurônios motores são menos
junções neuromusculares são alteradas, dirigido contra o receptor de acetilcolina, e que capaz de excitar o pós-sináptico
mudanças óbvias sendo um alargamento esses anticorpos estão presentes nas sinapses células musculares. Essa sequência causal também
a fenda sináptica e uma aparente neuromusculares. explica por que os inibidores da colinesterase
redução no número de receptores de Remoção de anticorpos por plasma aliviar os sinais e sintomas de
acetilcolina no pós-sináptico troca melhora a fraqueza. miastenia: Os inibidores aumentam a
membrana. Finalmente, injetar o soro de pacientes concentração de acetilcolina no
Uma observação casual no início miastênicos em camundongos produz fenda sináptica, permitindo
A década de 1970 levou à descoberta da causa efeitos miastênicos (porque o soro ativação dos receptores pós-sinápticos ainda
subjacente dessas mudanças. Jim Patrick transporta anticorpos circulantes). não destruídos pelo sistema imunológico
e Jon Lindstrom, então trabalhando na Esses achados indicam que a miasthenia sistema.
Salk Institute, estavam tentando levantar gravis é uma doença autoimune Apesar de todos esses insights, ainda é
anticorpos para acetilcolina nicotínico que tem como alvo a acetilcolina nicotínico não está claro o que desencadeia o sistema
receptores imunizando coelhos com receptores. A resposta imune imunológico para produzir uma doença autoimune
resposta aos receptores de acetilcolina. A remoção nações de imunossupressão e transmissão na miastenia gravis. J. Fisiol.
cirúrgica do timo é benéfica inibidores da colinesterase. (Londres.) 174: 417-434.
em pacientes jovens com hiperplasia de PATRICK, J. E J. LINDSTROM (1973) Resposta

autoimune ao receptor de acetilcolina. Ciência 180:
o timo, embora precisamente como o Referências 871-872.
timo contribui para a miastenia
ELMQVIST, D., WW HOFMANN, J. KUGELBERG VINCENT, A. (2002) Desvendando a patogênese da
gravis é incompletamente compreendido. E DMJ QUASTEL (1964) Uma investigação miastenia gravis. Natureza Rev.
Muitos pacientes são tratados com combi eletrofisiológica de doenças neuromusculares Immunol. 2: 797-804.
da associação de várias subunidades proteicas que podem se combinar em muitas

maneiras de produzir um grande número de isoformas de receptores (veja a Figura 6.4C).
Os receptores NMDA têm propriedades especialmente interessantes (Figura 6.7A). Talvez
o mais significativo seja o fato de que os canais iônicos do receptor NMDA permitem a
entrada de Ca2+ além de cátions monovalentes como Na+ e K+. Como um
resultado, EPSPs produzidos por receptores NMDA podem aumentar a concentração
de Ca2+ dentro do neurônio pós-sináptico; a mudança na concentração de Ca2+ pode
então atua como um segundo mensageiro para ativar as cascatas de sinalização intracelular
(ver Capítulo 7). Outra propriedade chave é que eles se ligam ao Mg2+ extracelular.
Em potenciais de membrana hiperpolarizados, este íon bloqueia o poro do
Canal receptor NMDA. A despolarização, no entanto, empurra o Mg2+ para fora do
poro, permitindo que outros cátions fluam. Esta propriedade fornece a base para uma
dependência de voltagem para o fluxo de corrente através do receptor (linha tracejada na
Figura 6.7B) e significa que os receptores NMDA passam cátions (mais notavelmente Ca2+)
Célula glial
EATT
Terminal pré-
sináptico
Glutamina Glutamina
COO- O
Glutamina
+
H3N sintetase
CH CH2 CCH
2 NH2
Glutamato Figura 6.6 Síntese de glutamato e

Glutaminase
Glutamato EATT ciclo entre os neurônios e a glia. o
COO- ação do glutamato liberado no
+ fenda sináptica é terminada pela captação
NH3 CH CH2 CH2 COO-
em neurônios e células gliais circundantes
VGLUT
através de transportadores específicos. Dentro do
terminal nervoso, a glutamina liberada
pelas células gliais e captado pelos neurônios é
convertido novamente em glutamato. Glutamato
Glutamato
é transportado para dentro das células por via excitatória.
transportadores de aminoácidos (EATTs) e
Célula pós-sináptica
carregados em vesículas sinápticas via
Receptores de glutamato transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT).
142 Capítulo Seis
(UMA)
Ca2+ Na+ (C)
Glutamato 50
25
0
Somente AMPA
Glicina ÿ25
Poro do 0 75 10025 50
canal Tempo (ms)
50
25
0
Somente NMDA
ÿ25
75 100250 50
Tempo (ms)
50
Mg2+
Ligação 25
de Mg2+
local
0
AMPA e NMDA
K+ ÿ25
75 100250 50
Tempo (ms)
(B) Glicina, Figura 6.7 Receptores NMDA e AMPA/cainato. (A) Os receptores NMDA
150
sem Mg2+ contêm sítios de ligação para o glutamato e o coativador glicina, bem como um
100 sítio de ligação ao Mg2+ no poro do canal. Em potenciais hiperpolarizados, a
Mg2+, força motriz elétrica do Mg2+ conduz esse íon para o poro do receptor e o
50
glicina bloqueia. (B) Fluxo de corrente através dos receptores NMDA em uma faixa de
0 voltagens pós-sinápticas, mostrando a necessidade de glicina e bloqueio de Mg2+
ÿ50 Sem glicina, em potenciais hiperpolarizados (linha pontilhada). (C) Os efeitos diferenciais dos
sem Mg2+ antagonistas dos receptores de glutamato indicam que a ativação dos receptores
-100 AMPA ou cainato produz EPSCs muito rápidas (painel superior) e a ativação dos
-150
receptores NMDA causa EPSCs mais lentas (painel do meio), de modo que as
EPSCs registradas na ausência de antagonistas têm dois componentes cinéticos
ÿ100 ÿ50 0 50 100
devido à contribuição de ambos os tipos de resposta (painel inferior).
apenas durante a despolarização da célula pós-sináptica, devido à ativação de um

grande número de entradas excitatórias e/ou por disparo repetitivo de potenciais de
ação na célula pré-sináptica. Acredita-se que essas propriedades sejam a base para
algumas formas de armazenamento de informações nas sinapses, como a memória,
conforme descrito no Capítulo 24. Outra propriedade incomum dos receptores de
NMRA é que a abertura do canal desse receptor requer a presença de um co-
receptor. agonista, o aminoácido glicina (Figura 6.7A,B). Existem pelo menos cinco
formas de subunidades receptoras de NMDA (NMDA-R1 e NMDA-R2A a NMDA
R2D); diferentes sinapses têm combinações distintas dessas subunidades, produzindo
uma variedade de respostas pós-sinápticas mediadas pelo receptor NMDA.
Enquanto algumas sinapses glutamatérgicas possuem apenas receptores AMPA
ou NMDA, a maioria possui receptores AMPA e NMDA. Um antagonista de
Os receptores NMDA, APV (2-amino-5-fosfono-valerato), são frequentemente usados para

diferenciar os dois tipos de receptores. O uso desse medicamento também
revelaram diferenças entre os EPSPs produzidos por NMDA e aqueles produzidos por
receptores AMPA/cainato, como o fato de que as correntes sinápticas produzidas pelos
receptores NMDA são mais lentas e duradouras do que as
aqueles produzidos por receptores AMPA/cainato (ver Figura 6.7C).
Além desses receptores ionotrópicos de glutamato, existem três tipos
do receptor metabotrópico de glutamato (mGluRs) (Figura 6.5). Esses receptores,
que modulam indiretamente os canais iônicos pós-sinápticos, diferem em seu acoplamento
às vias de transdução de sinal intracelular (ver Capítulo 7) e em suas
sensibilidade a agentes farmacológicos. Ativação de muitos desses receptores
leva à inibição dos canais pós-sinápticos de Ca2+ e Na+ . Ao contrário dos receptores de
glutamato ionotrópicos excitatórios, os mGluRs causam respostas pós-sinápticas mais lentas
que podem aumentar ou diminuir a excitabilidade dos receptores pós-sinápticos.
células. Como resultado, os papéis fisiológicos dos mGluRs são bastante variados.
GABA e Glicina
A maioria das sinapses inibitórias no cérebro e na medula espinhal usam ácido ÿ-aminobutírico
(GABA) ou glicina como neurotransmissores. Assim como o glutamato, o GABA
foi identificado no tecido cerebral durante a década de 1950. Os detalhes de sua síntese
e degradação foram trabalhados pouco depois pelo trabalho de Ernst
Florey e Eugene Roberts. Durante esta época, David Curtis e Jeffrey
Watkins mostrou pela primeira vez que o GABA pode inibir o disparo do potencial de ação
em neurônios de mamíferos. Estudos subsequentes de Edward Kravitz e colegas
estabeleceram que o GABA serve como um transmissor inibitório nas sinapses
neuromusculares da lagosta. Sabe-se agora que cerca de um terço das sinapses
no cérebro usam GABA como seu neurotransmissor inibitório. GABA é mais
comumente encontrado em interneurônios do circuito local, embora Purkinje cerebelar
as células fornecem um exemplo de um neurônio de projeção GABAérgico (ver Capítulo 18).
O precursor predominante para a síntese de GABA é a glicose, que é
metabolizado em glutamato pelas enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico (piruvato
e glutamina também podem atuar como precursores). A enzima ácido glutâmico
descarboxilase (GAD), que é encontrada quase exclusivamente em neurônios GABAérgicos,
catalisa a conversão de glutamato em GABA (Figura 6.8A). O GAD requer
um cofator, fosfato de piridoxal, para atividade. Como o piridoxal fosfato é
derivado da vitamina B6, uma deficiência de B6 pode levar à diminuição da síntese de
GABA. O significado disso ficou claro depois de uma série desastrosa de
mortes foi associada à omissão de vitamina B6 da fórmula infantil. este
falta de B6 resultou em uma grande redução no conteúdo de GABA do cérebro, e
a subsequente perda de inibição sináptica causou convulsões que em alguns casos
foram fatais. Uma vez sintetizado, o GABA é transportado para as vesículas sinápticas.
através de um transportador de aminoácidos inibidor vesicular (VIATT).
O mecanismo de remoção do GABA é semelhante ao do glutamato: ambos
neurônios e glia contêm transportadores de alta afinidade para GABA, denominados GATs
(várias formas de GAT foram identificadas). A maior parte do GABA é eventualmente
convertida em succinato, que é metabolizado posteriormente no ácido tricarboxílico.
ciclo que medeia a síntese de ATP celular. As enzimas necessárias para isso
degradação, GABA transaminase e semialdeído succínico desidroge nase, são enzimas
mitocondriais. A inibição da quebra do GABA causa um
aumento no teor de GABA nos tecidos e um aumento na atividade de inibidores
neurônios. Existem também outras vias para a degradação do GABA. A maioria
digno de nota desses resultados na produção de ÿ-hidroxibutirato, um
Derivado de GABA que foi abusado como uma droga de “estupro em um encontro”. Administração oral
144 Capítulo Seis
Figura 6.8 Síntese, liberação e (UMA)

Célula glial
recaptação dos neurotransmissores
inibitórios GABA e glicina. (A) O GABA
é sintetizado a partir do glutamato pela
enzima ácido glutâmico descarboxilase,
que requer piridoxal fosfato. (B)
Detalhamento do GABA
A glicina pode ser sintetizada por várias vias Terminal pré-
sináptico
metabólicas; no cérebro, o principal precursor
é a serina. Os transportadores de alta
Glicose
afinidade terminam as ações desses GAT
transmissores e devolvem GABA ou glicina
aos terminais sinápticos para reutilização, Glutamato
com ambos os transmissores sendo COO-

carregados nas vesículas sinápticas através +
NH3 CH CH2 CH2 COO-
do transportador de aminoácidos inibitório
vesicular (VIATT). Ácido glutâmico descarboxilase
+ piridoxal fosfato
GABA
+
H3N CH2 CH2 CH2 COO-
GABA
VIATT
Célula pós-sináptica
Receptores GABA
(B)
Célula glial
Terminal pré-
sináptico
Transportador
de glicina
Glicose
Glicose
Serina
Serina
++ HH
H3N C COO-
H3N— C — COO—
COOH
COOH
Serina transhidroxi
metilase
Glicina
Glicina
++ HH
H3N
H3N—C—C COO-
COO—
HH
Glicina
VIATT
Receptores Célula pós-sináptica

de glicina
Caixa D
Excitotoxicidade após lesão cerebral aguda
A excitotoxicidade refere-se à capacidade do absides, e cunhou o termo excitotóxico para receptores poderiam, em princípio, proteger os neurônios
glutamato e compostos relacionados de referem-se a este efeito patológico. de lesões devido a acidente vascular cerebral, trauma,
destroem os neurônios por prolongamento excitatório A evidência de que a excitotoxicidade é um ou outras causas. Infelizmente, a clínica
transmissão sináptica. Normalmente, o importante causa de dano neuronal ensaios de antagonistas do receptor de glutamato
concentração de glutamato liberada depois que a lesão cerebral veio principalmente não levaram a muitas melhorias
a fenda sináptica sobe para níveis elevados de estudar as consequências o resultado do AVC. A ineficácia deste tratamento
(aproximadamente 1 mM), mas permanece em fluxo sanguíneo reduzido. O mais comum bastante lógico é
essa concentração por apenas alguns milissegundos. causa da redução do fluxo sanguíneo para o cérebro provavelmente devido a vários fatores, um dos
Se níveis anormalmente altos de glutamato se (isquemia) é a oclusão de um que é aquela substância excitotóxica
acumularem na fenda, a ativação excessiva do vaso sanguíneo (ou seja, um acidente vascular cerebral; consulte o Apêndice lesão ocorre logo após a isquemia,
glutamato neuronal 3). A ideia de que a atividade sináptica excessiva antes do início típico do tratamento. Também é
receptores podem literalmente excitar os neurônios para contribui para a lesão isquêmica provável que a excitotoxicidade seja
morte. surgiu da observação de que as concentrações de apenas um dos vários mecanismos
O fenômeno da excitotoxicidade glutamato e aspartato em que a isquemia danifica os neurônios, outros
foi descoberto em 1957 quando DR Lucas o espaço extracelular em torno dos neurônios candidatos incluindo danos secundários
e JP Newhouse por acaso aumenta durante a isquemia. Além disso, à inflamação. Intervenções farmacológicas que
descobriram que a alimentação de glutamato de sódio para microinjeção de receptor de glutamato visam todos esses mecanismos
camundongos infantis destroem neurônios no antagonistas em animais experimentais protege os no entanto, manter uma promessa considerável
retina. Cerca de uma década depois, John neurônios da isquemia induzida para minimizar a lesão cerebral após acidente vascular cerebral
Olney na Universidade de Washington dano. Juntos, esses achados implicam e outras causas.
ampliou essa descoberta mostrando que que o acúmulo extracelular de glutamato durante a
regiões neuronais induzidas por glutamato isquemia ativa os receptores de glutamato Referências
perda pode ocorrer em todo o cérebro. o excessivamente, e que isso LUCAS, DR E JP NEWHOUSE (1957) O
os danos ficaram evidentemente restritos ao de alguma forma desencadeia uma cadeia de eventos que efeitos tóxicos do L-glutamato de sódio na
células pós-sinápticas – os dendritos do leva à morte neuronal. O reduzido camadas internas da retina. Arco. Oftalmol. 58:
193-201.
neurônios-alvo estavam grosseiramente inchados— O suprimento de oxigênio e glicose provavelmente
enquanto os terminais pré-sinápticos eleva os níveis extracelulares de glutamato, OLNEY, JW (1969) Lesões cerebrais, obesidade e
outros distúrbios em camundongos tratados com
poupado. Olney também examinou a relativa diminuindo a energia dependente de energia.
glutamato monossódico. Ciência 164: 719-721.
potência de análogos de glutamato e encontrou remoção de glutamato nas sinapses.
OLNEY, JW (1971) Necrose neuronal induzida por
que suas ações neurotóxicas eram paralelas Mecanismos excitotóxicos já
glutamato no hipotálamo de camundongo infantil: Um
sua capacidade de ativar os receptores pós- demonstrou estar envolvido em outros estudo de microscopia eletrônica. J. Neuropathol. Exp.
sinápticos de glutamato. Além disso, os antagonistas formas de insulto neuronal, incluindo Neurol. 30: 75-90.
do receptor de glutamato foram eficazes hipoglicemia, trauma e ROTHMAN, SM (1983) A atividade sináptica mede a
no bloqueio dos efeitos neurotóxicos do glutamato. convulsões intensas (chamadas status epilepti morte de neurônios hipóxicos. Ciência 220:
536-537.
À luz dessa evidência, Olney cus). Compreender a excitotoxicidade, portanto, tem
SYNTICHAKI, P. E N. TAVERNARAKIS (2003)
postulou que o glutamato destrói os neurônios por implicações importantes para o tratamento de uma
A bioquímica da necrose neuronal: Rogue
um mecanismo semelhante à transmissão na síntese variedade de distúrbios neurológicos. biologia? Neurociência da Natureza. Rev. 4: 672-684.
glutamatérgica excitatória. Por exemplo, um bloqueio de glutamato
tração de ÿ-hidroxibutirato pode causar euforia, déficits de memória e

inconsciência. Presumivelmente, esses efeitos surgem de ações sobre GABAérgicos
sinapses no SNC.
Sinapses inibitórias empregando GABA como seu transmissor podem exibir
três tipos de receptores pós-sinápticos, chamados GABAA, GABAB e GABAC.
Os receptores GABAA e GABAC são receptores ionotrópicos, enquanto GABAB
receptores são metabotrópicos. Os receptores ionotrópicos de GABA são geralmente
146 Capítulo Seis
inibitório porque seus canais associados são permeáveis ao Cl– (Figura

6,9A); o fluxo dos íons cloreto carregados negativamente inibe a pós-sináptica
células, uma vez que o potencial de reversão para Cl– é mais negativo do que o limiar
para disparo neuronal (veja a Figura 5.19B). Assim como outros receptores ionotrópicos,
Os receptores GABA são pentâmeros montados a partir de uma combinação de cinco tipos
de subunidades (ÿ, ÿ, ÿ, ÿ e ÿ; veja a Figura 6.4C). Como resultado desta subunidade
diversidade, bem como estequiometria variável de subunidades, a função de
Os receptores GABAA diferem amplamente entre os tipos neuronais. Drogas que atuam como
agonistas ou moduladores de receptores GABA pós-sinápticos, como benzodiazepinas e
barbitúricos, são usados clinicamente para tratar a epilepsia e são sedativos e anestésicos
eficazes. Sítios de ligação para GABA, barbitúricos,
esteróides e picrotoxina estão todos localizados dentro do domínio do poro do canal (Figura
6.9B). Outro sítio, chamado sítio de ligação dos benzodiazepínicos, fica
fora do poro e modula a atividade do canal. Benzodiazepínicos, como
diazepam (Valium®) e clordiazepóxido (Librium®), são tranquilizantes
(redutores de ansiedade) drogas que aumentam a transmissão GABAérgica ligando-se
às subunidades ÿ e ÿ dos receptores GABAA . Os barbitúricos, como o fenobarbital e o
pentobarbital, são hipnóticos que se ligam às subunidades ÿ e ÿ
de alguns receptores GABA e são usados terapeuticamente para anestesia e para
controlar a epilepsia. Outra droga que pode alterar a atividade do GABA-mediado
circuitos inibitórios é álcool; pelo menos alguns aspectos do comportamento bêbado são
causada pelas alterações mediadas pelo álcool nos receptores ionotrópicos de GABA.
Os receptores metabotrópicos de GABA (GABAB) também estão amplamente distribuídos em
cérebro. Assim como os receptores GABAA ionotrópicos , os receptores GABAB são inibitórios.
Em vez de ativar canais seletivos de Cl- , no entanto, mediados por GABAB
A inibição é devida à ativação dos canais de K+ . Um segundo mecanismo de
(UMA) (B)
Benzodiazepina
0 GABA
b uma
Estimular
pré-sináptico uma subunidade
neurônio
Poro do
-50 canal
g b
0 50 100 150 200 250 300 350 400

Barbitúricos
Tempo (ms)
Esteróides
Figura 6.9 Receptores ionotrópicos de GABA. (A) Estimulação de um

interneurônio GABAérgico pré-sináptico, no momento indicado por Picrotoxina
a flecha, causa uma inibição transitória do disparo do potencial de ação
em seu alvo pós-sináptico. Essa resposta inibitória é causada por
ativação de receptores GABAA pós-sinápticos . (B) Ionotrópico
Os receptores GABA contêm dois sítios de ligação para GABA e
numerosos locais nos quais as drogas se ligam e modulam essas Íons de
cloreto
receptores. (A após Chavas e Marty, 2003).
A inibição mediada pelo GABAB ocorre pelo bloqueio dos canais de Ca2+ , que tende a
hiperpolarizar as células pós-sinápticas. Ao contrário da maioria dos receptores metabotrópicos,
os receptores GABAB parecem se montar como heterodímeros das subunidades GABAB R1 COO-
e R2. Tirosina
+
A distribuição do aminoácido neutro glicina no sistema nervoso central é mais localizada CH2 CH NH3
do que a do GABA. Cerca de metade das sinapses inibitórias na medula espinhal usam
glicina; a maioria das outras sinapses inibitórias usa GABA. A glicina é sintetizada a partir da HO
serina pela isoforma mitocondrial da serina hidroximetiltransferase (Figura 6.8B) e é

transportada para as vesículas sinápticas através do mesmo transportador de aminoácidos O2
inibitório vesicular que carrega o GABA nas vesículas. Uma vez liberada da célula pré- Tirosina
sináptica, a glicina é rapidamente removida da fenda sináptica pelos transportadores de hidroxilase
glicina da membrana plasmática. Mutações nos genes que codificam algumas dessas
Dihidroxifenilalanina COO-
enzimas resultam em hiperglicinemia, uma doença neonatal devastadora caracterizada por
(DOPA) +
letargia, convulsões e retardo mental. CH2 CH NH3
Os receptores para glicina também são canais de Cl- controlados por ligantes , sua HO
estrutura geral espelhando a dos receptores GABAA . Os receptores de glicina são domadores
OH
de penas que consistem em misturas dos 4 produtos gênicos que codificam as subunidades
ÿ de ligação à glicina, juntamente com a subunidade ÿ acessória. Os receptores de glicina
DOPA CO2
são potentemente bloqueados pela estricnina, que pode ser responsável pelas propriedades
descarboxilase
tóxicas deste alcalóide vegetal (ver Quadro B).
Dopamina H +
CH2 CH NH3
As Aminas Biogênicas Os
transmissores de aminas biogênicas regulam muitas funções cerebrais e também são ativos HO
no sistema nervoso periférico. Como as aminas biogênicas estão implicadas em uma ampla OH
gama de comportamentos (desde funções homeostáticas centrais até fenômenos cognitivos
como atenção), não é surpreendente que defeitos na função das aminas biogênicas estejam O2
implicados na maioria dos transtornos psiquiátricos. A farmacologia das sinapses de aminas Dopamina-ÿ
é criticamente importante na psicoterapia, estando os fármacos que afetam a síntese, a hidroxilase
ligação ao receptor ou o catabolismo desses neurotransmissores entre os agentes mais
Norepinefrina OH
importantes no arsenal da farmacologia moderna (Quadro E). Muitas drogas de abuso
H +
também atuam nas vias das aminas biogênicas. CH CH NH3
Existem cinco neurotransmissores amina biogênicos bem estabelecidos: as três HO

catecolaminas – dopamina, norepinefrina (noradrenalina) e epinefrina (adrenalina) – e
OH
histamina e serotonina (ver Figura 6.1). Todas as ecolaminas de gato (assim chamadas
porque compartilham a porção catecol) são derivadas de um precursor comum, o aminoácido RCH3
tirosina (Figura 6.10). A primeira etapa na síntese de catecolaminas é catalisada pela tirosina Feniletanolamina R
hidroxilase em uma reação que requer oxigênio como co-substrato e tetra-hidrobiopterina N-metil
como cofator para sintetizar a di-hidroxifenilalanina (DOPA). A histamina e a serotonina são transferase
sintetizadas por outras vias, conforme descrito abaixo. • A dopamina está presente em várias OH
Epinefrina H +
regiões do cérebro (Figura 6.11A), embora a principal área do cérebro que contém dopamina CH CH NH2
seja o corpo estriado, que recebe os principais estímulos da substância negra e
desempenha um papel essencial na coordenação dos movimentos do corpo. Na doença de CH3
HO
Parkinson, por exemplo, os neurônios dopaminérgicos da substância negra degeneram,
OH
levando a uma disfunção motora característica (ver Quadro B no Capítulo 17). Acredita-se
também que a dopamina esteja envolvida na motivação, recompensa e reforço, e muitas
Figura 6.10 A via biossintética para
drogas de abuso funcionam afetando as sinapses dopaminérgicas no SNC (ver Quadro A). os neurotransmissores catecolaminas.
Além desses papéis no SNC, a dopamina também desempenha um papel pouco conhecido
O aminoácido tirosina é o precursor de todas
em alguns gânglios simpáticos. as três catecolaminas. O primeiro
passo nesta via de reação, catalisada pela
tirosina hidroxilase, é limitante da velocidade.
148 Capítulo Seis
Caixa E
Neurotransmissores de aminas biogênicas e distúrbios psiquiátricos

A regulação da amina biogênica longos períodos, às vezes indefinidamente, bloqueadores da captação de serotonina, como
neurotransmissores é alterado em uma variedade e na década de 1940 foram submetidos a medidas oxetina da gripe (Prozac®) e trazodona - todos
de transtornos psiquiátricos. De fato, a maioria desesperadas, como a lobotomia frontal (ver Quadro influenciar vários aspectos da doença aminérgica
drogas psicotrópicas (definidas como drogas B no Capítulo 25). Moderno transmissão. inibidores da MAO, como
que alteram o comportamento, humor ou drogas antipsicóticas agora permitem que a maioria a fenelzina bloqueia a quebra de
percepção) afetam seletivamente um ou mais passos pacientes a serem tratados em ambulatório aminas, enquanto os antidepressivos tricíclicos,
na síntese, embalagem ou degradação de aminas após uma breve internação. É importante ressaltar como a desipramina, bloqueiam a
biogênicas. Separando que a eficácia clínica desses recaptação de norepinefrina e outros
como essas drogas funcionam tem sido drogas está relacionada com a sua capacidade de aminas. O extraordinariamente popular
extremamente útil para começar a entender os bloquear os receptores cerebrais de dopamina, o antidepressivo fluoxetina (Prozac®)
mecanismos moleculares que implica que a ativação dos receptores de bloqueia seletivamente a recaptação de serotonina
subjacente a algumas dessas doenças. dopamina contribui para alguns tipos de doença sem afetar a recaptação de
Com base em seus efeitos sobre os seres humanos, psicótica. Um grande esforço catecolaminas. Estimulantes como
drogas psicoterapêuticas podem ser divididas continua a ser gasto no desenvolvimento de anfetaminas também são usadas para tratar
em várias categorias amplas: antipsicóticos, drogas antipsicóticas mais eficazes alguns transtornos depressivos. A mina de
ansiolíticos, antidepressivos e estimulantes. A com menos efeitos colaterais e na descoberta do anfetamina estimula a liberação de norepinefrina
primeira droga antipsicótica usada para melhorar mecanismo e local de ação dos terminais nervosos; a
distúrbios desses medicamentos. transitória “alta” resultante de tomar
como a esquizofrenia foi a reserpina. A segunda categoria de drogas psicoterapêuticas anfetamina pode refletir o emocional
A reserpina foi desenvolvida na década de 1950 são os ansiolíticos. oposto da depressão que algumas vezes segue
e inicialmente usado como agente anti- Os transtornos de ansiedade são estimados em a depleção de norepinefrina induzida pela reserpina.
hipertensivo; bloqueia a captação de norep inefrina afligem de 10 a 35% da população, tornando-os a
nas vesículas sinápticas e doença psiquiátrica mais comum. Apesar do número relativamente pequeno
portanto, esgota o transmissor em problema. As duas principais formas de de neurônios aminérgicos no cérebro, este
terminais aminérgicos, diminuindo a ansiedade patológica – ataques de pânico e ladainha de ações farmacológicas
capacidade da divisão simpática do transtorno de ansiedade generalizada - ambos enfatiza que esses neurônios são criticamente
sistema motor visceral para causar vasoconstrição respondem a drogas que afetam importantes na manutenção da
(ver Capítulo 20). Um lado importante transmissão. Os agentes usados para tratar saúde mental.
efeito em pacientes hipertensos tratados transtornos de pânico incluem inibidores da

com reserpina – depressão comportamental enzima monoamina oxidase (MAO Referências
– sugeriu a possibilidade de usar inibidores) necessários para o catabolismo FRANKLE, WG, J. LERMA e M. LARUELLE
como um agente antipsicótico em pacientes dos neurotransmissores amina, e (2003) A hipótese sináptica da esquizofrenia.
sofre de agitação e ansiedade patológica. (Sua bloqueadores dos receptores de serotonina. o Neurônio 39: 205-216.
capacidade de causar depressão em indivíduos Os medicamentos mais eficazes no tratamento do FREEDMAN, R. (2003) Esquizofrenia. N. Engl.
mentalmente saudáveis transtorno de ansiedade generalizada têm sido os
J. Med. 349: 1738-1749.
também sugeriram que os transmissores aminérgicos benzodiazepínicos, como o clordiazepóxido LEWIS, DA E P. LEVITT (2002) Esquizofrenia
como transtorno do neurodesenvolvimento.
estão envolvidos nos transtornos do humor; Vejo (Librium®) e diazepam (Valium®). Dentro Anu. Rev. Neurosci. 25: 409-432.
Caixa E no Capítulo 28.) Em contraste com a maioria das outras drogas
NESTLER, EJ, M. BARROT, RJ DILEONE, AJ
Embora a reserpina não seja mais psicoterapêuticas, esses agentes aumentam a EISCH, SJ GOLD E LM MONTEGGIA
usado como agente antipsicótico, seu sucesso eficácia da transmissão nas sinapses GABAA, em (2002) Neurobiologia da depressão. Neurônio
inicial estimulou o desenvolvimento vez de atuar nas sinapses aminérgicas. 34: 13-25.
de drogas antipsicóticas como clorpromazina, sinapses.

haloperidol e benperidol, que nas últimas décadas Antidepressivos e estimulantes também
afetar a transmissão aminérgica. Um grande
mudaram radicalmente a abordagem número de medicamentos são usados clinicamente para
tratamento de transtornos psicóticos. Antes de tratar transtornos depressivos. Os três
a descoberta dessas drogas, psicóticas principais classes de antidepressivos - MAO
os pacientes eram geralmente hospitalizados por inibidores, antidepressivos tricíclicos e
(A) Dopamina (B) Norepinefrina

Corpo caloso Corpo caloso
Córtex Córtex
cerebral cerebral
Para estriado
tálamo tálamo
Cerebelo Cerebelo
Substantia nigra Pons Lócus coeruleus Pons
Para medula Para espinhal
e ventral Medula espinhal Medula cordão
área tegmental
Figura 6.11 A distribuição no cérebro humano de (C) Epinefrina

Corpo caloso
neurônios e suas projeções (setas) contendo Córtex
neurotransmissores catecolaminas. Setas curvas cerebral
ao longo do perímetro do córtex indicam a vação interna
das regiões corticais laterais não mostradas neste
plano sagital mediano de corte.
tálamo
Cerebelo
Hipotálamo Pons
Medula Para espinhal
Medular cordão
epinefrina
neurônios
A dopamina é produzida pela ação da DOPA descarboxilase na DOPA

(veja a Figura 6.10). Após sua síntese no citoplasma dos terminais pré-sinápticos, a dopamina
é carregada nas vesículas sinápticas por meio de uma monoamina vesicular.
transportador (VMAT). A ação da dopamina na fenda sináptica é terminada por
recaptação de dopamina nos terminais nervosos ou células gliais circundantes por um
Transportador de dopamina dependente de Na+, denominado DAT. A cocaína aparentemente
produz seus efeitos psicotrópicos ligando-se e inibindo o DAT, produzindo uma
aumento líquido na liberação de dopamina de áreas específicas do cérebro. Anfetamina,
outra droga viciante, também inibe DAT, bem como o transportador de nor epineferina (veja
abaixo). As duas principais enzimas envolvidas no catabolismo da dopamina são a monoamina
oxidase (MAO) e a catecol O-metil transferase (COMT). Tanto os neurônios quanto a glia
contêm MAO mitocondrial e
COMT citoplasmático. Inibidores dessas enzimas, como fenelzina e
tranilcipromina, são usados clinicamente como antidepressivos (ver Quadro E).
Uma vez liberada, a dopamina atua exclusivamente ativando
receptores. Estes são principalmente receptores específicos da dopamina, embora os
receptores ÿ-adrenérgicos também sirvam como alvos importantes da norepineferina e da
epineferina (veja abaixo). A maioria dos subtipos de receptores de dopamina (ver Figura 6.5B)
150 Capítulo Seis
agem ativando ou inibindo a adenilil ciclase (ver Capítulo 7). A ativação desses
receptores geralmente contribui para comportamentos complexos; por exemplo, a
administração de agonistas do receptor de dopamina provoca hiperatividade e
comportamento repetitivo e estereotipado em animais de laboratório. A ativação de
outro tipo de receptor de dopamina na medula inibe o vômito. Assim, antagonistas
desses receptores são usados como eméticos para induzir o vômito após intoxicação
ou overdose de drogas. Os antagonistas dos receptores de dopamina também
podem provocar catalepsia, um estado em que é difícil iniciar o movimento motor
voluntário, sugerindo uma base para esse aspecto de algumas psicoses. • A
norepinefrina (também chamada de noradrenalina) é usada como neurotransmissor
no locus coeruleus, um núcleo do tronco cerebral que se projeta difusamente para
uma variedade de alvos do prosencéfalo (Figura 6.11B) e influencia o sono e a
vigília, a atenção e o comportamento alimentar. Talvez os neurônios noradrenérgicos
mais proeminentes sejam as células ganglionares simpáticas, que empregam a
norepinefrina como o principal transmissor periférico nessa divisão do sistema motor
visceral (ver Capítulo 20).
A síntese de norepinefrina requer dopamina ÿ-hidroxilase, que catalisa a
produção de norepinefrina a partir da dopamina (ver Figura 6.10).
A norepinefrina é então carregada nas vesículas sinápticas através do mesmo
VMAT envolvido no transporte vesicular de dopamina. A norepineferina é eliminada
da fenda sináptica pelo transportador de norepineferina (NET), que também é capaz
de captar dopamina. Como mencionado, o NET serve como alvo molecular da
anfetamina, que atua como estimulante produzindo um aumento líquido na liberação
de norepineferina e dopamina. Uma mutação no gene NET é uma causa de
intolerância ortostática, um distúrbio que produz tontura ao ficar em pé. Assim como
a dopamina, a norepineferina é degradada pela MAO e COMT.
A norepinefrina, assim como a epinefrina, atua nos receptores ÿ e ÿ-adrenérgicos

(Figura 6.5B). Ambos os tipos de receptores são acoplados à proteína G; de fato, o
receptor ÿ-adrenérgico foi o primeiro receptor de neurotransmissor metabotrópico
identificado. Duas subclasses de receptores ÿ-adrenérgicos são agora conhecidas.
A ativação dos receptores ÿ1 geralmente resulta em uma despolarização lenta
ligada à inibição dos canais de K+ , enquanto a ativação dos receptores ÿ2 produz
uma hiperpolarização lenta devido à ativação de um tipo diferente de canal de K+ .
Existem três subtipos de receptores ÿ-adrenérgicos, dois dos quais são expressos
em muitos tipos de neurônios. Agonistas e antagonistas de receptores adrenérgicos,
como o ÿ-bloqueador propanolol (Inderol®), são usados clinicamente para uma
variedade de condições que variam de arritmias cardíacas a enxaquecas. No
entanto, a maioria das ações dessas drogas ocorre nos receptores dos músculos
lisos, particularmente nos sistemas cardiovascular e respiratório (ver Capítulo 20). •
A epinefrina (também chamada adrenalina) é encontrada no cérebro em níveis mais
baixos do que as outras catecolaminas e também está presente em menos
neurônios cerebrais do que outras catecolaminas. Os neurônios contendo epinefrina
no sistema nervoso central estão principalmente no sistema tegmental lateral e na
medula e projetam-se para o hipotálamo e o tálamo (Figura 6.11C). A função desses
neurônios secretores de epinefrina não é conhecida.
A enzima que sintetiza a epinefrina, a feniletanolamina-N metiltransferase (veja

a Figura 6.10), está presente apenas nos neurônios secretores de epinefrina. Caso
contrário, o metabolismo da epineferina é muito semelhante ao da norepineferina. A
epineferina é carregada nas vesículas através do VMAT. Nenhum transportador de
membrana plasmática específico para epineferina foi identificado, embora o NET
seja capaz de transportar epineferina. Como já observado, a epineferina atua nos
receptores ÿ e ÿ-adrenérgicos.
(A) Histamina (B) Serotonina

Córtex Córtex
cerebral cerebral
tálamo tálamo
Cerebelo Cerebelo
Tuberomamilar Pons Pons
Para espinhal Para espinhal
núcleo do hipotálamo Núcleos da rafe
Medula cordão Medula cordão
Figura 6.12 A distribuição no

cérebro humano de neurônios e suas
• A histamina é encontrada em neurônios no hipotálamo que enviam mensagens esparsas, mas projeções (setas) contendo histamina
projeções generalizadas para quase todas as regiões do cérebro e da medula espinhal (A) ou serotonina (B). Setas curvas
(Figura 6.12A). As projeções centrais de histamina mediam a excitação e a atenção, semelhantes ao longo do perímetro do córtex indicam
a inervação da cortical lateral
às projeções centrais de ACh e norepinefrina. A histamina também
regiões não mostradas neste midsagital
controla a reatividade do sistema vestibular. Reações alérgicas ou tecido
plano de seção.
danos causam a liberação de histamina dos mastócitos na corrente sanguínea. o
proximidade dos mastócitos aos vasos sanguíneos, juntamente com o potente
ações da histamina nos vasos sanguíneos, também levanta a possibilidade de que a histamina
possa influenciar o fluxo sanguíneo cerebral.
A histamina é produzida a partir do aminoácido histidina por uma histidina descarboxilase
(Figura 6.13A) e é transportada para as vesículas através do mesmo VMAT.
como as catecolaminas. Nenhum transportador de histamina da membrana plasmática foi
identificado ainda. A histamina é degradada pelas ações combinadas da histamina
metiltransferase e MAO.
Existem três tipos conhecidos de receptores de histamina, todos os quais são receptores
acoplados à proteína G (Figura 6.5B). Devido à importância dos receptores de histamina na
mediação de respostas alérgicas, muitos antagonistas de receptores de histamina foram
desenvolvidos como agentes anti-histamínicos. Anti-histamínicos
que atravessam a barreira hematoencefálica, como a difenidramina (Benadryl®), agem
como sedativos, interferindo nos papéis da histamina na excitação do SNC.
Antagonistas do receptor H1 também são usados para prevenir o enjoo de movimento, talvez
devido ao papel da histamina no controle da função vestibular. H2
Os receptores controlam a secreção de ácido gástrico no sistema digestivo, permitindo que os
antagonistas dos receptores H2 sejam usados no tratamento de uma variedade de
distúrbios gastrointestinais (por exemplo, úlceras pépticas).
• A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), foi inicialmente pensada para
aumentar o tônus vascular em virtude de sua presença no soro (daí o nome
serotonina). A serotonina é encontrada principalmente em grupos de neurônios na rafe
região da ponte e do tronco encefálico superior, que têm amplas projeções
para o prosencéfalo (veja a Figura 6.12B) e regular o sono e a vigília (veja
Capítulo 27). 5-HT ocupa lugar de destaque na neurofarmacologia
porque um grande número de medicamentos antipsicóticos valiosos no tratamento da depressão
e da ansiedade atuam nas vias serotoninérgicas (ver Quadro E).
A 5-HT é sintetizada a partir do aminoácido triptofano, que é um
exigência dietética. O triptofano é absorvido pelos neurônios por um mem de plasma
152 Capítulo Seis
transportador de brana e hidroxilado em uma reação catalisada pela enzima triptofano-5-

hidroxilase (Figura 6.13B), a etapa limitante da velocidade para a síntese de 5-HT. O
carregamento de 5-HT nas vesículas sinápticas é feito pelo VMAT que também é responsável
pelo carregamento de outras monoaminas nas vesículas sinápticas. Os efeitos sinápticos da
serotonina são terminados pelo transporte de volta aos terminais nervosos por meio de um
(UMA)
COO-
transportador específico de serotonina (SERT). Muitos medicamentos antidepressivos são
Histidina +
CH2 CH NH3 inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) que inibem o transporte de 5-HT
pelo SERT. Talvez o exemplo mais conhecido de um ISRS seja o Prozac (ver Quadro E). A
HN N
via catabólica primária para 5-HT é mediada pela MAO.
Um grande número de receptores 5-HT foi identificado. A maioria dos receptores 5-HT
Histidina
são metabotrópicos (ver Figura 6.5B). Estes têm sido implicados em comportamentos,
descarboxilase CO2
incluindo as emoções, ritmos circadianos, comportamentos motores e estado de excitação
mental. Prejuízos na função desses receptores têm sido implicados em vários transtornos
Histamina psiquiátricos, como depressão, transtornos de ansiedade e esquizofrenia (ver Capítulo 28),
H +
CH NH3
e os medicamentos que atuam nos receptores de serotonina são tratamentos eficazes para
CH2
várias dessas condições.
HN N
A ativação dos receptores 5-HT também medeia a saciedade e a diminuição do consumo
alimentar, razão pela qual as drogas serotoninérgicas às vezes são úteis no tratamento de
transtornos alimentares.
Apenas um grupo de receptores de serotonina, chamados receptores 5-HT3 , são canais
iônicos ligados e controlados (veja a Figura 6.4C). Estes são canais de cátions não seletivos
(B)
COO- e, portanto, medeiam respostas pós-sinápticas excitatórias. Sua estrutura geral, com canais
Triptofano
+ funcionais formados pela montagem de múltiplas subunidades, é semelhante aos demais
CH2 CH NH3 receptores ionotrópicos descritos no capítulo.
Dois tipos de subunidade 5-HT3 são conhecidos, e formam canais funcionais por montagem
N como um heteromultímero. Os receptores 5-HT são alvos para uma ampla variedade de
drogas terapêuticas, incluindo ondansetron (Zofran®) e granisetron (Kytril®), que são usados
O2
para prevenir náuseas pós-operatórias e vômitos induzidos por quimioterapia.
Triptofano-5-
hidroxilase
ATP e outras purinas

5-Hidroxitriptofano COO- Curiosamente, todas as vesículas sinápticas contêm ATP, que é co-liberado com um ou mais
HO +
neurotransmissores “clássicos”. Esta observação levanta a possibilidade de que o ATP atue
CH2 CH NH3
como um co-transmissor. Sabe-se desde a década de 1920 que a aplicação extracelular de
N ATP (ou seus produtos de degradação AMP e adenosina) pode provocar respostas elétricas
nos neurônios. A ideia de que algumas purinas (assim chamadas porque todos esses
L-aminoácido compostos contêm um anel purínico; veja a Figura 6.1) também são neurotransmissores
aromático descarboxilase CO2 recebeu agora um apoio experimental considerável. O ATP atua como um neurotransmissor
excitatório nos neurônios motores da medula espinhal, bem como nos gânglios sensoriais e
autônomos. As ações pós-sinápticas do ATP também foram demonstradas no sistema
Serotonina (5-HT) nervoso central, especificamente para os neurônios do corno dorsal e em um subconjunto
HO H + de neurônios do hipocampo.
CH2 CH NH3 A adenosina, no entanto, não pode ser considerada um neurotransmissor clássico porque
não é armazenada em vesículas sinápticas ou liberada de forma dependente de Ca2+. Em
N vez disso, é gerado a partir de ATP pela ação de enzimas extracelulares. Uma série de
enzimas, como apirase e ecto-5' nucleotidase, bem como transportadores de nucleosídeos
Figura 6.13 Síntese de histamina e
estão envolvidos no rápido catabolismo e remoção de purinas de locais extracelulares.
serotonina. (A) A histamina é sintetizada
a partir do aminoácido histidina. (B) Apesar da relativa novidade dessa evidência, ela sugere que a transmissão excitatória via
A serotonina é derivada do aminoácido sinapses purinérgicas é generalizada no cérebro dos mamíferos.
triptofano por um processo de duas
etapas que requer as enzimas triptofano-5- De acordo com essa evidência, os receptores para ATP e adenosina são amplamente
hidroxilase e uma descarboxilase. distribuídos no sistema nervoso, assim como em muitos outros tecidos.
Três classes desses receptores purinérgicos são agora conhecidas. Uma dessas classes
consiste em canais iônicos controlados por ligantes (veja a Figura 6.4C); os outros dois são
receptores metabotrópicos acoplados à proteína G (ver Figura 6.5B). Como muitos receptores
transmissores ionotrópicos, os canais controlados por ligantes são canais catiônicos não
seletivos que medeiam respostas pós-sinápticas excitatórias. Os genes que codificam esses
canais, no entanto, são únicos, pois parecem ter apenas dois domínios transmembranares.
Os receptores purinérgicos ionotrópicos estão amplamente distribuídos em neurônios
centrais e periféricos. Nos nervos sensoriais, eles evidentemente desempenham um papel
na mecanossensibilização e na dor; sua função na maioria das outras células, no entanto,
não é conhecida.
Os dois tipos de receptores metabotrópicos ativados pelas purinas diferem em sua
sensibilidade aos agonistas: um tipo é preferencialmente estimulado pela adenosina,
enquanto o outro é preferencialmente ativado pelo ATP. Ambos os tipos de receptores são
encontrados em todo o cérebro, bem como em tecidos periféricos, como coração, tecido
adiposo e rim. As xantinas, como a cafeína e a teofilina, bloqueiam os receptores de
adenosina, e acredita-se que essa atividade seja responsável pelos efeitos estimulantes
desses agentes.
Neurotransmissores Peptídicos
Muitos peptídeos conhecidos como hormônios também atuam como neurotransmissores.
Alguns transmissores peptídicos têm sido implicados na modulação das emoções (ver
Capítulo 28). Outros, como a substância P e os peptídeos opióides, estão envolvidos na
percepção da dor (ver Capítulo 9). Ainda outros peptídeos, como hormônio estimulador de
melanócitos, adrenocorticotropina e ÿ-endorfina, regulam respostas complexas ao estresse.
Os mecanismos responsáveis pela síntese e empacotamento de transmissores peptídicos

são fundamentalmente diferentes daqueles usados para os neurotransmissores de pequenas
moléculas e são muito parecidos com a síntese de proteínas que são secretadas por células
não neuronais (enzimas pancreáticas, por exemplo).
Os neurônios secretores de peptídeos geralmente sintetizam polipeptídeos em seus corpos
celulares que são muito maiores do que o peptídeo final “maduro”. O processamento desses
polipeptídeos em seus corpos celulares, que são chamados de pré -propeptídeos (ou pré-
proproteínas), ocorre por uma sequência de reações em diversas organelas intracelulares.
Os pré-propeptídeos são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso, onde a sequência
sinal de aminoácidos – ou seja, a sequência que indica que o peptídeo deve ser secretado –
é removida. O polipeptídeo restante, chamado de propeptídeo (ou pró-proteína), então
atravessa o aparelho de Golgi e é empacotado em vesículas na rede trans-Golgi. Os estágios
finais do processamento do neurotransmissor peptídico ocorrem após o empacotamento em
vesículas e envolvem clivagem proteolítica, modificação das extremidades do peptídeo,
glicosilação, fosforilação e formação de ligação dissulfeto.
Os precursores de propeptídeos são tipicamente maiores do que seus produtos

peptídicos ativos e podem dar origem a mais de uma espécie de neuropeptídeo (Figura 6.14).
Isso significa que vários peptídeos neuroativos podem ser liberados de uma única vesícula.
Além disso, os neuropeptídeos geralmente são co-liberados com neurotransmissores de
pequenas moléculas. Assim, as sinapses peptidérgicas frequentemente provocam respostas
pós-sinápticas complexas. Os peptídeos são catabolizados em fragmentos de aminoácidos
inativos por enzimas chamadas peptidases, geralmente localizadas na superfície extracelular
da membrana plasmática.
A atividade biológica dos neurotransmissores peptídicos depende de sua sequência de
aminoácidos (Figura 6.15). Com base em suas sequências de aminoácidos, os transmissores
de neuropeptídeos foram agrupados vagamente em cinco categorias:
154 Capítulo Seis
Figura 6.14 Processamento proteolítico (UMA)
dos pré-propeptídeos pré-proopioma Peptídeo

de sinal
lanocortina (A) e pré-proencefalina A (B). Pré-proopiomelanocortina
Pré-propeptídeo
Para cada pré-propeptídeo, a sequência
de sinal é indicada em laranja à esquerda;
as localizações dos produtos peptídicos Proopiomelanocortina
ativos são indicadas por cores diferentes. Propeptídeo
A maturação dos pré-propeptídeos
envolve a clivagem da sequência sinal
e outro processamento proteolítico. ACTH ÿ-lipotropina
Esse processamento pode resultar em Peptídeo ativo
vários peptídeos neuroativos diferentes,
como ACTH, ÿ-lipotropina e ÿ-endorfina
(A), ou múltiplas cópias do mesmo
ÿ-lipotropina ÿ-endorfina
peptídeo, como met-encefalina (B).
Peptídeos ativos
(B)
Peptídeo
de sinal Pré-proencefalina A
Pré-propeptídeo
Proencefalina A
Propeptídeo
Peptídeos ativos
Metencefalina
Metencefalina Leuencefalina
os peptídeos do cérebro/intestino, peptídeos opióides, peptídeos hipofisários, hormônios

liberadores hipotalâmicos e uma categoria abrangente contendo outros peptídeos que não
são facilmente classificados.
A substância P é um exemplo da primeira dessas categorias (Figura 6.15A).
Na verdade, o estudo dos neuropeptídeos começou há mais de 60 anos com a descoberta
acidental da substância P, um poderoso agente hipotensor. (O nome peculiar deriva do
fato de que essa molécula era um componente não identificado de extratos em pó do
cérebro e do intestino.) Esse peptídeo de 11 aminoácidos (veja a Figura 6.15) está presente
em altas concentrações no hipocampo humano, neocórtex e também no trato
gastrointestinal; daí a sua classificação como um péptido cérebro/intestino. Também é
liberado das fibras C, as aferências de pequeno diâmetro nos nervos periféricos que
transmitem informações sobre dor e temperatura (assim como sinais autonômicos pós-
ganglionares). A substância P é um neurotransmissor sensorial na medula espinhal, onde
sua liberação pode ser inibida por peptídeos opióides liberados pelos interneurônios da
medula espinhal, resultando na supressão da dor (ver Capítulo 9). A diversidade de
neuropeptídeos é destacada pela descoberta de que o gene que codifica a substância P
codifica vários outros peptídeos neuroativos, incluindo neuroquinina A, neuropeptídeo K e
neuropeptídeo ÿ.
Uma categoria especialmente importante de neurotransmissores peptídicos é a família

dos opióides (Figura 6.15B). Esses peptídeos são assim chamados porque se ligam
(A) Peptídeos cérebro-intestino
Substância P Arg Pro Lis Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met
Colecistocinina
octapeptídeo (CCK-8) Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe
Intestinal vasoativo
His Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
peptídeo (VIP)
(B) Peptídeos opióides
Leucina encefalina Tyr Gly Gly Phe Leu

Propriedades de aminoácidos
ÿ-endorfina Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr
Hidrofóbico
Dinorfina A Tyr Gly Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys Leu Lys Trp Asp Asn Gln Polar, sem carga
ácido
(C) Peptídeos hipofisários Básico
Vasopressina Cys Tyr Phe Gln Arg Cys Pro Leu Gly
Ocitocina Cys Tyr Ilha Gln Arg Cys Pró GliArg

Lys /
Hormônio
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro
adrenocorticotrófico (ACTH)
(D) Peptídeos liberadores hipotalâmicos
Liberação de tireotropina
Glu Seu Pro
hormônio (TRH)
Hormônio liberador do
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
hormônio leutinizante (LHRH)
Somatostatina-14 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
(E) Peptídeos diversos
Angiotensina-II Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe
Neuropeptídeo-ÿ Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
Neurotensina Glu Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Ile Leu
Figura 6.15 Os neuropeptídeos variam em
comprimento, mas geralmente contêm entre 3
e 36 aminoácidos. A sequência de
aos mesmos receptores pós-sinápticos ativados pelo ópio. A papoula do ópio aminoácidos determinam o
cultivada há pelo menos 5.000 anos, e seus derivados têm sido utilizados atividade de cada peptídeo.
como analgésico desde pelo menos o Renascimento. Os ingredientes ativos em
ópio são uma variedade de alcalóides vegetais, predominantemente a morfina. Morfina,
nomeado para Morpheus, o deus grego dos sonhos, ainda é um dos analgésicos mais
eficazes em uso hoje, apesar de seu potencial viciante (ver Quadro A). Os opiáceos
sintéticos, como a meperidina e a metadona, também são usados como analgésicos, e
o fentanil, droga com 80 vezes a potência analgésica do
morfina, é amplamente utilizada em anestesiologia clínica.
Os peptídeos opióides foram descobertos na década de 1970 durante uma busca por
endorfinas, compostos endógenos que imitavam as ações da morfina.
Esperava-se que tais compostos fossem analgésicos e que entendê-los esclarecesse o
vício em drogas. Os ligantes endógenos dos receptores opióides foram agora
identificados como uma família de mais
mais de 20 peptídeos opióides que se dividem em três classes: as endorfinas, as
encefalinas e as dinorfinas (Tabela 6.2). Cada uma dessas classes é liberada de um
pré-propeptídeo inativo (pré-proopiomelanocortina, pré-proencefalina A e pré-
prodinorfina), derivado de genes distintos.
Figura 6.14). O processamento de precursores opióides é realizado por
enzimas de processamento que são empacotadas em vesículas, juntamente com o
peptídeo precursor, no aparelho de Golgi.
156 Capítulo Seis
TABELA 6.2
Peptídeos Opióides Endógenos
Nome Sequência de aminoácidos
Endorfina
ÿ-endorfina ÿ- Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr
neoendorfina ÿ- Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile
Val-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Gly-Gln
ÿ-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu
Encefalinas
Leuencefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Metencefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Dinorfinas
Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
Observe a homologia inicial, indicada em itálico.
uma
Peptídeos opióides são amplamente distribuídos por todo o cérebro e são

muitas vezes co-localizado com outros neurotransmissores de pequenas moléculas, como
GABA e 5-HT. Em geral, esses peptídeos tendem a ser depressores. Quando
injetados intracerebralmente em animais experimentais, atuam como analgésicos; sobre
Com base nesta e em outras evidências, é provável que os opióides estejam envolvidos na
mecanismos subjacentes à analgesia induzida pela acupuntura. Os opióides também são
envolvidos em comportamentos complexos, como atração sexual e comportamentos agressivos/
submissos. Eles também têm sido implicados em transtornos psiquiátricos
como esquizofrenia e autismo, embora a evidência para isso seja debatida.
Infelizmente, a administração repetida de opióides leva à tolerância e
vício.
Praticamente todos os neuropeptídeos iniciam seus efeitos pela ativação de receptores
acoplados à proteína G. O estudo desses receptores de peptídeos metabotrópicos no
cérebro tem sido difícil porque poucos agonistas e antagonistas específicos são
conhecido. Os peptídeos ativam seus receptores em concentrações baixas (nM a µM)
em comparação com as concentrações necessárias para ativar os receptores de neurotransmissores
de moléculas pequenas. Essas propriedades permitem que os alvos pós-sinápticos de
peptídeos a serem muito distantes dos terminais pré-sinápticos e modular as propriedades elétricas
dos neurônios que estão simplesmente na vizinhança do
local de liberação do peptídeo. A ativação do receptor neuropeptídico é especialmente importante
na regulação da saída pós-ganglionar dos gânglios simpáticos e
a atividade do intestino (ver Capítulo 20). Receptores de peptídeos, principalmente os
neuropeptídeo Y, também estão implicados na iniciação e manutenção do comportamento
alimentar levando à saciedade ou obesidade.
Outros comportamentos atribuídos à ativação do receptor peptídico incluem ansiedade
e ataques de pânico, e antagonistas de receptores de colecistoquinina são clinicamente
útil no tratamento dessas aflições. Outras drogas úteis foram
desenvolvido visando os receptores opiáceos. Três opióides bem definidos
subtipos de receptores (µ, ÿ e ÿ) desempenham um papel nos mecanismos de recompensa, bem como
vício. O receptor µ-opiáceo foi especificamente identificado como o local primário para a
recompensa de drogas mediada por drogas opiáceas
Neurotransmissores não convencionais

Além dos neurotransmissores convencionais já descritos, algumas moléculas incomuns
também são usadas para sinalização entre os neurônios e seus alvos. Esses sinais
químicos podem ser considerados neurotransmissores por causa de seus papéis na
sinalização interneuronal e porque sua liberação dos neurônios é regulada pelo Ca2+.
No entanto, eles não são convencionais, em comparação com outros neurotransmissores,
porque não são armazenados em vesículas sinápticas e não são liberados dos
terminais pré-sinápticos por meio de mecanismos exocitóticos. Na verdade, esses
neurotransmissores não convencionais não precisam ser liberados dos terminais pré-
sinápticos e são frequentemente associados à sinalização “retrógrada” das células pós-
sinápticas de volta aos terminais pré-sinápticos.
• Os endocanabinóides são uma família de sinais endógenos relacionados que
interagem com os receptores canabinóides. Esses receptores são os alvos moleculares
do ÿ9-tetrahidrocanabinol, o componente psicoativo da planta da maconha, Cannabis
(Quadro F). Enquanto alguns membros deste grupo emergente de sinais químicos
ainda precisam ser determinados, a anandamida e o 2-araquidonilglicerol (2-AG) foram
estabelecidos como endocanabinóides. Esses sinais são ácidos graxos insaturados
com grupos polares de cabeça e são produzidos pela degradação enzimática dos
lipídios da membrana (Figura 6.16A,B). A produção de endocanabinóides é estimulada
por um sinal de segundo mensageiro dentro dos neurônios pós-sinápticos, tipicamente
um aumento na concentração pós-sináptica de Ca2+ .
Embora o mecanismo de liberação de endocanabinoides não seja totalmente claro, é
provável que esses sinais hidrofóbicos se difundam através da membrana pós-sináptica
para alcançar receptores canabinóides em outras células próximas. A ação dos
canabinoides endo é terminada pelo transporte mediado por transportadores desses
sinais de volta ao neurônio pós-sináptico. Lá eles são hidrolisados pela enzima
hidrolase de ácido graxo (FAAH).
Pelo menos dois tipos de receptores canabinóides foram identificados, com a
maioria das ações dos endocanabinóides no SNC mediadas pelo tipo denominado
CB1. O CB1 é um receptor acoplado à proteína G que está relacionado aos receptores
metabotrópicos para ACh, glutamato e outros neurotransmissores convencionais.
Vários compostos que são estruturalmente relacionados aos endocanabinóides e que
se ligam ao receptor CB1 foram sintetizados (veja a Figura 6.16C).
Estes compostos atuam como agonistas ou antagonistas do receptor CB1 e servem
como ferramentas para elucidar as funções fisiológicas dos endocanabinóides e como
alvos para o desenvolvimento de drogas terapeuticamente úteis.
Os endocanabinóides participam de várias formas de regulação sináptica.
A ação mais bem documentada desses agentes é inibir a comunicação entre as células-
alvo pós-sinápticas e suas entradas pré-sinápticas. Tanto no hipocampo quanto no
cerebelo, entre outras regiões, os endocanabinóides servem como sinais retrógrados
para regular a liberação de GABA em certos terminais inibitórios. Nessas sinapses, a
despolarização do neurônio pós-sináptico causa uma redução transitória nas respostas
pós-sinápticas inibitórias (Figura 6.17). A despolarização reduz a transmissão sináptica
elevando a concentração de Ca2+ dentro do neurônio pós-sináptico. Este aumento de
Ca2+ desencadeia a síntese e liberação de endocanabinóides das células pós-
sinápticas. Os endocanabinóides então seguem para os terminais pré-sinápticos e se
ligam aos receptores CB1 nesses terminais. A ativação dos receptores CB1 inibe a
quantidade de GABA liberada em resposta aos potenciais de ação pré-sinápticos,
reduzindo assim a transmissão inibitória. Esses mecanismos responsáveis pela
redução da liberação de GABA não são totalmente claros, mas provavelmente
envolvem efeitos nos canais de Ca2+ dependentes de voltagem e/ou canais de K+
nos neurônios pré-sinápticos.
(UMA) (C)
Alquilo O O
CH2
C O
Acila O CH
C O
CH2 N CH3
Fosfatidiletanolamina O O
–OO P GANHE 55.212–2

N-Aciltransferase
O N
+
NH3
O
O
CH2
C O
O CH
C O
CH2 O N
N- N
O
Arquidonoilfosfatidiletanolamina
–OO P
O N
Fosfolipase D O N
NH
Cl Cl
O
HO Rimonabant
NH2
Cl
Anandamida Figura 6.16 Sinais endocanabinóides envolvidos
na transmissão sináptica. Possível mecanismo
(B)
de produção dos endocanabinóides (A)
ananamida e (B) 2-AG. (C) Estruturas do
Acila O agonista do receptor endo canabinóide WIN
CH2
C O 55.212-2 e do antagonista rimonabant. (A,B
O CH após Freund et al., 2003; C após Iversen, 2003.)
Araquidonil
C O
CH2
Fosfatidilinositol O
Fosfolipase C
–OO P Fosfolipase A1
OH
O
OH
HO
OH OH
O Inositol
CH2 HO CH2
C O O CH
O CH C O
C O CH2
CH2
Lisofosfatidilinositol O
1,2-Diacilglicerol OH
(1,2-DAG) –OO P
OH
O
OH
HO
OH OH
HO CH2
1,2-diacilglicerol Lisofosfolipase C
lipase O CH
C O
CH2
OH
2-Araquidonilglicerol
(2-AG)
(UMA) (B) (C)

Interneurônio inibitório Despolarizar Vpost
Tratado com rimonabant
100
Piramidal Após a despolarização
neurônio
Vpost 100
0
IPSC
(pA)
75
Registro
-100 Ao controle
Estimular
amplitude
IPSC
(%)
50
Ao controle
-200
25
-300 0
0 50 100 150 200 -20 0 20 40 60
Tempo (ms) Tempo(s)
Figura 6.17 Controle retrógrado da liberação de GABA mediado por endocanabinóides. (UMA)
Arranjo experimental. A estimulação de um interneurônio pré-sináptico causa a liberação
de GABA em um neurônio piramidal pós-sináptico. (B) IPSCs induzidas pelo inibidor
sinapse (controle) são reduzidas em amplitude após uma breve despolarização do
neurônio pós-sináptico. Esta redução no IPSC é devido a menos GABA sendo liberado
do interneurônio pré-sináptico. (C) A redução na amplitude de IPSC produzida
por despolarização pós-sináptica dura alguns segundos e é mediada por
endocanabinóides, porque é impedida pelo antagonista do receptor endocanabinóide
rimonabanto. (B,C após Ohno-Shosaku et al., 2001.)
•O óxido nítrico (NO) é um sinal químico incomum, mas especialmente interessante.

O NO é um gás produzido pela ação da óxido nítrico sintase, um
enzima que converte o aminoácido arginina em um metabólito (citrulina)
e simultaneamente gera NO (Figura 6.18). O NO é produzido por um
enzima, óxido nítrico sintase. A NO sintase neuronal é regulada por Ca2+
ligação à proteína sensora de Ca2+ calmodulina (ver Capítulo 7). Uma vez produzido, o
NO pode permear a membrana plasmática, o que significa que o NO gerado dentro de
uma célula pode viajar pelo meio extracelular e agir
dentro de células próximas. Assim, este sinal gasoso tem uma gama de influência que
se estende muito além da célula de origem, difundindo algumas dezenas de micrômetros
do seu local de produção antes de ser degradado. Esta propriedade torna NÃO um
Figura 6.18 Síntese, liberação e
terminação de NO.
Outras células de destino

Óxido
nítrico Guanilil ciclase
Arginina GTP
COO- NH
SEM cGMP
sintase
+ Óxido
NH3 CH CH2 CH2 CH2 CNH NH2 O2
nítrico
Vários óxidos de
Citrulina
+ nitrogênio
Proteína
COO- O quinase
+ G
NH3 CH CH2 CH2 CH2 CNH NH2
160 Capítulo Seis
Caixa F
Maconha e o cérebro
O uso medicinal da planta de maconha, (UMA) (B)
Cannabis sativa (Figura A), remonta a
milhares de anos. Civilizações antigas —
incluindo sociedades gregas e romanas na
Europa, bem como culturas indianas e chinesas
na Ásia — apreciaram que essa planta era
capaz de produzir relaxamento, euforia e uma
série de outras ações psicofarmacológicas. Em
tempos mais recentes, o uso medicinal da mari
juana diminuiu em grande parte (embora
continue sendo útil para aliviar os sintomas de
pacientes com câncer terminal); o uso recreativo
da maconha (Figura B) tornou-se tão popular
que algumas sociedades descriminalizaram seu
uso. Cannabis sativa
A compreensão dos mecanismos

cerebrais subjacentes às ações da mari (C) CH3
juana foi avançada pela descoberta de que
um canabinóide, ÿ9 -tetrahidro canabinol
(THC; Figura C), é o componente ativo da OH
maconha. Essa descoberta levou ao
desenvolvimento de derivados sintéticos,
como WIN 55.212-2 e rimonabant (veja a Figura ÿ9-Tetrahidrocanabinol (THC)
6.16), que serviram como ferramentas valiosas
H3C
para investigar as ações cerebrais do THC. De
particular interesse é que os receptores para CH2 CH2
O CH2 CH2
esses canabinóides existem no cérebro e CH3
exibem variações regionais marcantes na
CH3
distribuição, sendo especialmente enriquecidos
(D)
nas áreas do cérebro – como substância negra Putame caudado Hipocampo
e putâmen caudado – que têm sido implicadas
Cerebelo
no abuso de drogas (Figura D). A presença
desses receptores cerebrais para canabinóides
levou, por sua vez, à busca de compostos
canabinóides endógenos no cérebro, culminando
na descoberta de endocanabinóides como 2-AG
e anandamida (veja a Figura 6.16).
Este caminho de descoberta é muito

semelhante à identificação de peptídeos Substantia nigra
opióides endógenos, que resultaram da busca
de compostos endógenos semelhantes à
morfina no cérebro (ver texto e Tabela 6.2). (A) Folha de Cannabis sativa, a planta da maconha. (B) Fumar folhas de cannabis moídas é um
método popular de alcançar os efeitos eufóricos da maconha. (C) Estrutura do THC (ÿ9 -
Dado que o THC interage com os receptores tetrahidrocanabinol), o ingrediente ativo da maconha. (D) Distribuição de receptores CB1 cerebrais,
visualizados examinando a ligação de CP-55.940, um ligante do receptor CB1. (Foto B © Henry Diltz/
endocanabinóides do cérebro, particularmente Corbis; C depois de Iversen, 2003; D cortesia de M. Herkenham, NIMH.)
o receptor CB1, é provável que tal receptores no hipocampo e Referências

ações são responsáveis pelas consequências efeitos bem conhecidos da maconha em ADAMS, AR (1941) Maconha. Harvey Lect.
comportamentais do uso de maconha. estimulando o apetite devido às ações 37: 168-168.
De fato, muitos dos bem documentados hipotalâmicas. Embora as ligações formais entre FREUND, TF, I. KATONA E D. PIOMELLI
efeitos da maconha são consistentes com essas consequências comportamentais da (2003) Papel dos canabinóides endógenos na
a distribuição e as ações do cérebro maconha e os mecanismos cerebrais subjacentes sinalização sináptica. Fisiol. Rev. 83: 1017-1066.
GERDEMAN, GL, JG PARTRIDGE, CR
receptores CB1. Por exemplo, maconha ainda estão sendo forjados, estudos de
LUPICA E DM LOVINGER (2003) Poderia ser
efeitos sobre a percepção podem ser devidos a as ações desta droga lançaram uma luz
viciante: drogas de abuso e estriado
Receptores CB1 no neocórtex, efeitos substancial sobre os mecanismos sinápticos Plasticidade sináptica. Tendências Neurociências. 26:
no controle psicomotor devido aos receptores básicos, que prometem elucidar ainda mais o 184-192.
endo canabinóides nos gânglios da base e modo de ação de um dos IVERSEN, L. (2003) Cannabis e o cérebro.
cerebelo, efeitos na memória de curto prazo drogas mais populares do mundo. Cérebro 126: 1252-1270.
devido ao canabinóide MECHOULAM, R. (1970) Química da maconha.

Ciência 168: 1159-1166.
agente potencialmente útil para coordenar as atividades de múltiplas células em um

região muito localizada e pode mediar certas formas de plasticidade sináptica
que se espalham dentro de pequenas redes de neurônios.
Todas as ações conhecidas do NO são mediadas dentro de seus alvos celulares;
por esta razão, o NO é muitas vezes considerado um segundo mensageiro em vez de um
neurotransmissor. Algumas dessas ações do NO são devidas à ativação de
a enzima guanilil ciclase, que então produz o segundo mensageiro
cGMP dentro das células alvo (ver Capítulo 7). Outras ações do NO são o resultado
de modificação covalente de proteínas alvo via nitrosilação, a adição de um
grupo nitrila a aminoácidos selecionados dentro das proteínas. O NO decai espontaneamente ao
reagir com o oxigênio para produzir óxidos de nitrogênio inativos. Como um
resultado, NENHUM sinal dura apenas um curto período de tempo, na ordem de segundos ou menos.
A sinalização NO evidentemente regula uma variedade de sinapses que também empregam
neurotransmissores convencionais; até agora, os terminais pré-sinápticos que liberam glutamato são
os alvos mais bem estudados do NO no sistema nervoso central. NÃO
também pode estar envolvido em algumas doenças neurológicas. Por exemplo, foi
propôs que um desequilíbrio entre a geração de óxido nítrico e superóxido
subjacente a algumas doenças neurodegenerativas.
Resumo
As computações sinápticas complexas que ocorrem em circuitos neurais em todo
o cérebro surgem das ações de um grande número de neurotransmissores,
que atuam em um número ainda maior de receptores de neurotransmissores pós-sinápticos. O
glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro,
enquanto o GABA e a glicina são os principais neurotransmissores inibitórios. o
As ações desses neurotransmissores de pequenas moléculas são tipicamente mais rápidas do que
os dos neuropeptídeos. Assim, a maioria dos transmissores de pequenas moléculas medeia
transmissão sináptica quando uma resposta rápida é essencial, enquanto os neurotransmissores
neuropeptídicos, bem como as aminas biogênicas e alguns neurotransmissores de pequenas
moléculas, tendem a modular a atividade contínua no cérebro ou em
tecidos-alvo periféricos de forma mais gradual e contínua. Dois amplamente
diferentes famílias de receptores de neurotransmissores evoluíram para realizar a
ações de sinalização pós-sináptica de neurotransmissores. Ionotrópico ou ligante
162 Capítulo Seis
Os canais iônicos fechados combinam o receptor do neurotransmissor e o canal iônico

em uma entidade molecular e, portanto, dão origem a respostas elétricas pós-sinápticas
rápidas. Os receptores metabotrópicos regulam a atividade pós-sináptica
canais iônicos indiretamente, geralmente via proteínas G, e induzem
respostas elétricas mais duradouras. Os receptores metabotrópicos são especialmente
importante na regulação do comportamento, e drogas que visam esses receptores têm
clinicamente valioso no tratamento de uma ampla gama de distúrbios comportamentais.
A resposta pós-sináptica em uma determinada sinapse é determinada pela combinação
de subtipos de receptores, subtipos de proteína G e canais iônicos que são
expressa na célula pós-sináptica. Como cada um desses recursos pode variar
tanto dentro como entre os neurônios, é possível uma tremenda diversidade de efeitos
mediados por transmissores. As drogas que influenciam as ações do transmissor têm
enorme importância no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, bem
como em um amplo espectro de outros problemas médicos.
Leitura Adicional KUPFERMANN, I. (1991) Estudos funcionais de

cotransmissão. Fisiol. Rev. 71: 683-732.
J. SUCHER (1997) (S)NO Sinais: Translocação,
regulamento, e um motivo de consenso. Neurônio 18:
691-696.
Avaliações LAUBE, B., G. MAKSAY, R. SCHEMM E H. BETZ
(2002) Modulação da função do receptor de glicina: Uma TUCEK, S., J. RICNY E V. DOLEZAL (1990)
BARNES, NM E T. SHARP (1999) Uma revisão de
nova abordagem para intervenção terapêutica em Avanços na biologia dos neurônios colinérgicos. Av.
receptores centrais de 5-HT e sua função.
sinapses inibitórias? Tendências Phar macol. Sci. 23: Neurol. 51: 109-115.
Neurofarm. 38: 1083-1152.
519-527.
BOURIN, M., GB BAKER E J. BRADWEJN WEBB, TE E EA BARNARD (1999) Biologia molecular de
LOVINGER, DM (1999) receptores 5-HT3 e receptores P2Y expressos no
(1998) Neurobiologia do transtorno do pânico. J. Psy
chosomatic Res. 44: 163-180. as ações neurais dos álcoois: um estudo cada vez mais sistema nervoso. Prog. Res. Cérebro. 120: 23-31.
tema emocionante. Neuroquímica. Interna. 35: WILSON, RI E RA NICOLL (2002) Endo canabinóide
BURNSTOCK, G. (1999) Situação atual da 125-30.
sinalização no cérebro. Ciência
sinalização purinérgica no sistema nervoso.
MACKENZIE, AB, A. SURPRENANT E RA 296: 678-682.
Prog. Res. Cérebro. 120: 3-10.
NORTH (1999) Diver sidade funcional e molecular de
CARLSSON, A. (1987) Perspectivas sobre a descoberta receptores de canais iônicos purinérgicos. Ana Papéis Originais Importantes
da neurotransmissão monoaminérgica central. Anu. Rev. NY Acad. Sci. 868: 716-729. BRENOWITZ, SD E WG REGEHR (2003)
Neurosci. 10: 19–40.
MASSON, J., C. SAGN, M. HAMON E SE Dependência de cálcio da inibição retrógrada
CHANGEUX, J.-P. (1993) Sinalização química em MESTIKAWY (1999) Transportadores de por endocanabinóides nas sinapses das células Purk inji.
o cérebro. Sci. Amer. 269 (maio): 58–62. neurotransmissores no sistema nervoso central. Far J. Neurosci. 23: 6373-6384.
CIVELLI, O. (1998) Genômica Funcional: A Macol. Rev. 51: 439-464. CHAVAS, J. E A. MARTY (2003) Coexistência de
pesquisa de novos neurotransmissores e neuropéptidos.
MELDRUM, B. E J. GARTHWAITE (1990) A sinapses excitatórias e inibitórias de GABA em
Cartas FEBS 430: 55–58. neurotoxicidade do Glutamate pode estar subjacente a a rede interneuronal cerebelar. J. Neurosci. 23: 2019-2031.
FREDHOLM, BB (1995) Adenosina, adenosina doenças degenerativas lentamente progressivas, como a
receptores e as ações da cafeína. Farmácia col. Toxicol. Doença de Huntington e a Doença de Alzheimer. CHEN, ZP, A. LEVY E SL LIGHTMAN (1995)
76: 93-101. Tendências Farmacol. Sci. 11: 379-387.
Nucleotídeos como moléculas sinalizadoras extracelulares.
FREUND, TF, I. KATONA E D. PIOMELLI NAKANISHI, S. (1992) Diversidade molecular de J. Neuroendocrinol. 7: 83-96.
(2003) Papel dos canabinóides endógenos na receptores de glutamato e implicações para o cérebro CURTIS, DR, JW PHILLIS E JC WATKINS
sinalização sináptica. Physiol Rev. 83: 1017-1066. função. Ciência 258: 597-603.
(1959) Excitação química de neurônios espinhais.
PERRY, E., M. WALKER, J. GRACE E R. PERRY Natureza 183: 611-612.
HÖKFELT, TD E 10 OUTROS (1987) Coexistência de
peptídeos com neurotransmissores clássicos. Experiência (1999) Acetilcolina em mente: um neurotransmissor DALE, HH, W. FELDBERG E M. VOGT (1936)
Supl. 56: 154-179. correlato da consciência? Tendências
Liberação de acetilcolina no motor voluntário
Neurociência. 22: 273-280.
HYLAND, K. (1999) Neuroquímica e terminações nervosas. J. Fisiol. 86: 353-380.
defeitos do neurotransmissor amina biogênica PIERCE, KL, RT PREMONT E RJ DAVIES, PA E 6 OUTROS (1999) O 5-HT3B
metabolismo. J. Inher. Metab. Des. 22: 353-363. LEFKOWITZ (2002) Receptores de sete transmembranas. subunidade é um importante determinante da função do
INESTROSSA, NC E A. PERELMAN (1989) Distribuição Natureza Rev. Mol. Cell Biol. 3: 639-650. receptor de serotonina. Natureza 397: 359-363.
e ancoragem de formas moleculares de SCHWARTZ, JC, JM ARRANG, M. GARBARG, GOMEZA, J. E 6 OUTROS (2003) Inativação de
acetilcolinesterase. Tendências Farmacol. Sci. H. POLLARD E M. RUAT (1991) Transmissão o gene do transportador 1 de glicina revela
10: 325-329. histaminérgica no cérebro de mamíferos. papel da captação glial de glicina na inibição glicinérgica.
Fisiol. Rev. 71: 1–51. Neurônio 40: 785-796.
IVERSEN, L. (2003) Cannabis e o cérebro.
Cérebro 126: 1252-1270. SCHWARTZ, MW, SC WOODS, D. PORTE JR., GU, JG E AB MACDERMOTT (1997) A ativação dos
RJ SEELEY E DG BASKIN (2000) Central receptores ATP P2X induz o glutamato
KOOB, GF, PP SANNA E FE BLOOM (1998)
Neurociência do vício. Neurônio 21: controle do sistema nervoso da ingestão de alimentos. Natureza liberação das sinapses dos neurônios sensoriais. Natureza
404: 661-671. 389: 749-753.
467-476.
STAMLER, JS, EJ TOONE, SA LIPTON E N. HÖKFELT, T., O. JOHANSSON, A. LJUNGDAHL, J.
M. LUNDBERG E M. SCHULTZBERG (1980) Neurônios NAVEILHAN, P. E 10 OUTROS (1999) Normal Livros

peptidérgicos. Natureza 284: 515-521. comportamento alimentar, peso corporal e leptina
BRADFORD, HF (1986) Chemical Neurobiology.
HOLLMANN, M., C. MARON E S. HEINEMANN resposta requerem o receptor do neuropeptídeo Y Y2. Nova York: WH Freeman.
Natureza Med. 5: 1188-1193.
(1994) A marcação do local de N-glicosilação sugere uma
COOPER, JR, FE BLOOM E RH ROTH
topologia de três domínios transmembrana para OHNO-SHOSAKU, T., T. MAEJIMA, E M. KANO
(2003) A Base Bioquímica da Neurofarmacologia. Nova
o receptor de glutamato GluR1. Neurônio 13: (2001) Os canabinóides endógenos mediam sinais
York: Oxford University Press.
1331-1343. retrógrados de neurônios pós-sinápticos despolarizados
para terminais pré-sinápticos. Neurônio FELDMAN, RS, JS MEYER E LF QUENZER
HUGHES, J., TW SMITH, HW KOSTERLITZ, L.
29: 729-738. (1997) Princípios de Neurofarmacologia, 2º
A. FOTHERGILL, BA MORGAN E HR MOR RIS (1975)
Edição. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Identificação de dois pentapeptídeos relacionados do ROSENMUND, C., Y. STERN-BACH E CF
cérebro com opiáceos potentes STEVENS (1998) A estrutura tetramérica de um HALL, Z. (1992) Uma Introdução à Molecular
atividade agonista. Natureza 258: 577-580. canal receptor de glutamato. Ciência: 280: Neurobiologia. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
1596-1599.
KAUPMANN, K. E 10 OUTROS (1997) A clonagem de
expressão de receptores GABAÿ revela THOMAS, SA E RD PALMITER (1995) Disrupção HILLE, B. (2002) Ion Channels of Excitable Mem branes,
3ª Edição. Sunderland, MA: Sinauer
semelhança com o receptor de glutamato metabotrópico direcionada da tirosina hidroxilase
tors. Natureza 386: 239-246. Associados.
gene revela que as catecolaminas são necessárias
KREITZER, AC E WG REGEHR (2001) Inibição para o desenvolvimento fetal de camundongos. Natureza 374: MYCEK, MJ, RA HARVEY E PC CHAMPE
640-643. (2000) Farmacologia, 2ª Edição. Filadélfia, Nova York:
retrógrada do cálcio pré-sináptico
influxo de canabinóides endógenos nas sinapses UNWIN, N. (1995) Canais do receptor de acetilcolina Lippincott/Williams and
Editoras Wilkins.
excitatórias para as células de Purkinje. Neurônio 29: visualizados no estado aberto. Natureza 373:
717-727. 37-43. NICHOLLS, DG (1994) Proteínas, Transmissores,
LEDEBT, C. E 9 OUTROS (1997) Agressividade, WANG, YM E 8 OUTROS (1997) Nocaute de e Sinapses. Boston: Blackwell Scientific.
hipoalgesia e hipertensão arterial em o gene do transportador 2 de monoamina vesicular SIEGEL, GJ, BW AGRANOFF, RW ALBERS, S.
camundongos sem o receptor de adenosina A2a. resulta em morte neonatal e supersensibilidade K. FISHER E MD UHLER (1999) Neuroquímica Básica.
Natureza 388: 674-678. cocaína e anfetaminas. Neurônio 19: Filadélfia: Lippincott-Raven.
1285-1296.
Capítulo 7
Molecular
Sinalização dentro
Visão geral Neurônios
Como é evidente nos capítulos anteriores, a sinalização elétrica e química
mecanismos permitem que uma célula nervosa receba e transmita informações
outro. Este capítulo enfoca os eventos relacionados dentro dos neurônios e outros
células que são desencadeadas pela interação de um sinal químico com seu receptor.
Esse processamento intracelular geralmente começa quando sinais químicos extracelulares,
como neurotransmissores, hormônios e fatores tróficos, se ligam a
receptores específicos localizados na superfície ou dentro do citoplasma ou
núcleo das células-alvo. Tal ligação ativa os receptores e assim
fazer estimula cascatas de reações intracelulares envolvendo a ligação de GTP
proteínas, moléculas de segundo mensageiro, proteínas quinases, canais iônicos e
muitas outras proteínas efetoras cuja modulação altera temporariamente a
estado fisiológico da célula alvo. Essas mesmas vias de transdução de sinal intracelular
também podem causar alterações mais duradouras, alterando a transcrição de genes,
afetando assim a composição proteica das células-alvo.
de forma mais permanente. O grande número de componentes envolvidos
As vias de sinalização intracelular permitem um controle temporal e espacial preciso
sobre a função de neurônios individuais, permitindo assim a coordenação
da atividade elétrica e química nas populações relacionadas de neurônios que
compreendem circuitos e sistemas neurais.
Estratégias de Sinalização Molecular

A comunicação química coordena o comportamento de cada nervo e
células gliais em processos fisiológicos que vão desde a diferenciação neural até
aprendizado e memória. De fato, a sinalização molecular, em última análise, medeia e
modula todas as funções cerebrais. Para realizar essa comunicação, uma série de
vias de sinalização química extraordinariamente diversas e complexas
evoluiu. Os capítulos anteriores descreveram com algum detalhe os
mecanismos de sinalização que permitem que os neurônios gerem potenciais de ação para
condução das informações. Esses capítulos também descreveram a transmissão sináptica,
uma forma especial de sinalização química que transfere informações de
um neurônio para outro. A sinalização química não se limita, entretanto, às sinapses
(Figura 7.1A). Outras formas bem caracterizadas de comunicação química incluem a
sinalização parácrina , que atua em um alcance mais longo do que a transmissão sináptica
e envolve a secreção de sinais químicos em um grupo.
de células-alvo próximas e sinalização endócrina , que se refere à secreção
de hormônios na corrente sanguínea, onde podem afetar alvos em todo
o corpo.
A sinalização química de qualquer tipo requer três componentes: um
sinal que transmite informações de uma célula para outra, uma molécula receptora
165
166 Capítulo Sete
(UMA) Sináptica Parácrino Endócrino (B)
Célula de sinalização
Capilar
Sinal
Receptor
Moléculas alvo
em células distantes
Molécula alvo
Fluxo
Receptores Moléculas alvo sanguíneo
ativados Moléculas alvo Resposta
Figura 7.1 Mecanismos de sinalização

química. (A) As formas de comunicação
que transduz a informação fornecida pelo sinal e uma molécula alvo que medeia a
química incluem transmissão sináptica,
sinalização parácrina e sinalização endócrina. (B)
resposta celular (Figura 7.1B). A parte deste
Os componentes essenciais de processo que ocorre dentro dos limites da célula alvo é chamado de transdução de
sinalização química são: células que iniciam sinal intracelular. Um bom exemplo de transdução no contexto
o processo pela liberação de moléculas sinalizadoras; da comunicação intercelular é a sequência de eventos desencadeados pela
receptores específicos nas células alvo; transmissão sináptica química (ver Capítulo 5): os neurotransmissores servem como
moléculas alvo do segundo mensageiro; e sinal, os receptores de neurotransmissores servem como o receptor de transdução e o
respostas celulares subsequentes. molécula alvo é um canal iônico que é alterado para causar a
resposta da célula pós-sináptica. Em muitos casos, no entanto, a transmissão sináptica
ativa vias intracelulares adicionais que têm uma variedade de consequências
funcionais. Por exemplo, a ligação do neurotransmissor nem da epinefrina ao seu
receptor ativa as proteínas de ligação ao GTP, que produzem
segundos mensageiros dentro do alvo pós-sináptico, ativa cascatas de enzimas e,
eventualmente, altera as propriedades químicas de vários alvos.
moléculas dentro da célula afetada.
Uma vantagem geral da sinalização química em contextos intercelulares e
intracelulares é a amplificação do sinal. A amplificação ocorre porque reações de
sinalização individuais podem gerar um número muito maior de
produtos do que o número de moléculas que iniciam a reação. Dentro do estojo
de sinalização de norepinefrina, por exemplo, uma única molécula de norepinefrina
ligação ao seu receptor pode gerar muitos milhares de segundos mensageiros
moléculas (como AMP cíclico), produzindo uma amplificação de dezenas de milhares
de fosfatos transferidos para proteínas alvo (Figura 7.2). Semelhante
a amplificação ocorre em todas as vias de transdução de sinal. Como os processos
de transdução são frequentemente mediados por um conjunto sequencial de reações
enzimáticas, cada uma com seu próprio fator de amplificação, um pequeno número de
moléculas de sinal pode ativar um número muito grande de moléculas-alvo. Tal
A amplificação garante que uma resposta fisiológica seja evocada na face
de outras influências potencialmente compensatórias.
Outra razão para esses esquemas complexos de transdução de sinal é
permitem o controle preciso do comportamento da célula em uma ampla faixa de tempos. Algumas
interações moleculares permitem que as informações sejam transferidas rapidamente, enquanto outras
são mais lentas e duradouras. Por exemplo, as cascatas de sinalização associadas
com transmissão sináptica nas junções neuromusculares permitem que uma pessoa
responder a pistas que mudam rapidamente, como a trajetória de uma bola lançada,
enquanto as respostas mais lentas desencadeadas pelos hormônios medulares
adrenais (epinefrina e norepinefrina) secretados durante um jogo desafiador produzem
efeitos mais lentos (e duradouros) no metabolismo muscular (ver Capítulo 20)
e estado emocional (ver Capítulo 29). Para codificar informações que variam tanto
Proteínas Fosfatos
Adenilil Cíclico transferido para
Receptor Proteínas G AMP quinases
ciclase
proteínas alvo
Não Não
Amplificação amplificação Amplificação amplificação Amplificação
Figura 7.2 Amplificação no sinal

vias de transdução. A ativação
amplamente ao longo do tempo, a concentração das moléculas de sinalização relevantes deve
de um único receptor por uma molécula
ser cuidadosamente controlado. Por um lado, a concentração de cada sinalização sinalizadora, como o neurotransmissor ou a
molécula dentro da cascata de sinalização deve retornar a valores sublimiares epinefrina, pode levar à ativação
antes da chegada de outro estímulo. Por outro lado, manter os intermediários em uma via de de numerosas proteínas G dentro das células.
sinalização ativados é fundamental para uma resposta sustentada. Essas proteínas ativadas podem se ligar a
Ter vários níveis de interações moleculares facilita o sincronismo intrincado desses eventos. outras moléculas sinalizadoras, como o
enzima adenilil ciclase. Cada ativado
molécula de enzima gera uma grande
número de moléculas de AMPc. acampamento
A ativação das vias de sinalização liga-se e ativa outra família de enzimas, as
proteínas quinases. Esses
Os componentes moleculares dessas vias de transdução de sinal são
enzimas podem então fosforilar muitos
sempre ativado por uma molécula de sinalização química. Tais moléculas sinalizadoras
proteínas alvo. Embora nem todos os passos
podem ser agrupadas em três classes: moléculas de sinalização impermeáveis à célula,
esta via de sinalização envolve amplificação,
permeáveis à célula e associadas à célula (Figura 7.3). As duas primeiras aulas são em geral a cascata resulta em um
moléculas secretadas e, portanto, podem atuar em células-alvo removidas do local de grande aumento da potência
síntese ou liberação de sinal. Moléculas de sinalização impermeáveis às células normalmente o sinal inicial.
se ligam a receptores associados às membranas celulares. Centenas de secretos
moléculas já foram identificadas, incluindo os neurotransmissores discutidos no Capítulo 6,
bem como proteínas como fatores neurotróficos (ver
Capítulo 22), e hormônios peptídicos como glucagon, insulina e vários
hormônios reprodutivos. Essas moléculas sinalizadoras são tipicamente de curta duração,
seja porque são rapidamente metabolizados ou porque são internalizados
por endocitose, uma vez ligados aos seus receptores.
168 Capítulo Sete
Figura 7.3 Três classes de moléculas de (A) Moléculas impermeáveis (B) Moléculas permeáveis (C) Moléculas associadas
às células às células a células
sinalização celular. (A) Impermeável à célula
moléculas, como neurotransmissores, Sinalização Sinalização
moléculas moléculas
não pode atravessar facilmente o plasma
Sinalização
membrana da célula-alvo e deve moléculas
ligam-se à porção extracelular do
proteínas receptoras transmembrana. (B)
As moléculas permeáveis às células são capazes de
atravessam a membrana plasmática e se ligam a
receptores no citoplasma ou núcleo de
Células alvo. (C) Moléculas associadas a
células são apresentadas no Receptores Receptor
Intracelular
superfície da membrana plasmática. Esses
transmembranares receptor
sinais ativam receptores nas células-alvo
somente se estiverem diretamente adjacentes ao
célula de sinalização.
Núcleo
Moléculas de sinalização permeáveis às células podem atravessar a membrana plasmática para atuar
diretamente nos receptores que estão dentro da célula. Os exemplos incluem inúmeros
esteróide (glicocorticóides, estradiol e testosterona) e tireóide (tiroxina)
hormônios e retinóides. Essas moléculas sinalizadoras são relativamente insolúveis
em soluções aquosas e são frequentemente transportados no sangue e outros fluidos
extracelulares por ligação a proteínas transportadoras específicas. Nesta forma, podem
persistem na corrente sanguínea por horas ou mesmo dias.
O terceiro grupo de moléculas sinalizadoras químicas, as moléculas sinalizadoras associadas
às células, estão dispostas na superfície extracelular da membrana plasmática. Como resultado,
essas moléculas agem apenas em outras células fisicamente
em contato com a célula que transporta tais sinais. Exemplos incluem proteínas
como as integrinas e moléculas de adesão de células neurais (NCAMs) que
influenciam o crescimento axonal (ver Capítulo 22). Moléculas de sinalização ligadas a
membranas são mais difíceis de estudar, mas são claramente importantes em processos neuronais.
desenvolvimento e outras circunstâncias em que o contato físico entre as células
fornece informações sobre identidades celulares.
Tipos de Receptor
Independentemente da natureza do sinal inicial, as respostas celulares são
determinado pela presença de receptores que se ligam especificamente à sinalização
moléculas. A ligação de moléculas-sinal causa uma mudança conformacional na
o receptor, que então desencadeia a cascata de sinalização subsequente dentro
a célula afetada. Dado que os sinais químicos podem atuar tanto no plasma
membrana ou dentro do citoplasma (ou núcleo) da célula alvo, não é
surpreendente que os receptores sejam realmente encontrados em ambos os lados do plasma
membrana. Os receptores para moléculas sinalizadoras impermeáveis são proteínas que
atravessam a membrana. O domínio extracelular de tais receptores inclui o
local de ligação para o sinal, enquanto o domínio intracelular ativa cascatas de sinalização
intracelular após a ligação do sinal. Um grande número desses
receptores foram identificados e estão agrupados em famílias definidas por
o mecanismo usado para transduzir a ligação do sinal em uma resposta celular
(Figura 7.4).
(A) Receptores ligados a canais (B) Receptores ligados a enzimas Figura 7.4 Categorias de receptores celulares.
Moléculas de sinalização impermeáveis à
1 1 Sinal
Íons Ligações membrana podem se ligar e ativar receptores
de sinal liga
ligados a canais (A), receptores ligados a
2 Enzima enzimas (B) ou receptores acoplados à
ativada proteína G (C). Moléculas sinalizadoras
permeantes de membrana ativam receptores
intracelulares (D).
2 Canal
abre
Canal fechado Enzima inativa
Substrato produtos
3 Os íons fluem 3 Enzima gera produto

através da membrana
(C) Receptores acoplados à proteína G (D) Receptores intracelulares
Molécula de
1 sinalização
Ligações
de sinal
2
O receptor ativado
regula a transcrição
Receptor
1 Sinal
liga
proteína G
2
A proteína
3
G se liga Proteína
G ativada
Receptor
Receptores ligados a canais (também chamados de canais iônicos

controlados por ligantes) têm as funções de receptor e transdutor como parte da
mesma molécula de proteína. A interação do sinal químico com o sítio de ligação
do receptor causa a abertura ou fechamento de um poro do canal iônico em outra
parte da mesma molécula. O fluxo iônico resultante altera o potencial de
membrana da célula alvo e, em alguns casos, também pode levar à entrada de
íons Ca2+ que servem como um segundo sinal mensageiro dentro da célula.
Bons exemplos de tais receptores são os receptores de neurotransmissores
ionotrópicos descritos nos Capítulos 5 e 6.
Os receptores ligados a enzimas também têm um sítio de ligação extracelular
para sinais químicos. O domínio intracelular de tais receptores é uma enzima cuja
atividade catalítica é regulada pela ligação de um sinal extracelular.
A grande maioria desses receptores são proteínas quinases, muitas vezes
tirosina quinases, que fosforilam proteínas-alvo intracelulares, alterando assim a
função fisiológica das células-alvo. Membros notáveis deste
170 Capítulo Sete
grupo de receptores são a família Trk de receptores de neurotrofina (ver Capítulo

22) e outros receptores para fatores de crescimento.
Os receptores acoplados à proteína G regulam as reações intracelulares por um mecanismo
indireto envolvendo uma molécula transdutora intermediária, chamada de
Proteínas de ligação a GTP (ou proteínas G). Como todos esses receptores compartilham o mesmo
característica estrutural de atravessar a membrana plasmática sete vezes, eles são
também referidos como receptores 7-transmembranares (ou receptores metabotrópicos;
ver Capítulo 5). Centenas de diferentes receptores ligados à proteína G foram
identificado. Exemplos bem conhecidos incluem o receptor ÿ-adrenérgico, o tipo mus carínico de
receptor de acetilcolina, receptores metabotrópicos de glutamato,
receptores para odorantes no sistema olfativo, e muitos tipos de receptores
para hormônios peptídicos. A rodopsina, uma proteína 7-transmembrana sensível à luz nos
fotorreceptores da retina, é outra forma de receptor ligado à proteína G
(ver Capítulo 10).
Os receptores intracelulares são ativados por moléculas de sinalização lipofílicas ou permeáveis
às células (Figura 7.4D). Muitos desses receptores levam à ativação de
cascatas de sinalização que produzem novo mRNA e proteína dentro do alvo
célula. Muitas vezes, esses receptores compreendem uma proteína receptora ligada a um inibidor
complexo proteico. Quando a molécula sinalizadora se liga ao receptor, o
complexo inibitório dissocia-se para expor um domínio de ligação ao DNA no
receptor. Esta forma ativada do receptor pode então se mover para o núcleo
e interagem diretamente com o DNA nuclear, resultando em transcrição alterada.
Alguns receptores intracelulares estão localizados principalmente no citoplasma, enquanto
outros estão no núcleo. Em ambos os casos, uma vez que esses receptores são ativados
eles podem afetar a expressão gênica alterando a transcrição do DNA.
Proteínas G e seus alvos moleculares

Tanto os receptores ligados à proteína G quanto os receptores ligados a enzimas podem ativar
cascatas de reações bioquímicas que, em última análise, modificam a função do alvo
proteínas. Para ambos os tipos de receptores, o acoplamento entre a ativação do receptor e seus
efeitos subsequentes são as proteínas de ligação ao GTP. Há
duas classes gerais de proteína de ligação ao GTP (Figura 7.5). As proteínas G heterotriméricas
são compostas por três subunidades distintas (ÿ, ÿ e ÿ). Há
muitas subunidades ÿ, ÿ e ÿ diferentes, permitindo um número desconcertante de permutações de
proteínas G. Independentemente da composição específica da proteína G het erotrimérica, sua
subunidade ÿ se liga a nucleotídeos de guanina, seja GTP
ou PIB. A ligação do GDP então permite que a subunidade ÿ se ligue ao ÿ e ÿ
subunidades para formar um trímero inativo. A ligação de um sinal extracelular a um receptor
acoplado à proteína G, por sua vez, permite que a proteína G se ligue ao receptor.
e faz com que o PIB seja substituído pelo GTP (Figura 7.5A). Quando o GTP está vinculado
à proteína G, a subunidade ÿ dissocia-se do complexo ÿÿ e ativa
a proteína G. Após a ativação, tanto a subunidade ÿ ligada ao GTP quanto a
complexo ÿÿ livre pode se ligar a moléculas efetoras a jusante que medeiam uma
variedade de respostas na célula-alvo.
A segunda classe de proteínas de ligação ao GTP são as proteínas G monoméricas
(também chamadas de proteínas G pequenas). Essas GTPases monoméricas também transmitem sinais
de receptores de superfície celular ativados para alvos intracelulares, como o
citoesqueleto e o aparelho de tráfego de vesículas da célula. O primeiro pequeno
A proteína G foi descoberta em um vírus que causa tumores de sarcoma de rato e foi
por isso chamado de ras. Ras é uma molécula que ajuda a regular a diferenciação celular
e proliferação por retransmissão de sinais de quinases receptoras para o núcleo;
a forma viral de ras é defeituosa, o que explica a capacidade do vírus de
causar a proliferação celular descontrolada que leva a tumores. Desde então, um
(A) Proteínas G heterotriméricas (B) Proteínas G monoméricas
Molécula de sinalização química Molécula de sinalização química
Receptor
Receptor
ÿ
GTP PIB GTP PIB
ÿ
ÿ ÿ
PIB GTP Proteína
Ativo
efetora
proteína G Ras Ras
ÿ PIB GTP
ÿ
GAP = VÃO
Inativo
ÿ
Pi
PIB
Pi GAP = VÃO
Figura 7.5 Tipos de proteína de ligação a

GTP. (A) As proteínas G heterotriméricas são
grande número de pequenas GTPases foram identificadas e podem ser classificadas em
composto por três subunidades distintas (ÿ,
cinco subfamílias diferentes com funções diferentes. Por exemplo, alguns são
ÿ e ÿ). A ativação do receptor faz com que o
envolvidos no tráfico de vesículas no terminal pré-sináptico ou em qualquer outro local da ligação da proteína G e da subunidade ÿ para
neurônio, enquanto outros desempenham um papel central no tráfego de proteínas e RNA em trocar GDP por GTP, levando
e fora do núcleo. a uma dissociação das subunidades ÿ e ÿÿ .
A terminação da sinalização por proteínas G heterotriméricas e monoméricas é determinada por As ações biológicas dessas proteínas G são
hidrólise de GTP em GDP. A taxa de hidrólise de GTP terminadas pela hidrólise de
é uma propriedade importante de uma proteína G particular que pode ser regulada por GTP, que é aumentado por proteínas ativadoras
de GTPase (GAP). (B) Monomérico
outras proteínas, denominadas proteínas ativadoras de GTPase (GAPs). Ao substituir o GTP
As proteínas G usam mecanismos semelhantes para
com GDP, GAPs retornam as proteínas G à sua forma inativa. Os GAPs foram os primeiros
retransmitir sinais da superfície da célula ativada
reconhecidos como reguladores de pequenas proteínas G, mas recentemente proteínas semelhantes
receptores para alvos intracelulares. A ligação
foram encontrados para regular as subunidades ÿ de proteínas G heterotriméricas.
do GTP estimula a
Assim, as proteínas G monoméricas e triméricas funcionam como temporizadores moleculares que ações dessas proteínas G, e suas
estão ativos em seu estado ligado ao GTP e tornam-se inativos quando A atividade é interrompida pela hidrólise de
hidrolizou o GTP ligado ao GDP (Figura 7.5B). GTP, que também é regulado pelo GAP
As proteínas G ativadas alteram a função de muitos efetores a jusante. proteínas.
A maioria desses efetores são enzimas que produzem segundos mensageiros intracelulares. As
enzimas efetoras incluem adenilil ciclase, guanilil ciclase, fosfolipase C e outras (Figura 7.6). Os
segundos mensageiros produzidos por
essas enzimas desencadeiam as complexas cascatas de sinalização bioquímica discutidas
na próxima seção. Como cada uma dessas cascatas é ativada por subunidades específicas da
proteína G, as vias ativadas por um determinado receptor são determinadas pela identidade
específica das subunidades da proteína G associadas a ele.
Além de ativar moléculas efetoras, as proteínas G também podem se ligar diretamente
para e ativar canais iônicos. Por exemplo, alguns neurônios, assim como o coração
células musculares, possuem receptores acoplados à proteína G que se ligam à acetilcolina.
Como esses receptores também são ativados pelo agonista muscarina, eles são
geralmente chamados de receptores muscarínicos (ver Capítulos 6 e 20). Ativação de
receptores muscarínicos podem abrir canais de K+ , inibindo assim a taxa de
qual o neurônio dispara potenciais de ação, ou retardando o batimento cardíaco do músculo
172 Capítulo Sete
Norepinefrina Glutamato Dopamina

Neurotransmissor
b mGluR
Receptor Dopamina
adrenérgico D2
proteína G
G Gq Gi
Proteína
Adenilil ciclase Fosfolipase C Adenilil ciclase
efetora
Segundo
acampamento
Diacilglicerol IP3 acampamento
mensageiros
Mais tarde
Proteína quinase A Proteína Liberação Proteína quinase A
efetores quinase C de Ca2+
Alvo Aumentar a proteína Aumentar a fosforilação de proteínas e Diminuir proteína

ação fosforilação ativar proteínas de ligação ao cálcio fosforilação
Figura 7.6 Vias efetoras associadas

a receptores acoplados à proteína G.
Em todos os três exemplos mostrados aqui,
a ligação de um neurotransmissor a tal células. Acredita-se que essas respostas inibitórias sejam o resultado de subunidades ÿÿ
O receptor leva à ativação de uma proteína da ligação das proteínas G aos canais de K+ . A ativação das subunidades ÿ pode
G e subsequente recrutamento de vias de também levam ao rápido fechamento dos canais de Ca2+ e Na+ dependentes de voltagem .
segundos mensageiros. Gs , Gq e Porque esses canais carregam correntes internas envolvidas na geração de ação
Gi referem-se a três tipos diferentes de potenciais, fechá-los torna mais difícil para as células-alvo dispararem (veja
proteína G heterotrimérica. Capítulos 3 e 4).
Em resumo, a ligação de sinais químicos a seus receptores ativa
cascatas de eventos de transdução de sinal no citosol das células alvo. Dentro de
Em tais cascatas, as proteínas G têm uma função central como elementos transdutores
moleculares que acoplam os receptores de membrana aos seus efetores moleculares.
dentro da célula. A diversidade de proteínas G e seus alvos a jusante
leva a muitos tipos de respostas fisiológicas. Ao regular diretamente o
bloqueio de canais iônicos, as proteínas G podem influenciar o potencial de membrana de
Células alvo.
Segundos Mensageiros
Os neurônios usam muitos segundos mensageiros diferentes como sinais intracelulares.
Esses mensageiros diferem no mecanismo pelo qual são produzidos e
removidos, bem como seus alvos e efeitos a jusante (Figura 7.7A). este
seção resume os atributos de alguns dos principais segundos mensageiros.
• Cálcio. O íon cálcio (Ca2+) é talvez o mensageiro intracelular mais comum nos
neurônios. De fato, poucas funções neuronais são imunes à
influência — direta ou indireta — do Ca2+. Em todos os casos, a informação é transmitida
por um aumento transitório na concentração citoplasmática de cálcio, que
(UMA)
Segundo Alvos Mecanismos
Figura 7.7 Segundos mensageiros
Fontes
mensageiro intracelulares de remoção neuronais. (A) Mecanismos
Membrana de plasma: Calmodulina Membrana de plasma:
responsáveis pela produção e
Proteínas quinases remoção de segundos mensageiros,
Fechado por tensão Trocador Na+/Ca2+
Canais de Ca2+ bem como os alvos a jusante desses
Proteínas fosfatases Bomba de Ca2+
Vários canais Canais iônicos
mensageiros. (B) Proteínas envolvidas
controlados por ligantes
Retículo endoplasmático: na entrega de cálcio ao citoplasma e
Sinaptotagmina Bomba de Ca2+
Ca2+ na remoção de cálcio do citoplasma.
Retículo Muitas outras proteínas
endoplasmático: de ligação ao Ca2+
(C) Mecanismos de produção e
Mitocôndria
degradação de nucleotídeos cíclicos.
Receptores IP3
(D) Vias envolvidas na produção e
Receptores
remoção de diacilglicerol (DAG) e IP3.
de Ryanodina
Proteína quinase A
Adenilil ciclase atua
AMP cíclico Canais controlados por cAMP fosfodiesterase
no ATP
nucleotídeos cíclicos
Proteína quinase G
A guanilil ciclase atua Canais controlados por cGMP fosfodiesterase
BPF cíclico no GTP
nucleotídeos cíclicos
Fosfolipase C atua Receptores IP3

IP3 no retículo Fosfatases
na PIP2
endoplasmático
Fosfolipase C atua Proteína quinase C

Diacilglicerol Várias enzimas
na PIP2
(B)
(C)
Fechado por tensão Fechado por ligante Trocador
Adenilil Canal controlado por Guanilil Canal controlado por
Ca2+canal Ca2+canal Na+/Ca2+ Bomba de Ca2+
ciclase nucleotídeos cíclicos ciclase nucleotídeos cíclicos
Na+ H+
ATP
ATP acampamento GTP cGMP
ADP
Retículo cAMP PKA cGMP PKG

endoplasmático fosfodiesterase fosfodiesterase
Retículo AMP BPF

endoplasmático
[Ca2+] eu
[Ca2+] (D)
eu
Bifosfato de fosfatidilinositol
(PIP2) Diacilglicerol
ATP
Fosfolipase C
ADP
Receptor IP3 Bomba de Ca2+
Proteínas PKC
Proteínas efetoras tampão de
ligação a
de ligação ao Ca2+ Ca2+
Ca2+ IP3
Receptor de Fosfatases
Ryanodina Inositol
Receptores IP3
Mitocôndria
174 Capítulo Sete
permite que o Ca2+ se ligue a um grande número de proteínas de ligação ao Ca2+ que
servem como alvos moleculares. Um dos alvos mais estudados do Ca2+ é a calmodulina,
uma proteína de ligação ao Ca2+ abundante no citosol de todas as células. A ligação de
Ca2+ à calmodulina ativa essa proteína, que então inicia seus efeitos ligando-se a outros
alvos a jusante, como proteínas quinases.
Normalmente, a concentração de íons Ca2+ no citosol é extremamente baixa,
tipicamente 50-100 nanomolar (10-9 M). A concentração de íons Ca2+ fora dos neurônios
– na corrente sanguínea ou no líquido cefalorraquidiano, por exemplo – é várias ordens de
magnitude maior, tipicamente vários milimolares (10-3 M). Esse gradiente acentuado de
Ca2+ é mantido por vários mecanismos (Figura 7.7B). O mais importante nessa manutenção
são duas proteínas que translocam Ca2+ do citosol para o meio extracelular: uma ATPase
chamada bomba de cálcio e um trocador Na+/Ca2+ , que é uma proteína que substitui o
Ca2+ intracelular por íons sódio extracelulares (ver Capítulo 4). ). Além desses mecanismos
da membrana plasmática, o Ca2+ também é bombeado para o retículo endoplasmático e
as mitocôndrias. Essas organelas podem servir como depósitos de armazenamento de
íons Ca2+ que são posteriormente liberados para participar de eventos de sinalização.
Finalmente, as células nervosas contêm outras proteínas de ligação ao Ca2+ – como a cal
bindina – que servem como tampões de Ca2+ . Esses tampões ligam-se reversivelmente
ao Ca2+ e, assim, atenuam a magnitude e a cinética dos sinais de Ca2+ dentro dos
neurônios.
Os íons Ca2+ que atuam como sinais intracelulares entram no citosol por meio de um
ou mais tipos de canais iônicos permeáveis ao Ca2+ (ver Capítulo 4). Estes podem ser
canais de Ca2+ dependentes de voltagem ou canais controlados por ligantes na membrana
plasmática, os quais permitem que o Ca2+ flua para baixo do gradiente de Ca2+ e para
dentro da célula a partir do meio extracelular. Além disso, outros canais permitem que o
Ca2+ seja liberado do interior do retículo endoplasmático para o citosol. Esses canais
intracelulares de liberação de Ca2+ são bloqueados, de modo que podem ser abertos ou
fechados em resposta a vários sinais intracelulares. Um desses canais é o receptor de
inositol trifosfato (IP3) . Como o nome indica, esses canais são regulados pelo IP3, um
segundo mensageiro descrito com mais detalhes abaixo. Um segundo tipo de canal de
liberação de Ca2+ intracelular é o receptor de rianodina, em homenagem a uma droga
que se liga e abre parcialmente esses receptores. Entre os sinais biológicos que ativam os
receptores de rianodina estão o Ca2+ citoplasmático e, pelo menos nas células musculares,
a despolarização da membrana plasmática.
Esses vários mecanismos para elevar e remover íons Ca2+ permitem o controle preciso
tanto do tempo quanto da localização da sinalização do Ca2+ dentro dos neurônios, o que,
por sua vez, permite que o Ca2+ controle muitos eventos de sinalização diferentes.
Por exemplo, os canais de Ca2+ dependentes de voltagem permitem que as concentrações
de Ca2+ aumentem muito rapidamente e localmente dentro dos terminais pré-sinápticos
para desencadear a liberação de neurotransmissores, como já descrito no Capítulo 5.
Aumentos mais lentos e mais amplos na concentração de Ca2+ regulam uma ampla
variedade de outras respostas, incluindo a expressão gênica no núcleo da célula. •
Nucleotídeos cíclicos. Outro grupo importante de segundos mensageiros são os
nucleotídeos cíclicos, especificamente o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e o
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) (Figura 7.7C). O AMP cíclico é um derivado da
molécula comum de armazenamento de energia celular, o ATP. O AMP cíclico é produzido
quando as proteínas G ativam a adenilil ciclase na membrana plasmática. Esta enzima
converte ATP em AMPc removendo dois grupos fosfato do ATP. O GMP cíclico é
similarmente produzido a partir do GTP pela ação da guanilil ciclase. Uma vez que a
concentração intracelular de cAMP ou cGMP é elevada, esses nucleotídeos podem se ligar
a duas classes diferentes de alvos. Os alvos mais comuns da ação dos nucleotídeos
cíclicos são as proteínas quinases, tanto a proteína quinase dependente de cAMP (PKA)
quanto a proteína quinase dependente de cGMP.
proteína quinase (PKG). Essas enzimas mediam muitas respostas fisiológicas

por fosforilação de proteínas alvo, conforme descrito na seção a seguir. Dentro
Além disso, cAMP e cGMP podem se ligar a certos canais iônicos controlados por ligantes,
influenciando assim a sinalização neuronal. Esses canais controlados por nucleotídeos
cíclicos são particularmente importantes na fototransdução e em outros processos de
transdução sensorial, como o olfato. Os sinais de nucleotídeos cíclicos são degradados
por fosfodiesterases, enzimas que clivam ligações fosfodiéster e convertem cAMP em
AMP ou cGMP em GMP.
• Diacilglicerol e IP3. Notavelmente, os lipídios da membrana também podem ser
convertidos em segundos mensageiros intracelulares (Figura 7.7D). Os dois mais
mensageiros importantes deste tipo são produzidos a partir de fosfatidilinositol
bifosfato (PIP2). Este componente lipídico é clivado pela fosfolipase C, um
enzima ativada por certas proteínas G e por íons de cálcio. Fosfolipase
C divide o PIP2 em duas moléculas menores que atuam como segundos mensageiros.
Um desses mensageiros é o diacilglicerol (DAG), uma molécula que
permanece dentro da membrana e ativa a proteína quinase C, que fosforila as proteínas
do substrato tanto na membrana plasmática quanto em outros lugares.
O outro mensageiro é o inositol trifosfato (IP3), uma molécula que deixa
membrana celular e se difunde no citosol. IP3 liga-se aos receptores IP3,
canais que liberam cálcio do retículo endoplasmático. Assim, o
ação do IP3 é produzir mais um segundo mensageiro (talvez um terceiro
mensageiro, neste caso!) que desencadeia todo um espectro de reações no
citosol. As ações de DAG e IP3 são terminadas por enzimas que convertem
essas duas moléculas em formas inertes que podem ser recicladas para produzir novas
moléculas de PIP2.
Alvos do Segundo Mensageiro: Proteínas Quinases e Fosfatases

Como já mencionado, os segundos mensageiros normalmente regulam as funções
neuronais modulando o estado de fosforilação das proteínas intracelulares (Fig. 7.8).
Fosforilação (a adição de grupos fosfato) rápida e
altera reversivelmente a função da proteína. As proteínas são fosforiladas por uma ampla
variedade de proteínas quinases; grupos fosfato são removidos por outras enzimas
chamadas proteínas fosfatases. O grau de fosforilação de uma proteína alvo reflete,
assim, um equilíbrio entre as ações concorrentes das proteínas quinases.
e fosfatases, integrando assim uma série de vias de sinalização celular.
Os substratos de proteínas quinases e fosfatases incluem enzimas, receptores
neurotransmissores, canais iônicos e proteínas estruturais.
Figura 7.8 Regulação das proteínas

celulares por fosforilação. Proteína
ATP
Proteína quinases transferem grupos fosfato (Pi )
Pi
de ATP para resíduos de serina, treonina ou
Segundo Segundo tiroseno em proteínas substrato. este
mensageiros mensageiros A fosforilação altera reversivelmente a
estrutura e função das proteínas celulares.
Fosfoproteína
ADP Remoção dos grupos fosfato
Proteína Proteína é catalisada por proteínas fosfatases.
quinase fosfatase
Pi Tanto as quinases quanto as fosfatases são
reguladas por uma variedade de segundos
mensageiros intracelulares.
176 Capítulo Sete
As proteínas quinases e fosfatases normalmente atuam tanto na serina quanto na

resíduos de treonina (Ser/Thr quinases ou fosfatases) ou a tirosina
resíduos (Tyr quinases ou fosfatases) de seus substratos. Alguns desses
enzimas agem especificamente em apenas um ou um punhado de alvos de proteínas, enquanto
outros são multifuncionais e possuem uma ampla gama de proteínas de substrato. o
A atividade de proteínas quinases e fosfatases pode ser regulada por segundos mensageiros,
como AMPc ou Ca2+, ou por sinais químicos extracelulares.
como fatores de crescimento (ver Capítulo 22). Tipicamente, os segundos mensageiros ativam
as Ser/Thr quinases, enquanto os sinais extracelulares ativam as Tyr quinases.
Embora milhares de proteínas quinases sejam expressas no cérebro, um número relativamente
pequeno funciona como reguladores da sinalização neuronal.
• proteína quinase dependente de cAMP (PKA). O principal efetor do AMPc é
a proteína quinase dependente de cAMP (PKA). PKA é um complexo tetramérico de
duas subunidades catalíticas e duas subunidades inibitórias (reguladoras). O AMPc ativa a
PKA ligando-se às subunidades reguladoras e fazendo com que elas liberem
subunidades catalíticas ativas. Tal deslocamento de domínios inibitórios é um mecanismo geral
para ativação de várias proteínas quinases por segundos mensageiros (Figura 7.9A). A
subunidade catalítica da PKA fosforila a serina e
resíduos de treonina de muitas proteínas alvo diferentes. Embora esta subunidade
é semelhante aos domínios catalíticos de outras proteínas quinases, aminoácidos distintos
ácidos permitem que a PKA se ligue a proteínas-alvo específicas, permitindo apenas
esses alvos sejam fosforilados em resposta a sinais de cAMP intracelular. • Proteína quinase
dependente de Ca2+/ calmodulina tipo II (CaMKII). Os íons Ca2+ que se ligam à calmodulina
podem regular a fosforilação/desfosforilação de proteínas.
Nos neurônios, a proteína quinase dependente de Ca2+ /calmodulina mais abundante é
CaMKII, uma proteína quinase Ser/Thr multifuncional. CaMKII é composto por
aproximadamente 14 subunidades, que no cérebro são os tipos ÿ e ÿ. Cada
subunidade contém um domínio catalítico e um domínio regulador, bem como
outros domínios que permitem que a enzima se oligomerize e direcione para o
região adequada dentro da célula. Ca2+ /calmodulina ativa CaMKII deslocando o domínio
inibitório do sítio catalítico (Figura 7.9B). CaMKII
fosforila um grande número de substratos, incluindo canais iônicos e
outras proteínas envolvidas na transdução de sinal intracelular.
• Proteína quinase C (PKC). Outro grupo importante de proteína Ser/Thr
quinases é a proteína quinase C (PKC). PKCs são diversas quinases monoméricas ativadas
pelos segundos mensageiros DAG e Ca2+. DAG faz com que o PKC se mova
do citosol para a membrana plasmática, onde também se liga ao Ca2+ e
fosfatidilserina, um fosfolipídio de membrana (Figura 7.9C). Estes eventos
aliviam a autoinibição e fazem com que a PKC fosforile vários substratos proteicos. A PKC
também se difunde para outros locais além da membrana plasmática - como
o citoesqueleto, os sítios perinucleares e o núcleo - onde fosforiza ainda outras proteínas
substrato. A ativação prolongada de PKC pode ser
realizado com ésteres de forbol, compostos promotores de tumor que ativam PKC imitando
DAG.
• Proteínas tirosina quinases. Duas classes de proteínas quinases transferem fosfato
grupos a resíduos de tirosina em proteínas substrato. Receptores de tirosina quinases
são proteínas transmembranares com um domínio extracelular que se liga a ligantes de
proteínas (fatores de crescimento, fatores neurotróficos ou citocinas) e um domínio catalítico
intracelular que fosforila as proteínas substrato relevantes.
As tirosina quinases não receptoras são citoplasmáticas ou associadas à membrana
enzimas que são indiretamente ativadas por sinais extracelulares. A fosforilação da tirosina é
menos comum do que a fosforilação de Ser/Thr, e muitas vezes
serve para recrutar moléculas sinalizadoras para a proteína fosforilada. Tirosina
(A) PKA Figura 7.9 Mecanismo de ativação de

proteínas quinases. As proteínas quinases
Inativo
contêm vários domínios especializados com
funções específicas. Cada uma das quinases
Domínios possui domínios catalíticos homólogos
catalíticos
Domínio responsáveis pela transferência de grupos
regulatório
fosfato para proteínas substrato. Esses
domínios catalíticos são mantidos inativos
pela presença de um domínio autoinibidor
Substratos de que ocupa o sítio catalítico. A ligação de
fosforilatos
segundos mensageiros, como cAMP, DAG e
Ca2+, ao domínio regulador apropriado da
quinase remove o domínio autoinibidor e
Ativo acampamento permite que o domínio catalítico seja ativado.
Para algumas quinases, como PKC e CaMKII,
os domínios autoinibitório e catalítico fazem
parte da mesma molécula.
(B) CaMKII
Para outras quinases, como a PKA, o
Inativo
domínio autoinibitório é uma subunidade
Substratos de separada.
fosforilatos
Ativo
Ca2+/CaM
Domínio Domínio
catalítico regulatório
(C) PKC
Inativo
Ativo
Domínio Domínio
DAG regulatório catalítico
Substratos de
Ca2+ fosforilatos
PS
as quinases são particularmente importantes para o crescimento e diferenciação celular

(ver Capítulos 21 e 22). • Proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Além das
proteínas quinases que são ativadas diretamente por segundos mensageiros,
algumas dessas moléculas podem ser ativadas por outros sinais, como a fosforilação
por outra proteína quinase. Exemplos importantes de tais proteínas quinases são as
proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs), também chamadas de quinases
reguladas por sinais extracelulares (ERKs). As MAPKs foram identificadas pela primeira
vez como participantes no controle do crescimento celular e agora são conhecidas por
terem muitas outras funções de sinalização.
178 Capítulo Sete
As MAPKs são normalmente inativas nos neurônios, mas são ativadas quando
são fosforilados por outras quinases. De fato, as MAPKs fazem parte de uma cascata de
quinases na qual uma proteína quinase fosforila e ativa a próxima proteína quinase na cascata.
Os sinais extracelulares que desencadeiam essas quinases
cascatas são frequentemente fatores de crescimento extracelulares que se ligam ao receptor de tirosina
quinases que, por sua vez, ativam proteínas G monoméricas, como ras. Uma vez ativadas, as
MAPKs podem fosforilar fatores de transcrição, proteínas que regulam a expressão gênica.
Entre a grande variedade de outros substratos MAPK estão
várias enzimas, incluindo outras proteínas quinases e proteínas do citoesqueleto.
As proteínas fosfatases mais bem caracterizadas são as Ser/Thr fosfatases PP1, PP2A e
PP2B (também chamadas de calcineurina). Em geral, a proteína
fosfatases exibem menos especificidade de substrato do que proteínas quinases. Seus
especificidade limitada pode surgir do fato de que as subunidades catalíticas do
três principais proteínas fosfatases são altamente homólogas, embora cada uma ainda
associa-se a subunidades específicas de segmentação ou reguladoras. A desfosforação de PP1
retarda uma ampla gama de proteínas de substrato e é provavelmente a mais prevalente
Proteína fosfatase Ser/Thr em células de mamífero. A atividade de PP1 é regulada
por várias proteínas inibitórias expressas em neurônios. PP2A é uma multisubunidade
enzima com uma ampla gama de substratos que se sobrepõem com PP1. PP2B, ou cal
cineurina, está presente em altos níveis nos neurônios. Uma característica distintiva deste
fosfatase é sua ativação por Ca2+/calmodulina. O PP2B é composto por uma subunidade cat
alítica e uma reguladora. Ca2+/calmodulina ativa PP2B principalmente
ligando-se à subunidade catalítica e deslocando o regulador inibitório
domínio. PP2B geralmente não tem os mesmos alvos moleculares que
CaMKII, embora ambas as enzimas sejam ativadas por Ca2+/calmodulina.
Em resumo, a ativação de receptores de membrana pode eliciar cascatas complexas de
ativação enzimática, resultando na produção de segundos mensageiros e
fosforilação ou desfosforilação de proteínas. Esses sinais citoplasmáticos
produzir uma variedade de respostas fisiológicas rápidas regulando transitoriamente
atividade enzimática, canais iônicos, proteínas do citoesqueleto e muitas outras
processos. Além disso, esses sinais podem se propagar para o núcleo para causar
mudanças duradouras na expressão gênica.
Sinalização Nuclear Os
segundos mensageiros provocam mudanças prolongadas na função neuronal ao promover a

síntese de novo RNA e proteína. O acúmulo resultante
de novas proteínas requer pelo menos 30 a 60 minutos, um período de tempo que é da ordem de
magnitude mais lenta do que as respostas mediadas por fluxos de íons ou fosforilação. Da
mesma forma, a reversão de tais eventos requer horas a dias. Em alguns
Em alguns casos, “interruptores” genéticos podem ser acionados para alterar permanentemente um neurônio, como em
diferenciação neuronal (ver Capítulo 21).
A quantidade de proteína presente nas células é determinada principalmente pela taxa
de transcrição de DNA em RNA (Figura 7.10). O primeiro passo na síntese de RNA é a
descondensação da estrutura da cromatina para fornecer ligação
sítios para o complexo RNA polimerase e para proteínas ativadoras da transcrição, também
chamadas de fatores de transcrição. Proteínas ativadoras transcricionais
se ligam a sítios de ligação que estão presentes na molécula de DNA perto do início da
a sequência do gene alvo; eles também se ligam a outras proteínas que promovem
desempacotamento do DNA. O resultado final dessas ações é permitir que a RNA polimerase,
um complexo enzimático, se monte na região promotora do
DNA e iniciar a transcrição. Além de limpar o promotor para RNA
polimerase, proteínas ativadoras podem estimular a transcrição interagindo
(UMA) (B) Figura 7.10 Etapas envolvidas na

transcrição de DNA em RNA. Condensado
em uma cordaCromossomo
Cromatina de contas
cromatina (A) é descondensada em um
matriz de contas em uma cadeia de DNA (B) em
UAS qual um site ativador upstream (UAS)
é livre de proteínas e está ligado por um
Ligação de transcrição proteína ativadora da transcrição específica
proteína ativadora
Proteína ativadora da sequência (fator de transcrição). o
transcricional proteína ativadora da transcrição então
liga-se a complexos co-ativadores que permitem
a RNA polimerase com seus
fatores para se ligar ao local de início da
UAS
Ligação do co-ativador
transcrição e iniciar a síntese de RNA.
Coativador complexo
complexo
UAS
Ligação de
RNA polimerase
RNA polimerase
e fatores associados
UAS Local de início do RNA
Cromatina A transcrição começa

condensada
com o complexo RNA polimerase ou interagindo com outro ativador

proteínas que influenciam a polimerase.
As cascatas de transdução de sinal intracelular regulam a expressão gênica por
converter proteínas ativadoras da transcrição de um estado inativo para um
estado ativo em que são capazes de se ligar ao DNA. Esta conversão vem
sobre de várias maneiras. As principais proteínas ativadoras e os mecanismos que
permitem que eles regulem a expressão gênica em resposta a eventos de sinalização são
resumidamente nas seções a seguir.
• CREB. A proteína de ligação do elemento de resposta cAMP , geralmente abreviada
CREB, é um ativador transcricional onipresente (Figura 7.11). O CREB está normalmente
ligado ao seu sítio de ligação no DNA (chamado de elemento de resposta cAMP,
ou CRE), seja como um homodímero ou ligado a outro fator de transcrição intimamente
relacionado. Em células não estimuladas, o CREB não é fosforilado e tem
pouca ou nenhuma atividade transcricional. No entanto, a fosforilação de CREB
potencializa muito a transcrição. Várias vias de sinalização são capazes de
fazendo com que o CREB seja fosforilado. Tanto a via PKA quanto a via ras, por
exemplo, pode fosforilar CREB. CREB também pode ser fosforilado em
resposta ao aumento do cálcio intracelular, caso em que o sítio CRE também é
chamado de sítio CaRE (elemento de resposta ao cálcio). O dependente de cálcio
A fosforilação de CREB é causada principalmente por Ca2+/calmodulina quinase IV
(um parente de CaMKII) e por MAP quinase, que leva a CREB prolongada
fosforilação. A fosforilação de CREB deve ser mantida por tempo suficiente
para que a transcrição ocorra, mesmo que a atividade elétrica neuronal apenas transcorra
180 Capítulo Sete
Acoplado à proteína G canal de Ca2+ Receptor de tirosina

receptor quinase
Ca2+
Elétrico
sinal
Célula externa
ÿ
ÿ Dentro da célula
ÿ
Adenilato- Ca2+
Heterotrimérico ciclase
proteína G
acampamento
ras
Proteína MAP
quinase A quinase
Recém-sintetizado
proteína, por exemplo, enzima,
proteína estrutural,
canais
Ca2+/calmodulina
quinase IV
Tradução
mRNA
mRNA
CREB
Pi Pi
Transcrição
ADN
RNA
CRE/CaRE Genes alvo
polimerase Núcleo
Figura 7.11 Regulamento de transcrição

pelo CREB. Múltiplas vias de sinalização aumenta a concentração de cálcio intracelular. Essas cascatas de sinalização podem
convergem ativando quinases que potencializar a transcrição mediada por CREB inibindo uma proteína fosfatase
fosforilado CREB. Esses incluem
que desfosforila CREB. O CREB é assim um exemplo da convergência de
PKA, Ca2+/calmodulina quinase IV e
múltiplas vias de sinalização em um único ativador transcricional.
MAP quinase. Fosforilação de CREB
Muitos genes cuja transcrição é regulada por CREB foram identificados. Os genes
permite ligar co-ativadores (não
mostrado na figura), que então estimula a sensíveis a CREB incluem o gene precoce imediato, c-fos (veja abaixo),
RNA polimerase tardia para iniciar a síntese a neurotrofina BDNF (ver Capítulo 22), a enzima tirosina hidroxilase
de ARN. O RNA é então processado e (que é importante para a síntese de neurotransmissores de catecolaminas; veja
exportado para o citoplasma, onde Capítulo 6), e muitos neuropeptídeos (incluindo somatostatina, encefalina e
serve como mRNA para tradução em hormônio liberador de corticotropina). CREB também é pensado para mediar mudanças
proteína. duradouras na função cerebral. Por exemplo, o CREB tem sido implicado na aprendizagem
espacial, sensibilização comportamental, memória de longo prazo de comportamento
condicionado por odor e plasticidade sináptica de longo prazo (ver Capítulos 23 e 24).
• Receptores nucleares. Receptores nucleares para ligantes permeáveis à membrana

também são ativadores de transcrição. O receptor de hormônios glicocorticóides
ilustra um modo de ação de tais receptores. Na ausência de hormônios glicocorticóides, os
receptores estão localizados no citoplasma. A ligação dos glicocorticóides faz com que o receptor
se desdobre e se mova para o núcleo, onde
liga-se a um sítio de reconhecimento específico no DNA. Essa ligação ao DNA ativa o
complexo de RNA polimerase relevante para iniciar a transcrição e subsequente
expressão genetica. Assim, um evento regulatório crítico para os receptores de esteróides é sua
translocação para o núcleo para permitir a ligação ao DNA.
Os receptores para o hormônio tireoidiano (HT) e outros receptores nucleares não esteróides
receptores ilustram um segundo modo de regulação. Na ausência de TH, o
O receptor está ligado ao DNA e serve como um potente repressor da transcrição.
Ao se ligar ao TH, o receptor sofre uma mudança conformacional que finalmente abre o promotor
para a ligação da polimerase. Assim, a ligação de TH
muda o receptor de repressor para ativador da transcrição.
• c-fos. Uma estratégia diferente de regulação gênica é aparente na função

da proteína ativadora da transcrição, c-fos. Nas células em repouso, c-fos está presente
em uma concentração muito baixa. No entanto, a estimulação da célula-alvo faz com que a cfos
seja sintetizada, e a quantidade dessa proteína aumenta dramaticamente ao longo do tempo.
30-60 minutos. Portanto, c-fos é considerado um gene precoce imediato
porque sua síntese é desencadeada diretamente pelo estímulo. Uma vez sintetizado,
A proteína c-fos pode atuar como um ativador transcricional para induzir a síntese de genes de
segunda ordem. Estes são denominados genes de resposta retardada porque sua
atividade é retardada pelo fato de que um gene precoce imediato - c-fos neste
caso—precisa ser ativado primeiro.
Múltiplos sinais convergem em c-fos, ativando diferentes fatores de transcrição que se ligam
a pelo menos três sítios distintos na região promotora do
gene. A região reguladora do gene c-fos contém um sítio de ligação que
medeia a indução transcricional por citocinas e fator neurotrópico ciliar. Outro local é alvo de
fatores de crescimento, como neurotrofinas, por meio de
ras e proteína quinase C, e um CRE/CaRE que pode se ligar a CREB e
respondendo assim à entrada de cAMP ou cálcio resultante da atividade elétrica.
Além das interações sinérgicas entre esses sítios c-fos ,
os sinais podem ser integrados convergindo no mesmo ativador, como CREB.
Eventos de sinalização nuclear normalmente resultam na geração de uma grande e
complexo relativamente estável composto por um ativador transcricional funcional
proteína, proteínas adicionais que se ligam à proteína ativadora e o RNA
polimerase e proteínas associadas ligadas no local de início da transcrição.
A maioria dos eventos de sinalização relevantes agem para “semear” este complexo gerando
uma proteína ativadora transcricional ativa por fosforilação, induzindo uma mudança
conformacional no ativador após a ligação do ligante, promovendo a localização nuclear,
removendo um inibidor ou simplesmente fazendo
mais proteína ativadora.
Exemplos de Transdução de Sinal Neuronal Compreender
as propriedades gerais dos processos de transdução de sinal em

a membrana plasmática, no citosol e dentro do núcleo tornam possível considerar como esses
processos funcionam em conjunto para mediar
funções no cérebro. Três importantes vias de transdução de sinal ilustram alguns dos papéis
dos processos de transdução de sinal intracelular na
sistema nervoso.
182 Capítulo Sete
• NGF/ TrkA. A primeira delas é a sinalização pelo fator de crescimento do nervo

(NGF). Esta proteína é um membro da família do fator de crescimento da neurotrofina
e é necessária para a diferenciação, sobrevivência e conectividade sináptica de
neurônios simpáticos e sensoriais (ver Capítulo 22). O NGF funciona ligando-se
a um receptor de tirosina quinase de alta afinidade, TrkA, encontrado na membrana
plasmática dessas células-alvo (Figura 7.12). A ligação do NGF causa os receptores TrkA
dimerizar, e a atividade intrínseca da tirosina quinase de cada receptor então
fosforila seu receptor parceiro. Receptores TrkA fosforilados desencadeiam
a cascata ras, resultando na ativação de múltiplas proteínas quinases. Algum
dessas quinases translocam para o núcleo para ativar ativadores de transcrição, como
CREB. Este componente baseado em ras da via de NGF é principalmente responsável
por induzir e manter a diferenciação de neurônios sensíveis a NGF. A fosforilação de
TrkA também faz com que esse receptor
estimulam a atividade da fosfolipase C, que aumenta a produção de IP3
e DAG. IP3 induz a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático, e
o diacilglicerol ativa a PKC. Esses dois segundos mensageiros parecem ter como alvo
muitos dos mesmos efetores a jusante que ras. Finalmente, a ativação de TrkA
receptores também provoca a ativação de outras proteínas quinases (como Akt quinase)
que inibem a morte celular. Essa via, portanto, medeia principalmente a sobrevivência
dependente de NGF dos neurônios simpáticos e sensoriais descritos no Capítulo 22.
• Depressão de longa duração (LTD). A interação entre várias células intracelulares

sinais podem ser observados nas sinapses excitatórias que inervam Purkinje
Dímero de NGF
TrkA
Célula externa
Dentro da célula
Pi Pi
Pi Pi
Figura 7.12 Mecanismo de ação de

NGF. O NGF liga-se a um receptor tirosinoquinase
de alta afinidade, TrkA, no
Via da PI 3 quinase caminho ras Caminho do PLC
membrana plasmática para induzir a fosforilação
de TrkA em duas tirosina diferentes Proteínas adaptadoras GEF PLC
resíduos. Esses fosforilados

tirosinas servem para amarrar vários adaptadores
ras
proteínas ou fosfolipase C (PLC), PI 3 quinase
IP3 DAG
que, por sua vez, ativam três vias de sinalização
principais: a via da PI 3 quinase que leva à
ativação da Akt quinase, Akt quinase Quinases
Liberação de Ca2+
a via ras que leva ao MAP PKC
do pronto-socorro
quinases, e a via PLC que conduz MAP Quinase
para liberação de Ca2+ intracelular e ativação
de PKC. As vias ras e PLC estimulam
principalmente processos
responsável pela diferenciação neuronal, Expansão de Neurite
enquanto a via da PI 3 quinase está principalmente Sobrevivência celular e diferenciação neuronal
envolvida na sobrevivência celular.

células do cerebelo. Essas sinapses são centrais para o fluxo de informações

através do córtex cerebelar, que por sua vez ajuda a coordenar os movimentos motores (ver
Capítulo 18). Uma das sinapses é entre as fibras paralelas
(PFs) e seus alvos celulares de Purkinje. LTD é uma forma de plasticidade sináptica que
faz com que as sinapses PF se tornem menos eficazes (ver Capítulo 24). Quando PFs
estão ativos, eles liberam o neurotransmissor glutamato nos dendritos
Células de Purkinje. Isso ativa os receptores do tipo AMPA, que são controlados por ligantes.
canais iônicos (ver Capítulo 6) e causa um pequeno EPSP que despolariza brevemente a
célula de Purkinje. Além desse sinal elétrico, a transmissão sináptica do PF também gera
dois segundos mensageiros dentro da célula de Purkinje (Fig. 7.13). O glutamato liberado
pelos PFs ativa o glutamato metabotrópico
receptores, que estimula a fosfolipase C a produzir IP3 e DAG.
Quando apenas as sinapses do PF estão ativas, esses sinais intracelulares são insuficientes
para abrir os receptores IP3 ou para estimular a PKC.
LTD é induzida quando as sinapses PF são ativadas ao mesmo tempo que a
sinapses de fibras glutamatérgicas que também inervam as células de Purkinje. o
sinapses de fibras trepadeiras produzem grandes EPSPs que despolarizam fortemente o
potencial de membrana da célula de Purkinje. Essa despolarização permite que o Ca2 +
Terminal pré-
sináptico de
fibra paralela
Na+
mGluR
Glutamato
Receptor
Na+
AMPA
Fosfolipase C
Longo prazo
depressão DAG
PIP2
PKC
dendrítico
coluna Figura 7.13 Sinalização nas sinapses das
Ca2+ IP3 fibras paralelas do cerebelo. Glutamato liberado
por fibras paralelas ativa tanto os receptores do
tipo AMPA quanto os metabotrópicos. o
último produz IP3 e DAG dentro do
Fibra de escalada Célula de Purkinje. Quando combinado com um aumento
Liberar
despolariza VM Ca2+ Ca2+ associado à atividade de escalada
sinapses das fibras, o IP3 faz com que o Ca2+ seja
liberado do retículo endoplasmático, enquanto
Ca2+ e DAG juntos ativam a proteína quinase C.
Esses sinais
Retículo juntos alteram as propriedades do AMPA
Ca2+ endoplasmático
receptores para produzir LTD.
184 Capítulo Sete
entram na célula de Purkinje através de canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Quando ambas as sinapses
são ativados simultaneamente, o aumento da concentração de Ca2+ intracelular
causada pela sinapse da fibra trepadeira aumenta a sensibilidade dos receptores IP3 ao IP3
produzido pelas sinapses PF e permite que os receptores IP3 dentro
a célula de Purkinje para abrir. Isso libera Ca2+ do retículo endoplasmático
e eleva ainda mais a concentração de Ca2+ localmente próximo às sinapses do PF. este
aumento maior de Ca2+, em conjunto com o DAG produzido pelas sinapses do PF, ativa a PKC.
A PKC, por sua vez, fosforila várias proteínas de substrato. Em última análise, esses processos
de sinalização alteram os receptores do tipo AMPA em
a sinapse do PF, de modo que esses receptores produzem sinais elétricos menores em
resposta ao glutamato liberado pelos PFs. Esse enfraquecimento do PF
sinapse é a causa final de LTD.
Em suma, a transmissão nas sinapses das células de Purkinje produz breves reações elétricas.
sinais e sinais químicos que duram muito mais tempo. A interação temporal
entre esses sinais permite que o LTD ocorra apenas quando PF e escalada
as sinapses das fibras são ativas. As ações de IP3, DAG e Ca2+ também são restritas
a pequenas partes do dendrito da célula de Purkinje, que é uma área espacial mais limitada
alcance do que os EPSPs, que se espalham por todo o dendrito e célula
corpo da célula de Purkinje. Assim, em contraste com os sinais elétricos, os sinais do segundo
mensageiro podem transmitir informações precisas sobre a localização de
sinapses ativas e permitem que LTD ocorra apenas na vizinhança de PFs ativos.
• Fosforilação da tirosina hidroxilase. Um terceiro exemplo de intracelular
A sinalização no sistema nervoso é a regulação da enzima tirosina
hidroxilase. A tirosina hidroxilase governa a síntese dos neurotransmissores catecol amina:
dopamina, norepinefrina e epinefrina.
Capítulo 6). Vários sinais, incluindo atividade elétrica, outros neurotransmissores e NGF,
aumentam a taxa de síntese de catecolaminas.
aumentando a atividade catalítica da tirosina hidroxilase (Figura 7.14). o
O rápido aumento da atividade da tirosina hidroxilase é em grande parte devido à fosforilação
desta enzima.
A tirosina hidroxilase é um substrato para várias proteínas quinases, incluindo
PKA, CaMKII, MAP quinase e PKC. A fosforilação causa mudanças conformacionais que
aumentam a atividade catalítica da tirosina hidroxilase.
Estímulos que elevam AMPc, Ca2+ ou DAG podem aumentar a atividade da tirosina hidroxilase
e, assim, aumentar a taxa de biossíntese de catecolaminas. este
regulação por vários sinais diferentes permite o controle próximo da tirosina
atividade da hidroxilase e ilustra como várias vias diferentes podem convergir para influenciar
uma enzima chave envolvida na transmissão sináptica.
Resumo
Existe uma diversidade de vias de transdução de sinal em todos os neurônios. A ativação dessas
vias normalmente é iniciada por sinais químicos, como neurotransmissores e hormônios. Essas
moléculas se ligam a receptores que incluem
Canais iônicos controlados por ligantes, receptores acoplados à proteína G e tirosina quinase
receptores. Muitos desses receptores ativam heterotriméricos ou
proteínas G monoméricas que regulam as cascatas de enzimas intracelulares e/ou
canais iônicos. Um resultado comum da ativação desses receptores é a
produção de segundos mensageiros, como cAMP, Ca2+ e IP3, que se ligam a
enzimas efetoras. Efetores particularmente importantes são as proteínas quinases e
fosfatases que regulam o estado de fosforilação de seus substratos, e
assim sua função. Esses substratos podem ser enzimas metabólicas ou outras moléculas de
transdução de sinal, como canais iônicos, proteínas quinases ou fatores de transcrição que
regulam a expressão gênica. Exemplos de transcrição
Figura 7.14 Regulação da tirosina

Ação 1
potencial
hidroxilase por fosforilação de
proteínas. Esta enzima governa a síntese
dos neurotransmissores catecolaminas
e é estimulada por uma série de sinais
intracelulares. No exemplo mostrado
aqui, a atividade elétrica neuronal (1)
causa influxo de Ca2+ (2). O aumento
Tirosina resultante na concentração intracelular
hidroxilase 4 Ativação de
proteínas quinases de Ca2+ (3) ativa as proteínas quinases
Ca2+
5 Tirosina (4), que fosforila a tirosina hidroxilase (5)
hidroxiliase para estimular a síntese de catecolaminas
fosforilada 3 Ativação de
(6). Isso, por sua vez, aumenta a
segundos mensageiros liberação de catecolaminas (7) e aumenta
a resposta pós-sináptica produzida pela
Ca2+ sinapse (8).
Proteína
quinase 2 Influxo de
Pi
Canal de cálcio
6 Aumento da cálcio
síntese de
7 Aumento na liberação do
catecolaminas
transmissor
8 Aumentar em
resposta pós-sináptica
fatores incluem CREB, receptores de hormônios esteróides e c-fos. Essa infinidade

de componentes moleculares permite que as vias de transdução de sinal intracelular
gerem respostas em uma ampla gama de tempos e distâncias, aumentando e
refinando muito a capacidade de processamento de informações dos circuitos
neuronais e, finalmente, dos sistemas.
Leitura Adicional FRIEDMAN, WJ E LA GREENE (1999) Sinalização de

neurotrofina via Trks e p75. Exp.
LEVITAN, IB (1999) Modulação de canais iônicos por
fosforilação de proteínas. Como o cérebro funciona. Av.
Avaliações Célula Res. 253: 131-142. Segunda Messe. Fosfoproteína Res. 33: 3–22.
AGOSTINHO, GJ, F. SANTAMARIA E K. GILMAN, AG (1984) proteínas G e controle duplo da
TANAKA (2003) Sinalização local de cálcio em adenilato ciclase. Célula 36: 577-579. NEER, EJ (1995) Proteínas G heterotriméricas:
neurônios. Neurônio 40: 331-346. Organizadores de sinais transmembrana. Célula 80: 249–
GRAVES JD E EG KREBS (1999) Fosforilação de
257.
DEISSEROTH, K., PG MERMELSTEIN, H. XIA E RW proteínas e transdução de sinal.
TSIEN (2003) Sinalização da sinapse ao núcleo: A lógica Pharmacol. Ter. 82: 111-121. RODBELL, M. (1995) Palestra Nobel. Transdução de
por trás dos mecanismos. sinal: Evolução de uma ideia. Relatórios de Biociência
KENNEDY, MB (2000) Máquinas de processamento de
atual Opinião Neurobiol. 13: 354-365. 15: 117–133.
sinais na densidade pós-sináptica. Ciência 290: 750-754.
EXTON, JH (1998) Small GTPases. J. Biol. SHENG, M. E MJ KIM (2002) Mecanismos de sinalização
Química 273: 19923. e plasticidade pós-sinápticas. Ciência 298: 776-780.
KUMER, S. E K. VRANA (1996) Intrincada regulação da
FISCHER, EH (1999) Sinalização celular por fosforilação atividade da tirosina hidroxilase e expressão gênica. J.
de tirosina de proteína. Av. Enzima Regul. Revisão 39: Neurochem. 67: 443-462. WEST, AE E 8 OUTROS (2001) Regulação de cálcio
359–369. da expressão gênica neuronal. Proc. Nacional
Acad. Sci. EUA 98: 11024–11031.
186 Capítulo Sete
Importantes Artigos Originais KRAFT, AS E WB ANDERSON (1983) Os ésteres de SU, Y. E 7 OUTROS (1995) Subunidade reguladora
fósforo aumentam a quantidade de Ca2+, proteína da proteína quinase A: Estrutura do mutante de deleção
BACSKAI, BJ E 6 OUTROS (1993) Dinâmica
quinase dependente de fosfolipídios associada à com domínios de ligação a AMPc. Ciência 269: 807-813.
espacialmente resolvida de cAMP e subunidades de
membrana plasmática. Natureza 301: 621-623.
proteína quinase A em neurônios sensoriais de Aplysia .
Ciência 260: 222-226. LINDGREN, N. E 8 OUTROS (2000) Regulação da TAO, X., S. FINKBEINER, DB ARNOLD, AJ
atividade da tirosina hidroxilase e fosforilação em SHAYWITZ E ME GREENBERG (1998) O influxo de
BURGESS, GM, PP GODFREY, JS MCKINNEY ,
ser(19) e ser(40) via ativação de receptores de Ca2+ regula a transcrição do BDNF por um mecanismo
MJ BERRIDGE, RF IRVINE E JW PUTNEY JR.
glutamato NMDA em estriado de rato. J. Neurochem. dependente do fator de transcrição da família CREB.
(1984) O segundo mensageiro ligando a ativação do
74: 2470-2477. Neurônio 20: 709-726.
receptor à liberação interna de Ca no fígado.
Natureza 309: 63-66. MILLER, SG E MB KENNEDY (1986) Regulação da TESMER, JJ, RK SUNAHARA, AG GILMAN E SR
proteína quinase dependente de Ca2+/calmodulina SPRANG (1997) Estrutura cristalina dos domínios
CONNOR, JA (1986) Imagem digital de alterações de
cerebral tipo II por autofosforilação: Um interruptor catalíticos da adenilil ciclase em um complexo com
cálcio livre e de gradientes espaciais em processos de
molecular desencadeado por Ca2+. Célula 44: 861-870. Gsÿ-GTPÿS. Ciência 278:
crescimento em células do sistema nervoso central de 1907-1916.
um único mamífero. Proc. Nacional Acad.
Sci. EUA 83: 6179–6183. NORTHUP, JK, PC STERNWEIS, MD SMIGEL, LS ZHANG, G., MG KAZANIETZ, PM BLUMBERG E JH
SCHLEIFER, EM ROSS E AG GILMAN (1980) HURLEY (1995) Estrutura cristalina do domínio de
DE KONINCK, P. E H. SCHULMAN (1998)
Purificação do componente regulador da adenilato ligação ao ativador cys2 da proteína quinase C delta
Sensibilidade da CaM quinase II à frequência de
oscilações de Ca2+ . Ciência 279: 227-230. ciclase. Proc. Nacional Acad. em complexo com éster de forbol.
Sci. EUA 77: 6516–6520. Célula 81: 917-924.
FINCH, EA E GJ AUGUSTINE (1998) Sinalização de
SAITOH, T. E JH SCHWARTZ (1985) A translocação
cálcio local por IP3 em den dritos de células de
subcelular dependente de fosforilação de uma proteína
Livros
Purkinje. Natureza 396: 753-756.
quinase dependente de Ca2+/calmodulina produz uma ALBERTS, B., A. JOHNSON, J. LEWIS, M. RAFF, K.
HARRIS, BA, JD ROBISHAW, SM MUMBY E AG enzima autônoma nos neurônios da Aplysia . J. Cell ROBERTS E P. WALTER (2002) Biologia Molecular
GILMAN (1985) Clonagem molecular de DNA Biol. 100: 835-842. da Célula, 4ª Ed. Nova York: Garland Sci
complementar para a subunidade alfa da proteína G ência.
SHEN, K. E T. MEYER (1999) Controle dinâmico da
que estimula a adenilato ciclase. Ciência 229: CARAFOLI, E. E C. KLEE (1999) Calcium as a Cellular
translocação e localização de CaMKII em neurônios
1274-1277.
do hipocampo por estimulação do receptor NMDA. Regulator. Nova York: Oxford University Press.
KAMMERMEIER, PJ E SR IKEDA (1999) Ciência 284: 162-166.
A expressão de RGS2 altera o acoplamento do receptor
metabotrópico de glutamato 1a aos canais K+ tipo M e
Ca2+ tipo N. Neurônio 22: 819-829.
Sensação e Processamento Sensorial

II
Capítulo 8
O Somático
Sistema sensorial
Visão geral
O sistema sensorial somático tem dois componentes principais: um subsistema para o

detecção de estímulos mecânicos (por exemplo, toque leve, vibração, pressão e
tensão cutânea), e um subsistema para detecção de estímulos dolorosos e
temperatura. Juntos, esses dois subsistemas dão aos humanos e outros animais a capacidade de
identificar as formas e texturas dos objetos, monitorar o
forças internas e externas que atuam sobre o corpo a qualquer momento, e detectar
circunstâncias potencialmente prejudiciais. Este capítulo enfoca o subsistema mecanosensorial; o
subsistema dor e temperatura é abordado no capítulo seguinte.
O processamento mecanossensorial de estímulos externos é iniciado pela ativação de uma

população diversa de mecanorreceptores cutâneos e subcutâneos na superfície do corpo que
transmite informações ao sistema nervoso central.
para interpretação e, finalmente, ação. Receptores adicionais localizados em músculos, articulações
e outras estruturas profundas monitoram as forças mecânicas geradas
pelo sistema musculoesquelético e são chamados de proprioceptores. As informações
mecanossensoriais são levadas ao cérebro por várias vias ascendentes que
correm paralelamente pela medula espinhal, tronco encefálico e tálamo para alcançar o
córtex sensorial somático primário no giro pós-central do lobo parietal.
O córtex sensorial somático primário projeta-se, por sua vez, para os córtices de associação de
ordem superior no lobo parietal e de volta para as estruturas subcorticais.
envolvidos no processamento de informações mecanossensoriais.
Receptores Sensoriais Somáticos Cutâneos e Subcutâneos

Os receptores sensoriais especializados nos tecidos cutâneo e subcutâneo
são assustadoramente diversas (Tabela 8.1). Eles incluem terminações nervosas livres na pele,
terminações nervosas associadas a especializações que atuam como amplificadores ou filtros,
e terminais sensoriais associados a células transdutoras especializadas que influenciam a terminação
em virtude de contatos semelhantes a sinapses. Com base na função, essa variedade de receptores
pode ser dividida em três grupos: mecanorreceptores, nociceptores e termoceptores. Com base
em sua morfologia, os receptores próximos
a superfície do corpo também pode ser dividida em tipos livres e encapsulados . As especializações
de nociceptores e termoceptores são chamadas de terminações nervosas livres .
porque os ramos terminais não mielinizados desses neurônios ramificam-se amplamente
as regiões superiores da derme e epiderme (assim como em alguns tecidos mais profundos); seu
papel na sensação de dor e temperatura é discutido no Capítulo 9.
A maioria dos outros receptores cutâneos apresenta algum grau de encapsulamento, o que
ajuda a determinar a natureza dos estímulos aos quais eles respondem.
Apesar de sua variedade, todos os receptores sensoriais somáticos funcionam fundamentalmente
da mesma forma: Estímulos aplicados na pele deformam ou alteram
189
190 Capítulo Oito
TABELA 8.1
As principais classes de receptores sensoriais somáticos
Axônios Velocidades
Tipo de Características associados (e de condução Taxa de Limite
receptor anatômicas diâmetros) axonal Localização Função adaptação de ativação
Terminações Terminações C, Aÿ 2–20 m/s Toda a pele Dor, Lento Alto

nervosas livres nervosas temperatura,
minimamente especializadas toque bruto
de Meissner Encapsulado; entre Aÿ Pele Toque, Rápido Baixo
corpúsculos as papilas dérmicas 6-12 µm principalmente pressão

glabra (dinâmico)
Corpúsculos Encapsulado; Aÿ Pressão profunda subcutânea, vibração rápida Baixo
de Pacini cobertura de 6-12 µm tecido,

cebola interósseo (dinâmico)
membranas,
vísceras
discos de Encapsulado; Aÿ Toda a pele, toque de cabelo, Lento Baixo

Merkel associada a folículos pressão
células liberadoras (estático)
de peptídeos
corpúsculos Encapsulado; Aÿ Toda a pele Alongamento Lento Baixo
de Ruffini orientado ao longo de 6-12 µm da pele

linhas de estiramento
Fusos Altamente Ia e II Músculos Comprimento Tanto lento Baixo
musculares especializado do músculo quanto rápido

(veja a Figura 8.5
e Capítulo 15)
Órgãos tendinosos Altamente Ib Tendões Tensão Lento Baixo
de Golgi especializado muscular
(ver Capítulo 15)

— Baixo
Minimamente Juntas Posição conjunta Rápida
Receptores articulares especializado
Nas décadas de 1920 e 1930, havia uma indústria caseira virtual classificando os axônios de acordo com sua velocidade de condução. Distinguiram-se três categorias principais, denominadas
uma
A, B e C. A compreende os axônios maiores e mais rápidos, C os menores e mais lentos. Os axônios mecanorreceptores geralmente se enquadram na categoria A. O grupo A é ainda
dividido em subgrupos designados a (o mais rápido), b e d (o mais lento). Para tornar as coisas ainda mais confusas, os axônios aferentes musculares são geralmente classificados
em quatro grupos adicionais - I (o mais rápido), II, III e IV (o mais lento) - com subgrupos designados por letras minúsculas!
terminações nervosas, que por sua vez afeta a permeabilidade iônica do receptor
membrana celular. Alterações na permeabilidade geram uma corrente despolarizante na
terminação nervosa, produzindo assim um potencial receptor (ou gerador) que
desencadeia potenciais de ação, conforme descrito nos Capítulos 2 e 3.
processo, no qual a energia de um estímulo é convertida em um sinal elétrico no neurônio sensorial,
é chamado de transdução sensorial e é o
primeiro passo em todo o processamento sensorial.
A qualidade de um estímulo mecanossensorial (ou qualquer outro) (ou seja, o que ele representa
e onde está) é determinada pelas propriedades dos receptores relevantes e pela localização de
seus alvos centrais (Figura 8.1). A quantidade ou
A força do estímulo é transmitida pela taxa de descarga do potencial de ação
desencadeada pelo potencial do receptor (embora essa relação seja não linear
e muitas vezes bastante complexo). Alguns receptores disparam rapidamente quando um estímulo é
apresentado pela primeira vez e depois ficar em silêncio na presença de estimulação contínua
(ou seja, eles se “adaptam” ao estímulo), enquanto outros geram um
descarga sustentada na presença de um estímulo contínuo (Figura 8.2). o
utilidade de ter alguns receptores que se adaptam rapidamente e outros que não
não é fornecer informações sobre as qualidades dinâmicas e estáticas de um
estímulo. Receptores que disparam inicialmente na presença de um estímulo e depois
O Sistema Sensorial Somático 191
(UMA) Cérebro Figura 8.1 Organização geral do

sistema sensorial somático. (A) Mecha
informações sensoriais sobre o corpo
atinge o cérebro por meio de um relé de três
neurônios (mostrado em vermelho). A primeira
sinapse é feita pelos terminais do
axônios da raiz dorsal com projeção central
células ganglionares em neurônios nos núcleos
Córtex
do tronco cerebral (os ramos locais envolvidos
sensorial somático
nos reflexos espinhais segmentares não são
mostrado aqui). Os axônios desses neurônios de segunda
ordem fazem sinapse em neurônios de terceira ordem.
neurônios do núcleo posterior ventral
complexo do tálamo, que por sua vez
enviam seus axônios para o somático primário
córtex sensorial (vermelho). Informação sobre
Complexo nuclear posterior a dor e a temperatura têm um diferente
ventral do tálamo curso (mostrado em azul; o anterolateral
sistema), e é discutido no capítulo seguinte. (B)
Lateral e sagital mediana
Mesencéfalo visões do cérebro humano, ilustrando
a localização aproximada do principal
córtex sensorial somático na região anterior
lobo parietal, logo posterior ao
sulco.
Núcleo
grácil Medial
leminisco
Núcleo
cuneiforme
Medula
Raiz dorsal
células ganglionares
Mecanossensorial
fibra aferente
Medula espinhal
Receptor
terminações Dor e temperatura
fibra aferente
(B) Sulco central
Córtex
sensorial somático
primário
192 Capítulo Oito
Estímulo tornam-se quiescentes são particularmente eficazes na transmissão de informações sobre

mudanças nas informações que o receptor relata; inversamente, os receptores que
continuar a disparar transmitem informações sobre a persistência de um estímulo.
Assim, os receptores sensoriais somáticos e os neurônios que dão origem a
geralmente são classificados em tipos de adaptação rápida ou lenta (ver Tabela
Adaptando-se lentamente
8.1). Os receptores de adaptação rápida, ou fásicos, respondem ao máximo, mas brevemente
aos estímulos; sua resposta diminui se o estímulo for mantido. Por outro lado, os receptores de
adaptação lenta, ou tônicos, continuam a disparar enquanto o estímulo estiver presente.
Adaptação rápida
Mecanorreceptores especializados em receber informações táteis

Quatro tipos principais de mecanorreceptores encapsulados são especializados para fornecer
0 12 3 4 informações ao sistema nervoso central sobre toque, pressão, vibração e tensão cutânea:
Tempo(s) corpúsculos de Meissner, corpúsculos de Pacini,
os discos de Merkel e os corpúsculos de Ruffini (Figura 8.3 e Tabela 8.1). Esses
Figura 8.2 Os mecanorreceptores de adaptação
receptores são referidos coletivamente como de baixo limiar (ou de alta sensibilidade)
lenta continuam respondendo a um estímulo,
mecanorreceptores porque mesmo a estimulação mecânica fraca da pele
enquanto os receptores de adaptação rápida
respondem apenas no início (e muitas vezes o
os induz a produzir potenciais de ação. Todos os mecanorreceptores de baixo limiar são inervados
offset) de estimulação. Esses funcionais por axônios mielinizados relativamente grandes (tipo Aÿ; ver Tabela
diferenças permitem que os mecanorreceptores 8.1), garantindo a transmissão central rápida de informações táteis.
fornecer informações sobre os dois Os corpúsculos de Meissner, que ficam entre as papilas dérmicas
estático (através de receptores de adaptação lenta) abaixo da epiderme dos dedos, palmas das mãos e plantas dos pés, encontram-se receptores
e dinâmico (através de adaptação rápida alongados formados por uma cápsula de tecido conjuntivo que compreende várias lamelas de
receptores) qualidades de um estímulo. Células de Schwann. O centro da cápsula contém um ou mais nervos aferentes
fibras que geram potenciais de ação de rápida adaptação seguindo
depressão da pele. Os corpúsculos de Meissner são os mecanorreceptores mais comuns da pele
“glabra” (lisa, sem pelos) (as pontas dos dedos, por exemplo),
e suas fibras aferentes respondem por cerca de 40% da inervação sensorial
a mão humana. Esses corpúsculos são particularmente eficientes na transdução
informações sobre as vibrações de frequência relativamente baixa (30-50 Hz) que
ocorrem quando objetos texturizados são movidos pela pele.
Os corpúsculos de Pacini são grandes terminações encapsuladas localizadas no tecido
subcutâneo (e mais profundamente nas membranas interósseas e mesentérios do intestino).
Esses receptores diferem dos corpúsculos de Meissner em sua
morfologia, distribuição e limiar de resposta. O corpúsculo de Pacini
tem uma cápsula semelhante a uma cebola na qual o núcleo interno das lamelas da membrana é
separados de uma lamela externa por um espaço cheio de fluido. Um ou mais rapidamente
os axônios aferentes de adaptação situam-se no centro dessa estrutura. A cápsula novamente
atua como um filtro, neste caso permitindo que apenas distúrbios transitórios em altas frequências
(250–350 Hz) ativem as terminações nervosas. Corpúsculos de Pacini
adaptam-se mais rapidamente do que os corpúsculos de Meissner e têm uma resposta mais baixa
limite. Esses atributos sugerem que os corpúsculos de Pacini estão envolvidos
a discriminação de texturas finas de superfície ou outros estímulos em movimento que produzem
vibração de alta frequência da pele. Corroborando essa suposição, a estimulação das fibras
aferentes do corpúsculo de Pacini em humanos induz uma
sensação de vibração ou cócegas. Constituem 10-15% do tecido cutâneo.
receptores na mão. Corpúsculos de Pacini localizados em membranas interósseas provavelmente
detectam vibrações transmitidas ao esqueleto. Estruturalmente
terminações semelhantes encontradas nos bicos de patos e gansos e nas pernas de
guindastes e garças detectam vibrações na água; tais finais nas asas de
aves planadoras detectam vibrações produzidas por correntes de ar. Porque eles são
adaptando-se rapidamente, os corpúsculos de Pacini, como os corpúsculos de Meissner, fornecem
informações principalmente sobre as qualidades dinâmicas de estímulos mecânicos.
Epiderme
Derme
Suor
glândula
Corpúsculo de Meissner
Corpúsculo de Pacini corpúsculos de Ruffini discos de Merkel Terminações nervosas livres
Figura 8.3 A pele abriga uma variedade

de mecanorreceptores morfologicamente
distintos. Este diagrama representa o
Os mecanorreceptores cutâneos de adaptação lenta incluem os discos de Merkel
liso, sem pêlos (também chamado de glabro)
e corpúsculos de Ruffini (ver Figura 8.3 e Tabela 8.1). Os discos de Merkel são
pele da ponta do dedo. As principais
localizados na epiderme, onde são precisamente alinhados com as papilas
características dos vários tipos de receptores
que se encontram sob as cristas dérmicas. Representam cerca de 25% da estão resumidos na Tabela 8.1. (Depois
mecanorreceptores da mão e são particularmente densos nas pontas dos dedos, Darian-Smith, 1984.)
lábios e genitália externa. A fibra nervosa de adaptação lenta associada à
cada disco de Merkel se alarga em um final em forma de pires que está intimamente
aplicado a outra célula especializada contendo vesículas que aparentemente liberam
peptídeos que modulam o terminal nervoso. A estimulação seletiva desses
receptores em humanos produz uma sensação de pressão leve. Esses vários
propriedades levaram à suposição de que os discos de Merkel desempenham um papel importante
na discriminação estática de formas, arestas e texturas ásperas.
Os corpúsculos de Ruffini, embora estruturalmente semelhantes a outros receptores táteis,
não são bem compreendidos. Essas especializações capsulares alongadas e fusiformes estão
localizadas profundamente na pele, bem como nos ligamentos e tendões.
O eixo longo do corpúsculo geralmente é orientado paralelamente às linhas de estiramento
na pele; assim, os corpúsculos de Ruffini são particularmente sensíveis à pele
alongamento produzido por movimentos de dedos ou membros. Eles respondem por cerca de
20% dos receptores na mão humana e não provocam nenhuma sensação tátil particular quando
estimulados eletricamente. Embora ainda haja alguma dúvida quanto à sua função, eles
provavelmente respondem principalmente a estímulos gerados internamente (veja a seção sobre
propriocepção, abaixo).
Diferenças na discriminação
mecanossensorial na superfície do corpo
A precisão com que os estímulos táteis podem ser sentidos varia de uma região
do corpo para outro, um fenômeno que ilustra alguns princípios adicionais
194 Capítulo Oito
Figura 8.4 Variação da sensibilidade da 4

discriminação tátil em função da localização 3
21 Dedos
na superfície do corpo, aqui medida pela
discriminação de dois pontos. (Depois de Dedão
Weinstein, 1968.)
Palma
Antebraço
Testa
Bochecha
Nariz
Lábio superior
Superior
braço
Ombro
Seios
De volta
Barriga
Coxa
Bezerro
Único
Dedo do pé
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Limiar de discriminação de dois pontos (mm)
da sensação somática. A Figura 8.4 mostra os resultados de um experimento no qual

a variação na habilidade tátil na superfície do corpo foi medida por discriminação de
dois pontos. Essa técnica mede a distância mínima entre estímulos necessária para
perceber dois estímulos aplicados simultaneamente como distintos (as indentações
dos pontos de um par de paquímetros, por exemplo). Quando aplicados na pele, tais
estímulos das pontas dos dedos são percebidos discretamente se estiverem separados
por apenas 2 mm. Em contraste, os mesmos estímulos aplicados no antebraço não
são percebidos como distintos até que estejam separados por pelo menos 40 mm!
Essa diferença regional marcante na habilidade tátil é explicada pelo fato de que os
mecanorreceptores encapsulados que respondem aos estímulos são três a quatro
vezes mais numerosos nas pontas dos dedos do que em outras áreas da mão, e
muitas vezes mais densos do que no antebraço. Igualmente importante nesta diferença
regional são os tamanhos dos campos receptivos neuronais. O campo receptivo de
um neurônio sensorial somático é a região da pele dentro da qual um estímulo tátil
evoca uma resposta sensorial na célula ou em seu axônio (Quadros A e B). A análise
da mão humana mostra que os campos receptivos dos neurônios mecanossensoriais
têm 1 a 2 mm de diâmetro nas pontas dos dedos, mas 5 a 10 mm nas palmas. Os
campos receptivos no braço são ainda maiores. A importância do tamanho do campo
receptivo é fácil de visualizar. Se, por exemplo, os campos receptivos de todos os
neurônios receptores cutâneos cobrissem toda a prancheta digital, seria impossível
distinguir dois estímulos espacialmente separados aplicados na ponta do dedo (já que
todos os campos receptivos estariam retornando a mesma informação espacial).
Caixa A
Campos Receptivos e Mapas Sensoriais no Cricket
Dois princípios de organização somatiosensorial permitem que sejam deslocadas por correntes informação é, entre outras coisas, detectar a
surgiram de estudos do cérebro de mamíferos: (1) de ar com diferentes direções e velocidades direção e a velocidade de objetos que se
neurônios individuais são sintonizados com aspectos (Figura A). Assim, os neurônios sensoriais aproximam para então executar programas motores
particulares de estímulos complexos; e (2) essas periféricos associados aos pelos representam para fuga. (Esse também é o significado provável
qualidades de estímulo são representadas de forma toda a gama de direções e velocidades da corrente dessa representação para baratas, que podem,
ordenada em regiões relevantes do sistema nervoso. de ar que atingem o animal. Essa informação é portanto, escapar das consequências de um pé
Esses princípios se aplicam igualmente bem aos transportada centralmente e sistematicamente humano descendente.)
invertebrados, incluindo o equivalente do sistema representada em uma região do sistema nervoso
sensorial somático em insetos como grilos, central do grilo chamada gânglio terminal. Muito parecido com o sistema sensorial somático
cigarrinhas e baratas. nos mamíferos, os aferentes sensoriais primários
projetam-se para o gânglio terminal de forma
Neurônios individuais neste gânglio ordenada, de modo que haja um mapa
No grilo, a estimulação tátil saliente para o correspondem aos pêlos cercais e possuem somatotópico das direções da corrente de ar. E,
animal vem das correntes de ar que deslocam os campos receptivos e propriedades de resposta que como os mamíferos, os neurônios individuais
pelos sensoriais de estruturas sensoriais bilaterais representam uma gama completa de direções e dentro dessa representação estão sintonizados
simétricas chamadas cerci (sing. cercus). A velocidades para forças mecânicas extrínsecas, com aspectos específicos das forças mecânicas
localização e a estrutura de pêlos cercais específicos incluindo correntes de ar (Figura B). que atuam no grilo.
Para o críquete, o significado deste Esses fatos sobre mecha de insetos
sistema nossensorial enfatizam que as

funções sensoriais somáticas são basicamente
semelhantes em uma ampla gama de animais.
(UMA) (B) 0° De fato, independentemente da modalidade
sensorial, da organização do sistema nervoso ou
da identidade do organismo, é provável que a
0° especificidade do estímulo seja refletida em
campos receptivos de neurônios individuais e
270° 90°
haverá mapeamento ordenado desses campos
receptivos em um mapa topográfico ou
computacional. mapa no cérebro do animal.
90°
180°
membrana
Potencial
(mV)
de Referências
resposta
100 JACOBS, GA E FE THEUNISSEN (1996)
Máximo
%
%
Organização funcional de um mapa neural no

50 sistema sensorial cercal do grilo. J. Neurosci. 16:
135° 769-784.
MILLER, JP, GA JACOBS E FE THEUNIS SEN

0
0° 90° 180° 270° (1991) Representação da informação sensorial no
360/0°
sistema sensorial cercal do grilo. EU.
Propriedades de resposta dos interneurônios
100
315° Máximo
%
resposta
primários. J. Neurophys. 66: 1680-1688.

Velocidade
falante
alto-
do
MURPHEY, RK (1981) A estrutura e

50 desenvolvimento do mapa somatotópico em grilos: A
projeção aferente cercal. Dev. Biol. 88: 236-246.
0
0 100 200 Dianteiro Direito Traseiro Esquerdo Dianteiro MURPHEY, RK E HVB HIRSCH (1982)
Tempo (ms) Orientação do estímulo da corrente de ar
Do gato ao grilo: A gênese da seletividade de
(A) Registro intracelular da atividade potencial de ação das respostas de um neurônio sensorial individual resposta dos interneurônios. atual Tópicos Dev.
Biol. 17: 241-256.
a diferentes direções da corrente de vento. (B) Os gráficos indicam o campo receptivo deste neurônio para a
direção do vento (topo) e a curva de sintonia para o disparo seletivo do neurônio para sua direção preferida.
(Depois de Miller et al., 1991.)
196 Capítulo Oito
Caixa B
Aspectos Dinâmicos dos Campos Receptivos Sensoriais Somáticos
Quando os humanos exploram objetos com seus
mãos, múltiplos contatos entre o
(UMA)
a pele e a superfície do objeto geram
padrões extraordinariamente complexos de
estímulos táteis. Como consequência, o SI
sistema sensorial somático deve processar
sinais que mudam continuamente no tempo.
No entanto, discriminamos rotineiramente
o tamanho, a textura e a forma dos objetos
com grande precisão. Até recentemente, o
estrutura temporal de tais estímulos foi
VPM
não é considerada uma variável importante na
caracterização das propriedades fisiológicas de
neurônios sensoriais somáticos. Por exemplo,
a definição clássica do receptivo
campo de um neurônio sensorial somático toma
em conta apenas a área total do
superfície do corpo que provoca variação significativa SpV
na taxa de disparo do neurônio. Pelo
mesmo símbolo, os mapas topográficos no
sistema sensorial somático têm sido interpretados
como evidência de que o processamento de
informação tátil envolve primariamente espaço PrV
critério.
O advento dos eletrodos múltiplos (A) Gravações simultâneas de eletrodos em ratos em comportamento permitem o monitoramento da
gravação para monitorar simultaneamente o propagação espaço-tempo ral da ativação neuronal em vários níveis do sistema sensorial somático após
atividade de grandes populações de estimulação (de um único bigode facial, neste exemplo). Esses gráficos 3D representam padrões
neurônios começou a mudar essa visão “estática” da atividade do conjunto neuronal em cada nível da via. O eixo x representa o tempo pós-estímulo em
ms, o eixo y o número de neurônios registrados em cada nível; o gradiente codificado por cores no eixo
do sistema sensorial somático.
z mostra a resposta dos neurônios, com vermelho o disparo mais alto e verde
Tanto em primatas quanto em roedores, este o mais baixo. SI, córtex sensorial somático; VPM, núcleo ventral posterior medial do tálamo;
abordagem mostrou que a receptividade SpV, núcleo espinal do complexo do tronco cerebral trigeminal; PrV, núcleo principal do complexo
campos de neurônios corticais e subcorticais trigeminal do tronco cerebral. (De Nicholelis et al., 1997.)
A densidade do receptor e os tamanhos do campo receptivo em diferentes regiões não são os

únicos fatores que determinam a sensação somática. A análise psicofísica do desempenho tátil
sugere que algo mais do que a periferia cutânea é necessário para explicar as variações na
percepção tátil. Por exemplo, os sentidos
limiares em testes de discriminação de dois pontos variam com a prática, fadiga e
estresse. O significado contextual dos estímulos também é importante para determinar o que
realmente sentimos; mesmo que passemos a maior parte do dia vestindo
roupas, geralmente ignoramos a estimulação tátil que elas produzem. Algum
aspecto do sistema mecanosensorial nos permite filtrar esta informação
e preste atenção apenas quando necessário. O fascinante fenômeno da
As sensações de “membro fantasma” após a amputação (ver Quadro C no Capítulo 9) fornecem
mais evidências de que a percepção tátil não é totalmente explicada pela
área da pele tende a excitar mais e

(B)
8-12 ms 12-16 ms 16-20 ms 20-24 ms 24-28 ms mais neurônios com o passar do tempo. Desta forma,
UMA
muito mais neurônios do que aqueles localizados
na área do mapa que representa diretamente a pele
B
estimulada realmente respondem
C ao estímulo, embora em latências mais longas.

O resultado final desses mais complexos
D respostas neuronais é o surgimento de
representações espaço-temporais em todos os níveis
E
0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 do sistema sensorial somático. Desta forma,
Colunas de bigode contrário à noção clássica de campos receptivos, o
sistema sensorial somático
8-12 ms 12-16 ms 16-20 ms 20-24 ms 24-28 ms
UMA processa as informações de forma dinâmica.
Esse processamento não é relevante apenas para
B o funcionamento normal do sistema, mas
também pode ser responsável por alguns aspectos
C
plasticidade adulta (ver Capítulo 24).
D
Referências
E
0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 0 21 3 4 GHAZANFAR, AA E MAL NICOLELIS
Colunas de bigode (1999) Propriedades espaço-temporais da camada V
neurônios do rato somatossensorial primário
córtex. Cérebro Córtex 4: 348-361.
(B) Campos receptivos de dois neurônios corticais de dois animais diferentes. Cada painel representa
a matriz de bigodes no focinho dos animais (as colunas de bigode estão no eixo x e bigode NICOLELIS, MAL, AA GHAZANFAR, B. FAG GIN, S.
linhas no eixo y ) para uma época de 4 ms de tempo pós-estímulo. Dentro de um determinado período de tempo, o VOTAW E LMO OLIVEIRA (1997)
O centro do campo receptivo é definido como o bigode que provoca a maior magnitude de resposta. Reconstruindo o engrama: Simultâneo,
(amarelo). Observe que os centros do campo receptivo mudam em função do tempo. (De Ghazanfar e vários sites, muitas gravações de neurônios únicos.
Nicholelis, 1998.) Neurônio 18: 529-537.
NICOLELIS, MAL E 7 OUTROS (1998)

Codificação simultânea de informações táteis
por três áreas corticais de primatas. Natureza
Neurosci. 1: 621-630.
variam em função do tempo: o neurônio também ser demonstrado ao nível dos mapas de
responde de forma diferente a um tópicos de somato. Ao registrar a atividade de

estímulo definido à medida que o período de únicos neurônios localizados em diferentes
estimulação prossegue (ver Figuras A e B). regiões do mapa simultaneamente, é
Este acoplamento de espaço e tempo pode evidente que a estimulação de um pequeno
informações periféricas que trafegam centralmente. O sistema nervoso central

claramente desempenha um papel ativo na determinação da percepção da mecânica
forças que atuam sobre nós.
Mecanorreceptores especializados em propriocepção

Enquanto os mecanorreceptores cutâneos fornecem informações derivadas de
estímulos externos, outra classe importante de receptores fornece informações sobre
forças mecânicas oriundas do próprio corpo, do sistema musculoesquelético em
especial. Estes são chamados proprioceptores, significando grosso modo “receptores para
auto." O propósito dos proprioceptores é principalmente fornecer informações detalhadas e
contínuas sobre a posição dos membros e outras partes do corpo em
198 Capítulo Oito
espaço (mecanorreceptores especializados também existem no coração e vasos principais

para fornecer informações sobre a pressão arterial, mas esses neurônios são considerados parte
do sistema motor visceral; ver Capítulo 20). Baixo limiar
mecanorreceptores, incluindo fusos musculares, órgãos tendinosos de Golgi e
receptores articulares, fornecem esse tipo de informação sensorial, que é essencial
para a execução precisa de movimentos complexos. Informações sobre o
a posição e o movimento da cabeça são particularmente importantes; neste caso, os pró-
prioceptores são integrados ao sistema vestibular altamente especializado,
que é considerado separadamente no Capítulo 13.
O conhecimento mais detalhado sobre propriocepção deriva de estudos
de fusos musculares, que são encontrados em quase todos os músculos estriados (esqueléticos).
Os fusos musculares consistem em quatro a oito músculos intrafusais especializados.
fibras circundadas por uma cápsula de tecido conjuntivo. As fibras intrafusais são
distribuído entre as fibras ordinárias (extrafusais) do músculo esquelético em um
arranjo paralelo (Figura 8.5). Na maior das várias intrafusais
fibras, os núcleos são coletados em uma região expandida no centro da
fibra chamada bolsa; daí o nome de fibras de saco nuclear. Os núcleos nas restantes duas a seis
fibras intrafusais menores são alinhados em fila única, com o resultado
que essas fibras são chamadas de fibras de cadeia nuclear. Axônios sensoriais mielinizados
pertencentes ao grupo Ia inervam os fusos musculares circundando o meio
porção de ambos os tipos de fibras intrafusais (ver Figura 8.5 e Tabela 8.1). O Ia
terminal axônico é conhecido como a terminação sensorial primária do fuso. A inervação
secundária é fornecida pelos axônios do grupo II que inervam o núcleo
fibras em cadeia e emitem um ramo menor para as fibras do saco nuclear. As fibras musculares
intrafusais se contraem quando comandadas pelos axônios motores
derivados de um conjunto de neurônios motores especializados na medula espinhal (chamados g
neurônios motores). A principal função dos fusos musculares é fornecer informações sobre o
comprimento do músculo (isto é, o grau em que eles estão sendo
esticado). Um relato detalhado de como esses importantes receptores funcionam
durante o movimento é dada nos Capítulos 15 e 16.
A densidade dos fusos nos músculos humanos varia. Músculos grandes que geram
movimentos grosseiros têm relativamente poucos fusos; em contraste, extra-ocular
músculos e os músculos intrínsecos da mão e do pescoço são ricamente supridos
com fusos, refletindo a importância de movimentos oculares precisos, o
necessidade de manipular objetos com grande delicadeza, e a demanda contínua
para um posicionamento preciso da cabeça. Essa relação entre o receptor den
Axônio de Axônios do
um motor Extrafusal motor g Grupo I e II
neurônio fibras musculares neurônios axônios aferentes
Figura 8.5 Um fuso muscular e várias fibras

musculares extrafusais. Veja o texto para
Intrafusal Fibra de Espaço Nuclear Cápsula
Descrição. (Depois de Matthews, 1964.) fibras musculares cadeia nuclear subcapsular fibra de saco ao redor
fuso
A densidade e o tamanho do músculo são consistentes com a generalização de que o

aparelho sensório-motor em todos os níveis do sistema nervoso é muito mais rico para as
mãos, cabeça, órgãos da fala e outras partes do corpo que são usadas para realizar tarefas
especialmente importantes e exigentes. . Faltam fusos completamente em alguns músculos,
como os do ouvido médio, que não requerem o tipo de feedback que esses receptores
fornecem.
Enquanto os fusos musculares são especializados para sinalizar mudanças no
comprimento do músculo, os mecanorreceptores de baixo limiar nos tendões informam o
sistema nervoso central sobre as mudanças na tensão muscular. Esses mecanorreceptores,
chamados órgãos tendinosos de Golgi, são inervados por ramos de aferentes do grupo Ib
e são distribuídos entre as fibras colágenas que formam os tendões (ver Capítulo 15).
Finalmente, mecanorreceptores de adaptação rápida dentro e ao redor das articulações

coletam informações dinâmicas sobre a posição do membro e o movimento articular. A
função desses receptores articulares não é bem compreendida.
Exploração tátil ativa

A discriminação tátil – isto é, perceber a forma ou textura detalhada de um objeto –
normalmente envolve exploração ativa. Em humanos, isso é normalmente realizado usando
as mãos para agarrar e manipular objetos, ou movendo os dedos sobre uma superfície para
que uma sequência de contatos entre a pele e o objeto de interesse seja estabelecida.
Evidências psicofísicas indicam que o movimento relativo entre a pele e uma superfície é o
requisito mais importante para a discriminação precisa da textura. Experimentos com animais
confirmam a dependência da discriminação tátil na exploração ativa. Os ratos, por exemplo,
discriminam os detalhes da textura ao escovar ritmicamente seus bigodes faciais pelas
superfícies. O toque ativo, que é chamado de háptico, envolve a interpretação de complexos
padrões espaço-temporais de estímulos que provavelmente ativam muitas classes de
mecanorreceptores. O háptico também requer interações dinâmicas entre os sinais motores
e sensoriais, que presumivelmente induzem respostas sensoriais nos neurônios centrais que
diferem das respostas das mesmas células durante a estimulação passiva da pele (ver
Quadro B).
A principal via aferente para informações mecanossensoriais: o sistema Coluna

Dorsal – Lemnisco Medial Os potenciais de ação gerados por estímulos táteis e outros
estímulos mecanossensoriais são transmitidos à medula espinhal por axônios sensoriais

aferentes que percorrem os nervos periféricos. Os corpos celulares neuronais que dão
origem a esses axônios de primeira ordem estão localizados nos gânglios da raiz dorsal
(ou sensitivos) associados a cada nervo espinhal segmentar (ver Figura 8.1 e Quadro C).
As células ganglionares da raiz dorsal também são conhecidas como neurônios de primeira
ordem porque iniciam o processo sensorial. As células ganglionares dão origem a axônios
periféricos longos que terminam nas especializações de receptores somáticos já descritos, e
axônios centrais mais curtos que atingem a região dorsolateral da medula espinhal através
das raízes dorsais (sensoriais) de cada segmento da medula espinhal. As grandes fibras
mielinizadas que inervam os mecanorreceptores de baixo limiar são derivadas dos maiores
neurônios desses gânglios, enquanto as células ganglionares menores dão origem a fibras
nervosas aferentes menores que terminam nos nociceptores e termoceptores de alto limiar
(ver Tabela 8.1).
Dependendo se eles pertencem ao sistema mecanosensorial ou ao sistema de dor e

temperatura, os axônios de primeira ordem transportam informações
200 Capítulo Oito
de receptores somáticos têm diferentes padrões de terminação na medula espinhal e

definem vias sensoriais somáticas distintas dentro do sistema nervoso central (veja a Figura
8.1). O caminho da coluna dorsal-lemnisco medial carrega a maioria das informações
dos mecanorreceptores que medeiam a discriminação tátil e a propriocepção (Figura 8.6);
a via espinotalâmica (anterolateral) medeia a sensação de dor e temperatura e é descrita
no Capítulo 9. Essa diferença nas vias aferentes dessas modalidades é uma das razões
pelas quais a sensação de dor e temperatura é tratada separadamente aqui.
Ao entrar na medula espinhal, os axônios de primeira ordem que carregam informações

dos mecanorreceptores periféricos se bifurcam em ramos ascendentes e descendentes,
que por sua vez enviam ramos colaterais para vários segmentos da medula.
Alguns ramos colaterais penetram no corno dorsal da medula e fazem sinapse em neurônios
localizados principalmente em uma região denominada lâminas III-V de Rexed. Essas
sinapses mediam, entre outras coisas, reflexos segmentares, como o reflexo miotático
descrito no Capítulo 1, e são considerados mais detalhadamente nos Capítulos 15 e 16.
colunas (também chamadas de funículos posteriores) da medula, até a medula inferior,
onde termina por entrar em contato com neurônios de segunda ordem nos núcleos
grácil e cuneiforme (juntos referidos como núcleos da coluna dorsal; ver Figuras 8.1 e
8.6 UMA). Os axônios das colunas dorsais são topograficamente organizados de tal forma
que as fibras que conduzem as informações dos membros inferiores estão na subdivisão
medial das colunas dorsais, denominada trato grácil, fato de alguma significância na
localização clínica da lesão neural. A subdivisão lateral, chamada de trato cuneiforme,
contém axônios que transmitem informações dos membros superiores, tronco e pescoço.
Ao nível do tórax superior, as colunas dorsais representam mais de um terço da área
transversal da medula espinhal humana.
Apesar de seu tamanho, lesões limitadas às colunas dorsais da medula espinhal em

humanos e macacos têm apenas um efeito modesto no desempenho de tarefas táteis
simples. Tais lesões, no entanto, impedem a capacidade de detectar a direção e a
velocidade dos estímulos táteis, além de degradar a capacidade de sentir a posição dos
membros no espaço. As lesões da coluna dorsal também podem reduzir a capacidade do
paciente de iniciar movimentos ativos relacionados à exploração tátil. Por exemplo, esses
indivíduos têm dificuldade em reconhecer números e letras desenhados em sua pele. O
déficit relativamente leve que segue as lesões da coluna dorsal é presumivelmente
explicado pelo fato de que alguns axônios responsáveis pela mecanorecepção cutânea
também correm na via espinotalâmica (dor e temperatura), conforme descrito no Capítulo 9.
Os neurônios retransmissores de segunda ordem nos núcleos da coluna dorsal enviam

seus axônios para a porção sensorial somática do tálamo (veja a Figura 8.6A). Os axônios
dos núcleos da coluna dorsal projetam-se na porção dorsal de cada lado do tronco
encefálico inferior, onde formam o trato arqueado interno. Os axônios arqueados internos
subsequentemente cruzam a linha média para formar outro trato nomeado que é alongado
dorsoventralmente, o lemnisco medial. (O cruzamento dessas fibras é chamado de
decussação do lemnisco medial, do numeral romano “X” ou decem; a palavra lemnisco
significa “fita”.)
Em um corte transversal através da medula, como o mostrado na Figura 8.6A, os
axônios lemniscais mediais que transportam informações dos membros inferiores estão
localizados ventralmente, enquanto os axônios relacionados aos membros superiores estão
localizados dorsalmente (mais uma vez, fato de alguma importância clínica). À medida que
o lemnisco medial ascende através da ponte e do mesencéfalo, ele gira 90° lateralmente,
de modo que a parte superior do corpo é eventualmente representada na porção medial do
trato e a parte inferior do corpo na porção lateral. Os axônios do lem medial
(UMA) (B)
Cérebro
Primário
somático
córtex
sensorial
Núcleo lateral Posterior ventral

posterior ventral do núcleo medial
tálamo de tálamo
Mesencéfalo
Medial Trigeminotalâmico
leminisco trato (trigêmeo
lemnisco)
Trigêmeo
gânglio
Mid-pons
Lemnisco
Lemnisco medial
medial Mecano
Núcleo
principal do sensorial
receptores
complexo do rosto
trigeminal
Rostral
medula
Figura 8.6 Representação esquemática de
Núcleo grácil as principais vias mecanossensoriais.
(caminhos de (A) A via coluna dorsal-lemniscus
corpo lento)
arqueado interno medial transporta
Núcleo cuneiforme
fibras informações do terço posterior de
(caminhos de
tronco)
a cabeça e o resto do corpo. (B)
Caudal
A porção trigeminal do sistema
medula mecanosensorial carrega informações
semelhantes da face.
Trato Grácil
Trato cuneiforme
Mecanossensorial
Cervical receptores da parte
superior do corpo
medula espinhal
Receptores
Lombar mecanossensoriais da
medula espinhal parte inferior do corpo
202 Capítulo Oito
Caixa C
C2 Trigêmeo
Dermatomos C3
C4
nervo
galhos
C5
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Cervical T7
T8 Sacral
T9 Cervical Torácica Lombar
T10
T11
T12
A inervação que surge de
C5
um único gânglio da raiz dorsal C6
e seu nervo espinhal é Torácico C7
chamada de dermátomo. O C8
conjunto completo de dermátomos S2-S4
L1
sensoriais é mostrado aqui para L2
um adulto típico. L3
O conhecimento desse arranjo é L4
L5
particularmente importante para
Lombar
definir a localização de suspeitas
de lesões espinhais (e outras). Os
números referem-se aos segmentos
espinhais pelos quais cada nervo
é nomeado. (Depois de Rosenzweig Sacral S1
et al., 2002.)
Cada gânglio da raiz dorsal (ou sensorial) e (como no herpes zoster, ou “zona”) ou uma avaliação mais precisa de uma lesão
nervo espinhal associado surge de uma após a interrupção cirúrgica (para alívio da nervosa segmentar do que o teste de respostas
série iterada de massas de tecido embrionário dor ou outros motivos). Tais estudos ao toque, pressão ou vibração. Finalmente, a
chamadas somitos. Esse fato de mostram que os mapas dermatomais variam distribuição segmentar dos proprioceptores não
desenvolvimento explica o arranjo segmentar entre os indivíduos. Além disso, os dermátomos segue o mapa do dermátomo, mas está mais
geral dos nervos somáticos (e os alvos que se sobrepõem substancialmente, de modo que intimamente ligada ao padrão de inervação
eles inervam) no adulto (veja a figura). O a lesão de uma raiz dorsal individual não leva muscular. Apesar dessas limitações, o
território inervado por cada nervo espinhal é à perda completa da sensação na região da conhecimento dos dermátomos é essencial na
chamado de dermátomo. Em humanos, a pele relevante, sendo a sobreposição mais avaliação clínica do paciente neurológico,
área cutânea de cada dermátomo foi definida extensa para toque, pressão e vibração do que principalmente na determinação do nível de
em pacientes nos quais as raízes dorsais para dor e temperatura. uma lesão medular.
específicas foram afetadas Assim, o teste para a sensação de dor fornece
niscus atingem assim o núcleo ventral posterior lateral (VPL) do tálamo,

cujas células são os neurônios de terceira ordem do sistema coluna
dorsal-lemnisco medial (ver Figura 8.7).
A Porção Trigeminal do Sistema Mecanosensorial Como

observado, a via coluna dorsal-lemnisco medial descrita na seção anterior
carrega informações somáticas apenas da parte superior e inferior do corpo
e do terço posterior da cabeça. Tátil e proprioceptivo
a informação positiva da face é transmitida da periferia para o tálamo por uma rota
diferente. As informações derivadas do rosto são transmitidas para
o sistema nervoso central através do sistema sensorial somático do trigêmeo (Fig.
8.6B). A mecanorrecepção de baixo limiar na face é mediada por neurônios de primeira
ordem no gânglio trigeminal (nervo craniano V). O periférico
Os processos desses neurônios formam as três principais subdivisões do nervo trigêmeo
(os ramos oftálmico, maxilar e mandibular), cada um dos quais
que inerva um território bem definido na face e na cabeça, incluindo o
dentes e a mucosa das cavidades oral e nasal. Os processos centrais de
as células ganglionares do trigêmeo formam as raízes sensoriais do nervo trigêmeo; elas
entrar no tronco cerebral ao nível da ponte para terminar em neurônios no
subdivisões do complexo do tronco cerebral trigeminal.
O complexo trigeminal tem dois componentes principais: o núcleo principal
(responsável pelo processamento dos estímulos mecanossensoriais), e a medula espinhal
núcleo (responsável pelo processamento dos estímulos dolorosos e térmicos). Assim, a maioria
dos axônios que transportam informações de mecanorreceptores cutâneos de baixo limiar
na face terminam no núcleo principal. Com efeito, este núcleo
corresponde aos núcleos da coluna dorsal que transmitem as informações
mecanossensoriais do resto do corpo. O núcleo espinhal corresponde a uma porção da
medula espinhal que contém os neurônios de segunda ordem na dor.
e sistema de temperatura para o resto do corpo (ver Capítulo 9). Os neurônios de segunda
ordem dos núcleos do tronco encefálico do trigêmeo emitem axônios que cruzam o
linha média e ascender ao núcleo ventral posterior medial (VPM) do
tálamo por meio do trato trigeminotalâmico (também chamado de
lemnisco).
Os componentes sensoriais somáticos do tálamo

Cada uma das várias vias sensoriais somáticas ascendentes originadas no
medula espinhal e tronco encefálico convergem para o tálamo (Figura 8.7). O complexo
ven tral posterior do tálamo, que compreende uma lateral e uma
núcleo medial, é o principal alvo dessas vias ascendentes. Como já
mencionado, o mais lateralmente localizado ventral posterior lateral (VPL)
núcleo recebe projeções do lemnisco medial carregando todas as
informações somatossensoriais do corpo e da cabeça posterior, enquanto a
mais medialmente localizado ventral posterior medial (VPM) recebe
axônios do lemnisco trigeminal (ou seja, informações mecanossensoriais e nociceptivas
da face). Assim, o complexo ventral posterior do
o tálamo contém uma representação completa do sistema sensorial somático
periferia.
O córtex sensorial somático

Os axônios que surgem dos neurônios do complexo ventral posterior do tálamo projetam-
se para os neurônios corticais localizados principalmente na camada IV do tecido somático.
córtex sensorial (veja a Figura 8.7; veja também o Quadro A no Capítulo 25 para
descrição detalhada da laminação cortical). O sensorial somático primário
córtex em humanos (também chamado SI), que está localizado no giro pós-central do
o lobo parietal, compreende quatro regiões distintas, ou campos, conhecidas como áreas
3a, 3b, 1 e 2 de Brodmann. em 3a respondem principalmente à estimulação de
proprioceptores; os neurônios da área 2 processam estímulos táteis e proprioceptivos.

Estudos de mapeamento em humanos e outros primatas mostram ainda que cada
204 Capítulo Oito
Sensorial somático
Córtex sensorial
córtex
somático primário (SI)
Córtex
parietal posterior 1
4 7
3b 2
5
3a
Pós-central
Sulco
central giro
Núcleo ventral
posterior medial
(VPM)
tálamo
Córtex sensorial
somático secundário
(SII) Posterior ventral
núcleo lateral
(VPL)
Complexo VP
Figura 8.7 Diagrama das porções sensoriais somáticas do tálamo e seus alvos
corticais no giro pós-central. O complexo nuclear posterior ventral compreende o
VPM, que retransmite informações sensoriais somáticas transportadas pelo sistema
trigeminal da face, e o VPL, que retransmite informações sensoriais somáticas do
resto do corpo. A inserção acima mostra a organização do córtex somatossensorial
primário no giro pós-central, mostrado aqui em uma seção cortando o giro de
anterior para posterior. (Depois de Brodal, 1992, e Jones et al., 1982.)
dessas quatro áreas corticais contém uma representação separada e completa do corpo.
Nesses mapas somatotópicos, o pé, a perna, o tronco, os membros anteriores e a face
são representados em um arranjo medial para lateral, conforme mostrado nas Figuras
8.8A,B e 8.9.
Embora a organização topográfica das diversas áreas sensoriais somáticas seja
semelhante, as propriedades funcionais dos neurônios em cada região e sua organização
são distintas (Quadro D). Por exemplo, os campos receptivos neuronais são relativamente
simples na área 3b; as respostas eliciadas nesta região são geralmente à estimulação de
um único dedo. Nas áreas 1 e 2, no entanto, a maioria dos campos receptivos responde
à estimulação de vários dedos.
Além disso, os neurônios da área 1 respondem preferencialmente a direções particulares
de estimulação da pele, enquanto muitos neurônios da área 2 requerem estímulos
complexos para ativá-los (como uma forma particular). Lesões restritas à área 3b
produzem um déficit severo na discriminação de textura e forma. Em contraste, os danos
confinados à área 1 afetam a capacidade dos macacos de realizar uma discriminação
precisa da textura. As lesões da área 2 tendem a produzir déficits na coordenação dos
dedos e na discriminação de forma e tamanho.
Uma característica saliente dos mapas corticais, reconhecida logo após sua
descoberta, é sua incapacidade de representar o corpo em proporção real. Quando os
neurocirurgiões determinaram a representação do corpo humano no córtex sensorial (e
motor) primário, o homúnculo (literalmente, “homenzinho”) definido por tais procedimentos
de mapeamento tinha uma face e mãos muito aumentadas em comparação com o tronco
e membros proximais (Figura 8.8C). Essas anomalias surgem porque
(UMA)
Sulco central
Sensorial somático
córtex
(B) (C)
Ombro Pescoço Porta-malas
Braço Cabeça
Perna
Mão
Pés
Dígitos
Dedão Dedos do pé
Pescoço
Olhos Genitália
Nariz
Enfrentar
Lábios
Mandíbula
Língua
Garganta
Lateral Medial
Figura 8.8 Ordem somatotópica no córtex sensorial somático primário humano. (UMA)
Diagrama mostrando a região do córtex humano a partir da qual a atividade elétrica é
registrada após estimulação mecanosensorial de diferentes partes do corpo. Os pacientes
do estudo estavam sendo submetidos a procedimentos neurocirúrgicos para os quais tal
mapeamento era necessário. Embora os métodos de imagem modernos estejam agora
refinando esses dados clássicos, o mapa somatotópico humano definido pela primeira vez
na década de 1930 permaneceu geralmente válido. (B) Diagrama ao longo do plano em (A)
mostrando a representação somatotópica de partes do corpo de medial para lateral. (C)
Caricatura do homúnculo construída com base nesse mapeamento. Observe que a
quantidade de córtex sensorial somático dedicado às mãos e face é muito maior do que a
quantidade relativa de superfície corporal nessas regiões. Uma desproporção semelhante é
aparente no córtex motor primário, pelas mesmas razões (ver Capítulo 17). (Depois de
Penfield e Rasmussen, 1950, e Corsi, 1991.)
manipulação, expressão facial e fala são extraordinariamente importantes para os

humanos, exigindo mais circuitos centrais (e periféricos) para governá-los. Assim,
em humanos, a medula espinhal cervical é aumentada para acomodar os circuitos
extras relacionados à mão e ao membro superior e, como dito anteriormente, a
densidade de receptores é maior em regiões como mãos e lábios. Tais distorções
também são aparentes quando os mapas topográficos são comparados entre as
espécies. No cérebro do rato, por exemplo, uma quantidade excessiva do córtex
sensorial somático é dedicada a representar os grandes bigodes faciais que
206 Capítulo Oito
Figura 8.9 O mapa sensorial somático 3b 1
primário no macaco-coruja baseado, como

na Figura 8.8, na capacidade de resposta Pé P. perna
elétrica do córtex à estimulação periférica. DV
Um mapeamento muito mais detalhado é possível em 4 Almofadas para os pés
V
III
animais experimentais do que em pacientes II EU
neurocirúrgicos. A ampliação à direita mostra as áreas DI

F Pé
3b e 1, que processam a maioria das informações A. perna
mecanossensoriais cutâneas. O arranjo é geralmente
1 Porta-malas
semelhante ao determinado em humanos. 3b
(Depois de Kaas, 1983.)

Braço
Braço
Mão
Almofadas
DV
de mão
DIV
DV
4
DIII III
DII II
EU
DI
Queixo
H
Queixo
L.
L. lábio
lábio U. lábioOral U. lábio
vide um componente-chave da entrada sensorial somática para ratos e camundongos (ver

Quadros B e D), enquanto os guaxinins superrepresentam suas patas e o ornitorrinco seu
bico. Em suma, a entrada sensorial (ou saída motora) que é particularmente significativa
para uma determinada espécie obtém uma representação relativamente mais cortical.
Representações corticais de ordem superior A
informação sensorial somática é distribuída do córtex sensorial somático primário para

campos corticais de “ordem superior” (assim como para estruturas subcorticais).
Um desses centros corticais de ordem superior, o córtex somatossensorial secundário (às
vezes chamado de SII e adjacente ao córtex primário; ver Figura 8.7), recebe projeções
convergentes do córtex sensorial somático primário e envia projeções, por sua vez, para
estruturas límbicas, como o córtex cerebral. amígdala e pocampus do quadril (ver Capítulos
28 e 30). Acredita-se que esta última via desempenhe um papel importante na aprendizagem
tátil e na memória. Neurônios em áreas corticais motoras no lobo frontal também recebem
informações táteis do córtex parietal anterior e, por sua vez, fornecem projeções de
feedback para várias regiões sensoriais somáticas corticais. Essa integração de informações
sensoriais e motoras é considerada nos Capítulos 19 e 25, onde o papel dessas regiões de
“associação” do córtex cerebral é discutido com mais detalhes.
Finalmente, uma característica fundamental, mas muitas vezes negligenciada, do

sistema sensorial somático é a presença de projeções descendentes maciças. Essas vias
se originam em campos corticais sensoriais e seguem para o tálamo, tronco cerebral e
medula espinhal. De fato, as projeções descendentes do córtex sensorial somático superam
em número as vias sensoriais somáticas ascendentes! Embora seu papel fisiológico não
seja bem compreendido, geralmente se supõe (com algum suporte experimental) que as
projeções descendentes modulam o fluxo ascendente de informações sensoriais no nível
do tálamo e do tronco encefálico.
Caixa D
Padrões de Organização nos Córtices Sensoriais: Módulos Cerebrais
Observações nos últimos 40 anos já foram descritos em várias regiões corticais (ver
(UMA)
deixou claro que existe uma subestrutura iterada figura).
dentro do sensorial somático (e Essa riqueza de evidências para esses circuitos
muitos outros) mapas corticais. Essa subestrutura padronizados levou muitos neurocientistas a concluir,
toma a forma de unidades chamadas como Mountcastle, que
módulos, cada um envolvendo centenas ou módulos são uma característica fundamental do
milhares de células nervosas em padrões repetitivos. córtex cerebral, essencial para a percepção, (B)
As vantagens dessas iterações cognição, e talvez até mesmo consciência. Apesar
padrões para a função cerebral permanecem em grande parte da prevalência de iterações
misterioso; para o neurobiólogo, no entanto, tais módulos, existem alguns problemas com
arranjos iterados têm a visão de que as unidades modulares são
forneceu pistas importantes sobre a cortical universalmente importantes na função cortical. Primeiro,
conectividade e os mecanismos de embora circuitos modulares de uma determinada classe (C)
qual atividade neural influencia o cérebro são facilmente vistos no cérebro de alguns
desenvolvimento (ver Capítulos 22 e 23). espécies, não foram encontrados na
A observação de que o córtex sensorial somático mesmas regiões cerebrais de outras, às vezes
compreende unidades elementares intimamente relacionados, animais. Em segundo lugar, nem todos
de células ligadas verticalmente foi notado pela primeira vez regiões do córtex dos mamíferos são
na década de 1920 pelo neu roanatomista organizados de forma modular. E (D)
espanhol Rafael Lorente de Nó, baseado terceiro, nenhuma função clara de tais módulos
em seus estudos no rato. O potencial foi discernido, muito esforço e
importância da modularidade cortical apesar da especulação. Este saliente

permaneceu praticamente inexplorado até o característica da organização somática
1950, no entanto, quando experimentos córtex sensorial e outras áreas corticais (e
eletrofisiológicos indicaram um arranjo de unidades algumas regiões subcorticais) portanto (E)
repetidas nos cérebros de continua sendo um quebra-cabeça tentador.
gatos e, mais tarde, macacos. Vernon Mount Castle,

neurofisiologista da Johns Hopkins, descobriu que o Referências
microeletrodo vertical
HUBEL, DH (1988) Olho, Cérebro e Visão. Biblioteca
penetrações no córtex somatosenso primário desses Científica Americana. Nova York: WH
Homem livre.
(F)
animais encontrados
células que responderam ao mesmo tipo de LORENTE DE NÓ, R. (1949) A estrutura do
estímulo mecânico apresentado no córtex cerebral. Fisiologia do Sistema Nervoso, 3ª Ed.
Nova York: Universidade de Oxford
mesma localização na superfície do corpo. Em breve
Imprensa.
após o trabalho pioneiro de Mountcastle,
MOUNTCASTLE, VB (1957) Modalidade e
David Hubel e Torsten Wiesel descobriram um arranjo
propriedades topográficas de neurônios individuais de
semelhante no córtex visual primário do gato. Estes e Exemplos de subestruturas modulares iteradas
córtex sensorial somático do gato. J. Neurofisiol.
20: 408-434. no cérebro dos mamíferos. (A) Colunas de
outros
dominância ocular na camada IV no primário
observações levaram Mountcastle à visão geral de MOUNTCASTLE, VB (1998) Neurociência Perceptiva:
córtex visual (V1) de um macaco rhesus. (B) Unidades
que “o padrão elementar de O Córtex Cerebral. Cambridge: Harvard University
repetidas chamadas “blobs” nas camadas II e
Press.
A organização do córtex cerebral é uma III em V1 de um macaco-esquilo. (C) Listras em
PURVES, D., D. RIDDLE E A. LAMANTIA camadas II e III em V2 de um macaco-esquilo.
coluna ou cilindro orientado verticalmente de
(1992) Padrões iterados de circuitos cerebrais (ou (D) Barris na camada IV em somática primária
células capazes de funções de entrada-saída de
como o córtex obtém suas manchas). Tendências córtex sensorial de um rato. (E) Glomérulos no
complexidade considerável”. Uma vez que estes Neu rosci. 15: 362-368.
bulbo olfativo de um rato. (F) Unidades iteradas
descobertas no final da década de 1950 e início WOOLSEY, TA E H. VAN DER LOOS (1970) chamados de “barreloides” no tálamo de um rato.
década de 1960, a visão de que os circuitos modulares A organização estrutural da camada IV no Esses e outros exemplos indicam que a organização
representam uma característica fundamental da região somatossensorial (SI) do cérebro de camundongo modular é lugar-comum no
córtex. A descrição de um campo cortical cérebro. Estas unidades são da ordem de um
córtex cerebral de mamíferos ganhou
composto por unidades citoarquitetônicas discretas. centenas a várias centenas de mícrons de diâmetro.
ampla aceitação, e muitas dessas entidades Res. Cérebro. 17: 205-242. (De Purves et al., 1992.)
208 Capítulo Oito
Resumo
Os componentes do sistema sensorial somático considerados neste capítulo
processar informações transmitidas por estímulos mecânicos que incidem sobre o
superfície corporal ou que são gerados dentro do próprio corpo (propriocepção).
Esse processamento é realizado por neurônios distribuídos em vários
estruturas que estão conectadas por vias ascendentes e descendentes.
Transmissão de informação mecanossensorial aferente da periferia para
o cérebro começa com uma variedade de tipos de receptores que iniciam os potenciais de ação.
Essa atividade é transmitida centralmente por meio de uma cadeia de neurônios, conhecida como
células de primeira, segunda e terceira ordem. Os neurônios de primeira ordem estão localizados em
a raiz dorsal e os gânglios dos nervos cranianos. Os neurônios de segunda ordem estão localizados
nos núcleos do tronco cerebral. Neurônios de terceira ordem são encontrados no tálamo, de
de onde se projetam para o córtex cerebral. Essas vias estão dispostas topograficamente em todo
o sistema, a quantidade de fibras corticais e subcorticais
espaço alocado para várias partes do corpo sendo proporcional à densidade de
receptores periféricos. Estudos com primatas não humanos mostram que regiões corticais
específicas correspondem a cada submodalidade funcional; a área 3b, por exemplo, processa
informações de receptores cutâneos de baixo limiar e a área
3a de proprioceptores. Assim, pelo menos dois critérios amplos operam na organização do sistema
sensorial somático: modalidade e somatotopia. O fim
resultado dessa interação complexa é a representação perceptiva unificada de
o corpo e sua interação contínua com o meio ambiente.
Leitura Adicional córtex. atual Opinião Neurobiol. 12(4): 441–447. almofada. J. Neurosci. 7: 1672-1681.
LAUBACH, M., J. WESSBER E MAL
WOOLSEY, C. (1958) Organização de dados somáticos
Avaliações áreas sensoriais e motoras do córtex cerebral. Em NICOLELIS (2000) Atividade do conjunto cortical
CHAPIN, JK (1987) Modulação da Bases Biológicas e Bioquímicas do Comportamento. prediz cada vez mais os resultados do comportamento
transmissão sensorial durante o movimento: Mecanismos HF Harlow e CN Woolsey (eds.). durante a aprendizagem de uma tarefa motora. Natureza 405:
Madison, WI: University of Wisconsin Press, 567-571.
possíveis e significado biológico.
Em Função Cerebral Superior: Explorações Recentes de págs. 63-82. MOORE, CI E SB NELSON (1998) Campos receptivos
Propriedades Emergentes do Cérebro. SP Wise (ed.). subliminares espaço-temporais no
Papéis Originais Importantes
Nova York: John Wiley and Sons, pp. 181–208. representação vibrissa do córtex sensorial somato
ADRIAN, ED E Y. ZOTTERMAN (1926) O primário de rato. J. Neurofisiol. 80: 2882–
DARIAN-SMITH, I. (1982) Toque em primatas.
impulsos produzidos pelas terminações nervosas sensoriais. 2892.
Anu. Rev. Psicol. 33: 155-194.
II. A resposta de um único órgão terminal. J. Physiol.
JOHANSSON, RS E AB VALLBO (1983) Codificação 61: 151-171. MOORE, CI, SB NELSON E M. SUR (1999)
sensorial tátil na pele glabra do Dinâmica do processamento neuronal em ratos
humano. Tendências Neurociências. 6: 27-32. JOHANSSON, RS (1978) Sensibilidade tátil de córtex somatossensorial. TINS 22: 513-520.
mão humana: características do campo receptivo de
KAAS, JH (1990) Sistema somatossensorial. Dentro
NICOLELIS, MAL, LA BACCALA, RCS LIN
unidades mecanorreceptoras no glabro
E JK CHAPIN (1995) Codificação sensório-motora por
O Sistema Nervoso Humano. G Paxinos (ed.). pele. J. Fisiol. (Londres.) 281: 101–123.
San Diego: Academic Press, pp. 813-844. atividade de conjunto neural síncrona
JOHNSON, KO E GD CORDEIRO (1981) Neural em vários níveis do sistema somatossensorial
KAAS, JH (1993) A organização funcional mecanismos de discriminação tátil espacial: tem. Ciência 268: 1353-1358.
do córtex somatossensorial em primatas. Ana Padrões neurais evocados por pontos semelhantes a Braille
Anat. 175: 509-518. SUR, M. (1980) Campos receptivos de neurônios em
padrões no macaco. J. Fisiol. (Londres)
310: 117-144. áreas 3b e 1 do córtex somatossensorial em
KAAS, JH E CE COLLINS (2003) A organização do macacos. Res. Cérebro. 198: 465-471.
córtex somatossensorial em primatas antropóides. Av. JONES, EG E DP FRIEDMAN (1982) Padrão de
WALL, PD E W. NOORDENHOS (1977) Funções
Neurol. 2003: 93: 57-67. projeção de componentes funcionais do complexo
sensoriais que permanecem no homem após
MOUNTCASTLE, VB (1975) A vista de talâmico ventrobasal no córtex somato-sensorial de
transecção completa das colunas dorsais. Cérebro
dentro: Caminhos para o estudo da percepção. macaco. J. Neurofisiol. 48: 521-544. 100: 641-653.
Johns Hopkins Med. J. 136: 109-131. JONES, EG E TPS POWELL (1969) Conexões do
ZHU, JJ E B. CONNORS (1999) Padrões de disparo
NICOLELIS, MA E EE FANSELOW (2002) córtex sensorial somático do
intrínsecos e sináptica evocada por bigodes
Otimização talamocortical do processamento tátil de Macaco rhesus. I. Conexões ipsilaterais.
Cérebro 92: 477-502. respostas de neurônios no córtex barril de rato. J.
acordo com o estado comportamental. Nat. Neurofisiol. 81: 1171-1183.
Neurociência. 5(6): 517-523. LAMOTTE, RH E MA SRINIVASAN (1987)
PETERSEN, RS, S. PANZERI E ME DIAMOND Discriminação tátil da forma: Respostas de
(2002) Codificação da população em somatossensorial aferentes mecanorreceptores de adaptação rápida
para um passo acariciado através do dedo de macaco
Capítulo 9
Dor
Visão geral
Uma suposição natural é que a sensação de dor surge da estimulação excessiva dos mesmos
receptores que geram outras sensações somáticas (isto é,
aqueles discutidos no Capítulo 8). Este não é o caso. Embora semelhante em alguns
caminhos para o processamento sensorial da estimulação mecânica comum, a percepção da
dor, chamada nocicepção, depende de receptores e vias especificamente dedicados. Uma vez
que alertar o cérebro para os perigos implicados por estímulos nocivos difere substancialmente
de informá-lo sobre somáticos inócuos.
estímulos sensoriais, faz sentido que um subsistema especial seja dedicado a
a percepção de circunstâncias potencialmente ameaçadoras. A prioridade
importância da dor na prática clínica, bem como os muitos aspectos da dor
fisiologia e farmacologia que permanecem imperfeitamente compreendidas, continuam
tornar a nocicepção uma área de pesquisa extremamente ativa.
Nociceptores
As terminações de células nervosas relativamente não especializadas que iniciam a sensação de
dor são chamados de nociceptores (noci é derivado do latim nocere, “ferir”).
Como outros receptores cutâneos e subcutâneos, eles transduzem uma variedade
de estímulos em potenciais receptores, que por sua vez desencadeiam a ação aferente
potenciais (ver Figura 8.2). Além disso, os nociceptores, como outros
receptores, surgem de corpos celulares nos gânglios da raiz dorsal (ou no trigêmeo
gânglio) que enviam um processo axonal para a periferia e outro para
medula espinhal ou tronco encefálico (ver Figura 8.1).
Como os axônios nociceptivos periféricos terminam em
terminações”, é convencional categorizar os nociceptores de acordo com as propriedades dos
axônios associados a eles (ver Tabela 8.1). Conforme descrito no
No capítulo anterior, os receptores sensoriais somáticos responsáveis pela percepção de
estímulos mecânicos inócuos estão associados a axônios mielinizados
que têm velocidades de condução relativamente rápidas. Os axônios associados
os nociceptores, em contraste, conduzem de forma relativamente lenta, sendo apenas levemente
mielinizados ou, mais comumente, não mielinizados. Assim, os axônios que transportam
informações sobre a dor se enquadram no grupo Aÿ de axônios mielinizados,
que conduzem a cerca de 20 m/s, ou no grupo de fibras C de fibras não mielinizadas
axônios, que conduzem em velocidades geralmente inferiores a 2 m/s. Assim, mesmo
embora a condução de todas as informações nociceptivas seja relativamente lenta, há
são vias rápidas e lentas da dor.
Em geral, os nociceptores Aÿ de condução mais rápida respondem a estímulos mecânicos
ou mecanotérmicos perigosamente intensos e têm
campos que consistem em grupos de pontos sensíveis. Outros nociceptores não mielinizados
tendem a responder a estímulos térmicos, mecânicos e químicos.
209
210 Capítulo Nove
(BA)
Estímulo
Nociceptor
Registro
de calor
Estímulo 45°
Não nociceptivo
termorreceptor
(C)
Termorreceptor
Magnitude
de aferente
resposta
(ação
potenciais
por segundo) Nociceptor
Figura 9.1 Demonstração experimental de 0
que a nocicepção envolve neurônios 40 45 50
especializados, não simplesmente uma maior Temperatura (°C)
descarga dos neurônios que respondem a
intensidades normais de estímulo. (A) Arranjo
para nervo transcutâneo
portanto, dito ser polimodal. Em resumo, existem três classes principais de nociceptores
gravação. (B) No estímulo doloroso
na pele: nociceptores mecanossensíveis Aÿ ; Aÿ mecanotérmico
alcance, os axônios dos termorreceptores disparam
nociceptores; e nociceptores polimodais, sendo este último especificamente associado
potenciais de ação na mesma velocidade
às fibras C. Os campos receptivos de todos os neurônios sensíveis à dor são relativamente
temperaturas mais baixas; o número e
frequência de descarga do potencial de ação grandes, particularmente no nível do tálamo e do córtex, presumivelmente
no axônio nociceptivo, entretanto, continua a porque a detecção da dor é mais importante do que sua localização precisa.
aumentar. (Observe que 45°C é o limiar Estudos realizados em humanos e animais experimentais demonstraram há algum
aproximado para dor.) tempo que os axônios de condução rápida que
(C) Resumo dos resultados. (Depois de Campos, a sensação sensorial somática não está envolvida na transmissão da dor. UMA
1987.) um experimento típico desse tipo é ilustrado na Figura 9.1. O periférico
Os axônios que respondem a estímulos mecânicos ou térmicos não dolorosos não
descarregam a uma taxa maior quando os estímulos dolorosos são entregues ao mesmo
região da superfície da pele. Os axônios nociceptivos, por outro lado, começam a
descarregar apenas quando a força do estímulo (um estímulo térmico no
exemplo na Figura 9.1) atinge níveis elevados; nesta mesma intensidade de estímulo,
outros termorreceptores descarregam a uma taxa não diferente da máxima
taxa já alcançada dentro da faixa de temperatura indolor, indicando
que existem termorreceptores nociceptivos e não nociceptivos. Igualmente
estimulação direta e importante dos aferentes sensoriais somáticos de grande diâmetro
em qualquer frequência em humanos não produz sensações que são descritas
como doloroso. Em contraste, o diâmetro menor, condução mais lenta Aÿ e
As fibras C são ativas quando os estímulos dolorosos são entregues; e quando estimulado
eletricamente em seres humanos, eles produzem dor.
Como, então, essas diferentes classes de nociceptores levam à percepção
de dor? Como mencionado, uma maneira de determinar a resposta tem sido
estimular diferentes nociceptores em voluntários humanos enquanto observa as sensações
relatadas. Em geral, duas categorias de percepção da dor foram
descrito: uma primeira dor aguda e uma dor mais tardia, difusa e mais duradoura
sensação que geralmente é chamada de segunda dor (Figura 9.2A). Estimulação de
os axônios Aÿ e Aÿ grandes e de condução rápida nos nervos periféricos não
provocar a sensação de dor. Quando a intensidade do estímulo é elevada a um nível
que ativa um subconjunto de fibras Aÿ, no entanto, uma sensação de formigamento ou, se o
estimulação é intensa o suficiente, uma sensação de dor aguda é relatada. Se a intensidade
do estímulo for aumentada ainda mais, de modo que o pequeno diâmetro, lentamente
axônios condutores de fibras C são acionados, então um
Dor 211
(UMA) (B) (C)

fibra Aÿ fibra C
X X
Primeiro Segunda
dor dor
Tempo
Figura 9.2 A dor pode ser separada em

uma percepção precoce de dor aguda e uma
sensação de dor é experimentada. Também é possível anestesiar seletivamente sensação posterior que é descrita como tendo uma
fibras C e fibras Aÿ; em geral, esses experimentos de bloqueio seletivo confirmam que as fibras qualidade mais maçante e ardente. (Um primeiro
Aÿ são responsáveis pela primeira dor e que as fibras C são e segunda dor, pois essas sensações são
chamados, são transportados por diferentes axônios, como
responsável pela segunda dor mais maçante e duradoura (Figura 9.2B,C).
pode ser mostrado por (B) o bloqueio seletivo ade
da condução mais rápida
Transdução de Sinais Nociceptivos axônios mielinizados que carregam a sensação
da primeira dor, ou (C) bloqueio do
Dada a variedade de estímulos (mecânicos, térmicos e químicos) que podem fibras C de condução mais lenta que
originar sensações dolorosas, a transdução de sinais nociceptivos é um complexo carregam a sensação da segunda dor.
tarefa. Embora muitos enigmas permaneçam, alguns insights vieram da identificação de (Depois de Fields, 1990.)
receptores específicos associados a terminações aferentes nociceptivas.
Esses receptores são sensíveis tanto ao calor quanto à capsaicina, o ingrediente da
pimenta que é responsável pela sensação familiar de formigamento ou queimação
produzidos por alimentos condimentados (Quadro A). O chamado receptor vanilóide (VR-1 ou
TRPV1) é encontrado nas fibras C e Aÿ e é ativado por calor moderado
(45°C - uma temperatura que é percebida como desconfortável), bem como por cap saicina.
Outro tipo de receptor (receptor tipo vanilóide, VRL-1 ou TRPV2) tem
uma resposta de limiar mais alta ao calor (52°C), não é sensível à capsaicina e é
encontrado em fibras Aÿ. Ambos são membros da família maior de receptores transitórios
canais potenciais (TRP), identificados pela primeira vez em estudos da fototransdução
em moscas da fruta e agora conhecido por compreender um grande número de receptores
sensíveis a diferentes faixas de calor e frio. Estruturalmente, os canais TRP
assemelham-se a canais de potássio dependentes de voltagem ou de nucleotídeos cíclicos,
possuindo seis domínios transmembranares com um poro entre os domínios 5 e 6.
Em condições de repouso, o poro do canal é fechado. No estado aberto e ativado, esses
receptores permitem um influxo de sódio e cálcio que inicia a geração de potenciais de ação nas
fibras nociceptivas.
Como o mesmo receptor responde tanto ao calor quanto à capsaicina, não é
surpreendente que as pimentas pareçam “quentes”. Um enigma, no entanto, é por que o sistema
nervoso desenvolveu receptores que são sensíveis a uma substância química na pimenta.
pimentas. Como no caso de outros compostos vegetais que ativam seletivamente
receptores neurais (veja a discussão sobre opiáceos abaixo), parece provável que
Os receptores TRPV1 detectam substâncias endógenas cuja estrutura química
assemelha-se ao da capsaicina. De fato, há agora algumas evidências de que
'endovanilóides' que são produzidos pelos tecidos periféricos em resposta à lesão,
212 Capítulo Nove
Caixa A
Capsaicina
Capsaicina, o ingrediente principal ção de alpiste à prova de esquilo com Referências
responsável pela pungência das pimentas picantes, capsaicina!). CATERINA, MJ, MA SCHUMACHER, M. TOMI
é consumido diariamente por mais de um terço da Quando aplicada nas membranas mucosas NAGA, T. A ROSEN, JD LEVINE E D. JULIUS
População mundial. A capsaicina ativa da cavidade oral, a capsaicina atua como (1997) O receptor de capsaicina: Um canal
respostas em um subconjunto de C nociceptivos irritante, produzindo reações protetoras. iônico ativado pelo calor na via da dor.
Natureza 389: 816-766.
fibras (nociceptores polimodais; veja o Capítulo 9) Quando injetado na pele, produz uma dor em
CATERINA, MJ E 8 OUTROS (2000) Deficientes
abrindo canais iônicos controlados por ligantes que queimação e provoca hiperalgesia a estímulos
nocicepção e sensação de dor em camundongos
permitem a entrada de Na+ e térmicos e mecânicos. sem o receptor de capsaicina. Ciência 288:
Ca2+. Um desses canais (VR-1) tem Aplicações repetidas de capsaicina também 306-313.
foi clonado e foi encontrado dessensibilizam as fibras da dor e previnem SZALLASI, A. E PM BLUMBERG (1999)
ativado por capsaicina, ácido e ananamida (um neuromoduladores como substância P, VIP, Receptores e mecanismos vanilóides
(capsaicina). Farmácia. Revisões 51: 159–212.
composto endógeno e a somatostatina sejam liberadas por
TOMINAGA, M. E 8 OUTROS (1998) O
que também ativa os receptores canabinoides) terminais nervosos periféricos e centrais.
receptor de capsaicina clonado integra vários
e aquecendo o tecido a cerca de Consequentemente, a capsaicina é usada clinicamente
estímulos produtores de dor. Neurônio 21: 531-543.
43°C. Segue-se que a anandamida e como analgésico e anti-inflamatório
ZYGMUNT, PM E 7 OUTROS (1999) Vanilloid
temperatura são provavelmente os ativadores agente; geralmente é aplicado topicamente em um receptores nos nervos sensoriais mediam a
endógenos desses canais. Ratos creme (0,075%) para aliviar a dor associada à ação vasodilatadora da anandamida. Natureza
cujos receptores VR-1 foram artrite, neuralgia pós-herpética, mastectomia e 400: 452–457.
soluções de capsaicina de bebida nocauteada como neuralgia do trigêmeo. Assim, este notável produto
se fossem água. Receptores para cap saicina químico
foram encontrados em irritante não só dá prazer gustativo
nociceptores de todos os mamíferos, mas não são em uma escala enorme, mas também é um
presente nas aves (levando à produção analgésico útil!
(UMA) (B) Capsaicina

O
pimentão vermelho CH3O N

H
Habañero HO
(D) Ca2+
Pimenta jalapeno Capsaicina
Na+
Aquecer
H+
(C)
Fora
Lado de dentro
(A) Algumas pimentas populares que contêm capsaicina. (B) A estrutura química de VR-1
capsaicina. (C) A molécula de capsaicina. (D) Esquema do canal receptor VR-1/capsaicina. receptor
Este canal pode ser ativado pela capsaicina intercelularmente, ou pelo calor ou
prótons (H+) na superfície da célula.
Dor 213
e que essas substâncias, juntamente com outros fatores, contribuem para a resposta
nociceptiva à lesão.
Vias Centrais da Dor As vias
que levam informações sobre estímulos nocivos ao cérebro, como seria de se esperar
para um sistema tão importante e multifacetado, também são complexas (ver Quadros
B e C). Ajuda na compreensão dessa complexidade para distinguir dois componentes
da dor: o componente sensorial discriminativo, que sinaliza a localização, intensidade e
qualidade da estimulação nociva, e o componente afetivo-motivacional da dor - que
sinaliza a qualidade desagradável da dor. experiência e possibilita a ativação autonômica
que segue um estímulo nocivo (a reação clássica de luta ou fuga; ver Capítulo 20).
Acredita-se que o componente discriminativo dependa de vias que visam as áreas

somatossensoriais tradicionais do córtex, enquanto o componente afetivo-motivacional
depende de vias adicionais corticais e do tronco cerebral. Os principais caminhos estão
resumidos na Figura 9.3.
As vias responsáveis pelo componente discriminativo da dor se originam com outros
neurônios sensoriais, nos gânglios da raiz dorsal e, como outras células nervosas
sensoriais, os axônios centrais das células nervosas nociceptivas entram na medula
espinhal através das raízes dorsais (Figura 9.3A). Quando esses axônios de projeção
central atingem o corno dorsal da medula espinhal, eles se ramificam em colaterais
ascendentes e descendentes, formando o trato dorsolateral de Lissauer (nome do
neurologista alemão que descreveu essa via pela primeira vez no final do século XIX).
Os axônios no trato de Lissauer normalmente percorrem um ou dois segmentos da
medula espinhal para cima e para baixo antes de penetrarem na substância cinzenta do
corno dorsal. Uma vez dentro do corno dorsal, os axônios emitem ramos que entram em
contato com neurônios localizados em várias lâminas de Rexed (essas lâminas são as
divisões descritivas da substância cinzenta espinhal em seção transversal, novamente
com o nome do neuroanatomista que descreveu esses detalhes na década de 1950).
Os axônios desses neurônios de segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal
cruzam a linha média e ascendem até o tronco encefálico e tálamo no quadrante
anterolateral (também chamado ventrolateral) da metade contralateral da medula
espinhal. Essas fibras formam o trato espinotalâmico, a principal via ascendente para
informações sobre dor e temperatura. Essa via geral também é chamada de sistema
ântero-lateral, assim como a via mecanosensorial é chamada de sistema coluna dorsal-
lemniscus medial.
A localização do trato espinotalâmico é particularmente importante clinicamente

devido aos déficits sensoriais característicos que se seguem a certas lesões da medula
espinhal. Uma vez que a via mecanosensorial ascende ipsilateralmente na medula, uma
lesão unilateral da coluna produzirá perda sensorial de tato, pressão, vibração e
propriocepção abaixo da lesão do mesmo lado. Os caminhos da dor e da temperatura,
no entanto, cruzam a linha média para ascender no lado oposto da medula. Portanto,
sensação diminuída de dor abaixo da lesão será observada no lado oposto à perda
mecanossensorial (e à lesão). Esse padrão é chamado de perda sensorial dissociada
e (junto com os sinais dermatomais locais; ver Quadro C no Capítulo 8) ajuda a definir o
nível da lesão (Figura 9.4).
Como é o caso da via mecanosensorial, as informações sobre estimulação nociva e

térmica da face seguem uma rota separada para o tálamo (veja a Figura 9.3B). Os
axônios de primeira ordem originados das células do gânglio trigeminal e dos gânglios
associados aos nervos VII, IX e X transportam informações de nociceptores faciais e
termorreceptores para o tronco encefálico. Depois
214 Capítulo Nove
(UMA) (B)
Cérebro Cérebro
Somático
primário
córtex
sensorial
Posterior ventral
núcleo medial do
tálamo
Mesencéfalo Núcleo lateral Mesencéfalo

posterior ventral do
tálamo
Trato
Espinotalâmico Trigêmeo Talâmico
trato
Mid-pons Mid-pons
Dor e
temperatura
em formação
do rosto
Meio Meio
medula medula
Trato
trigeminal espinhal
(axônios aferentes)
Caudal Caudal
medula medula
Núcleo
Anterolateral espinal do
sistema Dor e complexo
trigeminal
temperatura
informação de
Cervical
parte superior
medula espinhal
do corpo (excluindo o rosto)
Dor e Figura 9.3 Principais vias para os aspectos

temperatura discriminativos da sensação de dor e temperatura.
Lombar informação de
corpo lento (A) O sistema espinotalâmico. (B) O trigêmeo
medula espinhal
sistema de dor e temperatura, que transporta
informações sobre essas sensações do rosto.
Dor 215
Caixa B
Dor Referida
Surpreendentemente, existem poucos, se é decorrente do músculo cardíaco que não está Referências
que existem, neurônios no corno dorsal da medula sendo adequadamente perfundido com sangue)
CAPPS, JA E GH COLEMAN (1932) Um Estudo
espinhal que são especializados exclusivamente encaminhado para a parede torácica superior, Experimental e Clínico da Dor na Pleura, Pericárdio
para a transmissão da dor visceral . Obviamente, com irradiação para o braço e mão esquerdos. e Peritônio. Nova York: Macmillan.
reconhecemos essa dor, mas ela é transmitida Outros exemplos importantes são a dor da
centralmente por meio de neurônios do corno dorsal vesícula biliar referida à região escapular, a dor HEAD, H. (1893) Sobre distúrbios da sensação com
referência especial à dor da doença visceral. Cérebro
que também se preocupam com a dor cutânea . esofágica referida à parede torácica, a dor ureteral
16: 1–32.
Como resultado desse arranjo econômico, o (por ex. um apêndice inflamado referido à parede
KELLGREW, JH (1939-1942) Sobre a distribuição
distúrbio de um órgão interno às vezes é abdominal anterior ao redor do umbigo.
da dor decorrente de estruturas somáticas profundas
percebido como dor cutânea. Um paciente pode, Compreender a dor referida pode levar a um com gráficos de áreas segmentares de dor.
portanto, apresentar ao médico a queixa de dor diagnóstico astuto que, de outra forma, poderia ser Clin. Sci. 4: 35–46.
em um local diferente de sua fonte real, um perdido.

fenômeno potencialmente confuso chamado dor
referida. O exemplo clínico mais comum é a dor
anginosa (dor
Exemplos de dor decorrente de um distúrbio visceral referido a uma região cutânea (cor).
Esôfago Coração Bexiga urinária
Ureter esquerdo Próstata direita

216 Capítulo Nove
entrando na ponte, esses pequenos trigêmeos mielinizados e não mielinizados

fibras descem para a medula, formando o trato espinal do trigêmeo (ou espinal
trato do nervo craniano V), e terminam em duas subdivisões do nervo espinhal
Normal complexo trigeminal: a pars interpolaris e a pars caudalis. Axônios do
sensação neurônios de segunda ordem nestes dois núcleos trigeminal, como suas contrapartes
na medula espinhal, cruzam a linha média e ascendem ao tálamo contralateral
no trato trigeminotalâmico.
Zona de
perda completa
O principal alvo da via espinotalâmica e trigeminotalâmica
de sensibilidade é o núcleo ventral posterior do tálamo. Semelhante à organização
das vias mecanossensoriais, as informações do corpo terminam em
o VPL, enquanto as informações da face terminam no VPM. Esses núcleos
enviam seus axônios para o córtex somatossensorial primário e secundário. Acredita-se
que a informação nociceptiva transmitida a essas áreas corticais seja
Redução Sensação reduzida de
responsável pelo componente discriminativo da dor: identificar a localização, a intensidade
da sensação discriminação de dois
pontos,
e a qualidade da estimulação. Consistente com esta interpretação, registros eletrofisiológicos
de temperatura
e dor vibração e de neurônios nociceptivos em S1,
propriocepção mostram que esses neurônios têm pequenos campos receptivos localizados, propriedades
proporcionais às medidas comportamentais de localização da dor.
O aspecto afetivo-motivacional da dor é evidentemente mediado por projeções
separadas do sistema anterolateral à formação reticular do
mesencéfalo (em particular o núcleo parabraquial) e aos núcleos talâmicos que
situam-se medialmente ao núcleo ventral posterior (incluindo os chamados núcleos intra-
Figura 9.4 Padrão de “dissociado” nar; ver Figura 9.5). Estudos em roedores mostram que os neurônios do
perda sensorial após uma medula espinhal núcleos parabraquiais respondem à maioria dos tipos de estímulos nocivos e têm
hemissecção no 10º nível torácico em grandes campos receptivos que podem incluir toda a superfície do corpo. Os neurônios do
o lado esquerdo. Este padrão, juntamente com núcleo parabraquial projetam-se, por sua vez, para o hipotálamo e o
fraqueza motora do mesmo lado do
amígdala, fornecendo assim informações nociceptivas para circuitos conhecidos por serem
lesão, às vezes é chamado de
preocupado com motivação e afeto (ver Capítulo 28). Esses parabraquiais
Síndrome de Brown-Séquard.
alvos também são a fonte de projeções para a substância cinzenta periaquedutal do
mesencéfalo, uma estrutura que desempenha um papel importante no controle descendente
de atividade na via da dor. Entradas nociceptivas para o parabraquial
núcleo e para o núcleo ventral posterior surgem de populações separadas
de neurônios no corno dorsal da medula espinhal. As entradas parabraquiais surgem
de neurônios na parte mais superficial do corno dorsal (lâmina I), enquanto
as entradas posteriores ventrais surgem de partes mais profundas do corno dorsal (por
exemplo, lam ina V). Aproveitando a assinatura molecular única desses dois
conjuntos de neurônios, foi possível eliminar seletivamente os
entradas para o núcleo parabraquial em roedores. Nesses animais, as respostas
comportamentais à apresentação de estímulos nocivos (capsaicina, por
exemplo) são substancialmente atenuados.
Projeções do sistema anterolateral para os núcleos talâmicos mediais fornecem sinais
nociceptivos para áreas do lobo frontal, ínsula e córtex cingulado (Figura 9.5). De acordo
com essa anatomia, estudos de imagem funcional em humanos mostraram uma forte
correlação entre a atividade na região anterior
córtex cingulado e a experiência de um estímulo doloroso. Além disso, experimentos
usando hipnose foram capazes de separar a resposta neural a
mudanças na intensidade de um estímulo doloroso a partir de mudanças em sua natureza
desagradável. Mudanças na intensidade são acompanhadas por mudanças na atividade
dos neurônios no córtex somatossensorial, com pouca mudança na atividade do cíngulo.
córtex, enquanto as mudanças no desagrado estão correlacionadas com as mudanças no
atividade dos neurônios no córtex cingulado.
A partir desta descrição, deve ser evidente que a experiência completa da dor
envolve a ação cooperativa de uma extensa rede de regiões cerebrais
cujas propriedades estão apenas começando a ser compreendidas (Quadro C). A cortical
Dor 217
Cérebro
Insula
Cingular
córtex
Projeções para
Núcleo Núcleos
a amígdala e
parabraquial intralaminares
hipotálamo
do tálamo
Pedúnculo
cerebelar
Mid-pons superior
Formação
reticular
Medula
média
Medula
caudal
Sistema
anterolateral
Informações da parte
Medula superior do corpo
espinhal cervical
(excluindo o rosto)
Informações da parte
Medula inferior do corpo
espinhal lombar
Figura 9.5 Vias afetivo-motivacionais da dor. A informação nociceptiva crítica

para sinalizar a qualidade desagradável da dor é mediada por projeções para a
formação reticular (incluindo o núcleo parabraquial) e para os núcleos intralaminares
do tálamo.
218 Capítulo Nove
Caixa C
Um caminho da coluna dorsal para dor visceral
Os Capítulos 8 e 9 apresentam uma estrutura para colunas em uma posição muito próxima da linha média mento deste procedimento cirúrgico precedido
considerando as vias neurais centrais (veja a Figura A). Da mesma forma, os neurônios de na elucidação desse caminho da dor visceral, essas
que transmitem mecanosensorial inócuo segunda ordem na medula espinhal torácica novas descobertas renovaram
sinais e sinais dolorosos de fontes somáticas que transmitem sinais nociceptivos das vísceras interesse em mielotomia de linha média como
cutâneas e profundas. Considerando apenas os torácicas enviam seus axônios rostralmente uma intervenção neurocirúrgica paliativa para
sinais derivados do pelas colunas dorsais ao longo do pacientes com câncer cuja dor é diferente
corpo abaixo da cabeça, discriminativo septo intermediário dorsal, próximo ao ingovernável. De fato, o conhecimento preciso da
mecanosensorial e proprioceptivo divisão dos fascículos grácil e cuneiforme. Esses via sensorial visceral em
a informação viaja para o tálamo posterior ventral axônios de segunda ordem fazem sinapse nos as colunas dorsais levou a mais
através da coluna dorsal núcleos da coluna dorsal do refinamentos que permitem um mínimo
sistema lemniscal medial (ver Figura medula caudal, onde os neurônios dão origem procedimento cirúrgico invasivo (“pontilhado”)
8.6A), enquanto a informação nociceptiva viaja para para as fibras arqueadas que formam o lemnisco que tenta interromper os axônios de segunda
o mesmo (e adicional) talâmico medial contralateral e, eventualmente, ordem desta via dentro de apenas um
relés através dos sistemas anterolaterais (ver sinapse na projeção talamocortical segmento espinhal único (normalmente, um nível
Figura 9.3A). Mas como os sinais dolorosos neurônios no tálamo ventral-posterior torácico médio ou inferior; ver Figura C). Dentro
que surgem nos órgãos viscerais do mus. fazendo isso, este procedimento oferece algumas
pelve, abdome e tórax entram no Esta coluna dorsal visceral sensitiva esperança aos pacientes que lutam para manter
sistema nervoso central e, finalmente, A projeção agora parece ser o caminho principal uma qualidade de vida razoável em circunstâncias
alcançar a consciência? pelo qual as sensações dolorosas extraordinariamente difíceis.
A resposta é através de um recém-descoberto que surgem nas vísceras são detectados e
componente da coluna dorsal medial discriminado. Várias observações apoiam esta Referências
via lemniscal que transporta as vísceras conclusão: (1) neurônios no AL-CHAER, ED, NB LAWAND, KN WEST LUND E
nocicepção. Embora o Capítulo 20 ventral posterior lateral núcleo, núcleo WD WILLIS (1996) Input nociceptivo visceral no póstero-
apresentar mais informações sobre os sistemas gracilis e próximo ao canal central do lateral ventral
núcleo do tálamo: uma nova função para
que recebem e processam medula espinhal respondem a estímulos viscerais
o caminho da coluna dorsal. J. Neurophys. 76:
informação sensorial, neste momento é nocivos; (2) respostas dos neurônios na região 2661-2674.
vale a pena considerar este componente do ventral posterior lateral
AL-CHAER, ED, NB LAWAND, KN WEST LUND E
caminhos da dor e como este particular núcleo e núcleo grácil para tal WD WILLIS (1996) Pelvic visceral
caminho começou a impactar a clínica estimulação são bastante reduzidas pela coluna a entrada no núcleo grácil é amplamente mediada pela
medicamento. lesões das colunas dorsais (ver Figura via pós-sináptica da coluna dorsal. J. Neurophys. 76:
Aferências viscerais primárias do B), mas não lesões do anterolateral 2675-2690.

BECKER, R., S. GATSCHER, U. SURE E H. BERTA
vísceras pélvicas e abdominais entram no substância branca; e (3) infusão de drogas
LANFFY (2001) O conceito de mielotomia puntiforme
medula espinhal e sinapse de segunda ordem que bloqueiam a transmissão sináptica nociceptiva
da linha média para controle da dor do câncer visceral –
neurônios no corno dorsal da medula espinhal para a região cinzenta intermediária do relato de caso e revisão da literatura. Acta
lumbar-sacral. Conforme discutido em a medula espinhal sacral bloqueia o Neurochir. [Supl.] 79: 77–78.
Caixa A e Capítulo 20, alguns desses neurônios de respostas dos neurônios no núcleo gracilis à HITCHCOCK, ER (1970) Estereotáxica cervical
segunda ordem são células que dão origem estimulação visceral nociva, mas mielotomia. J. Neurol. Neurocirurgia. Psiquiatria
não à estimulação cutânea inócua. 33: 224-230.
aos sistemas anterolaterais e contribuem para
os padrões de dor visceral referida. A descoberta deste sensorial visceral KIM, YS E SJ KWON (2000) Torácico alto
mielotomia da coluna dorsal da linha média para
No entanto, outros neurônios - talvez componente na coluna dorsal medial
dor visceral devido ao câncer de estômago avançado.
principalmente aqueles que dão origem a nociceptivos sistema lemniscal ajudou a explicar Neurocirurgia. 46:85-90.
sinais - sinapse sobre os neurônios no por que a transecção cirúrgica dos axônios NAUTA, H. E 8 OUTROS (2000) Mielotomia puntiforme
região cinzenta intermediária da coluna vertebral que correm na parte medial do dorso da linha média para o alívio do câncer visceral
cordão próximo ao canal central. Esses neurônios, colunas (um procedimento denominado linha média dor. J. Neurocirurgia. (Coluna 2) 92: 125–130.
por sua vez, enviam seus axônios não mielotomia) gera alívio significativo WILLIS, WD, ED AL-CHAER, MJ QUAST E
através da substância branca anterolateral do da dor debilitante que pode resultar KN WESTLUND (1999) Um caminho de dor visceral
de cânceres viscerais no abdômen na coluna dorsal da medula espinhal.

a medula espinhal (como seria de esperar para Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 96: 7675–7679.
uma via de dor), mas através do dorso e pélvis. Embora o desenvolvimento inicial
Dor 219
Cérebro Lesão da coluna dorsal

(UMA) (B) Lesão simulada
Antes da
cirurgia
4 meses
após a cirurgia
(C)
Agulha
Complexo nuclear posterior Córtex insular

ventral do tálamo Dorsal
colunas Dorsal
chifre
Mesencéfalo
Trato gastrointestinal
Núcleo
grácil Medial
leminisco
Núcleo
cuneiforme
Medula
Raiz dorsal
Medula espinhal
(A) Uma via de dor visceral no lemniscal medial da coluna dorsal indicando o processamento da dor visceral. Esta atividade foi abolida
sistema. Para simplificar, apenas as vias que mediam a dor visceral por lesão das colunas dorsais em T10, mas não por cirurgia “sham”.
da pelve e abdome inferior são ilustrados. O componente mecanosensorial deste (De Willis et al., 1999.) (C) Topo, um método de linha média pontilhada
sistema para a discriminação de estímulos táteis mielotomia para alívio da dor visceral severa. Secção inferior corada de mielina
e o sistema anterolateral para detecção de lesões dolorosas e térmicas da medula espinhal torácica (T10) de um paciente que
estímulos cutâneos também são mostrados para comparação (veja também as Figuras submetidos a mielotomia mediana para o tratamento da dor do câncer de cólon
8,6A e 9,3A). (B) Evidências empíricas que suportam a existência do que não foi controlada por analgésicos. Após a cirurgia, o paciente experimentou alívio
via da dor visceral mostrada em (A). O aumento da atividade neural foi da dor durante os três meses restantes de sua vida.
observado com técnicas de ressonância magnética funcional no tálamo de macacos (De Hirshberg et al., 1996; com base em Nauta et al., 1997.)
que foram submetidos a distensão nociva do cólon e do reto,
220 Capítulo Nove
representação da dor é o aspecto menos bem documentado da

vias para a nocicepção, e mais estudos serão necessários para elucidar a
contribuição de regiões fora das áreas somatossensoriais do lobo parietal.
No entanto, um papel de destaque para essas áreas na percepção da dor é
sugerido pelo fato de que as ablações das regiões relevantes do parietal
córtex geralmente não aliviam a dor crônica (embora prejudiquem a percepção
mecanossensorial contralateral, como esperado).
Sensibilização
Após um estímulo doloroso associado a lesão tecidual (por exemplo, cortes,

arranhões e contusões), estímulos na área da lesão e no entorno
região que normalmente seria percebida como levemente dolorosa são percebidas como
significativamente mais ainda, um fenômeno conhecido como hiperalgesia. Um bem
exemplo de hiperalgesia é o aumento da sensibilidade à temperatura que
ocorre após uma queimadura solar. Este efeito é devido a alterações na sensibilidade neuronal
que ocorrem ao nível de receptores periféricos, bem como seus alvos centrais.
A sensibilização periférica resulta da interação de nociceptores com
a “sopa inflamatória” (Figura 9.6) de substâncias liberadas quando o tecido é
danificado. Esses produtos de dano tecidual incluem prótons extracelulares,
ácido araquidônico e outros metabólitos lipídicos, bradicinina, histamina, serotonina,
prostaglandinas, nucleotídeos e fator de crescimento nervoso (NGF), todos de
que podem interagir com receptores ou canais iônicos de fibras nociceptivas, aumentando
sua resposta. Por exemplo, as respostas do receptor TRPV1 para
o calor pode ser potencializado pela interação direta do canal com prótons extracelulares ou
metabólitos lipídicos. O NGF e a bradicinina também potencializam a
Tecido
prejuízo
ATP
Bradicinina Prostaglandina
Mastócitos ou
5–HT
neutrófilos
Histamina
H+
Vaso Substância P
sanguíneo
Anterolateral
sistema
Figura 9.6 Resposta inflamatória a CGRP
dano tecidual. Substâncias liberadas por Substância P
tecidos danificados aumentam a resposta
das fibras nociceptivas. Além disso, a
Gânglio da
ativação elétrica de nociceptores causa
raiz dorsal
a liberação de peptídeos e neurotransmissores
que contribuem ainda mais para a corpo celular
resposta inflamatória. Medula espinhal

Dor 221
atividade dos receptores TRPV1, mas o fazem indiretamente através das ações de
receptores de superfície celular separados (receptores TrkA e bradicinina, respectivamente)
e suas vias de sinalização intracelular associadas. As prostaglandinas
Acredita-se que contribuam para a sensibilização periférica ao se ligarem a receptores
acoplados à proteína G que aumentam os níveis de AMP cíclico dentro dos nociceptores.
As prostaglandinas também reduzem o limiar de despolarização necessário para gerar
potenciais de ação por meio da fosforilação de uma classe específica de canais de Na+
resistentes a TTX que são expressos em nociceptores. Além disso, elétrica
A atividade nos nociceptores faz com que eles liberem peptídeos e neurotransmissores,
como substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e
ATP que contribuem ainda mais para a resposta inflamatória, causando vasodilatação,
inchaço e liberação de histamina dos mastócitos. O presumido
objetivo da sinalização química complexa decorrente de danos locais não é
apenas para proteger a área lesada (em decorrência das percepções dolorosas produzidas
por estímulos comuns próximos ao local da lesão), mas também para promover
cura e protege contra a infecção por meio de efeitos locais, como
aumento do fluxo sanguíneo e a migração de glóbulos brancos para o local. Obviamente a
identificação dos componentes da sopa inflamatória e
seus mecanismos de ação é uma área fértil para explorar potenciais analgésicos
(ou seja, compostos que reduzem a intensidade da dor). Por exemplo, os chamados anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs), que incluem aspirina e
ibuprofeno, atuam inibindo a ciclooxigenase (COX), uma enzima importante na
biossíntese de prostaglandinas.
A sensibilização central refere-se a um início imediato, dependente da atividade
aumento da excitabilidade dos neurônios no corno dorsal da medula espinhal
após altos níveis de atividade nos aferentes nociceptivos. Como resultado,
níveis de atividade em aferentes nociceptivos que foram subliminares antes do
sensibilizante, tornam-se suficientes para gerar potenciais de ação no
neurônios do corno, contribuindo para um aumento da sensibilidade à dor. Embora a
sensibilização central seja desencadeada nos neurônios do corno dorsal pela atividade nos
nociceptores, os efeitos se generalizam para outras entradas que surgem do baixo limiar.
mecanorreceptores. Assim, estímulos que em condições normais seriam
inócuos (como escovar a superfície da pele) ativam
neurônios no corno dorsal que recebem estímulos nociceptivos e dão origem a um
sensação de dor. A indução da dor pelo que normalmente é inócuo
estímulo é chamado de alodinia. Esse fenômeno geralmente ocorre
imediatamente após o evento doloroso e pode durar mais do que o estímulo por vários
horas.
Como sua contraparte periférica, vários mecanismos diferentes contribuem para a
sensibilização central, e estes podem ser divididos amplamente em processos independentes
e dependentes da transcrição. Uma forma de transcrição
sensibilização central independente chamada “windup” envolve uma progressiva
aumento na taxa de descarga dos neurônios do corno dorsal em resposta a repetidos
ativação de baixa frequência de aferentes nociceptivos. Um correlato comportamental de
o fenômeno de windup foi estudado examinando a percepção
intensidade da dor em resposta a múltiplas apresentações de um estímulo nocivo.
Embora a intensidade da estimulação seja constante, a intensidade percebida
aumenta a cada apresentação de estímulo. Windup dura apenas durante o
período de estimulação e surge da soma dos movimentos sinápticos lentos
potenciais que são evocados nos neurônios do corno dorsal por estímulos nociceptivos. o
A despolarização sustentada dos neurônios do corno dorsal resulta em parte da
ativação de canais de cálcio tipo L dependentes de voltagem , e da
remoção do bloqueio de Mg dos receptores NMDA, aumentando a sensibilidade do
222 Capítulo Nove
Caixa D
Membros Fantasmas e Dor Fantasma
Após a amputação de uma extremidade, quase não ocioso na ausência de periféricos existe independentemente do periférico
todos os pacientes têm uma ilusão estímulos; aparentemente, a sensitiva central elementos mapeados. Baseado em
que o membro perdido ainda está presente. aparato de processamento continua a operar esses resultados, Ronald Melzack propôs
Embora essa ilusão geralmente diminua com o independentemente da periferia, dando origem a que a perda de um membro gera uma incompatibilidade
tempo, ela persiste em alguns essas sensações bizarras. interna entre a representação do corpo pelo cérebro
grau ao longo da vida do amputado Curiosamente, consideravelmente funcional e o padrão de
e muitas vezes pode ser reativado por lesão reorganização de mapas somatotópicos em entrada tátil periférica que atinge o
o toco ou outras perturbações. Tal o córtex somatossensorial primário ocorre neocórtex. A consequência seria uma
sensações fantasmas não se limitam a em amputados (ver Capítulo 24). Esta reorganização sensação ilusória de que o corpo desaparecido
membros amputados; mamas fantasmas após começa imediatamente após a parte ainda está presente e funcional. Com
mastectomia, genitália fantasma amputação e tende a evoluir por vários anos. Um tempo, o cérebro pode se adaptar a essa perda e
após a castração, e fantasmas de dos efeitos desta alterar sua representação somática intrínseca
toda a parte inferior do corpo seguindo espinhal processo é que os neurônios que perderam para melhor se adequar à nova configuração da
transecção do cordão foram todos relatados. suas entradas originais (ou seja, do carroceria. Essa mudança poderia
Fantasmas também são comuns após membro removido) respondem à estimulação tátil de explicar por que a sensação fantasma
bloqueio nervoso para cirurgia. Durante a recuperação outras partes do corpo. Um surpreendente aparece quase imediatamente após o membro
da anestesia do plexo braquial, para consequência é que a estimulação do perda, mas geralmente diminui em intensidade
exemplo, não é incomum para o paciente rosto, por exemplo, pode ser experimentado como hora extra.
experimentar um braço fantasma, percebido se o membro perdido tivesse sido tocado. Fantasmas podem ser simplesmente uma curiosidade
como um todo e intacto, mas deslocado de Evidência adicional de que o fenômeno do – ou uma pista provocativa sobre processamento sensorial
o braço verdadeiro. Quando o braço real é membro fantasma é o resultado de uma somático de ordem superior – foram
visto, o fantasma parece “saltar representação central é a experiência não pelo fato de que um número substancial de
no” braço e pode emergir e reentrar intermitentemente de crianças nascidas sem membros. Tal amputados também desenvolve fantasmas
à medida que a anestesia se desgasta indivíduos têm sensações fantasmas ricas, apesar dor. Este problema comum é geralmente
desligado. Esses fantasmas sensoriais do fato de que um membro nunca descrito como uma sensação de formigamento ou
demonstram que a maquinaria central para processar desenvolvido. Essa observação sugere queimação na parte que falta. Às vezes, porém, a
a informação sensorial somática é que uma representação completa do corpo sensação se torna mais séria
o neurônio do corno dorsal para glutamato, o transmissor em aferentes nociceptivos.

Acredita-se que outras formas de sensibilização central que duram mais do que o período
de estimulação sensorial (como alodinia) envolvem uma reação semelhante à LTP.
aumento dos potenciais pós-sinápticos (ver Capítulo 24). O mais duradouro
formas, resultantes de processos dependentes de transcrição, podem ser eliciadas por
alterações na atividade neuronal ou por sinais humorais. Aqueles eliciados pela atividade
neuronal estão localizados no local da lesão, enquanto a ativação humoral
pode levar a mudanças mais amplas. Por exemplo, citocinas liberadas de
microglia e de outras fontes promovem a transcrição generalizada de
COX-2 e a produção de prostaglandinas em neurônios do corno dorsal. Como
descritos para aferentes nociceptivos, níveis aumentados de prostaglandinas em
Os neurônios do SNC aumentam a excitabilidade neuronal. Assim, os efeitos analgésicos da
drogas que inibem a COX são devidas a ações tanto na periferia quanto dentro
o corno dorsal.
À medida que o tecido lesado cicatriza, a sensibilização induzida por mecanismos
periféricos e centrais normalmente diminui e o limite para a dor retorna ao normal.
Dor 223
Desenhos de braços e pernas fantasmas, baseados em relatos de pacientes. O fantasma é indicado por
uma linha tracejada, com as regiões coloridas mostrando as partes mais vividamente experimentadas. Observe que
alguns fantasmas são encaixados no toco. (Depois de Solonen, 1962.)
NASHOLD, BS, JR. (1991) Paraplegia e

dor que os pacientes encontram cada vez mais córtex sensorial geralmente não alivia dor. Em Síndromes de dor de desaferentação:
debilitante. A dor fantasma é, na verdade, uma o desconforto sentido por esses pacientes. Fisiologia e tratamento , BS Nashold, Jr.
e J. Ovelmen-Levitt (eds.). Nova york:
das causas mais comuns de doenças crônicas
Raven Press, pp. 301-319.
síndromes de dor e é extraordinariamente Referências RAMACHANDRAN, VS E S. BLAKESLEE
difícil de tratar. Devido à natureza ampla do
MELZACK, R. (1989) Membros fantasmas, o eu, (1998) Fantasmas no Cérebro. Nova york:
processamento central da dor, e o cérebro. A Palestra Memorial DO Hebb. Canadá. William Morrow & Co.
ablação do trato espinotalâmico, porções do Psicol. 30: 1–14. SOLONEN, KA (1962) O fenômeno fantasma em
tálamo ou mesmo MELZACK, R. (1990) Membros fantasmas e o veteranos de guerra finlandeses amputados.
conceito de neuromatriz. TIN 13: 88–92. Acta. Ortop. Digitalizar. Supl. 54: 1–37.
níveis pré-lesão. No entanto, quando as fibras aferentes ou vias centrais

eles mesmos estão danificados – uma complicação frequente em condições patológicas
que incluem diabetes, herpes zoster, AIDS, esclerose múltipla e acidente vascular cerebral –
esses processos podem persistir. A condição resultante é referida como dor neuropática,
uma experiência crônica e intensamente dolorosa que é difícil de tratar
com analgésicos convencionais. (Ver Caixa D para uma descrição de
dor neuropática associada à amputação de uma extremidade.) A dor pode
surgem espontaneamente (sem estímulo) ou podem ser produzidas por formas leves
de estimulação que são comuns à experiência cotidiana, como o suave
toque e pressão da roupa, ou temperaturas quentes e frias. Pacientes
muitas vezes descrevem sua experiência como uma sensação de queimação constante interrompida
por episódios de tiros, facadas ou choques elétricos. Porque a deficiência e o estresse
psicológico associados à dor neuropática crônica podem
ser grave, muitas pesquisas atuais estão sendo dedicadas a uma melhor compreensão
os mecanismos de sensibilização periférica e central com a esperança de
terapias mais eficazes para esta síndrome debilitante.
224 Capítulo Nove
Controle descendente da percepção da dor

No que diz respeito à interpretação da dor, os observadores há muito comentam
a diferença entre a realidade objetiva de um estímulo doloroso e a
resposta subjetiva a ela. Estudos modernos sobre essa discrepância forneceram
conhecimento considerável sobre como as circunstâncias afetam a percepção da dor e, em
última análise, sobre a anatomia e farmacologia do sistema da dor.
Durante a Segunda Guerra Mundial, Henry Beecher e seus colegas da Harvard Medical
School fizeram uma observação fundamental. No primeiro estudo sistemático de
seu tipo, eles descobriram que os soldados que sofriam de graves ferimentos de batalha muitas vezes
sentiu pouca ou nenhuma dor. De fato, muitos dos feridos expressaram surpresa com essa
estranha dissociação. Beecher, um anestesista, concluiu que
a percepção da dor depende do seu contexto. Por exemplo, a dor de um
soldado ferido no campo de batalha presumivelmente seria mitigado pelo
benefícios imaginados de ser removido do perigo, enquanto uma lesão semelhante
em um ambiente doméstico apresentaria um conjunto bastante diferente de circunstâncias
que poderia exacerbar a dor (perda de trabalho, responsabilidade financeira e assim por diante).
Tais observações, juntamente com o conhecido efeito placebo (discutido
na próxima seção), deixe claro que a percepção da dor está sujeita a modulação central (todas
as sensações estão sujeitas a pelo menos algum grau desta
tipo de modificação). Esta afirmação, aliás, não deve ser tomada como
reconhecimento vago sobre a importância das influências psicológicas ou “de cima para baixo”
na experiência sensorial. Ao contrário, houve uma
percepção gradual entre neurocientistas e neurologistas de que tais efeitos “psicológicos” são
tão reais e importantes quanto qualquer outro fenômeno neural. Essa apreciação forneceu uma
visão muito mais racional dos problemas psicossomáticos em geral e da dor em particular.
O efeito placebo
O efeito placebo é definido como uma resposta fisiológica após a

administração de um "remédio" farmacologicamente inerte. A palavra placebo
significa “eu vou agradar”, e o efeito placebo tem uma longa história de uso (e
abuso) na medicina. A realidade do efeito é indiscutível. Em um clássico
estudo, estudantes de medicina receberam uma de duas pílulas diferentes, uma
um sedativo e o outro um estimulante. Na verdade, ambas as pílulas continham apenas substâncias inertes
ingredientes. Dos alunos que receberam o “sedativo”, mais de dois terços relataram que se
sentiam sonolentos, e os alunos que tomaram dois desses comprimidos
sentiam-se mais sonolentos do que aqueles que haviam tomado apenas um. Por outro lado, uma grande fração
dos alunos que tomaram o “estimulante” relataram que se sentiam menos cansados.
Além disso, cerca de um terço de todo o grupo relatou efeitos colaterais que variam
de dores de cabeça e tonturas a extremidades formigando e uma marcha cambaleante!
Apenas 3 dos 56 alunos estudados relataram que as pílulas que tomavam não tinham
efeito apreciável.
Em outro estudo desse tipo geral, 75% dos pacientes que sofrem de dor pós-operatória na
ferida operatória relataram alívio satisfatório após uma injeção de solução estéril.
salina. Os pesquisadores que realizaram este trabalho notaram que os respondentes
eram indistinguíveis dos que não responderam, tanto na aparente gravidade de sua dor quanto
na composição psicológica. Mais revelador, este placebo
efeito em pacientes pós-operatórios pode ser bloqueado pela naloxona, um
antagonista dos receptores opiáceos, indicando um efeito farmacológico substancial
base para o alívio da dor (veja a próxima seção). Um equívoco comum sobre o efeito placebo
é a visão de que os pacientes que
Dor 225
respondem a um reagente terapeuticamente sem sentido não estão sofrendo dor real,
mas apenas “imaginando”; este não é certamente o caso.
Entre outras coisas, o efeito placebo provavelmente explica a eficácia do
anestesia por acupuntura e a analgesia que às vezes pode ser alcançada por
hipnose. Na China, a cirurgia tem sido frequentemente realizada sob o efeito de um
agulha (muitas vezes transportando uma pequena corrente elétrica) inserida em locais
ditados por antigos gráficos de acupuntura. Antes do advento da anestesia moderna
técnicas, operações como tireoidectomias para bócio eram comumente
feito sem desconforto extraordinário, particularmente entre as populações
onde o estoicismo era a norma cultural.
Os mecanismos de melhora da dor no campo de batalha, na acupuntura
anestesia, e com hipnose são presumivelmente relacionados. Embora os mecanismos pelos
quais o cérebro afeta a percepção da dor estejam apenas começando a
ser entendido, o efeito não é mágico nem um sinal de um intelecto sugestionável. Em suma,
o efeito placebo é bastante real.
A Base Fisiológica da Modulação da Dor

Compreender a modulação central da percepção da dor (na qual o
efeito placebo é presumivelmente baseado) foi bastante avançado pela descoberta
que a estimulação elétrica ou farmacológica de certas regiões do mesencéfalo produz alívio
da dor. Este efeito analgésico surge da ativação de
vias descendentes moduladoras da dor que se projetam para o corno dorsal do
medula espinhal (bem como para o núcleo espinal do trigêmeo) e regular
a transmissão de informações para centros superiores (Figura 9.7A). Um dos
As principais regiões do tronco cerebral que produzem esse efeito estão localizadas na
substância cinzenta ductal periaque do mesencéfalo. A estimulação elétrica neste local em
animais experimentais não só produz analgesia por critérios comportamentais, mas também
inibe comprovadamente a atividade dos neurônios de projeção nociceptiva no
corno dorsal da medula espinhal.
Estudos adicionais de vias descendentes para a medula espinhal que regulam
transmissão de informações nociceptivas mostraram que elas surgem de
vários locais do tronco cerebral, incluindo o núcleo parabraquial, o
rafe, locus coeruleus e a formação reticular medular (ver Figura
9.7A). Os efeitos analgésicos da estimulação da substância cinzenta periaquedutal são
mediados por esses locais do tronco cerebral. Esses centros empregam uma grande
variedade de neurotransmissores diferentes (noradrenalina, serotonina, dopamina, histamina,
acetilcolina) e pode exercer efeitos facilitadores e inibitórios sobre o
atividade dos neurônios do corno dorsal. A complexidade dessas interações é
ainda maior pelo fato de que as projeções descendentes podem exercer sua
efeitos em uma variedade de locais dentro do corno dorsal, incluindo os terminais sinápticos
de aferentes nociceptivos, interneurônios excitatórios e inibitórios, o
terminais sinápticos das outras vias descendentes, bem como pelo contato com os próprios
neurônios de projeção. Embora essas projeções descendentes fossem originalmente vistas
como um mecanismo que servia principalmente para inibir
a transmissão de sinais nociceptivos, é agora evidente que essas projeções fornecem um
equilíbrio de influências facilitadoras e inibitórias que, em última análise, determinam a
eficácia da transmissão nociceptiva.
Além das projeções descendentes, interações locais entre aferências anorreceptivas
mecânicas e circuitos neurais dentro do corno dorsal podem modular a transmissão de
informações nociceptivas para centros superiores (Figura
9.7B). Acredita-se que essas interações expliquem a capacidade de reduzir a sensação de
dor aguda pela ativação de mecanorreceptores de baixo limiar: Se você
quebrar sua canela ou bater um dedo do pé, uma reação natural (e eficaz) é o vigor
226 Capítulo Nove
(UMA) (B)
Sensorial somático
córtex
Fibra Aÿ
(mecanorreceptor)
Para colunas
Amígdala Hipotálamo
dorsais
Anterolateral Inibitório
neurônio de circuito local
sistema
Mesencéfalo periaquedutal +
fibra C
cinzento
(nociceptor) ÿ
+ Chifre dorsal
ÿ
projeção
neurônio
Núcleo Medular Locus +
Rafe
formação
parabraquial coeruleus núcleos
reticular
Para anterolateral
sistema
Corno dorsal da medula espinhal
(C)
Figura 9.7 Os sistemas descendentes que modulam a Entradas descendentes,

transmissão de sinais ascendentes de dor. (A) Esses sistemas por exemplo, núcleos da rafe
moduladores se originam no córtex sensorial somático,

Terminal axônico de
o hipotálamo, a substância cinzenta periaquedutal do +
contendo encefalina
mesencéfalo, os núcleos da rafe e outros núcleos da medula
neurônio de circuito local
rostral ventral. Efeitos moduladores complexos ocorrem
Chifre dorsal
em cada um desses locais, bem como no corno dorsal. (B)
projeção
Teoria do portão da dor. Ativação de mecanorreceptores
neurônio
modula a transmissão de informações nociceptivas
para centros superiores. (C) O papel de contendo encefalina ÿ
neurônios do circuito local no controle descendente da fibra C

+
transmissão do sinal nociceptivo. (nociceptor)
esfregue cuidadosamente o local da lesão por um minuto ou dois. Tais observações, mas
reforçadas por experimentos em animais, levaram Ronald Melzack e Patrick Wall a
propõem que o fluxo de informação nociceptiva através da medula espinhal seja
modulada pela ativação concomitante das grandes fibras mielinizadas associadas a
mecanorreceptores de baixo limiar. Mesmo que uma investigação mais aprofundada tenha
levado à modificação de algumas das proposições originais em Melzack e
teoria da dor do portão de Wall , a ideia estimulou um grande trabalho sobre a dor
modulação e enfatizou a importância das interações sinápticas
dentro do corno dorsal para modular a percepção da intensidade da dor.
O avanço mais empolgante neste esforço de longa data para entender os mecanismos
centrais da regulação da dor foi a descoberta de doenças endógenas .
opióides. Durante séculos, era evidente que os derivados do ópio, como
a morfina são analgésicos poderosos - na verdade, eles continuam sendo um dos pilares da
terapia analgésica hoje. Estudos modernos em animais mostraram que uma variedade de
regiões do cérebro são suscetíveis à ação de drogas opiáceas, particularmente - e
significativamente - a substância cinzenta periaquedutal e outras fontes de descendência
Dor 227
projeções. Existem, além disso, neurônios sensíveis aos opiáceos dentro do

corno dorsal da medula espinhal. Em outras palavras, as áreas que produzem analgesia quando
estimuladas também respondem aos opiáceos administrados exogenamente. Parece provável,
então, que os opiáceos atuem na maioria ou em todos os locais
mostrado na Figura 9.7 na produção de seus efeitos dramáticos de alívio da dor.
A ação analgésica dos opiáceos implicou a existência de funções cerebrais e
receptores da medula espinhal para essas drogas muito antes de os receptores serem realmente
encontrados nas décadas de 1960 e 1970. Uma vez que tais receptores são improváveis de existir
com a finalidade de responder à administração do ópio e seus derivados, cresceu a convicção de
que deve haver compostos endógenos para
quais esses receptores evoluíram (ver Capítulo 6). Várias categorias de
os opióides endógenos foram agora isolados do cérebro e intensivamente
estudado. Esses agentes são encontrados nas mesmas regiões que estão envolvidas na
modulação de aferentes nociceptivos, embora cada uma das famílias de peptídeos opióides
endógenos tenha uma distribuição um pouco diferente. Todos os três
grupos principais (encefalinas, endorfinas e dinorfinas; ver Tabela 6.2) são
presente na substância cinzenta periaquedutal. As encefalinas e dinorfinas
também foram encontrados na medula ventral rostral e na medula espinhal
regiões envolvidas na modulação da dor.
Um dos exemplos mais convincentes do mecanismo pelo qual
os opiáceos endógenos modulam a transmissão da informação nociceptiva
ocorre na primeira sinapse na via da dor entre aferências nociceptivas e neurônios de projeção
no corno dorsal da medula espinhal (ver Figura
9.7B). Uma classe de neurônios do circuito local contendo encefalina dentro do corno dorsal faz
sinapse com os terminais axônicos de aferentes nociceptivos, que
sinapse, por sua vez, com os neurônios de projeção do corno dorsal. O lançamento do
encefalina nos terminais nociceptivos inibe a liberação do neurotransmissor no neurônio de
projeção, reduzindo o nível de atividade que é
transferidos para os centros superiores. Os neurônios do circuito local contendo encefalina são
eles próprios alvos de projeções descendentes, proporcionando assim uma poderosa
mecanismo pelo qual os centros superiores podem diminuir a atividade retransmitida por
aferentes nociceptivos.
Um aspecto particularmente impressionante desta história é o casamento da fisiologia,
farmacologia e pesquisa clínica para produzir uma compreensão muito mais rica
a modulação intrínseca da dor. Esta informação finalmente começou a
explicar a variabilidade subjetiva dos estímulos dolorosos e a marcante dependência da percepção
da dor no contexto da experiência. Precisamente como a dor
é modulado está sendo explorado em muitos laboratórios atualmente, motivado por
os tremendos benefícios clínicos (e econômicos) que resultariam de ainda
conhecimento mais profundo do sistema da dor e seus fundamentos moleculares.
Resumo
Seja do ponto de vista estrutural ou funcional, a dor é um fator extraordinariamente
modalidade sensorial complexa. Por causa da importância de avisar um animal
sobre circunstâncias perigosas, os mecanismos e caminhos que servem
nocicepção são generalizadas e redundantes. Um conjunto distinto de aferentes de dor
com receptores de membrana conhecidos como nociceptores transduz a estimulação nociva e
transmite essa informação para os neurônios no corno dorsal da medula espinhal.
cordão. A principal via central responsável pela transmissão dos aspectos discriminativos da dor
(localização, intensidade e qualidade) difere da via mecanosensorial principalmente porque os
axônios centrais do gânglio da raiz dorsal
as células fazem sinapse em neurônios de segunda ordem no corno dorsal; os axônios dos
neurônios de segunda ordem cruzam a linha média na medula espinhal e ascendem para
228 Capítulo Nove
núcleos talâmicos que retransmitem informações para o córtex sensorial somático do

giro pós-central. Vias adicionais envolvendo vários centros no
tronco encefálico, tálamo e córtex medeiam as relações afetivas e motivacionais.
respostas a estímulos dolorosos. Vias descendentes interagem com circuitos locais
na medula espinhal para regular a transmissão de sinais nociceptivos para
centros. Um tremendo progresso na compreensão da dor tem sido feito na
últimos 25 anos, e muito mais parece provável, dada a importância do problema.
Nenhum paciente está mais angustiado - ou mais difícil de tratar - do que aqueles
com dor crônica. De fato, alguns aspectos da dor parecem muito mais destrutivos
ao sofredor do que o exigido por quaisquer propósitos fisiológicos. Talvez tal
efeitos aparentemente excessivos são um subproduto necessário, mas infeliz, da
benefícios protetores desta modalidade sensorial vital.
PATAPOUTIAN, A., AM PEIER, GM STORY E CRAIG, AD, MC BUSHNELL, E.-T. ZHANG

Leitura Adicional V. VISWANATH (2003) Canais ThermoTRP E A. BLOMQVIST (1994) Um núcleo talâmico
Avaliações e além: Mecanismos de sensor de temperatura específico para a sensação de dor e temperatura.
sação. Nat. Rev. Neurosci. 4: 529-539. Natureza 372: 770-773.
CATERINA, MJ E D. JULIUS (1999) Sentido e
RAINVILLE, P. (2002) Mecanismos cerebrais da dor CRAIG, AD, EM REIMAN, A. EVANS E M.
especificidade: Uma identidade molecular para
nociceptores. atual Opinião Neurobiol. 9: 525-530. afeto e modulação da dor. atual Opinião Neurobiol. 12: C. BUSHNELL (1996) Imagem funcional de um
195-204. ilusão de dor. Natureza 384: 258-260.
DI MARZO, V., PM BLUMBERG E A. SZALLASI
SCHOLZ, J. E CJ WOOLF (2002) Podemos vencer a LEVINE, JD, HL CAMPOS E AI BASBAUM
(2002) Sinalização endovanilóide na dor. atual
Opinião Neurobiol. 12: 372-379. dor? Nat. Rev. Neurosci. 5 (Fornecimento): (1993) Peptídeos e o nociceptor aferente primário. J.
1062-1067. Neurosci. 13: 2273-2286.
DUBNER, R. E MS GOLD (1999) A neuro biologia da
TREEDE, RD, DR KENSHALO, RH GRACELY MOGIL, JS E JE GRISEL (1998) Transgênicos
dor. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 96:
7627-7630. E AK JONES (1999) A representação cortical da dor. estudos da dor. Dor 77: 107-128.
Dor 79: 105-111.
FIELDS, HL E AI BASBAUM (1978) Controle do tronco Livros
cerebral dos neurônios de transmissão da dor na coluna Papéis Originais Importantes FIELDS, HL (1987) Dor. Nova York: McGraw Hill.
vertebral. Anu. Rev. Fisiol. 40: 217-248.
BASBAUM, AI E HL FIELDS (1979) A origem das vias
HUNT, SP E PW MANTYH (2001) A dinâmica molecular descendentes no funículo dorsolateral da medula FIELDS, HL (ed.) (1990) Síndromes de Dor em
do controle da dor. Nat. Rev. espinal do gato e
Neurociência. 2: 83-91. Neurologia. Londres: Butterworths.
rato: mais estudos sobre a anatomia da dor
modulação. J. Comp. Neurol. 187: 513-522. KOLB, LC (1954) O Fantasma Doloroso. Campo de
JI, RR, T. KOHNO, KA MOORE E CJ
primavera, IL: Charles C. Thomas.
WOOLF (2003) Sensibilização central e LTP: BEECHER, HK (1946) Dor em homens feridos
A dor e a memória compartilham mecanismos SKRABANEK, P. E J. MCCORMICK (1990) Follies
em batalha. Ana Surg. 123: 96.
semelhantes? TINS 26: 696–705. e Falácias em Medicina. Nova York: Prometheus Books.
BLACKWELL, B., SS BLOOMFIELD E CR
JULIUS, D. E AI BASBAUM (2001) Molecular BUNCHER (1972) Demonstração para médicos
mecanismos de nocicepção. Natureza 413: estudantes de resposta ao placebo e não-droga WALL, PD E R. MELZACK (1989) Manual de
203-209. fatores. Lanceta 1: 1279-1282. Dor. Nova York: Churchill Livingstone.
MILLAN, MJ (2002) Controle descendente de CATERINA, MJ E 8 OUTROS (2000) Deficientes

dor. Prog. Neurobiol. 66: 355-474. nocicepção e sensação de dor em camundongos sem
o receptor de capsaicina. Ciência 288:
306-313.
Capítulo 10
Visão: O Olho
Visão geral
O sistema visual humano é extraordinário na quantidade e qualidade das

informações que fornece sobre o mundo. Um olhar é suficiente para descrever a
localização, tamanho, forma, cor e textura dos objetos e, se os objetos estiverem
em movimento, sua direção e velocidade. Igualmente notável é o fato de que a
informação visual pode ser discernida em uma ampla gama de intensidades de
estímulo, desde a luz fraca das estrelas à noite até a luz do sol brilhante. Os
próximos dois capítulos descrevem os mecanismos moleculares, celulares e de
ordem superior que nos permitem ver. Os primeiros passos no processo de visão
envolvem a transmissão e refração da luz pela ótica do olho, a transdução da
energia da luz em sinais elétricos por fotorreceptores e o refinamento desses
sinais por interações sinápticas dentro dos circuitos neurais da retina.
Anatomia do Olho O
olho é uma esfera cheia de fluido envolvida por três camadas de tecido (Figura
10.1). Apenas a camada mais interna do olho, a retina, contém neurônios
sensíveis à luz e capazes de transmitir sinais visuais para alvos centrais. A
camada de tecido imediatamente adjacente inclui três estruturas distintas, mas
contínuas, coletivamente chamadas de trato uveal. O maior componente do trato
uveal é a coróide, que é composta por um rico leito capilar (importante para nutrir
os fotorreceptores da retina), além de uma alta concentração do pigmento
melanina, que absorve a luz. Estendendo-se da coróide perto da frente do olho
está o corpo ciliar, um anel de tecido que circunda o cristalino e consiste em um
componente muscular que é importante para ajustar o poder de refração do
cristalino e um componente vascular (o chamados processos ciliares) que produz
o fluido que enche a frente do olho. O componente mais anterior do trato uveal é
a íris, a porção colorida do olho que pode ser vista através da córnea. Ele contém
dois conjuntos de músculos com ações opostas, que permitem que o tamanho
da pupila (a abertura em seu centro) seja ajustado sob controle neural. A esclera
forma a camada de tecido mais externa do olho e é composta por um tecido
fibroso branco resistente. Na frente do olho, no entanto, essa camada externa
opaca é transformada na córnea, um tecido transparente especializado que
permite que os raios de luz entrem no olho.
Além da córnea, os raios de luz passam por dois ambientes fluidos distintos
antes de atingir a retina. Na câmara anterior, logo atrás da córnea e na frente
do cristalino, encontra-se o humor aquoso, um líquido claro e aquoso que
fornece nutrientes para ambas as estruturas. O humor aquoso é produzido pelos
processos ciliares na câmara posterior (região entre
229
230 Capítulo Dez
Aluno
Íris Córnea
Humor aquoso na
Fibras câmara anterior
de zônula
Câmara posterior
Músculo
ciliar
Lente
Coróide
Esclera
Humor VITREO
Retina
Fóvea
Disco óptico
Nervo óptico
e vasos retinianos
Figura 10.1 Anatomia do olho humano.
a lente e a íris) e flui para a câmara anterior através da pupila.

A quantidade de fluido produzida pelos processos ciliares é substancial: estima-
se que todo o volume de fluido na câmara anterior seja reposto 12 vezes ao dia.
Assim, as taxas de produção de humor aquoso devem ser equilibradas por taxas
comparáveis de drenagem da câmara anterior, a fim de assegurar uma pressão
intraocular constante. Uma rede especializada de células que se encontra na
junção da íris e da córnea (uma região chamada de barramento limítrofe) é
responsável pela drenagem aquosa. A falha na drenagem adequada resulta em
um distúrbio conhecido como glaucoma, no qual altos níveis de pressão
intraocular podem reduzir o suprimento de sangue para o olho e, eventualmente,
danificar os neurônios da retina.
O espaço entre a parte posterior do cristalino e a superfície da retina é
preenchido por uma substância gelatinosa e espessa chamada humor vítreo,
que representa cerca de 80% do volume do olho. Além de manter a forma do
olho, o humor vítreo contém células fagocitárias que removem sangue e outros
detritos que poderiam interferir na transmissão da luz. As habilidades de limpeza
do humor vítreo são limitadas, no entanto, como atestará um grande número de
indivíduos de meia-idade e idosos com “flutuadores” vitais. As moscas volantes
são coleções de detritos grandes demais para consumo fagocitário que, portanto,
permanecem para lançar sombras irritantes na retina; eles geralmente surgem
quando a membrana vítrea envelhecida se afasta do globo ocular excessivamente
longo de indivíduos míopes (Quadro A).
Visão: O Olho 231
A formação de imagens na retina A visão normal

exige que o meio óptico do olho seja transparente, e tanto a córnea quanto o
cristalino são exemplos notáveis de especializações de tecidos que atingem um
nível de transparência que rivaliza com o encontrado em materiais inorgânicos como
o vidro . Não surpreendentemente, alterações na composição da córnea ou da lente
podem reduzir significativamente sua transparência e ter sérias consequências para
a percepção visual. De fato, as cataratas (opacidades na lente) são responsáveis
por cerca de metade dos casos de cegueira no mundo, e quase todos com mais de
70 anos experimentarão alguma perda de transparência na lente que, em última
análise, degrada a qualidade da experiência visual. Felizmente, existem tratamentos
cirúrgicos bem-sucedidos para catarata que podem restaurar a visão na maioria dos
casos. Além disso, o reconhecimento de que um fator importante na produção de
catarata é a exposição à radiação solar ultravioleta (UV) aumentou a conscientização
pública sobre a necessidade de proteger o cristalino (e a retina) reduzindo a
exposição aos raios UV através do uso de óculos de sol.
Além de transmitir energia luminosa de forma eficiente, a função primária dos
componentes ópticos do olho é obter uma imagem focada na superfície da retina. A
córnea e o cristalino são os principais responsáveis pela refração (curvatura) da luz
que é necessária para a formação de imagens focalizadas nos fotorreceptores da
retina (Figura 10.2). A córnea contribui com a maior parte da refração necessária,
como pode ser apreciado considerando as imagens nebulosas e desfocadas
experimentadas ao nadar debaixo d'água. A água, ao contrário do ar, tem índice de
refração próximo ao da córnea; como resultado, a imersão em água praticamente
elimina a refração que normalmente ocorre na interface ar/córnea; assim, a imagem
não está mais focada na retina. A lente tem um poder de refração consideravelmente
menor do que a córnea; no entanto, a refração fornecida pela lente é ajustável,
permitindo que objetos a várias distâncias do observador sejam focalizados com
nitidez.
Mudanças dinâmicas no poder de refração da lente são chamadas de
acomodação. Ao visualizar objetos distantes, a lente é relativamente fina e plana e
tem o menor poder de refração. Para visão de perto, a lente se torna mais espessa
e arredondada e tem o maior poder de refração (veja a Figura 10.2). Essas
alterações resultam da atividade do músculo ciliar que circunda o cristalino. O
cristalino é mantido no lugar por faixas de tecido conjuntivo dispostas radialmente
(chamadas fibras zônulas) que estão presas ao músculo ciliar. A forma do cristalino
é assim determinada por duas forças opostas: a elasticidade do cristalino, que tende
a mantê-lo arredondado (retirado do olho, o cristalino
Não acomodado Acomodado
Córnea Íris
Humor
aquoso Músculo
ciliar Figura 10.2 Diagrama mostrando
a parte anterior do olho humano no
Lente estado não acomodado (esquerda) e
acomodado (direita). A acomodação
para focalizar objetos próximos envolve
a contração do músculo ciliar, o que
Fibras reduz a tensão nas fibras da zônula e
de zônula
permite que a elasticidade do cristalino
Humor VITREO aumente sua curvatura.
232 Capítulo Dez
Caixa A
Miopia e outros erros refrativos
As discrepâncias ópticas entre os vários sobre a miopia, a visão da maioria das pessoas (A) Emetropia (normal)
componentes do olho fazem com que a maioria pode ter sido consideravelmente melhor nos
da população humana tenha algum tipo de erro tempos antigos. A base para esta afirmação é a
refrativo, chamado ametropia. descoberta surpreendente de que o crescimento
Diz-se que as pessoas que são incapazes de do globo ocular é fortemente influenciado pela luz
focalizar objetos distantes são míopes ou focalizada que incide na retina. Este fenômeno foi
míopes (Figuras A e B). A miopia pode ser descrito pela primeira vez em 1977 por Torsten
causada pela superfície da córnea ser muito Wiesel e Elio Raviola na Harvard Medical School,
curvada ou pelo globo ocular muito longo. Em que estudaram macacos criados com as pálpebras (B) Miopia (míope)
ambos os casos, com a lente o mais plana suturadas (a mesma abordagem usada para
possível, a imagem de objetos distantes foca na demonstrar os efeitos da privação visual nas
frente, e não na retina. As pessoas que são conexões corticais do sistema visual; ver Capítulo
incapazes de se concentrar em objetos próximos 23), um procedimento que priva o olho de imagens
são chamadas de hipermétropes ou retinianas focalizadas. Eles descobriram que os
hipermétropes. A hipermetropia pode ser causada animais que crescem até a maturidade nessas
pelo globo ocular muito curto ou pelo sistema de condições mostram um alongamento do globo
refração muito fraco (Figura C). Mesmo com a ocular. O efeito da privação de luz focalizada (C) Hipermetropia (hipermetropia)
lente em seu estado mais arredondado, a imagem parece ser local, uma vez que o crescimento
fica fora de foco na superfície da retina (focando anormal do olho ocorre em animais experimentais
em algum ponto atrás dela). Tanto a miopia mesmo que o nervo óptico seja cortado. De fato,
quanto a hipermetropia são corrigíveis por lentes se apenas uma parte da superfície da retina é
apropriadas — côncavas (menos) e convexas privada de luz focalizada, então apenas essa
(mais), respectivamente — ou pela técnica cada região do globo ocular cresce anormalmente.
vez mais popular de cirurgia da córnea.
Embora o mecanismo de controle do Erros de refração. (A) No olho normal, com os

A miopia, ou miopia, é de longe crescimento do olho mediado pela luz não músculos ciliares relaxados, uma imagem de um
objeto distante é focalizada na retina. (B) Na miopia,
a ametropia mais comum; estima-se que seja totalmente compreendido, muitos
os raios de luz são focados na frente da retina.
50% da população nos Estados Unidos seja especialistas agora acreditam que a prevalência (C) Na hipermetropia, as imagens são focadas
afetada. Dado o grande número de pessoas que da miopia se deve a algum aspecto da em um ponto além da retina.
precisam de óculos, lentes de contato ou cirurgia civilização moderna – talvez aprender a ler e
para corrigir esse erro de refração, naturalmente escrever em tenra idade – que interfere com o
nos perguntamos como as pessoas míopes normal. controle de feedback da visão sobre o provavelmente, seus pais) quisessem melhorar
lidavam antes que os óculos fossem inventados desenvolvimento do olho, levando ao alongamento sua visão, eles poderiam fazê-lo praticando
há apenas alguns séculos. Do que agora se sabe anormal do globo ocular. Um corolário desta visão de longe para contrabalançar a “sobrecarga”
hipótese é que se as crianças (ou, mais de trabalho de perto. Praticamente, de
torna-se esferoidal), e a tensão exercida pelas fibras da zônula, que tende

a achatá-la. Ao visualizar objetos distantes, a força das fibras da zônula é
maior que a elasticidade da lente, e a lente assume a forma mais plana
apropriada para visualização à distância. Focar em objetos mais próximos
requer relaxar a tensão nas fibras da zônula, permitindo que a elasticidade
inerente da lente aumente sua curvatura. Esse relaxamento é realizado pela
contração esfincteriana do músculo ciliar. Como o músculo ciliar forma um
anel ao redor do cristalino, quando o músculo se contrai, os pontos de
fixação das fibras da zônula se movem em direção ao eixo central do olho.
Visão: O Olho 233
(D) Mudanças na capacidade da lente de (D)

arredondar (acomodar) com a idade. O gráfico 14 0,07
também mostra como o ponto próximo (o ponto 13
mais próximo do olho que pode ser focalizado) muda. 12
A acomodação, que é uma medida óptica do poder de 11
refração da lente, é dada em dioptrias. (Depois de
10 0,1
Westheimer, 1974.)
9
8
Alojamento
7
variar
6
É claro que a maioria das pessoas 5 0,2
provavelmente escolheria usar óculos ou 4
lentes de contato ou fazer uma cirurgia de 3

2 0,5
córnea em vez de se entregar à onerosa
1 1,0
prática diária que presumivelmente seria
0
necessária. Nem todos concordam, no entanto, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
que tal remédio seria eficaz, e vários Anos de idade)
pesquisadores (e empresas farmacêuticas) estão
explorando a possibilidade de intervenção No início da meia-idade, a capacidade de testemunho da notável capacidade do sistema
farmacológica durante o período da infância, acomodação do olho é tão reduzida que as visual de se ajustar a uma ampla variedade de
quando se presume que ocorra crescimento tarefas de visão de perto, como a leitura, tornam- demandas incomuns.
anormal do olho. De qualquer forma, é um fato se difíceis ou impossíveis (Figura D). Essa
notável que a privação de luz focalizada na retina condição é chamada de presbiopia e pode ser Referências
cause um crescimento compensatório do olho e corrigida por lentes convexas para tarefas de BOCK, G. E K. WIDDOWS (1990) Myopia and the
que esse ciclo de retroalimentação seja tão visão de perto ou por lentes bifocais se a miopia Control of Eye Growth. Ciba Foundation Symposium
facilmente perturbado. também estiver presente (o que requer uma 155. Chichester: Wiley.
Mesmo pessoas com visão normal correção negativa). A correção bifocal apresenta COSTER, DJ (1994) Física para Oftalmologistas.
(em metrópica) quando adultos jovens acabam um problema particular para quem prefere lentes Edimburgo: Churchill Livingston.
tendo dificuldade em focalizar objetos próximos. de contato. Como as lentes de contato flutuam KAUFMAN, PL E A. ALM (EDS.) (2002)
Uma das muitas consequências do Adler's Physiology of the Eye: Clinical Application,
na superfície da córnea, ter a correção de
10ª Ed. St. Louis, MO: Mosby Year Book.
envelhecimento é que o cristalino perde sua distância acima e a correção de perto abaixo
elasticidade; como resultado, a curvatura (como nos óculos bifocais convencionais) não SHERMAN, SM, TT NORTON E VA
máxima que a lente pode atingir quando o
funciona (embora as lentes de contato “omnifocais” CASAGRANDE (1977) Miopia na tampa
músculo ciliar se contrai é gradualmente tenham sido usadas recentemente com algum suturada musaranho. Res. Cérebro. 124: 154-157.
reduzida. O ponto próximo (o ponto mais próximo sucesso). Uma solução surpreendentemente WALLMAN, J., J. TURKEL E J. TRACTMAN
que pode ser colocado em foco claro) recua, e eficaz para este problema para alguns usuários (1978) Miopia extrema produzida por mudanças
os objetos (como este livro) devem estar cada de lentes de contato foi colocar uma lente de modestas na experiência visual inicial. Ciência 201:
1249-1251.
vez mais distantes do olho para focá-los na correção de perto em um olho e uma lente de
WIESEL, TN E E. RAVIOLA (1977) Miopia e aumento
retina. Em algum momento, geralmente durante correção de distância no outro! do olho após a fusão da pálpebra neonatal em macacos.
O sucesso desta abordagem é outra Natureza 266: 66-68.
reduzindo a tensão na lente. Infelizmente, as mudanças na forma da lente nem

sempre são capazes de produzir uma imagem focalizada na retina, caso em que
uma imagem nítida só pode ser focalizada com a ajuda de lentes corretivas
adicionais (ver Quadro A).
Ajustes no tamanho da pupila também contribuem para a clareza das imagens
formadas na retina. Assim como as imagens formadas por outros instrumentos
ópticos, as geradas pelo olho são afetadas por aberrações esféricas e cromáticas,
que tendem a borrar a imagem retiniana. Como essas aberrações são maiores
para os raios de luz que passam mais distantes do centro da lente,
234 Capítulo Dez
A pupila reduz a aberração esférica e cromática, assim como fechar o diafragma de

íris em uma lente de câmera melhora a nitidez de uma imagem fotográfica. Reduzir o
tamanho da pupila também aumenta a profundidade de campo, ou seja, a distância
na qual os objetos são vistos sem desfoque.
No entanto, uma pupila pequena também limita a quantidade de luz que atinge a
retina e, em condições de pouca iluminação, a acuidade visual fica limitada pelo
número de fótons disponíveis e não por aberrações ópticas.
Uma pupila ajustável fornece assim um meio eficaz de reduzir as aberrações ópticas,
enquanto maximiza a profundidade de campo na medida em que os diferentes níveis
de iluminação permitem. O tamanho da pupila é controlado pela inervação das
divisões simpática e parassimpática do sistema motor visceral, que por sua vez são
modulados por vários centros do tronco cerebral (ver Capítulos 19 e 20).
A Retina
Apesar de sua localização periférica, a retina ou porção neural do olho, na verdade
faz parte do sistema nervoso central. Durante o desenvolvimento, a retina se forma
como uma bolsa externa do diencéfalo, chamada vesícula óptica, que sofre
invaginação para formar o cálice óptico (Figura 10.3; ver também Capítulo 21). A
parede interna do cálice óptico dá origem à retina, enquanto a parede externa dá
origem ao epitélio pigmentar da retina. Este epitélio é uma estrutura fina contendo
melanina que reduz a retrodifusão da luz que entra no olho; também desempenha
um papel crítico na manutenção de fotorreceptores, renovando fotopigmentos e
fagocitando os discos fotorreceptores, cuja renovação em alta taxa é essencial para
a visão.
Consistente com seu status como uma parte completa do sistema nervoso central,
a retina compreende circuitos neurais complexos que convertem a atividade elétrica
graduada dos fotorreceptores em potenciais de ação que viajam para o cérebro por
meio de axônios no nervo óptico. Embora tenha os mesmos tipos de elementos
funcionais e neurotransmissores encontrados em outras partes do sistema nervoso
central, a retina compreende menos classes de neurônios, e estes são organizados
Figura 10.3 Desenvolvimento do
de uma maneira que tem sido menos difícil de desvendar do que os circuitos em
olho humano. (A) A retina se desenvolve
outras áreas. do cérebro. Existem cinco tipos de neurônios na retina: fotorreceptores,
como uma saída do tubo neural,
chamada de vesícula óptica. (B) A células bipolares, células ganglionares, células horizontais e células amácrinas.
vesícula óptica invagina para formar o Os corpos celulares e processos desses neurônios são empilhados em camadas
cálice óptico. (C, D) A parede interna alternadas, com os corpos celulares localizados nas camadas de células nucleares
do cálice óptico torna-se a retina neural, interna, nuclear externa e ganglionar, e os processos e contatos sinápticos localizados
enquanto a parede externa torna-se o nas camadas plexiforme interna e plexiforme externa (Figura 10.4). Um três direto
epitélio pigmentar. (A–C de Hilfer e
Yang, 1980; D cortesia de K. Tosney.)
(A) embrião de 4 mm (B) embrião de 4,5 mm (C) embrião de 5 mm (D) embrião de 7 mm
Lente
formando
Lente
Retina
copo óptico
Ventrículo vesícula óptica Epitélio

Pigmentado
Visão: O Olho 235
(A) Seção da retina (B)
Epitélio
Pigmentado
Cone Cone
um Cone Fotorreceptor
Haste Haste Haste externo
segmentos
Camada
nuclear
externa
Leve Camada
Distal plexiforme
externa
Figura 10.4 Estrutura da retina. (UMA) Horizontal

Horizontal Horizontal Bipolar
Bipolar Bipolar
Seção da retina mostrando geral célula célula
Camada
disposição das camadas da retina. (B) Fluxo de
Lateral Lateral
nuclear
informações de
Diagrama do circuito básico da retina. interna
fluxo
informações laterais
Uma cadeia de três neurônios - fotorreceptor, Amácrino
Amácrino Amácrino
célula
célula bipolar e célula ganglionar - fornece
a rota mais direta para a transmissão Camada
Proximal
informação visual para o cérebro. Células plexiforme
horizontais e células amácrinas mediam interna
interações laterais no exterior e

camadas plexiformes internas, respectivamente. o Gânglio
Gânglio Gânglio
célula
termos interno e externo designam relativo
Camada de
distâncias do centro do olho
(interno, próximo ao centro do olho; externo,
longe do centro, ou em direção ao epitélio do
pigmento). Para nervo óptico
Fibra nervosa
camada
Leve
cadeia de neurônios – célula fotorreceptora para célula bipolar para célula ganglionar – é a
principal via de fluxo de informação dos fotorreceptores para o nervo óptico.
Existem dois tipos de fotorreceptores na retina: bastonetes e cones. Ambos
tipos têm um segmento externo composto por discos membranosos que contêm
fotopigmento sensível à luz e fica adjacente ao epitélio pigmentar,
e um segmento interno que contém o núcleo da célula e dá origem aos terminais sinápticos que
entram em contato com células bipolares ou horizontais (veja também a Figura 10.8).
A absorção de luz pelo fotopigmento no segmento externo dos fotorreceptores inicia uma cascata
de eventos que altera o potencial de membrana
do receptor e, portanto, a quantidade de neurotransmissor liberada pelo
os fotorreceptores fazem sinapses nas células com as quais entram em contato. As sinapses entre
terminais fotorreceptores e células bipolares (e células horizontais) ocorrem no
camada plexiforme externa; mais especificamente, os corpos celulares dos fotorreceptores
compõem a camada nuclear externa, enquanto os corpos celulares das células bipolares
a camada nuclear interna. Os curtos processos axonais das células bipolares fazem contatos
sinápticos, por sua vez, nos processos dendríticos das células ganglionares no interior.
camada plexiforme. Os axônios muito maiores das células ganglionares formam o sistema óptico .
236 Capítulo Dez
nervo e transportar informações sobre a estimulação da retina para o resto do sistema nervoso
central.
Os dois outros tipos de neurônios na retina, células horizontais e
células amácrinas, têm seus corpos celulares na camada nuclear interna e têm
processos que são limitados às camadas plexiforme externa e interna, respectivamente (veja a
Figura 10.4). Os processos das células horizontais permitem interações laterais entre
fotorreceptores e células bipolares que mantêm a visão
sensibilidade do sistema ao contraste de luminância em uma ampla gama de intensidades de
luz. Os processos das células amácrinas são pós-sinápticos aos terminais das células bipolares
e pré-sináptica aos dendritos das células ganglionares. Diferentes subclasses de
células amácrinas são pensadas para fazer contribuições distintas para a função visual.
Uma classe de células amácrinas, por exemplo, desempenha um papel importante na
transformação das respostas sustentadas das células bipolares às mudanças na luz.
intensidade em respostas transitórias de início ou compensação exibidas por alguns tipos de
células ganglionares. Outro tipo serve como um passo obrigatório no caminho que
transmite informações dos fotorreceptores de bastonetes para as células ganglionares da retina. o
variedade de subtipos de células amácrinas ilustra a regra mais geral de que
embora existam apenas cinco tipos básicos de células da retina, pode haver
diversidade dentro de um determinado tipo de célula. Essa diversidade também é uma marca registrada da retina
células ganglionares e a base para caminhos que transmitem diferentes tipos de informação para
alvos centrais de maneira paralela (ver Capítulo 11).
À primeira vista, o arranjo espacial das camadas retinianas parece contra-intuitivo, uma vez
que os raios de luz devem passar por vários elementos não sensíveis à luz da retina, bem como
pela vasculatura retiniana (que se ramifica extensamente na superfície interna da retina— veja a
Figura 11.1) antes de chegar ao
segmentos externos dos fotorreceptores, onde os fótons são absorvidos (Figura
10.4). A razão para esta curiosa característica da organização da retina está na
relação especial que existe entre os segmentos externos dos fotorreceptores, o epitélio pigmentar
e a coróide subjacente. Lembre-se que o
os segmentos externos contêm discos membranosos que abrigam o fotopigmento sensível à luz
e outras proteínas envolvidas no processo de transdução. Esses
discos são formados perto do segmento interno do fotorreceptor e se movem
em direção à ponta do segmento externo, onde eles são derramados. O pigmento
o epitélio desempenha um papel essencial na remoção dos discos receptores gastos;
isso não é tarefa fácil, já que todos os discos nos segmentos externos são substituídos
a cada 12 dias. Além disso, o epitélio pigmentar contém a
maquinaria necessária para regenerar as moléculas de fotopigmento depois que elas
foram expostos à luz. Finalmente, os capilares na coróide subjacentes
o epitélio pigmentar é a principal fonte de nutrição para a retina.
fotorreceptores. Essas considerações funcionais provavelmente explicam por que
bastonetes e cones são encontrados na camada mais externa e não na mais interna
a retina. Eles também explicam por que as rupturas nos relacionamentos normais
entre o epitélio pigmentar e os fotorreceptores da retina, como os
que ocorrem na retinite pigmentosa têm consequências graves para a visão (Quadro
B).
Fototransdução
Na maioria dos sistemas sensoriais, a ativação de um receptor pelo estímulo apropriado

provoca a despolarização da membrana celular, estimulando uma ação
potencial e liberação do transmissor para os neurônios que contata. Na retina,
entretanto, os fotorreceptores não apresentam potenciais de ação; em vez disso, a ativação da
luz causa uma mudança gradual no potencial de membrana e um
mudança na taxa de liberação do transmissor nos neurônios pós-sinápticos. De fato,
Visão: O Olho 237
Figura 10.5 Uma gravação intracelular de um único

Flash de luz cone estimulado com diferentes quantidades de luz
(o cone foi retirado da retina da tartaruga,
Resposta de flash menos intensa o que explica o curso de tempo relativamente longo
ÿ40
da resposta). Cada traço representa a resposta
ÿ45 a um breve lampejo de intensidade variada. No
níveis de luz mais altos, as taxas de saturação de amplitude
ÿ50
de resposta (a cerca de –65 mV). A hiperpolarização
ÿ55 a resposta é característica dos fotorreceptores de vertebrados;
ÿ60 Curiosamente, alguns fotorreceptores de invertebrados
Resposta de flash mais intensa despolarizam em resposta à luz. (Depois de Schnapf
ÿ65
e Baylor, 1987.)
0 100 200 300 400 500 600
Tempo (ms)
grande parte do processamento dentro da retina é mediado por potenciais graduados,

em grande parte porque os potenciais de ação não são necessários para transmitir informações
nas distâncias relativamente curtas envolvidas.
Talvez ainda mais surpreendente seja que a luz brilhando em um fotorreceptor,
uma haste ou um cone, leva à hiperpolarização da membrana em vez da despolarização (Figura
10.5). No escuro, o receptor está em um estado despolarizado,
com um potencial de membrana de aproximadamente -40 mV (incluindo aquelas porções de
a célula que libera transmissores). Aumentos progressivos na intensidade de
iluminação fazem com que o potencial através da membrana do receptor se torne
mais negativa, uma resposta que satura quando o potencial de membrana
atinge cerca de -65 mV. Embora o sinal da mudança potencial possa parecer
estranho, o único requisito lógico para o processamento visual subsequente é uma relação
consistente entre as mudanças de luminância e a taxa de transmissão
liberação dos terminais fotorreceptores. Como em outras células nervosas, o transmissor
A liberação dos terminais sinápticos do fotorreceptor depende
canais de Ca2+ sensíveis à voltagem na membrana terminal. Assim, no escuro,
quando os fotorreceptores estão relativamente despolarizados, o número de Ca2+ aberto
canais no terminal sináptico é alta, e a taxa de liberação do transmissor
é correspondentemente grande; na luz, quando os receptores são hiperpolarizados, o
o número de canais abertos de Ca2+ é reduzido e a taxa de liberação do transmissor
também é reduzido. A razão para este arranjo incomum em comparação com outros
células receptoras sensoriais não é conhecida.
O estado relativamente despolarizado dos fotorreceptores no escuro depende
a presença de canais iônicos na membrana do segmento externo que permitem
íons Na+ e Ca2+ fluam para dentro da célula, reduzindo assim o grau de
negatividade (Figura 10.6). A probabilidade desses canais no segmento externo serem abertos ou
fechados é regulada, por sua vez, pelos níveis do nucleotídeo.
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) (como em muitos outros sistemas de segundo
mensageiro; ver Capítulo 7). No escuro, altos níveis de cGMP no exterior
segmento manter os canais abertos. À luz, no entanto, os níveis de cGMP caem
e alguns dos canais se fecham, levando à hiperpolarização do
membrana do segmento e, finalmente, a redução da liberação do transmissor na
a sinapse do fotorreceptor.
A série de alterações bioquímicas que, em última análise, leva a uma redução na
Os níveis de cGMP começam quando um fóton é absorvido pelo fotopigmento no
discos receptores. O fotopigmento contém um cromóforo absorvente de luz
(retinal, um aldeído da vitamina A) acoplado a uma das várias proteínas possíveis chamadas
opsinas que sintonizam a absorção de luz da molécula para uma região específica do espectro.
Na verdade, é o componente proteico diferente de
238 Capítulo Dez
Figura 10.6 Canais controlados por GMP Escuro Leve

cíclicos na membrana do segmento externo são Haste Haste
responsável pela luz induzida externa Na+ Ca2+ exterior Na+ Ca2+
Haste
mudanças na atividade elétrica dos fotorreceptores segmento segmento
Na+
(uma haste é mostrada aqui, mas a
mesmo esquema se aplica aos cones). No cGMP
cGMP
escuro, níveis de cGMP no segmento externo
São altas; esta molécula se liga ao Na+-
cGMP cGMP
canais permeáveis na membrana,
Lado Fora
mantendo-os abertos e permitindo
de dentro
sódio (e outros cátions) para entrar, assim

despolarizando a célula. Exposição à luz 0 0
leva a uma diminuição nos níveis de cGMP, um
fechamento dos canais e receptor ÿ+ ÿ+
hiperpolarização.
Haste Haste
interna interna
segmento segmento
Figura 10.7 Detalhes da fototransdução em

fotorreceptores de bastonetes. (A) A estrutura
molecular da rodopsina, o pigmento em o fotopigmento em bastonetes e cones que contribui para a especialização funcional
bastonetes. (B) O segundo mensageiro desses dois tipos de receptores. A maior parte do que se sabe sobre o
cascata de fototransdução. Leve
eventos moleculares de fototransdução foram adquiridos a partir de experimentos
estimulação da rodopsina no receptor
em bastonetes, em que o fotopigmento é a rodopsina (Figura 10.7A). Quando o
discos leva à ativação de uma proteína G
(transducina), que por sua vez ativa
porção retinal na molécula de rodopsina absorve um fóton, sua configuração
uma fosfodiesterase (PDE). A fosfodiesterase
mudanças do isômero 11-cis para todo-trans retinal; essa mudança desencadeia uma
hidrolisa o cGMP, reduzindo sua concentração série de alterações no componente proteico da molécula (Figura 10.7B).
no segmento externo e levando ao fechamento As mudanças levam, por sua vez, à ativação de um mensageiro intracelular
do chamada transducina, que ativa uma fosfodiesterase que hidrolisa
canais de sódio no segmento externo
membrana.
(UMA) (B)
Membrana do
segmento externo
3 PDE hidrolisa cGMP,

Opsin
C reduzindo sua concentração BPF
BPF
BPF Abrir Na+
1 estimulação luminosa canal
cGMP
de chumbos de rodopsina 2 Proteína G ativada cGMP cGMP
à ativação de um ativa cGMP Na+
proteína G, transducina fosfodiesterase
(PDE) Na+
Na+ fechado
canal
Leve Disco
Rodopsina
Disco 4 Isso leva ao
membrana fechamento de
Canais de Na+
N
ÿ
ÿÿ GTP
ÿ
11-cis retina
GTP PDE
PIB
Dentro da célula Fora da célula
Transducina
Visão: O Olho 239
Caixa B
Retinite Pigmentosa
A retinite pigmentosa (RP) refere-se a um os fotorreceptores tornam-se então o principal canal. Múltiplas mutações foram encontradas em
grupo heterogêneo de distúrbios oculares suporte da função visual. Ao longo de muitos anos, os cada um desses genes clonados. Por exemplo, no
hereditários caracterizados por perda progressiva cones também se degeneram, levando a uma perda caso do gene da rodopsina, 90 mutações diferentes
da visão devido a uma degeneração gradual dos progressiva da visão. Na maioria dos pacientes com foram identificadas entre os pacientes com ADRP.
fotorreceptores. Estima-se que 100.000 pessoas nos PR, os defeitos do campo visual começam na periferia
Estados Unidos tenham RP. Apesar do nome, a média, entre 30° e 50° do ponto de fixação foveal. As A heterogeneidade da RP em todos os níveis,
inflamação não é uma parte importante do processo regiões defeituosas aumentam gradualmente, deixando desde mutações genéticas até sintomas clínicos,
da doença; em vez disso, as células fotorreceptoras ilhas de visão na periferia e um campo central tem implicações importantes para a compreensão
parecem morrer por apoptose (determinada pela contraído – uma condição conhecida como visão de da patogênese da doença e o planejamento de
presença de fragmentação de DNA). túnel. Quando o campo visual se contrai a 20° ou terapias. Dada a complexa etiologia molecular do
menos e/ou a visão central é 20/200 ou pior, o paciente PR, é improvável que um único mecanismo celular
A classificação desse grupo de distúrbios em é categorizado como legalmente cego. explique a doença em todos os casos.
uma única rubrica é baseada nas características
clínicas comumente observadas nesses pacientes. Independentemente da mutação específica ou da

As características da RP são cegueira noturna, Padrões de herança indicam que RP sequência causal, a perda de visão mais crítica
redução da visão periférica, estreitamento dos vasos pode ser transmitido de forma ligada ao X para os pacientes com RP é devido à degeneração
retinianos e migração de pigmento do epitélio pigmentar (XLRP), autossômica dominante (ADRP) ou recessiva gradual dos cones. Em muitos casos, a proteína que
retiniano rompido para a retina, formando aglomerados (ARRP). Nos Estados Unidos, a porcentagem desses a mutação causadora de RP afeta nem é expressa
de vários tamanhos, muitas vezes próximos aos vasos tipos genéticos é estimada em 9%, 16% e 41%, nos cones; o principal exemplo é a rodopsina — o
sanguíneos retinianos (veja a figura). ). respectivamente. Quando apenas um membro de um pigmento visual específico do bastonete. Portanto, a
pedigree tem RP, o caso é classificado como “simples”, perda de cones pode ser um resultado indireto de
o que representa cerca de um terço de todos os casos. uma mutação específica do bastonete. Em
Normalmente, os pacientes notam primeiro consequência, compreender e tratar esta doença
dificuldade em enxergar à noite devido à perda de apresenta um desafio particularmente difícil.
fotorreceptores de bastonetes; o cone restante Entre os três tipos genéticos de RP,
ADRP é o mais suave. Esses pacientes
geralmente mantêm uma boa visão central até os
60 anos de idade ou mais. Em contraste, os pacientes Referências
com a forma XLRP da doença geralmente são
WELEBER, RG E K. GREGORY-EVANS (2001)
legalmente cegos aos 30 a 40 anos de idade. No Retinite pigmentosa e distúrbios afins. In Retina,
entanto, a gravidade e a idade de início dos sintomas 3ª Ed., Vol. 1: Ciência Básica e Doenças
variam muito entre os pacientes com o mesmo tipo de Retinianas Herdadas. SJ Ryan (ed. em chefe).
St. Louis, MO: Mosby Year Book, pp.
RP e mesmo dentro da mesma família (quando,
362–460.
presumivelmente, todos os membros afetados têm a
RATTNER, A., A. SUN E J. NATANS (1999)
mesma mutação genética).
Genética molecular da doença da retina humana.
Anu. Rev. Genet. 33: 89-131.
Até o momento, mutações indutoras de RP de 30 THE FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS
genes foram identificados. Muitos desses genes de Hunt Valley, MD, mantém um site que
codificam proteínas específicas de fotorreceptores, fornece informações atualizadas sobre muitas
formas de degeneração retiniana: www.blind
vários sendo associados à fototransdução nos
ness.org RETNET fornece informações
bastonetes.
Aparência característica da retina em atualizadas, incluindo referências a artigos
Entre estes últimos estão os genes para
pacientes com retinite pigmentosa. Observe os originais, sobre genes e mutações associadas
aglomerados escuros de pigmento que são a rodopsina, subunidades da cGMP fosfodiesterase à retina doenças: www.sph.uth.tmc.edu/RetNet
marca registrada desse distúrbio. e o cGMP-gated
240 Capítulo Dez
cGMP. Todos esses eventos ocorrem dentro da membrana do disco. A hidrólise pela
fosfodiesterase na membrana do disco diminui a concentração de
cGMP em todo o segmento externo e, assim, reduz o número de cGMP
moléculas que estão disponíveis para ligação aos canais na superfície do
membrana do segmento externo, levando ao fechamento do canal.
Uma das características importantes dessa complexa cascata bioquímica iniciada pela
captura de fótons é que ela proporciona uma enorme amplificação do sinal. Isto
estimou-se que uma única molécula de rodopsina ativada por luz pode ativar 800 moléculas de
transducina, aproximadamente 8% das moléculas de transducina na superfície do disco.
Embora cada molécula de transducina ative apenas
uma molécula de fosfodiesterase, cada uma delas, por sua vez, é capaz de catalisar a quebra
de até seis moléculas de cGMP. Como resultado, o
absorção de um único fóton por uma molécula de rodopsina resulta no fechamento
de aproximadamente 200 canais iônicos, ou cerca de 2% do número de canais em
cada haste que estão abertas no escuro. Esse número de fechamentos de canais causa um
mudança líquida no potencial de membrana de cerca de 1 mV.
Igualmente importante é o fato de que a magnitude dessa amplificação
varia com os níveis predominantes de iluminação, um fenômeno conhecido como
adaptação à luz. Em baixos níveis de iluminação, os fotorreceptores são os mais
sensível à luz. À medida que os níveis de iluminação aumentam, a sensibilidade diminui,
impedindo os receptores de saturar e, assim, estendendo grandemente a
gama de intensidades de luz sobre as quais operam. A concentração de Ca2+
no segmento externo parece desempenhar um papel fundamental na modulação induzida pela
luz da sensibilidade dos fotorreceptores. Os canais controlados por cGMP no segmento externo
são permeáveis tanto ao Na+ quanto ao Ca2+; assim, o fechamento induzido pela luz de
esses canais levam a uma diminuição líquida na concentração interna de Ca2+ . este
diminuição desencadeia uma série de mudanças na cascata de fototransdução, todas
dos quais tendem a reduzir a sensibilidade do receptor à luz. Por exemplo,
a diminuição do Ca2+ aumenta a atividade da quanilato ciclase, o cGMP
enzima sintetizadora, levando a um aumento nos níveis de cGMP. Da mesma forma, o
diminuição de Ca2+ aumenta a afinidade dos canais controlados por cGMP para cGMP,
reduzindo o impacto da redução induzida pela luz dos níveis de cGMP. Os efeitos reguladores
do Ca2+ na cascata de fototransdução são apenas uma parte do
o mecanismo que adapta a sensibilidade da retina aos níveis de iluminação de fundo; outra
contribuição importante vem das interações neurais
entre as células horizontais e os terminais fotorreceptores (veja abaixo).
Uma vez iniciados, mecanismos adicionais limitam a duração dessa cascata de amplificação
e restauram as várias moléculas aos seus estados inativados. o
A proteína arrestina, por exemplo, bloqueia a capacidade da rodopsina ativada de
ativa a transducina e facilita a quebra da rodopsina ativada.
O all-trans retinal então dissocia-se da opsina, difunde-se no citosol
do segmento externo, é convertido em all-trans retinol e é transportado para fora
do segmento externo e no epitélio pigmentar, quando apropriado
enzimas finalmente o convertem em 11-cis retinal. Depois de ser transportado de volta
no segmento externo, o 11-cis retinal se recombina com a opsina nos discos receptores. A
reciclagem da rodopsina é extremamente importante para manter
a sensibilidade à luz dos fotorreceptores. Mesmo sob intensos níveis de iluminação, a taxa de
regeneração é suficiente para manter um número significativo de
moléculas de fotopigmento ativo.
Especialização Funcional dos Sistemas de Haste e Cone

Os dois tipos de fotorreceptores, bastonetes e cones, são distinguidos pela forma
(do qual derivam seus nomes), o tipo de fotopigmento que
Visão: O Olho 241
(A) Haste (B) Cone Figura 10.8 Diferenças estruturais entre hastes e cones. Embora
geralmente semelhantes em estrutura, hastes (A) e cones (B) diferem em seu tamanho
Discos e forma, bem como na disposição dos discos membranosos em
seus segmentos externos.
Exterior Citoplasmático
segmento espaço
Exterior
Plasma
segmento
membrana
Cílio
Mitocôndria
Interno Interno
segmento segmento
Núcleo
Sináptica Sináptica Sináptica

terminal vesículas terminal
coloração, distribuição pela retina e padrão de conexões sinápticas (Fig. 10.8). Essas
propriedades refletem o fato de que os sistemas de haste e cone (o
receptores e suas conexões dentro da retina) são especializados para diferentes aspectos da
visão. O sistema de hastes tem resolução espacial muito baixa, mas é
extremamente sensível à luz; é, portanto, especializado para sensibilidade no
despesa de resolução. Por outro lado, o sistema de cones tem resolução espacial muito alta,
mas é relativamente insensível à luz; é, portanto, especializado para acuidade em detrimento da
sensibilidade. As propriedades do sistema de cone também permitem
humanos e muitos outros animais para ver cores.
A faixa de iluminação sobre a qual as hastes e cones operam é mostrada
na Figura 10.9. Nos níveis mais baixos de luz, apenas as hastes são ativadas. Tal
A percepção mediada por bastonetes é chamada de visão escotópica. A dificuldade de fazer
discriminações visuais finas sob condições de luz muito baixa, onde apenas o
sistema de haste está ativo é uma experiência comum. O problema é principalmente o
má resolução do sistema de hastes (e, em menor grau, o fato de haver
não há percepção de cor em luz fraca porque os cones não estão envolvidos a um
grau significativo). Embora os cones comecem a contribuir para a percepção visual
aproximadamente ao nível da luz das estrelas, a discriminação espacial neste nível de luz ainda é
muito pobre. À medida que a iluminação aumenta, os cones tornam-se cada vez mais dominantes
na determinação do que é visto e são o principal determinante da percepção sob condições
relativamente brilhantes, como iluminação interna normal ou
luz solar. As contribuições dos bastonetes para a visão desaparecem quase inteiramente na
chamada visão fotópica porque sua resposta à luz satura - isto é, a
o potencial de membrana de bastonetes individuais não varia mais em função da iluminação
porque todos os canais de membrana estão fechados (veja a Figura 10.5).
A visão mesópica ocorre em níveis de luz nos quais tanto os bastonetes quanto os cones
contribuem – no crepúsculo, por exemplo. A partir dessas considerações deve-se
claro que a maior parte do que pensamos como “ver” normal é mediada pela
sistema de cones, e que a perda da função do cone é devastadora, como ocorre em
242 Capítulo Dez
Luminância (log cd/mÿ2)

ÿ6 ÿ4 ÿ2 0 24 68
Luz das estrelas Luar Iluminação interna Luz solar
Luminância de
papel branco em:
Sem visão de cores Boa visão de cores

Pouca acuidade Melhor acuidade
Função visual Escotópico Mesópico Fotofoto 50% alvejante
Absoluto Cone Haste Melhor Indireto Dano

limite limite saturação acuidade escopo possível
começa oftalmológico
Figura 10.9 A faixa de luminância

valores sobre os quais o sistema visual
opera. Nos níveis mais baixos de iluminação, idosos portadores de degeneração macular (Quadro C). Pessoas
apenas as hastes são ativadas. Cones que perderam a função de cone são legalmente cegos, enquanto aqueles que perderam
começam a contribuir para a percepção função de haste só tem dificuldade em enxergar em baixos níveis de iluminação
sobre o nível de luz das estrelas e são os
(cegueira noturna; ver Caixa B).
apenas receptores que funcionam sob
Diferenças nos mecanismos de transdução utilizados pelos dois receptores
condições relativamente claras.
tipos é um fator importante na capacidade de bastonetes e cones para responder a diferentes
faixas de intensidade de luz. Por exemplo, as hastes produzem uma resposta confiável a um
um único fóton de luz, enquanto mais de 100 fótons são necessários para produzir uma resposta
comparável em um cone. Não é, porém, que os cones não
efetivamente capturar fótons. Em vez disso, a mudança na corrente produzida por um único
captura de fótons em cones é comparativamente pequena e difícil de distinguir
do ruído. Outra diferença é que a resposta de um cone individual não
não saturar em altos níveis de iluminação constante, como faz a resposta da haste.
Embora as hastes e os cones se adaptem para operar em uma faixa de luminância
valores, os mecanismos de adaptação dos cones são mais eficazes. Essa diferença na adaptação é
aparente no curso do tempo da resposta dos bastonetes
e cones para flashes de luz. A resposta de um cone, mesmo a um flash de luz brilhante
que produz a mudança máxima na corrente dos fotorreceptores, recupera em
cerca de 200 milissegundos, mais de quatro vezes mais rápido que a recuperação da haste.
O arranjo dos circuitos que transmitem informações de haste e cone para
as células ganglionares da retina também contribuem para as diferentes características da visão
escotópica e fotópica. Na maioria das partes da retina, sinais de bastonetes e cones
convergem nas mesmas células ganglionares; ou seja, células ganglionares individuais respondem
para entradas de haste e cone, dependendo do nível de iluminação. o
os estágios iniciais das vias que ligam bastonetes e cones às células ganglionares, no entanto, são
amplamente independentes. Por exemplo, o caminho dos bastonetes para as células ganglionares
envolve uma classe distinta de células bipolares (chamadas bastonetes bipolares) que,
ao contrário das células bipolares de cone, não entra em contato com as células ganglionares da retina. Em vez disso, vara
As células bipolares fazem sinapse com os processos dendríticos de uma classe específica de
célula amácrina que faz junções comunicantes e sinapses químicas com os terminais dos cones
bipolares; esses processos, por sua vez, fazem contatos sinápticos
os dendritos das células ganglionares na camada plexiforme interna. Como consequência, os circuitos
que ligam os bastonetes e cones às células ganglionares da retina diferem
dramaticamente em seu grau de convergência. Cada célula bipolar de bastonete é contatada por um
número de bastonetes, e muitas células bipolares de bastonete entram em contato com um determinado
célula amácrina. Em contraste, o sistema de cones é muito menos convergente. Desta forma,
cada célula ganglionar da retina que domina a visão central (chamada gan anão
Visão: O Olho 243
Caixa C
Degeneração macular
Estima-se que seis milhões de pessoas nos receptores. A AMD úmida tende a progredir A forma mais comum de degeneração macular
Estados Unidos sofram de uma condição rapidamente e pode causar danos graves; perda juvenil é conhecida como doença de Stargardt,
conhecida como degeneração macular relacionada rápida da visão central pode ocorrer em apenas que é herdada como autossômica recessiva. Os
à idade (DMRI), que causa uma perda progressiva alguns meses. O tratamento para esta forma da pacientes geralmente são diagnosticados antes dos
da visão central. Como a visão central é fundamental doença é a terapia a laser. 20 anos. Embora a progressão da perda de visão
para a visão, as doenças que afetam a mácula (veja Ao transferir energia térmica, o feixe de laser seja variável, a maioria desses pacientes é
a Figura 11.1) limitam severamente a capacidade de destrói os vasos sanguíneos com vazamento sob legalmente cega aos 50 anos. Mutações que causam
realizar tarefas visuais. a mácula, diminuindo assim a taxa de perda de a doença de Stargardt foram identificadas no gene
De fato, a DMRI é a causa mais comum de perda visão. Uma desvantagem dessa abordagem é que ABCR , que codifica uma proteína que transporta os
de visão em pessoas com mais de 55 anos e sua a alta energia térmica fornecida pelo feixe também retinóides através da membrana fotorreceptora.
incidência está aumentando com o aumento da destrói o tecido saudável próximo. Uma melhoria Assim, o ciclo visual de regeneração do fotopigmento
porcentagem de idosos na população. no tratamento a laser da AMD envolve um pode ser interrompido nesta forma de degeneração
medicamento ativado por luz para atingir os vasos macular, presumivelmente por proteínas disfuncionais
O problema subjacente, que permanece sanguíneos anormais. Uma vez que a droga é codificadas pelo gene anormal.
mal compreendido, é a degeneração dos administrada, pulsos de laser de energia
fotorreceptores. Normalmente, os pacientes relativamente baixa direcionados aos vasos
percebem primeiro um embaçamento da visão sanguíneos anormais são entregues para estimular Curiosamente, o gene ABCR é expresso apenas em
central ao realizar tarefas como leitura. As imagens a droga, que por sua vez destrói os vasos bastonetes, sugerindo que os cones podem ter suas
também podem aparecer distorcidas. Um gráfico sanguíneos anormais com dano mínimo ao tecido próprias enzimas de ciclo visual.
semelhante a papel gráfico conhecido como grade circundante.
de Amsler é usado como um teste simples para os
primeiros sinais de AMD. Ao focar em um ponto Os restantes 90% dos casos de AMD são a Referências
marcado no meio da grade, o paciente pode avaliar forma não exsudativa ou “seca”. Nesses pacientes FINE, SL, JW BERGER, MG MAGUIRE E AC HO
se as linhas paralelas e perpendiculares na grade há um desaparecimento gradual do epitélio pigmentar (2000) Terapia medicamentosa: Degeneração
parecem borradas ou distorcidas. A visão central da retina, resultando em áreas circunscritas de macular relacionada à idade. NEJM 342: 483-492.
turva geralmente progride para pontos cegos na atrofia. SARKS, SH E JP SARKS (2001) Degeneração
visão central e, na maioria dos casos, ambos os Como a perda de fotorreceptores segue o macular relacionada à idade – forma atrófica. In
Retina, 3ª Ed., Vol. 2: Retina Médica. SJ
olhos são eventualmente envolvidos. desaparecimento do epitélio pigmentar, as áreas
Ryan (ed.-chefe). St. Louis, MO: Mosby Year
retinianas afetadas têm pouca ou nenhuma função
Book, pp. 1071–1102.
visual. A perda de visão da DMRI seca ocorre mais ELMAN, MJ E SL FINE (2001) Degeneração
Embora o risco de desenvolver DMRI gradualmente, geralmente ao longo de muitos anos. macular exsudativa relacionada à idade. In Retina,
aumenta claramente com a idade, as causas da Esses pacientes geralmente retêm alguma visão 3ª Ed., Vol. 2: Retina Médica. SJ Ryan (ed.- chefe).
doença não são conhecidas. Vários estudos têm central, embora a perda possa ser grave o suficiente St. Louis, MO: Mosby Year Book, pp. 1103–114.
implicado fatores hereditários, doenças para comprometer o desempenho de tarefas que

cardiovasculares, fatores ambientais, como DEUTMAN, AF (2001) Distrofias maculares.
exigem ver detalhes. Infelizmente, atualmente não
In Retina, 3ª Ed., Vol. 2: Retina Médica. SJ
tabagismo e exposição à luz, e causas nutricionais. há tratamento para DMRI seca. Uma nova
Ryan (ed.-chefe). St. Louis, MO: Mosby Year
De fato, pode ser que tudo isso contribua para o abordagem radical e bastante fascinante que Book, pp. 1186–1240.
risco de desenvolver DMRI. oferece alguma promessa envolve o reposicionamento THE FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS
cirúrgico da retina para longe da área anormal. de Hunt Valley, MD, mantém um site que
Em termos descritivos, a degeneração fornece informações atualizadas sobre muitas
formas de degeneração retiniana: www.blind
macular é amplamente dividida em dois tipos.
ness.org RETNET fornece informações
Na forma exsudativa-neovascular, ou “úmida”
atualizadas, incluindo referências a artigos
AMD, que é responsável por 10% de todos os Ocasionalmente, degeneração macular
originais, sobre genes e mutações associadas
casos, o crescimento anormal dos vasos ocorre em indivíduos muito mais jovens. à retina doenças: www.sph.uth.tmc.edu/RetNet
sanguíneos ocorre sob a mácula. Esses vasos Muitos desses casos são causados por várias
sangüíneos vazam fluido e sangue para a retina mutações, cada uma com suas próprias
e causam danos ao photore manifestações clínicas e causa genética. o
244 Capítulo Dez
células glionares) recebe entrada de apenas uma célula bipolar de cone, que, por sua vez, é
contatado por um único cone. A convergência torna o sistema de hastes um
detector de luz, porque pequenos sinais de muitos bastonetes são agrupados para gerar uma
grande resposta na célula bipolar. Ao mesmo tempo, a convergência
reduz a resolução espacial do sistema de hastes, uma vez que a fonte de um sinal
em uma célula bipolar de bastonete ou célula ganglionar da retina pode ter vindo de qualquer lugar
dentro de uma área relativamente grande da superfície da retina. A relação um-para-um dos
cones com as células bipolares e ganglionares é, obviamente, exatamente o que é necessário
para maximizar a acuidade.
Distribuição anatômica de bastonetes e cones

A distribuição de bastonetes e cones pela superfície da retina também tem
consequências importantes para a visão (Figura 10.10). Apesar do fato de que a percepção em
níveis típicos de luz diurna é dominada por
visão, o número total de bastonetes na retina humana (cerca de 90 milhões)
excede o número de cones (aproximadamente 4,5 milhões). Como resultado, a densidade de
bastonetes é muito maior do que cones na maior parte da retina. No entanto, este
relacionamento muda drasticamente na fóvea, uma região altamente especializada de
a retina central que mede cerca de 1,2 milímetros de diâmetro (Figura
10.11). Na fóvea, a densidade do cone aumenta quase 200 vezes, atingindo, em sua
centro, a maior densidade de empacotamento do receptor em qualquer lugar da retina. este
a alta densidade é alcançada diminuindo o diâmetro dos segmentos externos do cone de tal forma
que os cones foveais se assemelham a hastes em sua aparência. o
o aumento da densidade de cones na fóvea é acompanhado por um declínio acentuado na
a densidade dos bastões. De fato, os 300 µm centrais da fóvea, chamados de fove ola, são
totalmente livres de hastes.
A densidade extremamente alta de receptores de cone na fóvea e a relação de um para um
com células bipolares e células ganglionares da retina (ver anteriormente),
dota este componente do sistema de cones com a capacidade de mediar
alta acuidade visual. À medida que a densidade do cone diminui com a excentricidade e o grau
de convergência para as células ganglionares da retina aumenta, a acuidade é marcadamente
reduzido. Apenas 6° excêntrico à linha de visão, a acuidade é reduzida em 75%, um fato
Figura 10.10 Distribuição de hastes e

cones na retina humana. O gráfico ilustra que os
cones estão presentes em
160
densidade em toda a retina, com
140
pico agudo no centro da fóvea. óptico
Disco
Por outro lado, os bastonetes estão presentes em altas 120

densidade na maior parte da retina, 100
Bastões Bastões
com um declínio acentuado na fóvea. Caixas 80
Densidade
receptor
(mmÿ2
103)
do
×
no topo ilustram a aparência do rosto

60
em seções através dos segmentos externos
dos fotorreceptores em diferentes excentricidades. 40
O aumento da densidade de cones 20
Cones Cones
na fóvea é acompanhada por uma notável 0
redução no diâmetro de suas 80 60 40 20 0 20 40 60 80
segmentos externos. Temporal Excentricidade (graus) Nasal
Visão: O Olho 245
Figura 10.11 Corte transversal esquemático através da fóvea humana. A sobreposição

as camadas celulares e os vasos sanguíneos são deslocados para que a luz seja submetida
a um mínimo de espalhamento antes que os fótons atinjam os segmentos externos dos cones
no centro da fóvea, chamados de foveola.
Cones Capilares Bastões Células bipolares

Epitélio Pigmentado
Coróide
Camada nuclear externa
Avascular
Camada nuclear interna zona
Camada de células ganglionares Fovéola

Células ganglionares
Fóvea
que pode ser prontamente apreciada ao tentar ler as palavras em qualquer linha de
esta página além da palavra que está sendo fixada. A restrição de maior acuidade
visão para uma região tão pequena da retina é a principal razão pela qual os humanos passam
tanto tempo movendo seus olhos (e cabeças) ao redor - na verdade, direcionando o
fóveas dos dois olhos para objetos de interesse (ver Capítulo 19). É também a razão pela qual
os distúrbios que afetam o funcionamento da fóvea têm efeitos tão devastadores sobre a visão
(ver Quadro C). Por outro lado, a exclusão de hastes do
fóvea, e sua presença em alta densidade longe da fóvea, explicam por que
o limiar para detectar um estímulo de luz é menor fora da região de
visão central. É mais fácil ver um objeto escuro (como uma estrela fraca) olhando
ligeiramente afastado dele, de modo que o estímulo caia na região da retina
que é mais rico em bastonetes (veja a Figura 10.10).
Outra característica anatômica da fóvea (que literalmente significa “poço”) que
contribui para a acuidade superior do sistema de cone é que as camadas de células
corpos e processos que cobrem os fotorreceptores em outras áreas do
retina são deslocados ao redor da fóvea, e especialmente da fovéola (veja a Figura
10.11). Como resultado, os fótons são submetidos a um mínimo de espalhamento antes
atingem os fotorreceptores. Finalmente, outra fonte potencial de
distorção que se encontra no caminho da luz para os receptores - os vasos sanguíneos da
retina - são desviados para longe da fovéola. Esta região central da fóvea é
portanto, dependente da coróide subjacente e do epitélio pigmentar para
oxigenação e sustentação metabólica.
Cones e visão de cores

Uma propriedade especial do sistema de cones é a visão de cores. A percepção da cor permite
humanos (e muitos outros animais) para discriminar objetos com base na
distribuição dos comprimentos de onda da luz que eles refletem para o olho. Enquanto as
diferenças na luminância (ou seja, a intensidade geral da luz) são muitas vezes suficientes
para distinguir os objetos, a cor adiciona outra dimensão perceptiva que é especialmente
útil quando as diferenças de luminância são sutis ou inexistentes. A cor obviamente nos dá
uma maneira bem diferente de perceber e descrever o mundo
Vivemos no.
246 Capítulo Dez
Ao contrário dos bastonetes, que contêm um único fotopigmento, existem três tipos de
cones que diferem no fotopigmento que contêm. Cada um desses fotopigmentos tem uma
sensibilidade diferente à luz de diferentes comprimentos de onda, e para
essa razão são referidos como “azul”, “verde” e “vermelho” ou, mais apropriadamente, cones
de comprimento de onda curto (S), médio (M) e longo (L)—termos que
descrevem mais ou menos suas sensibilidades espectrais (Figura 10.12). Esta nomenclatura
implica que os cones individuais fornecem informações de cor para o comprimento de onda da
luz que os excita melhor. De fato, cones individuais, como bastonetes, são
totalmente daltônicos em que sua resposta é simplesmente um reflexo do número
de fótons que eles capturam, independentemente do comprimento de onda do fóton (ou,
mais propriamente, sua energia vibracional). É impossível, portanto, determinar se a mudança
no potencial de membrana de um cone particular
surgido da exposição a muitos fótons em comprimentos de onda para os quais o receptor
é relativamente insensível, ou menos fótons em comprimentos de onda para os quais é mais
confidencial. Essa ambiguidade só pode ser resolvida comparando a atividade em
diferentes classes de cones. Com base nas respostas do gânglio individual
células em níveis mais altos na via visual (veja o Capítulo 11), comparações desse tipo estão
claramente envolvidas em como o sistema visual extrai
informações de cores de estímulos espectrais. Apesar desses insights, uma compreensão
completa dos mecanismos neurais subjacentes à percepção de cores foi
indescritível (Caixa D).
Muitas informações adicionais sobre a visão de cores vieram de estudos de
indivíduos com habilidades anormais de detecção de cores. Deficiências de visão de cores
resultar da falha hereditária em fazer um ou mais dos pigmentos do cone ou de uma alteração
nos espectros de absorção dos pigmentos do cone (ou,
raramente, de lesões nas estações centrais que processam informações de cores; Vejo
Capítulo 11). Em condições normais, a maioria das pessoas pode combinar qualquer cor em um
estímulo de teste ajustando a intensidade de três fontes de luz sobrepostas
gerando comprimentos de onda longos, médios e curtos. O fato de apenas três
tais fontes são necessárias para combinar (quase) todas as cores percebidas é forte
Curto Bastões Médio Longo
100
50
Figura 10.12 Visão de cores. A luz
espectros de absorção dos quatro
fotopigmentos na retina humana normal.
(Lembre-se de que a luz é definida como radiação
eletromagnética com comprimentos de onda
entre ~400 e 700 nm.) O sólido
curvas indicam os três tipos de cone
opsinas; a curva tracejada mostra a haste 0
rodopsina para comparação. Absorção
é definido como o valor logarítmico da
intensidade da luz incidente dividido pela 400 450 500 550 600 650
intensidade da luz transmitida. Comprimento de onda (nm)
Visão: O Olho 247
Caixa D
A Importância do Contexto na Percepção da Cor
Ver as cores logicamente exige que as respostas a luz branca parecia bastante diferente em reconheceu mesmo antes da morte de Land
da retina a diferentes comprimentos de onda sejam cores (por exemplo, verde e marrom) continuou em 1991, no entanto, que sua chamada teoria
comparadas de alguma forma. A descoberta dos a ter suas respectivas cores mesmo quando os do retinox não funcionava em todas as
três tipos de cones humanos e seus diferentes três iluminadores foram ajustados para que a luz circunstâncias e era, em qualquer caso, uma
espectros de absorção é corretamente considerada, retornada das superfícies “verdes” produzisse descrição e não uma explicação. Uma explicação
portanto, como a base para a visão humana de exatamente as mesmas leituras nos três alternativa para esses aspectos contextuais da
cores. No entanto, ainda não está claro como telefotômetros que tinha vindo anteriormente da visão de cores é que a cor, como o brilho, é gerada
esses tipos de cones humanos e os neurônios de superfície “marrom” – uma demonstração empiricamente de acordo com o que os estímulos
ordem superior com os quais entram em contato impressionante de constância de cor. espectrais tipicamente significaram na experiência
(ver Capítulo 11) produzem as sensações de cor. passada (ver Quadro E).
De fato, essa questão tem sido debatida por Os fenômenos de contraste de cores e
algumas das maiores mentes da ciência (Hering, constância de cores levaram a um debate Referências
Helmholtz, Maxwell, Schroedinger e Mach, para moderno acalorado sobre como as percepções de LAND, E. (1986) Recentes avanços na teoria
citar apenas alguns) desde que Thomas Young cores são geradas, que agora se estende por Retinex. Vis. Res. 26: 7–21.
propôs pela primeira vez que os humanos devem várias décadas. Para Land, a resposta estava em PURVES, D. E RB LOTTO (2003) Por que vemos
ter três “partículas” receptivas diferentes – ou uma série de equações raciométricas que o que fazemos: uma teoria empírica da visão,
seja, , os três tipos de cone. poderiam integrar os retornos espectrais de capítulos 5 e 6. Sunderland MA: Sinauer
Associates, pp. 89-138.
diferentes regiões ao longo de toda a cena. Foi rec
Um problema fundamental é que, embora
as atividades relativas de três tipos de cones (UMA) (B)
possam explicar mais ou menos as cores
percebidas em experimentos de correspondência
de cores realizados em laboratório, a percepção
de cores é fortemente influenciada pelo contexto.
Por exemplo, uma mancha que retorna exatamente
o mesmo espectro de comprimentos de onda para
o olho pode parecer bem diferente dependendo de
seu entorno, um fenômeno chamado contraste de
cor (Figura A). Além disso, as manchas de teste
que retornam diferentes espectros ao olho podem
parecer da mesma cor, um efeito chamado de
constância de cor (Figura B). Embora esses
fenômenos fossem bem conhecidos no século XIX,
eles não tiveram um lugar central na teoria da
visão de cores até o trabalho de Edwin Land na

década de 1950. Em sua demonstração mais
famosa, Land (que entre outras conquistas fundou
a empresa Polaroid e se tornou bilionário) usou
uma colagem de papéis coloridos que foram
chamados de “os Land Mondrians” por causa de
sua semelhança com o trabalho dos holandeses.
artista Piet Mondrian.
A gênese dos efeitos de contraste e constância exatamente pelo mesmo contexto. Os dois
painéis demonstram os efeitos na cor aparente quando duas superfícies alvo refletivas semelhantes
Usando um fotômetro telemétrico e três
(A) ou duas superfícies alvo refletivas diferente (B) são apresentadas no mesmo contexto em que
iluminadores ajustáveis gerando luz de
todas as informações fornecidas são consistentes com iluminação que difere apenas em intensidade.
comprimento de onda curto, médio e longo, Land As aparências das superfícies alvo relevantes em um contexto neutro são mostradas nas inserções
mostrou que duas manchas que em abaixo. (De Purves e Lotto, 2003)
248 Capítulo Dez
confirmação do fato de que a sensação de cor é baseada nos níveis relativos de atividade
em três conjuntos de cones com diferentes espectros de absorção. Que a visão de cores é
tricromática foi reconhecido pela primeira vez por Thomas Young no início do século XIX
(assim, pessoas com visão de cores normal são chamadas de tricromatas). Para cerca de
5 a 6% da população masculina nos Estados Unidos e uma porcentagem muito menor da
população feminina, no entanto, a visão de cores é mais limitada. Apenas duas larguras de
banda de luz são necessárias para combinar todas as cores que esses indivíduos podem
perceber; a terceira categoria de cores simplesmente não é vista. Essa dicromacia, ou
“daltonismo”, como é comumente chamada, é herdada como uma característica recessiva
ligada ao sexo e existe em duas formas: protanopia, na qual todas as correspondências de
cores podem ser alcançadas usando apenas luz verde e azul, e deuteranopia, em que
todas as correspondências podem ser alcançadas usando apenas luz azul e vermelha. Em
outra grande classe de deficiências de cores, todas as três fontes de luz (ou seja,
comprimentos de onda curtos, médios e longos) são necessárias para fazer todas as
combinações de cores possíveis, mas as combinações são feitas usando valores
significativamente diferentes daqueles usados pela maioria dos indivíduos. . Alguns desses
tricromatas anômalos requerem mais vermelho do que o normal para combinar com outras
cores (tricromatas protanômalos); outros requerem mais verde do que o normal (tricromatas
deuteranômalos).
Jeremy Nathans e seus colegas da Universidade Johns Hopkins forneceram uma
compreensão mais profunda dessas deficiências de visão de cores ao identificar e
sequenciar os genes que codificam os três pigmentos de cone humanos (Figura 10.13). Os
genes que codificam os pigmentos vermelho e verde apresentam um alto grau de homologia
de sequência e ficam adjacentes uns aos outros no cromossomo X, explicando assim a
prevalência de daltonismo em homens. Em contraste, o gene do pigmento sensível ao azul
é encontrado no cromossomo 7 e é bem diferente em sua sequência de aminoácidos.
Esses fatos sugerem que os genes do pigmento vermelho e verde evoluíram relativamente
recentemente, talvez como resultado da duplicação de um único gene ancestral; eles
também explicam por que a maioria das anormalidades da visão de cores envolve os
pigmentos de cone vermelho e verde.
Os dicromatas humanos carecem de um dos três pigmentos de cone, ou porque o gene
correspondente está ausente ou porque existe como um híbrido dos genes do pigmento
vermelho e verde (veja a Figura 10.13). Por exemplo, alguns dicromatas não possuem o
gene do pigmento verde, enquanto outros têm um gene híbrido que se acredita produzir
um pigmento semelhante ao vermelho nos cones “verdes”. Os tricromatas anômalos
também possuem genes híbridos, mas esses genes elaboram pigmentos
gene do pigmento Gene do pigmento

vermelho verde
Evento cruzado
Diferentes eventos de cruzamento podem levar a:

Figura 10.13 Muitas deficiências de visão
de cores são o resultado de alterações (1) Gene híbrido
genéticas nos pigmentos do cone vermelho
Padrões em
ou verde devido ao cruzamento de
homens daltônicos
cromossomos durante a meiose. Essa (2) Perda do gene
recombinação pode levar à perda de um gene,
à duplicação de um gene ou à formação de
um híbrido com características distintas das (3) Duplicação de gene (não afeta a visão de cores)
dos genes normais.
Visão: O Olho 249
cujas propriedades espectrais se situam entre as dos pigmentos vermelho e verde normais. Assim, embora
a maioria dos tricromatas anômalos tenha conjuntos distintos de
cones de comprimento de onda médio e longo, há mais sobreposição em seus espectros de absorção do
que em tricromatas normais e, portanto, menos diferença em como o
dois conjuntos de cones respondem a um determinado comprimento de onda (com anomalias resultantes em
percepção de cores).
Circuitos retinianos para detectar mudanças de luminância Apesar da
natureza esteticamente agradável da visão de cores, a maioria das informações nas cenas visuais consiste
em variações espaciais na intensidade da luz (uma
e filme branco, por exemplo, tem a maioria das informações uma versão colorida
tem, embora seja deficiente em alguns aspectos e geralmente seja menos divertido de assistir).
Como os padrões espaciais de luz e escuridão que incidem sobre os fotorreceptores são
decifrado por alvos centrais tem sido um problema irritante (Quadro E). Para entender o que é realizado
pelos circuitos neurais complexos dentro da retina
durante esse processo, é útil começar considerando as respostas das células ganglionares da retina
individuais a pequenos pontos de luz. Stephen Kuffler, trabalhando
na Universidade Johns Hopkins na década de 1950, foi pioneiro nessa abordagem ao caracterizar as Figura 10.14 As respostas das células
respostas de células ganglionares únicas na retina do gato. Ele descobriu que ganglionares da retina centradas e descentralizadas
estimulação de diferentes regiões do
cada célula ganglionar responde à estimulação de um pequeno pedaço circular do
seus campos receptivos. Painéis superiores
retina, que define o campo receptivo da célula (veja o Capítulo 8 para discussão
indicam a sequência de tempo do estímulo
campos receptivos). Com base nessas respostas, Kuffler distinguiu duas classes
mudanças. (A) Efeitos do ponto de luz no
de células ganglionares, centro “ligado” e centro “desligado” (Figura 10.14).
centro de campo receptivo. (B) Efeitos do escuro
Acender um ponto de luz no centro do campo receptivo de uma célula ganglionar no centro produz ponto no centro do campo receptivo. (C)
uma explosão de potenciais de ação. O mesmo estímulo aplicado Efeitos do ponto de luz no centro seguidos
ao centro do campo receptivo de uma célula ganglionar descentralizada reduz a taxa de pela adição de luz no
cercam.
(UMA) (B) (C) Centro mais

cercar
Ponto de luz Mancha escura Centro
no centro no centro
só
t3
t2 t2 t2
t1 t1 t1
t0 t0 t0
++
+++
++++
+++
++
No centro
célula ganglionar
+++++ +
+++++++
++++ +++++
++++ ++++
+++ +++
+++ +++
+++ +++
++++ + ++ +
+++++++
+++
++++ ++++
Fora do centro
célula ganglionar
t0 t1 t2 t0 t1 t2 t0 t1 t2 t3
Tempo Tempo Tempo
250 Capítulo Dez
Caixa E
A Percepção da Intensidade da Luz

Entendendo a ligação entre a retina A luz pode ser gerada por muitas combinações às fontes de luminância do mundo real
estimulação e o que vemos (percepção) é sem diferentes de iluminação e e não à intensidade da luz como tal, esta
dúvida o problema central na propriedades de refletância da superfície). Desde para a ambiguidade do estímulo retiniano apresenta
visão, e a relação de luminância (uma ser bem sucedido um observador tem que responder um dilema. Uma solução plausível para
medição física da intensidade da luz)
e brilho (a sensação provocada por
(UMA)
intensidade da luz) é provavelmente o mais simples
lugar para considerar este desafio.
Conforme indicado no texto, como vemos
as diferenças de brilho (ou seja, contraste)
entre territórios adjacentes com
luminâncias depende em primeira instância
na taxa de disparo relativa das células ganglionares
da retina, modificada por interações laterais. No
entanto, há um problema com
a suposição de que o sistema nervoso central
o sistema simplesmente “lê” esses dados relativos
taxas de atividade das células ganglionares para detectar
brilho. A dificuldade, como na percepção da cor, é

(B)
que o brilho de um determinado
alvo é marcadamente afetado por seu contexto
maneiras que são difíceis ou impossíveis de
explicar em termos da saída da retina como
tal. As figuras anexas, que
ilustrar dois brilhos simultâneos
ilusões de contraste, ajude a esclarecer este ponto.
Na Figura A, aparecem dois quadrados cinza
fotometricamente idênticos (equiluminantes)
diferentemente brilhante em função do
(C)
fundo em que são apresentados.

Uma interpretação convencional deste
fenômeno é que o campo receptivo
propriedades ilustradas nas Figuras 10.14
até 10.17 fazem com que as células ganglionares disparem
de forma diferente dependendo se o
envolvente do alvo equiluminante é
escuro ou claro. A demonstração da Figura B, no
entanto, mina esta explicação, pois neste caso o
alvo cercado por área mais escura na verdade
parece mais escuro do que o mesmo alvo

cercado por uma área mais clara.
Uma interpretação alternativa de lumi
percepção financeira que pode explicar
esses fenômenos intrigantes é que as percepções de
brilho são geradas em uma base estatística como um
(A) Ilusão padrão de contraste de brilho simultâneo. (B) Outra ilusão de contraste de brilho
meio de lidar com
simultâneo que é difícil de explicar em termos convencionais. (C) Caricaturas de alguns
a ambiguidade inerente da luminância possíveis fontes da ilusão de contraste de brilho simultâneo padrão em (A). (Cortesia de
(ou seja, o fato de que um determinado valor de lumi R. Beau Lotto e Dale Purves.)
Visão: O Olho 251
a incerteza inerente da relação entre os valores superfícies refletoras em quantidades semelhantes de luminância de acordo com as probabilidades
de luminância e seus luz, como em uma comparação do alvo relativas das possíveis fontes do
fontes reais seria gerar o patches nos cubos do meio e da direita. estímulo é que as percepções geradas em
sensação de brilho provocada por um Um expediente - e talvez o único - desta forma dar ao observador o melhor
determinada luminância (por exemplo, no brilho como o sistema visual pode lidar com isso chance de fazer o comportamento adequado
dos patches de teste idênticos na figura) ambiguidade é gerar a percepção respostas a questões profundamente ambíguas
com base no que a luminância do do estímulo na Figura A (e na Figura B) estímulos.
os patches de teste normalmente empiricamente, ou seja, com base no que o

estar na experiência passada do ser humano os patches de destino normalmente se mostravam Referências
observadores. Para obter a essência desta importantes no passado. Uma vez que o equiluminante
ADELSON, EH (1999) Percepção da luz e
explicação, considere a Figura C, que ilustra metas terão surgido de uma variedade de ilusões de leveza. In The Cognitive
o ponto em que os dois remendos de alcatrão possíveis fontes, faz sentido ter Neurosciences, 2ª Ed. M. Gazzaniga (ed.).
equiluminantes na Figura A poderiam ter sido o brilho provocado pelas manchas Cam bridge, MA: MIT Press, pp. 339–351.
gerado por duas superfícies pintadas de forma determinado estatisticamente pelo relativo PURVES, D. E RB LOTTO (2003) Por que nós
diferente em diferentes iluminantes, como em um
Veja o que fazemos: uma teoria empírica da visão,
frequência de ocorrência dessa luminância no
Capítulos 3 e 4. Sunderland MA: Sinauer
comparação dos patches de destino no contexto particular em que
Associados, pp. 41-87.
cubos da esquerda e do meio, ou dois da mesma forma ele é apresentado. A vantagem de ver
descarga, e quando o ponto de luz é desligado, a célula responde com um

explosão de potenciais de ação (Figura 10.14A). Padrões complementares de atividade são
encontrados para cada tipo de célula quando uma mancha escura é colocada no receptor.
centro de campo (Figura 10.14B). Assim, as células no centro aumentam sua descarga
taxa de incrementos de luminância no centro do campo receptivo, enquanto fora do centro
as células aumentam sua taxa de descarga para decréscimos de luminância no receptor
centro de campo.
Células ganglionares localizadas e descentralizadas estão presentes em números aproximadamente iguais.

Os campos receptivos têm distribuições sobrepostas, de modo que cada ponto
a superfície da retina (isto é, cada parte do espaço visual) é analisada por vários
no centro e várias células ganglionares fora do centro. Uma razão para ter esses
dois tipos distintos de células ganglionares da retina foi sugerido por Peter Schiller
e seus colegas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, que examinaram os efeitos da inativação
farmacológica das células ganglionares centrais em
a capacidade de um macaco para detectar uma variedade de estímulos visuais. Após o silenciamento
nas células ganglionares centrais, os animais apresentaram déficit na capacidade de detectar
estímulos mais claros que o fundo; no entanto, eles ainda podiam ver
objetos que eram mais escuros que o fundo.
Essas observações implicam que informações sobre aumentos ou diminuições na
a luminância é transportada separadamente para o cérebro pelos axônios desses dois tipos diferentes
de células ganglionares da retina. Ter “canais” de luminância separados
significa que as mudanças na intensidade da luz, quer aumente ou diminua, são
sempre transmitida ao cérebro por um número aumentado de potenciais de ação.
Como as células ganglionares se adaptam rapidamente às mudanças na luminância, seu “repouso”
a taxa de descarga em iluminação constante é relativamente baixa. Embora um aumento
na taxa de descarga acima do nível de repouso serve como um sinal confiável, uma diminuição na
taxa de disparo de uma taxa de descarga inicialmente baixa pode não. Assim, tendo
alterações de luminância sinalizadas por duas classes de células adaptáveis fornecem informações
inequívocas sobre os incrementos e decréscimos de luminância.
As diferenças funcionais entre esses dois tipos de células ganglionares podem ser
compreendidos em termos tanto de sua anatomia quanto de suas propriedades fisiológicas.
252 Capítulo Dez
laços e relacionamentos (Figura 10.15). As células ganglionares no centro e fora do centro têm
dendritos que se arborizam em estratos separados da camada plexiforme interna, formando
sinapses seletivamente com os terminais das células bipolares de centro e descentralização
que respondem a aumentos e diminuições de luminância, respectivamente (Figura
10.15A). Como mencionado anteriormente, a principal diferença entre o gânglio
células e células bipolares reside na natureza de sua resposta elétrica. Como a maioria
outras células da retina, as células bipolares têm potenciais graduados em vez de
Figura 10.15 Circuito responsável por potenciais de ação. A despolarização gradual das células bipolares leva a um aumento
centro de campo receptivo gerador na liberação do transmissor (glutamato) em suas sinapses e conseqüente despolarização das
respostas das células ganglionares da retina. (UMA) células ganglionares no centro que elas contatam via AMPA, cainato,
Anatomia funcional das entradas do cone para e receptores NMDA.
o centro de uma célula ganglionar receptiva A resposta seletiva das células bipolares on e off-center aos incrementos e decréscimos
campo. Um mais indica um sinal de conservação
de luz é explicada pelo fato de que elas expressam diferentes
sinapse; um menos representa uma sinapse
tipos de receptores de glutamato (Figura 10.15A). As células bipolares descentralizadas têm
de inversão de sinal. (B) Respostas de vários tipos de
receptores ionotrópicos (AMPA e cainato) que fazem com que as células se despolarizem em
células à apresentação de um
resposta ao glutamato liberado dos terminais fotorreceptores. Em contraste,
ponto de luz no centro do gânglio
campo receptivo celular. (C) Respostas de vários tipos as células bipolares no centro expressam um glutamato metabotrópico acoplado à proteína G
de células à apresentação de um receptor (mGluR6). Quando ligados ao glutamato, esses receptores ativam uma
mancha escura no centro do gânglio cascata intracelular que fecha os canais de Na+ controlados por cGMP , reduzindo
campo receptivo celular.
(UMA) (B) (C)
Ponto de luz Mancha escura

no centro no centro
Cercar Centro Cercar
t2 t2
t1 t1
t0 t0
Cone central Cone central
Centro
Glutamato cone
AMPA
mGluR6 cainato t0 t1 t2 t0 t1 t2
– +
Tempo Tempo
Célula bipolar Célula bipolar Célula bipolar Célula bipolar

no centro descentralizada no centro descentralizada
Célula bipolar Célula bipolar
no centro descentralizada
Glutamato
+
t1 t2 t1 t2 t1 t2 t1 t2
+
AMPA,
cainato, Célula Célula ganglionar Célula Célula ganglionar
NMDA ganglionar no centro descentralizada ganglionar no centro descentralizada
Célula Célula ganglionar

ganglionar no centro descentralizada
t1 t2 t1 t2 t1 t2 t1 t2
Visão: O Olho 253
atual e hiperpolarizando a célula. Assim, o glutamato tem efeitos opostos sobre

essas duas classes de células, células bipolares despolarizantes descentralizadas e células
hiperpolarizantes descentralizadas. Sinapses de fotorreceptores com células bipolares descentralizadas
são chamados de conservadores de sinal, uma vez que o sinal da mudança no potencial de
membrana da célula bipolar (despolarização ou hiperpolarização) é o mesmo que
que no fotorreceptor (Figura 10.15B,C). As sinapses dos fotorreceptores com as células bipolares
no centro são chamadas de inversão de sinal porque a mudança no potencial de membrana da
célula bipolar é oposta à do fotorreceptor.
A fim de compreender a resposta de células bipolares de centro e de centro para
mudanças na intensidade da luz, lembre-se de que os fotorreceptores hiperpolarizam em
resposta a incrementos de luz, diminuindo sua liberação de neurotransmissor
(Figura 10.15B). Nestas condições, as células bipolares no centro contactadas por
os fotorreceptores são liberados da influência hiperpolarizante do transmissor do fotorreceptor e
despolarizam. Em contraste, para células descentralizadas,
a redução do glutamato representa a retirada de um agente despolarizante
influência, e essas células hiperpolarizam. Os decréscimos na intensidade da luz naturalmente têm
o efeito oposto nessas duas classes de células bipolares, células hiperpolarizantes no centro e
despolarizantes no centro (Figura 10.15C).
O trabalho de Kuffler também chamou a atenção para o fato de que as células ganglionares da retina
não agem como simples fotodetectores. De fato, a maioria das células ganglionares são
relativamente pobres em sinalizar diferenças no nível de iluminação difusa.
Em vez disso, eles são sensíveis às diferenças entre o nível de iluminação que
cai no centro do campo receptivo e o nível de iluminação que cai sobre
o surround - isto é, ao contraste de luminância. O centro de uma célula ganglionar
campo receptivo é circundado por uma região concêntrica que, quando estimulada,
antagoniza a resposta à estimulação do centro do campo receptivo (veja a Figura 10.14C). Por
exemplo, quando um ponto de luz é movido do centro da
campo receptivo de uma célula no centro em direção à sua periferia, a resposta do
célula ao ponto de luz diminui (Figura 10.16). Quando o ponto cai completamente fora do centro (ou
seja, no entorno), a resposta da célula
cai abaixo do seu nível de repouso; a célula é efetivamente inibida até a distância
do centro é tão grande que a mancha não cai mais no campo receptivo
em tudo, caso em que a célula retorna ao seu nível de disparo de repouso. Fora do centro
Leve ++ ++ ++ ++ ++
+++ +++ +++ +++ +++
++++ ++++ ++++ ++++ ++++
++++ +++ +++ +++ +++
++ ++ ++ ++ ++
100
80
60
Figura 10.16 Taxa de descarga de um

40 célula ganglionar no centro para um ponto de luz
Nível espontâneo em função da distância do ponto
de atividade do centro de campo receptivo. Zero em
o eixo x corresponde ao centro; em um
20
01 23 4 5 distância de 5°, o ponto fica fora da
Distância (graus) do centro do campo receptivo campo receptivo.
254 Capítulo Dez
Figura 10.17 Respostas de uma

população hipotética de gânglio no centro Escuro
UMA
células cujos campos receptivos (A-E) são B

++
distribuídos por uma borda claro-escuro. +++ C
++++
+++ ++ D
As células cuja atividade é mais ++ +++
++++ ++
+++ +++ E
afetados têm campos receptivos que se encontram ++
Borda ++++
+++
++
+++
ao longo da borda claro-escuro. ++ ++++
+++ ++
++ +++
Leve ++++
+++
No centro ++
E
UMA
C
resposta
Taxa
de
B Espontâneo
nível de atividade
Posição
células exibem um antagonismo surround semelhante. Estimulação do ambiente por

A luz se opõe à diminuição na taxa de disparo que ocorre quando o centro é estimulado sozinho
e reduz a resposta aos decréscimos de luz no centro
(compare as Figuras 10.14A e 10.14C).
Por causa de seu entorno antagônico, as células ganglionares respondem muito
mais vigorosamente a pequenos pontos de luz confinados aos seus centros de campo receptivo
do que a grandes pontos, ou à iluminação uniforme do campo visual (ver
Figura 10.14C).
Para apreciar como o antagonismo centro-surround torna a célula ganglionar
sensível ao contraste de luminância, considere os níveis de atividade em uma hipótese
população de células ganglionares no centro cujos campos receptivos são distribuídos
através de uma imagem retiniana de uma borda clara-escura (Figura 10.17). Os neurônios cujos
as taxas de disparo são mais afetadas por esse estímulo - ou aumentadas (neurônio D)
ou diminuído (neurônio B) - são aqueles com campos receptivos que se encontram ao longo do
borda claro-escuro; aqueles com campos receptivos completamente iluminados (ou
completamente escurecidos) são menos afetados (neurônios A e E). Assim, a informação
fornecida pela retina às estações visuais centrais para processamento posterior
não dá peso igual a todas as regiões da cena visual; em vez disso, é
enfatiza as regiões onde há diferenças de luminância.
Contribuição dos Circuitos Retinianos para a Adaptação à Luz
Além de tornar as células ganglionares especialmente sensíveis às bordas claro-escuras da cena

visual, os mecanismos centro-surround fazem um
contribuição para o processo de adaptação à luz. Conforme ilustrado para uma célula no centro
na Figura 10.18, a taxa de resposta de uma célula ganglionar a um pequeno ponto de
luz acesa em seu centro de campo receptivo varia em função da intensidade do ponto
intensidade. Na verdade, a taxa de resposta é proporcional à intensidade do ponto ao longo de um
intervalo de cerca de uma unidade de log. No entanto, a intensidade da iluminação local
necessário para evocar uma determinada taxa de descarga depende do plano de fundo
nível de iluminação. Os aumentos no nível de iluminação de fundo são
acompanhado por mudanças adaptativas na faixa de operação da célula, de modo que
Visão: O Olho 255
400 Figura 10.18 Uma série de curvas que

ÿ5 ilustram a taxa de descarga de uma única
célula ganglionar central até o início de uma
ÿ4 ÿ1
ÿ3 ÿ2 0 pequeno ponto de luz de teste no centro de
300 seu campo receptivo. Cada curva representa
a taxa de descarga evocada por manchas de
intensidade variável em um nível de fundo
constante de iluminação, que é
200 dado pelos números vermelhos na parte superior
cada curva (o fundo mais alto
nível é 0, o mais baixo –5). A resposta
a frequência é proporcional à intensidade do estímulo
100
em uma faixa de 1 unidade logarítmica, mas a
faixa de operação muda para a direita
nível de iluminação de fundo
aumenta.
0
9 x 10ÿ5 9 x 10ÿ4 9 x 10ÿ3 9 x 10ÿ2 9 x 10ÿ1 9
Testar luminância do ponto (cd/m2)
maiores intensidades de estímulo são necessárias para atingir a mesma taxa de descarga.
Assim, a taxa de disparo não é uma medida absoluta da intensidade da luz, mas sim sinaliza a diferença
do nível de iluminação de fundo.
Porque a gama de intensidades de luz sobre a qual podemos ver é enorme
em comparação com a estreita faixa de taxas de descarga de células ganglionares (ver Figura
10.9), os mecanismos adaptativos são essenciais. Ao dimensionar as células ganglionares
resposta aos níveis de iluminação ambiente, toda a faixa dinâmica de um
a taxa de disparo do neurônio é usada para codificar informações sobre diferenças de intensidade
ao longo do intervalo de valores de luminância que são relevantes para uma determinada cena visual.
Devido à organização antagônica do centro circundante do gânglio da retina
células, o sinal enviado para o cérebro da retina minimiza o plano de fundo
nível de iluminação (veja a Figura 10.14). Esse arranjo provavelmente explica por que o brilho relativo
dos objetos permanece praticamente o mesmo ao longo de um período de tempo.
ampla gama de condições de iluminação. Sob luz solar intensa, por exemplo, a impressão
nesta página reflete consideravelmente mais luz para os olhos do que na sala
leve. Na verdade, a impressão reflete mais luz na luz do sol do que o papel reflete na
luz do quarto; no entanto, continua a parecer preto e a página branca, dentro ou fora de casa.
Assim como o mecanismo responsável por gerar o on- e off-center
Em resposta, o contorno antagônico das células ganglionares é um produto de interações que ocorrem
nos estágios iniciais do processamento da retina (Figura 10.19). Muito
do antagonismo é pensado para surgir através de conexões laterais estabelecidas por
células horizontais e terminais receptores. Células horizontais recebem sinapse
entradas de terminais fotorreceptores e são ligados através de junções comunicantes com um
vasta rede de outras células horizontais distribuídas por uma ampla área da superfície da retina. Como
resultado, a atividade nas células horizontais reflete os níveis de iluminação em uma ampla área da
retina. Embora os detalhes de suas ações
não são totalmente claros, acredita-se que as células horizontais exerçam sua influência por meio de
a liberação do neurotransmissor diretamente nos terminais dos fotorreceptores, regulando a quantidade
de transmissor que os fotorreceptores liberam nos
dendritos celulares.
A liberação de glutamato dos terminais fotorreceptores tem um efeito despolarizante

em células horizontais (sinapse de conservação de sinal), enquanto o transmissor
de células horizontais (GABA) tem uma influência hiperpolarizante nos terminais fotorreceptores (sinapse
de inversão de sinal) (Figura 10.19A). Como resultado, a rede
O efeito das entradas da rede celular horizontal é opor-se às mudanças na
256 Capítulo Dez
(UMA) (B)
Centro mais
surround
Apenas
centro
t2
t1
t0
Centro Despolarização
cone horizontal mediada
por células
Hiperpolarização Cercar
mediada por Centro
transdução
t0 t1 t2
Tempo
Cercar Cercar Célula Célula
cone cone horizontal horizontal
Centro
cone
– –
– –
+ ++ +
–
t1 t2 t1 t2
No centro
célula bipolar
Célula
horizontal
Célula bipolar
no centro
+
t1 t2
Célula
ganglionar no centro
Célula
ganglionar no centro
t1 t2
Figura 10.19 Circuito responsável por gerar o campo receptivo circundante de uma
célula ganglionar da retina no centro. (A) Anatomia funcional das entradas de células
horizontais responsáveis pelo antagonismo surround. Um sinal de mais indica uma sinapse
de conservação de sinal; um menos representa uma sinapse de inversão de sinal. (B)
Respostas de vários tipos de células à apresentação de um ponto de luz no centro do
campo receptivo (t1) seguido pela adição de estimulação luminosa no entorno (t2). A
estimulação luminosa do surround leva à hiperpolarização das células horizontais e a uma
diminuição na liberação do transmissor inibitório (GABA) nos terminais dos fotorreceptores.
O efeito final é despolarizar o terminal do cone central, compensando grande parte da
hiperpolarização induzida pela cascata de transdução no segmento externo do cone central.
Visão: O Olho 257
potencial de membrana do fotorreceptor que são induzidos por eventos de fototransdução no

segmento externo. Como esses eventos levam a cercar
a supressão em uma célula ganglionar no centro é ilustrada na Figura 10.19. UMA
pequeno ponto de luz centrado em um fotorreceptor fornecendo entrada para o centro
do campo receptivo da célula ganglionar produz uma forte hiperpolarização
resposta no fotorreceptor. Nessas condições, mudanças no potencial de membrana das
células horizontais que fazem sinapse com o fotorreceptor
terminais são relativamente pequenos, e a resposta do fotorreceptor à luz
é amplamente determinado por sua cascata de fototransdução (Figura 10.19B). Com
a adição de luz ao ambiente, no entanto, o impacto da horizontal
rede torna-se significativamente maior; a redução induzida pela luz
liberação de glutamato dos fotorreceptores no entorno leva a uma
forte hiperpolarização das células horizontais cujos processos convergem
no terminal do fotorreceptor no centro do campo receptivo. A redução na liberação de GABA
das células horizontais tem um efeito despolarizante sobre
o potencial de membrana do fotorreceptor central, reduzindo a resposta evocada pela luz e,
finalmente, reduzindo a taxa de disparo do centro
célula ganglionar.
Assim, mesmo nos estágios iniciais do processamento visual, os sinais neurais não
não representam os números absolutos de fótons que são capturados pelos receptores, mas
sim a intensidade relativa da estimulação - quanto a corrente
nível de estimulação difere dos níveis ambientais. Embora possa parecer que o
ações das células horizontais diminuem a sensibilidade da retina, elas desempenham um papel
papel crítico em permitir que toda a gama de energia elétrica do fotorreceptor
resposta (cerca de 30 mV) a ser aplicada à gama limitada de intensidades de estímulo que
estão presentes em qualquer momento. Os mecanismos de rede de
adaptação descrita aqui funciona em conjunto com mecanismos celulares
nos segmentos externos do receptor que regulam a sensibilidade da cascata de fototransdução
em diferentes níveis de luz. Juntos, eles permitem que os circuitos retinianos transmitam os
aspectos mais salientes das mudanças de luminância para a região central.
estágios do sistema visual descritos no capítulo seguinte.
Resumo
A luz que incide sobre os fotorreceptores é transformada pelos circuitos da retina em
um padrão de potenciais de ação que os axônios das células ganglionares transmitem ao
centros no cérebro. Esse processo começa com a fototransdução, uma cascata bioquímica
que, em última análise, regula a abertura e o fechamento do íon.
canais na membrana do segmento externo do fotorreceptor, e
assim, a quantidade de neurotransmissor que o fotorreceptor libera. Dois sistemas de
fotorreceptores – bastonetes e cones – permitem que o sistema visual se encontre
as demandas conflitantes de sensibilidade e acuidade, respectivamente. As células
ganglionares da retina operam de forma bastante diferente das células fotorreceptoras. O
arranjo central dos campos receptivos das células ganglionares torna esses neurônios
particularmente sensível ao contraste de luminância e relativamente insensível ao
nível geral de iluminação. Também permite que a retina se adapte, de modo que
pode responder de forma eficaz sobre a enorme gama de intensidades iluminantes em
o mundo. A organização subjacente é gerada pelas interações sinápticas entre fotorreceptores,
células horizontais e células bipolares no
camada plexiforme externa. Como resultado, o sinal enviado para os centros visuais no
cérebro já é altamente processado quando sai da retina, enfatizando
aqueles aspectos da cena visual que transmitem mais informações.
Leitura Adicional FASENKO, EE, SS KOLESNIKOV E AL

LYUBARSKY (1985) Indução por GMP cíclico de
HART, WMJ (ed.) (1992) Adler's Physiology of
o Olho: Aplicação Clínica, 9ª Ed. São Luís,
condutância catiônica na membrana plasmática de MO: Mosby Year Book.
Avaliações
segmento externo do bastonete da retina. Natureza 313: HELMHOLTZ, HLF VON (1924) Helmholtz's
ARSHAVSKY, VY, TD LAMB E EN PUGH 310-313.
JR. (2002) proteínas G e fototransdução. Tratado de Óptica Fisiológica, vol. I-III.
Anu. Rev. Fisiol. 64: 153-187. KUFFLER, SW (1953) Padrões de descarga e Trad. da Terceira Edição Alemã por JP
organização funcional da retina de mamíferos. C. Southall. Menasha, WI: George Banta Publishing
BURNS, ME E DA BAYLOR (2001) Ativação,
J. Neurofisiol. 16: 37-68. Company.
desativação e adaptação em células fotorreceptoras de
vertebrados. Anu. Rev. Neu
NATANS, J., D. THOMAS E DS HOGNESS HOGAN, MJ, JA ALVARADO E JE WED DELL (1971)
rosa. 24: 779-805. (1986) Genética molecular da cor humana Histologia do Olho Humano: Uma
visão: Os genes que codificam azul, verde e Atlas e livro didático. Filadélfia: Saunders.
NATHANS, J. (1987) Biologia Molecular do Visual pigmentos vermelhos. Ciência 232: 193-202. HUBEL, DH (1988) Olho, Cérebro e Visão, Série
pigmentos. Anu. Rev. Neurosci. 10: 163-194.
NATANS, J., TP PIANTANIDA, R. EDDY, TB Científica da Biblioteca Americana. Nova York: W.
SCHNAPF, JL E DA BAYLOR (1987) Como SHOWS E DS HOGNESS (1986) Molecular H. Freeman.
células fotorreceptoras respondem à luz. Sci. genética da variação herdada na cor humana HURVICH, L. (1981) Color Vision. Sunderland,
Amer. 256 (abril): 40–47. visão. Ciência 232: 203-210.
MA: Sinauer Associates, pp. 180–194.
STERLING, P. (1990) Retina. No Sináptico SCHILLER, PH, JH SANDELL E JHR OGLE, KN (1964) Pesquisas em Binocular
Organização do Cérebro, GM Shepherd (ed.). MAUNSELL (1986) Funções do “on” e Visão. Hafner: Nova York.
Nova York: Oxford University Press, pp. canais “desligados” do sistema visual. Natureza
170-213. 322: 824-825. OYSTER, C. (1999) O Olho Humano: Estrutura
e Função. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
STRYER, L. (1986) Cascata GMP cíclica de WERBLIN, FS E JE DOWLING (1969) Organização da
visão. Anu. Rev. Neurosci. 9: 87-119.
retina do filhote de lama, Nec turus maculosus. II.
Gravação intracelular. J. POLYAK, S. (1957) O Sistema Visual Vertebrado.
Papéis Originais Importantes Neurofisiol. 32: 339-354. Chicago: The University of Chicago Press.
BAYLOR, DA, MGF FUORTES E PM RODIECK, RW (1973) A Retina Vertebrada.
O'BRYAN (1971) Campos receptivos de cones em Livros São Francisco: WH Freeman.
a retina da tartaruga. J. Fisiol. (Londres) 214: BARLOW, HB E JD MOLLON (1982) O
265-294. RODIECK, RW (1998) Primeiros passos na visão.
Sentidos. Londres: Cambridge University Press. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
DOWLING, JE E FS WERBLIN (1969) Organização da DOWLING, JE (1987) A Retina: Uma Parte Acessível WANDELL, BA (1995) Fundamentos da Visão.
retina do filhote de lama, Nec turus maculosus. I. do Cérebro. Cambridge, MA: Belknap Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Estrutura sináptica. J. Neurofisiol. 32: 315-338. Imprensa.
FAIN, GL (2003) Transdução Sensorial. Sun Derland,

ENROTH-CUGELL, C. E RM SHAPLEY (1973) MA: Sinauer Associates.
Adaptação e dinâmica das células ganglionares da
retina de gatos. J. Fisiol. 233: 271-309.
Capítulo 11
Visual Central
Caminhos
Visão geral
A informação fornecida pela retina inicia interações entre múltiplos

subdivisões do cérebro que eventualmente levam à percepção consciente do
cena visual, ao mesmo tempo estimulando reflexos mais convencionais como
como ajustar o tamanho da pupila, direcionar os olhos para alvos de interesse e
regulando os comportamentos homeostáticos que estão ligados ao ciclo dia/noite. o
as vias e estruturas que medeiam essa ampla gama de funções são necessariamente
diversas. Destes, a via visual primária da retina para o
núcleo geniculado lateral dorsal no tálamo e para o núcleo primário
o córtex visual é o componente mais importante e certamente o mais estudado do sistema
visual. Diferentes classes de neurônios dentro deste
O caminho codifica as variedades de informações visuais – luminância, diferenças
espectrais, orientação e movimento – que vemos. O processamento paralelo de diferentes
categorias de informação visual continua em
vias que se estendem além do córtex visual primário, fornecendo uma variedade de
áreas visuais nos lobos occipital, parietal e temporal. Áreas visuais do
lobo temporal estão principalmente envolvidos no reconhecimento de objetos, enquanto aqueles em
o lobo parietal estão preocupados com o movimento. A visão normal depende da
integração de informações em todas essas áreas corticais. Os processos subjacentes à
percepção visual não são compreendidos e continuam sendo um dos desafios centrais da
neurociência moderna.
Projeções Centrais das Células Ganglionares da Retina Os
axônios das células ganglionares saem da retina através de uma região circular em sua parte nasal
chamado de disco óptico (ou papila óptica), onde eles se agrupam para formar
o nervo óptico. Esta região da retina não contém fotorreceptores e,
por ser insensível à luz, produz o fenômeno perceptivo
conhecido como ponto cego (Quadro A). O disco óptico é facilmente identificado como um
área circular esbranquiçada quando a retina é examinada com um oftalmoscópio;
também é reconhecido como o local a partir do qual a artéria e veias oftálmicas
entrar (ou sair) do olho (Figura 11.1). Além de ser um marco retiniano conspícuo, a
aparência do disco óptico é um indicador útil da pressão intracraniana. O espaço
subaracnóideo que circunda o nervo óptico é contínuo com o do cérebro; como resultado,
o aumento da pressão intracraniana - um
sinal de problemas neurológicos graves, como uma lesão que ocupa espaço - pode
ser detectado como papiledema, um inchaço do disco óptico.
Os axônios do nervo óptico seguem um curso direto para o quiasma óptico na
base do diencéfalo. Em humanos, cerca de 60% dessas fibras cruzam na
quiasma, enquanto os outros 40% continuam em direção ao tálamo e o alcatrão do mesencéfalo
fica do mesmo lado. Uma vez passado o quiasma, os axônios das células ganglionares em cada
259
260 Capítulo Onze
Figura 11.1 A superfície da retina do olho esquerdo, vista

com um oftalmoscópio. O disco óptico é a região
onde os axônios das células ganglionares deixam a retina para formar
o nervo óptico; caracteriza-se também pela entrada
e saída, respectivamente, das artérias oftálmicas e
veias que irrigam a retina. A mácula lútea pode ser
visto como uma área distinta no centro do eixo óptico
(o disco óptico encontra-se nasalmente); a mácula é a região
Mácula lútea
a retina que tem a maior acuidade visual. A fóvea é
uma depressão ou poço de cerca de 1,5 mm de diâmetro que se encontra Fóvea
o centro da mácula (ver Capítulo 10).
Disco óptico
(papila)
Ramo da
veia oftálmica
Ramo da
artéria oftálmica
lado formam o trato óptico. Assim, o trato óptico, ao contrário do nervo óptico, contém
fibras de ambos os olhos. O cruzamento parcial (ou decussação) da célula ganglionar
axônios no quiasma óptico permite informações de pontos correspondentes no
as duas retinas sejam processadas por aproximadamente o mesmo local cortical em
cada hemisfério, uma questão importante que será considerada na próxima seção.
Os axônios das células ganglionares no trato óptico atingem várias estruturas em
o diencéfalo e o mesencéfalo (Figura 11.2). O principal alvo no dien cephalon é o núcleo
geniculado lateral dorsal do tálamo. Neurônios
no núcleo geniculado lateral, como suas contrapartes no tálamo
relés de outros sistemas sensoriais, enviam seus axônios para o córtex cerebral via
a cápsula interna. Esses axônios passam por uma porção da cápsula interna chamada radiação
óptica e terminam no córtex visual primário, ou
córtex estriado (também conhecido como área 17 de Brodmann ou V1), que se encontra
em grande parte ao longo e dentro da fissura calcarina no lobo occipital. o
A via retinogeniculoestriada, ou via visual primária, transmite informações essenciais para
a maior parte do que é considerado visão. Assim, danos em qualquer ponto ao longo desta rota
resultam em graves deficiências visuais.
Um segundo alvo principal dos axônios das células ganglionares é uma coleção de neurônios
que fica entre o tálamo e o mesencéfalo em uma região conhecida como
pretectum. Embora pequeno em tamanho comparado ao núcleo geniculado lateral,
o pretectum é particularmente importante como centro de coordenação para a
reflexo pupilar à luz (isto é, a redução no diâmetro da pupila que
ocorre quando luz suficiente incide sobre a retina) (Figura 11.3). O componente inicial da via do
reflexo pupilar à luz é uma projeção bilateral da
retina ao pretectum. Os neurônios pré-tetais, por sua vez, projetam-se para o núcleo de Edinger
Westphal, um pequeno grupo de células nervosas que fica próximo ao núcleo
do nervo oculomotor (III nervo craniano) no mesencéfalo. O núcleo phal de Edinger-West
contém os neurônios parassimpáticos pré-ganglionares que enviam
seus axônios através do nervo oculomotor para terminar em neurônios no nervo ciliar.
Vias Visuais Centrais 261
Figura 11.2 Projeções centrais das células

ganglionares da retina. Axônios de células ganglionares
terminam no geniculado lateral
Ótico
Ótico trato núcleo do tálamo, a porção superior
nervo
colículo, o pretectum e o hipotálamo. Para
maior clareza, apenas o cruzamento
Hipotálamo: axônios do olho direito são mostrados (ver
Ótico
quiasma regulação dos está olhando para a superfície inferior de
ritmos
o cérebro).
circadianos
Lateral
Pretectum:
geniculado
núcleo controle reflexo
da pupila e da
lente
Ótico
radiação
Colículo superior:
orientando o
movimentos
de cabeça e olhos
Córtex estriado
Figura 11.3 O circuito responsável

gânglio (ver Capítulo 19). Neurônios no gânglio ciliar inervam o músculo para o reflexo pupilar à luz. Este caminho
constrictor na íris, que diminui o diâmetro da pupila quando inclui projeções bilaterais de
ativado. A luz brilhante no olho leva assim a um aumento na atividade de da retina ao pretectum e projeções do
neurônios pré-tetais, que estimulam os neurônios de Edinger-Westphal e os pretectum ao
neurônios do gânglio ciliar eles inervam, constringindo assim a pupila. Núcleo de Edinger-Westphal. Neurônios em
Além de seu papel normal na regulação da quantidade de luz que entra o núcleo de Edinger-Westphal termina no
olho, o reflexo pupilar fornece uma importante ferramenta diagnóstica que gânglio ciliar e os neurônios no gânglio
ciliar inervam
permite ao médico testar a integridade do aparelho sensorial visual, a
os músculos constritores pupilares.
fluxo motor para os músculos pupilares e as vias centrais que Observe que os axônios aferentes ativam
ambos os núcleos de Edinger-Westphal via
neurônios no pretectum.
Pós-ganglionares Córnea
parassimpático
fibra
Pupila
músculo
constritor Humor
aquoso
Íris
Nervo óptico
Lente
Retina
Gânglio ciliar
Vítreo
Pré-ganglionares
humor
parassimpático
fibra no crânio
nervo III
Edinger
Westphal
núcleo
Pretectum
Superior
colículo
262 Capítulo Onze
Caixa A
O ponto cego
É lógico supor que um defeito no campo para cima e para baixo de modo que córtex cujos campos receptivos estão na
visual (chamado escotoma) decorrente de seu caminho fique entre as duas marcas representação do disco óptico podem ser
danos na retina ou vias visuais centrais seria horizontais. Para provar que a informação da ativados pela estimulação das regiões que
óbvio para o indivíduo que sofre de tal região do espaço visual delimitada pelas circundam o disco óptico do olho contralateral,
patologia. marcas realmente não é percebida, coloque sugerindo que o “preenchimento” do ponto
Quando o déficit envolve uma região um centavo dentro da área demarcada. Quando cego é baseado em mecanismos corticais que
periférica do campo visual, no entanto, um você fixa o X com os dois olhos e depois fecha integram informações de diferentes pontos do
escotoma geralmente passa despercebido o olho esquerdo, a moeda desaparece, um olho. campo visual, o mecanismo deste
até que um acidente de carro ou algum outro evento aparentemente mágico que surpreendeu fenômeno marcante não é claro.
acidente revele dramaticamente a perda a corte real francesa quando foi relatado pela Herman von Helmholtz apontou no século
sensorial. Na verdade, todos nós temos um primeira vez pelo filósofo natural Edmé Mariotte XIX que pode ser que essa parte do mundo
escotoma fisiológico do qual não temos em 1668. visual seja ignorada, o lápis sendo completado
consciência, o chamado “ponto cego”. O ponto Como podemos ignorar um defeito tão no ponto cego porque o resto da cena
cego é a lacuna substancial em cada campo grande no campo visual (tipicamente cerca simplesmente “colapsa” em torno dele.
visual monocular que corresponde à localização de 5°–8°)? O disco óptico está localizado na
do disco óptico, a região da retina livre de retina nasal de cada olho. Com ambos os
receptores onde o nervo óptico deixa o olho olhos abertos, a informação sobre a região Referências
(veja a Figura 11.1). correspondente do espaço visual está, FIORANI, M., MGP ROSA, R. GATTASS E CE
Para encontrar o “ponto cego” do olho naturalmente, disponível na retina temporal ROCHA-MIRANDA (1992) Dynamic sur rounds
direito, feche o olho esquerdo e fixe o X do outro olho. Mas esse fato não explica por of receptive fields in estriate córtex: A Physiological
mostrado na figura aqui, segurando o livro a que o ponto cego permanece sem ser Base for Perceptual Completion? Proc. Nacional
Acad. Sci. EUA 89: 8547-8551.
cerca de 30 a 40 centímetros de distância. detectado com um olho fechado. Quando o
Agora pegue um lápis na mão direita e, mundo é visto monocularmente, o sistema
GILBERT, CD (1992) Integração horizontal e
sem quebrar a fixação, mova a ponta visual parece “preencher” a parte que falta da dinâmica cortical. Neurônio 9: 1-13.
lentamente em direção ao X do lado direito da cena com base nas informações fornecidas RAMACHANDRAN, VS E TL GREGORY
página. Em algum momento, a ponta do lápis pelas regiões ao redor do disco óptico. Para (1991) Preenchimento perceptual de escotomas
(na verdade, toda a ponta do lápis) observar esse fenômeno, observe o que induzidos artificialmente na visão humana.
Natureza 350: 699-702.
desaparecerá; marque este ponto e continue a acontece quando um lápis ou algum outro
mover o lápis para a esquerda até que ele objeto está sobre a representação do disco VON HELMHOLTZ, H. (1968). Tratado de
Helmholtz sobre Óptica Fisiológica, Vols. I–III
reapareça; depois faça outra marca. As bordas óptico.
(Traduzido da Terceira Edição Alemã publicada
do ponto cego ao longo do eixo vertical podem Notavelmente, o lápis parece completo! em 1910). JPC Southall (ed.). Nova York: Dover
ser determinadas da mesma maneira movendo Embora os registros eletrofisiológicos tenham Publications. Ver pp. 204ff no Vol. III.
o lápis mostrado que os neurônios do
X
comeu o reflexo. Em condições normais, as pupilas de ambos os olhos respondem

identicamente, independentemente de qual olho é estimulado; isto é, luz em um olho
produz constrição do olho estimulado (a resposta direta) e
o olho não estimulado (a resposta consensual; veja a Figura 11.3). Comparando
a resposta nos dois olhos muitas vezes é útil para localizar uma lesão. Por exemplo, uma resposta
direta no olho esquerdo sem uma resposta consensual no
olho direito sugere um problema com a saída motora visceral para a direita
olho, possivelmente como resultado de dano ao nervo oculomotor ou núcleo phal de Edinger-
West no tronco encefálico. A falha em obter uma resposta (direta ou
indireta) à estimulação do olho esquerdo se ambos os olhos respondem normalmente à
estimulação do olho direito sugere dano à entrada sensorial do olho esquerdo
olho, possivelmente para a retina esquerda ou nervo óptico.
Existem vários outros alvos importantes dos axônios das células ganglionares da retina. Um
é o núcleo supraquiasmático do hipotálamo, um pequeno grupo de neurônios na base do
diencéfalo (ver Quadro A no Capítulo 20). A via retino-hipotalâmica é a via pela qual a variação
nos níveis de luz influencia o amplo espectro de funções viscerais que são arrastadas para o
ciclo dia/noite (ver Capítulos 20 e 27). Outro alvo é o colículo superior, uma estrutura
proeminente visível na superfície dorsal do mesencéfalo
(veja a Figura 1.14). O colículo superior coordena os movimentos da cabeça e dos olhos
para alvos visuais (assim como outros); suas funções são consideradas no Capítulo 19.
O tipo de informação visual necessária para desempenhar as funções desses
diferentes alvos retinianos é bem diferente. Lendo o texto nesta página, por
exemplo, requer uma amostragem de alta resolução da imagem da retina, enquanto
regular os ritmos circadianos e ajustar a pupila de acordo exigem
apenas uma medida das mudanças gerais nos níveis de luz e pouca ou nenhuma informação
sobre as características da imagem. Não deveria ser surpresa, então, que
há uma diversidade de tipos de células ganglionares que fornecem informações adequadas às
funções desses diferentes alvos.
Projeções para o núcleo geniculado lateral (que são descritas em mais
detalhes mais adiante) surgem de pelo menos três grandes classes de células ganglionares, cujas
as propriedades de afinação são apropriadas para mediar a riqueza da percepção visual (alta
acuidade, cor, movimento). Em contraste, projeções para o hipotálamo e o pretectum surgem de
células ganglionares que não possuem essas propriedades.
e são altamente adequados para detectar o fluxo de luminância. As especializações retinianas
responsáveis pela construção dessas classes distintas de gânglios retinianos
as células estão apenas começando a ser identificadas; incluem não apenas diferenças de
conexões sinápticas das células ganglionares, mas no locus da fototransdução
próprio evento. Ao contrário da maioria das células ganglionares, que dependem de bastonetes e
cones por sua sensibilidade à luz, as células ganglionares que se projetam para o hipotálamo e
pretectum expressam seu próprio fotopigmento sensível à luz
(melanopsina) e são capazes de modular sua resposta a mudanças na luz
níveis na ausência de sinais de bastonetes e cones. A presença de luz
A sensibilidade dentro dessa classe de células ganglionares provavelmente explica por que os
ritmos circadianos normais são mantidos em animais que perderam completamente
formam a visão devido à degeneração dos fotorreceptores de bastonetes e cones.
A representação retinotópica do campo visual

As relações espaciais entre as células ganglionares da retina são mantidas na maioria de seus
alvos centrais como representações ordenadas ou “mapas”
do espaço visual. A maioria dessas estruturas recebe informações de ambos os olhos,
exigindo que essas entradas sejam integradas para formar um mapa coerente de
264 Capítulo Onze
Figura 11.4 Projeção dos campos (UMA) Olho

visuais nas retinas esquerda e direita. (UMA) Lente
Projeção de uma imagem na superfície da
retina. A passagem de raios de luz através
da pupila do olho resulta em imagens F
invertidas e invertidas esquerda-direita na
superfície da retina. (B) Quadrantes da
retina e sua relação com a organização
dos campos visuais monoculares e
binoculares, vistos da superfície posterior
dos olhos. Linhas verticais e horizontais
traçadas no centro da fóvea definem os Campo
(B)
quadrantes da retina (parte inferior). Linhas visual binocular
comparáveis traçadas através do ponto de
fixação definem os quadrantes do campo
visual (centro). A codificação de cores
ilustra os quadrantes do campo visual e
retinal correspondentes. A sobreposição
dos dois campos visuais monoculares é
F
Porção monocular do Porção monocular do
mostrada na parte superior. campo visual campo visual
Campo visual Campo visual

esquerdo direito
Campo visual monocular esquerdo Campo visual monocular direito
Superior (S) S
Temporal
(T) F Nasal
(N) F T
Ponto de
Inferior (I) EU
fixação
Retina esquerda Retina direita

S S
T
F N
F T
EU Fóvea EU
pontos no espaço. Como regra geral, as informações da metade esquerda do

mundo visual, sejam elas originárias do olho esquerdo ou direito, são
representadas na metade direita do cérebro e vice-versa.
Compreender a base neural para o arranjo apropriado das entradas dos dois
olhos requer considerar como as imagens são projetadas nas duas retinas e o
destino central das células ganglionares localizadas em diferentes partes da
retina. Cada olho vê uma parte do espaço visual que define seu campo visual
(Figura 11.4A). Para fins descritivos, cada retina e seu campo visual
correspondente são divididos em quadrantes. Nesse esquema, a superfície da
retina é subdividida por linhas verticais e horizontais que se cruzam no centro
da fóvea (Figura 11.4B). A linha vertical divide a retina em divisões nasais e
temporais e a linha horizontal divide a retina
em divisões superior e inferior. Vertical e horizontal correspondentes

linhas no espaço visual (também chamadas de meridianos) se cruzam no ponto de fixação
(o ponto no espaço visual que cai na fóvea) e definir os quadrantes de
o campo visual. O cruzamento de raios de luz divergindo de diferentes pontos
um objeto na pupila faz com que as imagens de objetos no campo visual sejam
invertida e esquerda-direita invertida na superfície da retina. Como resultado, os objetos em
a parte temporal do campo visual é vista pela parte nasal da retina,
e objetos na parte superior do campo visual são vistos pela parte inferior
parte da retina. (Pode ajudar na compreensão da Figura 11.4B imaginar que
você está olhando para as superfícies posteriores das retinas, com o correspondente
campos visuais projetados sobre eles.)
Com os dois olhos abertos, as duas fóveas estão normalmente alinhadas em um único
alvo no espaço visual, fazendo com que os campos visuais de ambos os olhos se sobreponham
amplamente (veja a Figura 11.4B e a Figura 11.5). Este campo de visão binocular consiste
de dois hemicampos visuais simétricos (esquerdo e direito). O hemicampo binocular esquerdo
inclui o campo visual nasal do olho direito e o campo visual temporal.
campo do olho esquerdo; o hemicampo direito inclui o campo visual temporal de
Campo
visual binocular

esquerdo direito
UMA B FP CD
Ponto de fixação
Campo Campo
visual visual
esquerdo direito
B C
Figura 11.5 Projeção do binóculo

campo de visão sobre as duas retinas e sua
relação ao cruzamento de fibras no
quiasma óptico. Pontos no binóculo
parte do campo visual esquerdo (B) cai sobre
UMA D a retina nasal do olho esquerdo e a
retina temporal do olho direito. Pontos
na porção binocular da direita
campo visual (C) cair na retina nasal de
o olho direito e a retina temporal do
Temporal Temporal o olho esquerdo. Pontos que se encontram nas
retina retina porções monoculares do visual esquerdo e direito
campos (A e D) caem à esquerda e à direita
Nasal
retinas nasais, respectivamente. Os axônios de
retina
as células ganglionares da retina nasal cruzam em
do quiasma óptico, enquanto os do quiasma
Quiasma óptico retina temporal não. Como resultado, a
formação do campo visual esquerdo é
transportados no trato óptico direito, e as
Óptica esquerda Óptica direita
trato trato informações do campo visual direito são
transportadas no trato óptico esquerdo.
266 Capítulo Onze
o olho direito e o campo visual nasal do olho esquerdo. O visual temporal

campos são mais extensos do que os campos visuais nasais, refletindo o tamanho do
retinas nasais e temporais, respectivamente. Como resultado, a visão na periferia de
o campo de visão é estritamente monocular, mediado pela porção mais medial
da retina nasal. A maior parte do resto do campo de visão pode ser vista por ambos
olhos; isto é, pontos individuais no espaço visual situam-se no campo visual nasal de um
olho e o campo visual temporal do outro. Vale notar, no entanto,
que o formato da face e do nariz impactam na extensão dessa região de visão binocular. Em
particular, os campos visuais nasais inferiores são menos extensos do que
os campos nasais superiores e, consequentemente, o campo de visão binocular é
menor no campo visual inferior do que no superior (ver Figura 11.4B).
As células ganglionares que se encontram na divisão nasal de cada retina dão origem a
axônios que cruzam no quiasma, enquanto aqueles que se encontram na retina temporal
dão origem a axônios que permanecem do mesmo lado (veja a Figura 11.5). A fronteira (ou linha
de decussação) entre as células ganglionares que se projetam contralateralmente e
ipsilateralmente atravessa o centro da fóvea e define a fronteira entre as hemirretinas nasal e
temporal. Imagens de objetos à esquerda
Figura 11.6 Organização visuotópica de hemicampo visual (como o ponto B na Figura 11.5) cai na retina nasal do
o córtex estriado no occipital direito olho esquerdo e a retina temporal do olho direito, e os axônios das células ganglionares nessas
lobo, como visto na visão sagital mediana. (UMA) regiões das duas retinas projetam-se através da óptica direita
O córtex visual primário ocupa uma trato. Objetos no hemicampo visual direito (como o ponto C na Figura 11.5) caem
grande parte do lobo occipital. A área na retina nasal do olho direito e na retina temporal do olho esquerdo; a
da visão central (a fóvea) é representada
os axônios das células ganglionares dessas regiões se projetam através do trato óptico esquerdo.
em uma área desproporcionalmente grande
Como mencionado anteriormente, objetos nas porções monoculares do visual
parte da porção caudal do lobo,
os hemicampos (pontos A e D na Figura 11.5) são vistos apenas pela retina nasal mais periférica
enquanto a visão periférica é representada
de cada olho; os axônios das células ganglionares nessas regiões (como
mais anteriormente. O campo visual superior
é representado abaixo do sulco calcarino, o resto da retina nasal) correm no trato óptico contralateral. Assim, diferentemente
o campo inferior acima do calcarino No nervo óptico, o trato óptico contém os axônios das células ganglionares que se originam em
sulco. (B) Fotomicrografia de uma seção ambos os olhos e representam o campo de visão contralateral.
coronal do córtex estriado humano, Os axônios do trato óptico terminam de forma ordenada dentro de suas estruturas alvo,
mostrando a característica mielinizada gerando assim mapas bem ordenados do hemicampo contralateral. Por
banda, ou estria, que dá a esta região de a via visual primária, o mapa do hemicampo contralateral que é
o córtex seu nome. O sulco calcarino
estabelecido no núcleo geniculado lateral é mantido nas projeções
na face medial do occipital
do núcleo geniculado lateral ao córtex estriado (Figura 11.6). Assim, o
lobo é indicado. (B cortesia de T.
Andrews e D. Purves.)
(UMA) (B)
Parieto-occipital
sulco
Mácula Sulco
Porção
calcarino
binocular
Mielinizado
Estria
estria
mielinizada
Porção
monocular
Superfície
Campo visual esquerdo medial
Lobo occipital direito

A fóvea está representada na parte posterior do córtex estriado, enquanto a

regiões mais periféricas da retina são representadas em progressivamente mais
partes anteriores do córtex estriado. O campo visual superior é mapeado abaixo
o sulco calcarino e o campo visual inferior acima dele. Assim como no sistema sensorial
somático, a quantidade de área cortical dedicada a cada unidade de área da superfície
sensorial não é uniforme, mas reflete a densidade dos receptores e da sensibilidade sensorial.
axônios que suprem a região periférica. Como a representação da mão
região do córtex sensorial somático, a representação da mácula é
portanto, desproporcionalmente grande, ocupando a maior parte do pólo caudal do
Lobo occipital.
Déficits de Campo Visual
Uma variedade de patologias retinianas ou mais centrais que envolvem o

via visual pode causar déficits de campo visual que são limitados a
regiões do espaço visual. Porque as relações espaciais nas retinas são
mantidos em estruturas visuais centrais, uma análise cuidadosa dos campos visuais
muitas vezes pode indicar o local do dano neurológico. Visual relativamente grande
déficits de campo são chamados de anopsias e os menores são chamados de escotomas .
Caixa A). O primeiro termo é combinado com vários prefixos para indicar a
região específica do campo visual da qual a visão foi perdida (Figuras 11.7
e 11.8).
Danos à retina ou a um dos nervos ópticos antes de atingir o quiasma resulta em perda
de visão limitada ao olho de origem. Em contraste,
danos na região do quiasma óptico — ou mais centralmente — resultam em tipos específicos
de déficits que envolvem os campos visuais de ambos os olhos (Figura 11.8).
Danos a estruturas que são centrais ao quiasma óptico, incluindo o óptico
trato, núcleo geniculado lateral, radiação óptica e córtex visual, resulta em
déficits limitados ao hemicampo visual contralateral. Por exemplo,
interrupção do trato óptico à direita resulta em perda de visão à esquerda
campo visual (ou seja, cegueira no campo visual temporal do olho esquerdo e
o campo visual nasal do olho direito). Como esse dano afeta partes correspondentes do
campo visual em cada olho, há uma perda completa de
visão na região afetada do campo visual binocular, e o déficit é
referido como uma hemianopsia homônima (neste caso, um homônimo esquerdo
hemianopsia).
Lateral Fibras representando

ventrículos quadrantes
superiores da retina
(campo visual inferior)
Figura 11.7 Trajeto da radiação óptica

até o córtex estriado. Axônios carregando
informações sobre a porção superior
do campo visual varre o corno lateral
Lateral Fibras representando do ventrículo no lobo temporal (alça de
quadrantes
geniculado Meyer) antes de atingir
núcleo inferiores da retina
de Meyer (campo visual superior) o lobo occipital. Aqueles que carregam
ciclo informações sobre a porção inferior do
deslocamento do campo visual no lobo parietal.
268 Capítulo Onze

do olho esquerdo do olho direito
(UMA)
Deixei Certo
(B)
Ótico
nervo
UMA
Quiasma
óptico (C)
B
Ótico C D
trato
Núcleo
geniculado (D)
lateral
Radiação óptica
E
(E)
Córtex estriado
Figura 11.8 Déficits de campo visual

resultantes de danos em diferentes
pontos ao longo da via visual primária.
O diagrama à esquerda ilustra a Em contraste, danos ao quiasma óptico resultam em déficits de campo visual
organização básica da via visual primária que envolvem partes não correspondentes do campo visual de cada olho. Por
e indica a localização de várias lesões. exemplo, danos na porção média do quiasma óptico (que geralmente é resultado
Os painéis da direita ilustram os déficits de tumores hipofisários) podem afetar as fibras que cruzam a retina nasal de cada
de campo visual associados a cada
olho, deixando intactas as fibras não cruzadas das retinas temporais. A perda de
lesão. (A) Perda de visão no olho direito.
visão resultante está confinada ao campo visual temporal de cada olho e é
(B) Hemianopsia bitemporal (heterônoma).
conhecida como hemianopsia bitemporal. Também é chamada de hemianopsia
(C) Hemianopsia homônima esquerda.
(D) Tanpsia do quadrante superior
heterônoma para enfatizar que as partes do campo visual que são perdidas em
esquerdo. (E) Hemianopsia homônima cada olho não se sobrepõem. Indivíduos com essa condição são capazes de ver
esquerda com preservação macular. nos campos visuais esquerdo e direito, desde que ambos os olhos estejam
abertos. No entanto, todas as informações das partes mais periféricas dos campos
visuais (que são vistas apenas pelas retinas nasais) são perdidas.
Danos às estruturas visuais centrais raramente são completos. Como resultado,
os déficits associados a danos no quiasma, trato óptico, radiação óptica ou córtex
visual são tipicamente mais limitados do que os mostrados na Figura 11.8. Isso é
especialmente verdadeiro para danos ao longo da radiação óptica, que se espalha
sob os lobos temporal e parietal em seu curso do núcleo geniculado lateral até o
córtex estriado. Alguns dos axônios de radiação óptica seguem para o lobo
temporal em sua rota para o córtex estriado, um ramo chamado alça de Meyer
(veja a Figura 11.7). A alça de Meyer transporta informações da porção superior
do campo visual contralateral. As partes mais mediais da radiação óptica, que
passam sob o córtex do lobo parietal, carregam informações da porção inferior do
campo visual contralateral. Danos a partes do lobo temporal com envolvimento da
alça de Meyer podem resultar em uma
quadrantanopsia homônima; dano à radiação óptica subjacente ao córtex parietal

resulta em quadrantanopsia homônima inferior.
A lesão de estruturas visuais centrais também pode levar a um fenômeno chamado
de preservação macular, ou seja, a perda da visão em amplas áreas do campo visual,
com exceção da visão foveal. A preservação macular é comumente encontrada com
danos ao córtex, mas pode ser uma característica de danos em qualquer lugar ao longo
da via visual. Embora várias explicações para a preservação macular tenham sido
oferecidas, incluindo sobreposição no padrão de células ganglionares cruzadas e não
cruzadas que suprem a visão central, a base para essa preservação seletiva não é clara.
A organização funcional do córtex estriado Da mesma forma
que Stephen Kuffler explorou as propriedades de resposta de células ganglionares

retinianas individuais (ver Capítulo 10), David Hubel e Torsten Wiesel usaram registros
de microeletrodos para examinar as propriedades dos neurônios em estruturas visuais
mais centrais.
As respostas dos neurônios no núcleo geniculado lateral foram notavelmente
semelhantes às da retina, com uma organização de campo receptivo centro-surround e
seletividade para aumentos ou diminuições de luminância. No entanto, os pequenos
pontos de luz que eram tão eficazes em estimular os neurônios na retina e no núcleo
geniculado lateral eram amplamente ineficazes no córtex visual. Em vez disso, a maioria
dos neurônios corticais em gatos e macacos respondeu vigorosamente às barras ou
bordas claro-escuro, e somente se as barras fossem apresentadas em uma determinada
faixa de orientações dentro do campo receptivo da célula (Figura 11.9).
As respostas dos neurônios corticais são assim sintonizadas com a orientação das
bordas, assim como os receptores de cone são sintonizados com o comprimento de onda
da luz; o pico na curva de sintonia (a orientação à qual uma célula é mais responsiva) é
referido como a orientação preferida do neurônio. Ao amostrar as respostas de um grande
número de células únicas, Hubel e Weisel demonstraram que todas as orientações das
bordas eram aproximadamente igualmente representadas no córtex visual. Como um
(A) Configuração experimental (B) Orientação Estímulo

do estímulo apresentado
Estímulo de barra de
luz projetado na tela
Gravação do córtex visual

Registro
Figura 11.9 Neurônios no córtex visual

primário respondem seletivamente às bordas
orientadas. (A) Um animal anestesiado é
equipado com lentes de contato para focalizar
os olhos em uma tela, onde as imagens podem
ser projetadas; um eletrodo extracelular
registra as respostas neuronais. (B)
Neurônios no córtex visual primário
normalmente respondem vigorosamente
a uma barra de luz orientada em um
0123 determinado ângulo e fracamente – ou
Tempo(s)
nada – a outras orientações.
270 Capítulo Onze
Como resultado, uma determinada orientação em uma cena visual parece estar “codificada” no
atividade de uma população distinta de neurônios de orientação seletiva.
Hubel e Wiesel também descobriram que existem subtipos sutilmente diferentes
dentro de uma classe de neurônios que preferiam a mesma orientação. Por exemplo,
os campos receptivos de algumas células corticais, que eles chamaram de células simples, foram
composto de zonas de resposta "on" e "off" espacialmente separadas, como se o "on"
e centros "off" de células geniculadas laterais que forneceram esses neurônios foram
dispostos em bandas paralelas separadas. Outros neurônios, chamados de complexos
células, exibiram respostas mistas de “ligado” e “desligado” ao longo de suas
campo, como se recebessem suas entradas de um número de células simples. Mais longe
análise descobriu neurônios corticais sensíveis ao comprimento da barra de luz
que foi movido em seu campo receptivo, diminuindo sua taxa de resposta
quando a barra excedeu um certo comprimento. Ainda outras células responderam seletivamente
para a direção em que uma borda se moveu através de seu campo receptivo. Embora
os mecanismos responsáveis por gerar essas respostas seletivas ainda são
não bem compreendida, há pouca dúvida de que a especificidade do
propriedades de campo dos neurônios no córtex estriado (e além) desempenha um papel
importante na determinação dos atributos básicos das cenas visuais.
Outra característica que distingue as respostas dos neurônios no estriado
córtex daqueles em estágios iniciais da via visual primária é a binocularidade. Embora o núcleo
geniculado lateral receba entradas de ambos
olhos, os axônios terminam em camadas separadas, de modo que os indivíduos geniculados
(UMA) Núcleo geniculado lateral Córtex estriado (B)

EU
II
III
V
6
4 5 VI
1 23
Parieto Sulco Posterior

sulco calcarino pólo do
occipital lobo occipital
Figura 11.10 Misturando os caminhos dos dois olhos primeiro

ocorre no córtex estriado. (A) Embora o geniculado lateral
núcleo recebe entradas de ambos os olhos, estes são segregados em
camadas separadas (veja também a Figura 11.14). Em muitas espécies,
incluindo a maioria dos primatas, as entradas dos dois olhos permanecem
segregadas nas colunas de dominância ocular da camada IV, a camada primária.
alvo cortical dos axônios geniculados laterais. Neurônios da camada IV
enviam seus axônios para outras camadas corticais; é nesta fase que
a informação dos dois olhos converge para
neurônios. (B) Padrão de colunas de dominância ocular em humanos
córtex estriado. As colunas alternadas dos olhos esquerdo e direito em
camada IV foram reconstruídas a partir de cortes de tecido e projetadas em
uma fotografia da parede medial do occipital
lobo. (B de Horton e Hedley-Whyte, 1984.)
os neurônios são monoculares, dirigidos pelo olho esquerdo ou direito, mas não por
ambos (Figura 11.10; veja também a Figura 11.14). Em algumas espécies, incluindo a
maioria (mas não todos) os primatas, as entradas dos olhos esquerdo e direito
permanecem segregadas em algum grau, mesmo além do geniculado, porque os
axônios dos neurônios geniculados terminam em colunas alternadas específicas do
olho dentro da camada cortical IV – o chamadas colunas de dominância ocular (veja
a próxima seção). Além deste ponto, os sinais dos dois olhos são combinados no nível
celular. Assim, a maioria dos neurônios corticais tem campos receptivos binoculares,
e esses campos são quase idênticos, tendo o mesmo tamanho, forma, orientação
preferencial e aproximadamente a mesma posição no campo visual de cada olho.
Reunir as entradas dos dois olhos no nível do córtex estriado fornece uma base
para a estereopsia, a sensação especial de profundidade que surge ao ver objetos
próximos com dois olhos em vez de um. Como os dois olhos observam o mundo de
ângulos ligeiramente diferentes, os objetos que estão na frente ou atrás do plano de
c
fixação se projetam para pontos não correspondentes nas duas retinas. Para se
convencer desse fato, segure a mão no comprimento do braço e fixe na ponta de um
dedo. Mantenha a fixação no dedo enquanto segura um lápis na outra mão a cerca de
metade da distância. A essa distância, a imagem do lápis cai em pontos não
correspondentes nas duas retinas e, portanto, será percebida como dois lápis
separados (um fenômeno chamado visão dupla ou diplopia). Se o lápis agora for
movido em direção ao dedo (o ponto de fixação), as duas imagens do lápis se fundem b
Ponto de fixação
e uma única caneta é vista na frente do dedo. Assim, para uma pequena distância de
cada lado do plano de fixação, onde a disparidade entre as duas visões de mundo
permanece modesta, percebe-se uma única imagem; a disparidade entre as duas
vistas oculares de objetos mais próximos ou mais distantes do ponto de fixação é uma
interpretada como profundidade (Figura 11.11).
Embora a base neurofisiológica da estereopsia não seja compreendida, alguns Deixei Certo
neurônios no córtex estriado e em outras áreas corticais visuais têm propriedades de
campo receptivo que os tornam bons candidatos para extrair informações sobre
disparidade binocular. Ao contrário de muitas células binoculares cujos campos
receptivos monoculares amostram a mesma região do espaço visual, esses neurônios
têm campos monoculares ligeiramente deslocados (ou talvez diferem em sua
organização interna), de modo que a célula é ativada ao máximo por estímulos que
caem em partes não correspondentes do cérebro. as retinas. Alguns desses neurônios
(chamados de células distantes) descarregam para disparidades além do plano de Disparidades distantes
fixação, enquanto outros (células próximas) respondem a disparidades na frente do

plano de fixação. O padrão de atividade nessas diferentes classes de neurônios parece Imagens do
ponto de fixação
contribuir para as sensações de profundidade estereoscópica (Quadro B).
Curiosamente, a preservação das respostas binoculares dos neurônios corticais
Quase disparidades
depende da atividade normal dos dois olhos durante o início da vida pós-natal.
Qualquer coisa que crie um desequilíbrio na atividade dos dois olhos - por exemplo, a Figura 11.11 As disparidades binoculares
turvação de uma lente ou o alinhamento anormal dos olhos durante a infância são geralmente consideradas a base da
(estrabismo) - pode reduzir permanentemente a eficácia de um olho na condução de estereopsia. Quando os olhos estão fixados
neurônios corticais e, assim, prejudicam a capacidade de usar a informação binocular no ponto b, os pontos que se encontram além
como uma pista para a profundidade. A detecção precoce e a correção de problemas do plano de fixação (ponto c) ou à frente do
ponto de fixação (ponto a) projetam-se para
visuais são, portanto, essenciais para a função visual normal na maturidade (ver
pontos não correspondentes nas duas retinas.
Capítulo 23).
Quando essas disparidades são pequenas,
as imagens são fundidas e a disparidade é
A Organização Colunar do Córtex Estriado A variedade de interpretada pelo cérebro como pequenas
diferenças de profundidade. Quando as
propriedades de resposta exibidas pelos neurônios corticais levanta a questão de disparidades são maiores, ocorre visão dupla
como os neurônios com diferentes campos receptivos estão dispostos no córtex (embora esse fenômeno normal geralmente
estriado. Na maioria das vezes, as respostas dos neurônios são qualitativamente passe despercebido).
272 Capítulo Onze
Caixa B
Estereogramas de pontos aleatórios e diversões relacionadas
Um avanço importante nos estudos de brinquedo Viewmaster® familiar ), mas também pode Um impressionante - e extraordinariamente
stereopsis foi feito em 1959 quando Bela ser fundido simplesmente permitindo que os olhos popular—derivado do ponto aleatório
Julesz, então trabalhando nos Laboratórios Bell em divergir. A maioria das pessoas acha mais fácil fazer estereograma é o autoestereograma (Figura
Murray Hill, Nova Jersey, descobriu uma maneira isso imaginando que eles estão procurando C). A possibilidade de autoestereogramas
engenhosa de mostrar que “através” da figura; depois de alguns segundos, foi discernido pela primeira vez pelo físico britânico
a estereoscopia depende da correspondência de durante o qual o cérebro tenta fazer do século XIX David Brewster.
informações vistas pelos dois olhos sem qualquer sentido do que é apresentado, o Enquanto olhava para um papel de parede vitoriano
reconhecimento prévio de qual(is) objeto(s) tal(is) duas imagens se fundem e a figura oculta com um padrão iterado, mas deslocado, ele
correspondência pode gerar. Julesz, um húngaro com aparece (neste caso, um quadrado que ocupa a parte notei que quando os padrões eram
formação em engenharia e física, estava trabalhando central da figura). fundido, ele percebeu dois planos diferentes.
no O estereograma de pontos aleatórios foi A infinidade de autoestereogramas que podem
problema de como “quebrar” a camuflagem. amplamente utilizado em pesquisas estereoscópicas para ser visto hoje em cartazes, livros e
Ele supôs que a capacidade do cérebro de cerca de 40 anos, embora como tais estímulos eliciam os jornais são primos próximos do estereograma de
fundir as visões ligeiramente diferentes do profundidade ainda seja uma questão muito controversa. pontos aleatórios em que os computadores
dois olhos para trazer novas informações são usados para mudar padrões de iterações
seria uma ajuda na superação militar
camuflar. Julesz também percebeu que, se
sua hipótese estava correta, uma figura oculta em um (UMA)
padrão aleatório apresentada ao

dois olhos devem emergir quando uma porção
do padrão de outra forma idêntico foi
deslocado horizontalmente na visão de um
olho ou outro. Um deslocamento horizontal em um
direção faria com que o objeto oculto
aparecer na frente do plano do
fundo, enquanto uma mudança no outro
direção faria com que o objeto oculto
para aparecer na parte de trás do avião. Tal figura,
chamada de estereograma de pontos aleatórios, e
o método de sua criação são mostrados em
Figuras A e B. As duas imagens podem ser

A fusão binocular produz a
facilmente fundido em um estereoscópio (como o sensação de que o quadrado
deslocado está na frente do plano

(B) de fundo.
Estereogramas de pontos aleatórios e gramas autosteres.

(A) para construir um estereograma de pontos aleatórios, um
padrão de pontos aleatórios é criado para ser
observado por um olho. O estímulo para o
outro olho é criado copiando o primeiro
imagem, deslocando uma determinada região horizontalmente
e, em seguida, preenchendo a lacuna com um
amostra aleatória de pontos. (B) Quando o direito
e as imagens da esquerda são visualizadas simultaneamente
mas independentemente pelos dois olhos (usando
um estereoscópio ou fundindo as imagens convergindo ou
divergindo os olhos), o deslocamento
região (um quadrado) parece estar em um
plano dos outros pontos. (A depois de Wandell,
1995.)
informações entre si. ado muitas dessas imagens. Tal como acontece com o Referências
O resultado é que diferentes planos emergem estereograma de pontos aleatórios, a tarefa em JULESZ, B. (1971) Fundamentos da Percepção
do que parece ser um sem sentido a visualização do autoestereograma não é clara Ciclópica. Chicago: Universidade de Chicago
conjunto de informações visuais (ou, ao observador. Mesmo assim, o oculto Imprensa.
dependendo do gosto do criador, uma cena figura emerge, muitas vezes após minutos de JULESZ, B. (1995) Diálogos sobre Percepção.
aparentemente “normal” na qual a informação esforço em que o cérebro automaticamente Cam bridge, MA: MIT Press.
iterada e deslocada é tenta dar sentido à informação oculta. NE THING ENTERPRISES (1993) Magic Eye: A
Nova forma de ver o mundo. Cidade de Kansas:
escondido). Alguns autoestereogramas são Andrews e McMeel.
projetado para revelar a figura oculta
quando os olhos divergem, e outros quando (C)
eles convergem. (Olhando para um avião mais
distante do que o plano da superfície
causa divergência; olhando para um avião em
frente da imagem faz com que os olhos
convergem; veja a Figura 11.11.)
A elevação do autoestereograma
a uma forma de arte popular provavelmente deveria ser
atribuído a Chris W. Tyler, um estudante de
Julesz e um psicofísico visual,
que foi um dos primeiros a criar
autoestereogramas comerciais. Numerosos
artistas gráficos—principalmente no Japão,
onde a popularidade do grama autostere foi
enorme -
(C) Um autoestereograma. A figura oculta

(três formas geométricas) emerge divergindo os
olhos neste caso. (C cortesia de Jun
Oi.)
semelhantes em qualquer ponto do córtex visual primário, mas tendem a mudar suavemente
em toda a sua superfície. Com relação à orientação, por exemplo, todos os neurônios
encontrado em uma penetração de eletrodo perpendicular à superfície em um
ponto particular muito provavelmente terá a mesma preferência de orientação, formando uma
“coluna” de células com propriedades de resposta semelhantes. Colunas adjacentes,
no entanto, geralmente têm preferências de orientação ligeiramente diferentes; a sequência
de preferências de orientação encontradas ao longo de um eletrodo tangencial
a penetração muda gradualmente à medida que o eletrodo avança (Figura 11.12). Desta forma,
preferência de orientação é mapeada no córtex, bem como campo receptivo
274 Capítulo Onze
Figura 11.12 Organização colunar

de seletividade de orientação no macaco Vertical
córtex estriado. As penetrações verticais de eletrodo
eletrodos encontram neurônios com a mesma penetração
orientações preferidas, enquanto oblíquas
penetrações mostram uma mudança sistemática
na orientação através da superfície cortical.
Os círculos denotam a falta de células EU
seletivas de orientação na camada IV. IIÿIII

Oblíquo
4 eletrodo
V penetração
VI
localização (Caixa C). Ao contrário do mapa do espaço visual, no entanto, o mapa de preferência
de orientação é iterado muitas vezes, de modo que a mesma preferência de orientação é repetida
em intervalos de aproximadamente 1 mm ao longo do córtex estriado.
Essa iteração presumivelmente garante que haja neurônios para cada região do
espaço visual que representa toda a gama de valores de orientação. O ordenado
progressão da preferência de orientação (assim como outras propriedades que são
mapeado dessa maneira sistemática) é acomodado dentro do mapa ordenado de
espaço visual pelo fato de que o mapeamento é relativamente grosseiro. Cada pequeno
região do espaço visual é representada por um conjunto de neurônios cuja
campos cobrem toda a gama de preferências de orientação, sendo o conjunto distribuído ao
longo de vários milímetros da superfície cortical
A organização colunar do córtex estriado é igualmente aparente na
respostas binoculares de neurônios corticais. Embora a maioria dos neurônios no córtex estriado
responda à estimulação de ambos os olhos, a força relativa do
as entradas dos dois olhos variam de neurônio para neurônio. Nos extremos de
este continuum são neurônios que respondem quase exclusivamente à esquerda ou
olho direito; no meio estão aqueles que respondem igualmente bem a ambos os olhos. Como
no caso de preferência de orientação, as penetrações verticais dos eletrodos tendem a
encontrar neurônios com preferência ocular semelhante (ou dominância ocular, como
geralmente é chamado), enquanto as penetrações tangenciais mostram mudanças graduais na
dominância ocular. E, como o arranjo de preferência de orientação, um
movimento de cerca de um milímetro através da superfície é necessário para
complemento total dos valores de dominância ocular (Figura 11.13). Esses deslocamentos em
a dominância ocular resulta da segregação ocular das entradas do núcleo geniculado lateral
dentro da camada cortical IV (ver Figura 11.10).
Embora o arranjo modular do córtex visual tenha sido reconhecido pela primeira vez com
base nessas colunas de orientação e dominância ocular, outros trabalhos mostraram que outras
características de estímulo, como cor, direção de
movimento e frequência espacial também tendem a ser distribuídos em padrões iterados
que estão sistematicamente relacionados entre si (por exemplo, orientação
colunas tendem a cruzar colunas de dominância ocular em ângulos retos). Dentro
Em suma, o córtex estriado é composto de unidades repetitivas, ou módulos, que contêm toda a
maquinaria neuronal necessária para analisar uma pequena região de visão.
espaço para uma variedade de diferentes atributos de estímulo. Conforme descrito na Caixa D em
Capítulo 8, várias outras regiões corticais mostram uma coluna colunar semelhante.
arranjo de seus circuitos de processamento.
(UMA) (B) Figura 11.13 Organização colunar da

dominância ocular. (A) Os neurônios
Esquerda direita Distância ao longo da trilha do eletrodo
1
corticais em todas as camadas variam na
1
2
Site de força de sua resposta às entradas dos dois
gravação
Dominância ocular 3 olhos, desde a dominação completa por um
4
grupos olho até a influência igual dos dois olhos.
5
2 6 (B) A penetração do eletrodo tangencial
7 através das camadas corticais superficiais
revela uma mudança gradual na dominância
ocular dos neurônios registrados de um olho
3
para o outro. Em contraste, todos os
neurônios encontrados em uma penetração
Célula
cortical vertical de eletrodos (exceto aqueles
neurônios que se encontram na camada IV)
4 Eletrodo
Pista de eletrodo tendem a ter a mesma dominância ocular.
Camada IV
Deixei Olho Deixei Olho Deixei Olho

6 olho direito olho direito olho direito
Divisão do Trabalho na Via Visual Primária

Além de serem específicas para a entrada de um olho ou outro, as camadas no geniculado
lateral também são diferenciadas com base no tamanho da célula: duas camadas ventrais
são compostas por grandes neurônios e são chamadas de camadas magnocelulares,
enquanto mais As camadas dorsais são compostas por pequenos neurônios e são chamadas
de camadas parvocelulares. As camadas magno e parvocelulares recebem informações
de populações distintas de células ganglionares que exibem diferenças correspondentes no
tamanho das células. As células do gânglio M que terminam nas camadas magnocelulares
têm corpos celulares maiores, campos dendríticos mais extensos e axônios de maior
diâmetro do que as células do gânglio P que terminam nas camadas parvocelulares (Figura
11.14A). Além disso, os axônios das células retransmissoras nas camadas magno e
parvocelulares do núcleo geniculado lateral terminam em populações distintas de neurônios
localizados em estratos separados dentro da camada 4 do córtex estriado. Assim, a via
retinogeniculada é composta por fluxos magnocelulares e parvocelulares paralelos que
transportam tipos distintos de informação para os estágios iniciais do processamento cortical.
As propriedades de resposta das células ganglionares M e P fornecem pistas importantes

sobre as contribuições dos fluxos magno e parvocelulares para a percepção visual. As
células ganglionares M têm campos receptivos maiores do que as células P e seus axônios
têm velocidades de condução mais rápidas. As células ganglionares M e P também diferem
de maneiras que não são tão obviamente relacionadas à sua morfologia. As células M
respondem de forma transitória à apresentação de estímulos visuais, enquanto as células P
respondem de forma sustentada. Além disso, as células ganglionares P podem transmitir
informações sobre a cor, enquanto as células M não. As células P transmitem informações
de cor porque seus centros de campo receptivo e arredores são dirigidos por diferentes
classes de cones (isto é, cones que respondem com maior sensibilidade a
276 Capítulo Onze
Caixa C
Imagem Óptica de Domínios Funcionais no Córtex Visual

A recente disponibilidade de imagens ópticas comeu áreas em ambos os animais experimentais navio entre mapas de seletividade de orientação e
técnicas tornou possível visualizar como as e pacientes humanos submetidos a neurocirurgia. seletividade de direção também
propriedades de resposta, como Os resultados enfatizam que os mapas foi demonstrado. Esses sistemáticos
a seletividade para orientação de borda ou de traços de estímulo são um princípio geral de relacionamento entre o funcional
dominância ocular, são mapeados organização cortical. Por exemplo, mapas que coexistem dentro do visual primário
a superfície cortical. Esses métodos geralmente preferência de orientação é mapeada de forma córtex são pensados para garantir que todas as
dependem de sinais intrínsecos (mudanças contínua, de modo que as posições adjacentes na combinações de características de estímulo (orientação,
na quantidade de luz refletida superfície cortical tendem a ter direção, dominância ocular e
superfície cortical) que se correlacionam com os níveis preferências de orientação apenas ligeiramente frequência espacial) são analisados para todos
da atividade neural. Tais sinais são deslocadas. No entanto, existem pontos em que regiões do espaço visual.
pensado para surgir, pelo menos em parte, de locais continuidade se rompe. Em torno destes
alterações na proporção de oxiemoglobina pontos, a preferência de orientação é representada Referências
e desoxiemoglobina que acompanham em um padrão radial semelhante a um
BLASDEL, GG E G. SALAMA (1986) Corantes sensíveis à
tal atividade, áreas mais ativas com cata-vento, cobrindo todos os 180° de possíveis tensão revelam uma organização modular
razão desoxiemoglobina/oxiemoglobina mais alta valores de orientação (Figura B). no córtex estriado de macaco. Natureza 321: 579-585.
(veja também o Quadro A no Capítulo 1). Esta poderosa técnica também pode ser BONHOEFFER, T. E A. GRANVALD (1993) O
Essa alteração pode ser detectada quando o usado para determinar como os mapas para layout de domínios de orientação iso na área 18
superfície cortical é iluminada com vermelho do córtex visual do gato: imagem óptica
diferentes propriedades de estímulo são organizados
revela uma organização semelhante a um cata-vento. J.
luz (605-700 nm). Nessas condições, as regiões em relação uns aos outros, e para detectar mapas
Neurosci 13: 4157-4180.
corticais ativas absorvem mais adicionais, como o de direção de
BONHOEFFER, T. E A. GRINVALD (1996) Imagem óptica
leves do que os menos ativos. Com o uso movimento. Uma comparação de bandas de baseada em sinais intrínsecos: A
de uma câmera de vídeo sensível, e fazendo a dominância ocular e preferência de orientação metodologia. Em Mapeamento Cerebral: Os Métodos,
média de uma série de tentativas (as mudanças mapas, por exemplo, mostra que o cata-vento A. Toge (ed.). Nova York: Academic Press.
são pequenas, 1 ou 2 partes por mil), é geralmente estão localizados no centro OBERMAYER, K. E GG BLASDEL (1993)
das bandas de dominância ocular, e que o Geometria das colunas de orientação e dominância
possível visualizar essas diferenças
ocular no córtex estriado de macaco. J.
e usá-los para mapear padrões corticais de contornos de iso-orientação que emanam
Neurociência. 13: 4114-4129.
atividade (Figura A). dos centros do cata-vento correm ortogonalmente
WELIKY, M., WH BOSKING E D. FITZ PATRICK
Esta abordagem foi agora totalmente aplicada até as bordas da dominância ocular
(1996) Um mapa sistemático de direção
com sucesso tanto para estriado como para extra-estria. bandas (Figura C). Uma relação ordenada preferência no córtex visual primário. Natureza
379: 725-728.
(UMA) (B)
célula célula ganglionar Camadas

ganglionar P M Koniocelulares
6
1 1 mm
célula
ganglionar K
(UMA) (B)
Vídeo
Iluminador Câmera
Lente
macro
computador de
estimulação visual Câmara

óptica
Computador
de imagem
(C)
Exibição de dados Monitor
(A) A técnica de imagem óptica. Uma câmera de vídeo sensível é usada para registrar mudanças na absorção de luz
que ocorrem à medida
Purves que o animal
Neurociência 3E visualiza vários estímulos apresentados em um monitor de vídeo. As imagens são
digitalizadas e armazenadas em um computador para construir mapas que comparam padrões de atividade associados
Estúdios Pyramis
a diferentes estímulos. (B) Mapas de preferência de orientação no córtex visual visualizados com imagens ópticas.
Cada corP3_12BXC
representa o ângulo de uma borda que foi mais eficaz na ativação dos neurônios em um determinado local.
A preferência
121503de orientação muda de forma contínua, girando em torno dos centros do cata-vento. (Observe que esta
imagem mostra apenas uma pequena região do mapa geral de orientação) (C) Comparação de mapas de imagem
óptica de preferência de orientação e dominância ocular no córtex visual de macaco. As linhas pretas grossas
representam as bordas entre as colunas de dominância ocular. As finas linhas cinzas representam os contornos de iso-
orientação, que convergem nos centros do cata-vento de orientação (seta). As linhas de contorno de orientação iso
geralmente cruzam as bordas das bandas de dominância ocular em ângulos retos. (B de Bonhoeffer e Grinvald, 1993;
C de Obermeyer e Blasdel, 1993.)
luz de comprimento de onda curto, médio ou longo). Por exemplo, algumas células
ganglionares P têm centros que recebem entradas de cones sensíveis de comprimento de
onda longo (“vermelho”) e arredores que recebem entradas de cones de comprimento de
onda médio (“verde”). Outros possuem centros que recebem insumos de “cones verdes” e
cercados de “cones vermelhos” (ver Capítulo 10). Como resultado, as células P são sensíveis
a diferenças nos comprimentos de onda da luz que atinge seu centro de campo receptivo.
Figura 11.14 Fluxos magno e parvocelulares. (A) Traçados de células ganglionares

M e P como visto em montagens planas da retina após coloração pelo método de Golgi.
As células M têm corpos celulares de grande diâmetro e grandes campos dendríticos.
Eles suprem as camadas magnocelulares do núcleo geniculado lateral. As células P têm
corpos celulares e campos dendríticos menores. Eles suprem as camadas parvocelulares
do núcleo geniculado lateral. (B) Fotomicrografia do núcleo geniculado lateral humano
mostrando as camadas magnocelular e parvocelular. (A após Watanabe e Rodieck, 1989;
B cortesia de T. Andrews e D. Purves.)
278 Capítulo Onze
e cercar. Embora as células ganglionares M também recebam informações de cones,

não há diferença no tipo de entrada do cone para o centro do campo receptivo
e cercar; o centro e o entorno de cada campo receptivo das células M são dirigidos por todos os
tipos de cones. A ausência de especificidade de cone para centro-surround
O antagonismo torna as células M amplamente insensíveis às diferenças nos comprimentos de
onda da luz que atingem seus centros de campo receptivo e arredores, e
eles são, portanto, incapazes de transmitir informações de cores para seus alvos centrais.
A contribuição dos fluxos magno e parvocelulares para a percepção visual foi testada
experimentalmente examinando as capacidades visuais
de macacos após danificar seletivamente o magno ou parvocelular
camadas do núcleo geniculado lateral. Danos às camadas magnocelulares
tem pouco efeito sobre a acuidade visual ou visão de cores, mas reduz drasticamente a capacidade
de perceber estímulos que mudam rapidamente. Em contraste, danos nas camadas parvocelulares
não têm efeito na percepção do movimento, mas prejudicam severamente a visão.
acuidade e percepção de cores. Essas observações sugerem que a informação visual transmitida
pelo fluxo parvocelular é particularmente importante para
visão de alta resolução espacial - a análise detalhada da forma, tamanho e
cor dos objetos. O fluxo magnocelular, por outro lado, parece crítico para tarefas que exigem alta
resolução temporal, como avaliar a
localização, velocidade e direção de um objeto em movimento rápido.
Além dos fluxos magno e parvocelulares, um terceiro
A via anatômica — a via koniocelular, ou via das células K — foi identificada dentro do núcleo
geniculado lateral. Neurônios que contribuem para a via das células K residem nas zonas
interlaminares que separam as células geniculadas laterais.
camadas; esses neurônios recebem aferências de axônios retinianos de fino calibre e se projetam
de forma irregular para as camadas superficiais (camadas II e III) do estriado.
córtex. Embora a contribuição da via das células K para a percepção não seja
compreendido, parece que alguns aspectos da visão de cores, especialmente informações
derivadas de cones sensíveis a comprimentos de onda curtos, podem ser transmitidos via
a via das células K em vez da via das células P. Por que é sensível a comprimentos de onda curtos
os sinais de cone devem ser processados de forma diferente das informações de comprimento de
onda médio e longo não são claras, mas a distinção pode refletir a origem evolutiva anterior da via
das células K (ver Capítulo 10).
A Organização Funcional das Áreas Visuais Extraestriadas

Estudos anatômicos e eletrofisiológicos em macacos levaram à descoberta de uma infinidade de
áreas nos lobos occipital, parietal e temporal.
que estão envolvidos no processamento de informações visuais (Figura 11.15). Cada um de
essas áreas contém um mapa do espaço visual, e cada uma é amplamente dependente de
o córtex visual primário para sua ativação. As propriedades de resposta do
neurônios em algumas dessas regiões sugerem que eles são especializados em diferentes
aspectos da cena visual. Por exemplo, a área temporal média (MT)
contém neurônios que respondem seletivamente à direção de uma borda em movimento
independentemente de sua cor. Em contraste, neurônios em outra área cortical chamada
V4 responde seletivamente à cor de um estímulo visual sem levar em consideração sua
direção do movimento. Esses achados fisiológicos são apoiados por
evidências comportamentais; assim, o dano à área MT leva a um comprometimento específico
na capacidade de um macaco de perceber a direção do movimento em um padrão de estímulo,
enquanto outros aspectos da percepção visual permanecem intactos.
Estudos recentes de imagens funcionais indicaram um arranjo semelhante
de áreas visuais dentro do córtex extra-estriado humano. Usando retinotopicamente
estímulos restritos, foi possível localizar pelo menos 10
(UMA) (B)
MT
Motor
V4
V2
V2 Áreas visuais
Somático
sensorial
V1
MT
V3
Auditivo
V4
V1
V3
V2
V2
V1
Figura 11.15 Subdivisões do córtex

extraestriado no macaco macaco. (A)
Cada uma das subdivisões indicadas em
cores contém neurônios que respondem
V2 à estimulação visual. Muitos estão
enterrados em sulcos, e o córtex
V4
sobrejacente deve ser removido para expô-
los. Algumas das áreas extraestriadas
mais extensivamente estudadas são
especificamente identificadas (V2, V3, V4
sensações do campo visual (Figura 11.16). Uma dessas áreas exibe um grande
e MT). V1 é o córtex visual primário; MT é
sinal seletivo de movimento, sugerindo que é o homólogo da área temporal média a área temporal média. (B) O arranjo de
seletiva de movimento descrita em macacos. Outra área exibe respostas seletivas áreas extra-estriadas e outras áreas do
de cor, sugerindo que pode ser semelhante ao V4 em primatas não humanos. Um neocórtex em uma visão achatada do
papel para essas áreas na percepção de movimento e cor, respectivamente, é neocórtex do macaco. Existem pelo menos
ainda apoiado por evidências de aumentos na atividade não apenas durante a 25 áreas com função predominante ou
apresentação do estímulo relevante, mas também durante os períodos em que os exclusivamente visual, além de 7 outras
sujeitos experimentam movimento ou pós-imagens coloridas. áreas suspeitas de desempenhar um papel
A descrição clínica de déficits visuais seletivos após dano localizado em várias no processamento visual. (A após Maunsell
e New some, 1987; B após Felleman e Van
regiões do córtex extra-estriado também suporta a especialização funcional de
Essen, 1991.)
áreas visuais extra-estriadas em humanos. Por exemplo, um paciente bem estudado
que sofreu um derrame que danificou a região extra-estriada considerada
comparável à área MT no macaco foi incapaz de apreciar o movimento dos objetos.
O neurologista que a tratou notou que ela tinha dificuldade em colocar o chá em
uma xícara porque o líquido parecia estar “congelado”. Além disso, ela não
conseguia parar de derramar na hora certa porque não conseguia perceber quando
o nível do fluido havia subido até a borda. A paciente também teve dificuldade em
acompanhar um diálogo porque não conseguia acompanhar os movimentos da
boca do falante. Atravessar a rua era potencialmente aterrorizante porque ela não
conseguia julgar o movimento dos carros que se aproximavam. Como o paciente
relatou: “Quando olho primeiro para o carro, ele parece distante. Mas
280 Capítulo Onze
(A) Lateral (C)
Cérebro “inflado”
revelar o córtex
enterrado
V3a
MT vice-presidente
Achatado
(B) Mediano occipital
lobo V1
V3
V2
V3a
V3
V3a
calcarino
V2
sulco
V2
V1 MST
MT
V1
Sulci
V4
V4
vice-presidente
V2
vice-presidente
Giri
Figura 11.16 Localização de múltiplos
áreas visuais do cérebro humano usando
fMRI. (A,B) Vistas lateral e medial
(respectivamente) do cérebro humano, ilustrando
a localização da imagem visual primária.
córtex (V1) e áreas visuais adicionais
V2, V3, VP (área ventral posterior), V4, então, quando eu quero atravessar a rua, de repente o carro está muito perto.” Sua
MT (área temporal média) e MST capacidade de perceber outras características da cena visual, como cor e forma, foi
(área temporal superior medial). (C) Vista intacto.
desdobrada e achatada de áreas visuais Outro exemplo de déficit visual específico como resultado de dano ao córtex triato
retinotopicamente definidas no occipital extra é a acromatopsia cerebral. Esses pacientes perdem a capacidade de ver
lobo. As áreas cinza-escuras correspondem a
o mundo em cores, embora outros aspectos da visão permaneçam em bom funcionamento
regiões corticais que foram enterradas em sulcos;
ordem. As cores normais de uma cena visual são descritas como sendo substituídas por
regiões claras correspondem a regiões que
tons de cinza “sujos”, como olhar para um preto e branco de baixa qualidade
estavam localizados na superfície dos giros.
As áreas visuais em humanos mostram uma filme. Indivíduos acromáticos conhecem as cores normais dos objetos - que um
semelhança com áreas visuais originalmente o ônibus escolar é amarelo, vermelho-maçã - mas não consigo mais vê-los. Assim, quando
definido em macacos (compare com a Figura solicitados a desenhar objetos de memória, eles não têm dificuldade com formas, mas
11.15). (Depois de Sereno et al., 1995.) são incapazes de colorir adequadamente os objetos que representam. Isso é
importante distinguir esta condição do daltonismo que surge
da ausência congênita de um ou mais pigmentos de cone na retina (ver
Capítulo 10). Na acromatopsia, os três tipos de cones funcionam normalmente; é o dano
a áreas corticais extra-estriadas específicas que tornam o
paciente incapaz de usar as informações fornecidas pela retina.
Com base nas conexões anatômicas entre as áreas visuais, as diferenças Parietal Via dorsal
propriedades de resposta eletrofisiológica, e os efeitos de lesões corticais, um lobo (visão espacial)
Emergiu um consenso de que as áreas corticais extra-estriadas são organizadas em duas
sistemas amplamente separados que eventualmente alimentam informações em áreas de
associação cortical nos lobos temporal e parietal (ver Capítulo 25). Um sistema, MT
V2
chamado de fluxo ventral, inclui a área V4 e leva do córtex estriado
V4 V2
na parte inferior do lobo temporal. Este sistema é considerado V1
responsável pela visão de forma de alta resolução e reconhecimento de objetos. A corrente
dorsal, que inclui a área temporal média, leva do córtex estriado ao lobo parietal. Acredita-se
que este sistema seja responsável por
aspectos da visão, como a análise do movimento e as relações posicionais
entre objetos na cena visual (Figura 11.17). Temporal Via ventral
lobo (reconhecimento de objetos)
A dicotomia funcional entre essas duas correntes é sustentada por
observações sobre as propriedades de resposta dos neurônios e os efeitos de lesões corticais
Figura 11.17 As áreas visuais além
seletivas. Neurônios na corrente ventral exibem propriedades que são o córtex estriado são amplamente organizados
importante para o reconhecimento de objetos, como a seletividade de forma, cor e textura. em duas vias: uma via ventral
Nos níveis mais altos dessa via, os neurônios exibem ainda maior que leva ao lobo temporal, e uma
seletividade, respondendo preferencialmente a rostos e objetos (ver Capítulo 25). Dentro via dorsal que leva ao parietal
Em contraste, aqueles na corrente dorsal não estão sintonizados com essas propriedades, mas lobo. A via ventral desempenha
mostrar seletividade para direção e velocidade de movimento. Consistente com isso importante papel no reconhecimento de objetos, o
interpretação, lesões do córtex parietal prejudicam gravemente a capacidade do animal de via dorsal na visão espacial.
distinguir objetos com base em sua posição,
efeito em sua capacidade de realizar tarefas de reconhecimento de objetos. Em contraste, as lesões de
o córtex inferotemporal produz prejuízos profundos na capacidade de
realizar tarefas de reconhecimento, mas sem prejuízo em tarefas espaciais. Esses efeitos
são notavelmente semelhantes às síndromes associadas a danos nos lobos parietal e temporal
em humanos (ver Capítulos 25 e 26).
Qual é, então, a relação entre esses extraestriados de “ordem superior”?
vias visuais e as vias magno e parvocelulares que suprem o
córtex visual primário? Não muito tempo atrás, parecia que essas vias intracorticais eram
simplesmente uma continuação das vias geniculoestriadas - isto é, a
A via magnocelular fornece entrada para a corrente dorsal e a via parvocelular fornece entrada
para a corrente ventral. No entanto, mais recente
trabalho indicou que a situação é mais complicada. A via temporal tem claramente acesso às
informações veiculadas tanto pelo magno quanto pelo
correntes parvocelulares; e a via parietal, enquanto dominada por entradas
do fluxo magnocelular, também recebe entradas do fluxo parvocelular
fluxo. Assim, a interação e a cooperação entre os fluxos magno e parvocelular parecem ser a
regra nas percepções visuais complexas.
Resumo
Populações distintas de células ganglionares da retina enviam seus axônios para várias
estruturas visuais centrais que servem a diferentes funções. O mais importante
projeções são para o pretectum para mediar o reflexo pupilar à luz, para
do hipotálamo para a regulação dos ritmos circadianos, ao
colículo para a regulação dos movimentos dos olhos e da cabeça e – o mais importante de
tudo – para o núcleo geniculado lateral para mediar a visão e a visão.
percepção. A projeção retinogeniculoestriada (o caminho visual primário) é organizada
topograficamente de tal forma que as estruturas visuais centrais contêm
um mapa organizado do campo visual contralateral. Danos em qualquer lugar ao longo
A via visual primária, que inclui o nervo óptico, trato óptico, núcleo geniculado lateral, radiação
óptica e córtex estriado, resulta em perda de
visão confinada a uma região previsível do espaço visual. Em comparação com a retina
282 Capítulo Onze
células ganglionares, os neurônios em níveis mais altos da via visual tornam-se

cada vez mais seletivos em seus requisitos de estímulo. Assim, a maioria dos neurônios
o córtex estriado responde às bordas claro-escuras apenas se elas são apresentadas em um
certa orientação; alguns são seletivos para o comprimento da borda, e outros
ao movimento da borda em uma direção específica. De fato, um ponto de vista
espaço está relacionado a um conjunto de neurônios corticais, cada um dos quais é especializado para
processamento de um conjunto limitado de atributos no estímulo visual. O nervo
circuitos no córtex estriado também reúne informações dos dois
olhos; a maioria dos neurônios corticais (exceto aqueles da camada IV, que são segregados
em colunas específicas do olho) têm respostas binoculares. A convergência binocular é
presumivelmente essencial para a detecção de disparidade binocular.
componente importante da percepção de profundidade. A principal via visual é
composto de fluxos funcionais separados que transportam informações de diferentes tipos
de células ganglionares da retina para os estágios iniciais do processamento cortical. O
fluxo magnocelular transmite informações que são críticas para o
detecção de estímulos que mudam rapidamente, o fluxo parvocelular medeia
visão de alta acuidade e parece compartilhar a responsabilidade pela visão de cores com
a corrente koniocelular. Finalmente, além do córtex estriado, o parcelamento da função
continua nos fluxos ventral e dorsal que levam ao extraestriado.
e áreas de associação nos lobos temporal e parietal, respectivamente. Áreas
no córtex inferotemporal são especialmente importantes no reconhecimento de objetos,
Considerando que as áreas no lobo parietal são críticas para a compreensão do espaço
relações entre objetos no campo visual.
Leitura Adicional SCHILLER, PH E NK LOGOTHETIS (1990)

O oponente de cor e canais de banda larga
HUBEL, DH E TN WIESEL (1968) Campos receptivos
e arquitetura funcional do córtex estriado de mon chave.
Avaliações do sistema visual dos primatas. Tendências Neu rosci. J. Fisiol. (Londres) 195:
13: 392-398. 215-243.
BERSON, DM (2003) Visão estranha: Gânglio
células como fotorreceptores circadianos. Tendências TOOTELL, RB, AM DALE, MI SERENO E SERENO, MI E 7 OUTROS (1995) Fronteiras de
Neu rosci. 26: 314-320. R. MALACH (1996) Novas imagens de humanos múltiplas áreas visuais em humanos reveladas por
córtex visual. Tendências Neurociências. 19: 481-489. ressonância magnética funcional. Ciência 268: 889-893.
COURTNEY, SM E LG UNGERLEIDER (1997)
O que fMRI nos ensinou sobre humanos UNGERLEIDER, JG E M. MISHKIN (1982) Dois
visão. atual Op. Neurobiol. 7: 554-561. sistemas visuais corticais. Em Análise de Visual ZIHL, J., D. VON CRAMON E N. MAI (1983)
Comportamento. DJ Ingle, MA Goodale e RJ Distúrbio seletivo da visão do movimento
FELLEMAN, DJ E DC VAN ESSEN (1991)
Processamento hierárquico distribuído em primata W. Mansfield (eds.). Cambridge, MA: MIT após lesão cerebral bilateral. Cérebro 106:
córtex cerebral. Córtex cerebral 1: 1–47. Imprensa, pp. 549-586. 313-340.
HORTON, JC (1992) Os caminhos do caminho visual Papéis Originais Importantes Livros

central. Em Fisiologia do Olho de Alder. WM
HATTAR, S., HW LIAO, M. TAKAO, DM CHALUPA, LM E JS WERNER (EDS.) (2004)
Hart (ed.). St. Louis: Anuário Mosby.
BERSON E KW YAU (2002) Melanopsina contendo As Neurociências Visuais. Cambridge, MA: MIT
HENDRY, SH E RC REID (2000) O células ganglionares da retina: Arquitetura, Imprensa.
via coniocelular na visão de primatas. projeções e fotossensibilidade intrínseca. Sci

Anu. Rev. Neurosci. 23: 127-153. HUBEL, DH (1988) Olho, Cérebro e Visão.
ence 295: 1065-1070.
Nova York: Scientific American Library.
HUBEL, DH E TN WIESEL (1977) Arquitetura funcional HUBEL, DH E TN WIESEL (1962) Campos receptivos, RODIECK, RW (1998) Os primeiros passos na visão.
do macaco macaco visual interação binocular e arquitetura funcional no córtex Sunderland, MA: Sinauer Associates.
córtex. Proc. R. Soc. (Londres.) 198: 1–59. visual do gato. J.
Fisiol. (Londres.) 160: 106–154. ZEKI, S. (1993) Uma Visão do Cérebro. Oxford:
MAUNSELL, JHR (1992) Visual funcional
Publicações Científicas da Blackwell.
fluxos. atual Opinião Neurobiol. 2: 506-510.
Capítulo 12
O Auditivo
Sistema
Visão geral
O sistema auditivo é uma das obras-primas da engenharia do corpo humano. No centro

do sistema está uma série de detectores acústicos em miniatura, embalados em um
espaço não maior que uma ervilha. Esses detectores podem transduzir fielmente
vibrações tão pequenas quanto o diâmetro de um átomo e podem responder mil vezes
mais rápido que os fotorreceptores visuais. Essas respostas auditivas rápidas a pistas
acústicas facilitam a orientação inicial da cabeça e do corpo para novos estímulos,
especialmente aqueles que não estão inicialmente dentro do campo de visão. Embora
os humanos sejam criaturas altamente visuais, grande parte da comunicação humana
é mediada pelo sistema auditivo; na verdade, a perda de audição pode ser mais
debilitante socialmente do que a cegueira. Do ponto de vista cultural, o sistema auditivo
é essencial não apenas para a compreensão da fala, mas também para a música, uma
das formas esteticamente mais sofisticadas de expressão humana. Por essas e outras
razões, a audição representa um modo de sensação fascinante e especialmente
importante.
Som
Em termos físicos, o som se refere a ondas de pressão geradas por moléculas de ar
vibrantes (um tanto confusamente, o som é usado mais casualmente para se referir a
uma percepção auditiva). As ondas sonoras são muito parecidas com as ondulações
que se irradiam quando uma pedra é jogada em uma poça de água. No entanto, em
vez de ocorrer em anel em uma superfície bidimensional, as ondas sonoras se
propagam em três dimensões, criando conchas esféricas de compressão e rarefação
alternadas. Como todos os fenômenos de onda, as ondas sonoras têm quatro
características principais: forma de onda, fase, amplitude (geralmente expressa em
unidades logarítmicas conhecidas como decibéis, abreviado dB) e frequência (expressa
em ciclos por segundo ou Hertz, abreviado Hz). Para ouvintes humanos, a amplitude e
a frequência de uma mudança de pressão sonora no ouvido correspondem
aproximadamente ao volume e ao tom, respectivamente.
A forma de onda de um estímulo sonoro é sua amplitude plotada em função do
tempo. Isso ajuda a começar visualizando uma forma de onda acústica como uma onda
senoidal. Ao mesmo tempo, deve-se ter em mente que sons compostos de ondas
senoidais simples (isto é, tons puros) são extremamente raros na natureza; a maioria
dos sons da fala, por exemplo, consiste em formas de onda acusticamente complexas.
Curiosamente, essas formas de onda complexas muitas vezes podem ser modeladas
como a soma de ondas senoidais de amplitudes, frequências e fases variadas. Em
aplicações de engenharia, um algoritmo chamado transformada de Fourier decompõe
um sinal complexo em seus componentes senoidais. No sistema auditivo, como
veremos mais adiante neste capítulo, o ouvido interno atua como uma espécie de
prisma acústico, decompondo sons complexos em uma miríade de tons constituintes.
283
284 Capítulo Doze
A Figura 12.1 diagrama o comportamento das moléculas de ar perto de um diapasão

Diapasão Ondas concêntricas
que vibra sinusoidalmente quando tocado. Os dentes vibrantes do diapasão produzem
deslocamentos locais das moléculas circundantes, de modo que quando o dente se move
em uma direção, há condensação molecular; quando se move na outra direção, há rarefação.
Essas mudanças na densidade das moléculas de ar são equivalentes a mudanças locais na
pressão do ar.
Esses ciclos senoidais regulares de compressão e rarefação podem ser pensados como
Onda senoidal
+ uma forma de movimento circular, com um ciclo completo equivalente a uma revolução
Ar completa (360°). Esse ponto pode ser ilustrado com duas senoides de mesma frequência
pressão projetadas em um círculo, estratégia que também facilita o entendimento do conceito de
ÿ
Pressão atmosférica normal fase (Figura 12.2). Imagine que dois diapasões, ambos ressoando na mesma frequência,
Distância sejam tocados em momentos ligeiramente diferentes. Em um dado instante t = 0, uma onda
está na posição P e a outra na posição Q. Ao projetar P e Q no círculo, seus respectivos
ângulos de fase, ÿ1 e ÿ2, são aparentes. A onda senoidal que começa em P atinge um
Figura 12.1 Diagrama da condensação
e rarefação periódica de moléculas de ar ponto particular do círculo, digamos 180°, no tempo t1, enquanto a onda que começa em Q
produzidas pelos dentes vibratórios de um atinge 180° no tempo t2. Assim, as diferenças de fase têm diferenças de tempo
diapasão. A perturbação molecular do ar é correspondentes, um conceito importante para apreciar como o sistema auditivo localiza os
retratada como se estivesse congelada no sons no espaço.
instante em que as moléculas constituintes
responderam à onda de pressão resultante. O ouvido humano é extraordinariamente sensível à pressão sonora. No limiar da audição,
Abaixo é mostrado um gráfico da pressão as moléculas de ar são deslocadas em média apenas 10 picômetros (10 a 11 m), e a
do ar versus distância do garfo. intensidade desse som é de cerca de um trilionésimo de watt por metro quadrado! Isso
Observe sua qualidade senoidal. significa que um ouvinte em um planeta silencioso poderia ouvir uma fonte de som de 1 watt
e 3 kHz localizada a mais de 450 km de distância (considere que mesmo uma lâmpada
muito fraca consome mais de 1 watt de energia). Mesmo níveis de pressão sonora
perigosamente altos (>100 dB) têm potência no tímpano que está apenas na faixa de
miliwatts (Caixa A).
O espectro audível
Os seres humanos podem detectar sons em uma faixa de frequência de cerca de 20 Hz a
20 kHz. Os bebês humanos podem realmente ouvir frequências ligeiramente superiores a
20 kHz, mas perdem alguma sensibilidade de alta frequência à medida que amadurecem; o
limite superior em adultos médios está mais próximo de 15-17 kHz. Nem todas as espécies
de mamíferos são sensíveis à mesma faixa de frequências. A maioria dos pequenos
mamíferos é sensível a frequências muito altas, mas não a frequências baixas. Por exemplo,
algumas espécies de morcegos são sensíveis a tons tão altos quanto 200 kHz, mas seu
limite inferior é de cerca de 20 kHz – o limite superior para jovens com audição normal.
Uma razão para essas diferenças é que pequenos objetos, incluindo as estruturas
P auditivas desses pequenos mamíferos, ressoam em altas frequências, enquanto objetos
grandes tendem a ressoar em baixas frequências – o que explica por que o violino tem um
Q t2
tom mais alto que o violoncelo. Diferentes espécies de animais tendem a enfatizar as
O t1
ÿ 1 ÿ2 larguras de banda de frequência tanto em suas vocalizações quanto em seu alcance de
audição. Em geral, as vocalizações em virtude de sua periodicidade podem ser diferenciadas
da “barreira” de ruído criada pelos sons ambientais, como o vento e o farfalhar das folhas.
Tempo Animais que ecolocalizam, como morcegos e golfinhos, dependem de sons vocais de alta
frequência para resolver ao máximo as características espaciais do alvo, enquanto os
Figura 12.2 Uma onda senoidal e sua
projeção como movimento circular. Os dois animais que pretendem evitar a predação têm sistemas auditivos “sintonizados” com as
senoides mostrados estão em fases diferentes, vibrações de baixa frequência que os predadores transmitem através o substrato. Essas
de modo que o ponto P corresponde ao ângulo diferenças comportamentais são espelhadas por uma riqueza de especializações anatômicas
de fase ÿ1 e o ponto Q corresponde ao ângulo e funcionais em todo o sistema auditivo.
de fase ÿ2.
O Sistema Auditivo 285
Caixa A
Quatro Causas de Perda Auditiva Adquirida
A perda auditiva adquirida é um problema cada vez mais tímpano intacto, dano específico é feito que então envenenam as células ciliadas,
déficit sensorial comum que muitas vezes pode para o próprio pacote de cabelo; os estereocílios de interrompendo o metabolismo do fosfoinositídeo. Em
levar a uma comunicação oral prejudicada células ciliadas da cóclea de animais expostos a particular, as células ciliadas externas e as internas
e isolamento social. Quatro causas principais de sons altos cortam em seu pivô células ciliadas que transduzem alta frequência
perda auditiva adquirida são acústicas pontos com o corpo da célula ciliada, ou fusível estímulos são mais afetados, simplesmente porque
trauma, infecção do ouvido interno, drogas juntos em uma forma de prato que das suas maiores necessidades energéticas.
ototóxicas e presbiacusia (literalmente, impede o movimento. Em humanos, o Finalmente, a presbiacusia, a perda auditiva
a audição dos velhos). ressonância mecânica do ouvido para estimular associada ao envelhecimento, pode, em parte, resultar
A sensibilidade requintada da periferia auditiva, frequências centradas em cerca de 3 kHz de danos ateroscleróticos à microvasculatura
combinada com a significa que a exposição a ruídos de banda larga especialmente fina do interior
ligação mecânica entre o estímulo acústico e as ruídos (como os gerados por jatos ouvido, bem como de predisposições genéticas
células receptoras, motores) resulta em para danos nas células ciliadas. Recente
o ouvido especialmente suscetível a infecções agudas ou déficits próximos a essa frequência ressonante. avanços na compreensão da genética
trauma acústico crônico. Extremamente Os medicamentos ototóxicos incluem transmissão da perda auditiva adquirida em
sons altos e percussivos, como aqueles antibióticos do lado aminoglico (como gentamicina e humanos e camundongos apontam para mutações
gerado por explosivos ou tiros, pode canamicina), que afetam diretamente o cabelo em isoformas de miosina exclusivas do cabelo
romper o tímpano e distorcer tão severamente o células e ácido etacrínico, que envenena células como um provável culpado.
ouvido interno que o órgão de Corti as células extrusoras de potássio da estria

esta rasgado. A perda de audição resultante é vascularis que geram o endococlear Referências
abrupta e muitas vezes bastante grave. Menos bem potencial. Na ausência desses íons
HOLT, JR E DP COREY (1999) Defeitos do canal
apreciado é o fato de que repetidas células de bombeamento, o potencial endococlear, iônico na perda auditiva hereditária. Neurônio 22:
exposição a sons menos dramáticos, mas não que fornece a energia para 217-219.
menos altos, incluindo aqueles produzidos por o processo de transdução, é perdido. KEATS, BJ E DP COREY (1999) O porteiro
industriais ou domésticos Embora ainda seja uma questão de algum debate, síndromes. Amer. J. Med. Gen. 89: 158-166.
maquinaria ou por música amplificada a transdução relativamente não seletiva PRIUSKA, EM E J. SCHACT (1997) Mecanismo e
prevenção da ototoxicidade dos aminoglicosídeos:
instrumentos, também pode danificar o interior canal aparentemente oferece um meio de
Células ciliadas externas como alvos e ferramentas.
orelha. Embora esses sons deixem o entrada para antibióticos aminoglicosídeos,
Ouvido, Nariz, Garganta J. 76: 164-171.
Uma sinopse da função auditiva

O sistema auditivo transforma as ondas sonoras em padrões distintos de
atividade, que são então integradas com informações de outros sistemas sensoriais para
orientar o comportamento, incluindo movimentos de orientação para estímulos acústicos
e comunicação intraespécie. A primeira etapa dessa transformação
ocorre nas orelhas externa e média, que captam as ondas sonoras e
amplificar sua pressão, para que a energia sonora no ar possa ser totalmente transmitida
com sucesso para a cóclea cheia de líquido do ouvido interno. No ouvido interno,
ocorre uma série de processos biomecânicos que decompõem o sinal em componentes
senoidais mais simples, com o resultado de que a frequência, amplitude,
e fase do sinal original são todos fielmente transduzidos pela
células ciliadas e codificadas pela atividade elétrica das fibras nervosas auditivas.
Um produto desse processo de decomposição acústica é a
representação da frequência sonora ao longo do comprimento da cóclea, referida
como tonotopia, que é uma importante característica organizacional preservada
286 Capítulo Doze
Caixa B
Música
Mesmo que todos nós reconheçamos isso quando terminologia musical, quaisquer dois tons
ouvi-lo, o conceito de música é vago. relacionados por um intervalo de um ou mais
O Oxford English Dictionary define oitavas recebem o mesmo nome (ou seja, A,
como “A arte ou ciência de combinar B, C…G), e são distinguidos apenas por
ou sons instrumentais com vista um qualificador que denota um ordinal relativo
em direção à beleza ou coerência de forma e posição (por exemplo, C1, C2, C3, etc.). Como resultado,
expressão de emoção”. Em termos de a música é enquadrada em intervalos repetidos
presente capítulo, a música diz respeito principalmente (chamadas oitavas) definidas por esses mais ou
o aspecto da audição humana que é tons menos intercambiáveis. Uma questão chave,
experimentados como tons. Os estímulos que então, é por que estímulos sonoros periódicos
dão origem a percepções tonais são periódicas, cujos fundamentos têm uma proporção de 2:1 são
o que significa que eles repetem sistematicamente percebido como semelhante quando não há
ao longo do tempo, como na onda senoidal na Figura base física ou fisiológica óbvia
12.1. Estímulos periódicos, que não para este fenômeno.
ocorrem naturalmente como ondas senoidais, mas sim Uma segunda característica intrigante é que
como repetições complexas envolvendo um número a maioria, senão todas as tradições musicais, subdividem
de frequências diferentes, dão origem a um as oitavas em um conjunto relativamente pequeno de
senso de harmonia quando soado intervalos para composição e execução, cada

juntos em combinações apropriadas, intervalo sendo definido por sua Ilustração de 10 dos 12 tons da escala cromática,
e um senso de melodia quando ocorrem relação com o tom mais baixo do conjunto. relacionados a um teclado de piano. o
sequencialmente. Esses conjuntos são chamados de escalas musicais. o função acima do teclado indica que
Embora geralmente tomamos o caminho escalas predominantemente empregadas em todos os esses tons correspondem estatisticamente a picos
culturas ao longo dos séculos têm usado de poder na fala humana normalizada.
estímulos que evocam o tom são ouvidos por
(Depois de Schwartz et al., 2003.)
concedido, este aspecto da audição apresenta alguns (ou ocasionalmente todos) dos 12 tons
algumas qualidades profundamente intrigantes. o intervalos que na terminologia musical ocidental são
O mais óbvio deles é que os humanos chamados de posição e desempenho do que outros.
percebem estímulos periódicos cujas frequências escala (ver figura). Além disso, alguns intervalos da Estes formam a maioria dos intervalos
fundamentais têm uma proporção de 2:1 como escala cromática, como o empregado na pentatônica e diatônica
muito semelhantes e, em sua maioria, quinta, a quarta, a terça maior e a escalas maiores, as duas mais
musicalmente intercambiáveis. Assim no Oeste sexta maior, são mais frequentemente usados em com escalas usadas na música em todo o mundo. Novamente,
em todas as vias auditivas centrais. O estágio inicial do processamento central

ocorre no núcleo coclear, onde a informação auditiva periférica diverge em
várias vias centrais paralelas. Em conformidade, o
saída do núcleo coclear tem vários alvos. Um deles é o complexo olivar
superior, o primeiro local de interação das informações dos dois ouvidos e o
local do processamento inicial das pistas que permitem aos ouvintes
localizar o som no espaço. O núcleo coclear também se projeta para o colículo
inferior do mesencéfalo, um grande centro integrador e o primeiro local onde
a informação auditiva pode interagir com o sistema motor. O colículo inferior é
um retransmissor obrigatório para informações que viajam para o tálamo e
córtex, onde aspectos integrativos adicionais (como harmônicos e
combinações) de som especialmente pertinentes à fala e à música são
processados (Caixa B). O grande número de estações entre o
periferia e o córtex excede em muito os de outros sistemas sensoriais,
fornecendo uma dica de que a percepção da comunicação e dos sons ambientais
não há explicação de princípios suas frequências fundamentais) têm entre os diferentes sons da fala
essas preferências entre todos os possíveis proporções de 2:1, 3:2 ou 4:3, respectivamente (estes que são importantes para a compreensão
intervalos dentro da oitava. relacionamentos foram descritos pela primeira vez por língua falada, mas à informação
Talvez a questão mais fundamental Pitágoras). Essa coincidência de simplicidade sobre o provável sexo, idade e estado emocional
ção na música – e sem dúvida o denominador numérica e efeito perceptivo do falante. Pode assim ser
comum de toda tonalidade musical – é por isso foi tão impressionante ao longo dos séculos que que a música reflete a vantagem de facilitar a
que certas combinações de tons tenta racionalizar fenômenos como capacidade do ouvinte de recolher a intenção
são percebidos como relativamente consonantes ou como consonância e estrutura de escala em linguística e o estado biológico de seres humanos por
'harmonioso' e outros relativamente dissonantes ou termos de relações matemáticas têm meio de enunciados vocais.
'desarmoniosos'. Estes percebidos tendia a dominar o pensamento sobre
diferenças entre as possíveis combinações de tons estas questões. Essa estrutura conceitual, Referências
que compõem o no entanto, não leva em conta muitos dos BURNS, EM (1999) Intervalos, escalas e afinação. Em
escala são a base para a música politonal, em observações perceptivas que foram A Psicologia da Música, D. Deutsch
em que a percepção de relativa harmonia orienta a feitas ao longo do século passado. (ed.). Nova York: Academic Press, pp. 215-264.
composição de Outra maneira de considerar o problema CARTERETTE, EC E RA KENDALL (1999)
acordes e linhas melódicas. As mais compatíveis é em termos da razão biológica para Percepção e cognição musical comparada. Em A
Psicologia da Música, D. Deutsch
dessas combinações são normalmente usadas para desenvolvendo um senso de tonalidade no primeiro
(ed.). Nova York: Academic Press.
transmitir 'resolução' no Lugar, colocar. Um fato pertinente a esse respeito é
LEWICKI, MS (2002) Codificação eficiente de sons
final de uma frase ou peça musical, enquanto que apenas uma pequena minoria de naturalmente naturais. Neurociência da Natureza. 5: 356-363.
combinações menos compatíveis são usadas para os estímulos sonoros que ocorrem são periódicos.
PIERCE, JR (1983, 1992) A Ciência do Musical
indicam uma transição, uma falta de resolução, Desde que o sistema auditivo evoluiu no Som. Nova York: WH Freeman and Co.,
ou para introduzir uma sensação de tensão em um mundo dos sons naturais, este ponto é Capítulos 4–6.
acorde ou sequência melódica. Como oitavas presumivelmente crítico para pensar sobre PLOMP, R. E WJ LEVELT (1965) Consonância tonal e
e escalas, a razão dessa fenomenologia permanece os propósitos biológicos da tonalidade e largura de banda crítica. J. Acústico.
Soc. Amer. 28: 548-560.
um mistério. música. De fato, a maioria dos periódicos
sons que os humanos teriam sido RASCH, R. AND R. PLOMP (1999) A percepção dos
As abordagens clássicas para racionalizar
tons musicais. Em A Psicologia da
oitavas, escalas e consonâncias expostos durante a evolução são aqueles Música, D. Deutsch (ed.). Nova York: Acadêmico
baseou-se no fato de que o musical produzido pelo trato vocal humano no Imprensa, pp. 89–112.
intervalos correspondentes a oitavas, quintas, processo de comunicação, inicialmente pré SCHWARTZ, DA, CQ HOWE E D. PURVES
e quartas (na terminologia musical moderna) são linguístico, mas mais recentemente fala (2003) A estrutura estatística do ser humano
produzidas por fontes físicas sons (ver Capítulo 26). Assim, desenvolver um sons da fala prevê universais musicais.
J. Neurosci. 23: 7160-7168.
cujas proporções relativas (por exemplo, os senso de tonalidade permitiria aos ouvintes
TERHARDT, E. (1974) Afinação, consonância e
comprimentos relativos de duas cordas dedilhadas ou responder não apenas às diferenças
harmonia. J. Acústico. Soc. Amer. 55: 1061-1069.
é um processo neural especialmente intensivo. Além disso, tanto o periférico

e o sistema auditivo central estão “sintonizados” para comunicação coespecífica
vocalizações, apontando para a evolução interdependente dos sistemas neurais
usado para gerar e perceber esses sinais.
O ouvido externo
A orelha externa, que consiste no pavilhão auricular, concha e meato auditivo,
reúne energia sonora e a concentra no tímpano, ou membrana timpânica (Figura 12.3). Uma
consequência da configuração do ser humano
conduto auditivo é que ele aumenta seletivamente a pressão sonora de 30 a 100
vezes para frequências em torno de 3 kHz por meio de efeitos de ressonância passiva. Essa
amplificação torna os humanos especialmente sensíveis a frequências na faixa de 2 a 5
kHz - e também explica por que eles são particularmente propensos a perda auditiva perto de
esta frequência após a exposição a ruídos altos de banda larga, como aqueles
288 Capítulo Doze
Malleus Incus Estribo
Osso
Estribo Canais
Martelo semicirculares
Janela
Concha
Bigorna oval
Vestibular
nervo
Coclear
nervo
Tímpano Base de estribo
membrana na janela oval
Cóclea
Vestíbulo Interno
orelha
Janela
redonda
trompa de
Eustáquio
Pinna
Ouvido externo
Tímpano
membrana Meio
orelha
Auditivo externo
meato
Figura 12.3 O ouvido humano. Note o gerado por maquinaria pesada ou explosivos (ver Quadro A). A sensibilidade a essa faixa
grande área de superfície da membrana timpânica de frequência no sistema auditivo humano parece ser
(tímpano) em relação à janela oval, característica
diretamente relacionado à percepção da fala: embora a fala humana seja um sinal de banda
que facilita a transmissão de sons aéreos para o
larga, a energia das consoantes plosivas (por exemplo, ba e pa) que distinguem os diferentes
cóclea cheia de líquido. fonemas (os sons elementares da fala humana) está concentrada em torno de 3 kHz (ver
Quadro A no Capítulo 26). Portanto, a audição seletiva
perda na faixa de 2 a 5 kHz degrada desproporcionalmente o reconhecimento de fala.
A maior parte da comunicação vocal ocorre na faixa de baixo kHz para superar o ruído
ambiental; como já observado, a geração de frequências mais altas é difícil para animais do
tamanho de humanos.
Uma segunda função importante do pavilhão auricular e da concha é filtrar seletivamente
diferentes frequências sonoras para fornecer pistas sobre a elevação.
da fonte sonora. As circunvoluções verticalmente assimétricas do pavilhão auricular
são moldados para que o ouvido externo transmita mais componentes de alta frequência de
uma fonte elevada do que da mesma fonte ao nível do ouvido. este
efeito pode ser demonstrado gravando sons de diferentes elevações
após terem passado por uma orelha externa “artificial”; quando o
sons gravados são reproduzidos através de fones de ouvido, de modo que toda a série esteja
Na mesma elevação em relação ao ouvinte, as gravações de altitudes mais altas são
percebidas como provenientes de posições mais altas no espaço do que as gravações de
altitudes mais baixas.
O ouvido médio
Os sons que atingem o ouvido externo são transmitidos pelo ar; entretanto, o ambiente dentro do
ouvido interno, onde as vibrações induzidas pelo som são convertidas em impulsos neurais, é
aquoso. A principal função do ouvido médio
é combinar sons aéreos de impedância relativamente baixa com o fluido de impedância mais alta
do ouvido interno. O termo “impedância” neste contexto descreve uma
resistência do meio ao movimento. Normalmente, quando as ondas sonoras viajam de
um meio de baixa impedância como o ar para um meio de impedância muito mais alta como
água, quase toda (mais de 99,9%) da energia acústica é refletida. o
ouvido médio (veja a Figura 12.3) supera esse problema e garante a transmissão da energia
sonora através da fronteira ar-fluido aumentando a pressão medida na membrana timpânica
quase 200 vezes no momento em que ela
atinge o ouvido interno.
Dois processos mecânicos ocorrem dentro do ouvido médio para alcançar este
grande ganho de pressão. O primeiro e maior impulso é conseguido focando a
força que incide sobre a membrana timpânica de diâmetro relativamente grande para
a janela oval de diâmetro muito menor , o local onde os ossos do
ouvido médio em contato com o ouvido interno. Um segundo e relacionado processo depende da
vantagem mecânica obtida pela ação de alavanca dos três pequenos ossos interconectados do
ouvido médio, ou ossículos (isto é, martelo, bigorna e estribo; ver
Figura 12.3), que conectam a membrana timpânica à janela oval.
Perdas auditivas condutivas, que envolvem danos ao ouvido externo ou médio
ouvido, diminuem a eficiência na qual a energia sonora é transferida para o ouvido interno
e pode ser parcialmente superado aumentando artificialmente os níveis de pressão sonora
com aparelho auditivo externo (Quadro C). Na audição normal, a eficiência do
A transmissão do som para o ouvido interno também é regulada por dois pequenos músculos
a orelha média, o tensor do tímpano, inervado pelo V nervo craniano, e o
estapédio, inervado pelo VII nervo craniano (ver Apêndice A). Flexão destes
músculos, que é acionado automaticamente por ruídos altos ou durante a vocalização autogerada,
endurece os ossículos e reduz a quantidade de som
energia transmitida para a cóclea, servindo para proteger o ouvido interno. Por outro lado, as
condições que levam à paralisia flácida de qualquer um desses músculos,
como a paralisia de Bell (nervo VII), pode desencadear uma sensibilidade dolorosa a
ou mesmo sons de baixa intensidade conhecidos como hiperacusia.
Os tecidos ósseos e moles, incluindo os que envolvem o ouvido interno, têm
impedâncias próximas à da água. Portanto, mesmo sem uma membrana do tímpano intacta ou
ossículos do ouvido médio, as vibrações acústicas ainda podem ser
transferidos diretamente através dos ossos e tecidos da cabeça para o interior
orelha. Na clínica, a condução óssea pode ser explorada usando um teste simples
envolvendo um diapasão para determinar se a perda auditiva é devido a problemas condutivos
ou é devido a danos às células ciliadas do ouvido interno ou ao
próprio nervo auditivo (perda auditiva neurossensorial; veja os Quadros A e C)
O ouvido interno
A cóclea do ouvido interno é, sem dúvida, a estrutura mais crítica do

via auditiva, pois é lá que a energia gerada sonoramente
ondas de pressão são transformadas em impulsos neurais. A cóclea não só
amplifica as ondas sonoras e as converte em sinais neurais, mas também atua
como um analisador mecânico de frequência, decompondo formas de onda acústicas complexas
em elementos mais simples. Muitas características da percepção auditiva derivam
dos aspectos das propriedades físicas da cóclea; portanto, é importante
considerar essa estrutura com algum detalhe.
290 Capítulo Doze
Caixa C
Perda Auditiva Sensorineural e Implantes Cocleares
As mesmas características que tornam a periferia regenerar em humanos, seu esgotamento leva a As estratégias de processamento de sinal tal
auditiva extremamente sensível à detecção de uma capacidade diminuída de detectar sons. O superam em parte esses problemas, e os aparelhos
sons aéreos também a tornam altamente teste de Weber, um teste simples envolvendo auditivos obviamente oferecem benefícios
vulnerável a danos. De longe, as formas mais um diapasão, pode ser usado para distinguir entre significativos para muitas pessoas.
comuns de perda auditiva envolvem o sistema essas duas formas de perda auditiva. Se um O tratamento da audição neurossensorial
auditivo periférico, ou seja, aquelas estruturas que diapasão ressonante (~256 Hz) for colocado no a perda é mais complicada e invasiva; aparelhos
transmitem e transduzem sons em impulsos neurais. vértice, um paciente com perda auditiva condutiva auditivos convencionais são menos usados,
Os déficits auditivos monoaurais são o sintoma relatará que o som está mais alto no ouvido afetado. porque nenhuma quantidade de amplificação
definidor de uma perda auditiva periférica, porque o No estado “plugado”, os sons que se propagam pelo mecânica pode compensar a incapacidade de
dano unilateral no tronco encefálico auditivo ou crânio não se dissipam tão livremente pelo meato gerar ou transmitir um impulso neural da cóclea.
acima resulta em um déficit binaural (devido à auditivo e, assim, uma maior quantidade de energia No entanto, se o VIII nervo estiver intacto, implantes
extensa organização bilateral do sistema auditivo sonora é transmitida para a cóclea no lado bloqueado. cocleares podem ser usados para restaurar
central). Os insultos auditivos periféricos podem ser Em contraste, um paciente com perda auditiva parcialmente a audição. O implante coclear consiste
divididos em perdas auditivas condutivas, que neurossensorial monoaural relatará que um teste de em um microfone montado perifericamente e um
envolvem danos ao ouvido externo ou médio, e Weber soa mais alto no lado intacto, porque mesmo processador de sinal digital que transforma um som
perdas auditivas neurossensoriais, que decorrem que o ouvido interno possa vibrar igualmente nos em seus componentes espectrais, e eletrônicos
de danos ao ouvido interno, mais tipicamente às dois lados, o lado danificado não pode traduzir essa adicionais que usam essa informação para ativar
células ciliadas da cóclea ou ao próprio VIII nervo. vibração em um sinal neural. . diferentes combinações de contatos em uma matriz
Embora ambas as formas de perda auditiva de eletrodos estimuladores multissítios em forma de
periférica se manifestem como um limiar elevado fio. O eletrodo é inserido na cóclea através da janela
para a audição do lado afetado, seus diagnósticos e redonda (ver figura) e posicionado ao longo do
tratamentos diferem. comprimento da membrana basilar tonotopicamente
O tratamento também difere para esses dois organizada e das terminações do VIII nervo. Essa
tipos de surdez. Um aparelho auditivo externo é colocação permite a estimulação elétrica do nervo de
usado para aumentar os sons para compensar a uma maneira que imita alguns aspectos da
eficiência reduzida do aparelho condutivo em perdas decomposição espectral realizada naturalmente pela
A perda auditiva condutiva pode ser auditivas condutivas. Esses dispositivos em miniatura cóclea.
oclusão do canal auditivo por cera ou por objetos são inseridos no canal auditivo e contêm um
estranhos, ruptura da própria membrana timpânica microfone e alto-falante, além de um amplificador.

ou ossificação artrítica dos ossos do ouvido médio. Uma limitação das próteses auditivas é que muitas
Em contraste, a perda auditiva neurossensorial vezes apresentam curvas de amplificação bastante Os implantes cocleares podem ser notavelmente
geralmente se deve a insultos congênitos ou planas, o que pode interferir na audição em eficaz em restaurar a audição de pessoas com
ambientais que levam à morte das células ciliadas ambientes ruidosos; além disso, eles não atingem danos nas células ciliadas, permitindo que elas se
(ver Quadro A) ou danos ao oitavo nervo. Como as um alto grau de direcionalidade. O uso de digi envolvam em comunicação falada.
células ciliadas são relativamente poucas em número Apesar de tanto sucesso no tratamento daqueles
e não que perderam a audição após terem
A cóclea (do latim “caracol”) é uma pequena estrutura enrolada (cerca de 10

mm de largura), que, se desenrolada, formaria um tubo com cerca de 35 mm de
comprimento (Figuras 12.4 e 12.5). Tanto a janela oval quanto a redonda, outra
região onde o osso está ausente ao redor da cóclea, estão na extremidade basal
desse tubo. A cóclea é seccionada de sua base quase até sua extremidade
apical pela partição coclear, que é uma estrutura flexível que sustenta a
membrana basilar e a membrana tectorial. Existem câmaras cheias de líquido
em cada lado da partição coclear, denominadas rampa vestibular e rampa
timpânica; um canal distinto, o scala media, roda dentro do
Cóclea
Microfone
Estimulador
coclear
implantável
Auditivo
nervo
Capacete
Janela
Redondo
redonda
de janela
Eletrodo
variedade
aprendeu a falar, se os implantes

cocleares podem permitir o desenvolvimento da
linguagem falada em surdos congênitos ainda é
uma questão de debate. Embora os implantes
cocleares não possam ajudar pacientes com
lesão do VIII nervo, estão sendo desenvolvidos
implantes de tronco encefálico que usam uma
abordagem conceitualmente semelhante para
estimular diretamente os núcleos cocleares,
ignorando completamente a periferia auditiva.
Referências
Cabo para Corte acoronal ao nível do meato auditivo mostra RAMSDEN, RT (2002) Implantes cocleares e
processador os componentes do implante coclear, incluindo o implantes de tronco cerebral. Brit. Med. Touro. 63:
de fala 183-193.
eletrodo estimulador filamentoso inserido na cóclea
através da janela redonda. RAUSCHECKER, JP E RV SHANNON (2002)
Enviando som para o cérebro. Ciência. 295:
1025-1029.
partição coclear. A partição coclear não se estende até a extremidade

apical da cóclea; em vez disso, há uma abertura, conhecida como heli
cotrema, que une a rampa do vestíbulo à rampa do tímpano, permitindo
que seu fluido, conhecido como perilinfa, se misture. Uma consequência
desse arranjo estrutural é que o movimento para dentro da janela oval
desloca o fluido do ouvido interno, fazendo com que a janela redonda se
projete levemente e deforme a partição coclear.
A maneira pela qual a membrana basilar vibra em resposta ao som é a
chave para a compreensão da função coclear. Medidas de vibração
292 Capítulo Doze
Corte transversal da cóclea

Cóclea
Scala
Auditivo Vestibular Tectorial mídia
nervo
nervo membrana
Auditivo
nervo
Escala
vestibular
Janela Espiral
oval gânglio
Janela
redonda
Cóclea Escala
de tímpanos
Células
Exterior
ciliadas internas
Membrana células ciliadas
tectorial Membrana Basilar

Estereocílio
Órgão de corti
Estereocílios das Estereocílios das

células ciliadas internas células ciliadas externas
Figura 12.4 A cóclea, vista

frente (superior esquerdo) e em seção
transversal (painéis subsequentes). O estribo
transfere força do tímpano
membrana para a janela oval. o
seção transversal da cóclea mostra
a scala media entre as escalas
Células
vestíbulos e tímpanos. Explosão de
Eferente ciliadas externas
o órgão de Corti mostra que o axônios
células ciliadas estão localizadas entre as Interno Túnel
Aferente Membrana Basilarcélulas ciliadas de Corti
membranas basilar e tectorial; a
axônios
último é tornado transparente no
desenho de linha e removido na
micrografia eletrônica de varredura. o
células ciliadas são nomeadas por seus tufos de
ção de diferentes partes da membrana basilar, bem como as taxas de descarga
estereocílios; as células ciliadas internas recebem
de fibras nervosas auditivas individuais que terminam ao longo de seu comprimento, mostram que
entradas aferentes do nervo craniano
VIII, enquanto as células ciliadas externas recebem ambos os recursos são altamente ajustados; isto é, eles respondem mais intensamente a
principalmente entrada eferente. (Micrografia um som de uma frequência específica. A sintonia de frequência dentro do ouvido interno é
de Kessel e Kardon, 1979.) atribuível em parte à geometria da membrana basilar, que é mais larga
e mais flexível na extremidade apical e mais estreito e mais rígido na extremidade basal.
Uma característica de tal sistema é que, independentemente de onde a energia é fornecida
para ele, o movimento sempre começa na extremidade rígida (ou seja, a base), e então se
propaga para a extremidade mais flexível (ou seja, o ápice). Georg von Békésy, trabalhando na
Universidade de Harvard, mostrou que uma membrana que varia sistematicamente em
sua largura e flexibilidade vibram ao máximo em diferentes posições em função da frequência do
estímulo (Figura 12.5). Usando modelos tubulares e
cócleas humanas retiradas de cadáveres, ele descobriu que um estímulo acústico
inicia uma onda viajante de mesma frequência na cóclea, que se propaga da base em direção
ao ápice da membrana basilar, crescendo em
1
Cóclea 1600Hz
2
800Hz
3
400Hz
A base da membrana
basilar está “afinada”
para altas frequências 4
200Hz
“Desenrolado” Apex é “sintonizado”

Base
cóclea para baixas frequências 5
coclear
100Hz
Escala
vestibular Helicotrema 6
50Hz
Estapes na 1 2 3 4 5 6 7
janela oval
7
25Hz
Coclear
Janela
redonda ápice
Viajando 0 10 20 30
Escala Basilar
aceno Distância do
tímpano membrana
estribo (mm)
Figura 12.5 Ondas viajantes ao longo do

cóclea. Uma onda viajante é mostrada em um
dado instante ao longo da cóclea, que
amplitude e desaceleração da velocidade até que um ponto de deslocamento máximo seja
foi desenrolado para maior clareza. Os gráficos
alcançado. Este ponto de deslocamento máximo é determinado pelo som
no perfil direito a amplitude do
frequência. Os pontos que respondem às altas frequências estão na base do
onda viajante ao longo da membrana basilar
membrana basilar onde é mais rígida, e os pontos que respondem às baixas frequências estão para diferentes frequências e
no ápice, dando origem a um mapeamento topográfico de frequência mostre que a posição (ou seja, 1-7) onde
(isto é, à tonotopia). Uma característica importante é que sons complexos causam um a onda viajante atinge seu máximo
padrão de vibração equivalente à superposição das vibrações geradas pelos tons individuais a amplitude varia diretamente com a freqüência
que compõem aquele som complexo, explicando assim os aspectos decomposicionais da de estimulação. (Desenhando depois
função coclear mencionados anteriormente. Dallos, 1992; gráficos após von Békésy,
Este processo de decomposição espectral parece ser uma estratégia importante 1960.)
para detectar as várias combinações harmônicas que distinguem diferentes

sons naturais. De fato, a tonotopia é conservada em grande parte do sistema auditivo, incluindo
o córtex auditivo, sugerindo que é importante
processamento de fala.
O modelo de mecânica coclear de Von Békésy era passivo, baseado em
a premissa de que a membrana basilar atua como uma série de ressonadores ligados,
tanto quanto um conjunto concatenado de diapasões. Cada ponto da membrana basilar foi
postulado como tendo uma frequência característica na qual vibrava.
mais eficiente; porque estava fisicamente ligado a áreas adjacentes do
membrana, cada ponto também vibrava (ainda que um pouco menos prontamente) em outras
freqüências, permitindo assim a propagação da onda viajante. Agora está claro,
entretanto, que a afinação da periferia auditiva, seja medida no
membrana basilar ou registrado como a atividade elétrica do nervo auditivo
fibras, é muito afiada para ser explicada apenas pela mecânica passiva. Em muito baixo
intensidades sonoras, a membrana basilar vibra cem vezes mais
do que seria previsto por extrapolação linear do movimento medido
em altas intensidades. Portanto, a sensibilidade do ouvido decorre de um processo biomecânico
ativo, bem como de suas propriedades ressonantes passivas (Quadro D).
As células ciliadas externas, que juntamente com as células ciliadas internas, compõem o
294 Capítulo Doze
Caixa D
O doce som da distorção
Já na primeira metade do século XVIII, brana em resposta a diferentes combinações não afetado. Parece que os elos de ponta
compositores musicais como G. de tons medindo o deslocamento Doppler da adicionam uma certa elasticidade extra ao feixe
Tartini e WA Sorge descobriram que ao tocar luz do laser refletida das esferas. Quando dois de cabelo na pequena amplitude de movimentos
pares de tons, outros tons não presentes no tons foram tocados no ouvido, a membrana sobre os quais os canais de transdução estão
estímulo original também são ouvidos. Esses basilar vibrou não apenas nessas duas mudando entre os estados fechado e aberto. Se
tons combinados, fc, estão matematicamente frequências, mas também em outras frequências distorções não lineares das vibrações da
relacionados aos tons tocados f previstas pela fórmula acima. membrana basilar surgem das propriedades do
1 ef 2 (f 2 > f 1) pela fórmula feixe piloso, então é provável que as células

Experimentos relacionados em células ciliadas possam de fato influenciar o movimento
fc = mf1 ± nf2
ciliadas estudadas in vitro sugerem que essas da membrana basilar, explicando assim a
onde m e n são inteiros positivos. não linearidades resultam das propriedades extrema sensibilidade da cóclea. Quando
Os tons combinados têm sido usados para uma da ligação mecânica do aparelho de transdução. ouvimos tons diferentes, podemos estar pagando
variedade de efeitos de composição, pois Ao mover a mecha de cabelo sinusoidalmente o preço da distorção por um mecanismo de
podem fortalecer a textura harmônica de um com uma fibra de vidro revestida de metal, AJ transdução extremamente rápido e sensível.
acorde. Além disso, os construtores de órgãos Hudspeth e seus colegas de trabalho
às vezes usam o tom de diferença (f criado2 por
–1) descobriram que a mecha de cabelo exerce
dois tubos de órgão menores para produzir os uma força na mesma frequência. Referências
tons extremamente baixos que, de outra forma, No entanto, quando duas sinusóides
JARAMILLO, F., VS MARKIN E AJ HUD
exigiriam a construção de um tubo especialmente foram aplicadas simultaneamente, as SPETH (1993) Ilusões auditivas e a célula
grande. forças exercidas pelo feixe de cabelo ocorreram ciliada única. Natureza 364: 527-529.
Experimentos modernos sugerem que esse não apenas nas frequências primárias, mas PLANCHART, AE (1960) Um estudo das
produto de distorção se deve, pelo menos em também em várias frequências de combinação. teorias de Giuseppe Tartini. J. Teoria Musical
4: 32-61.
parte, às propriedades não lineares do ouvido Esses produtos de distorção são devidos ao
ROBLES, L., MA RUGGERO E NC RICH
interno. M. Ruggero e seus colegas colocaram aparelho de transdução, pois o bloqueio dos
(1991) Distorção de dois tons na membrana
pequenas esferas de vidro (10–30 mm de canais de transdução faz com que as forças
basilar da cóclea. Natureza 439: 413-414.
diâmetro) na membrana basilar de um animal exercidas nas frequências de combinação
anestesiado e então determinaram a velocidade desapareçam, mesmo que as forças nas
da membrana basilar frequências primárias permaneçam
células sensoriais do ouvido interno, são os candidatos mais prováveis para conduzir
este processo ativo.
O movimento da onda viajante inicia a transdução sensorial, deslocando as células
ciliadas que ficam no topo da membrana basilar. Como essas estruturas estão ancoradas
em diferentes posições, o componente vertical da onda viajante é traduzido em um
movimento de cisalhamento entre a membrana basilar e a membrana tectorial
sobrejacente (Figura 12.6). Esse movimento dobra os minúsculos processos, chamados
estereocílios, que se projetam das extremidades apicais das células ciliadas, levando a
mudanças de voltagem na membrana da célula ciliada. Como a curvatura dos
estereocílios leva a potenciais receptores nas células ciliadas é considerada na seção a
seguir.
Células ciliadas e a transdução mecanoelétrica de ondas

sonoras
A célula ciliada é um triunfo evolutivo que resolve o problema de transformar energia

vibracional em sinal elétrico. A escala em que o
(A) Posição de repouso
Pontos de pivô para membranas

tectorial e basilar
são compensados
Membrana tectorial
Célula Membrana
Células
ciliada interna Basilar
ciliadas externas
(B) Vibração induzida pelo som
Força de cisalhamento
Fase
ascendente
Força de cisalhamento
Fase descendente
Figura 12.6 O movimento da membrana basilar cria uma força de cisalhamento que
dobra os estereocílios das células ciliadas. O ponto pivô da membrana basilar está deslocado
do ponto pivô da membrana tectorial, de modo que quando a membrana basilar é deslocada,
a membrana tectorial se move através do topo das células ciliadas,
dobrando os estereocílios.
296 Capítulo Doze
(UMA) (B) (D)
(C)
Figura 12.7 A estrutura e função

do feixe capilar em vestibular e
células ciliadas da cóclea. O cabelo vestibular célula ciliada funciona é realmente incrível: nos limites da audição humana, as células ciliadas
pacotes mostrados aqui se assemelham aos de
pode detectar fielmente movimentos de dimensões atômicas e responder no
células ciliadas da cóclea, exceto pela presença dezenas de microssegundos! Além disso, as células ciliadas podem se adaptar rapidamente a constantes
do cinocílio, que desaparece na cóclea de
estímulos, permitindo assim ao ouvinte extrair sinais de um fundo ruidoso.
mamíferos em pouco tempo.
após o nascimento. (A) O feixe de cabelo de um
A célula ciliada é uma célula epitelial em forma de frasco nomeada para o feixe de cabelos
célula ciliada vestibular de cobaia. este
como processos que se projetam de sua extremidade apical para a escala média. Cada
vista mostra o aumento da altura levando ao
cinocílio (seta). (B) Cruz
pacote de cabelo contém de 30 a algumas centenas de forma hexagonal
seção através do feixe de cabelo vestibular mostra estereocílios arranjados, com um cinocílio mais alto (Figura 12.7A) . Apesar de sua
a matriz 9 + 2 de microtúbulos no cinocílio (topo), nomes, apenas o cinocílio é uma verdadeira estrutura ciliar, com a característica
que dois túbulos centrais circundados por nove túbulos duplos que definem os cílios (Fig. 12.7B).
contrasta com o filamento de actina mais simples A função do cinocílio não é clara, e na cóclea de
estrutura dos estereocílios. (C) Digitalização humanos e outros mamíferos, ela realmente desaparece logo após o nascimento (Figura
micrografia eletrônica de uma cobaia 12.7C). Os estereocílios são mais simples, contendo apenas um citoesqueleto de actina.
feixe de células ciliadas externas da cóclea visto
Cada estereocílio afunila onde se insere na membrana apical, formando um
ao longo do plano de simetria do espelho.
dobradiça sobre a qual cada estereocílio gira (Figura 12.7D). Os estereocílios são
Observe os comprimentos graduados dos
graduadas em altura e dispostas de forma simétrica bilateral (em
ocílios estereoscópicos e a ausência de um cinocílio.
células ciliadas vestibulares, este plano atravessa o cinocílio). Deslocamento de
(D) Acredita-se que os elos de ponta que conectam
ocílios estereo adjacentes sejam o mecanismo o feixe de cabelo paralelo a este plano em direção aos estereocílios mais altos despolariza
ligação que abre e fecha o canal de transdução. (A a célula ciliada, enquanto movimentos paralelos a este plano em direção aos ocílios estereo
de Lindeman, mais curtos causam hiperpolarização. Em contraste, os deslocamentos perpendiculares a
1973; B de Hudspeth, 1983; C de o plano de simetria não altera o potencial de membrana da célula ciliada. o
Picles, 1988; D de Fain, 2003.) movimentos do feixe de cabelo no limiar da audição são de aproximadamente 0,3 nm,
aproximadamente o diâmetro de um átomo de ouro. As células ciliadas podem converter o
deslocamento do feixe estereociliar em um potencial elétrico em apenas 10
microssegundos; conforme descrito abaixo, tal velocidade é necessária para a precisão
localização da fonte do som. A necessidade de resolução de microssegundos
coloca certas restrições no mecanismo de transdução, descartando a relação
vias de segundos mensageiros bastante lentas usadas na transdução visual e olfativa (ver
Capítulos 7, 10 e 14); um canal de transdução mecanicamente fechado é necessário para operar
isso rapidamente. Evidentemente o filamentoso
estruturas que conectam as pontas dos estereocílios adjacentes, conhecidos como links de ponta,
abre diretamente canais de transdução seletivos de cátions quando esticados, permitindo
íons K+ fluam para dentro da célula (veja a Figura 12.7D). Como o pivô de estereocílios vinculado
de lado a lado, a tensão no elo de ponta varia, modulando o fluxo iônico
e resultando em um potencial receptor graduado que segue os movimentos do
os estereocílios (Figuras 12.8 e 12.9). O modelo de link de dica também explica por que
apenas as deflexões ao longo do eixo do feixe capilar ativam os canais de transdução, uma vez
que as pontas das pontas unem os estereocílios adjacentes ao longo do eixo direcionado para o
estereocílios mais altos (veja também o Quadro B no Capítulo 13). A sensibilidade mecânica
requintada dos estereocílios também apresenta riscos substanciais: sons de alta intensidade
pode cortar o feixe de cabelo, resultando em déficits auditivos profundos. Porque
estereocílios humanos, ao contrário dos peixes e pássaros, não regeneram tais
dano é irreversível. O pequeno número de células ciliadas (um total de cerca de 30.000
em um humano, ou 15.000 por ouvido) agrava ainda mais a sensibilidade do interior
(UMA) (B)
Hiperpolarização Despolarização
K+
K+
K+
K+
Despolarização
Núcleo Núcleo Figura 12.8 Transdução mecanoelétrica

mediada por células ciliadas. (A,B)
Quando o feixe de cabelo é desviado
canal de Ca2+ Ca2+ Ca 2+ em direção ao estereocílio mais alto, canais
seletivos de cátions se abrem perto das pontas dos
os estereocílios, permitindo que os íons K+ fluam
na célula ciliada por seu gradiente eletroquímico
Vesículas Vesículas
(veja o texto na próxima página
para a explicação desta situação peculiar). A
despolarização resultante
Transmissor a célula ciliada abre Ca2+ dependente de voltagem
Transmissor
canais no soma celular, permitindo a entrada de
cálcio e liberação do neurotransmissor nas
Aferente Aferente
nervo Para o cérebro nervo Para o cérebro
terminações nervosas do
nervo auditivo. (Depois de Lewis e Hud Speth, 1983)
298 Capítulo Doze
(UMA) (C)
90°
300
Deslocamento
500
0°
0°
700
Potenciais
receptor
(mV)
do
90°
90°
0°
900
Tempo 0°
1000
Figura 12.9 Transdução mecanoelétrica
mediada por células ciliadas vestibulares. mV
25
(A) Potenciais de receptores de células (B)

componente ac 2000
ciliadas vestibulares (três traços inferiores; 15
azul) medidos em resposta ao deslocamento componente CC
simétrico (traço superior; amarelo) do feixe
10
de cabelo em torno da posição de repouso, 3000
paralelo (0°) ou ortogonal (90°) ao plano de
simetria bilateral. (B) A função estímulo/ 5
resposta assimétrica (eixo x / eixo y) da célula
4000
ciliada. membrana
Potencial
de
0
Deslocamentos equivalentes do feixe
capilar geram respostas despolarizantes
maiores do que respostas hiperpolarizantes -5 5000
porque a maioria dos canais de transdução
está fechada “em repouso” (ou seja, 0 µm).
-10
(C) Potenciais receptores gerados por uma -2 -1 0 1 2 0 10 20 30 40 50 60 70
célula ciliada individual na cóclea em resposta
Deslocamento do feixe de cabelo (µm) Tempo (ms)
a tons puros (indicados em Hz, à direita).
Observe que o potencial da célula ciliada
segue fielmente a forma de onda das
sinusóides estimulantes para frequências
baixas (< 3kHz), mas ainda responde com um ouvido a insultos ambientais e genéticos. Um objetivo importante da pesquisa atual é
deslocamento DC para frequências mais altas. identificar as células-tronco e os fatores que podem contribuir para a regeneração das
(A após Shotwell et al., 1981; B após Hudspeth células ciliadas humanas, possibilitando uma possível terapia para algumas formas de
e Corey, 1977; C após Palmer e Russell, 1986.) perda auditiva neurossensorial.
A compreensão da base iônica da transdução de células ciliadas foi muito avançada
por gravações intracelulares feitas a partir dessas pequenas estruturas. A célula ciliada
tem um potencial de repouso entre –45 e –60 mV em relação ao fluido que banha a
extremidade basal da célula. No potencial de repouso, apenas uma pequena fração dos
canais de transdução está aberta. Quando o feixe de cabelo é deslocado na direção do
estereocílio mais alto, mais canais de transdução se abrem, causando despolarização à
medida que o K+ entra na célula. A despolarização, por sua vez, abre canais de cálcio
dependentes de voltagem na membrana da célula ciliada, e o influxo de Ca2+ resultante
causa a liberação do transmissor da extremidade basal da célula para as terminações
nervosas auditivas (Figura 12.8A,B). Essa exocitose dependente de cálcio é semelhante
à neurotransmissão química em outras partes do sistema nervoso central e periférico
(ver Capítulos 5 e 6); assim, a célula ciliada tornou-se um modelo útil para estudar a
liberação de transmissores dependentes de cálcio. Como alguns canais de transdução
estão abertos em repouso, o potencial do receptor é bifásico: o movimento em direção
aos estereocílios mais altos despolariza a célula, enquanto o movimento
mento na direção oposta leva à hiperpolarização. Essa situação permite que a célula
ciliada gere um potencial receptor sinusoidal em resposta a um estímulo sinusoidal,
preservando assim a informação temporal presente no sinal original até frequências
em torno de 3 kHz (Figura 12.9). As células ciliadas ainda podem sinalizar em
frequências acima de 3 kHz, embora sem preservar a estrutura temporal exata do
estímulo: a função corrente assimétrica do receptor de deslocamento do feixe de
células ciliadas é filtrada pela constante de tempo da membrana da célula para produzir
uma despolarização tônica do soma , aumentando a liberação do transmissor e, assim,
excitando os terminais do VIII nervo.
As demandas de alta velocidade da transdução mecanoelétrica resultaram em
algumas especializações iônicas impressionantes no ouvido interno. Uma adaptação
incomum da célula ciliada a esse respeito é que o K+ serve tanto para despolarizar
quanto para repolarizar a célula, permitindo que o gradiente de K+ da célula ciliada
seja amplamente mantido apenas pelo movimento passivo de íons. Tal como acontece
com outras células epiteliais, as superfícies basal e apical da célula ciliada são
separadas por junções apertadas, permitindo ambientes iônicos extracelulares
separados nessas duas superfícies. A extremidade apical (incluindo os estereocílios)
projeta-se na escala média e é exposta à endolinfa rica em K+ e pobre em Na+ , que
é produzida por células dedicadas de bombeamento de íons na estria vascular
(Figura 12.10). A extremidade basal do corpo da célula ciliada é banhada pelo mesmo
fluido que preenche a rampa timpânica, a perilinfa, que se assemelha a outros fluidos
extracelulares por ser pobre em K+ e rica em Na+. Além disso, o compartimento que
contém a endolinfa é cerca de 80 mV mais positivo que o compartimento da perilinfa
(essa diferença é conhecida como potencial endococlear), enquanto o interior da célula
ciliada é cerca de 45 mV mais negativo que a perilinfa (e 125 mV mais negativo que a
endolinfa). O gradiente elétrico resultante através da membrana dos estereocílios
(cerca de 125 mV; a diferença entre o potencial de repouso da célula ciliada e o
potencial endococlear) conduz o K+ através da transdução aberta.
Túnel de
Corti
Endolinfa
Alto K+ 80
mV
Células
ciliadas externas
Membrana
tectorial
Gânglio
espiral
Escala Scala
vestibular mídia
Estria
Escala vascular
de tímpanos
Células ciliadas Membrana Basilar

internas –45 mV
Perilinfa Figura 12.10 Os estereocílios das células ciliadas se
Baixo K+
0 mV
projetam para a endolinfa, que é rica em K+ e tem
um potencial elétrico de +80 mV em relação à perilinfa.
300 Capítulo Doze
canais de ção para a célula ciliada, mesmo que essas células já tenham uma alta
concentração interna de K+ . A entrada de K+ através dos canais de transdução
despolariza eletrotonicamente a célula ciliada, abrindo canais de Ca2+ e K+
dependentes de voltagem localizados na membrana do soma da célula ciliada (ver
Quadro B no Capítulo 13). A abertura dos canais somáticos de K+ favorece o efluxo de
K+ e, portanto, a repolarização; o efluxo ocorre porque a perilinfa ao redor da
extremidade basal é pobre em K+ em relação ao citosol, e porque o potencial de
equilíbrio para K+ é mais negativo que o potencial de repouso da célula ciliada (EKBasal
ÿ –85 mV). A repolarização da célula ciliada via efluxo de K+ também é facilitada pela
entrada de Ca2+ . Além de modular a liberação do neurotransmissor, a entrada de
Ca2+ abre canais de K+ dependentes de Ca2+ , que fornecem outra via para a entrada
de K+ na perilinfa. De fato, a interação do influxo de Ca2 + e do efluxo de K +
dependente de Ca2+ pode levar a ressonâncias elétricas que melhoram a sintonia das
propriedades de resposta dentro do ouvido interno (também explicado no Quadro B no
Capítulo 13). Em essência, a célula ciliada opera como dois compartimentos distintos,
cada um dominado por seu próprio potencial de equilíbrio de Nernst para K+; esse
arranjo garante que o gradiente iônico da célula ciliada não diminua, mesmo durante a
estimulação prolongada. Ao mesmo tempo, a ruptura da membrana de Reissner, que
normalmente separa a escala média e o vestíbulo, ou compostos como o ácido
etacrínico (ver Quadro A), que envenenam seletivamente as células de bombeamento
de íons da estria vascular, podem causar a diminuição do potencial endococlear.
dissipar, resultando em um déficit auditivo neurossensorial. Em suma, a célula ciliada
explora os diferentes meios iônicos de suas superfícies apicais e basais para fornecer
repolarização extremamente rápida e com eficiência energética.
Dois tipos de células ciliadas na cóclea

As células ciliadas da cóclea em humanos consistem em uma fileira de células ciliadas
internas e três fileiras de células ciliadas externas (veja a Figura 12.4). As células
ciliadas internas são os verdadeiros receptores sensoriais, e 95% das fibras do nervo
auditivo que se projetam para o cérebro surgem dessa subpopulação. As terminações
nas células ciliadas externas são quase todas de axônios eferentes que surgem de
células do complexo olivar superior.
Uma pista para o significado dessa via eferente foi fornecida pela descoberta de
que um processo ativo dentro da cóclea, como mencionado, influencia o movimento da
membrana basilar. Primeiro, descobriu-se que a cóclea realmente emite som sob certas
condições. Essas emissões otoacústicas podem ser detectadas colocando um
microfone sensível no tímpano e monitorando a resposta após breve apresentação de
um tom ou clique, e fornecem um meio útil para avaliar a função coclear no recém-
nascido (este teste agora é feito rotineiramente para descartar doenças congênitas
surdez). Tais emissões também podem ocorrer espontaneamente, especialmente em
certos estados patológicos, e são, portanto, uma fonte potencial de zumbido (zumbido
nos ouvidos). Essas observações indicam claramente que um processo dentro da
cóclea é capaz de produzir som. Em segundo lugar, a estimulação do feixe olivococlear
cruzado, que fornece entrada eferente para as células ciliadas externas, pode ampliar
as curvas de sintonia do VIII nervo. Terceiro, o entalhe de alta sensibilidade das curvas
de ajuste do VIII nervo é perdido quando as células ciliadas externas são inativadas
seletivamente. Finalmente, células ciliadas externas isoladas se contraem e se
expandem em resposta a pequenas correntes elétricas, fornecendo assim uma fonte
potencial de energia para conduzir um processo ativo dentro da cóclea.
Assim, parece provável que as células ciliadas externas agucem o poder de resolução
de frequência da cóclea ao se contrair e relaxar ativamente, alterando assim a rigidez
da membrana tectória em locais específicos. Este ativo
explica a vibração não linear da membrana basilar em baixas

intensidades sonoras (ver Caixa D).
Sintonia e Tempo no Nervo Auditivo

O rápido tempo de resposta do aparelho de transdução permite que a membrana
potencial da célula ciliada para acompanhar as deflexões do feixe capilar até frequências de
oscilação moderadamente altas. Em humanos, os potenciais receptores de
certas células ciliadas e os potenciais de ação de seu nervo auditivo associado
a fibra pode seguir estímulos de até cerca de 3 kHz de forma um-para-um. Tal
codificação em tempo real da frequência do estímulo pelo padrão de potenciais de ação
no nervo auditivo é conhecida como a “teoria do vôlei” da transferência de informações
auditivas. Mesmo esses processos extraordinariamente rápidos, no entanto, não conseguem
acompanhar as baixas frequências acima de 3 kHz (veja a Figura 12.9). Assim, alguns outros
mecanismo deve ser usado para transmitir informações auditivas em frequências mais altas. A
membrana basilar organizada tonotopicamente fornece uma alternativa à codificação temporal,
ou seja, um mecanismo de codificação de “linha marcada”. Dentro
neste caso, a informação de frequência é especificada preservando a tonotopia de
a cóclea em níveis mais altos na via auditiva. Porque o auditivo
fibras nervosas se associam com as células ciliadas internas em aproximadamente um para um.
proporção (embora várias ou mais fibras do VIII nervo façam sinapse em um único fio de cabelo
célula), cada fibra do nervo auditivo transmite informações sobre apenas uma pequena parte
do espectro de frequências audíveis. Como resultado, as fibras do nervo auditivo relacionadas
à extremidade apical da cóclea respondem a baixas frequências, e as fibras que
estão relacionados com a resposta final basal às altas frequências (ver Figura 12.5).
As limitações de fibras específicas podem ser vistas em registros eletrofisiológicos de respostas
ao som (Figura 12.11). Essas funções de limite são
chamadas de curvas de sintonia, e o limite mais baixo da curva de sintonia é chamado
a frequência característica. Uma vez que a ordem topográfica da frequência característica
dos neurônios é mantida em todo o sistema, a informação
sobre a frequência também é preservada. Os implantes cocleares (ver Quadro C) exploram a
organização tonotópica da cóclea, e particularmente de seus aferentes do oitavo nervo, para
recriar aproximadamente os padrões de atividade do VIII nervo eliciados por
sons. Em pacientes com células ciliadas danificadas, esses implantes podem efetivamente
contornar o aparelho de transdução prejudicado e, assim, restaurar algum grau
da função auditiva.
A outra característica proeminente das células ciliadas – sua capacidade de seguir a forma
de onda dos sons de baixa frequência – também é importante em outras mais sutis.
Aspectos da Codificação Auditiva. Como mencionado anteriormente, as células ciliadas têm
propriedades de resposta. Como as células ciliadas liberam o transmissor apenas quando
despolarizadas, as fibras nervosas auditivas disparam apenas durante as fases positivas dos
sons de baixa frequência (veja a Figura 12.11). O “bloqueio de fase” resultante que resulta
fornece informações temporais das duas orelhas para centros neurais que comparam diferenças
de tempo interaural. A avaliação das diferenças de tempo interaural
fornece uma pista crítica para a localização do som e a percepção do
"espaço." Que o espaço auditivo possa ser percebido é notável, visto que o
a cóclea, ao contrário da retina, não pode representar o espaço diretamente. Um ponto final é
que os padrões de atividade do VIII nervo não são simplesmente réplicas neurais fiéis de
o próprio estímulo auditivo. De fato, William Bialek e seus colegas da
Universidade de Princeton mostraram que o VIII nervo na rã-touro
codifica chamadas de acasalamento da mesma espécie de forma mais eficiente do que sons artificiais com
características de frequência e amplitude semelhantes. Assim, tanto animais como
estudos em humanos apoiam a ideia de que a periferia auditiva é otimizada para
302 Capítulo Doze
(UMA) (B)
ÿ20 Frequência (kHz) 1,0

0,1 10,0
ÿ40
ÿ80
ÿ20
ÿ60
-80
-80
ÿ20
Apex: baixas Base: altas

frequências frequências
-80
Cóclea
ÿ20
Membrana Basilar
segundo
Picos/
do espontâneo
necessária
Intensidade
estimular
unidade
disparo
relativo)
acima
taxa
limiar
para
de
da
(dB
a
VIII nervo
ÿ80
craniano
ÿ20
(C)
-80
ÿ20
-80
0,1 1,0 10,0

Frequência (kHz)
Figura 12.11 Propriedades de resposta das fibras do nervo auditivo. (A) Curvas de sintonia
de frequência de seis fibras diferentes no nervo auditivo. Cada gráfico traça, em todas as
frequências às quais a fibra responde, o nível de som mínimo necessário para aumentar a
taxa de disparo da fibra acima de seu nível de disparo espontâneo. O ponto mais baixo no
gráfico é a intensidade sonora mais fraca à qual o neurônio responderá. A frequência neste
ponto é chamada de frequência característica do neurônio. (B) As curvas de sintonia de
frequência das fibras do nervo auditivo sobrepostas e alinhadas com seus pontos relativos
aproximados de inervação ao longo da membrana basilar. (No esquema de vista lateral, a
membrana basilar é representada como uma linha preta dentro da cóclea desenrolada.) (C)
Padrões de resposta temporal de um axônio de baixa frequência no nervo auditivo. A forma
de onda do estímulo é indicada abaixo dos histogramas, que mostram as respostas
bloqueadas por fase a um pulso de tom de 50 ms de 260 Hz. Observe que os picos são
todos cronometrados para a mesma fase do estímulo senoidal. (A após Kiang e Moxon,
1972; C após Kiang, 1984.)
transmitir sons vocais típicos da espécie, em vez de simplesmente transmitir todos os

soa igualmente bem para áreas auditivas centrais.
Como as informações da cóclea atingem alvos

no tronco cerebral
Uma característica do sistema auditivo ascendente é sua organização paralela.
Este arranjo torna-se evidente assim que o nervo auditivo entra na
tronco cerebral, onde se ramifica para inervar as três divisões da cóclea
núcleo. O nervo auditivo (o principal componente do nervo craniano VIII)
compreende os processos centrais das células ganglionares espirais bipolares no
cóclea (ver Figura 12.4); cada uma dessas células envia um processo periférico para
contato com uma célula ciliada interna e um processo central para inervar a cóclea
núcleo. Dentro do núcleo coclear, cada fibra do nervo auditivo se ramifica,
enviando um ramo ascendente para o núcleo coclear anteroventral e um
ramo descendente para o núcleo coclear posteroventral e o
núcleo coclear (Figura 12.12). A organização tonotópica da cóclea é
mantidos nas três partes do núcleo coclear, cada uma das quais contém
diferentes populações de células com propriedades bastante diferentes. Além disso, o
padrões de terminação dos axônios do nervo auditivo diferem em densidade e
modelo; assim, existem várias oportunidades a este nível para a transformação de
as informações das células ciliadas.
Integrando informações das duas orelhas

Assim como o nervo auditivo se ramifica para inervar vários alvos
os núcleos cocleares, os neurônios nesses núcleos dão origem a vários
caminhos (veja a Figura 12.12). Uma característica clinicamente relevante da ascensão
projeções do tronco encefálico auditivo é um alto grau de conectividade bilateral, o que
significa que o dano às estruturas auditivas centrais quase nunca é
manifestada como perda auditiva monoaural. De fato, a perda auditiva monoaural
implica fortemente em danos periféricos unilaterais, seja no meio ou
ouvido interno, ou ao próprio VIII nervo (ver Quadro C). Dada a organização relativamente
bizantina já presente ao nível do tronco encefálico auditivo, é
útil considerar essas vias no contexto de suas funções.
A função mais bem compreendida mediada pelos núcleos auditivos do tronco encefálico,
e certamente o mais estudado é a localização de som.
Os humanos usam pelo menos duas estratégias diferentes para localizar a posição
horizontal das fontes sonoras, dependendo das frequências do estímulo. Para frequências
abaixo de 3 kHz (que podem ser seguidas de maneira bloqueada por fase),
diferenças de tempo interaural são usadas para localizar a fonte; acima dessas frequências,
as diferenças de intensidade interaural são usadas como pistas. Caminhos paralelos
provenientes do núcleo coclear servem a cada uma dessas estratégias para
localização sonora.
A capacidade humana de detectar diferenças de tempo interaural é notável. o
diferenças de tempo interaural mais longas, que são produzidas por sons que surgem
diretamente lateral a uma orelha, são da ordem de apenas 700 microssegundos (um valor
dado pela largura da cabeça dividida pela velocidade do som no ar, cerca de
340m/s). Experimentos psicofísicos mostram que os humanos podem realmente
detectar diferenças de tempo interaural tão pequenas quanto 10 microssegundos; dois sons
apresentados através de fones de ouvido separados por diferenças de tempo interaural tão
pequenas são percebidas como decorrentes do lado da orelha principal. Essa sensibilidade
se traduz em precisão para localização de som de cerca de 1 grau.
304 Capítulo Doze
Figura 12.12 Diagrama das principais

vias auditivas. Embora muitos detalhes
Cérebro
estejam faltando neste diagrama, dois
pontos importantes são evidentes: (1) o
sistema auditivo envolve várias vias
paralelas e (2) as informações de cada
ouvido atingem ambos os lados do sistema,
mesmo no nível do tronco encefálico. Auditivo
primário
córtex
Complexo geniculado
medial do tálamo
Mesencéfalo rostral
Colículo inferior
Mesencéfalo caudal
Núcleo do
leminisco
lateral
Junção
do mesencéfalo
da ponte
Mid-pons
azeitona
superior
Núcleos cocleares
Dorsal
Medula
rostral Posteroventral
Anteroventral
Auditivo
nervo
Gânglio
Cóclea espiral
Como o tempo na faixa de 10 microssegundos é realizado por componentes neurais que

operam na faixa de milissegundos? O circuito neural que computa essas pequenas diferenças de
tempo interaural consiste em entradas binaurais para o
oliva superior medial (MSO) que se originam das regiões anteroventral direita e esquerda
núcleos cocleares (Figura 12.13; ver também Figura 12.12). A oliva superior medial
contém células com dendritos bipolares que se estendem medial e lateralmente.
Os dendritos laterais recebem aferência da cóclea anteroventral ipsilateral.
núcleo, e os dendritos mediais recebem informações do contralateral
núcleo coclear anteroventral (ambas as entradas são excitatórias). Como pode ser
esperado, as células MSO funcionam como detectores de coincidência, respondendo quando
ambos os sinais excitatórios chegam ao mesmo tempo. Para um mecanismo de coincidência
para serem úteis na localização do som, diferentes neurônios devem ser extremamente sensíveis
a diferentes atrasos de tempo interaural. Os axônios que se projetam do
núcleo coclear anteroventral evidentemente varia sistematicamente em comprimento para criar
linhas de atraso. (Lembre-se de que o comprimento de um axônio dividido por sua velocidade de
condução é igual ao tempo de condução.) Essas diferenças anatômicas compensam os sons que
chegam em momentos ligeiramente diferentes nas duas orelhas, de modo que
os impulsos neurais resultantes chegam a um neurônio MSO específico simultaneamente, tornando
cada célula especialmente sensível a fontes sonoras em um determinado neurônio. Figura 12.13 Diagrama que ilustra como
Lugar, colocar. Os mecanismos que permitem que os neurônios MSO funcionem como coincidência o MSO calcula a localização de um
detectores no nível de microssegundos ainda são pouco compreendidos, mas certamente som por diferenças de tempo interaural. UMA
dado neurônio MSO responde mais
refletem uma das mais impressionantes especializações biofísicas do sistema nervoso
fortemente quando as duas entradas chegam
sistema.
simultaneamente, como ocorre quando as
Localização sonora percebida com base nas diferenças de tempo interaural
entradas contralaterais e ipsilaterais precisamente
requer informações de bloqueio de fase da periferia, que, como já
compensar (através de seus diferentes comprimentos)
por diferenças na hora de chegada de um
som nas duas orelhas. A sistemática
(e inversa) variação no atraso
Alto-falante
comprimentos das duas entradas cria um mapa
de localização do som: Neste modelo, E
seria mais sensível aos sons
localizado à esquerda, e A para sons de
o certo; C responderia melhor a
1 O som chega primeiro
ao ouvido esquerdo
sons vindos diretamente da frente
o ouvinte. (Depois de Jeffress, 1948.)
3 O som atinge um
Orelha esquerda
pouco o ouvido direito
mais tarde
Caminho mais longo para o neurônio E
4 Potencial de ação
1 234 5 da orelha direita
Cóclea e começa a viajar
núcleo coclear para MSO
Orelha direita
neurônio líder UMA BC D E Orelha esquerda
neurônio líder Orelha direita

2 Potencial de acção
começa a viajar
para MSO MSO 5 4 3 2 1
Caminho mais curto para o neurônio E
5 potenciais de ação convergem

em um neurônio MSO que Cóclea e
núcleo coclear
responde mais fortemente se
sua chegada é coincidente
306 Capítulo Doze
enfatizado, está disponível para humanos apenas para frequências abaixo de 3 kHz. (Dentro
corujas-das-torres, as campeãs da localização de som, bloqueio de fase
ocorre em até 9 kHz.) Portanto, um segundo mecanismo deve entrar em ação
em frequências mais altas. Em frequências superiores a cerca de 2 kHz, o
cabeça começa a agir como um obstáculo acústico porque os comprimentos de onda do
sons são muito curtos para se curvar em torno dele. Como resultado, quando a alta frequência
sons são direcionados para um lado da cabeça, uma “sombra” acústica de
intensidade mais baixa é criada na orelha distante. Essas diferenças de intensidade fornecem uma
segunda dica sobre a localização de um som. Os circuitos que calculam a posição de uma fonte
sonora nesta base encontram-se na oliva lateral superior .
(LSO) e o núcleo medial do corpo trapezóide (MNTB) (Figura
12.14). Os axônios excitatórios projetam-se diretamente da região anteroventral ipsilateral.
núcleo coclear para o LSO (assim como para o MSO; veja a Figura 12.13). Observação
que o LSO também recebe entrada inibitória da orelha contralateral, por meio de um
neurônio inibitório no MNTB. Essa interação excitatória/inibitória
(UMA) (B)
1 Estímulo mais forte 2 Esse estímulo também

para a orelha esquerda excita Deixei
inibe o LSO direito Certo
esquerda LSO via interneurônio MNTB Saída Saída
Palestrante
LSO LSO
70 40 20 0 ÿ20 ÿ40 ÿ70

Excitação líquida
para centros superiores Inibição líquida Esquerda > direita Direita > esquerda
Volume relativo
LSO MNTB
Seção de
pons
3 A excitação do lado esquerdo é maior

do que a inibição do lado direito, resultando
em excitação líquida para centros superiores
4 A inibição do lado esquerdo é maior

do que a excitação do lado direito, resultando
em inibição líquida à direita e sem sinal para centros
superiores
Figura 12.14 Os neurônios laterais superiores da oliva codificam a localização do som por
meio de diferenças de intensidade interaural. (A) neurônios LSO recebem excitação direta
do núcleo coclear lateral ipsi; a entrada do núcleo coclear contralateral é retransmitida via
interneurônios inibitórios no MNTB. (B) Este arranjo de excitação-inibição
faz com que os neurônios LSO disparem mais fortemente em resposta a sons que surgem diretamente na lateral
para o ouvinte do mesmo lado do LSO, porque a excitação do ipsilateral
a entrada será grande e a inibição da entrada contralateral será pequena. Em contraste,
os sons que surgem na frente do ouvinte, ou do lado oposto,
silenciar a saída LSO, porque a excitação da entrada ipsilateral será mínima, mas a
inibição impulsionada pela entrada contralateral será grande. Observe que os LSOs
são pareados e bilateralmente simétricos; cada LSO codifica apenas a localização de
sons que surgem do mesmo lado do corpo que sua localização.
resulta em uma excitação líquida do LSO no mesmo lado do corpo que o

fonte sonora. Para sons que surgem diretamente laterais ao ouvinte, as taxas de disparo
será mais alto no LSO desse lado; nesta circunstância, a excitação
via núcleo coclear anteroventral ipsilateral será máxima e a inibição do MNTB contralateral será
mínima. Em contraste, os sons que surgem
mais perto da linha média do ouvinte irá provocar menores taxas de disparo no ipsilateral
LSO devido ao aumento da inibição decorrente do MNTB contralateral.
Para sons que surgem na linha média, ou do outro lado, a inibição aumentada decorrente do
MNTB é poderosa o suficiente para silenciar completamente o LSO
atividade. Observe que cada LSO codifica apenas sons que surgem no ipsilateral
hemicampo; portanto, são necessários ambos os LSOs para representar toda a gama de
posições horizontais.
Em resumo, existem dois caminhos separados – e dois mecanismos separados – para
localizar o som. As diferenças horárias interaurais são processadas no
oliva superior medial, e as diferenças de intensidade interaural são processadas em
a oliva superior lateral. Esses dois caminhos acabam se fundindo no
centros auditivos do mesencéfalo.
Vias Monaurais do Núcleo Coclear ao

Lemnisco Lateral
As vias binaurais para localização de som são apenas parte da saída de
o núcleo coclear. Este fato não surpreende, visto que a percepção auditiva envolve muito mais
do que localizar a posição da fonte sonora.
Um segundo grande conjunto de vias do núcleo coclear contorna o
oliva superior e termina nos núcleos do lemnisco lateral na
lado contralateral do tronco cerebral (veja a Figura 12.12). Esses caminhos particulares
respondem ao som que chega apenas a um ouvido e, portanto, são chamados de
monoaural. Algumas células nos núcleos do lemnisco lateral sinalizam o início da
som, independentemente de sua intensidade ou frequência. Outras células nos núcleos do
lemnisco lateral processam outros aspectos temporais do som, como a duração. o
O papel preciso dessas vias no processamento de características temporais do som é
ainda não conhecido. Assim como as saídas dos núcleos olivares superiores, os caminhos dos
núcleos do lemnisco lateral convergem no mesencéfalo.
Integração no Colículo Inferior

Vias auditivas ascendentes através dos complexos olivar e lemniscal, como
assim como outras projeções que surgem diretamente do núcleo coclear, projetam
ao centro auditivo do mesencéfalo, o colículo inferior. Ao examinar como
integração ocorre no colículo inferior, é novamente instrutivo voltar-se para
o mecanismo auditivo mais completamente analisado, o sistema binaural para
localização do som. Como já observado, o espaço não é mapeado no
superfície do receptor; assim a percepção do espaço auditivo deve de alguma forma ser
sintetizado por circuitos no tronco cerebral inferior e mesencéfalo. Experimentos
na coruja-das-torres, um animal extraordinariamente proficiente na localização de sons,
mostram que a convergência de entradas binaurais no mesencéfalo produz
algo inteiramente novo em relação à periferia - ou seja, uma representação topográfica
computadorizada do espaço auditivo. Neurônios dentro desta audição
mapa espacial no colículo respondem melhor a sons originados em um
região do espaço e, portanto, têm uma elevação preferencial e uma localização horizontal
preferencial, ou azimute. Embora mapas comparáveis do espaço auditivo
ainda não foram encontrados em mamíferos, os humanos têm uma percepção clara
308 Capítulo Doze
os componentes elevacionais e azimutais da localização de um som, sugerindo que temos um

mapa de espaço auditivo semelhante.
Outra propriedade importante do colículo inferior é sua capacidade de
processar sons com padrões temporais complexos. Muitos neurônios no colículo inferior
respondem apenas a sons modulados em frequência, enquanto outros
respondem apenas a sons de durações específicas. Esses sons são componentes típicos de
sons biologicamente relevantes, como aqueles produzidos por predadores, ou
sons de comunicação intraespecíficos, que em humanos incluem a fala.
O Tálamo Auditivo Apesar das
vias paralelas nas estações auditivas do tronco encefálico e

mesencéfalo, o complexo geniculado medial (MGC) no tálamo é um
retransmissão obrigatória para todas as informações auditivas ascendentes destinadas ao
córtex (ver Figura 12.12). A maior parte da entrada para o CGM origina-se do colículo inferior,
embora alguns axônios auditivos do tronco encefálico inferior contornem o
colículo inferior para atingir diretamente o tálamo auditivo. O MGC possui várias divisões,
incluindo a divisão ventral, que funciona como a principal
relé talamocortical, e as divisões dorsal e medial, que são organizadas como um cinturão ao
redor da divisão ventral.
Em alguns mamíferos, a tonotopia estritamente mantida do tronco cerebral inferior
áreas é explorada pela convergência em neurônios MGC, gerando
respostas a certas combinações espectrais. A evidência original para esta afirmação veio de
pesquisas sobre as propriedades de resposta das células no MGC de
ecolocalização de morcegos. Algumas células nas chamadas áreas de cinturão do MGC de morcego
respondem apenas a combinações de frequências amplamente espaçadas que são específicas
componentes do sinal de ecolocalização do morcego e dos ecos que são
refletido de objetos no ambiente do morcego. No morcego bigodudo, onde
este fenômeno tem sido mais bem estudado, o pulso de ecolocalização
tem um componente de frequência variável (modulado em frequência ou FM) que
inclui uma frequência fundamental e um ou mais harmônicos. A frequência fundamental (FM1)
tem baixa intensidade e varre de 30 kHz a 20 kHz.
O segundo harmônico (FM2) é o componente mais intenso e varre de
60 kHz a 40 kHz. Observe que essas frequências não se sobrepõem. A maioria dos
ecos são do som intenso do FM2 , e praticamente nenhum surge do som
FM1 fraco , embora o FM1 emitido seja alto o suficiente para o morcego ouvir.
Aparentemente, o morcego avalia a distância de um objeto medindo o atraso
entre a emissão FM1 e o eco FM2. Certos neurônios MGC respondem
quando FM2 segue FM1 por um atraso específico, fornecendo um mecanismo para detecção
tais combinações de frequência. Como cada neurônio responde melhor a um atraso específico,
a população de neurônios MGC codifica uma série de distâncias.
O sonar de morcego ilustra dois pontos importantes sobre a função do tálamo auditivo.
Primeiro, o MGC é a primeira estação na via auditiva
onde se encontra a seletividade para combinações de frequências. O mecanismo
responsável por essa seletividade é presumivelmente a convergência final de
entradas de áreas cocleares com diferentes sensibilidades espectrais. Em segundo lugar, as células
no MGC são seletivos não apenas para combinações de frequências, mas também para
intervalos de tempo específicos entre as duas frequências. O princípio é o
mesmo que o descrito para neurônios binaurais na oliva superior medial, mas
neste caso, dois sinais mono com sensibilidade de frequência diferente
coincidem, e a diferença de tempo está no milissegundo em vez do
intervalo de microssegundos.
Em resumo, os neurônios do complexo geniculado medial recebem
entradas de vias espectral e temporalmente separadas. Este complexo, por
virtude de suas entradas convergentes, medeia a detecção de espectros específicos e

combinações temporais de sons. Em muitas espécies, incluindo os humanos,
variações espectrais e temporais são características especialmente importantes dos
sons de comunicação. Não se sabe se as células do geniculado medial humano
são seletivos para combinações de sons, mas o processamento da fala certamente
requer sensibilidade de combinação espectral e temporal.
O córtex auditivo
O alvo final da informação auditiva aferente é o córtex auditivo.
Embora o córtex auditivo tenha várias subdivisões, uma ampla distinção pode ser
feita entre uma área primária e áreas periféricas, ou de cinturão. o
córtex auditivo primário (A1) está localizado no giro temporal superior em
o lobo temporal e recebe entrada ponto a ponto da divisão ventral
do complexo geniculado medial; assim, contém um mapa tonotópico preciso.
As áreas do cinturão do córtex auditivo recebem informações mais difusas do cinturão
áreas do complexo geniculado medial e, portanto, são menos precisos em sua
organização tonotópica.
O córtex auditivo primário (A1) tem um mapa topográfico da cóclea
(Figura 12.15), assim como o córtex visual primário (V1) e o córtex somático primário
córtex sensorial (S1) têm mapas topográficos de seus respectivos
(UMA)
Corresponde a Corresponde a
ápice da cóclea base da cóclea
z z
z z
H H H
z
H zH H
1 4 1
Auditivo Figura 12.15 O córtex auditivo humano.
primário
córtex Córtex (A) Diagrama mostrando o cérebro em
auditivo secundário vista lateral esquerda, incluindo as profundidades
(áreas do cinto)
o sulco lateral, onde parte do
córtex auditivo ocupando a parte superior
(B) o giro temporal normalmente fica escondido.
frontal e parietal O córtex auditivo primário (A1) é
lobos removidos
mostrado em azul; o cinturão circundante
Hemisfério direito
áreas do córtex auditivo estão em vermelho.
O córtex auditivo primário tem uma organização
tonotópica, como mostrado neste
diagrama de ampliação de um segmento de A1
(certo). (B) Diagrama do cérebro à esquerda
vista lateral, mostrando locais de
áreas corticais auditivas humanas relacionadas
processamento de sons de fala no estado intacto
hemisfério. Direita: Uma seção oblíqua
(plano da linha tracejada) mostra a cortical
áreas na superfície superior do lobo temporal.
Sulco de Wernicke
Observe que a área de Wernicke, uma
lateral área Primário
Secundário Córtex auditivo região importante para compreender
Córtex auditivo
de Wernicke fala, é apenas posterior ao primário
Hemisfério esquerdo
área Córtex auditivo.
310 Capítulo Doze
Caixa E
Representando sons complexos no cérebro de morcegos e humanos

A maioria dos sons naturais são complexos, o que
significa que diferem dos tons puros 0,5
ou cliques que são frequentemente utilizados em 0

estudos neurofisiológicos da audição
-0,5
sistema. Em vez disso, os sons naturais são tonais:
eles têm uma frequência fundamental que Harmônicos
100
determina em grande parte o “pitch” do bUFM de fb0
som e um ou mais harmônicos de
diferentes intensidades que contribuem para a
60
qualidade ou “timbre” de um som. A frequência
Barulhento
de um harmônico é, por definição, um fSFM fb0
múltiplo da frequência fundamental,

20 fb0
e ambos podem ser modulados ao longo do tempo.
Tais varreduras moduladas em frequência (FM)
pode aumentar ou diminuir em frequência, ou mudar em 0 20 40 60
uma senoidal ou alguma outra forma. Ocasionalmente, Tempo (ms)
múltiplas frequências não harmônicas podem estar (A) Envelope de amplitude (acima) e espectrograma (abaixo) de uma sílaba composta emitida por
presentes simultaneamente em morcegos bigodudos para comunicação social. Este composto consiste em duas sílabas simples, uma
alguma comunicação ou sons musicais. FM senoidal fixo (fSFM) e um FM ascendente curvo (bUFM) que emerge do fSFM após
Em alguns sons, um nível de splatter espectral ou alguma sobreposição. Cada sílaba tem sua própria fundamental (fa0 e fb0) e múltiplos harmônicos.
“ruído de banda larga” é incorporado (Cortesia de Jagmeet Kanwal.)
dentro de tonal ou frequência modulada

sons. As variações do som
espectro são normalmente acompanhados por um ambiente de humanos e outros animais. Nos envio de diferentes tipos de complexos
modulação do envelope de amplitude de morcegos, as especializações para processar sons sons.
o som complexo também. Todos esses complexos são aparentes. Estudos sobre A representação assimétrica é
recursos podem ser visualizados executando ecolocalização de morcegos mostram que tanto outro princípio comum de complexidade
uma análise espectrográfica. sons de comunicação e ecolocalização processamento de som que resulta em
Como o cérebro representa tal (Figura A) são processados não apenas dentro representações lateralizadas (embora amplamente
sons naturais complexos? Estudos cognitivos de algumas das mesmas áreas, mas também dentro sobrepostas) de estímulos naturais. Desta forma,
percepção sonora complexa fornecem os mesmos neurônios no córtex auditivo. sons da fala que são importantes para
alguma compreensão de como um grande, mas Em humanos, vários modos de processamento comunicação são lateralizados para a esquerda
número limitado de neurônios no cérebro também são prováveis, dada a grande sobreposição nas regiões do cinturão do córtex auditivo,
pode representar dinamicamente um infinito no temporal superior e médio Considerando que os sons ambientais que são
variedade de estímulos naturais no giros no lobo temporal para a representação importante para reagir e reconhecer
epitélio. Ao contrário dos sistemas sensoriais visuais e somáticos, no entanto, o

a cóclea já decompôs o estímulo acústico para que seja
tonotopicamente ao longo do comprimento da membrana basilar. Assim, diz-se que A1
compreendem um mapa tonotópico, assim como a maioria das estruturas auditivas ascendentes
entre a cóclea e o córtex. Ortogonal ao eixo de frequência do
mapa tonotópico é um arranjo listrado de propriedades binaurais. Os neurônios
em uma faixa são excitadas por ambas as orelhas (e são, portanto, chamadas de células EE),
enquanto os neurônios da próxima faixa são excitados por uma orelha e inibidos por
a outra orelha (células EI). As listras EE e EI se alternam, um arranjo que
é uma reminiscência das colunas de dominância ocular em V1 (ver Capítulo 11).
Fala Ambiental Música

(B) Topo: Magnético funcional reconstruído
imagens de ressonância do sinal de contraste BOLD
mudança (média para 8 sujeitos) mostrando ativação
significativa (p < 0,001) induzida por
fala, sons ambientais e musicais
em vistas de superfície da esquerda versus a direita
lado do cérebro humano. Parte inferior: gráficos de barras
mostrando a ativação significativa total para
cada categoria de sons complexos no núcleo
Deixei Deixei Deixei e áreas de cintura do córtex auditivo para a
esquerdo versus o lado direito. (Cortesia de
Jagmeet Kanwal.)
Referências
EHRET, G. (1987) Vantagem do hemisfério esquerdo
no cérebro do rato para reconhecer ultra-som
chamadas de comunicação. Natureza 325: 249-251.
Certo Certo Certo ESSER, K.-H., CJ CONDON, N. SUGA E JS

KANWAL (1997) Processamento de sintaxe por
neurônios corticais auditivos na área FM-FM de
Fala Ambiental Música
o morcego bigodudo, Pteronotus parnellii. Proc.
Nacional Acad. Sci. EUA 94: 14019–14024.
12 12
20
HAUSER, MD E K. ANDERSSON (1994) Esquerda
dominância do hemisfério para processar vocalizações em
10 6 6 adultos, mas não em crianças, chaves de macaco rhesus:
experimentos de campo. Proc. Nacional Acad.
Sci. EUA 91: 3946-3948.
0 0 0
Esquerda Direita Esquerda Direita Esquerda Direita Esquerda Direita Esquerda Direita Esquerda Direita KANWAL, JS, J. KIM E K. KAMADA (2000)
Essencial Cinto Essencial Cinto Essencial Cinto
Processamento separado e distribuído de sons ambientais,
de fala e musicais no
hemisférios cerebrais. J. Cog. Neurociência.
aspectos do ambiente auditivo variam de acordo com o sexo, idade e formação. Em alguns (Suplemento): pág. 32.
estão representados em cada hemisfério (Fig ura espécies de morcegos, camundongos e primatas, KANWAL, JS, JS MATSUMURA, K.
B). Sons musicais que podem processamento de comunicação natural OHLEMILLER E N. SUGA (1994) Elementos acústicos e
nos motivar a marchar na guerra ou a relaxar sons parecem ser lateralizados para o sintaxe em sons de comunicação
emitida por morcegos bigodudos. J. Acus. Soc.
e meditar ao lidar com o físico hemisfério esquerdo. Em resumo, a natureza
Sou. 96: 1229-1254.
e estresse emocional são altamente os sons são complexos e sua representação
KANWAL, JS E N. SUGA (1995) Assimetria
lateralizados à direita nas regiões do cinturão do dentro do córtex sensorial tende a
hemisférica no processamento de chamadas
Córtex auditivo. A extensão da lateralização da ser assimétrico nas duas hemi-esferas. no córtex auditivo do morcego bigodudo.
fala e possivelmente da música pode Associação Res. Otorrinolaringol. 18: 104.
O córtex auditivo obviamente faz muito mais do que fornecer um tonotópico

mapear e responder diferencialmente à estimulação ipsi e contralateral.
Embora os tipos de processamento sensorial que ocorrem no córtex auditivo
não são bem compreendidos, eles provavelmente são importantes para o processamento de
sons naturais de ordem superior, especialmente aqueles usados para comunicação (Quadro E;
veja também o Capítulo 26). Uma pista sobre tal processamento vem do trabalho em
saguis, um pequeno primata neotropical com um repertório vocal complexo. o
O córtex auditivo primário e as áreas do cinturão desses animais são de fato organizados
tonotopicamente, mas também contêm neurônios que respondem fortemente a
combinações espectrais que caracterizam certas vocalizações. As respostas
312 Capítulo Doze
desses neurônios aos estímulos tonais não predizem com precisão sua
respostas às combinações espectrais, sugerindo que, de acordo com
otimização periférica, o processamento cortical é em parte dedicado à detecção
vocalizações intraespecíficas particulares.
Outra pista sobre o papel do córtex auditivo primário no processamento de sons de
comunicação intraespecíficos vem do trabalho de ecolocalização
morcegos. Consistente com o papel essencial que a ecolocalização desempenha na sobrevivência
desses animais crepusculares, certas regiões do córtex auditivo primário do morcego, como as
descritas no MGC, são sintonizadas de forma sistemática para
os atrasos entre os pulsos modulados em frequência e seus ecos, fornecendo assim informações
sobre a distância e a velocidade do alvo. Esses ajustes de atraso
neurônios podem exibir respostas altamente específicas à comunicação intraespecífica
chamadas, sugerindo que os mesmos neurônios corticais podem servir a esses dois
funções auditivas (ver Caixa E). Evidentemente, a capacidade geral do córtex auditivo dos
mamíferos para detectar certas combinações espectrais e temporais
de sons naturais tem sido explorado em morcegos para servir a navegação mediada por sonar,
produzindo esses neurônios de dupla função.
Muitos dos neurônios duplamente especializados são categorizados como neurônios “sensíveis
à combinação”, ou seja, neurônios que apresentam um aumento não linear em sua
magnitude da resposta quando apresentada com uma combinação de tons e/ou
bandas de ruído em comparação com a magnitude total da resposta eliciada por
apresentando cada elemento sonoro separadamente. Neurônios sensíveis à combinação
são sintonizados em mais de uma frequência e são especializados em reconhecer sons
específicos de espécies complexas e extrair informações que são críticas para a sobrevivência.
Essa sensibilidade a combinações de elementos sonoros simples parece
ser uma propriedade universal dos neurônios para a percepção de sons complexos por
muitas espécies animais, como sapos, pássaros, morcegos e primatas não humanos.
Portanto, os neurônios sensíveis à combinação provavelmente também participam do
reconhecimento de sons complexos no córtex auditivo humano.
Sons que são especialmente importantes para a comunicação intraespecífica
muitas vezes têm uma estrutura temporal altamente ordenada. Nos humanos, o melhor exemplo
de tais sinais variantes no tempo é a fala, onde diferentes sequências fonéticas
são percebidas como sílabas e palavras distintas (veja o Quadro A no Capítulo 26).
Estudos comportamentais em gatos e macacos mostram que o córtex auditivo é
especialmente importante para o processamento de sequências temporais de som. Se o
o córtex auditivo é ablado nesses animais, eles perdem a capacidade de discriminar entre dois
sons complexos que têm os mesmos componentes de frequência, mas que diferem na sequência
temporal. Assim, sem o córtex auditivo, os macacos não podem discriminar um som de
comunicação coespecífico
de outro. A base fisiológica de tal sensibilidade temporal provavelmente
requer neurônios que são sensíveis a pistas que variam no tempo na comunicação
sons. De fato, os registros eletrofisiológicos da audição primária
córtex de sagüis e morcegos mostram que alguns neurônios que respondem a
sons de comunicação intraespecíficos não respondem tão fortemente quando o
os sons são reproduzidos em sentido inverso, indicando a sensibilidade aos sons temporais
recursos. Estudos de pacientes humanos com danos bilaterais à audição
córtex também revelam graves problemas no processamento da ordem temporal de
sons. Parece provável, portanto, que regiões específicas da audição humana
córtex são especializados para processar sons elementares da fala, bem como
outros sinais acústicos temporalmente complexos, como música (Quadro B). Desta forma,
área de Wernicke, que é fundamental para a compreensão da linguagem humana,
encontra-se dentro da área auditiva secundária (Figura 12.15; veja também o Capítulo 26).
Resumo
As ondas sonoras são transmitidas através do ouvido externo e médio para a cóclea do
ouvido interno, que exibe uma onda viajante quando estimulada. Para sons de alta
frequência, a amplitude da onda viajante atinge um máximo na base da cóclea; para
sons de baixa frequência, a onda viajante atinge um máximo na extremidade apical. Os
movimentos associados da membrana basilar são transduzidos principalmente pelas
células ciliadas internas, enquanto o movimento da membrana basilar é ativamente
modulado pelas células ciliadas externas. Danos ao ouvido externo ou médio resultam
em perda auditiva condutiva, enquanto danos às células ciliadas resultam em déficit
auditivo neurossensorial. A organização tonotópica da cóclea é mantida em todos os
níveis do sistema auditivo central.
As projeções da cóclea viajam através do oitavo nervo para as três divisões principais
do núcleo coclear. Os alvos dos neurônios do núcleo coclear incluem o complexo olivar
superior e os núcleos do lemniscus lateral, onde são processadas as pistas binaurais
para a localização do som. O colículo inferior é o alvo de quase todas as vias auditivas
no tronco encefálico inferior e desempenha importantes funções integradoras, como
processar frequências sonoras e integrar as pistas para localizar o som no espaço.
O córtex auditivo primário, que também é organizado tonotopicamente, é essencial para

funções auditivas básicas, como discriminação de frequência e localização sonora, e
também desempenha um papel importante no processamento de sons de comunicação
intraespecíficos. As áreas do cinturão do córtex auditivo têm uma organização tonotópica
menos estrita e também processam sons complexos, como aqueles que mediam a
comunicação. No cérebro humano, as principais áreas de compreensão da fala estão
localizadas na zona imediatamente adjacente à área auditiva.
córtex.
Leitura Adicional HUDSPETH, AJ, Y. CHOE, AD MEHTA E P.

MARTIN (2000) Colocando os canais iônicos para
Trabalhos Originais Importantes
BARBOUR, DL E X. WANG (2003) Afinação de
Revisões funcionar: Transdução mecanoelétrica, adaptação e
contraste no córtex auditivo. Ciência. 299:
COREY, DP E AJ HUDSPETH (1979) Base iônica amplificação por células ciliadas. Proc. Nacional 1073-1075.
Acad. Sci. EUA 97: 11765-11772.
do potencial receptor em uma célula ciliada de
vertebrados. Natureza 281: 675-677. CRAWFORD, AC E R. FETTIPLACE (1981) Um
KIANG, NYS (1984) Processamento neural periférico
mecanismo de ajuste elétrico em células ciliadas da
COREY, DP (1999) Defeitos do canal iônico na de informação auditiva. No Manual de Fisiologia,
cóclea de tartaruga. J. Fisiol. 312: 377-412.
perda auditiva hereditária. Neurônio. 22(2):217-9. Seção 1: O Sistema Nervoso, Volume III. Processos
Sensoriais, Parte 2. JM FITZPATRICK, DC, JS KANWAL, JA BUTMAN E N.
DALLOS, P. (1992) A cóclea ativa. J. Neu Brookhart, VB Mountcastle, I. Darian-Smith e SR SUGA (1993) Neurônios sensíveis à combinação no
rosa. 12: 4575-4585. córtex auditivo primário do morcego bigodudo. J.
Geiger (eds.). Bethesda, MD: Sociedade Americana
GARCIA-ANOVEROS, J. E DP COREY (1997) de Fisiologia. Neurosci. 13: 931-940.
As moléculas da mecanossensibilização. Ana COREY, DP E AJ HUDSPETH (1979) Base iônica
NEFF, WD, IT DIAMOND E JH CASSEDAY (1975)
Rev. Neurosci. 20: 567-597. do potencial receptor em uma célula ciliada de
Estudos comportamentais da discriminação auditiva.
vertebrados. Natureza 281: 675-677.
HEFFNER, HE E RS HEFFNER (1990) Papel do No Manual de Fisiologia Sensorial, Volumes V–II.
córtex auditivo de primatas na audição. Em WD Keidel e WD Neff (eds.). MIDDLEBROOKS, JC, AE CLOCK, L. XU E DM
Percepção Comparativa, Volume II: Sinais Complexos. Berlim: Springer-Verlag. GREEN (1994) Um código panorâmico para
WC Stebbins e MA Berkley (eds.). Nova York: John localização de som por neurônios corticais. Ciência
NELKEN, I. (2002) Detecção de características pelo
Wiley. 264: 842-844.
córtex auditivo. Em Funções Integrativas na Via
HUDSPETH, AJ (1997) Como a audição acontece. Auditiva de Mamíferos, Manual Springer de Pesquisa KNUDSEN, EI E M. KONISHI (1978) Um mapa
Neurônio 19: 947-950. Auditiva, Volume 15. D. Oertel, R. Fay e AN Popper neural do espaço auditivo na coruja. Ciência 200:
(eds.). Nova York: Springer-Verlag, pp. 358-416. 795-797.
HUDSPETH, AJ (2000) Audição e surdez.
Neurobiol. Des. 7: 511-514. JEFFRESS, LA (1948) Uma teoria do lugar da
HUDSPETH, AJ E M. KONISHI (2000) Neurociência SUGA, N. (1990) Biosonar e computação neural em localização do som. J. Comp. Fisiol. Psicol. 41:
morcegos. Sci. Sou. 262 (junho): 60–68. 35-39.
auditiva: Desenvolvimento, transdução e integração.
Proc. Nacional Acad. Sci.
EUA 97: 11690–11691.
314 Capítulo Doze
NELKEN, I., Y. ROTMAN E O. BAR YOSEF (1999) VON BÉKÉSY, G. (1960) Experiências em Audição. YOST, WA E G. GOUREVITCH (EDS.) (1987)
Respostas dos neurônios do córtex auditivo às Nova York: McGraw-Hill. (Uma coleção de papéis Audiência Direcional. Berlim: Springer Verlag.
características estruturais dos sons naturais. originais de von Békésy.) YOST, WA E DW NIELSEN (1985) Fundamentos
Natureza 397: 154-157.
Livros mentais da audição. Fort Worth: Holt, Rinehart e
SUGA, N., WE O'NEILL E T. MANABE (1978) Winston.
Neurônios corticais sensíveis a combinações de PICKLES, JO (1988) Uma Introdução à Fisiologia
elementos portadores de informações de sinais da Audição. Londres: Acadêmico
biosonar no morcego bigode. Ciência 200: 778-781. Imprensa.
Capítulo 13
O Vestibular
Sistema
Visão geral
O sistema vestibular tem funções sensoriais importantes, contribuindo para a

percepção do automovimento, posição da cabeça e orientação espacial em relação à
gravidade. Também serve para funções motoras importantes, ajudando a estabilizar
o olhar, a cabeça e a postura. A porção periférica do sistema vestibular inclui
estruturas do ouvido interno que funcionam como acelerômetros miniaturizados e
dispositivos de orientação inercial, relatando continuamente informações sobre os
movimentos e a posição da cabeça e do corpo para centros integradores no tronco
encefálico, cerebelo e córtices sensoriais somáticos. A porção central do sistema
inclui os núcleos vestibulares, que fazem extensas conexões com o tronco cerebral e
estruturas cerebelares. Os núcleos vestibulares também inervam diretamente os
neurônios motores que controlam os músculos extraoculares, cervicais e posturais.
Esta saída motora é especialmente importante para a estabilização do olhar,
orientação da cabeça e postura durante o movimento. Embora normalmente não
tenhamos conhecimento de seu funcionamento, o sistema vestibular é um componente
fundamental nos reflexos posturais e nos movimentos oculares. O equilíbrio, a
estabilização do olhar durante o movimento da cabeça e o senso de orientação no
espaço são afetados negativamente se o sistema for danificado. Essas manifestações
de dano vestibular são especialmente importantes na avaliação de lesão de tronco
encefálico. Como os circuitos do sistema vestibular se estendem por grande parte do
tronco encefálico, testes clínicos simples da função vestibular podem ser realizados
para determinar o envolvimento do tronco encefálico, mesmo em pacientes comatosos.
O Labirinto Vestibular O
principal componente periférico do sistema vestibular é um conjunto elaborado de

câmaras interconectadas — o labirinto — que tem muito em comum e, na verdade,
é contínuo com a cóclea (ver Capítulo 12). Assim como a cóclea, o labirinto é derivado
do placódio ótico do embrião e usa o mesmo conjunto especializado de células
sensoriais — células ciliadas — para transformar o movimento físico em impulsos
neurais. Na cóclea, o movimento é devido a sons aéreos; no labirinto, os movimentos
transduzidos surgem de movimentos da cabeça, efeitos inerciais devidos à gravidade
e vibrações do solo (Quadro A).
O labirinto está enterrado profundamente no osso temporal e consiste em dois
órgãos otólitos (o utrículo e o sáculo) e três canais semicirculares (Fig. 13.1). A
arquitetura elaborada e tortuosa desses componentes explica por que essa parte do
sistema vestibular é chamada de labirinto. O utrículo e o sáculo são especializados
principalmente para responder às acelerações lineares da cabeça e à posição estática
da cabeça em relação ao eixo graviacional, enquanto os canais semicirculares, como
suas formas sugerem, são especializados em responder às acelerações rotacionais
da cabeça.
315
316 Capítulo Treze
Figura 13.1 O labirinto e sua Ampola Ducto endolinfático gânglio Parte vestibular
inervação. As porções vestibular e de Scarpa do nervo craniano
VIII
auditiva do oitavo nervo são
mostradas; a pequena conexão do Nervo facial
nervo vestibular com a cóclea contém Utrículo
fibras eferentes auditivas. A orientação Parte auditiva

Canais
geral na cabeça é mostrada na Figura semicirculares:
do nervo craniano
12.3; veja também a Figura 13.8. VIII
Superior
Posterior
Horizontal
Cóclea
Sacículo
Canal
reuniens
A íntima relação entre a cóclea e o labirinto vai além de sua origem embrionária
comum. De fato, os espaços coclear e vestibular estão realmente unidos (veja a Figura
13.1), e os ambientes iônicos especializados do órgão terminal vestibular são paralelos
aos da cóclea. Os sacos membranosos dentro do osso são preenchidos com fluido
(endolinfa) e são chamados coletivamente de labirinto membranoso. A endolinfa (como
a endolinfa coclear) é semelhante às soluções intracelulares, pois é rica em K+ e baixa
em Na+. Entre as paredes ósseas (o labirinto ósseo) e o labirinto membranoso há outro
fluido, a perilinfa, que tem composição semelhante ao líquido cefalorraquidiano (isto é,
baixo em K+ e alto em Na+; ver Capítulo 12).
As células ciliadas vestibulares estão localizadas no utrículo e no sáculo e em três

protuberâncias em forma de jarro chamadas ampolas, localizadas na base dos canais
semicirculares próximos ao utrículo. Dentro de cada ampola, as células ciliadas
vestibulares estendem seus feixes capilares na endolinfa do labirinto membranoso.
Como na cóclea, as junções oclusivas selam as superfícies apicais das células ciliadas
vestibulares, garantindo que a endolinfa banhe seletivamente o feixe de células ciliadas
enquanto permanece separada da perilinfa que circunda a porção basal da célula ciliada.
Células ciliadas vestibulares
As células ciliadas vestibulares, que, como as células ciliadas da cóclea, transformam

deslocamentos diminutos em potenciais receptores comportamentalmente relevantes,
fornecem a base para a função vestibular. As células ciliadas vestibulares e auditivas
são bastante semelhantes; uma descrição detalhada da estrutura e função das células
ciliadas já foi dada no Capítulo 12. Como no caso das células ciliadas auditivas, o
movimento dos estereocílios em direção ao cinocílio nos órgãos terminais vestibulares
abre canais de transdução controlados mecanicamente localizados nas pontas do
estereo. ocilia, despolarizando a célula ciliada e causando a liberação de
neurotransmissores nas (e excitação) das fibras do nervo vestibular. O movimento dos
estereocílios na direção oposta ao cinocílio fecha os canais, hiperpolarizando a célula
ciliada e, assim, reduzindo a atividade do nervo vestibular. A natureza bifásica do
potencial receptor significa que alguns canais de transdução estão abertos na ausência
de estimulação, com o resultado de que as células ciliadas liberam tonicamente
O Sistema Vestibular 317
transmissor, gerando assim considerável atividade espontânea nas fibras nervosas

vestibulares (ver Figura 13.6). Uma consequência desses potenciais de ação
espontâneos é que as taxas de disparo das fibras vestibulares podem aumentar ou
diminuir de uma maneira que imita fielmente os potenciais receptores produzidos
pelas células ciliadas (Quadro B).
É importante ressaltar que os feixes de células ciliadas em cada órgão vestibular
têm orientações específicas (Figura 13.2). Como resultado, o órgão como um todo
responde a deslocamentos em todas as direções. Em um determinado canal Figura 13.2 A polarização morfológica
semicircular, as células ciliadas na ampola são todas polarizadas na mesma direção. das células ciliadas vestibulares e os
No utrículo e no sáculo, uma área especializada chamada estríola divide as células mapas de polarização dos órgãos
ciliadas em duas populações com polaridades opostas (Figura 13.2C; ver também vestibulares. (A) Um corte transversal de
Figura 13.4C). A polarização direcional das superfícies receptoras é um princípio células ciliadas mostra que os cinocílios
de um grupo de células ciliadas estão
básico de organização no sistema vestibular, como ficará evidente nas descrições a
todos localizados no mesmo lado da célula
seguir dos órgãos vestibulares individuais.
ciliada. A seta indica a direção da deflexão
que despolariza a célula ciliada. (B) Vista
Os Órgãos Otólitos: O Utrículo e o Sacículo olhando para baixo nos feixes de cabelo.
(C) Na ampola localizada na base de cada
Deslocamentos e acelerações lineares da cabeça, como aqueles induzidos por canal semicircular, os feixes capilares são
movimentos de inclinação ou translação (ver Quadro A), são detectados pelos dois orientados na mesma direção. No sáculo e
órgãos otólitos: o sáculo e o utrículo. Ambos os órgãos contêm um no utrículo, a estríola divide as células
ciliadas em populações com polaridades
opostas do feixe piloso.
(A) Vista em corte transversal (B) Vista superior

Direção da deflexão despolarizante
Cinocílio
Estereocílio
Células ciliadas
Células de suporte
Fibras nervosas
(C)
Ampola do Superior
canal superior Anterior Estriola
Estriola
Posterior
Medial
Anterior
Lateral
Posterior
Inferior
mácula utricular
Mácula sacular Ampola Saculus Utrículo
318 Capítulo Treze
Caixa A Guinada: Rotação

em torno do eixo z
Uma cartilha sobre navegação vestibular z
A função do sistema vestibular pode
ser simplificado lembrando alguns
terminologia básica da mecânica clássica.
Todos os corpos que se movem em uma
estrutura tridimensional têm seis graus de
liberdade: três deles são translacionais
e três são rotacionais. Os elementos
translacionais referem-se a movimentos
lineares nos eixos x, y e z (os planos
horizontal e vertical). Traducional
movimento nesses planos (aceleração linear y
e deslocamento estático da cabeça) Roll: Rotação em x
torno do
é a principal preocupação do otólito
eixo x
órgãos. Os três graus de rotação Passo: Rotação
em torno
liberdade referem-se à rotação de um corpo
do eixo y
em relação aos eixos x, y e z e são comumente
referidos como roll, pitch e yaw.
Os canais semicirculares são principalmente
responsável por detectar as acelerações
rotacionais em torno desses três eixos.
epitélio sensorial, a mácula, que consiste em células ciliadas e

células de sustentação. Sobrejacente às células ciliadas e seus feixes capilares está uma camada
gelatinosa; acima desta camada encontra-se uma estrutura fibrosa, a membrana otolítica, em
que são cristais embutidos de carbonato de cálcio chamados otocônias (Figuras
13.3 e 13.4A). Os cristais dão nome aos órgãos otólitos (otólito é
grego para “pedras nos ouvidos”). Os otocônios tornam a membrana otolítica consideravelmente
mais pesada que as estruturas e fluidos que a circundam; assim, quando o
cabeça inclina, a gravidade faz com que a membrana se desloque em relação à
epitélio (Figura 13.4B). O movimento de cisalhamento resultante entre o
membrana otolítica e a mácula desloca os feixes capilares, que são
embutido na superfície inferior e gelatinosa da membrana. Esse deslocamento dos feixes
capilares gera um potencial receptor nas células ciliadas. UMA
movimento de cisalhamento entre a mácula e a membrana otolítica também
ocorre quando a cabeça sofre acelerações lineares (ver Figura 13.5); a
maior massa relativa da membrana otolítica faz com que ela fique atrás da
mácula temporariamente, levando ao deslocamento transitório do feixe capilar.
Os efeitos semelhantes exercidos nas células ciliadas otolíticas por certas inclinações da cabeça e
Espera-se que as acelerações lineares tornem esses diferentes estímulos perceptualmente
equivalentes quando o feedback visual está ausente, como ocorre no escuro ou
Figura 13.3 Micrografia eletrônica de varredura quando os olhos estão fechados. No entanto, as evidências sugerem que os sujeitos podem
de cristais de carbonato de cálcio discriminar entre essas duas categorias de estímulos, aparentemente por meio de
(otoconia) na mácula utricular do atividade combinada dos órgãos otólitos e dos canais semicirculares.
gato. Cada cristal tem cerca de 50 mm de comprimento. Como já mencionado, a orientação dos feixes de células ciliadas é organizada em relação à
(De Lindeman, 1973.) estriola, que demarca a camada sobrejacente do otoco.
(UMA) (B)
Estriola Inclinação estática
Otoconia
Membrana
otolítica,
camada
gelatinosa
Membrana
reticular
Força gravitacional
Células de
suporte
Células ciliadas
(C) Anterior
mácula
utricular
Lateral
Estriola
Superior
Mácula
sacular
mácula utricular
Mácula sacular
Figura 13.4 Polarização morfológica das células ciliadas nas máculas utricular e
sacular. (A) Corte transversal da mácula utricular mostrando feixes de cabelo projetando- Estriola
se na camada gelatinosa quando a cabeça está nivelada. (B) Corte transversal da
mácula utricular quando a cabeça está inclinada. (C) Orientação das máculas utricular e
sacular na cabeça; as setas mostram a orientação dos cinocílios, como na Figura 13.2.
Os sáculos de cada lado são orientados mais ou menos verticalmente e os utrículos
mais ou menos horizontalmente. A estria é um marco estrutural constituído por pequenas
otocônias dispostas em uma trincheira estreita que divide cada órgão otólito. Na mácula
utricular, os cinocílios são direcionados para a estria. Na mácula sacular, os cinocílios
apontam para longe da estria. Observe que, dado o utrículo e o sáculo em ambos os
lados do corpo, há uma representação contínua de todas as direções do movimento
corporal.
nia (ver Figura 13.4A). A estria forma um eixo de simetria espelhada de tal
forma que as células ciliadas em lados opostos da estria têm polarizações
morfológicas opostas. Assim, uma inclinação ao longo do eixo da estria excitará
as células ciliadas de um lado enquanto inibe as células ciliadas do outro lado.
A mácula sacular é orientada verticalmente e a mácula utricular horizontalmente,
com uma variação contínua na polarização morfológica das células ciliadas
320 Capítulo Treze
Caixa B
Adaptação e Afinação das Células Capilares Vestibulares
Adaptação das células taxas diferentes para cada direção. Quando abaixo dos níveis normais de repouso e o
capilares O movimento minúsculo do feixe o feixe de cabelo é empurrado em direção motor passa mais tempo ligado à actina,
capilar no limiar sensorial foi comparado ao cinocílio, a tensão é inicialmente aumentada subindo assim os filamentos de actina e
ao deslocamento do topo da Torre Eiffel por na mola de disparo. Durante a adaptação, a aumentando a tensão da mola.
um polegar! tensão diminui de volta ao nível de repouso, À medida que a tensão aumenta, alguns dos
Apesar de sua grande sensibilidade, a célula talvez porque uma extremidade da mola canais de transdução anteriormente fechados
ciliada pode se adaptar rápida e continuamente reposiciona-se ao longo da haste do estereocílio. se abrem, admitindo Ca2+ e, assim, retardando
Quando o cabelo o progresso do motor até que um equilíbrio seja
aos deslocamentos estáticos do feixe capilar
causados por grandes movimentos. Esses o feixe é deslocado na direção oposta, afastando- alcançado entre a subida e o escorregamento
ajustes são especialmente úteis nos órgãos se do cinocílio, a tensão na mola diminui do motor. Em apoio a este modelo, quando o
otólitos, onde a adaptação permite que as inicialmente; adaptação envolve então um Ca2+ interno é reduzido artificialmente, a tensão
células ciliadas mantenham a sensibilidade às aumento na tensão da mola. Uma teoria é que da mola aumenta. Este modelo de adaptação
pequenas acelerações lineares e angulares da um motor regulado por cálcio, como uma de células ciliadas apresenta uma solução
cabeça, apesar da entrada constante de forças miosina ATPase, sobe ao longo dos filamentos molecular elegante para a regulação de um
gravitacionais que são mais de um milhão de de actina no ocílio estereo e reinicia ativamente processo mecânico.
vezes maiores. Em outras células receptoras, a tensão na mola de transdução. Durante a

como os fotorreceptores, a adaptação é realizada despolarização sustentada, algum Ca2+ entra Sintonia Elétrica
pela regulação da segunda cascata mensageira pelo canal de transdução, juntamente com K+. Embora a sintonia mecânica desempenhe
induzida pelo evento inicial de transdução. A Ca2+ então faz com que o motor um papel importante na geração de
célula ciliada tem que depender de uma seletividade de frequência na cóclea, existem
estratégia diferente, no entanto, porque não há passam uma fração maior de seu tempo outros mecanismos que contribuem para esse
um segundo sistema mensageiro entre o evento desvinculado da actina, resultando em processo nas células nervosas vestibulares e
de transdução inicial e o potencial receptor deslizamento da mola ao lado do estereocílio. auditivas. Esses outros mecanismos de sintonia
subsequente (como seria de esperar para Durante a hiperpolarização sustentada (Figura são especialmente importantes nos órgãos
receptores que respondem tão rapidamente). A), os níveis de Ca2+ caem otólitos, onde, ao contrário da cóclea, não há
A adaptação ocorre em ambas as direções

em que o deslocamento do feixe capilar gera
(A) A adaptação é explicada no modelo da mola de disparo pelo ajuste do ponto de inserção dos elos das pontas. O movimento do
um potencial receptor, embora em ponto de inserção para cima ou para baixo na haste do estereocílio, talvez impulsionado por um motor de proteína dependente de
Ca2+, pode ajustar continuamente a tensão de repouso do elo de ponta. (Depois de Hudspeth e Gillespie, 1994.)
(UMA)
1 Estereocílios desviados (para a esquerda), Filamento de actina
Cinocílio
afrouxando as “molas”, que fecham os
canais, resultando em uma diminuição de
[Ca2+]i A proteína motora
Força de
“caminha” ao longo da actina
deslocamento
Mola do portão de
retenções do motor
Estereocílio
Pivô estereociliar
2 Retenções do motor “mola”, causando

a reabertura de fração de canais
ressonâncias macromecânicas óbvias para ocorre 10 a 100 vezes mais rápido do que Referências
filtrar seletivamente e/ou aprimorar movimentos correntes semelhantes em outras células. Tão rápido
Assad, JA e DP Corey (1992) Um
biologicamente relevantes. Um desses A cinética permite que essa condutância gere uma modelo motor para adaptação por vertebrados
mecanismo é uma ressonância elétrica exibida pelas resposta elétrica que normalmente células ciliadas. J. Neurosci. 12: 3291-3309.
células ciliadas em resposta à despolarização: o requer as propriedades rápidas de um canal CRAWFORD, AC E R. FETTIPLACE (1981) Um
potencial de membrana de um dependente de voltagem. mecanismo de ajuste elétrico na tartaruga
células ciliadas da cóclea. J. Fisiol. 312: 377-412.
célula ciliada sofre amortecimento sinusoidal Embora uma célula ciliada responda ao
HUDSPETH, AJ (1985) A base celular da
oscilações em uma frequência específica em movimento do pacote em uma ampla gama de
audição: A biofísica das células ciliadas. Ciência
resposta à injeção de despolarização frequências, o potencial do receptor resultante é 230: 745-752.
pulsos de corrente (Figura B). maior na frequência de
HUDSPETH, AJ E PG GILLESPIE (1994)
O mecanismo iônico desse processo ressonância. A frequência de ressonância representa Puxando cordas para afinar a transdução: Adaptação
envolve dois tipos principais de canais iônicos a frequência característica do pelas células ciliadas. Neurônio 12: 1-9.
localizada na membrana da célula ciliada célula ciliada, e a transdução nessa frequência LEWIS, RS E AJ HUDSPETH (1988) A
soma. A primeira delas é uma condutância Ca2+ será mais eficiente. Essa ressonância elétrica tem modelo para ressonância elétrica e frequência
ativada por voltagem , que permite que Ca2+ sintonização nas células ciliadas saculares da rã-touro,
implicações importantes para estruturas como o
Rana catesbeiana. J. Fisiol. 400: 275–297.
no soma celular em resposta à despolarização, como utrículo e
LEWIS, RS E AJ HUDSPETH (1983) Volt idade- e
a gerada pela sacculus, que pode codificar uma variedade de
condutâncias dependentes de íons em células ciliadas
corrente de transdução. O segundo é um frequências características com base na de vertebrados solitários. Natureza 304:
Condutância K+ ativada por Ca2+ , que é diferentes frequências de ressonância de seus 538-541.
desencadeada pelo aumento da concentração células ciliadas constituintes. Assim, elétrica PASTOR, GMG E DP COREY (1994)
interna de Ca2+ . Essas duas correntes produzem sintonia nos órgãos otólitos pode gerar A extensão da adaptação em rã-touro sacular
células ciliadas. J. Neurosci. 14: 6217-6229.
uma interação de despolarização e repolarização ajuste aprimorado para biologicamente relevantes
que resulta em ressonância elétrica (Figura C). frequências de estimulação, mesmo no
Ativação do cabelo ausência de ressonâncias macromecânicas
condutância de K+ ativada por cálcio da célula dentro dessas estruturas.
(B) (C)
41 K+ entra nos estereocílios,
15
despolariza a célula
K+ Botão ligado
10
cinocílio
K+
0
ÿ5
Estereocílio
ÿ10
0 20 40 60 80 100 120 140
EM
Despolarização Fechado por tensão

canal de Ca2+
1,0
2 Ca2+ entra
canal dependente de voltagem
0,5
Elétrico
0 Ca2+ ressonância
0 3 Ca2+ ativa o canal K+ ;

0 20 40 60 80 100 120 140 K+ K+ sai das células, repolarizando
EM célula
dependente de Ca2+
canal K+
(B) Oscilações de tensão (traço superior) em uma célula ciliada isolada

em resposta a uma injeção de corrente despolarizante (traço inferior). (C) Proposta de base iônica para ressonância elétrica em células ciliadas. (Depois
(Depois de Lewis e Hudspeth, 1983.) Hudspeth, 1985.)
322 Capítulo Treze
localizado em cada mácula (como mostrado na Figura 13.4C, onde as setas indicam
a direção do movimento que produz excitação). A inspeção das orientações
excitatórias nas máculas indica que o utrículo responde aos movimentos da cabeça
no plano horizontal, como inclinações laterais da cabeça e deslocamentos laterais
rápidos, enquanto o sáculo responde aos movimentos no plano vertical (para cima-
baixo e para frente). – movimentos para trás no plano sagital).
Observe que as máculas sacular e utricular de um lado da cabeça são imagens

espelhadas das do outro lado. Assim, uma inclinação da cabeça para um lado tem
efeitos opostos nas células ciliadas correspondentes das duas máculas utriculares.
Este conceito é importante para entender como as conexões centrais da periferia
vestibular mediam a interação de entradas dos dois lados da cabeça (veja a próxima
seção).
Como os neurônios otólitos detectam as forças lineares
A estrutura dos órgãos otólitos lhes permite sentir tanto os deslocamentos estáticos,
como seriam causados pela inclinação da cabeça em relação ao eixo gravitacional,
quanto os deslocamentos transitórios causados por movimentos translacionais da
cabeça. A massa da membrana otolítica em relação à endolinfa circundante, bem
como o desacoplamento físico da membrana otolítica da mácula subjacente, significa
que o deslocamento do feixe capilar ocorrerá transitoriamente em resposta a
acelerações lineares e tonicamente em resposta à inclinação da cabeça. Portanto,
tanto a informação tônica quanto a transitória podem ser transmitidas por esses
órgãos dos sentidos. A Figura 13.5 ilustra algumas das forças produzidas pela
inclinação da cabeça e acelerações lineares na mácula utricular.
Essas propriedades das células ciliadas são refletidas nas respostas das fibras
nervosas vestibulares que inervam os órgãos otólitos. As fibras nervosas possuem
Inclinar a cabeça; sustentado
Para trás Avançar
vertical
Sem inclinação da cabeça; transitório
Aceleração para frente Desaceleração

Figura 13.5 Forças atuantes na
cabeça e consequente deslocamento da
membrana otolítica da mácula utricular. Para
cada uma das posições e acelerações
devido aos movimentos de translação, algum
conjunto de células ciliadas será excitado ao
máximo, enquanto outro conjunto será inibido
ao máximo. Observe que as inclinações da
cabeça produzem deslocamentos
semelhantes a certas acelerações.
(UMA)
Figura 13.6 Resposta de um vestibular
Iniciar inclinação Inclinação final
axônio nervoso de um órgão otólito (o
Inclinação constante utrículo neste exemplo). (A) O estímulo (topo)
é uma mudança na inclinação da cabeça. o
0 O histograma de pico mostra o neurônio
resposta à inclinação em uma direção
120 específica. (B) Uma resposta da mesma fibra a
inclinando-se na direção oposta. (Depois
100 Goldberg e Fernández, 1976.)
80
60
40
descarga
(picos/
Taxa
de
s)
20
0
0 8040 120 160 200
Tempo(s)
(B)
Iniciar inclinação Inclinação final
Inclinação constante
40
(picos/
s)
descarga
Taxa
de
20
0
0 8040 120 160 200
Tempo(s)
taxa de disparo constante e relativamente alta quando a cabeça está na posição vertical. O troco
na taxa de disparo em resposta a um determinado movimento pode ser sustentado ou
transiente, sinalizando assim a posição absoluta da cabeça ou a aceleração linear. Um exemplo
da resposta sustentada de uma fibra nervosa vestibular interna ao utrículo é mostrado na Figura
13.6. As respostas foram gravadas de
axônios em um macaco sentado em uma cadeira que pode ser inclinada por vários segundos
para produzir uma força constante. Antes da inclinação, o axônio tem uma alta taxa de disparo,
que aumenta ou diminui dependendo da direção da inclinação. Perceber
também que a resposta permanece em um nível alto enquanto a força de inclinação
permanece constante; assim, esses neurônios codificam fielmente a força estática que está sendo
aplicado à cabeça (Figura 13.6A). Quando a cabeça é devolvida ao original
posição, o nível de disparo dos neurônios retorna ao valor da linha de base. Por outro lado,
quando a inclinação é na direção oposta, os neurônios respondem diminuindo
sua taxa de disparo abaixo do nível de repouso (Figura 13.6B) e permanecem
enquanto a força estática continuar. De maneira semelhante, os aumentos transitórios
ou diminuições na taxa de disparo a partir de níveis espontâneos sinalizam a direção das
acelerações lineares da cabeça.
A gama de orientações dos feixes de cabelo dentro dos órgãos otólitos
permite transmitir informações sobre forças lineares em todas as direções
324 Capítulo Treze
o corpo se move (veja a Figura 13.4C). O utrículo, que se preocupa principalmente

com o movimento no plano horizontal, e o sáculo, que diz respeito
com movimento vertical, combinam-se para medir efetivamente as forças lineares que atuam
a cabeça a qualquer instante em três dimensões. Inclinações da cabeça fora do plano horizontal e
movimentos translacionais da cabeça em qualquer direção estimulam
um subconjunto distinto de células ciliadas nas máculas sacular e utricular, enquanto
suprimindo simultaneamente as respostas de outras células ciliadas nesses órgãos.
Em última análise, variações na polaridade das células ciliadas dentro dos órgãos otólitos produzem
padrões de atividade das fibras nervosas vestibulares que, em nível populacional, podem
codificam inequivocamente a posição da cabeça e as forças que a influenciam.
Os canais semicirculares
Considerando que os órgãos otólitos estão principalmente preocupados com as traduções da cabeça
e orientação em relação à gravidade, os canais semicirculares detectam a cabeça
rotações, decorrentes de movimentos auto-induzidos ou de acelerações angulares da cabeça
transmitidas por forças externas. Cada um dos três canais semicirculares tem em sua base uma
expansão bulbosa chamada ampola (Figura
13.7), que abriga o epitélio sensorial, ou crista, que contém o cabelo
células. A estrutura dos canais sugere como eles detectam as acelerações angulares que surgem
através da rotação da cabeça. Os feixes de cabelo se estendem
da crista em uma massa gelatinosa, a cúpula, que preenche a largura do
ampola, formando uma barreira fluida através da qual a endolinfa não pode circular.
Como resultado, a cúpula relativamente flexível é distorcida pelos movimentos do
fluido endolinfático. Quando a cabeça gira no plano de um dos canais semicirculares, a inércia da
endolinfa produz uma força através do
cúpula, distendendo-a na direção do movimento da cabeça e causando um deslocamento dos
feixes de cabelo dentro da crista (Figura 13.8A,B). Dentro
contraste, as acelerações lineares da cabeça produzem forças iguais nos dois
Cúpula
lados da cúpula, para que os feixes de cabelo não sejam deslocados.
Ao contrário das máculas saculares e utriculares, todas as células ciliadas da crista
Ampola
dentro de cada canal semicircular estão organizados com seus cinocílios apontando
na mesma direção (veja a Figura 13.2C). Assim, quando a cúpula se move na
direção apropriada, toda a população de células ciliadas é despolarizada e
aumenta a atividade em todos os axônios inervadores. Quando a cúpula se move
na direção oposta, a população é hiperpolarizada e a atividade neuronal diminui. Deflexões
Pacote ortogonais à direção excitatória-inibitória
de cabelo produzir pouca ou nenhuma resposta.
Cada canal semicircular trabalha em conjunto com o parceiro localizado na
outro lado da cabeça que tem suas células ciliadas alinhadas de forma oposta. Há
três desses pares: os dois pares de canais horizontais e o canal superior
de cada lado trabalhando com o canal posterior do outro lado (Figura
13.8C). A rotação da cabeça deforma a cúpula em direções opostas para os dois
parceiros, resultando em mudanças opostas em suas taxas de disparo (Quadro C). Assim, o
Crista Células ciliadas
A orientação dos canais horizontais os torna seletivamente sensíveis à rotação no plano horizontal.
Ducto membranoso Fibras nervosas Mais especificamente, as células ciliadas no canal
para a qual a cabeça está se voltando são despolarizadas, enquanto as do outro
lado estão hiperpolarizados.
Figura 13.7 A ampola do canal
Por exemplo, quando a cabeça acelera para a esquerda, a cúpula é empurrada
semicircular posterior mostrando a
crista, feixes de cabelo e cúpula. o em direção ao cinocílio no canal horizontal esquerdo, e a taxa de disparo dos axônios relevantes no
cúpula é distorcida pelo fluido na nervo vestibular esquerdo aumenta. Em contraste, a cúpula na
canal membranoso quando a cabeça o canal horizontal direito é empurrado para longe do cinocílio, com uma diminuição concomitante na
gira. taxa de disparo dos neurônios relacionados. Se o movimento da cabeça for
(UMA) (B)
Deslocamento da cúpula
Cúpula Aceleração
angular
Ampola
Fluxo de
endolinfa
canal Células ciliadas

semicircular
(C)
Anterior Certo
esquerdo
Canal anterior
Canais horizontais direito (AC) canal posterior
(PC) Canal esquerdo
posterior (PC) (AC) canal
esquerdo e direito
Figura 13.8 Organização funcional dos canais semicirculares. (A) A posição da

cúpula sem aceleração angular. (B) Distorção da cúpula durante a aceleração
angular. Quando a cabeça é girada no plano do canal (seta fora do canal), a
inércia da endolinfa cria uma força (seta dentro do canal) que desloca a cúpula.
(C) Disposição dos canais em pares. Os dois canais horizontais formam um par;
o canal anterior direito (AC) e o canal posterior esquerdo (PC) formam um par;
e o AC esquerdo e o PC direito formam um par.
à direita, o resultado é exatamente o oposto. Esse arranjo push-pull opera para todos
os três pares de canais; o par cuja atividade é modulada está no plano de rotação, e o
membro do par cuja atividade é aumentada está no lado para o qual a cabeça está
girando. O resultado líquido é um sistema que fornece informações sobre a rotação da
cabeça em qualquer direção.
Como os neurônios do canal semicircular detectam as acelerações angulares
Assim como os axônios que inervam os órgãos otólitos, as fibras vestibulares que
inervam os canais semicirculares exibem um alto nível de atividade espontânea. Como
resultado, eles podem transmitir informações aumentando ou diminuindo sua taxa de
disparo, codificando assim de forma mais eficaz os movimentos da cabeça (veja acima).
As respostas bidirecionais das fibras que inervam as células ciliadas do canal
semicircular foram estudadas registrando as taxas de disparo axonal em um macaco.
326 Capítulo Treze
Caixa C
Jogando água fria no sistema vestibular
Testar a integridade do sistema vestibular pode lado envelhecido resulta em uma movimentos longe da orelha irrigada
indicar muito sobre a condição diferença na taxa de disparo porque a descarga (Figura C). Em indivíduos normais, esses
do tronco encefálico, principalmente em espontânea do lado intacto movimentos oculares consistem em um movimento lento
pacientes comatosos. restos (Figura B2). A diferença nas taxas de disparo em direção ao ouvido irrigado e um movimento rápido
Normalmente, quando a cabeça não está sendo causa nistagmo, embora movimento para longe dele. O movimento rápido
girado, a saída dos nervos do nenhum movimento da cabeça está sendo feito. é mais facilmente detectado pelo
os lados direito e esquerdo são iguais; assim, nenhum olho Respostas à estimulação vestibular observador, e o significado de sua direção pode ser
ocorrem movimentos. Quando a cabeça está são, portanto, úteis para avaliar a integridade mantido em mente usando o
girado no plano horizontal, o do tronco cerebral em pacientes inconscientes.
fibras aferentes vestibulares do lado Se o indivíduo for colocado em seu
em direção ao movimento de giro aumentam para trás e a cabeça é elevada para cerca de
(B)
taxa de disparo, enquanto os aferentes na 30° acima da horizontal, a horizontal
(1) Nistagmo fisiológico
lado oposto diminui sua taxa de disparo canais semicirculares situam-se em uma quase verti
(Figuras A e B). A diferença líquida de orientação cal. Irrigar uma orelha com Rotação da cabeça
taxas de disparo, em seguida, leva a movimentos lentos água fria levará então a
dos olhos contra o movimento de rotação. movimentos oculares porque as correntes de
Essa resposta reflexa gera o lento convecção no canal imitam a cabeça rotatória
Olho lento
componente de um movimento ocular normal movimento
padrão chamado nistagmo fisiológico, Olho rápido

que significa "acenar" ou oscilatório movimento
movimentos dos olhos (Figura B1). (O

(UMA)
componente rápido é uma sacada que redefine

a posição dos olhos; veja o Capítulo 19.) Horizontal direita Esquerda horizontal
O nistagmo patológico pode ocorrer se canal canal
há lesão unilateral do sistema vestibular. Neste

caso, o silenciamento de
a saída espontânea da barragem
Horizontal direita Esquerda horizontal

canal canal
(A) A vista olhando para baixo no topo da cabeça de uma

pessoa ilustra o movimento do fluido gerado nos canais
horizontais esquerdo e direito, He d t r ns
uma você
e as alterações no disparo do nervo vestibular

taxas quando a cabeça vira para a direita. (B) Em
indivíduos normais, girar a cabeça provoca Ampolas
Primário
nistagmo fisiológico (1), que consiste
vestibular
de um movimento lento dos olhos contra a direção do giro aferentes
da cabeça. O componente lento de
os movimentos oculares é devido às diferenças líquidas Eixo das
Aumento do disparo Disparo reduzido
no disparo do nervo vestibular esquerdo e direito células ciliadas Movimento fluido
taxas atuando através do circuito central em dutos (2) Nistagmo espontâneo
Corpo
diagramado na Figura 13.10. nys tagmus espontâneo (2), horizontais
onde os olhos se movem ritmicamente de um lado para o

outro na ausência de qualquer
movimentos da cabeça, ocorre quando um dos
canais está danificado. Nesta situação, existem diferenças Fibras aferentes
líquidas nas taxas de disparo do nervo vestibular do nervo VIII
mesmo quando a cabeça está parada porque o
nervo vestibular que inerva o canal intacto
dispara de forma constante quando em repouso, em contraste com um
falta de atividade no lado danificado. Aumento no disparo Diminuição do disparo Disparo de linha de base Sem disparo
(C) (C) O teste calórico da função vestibular é possível porque irrigar uma
orelha com água ligeiramente mais quente que a temperatura corporal
gera correntes de convecção no canal que mimetizam o movimento
1 irrigação com 1 Irrigação fria
H2O quente H2O da endolinfa induzido pela rotação da cabeça para o lado irrigado. A
irrigação com água fria induz o efeito oposto. Essas correntes resultam
em alterações na frequência de disparo do nervo vestibular associado,
2 endolinfa sobe 2 quedas de
com uma frequência aumentada no lado aquecido e uma frequência
endolinfa
diminuída no lado resfriado. Como na rotação da cabeça e no nistagmo
espontâneo, diferenças líquidas nas taxas de disparo geram movimentos
oculares.
Duto
Duto
horizontal horizontal
direito esquerdo
quarto ou sexto nervos cranianos), ou os

Gravidade
3 Aumento 3 Reduzido nervos periféricos que saem desses núcleos,
(os canais horizontais
atirando do paciente reclinado atirando as respostas vestibulares são abolidas (ou
são quase verticais) alteradas, dependendo da gravidade da lesão).
(D) O teste calórico pode ser usado para testar a

função do tronco cerebral em um paciente
Vacas mnemônicas (“Cold Opposite, a água fria consiste apenas no componente inconsciente. As figuras mostram movimentos
Warm Same”). Este mesmo teste também pode de movimento lento dos olhos para o lado da oculares resultantes da irrigação com água fria ou
ser usado em pacientes inconscientes. Em orelha irrigada (Figura D). Na presença de morna em um ouvido para (1) um sujeito normal e em
três condições diferentes em um paciente inconsciente:
pacientes comatosos devido à disfunção de lesões do tronco cerebral envolvendo os próprios
(2) com o tronco encefálico intacto; (3) com lesão do
ambos os hemisférios cerebrais, mas cujo tronco núcleos vestibulares, as conexões dos núcleos
fascículo longitudinal medial (MLF; observe que a
cerebral está intacto, os movimentos sacádicos vestibulares aos núcleos oculomotores (o terceiro,
irrigação neste caso resulta em movimento lateral do
não são mais realizados e a resposta ao olho apenas no lado menos ativo); e (4) com lesão
de tronco encefálico baixo (ver Figura 13.10).
(D)
Reflexos oculares em Reflexos oculares

pacientes conscientes em pacientes inconscientes
Normalcerebral intacto(1)
(2) Tronco (3) Lesão MLF (bilateral) (4) Lesão baixa do tronco cerebral
S S
S
H2O frio H2O frio H2O frio H2O frio
S S S
H2O quente H2O quente H2O quente H2O quente

328 Capítulo Treze
nervo vestibular. Sentado em uma cadeira, o macaco foi girado continuamente em

Aceleração Desaceleração uma direção durante três fases: um período inicial de aceleração, depois um período
Velocidade de vários segundos em velocidade constante e, finalmente, um período de
constante desaceleração repentina até parar (Figura 13.9). As taxas máximas de disparo
0 observadas correspondem ao período de aceleração; a inibição máxima corresponde
ao período de desaceleração. Durante a fase de velocidade constante, a resposta
se adapta para que a taxa de disparo diminua para o nível de repouso; depois que
o movimento pára, a atividade neuronal diminui transitoriamente antes de retornar
ao nível de repouso.
120 Neurônios que inervam canais semicirculares pareados têm um padrão de
resposta complementar. Observe que a taxa de adaptação (da ordem de dezenas
de segundos) corresponde ao tempo que a cúpula leva para retornar ao seu estado
60 não distorcido (e para os feixes de cabelo retornarem à sua posição não defletida);
a adaptação, portanto, pode ocorrer enquanto a cabeça ainda está girando, desde
que uma velocidade angular constante seja mantida. Tais forças constantes são
0 raras na natureza, embora sejam encontradas em navios, aviões e veículos
0 40 80 120
espaciais, onde às vezes são descritos arcos acelerados prolongados.
Tempo(s)
Figura 13.9 Resposta de um axônio do

nervo vestibular do canal semicircular à Vias Centrais para Estabilizar o Olhar, a Cabeça e a Postura Os
aceleração angular. O estímulo (topo) é órgãos terminais vestibulares comunicam-se através do ramo vestibular do nervo
uma rotação que primeiro acelera, depois
craniano VIII com alvos no tronco encefálico e no cerebelo que processam muitas
mantém a velocidade constante e depois
desacelera a cabeça. O axônio aumenta das informações necessárias para calcular a posição e o movimento da cabeça.
seu disparo acima do nível de repouso em
Assim como no nervo coclear, os nervos vestibulares surgem de uma população de
resposta à aceleração, retorna ao nível de neurônios bipolares, cujos corpos celulares, neste caso, residem no gânglio do
repouso durante velocidade constante e nervo vestibular (também chamado de gânglio de Scarpa; ver Figura 13.1).
então diminui sua taxa de disparo abaixo do Os processos distais dessas células inervam os canais semicirculares e os órgãos
nível de repouso durante a desaceleração; otólitos, enquanto os processos centrais projetam-se através da porção vestibular
essas mudanças na taxa de disparo refletem do VIII nervo craniano para os núcleos vestibulares (e também diretamente para
efeitos inerciais no deslocamento da cúpula. o cerebelo; Figura 13.10). Os núcleos vestibulares são importantes centros de
(Depois de Goldberg e Fernan dez, 1971.) integração, recebendo informações dos núcleos vestibulares do lado oposto, bem
como do cerebelo e dos sistemas sensoriais visuais e somáticos. Como as fibras
vestibulares e auditivas correm juntas no oitavo nervo, o dano a essa estrutura
geralmente resulta em distúrbios auditivos e vestibulares.
As projeções centrais do sistema vestibular participam de três classes principais
de reflexos: (1) ajudando a manter o equilíbrio e o olhar durante o movimento, (2)
mantendo a postura e (3) mantendo o tônus muscular. O primeiro desses reflexos
ajuda a coordenar os movimentos da cabeça e dos olhos para manter o olhar fixo
nos objetos de interesse durante os movimentos (outras funções incluem reações
de proteção ou fuga; ver Quadro D). O reflexo vestíbulo-ocular (RVO) , em
particular, é um mecanismo para produzir movimentos oculares que contrariam os
movimentos da cabeça, permitindo assim que o olhar permaneça fixo em um ponto
específico (Quadro C; ver também Capítulo 19). Por exemplo, a atividade no canal
horizontal esquerdo induzida pela aceleração rotatória da cabeça para a esquerda
excita os neurônios no núcleo vestibular esquerdo e resulta em movimentos oculares
compensatórios para a direita. Esse efeito se deve às projeções excitatórias do
núcleo vestibular para o núcleo abducente contralateral que, juntamente com o
núcleo oculomotor, auxiliam na execução dos movimentos oculares conjugados.
Por exemplo, o movimento horizontal dos dois olhos para a direita requer a
contração dos músculos retos medial esquerdo e lateral direito.
As fibras nervosas vestibulares que se originam no canal semicircular horizontal
esquerdo projetam-se para os núcleos vestibulares medial e lateral (ver Figura
13.10). As fibras excitatórias do núcleo vestibular medial cruzam para o núcleo
abducente contralateral, que tem duas saídas. Uma delas é uma via motora
Olho direito Olho esquerdo Figura 13.10 Conexões subjacentes ao

reflexo vestíbulo-ocular. Projeções do
núcleo vestibular para os núcleos dos
Reto Reto Reto
lateral medial lateral nervos cranianos III (oculomotor) e VI
(abducente). As conexões com o núcleo
oculomotor e com o núcleo abducente
contralateral são excitatórias (vermelho),
enquanto as conexões com o núcleo
abducente ipsilateral são inibitórias (preto).
Existem conexões do núcleo
Núcleo
oculomotor oculomotor ao reto medial do olho
esquerdo e do núcleo adbucens ao
reto lateral do olho direito. Esse
Mesencéfalo circuito move os olhos para a direita,
ou seja, na direção oposta ao canal
horizontal esquerdo, quando a cabeça
gira para a esquerda. Virar para a
direita, que causa aumento da atividade
no canal horizontal direito, tem o efeito
oposto nos movimentos oculares. As
projeções do núcleo vestibular direito
+ ÿ
Fascículo são omitidas para maior clareza.

longitudinal
Pons medial
Núcleo
abducente
gânglio
de Scarpa
Medula
rostral
Núcleo
vestibular
medial
que faz com que o reto lateral do olho direito se contraia; a outra é uma projeção excitatória que
cruza a linha média e sobe pelo fascículo longitudinal medial até o núcleo oculomotor
esquerdo, onde ativa neurônios que fazem com que o reto medial do olho esquerdo se contraia.
Finalmente, os neurônios inibitórios projetam-se do núcleo vestibular medial para o núcleo
abducente esquerdo, causando diretamente a diminuição do impulso motor no reto lateral do
olho esquerdo e também causando indiretamente o relaxamento do reto medial direito. A
consequência dessas várias conexões é que a entrada excitatória do canal horizontal de um
lado produz movimentos oculares em direção ao lado oposto. Portanto, virar a cabeça para a
esquerda causa movimentos oculares para a direita.
De maneira semelhante, as voltas da cabeça em outros planos ativam outros canais

semicirculares, causando outros movimentos oculares compensatórios apropriados. Assim, o
VOR também desempenha um papel importante na estabilização do olhar vertical em resposta a
330 Capítulo Treze
as oscilações lineares verticais da cabeça que acompanham a locomoção e em

resposta às acelerações angulares verticais da cabeça, como pode ocorrer ao andar
em um balanço. O conjunto rostrocaudal de núcleos de nervos cranianos envolvidos
no RVO (isto é, os núcleos vestibular, abducente e oculomotor), bem como a
persistência do RVO no estado inconsciente, tornam este reflexo especialmente útil
para detectar danos no tronco encefálico no paciente comatoso. ver Caixa C).
A perda do VOR pode ter consequências graves. Um paciente com lesão vestibular
acha difícil ou impossível se fixar em alvos visuais enquanto a cabeça está em
movimento, uma condição chamada oscilopsia (“visão saltitante”). Se o dano for
unilateral, o paciente geralmente recupera a capacidade de fixar objetos durante os
movimentos da cabeça. No entanto, um paciente com perda bilateral da função
vestibular tem a sensação persistente e perturbadora de que o mundo está se
movendo quando a cabeça se move. O problema subjacente nesses casos é que as
informações sobre os movimentos da cabeça e do corpo normalmente gerados pelos
órgãos vestibulares não estão disponíveis para os centros oculomotores, de modo
que os movimentos oculares compensatórios não podem ser feitos.
As projeções descendentes dos núcleos vestibulares são essenciais para os
ajustes posturais da cabeça, mediados pelo reflexo vestíbulo-cervical (VCR), e do
corpo, mediados pelo reflexo vestíbulo-espinhal (VSR). Assim como no RVO, esses
reflexos posturais são extremamente rápidos, em parte devido ao pequeno número
de sinapses interpostas entre o órgão vestibular e os neurônios motores relevantes
(Quadro D). Assim como o VOR, o VCR e o VSR estão ambos comprometidos em
pacientes com lesão vestibular bilateral. Esses pacientes apresentam diminuição da
estabilidade da cabeça e da postura, resultando em desvios da marcha; eles também
têm dificuldade de equilíbrio. Esses defeitos de equilíbrio tornam-se mais pronunciados
com pouca luz ou ao caminhar em superfícies irregulares, indicando que o equilíbrio
normalmente é o produto de estímulos vestibulares, visuais e proprioceptivos.
O substrato anatômico do videocassete envolve o núcleo vestibular medial, cujos

axônios descem no fascículo longitudinal medial para alcançar os níveis cervicais
superiores da medula espinhal (Figura 13.11). Esta via regula a posição da cabeça
pela atividade reflexa dos músculos do pescoço em resposta à estimulação dos canais
semicirculares das acelerações rotacionais da cabeça. Por exemplo, durante uma
inclinação do corpo para baixo (por exemplo, tropeçar), os canais superiores são
ativados e os músculos da cabeça puxam reflexivamente a cabeça para cima. A flexão
dorsal da cabeça inicia outros reflexos, como extensão dos membros anteriores e
flexão dos membros posteriores, para estabilizar o corpo e proteger contra uma queda
(ver Capítulo 16).
O VSR é mediado por uma combinação de vias, incluindo os tratos vestibuloespinais
lateral e medial e o trato reticuloespinhal. As entradas dos órgãos otólitos projetam-se
principalmente para o núcleo vestibular lateral, que por sua vez envia axônios no trato
vestíbulo-espinhal lateral para a medula espinhal (veja a Figura 13.11). Esses axônios
terminam monossinapticamente nos neurônios motores extensores e inibem
dissinapticamente os neurônios motores flexores; o resultado final é uma poderosa
influência excitatória sobre os músculos extensores (antigravidade). Quando as células
ciliadas nos órgãos otólitos são ativadas, os sinais atingem a parte medial do corno
ventral. Ao ativar o conjunto ipsilateral de neurônios motores que inervam os músculos
extensores do tronco e membros, essa via medeia o equilíbrio e a manutenção da
postura ereta.
A rigidez descerebrada, caracterizada pela extensão rígida dos membros, surge
quando o tronco encefálico é seccionado acima do nível do núcleo vestibular.
A rigidez da descerebração em animais experimentais é aliviada quando os núcleos
vestibulares são lesados, ressaltando a importância do sistema vestibular para a
manutenção do tônus muscular. A ativação tônica dos músculos extensores em
Núcleo
vestibular
lateral
Cerebelo
Mid-Pons
vestibular
medial
núcleo
Rostral
medula
Medial Lateral
longitudinal trato
fascículo vestibuloespinhal
Vestibuloespinhal medial
trato
Medula espinhal
Corno ventral
Figura 13.11 Projeções descendentes dos núcleos vestibulares medial e lateral

à medula espinhal estão subjacentes ao videocassete e ao VSR. Os núcleos vestibulares mediais projetam-se
bilateralmente no fascículo longitudinal medial para alcançar a parte medial dos cornos ventrais e mediar os
reflexos cefálicos em resposta à ativação do semicircular.
canais. O núcleo vestibular lateral envia axônios através do trato vestibular lateral para
contato com células do corno anterior que inervam os músculos axiais e proximais dos membros. Neurônios
no núcleo vestibular lateral recebem estímulos do cerebelo, permitindo
o cerebelo para influenciar a postura e o equilíbrio.
a rigidez descerebrada sugere ainda que a via vestíbulo-espinhal é normalmente

suprimida por projeções descendentes de níveis superiores do cérebro,
especialmente o córtex cerebral (ver também Capítulo 16).
Vias vestibulares para o tálamo e córtex

Além dessas várias projeções descendentes, as projeções superior e lateral
núcleos vestibulares enviam axônios para o complexo nuclear posterior ventral do
tálamo, que por sua vez se projeta para duas áreas corticais relevantes para o
332 Capítulo Treze
Caixa D
Células de Mauthner em Peixes
Uma função primária do sistema vestibular é há um par de células de Mauthner em uma A otimização da velocidade e direção do
fornecer informações sobre a direção e a localização estereotipada. Assim, essas células reflexo de fuga também se reflete nas sinapses
velocidade dos movimentos em andamento, podem ser visualizadas e estudadas que os aferentes do nervo vestibular fazem em
permitindo, em última análise, reflexos rápidos consistentemente de animal para animal.) cada célula de Mauthner (Figura B).
e coordenados para compensar as forças auto- Movimentos na água, como os causados por Essas conexões são sinapses elétricas que
induzidas e as geradas externamente. Um dos um predador que se aproxima, excitam as permitem a transmissão rápida e fiel do sinal
reflexos vestibulares mais impressionantes e células ciliadas saculares no labirinto vestibular. vestibular.
mais rápidos é o comportamento de fuga do Esses potenciais receptores são transmitidos Uma direção apropriada para a fuga é
peixe (e larvas de anfíbios), uma resposta através dos processos centrais das células promovida por duas características: (1) cada
estereotipada que permite que uma presa em ganglionares vestibulares do VIII nervo craniano célula Mauthner projeta-se apenas para os
potencial iluda seus predadores (Figura A; para as duas células de Mauthner no tronco neurônios motores contralaterais; e (2) uma
toque na lateral de um tanque de peixes se encefálico. Como na via vestíbulo-espinhal em rede local de interneurônios projetados
você quiser observar o reflexo). Em resposta a humanos, as células de Mauthner se projetam bilateralmente inibe a atividade na célula de
um risco percebido, os peixes agitam a cauda diretamente para os neurônios motores Mauthner longe do lado em que a atividade
e são, assim, impelidos lateralmente para longe espinhais. O pequeno número de sinapses vestibular se origina. Desta forma, a célula de
da ameaça que se aproxima. entre as células receptoras e os neurônios Mauthner de um lado gera fielmente potenciais
motores é uma das maneiras pelas quais esse de ação que comandam as contrações da
O circuito subjacente ao tail-flip circuito foi otimizado para velocidade pela musculatura da cauda contralateral, afastando
O reflexo de escape inclui um par de neurônios seleção natural, um arranjo evidente também assim o peixe do caminho do predador que se
medulares gigantes chamados células de Mauthner, em humanos. O grande tamanho dos axônios aproxima. Por outro lado, a célula de Mauthner
suas entradas vestibulares e os neurônios motores de Mauthner é outro; os axônios dessas células no lado oposto é silenciada pela rede inibitória
da medula espinhal para os quais as células de Mauthner em um peixinho dourado têm cerca de 50 µm local durante a resposta (Figura C).
se projetam. (Na maioria dos peixes, de diâmetro.
(A) Visão panorâmica das orientações sequenciais do corpo de um peixe engajado em um comportamento de fuga de
cauda, com o tempo progredindo da esquerda para a direita. Esse comportamento é amplamente mediado por entradas
vestibulares para as células de Mauthner.
(UMA)
sensações (Figura 13.12). Um desses alvos corticais é logo posterior ao córtex

somatossensorial primário, próximo à representação da face; a outra está na
transição entre o córtex sensorial somático e o córtex motor (área 3a de Brodmann;
ver Capítulo 8). Estudos eletrofisiológicos de neurônios individuais nessas áreas
mostram que as células relevantes respondem a estímulos proprioceptivos e
visuais, bem como a estímulos vestibulares. Muitos desses neurônios são ativados
por estímulos visuais em movimento, bem como pela rotação do corpo (mesmo
com os olhos fechados), sugerindo que essas regiões corticais estão envolvidas
na percepção da orientação corporal no espaço extrapessoal. Vigarista
(B) (C)
VIII
nervo
Aceno craniano direito
Tempo 2 Tempo 1
Linha média
Células ciliadas
Certo
vestibulares Célula de
Registro Registro Mauthner
VIII
nervo
VIII nervo craniano esquerdo
Axônio craniano
Dendrito Elétrico
boné
lateral sinapse
Deixei
Deixei Certo Célula de
Célula de Célula de Mauthner
Mauthner Mauthner
Tempo 1 Tempo 2
Registro Registro Tempo
Certo Deixei
axônio axônio
(B) Diagrama de eventos sinápticos nas células de Mauthner de um peixe em resposta a um distúrbio na água vindo da direita. (C)
Respostas complementares das células de Mauthner direita e esquerda mediando a resposta de escape. Os tempos 1 e 2 correspondem
aos indicados na Figura B.
(Depois de Furshpan e Furukuwa, 1962.)
JONTES, JD, J. BUCHANAN E SJ SMITH (2000) Cone de

As células de Mauthner em peixes são análogas Referências
crescimento e dinâmica dendrítica em embriões de peixe-zebra:
para as vias reticuloespinais e vestibulospinais EATON, RC, RA BOMBARDIERI E DL eventos precoces na sinaptogênese fotografada in vivo.
que controlam o equilíbrio, a postura e os MEYER (1977) A resposta de sobressalto iniciada por Mauthner Neurociência da Natureza. 3: 231-237.
movimentos de orientação em mamíferos. As em peixes teleósteos. J. Exp. Biol. 66: 65-81.
respostas comportamentais equivalentes em FURSHPAN, EJ E T. FURUKAWA (1962) Respostas intra e O'MALLEY, DM, YH KAO E JR FETCHO (1996) Imaging a
extracelulares das diversas regiões da célula de Mauthner do organização funcional de segmentos do rombencéfalo de peixe-
humanos são evidentes em um jogo amigável
peixinho dourado. J. Neurofisiol. 25:732-771. zebra durante comportamentos de fuga. Neurônio 17: 1145-1155.
de pega-pega, ou mais sério
esforços.
Em consonância com essa interpretação, pacientes com lesões do córtex parietal

direito sofrem alteração da percepção do espaço pessoal e extrapessoal, conforme
discutido com mais detalhes no Capítulo 25.
Resumo O
sistema vestibular fornece informações sobre o movimento e a posição do corpo no

espaço. As células receptoras sensoriais do sistema vestibular estão localizadas nos
órgãos otólitos e nos canais semicirculares da orelha interna. o
334 Capítulo Treze
Pós-central
Figura 13.12 Vias talamocorticais
giro
transportando informações vestibulares.
O vestibular lateral e superior
núcleos se projetam para o tálamo. De
tálamo, os neurônios vestibulares projetam Parietal posterior
nas proximidades do sulco central próximo córtex (Área 5)
(área 5)
a representação do rosto. Entradas sensoriais Vestibular
Córtex
dos músculos e da pele também convergem vestibular
córtex
Região próxima
para os neurônios talâmicos que recebem
representação de rosto
entrada vestibular (ver Capítulo 9). do SI
Cérebro
Complexo do núcleo
posterior ventral do
tálamo
Aferentes
musculares e cutâneos
Núcleos vestibulares
laterais e superiores
Pons
órgãos otólitos fornecem informações necessárias para ajustes posturais do

musculatura somática, particularmente a musculatura axial, quando a cabeça se inclina
em várias direções ou sofre acelerações lineares. Esta informação representa forças
lineares atuando na cabeça que surgem por efeitos estáticos de
gravidade ou de movimentos translacionais. Os canais semicirculares, em contraste,
fornecem informações sobre as acelerações rotacionais da cabeça. Esta última
informação gera movimentos reflexos que ajustam os olhos, cabeça e
corpo durante as atividades motoras. Entre os reflexos mais bem estudados estão
movimentos oculares que compensam os movimentos da cabeça, estabilizando
a cena visual quando a cabeça se move. Entrada de todos os órgãos vestibulares
é integrado com a entrada dos sistemas sensoriais visuais e somáticos para fornecer
percepções da posição do corpo e orientação no espaço.
Leitura Adicional GOLDBERG, JM E C. FERNANDEZ (1984) O sistema

vestibular. No Manual de Fisiologia, Seção 1: O
GOLDBERG, JM E C. FERNANDEZ (1976)
Fisiologia dos neurônios periféricos que inervam
Avaliações Sistema Nervoso, Volume III: Processos Sensórios, órgãos otólitos do macaco-esquilo, Partes 1, 2, 3. J.
BENSON, A. (1982) O sistema sensorial vestibular. Parte II, JM Brookhart, VB Neurophysiol. 39: 970-1008.
Em The Senses, HB Barlow e JD Mollon (eds.). Nova Mountcastle, I. Darian-Smith e SR Geiger (eds.). LINDEMAN, HH (1973) Anatomia dos órgãos otólitos.
York: Cambridge University Press. Bethesda, MD: Sociedade Americana de Fisiologia. Av. Oto.-Rhino.-Laryng. 20: 405-433.
BRANDT, T. (1991) Homem em movimento: Aspectos HESS, BJ (2001) Sinais vestibulares na auto-
orientação e controle dos movimentos oculares. Livros
históricos e clínicos da função vestibular. Uma revisão.
Cérebro 114: 2159-2174. Notícias Fisiolog. Sci. 16: 234-238. BALOH, RW E V. HONRUBIA (2001) Neurofisiologia
RAPHAN, T. E B. COHEN. (2002) O reflexo vestíbulo- Clínica do Sistema Vestibular, 3ª Ed. Nova York:
FURMAN, JM E RW BALOH (1992)
ocular em três dimensões. Oxford University Press.
Teste otólito-ocular em seres humanos. Ana
Nova York Acad. Sci. 656: 431-451. Exp. Res. Cérebro. 145: 1–27. BALOH, RW (1998) Tontura, Perda Auditiva e
Zumbido. Filadélfia: FA Davis Company.
GOLDBERG, JM (1991) Os órgãos terminais
Documentos Originais Importantes
vestibulares: diversidade morfológica e fisiológica de
GOLDBERG, JM E C. FERNANDEZ (1971)
aferentes. atual Opinião Neurobiol. 1: 229-235.
Fisiologia dos neurônios periféricos que inervam os
canais semicirculares do macaco-esquilo, Partes 1, 2,
3. J. Neurophysiol. 34: 635-684.
Capítulo 14
O químico
Sentidos
Visão geral
Três sistemas sensoriais associados ao nariz e à boca – olfato, paladar,

e o sistema quimiossensorial trigeminal ou geral - são dedicados ao
detecção de produtos químicos no ambiente. O sistema olfativo detecta moléculas
transportadas pelo ar chamadas odorantes. Nos humanos, os odores fornecem informações
sobre comida, eu, outras pessoas, animais, plantas e muitos outros aspectos do
meio Ambiente. A informação olfativa pode influenciar o comportamento alimentar,
interações e, em muitos animais, reprodução. O sabor (ou gustativo)
O sistema detecta moléculas ingeridas, principalmente solúveis em água, chamadas de saborizantes.
Os provadores fornecem informações sobre a qualidade, quantidade e segurança dos
alimentos ingeridos. Finalmente, o sistema quimiossensorial do trigêmeo fornece informações
sobre moléculas irritantes ou nocivas que entram em contato com a pele ou
mucosas dos olhos, nariz e boca. Todos esses três sistemas quimiosensoriais dependem
de receptores na cavidade nasal, boca ou face.
que interagem com as moléculas relevantes e geram receptor e ação
potenciais, transmitindo assim informações sobre estímulos químicos para regiões
apropriadas do sistema nervoso central.
A Organização do Sistema Olfativo

De uma perspectiva evolucionária, os sentidos químicos – particularmente o olfato – são
considerados os sistemas sensoriais “mais antigos”; mesmo assim, permanecem
muitas maneiras a menos compreendida das modalidades sensoriais. O olfativo
(Figura 14.1) é o componente mais estudado do
tríade quimiossensorial e processa informações sobre a identidade, concentração e
qualidade de uma ampla gama de estímulos químicos que associamos
nosso olfato. Esses estímulos, chamados odorantes, interagem com
neurônios receptores encontrados em uma folha epitelial - o epitélio olfativo -
que reveste o interior do nariz (Figura 14.1A,B). Os axônios que surgem
as células receptoras se projetam diretamente para os neurônios do bulbo olfatório, que em
sua vez envia projeções para o córtex piriforme no lobo temporal, bem como
outras estruturas no prosencéfalo (Figura 14.1C). O sistema olfativo é assim
único entre os sistemas sensoriais, pois não inclui um talâmico
retransmissão de receptores primários em rota para uma região neocortical (seis camadas)
que processa a informação sensorial. Em vez disso, o córtex piriforme é um arquicórtex de
três camadas – considerado flogeneticamente mais antigo que o neocórtex – e, portanto,
representa um centro de processamento especializado dedicado a
olfato. Projeções do córtex piriforme transmitem informações olfativas
através do tálamo para áreas de associação do neocórtex (ver Figura 14.1C, D).
O trato olfativo também se projeta para vários outros alvos no prosencéfalo,
incluindo o hipotálamo e a amígdala. O processamento adicional que
337
338 Capítulo Quatorze
(UMA) (B)
Bulbo
olfativo
Placa
cribriforme
Bulbo olfativo
Placa
Epitélio cribriforme
olfativo
Cavidade
nasal
Olfativo
nervo
Epitélio olfativo
Odores transportados pelo ar
(C) (D)
Olfativo Bulbo
trato olfativo
Olfativo
Córtex trato
Alvos do bulbo orbitofrontal
Bulbo
olfativo olfativo Quiasma
óptico
Nervo Piriforme
olfatório (I) córtex tálamo Tubérculo
olfativo
Tubérculo
Receptores olfativo
olfativos Hipotálamo Piriforme
córtex
Amígdala
Formação
Córtex hipocampal Amígdala
entorrinal
Córtex
entorrinal
Figura 14.1 Organização do
sistema olfativo humano. (UMA)
Componentes periféricos e centrais da
via olfativa primária. (B) (E)
Região do bulbo olfativo
Ampliação da região enquadrada
em (A) mostrando a relação entre o
epitélio olfativo (que contém os
Piriforme
neurônios receptores olfativos) e o bulbo Córtex córtex
olfatório (o alvo central dos neurônios orbitofrontal Amígdala
receptores olfativos). (C) Diagrama das
vias básicas para o processamento da
informação olfativa. (D) Componentes
centrais do sistema olfativo. (E) imagens
de fMRI mostrando atividade focal nas
regiões do bulbo olfatório, córtex da
forma piri e amígdala em um ser humano
normal cheirando odores passivamente.
(De Savic et al., 2001.)
Os Sentidos Químicos 339
ocorre nessas várias regiões identifica o odorante e inicia reações motoras, viscerais e emocionais
apropriadas aos estímulos olfativos.
Apesar de sua “idade” filogenética e da trajetória inusitada da
informação ao neocórtex, o sistema olfativo obedece ao princípio básico que rege outras
modalidades sensoriais: interações com estímulos – neste
caso, odorantes químicos transportados pelo ar - na periferia são transduzidos e
codificados por receptores em sinais elétricos, que são então retransmitidos para
centros de ordem superior. No entanto, sabe-se menos sobre a organização central do sistema
olfativo do que outras vias sensoriais. Por exemplo, o
córtices sensoriais e visuais somáticos descritos nos capítulos anteriores, todos
apresentam mapas espaciais da superfície do receptor relevante e o córtex auditivo
apresenta frequência e outros mapas. Se mapas análogos de
existem odorantes (por exemplo, rosa ou pinho) ou atributos odoríferos (por exemplo, doce ou acre)
no bulbo olfativo ou córtex piriforme ainda não é conhecido. Com efeito, até
recentemente tem sido difícil imaginar quais qualidades sensoriais seriam representadas em um
mapa olfativo, ou quais características poderiam ser processadas em paralelo.
como ocorre em outros sistemas sensoriais.
Percepção Olfativa em Humanos

Nos humanos, o olfato é frequentemente considerado o menos apurado dos sentidos, e um
número de animais são obviamente superiores aos humanos em suas habilidades olfativas. Essa
diferença pode refletir o maior número de neurônios receptores olfativos (e moléculas receptoras
odoríferas; veja abaixo) no epitélio olfativo
em muitas espécies e a área proporcionalmente maior do prosencéfalo
ao olfato. Em um ser humano de 70 kg, a área de superfície do epitélio olfatório é
aproximadamente 10 cm2. Em contraste, um gato de 3 kg tem cerca de 20 cm2 de
epitélio. Da mesma forma, o tamanho relativo do bulbo olfativo e estruturas relacionadas versus
os hemisférios corticais em um roedor ou carnívoro é bastante grande.
comparado com o dos humanos. Os humanos são, no entanto, muito bons em detectar e identificar
moléculas transportadas pelo ar no ambiente (Figura 14.2). Por
Por exemplo, o principal constituinte aromático do pimentão (2-isobutil-3-
metoxipirazina) pode ser detectado a uma concentração de 0,01 nM. No entanto,
as concentrações limite para detecção e identificação de outras formigas odoríferas variam muito.
O etanol, por exemplo, não pode ser identificado até que sua concentração atinja aproximadamente
2 mM. Pequenas mudanças na estrutura molecular
também pode levar a grandes diferenças perceptivas: A molécula D-carvona cheira
como sementes de alcaravia, enquanto a L-carvona cheira a hortelã.
Como o número de odorantes é muito grande, tem havido vários
tenta classificá-los em grupos. A classificação mais utilizada foi
desenvolvido na década de 1950 por John Amoore, que dividiu os odores em categorias
com base em sua qualidade percebida, estrutura molecular e o fato de que alguns
pessoas, chamadas anosmics, têm dificuldade em cheirar um ou outro grupo.
Amoore classificou os odorantes como pungentes, florais, almiscarados, terrosos, etéreos, cânfora,
hortelã-pimenta, éter e pútrido; essas categorias ainda são usadas para descrever odores,
estudar os mecanismos celulares de transdução olfativa e discutir
a representação central da informação olfativa. No entanto, esta classificação permanece
inteiramente empírica. Uma complicação adicional na racionalização
a percepção dos odores é que sua qualidade pode mudar com a concentração.
Por exemplo, em baixas concentrações, o indol tem um odor floral, enquanto em
concentrações mais elevadas cheira pútrido. Apesar desses problemas, a longevidade
do esquema de Amoore deixa claro que o sistema olfativo pode identificar classes de formigas
odoríferas que possuem qualidades perceptivas distintas. De fato, os humanos podem
Figura 14.2 Estrutura química e limiar

perceptivo humano para 12 odores comuns. O
Moléculas percebidas em baixas H
O
OH O O
concentrações são mais lipossolúveis, O
enquanto aquelas com limiares mais altos Etanol Acetato de etila Amêndoa amarga 4-ácido hidroxioctanóico
são mais solúveis em água. (Depois de alcoólico etéreo 0,06 benzaldeído 0,3 lactona coco
Pelosi, 1994.) 2 mM mM µM
0,05 µM
O
S
O Cl Cl
O
Cl
O
Pentadecalactona Dimetilsulfeto 5ÿ-Androst-16-en 3- 2,3,6-
almiscarada pútrido 5 nM um urinário Tricloroanisol
7 nM 0,6 nM mofado 0,1
nM
O N O
H N
CH
O
Geosmina 2-trans-6-cis Violeta de 2-isobutil-3-
terrosa Pepino não- ÿ-ionona metoxipirazina
0,1 nM dienal 0,07 0,03 nM pimentão 0,01
nM nM
receber moléculas odoríferas distintas como um cheiro particular identificável. Assim,

cocos, violetas, pepinos e pimentões têm um odor único gerado por uma molécula
específica. A maioria dos odores naturais, no entanto, são misturas de várias moléculas
odoríferas, embora sejam tipicamente experimentados como um único cheiro (como as
percepções provocadas por perfumes ou o buquê de um vinho).
Psicólogos e neurologistas desenvolveram uma variedade de testes que medem a

capacidade de detectar odores comuns. Embora a maioria das pessoas seja capaz de
identificar consistentemente uma ampla gama de odores de teste, outras não conseguem
identificar um ou mais cheiros comuns (Figura 14.3). Tais déficits quimiossensoriais,
90 chamados anosmias, são frequentemente restritos a um único odor, sugerindo que um
elemento específico no sistema olfativo, seja um gene receptor olfativo (veja abaixo) ou
80
Anósmica genes que controlam a expressão ou função de um gene receptor odorante específico,
70 Assuntos normais está inativado. . No entanto, a análise genética de indivíduos anósmicos ainda não
confirmou essa possibilidade. Anosmias geralmente visam a percepção de odores
60 distintos e nocivos. Cerca de 1 pessoa em 1.000 é insensível ao butil mercaptano, o
odor fétido liberado pelos gambás. Mais grave é a incapacidade de
50
40
Figura 14.3 Anosmia é a incapacidade de identificar odores comuns. Quando os sujeitos são
30
apresentados a sete odores comuns (um teste frequentemente usado por neurologistas), a
grande maioria dos indivíduos “normais” pode identificar todos os sete odores corretamente
20
(neste caso, talco de bebê, chocolate, canela, café, naftalina, manteiga de amendoim, e sabão).
Algumas pessoas, no entanto, têm dificuldade em identificar até mesmo esses odores comuns.
10
Neste exemplo, indivíduos previamente identificados como anósmicos foram apresentados com
a mesma bateria de odores, apenas alguns conseguiram identificar todos os odores (menos de
0
0 1ÿ2 6 345 ÿ7 15%) e mais da metade não conseguiu identificar nenhum dos odores. (Depois de Caim e Gent,
Número correto em Meiselman e Rivlin, 1986.)
detectar cianeto de hidrogênio (1 em cada 10 pessoas), que pode ser letal, ou etilmer captan, 90
o produto químico adicionado ao gás natural para auxiliar na detecção de vazamentos de gás.
A capacidade de identificar odores normalmente diminui com a idade. Caso contrário 80
indivíduos saudáveis são desafiados a identificar uma grande bateria de formigas odoríferas
comuns, pessoas entre 20 e 40 anos de idade normalmente podem identificar cerca de 70
50-75% dos odores, enquanto aqueles entre 50 e 70 identificam corretamente

apenas cerca de 30-45% (Figura 14.4). Uma forma mais radicalmente diminuída ou distorcida 60
o olfato pode acompanhar distúrbios alimentares, distúrbios psicóticos (especialmente

esquizofrenia), diabetes, uso de certos medicamentos e doença de Alzheimer 50
doença (tudo por razões que permanecem obscuras). Embora a perda de seres humanos
sensibilidade olfativa não costuma ser motivo de grande preocupação, pode diminuir 40
o prazer da comida e, se grave, pode afetar a capacidade de identificar e
responder adequadamente a odores potencialmente perigosos, como alimentos estragados, 30
fumaça ou gás natural.
Os substratos neurais para o processamento de odores em humanos incluem todos os 20
estruturas identificadas anatomicamente como parte da via olfativa: o bulbo olfativo, os
córtices piriforme e orbital, a amígdala e o hipotálamo são todos 10
claramente ativado pela apresentação de odorantes em imagens de ressonância magnética 20 30 40 50 60 70
Anos de idade)
funcional (fMRI) de seres humanos normais (Figura 14.1E). Embora
fMRI não pode resolver diferenças na atividade local provocada pela maioria dos odores
Figura 14.4 Declínio normal da sensibilidade
individuais, algumas distinções claras foram observadas que suportam observações
olfativa com a idade. A habilidade de
comportamentais correspondentes. Além disso, o declínio da capacidade olfativa
identificar 80 declínios de odores comuns
com a idade mencionada acima é acompanhado por um declínio no nível de atividade em
marcadamente entre 20 e 70 anos de
regiões olfativas do cérebro humano envelhecido.
era. (Depois de Murphy, 1986.)
Respostas fisiológicas e comportamentais aos odorantes Além das
percepções olfativas, os odorantes podem provocar uma variedade de respostas fisiológicas.

Exemplos são as respostas motoras viscerais ao aroma de
alimentos apetitosos (salivação e aumento da motilidade gástrica) ou a um
cheiro (engasgos e, em casos extremos, vômitos). O olfato também pode influenciar
funções reprodutivas e endócrinas. As mulheres alojadas em dormitórios do mesmo sexo, por
exemplo, têm ciclos menstruais que tendem a ser sincronizados, um
fenômeno que parece ser mediado pelo olfato. Voluntários expostos
compressas de gaze das axilas de mulheres em diferentes estágios de
os ciclos menstruais também tendem a ter menstruações sincronizadas, e essa sincronização
pode ser interrompida pela exposição a compressas de gaze dos homens. O olfato também
influencia as interações mãe-filho. Os bebês reconhecem suas mães horas após o nascimento
pelo olfato, orientando-se preferencialmente para seus filhos.
mamas das mães e apresentando taxas aumentadas de sucção quando alimentadas por seus
mãe em comparação a ser alimentada por outras fêmeas lactantes, ou quando
experimentalmente com o odor de sua mãe versus o de uma mulher não relacionada
(ver Capítulo 23). Da mesma forma, as mães podem discriminar seus próprios
odor do bebê quando desafiado com uma série de estímulos de odor de bebês de
idade semelhante.
Em outros animais, incluindo muitos mamíferos, odorantes específicos da espécie
chamados feromônios desempenham papéis importantes no comportamento, influenciando
comportamentos reprodutivos e parentais (Quadro A). Em ratos e camundongos, odorantes
Acredita-se que sejam feromônios são detectados por receptores acoplados à proteína G
localizado na base da cavidade nasal em distintos, encapsulados quimiossensorial
estruturas chamadas órgãos vomeronasais (VNOs). Em muitos mamíferos, os VNOs
projetam-se para o bulbo olfatório acessório, que por sua vez se projeta para o hipotálamo
(onde a atividade reprodutiva é geralmente regulada; ver Capítulo 29).
Os VNOs são encontrados bilateralmente em apenas 8% dos humanos adultos, e não há
Figura 14.5 Padrões diferenciais de

ativação no hipotálamo de indivíduos
humanos normais do sexo feminino (direita)
e masculino (esquerda) após exposição a
uma mistura de odor contendo estrogênio
ou androgênio. (De Savic et al., 2001.)
(A) Mulheres (B) Homens
Hipotálamo Hipotálamo
anterior posterior
indicação de que essas estruturas humanas têm alguma função significativa. Os genes humanos
que codificam homólogos de receptores de feromônios expressos por neurônios VNO em outros
mamíferos são principalmente pseudogenes (ou seja, as sequências sofreram mutações ao longo
da evolução para que esses genes não possam ser expressos). Assim, é improvável que a
percepção do feromônio humano, se existir, seja mediada pelo sistema vomeronasal, como é o
caso de outros mamíferos.
No entanto, observações recentes sugerem que a exposição a compostos semelhantes a
andrógenos e estrogênios em concentrações abaixo do nível de detecção consciente pode eliciar
respostas comportamentais e diferentes padrões de ativação cerebral em sujeitos humanos adultos
do sexo feminino e masculino (Figura 14.5). Assim, embora a maioria dos humanos não processe
feromônios pelo sistema vomeronasal, outras estruturas olfativas podem evidentemente detectar
sinais que podem afetar os comportamentos reprodutivos e outros.
O epitélio olfativo e os neurônios receptores olfativos A transdução da informação
olfativa ocorre no epitélio olfativo, a camada de neurônios e células de sustentação que revestem
aproximadamente metade das cavidades nasais. (A superfície restante é revestida por epitélio
respiratório, que carece de neurônios e serve principalmente como uma superfície protetora.) O
epitélio olfativo inclui vários tipos de células (Figura 14.6A). O mais importante deles é o neurônio
receptor olfativo, uma célula bipolar que dá origem a um axônio não mielinizado de pequeno
diâmetro em sua superfície basal que transmite informações olfativas centralmente. Em sua
superfície apical, o neurônio receptor dá origem a um único processo dendrítico que se expande
em uma saliência em forma de botão, da qual várias microvilosidades, chamadas cílios olfatórios,
se estendem em uma espessa camada de muco. O muco que reveste a cavidade nasal e controla
o meio iônico dos cílios olfatórios é produzido por especializações secretoras (chamadas glândulas
de Bowman) distribuídas por todo o epitélio. Quando a camada de muco se torna mais espessa,
como durante um resfriado, a acuidade olfativa diminui significativamente.
Duas outras classes de células, células basais e células sustentaculares (de suporte), também são
(UMA) (B) Estimulação dos Estimulação do

cílios olfativos soma olfativo
Registro Registro
Cribriforme
Axônios das prato
células receptoras
(para olfativo
lâmpada)
Pipeta
Bowman's
Célula basal
glândula
Odorante
Dividindo
célula tronco
Maduro
Odorante Cílios
Em desenvolvimento célula receptora
célula receptora
Célula de apoio Odor Odor
Olfativo -100
botão ÿ200
Muco -300
Olfativo -400
cílios
0 1 2 3 45 6 01 2 3 45 6
Odorantes
Tempo(s)
Figura 14.6 Estrutura e função de

o epitélio olfativo. (A) Diagrama de
o epitélio olfativo mostrando a
presente no epitélio olfativo. Todo este aparato - camada de muco e principais tipos de células: neurônios receptores
olfatórios e seus cílios, células sustentaculares
epitélio com células neurais e de suporte - é chamado de mucosa nasal.
(que desintoxicam potencialmente perigosos
A localização superficial da mucosa nasal permite que o receptor olfativo
químicos) e células basais. Bowman's
neurônios direcionam o acesso a moléculas odoríferas. Outra consequência, porém,
glândulas produzem muco. Feixes de nervos
é que esses neurônios estão excepcionalmente expostos. Poluentes no ar, alérgenos,
de neurônios não mielinizados e vasos sanguíneos
microorganismos e outras substâncias potencialmente nocivas sujeitam o correm na parte basal da mucosa
neurônios receptores olfativos a danos mais ou menos contínuos. Vários mecanismos (chamada de lâmina própria). Olfativo
ajudam a manter a integridade do epitélio olfativo diante da neurônios receptores são gerados continuamente a
esse trauma. As células ciliadas do epitélio respiratório, um tecido não neural partir de células basais. (B) Geração de
epitélio encontrado na face mais externa da cavidade nasal, aquece e potenciais receptores em resposta a odores
umedece o ar inspirado. Além disso, as células glandulares em todo o epitélio secretam ocorre nos cílios dos neurônios receptores. Assim,
muco, que retém e neutraliza agentes potencialmente nocivos. os odorantes evocam uma grande
corrente interna (despolarizante) quando
Tanto no epitélio respiratório quanto no olfatório, as imunoglobulinas são
aplicado aos cílios (esquerda), mas apenas um
secretado no muco, proporcionando uma defesa inicial contra antígenos nocivos, e as
pequena corrente quando aplicada à célula
células sustentaculares contêm enzimas (citocromo P450s e
corpo (direita). (A após Anholt, 1987; B
outros) que catabolizam produtos químicos orgânicos e outros após Firestein et al., 1991.)
moléculas que entram na cavidade nasal. A solução definitiva para este problema,
no entanto, é substituir os neurônios receptores olfativos em um ciclo normal de
degeneração e regeneração. Em roedores, toda a população de neurônios olfativos é
renovada a cada 6 a 8 semanas. Essa façanha é conseguida mantendo
entre as células basais uma população de precursores (células-tronco) que se dividem em
originam novos neurônios receptores (veja a Figura 14.6A). Essa regeneração natural do
anel de células receptoras olfativas oferece uma oportunidade para
investigar como as células precursoras neurais podem produzir novos neurônios com
sucesso e reconstituir a função no sistema nervoso central maduro, um tópico
de amplo interesse clínico. Evidências recentes sugerem que muitas das moléculas
sinalizadoras que influenciam a diferenciação neuronal, o crescimento axônico e
formação de sinapses durante o desenvolvimento em outras partes do sistema nervoso
(ver Capítulos 21 e 22) executam funções semelhantes para regenerar
Caixa A
Olfato, feromônios e comportamento no Hawk Moth
A informação olfativa orienta comportamentos resposta aos feromônios específicos plex se desenvolve no lobo antenal. O feromônio
essenciais em praticamente todas as espécies. da fêmea ou às formigas odoríferas da planta específico da mulher foi identificado, assim como
A importância das pistas olfativas nos do tabaco. Esses receptores periféricos projetam- várias moléculas receptoras especificamente
comportamentos reprodutivos foi particularmente se para estruturas receptoras olfativas que associadas à via olfativa masculina ou feminina,
bem caracterizada na mariposa-de-gavião, lembram o bulbo olfativo dos mamíferos (veja a respectivamente. Não surpreendentemente, os
Manduca sexta. Em Manduca, os machos figura). A estrutura alvo na mariposa – chamada receptores de feromônio no macho são membros
identificam potenciais parceiras seguindo uma de lobo antenal – é composta por uma série de de uma classe especial de sete receptores de
pluma de feromônios exalados pela fêmea. circuitos iterados que são chamados de glomérulos odor transmembrana encontrados em outros
Da mesma forma, a fêmea usa uma pista e são surpreendentemente semelhantes em invertebrados e vertebrados.
olfativa – uma molécula feita por plantas de estrutura e função aos glomérulos no bulbo olfativo
tabaco – para identificar um local apropriado para dos mamíferos. Nos machos, os neurônios A correspondência de glomérulos identificados
colocar ovos. Essas funções olfativas nas mariposas receptores antenais sensíveis ao feromônio feminino com células receptoras expressando moléculas
são sexualmente dimórficas: apenas os machos se projetam para um subconjunto distinto de receptoras específicas pode ser uma regra geral
respondem aos feromônios femininos e apenas as glomérulos chamado complexo macroglomerular. em sistemas olfativos. Se assim for, a neurobiologia
fêmeas detectam o estímulo olfativo da planta do Esses glomérulos são especificamente ativos na de um comportamento olfativo sexualmente
tabaco necessário para a postura dos ovos. presença do feromônio feminino e, se ausentes, dimórfico na mariposa fornece um sistema modelo
impedem qualquer resposta comportamental ao ideal para estudar o processamento quimiossensorial
Essas habilidades são mediadas por um odor feminino. de odores específicos.
sistema olfativo que compartilha algumas
semelhanças notáveis com os sistemas de Finalmente, o desenvolvimento desses circuitos
mamíferos. Mariposas machos e fêmeas têm centrais sexualmente dimórficos é controlado Referências
diferentes células receptoras olfativas (e estruturas pela periferia. Se uma antena masculina é
FARKAS, SR E HH SHOREY (1972) Ensaio químico
associadas) em suas antenas que geram potenciais transplantada para uma mariposa genotipicamente seguido por insetos voadores: Um mecanismo para
receptores em feminina, uma célula macroglomerular orientação a uma fonte distante de odor. Ciência 178:
67-68.
MATSUMOTO, SG E JG HILDEBRAND (1981)

Mecanismos olfativos na mariposa Manduca sexta:
Macho Fêmea
Características de resposta e morfologia de neurônios
centrais no lobo antenal. Proc. Roy. Soc. Londres B.
Nervo antenal
Complexo 213: 249-277.
macroglomerular
SCHNEIDERMAN, AM, SG MATSUMOTO E JG

HILDEBRAND (1982) Antenas enxertadas transexualmente
influenciam o desenvolvimento de neurônios sexualmente
dimórficos no cérebro de mariposas.
Natureza 298: 844-846.
SCHNEIDERMAN, AM, JG HILDEBRAND, M.

Glomérulos
M. BRENNAN E JH TUMLINSON (1986)
Antenas enxertadas transexualmente alteram o
comportamento dirigido por feromônio em uma mariposa.
Glomérulos
Natureza 323: 801-803.
Neurônios
STRAUSFELD, NJ E JG HILDEBRAND (1999)
do lobo antenal
Sistemas olfativos: design comum, origem incomum.
atual Opinião Neurobiol. 9: 634-639.
Os glomérulos olfativos masculinos e femininos no lobo antenal são especializados em comportamentos mediados
por odor. O complexo macroglomerular masculino específico (MCG) é essencial para o processamento do feromônio
feminino.
neurônios receptores no adulto. Compreender como os novos neurônios

receptores olfativos se diferenciam em neurônios funcionais, estendem axônios ao
cérebro e restabelecem conexões funcionais apropriadas é obviamente relevante
para estimular a regeneração de conexões funcionais em outras partes do cérebro Figura 14.7 Transdução olfativa e
após lesão ou doença (ver Capítulo 24). moléculas receptoras olfativas. (UMA)
Os odorantes no muco ligam-se diretamente (ou
são transportados por meio de proteínas de
A Transdução de Sinais Olfativos A ligação de odorantes) a uma das muitas moléculas
receptoras localizadas nas membranas dos cílios.
maquinaria celular e molecular para a transdução olfativa está localizada nos cílios Essa associação ativa uma proteína G
dos neurônios receptores olfativos (veja a Figura 14.6B). Apesar de sua aparência odorante específica (Golf) que, por sua vez,
externa, os cílios olfatórios não têm as características citoesqueléticas dos cílios ativa uma adenilato ciclase, resultando na geração
móveis (o chamado arranjo 9 + 2 dos microtúbulos). A transdução de odorantes de AMP cíclico (AMPc).
começa com a ligação de odorantes a receptores específicos na superfície externa Um alvo do AMPc é um canal seletivo de cátions
dos cílios. A ligação pode ocorrer diretamente, ou por meio de proteínas no muco que, quando aberto, permite o influxo de Na+ e
Ca2+ para os cílios, resultando em despolarização.
(chamadas proteínas de ligação de odorantes) que sequestram o odorante e
O conseqüente aumento do Ca2+ intracelular abre
acredita-se que o transportam para o receptor. Várias etapas adicionais geram um
canais de Cl– controlados por Ca2+ que fornecem
potencial receptor pela abertura de canais iônicos. Em mamíferos, a via principal
a maior parte da despolarização do potencial
envolve canais iônicos controlados por nucleotídeos cíclicos, semelhantes aos receptor olfativo. O potencial do receptor é reduzido
encontrados em fotorreceptores de bastonetes (ver Capítulo 10). Os neurônios em magnitude quando o AMPc é decomposto por
receptores olfatórios expressam uma proteína G específica do olfato (Golf), que fosfodiesterases específicas para reduzir sua
ativa uma adenilato ciclase específica do olfato (Figura 14.7A). Ambas as proteínas concentração. Ao mesmo tempo, o Ca2+ se
estão restritas ao botão e aos cílios, consistente com a ideia de que a transdução complexa com a calmodulina (Ca2+-CAM) e se
de odor ocorre nessas porções do neurônio receptor olfativo. A estimulação de liga ao canal, reduzindo sua afinidade pelo AMPc.
moléculas receptoras odoríferas leva a um aumento do AMP cíclico (AMPc) que Finalmente, o Ca2+ é extrudado através da via de
abre canais que permitem a entrada de Na+ e Ca2+ (principalmente Ca2+), troca Ca2+/Na+ . (B)
despolarizando o neurônio. Essa despolarização, amplificada por uma corrente de

Cl– ativada por Ca2+ , é conduzida passivamente dos cílios para a região axônica
A estrutura genérica de receptores olfativos
do neurônio receptor olfatório, onde os potenciais de ação são gerados e
putativos. Essas proteínas possuem sete
transmitidos ao bulbo olfatório. domínios transmembranares, além de uma
Os neurônios receptores olfativos são especialmente eficientes na extração de região de superfície celular variável e uma cauda
um sinal do ruído quimiossensorial. Flutuações na concentração de cAMP em um citoplasmática que interage com as proteínas G.
neurônio receptor olfativo poderiam, em teoria, fazer com que a célula receptora Cerca de 1.000 genes codificam proteínas de
fosse ativada na ausência de odorantes. Tais respostas inespecíficas não ocorrem, estrutura inferida semelhante em várias espécies
entretanto, porque os canais controlados por AMPc são bloqueados no potencial de mamíferos, incluindo humanos. Cada gene
de repouso pelas altas concentrações de Ca2+ e Mg2+ no muco. Para superar isso provavelmente codifica um receptor odorífero que
detecta um conjunto particular de moléculas
odoríferas. (Adaptado de Menini, 1999.)
(UMA) (B)
Molécula Ativo Na+/ Ca2+ fechado Trocador

odorante canal de Ca2+ Canal Cl- Na+/Ca2+
N
Cl- Na+
Receptor Proteína adenilato Ca2+
ciclase ativa
Na+
ÿ acampamento
ÿ Golfe Ca2+
GTP
Ativo
proteína G Ca2+ Cl–
ATP
acampamento
Ca2+-CAM C
(Segundo
Aminoácidos variáveis
mensageiro)
Aminoácidos conservados
bloco dependente de tensão, vários canais devem ser abertos de uma só vez. este
A exigência garante que os neurônios receptores olfativos disparem apenas em resposta a
estimulação por odorantes. Além disso, mudanças na concentração de odor
alterar a latência da resposta, a duração da resposta e/ou a frequência de disparo de
neurônios individuais, cada um dos quais fornece
informações sobre as circunstâncias ambientais para as estações centrais em
o sistema.
Finalmente, como outros receptores sensoriais, os neurônios olfativos se adaptam na
presença contínua de um estímulo. A adaptação é aparentemente subjetiva como um
diminuição da capacidade de identificar ou discriminar odores durante exposição prolongada
(p.
mais tempo é gasto lá). Fisiologicamente, os neurônios receptores olfativos indicam
adaptação por uma taxa reduzida de potenciais de ação em resposta à presença contínua
de um odorante. A adaptação ocorre devido a (1) aumento
Ca2+ ligação pela calmodulina, o que diminui a sensibilidade do canal
acampar; e (2) a extrusão de Ca2+ através da ativação de Na+/Ca2+
proteínas de troca, o que reduz o potencial de despolarização de Ca2+ acti
canais de Cl– .
Receptores odorantes
Moléculas de receptores olfativos (Figura 14.7B) são homólogas a uma grande família de
outros receptores ligados à proteína G que inclui receptores ÿ-adrenérgicos,
receptores muscarínicos de acetilcolina e os fotopigmentos rodopsina e
as opsinas de cone. Em todos os invertebrados e vertebrados examinados até agora, as proteínas
receptoras de formigas odoríferas têm sete domínios hidrofóbicos que atravessam a membrana,
potenciais locais de ligação odorífera no domínio extracelular da proteína,
e a habilidade usual de interagir com G-proteínas no terminal carboxílico
região do seu domínio citoplasmático. As sequências de aminoácidos para essas moléculas
também mostram variabilidade substancial, particularmente em regiões que codificam para
os domínios que atravessam a membrana. A especificidade da transdução do sinal olfativo
é presumivelmente o resultado dessa variedade molecular de moléculas receptoras de
odor presentes no epitélio nasal.
O número de genes de receptores odoríferos em humanos e outros animais também
varia muito (Figura 14.8A). Análise do genoma humano completo
A sequência identificou aproximadamente 950 genes de receptores odoríferos. Em roedores
(o camundongo tem sido o animal de escolha para tais estudos por causa de sua
genética bem estabelecida), a análise do genoma identificou cerca de 1.500 diferentes
genes de receptores de odor. Assim, nos mamíferos, os receptores odoríferos são os
maior família de genes conhecida, representando entre 3 e 5% de todos os genes.
Figura 14.8 Genes do receptor odorante. (A) O número de genes que codificam
receptores em C. elegans, Drosophila, camundongos e humanos estão indicados nas caixas
apropriadas. Em cada caso, vemos os sete domínios transmembranares característicos
de receptores acoplados à proteína G (regiões escuras); no entanto, o tamanho comparativo de
cada domínio, mais os domínios citoplasmáticos ou de superfície celular intervenientes, varia de
espécie para espécie. Além disso, os locais de emenda (pontas de seta) refletem os íntrons no
sequências genômicas dos dois invertebrados; em contraste, os genes para mamíferos
os receptores odoríferos não possuem íntrons. (B) A distribuição de genes de receptores odoríferos no
genoma humano. O número relativo de genes é indicado pela barra verde que se estende para a
direita de cada cromossomo. Existem genes receptores de odor
cada cromossomo humano, exceto os cromossomos 20, 22 e o cromossomo Y.
(A após Dryer, 2000; B após Mombaerts, 2001.)
(UMA)
C. elegans
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
1000
D. melanogaster
60
Mamífero
Rato
1500
Humano
950
(B)
20
13
21
6
1 14 22
7
15
2 16
S
8
17
9
3
18
19
10
11
12
(UMA) (B) (C) (D)
Figura 14.9 Gene do receptor odorante

expressão. (A) Olfativo individual
neurônios receptores marcados imunohisto
Análise de sequência adicional de genes de receptores odoríferos humanos e de camundongo,
quimicamente com o marcador olfativo
no entanto, sugere que muitos - cerca de 60% em humanos e 20% em camundongos -
proteína OMP (marca verde; OMP é seletivo
para todos os neurônios receptores olfativos) não são transcritos. Assim, estima-se que o número de proteínas receptoras de odorantes
funcionais seja em torno de 400 em humanos e 1200 em camundongos. Semelhante
e o receptor olfativo específico do neurônio
adenilil ciclase III (marcador vermelho) que análise de sequências completas do genoma do verme C. elegans e do
limita-se aos cílios. As etiquetas estão em mosca da fruta D. melanogaster indicam que existem aproximadamente 1000
registro com a segregação de componentes de genes receptores no verme, mas apenas cerca de 60 na mosca da fruta. O significado desses
transdução de sinal para este domínio. números bastante diferentes de genes receptores de odor não é
(B) A distribuição de OMP-expressando conhecido.
neurônios receptores olfativos nas
Devido ao grande número de genes de receptores olfativos, a expressão em neurônios
epitélio de um camundongo adulto,
receptores olfativos só foi confirmada para um subconjunto limitado (Figura
demonstrado com um transgene repórter. o
14.9). RNAs mensageiros para diferentes genes de receptores odoríferos são expressos em
protuberâncias orientadas diagonalmente a partir
subconjuntos de neurônios olfatórios que ocorrem em manchas bilateralmente simétricas de
da esquerda para a direita representam o indivíduo
turbinados dentro do epitélio olfatório. As epitélio olfativo. Evidência adicional para a expressão do gene do receptor odorante vem de
estruturas ósseas e de tecidos moles experimentos de genética molecular onde proteínas repórteres como
remanescentes do nariz foram dissecadas. (C) ÿ-galactosidase ou proteína verde fluorescente foram inseridas em
A distribuição de loci do gene receptor. Nestes experimentos (feitos principalmente em camundongos e frutas
neurônios receptores olfativos expressando moscas) a expressão da proteína repórter é limitada a
o receptor odorante I7. Essas células são neurônios receptores e seus processos em regiões distintas do
restrito a um domínio ou zona distinta em
epitélio. A análise genética, bem como a biologia celular, mostra que cada neurônio receptor
o epitélio. A foto inserida mostra
olfativo expressa apenas um ou no máximo alguns receptores olfativos.
que as células que expressam o receptor de odor
genes. Assim, diferentes odores devem ativar molecularmente e espacialmente distintos
são de fato neurônios receptores olfativos
subconjuntos de neurônios receptores olfativos.
portadores de cílios. (D) Neurônios do receptor
olfativo que expressam o receptor odorante M81
estão limitados a uma zona que é
Codificação Olfativa
completamente diferente do I7
receptor. (Cortesia de C. Balmer e Como outras células receptoras sensoriais, os neurônios receptores olfativos individuais são
A. LaMantia; B–D de Bozza et al., sensível a um subconjunto de estímulos. Provavelmente, dependendo da
2002.) moléculas receptoras olfativas que expressam, alguns neurônios receptores olfativos
exibem marcada seletividade a um estímulo químico particular, enquanto outros
são ativados por várias moléculas odoríferas diferentes (Figura 14.10A). Dentro
Além disso, os neurônios receptores olfativos podem exibir diferentes limiares para um
odorante específico. Ou seja, neurônios receptores que estão inativos em concentrações
suficientes para estimular alguns neurônios são ativados quando expostos a
maiores concentrações do mesmo odorante. Essas características sugerem
por que a percepção de um odor pode mudar em função de sua concentração

(Figura 14.10B). A relação entre o ajuste fisiológico de neurônios de receptores
olfativos únicos e a especificidade química de moléculas de receptores de odor
único permanece incerta. Atualmente, existe apenas uma molécula receptora
odorífera de mamífero, o receptor I7, cuja especificidade do ligante foi avaliada. Este
receptor tem alta afinidade pelo aldeído n-octanal, bem como alguma afinidade por Figura 14.10 Respostas dos neurônios
moléculas relacionadas. Embora a maior parte da análise molecular tenha sido feita receptores olfativos a odorantes selecionados.
em roedores, os humanos podem perceber o n-octanal – cheira a grama recém- (A) O neurônio 1 responde de forma semelhante a
cortada. Assim, é possível que eventualmente sejam encontrados ligantes para três odorantes diferentes. Em contraste, o neurônio
outros receptores olfativos individuais, e esses ligantes corresponderão a odores 2 responde a apenas um desses odorantes.
O neurônio 3 responde a dois dos três
perceptivelmente relevantes.
estímulos. As respostas desses neurônios
Como os neurônios receptores olfativos representam a identidade e a
receptores foram registradas por gravação de
concentração de um determinado odorante é uma questão complexa que dificilmente
patch clamp de célula inteira; as deflexões para
será explicada apenas pelas propriedades dos neurônios receptores primários. No baixo representam correntes internas medidas
entanto, neurônios com receptores específicos estão localizados em partes em um potencial de retenção de –55 mV. (B)
específicas do epitélio olfatório. Como em outros sistemas sensoriais, o arranjo Respostas de um único neurônio receptor olfativo
topográfico dos neurônios receptores que expressam moléculas receptoras a mudanças na concentração de um único
odoríferas distintas é chamado de codificação espacial, embora o significado odorante, acetato de isoamila. O traço superior
dessa frase no sistema olfativo seja muito menos claro do que na visão, onde um em cada painel (vermelho) indica a duração do
mapa topográfico se correlaciona com o visual. espaço. A codificação da informação estímulo da formiga odorífera; o mais baixo traça
a resposta neuronal. A frequência e o número
olfativa também tem uma dimensão temporal. Sniffing, por exemplo, é um evento
em cada painel de potenciais de ação aumentam
periódico que elicia trens de potenciais de ação e atividade síncrona em populações
à medida que a concentração do odorante
de neurônios. A informação transmitida pelo tempo é chamada de codificação aumenta. (A após Firestein, 1992; B após Getchell,
temporal e ocorre em uma variedade de espécies (Quadro B). A contribuição da
1986.)
codificação espacial ou temporal para a percepção olfativa ainda não é conhecida.
(B)
(UMA)
CINEOL ISOAMIL ACETATO ACETOFENONA
Neurônio 1 Fundo
0
Odorante ligado Desodorante
-800
3,6 × 10–7 M
Neurônio 2
0
-400 9,0 × 10–7 M
Neurônio 3
0
1,8 × 10–6 M
-600
0 46 0 4 6 0 46 desligado
Estímulo ativado Estímulo desativado sobre fora sobre
0123 4567
Tempo(s) Tempo(s)
Caixa B
“Codificação” Temporal de Informações Olfativas em Insetos
A maioria dos estudos de olfato em mamíferos os neurônios de projeção na antena estado nizado. A figura mostra que em diferentes
enfatizou os padrões espaciais de lobo (correspondente ao mamífero momentos durante a apresentação do odor, vários
receptores no nariz e glomérulos em células mitrais) respondem a um determinado odor com neurônios estão em sincronia
a lâmpada que são ativados por uma variedade de padrões temporais que diferem e assim contribuir em diferentes momentos para
odorantes. No entanto, começando com de odor a odor, mas são reprodutíveis o potencial de campo registrado no corpo do
O estudo de Edgar Adrian sobre o ouriço para o mesmo odor. A figura aqui mostra cogumelo. A dessincronização dos neurônios tem
bulbo olfativo em 1942, induzido por odor uma representação esquemática desses aspectos o efeito de eliminar a
oscilações temporais foram temporais da resposta ao odor de Oscilação de 20–30 Hz. Dessincronização
descrito em espécies tão diversas como tartarugas quatro desses neurônios de projeção. O Superior não modifica as respostas dos insetos a
e primatas. Uma variedade de funções tem painel mostra um registro de potencial de odores, mas elimina sua capacidade de distinguir
foram propostos para esses fenômenos campo local do corpo do cogumelo (MB) entre odores semelhantes.
oscilatórios, incluindo a identificação de odor que representa a atividade sináptica de Essas observações sugerem que
tipo e percepção da intensidade do odor. muitos neurônios. Durante apresentação de disparo coerente entre os neurônios é um
Gilles Laurent e colegas de Cali o odor, um padrão de atividade é gerado pelo importante componente do processamento
Fornia Institute of Technology tem disparo sincronizado de muitos olfativo nesta espécie, e levantam a possibilidade
descobriu recentemente que o olfato em insetos neurônios de projeção. Curiosamente, este de que a codificação temporal seja um
mostra um importante componente temporal oscilação em 20-30 Hz é independente de aspecto importante do olfato dos mamíferos do
relacionado ao comportamento. Ao gravar o odor. Cada pequena esfera na parte inferior que se imaginava até agora.
intracelularmente de neurônios no lobo antenal em painéis representa o estado de um dos
grilos (uma estrutura análoga quatro neurônios antes, durante e depois Referências
ao bulbo olfativo em mamíferos; Vejo a aplicação de um odorante. Bolas brancas ADRIAN, ED (1942) Reações olfativas em
também Caixa A) e extracelularmente no representa um estado silencioso ou inibido, azul o cérebro do ouriço. J. Fisiol. (Londres.)
corpo de cogumelo (análogo ao córtex piriforme do bolas um estado ativo, mas não sincronizado, 100: 459-473.
mamífero), eles descobriram que e bolas laranja um ativo e sincronizado FREEMAN, WJ E KA GRADJSKI (1987)
Relação do EEG olfativo com o comportamento: Fator
análise. Comportamento Neurociência. 101: 766-777.
Odor ligado Odor desligado
KAY LM E G. LAURENT (1999) Odor e
modulação dependente do contexto da célula mitral
atividade no comportamento de ratos. Neurociência da Natureza. 2:
1003-1009.
Campo
LAM, Y.-W., LB COHEN, M. WACHOWIAK E

membrana
potencial
(MB)
de
MR ZOCHOWSKI (2000) Odores provocam três
diferentes oscilações no olfato da tartaruga
lâmpada. J. Neurosci. 202: 749-762.
1
LAURENT, G. (1999) Uma perspectiva sistêmica sobre
2 codificação olfativa precoce. Ciência 286: 723-728.
neurônios
LAURENT, G., M. WEHR E H. DAVIDOWITZ

3
antenal
Lobo
(1996) Representação temporal de odores em um
4 rede olfativa. J. Neurosci. 15: 3837-3847.
STOPFER, M. E G. LAURENT (1999) Memória de
Tempo (ms)
curto prazo na dinâmica da rede olfativa.
Codificação temporal da informação olfativa em insetos. (De Laurent et al., 1996.) Natureza 402: 664-668.
O bulbo olfativo
Transduzindo e retransmitindo informações odoríferas centralmente do olfato
neurônios receptores são apenas os primeiros passos no processamento de sinais olfativos. Como
os axônios do receptor olfativo deixam o epitélio olfativo, eles coalescem para
formam um grande número de feixes que juntos formam o nervo olfatório
(nervo craniano I). Cada nervo olfatório projeta-se ipsilateralmente ao bulbo olfatório
daquele lado, que se encontra na face anterior ventral do prosencéfalo ipsilateral. A
característica mais distintiva do bulbo olfatório é uma série de acúmulos mais ou
menos esféricos de neurópilos de 100 a 200 µm de diâmetro chamados glomérulos,
que ficam logo abaixo da superfície do bulbo e recebem os axônios olfativos primários
(Figura 14.11A-C). . Embora seja uma característica notável do bulbo olfativo dos
mamíferos, os glomérulos são encontrados nas regiões do sistema nervoso central
que processam o olfato na maioria dos animais, incluindo insetos como a Drosophila
(Figura 14.11A) e a mariposa (ver Quadro A). Nos vertebrados, o bulbo olfativo
compreende várias camadas de células e neurópilos que recebem, processam e
transmitem informações olfativas.
Dentro de cada glomérulo, os axônios dos neurônios receptores entram em
contato com os dendritos apicais das células mitrais, que são os principais neurônios
de projeção do bulbo olfatório. Os corpos celulares das células mitrais estão
localizados em uma camada distinta, profundamente aos glomérulos olfativos e, em
adultos, estendem um dendrito primário em um único glomérulo, onde o dendrito dá
origem a um elaborado tufo de ramos nos quais os axônios olfativos primários fazem
sinapse. (Figura 14.11B e D). Cada glomérulo no camundongo (onde a conectividade
glomerular foi estudada quantitativamente) inclui os dendritos apicais de
aproximadamente 25 células mitrais, que recebem inervação de aproximadamente
25.000 axônios receptores olfativos. Este grau de convergência, presumivelmente,
serve para aumentar a sensibilidade das células mitrais para garantir a detecção de
odor e para aumentar a intensidade do sinal pela média do ruído não correlacionado.
Cada glomérulo também inclui processos dendríticos de duas outras classes de
neurônios do circuito local: células em tufos e células periglomerulares
(aproximadamente 50 células em tufos e 25 células periglomerulares contribuem para
cada glomérulo). Embora seja geralmente assumido que esses neurônios aguçam a
sensibilidade dos glomérulos individuais, sua função não é clara.
Finalmente, as células granulares, que constituem a camada mais interna do
bulbo olfatório vertebrado, fazem sinapse principalmente nos dendritos basais das
células mitrais dentro da camada plexiforme externa (Figura 14.11C,D). Essas células
não possuem um axônio identificável e, em vez disso, fazem sinapses dendrodendríticas
nas células mitrais. Acredita-se que as células granulares estabelecem circuitos
inibitórios laterais locais, bem como participam da plasticidade sináptica no bulbo
olfatório. Além disso, as células granulares olfativas e as células periglomerulares
estão entre as poucas classes de neurônios no prosencéfalo que podem ser
substituídas ao longo da vida. Os precursores das células granulares são mantidos
em uma região fora do bulbo olfatório, dentro das células que revestem os ventrículos
dos hemisférios corticais, denominada zona subventricular anterior (ver Capítulo 24).
As células-tronco neurais nesta região podem dar origem a células pós-mitóticas que
então migram através de uma região denominada fluxo migratório rostral que abrange
o território entre o córtex frontal e o bulbo olfatório. Uma vez que esses neurônios em
migração chegam ao bulbo olfatório, eles podem se diferenciar em grânulos maduros
ou células periglomerulares. Embora seja tentador especular sobre o significado
funcional dessa geração contínua de células granulares, pouco se sabe sobre como
essas células recém-geradas influenciam a função olfativa ou a percepção de odor.
Subconjuntos bilateralmente simétricos de glomérulos no bulbo olfatório (Figura
14.11E) recebem estímulos de neurônios receptores olfatórios que expressam
moléculas receptoras odoríferas distintas. Assim, há uma projeção zona a zona
especial entre glomérulos individuais no bulbo olfatório e grupos de neurônios
receptores olfativos. Como já mencionado, no entanto, não há uma representação
sistemática óbvia nesse arranjo, como há, por exemplo, nos sistemas somáticos
sensoriais ou visuais. Em vez disso, há uma afinidade entre células amplamente
distribuídas no epitélio olfativo e um conjunto limitado
(UMA) (B) (C)
Glomérulos
Glomérulos Glomérulos
Plexiforme
Plexiforme externo
Externa Camada
camada Externa
Plexiforme
Camada de células mitral
Camada plexiforme interna
Camada de células granulares

Camada de células granulares Camada de células granulares
(D) (E)
Células Trato olfativo lateral

granulares ao córtex olfativo
Célula mitral
Célula em tufo
(C)
Célula periglomerular
Glomérulo
Cribriforme
prato
Axônios
Axônios de
células
receptoras olfativas
Células
receptoras olfativas
Epitélio olfativo
Figura 14.11 A organização do bulbo olfativo dos mamíferos. (A) Quando o bulbo é
visto de sua superfície dorsal (visualizado aqui em um camundongo vivo no qual o osso
sobrejacente foi removido), glomérulos olfativos podem ser vistos. O denso acúmulo de
dendritos e sinapses que constituem os glomérulos são corados aqui com um corante
fluorescente vital que reconhece os processos neuronais. A inserção mostra um arranjo
semelhante de glomérulos no corpo do cogumelo (o equivalente ao bulbo olfativo) em
Drosophila. (B) Entre os principais componentes neuronais de cada glomérulo estão os
tufos apicais das células mitrais, que se projetam para o córtex piriforme e outros alvos
do bulbo (veja a Figura 14.1C). Nesta imagem de uma seção coronal através do bulbo, eles
foram marcados retrogradamente, colocando o traçador lipofílico Di-I no trato olfatório
lateral. (C) A estrutura celular do bulbo olfatório, mostrada em uma seção coronal corada
por Nissl. As cinco camadas da lâmpada são indicadas. A camada glomerular inclui os tufos
de células mitrais, os terminais axônicos dos neurônios receptores olfatórios e as células
periglomerulares que definem as margens de cada glomérulo. A camada plexiforme externa
é composta por dendritos laterais de células mitrais, corpos celulares e dendritos laterais de
células em tufo e dendritos de células granulares que fazem sinapses dendrodendríticas
com os demais elementos dendríticos. A camada de células mitrais é definida pelos corpos
celulares das células mitrais, e os axônios das células mitrais são encontrados na camada
plexiforme interna. Finalmente, os corpos celulares granulares são densamente empacotados
na camada de células granulares. (D) Esquema da organização laminar e do circuito do
bulbo olfativo, em corte a partir de sua face medial. Os axônios das células receptoras
olfativas fazem sinapse com os tufos dendríticos apicais das células mitrais e os processos
das células periglomerulares dentro dos glomérulos. As células granulares e os dendritos
laterais das células mitrais constituem os principais elementos sinápticos da camada
plexiforme externa. (E) Axônios de neurônios receptores olfativos que expressam um gene
de receptor odorante particular convergem em um pequeno subconjunto de glomérulos
bilateralmente simétricos. Esses glomérulos, indicados na área em caixa no painel superior,
são mostrados em maior aumento no painel inferior. As projeções do epitélio olfativo foram
marcadas por um transgene repórter inserido por recombinação homóloga (“knocked in”) no
locus genético que codifica o receptor específico. (A de LaMantia et al., 1992; B,C de
Pomeroy et al., 1990; E de Mombaerts et al., 1996.)
de glomérulos alvo. Esse arranjo sugere que os glomérulos individuais respondem

especificamente (ou pelo menos seletivamente) a odorantes distintos. Muitas
investigações confirmaram a resposta seletiva (mas não exclusivamente específica)
dos glomérulos a odores particulares usando métodos eletrofisiológicos, corantes
sensíveis à voltagem e, mais recentemente, sinais intrínsecos que dependem da
oxigenação do sangue (Figura 14.12). Tais estudos também mostraram que o aumento
da concentração de odorante aumenta a atividade dos glomérulos individuais, bem
como o número de glomérulos ativados. Embora o mecanismo exato pelo qual esses
padrões distribuídos de atividade representam a qualidade e a concentração do odor
permaneça obscuro, uma metáfora útil é considerar a folha de glomérulos no bulbo
olfativo como um banco de luzes em uma marquise de cinema: a distribuição espacial
de ativos e glomérulos inativos fornecem uma mensagem que é única para um
determinado odorante em uma concentração particular.
Projeções Centrais do Bulbo Olfativo Os glomérulos
no bulbo olfativo são o único alvo dos neurônios receptores olfativos e, portanto, o
único relé – através dos axônios das células mitrais e em tufos – para informações
olfativas da periferia para o resto do cérebro. Os axônios das células mitrais formam
um feixe — o trato olfatório lateral — que se projeta para os núcleos olfatórios
acessórios, o tubérculo olfatório, o córtex entorrinal e partes da amígdala (ver Figura
14.1A). O principal alvo do trato olfativo é o córtex piriforme de três camadas no
aspecto ventromedial do
Figura 14.12 Atividade glomerular 0,001%

gravado por imagem óptica (ver Caixa C
no Capítulo 11). Superfície dorsal do
bulbo olfativo em um rato vivo monitorado
como concentrações crescentes de amila
0,01%
acetato são apresentados ao animal. o
quanto maior a concentração, mais
intensa a atividade no
glomérulos que respondem ao odor. o
coluna à esquerda mostra toda a dorsal 0,1%
superfície do bulbo olfativo; a coluna à
direita mostra uma maior ampliação dos
glomérulos individuais (indicado pela caixa
à esquerda 1%
coluna). (De Rubin e Katz, 1999.)
5%
10%
100%
o lobo temporal próximo ao quiasma óptico. Neurônios no córtex piriforme respondem

aos odores, e as entradas das células mitrais dos glomérulos que recebem projeções específicas
do receptor odorante permanecem parcialmente segregadas. O processamento adicional que
ocorre nesta região, no entanto, não é bem compreendida.
Os axônios das células piramidais no córtex piriforme projetam-se, por sua vez, para vários
núcleos talâmicos e hipotalâmicos e para o hipocampo e amígdala. Alguns neurônios do córtex
piriforme também inervam uma região no
córtex orbitofrontal compreendendo neurônios multimodais que respondem a estímulos olfativos e
gustativos. As informações sobre odores atingem assim uma variedade de
regiões do prosencéfalo, permitindo que pistas olfativas influenciem as funções cognitivas, viscerais,
comportamentos emocionais e homeostáticos
A Organização do Sistema do Gosto

O sistema gustativo, atuando em conjunto com os sistemas olfativo e trigêmeo, indica se o alimento
deve ser ingerido. Uma vez na boca, o
Os constituintes químicos dos alimentos interagem com os receptores nas células gustativas localizadas no
especializações epiteliais chamadas papilas gustativas na língua. As células gustativas
transduzem esses estímulos e fornecem informações adicionais sobre a identidade, concentração
e qualidade agradável ou desagradável da substância. este
informação também prepara o sistema gastrointestinal para receber o alimento
causando salivação e deglutição (ou engasgos e regurgitação se a substância for desagradável).
Informações sobre a temperatura e textura dos alimentos
é transduzida e retransmitida da boca por meio de receptores sensoriais somáticos
do trigêmeo e outros nervos cranianos sensoriais para o tálamo e
córtices sensoriais somáticos (ver Capítulos 8 e 9). É claro que a comida não é simplesmente
comido por valor nutricional; O “gosto” também depende de fatores culturais e psicológicos.
De que outra forma se pode explicar por que tantas pessoas gostam de consumir
pimentas ou líquidos de sabor amargo, como cerveja?
Assim como o sistema olfativo, o sistema gustativo inclui receptores periféricos e
várias vias centrais (Figura 14.13). As células gustativas (os receptores periféricos) são
encontradas nas papilas gustativas distribuídas na superfície dorsal do
a língua, o palato mole, a faringe e a parte superior do esôfago (Figura 14.13A; ver
também Figura 14.14). Essas células fazem sinapses com
axônios sensoriais que correm na corda do tímpano e petroso superior maior
ramos do nervo facial (nervo craniano VII), o ramo lingual do
nervo glossofaríngeo (nervo craniano IX) e o ramo laríngeo superior
(UMA) Gustativo
córtex
Posterior ventral
núcleo medial do (opérculo
tálamo frontal)
VII
IX
X
Núcleo do
trato solitário Córtex gustativo
(insula)
Língua
Laringe
Posterior ventral
(B) núcleo medial do
tálamo
VPM do Ínsula e córtex frontal
Axônios do núcleo
tálamo
do
trato solitário
Hipotálamo
Solitário
núcleo do
tronco cerebral
Amígdala
Papilas gustativas Cranial

Figura 14.13 Organização do sistema gustativo humano. (UMA)
(ant. dois terços da língua) nervo VII
O desenho à esquerda mostra a relação entre os receptores na cavidade
oral e o canal alimentar superior, e o
Papilas gustativas Cranial
núcleo do trato solitário na medula. A seção coronal à direita mostra o
(post. um terço da língua) nervo IX
núcleo VPM do tálamo
e sua conexão com as regiões gustativas do córtex cerebral. (B) Diagrama
Papilas gustativas X nervo
das vias básicas para processar o sabor
(epiglote) craniano
em formação.
do nervo vago (nervo craniano X) para inervar as papilas gustativas na língua, palato, epiglote
e esôfago, respectivamente (consulte o Apêndice A para uma revisão dos nervos cranianos).
Os axônios centrais desses neurônios sensoriais primários nos respectivos gânglios dos
nervos cranianos projetam-se para as regiões rostral e lateral do núcleo do trato solitário
na medula (Figura 14.13B), que também é conhecido como núcleo gustativo do complexo
do trato solitário (Figura 14.13B). lembre-se de que a região posterior do núcleo solitário é o
principal alvo das informações sensoriais viscerais aferentes relacionadas às divisões
simpática e parassimpática do sistema motor visceral; ver Capítulo 20).
A distribuição desses nervos cranianos e seus ramos na cavidade oral é representada

topograficamente ao longo do eixo rostro-caudal da porção rostral do núcleo gustativo; as
terminações do nervo facial são rostrais, as do nervo glossofaríngeo estão na região média e
as do nervo vago são mais caudais no núcleo. A integração do paladar e das informações
sensoriais viscerais é presumivelmente facilitada por esse arranjo. A parte caudal do núcleo
do trato solitário também recebe inervação de ramos subdiafragmáticos do nervo vago, que
controlam a motilidade gástrica. Os interneurônios que conectam as regiões rostral e caudal
do núcleo representam a primeira interação entre os estímulos viscerais e gustativos. Essa
relação próxima de informações gustativas e viscerais faz muito sentido, pois um animal deve
reconhecer rapidamente se está comendo algo que provavelmente o deixará doente e
responder de acordo.
Os axônios da parte rostral (gustativa) do núcleo solitário projetam-se para o complexo

ventral posterior do tálamo, onde terminam na metade medial do núcleo ventral posterior
medial. Este núcleo projeta-se, por sua vez, para várias regiões do córtex, incluindo a ínsula
anterior no lobo temporal e o opérculo do lobo frontal. Há também uma área gustativa cortical
secundária no córtex orbitofrontal caudolateral, onde os neurônios respondem a combinações
de estímulos visuais, somáticos sensoriais, olfativos e gustativos. Curiosamente, quando um
determinado alimento é consumido até o ponto de saciedade, neurônios orbitofrontais
específicos no macaco diminuem sua atividade para aquele saborizante, sugerindo que
esses neurônios estão envolvidos na motivação para comer (ou não comer) determinados
alimentos. Finalmente, projeções recíprocas conectam o núcleo do trato solitário através da
ponte ao hipotálamo e à amígdala (veja a Figura 14.13B). Essas projeções provavelmente
influenciam o apetite, a saciedade e outras respostas homeostáticas associadas à alimentação
(lembre-se de que o hipotálamo é o principal centro que governa a homeostase; ver Capítulo
20).
Percepção do Gosto em Humanos
A maioria dos estímulos gustativos são moléculas hidrofílicas não voláteis, solúveis na saliva.
Exemplos incluem sais como NaCl necessários para o equilíbrio eletrolítico; aminoácidos
essenciais, como o glutamato, necessários para a síntese de proteínas; açúcares como
glicose necessários para energia; e ácidos como o ácido cítrico que indicam a palatabilidade
de diversos alimentos (laranjas, no caso do citrato). Moléculas de sabor amargo, incluindo
alcalóides vegetais como atropina, quinina e estricnina, indicam alimentos que podem ser
venenosos. Colocar compostos amargos na boca geralmente impede a ingestão, a menos
que se “adquira um gosto” pela substância, como o quinino na água tônica.
O sistema gustativo codifica informações sobre a quantidade e a identidade dos estímulos.

Em geral, quanto maior a concentração do estímulo, maior a intensidade percebida do
paladar. As concentrações de limiar para a maioria dos saborizantes ingeridos são bastante
altas, no entanto. Por exemplo, a concentração limite para ácido cítrico é de cerca de 2 mM;
para sal (NaCl), 10 mM; e para
sacarose, 20 mM. (Lembre-se de que o limiar perceptivo para alguns odores é tão
baixa como 0,01 nM.) Porque o corpo requer concentrações substanciais de
sais e carboidratos, as células gustativas podem responder apenas a concentrações relativamente
altas dessas substâncias essenciais para promover um
ingestão. Claramente, é vantajoso para o sistema de sabor detectar
substâncias perigosas (por exemplo, compostos vegetais de sabor amargo que podem ser
nocivos ou venenosos) em concentrações muito mais baixas. Assim, a concentração limiar para
quinina é de 0,008 mM e para estricnina 0,0001 mM. Como em
olfato, a sensibilidade gustativa diminui com a idade. Os adultos tendem a adicionar mais
sal e especiarias aos alimentos do que as crianças. A diminuição da sensibilidade ao sal pode ser
problemática para pessoas idosas com problemas de equilíbrio de eletrólitos e/ou fluidos.
Infelizmente, um substituto seguro e eficaz para o NaCl ainda não foi
desenvolvido.
Existe um equívoco comum de que o doce é percebido na ponta do
língua, sal ao longo de suas bordas póstero-laterais, azedo ao longo das bordas mediolaterais,
e amargo na parte de trás da língua. Este arranjo foi proposto inicialmente em 1901 por Deiter
Hanig, que mediu os limiares de sabor para NaCl,
sacarose, quinina e ácido clorídrico (HCl). Hanig nunca disse que outro
regiões da língua eram insensíveis a esses produtos químicos, mas apenas indicavam
quais regiões foram mais sensíveis. Pessoas com falta da parte anterior de seus
língua (ou que tenham lesões do nervo facial) ainda podem sentir o gosto de estímulos doces e
salgados. Na verdade, todos esses sabores podem ser detectados em toda a superfície da língua
(Figura 14.14A). No entanto, diferentes regiões da língua têm diferentes
limites. Porque a ponta da língua é mais responsiva ao sabor doce
compostos, e porque esses compostos produzem sensações prazerosas,
informações desta região ativam comportamentos alimentares como
movimentos, secreção salivar, liberação de insulina e deglutição. Em contraste,
as respostas aos compostos amargos são maiores no dorso da língua. A ativação desta região
por substâncias de sabor amargo provoca a protrusão do
língua e outras reações protetoras que impedem a ingestão. Azedo
os compostos provocam caretas, respostas enrugadas e secreção salivar maciça para diluir o
saborizante.
Com base no acordo geral entre as culturas, existem cinco
categorias distintas de gosto: salgado, azedo, doce, umami (da palavra japonesa
para delicioso, umami refere-se a sabores salgados, incluindo glutamato monossódico e outros
aminoácidos), e amargo. No entanto, existem limitações óbvias para esta classificação. As
pessoas experimentam uma variedade de sensações gustativas em
além destes cinco, incluindo adstringente (cranberries e chá), pungente
(pimenta e gengibre), gordura, amido e vários sabores metálicos, para citar
somente alguns. Além disso, misturas de produtos químicos podem provocar um sabor totalmente novo
sensações. Mas mesmo que o “código do gosto” definido pelos cinco
classes de gostos ainda não é totalmente compreendida, esses gostos correspondem a
classes de receptores em subconjuntos de células gustativas. Assim, a percepção do paladar está intimamente
ligado à biologia molecular da transdução do paladar.
Respostas idiossincráticas aos provadores As
respostas ao gosto variam entre os indivíduos. Por exemplo, muitas pessoas (cerca de
30-40% da população dos EUA) não podem provar o composto amargo feniltiocarbamida (PTC),
mas podem provar moléculas como quinina e cafeína que
também produzem sensações amargas. De fato, os seres humanos podem ser divididos em dois
grupos com limiares bastante diferentes para compostos amargos contendo o
Grupo N—C=S encontrado em PTC. A diferença entre esses indivíduos é
a presença de um único gene autossômico (Ptc) com um dominante (provadores) e
(UMA) (B)
Amargo Papila
Circumvalate
Gosto
Azedo papilas
broto
(nervo craniano IX)
Trincheira
Folhado
Doce/ papila
umami
Papilas
fungiformes
(VII nervo craniano)
Salgado
(C) (D)
Poro do gosto Células gustativas Sinapse

Microvilosidades Célula basal Gustativo
aferente
axônios
Figura 14.14 Papilas gustativas e inervação

periférica da língua. (A) Distribuição das
papilas gustativas na superfície dorsal da
língua. Diferentes respostas para
sabores doces, salgados, azedos e amargos um alelo recessivo (não provadores). Curiosamente, pessoas extremamente
registrados nos três nervos cranianos que sensíveis ao PTC ou seus análogos – os chamados “supertasters” –
mais papilas gustativas do que o normal e tendem a evitar certos alimentos, como
inervam a língua e a epiglote são
indicado à esquerda. (B) Diagrama de uma papila toranja, chá verde e brócolis, todos os quais contêm compostos de sabor amargo.
circunvalada mostrando a localização das papilas Assim, a composição genética de um indivíduo em relação aos receptores gustativos
gustativas individuais. (C) Micrografia de luz de tem implicações para a dieta e até mesmo para a saúde.
uma papila gustativa. (D) Diagrama de uma papila gustativa, A relação entre a percepção do paladar e o caráter molecular
mostrando vários tipos de células gustativas e de tastants também é variável. Vários compostos bastante diferentes têm sabor
os nervos gustativos associados. A superfície
doce para os humanos. Estes incluem sacarídeos (glicose, sacarose e frutose),
apical das células receptoras tem
microvilosidades orientadas para o ânions orgânicos (sacarina), aminoácidos (aspartame ou Nutra sweet®), éster
metílico de L-fenilalanina e proteínas (monelina e taumatina). As pessoas podem
gosto poro. (C de Ross, Rommell e
Kaye, 1995.) distinguir entre diferentes adoçantes, e alguns
encontrar sacarina para ter um componente de sabor amargo. Uma razão para tal
discriminação é que alguns desses compostos ativam receptores separados. Por
exemplo, os sacarídeos ativam as vias do AMPc, enquanto os não sacarídeos
adoçantes de charide, como aminoácidos, ativam as vias IP3. Assim, a experiência

perceptiva do “doce” abrange muito mais do que o sabor da sacarose. Ela pode ser eliciada
por vários mecanismos de transdução sensorial e pode gerar qualidades sensoriais diferentes
daquelas geradas pela sacarose.
A sensibilidade ao sabor do sal também depende de vários mecanismos. Nem todos os
sais, ou mesmo todos os sais de cloreto monovalentes, ativam a mesma via. Estudos
psicofísicos mostraram que a amilorida, um diurético que bloqueia a entrada de Na+ através
dos canais de Na+ sensíveis à amilorida , diminui a intensidade do sabor do NaCl e do LiCl,
mas não do KCl. Embora o LiCl tenha um sabor salgado, não pode ser usado como substituto
do NaCl porque tem efeitos profundos no sistema nervoso central – clinicamente, o LiCl é
usado para tratar transtornos bipolares. Succinato de sódio, NH4Cl e CsCl não têm sabor
exclusivamente salgado. De fato, CsCl tem um sabor amargo ou salgado-amargo que
provavelmente surge da inibição dos canais de K+ . Evidência adicional de um receptor
distinto para NaCl vem de estudos de desenvolvimento. Bebês de até 4 meses de idade
podem distinguir entre água e sacarose (e lactose), água e ácido e água e sabores amargos,
mas não podem distinguir entre água e uma solução de NaCl 0,2 M. Assim, ou o receptor
para Na+ ainda não foi expresso ou, se expresso, ainda não é funcional. Bebês com idades
entre 4 e 6 meses, no entanto, podem discriminar entre soluções de NaCl e água, e as
crianças podem detectar todo o sabor salgado do NaCl por volta dos 4 anos de idade.
Claramente, a percepção de gostos de um determinado indivíduo resulta de muitas

idiossincrasias do sistema gustativo. Essas idiossincrasias podem estar subjacentes às
preferências e aversões pessoais que levam à variação individual nos comportamentos
ingestivos (comer e beber). O aforismo francês chacun à son goût (“cada um ao seu gosto”)
reflete não apenas as preferências individuais, mas a biologia do sistema sensorial do paladar.
A organização do sistema gustativo periférico Aproximadamente
4.000 papilas gustativas em humanos estão distribuídos por toda a cavidade oral e canal
alimentar superior. As papilas gustativas têm cerca de 50 mm de largura em sua base e
aproximadamente 80 mm de comprimento, cada uma contendo de 30 a 100 células gustativas
(as células receptoras sensoriais), além de algumas células basais (Figura 14.14B-D).
Cerca de 75% de todas as papilas gustativas são encontradas na superfície dorsal da língua
em pequenas elevações chamadas papilas (veja a Figura 14.14A). Existem três tipos de
papilas: fungiformes (que contêm cerca de 25% do número total de papilas gustativas),
circunvaladas (que contêm 50% das papilas gustativas) e foliadas (que contêm 25%). As
papilas fungiformes são encontradas apenas nos dois terços anteriores da língua; a densidade
mais alta (cerca de 30/cm2) está na ponta. As papilas fungiformes têm uma estrutura
semelhante a um cogumelo (daí seu nome) e normalmente têm cerca de 3 papilas gustativas
em sua superfície apical. Existem 9 papilas circunvaladas dispostas em um chevron na parte
traseira da língua. Cada uma consiste em uma trincheira circular contendo cerca de 250
papilas gustativas ao longo das paredes da trincheira. Duas papilas foliadas estão presentes
na língua posterolateral, cada uma com cerca de 20 cristas paralelas com cerca de 600
papilas gustativas em suas paredes. Assim, os estímulos químicos na língua primeiro
estimulam os receptores nas papilas fungiformes e depois nas papilas foliadas e circunvaladas.
Os saborizantes estimulam posteriormente papilas gustativas espalhadas na faringe, laringe
e esôfago superior.
As células gustativas em papilas gustativas individuais (ver Figura 14.14C,D) fazem

sinapse com axônios aferentes primários de ramos de três nervos cranianos: os nervos facial
(VII), glossofaríngeo (IX) e vago (X) (ver Figura 14.13). As células gustativas nas papilas
fungiformes na língua anterior são inervadas exclusivamente pelo
ramo corda do tímpano do nervo facial; nas papilas circunvaladas, o sabor

As células são inervadas exclusivamente pelo ramo lingual do glossofaríngeo.
nervo; e no palato são inervados pelo nervo petroso superior maior
ramo do nervo facial. As papilas gustativas da epiglote e do esôfago são
inervado pelo ramo laríngeo superior do nervo vago.
Os eventos iniciadores da transdução quimiossensorial ocorrem no paladar
células, que têm receptores nas microvilosidades que emergem da superfície apical
da célula gustativa (ver Figura 14.14D e 14.15). As superfícies apicais das células gustativas
individuais nas papilas gustativas estão agrupadas em uma pequena abertura (cerca de 1 mm)
próximo à superfície da língua chamado de poro gustativo. As sinapses que retransmitem o
atividade do receptor são feitas nos axônios aferentes das várias
nervos na superfície basal. Como neurônios receptores olfativos (e presumivelmente
pelas mesmas razões), as células gustativas têm uma vida útil de apenas cerca de 2 semanas e
são normalmente regenerados a partir de células basais.
Receptores de sabor e a transdução de sinais de sabor

As principais categorias perceptivas de gosto – salgado, azedo, doce, umami e amargo – são
representadas por cinco classes distintas de receptores gustativos. Esses receptores são
encontrados nas microvilosidades apicais das células gustativas. Os sabores salgado e azedo são
principalmente eliciado por estímulos iônicos, como os íons carregados positivamente em sais
(como Na+ de NaCl), ou o H+ em ácidos (ácido acético, por exemplo, que
dá ao vinagre o seu sabor azedo). Esses íons em sabores salgados e azedos iniciam a transdução
sensorial através de canais iônicos específicos: o Na+ sensível à amilorida
canal para sabores salgados e um canal seletivo de cátions sensível a H+ para
azedo (Figuras 14.15 e 14.16). O potencial do receptor gerado pela corrente de entrada positiva
transportada por Na+ para salgado ou H+ para azedo despolariza
a célula gustativa. Essa despolarização inicial leva à ativação de canais de Na+ dependentes de
voltagem no aspecto basolateral da célula gustativa. Este adicional
A despolarização ativa os canais de Ca2+ dependentes de voltagem, levando à liberação
do neurotransmissor do aspecto basal da célula gustativa e a ativação
dos potenciais de ação nos axônios das células ganglionares (Figura 14.15).
Em humanos e outros mamíferos, receptores de doces e aminoácidos (umami)
são receptores heteroméricos acoplados à proteína G que compartilham uma subunidade comum
de sete receptores transmembrana chamada T1R3, que é pareada com o T1R2
receptor de sete transmembranas para percepção do doce, ou com o T1R1
receptor para aminoácidos (Figura 14.16). Os receptores T1R2 e T1R1 são
expressa em diferentes subconjuntos de células gustativas, indicando que existem,
respectivamente, células seletivas para doces e aminoácidos nas papilas gustativas (ver Figura
14.17). Ao se ligar a açúcares ou outros estímulos doces, o receptor T1R2/T1R3
inicia uma cascata de transdução de sinal mediada pela proteína G que leva à
ativação da isoforma da fosfolipase C PLCÿ2, levando por sua vez a
concentrações aumentadas de trifosfato de inositol (IP3) e à abertura de
Canais TRP (especificamente o canal TRPM5 ), que despolariza o sabor
celular via aumento de Ca2+ intracelular. Da mesma forma, o receptor T1R1/T1R3 é
amplamente ajustado para os 20 L-aminoácidos padrão encontrados em proteínas (mas não para
seus enantiômeros de D-aminoácidos). Transdução de estímulos de aminoácidos via
O receptor T1R1/T1R3 também reflete a sinalização intracelular acoplada à proteína G
levando à ativação mediada por PLCÿ2 do canal TRPM5 e despolarização da célula gustativa
(veja a Figura 14.16).
Outra família de receptores acoplados à proteína G, conhecidos como receptores T2R,
transduzem sabores amargos. Existem aproximadamente 30 subtipos de T2R em
Figura 14.15 Componentes básicos da

Sal, Doce, amargo, transdução sensorial em células gustativas. Gosto
ácidos umami
células são células epiteliais polarizadas com
(azedo) (aminoácido)
Apical um domínio apical e um basolateral separados por
Receptor domínio junções apertadas. Canais transdutores de sabor (sal
Íon
canal e ácido) e receptores acoplados à proteína G (doce,
amino
proteína G
ácido e amargo) estão limitados ao
domínio. Componentes de sinalização intracelular
que são acoplados ao receptor gustativo
moléculas (proteínas G e várias moléculas
Segundo
TRPM5 relacionadas ao segundo mensageiro) são
mensageiros canal também enriquecido no domínio apical. Canais de
Na+, K+ e Ca2+ regulados por idade em Volt que
medeiam a liberação de neurotransmissores de
especializações pré-sinápticas
Endoplasmático na base da célula em terminais de
retículo Basolateral
domínio aferências sensoriais periféricas são limitadas
ao domínio basolateral, assim como o retículo
Na+ endoplasmático que também modula

canal Ca2+ concentração intracelular de Ca2+ e
Despolarização
contribui para a liberação do neurotransmissor. O
neurotransmissor serotonina,
Na+
K+ entre outros, é encontrado nas células gustativas,
K+ e receptores de serotonina são encontrados em
canal
os aferentes sensoriais. Por fim, o TRPM5
Ca2+ canal, que facilita a despolarização mediada pelo
Ca2+ receptor acoplado à proteína G,
canal é expresso nas células gustativas. Sua localização
Ca2+
para domínios apicais versus basais ainda não é
Transmissor conhecido.
liberar
Primário Serotonina
sensorial receptor
neurônio
Potencial
de acção
codificado por 30 genes em humanos e outros mamíferos, e vários subtipos de T2R são expressos
em células de sabor único. No entanto, os receptores T2R não são
expressa nas mesmas células gustativas que os receptores T1R1, 2 e 3. Assim, as células
receptoras para sabores amargos são presumivelmente uma classe distinta. Apesar de
A transdução de estímulos amargos depende de um mecanismo semelhante ao do doce.
e gostos de aminoácidos, uma proteína G específica de célula de gosto, gustducina, é encontrada
principalmente em células de gosto que expressam T2R e aparentemente contribui para a
transdução de gostos amargos. As etapas restantes na transdução amarga são semelhantes
àqueles para doces e aminoácidos: ativação mediada por PLCÿ2 de TRPM5
Os canais despolarizam a célula gustativa, resultando na liberação do neurotransmissor na
sinapse entre a célula gustativa e o axônio das células ganglionares sensoriais.
Figura 14.16 Mecanismos moleculares Sal Ácidos (azedo)

de transdução de sabor através de canais iônicos
e receptores acoplados à proteína G. Sensível à amilorida Sensível a H+
Seletividade catiônica do Na+ sensível a amilorida canal Na+ canal de cátion
versus o próton sensível a H+
canal fornece a base para a especificidade dos
Na+ H+
sabores salgados e azedos. Em cada
caso, corrente positiva através do cátion
canal leva à despolarização do
célula. Para doces, aminoácidos (umami),
e sabores amargos, diferentes classes de
Os receptores acoplados à proteína G mediam
transdução. Para sabores doces, complexos het
eroméricos do T1R2 e
Doce Aminoácidos (umami)
Os receptores T1R3 transduzem estímulos por meio de um
Mecanismo dependente de IP3 mediado por PLCÿ2

nismo que leva à ativação do
TRPM5
Canal TRPM5 Ca2+ . Para aminoácidos, canal
complexos heteroméricos de T1R1 e
T1R2 T1R3 T1R1 T1R3
Ca2+
Os receptores T1R3 transduzem estímulos através do
mesmo dependente de PLCÿ2/IP3/TRPM5
mecanismo. Os gostos amargos são transduzidos
ÿ ÿ
através de um conjunto distinto de proteínas G-acopladas ÿ ÿ PLCÿ2
ÿ ÿ ÿ
receptores, o receptor T2R
subtipos. Os detalhes dos receptores T2R
são menos bem estabelecidos; no entanto, eles proteína G proteína G IP3
aparentemente associado com a proteína G
específica da célula gustativa gustducina, que é Amargo
não encontrado em células gustativas que expressam
receptores doces ou de aminoácidos. No entanto, TRPM5
A despolarização acoplada a estímulos para gostos canal
T2R
amargos depende da mesma Ca2+
Mecanismo dependente de PLCÿ2/IP3/ TRPM5
nismo usado para doce e aminoácido
transdução do paladar.
ÿ
ÿ PLCÿ2
ÿ ÿ
Gustducin IP3
Codificação Neural no Sistema do Gosto
No sistema do paladar, a codificação neural refere-se à maneira como a identidade, a

concentração e o valor “hedônico” (agradável ou aversivo) dos sabores são representados no
padrão de potenciais de ação retransmitidos ao cérebro. Neurônios do
sistema gustativo (ou em qualquer outro sistema sensorial) pode ser especificamente “sintonizado”
para responder com uma mudança máxima na atividade elétrica a um único estímulo gustativo.
Acredita-se que tal sintonia dependa da especificidade no nível do receptor
células, bem como na manutenção de canais separados para a retransmissão deste
informação da periferia para o cérebro. Este tipo de esquema de codificação é
referido como um código de linha marcado, uma vez que as respostas em células específicas
presumivelmente correspondem a estímulos distintos. A expressão segregada do doce,
aminoácidos e receptores amargos em diferentes células gustativas (Figura 14.17) é consistente
com a codificação de linha marcada.
Os resultados de experimentos de genética molecular em camundongos são

consistentes com um código de linha marcado. O suporte inicial veio de estudos em que
os genes que especificam os receptores heteroméricos de doces e aminoácidos (T1R2
e T1R1) foram inativados em camundongos. Esses camundongos carecem de respostas
comportamentais a uma ampla gama de estímulos doces ou de aminoácidos,
dependendo do gene que foi inativado. Além disso, os registros da atividade elétrica nos
ramos relevantes dos nervos cranianos VII, IX ou X mostraram que os potenciais de
ação em resposta a estímulos doces ou de aminoácidos foram perdidos em paralelo
com a mutação genética e a mudança comportamental. Finalmente, esses déficits na
transdução e percepção permaneceram inalterados em uma ampla faixa de
concentrações, indicando que a especificidade molecular de cada receptor é bastante
rígida - os receptores restantes não podem responder, mesmo em altas concentrações
de estímulos doces ou de aminoácidos.
Essas observações sugerem que a transdução e percepção de doces e aminoácidos
dependem de linhas marcadas da periferia. O sabor amargo provou ser mais difícil de
analisar devido ao maior número de receptores amargos T2R. Para contornar esse
desafio, Charles Zuker, Nicholas Ryba e colegas aproveitaram os aspectos
compartilhados da sinalização intracelular para sabores doces, aminoácidos e amargos
(veja a Figura 14.16). Assim, se os genes para o canal TRPM5 ou PLCÿ2 são inativados,
as respostas comportamentais e fisiológicas aos estímulos doce, aminoácido e amargo
são abolidas enquanto a percepção salgada e azeda (e as respostas fisiológicas
relacionadas) permanecem (Fig. 14.17). Para avaliar se as células gustativas que
expressam a família de receptores T2R fornecem uma linha marcada para sabores
amargos, PLCÿ2 foi reexpresso seletivamente em células gustativas que expressam
T2R em um camundongo mutante PLCb2 . Assim, nesses camundongos, apenas as
células gustativas que normalmente expressam o subconjunto de células gustativas T2R
(que expressam a maioria dos receptores T2R em conjunto) podem agora traduzir sinais
gustativos. Se essas células fornecerem uma linha marcada para sabores amargos, os
camundongos “resgatados” (ou seja, aqueles que expressam PLCÿ2 em células T2R)
devem recuperar suas respostas perceptivas e fisiológicas ao sabor amargo, mas não
aos sabores doces ou de aminoácidos. Esse foi de fato o resultado do experimento –
respostas comportamentais e fisiológicas aos sabores amargos, mas não aos sabores
doces ou de aminoácidos, foram restauradas aos níveis normais (veja a Figura 14.17).
Evidentemente, a codificação do sabor para doce, aminoácido e amargo – conforme
julgado pela percepção do paladar e pela atividade neural relacionada nos nervos
periféricos – reflete linhas marcadas estabelecidas pela identidade das proteínas
receptoras do paladar e os subconjuntos de células gustativas que as expressam.
Essas observações apóiam a hipótese da linha rotulada para gostos primários; no
entanto, eles não fornecem uma descrição completa de como os gostos primários ou
complexos são representados em padrões de atividade neural em estações centrais do
sistema gustativo (por exemplo, o núcleo solitário, o tálamo ou o córtex insular). De fato,
pouco se sabe sobre a representação da informação do paladar no SNC, seja no nível
de registros de células individuais ou na representação de sabores em um conjunto de
neurônios em áreas relevantes do tronco cerebral, tálamo ou córtex.
Quimiorecepção trigeminal O
terceiro dos principais sistemas quimiossensoriais, o sistema quimiossensorial trigeminal,

consiste em neurônios nociceptivos polimodais e seus axônios no nervo trigêmeo (nervo
craniano V) e, em menor grau, neurônios nociceptivos cujos axônios correm no
glossofaríngeo e vago. nervos (IX e X) (ver Apêndice A). Esses neurônios e suas
terminações associadas são tipicamente
(UMA) (B) (C)
Doce (T1R2) Umami (T1R1) Amargo (T2Rs)
Lingual
epitélio
Gosto
Células
células
gustativas
(D) (E) (F)
10 12 –/–
TRPM5
1.2
10
8
8
6 Tipo selvagem Tipo selvagem 0,8
6
4 Tipo selvagem
4
0,4
–/– –/–
TRPM5 TRPM5
2 2
0 0 0,0
30 100 300 1000 3 10 30 100 0,01 0,1 1,0 10
Sacarose (mM) Glutamato (mM) Quinina (mM)
(G) (H) (EU)
10 12
–/–
1.2 PLCb2
8 10
Tipo selvagem
Tipo selvagem 8
6
0,8
T2R– 6
4 –/– resgate
T2R-resgate
PLCb2 4 –/–
PLCb2
0,4
2 T2R-resgate
2
Tipo selvagem
0 0 0,0
30 100 300 1000 3 10 30 100 0,01 0,1 1,0 Quinina 10
Sacarose (mM) Glutamato (mM) (mM)
ativado por produtos químicos classificados como irritantes, incluindo poluentes do ar (por exemplo,
dióxido de enxofre), amônia (sais aromáticos), etanol (licor), ácido acético (vinagre), dióxido de
carbono (em refrigerantes), mentol (em várias sensações de inalantes; ver Quadro A no Capítulo
9) e capsaicina (o composto em pimentas picantes que provoca a sensação de queimação
característica). Sensível a irritantes
Nociceptores polimodais alertam o organismo para substâncias químicas potencialmente nocivas.
estímulos que foram ingeridos, respirados ou entram em contato com o rosto,
e estão intimamente ligados ao sistema de dor trigeminal discutido no Capítulo 9.
Informações quimiossensoriais do trigêmeo da face, couro cabeludo, córnea e
membranas mucosas das cavidades oral e nasal é retransmitida através dos três
principais ramos sensoriais do nervo trigêmeo: o oftálmico, maxilar,
Figura 14.17 A especificidade na codificação do sabor periférico suporta a hipótese da linha

marcada. (A–C) Os receptores doce (A), aminoácido (B) e amargo (C) são expressos em diferentes
subconjuntos de células gustativas. (D–E) O gene para o canal TRPM5 pode ser inativado, ou
“nocauteado”, em camundongos (TRPM5 –/–) e as respostas comportamentais medidas com um
teste de preferência de sabor. O rato é apresentado com dois bicos de beber, um com água e outro
com um saborizante; as respostas comportamentais são medidas como a frequência de lamber dos
dois bicos. Para sabores agradáveis, como doce (sacarose; D) ou umami (glutamato; E), os
camundongos de controle lambem o bico com o saborizante com mais frequência, e concentrações
mais altas de saborizante levam a um aumento da resposta (linhas azuis). Em camundongos
TRPM5 ,–/–
essa
eliminada
resposta
emcomportamental
todas as concentrações
(ou seja, uma
(linhas
preferência
vermelhas).
pelo
(F)saborizante
Para um sabor
versus
aversivo
água) é
como o quinino amargo, os camundongos de controle preferem água. Essa resposta comportamental
– que é inicialmente baixa – diminui ainda mais com concentrações mais altas de quinina (linha azul).
A inativação do TRPM5 também elimina essa resposta comportamental, independentemente da

concentração do saborizante (linha vermelha). (G–I) Quando o gene PLCb2 é eliminado, a resposta
comportamental à (G) sacarose, (H) glutamato e (I) quinina é eliminada (linhas vermelhas).
Quando PLCb2 é reexpresso apenas em células gustativas que expressam T2R, as respostas
comportamentais à sacarose e ao glutamato não são recuperadas (linhas verdes pontilhadas em G
e H); no entanto, a resposta comportamental à quinina é restaurada aos níveis normais (compare as
linhas azul e verde pontilhada em I). (Depois de Zhang et al., 2003.)
e mandibular (Figura 14.18). O alvo central desses axônios aferentes é o componente

espinhal do núcleo trigêmeo, que retransmite essa informação para o núcleo ventral
posterior medial do tálamo e daí para o córtex sensorial somático e outras áreas
corticais que processam a irritação facial e a dor. Capítulo 9).
Muitos compostos classificados como irritantes também podem ser reconhecidos

Oftálmico
como odores ou sabores; no entanto, as concentrações de limiar para quimiorrecepção Mandibular nervo
trigeminal são muito mais altas do que aquelas para olfato ou paladar. Quando nervo
Etmóide
Gânglio
compostos potencialmente irritantes são apresentados a pessoas que perderam o nervo
trigeminal
olfato, os limiares perceptivos são aproximadamente 100 vezes maiores do que os (nariz)
de indivíduos normais que percebem os compostos como odores (Figura 14.19). Ciliar
Diferenças semelhantes ocorrem na identificação de produtos químicos como sabores nervos
em vez de irritantes. Assim, 0,1 M NaCl tem um sabor salgado, mas 1,0 M NaCl é (córnea)
Maxilar
percebido como irritante. Outro irritante comum é o etanol. Quando colocado na nervo
língua em temperaturas moderadas e altas concentrações – como ao beber vodka
“pura” – o etanol produz uma sensação de queimação.
Lingual
Uma variedade de respostas fisiológicas mediadas pelo sistema quimiosensorial nervo
do trigêmeo são desencadeadas pela exposição a irritantes. Estes incluem aumento (língua)
da salivação, vasodilatação, lacrimejamento, secreção nasal, sudorese, diminuição
da frequência respiratória e broncoconstrição. Considere, por exemplo, a experiência
que se segue à ingestão de capsaicina (ver Quadro A no Capítulo 9). Essas reações
geralmente são protetoras, pois diluem o estímulo (lacrimejamento, salivação,
sudorese) e evitam inalar ou ingerir mais.
Os receptores para irritantes estão principalmente nos ramos terminais dos Nervo alveolar
inferior (dentes)
neurônios nociceptivos polimodais, conforme descrito para os sistemas de dor e
temperatura no Capítulo 9. Embora esses receptores respondam a muitos dos
mesmos estímulos que os neurônios receptores olfativos (p. , provavelmente não são
Figura 14.18 Diagrama dos ramos do
ativados pelo mesmo mecanismo; por exemplo, os receptores acoplados à proteína nervo trigêmeo que inervam as
G para odorantes são encontrados apenas em neurônios receptores olfativos. cavidades oral, nasal e ocular. As
Com exceção da capsaicina e estímulos ácidos, ambos ativando canais iônicos estruturas quimiossensíveis inervadas
seletivos de cátions, pouco se sabe sobre os mecanismos de transdução de irritantes por cada ramo trigeminal estão indicadas
ou seu processamento central. entre parênteses.
Figura 14.19 Limiares perceptuais em 105

sujeitos anósmicos e normais para
produtos químicos orgânicos. Na anósmica, esses 104
produtos químicos são detectados apenas como irritantes
Anósmica
em concentrações relativamente altas (indicadas 103
aqui em partes por milhão, ppm); dentro
102
sujeitos normais, eles são detectados pela primeira vez
em concentrações muito mais baixas como odores.
101
Os números 1-8 representam o alifático
álcoois de metanol a 1-octanol.
100 Normal
Limiares perceptuais para três irritantes comuns
assuntos
adicionais - feniletil 10-1
álcool (PEA), piridina (Pyr) e mentol (Men)—são
mostrados na extrema direita. 10-2
(Depois de Commetto-Muniz e Caim,
1990.) 10-3
1 2 34 5 6 78
Comprimento da cadeia de carbono PEA Pyr Men
Resumo
Os sentidos químicos – olfato, paladar e o sistema quimiossensorial do trigêmeo – todos contribuem
para detectar moléculas solúveis ou transportadas pelo ar de uma variedade de
fontes. Humanos e outros mamíferos contam com essas informações para comportamentos
tão diversos quanto atração, evitação, reprodução, alimentação e evitar
circunstâncias potencialmente perigosas. Neurônios receptores no olfato
o epitélio transduz estímulos químicos em atividade neuronal por meio da estimulação de receptores
ligados à proteína G; essa interação leva a níveis elevados de
mensageiros secundários como o AMPc, que por sua vez abrem canais seletivos de cátions. Esses
eventos geram potenciais receptores na membrana do neurônio receptor olfativo e, por fim, potenciais
de ação nos axônios aferentes do neurônio.
essas células. As células receptoras de sabor, em contraste, usam uma variedade de mecanismos para
transdução de estímulos químicos. Estes incluem canais iônicos que são diretamente
ativado por sais e aminoácidos, e receptores ligados à proteína G que ativam segundos mensageiros.
Tanto para o olfato quanto para o paladar, o espaço e o tempo
padrões de potenciais de ação fornecem informações sobre a identidade e
intensidade dos estímulos químicos. O sistema quimiossensorial do trigêmeo responde
a irritantes por meio de mecanismos menos conhecidos. Cada um de
os aproximadamente 10.000 odores que os humanos reconhecem (e um número indeterminado de
sabores e moléculas irritantes) é evidentemente codificado pelo
atividade de uma população distinta de células receptoras no nariz, língua e
cavidade. Olfato, paladar e quimiossensação trigeminal são todos retransmitidos por vias específicas
no sistema nervoso central. Neurônios receptores no sistema olfativo projetam-se diretamente para o
bulbo olfativo. No sistema gustativo, a informação é retransmitida centralmente pelas células
ganglionares sensoriais cranianas para as células solitárias.
núcleo no tronco cerebral. No sistema quimiossensorial trigeminal, a informação é retransmitida por
meio de projeções de células ganglionares trigeminal para o nervo trigêmeo espinhal.
núcleo no tronco cerebral. Cada uma dessas estruturas projeta, por sua vez, para muitos
locais no cérebro que processam a informação quimiossensorial de maneiras que dão
dar origem a alguns dos prazeres mais sublimes que os humanos experimentam.
Leitura Adicional Documentos Originais Importantes NELSON, G. E 6 OUTROS. (2002) Um receptor de

sabor de aminoácidos. Natureza 416: 199-202.
ADLER, E., MA HOON, KL MUELLER, J.
Avaliações
CHRANDRACHEKAR, NJP RYBA E CS ROLLS, ET E LL BAYLIS (1994) Convergência gustativa,
BUCK, LB (2000) A arquitetura molecular da detecção ZUCKER (2000) Uma nova família de receptores olfativa e visual dentro do córtex orbitofrontal primata.
de odor e feromônio em mamíferos. gustativos de mamíferos. Célula 100: 693-702. J. Neurosci. 14: 5437-5452.
Célula 100: 611-618.
ASTIC, L. E D. SAUCIER (1986) Análise da organização
ERICKSON, RP (1985) Definições: Uma questão de topográfica das projeções do epitélio olfativo no rato. SCHIFFMAN, SS, E. LOCKHEAD E FW MAES (1983)
gosto. No Gosto, Olfato e Sistema Nervoso Central. DW Res. Cérebro. Amiloride reduz a intensidade do sabor de sais e
Pfaff (ed.). Nova York: Rockefeller University Press, p. Touro. 16(4): 455–462. adoçantes. Proc. Nacional Acad. Sci.
129. EUA 80: 6136–6140.
AVANET, P. E B. LINDEMANN (1988) Correntes de
HERNESS, MS E TA GILBERTSON (1999) sódio bloqueáveis por amilorida em células receptoras VASSAR, R., SK CHAO, R. SITCHERAN, JM
Mecanismos celulares de transdução do paladar. de sabor isoladas. J. Membro. Biol. 105: 245-255. NUNEZ, LB VOSSHALL E R. AXEL (1994)
Anu. Rev. Fisiol. 61: 873-900. Organização topográfica das projeções sensoriais para
BUCK, L. E R. AXEL (1991) Uma nova família de
HILDEBRAND, JG E GM PASTOR (1997) o bulbo olfativo. Célula 79: 981-991.
múltiplos genes pode codificar receptores odorantes:
Mecanismos de discriminação olfativa: evidências Uma base molecular para reconhecimento de odor. WONG, GT, KS GANNON E RF MAR GOLSKEE
convergentes para princípios comuns entre os filos. Célula 65: 175–187. (1996) Transdução de gosto amargo e doce por
Anu. Rev. Neurosci. 20: 595-631. gustducin. Natureza 381: 796-800.
CATERINA, MJ E 8 OUTROS (2000) Nocicepção
prejudicada e sensação de dor em camundongos sem ZHANG, Y. E 7 OUTROS. (2003) Codificação dos
KRUGER, L. E PW MANTYH (1989) Gustatório e o receptor de capsaicina. Ciência 288: 306-313. sabores doce, amargo e umami: Diferentes células
sistemas quimiossensoriais relacionados. Em Handbook CHAUDHARI, N., AM LANDIN E SD ROPER (2000) receptoras compartilhando caminhos de sinalização
of Chemical Neuroanatomy, Vol. 7, Sistemas Integrados semelhantes. Célula 112: 293-301.
Uma variante do receptor de glutamato metabotrópico
do SNC, Parte II. A. Björk land, T. Hökfelt e LW Swanson
funciona como um receptor de sabor. Neurociência da ZHAO, GQ E 6 OUTROS (2003) Os receptores para o
(eds.). Natureza. 3: 113-119. doce e o gosto umami dos mamíferos.
Nova York: Elsevier Science, pp. 323-410. Célula 115: 255–266.
GRAZIADEI, PPC E GA MONTI-GRAZIADEI (1980)
LAURENT, G. (1999) Uma perspectiva sistêmica sobre
Neurogênese e regeneração de neurônios no sistema Livros
a codificação olfativa precoce. Ciência 286: 723-728.
olfativo de mamíferos. III. Surdez e reinervação do
LINDEMANN, B. (1996) Recepção do gosto. Fisiol. bulbo olfatório após secção do fila olfactoria em rato. J. BARLOW, HB E JD MOLLON (1989) Os Sentidos.
Rev. 76: 719-766. Neurocitol. 9: 145-162. Cambridge: Cambridge University Press, Capítulos 17–
19.
MENINI, A. (1999) Sinalização e regulação de cálcio
em neurônios olfativos. atual Opinião Neurobiol. 9: KAY, LM E G. LAURENT (2000) Modulação dependente DOTY, RL (ED.) (1995) Handbook of Olfaction and
419-426. Gustation. Nova York: Marcel Dekker.
de odor e contexto da atividade das células mitrais em
YAMAMOTO, T., T. NAGAI, T. SHIMURA E Y. ratos em comportamento. Neurociência da Natureza. 2: FARBMAN, AI (1992) Biologia Celular do Olfato.
1003-1009. Nova York: Cambridge University Press.
YASOSHIMA (1998) Papéis dos mediadores químicos
no sistema gustativo. Jpn. J. Pharmacol. 76: 325-348. MALNIC, B., J. HIRONO, T. SATO E LB BUCK (1999) GETCHELL, TV, LM BARTOSHUK, RL DOTY E JB
Códigos de receptores combinatórios para odores. SNOW, JR. (1991) Cheiro e Gosto em Saúde e Doença.
Célula 96: 713-723. Nova York: Raven Press.
ZUTALL, F. E T. LEINDERS-ZUTALL (2000) A base
celular e molecular da adaptação do odor. Química MOMBAERTS, P. E 7 OUTROS (1996) Visualizando SIMON, SA E SD ROPER (1993) Mecanismos de
Sentidos 25: 473-481. um mapa sensorial olfativo. Célula 87: 675-686. Transdução do Gosto. Boca Raton, Flórida:
Imprensa CRC.
NELSON, G., MA HOON, J. CHANDRASHEKAR, Y.
ZHANG, NJP RYBA E CS ZUKER (2001)
Receptores de sabor doce de mamíferos. Célula 106:
381–390.
Movimento e seu controle central

III
Capítulo 15
Motor Inferior
Circuitos Neurônios
Visão geral
e Controle Motor
A contração do músculo esquelético (estriado) é iniciada por neurônios motores “inferiores”
na medula espinhal e no tronco cerebral. Os corpos celulares dos neurônios inferiores estão
localizados no corno ventral da substância cinzenta da medula espinhal e nos núcleos
motores dos nervos cranianos no tronco encefálico. Esses neurônios (também chamados
de neurônios motores ÿ) enviam axônios diretamente para os músculos esqueléticos através
das raízes ventrais e nervos periféricos espinhais, ou via nervos cranianos no caso dos
núcleos do tronco cerebral. Os padrões espaciais e temporais de ativação dos neurônios
motores inferiores são determinados principalmente por circuitos locais localizados na
medula espinhal e no tronco cerebral. As vias descendentes dos centros superiores
compreendem os axônios dos neurônios motores “superiores” e modulam a atividade dos
neurônios motores inferiores, influenciando esse circuito local. Os corpos celulares dos
neurônios motores superiores estão localizados no córtex ou nos centros do tronco cerebral,
como o núcleo vestibular, o colículo superior e a formação reticular.
Os axônios dos neurônios motores superiores normalmente entram em contato com os
neurônios do circuito local no tronco encefálico e na medula espinhal, que, por meio de
axônios relativamente curtos, entram em contato com as combinações apropriadas de
neurônios motores inferiores. Os neurônios do circuito local também recebem estímulos
diretos dos neurônios sensoriais, mediando importantes reflexos sensório-motores que
operam no tronco encefálico e na medula espinhal. Os neurônios motores inferiores,
portanto, são a via final comum para a transmissão de informações neurais de uma
variedade de fontes para os músculos esqueléticos.
Centros Neurais Responsáveis pelo Movimento

Os circuitos neurais responsáveis pelo controle do movimento podem ser divididos em
quatro subsistemas distintos, mas altamente interativos, cada um com uma contribuição
única para o controle motor (Figura 15.1). O primeiro desses subsistemas é o circuito local
dentro da substância cinzenta da medula espinhal e o circuito análogo no tronco encefálico.
As células relevantes incluem os neurônios motores inferiores (que enviam seus axônios
para fora do tronco encefálico e da medula espinhal para inervar os músculos esqueléticos
da cabeça e do corpo, respectivamente) e os neurônios do circuito local (que são a
principal fonte de entrada sináptica para os neurônios inferiores ). neurônios motores).
Todos os comandos de movimento, sejam reflexos ou voluntários, são, em última análise,
transmitidos aos músculos pela atividade dos neurônios motores inferiores; assim, esses
neurônios constituem, nas palavras do grande neurofisiologista britânico Charles Sherrington,
o “caminho final comum” para o movimento. Os neurônios do circuito local recebem entradas
sensoriais, bem como projeções descendentes dos centros superiores. Assim, os circuitos
que eles formam fornecem grande parte da coordenação entre os diferentes grupos
musculares que é
371
372 Capítulo Quinze
Figura 15.1 Organização geral de SISTEMAS DESCENDENTES

estruturas neurais envolvidas no controle
Neurônios Motores Superiores
de movimento. Quatro sistemas - locais
medula espinhal e circuitos do tronco cerebral, Cortex Motor GÂNGLIOS BASAIS
vias modulatórias descendentes, o Planejar, iniciar e dirigir movimentos Fechando a iniciação adequada
cerebelo e os gânglios da base – voluntários de movimento
fazem contribuições essenciais e distintas
para o controle motor. Centros de tronco cerebral CEREBELO
Movimentos básicos e controle
Motor sensorial
postural coordenação
Neurônios do circuito local

Conjuntos de neurônios motores
Integração do neurônio
Neurônios motores inferiores
motor inferior
MEDULA ESPINAL E
CIRCUITOS DE TEMA CEREBRAL
Entradas sensoriais MÚSCULOS ESQUELÉTICOS
essencial para o movimento organizado. Mesmo depois que a medula espinhal é desconectada
do cérebro em um animal experimental, como um gato, a estimulação apropriada dos circuitos
espinhais locais provoca um membro involuntário, mas altamente coordenado.
movimentos que lembram a caminhada.
O segundo subsistema motor consiste nos neurônios motores superiores ,
corpos celulares estão no tronco cerebral ou córtex cerebral e cujos axônios descem
fazer sinapse com os neurônios do circuito local ou, mais raramente, com os neurônios
neurônios motores diretamente. As vias do neurônio motor superior que surgem no
córtex são essenciais para o início de movimentos voluntários e para sequências espaço-
temporais complexas de movimentos habilidosos. Em particular, projeções descendentes de
áreas corticais no lobo frontal, incluindo as de Brodmann
área 4 (o córtex motor primário), a parte lateral da área 6 (o córtex pré-motor lateral) e a
parte medial da área 6 (o córtex pré-motor medial)
são essenciais para planejar, iniciar e dirigir sequências de ações voluntárias.
movimentos. Os neurônios motores superiores originados no tronco cerebral são responsáveis
pela regulação do tônus muscular e pela orientação dos olhos, cabeça e corpo.
em relação às informações sensoriais vestibulares, somáticas, auditivas e visuais.
Suas contribuições são, portanto, críticas para os movimentos básicos de navegação, e
para o controle da postura.
O terceiro e quarto subsistemas são circuitos complexos com caminhos de saída que não
têm acesso direto aos neurônios do circuito local ou ao
neurônios motores inferiores; em vez disso, eles controlam o movimento regulando a
atividade dos neurônios motores superiores. O terceiro e maior desses subsistemas, o
cerebelo, está localizado na superfície dorsal da ponte (ver Capítulo 1). O cerebelo atua
através de suas vias eferentes para os neurônios motores superiores como um servomecanismo,
detectando a diferença ou “erro motor”.
entre um movimento pretendido e o movimento realmente executado (ver
Capítulo 19). O cerebelo usa essa informação sobre discrepâncias para
Circuitos do Neurônio Motor Inferior e Controle Motor 373
mediar reduções em tempo real e a longo prazo nesses erros motores (sendo o último uma
forma de aprendizado motor). Como se poderia esperar deste relato, pacientes com lesão
cerebelar exibem erros persistentes de movimento. O quarto subsistema, embutido nas
profundezas do prosencéfalo, consiste em um grupo de estruturas chamadas coletivamente de
gânglios da base (ver Capítulo 1). Os gânglios da base suprimem movimentos indesejados e
preparam (ou “primem”) os circuitos dos neurônios motores superiores para o início dos
movimentos.
Os problemas associados aos distúrbios dos gânglios da base, como a doença de Parkinson e
a doença de Huntington, atestam a importância desse complexo no início dos movimentos
voluntários (ver Capítulo 17).
Apesar de muito esforço, a sequência de eventos que leva do pensamento volitivo ao
movimento ainda é pouco compreendida. A imagem é mais clara, no entanto, no nível de
controle dos próprios músculos. Portanto, faz sentido começar um relato do comportamento
motor considerando as relações anatômicas e fisiológicas entre os neurônios motores inferiores
e as fibras musculares que eles inervam.
Relações Neurônio Motor-Músculo

Ao injetar grupos musculares individuais com marcadores visíveis que são transportados pelos
axônios dos neurônios motores inferiores de volta aos seus corpos celulares, os neurônios
motores inferiores que inervam cada um dos músculos esqueléticos do corpo podem ser vistos
em cortes histológicos dos cornos ventrais do medula espinhal. Cada neurônio motor inferior
inerva fibras musculares dentro de um único músculo, e todos os neurônios motores que
inervam um único músculo (chamado pool de neurônios motores para esse músculo) são
agrupados em aglomerados em forma de bastonete que correm paralelamente ao longo eixo da
medula para um ou mais segmentos da medula espinhal (Figura 15.2).
Uma relação ordenada entre a localização dos conjuntos de neurônios motores e os

músculos que eles inervam é evidente tanto ao longo do comprimento da medula espinhal
quanto ao longo da dimensão mediolateral da medula, um arranjo que, de fato, fornece um
mapa espacial da musculatura do corpo. Por exemplo, os conjuntos de neurônios motores que
inervam o braço estão localizados na dilatação cervical da medula e os que inervam a perna na
dilatação lombar (ver Capítulo 1). O mapeamento, ou topografia, de pools de neurônios motores
na dimensão mediolateral pode ser apreciado em um corte transversal através do alargamento
cervical (o nível ilustrado na Figura 15.3). Assim, os neurônios que inervam a musculatura axial
(isto é, os músculos posturais do tronco) estão localizados medialmente na medula. Lateralmente
a esses grupos de células estão os conjuntos de neurônios motores que inervam os músculos
localizados progressivamente mais lateralmente no corpo. Neurônios que inervam os músculos
dos ombros (ou pelve, se olharmos para uma seção semelhante na ampliação lombar; veja a
Figura 15.2) são o próximo grupo mais lateral, enquanto aqueles que inervam os músculos
proximais do braço (ou perna) estão localizados lateralmente a estes. As piscinas de neurônios
motores que inervam as partes distais das extremidades, os dedos das mãos ou dos pés, situam-
se mais distantes da linha média. Essa organização espacial fornece pistas sobre as funções
das vias descendentes do neurônio motor superior descritas no capítulo seguinte; algumas
dessas vias terminam principalmente na região medial da medula espinhal, que está relacionada
aos músculos posturais, enquanto outras terminam mais lateralmente, onde têm acesso aos
neurônios motores inferiores que controlam os movimentos das partes distais dos membros,
como como, os dedos dos pés e os dedos.
Dois tipos de neurônio motor inferior são encontrados nesses pools neuronais.
Neurônios motores g pequenos inervam fibras musculares especializadas que, em combinação
(UMA) (B) (C)
Injeção de gastrocnêmio Injeção

medial de sóleo
Chifre
dorsal
L7
S1
Corno Motor inferior

ventral neurônios
Figura 15.2 Organização dos neurônios

motores inferiores no corno ventral da medula
espinhal demonstrada pela marcação de
seus corpos celulares após a injeção de um
marcador retrógrado em músculos individuais.
Neurônios foram identificados pela colocação
de um traçador retrógrado no trocnêmio
gástrico medial ou músculo sóleo do gato.
(A) Corte através do nível lombar da medula
espinhal mostrando a distribuição dos corpos
celulares marcados. Neurônios motores inferiores
formam grupos distintos (conjuntos motores) no
corno ventral. Seções transversais da medula com as fibras nervosas que os inervam, são na verdade receptores sensoriais chamados
espinhal (B) e uma reconstrução vista da fusos musculares (ver Capítulo 8). Os fusos musculares estão embutidos dentro de
superfície dorsal (C) ilustram a distribuição dos
cápsulas de tecido conjuntivo no músculo e são, portanto, referidos como fibras
neurônios motores que inervam os músculos
musculares intrafusais (fusal significa capsular). As fibras musculares intrafusais
esqueléticos individuais em ambos os eixos da
também são inervadas por axônios sensoriais que enviam informações ao cérebro e à
medula. A forma cilíndrica e a distribuição distinta
das diferentes piscinas são especialmente medula espinhal sobre o comprimento e a tensão do músculo. A função dos neurônios
evidentes na vista dorsal do cordão reconstruído.
motores ÿ é regular essa entrada sensorial ajustando as fibras musculares intrafusais a
As linhas tracejadas em (C) representam um comprimento apropriado (veja a próxima seção). O segundo tipo de neurônio motor
segmentos individuais da medula espinhal lombar inferior, chamado de neurônios motores, inerva as fibras musculares extrafusais, que
e sacral. são as fibras musculares estriadas que realmente geram as forças necessárias para a
(Depois de Burke et al., 1977.) postura e o movimento.
Embora a discussão a seguir se concentre nos neurônios motores inferiores da
medula espinhal, conjuntos comparáveis de neurônios motores responsáveis pelo
controle dos músculos da cabeça e do pescoço estão localizados no tronco encefálico.
Os últimos neurônios estão distribuídos nos oito núcleos motores dos nervos cranianos
na medula, ponte e mesencéfalo (ver Apêndice A). De maneira um tanto confusa, mas
bastante apropriada, esses neurônios motores no tronco cerebral também são
chamados de neurônios motores inferiores.
Figura 15.3 Organização somatotópica dos

neurônios motores inferiores em um corte
transversal do corno ventral no nível cervical
da medula espinhal. Os neurônios motores
que inervam a musculatura axial estão
localizados medialmente, enquanto os que
inervam a musculatura distal estão localizados
mais lateralmente.
Músculos
Proximal Distal
Músculos
proximais _ distais dos
músculos
A Unidade Motora
A maioria das fibras musculares esqueléticas extrafusais maduras em mamíferos são
inervadas por apenas um único neurônio motor ÿ. Uma vez que há muito mais fibras
musculares do que neurônios motores, os axônios motores individuais se ramificam dentro
dos músculos para fazer sinapse em muitas fibras diferentes que são tipicamente distribuídas
por uma área relativamente ampla dentro do músculo, presumivelmente para garantir que a
força contrátil da unidade motora seja espalhada. uniformemente (Figura 15.4). Além disso,
esse arranjo reduz a chance de que danos a um ou alguns neurônios motores ÿ alterem
significativamente a ação de um músculo. Porque um potencial de ação gerado por um
(UMA) (B)
Neurônio motor
na medula espinhal
Figura 15.4 A unidade do motor. (A)

Diagrama mostrando um neurônio motor
inferior na medula espinhal e o curso de seu
axônio até o músculo alvo. (B) Cada neurônio
motor faz sinapse com múltiplas fibras dentro
do músculo. O neurônio motor e as fibras que
ele contata definem a unidade motora. O
corte transversal através do músculo mostra
a distribuição relativamente difusa das fibras
musculares (pontos vermelhos) em contato
com o neurônio motor.
Fibras musculares inervadas

por um único neurônio motor
O neurônio motor normalmente leva ao limiar todas as fibras musculares com as quais entra em contato,
um único neurônio motor ÿ e suas fibras musculares associadas juntas constituem a menor unidade de
força que pode ser ativada para produzir movimento.
Sherrington foi novamente o primeiro a reconhecer essa relação fundamental
entre um neurônio motor ÿ e as fibras musculares que ele inerva, para as quais ele
cunhou o termo unidade motora.
Ambas as unidades motoras e os próprios neurônios motores ÿ variam em tamanho. Pequena

Os neurônios motores ÿ inervam relativamente poucas fibras musculares e formam
unidades que geram pequenas forças, enquanto grandes neurônios motores inervam
unidades motoras maiores e mais potentes. As unidades motoras também diferem nos tipos de
fibras musculares que inervam. Na maioria dos músculos esqueléticos, o menor
unidades motoras compreendem pequenas fibras musculares “vermelhas” que se contraem lentamente e
gerar forças relativamente pequenas; mas, devido ao seu rico conteúdo de mioglobina,
mitocôndrias abundantes e leitos capilares ricos, essas pequenas fibras vermelhas são
resistentes à fadiga (essas unidades também são inervadas por ÿ
neurônios motores). Essas pequenas unidades são chamadas de unidades motoras lentas (S) e são
especialmente importante para atividades que requerem contração muscular sustentada, como a
manutenção de uma postura ereta. Neurônios motores ÿ maiores
inervam fibras musculares maiores e pálidas que geram mais força; no entanto, estes
As fibras têm mitocôndrias esparsas e, portanto, são facilmente fatigadas. Esses
são chamadas de unidades motoras de fadiga rápida (FF) e são especialmente importantes
para esforços breves que exijam grandes forças, como correr ou pular. UMA
Figura 15.5 Comparação da força terceira classe de unidades motoras tem propriedades que se situam entre as das outras
e fatigabilidade dos três diferentes dois. Estas unidades motoras rápidas e resistentes à fadiga (FR) são de tamanho intermediário
tipos de unidades motoras. Em cada caso, o e não são tão rápidos quanto as unidades FF. Eles geram cerca de duas vezes a força de um
resposta reflete a estimulação de um único
unidade de motor lento e, como o nome indica, são substancialmente mais resistentes a
neurônio motor. (A) Mudança no músculo
fadiga (Figura 15.5).
tensão em resposta a um único motor
Essas distinções entre os diferentes tipos de unidades motoras indicam como o
potencial de ação do neurônio. (B) Tensão em
resposta à estimulação repetitiva dos sistema nervoso produz movimentos apropriados para diferentes circunstâncias. Na maioria dos
músculos, unidades motoras pequenas e lentas têm limiares mais baixos para
neurônios motores. (C) Resposta a
estimulação repetida em um nível que ativação do que as unidades maiores e são tonicamente ativas durante os atos motores
evoca a tensão máxima. A ordenada que exigem esforço sustentado (em pé, por exemplo). Os limites para o
representa a força gerada por cada unidades motoras grandes e rápidas são alcançadas apenas quando movimentos rápidos que exigem
estímulo. Observe a notável diferença grande força são feitas, como saltar. As distinções funcionais entre
taxas de fadiga. (Depois de Burke et al., 1974.)
(UMA) (B) (C)

60 100
50
Fatigável rápido Fatigável rápido
Fatigável rápido
40 0
100 Resistente à fadiga rápida

gramas
força
de
30
Porcentagem
máxima
força
de
20 Resistente
Resistente
à fadiga rápida 0
à fadiga rápida
Lento
100
10
Lento
Lento
0
0
0 50 100 150 200 250 300 0 500 1000 1500 0 2 4 6 60
Tempo (ms) Tempo (ms) Tempo (min)
as várias classes de unidades motoras também explicam algumas diferenças estruturais

entre os grupos musculares. Por exemplo, uma unidade motora no sóleo (um músculo
importante para a postura que compreende principalmente unidades pequenas e lentas) tem uma
razão média de inervação de 180 fibras musculares para cada neurônio motor. Em contraste,
o gastrocnêmio, um músculo que compreende unidades pequenas e maiores, tem
uma razão de inervação de ~ 1.000-2.000 fibras musculares por neurônio motor, e pode
gerar forças necessárias para mudanças repentinas na posição do corpo. Mais sutil
variações estão presentes em atletas em diferentes regimes de treinamento. Assim, biópsias
musculares mostram que os velocistas têm uma proporção maior de músculos poderosos, mas
fatigando rapidamente as fibras pálidas nos músculos das pernas do que os maratonistas. Outro
as diferenças estão relacionadas às funções altamente especializadas de músculos específicos.
Por exemplo, os olhos requerem movimentos rápidos e precisos, mas pouco
força; em consequência, as unidades motoras dos músculos extraoculares são extremamente
pequenos (com uma taxa de inervação média de apenas 3!) e têm uma proporção muito alta de
fibras musculares capazes de se contrair com velocidade máxima.
A Regulação da Força Muscular

Aumentar ou diminuir o número de unidades motoras ativas a qualquer momento
altera a quantidade de força produzida por um músculo. Na década de 1960, Elwood
Henneman e seus colegas da Harvard Medical School descobriram que aumentos progressivos
na tensão muscular podem ser produzidos por
aumentando a atividade dos axônios que fornecem entrada para o conjunto relevante de
neurônios motores inferiores. Este aumento gradual da tensão resulta da
recrutamento de unidades motoras em uma ordem fixa de acordo com seu tamanho. Ao estimular
os nervos sensoriais ou as vias motoras superiores que se projetam para um
conjunto de neurônios motores ao medir as mudanças de tensão no músculo, Henneman
descobriu que em animais experimentais apenas as menores unidades motoras em
o pool são ativados por estimulação sináptica fraca. Quando a entrada sináptica
aumenta, unidades motoras progressivamente maiores que geram forças maiores são
recrutado: À medida que a atividade sináptica que conduz um pool de neurônios motores aumenta,
As unidades S de baixo limiar são recrutadas primeiro, depois as unidades FR e, finalmente, no
níveis mais altos de atividade, as unidades FF. Desde esses experimentos originais, evidências
para o recrutamento ordenado de unidades motoras foram encontradas em uma variedade de
movimentos voluntários e reflexos. Como resultado, essa relação sistemática passou a ser
conhecida como o princípio do tamanho.
Uma ilustração de como o princípio do tamanho funciona para as unidades motoras de
o músculo gastrocnêmio medial no gato é mostrado na Figura 15.6. Quando
o animal está parado quieto, a força medida diretamente do músculo
tendão é apenas uma pequena fração (cerca de 5%) da força total que o músculo
pode gerar. A força é fornecida pelas unidades motoras S, que compõem
cerca de 25% das unidades motoras neste músculo. Quando o gato começa a andar,
forças maiores são necessárias: atividades locomotoras que variam de caminhada lenta a corrida
rápida requerem até 25% da capacidade total de força do músculo.
Essa necessidade adicional é atendida pelo recrutamento de unidades FR. Apenas movimentos
como o galope e o salto, que são realizados com pouca frequência e por
períodos curtos, exigem a potência total do músculo; tais demandas são atendidas
pelo recrutamento das unidades FF. Assim, o princípio do tamanho fornece uma simples
solução para o problema da graduação da força muscular: A combinação de
unidades ativadas por tal recrutamento ordenado combinam de maneira ideal as propriedades
fisiológicas de diferentes tipos de unidades motoras com a gama de forças
necessários para realizar diferentes tarefas motoras.
A frequência dos potenciais de ação gerados pelos neurônios motores também
contribui para a regulação da tensão muscular. O aumento da força que
Figura 15.6 O recrutamento de motor 100
neurônios no músculo gastrocnêmio medial

do gato sob diferentes
condições. Unidades de motor lento (S) 80
fornecem a tensão necessária para ficar em pé. Pular

As unidades rápidas resistentes à fadiga (FR) fornecem
Velozes
a força adicional necessária para andar 60
fatigável
e correndo. Unidades fatigáveis rápidas (FF)
são recrutados para os mais árduos
Porcentagem
máxima
força
de
atividades, como saltar. (Depois de

40 Galope
Walmsley et al., 1978.)
Corre
20 Velozes
resistente
Andar à fadiga
Suporte Lento
0
0 25 50 75 100
Porcentagem do pool de neurônios motores recrutados
ocorre com o aumento da taxa de disparo reflete a soma de sucessivos músculos

contrações: As fibras musculares são ativadas pelo próximo potencial de ação
antes de terem tempo para relaxar completamente, e as forças geradas por
as contrações que se sobrepõem temporalmente são somadas (Figura 15.7). As menores
taxas de disparo durante um movimento voluntário são da ordem de 8 por segundo (Figura
15.8). À medida que a taxa de disparo de unidades individuais aumenta para um máximo
Figura 15.7 O efeito da estimulação de cerca de 20-25 por segundo no músculo que está sendo estudado aqui, a quantidade de
taxa de tensão muscular. (A) Em baixas força produzida aumenta. Nas taxas de disparo mais altas, as fibras musculares individuais
frequências de estimulação, cada ação
estão em um estado de “tétano fundido” – isto é, a tensão produzida em
potencial no neurônio motor resulta em
as unidades motoras não têm mais picos e vales que correspondem às contrações individuais
uma única contração do músculo relacionado
evocadas pelos potenciais de ação do neurônio motor. Abaixo do normal
fibras. (B) Em frequências mais altas, o
condições, a taxa máxima de disparo dos neurônios motores é menor do que aquela
contrações somam para produzir uma força maior
do que o produzido por contrações simples. necessário para tétano fundido (ver Figura 15.8). No entanto, o disparo assíncrono de
(C) Em uma frequência ainda maior de diferentes neurônios motores inferiores fornece um nível constante de entrada para o
estimulação, a força produzida é maior, mas músculo, que causa a contração de um número relativamente constante de
espasmos individuais ainda são aparentes. unidades motoras e calcula a média das mudanças na tensão devido às contrações e
Essa resposta é chamada de não fundida relaxamentos de unidades motoras individuais. Tudo isso permite que os movimentos
tétano. (D) Nas taxas mais altas de resultantes sejam executados sem problemas.
ativação do neurônio motor, individual
as contrações musculares não são mais aparentes
(uma condição chamada tétano fundido).
(UMA) (B) (C) (D)
Contrações musculares únicas (5 Hz) Soma temporal (20 Hz) Tétano não fundido (80 Hz) Tétano fundido (100 Hz)
Força
24 Figura 15.8 Unidades motoras registradas

transcutaneamente em um músculo da
mão humana à medida que a quantidade de
20
força voluntária produzida é progressivamente
aumentou. Unidades motoras (representadas por
16 as linhas entre os pontos) são inicialmente
recrutado em baixa frequência de disparo (8
12 Hz); a taxa de disparo para cada unidade

aumenta à medida que o sujeito gera mais
e mais força. (Depois de Monstro e
8 Chan, 1977.)
4
1 5 10 50 100 1000 500
Força voluntária (gramas)
O circuito da medula espinhal subjacente aos reflexos de estiramento

muscular O circuito local dentro da medula espinhal medeia uma série de
ações reflexas motoras. O mais simples desses arcos reflexos envolve uma
resposta ao estiramento muscular, que fornece feedback excitatório direto ao
neurônios motores que inervam o músculo que foi alongado (Figura 15.9).
Como já mencionado, o sinal sensorial para o reflexo de estiramento se origina na
fusos musculares, os receptores sensoriais embutidos na maioria dos músculos (ver
a seção anterior e o Capítulo 8). Os fusos compreendem 8-10
fibras dispostas em paralelo com as fibras extrafusais que compõem a maior parte do
o músculo (Figura 15.9A). Fibras sensoriais de grande diâmetro, chamadas de aferentes Ia,
são enrolados em torno da parte central do fuso. Esses aferentes são os
maiores axônios nos nervos periféricos e, uma vez que a condução do potencial de ação
velocidade é uma função direta do diâmetro do axônio (ver Capítulos 2 e 3), eles
mediam ajustes reflexos muito rápidos quando o músculo é alongado. o
estiramento imposto ao músculo deforma as fibras musculares intrafusais, que em
por sua vez, iniciam os potenciais de ação ativando canais iônicos mecanicamente controlados
nos axônios aferentes enrolados ao redor do fuso. A projeção central
ramo do neurônio sensorial forma conexões excitatórias monossinápticas
com os neurônios motores ÿ no corno ventral da medula espinhal que inervam
o mesmo músculo (homônimo) e, via neurônios do circuito local, forma
conexões inibitórias com os neurônios motores ÿ de músculos antagonistas (heterônimos).
Este arranjo é um exemplo do que é chamado de recíproca
inervação e resulta em contração rápida do músculo alongado e relaxamento simultâneo do
músculo antagonista. Tudo isso leva a especialmente
respostas rápidas e eficientes a mudanças no comprimento ou tensão no músculo
(Figura 15.9B). A via excitatória de um fuso para os neurônios motores ÿ
inervar o mesmo músculo é incomum por ser um reflexo monossináptico; dentro
Na maioria dos casos, os neurônios sensoriais da periferia não entram em contato com a parte inferior
neurônio motor diretamente, mas exercem seus efeitos através dos neurônios do circuito local.
Esse arco reflexo monossináptico é chamado de “estiramento”,
“tendão profundo” ou reflexo “miotático”, e é a base do joelho, tornozelo,
respostas da mandíbula, bíceps ou tríceps testadas em um exame neurológico de rotina.
A batida do martelo reflexo no tendão estica o músculo e, portanto, excita uma descarga
aferente de atividade nos axônios sensoriais Ia que inervam os fusos musculares. A descarga
aferente é retransmitida para os neurônios motores ÿ no tronco encefálico ou na medula
espinhal, e uma descarga eferente retorna ao
músculo (ver Figura 1.5). Como os músculos estão sempre sob algum grau de
(A) Fuso muscular (B)
ÿ Motor
neurônio
ÿ Motor
neurônio Ia sensorial
neurônio
Fuso muscular
ÿ Motor
neurônio Músculo homônimo
Sinérgico
Eixo
aferente Antagonista
(Ia neurônio
sensorial)
Cápsula Alongamento
em torno do fuso passivo
(C)
Facilitação e Perturbação
inibição (adição de
descendente líquido ao vidro)
Força Mudança
necessária de
para segurar comprimento
o vidro da fibra muscular

ÿ Motor
Músculo
neurônio Carregar ÿ
Inibido
Aumentar a descarga Resistência

aferente do fuso
Receptor de fuso
Figura 15.9 Circuito do reflexo de estiramento. (A) Diagrama do fuso muscular, o receptor
sensorial que inicia o reflexo de estiramento. (B) O alongamento de um fuso muscular leva ao
aumento da atividade nos aferentes Ia e um aumento na atividade dos neurônios motores ÿ que
inervam o mesmo músculo. Os aferentes Ia também excitam os neurônios motores que inervam
os músculos sinérgicos e inibem os neurônios motores que inervam os antagonistas (veja também
a Figura 1.5). (C) O reflexo de estiramento funciona como uma alça de retroalimentação negativa
para regular o comprimento do músculo.
estiramento, este circuito reflexo é normalmente responsável pelo nível constante de tensão nos
músculos chamado tônus muscular. Alterações no tônus muscular ocorrem em uma variedade de
condições patológicas, e são essas alterações que são avaliadas pelo exame dos reflexos tendinosos.
Em termos de princípios de engenharia, o arco reflexo de estiramento é um loop de retroalimentação

negativo usado para manter o comprimento do músculo em um valor desejado (Figura 15.9C).
O comprimento muscular apropriado é especificado pela atividade das vias descendentes dos neurônios
motores superiores que influenciam o pool de neurônios motores. Desvios do comprimento desejado
são detectados pelos fusos musculares, pois aumentos ou diminuições no estiramento das fibras
intrafusais alteram o nível de atividade dos axônios sensoriais que inervam os fusos. Essas mudanças,
por sua vez, levam a ajustes na atividade dos neurônios motores ÿ, retornando o músculo ao
comprimento desejado pela contração do músculo alongado e relaxando o grupo muscular oposto, e
restaurando o nível de atividade do fuso ao que era antes.
Os neurônios motores ÿ menores controlam as características funcionais dos fusos musculares

modulando seu nível de excitabilidade. Conforme descrito anteriormente, quando o músculo é alongado,
o fuso também é alongado e a taxa de descarga nas fibras aferentes aumenta. Quando o músculo
encurta, no entanto, o fuso é aliviado da tensão, ou “descarregado”, e os axônios sensoriais que inervam
o fuso podem, portanto, ficar em silêncio durante a contração. No entanto, eles permanecem ativos. Os
neurônios motores ÿ terminam nos pólos contráteis das fibras intrafusais, e a ativação desses neurônios
causa a contração das fibras intrafusais, mantendo assim a tensão no meio (ou região equatorial) das
fibras intrafusais, onde terminam os axônios sensoriais. Assim, a co-ativação dos neurônios motores ÿ e
ÿ permite que os fusos funcionem (ou seja, enviem informações centralmente) em todos os comprimentos
musculares durante os movimentos e ajustes posturais.
A Influência da Atividade Sensorial no Comportamento Motor O nível de
atividade do neurônio motor ÿ é muitas vezes referido como viés ÿ, ou ganho, e pode ser ajustado pelas
vias do neurônio motor superior, bem como pelos circuitos reflexos locais. Quanto maior o ganho do
reflexo de estiramento, maior a mudança na força muscular que resulta de uma determinada quantidade
de estiramento aplicada às fibras intrafusais. Se o ganho do reflexo for alto, então uma pequena
quantidade de estiramento aplicado às fibras intrafusais produzirá um grande aumento no número de
neurônios motores ÿ recrutados e um grande aumento em suas taxas de disparo; isso, por sua vez, leva
a um grande aumento na quantidade de tensão produzida pelas fibras extrafusais. Se o ganho for baixo,
é necessário um alongamento maior para gerar a mesma quantidade de tensão nas fibras musculares
extrafusais. De fato, o ganho do reflexo de estiramento é continuamente ajustado para atender a
diferentes requisitos funcionais. Por exemplo, enquanto estiver em um ônibus em movimento, o ganho
do reflexo de estiramento pode ser modulado pelas vias do neurônio motor superior para
(A) ÿ Ativação do neurônio motor sem ÿ (B) ÿ Ativação do neurônio motor com ÿ
Estimular Estimular
Extrafusal Intrafusal
fibras fibras
musculares musculares
Estimular ÿ
Registro neurônio motor Registro
Estimular ÿ Estimular
neurônio motor
Fuso Fuso
aferente aferente
Estimular ÿ
neurônio motor
Registro Registro
Ia resposta "preenchida"
Aferente Aferente
atividade atividade
Força Força
muscular muscular
Contração Contração
Figura 15.10 O papel da atividade do

neurônio motor ÿ na regulação das respostas compensar as mudanças variáveis que ocorrem quando o ônibus para e começa ou progride de
dos fusos musculares. (A) Quando o motor ÿ forma relativamente suave. Durante os movimentos voluntários, os motores ÿ e ÿ
neurônios são estimulados sem ativação de
neurônios são frequentemente co-ativados por centros superiores para evitar fusos musculares
neurônios motores ÿ, a resposta de
de ser descarregado (Figura 15.10).
a fibra Ia diminui à medida que o músculo se contrai.
Além disso, o nível de atividade do neurônio motor ÿ pode ser modulado independentemente da
(B) Quando ambos os motores ÿ e ÿ
neurônios são ativados, não há
atividade ÿ se o contexto de um movimento o exigir. No geral,
o nível de atividade da linha de base dos neurônios motores ÿ é alto se um movimento for
diminuição no disparo de Ia durante o músculo
Encurtando. Assim, os neurônios motores ÿ relativamente difícil e exigir execução rápida e precisa. Por exemplo,
pode regular o ganho de fusos musculares gravações dos músculos dos membros posteriores do gato mostram que a atividade ÿ é alta quando o
para que possam operar eficientemente em qualquer animal tem que realizar um movimento difícil, como andar por um estreito
comprimento do músculo pai. (Depois da caçada feixe. Condições imprevisíveis, como quando o animal é apanhado ou manuseado, também levam a
e Kuffler, 1951.) aumentos acentuados na atividade ÿ e aumento da capacidade de resposta do fuso.
A atividade do neurônio motor gama, no entanto, não é o único fator que define o
ganho do reflexo de estiramento. O ganho também depende do nível de excitabilidade do
os neurônios motores ÿ que servem como o lado eferente dessa alça reflexa. Desta forma,
além da influência das projeções descendentes do neurônio motor superior,
outros circuitos locais na medula espinhal podem alterar o ganho do reflexo de estiramento
por excitação ou inibição de neurônios motores ÿ ou ÿ.
Outros feedbacks sensoriais que afetam o desempenho do motor

Outro receptor sensorial que é importante na regulação reflexa da
atividade unitária é o órgão tendinoso de Golgi. Os órgãos tendinosos de Golgi são encapsulados
terminações nervosas aferentes tardias localizadas na junção de um músculo e tendão

(Figura 15.11A; ver também Tabela 9.1). Cada órgão tendinoso é inervado por um único
axônio sensorial do grupo Ib (os axônios Ib são ligeiramente menores que os axônios Ia que
inervam os fusos musculares). Em contraste com o arranjo paralelo das fibras e fusos
musculares extrafusais, os órgãos tendinosos de Golgi estão em série com as fibras
musculares extrafusais. Quando um músculo é alongado passivamente, a maior parte da
mudança no comprimento ocorre nas fibras musculares, uma vez que elas são mais elásticas.
MÚSCULO ESTENDIDO PASSIVAMENTE

(UMA) (B)
(1) Fusos Musculares (2) Órgãos Tendinosos de Golgi
Músculo esticado Músculo esticado

Fibras musculares
Fibras Fibras
musculares musculares
extrafusais intrafusais
Cápsula
Registro Registro
Ib aferente
neurônio
Eixo tendão
GTO aferente tendão de Golgi
de Golgi
órgão
órgão aferente
Axônio
Atividade Atividade
aferente aferente
Esticar Esticar
Fibras de Comprimento
colágeno Músculo
do músculo
comprimento
Tendão
MÚSCULO ATIVAMENTE CONTRATADO
(1) Fusos Musculares (2) Órgãos Tendinosos de Golgi

Figura 15.11 Comparação da função dos
Músculo contraído Músculo contraído
fusos musculares e órgãos tendinosos de Golgi.
(A) Os órgãos tendinosos de Golgi estão dispostos
em série com as fibras musculares extrafusais porque Registro Registro
Estimular Estimular
de sua localização na junção do músculo e do
Estimula o Estimula o
tendão. (B) Os dois tipos de receptores musculares,
motor ÿ motor ÿ
os fusos musculares (1) e os órgãos tendinosos de neurônio neurônio
Golgi (2), têm respostas diferentes ao estiramento
Eixo tendão
muscular passivo (superior) e à contração muscular aferente de Golgi
ativa (inferior). Ambos os aferentes descarregam em órgão
resposta ao alongamento passivo do músculo, embora aferente
a descarga do órgão tendinoso de Golgi seja muito

menor que a do fuso. Quando as fibras musculares
Atividade Atividade
extrafusais são forçadas a se contrair por estimulação
aferente aferente
de seus neurônios motores, no entanto, o fuso é Encurtar Encurtar
descarregado e, portanto, silencia, enquanto a taxa de
disparo dos órgãos tendinosos de Golgi aumenta. (B
Comprimento Comprimento
depois de Patton, 1965.)
do músculo do músculo
Caixa A
Locomoção na sanguessuga e na lampreia
Todos os animais devem coordenar os movimentos mento de cada segmento do corpo em sequência, gânglio segmentar que controla o local
do corpo para que possam navegar com sucesso para que o animal seja impulsionado para a frente sequência de contração e relaxamento em
em seu ambiente. Todos os vertebrados, através da água. cada segmento da musculatura da parede corporal
incluindo mamíferos, usam circuitos locais em A sanguessuga é particularmente adequada (Figura B). Os neurônios sensoriais
a medula espinhal (geradores de padrão central) para estudar a base do circuito do movimento detectar o alongamento e a contração de
para controlar os movimentos coordenados coordenado. O sistema nervoso em a parede do corpo associada aos movimentos
associados à locomoção. o a sanguessuga consiste em uma série de gânglios sequenciais de natação. Dorsal
base celular da locomoção organizada segmentares interconectados, cada um com e neurônios motores ventrais no circuito
atividade, no entanto, tem sido mais exaustivamente neurônios motores que inervam os músculos fornecer inervação para dorsal e ventral
estudada em um invertebrado, o segmentares correspondentes (Figura A). músculos, cujas contrações fásicas impulsionam
sanguessuga e um vertebrado simples, a Esses gânglios segmentares facilitam os estudos a sanguessuga para a frente. A informação sensorial
lampreia. eletrofisiológicos, pois há e os sinais do neurônio motor são
Tanto a sanguessuga como a lampreia carecem um número limitado de neurônios em cada coordenado por interneurônios que disparam
apêndices periféricos para locomoção cada neurônio tem uma identidade distinta. o ritmicamente, configurando padrões fásicos
possuído por muitos vertebrados (membros, neurônios podem ser reconhecidos e de atividade nas células dorsais e ventrais
nadadeiras, nadadeiras ou seus equivalentes). estudados de animal para animal, e suas que levam ao movimento senoidal. o
Além disso, seus corpos compreendem segmentos atividade elétrica correlacionada com a ritmo de natação intrínseco é estabelecido
musculares repetidos (assim como elementos movimentos de natação sinusoidais. por uma variedade de condutâncias de membrana
esqueléticos repetidos na lampreia). Um circuito gerador de padrão central que medeiam rajadas periódicas de potenciais
Assim, para percorrer o coordena este movimento ondulado. Dentro de ação supralimiares seguidos por
água, ambos os animais devem coordenar o sanguessuga, o circuito neural relevante é um períodos bem definidos de hiperpolarização.
movimento de cada segmento. Eles fazem isso conjunto de neurônios sensoriais, interneurônios e A lampreia, um dos vertebrados mais simples,
orquestrando um deslocamento sinusoidal neurônios motores repetidos em cada distingue-se pela sua
(A) LEITE (B) LEITE

Otário Cabeça
posterior
EMGV
Dorsal Ventral
célula
músculo
Nivelador
músculo
Gânglio
segmentar EMGD
Músculo
ventral
Dorsal
célula
Para os músculos
(A) A sanguessuga se impulsiona através da água por contração e relaxamento sequenciais do

musculatura da parede corporal de cada segmento. Os gânglios segmentares na linha média ventral
coordenam a natação, cada gânglio contendo uma população de neurônios identificados. (B) Elétrica
gravações dos músculos ventral (EMGV) e dorsal (EMGD) na sanguessuga e os neurônios motores
correspondentes mostram um padrão recíproco de excitação para os músculos dorsal e ventral.
músculos de um determinado segmento.
musculatura segmentada e por sua falta Na medula espinhal da lampreia, a intrinse cortes que controlam a locomoção em mais
de barbatanas bilaterais ou outros apêndices. Dentro padrão de disparo sic de um conjunto de vertebrados complexos.
para se movimentar na água, o neurônios sensoriais interconectados, interneurônios Essas observações sobre circuitos geradores
lampreia contrai e relaxa cada segmento muscular e neurônios motores estabelece o padrão de de padrões para locomoção em regiões relativamente
em sequência (Figura C), contrações musculares ondulantes animais simples estimularam
que produz um movimento senoidal, que fundamentam a natação (Figura D). o estudos de mamíferos terrestres em que
muito parecido com o da sanguessuga. Novamente, padrões de conectividade entre os neurônios, geradores de padrão central na coluna vertebral
um gerador de padrão central coordena este os neurotransmissores usados por cada também coordenam a locomoção.
movimento sinusoidal. classe de célula, e as propriedades fisiológicas Embora diferentes em detalhes, os terrestres
Ao contrário da sanguessuga com seu segmento dos elementos no gerador de padrões de lampreia locomoção depende, em última análise, da
gânglios, a lampreia tem uma são agora conhecidas. Diferente movimentos sequenciais semelhantes aos
medula espinhal que inerva seu músculo neurônios no circuito disparam com que impulsionam a sanguessuga e a lampreia
segmentos. A medula espinhal da lampreia é ritmicidade, controlando assim em ambientes aquáticos e
mais simples que a de outros vertebrados, aspectos do ciclo de natação (Figura E). propriedades fisiológicas intrínsecas de
e várias classes de neurônios identificados Particularmente importantes são as conexões neurônios da medula espinhal que estabelecem
ocupam posições estereotipadas. este inibitórias recíprocas através da linha média que ritmo para o movimento coordenado.
disposição ordenada novamente facilita a coordenar o circuito gerador do padrão em
identificação e análise de neurônios cada lado da medula espinhal. Referências
que constituem o circuito gerador de padrão central. Este circuito na lampreia fornece assim uma GRILLNER, S., D. PARKER E A. EL MANIRA
base para a compreensão do circuito (1998) Locomoção de vertebrados: uma lampreia em
perspectiva. Ana NY Acad. Sci. 860: 1–18.
MARDER, E. E RM CALABRESE (1996) Princípios de
geração de padrões motores rítmicos.
(C) LÂMPADA
Duração da EMG Fisiol. Rev. 76: 687-717.
atividade em cada músculo segmentar STENT, GS, WB KRISTAN, WO FRIESEN, C.

A. ORT, M. POON E RM CALABRESE (1978)
Anterior
Geração neural da natação sanguessuga
movimento. Ciência 200: 1348-1357.
(C) Na lampreia, como este diagrama indica,

o padrão de atividade entre os segmentos também é
altamente coordenado. (D) Os elementos do
gerador de padrão central na lampreia
Posterior
foram trabalhados em detalhes, fornecendo uma
1 ciclo de natação
guia para a compreensão de circuitos homólogos em
medulas espinhais mais complexas.
(E) Como na sanguessuga, diferentes padrões de atividade
elétrica em neurônios espinhais de lampreia
(neurônios ED e LV neste exemplo) correspondem a
(D) LÂMPADA
Entradas do tronco cerebral Registro períodos distintos na sequência de
contrações musculares relacionadas à natação
ciclo.
(E) LÂMPADA
VE EU
V
EU
D ED
Entradas Entradas
ED
sensoriais sensoriais
MV LV LD MD
LV
Linha média
Raiz ventral Raiz dorsal
Registro
tic do que as fibrilas do tendão. Quando um músculo se contrai ativamente, no entanto,

a força atua diretamente no tendão, levando a um aumento na tensão das fibrilas de
colágeno no órgão tendinoso e compressão dos receptores sensoriais entrelaçados.
Como resultado, os órgãos tendinosos de Golgi são extremamente sensíveis a aumentos
na tensão muscular que surgem da contração muscular, mas, ao contrário dos fusos,
são relativamente insensíveis ao alongamento passivo (Figura 15.11B).
Os axônios Ib dos órgãos tendinosos de Golgi entram em contato com os neurônios
do circuito local inibitório na medula espinhal (chamados interneurônios inibitórios Ib)
que fazem sinapse, por sua vez, com os neurônios motores ÿ que inervam o mesmo
músculo. O circuito tendinoso de Golgi é, portanto, um sistema de retroalimentação
negativa que regula a tensão muscular; diminui a ativação de um músculo quando
forças excepcionalmente grandes são geradas e desta forma protege o músculo. Esse
circuito reflexo também opera em níveis reduzidos de força muscular, neutralizando
pequenas mudanças na tensão muscular, aumentando ou diminuindo a inibição dos
neurônios motores ÿ. Nessas condições, o sistema tendinoso de Golgi tende a manter
um nível constante de força, neutralizando os efeitos que diminuem a força muscular
(como a fadiga). Em suma, o sistema do fuso muscular é um sistema de feedback que
monitora e mantém o comprimento do músculo, e o sistema tendinoso de Golgi é um
sistema de feedback que monitora e mantém a força muscular.
Assim como o sistema do fuso muscular, o sistema de órgãos tendinosos de Golgi
não é uma alça fechada. Os interneurônios inibitórios de Ib também recebem entradas
sinápticas de uma variedade de outras fontes, incluindo receptores cutâneos, receptores
articulares, fusos musculares e vias descendentes do neurônio motor superior (Figura
15.12). Atuando em conjunto, essas entradas regulam a resposta dos interneurônios Ib
à atividade que surge nos órgãos tendinosos de Golgi.
Ib aferente Interneurônio
inibitório Ib
Caminhos
descendentes
Motor +
neurônio
Músculo Músculo
flexor extensor
Figura 15.12 Regulação por feedback
negativo da tensão muscular pelos órgãos
órgão tendinoso
tendinosos de Golgi. Os aferentes Ib dos
de Golgi
órgãos tendinosos entram em contato com
interneurônios inibitórios que diminuem a
atividade dos neurônios motores ÿ que inervam
o mesmo músculo. Os interneurônios inibitórios
de Ib também recebem informações de outras
fibras sensoriais, bem como de vias
descendentes. Esse arranjo evita que os
músculos gerem tensão excessiva.
Vias de reflexo de flexão Até Fibra aferente cutânea do

nociceptor (Aÿ)
agora, a discussão concentrou-se nos reflexos conduzidos por receptores sensoriais localizados
dentro dos músculos ou tendões. Outros circuitos reflexos mediam a retirada de um membro
de um estímulo doloroso, como uma picada de alfinete ou o calor de uma chama. Ao contrário
do que se poderia imaginar, dada a velocidade com que conseguimos nos retirar de um
estímulo doloroso, esse reflexo de flexão envolve várias ligações sinápticas (Figura 15.13).
Como resultado da atividade neste circuito, a estimulação das fibras sensoriais nociceptivas
leva à retirada do membro da fonte de dor pela excitação dos músculos flexores ipsilaterais e
inibição recíproca dos músculos extensores ipsilaterais. A flexão do membro estimulado
também é acompanhada por uma reação oposta no membro contralateral (ou seja, os músculos
Motor
extensores contralaterais são excitados enquanto os flexores são inibidos). Este reflexo de
neurônio
extensão cruzado fornece suporte postural durante a retirada do membro afetado do estímulo
doloroso.
Músculo Músculo
+
Como as outras vias reflexas, os neurônios do circuito local na via reflexa de flexão recebem + extensor
extensor
entradas convergentes de várias fontes diferentes, incluindo outros interneurônios da medula
espinhal e vias do neurônio motor superior. Embora o significado funcional desse padrão
complexo de conectividade não seja claro, mudanças no caráter do reflexo após danos nas Músculo
vias descendentes fornecem alguns insights. Em condições normais, é necessário um estímulo flexor
nocivo para evocar o reflexo de flexão; após danos nas vias descendentes, no entanto, outros
tipos de estimulação, como apertar um membro, às vezes podem produzir a mesma resposta.
Essa observação sugere que as projeções descendentes para a medula espinhal modulam a
capacidade de resposta do circuito local a uma variedade de entradas sensoriais. A perna estimulada
Perna oposta
flexiona para retirar
se estende
para apoiar
Receptor
cutâneo
Circuitos e Locomoção da Medula Espinhal A Figura 15.13 Circuito da medula

contribuição dos circuitos locais para o controle motor não se limita, é claro, às respostas
espinhal responsável pelo reflexo de flexão.
A estimulação de receptores cutâneos no
reflexivas aos estímulos sensoriais. Estudos de movimentos rítmicos como locomoção e
pé (ao pisar em uma tachinha neste
natação em modelos animais (Quadro A) demonstraram que circuitos locais na medula espinhal
exemplo) leva à ativação dos circuitos locais
chamados geradores de padrões centrais são totalmente capazes de controlar o tempo e a da medula espinhal que retraem (flexionam)
coordenação desses padrões complexos de movimento e ajustá-los em resposta a circunstâncias a extremidade estimulada e estendem a
alteradas (Caixa B). outra extremidade para fornecer suporte
compensatório.
Um bom exemplo é a locomoção (caminhar, correr, etc.). O movimento de um único membro
durante a locomoção pode ser pensado como um ciclo que consiste em duas fases: uma fase
de apoio, durante a qual o membro é estendido e colocado em contato com o solo para
impulsionar humanos ou outros bípedes para frente; e uma fase de balanço, durante a qual o
membro é flexionado para deixar o solo e então trazido para frente para iniciar a próxima fase
de apoio (Figura 15.14A). Aumentos na velocidade do movimento da locomotiva reduzem a
quantidade de tempo que leva para completar um ciclo, e a maior parte da mudança no tempo
do ciclo se deve ao encurtamento da fase de apoio; a fase de balanço permanece relativamente
constante em uma ampla faixa de velocidades locomotoras.
Nos quadrúpedes, as mudanças na velocidade locomotora também são acompanhadas por
mudanças na sequência dos movimentos dos membros. Em baixas velocidades, por exemplo,
há uma progressão de trás para frente dos movimentos das pernas, primeiro de um lado e
depois do outro. À medida que a velocidade aumenta para um trote, os movimentos do membro
anterior direito e do membro posterior esquerdo são sincronizados (assim como os movimentos
do membro anterior esquerdo e do membro posterior direito). Nas velocidades mais altas
(galope), os movimentos das duas patas dianteiras são sincronizados, assim como os
movimentos dos dois membros posteriores (Figura 15.14B).
Dado o tempo preciso do movimento dos membros individuais e a coordenação entre os
membros que são necessários neste processo, é natural
Caixa B
A autonomia dos geradores de padrões centrais:
Evidência do gânglio estomatogástrico da lagosta
Um princípio que emergiu de estudos de mentos. Cada uma das células relevantes já foi
(B)
geradores de padrões centrais é que padrões identificada com base em sua posição no gânglio
rítmicos de disparo provocam respostas motoras e suas propriedades eletrofisiológicas e AB PD
complexas sem necessidade de estimulação neurofarmacológicas caracterizadas (Figuras B

sensorial contínua. Um bom exemplo é o e C).
comportamento mediado por um pequeno grupo A atividade padronizada nos neurônios
VD
de células nervosas em lagostas e outros motores e interneurônios do gânglio começa
crustáceos chamado gânglio estomatogástrico apenas se a entrada neuromoduladora
(GST) que controla os músculos do intestino apropriada for fornecida por axônios sensoriais
(Figura A). Este conjunto de 30 neurônios motores que se originam em outros gânglios. CI
e interneurônios na lagosta é talvez o circuito Dependendo da atividade dos axônios
neural mais completamente caracterizado sensoriais, os conjuntos neuronais no STG
conhecido. Das 30 células, subconjuntos definidos produzem um dos vários padrões de disparo
são essenciais para dois movimentos rítmicos rítmicos característicos. Uma vez ativadas, no PY LP
distintos: movimentos do moinho gástrico que entanto, as propriedades intrínsecas da

medeiam a trituração dos alimentos pelos membrana das células identificadas dentro do
“dentes” no intestino anterior da lagosta e conjunto sustentam a ritmicidade do circuito na
movimentos pilóricos que impulsionam o alimento ausência de estímulos sensoriais adicionais. Registro
para o intestino posterior. Padrões de disparos Outro fato fundamental que emergiu (C)
fásicos dos neurônios motores e interneurônios deste trabalho é que os mesmos neurônios Ao controle
do STG estão diretamente relacionados com podem participar de diferentes atividades

esses dois movimentos rítmicos. motoras programadas, conforme as circunstâncias
(A) Gânglio Nervo motor Pilocarpina

Músculo dilatador
somatogástrico
dorsal
Moinho
gástrico
Serotonina
Saco cardíaco Piloro
Músculos constritores
Proctolina
Cérebro
Músculo dilatador
pilórico
Esofágico
Gânglio do
esôfago
Gânglio
comissural
(A) Localização do gânglio estomatogástrico da lagosta em relação ao intestino. Dopamina

(B) Subconjunto de neurônios identificados no gânglio estomatogástrico que gera atividade de moinho gástrico e
pilórico. As abreviações indicam neurônios identificados individualmente, todos os quais se projetam para diferentes
músculos pilóricos (exceto o neurônio AB, que é um interneurônio).
(C) Gravação de um dos neurônios, o pilórico lateral ou neurônio LP, neste circuito mostrando os diferentes
padrões de atividade eliciados por vários neuromoduladores conhecidos por estarem envolvidos nas interações
sinápticas normais neste gânglio.
exigem. Por exemplo, o subconjunto de neurônios Referências SELVERSTON, AI, DF RUSSELL E JP
que produz atividade de moinho gástrico sobrepõe MILLER (1976) O sistema nervoso estomatogástrico
HARTLINE, DK E DM MAYNARD (1975)
sistema: Estrutura e função de um pequeno
o subconjunto que gera atividade pilórica. Padrões motores no gânglio estomatogástrico da
rede neural. Progresso em Neurobiologia 7:
atividade. Esse uso econômico de neurônios lagosta, Panulirus argus. J. Exp. 215-290.
Biol. 62: 405-420.
subconjuntos ainda não foi descrito no
MARDER, E. E RM CALABRESE (1996) Princípios de
geradores de padrões centrais de mamíferos,
geração de padrões motores rítmicos.
mas parece ser uma característica de todos
Fisiol. Rev. 76: 687-717.
tais circuitos.
assumem que a locomoção é realizada por centros superiores que organizam o

padrões de atividade espacial e temporal dos membros individuais. No entanto, após a
transecção da medula espinhal no nível torácico, os membros posteriores de um gato
ainda fará movimentos locomotores coordenados se o animal estiver apoiado
e colocado em uma esteira móvel (Figura 15.14C). Sob estas condições,
a velocidade dos movimentos locomotores é determinada pela velocidade da esteira,
sugerindo que o movimento nada mais é do que um reflexo
resposta ao alongamento dos músculos dos membros. Essa possibilidade é descartada, no
entanto, por experimentos em que as raízes dorsais também são seccionadas. Embora
a velocidade da caminhada é reduzida e os movimentos são menos coordenados do que
em condições normais, os movimentos locomotores apropriados ainda são
observado. Estas e outras observações em animais experimentais mostram que
os padrões rítmicos básicos do movimento dos membros durante a locomoção não são
dependente da entrada sensorial; nem são dependentes da entrada de
projeções descendentes dos centros superiores. Em vez disso, cada membro parece
tem seu próprio gerador de padrão central responsável pela flexão alternada
e extensão do membro durante a locomoção (ver Quadro B). Em condições normais, os
geradores de padrões centrais para os membros são acoplados de forma variável a
entre si por circuitos locais adicionais, a fim de alcançar os diferentes
sequências de movimentos que ocorrem em diferentes velocidades.
Embora alguns movimentos locomotores também possam ser provocados em humanos
após danos nas vias descendentes, estes são consideravelmente menos eficazes.
do que os movimentos vistos no gato. A capacidade reduzida dos transectados
medula espinhal para mediar movimentos rítmicos de passos em humanos, presumivelmente,
reflete uma dependência aumentada de circuitos locais nas vias dos neurônios motores
superiores. Talvez a locomoção bípede carregue consigo requisitos para
controle postural maior do que pode ser acomodado pelos circuitos da medula espinhal
sozinho. Qualquer que seja a explicação, os circuitos oscilatórios básicos que controlam
comportamentos rítmicos como voar, andar e nadar em muitos animais
também desempenham um papel importante na locomoção humana.
A síndrome do neurônio motor inferior

O complexo de sinais e sintomas que surgem de danos ao
neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal são chamados de “inferiores”.
síndrome do neurônio motor”. Na neurologia clínica, essa constelação de problemas deve
ser distinguida da “síndrome do neurônio motor superior” que
resulta de danos nas vias descendentes do neurônio motor superior (ver
Capítulo 16 para uma discussão dos sinais e sintomas associados a danos nos neurônios
motores superiores).
(UMA) Balanço Posição
E3 F E1 E2 E3 F
Flexão Extensão
LE LF RF
RH
Flexores
EMG
Extensores
(B)
ANDAR (C) Extensores Nível de transecção da

LE medula espinhal
LF
RH
RF
Flexores
TROTE
LE
LF
RH
RF Posição Balanço
RITMO
LE
LF
RH
RF
GALOPE
LE
LF
RH
RF
Tempo
Figura 15.14 O ciclo de locomoção para

mamíferos terrestres (um gato neste caso) é
organizado por geradores de padrões centrais.
Danos aos corpos celulares dos neurônios motores inferiores ou seus axônios
(A) O ciclo do passo, mostrando flexão (F) e
periféricos resultam em paralisia (perda de movimento) ou paresia (fraqueza) dos
extensão (E) da perna e sua relação com as
músculos afetados, dependendo da extensão do dano. Além da paralisia e/ou paresia,
fases de balanço e apoio da locomoção. EMG
indica registros eletromiográficos. (B)
a síndrome do neurônio motor inferior inclui uma perda de reflexos (arreflexia) devido
Comparação dos movimentos de passada à interrupção do ramo eferente (motor) dos arcos reflexos sensório-motores. Danos
para diferentes marchas. Barras marrons, pé aos neurônios motores inferiores também acarretam uma perda do tônus muscular,
levantado (fase de balanço); barras cinzentas, uma vez que o tônus é em parte dependente do arco reflexo monossináptico que liga
pé plantado (fase de apoio). (C) A transecção os fusos musculares aos neurônios motores inferiores (ver também Quadro D no
da medula espinhal no nível torácico isola os Capítulo 16). Um efeito um pouco posterior é a atrofia dos músculos afetados devido
segmentos dos membros posteriores da à desnervação e desuso. Os músculos envolvidos também podem apresentar
medula. Os membros posteriores ainda são fibrilações e fasciculações, que são espasmos espontâneos característicos de fibras
capazes de andar em um
musculares únicas desnervadas ou unidades motoras, respectivamente. Esses
esteira após a recuperação da cirurgia, e
fenômenos surgem de alterações na excitabilidade de fibras musculares desnervadas
explosões recíprocas de atividade elétrica podem
no caso de fibrilação e da atividade anormal de neurônios motores ÿ lesados no caso
ser registradas dos flexores durante a fase de
balanço e dos extensores durante a fase de apoio
de fasciculações. Essas contrações espontâneas podem ser prontamente reconhecidas
da caminhada. em um eletromiograma, fornecendo uma ferramenta clínica especialmente útil no
(Depois de Pearson, 1976.) diagnóstico de distúrbios do neurônio motor inferior (Quadro C).
Caixa C
Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma gene que codifica a enzima antioxidante citosólica proteínas mutantes levam à doença do neurônio
doença neurodegenerativa que afeta cerca de cobre/zinco superóxido dismutase (SOD1). motor continua a ser claramente estabelecida.
0,05% da população nos Estados Unidos. Também Mutações de SOD1 são responsáveis por cerca Apesar dessas incertezas, a demonstração de
é chamada de doença de Lou Gehrig, em de 20% das famílias com FALS. Uma forma rara que mutações de cada um desses três genes
homenagem ao jogador de beisebol do New York autossômica recessiva, de início juvenil do Nilo, é podem causar ELA familiar deu aos cientistas
Yankees que morreu da doença em 1936. A ELA é causada por mutações em uma proteína chamada pistas valiosas sobre a patogênese molecular de
caracterizada pela degeneração lenta, mas alsina, um suposto regulador da GTPase. Outro tipo pelo menos algumas formas desse trágico distúrbio.
inexorável dos neurônios motores ÿ no corno ventral raro de SAF consiste em uma doença do neurônio
da medula espinhal e tronco cerebral ( neurônios motor inferior, autossômica dominante, lentamente
motores inferiores ), e de neurônios no córtex motor progressiva, sem sintomas sensoriais, com início no Referências
( neurônios motores superiores). início da idade adulta; esta forma é causada por ADAMS, RD E M. VICTOR (2001) Princípios de
mutações de uma proteína chamada dinactina. Neurologia, 7ª Ed. Nova York: McGraw Hill, pp.
Os indivíduos afetados apresentam fraqueza 1152-1158.
progressiva devido ao envolvimento do neurônio HADANO, S. E 20 OUTROS (2001) Um gene
motor superior e/ou inferior, perda de músculos Como esses genes mutantes levam ao que codifica um regulador putativo de GTPase
esqueléticos devido ao envolvimento do neurônio é mutado na esclerose lateral amiotrófica familiar
fenótipo da doença do neurônio motor é incerto. 2. Nature Genetics 29: 166–173.
motor inferior e geralmente morrem dentro de 5 Defeitos de transporte axonal há muito têm sido
PULS, I. E 13 OUTROS (2003) Mutant dyn
anos após o início. Infelizmente, esses pacientes hipotetizados para causar ELA. A evidência para actina na doença do neurônio motor. Nature
estão condenados a assistir sua própria morte, já esta causa é que camundongos transgênicos com Genetics 33: 455–456, ROSEN, DR E 32 OUTROS
que o intelecto permanece intacto. Nenhuma SOD1 mutante exibem defeitos no transporte (1993) Mutações no gene Cu/Zn superóxido
terapia disponível previne efetivamente a progressão axonal lento no início da doença, e que a dina dismutase estão associadas à esclerose lateral
inexorável desta doença. actina se liga aos microtúbulos e, portanto, a amiotrófica familiar. Natureza 362: 59-62.
Aproximadamente 10% dos casos de ELA são dinactina mutante pode modificar o transporte
familiar, e várias formas familiares distintas YANG, Y. E 16 OUTROS (2001) O gene que
axonal ao longo dos microtúbulos. No entanto, se o
codifica a alsina, uma proteína com três domínios
foram identificadas. Uma forma autossômica transporte axonal defeituoso é o mecanismo celular
do fator de troca de nucleotídeos guanina, está
dominante de ELA familiar (FALS) é causada pelo qual esses mutado em uma forma de esclerose lateral
por mutações do amiotrófica recessiva. Nature Genetics 29: 160-165.
Resumo
Quatro subsistemas motores distintos, mas altamente interativos - circuitos locais na

medula espinhal e tronco cerebral, vias descendentes do neurônio motor superior que
controlam esses circuitos, os gânglios da base e o cerebelo - todos fazem contribuições
essenciais para o controle motor. Os neurônios motores alfa localizados na medula
espinhal e nos núcleos dos nervos cranianos no tronco encefálico ligam diretamente
o sistema nervoso e os músculos, com cada neurônio motor e suas fibras musculares
associadas constituindo uma entidade funcional chamada unidade motora. As
unidades motoras variam em tamanho, quantidade de tensão produzida, velocidade
de contração e grau de fadiga. Aumentos graduais na tensão muscular são mediados
pelo recrutamento ordenado de diferentes tipos de unidades motoras e um aumento
na frequência de disparo dos neurônios motores. Circuitos locais envolvendo entradas
sensoriais, neurônios de circuitos locais e neurônios motores ÿ e ÿ são especialmente
importantes no controle reflexivo da atividade muscular. O reflexo de estiramento é
um circuito monossináptico com conexões entre as fibras sensoriais originadas dos
fusos musculares e os neurônios motores ÿ que inervam o mesmo ou siner.
músculos gísticos. Neurônios motores gama regulam o ganho do reflexo de estiramento

ajustando o nível de tensão nas fibras musculares intrafusais do músculo
fuso. Esse mecanismo define o nível básico de atividade nos neurônios motores ÿ e ajuda a
regular o comprimento e o tônus muscular. Outros circuitos reflexos fornecem controle de
feedback da tensão muscular e mediam funções essenciais
como a retirada rápida de membros de estímulos dolorosos. Grande parte da coordenação
espacial e do tempo de ativação muscular necessários para
movimentos rítmicos como a locomoção são fornecidos por especialistas locais
circuitos chamados geradores centrais de padrões. Devido ao seu papel essencial em todas as
desses circuitos, danos aos neurônios motores inferiores levam à paralisia do
músculo associado e a outras alterações, incluindo a perda da atividade reflexa,
a perda de tônus muscular e, eventualmente, atrofia muscular.
Leitura Adicional PATTON, HD (1965) Regulação reflexa de

movimento e postura. Em Fisiologia e Biofísica, 19ª Ed.,
HUNT, CC E SW KUFFLER (1951) Alongamento
descargas do receptor durante a contração muscular. J.
Avaliações TC Rugh e HD Patton Fisiol. (Londres.) 113: 298–315.
BURKE, RE (1981) Unidades Motoras: Anatomia, (ed.). Filadélfia: Saunders, pp. 181–206. LIDDELL, EGT E CS SHERRINGTON (1925)
fisiologia e organização funcional. Dentro PEARSON, K. (1976) O controle da caminhada. Sci. Recrutamento e alguns outros fatores de reflexo
Manual de Fisiologia, VB Brooks (ed.). Seção 1: O Amer. 235 (dezembro): 72–86. inibição. Proc. R. Soc. Londres 97: 488-518.
Sistema Nervoso. Volume 1, Parte 1. PROCHAZKA, A., M. HULLIGER, P. TREND E N. LLOYD, DPC (1946) Padrão Integrativo de
Bethesda, MD: American Physiological Society, pp. excitação e inibição no reflexo de dois neurônios
DURMULLER (1988) Fusimo tor dinâmico e estático em
345-422. vários contextos comportamentais. Dentro arcos. J. Neurofisiol. 9: 439-444.
BURKE, RE (1990) Medula espinhal: Corno ventral. Mecanorreceptores: Desenvolvimento, Estrutura e MONSTER, AW E H. CHAN (1977) Isométrico
Em A Organização Sináptica do Cérebro, 3º Função. P. Hnik, T. Soulup, R. Vejsada and J. produção de força por unidades motoras do extensor
Ed. Pastor GM (ed.). Nova York: Oxford Zelena (ed.). Nova York: Plenum, pp. 417-430. digitorum communis no homem. J. Neurofisiol. 40:
University Press, pp. 88–132.
SCHMIDT, RF (1983) Sistemas de motores. Em Humano 1432-1443.
GRILLNER, S. E P. WALLEN (1985) Central Fisiologia. RF Schmidt e G. Thews (eds.). WALMSLEY, B., JA HODGSON E RE BURKE
geradores de padrões para locomoção, com referência Berlim: Springer Verlag, pp. 81-110. (1978) Forças produzidas pelos músculos gastrocnêmio
especial aos vertebrados. Anu. Rev. Neurosci. 8:
medial e sóleo durante a locomoção
233-261.
Papéis Originais Importantes em gatos que se movimentam livremente. J. Neurofisiol. 41:
HENNEMAN, E. (1990) Comentários sobre a base BURKE, RE, DN LEVINE, M. SALCMAN E P. 1203-1215.
lógica do controle muscular. No Segmento TSAIRES (1974) Unidades motoras no músculo sóleo
Motor System, MC Binder e LM Mendell do gato: características fisiológicas, histoquímicas e Livros
(ed.). Nova York: Oxford University Press, pp. morfológicas. J. Fisiol. (Londres.) BRODAL, A. (1981) Anatomia Neurológica em
7-10. 238: 503-514.
Relação à Medicina Clínica, 3ª Ed. Novo
HENNEMAN, E. E LM MENDELL (1981) BURKE, RE, PL STRICK, K. KANDA, CC KIM York: Oxford University Press.
Organização funcional do motoneurônio E B. WALMSLEY (1977) Anatomia da SHERRINGTON, C. (1947) A Ação Integrativa
piscina e suas entradas. No Manual de Fisiologia, núcleos motores gastrocnêmio e sóleo em gato do Sistema Nervoso, 2ª Ed. Novo porto:
VB Brooks (ed.). Seção 1: O Sistema Nervoso. Volume medula espinhal. J. Neurofisiol. 40: 667-680. Imprensa da Universidade de Yale.
1, Parte 1. Bethesda, MD: Ameri can Physiological HENNEMAN, E., E. SOMJEN, E DO CARPEN
Society, pp. 423-507. TER (1965) Excitabilidade e inibibilidade de
LUNDBERG, A. (1975) Controle dos mecanismos motoneurônios de diferentes tamanhos. J. Neurophysiol.
espinhais do cérebro. No Sistema Nervoso, 28: 599-620.
Volume 1: As Neurociências Básicas. Torre DB
(ed.). Nova York: Raven Press, pp. 253-265.
Capítulo 16
Motor Superior
Controle de neurônios
do tronco cerebral e
Visão geral
Os axônios dos neurônios motores superiores descem dos centros superiores para medula espinhal
influenciar os circuitos locais no tronco encefálico e na medula espinhal que organizam
os movimentos coordenando a atividade dos neurônios motores inferiores (ver Capítulo
15). As fontes dessas vias do neurônio motor superior incluem vários centros do
tronco cerebral e várias áreas corticais no lobo frontal. Os centros de controle motor
no tronco cerebral são especialmente importantes no controle postural contínuo. Cada
centro tem uma influência distinta. Dois desses centros, o complexo nuclear vestibular
e a formação reticular, têm efeitos generalizados na posição do corpo. Outro centro
do tronco cerebral, o núcleo vermelho, controla os movimentos dos braços; também
no tronco encefálico, o colículo superior contém neurônios motores superiores que
iniciam os movimentos de orientação da cabeça e dos olhos. As áreas motora e “pré-
motora” do lobo frontal, em contraste, são responsáveis pelo planejamento e controle
preciso de sequências complexas de movimentos voluntários. A maioria dos neurônios
motores superiores, independentemente de sua origem, influencia a geração de
movimentos, afetando diretamente a atividade dos circuitos locais no tronco cerebral
e na medula espinhal (ver Capítulo 15). Os neurônios motores superiores no córtex
também controlam o movimento indiretamente, por meio de vias que se projetam para
os centros de controle motor do tronco encefálico, que, por sua vez, se projetam para
os circuitos organizadores locais no tronco encefálico e na medula. Uma função
importante dessas vias indiretas é manter a postura do corpo durante os movimentos
voluntários iniciados corticalmente.
Controle descendente dos circuitos da medula espinhal: informações gerais
Alguns insights sobre as funções das diferentes fontes dos neurônios motores
superiores são fornecidos pela maneira como os neurônios motores inferiores e os
neurônios do circuito local – os alvos finais dos neurônios motores superiores – estão
dispostos dentro do medula espinhal. Conforme descrito no Capítulo 15, os neurônios
motores inferiores no corno ventral da medula espinhal são organizados de forma
somatotópica: a parte mais medial do corno ventral contém pools de neurônios motores
inferiores que inervam músculos axiais ou músculos proximais dos membros, as partes
mais laterais contêm neurônios motores inferiores que inervam os músculos distais
dos membros. Os neurônios do circuito local, que se encontram principalmente na
zona intermediária da medula espinhal e fornecem grande parte da entrada direta para
os neurônios motores inferiores, também estão dispostos topograficamente. Assim, a
região medial da zona intermediária da substância cinzenta da medula espinhal
contém os neurônios do circuito local que fazem sinapse com os neurônios motores
inferiores na parte medial do corno ventral, enquanto as regiões laterais da zona
intermediária contêm neurônios locais que fazem sinapse. principalmente com
neurônios motores inferiores no corno ventral lateral.
393
394 Capítulo Dezesseis
Comissural Os padrões de conexões feitas pelos neurônios do circuito local na região medial
axônios
da zona intermediária são diferentes dos padrões feitos pelos da região lateral, e
essas diferenças estão relacionadas às suas respectivas funções (Figura 16.1). Os
neurônios do circuito local medial, que suprem os neurônios motores inferiores no
corno ventral medial, possuem axônios que se projetam para muitos segmentos da
medula espinhal; de fato, alguns projetam alvos ao longo de todo o comprimento do
Circuito
local de cordão. Além disso, muitos desses neurônios do circuito local também possuem ramos
longa distância axonais que cruzam a linha média na comissura da medula espinhal para inervar
neurônios
neurônios motores inferiores na parte medial da hemicórdia contralateral. Esse arranjo
garante que grupos de músculos axiais em ambos os lados do corpo atuem em
conjunto para manter e ajustar a postura. Em contraste, os neurônios do circuito local
na região lateral da zona intermediária têm axônios mais curtos que normalmente se
estendem por menos de cinco segmentos e são predominantemente ipsilaterais. Esse
padrão mais restrito de conectividade está subjacente ao controle mais fino e
diferenciado que é exercido sobre os músculos das extremidades distais, como o
necessário para o movimento independente de dedos individuais durante tarefas
manipulativas.
Circuito As diferenças na forma como as vias do neurônio motor superior do córtex e do
local de tronco encefálico terminam na medula espinhal estão de acordo com essas distinções
curta distância
funcionais entre os circuitos locais que organizam a atividade dos grupos musculares
neurônios
axiais e distais. Assim, a maioria dos neurônios motores superiores que se projetam
para a parte medial do corno ventral também se projeta para a região medial da zona
intermediária; os axônios desses neurônios motores superiores têm ramos colaterais
que terminam em muitos segmentos da medula espinhal, atingindo grupos de células
Núcleos motores (para mediais em ambos os lados da medula espinhal. As fontes dessas projeções são
os músculos dos principalmente os núcleos vestibulares e a formação reticular (veja a próxima seção);
membros)
como sugerem suas zonas terminais na substância cinzenta da medula espinhal
Núcleos motores
(para os músculos axiais)
medial, eles se preocupam principalmente com os mecanismos posturais (Figura
16.2). Em contraste, os axônios descendentes do córtex motor geralmente terminam
Figura 16.1 Os neurônios do circuito local que nas partes laterais da substância cinzenta da medula espinhal e têm campos terminais
suprem a região medial do corno ventral estão restritos a apenas alguns segmentos da medula espinhal (Figura 16.3). Essas vias
situados medialmente na zona intermediária da corticoespinhais estão principalmente relacionadas com movimentos precisos
substância cinzenta da medula espinhal e têm envolvendo partes mais distais dos membros.
axônios que se estendem por vários segmentos Duas estruturas adicionais do tronco cerebral, o colículo superior e o núcleo
da medula espinhal e terminam bilateralmente. vermelho, também contribuem com as vias do neurônio motor superior para a medula
Em contraste, os neurônios do circuito local que espinhal (rubro significa vermelho; o adjetivo é derivado do rico leito capilar que dá ao
suprem as partes laterais do corno ventral estão
núcleo uma cor avermelhada em tecido fresco). Os axônios que surgem do colículo
localizados mais lateralmente, têm axônios que
superior projetam-se para grupos de células mediais na medula cervical, onde
se estendem por alguns segmentos da medula
influenciam os circuitos dos neurônios motores inferiores que controlam a musculatura
espinhal e terminam apenas no mesmo lado da
medula. As vias descendentes que entram em
axial do pescoço (ver Figura 16.2). Essas projeções são particularmente importantes
contato com as partes mediais da substância na geração de movimentos de orientação da cabeça (o papel do colículo superior na
cinzenta da medula espinhal estão envolvidas geração dos movimentos da cabeça e dos olhos é abordado em detalhes no Capítulo
principalmente no controle da postura; aqueles 19). As projeções do núcleo vermelho também estão limitadas ao nível cervical da
que entram em contato com as partes laterais medula, mas terminam nas regiões laterais do corno ventral e na zona intermediária
estão envolvidos no controle fino das (ver Figura 16.2). Os axônios oriundos do núcleo rubro participam junto com os
extremidades distais.
axônios do trato corticoespinhal lateral no controle dos braços. A distribuição limitada
de projeções rubrospinais pode parecer surpreendente, dado o grande tamanho do
núcleo vermelho em humanos. Na verdade,
Figura 16.2 Projeções descendentes do tronco encefálico até a medula espinhal. As vias que
influenciam os neurônios motores na parte medial do corno ventral originam-se na formação
reticular, núcleo vestibular e colículo superior. Aqueles que influenciam os neurônios motores que
controlam os músculos proximais do braço originam-se no núcleo rubro e terminam nas partes mais
laterais do corno ventral.
(A) TRATO COLLICULOSPINAL (B) TRATO RUBROSPINAL
Colículo superior Núcleo vermelho
Cervical
medula espinhal
(C) TRATO RETICULOSPINAL (D) TRATOS VESTIBULOSPINAL
pontina e medular Laterais e

formação reticular mediais
núcleos
vestibulares
Cervical
medula espinhal
(A) PROJEÇÕES CORTICAIS DIRETAS (B) PROJEÇÕES CORTICAIS INDIRETAS
Córtex Córtex
motor primário motor primário
Córtex pré-motor Córtex pré-motor
Córtex sensorial medial e lateral Córtex sensorial medial e lateral
somático primário somático primário
Cérebro
Tronco cerebral
Formação
reticular
Corticoreticulospinal
trato
Decussação
piramidal
Corticoespinhal lateral
trato
Medula espinhal
Controle do Neurônio Motor Superior do Tronco Encefálico e da Medula Espinhal 397
Figura 16.3 Vias diretas e indiretas do córtex motor para a medula espinhal
cordão. Neurônios no córtex motor que suprem a parte lateral do corno ventral
(A) para iniciar movimentos dos membros distais também terminam em neurônios na
formação reticular (B) para mediar ajustes posturais que sustentam o movimento. o
A via reticuloespinhal termina nas partes mediais do corno ventral, onde
neurônios motores inferiores que inervam os músculos axiais estão localizados. Assim,
o córtex motor tem vias diretas e indiretas pelas quais pode influenciar a atividade do
neurônios da medula espinhal.
a maior parte do núcleo vermelho em humanos é uma subdivisão que não projeta
para a medula espinhal, mas transmite informações do córtex para o cerebelo (ver Capítulo 18).
Centros de controle motor no tronco cerebral: neurônios motores superiores

Que Mantêm o Equilíbrio e a Postura
Conforme descrito no Capítulo 13, os núcleos vestibulares são o principal destino das
os axônios que formam a divisão vestibular do oitavo nervo craniano; Como
assim, eles recebem informações sensoriais dos canais semicirculares e do
órgãos otólitos que especificam a posição e a aceleração angular da cabeça.
Muitas das células dos núcleos vestibulares que recebem essa informação são
neurônios motores superiores com axônios descendentes que terminam na
região da substância cinzenta da medula espinhal, embora alguns se estendam mais lateralmente
contato com os neurônios que controlam os músculos proximais dos membros. As projeções dos
núcleos vestibulares que controlam os músculos axiais e as que
influenciam os músculos proximais dos membros originários de diferentes células e seguem
diferentes rotas (chamadas de tratos vestíbulo-espinhais medial e lateral). Outro
neurônios motores superiores nos núcleos vestibulares projetam-se para neurônios motores inferiores
nos núcleos dos nervos cranianos que controlam os movimentos oculares (terceiro, quarto e
núcleos do sexto nervo craniano). Essa via produz os movimentos oculares que
mantenha a fixação enquanto a cabeça estiver em movimento (ver Capítulos 13 e 19).
A formação reticular é uma complicada rede de circuitos localizados na
núcleo do tronco encefálico que se estende do mesencéfalo rostral ao
medula e é semelhante em estrutura e função ao cinza intermediário
matéria na medula espinhal (veja a Figura 16.4 e o Quadro A). Ao contrário dos núcleos sensitivos e
motores bem definidos dos nervos cranianos, a formação reticular compreende agrupamentos de
neurônios dispersos entre uma confusão de feixes de axônios interdigitados; é, portanto, difícil
subdividir anatomicamente. o
neurônios dentro da formação reticular têm uma variedade de funções, incluindo
controle cardiovascular e respiratório (ver Capítulo 20), controle de uma miríade de reflexos sensório-
motores (ver Capítulo 15), organização dos movimentos oculares (ver Capítulo 19), regulação do
sono e vigília (ver Capítulo
27), e, o mais importante para os propósitos presentes, os aspectos temporais e espaciais.
coordenação dos movimentos. As vias descendentes de controle motor de
as formações reticulares para a medula espinhal são semelhantes às dos núcleos vestibulares;
terminam principalmente nas partes mediais da substância cinzenta
onde eles influenciam os neurônios do circuito local que coordenam os músculos axiais e proximais
dos membros (veja a Figura 16.2).
Tanto os núcleos vestibulares quanto a formação reticular fornecem informações
à medula espinhal que mantém a postura em resposta a distúrbios ambientais (ou auto-induzidos)
da posição e estabilidade do corpo. Como esperado, os núcleos vestibulares fazem ajustes na
postura e equilíbrio em resposta às informações
Caixa A
A Formação Reticular
Se alguém excluísse da estrutura no entanto, os neurocientistas agora reconhecem neurônios corticais (os detalhes desses
do tronco encefálico os núcleos dos nervos cranianos, a complexa interação de uma variedade de sistemas efeitos são explicados no Capítulo 27). Também
os núcleos que fornecem informações para o neuroquímicos (com diversos incluídos nesta categoria estão os
cerebelo, os longos tratos ascendentes e descendentes efeitos sinápticos) compreendendo células distintas sistemas dopaminérgicos do ventral
que transmitem informações sensoriais explícitas. aglomerados no tegmento rostral, e um mesencéfalo que modulam cortico-estriatal
e sinais motores, e as estruturas inúmeras outras funções desempenhadas por interações nos gânglios da base (ver
que se situam dorsal e lateralmente ao sistema aglomerados neuronais em partes mais caudais Capítulo 17) e a capacidade de resposta de
ventricular, o que resta é uma região do núcleo a formação reticular. Assim, com o neurônios no córtex pré-frontal e prosencéfalo
central conhecida como tegmento advento de meios mais precisos de demonstrar límbico (ver Capítulo 28). No entanto,
(latim para “estrutura de cobertura”), então conexões anatômicas, bem como nem todas as projeções modulatórias do
nomeado porque “cobre” a região ventral como meios mais sofisticados de identificar formação reticular rostra são dirigidas
parte do tronco cerebral. Espalhados entre neurotransmissores e a atividade em direção ao prosencéfalo. Embora não seja
as fibras difusas que percorrem o padrões de neurônios individuais, o conceito de sempre considerado parte do retículo
tegmento são pequenos aglomerados de neurônios uma “rede esparsa” engajada em um formação, é útil incluir nesta
que são coletivamente conhecidas como a formação função comum agora está obsoleta. grupo funcional determinado neuronal
reticular. Com poucas exceções, esses No entanto, o termo formação reticular colunas na substância cinzenta periaquedutal (ao
aglomerados de neurônios são difíceis de reconhecer permanece, assim como o grande desafio de redor do aqueduto cerebral) que
como núcleos distintos em preparações histológicas compreender a anatomia projetam-se para o corno dorsal da coluna
padrão. De fato, o termo modificador reticular (“como complexidade e heterogeneidade funcional cordão e modular a transmissão de
uma rede”) foi desta complexa região do cérebro. Felizmente, sinais nociceptivos (ver Capítulo 9).
aplicado a essa coleção solta de aglomerados duas generalizações simplificadoras podem ser Neurônios de formação reticular no
neuronais porque os primeiros neuro-histologistas feito. Em primeiro lugar, as funções dos diferentes A ponte caudal e a medula oblonga geralmente
imaginaram esses neurônios como aglomerados de neurônios na formação reticular desempenham uma função pré-motora no
parte de uma rede esparsa de células difusamente podem ser agrupados em duas grandes sentem que eles interagem sinais sensoriais de
conectadas que se estende das regiões cinzentas categorias: funções modulatórias e funções pré- feedback com comandos executivos
intermediárias do colo do útero. motoras. Em segundo lugar, a modulação dos neurônios motores superiores e profundos
medula espinhal para as regiões laterais do funções são encontradas principalmente no setor núcleos cerebelares e, por sua vez, organizam
hipotálamo e certos núcleos ao longo rostral da formação reticular, as atividades eferentes das vísceras inferiores
a linha média do tálamo. enquanto as funções pré-motoras são motores e certos neurônios motores somáticos
Esses primeiros conceitos anatômicos foram localizados em regiões mais caudais. no tronco encefálico e na medula espinhal.
influenciada por experimentos de lesões em animais Vários aglomerados de neurônios grandes Exemplos desta categoria funcional
e observações clínicas em humanos. (“magnocelulares”) no mesencéfalo e na formação incluem o menor ("parvocelular")
pacientes feitos nas décadas de 1930 e 1940. reticular pontina rostral participam – juntamente neurônios que coordenam uma ampla gama de
Esses estudos mostraram que os danos ao com certos neurônios diencefálicos. atividades motoras, incluindo os centros de olhar
tegmento do tronco cerebral superior produzido núcleos - na modulação da consciência discutidos no Capítulo 19 e
coma, sugerindo a existência de um estados (ver Capítulo 27). Esses efeitos são neurônios do circuito próximo ao motor somático
sistema neural no mesencéfalo e na ponte rostral realizado por projeções dien cefálicas de e núcleos branquiomotores que organizam
que suportava estados e transições cerebrais longo alcance de neurônios colinérgicos perto do mastigação, expressões faciais e
conscientes normais pedúnculo cerebelar superior, bem como o mais variedade de comportamentos orofaciais reflexivos
entre o sono e a vigília. Esses difundido como espirrar, soluçar, bocejar,
ideias foram articuladas de forma mais influente projeções do prosencéfalo de noradrenérgicos e deglutição. Além disso, existem
por G. Moruzzi e H. Magoun quando neurônios no locus coeruleus e “centros autônomos” que organizam o
eles propuseram um “sistema de ativação reticular” neurônios serotoninérgicos nos núcleos da rafe. atividades eferentes de grupos específicos de
para dar conta dessas funções e De um modo geral, esses biogênicos neurônios motores viscerais primários. Incluído
o papel crítico do tronco cerebral neurotransmissores amina funcionam como neste subgrupo estão grupos distintos de
formação. Evidências atuais geralmente neuromoduladores (ver Capítulo 6) que neurônios na medula ventral-lateral
apóia a noção de uma função ativadora da formação alteram o potencial de membrana e assim que geram ritmos respiratórios e
reticular rostral; os padrões de disparo do tálamocortical e outros que regulam a cardioinibição
que inervam os conjuntos neuronais

motores inferiores no corno ventral medial da
medula espinhal. As entradas reticulospinais
servem para modular o ganho de reflexos
segmentares envolvendo os músculos do
Formação reticular pontina
mesencefálica e rostral tronco e membros proximais e para iniciar
certos padrões estereotipados de movimento
Modula a atividade do prosencéfalo
dos membros.
Em resumo, a formação reticular é melhor
vista como uma coleção heterogênea de
agrupamentos neuronais distintos no tegmento
do tronco cerebral que modulam a excitabilidade
de neurônios distantes no cérebro anterior e
Mesencéfalo medula espinhal ou coordenam os padrões de
disparo de grupos neuronais motores inferiores
Pons
mais locais envolvidos. no comportamento motor
somático reflexivo ou estereotipado e no
Formação reticular pontina e medular caudal comportamento motor visceral.
Coordenação pré-motora dos grupos neuronais Medula

Referências
motores somáticos e viscerais inferiores
BLESSING, WW (1997) Quadros inadequados
para a compreensão da homeostase corporal.
Tendências Neurociências. 20: 235-239
Visão sagital mediana do cérebro mostrando a extensão longitudinal da formação reticular HOLSTEGE, G., R. BANDLER E CB SAPER (EDS.)
e destacando os amplos papéis funcionais desempenhados pelos aglomerados neuronais
(1996) Progress in Brain Research, Vol.
em seus setores rostral (azul) e caudal (vermelho). 107. Amsterdã: Elsevier.
LOEWY, AD E KM SPYER (EDS.) (1990)

Regulação Central das Funções Autonômicas.
saída de neurônios no núcleo ambíguo Um conjunto de aglomerados neuronais que Nova York: Oxford.
e no núcleo motor dorsal do nervo vago. Ainda que não se encaixa facilmente nesse MASON, P. (2001) Contribuições da rafe
outros agrupamentos organizam atividades quadro rostral-caudal é o conjunto de neurônios medular e região reticular ventromedial para a
mais complexas que requerem a coordenação que dão origem às projeções reticuloespinais. modulação da dor e outras funções homeostáticas.
Anu. Rev. Neurosci. 24: 737-777.
do fluxo motor somático e motor visceral, como Conforme descrito no texto, esses neurônios
engasgos e vômitos, e até mesmo rir e chorar. estão distribuídos nos setores rostral e caudal
MORUZZI, G. E HW MAGOUN (1949) Formação
da formação reticular e dão origem a projeções
reticular do tronco cerebral e ativação do EEG. Clin de
de longo alcance EEG. Neurofis. 1: 455-476.
mação do ouvido interno. Projeções diretas dos núcleos vestibulares para a medula
espinhal garantem uma resposta compensatória rápida a qualquer instabilidade postural
detectada pelo ouvido interno (ver Capítulo 13). Em contraste, os centros motores na
formação reticular são controlados em grande parte por outros centros motores no
córtex ou no tronco cerebral. Os neurônios relevantes na formação reticular iniciam
ajustes que estabilizam a postura durante os movimentos em andamento.
A maneira como os neurônios motores superiores da formação reticular mantêm a
postura pode ser apreciada analisando sua atividade durante os movimentos voluntários.
Mesmo os movimentos mais simples são acompanhados pela ativação de músculos
que, à primeira vista, parecem ter pouco a ver com o objetivo principal do movimento.
Por exemplo, a Figura 16.5 mostra o padrão de atividade muscular que ocorre quando
um sujeito usa o braço para puxar uma alça em resposta a um tom auditivo. A atividade
no músculo bíceps começa cerca de 200
Colículo
Mesencefálico
superior
reticular
formação
Medial
1 Mesencéfalo lemnisco
Substância
negro Cerebral
pedúnculo
Quarto
Pontine Núcleo
ventrículo
reticular abducente
formação
2 Mais baixo
Pedúnculo
ponte cerebelar
médio
Lemnisco
medial
Fibras
corticoespinhais
Núcleo Motor dorsal

hipoglosso núcleo de
vago
3 Meio
medula Medular
reticular Medial
formação lemnisco
Azeitona inferior Pirâmide

medular
1
ms após o tom. No entanto, como mostram os registros, a contração do bíceps
é acompanhado por um aumento significativo na atividade de uma perna proximal
2 músculo, o gastrocnêmio (assim como muitos outros músculos não monitorados em
3 o experimento). De fato, a contração do músculo gastrocnêmio começa bem
antes da contração do bíceps.
Essas observações mostram que o controle postural envolve uma antecipação, ou
Figura 16.4 A localização da formação feedforward, mecanismo (Figura 16.6). Como parte do plano motor para mover
reticular em relação a alguma outra
no braço, o efeito do movimento iminente na estabilidade do corpo é “avaliado” e
principais pontos de referência em diferentes níveis de
usado para gerar uma mudança na atividade do gastrocnêmio
o tronco cerebral. Neurônios do retículo
músculo. Esta mudança realmente precede e fornece suporte postural para o
formação estão espalhados entre o axônio
movimento do braço. No exemplo dado na Figura 16.5, a contração do
feixes que percorrem a medial
bíceps tenderia a puxar todo o corpo para frente, ação que se opõe
porção do mesencéfalo, ponte e
medula (ver Caixa A). pela contração do músculo gastrocnêmio. Em suma, este feedforward
mecanismo “prevê” a perturbação resultante na estabilidade do corpo e gera uma
resposta estabilizadora apropriada.
A importância da formação reticular para mecanismos de feedforward de
controle postural foi explorado com mais detalhes em gatos treinados para usar um
pata dianteira para atingir um objeto. Como esperado, o movimento da pata dianteira
é acompanhado por ajustes posturais feedforward nas outras pernas para manter a
animal ereto. Esses ajustes mudam o peso do animal de uma distribuição uniforme
sobre as quatro patas para um padrão diagonal, no qual o peso é carregado
principalmente pelo membro anterior contralateral, sem alcance, e pelo membro posterior ipsilateral.
Elevação da pata dianteira e ajustes posturais nos outros membros também podem ser
induzida em um gato alerta por estimulação elétrica do córtex motor. Após a

inativação farmacológica da formação reticular, no entanto, a estimulação elétrica do
córtex motor evoca apenas o movimento da pata dianteira, sem os ajustes posturais
Bíceps EMG
feedforward que normalmente os acompanham.
Os resultados deste experimento podem ser entendidos em termos do fato de
que os neurônios motores superiores no córtex motor influenciam os circuitos da
medula espinhal por duas vias: projeções diretas para a medula espinhal e
0 100 300 500
projeções indiretas para centros do tronco encefálico que, por sua vez, projetam-se
Tempo (ms)
para a medula espinhal. a medula espinhal (veja a Figura 16.3). A formação reticular Tom
é um dos principais destinos dessas últimas projeções do córtex motor; assim, os
Gastrocnêmio EMG
neurônios motores superiores corticais iniciam tanto o movimento de alcance da pata
dianteira quanto os ajustes posturais nos outros membros necessários para manter
a estabilidade corporal. O movimento da pata dianteira é iniciado pelo caminho direto
do córtex para a medula espinhal (e possivelmente também pelo núcleo vermelho),
0 100 300 500
enquanto os ajustes posturais são mediados por caminhos do córtex motor que
Tempo (ms)
atingem indiretamente a medula espinhal, após um relé interveniente. na formação Tom
reticular (a via corticoreticulospinal).
Outras evidências para as funções contrastantes das vias diretas e indiretas do
córtex motor e do tronco cerebral para a medula espinhal vêm de experimentos Figura 16.5 Manutenção antecipada da
realizados pelo neurobiólogo holandês Hans Kuypers, que examinou o comportamento postura corporal. No início de um tom, o
de macacos rhesus que tinham o caminho direto para a medula espinhal seccionado sujeito puxa uma alça, contraindo o músculo
no nível da medula, deixando as vias descendentes indiretas do neurônio motor bíceps. Para garantir a estabilidade postural,
superior para a medula espinhal através dos centros do tronco cerebral intactas. a contração do músculo gastrocnêmio
Imediatamente após a cirurgia, os animais foram capazes de usar os músculos axiais precede a do bíceps. EMG refere-se ao
registro eletromiográfico da atividade
e proximais para ficar em pé, andar, correr e escalar, mas tiveram grande dificuldade
muscular.
em usar as partes distais dos membros (especialmente as mãos) independentemente
de outros movimentos corporais. Por exemplo, os macacos podiam se agarrar à
gaiola, mas não conseguiam alcançar e pegar comida com os dedos; em vez disso,
eles usaram o braço inteiro para varrer a comida em direção a eles. Após várias
semanas, os animais recuperaram algum uso independente de suas mãos e foram
novamente capazes de pegar objetos de interesse, mas essa ação ainda envolveu o
fechamento combinado de todos os dedos. A capacidade de fazer movimentos
independentes e fracionados dos dedos, como se opor os movimentos dos dedos e
do polegar para pegar um objeto, nunca mais voltou.
Essas observações mostram que após danos à via corticoespinhal direta no nível da
medula, as projeções indiretas do córtex motor através dos centros do tronco cerebral
(ou apenas dos centros do tronco cerebral) são capazes de sustentar o comportamento
motor que envolve principalmente o uso de células proximais. músculos. Em
contraste, as projeções diretas do córtex motor para a medula espinhal proporcionam
a velocidade e agilidade dos movimentos, permitindo um maior grau de precisão nos
movimentos fracionados dos dedos do que é possível usando apenas as vias
indiretas.
Comando Movimento Instabilidade Figura 16.6 Mecanismos de feedforward

central dos membros postural e feedback do controle postural.
As respostas posturais de feedforward são
Feedforward “pré-programadas” e normalmente precedem
para instabilidade o início do movimento do membro (veja a
postural antecipada Ajuste
Figura 16.4). As respostas de feedback são
postural
Feedback para instabilidade
iniciadas por entradas sensoriais que detectam
postural imprevista a instabilidade postural.
Danos seletivos ao trato corticoespinhal (ou seja, a via direta) em humanos

raramente são vistos na clínica. No entanto, essa evidência em primatas não
humanos mostrando que projeções diretas do córtex para a medula espinhal são
essenciais para a realização de movimentos discretos dos dedos ajuda a explicar
a recuperação limitada em humanos após danos ao córtex motor ou à cápsula
interna. Imediatamente após tal lesão, esses pacientes geralmente ficam
paralisados. Com o tempo, entretanto, alguma habilidade para realizar movimentos
voluntários reaparece. Esses movimentos, que são presumivelmente mediados
pelos centros do tronco cerebral, são em sua maioria grosseiros, e a capacidade
de realizar movimentos discretos dos dedos, como os necessários para escrever,
digitar ou tonificar, normalmente permanece prejudicada.
As vias corticoespinhal e corticobulbar: neurônios motores superiores

que iniciam movimentos voluntários complexos . Todas essas áreas corticais
recebem estímulos regulatórios dos gânglios da base e do cerebelo por meio de

relés no tálamo ventrolateral (ver Capítulos 17 e 18), bem como estímulos das
regiões sensoriais somáticas do lobo parietal (ver Capítulo 8). Embora a expressão
“córtex motor” às vezes seja usada para se referir a essas áreas frontais
coletivamente, mais comumente ela se restringe ao córtex motor primário,
localizado no giro pré-central (Figura 16.7).
O córtex motor primário pode ser distinguido das áreas “pré-motoras” adjacentes
tanto citoarquitetônicamente (é a área 4 na nomenclatura de Brodmann) quanto
pela baixa intensidade de corrente necessária para eliciar movimentos por
estimulação elétrica nesta região. O baixo limiar para eliciar movimentos é um
indicador de um caminho relativamente grande e direto da área primária para os
neurônios motores inferiores do tronco encefálico e da medula espinhal. Esta seção
e a próxima enfocam a organização e as funções do córtex motor primário e suas
vias descendentes, enquanto a seção subsequente aborda as contribuições das
áreas pré-motoras adjacentes.
As células piramidais da camada cortical V (também chamadas de células de
Betz) são os neurônios motores superiores do córtex motor primário. Seus axônios
descem ao tronco encefálico e aos centros motores espinais nos tratos
corticobulbar e corticoespinhal, passando pela cápsula interna do prosencéfalo
para entrar no pedúnculo cerebral na base do mesencéfalo (Figura 16.8). Eles então
(A) Vista lateral (B) Vista medial
Pré-motor medial Pré-motor medial

Córtex córtex córtex
pré-motor Primário Primário
lateral córtex motor córtex motor
Figura 16.7 O córtex motor primário e

a área pré-motora no córtex cerebral
humano como visto nas vistas lateral
(A) e medial (B). O córtex motor
primário está localizado no giro pré-
central; a área pré-motora é mais rostral.
Figura 16.8 Os tratos corticoespinhal

e corticobulbar. Neurônios no córtex
motor dão origem a axônios que viajam
através da cápsula interna e coalescem
Córtex na superfície ventral do mesencéfalo,
dentro do pedúnculo cerebral.
Esses axônios continuam através da
ponte e chegam à superfície ventral da
medula, dando origem aos piramidais. A
maioria dessas fibras piramidais cruza
na parte caudal da medula para formar
o trato corticoespinhal lateral na medula
Cápsula
espinhal. Os axônios que não cruzam
interna
formam o trato corticoespinhal ventral.
Núcleo
Tratos
vermelho
corticoespinhal e
corticobulbar
Mesencéfalo
Pedúnculo
cerebral
Núcleo motor
trigeminal
(V)
Ponte do meio
Feixes de fibra
pontina
Núcleo
hipoglosso (XII)
Medula média
Colaterais
corticobulbares
para a formação reticular
Pirâmide
Decussação
piramidal
Medula caudal
Trato córtico
espinhal ventral
Trato cortico
espinal lateral
Medula espinhal
Neurônio
motor inferior
Caixa B
Padrões de fraqueza facial e sua importância
para localizar lesões neurológicas
Os sinais e sintomas pertinentes aos nervos gesticulou uma explicação diferente. núcleo motor facial contralateral, que controla
cranianos e seus núcleos são de especial Esses estudos demonstram dois fatos os movimentos da musculatura perioral.
importância para os clínicos que buscam importantes que esclarecem as relações Assim, as colunas de células mais dorsais
identificar as lesões neurológicas que entre as representações faciais no córtex no núcleo motor facial que inervam os
produzem déficits motores. Um exemplo cerebral e o núcleo motor facial. Primeiro, as músculos faciais superiores não recebem
especialmente instrutivo é fornecido pelos projeções corti cobulbares do córtex motor entrada significativa do córtex motor primário.
músculos da expressão facial. Há muito se primário são direcionadas predominantemente Em segundo lugar, essas colunas de células
reconhece que a distribuição da fraqueza para as colunas de células laterais no dorsais são governadas por um
facial fornece importantes pistas de
localização que indicam se a lesão subjacente
envolve neurônios motores inferiores no
Representação de rosto Representação de face
núcleo motor facial (e/ou seus axônios no
no primário direito em motor cingulado
nervo facial) ou as entradas que governam córtex motor área
esses neurônios, que surgem dos neurônios

motores superiores no córtex cerebral. A
lesão do núcleo motor facial ou de seu nervo
afeta todos os músculos da expressão facial UMA
do lado da lesão (lesão C na figura); isso é

esperado, dada a íntima ligação anatômica
e funcional entre os neurônios motores
inferiores e os músculos esqueléticos. Um
padrão de comprometimento mais difícil de
explicar acompanha a lesão unilateral das B
áreas motoras no lobo frontal lateral (córtex

motor primário, córtex pré-motor lateral),
como ocorre nos acidentes vasculares
cerebrais que envolvem a artéria cerebral
média (lesão A na figura). A maioria dos
pacientes com tais lesões tem dificuldade
em controlar os músculos contralaterais ao Pons Facial
nervo
redor da boca, mas mantém a habilidade de Lesão do neurônio Núcleo
Lesão do neurônio
motor superior motor inferior
erguer simetricamente as sobrancelhas, facial
franzir a testa e semicerrar os olhos.

C
Até recentemente, supunha-se que

esse padrão de paresia facial inferior com
preservação facial superior poderia ser
atribuído a projeções bilaterais (supostas)
da representação da face no córtex motor
primário para o núcleo motor facial; nesta
concepção, as projeções corticobulbares
Fraqueza dos músculos Fraqueza do músculo facial
ipsilaterais intactas foram consideradas faciais inferiores superior e inferior
suficientes para motivar as contrações dos
músculos superiores da face. No entanto,
estudos recentes de rastreamento de trato Organização das projeções do córtex cerebral para o núcleo motor facial e
em primatas não humanos sugeriram os efeitos das lesões do neurônio motor superior e inferior.
área motora dolorosa no cingulado anterior projeção da barra (lesão B na figura) raramente Referências
giro, uma região cortical que está associada produz paresia significativa do JENNY, AB E CB SAPER (1987) Organização do núcleo
com processamento emocional (ver Capítulo músculos faciais superiores. Facial Superior facial e corticofacial
28). Portanto, uma melhor interpretação é poupando nestas situações pode surgir projeção no macaco: uma reconsideração
que os acidentes vasculares cerebrais envolvendo a porque esta área motora do cíngulo envia da paralisia facial do neurônio motor superior. Neurologia
37: 930-939.
artéria cerebral média poupam o aspecto superior da projeções descendentes pela via corti cobulbar
KUYPERS, HGJM (1958) Corticobulbar
o rosto porque a parte superior relevante que se bifurcam e
conexões com a ponte e tronco cerebral inferior
neurônios motores estão no cíngulo, inerva a célula motora facial dorsal no homem. Cérebro 81: 364-489.
que é suprida pela artéria cerebral anterior. colunas em ambos os lados do tronco cerebral.
MORECRAFT, RJ, JL LOUIE, JL HERRICK
Assim, os músculos superiores da face E KS STILWELL-MORECRAFT (2001) Cortical
Um quebra-cabeça adicional também foi inervação do núcleo facial no primata não humano:
expressão são controlados por simétricos
resolvido por esses estudos. Acidentes vasculares entradas das áreas do motor cingulado em uma nova interpretação do
efeitos do acidente vascular cerebral e cérebro subtotal relacionado
cerebrais envolvendo a artéria cerebral anterior ou ambos os hemisférios.
trauma nos músculos da expressão facial.
lesões subcorticais que interrompem o corticobul Cérebro 124: 176-208.
correm pela base da ponte, onde se espalham entre as fibras pontinas transversais e os
núcleos da substância cinzenta pontina, coalescendo novamente
na superfície ventral da medula onde eles formam os médios pira medulares. Os
componentes desta via do neurônio motor superior que inervam
núcleos dos nervos cranianos, a formação reticular e o núcleo rubro (ou seja, o
trato corticobulbar) deixam a via nos níveis apropriados do tronco cerebral (veja a Figura
16.8 e o Quadro B). Na extremidade caudal da medula, a maioria, mas
nem todos os axônios no trato piramidal cruzam (ou “decussam”) para entrar no
colunas laterais da medula espinhal, onde formam a coluna corticoespinal lateral
trato. Um número menor de axônios entra na medula espinhal sem cruzar;
esses axônios, que compreendem o trato corticoespinhal ventral, terminam
ipsilateral ou contralateral, após cruzar na linha média (via medula espinhal
comissura). A via corticoespinal ventral origina-se principalmente de regiões
do córtex motor que servem os músculos axiais e proximais.
O trato corticoespinhal lateral forma a via direta do córtex para
medula espinhal e termina principalmente nas porções laterais do
chifre e substância cinzenta intermediária (ver Figuras 16.3 e 16.8). O indireto
A via para os neurônios motores inferiores na medula espinal segue, como já descrito, do
córtex motor para duas das fontes dos neurônios motores superiores.
no tronco cerebral: o núcleo rubro e a formação reticular. Em geral, o
axônios para a formação reticular originam-se de partes do córtex motor
que se projetam para a região medial da substância cinzenta da medula espinhal, enquanto a
axônios para o núcleo vermelho surgem das partes do córtex motor que projetam
para a região lateral da substância cinzenta da medula espinhal.
Organização funcional do córtex motor primário

Observações clínicas e trabalhos experimentais que datam de cem anos ou
mais forneceram um quadro razoavelmente coerente da organização funcional do córtex
motor. No final do século XIX, experimentos
trabalho em animais pelos fisiologistas alemães G. Theodor Fritsch e Eduard
Hitzig mostrou que a estimulação elétrica do córtex motor provoca contrações dos músculos
do lado contralateral do corpo. Por volta do mesmo
tempo, o neurologista britânico John Hughlings Jackson supôs que o motor
o córtex contém uma representação completa, ou mapa, da musculatura do corpo.
Jackson chegou a essa conclusão a partir de sua observação de que os movimentos

anormais durante alguns tipos de crises epilépticas “marcham” sistematicamente
de uma parte do corpo para outra. Por exemplo, convulsões motoras parciais
podem começar com movimentos anormais de um dedo, progredir para envolver
toda a mão, depois o antebraço, o braço, o ombro e, finalmente, o rosto.
Essa evidência inicial de mapas motores no córtex foi confirmada logo após a
virada do século XIX, quando Charles Sherrington publicou seus mapas clássicos
da organização do córtex motor em grandes símios, usando estimulação elétrica
focal. Durante a década de 1930, um dos alunos de Sherrington, o neurocirurgião
americano Wilder Penfield, estendeu esse trabalho ao demonstrar que o córtex
motor humano também contém um mapa espacial da musculatura do corpo. Ao
correlacionar a localização das contrações musculares com o local da estimulação
elétrica na superfície do córtex motor (o mesmo método usado por Sherrington),
Penfield mapeou a representação dos músculos no giro pré-central em mais de
400 pacientes neurocirúrgicos (Fig. 16.9). . Ele descobriu que esse mapa motor
mostra as mesmas desproporções observadas nos mapas sensoriais somáticos no
giro pós-central (ver Capítulo 8). Assim, a musculatura utilizada em tarefas que
exigem controle motor fino (como movimentos da face e das mãos) ocupa um
espaço maior no
(UMA)
Sulco central
Motor primário
córtex
Figura 16.9 Mapa topográfico da

(B)
musculatura corporal no córtex motor
Trato corticoespinhal
primário. (A) Localização do córtex motor
primário no giro pré-central. (B) Corte ao Ombro Porta-malas
longo do giro pré-central, ilustrando a Cabeça do braço

Perna
Mão
organização somatotópica do córtex Pés
Dígitos
motor. As partes mais mediais do córtex Dedão Dedos do pé
motor são responsáveis pelo controle dos (C)
Pescoço
músculos das pernas; as porções mais
Olhos Genitália
laterais são responsáveis pelo controle
Nariz
dos músculos da face. (C) Representação
Enfrentar
desproporcional de várias porções da
musculatura corporal no córtex motor. Lábios
Representações de partes do corpo que Mandíbula
exibem capacidades de controle motor Língua

fino (como mãos e rosto) ocupam uma Garganta
quantidade maior de espaço do que

Trato corticobulbar
aquelas que exibem controle motor
menos preciso (como o tronco).
mapa do que a musculatura que requer controle motor menos preciso (como
a do tronco). As implicações comportamentais dos mapas motores corticais são
considerados nas Caixas C e D.
A introdução na década de 1960 da microestimulação intracortical (uma
método refinado de ativação cortical) permitiu uma compreensão mais detalhada dos mapas
motores. A microestimulação envolve a entrega de correntes elétricas de uma ordem de
magnitude menor do que as usadas por Sherrington e
Penfield. Ao passar a corrente através da ponta afiada de um micro eletrodo de metal inserido
no córtex, os neurônios motores superiores da camada V que
projeto para os circuitos do neurônio motor inferior pode ser estimulado focalmente. Embora
estimulação intracortical geralmente confirmou o mapa espacial de Penfield no
córtex motor, também mostrou que a organização mais refinada do mapa é bastante
diferente do que a maioria dos neurocientistas imaginava. Por exemplo, quando a
microestimulação foi combinada com registros de atividade elétrica muscular, até mesmo o
menores correntes capazes de provocar uma resposta iniciaram a excitação de
vários músculos (e a inibição simultânea de outros), sugerindo que
movimentos organizados em vez de músculos individuais são representados no
mapa (ver Caixa C). Além disso, dentro das principais subdivisões do mapa (por exemplo,
região do braço, antebraço ou dedos), um movimento específico pode ser
estimulação de locais amplamente separados, indicando que os neurônios nas proximidades
as regiões são ligadas por circuitos locais para organizar movimentos específicos. este
interpretação foi apoiada pela observação de que as regiões
responsáveis por iniciar diferentes movimentos se sobrepõem substancialmente.
Mais ou menos na mesma época em que esses estudos estavam sendo realizados, Ed Evarts
e seus colegas do National Institutes of Health foram pioneiros em um
técnica na qual microeletrodos implantados foram usados para registrar a atividade elétrica de
neurônios motores individuais em macacos acordados e se comportando. Dentro
Nesses experimentos, os macacos foram treinados para realizar uma variedade de movimentos
tarefas, fornecendo assim um meio de correlacionar a atividade neuronal com os movimentos
voluntários. Evarts e seu grupo descobriram que a força gerada por
contração dos músculos alterados em função da taxa de disparo do motor superior
neurônios. Além disso, as taxas de disparo dos neurônios ativos frequentemente mudavam antes
a movimentos envolvendo forças muito pequenas. Evarts propôs então que
o córtex motor primário contribui para a fase inicial de recrutamento de
neurônios motores inferiores envolvidos na geração de movimentos finamente controlados.
Experimentos adicionais mostraram que a atividade do motor primário
neurônios está correlacionado não apenas com a magnitude, mas também com a direção da
força produzida pelos músculos. Assim, alguns neurônios mostram progressivamente menos
atividade à medida que a direção do movimento se desvia da direção do neurônio.
“direção preferida”.
Um avanço adicional foi feito em meados da década de 1970 com a introdução de
média acionada por pico (Figura 16.10). Ao correlacionar o tempo das descargas do neurônio
cortical com os tempos de início das contrações geradas
pelos vários músculos usados em um movimento, este método fornece uma maneira de
medir a influência de um único neurônio motor cortical em uma população de
neurônios motores inferiores na medula espinhal. O registro dessa atividade de diferentes
músculos à medida que os macacos realizavam a flexão ou extensão do punho demonstrou
que a atividade de vários músculos diferentes é diretamente facilitada pela
descargas de um determinado neurônio motor superior. Este grupo muscular periférico é
referido como o "campo muscular" do neurônio motor superior. Em média, o
tamanho do campo muscular na região do punho é de dois a três músculos por parte superior
neurônio motor. Essas observações confirmaram que um único neurônio motor superior contata
vários conjuntos de neurônios motores inferiores; os resultados também são consistentes
com a conclusão geral de que os movimentos, em vez de músculos individuais,
Caixa C
O que os mapas de motores representam?
Estudos de estimulação elétrica realizados Estudos mais recentes usando anatômicas estudos estão corretos em sua topografia geral, a
pelo neurocirurgião Wilder Penfield e e técnicas fisiológicas, no entanto, estrutura fina do mapa está longe
seus colegas em pacientes humanos (e por mostraram que o mapa no motor mais intrincada. Desvendando esses detalhes
Sherrington e depois Clinton Woolsey o córtex é muito mais complexo do que uma de mapas motores ainda é a chave para
e seus colegas em animais experimentais) representação em coluna de músculos específicos. entender como os padrões de atividade
demonstraram claramente uma Os axônios individuais do trato piramidal são no córtex motor geram uma determinada
mapa da musculatura do corpo no córtex motor agora conhecido por terminar em conjuntos de movimento.
primário (ver texto). A multa neurônios motores espinhais que inervam diferentes
estrutura deste mapa, no entanto, foi músculos. Essa relação é evidente até mesmo para Referências
uma fonte permanente de controvérsia. É o neurônios na representação manual do córtex BARINAGA, M. (1995) Remapeamento do motor
mapear no córtex motor um “teclado de piano” motor, a região córtex. Ciência 268: 1696-1698.
para o controle de músculos individuais, ou é um que controla os movimentos mais discretos e LEMON, R. (1988) O mapa de saída do córtex motor
mapa de movimentos, em fracionados. Além disso, a cortical primata. Tendências Neurociências. 11:
501-506.
quais locais específicos controlam vários grupos experimentos de microestimulação
PENFIELD, W. E. BOLDREY ( 1937) Somático
musculares que contribuem para a geração de mostrou que a contração de um único músculo
representação motora e sensorial no córtex cerebral do
ações particulares? As experiências iniciais pode ser evocada por estimulação ao longo de um
homem estudado por estimulação elétrica. Cérebro 60:
implicavam que o mapa no motor ampla região do córtex motor (cerca de 389-443.
córtex é uma representação em escala fina de 2–3 mm em macacos) de forma complexa, em SCHIEBER, MH E LS HIBBARD (1993)
músculos individuais. Assim, a estimulação de mosaico. Parece provável que Quão somatotópico é o córtex motor da mão
conexões horizontais dentro do motor área? Ciência 261: 489-491.
pequenas regiões do mapa ativadas individualmente
músculos, sugerindo que as colunas verticais córtex e circuitos locais na coluna vertebral WOOLSEY, CN (1958) Organização de
de células no córtex motor foram responsáveis por medula criam conjuntos de neurônios que áreas somáticas sensoriais e motoras do córtex cerebral.
Em Bases Biológicas e Bioquímicas
controlar as ações de músculos específicos, assim coordenar o padrão de disparo no
de Comportamento, HF Harlow e CN Woolsey
como colunas no população de células do corno ventral que, em (ed.). Madison, WI: Universidade de Wisconsin
acredita-se que o mapa sensorial somático analise última análise, geram um determinado movimento. Imprensa, pp. 63–81.
tipos particulares de informação de estímulo (ver Assim, enquanto os mapas somatotópicos em
Capítulo 8). o córtex motor gerado por
são codificados pela atividade dos neurônios motores superiores no córtex (ver
Caixa C).
Finalmente, a quantidade relativa de atividade em grandes populações de neurônios
parece codificar a direção dos movimentos guiados visualmente. Assim, o
direção dos movimentos em macacos pode ser prevista pelo cálculo de uma
“vetor de população neuronal” derivado simultaneamente das descargas de
neurônios motores superiores que são “amplamente sintonizados” no sentido de que
descarregam antes de movimentos em muitas direções (Figura 16.11). Essas observações
mostraram que as descargas de neurônios motores superiores individuais não podem
especificar a direção de um movimento do braço, simplesmente porque eles estão sintonizados
muito amplo; em vez disso, cada movimento do braço deve ser codificado pelo
descargas de uma grande população de tais neurônios.
O córtex pré-motor
Um mosaico complexo de áreas interconectadas do lobo frontal que se situam rostralmente ao

o córtex motor primário também contribui para as funções motoras (veja a Figura 16.7).
Os neurônios motores superiores neste córtex pré- motor influenciam o comportamento motor
(A) Detecção de facilitação pós-pique Figura 16.10 A influência de neurônios motores superiores corticais
únicos na atividade muscular. (A) O diagrama ilustra o método
Registro
médio de disparo de pico para correlacionar a atividade muscular
com as descargas de neurônios motores superiores únicos.
Gravação do
neurônio motor cortical (B) A resposta de um músculo do polegar (traço inferior) segue por
Córtex motor
primário uma latência fixa a descarga de ponta única de um neurônio do trato
piramidal (traço superior). Esta técnica pode ser usada para determinar
todos os músculos que são influenciados por um determinado
neurônio motor (ver texto). (Depois de Porter e Lemon, 1993.)
Neurônio motor espinhal
Picos de
neurônio motor
cortical único
Eletromiógrafo
(EMG)
EMG retificado
Retificador Entrada do acionador

de média
Média acionada por pico
(B) Facilitação pós-pico pelo neurônio motor cortical
Espiga do neurônio motor cortical
n = 9000 picos
Média acionada por pico de EMG
Tempo (ms)
Caixa D
Talentos sensório-motores e espaço cortical
São talentos sensório-motores especiais, como mais espaço no cérebro. O tamanho mão quando realizam um desafio
como a velocidade e coordenação excepcionais e proporção de representações corporais tarefas manuais. Parece provável que os talentos
exibidas por atletas talentosos, no somático primário sensorial e sensório-motores individuais entre
dançarinos ou músicos de concerto visíveis em córtices motores de vários animais reflete humanos serão refletidos na alocação
a estrutura do sistema nervoso? o nuances específicas da espécie de discriminação de uma quantidade sensivelmente diferente de
uso generalizado de cérebro não invasivo mecanosensorial e controle motor. espaço para esses comportamentos, mas esta questão é
técnicas de imagem (veja o Quadro A no Capítulo Assim, as representações das patas são começando a ser explorada com métodos
1) gerou uma série de estudos desproporcionalmente grande no córtex sensório- quantitativos adequados à
que tentaram responder a isso e afins motor de guaxinins; ratos e camundongos desafio.
perguntas. A maioria desses estudos tem dedicar uma grande quantidade de espaço cortical para
procurou ligar particular sensório motor representações de seus rostos proeminentes Referências
habilidades para a quantidade de espaço cerebral bigodes; e uma grande fração do córtex sensório- CATANIA, KC E JH KAAS (1995) Organização do córtex
dedicado a tais talentos. Por exemplo, um motor da toupeira-nariz-de-estrela
somatossensorial do
estudo de violinistas profissionais, violoncelistas, se dedica a representar os apêndices nasais toupeira-nariz-de-estrela. J. Comp. Neurol. 351:
549-567.
e violonistas clássicos supostamente elaborados que fornecem informações
ELBERT, T., C. PANTEV, C. WIENBRUCH, B. ROCK
mostram que as representações dos dígitos do mecanossensoriais críticas para este
STROH E E. TAUB (1995) Aumento cortical
“dedo” da mão esquerda na mão direita espécies escavadoras. A ligação entre
representação dos dedos da mão esquerda
córtex sensorial somático primário são competência comportamental e a alocação de em jogadores de cordas. Ciência 270: 305-307.
maior do que as representações correspondentes espaço é igualmente aparente em animais nos WELKER, WI E S. SEIDENSTEIN (1959)
em não músicos. quais uma habilidade particular foi Representação sensorial somática no córtex cerebral
Embora tais estudos em humanos diminuiu, ou nunca se desenvolveu completamente, do guaxinim (Procyon lotos). J.
permanecem controversos (as técnicas são durante o curso da evolução. Comp. Neurol. 111: 469-501.
Mesmo assim, permanece incerto WHITE, LE, TJ ANDREWS, C. HULETTE, A.

apenas semiquantitativo), a ideia de que
RICHARDS, M. GROELLE, J. PAYDARFAR E D.
maiores talentos motores (ou qualquer outra como - ou se - este princípio se aplica a
PURVES (1997) Estrutura do sistema sensório-motor
habilidade) serão refletidos em uma quantidade maior variações de comportamento entre os membros humano. II. Simetria lateral. Cérebro
de espaço cerebral dedicado a essa tarefa faz da mesma espécie, incluindo humanos. Córtex 7: 31–47.
Bom senso. Em particular, as comparações Por exemplo, não parece haver WOOLSEY, TA E H. VAN DER LOOS (1970)
entre as espécies mostram que talentos especiais qualquer assimetria hemisférica média em A organização estrutural da camada IV no
são invariavelmente baseados em a alocação de espaço na área sensorial ou região somatossensorial (SI) do cérebro de camundongo
córtex. A descrição de um campo cortical
circuitos cerebrais sofisticados, que motora primária, medida citoarquitectonicamente.
composto por unidades citoarquitetônicas discretas.
significa mais neurônios, mais contatos sinápticos Alguma assimetria pode ser esperada simplesmente Res. Cérebro. 17: 205-242.
entre neurônios e mais células gliais de suporte – porque
todas ocupando 90% dos humanos preferem usar o direito
tanto por meio de extensas conexões recíprocas com o córtex motor primário, quanto
diretamente por meio de axônios que se projetam através das vias corticobulbar e
corticoespinhal para influenciar o circuito local e os neurônios motores inferiores do
tronco cerebral e medula espinhal. De fato, mais de 30% dos axônios no córtex
originam-se de neurônios no córtex pré-motor. Em geral, uma variedade de
experimentos indicam que o córtex pré-motor usa informações de outros
regiões corticais para selecionar movimentos adequados ao contexto da ação
(ver Capítulo 25).
As funções do córtex pré-motor são geralmente consideradas em termos de
os componentes lateral e medial desta região. Cerca de 65% dos
(UMA) (B)
90°
180° 0°
-1000 -500 0 500 1000
270°
-1000 -500 0 500 1000 -1000 -500 0 500 1000

90°
135° 45°
180° 0°
-1000 -500 0 500 1000 -1000 -500 0 500 1000

(C) 225° 315°
60
270°
40
-1000 -500 0 500 1000 -1000 -500 0 500 1000
20
-1000 -500 0 500 1000

0° 45° 135° 225° 315°
Direção do movimento
(D)
Figura 16.11 Ajuste direcional de um neurônio motor superior
no córtex motor primário. (A) Um macaco é treinado para
mova um joystick na direção indicada por uma luz. (B) O
atividade de um único neurônio foi registrada durante os movimentos
do braço em cada uma das oito direções diferentes (zero indica
o momento do início do movimento, e cada linha vertical curta na
este gráfico raster representa um potencial de ação). A atividade
do neurônio aumentou antes dos movimentos entre 90 e
90° 225 graus (zona amarela), mas diminuiu em antecipação de
movimentos entre 0 e 315 graus (zona roxa). (C)
Gráfico mostrando que a taxa de descarga do neurônio foi maior
0°
antes de movimentos em uma determinada direção, que define
a “direção preferida” do neurônio. (D) As linhas pretas indicam a
taxa de descarga de neurônios motores superiores individuais
antes de cada direção de movimento. Ao combinar o
respostas de todos os neurônios, um “vetor populacional” pode ser
derivado que representa a direção do movimento codificada por
a atividade simultânea de toda a população. (Depois
Georgeopoulos et al., 1986.)
neurônios no córtex pré-motor lateral têm respostas que estão ligadas no tempo
à ocorrência de movimentos; como na área motora primária, muitos destes
células disparam mais fortemente em associação com movimentos feitos em um
direção. No entanto, esses neurônios são especialmente importantes em sistemas condicionais.
tarefas motoras. Isto é, em contraste com os neurônios na área motora primária,
quando um macaco é treinado para alcançar em diferentes direções em resposta a um
pista visual, os neurônios pré-motores laterais adequadamente sintonizados começam a disparar em

o aparecimento da deixa, bem antes de o macaco receber um sinal para realmente fazer o
movimento. À medida que o animal aprende a associar uma nova sugestão visual
com o movimento, os neurônios adequadamente sintonizados começam a aumentar sua taxa
de descarga no intervalo entre a sugestão e o início do sinal para
realizar o movimento. Em vez de comandar diretamente o início de um
movimento, esses neurônios parecem codificar a intenção do macaco de realizar um movimento
particular; assim, eles parecem estar particularmente envolvidos em
a seleção de movimentos com base em eventos externos.
Outra evidência de que a área pré-motora lateral está relacionada com a seleção do
movimento vem dos efeitos do dano cortical no comportamento motor.
As lesões nesta região prejudicam gravemente a capacidade dos macacos de realizar
tarefas condicionais visualmente orientadas, mesmo que ainda possam responder ao
estímulo visual e pode realizar o mesmo movimento em um ambiente diferente.
Da mesma forma, pacientes com lesão do lobo frontal têm dificuldade em aprender a selecionar
um movimento específico a ser executado em resposta a uma sugestão visual, mesmo
embora compreendam as instruções e possam realizar os movimentos.
Indivíduos com lesões no córtex pré-motor também podem ter dificuldade em realizar
movimentos em resposta a comandos verbais.
O córtex pré-motor medial, como a área lateral, medeia a seleção
de movimentos. No entanto, esta região parece ser especializada para iniciar
movimentos especificados por pistas internas e não externas . Em contraste com
lesões na área pré-motora lateral, remoção da área pré-motora medial em
macaco reduz o número de movimentos auto-iniciados ou “espontâneos”
o animal faz, enquanto a capacidade de executar movimentos em resposta a
as pistas externas permanecem praticamente intactas. Estudos de imagem sugerem que essa
região cortical em humanos funciona da mesma maneira. Por exemplo, PET
varreduras mostram que a região medial do córtex pré-motor é ativada quando
os sujeitos executam sequências motoras de memória (ou seja, sem depender de
uma instrução externa). De acordo com esta evidência, gravações de unidade única
em macacos indicam que muitos neurônios no córtex pré-motor medial começam
descarregar um ou dois segundos antes do início de um movimento auto-iniciado
mento.
Em resumo, as áreas lateral e medial do córtex pré-motor são
intimamente envolvido na seleção de um movimento específico ou sequência de movimentos
do repertório de movimentos possíveis. As funções das áreas
diferem, no entanto, nas contribuições relativas de pistas externas e internas para
o processo de seleção.
Danos às Vias Motoras Descendentes:

A Síndrome do Neurônio Motor Superior A lesão
dos neurônios motores superiores é comum devido à grande quantidade de

córtex ocupado pelas áreas motoras, e porque suas vias estendem-se
o caminho do córtex cerebral para a extremidade inferior da medula espinhal. Dano
para as vias motoras descendentes em qualquer lugar ao longo desta trajetória dá origem
a um conjunto de sintomas chamado síndrome do neurônio motor superior.
Esse quadro clínico difere marcadamente da síndrome do neurônio motor inferior descrita
no Capítulo 15 e envolve um conjunto característico de distúrbios motores.
déficits (Tabela 16.1). Danos ao córtex motor ou ao motor descendente
axônios na cápsula interna causa uma flacidez imediata dos músculos
no lado contralateral do corpo e da face. Dada a topografia
disposição do sistema motor, identificando as partes específicas do corpo
TABELA 16.1
Sinais e Sintomas de Lesões do Neurônio Motor Superior e Inferior
Síndrome do Neurônio Motor Superior Síndrome do Neurônio Motor Inferior
Fraqueza Fraqueza ou paralisia
Espasticidade Reflexos superficiais diminuídos
Aumento do tom Reflexos profundos hipoativos
Reflexos profundos hiperativos Tom diminuído
Clonus Fasciculações e fibrilações
sinal de Babinski Atrofia muscular grave
Perda de movimentos voluntários finos
que são afetados ajuda a localizar o local da lesão. As manifestações agudas

tendem a ser mais graves nos braços e pernas: se o membro afetado estiver elevado
e liberado, ele cai passivamente, e toda a atividade reflexa no lado afetado é
abolido. Em contraste, o controle dos músculos do tronco geralmente é preservado, seja
pelas demais vias do tronco cerebral ou pelas projeções bilaterais
da via corticoespinhal para circuitos locais que controlam a musculatura da linha média. O
período inicial de “hipotonia” após lesão do neurônio motor superior é
chamado choque espinhal, e reflete a diminuição da atividade dos circuitos espinhais
subitamente privados de estímulos do córtex motor e do tronco encefálico.
Depois de vários dias, no entanto, os circuitos da medula espinhal recuperam muito de sua
funcionar por razões que não são totalmente compreendidas. A partir daí, uma consistente
padrão de sinais e sintomas motores emerge, incluindo:
1. O sinal de Babinski. A resposta normal em um adulto para acariciar o

sola do pé é a flexão do dedão do pé, e muitas vezes os outros dedos.
Após danos nas vias descendentes do neurônio motor superior,
no entanto, este estímulo provoca a extensão do dedão do pé e um abano
dos outros dedos (Figura 16.12). Uma resposta semelhante ocorre em humanos
lactentes antes da maturação da via corticoespinhal e, presumivelmente, indica
controle incompleto do neurônio motor superior da
circuitos do neurônio motor.
(A) Resposta plantar normal (B) Resposta plantar extensora

(sinal de Babinski)
Acima
Dedos do
pé para baixo
(flexão) Ventilação dos

dedos dos pés
Figura 16.12 O sinal de Babinski. Após

danos nas vias corti coespinhais
descendentes, acariciando a sola do
o pé causa um abano anormal de
os dedos dos pés e a extensão do dedão do pé.
Caixa E
Tônus muscular
O tônus muscular é o nível de tensão em repouso Clinicamente, o tônus muscular é avaliado por lâmina de um canivete (ou canivete, em
em um músculo. Em geral, manter um julgar a resistência do membro de um paciente terminologia antiquada). A hiperatividade da alça do
nível adequado de tônus muscular permite uma ao alongamento passivo. Danos ao ÿ reflexo de estiramento é a razão
músculo para dar uma resposta ideal neurônios motores ou aferentes Ia que transportam para o aumento da resistência ao estiramento em
comandos voluntários ou reflexivos em um informações sensoriais para os neurônios motores ÿ. o fenômeno do canivete. A base fisiológica para a
dado contexto. O tônus dos músculos extensores neurônios resulta em diminuição da massa muscular inibição que
das pernas, por exemplo, ajuda a manter a postura tom, chamado hipotonia. Em geral, o dano às vias provoca o colapso súbito do trecho
em pé. Ao manter descendentes que terminam na medula espinhal reflexo (e perda de tônus muscular) é
os músculos em estado de prontidão para tem o oposto pensado para envolver a ativação do
resistir ao alongamento, tonificar os músculos das efeito, levando a um aumento da massa muscular Órgãos tendinosos de Golgi (ver Capítulo 15).
pernas evita a quantidade de oscilação que normalmente tônus ou hipertonia (exceto durante o Clonus refere-se a um padrão rítmico de
ocorre enquanto em pé de se tornar fase de choque espinhal - ver texto). o contrações (3-7 por segundo) devido à
muito grande. Durante atividades como caminhar ou alterações neurais responsáveis pela hipertonia alongamento e descarga alternados do
correr, o nível de “fundo” após danos aos centros superiores fusos musculares em um músculo espástico.
de tensão nos músculos das pernas também ajuda a não são bem compreendidos; no entanto, em Clonus pode ser demonstrado no flexor
armazenar energia mecânica, com efeito menos parte desta mudança é devido a um músculos da perna, empurrando para cima
aumentando a elasticidade do tecido muscular aumento na capacidade de resposta do motor ÿ sola do pé do paciente para dorsiflexionar o
qualidades. O tônus muscular depende da neurônios para entradas sensoriais Ia. Assim, em tornozelo. Se houver danos na descida
nível de repouso de descarga dos neurônios motores animais experimentais nos quais os aportes vias do neurônio motor superior, mantendo
ÿ. Atividade nos aferentes do fuso Ia – os neurônios descendentes foram cortados, a hipertonia resultante o tornozelo frouxamente nesta posição gera
responsáveis pela pode ser eliminada seccionando as raízes dorsais. contrações rítmicas de ambos os
reflexo de estiramento - é o principal contribuinte para músculos gastrocnêmio e sóleo. Ambos
este nível tônico de disparo. Conforme descrito em Maior resistência ao movimento passivo após o aumento do tônus muscular e a
Capítulo 15, o sistema eferente ÿ (por sua danos aos centros superiores as oscilações patológicas observadas após danos
ação nas fibras musculares intrafusais) regula o é chamada de espasticidade e está associada a nas vias descendentes são muito diferentes do tremor
nível de atividade de repouso no Ia dois outros sinais característicos: o fenômeno do em repouso e da rigidez da roda dentada presentes
aferentes e estabelece a linha de base canivete e o clônus. Quando nos gânglios da base
nível de atividade do neurônio motor ÿ no primeiro esticado, um músculo espástico fornece doenças como a doença de Parkinson,
ausência de alongamento muscular. um alto nível de resistência ao estiramento fenômenos discutidos nos Capítulos 17
e, de repente, cede, muito parecido com o e 18.
2. Espasticidade. A espasticidade é o aumento do tônus muscular (Quadro E), hiperatividade

reflexos de estiramento e clônus (contrações e relaxamentos oscilatórios
músculos em resposta ao alongamento muscular). Motor superior extenso
lesões neuronais também podem ser acompanhadas por rigidez do extensor
músculos da perna e os músculos flexores do braço (chamado rigidez de descerebração;
veja abaixo). A espasticidade é provavelmente causada pela
remoção de influências inibitórias exercidas pelo córtex sobre a postura
centros dos núcleos vestibulares e formação reticular. Em animais experimentais, por
exemplo, as lesões dos núcleos vestibulares melhoram
a espasticidade que segue a lesão do trato corticoespinhal. Espasticidade
também é eliminado seccionando as raízes dorsais, sugerindo que
representa um aumento anormal no ganho do estiramento da medula espinhal
reflexos devido à perda da inibição descendente (ver Capítulo 15). este
acredita-se também que o aumento do ganho explique o clônus (ver Quadro E).
3. Perda da capacidade de realizar movimentos finos. Se a lesão envolver o

vias descendentes que controlam os neurônios motores inferiores para o
membros superiores, a capacidade de executar movimentos finos (como movimentos
independentes dos dedos) é perdida.
Embora esses sinais e sintomas do neurônio motor superior possam surgir de

dano em qualquer lugar ao longo das vias descendentes, a espasticidade que segue o dano às
vias descendentes na medula espinhal é menos acentuada do que
a espasticidade que se segue à lesão do córtex ou da cápsula interna.
Por exemplo, os músculos extensores nas pernas de um paciente com medula espinhal
danos não podem suportar o peso corporal do indivíduo, enquanto os de um
paciente com dano no nível cortical muitas vezes pode. Por outro lado,
lesões que interrompem as vias descendentes no tronco cerebral acima da
nível dos núcleos vestibulares, mas abaixo do nível do núcleo rubro
tônus extensor ainda maior do que o que ocorre após lesão de
regiões. Sherrington, que primeiro descreveu esse fenômeno, chamou de
aumento da rigidez de descerebração do tônus. No gato, o tônus extensor em todos os quatro
membros é tão grande após lesões que poupam os tratos vestíbulo-espinhais que o
animal pode ficar de pé sem apoio. Pacientes com lesão grave de tronco encefálico em
o nível da ponte pode exibir sinais semelhantes de descerebração, ou seja, braços
e pernas rigidamente estendidas, mandíbula cerrada e pescoço retraído. O relativamente
maior hipertonia após dano ao sistema nervoso acima do nível
da medula espinhal é presumivelmente explicada pela atividade remanescente do
vias descendentes intactas dos núcleos vestibulares e formação reticular, que têm uma
influência excitatória líquida sobre esses reflexos de estiramento.
Resumo
Dois conjuntos de vias do neurônio motor superior fazem contribuições distintas para o
controle dos circuitos locais no tronco cerebral e na medula espinhal. Um conjunto se origina de
neurônios nos centros do tronco cerebral – principalmente a formação reticular
e os núcleos vestibulares - e é responsável pela regulação postural. o
A formação reticular é especialmente importante no controle antecipado da postura.
(ou seja, movimentos que ocorrem em antecipação a mudanças na estabilidade do corpo).
Em contraste, os neurônios nos núcleos vestibulares que se projetam para a medula espinhal
são especialmente importantes nos mecanismos posturais de feedback (ou seja, na produção de
movimentos que são gerados em resposta a sinais sensoriais que indicam uma
distúrbio postural existente). A outra via principal do neurônio motor superior origina-se do lobo
frontal e inclui projeções do córtex motor primário e das áreas pré-motoras próximas. Os córtices
pré-motores são
responsável pelo planejamento e seleção de movimentos, enquanto o principal
córtex motor é responsável por sua execução. O córtex motor influencia
movimentos diretamente ao contatar os neurônios motores inferiores e os neurônios do circuito
local na medula espinhal e no tronco encefálico, e indiretamente por neurônios inervados
nos centros do tronco cerebral (neste caso, a formação reticular e o núcleo vermelho)
que por sua vez se projetam para neurônios motores inferiores e circuitos. Embora as vias do
tronco encefálico possam organizar independentemente o controle motor grosso, projeções
diretas do córtex motor para os neurônios do circuito local no tronco encefálico e
medula espinhal são essenciais para os movimentos finos e fracionados da
partes dos membros, a língua e a face que são especialmente importantes em nosso
vidas diárias.
Leitura Adicional Importantes Artigos Originais SANES, JN E W. TRUCCOLO (2003) Motor “binding”:
As montagens funcionais no córtex motor primário
EVARTS, EV (1981) Estudos funcionais do córtex
Avaliações têm um papel? Neurônio 38: 115-125.
motor. Em A Organização do Córtex Cerebral, FO
DUM, RP E PL STRICK (2002) Áreas motoras no Schmitt, FG Worden, G.
lobo frontal do primata. Fisiol. Adelman e SG Dennis (eds.). Cambridge, MA: MIT
Comportamento 77: 677-682.
Livros
Press, pp. 199-236.
ASANUMA, H. (1989) The Motor Cortex. Nova York:
GAHERY, Y. E J. MASSION (1981) Coordenação GRAZIANO, MS, CC TAYLOR, T. MOORE E DF Raven Press.
entre postura e movimento. Tendências Neurociências. COOKE (2002) O controle cortical do movimento
4: 199-202. revisitado. Neurônio 36: 349-362. BRODAL, A. (1981) Anatomia Neurológica em
Relação à Medicina Clínica, 3ª Ed. Nova York: Oxford
GEORGEOPOULOS, AP, M. TAIRA E A. LUKA FETZ, EE E PD CHENEY (1978) Campos musculares
University Press.
SHIN (1993) Neurofisiologia cognitiva do córtex motor. de células corticomotoneuronais de primatas. J.
Ciência 260: 47–52. Fisiol. (Paris) 74: 239-245. BROOKS, VB (1986) A Base Neural do Controle
Motor. Nova York: Oxford University Press.
KUYPERS, HGJM (1981) Anatomia das vias FETZ, EE E PD CHENEY (1980) Facilitação pós-
descendentes. No Manual de Fisiologia, Seção 1: O spike da atividade muscular do membro anterior por PASSINGHAM, R. (1993) Os Lobos Frontais e Ação
Sistema Nervoso, Volume II, Controle Motor, Parte 1, células corticomotoneuronais de primatas. J. Voluntária. Oxford: Universidade de Oxford
Imprensa.
VB Brooks (ed.). Neurofisiologia. 44: 751-772.
Bethesda, MD: Sociedade Americana de Fisiologia. GEORGEOPOULOS, AP, AB SWARTZ E RE PENFIELD, W. E T. RASMUSSEN (1950) O Córtex
NASHNER, LM (1979) Organização e programação KETTER (1986) Codificação de população neuronal Cerebral do Homem: Um Estudo Clínico da Localização
da atividade motora durante o controle postural. Em da direção do movimento. Ciência 233: 1416-1419. da Função. Nova York: Macmillan.
Controle Reflexo da Postura e Movimento, R. Granit PHILLIPS, CG E R. PORTER (1977) Neurônios
LAWRENCE, DG E HGJM KUYPERS (1968) A
e O. Pompeiano (eds.). Cospinal Corti: Seu Papel no Movimento. Lon don:
organização funcional do sistema motor no macaco.
Prog. Res. Cérebro. 50: 177-184. Academic Press.
I. Os efeitos das lesões piramidais bilaterais. Cérebro
NASHNER, LM (1982) Adaptação do movimento 91: 1–14. PORTER, R. E R. LEMON (1993) Função
humano a ambientes alterados. Tendências
MITZ, AR, M. GODSCHALK E SP WISE (1991) Corticoespinhal e Movimento Voluntário. Oxford:
Neurociências. 5: 358-361.
Atividade neuronal dependente da aprendizagem no Oxford University Press.
SHERRINGTON, C. E SF GRUNBAUM (1901) córtex pré-motor: Atividade durante a aquisição de SHERRINGTON, C. (1947) A Ação Integrativa do
Observações sobre a fisiologia do córtex cerebral de associações motoras condicionais. Sistema Nervoso, 2ª Ed. New Haven: Yale University
alguns dos macacos superiores. Proc. J. Neurosci. 11: 1855-1872. Press.
Roy. Soc. 69: 206-209. ROLAND, PE, B. LARSEN, NA LASSEN E. SJÖLUND, B. E A. BJÖRKLUND (1982) Controle do
SKINHOF (1980) Área motora suplementar e outras tronco cerebral dos mecanismos espinhais. Amsterdã:
áreas corticais na organização dos movimentos Elsevier.
voluntários no homem. J. Neurofisiol. 43: 118-136.
Capítulo 17
Modulação de
Movimento pelo
Visão geral Gânglios basais
Conforme descrito no capítulo anterior, as regiões motoras do córtex e do tronco
encefálico contêm neurônios motores superiores que iniciam o movimento controlando
a atividade do circuito local e dos neurônios motores inferiores no tronco encefálico e
na medula espinhal. Este capítulo e o próximo discutem duas regiões adicionais do
cérebro que são importantes no controle motor: os gânglios da base e o cerebelo. Em
contraste com os componentes do sistema motor que abrigam os neurônios motores
superiores, os gânglios da base e o cerebelo não se projetam diretamente para o
circuito local ou para os neurônios motores inferiores; em vez disso, eles influenciam
o movimento regulando a atividade dos neurônios motores superiores. O termo
gânglios da base refere-se a um conjunto grande e funcionalmente diverso de núcleos
que se encontram profundamente nos hemisférios cerebrais. O subconjunto desses
núcleos relevantes para essa explicação da função motora inclui o caudado, o putâmen
e o globo pálido. Duas estruturas adicionais, a substância negra na base do
mesencéfalo e o núcleo subtalâmico no tálamo ventral, estão intimamente associadas
às funções motoras desses núcleos dos gânglios da base e estão incluídas na
discussão. Os componentes motores dos gânglios da base, juntamente com a
substância negra e o núcleo subtalâmico, formam efetivamente uma alça subcortical
que liga a maioria das áreas do córtex com os neurônios motores superiores no córtex
motor primário e pré-motor e no tronco encefálico. Os neurônios dessa alça respondem
em antecipação e durante os movimentos, e seus efeitos nos neurônios motores
superiores são necessários para o curso normal dos movimentos voluntários. Quando
um desses componentes dos gânglios da base ou estruturas associadas está
comprometido, o paciente não consegue alternar suavemente entre os comandos que
iniciam um movimento e os que terminam o movimento.
Os movimentos desordenados resultantes podem ser entendidos como consequência
da atividade anormal do neurônio motor superior na ausência do controle de supervisão
normalmente fornecido pelos gânglios da base.
Projeções para os gânglios da base Os
núcleos motores dos gânglios da base são divididos em vários grupos funcionalmente
distintos (Figura 17.1). O primeiro e maior desses grupos é chamado de corpo
estriado, que inclui o caudado e o putâmen. Essas duas subdivisões do corpo
estriado compreendem a zona de entrada dos gânglios da base, sendo seus neurônios
os destinos da maioria das vias que chegam a esse complexo a partir de outras partes
do cérebro (Figura 17.2). O nome corpus stria tum, que significa “corpo listrado”, reflete
o fato de que os fascículos axônicos que passam pelo caudado e pelo putâmen
resultam em uma aparência listrada quando cortados em corte transversal. Os destinos
dos axônios que chegam do
417
418 Capítulo Dezessete
(UMA) (B)
Complexo VA/VL
Cérebro do tálamo
+
Cerebral Córtex frontal
córtex
Núcleo
Caudato e caudado
Substantia nigra
pars compacta putâmen
Putâmen
ÿ
globo pálido e
Núcleo
subtalâmico Substantia nigra
pars reticulata
+ Globus
ÿ
Núcleos
pallidus, subtalâmicos
segmentos
externos e
tálamo
internos
Colículo
superior Mesencéfalo
Substantia nigra
pars compacta
Figura 17.1 Componentes motores dos
gânglios basais humanos. (A) Circuitos Substantia nigra
básicos da via dos gânglios da base: (+) e pars reticulata
(–) denotam conexões excitatórias e

inibitórias. (B) Corte coronal idealizado
através do cérebro mostrando as localizações córtex são os dendritos de uma classe de células chamadas neurônios espinhosos
anatômicas das estruturas envolvidas na médios no corpo estriado (Figura 17.3). As grandes árvores dendríticas desses neurônios
via dos gânglios da base. A maioria dessas permitem que eles integrem entradas de uma variedade de estruturas corticais, talâmicas
estruturas está no telencéfalo, embora a e do tronco cerebral. Os axônios que surgem dos neurônios espinhosos médios
substância negra esteja no mesencéfalo e convergem para os neurônios do globo pálido e da substância negra pars reticulata.
os núcleos talâmicos e subtalâmicos estejam
O globo pálido e a substância negra pars reticulata são as principais fontes de saída do
no diencéfalo. Os núcleos talâmicos ventral
complexo dos gânglios da base.
anterior e ventral lateral (complexo VA/VL)
Quase todas as regiões do neocórtex se projetam diretamente para o corpo estriado,
são os alvos dos gânglios da base,
tornando o córtex cerebral a fonte da maior entrada para os gânglios da base. De fato,
retransmitindo os efeitos modulatórios dos
gânglios da base para os neurônios motores as únicas áreas corticais que não se projetam para o corpo estriado são os córtices visual
superiores no córtex. primário e auditivo primário (Figura 17.4). Das áreas corticais que inervam o corpo
estriado, as projeções mais pesadas são de áreas de associação nos lobos frontal e
parietal, mas contribuições substanciais também surgem dos córtices temporal, insular e
cingulado. Todas essas projeções, chamadas coletivamente de via corticoestriatal,
viajam através da cápsula interna para alcançar diretamente o caudado e o putâmen
(veja a Figura 17.2).
As entradas corticais para o caudado e o putâmen não são equivalentes, no entanto,

e as diferenças nas entradas refletem diferenças funcionais entre esses dois núcleos. O
núcleo caudado recebe projeções corticais principalmente de córtices de associação
multimodal e de áreas motoras no lobo frontal que controlam os movimentos oculares.
Como o nome indica, os córtices de associação não processam nenhum tipo de
informação sensorial; em vez disso, eles recebem informações de vários córtices
sensoriais primários e secundários e
Modulação do Movimento pelos Gânglios Basais 419
Cérebro Figura 17.2 Organização anatômica das entradas para

os gânglios da base. Um corte coronal idealizado através
o cérebro humano, mostrando as projeções do córtex
Frontal
córtex
cerebral e da substância negra pars comparta para o
caudado e putâmen.
Parietal
córtex
Caudado
Putâmen
Cápsula
interna
Temporal
córtex
Substância
Mesencéfalo nigra parte
compacta
núcleos talâmicos (ver Capítulo 25). O putâmen, por outro lado, recebe
entrada dos córtices sensoriais somáticos primários e secundários no lobo parietal,
os córtices visuais secundários (extraestriados) nos lobos occipital e temporal, os
córtices pré-motor e motor no lobo frontal e o
áreas de associação auditiva no lobo temporal. O fato de diferentes áreas corticais
se projetarem para diferentes regiões do corpo estriado implica que a via cortico-
triatal consiste em múltiplas vias paralelas servindo a diferentes funções. Essa
interpretação é corroborada pela observação de que o
segregação é mantida nas estruturas que recebem projeções do
striatum e nas vias que se projetam dos gânglios da base para outros
regiões do cérebro.
Existem outras indicações de que o corpo estriado é funcionalmente subdividido
de acordo com suas entradas. Por exemplo, projeções corticais sensoriais visuais
e somáticas são mapeadas topograficamente em diferentes regiões do
putâmen. Além disso, as áreas corticais que são funcionalmente interconectadas
nível do córtex dão origem a projeções que se sobrepõem extensivamente no
estriado. Estudos anatômicos de Ann Graybiel e seus colegas da
Massachusetts Institute of Technology mostraram que regiões de diferentes
áreas corticais relacionadas com a mão (ver Capítulo 8) convergem em
bandas rostrocaudais dentro do estriado; inversamente, regiões no mesmo corti
Caudado
(UMA) (B)
Espinhoso
médio
neurônio
Espinhoso médio Dopaminérgico

neurônio neurônio
Local Cortical
o circuito piramidal
neurônio neurônios
Globo
Médio pallidus ou
neurônio espinhoso Substantia nigra
pars reticulata
neurônio
Espinhoso médio
neurônio
Externo interno
Putâmen
globo pálido
Figura 17.3 Neurônios e circuitos de

os gânglios da base. (A) Médio espinhoso
neurônios do caudado e do putâmen.
(B) Diagrama mostrando entradas convergentes
em um neurônio espinhoso médio de neurônios
corticais, células dopaminérgicas do
substância negra e neurônios de circuito Substantia nigra
local. A saída primária do pars reticulata
células espinhosas médias é para o globo
pálido e para a substância negra pars
reticulata. áreas de cal relacionadas com a perna convergem em outras bandas estriatais. Estas bandas de
ros trocaudal parecem, portanto, ser unidades funcionais relacionadas com a
movimento de determinadas partes do corpo. Outro estudo do mesmo grupo
mostraram que quanto mais extensamente as áreas corticais são interconectadas por vias corticais
ocorticais, maior a sobreposição em suas projeções para o corpo estriado.
Outra indicação de subdivisão funcional dentro do corpo estriado é a
distribuição espacial de diferentes tipos de neurônios espinhosos médios. Embora
neurônios espinhosos médios estão distribuídos por todo o corpo estriado, eles ocorrem em
aglomerados de células chamados “manchas” ou “striossomos”, em uma “matriz” circundante de
células neuroquimicamente distintas. Considerando que a distinção entre as manchas
e matriz foi originalmente baseada apenas em diferenças nos tipos de neuropeptídeos contidos
pelas células espinhosas médias nas duas regiões, os tipos de células são
agora conhecido por diferir também nas fontes de suas entradas do córtex e
nos destinos de suas projeções para outras partes dos gânglios da base. Por
Por exemplo, embora a maioria das áreas corticais se projete para neurônios espinhosos médios em
ambos os compartimentos, áreas límbicas do córtex (como o cingulado
giro; veja o Capítulo 28) projetam mais fortemente nos patches, enquanto motor e
áreas sensoriais somáticas projetam-se preferencialmente para os neurônios da matriz. Esses
diferenças na conectividade de neurônios espinhosos médios nas manchas e
A matriz suporta ainda a conclusão de que vias funcionalmente distintas se projetam em paralelo
do córtex para o corpo estriado.
(A) Vista lateral (B) Vista medial Figura 17.4 Regiões do cérebro
córtex (mostrado em roxo) que se projetam para
Primário Primário o caudado, putâmen e estria ventral (ver Quadro
córtex visual córtex visual
C) em ambos os lados (A) e
vistas mediais (B). O caudado, o puta men
e o striatum ventral recebem projeções corticais
principalmente das áreas de associação do
frontal, parietal e
lobos temporais.
Primário
Córtex auditivo
A natureza dos sinais transmitidos ao caudado e ao putâmen do

o córtex não é compreendido. Sabe-se, no entanto, que os axônios colaterais de
as vias corticocorticais, corticotalâmicas e corticospinais formam sinapses glutamatérgicas
excitatórias nas espinhas dendríticas de neurônios espinhosos médios (ver Figura 17.3B). O
arranjo dessas sinapses corticais é tal
que o número de contatos estabelecidos entre um axônio cortical individual
e uma única célula espinhosa média é muito pequena, enquanto o número de células espinhosas
neurônios contatados por um único axônio é extremamente grande. Essa divergência de
os terminais axônicos permitem que um único neurônio espinhoso médio integre as influências
de milhares de células corticais.
As células espinhosas médias também recebem entradas não corticais de interneurônios,
da linha média e núcleos intralaminares do tálamo e do tronco encefálico
núcleos aminérgicos. Em contraste com as entradas corticais para as espinhas dendríticas, o
O neurônio do circuito local e as sinapses talâmicas são feitas nos eixos dendríticos
e próximo ao soma celular, onde podem modular a eficácia da ativação sináptica cortical
proveniente dos dendritos mais distais. O aminérgico
insumos são dopaminérgicos e se originam em uma subdivisão da substância
nigra chamado pars compacta por causa de suas células densamente compactadas. As sinapses
dopaminérgicas estão localizadas na base da coluna vertebral, nas proximidades do
sinapses corticais, onde eles modulam mais diretamente a entrada cortical (veja a Figura
17.3B). Como resultado, as entradas do córtex e da substância negra pars
compacta estão relativamente distantes do segmento inicial do axônio do neurônio espinhoso
médio, onde o impulso nervoso é gerado. Assim, o meio
os neurônios espinhosos devem receber simultaneamente muitas entradas excitatórias dos
neurônios corticais e nigrais para se tornarem ativos. Como resultado, os neurônios espinhosos
médios são geralmente silenciosos.
Quando os neurônios espinhosos médios se tornam ativos, seu disparo é associado à
ocorrência de um movimento. Registros extracelulares mostram que
esses neurônios normalmente aumentam sua taxa de descarga logo antes de um
movimento iminente. Neurônios no putâmen tendem a se descarregar em antecipação aos
movimentos do corpo, enquanto os neurônios caudados disparam antes dos movimentos oculares.
Essas descargas antecipadas são evidentemente parte de um processo de seleção de movimento;
de fato, eles podem preceder o início do movimento tanto
como vários segundos. Registros semelhantes também mostraram que as descargas de
alguns neurônios estriados variam de acordo com a localização no espaço do alvo de
um movimento, e não com a posição inicial do membro em relação ao
alvo. Assim, a atividade dessas células pode codificar a decisão de se mover
em direção ao alvo, em vez de simplesmente a direção e amplitude do
movimento real necessário para atingir o alvo.
Projeções dos gânglios basais para outras regiões do cérebro

Os neurônios espinhosos médios do caudado e do putâmen dão origem a
projeções GABAérgicas inibitórias que terminam em outro par de núcleos em
o complexo dos gânglios da base: a divisão interna do globo pálido e
uma região específica da substância negra chamada pars reticulata (porque,
ao contrário da parte compacta, os axônios que passam por ela dão uma aparência
de rede). Esses núcleos são, por sua vez, as principais fontes de saída da base
gânglios (Figura 17.5). O globo pálido e a substância negra pars reticula lata têm
funções de saída semelhantes. De fato, estudos de desenvolvimento mostram que
a pars reticulata é, na verdade, parte do globo pálido, embora os dois eventualmente
se separem por fibras da cápsula interna. As projeções estriatais para esses dois
núcleos se assemelham às vias corticoestriatais na medida em que
terminam em bandas rostrocaudais, cujas localizações variam com as localizações
de suas fontes no corpo estriado.
Uma característica marcante das projeções dos neurônios espinhosos médios para
o globo pálido e a substância negra é o grau de sua convergência
em células pálidas e reticuladas. Em humanos, por exemplo, o corpo estriado contém
aproximadamente 100 milhões de neurônios, cerca de 75% dos quais são
(BA)
Córtex frontal Frontal
córtex
+
Caudato e putâmen
ÿ ÿ
Complexo VA/VL
(tálamo)
globo
Substantia nigra ÿ
pars reticulata pálido

interno
Caudado
Superior
colículo
nuclear
talâmico
VA/VL
complexo
Subtalâmico
núcleo
Figura 17.5 Organização funcional de Putâmen

as saídas dos gânglios da base. (UMA)
Superior
Diagrama dos alvos dos gânglios da base, colículo
incluindo o relé intermediário globo pálido,
núcleos (o globo pálido, interno e segmento externo
segmentos externos e subtalâmicos globo pálido,
núcleo), o colículo superior, o segmento interno
tálamo e o córtex cerebral. (B)
Um corte coronal idealizado através
o cérebro humano, mostrando as
Substantia nigra
estruturas e caminhos diagramados em (A). pars reticulata
neurônios espinhosos médios. Em contraste, o principal destino de seus axônios , a

globus pallidus, compreende apenas cerca de 700.000 células. Assim, em média,
mais de 100 neurônios espinhosos médios inervam cada célula pálida.
Os neurônios eferentes do globo pálido interno e da substância negra pars
reticulata juntos dão origem às principais vias que ligam os gânglios da base
aos neurônios motores superiores localizados no córtex e no tronco encefálico
(ver Figura 17.5). A via para o córtex surge principalmente no globo pálido
interno e atinge o córtex motor após uma retransmissão nos núcleos ventral
anterior e ventral lateral do tálamo dorsal. Esses núcleos talâmicos projetam-
se diretamente para as áreas motoras do córtex, completando assim uma vasta
alça que se origina em múltiplas áreas corticais e termina (após retransmissões
nos gânglios da base e no tálamo) de volta às áreas motoras do lobo frontal.
Em contraste, os axônios da substância negra pars reticulata fazem sinapse nos
neurônios motores superiores no colículo superior que comandam os movimentos
oculares, sem um relé intermediário no tálamo (ver Figura 16.2 e Capítulo 19). Essa
diferença entre o globo pálido e a substância negra pars reticulata não é absoluta,
no entanto, uma vez que muitos axônios reticulata também se projetam para o
tálamo, onde entram em contato com neurônios de retransmissão que se projetam
para os campos oculares frontais do córtex pré-motor (ver Capítulo 19).
Como as células eferentes do globo pálido e da substância negra pars reticulata
são GABAérgicas, a saída principal dos gânglios da base é inibitória. Em contraste
com os neurônios espinhosos médios quiescentes, os neurônios em ambas as
zonas de saída têm altos níveis de atividade espontânea que tendem a prevenir
movimentos indesejados, inibindo tonicamente as células do colículo superior e
do tálamo. Como os neurônios espinhosos médios do corpo estriado também são
GABAérgicos e inibitórios, o efeito final das entradas excitatórias que atingem o
corpo estriado do córtex é inibir as células inibitórias tonicamente ativas do globo
pálido e da substância negra pars reticulata (Figura 17.6).
Assim, na ausência de movimentos corporais, os neurônios do globo pálido, por
exemplo, fornecem inibição tônica às células retransmissoras nos núcleos ventral
lateral e anterior do tálamo. Quando as células pálidas são inibidas pela atividade
dos neurônios espinhosos médios, os neurônios talâmicos são desinibidos e podem
retransmitir sinais de outras fontes para os neurônios motores superiores no córtex.
Essa desinibição é o que normalmente permite que os neurônios motores
superiores enviem comandos para o circuito local e os neurônios motores inferiores
que iniciam os movimentos. Por outro lado, uma redução anormal na inibição tônica
como consequência da disfunção dos gânglios da base leva à excitabilidade
excessiva dos neurônios motores superiores e, portanto, às síndromes de movimento
involuntário que são características dos distúrbios dos gânglios da base, como a
doença de Huntington (Quadro A; ver também Figura 17.9A).
Evidências de estudos de movimentos oculares

O papel permissivo dos gânglios da base no início do movimento é talvez mais
claramente demonstrado por estudos de movimentos oculares realizados por
Okihide Hikosaka e Robert Wurtz no National Institutes of Health (Figura 17.7).
Conforme descrito na seção anterior, a substância negra pars reticulata faz parte
do circuito de saída dos gânglios da base. Em vez de se projetar para o córtex,
porém, envia axônios principalmente para as camadas profundas do colículo
superior. Os neurônios motores superiores nessas camadas comandam os
movimentos rápidos de orientação dos olhos chamados sacadas (ver Capítulo 19).
Quando os olhos não estão examinando o ambiente, esses neurônios motores
superiores são inibidos tonicamente pelas células reticulata espontaneamente ativas
para evitar sacadas indesejadas. Pouco antes do início de uma sacada, a tônica
Figura 17.6 Uma cadeia de células nervosas Transitório Excitatório

dispostos em um circuito desinibidor. Topo: excitante entradas para C
entradas de
Diagrama das conexões entre córtex para A
dois neurônios inibitórios, A e B, e um
neurônio excitatório, C. Parte inferior: Padrão de
a atividade potencial de ação das células A, B,
globo pálido Córtex motor
e C quando A está em repouso, e quando o neurônio
A dispara transitoriamente como resultado de sua + +
+ +
entradas excitatórias. Tais circuitos são centrais Estriado
UMA
B D
para as operações de gating da base C
ÿ
+
gânglios. + + ÿ
Complexo VA/VL do
tálamo
Para abaixar o motor

neurônios
Quando A está B é tonicamente inibindo então não há

em repouso. . . ativo . . . assim C. . . excitação de D
A em repouso
A está animado
Quando A é B é transitoriamente eCé levando à

transientemente inibido. . . desinibida excitação de D
excitado. . . para que outras entradas
possam excitá-lo. . .
Estriado globo pálido Complexo VA/VL do Motor superior

tálamo neurônio no córtex
A taxa de descarga dos neurônios reticulata é drasticamente reduzida pela entrada do

Neurônios espinhosos médios GABAérgicos do caudado, que foram ativados por sinais do
córtex. A redução subsequente na descarga tônica dos neurônios reticulata desinibe os
neurônios motores superiores do
colículo superior, permitindo-lhes gerar as explosões de potenciais de ação
que comandam a sacada. Assim, as projeções da substância negra pars
reticulata para os neurônios motores superiores atuam como um “portão” fisiológico que deve
ser “aberto” para permitir sinais sensoriais ou outros, mais complicados, de
centros cognitivos para ativar os neurônios motores superiores e iniciar uma sacada.
Os neurônios motores superiores no córtex são similarmente controlados pelos gânglios da base
mas, como discutido anteriormente, a inibição tônica é mediada principalmente pela
Projeção gabaérgica da divisão interna do globo pálido para o
células retransmissoras nos núcleos ventral lateral e anterior do tálamo (veja as Figuras 17.5 e
17.6).
Circuitos dentro do Sistema de Gânglios Basais

As projeções dos neurônios espinhosos médios dos homens caudado e puta para o segmento
interno do globo pálido e da substância negra pars
(UMA)
Núcleo caudado Núcleo caudado Figura 17.7 O papel dos gânglios da base
1
desinibição na geração de movimentos
sacádicos oculares. (Uma média
células espinhosas no núcleo caudado
Registro
responder com uma explosão transitória de ação
1
potenciais para uma entrada excitatória de
o córtex cerebral (1). As células espinhosas
inibem o GABAérgico tonicamente ativo
células na substância negra pars reticulata
(2). Como resultado, os neurônios motores
Substantia nigra
pars reticulata superiores nas camadas profundas do
2 coliculus não são mais inibidos tonicamente e
podem gerar as rajadas de
potenciais de ação que comandam uma
sacada (3, 4). (B) A relação temporal entre a
Substantia nigra inibição na substância
Colículo superior
pars reticulata nigra pars reticulata (roxo) e desinibição no
colículo superior (amarelo) precedendo uma
Registro
3
sacada a um alvo visual. (Depois de Hikosaka e
Colículo superior
Wurtz, 1989.)
3
–
+
–
Registro
2 Movimento dos olhos
4
Projeções na horizontal
e centros de olhar vertical
(B)
Início do alvo
Posição
horizontal dos olhos
Posição
vertical dos olhos
100 picos por

segundo
por tentativa
0 400 800 1200 1600 2000
Tempo (ms)
Caixa A
Doença de Huntington
Em 1872, um médico chamado George demência e uma progressão rápida mento (CAG) que codifica o amino
Huntington descreveu um grupo de curso. glutamina ácida e está presente na
pacientes atendidos por seu pai e avô em sua Uma neuropatologia distinta está associada a região codificadora do gene.
prática em East Hampton, essas manifestações clínicas: O mecanismo pelo qual o número
Ilha Longa. A doença que ele definiu, uma atrofia profunda mas seletiva do aumentado de poliglutamina
que ficou conhecido como Huntington caudado e putâmen, com alguma degeneração repete fere os neurônios não é clara. o
doença (DH), é caracterizada pela associada dos córtices frontal e temporal (ver Figura hipótese principal é que o aumento
aparecimento gradual de defeitos de comportamento, 17.9A). este número de glutaminas altera a proteína
cognição e movimento começando no padrão de destruição é pensado para dobramento, que de alguma forma desencadeia uma
quarta e quinta décadas de vida. A desordem é explicar os distúrbios do movimento, cognição e cascata de eventos moleculares que culminam em
inexoravelmente progressiva, resultando comportamento, bem como a preservação de disfunção e morte neuronal. Curiosamente,
em morte dentro de 10 a 20 anos. HD é outras funções neurológicas. embora Huntingtin seja expresso
herdado em padrão autossômico dominante, A disponibilidade de extensos pedigrees de DH predominantemente no
característica que levou a uma compreensão muito permitiu aos geneticistas decifrar neurônios nos gânglios da base, também é
melhor de sua causa em termos moleculares. a causa molecular desta doença. HD presentes em regiões do cérebro que
foi uma das primeiras doenças humanas não afetado em HD. De fato, o gene é
Uma das heranças mais comuns quais polimorfismos de DNA foram usados expressa em muitos órgãos fora do
doenças neurodegenerativas, DH geralmente localizar o gene mutante, que em sistema nervoso. Como e por que o
apresenta-se como uma alteração no humor 1983 foi mapeado para o braço curto de A Huntingtina mutante lesa exclusivamente os
(especialmente depressão) ou uma mudança na cromossomo 4. Essa descoberta levou a um neurônios estriados não é clara. Continuando a
personalidade que muitas vezes assume a forma esforço intensivo para identificar o gene da DH elucidar esta patogênese molecular
de aumento da irritabilidade, desconfiança e nesta região por clonagem posicional. sem dúvida fornecerá mais informações
comportamento impulsivo ou excêntrico. Defeitos Dez anos depois, esses esforços culminaram nesta e em outras doenças de repetição tripla.
de memória e atenção também podem ocorrer. na identificação do gene (chamado
A marca da doença, no entanto, é Huntingtin) responsável pela doença. Referências
um distúrbio do movimento que consiste em movimentos rápidos, Ao contrário do anteriormente reconhecido
GUSELLA, JF E 13 OUTROS (1983) Um marcador de
movimentos bruscos sem propósito claro; formas de mutações, como mutações pontuais, DNA polimórfico geneticamente ligado a
esses movimentos coreiformes podem ser deleções ou inserções, a mutação de Huntingtin Doença de Huntington. Natureza 306: 234-238.
confinado a um dedo ou pode envolver um é um tripleto instável HUNTINGTON, G. (1872) Sobre a coreia. Med.
extremidade inteira, a musculatura facial, repetir. Em indivíduos normais, Huntingtin Surg. Repórter 26: 317.
COLABORATIVA DA DOENÇA DE HUNTINGTON
ou mesmo o aparelho vocal. Os movimentos em contém entre 15 e 34 repetições,
GRUPO DE PESQUISA (1993) Um novo gene contendo
si são involuntários, mas enquanto o gene em pacientes em HD contém
uma repetição de trinucleotídeo que é expandida
o paciente muitas vezes os incorpora de 42 a mais de 66 repetições.
e instável nos cromossomos da doença de Huntington.
ações aparentemente deliberadas, presumivelmente HD é um de um número crescente de Célula 72: 971-983.
em um esforço para obscurecer o problema. doenças atribuídas a segmentos de DNA instáveis. WEXLER, A. (1995) Mapeando o Destino: Uma Memória de
Não há fraqueza, ataxia ou déficit de Outros exemplos são a síndrome do X frágil, Família, risco e pesquisa genética. Nova york:
Livros do Tempo.
função sensorial. Ocasionalmente, a doença distrofia miotônica,
começa na infância ou adolescência. atrofia muscular bulbar e ataxia espinocerebelar YOUNG, AB (2003) Huntingtin in health and
doença. J. Clin. Investir. 111: 299-302.
As manifestações clínicas em juvenis tipo 1. Nos dois últimos e
incluem rigidez, convulsões, HD, as repetições consistem em um segmento de DNA
reticulata fazem parte de uma “via direta” e, como acabamos de descrever, servem para
liberar os neurônios motores superiores da inibição tônica. Esse caminho é resumido
na Figura 17.8A. Uma segunda via serve para aumentar o nível de
inibição tônica e é chamada de “via indireta” (Figura 17.8B). este
A via fornece uma segunda via, ligando o corpo estriado com o
(A) Caminho direto Figura 17.8 Desinibição direta

e vias indiretas através do
Córtex cerebral Córtex frontal Gânglios basais. (A) Na via direta,
projeções inibitórias transitórias de
+ (transitório) + (transitório)
o caudado e o putâmen se projetam para
neurônios inibitórios tonicamente ativos no
Substantia +
segmento interno do globo pálido,
nigra D1 Complexo VA/VL de
Caudado/putâmen tálamo qual projeto por sua vez para o VA/VL
parte
compacta complexo do tálamo. Temporariamente
ÿ
(transitório) ÿ
(tônica) entradas excitatórias para o caudado e

(transitório)
putâmen do córtex e da substância
nigra também são mostrados, assim
globo pálido, como a entrada excitatória transitória do
segmento interno tálamo de volta ao córtex. (B) Na via indireta
(amarelo sombreado),
neurônios inibitórios transitoriamente ativos
do projeto caudado e putâmen
para neurônios inibitórios tonicamente ativos de
(B) Vias indiretas e diretas
o segmento externo do globo pálido.
Caminho Observe que a influência do nigral
indireto entrada dopaminérgica para os neurônios do
Córtex cerebral Córtex frontal
via indireta é inibitória. o
+ (transitório) + (transitório) + (transitório) Os neurônios do globo pálido (segmento
+ externo) se projetam para o núcleo subtalâmico,
Substantia D1 que também recebe uma forte excitação
nigra Complexo VA/VL de
Caudado/putâmen tálamo entrada do córtex. O subtalâmico
parte
D2 núcleo, por sua vez, projeta-se para o globo
compacta
ÿ
pallidus (segmento interno), onde sua

ÿ
(transitório) ÿ
(transitório)
(transitório) impulso transitoriamente excitatório atua para
opor-se à ação desinibidora do
via direta. Dessa forma, a indireta
globo pálido, ÿ
globo pálido,
segmento externo segmento interno ÿ
via modula os efeitos da
via direta.
(tônica)
+
(tônica) (transitório)
Subtalâmico
núcleo
nal globus pallidus e substantia nigra pars reticulata. Na via indireta, uma população
de neurônios espinhosos médios projeta-se para o segmento lateral ou externo do
globo pálido. Esta divisão externa envia projeções
tanto para o segmento interno do globo pálido quanto para o subtalâmico
núcleo do tálamo ventral (ver Figura 17.1). Mas, em vez de projetar
para estruturas fora dos gânglios da base, o núcleo subtalâmico projeta- se
de volta ao segmento interno do globo pálido e à substância
nigra pars reticulata. Como já descrito, estes dois últimos núcleos projetam-se para fora
dos gânglios da base, o que permite que a via indireta influencie o
atividade dos neurônios motores superiores.
A via indireta através dos gânglios da base aparentemente serve para modular as
ações desinibitórias da via direta. O subtalâmico
neurônios do núcleo que se projetam para o globo pálido interno e substância
nigra pars reticulata são excitatórias. Normalmente, quando a via indireta é

ativados por sinais do córtex, os neurônios espinhosos médios descarregam
e inibem os neurônios GABAérgicos tonicamente ativos do globo externo
pálido. Como resultado, as células subtalâmicas tornam-se mais ativas e, em virtude
de suas sinapses excitatórias com células do globo pálido interno e
reticulata, eles aumentam o fluxo inibitório dos gânglios da base. Assim, em
Ao contrário da via direta, que quando ativada reduz a inibição tônica, o efeito líquido da
atividade na via indireta é aumentar a inibição
influências nos neurônios motores superiores. A via indireta pode ser
considerado como um “freio” na função normal da via direta. De fato,
muitos sistemas neurais alcançam um controle preciso de sua saída por uma interação
(A) Doença de Huntington
similar entre excitação e inibição.
As consequências dos desequilíbrios neste mecanismo de controle fino são aparentes
em doenças que afetam o núcleo subtalâmico. Esses distúrbios removem uma
fonte de entrada excitatória para o globo pálido interno e reticulata, e
assim, reduzir anormalmente o fluxo inibitório dos gânglios da base. Uma base
síndrome dos gânglios chamada hemibalismo, que é caracterizada por
movimentos involuntários dos membros, é o resultado de danos ao núcleo subtalâmico. Os
movimentos involuntários são iniciados por descargas anormais de neurônios motores
superiores que estão recebendo menos inibição tônica de
os gânglios da base.
Outro circuito dentro do sistema dos gânglios da base envolve o sistema dopaminérgico
células da subdivisão pars compacta da substância negra e modula a
saída do corpo estriado. Os neurônios espinhosos médios do corpo
striatum se projetam diretamente para a substância negra pars compacta, que por sua vez
(B) doença de Parkinson
envia projeções dopaminérgicas generalizadas de volta aos neurônios espinhosos.
Essas influências dopaminérgicas nos neurônios espinhosos são complexas: o mesmo
neurônios nigrais podem fornecer entradas excitatórias mediadas por receptores
dopaminérgicos do tipo D1 nas células espinhosas que se projetam para o globo pálido interno
(a via direta) e entradas inibitórias mediadas por receptores do tipo D2
nas células espinhosas que se projetam para o globo pálido externo (o
caminho). Como as ações das vias diretas e indiretas sobre a saída dos gânglios da base
são antagônicas, essas diferentes influências do
os axônios nigroestriatais produzem o mesmo efeito, ou seja, uma diminuição no fluxo
inibitório dos gânglios da base.
As influências modulatórias deste segundo circuito interno ajudam a explicar
muitas das manifestações de distúrbios dos gânglios da base. Por exemplo, a doença de
Parkin son é causada pela perda dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais
(Figura 17.9B e Caixa B). Como mencionado anteriormente, os efeitos normais da
compacta para o corpo estriado são a excitação dos neurônios espinhosos médios
Figura 17.9 As alterações patológicas que se projetam diretamente para o globo pálido interno e inibição dos espinhos
em certas doenças neurológicas fornecem neurônios que se projetam para as células externas do globo pálido na via indireta.
insights sobre a função da base Normalmente, ambos os efeitos dopaminérgicos servem para diminuir a
gânglios. (A) O tamanho do caudado e saída inibitória dos gânglios da base e, assim, aumentar a excitabilidade do
putamen (o corpo estriado) (setas) é drasticamente os neurônios motores superiores (Figura 17.10A). Em contraste, quando a compacta
reduzido em pacientes com células são destruídas, como ocorre na doença de Parkinson, o fluxo inibitório
Doença de Huntington. (B) Esquerda: O
dos gânglios da base é anormalmente alta, e a ativação talâmica dos
mesencéfalo de um paciente com Parkinson
neurônios motores no córtex motor é, portanto, menos provável de ocorrer.
doença. A substância negra (área
De fato, muitos dos sintomas observados na doença de Parkinson (e em outros
pigmentada) está em grande parte ausente na
distúrbios do movimento hipocinético ) refletem uma falha da desinibição normalmente
região acima dos pedúnculos cerebrais
(Setas; flechas). Direita: O mesencéfalo mediada pelos gânglios da base. Assim, os pacientes parkinsonianos tendem a
de um sujeito normal, mostrando intacto têm expressões faciais diminuídas e carecem de “movimentos associados” como
substância negra (setas). (De Bradley como o braço balançando durante a caminhada. De fato, qualquer movimento é difícil de
et ai., 1991.) iniciar e, uma vez iniciado, muitas vezes é difícil de terminar. Interrupção do mesmo
Caixa B
Doença de Parkinson: uma oportunidade para novas abordagens terapêuticas
A doença de Parkinson é a segunda mais ou esclerose lateral amiotrófica, em com amplo potencial de desenvolvimento (ver
doença degenerativa comum do sistema nervoso doença de Parkinson a distribuição espacial dos Capítulos 21 e 24). Em vez de isolar
(doença de Alzheimer sendo neurônios em degeneração é neurônios dopaminérgicos maduros do
o líder; ver Capítulo 30). Descrito por amplamente restrito à substância negra mesencéfalo fetal para transplante,
James Parkinson em 1817, esse distúrbio é parte compacta. Essa restrição espacial, abordagem isola progenitores neuronais em
caracterizada por tremor em repouso, lentidão combinado com o definido e relativamente estágios iniciais de desenvolvimento, quando
de movimento (bradicinesia), rigidez de fenótipo homogêneo dos neurônios em degeneração essas células estão proliferando ativamente. O crítico
extremidades e pescoço, e mínimo (isto é, neurônios dopaminérgicos), proporcionou para esta abordagem é prospectivamente
expressões faciais. Caminhar implica curto uma oportunidade para identificar e isolar células-tronco que
passos, postura curvada e uma escassez de novas abordagens terapêuticas para este multipotente e auto-renovável, e para
movimentos associados, como braço transtorno. identificar os fatores de crescimento necessários para
oscilante. Para piorar a situação, em Uma estratégia é a chamada terapia genética. promover a diferenciação para o desejado
alguns pacientes essas anormalidades de A terapia gênica se refere à correção fenótipo (por exemplo, neurônios dopaminérgicos).
função motora está associada de um fenótipo de doença através da A identificação prospectiva e isolamento de caule
demência. Após um início gradual introdução de novas informações genéticas de mamífero multipotente
entre os 50 e os 70 anos, a doença progride no organismo afetado. Embora ainda células já foi realizado, e
lentamente e culmina em sua infância, essa abordagem promete vários fatores que podem ser importantes
morte 10 a 20 anos depois. revolucionar o tratamento de doenças humanas. Diferenciação de precursores do mesencéfalo
Os defeitos na função motora são devidos Uma terapia para a doença de Parkinson seria em neurônios de dopamina foram identificados.
à perda progressiva de dopaminérgicos aumentar a liberação de Estabelecendo a eficácia deste
neurônios na substância negra pars com pacta, uma dopamina no caudado e no putâmen. abordagem para pacientes de Parkinson seria
população que se projeta para e Em princípio, isso poderia ser feito aumentar a possibilidade de sua aplicação
inerva neurônios no caudado e implantando células geneticamente modificadas a outras doenças neurodegenerativas.
putâmen (ver texto). Embora a causa para expressar a tirosina hidroxilase, o Embora estratégias terapêuticas como
a progressiva deterioração destes enzima que converte a tirosina em L DOPA, estes permanecem experimentais, é provável
neurônios dopaminérgicos não é conhecido, que por sua vez é convertida por um que alguns deles terão sucesso.
investigações genéticas estão fornecendo pistas descarboxilase quase onipresente no
para a etiologia e patogênese. neurotransmissor dopamina. A viabilidade desta Referências
Considerando que a maioria dos casos de doença abordagem foi demonstrada pelo transplante de BJÖRKLUND, A. E U. STENEVI (1979) Reconstrução da
de Parkin son são esporádicos, pode haver tecidos derivados via da dopamina nigroestriatal por transplantes nigrais
formas específicas de genes de suscetibilidade que do mesencéfalo de fetos humanos para intracerebrais. Cérebro
Res. 177: 555-560.
conferem maior risco de adquirir a doença, assim o caudado e o putâmen, que produz sintomas
como o alelo apoE4 aumenta a sintomáticos de longa duração DAUER, W. E S. PRZEDBORSKI (2003) Doença de
Parkinson: Mecanismos e modelos. Neurônio 39: 889-909.
risco de doença de Alzheimer. Familiar melhora na maioria dos enxertados
formas da doença causada por Pacientes de Parkinson. (O mesencéfalo fetal
DAWSON, TM E VL DAWSON (2003) Raro
mutações genéticas são responsáveis por menos de 10% é enriquecido no desenvolvimento de neurônios que
mutações genéticas lançam luz sobre a patogênese da
de todos os casos, no entanto, a identificação de expressam tirosina hidroxilase e sintetizam e doença de Parkinson. J. Clin. Investir.
esses genes raros provavelmente dão algum liberam dopamina.) Até o momento, 111: 145-151.
conhecimento das vias moleculares que no entanto, ética, prática e política MORRISON, SJ, PM WHITE, C. ZOCK E D.
pode estar subjacente à doença. Mutações de considerações limitam o uso de fetos J. ANDERSON (1999) Identificação prospectiva,
isolamento por citometria de fluxo e auto-renovação in vivo
três genes distintos - a-sinucleína, parkina, tecido transplantado. Os efeitos do transplante de
de células neurais multipotentes de mamíferos.
e DJ-1—têm sido implicados em raras células não neuronais geneticamente células-tronco da crista. Célula 96: 737-749.
formas desta doença. Identificação de modificado in vitro para expressar tirosina YE, W., K. SHIMAMURA, JL RUBENSTEIN, MA
esses genes oferece uma oportunidade para hidroxilase também estão sendo estudados em HYNES E A. ROSENTHAL (1998) FGF e Shh
gerar camundongos mutantes carregando o pacientes com doença de Parkinson, Os sinais controlam o destino das células dopaminérgicas
forma mutante do gene humano, potencialmente abordagem que evita alguns desses problemas. e serotoninérgicas na placa neural anterior. Célula
93: 755-766.
fornecendo um modelo animal útil em
ZABNER, J. E 5 OUTROS (1993) A transferência de
qual a patogênese pode ser elucidada Uma estratégia alternativa para o tratamento
genes mediada por adenovírus corrige transitoriamente
e terapias podem ser testadas. Pacientes parkinsonianos envolvem “neural
o defeito de transporte de cloreto em epitélios nasais de
Em contraste com outras doenças enxertos” usando células-tronco. As células-tronco são pacientes com fibrose cística. Célula 75:
neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer progenitores auto-renováveis e multipotentes 207-216.
circuitos também aumenta a taxa de descarga das células inibitórias em substância

nigra pars reticulata. O aumento resultante na inibição tônica reduz a
excitabilidade dos neurônios motores superiores no colículo superior e
sacadas sejam reduzidas em frequência e amplitude.
Suporte para esta explicação de distúrbios do movimento hipocinético como
A doença de Parkinson vem de estudos com macacos nos quais a degeneração
das células dopaminérgicas da substância negra foi induzida pela neurotoxina 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Macacos (ou
humanos) expostos ao MPTP desenvolvem sintomas muito semelhantes aos
de pacientes com doença de Parkinson. Além disso, uma segunda lesão colocada em
o núcleo subtalâmico resulta em melhora significativa na capacidade de
esses animais iniciam movimentos, como seria de esperar com base no circuito da
via indireta (veja a Figura 17.8B).
(A) doença de Parkinson (hipocinética)
Córtex cerebral Córtex frontal
+ + + Reduzido
Degenerado
+ excitação
Substantia D1
nigra Complexo VA/VL de

D2 Caudado/putâmen tálamo
parte
compacta
Figura 17.10 Explicação resumida de ÿ
distúrbios hipocinéticos como a doença Aumentou

ÿ ÿ
Diminuído
de Parkinson e distúrbios hipercinéticos ÿ
Mais tônico
como a doença de Huntington. Em ambos inibição
casos, o equilíbrio dos sinais inibitórios globo pálido, globo pálido,
nas vias diretas e indiretas é segmento externo segmento interno
alterado, levando a uma capacidade diminuída

dos gânglios da base para controlar a saída ÿ
do tálamo para o córtex. (A) Na doença de

Parkinson, os insumos fornecidos por
Subtalâmico +
a substância negra é diminuída
núcleo
(seta mais fina), tornando mais difícil Aumentou
para gerar a inibição transitória de
o caudado e o putâmen. O resultado de (B) doença de Huntington (hipercinética)
essa mudança na via direta é
sustentar a inibição tônica do Córtex cerebral Córtex frontal
globo pálido (segmento interno) para + + + Aumentou

o tálamo, tornando menos provável a + excitação
excitação talâmica do córtex motor (seta Substantia D1
mais fina do tálamo para o córtex). (B) nigra Complexo VA/VL de
Caudado/putâmen tálamo
Em doenças hipercinéticas como a de parte
D2
compacta
Huntington, a projeção da cauda e do ÿ
putâmen para o globo pálido (segmento

ÿ ÿ
Degenerado
externo) é diminuída ÿ
(seta mais fina). Este efeito aumenta a globo globo

inibição tônica do globo pálido para o pálido, pálido, ÿ
Menos tônico
segmento segmento inibição
núcleo subtalâmico (maior
externo interno
seta), tornando o núcleo excitatório
subtalámico menos eficaz na oposição ÿ
Aumentou +
a ação da via direta (mais fino
flecha). Assim, a excitação talâmica do
córtex está aumentado (seta maior), levando Subtalâmico
a uma maior e muitas vezes inapropriada núcleo
Diminuído
Atividade motora. (Depois de DeLong, 1990.)
Da mesma forma, o conhecimento sobre a via indireta dentro dos gânglios da base
ajuda a explicar as anormalidades motoras observadas na doença de Huntington (ver Quadro
UMA). Em pacientes com doença de Huntington, os neurônios espinhosos médios que se
projetam para o segmento externo do globo pálido degeneram (ver Figura
17.9A). Na ausência de sua entrada inibitória normal dos neurônios espinhosos, as células
externas do globo pálido tornam-se anormalmente ativas; esta atividade reduz, por sua vez, a
saída excitatória do núcleo subtalâmico para o
globo pálido interno (Figura 17.10B). Em consequência, o fluxo inibitório dos gânglios da base é
reduzido. Sem a influência restritiva do
gânglios da base, os neurônios motores superiores podem ser ativados por sinais inapropriados,
resultando em movimentos balísticos e coreicos indesejados (como dança)
que caracterizam a doença de Huntington. É importante ressaltar que os gânglios da base podem
exercem uma influência semelhante em outros sistemas não motores com
implicações clínicas (Quadro C).
Conforme previsto por este relato, agonistas e antagonistas de GABA aplicados a
substantia nigra pars reticulata de macacos produzem sintomas semelhantes aos
aqueles observados na doença dos gânglios basais humanos. Por exemplo, injeção intranigral
de bicuculina, que bloqueia as entradas GABAérgicas do meio estriado
neurônios espinhosos para as células reticulata, aumenta a quantidade de inibição tônica
nos neurônios motores superiores nas camadas coliculares profundas. Esses animais
exibem menos sacadas, mais lentas, lembrando pacientes com doença de Parkinson. Em
contraste, injeções do agonista GABA muscimol na substância
nigra pars reticulata diminui a inibição GABAérgica tônica da parte superior
neurônios motores no colículo superior, com o resultado de que a injeção
macacos geram sacadas espontâneas e irreprimíveis que lembram
movimentos involuntários característicos de doenças dos gânglios da base, como
hemibalismo e doença de Huntington (Figura 17.11).
(UMA) (B)
Campo visual esquerdo Campo visual direito
0°
Substantia nigra Fixação
pars reticulata
0°
Injeção de Muscimol
Figura 17.11 Após as células tonicamente ativas da substância negra pars reticulata serem
inativados por uma injeção intranigral de muscimol (A), os neurônios motores superiores em
as camadas profundas do colículo superior são desinibidas e o macaco gera
sacadas espontâneas irreprimíveis (B). As células tanto da substância negra pars reticula lata
quanto das camadas profundas do colículo superior estão dispostas em mapas motores
espacialmente organizados de vetores sacádicos (ver Capítulo 19).
sacadas involuntárias - neste caso, em direção ao quadrante superior esquerdo da visão
campo – depende da localização precisa do local da injeção na substância negra.
Caixa C
Loops de gânglios basais e funções cerebrais não motoras
Tradicionalmente, os gânglios da base têm loops não motorizados (veja a figura) incluem um aliado o mesmo que os gânglios da base
considerados como estruturas motoras que alça “pré-frontal” envolvendo o córtex pré-frontal fazer na regulação do início do movimento. Por
regular o início dos movimentos. dorso-lateral e parte do exemplo, o laço pré-frontal
No entanto, os gânglios da base também são caudado (ver Capítulo 25), um “límbico” pode regular o início e o término de processos
estruturas centrais em circuitos anatômicos ou alça envolvendo o córtex cingulado e cognitivos como planejamento, memória de
loops que estão envolvidos na modulação o estriado ventral (ver Capítulo 28), trabalho e atenção. Por
aspectos não motores do comportamento. Esses e uma alça “oculomotora” que modula a atividade da mesma forma, o laço límbico pode regular o
loops paralelos se originam em regiões amplas dos campos oculares frontais comportamento emocional e a motivação.
do córtex, envolvem subdivisões específicas (ver Capítulo 19). De fato, a deterioração da capacidade cognitiva e
dos gânglios da base e do tálamo, A semelhança anatômica desses função emocional em ambos Huntington
e, finalmente, terminar em áreas do loops para o loop motor tradicional sugere que doença (veja o Quadro A) e a doença de Parkinson
lobo frontal fora do primário as funções reguladoras não motoras dos gânglios (veja o Quadro B) podem ser o resultado da
córtex motor e pré-motor. Esses da base podem ser geradas interrupção dessas alças não motoras.
Circuito do motor Alça oculomotora Alça pré-frontal Loop límbico
Motor primário, pré-motor, Campo ocular frontal, Dorsolateral Cingulado anterior,

motor suplementar suplementar córtex frontal orbital
córtex pré-frontal
córtex campo de visão
Córtex
frontal Alvos Alvos Alvos Alvos
corticais corticais corticais corticais
Amígdala,
Motor, pré-motor, Dorsolateral hipocampo,
Parietal posterior, orbitofrontal,
Entrada
cortical
somatossensorial córtex pré-frontal córtex pré-frontal
córtex cingulado anterior,
córtex temporal
Estriado
Caudado caudado
Putâmen Estriado ventral
(corpo) anterior
Lateral globo pálido, globo pálido,

Pallidum
segmento interno; segmento interno; Ventral

globo pálido,
substância negra substância negra pálido
segmento interno
pars reticulata pars reticulata
Lateral ventral Mediodorsal Mediodorsal

tálamo
Mediodorsal
e ventral e núcleos e núcleos
núcleo
núcleos anteriores anteriores ventrais anteriores ventrais
Comparação das alças motoras e não motoras dos gânglios da base.

Na verdade, uma variedade de outros distúrbios incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, GRAYBIEL, AM (1997) Os gânglios da base e
agora pensa-se que são causados, pelo menos em depressão e ansiedade crônica, geradores de padrões cognitivos. Schiz. Touro. 23:
459-469.
parte, por danos a componentes não motores também pode envolver disfunções do
JENIKE, MA, L. BAER E NÓS MINICHIELLO
dos gânglios da base. Por exemplo, alça límbica. Um desafio para o futuro
(1990) Transtornos Obsessivo-Compulsivos: Teoria
pacientes com síndrome de Tourette produzem pesquisa é, portanto, entender mais
e Gestão. Chicago: Anuário Médico
enunciados inapropriados e completamente as relações entre os problemas Editores, Inc.
obscenidades, bem como “tiques” motores clínicos e outras funções amplamente inexploradas MARTIN, JH (1996) Neuroanatomia: Texto e
vocais indesejados e grunhidos repetitivos. Esses dos gânglios da base. Atlas. Nova York: McGraw-Hill.
manifestações podem ser resultado de atividade MIDDLETON, FA E PL STRICK (2000) Basal

excessiva nas alças dos gânglios da base que Referências produção de gânglios e cognição: Evidência de
estudos anatômicos, comportamentais e clínicos.
regular o circuito cognitivo do ALEXANDER, GE, MR DELONG E PL Cérebro Cog. 42: 183-200.
áreas de fala pré-frontais. Outro exemplo é a STRICK (1986) Organização paralela de circuitos
esquizofrenia, que alguns investigadores funcionalmente segregados ligando os gânglios da
argumentam estar associada a base e o córtex. Anu. Rev. Neurosci. 9:
357-381.
atividade aberrante dentro do sistema límbico e
BHATIA, KP E CD MARSDEN (1994) O
laços pré-frontais, resultando em alucinações,
consequências comportamentais e motoras da
delírios, pensamentos desordenados,
lesões dos gânglios da base no homem. Cérebro 117:
e perda de expressão emocional. Em apoio ao 859-876.
argumento para um gânglio basal BLUMENFELD, H. (2002) Neuroanatomia através
contribuição para a esquizofrenia, drogas Casos Clínicos. Sunderland, MA: Sinauer
Associados.
antipsicóticas são conhecidas por
receptores dopaminérgicos, que são DREVETS, WC E 6 OUTROS (1997) Anormalidades
subgenuais do córtex pré-frontal no humor
encontrados em altas concentrações na estria
distúrbios. Natureza 386: 824-827.
tum. Ainda outros transtornos psiquiátricos,
Resumo
A contribuição dos gânglios da base para o controle motor é evidente a partir da
déficits que resultam de danos aos núcleos componentes. Tais lesões comprometem o
início e a realização de movimentos voluntários, como exemplificado pela escassez de
movimento na doença de Parkinson e na “liberação” inadequada de movimentos na
doença de Huntington. A organização
dos circuitos básicos dos gânglios da base indica como essa constelação de
núcleos modula o movimento. Com relação à função motora, o sistema
forma uma alça que se origina em quase todas as áreas do córtex cerebral e
eventualmente termina, após enorme convergência dentro dos gânglios da base,
nos neurônios motores superiores nas áreas motora e pré-motora do
lobo e no colículo superior. Os neurônios eferentes dos gânglios da base
influenciam os neurônios motores superiores no córtex, controlando o fluxo de
informação através de relés nos núcleos ventrais do tálamo. O Superior
Os neurônios motores no colículo superior que iniciam os movimentos sacádicos dos
olhos são controlados por projeções monossinápticas da substância negra pars.
reticulata. Em cada caso, a alça dos gânglios da base regula o movimento por um
processo de desinibição que resulta da interação serial dentro do
circuitos dos gânglios da base de dois neurônios GABAérgicos. Circuitos internos dentro
o sistema dos gânglios da base modula a amplificação dos sinais que são
transmitido pelo loop.
Leitura Adicional MINK, JW E WT THACH (1993) Circuitos intrínsecos

dos gânglios basais e seu papel no comportamento.
DIFIGLIA, M., P. PASIK E T. PASIK (1976) A
Estudo de Golgi dos tipos neuronais na neoestria de
Avaliações atual Opinião Neurobiol. 3: 950-957. macacos. Res. Cérebro. 114: 245-256.
ALEXANDER, GE E MD CRUTCHER (1990) POLLACK, AE (2001) Anatomia, fisiologia, KEMP, JM E TPS POWELL (1970) A projeção cortico-
Arquitetura funcional dos circuitos dos gânglios da base: e farmacologia dos gânglios da base. Neurol. Clin 19: estriada no macaco. Cérebro 93:
Substratos neurais de processamento paralelo. 523-534. 525-546.
Tendências Neurociências. 13: 266-271.
SLAGHT, S. J, T. PAZ, S. MAHON, N. MAURICE, S. KIM, R., K. NAKANO, A. JAYARAMAN e MB
DELONG, MR (1990) Modelos de primatas de CHARPIER E JM DENIAU (2002) Funcional CARPENTER (1976) Projeções do globo
distúrbios do movimento de origem dos gânglios da base. organização dos circuitos que ligam o pallidus e estruturas adjacentes: Um estudo
Tendências Neurociências. 13: 281-285. córtex cerebral e os gânglios da base. Implicações para autorradiográfico no macaco. J. Comp. Neurol. 169:
o papel dos gânglios da base na 217-228.
GERFEN, CR E CJ WILSON (1996) O
Gânglios basais. Em Handbook of Chemical epilepsia. Distúrbio Epiléptico. Supl 3: S9-S22. KOCSIS, JD, M. SUGIMORI E ST KITAI
Neuroanatomy, Vol. 12: Sistemas Integrados do WILSON, CJ (1990) Gânglios basais. Em Synaptic (1977) Convergência de sináptica excitatória
SNC, Parte III. LW Swanson, A. Björklund Organização do Cérebro. Pastor GM (ed.). entradas para os neurônios espinhosos caudados. Res. Cérebro.
e T. Hokfelt (eds.). Nova York: Elsevier Science Oxford: Oxford University Press, Capítulo 9. 124: 403-413.
Publishers, pp. 371–468. SMITH, Y., MD BEVAN, E. SHINK E JP
GOLDMAN-RAKIC, PS E LD SELEMON Papéis Originais Importantes BOLAM (1998) Microcircuitos do circuito direto e
(1990) Novas fronteiras na pesquisa dos gânglios basais. ANDEN, N.-E., A. DAHLSTROM, K. FUXE, K. vias indiretas dos gânglios da base. Neu
Tendências Neurociências. 13: 241-244. LARSSON, K. OLSON E U. UNGERSTEDT (1966) rosa. 86: 353-387.
Neurônios monoamina ascendentes para o telencéfalo
GRAYBIEL, AM E CW RAGSDALE (1983)
e diencéfalo. Acta Fisiol. Livros
Anatomia bioquímica do corpo estriado. Dentro Digitalizar. 67: 313-326.
Neuroanatomia Química, PC Emson (ed.). BRADLEY, WG, RB DAROFF, GM FENCHEL
Nova York: Raven Press, pp. 427-504. BRODAL, P. (1978) A projeção corticopontina no macaco E CD MARSDEN (EDS.). (1991) Neurologia em
rhesus: Origem e princípios de organização. Cérebro Prática clínica. Boston: Butterworth-Heinemann,
HIKOSAKA, O. E RH WURTZ (1989) O
101: 251-283. Capítulos 29 e 77.
Gânglios basais. Em The Neurobiology of Eye
Movements, RH Wurtz e ME Goldberg (eds.). CRUTCHER, MD E SR DELONG (1984) KLAWANS, HL (1989) Toscanini's Fumble and
Nova York: Elsevier Science Publishers, pp. Estudos unicelulares do putâmen primata. Outros Contos de Neurologia Clínica. Nova york:
257-281. Exp. Res. Cérebro. 53: 233-243. Bantam, capítulos 7 e 10.
KAJI, R. (2001) Gânglios basais como um dispositivo DELONG, MR E PL STRICK (1974) Relação dos
sensorial para controle motor. J. Med. Investir. gânglios da base, cerebelo e motor
48: 142-146. unidades do córtex para movimentos de rampa e balísticos.
Res. Cérebro. 71: 327-335.
Capítulo 18
Modulação de
Movimento pelo
Visão geral Cerebelo
Em contraste com os neurônios motores superiores descritos no Capítulo 16, os neurônios eferentes
células do cerebelo também não se projetam diretamente para os circuitos locais do
tronco cerebral e medula espinhal que organizam o movimento, ou para o motor inferior
neurônios que inervam os músculos. Em vez disso - como os gânglios da base - o cere
bellum influencia os movimentos modificando os padrões de atividade do
neurônios motores superiores. De fato, o cerebelo envia projeções proeminentes para
praticamente todos os neurônios motores superiores. Estruturalmente, o cerebelo tem duas
componentes: um córtex cerebelar laminado e um aglomerado de células subcorticais
referidos coletivamente como os núcleos cerebelares profundos. Caminhos que chegam ao
cerebelo de outras regiões do cérebro (em humanos, predominantemente o cérebro
córtex) projeto para ambos os componentes; assim, os axônios aferentes enviam ramos para
tanto os núcleos profundos como o córtex cerebelar. As células de saída do córtex cerebelar
projetam-se para os núcleos cerebelares profundos, que dão origem aos principais
vias eferentes que saem do cerebelo para regular os neurônios motores superiores
no córtex cerebral e no tronco cerebral. Assim, assim como os gânglios da base, o
cerebelo faz parte de um vasto laço que recebe projeções e envia
projeções de volta para o córtex cerebral e tronco cerebral. A função primária
do cerebelo é evidentemente detectar a diferença, ou “erro motor”,
entre um movimento pretendido e o movimento real, e, por meio de sua
projeções para os neurônios motores superiores, para reduzir o erro. Essas correções
podem ser feitas tanto durante o movimento quanto como forma de
aprendizagem motora quando a correção é armazenada. Quando este ciclo de feedback é
danificado, como ocorre em muitas doenças cerebelares, os indivíduos afetados
cometer erros de movimento persistentes cujo caráter específico depende do
localização do dano.
Organização do Cerebelo O cerebelo pode
ser subdividido em três partes principais com base nas diferenças em suas fontes de entrada
(Figura 18.1; Tabela 18.1). De longe o maior
subdivisão em humanos é o cerebrocerebelo. Ocupa a maior parte do hemisfério cerebelar
lateral e recebe informações de muitas áreas do córtex cerebral. Esta região do cerebelo é
especialmente bem desenvolvida em primatas. O cerebrocerebelo está relacionado com a
regulação de
movimentos habilidosos, especialmente o planejamento e execução de
e sequências temporais de movimento (incluindo fala). A parte filogeneticamente mais antiga
do cerebelo é o vestibulocerebelo. Esta parte
compreende os lobos caudais do cerebelo e inclui o flóculo e
o nódulo. Como o próprio nome sugere, o vestibulocerebelo recebe informações
dos núcleos vestibulares no tronco encefálico e se preocupa principalmente com
435
436 Capítulo Dezoito
(UMA)
Figura 18.1 Organização geral e
subdivisões do cerebelo. (A) Vista
Núcleo caudado
dorsal do hemisfério cerebelar
Cápsula interna esquerdo também ilustrando a
localização dos núcleos cerebelares
profundos. A hemi esfera direita
Putâmen
foi removida para mostrar os
tálamo
pedúnculos cerebelares. (B)
A remoção do tronco cerebral
revela os pedúnculos cerebelares na
face anterior da superfície inferior.
Mesencéfalo (C) Corte sagital paramediano
através do hemisfério cerebelar
Superior esquerdo mostrando o córtex
cerebelar altamente convoluto. Os
Pedúnculos pequenos giros no cerebelo são
Meio
cerebelares chamados de folia. (D) Vista achatada
da superfície cerebelar ilustrando as
Inferior três principais subdivisões.
Cérebrocerebelo Núcleo fastigial

Núcleos cerebelares
Núcleos interpostos profundos
Núcleo denteado
(B) Vermis Pedúnculo cerebelar (D)

inferior
Pedúnculo cerebelar
superior Pedúnculo cerebelar
médio
Espinocerebelo
Vermis
Cérebrocerebelo
Floculus Nódulo Cérebrocerebelo
(C)
Quarto ventrículo Vermis
Pedúnculo cerebelar Folia

superior
médio
Vestibulocerebelo
inferior
Floculus
Córtex Nódulo
cerebelar
Floculus
Nódulo
Cérebrocerebelo
Modulação do Movimento pelo Cerebelo 437
a regulação dos movimentos subjacentes à postura e ao equilíbrio. O último TABELA 18.1

das principais subdivisões é o espinocerebelo. O espinocerebelo Principais
ocupa a zona mediana e paramediana dos hemisférios cerebelares componentes do cerebelo
e é a única parte que recebe entrada diretamente da medula espinhal. A parte lateral do
Córtex cerebelar
espinocerebelo está principalmente relacionada com os movimentos do
Cérebrocerebelo
músculos distais, como os movimentos relativamente grosseiros dos membros ao andar. A
Espinocerebelo
parte central, chamada de vermis, está principalmente preocupada com os movimentos dos Vestibulocerebelo
músculos proximais e também regula os movimentos dos olhos em resposta a
Núcleos cerebelares profundos
entradas vestibulares. Núcleo denteado
As conexões entre o cerebelo e outras partes do sistema nervoso Núcleos interpostos
ocorre por meio de três grandes vias chamadas pedúnculos cerebelares Núcleo fastigial
(Figuras 18.1 a 18.3). O pedúnculo cerebelar superior (ou brachium con junctivum) é Pedúnculos cerebelares
quase inteiramente uma via eferente. Os neurônios que dão origem Pedúnculo superior
para esta via estão nos núcleos cerebelares profundos, e seus axônios se projetam para Pedúnculo médio
neurônios motores superiores no núcleo rubro, as camadas profundas do colículo superior e, Pedúnculo inferior
após uma retransmissão no tálamo dorsal, as áreas motoras primárias e pré-motoras do córtex
(ver Capítulo 16). O pedúnculo cerebelar médio
(ou brachium pontis) é uma via aferente para o cerebelo; a maioria dos
corpos celulares que dão origem a esta via estão na base da ponte, onde
eles formam os núcleos pontinos (Figura 18.2). Os núcleos pontinos recebem
de uma ampla variedade de fontes, incluindo quase todas as áreas do córtex cerebral e do
colículo superior. Os axônios dos núcleos pontinos, chamados de fibras pontinas transversas,
cruzam a linha média e entram no cerebelo via
Córtex motor
primário
Complexo VA/VL do tálamo
Pedúnculo cerebelar superior
Pontine
núcleos
Córtex
Figura 18.2 Componentes do tronco cerebral e diencéfalo
cerebelar
relacionadas ao cerebelo. Este corte sagital mostra a
Vestibular
Núcleos cerebelares principais estruturas do sistema cerebelar, incluindo o córtex cerebelar,
núcleos Azeitona inferior profundos os núcleos cerebelares profundos e o complexo ventroanterior e
Núcleo dorsal ventrolateral (VA/VL) (que é o alvo
de Clarke de alguns dos núcleos cerebelares profundos).
(UMA)
Linha média (B)
Córtex frontal
Frontal/parietal
córtex Pedúnculo cerebelar
Córtex
médio
parietal
Pons Córtex cerebelar
Pedúnculo cerebelar Azeitona Medula Núcleo

inferior espinhal vestibular
inferior
Figura 18.3 Organização funcional das entradas para

o cerebelo. (A) Diagrama das principais entradas. (B)
Seções coronais e sagitais idealizadas através do tronco
encefálico e do cérebro humanos, mostrando entradas para o
cerebelo do córtex, sistema vestibular, medula espinhal e tronco
encefálico. As projeções corticais para o cere bellum são feitas
através de neurônios retransmissores na ponte. Esses axônios
pontinos então cruzam a linha média dentro da ponte e correm
para o cerebelo através do pedúnculo cerebelar médio. Axônios
da oliva inferior, medula espinhal e núcleos vestibulares entram
pelo pedúnculo cerebelar inferior.
núcleos
pontinos
Córtex
cerebelar
Núcleos
vestibulares Azeitona inferior
Núcleo dorsal de
Clarke
TABELA 18.2
Principais entradas para o pedúnculo cerebelar médio (Figura 18.3). Cada um dos dois pedúnculos cerebelares
cerebelo (via inferior e média médios contém mais de 20 milhões de axônios, tornando este um dos maiores caminhos
Pedúnculos Cerebelares)
do cérebro. Em comparação, os tratos óptico e piramidal contêm apenas cerca de um
Do córtex cerebral: milhão de axônios. A maioria desses axônios pontinos transmite informações do córtex
Córtex parietal (visual secundário, para o cerebelo. Finalmente, o pedúnculo cerebelar inferior (ou corpo restiforme) é o
sensorial somático primário e menor, mas mais complexo dos pedúnculos cerebelares, contendo múltiplas vias aferentes
secundário)
e eferentes. As vias eferentes neste pedúnculo projetam-se para os núcleos vestibulares e
Córtex cingulado (límbico)
para a formação reticular; as vias aferentes incluem axônios dos núcleos vestibulares,
Córtex frontal (motor primário e
medula espinhal e várias regiões do tegmento do tronco encefálico.
secundário)
Outras fontes:
Núcleo vermelho
Colículo superior Projeções para o Cerebelo O córtex

Medula espinhal (coluna de Clarke) cerebral é de longe a maior fonte de estímulos para o cerebelo, e o principal destino desses
Labirinto vestibular e núcleos
estímulos é o cerebrocerebelo (ver Figura 18.3 e Tabela 18.2). Essas vias surgem de uma
Formação reticular
área um pouco mais circunscrita do córtex do que aquelas para os gânglios da base (ver
Núcleo olivar inferior
Locus ceruleus
Capítulo 17). A maioria se origina nos córtices motor primário e pré-motor do
Figura 18.4 Regiões do córtex

cerebral que se projetam para o
cerebelo (mostradas em azul). As
projeções corticais para o cerebelo são
principalmente do córtex de associação
sensorial do lobo parietal e áreas de
associação motora do lobo frontal.
o lobo frontal, os córtices sensoriais somáticos primários e secundários do lobo

parietal anterior e as regiões visuais secundárias do lobo parietal posterior (Figura
18.4). A entrada visual para o cerebelo se origina principalmente em áreas de
associação relacionadas ao processamento de estímulos visuais em movimento (isto
é, os alvos corticais da corrente magnocelular; ver Capítulo 11). De fato, a
coordenação visualmente guiada do movimento contínuo é uma das principais tarefas
realizadas pelo cerebrocerebelo. A maioria dessas vias corticais se retransmite nos
núcleos pontinos antes de entrar no cerebelo (veja a Figura 18.3).
As vias sensoriais também se projetam para o cerebelo (veja a Figura 18.3 e a
Tabela 18.2). Axônios vestibulares do oitavo nervo craniano e axônios dos núcleos
vestibulares na medula projetam-se para o vestibulocerebelo. Além disso, os
neurônios retransmissores no núcleo dorsal de Clarke na medula espinhal (um
grupo de neurônios retransmissores inervados por axônios proprioceptivos da
periferia; ver Capítulo 8) enviam seus axônios para o espinocerebelo. As entradas
vestibulares e espinhais fornecem ao cerebelo informações do labirinto no ouvido,
dos fusos musculares e de outros mecanorreceptores que monitoram a posição e o
movimento do corpo. A entrada sensorial somática permanece topograficamente
mapeada no espinocerebelo, de modo que haja representações ordenadas da
superfície do corpo dentro do cerebelo (Figura 18.5). Esses mapas são “fraturados”,
no entanto: isto é, a análise eletrofisiológica de grão fino indica que cada pequena
área da superfície do corpo é representada várias vezes por aglomerados de células
espacialmente separados, em vez de um local específico dentro de um único mapa
topográfico contínuo. da superfície do corpo.
As entradas vestibulares e espinais permanecem ipsilaterais de seu ponto de entrada
Espinocerebelo
Vermis
Cérebrocerebelo
Figura 18.5 Mapas somatotópicos da
superfície corporal no cerebelo. O
espinocerebelo contém pelo menos
Floculus
Nódulo dois mapas do corpo.
no tronco cerebral, viajando no pedúnculo cerebelar inferior (ver Figura

18.3B). Esse arranjo garante que, em contraste com a maioria das áreas do cérebro,
o cerebelo direito está relacionado com a metade direita do corpo e a esquerda
cerebelo com a metade esquerda.
Finalmente, todo o cerebelo recebe entradas modulatórias da oliva inferior e do locus
ceruleus no tronco encefálico. Esses núcleos evidentemente
participar das funções de aprendizado e memória atendidas pelo circuito cerebelar.
Projeções do Cerebelo
Exceto por uma projeção direta do vestibulocerebelo para o vestibular
núcleos, o córtex cerebelar projeta-se para os núcleos cerebelares profundos, que por sua vez
se projetam para os neurônios motores superiores no córtex (através de um relé no tálamo)
e no tronco cerebral (Figura 18.6 e Tabela 18.3). Existem quatro grandes profundidades
(UMA) (B) Córtex motor primário

Linha média
e córtex pré-motor
Córtex motor primário e
córtex pré-motor
Córtex cerebelar
Complexo VL
(tálamo)
Núcleos cerebelares profundos
superior
Figura 18.6 Organização funcional das saídas

do cerebelo ao córtex cerebral. (A) Alvéolos do
Lateral ventral
cerebelo. Os axônios dos núcleos cerebelares profundos
cruzam-se no mesencéfalo na decussação do complexo (tálamo)
o pedúnculo cerebelar superior antes de atingir o

tálamo. (B) Cortes coronais e sagitais idealizados
através do tronco cerebral e cérebro humano,
mostrando a localização das estruturas e vias
diagramadas em (A).
Pontine
núcleos
Córtex
cerebelar
Vestibular
núcleos Núcleos cerebelares
Azeitona inferior profundos
Núcleo dorsal
de Clarke
núcleos: o núcleo denteado (de longe o maior), dois núcleos interpostos e o núcleo fastigial. Cada TABELA 18.3
um recebe informações de uma região diferente do córtex cerebelar. Embora as bordas não sejam Alvos de saída do cerebelo
distintas, em geral, o cerebrocerebelo projeta-se principalmente para o núcleo denteado, o espinocerebelo Núcleo vermelho
para os núcleos interpostos e o vestibulocerebelo para o núcleo fastigial. Núcleos vestibulares
Colículo superior
As vias do núcleo denteado são destinadas ao córtex por meio de um relé no complexo nuclear ventral Formação reticular
no tálamo. Uma vez que cada hemisfério cerebelar está relacionado com o lado ispsilateral do corpo, Córtex motor (via retransmissão nos núcleos
essa via deve cruzar a linha média para que o córtex motor em cada hemisfério, que está relacionado laterais ventrais do tálamo)
com a musculatura contralateral, receba informações do cerebelo apropriado. Consequentemente, os
axônios dentados saem do cerebelo através do pedúnculo cerebelar superior, cruzam na decussação
do pedúnculo cerebelar superior no mesencéfalo caudal e então ascendem ao tálamo.
Os núcleos talâmicos que recebem projeções dos núcleos cerebelares profundos são segregados
em duas subdivisões distintas do complexo nuclear ventral lateral: a parte oral, ou anterior, do segmento
póstero-lateral, e uma região chamada simplesmente de “área X”. Ambos os relés talâmicos projetam-se
diretamente para os córtices de associação motora primária e pré-motora. Assim, o cerebelo tem acesso
aos neurônios motores superiores que organizam a sequência de contrações musculares subjacentes a
movimentos voluntários complexos (ver Capítulo 16).
As vias que saem dos núcleos cerebelares profundos também se projetam para os neurônios motores
superiores no núcleo rubro, no colículo superior, nos núcleos vestibulares e na formação reticular (ver
Tabela 18.3 e Capítulo 16).
Estudos anatômicos usando vírus para rastrear cadeias de conexões entre células nervosas
mostraram que grandes partes do cerebrocerebelo enviam informações de volta para áreas não motoras
Córtex
do córtex para formar “loops fechados”. Ou seja, uma região do cerebelo se projeta de volta para a
mesma área cortical que por sua vez se projeta para ela. Esses loops fechados correm em paralelo com
“loops abertos” que recebem entrada de várias áreas corticais e afunilam a saída de volta para os
neurônios motores superiores em regiões específicas dos córtices motor e pré-motor (Figura 18.7). Cerebelar Entradas
córtex moduladoras
Circuitos dentro do cerebelo

Núcleos de relé
O destino final das vias aferentes para o córtex cerebelar é um tipo de célula distinto chamado célula
de Purkinje (Figura 18.8). No entanto, a entrada do córtex cerebral para as células de Purkinje é indireta.
Neurônios nos núcleos pontinos recebem uma projeção do córtex cerebral e então retransmitem a
informação para o córtex cerebelar contralateral. Os axônios dos núcleos pontinos e outras fontes são
tálamo
chamados de fibras musgosas devido à aparência de seus terminais sinápticos. As fibras musgosas
fazem sinapse com células granulares na camada de células granulares do córtex cerebelar (ver Figuras
18.8 e 18.9). As células granulares cerebelares são amplamente consideradas como a classe mais
abundante de neurônios no cérebro humano. Eles dão origem a axônios especializados chamados Figura 18.7 Diagrama resumido da modulação
fibras paralelas que ascendem à camada molecular do córtex cerebelar. As fibras paralelas se motora pelo cerebrocere bellum. O componente
bifurcam na camada molecular para formar ramos em forma de T que transmitem informações por meio central de processamento, o córtex cerebrocerebelar,
recebe estímulos maciços do córtex cerebral e gera
de sinapses excitatórias para as espinhas dendríticas das células de Purkinje.
sinais que ajustam as respostas dos neurônios motores
superiores para regular o curso de um movimento.
Observe que as entradas modulatórias também
influenciam o processamento de informações dentro
As células de Purkinje apresentam a característica histológica mais marcante do cerebelo. Dendritos do córtex cerebelar. Os sinais de saída do córtex
elaborados estendem-se até a camada molecular a partir de uma única camada subjacente desses cerebelar são retransmitidos indiretamente para o
corpos de células nervosas gigantes (chamada camada de Purkinje). tálamo e depois de volta para o córtex motor, onde
Uma vez na camada molecular, os dendritos das células de Purkinje ramificam-se extensivamente em modulam os comandos motores.
um plano perpendicular à trajetória das fibras paralelas (Figura 18.8A).
Desta forma, cada célula de Purkinje está em posição de receber entrada de um grande número de
fibras paralelas, e cada fibra paralela pode entrar em contato com um grande número de fibras paralelas.
(UMA) (B)
Fibra paralela Célula de Purkinje Fibra paralela/ Fibras
Sinapse da célula paralelas
de Purkinje
Camada
molecular
Célula de Purkinje
Camada de células
de Purkinje
Célula
cesta
Camada de células
granulares
Célula
Célula de granular
Célula granular Purkinje
Fibra musgosa
Célula
Célula de Golgi
estrelada
Célula cesta
Axônio das células de Purkinje Fibra de escalada
Fibras
(C) Fibra paralela musgosas
Neurônio dos núcleos
Espinhas sinapse cerebelares profundos
Fibra de escalada
número de células de Purkinje (da ordem de dezenas de milhares). As células de Purkinje

também recebem um estímulo modulador direto em suas hastes dendríticas das fibras
Dendrito da célula de Purkinje trepadeiras, todas as quais se originam na oliva inferior (Figura 18.8B). Cada célula de
Purkinje recebe numerosos contatos sinápticos de uma única fibra trepadeira. Na maioria
Figura 18.8 Neurônios e circuitos do
dos modelos de função do cerebelo, as fibras de escalada regulam o movimento
cerebelo. (A) Tipos neuronais no córtex
cerebelar. Observe que as várias classes modulando a eficácia da conexão das fibras paralelas musgosas com as células de
de neurônios são encontradas em camadas Purkinje.
distintas. (B) Diagrama mostrando entradas As células de Purkinje, por sua vez, projetam-se para os núcleos cerebelares profundos.
convergentes para a célula de Purkinje de São as únicas células de saída do córtex cerebelar. Como as células de Purkinje são
fibras paralelas e neurônios de circuito local GABAérgicas, a saída do córtex cerebelar é totalmente inibitória. Entretanto, os neurônios
[região em caixa mostrada em maior nos núcleos cerebelares profundos recebem estímulos excitatórios dos colaterais das
ampliação em (C)]. A saída das células Pur fibras musgosas e trepadeiras. A inibição das células de Purkinje dos neurônios dos
kinje é para os núcleos cerebelares núcleos profundos serve para modular o nível dessa excitação (Figura 18.9).
profundos. (C) Micrografia eletrônica
mostrando o eixo dendrítico da célula de As entradas dos neurônios do circuito local modulam a atividade inibitória das células
Purkinje com três espinhos em contato por
Purk inje e ocorrem tanto nos eixos dendríticos quanto no corpo celular. A mais poderosa
sinapses de um trio de fibras paralelas. (C
dessas entradas locais são os complexos inibitórios de sinapses feitos em torno dos
cortesia de AS La Mantia e P. Rakic.)
corpos celulares de Purkinje por células em cesta (veja a Figura 18.8A,B). Outro tipo de
neurônio de circuito local, a célula estrelada, recebe estímulos das fibras paralelas e
fornece um estímulo inibitório aos dendritos das células de Purkinje. Finalmente,
a camada molecular contém os dendritos apicais de um tipo de célula chamado Golgi

células; esses neurônios têm seus corpos celulares na camada de células granulares. o
As células de Golgi recebem estímulos das fibras paralelas e fornecem um efeito inibitório.
feedback para as células de origem das fibras paralelas (as células granulares).
Este circuito básico é repetido várias vezes em todas as subdivisões
do cerebelo em todos os mamíferos e é o módulo funcional fundamental
do cerebelo. A modulação do fluxo de sinal através desses módulos fornece a base tanto
para a regulação do movimento em tempo real quanto para o longo prazo
mudanças na regulação que fundamentam a aprendizagem motora. O fluxo de sinais
através desse circuito intrínseco reconhecidamente complexo é melhor descrito em
referência às células de Purkinje (veja a Figura 18.9). As células de Purkinje recebem duas
tipos de entrada excitatória de fora do cerebelo, um diretamente do
as fibras trepadeiras e a outra indiretamente através das fibras paralelas das células
granulares. As células de Golgi, estreladas e em cesta controlam o fluxo de informações
através do córtex cerebelar. Por exemplo, as células de Golgi formam um
feedback que pode limitar a duração da entrada de células granulares para o Purkinje
células, enquanto as células cesta fornecem inibição lateral que pode focalizar o
Paralelo
fibra
+ Molecular
camada
+
+ + +
Camada de
células de Purkinje
Purkinje
Grânulo
célula
célula
+
Fibra de
escalada Grânulo
camada celular
Figura 18.9 Conexões excitatórias e inibitórias no

Fibra córtex cerebelar e núcleos cerebelares profundos. O excitatório
+ musgosa entrada de fibras musgosas e fibras de escalada para as células de Purkinje
Profundo
cerebelar e células nucleares profundas é basicamente o mesmo. A entrada
célula nuclear convergente adicional para a célula de Purkinje a partir de neurônios do
+
circuito local (células em cesta e estreladas) e outras células de Purkinje
Para o tálamo
estabelece uma base para a comparação do movimento contínuo e
(córtex motor)
feedback sensorial derivado dele. A saída das células de Purkinje para
a célula nuclear cerebelar profunda gera assim um sinal de correção de
erro que pode modificar movimentos já iniciados.
A partir de Dos núcleos pontinos
inferior
As fibras trepadeiras modificam a eficácia do paralelo
(córtex cerebral),
Oliva medula espinhal, sistema
conexão fibra-célula de Purkinje, produzindo mudanças de longo prazo
vestibular na saída cerebelar. (Depois de Stein, 1986.)
Caixa A
Doenças de Prions
A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma doença rara dusek para sugerir que o transmissível e PrPSc evidente por espectroscopia óptica
mas devastador distúrbio neurológico agente era o que ele chamava de “vírus lento”. apoiaram esta ideia. Uma hipótese alternativa, no
caracterizada por ataxia cerebelar, Essas descobertas extraordinárias estimularam entanto, era que o
abalos mioclônicos, convulsões e progressão uma intensa busca pelo agente infeccioso
agente é simplesmente um não convencional
fulminante da demência. O início agente. A transmissão de scrapie de vírus contendo ácido nucleico, e que
é geralmente na meia-idade, e a morte geralmente ovelhas para hamsters por Stanley Prusiner em o acúmulo de PrPSc é uma consequência incidental
ocorre dentro de um ano. A histopatologia distinta a Universidade da Califórnia em São Francisco de infecção e
da doença, permitiu a caracterização bioquímica de frações morte.
denominada “degeneração espongiforme”, consiste parcialmente purificadas de Um conjunto convincente de evidências em
em perda neuronal e extensa agente scrapie do cérebro de hamster. suporte da hipótese “somente proteína”
proliferação, principalmente no córtex da Estranhamente, ele descobriu que a infectividade era surgiu apenas na última década.
cerebelo e cérebro; o peculiar extraordinariamente resistente aos raios ultravioleta Primeiro, a infectividade de PrPSc e scrapie é
padrão espongiforme é devido a vacúolos em irradiação ou nucleases, ambos os tratamentos purificada por vários procedimentos,
o citoplasma dos neurônios e da glia. CJD que degradam ácidos nucleicos. É, portanto, incluindo cromatografia de afinidade usando
é a única doença humana conhecida parecia improvável que um vírus pudesse ser um anticorpo monoclonal anti-PrP; não
transmitida por inoculação (oral o agente causal. Por outro lado, os procedimentos ácido nucleico foi detectado em
ou na corrente sanguínea) ou herdado que proteínas modificadas ou degradadas preparações purificadas, apesar
através da linha germinal! Em contraste com infecciosidade acentuadamente diminuída. Dentro esforços. Em segundo lugar, as encefalopatias
outras doenças transmissíveis mediadas por 1982, Prusiner cunhou o termo príon para espongiformes podem ser herdadas em humanos, e
microorganismos como vírus ou bactérias, o agente referem-se ao agente causador dessas a causa agora é conhecida por ser uma mutação
neste caso é uma proteína encefalopatias espongiformes transmissíveis. (ou mutações) no gene que codifica para
chamado de príon. Ele escolheu o termo para enfatizar que o PrP. Terceiro, camundongos transgênicos carregando um
Observações que datam de cerca de 30 agente era um agente infeccioso proteico gene mutante PrP equivalente a um dos
anos sugeriram que a DCJ era infecciosa. partícula (ele tornou a abreviação um pouco mais mutações da doença priônica humana herdada
A principal pista veio do scrapie, um eufônica no processo). desenvolvem uma encefalopatia espongiforme.
doença outrora obscura das ovelhas que também é Subsequentemente, mais meia dúzia de doenças Assim, uma proteína defeituosa é suficiente
caracterizada por ataxia cerebelar, emagrecimento de animais - incluindo a amplamente para dar conta da doença. Finalmente, camundongos
e prurido intenso. A habilidade de espongiforme bovino divulgado transgênicos carregando uma mutação nula para
transmitir scrapie de uma ovelha para encefalopatia (BSE), ou “doença da vaca louca” – e PrP não desenvolve espongiforme
outro sugeriu fortemente uma infecção mais quatro doenças humanas
encefalopatia quando inoculado com
agente. Outra pista veio do trabalho demonstraram ser causadas por príons. agente scrapie, enquanto camundongos do tipo selvagem
de Carlton Gajdusek, um neurologista que estuda Se os príons contêm Faz. Esses resultados argumentam convincentemente que
uma doença humana peculiar chamada kuru ácidos nucleicos ou são realmente proteínas A PrPSc deve de fato interagir com a PrPC endógena
que ocorreu especificamente em um grupo de permaneceu controverso por alguns anos. para converter a PrPC em PrPSc, propagando a
Nativos da Nova Guiné conhecidos por praticar Prusiner defendeu fortemente uma “proteína doença no processo. o
canibalismo ritual. Como CJD, kuru é um única” hipótese, um conceito revolucionário em proteína é altamente conservada em todas as
doença neurodegenerativa caracterizada relação às doenças transmissíveis. Ele propôs espécies de mamíferos, sugerindo que ela serve
por ataxia cerebelar devastadora e demência que o príon é um alguma função essencial, embora os ratos
subsequente, geralmente levando a proteína que consiste em um modificado (scrapie) carregando uma mutação nula de PrP exibem
morte em um ano. As semelhanças marcantes na forma (PrPSc) da proteína hospedeira normal sem anormalidades detectáveis.
histopatologia distinta de (PrPC, para “controle de proteína priônica”), o Apesar desses avanços,
scrapie e kuru - ou seja, espongiforme cuja propagação ocorre por uma mudança muitas perguntas permanecem. O que é
degeneração - sugeriu um comum conformacional de PrPC endógeno para mecanismo pelo qual a conformação
patogênese e levou ao sucesso PrPSc autocatalisado por PrPSc. Ou seja, o ocorre a transformação de PrPC em PrPSc ?
transmissão de kuru para macacos e chim panzés forma modificada da proteína (PrPSc) Como as mutações em diferentes locais de
na década de 1960, confirmando que transforma a forma normal (PrPC) em a mesma proteína culmina nos fenótipos distintos
A DCJ era realmente infecciosa. O período a forma modificada, como cristais evidentes em diversos príons
prolongado entre a inoculação e a forma em soluções supersaturadas. Diferenças na doenças dos humanos? São conformacionais
início da doença (meses a anos) levou Gaj estrutura secundária do PrPC mudanças de proteínas um mecha comum
nismo de outras doenças neurodegenerativas? Referências PRUSINER, SB (1982) Novela proteica
E essas descobertas sugerem uma partículas infecciosas causam scrapie. Ciência 216:
BUELER, H. E 6 OUTROS (1993) Ratos desprovidos 136-144.
terapia para as terríveis manifestações de PrP são resistentes ao scrapie. Célula 73:
1339-1347. PRUSINER, SV, MR SCOTT, SJ DEARMOND
das encefalopatias espongiformes?
E GE COHEN (1998) Biologia de proteínas priônicas.
Apesar dessas perguntas sem resposta, GAJDUSEK, DC (1977) Não convencional
Célula 93: 337–348.
este trabalho continua sendo um dos capítulos vírus e a origem e desaparecimento de
kuru. Ciência 197: 943-960. RHODES, R. (1997) Banquetes Mortais: Rastreando o
mais empolgantes da neurologia moderna. Segredos de uma nova praga aterrorizante. Nova york:
GIBBS, CJ, DC GAJDUSEK, DM ASHER E Simon e Schuster.
pesquisa e, com razão, ganhou Prêmios Nobel
MP ALPERS (1968) Doença de Creutzfeldt-Jakob
em Fisiologia ou Medicina para ambos Gaj SOTO, C. (2003) Desvendando o papel da proteína
(encefalopatia espongiforme): transmissão
dusek (em 1976) e Prusiner (em 1997). mal dobrado em doenças neurodegenerativas.
ao chimpanzé. Ciência 161: 388-389.
Nature Rev. Neurosci. 4: 49-60.
distribuição espacial da atividade das células de Purkinje. As células de Purkinje modulam a

atividade dos núcleos cerebelares profundos, que são acionados pela entrada excitatória direta que
recebem dos colaterais das fibras musgosas e trepadeiras.
A modulação da produção cerebelar também ocorre no nível das células Pur kinje (veja a Figura
18.9). Esta última modulação pode ser responsável por
o aspecto de aprendizagem motora da função cerebelar. De acordo com um modelo proposto por Masao
Ito e seus colegas da Universidade de Tóquio, a escalada
fibras transmitem a mensagem de um erro motor para as células de Purkinje. Esta mensagem
produz reduções de longo prazo nas respostas das células de Purkinje às entradas de fibras lel
musgosas. Este efeito inibitório nas respostas das células de Purkinje desinibe
os núcleos cerebelares profundos (para uma explicação do provável mecanismo celular
para esta redução a longo prazo na eficácia da sinapse da fibra paralela em
células de Purkinje; ver Capítulo 24). Como resultado, a saída do cerebelo para
as várias fontes de neurônios motores superiores é aprimorada, da mesma forma que
que esse processo ocorre nos gânglios da base (ver Capítulo 17).
Circuito Cerebelar e a Coordenação do Movimento Contínuo

Como esperado para uma estrutura que monitora e regula o comportamento motor, a atividade neuronal
no cerebelo muda continuamente durante o curso de uma
movimento. Por exemplo, a execução de uma tarefa relativamente simples como virar o pulso para
frente e para trás elicia um padrão dinâmico de atividade em ambos os lados.
células de Purkinje e as células nucleares profundas do cerebelo que seguem de perto o
movimento contínuo (Figura 18.10). Ambos os tipos de células são tonicamente ativos em
descanse e mude sua frequência de disparo à medida que os movimentos ocorrem. Os neurônios
respondem seletivamente a vários aspectos do movimento, incluindo extensão ou
contração de músculos específicos, a posição das articulações e a direção da
o próximo movimento que irá ocorrer. Toda esta informação é, portanto, codificada
por mudanças na frequência de disparo das células de Purkinje e células cerebelares profundas
células nucleares.
Como essas propriedades de resposta neuronal predizem, lesões e doenças cerebelares tendem a
interromper a modulação e a coordenação dos movimentos em andamento (Quadro A). Assim, a marca
registrada dos pacientes com lesão cerebelar é a dificuldade de produzir movimentos suaves e bem
coordenados. Em vez disso, os movimentos
tendem a ser irregulares e imprecisas, uma condição conhecida como ataxia cerebelar.
Muitas dessas dificuldades na execução dos movimentos podem ser explicadas como a interrupção do
papel do cerebelo na correção de erros nos movimentos contínuos.
Normalmente, o mecanismo de correção de erro cerebelar garante que o movimento
Figura 18.10 Atividade das células de Purkinje (A) CÉLULA DE PURKINJE

(A) e das células nucleares profundas do
Em repouso
cerebelo (B) em repouso (traços superiores) e
durante o movimento do punho (traços
inferiores). As linhas abaixo dos registros do
potencial de ação mostram mudanças na tensão
muscular, registradas pela eletromiografia. As
durações dos movimentos do punho são Durante o movimento alternado
indicadas pelos blocos coloridos. Ambas as

classes de células são tonicamente ativas em
repouso. Movimentos alternados rápidos
resultam na inibição transitória da atividade
tônica de ambos os tipos de células. (Depois de
Thach, 1968.) (B) CÉLULA NUCLEAR PROFUNDA
Em repouso
Durante o movimento alternado
mentos são modificados para lidar com a mudança das circunstâncias. Conforme descrito
anteriormente, as células de Purkinje e as células nucleares cerebelares profundas
reconhecem erros potenciais comparando padrões de atividade convergente que estão
disponíveis simultaneamente para ambos os tipos de células; as células nucleares
profundas então enviam sinais corretivos para os neurônios motores superiores para
manter ou melhorar a precisão do movimento.
Assim como no caso dos gânglios da base, os estudos do sistema oculomotor (em
particular as sacadas) têm contribuído muito para a compreensão da contribuição do
cerebelo para a redução do erro motor. Por exemplo, cortar parte do tendão dos músculos
retos laterais em um olho de um macaco enfraquece os movimentos oculares horizontais
desse olho (Figura 18.11). Quando um tapa-olho é então colocado sobre o olho normal
para forçar o animal a usar seu olho fraco, as sacadas realizadas pelo olho fraco são
inicialmente hipométricas; como esperado, eles ficam aquém dos alvos visuais. Então, ao
longo dos próximos dias, a amplitude das sacadas aumenta gradualmente até que elas se
tornem precisas novamente. Se o adesivo for trocado para cobrir o olho enfraquecido, as
sacadas realizadas pelo olho normal agora são hipermétricas. Em outras palavras, em
poucos dias o sistema nervoso corrige o erro nas sacadas do olho fraco, aumentando o
ganho no sistema motor das sacadas. Lesões no verme do espinocerebelo (ver Figura
18.1) eliminam essa capacidade de reduzir o erro motor.
Evidências semelhantes da contribuição cerebelar para o movimento vieram de estudos

do reflexo vestíbulo-ocular (RVO) em macacos e humanos.
O VOR trabalha para manter os olhos treinados em um alvo visual durante os movimentos
da cabeça (veja o Capítulo 13). A relativa simplicidade desse reflexo permitiu analisar
alguns dos mecanismos que possibilitam a aprendizagem motora como processo de
redução de erros. Quando uma imagem visual na retina muda de posição como resultado
do movimento da cabeça, os olhos devem se mover na mesma velocidade na direção
oposta para manter uma percepção estável. Nesses estudos, o
Olho esquerdo (fraco) Olho direito (normal)

Figura 18.11 Contribuição do cere
bellum para a experiência dependente
modificação dos movimentos sacádicos
dos olhos. Enfraquecimento do reto lateral
músculo do olho esquerdo faz com que o olho
abaixo do alvo (1). Quando o
sujeito experimental (neste caso uma chave
Corte parcial
do tendão do reto mon) é forçado a usar este olho tapando o olho
lateral direito, várias sacadas
deve ser gerado para adquirir o alvo
(2). Após 5 dias de experiência com o
olho fraco, o ganho do sistema sacádico foi
aumentado e um único sacado agora é usado
Com remendo
para fixar o alvo. (3)
1 Este ajuste do ganho do sistema de
Aplique adesivo
no olho esquerdo
Alvo movimento do olho sac cadic depende
um cerebelo intacto. (Depois de Optan e
3° Robinson, 1980.)
TimeEye Tempo
Com remendo
2 Mover remendo
para o olho direito
Tempo Tempo
Com remendo
3 5 dias depois 25°

tapando o
olho direito
Tempo Tempo
A adaptabilidade do VOR a mudanças na natureza da informação sensorial recebida é

desafiada pela adaptação de sujeitos (macacos ou humanos) com
óculos de aumento ou redução (Figura 18.12). Porque os óculos alteram
o tamanho da imagem visual na retina, os movimentos oculares compensatórios,
que normalmente teria mantido uma imagem estável de um objeto no
retina, são muito grandes ou muito pequenas. Com o tempo, os sujeitos (sejam macacos
ou humanos) aprendem a ajustar a distância que os olhos devem se mover em resposta
aos movimentos da cabeça de acordo com o tamanho artificialmente alterado da visão
campo. Além disso, essa alteração é mantida por períodos significativos após a remoção
dos óculos e pode ser detectada eletrofisiologicamente em gravações
de células cerebelares de Purkinje e neurônios nos núcleos cerebelares profundos.
As informações que refletem essa mudança no contexto sensorial do VOR devem
portanto, ser aprendido e lembrado para eliminar os
Reflexo vestíbulo-ocular (RVO) normal VOR fora de registro Redefinição de ganho de VOR
Minificação Minificação
óculos óculos
Depois
de várias
horas
He d m ov ement He d m ov ement Eye He nt

uma uma
move d
uma
m ov eme
Ey e Ey e men t
mov em ent mov em ent
A cabeça e os olhos se movem de forma coordenada Os olhos se movem muito em relação ao Os olhos se movem a distâncias menores em
Maneira de manter a imagem na retina movimento da imagem na retina quando a cabeça relação ao movimento da cabeça para
se move compensar
Figura 18.12 Alterações aprendidas no reflexo vestíbulo-ocular em macacos. Normalmente,

esse reflexo opera para mover os olhos à medida que a cabeça se move, de modo que a retina
imagem permanece estável. Quando o animal observa o mundo através de espetáculos
minificadores, os olhos inicialmente se afastam demais em relação ao “deslizamento” do visual.
imagem na retina. Depois de alguma prática, no entanto, o VOR é reiniciado e os olhos
mover uma distância adequada em relação ao movimento da cabeça, compensando assim
o tamanho alterado da imagem visual.
erro. Mais uma vez, se o cerebelo for danificado ou removido, a capacidade do

VOR para se adaptar às novas condições é perdido. Essas observações apoiam a
concluímos que o cerebelo é criticamente importante na redução de erros durante a aprendizagem
motora.
O circuito cerebelar também fornece correção de erros em tempo real durante os movimentos
contínuos. Esta função é realizada por mudanças na tônica
atividade inibitória das células de Purkinje que, por sua vez, influenciam as células nucleares
profundas do cerebelo tonicamente excitatórias. Os efeitos resultantes sobre a atividade contínua
das células nucleares profundas do cerebelo ajustam os sinais de saída do cerebelo para
os neurônios motores superiores no córtex e tronco cerebral.
Outras consequências das lesões cerebelares

Como mencionado na discussão anterior, pacientes com lesão cerebelar,
independentemente das causas ou localização, exibem erros persistentes no movimento.
Esses erros de movimento estão sempre no mesmo lado do corpo que o dano ao cerebelo,
refletindo o status incomum do cerebelo como cérebro.
estrutura na qual a informação sensorial e motora é representada ipsilateralmente e não
contralateralmente. Além disso, somáticos, visuais e outros
as entradas são representadas topograficamente no cerebelo; como resultado, o
déficits de movimento podem ser bastante específicos. Por exemplo, uma das síndromes
cerebelares mais comuns é causada por degeneração na porção anterior
do córtex cerebelar em pacientes com uma longa história de abuso de álcool (Fig. 18.13). Tal
dano afeta especificamente o movimento nos membros inferiores,
que são representados no espinocerebelo anterior (veja a Figura 18.5). o
consequências incluem uma marcha ampla e cambaleante, com pouco comprometimento da
movimentos do braço ou da mão. Assim, a organização topográfica do cere
bellum permite que danos cerebelares perturbem a coordenação dos movimentos

realizada por alguns grupos musculares, mas não por outros. ÿ
A implicação dessas patologias é que o cerebelo é normalmente
capaz de integrar as ações momentâneas dos músculos e articulações
em todo o corpo para garantir a execução suave de uma gama completa de motores
comportamentos. Assim, as lesões cerebelares levam, em primeiro lugar, à falta de
coordenação dos movimentos em andamento (Quadro B). Por exemplo, danos ao vestibu
locerebelo prejudicam a capacidade de ficar em pé e manter a direção
de olhar. Os olhos têm dificuldade em manter a fixação; eles se afastam do alvo e depois
saltam para trás com uma sacada corretiva, um fenômeno chamado nys tagmus. O
rompimento das vias para os núcleos vestibulares também pode resultar
na perda de tônus muscular. Em contraste, os pacientes com lesão do espinocerebelo têm
dificuldade em controlar os movimentos da marcha; eles têm uma marcha de base ampla
com pequenos movimentos arrastados, o que representa o funcionamento inadequado de
grupos de músculos que normalmente dependem de movimentos sensoriais.
Figura 18.13 As alterações patológicas
feedback para produzir ações suaves e combinadas. Os pacientes também têm dificuldade
em uma variedade de doenças neurológicas
em realizar movimentos alternados rápidos, como o calcanhar-canela fornecem informações sobre a função do
e/ou testes dedo-nariz, um sinal referido como disdiadococinesia. O alcance excessivo e cerebelo. Neste exemplo, crônica
insuficiente também pode ocorrer (chamado dismetria). Durante o movimento, tremores – abuso de álcool causou degeneração
chamados tremores de ação ou intenção – acompanham do cerebelo anterior (setas),
undershooting do movimento devido à interrupção do mecanismo de deixando outras regiões cerebelares
detectar e corrigir erros de movimento. Finalmente, lesões do cérebro cerebelo produzem intacto. O paciente tinha dificuldade para andar,
deficiências em sequências altamente qualificadas de aprendizado. mas pouco comprometimento dos movimentos
movimentos, como falar ou tocar um instrumento musical. O comum do braço ou da fala. A orientação deste
o corte sagital paramediano é o mesmo
denominador de todos esses sinais, independentemente do local da lesão, é a
conforme Figura 18.1C. (De Victor et al.,
incapacidade de realizar movimentos suaves e direcionados.
1959.)
Resumo O
cerebelo recebe informações de regiões do córtex cerebral que planejam

e iniciar movimentos complexos e altamente qualificados; também recebe inervação de
sistemas sensoriais que monitoram o curso dos movimentos. este
disposição permite uma comparação de um movimento pretendido com o real
movimento e uma redução na diferença, ou “erro motor”. As correções do erro motor
produzido pelo cerebelo ocorrem tanto em tempo real quanto
por períodos mais longos, como aprendizagem motora. Por exemplo, o vestíbulo-ocular
o reflexo permite que um observador fixe um objeto de interesse enquanto a cabeça se move;
no entanto, as lentes que alteram o tamanho da imagem produzem uma mudança de longo prazo na
ganho desse reflexo que depende de um cerebelo intacto. O conhecimento do circuito
cerebelar sugere que a aprendizagem motora é mediada por fibras de escalada
que sobem da oliva inferior para entrar em contato com os dendritos do Purkinje
células do córtex cerebelar. Informações fornecidas pelas fibras de escalada
modula a eficácia da segunda entrada principal para as células de Purkinje,
que chega através das fibras paralelas das células granulares. As células granulares
receber informações sobre o movimento pretendido do grande número de
fibras musgosas que entram no cerebelo de múltiplas fontes, incluindo o
via córtico-ponto-cerebelar. Como era de se esperar, a saída do
cerebelo dos núcleos cerebelares profundos projeta-se para todas as principais fontes
de neurônios motores superiores descritos no Capítulo 16. Os efeitos do cerebelar
doença fornecem forte suporte para a ideia de que o cerebelo regula o
desempenho dos movimentos. Assim, pacientes com distúrbios cerebelares apresentam
ataxias graves em que o local da lesão determina os movimentos específicos afetados.
Caixa B
Análise genética da função cerebelar

Desde o início da década de 1950, pesquisadores Uma característica comum dos mutantes é circuitos do cerebelo (ver Figura
interessados no comportamento motor identificaram ataxia semelhante à associada com 18.8).
e estudou cepas de camundongos mutantes em disfunção cerebelar em humanos. Esforços para caracterizar o celular
cujo movimento está comprometido. Esses De fato, todas as mutações estão associadas mecanismos subjacentes a estes motores
camundongos mutantes são fáceis de detectar: seguindo com alguma forma de patologia cerebelar. déficits não foram bem sucedidos, e a identidade
mutagênese induzida ou espontânea, As patologias associadas ao carretel molecular dos genes afetados
a “tela” é simplesmente para procurar animais e mutações de tecelão são particularmente permaneceu obscuro até recentemente. No
que têm dificuldade em se movimentar. impressionante. No cerebelo do carretel , Purkinje últimos anos, no entanto, tanto o carretel
A análise genética sugeriu que alguns células, células granulares e interneurônios são e genes tecelões foram identificados
desses comportamentos anormais podem ser todos deslocados de seu laminar usual e clonado.
explicada por um único autossômico recessivo posições, e há menos grânulos O gene reeler foi clonado através de um
ou mutações semidominantes, nas quais células do que o normal. No tecelão, a maioria dos combinação de boa sorte e cuidado
homozigotos são mais severamente afetados. células granulares são perdidas antes de sua observação. No curso de fazer
As cepas receberam nomes como carretel, migração da camada granular externa (uma camundongos transgênicos inserindo fragmentos
tecelão, lurcher, cambaleante e mais magro que região proliferativa onde o cerebelo de DNA no genoma do camundongo, pesquisadores
refletiam a natureza da disfunção motora que células granulares são geradas durante o do laboratório de Tom Curran criaram um
exibiam (ver tabela). o desenvolvimento), deixando apenas células de Purkinje e nova linhagem de camundongos que se comportaram muito
um número relativamente grande de mutações que interneurônios para continuar o trabalho do como camundongos carretel e tinha cerebelar semelhante
movimento de compromisso sugeriu cerebelo. Assim, essas mutações que causam patologia. Essa mutação “sintética” do carretel foi
pode ser possível entender alguns déficits no comportamento motor prejudicam o identificada ao encontrar a posição do novo
aspectos de circuitos motores e função em desenvolvimento e disposição final do fragmento de DNA – que
o nível genético. neurônios que compõem o processo principal acabou no mesmo chromo
Mutações Motoras em Ratos
Cromossoma
Mutação Herança afetado Características comportamentais e morfológicas
carretel (rl) Autossômica 5 Ataxia cambaleante da marcha, posturas distônicas e tremores. Sistemático
recessiva mau posicionamento de classes de neurônios no prosencéfalo e cerebelo.
Cerebelo pequeno, número reduzido de células granulares.
tecelão (wv) Autossômica ? Ataxia, hipotonia e tremor. Córtex cerebelar reduzido em
recessiva volume. A maioria das células da camada granular externa degenera antes da
migração.
mais magro (tg1a) Autossômica 8 Ataxia e hipotonia. Degeneração das células granulares, particularmente
recessiva nos lobos anterior e nodular do cerebelo. Degeneração de algumas células de
Purkinje.
lurcher (lr) Autossômico 6 Homozigoto morre. Heterozigoto é atáxico com hesitação,
semidominante marcha e tem convulsões. Cerebelo metade do tamanho normal; Purkinje
as células degeneram; células granulares reduzidas em número.
nervoso (nr) Autossômica 8 Hiperatividade e ataxia. Noventa por cento das células de Purkinje morrem entre 3 e
recessiva 6 semanas de idade.
Degeneração das células de Purkinje (pcd) Autossômica 13 Ataxia moderada. Todas as células de Purkinje degeneram entre o quinto
recessivo décimo dia embrionário e terceiro mês de idade.
cambaleante (sg) Autossômica 9 Ataxia com tremores. Os mandris dendríticos das células de Purkinje são simples (poucos
recessiva espinhos). Sem sinapses de células de Purkinje com fibras paralelas.
As células granulares eventualmente degeneram.
(Adaptado de Caviness e Rakic, 1978.)

alguns como a mutação original do carretel . A mal e sequências mutantes dentro dessa Referências
análise posterior mostrou que o mesmo gene região, eles determinaram que o weaver é CAVINESS, VS JR. E P. RAKIC (1978) Mecanismos
havia realmente sofrido mutação, e o gene uma mutação em um canal de K+ que se de desenvolvimento cortical: Uma visão de
carretel foi posteriormente identificado. assemelha aos canais de K + ativados por Ca2+ mutações em camundongos. Anu. Rev. Neurosci.
1: 297-326.
Notavelmente, a proteína codificada por esse encontrados no músculo cardíaco. Ainda não
D'ARCANGELO, G., GG MIAO, SC CHEN, H.
gene é homóloga a proteínas conhecidas da está claro como essa molécula em particular
D. SOARES, JI MORGAN E T. CURRAN (1995)
matriz extracelular, como tenascina, laminina e influencia o desenvolvimento das células
Uma proteína relacionada às proteínas da matriz extracelular
fibronectina (ver Capítulo 21). Essa descoberta granulares ou causa sua morte nos mutantes. deletadas no carretel de mutação do camundongo.
faz sentido, uma vez que a fisiopatologia da A história das proteínas codificadas pelos Natureza 374: 719-723.
mutação do carretel implica na migração celular genes do carretel e do tecelão indica tanto a PATIL, N., DR COX, D. BHAT, M. FAHAM, R.
alterada, resultando em neurônios mal promessa quanto o desafio de uma abordagem M. MEYERS E A. PETERSON (1995) Uma mutação do
canal de potássio em camundongos tecelões implica a
posicionados no córtex cerebelar, bem como no genética para entender a função cerebelar.
córtex cerebral e no hipocampo. excitabilidade da membrana na diferenciação de células
Identificar mutantes motores e sua patologia é granulares. Nature Genetics 11: 126-129.
razoavelmente simples, mas entender sua base
RAKIC, P. E VS CAVINESS JR. (1995)
As técnicas de genética molecular genética molecular depende de muito trabalho e Desenvolvimento cortical: Uma visão de mutantes
também levaram à clonagem do gene tecelão . boa sorte. neurológicos duas décadas depois. Neurônio 14:
Usando a análise de ligação e a capacidade de 1101-1104.
clonar e sequenciar grandes pedaços de

cromossomos de mamíferos, Andy Peterson e
seus colegas “caminharam” (ou seja, clonaram
sequencialmente) vários quilobases de DNA na
O córtex cerebelar é interrompido nas mutações do carretel e do tecelão . (A) O córtex cerebelar em camundongos carretel
região cromossômica para descobrir onde o gene homozigotos . A mutação do carretel faz com que os principais tipos de células do córtex cerebelar sejam deslocados de suas
tecelão mapeou. Ao comparar nem posições laminares normais. Apesar da desorganização do córtex cerebelar em mutantes carretel , as principais entradas –
fibras musgosas e fibras trepadeiras – encontram alvos apropriados. (B) O córtex cerebelar em camundongos tecelões
homozigotos . As células granulares estão ausentes e as principais entradas cerebelares fazem sinapse inadequada nos
neurônios restantes. (Depois de Rakic, 1977.)
(A) carretel (rl/ rl) (B) tecelão (wv/ wv)
Célula granular
Célula
mal colocada
cesta
Célula de
Purkinje Célula de
Purkinje
Célula
Purkinje
de Golgi
axônio
Fibra de
escalada
Fibra de
escalada
Fibra
musgosa
Fibra
musgosa
Purkinje
axônio
Leitura Adicional Trabalhos Originais Importantes THACH, WT (1978) Correlação de descarga neural com
padrão e força de atividade muscular, posição articular e
ASANUMA, C., WT THACH E EG JONES (1983)
Revisões Distribuição de terminais cerebelares e sua relação com direção do próximo movimento pretendido no córtex motor
e cerebelo. J. Neurofisiol. 41: 654-676.
outras terminações aferentes na região ventral lateral
ALLEN, G. E N. TSUKAHARA (1974) Sistemas de
comunicação cerebrocerebelar. Fisiol. talâmica do macaco. Res. Cérebro. Rev. 5: 237–265.
Rev. 54: 957-1006. VICTOR, M., RD ADAMS E EL MANCALL (1959) Uma
forma restrita de degeneração cortical cerebelar que ocorre
GLICKSTEIN, M. E C. YEO (1990) O cerebelo e a BRODAL, P. (1978) A projeção corticopontina no macaco
em pacientes alcoólatras.
aprendizagem motora. J. Cog. Neurociência. 2: rhesus: Origem e princípios de organização. Cérebro 101:
Arco. Neurol. 1: 579-688.
69-80. 251-283.
LISBERGER, SG (1988) A base neural para a aprendizagem DELONG, MR E PL STRICK (1974) Relação dos gânglios Livros
de habilidades motoras simples. Ciência 242: da base, cerebelo e unidades do córtex motor com BRADLEY, WG, RB DAROFF, GM FENICHEL e CD
728-735. movimentos em rampa e balísticos.
MARSDEN (EDS.) (1991) Neurologia na Prática Clínica.
Res. Cérebro. 71: 327-335.
OHYAMA, T., WL NORES, M. MURPHY, E M. Boston: Butterworth-Heinemann, Capítulos 29 e 77.
D. MAUK (2003) O que o cerebelo computa. Tendências ECCLES, JC (1967) Circuitos no controle cerebelar do
movimento. Proc. Nacional Acad. Sci.
Neurociências. 26: 222-227. ITO, M. (1984) O Cerebelo e o Controle Neural. Nova
EUA 58: 336–343.
York: Raven Press.
ROBINSON, FR E AF FUCHS (2001) O papel do cerebelo
MCCORMICK, DA, GA CLARK, DG LAVOND E RF
nos movimentos voluntários dos olhos. Anu. Rev. Neurosci. KLAWANS, HL (1989) Fumble de Toscanini e outros contos
24: 981-1004. THOMPSON (1982) Localização inicial do traço de memória
de neurologia clínica. Nova York: Bantam, Capítulos 7 e 10.
para uma forma básica de aprendizagem. Proc. Nacional
STEIN, JF (1986) Papel do cerebelo na orientação visual
Acad. Sci. EUA 79: 2731–2735.
do movimento. Natureza 323:
217-221. THACH, WT (1968) Descarga de Purkinje e neurônios
nucleares cerebelares durante movimentos alternados
THACH, WT, HP GOODKIN E JG KEATING (1992) O
rápidos do braço no macaco. J.
cerebelo e a coordenação adaptativa do movimento. Anu.
Neurofisiol. 31: 785-797.
Rev. Neurosci. 15: 403-442.
Capítulo 19
Movimentos
oculares e sensoriais
Visão geral
Integração Motora
Os movimentos dos olhos são, em muitos aspectos, mais fáceis de estudar do que os
movimentos de outras partes do corpo. Este fato decorre da relativa simplicidade das ações
musculares no globo ocular. Existem apenas seis músculos extraoculares, cada um com um
papel específico no ajuste da posição dos olhos. Além disso, existem apenas quatro tipos
estereotipados de movimentos oculares, cada um com seu próprio circuito de controle. Os
movimentos oculares têm sido, portanto, um modelo útil para a compreensão dos mecanismos
de controle motor. De fato, muito do que se sabe sobre a regulação dos movimentos pelo
cerebelo, gânglios da base e sistema vestibular veio do estudo dos movimentos dos olhos (ver
Capítulos 13, 17 e 18).
Aqui, as principais características do controle do movimento dos olhos são usadas para ilustrar
os princípios da integração sensório-motora que também se aplicam a comportamentos
motores mais complexos.
O que os movimentos oculares realizam
Os movimentos oculares são importantes em humanos porque a alta acuidade

visual é restrita à fóvea, a pequena região circular (cerca de 1,5 mm de diâmetro)
na retina central que é densamente repleta de fotorreceptores de cone (ver Capítulo
10). Os movimentos oculares podem direcionar a fóvea para novos objetos de
interesse (um processo chamado “foveação”) ou compensar distúrbios que fazem
com que a fóvea seja deslocada de um alvo já atendido.
Conforme demonstrado há várias décadas pelo fisiologista russo Alfred Yarbus, os
movimentos oculares revelam muito sobre as estratégias usadas para inspecionar uma cena.
A Yarbus usou lentes de contato com pequenos espelhos (veja o Quadro A) para documentar
(pela posição de um feixe refletido) o padrão de movimentos oculares feitos enquanto os
sujeitos examinavam uma variedade de objetos e cenas.
A Figura 19.1 mostra a direção do olhar de um sujeito enquanto visualiza uma foto da Rainha
Nefertiti. As linhas finas e retas representam os movimentos rápidos e balísticos dos olhos
(sacadas) usados para alinhar as fóveas com partes específicas da cena; os pontos mais
densos ao longo dessas linhas representam pontos de fixação onde o observador parou por
um período variável para obter informações visuais (pouca ou nenhuma percepção visual
ocorre durante uma sacada, que ocupa apenas algumas dezenas de milissegundos). Os
resultados obtidos pela Yarbus, e posteriormente por muitos outros, mostraram que a visão é
um processo ativo no qual os movimentos dos olhos normalmente mudam a visão várias
vezes por segundo para partes selecionadas da cena para examinar características
especialmente interessantes. A distribuição espacial dos pontos de fixação indica que se gasta
muito mais tempo examinando os olhos, nariz, boca e ouvido de Nefertiti do que examinando
o meio de sua bochecha ou pescoço. Assim, os movimentos oculares nos permitem escanear
o campo visual, pausando para focalizar a atenção nas partes da cena que transmitem as
informações mais significativas.
453
454 Capítulo Dezenove
em formação. Como fica evidente na Figura 19.1, o rastreamento dos movimentos

oculares pode ser usado para determinar quais aspectos de uma cena são particularmente
interessantes. Os anunciantes agora usam versões modernas do método da Yarbus para
determinar quais fotos e arranjos de cena venderão melhor seu produto.
A importância dos movimentos oculares para a percepção visual também foi
demonstrada por experimentos em que uma imagem visual é estabilizada na retina, seja
paralisando os músculos oculares extra-oculares ou movendo uma cena em registro exato
com os movimentos oculares, de modo que as diferentes características do olho imagem
sempre caem exatamente nas mesmas partes da retina (Quadro A). Imagens visuais
estabilizadas desaparecem rapidamente, por razões que permanecem mal compreendidas.
No entanto, essas observações em imagens imóveis deixam claro que os movimentos
dos olhos também são essenciais para a percepção visual normal.
As ações e inervação dos músculos extraoculares
Três pares antagônicos de músculos controlam os movimentos oculares: os músculos

retos lateral e medial, os músculos retos superior e inferior e os músculos oblíquos
superior e inferior. Esses músculos são responsáveis pelos movimentos do olho ao longo
de três eixos diferentes: horizontal, seja em direção ao nariz (adução) ou longe do nariz
(abdução); vertical, em elevação ou depressão; e torcional, movimentos que trazem a
parte superior do olho em direção ao nariz (intorsão) ou para longe do nariz (extorsão).
Os movimentos horizontais são inteiramente controlados pelos músculos retos medial e
lateral; o músculo reto medial é responsável pela adução, o músculo reto lateral pela
abdução. Os movimentos verticais requerem a ação coordenada dos músculos retos
superior e inferior, bem como dos músculos oblíquos. A contribuição relativa dos grupos
reto e oblíquo depende da posição horizontal do olho (Figura 19.2). Na posição primária
(olhos para frente), ambos os grupos contribuem para os movimentos verticais. A elevação
é devido à ação dos músculos reto superior e oblíquo inferior, enquanto a depressão é
devido à ação dos músculos reto inferior e oblíquo superior. Quando o olho é abduzido,
os músculos retos são os principais motores verticais. A elevação é devido à ação do reto
superior, e a depressão é devido à ação do reto inferior. Quando o olho é aduzido, os
Figura 19.1 Os movimentos oculares de músculos oblíquos são os principais motores verticais. A elevação é devido à ação do
um sujeito vendo uma foto da Rainha músculo oblíquo inferior, enquanto a depressão é devido à ação do músculo oblíquo
Nefertiti. O busto no topo é o que o sujeito superior. Os músculos oblíquos também são os principais responsáveis pelos movimentos
viu; o diagrama na parte inferior mostra os de torção.
movimentos dos olhos do sujeito durante um
período de visualização de 2 minutos. (De
Yarbus, 1967.)
Os músculos extraoculares são inervados por neurônios motores inferiores que formam
três nervos cranianos: o abducente, o troclear e o oculomotor (Figura 19.3). O nervo
abducente (VI nervo craniano) sai do tronco encefálico da junção ponte-medular e inerva
o músculo reto lateral. O nervo troclear (IV nervo craniano) sai da porção caudal do
mesencéfalo e supre o músculo oblíquo superior. Ao contrário de todos os outros nervos
cranianos, o nervo troclear sai da superfície dorsal do tronco encefálico e cruza a linha
média para inervar o músculo oblíquo superior no lado contralateral. O nervo oculomotor
(III nervo craniano), que sai do mesencéfalo rostral próximo ao pedúnculo cerebral, supre
todo o restante dos músculos extraoculares. Embora o nervo oculomotor governe vários
músculos diferentes, cada um recebe sua inervação de um grupo separado de neurônios
motores inferiores dentro do núcleo do terceiro nervo.
Além de suprir os músculos extraoculares, um grupo celular distinto dentro do núcleo

oculomotor inerva os músculos elevadores da pálpebra; os axônios desses neurônios
também viajam no terceiro nervo. Por fim, o terceiro
reto superior reto superior
Oblíquo Oblíquo Figura 19.2 As contribuições dos seis

superior superior músculos extraoculares para os
movimentos oculares verticais e
horizontais. Os movimentos horizontais
Reto Reto
são mediados pelos músculos retos
lateral lateral
medial e lateral, enquanto os movimentos
verticais são mediados pelos músculos
Oblíquo Oblíquo retos superior e inferior e oblíquos
Certo inferior inferior Deixei superior e inferior.
reto reto
inferior inferior
Oblíquo Reto
medial reto
superior superior
Olho direito Olho esquerdo
Reto
lateral
reto
Oblíquo inferior
inferior
Mesencéfalo
Núcleo
oculomotor
III nervo
craniano
Mesencéfalo caudal
IV nervo
craniano
Núcleo
troclear
Figura 19.3 Organização dos núcleos

dos nervos cranianos que governam os
Pons movimentos oculares, mostrando sua
inervação dos músculos extraoculares.
O núcleo abducente inerva o músculo
reto lateral; o núcleo troclear inerva o
Núcleo
abducente músculo oblíquo superior; e o núcleo
oculomotor inerva todos os demais
músculos extraoculares (o reto medial,
VI nervo
craniano reto inferior, reto superior e oblíquo
inferior).
Caixa A
A Percepção de Imagens Retinianas Estabilizadas
A percepção visual depende criticamente de (B) Diagrama ilustrando um meio de produzir imagens Tela
mudanças frequentes de cena. Normalmente, retinianas estabilizadas. Ao anexar um pequeno espelho ao
nossa visão do mundo é alterada por sacadas, e olho, a cena projetada na tela sempre cairá no mesmo
conjunto de pontos da retina, não importa como o olho seja
pequenas sacadas que continuam a mover os olhos
movido.
abruptamente por uma fração de grau do arco
visual ocorrem mesmo quando o observador olha
fixamente para um objeto de interesse. Além disso, Espelhos
o desvio contínuo dos olhos durante a fixação Caminho de retorno ajustável Luz do
desloca progressivamente a imagem para um projetor
conjunto próximo, mas diferente, de fotorreceptores.
Espelhos
Como consequência desses vários tipos de
movimentos oculares (Figura A), nosso ponto de
vista muda mais ou menos continuamente.
Lentes de contato Espelho na

A importância de uma cena em constante lente de contato
mudança para a visão normal é dramaticamente
revelada quando a imagem retiniana é estabilizada.
Se um pequeno espelho for
fixado ao olho por meio de uma lente de contato e as sombras dos vasos sanguíneos desaparecem
uma imagem refletida do espelho em uma tela, em uma fração de segundo depois que a fonte de
Células então o sujeito necessariamente vê a mesma coisa, luz é parada.
fotorreceptoras na retina
qualquer que seja a posição do olho: toda vez que A interpretação convencional do rápido
o olho se move, a imagem projetada se move desaparecimento de imagens estabilizadas é a
exatamente a mesma quantidade (Figura B). adaptação retiniana. De fato, o fenômeno é, pelo
menos em parte, de origem central.
Nessas circunstâncias, a imagem estabilizada Estabilizar a imagem da retina em um olho, por
realmente desaparece da percepção em poucos exemplo, diminui a percepção através do outro
segundos! olho, um efeito conhecido como transferência
Uma maneira simples de demonstrar o interocular. Embora a explicação desses efeitos
rápido desaparecimento de uma imagem notáveis não seja totalmente clara, eles enfatizam
estabilizada da retina é visualizar os próprios o fato de que o sistema visual é projetado para lidar
vasos sanguíneos da retina. Os vasos com a novidade.
sanguíneos, que ficam na frente da camada
fotorreceptora, projetam uma sombra sobre os
receptores subjacentes. Embora normalmente Referências
DriftTiny sacada invisíveis, as sombras vasculares podem ser
BARLOW, HB (1963) Deslizamento de lentes
vistas movendo uma fonte de luz através do olho, de contato e outros artefatos em relação ao
A) Diagrama dos tipos de movimentos oculares um fenômeno observado pela primeira vez por JE desbotamento e regeneração de imagens retinianas
que alteram continuamente o estímulo retiniano Purkinje há mais de 150 anos. Essa percepção supostamente estáveis. QJ Exp. Psicol. 15: 36-51.
durante a fixação. As linhas retas indicam COPPOLA, D. E D. PURVES (1996) O
pode ser obtida com uma lanterna comum
microssacadas e as linhas curvas derivam; as desaparecimento extraordinariamente rápido das
pressionada suavemente contra o lado lateral da
estruturas ao fundo são fotorreceptores desenhados imagens entopicas. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 96:
aproximadamente em escala. Os movimentos pálpebra fechada. Quando a luz é iluminada 8001-8003.
normais de varredura dos olhos (sacadas) são muito vigorosamente, uma rica rede de sombras pretas HECKENMUELLER, EG (1965) Estabilização da
grandes para serem mostrados aqui, mas de vasos sanguíneos aparece contra um fundo imagem da retina: Uma revisão do método, efeitos e
obviamente contribuem para as mudanças de visão teoria. Psicol. Touro. 63: 157-169.
laranja. (Os vasos aparecem pretos porque são
que experimentamos continuamente, assim como
sombras.) Ao iniciar e parar o movimento, é KRAUSKOPF, J. E LA RIGGS (1959) Transferência
movimentos oculares de rastreamento lento (embora
facilmente perceptível que a imagem do interocular no desaparecimento de imagens
a fóvea rastreie um objeto em particular, a cena, no
estabilizadas. Amer. J. Psicol. 72: 248-252.
entanto, mudanças). (Depois de Pritchard, 1961.)
Movimentos Oculares e Integração Sensorial Motora 457
O nervo transporta axônios responsáveis pela constrição pupilar (ver Capítulo 11) do núcleo
de Edinger-Westphal próximo. Assim, a lesão do terceiro nervo resulta em três déficits
característicos: comprometimento dos movimentos oculares, queda da pálpebra (ptose) e
dilatação pupilar.
Tipos de movimentos oculares e suas funções Existem quatro
tipos básicos de movimentos oculares: sacadas, movimentos de perseguição suave,

movimentos de vergência e movimentos vestíbulo-oculares. As funções de cada tipo de
movimento ocular são apresentadas aqui; nas seções subsequentes, os circuitos neurais
responsáveis por três desses tipos de movimentos são apresentados com mais detalhes (veja
os Capítulos 13 e 18 para uma discussão adicional dos circuitos neurais subjacentes aos
movimentos vestíbulo-oculares).
As sacadas são movimentos rápidos e balísticos dos olhos que mudam abruptamente o
ponto de fixação. Eles variam em amplitude desde os pequenos movimentos feitos durante a
leitura, por exemplo, até os movimentos muito maiores feitos ao olhar ao redor de uma sala.
As sacadas podem ser eliciadas voluntariamente, mas ocorrem reflexivamente sempre que os
olhos estão abertos, mesmo quando fixados em um alvo (ver Quadro A). Os movimentos
rápidos dos olhos que ocorrem durante uma importante fase do sono (ver Capítulo 27) também
são sacadas. O curso de tempo de um movimento ocular sacádico é mostrado na Figura 19.4.
Após o início de um alvo para uma sacada (neste exemplo, o estímulo foi o movimento de um
alvo já fixado), leva cerca de 200 milissegundos para o movimento dos olhos começar. Durante
esse atraso, a posição do alvo em relação à fóvea é calculada (ou seja, a distância que o olho
deve se mover) e a diferença entre a posição inicial e a pretendida, ou “erro motor” (ver
Capítulo 18), é convertido em um comando motor que ativa os músculos extraoculares para
mover os olhos a distância correta na direção apropriada. Movimentos oculares sacádicos são
considerados balísticos porque o sistema gerador de sacadas não pode responder a mudanças
subsequentes na posição do alvo durante o movimento do olho. Se o alvo se mover novamente
durante esse tempo (que é da ordem de 15 a 100 ms), a sacada não atingirá o alvo e uma
segunda sacada deverá ser feita para corrigir o erro.
Movimentos de perseguição suave são movimentos de rastreamento muito mais lentos

dos olhos projetados para manter um estímulo em movimento na fóvea. Tais movimentos
estão sob controle voluntário no sentido de que o observador pode escolher se quer ou não
rastrear um estímulo em movimento (Figura 19.5). (As sacadas também podem ser voluntárias,
mas também são feitas inconscientemente.) Surpreendentemente, porém, apenas observadores
200
altamente treinados podem fazer um movimento de perseguição suave na ausência de um EM
alvo em movimento. A maioria das pessoas que tenta mover seus olhos de maneira suave Posição do alvo
Certo
sem um alvo em movimento simplesmente faz uma sacada.
O sistema de perseguição suave pode ser testado colocando um sujeito dentro de um
cilindro giratório com listras verticais. (Na prática, o sujeito está mais frequentemente sentado Posição dos olhos
em frente a uma tela na qual uma série de barras verticais em movimento horizontal é
apresentada para realizar esse “teste optocinético”.) Os olhos seguem automaticamente uma Deixei
faixa até chegarem ao final de sua excursão. Há então uma rápida sacada na direção oposta Tempo
ao movimento, seguida mais uma vez pela suave perseguição de uma faixa. Esse movimento
Figura 19.4 As métricas de um movimento
alternado lento e rápido dos olhos em resposta a tais estímulos é chamado de nistagmo
ocular sacádico. A linha vermelha indica a
optocinético. O nistagmo optocinético é uma resposta reflexiva normal dos olhos em resposta
posição de um alvo de fixação e a linha
a movimentos em grande escala da cena visual e não deve ser confundido com o nistagmo
azul a posição da fóvea. Quando o alvo se
patológico que pode resultar de certos tipos de lesão cerebral (por exemplo, danos ao sistema move repentinamente para a direita, há um
vestibular ou cerebel lum; ver Capítulos 13 e 18). atraso de cerca de 200 ms antes que o olho
comece a se mover para a nova posição do
alvo. (Depois de Fuchs, 1967.)
Figura 19.5 As métricas de suavização

movimentos oculares de perseguição. Esses traços 20°/s
mostrar movimentos oculares (linhas azuis) rastreando
20
um estímulo movendo-se em três
15°/s
velocidades (linhas vermelhas). Após uma rápida
sacada para capturar o alvo, o movimento do olho
15
atinge uma velocidade que corresponde à
Movimento alvo 10°/s
velocidade do alvo. (Depois de Fuchs,
1967.)
10
Alcançar
sacada
5 Movimento dos olhos
0
0,50 1,0 Tempo(s) 1,5
Movimentos de vergência alinham a fóvea de cada olho com alvos localizados em

distâncias diferentes do observador. Ao contrário de outros tipos de movimentos oculares
em que os dois olhos se movem na mesma direção (movimentos oculares conjugados), os
movimentos de vergência são desconjugados (ou disjuntivos); eles envolvem
uma convergência ou divergência das linhas de visão de cada olho para ver um
objeto mais próximo ou mais distante. A convergência é uma das três respostas visuais reflexivas
eliciadas pelo interesse em um objeto próximo. Os outros componentes da chamada tríade do
reflexo próximo são a acomodação da lente, que
traz o objeto em foco, e constrição pupilar, que aumenta a
profundidade de campo e aguça a imagem na retina (ver Capítulo 10).
Os movimentos vestíbulo-oculares estabilizam os olhos em relação ao externo .
mundo, compensando assim os movimentos da cabeça. Essas respostas reflexas evitam que as
imagens visuais “escorreguem” na superfície da retina à medida que a posição da cabeça varia.
A ação dos movimentos vestíbulo-oculares pode ser apreciada por
fixar um objeto e mover a cabeça de um lado para o outro; os olhos automaticamente compensam
o movimento da cabeça movendo a mesma distância, mas
na direção oposta, mantendo assim a imagem do objeto mais ou menos
mesmo lugar na retina. O sistema vestibular detecta sinais breves e transitórios
mudanças na posição da cabeça e produz movimentos oculares corretivos rápidos (ver
Capítulo 13). As informações sensoriais dos canais semicirculares direcionam o
olhos se movam em uma direção oposta ao movimento da cabeça.
Embora o sistema vestibular opere efetivamente para neutralizar
movimentos da cabeça, é relativamente insensível a movimentos lentos ou a
rotação persistente da cabeça. Por exemplo, se o reflexo vestíbulo-ocular é
testado com rotação contínua e sem pistas visuais sobre o movimento da imagem (ou seja, com
os olhos fechados ou no escuro), o
os movimentos oculares cessam após apenas cerca de 30 segundos de rotação. No entanto, se o
mesmo teste é realizado com pistas visuais, os movimentos oculares persistem. Os movimentos
oculares compensatórios neste caso são devidos à ativação do movimento suave
sistema de perseguição, que não se baseia em informações vestibulares, mas em pistas visuais
indicando movimento do campo visual.
Controle Neural dos Movimentos Oculares Sacádicos

O problema de mover os olhos para fixar um novo alvo no espaço (ou mesmo
qualquer outro movimento) envolve duas questões distintas: controlar a amplitude de
Disparo
do neurônio abducente
Medial
Movimento
do olho Lateral Medial
5 ms
Lateral
Tempo
Músculo Registro
reto
Figura 19.6 Atividade do neurônio motor em relação aos movimentos lateral
sacádicos dos olhos. A configuração experimental é mostrada à direita.
Neste exemplo, um neurônio motor inferior abducente dispara uma
explosão de atividade (traço superior) que precede e se estende por todo
o movimento (linha contínua). Um aumento no nível tônico de disparo está
associado a um deslocamento mais lateral do olho. Observe também o Neurônio no
declínio na taxa de disparo durante uma sacada na direção oposta. (Depois núcleo abducente
de Fuchs e Luschei, 1970.)
movimento (o quão longe) e controlando a direção do movimento (para que lado). A

amplitude de um movimento ocular sacádico é codificada pela duração da atividade
neuronal nos neurônios motores inferiores dos núcleos oculomotores. Como mostrado
na Figura 19.6, por exemplo, os neurônios no núcleo abducente disparam uma
explosão de potenciais de ação antes de abduzir o olho (fazendo com que o músculo
reto lateral se contraia) e ficam em silêncio quando o olho é aduzido. A amplitude do
movimento está correlacionada com a duração da explosão de potenciais de ação no
neurônio abducente. A cada sacada, os neurônios abducentes atingem um novo nível
basal de descarga que está correlacionado com a posição do olho na órbita. O nível
de base estável de disparo mantém o olho em sua nova posição.
A direção do movimento é determinada por quais músculos oculares são ativados.

Embora, em princípio, qualquer direção de movimento possa ser especificada
ajustando independentemente a atividade dos músculos oculares individuais, a
complexidade da tarefa seria esmagadora. Em vez disso, a direção do movimento do
olho é controlada pelos neurônios do circuito local em dois centros de olhar na
formação reticular, cada um dos quais é responsável por gerar movimentos ao longo
de um eixo específico. A formação reticular pontina paramediana (PPRF) ou
centro do olhar horizontal é uma coleção de neurônios do circuito local perto da
linha média na ponte responsável por gerar movimentos oculares horizontais (Figura
19.7). O núcleo intersticial rostral ou centro do olhar vertical está localizado na
parte rostral da formação reticular do mesencéfalo e é responsável pelos movimentos
verticais. A ativação de cada centro do olhar separadamente resulta em movimentos
dos olhos ao longo de um único eixo, horizontal ou vertical. A ativação dos centros
do olhar em conjunto resulta em movimentos oblíquos cujas trajetórias são
especificadas pela contribuição relativa de cada centro.
Um exemplo de como o PPRF funciona com os núcleos abducentes e oculomotores
para gerar uma sacada horizontal à direita é mostrado na Figura 19.7.
Neurônios no PPRF inervam células no núcleo abducente no mesmo lado do cérebro.
Existem, no entanto, dois tipos de neurônios no núcleo abducente. Um tipo é um
neurônio motor inferior que inerva o reto lateral
Figura 19.7 Diagrama simplificado do circuito

Reto Reto
sináptico responsável pelos movimentos lateral medial
horizontais dos olhos para a direita. A ativação Olho direito Olho esquerdo
dos neurônios do circuito local no centro do

olhar horizontal direito (o PPRF; laranja) leva
ao aumento da atividade dos neurônios
motores inferiores (vermelho e verde) e dos
neurônios internucleares (azul) no núcleo
Núcleo oculomotor
abducente direito. Os neurônios motores
esquerdo
inferiores inervam o músculo reto lateral do
olho direito. Os neurônios internucleares
inervam os neurônios motores inferiores no Mesencéfalo
núcleo oculomotor contralateral, que por sua
vez inervam o músculo reto medial do olho
esquerdo.
Certo
núcleo
abducente
Fascículo
Pons
longitudinal
medial
Certo
PPRF
músculo do mesmo lado. O outro tipo, denominado neurônios internucleares, envia

seus axônios através da linha média e ascende em um trato de fibras chamado
fascículo longitudinal medial, terminando na porção do núcleo oculomotor que
contém neurônios motores inferiores que inervam o músculo reto medial. Como
resultado desse arranjo, a ativação dos neurônios PPRF no lado direito do tronco
cerebral causa movimentos horizontais de ambos os olhos para a direita; o inverso é,
obviamente, verdadeiro para os neurônios PPRF na metade esquerda do tronco
encefálico.
Neurônios no PPRF também enviam axônios para a formação reticular medular,
onde entram em contato com neurônios inibitórios do circuito local. Esses neurônios
do circuito local, por sua vez, projetam-se para o núcleo abducente contralateral, onde
terminam nos neurônios motores inferiores e nos neurônios internucleares.
Conseqüentemente, a ativação de neurônios no PPRF à direita resulta em uma
redução na atividade dos neurônios motores inferiores cujos músculos se oporiam aos
movimentos dos olhos para a direita. Essa inibição dos antagonistas assemelha-se à
estratégia usada pelos neurônios do circuito local na medula espinhal para controlar
os antagonistas dos músculos dos membros (ver Capítulo 15).
Embora as sacadas possam ocorrer na escuridão completa, elas geralmente são
provocadas quando algo atrai a atenção e o observador direciona as fóveas para o
estímulo. Como, então, a informação sensorial sobre a localização de um alvo no
espaço é transformada em um padrão apropriado de atividade nos centros do olhar
horizontal e vertical? Duas estruturas que se projetam para os centros do olhar são
comprovadamente importantes para a iniciação e direcionamento preciso dos
movimentos sacádicos dos olhos: o colículo superior do mesencéfalo e uma região
do lobo frontal que fica logo rostral ao córtex pré-motor, conhecida como
o campo ocular frontal (área 8 de Brodmann ). Neurônios motores superiores em ambos os

essas estruturas, cada uma contendo um mapa motor topográfico, descarregam imediatamente
antes das sacadas. Assim, a ativação de um determinado sítio na
o colículo superior ou no campo ocular frontal produz o olho sacádico
movimentos em uma direção especificada e por uma distância especificada que é independente
da posição inicial dos olhos na órbita. A direção e a distância são sempre as mesmas para
um determinado local de estimulação, mudando sistematicamente quando diferentes locais
são ativados.
Tanto o colículo superior quanto o campo ocular frontal também contêm células que
responder a estímulos visuais; No entanto, a relação entre o sensorial e o
respostas motoras de células individuais é melhor compreendida para o colículo superior. Um
mapa ordenado do espaço visual é estabelecido pela terminação de
axônios da retina dentro do colículo superior (ver Capítulo 11), e este
mapa está em registro com o mapa motor que gera movimentos oculares. Desta forma,
neurônios em uma determinada região do colículo superior são ativados pela
apresentação de estímulos visuais em uma região limitada do espaço visual. Essa ativação
leva à geração de uma sacada que move o olho por uma quantidade
apenas o suficiente para alinhar as fóveas com a região do espaço visual que forneceu a
estimulação (Figura 19.8).
Neurônios no colículo superior também respondem a estímulos auditivos e somáticos.
estímulos. De fato, a localização no espaço dessas outras modalidades também é
mapeado em registro com o mapa motor no colículo. Topograficamente
mapas organizados do espaço auditivo e da superfície corporal no
coliculus pode, portanto, orientar os olhos (e a cabeça) em resposta a uma variedade de
estímulos sensoriais diferentes. Esse registro do sistema sensorial e motor
mapas no colículo ilustra um importante princípio de topografia
mapas no sistema motor, ou seja, fornecer um mecanismo eficiente para
transformações sensório-motoras (Quadro B).
(A) Colículo superior (B) Espaço visual

Campo visual esquerdo Campo visual direito
Rostral
20°
Visual receptivo
Campos
1 6
2 6 10° 7
5° 5° 2
5 1
3 Medial
Lateral 4 7 Lateral 8 3
0°
20° 8 20°
40°
5
ÿ10°
0° 0°
ÿ40° ÿ40° Movimentos oculares
4
Caudal ÿ20° induzido por
estimulando
os locais indicados em (A)
Deixei Certo
30° 20° 10° 0° 10° 20° 30°
Figura 19.8 Evidência para transformação sensório-motora obtida a partir de

registro e estimulação no colículo superior. (A) Vistas da superfície do colículo superior
ilustrando a localização de oito locais separados de gravação e estimulação de eletrodos.
(B) Mapa do espaço visual mostrando a localização do campo receptivo dos sites
em (A) (círculos brancos), e a amplitude e direção dos movimentos oculares provocados
estimulando esses locais eletricamente (setas). Em cada caso, a estimulação elétrica
resulta em movimentos oculares que alinham a fóvea com uma região do espaço visual
que corresponde ao campo visual receptivo do local. (Depois de Schiller e Stryker, 1972.)
Caixa B
Integração sensório-motora no colículo superior

O colículo superior é um laminado campo visual. Esse comportamento é chamado Técnicas de preenchimento de células individuais com
estrutura em que as diferenças “apreensão visual” porque a integração sensório- traçadores axonais mostraram uma sobreposição
entre as camadas fornecem pistas sobre motora bem-sucedida resulta na entre os axônios da camada visual descendente
como os mapas sensoriais e motores interagem Foveação precisa de um alvo visual. e dendritos ascendentes da camada motora, em
produzir movimentos adequados. Como Este modelo aparentemente simples, formulado acordo com conexões anatômicas diretas entre
discutidas no texto, as superficiais ou no início da década de 1970, quando os mapas as regiões correspondentes do
camada “visual” do colículo recebe coliculares foram encontrados pela primeira vez, assume os mapas. Ao mesmo tempo, in vitro
entrada dos axônios da retina que formam um conexões ponto a ponto entre o gravação de patch clamp de célula inteira (consulte
mapa topográfico. Assim, cada local do mapas visuais e motores. Na prática, O Quadro A no Capítulo 4) permitiu estudos funcionais
camada superficial é ativada ao máximo no entanto, essas conexões foram mais discriminatórios que distinguiam os efeitos
pela presença de um estímulo em um ponto particular difícil de demonstrar. Nem o excitatórios e inibitórios.
do espaço visual. Em contraste, os métodos anatômicos nem os fisiológicos entradas para as células do motor. Esses
neurônios nas camadas mais profundas ou “motoras” disponíveis na época eram suficientemente precisos experimentos mostraram que o visual e
gerar rajadas de potenciais de ação que para estabelecer essas conexões sinápticas as camadas do motor realmente têm as conexões
comandar sacadas, gerando efetivamente um mapa postuladas. Por volta do funcionais necessárias para iniciar
motor; assim, a ativação de diferentes sítios gera mesmo tempo, os neurônios motores foram encontrados o comando para um movimento sacádico ocular
sacadas com comandar sacadas para não-visuais guiado visualmente. Um único estímulo elétrico breve
vetores diferentes. O visual e motor estímulos; além disso, as sacadas espontâneas entregue à camada superficial gera uma explosão
mapas são registrados, de modo que as células visuais ocorrem no escuro. Assim, foi prolongada de
responder a um estímulo em um determinado claro que a atividade da camada visual não é potenciais de ação que se assemelham ao
região do espaço visual estão localizados sempre necessário para sacadas. Para confundir rajadas de comando que normalmente ocorrem
diretamente acima das células motoras que comandam ainda mais as coisas, os animais podem ser pouco antes de uma sacada (veja a figura).
os movimentos oculares em direção ao mesmo treinado para não fazer uma sacada quando um Essas conexões diretas provavelmente
região (veja a Figura 19.8). objeto apareceu no campo visual, fornecer o substrato para o muito curto
O registro do visual e mostrando que a ativação de “sacadas expressas” do tipo reflexo de latência
mapas motores sugere uma estratégia simples neurônios às vezes é insuficiente para que não são afetados pela destruição do
para como os olhos podem ser guiados comandar sacadas. O fato de que a atividade dos campos oculares frontais. Outras entradas visuais e
em direção a um objeto de interesse no visual neurônios no mapa visual não é necessária nem não visuais para as camadas profundas provavelmente
campo. Quando um objeto aparece em um suficiente para eliciar explicam por que a ativação da retina
determinado local no campo visual, ele sacadas levaram os investigadores para longe não é necessário nem suficiente para
ativar os neurônios no correspondente o modelo simples de conexões diretas a produção de sacadas.
parte do mapa visual. Como resultado, entre as regiões correspondentes do
rajadas de potenciais de ação são geradas dois mapas, em direção a modelos que ligavam Referências
pelas células motoras subjacentes para as camadas indiretamente através de caminhos
LEE, PH, MC HELMS, GJ AUGUSTINE E
comandar uma sacada que gira os dois que se desviava pelo córtex. WC HALL (1997) Papel da sináptica intrínseca
olhos a quantidade certa para direcionar o Eventualmente, no entanto, novos e melhores circuitos na integração sensório-motora
fóveas em direção a esse mesmo local no métodos resolveram essa incerteza. colicular. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 94:
13299-13304.
A relação funcional entre o campo ocular frontal e o superior

colículo no controle dos movimentos oculares é semelhante ao entre o motor
córtex e o núcleo rubro no controle dos movimentos dos membros (ver Capítulo
16). O campo ocular frontal projeta-se para o colículo superior e o
colículo projeta-se para a PPRF no lado contralateral (Figura 19.9). (Isso também
projetos para o centro do olhar vertical, mas para simplificar a discussão aqui é
(A) O colículo superior recebe informações visuais da (UMA)
retina e envia um sinal de comando para os centros do olhar

Estimular
para iniciar uma sacada (ver texto). No experimento ilustrado
aqui, um eletrodo estimulador ativa células na camada visual
Dendritos
e uma pipeta patch clamp registra a resposta evocada em um Colículo Camada
celulares visuais
superior
neurônio na camada motora subjacente. As células nas visual
camadas visual e motora foram posteriormente marcadas
com um marcador chamado biocitina. Este experimento
demonstra que os terminais do neurônio visual estão
localizados na mesma região que os dendritos do neurônio Célula visual
motor. axônio
(B) O início de um alvo no campo visual (traço superior)

é seguido após um curto intervalo por uma sacada para
Retina
fovear o alvo (segundo traço). No colículo superior, a
Motor
célula visual responde logo após o início do alvo, enquanto
camada
a célula motora responde mais tarde, pouco antes do início
Outras Dendritos da
da sacada. (C)
entradas célula motora
Explosões de correntes pós-sinápticas excitatórias

(EPSCs) registradas de um neurônio da camada motora em
resposta a um estímulo de corrente breve (0,5 ms) aplicado Registro
Centro do olhar
por meio de um eletrodo de fio de aço na camada visual
(topo; veja a seta). Essas correntes sinápticas geram rajadas
de potenciais de ação na mesma célula (parte inferior). (B
após Wurtz e Albano, 1980; C após Ozen et al., 2000.) Sacada
(B) (C)
100
200
Posição Corrente
(pA)
OZEN, G., GJ AUGUSTINE E WC HALL (2000) do alvo Sacada 0

Contribuição dos neurônios da camada superficial para as
-100
explosões pré-motoras no colículo superior. J. Neurofisiol. Posição
84: 460-471. dos olhos ÿ200

EPSC
SCHILLER, PH E M. STRYKER (1972) Gravação de
unidade única e estimulação no colículo superior do
Potenciais de ação
macaco rhesus alerta. J. Célula 40
Neurofisiol. 35: 915-924. visual
20
SPARKS, DL E JS NELSON (1987) Mapas sensoriais
e motores no colículo superior de mamíferos. TIN 10: Célula do 0
312–317. motor
membrana
Potencial
(mV)
de
WURTZ, RH E JE ALBANO (1980) ÿ20
Função visomotora do colículo superior de primatas. Anu. Tempo (ms) ÿ40

Rev. Neurosci. 3: 189-226.
0 200 400 600
Tempo (ms)
limitado ao PPRF.) O campo ocular frontal pode, assim, controlar os movimentos oculares
ativando populações selecionadas de neurônios do colículo superior. Essa área cortical
também se projeta diretamente para o PPRF contralateral; como resultado, o campo
ocular frontal também pode controlar os movimentos oculares independentemente do
colículo superior. As entradas paralelas para o PPRF do campo ocular frontal e colículo
superior são refletidas nos déficits que resultam de danos a estes.
Figura 19.9 A relação do Córtex motor Campo
campo ocular frontal no cérebro direito primário ocular frontal
hemisfério (área 8 de Brodmann) para o

colículo superior e horizontal Cérebro
centro do olhar (PPRF). Existem duas rotas
pelo qual o campo ocular frontal pode influenciar
os movimentos oculares em humanos:
indiretamente por projeções para o colículo
superior, que por sua vez se projeta para o
PPRF contralateral, e diretamente por
projeções para a PPRF contralateral.
Mesencéfalo
Superior
colículo
Pons
PPRF
(olhar horizontal
Centro)
estruturas. A lesão do campo ocular frontal resulta na incapacidade de fazer sacadas

para o lado contralateral e um desvio dos olhos para o lado do olho.
lesão. Esses efeitos são transitórios, no entanto; em macacos com experimentalmente
lesões induzidas desta região cortical, a recuperação é praticamente completa em dois
a quatro semanas. As lesões do colículo superior alteram a precisão, a frequência e a
velocidade das sacadas; ainda ocorrem sacadas, e os déficits também
melhorar com o tempo. Esses resultados sugerem que os campos oculares frontais e os
o colículo superior fornece vias complementares para o controle dos sacos. Além disso,
uma dessas estruturas parece ser capaz de compensar (ao
menos parcialmente) pela perda do outro. Em apoio a esta interpretação, lesões
combinadas do campo ocular frontal e do colículo superior produzem uma
perda dramática e permanente na capacidade de fazer movimentos oculares sacádicos.
Essas observações não implicam, entretanto, que os campos oculares frontais e
o colículo superior têm as mesmas funções. Lesões do colículo superior
produzir um déficit permanente na capacidade de realizar latência muito curta

movimentos oculares reflexos chamados de “sacadas expressas”. As sacadas expressas
são evidentemente mediados por vias diretas para o colículo superior
Figura 19.10 Respostas de neurônios em
a retina ou córtex visual que pode acessar os neurônios motores superiores no
os campos oculares frontais. (A) Local do
coliculus sem processamento extensivo e mais demorado no
campo ocular frontal esquerdo em vista lateral
córtex frontal (ver Quadro B). Em contraste, as lesões do campo ocular frontal produzem o cérebro do macaco rhesus. (B) Ativação
déficits permanentes na capacidade de fazer sacadas que não são guiadas por um de um neurônio do campo ocular frontal durante
alvo externo. Por exemplo, pacientes (ou macacos) com lesão no busca visual de um alvo. A vertical
campos oculares frontais não podem voluntariamente direcionar seus olhos para longe de um estímulo em as marcas representam potenciais de ação,
o campo visual, um tipo de movimento ocular chamado de “antisaccade”. Tal e cada linha de marcas de escala é um diferente
as lesões também eliminam a capacidade de fazer uma sacada para o local lembrado de um tentativas. Os gráficos abaixo mostram a
alvo que não é mais visível. frequência média dos potenciais de ação como
Finalmente, os campos oculares frontais são essenciais para escanear sistematicamente o função do tempo. A mudança de cor
de verde a roxo em cada linha indica a hora
campo visual para localizar um objeto de interesse dentro de uma série de distrações
do início de uma sacada
objetos (veja a Figura 19.1). A Figura 19.10 mostra as respostas de um olho frontal
em direção ao alvo. No traço esquerdo (1),
neurônio de campo durante uma tarefa visual em que um macaco foi obrigado a fovear
o alvo (quadrado vermelho) está na parte de
um alvo localizado dentro de uma série de objetos de distração. Este campo ocular frontal o campo visual “visto” pelo neurônio,
e a resposta ao alvo é semelhante
para a resposta que seria gerada
pelo neurônio, mesmo que não haja distratores
(UMA)
(quadrados verdes) estavam presentes (não
Registro
mostrando). No traço certo (3), o alvo
Olho frontal está longe do campo de resposta do neurônio.
campo
O neurônio responde ao distrator em seu campo
de resposta. no entanto
responde a uma taxa mais baixa do que
exatamente o mesmo estímulo se o quadrado
não eram uma distração, mas um alvo para um
sacada (traço esquerdo). No traço do meio
(2), a resposta do neurônio ao
distrator foi drasticamente reduzido por
a presença do alvo em uma região vizinha do
campo visual. (Depois
Schal, 1995.)
(B) (1) Alvo no campo de resposta (2) Alvo adjacente ao campo de resposta (3) Alvo distante do campo de resposta
Distrator
Campo de
resposta
Alvo
Iniciação da sacada Iniciação da sacada Iniciação da sacada
100
50
0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300

Tempo do alvo (ms) Tempo do alvo (ms) Tempo do alvo (ms)
neurônio descarrega em níveis diferentes para o mesmo estímulo, dependendo

se o estímulo é o alvo da sacada ou um “distrator”, e no
localização do distrator em relação ao alvo real. Por exemplo, as diferenças entre os traços do
meio e da esquerda e da direita na Figura 19.10
demonstrar que a resposta ao distrator é muito reduzida se for
localizado próximo ao alvo no campo visual. Resultados como estes sugerem
que as interações laterais dentro dos campos oculares frontais aumentam a capacidade neuronal
respostas a estímulos que serão selecionados como alvos sacádicos, e que tais
as interações suprimem as respostas a estímulos desinteressantes e potencialmente
perturbadores. Esses tipos de interações provavelmente reduzem a ocorrência de
sacadas indesejadas a estímulos de distração no campo visual.
Controle Neural de Movimentos Suaves de Busca

Movimentos de perseguição suave também são mediados por neurônios no PPRF, mas
estão sob a influência de outros centros de controle motor além do colículo superior e do campo
ocular frontal. (O colículo superior e o campo ocular frontal são
envolvido exclusivamente na geração de sacadas.) A rota exata por
qual informação visual chega ao PPRF para gerar uma busca suave
movimentos não é conhecido (foi sugerido um caminho através do cerebelo). É claro, no entanto,
que os neurônios no visual estriado e extra-estriado
áreas fornecem informações sensoriais que são essenciais para a iniciação e
orientação precisa de movimentos suaves de perseguição. Em macacos, neurônios em
a área temporal média (que está em grande parte preocupada com a percepção de
estímulos em movimento e um alvo da corrente magnocelular; veja o Capítulo 11)
respondem seletivamente a alvos que se movem em uma direção específica. Além disso, danos
nessa área interrompem os movimentos suaves de perseguição. Em humanos, danos de
áreas comparáveis nos lobos parietal e occipital também resultam em anormalidades dos
movimentos de perseguição suave. Ao contrário dos efeitos das lesões na região frontal
campo ocular e o colículo superior, os déficits estão nos movimentos oculares feitos
para o lado da lesão. Por exemplo, uma lesão da região parieto-occipital esquerda provavelmente
resultará na incapacidade de rastrear um objeto se movendo de
direita para esquerda.
Controle Neural de Movimentos de Vergência

Quando uma pessoa deseja olhar de um objeto para outro objeto que
localizadas a diferentes distâncias dos olhos, é feita uma sacada que desloca o
direção do olhar em direção ao novo objeto, e os olhos divergem ou convergem até que o objeto
caia na fóvea de cada olho. As estruturas e caminhos responsáveis por mediar os movimentos
de vergência não são bem compreendidos, mas parecem incluir várias áreas extraestriadas no
lobo occipital.
(ver Capítulo 11). As informações sobre a localização da atividade da retina são retransmitidas
através dos dois núcleos geniculados laterais até o córtex, onde as informações dos dois olhos
são integradas. O comando apropriado para divergir ou
convergem os olhos, que se baseia em grande parte nas informações dos dois olhos
sobre a quantidade de disparidade binocular (veja o Capítulo 11), é então enviado via
neurônios motores superiores do córtex occipital para “centros de
tronco cerebral. Um desses centros é uma população de neurônios de circuitos locais localizados em
mesencéfalo próximo ao núcleo oculomotor. Esses neurônios geram uma explosão
de potenciais de ação. O início da rajada é o comando para gerar um movimento de vergência,
e a frequência da rajada determina sua velocidade.
Há uma divisão de trabalho dentro do centro de vergência, de modo que alguns

neurônios comandam movimentos de convergência enquanto outros comandam
movimentos de divergência. Esses neurônios também coordenam os movimentos
de vergência dos olhos com a acomodação do cristalino e a constrição pupilar para
produzir o reflexo de perto discutido no Capítulo 10.
Resumo
Apesar de sua função especializada, os sistemas que controlam os movimentos

oculares têm muito em comum com os sistemas motores que controlam os
movimentos de outras partes do corpo. Assim como a medula espinhal fornece o
circuito básico para coordenar as ações dos músculos ao redor de uma articulação,
a formação reticular da ponte e do mesencéfalo fornece o circuito básico que medeia
os movimentos dos olhos. Projeções descendentes de centros de ordem superior no
colículo superior e no campo ocular frontal inervam os centros do olhar do tronco
encefálico, fornecendo uma base para a integração dos movimentos oculares com
uma variedade de informações sensoriais que indicam a localização de objetos no
espaço. O colículo superior e o campo ocular frontal estão organizados de forma
paralela e hierárquica, permitindo que uma dessas estruturas compense a perda da
outra. Os movimentos dos olhos, como outros movimentos, também estão sob o
controle dos gânglios da base e do cerebelo (ver Capítulos 17 e 18); esse controle
garante a iniciação adequada e a execução bem-sucedida desses comportamentos
motores relativamente simples, permitindo assim que os observadores interajam de
forma eficiente com o universo de coisas que podem ser vistas.
SCHILLER, PH, SD TRUE E JL CONWAY (1980)

Leitura Adicional SPARKS, DL E LE MAYS (1990) Transformações de
sinal necessárias para a geração de movimentos Déficits nos movimentos oculares após ablações do
Revisões oculares sacádicos. Anu. Rev. Neurosci. 13: 309-336. campo ocular frontal e colículo superior. J. Neurofisiol.
44: 1175-1189.
FUCHS, AF, CRS KANEKO E CA SCUD DER
ZEE, DS E LM OPTICAN (1985) Estudos de
(1985) Controle do tronco cerebral dos movimentos Livros
oculares. Anu. Rev. Neurosci. 8: 307-337. adaptação em distúrbios oculomotores humanos. Em
Mecanismos Adaptativos no Controle do Olhar: Fatos HALL, WC E A. MOSCHOVAKIS (EDS.) (2004)
HIKOSAKA, O E RH WURTZ (1989) Os gânglios da e Teorias. A Berthoz e G. Melvill Jones (eds.). O colículo superior: novas abordagens para o estudo
base. In The Neurobiology of Saccadic Eye Amsterdã: Elsevier, pp. 165-176. da integração sensório-motora. Série Métodos e
Movements: Reviews of Oculomotor Research, Novas Fronteiras em Neurociência.
Volume 3. RH Wurtz e ME Goldberg (eds.). Amsterdã: Trabalhos Originais Importantes Nova York: CRC Press.
Elsevier, pp. 257-281.
FUCHS, AF E ES LUSCHEI (1970) Padrões de LEIGH, RJ E DS ZEE (1983) A Neurologia dos
ROBINSON, DA (1981) Controle dos movimentos disparo de neurônios abducentes de macacos alertas Movimentos Oculares. Série Neurologia
oculares. No Manual de Fisiologia, Seção 1: O em relação aos movimentos horizontais dos olhos. J. Contemporânea. Filadélfia: Davis.
Sistema Nervoso, Volume II: Controle Motor, Parte Neurofisiol. 33: 382-392. SCHOR, CM E KJ CIUFFREDA (EDS.) (1983)
2. VB Brooks (ed.). Bethesda, MD: American
OPTICAN, LM E DA ROBINSON (1980) Movimentos Oculares de Vergência: Aspectos
Physiological Society, pp. 1275-1319.
Controle adaptativo cerebelar-dependente do Básicos e Clínicos. Boston: Butterworth.
sistema sacádico de primatas. J. Neurofisiol. 44: YARBUS, AL (1967) Movimentos Oculares e Visão.
SCHALL, JD (1995) Base neural da seleção de alvos. 1058-1076.
Comentários nas Neurociências 6: 63-85. Basil Haigh (trad.). Nova York: Plenum Press.
SCHILLER, PH E M. STRYKER (1972) Gravação de
unidade única e estimulação no colículo superior do
macaco rhesus alerta. J. Neurofisiol. 35: 915-924.
Capítulo 20
O Visceral
Sistema Motor
Visão geral
O sistema motor visceral (ou autônomo) controla as funções involuntárias

mediada pela atividade de fibras musculares lisas, fibras musculares cardíacas e
glândulas. O sistema compreende duas divisões principais, a simpática e a
subsistemas parassimpáticos (a inervação especializada do intestino fornece
uma divisão semi-independente adicional e é geralmente referido como o entérico
sistema nervoso). Embora essas divisões estejam sempre ativas em algum nível,
o subsistema simpático mobiliza os recursos do corpo para lidar com
desafios de um tipo ou de outro. Por outro lado, a atividade parassimpática predomina
durante os estados de relativa quiescência, de modo que as fontes de energia
previamente gastas podem ser restauradas. Essa regulação neural contínua do
O gasto e o reabastecimento dos recursos do corpo contribuem de forma importante
para o equilíbrio fisiológico geral das funções corporais, chamado de ostase inicial.
Considerando que os principais centros de controle da atividade motora somática são
os córtices motores primários e secundários nos lobos frontais e uma variedade
de núcleos subcorticais relacionados, o principal locus de controle central na
sistema motor é o hipotálamo e o circuito complexo (e mal definido) que ele controla
na formação reticular do tronco cerebral e na medula espinhal.
O status de ambas as divisões principais do sistema motor visceral é modulado por
vias descendentes desses centros para os neurônios pré-ganglionares.
no tronco cerebral e na medula espinhal, que por sua vez determinam a atividade do
neurônios motores viscerais primários nos gânglios autônomos. A regulação
autonômica de vários sistemas orgânicos de particular importância na prática clínica
(incluindo a função cardiovascular, o controle da bexiga e a governança dos órgãos
reprodutivos) é considerado com mais detalhes como específico
exemplos de controle motor visceral.
Estudos iniciais do sistema motor visceral

Embora os humanos devam sempre estar cientes das reações motoras involuntárias
a estímulos no ambiente (p.
à luz brilhante, constrição dos vasos sanguíneos superficiais em resposta ao frio ou
medo, aumento da frequência cardíaca em resposta ao esforço), não foi até o final
XIX que o controle neural dessas e de outras funções viscerais passou a ser
entendido em termos modernos. Os pesquisadores que primeiro
racionalizaram o funcionamento do sistema motor visceral foram Walter Gaskell
e John Langley, dois fisiologistas britânicos da Universidade de Cambridge.
Gaskell, cujo trabalho precedeu o de Langley, estabeleceu a
anatomia do sistema e realizou os primeiros experimentos fisiológicos que
demonstrou algumas de suas características funcionais salientes (por exemplo, que o
batimento cardíaco de um animal experimental é acelerado pela estimulação do
469
470 Capítulo Vinte
fluxo dos segmentos torácicos superiores da medula espinhal). Com base nestes e outros
observações, Gaskell concluiu em 1866 que “todo tecido é inervado por
dois conjuntos de fibras nervosas de caracteres opostos”, e ele supôs ainda que
essas ações mostraram “os sinais característicos de reações químicas opostas”.
processos”.
Usando técnicas de estimulação elétrica semelhantes em animais experimentais,
Langley passou a estabelecer a função dos gânglios autônomos (que abrigam os
neurônios motores viscerais primários), definiu os termos “pré-ganglionares”.
e “pós-ganglionares” (veja abaixo), e cunhou a expressão
sistema (que é comumente usado como sinônimo de "sistema motor visceral",
embora certas atividades motoras somáticas também possam ser consideradas
“autonômicas”; ver Capítulo 28). O trabalho de Langley sobre a farmacologia do sistema
autônomo iniciou os estudos clássicos indicando os papéis da acetilcolina e das
catecolaminas na função motora visceral e na
função do neurotransmissor de forma mais geral (ver Capítulo 6). Em suma, Langley
engenhosos experimentos fisiológicos e anatômicos estabeleceram em detalhes a
proposta geral apresentada por Gaskell por motivos circunstanciais.
A terceira grande figura nos estudos pioneiros do sistema motor visceral foi Walter
Cannon, da Harvard Medical School, que durante o
meados de 1900 dedicou sua carreira à compreensão das funções motoras viscerais em
relação aos mecanismos homeostáticos em geral, e às emoções e
funções cerebrais superiores em particular (ver Capítulo 28). Como Gaskell e Langley antes
dele, este trabalho foi baseado principalmente na estimulação elétrica em
animais experimentais, mas incluiu ativação do tronco cerebral e outras
regiões, bem como os componentes periféricos do sistema. Ele também estabeleceu os
efeitos da desnervação no sistema motor visceral,
a base para muito mais trabalho sobre o que é agora referido como "neuronal
plasticidade” (ver Capítulo 24).
Características distintivas do sistema motor visceral

Os capítulos 15 e 16 discutiram em detalhes a organização dos neurônios motores inferiores
no sistema nervoso central, suas relações com os músculos estriados.
fibras, e os meios pelos quais suas atividades são governadas por
centros. No que diz respeito aos sistemas eferentes que regem as ações dos
fibras musculares lisas, fibras musculares cardíacas e glândulas, é instrutivo
reconhecer as características anatômicas e funcionais do sistema motor visceral que o
distinguem do sistema motor somático.
Primeiro, embora seja útil reconhecer os componentes medial (controle postural) e
lateral (controle da extremidade distal) do sistema motor somático (ver
Capítulos 15 e 16), as distinções anatômicas e funcionais que justificam
essa divisão do sistema motor somático não são tão grandes quanto são
para os três subsistemas que compõem o sistema motor visceral.
Em segundo lugar, os neurônios motores inferiores do sistema motor visceral estão localizados
fora do sistema nervoso central; os corpos celulares das vísceras primárias
neurônios motores são encontrados em gânglios autônomos que estão próximos ao
medula espinhal (divisão simpática) ou embutido em um plexo neural (plexo
significa “rede”) muito próximo ou no órgão-alvo (parassimpático e
divisões entéricas).
Terceiro, os contatos entre os neurônios motores viscerais e os tecidos-alvo são
muito menos diferenciadas do que as junções neuromusculares do corpo somático.
sistema motor. Os axônios motores viscerais tendem a ser altamente ramificados e originam
para muitos terminais sinápticos em varicosidades (inchaços) ao longo do comprimento do
ramo axonal terminal. Além disso, as superfícies do tecido-alvo geralmente
O Sistema Motor Visceral 471
carecem da estrutura altamente ordenada das placas terminais do motor que caracteriza
alvos pós-sinápticos nas fibras musculares estriadas. Como consequência, o
os neurotransmissores liberados pelos terminais motores viscerais geralmente se difundem por
centenas de mícrons antes de se ligarem aos receptores pós-sinápticos - uma distância muito
maior do que na fenda sináptica da junção neuromuscular somática.
Quarto, os terminais motores viscerais liberam uma variedade de neurotransmissores,
incluindo neurotransmissores primários de pequenas moléculas (que diferem dependendo se o
neurônio motor em questão é simpático ou parassimpático) e um ou mais de uma variedade de
co-neurotransmissores que podem ser um
tipo de molécula pequena diferente ou um neuropeptídeo (ver Capítulo 6). Esses neurotransmissores,
por sua vez, interagem com um conjunto diversificado de receptores pós-sinápticos
que medeiam uma miríade de efeitos pós-sinápticos nos tecidos-alvo. Deveria
fique claro, então, que enquanto o principal efeito da ativação motora somática no músculo
estriado é quase o mesmo em todo o corpo, os efeitos da ativação
ativação motora são notavelmente variadas. Este fato não deve surpreender, dado o desafio de
manter a homeostase entre os diversos órgãos
sistemas do corpo em face de condições ambientais variáveis e
contingências comportamentais dinâmicas.
Finalmente, enquanto as principais ações do sistema motor somático são
governado por áreas corticais motoras no lobo frontal posterior (discutido em
Capítulo 16), as atividades do sistema motor visceral são coordenadas por um
conjunto distribuído de estruturas corticais e subcorticais nas regiões ventral e
partes mediais do prosencéfalo; coletivamente, essas estruturas compreendem um
rede autônoma.
Nas seções restantes deste capítulo, as divisões simpática e parassimpática e o sistema
nervoso entérico são considerados separadamente.
Princípios gerais do controle motor visceral e das funções central e reflexiva.
coordenação da atividade motora visceral e motora somática são ilustrados em
mais detalhes posteriormente no capítulo, em uma discussão de reflexos autonômicos específicos
relacionadas ao controle cardiovascular, micção e funcionamento sexual.
A Divisão Simpática do Sistema Motor Visceral

Atividade dos neurônios que compõem a divisão simpática do sistema visceral
O sistema motor, em última análise, prepara os indivíduos para “voar ou lutar”, como Can non
famosamente colocou. Cannon significava que, em circunstâncias extremas, níveis elevados de
atividade neural simpática permitem que o corpo
uso de seus recursos (particularmente seus recursos metabólicos), aumentando assim
as chances de sobrevivência ou sucesso em ameaçar ou desafiar de outra forma
situações. Assim, durante altos níveis de atividade simpática, as pupilas dilatam
e as pálpebras se retraem (permitindo que mais luz atinja a retina e os olhos
mover-se com mais eficiência); os vasos sanguíneos da pele e do intestino se contraem
(reencaminhar o sangue para os músculos, permitindo-lhes extrair o máximo de
energia disponível); os cabelos se arrepiam (fazendo com que nossos ancestrais peludos pareçam
mais temível); os brônquios dilatam (aumentando a oxigenação); a frequência cardíaca
acelera e a força de contração cardíaca é aumentada (máximo por fusão dos músculos
esqueléticos e do cérebro); e digestivo e outros vegetativos
funções tornam-se quiescentes (diminuindo assim as atividades que são temporariamente
inapropriado) (Figura 20.1). Ao mesmo tempo, a atividade simpática estimula a medula adrenal a
liberar epinefrina e norepinefrina no
corrente sanguínea e medeia a liberação de glucagon e insulina do pâncreas, aumentando ainda
mais as funções de mobilização de energia (ou catabólica).
Os neurônios do sistema nervoso central que conduzem esses efeitos são
localizada na medula espinhal. Eles estão dispostos em uma coluna de pré- ganglionares
472 Capítulo Vinte
Divisão simpática Divisão parassimpática
Dilata a
pupila
Gânglio
ciliar
Inibe a
salivação Estimula a
salivação
Contrai os
vasos sanguíneos
Cranial Cranial
Gânglio
cervical Constrange
superior vias aéreas
Relaxa as
vias aéreas
Cervical Gânglios Cervical
parassimpáticos
Gânglio
Acelera o
estrelado
batimento cardíaco
Retarda os
batimentos cardíacos
Gânglios Estimula a
simpáticos digestão
Inibe a
digestão
Torácico Estimula a secreção pelas Torácico
glândulas sudoríparas
Gânglio
celíaco Estômago
Vesícula biliar Estimula a

vesícula biliar a
Pâncreas liberar a bile
Estimula a liberação
de insulina e glucagon
Lombar Lombar
Estimula a
Fígado
produção e
Estimula a liberação de
secreção de glicose
epinefrina e
norepinefrina da glândula
adrenal
Sacral Dilata os vasos sanguíneos Sacral
nos intestinos e reto
Gânglio
mesentérico
superior
Noradrenérgico
neurônios
Para extremidades
inferiores através da Pós-ganglionares

Relaxa a bexiga Estimula a bexiga
coluna vertebral urinária urinária a se contrair colinérgico
nervos
Gânglio neurônios
mesentérico
Pré-ganglionares
inferior
Estimula a Estimula o pênis
ereção Pós-ganglionares
ejaculação
Figura 20.1 Visão geral das divisões simpática (lado esquerdo da figura) e
parassimpática (lado direito da figura) do sistema motor visceral.
neurônios que se estendem dos segmentos torácicos superiores aos lombares superiores
(T1 a L2 ou L3; Tabela 20.1) em uma região da substância cinzenta da medula espinhal
chamada de coluna intermediolateral ou corno lateral (Figura 20.2). Os neurônios pré-
ganglionares que controlam o fluxo simpático para os órgãos do
(UMA)
Tronco simpático
Medula espinhal torácica Raiz dorsal

gânglio Gânglio da cadeia
simpática
Trompa
lateral
Ramo comunicante cinza
Nervo periférico
Fibras eferentes viscerais

Para vasos
sanguíneos e pele
Ramo comunicante branco
Gânglio pré-vertebral
Para vísceras
(B)
C1
Medula espinhal
T1
Chifre dorsal
Figura 20.2 Organização da saída

Coluna de células
espinal pré-ganglionar para os gânglios
intermédias laterais Intermediário
T1-L3
simpáticos. (A) Organização geral
zona cinza
da divisão simpática do sistema motor
Coluna de células visceral na medula espinhal
intermédias laterais e a saída pré-ganglionar para o
gânglios simpáticos que contêm
L1 neurônios motores viscerais primários. (B)
Trompa lateral
Corte transversal da medula espinhal torácica em
o nível indicado, mostrando a localização do
S1 os neurônios pré-ganglionares simpáticos
Corno ventral na coluna celular intermediolateral de
Coc1
o corno lateral.
474 Capítulo Vinte
TABELA 20.1
Resumo das principais funções do sistema motor visceral
Divisão Simpática
Localização de pré-ganglionares Localização do ganglionar
Orgão alvo Ações
neurônios neurônios
Olho Dilatação pupilar
Glândula lacrimal Rasgando
Glândulas submandibulares
Medula espinhal torácica superior Gânglio cervical superior
Vasoconstrição
e sublinguais
(C8-T7)
Glândula parótida Vasoconstrição
Cabeça, pescoço (vasos sanguíneos,

Secreção de suor, vasoconstrição,
glândulas sudoríparas, músculos
piloereção
piloeretores)
Gânglios torácicos estrelados e Secreção de suor, vasoconstrição,

T3–T6
Extremidade superior
superiores piloereção
Aumento da frequência cardíaca e

Coração Gânglios cervicais superiores e volume sistólico, dilatação das
torácicos superiores
artérias coronárias
Medula espinhal torácica média
(T1-T5)
Vasodilatação, dilatação
Brônquios, pulmões Gânglios torácicos superiores brônquica
Inibição do movimento peristáltico e

Estômago Gânglio celíaco secreção gástrica, vasoconstrição
Vasoconstrição, secreção de
Pâncreas Gânglio celíaco insulina
Medula espinhal torácica inferior

Intestino delgado ascendente, (T6-T10)
Gânglios celíacos, mesentéricos Inibição do movimento peristáltico
intestino grosso transverso superiores e inferiores movimento e secreção
Hipogástrico mesentérico
Intestino grosso descendente, Inibição do movimento peristáltico
inferior e plexo pélvico movimento e secreção
sigmóide, reto
T9–L2 As células da glândula são Secreção de catecolaminas

Glândula adrenal neurônios modificados
Relaxamento da parede da bexiga

Ureter, bexiga T11–L2 Plexo hipogástrico e pélvico muscular e contração do esfíncter
interno
T10–L2 Gânglios lombares inferiores e Secreção de suor, vasoconstrição,

Extremidade mais baixa
sacrais superiores piloereção
TABELA 20.1
Resumo das principais funções do sistema motor visceral (continuação)
Divisão Parassimpática
Localização de pré-ganglionares Localização do ganglionar
Orgão alvo Ações
neurônios neurônios
Constrição pupilar,
Olho Núcleo de Edinger-Westphal Gânglio ciliar acomodação
Glândula lacrimal Núcleo salivar superior Gânglio pterigopalatino Secreção de lágrimas
Submandibular e Secreção de saliva,

Núcleo salivar superior Gânglio submandibular vasodilatação
glândulas sublinguais
Secreção de saliva,
Glândula parótida Núcleo salivar inferior Gânglio ótico
vasodilatação
Cabeça, pescoço (vasos sanguíneos,

Nenhum Nenhum Nenhum
glândulas sudoríparas, músculos
piloeretores)
Extremidade superior Nenhum Nenhum Nenhum
Núcleo ambíguo
Coração Núcleo motor dorsal Plexo cardíaco Frequência cardíaca reduzida
do nervo vago
Núcleo motor dorsal do Constrição e secreção brônquica

Brônquios, pulmões Plexo pulmonar
nervo vago
Núcleo motor dorsal do Plexo mioentérico e submucoso Movimento peristáltico e secreção

Estômago
nervo vago
Núcleo motor dorsal do

Pâncreas Plexo pancreático Secreção de enzimas digestivas
nervo vago
Intestino delgado ascendente, Núcleo motor dorsal do Gânglios no plexo mioentérico e Movimento peristáltico e secreção
intestino grosso transverso nervo vago submucoso
Intestino grosso descendente, Gânglios no plexo mioentérico e Movimento peristáltico e secreção

S3–S4
sigmóide, reto submucoso
Glândula adrenal Nenhum Nenhum Nenhum
Contração da parede da bexiga e

Ureter, bexiga S2–S4 Plexo pélvico inibição da
esfíncter
Extremidade mais baixa Nenhum Nenhum Nenhum

476 Capítulo Vinte
cabeça e tórax estão no segmento cervical inferior e nos segmentos torácicos superior e médio,
enquanto aqueles que controlam os segmentos abdominal e pélvico
órgãos e alvos nas extremidades inferiores estão no tórax inferior e
segmentos lombares superiores. Os axônios que surgem desses neurônios pré-ganglionares
espinais geralmente se estendem apenas por uma curta distância, terminando em uma série.
gânglios da cadeia paravertebral ou simpática, que, como o nome indica,
estão dispostos em uma cadeia que se estende ao longo da maior parte do comprimento da coluna vertebral.
coluna (veja a Figura 20.1). Essas vias pré-ganglionares para os gânglios são
conhecido como o ramo comunicante branco por causa da cor relativamente clara
transmitidos aos ramos pelos axônios mielinizados que eles contêm (veja a Figura
20.2A). Grosso modo, esses neurônios espinhais pré-ganglionares são comparáveis aos
interneurônios motores somáticos (ver Capítulo 15).
Os neurônios nos gânglios simpáticos são os neurônios motores primários ou inferiores
da divisão simpática, pois inervam diretamente os músculos lisos, o músculo cardíaco e as
glândulas. Os axônios pós-ganglionares que surgem
esses neurônios da cadeia simpática paravertebral viajam para vários alvos em
da parede do corpo, unindo-se aos nervos espinais segmentares dos
segmentos da coluna vertebral por meio dos ramos comunicantes cinzentos. Estes rami são
outro conjunto de nervos de ligação curtos, assim denominados porque os não mielinizados
axônios pós-ganglionares lhes dão uma aparência um pouco mais escura do que os
nervos de ligação pré-ganglionares mielinizados (ver Figura 20.2A).
Além de inervar os gânglios da cadeia simpática, os axônios gliônicos pré-ganglionares que
governam as vísceras se estendem por uma distância maior da medula espinhal.
nos nervos esplâncnicos para alcançar os gânglios simpáticos que se encontram na
tórax, abdome e pelve. Esses gânglios pré -vertebrais incluem
gânglios do plexo cardíaco, gânglio celíaco, gânglio superior e inferior
gânglios mesentéricos e gânglios simpáticos no plexo pélvico (observe que
ganglion é a forma singular e ganglia plural). Os axônios pós-ganglionares
provenientes dos gânglios pré-vertebrais fornecem inervação simpática para o
coração, pulmões, intestino, rins, pâncreas, fígado, bexiga e órgãos reprodutivos
(muitos desses órgãos também recebem alguma inervação pós-gangliona
neurônios nos gânglios da cadeia simpática). Finalmente, um subconjunto de fibras pré-
ganglionares torácicas nos nervos esplâncnicos inervam a medula adrenal,
que é geralmente considerado como um gânglio simpático modificado para um
função endócrina – ou seja, a liberação de catecolaminas na circulação para aumentar uma
resposta simpática generalizada ao estresse. Resumindo,
axônios simpáticos contribuem para praticamente todos os nervos periféricos, transportando
inervação para uma enorme variedade de alvos (ver Tabela 20.1).
Apesar do memorável truísmo de Cannon de que a atividade simpática prepara o animal
para “lutar ou fugir”, a divisão simpática do sistema motor visceral é tonicamente ativa para
manter a função-alvo simpática
em níveis apropriados, quaisquer que sejam as circunstâncias. Nem o simpático
o sistema deve ser pensado como respondendo de uma forma tudo ou nada; muitos específicos
reflexos simpáticos operam mais ou menos independentemente, como pode ser
esperado da necessidade óbvia de controlar especificamente várias funções dos órgãos (por
exemplo, o coração durante o exercício, a bexiga durante a micção e a
órgãos reprodutivos durante a relação sexual, conforme descrito nas seções posteriores).
A Divisão Parassimpática do Sistema Motor Visceral

Em contraste com a divisão simpática, a saída pré-gangliona
sistema nervoso central para os gânglios da divisão parassimpática
de neurônios cuja distribuição é limitada ao tronco encefálico e ao sacro
parte da medula espinhal (veja a Figura 20.1). A inervação pré-ganglionar craniana
originado do tronco cerebral, que é análogo ao fluxo simpático pré-ganglionar da medula

espinhal, inclui o núcleo de Edinger-Westfall em
o mesencéfalo (que inerva o gânglio ciliar através do nervo oculomotor
e medeia o diâmetro da pupila em resposta à luz; ver Capítulo 11),
os núcleos salivares superior e inferior na ponte e na medula (que
inervam as glândulas salivares e as glândulas lacrimais, mediando a secreção salivar
e a produção de lágrimas), uma divisão motora visceral do núcleo
ambíguo na medula e no núcleo motor dorsal do nervo vago,
que também está na medula. A parte mais dorsal do motor dorsal
núcleo do nervo vago governa principalmente a secreção glandular através do
gânglios parassimpáticos localizados nas vísceras do tórax e abdome,
enquanto a parte mais ventral do núcleo controla as respostas motoras do
o coração, pulmões e intestinos induzidos pelo nervo vago (p.
frequência e constrição dos bronquíolos). Neurônios na parte ventral-lateral do
o núcleo ambíguo também fornece uma importante fonte de cardio-inibição
inervação dos gânglios cardíacos pelo nervo vago. Além disso, outros neurônios pré-
ganglionares no núcleo ambíguo inervam os gânglios parassimpáticos nas glândulas
salivares submandibulares e no mediastino (uma
divisão do núcleo ambíguo fornece inervação branquiomotora do músculo estriado na
faringe e laringe). A localização do parassimpático
núcleos do tronco cerebral é mostrado na Figura 20.3A e B.
A inervação pré-ganglionar sacral origina-se de neurônios nas
substância cinzenta dos segmentos sacrais da medula espinhal, que estão localizados em
praticamente a mesma posição que os neurônios pré-ganglionares simpáticos no
coluna intermediolateral do cordão torácico (Figura 20.3C,D). Os axônios
desses neurônios viajam nos nervos esplâncnicos para inervar gânglios parassimpáticos
no terço inferior do cólon, reto, bexiga e órgãos reprodutivos.
Os gânglios parassimpáticos inervados pela saída pré-gangliona

ambos os níveis craniano e sacral estão dentro ou perto dos órgãos finais que eles servem. Nisso
diferem dos alvos ganglionares do sistema simpático (lembre-se
que tanto a cadeia paravertebral quanto os gânglios pré-vertebrais estão localizados
relativamente distantes de seus órgãos-alvo; veja a Figura 20.1). Uma importante anatomia
diferença entre os gânglios simpáticos e parassimpáticos nas células
nível é que as células ganglionares simpáticas tendem a ter extensas
mandris e são, como seria de esperar deste arranjo, inervados por um
grande número de fibras pré-ganglionares. As células ganglionares parassimpáticas têm
poucos ou nenhum dendrito e, consequentemente, são inervados por apenas um ou um
poucos axônios pré-ganglionares (ver Quadro B no Capítulo 22).
A função geral do sistema parassimpático, como Gaskell, Langley,
e mais tarde Cannon demonstrou, é geralmente oposto ao do sistema simpático, servindo
para aumentar os recursos metabólicos e outros durante os períodos em que as
circunstâncias do animal permitem que ele “descanse e digira”. Em contraste com as
funções simpáticas enumeradas anteriormente, a atividade do
sistema parassimpático contrai as pupilas, diminui a frequência cardíaca e
aumenta a atividade peristáltica do intestino. Ao mesmo tempo, diminuiu
atividade no sistema simpático permite que os vasos sanguíneos da pele e
dilatação do intestino, relaxamento dos músculos piloeretores e diminuição do fluxo de
catecolaminas da medula adrenal.
Embora a maioria dos órgãos (como Gaskell supôs) receba inervação de
ambas as divisões simpática e parassimpática do motor visceral
sistema, alguns recebem apenas inervação simpática. Esses alcatrões excepcionais
incluem as glândulas sudoríparas, a medula adrenal, os músculos piloeretores
da pele e da maioria dos vasos sanguíneos arteriais (ver Tabela 20.1).
478 Capítulo Vinte
(UMA) (B)
Núcleo de Edinger-
Westphal
Mesencéfalo
Nervo oculomotor (III)
Núcleo de Edinger-
Westphal
Núcleos salivares
Medula superior
Nervo facial (VII) e

Núcleos nervo glossofaríngeo
salivares (IX)
Núcleo motor Núcleo motor
dorsal do vago dorsal do vago

Medula média
Nervo vago (X)
Núcleo ambíguo
Núcleo ambíguo
(C) (D)
Medula espinhal Raiz dorsal

sacra
gânglio
C1
Axônio pré-ganglionar Medula espinhal

parassimpático
T1
Axônios
eferentes viscerais
Chifre dorsal
esplâncnico pélvico
nervo
Axônio pós-ganglionar L1 Parassimpático

parassimpático neurônios pré-
ganglionares (S1-S5)
Para vísceras Intermediário
S1
zona cinza
Corno ventral
Coc1
Figura 20.3 Organização da saída pré-ganglionar para os gânglios parassimpáticos.

(A) Vista dorsal do tronco encefálico mostrando a localização dos núcleos do crânio
parte da divisão parassimpática do sistema motor visceral. (B) Seção transversal
do tronco cerebral nos níveis relevantes [indicados por linhas horizontais em (A)] mostrando
localização desses núcleos parassimpáticos. (C) Principais características do parassimpático
pré-ganglionares nos segmentos sacrais da medula espinhal. (D) Seção transversal do
medula espinhal sacral mostrando a localização dos neurônios pré-ganglionares sacrais.
O Sistema Nervoso Entérico

Um enorme número de neurônios está especificamente associado ao trato gastrintestinal
para controlar suas muitas funções; de fato, mais neurônios são
dizem residir no intestino humano do que em toda a medula espinhal. Como já
notado, a atividade do intestino é modulada tanto pelo simpático quanto pelo
divisões parassimpáticas do sistema motor visceral. No entanto, o intestino
também possui um extenso sistema de células nervosas em sua parede (assim como seus
órgãos como o pâncreas e a vesícula biliar) que não se encaixam perfeitamente no
divisões simpáticas ou parassimpáticas do sistema motor visceral (Fig. 20.4A). Em um
grau surpreendente, esses neurônios e o complexo entérico
(UMA)
Trato gastrointestinal
Núcleo motor
dorsal do vago
Parassimpático
pós-ganglionares
neurônio
Nervo vago (X)

Neurônios
intrínsecos dos
Axônio simpático
plexos intestinais
pré-gangliona
Axônio simpático
pós-ganglionar
Pré-vertebral
gânglio
(B) Circular
camada muscular
Figura 20.4 Organização do

componente entérico do motor visceral
sistema. (A) Inervação simpática e parassimpática
do sistema nervoso entérico e dos neurônios
Mientérico intrínsecos
Plexo (de
do intestino. (B) Organização detalhada de
Auerbach)
Submuco plexos de células nervosas na parede intestinal. o
Plexo (de neurônios do plexo submucoso (plexo de Meissner)
Meissner) estão relacionados com a
Camada muscular
aspectos secretores da função intestinal, e
longitudinal
o plexo mioentérico (Auerbach's
plexo) com os aspectos motores do intestino
Mucosa função (por exemplo, peristaltismo).
480 Capítulo Vinte
os plexos em que se encontram operam mais ou menos independentemente de acordo

com suas próprias regras reflexas; como resultado, muitas funções intestinais continuam
perfeitamente bem sem supervisão simpática ou parassimpática (o peristaltismo, por
exemplo, ocorre em segmentos intestinais isolados in vitro). Assim, a maioria dos
investigadores prefere classificar o sistema nervoso entérico como um componente
separado do sistema motor visceral.
Os neurônios na parede intestinal incluem neurônios sensoriais de projeção local e
central que monitoram as condições mecânicas e químicas no intestino, neurônios do
circuito local que integram essas informações e neurônios motores que influenciam a
atividade dos músculos lisos na parede do intestino e secreções glandulares (por
exemplo, de enzimas digestivas, muco, ácido estomacal e bile). Esse arranjo complexo
de células nervosas intrínsecas ao intestino é organizado em (1) o plexo mioentérico (ou
de Auerbach), que se preocupa especificamente com a regulação da musculatura do
intestino; e (2) o submuco (ou plexo de Meissner), que está localizado, como o nome
indica, logo abaixo das membranas mucosas do intestino e está relacionado ao
monitoramento químico e secreção glandular (Figura 20.4B).
Como já mencionado, os neurônios parassimpáticos pré-ganglionares que influenciam

o intestino estão principalmente no núcleo motor dorsal do nervo vago no tronco
encefálico e na zona cinzenta intermediária nos segmentos sacrais da medula espinhal.
A inervação simpática pré-ganglionar que modula a ação dos plexos intestinais deriva da
medula toraco-lombar, principalmente por meio dos gânglios celíacos, mesentéricos
superior e inferior.
Componentes sensoriais do sistema motor visceral Embora o
foco desta unidade seja o “movimento e seu controle central”, também é importante
compreender as fontes de informação sensorial visceral e os meios pelos quais essa
entrada se integra no sistema nervoso central. De um modo geral, a atividade aferente
que surge das vísceras tem duas funções importantes: (1) fornece feedback para reflexos
locais que modulam a atividade motora visceral momento a momento em órgãos
individuais; e (2) serve para informar os centros integradores superiores de padrões mais
complexos de estimulação que podem sinalizar condições potencialmente ameaçadoras
e/ou exigir a coordenação de atividades motoras viscerais, motoras somáticas,
neuroendócrinas e comportamentais mais amplas (Figura 20.5). O núcleo do trato
solitário na medula é a estrutura central do cérebro que recebe informações sensoriais
viscerais e as distribui de acordo para servir a ambos os propósitos.
As fibras aferentes que fornecem essa informação sensorial visceral surgem de

corpos celulares que se encontram nos gânglios da raiz dorsal (como é o caso das
modalidades sensoriais somáticas; ver Capítulos 8 e 9) e dos gânglios sensoriais
associados aos nervos craniano glossofaríngeo e vago. No entanto, há muito menos
neurônios sensoriais viscerais (por um fator de cerca de 10) em comparação com os
neurônios mecanossensoriais que inervam a pele e estruturas somáticas mais profundas.
Essa relativa escassez de inervação sensorial visceral periférica explica em parte por
que a maioria das sensações viscerais são difusas e difíceis de localizar com precisão.
Os neurônios sensitivos viscerais espinhais nos gânglios da raiz dorsal enviam

axônios perifericamente, através dos nervos simpáticos, terminando em especializações
de receptores sensoriais, como terminações nervosas sensíveis à pressão ou estiramento
(nas paredes do coração, bexiga e trato gastrointestinal); terminações que nutrem células
quimiossensíveis especializadas (células sensíveis ao oxigênio nos corpos carotídeos);
ou terminações nociceptivas que respondem ao estiramento prejudicial, isquemia,
Figura 20.5 Distribuição de informações

sensoriais viscerais pelo núcleo do trato solitário
Prosencéfalo
para servir tanto a respostas reflexas locais
Integração central medial e ventral quanto a respostas hormonais e comportamentais
mais complexas por meio da integração dentro
de uma rede autonômica central. Conforme
ilustrado na Figura 20.7, os centros do
prosencéfalo também fornecem informações
para os sistemas efetores motores viscerais no
tronco encefálico e na medula espinhal.
Núcleo do trato
solitário
Entrada sensorial Pré-ganglionares

visceral neurônios
Motor visceral Resposta hormonal

Atividade
resposta e comportamental
reflexa
ou a presença de produtos químicos irritantes. Os processos axonais centrais desses

neurônios do gânglio da raiz dorsal terminam em neurônios de segunda ordem e
interneurônios locais no corno dorsal e em regiões cinzentas intermediárias da medula
espinhal. Alguns axônios sensoriais viscerais primários terminam perto do corno lateral,
onde estão localizados os neurônios pré-ganglionares das divisões simpática e
parassimpática; esses terminais medeiam a atividade reflexa visceral de uma maneira
não muito diferente dos reflexos motores somáticos segmentares descritos no Capítulo
15.
No corno dorsal, muitos dos neurônios de segunda ordem que recebem estímulos
sensoriais viscerais são, na verdade, neurônios do sistema anterolateral, que também
recebem estímulos nociceptivos e/ou mecanossensoriais brutos de fontes mais
superficiais (ver Capítulo 9). Conforme descrito no Quadro A do Capítulo 9, este é um
meio pelo qual as sensações viscerais dolorosas podem ser “referidas” a territórios
somáticos mais superficiais. Os axônios desses neurônios sensoriais viscerais de
segunda ordem viajam rostralmente na substância branca ventrolateral da medula
espinhal e no setor lateral do tronco encefálico e, eventualmente, atingem o complexo
ventral posterior do tálamo. No entanto, os axônios de outros neurônios sensoriais
viscerais de segunda ordem terminam antes de atingir o tálamo; o alvo principal desses
axônios é o núcleo do trato solitário (Figura 20.6).
Outros alvos do tronco cerebral dos axônios sensoriais viscerais de segunda ordem
são os centros motores viscerais na formação reticular medular (ver Quadro A no
Capítulo 16).
Na última década, ficou claro que as informações sensoriais viscerais, especialmente
os axônios relacionados às sensações viscerais dolorosas, também ascendem ao
sistema nervoso central por outra via espinhal. Neurônios de segunda ordem cujos
corpos celulares estão localizados próximos ao canal central da medula espinhal
enviam seus axônios através das colunas dorsais para terminar na coluna dorsal
482 Capítulo Vinte
Figura 20.6 Organização de sensoriais

entrada para o sistema motor visceral.
Aferência aferente dos nervos cranianos
relevantes para a sensação visceral (bem como
entrada aferente ascendente da medula espinhal
cordão não mostrado aqui) convergem no
divisão caudal do núcleo do
trato solitário (a divisão rostral é uma Núcleo do trato
relé gustativo; ver Capítulo 14). solitário,
gustativo rostral
divisão
Nervo glossofaríngeo Núcleo do trato

(IX) solitário,
visceral caudal
divisão sensorial
Nervo
vago (X)
Aferentes viscerais
Segunda ordem
aferentes viscerais
núcleos, onde os neurônios de terceira ordem retransmitem sinais nociceptivos viscerais para o
tálamo ventral posterior. Embora a existência dessa via visceral da dor nas colunas dorsais
complique a visão simplista da via coluna dorsal-lemniscal medial como uma projeção
mecanossensorial discriminativa e do sistema anterolateral como via da dor,
evidência clínica destaca a importância deste recém-descoberto

dor na coluna na transmissão central da nocicepção visceral (ver
Caixa B no Capítulo 9).
Além desses aferentes viscerais espinais, a sensibilidade sensitiva visceral geral
entradas de órgãos torácicos e abdominais superiores, bem como de vísceras em
cabeça e pescoço, entram no tronco cerebral diretamente através do glossofaríngeo
e nervos cranianos vago (ver Figura 20.6). Esses glossofaríngeos e
aferentes viscerais vagais também terminam no núcleo do trato solitário.
Esse núcleo, conforme descrito na próxima seção, integra uma ampla gama de informações
sensoriais viscerais e transmite essas informações diretamente (e indiretamente) para núcleos
motores viscerais relevantes, a formação reticular do tronco cerebral, como
bem como várias regiões-chave no prosencéfalo medial e ventral que coordenam a atividade
motora visceral (veja a Figura 20.5).
Finalmente, ao contrário do sistema sensorial somático (onde virtualmente todos os
sinais ganham acesso ao processamento neural consciente), fibras sensoriais relacionadas
as vísceras transmitem apenas informações limitadas à consciência. Por exemplo,
a maioria de nós desconhece completamente as mudanças sutis na resistência vascular
periférica que aumentam ou diminuem nossa pressão arterial média.
informações aferentes viscerais encobertas são essenciais para o funcionamento dos reflexos
autonômicos e a manutenção da homeostase. Normalmente, é apenas
sensações viscerais dolorosas e sinais que são integrados em emoções
experiência e expressão (ver Capítulo 28) que entram na percepção consciente.
Controle Central das Funções Motoras Viscerais

O núcleo do trato solitário - e em particular, a parte caudal deste
núcleo – é um centro integrador chave para o controle reflexivo da atividade motora visceral.
função e um importante relé de informações sensoriais viscerais para outros
núcleos do tronco cerebral e estruturas do prosencéfalo (Figura 20.7; veja também a Figura 20.5).
A parte rostral deste núcleo, conforme descrito no Capítulo 14, é uma
retransmissão recebendo informações de aferências gustativas primárias (nervos cranianos VII, IX e
X) e enviando projeções para o núcleo gustativo na região ventral-posterior
tálamo. A parte sensitiva visceral caudal do núcleo do trato solitário
fornece entrada para os núcleos motores viscerais primários, como o motor dorsal
núcleo do nervo vago e o núcleo ambíguo. Também projeta para
centros autonômicos “pré-motores” na formação reticular medular, e para
Córtex pré-frontal medial Córtex insular
Amígdala tálamo
Hipotálamo
Centros autônomos em Parabraquial

tronco cerebral núcleo
formação reticular
Figura 20.7 Uma rede autonômica
central para o controle do motor visceral
função. Visão geral das conexões
dentro da rede autonômica central.
Pré-ganglionares
Núcleo do trato A distribuição da sensibilidade visceral
neurônios
no tronco cerebral e na solitário informações dentro desta rede são ilustradas
medula espinhal no lado direito da figura e
a geração de comandos motores viscerais
é mostrada à esquerda. No entanto,
Espinhal visceral extensas interconexões entre centros
Neurônios motores neurônios sensoriais; autonômicos no prosencéfalo (entre
primários no Nervos cranianos a amígdala e cortical associada
sistema autônomo IX e X
regiões ou hipotálamo, por exemplo)
gânglios
milita contra uma análise rigorosa deste
rede em membros aferentes e eferentes.
O hipotálamo é uma estrutura chave na
Órgãos finais
essa rede que integra o input sensorial
(músculo liso, músculo cardíaco e glândulas) visceral e o visceral de ordem superior.
sinais do motor (ver Caixa A).
484 Capítulo Vinte
Caixa A
(A) Diagrama do hipotálamo humano,
ilustrando seus principais núcleos.
O hipotálamo
O hipotálamo está localizado na base
Região
do prosencéfalo, delimitado pela óptica
tuberosa
quiasma rostralmente e o mesencéfalo
Anterior 1 23 4 região látero-
tegmento caudalmente. Ele forma o chão
e paredes ventrais do terceiro ventrículo região posterior
e é contínuo através do pedúnculo infundi bular Fórnix tálamo
com a hipófise posterior

glândula, conforme ilustrado na Figura A. Dado
sua posição central no cérebro e sua Comissura
anterior Sulco hipotalâmico
proximidade com a hipófise, não é surpreendente
que o hipotálamo integre Núcleo
informações do prosencéfalo, tronco encefálico, paraventricular
Núcleo
medula espinhal e várias
Núcleos pré-ópticos dorsomedial
neurônios quimiossensíveis.
laterais e mediais
O que é surpreendente nessa estrutura é a Área posterior
notável diversidade de funções ostáticas domésticas Núcleo anterior
que são regidas por
esta região relativamente pequena do cérebro Corpo mamilar
Núcleo
anterior. As diversas funções em que supraquiasmático Tuber
envolvimento hipotalâmico é pelo menos cinereum
parcialmente compreendidos incluem: o controle Núcleo supra-óptico
do fluxo sanguíneo (promovendo ajustes Núcleo arqueado
no débito cardíaco, tônus vasomotor, sangue Quiasma óptico

Núcleo
osmolaridade e depuração renal, e por
ventromedial
motivar o consumo de álcool e sal); regulação do
metabolismo energético Caule infundibular
(monitorando os níveis de glicose no sangue e

regulação do comportamento alimentar, digestivo
Pituitária anterior Pituitária
funções, taxa metabólica e temperatura); a
posterior
regulação da atividade reprodutiva
(influenciando a identidade de gênero,
orientação e comportamento de acasalamento e, em (B) Mecanismos fisiológicos subjacentes
mulheres, governando os ciclos menstruais, Informação contextual
função hipotalâmica.
gravidez e lactação); e a coordenação de respostas (Córtex cerebral, amígdala,
a condições ameaçadoras formação hipocampal)
(governando a liberação de hormônios do
estresse, modulando o equilíbrio entre
tônus simpático e parassimpático,
e influenciando a distribuição regional
Hipotálamo
do fluxo sanguíneo). (Compara a entrada com
Hipotálamo
Apesar do alcance impressionante do controle pontos de ajuste biológicos)
hipotalâmico, os componentes individuais do
hipotálamo utilizam
mecanismos fisiológicos para exercer
influência sobre essas muitas funções (Figura B). Entradas sensoriais Motor visceral, somático
Assim, os circuitos hipotalâmicos recebem
(Sensorial visceral e somática motor, neuroendócrino,
vias, quimiossensorial e respostas comportamentais
informações sensoriais e contextuais, compare essa
sinais humorais)
informação com o conjunto biológico
(1) (3)
Terceiro ventrículo
Ventrículo lateral
Tálamo dorsal
Núcleo dorsal
Comissura anterior
Núcleo dorsomedial
Núcleo pré-óptico lateral Núcleo lateral
Núcleo pré-óptico medial Núcleo supra-óptico
Núcleo supraquiasmático Núcleo ventromedial

Quiasma óptico Trato óptico
Núcleo periventricular
(2) (4)
Tálamo dorsal
Núcleo paraventricular
Núcleo anterior Núcleo posterior
Núcleo lateral Núcleo subtalâmico
Núcleo periventricular
Núcleo lateral
Núcleo supra-óptico
Corpo mamilar
Trato óptico Quiasma óptico
(C) Secções coronais através do hipotálamo humano (ver Figura A para localização das secções 1–4). A codificação
de cores dos núcleos ilustra as duas dimensões pelas quais os núcleos hipotalâmicos são subdivididos (ver texto).
e ativam os sistemas motores viscerais, Azul, vermelho e verde ilustram os núcleos nas regiões anterior, tuberal e posterior, respectivamente. O sombreamento
neuroendócrinos e efetores motores relativo desses matizes ilustra as três zonas mediolaterais: o sombreamento mais claro representa os núcleos na
somáticos relevantes que restauram a zona periventricular, enquanto os tons mais escuros representam os núcleos da zona medial. Os núcleos na zona
homeostase e/ou provocam respostas lateral são pontilhados. (1) Corte pela região anterior ilustrando os núcleos pré-óptico e supraquiasmático. (2) Região
tuberosa rostral.
comportamentais apropriadas.
(3) Região tuberosa caudal. (4) Corte pela região posterior ilustrando os corpos mamilares.
Como o tálamo sobrejacente – e
consistente com o escopo das funções
hipotalâmicas – o hipotálamo compreende
um grande número de núcleos distintos, cada os neurônios da região periventricular porção da superfície inferior do
um com seu próprio padrão específico de (localizados ao longo da parede do terceiro hipotálamo) incluem os núcleos paraventricular
conexões e funções. Os núcleos, a maioria ventrículo) fabricam peptídeos conhecidos e supraóptico, que contêm os neurônios
dos quais estão intrinsecamente como fatores de liberação ou inibição que neurossecretores cujos axônios se estendem
interconectados, podem ser agrupados em controlam a secreção de uma variedade de até a hipófise posterior. Com estimulação
três regiões longitudinais denominadas hormônios pela hipófise anterior. Os axônios adequada, esses neurônios secretam ocitocina
periventricular, medial e lateral. Eles também desses neurônios projetam-se para a ou vasopressina (hormônio antidiurético)
podem ser agrupados ao longo da dimensão eminência mediana, região na junção do diretamente na corrente sanguínea. Outros
ântero-posterior, sendo os grupos os núcleos hipotálamo e do pedúnculo hipofisário, onde neurônios do núcleo paraventricular projetam-
das regiões anterior (ou pré-óptica), tuberosa e os peptídeos são secretados na circulação se para centros autônomos na formação
posterior (Figura C). O grupo pariventricular portal que supre a hipófise anterior. reticular, bem como neurônios pré-ganglionares
anterior contém o núcleo supraquiasmático, das divisões simpática e parassimpática na
que recebe estímulos retinianos diretos e Os núcleos da região medial-tuberal
comanda os ritmos circadianos (ver Capítulo (“tuberal” refere-se ao tubérculo cinéreo, nome
27). Mais dispersos anatômico dado ao Continua na próxima página
486 Capítulo Vinte
Caixa A
O Hipotálamo (continuação)
tronco cerebral e medula espinhal; acredita-se que núcleos sensoriais viscerais no tronco cerebral (por o centro de controle chave para a atividade motora
essas células exercem controle hipotalâmico sobre o exemplo, o núcleo do trato solitário). visceral e para as funções homeostáticas em geral.
sistema motor visceral. O núcleo paraventricular recebe Finalmente, a região lateral do hipotálamo é
aferências de outras zonas hipotalâmicas, que por sua realmente uma continuação rostral da formação
vez estão relacionadas com o córtex cerebral, reticular do mesencéfalo (ver Quadro A no Capítulo Referências
hipocampo, amígdala e outras estruturas centrais, 16). Assim, os neurônios da região lateral não são
SAPER, CB (1990) Hipotálamo. No Sistema
todas capazes de influenciar a função motora visceral. agrupados em núcleos, mas estão dispersos entre as Nervoso Humano. G. Paxinos (ed.). San Diego:
fibras do feixe prosencefálico medial, que percorre o Academic Press, pp. 389–414.
hipotálamo lateral. SWANSON, LW (1987) O hipotálamo. Em
Também na região do hipotálamo estão os Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 5:
núcleos dorsomedial e ventrome dial, que estão Essas células controlam a excitação comportamental Sistemas Integrados do SNC, Parte I: Hypothal
amus, Hippocampus, Amygdala, Retina. UMA.
envolvidos na alimentação, comportamento e as mudanças de atenção, especialmente
Björklund e T. Hokfelt (eds.). Amsterdã: Elsevier,
reprodutivo e parental, termorregulação e balanço relacionadas às atividades reprodutivas. pp. 1–124.
hídrico. Em resumo, o hipotálamo regula uma enorme SWANSON, LW E PE SAWCHENKO (1983)
Esses núcleos recebem aportes de estruturas do gama de atividades fisiológicas e comportamentais e Integração hipotalâmica: Organização dos
sistema límbico, bem como de serve como núcleos paraventricular e supraóptico.
centros integrativos superiores na amígdala (especificamente, o grupo central de

núcleos da amígdala; ver Quadro B no Capítulo 28) e hipotálamo (ver Quadro A e
abaixo). Além disso, o núcleo do trato solitário projeta-se para o núcleo
parabraquial (assim chamado porque envolve o pedúnculo cerebelar superior,
também conhecido pelo nome latino brachium conjunc tivum). O núcleo
parabraquial, por sua vez, fornece relés sensoriais viscerais adicionais para o
hipotálamo, amígdala, tálamo e córtex pré-frontal medial e insular (ver Figura 20.7;
para maior clareza, as projeções corticais do núcleo parabraquial são omitidas).
Embora se possa propor que o córtex insular posterior sirva como área sensorial
visceral primária e o córtex pré-frontal medial como área motora visceral primária,
é mais útil enfatizar as interações entre essas áreas corticais e estruturas
subcorticais relacionadas; juntos, eles constituem uma rede autonômica central.
Essa rede é responsável pela integração de informações sensoriais viscerais com
informações de outras modalidades sensoriais e centros cognitivos superiores que
processam experiências semânticas e emocionais. Reações viscerais involuntárias
como rubor em resposta a estímulos conscientemente embaraçosos, vasoconstrição
e palidez em resposta ao medo e respostas autonômicas a situações sexuais são
exemplos da atividade integrada dessa rede. De fato, a função autonômica está
intimamente relacionada ao processamento emocional, conforme enfatizado no
Capítulo 28.
Um componente-chave dessa rede autonômica central que merece consideração
especial é o hipotálamo. Essa coleção heterogênea de núcleos na base do
diencéfalo serve como o principal centro de coordenação e expressão da atividade
motora visceral (Quadro A). A principal saída dos núcleos hipotalâmicos relevantes
é direcionada para “centros autônomos” na formação reticular; esses centros
podem ser pensados como circuitos pré-motores dedicados que coordenam a
atividade eferente dos neurônios motores viscerais pré-ganglionares. Organizam
funções viscerais específicas, como reflexos cardíacos,
reflexos que controlam a bexiga, reflexos relacionados com a função sexual e outros
reflexos autonômicos críticos subjacentes à respiração e vômitos (ver Quadro A em
Capítulo 16).
Além dessas importantes conexões com a formação reticular,
O controle hipotalâmico da função motora visceral também é exercido mais diretamente
por projeções para os núcleos dos nervos cranianos que contêm neurônios pré-ganglionares
parassimpáticos e para os neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos na medula
espinhal. No entanto, os centros autônomos de
a formação reticular e os neurônios motores viscerais pré-ganglionares que
eles controlam são competentes para funcionar de forma autônoma em caso de doença ou
lesões impedem o governo do hipotálamo sobre os muitos órgãos
sistemas que mantêm a homeostase. A organização geral desta central
o controle autônomo está resumido na Figura 20.7; algumas clínicas importantes
as manifestações de danos a este sistema descendente estão ilustradas no Quadro B;
O Quadro C mostra a relevância deste controle central para uma categoria predominante de
desordem humana (obesidade).
Neurotransmissão no Sistema Motor Visceral

As funções neurotransmissoras do sistema motor visceral são de enorme importância na prática
clínica, e as drogas que atuam no sistema autonômico
estão entre os mais importantes no arsenal clínico. Além disso, os transmissores autônomos
têm desempenhado um papel importante na história da
esforços para entender a função sináptica. Consequentemente, a neurotransmissão
o sistema motor visceral merece um comentário especial (ver também o Capítulo 6).
A acetilcolina é o principal neurotransmissor do sistema simpático e
neurônios pré-ganglionares parassimpáticos. Receptores nicotínicos em
As células ganglionares são canais iônicos controlados por ligantes que medeiam uma chamada
EPSP (muito parecido com os receptores nicotínicos na junção neuromuscular). Em contraste,
os receptores muscarínicos de acetilcolina nas células ganglionares são membros de
a família de receptores ligados à proteína G de 7 transmembranas e mediam
respostas sinápticas mais lentas (ver Capítulos 6 e 7). A ação primária dos receptores mus
carínicos nas células ganglionares autônomas é fechar os canais de K+ , tornando
os neurônios mais excitáveis e gerando um EPSP prolongado. Atuando em conjunto com as
atividades muscarínicas estão os neuropeptídeos que atuam como co-neurotransmissores nas
sinapses ganglionares. Conforme descrito no Capítulo 6, peptídeo
neurotransmissores também tendem a exercer desenvolvimento lento e duradouro
efeitos nos neurônios pós-sinápticos. Como resultado desses dois tipos de receptores de
acetilcolina e de um rico repertório de neuropeptídeos transmissores, as sinapses ganglionares
mediam tanto a excitação rápida quanto uma modulação mais lenta da atividade autonômica.
atividade das células ganglionares.
Os efeitos pós-ganglionares das células ganglionares autonômicas em suas funções lisas
músculo, músculo cardíaco ou alvos glandulares são mediados por dois
neurotransmissores: norepinefrina (NE) e acetilcolina (ACh). Para o
Na maioria das vezes, as células ganglionares simpáticas liberam norepinefrina em seus alvos
(uma exceção notável é a inervação simpática colinérgica do suor).
glândulas), enquanto as células ganglionares parassimpáticas normalmente liberam acetilcolina.
Como esperado do relato anterior, esses dois neurotransmissores geralmente têm efeitos
opostos em seu tecido-alvo – contração versus
relaxamento do músculo liso, por exemplo.
Conforme descrito nos Capítulos 6 e 7, os efeitos específicos de ACh ou NE
são determinados pelo tipo de receptor expresso no tecido alvo, e o
vias de sinalização a jusante às quais esses receptores estão ligados. Os alvos simpáticos
periféricos geralmente têm duas subclasses de noradrenérgicos.
488 Capítulo Vinte
(UMA)
Caixa B
Síndrome de Horner Queda da

pálpebra (ptose)
A apresentação clínica característica de lesão da via
que controla a divisão simpática do sistema motor
visceral para a cabeça e pescoço é denominada
Constrição pupilar
síndrome de Horner, em homenagem ao oftalmologista ipsilateral (miose)
suíço que primeiro descreveu esse quadro clínico em
meados do século XIX. As principais características, Afundamento aparente do globo
conforme ilustrado na Figura A, são diminuição do ocular (enoftalmia)
diâmetro da pupila no lado da lesão (miose), pálpebra

(B)
caída (ptose) e aparência afundada do olho afetado
(enoftalmia). Sinais menos óbvios são diminuição da
sudorese, aumento da temperatura da pele e rubor da Hipotálamo
pele no mesmo lado do rosto e pescoço.
Região das fibras

hipotalâmicas e reticulares
Todos esses sinais são explicados por uma perda descendentes para controle
do tônus simpático devido a dano em algum simpático
lugar ao longo da via que conecta os centros
motores viscerais no hipotálamo e a formação
reticular com os neurônios pré-ganglionares Músculo
dilatador
simpáticos na coluna celular intermediolateral da
pupilar
medula espinhal torácica (Figura B). As lesões que
interrompem essas fibras muitas vezes poupam as

vias parassimpáticas descendentes, que se localizam Plexo
mais medialmente no tronco encefálico e são mais carotídeo

Formação reticular na
difusas. Os alvos pré-ganglionares simpáticos que
medula ventrolateral
são afetados por tais lesões incluem os neurônios da
Medula
coluna intermediolateral nos segmentos espinais T1- espinhal
T3 que controlam o músculo dilatador da íris e o tônus

nos músculos lisos da pálpebra e do globo, cuja
paralisia leva à miose. , ptose e enoftalmia. O rubor e

a sudorese diminuída são também o resultado da
Gânglio
cervical
diminuição do tônus simpático, neste caso governado
superior
por neurônios da coluna intermediolateral em
segmentos torácicos um pouco inferiores (ÿT3-T8). Coluna de células
Gânglios da
intermédias laterais
Danos à via simpática descendente no tronco cerebral cadeia simpática
afetarão, é claro, a sudorese e o tônus vascular no

resto do corpo do lado da lesão. No entanto, se o dano
for no fluxo torácico superior (como é mais típico), na
(A) Principais características da apresentação clínica da síndrome de Horner. (B) Diagrama das vias simpáticas
cadeia torácica superior ou no gânglio cervical superior, descendentes que surgem no hipotálamo e na formação reticular que podem ser interrompidas para causar a síndrome
as manifestações da síndrome de Horner de Horner. Danos nos neurônios pré-ganglionares na medula torácica superior, no gânglio cervical superior ou no tronco
simpático cervical também podem causar a síndrome de Horner (veja também a Figura 20.1). As linhas transversais indicam
o nível das seções mostradas à direita.
drome será limitado à cabeça e pescoço. As lesões na cabeça e pescoço, e tumores do ápice do
causas típicas nesses locais são ferimentos por pulmão, tireóide ou linfonodos cervicais.
arma branca ou arma de fogo ou outros traumas
TABELA 20.2
Resumo dos tipos de receptores adrenérgicos e alguns de seus
efeitos em alvos simpáticos
Tecido Receptor Resposta
ÿ1 Músculo liso do sangue Contração do músculo liso
vasos, íris, ureter, cabelos,
útero, bexiga
Músculo liso do intestino Relaxamento do músculo liso
Músculo cardíaco Efeito inotrópico positivo (ÿ1 >> ÿ1)
Glândula salivar Secreção
Tecido adiposo Glicogenólise, gliconeogênese

Glândulas sudoriparas Secreção
Rim Na+ reabsorvido
ÿ2 Tecido adiposo Inibição da lipólise

Pâncreas Inibição da liberação de insulina
Músculo liso dos vasos Contração
sanguíneos
ÿ1 Músculo cardíaco Efeito inotrópico positivo; efeito

cronotrópico positivo
Tecido adiposo Lipólise
Rim Liberação de renina
ÿ2 Fígado Glicogenólise, gliconeogênese

Músculo esquelético Glicogenólise, liberação de lactato
Músculo liso dos brônquios, útero, Relaxamento
intestino, vasos sanguíneos
Pâncreas Secreção de insulina
Glândulas salivares Secreções espessadas
receptores em suas membranas celulares, referidos como receptores ÿ e ÿ. Assim como os

receptores mus carínicos de ACh, os receptores ÿ e ÿ e seus subtipos pertencem a
a classe de receptores de superfície celular acoplados à proteína G de 7 transmembranas. o
distribuição diferente desses receptores em alvos simpáticos permite uma
variedade de efeitos pós-sinápticos mediados pela norepinefrina liberada
terminações nervosas simpáticas pós-ganglionares (Tabela 20.2).
Os efeitos da acetilcolina liberada pelas células ganglionares parassimpáticas
nos músculos lisos, no músculo cardíaco e nas células glandulares também variam de acordo
com os subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos encontrados no alvo periférico (Tabela
20.3). Os dois principais subtipos são conhecidos como M1 e M2
receptores, sendo os receptores M1 encontrados principalmente no intestino e os receptores M2
no sistema cardiovascular. (Outra subclasse de receptores muscarínicos, M3,
ocorre tanto no músculo liso quanto nos tecidos glandulares.) Receptores muscarínicos
estão acoplados a uma variedade de mecanismos de transdução de sinal intracelular que
modificar as condutâncias dos canais de K+ e Ca2+ . Eles também podem ativar nítricos
óxido sintase, que promove a liberação local de NO em alguns tecidos-alvo parassimpáticos
(ver, por exemplo, a seção abaixo sobre controle autônomo da função sexual).
Em contraste com as respostas relativamente restritas geradas pela norepinefrina e

acetilcolina liberadas pelas células ganglionares simpáticas e parassimpáticas, respectivamente,
os neurônios do sistema nervoso entérico atingem uma
enorme diversidade de efeitos-alvo em virtude de muitos neurotrans diferentes
Caixa C (UMA) (B)
Obesidade e o cérebro
A obesidade e sua relação com uma ampla
gama de doenças – incluindo diabetes, doenças
cardiovasculares e câncer – tornou-se uma grande
preocupação de saúde pública na maioria dos

países desenvolvidos, particularmente nos Estados
Unidos. Considerando que a assinatura da
obesidade é obviamente um excesso de gordura (A) Um camundongo knockout
POMC (esquerda) e um companheiro
corporal, a causa ou causas subjacentes são
de ninhada de tipo selvagem (direita).
geralmente consideradas como uma regulação
(B) O efeito do tratamento com leptina
anormal pelos circuitos cerebrais que controlam o em um ser humano. Aos 3 anos, o
apetite e a saciedade. Este fato torna a perda de sujeito pesava 42 kg (esquerda); aos 7
peso particularmente difícil para muitos indivíduos anos, após o tratamento, a mesma
criança pesava 32 kg (direita). (A de
obesos. Assim, a compreensão dos mecanismos do
Yaswen et al., 1999, B de O'Rahilly et
sistema nervoso central que regulam a ingestão
al., 2003.)
alimentar e o metabolismo são essenciais para o
desenvolvimento de estratégias eficazes de combate
a este gravíssimo problema de saúde.
o núcleo do trato solitário), bem como por A fisiologia está relacionada a graus menos
O cérebro regula o apetite e a saciedade mecanismos endócrinos que permanecem pouco extremos de obesidade ainda não é conhecida,
(a sensação de saciedade após uma refeição) compreendidos. mas está sendo intensamente estudada devido às
por meio da atividade neural que é modulada por As interações de leptina, grehlina, ÿ MSH e suas implicações para o controle do peso normal.
sinais químicos que são secretados na circulação MCR-4 foram primeiramente determinadas em A emergente compreensão do corpo
pelos tecidos adiposos que armazenam gordura em modelos animais. Duas mutações recessivas em A regulação do peso por circuitos hipotalâmicos
todo o corpo. camundongos – os obesos (ob/ob) e os chamados que são modulados pelo feedback de sinais
Como esse ciclo de feedback envolve alguns dos camundongos diabéticos (db/db) – foram hormonais dos tecidos adiposos tem proporcionado
componentes centrais do sistema motor visceral, identificadas com base no peso corporal excessivo novas formas de pensar sobre terapias farmacológicas
além dos mecanismos endócrinos via insulina e e na incapacidade de regular a ingestão de para controle de peso. Embora os miméticos da
hormônio do crescimento, ele é discutido aqui. O alimentos. Quando cada mutação foi clonada, o leptina tenham se mostrado geralmente ineficazes, a
peptídeo grelina é secretado pelo estômago antes gene mutante nos camundongos ob acabou sendo administração de leptina em seres humanos com
da alimentação, presumivelmente como um sinal o gene da leptina, e o gene db , o do receptor da deficiências de leptina reduz a ingestão de alimentos
de fome; os adipócitos (as células que concentram leptina. Mutações nos genes POMC (Figura A) e e a obesidade (Figura B). Atualmente, há grande
lipídios nos tecidos adiposos) secretam leptina na MCR4 também levam à obesidade em camundongos. interesse em drogas que modulam a sinalização de
circulação após a alimentação, presumivelmente Os resultados da inativação do gene da grelina são ÿ-MSH via MCR-4. Embora não existam terapias
como um sinal de saciedade. Os receptores para menos claros; entretanto, estudos farmacológicos e farmacológicas eficazes atualmente, há esperança
esses peptídeos estão concentrados em pequenos fisiológicos associam alterações nos níveis de grelina de que tais drogas, quando combinadas com
grupos de neurônios no hipotálamo ventrolateral e com alimentação alterada e perda de peso. Estudos mudanças comportamentais nas práticas alimentares,
anterior (ver Quadro A), que contatam neurônios em camundongos forneceram assim uma estrutura combatam efetivamente esse problema de saúde
hipotalâmicos adicionais na região arqueada. Essas sólida para examinar os mecanismos fisiológicos que muitas vezes intratável e cada vez mais comum.
células responsivas à grelina e à leptina modulam regulam a ingestão de alimentos em humanos. No
a atividade dos neurônios que expressam o entanto, sua relevância para a obesidade mórbida
propeptídeo opiomelanocortina (POMC) e a humana permaneceu obscura até recentemente.
subsequente secreção do hormônio secretor de ÿ-
melanócitos (ÿ-MSH), um dos peptídeos codificados Referências
pelo transcrito POMC. Este hormônio evidentemente A análise genética de indivíduos em O'RAHILLY, S., IS FAROOQI, GSH YEO E BG
regula o apetite e a saciedade agindo em receptores pedigrees humanos com obesidade extrema CHALLIS (2003) Obesidade humana – lições de
específicos (particularmente o subtipo de receptor (índices de massa corporal medidos e razões distúrbios monogênicos. Endocrinologia 144: 3757-3764.
de melanocortina chamado MCR-4) localizados em peso/altura) revelou mutações em um ou mais dos
populações adicionais de neurônios hipotalâmicos genes da leptina, receptor de leptina ou MCR4 . SCHWARTZ, MW, SC WOODE, D. PORTE, RJ
SEELY E DG BASKIN (2000) Controle do sistema
e do tronco cerebral (particularmente aqueles em Como resultado, esses indivíduos têm pouca
nervoso central da ingestão de alimentos. Natureza
sensação de saciedade depois de comer e, portanto, 404: 661-671.
não conseguem regular a ingestão de alimentos com SAPER, CB, TC CHOU E JK ELMQUIST (2002) A
base em outros sinais além da distensão e dor necessidade de se alimentar: controle homeostático
gástrica. Como esse patho e hedônico da alimentação. Neurônio 36: 199-21.
TABELA 20.3
Resumo dos tipos de receptores colinérgicos e alguns de seus
efeitos em alvos parassimpáticos
Receptor Tecido Resposta
Nicotínico A maioria dos alvos parassimpáticos Pós-
(e todas as células ganglionares autonômicas) resposta sináptica
Muscarínicos Músculos lisos e glândulas do Contração do músculo liso
(M1) intestino ção e glandular
secreção (resposta
relativamente lenta)
Muscarínicos Músculo liso e cardíaco do Contração do músculo liso
(M2) sistema cardiovascular ção; algum efeito
inotrópico no músculo cardíaco
Muscarínicos Músculos lisos e glândulas de Contração do músculo liso
(M3) todos os alvos ção, secreção glandular
Mitters, a maioria dos quais são neuropeptídeos associados a grupos celulares específicos
nos plexos mioentérico ou submucoso mencionados anteriormente. o
os detalhes desses agentes e suas ações estão além do escopo deste relato introdutório.
Funções do Reflexo Motor Visceral
Muitos exemplos de funções autônomas específicas podem ser usados para ilustrar em
mais detalhes sobre o funcionamento do sistema motor visceral. Os três delineados
aqui - controle da função cardiovascular, controle da bexiga e controle
da função sexual - foram escolhidos principalmente por causa de sua importância
na fisiologia humana e na prática clínica.
Regulação Autonômica da Função Cardiovascular

O sistema cardiovascular está sujeito a uma regulação reflexa precisa para que um
suprimento adequado de sangue oxigenado pode ser fornecido de forma confiável para diferentes
tecidos do corpo sob uma ampla gama de circunstâncias. O monitoramento sensorial
pois esse processo homeostático crítico envolve principalmente informações mecânicas
(barossensoriais) sobre a pressão no sistema arterial e, secundariamente,
informação química (quimiossensorial) sobre os níveis de oxigênio e carbono
dióxido no sangue. A atividade parassimpática e simpática relevante
ao controle cardiovascular é determinado pelas informações fornecidas por esses
sensores.
Os mecanorreceptores (chamados barorreceptores) estão localizados no coração e
vasos sanguíneos principais; os quimiorreceptores estão localizados principalmente na carótida
corpos, que são órgãos pequenos e altamente especializados localizados na bifurcação
das artérias carótidas comuns (algum tecido quimiossensorial também é encontrado em
a aorta). As terminações nervosas nos barorreceptores são ativadas por deformação
à medida que os elementos elásticos das paredes do vaso se expandem e se contraem. Os
quimiorreceptores nos corpos carotídeos e na aorta respondem diretamente à pressão parcial de
oxigênio e dióxido de carbono no sangue. Ambos os sistemas aferentes transmitem seu status
através do nervo vago para o núcleo do trato solitário.
(Figura 20.8), que transmite essa informação ao hipotálamo e aos centros autonômicos relevantes
na formação reticular.
A informação aferente derivada de alterações na pressão arterial e
Os níveis de gases sanguíneos modulam reflexivamente a atividade das células viscerais relevantes.
492 Capítulo Vinte
Figura 20.8 Controle autonômico da função cardiovascular.
Corpo carotídeo
Núcleo do
trato solitário Núcleo
ambíguo Quimiorreceptor
aferentes
glossofaríngeo
nervo (IX)
Barorreceptor
aferentes
Nervo vago (X)
Neurônios pré-ganglionares Cardíaco

na célula intermediolateral
plexo
coluna do tórax superior
medula espinhal (T1-T5)
Fibras
parassimpáticas pós-
ganglionares
Cadeia simpática
gânglio
Coração
Simpático pós-ganglionar
fibras
vias motoras e, em última análise, dos músculos lisos e cardíacos alvo e

outras estruturas mais especializadas. Por exemplo, um aumento na pressão arterial ativa
os barorreceptores que, pela via ilustrada na Figura 20.8, inibem
a atividade tônica dos neurônios pré-ganglionares simpáticos na medula espinhal. Dentro
paralelamente, o aumento da pressão estimula a atividade do sistema parassimpático
neurônios pré-ganglionares no núcleo ambíguo e no motor dorsal
núcleo do vago que influenciam a frequência cardíaca. Os quimiorreceptores carotídeos
também têm alguma influência, mas este é um impulso menos importante do que aquele
que se origina dos barorreceptores.
Como resultado dessa mudança no equilíbrio das funções simpática e parassimpática
atividade, os efeitos noradrenérgicos estimuladores da atividade simpática pós-gangliona
a inervação no marcapasso cardíaco e na musculatura cardíaca é reduzida (esses

efeitos são estimulados pela diminuição da produção de catecolaminas da medula
adrenal e pela diminuição dos efeitos vasoconstritores da inervação simpática nos
vasos sanguíneos periféricos). Ao mesmo tempo, a ativação da inervação
parassimpática colinérgica do coração diminui a taxa de descarga do marcapasso
cardíaco no nó sinoatrial e retarda o sistema de condução ventricular. Essas
influências parassimpáticas são mediadas por uma extensa série de gânglios
parassimpáticos dentro e perto do coração, que liberam acetilcolina nas células
marca-passo cardíaco e nas fibras musculares cardíacas. Como resultado dessa
combinação de efeitos simpáticos e parassimpáticos, a frequência cardíaca e a
eficácia da contração miocárdica atrial e ventricular são reduzidas e as arteríolas
periféricas se dilatam, diminuindo assim a pressão arterial.
Em contraste com essa sequência de eventos em resposta ao aumento da

pressão arterial, uma queda na pressão arterial (como pode ocorrer pela perda de
sangue) tem o efeito oposto – inibe a atividade parassimpática enquanto aumenta
a atividade simpática. Como resultado, a norepinefrina é liberada dos terminais pós-
ganglionares simpáticos, aumentando a taxa de atividade do marcapasso cardíaco
e aumentando a contratilidade cardíaca, ao mesmo tempo aumentando a liberação
de catecolaminas da medula adrenal (o que aumenta ainda mais esses e muitos
outros efeitos simpáticos que aumentam a resposta a esta situação ameaçadora).
A norepinefrina liberada dos terminais das células ganglionares simpáticas também
atua nos músculos lisos das arteríolas para aumentar o tônus dos vasos periféricos,
particularmente os da pele, tecidos subcutâneos e músculos, desviando o sangue
desses tecidos para esses órgãos. onde oxigênio e metabólitos são urgentemente
necessários para manter a função (por exemplo, cérebro, coração e rins em caso
de perda de sangue). Se essas respostas simpáticas reflexas falham em elevar
suficientemente a pressão sanguínea (nesse caso, diz-se que o paciente está em
choque), as funções vitais desses órgãos começam a falhar, muitas vezes
catastroficamente.
Uma circunstância mais mundana que requer uma resposta autonômica reflexa
a uma queda na pressão arterial é ficar em pé. Levantar-se rapidamente de uma
posição prona produz um deslocamento de cerca de 300 a 800 mililitros de sangue
do tórax e abdome para as pernas, resultando em uma diminuição acentuada
(aproximadamente 40%) no débito cardíaco. O ajuste a esta queda normal da
pressão arterial (chamada hipotensão ortostática) deve ser rápido e eficaz, como
evidenciado pelas tonturas por vezes sentidas nesta situação. De fato, indivíduos
normais podem perder a consciência brevemente como resultado do acúmulo de
sangue nas extremidades inferiores, que é a causa usual de desmaio entre
indivíduos saudáveis que ficam parados por períodos anormalmente longos.
A inervação simpática do coração origina-se dos neurônios pré-ganglionares na
coluna intermediolateral da medula espinhal, estendendo-se aproximadamente do
primeiro ao quinto segmentos torácicos (ver Tabela 20.1). Os neurônios motores
viscerais primários estão nos gânglios paravertebrais e pré-vertebrais torácicos
adjacentes do plexo cardíaco. Os pré-ganglionares parassimpáticos, como já
mencionado, estão no núcleo ambíguo e no núcleo motor dorsal do nervo vago,
projetando-se para os gânglios parassimpáticos dentro e ao redor do coração e
grandes vasos.
Regulação Autonômica da Bexiga

A regulação autonômica da bexiga fornece um bom exemplo da interação entre
componentes do sistema motor somático que estão sujeitos ao controle volitivo
(obviamente temos controle voluntário sobre a micção),
494 Capítulo Vinte
e as divisões simpática e parassimpática do motor visceral

sistema, que opera involuntariamente.
O arranjo da inervação aferente e eferente da bexiga é
mostrado na Figura 20.9. O controle parassimpático da musculatura da bexiga,
cuja contração causa o esvaziamento da bexiga, origina-se nos neurônios nos
segmentos sacrais da medula espinhal (S2-S4) que inervam o motor visceral.
neurônios nos gânglios parassimpáticos dentro ou perto da parede da bexiga. Os receptores
mecânicos na parede da bexiga fornecem informações aferentes viscerais para a medula espinhal.
medula e para centros autonômicos superiores no tronco cerebral (principalmente o
núcleo do trato solitário), que por sua vez se projetam para as várias
descendente
tronco cerebral
entradas Pré-ganglionares simpáticos

neurônios (T10-L2)
Parassimpático pós-
ganglionares
Bexiga urinária axônios
descendente
motor somático
entradas
Pós-ganglionares
mesentérico inferior axônios simpáticos
Aferentes aos e gânglios pélvicos

núcleos do tronco
cerebral
Raiz dorsal
gânglio
Aferente visceral
axônios
Uretra
Esfíncter
externo
Medula espinhal
sacral (S2-S4) Parassimpático
Gânglios
pré-ganglionar
Motor somático parassimpáticos na pelve
neurônios (S2-S4)
axônios caminho
Axônios pré-
ganglionares parassimpáticos
Figura 20.9 Controle autônomo da função da bexiga.

centros de coordenação para a função da bexiga na formação reticular pontina e

hipotálamo ântero-medial.
A inervação simpática da bexiga se origina nos segmentos torácico inferior e
lombar superior da medula espinhal (T10-L2), os axônios pré-ganglionares que correm
para os neurônios simpáticos no gânglio mesentérico inferior e nos gânglios do plexo
pélvico. As fibras pós-ganglionares desses gânglios viajam nos nervos hipogástricos
e pélvicos até a bexiga, onde a atividade simpática faz com que o esfíncter uretral
interno se feche (as fibras simpáticas pós-ganglionares também inervam os vasos
sanguíneos da bexiga e, nos homens, as fibras musculares lisas da bexiga). próstata).
A estimulação dessa via em resposta a um aumento modesto na pressão da bexiga
pelo acúmulo de urina fecha o esfíncter interno e inibe a contração da musculatura da
parede da bexiga, permitindo que a bexiga se encha. Ao mesmo tempo, a distensão
moderada da bexiga inibe a atividade parassimpática (que de outra forma contrairia a
bexiga e permitiria a abertura do esfíncter interno). Quando a bexiga está cheia, a
atividade aferente que transporta essa informação centralmente aumenta o tônus
parassimpático e diminui a atividade simpática, fazendo com que o músculo do
esfíncter interno relaxe e a bexiga se contraia. Nessa circunstância, a urina é contida
pela inervação motora somática voluntária do músculo esfíncter uretral externo (ver
Figura 20.9).
O controle voluntário do esfíncter externo é mediado por neurônios motores a do

corno ventral nos segmentos sacrais da medula espinhal (S2-S4), que fazem com que
as fibras musculares estriadas do esfíncter se contraiam. Durante o enchimento da
bexiga (e subsequentemente, até que as circunstâncias permitam a micção), esses
neurônios estão ativos, mantendo o esfíncter externo fechado e impedindo o
esvaziamento da bexiga. Durante a micção (ou micção, como os médicos costumam
chamar esse processo), essa atividade tônica é temporariamente inibida, levando ao
relaxamento do músculo do esfíncter externo. Assim, a micção resulta da atividade
coordenada dos neurônios parassimpáticos sacrais e da inatividade temporária dos
neurônios motores a do sistema motor voluntário.
A governança central desses eventos decorre da formação reticular da ponte
rostral, sendo o circuito pontino relevante referido como o centro de micção (micção
também é “medicalês” para micção). Até cinco outras regiões centrais foram implicadas
na coordenação das funções urinárias, incluindo o locus coeruleus, o hipotálamo
ântero-medial, os núcleos septais e várias regiões corticais. As regiões corticais
principalmente relacionadas com o controle voluntário da função da bexiga incluem o
lóbulo paracentral, o giro do cíngulo e o córtex pré-frontal. Essa distribuição funcional
está de acordo com a representação motora da musculatura perineal na parte medial
do córtex motor primário (ver Capítulo 16), e as funções de planejamento dos lobos
frontais (ver Capítulo 25), que são igualmente pertinentes às funções corporais
(lembrando passar no banheiro antes de fazer uma longa viagem, por exemplo).
É importante ressaltar que pacientes paraplégicos, ou pacientes que perderam o

controle descendente da medula espinhal sacral, continuam a exibir regulação
autonômica da função vesical, uma vez que a micção é eventualmente estimulada
reflexivamente no nível da medula sacral por distensão vesical suficiente.
Infelizmente, esse reflexo não é totalmente eficiente na ausência de controle motor
descendente, resultando em uma variedade de problemas em paraplégicos e outros
com controle central diminuído ou ausente da função da bexiga. A maior dificuldade é
o esvaziamento incompleto da bexiga, que muitas vezes leva a infecções crônicas do
trato urinário pelo meio de cultura fornecido pela urina retida e, portanto, a necessidade
de um cateter de demora para garantir a drenagem adequada.
496 Capítulo Vinte
Regulação Autonômica da Função Sexual

Assim como o controle da bexiga, as respostas sexuais são mediadas pela atividade coordenada
da inervação simpática, parassimpática e somática.
Embora esses reflexos difiram em detalhes em machos e fêmeas, semelhanças básicas
permitem que os dois sexos sejam considerados juntos, não apenas em humanos, mas em
mamíferos em geral. Os efeitos autonômicos relevantes incluem: (1) a mediação da dilatação
vascular, que causa ereção peniana ou clitoriana; (2) estimulação de secreções prostáticas ou
vaginais; (3) contração do músculo liso do
vaso deferente durante a ejaculação em homens ou contrações vaginais rítmicas
durante o orgasmo nas mulheres; e (4) contrações dos músculos somáticos pélvicos
que acompanham o orgasmo em ambos os sexos.
Assim como o trato urinário, os órgãos reprodutivos recebem
inervação parassimpática da medula espinhal sacral, inervação simpática pré-ganglionar da
saída dos segmentos torácico inferior e lombar superior da medula espinhal e inervação motora
somática dos neurônios a-motores no corno ventral dos segmentos inferiores da medula
espinhal (Figura 20.10). ).
A via parassimpática sacral que controla os órgãos sexuais em ambos
machos e fêmeas se origina nos segmentos sacrais S2-S4 e atinge o
órgãos-alvo através dos nervos pélvicos. Atividade dos neurônios pós-ganglionares em
os gânglios parassimpáticos relevantes causam dilatação do pênis ou clitóris
artérias e um relaxamento correspondente dos músculos lisos da veia
(cavernosos) sinusóides, o que leva à expansão dos espaços sinusoidais. Como
como resultado, a quantidade de sangue no tecido é aumentada, levando a uma acentuada
aumento da pressão e uma expansão dos espaços cavernosos (ou seja, ereção).
O mediador do relaxamento do músculo liso que leva à ereção não é
acetilcolina (como na maioria das ações parassimpáticas pós-ganglionares), mas
óxido (ver Capítulo 7). O medicamento sildenafil (Viagraÿ), por exemplo, atua
estimulando a atividade da guanilato ciclase, que aumenta a conversão
de GTP em GMP cíclico, mimetizando a ação do NO na via de cGMP,
aumentando assim o relaxamento dos sinusóides venosos e promovendo a ereção em homens
com disfunção erétil. A atividade parassimpática também fornece estímulos excitatórios para
os vasos deferentes, vesículas seminais e próstata em
machos ou glândulas vaginais nas fêmeas.
Em contraste, a atividade simpática causa vasoconstrição e perda de ereção. A via simpática
lombar para os órgãos sexuais se origina no
segmentos toraco-lombares (T1-L2) e atinge os órgãos-alvo através dos gânglios da cadeia
simpática correspondentes e dos gânglios mesentéricos e pélvicos inferiores.
gânglios, como no caso do controle autônomo da bexiga.
Os efeitos aferentes da estimulação genital são transmitidos centralmente de
terminações sensoriais somáticas através das raízes dorsais de S2-S4, eventualmente atingindo
o córtex sensorial somático (excitação sexual reflexa também pode ocorrer por
estimulação, como é evidente em paraplégicos). Os efeitos reflexos dessa estimulação são o
aumento da atividade parassimpática, que, como observado, causa relaxamento
dos músculos lisos na parede dos sinusóides e posterior ereção.
Finalmente, o componente somático da função sexual reflexa surge de neurônios motores
nos segmentos lombar e sacral da medula espinhal. Esses neurônios fornecem inervação
excitatória para os músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso, que são ativos durante a
ejaculação em homens e mediam a
contrações dos músculos perineais (assoalho pélvico) que acompanham o orgasmo em
tanto masculino quanto feminino.
As funções sexuais são governadas centralmente pelas funções anteromedial e

zonas medial-tuberal do hipotálamo, que contêm uma variedade de núcleos
pertinentes ao controle motor visceral e comportamento reprodutivo (ver Quadro A).
descendente Figura 20.10 Controle autônomo da função sexual no homem humano.

tronco cerebral
entradas Pré-ganglionares simpáticos

neurônios (T11-L2)
descendente Aferentes aos

motor somático Pós-ganglionares
núcleos do tronco cerebral
entradas axônios simpáticos
mesentérico inferior Pênis

e gânglios pélvicos
Raiz dorsal
gânglio
Sensorial somático
axônios aferentes Parassimpático pós-
ganglionares
axônios
Medula espinhal
Gânglios
sacral (S2-S4) Parassimpático parassimpáticos na pelve
pré-ganglionar caminho
neurônios (S2-S4) Axônios motores
somáticos inervando
músculos perineais
Axônios pré-
ganglionares parassimpáticos
Embora permaneçam pouco compreendidos, esses núcleos atuam como centros

integradores de respostas sexuais e também estão envolvidos em aspectos mais
complexos da sexualidade, como preferência sexual e identidade de gênero (ver
Capítulo 29). Os núcleos hipotalâmicos relevantes recebem entradas de vários
áreas do cérebro, incluindo – como se pode imaginar – as estruturas corticais e
subcorticais relacionadas à emoção, recompensa hedônica e memória
(ver Capítulos 28 e 30).
498 Capítulo Vinte
Resumo Os
gânglios simpáticos e parassimpáticos, que contêm os neurônios motores viscerais
primários que inervam os músculos lisos, o músculo cardíaco e as glândulas, são
controlados por neurônios pré-ganglionares na medula espinhal e no tronco
cerebral. Os neurônios pré-ganglionares simpáticos que governam as células
ganglionares na divisão simpática do sistema motor visceral surgem de neurônios
nos segmentos torácicos e lombares superiores da medula espinhal; os neurônios
pré-ganglionares parassimpáticos, em contraste, estão localizados no tronco
encefálico e na medula espinhal sacral. As células ganglionares simpáticas estão
distribuídas na cadeia simpática (paravertebral) e nos gânglios pré-vertebrais,
enquanto os neurônios motores parassimpáticos estão mais amplamente distribuídos
nos gânglios que se encontram dentro ou próximos aos órgãos que controlam. A
maioria dos alvos autônomos recebe estímulos dos sistemas simpático e
parassimpático, que agem de maneira geralmente antagônica. A diversidade de
funções autonômicas é alcançada principalmente por diferentes tipos de receptores
para as duas classes primárias de neurotransmissores autonômicos pós-
ganglionares, norepinefrina no caso da divisão simpática e acetilcolina na divisão
parassimpática. O sistema motor visceral é regulado pelo feedback sensorial
fornecido pelas células ganglionares sensoriais da raiz dorsal e do nervo craniano
que fazem conexões reflexas locais na medula espinhal ou tronco cerebral e se
projetam para o núcleo do trato solitário no tronco cerebral e por vias descendentes
do hipotálamo. e a formação reticular do tronco cerebral, os principais centros de
controle do sistema motor visceral (e da homeostase em geral). A importância do
controle motor visceral de órgãos como coração, bexiga e órgãos reprodutivos – e
os muitos meios farmacológicos de modular a função autonômica – tornaram o
controle motor visceral um tema central na medicina clínica.
Leitura Adicional PRYOR, JP (1999) Função sexual masculina. Em Conceitos, 5ª Ed. Amsterdã: Elsevier Bio Medical
Press.
base científica de urologia, AR Mundy, JM Fitz patrick,
Avaliações DE Neal e NJR George (eds). BÊNÇÃO, WW (1997) O tronco cerebral inferior e
ANDERSSON, K.-E. E G. WAGNER (1995) Oxford: Isis Medical Media, pp. 243-255. homeostase corporal. Nova York: Oxford University
Fisiologia das ereções penianas. Fisiol. Rev. 75: 191– Press.
236. Documentos Originais Importantes
JANSEN, ASP, XV NGUYEN, V. KARPITSKIY,T. BRADING, A. (1999) O Sistema Nervoso Autônomo e
BROWN, DA, FC ABOGADIE, TG ALLEN, N. Seus Efetores. Oxford: Blackwell Science.
C. METTENLEITER E AD LOEWY (1995) Neurônios
J. BUCKLEY, MP CAULFIELD, P. DELMAS, JE
de comando central do sistema nervoso simpático: BURNSTOCK, G. E CHV HOYLE (1995) O Sistema
HALEY, JA LAMAS E AA SELYANKO (1997)
Bases da resposta de luta ou fuga. Ciência 270: Nervoso Autônomo, Vol. 1: Mecanismo Neuroefetor
Mecanismos muscarínicos nas células nervosas.
644-646. Autônomo. Londres: Harwood Academic.
Ciências da Vida 60(13–14): 1137–1144.
LANGLEY, JN (1894) O arranjo do sistema nervoso
COSTA, M. E SJH BROOKES (1994) O sistema
simpático principalmente em observações sobre nervos CANNON, WB (1932) A Sabedoria do Corpo.
nervoso entérico. Sou. J. Gastroenterol. Nova York: Norton.
89: S129–S137. pilo-eretores J. Physiol.
(Londres) 15: 176–244. FURNESS, JB E M. COSTA (1987) O Sistema Nervoso
DAMPNEY, RAL (1994) Organização funcional das
LANGLEY, JN (1905) Sobre a reação das células Entérico. Edimburgo: Churchill Livingstone.
vias centrais que regulam o sistema cardiovascular.
nervosas e terminações nervosas a certos venenos,
Fisiol. Rev. 74: 323-364.
principalmente no que diz respeito à reação do músculo GABELLA, G. (1976) Estrutura do Sistema Nervoso
GERSHON, MD (1981) O sistema nervoso entérico. estriado à nicotina e ao curare. J. Fisiol. Autônomo. Londres: Chapman e Hall.
Anu. Rev. Neurosci. 4: 227-272. (Londres.) 33: 374–473.
LANGLEY, JN (1921) O Sistema Nervoso Autônomo.
MUNDY, AR (1999) Estrutura e função do trato urinário LICHTMAN, JW, D. PURVES E JW YIP (1980) Cambridge, Inglaterra: Heffer & Sons.
inferior. Em Bases Científicas de Urologia, AR Mundy, Inervação de neurônios simpáticos na cadeia torácica
JM Fitzpatrick, DE LOEWY, AD E KM SPYER (eds.) (1990)
de cobaias. J. Fisiol. 298:
Neal e NJR George (eds.). Oxford: Isis Medical Media 285-299. Regulação Central das Funções Autonômicas.
Nova York: Oxford.
Ltd., pp. 217-242.
RUBIN, E. E D. PURVES (1980) Organização
PATTON, HD (1989) O sistema nervoso autônomo. Em PICK, J. (1970) O Sistema Nervoso Autônomo:
segmentar de neurônios pré-ganglionares simpáticos
Textbook of Physiology: Excitable Cells and Aspectos Morfológicos, Comparativos, Clínicos e
na medula espinhal de mamíferos. J. Comp.
Neurophysiology, Vol. 1, Seção VII: Respostas Emotivas Neurol. 192: 163-174. Cirúrgicos. Filadélfia: JB Lippincott Company.
e Ambiente Interno, HD Pat ton, AF Fuchs, B. Hille, AM
Scher e R. Livros RANDALL, WC (ed.) (1984) Controle Nervoso da
Steiner (ed.). Filadélfia: Saunders, pp. 737-758. Função Cardiovascular. Nova York: Oxford University
APPENZELLER, O. (1997) O Sistema Nervoso
Autônomo: Uma Introdução ao Básico e Clínico Press.
O Cérebro Mutável
4
Capítulo 21
Cérebro inicial
Desenvolvimento
Visão geral
A elaborada arquitetura do cérebro adulto é o produto de instruções genéticas, sinais de célula

a célula e, eventualmente, interações entre o cérebro em desenvolvimento.
criança e o mundo exterior. O desenvolvimento inicial do sistema nervoso
é dominado por eventos que ocorrem antes da formação das sinapses e são
portanto, independente da atividade. Esses primeiros eventos incluem o estabelecimento
do sistema nervoso primordial no embrião, a geração inicial de
neurônios de células precursoras indiferenciadas, a formação dos principais
regiões do cérebro e a migração de neurônios de locais de geração para seus
posições finais. Esses processos preparam o terreno para a formação subsequente de
vias axônicas e conexões sinápticas. Quando qualquer um desses processos vai
errado - por causa de mutação genética, doença ou exposição a drogas ou produtos químicos
- as consequências podem ser desastrosas. De fato, a maioria dos cérebros congênitos
os defeitos resultam da interferência com os mecanismos normais de desenvolvimento neuronal
independente da atividade. Com o advento de novas e poderosas técnicas, a maquinaria
celular e molecular subjacente a esses eventos extraordinariamente complexos está começando
a ser compreendida.
A formação inicial do sistema nervoso:

Gastrulação e Neurulação
Bem antes do aglomerado de células que eventualmente se tornará o cérebro e

medula espinhal aparece, polaridade (anterior versus posterior, medial versus lateral)
e as camadas de células primitivas necessárias para a formação subsequente do
sistema nervoso se estabelece no embrião. Crítico para esta estrutura inicial em todos os
embriões de vertebrados é o processo de gastrulação. Esta invaginação do embrião em
desenvolvimento (que começa como uma única folha de células)
produz as três camadas de células primitivas ou camadas germinativas: a camada externa, ou
ectoderme; a camada intermediária, ou mesoderma; e a camada interna, ou endoderma
(Figura 21.1). Com base na posição do mesoderma invaginante e
endoderma, a gastrulação define a linha média, ântero-posterior e dosal-
eixos ventrais de todos os embriões de vertebrados.
Uma das principais consequências da gastrulação é a formação da notocorda, uma
cilindro distinto de células mesodérmicas que se estende ao longo da linha média do
embrião de médio-anterior para posterior. A notocorda se forma a partir de uma agregação de
mesoderma que invagina e se estende para dentro de uma superfície.
reentrância chamada de fossa primitiva, que posteriormente se alonga para formar
a linha primitiva. Como resultado desses movimentos celulares durante a gastrulação, a
notocorda passa a definir a linha média embrionária e, assim, a
eixo principal de simetria para todo o corpo. O ectoderma que fica imediatamente acima da
notocorda, chamado neuroectoderma, dá origem a todo o
sistema nervoso.
501
502 Capítulo Vinte e Um
Figura 21.1 Neurulação no embrião de (A) 18 dias Ectoderme Placa neural Ectoderme Placa neural
mamífero. À esquerda estão as vistas Mesoderme
dorsais do embrião em vários estágios Endoderme
diferentes do desenvolvimento inicial; cada
vista em caixa à direita é uma seção
transversal da linha média através do embrião
no mesmo estágio. (A) Durante a gastrulação Notocorda
tardia e a neurulação precoce, a notocorda Endoderme Mesoderme
se forma por invaginação do mesoderma na
Linha primitiva
região da linha primitiva. O ectoderma que Mesoderma
recobre a notocorda torna-se definido como (B) 20 dias Neural Crista neural pré-somítico
a placa neural. (B) À medida que a neurulação placa/tubo
prossegue, a placa neural começa a se dobrar

na linha média (adjacente à notocorda),
formando o sulco neural e, finalmente, o tubo
neural.
A placa neural imediatamente acima da
Ranhura neural
notocorda se diferencia na placa do assoalho,
Placa de piso Notocorda
enquanto a crista neural emerge nas margens
laterais da placa neural (mais distante da Prega
(C) 22 dias
notocorda). (C) Uma vez que as bordas da Crista neural neural anterior Crista Tubo
placa neural se encontram na linha média, o neural neural
Canal central
tubo neural está completo.
O mesoderma adjacente ao tubo então
Tubo neural
engrossa e se subdivide em estruturas
chamadas somitos – os precursores da
musculatura axial e do esqueleto. (D) À
medida que o desenvolvimento continua, o
tubo neural adjacente aos somitos torna-se a
Somita Placa de piso Somita
medula espinhal rudimentar, e a crista neural Notocorda
dá origem aos gânglios sensoriais e
(D) 24 dias Gânglio Prega Gânglio
autônomos (os principais elementos do neural anterior
sensorial sensorial
sistema nervoso periférico). Finalmente, as
extremidades anteriores da placa neural
(pregas neurais anteriores) crescem juntas
na linha média e continuam a se expandir, Tubo neural
dando origem ao cérebro.
Rhombencephalon Placa de piso Corda

espinhal
Somitos Medula espinhal Notocorda
Além de especificar a topografia básica do embrião e determinar a posição do sistema

nervoso, a notocorda é necessária para a diferenciação neural subsequente (veja a Figura
21.1). Assim, a notocorda (juntamente com a fosseta primitiva) envia sinais indutivos para a
ectoderme sobrejacente que faz com que um subconjunto de células neuroectodérmicas se
diferencie em células precursoras neurais. Durante esse processo, chamado neurulação, a
ectoderme da linha média que contém essas células se espessa em um epitélio colunar
distinto chamado placa neural. As margens laterais da placa neural dobram-se para dentro,
eventualmente transformando a placa neural em um tubo. Este tubo neural posteriormente
dá origem ao cérebro e medula espinhal.
As células progenitoras do tubo neural são conhecidas como células precursoras neurais.
Esses precursores estão dividindo células-tronco neurais (Quadro A) que produzem
(UMA) (B)
Células Neural Neural Mesoderma Neural Tubo
mesenquimais crista sulco pré-somítico crista neural
Ectoderme
1
Somita
4 2
Placa de piso Notocorda Notocorda Placa de piso
Figura 21.2 A crista neural. (Através

seção através de um embrião de mamífero
mais precursores, todos com capacidade de dar origem a neurônios, astrócitos e
em desenvolvimento em um estágio semelhante ao
células oligodendrogliais. Eventualmente, subconjuntos dessas células precursoras neurais irão
na Figura 21.1B. As células da crista neural
geram neuroblastos que não se dividem que se diferenciam em neurônios. De jeito nenhum
são estabelecidos com base em sua posição
as células do tubo neural, no entanto, são precursores neurais. As células na linha média ventral do tubo no limite da epiderme embrionária e
neural diferenciam-se em uma faixa especial de células semelhantes a epiteliais chamada de assoalho neuroectoderma. Setas; flechas
(refletindo sua proximidade com a notocorda), indicar a rota migratória inicial de
que fornece sinais moleculares para especificar as células neuroblásticas. A posição da placa do células indiferenciadas da crista neural. (B)
assoalho na linha média ventral define a polaridade dorsoventral Quatro caminhos migratórios distintos levam a
diferenciação das células da crista neural em
do tubo neural e influencia ainda mais a diferenciação das células precursoras neurais. Sinais indutivos
da notocorda e da placa de piso levam a tipos de células e estruturas específicas. Células
que seguem os caminhos (1) e (2) dão
diferenciação de células na porção ventral do tubo neural que eventualmente dão origem aos neurônios
originam os gânglios sensoriais e autônomos,
motores da medula espinhal e do rombencéfalo (que são, portanto, mais próximos
respectivamente. Os precursores da suprarrenal
até a linha média ventral). Células precursoras mais distantes da linha média ventral
células neurosecretoras migram ao longo do
dão origem a neurônios de retransmissão sensoriais dentro da medula espinhal e do rombencéfalo.
caminho (3) e eventualmente agregam
No limite mais dorsal do tubo neural, uma terceira população de células ao redor da porção dorsal do rim.
emerge na região onde as bordas da placa neural dobrada se unem As células destinadas a se tornarem tecidos não
juntos. Por causa de sua localização, esse conjunto de precursores é chamado de sistema neural . neurais (por exemplo, melanócitos) migram
crista (Figura 21.2). As células da crista neural migram para longe do tubo neural ao longo do caminho (4). Cada via permite que
através de células mesenquimais frouxas que preenchem os espaços entre os as células migratórias interajam com
tubo neural, epiderme embrionária e somitos. Subconjuntos de células da crista neural diferentes tipos de ambientes celulares,
seguem caminhos específicos que os expõem a sinais indutivos adicionais de onde eles recebem sinais indutivos (veja a
Figura 21.11). (Depois de Sanes,
que influenciam sua diferenciação. Como resultado, as células da crista neural dão origem a um
1988.)
variedade de descendentes, incluindo os neurônios e glia dos gânglios sensitivos e viscerais motores
(autonômicos), as células neurossecretoras da suprarrenal
glândula e os neurônios do sistema nervoso entérico. As células da crista neural também
contribuem para uma variedade de estruturas não neurais, como células pigmentares, cartilagem e osso,
particularmente na face e no crânio.
A Base Molecular da Indução Neural
A consequência essencial da gastrulação e da neurulação para o desenvolvimento do sistema nervoso

é o surgimento de uma população de precursores neurais a partir de um subconjunto de células
ectodérmicas. Através de uma variedade de experimentos
manipulações, principalmente envolvendo extirpação ou transplante de diferentes
Caixa A
Células-tronco: promessas e perigos
Um dos assuntos mais divulgados (UMA) as células podem dar origem a células adequadamente
em biologia nos últimos anos tem diferenciadas em outros tecidos; Contudo,
foi o uso de células-tronco como uma possível alguns desses experimentos não
maneira de tratar uma variedade de condições foi replicado.
neurodegenerativas, incluindo Parkinson, A promessa terapêutica final da
Doenças de Huntington e Alzheimer. células-tronco - neurais ou outros tipos - é
Em meio a problemas sociais, políticos e éticos sua capacidade de gerar classes de células recém-
debate desencadeado pela promessa de células-tronco diferenciadas para substituir aquelas que podem
terapias, uma questão que tende a se perder é foram perdidos devido a doença ou lesão.
o que, exatamente, é uma célula-tronco? Tais terapias foram imaginadas para
(eu)
As células-tronco neurais são um exemplo de algumas formas de diabetes (substituição de
classe mais ampla de células-tronco chamadas somáticas células das ilhotas que secretam insulina) e alguns
células-tronco. Essas células são encontradas em doenças hematopoéticas. No nervoso
diversos tecidos, seja durante o desenvolvimento sistema, as terapias com células-tronco têm sido
ou no adulto. Todas as células-tronco somáticas sugerido para reposição de células dopaminérgicas
compartilham duas características fundamentais: perdidas para a doença de Parkinson e
eles são auto-renovadores e, após divisão e substituindo neurônios perdidos em outras doenças
diferenciação terminais, eles podem degenerativas.
dar origem a toda a gama de classes de células Embora intrigante, esse uso projetado de
dentro do tecido relevante. a tecnologia de células-tronco traz alguns perigos
(ii)
Assim, uma célula-tronco neural pode dar origem significativos. Estes incluem o seguro de
para outra célula-tronco neural ou para qualquer divisão controlada de células-tronco quando
as principais classes de células encontradas no centro introduzido em tecido maduro, e identificar as instruções
e sistema nervoso periférico (neurônios inibitórios e moleculares apropriadas para alcançar a diferenciação
excitatórios, astrócitos, do
e oligodendrócitos; Figura A). UMA classe de célula desejada. Claramente, este último
célula-tronco neural é, portanto, diferente de desafio terá de ser enfrentado com uma
uma célula progenitora, que é incapaz de compreensão das etapas de sinalização e regulação
auto-renovação contínua e geralmente tem (iii)
transcricional usadas durante
a capacidade de dar origem a apenas uma classe desenvolvimento para orientar a diferenciação de
de descendência diferenciada. Um progenitor classes de neurônios relevantes no embrião.
oligodendroglial, por exemplo, continua a dar origem a Atualmente, não há uso clinicamente validado de
oligodendrócitos até células-tronco para aplicações terapêuticas humanas
sua capacidade mitótica está esgotada; um neural no sistema nervoso. No entanto, alguns trabalhos
células-tronco, ao contrário, podem gerar mais promissores
células-tronco, bem como uma gama completa de em camundongos e outros animais experimentais
classes de células neurais diferenciadas, presumivelmente indica que tanto as células somáticas quanto as ES
(A) Uma única “neurosfera” consistindo de células-tronco
indefinidamente. pode adquirir identidades distintas se dado
neurais relacionadas com clones do adulto
Células-tronco neurais, e de fato todas instruções apropriadas in vitro (ou seja,
prosencéfalo é mostrado no topo. Células-tronco
classes de células-tronco somáticas, são distintas derivadas de neuroesferas podem se diferenciar para produzir antes da introdução no hospedeiro), e
a partir de células-tronco embrionárias. Embrionário (i) neurônios GABAérgicos, (ii) astrócitos e se entregue em um ambiente host de suporte. Por
células-tronco (também conhecidas como células ES) são (iii) oligodendrogila. exemplo, células ES cultivadas em
derivados de embriões pré-gástrula. ES a presença de crescimento derivado de plaquetas
células também têm o potencial de infinitas fator, que influencia os progenitores para
auto-renovação e pode dar origem a todos os tipos tipos de células). Há algum debate sobre destinos gliais, pode gerar oligodendroglial
de tecidos e células em todo o organismo, incluindo a capacidade das células-tronco somáticas de células que podem mielinizar axônios em ratos com
células germinativas que podem gerar gametas (lembre- assumem propriedades de células-tronco embrionárias. deficiência de mielina. Da mesma forma, as células ES
se de que o tronco somático Alguns experimentos com hematopoética pré-tratadas com ácido retinóico amadureceram em
células só podem gerar tecidos específicos e células-tronco neurais indicam que essas neurônios motores quando introduzidos no
Desenvolvimento inicial do cérebro 505
(B) Injeção de
Referências
células-tronco na BRAZELTON, TR, FMV ROSSI, GI KESHET E HM
medula espinhal BLAU (2000) Da medula ao cérebro: Expressão de
fenótipos neuronais em camundongos adultos. Ciência
290: 1776-1779.
BRUSTLE, O. E 7 OUTROS (1999) Precursores gliais

derivados de células-tronco embrionárias: uma fonte de
transplantes mielinizantes. Ciência 285: 754-756.
CASTRO, RF, KA JACKSON, MA GOODELL, CS

ROBERTSON, H. LIU e HD SHINE (2002) Falha de
células da medula óssea para se diferenciar em células
neurais in vivo. Ciência 297: 1299.
MEZEY, E., KJ CHANDROSS, G. HARTA, RA

MAKI E SR MCKERCHER (2000) Transformando
(B) Canto superior esquerdo: Esquema da injeção de sangue em cérebro: Células contendo antígenos
células-tronco embrionárias (ES) marcadas pela gripe neuronais gerados in vivo a partir da medula óssea.
na medula espinhal de um embrião de galinha Ciência 290: 1779-1782.
hospedeira. Inferior esquerdo: as células ES se SEABERG, RM E D. VAN DER KUOY. (2003)
integram à medula espinhal hospedeira e aparentemente Células-tronco e progenitoras: A deserção
estendem os axônios. Superior direito: a progênie das prematura da definição rigorosa. TINS 26: 125–131.
células ES enxertadas é vista no corno ventral da
medula espinhal. Eles têm morfologias semelhantes a WICHTERLE, H., I. LIEBERAM, JA PORTER E TM
neurônios motores e seus axônios se estendem até a JESSELL (2002) Diferenciação dirigida de células-tronco
raiz ventral. (De Wichterle et al., 2002.)
embrionárias em neurônios motores.
Célula 110: 385–397.
desenvolvimento da medula espinhal (Figura B). Além disso, ainda há muitas questões a serem
Embora tais experimentos sugiram que uma resolvidas antes que a promessa das células-
combinação de instrução adequada e colocação tronco para o reparo do sistema nervoso se
correta pode levar a diferenças torne realidade.
ent porções de embriões em desenvolvimento, os embriologistas reconheceram cedo

que esse processo depende de sinais que surgem de células na fosseta primitiva e
notocorda. Como uma grande variedade de agentes químicos e manipulações físicas
são capazes de imitar alguns dos efeitos desses sinais endógenos, sua natureza
permaneceu um mistério por várias décadas. Agora está claro que a geração da
identidade celular – da qual a indução neural é apenas um mecanismo – resulta do
controle espacial e temporal de diferentes conjuntos de genes por moléculas
sinalizadoras endógenas (Figura 21.3). Esses sinais indutores – incluindo os da
fosseta primitiva e da notocorda – são, não surpreendentemente, moléculas que
modulam a expressão gênica. O esforço cada vez mais sofisticado para entender
exatamente como esses sinais indutivos funcionam concentrou-se, portanto, em
moléculas que podem modificar os padrões de expressão gênica.
Um dos primeiros desses sinais indutivos a ser identificado foi o ácido retinóico,
um derivado da vitamina A e um membro da superfamília de hormônios esteroides/
tireoide (Figura 21.3 e Quadro B). O ácido retinóico ativa uma classe única de fatores
de transcrição – os receptores retinóides – que modulam a expressão de vários
genes-alvo. Os hormônios peptídicos fornecem outra classe de sinais indutivos,
incluindo aqueles que pertencem às famílias do fator de crescimento de fibroblastos
(FGF) e fator de crescimento transformador (TGF) . Dentro da família TGF, as
proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) são particularmente importantes para
uma variedade de eventos na indução e diferenciação neural; estes serão des
Caixa B
Ácido Retinóico: Teratógeno e Sinal Indutivo

No início da década de 1930, pesquisadores notaram de compostos—precursores metabólicos aquelas geradas por muita — ou muito pouca — vitamina
que a deficiência de vitamina A durante a gravidez ou derivados da vitamina A chamados A. As consequências desastrosas da exposição a
em animais levou a uma variedade de retinóides — são teratogênicos. (Teratogênese retinóides exógenos durante a gravidez humana foram
malformações. As anomalias mais graves afetaram o é o termo para defeitos congênitos induzidos por
cérebro em desenvolvimento, agentes exógenos.) Os retinóides incluem destacou no início da década de 1980, quando o
que muitas vezes era grosseiramente malformado. No a forma alcoólica da vitamina A (retinol), O medicamento Accutane® (nome comercial da
mais ou menos na mesma época, estudos experimentais a forma aldeído (retinal), e o ácido isoretinoína, ou ácido 13-cis-retinóico) foi introduzido como
produziram a surpreendente descoberta de que forma (ácido retinóico). As experiências subsequentes tratamento para acne grave.
excesso de vitamina A causou defeitos semelhantes. em animais confirmaram que outros As mulheres que tomaram este medicamento durante a
Essas observações sugeriram que uma família retinóides produzem defeitos congênitos semelhantes aos gravidez tiveram um aumento no número de abortos
espontâneos e crianças nascidas com
uma série de defeitos congênitos. Apesar da importância
(UMA)
desses vários achados, o
as razões para os efeitos adversos dos retinóides no
desenvolvimento fetal permaneceram obscuras até o

final do século XX.
Uma visão importante sobre teratogênicos
potencial dos retinóides surgiu quando embriologistas
trabalhando no desenvolvimento de membros em
pintos descobriram que o ácido retinóico imita o
capacidade indutiva dos tecidos do membro
broto. Ainda o mistério permanecia como apenas
o que era ácido retinóico (ou sua ausência)
fazer para influenciar ou comprometer o desenvolvimento.

Uma resposta importante veio
meados da década de 1980, quando os receptores de
ácido retinóico foram descobertos. Esses
receptores são membros do esteróide/

superfamília de receptores da hormona da tiróide;
quando se ligam ao ácido retinóico ou similar
ligantes, os receptores atuam como
(B) fatores para ativar genes específicos. Além disso, uma
análise bioquímica cuidadosa
mostrou que o ácido retinóico foi sintetizado
(A) À esquerda, o ácido retinóico ativa o gene

expressão em um subconjunto de células no normal
desenvolvimento do cérebro anterior de uma gestação média
embrião de camundongo (áreas azuis indicam produto
da reação de ÿ-galac tosidase, um indicador de
expressão gênica neste experimento). À direita,
após a ingestão materna de uma pequena quantidade
de ácido retinóico (0,00025 mg/g de
peso), a expressão gênica é ativada ectopicamente
em todo o prosencéfalo. (B) À esquerda,
o cérebro de um camundongo normal a termo; à direita,
o cérebro grosseiramente anormal de um rato
cuja mãe ingeriu essa mesma quantidade de
ácido retinóico no meio da gestação. (A de
Anchan et ai., 1997; B de Linney e
La Mantia, 1994.)
dimensionado pelos tecidos embrionários. Subseqüente A história é um bom exemplo de LAMMER, EJ E 11 OUTROS (1985) Retinoic
estudos mostraram que o ácido retinóico ativa a como teratogênicos, clínicos, celulares e embriopatia ácida. N. Engl. J. Med. 313:
837-841.
expressão gênica em vários locais observações moleculares podem ser combinadas
SCHARDEIN, JL (1993) Induzido quimicamente
o embrião, incluindo o desenvolvimento para explicar aparentemente bizarro
Defeitos Congênitos, 2ª Ed. Nova York: Marcelo
cérebro (veja a figura). Entre os alvos mais desenvolver patologia mental. Dekker.
importantes para a regulação do ácido retinóico TALLER, C. E G. EICHELE (1987) Identificação e
são genes para outros sinais indutivos incluindo Referências distribuição espacial de retinóides em
os genes sonic hedgehog e Hox EVANS, RM (1988) O esteróide e a tireóide
o broto do membro do pintinho em desenvolvimento. Natureza 327:
625-628.
(ver Caixa C). Assim, um excesso ou deficiência superfamília de receptores hormonais. Ciência 240:
de ácido retinóico pode perturbar o desenvolvimento 889-895. TICKLE, C., B. ALBERTS, L. WOLPERT E J. LEE
(1982) Aplicação local de ácido retinóico no
normal ao induzir padrões inapropriados de JOHNSON RL E CJ TABIN (1997) Modelos moleculares
broto do membro imita a ação da polarização
expressão gênica induzida por retinoides. para o desenvolvimento de membros de vertebrados.
Célula 90: 979-990 região. Natureza 296: 564-565.
O papel do ácido retinóico como agente
WARKANY, J. E. SCHRAFFENBERGER ( 1946)
LAMANTIA, A.-S., MC COLBERT E E. LIN NEY
atógeno e uma sinalização endógena Malformações congênitas induzidas em ratos por
(1993) Indução de ácido retinóico e
implica que os retinóides causam deficiência materna de vitamina A. Arco. Oph talmol.
diferenciação regional prefigura olfativa
35: 150-169.
defeitos congênitos, imitando o normal formação de vias no cérebro anterior de mamíferos.
sinais que influenciam a expressão gênica. Neurônio 10: 1035-1048.
discutido com mais detalhes mais adiante neste capítulo. Outro hormônio peptídico essencial
para indução neural é sonic hedgehog (shh). Acredita-se que Shh seja particularmente
importante para a diferenciação de neurônios – incluindo neurônios motores – em
a porção ventral do tubo neural. Finalmente, os membros da família Wnt de
sinais secretados (homólogos vertebrados do gene sem asas de Drosophila)
pode modular vários aspectos da indução e diferenciação neural, incluindo alguns aspectos
da diferenciação da crista neural. Cada uma dessas moléculas é
produzido por uma variedade de tecidos embrionários - incluindo a notocorda, a
assoalho, e o próprio ectoderma neural, bem como tecidos como somitos que
são adjacentes ao sistema nervoso em desenvolvimento - e se ligam à superfície
receptores nas células vizinhas. Em alguns casos, esses sinais têm efeitos graduais
com base na distância das células alvo da fonte do sinal indutivo.
Esses efeitos podem representar um gradiente de difusão do sinal ou
atividade devido à distribuição de receptores ou outros componentes de sinalização. Outro
os sinais são mais específicos em sua ação, sendo mais eficazes nas fronteiras entre
populações celulares distintas. Os resultados da sinalização indutiva
incluem mudanças na forma, motilidade e expressão gênica nas células alvo.
Os receptores para sinais indutivos, suas localizações e seu modo de
ação são elementos claramente essenciais para determinar as consequências da sinalização
indutiva (Figura 21.3). Os receptores para as famílias FGF e BMP de
os sinais peptídicos são proteínas quinases. Os receptores de FGF são tirosina quinases que
ligar FGF com a cooperação de componentes da matriz extracelular, incluindo
proteoglicano de sulfato de heparano. Após a ligação, a ativação do intracelular
domínios quinase dos receptores FGF leva à ativação do RAS/MAP
via da quinase (ver Capítulo 7). Essa sinalização pode modificar o citoesqueleto e
componentes citoplasmáticos e, assim, alteram a forma ou a motilidade de uma célula, ou
podem regular a expressão gênica, particularmente genes que influenciam a proliferação
celular. Os receptores de BMP são serina treonina quinases que fosforilam um
grupo de proteínas citoplasmáticas chamadas SMADs. Após fosforilação, SMAD
multímeros se translocam para o núcleo e interagem com outras moléculas de ligação ao DNA.
proteínas, modulando assim a expressão gênica.
(A) Sonic Hedgehog (shh) (B) Ácido retinóico (RA) (C) Fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
shh FGF
AR
Matriz
extracelular
Suavizado
Proteína
remendada
Receptor
de tirosina quinase
SNF/Grb2
Gli1 AR
Co–A ras
proteína de
ligação RA ?
Gli1
MAP
receptor RA ADN
ADN quinase ADN
(D) Proteína morfogenética óssea (BMP) (E)
BMP
Wnt
Proteína
Noggin/
cordin frisada
Desarrumado/
APC/axina
Receptor
Co- LEF/TCF
de serina quinase
SMAD ÿ-catenina
SMAD
ADN
ADN
Figura 21.3 Principais vias de sinalização

indutiva em embriões de vertebrados.
Alguns sinais indutivos usam rotas de sinalização mais indiretas. Por exemplo, a
Esquemas de ligantes, receptores e
moléculas de sinalização intracelular transdução de sinais via sonic hedgehog depende da ligação cooperativa de dois
primárias para ácido retinóico (RA); receptores de superfície seguida pela internalização do receptor. Os complexos
membros da superfamília FGF e TGF-ÿ internalizados influenciam a translocação nuclear de fatores de transcrição (incluindo
de hormônios peptídicos; ouriço sônico Gli1) e a subsequente modulação da expressão gênica. A transdução de sinais Wnt
(shh); e a família de sinais Wnt. Cada tem uma rota similarmente tortuosa, levando, em última análise, ao núcleo. Os
uma dessas vias contribui para o receptores Wnt, incluindo uma família de proteínas com o nome fantasioso “frizzled”,
estabelecimento inicial do ectoderma iniciam uma cascata de eventos após a ligação de Wnt que leva à degradação de
neural, bem como para a diferenciação um complexo proteico citoplasmático que normalmente impede a translocação de ÿ-
subsequente de classes distintas de catenina do citoplasma para o núcleo. Uma vez liberada dessa inibição, a ÿ-catenina
neurônios e glia em todo o cérebro.
entra no núcleo e influencia a expressão de vários genes a jusante.
Um aspecto particularmente distinto da indução neural é o mecanismo pelo qual

as BMPs influenciam a diferenciação neural (veja a Figura 21.3). Como o nome
sugere, esses hormônios peptídicos, que são membros da família TGF-ÿ, induzem
a osteogênese das células mesodérmicas. Se as células ectodérmicas forem
expostas às BMPs, elas assumem um destino epidérmico. Mas como então o
ectoderma conseguem se neuralizar, dado que as BMPs são produzidas pelos somitos e pelo
tecido mesodérmico circundante? Todas essas estruturas estão em posição de sinalizar para o
neuroectoderma e, portanto, para converter
isso para a epiderme. Este destino é evidentemente evitado na placa neural pelo
atividade de outras moléculas de sinalização indutivas, como noggin e chordin—
dois membros de uma ampla classe de antagonistas endógenos que modulam a sinalização
através da família TGF-ÿ (incluindo a das BMPs). Ambas as moléculas se ligam diretamente às
BMPs e, assim, impedem sua ligação às BMPs.
receptores. Desta forma, o neuroectoderma é “resgatado” de se tornar epiderme. Essa regulação
negativa reforçou a especulação de que tornar-se um neurônio é, na verdade, o destino “padrão”
das células ectodérmicas embrionárias.
Alguns desses sinais moleculares têm sido implicados na determinação da
destinos de classes específicas de células no sistema nervoso em desenvolvimento agem após o
diferenciação inicial da placa neural, tubo e crista neural (Figura 21.4).
Como mencionado acima, sonic hedgehog (shh) é essencial para a diferenciação
de neurônios motores na medula espinhal ventral (Figura 21.4D), bem como alguns
classes de neurônios e glia no prosencéfalo; Sinais da família TGF-ÿ (incluindo
as BMPs) são importantes para o estabelecimento de células dorsais na medula espinhal
medula - bem como a crista neural - e pode influenciar outras classes de neurônios
posições dorsais em todo o prosencéfalo. A família de sinais Wnt também é
essencial para a diferenciação da crista neural, células granulares cerebelares e
(UMA) (D)
Crista Dorsal
neural
Família TGF-ÿ:
BMPs, dorsalina;
Relé sensorial
ácido retinóico, neurônios
idiota (para o tálamo)
Motor primário
neurônios
(para os músculos)
Ouriço sônico,
ácido retinóico, noggin,
e acordem Notocorda
Notocorda Ventral
Placa de piso
Figura 21.4 Sinais indutivos localizados influenciam eixos e celulares

(B) ssh (C) nojo identidade no tubo neural em desenvolvimento. (A) Sinais locais associados a
o eixo dorso-ventral. Essa distribuição de moléculas sinalizadoras é vista em
aquelas regiões do tubo neural que dão origem à medula espinhal e ao cérebro posterior.
(B) A expressão do mRNA shh é limitada à notocorda e à placa do assoalho da medula
espinhal em desenvolvimento. Essa expressão localizada é pensada
para estabelecer um gradiente de peptídeo shh secretado que se estende por toda a
a maior parte da medula espinhal ventral. (C) O antagonista endógeno de TGF-ÿ
noggin é expresso tanto na notocorda quanto no dorso medial
tubo neural (uma região referida como a placa do telhado). (D) A identidade de
neurônios motores (amarelo) e sensoriais (verde) na região ventral versus
a medula espinhal dorsal, respectivamente, é pensada para refletir a gradação local
atividade de sinais como shh, noggin e outros. Essa impressão foi
confirmado em estudos que perturbam o equilíbrio de sinais indutivos locais.
Figura 21.5 Especificação regional do cérebro em desenvolvimento. (A) No início da gestação

o tubo neural se subdivide no prosencéfalo (na extremidade anterior do
o embrião), mesencéfalo e rombencéfalo. A medula espinhal diferencia-se
da região mais posterior do tubo neural. A flexão inicial do nervo
tubo em sua extremidade anterior leva a uma forma de bengala. À direita, um corte longitudinal da
tubo neural nesta fase, mostrando a posição das principais regiões do cérebro. (B) O
desenvolvimento posterior distingue o telencéfalo e o diencéfalo do pró-encéfalo; duas outras
subdivisões - o metencéfalo e o mielencéfalo -
derivam do rombencéfalo. Estas sub-regiões dão origem aos rudimentos de
as principais subdivisões funcionais do cérebro, enquanto os espaços que elas encerram acabam
por formar os ventrículos do cérebro maduro. À direita, um corte longitudinal da
embrião no estágio de desenvolvimento mostrado em (B). (C) O cérebro fetal e a medula espinhal
estão claramente diferenciadas no final do segundo trimestre. Várias subdivisões principais,
incluindo o córtex cerebral e o cerebelo, são claramente vistas da lateral.
superfícies. À direita está uma seção transversal através do prosencéfalo no nível indicado
mostrando os sulcos e giros nascentes do córtex cerebral, bem como a diferenciação dos
núcleos talâmicos.
neurônios do prosencéfalo. Assim, os sinais indutivos podem servir a múltiplos propósitos

ao longo do desenvolvimento neural.
O conhecimento das moléculas envolvidas na indução neural forneceu uma
maneira muito mais informada de pensar sobre a etiologia e prevenção de uma
número de desordens congênitas do sistema nervoso. Anomalias como espinha
bífida (falha do tubo neural posterior para fechar completamente), anencefalia
(falha no fechamento do tubo neural anterior), holoprosencefalia (diferenciação regional
interrompida do prosencéfalo) e outras malformações cerebrais (muitas vezes acompanhadas
de retardo mental) podem resultar de insultos ambientais que interrompem a sinalização
indutiva ou da mutação de genes
que participam deste processo. Como já descrito, a ingestão excessiva de vitamina A pode
impedir o fechamento e a diferenciação do tubo neural ou interromper posteriormente
aspectos da diferenciação neuronal (ver Quadro B). A exposição embrionária a um
variedade de outras drogas - álcool e talidomida são bons exemplos - podem
também provocam a diferenciação patológica do sistema nervoso embrionário por
fornecendo sinais indutivos em momentos ou locais inapropriados. O metabolismo alterado
do colesterol do colesterol pode comprometer a sinalização do ouriço sônico. Além disso,
insuficiência alimentar de substâncias como o ácido fólico pode romper o tubo neural
formação, comprometendo os mecanismos celulares essenciais para as células normais.
divisão e motilidade. Como as consequências da indução neural desordenada são tão
graves, as mulheres grávidas são aconselhadas a evitar virtualmente todas
medicamentos e suplementos alimentares, exceto aqueles especificamente prescritos por um
médico, especialmente durante o primeiro trimestre de gravidez.
Formação das principais subdivisões cerebrais

Logo após a formação do tubo neural, os precursores das principais regiões do cérebro
tornam-se aparentes como resultado de movimentos morfogenéticos que dobram, dobram,
e contrair o tubo neural. Inicialmente, a extremidade anterior do tubo forma uma
torto, dando-lhe a forma de um cabo de cana (Figura 21.5A). O fim de
bengala mais próxima da curva mais acentuada, a flexura cefálica, infla para formar a
prosencéfalo ou prosencéfalo. O mesencéfalo, ou mesencéfalo, forma-se como um
protuberância acima da flexura cefálica. O rombencéfalo, ou rombencéfalo,
se forma no trecho longo e relativamente reto entre a flexura cefálica e
a flexura cervical mais caudal . Caudal à flexura cervical, o nervo
tubo forma o precursor da medula espinhal. Esta dobra e dobragem
(UMA)
vesícula Rhombencephalon
óptica Flexão
Flexão cervical
cefálica
Prosencéfalo Rhombencephalon
Gânglios Mesencéfalo
Medula espinhal
cranianos e espinais
Mesencéfalo
Medula
espinhal
Prosencéfalo
(B) flexão
Metencéfalo
pontina Mesencéfalo
Telencéfalo
Mesencéfalo Metencéfalo
Diencéfalo
Mielencéfalo Mielencéfalo
Diencéfalo Medula espinhal
Terceiro
ventrículo
Vesícula
óptica (do Canal
diencéfalo) Medula central
espinhal Ventrículo
vesícula Quarto
lateral óptica ventrículo
Futuro aqueduto
Telencéfalo
cerebral
(C) Sulco central Gânglios Diencéfalo

Fissura
basais (tálamo)
lateral
Hemisfério
cerebral
Cerebelo
Bulbo olfativo Córtex Ventrículos

cerebral
laterais
Medula espinhal
Metencéfalo
Mielencéfalo
restringe ou aumenta o lúmen envolvido pelo tubo neural em desenvolvimento. Esses

espaços luminais acabam se tornando os ventrículos do cérebro maduro (Figura
21.5B; veja também o Apêndice B).
Uma vez que as regiões primitivas do cérebro são estabelecidas dessa maneira,
elas passam por pelo menos mais duas rodadas de partição, cada uma das quais
produz regiões adicionais no adulto (Figura 21.5C). Assim, os aspectos laterais do
prosencéfalo rostral formam o telencéfalo. As duas vesículas telencefálicas
bilateralmente simétricas incluem territórios dorsal e ventral. O território dorsal
Caixa C
Genes Homeóticos e Desenvolvimento do Cérebro Humano

A noção de que genes particulares podem espécies, incluindo humanos. Usando uma de genes homeobox (ver texto). Assim, os insights
influenciar o estabelecimento de regiões distintas em abordagem conhecida como clonagem por homologia, iniciais sobre o controle molecular do desenvolvimento
um embrião surgiu dos esforços para catalogar pelo menos quatro “clusters” de genes homeobox foram adquiridos a partir de estudos genéticos de Drosophila
mutações de um único gene que afetam o identificados em praticamente todos os vertebrados abriram novos caminhos para explorar a base molecular
desenvolvimento da mosca da fruta Drosophila. Nas examinados. dos distúrbios do desenvolvimento em humanos.
décadas de 1960 e 1970, EB Os genes de cada cluster estão próximos, mas não
Lewis, do Instituto de Tecnologia da Califórnia, relatou consecutivamente, espaçados em um único cromossomo.
uma série de mutações que resultaram na duplicação Outros motivos identificados em Drosophila levaram à Referências
de um segmento corporal distinto ou no aparecimento descoberta de famílias adicionais de proteínas de ligação ENGELKAMP, D. E V. VAN HEYNINGEN (1996)
de uma estrutura inadequada em um local ectópico da ao DNA, que foram novamente encontradas em uma Fatores de transcrição na doença. atual Opinião
mosca. Esses genes foram chamados de genes variedade de espécies. Genet. Dev. 6: 334-42.
homeóticos porque eram capazes de converter GEHRING, WJ (1993) Explorando a caixa homeo.
Gene 135: 215-221.
segmentos de um tipo para os de outro (homeo é grego É importante ressaltar que várias anomalias
para “semelhante”). Subsequentemente, estudos de C. mentais do desenvolvimento em camundongos e GRUSS, P. E C. WALTHER (1992) Pax em
humanos foram associadas a mutações nos genes desenvolvimento. Célula 69: 719-721.
Nusslein-Volhard e E. Wieschaus demonstraram a
LEWIS, EB (1978) Um complexo de genes
existência de vários desses genes de “controle mestre”, homeóticos ou outros genes de controle do
controlando a segmentação de ling em Drosophila.
cada um fazendo parte de uma cascata de expressão desenvolvimento inicialmente identificados na mosca. Natureza 276: 565-570.
gênica que leva à segmentação distinta do embrião em Doenças relativamente raras como aniridia, NUSSLEIN-VOLHARD, C. E E. WIESCHAUS
desenvolvimento. (Em 1995, Lewis, Nusslein-Volhard e síndrome de Waardenburg e síndrome de (1980) Mutações afetando o número de segmentos e
Wieschaus dividiram o Prêmio Nobel por essas cefalopolissindactilia de Greig (todos os distúrbios polaridade em Drosophila. Natureza 287: 795-801.
descobertas.) que perturbam o sistema nervoso e estruturas periféricas
como a íris ou os dedos) foram associadas a genes READ, AP E VE NEWTON (1997) Síndrome de
Waar-denburg. J. Med. Genet. 34: 656-665.
humanos que são homólogos dos genes de controle do
desenvolvimento da Drosophila .
SHIN, SH, P. KOGERMAN, E. LINDSTROM, R.
Os genes homeóticos codificam proteínas de
TOFTGARD E LG BIESECKER (1999) Mutações
ligação ao DNA – ou seja, fatores de transcrição – que Além disso, vários outros transtornos do desenvolvimento, de Gli3 em doenças humanas mimetizam as
se ligam a uma sequência específica de DNA genômico incluindo autismo e várias formas de retardo mental, funções e localização da proteína de Drosophila
podem estar associados a mutações ou polimorfismos cubitus interruptus. Proc. Nacional Acad. Sci.
chamada “homeobox”.
EUA 96: 2880–2884.
Genes semelhantes foram encontrados na maioria dos
tório dará origem aos rudimentos do córtex cerebral e hipocampo, enquanto o

território ventral dará origem aos gânglios da base (derivados de estruturas
embrionárias chamadas de eminências ganglionares), núcleos basais do
prosencéfalo e bulbo olfatório. A porção mais caudal do prosencéfalo forma o
diencéfalo, que contém os rudimentos do tálamo e do hipotálamo, bem como um
par de bolsas laterais (os cálices ópticos) a partir dos quais se formará a porção
neural da retina. A porção dorsal do mesencéfalo dá origem aos colículos superior e
inferior, enquanto a porção ventral dá origem a um conjunto de núcleos conhecido
como tegmento mesencefálico. A parte rostral do rombencéfalo torna-se o
metencéfalo e dá origem ao cerebelo adulto e à ponte. Finalmente, a parte caudal
do rombencéfalo torna-se o mielencéfalo e dá origem à medula adulta.
Como pode um simples tubo de células precursoras neuronais produzir uma

variedade de estruturas cerebrais? Pelo menos parte da resposta vem da observação
feita no início do século XX de que grande parte do tubo neural está organizado em
unidades repetidas chamadas neurômeros. Essa descoberta levou à ideia
(UMA) (C)
Segmentos abdominais
Anterior Posterior
T1 T2 T3 A1 A2 A3 A4 A5
A6
A7
A8
bcd,
laboratório pb zen Dfd Scr ftz Antp Ubx abd–A abd–B
Drosophila
Grupo Hox
Cabeça Protórax Mesotórax Metatórax
Hox1 Hox2 Hox3 Hox4 Hox5 Hox6 (central) Hox7 (posterior)

Ancestral
Grupo Hox
T2 T3 A1
A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A9 A10 A11 A13
T1 HoxA
A3
A2 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B9 B8 B13
A4A5
A6 HoxB
A7
A8 C4 C5 C6 C9 C8 C10 C11 C12 C13

HoxC
D1 D3 D4 D9 D8 D10 D11 D12 D13

HoxD
(B)
bcd kr h wg
Anterior Posterior
Figura 21.6 A expressão gênica sequencial divide o

embrião em regiões e segmentos. (A) A relação
dos segmentos embrionários da larva de Drosophila ,
definido pela expressão gênica sequencial, ao plano corporal
da mosca-das-frutas madura. (B) Padrão temporal de expressão de
quatro genes que influenciam o estabelecimento de
o plano corporal em Drosophila. Uma série de seções através
a linha média ântero-posterior do embrião são mostradas
desde os estágios iniciais até os estágios posteriores de desenvolvimento (de cima para baixo
em cada linha). Inicialmente, a expressão do gene bicoid (bcd)

que o processo de segmentação - usado por todos os animais
ajuda a definir o pólo anterior do embrião. Em seguida, krüp pel (kr) é
embriões nos primeiros estágios de desenvolvimento para estabelecer expresso no meio e depois na extremidade posterior do embrião,
identidade regional no corpo - também pode estabelecer definindo a região ântero-posterior
identidade no cérebro em desenvolvimento. O entusiasmo por esta eixo. Então, peludo (h) é expresso, o que ajuda a delinear os
hipótese foi estimulado por observações do desenvolvimento de domínios que eventualmente formarão o
o plano corporal da mosca da fruta Drosophila. Na mosca, cedo corpo segmentado da mosca. Finalmente, o sem asas (wg)
expressão de uma classe de genes chamados homeotic ou homeobox gene é expresso, refinando ainda mais a organização do
genes (Caixa C) orienta a diferenciação do embrião em segmentos individuais. (C) Paralelos entre Drosophila
genes segmentais (o homeobox “ancestral” inferido
segmentos distintos que dão origem à cabeça, tórax e
genes a partir dos quais invertebrados e vertebrados segmentar
abdômen (Figura 21.6). Esses genes codificam a ligação ao DNA
genes evoluíram) e genes Hox humanos. Hox Humano
proteínas que podem modular a expressão de outros genes.
genes aparentemente foram duplicados duas vezes, levando a
Genes homeobox semelhantes em mamíferos (referidos como Hox
quatro grupos independentes, cada um em um ser humano distinto
genes) também foram identificados. Em alguns casos, seu padrão cromossoma. O padrão anteroposterior de Hox
de expressão coincide, ou mesmo precede, a formação de expressão gênica em moscas e mamíferos (incluindo
características morfológicas como as várias curvas, humanos) segue a orientação 3'-para-5' desses genes
dobras e constrições que significam a regionalização progressiva do em seus respectivos cromossomos. (A após Gilbert, 1994,
tubo neural em desenvolvimento, particularmente no e Lawrence, 1992; B de Ingham, 1988; C após Veraksa e Mc
rombencéfalo e medula espinhal (Figura 21.6 e Quadro D). Ginnis, 2000.)
Caixa D
Rombômeros
Um paralelo interessante entre a cialmente no rombencéfalo (o nome rombômeros adjacentes) e adesão celular
segmentação embrionária inicial e o comum para o rombencéfalo e seus derivados). diferencial (as células preferem ficar com as de
desenvolvimento inicial do cérebro foi observado Esses domínios de expressão definiram seu próprio rombômero).
por volta da virada do século XIX. Vários rombômeros, que no pintinho (assim como na Mais tarde no desenvolvimento, o padrão
embriologistas relataram unidades repetidas na maioria dos mamíferos), são uma série de sete de crescimento axônico dos nervos motores
placa neural inicial e no tubo neural, que protuberâncias transitórias no rombencéfalo em cranianos também se correlaciona com o
chamaram de neurômeros. No final da década desenvolvimento, correspondendo aos padrão rombomérico anterior. Os nervos
de 1980, A. Lumsden, R. Keynes e seus colegas, neurômeros descritos anteriormente. Os motores cranianos (ver Apêndice A) originam-se
bem como R. Krumlauf, R. rombômeros são locais de proliferação celular de um único rómômero ou de pares específicos
Wilkinson e colegas notaram ainda que diferencial (as células nos limites do rombômero de rómômeros vizinhos (experiências de
combinações de homeobox (Hox) e genes se dividem mais rapidamente do que as células transplante indicam que os rombômeros são de
relacionados (veja o Quadro C) são expressos do resto do rombômero), mobilidade celular fato especificados em pares). Assim, a expressão
em padrões de bandas no sistema nervoso do diferencial (células de qualquer rombômero não do gene Hox provavelmente representa um passo
pintinho em desenvolvimento, especialmente podem cruzar facilmente inicial na forma-
(UMA) (B)
Gânglio Troclear
trigeminal nervo
r1
Nervo motor
Gânglio trigêmeo
geniculado (VII) r2
r3 Nervo
motor facial
Espiral e
Gânglios r4
de Scarpa (VIII) Abducentes
r5 nervo
vesícula ótica Glosso

r6
faríngeo
nervo
r7 (C)
Petrosal
Vago
gânglio (IX) nervo
Gânglios jugulares/ Hipoglosso

nodosos (X) nervo
Rombômeros no rombencéfalo de galinha em desenvolvimento e sua relação com a diferenciação dos

nervos cranianos. (A) Diagrama do rombencéfalo do pintinho, indicando a posição dos gânglios e nervos
cranianos e sua origem rombomérica (rombômeros indicados como r1 a r7).
(B) Corte através do rombencéfalo inicial de galinha, mostrando protuberâncias que eventualmente se
tornarão losangos (neste exemplo, r3 a r5). (C) Padrões diferenciais de expressão do fator de transcrição
(neste caso, krx20, um gene do tipo Hox) definem os romómeros em estágios iniciais de desenvolvimento,
bem antes que os nervos cranianos que eventualmente emergirão deles sejam aparentes. (Uma cortesia de
Andrew Lumsden; B,C de Wilkinson e Krumlauf, 1990.)
ção dos nervos cranianos no desenvolvimento crista neural que surge do cérebro posterior). base da formação de padrões no cérebro de
cérebro. Mutação ou ativação ectópica de vertebrados em desenvolvimento.
Os genes Hox em camundongos alteram a posição de A relação exata entre os primeiros
nervos cranianos específicos, ou impede sua padrões de gene específico de rombômero Referências
formação. Mutação do gene HoxA-1 transcrição e posterior
CARPENTER, EM, JM GODDARD, O. CHISA KA,
por recombinação homóloga - a chamada estratégia o desenvolvimento do nervo continua sendo um quebra-cabeça. NR MANLEY E M. CAPECCHI (1993)
de "nocaute" para direcionar Ainda assim, a correspondência A perda da função HoxA-1 (Hox-1.6) resulta em
mutações em genes específicos - previne entre essas unidades de repetição no a reorganização do rombencéfalo murino.
formação normal de losangos. Dentro Desenvolvimento 118: 1063-1075.
cérebro embrionário e similar iterado
GUTHRIE, S. (1996) Padronizando o rombencéfalo.
Nesses animais, o desenvolvimento da orelha unidades no desenvolvimento do inseto
atual Opinião Neurobiol. 6: 41-48.
externa, média e interna também é comprometido, corpo (veja a Figura 21.5) sugere que a expressão
LUMSDEN, A. AND R. KEYNES (1989) Segmental
e os gânglios dos nervos cranianos são diferencial de fatores de transcrição em regiões
padrões de desenvolvimento neuronal
fundido e localizado incorretamente. Por específicas é essencial para a cérebro do pintinho. Natureza 337: 424-428.
outro lado, quando o gene HoxA-1 é desenvolvimento normal de muitas espécies. Dentro VON KUPFFER, K. (1906) Die morphogenie des
expressa em um losango onde é uma grande variedade de animais, espacialmente e sistemas nervosos centrais. In Handbuch der ver
geralmente não visto, a expressão ectópica padrões temporalmente distintos de expressão do gleichende und experiementelle Entwick lunglehreder
Wirbeltiere, Vol. 2, 3: 1–272. Fischer Verlag, Jena.
causa mudanças na identidade do losango fator de transcrição coincidem com padrões espacial
e posterior diferenciação. Isso é e temporalmente distintos de
WILKINSON, DG E R. KRUMLAUF (1990)
É provável que problemas na formação dos diferenciação, incluindo a diferenciação do sistema
Abordagens moleculares para a segmentação de
romômeros sejam a causa subjacente de defeitos nervoso. A ideia de que o rombencéfalo. TIN 13: 335–339.
congênitos do sistema nervoso envolvendo nervos as protuberâncias e dobras no tubo neural ZHANG, M. E 9 OUTROS (1993) Ectopic
cranianos, gânglios e são segmentos definidos por padrões de genes HoxA-1 induz a transformação de rombômero
estruturas periféricas derivadas do expressão fornece uma estrutura atraente para a no rombencéfalo do rato. Desenvolvimento 120:
2431-2442.
crista neural craniana (a parte do compreensão das moléculas
A expressão padronizada de genes Hox, bem como outros genes de desenvolvimento

fatores de transcrição regulados (muitos com homologia com outros padrões
genes que influenciam o desenvolvimento em Drosophila) e moléculas de sinalização,
não determina por si só o destino de um grupo de precursores neurais embrionários. Em
vez disso, esse aspecto da expressão do fator de transcrição regionalmente distinto
durante o desenvolvimento inicial do cérebro contribui para uma série mais ampla de
e processos celulares que eventualmente produzem cérebros totalmente diferenciados
regiões com classes apropriadas de neurônios e glia.
Anormalidades genéticas e desenvolvimento alterado do cérebro humano

A recente explosão de informações sobre moléculas que influenciam o cérebro
desenvolvimento fornece uma base para reavaliar as causas de uma série de
malformações cerebrais congênitas, bem como várias formas de retardo mental.
Por exemplo, algumas formas de hidrocefalia (causada pelo fluxo impedido do líquido
cefalorraquidiano, que aumenta a pressão e resulta em ventrículos dilatados).
e, eventualmente, atrofia cortical como resultado da compressão) pode ser rastreada até
mutações de genes no cromossomo X, especialmente aqueles na célula L1
molécula de adesão (ver Capítulo 22). Da mesma forma, a síndrome do X frágil, a mais
forma comum de retardo mental congênito, está associada a trigêmeos
se repete em um subconjunto de genes no cromossomo X, particularmente o frágil-X
proteína, que está envolvida na estabilização de processos dendríticos e sinapses.
Além dessas anormalidades ligadas ao X, existem pelo menos dois distúrbios
genéticos que comprometem o sistema nervoso gerado por mutações de um único gene
em fatores de transcrição do tipo homeobox. Aniridia (caracterizada pela perda
da íris no olho e retardo mental leve) e a síndrome de Waardenburg (caracterizada por

anormalidades craniofaciais, espinha bífida e perda auditiva) são causadas por mutações nos
genes Pax6 e Pax3 , respectivamente,
ambos produzem fatores de transcrição (ver Quadro C). Finalmente, desenvolver transtornos
mentais como autismo e outras deficiências sociais ou de aprendizagem graves têm sido
associados, em alguns casos, a mutações em genes específicos (incluindo alguns da família Wnt),
bem como a microdeleções ou duplicações de genes.
regiões cromossômicas específicas. Talvez o exemplo mais conhecido desta classe
dos transtornos do neurodesenvolvimento é a síndrome de Down ou trissomia do 21, que é
causada pela duplicação de parte ou de todo o cromossomo 21, geralmente devido a
falha da meiose durante os estágios finais da oogênese. Essa duplicação leva
a três cópias dos genes no cromossomo 21; um subconjunto ainda desconhecido de
esses genes leva a níveis aumentados das proteínas relevantes e alterações
desenvolvimento neural.
Embora as conexões entre esses genes aberrantes e o resultado
anomalias do desenvolvimento cerebral ainda não são compreendidas, tais correlações
fornecer um ponto de partida para explorar a patogênese molecular de muitos
distúrbios congênitos do sistema nervoso.
A Diferenciação Inicial de Neurônios e Glia
Uma vez que o tubo neural se desenvolveu em um cérebro rudimentar e

cordão, a geração e diferenciação dos elementos celulares permanentes
do cérebro - neurônios e glia - começa a sério. Como observado no Capítulo 1,
o cérebro humano maduro contém cerca de 100 bilhões de neurônios e muito mais
células gliais, todas geradas ao longo de apenas alguns meses a partir de uma pequena
população de células precursoras. Com exceção de alguns casos especializados (ver Capítulo
24), todo o complemento neuronal do cérebro adulto é produzido durante um
janela de tempo que fecha antes do nascimento; depois disso, as células precursoras desaparecem,
e poucos ou nenhuns novos neurónios podem ser adicionados para substituir os perdidos pela idade ou
lesão na maioria das regiões do cérebro. As células precursoras estão localizadas na zona
ventricular, a camada celular mais interna que envolve o lúmen do tubo neural,
e uma região de extraordinária atividade mitótica. Estima-se que em
humanos, cerca de 250.000 novos neurônios são gerados a cada minuto durante o
pico de proliferação celular durante a gestação.
As células precursoras em divisão na zona ventricular sofrem um padrão estereotipado de
movimentos celulares à medida que progridem através do ciclo mitótico.
levando à formação de novas células-tronco ou neuroblastos pós-mitóticos
que se diferenciam em neurônios (Figura 21.7). À medida que as células se tornam pós-mitóticas,
saem da zona ventricular e migram para suas posições finais no
cérebro em desenvolvimento. Saber quando os neurônios destinados a povoar um determinado
região do cérebro "nascem" - isto é, quando se tornam pós-mitóticas (determinadas
realizando estudos de nascimento; Caixa E) - deu uma visão considerável
em como as diferentes regiões do cérebro são construídas. Diferentes populações
neurônios da medula espinhal, bem como os núcleos do tronco encefálico e do tálamo são
distinguidos pelos momentos em que seus neurônios componentes são gerados,
e algumas dessas distinções são influenciadas por diferenças locais nas moléculas sinalizadoras e
fatores de transcrição que caracterizam os precursores (ver
Figura 21.9). No córtex cerebral, a maioria dos neurônios das seis camadas do córtex é gerada de
dentro para fora (veja o Quadro F para uma exceção intrigante a essa regra). As células
primogênitas são eventualmente localizadas nas camadas mais profundas, enquanto as gerações
posteriores de neurônios migram radialmente do local de sua formação.
divisão final na zona ventricular através das células mais velhas e
superficial a eles (Figura 21.8). De fato, na maioria das regiões do cérebro onde
Caixa E
Neurogênese e Nascimento Neuronal

O processo pelo qual os neurônios são gerados é DNA (veja a Figura 21.6). Os estudos de datação camundongos mutantes, como o carretel (veja o
geralmente referido como neurogênese. O momento de células usam um nucleotídeo marcado que pode Quadro B no Capítulo 18), estudos de datação de
em que a neurogênese ocorre para qualquer neurônio ser incorporado apenas no DNA recém-sintetizado - nascimento mostram que as células mais velhas
em particular é chamado de “data de nascimento” geralmente timidina marcada com trítio ou um acabam erroneamente nas camadas mais superficiais
neuronal. Em algum ponto do desenvolvimento, as análogo quimicamente distinto da timidina (o e as células geradas mais recentemente nas mais
células-tronco – as células em divisão que povoam as nucleotídeo específico do DNA), como profundas como resultado de migração defeituosa.
zonas proliferativas do cérebro em desenvolvimento bromodesoxiuridina (BrDU) - em um momento Embora as datas de nascimento neuronais não
– sofrem divisões assimétricas que produzem tanto conhecido no história de desenvolvimento do digam, por si mesmas, a linhagem das células, ou
outra célula-tronco quanto um precursor neuronal organismo. Todas as células-tronco que sintetizam quando adquirem características fenotípicas ou
(chamado neuroblasto) que nunca mais sofrerá divisão ativamente o DNA incorporam a etiqueta marcada e moleculares específicas, elas marcam uma transição
celular. Como os neurônios geralmente são incapazes a transmitem aos seus descendentes. Como a sonda importante nos programas genéticos que ditam quando
de reentrar no ciclo celular uma vez que o deixaram, marcada só fica disponível por minutos a horas após e como as células nervosas se diferenciam.
o ponto em que um precursor neuronal deixa o ciclo ser injetada, se uma célula-tronco continuar a se
define a data de nascimento do neurônio resultante. dividir, os níveis da sonda marcada no DNA da célula
são diluídos rapidamente. No entanto, se uma célula Referências
sofre apenas uma única divisão após incorporar o
ANGEVINE, JB JR. E RL SIDMAN (1961)
marcador e produz um neuroblasto pós-mitótico, esse Estudo autorradiográfico da migração celular durante
Em animais com sistemas nervosos neurônio retém altos níveis do DNA marcado a histogênese do córtex cerebral no camundongo.
Natureza 192: 766-768.
extraordinariamente simples, como o verme indefinidamente.
Caenorhabditis elegans, é possível monitorar CAVINESS, VS JR. E RL SIDMAN (1973)
Tempo de origem das classes de células correspondentes
diretamente em um microscópio cada célula-tronco
no córtex cerebral de camundongos normais e mutantes
embrionária enquanto ela sofre sua série Uma vez que o animal amadureceu, cortes
carretel : Uma análise autorradiográfica.
característica de divisões celulares e, assim, histológicos preparados a partir do cérebro mostram J. Comp. Neurol. 148: 141-151.
determinar quando um neurônio específico nasce. os neurônios marcados. As células mais fortemente
GRATZNER, HG (1982) Anticorpo monoclonal para 5-
No cérebro de vertebrados muito mais complexo, no marcadas são aquelas que incorporaram a etiqueta bromo e 5-iododesoxiuridina. Um novo reagente para a
entanto, essa abordagem não é viável. Em vez disso, pouco antes de sua divisão final; diz-se, portanto, detecção de replicação de DNA.
Ciência 218: 474-475.
os neurobiólogos confiam nas características do que “nasceram” no momento da injeção.
MILLER, MW E RS NOWAKOWSKI (1988)
próprio ciclo celular para rotular as células de acordo
Uso de imunohistoquímica de bromodesoxiuridina
com sua data de nascimento. Quando as células estão Um dos primeiros insights obtidos com essa
para examinar a proliferação, migração e tempo de
replicando ativamente o DNA, elas absorvem abordagem foi que as camadas do córtex cerebral se origem das células no sistema nervoso central. Res.
nucleotídeos – os blocos de construção do DNA. desenvolvem de maneira “de dentro para fora” (veja Cérebro. 457: 44-52.
a Figura 21.7). Em certos
Data de nascimento
Linhagem “mapeamento” molecular
Injeção de
Fase S Fase M
traçador estável
[ 3H] Timidina ou
Etiqueta com um
BrDU
sonda específica
para neurônios
Divisões adicionais diluem

o rótulo
Etiqueta com um
sonda específica
para glia
estágio S estágio S estágio S estágio S

Estágio G1 Estágio G1 Estágio G1 Estágio G1
Mitose Mitose Mitose Mitose

Estágio G2 Estágio G2 Estágio G2 Estágio G2
Parada G1 /
neuroblasto pós-
Neuroblastos pós- mitótico
mitóticos
Superfície do frasco Superfície do frasco Superfície do frasco Superfície do frasco
Lúmen do tubo Lúmen do tubo Lúmen do tubo Lúmen do tubo
neural (ventrículo) neural (ventrículo) neural (ventrículo) neural (ventrículo)
1 Em G1 , o núcleo está próximo à superfície 2 Durante o estágio S, o núcleo e o citoplasma 3 Durante G2, a célula cresce e o núcleo 4 Na fase M (mitose), as células perdem suas
ventricular circundante migram em direção à superfície pial e migra em direção ao lúmen novamente conexões com a superfície pial, dividem-se e
o DNA se replica estendem novos processos em direção à
superfície pial
Figura 21.7 As células precursoras em divisão

no neuroepitélio dos vertebrados (estágios da
placa neural e do tubo neural) estão ligadas os neurônios estão dispostos em estruturas em camadas (hipocampo, cerebelo, colículo
tanto à superfície pial (externa) do tubo neural superior) existe uma relação sistemática entre as camadas e o tempo de origem da célula.
quanto à sua superfície ventricular (lumenal). Assim, cada camada consiste em uma coorte de células geradas durante um período
O núcleo da célula se transloca entre esses específico de desenvolvimento. A implicação desse fenômeno é que períodos comuns de
dois limites dentro de um estreito cilindro de
neurogênese são importantes para o desenvolvimento dos tipos de células e conexões que
citoplasma. Quando as células estão mais
caracterizam cada camada.
próximas da superfície externa do tubo neural,
elas entram em uma fase de síntese de DNA
(o estágio S); depois que o núcleo se move A Geração da Diversidade Neuronal As células
de volta para a superfície ventricular ( estágio
G2 ), as células precursoras perdem sua precursoras neuronais na zona ventricular do cérebro embrionário parecem e agem mais ou
conexão com a superfície externa e entram menos da mesma forma. No entanto, esses precursores, em última análise, dão origem a
em mitose (estágio M). Quando a mitose está células pós-mitóticas que são enormemente diversas em forma e função. A medula espinhal,
completa, as duas células filhas estendem os o cerebelo, o córtex cerebral e os núcleos subcorticais (incluindo os gânglios da base e o
processos de volta para a superfície externa tálamo) contêm vários tipos de células neuronais distintos pela morfologia, conteúdo de
do tubo neural e as novas células precursoras
neurotransmissores, moléculas da superfície celular e os tipos de sinapses que fazem e
entram em uma fase de repouso (G1) do ciclo recebem. Em um nível ainda mais básico, as células-tronco da zona ventricular produzem
celular. Em algum momento, uma célula
neurônios e células da glia — células com propriedades e funções marcadamente diferentes.
precursora gera ou outra célula-tronco que
Como e quando esses diferentes tipos de células são determinados?
continuará se dividindo e uma célula-filha - um
neurônio por último - que não se dividirá mais,
A maior parte das evidências favorece a visão de que a diferenciação neuronal é baseada
ou duas células-filhas pós-mitóticas.
principalmente em interações célula-célula locais seguidas por histórias distintas de regulação
transcricional por meio de um “código” de fatores de transcrição expressos em cada célula
(Figura 21.9). Historicamente, a maioria das abordagens experimentais para esta questão
baseou-se em estratégias de transplante, como mover pedaços de um par
Cortical
camadas EU
II
III
IVa
IVb
IVc
V
VI
Branco
matéria
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Nascimento
Neurogênese cortical
Dias de gestação
Figura 21.8 Geração de neurônios

determinada região do cérebro para um local diferente no cérebro de um animal hospedeiro para
corticais durante a gestação de um rhesus
determinar se as células transplantadas adquirem o fenótipo do hospedeiro ou macaco (um período de cerca de 165 dias). o
manter seu destino original durante o desenvolvimento subsequente. Em geral, quando divisões celulares finais dos precursores neuronais,
células precursoras muito jovens são transplantadas, elas tendem a adquirir o hospedeiro determinadas pela incorporação máxima de
fenótipo. Células transplantadas em idades cada vez mais avançadas, no entanto, geralmente timidina radioativa
manter o fenótipo original. administrado à mãe grávida
O uso de abordagens genéticas, particularmente em métodos simples, os chamados “modelos” (ver Caixa E), ocorrem principalmente durante o
organismos como moscas da fruta e o verme Caenorhabditis elegans , primeira metade da gravidez e estão completos
esclareceu o papel essencial das interações célula-célula locais, e indicou algumas por volta do dia embrionário 105. Cada
linha horizontal curta representa a posição de um
das moléculas que medeiam esses processos na determinação do destino neural.
neurônio fortemente rotulado por
No olho da mosca da fruta, a posição e identidade de uma variedade de fotorreceptores
injeção materna de radiomarcado
células com funções visuais distintas dependem de sinalização mediada por células
timidina no momento indicado pelo
ligantes de superfície em uma classe de células e quinases receptoras específicas em células adjacentes. linha vertical correspondente. Os algarismos à
células (Figura 21.10). Em C. elegans, a determinação de neurônios da linha média esquerda designam as camadas corticais. As
reflete sua linhagem, o bom funcionamento dos genes envolvidos na primeiras células geradas são
sinalização e se subconjuntos de precursores sobrevivem ou morrem durante a morte celular programada encontrado em uma camada transitória chamada de
ou apoptose. subplaca (algumas dessas células sobrevivem no
Interações locais semelhantes foram invocadas para explicar a diferenciação de um substância branca) e na camada I (as células de
número de classes neuronais e gliais no cérebro de vertebrados em desenvolvimento. Talvez não Cajal Retzius). (Depois de Rakic, 1974.)
surpreendentemente, muitas das moléculas de sinalização que são essenciais para

passos iniciais da indução neural e regionalização - ácido retinóico, os FGFs,
BMPs, shh e Wnts – todos influenciam a gênese de classes específicas de neurônios
e glia através de interações célula-célula locais (veja a Figura 21.9). Algumas das moléculas sinalizadoras
adicionais que contribuem para esses processos nos vertebrados
cérebro incluem a família notch de ligantes da superfície celular e seus receptores, o
família delta que tendem a manter os precursores em um estado menos diferenciado.
Entre os alvos desses sinais, um subconjunto de genes de fatores de transcrição
conhecidos como os genes bHLH (nomeados para um aminoácido hélice-alça-hélice básico compartilhado
motivo ácido que define o domínio de ligação ao DNA) emergiu como central para
diferenciação subsequente de destinos neurais ou gliais distintos.
Esses detalhes moleculares fornecem um esboço de como as classes gerais de células são
estabelecido; no entanto, atualmente não há uma explicação clara e completa
para como qualquer classe neuronal específica alcança sua identidade. Essa lacuna no conhecimento
apresenta um problema no uso de células-tronco neurais para gerar substituições
para classes de células específicas perdidas em doenças neurodegenerativas ou após
lesão (ver Caixa A).
1 Indução neural 2 Centros organizadores 3 Padrões neurais
Neuroectoderme Tubo neural

Ectoderme
BMPs
BMPs
Noggin/
TGF-ÿs ouriço
acordeina
sônico
Epiderme
Placa de teto Placa de piso
7 Ependima 6 Astrogliogênese 5 Oligodendrogênese 4 Neurogênese
Proneural Entalhe/ Proneural Olig1/2 bHLH

Entalhe
bHLHs Nrg bHLHs Nkx2.1 genes
Astrócitos Oligodendrócitos neuronal

precursores precursores precursores
Astrócitos Oligodendrócitos Neurônios
Figura 21.9 Mecanismos moleculares e celulares

essenciais que orientam a diferenciação neuronal e glial em
Migração Neuronal
o ectoderma neural. (1-3) As etapas pelas quais o ectoderma
adquire sua identidade como ectoderma neural. A geração de O posicionamento celular que restringe a sinalização local
precursores neurais, ou células-tronco, depende primeiro depende da migração de neuroblastos pós-mitóticos no feto.
o equilíbrio de BMP e seus antagonistas endógenos como cérebro. A migração é uma característica onipresente do desenvolvimento que
noggin e chordin no embrião em desenvolvimento. Próximo, coloca as células em relacionamentos espaciais apropriados. No sistema
fontes locais de sinais indutivos, incluindo membros da família TFG-ÿ e nervoso, a migração durante o desenvolvimento traz diferentes
ouriço sônico, estabelecem gradientes
classes de neurônios juntos para que possam interagir apropriadamente. A
que influenciam identidades precursoras neurais subsequentes,
localização final de uma célula nervosa pós-mitótica é presumivelmente
bem como identificar “organizadores” locais (como o
especialmente crítica, uma vez que a função neural depende de
floorplate e roofplate) que definem a identidade celular
conexões precisas feitas por neurônios e seus alvos. Dentro
dos centros de sinalização indutiva. (4-7) Passos pensados
para definir neurônios, oligodendróglia e astrócitos de
resumindo, os elementos pré-sinápticos e pós-sinápticos em desenvolvimento
precursores neuronais multipotentes. Sinalização balanceada deve estar no lugar certo na hora certa.
atividade de notch e controle transcricional do Após sua mitose final na zona ventricular, a maioria dos neuroblastos migra
genes proneurais bHLH (nomeados com base em sua capacidade de distâncias substanciais. Para os neurônios do sistema nervoso central, essa
enviesar as células progenitoras neurais para uma diferenciação migração permanece dentro dos limites
destino neural) influenciam a neurogênese. Da mesma forma, a do tubo neural. No entanto, neurônios do sistema nervoso periférico, que vêm
regulação transcricional antagônica via bHLH da crista neural, surgem de
genes ou três fatores de transcrição adicionais, Olig1,
células que muitas vezes viajaram uma distância considerável
Olig2 e Nkx2.2 influenciam a geração de oligo dendroglia.
através de vários ambientes embrionários (veja a Figura 21.2).
Antagonismo contínuo entre bHLH
Mesmo dentro do sistema nervoso central, as distâncias significativas
genes, sinalização de entalhe e a molécula de sinal
percorridas são óbvias em grandes animais como os primatas. Para
neureglin (Nrg) é pensado para influenciar a geração
de astrócitos maduros. Finalmente, no cérebro adulto, as células
Para formar o córtex cerebral, por exemplo, os neurônios devem às vezes viajar
vários milímetros da zona ventricular para
adjacente aos ventrículos (que aparentemente têm
evitou tornar-se diferenciado) permanecem como ependimários a superfície do pilão.
células. Estes podem incluir uma subpopulação de neurônios Muito se sabe agora sobre a mecânica de como
células estaminais (ver Caixa A). (Depois de Kintner, 2002.) os neurônios se movem de seu local de nascimento para seu destino final
(UMA) (B) (C)
Córnea Cristalino
lente cone sete
7
6 1
chefe
5 2
8
4 3
Figura 21.10 Desenvolvimento do olho

composto da mosca da fruta Drosophila fornece
um exemplo de como as interações célula-célula
podem determinar o destino da célula. (UMA)
Micrografia eletrônica de varredura do olho
Nervo Omatídio em Drosophila. (B) Diagrama da estrutura
Célula
receptora para o cérebro do olho da mosca. O olho consiste em uma
conjunto de omatídios idênticos, cada um
compreendendo um conjunto de oito fotorreceptores.
(C) Arranjo de fotorreceptores
ção. Dependendo da área do sistema nervoso em desenvolvimento na qual eles dentro de cada omatídio e o
originam, os neurônios migratórios seguem uma de duas estratégias. Células da crista neural sinalização célula-célula que determina sua
são amplamente guiados ao longo de vias migratórias distintas por moléculas de adesão destino. Um ligante ligado à membrana em R8
especializadas na matriz extracelular ou por moléculas nas superfícies de (o produto do gene boss ) liga-se a um
células na periferia embrionária (ver Figura 21.2). Em diferentes estágios de desenvolvimento, receptor (codificado pelo gene sevenless , sev)
na célula R7. Essas interações acabam
moléculas semelhantes são provavelmente usadas para guiar o crescimento axonal
levando a mudanças nos genes
(ver Capítulo 22). Em contraste, neurônios em muitas regiões, incluindo o cérebro
expressão que determina o destino de um
córtex, cerebelo, hipocampo e medula espinhal, são guiados até seu final. célula R7. As setas entre R8 e o
destinos rastejando ao longo de um tipo específico de célula glial, chamada radial
células receptoras restantes indicam as
glia, que atuam como guias celulares (Figura 21.11). interações necessárias para determinar a
Observações histológicas de cérebros embrionários feitas por Wilhelm His e destinos de R1-R6. (Uma cortesia de T.
Ramon y Cajál durante o século XIX e início do século XX sugeriu que os neuroblastos rastejavam Venka tesh; B,C após Rubin, 1989.)
ao longo de guias gliais até suas localizações finais.
(Figura 21.11A). Estas observações foram apoiadas por análises de elétrons
imagens microscópicas de tecido fixo nas décadas de 1960 e 1970 (Figura 21.11B,C),
que se encaixam bem com a relação ordenada entre datas de nascimento e
posição de tipos celulares distintos no cerebelo e no córtex cerebral (veja a Figura 21.7 e o
Quadro E). Posteriormente, inovações em técnicas de cultura de células e
microscopia de luz possibilitou observar o processo de migração
diretamente. Quando células gliais radiais e neurônios imaturos são isolados do
desenvolvimento do cerebelo ou córtex cerebral e misturados in vitro, o
neurônios se ligam às células gliais, assumem a forma característica de migração
células vistas in vivo, e começam a se mover ao longo dos processos gliais. Com efeito, o
os constituintes da membrana das células gliais, quando revestidos com fibras de vidro finas,
suportam esse tipo de migração normal. Várias moléculas de adesão à superfície celular,
moléculas de adesão da matriz extracelular e transdução de sinal associada
moléculas aparentemente mediam esse processo. Muitas dessas moléculas também são
essencial para as etapas subsequentes no desenvolvimento neural, como o crescimento do axônio
e orientação (ver Capítulo 22). Embora em muitas regiões do cérebro – particularmente aquelas
que dão origem a grupos de células nucleares – os neurônios migrem sem o benefício dos guias
gliais (Quadro F), a migração ao longo das fibras gliais radiais é
sempre visto em regiões onde as células são organizadas em camadas, como a
córtex cerebral, hipocampo e cerebelo. Ambos neuropatológicos
(UMA) (B) (C)

Superfície do frasco
Superfície do frasco
Processo
Processo Placa de liderança
glial radial cortical
ÿv Integrina,
laminina,
glial radial Célula em fibronectina,
Migrando
migração radial NGCAM (L1)
neurônio
Intermediário
Ventrículo Célula de migração zona
não radial
CDK5/P35,
neuregulina,
NMDA-R1,
integrina ÿ3 ÿ1
Ventricular
zona
Processo glial
Corpo celular glial radial radial
Figura 21.11 Migração radial no córtex em

desenvolvimento. (A) Corte através do
prosencéfalo em desenvolvimento mostrando
Processo de
processos gliais radiais do ventricular para as
rastreamento
superfícies. A fotomicrografia mostra neurônios
em migração marcados com um anticorpo
para neuregulina, específico para neurônios
corticais em migração. (B) Ampliação da área
encaixotada em (A). Os neurônios migratórios
se opõem intimamente às células gliais
observações e estudos moleculares e genéticos mais recentes indicam que algumas
radiais, que os guiam até sua posição final no
córtex. Algumas células seguem uma rota formas de retardo mental, epilepsia e outros problemas neurológicos surgem da
migratória não radial, que pode levar a uma
migração anormal de neurônios corticais cerebrais (ver Quadro B no Capítulo 18).
ampla dispersão de neurônios derivados do
mesmo precursor (ver Quadro F). Relativamente pouco se sabe sobre as mensagens específicas que os neurônios
(C) Um único neuroblasto migra através recebem à medida que migram no sistema nervoso central. É evidente, no entanto,
de um processo glial radial (com base na que mover-se através de um ambiente celular em mudança tem consequências
reconstrução em série de seções EM, bem importantes para a diferenciação dos neurônios. Tais efeitos são mais amplamente
como ensaios in vitro de migração, documentados na migração das células da crista neural, onde as vias migratórias das
conforme mostrado na micrografia anexa). células precursoras estão relacionadas tanto com a posição final no corpo quanto com
A adesão celular e outras moléculas ou a identidade neuronal. Os sinais distintos ao longo dessas vias podem ser moléculas
receptores sinalizadores encontrados na
secretadas (incluindo alguns dos hormônios peptídicos usados anteriormente para
superfície do neurônio (verde) ou do
indução neural), ligantes e receptores da superfície celular (moléculas de adesão e
processo glial radial (tan) são indicados
nas respectivas caixas. (Depois de Rakic,
outros sinais) ou moléculas da matriz extracelular (ver Capítulo 22). Esses sinais são
1974; micrografias cortesia de ES Anton e disponibilizados a partir de somitos, estruturas epiteliais viscerais como a aorta dorsal
P. Rakic.) em desenvolvimento, células mesenquimais derivadas do mesoderma e as próprias
células da crista neural.
De particular importância é o fato de que fatores de crescimento de hormônios

peptídicos específicos fazem com que as células da crista neural se diferenciem em
fenótipos distintos (Fig. 21.12). Esses efeitos dependem da localização da célula
precursora neuronal ao longo de uma via migratória, estando disponíveis diferentes
sinais em diferentes pontos. Essas pistas dependentes da posição provavelmente
não estão restritas ao sistema nervoso periférico; no cerebelo, por exemplo,
diferentes padrões de genes são expressos em neurônios granulares migratórios
em diferentes locais, implicando a existência de diferentes sinais (ainda
desconhecidos) ao longo da via migratória.
Assim, a migração neuronal envolve muito mais do que a mecânica de mover
células de um lugar para outro. Como no caso de eventos indutivos durante a
formação inicial do sistema nervoso, movimentos estereotipados colocam diferentes
classes de células em contato umas com as outras, fornecendo assim um meio de
restringir a sinalização célula-célula a tempos e lugares específicos.
Progenitor da
crista neural
Fator indutor de leucócitos (LIF) Glicocorticóides
progenitor
Sensorial Progenitor de
neurônio simpático
células cromafins
Ciliar Fábrica
neurotrófica de melanócitos
Glicocorticóides
Célula cromafin
Adrenérgico colinérgico
neurônio neurônio
Figura 21.12 Sinalização celular durante a migração das células da crista neural. O
estabelecimento de cada tipo de precursor depende de sinais fornecidos por um dos vários
hormônios peptídicos específicos. A disponibilidade de cada sinal depende da via migratória.
Caixa F
Misturando tudo: migração neuronal de longa distância
Por muitos anos, os neurobiólogos do guias gliais). Essas observações foram No cérebro humano, por exemplo, alguns
desenvolvimento assumiram que essa posição era foco de um animado debate que, no entanto, não Os interneurônios GABAérgicos são gerados
o destino do cérebro em desenvolvimento. Por conseguiu explicar o significado de localmente no rudimento cortical, além daqueles
exemplo, se um neurônio foi encontrado no os aparentes “fugitivos” da radial que migram do prosencéfalo ventral. Estes gerados
tálamo, cerebelo ou córtex cerebral quadro de migração nos países em desenvolvimento localmente
no cérebro adulto, provavelmente veio córtex. Além disso, a análise da linhagem sugeriu interneurônios aparentemente usam o mesmo
de uma célula progenitora neural no que os neurônios de projeção cortical, rota migratória glial radial como seus vizinhos
região embrionária do cérebro que deu origem a interneurônios, astrócitos e oligoden droglia glutamatérgicos.
tálamo, cerebelo ou córtex cerebral. A identificação provavelmente não foram derivados de O desenvolvimento e a funcionalidade
dos rombômeros as mesmas piscinas precursoras. Houve pouco significado desta mistura de descendentes
e evidências subsequentes de que esses consenso sobre esses díspares de progenitores em vários embrionários
domínios são compartimentos entre observações até meados da década de 1990, quando regiões do cérebro permanece desconhecida.
que ocorre pouca mistura de células reforçou vários grupos perceberam que havia uma Talvez o intervalo e o número de células-células
essa noção. Apesar disso, alguns migração maciça de células do prosencéfalo ventral interações necessárias para gerar tipos de células
observações sugeriram que toda neurogênese - a região da eminência ganglionar que dá origem funcionalmente distintos é tão grande
pode não ser local e, eventualmente, levou a ao que a população apropriada só pode
uma nova ideia de como as classes neuronais em um caudado, putâmen e globo pálido— ser determinado expondo subconjuntos de
variedade de regiões do cérebro são integradas para o córtex cerebral (Figura A). Além disso, células para uma variedade de ambientes, e
em estruturas e circuitos maduros. essas células derivadas ventralmente foram em seguida, fazer com que essas células atuem
A indicação inicial dessa tendência não apenas qualquer tipo de célula; eles constituíam como mensageiros para fornecer sinais moleculares
para subconjuntos de neurônios para vagar veio em classes distintas de interneurônios GABAérgicos adicionais em um novo local. Independentemente do
final da década de 1960 com um relatório de que os neurônios no córtex e bulbo olfatório, como objetivo desta árdua jornada, sua consequência é o
no pulvinar, um núcleo talâmico bem como oligodendroglia em todo o estabelecimento ordenado de
supostamente derivados do dien cephalon, prosencéfalo inteiro. Grânulos e interneurônios diversidade celular em vários cérebros
foram realmente gerados no perigloulares recém-gerados no regiões.
telencéfalo. Essa observação recebeu bulbo olfativo maduro são derivados de um
pouca atenção até meados da década de 1980, quando um remanescente da eminência ganglionar Referências
série de experimentos usando pintinho-codorna chamada de zona subventricular anterior,
ANDERSON, SA, DD EISENSTAT, L. SHI E J.
quimeras sugeriram que uma grande parte que persiste na superfície do L. RUBENSTEIN (1997) Migração interneurônio
de células granulares no cerebelo (pequenas ventrículos laterais maduros. do prosencéfalo basal ao neocórtex: dependência
neurônios do circuito local) foram realmente Um mosaico de reguladores transcricionais dos genes Dlx . Ciência 278: 474-476.
gerados fora do rombencéfalo (o cuja expressão e atividade é HE, W., C. INGRAHAM, L. RISING, S. GODERIE
região embrionária associada ao restrito a vários domínios no prosencéfalo ventral E S. TEMPLE (2001) Células-tronco multipotentes
do prosencéfalo basal do camundongo contribuem
geração do cerebelo). O máximo de orquestra essa migração de longa distância de
Neurônios GABAérgicos e oligodendrócitos para
essas células extrínsecas foram pensadas para tipos celulares distintos do córtex cerebral durante a embriogênese. J.
migram do mesencéfalo (associado com a geração (Figura B). Quando subconjuntos desses fatores Neurociência. 21: 8854-8862.
do de transcrição sofrem mutação, a migração MARTINEZ, S. E RM ALVARADO-MALLART

e colículo inferior no cérebro adulto) de células do prosencéfalo ventral para o (1989) O cerebelo rostral origina-se do
na camada externa de células granulares do córtex é drasticamente diminuído (Figura porção caudal da chamada vesícula “mesen
cefálica”: Um estudo usando pintinho/codorna
cerebelo. Juntos, esses achados C), e os números de GABAérgicos
quimeras. EUR. J. Neurosci. 6: 549-560.
implicava que as estruturas do cérebro adulto podem interneurônios é igualmente reduzida. o PARNAVELAS, JG, JA BARFIELD, E. FRANKE
ser derivado de uma ampla gama de subdivisões mecanismos para especificar a identidade celular, E MB LUSKIN (1991) Progenitor separado
cerebrais embrionárias. migração e destino permanecem células dão origem a neurônios piramidais e não
Na mesma época, vários investimentos desconhecido; no entanto, esta região piramidais no telencéfalo de rato. Cérebro
Córtex 1: 463-468.
os tigres notaram um pequeno mas consistente diversidade é aparentemente uma característica
RAKIC, P. E RL SIDMAN (1969) Origem
proporção de células no córtex cerebral consistente da neurogênese em mamíferos.
cefálica telen de neurônios pulvinares no
cuja rota migratória foi aparentemente cérebros. No entanto, nem todos os neurônios
cérebro humano fetal. Z. Anat. Entwicklungs
tangencial em vez de radial (via radial participam dessa migração de longa distância. gesch. 129: 53-82.
WICHTERLE, H., DH TURNBULL, S. NERY, G. (UMA) (B)

FISHELL E A. ALVAREZ-BUYLLA (2001) Em Gli3 +
O mapeamento do destino do útero revela Ngn1/2
Cx
caminhos e destinos dos neurônios nascidos no
prosencéfalo basal de mamíferos. Desenvolvimento
128: 3759-3771.
Mash1 +
Dix1/2
LGE
LGE
MGE
OB
(A) Migração de células do cérebro anterior ventral Nkx2.1+

(C)
para o neocórtex durante o final da gestação Mash1 + Dix1/2
no rato. Um rastreador foi colocado na
eminência ganglionar lateral e rotulada
células podem ser vistas fluindo em direção ao
córtex, bem como em residência no desenvolvimento
placa cortical. (B) Esquema de reguladores
transcricionais associados ao primário
divisões da eminência ganglionar (lateral LGE
e medial), e as rotas migratórias básicas
tomadas pelas células em cada divisão (setas). (C)
Migração diminuída de células do prosencéfalo
ventral em camundongos com mutações nulas de
ambos Dlx1 e Dlx2 (expressos ao longo
as eminências ganglionares lateral e medial).
Resumo
O desenvolvimento inicial do sistema nervoso depende de uma intrincada interação de
movimentos celulares e sinais indutivos. Além de um início
estabelecimento da identidade regional e posição celular como resultado da morfogênese, a
migração substancial de precursores neuronais é necessária para a
diferenciação subsequente de classes distintas de neurônios, bem como para a
eventual formação de padrões especializados de conexões sinápticas (ver
Capítulo 22). O destino de células precursoras individuais não é determinado simplesmente
por sua história mitótica; em vez disso, as informações necessárias para a diferenciação
surge em grande parte das interações entre as células em desenvolvimento e a atividade
subsequente de reguladores transcricionais distintos. Todos esses eventos são
dependentes das mesmas categorias de fenômenos moleculares e celulares:
sinalização célula-célula, alterações na motilidade e adesão, regulação transcricional e,
finalmente, alterações específicas da célula na expressão gênica. As moléculas
que participam da sinalização durante o desenvolvimento inicial do cérebro são os mesmos que
os sinais usados pelas células maduras: hormônios, fatores de transcrição, outros segundos
mensageiros (ver Capítulo 7), bem como moléculas de adesão celular. Como
poderia ser esperado, a identificação e caracterização dessas moléculas
no cérebro em desenvolvimento começou a explicar uma variedade de defeitos neurológicos
congênitos. Sinalização e regulação da expressão gênica durante o início
desenvolvimento neural são especialmente vulneráveis aos efeitos de mutações genéticas e
às ações de muitas drogas e toxinas que podem comprometer
a elaboração de um sistema nervoso normal.
Leitura Adicional Papéis Originais Importantes MCMAHON, AP E A. BRADLEY (1990) O

O proto-oncogene wnt-1 (int-1) é necessário para a
ANCHAN, RM, DP DRAKE, CF HAINES, E.
Avaliações desenvolvimento de uma grande região do rato
A. GERWE E A.-S. LAMANTIA (1997) A interrupção da
cérebro. Célula 62: 1073-1085.
ANDERSON, DJ (1993) Controle molecular de expressão gênica mediada por retinóides locais
destino celular na crista neural: A linhagem simpato- acompanha o desenvolvimento anormal em NODEN, DM (1975) Análise da migração
adrenal. Anu. Rev. Neurosci. 16: 129– a via olfativa dos mamíferos. J. Comp. comportamento das células da crista neural cefálica das aves.
158. Neurol. 379: 171-184. Dev. Biol. 42: 106-130.
CAVINESS, VS JR. E P. RAKIC (1978) Mecanismos ANGEVINE, JB E RL SIDMAN (1961) Auto estudo PATTERSON, PH E LLY CHUN (1977) O
de desenvolvimento cortical: Uma visão de radiográfico da migração celular durante indução da síntese de acetilcolina em culturas primárias
mutações em camundongos. Anu. Rev. Neurosci. 1: de células simpáticas dissociadas de ratos.
histogênese do córtex cerebral em camundongos.
297-326. Natureza 192: 766-768. neurônios. Dev. Biol. 56: 263-280.
FRANCIS, NJ E SC LANDIS (1999) Celular BULFONE, A., L. PUELLES, MH PORTEUS, MA RAKIC, P. (1971) Relação neuron-glia durante a migração
e determinantes moleculares do simpático FROHMAN, GR MARTIN E JL RUBENSTEIN de células granulares no córtex cerebral em
desenvolvimento do neurônio. Anu. Rev. Neurosci. (1993) Expressão espacialmente restrita de Dlx-1, desenvolvimento. Golgi e microscopia eletrônica
22: 541-566. estudo em Macacus rhesus. J. Comp. Neurol. 141:
Dlx-2 (Tes-1), Gbx-2 e Wnt-3 no prosencéfalo de
camundongo do dia embrionário 12.5 define potencial 283-312.
HATTEN, ME (1993) O papel da migração na
desenvolvimento neuronal do sistema nervoso central. segmentar transversal e longitudinal RAKIC, P. (1974) Neurônios em macaco rhesus
atual Opinião Neurobiol. 3: 38–44. limites. J. Neurosci. 13: 3155-3172.
córtex visual: relação sistemática entre
INGHAM, P. (1988) A genética molecular de EKSIOGLU, YZ E 12 OUTROS (1996) Heterotopia tempo de origem e eventual disposição. Ciência 183:
periventricular: uma dominante ligada ao X 425-427.
Formação de padrões embrionários em Drosophila.
Natureza 335: 25–34. locus de epilepsia causando desenvolvimento cortical SAUER, FC (1935) Mitose no tubo neural.
cerebral aberrante. Neurônio 16: 77-87. J. Comp. Neurol. 62: 377-405.
JESSELL, TM E DA MELTON (1992) Fatores difusíveis
na indução embrionária de vertebrados. Célula 68: 257– ERICSON, J., S. MORTON, A. KAWAKAMI, H. ROE LINK SPEMANN, H. E H. MANGOLD (1924) Indução de
270. E TM JESSELL (1996) Dois períodos críticos de primórdios embrionários por implantação
sinalização de ouriço sônico necessários para de organizadores de uma espécie diferente. Traduzido
KESSLER, DS E DA MELTON (1994) Indução embrionária
a especificação da identidade do neurônio motor. para o inglês por V. Hamburger e
de vertebrados: Mesodérmica e Célula 87: 661-673.
padrões neurais. Ciência 266: 596-604. reimpresso em Foundations of Experimental Embryology,
GALILEO, DS, GE GREY, GC OWENS, J. BH Willier e JM Oppenheimer
KEYNES, R. E R. KRUMLAUF (1994) Genes Hox (ed.) (1974). Nova York: Hafner Press.
MAJORS E JR SANES (1990) Neurônios e
e regionalização do sistema nervoso.
Anu. Rev. Neurosci. 17: 109-132. glia surgem de um progenitor comum em STEMPLE, DL E DJ ANDERSON (1992) Isolamento de
frango óptico tectum: Demonstração com uma célula-tronco para neurônios e glia de
KINTNER C. (2002) Neurogênese em embriões dois retrovírus e anticorpos específicos do tipo de célula. a crista neural dos mamíferos. Célula 71: 973-985.
e em células-tronco neurais adultas. J. Neurosci. 22: Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 87: 458–462.
639-643. WALSH, C. E CL CEPKO (1992) Difundido
GREY, GE E JR SANES (1991) Migratório dispersão de clones neuronais através de regiões
LEWIS, EM (1992) O 1991 Albert Lasker caminhos e escolhas fenotípicas de clonagem funcionais do córtex cerebral. Ciência
Prêmios Médicos. Clusters de controle mestre
células relacionadas no tecto óptico aviário. Neurônio 255: 434-440.
genes regulam o desenvolvimento de 6: 211-225.
organismos. JAMA 267: 1524-1531. YAMADA, T., M. PLACZEK, H. TANAKA, J. DODD
HAFEN, E., K. BASLER, JE EDSTROEM E G.
E TM JESSELL (1991) Controle do padrão celular
LINNEY, E. E A.-S. LAMANTIA (1994) Retinóide M. RUBIN (1987) Sevenless, uma célula específica no sistema nervoso em desenvolvimento. Polarizando
sinalização em embriões de camundongos. Av. Dev. gene homeótico de Drosophila, codifica um receptor atividade da placa do assoalho e da notocorda. Célula
Biol. 3: 73-114.
transmembranar putativo com uma tirosina 64: 635-647.
domínio quinase. Ciência 236: 55-63.
RICE, DS E T. CURRAN (1999) Camundongos mutantes
ZIMMERMAN, L. B, JM DE JESUS-ESCOBAR E
com cérebros embaralhados: Entendendo o HEMMATI-BRIVANLOU, A. E DA MELTON RM HARLAND (1996) O noggin de sinal do organizador
vias de sinalização que controlam o posicionamento (1994) Inibição da sinalização do receptor de activina Spemann liga e inativa
celular no SNC. Genes Dev. 13: 2758-2773. promove a neuralização em Xenopus. Célula 77: proteína morfogenética óssea 4. Célula 86: 599–
273-281. 606.
RUBENSTEIN, JLR E P. RAKIC (1999)
Controle genético do desenvolvimento cortical. Córtex KRAMER, H., RL CAGAN E SL ZIPURSKY
cerebral 9: 521-523. (1991) Interação da noiva do ligante ligado à membrana Livros
SANES, JR (1989) Moléculas da matriz extracelular que sem sete e o receptor tirosino-quinase sem sete. Natureza LAWRENCE, PA (1992) The Making of a Fly: The
influenciam o desenvolvimento neural. 352: 207-212. Genética do Desenho Animal. Oxford: Blackwell
Anu. Rev. Neurosci. 12: 491-516. Científico.
LANDIS, SC E DL KEEFE (1983) Evidência
SELLECK, MA , TY SCHERSON E M. BRON para a plasticidade do transmissor in vivo: Alterações no MOORE, KL (1988) O Humano em Desenvolvimento:
NER-FRASER (1993) Origens da célula da crista neural desenvolvimento das propriedades dos neurónios Embriologia Clinicamente Orientada, 4ª Ed. Filadélfia:
diversidade. Dev. Biol. 159: 1–11. simpáticos colinérgicos. Dev. Biol. 98: 349-372. WB Saunders Company.
ZIPURSKY, SL E GM RUBIN (1994) Determinação do LIEM, KF JR., G. TREMML E TM JESSELL

destino das células neuronais: Lições de (1997) Um papel para a placa do telhado e seu residente
o neurônio R7 de Drosophila. Anu. Rev. Neurosci. 17: Proteínas relacionadas ao TGFÿ na padronização neuronal
373-397. na medula espinhal dorsal. Célula 91: 127-138.
Capítulo 22
Construção de
Circuitos Neurais
Visão geral
Duas características centrais dos circuitos neurais devem ser estabelecidas depois que os
neurônios são gerados e migraram para suas posições finais. Primeiro, as células nervosas em
diferentes regiões devem ser ligadas entre si por meio de vias axônicas. Em segundo lugar,
conexões sinápticas ordenadas devem ser feitas entre os parceiros pré e pós-sinápticos
apropriados. Os mecanismos celulares que geram o crescimento axônico e a formação de
sinapses são, portanto, os principais determinantes dos circuitos neurais que eventualmente
controlarão o comportamento. O crescimento direcionado dos axônios e o reconhecimento dos
alvos sinápticos são mediados por uma especialização na ponta de cada axônio em crescimento,
chamada de cone de crescimento. Os cones de crescimento detectam e respondem a moléculas
sinalizadoras que identificam caminhos corretos, proíbem trajetórias incorretas e, por fim, facilitam
parcerias sinápticas funcionais. Estes incluem moléculas de adesão à superfície celular e sinais
difusíveis que atraem ou repelem axônios em crescimento. Além disso, os fatores de crescimento
secretados influenciam o crescimento do axônio e a formação de sinapses, bem como regulam o
número apropriado de conexões entre os axônios e seus alvos. Como em outros casos de
comunicação intercelular, uma variedade de receptores e moléculas de segundos mensageiros
transduzem os sinais fornecidos ao cone de crescimento. Assim, os sinais célula-célula iniciam
eventos intracelulares que fundamentam o crescimento direcionado do axônio, a conversão do
cone de crescimento em uma especialização pré-sináptica e a elaboração de um sítio pós-
sináptico distinto. Os resultados finais dos processos dinâmicos são uma riqueza de vias axônicas
periféricas e centrais bem definidas e circuitos neurais complexos que permitem que os animais
se comportem de maneiras cada vez mais sofisticadas à medida que amadurecem.
O cone de crescimento axonal
Entre as muitas características extraordinárias do desenvolvimento do sistema nervoso, uma das

mais fascinantes é a capacidade dos axônios em crescimento de navegar por milímetros ou
mesmo centímetros, através de terrenos embrionários complexos, para encontrar parceiros
sinápticos apropriados. Em 1910, Ross G. Harrison, que observou pela primeira vez axônios se
estendendo em um girino vivo in vitro, observou que “As fibras em crescimento são claramente
dotadas de energia considerável e têm o poder de atravessar o protoplasma sólido ou semi-sólido
do células do tubo neural. Mas estamos no momento no escuro no que diz respeito às condições
que os guiam a pontos específicos”.
As observações de Harrison indicam as características centrais do crescimento axonal.

Primeiro, a energia e o poder dos axônios em crescimento refletem as propriedades celulares do
cone de crescimento, uma estrutura especializada na ponta do axônio em extensão.
Os cones de crescimento são estruturas altamente móveis que exploram o ambiente extracelular
527
528 Capítulo Vinte e Dois
mento, determinar a direção de crescimento e, em seguida, orientar a extensão do axônio

nessa direção. A característica morfológica primária de um cone de crescimento é uma
expansão em forma de folha do axônio em crescimento em sua ponta chamada
lamelapódio. Quando examinados in vitro, numerosos processos finos chamados
filopódios rapidamente se formam e desaparecem da expansão terminal, como dedos
que se estendem para sentir o ambiente (Figura 22.1). Os mecanismos celulares
subjacentes a esses movimentos complexos de busca tornaram-se um foco de estudos
biológicos celulares de crescimento e orientação de axônios. Esse aspecto da mobilidade
do cone de crescimento reflete o rearranjo rápido e controlado dos elementos do
citoesqueleto – particularmente moléculas relacionadas ao citoesqueleto de actina – que
modulam as mudanças na forma do cone de crescimento e, finalmente, o curso do axônio
através dos tecidos em desenvolvimento. Esses rearranjos são regulados por sinais
transduzidos do ambiente por meio de receptores e canais na superfície extracelular do
cone de crescimento (veja abaixo e a Figura 22.2). O cone de crescimento, portanto, pode
usar mecanismos baseados em actina e outros mecanismos mediados pelo citoesqueleto
para gerar força, causar extensão filopodial e, assim, promover uma maior exploração do
ambiente local.
Santiago Ramón y Cajal, contemporâneo de Harrison, observou ainda que quando os
cones de crescimento se movem ao longo de um caminho estabelecido por outros axônios,
eles tendem a ter uma forma simples (veja a Figura 22.3B). Em contraste, quando um
axônio em crescimento se estende primeiro em uma nova direção ou atinge uma região
onde uma escolha deve ser feita sobre a direção a seguir, a estrutura (e presumivelmente
a motilidade) de seu cone de crescimento sofre mudanças dramáticas. O cone de
crescimento achata e estende numerosos filopódios, assim como em uma placa de cultura,
sugerindo uma busca ativa por pistas apropriadas para direcionar o crescimento
subsequente. Essas mudanças na forma do cone de crescimento nos “pontos de decisão”
foram observadas tanto no sistema nervoso periférico quanto no central. Na periferia, os
cones de crescimento dos neurônios motores sofrem mudanças de forma à medida que
entram nos primórdios dos músculos em membros imaturos, presumivelmente facilitando
a seleção de alvos apropriados na musculatura em desenvolvimento. No sistema nervoso
central, os cones de crescimento na medula espinhal em desenvolvimento, nervos olfativos
e ópticos também mudam de forma quando atingem pontos críticos em suas trajetórias.
Um exemplo do significado funcional da exploração do cone de crescimento é a decisão
tomada por subconjuntos de axônios da retina no quiasma óptico, onde o cruzamento
parcial ou decussação dos axônios da retina é importante para estabelecer os circuitos da
visão binocular. Os cones de crescimento dos axônios da retina desaceleram e adquirem
uma forma complexa à medida que “escolhem” cruzar ou não a linha média. Talvez não
surpreendentemente, esse comportamento do cone de crescimento reflete uma combinação
de pistas moleculares locais no quiasma óptico em desenvolvimento, bem como a
identidade das células ganglionares da retina com base na posição na retina (Quadro A).
Sinais Não Difusíveis para Orientação Axonal O
comportamento complexo dos cones de crescimento durante a extensão axonal sugere a

presença de pistas específicas que fazem com que o cone de crescimento se mova em
uma determinada direção. Além disso, o próprio cone de crescimento deve ter um conjunto
especializado de receptores e mecanismos de transdução para responder a esses sinais.
As próprias pistas – a(s) “condição(ões) que guiam … cones de crescimento” a que
Harrison se refere – permaneceram elusivas por mais de meio século após suas
observações iniciais do crescimento axônico. A identidade de algumas das moléculas
relevantes foi estabelecida nos últimos 30 anos. Esses sinais compreendem um grande
grupo de moléculas associadas à adesão celular e ao reconhecimento célula-célula em
todo o organismo, bem como à motilidade direcionada do axônio ou do cone de crescimento
no sistema nervoso em desenvolvimento. A associação de células específicas
Construção de Circuitos Neurais 529

(UMA)
(B)
(C)
G-actina
Lamelipodia Atraente
deixa
Subunidades de
microtúbulos Vanguarda
Filopodia
F-actina
conjunto
Microtúbulos Repulsivo
e organelas deixa
movimento
F-actina
despolimerização
Figura 22.1 Estrutura básica do cone de crescimento. (A) Um cone de crescimento de um

neurônio do gânglio sensorial cultivado, marcado para actina (vermelho) e tubulina (verde). A
actina predomina nas extensões filopodiais do cone de crescimento. A tubulina é a proteína
citoesquelética predominante no axônio, estendendo-se até o lamelapódio do cone de
crescimento. (B) Classes distintas de actina e tubulina são vistas em regiões discretas. À
esquerda, a actina filamentosa (F-actina; vermelha) é enriquecida nos lamelapódios do cone
de crescimento. Os microtúbulos tirosinados são os constituintes primários da região lamelar
do cone de crescimento (meio esquerdo; verde). Os microtúbulos actilados estão restritos à
região axonal (meio direito; azul). Na extrema direita, uma imagem mesclada mostra a
distribuição restrita de cada elemento distinto do citoesqueleto. (C) Distribuição e dinâmica dos
elementos do citoesqueleto no cone de crescimento. A actina globular (G-actina) pode ser
incorporada à F-actina na borda de ataque do filopódio em resposta a estímulos atrativos. As
pistas repulsivas apoiam a desmontagem e o fluxo retrógrado da actina G em direção ao
lamelapódio. Microtúbulos organizados compõem o núcleo do citoesqueleto do axônio,
enquanto microtúbulos dinâmicos mais amplamente dispersos ou subunidades de microtúbulos
são encontrados em aposição à actina F e G no lamelapódio. (Uma cortesia de X. Zhou e W.
Snider; B cortesia de E. Dent e F. Gertler; C após Kolodkin et al., 2003.)
Caixa A
Escolhendo os Lados: Orientação do Axônio no Quiasma Óptico
O requisito funcional que um subconjunto que se projetam ipsilateralmente e contralateralmente culas - particularmente netrinas, fendas e
de axônios das células ganglionares da retina em já é aparente na retina como seus receptores robóticos - não influenciam
cada olho para cruzar enquanto o restante bem como em trajetórias axônicas na linha média decussação no quiasma como eles fazem em
projeta-se para o lado ipsilateral do cérebro e no trato óptico em desenvolvimento, longos outras regiões do sistema nervoso.
foi previsto com base em princípios ópticos - mais antes que os axônios atinjam seus alvos. Dentro Em vez disso, eles são expressos em células onde
notavelmente por Issac Newton - na retina, essa especificidade é vista como um o quiasma se forma, aparentemente restringindo
e confirmado (muito mais tarde) por “linha de decussação”, ou fronteira, entre sua localização na superfície ventral do
neuroanatomistas e neurofisiologistas células ganglionares da retina com projeção o diencéfalo. O estabelecimento de
(ver Capítulo 11). A travessia parcial, ou ipsilateral e contralateral, detectadas experimentalmente identidade ipsilateral versus contralateral é
decussação, dos axônios da retina é mais pela injeção de um marcador retrógrado evidentemente mais dependente do zinco
impressionante em primatas, incluindo humanos, no trato óptico nascente de crianças muito jovens fator de transcrição digital Zic2, bem como
onde aproximadamente metade dos axônios embriões. Nas retinas de tais embriões moléculas de adesão celular da efrina
cruz e a outra metade não. Todos os outros existe uma fronteira distinta entre o família. Zic2, que se expressa especificamente na
mamíferos cruzaram e descruzaram população de células ganglionares da retina projetando- retina temporal, está associado
projeções retinianas; no entanto, a idade percentual se ipsilateralmente em um olho (encontrado em com a expressão de um Ef distinto
de axônios não cruzados diminui de a retina temporal) e um limite complementar para receptor, EphB1, nos axônios que surgem
20-30% em carnívoros a menos de 5% em células que se projetam contralateralmente no outro das células ganglionares da retina temporal. o
maioria dos roedores. A frequência de olho (veja a figura). UMA ligante efrina B2, que é reconhecido como
axônios não cruzados diminui ainda mais em base molecular para esta especificidade foi um repelente de axônios EphB1, é encontrado em
outros vertebrados; assim em anfíbios, inicialmente sugerido por estudos de albino células gliais da linha média no quiasma óptico. Dentro
peixes e pássaros a maior parte ou toda a retina mamíferos, incluindo camundongos e humanos. apoio da importância funcional de
projeção é cruzada. Tanto para o funcional Em albinos, onde a mutação de um único gene essas moléculas, interrompendo Zic2, EphB1
e razões evolutivas, a parcial interrompe a síntese de melanina em todo ou a função efrina B2 diminui a
decussação das vias retinianas e o animal, inclusive no pigmento grau de projeção ipsilateral em camundongos em
sua extensão variável em diferentes espécies tem epitélio da retina, o ipsilateral desenvolvimento; de acordo com esta constatação,
envolveu a imaginação dos biólogos componente da projeção retiniana de nem Zic2 nem efrina B2 são expressos em
e outros interessados em visão. cada olho é drasticamente reduzido, a linha espécies de vertebrados que não possuem
Para neurobiólogos do desenvolvimento decussação na retina é interrompida, projeções.
esse fenômeno levanta uma óbvia e a distribuição de glia e outros Essas observações fornecem, assim, uma
pergunta: Como as células ganglionares da retina células na vizinhança do quiasma óptico é estrutura molecular para a identificação das células
escolher lados para que alguns se projetem alterado. Estas e outras observações ganglionares da retina e a classificação de suas
contralateralmente e outros ipsilateralmente? este sugeriu que a identidade dos axônios da retina projeções no quiasma óptico. Como esta classificação
questão é central para entender como no que diz respeito à decussação é estabelecido está relacionada com a
a projeção visual periférica é organizada para na retina, e reforçada por a topografia de representações tectais, talâmicas e
construir duas imagens visuais precisas. “escolhas” axonais influenciadas por pistas fornecidas corticais ainda não é conhecida.
mapas de hemicampo que sobrepõem pontos por células dentro do quiasma óptico. A maioria das observações sugere que a retina
do espaço visto conjuntamente pelos dois olhos (ver Análise biológica celular de crescimento topografia não é fielmente preservada
Capítulo 11). Também fala aos mais morfologias de cone mostraram que o qui asm é de entre os axônios dos tratos ópticos. o
questão geral no desenvolvimento neural de fato uma região onde o crescimento identidade e posição dos axônios do nariz
como os axônios distinguem ipsilateral e cones exploram o ambiente molecular e retinas temporais cujas células ganglionares da
alvos contralaterais. de forma particularmente detalhada, retina “vêem” um ponto comum na
É claro que a lateralidade da retina presumivelmente para fazer escolhas pertinentes hemicampo binocular deve, portanto, ser
axônios é determinado pela identidade celular inicial ao crescimento dirigido. Além disso, moléculas restaurado no tálamo, e posteriormente retido
e mecanismos de orientação axônicos A análise mostrou que células neuroepiteliais ou restabelecido no

e não por processos regressivos que especializadas dentro e ao redor do quiasma projeções talâmicas para o córtex. Escolhendo
posteriormente selecionar ou esculpir essas expressam uma série de adesão celular. lados no quiasma é apenas um primeiro passo na
projeções. Assim, a distinção entre moléculas associadas à orientação axônica. estabelecimento de mapas do espaço visual.
nas regiões retinianas nasais e temporais Curiosamente, algumas dessas toupeiras
Referências (A) +/+
GUILLERY, RW (1974) Vias visuais em albinos. RASBAND, K., M. HARDYV E CB OC LIGADO

Sci. Sou. 230: 44-54. CHIEN (2003) Gerando X: Formação do AT
GUILLERY, RW, CA MASON E JS quiasma óptico. Neurônio 39: 885-888.
TAYLOR (1995) Determinantes do desenvolvimento
no quiasma óptico dos mamíferos. J. WILLIAMS, SE E 9 OUTROS (2003)
Neurociência. 15: 4727-4737. Efrina-B2 e EphB1 medeiam a divergência
do axônio da retina no quiasma óptico. Ipsi
HERRERA, E. E 8 OUTROS (2003) Zic2 Contra
Neurônio 39: 919-935.
padroniza a visão binocular especificando a
projeção retiniana não cruzada. Célula 114:
(B) Zic2kd/+
545-557.
(A) Há uma pequena população de células ganglionares da retina que expressam Zic2 (cabeças
de setas) na região ventrotemporal da retina normal (à esquerda, montada plana fazendo vários Contra Ipsi
cortes radiais). À direita, a projeção normal de um olho através do nervo óptico (ON), através do
quiasma óptico (OC) e no trato óptico (OT) foi traçada usando um corante lipofílico colocado em um
olho. Após o quiasma, axônios marcados podem ser vistos tanto no trato óptico contralateral (contra) (C) Zic2kd/kd
quanto no ipsilateral (ipsi).
(B) Quando a função Zic2 é diminuída em um camundongo heterozigoto para uma mutação Zic2
“knock down” (na qual a expressão da proteína Zic2 é diminuída, mas não eliminada, na retina
ventrotemporal), o número de axônios ipsilaterais no trato óptico é igualmente diminuída. (C)
Quando a função Zic2 é ainda mais diminuída em animais homozigotos knock-down para Zic2 , a
projeção ipsilateral não pode mais ser detectada no trato óptico; assim, cada um dos tratos ópticos
consiste em axônios contralaterais. (De Herrera et al., 2003.)
Contra Ipsi
moléculas de adesão com crescimento de axônio é baseada em experimentos in vitro,

onde a adição ou remoção de uma determinada molécula resulta na modificação do
comportamento relevante de axônios em crescimento, ou in vivo onde a mutação
genética, deleção ou manipulação interrompe o crescimento, orientação ou direcionamento
de uma determinada projeção axônica (ver Quadro A).
Apesar de seu número assustador, as moléculas que são conhecidas por influenciar
o crescimento e a orientação do axônio podem ser agrupadas em famílias de ligantes e
seus receptores (Figura 22.2). As moléculas da matriz extracelular e seus receptores de
integrina, as moléculas de adesão celular independentes de Ca2+ (CAMs), as moléculas
de adesão celular dependentes de Ca2+ (caderinas) e as efrinas e receptores eph (ver
abaixo) são as principais classes de axônios não difusíveis moléculas de orientação. As
moléculas de adesão celular da matriz extracelular foram as primeiras a serem associadas
ao crescimento axônico. Os membros mais proeminentes deste grupo são as lamininas,
os colágenos e a fibronectina. Como seu nome de família indica, laminina, colágeno e
fibronectina são todos encontrados em um complexo macromolecular ou matriz fora da
célula (Figura 22.3). Os componentes da matriz podem ser secretados pela própria célula
ou por suas vizinhas; entretanto, em vez de se difundirem para longe da célula após a
secreção, essas moléculas formam polímeros e criam uma substância extracelular local
mais durável. Uma ampla classe de receptores, conhecidos coletivamente como
integrinas, liga-se especificamente a essas moléculas (veja a Figura 22.2). As próprias
integrinas não têm atividade de quinase ou outra capacidade de sinalização direta. Em
vez disso, a ligação de laminina, colágeno ou
(A) Moléculas da matriz extracelular (B) CAM (C) Caderinas
ECM
L1 Caderinas
Ca2+
Tirosina
quinases
Fosfatases
NCAM Quinases/outras
Quinases/outras
moléculas de moléculas de
sinalização sinalização
ÿ
Receptores ÿ–catenina
ÿ-catenina ÿ
de integrina
Transdução de Actina
sinal adicional
(D) Família Netrin/fenda (E) Semaforinas (F) Efrinas
Quinases/outras
moléculas de
sinalização
Netrina Semaforinas
Fenda
Efrinas
Bidirecional
DCC sinalização
UNC5 robô Neuropilina

Plexina Eph (receptor de
tirosina quinase)
Actina Actina
Actina
Rho/
Rho/
Lacunas
Lacunas
Rho/GAPs
Figura 22.2 Várias famílias de ligantes e receptores constituem as principais classes de

moléculas de orientação axônica. Esses pares ligante-receptor podem ser atrativos ou
repulsivos, dependendo da identidade das moléculas e do contexto em que sinalizam o cone
de crescimento. (A) Moléculas da matriz extracelular servem como ligantes para múltiplos
receptores de integrina. (B) As moléculas de adesão celular (CAMs) homofílicas independentes
de Ca2+ são ao mesmo tempo ligantes e receptores. (C) Moléculas de adesão dependentes
de Ca2+, ou caderinas, também são capazes de ligação homofílica. (D) A família netrina/
fenda de sinais secretados atrativos e repulsivos atua através de dois receptores distintos,
DCC (“deleted in colorretal cancer”), que se liga à netrina, e robo, o receptor da fenda. (E) As
semaforinas são principalmente estímulos repulsivos que podem ser ligados à superfície
celular ou secretados. Seus receptores (as plexinas e neuropilina) são encontrados em cones
de crescimento. (F) As efrinas, que podem ser associadas à membrana ou transmembrana,
sinalizam através dos receptores Eph, que são tirosina quinases receptoras.
a fibronectina às integrinas desencadeia uma cascata de eventos – talvez por meio de

interações com quinases citoplasmáticas e outras moléculas de sinalização solúveis –
que geralmente estimulam o crescimento e o alongamento. Essas alterações incluem
flutuações nos níveis de mensageiros intracelulares, como trisfosfato de cálcio e inositol
(IP3), e a ativação de vias adicionais de quinase intracelular
(UMA) (B)
Figura 22.3 Interações do cone de crescimento
com o meio ambiente. (A) Classes potenciais
de pistas e seus efeitos sobre axônios em
crescimento. Sinais atrativos, secretados ou
ligados à superfície da célula, podem guiar um
cone de crescimento para um domínio específico
ou ajudar a manter axônios em crescimento
como feixes distintos ou fascículos.
(B) A morfologia do cone de crescimento varia
em uma única via axônica. Exemplos de
axônios em diferentes pontos em sua trajetória
entre o corno dorsal e a linha média ventral.
Quando os axônios estão crescendo na medula
espinhal dorsal, os cones de crescimento são
simples, com poucos filopódios aparentes.
Quando esses axônios atingem um
(C)
“ponto de escolha” (presumivelmente
rico em sinais quimioatrativos e repulsivos),
Quimioatração como a placa do assoalho na linha média
ventral, os cones de crescimento se tornam
cone de mais complexos, com lamelapódios mais
crescimento pioneiro amplos e múltiplas extensões filopodiais. (C)
Resumo das respostas do cone de crescimento
à variedade de pistas disponíveis no ambiente.
Mediado por contato Suporte trófico
(B cortesia de C. Mason; C após Huber et al.,
Repulsão alvo
2003.)
Atração mediada por

contato
Fasciculado
cones de crescimento
Quimiopulsão
(ver Capítulo 7). O papel das moléculas da matriz extracelular na orientação dos axônios é
particularmente claro na periferia embrionária. Os axônios que se estendem pelos tecidos
periféricos crescem através de células mesenquimais frouxamente dispostas que preenchem
os interstícios do embrião, e os espaços entre essas células mesenquimais são ricos em
moléculas de matriz extracelular. Os axônios também crescem ao longo da interface do
mesênquima e dos tecidos epiteliais, incluindo a epiderme, onde uma folha organizada de
componentes da matriz extracelular chamada lâmina basal fornece um substrato de suporte.
Além disso, nos nervos periféricos, as moléculas da matriz são secretadas pelas células
gliais (células de Schwann) associadas aos axônios em crescimento. Na cultura de tecidos,
assim como no embrião, diferentes moléculas da matriz extracelular têm diferentes capacidades
de estimular o crescimento axônico. Assim, a disponibilidade relativa de diferentes moléculas
da matriz pode influenciar a velocidade ou direção de um axônio em crescimento.
O papel das moléculas da matriz no sistema nervoso central é menos claro. Algumas das
mesmas moléculas estão presentes no espaço extracelular, mas não estão organizadas em
substratos ordenados como a lâmina basal na periferia e, portanto, têm sido mais difíceis de
estudar.
Os CAMs e caderinas distinguem-se pela sua presença em ambos

axônios em crescimento e cones de crescimento, bem como células ou alvos circundantes (consulte
Figura 22.3). Além disso, tanto CAMs quanto caderinas têm funções duplas como ligantes e
receptores, geralmente via ligação homofílica. Alguns dos CAMs,
especialmente o L1 CAM, têm sido associados ao agrupamento, ou fasciculação, de grupos de
axônios à medida que crescem. As caderinas têm sido sugeridas como
determinantes importantes da seleção final do alvo na transição do axônio em crescimento para a
sinapse (veja abaixo). Tanto para CAMs quanto para caderinas, o exclusivo
capacidade de cada classe de funcionar como ligante e receptor (por exemplo, L1 é seu
próprio receptor) pode ser importante para o reconhecimento entre conjuntos específicos de
axônios e alvos. Ambas as classes dependem de uma rota um tanto indireta de
transdução de sinal. As moléculas independentes de Ca2+ interagem com as cinases citoplasmáticas
para iniciar as respostas celulares, enquanto as caderinas envolvem o
Via APC/ÿ-catenina (também ativada por Wnts; ver Capítulo 21).
A importância das interações adesivas no crescimento e orientação do axônio
mediada por essas moléculas é ressaltada pela patogênese de vários
doenças hereditárias do desenvolvimento humano ou neurológicas. Essas síndromes – hidrocefalia
ligada ao cromossomo X, MASA (sigla para retardo mental, afasia, marcha arrastada e polegares
aduzidos), síndrome de Kalman
(que compromete a função reprodutiva e quimiossensorial) e ligada ao X
paraplegia espástica – são todas consequências de mutações em genes que codificam células
moléculas de adesão à superfície. Essas mutações também podem levar à ausência de
o corpo caloso, que une os dois hemisférios cerebrais, e do
trato corticoespinhal, que transporta informações corticais para a medula espinhal. Anomalias
congênitas como essas (que felizmente são raras) são agora entendidas como decorrentes de
erros nos mecanismos de sinalização normalmente responsáveis
para a navegação de axônios através de moléculas de adesão à superfície celular.
Sinais Difusíveis para Orientação de Axônio:

Quimioatração e Repulsão
Outro grande desafio no estabelecimento de padrões apropriados de conectividade
está atraindo axônios para alvos distantes e garantindo que os axônios não se desviem
em regiões impróprias no caminho. Várias moléculas adicionais são responsáveis por este aspecto
do crescimento e orientação do axônio. Com notável visão de futuro, Cajal propôs no início do
século XX que os sinais derivados de alvos influenciavam seletivamente os cones de crescimento
axonal, atraindo-os assim para
destinos apropriados. Além da quimioatração prevista por
Cajal, há muito se supunha que também poderia haver sinais quimiorrepelentes
que desencorajava o crescimento do axônio em direção a uma determinada região. Apesar da clara
importância da quimioatração e repulsão na construção de vias e
circuitos, a identidade dos próprios sinais permaneceu incerta até que o
últimos 15 anos mais ou menos. Um problema eram as quantidades cada vez menores de tais
fatores expressos no embrião em desenvolvimento. Outra foi a de distinguir moléculas trópicas –
que guiam axônios em crescimento em direção a uma fonte –
de moléculas tróficas - que suportam a sobrevivência e o crescimento de neurônios
e seus processos uma vez que um alvo apropriado tenha sido contatado (veja
abaixo de). Esses problemas foram resolvidos pela laboriosa purificação bioquímica
e análise de atividades atrativas ou repulsivas de vertebrados (pintinho)
embriões e análise genética do crescimento de axônios em Drosophila e C. ele gans; esse trabalho
acabou levando à identificação de vários genes que codificam
para fatores quimiotrópicos. Notavelmente, a identidade e a função dos tratores quimioterápicos e
quimiorrepelentes em todos os filos são altamente conservadas.
(UMA) (B) Figura 22.4 Moléculas quimiotrópicas (netrinas)

Dorsal na medula espinhal em desenvolvimento.
Repelido por Slit e (A) Neurônios comissurais enviam axônios
Placa de teto
semaforinas, insensível para a região ventral da medula espinhal,
Comissural a netrina
incluindo uma região específica chamada de
neurônios
assoalho. (B) Atividades opostas de netrina e
Netrina fenda na linha média ventral da medula
Fenda
espinhal. Esse sistema de orientação
Sema3
molecular garante que os axônios que
transmitem dor e temperatura pela via
anterolateral cruzem a linha média em níveis
apropriados da medula espinhal e permaneçam
no lado contralateral até atingirem seus alvos
Placa Atraído por netrina,
insensível a Slit e no tálamo. (C) À esquerda, axônios
de piso
Notocorda semaforinas
comissurais marcados (vermelho) descem
Ventral através da medula espinhal, passam pela
coluna motora (MC) e cruzam a linha média
para a comissura anterior (ventral) da medula
espinhal. À direita, o gene netrina de um
camundongo foi inativado homozigotamente,
Fenda silencia e os axônios comissurais não fasciculam, nem
atração netrina?
cruzam na linha média ventral (pontas de
seta). (A após Serafini et al., 1994; B após
Dickinson, 2002; C de Serafini et al., 1996.)
Placa de piso
(C)
DRG
MN
A classe mais bem caracterizada de moléculas quimioatraentes são as netrinas (do

sânscrito “guiar”; Figura 22.4). Em embriões de galinha, as netrinas foram identificadas como
proteínas com atividade quimioatrativa após purificação bioquímica. Em C. elegans, as
netrinas foram reconhecidas pela primeira vez como o produto de um gene que influenciou o
crescimento e a orientação do axônio (o primeiro desses genes foi chamado de Unc-6 para
"descoordenado", que descreve o fenótipo comportamental dos vermes mutantes; a causa é
axônios mal encaminhados como resultado da ausência de netrina). As próprias netrinas têm
alta homologia com moléculas da matriz extracelular como a laminina (ver Figura 22.2) e, em
alguns casos, podem realmente interagir com a matriz extracelular para influenciar o
crescimento direcionado do axônio. Os sinais de netrina são transduzidos por receptores
específicos, incluindo a molécula DCC (deletada no câncer colorretal ), bem como outros co-
receptores.
Como muitas moléculas de adesão à superfície celular, os receptores de netrina têm repetido
motivos de aminoácidos em seu domínio extracelular, um domínio transmembranar e

um domínio intracelular sem atividade enzimática conhecida. Assim, deve haver rotas
indiretas de transdução de sinal após a ligação da netrina ao seu receptor. As netrinas
são frequentemente encontradas na linha média do sistema nervoso em
desenvolvimento. De fato, sua caracterização inicial foi guiada pela observação de
que parecia haver um sinal quimioatrativo na medula espinhal que influenciava o
crescimento dos axônios espinotalâmicos do corno dorsal em direção à linha média
ventral (ver Figura 22.4). Após sua purificação inicial e clonagem, as netrinas foram
localizadas na placa de assoalho, que define a linha média ventral na medula espinhal
em desenvolvimento. Consistente com sua expressão e atividade in vitro, a mutação
do gene netrin-1 interrompe o desenvolvimento da comissura anterior da medula
espinhal, bem como as vias axônicas que cruzam a linha média no prosencéfalo: o
corpo caloso, a comissura anterior e a comissura hipocampal. O fator secretado
“fenda” e seu receptor “robo” (nomeado para os fenótipos de mutantes de Drosophilia
nos quais esses genes foram identificados pela primeira vez) são importantes para
evitar que um axônio se desvie da linha média depois de cruzar inicialmente em
resposta à netrina. . Acredita-se que a combinação dessas moléculas (e provavelmente
outras) e as relações entre suas vias de sinalização orquestram o cruzamento
unidirecional de axônios na linha média – um processo essencial para a construção
de algum aspecto de todas as principais funções sensoriais, motoras, e vias
associativas no cérebro de mamíferos.
Grande parte da pesquisa sobre orientação de axônios se concentrou em moléculas

que estimulam o crescimento de axônios ou atraem neurônios em crescimento.
Construir o sistema nervoso, no entanto, também implica dizer aos axônios onde não
devem crescer. Duas grandes classes de moléculas quimiorrepelentes foram descritas.
A primeira está associada à mielina do sistema nervoso central. Essas moléculas —
chamadas de NoGos — e seus receptores são evidentemente importantes após lesão
no cérebro adulto, onde inibem o crescimento de axônios em regiões de lesão do
SNC (ver Capítulo 24); no entanto, seu papel no crescimento inicial do axônio e na
orientação é menos claro. Além dos NoGo, alguns componentes proteicos da bainha
de mielina, incluindo a proteína básica de mielina, também podem ser quimiorrepulsivos
para axônios em crescimento. Moléculas pertencentes à segunda classe de
quimiorrepelentes são ativas durante o desenvolvimento neural. Essas moléculas,
chamadas semaforinas (semáfora é a palavra grega para “sinal”; veja a Figura
22.2E), são eventualmente ligadas às superfícies celulares ou à matriz extracelular,
onde podem impedir a extensão dos axônios próximos (Figura 22.5). Seus receptores,
como aqueles para moléculas de adesão da superfície celular, são proteínas
transmembranares (incluindo as plexinas e uma proteína chamada neuropilina) cujos
domínios citoplasmáticos não têm atividade catalítica conhecida, mas podem se
complexar com quinases intercelulares e outras moléculas sinalizadoras.
Grande parte da caracterização inicial da atividade quimiorepelente da semaforina
emergiu de estudos de invertebrados – particularmente Drosophila – onde a mutação
ou manipulação desses genes pode fazer com que os axônios cresçam anormalmente.
Estudos com neurônios de vertebrados cultivados indicaram que as semaforinas
podem causar colapso dos cones de crescimento e cessação da extensão do axônio.
A atividade dessas moléculas em vertebrados em desenvolvimento, no entanto, tem
sido mais difícil de demonstrar in vivo. Por exemplo, o crescimento inadequado ou
direcionamento de axônios não é aparente quando genes únicos de semaforina são
deletados em camundongos; no entanto, a introdução local de semaforinas pode levar
a trajetórias axônicas alteradas devido à evitação da semaforina exógena. As
semaforinas representam a maior família de quimiorrepelentes. Nenhuma dessas
moléculas sozinha, entretanto, explica as escolhas iniciais e as trajetórias resultantes
dos axônios em desenvolvimento. No entanto, é claro que as semaforinas fazem um
(UMA) Figura 22.5 As semaforinas promovem

0 min 15 min após Sema3A 30 min após Sema3A colapso do cone de crescimento e repulsão do
axônio. (A) Série de lapso de tempo mostrando um
cone de crescimento exposto à semaforina. (B)
Na presença de fator de crescimento nervoso
(NGF), culturas de explantes de pintos dorsais
gânglios da raiz estendem halos de neurites
que se originam de diferentes neurônios
subpopulações. (C) Co-cultura de um gânglio com
células não neuronais (+) transfectadas com o
(B) (C)
gene para semaforina III
(colapsina) resulta em
crescimento das neurites das células ganglionares como
(–)
resultado da quimiorepulsão. Células de controle
(+) não transfectado com o gene [(–) em
painel B] não têm efeito sobre o padrão de
conseqüência. (A de Dontchev e
Letourneau, 2002; B, C de Messer smith et
al., 1995.)
(NGF) (NGF)
importante contribuição para a construção ordenada de vias axônicas em ambos

na periferia e no sistema nervoso central.
A Formação de Mapas Topográficos Nos
sistemas somáticos sensoriais, visuais e motores, as conexões neuronais são

dispostos de tal forma que os pontos vizinhos na periferia são representados em
localizações adjacentes semelhantes nas regiões apropriadas do sistema nervoso central
sistema (ver Capítulos 8, 11 e 16). Em outros sistemas (por exemplo, o auditivo e
sistemas olfativos), existem também representações ordenadas de vários estímulos
atributos como frequência ou identidade do receptor. Como os axônios em crescimento
se distribuem com tanta fidelidade nas regiões-alvo do cérebro?
No início da década de 1960, Roger Sperry, que mais tarde fez um trabalho pioneiro no
especialização funcional dos hemisférios cerebrais (ver Capítulo 26), articulou a hipótese
da quimioafinidade, baseada principalmente no trabalho na área visual.
sistema de sapos e peixinhos dourados. Nestes animais, os terminais das células
ganglionares da retina formam um mapa topográfico preciso no tecto óptico (o tecto é
homólogo ao colículo superior de mamífero). Quando Sperry esmagou
o nervo óptico e permitiu que ele se regenerasse (peixes e anfíbios, ao contrário
mamíferos, podem regenerar tratos axonais em seu sistema nervoso central; Vejo
Capítulo 24), ele descobriu que os axônios da retina restabeleceram o mesmo padrão de
conexões no tecto. Mesmo se o olho foi girado 180°, a regeneração
os axônios cresceram de volta aos seus destinos tectais originais (causando alguma
confusão comportamental para o sapo: Figura 22.6B). Assim, Sperry propôs que
cada célula tectal carrega uma “etiqueta de identificação”; ele ainda supôs que o
terminais em crescimento das células ganglionares da retina têm marcadores complementares, como
que procuram um local específico no tecto. Na linguagem moderna,
essas marcas “químicas” são moléculas de adesão ou reconhecimento celular, e as
A “afinidade” que eles geram é uma ligação seletiva de moléculas receptoras em
o cone de crescimento para moléculas correspondentes nas células tectal que sinalizam
suas posições relativas.
(UMA) RETINA TECTUM (B)

UMA Voe
Dorsal BD
C
Anterior Posterior Anterior Posterior Normal
C
Ventral B D
UMA
Girado
(C)
APAPAPAPAPAPAP (D)
EphA4 efrina-A5
efrina-A5
Nasal Temporal Anterior posterior
Migrando o
cone de crescimento
Axônios temporais Axônios nasais
Figura 22.6 Mecanismos de mapeamento topográfico no sistema visual dos vertebrados.

(A) Os axônios retinianos posteriores projetam-se para o tecto anterior e os axônios retinianos
anteriores para o tecto posterior. Quando o nervo óptico de um sapo é interrompido
cirurgicamente, os axônios se regeneram com a especificidade apropriada. (B) Mesmo que o
olho seja girado após o corte do nervo óptico, os axônios se regeneram para sua posição
original no tecto. Essa constância topográfica é evidente pelo comportamento do sapo: quando
uma mosca é apresentada acima, o sapo ataca consistentemente para baixo e vice-versa. (C)
Um ensaio in vitro para moléculas da superfície celular que contribuem para a especificidade
topográfica no tecto óptico. Um conjunto de tiras alternadas (90 µm de largura) de membranas
do tecto óptico anterior (A) e posterior (P) de pintos foi colocado sobre uma lamela de vidro. As
membranas posteriores têm partículas fluorescentes adicionadas para tornar os limites das
listras aparentes (parte superior dos painéis). Explantes de retina de retina nasal ou temporal
foram colocados nas listras. Os axônios temporais preferem crescer nas membranas anteriores
e são repelidos pelas membranas posteriores. Em contraste, os axônios da retina nasal crescem
igualmente bem em ambas as listras. (D) Gradientes complementares de receptores Eph (nas
células aferentes e seus cones de crescimento) e efrinas (nas células-alvo) levam a afinidades
diferenciais e mapeamento topográfico. Neste modelo, um cone de crescimento com uma alta
concentração de receptores Eph teria maior probabilidade de reconhecer uma concentração
mais baixa de ligante, enquanto um cone de crescimento com baixa concentração de receptor
Eph reconheceria uma concentração mais alta de ligante. (A, B após Sperry, 1963; C de Walter
et al., 1987; D após Wilkinson, 2001.)
Experimentos adicionais nos sistemas visuais de anfíbios e aves fizeram com que o
A forma mais estrita da hipótese de quimioafinidade - rotulagem de cada localização tectal por uma
molécula de reconhecimento diferente - insustentável. Ao invés de preciso
afinidade “fechadura e chave”, o comportamento dos axônios em crescimento sugeria que
são gradientes de moléculas da superfície celular aos quais os axônios em crescimento respondem a
estabelecer os eixos básicos do mapa retinotópico. Normalmente, os axônios do
região temporal da retina inervam o pólo anterior do tecto e
evitar o pólo posterior. Experimentos embrionários nos quais temporais e
regiões nasais da retina ou regiões anterior e posterior do tecto
foram invertidos em sua posição sugerindo que havia alguma especificidade.
Essa especificidade, no entanto, não era absoluta - se apenas o tecto posterior fosse
disponíveis para os axônios da retina temporal, os axônios inervam os axônios normalmente
alvo inóspito. Análises in vitro subsequentes mostraram que a especificidade
foi gerado por uma comparação entre diferentes substratos. Axônios retinianos temporais, quando
apresentados com uma escolha de membranas celulares derivadas de
regiões tectais anteriores ou posteriores como substrato, crescem exclusivamente em membranas
anteriores, evitando membranas derivadas da região “errada” de
o tecto (Figura 22.6C). As interações positivas provavelmente se devem a
aumento da adesão dos cones de crescimento ao substrato, enquanto a falha
crescer em regiões inadequadas pode resultar de interações repulsivas
que tendem a colapsar os cones de crescimento (veja acima).
Um provável candidato para o sinal de orientação negativo para axônios temporais em
o tecto posterior foi posteriormente purificado e seu gene clonado. A proteína - inicialmente chamada
de RAGS (repulsive axon guidance signal) e posteriormente renomeada como efrina-A5 - pertence
a uma família de ligantes de efrina e receptores Eph.
(ver Figura 22.2). Trabalhos posteriores associaram vários membros desta
família molecular com mapeamento topográfico no sistema visual, bem como
formação de vias axônicas como a comissura anterior e migração de
subpopulações de células da crista neural (Figura 22.6D). Os ligantes de efrina são células
moléculas do tipo adesão que podem ser proteínas transmembranares ou associadas à membrana.
Os receptores Eph pertencem à única transmembrana
família de receptor de tirosina quinase de domínio e, portanto, pode transduzir diretamente um sinal
de um ligante Eph. Trabalhos subsequentes também sugeriram que o Ephrin
os ligantes podem gerar sinais intercelulares ao se ligarem aos receptores Eph por meio de
interações com quinases citoplasmáticas e moléculas relacionadas. A ruptura dos genes para os
ligantes Eph ou seus receptores resulta em rupturas sutis na organização topográfica da projeção
retinocolicular ou retinotalâmica. Essas observações concordam com a ideia de que a afinidade da
quimio opera por um sistema de gradientes na retina e no tecto que dão
axônios e seus alvos marcadores de posição, em vez de um único bloqueio e chave

espécie de reconhecimento. Os receptores Eph e seus ligantes fornecem um modelo de
como a informação molecular graduada pode ajudar a organizar axonal topográfica
crescimento no sistema visual e outras regiões do cérebro em desenvolvimento.
Formação Seletiva de Sinapse

Depois de atingir o alvo ou região-alvo correto, os axônios devem fazer uma nova
determinação local sobre quais células particulares inervar entre uma variedade de potenciais
parceiros sinápticos locais. As escolhas disponíveis para um axônio
incluem: estabelecer contatos sinápticos; retrair e crescer novamente para outro alvo; ou
não conseguem formar conexões estáveis (uma escolha que pode resultar na morte do
neurônio pai). Devido à complexidade dos circuitos cerebrais, esta questão tem
estudado mais detalhadamente no sistema nervoso periférico, particularmente
na inervação de fibras musculares (Quadro B) e células ganglionares autonômicas por

neurônios motores da medula espinhal. A especificidade sináptica foi explorada pela primeira vez por
Alvos no Alvos no
ouvido olho fisiologista John Langley no final do século XIX. Neurônios simpáticos pré-ganglionares localizados
em diferentes níveis da medula espinhal
inervam células nos gânglios da cadeia simpática de forma estereotipada e seletiva.
maneira (Figura 22.7; veja também o Capítulo 20). No gânglio cervical superior,
por exemplo, as células do nível torácico mais alto (T1) inervam o gânglio
Superior células que se projetam para alvos no olho, enquanto neurônios de um nível um pouco mais baixo
cervical
(T4) inervam células ganglionares que causam constrição do
gânglio
vasos sanguíneos da orelha. Como os axônios de todos esses neurônios correm juntos em
do tronco simpático cervical para chegar ao gânglio, os mecanismos
Cervical
subjacente à inervação diferencial das células ganglionares deve ocorrer em
simpático
porta-malas o nível de formação de sinapses em vez de orientação axônica para o
vizinhança das células alvo (ver acima). Antecipando Sperry em mais de 50 anos
Rostral em um contexto diferente, Langley concluiu que a formação seletiva de sinapses é
baseado em afinidades diferenciais dos elementos pré e pós-sinápticos.
T1
Estudos subsequentes baseados em gravações intracelulares de indivíduos
T2 neurônios no gânglio cervical superior mostraram, no entanto, que a
afinidades seletivas entre neurônios pré e pós-sinápticos não são especialmente
T3 restritivo. Assim, conexões sinápticas com células ganglionares feitas por neurônios gliônicos pré-
Pré-ganglionares
ganglionares de um determinado nível espinhal são preferidas, mas contatos sinápticos de neurônios
T4 axônios provenientes
de diferentes em outros níveis não são excluídos (muito parecido com as regras que
T5 segmentos do governam a orientação do axônio). Além disso, se a inervação do gânglio cervical superior a partir
medula espinhal
de um determinado nível espinhal for interrompida cirurgicamente, os registros feitos algumas
T6 semanas depois indicam que novas conexões foram estabelecidas.
por axônios residuais decorrentes do que normalmente seria inapropriado
Caudal
segmentos. As novas conexões também estabelecem um padrão de preferências segmentares,
como se o sistema tivesse tentado alcançar a melhor correspondência possível.
Figura 22.7 Evidência de que sináptica nas circunstâncias alteradas. Apesar desta relativa seletividade durante a formação de sinapses,
conexões entre neurônios de mamíferos se
uma linha de trabalho bastante diferente mostrou que onde uma sinapse
formam de acordo com afinidades específicas
formas na célula-alvo (pelo menos se a célula for uma fibra muscular) é rigidamente controlada por
entre as diferentes classes de pré e
células pós-sinápticas. No gânglio cervical superior,
um conjunto de moléculas que agora são compreendidas com algum detalhe (ver Quadro
os neurônios pré-ganglionares B). Talvez não surpreendentemente, essas moléculas incluem variantes de vários
localizadas em segmentos particulares da as moléculas de adesão celular que influenciam o comportamento do cone de crescimento (veja abaixo).
medula espinhal (T1, por exemplo) inervam células Existem algumas restrições absolutas às associações sinápticas. Assim, os neurônios não
ganglionares que se projetam para determinadas inervam as células gliais ou do tecido conjuntivo próximas, e muitos casos foram descritos em que
alvos periféricos (o olho, por exemplo). vários tipos de células nervosas e alvo
O estabelecimento dessas relações sinápticas mostram pouca ou nenhuma inclinação para estabelecer conexões uns com os outros. Quando
preferenciais indica que as afinidades neuronais
A sinaptogênese prossegue, no entanto, os neurônios e seus alvos em ambos os
seletivas são um fator importante.
sistemas nervosos central e periférico parecem se associar de acordo com uma
determinante da conectividade neural.
sistema de preferências continuamente variável - muito parecido com a velha canção "se você
não pode estar com quem você ama, ame quem você está.” Tais vieses guiam
o padrão de inervação que surge no desenvolvimento (ou reinervação) sem limitá-lo de forma
absoluta. As células-alvo que residem nos músculos, gânglios autônomos ou em outros lugares
certamente não são equivalentes, mas também não são.
único no que diz respeito à inervação que podem receber. Essa relativa promiscuidade pode causar
problemas após a lesão neural, uma vez que os padrões regenerados
de inervação periférica nem sempre são apropriados (ver Capítulo 24).
Várias observações mostram que muitas das mesmas moléculas de adesão que
participam da orientação axônica contribuem para a identificação e estabilização
de um sítio sináptico em células-alvo, bem como a capacidade de um axônio em crescimento de
reconhecer sites específicos como ideais. As efrinas foram sugeridas para contribuir para este
processo, assim como as caderinas. Em ambos os casos, a diversidade de ligantes e receptores
torna essas famílias de moléculas de adesão atrativas.
datas. Esta especulação tem um paralelo intrigante na Drosophila. Na mosca, o

gene para a molécula de adesão celular DSCAM (o ortólogo da mosca da molécula
de adesão celular da síndrome de down do mamífero , cujo gene está localizado
no cromossomo 21, o cromossomo que é duplicado na síndrome de Down)
tem aproximadamente 38.000 isoformas com base no número de exons no
gene e splicing previsto (Figura 22.8A). Na mosca, o DSCAM é expresso
em locais sinápticos no sistema nervoso em desenvolvimento. Ainda não está claro se
ou não isoformas de splice individuais são diferencialmente expressas em sítios
sinápticos distintos; no entanto, se for o caso, a diversidade genômica pode contribuir
(A) DSCAM
Exão 4 Éxon 6 Exão 9 Exão 17

Íntrons
1 12 1 48 1 33 12
DNA genômico
mRNA
Proteína
(B) Protocaderina gama
Pcdhÿ Pcdhÿ
ÿV ÿC Pcdhÿ ÿV ÿC
DNA genômico
Figura 22.8 Potenciais mediadores moleculares de

(C)
identidade de sinapses. (A) Organização do gene
DSCAM em Drosophila.
Cada uma das quatro regiões de éxons múltiplos (4, 6,
9 e 17) tem várias emendas alternativas
variantes e diferentes combinações de
essas quatro regiões produz um potencial
37.000 isoformas da proteína DSCAM
que podem ser expressos em locais sinápticos distintos
nas células nervosas em desenvolvimento da mosca.
sistema. (B) Variabilidade semelhante de múltiplos
exons alternativos é observada no gene mamífero
para ÿ-protocaderina. (C)
Distintas isoformas de ÿ-protocaderina
(verde) são expressos em subconjuntos de contatos
sinápticos em dendritos de neurônios do hipocampo
em cultura, sugerindo que
diferentes sítios sinápticos podem ter diferentes
complementos de moléculas de adesão
talvez conferindo especificidade àqueles
junções sinápticas. (A depois de Schmucker
et al., 2000; B após Wang et al., 2002; C
de Phillips et al., 2003.)
Caixa B
Sinais moleculares que promovem a formação de sinapses
As sinapses requerem uma organização precisa quando as fibras musculares associadas formação permanecem no meio extracelular
de elementos pré-sinápticos e pós-sinápticos ausente. Igualmente notável é que as fibras musculares ambiente após a remoção de qualquer
para funcionar corretamente (veja os Capítulos 4– em regeneração formam células pós-sinápticas. nervo ou músculo, presumivelmente na base
7). Na junção neuromuscular, especializações - como densamente lâmina “fantasma” que envolve cada
por exemplo, vesículas sinápticas e receptores de acetilcolina - precisamente fibra muscular.
máquinas de liberação relacionadas estão localizadas em essas mesmas localizações da lâmina basal no Utilizando um bioensaio baseado na agregação
locais no terminal nervoso chamados ativos ausência de fibras nervosas! Estes achados de receptores de acetilcolina para analisar os
zonas; e, no músculo pós-sináptico mostram que os sinais que guiam a sinapse constituintes da lâmina basal,
celular, receptores de acetilcolina e outros
moléculas específicas de sinapses estão localizadas
Ao controle Deficiente em agrina
em alta densidade exatamente subjacente ao
zonas pré-sinápticas ativas. Durante o passado
25 anos, vários investigadores
identificou algumas das pistas moleculares
que orientam a formação desses elementos do

cuidado totalmente contrapostos. Seus esforços
tiveram o maior sucesso no
junção neuromuscular, onde uma molécula Dia 15
chamada agrina é agora conhecida por ser

responsável por iniciar alguns dos
eventos que levam à formação de um
sinapse totalmente funcional.

Agrin foi originalmente identificado como um
resultado de sua influência na reinervação
de junções neuromusculares de sapo após dano

ao nervo motor. Dentro
músculo esquelético maduro, cada fibra tipicamente
recebe um único contato sináptico Dia 16
uma região altamente especializada chamada
placa final (consulte o Capítulo 5). UJ McMa han,
Josh Sanes e seus colegas da
As Universidades de Harvard e mais tarde
Stanford e Washington descobriram que axônios em

regeneração reinervam a extremidade original
local da placa com precisão. Ao procurar
determinar os sinais moleculares subjacentes
esse fenômeno, eles aproveitaram
do fato de que cada fibra muscular é circundada
por uma bainha de fibras extracelulares Dia 18

matriz chamada de lâmina basal. Quando
fibras musculares degeneram, deixam o Desenvolvimento de junções neuromusculares em camundongos deficientes em agrina. Músculos do diafragma de
lâmina basal atrás (assim como degeneração camundongos controle (esquerda) e deficientes em agrina (direita) nos dias embrionários 15, 16 e 18 foram duplamente
corados para receptores de acetilcolina e axônios, depois desenhados com uma câmera lúcida. As fibras musculares em
axônios); além disso, uma inclusão específica de
desenvolvimento correm verticalmente. Tanto nos músculos de controle quanto nos mutantes, um nervo intramuscular
a lâmina basal na placa terminal anterior
(preto) e agregados de AChRs (vermelho) estão presentes no dia embrionário 15. Nos controles, axonal
site permite a sua identificação continuada.
ramos e aglomerados de AChR estão confinados a uma banda na placa terminal central em todos os estágios.
Notavelmente, os terminais nervosos pré-sinápticos Os agregados de AChR mutantes são menores, menos densos e menos numerosos; axônios formam menos
diferenciar nesses sites originais mesmo ramos e suas relações sinápticas são desorganizadas. (De Gautam et al., 1996.)
McMahan e colegas isolaram e Este é um dos primeiros exemplos de uma molécula Referências
agrina purificada. Agrina é um proteoglicano derivada pré-sináptica que promove a diferenciação
BURGESS, RW, QT NGUYEN, Y.-J. FILHO, JW
encontrado em ambos os neurônios motores de pós-sináptica em células-alvo. LICHTMAN E JR SANES (1999) Alternativamente
mamíferos e fibras musculares; também é abundante spliced isoforms de nervo e músculo derivado agrina:
no tecido cerebral. A forma neuronal Como a formação de sinapses requer Seus papéis na junção neuromuscular. Neurônio 23:
A agrina é sintetizada por neurônios motores, um diálogo permanente entre pré e
33-44.
DECHIARA, TM E 14 OUTROS (1996) O
transportada por seus axônios e parceiros pós-sinápticos, é provável que
O receptor tirosina quinase MuSK é necessário
liberado das fibras nervosas em crescimento. organizadores pós-sinápticos de
para a formação da junção neuromuscular em
A agrina se liga a um receptor pós-sináptico diferenciação pré-sináptica também existe. vivo. Célula 85: 501-512.
cuja ativação leva a um agrupamento de Com base nos estudos da lâmina basal
GAUTAM, M. E 6 OUTROS (1996) Defeituoso
receptores de acetilcolina e, evidentemente, para mencionado acima, Sanes e seus colaboradores Sinaptogênese neuromuscular em camundongos mutantes
com deficiência de agrina. Célula 85: 525-535.
eventos subsequentes na sinaptogênese. identificaram um desses grupos de moléculas, as ÿ2-
O suporte para o papel da agrina como um organizador lamininas (originalmente chamadas de MCMAHAN, UJ (1990) A hipótese agrin.
da diferenciação sináptica é o s-laminina). Camundongos sem ÿ2-laminina
Simpósio Cold Spring Harbor. Quant. Biol. 50:
407-418.
descoberta por Sanes e seus colaboradores mostram déficits na diferenciação do motor
NOAKES, PG, M. GAUTAM, J. MUDD, JR
que camundongos geneticamente modificados que terminais nervosos e, inesperadamente, de
SANES E JP MERLIE (1995) Diferenciação aberrante
falta o gene para agrina desenvolver no útero células gliais associadas ao terminal (Schwann). de junções neuromusculares em camundongos
com poucas junções neuromusculares (ver No entanto, defeitos pré-sinápticos em ÿ2- sem S-laminina/laminina ÿ2. Natureza 374:
258-262.
figura). É importante ressaltar que os camundongos sem apenas mutantes de laminina são consideravelmente menos
agrina neural foram tão severamente prejudicadas graves do que defeitos pós-sinápticos em agrina PATTON, BL, AY CHIU E JR SANES
como camundongos sem nervos e músculos mutantes, sugerindo que
(1998) Laminina sináptica impede a entrada glial
na fenda sináptica. Natureza 393: 698-701.
agrin. Animais que não possuem o receptor agrin importantes sinais retrógrados permanecem para
SANES, JR, LM MARSHALL E UJ
também não desenvolvem doenças neuromusculares. ser identificado.
MCMAHAN (1978) Reinervação do músculo
junções e morrem ao nascer. Agri está lá lâmina basal da fibra após a remoção das miofibras.
J. Cell Biol. 78: 176-198.
para a diversidade sináptica. Enquanto o ortólogo mamífero do DSCAM não

mostram uma diversidade semelhante, alguns membros da família das protocaderinas (Fig.
22.8B,C). A possibilidade de que as isoformas de emenda de protocaderina possam investir
sítios sinápticos com identidades únicas foram assim levantados.
Interações tróficas e o tamanho final

das populações neuronais
A formação de contatos sinápticos entre axônios em crescimento e seus parceiros sinápticos
marca o início de um novo estágio de desenvolvimento. Uma vez que os contatos sinápticos
são estabelecidos, os neurônios tornam-se dependentes em algum grau
a presença de seus alvos para sobrevivência e diferenciação contínuas; no
ausência de alvos sinápticos, os axônios e dendritos de neurônios em desenvolvimento
atrofia e as células nervosas de inervação podem eventualmente morrer. Este longo prazo
A dependência entre os neurônios e seus alvos é chamada de trófico .
interação. A palavra trófico vem do grego trophé, que significa,
grosso modo, “alimentação”. Apesar dessa nomenclatura, o sustento fornecido aos
neurônios pelas interações tróficas não é do tipo derivado de metabólitos como glicose ou
ATP. Em vez disso, a dependência é baseada em moléculas sinalizadoras específicas
chamadas fatores neurotróficos. Fatores neurotróficos, como
algumas outras moléculas de sinalização intercelular (mitógenos e citocinas, por
exemplo), originam-se de tecidos-alvo e regulam a diferenciação neuronal,
crescimento e, finalmente, sobrevivência. Esses fatores (referidos como neurotrofinas
(UMA) (B) (C) (D)
Transplante de
supranumerário
Ablação de broto de membro broto de membro
Seção da medula espinhal Seção da medula espinhal
1 semana depois 1 semana depois
Corno
ventral
Ausência de Normal Extra Normal
membro membro
Figura 22.9 Efeito da remoção ou

aumento de alvos neurais na sobrevivência para abreviar) são únicos, ao contrário das moléculas de sinalização indutiva e células
de neurônios relacionados. (A) Amputação de broto moléculas de adesão, sua expressão é limitada principalmente aos neurônios, bem como
de membro em embrião de galinha no estágio como alguns alvos não neurais, como músculos, e eles são detectados pela primeira vez após a
apropriado de desenvolvimento (cerca de 2,5 dias populações iniciais de neurônios pós-mitóticos foram geradas no
de incubação) esgota o pool de sistema nervoso central e periférico nascente.
neurônios motores que teriam
Por que os neurônios deveriam depender tão fortemente de seus alvos, e quais interações
vatou a extremidade ausente. (B) uma cruz
celulares e moleculares específicas mediam essa dependência? o
secção da medula espinhal lombar em
A resposta para a primeira parte desta pergunta está na mudança de escala do
embrião que passou por esta cirurgia
cerca de uma semana antes. Os neurônios motores desenvolvimento do sistema nervoso e do corpo que ele serve, e a necessidade relacionada de
(pontos) no corno ventral que

corresponder precisamente o número de neurônios em populações particulares com o
inervaram o membro posterior degenerado quase tamanho de seus alvos. Os mecanismos básicos pelos quais os neurônios são inicialmente
completamente após o desenvolvimento embrionário. gerados já foram considerados no Capítulo 21. Há, no entanto,
amputação; um complemento normal de mais um problema na geração do complemento final de neurônios. Um general-
neurônios motores está presente no outro e surpreendente - estratégia no desenvolvimento de vertebrados é a produção
lado. (C) Adicionando um broto de membro extra de um excedente inicial de células nervosas (da ordem de duas ou três vezes); o final
antes do período normal de morte celular população é posteriormente estabelecida pela morte daqueles neurônios que
resgata neurônios que normalmente não conseguem interagir com sucesso com seus alvos pretendidos (veja abaixo). Sabe-se agora
morreu. (D) Tal aumento leva
que a eliminação de neurônios supranumerários é mediada por fatores neurotróficos.
a um número anormalmente grande de membros
neurônios motores (pontos) no lado relacionado
A evidência de que os alvos desempenham um papel importante na determinação do tamanho
ao membro extra. (Depois do Hambúrguer,
das populações neuronais que os inervam vieram de uma série contínua de
1958, 1977, e Hollyday e Hambúrguer de
Presunto, 1976.) estudos que datam do início do século XX. A observação seminal foi que a remoção de um broto
de membro de um embrião de galinha resulta, mais tarde,
estágios embrionários, em uma redução marcante no número de células nervosas (ÿ
neurônios motores) nas porções correspondentes da medula espinhal (Figura
22.9A,B). Esses neurônios supranumerários morrem devido à falta de suporte trófico.
A interpretação desses experimentos é que os neurônios, na medula espinhal em
neste caso, competem entre si por um recurso presente no destino (o
membro em desenvolvimento) que está disponível em quantidade limitada. Em apoio a essa ideia,
muitos neurônios que normalmente teriam morrido podem ser resgatados aumentando a
quantidade de alvos disponíveis – neste exemplo, adicionando outro membro
que podem ser inervados pelos mesmos segmentos espinhais que inervam o membro normal -
fornecendo assim suporte trófico extra (Figura 22.9C,D). Desta forma,
o tamanho das populações de células nervosas no adulto não é totalmente determinado em
avançar por um programa genético rígido. Ele pode ser modificado por interações idiossincráticas
neurônio-alvo em cada indivíduo em desenvolvimento.
Outras interações competitivas na formação de

conexões neuronais
Uma vez que as populações neuronais são estabelecidas por essa separação, as interações tróficas
continuam a modular a formação de conexões sinápticas, começando na vida embrionária e
estendendo-se muito além do nascimento. Entre os problemas
que deve ser resolvido durante o estabelecimento da inervação é garantir que
cada célula alvo é inervada pelo número certo de axônios, e que cada
axônio inerva o número certo de células-alvo. Acertar esses números
é outra grande conquista das interações tróficas entre o desenvolvimento
neurônios e células-alvo, e é necessário para estabelecer circuitos apropriados para suportar as
demandas funcionais específicas de cada organismo individual.
Estudar o refinamento sináptico nos circuitos complexos do córtex cerebral ou de outras regiões
do sistema nervoso central é um desafio formidável.
Como resultado, muitas idéias básicas sobre a modificação em curso de desenvolvimento
circuitos cerebrais vieram de sistemas mais simples, mais acessíveis,
notadamente a junção neuromuscular de vertebrados e células ganglionares autônomas
(Figura 22.10). Fibras e neurônios do músculo esquelético adulto em algumas classes de
gânglios autônomos (neurônios parassimpáticos) são cada um inervado por um único
axônio. Inicialmente, no entanto, cada uma dessas células-alvo é inervada por axônios de
vários neurônios, uma condição denominada inervação polineuronal. Em tais casos,
insumos são gradualmente perdidos durante o desenvolvimento pós-natal precoce até que apenas um
restos. Este processo de perda é geralmente referido como eliminação de sinapses,
embora a eliminação realmente se refira a uma redução no número de entradas axonais diferentes
para as células-alvo, não a uma redução no número total de sinapses feitas nas células pós-
sinápticas. De fato, o número total de
sinapses (sítios especializados individuais para liberação de neurotransmissores) no
sistema nervoso periférico aumenta de forma constante durante o desenvolvimento
(A) Células ganglionares (B) Células musculares
Figura 22.10 Principais características

do rearranjo sináptico durante os primeiros
semanas de vida pós-natal no sistema
No nascimento
nervoso periférico de mamíferos. Dentro
gânglios compreendendo neurônios sem
dendritos (A) e nos músculos (B), cada um
Músculo
axônio inerva mais células-alvo em
fibras nascimento do que na maturidade. Em ambos os músculos
e gânglios, no entanto, o tamanho e a complexidade
do eixo terminal em cada célula-alvo aumentam.
Assim, cada elabo de axônio produz cada vez mais
ramos terminais
e terminações sinápticas nas células alvo
ele vai inervar na maturidade. O denominador
comum deste processo não é
uma perda líquida de sinapses, mas o foco
Na maturidade
por cada axônio de uma quantidade
progressivamente crescente de maquinaria sináptica
menos células-alvo. (Depois de Purves e
Lichtmann, 1980.)
mente, como é o caso em todo o cérebro. Uma variedade de experimentos tem

mostrou que a eliminação de algumas entradas iniciais para as células musculares e ganglionares
é um processo no qual as sinapses originadas de diferentes neurônios competem
uns com os outros para “propriedade” de uma célula alvo individual (ver Caixa B).
É importante ressaltar que tal competição é modulada por padrões de
atividade elétrica nos parceiros pré e pós-sinápticos. Por exemplo, se
receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são bloqueados pelo curare
(um potente antagonista do receptor de acetilcolina; ver Capítulo 6), a inervação polineural
persiste. Bloqueio dos potenciais de ação pré-sinápticos no
axônios do neurônio motor (silenciando o nervo com tetrodotoxina, um
bloqueador de canal) também previne a redução da inervação polineuronal.
O bloqueio da atividade neural, portanto, reduz (ou atrasa) as interações competitivas e os
rearranjos sinápticos associados.
O objeto desta competição não é conhecido. Alguns dos fenômenos de
competição dependente de atividade em músculos e gânglios autônomos (bem como
como em estruturas mais complexas do sistema nervoso central) poderia ser explicada
postulando que (1) as sinapses requerem um certo nível mínimo de
Figura 22.11 Eliminação de sinapse em
suporte para persistir, (2) os fatores relevantes são secretados em quantidades limitadas por
junções neuromusculares. (A) Vários
junções neuromusculares (setas) de
as células pós-sinápticas (alvo) em resposta à ativação sináptica, e (3) as sinapses só
um feto de camundongo (dia embrionário 17). o podem se valer de suporte trófico se sua atividade e a de
terminais vermelho e verde são sinapses a célula alvo coincidem. Há, no entanto, pouca evidência direta para este cenário. Igualmente
de dois axônios diferentes que convergem plausível é a ideia de que as sinapses ativas fornecem um sinal desestabilizador que
em cada um dos vários cruzamentos. (B) Um único enfraquece as entradas de disparo assíncrono. Assim, como a atividade
junção neuromuscular em maior ampliação durante atinge seus efeitos na conectividade sináptica continua sendo uma questão-chave.
um estágio final da competição em que uma das Os insights mais úteis sobre a natureza do rearranjo sináptico durante
entradas sinápticas desenvolvimento vieram da observação direta deste processo (Figura
está próximo da eliminação (seta branca).
22.11). Usando corantes fluorescentes de cores diferentes que coram o terminal pré-
A entrada “perdedora” foi completamente segregada
sináptico ou o rearranjo sináptico dos receptores pós-sinápticos Jeff
do outro axônio, e o
Lichtman e seus colegas seguiram a mesma junção neuromuscular por dias, semanas ou
área sináptica na fibra muscular que
ocupa (marcado em vermelho com um anticorpo
mais. Essas observações trouxeram alguns
de acetilcolina) está desaparecendo à medida que o resultados inesperados. Competição entre sinapses provenientes de diferentes
nervo está sendo eliminado (pontas de seta). neurônios motores não envolve o deslocamento ativo do “perdedor”
(C) Esta imagem ilustra o resultado de entrada do eventual “vencedor”. Em vez disso, parece que as entradas dos dois
competição sináptica logo após a derrota concorrentes gradualmente segregam. O axônio “perdedor” então atrofia e
axônio (verde) se retirou, deixando um se retrai do sítio sináptico. Isso é conseguido pela perda das correspondentes especializações
axônio vermelho e seu terminal. Observe que o
pós-sinápticas associadas ao “perdedor”. Receptores neurotransmissores abaixo dos ramos
“perdedor” (axônio verde) tem uma retração terminais que eventualmente serão
bulbo no final (seta), e o axônio “vencedor” (vermelho)
eliminados também são perdidos. Essa perda do receptor ocorre antes do terminal nervoso
é significativamente mais espesso.
(Cortesia de JW Lichtman.)
(UMA) (B) (C)

foi retirado e, presumivelmente, reduz a força sináptica da entrada,

que causa uma perda adicional de receptores pós-sinápticos, levando a uma maior
redução da força da entrada. A espiral descendente da eficácia sináptica presumivelmente
resulta na retirada do terminal pré-sináptico. o
terminais restantes, em seguida, continuam a ampliar e fortalecer no local como o
a região da placa terminal se expande durante o crescimento muscular pós-natal.
Uma reorganização geralmente semelhante da inervação sináptica é evidente em um
variedade de outras regiões do sistema nervoso central e periférico. No
sistema nervoso periférico, o número de axônios pré-sinápticos que inervam
cada neurônio também pode diminuir, como demonstrado por estudos de certos gânglios
autonômicos. Um processo semelhante foi descrito no sistema nervoso central
sistema. No cerebelo, cada célula de Purkinje adulta é inervada por um único
fibra de escalada (ver Capítulo 18); no entanto, durante o desenvolvimento inicial, cada
A célula de Purkinje recebe múltiplas entradas de fibra de escalada. Por fim, no visual
No córtex cerebral, a inervação binocular inicial das células é eliminada para estabelecer
entradas moleculares segregadas (ver Capítulo 23). O padrão sináptico
As conexões que emergem no adulto não são simplesmente uma consequência das identidades
bioquímicas dos parceiros sinápticos ou de outros fatores de desenvolvimento determinados.
as regras. Em vez disso, o plano de cabeamento maduro é o resultado de uma estrutura muito mais flexível
processo no qual as conexões neuronais são formadas, removidas e remodeladas
de acordo com as circunstâncias locais que refletem restrições moleculares, bem como
atividade elétrica contínua. Essas interações garantem que cada célula alvo
é inervado - e continua a ser inervado - pelo número certo de
entradas e sinapses, e que cada axônio inerva
número de células alvo com um número apropriado de terminações sinápticas.
Assim, a regulação da convergência (o número de entradas para uma célula alvo)
e divergência (o número de conexões feitas por um neurônio) no desenvolvimento do sistema
nervoso é outra consequência chave das interações tróficas.
entre os neurônios e seus alvos. A regulação da convergência e divergência por interações
neurotróficas também é importantemente influenciada pela
forma de neurônios, particularmente a elaboração de dendritos (Quadro C), uma característica
que também está sujeito ao controle neurotrófico (veja abaixo).
Assim, as interações tróficas regulam três etapas essenciais na formação de
circuitos neurais maduros: combinando números de aferentes para o alvo disponível
espaço; regulando o grau de inervação de aferentes individuais e suas
parceiros pós-sinápticos e modulando o crescimento e a forma dos axônios e
ramos dendríticos.
Base molecular das interações tróficas

As três principais funções da sinalização neurotrófica – sobrevivência de um subconjunto de
neurônios de uma população consideravelmente maior, subsequente formação e
manutenção de um número adequado de conexões e a elaboração de
ramos axonais e dendríticos para dar suporte a essas conexões – podem ser racionalizados em
parte pelo suprimento e disponibilidade de fatores tróficos. Estas regras
envolvem várias suposições gerais sobre os neurônios e seus alvos (que
podem ser outros neurônios, músculos ou outras estruturas periféricas). Primeiro, os neurônios
dependem da disponibilidade de uma quantidade mínima de fator trófico.
para a sobrevivência e, posteriormente, para a persistência de um número adequado de
conexões de destino. Em segundo lugar, os tecidos-alvo sintetizam e disponibilizam para
desenvolver neurônios fatores tróficos apropriados. Terceiro, os alvos produzem
fatores tróficos em quantidades limitadas; em consequência, a sobrevivência de neurônios em
desenvolvimento (e mais tarde, a persistência de conexões neuronais e crescimento
e diferenciação adicional de neurônios) depende da competição neuronal por
Caixa C
Por que os neurônios têm dendritos?
Talvez a característica mais marcante dos neurônios (UMA)
seja sua morfologia diversificada. Algum

classes de neurônios não têm dendritos em
tudo; outros têm uma arborização dendrítica modesta;

ainda outros têm uma arborização
que rivaliza com a ramificação complexa de um

árvore totalmente madura (ver Figuras 1.2 e
1.6). Por que deveria ser isso? Embora haja
existem muitas razões para essa diversidade, a
geometria neuronal influencia o número de
0,2 milímetros
diferentes entradas que um neurônio alvo recebe
modulando as interações competitivas entre os Número de
axônios de inervação = 1 2 3 45 7
axônios inervadores.
Evidência de que o número de entradas a
neurônio recebe depende de sua geometria (B)
vem de estudos da periferia 7

sistema autônomo, onde é possível
estimular o complemento completo de axônios O número de axônios internos
6
inervando um gânglio autônomo e das células ganglionares ciliares em
seus neurônios constituintes. Esta abordagem é coelhos adultos. (A) Neurônios
5
geralmente não é viável no sistema nervoso estudado eletrofisiologicamente
e então marcado por injeção
central por causa da anatomia
4 intracelular de um marcador
complexidade da maioria dos circuitos centrais. Desde enzimas foram organizadas em
neurônios pós-sinápticos individuais também podem ordem de dendrítica crescente
3
ser marcado através de uma gravação intracelular complexidade. O número de
eletrodo, medidas eletrofisiológicas do número de axônios que inervam cada
2 neurônio é indicado. (B) Este
axônios diferentes
gráfico resume as observações
inervar um neurônio pode ser rotineiramente sobre um grande número de
1
correlacionada com a forma da célula alvo. Em ambos células. Existe uma forte correlação
gânglios parassimpáticos e simpáticos, o grau de entre a geometria dendrítica e o
0 número de entrada. (Depois
convergência pré-ganglionar para um neurônio é 1 234 5 6 7 8
Purves e Hume, 1981.)
proporcional à sua Número de axônios de inervação
complexidade dendrítica. Assim, os neurônios que
a falta de dendritos é geralmente
persistem em coexistência pacífica. É importante PURVES, D. E RI HUME (1981) A relação
inervado por uma única entrada, enquanto
ressaltar que a complexidade dendrítica de pelo menos de geometria pós-sináptica para o número de
neurônios com arborizações dendríticas cada vez axônios pré-sinápticos que inervam
algumas classes de células ganglionares autônomas
mais complexas são inervados por um células ganglionares. J. Neurosci. 1: 441-452.
é influenciada pelas neurotrofinas.
proporcionalmente maior número de axônios PURVES, D. E JW LICHTMAN (1985) Diferenças
Um neurônio inervado por um único axônio geométricas entre neurônios homólogos em
diferentes (ver figura). Essa correlação de
será claramente mais limitado no âmbito mamíferos. Ciência 228: 298-302.
geometria neuronal e número de entrada
de suas respostas do que um neurônio interno PURVES, D., E. RUBIN, WD SNIDER E JW
mantém dentro de um único gânglio, entre
avaliado por 100.000 entradas (1 a 100.000 é LICHTMAN (1986) Relação do tamanho do animal com
diferentes gânglios em uma única espécie, e
a faixa aproximada de convergência em convergência, divergência e número neuronal nas
entre gânglios homólogos ao longo de um vias simpáticas periféricas. J.
o cérebro dos mamíferos). Ao regular o Neurociência. 6: 158-163.
variedade de espécies. Uma vez que as células ganglionares que
número de entradas que os neurônios recebem,
têm poucos ou nenhum dendrito são inicialmente SNIDER, WD (1988) Fator de crescimento do nervo
a forma dendrítica influencia grandemente a função. promove a arborização dendrítica de células ganglionares
inervado por várias entradas diferentes
simapatéticas em mamíferos em desenvolvimento.
(ver texto), confinando as entradas ao
J. Neurosci. 8: 2628-2634.
arena do soma celular em desenvolvimento
Referências
evidentemente aumenta a competição entre
eles, enquanto a adição de dendritos HUME, RI E D. PURVES (1981) Geometria
de neurônios neonatais e a regulação de
para um neurônio permite múltiplas entradas para
eliminação de sinapses. Natureza 293: 469-471.
o fator disponível. Uma molécula trófica muito estudada, a proteína chamada fator de
crescimento nervoso (NGF), forneceu suporte para essas suposições.
Embora a história do fator de crescimento nervoso certamente não explique todos os
aspectos das interações tróficas, tem sido um paradigma útil para compreender com
mais detalhes a maneira pela qual os alvos neurais influenciam a sobrevivência e as
conexões das células nervosas que os inervam.
NGF foi descoberto no início de 1950 por Rita Levi-Montalcini e Vik tor Hamburger
na Universidade de Washington. Com base em experimentos envolvendo a sobrevivência
de neurônios motores após a remoção de brotos de membros em desenvolvimento (veja
a Figura 22.9), eles fizeram uma suposição informada de que os tecidos-alvo forneciam
algum tipo de sinal para os neurônios relevantes, e que quantidades limitadas desse
agente explicavam a natureza aparentemente competitiva da morte das células nervosas.
Assim, Levi-Montalcini e Hamburger realizaram uma série de experimentos para explorar
a fonte e a natureza do sinal postulado, concentrando-se na raiz dorsal e nos neurônios
do gânglio simpático, em vez dos neurônios da medula espinhal. Um ex-aluno de
Hamburger já havia removido um membro de um embrião de galinha e o substituído por
um pedaço de tumor de camundongo.
O resultado surpreendente desse experimento foi que o tumor aparentemente forneceu
um estímulo ainda mais potente do que o membro, causando um aumento dos gânglios
sensoriais e simpáticos que normalmente inervam o apêndice. Em outros experimentos,
Levi-Montalcini e Hamburger forneceram evidências de que o tumor (um sarcoma de
camundongo) secretava um fator solúvel que estimulava a sobrevivência e o crescimento
de células ganglionares sensoriais e simpáticas. Levi-Montalcini então concebeu um
bioensaio para o suposto agente e, em colaboração com Stanley Cohen, isolou e
caracterizou a molécula – que até então havia sido chamada de fator de crescimento
nervoso por sua capacidade de induzir o crescimento maciço de neuritos de gânglios
explantados (Figura 22.12). ). (O termo “neurite” é usado para descrever ramos neuronais
quando não se sabe se são axônios ou dendritos.) O NGF foi identificado como uma
proteína e foi substancialmente purificado a partir de uma rica fonte biológica, as
glândulas salivares do camundongo macho. Posteriormente, sua sequência de
aminoácidos e estrutura tridimensional foram determinadas e os cDNAs que codificam
NGF foram clonados em várias espécies.
O suporte para a ideia de que o NGF é importante para a sobrevivência neuronal em

circunstâncias mais fisiológicas surgiu de várias observações adicionais.
Privar camundongos em desenvolvimento de NGF pela administração crônica de um
anti-soro de NGF ou outras estratégias resultou em camundongos adultos sem a maioria
dos neurônios dependentes de NGF (Figura 22.12). Por outro lado, a injeção de NGF
exógeno em roedores recém-nascidos causou aumento dos gânglios simpáticos, um
efeito oposto ao da privação de NGF. Os neurônios nos gânglios dos animais tratados
eram mais numerosos e maiores; havia também mais neurópilos entre os corpos
celulares, sugerindo um crescimento excessivo de axônios, dendritos e outros elementos
celulares. A dramática influência do NGF na sobrevivência celular, juntamente com o
que se sabia sobre a importância da morte neuronal no desenvolvimento, sugeriu que o
NGF é de fato um sinal derivado do alvo que serve para combinar o número de células
nervosas com o número de células alvo.
A capacidade do NGF para suportar a sobrevivência neuronal (e da privação do NGF
para aumentar a morte celular) não é em si uma prova incontestável de um papel
fisiológico para este factor no desenvolvimento. Em particular, estas observações não
forneceram evidência direta para a síntese de NGF por (e captação de) alvos neuronais.
Essa lacuna foi preenchida por outra série de experimentos engenhosos em vários
oratórios de laboratório que mostraram que o NGF estava presente em alvos simpáticos
e estava quantitativamente correlacionado com a densidade da inervação simpática.
Além disso, o RNA mensageiro para NGF foi demonstrado em alvos inervados
Figura 22.12 Efeito do NGF no crescimento (UMA) (B)

externo de neurites. (A) Um pintinho sensorial
gânglio retirado de uma criança de 8 dias
embrião e cultivado em cultura de órgãos para
24 horas na ausência de NGF. Poucos, se
qualquer, ramos neuronais crescem em
o coágulo de plasma no qual o explante é
embutido. (B) Um gânglio semelhante em
condições de cultura idênticas 24 horas
após a adição de NGF ao
médio. O NGF estimula um halo de crescimento de
neurito das células ganglionares.

(C, D) Efeito do NGF na sobrevivência de
células ganglionares simpáticas. (C) A sobrevivência
de células ganglionares simpáticas de ratos recém-
nascidos cultivadas em cultura por 30 dias (C) (D)
avaliada quantitativamente em funo de

3
concentração de NGF. Dose-resposta
curvas como esta confirmam a estrita
dependência desses neurônios Número

de
2
disponibilidade de NGF. (D) Seção transversal de
um gânglio cervical superior de um camundongo sobreviventes
neurônios
(2103)
1
normal de 9 dias de idade (topo) em comparação com
uma seção semelhante de um companheiro de ninhada
injectado diariamente desde o nascimento com anti- 0,5 1 5 10

soro NGF (parte inferior). O gânglio do
Concentração de NGF (µg/ml)
camundongo tratado mostra atrofia marcada,
com perda óbvia de células nervosas. (A, B
de Purves e Lichtman, 1985, cortesia de R. Levi-
Montalcini; C após Chun
e Patterson, 1977; D de Levi-Mon talcini, 1972.)
pelos gânglios simpáticos e sensoriais, mas não nos próprios gânglios ou

alvos inervados por outros tipos de células nervosas. Como se poderia esperar de
tal especificidade, os neurônios sensíveis ao NGF também mostraram ter receptores
moléculas para o fator trófico (veja a próxima seção). É importante ressaltar que o NGF
a mensagem aparece somente após os axônios em crescimento atingirem seus alvos; isto
fato torna improvável que o NGF secretado atue in vivo como uma molécula quimiotrópica
(orientação) (como netrinas e outras moléculas de adesão celular discutidas anteriormente).
Finalmente, a grande maioria dos neurônios simpáticos está ausente em camundongos em
em que o gene que codifica NGF foi deletado.
Em suma, várias décadas de trabalho em vários laboratórios mostraram
que o NGF medeia a sobrevivência celular entre duas populações neuronais específicas em
aves e mamíferos (neurônios simpáticos e uma subpopulação de
células ganglionares). Essas observações incluem a morte dos neurônios relevantes
na ausência de NGF; a sobrevivência de um excesso de neurônios na presença de
níveis aumentados do fator; a presença e produção de NGF em alvos neuronais; e a
existência de receptores para NGF em terminais nervosos inervados. De fato, essas
observações definem os critérios que devem ser satisfeitos em
para concluir que uma dada molécula é de fato um fator neurotrófico.
Embora o NGF continue sendo o fator neurotrófico mais estudado,
ficou claro desde o início que apenas certas classes de células nervosas
responder a NGF. Trabalho de vários laboratórios no final da década de 1980 e
início da década de 1990 mostrou que o NGF é apenas um membro de uma família de
moléculas tróficas, as neurotrofinas. Atualmente, existem três bem-caracterizados
(UMA)
DRG NG SG
Figura 22.13 A influência das

neurorotrofinas. (A) Efeito de NGF, BDNF,
e NT-3 no crescimento de neurites
de gânglios da raiz dorsal explantados (esquerda
coluna), gânglios nodosos (coluna central) e
Ao controle gânglios simpáticos (direito
coluna). As especificidades dessas várias
neurotrofinas são evidentes na
capacidade do NGF de induzir o crescimento
de neuritos a partir do simpático e dorsal
gânglios radiculares, mas não de gânglios
nodosos (que são gânglios sensores de nervos
cranianos que têm um
origem dos gânglios da raiz dorsal); do
NGF BDNF para induzir o crescimento de neuritos de
raiz dorsal e gânglios nodosos, mas não
dos gânglios simpáticos; e de NT-3
para induzir o crescimento de neurites de todos os
três tipos de gânglios. (B) Influência específica
das neurotrofinas in vivo. Distinto
classes de somatossensorial periférica
receptores e o gânglio da raiz dorsal
BDNF As células que dão origem a essas terminações
sensoriais dependem de diferentes fatores tróficos.
em tecidos-alvo específicos. (A de
Maisonpierre et ai., 1990; B depois de Bibel
e Barde, 2000.)
NT-3
(B)
Cabelo Merkel
folículo disco
NT4/5 BDNF
Dorsal
Nervo livre
gânglio da raiz
final
Fuso NGF
Medula espinhal
muscular
NT3
membros caracterizados da família das neurotrofinas além do NGF: fator

neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina
4/5 (NT-4/5) (Quadro D). Embora várias neurotrofinas sejam homólogas na
sequência e estrutura de aminoácidos, elas são muito diferentes em sua estrutura.
especificidade (Figura 22.13). Por exemplo, NGF apoia a sobrevivência de (e
crescimento de neuritos de) neurônios simpáticos, enquanto outro membro da
família - BDNF - não pode. Por outro lado, o BDNF, mas não o NGF, pode
Caixa D
A Descoberta do BDNF e da Família Neurotrofina

Durante os cerca de 30 anos que trabalham com turas de NGF e BDNF, o seguinte Assim, o papel desempenhado pelas
A NGF mostrou que cumpria todos os critérios laboratórios independentes do sexto ano neurotrofinas no SNC permanece muito menos
para um fator neurotrófico derivado do alvo (incluindo Barde) relatou a clonagem certo. Uma possibilidade é que essas neurotrofinas
(ver texto), ficou claro que NGF de um terceiro membro da neurotrofina estejam mais envolvidas na regulação
afetou apenas algumas populações específicas família, neurotrofina-3 (NT-3). Atualmente, diferenciação neuronal e fenótipo
de neurônios periféricos. Foi, portanto, quatro membros da neurotrofina no SNC do que no suporte neuronal
presumiu que outros fatores neurotróficos família foram relatados em uma variedade de sobrevivência em si. A este respeito, a expressão de
deve existir que seguiu regras semelhantes, espécies de vertebrados (ver texto). neurotrofinas é fortemente regulada
mas apoiou a sobrevivência e o crescimento Experimentos com BDNF e outros pela atividade elétrica e sináptica, sugerindo que
de outras classes de neurônios. Em particular, membros da família das neurotrofinas também podem influenciar
Considerando que o NGF mostrou ser secretado última década apoiaram a conclusão processos dependentes da experiência durante
pelos alvos periféricos dos neurônios sensoriais e que a sobrevivência e o crescimento de diferentes a formação de circuitos no SNC.
simpáticos primários, outros fatores foram populações neuronais tanto no SNP

presumivelmente produzidos por neurônios-alvo no e o SNC é dependente de diferentes Referências
cérebro e na medula espinhal. neurotrofinas, relações que são HOFER, MM E Y.-A. BARDE (1988) O fator
que sustentaram as projeções centrais de mediada pela expressão da membrana neurotrófico derivado do cérebro previne a morte
neurônios sensoriais. receptores específicos para cada neurotrofina (veja neuronal in vivo. Natureza 331: 261-262.
A serendipidade da saliva do rato a figura). No entanto, a relação dramática entre a HOHN, A., J. LEIBROCK, K. BAILEY E Y.-A.
glândula e seus extraordinários níveis de sobrevivência de BARDE (1990) Identificação e caracterização de um

novo membro do crescimento do nervo
O NGF não foi repetido para esses fatores populações neuronais e neurotrofinas
fator/fator neurotrófico derivado do cérebro
adicionais, no entanto, e a busca por não foi encontrado no SNC, onde
família. Natureza 344: 339-341.
os fatores neurotróficos que supostamente atuam BDNF, NT-3 e NT-4/5, bem como seus
HORCH, HW, A. KRUITTGEN, SD PORTBURY
no sistema nervoso central demonstrou receptores, são principalmente expressos. o E LC KATZ (1999) Destabilização de dendritos
ser longo e árduo. De fato, isso A demonstração mais impressionante dessa corticais e espinhos por BDNF. Neurônio
diferença foi em camundongos “nocauteados” em 23: 353-364.
foi somente na década de 1980 que o trabalho
pioneiro de Yves Barde, Hans Thoenen, quais genes individuais que codificam neurotrofinas LEIBROCK, J. E 7 OUTROS (1989) Molecular
clonagem e expressão do fator neurotrófico derivado
e seus colegas conseguiram identificar e purificar ou receptores Trk foram deletados: enquanto
do cérebro. Natureza 341: 149-152
um fator da essas deleções genéticas
SNIDER, WD (1994) Funções das neurotrofinas
cérebro que eles chamaram de derivado do cérebro levou a déficits previsíveis no SNP (ver durante o desenvolvimento do sistema nervoso: O
fator neurotrófico (BDNF). Como com texto), eles geralmente têm um mínimo que os nocautes estão nos ensinando.
NGF, este fator foi purificado no impacto na estrutura e função do SNC. Célula 77: 627-638.
com base em sua capacidade de promover a

sobrevivência e o crescimento neurítico de
neurônios. No entanto, o BDNF é expresso em
níveis tão pequenos que ao longo de um
purificação de um milhão de vezes era necessária
antes que a proteína pudesse ser identificada!
A partir daí, microssequenciamento e
tecnologia de DNA recombinante permitida
progresso rápido, mesmo a partir da escassa
quantidades de proteína BDNF purificada que
estavam disponíveis. Em 1989, o grupo de Barde
conseguiu clonar o cDNA para
BDNF. Surpreendentemente - apesar de ser inteiramente
origem diferente e neurônios distintos As neurotrofinas influenciam os mandris dendríticos no córtex cerebral em desenvolvimento. A célula à esquerda
foi transfectado apenas com o gene da proteína verde fluorescente (GFP), o da direita
especificidade—o BDNF acabou por ser um
com GFP mais o gene que codifica BDNF. Dentro de um dia, os neurônios transfectados com BDNF desenvolvem
parente próximo do NGF. Com base no
ramos dendríticos elaborados, reminiscentes do halo induzido por NGF nos gânglios periféricos (veja a Figura
homologias entre a estrutura primária 22.12B). (De Horch et al., 1999.)
Separação de insertos de teflon Neurite Mantenha o NGF no compartimento;

Figura 22.14 Evidência de que o NGF pode
compartimentos A, B e C regressão proliferação contínua de filiais influenciar o crescimento de neuritos por ação local.
Três compartimentos de um prato de cultura
(A, B, C) são separados um do outro
NGF removido por um divisor de plástico selado na parte inferior
dos compartimentos C do prato com graxa. Rato isolado
AeB B
B C células ganglionares simpáticas plaqueadas em
UMA UMA
compartimento A pode crescer através do
vedação de graxa e nos compartimentos B
e C. (Uma visão ampliada olhando
Vedante de graxa para baixo nos compartimentos é mostrado
abaixo.) Crescimento em uma câmara lateral
ocorre desde que o compartimento contenha uma
Poço B Bem A Bem C Poço B Bem A Bem C
concentração adequada de NGF.
A remoção subsequente de NGF de um
NGF NGF NGF Sem NGF Sem NGF NGF compartimento causa uma regressão local
de neurites sem afetar a sobrevivência de
células ou neurites nos outros
compartimentos. Essas observações
mostram que o crescimento neurítico pode ser localmente
vitalidade de certos neurônios do gânglio sensorial, que têm um controlada por neurotrofinas. (Depois
origem. O NT-3 suporta ambas as populações. Dado os diversos sistemas Campenot, 1981.)
cujo crescimento e conectividade devem ser coordenados durante o desenvolvimento
neural, essa especificidade faz todo o sentido.
Sinalização de Neurotrofina
Todas as observações biológicas sobre interações neurotróficas sugerem que
A sinalização via neurotrofinas ativará pelo menos 3 tipos diferentes de
respostas: sobrevivência/morte celular, estabilização/eliminação de sinapses e
processo de crescimento/retração. Essa impressão foi inicialmente gerada por
experimentos que apresentaram NGF a subconjuntos de processos neurais sem expor
o corpo celular ao fator (Figura 22.14). O resultado deste experimento indicou que o NGF
poderia agir localmente para estimular o crescimento de neuritos - mesmo enquanto
outros processos da mesma célula, privados de NGF, estão se retraindo. Além disso,
experimentos fisiológicos indicaram que o NGF e outras neurotrofinas
poderia influenciar a atividade sináptica e plasticidade, novamente independente de sua
efeitos na sobrevivência celular. Assim, há um alto grau de seletividade das ações da
neurotrofina, dependendo do fator neurotrófico disponível, do estágio
de diferenciação do neurônio de resposta, bem como os domínios celulares
onde ocorre a sinalização neurotrófica.
As ações seletivas das neurotrofinas surgem de suas interações
com duas classes de receptores: os receptores Trk (para tirosina quinase) e os receptores
receptor p75. Existem três receptores Trk, cada um dos quais é uma única proteína
transmembrana com um domínio citoplasmático de tirosina quinase. TrkA é principalmente
um receptor para NGF, TrkB um receptor para BDNF e NT-4/5, e TrkC
um receptor para NT-3 (Figura 22.15). Além disso, todas as neurotrofinas podem ativar
a proteína do receptor p75 . As interações entre neurotrofinas e p75
demonstram outro nível de seletividade e especificidade de sinalização de neurotrofina.
Todas as neurotrofinas são secretadas em uma forma não processada que sofre
subsequente clivagem proteolítica. O receptor p75 tem alta afinidade para
neurotrofinas não processadas e baixa afinidade para os ligantes processados, enquanto
os receptores Trk têm alta afinidade apenas para ligantes processados. A expressão de
um subtipo particular de receptor Trk ou p75 confere, portanto, a capacidade de responder
à neurotrofina correspondente. Desde neurotrofinas, Trk
(UMA) (B)
Figura 22.15 Receptores de neurotrofina
e sua especificidade para as NGF NT-4/5
NGF BDNF NT-4/5 NT-3
neurotrofinas. (A) A família Trk de receptores BDNF NT-3
tirosina quinases para as neurotrofinas.
TrkA é principalmente um receptor para NGF,
TrkB um receptor para BDNF e NT-4/5,
e TrkC um receptor para NT-3. Porque Fora
do alto grau de homologia estrutural entre as
neurotrofinas e
os receptores Trk, há algum grau
de ativação cruzada entre fatores e
Lado de dentro
receptores. Por exemplo, NT-3 pode ligar
para e ativar TrkB sob algumas condições,
conforme indicado pela seta tracejada. TrkB
Esses receptores distintos permitem várias Receptor TrkA receptor Receptor TrkC receptor p75
neurônios para responder seletivamente ao
diferentes neurotrofinas. (B) A p75
receptor de neurotrofina de baixa afinidade liga-se
todas as neurotrofinas em baixas afinidades (como seu
nome implica). Este receptor confere a
capacidade de responder a uma ampla gama de receptores e p75 são expressos apenas em subconjuntos de neurônios, o seletivo
neurotrofinas em classes de neurônios bastante a ligação entre o ligante e o receptor é responsável pela especificidade das interações
amplamente distribuídas no neurotróficas relevantes.
sistemas nervosos periférico e central. A sinalização através dos receptores Trk ou do receptor p75 pode levar a
alterações nos três domínios que são sensíveis à sinalização neurotrófica:
sobrevivência/morte celular, crescimento/diferenciação de células e processos e atividade
estabilização ou eliminação sináptica dependente. Cada classe de receptores (Trk ou
p75) pode envolver cascatas de sinalização intracelular distintas que levam a alterações
no estado celular (motilidade, adesão, etc.)
consequências conhecidas das interações neurotróficas (Figura 22.16). Desta forma,
compreender os efeitos específicos das interações neurotróficas para qualquer célula
baseia-se em pelo menos três informações: as neurotrofinas localmente disponíveis, a
combinação de receptores no neurônio relevante e as vias de sinalização intracelular
expressas por esse neurônio. A sutileza e a diversidade
dos circuitos neuronais é assim estabelecido durante o desenvolvimento por diferentes
combinações de neurotrofinas, seus receptores e mecanismos de transdução de sinal.
que em conjunto determinam o número de neurônios, sua forma e seus padrões de
conexões. Presumivelmente, a interrupção desses processos dependentes de
neurotrofina, seja durante o desenvolvimento ou no cérebro adulto, pode resultar em
condições neurodegenerativas em que os neurônios morrem por falta de suporte trófico
adequado, com consequências devastadoras para os circuitos que os
as células definem e os comportamentos que são controlados por esses circuitos. De fato,
os mecanismos patogênicos de doenças neurodegenerativas tão diversas quanto
a esclerose lateral amiotrófica (ELA), as doenças de Parkinson, Huntington e Alzheimer
podem refletir deficiências da regulação neurotrófica.
Resumo
Neurônios no cérebro em desenvolvimento devem integrar uma variedade de sinais
moleculares para determinar para onde enviar seus axônios, se para viver ou morrer,
em quais células formar sinapses, quantas sinapses fazer e se
(UMA) (B) Figura 22.16 Sinalização através das

neurotrofinas e seus receptores. (UMA)
A sinalização via dímeros de Trk pode levar
Receptor Trk receptor p75
a uma variedade de respostas celulares,
dependendo da cascata de sinalização
Fora
intracelular engajada pelo receptor após a
ligação ao ligante. As possibilidades incluem a
sobrevivência celular (através da via da proteína
quinase C/AKT); crescimento de neurites
Lado de dentro
(através da via MAP Kinase); e plasticidade
dependente de atividade (através das vias
Ca2+/calmodulina e PKC). (B) A sinalização
através da via p75 pode levar ao crescimento
de neuritos por meio da interação com Rho
PI 3 quinase ras PLC quinases, ou parada do ciclo celular e morte
SC1 NADE RhoA celular por meio de outras cascatas de
sinalização intracelular distintas.
IP3 DAG
Quinases
PKB
Akt quinase MAP Quinase
Liberação
Ciclo Morte Crescimento
de Ca2+ PKC
de célula celular de neurites
prender prisão
Expansão
de neuritos e Plasticidade
diferenciação dependente
Sobrevivência celular neuronal de atividade
para retê-los. Moléculas adesivas fixas e/ou difusíveis, quimiotrópicas, quimiorepulsivas

e tróficas regulam a trajetória dos axônios em crescimento e as conexões sinápticas
que eles fazem com as células-alvo. Essas interações de desenvolvimento ocorrem ao
longo de semanas, meses e, até certo ponto, podem continuar em um nível baixo ao
longo de toda a vida do animal – à medida que o tamanho do corpo e as demandas
funcionais mudam. As moléculas de adesão celular influenciam o direcionamento
inicial dos axônios para as zonas-alvo apropriadas, modulando a direção e a extensão
da motilidade do cone de crescimento. Os primeiros efeitos dos agentes tróficos são
na sobrevivência e diferenciação celular. Uma vez estabelecido o número apropriado
de neurônios, os sinais tróficos continuam a governar o estabelecimento de conexões
neurais, particularmente a extensão das arborizações axonais e dendríticas.
Defeitos na orientação precoce dos axônios são responsáveis por uma variedade de
síndromes neurológicas congênitas, e condições que se acredita refletirem a disfunção
trófica podem estar subjacentes a doenças degenerativas, como a esclerose lateral
amiotrófica e a doença de Parkinson. A compreensão da base molecular da orientação
axônica, formação de sinapses e sinalização trófica começou há um século e agora se
transformou em um amplo esforço que continua a identificar fatores adicionais e vias
de sinalização para iluminar seus vários papéis no cérebro em desenvolvimento e
adulto. Um outro objetivo que agora parece estar ao alcance é a aplicação desse
conhecimento para a compreensão de um espectro de doenças neurológicas
anteriormente intratáveis.
Leitura Adicional Trabalhos Originais Importantes LEVI-MONTALCINI, R. E S. COHEN (1956) Efeitos in vitro
e in vivo de um agente estimulador do crescimento nervoso
BAIER, H. E F. BONHOEFFER (1992) Orientação do
Revisões isolado de veneno de cobra.
axônio por gradientes de um componente derivado do
Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 42: 695–699.
CULOTTI, JG E DC MERZ (1998) DCC e netrinas. atual alvo. Ciência 255: 472-475.
BALICE-GORDON, RJ E JW LICHTMAN (1994) Perda de LICHTMAN, JW (1977) A reorganização das conexões
Opinião Cell Biol. 10: 609-613.
sinápticas no gânglio submandibular do rato durante o
HUBER, AB, AL KOLODKIN, DD GINTY E JF CLOUTIER sinapse a longo prazo induzida por bloqueio focal de
desenvolvimento pós-natal. J.
(2003) Sinalização no cone de crescimento: complexos receptores pós-sinápticos.
Natureza 372: 519-524. Fisiol. (Londres.) 273: 155–177.
ligando-receptor e o controle do crescimento e orientação
LICHTMAN, JW, L. MAGRASSI E D. PURVES (1987)
do axônio. Anu. Rev. BALICE-GORDON, RJ, CK CHUA, CC NEL SON E JW
Neurociência. 26: 509-563. LICHTMAN (1993) A perda gradual dos cartéis sinápticos Visualização de junções neuromusculares durante
períodos de vários meses em camundongos vivos. J.
LEVI-MONTALCINI, R. (1987) O fator de crescimento do precede a retirada do axônio no desenvolvimento das
Neurosci. 7: 1215-1222.
nervo 35 anos depois. Ciência 237: 1154-1162. junções neuromusculares. Neurônio 11: 801-815.
LUO, Y., D. RAIBLE E JA RAPER (1993) Col lapsin: Uma
LEWIN, GR E YA BARDE (1996) Fisiologia das proteína no cérebro que induz o colapso e a paralisia dos
neurotrofinas. Anu. Rev. Neu
BROWN, MC, JKS JANSEN E D. VAN ESSEN
cones de crescimento neuronal.
rosa. 19: 289-317. (1976) Inervação polineuronal do músculo Célula 75: 217–227.
esquelético em ratos recém-nascidos e sua
LICHTMAN, JW E H. COLEMAN (2000) Eliminação da MESSERSMITH, EK, ED LEONARDO, CJ
eliminação durante a maturação. J. Fisiol.
abside e memória indelével. Neu (Londres.) 261: 387-422. SHATZ, M. TESSIER-LAVIGNE, CS GOODMAN E AL
ron 25: 269-278.
CAMPENOT, RB (1977) Controle local do desenvolvimento KOLODKIN (1995) A semaforina III pode funcionar como
PURVES, D. E JW LICHTMAN (1978) Formação e um quimiorrepelente seletivo para modelar projeções
de neurito pelo fator de crescimento do nervo.
manutenção de conexões sinápticas em gânglios Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 74: 4516–4519. sensoriais na medula espinhal.
autônomos. Fisiol. Rev. 58: Neurônio 14: 949-959.
821-862. DONTCHEV, VD E PC LETOURNEAU (2002)
OPPENHEIM, RW, D. PREVETTE E S. HOMMA (1990) A
O fator de crescimento do nervo e as vias de sinalização
PURVES, D. E JW LICHTMAN (1980) Eliminação de morte neuronal induzida e de ocorrência natural no
da semaforina 3A interagem na regulação da motilidade
sinapses no sistema nervoso em desenvolvimento. Ciência embrião de galinha in vivo requer síntese de proteínas e
do cone de crescimento neuronal sensorial. J. Neurosci.
210: 153-157. 22: 6659-6669. RNA: Evidência para o papel dos genes de morte celular.
PURVES, D., WD SNIDER E JT VOYVODIC (1988) Dev. Biol. 138: 104-113.
DRESCHER, U., C. KREMOSER, C. HANDWERKER, J.
Regulação trófica da morfologia das células nervosas e LOSCHINGER, M. NODA E F. BONHOEFFER (1995)
inervação no sistema nervoso autônomo. Natureza 336: SERAFINI, T., E 6 OUTROS (1996) Netrin-1 é necessário
Orientação in vitro de axônios de células ganglionares da
123-128. para a orientação do axônio comissural no desenvolvimento
retina por RAGS, uma proteína tectal de 25 kDa relacionada
do sistema nervoso de vertebrados.
RAPER, JA (2000) Semaforinas e seus receptores em a ligantes para tirosina do receptor Eph quinases. Célula
Célula 87: 1001–1014.
vertebrados e invertebrados. 82: 359-370.
atual Opinião Neurobiol. 10: 88-94. FREDETTE, BJ E B. RANSCHT (1994) A expressão de SPERRY, RW (1963) Quimioafinidade no crescimento
REICHARDT, LF E KJ TOMASELLI (1991) ordenado de padrões e conexões de fibras nervosas.
T-cad herina delineia regiões específicas da via de
Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 50: 703–710.
Moléculas da matriz extracelular e seus receptores: projeção motora axônio-membros posteriores. J. Neurosci.
Funções no desenvolvimento neural. 14: 7331-7346.
Anu. Rev. Neurosci. 14: 531-570. WALTER, J., S. HENKE-FAHLE E F. BONHOEFFER
FARINAS, I., KR JONES, C. BACKUS, XY WANG E LF
RUTISHAUSER, U. (1993) Moléculas de adesão do (1987) Evitação de membranas tectais posteriores por
REICHARDT (1994) Déficits sensoriais e simpáticos
axônios retinianos temporais. Desenvolvimento 101:
sistema nervoso. atual Opinião Neurobiol. 3: graves em camundongos sem neu rotrofina-3. Natureza
909-913.
709-715. 369: 658-661.
SANES, JR E JW LICHTMAN (1999) Desenvolvimento KAPLAN, DR, D. MARTIN-ZANCA E LF Livros
da junção neuromuscular dos vertebrados. Anu. Rev. PARADA (1991) Fosforilação da tirosina e atividade da LETOURNEAU, PC, SB KATER E ER
Neurosci. 22: 389-442. tirosina quinase do produto do gene trk proto-onco induzida
MACAGNO (EDS.) (1991) The Nerve Growth Cone.
SCHWAB, ME, JP KAPFHAMMER E CE por NGF. Natureza 350: 158-160. Nova York: Raven Press.
BANDTLOW (1993) Inibidores do crescimento de neurites.
LOUGHLIN, SE E JH FALLON (EDS.) (1993)
KENNEDY, TE, T. SERAFINI, JR DE LA TORRE E M.
Fatores Neurotróficos. San Diego, CA: Academia
SEGAL, RA E EU GREENBERG (1996) TESSIER-LAVIGNE (1994) Netrinas são fatores Imprensa do microfone.
Vias de sinalização intracelular ativadas por fatores quimiotrópicos difusíveis para axônios comissurais na
medula espinhal embrionária. Célula 78: 425–435. PURVES, D. (1988) Corpo e Cérebro: Uma Teoria Trófica
neurotróficos. Anu. Rev. Neurosci. 19:
463-489. de Conexões Neurais. Cambridge, MA: Harvard University
Press.
SILOS-SANTIAGO, I., LJ GREENLUND, EM KOLODKIN, AL, DJ MATTHES E CS
GOODMAN (1993) Os genes da semaforina codificam RAMÓN Y CAJAL, S. (1928) Degeneração e Regeneração
JOHNSON JR. E WD SNIDER (1995) Genética
uma família de moléculas de orientação de cone de do Sistema Nervoso. RM Maio (ed.). Nova York: Hafner
molecular da sobrevivência neuronal. atual Opinião
Neurobiol. 5: 42-49. crescimento transmembranar e secretadas. Publishing.
Célula 75: 1389-1399.
TEAR, G. (1999) Orientação neuronal: Uma perspectiva
genética. Tendências Genet. 15: 113-118. LANGLEY, JN (1895) Nota sobre a regeneração das fibras
pré-ganglionares do simpático. J.
Fisiol. (Londres) 18: 280–284.
Capítulo 23
Modificação de
Circuitos cerebrais
como resultado
Visão geral
A rica diversidade de personalidades, habilidades e comportamentos humanos é da experiência

indubitavelmente gerada pela singularidade dos cérebros humanos individuais. Essas diferenças
neurobiológicas fascinantes entre os humanos derivam tanto de fatores genéticos
e influências ambientais. Os primeiros passos na construção do
circuitos cerebrais - o estabelecimento de regiões cerebrais distintas, a geração
de neurônios, a formação de grandes tratos axônicos, a orientação de crescimento
axônios para alvos apropriados e o início da sinaptogênese - dependem
em grande parte nos processos celulares e moleculares intrínsecos descritos nos capítulos
anteriores. Uma vez que os padrões básicos de conexões cerebrais são estabelecidos,
no entanto, padrões de atividade neuronal (incluindo aqueles que são eliciados por
experiência) modificam os circuitos sinápticos do cérebro em desenvolvimento. neuronal
atividade gerada por interações com o mundo exterior na vida pós-natal
fornece assim um mecanismo pelo qual o ambiente pode influenciar o cérebro
estrutura e função. Muitos dos efeitos da atividade são transduzidos por vias de sinalização
que modificam os níveis de Ca2+ intracelular e, assim, influenciam
organização citoesquelética local, bem como a expressão gênica (ver Capítulo 7).
Essa influência mediada pela atividade no cérebro em desenvolvimento é mais importante
durante as janelas temporais chamadas períodos críticos. Como humanos e outros
mamíferos amadurecem, o cérebro torna-se cada vez mais refratário às lições
experiência e os mecanismos celulares que modificam a conectividade neural
tornam-se menos eficazes.
Períodos Críticos
Os mecanismos celulares e moleculares descritos nos Capítulos 21 e 22 constroem um sistema

nervoso de impressionante complexidade anatômica. Esses mecanismos e suas consequências
no desenvolvimento são suficientes para criar alguns
comportamentos inatos ou “instintuais” notavelmente sofisticados (veja o Quadro A em
Capítulo 30). Para a maioria dos animais, o repertório comportamental, incluindo forrageamento,
estratégias de luta e acasalamento, depende em grande parte dos padrões de conectividade
estabelecido por mecanismos intrínsecos de desenvolvimento. No entanto, o nervoso
sistemas de animais complexos (“superiores”), incluindo humanos, se adaptam claramente a
e são influenciados pelas circunstâncias particulares do ambiente de um indivíduo. Esses
fatores ambientais são especialmente influentes no início da vida,
durante janelas temporais chamadas de períodos críticos. Em alguns casos, como a
aquisição da linguagem, as influências instrutivas do ambiente são
obviamente necessária para o desenvolvimento normal do comportamento (ou seja, exposição
à língua nativa do indivíduo). Além disso, alguns comportamentos, como
imprinting em pássaros (Quadro A), são expressos apenas se os animais tiverem certas
557
558 Capítulo Vinte e Três
Caixa A
Comportamentos incorporados
A ideia de que os animais já possuem uma formando laços exclusivos com sua prole. Este mãe felpuda e passou grande parte
conjunto de comportamentos apropriados para um mundo fenômeno é especialmente seu tempo agarrado a ela, mesmo que a mamadeira
ainda não experimentado sempre foi difícil de aceitar. importante em animais como ovelhas que vivem estivesse com a mãe de arame.
No entanto, a preeminência das respostas instintivas é em grandes grupos ou manadas e produzem na Harlow entendeu que isso significava que o recém-nascido
óbvia primavera mais ou menos na mesma época do ano. macacos têm uma necessidade inata de cuidados
para qualquer biólogo que veja o que os animais As ovelhas têm um período crítico de 2 a 4 horas maternos e têm pelo menos algum
realmente fazem. Talvez os exemplos mais estudados após o parto durante o qual idéia de como uma mãe deve ser.
ocorram em jovens marcam o cheiro de seu próprio cordeiro. Mais recentemente, vários outros
pássaros. Filhotes emergem do ovo Após este tempo, eles rejeitam comportamentos endógenos foram cuidadosamente
com um conjunto elaborado de comportamentos inatos. aproximações de outros cordeiros. estudados em macacos bebês, incluindo a reação de
Primeiro, é claro, é o comportamento complexo A relevância deste trabalho para os primatas medo de um macaco ingênuo ao
que permite que o pintinho escape do foi enfatizado na década de 1950 por Harry apresentação de certos objetos (por exemplo, um
ovo. Tendo surgido, uma variedade de habilidades Harlow e seus colegas da Universidade de Wisconsin. cobra) e a resposta “avulsa” (medo
adicionais indicam o quanto cedo Harlow isolou as chaves do macaco poucas horas após eliciado pela rápida aproximação de qualquer objeto
comportamento é “pré-programado” (ver Caixa A o nascimento e formidável). A maioria destes embutidos
no Capítulo 30). levantou-os na ausência de um comportamentos têm análogos em humanos
Em uma série de observações seminais, mãe natural ou um substituto humano. Dentro bebês.
Konrad Lorenz, trabalhando com gansos, o mais conhecido desses experimentos, o Em conjunto, essas observações
mostrou que os gansos seguem o primeiro macacos bebês tiveram um dos dois deixar claro que muitos complicados
objeto grande e em movimento que eles vêem e substitutos: uma “mãe” construída de um comportamentos, respostas emocionais e
ouvir durante o primeiro dia de vida. estrutura de madeira coberta com tela de arame outras predileções estão bem estabelecidas
Embora este objeto seja normalmente o que suportava uma mamadeira, ou um objeto de no sistema nervoso antes de qualquer experiência
mãe gansa, Lorenz descobriu que formato semelhante coberto com veludo. Ao ser significativa, e que a necessidade de
gansos podem imprimir em uma ampla gama de apresentado a este certos tipos de experiência inicial para o desenvolvimento
objetos animados e inanimados apresentados escolha, os macaquinhos preferiram o normal são predeterminados.
durante este período, incluindo Lorenz Esses comportamentos embutidos e suas funções neurais
ele mesmo (veja a figura). A janela para substratos provavelmente evoluíram para
imprinting em gansos é inferior a um dia: dar aos recém-nascidos uma chance melhor de
Se os animais não forem expostos a um estímulo sobreviver em um mundo previsivelmente perigoso.
adequado durante esse período, eles
nunca formará o parente apropriado Referências
relação. Uma vez que a impressão ocorre,
HARLOW, HF (1959) Amor em macacos infantis.
no entanto, é irreversível, e os gansos Sci. Amer. 2 (setembro): 68–74.
continuar a seguir objetos impróprios HARLOW, HF E RR ZIMMERMAN (1959)
(coespecíficos masculinos, pessoas ou mesmo objetos Respostas afetivas no macaco infantil.
Ciência 130: 421-432.
inanimados). Em muitos mamíferos, os sistemas
auditivo e visual são pouco desenvolvidos ao
LORENZ, K. (1970) Estudos em Animais e
Comportamento humano. Traduzido por R. Martin.
nascimento, e o imprinting materno
Cambridge, MA: Harvard University Press.
depende do olfato e/ou paladar
MACFARLANE, AJ (1975) Olfato no
pistas. Por exemplo, durante a primeira semana
desenvolvimento de preferências sociais no
de vida (mas não mais tarde), os ratos infantis desenvolvem neonato humano. Ciba Encontrado. Sintoma 33:
uma preferência ao longo da vida aos odores associados 103-117.
com os mamilos da mãe. Como nas aves, SCHAAL, BE, H. MONTAGNER, E. HERTLING,
essa variedade de impressão filial também desempenha
D. BOLZONI, A. MOYSE E R. QUICHON (1980)
Les estimulações olfativas dans les relações
um papel no seu desenvolvimento social e
entre l'enfant et la mère. Reproduzir. Nutr. Dev.
preferências sexuais posteriores. 20(3b): 843-858.
A impressão é uma via de mão dupla, com Konrad Lorenz, seguido por impressos TINBERGEN, N. (1953) Naturalistas curiosos. Gar
pais (especialmente mães) rapidamente gansos. (Foto cortesia de H. Kacher.) den City, NY: Doubleday.
Modificação de Circuitos Cerebrais como Resultado da Experiência 559
experiências específicas durante um período nitidamente restrito no início do período pós-natal (ou
pós-eclosão; ver Caixa A) desenvolvimento. Por outro lado, os períodos críticos
para habilidades sensoriais e motoras, ou comportamentos complexos, como linguagem humana,
são mais longos e muito menos delimitados.
Apesar do fato de que os períodos críticos variam muito em ambos os comportamentos
afetados e sua duração, todos compartilham algumas propriedades básicas. Uma crítica
período é definido como o tempo durante o qual um determinado comportamento é especialmente
suscetível a, e de fato requer, influências ambientais específicas para se desenvolver.
normalmente. Uma vez que esse período termina, o comportamento não é afetado pela experiência
subsequente (ou mesmo pela completa ausência da experiência relevante). Por outro lado, a falta de
exposição a estímulos apropriados durante o período crítico é difícil ou, em alguns casos, impossível
de remediar posteriormente.
Enquanto psicólogos e etólogos (biólogos que estudam a natureza
comportamento dos animais) há muito reconheceram que a vida pós-natal precoce ou pós-eclosão é
um período de sensibilidade especial às influências ambientais, suas
estudos de períodos críticos focados no comportamento. Trabalho nas últimas décadas
tem examinado cada vez mais as mudanças subjacentes nos circuitos cerebrais relevantes e seus
mecanismos.
O Desenvolvimento da Linguagem:
Exemplo de um período crítico humano
Muitos animais se comunicam por meio do som, e alguns (humanos e
pássaros canoros são exemplos) aprendem essas vocalizações. Existem, de fato,
semelhanças provocativas no desenvolvimento da linguagem humana e do canto dos pássaros
(Quadro B). Muitas outras vocalizações de animais, como chamadas de alarme em mamíferos
e aves, são inatas e não requerem experiência para serem produzidas corretamente.
Por exemplo, codornas criadas isoladamente ou surdas ao nascer para que nunca
ouvir coespecíficos, no entanto, produzir o repertório completo de espécies específicas
80
vocalizações. Em contraste, os humanos obviamente requerem extensos cuidados pós-natais.
bebês
experiência para produzir e decodificar os sons da fala que são a base da linguagem. As várias surdos
formas de exposição precoce da linguagem, incluindo o “bebê 60
falar” que os pais e outros adultos costumam usar para se comunicar com as crianças
à medida que começam a adquirir a linguagem pode realmente servir para enfatizar importantes 40
distinções perceptivas que facilitam a produção e a linguagem apropriadas.
compreensão.
20
É importante ressaltar que essa experiência linguística, para ser efetiva, deve ocorrer nos primeiros
Bebês
vida. A exigência de perceber e praticar a linguagem durante um período crítico ouvintes
período é aparente em estudos de aquisição de linguagem em crianças congenitamente surdas. 0
9 10 11 12 13 14 15
Enquanto a maioria dos bebês começa a produzir sons semelhantes à fala por volta dos 7
Idade (meses)
meses (balbuciando), bebês com surdez congênita apresentam déficits óbvios em suas
vocalizações precoces, e tais indivíduos não conseguem desenvolver a linguagem se não forem Figura 23.1 “balbuciando” manual em dois
providos de uma forma alternativa de expressão simbólica (como a linguagem de sinais; bebês surdos criados por surdos, pais sinalizadores
ver Capítulo 26). Se, no entanto, essas crianças surdas forem expostas à língua de sinais comparados ao balbucio manual em
em uma idade precoce (a partir de aproximadamente seis meses), eles começam a “balbuciar” com três bebês ouvintes. Balbuciar era
as mãos assim como um bebê que ouve balbucia audivelmente. Isso sugere julgado pela pontuação das posições das mãos e
que, independentemente da modalidade, a experiência inicial molda o comportamento da linguagem formas que mostravam alguma semelhança
(Figura 23.1). As crianças que adquiriram a fala, mas posteriormente perdem a aos componentes do Sinal Americano
Linguagem. Em bebês surdos, significado
audição antes da puberdade também sofrem um declínio substancial na linguagem falada,
formas de mão aumentam como uma porcentagem de
presumivelmente porque eles são incapazes de se ouvir falar e, assim, perdem a
atividade manual entre 10 e 14 anos
oportunidade de refinar sua fala por feedback auditivo durante os estágios finais
meses. Ouvir crianças criadas por
do período crítico para a linguagem.
os pais ouvintes e falantes não produzem
Exemplos de situações patológicas em que crianças normais nunca foram formas de mão semelhantes. (Depois de Petito
expostos a uma quantidade significativa de linguagem fazem o mesmo ponto. Em um e Marentette, 1991.)
Caixa B
Canto dos pássaros
Qualquer um que testemunhe o desenvolvimento a aquisição de comportamentos típicos da espécie gera pode permanecer intacto por meses, e talvez
da linguagem em uma criança não pode deixar de e não são meramente momentos de aprendizado anos, antes do início da fase de prática vocal.
se surpreender com a rapidez com que o geral aprimorado. Mesmo a exposição constante a outros cantos após
aprendizado ocorre. Essa facilidade contrasta com O aprendizado do canto das aves ilustra as a aquisição sensorial durante o período sensitivo
a aquisição adulta de uma nova língua, que pode interações entre fatores intrínsecos e ambientais termina não afeta essa memória: Os cantos ouvidos
ser um processo dolorosamente lento que nunca nesse processo de desenvolvimento. Muitos pássaros durante a aquisição sensorial, mas não depois, são
produz fluência completa. De fato, muitos cantam para atrair companheiros, mas os pássaros aqueles que o pássaro imita vocalmente. A
comportamentos aprendidos são adquiridos durante canoros oscine são especiais, pois suas canções de experiência auditiva precoce é crucial para o sucesso
um período no início da vida, quando a experiência namoro dependem da experiência auditiva e vocal. O darwiniano do pássaro. Na ausência de um tutor, ou
exerce uma influência especialmente potente no período sensível para o aprendizado do canto se criados apenas na presença de outra espécie, os
comportamento subsequente. Particularmente bem compreende um estágio inicial de aquisição sensorial, pássaros produzem cantos “isolados” altamente
caracterizado é o período sensível para o aprendizado quando o pássaro juvenil ouve e memoriza o canto de anormais, ou cantos da espécie adotiva, nenhum dos
de canções de corte por pássaros oscinos, como um tutor macho adulto próximo (geralmente de sua quais consegue atrair fêmeas de sua própria espécie.
canários e tentilhões. Nessas espécies, a qualidade própria espécie), e um estágio subsequente de
da exposição sensorial precoce é o principal aprendizado vocal, quando o o pássaro jovem combina
determinante das capacidades perceptivas e sua própria música com o modelo de tutor agora
comportamentais subsequentes. memorizado por meio de feedback auditivo. Esse Duas outras características do aprendizado da
estágio de aprendizado sensório-motor termina com o música indicam uma predisposição intrínseca para
Além disso, os períodos de desenvolvimento para início da maturidade sexual, quando as canções se essa forma especializada de aprendizado vocal.
aprender esses e outros comportamentos são restritos tornam acusticamente estáveis, ou cristalizadas. Em Primeiro, os jovens geralmente precisam ouvir a
durante a vida pós-natal, sugerindo que o sistema todas as espécies estudadas até agora, os pássaros música do tutor apenas 10 ou 20 vezes para imitá-
nervoso muda de alguma maneira para se tornar canoros jovens são especialmente impressionáveis la vocalmente muitos meses depois. Em segundo
refratário a experiências posteriores. Compreender durante os primeiros dois meses após a eclosão e lugar, diante de uma variedade de cantos tocados a
como os períodos críticos são regulados tem muitas então se tornam refratários à exposição adicional ao partir de gravações que incluem cantos próprios e
implicações, inclusive a possibilidade de reativar essa canto do tutor à medida que envelhecem. O impacto de outras espécies, as aves juvenis copiam
capacidade aprimorada de aprendizagem em adultos. dessa experiência inicial é profundo, e a memória que preferencialmente o canto de sua própria espécie,
No entanto, esses períodos são muitas vezes mesmo sem reforço externo. Estas observações
altamente especializados para mostram que os juvenis não são realmente
Caso bem documentado, uma menina foi criada por pais dementes até a idade
de 13 anos sob condições de privação de linguagem quase total. Apesar do
intenso treinamento subsequente, ela nunca aprendeu mais do que um nível
rudimentar de comunicação. Este e outros exemplos das chamadas “crianças
selvagens” definem claramente a importância da experiência inicial para o
desenvolvimento da linguagem, bem como outros aspectos da comunicação
social e da personalidade. Em contraste com os efeitos devastadores da privação
nas crianças, os adultos mantêm sua capacidade de falar e compreender a
linguagem mesmo que passem décadas sem exposição à comunicação humana
(um exemplo fictício seria Robinson Cru soe). Em suma, a aquisição normal da
fala humana está sujeita a um período crítico: o processo é sensível à experiência
ou privação durante um período restrito da vida (antes da puberdade) e é
relativamente refratário a experiências ou privações semelhantes na idade adulta.
Em um nível mais sutil, a estrutura fonética da língua que um indivíduo ouve
durante o início da vida molda tanto a percepção quanto a produção da fala.
Muitas das milhares de línguas e dialetos humanos usam appre
(UMA) (B)
0
eu eu sou bcd a bc d abc d
motivo
(A) Um par de tentilhões-zebra (o macho está 0 0,5 1,0 1.5 2,0 2,5
à direita), espécie que foi objeto Tempo(s)
de muitos estudos de aquisição de canções. (B) (C)
Espectrograma da típica canção adulta. O do macho
canção compreende elementos repetitivos
característicos, incluindo notas introdutórias (i), e
Canção cristalizada
sílabas de uma ou várias notas (a–d). Sílabas
são agrupados em motivos; tanto a estrutura quanto
a ordem das sílabas são aprendidas nesta espécie. Aprendizagem sensório-motora
(C) Cronologia da aquisição da música no

passarinho zebra. (Cortesia de Rich Mooney.) Aquisição sensorial
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Tempo (dias)
“ingênuos”, mas são inatamente tendenciosos para aprender
as canções de sua própria espécie sobre aqueles

de outros. Em suma, os fatores intrínsecos Referências
o sistema nervoso das aves oscinas é especialmente
DOUPE, A. AND P. KUHL (1999) Canto dos pássaros e
sensível aos cantos típicos das espécies. É provável que fala humana: temas e mecanismos comuns. Anu. Rev.
preconceitos semelhantes Neurosci. 22: 567-631.
influenciar o aprendizado humano de línguas.
elementos de fala claramente diferentes (chamados de fonemas) para produzir

palavras (exemplos são os fonemas ba e pa em inglês; veja o Capítulo 26).
Bebês humanos muito jovens podem perceber e discriminar diferenças em todos os
sons da fala humana, e não são inatamente tendenciosos para
fonemas característicos de qualquer língua particular. No entanto, este universal
capacidade perceptiva não persiste. Por exemplo, falantes adultos de japonês
não pode distinguir de forma confiável entre os sons de r e l em inglês, presumivelmente
porque essa distinção fonêmica não é feita em japonês e, portanto,
não reforçada pela experiência durante o período crítico. Mesmo assim, 4-
bebês japoneses de um mês de idade podem fazer essa discriminação de forma tão confiável quanto
Crianças de 4 meses criadas em famílias de língua inglesa (como indicado por
aumento da frequência de sucção ou giro da cabeça na presença de um novo
estímulo). Aos 6 meses de idade, no entanto, os bebês começam a mostrar preferências
para fonemas em sua língua nativa sobre aqueles em línguas estrangeiras, e
no final do primeiro ano já não respondem de forma robusta aos elementos fonéticos
peculiares às línguas não nativas. A capacidade de perceber esses
contrastes fonêmicos, quando atendidos, evidentemente persistem por vários outros

anos, como evidenciado pelo fato de que as crianças podem aprender a falar um segundo
língua sem sotaque e com gramática fluente até cerca de 7 ou 8 anos.
Após essa idade, no entanto, o desempenho diminui gradualmente, não importa qual seja o
extensão da prática ou exposição (Figura 23.2).
Uma série de mudanças no cérebro em desenvolvimento poderiam explicar essas observações.
Uma possibilidade é que a experiência atue seletivamente para preservar os circuitos no cérebro
que percebem fonemas e distinções fonéticas. o
ausência de exposição a fonemas não nativos resultaria então em um
atrofia das conexões que representam esses sons, acompanhada de uma
Áreas Focal
(UMA) diminuição da capacidade de distingui-los. Nesta formulação, os circuitos
ativadas diferenças
que são usados são retidos, enquanto aqueles que não são usados ficam mais fracos (e
presumivelmente desaparecer). Alternativamente, a experiência pode promover o crescimento
Crianças de de circuitos rudimentares pertinentes aos sons experimentados. Comparações recentes de padrões
7 a 10 anos de atividade em crianças (7-10 anos) e adultos realizando
tarefas de processamento de texto muito específicas sugerem que diferentes regiões do cérebro são
ativado para a mesma tarefa em crianças e adultos. Enquanto o significado de
tais diferenças não são claras – elas podem refletir plasticidade anatômica associada a períodos
críticos, ou modos distintos de realizar tarefas de linguagem em
crianças versus adultos - há, no entanto, uma indicação de que os circuitos cerebrais
Adultos
mudança para acomodar a função da linguagem durante o início da vida.
Períodos Críticos no Desenvolvimento do Sistema Visual

(B)
Embora os períodos críticos para a linguagem e outros comportamentos distintamente humanos
sejam, de certa forma, os exemplos mais convincentes desse fenômeno,
é difícil, se não impossível, estudar as mudanças subjacentes no
cérebro. Uma compreensão muito mais clara de como as mudanças na conectividade podem
contribuir para os períodos críticos veio de estudos do desenvolvimento visual
em animais experimentais com habilidades visuais altamente desenvolvidas - particularmente gatos
e macacos. Em uma série de experimentos extraordinariamente influentes, David Hubel e Torsten
Wiesel descobriram que privar os animais de
experiência visual normal durante um período restrito de vida pós-natal precoce
Nativo 3ÿ7 8ÿ10 11ÿ16 17ÿ39
altera irreversivelmente as conexões neuronais (e funções) no córtex visual.
caixas de som
Idade de chegada (anos) Essas observações forneceram a primeira evidência de que o cérebro traduz o
efeitos da experiência inicial (isto é, padrões de atividade neural) em mais ou
Figura 23.2 Aprendizagem de linguagem. (UMA)
fiação menos permanentemente alterada.
Mapas derivados de fMRI em adultos e
Para entender esses experimentos e suas implicações, é importante
crianças realizando tarefas de processamento
revisar a organização e o desenvolvimento do sistema visual dos mamíferos.
visual de palavras. As imagens são cortes
sagitais com a frente do cérebro voltada para Lembre-se de que as informações dos dois olhos são primeiro integradas no
a esquerda. A linha superior mostra o intervalo de córtex visual (estriado), onde a maioria dos aferentes do geniculado lateral
áreas ativas (esquerda) e focos de atividade núcleo do tálamo termina (ver Capítulo 11). Em alguns mamíferos – carnívoros, primatas antropóides
com base nas médias do grupo (à direita) para e humanos – os terminais aferentes formam um
crianças de 7 a 10 anos. A linha inferior mostra série alternada de domínios específicos do olho na camada cortical IV chamada ocular
resultados análogos para adultos realizando colunas de dominância (Figura 23.3). Como já descrito no Capítulo 11, as colunas de dominância
a mesma tarefa. (B) Um período crítico para ocular podem ser visualizadas pela injeção de traçadores, como
O aprendizado da língua é mostrado pela prolina radioativa, em um olho; o traçador é então transportado ao longo do
declínio na habilidade de linguagem (fluência) de
via visual para rotular especificamente os terminais geniculocorticais (ou seja, terminais sinápticos
falantes não nativos de inglês como
no córtex visual) correspondentes a esse olho (Figura 23.3,
função da sua idade à chegada ao
Caixa C). No macaco adulto, os domínios que representam os dois
Estados Unidos. A capacidade de pontuar bem
em testes de gramática e vocabulário do inglês
olhos são listras de largura aproximadamente igual (0,5 mm) que ocupam aproximadamente
declina a partir dos 7 anos de idade aproximadamente áreas da camada IV do córtex visual primário. As gravações elétricas confirmam
em diante. (A após Schlaggar et al., 2002; que as células dentro da camada IV de macacos respondem fortemente ou exclusivamente a
B depois de Johnson e Newport, 1989.) estimulação do olho esquerdo ou direito, enquanto os neurônios nas camadas acima
Figura 23.3 Colunas de dominância

1 Prolina radioativa injetada 2 O transporte transsináptico
no olho através do LGN termina na ocular (que na maioria dos primatas
camada IV do córtex visual antropóides são realmente listras ou faixas)
primário na camada IV do córtex visual primário de
um macaco adulto. O diagrama indica o
procedimento de rotulagem (ver também
Camadas corticais Caixa C); após o transporte transsináptico,
I-III
o padrão de terminações geniculocorticais
relacionadas a esse olho é visível como uma
série de listras brilhantes neste
autorradiograma de uma seção através da
camada IV no plano do córtex (isto é, como
Radiação óptica
se estivesse olhando para baixo na superfície
Lateral cortical). As áreas escuras são as zonas
geniculado ocupadas pelos terminais geniculocorticais
Ótico núcleo
Ótico relacionados ao outro olho. O padrão das
nervo trato
colunas de dominância ocular humana é
mostrado na Figura 12.10. (De LeVay, Wiesel
3 Terminações são visíveis como bandas e Hubel, 1980.)
brilhantes no autorradiograma
EU
EU
EU
LGN Córtex visual Córtex visual Córtex isual
e abaixo da camada IV integram entradas dos olhos esquerdo e direito e respondem

a estímulos visuais apresentados a cada olho. A dominância ocular é, portanto,
aparente em dois fenômenos relacionados: o grau em que os neurônios corticais
individuais são acionados pela estimulação de um olho ou outro, e domínios (listras)
na camada cortical IV em que a maioria dos neurônios é acionada exclusivamente por
um olho ou outro. o outro. A clareza desses padrões de conectividade e a precisão
pela qual a experiência através dos dois olhos pode ser manipulada levou à série de
experimentos descritos na seção seguinte que esclareceram muito os processos
neurobiológicos subjacentes aos períodos críticos.
Efeitos da privação visual na dominância ocular

Conforme descrito no Capítulo 11, se um eletrodo for passado em um ângulo raso
através do córtex enquanto as respostas de neurônios individuais à estimulação de
um ou outro olho estiverem sendo registradas, uma avaliação detalhada da dominância
ocular pode ser feita no nível das células individuais. (veja a Figura 11.13). Em seus
estudos originais, Hubel e Wiesel atribuíram neurônios a uma das sete categorias de
dominância ocular, e esse esquema de classificação tornou-se padrão no campo. As
células do grupo 1 foram definidas como sendo acionadas apenas pela estimulação
do olho contralateral; as células do grupo 7 foram conduzidas inteiramente pelo
Caixa C
Marcação Transneuronal com Aminoácidos Radioativos
Ao contrário de muitas estruturas cerebrais, local injetado. Por exemplo, injeções em outros alvos das células ganglionares da retina, como
colunas de dominância não são facilmente visíveis o olho rotulará fortemente o terminal o colículo superior) e, posteriormente, os
por meio de histologia convencional. campos de células ganglionares da retina no terminais no córtex visual
Assim, os padrões corticais marcantes evidentes núcleo geniculado lateral. dos neurônios geniculados que recebem
em gatos e macacos não foram vistos O transporte transneuronal leva isso entradas desse olho. Assim, quando seções do
até o início da década de 1970, quando a técnica processar um passo adiante. Depois que as proteínas córtex visual são vistas com
de rastreamento anterógrado usando radioatividade marcadas atingem os terminais axônicos, uma fração iluminação de campo escuro para tornar a prata
aminoácidos foi introduzido. Nisso é realmente liberado no extracelular grãos brilham um branco brilhante contra o
abordagem, um aminoácido comumente espaço, onde as proteínas são degradadas fundo não rotulado, colunas de dominância
encontrado em proteínas (geralmente prolina) é em aminoácidos ou pequenos peptídeos que ocular na camada IV são facilmente vistas
marcados radioativamente e injetados em reter sua radioatividade. Um mesmo (veja a Figura 23.3).
a área de interesse. Neurônios nas proximidades fração menor deste conjunto de rotulados
pegam o rótulo do espaço extracelular e o incorporam aminoácidos são captados pelos neurônios pós- Referências
em novos sinápticos, incorporados novamente COWAN, WM, DI GOTTLIEB, A. HENDRICK SON,
proteínas feitas. Algumas dessas proteínas proteínas e transportados para os terminais sinápticos JL PRICE E TA WOOLSEY (1972) O
estão envolvidos na manutenção e do segundo conjunto de neurônios. demonstração autorradiográfica de axonal
função dos terminais sinápticos do neurônio; assim, Como o rótulo passa dos terminais pré-sinápticos de conexões no sistema nervoso central.
Res. Cérebro. 37: 21-51
eles são enviados via transporte de grau anterior um conjunto de células para o
GRAFSTEIN, B. (1971) Transferência transneuronal
do corpo da célula para células-alvo pós-sinápticas, o processo é
de radioatividade no sistema nervoso central.
terminais nervosos, onde se acumulam. chamado transporte transneural. Por tal Ciência 172: 177-179.
Após um intervalo adequado, o tecido é rotulagem transneuronal, a cadeia de conexões
GRAFSTEIN, B. (1975) Princípios de anterógrada
fixados, e seções são feitas, colocadas em originadas de um determinado transporte axonal em relação aos estudos de
lâminas de vidro e revestidas com um estrutura pode ser visualizada. No caso de conectividade neuronal. In The Use of Axonal
emulsão fotográfica. O radioativo o sistema visual, injeções de prolina em Transport for Studies in Neuronal Connectivity, WM
Cowan e M. Cuénod (eds.). Amsterdã:
decaimento dos aminoácidos marcados no um olho rotule as camadas apropriadas do
Elsevier, pp. 47-68.
proteínas faz com que grãos de prata se formem em núcleo geniculado lateral (assim como
a emulsão. Após vários meses de
exposição, uma forte concentração de prata
grãos se acumulam nas regiões que Transporte transneural. Um neurônio na retina é mostrado absorvendo um aminoácido radioativo,
contêm sinapses originárias do incorporando-o em proteínas e movendo as proteínas pelos axônios e pelo espaço extra celular entre os
neurônios. Este processo é repetido no tálamo e, eventualmente, rotula
acumula-se nos terminais talamocorticais na camada IV do córtex visual primário.
Retina tálamo Córtex
Aminoácidos terminal terminal

marcados marcação marcação
Anterógrado Anterógrado
axonal axonal
transporte transporte
Captação e Transneuronal
incorporação transporte
em proteínas
olho ipsilateral. Neurônios dirigidos igualmente bem por ambos os olhos foram designados para
grupo 4. Usando esta abordagem, eles descobriram que a distribuição de dominância ocular através
das camadas corticais no córtex visual primário é aproximadamente gaussiana
em um adulto normal (os gatos foram usados nestes experimentos). A maioria das células foi ativada
em algum grau por ambos os olhos, e cerca de um quarto foi mais ativada
pelo olho contralateral ou ipsilateral (Figura 23.4A).
Hubel e Wiesel então perguntaram se essa distribuição normal da
A dominância pode ser alterada pela experiência visual. Quando eles simplesmente fecharam
um olho de um gatinho no início da vida e deixar o animal amadurecer até a idade adulta
(que leva cerca de 6 meses), uma mudança notável foi observada. Registros eletrofisiológicos agora
mostravam que muito poucas células corticais podiam ser
expulso do olho privado; ou seja, a distribuição de dominância ocular teve
deslocado de tal forma que quase todas as células foram conduzidas pelo olho que havia permanecido
(A) Adulto normal (B) Privação monocular em (C) Privação monocular em

gatinho adultos
60 20 20
40
10 10
20
1 2 3 4 5 6 7 NR 1234567 NR 1234567 NR
Ocular
domínio Contralateral Ipsilateral Contralateral Ipsilateral Contralateral Ipsilateral
grupo Igual Igual Igual
Pálpebra Pálpebra
suturada suturada
fechado fechado
Período Nascimento
Exp Nascimento
Exp Nascimento
Exp
de privação
(meses) 0 38 0 2,5 38 0 12 38
Figura 23.4 Efeito do fechamento precoce de um olho na distribuição de neurônios corticais

impulsionado pela estimulação de ambos os olhos. (A) Distribuição de dominância ocular de unidade única
gravações de um grande número de neurônios no córtex visual primário de
gatos adultos. As células do grupo 1 foram ativadas exclusivamente pelo olho contralateral, as células do
grupo 7 pelo olho ipsilateral. Os diagramas abaixo desses gráficos indicam o procedimento e
as barras indicam a duração da privação (roxa). “Exp” = tempo em que o experimento
observações foram feitas. (B) Após o fechamento de um olho de 1 semana após o nascimento até
2,5 meses de idade (indicado pela barra abaixo do gráfico), nenhuma célula pode ser ativada pelo olho
privado (contralateral). Algumas células não podem ser ativadas por nenhum dos dois
olho (NR). Observe que o olho fechado é aberto no momento das observações experimentais e que as
gravações não se restringem a nenhuma camada cortical específica. (C) A
período muito mais longo de privação monocular em um gato adulto tem pouco efeito sobre
dominância (embora a atividade cortical geral seja diminuída). Neste caso, o olho contralateral foi fechado
dos 12 aos 38 meses de idade. (A após Hubel e Wiesel, 1962; B
depois de Wiesel e Hubel, 1963; C depois de Hubel e Wiesel, 1970.)
aberto (Figura 23.4B). Gravações da retina e das camadas geniculadas laterais

relacionadas ao olho privado indicaram que essas estações mais periféricas
a via visual funcionou normalmente. Assim, a ausência de células corticais
que respondeu à estimulação do olho fechado não foi resultado da retina
degeneração ou perda de conexões retinianas com o tálamo. Em vez disso, o
olho privado tinha sido funcionalmente desconectado do córtex visual.
Consequentemente, tais animais são comportamentalmente cegos no olho privado. este
“cegueira cortical”, ou ambliopia, é permanente (veja a próxima seção). Ainda que
o olho anteriormente privado é posteriormente deixado aberto indefinidamente, pouco ou nenhum
ocorre a recuperação.
Notavelmente, a mesma manipulação - fechar um olho - não teve efeito sobre
as respostas das células no córtex visual de um gato adulto (Figura 23.4C). Se
um olho de um gato maduro estava fechado por um ano ou mais, tanto a distribuição de
dominância ocular medida em todas as camadas corticais quanto a visão do animal.
comportamento eram indistinguíveis do normal quando testados através do
olho reaberto. Assim, em algum momento entre o momento em que os olhos de um gatinho abrem (cerca de
uma semana após o nascimento) e um ano de idade, a experiência visual determina como o
córtex visual é conectado em relação à dominância dos olhos. Após esse período, a privação ou
manipulação tem pouco ou nenhum efeito permanente detectável. Na verdade,
outros experimentos mostraram que o fechamento dos olhos só é eficaz se a privação ocorrer
durante os primeiros 3 meses de vida. De acordo com a etologia
observações descritas anteriormente no capítulo, Hubel e Wiesel chamaram isso de
período de suscetibilidade à privação visual o período crítico para o desenvolvimento da
dominância ocular. Durante o auge do período crítico (cerca de
4 semanas de idade no gato), tão pouco quanto 3 a 4 dias de fechamento ocular profundo
altera o perfil de dominância ocular do córtex estriado (Figura 23.5). Semelhante
experimentos no macaco mostraram que o mesmo fenômeno ocorre
em primatas, embora o período crítico seja mais longo (até cerca de 6 meses de
era).
(A) Monóculo de 3 dias (B) Monóculo de 6 dias

privação privação
30
20
10
Figura 23.5 As consequências de um curto período de

123 4567 123 4567
privação monocular no auge da crítica Ocular
período no gato. Apenas 3 dias de privação neste domínio Contralateral Ipsilateral Contralateral Ipsilateral
exemplo (A) produziu uma mudança significativa de cortical grupo Igual Igual
inervação em favor do olho não privado; 6 Pálpebra
suturada
dias de privação (B) produziram uma mudança quase fechado
competitiva. As barras abaixo de cada histograma indicam o
Período Nascimento
Exp Nascimento Exp
período de privação, como na Figura 23.4. (Depois
de privação
Hubel e Wiesel, 1970.) (meses) 0 1 2 0 1 2
(UMA) (B)
Figura 23.6 Efeito da privação monocular

nas colunas de dominância ocular no
Assim, o principal avanço decorrente do trabalho inicial de Hubel e Wiesel foi mostrar macaco. (A) Em macacos normais, colunas
que a privação visual causa mudanças na conectividade cortical que influenciam as de dominância ocular vistas como listras
propriedades de resposta funcional de neurônios individuais (Figura 23.6). As implicações alternadas de largura aproximadamente
dos circuitos corticais alterados como resultado da experiência foram amplamente igual já estão presentes no nascimento.
confirmadas por estudos anatômicos subsequentes. Em macacos, os padrões alternados (B) O quadro é bem diferente após a
de listras dos terminais axônicos geniculocorticais na camada IV representando os dois privação monocular. Esta autorradiografia
olhos que definem as colunas de dominância ocular – já estão presentes no nascimento de campo escuro mostra uma reconstrução
de várias seções através da camada IV
(Figura 23.6A). Assim, o córtex visual claramente não é uma lousa em branco na qual
do córtex visual primário de um macaco
os efeitos da experiência são posteriormente inscritos. No entanto, animais privados de
cujo olho direito foi suturado desde 2
visão em um olho desde o nascimento desenvolvem padrões anormais de listras de
semanas de idade até 18 meses, quando
dominância ocular no córtex visual (Figura 23.6B). As listras relacionadas ao olho aberto o animal foi sacrificado. Duas semanas
são substancialmente mais largas do que o normal, enquanto as listras que representam antes da morte, o olho normal (esquerdo)
o olho privado são diminuídas de forma correspondente. A ausência de neurônios foi injetado com aminoácidos radiomarcados
corticais que respondem ao olho privado em estudos eletrofisiológicos não é (ver Caixa C). As colunas relacionadas ao
simplesmente resultado de entradas relativamente inativas desaparecendo. Se este olho não privado (listras brancas) são muito
fosse o caso, seria de esperar ver áreas da camada IV desprovidas de qualquer mais largas que o normal, enquanto as
inervação talâmica. Em vez disso, as entradas do olho ativo (aberto) assumem parte do relacionadas ao olho privado são
território que anteriormente pertencia ao olho inativo (fechado). encolhidas. (A de Horton e Hocking, 1999;
B de Hubel et al., 1977.)
Hubel e Wiesel interpretaram esses resultados como demonstrando uma interação
competitiva entre os dois olhos durante o período crítico (ver Capítulo 22). ambos os
olhos experimentam níveis aproximadamente comparáveis de estimulação visual.
Quando, no entanto, um desequilíbrio na experiência visual é induzido pela privação
monocular, o olho ativo ganha uma vantagem competitiva e substitui muitas das entradas
sinápticas do olho fechado, de modo que poucos ou nenhum neurônio pode ser acionado
pelo olho privado (ver Figura 22.4B). Essas observações em animais experimentais têm
implicações importantes para crianças com defeitos congênitos ou lesões oculares que
causam um desequilíbrio de entradas dos dois olhos. A menos que o desequilíbrio seja
corrigido durante o período crítico, a criança pode ter uma fusão binocular deficiente,
percepção de profundidade diminuída e acuidade degradada; em outras palavras, a
visão da criança pode ficar permanentemente prejudicada (veja a próxima seção).
A ideia de que um desequilíbrio competitivo está subjacente à distribuição alterada

de entradas após a privação foi confirmada pelo fechamento de ambos os olhos logo
após o nascimento, privando igualmente todos os neurônios corticais visuais da
experiência normal durante o período crítico. O arranjo de dominância ocular
registrado alguns meses depois é, por critérios eletrofisiológicos ou anatômicos, muito

mais próximo do normal do que se apenas um olho estiver fechado. Embora várias
peculiaridades nas propriedades de resposta das células corticais sejam aparentes,
proporções aproximadamente normais de neurônios que representam os dois olhos estão
presentes. Como não há desequilíbrio na atividade visual dos dois olhos (ambos os
conjuntos de entradas corticais relacionadas são privados), ambos os olhos mantêm seu
território no córtex. Se a atrofia por desuso das entradas de olhos fechados fosse o
principal efeito da privação, então a privação binocular durante o período crítico faria com
que o córtex visual ficasse em grande parte sem resposta.
Experimentos usando técnicas que rotulam axônios individuais do núcleo geniculado
lateral que termina na camada IV mostraram com mais detalhes o que acontece com as
arborizações de neurônios individuais após a privação visual (Figura 23.7). Como
observado, a privação monocular causa perda do território cortical relacionado ao olho
privado, com concomitante expansão do território do olho aberto. No nível de axônios
individuais, essas mudanças se refletem em uma maior extensão e complexidade das
arborizações relacionadas ao olho aberto e uma diminuição no tamanho e complexidade
das arborizações relacionadas ao olho privado. Arborizações neuronais individuais podem
ser substancialmente alteradas após apenas uma semana de privação, e talvez até
menos. Esta última descoberta destaca a capacidade de desenvolver neurônios talâmicos
e corticais para remodelar rapidamente suas conexões – presumivelmente fazendo e
quebrando sinapses – em resposta às circunstâncias ambientais.
Privação Visual e Ambliopia em Humanos Esses fenômenos
de desenvolvimento no sistema visual de animais experimentais estão de acordo com

problemas clínicos em crianças que sofreram privações semelhantes. A perda de
acuidade, a estereopsia diminuída e os problemas de fusão que surgem de deficiências
iniciais da experiência visual são chamados de opia ambly (do grego que significa “visão
turva”).
Em humanos, a ambliopia é mais frequentemente o resultado de estrabismo – um
desalinhamento dos dois olhos devido ao controle inadequado da direção do olhar pelos
músculos oculares e conhecido coloquialmente como “olho preguiçoso”. Dependendo
dos músculos afetados, o desalinhamento pode produzir estrabismo convergente,
(A) Privação monocular de curto prazo (B) Privação monocular de longo prazo
Olho aberto Olho aberto
Camada Camada
III III
Figura 23.7 Arborizações terminais dos
axônios do núcleo geniculado lateral no 4 4
córtex visual podem mudar rapidamente
em resposta à privação monocular durante V
0,5 milímetros
V
o período crítico. (A) Após apenas uma
semana de privação monocular, os axônios
Olho privado Olho privado
do olho privado têm um número de ramos
Camada Camada
muito reduzido em comparação com os do III III
olho aberto. (B) A privação por períodos
mais longos não resulta em mudanças
4 4
consideravelmente maiores. Os números
à esquerda de cada figura indicam as
camadas corticais. (Depois de Antonini e V V
Stryker, 1993.)
chamada esotropia (“vesga”), ou estrabismo divergente, chamado exotropia.

Esses erros de alinhamento são surpreendentemente comuns, afetando cerca de 5%
das crianças. Uma vez que tais desalinhamentos produzem visão dupla, a resposta do
sistema visual em alguns desses indivíduos é suprimir a entrada de um olho
por mecanismos que não são completamente compreendidos, mas
refletem as interações competitivas durante o período crítico. Funcionalmente, no entanto,
o olho suprimido acaba tendo acuidade muito baixa e pode
tornar o indivíduo afetado efetivamente cego nesse olho. Assim, a correção cirúrgica
precoce do desalinhamento ocular (ajustando o comprimento
músculos) tornou-se um tratamento essencial para crianças estrabísmicas.
Outra causa de privação visual em humanos é a catarata. Catarata, que
pode ser causada por várias condições congênitas, torna o cristalino opaco. Doenças
como oncocercose (“cegueira dos rios”, uma infecção parasitária causada
pelo nematóide Onchocerca volvulus) e tracoma (causado por Chlamydia
trachomatis, um pequeno organismo semelhante a uma bactéria) afetam milhões de pessoas em regiões
tropicais subdesenvolvidas, muitas vezes induzindo opacidade da córnea em um ou ambos os olhos.
Uma catarata em um olho é funcionalmente equivalente à privação monocular em
animais experimentais; não tratada em crianças, este defeito também resulta em uma
efeito irreversível na acuidade visual do olho privado. Se quer o
a catarata ou a opacidade da córnea é removida antes dos 4 meses de idade, no entanto,
as consequências da privação monocular são amplamente evitadas. Como
esperado do trabalho de Hubel e Wiesel, as cataratas bilaterais, que são semelhantes à
privação binocular em animais experimentais, produzem
déficits, mesmo que o tratamento seja atrasado. Aparentemente, a competição desigual
durante o período crítico para a visão normal (p.
privação) é mais deletéria do que a completa ab-rogação da
entrada que ocorre com privação binocular.
De acordo com os achados em animais experimentais, as habilidades visuais
de indivíduos monocularmente privados de visão quando adultos (por catarata ou
cicatrizes na córnea, por exemplo) são muito menos afetadas, mesmo depois de décadas,
quando a visão é restaurada (embora possa haver
consequências de restaurar a visão após cegueira binocular prolongada, como
foi descrito de forma cativante pelo neurologista Oliver Sacks, entre outros).
Tampouco há qualquer evidência de alteração anatômica nesta circunstância. Por
Por exemplo, um paciente cujo olho foi removido cirurgicamente na idade adulta mostrou
colunas de dominância ocular normal quando seu cérebro foi examinado post mortem
muitos anos depois (veja a Figura 11.10). Assim, pode-se detectar indícios de
fenômenos do período crítico para o desenvolvimento e comportamento cortical visual em
o sistema visual dos seres humanos com base no exame cuidadoso de pacientes
com doença oftálmica ou outras lesões.
Mecanismos pelos quais a atividade neuronal afeta o

Desenvolvimento de circuitos neurais
Como, então, as diferenças nos padrões de atividade neural são traduzidas em

alterações nos circuitos neurais? Em 1949, o psicólogo DO Hebb levantou a hipótese de
que a atividade coordenada de um terminal pré-sináptico e um pós-sináptico
neurônio fortalece a conexão sináptica entre eles. postulado de Hebb,
como veio a ser conhecido, foi originalmente formulado para explicar a
base de aprendizado e memória (veja o Capítulo 24), mas este conceito geral tem
amplamente aplicado a situações que envolvem modificações de longo prazo em
força sináptica, incluindo aquelas que ocorrem durante o desenvolvimento de neurônios
circuitos. Neste contexto, o postulado de Hebb implica que os terminais sinápticos
fortalecidos por atividades correlatas serão retidos ou brotarão novos ramos,
Figura 23.8 Representação do postulado

de Hebb como pode operar durante o
desenvolvimento do sistema visual. A
célula representa um neurônio pós-sináptico
na camada IV do córtex visual primário.
No início do desenvolvimento, as entradas dos Fortalecimento das
Deixei
dois olhos convergem em células pós-sinápticas sinapses que se
olho correlacionam com o
únicas. Os dois conjuntos de entradas pré-
padrão de saída
sinápticas, no entanto, têm diferentes padrões de
atividade elétrica (representados pelas barras
verticais curtas). No exemplo aqui, as três
entradas do olho esquerdo são mais capazes de
ativar a célula pós-sináptica; como resultado, sua Olho
atividade é altamente correlacionada com a direito
atividade da célula pós-sináptica.

De acordo com o postulado de Hebb, essas
sinapses são, portanto, fortalecidas.
As entradas do olho direito carregam um Célula da camada IV Célula da camada IV
padrão diferente de atividade que é menos

correlacionado com a maioria da atividade
eliciada na célula pós-sináptica.
Essas sinapses enfraquecem gradualmente e
são eventualmente eliminadas (lado direito da
figura), enquanto as entradas correlacionadas
formam sinapses adicionais.
enquanto aqueles que são persistentemente enfraquecidos por atividades não

correlacionadas acabarão por perder o controle sobre a célula pós-sináptica (Figura
23.8; ver também Capítulo 22). No sistema visual, os potenciais de ação das entradas
talamocorticais relacionadas a um olho são presumivelmente mais correlacionados
entre si do que com a atividade relacionada ao outro olho – pelo menos na camada
IV. Se conjuntos de entradas correlacionadas tendem a dominar a atividade de
grupos de células pós-sinápticas localmente conectadas, essa relação excluiria
entradas não correlacionadas. Assim, podem surgir manchas de córtex ocupadas
exclusivamente por entradas representando um olho ou outro. Neste cenário, os
rearranjos das colunas de dominância ocular na camada IV são gerados pela
cooperação entre insumos que carregam padrões semelhantes de atividade e
competição entre insumos que carregam padrões diferentes .
A privação monocular, que altera drasticamente as colunas de dominância ocular,
altera claramente os níveis e os padrões de atividade neural entre os dois olhos. No
entanto, para testar especificamente o papel da atividade correlacionada na condução
do rearranjo competitivo pós-natal das conexões corticais, é necessário criar uma
situação em que os níveis de atividade em cada olho permaneçam os mesmos, mas
as correlações entre os dois olhos sejam alteradas.
Essa circunstância pode ser criada em animais experimentais cortando um dos
músculos extraoculares de um olho. Como já mencionado, essa condição, na qual
os dois olhos não podem mais estar alinhados, é chamada de estrabismo. A principal
consequência do estrabismo é que pontos correspondentes nas duas retinas não
são mais estimulados por objetos no mesmo local no espaço visual ao mesmo
tempo. Como resultado, as diferenças nos padrões de atividade visualmente
evocados entre os dois olhos são muito maiores do que o normal. Ao contrário da
privação monocular, no entanto, a quantidade total de atividade em cada olho
permanece aproximadamente a mesma; apenas a correlação da atividade que surge
dos pontos retinianos correspondentes é alterada.
Os efeitos do estrabismo em animais experimentais fornecem uma ilustração

da validade básica do postulado de Hebb. Lembre-se que o desalinhamento dos dois
olhos podem, dependendo dos detalhes da situação, levar à supressão de
a entrada de um e eventual perda das conexões corticais relacionadas. Dentro
outras instâncias, no entanto, a entrada dos dois olhos é mantida. O padrão anatômico das
colunas de dominância ocular na camada IV de gatos em que a entrada
de ambos os olhos permanece (mas é assíncrono) é mais nítido do que o normal, implicando
que os padrões descoordenados de atividade na verdade acentuaram o
separação normal das entradas corticais dos dois olhos. Além disso, a assincronia ocular impede
a convergência binocular que normalmente ocorre em
células acima e abaixo da camada IV: histogramas de dominância ocular de tais animais mostram
que a maioria das células em todas as camadas são conduzidas exclusivamente por um olho ou
o outro (Figura 23.9). Evidentemente, o estrabismo não apenas acentua a competição entre os
dois conjuntos de aportes talâmicos na camada IV, mas também impede interações binoculares
nas demais camadas, que são mediadas por
conexões originadas de células na camada IV.
Mesmo antes que a experiência visual exerça esses efeitos, mecanismos inatos
asseguraram que os contornos básicos de um sistema funcional estejam presentes. Esses
mecanismos intrínsecos estabelecem os circuitos gerais necessários para a visão, mas
permitir modificações para acomodar os requisitos individuais que ocorrem
com alterações no tamanho da cabeça ou alinhamento dos olhos. A experiência visual normal
valida evidentemente a fiação inicial, preservando, aumentando ou ajustando a
arranjo normal. No caso de experiência anormal, como
privação, os mecanismos que permitem esses ajustes resultam em mais
dramáticas mudanças anatômicas (e, em última análise, comportamentais), como aquelas que
ocorrem na ambliopia. O eventual declínio desta capacidade de remodelação cortical
(e subcorticais) conexões são presumivelmente a base celular dos períodos críticos em uma
variedade de sistemas neurais, incluindo o desenvolvimento da linguagem.
e outras funções cerebrais superiores. Da mesma forma, essas diferenças de
(A) Animais normais (B) Animais estrábicos

60 160
40
80
20 Figura 23.9 Histogramas de dominância ocular obtidos

por registros eletrofisiológicos em adultos normais
gatos (A) e gatos adultos em que o estrabismo foi
induzida durante o período crítico (B). Os dados em (A) são
os mesmos mostrados na Figura 23.3A. o
Ocular o número de células binoculares é drasticamente diminuído à medida que um
1 2 3 45 67 12 3 4 56 7 consequência do estrabismo; a maioria das células é acionada
domínio
grupo Contralateral Ipsilateral Contralateral Ipsilateral exclusivamente pela estimulação de um olho ou de outro.
Igual Igual Essa segregação aprimorada das entradas presumivelmente
resulta da maior discrepância nos padrões de
Dominância ocular Dominância ocular
atividade entre os dois olhos como resultado de cirurgia
interferindo na visão conjugada normal. (Depois
Hubel e Wiesel, 1965.)
plasticidade em função da idade, presumivelmente, fornecem uma base neurobiológica para

a observação geral de que o comportamento humano é muito mais suscetível a
modificação normal ou patológica no início do desenvolvimento do que mais tarde em um
conceito com óbvias implicações educacionais, psiquiátricas e sociais.
Embora muitos mecanismos celulares e moleculares tenham sido propostos para
explicar esses efeitos (ver Capítulo 24), os mecanismos específicos responsáveis
para criar e eventualmente encerrar períodos críticos permanecem em grande parte
desconhecido.
Correlatos Celulares e Moleculares da Plasticidade Dependente

de Atividade durante Períodos Críticos
Outra questão para entender como a experiência muda os circuitos neurais durante períodos
críticos é como os padrões de atividade são transduzidos para
modificar conexões e tornar essas mudanças permanentes. Claramente, os passos
que iniciam esses processos devem contar com os sinais gerados pela
atividade associada com a experiência sensorial ou desempenho motor - o básico
processos neurais pelos quais a experiência é representada. Neurotransmissores e
uma série de outras moléculas sinalizadoras, incluindo fatores neurotróficos, são
candidatos óbvios para iniciar mudanças que ocorrem com
atividade repetida. De fato, camundongos que não possuem genes para vários transmissores ou
receptores de neurotransmissores exibem alterações na cortical visual dependente da experiência.
plasticidade. Esses sinais – neurotransmissores e outras moléculas secretadas
como as neurotrofinas – acredita-se que, em última análise, influenciem os níveis de Ca2+
intracelular , particularmente nas células pós-sinápticas (Figura 23.10). Ca2+ aumentado
A concentração nas células afetadas pode ativar uma série de quinases, incluindo Ca2+/
calmodulina quinase (CaMK) II, levando a modificações dependentes da fosforilação do
citoesqueleto e alterações dendríticas e axonais.
ramificação. Além disso, alterações no Ca2+ podem ativar outras quinases encontradas em
o núcleo, incluindo CaMK IV (ver Capítulo 7). As quinases no núcleo
por sua vez pode ativar fatores de transcrição como CREB (nucleotídeo cíclico
fator de transcrição de ligação do elemento de resposta ) via fosforilação. Quando
A ativação ocorre, essas proteínas de ligação ao DNA podem então influenciar o gene
expressão, e assim alterar o estado transcricional do neurônio para refletir
mudanças funcionais orientadas pela experiência. Tais mudanças podem incluir—mas são
improvável que seja limitado à transcrição de genes de neurotrofina como o BDNF.
Se esta sequência está correta ou completa permanece incerto, mas fornece um cenário plausível
para os eventos moleculares e celulares subjacentes.
plasticidade dependente da atividade.
Evidência de Períodos Críticos em Outros Sistemas Sensoriais

Embora a base neural dos períodos críticos tenha sido mais bem estudada no sistema visual dos
mamíferos, fenômenos semelhantes existem em vários
dos sistemas sensoriais, incluindo os auditivos, sensoriais somáticos e olfativos.
sistemas. No sistema auditivo, experimentos sobre o papel da experiência auditiva e atividade
neural em corujas (que usam informações auditivas para localizar
presas) indicam que os circuitos neurais para localização auditiva são similarmente
moldado pela experiência. Assim, ensurdecendo uma coruja ou alterando a atividade neural
durante o desenvolvimento pós-natal precoce compromete a capacidade da ave de localizar sons
e pode alterar os circuitos neurais que medeiam essa capacidade. o
desenvolvimento do canto em muitas espécies de aves fornece outro
exemplo, como descrito no Capítulo 12. No sistema sensorial somático,
mapas podem ser alterados pela experiência durante um período crítico de pós-natal
Figura 23.10 Transdução de atividade elétrica

(UMA) (B)
em mudança celular via sinalização de Ca2+ .
Ca2+ (A) Um neurônio alvo, mostrando dois
possíveis locais de ação – o soma celular e
VGCC os dendritos distais – para aumentos
dependentes de atividade na sinalização de
Ca2+ . (B) A atividade correlacionada ou
sustentada leva a condutâncias de Ca2+
aumentadas e concentração de Ca2+
intracelular aumentada, o que resulta na
ativação de Ca2+/calmodulina quinase IV
Ca2+/calmodulina (CaMKIV) no núcleo. CaMKIV então ativa
quinase IV fatores de transcrição regulados por Ca2+
como CREB. Os genes alvo para CREB
CREB
ativado podem incluir sinais neurotróficos
Pi Pi como BDNF, que quando secretado por uma
BDNF célula pode ajudar a estabilizar ou promover
o crescimento de sinapses ativas nessa célula.
ADN
(C) Aumentos locais na sinalização de Ca2+
em dendritos distais devido à atividade
correlacionada ou sustentada podem levar a
aumentos locais na concentração de Ca2+
que, via quinases como CaMKIV, modificam
(C) NMDA–R
elementos do citoesqueleto (estruturas
Canal iônico
baseadas em actina ou tubulina). Mudanças
controlado por ligante
nesses elementos levam a mudanças locais
AMPA–R na estrutura dendrítica. Além disso, o
Ca2+
Ca2+
aumento da concentração local de Ca2+
pode influenciar a tradução local de transcritos
no retículo endoplasmático (RE), incluindo
Ca2+ Ca2+/calmodulina
Citoesqueleto
transcritos para receptores de
quinase IV
neurotransmissores e outros moduladores
Retículo de respostas pós-sinápticas. O aumento de
endoplasmático
Ca2+ também pode influenciar o tráfico
dessas proteínas, sua interação com scaffolds
locais para proteínas citoplasmáticas e sua
inserção na membrana pós-sináptica. (Depois
de Wong e Ghosh, 2002.)
desenvolvimento. Em camundongos ou ratos, por exemplo, os padrões anatômicos de
“barris de bigode” no córtex sensorial somático (ver Capítulo 8) podem ser alterados por
experiências sensoriais anormais durante uma janela estreita no início da vida pós-natal.
E, conforme descrito no Capítulo 14, estudos comportamentais no sistema olfativo
indicam que a exposição a odores maternos por um período limitado pode alterar a
capacidade de responder a esses odores, uma mudança que pode persistir por toda a
vida. Claramente, o fenômeno dos períodos críticos é geral no desenvolvimento de
habilidades perceptivas sensoriais e habilidades motoras.
Resumo A
história de interação de um animal individual com o ambiente – sua “experiência” – ajuda

a moldar os circuitos neurais e, assim, determina o comportamento subsequente. Em
alguns casos, a experiência funciona principalmente como um interruptor para ativar
comportamentos inatos. Mais frequentemente, no entanto, a experiência durante um
período específico no início da vida (referido como um “período crítico”) ajuda a moldar o
repertório comportamental adulto. Os períodos críticos influenciam comportamentos tão
diversos quanto o vínculo materno e a aquisição da linguagem. Embora seja possível
definir as consequências comportamentais dos períodos críticos para essas
funções, sua base biológica tem sido mais difícil de entender. o

exemplo mais acessível e minuciosamente estudado de um período crítico é o
um pertinente ao estabelecimento da visão normal. Esses estudos mostram que
experiência é traduzida em padrões de atividade neuronal que influenciam o
função e conectividade dos neurônios relevantes. No sistema visual, e
outros sistemas, a competição entre insumos com diferentes padrões de
atividade é um importante determinante da conectividade adulta. Padrões correlacionados de
atividade em axônios aferentes tendem a estabilizar as conexões e, inversamente, a falta de
atividade correlacionada pode enfraquecer ou eliminar as conexões.
Quando os padrões normais de atividade são perturbados durante um período crítico na
no início da vida (experimentalmente em animais ou por patologia em humanos), a conectividade
no córtex visual é alterada, assim como a função visual. Se não for revertido
antes do final do período crítico, essas alterações estruturais e funcionais dos circuitos cerebrais
são difíceis ou impossíveis de mudar. Em condições normais
desenvolvimento, a influência da atividade na conectividade neural presumivelmente
permite que o cérebro em amadurecimento armazene as vastas quantidades de informação que
refletem a experiência específica do indivíduo.
Leitura Adicional HORTON, JC E DR HOCKING (1999) Um

padrão de dominância ocular semelhante ao adulto
RAKIC, P. (1977) Desenvolvimento pré-natal do
sistema visual do macaco rhesus. Fil.
colunas no córtex estriado de macacos recém-nascidos Trans. R. Soc. Londres. B. 278: 245-260.
Avaliações
antes da experiência visual. J. Neurosci. 16: STRYKER, MP E W. HARRIS (1986) Binóculo
KATZ, LC E CJ SHATZ (1996) Synaptic 1791-1807.
atividade e a construção de circuitos corticais. Ciência bloqueio de impulso impede a formação de
274: 1133-1138. HUBEL, DH E TN WIESEL (1965) Interação binocular colunas de dominância ocular no córtex visual de
no córtex estriado de gatinhos gatos. J. Neurosci. 6: 2117-2133.
KNUDSEN, EI (1995) Mecanismos de plasticidade criados com estrabismo artificial. J. Neurofisiol.
dependente da experiência na audição WIESEL, TN E DH HUBEL (1965) Comparação dos
28: 1041-1059. efeitos das uniões e bilaterais
caminho de localização da suindara. J.
HUBEL, DH E TN WIESEL (1970) O fechamento dos olhos nas respostas das unidades
Comp. Fisiol. 184(A): 305-321.
período de suscetibilidade ao corticais no kit dezenas. J. Neurofisiol. 28: 1029-1040.
SHERMAN, SM E PD SPEAR (1982) Organização das Efeitos do fechamento unilateral dos olhos em gatinhos. J.
vias visuais em gatos normais e deficientes visuais. Fisiol. 206: 419-436. Livros
Fisiol. Rev. 62: 738-855.
HUBEL, DH, TN WIESEL E S. LEVAY (1977) CURTISS, S. (1977) Gênio: Uma Psicolinguística
WIESEL, TN (1982) Desenvolvimento pós-natal de Plasticidade de colunas de dominância ocular em Estudo de uma “criança selvagem” moderna. Novo
o córtex visual e a influência do ambiente. Natureza York: Academic Press.
córtex estriado de macaco. Fil. Trans. R. Soc.
299: 583-591. Londres. B. 278: 377-409.
HUBEL, DH (1988) Olho, Cérebro e Visão. Série
WONG, WO E A. GHOSH (2002) Regulação KUHL, PK, KA WILLIAMS, F. LACERDA, KN Científica da Biblioteca Americana. Nova York: W.
dependente da atividade do crescimento dendrítico e H. Freeman.
STEVENS E B. LINDBLOM (1992) Linguística
modelagem. Nat. Rev. Neurosci. 10: 803-812. experiência altera a percepção fonética em PURVES, D. (1994) Atividade Neural e o
bebês aos 6 meses de idade. Ciência 255: Crescimento do Cérebro. Cambridge: Cambridge
Papéis Originais Importantes 606-608.
Jornal universitário.
ANTONINI, A. E MP STRYKER (1993) Rápido
LEVAY, S., TN WIESEL E DH HUBEL (1980)
remodelação de mandris axonais no córtex visual.
Ciência 260: 1819-1821. O desenvolvimento da dominância ocular
colunas em normal e visualmente privado
CABELLI, RJ, A. HOHN E CJ SHATZ (1995) macacos. J. Comp. Neurol. 191: 1-51.
Inibição da formação da coluna de dominância ocular
por infusão de NT-4/5 ou BDNF. Ciência 267:
1662-1666.
Capítulo 24
Plasticidade de
Sinapses e circuitos
Visão geral
maduros
A capacidade de mudança do sistema nervoso – geralmente referida como plasticidade
neural – é óbvia durante o desenvolvimento dos circuitos neurais.
No entanto, o cérebro adulto também deve possuir plasticidade substancial para
aprender novas habilidades, estabelecer novas memórias e responder a lesões ao
longo da vida. Embora os mecanismos responsáveis pelas mudanças contínuas no
cérebro adulto não sejam completamente compreendidos, a função neural alterada na
maturidade parece depender principalmente de mudanças cuidadosamente reguladas
na força das sinapses existentes. Experimentos realizados em uma variedade de
animais, desde lesmas do mar a primatas, mostraram que a força sináptica pode ser
alterada em períodos que variam de milissegundos a meses. Os mecanismos
moleculares subjacentes a essas alterações são modificações pós-traducionais de
proteínas e, no caso de efeitos mais duradouros, alterações na expressão gênica. Até
certo ponto, mudanças nos circuitos sinápticos também podem ocorrer pela formação
localizada de novos terminais axônicos e processos dendríticos. Mudanças mais
extensas ocorrem quando o sistema nervoso adulto é danificado por trauma ou
doença, embora a regeneração de conexões no cérebro e na medula espinhal seja
bastante limitada. O otimismo modesto em relação a essa situação clínica infeliz é
garantido pela observação de que novos neurônios podem ser gerados ao longo da
vida em um número limitado de regiões do cérebro, sugerindo que novas células
podem ser integradas em circuitos existentes.
Plasticidade sináptica subjacente à modificação comportamental

em invertebrados
Um obstáculo óbvio para explorar mudanças nos cérebros de humanos e outros

mamíferos é o enorme número de neurônios e a complexidade das conexões
sinápticas. Como consequência, é difícil atribuir inequivocamente uma modificação
comportamental a mudanças nas propriedades de neurônios ou sinapses específicos.
Uma maneira de contornar esse dilema é examinar a plasticidade em sistemas
nervosos muito mais simples. A suposição nessa estratégia é que a plasticidade é tão
fundamental que seus fundamentos celulares e moleculares essenciais provavelmente
serão conservados nos sistemas nervosos de organismos muito diferentes.
Um dos exemplos mais bem-sucedidos dessa abordagem foi o de Eric Kandel e
seus colegas da Universidade de Columbia usando o molusco marinho Aplysia
californica (Figura 24.1A). Esta lesma do mar tem apenas algumas dezenas de
milhares de neurônios, muitos dos quais são bastante grandes (até 1 mm de diâmetro)
e em locais estereotipados dentro dos gânglios que compõem o sistema nervoso do
animal (Figura 24.1B). Esses atributos tornam prático monitorar a sinalização elétrica
e química de nervos específicos e identificáveis
575
576 Capítulo Vinte e Quatro
Figura 24.1 Sensibilização de curto prazo (UMA)

Manto
do reflexo de retirada branquial da Aplysia . (UMA)
Diagrama do animal. (B) O gânglio abdominal da
Aplysia. Os corpos celulares Sifão
de muitos dos neurônios envolvidos nas brânquias

retirada pode ser reconhecida por sua
Rabo Cabeça
tamanho, forma e posição dentro deste
gânglio. (C) Alterações na brânquia com
comportamento de retirada devido à habituação e Gill
sensibilização. A primeira vez que o
o sifão é tocado, a brânquia se contrai
(B)
vigorosamente. Toques repetidos provocam
Dorsal
contrações branquiais devido à habituação.
Conectivo esquerdo superfície Conectivo direito
Em seguida, emparelhar um toque de sifão
com um choque elétrico na cauda
restaura uma grande e rápida contração
Gânglio
branquial, devido à sensibilização de curto prazo. corpos celulares
(D) Uma sensibilização de curto prazo da brânquia
a resposta de retirada é observada após o
emparelhamento de um choque de cauda única Sifão
com um toque de sifão. (E) Repetido nervo
as aplicações de choques de cauda causam

sensibilização prolongada da brânquia com Pericárdio
resposta de retirada. (Depois de Escudeiro e genital Branquial
Kandel, 1999.) nervo nervo
(C) Teste 1 Teste 6 Ensaio 13 Ensaio 14
Sifão Sifão Sifão Cauda de choque

de toque de toque de toque e sifão de toque
Magnitude
de contração
branquial
0 4 8 12 0 4 8 12 0 4 8 12 0 4 8 12
Tempo(s) Tempo(s) Tempo(s) Tempo(s)
(D) (E)
Choques de cauda
200 1000
4 trens/dia,
por 4 dias
150
Sem choque Com um

choque de cauda
100 500 4 solteiro
Retirada
guelras
de
resposta)
primeira
(% Retirada
guelras
de
resposta)
primeira
(%
choques de cauda
4 trens de
choques de cauda
50
Cauda simples
choque 100
Sem choques
0
-2 0 2 4 0 4 68 2
Tempo (horas) Tempo (dias)
Plasticidade de Sinapses e Circuitos Maduros 577
células e definir os circuitos sinápticos envolvidos na mediação do repertório

comportamental limitado da Aplysia.
A Aplysia exibe várias formas elementares de plasticidade comportamental. Uma
forma é a habituação, um processo que faz com que o animal se torne menos
responsivo a ocorrências repetidas de um estímulo. A habituação é encontrada em
muitas outras espécies, incluindo humanos. Por exemplo, ao nos vestirmos, inicialmente
experimentamos sensações táteis devido às roupas que estimulam nossa pele, mas a
habituação rapidamente faz com que essas sensações desapareçam. Da mesma forma,
um leve toque no sifão de um Aplysia resulta na retirada da brânquia do animal, mas a
habituação faz com que a retirada da brânquia se torne mais fraca durante a estimulação
repetida do sifão (Figura 24.1C). A resposta de retirada das brânquias da Aplysia exibe
outra forma de plasticidade chamada sensibilização. A sensibilização é um processo
que permite que um animal generalize uma resposta aversiva eliciada por um estímulo
nocivo para uma variedade de outros estímulos não nocivos. Na Aplysia que se habituou
ao toque do sifão, a sensibilização da retirada das guelras é provocada pelo
emparelhamento de um forte estímulo elétrico na cauda do animal com outro leve toque
do sifão. Esse pareamento faz com que o estímulo do sifão provoque novamente uma
forte retirada da brânquia (Figura 24.1C, à direita) porque o estímulo nocivo para a
cauda sensibiliza o reflexo de retirada da brânquia ao toque leve. Mesmo após um único
estímulo na cauda, o reflexo de retirada das guelras permanece aumentado por pelo
menos uma hora (Figura 24.1D). Com o emparelhamento repetido de estímulos de
cauda e sifão, esse comportamento pode ser alterado por dias ou semanas (Figura
24.1E), demonstrando uma forma simples de memória de longo prazo.
O pequeno número de neurônios no sistema nervoso da Aplysia torna possível
definir os circuitos neurais envolvidos na retirada das brânquias e monitorar a atividade
de neurônios individuais nesses circuitos. Embora centenas de neurônios estejam
envolvidos na produção desse comportamento simples, as atividades de apenas alguns
tipos diferentes de neurônios podem explicar a retirada das brânquias e sua plasticidade
durante a habituação e sensibilização. Esses neurônios críticos incluem neurônios
mecanossensoriais que inervam o sifão, neurônios motores que inervam os músculos
das brânquias e interneurônios que recebem informações de uma variedade de
neurônios sensoriais (Figura 24.2A). Tocar no sifão ativa os neurônios mecanossensoriais,
que formam sinapses excitatórias que liberam glutamato nos interneurônios e nos
neurônios motores; assim, tocar o sifão aumenta a probabilidade de que ambos os alvos
pós-sinápticos produzam potenciais de ação. Os interneurônios formam sinapses
excitatórias nos neurônios motores, aumentando ainda mais a probabilidade de os
neurônios motores dispararem potenciais de ação em resposta à estimulação mecânica
do sifão. Quando os neurônios motores são ativados pela excitação sináptica somada
dos neurônios sensoriais e interneurônios, eles liberam acetilcolina que excita as células
musculares das brânquias, produzindo a retirada das brânquias.
A atividade sináptica neste circuito é modificada durante a habituação e

sensibilização. Durante a habituação, a transmissão na sinapse glutamatérgica entre os
neurônios sensoriais e motores é diminuída (Figura 24.2B, esquerda).
Acredita-se que esse enfraquecimento da transmissão sináptica, denominado depressão
sináptica, seja responsável pela diminuição da capacidade dos estímulos do sifão de
evocar contrações branquiais durante a habituação. A depressão sináptica posteriormente
demonstrou ser devida a uma redução no número de vesículas sinápticas disponíveis
para liberação, com uma redução concomitante na quantidade de glutamato liberado do
neurônio sensorial pré-sináptico. Em contraste, a sensibilização modifica a função desse
circuito recrutando neurônios adicionais. O choque da cauda que evoca a sensibilização
ativa os neurônios sensoriais que inervam a cauda. Esses neurônios sensoriais, por sua
vez, excitam
Figura 24.2 Mecanismos sinápticos (UMA) Sifão

sensibilização subjacente de curto prazo. (UMA) pele Sensorial
neurônio
Circuitos neurais envolvidos na sensibilização.
Normalmente, tocando o sifão
pele ativa neurônios sensoriais que + + Gill
excita os interneurônios e os neurônios motores das
brânquias, produzindo uma contração da brânquia. Estímulo
músculo. Um choque na cauda do animal choque Motor
neurônio
estimula os interneurônios modulatórios Interneurônio
Rabo
que alteram a transmissão sináptica entre
os neurônios sensoriais do sifão e as brânquias
neurônios motores, resultando em sensibilização. Modulador
Sensorial
(B) Alterações na eficácia sináptica em interneurônio
neurônio
a sinapse sensório-motora durante Estimula o nervo da cauda
(B)
sensibilização de curta duração. Antes da
sensibilização, ativando o sifão sensorial

0 min 20 minutos 50 minutos 50 min 20 s
neurônios faz com que um EPSP ocorra no
neurônios motores das brânquias. Ativação do 0
Sensorial
interneurônios moduladores serotoninérgicos neurônio
ação ÿ25
aumenta a liberação do transmissor do
potencial
neurônios sensoriais para os neurônios motores, (mV) ÿ50
aumentando o EPSP no motor.
neurônios e fazendo com que os neurônios motores
ÿ40
excitar mais fortemente o músculo branquial.
Motor
(C) Curso de tempo da facilitação da
neurônio
transmissão induzida pela serotonina em EPSP (mV)
a sinapse sensório-motora. (Depois ÿ50
Squire e Kandel, 1999.)
0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300
Tempo (ms) Tempo (ms) Tempo (ms) Tempo (ms)
(C)
500
300
100
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)
interneurônios que liberam serotonina nos terminais pré-sinápticos do

neurônios sensoriais do sifão (veja a Figura 24.2A). A serotonina aumenta a
liberação do transmissor dos terminais dos neurônios sensoriais do sifão, levando a
aumento da excitação sináptica dos neurônios motores (Figura 24.2B). Esta
modulação da sinapse neurônio motor-neurônio sensitivo dura aproximadamente um
hora (Figura 24.2C), que é semelhante à duração da sensibilização de curto prazo
da retirada branquial produzida pela aplicação de um único estímulo na cauda
(Figura 24.1D). Assim, a sensibilização de curto prazo aparentemente se deve a
recrutamento de elementos sinápticos adicionais que modulam a transmissão
sináptica no circuito de retirada branquial.
O mecanismo que se acredita ser responsável pelo aumento da transmissão glutamatérgica

durante a sensibilização de curto prazo é mostrado na Figura
24.3A. A serotonina liberada pelos interneurônios facilitadores liga-se aos receptores acoplados
à proteína G nos terminais pré-sinápticos dos neurônios sensoriais do sifão (etapa 1), o que
estimula a produção do segundo mensageiro, AMPc
(passo 2). O AMPc liga-se às subunidades reguladoras da proteína quinase A (PKA;
etapa 3), liberando subunidades catalíticas de PKA que são então capazes de fosforilar várias
proteínas tardias, provavelmente incluindo canais de K+ (etapa 4). O efeito líquido
da ação da PKA é reduzir a probabilidade de que os canais de K+ abram
durante um potencial de ação pré-sináptico. Este efeito prolonga o período pré-sináptico
potencial de ação, abrindo assim mais canais de Ca2+ pré-sinápticos (passo 5).
Finalmente, o influxo aumentado de Ca2+ nos terminais pré-sinápticos aumenta
a quantidade de transmissor liberada nos neurônios motores durante uma
potencial de ação do neurônio (passo 6). Em resumo, a sensibilização de curto prazo das brânquias
A retirada é mediada por uma cascata de transdução de sinal que envolve neurotransmissores,
segundos mensageiros, uma ou mais proteínas quinases e íons.
canais. Esta cascata, em última análise, aumenta a transmissão sináptica entre
os neurônios sensoriais e motores dentro do circuito de retirada branquial.
Acredita-se que o mesmo aumento da liberação de glutamato induzido pela serotonina que
medeia a sensibilização de curto prazo também está subjacente à sensibilização de longo
prazo. No entanto, durante a sensibilização de longo prazo, este circuito é afetado por até
a várias semanas. A duração prolongada dessa forma de plasticidade é evidentemente devido
a alterações na expressão gênica e, portanto, na síntese proteica (Figura
24.3B). Com o treinamento repetido (ou seja, choques de cauda adicionais), a PKA ativada
pela serotonina envolvida na sensibilização de curto prazo agora fosforila—
e assim ativa - o ativador transcricional CREB (ver Capítulo 7).
CREB ligando-se aos elementos responsivos a cAMP (CREs) em
regiões do DNA nuclear aumenta a taxa de transcrição de
genes. Embora as mudanças nos genes e produtos gênicos que seguem a CRE
ativação foram difíceis de separar, duas consequências da ativação do gene foram identificadas.
Primeiro, o CREB estimula a síntese de uma enzima,
ubiquitina hidroxilase, que estimula a degradação da subunidade reguladora
de PKA. Isso causa um aumento persistente na quantidade de subunidade catalítica livre, o
que significa que alguma PKA é persistentemente ativa e não requer mais
serotonina seja ativada. O CREB também estimula outra proteína ativadora da transcrição,
chamada C/EBP. C/EBP estimula a transcrição de outros,
genes desconhecidos que causam adição de terminais sinápticos, produzindo um aumento a
longo prazo no número de sinapses entre o sensorial e o motor
neurônios. Esses aumentos estruturais não são observados após a sensibilização de curto
prazo e podem representar a causa final da mudança de longa duração na
força geral das conexões de circuito relevantes que produzem um aprimoramento duradouro
na resposta de retirada das brânquias.
Esses estudos da Aplysia e trabalhos relacionados com outros invertebrados, como
a mosca-das-frutas (Quadro A), levaram a várias generalizações sobre a
mecanismos subjacentes à plasticidade no sistema nervoso adulto que presumivelmente se
estendem a mamíferos e outros vertebrados. Primeiro, a plasticidade comportamental
pode surgir claramente de mudanças plásticas na eficácia da transmissão sináptica. Em
segundo lugar, essas mudanças na função sináptica podem ser de curto prazo
efeitos que dependem da modificação pós-traducional de proteínas sinápticas existentes, ou
mudanças de longo prazo que requerem mudanças na expressão gênica, novas
síntese de proteínas e talvez até o crescimento de novas sinapses (ou a eliminação das já
existentes). As seções a seguir exploram as evidências de
essas generalizações em circuitos neuronais e sinapses do sistema nervoso mamífero maduro.
(UMA)
canal
canal K+ de Ca2+
Interneurônio
facilitador
Motor
neurônio
5
Adenilil Ca2+
ciclase K+
4 6
2
acampamento
Subunidades
3 catalíticas
1
ATP
Proteína
Receptor de
quinase A
serotonina Subunidades
proteína G regulatórias
Receptor de
Sensorial
glutamato
neurônio
(B)
Motor
CREB
Interneurônio neurônio
Núcleo facilitador
Pi
Persistente
Pi
PKA
acampamento
ADN
Ubiquitina
hidrolase
Proteínas não identificadas

responsáveis pelo crescimento
Sensorial sináptico
C/EBP neurônio
Figura 24.3 Mecanismo de realce pré-sináptico subjacente à sensibilização comportamental.

(A) A sensibilização de curto prazo é devido a um aumento agudo dependente de PKA da
liberação de glutamato dos terminais pré-sinápticos dos neurônios sensoriais. Veja o texto para
explicação. (B) A sensibilização de longo prazo é devido a alterações na expressão gênica,
causando a expressão de proteínas que alteram a atividade da PKA e levam a alterações no
crescimento das sinapses. (Depois de Squire e Kandel, 1999.)
Caixa A
Genética da Aprendizagem e Memória na Mosca da Fruta
Como parte de um renascimento na genética análises de aprendizagem e memória no cAMP) e um transmissor peptídico que
análise de organismos simples em meados da mosca da fruta (ver figura). Paradigmas comportamentais estimula a adenilil ciclase. Esta conclusão sobre a
década de 1970, vários pesquisadores reconheceram que combinam odores ou luz com um importância do AMPc tem
que a base genética da aprendizagem e estímulo aversivo permitiu que Benzer e foi confirmado pela constatação de que
memória pode ser efetivamente estudada em seus colegas para avaliar a aprendizagem a manipulação genética do fator de transcrição
a mosca da fruta, Drosophila melanogaster. Dentro associativa em moscas. O projeto de um engenhoso CREB também interfere no aprendizado e na
o quarto de século intermediário, este aparelho de teste controlado para pistas memória em moscas normais.
abordagem produziu alguns fundamentos sensoriais não relacionadas ao aprendizado que Estas observações em Drosophila
percepções. Embora o aprendizado e a memória anteriormente complicado tal comportamento acordo com as conclusões alcançadas em estudos
certamente foi um dos problemas mais difíceis teste. Além disso, o aparelho permitia da Aplysia e mamíferos (ver texto)
enfrentados pela Drosophila grande número de moscas a serem rastreadas e ressaltaram a importância de
geneticistas, seus esforços foram surpreendentemente com relativa facilidade, agilizando a análise de Aprendizagem e memória mediadas por cAMP
bem-sucedidos. Uma série de genética populações mutagenizadas. em uma ampla gama de espécies adicionais.
mutações foram descobertas que para Esses estudos levaram à identificação
alteram a aprendizagem e a memória, e a de um número cada vez maior de Referências

identificação desses genes forneceu uma mutações genéticas que atrapalham o aprendizado
QUINN, WG, WA HARRIS E S. BENZER
valiosa estrutura para estudar os mecanismos e/ou memória em moscas. O comportamento (1974) Comportamento condicionado em Drosophila
celulares desses processos. e estudos moleculares dos mutantes melanogaster. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 71:
708-712.
O problema inicial deste trabalho foi (dados nomes caprichosos, mas descritivos
desenvolver testes comportamentais que como burro, rutabaga e amnésico) sugeriram que TULLY, T. (1996) Descoberta dos genes envolvidos
com aprendizagem e memória: uma experiência
identificar defeitos de aprendizagem e/ou memória uma via central para aprendizado e memória na
síntese das perspectivas hirshiana e benzeriana. Proc.
anormais em grandes populações de moscas. mosca é a transdução de sinal mediada pelo ciclo Nacional Acad. Sci. EUA 93:
Este desafio foi cumprido por Seymour Benzer e cíclico. 13460-13467.
seus colegas Chip Quinn e nucleotídeo cAMP. Assim, os produtos gênicos WADDELL, S. E WG QUINN (2001) Moscas,
Bill Harris do Instituto de do burro, rutabaga e amnésico genes e aprendizado. Anu. Rev. Neurosci. 24:
1283-1309.
Tecnologia, que desenvolveu o olfato loci são, respectivamente, uma fosfodi
e testes de aprendizagem visual que esterase (que degrada o AMPc), um WEINER, J. (1999) Tempo, Amor, Memória: Um Grande
Biólogo e sua busca pelas origens do comportamento.
tornar-se a base para a maioria dos adenilil ciclase (que converte ATP em
Nova York: Knopf.
(UMA) (B)
100
80
60
40
(A) A mosca da fruta, Drosophila melanogaster. (B) Desempenho de moscas normais 20

e mutantes em uma tarefa de aprendizado olfativo. O desempenho dos mutantes
dunce e rutabaga nesta tarefa é reduzido em pelo menos 50%. Moscas que são
mutantes tanto no burro quanto
0
rutabaga locus mostram uma diminuição maior no desempenho, sugerindo
rutabaga burro do tipo selvagem burro, rutabaga
que os dois genes interrompem aspectos diferentes, mas relacionados, da
aprendizagem. (B depois de Tully, 1996.) Mutantes de um único gene Mutante duplo
Plasticidade Sináptica de Curto Prazo no Sistema

Nervoso dos Mamíferos
A evidência de plasticidade sináptica no sistema nervoso de mamíferos está amplamente
difundida; de fato, é provavelmente seguro concluir que todas as sinapses químicas são
capaz de mudança plástica. Mecanismos de plasticidade sináptica em mamíferos
sinapses, como suas contrapartes invertebradas, ocorrem em escalas de tempo que variam
de milissegundos a dias, semanas ou mais. As formas de plasticidade de curto prazo – aquelas
que duram minutos ou menos – foram estudadas em maior detalhe
nas sinapses neuromusculares periféricas, as mesmas sinapses que provaram ser tão
valioso para entender os mecanismos básicos da transmissão sináptica
(Capítulo 5).
A ativação repetida da junção neuromuscular desencadeia vários
mudanças que variam em direção e duração (Figura 24.4). Sináptica
A facilitação, que é um aumento transitório na força sináptica, ocorre quando
dois ou mais potenciais de ação invadem o terminal pré-sináptico em sucessão próxima. A
facilitação resulta em mais neurotransmissores sendo liberados por cada
potencial de ação seguinte, causando o potencial de placa terminal pós-sináptico
(EPP) aumente progressivamente. A facilitação sináptica é provavelmente o resultado
de elevação prolongada dos níveis de cálcio pré-sinápticos após
atividade. Embora a entrada de Ca2+ no terminal pré-sináptico ocorra
dentro de um ou dois milissegundos após a invasão de um potencial de ação (veja o Capítulo 5),
os mecanismos que devolvem o Ca2+ aos níveis de repouso são muito mais lentos. Desta forma,
quando os potenciais de ação se aproximam no tempo, o cálcio se acumula
dentro do terminal e permite que mais neurotransmissores sejam liberados por um
potencial de ação pré-sináptico subsequente. Uma explosão de alta frequência de potenciais de
ação pré-sinápticos (referido como tétano) pode produzir uma elevação ainda mais prolongada
dos níveis pré-sinápticos de cálcio, causando outra forma de plasticidade sináptica chamada
potenciação pós-tetânica (PTP). PTP está atrasado em sua
início e normalmente aumenta a liberação do transmissor por até alguns minutos
depois que o trem de estímulos termina. A diferença na duração distingue o PTP
da facilitação sináptica. PTP também é pensado para surgir de processos dependentes de
cálcio, talvez incluindo a ativação de proteínas quinases pré-sinápticas,
que aumentam a capacidade de entrada de íons de cálcio para desencadear a fusão de
vesículas sinápticas com a membrana plasmática.
A transmissão sináptica também pode ser diminuída após repetições sinápticas.
atividade. Essa depressão sináptica ocorre quando muitas ações pré-sinápticas
os potenciais ocorrem em rápida sucessão e dependem da quantidade de neurotransmissor que
foi liberada (veja a Figura 24.4). A depressão surge
devido ao esgotamento progressivo do pool de vesículas sinápticas disponíveis
para fusão nesta circunstância. Durante a depressão sináptica, a força do
a sinapse declina até que esse pool possa ser reabastecido através dos mecanismos
envolvidos na reciclagem de vesículas sinápticas (ver Capítulo 5).
Durante a atividade sináptica repetida, esses vários tipos de plasticidade podem
interagem de maneiras complexas. Por exemplo, na sinapse neuromuscular,
A atividade repetida primeiro facilita a transmissão sináptica e o esgotamento das vesículas
sinápticas permite então que a depressão domine e enfraqueça a sinapse.
(veja a Figura 24.4). Após o término do trem de estímulos, a invasão do terminal
por outro potencial de ação causa liberação aumentada do transmissor (isto é, potencialização
pós-tetânica). Essas formas de plasticidade de curto prazo são observadas em
virtualmente todas as sinapses químicas e modificam continuamente a força sináptica.
Assim, a eficácia da transmissão sináptica química muda dinamicamente à medida que
uma consequência da história recente da atividade sináptica.
Estimular Estimular Figura 24.4 Plasticidade de curto prazo na sinapse

axônio neuromuscular. Registro elétrico de EPPs induzidos em uma
fibra muscular por um trem de estímulos elétricos aplicados
ao nervo motor pré-sináptico. A facilitação do EPP ocorre no
início do trem de estímulo e é seguida pela depressão do
Registro Registro pós-sináptico EPP. Depois que o trem de estímulos termina, os EPPs são
EPP
maiores do que antes do trem. Este fenômeno é chamado
de potenciação pós-tetânica. (Depois de Katz, 1966.)
-80
Facilitação Estímulo Potenciação
Depressão
cessa pós-tetânica
(minutos depois)
-90
-100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Tempo (ms)
Plasticidade Sináptica de Longo Prazo no Sistema Nervoso dos Mamíferos A
facilitação, a depressão e a potenciação pós-tetânica podem modificar brevemente a

transmissão sináptica. Embora esses mecanismos sejam provavelmente responsáveis por
muitas mudanças de curta duração nos circuitos cerebrais, eles não podem fornecer a base
para memórias ou outras manifestações de plasticidade comportamental que persistem por
semanas, meses ou anos. Como seria de esperar, muitas sinapses no sistema nervoso
central dos mamíferos exibem formas duradouras de plasticidade sináptica que são
substratos plausíveis para mudanças mais permanentes no comportamento.
Devido à sua duração, acredita-se amplamente que essas formas de plasticidade
sináptica sejam correlatos celulares de aprendizado e memória. Assim, um grande
esforço foi feito para entender como eles são gerados.
Alguns padrões de atividade sináptica no SNC produzem um aumento duradouro
na força sináptica conhecido como potenciação de longo prazo (LTP), enquanto
outros padrões de atividade produzem uma diminuição duradoura na força
sináptica, conhecida como depressão de longo prazo. LTDA). LTP e LTD são
termos amplos que descrevem apenas a direção da mudança na eficácia sináptica;
de fato, diferentes mecanismos celulares e moleculares podem estar envolvidos
na produção de LTP ou LTD em diferentes sinapses. Em geral, essas diferentes
formas de plasticidade sináptica são produzidas por diferentes histórias de atividade
e são mediadas por diferentes complementos de vias de transdução de sinal
intracelular nas células nervosas envolvidas.
Potencialização a longo prazo das sinapses hipocampais

A LTP foi estudada mais detalhadamente nas sinapses excitatórias do hipocampo dos
mamíferos, uma área do cérebro que é especialmente importante na
formação e/ou recuperação de algumas formas de memória (ver Capítulo 30). Dentro
humanos, imagens funcionais mostram que o hipocampo humano é ativado durante certos
tipos de tarefas de memória, e que danos ao hipocampo resultam na incapacidade de formar
certos tipos de novas memórias. Dentro
roedores, os neurônios do hipocampo disparam potenciais de ação apenas quando um animal é
em determinados locais. Tais “células de lugar” parecem codificar memórias espaciais, uma
interpretação apoiada pelo fato de que danos no hipocampo impedem ratos
de desenvolver proficiência em tarefas de aprendizagem espacial (veja a Figura 30.7).
Embora muitas outras áreas do cérebro estejam envolvidas no complexo processo de
formação, armazenamento e recuperação da memória, essas observações levaram muitos
investigadores para estudar LTP de sinapses hipocampais.
O trabalho no LTP começou no final da década de 1960, quando Terje Lomo e Timothy Bliss,
trabalhando no laboratório de Per Andersen em Oslo, Noruega, descobriu que
alguns segundos de estimulação elétrica de alta frequência podem melhorar
transmissão no hipocampo do coelho por dias ou mesmo semanas. Mais
recentemente, no entanto, o progresso na compreensão do mecanismo de LTP tem
baseou-se fortemente em estudos in vitro de fatias de hipocampo vivo. o
arranjo de neurônios permite que o hipocampo seja seccionado de tal forma que
a maioria dos circuitos relevantes é deixada intacta. Em tais preparações, os corpos celulares
dos neurônios piramidais estão em uma única camada densamente compactada que é
facilmente visível (Figura 24.5). Esta camada é dividida em várias regiões distintas,
sendo os principais CA1 e CA3. “CA” refere-se a cornu Ammon, o latim
para o chifre de Amon - o chifre de carneiro que se assemelha à forma do quadril
Hipocampo
CA1
piramidal
Schaffer célula
garantias CA1
CA3 +
+
Figura 24.5 Diagrama de uma seção Célula

através do hipocampo do roedor mostrando as granular
principais regiões, vias excitatórias e conexões

CA3
sinápticas. A potenciação a longo prazo foi
piramidal
observada em célula Giro denteado Perfurante caminho
cada uma das três conexões sinápticas Fibras (de entorrinal
mostrado aqui. musgosas córtex)
pocampus. Os dendritos das células piramidais na região CA1 formam uma espessa camada
banda (o stratum radiatum), onde eles recebem sinapses dos colaterais de Schaffer, os
axônios das células piramidais na região CA3. Grande parte do trabalho em
LTP concentrou-se nas conexões sinápticas entre os colaterais de Schaffer
e células piramidais CA1. A estimulação elétrica de colaterais de Schaffer gera potenciais pós-
sinápticos excitatórios (EPSPs) nas células CA1 pós-sinápticas
(Figura 24.6A,B). Se as garantias Schaffer forem estimuladas apenas duas ou três
vezes por minuto, o tamanho do EPSP evocado nos neurônios CA1 permanece
constante. No entanto, um breve trem de estímulos de alta frequência para os mesmos axônios
causa LTP, que é evidente como um aumento duradouro na amplitude do EPSP
(Figura 24.6C). A LTP ocorre não apenas nas sinapses excitatórias do pocampo do quadril
mostradas na Figura 24.5, mas em muitas outras sinapses em uma variedade de
regiões do cérebro, incluindo o córtex, amígdala e cerebelo.
(UMA) CA3
piramidal
CA1
células
piramidal
célula
Registro
Schaffer
garantias
Estímulo 1 Estímulo 2 Figura 24.6 Potenciação de longo prazo de

Sinapses de Schaffer colateral-CA1. (UMA)
Arranjo para gravação sináptica
(B) Caminho 1 Caminho 2
transmissão; dois eletrodos estimulantes
Estímulo Estímulo (1 e 2) cada um ativa populações separadas de
ÿ50
Depois do tétano colaterais de Schaffer, fornecendo, assim, vias
Depois do tétano
potencial
(mv)
ÿ55 sinápticas de teste e controle.
Membrana
EPSP
para o caminho 1
(B) Esquerda: respostas sinápticas registradas em
ÿ60 um neurônio CA1 em resposta a um único
Antes do tétano
Antes do tétano estímulos da via sináptica 1, minutos
ÿ65 para a via 1
antes e uma hora depois de um trem de
0 25 50 75 100 0 25 50 75 100
estímulos de alta frequência. O trem de
Tempo (ms)
estímulo de alta frequência aumenta o tamanho
(C)
do EPSP evocado por um único estímulo.
Alta frequência
estimulação Direita: Respostas produzidas pela estimulação
300
da via sináptica 2, que não
Caminho 1 receber estimulação de alta frequência, é
inalterado. (C) O tempo de
mudanças na amplitude dos EPSPs
evocado por estimulação das vias 1
controle)
(%
de
200
amplitude
EPSP
e 2. Estimulação de alta frequência de
LTP de tetanizado a via 1 causa um aumento prolongado dos EPSPs
Caminho 2 caminho nesta via (roxo). Essa potencialização da
transmissão sináptica na via 1 persiste por vários
100
horas, enquanto a amplitude dos EPSPs
produzido pela via 2 (laranja)
ÿ15 0 15 30 45 60 permanece constante. (Depois de Malinow et al.,
Tempo (min) 1989.)
Figura 24.7 Emparelhamento pré-sináptico e CA1 Registro

CA3
atividade pós-sináptica causa LTP. solteiro piramidal
piramidal célula
estímulos aplicados a uma garantia Schaffer célula Schaffer
entrada sináptica evoca EPSPs no neurônio pós- garantias
sináptico CA1. Esses estímulos
sozinhos não provocam qualquer alteração na
força sináptica. No entanto, quando o CA1
potencial de membrana do neurônio é brevemente
despolarizado (aplicando pulsos de corrente Estímulo
através do eletrodo de registro) em conjunto com
o colateral de Schaffer
estímulos, há um aumento persistente Pulsos despolarizantes fortes
emparelhados com EPSPs
os EPSP. (Depois de Gustafsson et al., Teste
1987.) 4
LTP
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Tempo (min)
LTP da sinapse colateral de Schaffer exibe várias propriedades que

torná-lo um mecanismo neural atraente para armazenamento de informações. Primeiro, o LTP é
dependente do estado: O estado do potencial de membrana da célula pós-sináptica
determina se LTP ocorre ou não (Figura 24.7). Se um único estímulo para
os colaterais de Schaffer - que normalmente não provocariam LTP - estão emparelhados
com forte despolarização da célula pós-sináptica CA1, as sinapses colaterais de Schaf fer ativadas
sofrem LTP. O aumento ocorre somente se o pareamento
As atividades das células pré-sinápticas e pós-sinápticas estão intimamente ligadas no tempo,
tal que a forte despolarização pós-sináptica ocorre dentro de cerca de 100 ms
de liberação do transmissor pré-sináptico. Lembre-se de que um requisito para coincidência
ativação de elementos pré-sinápticos e pós-sinápticos é o postulado central
das primeiras teorias de Donald Hebb sobre as mudanças sinápticas subjacentes ao
manutenção seletiva de conexões neuronais (ver Capítulo 22).
LTP também exibe a propriedade de especificidade de entrada: quando LTP é induzida por
a estimulação de uma sinapse, não ocorre em outras sinapses inativas
que entram em contato com o mesmo neurônio (veja a Figura 24.6). Assim, a LTP é restrita a sinapses
ativadas e não a todas as sinapses de uma determinada célula (Figura
24.8A). Essa característica do LTP é consistente com seu envolvimento na formação da memória (ou
pelo menos no armazenamento de informações específicas). Se a ativação de um conjunto
de sinapses levasse a todas as outras sinapses - mesmo as inativas - serem potencializadas, seria
difícil melhorar seletivamente conjuntos particulares de entradas, como
é presumivelmente necessário para armazenar informações específicas.
Outra propriedade importante do LTP é a associatividade (Figura 24.8B). Como
notado, a estimulação fraca de uma via não irá por si só desencadear LTP. No entanto, se uma via é
fracamente ativada ao mesmo tempo que uma via vizinha
A via para a mesma célula é fortemente ativada, ambas as vias sinápticas
sofrer LTP. Esse aprimoramento seletivo de conjuntos de entradas sinápticas ativados conjuntamente é
frequentemente considerado um análogo celular de associações associativas ou clássicas.
(A) Especificidade (B) Associatividade Figura 24.8 Propriedades de LTP em um

neurônio piramidal CA1 recebendo
Caminho 1: Caminho 1: entradas sinápticas de dois conjuntos
Ativo Estimulação forte independentes de axônios colaterais de
Schaffer. (A) A atividade forte inicia LTP
em sinapses ativas (via 1) sem iniciar LTP
Sinapse Sinapse em sinapses inativas próximas (via 2).
reforçada reforçada (B) A estimulação fraca da via 2 sozinha
Caminho 2: Caminho 2: não desencadeia LTP. No entanto,
Inativo Estimulação fraca
quando o mesmo estímulo fraco para a
via 2 é ativado junto com forte estimulação
Sinapse não Sinapse
da via 1, ambos os conjuntos de sinapses
reforçada reforçada são fortalecidos.
condicionamento. De maneira mais geral, a associatividade é esperada em qualquer

rede de neurônios que vincule um conjunto de informações a outro.
Embora haja claramente uma lacuna entre a compreensão da LTP das sinapses do
hipocampo e a compreensão da aprendizagem, memória ou outros aspectos da
plasticidade comportamental em mamíferos, essa forma de plasticidade sináptica fornece
um mecanismo neural plausível para mudanças duradouras em uma parte do cérebro
que é conhecido por estar envolvido na formação de certos tipos de memórias.
Mecanismos moleculares subjacentes ao LTP
Apesar do fato de o LTP ter sido descoberto há mais de 30 anos, seus fundamentos
moleculares não eram bem compreendidos até recentemente. Um avanço fundamental
nesse esforço ocorreu em meados da década de 1980, quando se descobriu que os
antagonistas do tipo NMDA de receptor de glutamato previnem a LTP, mas não têm
efeito sobre a resposta sináptica evocada pela estimulação de baixa frequência dos
colaterais de Schaffer. Mais ou menos na mesma época, as propriedades biofísicas
únicas do receptor NMDA foram apreciadas pela primeira vez. Conforme descrito no
Capítulo 6, o canal do receptor NMDA é permeável ao Ca2+, mas é bloqueado por
concentrações fisiológicas de Mg2+. Essa propriedade fornece uma visão crítica de
como o LTP é induzido. Assim, durante a transmissão sináptica de baixa frequência, o
glutamato liberado pelos colaterais de Schaffer liga-se aos receptores de glutamato do
tipo NMDA e do tipo AMPA/cainato. Embora ambos os tipos de receptores se liguem ao
glutamato, se o neurônio pós-sináptico estiver em seu potencial normal de membrana
em repouso, os canais NMDA serão bloqueados por íons Mg2+ e nenhuma corrente
fluirá (Figura 24.9, esquerda). Como o bloqueio do canal NMDA pelo Mg2+ é dependente
da voltagem, a função da sinapse muda acentuadamente quando a célula pós-sináptica
é despolarizada. Assim, condições que induzem LTP, como estimulação de alta
frequência (como na Figura 24.6), causarão uma despolarização prolongada que resulta
na expulsão de Mg2+ do canal NMDA (Figura 24.9, à direita). A remoção de Mg2+
permite que Ca2+ entre no neurônio pós-sináptico e o aumento resultante na
concentração de Ca2+ dentro das espinhas dendríticas da célula pós-sináptica acaba
sendo o gatilho para LTP (Quadro B). o
Em potencial de repouso Durante a despolarização pós-sináptica
Terminal pré- Terminal pré-

sináptico sináptico
Glutamato Blocos Mg2+

Na+ Ca2+ Mg2+ expulso
Na+ Receptor NMDA do canal
Receptor Receptor Receptor Receptor

AMPA NMDA AMPA NMDA
Na+ Na+ Na+
Ca2+
dendrítico
espinha de
pós-sináptico LTP
neurônio
Figura 24.9 O canal do receptor NMDA pode abrir apenas durante a despolarização do
o neurônio pós-sináptico de seu nível normal de repouso. A despolarização expele Mg2+
do canal NMDA, permitindo que a corrente flua para a célula pós-sináptica. este
leva à entrada de Ca2+ , que por sua vez desencadeia LTP. (Depois de Nicoll et al., 1988.)
O receptor NMDA comporta-se assim como uma porta molecular “e” : o canal
abre (para induzir LTP) apenas quando o glutamato está ligado aos receptores NMDA
e a célula pós-sináptica é despolarizada para aliviar o bloqueio Mg2+ do
canal NMDA. Assim, o receptor NMDA pode detectar a coincidência de dois
eventos.
Essas propriedades do receptor NMDA podem ser responsáveis por muitas das
características da LTP. A especificidade do LTP (veja a Figura 24.8A) pode ser explicada
pelo fato de que os canais NMDA serão abertos apenas nas entradas sinápticas que
são ativos e liberam glutamato, limitando assim a LTP a esses locais. Com
em relação à associatividade (veja a Figura 24.8B), uma entrada fracamente estimulada libera
glutamato, mas não pode despolarizar suficientemente a célula pós-sináptica para aliviar
o bloco Mg2+ . Se os insumos vizinhos são fortemente estimulados, no entanto, eles
fornecer a despolarização “associativa” necessária para aliviar o bloqueio. o
dependência de estado de LTP, evidente como a indução de LTP pelo emparelhamento de
a entrada sináptica fraca com despolarização (veja a Figura 24.7), deve funcionar de forma
semelhante: a entrada sináptica libera glutamato, enquanto a despolarização coincidente alivia
o bloqueio Mg2+ do receptor NMDA.
Vários tipos de observações confirmaram que um aumento na concentração
ção de Ca2+ no neurônio CA1 pós-sináptico, devido à entrada de íons Ca2+
através dos receptores NMDA, serve como um sinal de segundo mensageiro que induz
LTP. Estudos de imagem, por exemplo, mostraram que a ativação de NMDA
receptores causa aumentos nos níveis pós-sinápticos de Ca2+ . Além disso, a injeção
de quelantes de Ca2+ bloqueia a indução de LTP, enquanto a elevação dos níveis de Ca2+ em
neurônios pós-sinápticos potencializam a transmissão sináptica. Ca2+ induz LTP por
ativando cascatas de transdução de sinal complicadas que incluem proteínas
quinases no neurônio pós-sináptico. Pelo menos duas proteínas ativadas por Ca2+
quinases foram implicadas na indução de LTP (Figura 24.10): proteína quinase dependente
de Ca2+/calmod ulina (CaMKII) e proteína quinase C (PKC; ver
Glutamato Terminal pré-

sináptico
Na+
Receptores
AMPA Ca2+
Receptor
NMDA
Ca2+
Inserir adicional
Na+ Na+
Receptores AMPA
Ca2+/
Calmodulina
quinase II
Proteína
quinase C
Substrato
dendrítico fosforilação
coluna
pós-sináptica
neurônio
Figura 24.10 Mecanismos subjacentes ao LTP. Durante a liberação de glutamato, o NMDA

O canal abre apenas se a célula pós-sináptica estiver suficientemente despolarizada. Os íons Ca2+
que entram na célula através do canal ativam proteínas quinases pós-sinápticas. Esses
quinases podem agir pós-sinapticamente para inserir novos receptores AMPA na espinha pós-
sináptica, aumentando assim a sensibilidade ao glutamato.
Capítulo 7). CaMKII parece desempenhar um papel especialmente importante: Esta enzima
é a proteína pós-sináptica mais abundante nas sinapses colaterais de Schaffer,
e a inibição farmacológica ou deleção genética de CaMKII previne LTP.
Os alvos a jusante dessas quinases ainda não são totalmente conhecidos, mas
aparentemente incluem a classe AMPA de receptores de glutamato.
Esforços recentes esclareceram o(s) mecanismo(s) responsável(is) pela expressão da
LTP, ou seja, como a LTP faz com que as sinapses sejam fortalecidas por períodos
prolongados. A explicação mais provável é que LTP surge de mudanças
na sensibilidade da célula pós-sináptica ao glutamato. Várias observações recentes
indicam que as sinapses excitatórias podem regular dinamicamente suas
receptores pós-sinápticos de glutamato e podem até adicionar novos receptores AMPA a
sinapses “silenciosas” que anteriormente não tinham receptores AMPA pós-sinápticos
(Caixa C). A “expressão” ou manutenção da LTP aparentemente se deve a tal
inserção de receptores AMPA na membrana pós-sináptica (em oposição a
sua “indução”, que depende da atividade dos receptores NMDA). Por
Por exemplo, a atividade sináptica que induz LTP pode provocar respostas pós-sinápticas
Caixa B
Espinhos dendríticos
Muitas sinapses no cérebro envolvem foi que o pescoço estreito da espinha isola uma barreira à difusão, diminuindo a taxa de
pequenas saliências de ramos dendríticos eletricamente as sinapses do resto do neurônio. movimento molecular por um fator de 100 ou
conhecidos como espinhos (Figura A). Dado que o tamanho dos pescoços da coluna mais. Em segundo lugar, os espinhos são
Os espinhos se distinguem pela presença de pode mudar, tal mecanismo pode fazer com que encontrados apenas nas sinapses excitatórias,
pontas globulares chamadas cabeças de espinho; o efeito fisiológico das sinapses individuais varie onde se sabe que a transmissão sináptica gera
quando os espinhos estão presentes, os dendritos ao longo do tempo, fornecendo assim um
internos das sinapses são feitos a partir dessas mecanismo celular para formas de plasticidade
(A) desenhos clássicos de Cajal de espinhos
cabeças. As cabeças da coluna são conectadas sináptica, como LTP e LTD. No entanto, medições
dendríticos. À esquerda, dendritos de neurônios
aos eixos principais dos dendritos por ligações subsequentes das propriedades dos pescoços piramidais corticais. À direita, imagens de maior ampliação
estreitas chamadas pescoços da coluna (Figura da coluna indicam que essas estruturas seriam de vários tipos diferentes de espinhos dendríticos.
B). Logo abaixo do local de contato entre os relativamente ineficazes na atenuação do fluxo (B) Reconstrução microscópica eletrônica de alta
resolução de uma pequena região do dendrito de um
terminais e as cabeças da coluna existem de corrente elétrica entre as cabeças da coluna e
neurônio piramidal do hipocampo.
estruturas intracelulares chamadas densidades os dendritos.
(C) Micrografia eletrônica de um corte transversal
pós-sinápticas (Figura C). O número, tamanho e através de uma sinapse excitatória. (A de DeFelipe
forma das espinhas dendríticas são bastante Outra teoria – atualmente o conceito funcional e Jones, 1988; B de Harris, 1994; C de Kennedy,
variáveis e podem, pelo menos em alguns casos, mais popular – postula que os espinhos criam 2000.)
mudar dinamicamente ao longo do tempo (veja a compartimentos bioquímicos. Essa ideia é

(B)
Figura 24.14B). baseada na suposição de que o pescoço da
Desde a primeira descrição dessas estruturas coluna pode impedir a difusão de sinais Dendrito
por Santiago Ramón y Cajal no final de 1800, os bioquímicos da cabeça da coluna para o resto do
espinhos dendríticos fascinaram gerações de dendrito.
neurocientistas, inspirando muitas especulações Várias observações são consistentes com essa
Pescoço
sobre sua função. Uma das primeiras conjecturas noção. Primeiro, as medições mostram que o da coluna
pescoço da coluna realmente serve como
(UMA)
Cabeça
da espinha
Densidade pós-
sináptica
1 µm
(C)
Terminal pré-
sináptico
3 µm
Densidade pós-
sináptica
Coluna
Dendrito
50 µm 5 µm 0,5 µm
muitos sinais difusíveis, principalmente o (D) (D) Sinal de Ca2+ localizado (verde) produzido na espinha de um
segundo mensageiro Ca2+. Finalmente, imagens neurônio piramidal do hipocampo após a ativação de um
sinapse glutamatérgica. (E) Densidades pós-sinápticas incluem
de fluorescência mostram que o Ca2+ sináptico
dezenas de moléculas de transdução de sinal, incluindo receptores
os sinais podem de fato ser restritos a espinhos
de glutamato (NMDA-R; mGluR), receptores de tirosina quinase (RTK)
dendríticos (Figura D). e muitas moléculas de transdução de sinal intracelular, mais notavelmente
No entanto, há contra-argumentos à hipótese a proteína quinase CaMKII. (D de
de que os espinhos fornecem compartimentos Sabatini et al., 2002; E depois de Sheng e Kim, 2002.)
bioquímicos relativamente isolados. Por exemplo, 1 µm
sabe-se que
(E)
outros segundos mensageiros, como IP3,
NMDA–R RTK
pode se difundir para fora da cabeça da coluna e NMDA–R
no eixo dendrítico. Presumivelmente isso
A diferença na difusão se deve ao fato
que os sinais IP3 duram mais do que os sinais Ca2+ ,

permitindo que o IP3 tenha tempo suficiente para
PSD–95 PSD–95
ultrapassar a barreira de difusão da coluna vertebral CaMKII PSD–95
PSD–95
AKA
pescoço. Outro ponto relevante é que os sinais pós- Src SPAR PSD–95
Kalirin PKA mGluR
sinápticos de Ca2+ são altamente localizados, PYK2 nNOS
PP2B
mesmo em sinapses excitatórias que PP1 GKAP GKAP
SynGAP
Rac
não tem espinhas. Assim, em pelo menos alguns Rap H
Ras
casos, os espinhos não são necessários Shank Shank
Raf H H
nem suficiente para a localização de sináptica MEK
sinalização de segundo mensageiro. ERK H
Uma ideia final e menos controversa é H
que o propósito dos espinhos é servir como H

reservatórios onde proteínas sinalizadoras, como Receptores IP3
como alvos moleculares a jusante de
SER
Ca2+ e IP3, podem ser concentrados. Consistente
com esta possibilidade, o glutamato
receptores são altamente concentrados em
cabeças da coluna vertebral, e a densidade pós- Referências
sináptica compreende dezenas de proteínas
GOLDBERG, JH, G. TAMAS, D. ARONOV E R. MIYATA, M. E 9 OUTROS (2000) Liberação local
envolvidos na transdução de sinal intracelular (Figura YUSTE (2003) Microdomínios de cálcio em de cálcio em espinhos dendríticos necessária para
E). De acordo com essa visão, dendritos aspinosos. Neurônio 40: 807-821. depressão sináptica de longa duração. Neurônio 28:
233-244.
a cabeça da coluna é o destino para HARRIS, KM (1994) Elétron em série
essas moléculas sinalizadoras durante a microscopia como alternativa ou complemento NIMCHINSKY, EA, BL SABATINI E K. SVO BODA
à microscopia confocal para o estudo de sinapses e (2002) Estrutura e função dos espinhos dendríticos.
montagem de sinapses, bem como o alvo dos
espinhos dendríticos no sistema nervoso central. Em Anu. Rev. Fisiol. 64: 313-353.
segundos mensageiros que são
Confocal Tridimensional SABATINI, BL, TG OERTNER E K. SVO BODA
produzido pela ativação local de receptores de Microscopia: Investigação de Volume de Biológicos (2002) O ciclo de vida de íons Ca2+ em espinhos
glutamato. Embora a função de Amostras. Nova York: Academic Press. dendríticos. Neurônio 33: 439-452.
espinhos dendríticos permanece enigmático, Cajal HARRIS, KM E JK STEVENS (1988) Espinhos SHENG, M. E MJ KIM (2002) Pós-sináptico
sem dúvida, ficaria satisfeito com a dendríticos de células de Purkinje do cerebelo de rato: mecanismos de sinalização e plasticidade. Ciência
enorme atenção que estes microscopia eletrônica serial com referência a 298: 776-780.
suas características biofísicas. J. Neurosci. YUSTE, R. E DW TANK (1996) Dendrítico
minúsculas estruturas sinápticas continuam a 8: 4455-4469.
integração em neurônios de mamíferos, um século
comandar, e o progresso real que
KENNEDY, MB (2000) Processamento de sinal depois de Cajal. Neurônio 16: 701-716.
feito na compreensão da variedade máquinas na densidade pós-sináptica. Ciência
de coisas que eles são capazes de fazer. 290: 750-754.
592 Capítulo Vinte e Quatro (UMA) (B)

Estimulação Antes do estímulo
Antes do LTP 2 µm
Espinha 2
corrente
(pA)
excitatório
sináptico
Pós-
Depois do LTP
Coluna 1
Após estímulo
Espinha 2
0 20 40 60 80
Tempo (ms)
Coluna 1
Figura 24.11 Inserção de receptores AMPA pós-sinápticos durante LTP. (A) LTP induz
respostas do receptor AMPA em sinapses silenciosas no hipocampo. Antes de induzir LTP,
nenhum EPSCs é eliciado em -65 mV nesta sinapse silenciosa (traço superior).
Após a indução de LTP, o mesmo estímulo produz EPSCs que são mediadas por
receptores AMPA (traço inferior). (B) Distribuição de subunidades do receptor AMPA
marcadas com fluorescência (GluR1) antes e 30 minutos após um estímulo de alta
frequência que pode induzir LTP. Enquanto os receptores AMPA da coluna 1 não
mudaram, houve uma rápida entrega de receptores AMPA na coluna 2 após o estímulo.
(A após Liao et al., 1995; B de Shi et al., 1999.)
mediado por receptores AMPA em sinapses silenciosas (Figura 24.11A). Essa inserção
rápida de novos receptores AMPA também pode ocorrer em sinapses excitatórias “não
silenciosas”. Além disso, os receptores AMPA marcados com fluorescência podem ser
vistos movendo-se para as sinapses sob condições que induzem LTP (Figura 24.11B).
Espera-se que a adição desses novos receptores AMPA aumente a resposta da célula
pós-sináptica ao glutamato liberado, fortalecendo a transmissão sináptica enquanto a
LTP for mantida. Em algumas circunstâncias, a LTP também pode causar um aumento
sustentado na capacidade dos terminais pré-sinápticos de liberar glutamato. Como a LTP
é claramente desencadeada pelas ações do Ca2+ dentro do neurônio pós-sináptico (veja
a Figura 24.10), essa potencialização pré-sináptica requer que um sinal retrógrado (talvez
NO) se espalhe da região pós-sináptica para os terminais pré-sinápticos.
Depressão sináptica a longo prazo Se
as sinapses simplesmente continuassem a aumentar em força como resultado da LTP,

eventualmente elas atingiriam algum nível de eficácia máxima, dificultando a codificação
de novas informações. Assim, para tornar o fortalecimento sináptico útil, outros processos
devem enfraquecer seletivamente conjuntos específicos de sinapses. A depressão de
longo prazo (LTD) é um processo desse tipo. No final de 1970, LTD foi encontrado para
ocorrer nas sinapses entre os colaterais de Schaffer e as células piramidais CA1 no
hipocampo. Enquanto a LTP nessas sinapses requer estimulação breve e de alta
frequência, a LTD ocorre quando as colaterais de Schaffer são estimuladas a uma taxa
baixa - cerca de 1 Hz - por longos períodos (10 a 15 minutos). Este padrão de
atividade deprime o EPSP por várias horas e, como LTP, é específico para o
sinapses ativadas (Figura 24.12A,B). Além disso, LTD pode apagar o aumento
no tamanho do EPSP devido ao LTP e, inversamente, o LTP pode apagar a diminuição do EPSP
tamanho devido a LTD. Essa complementaridade sugere que LTD e LTP reversivelmente
afetam a eficiência sináptica agindo em um local comum.
(UMA)
CA1 Registro
CA3
piramidal
piramidal célula
célula Schaffer
garantias
Estímulo
(B)
150
100
LTD
1 Hz
50
estímulo
0 15 30 45 60 75
Tempo (min)
(C)
Glutamato Terminal pré-

sináptico
Na+
Receptores
AMPA
Figura 24.12 Sináptica de longo prazo
Ca2+
depressão no hipocampo. (UMA)
Procedimentos eletrofisiológicos usados para
monitorar a transmissão no Schaffer col
Receptor
NMDA sinapses laterais para CA1 piramidal
Ca2+ neurônios. (B) Estimulação de baixa frequência
Internalização de
Na+ Na+ (1 por segundo) da garantia Schaffer
Receptores AMPA
axônios causa uma depressão de longa duração
de transmissão sináptica. (C) Mecanismos
subjacentes à LTD. Uma amplitude baixa
Proteína aumento da concentração de Ca2+ no
fosfatases
O neurônio CA1 pós-sináptico ativa as fosfatases
de proteínas pós-sinápticas, que
dendrítico causa a internalização do pós-sináptico
coluna receptores AMPA, diminuindo assim a
Desfosforilato
pós-sináptica substratos sensibilidade ao glutamato liberado
neurônio
terminais de garantia da Schaffer. (B depois
Mulkey et ai., 1993.)
Estimulação
Caixa C (UMA) (B)
Sinapses Silenciosas -65 mV 10 µm
Várias observações recentes indicam que
receptores de glutamato pós-sinápticos são

regulado dinamicamente nas sinapses excitatórias. corrente
(pA)
Visão inicial desse processo

veio da descoberta de que a estimulação de excitatório
sináptico
Pós-
+55 mV
algumas sinapses glutamatérgicas geram
nenhum sinal elétrico pós-sináptico quando
a célula pós-sináptica está em seu potencial normal
de membrana de repouso (Figura A).
No entanto, uma vez que a célula pós-sináptica é AMPA-R
0 5 10 15 20 NMDA-R
despolarizadas, essas “sinapses silenciosas” podem
Tempo (ms) AMPA-R e NMDA-R
transmitir eletricidade pós-sináptica robusta
respostas. O fato de a transmissão em
tais sinapses podem ser ativadas ou desativadas em (A) Evidência eletrofisiológica para sinapses silenciosas. A estimulação de alguns axônios não ativa as sinapses
quando a célula pós-sináptica é mantida em um potencial negativo (-65 mV, traço superior).
resposta à atividade pós-sináptica sugere um
No entanto, quando as células pós-sinápticas são despolarizadas (+55 mV), a estimulação produz uma
meio interessante e simples de
resposta (traço inferior). (B) Localização imunofluorescente de receptores NMDA (verde) e
modificando os circuitos neurais. Receptores AMPA (vermelho) em um neurônio hipocampal cultivado. Muitas espinhas dendríticas são positivas
As sinapses silenciosas são especialmente para receptores NMDA, mas não para receptores AMPA, indicando sinapses somente para receptores NMDA. (UMA
emprestados em desenvolvimento e foram após Liao et al., 1999; B cortesia de M. Ehlers.)
encontrado em muitas regiões do cérebro, incluindo

hipocampo, córtex cerebral e
medula espinhal. O silêncio dessas sinapses o Mg2+, permitindo a liberação de glutamato para gravação elétrica está sendo feita. Nisso
é evidentemente devido ao bloqueio dependente induzir respostas pós-sinápticas mediadas caso, o glutamato em difusão pode estar presente
de voltagem dos receptores NMDA por em concentrações suficientes para ativar os
pelos receptores NMDA.
Mg2+ (ver texto e Capítulo 6). No Glutamato liberado em sinapses silenciosas receptores NMDA de alta afinidade,
potencial de membrana de repouso normal, a evidentemente liga-se apenas aos receptores mas não os receptores AMPA de baixa afinidade.
liberação pré-sináptica de glutamato não provoca NMDA. Como, então, o glutamato libera Uma segunda possibilidade é que uma sinapse
resposta pós-sináptica em tais sinapses evitar ativar os receptores AMPA? Um silenciosa tenha receptores AMPA e NMDA, mas
porque seus receptores NMDA são possibilidade é que o glutamato liberado seus receptores AMPA não sejam funcionais.
bloqueado por Mg2+. No entanto, a despolarização nos neurônios vizinhos se difunde para Finalmente, alguns
do neurônio pós-sináptico desloca sinapses no neurônio a partir do qual o sinapses excitatórias podem ter apenas
LTP e LTD nas sinapses colaterais-CA1 de Schaffer, na verdade, compartilham vários

elementos-chave. Ambos requerem ativação de receptores de glutamato do tipo NMDA e a
resultante entrada de Ca2+ na célula pós-sináptica. O prefeito
determinante de se LTP ou LTD surge parece ser a quantidade de Ca2+
na célula pós-sináptica: Pequenos aumentos de Ca2+ levam à depressão, enquanto grandes
aumenta a potenciação do gatilho. Como observado acima, LTP é pelo menos parcialmente devido a
ativação de CaMKII, que fosforila proteínas alvo. LTDA, no
Por outro lado, parece resultar da ativação de fosfatases dependentes de Ca2+ que clivam
grupos fosfato dessas moléculas alvo (ver
Capítulo 7). A evidência em apoio a esta ideia é que os inibidores da fosfatase
impedem o LTD, mas não têm efeito no LTP. Os diferentes efeitos do Ca2+ durante
LTD e LTP podem surgir da ativação seletiva de proteínas fosfatases
e quinases por níveis baixos e altos de Ca2+. Embora os substratos de fosfatase importantes
para a LTD ainda não tenham sido identificados, é possível que a LTP
(C) (D) Sinapse silenciosa Sinapse funcional Embora as sinapses silenciosas tenham começado
NMDA-R AMPA-P + NMDA-R
Apenas NMDA-R para sussurrar seus segredos, resta muito para
Juvenil
Terminal pré- Maturação
Pré aprender sobre sua fisiologia
sináptico
importância e os mecanismos moleculares que
Publicar
fenda medeiam o rápido recrutamento ou
Adulto sináptica
remoção de receptores sinápticos de AMPA.
Pré
Publicar
Referências
NMDA-R
GOMPERTS, SN, A. RAO, AM CRAIG, RC
AMPA-R
MALENKA E RA NICOLL (1998) Sinapses pós-sinap
0,1 µm
ticamente silenciosas em culturas de neurônios únicos.
Espinha pós-sináptica NMDA-R NMDA-R AMPA-R Neurônio 21: 1443-1451.
LIAO, D., NA HESSLER E R. MALINOW

(C) Microscopia eletrônica de sinapses excitatórias no estrato radiado CA1 do hipocampo
(1995) Ativação do silêncio pós-sináptico
de ratos de 10 dias ou 5 semanas de idade (adultos) duplamente marcados para receptores AMPA e NMDA
sinapses durante LTP induzida por emparelhamento em CA1
receptores. O terminal pré-sináptico (pré), a fenda sináptica e a espinha pós-sináptica (pós) são
região da fatia hipocampal. Natureza 375:
indicado. Os receptores AMPA são abundantes na sinapse adulta, mas ausentes nas mais jovens.
400-404.
sinapse. (D) Diagrama de maturação da sinapse glutamatérgica. No início do desenvolvimento pós-natal,
muitas sinapses excitatórias contêm apenas receptores NMDA. À medida que as sinapses amadurecem, os LUSCHER, C., RA NICOLL, RC MALENKA
receptores AMPA são recrutados. (C de Petralia et al., 1999.) E D. MULLER (2000) Plasticidade sináptica e
Modulação dinâmica do pós-sináptico
membrana. Neurociência da Natureza. 3: 545-550.
PETRALIA, RS E 6 OUTROS (1999) Seletiva

Receptores NMDA. O acúmulo de evidências sinapse (Figura D). Evidentemente, o AMPA aquisição de receptores AMPA no pós-natal
apóia a última explicação. e os receptores NMDA não estão intrinsecamente desenvolvimento sugere uma base molecular para
sinapses silenciosas. Neurociência da Natureza. 2: 31-36.
Mais convincentes são os experimentos ligados nas sinapses excitatórias, mas são
imunocitoquímicos que demonstram a presença de alvo através de mecanismos celulares independentes.
sinapses excitatórias que Tal glutamato específico de sinapse
apenas receptores NMDA (manchas verdes em A composição do receptor implica em mecanismos
Figura B). Tal receptor de NMDA apenas sofisticados para regular a
as sinapses são particularmente abundantes no início localização de cada tipo de receptor.
no desenvolvimento pós-natal e diminuição Mudanças dinâmicas no tráfego de
em adultos (Figura C). Assim, pelo menos alguns Os receptores AMPA e NMDA podem
sinapses silenciosas não são uma classe separada de fortalecer ou enfraquecer a transmissão sináptica e
sinapses excitatórias que não possuem AMPA são importantes em LTP e LTD,
receptores, mas sim um estágio inicial no bem como na maturação das sinapses
maturação contínua do glutamato glutamatérgicas.
e LTD fosforilam e desfosforilam o mesmo conjunto de

proteínas para controlar a eficácia da transmissão na sinapse CA1 colateral de
Schaeffer. Assim como o LTP nesta sinapse está associado à inserção de
Receptores AMPA, LTD é frequentemente associado a uma perda de AMPA sináptico
receptores. Essa perda provavelmente decorre da internalização dos receptores AMPA
na célula pós-sináptica (Figura 24.12C), devido ao mesmo tipo de mecanismos de
endocitose dependentes de clatrina importantes para a reciclagem da vesícula sináptica
no terminal pré-sináptico (ver Capítulo 5).
Uma forma um pouco diferente de LTD é observada no cerebelo (ver Capítulo 18).
LTD de entradas sinápticas em células cerebelares de Purkinje foi o primeiro
descrito por Masao Ito e colegas no Japão no início de 1980. Purkinje
os neurônios do cerebelo recebem dois tipos distintos de estímulos excitatórios: fibras
ascendentes e fibras paralelas (Figura 24.13A; ver Capítulo 18). LTD reduz o
força de transmissão na sinapse de fibra paralela (Figura 24.13B) e tem
(UMA) (C) Escalando

Estímulo PF fibra Paralelo
fibra
Célula de Purkinje
Paralelo
espinha Sinapse
fibras enfraquecido
enfraquecida
dendrítica
Fibra de escalada
despolariza Vm
(D)
Terminal pré-
sináptico de
fibra paralela
Registro
mGluR
Grânulo Glutamato
Purkinje Receptores
célula célula
AMPA
Fosfolipase C
Estímulo FC Internalização de
Longo prazo Na+
Receptores AMPA
Fibra de escalada depressão
DAG PIP2
Fosforilato
proteínas
(B) Emparelhar CF e PF de substrato
PKC IP3
7
dendrítico
6
espinha de
A fibra de escalada
Ca 2+ Célula de
5 despolariza o VM Purkinje
3
Liberar
0 Ca2+ Retículo
ÿ20 0 20 40 60 80 Ca2+ endoplasmático
Tempo (minutos)
Figura 24.13 Depressão sináptica de longa duração no cerebelo. (A) Experimental

arranjo. As respostas sinápticas foram registradas a partir de células de Purkinje após estimulação
de fibras paralelas e fibras trepadeiras. (B) Emparelhamento de estimulação de escalada
fibras (CF) e fibras paralelas (PF) causa LTD que reduz a fibra paralela EPSP.
(C) LTD requer a despolarização da célula de Purkinje, produzida pela fibra trepadeira
ativação, bem como sinais gerados por sinapses de fibras paralelas ativas. (D) Mecanismo
subjacente à LTD cerebelar. O glutamato liberado por fibras paralelas ativa tanto
Receptores AMPA e receptores metabotrópicos de glutamato. Este último produz dois
segundos mensageiros, DAG e IP3, que interagem com o Ca2+ que entra ao subir a atividade da
fibra abre canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Isso leva à ativação de PKC,
que desencadeia a internalização dependente de clatrina de receptores AMPA pós-sinápticos
enfraquecer a sinapse da fibra paralela. (B depois de Sakurai, 1987.)
descobriu-se recentemente que deprime a transmissão na sinapse da fibra trepadeira,

Nós vamos. Esta forma de LTD tem sido implicada na aprendizagem motora que medeia a
coordenação, aquisição e armazenamento de movimentos complexos dentro do corpo.
o cerebelo. Embora o papel do LTD na aprendizagem motora cerebelar permaneça
controverso, ainda assim tem sido um sistema modelo útil para entender os mecanismos
celulares da plasticidade sináptica de longo prazo.
A cerebelar LTD é associativa na medida em que ocorre apenas quando as fibras de escalada
e fibras paralelas são ativadas ao mesmo tempo (Figura 24.13C). A associatividade surge das
ações combinadas de dois sinais intracelulares distintos.
vias de transdução que são ativadas na célula pós-sináptica de Purkinje
devido à atividade das sinapses das fibras trepadeiras e das fibras paralelas. Em primeiro
Na via, o glutamato liberado dos terminais paralelos da fibra é ativado em
dois tipos de receptores, o tipo AMPA e os receptores metabotrópicos de glutamato (ver Capítulo
7). A ligação do glutamato ao receptor AMPA resulta em
despolarização da membrana, enquanto a ligação ao receptor metabotrópico
produz os segundos mensageiros inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) (ver Capítulo 7).
A segunda via de transdução de sinal, iniciada pela ativação da fibra de escalada, causa um
grande influxo de Ca2+ através de canais dependentes de volts e um aumento subsequente no
Ca2+ intracelular.
concentração. Esses segundos mensageiros trabalham juntos para causar um aumento
amplificado na concentração intracelular de Ca2+ , devido ao desencadeamento de IP3 e Ca2+
liberação de Ca2+ de depósitos intracelulares sensíveis a IP3 e a ativação sinérgica de PKC por
Ca2+ e DAG (Figura 24.13D). Enquanto a jusante
proteínas substrato que são fosforiladas por PKC ainda estão sendo determinadas,
Sabe-se que o efeito final é causar uma internalização dos receptores AMPA
via endocitose dependente de clatrina (Figura 24.13D). Essa perda de AMPA
Os receptores diminuem a resposta da célula de Purkinje pós-sináptica à liberação de glutamato
dos terminais pré-sinápticos das fibras paralelas. Assim, em
Ao contrário da LTD no hipocampo, a LTD cerebelar requer a atividade de um
proteína quinase, em vez de uma fosfatase, e não envolve a entrada de Ca2+
através do tipo de receptor de glutamato NMDA (que não está presente em
células de Purkinje maduras). No entanto, o efeito líquido é o mesmo em ambos os casos:
internalização dos receptores AMPA é um mecanismo comum para diminuição
eficácia das sinapses hipocampal e cerebelar durante LTD.
Mudanças na expressão gênica causam mudanças

duradouras na função sináptica durante LTP e LTD
A base inicial de formas duradouras de plasticidade sináptica no SNC de mamíferos, como LTP
e LTD, envolve mudanças pós-traducionais que
levar a uma distribuição ou densidade alterada de receptores AMPA pós-sinápticos. Estudos na
Aplysia, no entanto, mostraram que enquanto uma forma de curto prazo de plasticidade sináptica
induzida pela serotonina também tem uma origem pós-traducional, a de longo prazo
forma de plasticidade sináptica requer mudanças na expressão gênica (ver Figura
24.4). Este princípio também parece se aplicar a formas duradouras de
plasticidade no SNC de mamíferos. Considerando que a LTP hipocampal tem um início
fase que envolve mecanismos de pós-tradução, também tem uma fase posterior
que depende de mudanças na expressão gênica e da síntese de novas proteínas. Assim, o
bloqueio da síntese de proteínas impede que a LTP seja medida várias horas
após um estímulo, mas não afeta a LTP medida em momentos anteriores. Tão tarde
A fase de LTP é iniciada por fatores de transcrição como CREB, que estimulam a expressão de
outros reguladores de transcrição (Figura 24.14A).
Além disso, também há evidências de que o número e o tamanho das conexões sinápticas
Curto prazo
Figura 24.14 Mecanismos responsáveis (UMA) Longo prazo
para mudanças duradouras na sinapse
transmissão durante LTP. (A) A tarde
componente da LTP é devido à PKA ativando o
regulador transcricional
CREB, que ativa a expressão de um
número de genes que produzem mudanças Terminal pré-
Ca2+ sináptico
duradouras na atividade da PKA e na estrutura da
sinapse. (B,C) Mudanças estruturais
associada à LTP no pus do hipocampo. (B) Os
NMDA NMDA
dendritos de um neurônio piramidal CA1 foram AMPA
receptor AMPA receptor
visualizados preenchendo o receptor
célula com um corante fluorescente. (C) Novo Ca2+ receptor Sinapse
espinhos dendríticos (setas brancas) podem ser proteínas de crescimento
Ca2+
observado para aparecer aproximadamente 1 calmodulina dendrítico
hora após um estímulo que induz a LTP. espinhos
A presença de novos espinhos aumenta a do pós-sináptico
Proteína neurônio
possibilidade de que o LTP possa surgir, em parte,
quinases
da formação de novas sinapses. (UMA Transcrição
após Squire e Kandel, 1999; B e C reguladores
após Engert e Bonhoeffer, 1999.) ATP acampamento
CREB
Pi Pi
Proteína
quinase A
(B) (C)
Vista do topo
Vista lateral
LTP
50 m
tacts aumenta durante LTP (Figura 24.14B,C). Assim, é provável que algumas das
proteínas recém-sintetizadas durante a LTP estejam envolvidas na construção de novos
contatos sinápticos. Embora a evidência de componentes tardios da LTD hipocampal
não seja clara, o CREB também pode ser necessário para uma fase tardia da LTD no
cerebelo.
Em resumo, a plasticidade comportamental requer mudanças sinápticas dependentes
de atividade que levam a mudanças nas conexões funcionais dentro e entre os circuitos
neurais. Essas mudanças na eficácia e na geometria local da conectividade fornecem
uma base não apenas para aprendizado, memória e outras formas de plasticidade,
mas também para algumas patologias. Assim, padrões anormais de atividade neuronal,
como os que ocorrem na epilepsia, podem estimular alterações anormais nas conexões
sinápticas que podem aumentar ainda mais a frequência e a gravidade das convulsões
(Quadro D). Apesar dos avanços substanciais na compreensão das bases celulares e
moleculares de algumas formas de plasticidade, simplesmente não se sabe como as (A) Cérebro de macaco-coruja
mudanças seletivas da força sináptica codificam memórias ou outras modificações
comportamentais complexas no cérebro dos mamíferos.
Plasticidade no córtex cerebral adulto Além 1

3b
desses estudos celulares e moleculares da plasticidade sináptica, já se sabe muito
sobre a plasticidade dos mapas corticais adultos e sobre as propriedades do campo
receptivo dos neurônios corticais maduros. Até o final da década de 1970, supunha-se
que a reorganização significativa dos circuitos corticais ocorria principalmente durante Sensorial somático
córtex Representação da mão
o início do desenvolvimento pós-natal. Essa conclusão baseou-se nas evidências de
períodos críticos descritos no capítulo anterior e na permanência relativa de déficits
(B) Representação de mão normal
neurais após trauma do SNC em adultos.
Essa visão foi modificada até certo ponto pela evidência de que mapas topográficos
no córtex sensorial somático de macacos adultos são realmente capazes de
5
reorganização apreciável. Conforme descrito no Capítulo 8, as quatro áreas corticais
que definem o córtex sensorial somático dos primatas (áreas 3a, 3b, 1 e 2 de Brodmann) 4
contêm uma representação topográfica completa da superfície corporal. Jon Kaas e
Michael Merzenich tiraram vantagem desse arranjo definindo cuidadosamente a
organização espacial normal dos mapas topográficos nessas regiões. Eles então 3
amputaram um dedo (ou cortaram um dos nervos que inervam a mão) e reexaminaram
mapas topográficos nos mesmos animais várias semanas depois. Surpreendentemente,
o córtex sensorial somático havia mudado: os neurônios corticais que haviam sido 2
1
privados de sua entrada periférica normal agora respondiam à estimulação de outras
partes da mão do animal (Figura 24.15). Por exemplo, se o terceiro dígito foi amputado,
os neurônios corticais que anteriormente respondiam à estimulação do dígito 3 Caudal
responderam à estimulação de cavar seu 2 ou 4. Assim, a representação central dos

(C) Representação da mão dois meses
dígitos restantes se expandiu para assumir o território cortical que havia perdido sua
após a amputação do dígito 3
entrada principal. Esse “remapeamento funcional” também ocorre nos núcleos
sensoriais somáticos do tálamo e do tronco cerebral; de fato, parte da reorganização 5
dos circuitos corticais
4
Figura 24.15 Alterações funcionais no córtex sensorial somático de um macaco-coruja
após a amputação de um dedo. (A) Diagrama do córtex sensorial somático no macaco-
coruja, mostrando a localização aproximada da representação da mão. (B) A
representação da mão no animal antes da amputação; os números correspondem a
dígitos diferentes. (C) O mapa cortical determinado no mesmo animal dois meses após 2
a amputação do dígito 3. O mapa mudou substancialmente; os neurônios na área que
antes respondiam à estimulação do dígito 3 agora respondem à estimulação dos dígitos 1
2 e 4. (Depois de Merzenich et al., 1984.)
Caixa D
Epilepsia: O Efeito da Atividade Patológica nos Circuitos Neurais
A epilepsia é uma doença cerebral caracterizada produz mudanças duradouras na convulsão originada na área do polegar
por convulsões periódicas e imprevisíveis excitabilidade do cérebro que o tempo não pode o córtex motor direito será primeiro evidente
mediado pelo disparo rítmico de grandes marcha ré. A palavra acender é, portanto, como movimento descontrolado do
grupos de neurônios. Parece provável que bastante apropriado: uma única correspondência pode polegar esquerdo que posteriormente se estende para
atividade anormal gera plástico iniciar um incêndio devastador. outros músculos dos membros mais proximais,
alterações nos circuitos corticais que são críticas As mudanças nos padrões elétricos Considerando que uma apreensão com origem na
para a patogênese da doença. da atividade cerebral detectada em animais acesos córtex de associação visual do lado direito
A importância da plasticidade neuronal assemelham-se aos da epilepsia humana. hemisfério pode ser anunciado por complexos
na epilepsia é indicado mais claramente por As manifestações comportamentais das crises alucinações no campo visual esquerdo. o
um modelo animal de produção de convulsões epilépticas em pacientes humanos variam manifestações comportamentais de convulsões
chamado de graveto. Para induzir a ignição, um de leve contração de uma extremidade a fornecem, portanto, pistas importantes para a
eletrodo estimulador é implantado no perda de consciência e incontrolável neurologista procurando identificar
cérebro, muitas vezes na amígdala (um componente convulsões. Embora muitos altamente região anormal do córtex cerebral.
do sistema límbico que faz e pessoas realizadas sofreram As crises epilépticas podem ser causadas por
recebe conexões com o córtex, epilepsia (Alexandre o Grande, Júlio variedade de fatores adquiridos ou congênitos,
tálamo e outras estruturas límbicas, César, Napoleão, Dostoiévski e van incluindo danos corticais por trauma,
incluindo o hipocampo; veja o capítulo Gogh, para citar alguns), crises de intensidade e acidente vascular cerebral, tumores, disgenesia
28). No início de tal experimento, estimulação frequência suficientes podem obviamente interferir cortical congênita (falha do córtex para crescer
elétrica fraca, no em muitos aspectos da vida. adequadamente) e malformações vasculares
forma de um trem de baixa amplitude de pulsos vida cotidiana. Além disso, convulsões congênitas. Uma forma rara de epilepsia,
elétricos, não tem nenhum efeito discernível sobre descontroladas podem levar à excitotoxicidade (ver A encefalite de Rasmussen, é uma doença
o comportamento do animal ou no padrão Caixa D no Capítulo 6). Até 1% do autoimune que surge quando o
da atividade elétrica no cérebro (ratos ou população está aflita, tornando a epilepsia sistema imunológico ataca o cérebro, usando
camundongos de laboratório foram tipicamente uma das doenças neurológicas mais humoral (ou seja, anticorpos) e celular (linfócitos e
usado para tais estudos). Como este fraco problemas. macrófagos)
estimulação é repetida uma vez por dia para Pensamento moderno sobre as causas agentes que podem destruir neurônios. Algum
várias semanas, começa a produzir (e possíveis curas) da epilepsia formas de epilepsia são hereditárias, e mais
indicações comportamentais e elétricas de focado em onde as convulsões se originam e mais de uma dúzia de genes distintos foram
convulsões. Ao final do experimento, os mecanismos que tornam os afetados demonstrou estar subjacente a tipos incomuns
o mesmo estímulo fraco que inicialmente região hiperexcitável. A maioria das evidências de epilepsia. No entanto, a maioria das formas de
nenhum efeito agora causa convulsões completas. sugere que a atividade anormal em epilepsia familiar (como juvenil
Esse fenômeno é essencialmente permanente; pequenas áreas do córtex cerebral (chamadas epilepsia mioclônica e epilepsia do pequeno mal)
mesmo após um intervalo de um ano, o focos) fornecem os gatilhos para uma convulsão são causadas pela
mesmo estímulo fraco irá novamente desencadear um que então se espalha para outras sinapses herança de mais de um mutante
apreensão. Assim, a ativação fraca repetitiva regiões conectadas. Por exemplo, um gene.
pode depender dessa plasticidade subcortical concomitante. Esse tipo de ajuste

no sistema sensorial somático pode contribuir para a sensação alterada de
membros fantasmas após amputação (ver Quadro D no Capítulo 9). Plástico semelhante
alterações agora foram demonstradas nos córtices visual, auditivo e motor, sugerindo
que alguma capacidade de reorganização após privação periférica
ou lesão é uma propriedade geral do neocórtex maduro.
Mudanças apreciáveis na representação cortical também podem ocorrer em resposta
a mais mudanças fisiológicas na experiência sensorial ou motora. Por exemplo,
se um macaco é treinado para usar um dígito específico para uma tarefa específica que é
repetida muitas vezes, a representação funcional desse dígito determinou
Início da convulsão Não existe prevenção ou cura eficaz

para epilepsia. Terapias farmacológicas
que inibem com sucesso as convulsões são
baseado em duas estratégias gerais. Um
Fp2 - F4 abordagem é melhorar a função de
sinapses inibitórias que usam o neurotransmissor
GABA; a outra é limitar
F4 - C4 disparo de potencial de ação agindo em canais de
Na+ dependentes de volts . Comumente
medicamentos anticonvulsivantes usados incluem
C4 - P4 carbamazepina, fenobarbital, pheny toin (Dilantin®)

e ácido valpróico. Esses
Os agentes, que devem ser tomados diariamente,
inibem com sucesso as convulsões em 60-70% dos
P4 - O2
pacientes. Em uma pequena fração dos pacientes,
a região epileptogênica pode ser excisada
cirurgicamente. Em casos extremos, os médicos
FP1 - F3 recorrem ao corte da soma do corpo caloso para
evitar a propagação das convulsões
(a maioria dos sujeitos de “cérebro dividido”
F3 - C3 descritos no Capítulo 26 eram pacientes

sofrendo de epilepsia intratável). Um
das principais razões para controlar
atividade epiléptica é impedir que o
C3 - P3
mudanças plásticas permanentes que
ocorrer como consequência de alterações anormais e
atividade neural excessiva.
P3 - O1
Referências
01 2 3 4 SCHEFFER, IE E SF BERKOVIC (2003) O
Tempo(s) genética da epilepsia humana. Farmácia de Tendências.
Sci. 24: 428-433.
Eletroencefalograma (EEG) registrado de um paciente durante uma convulsão. Os traços mostram ENGEL, J. JR. E TA PEDLEY (1997) Epilepsia:
atividade rítmica que persistiu por muito mais tempo do que a duração deste registro. Esse padrão Um livro didático completo. Filadélfia: Lip
anormal reflete o disparo síncrono de um grande número de neurônios corticais. (As designações são pincott-Raven Publishers.
várias posições de eletrodos na cabeça; veja o Quadro C no Capítulo 27 para informações adicionais McNamara, JO (1999) Insights emergentes
sobre gravações de EEG.) (Depois de Dyro, 1989.) na gênese da epilepsia. Natureza 399:
A15–A22.
pelo mapeamento eletrofisiológico pode se expandir às custas do outro cavar seu (Figura
24.16). De fato, mudanças significativas nos campos receptivos da
neurônios sensoriais podem ser detectados quando um nervo periférico é temporariamente
bloqueado por um anestésico local. A perda transitória de entrada sensorial de um
pequena área de pele induz uma reorganização reversível dos campos receptivos
neurônios corticais e subcorticais. Nesse período, os neurônios
assumem novos campos receptivos que respondem à estimulação tátil da pele
circundando a região anestesiada. Uma vez que os efeitos do anestésico local
diminuir, os campos receptivos dos neurônios corticais e subcorticais retornam ao
seu tamanho habitual. A experiência comum de uma área anestesiada da sensação da pele
Figura 24.16 Expansão funcional de 3 2

uma representação cortical por uma repetição 4
tarefa comportamental. Um macaco-coruja foi

Antes do diferencial Depois do diferencial
treinado em uma tarefa que exigia estimulação estimulação
1
uso dos dígitos 2, 3 e ocasionalmente 4.
5 5
O mapa dos dígitos no primário 5
4 4
córtex sensorial somático antes do treino
é mostrado. Após vários meses de 3 3
“prática”, uma região maior do córtex 2 1 mm
2
continha neurônios ativados pela escavação que
1 1
foram usados na tarefa. Observe que os arranjos
específicos das representações de dígitos são um
pouco diferentes dos
macaco mostrado na Figura 24.14, indicando a
variabilidade da representação cortical em animais
particulares. (Depois
ser desproporcionalmente grande - após anestesia odontológica - pode ser uma consequência
Jenkins et al., 1990.)
dessa mudança temporária.
Apesar dessas observações intrigantes, o mecanismo, propósito e significado da reorganização
dos mapas sensoriais e motores que ocorre em
córtex adulto não são conhecidos. Claramente, mudanças limitadas nos circuitos corticais podem
ocorrem no cérebro adulto, mesmo que as características básicas da organização cortical - como
colunas de dominância ocular e o mapa topográfico mais amplo
organização das entradas do tálamo — permanecem fixas (ver Capítulo 23). Se
um maior grau de plasticidade cortical foi possível, a recuperação do cérebro
lesão seria muito mais vigorosa e eficaz do que séculos de tratamento clínico.
observação mostraram que sim. Dado o seu carácter rápido e reversível,
a maioria dessas mudanças na função cortical provavelmente refletem alterações na
força das sinapses já presentes.
Recuperação de Lesão Neural

Essas várias observações sobre a plasticidade adulta indicam que a experiência normal pode
alterar a força das sinapses existentes e até mesmo provocar algumas reações locais.
remodelação de sinapses e circuitos. Crescimento e remodelação mais amplos
são estimulados por lesão do sistema nervoso. Como acabamos de observar, no entanto, este
a remodelação raramente resulta na restauração completa da função perdida.
Lesão traumática, interrupção do fornecimento de sangue e doenças degenerativas
todos podem danificar axônios em nervos periféricos, ou corpos celulares neuronais e
Figura 24.17 Diferentes respostas à lesão no periférico (A) e central (B)

sistemas nervosos. A lesão de um nervo periférico leva a uma série de respostas celulares,
coletivamente chamada de degeneração Walleriana (depois de Augustus Waller, o décimo nono
médico inglês do século que primeiro descreveu esses fenômenos). Distal ao local
de lesão, os axônios desconectados de seus corpos celulares degeneram e invadem
os macrófagos removem os restos celulares. Células de Schwann que anteriormente embainhavam
os axônios proliferam, alinham-se para formar arranjos longitudinais e aumentam sua produção de fatores
neurotróficos que podem promover a regeneração axônica. As superfícies das células de Schwann e a matriz
extracelular também fornecem um substrato favorável para a extensão dos axônios em regeneração. No SNC,
a remoção de detritos de mielina é relativamente
lento, e as membranas de mielina produzem moléculas inibitórias que podem bloquear o axônio
crescimento (ver Capítulo 23). Os astrócitos no local da lesão também interferem na regeneração. Proximal à
lesão, os corpos celulares dos neurônios reagem à lesão do nervo periférico por
induzindo a expressão de genes relacionados ao crescimento, incluindo aqueles para os principais
componentes de cones de crescimento axonal. Após a lesão do SNC, no entanto, os neurônios normalmente
falham em ativar esses genes associados ao crescimento.
absides nos circuitos mais complexos do cérebro ou da medula espinhal. Quando

nervos periféricos são lesados, os axônios danificados se regeneram vigorosamente e
pode crescer novamente em distâncias de muitos centímetros ou mais. Sob favorável
Em algumas circunstâncias, esses axônios regenerados também podem restabelecer conexões
sinápticas com seus alvos na periferia. Em contraste, os axônios do SNC geralmente falham
para regenerar (Figura 24.17). Como resultado, danos axonais na retina,
cordão, ou o resto do cérebro leva à cegueira permanente, paralisia e
outras deficiências. O que, então, explica essa diferença na regeneração de
(A) Sistema nervoso periférico
Proximal à lesão Distal à lesão
Lesão de
nervo periférico Células de Schwann
Os macrófagos
removem rapidamente
detritos de mielina
Tempo
Expressão de genes Sinais promotores

relacionados ao de crescimento axônico
Cone de crescimento
crescimento
axônio regenerado Schwann em proliferação

células promovem axônio
regeneração
(B) Sistema nervoso central
Proximal à lesão Distal à lesão
Lesão para
axônio do SNC Oligodendrócitos
Limpeza prolongada de
detritos de mielina
Tempo
Fatores inibitórios
interrompem a extensão do axônio
Astrócitos
nervos periféricos em comparação com a regeneração axonal no cérebro ou medula espinhal

cordão?
A regeneração bem sucedida nos nervos periféricos depende de duas condições críticas. Primeiro, o
neurônio lesado deve responder à interrupção do axônio iniciando
um programa de expressão gênica que pode suportar o alongamento do axônio. Muitos dos
genes envolvidos no crescimento de axônios em distâncias comparativamente curtas
durante o desenvolvimento embrionário (ver Capítulo 23) não são normalmente expressos
em neurônios adultos. A interrupção dos axônios reativa a expressão de alguns desses
genes no sistema nervoso periférico, mas não no SNC adulto. Axônios danificados nos longos tratos do
cérebro ou da medula espinhal, particularmente em locais distantes
seus corpos celulares, raramente reexpressam esses genes. Em segundo lugar, uma vez que um
neurônio danificado inicia um programa genético que pode apoiar o crescimento do axônio, o
cones de crescimento devem encontrar um ambiente que possa apoiar e orientar a
axônios em regeneração. Nos nervos periféricos, o dano ou a degeneração desencadeiam
mudanças que produzem um ambiente favorável para o alongamento do axônio. Schwann
células e outras células não neuronais respondem à lesão axonal elaborando células
moléculas de adesão, componentes da matriz extracelular e uma série de neurotrofinas e outros sinais
que promovem o crescimento do axônio (ver Capítulo 22).
Igualmente importante, os nervos periféricos danificados são invadidos por macrófagos
que removem rapidamente fragmentos de axônios e mielina em degeneração que podem
caso contrário, inibem o crescimento de axônios em regeneração.
Em contraste, danos aos tratos axonais no SNC adulto desencadeiam um conjunto muito diferente
de alterações. Primeiro, as distâncias relativas para o crescimento específico são muito
mais tempo do que no cérebro em desenvolvimento e na medula espinhal. Além disso, como
os axônios e suas bainhas de mielina se rompem, os remanescentes não são eliminados
eficiente e pode persistir por muitas semanas, representando um impedimento substancial
à regeneração. Esta inibição parece refletir a atividade de inibidores
sinais produzidos pela glia e outras células no local da lesão, incluindo uma proteína chamada Nogo que
bloqueia a extensão do axônio interagindo com o avanço
cones de crescimento (ver Capítulo 22). Nogo é produzido principalmente por oligodendro citos, a glia
que normalmente forma bainhas de mielina ao redor dos axônios do SNC. o
contribuições de Nogo para a regeneração de axônios permanece obscura. Bloqueando seu
função com anticorpos específicos pode aumentar o crescimento de axônios na fase madura
SNC lesionado; no entanto, a inativação genética de Nogo (ou seu receptor) em camundongos
não resulta em regeneração axônica significativamente aumentada no SNC após lesão.
Para piorar a situação, os astrócitos que reagem à lesão do SNC expressam inibidores adicionais da
extensão do axônio e as citocinas liberadas pela microglia
ou macrófagos como parte da resposta inflamatória à lesão também diminuem
crescimento do axônio. Como consequência, mesmo que um neurônio central inicie um processo genético
programa de regeneração, cones de crescimento emergindo do local de uma lesão em
o SNC adulto encontra uma série de circunstâncias que impedem a continuidade
crescimento e restabelecimento de conexões.
As contribuições da capacidade intrínseca de crescimento em neurônios maduros do SNC versus o
ambiente axonal local na regeneração do SNC foram exploradas
em detalhes por Albert Aguayo e seus colegas de trabalho na Universidade McGill no
década de 1980. Eles enxertaram segmentos de nervos periféricos em locais do SNC, como
como nervo óptico, medula espinhal ou outros locais e, em seguida, determinou se
neurônios foram capazes de regenerar axônios através dos enxertos periféricos. Seus
estudos mostraram que pelo menos alguns axônios do SNC são capazes de aproveitar
o ambiente de crescimento mais favorável do nervo periférico, regenerando-se em distâncias de muitos
centímetros e, em alguns casos, restaurando conexões sinápticas apropriadas (Quadro E).
Essa demonstração de que os axônios do SNC às vezes podem se regenerar com sucesso
em um enxerto de nervo periférico desencadeou esforços intensivos de muitos laboratórios para
produzir um ambiente de suporte semelhante para o crescimento do axônio no longo
tratos do cérebro ou da medula espinhal. Por exemplo, Martin Schwab e seus colaboradores
mostraram que o implante de células projetadas para secretar anticorpos contra
proteínas inibitórias, incluindo Nogo, aliviaram algumas das propriedades inibitórias da mielina do
SNC e outras células no local da lesão do axônio em experimentos.
animais. Outra abordagem foi introduzir células que fornecem um ambiente mais favorável para a
regeneração de axônios no SNC danificado. Schwann
células-tronco neurais (veja a próxima seção) e células gliais especializadas do
nervo olfatório todos podem ser cultivados em cultura de tecidos e introduzidos no
cérebros ou medulas espinais de animais experimentais, onde melhoram modestamente
recrescimento do axônio e, em alguns casos, pode contribuir para a limitação funcional
recuperação.
Em suma, a regeneração em adultos é controlada pela supressão contínua de
genes necessários para o alongamento efetivo do axônio. A lesão do sistema nervoso periférico
induz prontamente a expressão desse programa genético, enquanto a interrupção dos axônios do
SNC de mamíferos não. Uma vez que os neurônios do SNC tenham ativado esses genes, em
princípio o recrescimento pode ser aumentado pela remoção ou
neutralização de moléculas inibitórias, minimizando a inflamação local
respostas, e pela introdução de células que fornecem um suporte mais
ambiente de crescimento. Essas estratégias, no entanto, não se mostraram clinicamente úteis, e a
perda funcional após lesão cerebral e da medula espinhal continua sendo um problema.
desafio clínico assustador.
Geração de neurônios no cérebro adulto
Há muito se sabe que neurônios maduros e diferenciados não se dividem

(ver Capítulo 21). Não se segue, entretanto, que todos os neurônios do adulto
cérebro são produzidos durante o desenvolvimento embrionário, embora esta interpretação tenha
sido geralmente assumida. O mérito dessa suposição foi
inicialmente desafiado na década de 1960, em experimentos indicando que os interneurônios
em uma variedade de regiões do cérebro pode ser marcado com timidina tritiada
injetado no adulto, e não durante o desenvolvimento inicial. Esta descoberta
sugeriram que alguns interneurônios - particularmente no bulbo olfatório e
hipocampo – são gerados na fase madura e não na fase em desenvolvimento.
animal. Além disso, uma variedade de experimentos em peixes, sapos e pássaros indicou
uma geração limitada de novos neurônios ao longo da vida nessas espécies, especialmente em
animais (como peixinho dourado), onde há um crescimento contínuo significativo
de todo o organismo ao longo de sua vida. Em pássaros canoros, novos
Os neurônios são capazes de estender dendritos, gerar potenciais sinápticos e de ação e projetar
longos axônios para estabelecer conexões apropriadas com outros neurônios.
núcleos cerebrais. A produção de novos neurônios é aparente em muitas partes do
cérebros de pássaros, mas parece especialmente proeminente em áreas envolvidas na produção de
canções (veja o Quadro B no Capítulo 23). Essas observações mostraram que o adulto
cérebro pode gerar pelo menos algumas novas células nervosas e incorporá-las
circuitos neurais (veja também o Capítulo 14).
A produção de novos neurônios no cérebro adulto de mamíferos tem agora
foi examinado (ou reexaminado) em camundongos, ratos, macacos e humanos. Em tudo
Nesses casos, novas células nervosas no SNC foram restritas a apenas duas
regiões do cérebro: (1) A camada de células granulares do bulbo olfativo; e (2)
o giro denteado do hipocampo (Figura 24.18). Além disso, o novo
as células nervosas são principalmente neurônios de circuito local ou interneurônios. Novos neurônios
Caixa E
Por que não somos mais como peixes e sapos?

O sistema nervoso central do adulto brana em torno de cada axônio, no entanto, persiste excrescência do axônio. Estudos de Martin
mamíferos, incluindo humanos, recupera por meses. Um dos principais componentes da Schwab e seus colegas apontam para a
apenas mal de lesão. Conforme indicado em membrana basal é última possibilidade. Schwab descobriu que a mielina
o texto, uma vez cortado, grandes tratos axônicos laminina, que (juntamente com outras moléculas do sistema nervoso central contém uma
(como aqueles na medula espinhal) nunca promotoras de crescimento no porão componente inibitório que causa o crescimento
regenerado. As consequências devastadoras membrana) forma um ambiente hospitaleiro para a colapso do cone in vitro e previne o axônio
dessas lesões – por exemplo, perda de regeneração de cones de crescimento. o crescimento in vivo. Este componente, reconhecido
movimento e a incapacidade de controlar células de Schwann circundantes também reagem por por um anticorpo monoclonal chamado
funções corporais básicas - levou muitos liberando fatores neurotróficos, que promovem ainda IN-1, é encontrado nas porções mielinizadas
neurocientistas a buscar formas de restaurar o alongamento do axônio (ver texto). do sistema nervoso central, mas é
as conexões dos axônios seccionados. Lá Esse ambiente periférico é tão propício ao ausente dos nervos periféricos. IN-1 também
não é uma razão a priori para este biológico recrescimento que até mesmo neurônios de reconhece moléculas no nervo óptico
falha, uma vez que vertebrados "inferiores" - por exemplo, o sistema nervoso central pode ser e medula espinhal de mamíferos, mas está faltando
lampreias, peixes e sapos - podem se regenerar induzida a se estender em segmentos transplantados nos mesmos locais em peixes, que não
uma medula espinhal ou nervo óptico cortado. do nervo periférico. Alberto Aguayo regenerar esses tratos centrais. Nogo-A,
Mesmo nos mamíferos, a incapacidade de regenerar e seus colegas do Hospital Geral de Montreal o antígeno primário reconhecido pelo
os tratos axonais é uma falha especial da descobriram que os enxertos derivados O anticorpo IN-1 é secretado por oligodendrócitos,
o sistema nervoso central; periférico dos nervos periféricos pode atuar como mas não pelas células de Schwann no
nervos podem e se regeneram em adultos “pontes” para neurônios centrais (neste sistema nervoso periférico. Mais dramaticamente,
animais, incluindo humanos. Porquê então, caso, células ganglionares da retina), permitindo o anticorpo IN-1 aumenta a
não o sistema nervoso central? que cresçam por mais de um centímetro (Figura A); extensão da regeneração da medula espinhal quando
Pelo menos uma parte da resposta para isso eles ainda formam alguns funcionais fornecidos no local da lesão em ratos com
quebra-cabeça aparentemente está no molecular sinapses em seus tecidos-alvo (Figura B). danos na medula espinhal. Tudo isso implica que
sinais que promovem e inibem o crescimento do Essas várias observações sugerem o sistema nervoso central humano difere de muitos
axônio. Nos nervos periféricos de mamíferos, que a falha dos neurônios centrais em vertebrados “inferiores” pelo fato de humanos e
axônios são cercados por um porão regenerar não é devido a uma intrínseca outros mamíferos apresentarem uma estrutura
membrana (uma proteína extracelular incapacidade de brotar novos axônios, mas sim molecular desfavorável.
camada composta por colágenos, glicoproteínas e para algo no ambiente local ambiente para rebrota após lesão.
proteoglicanos) secretados em parte que impede que os cones de crescimento se Por que esse estado de coisas ocorre não é
pelas células de Schwann, as células gliais estendam. Esse impedimento pode ser o conhecido. Uma especulação é que a quantidade
associadas aos axônios periféricos. Após um ausência de fatores promotores de crescimento— extraordinária de informações armazenadas
nervo periférico é esmagado, os axônios como as neurotrofinas - ou a presença de moléculas em cérebros de mamíferos valoriza
dentro dela degeneram; o mem do porão que previnem ativamente um padrão estável de conectividade adulta.
com projeções de longa distância não foram observadas. Cada uma dessas
populações no bulbo olfativo e hipocampo é aparentemente gerada a partir de
locais próximos à superfície do ventrículo lateral. Pelo menos alguns desses
novas células nervosas se integram em circuitos sinápticos funcionais. Evidentemente,
uma produção limitada de novos neurônios ocorre continuamente em apenas alguns
locais. O significado funcional final para a adição de tais células em
mamíferos ou outros animais permanece desconhecido.
Se os neurônios diferenciados não podem se dividir (veja o Capítulo 21), como o
cérebro adulto gerar essas células nervosas? A resposta surgiu com a descoberta de
que a zona subventricular (uma população de células adjacentes ao espaço ventricular
encontrado nos hemisférios corticais e hipocampo que
(UMA) (B)
Local de
Ciático
esmagamento do nervo
enxerto de nervo
Nervos ópticos
Superior
colículo
A implantação de uma seção de nervo periférico no sistema nervoso central facilita a

extensão dos axônios centrais. (A) Neurônios ganglionares da retina de mamíferos, que normalmente não Referências
regenerar após uma lesão por esmagamento, crescerá por muitos milímetros em um enxerto derivado de
BRAY, GM, MP VILLEGAS-PEREZ, M.
o nervo ciático. (B) Se a extremidade distal do enxerto for inserida em um alvo normal de células ganglionares da
VIDAL SANZ E AJ AGUAYO (1987) O uso de
retina, como o colículo superior, alguns axônios em regeneração invadem o alvo e
enxertos de nervos periféricos para melhorar
formam sinapses funcionais, como mostrado nesta micrografia eletrônica (pontas de seta). O material escuro é um
sobrevivência, promover o crescimento e permitir
rótulo transportado intracelularmente que identifica terminais sinápticos particulares como originários de um axônio
reconexões terminais no sistema nervoso central de
retiniano regenerado. (A depois de So e Aguayo, 1985; B de Bray et al.,
ratos adultos. J. Exp. Biol. 132: 5–19.
1991.)
SCHNELL, L. E ME SCHWAB (1990) Axonal
regeneração na medula espinhal de rato produzida
por um anticorpo contra a mielina associada
Atualmente, há apenas um modesto moléculas e fornecendo inibidores do crescimento de neuritos. Natureza 343:
tratamento útil para lesões do SNC, como suporte trófico aos neurônios sobreviventes 269-272.
como transecção da medula espinhal. Altas doses de poderia, em princípio, permitir a recuperação SO, KF E AJ AGUAYO (1985) Longo
um esteróide, metilprednisolona, imediatamente suficiente do controle motor para dar rebrota de axônios cortados de células ganglionares
após a lesão, previne algumas das indivíduos uma melhor qualidade de vida do que após transplante de nervo periférico para
retina de ratos adultos. Res. Cérebro. 359: 402-406.
o dano secundário aos neurônios resultante do eles agora gostam. O melhor “tratamento”
VIDAL-SANZ, M., GM BRAY, MP VILLEGAS PEREZ,
trauma inicial. Apesar disso no entanto, é evitar que tais lesões
S. THANOS E AJ AGUAYO (1987)
pode nunca ser possível restaurar totalmente ocorrendo, uma vez que agora há muito pouco Regeneração axonal e formação de sinapses
função após tais lesões, aumentando que pode ser feito após o fato. no colículo superior pelo gânglio da retina
regeneração do axônio, bloqueio inibitório células do rato adulto. J. Neurosci. 7: 2894-2909.
duz neurônios durante o desenvolvimento) retém algumas células- tronco neurais no

adulto. O termo “células-tronco” refere-se a uma população de células que são auto-renováveis – cada
célula pode se dividir simetricamente para dar origem a mais células como
mas também pode se dividir de forma assimétrica, dando origem a uma nova célula-tronco mais
uma ou mais células diferenciadas. Assim, uma célula-tronco neural pode dar origem à
complemento completo de classes básicas de células encontradas no tecido neural - ou seja, neurônios,
astrócitos e oligodendróglia (ver Quadro A no Capítulo 21), bem como mais
células-tronco. As células-tronco adultas podem ser isoladas não apenas da zona subventricular
anterior (próximo ao bulbo olfatório) e do giro denteado, mas de muitas
outras partes do prosencéfalo, cerebelo, mesencéfalo e medula espinhal, embora
eles aparentemente não produzem novos neurônios nesses locais.
Figura 24.18 Neurogênese no cérebro (UMA)
de mamífero adulto. (A) Precursores

neurais no revestimento epitelial dos
ventrículos laterais anteriores no cérebro
Corpo
anterior (uma região chamada zona caloso
Córtex
subventricular anterior, ou SVZ) dão origem Bulbo cerebral
a neuroblastos pós-mitóticos que migram olfativo
Cerebelo
para o bulbo olfatório através de um caminho
distinto conhecido como fluxo migratório
rostral ou RMS. Os neuroblastos que migram
para o bulbo via RMS tornam-se células
granulares do bulbo olfatório ou células
periglomerulares; ambos os tipos de células
funcionam como interneurônios no bulbo.
Parede lateral
(B) No hipocampo maduro, uma população do ventrículo
de precursores neurais é residente no aspecto RMS lateral
basal da camada de células granulares do
Precursores em
giro denteado. Esses precursores dão origem
proliferação na zona
a neuroblastos pós-mitóticos que se translocam subventricular anterior
do aspecto basal da camada de células
granulares para níveis mais apicais.
(B) Molecular Formação
Além disso, alguns desses neuroblastos
camada hipocampal
elaboram dendritos e um processo axonal
local e aparentemente se tornam CA1
interneurônios GABAérgicos dentro do giro

denteado. (Depois de Gage, 2000.) CA3
Denteado
giro
2
Translocação
1
Proliferação
3
Diferenciação
Por que a geração de neurônios é tão restrita no cérebro adulto não é

compreendido. No entanto, o fato de novos neurônios poderem ser gerados em
pelo menos algumas regiões do cérebro adulto mostra que esse fenômeno pode
ocorrer no SNC adulto. A capacidade dos neurônios recém-gerados de se
integrarem a alguns circuitos sinápticos aumenta os mecanismos disponíveis para
a plasticidade no cérebro adulto. Assim, muitos pesquisadores começaram a
explorar o potencial uso de células-tronco para o reparo de circuitos danificados
por lesão traumática ou doença degenerativa.
Resumo
O sistema nervoso adulto apresenta mudanças plásticas em uma variedade de circunstâncias.
Estudos de plasticidade comportamental em diversos invertebrados e da
junção neuromuscular sugerem que a modificação da força sináptica é
responsável por grande parte da mudança em curso na função sináptica em adultos.
As sinapses exibem muitas formas de plasticidade que ocorrem em uma ampla faixa temporal.
variar. Nos tempos mais curtos (segundos a minutos), facilitação, pós-tetânico
potenciação e depressão proporcionam modificações rápidas, mas transitórias
com base em alterações na sinalização de Ca2+ e pools de vesículas sinápticas recentemente
sinapses ativas. Formas mais duradouras de plasticidade sináptica, como LTP e
LTD também são baseados em Ca2+ e outros segundos mensageiros intracelulares. Dentro
essas formas mais duradouras de plasticidade, fosforilação de proteínas e
mudanças na expressão gênica duram muito mais do que o período de atividade sináptica
e pode produzir mudanças persistentes na força sináptica (horas a dias ou
mais tempo). Diferentes regiões do cérebro evidentemente usam uma ou mais dessas estratégias
aprender novos comportamentos e adquirir novas memórias. O dano neuronal pode
também induzem mudanças plásticas. Neurônios periféricos podem regenerar axônios após
dano, embora a capacidade de regeneração dos axônios do SNC seja severamente
limitado. Além disso, as células-tronco neurais estão presentes em certas regiões do
cérebro adulto, permitindo a produção de alguns novos neurônios em alguns cérebros
regiões. Essas várias formas de plasticidade adulta podem modificar a função de
o cérebro maduro e fornecem alguma esperança para melhorar a capacidade limitada de
o SNC para se recuperar com sucesso de traumas e doenças neurológicas.
MERZENICH, MM, GH RECANZONE, WM ALVAREZ, P., S. ZOLA-MORGAN E LR SQUIRE

Leitura Adicional JENKINS E KA GRAJSKI (1990) Adaptativo (1995) Danos limitados ao hipocampo
Avaliações mecanismos em redes corticais subjacentes região produz comprometimento de memória de longa
contribuições corticais para a aprendizagem e memória duração em macacos. J. Neurosci. 15: 3796-3807.
BARRES, BA (1999) Um novo papel para a glia: não clara. Simpósio Cold Spring Harbor.
Geração de neurônios! Célula 97: 667-670. BJORKLUND, A. E 10 OUTROS (2002) Células-tronco
Quant. Biol. 55: 873-887.
embrionárias se desenvolvem em
BLISS, TVP E GL COLLINGRIDGE (1993) A
NICOLL, RA (2003) Mecanismos de expressão neurônios dopaminérgicos após transplante
modelo sináptico de memória: potencialização de longo potencialização de longo prazo subjacente: Uma visão em um modelo de rato Parkinson. Proc. Nacional Acad.
prazo no hipocampo. Natureza 361: 31-39. pós-sináptica. Philos. Trans. Roy. Soc. Londres. B Sci. EUA 99: 2344–2349.
BREDT, DS E R A. NICOLL (2003) AMPA 358: 721-726.
BLISS, TVP E T. LOMO (1973) Longa duração
tráfego de receptores nas sinapses excitatórias. PITTENGER, C. E ER KANDEL (2003) Em potencialização da transmissão sináptica no
Neurônio 40: 361-379. área dentada do coelho anestesiado após estimulação
busca de mecanismos gerais para
GAGE, FH (2000) Tronco neural de mamífero plasticidade: Aplysia e o hipocampo. Phi los. Trans. do trajeto perfurante. J.
células. Ciência 287: 1433-1438. Roy. Soc. Londres. B 358: 757-763. Fisiol. 232: 331-356.
GOLDBERG, JL E BA BARRES (2000) Nogo QIU, J., D. CAI E MT FILBIN (2000) Glial BRAGER, DH, X. CAI E SM THOMPSON
na regeneração nervosa. Natureza 403: 369-370. inibição da regeneração nervosa na fase madura (2003) A ativação dependente de atividade da proteína
SNC de mamíferos. Glia 29: 166-174. quinase C pré-sináptica medeia pós-tetânica
ITO, M. (2002) A organização molecular de
SANES, JR E JW LICHTMAN (1999) Can potenciação. Neurociência da Natureza. 6:551-552.
depressão cerebelar de longa duração. Natureza Rev.
Neurociência. 3: 896-902. moléculas explicam a potenciação a longo prazo? BREGMAN, BS, E. KUNKEL-BAGDEN, L.
Neurociência da Natureza. 2: 597-604. SCHNELL, HN DAI, D. GAO E EU
KEMPERMANN, G. E FH GAGE (1999) Novo
células nervosas do cérebro adulto. Sci. Sou. 280 SCHWAB (1995) Recuperação da medula espinhal
Papéis Originais Importantes lesão mediada por anticorpos para neurite
(maio): 48-53.
AHN, S., DD GINTY E DJ LINDEN (1999) inibidores de crescimento. Natureza 378: 498-501.
MALINOW, R. E RC MALENKA (2002)
Uma fase tardia da depressão cerebelar de longo CHUNG, HJ, JP STEINBERG, RL HUGANIR
Tráfego do receptor AMPA e plasticidade sináptica.
prazo requer ativação de CaMKIV e E DJ LINDEN (2003) Requisito de
Anu. Rev. Neurosci. 25: 103-126. CREB. Neurônio 23: 559-568.
Fosforilação GluR2 do receptor AMPA para
depressão cerebelar de longa duração. Ciência 300:
1751-1755.
COLLINGRIDGE, GL, SJ KEHL E H. MCLEN NAN (1983) KAUER, JA, RC MALENKA E RA NICOLL O'KEEFE, J. (1990) Uma teoria computacional de
Excitatory aminoácidos in synaptic (1988) Uma modificação pós-sináptica persistente o mapa cognitivo hipocampal. Prog. Cérebro
transmissão na via colateral-com missural de Schaffer medeia a potenciação de longo prazo no pocampo do Res. 83: 301-312.
do hipocampo de ratos. J. quadril. Neurônio 1: 911-917. RAMON-CUETO, A., MI CORDERO, FF SANTOS
Fisiol. 334: 33-46. KEMPERMANN, G., HG KUHN E FH GAGE BENITO E J. AVILA (2000) Recuperação funcional
EGERT, F. E T. BONHOEFFER (1999) Dendrítico (1997) Mais neurônios do hipocampo em adultos de ratos paraplégicos e regeneração de axônios motores
alterações da coluna associadas ao hipocampo camundongos que vivem em um ambiente enriquecido. em suas medulas espinais por
plasticidade sináptica de longo prazo. Natureza 399: Natureza 386: 493-495. embainhando glia. Neurônio 25: 425-435.
66-70.
LASHLEY, KS (1950) Em busca do engrama. SAKURAI, M. (1987) Modificação sináptica de
ERIKSSON, PS E 6 OUTROS (1998) Neurogênese no Sintoma Soc. Exp. Biol. 4: 454-482. transmissão de células paralelas fibra-Purkinje em
hipocampo humano adulto. Natureza LIAO, D., NA HESSLER E R. MALINOW fatias cerebelares de cobaia in vitro . J. Fisiol.
Medicina 4: 1313-1317. (Londres) 394: 463-480.
(1995) Ativação do silêncio pós-sináptico
FAGGIN, BM, KT NGYUEN E MAL sinapses durante LTP induzida por emparelhamento em CA1 SHEN, Y., C. HANSEL E DJ LINDEN (2002)
NICOLELIS (1997) Imediato e simultâneo região da fatia hipocampal. Natureza 375: Liberação de glutamato durante LTD no cerebelo
reorganização sensorial nos níveis cortical e subcortical 400-404. escalando sinapses de células de fibra-Purkinje. Natureza
do sistema somatossensorial. Proc. Neurociência. 5: 725-726.
MALENKA, RC, JA KAUER, RS ZUCKER E
Nacional Acad. Sci. EUA 94: 9428–9433.
RA NICOLL (1988) O cálcio pós-sináptico é SHI, SH E 6 OUTROS (1999) Espinha rápida
FINCH, EA E GJ AUGUSTINE (1998) Local suficiente para potenciar o hipocampo entrega e redistribuição de receptores AMPA após
sinalização de cálcio por IP3 em dendritos de células de transmissão sináptica. Ciência 242: 81-84. ativação sináptica do receptor NMDA.
Purkinje. Natureza 396: 753-756. Ciência 284: 1811-1816.
MALINOW, R., H. SCHULMAN, E RW TSIEN
GILBERT, CD e TN WIESEL (1992) Dinâmica de campo (1989) Inibição de PKC pós-sináptica ou SILVA, AJ, R. PAYLOR, JM WEHNER E S.
receptivo em visual primário adulto CaMKII bloqueia a indução, mas não a expressão TONEGAWA (1992) Aprendizagem espacial prejudicada em
córtex. Natureza 356: 150-152. de LTP. Ciência 245: 862-866. mutante de alfa-cálcio-calmodulina quinase II
ratos. Ciência 257: 206-211.
GOLDMAN, SA E F. NOTTEBOHM (1983) MCDONALD, JW E 7 OUTROS (1999) Células-tronco
Produção neuronal, migração e diferenciação em um embrionárias transplantadas sobrevivem, diferenciam e SQUIRE, LR, JG OJEMANN, F. M MIEZEN, SE
núcleo de controle vocal do promovem a recuperação em ratos feridos PETERSEN, TO VIDEEN E EU RAICHLE
cérebro canário feminino adulto. Proc. Nacional Acad. medula espinhal. Medicina da Natureza 5: 1410-1412. (1995) Ativação do hipocampo em humanos normais:
Sci. EUA 80: 2390–2394. Um estudo anatômico funcional
MERZENICH, MM, RJ NELSON, MP
GUSTAFSSON, B., H. WIGSTROM, WC ABRAHAM, STRYKER, MS CYNADER, A. SCHOPPMANN E de memória. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 89:
1837-1841.
E YY HUANG (1987) Potenciação de longo prazo no JM ZOOK (1984) Mapa cortical somatossensorial
hipocampo usando despolarização alterações após a amputação de dígitos em adultos ZAKHARENKO, SS, L. ZABLOW E SA
pulsos de corrente como estímulo condicionante para macacos. J. Comp. Neurol. 224: 591-605. SIEGELBAUM (2001) Visualização de mudanças na
potenciais sinápticos de rajada única. J. Neurosci. MULKEY, RM, CE HERRON E RC função pré-sináptica durante a plasticidade sináptica de
7: 774-780. longo prazo. Neurociência da Natureza. 4: 711-717.
MALENKA (1993) Um papel essencial para a proteína
HAYASHI, Y., SH SHI, JA ESTEBAN, A. PICCINI, fosfatases no hipocampo a longo prazo
JC PONCER E R. MALINOW (2000) Condução depressão. Ciência 261: 1051-1055.
Livros
receptores AMPA em sinapses por LTP e BAUDRY, M. E JD DAVIS (1991) Longo Prazo
NEUMANN, S. E CJ WOOLF (1999) Regeneração das
CaMKII: Requisito para GluR1 e PDZ Potenciação: Um Debate de Questões Atuais. Cam
fibras da coluna dorsal para dentro e além
interação de domínio. Ciência 287: 2262-2267. bridge, MA: MIT Press.
o local da lesão após a medula espinhal adulta
JENKINS, WM, MM MERZENICH, MT OCHS, prejuízo. Neurônio 23: 83-91. TERRENO, PW E SA DEADWYLER (EDS.)
E. ALLARD E T. GUIC-ROBLES (1990) Reorganização (1988) Potencialização de Longo Prazo: Da Biofísica
NICOLIS, MAL, RCS LIN, DJ WOOD WARD E JK ao Comportamento. Nova York: AR Liss.
funcional do córtex somato-sensorial primário em CHAPIN (1993) Indução de
macacos-coruja adultos após alterações espaço-temporais imediatas nas redes SQUIRE, LR E ER KANDEL (1999) Memória:
estimulação tátil controlada pelo comportamento. J. Da mente às moléculas. Nova York: Científico
talâmicas por bloqueio periférico da informação cutânea
Neurofisiol. 63: 82-104. ascendente. Natureza 361: Biblioteca Americana.
KATZ, B. E R. MILEDI (1968) O papel do cálcio na 533-536.
facilitação neuromuscular. J. Fisiol.
(Londres) 195: 481–492.
Funções cerebrais complexas
V
Capítulo 25
A Associação
Córtices
Visão geral
Os córtices de associação incluem a maior parte da superfície cerebral do ser humano.

cérebro e são em grande parte responsáveis pelo processamento complexo que acontece
entre a chegada do input nos córtices sensoriais primários e a geração do comportamento.
As diversas funções dos córtices de associação são vagamente
conhecido como cognição, que significa literalmente o processo pelo qual chegamos
conhecer o mundo. (“Cognição” talvez não seja a melhor palavra para indicar
ampla gama de funções neurais, mas tornou-se parte do vocabulário de trabalho de
neurologistas e neurocientistas.) Mais especificamente, a cognição se refere
à capacidade de atender a estímulos externos ou motivação interna; para identificar
o significado de tais estímulos; e dar respostas significativas. Dado
a complexidade dessas tarefas, não é surpreendente que os córtices de associação
recebam e integrem informações de uma variedade de fontes, e que eles
influenciar uma ampla gama de alvos corticais e subcorticais. As entradas para os
córtices de associação incluem projeções dos neurônios sensoriais primários e secundários.
e córtices motores, o tálamo e o tronco cerebral. As saídas dos córtices de associação
atingem o hipocampo, os gânglios da base e o cerebelo,
o tálamo e outros córtices de associação. Percepção sobre a função de
essas regiões corticais veio principalmente de observações de humanos
pacientes com danos em uma ou outra dessas áreas. Cérebro não invasivo
imagens de indivíduos normais, mapeamento funcional em neurocirurgia e análise
eletrofisiológica de regiões cerebrais comparáveis em primatas não humanos geralmente
confirmaram deduções clínicas. Juntos, esses estudos
indicam que, entre outras funções, o córtex de associação parietal é especialmente
importante para atender a estímulos no ambiente externo e interno, que o córtex de
associação temporal é especialmente importante para
identificando a natureza de tais estímulos, e que o córtex de associação frontal
é especialmente importante para o planejamento de respostas comportamentais apropriadas.
Os Córtices da Associação
Os capítulos anteriores consideraram com algum detalhe as partes do cérebro

responsável pela codificação de informações sensoriais e movimentos de comando
(isto é, os córtices sensoriais e motores primários). Mas essas regiões representam
apenas uma fração (talvez um quinto) do córtex cerebral (Figura 25.1). Há muito tempo
o consenso é que grande parte do córtex remanescente está relacionada com
atender a estímulos complexos, identificar as características relevantes de tais estímulos,
reconhecer os objetos relacionados e planejar respostas apropriadas (como
bem como armazenar aspectos dessas informações). Coletivamente, essas integrações
habilidades são referidas como cognição, e é evidentemente a associação
613
614 Capítulo Vinte e Cinco
Figura 25.1 Vistas lateral e medial Áreas sensoriais e

Córtices de associação motoras primárias
do cérebro humano, mostrando a extensão
dos córtices associativos em azul. o
regiões sensoriais e motoras primárias
o neocórtex são sombreados em amarelo.
Observe que os córtices primários ocupam
uma fração relativamente pequena do total
área do manto cortical. O restante do
neocórtex – definido por exclusão como os
córtices de associação – é o
sede da capacidade cognitiva humana. o
O termo associação refere-se ao fato de que
essas regiões do córtex se integram
informações (associadas) derivadas de
outras regiões do cérebro.
nos lobos parietal, temporal e frontal que tornam a cognição possível.

(O córtex extraestriado do lobo occipital é igualmente importante na cognição;
suas funções, no entanto, estão amplamente relacionadas com a visão, e muito do que
se sabe sobre essas áreas foi discutido no Capítulo 11.) Esses outros
áreas do córtex cerebral são chamadas coletivamente de córtices de associação (veja a Figura
25.1).
Uma Visão Geral da Estrutura Cortical

Antes de nos aprofundarmos em um relato mais detalhado das funções desses
regiões, é importante ter uma compreensão geral da estrutura cortical
e a organização de seus circuitos canônicos. A maior parte do córtex que cobre
hemisférios cerebrais é o neocórtex, definido como córtex que possui seis
camadas ou lâminas. Cada camada compreende populações mais ou menos distintas
de células com base em suas diferentes densidades, tamanhos, formas, entradas e saídas.
A organização laminar e a conectividade básica do córtex cerebral humano estão resumidas na
Figura 25.2A e na Tabela 25.1. Apesar de uma uniformidade geral, as diferenças regionais
baseadas nessas características laminares têm sido
aparente (Quadro A), permitindo que os investigadores identifiquem várias subdivisões
do córtex cerebral (Figura 25.2B). Essas subdivisões histologicamente definidas são chamadas
de áreas citoarquitetônicas e, ao longo dos anos, um zeloso
grupo de neuroanatomistas mapeou meticulosamente essas áreas em humanos
e em alguns dos animais de laboratório mais amplamente utilizados.
No início do século XX, regiões citoarquitetônicas distintas foram
identificados com pouco ou nenhum conhecimento de seu significado funcional. Eventualmente,
no entanto, estudos de pacientes nos quais um ou mais desses
TABELA 25.1
As principais conexões do neocórtex
Fontes de estímulo cortical Alvos de saída cortical
Outras regiões corticais Outras regiões corticais
Formação hipocampal Amígdala Formação hipocampal
Tálamo Amígdala
tálamo
Sistemas moduladores do tronco cerebral Caudato e putâmen (estriado)
Tronco cerebral
Medula espinhal
A Associação Cortices 615
(UMA) (B) 3
5
7
EU 6
9 4 1
II 8
2
Célula 10 46 40
piramidal 39
43 22
III Colateral do 45 41
44 42
19
axônio local 17
(circuito local) 11 18
38
4 Célula 47 21
estrelada
37
20
V Dendritos 312
5
6
8 4
VI Axônio descendente 9
7 19
(saída)
24 31
Branco 26
23 18
matéria 29
10 27
34 30 17
32
12 19
28
11
38 37
35
36
20
áreas danificadas, complementadas por mapeamento eletrofisiológico em animais de

Figura 25.2 A estrutura do neocórtex
laboratório e pacientes neurocirúrgicos, forneceram essa informação. Este trabalho
humano, incluindo os córtices de
mostrou que muitas das regiões que os neuroanatomistas distinguiram em termos associação. (A) Um resumo da composição
histológicos também são funcionalmente distintas. Assim, áreas citoarquitetônicas celular das seis camadas do neocórtex. (B)
podem às vezes ser identificadas pelas propriedades de resposta fisiológica de suas Com base nas variações na espessura,
células constituintes e, muitas vezes, por seus padrões de conexões locais e de longa densidade celular e outras características
distância. histológicas das seis lâminas neocorticais,
Apesar das variações significativas entre as diferentes áreas citoarquitetônicas, o o cérebro humano pode ser dividido em
circuito de todas as regiões corticais tem algumas características comuns (Figura inúmeras áreas citoarquitetônicas, neste
25.3). Primeiro, cada camada cortical tem uma fonte primária de entradas e um destino caso aquelas reconhecidas pelo
neuroanatomista Korbinian Brodmann em
primário de saída. Segundo, cada área tem conexões no eixo vertical (chamadas
seu trabalho seminal. monografia em 1909.
conexões colunares ou radiais ) e conexões no eixo horizontal (chamadas conexões
(Ver Quadro A para detalhes adicionais.)
laterais ou horizontais ). Terceiro, células com funções semelhantes tendem a ser
dispostas em grupos alinhados radialmente que abrangem todas as camadas corticais
e recebem entradas que são frequentemente segregadas em bandas radiais ou
colunares. Finalmente, os interneurônios dentro de camadas corticais específicas dão
origem a extensos axônios locais que se estendem horizontalmente no córtex, muitas
vezes ligando grupos de células funcionalmente semelhantes. O circuito particular de
qualquer região cortical é uma variação desse padrão canônico de entradas, saídas e
padrões verticais e horizontais de conectividade.
Características Específicas dos Córtices da Associação
Apesar dessas generalizações, a conectividade dos córtices associativos é

sensivelmente diferente dos córtices sensoriais e motores primários e secundários,
particularmente no que diz respeito às entradas e saídas. Por exemplo, dois núcleos
talâmicos que não estão envolvidos na transmissão de informações motoras ou
sensoriais primárias fornecem grande parte da entrada subcortical para a associação.
Figura 25.3 Circuito neocortical canônico.

As setas verdes indicam saídas para
os principais alvos de cada uma das camadas
neocorticais em humanos; seta laranja indica EU
entrada talâmica (principalmente para camada

4); setas roxas indicam entrada de II
outras áreas corticais; e setas azuis
indicam a entrada dos sistemas moduladores
III
do tronco cerebral para cada camada.
4
Outros
corticais
áreas
tálamo
V
Outras áreas
corticais,
VI Outros
hemisfério oposto
Estruturas corticais
áreas
subcorticais
Substância
(por exemplo, corpo
branca
estriado, colículo Sistemas
superior) moduladores do
tálamo tronco cerebral
corticais: o pulvinar projeta-se para o córtex de associação parietal, enquanto o

núcleos dorsais mediais projetam-se para o córtex de associação frontal. Muitos outros
núcleos talâmicos, incluindo os núcleos anterior e anterior ventral, inervam
também os córtices de associação.
Ao contrário dos núcleos talâmicos que recebem informações sensoriais periféricas
e se projetam para os córtices sensoriais primários, a entrada para esses núcleos de
projeção do córtex de associação vem de outras regiões do córtex. Em consequência, o
Os sinais que chegam aos córtices de associação através do tálamo refletem
e motora que já foi processada nas áreas sensoriais e motoras primárias do córtex cerebral,
e está sendo realimentada ao
regiões da associação. Os córtices sensoriais primários, em contraste, recebem informações
talâmicas que estão mais diretamente relacionadas aos órgãos sensoriais periféricos (ver,
por exemplo, Capítulo 8). Da mesma forma, grande parte da entrada talâmica para
O córtex motor é derivado dos núcleos talâmicos relacionados aos gânglios da base
e cerebelo em vez de outras regiões corticais (ver Unidade III).
Uma segunda grande diferença nas fontes de inervação para a associação
corticais é o seu enriquecimento em projeções diretas de outras áreas corticais,
chamadas conexões corticocorticais (veja a Figura 25.3). De fato, essas conexões
formam a maior parte da entrada para os córtices de associação. Ipsilateral
As conexões corticocorticais surgem de conexões sensoriais e secundárias primárias e secundárias.
córtices motores e de outros córtices associativos dentro da mesma hemi-esfera. As
conexões corticocorticais também surgem tanto de conexões
regiões corticais não correspondentes no hemisfério oposto através do corpo
caloso e comissura anterior, que juntos são referidos como conexões inter-hemisféricas.
Nos córtices de associação de humanos e outros
primatas, as conexões corticocorticais muitas vezes formam bandas segregadas ou
colunas nas quais as bandas de projeção inter-hemisféricas são interdigitadas com
bandas de projeções corticocorticais ipsilaterais.
Outra importante fonte de inervação para as áreas de associação é a subcortical,
originada dos núcleos dopaminérgicos no mesencéfalo, os noradren
Caixa A
Uma visão mais detalhada da laminação cortical
Muito conhecimento sobre o córtex cerebral é características estruturais do córtex cerebral chamado paleocórtex (paleo = antigo), geralmente
baseado em descrições de diferenças no número continuam a figurar de forma importante nas tem três camadas e é encontrado na
e densidade de células discussões do cérebro, particularmente na superfície ventral dos hemisférios cerebrais
em todo o manto cortical. Nervo correlação estrutural/funcional de e ao longo do parahipocampal

os corpos celulares, por causa de sua alta taxa estudaram regiões como os córtices sensitivo e giro no lobo temporal medial.
metabólica, são ricos em substâncias basofílicas motor primário. O significado funcional da diferença
(RNA, por exemplo) e, portanto, tendem a se Nem todo o manto cortical é neocórtex de ent números de lâminas no neocórtex,
corar escuramente com reagentes. seis camadas. O hipocampo, por arquicórtex, e paleocórtex não é
como o acetato de cresil violeta. Estes Nissl exemplo, que se encontra nas profundezas do tempo conhecido, embora pareça provável que o
manchas (em homenagem a F. Nissl, que primeiro lobo e tem sido implicado na aquisição de maior número de camadas no neocórtex
descreveu esta técnica quando era um memórias declarativas (ver Capítulo reflete o processamento de informações mais
estudante de medicina no século XIX 30), possui apenas três ou quatro lâminas. o complexo do que no arquicórtex ou paleocórtex. o
Alemanha) fornecem um quadro dramático da córtex hipocampal é considerado evolutivamente semelhança geral da estrutura neocortical
estrutura cerebral em nível histológico. mais primitivo e, portanto, em todo o cérebro sugere claramente que há
A característica mais marcante revelada neste chamado arquicórtex para distingui-lo de um denominador comum de operação cortical,
forma é a laminação distinta do o neocórtex de seis camadas. Outro tipo de embora ninguém
córtex em humanos e outros mamíferos, como córtex, presumivelmente mais primitivo, ainda decifrou o que é.
visto na figura. Em humanos, existem
três a seis camadas corticais, geralmente
Neocórtex
designadas por algarismos romanos, com (córtex motor)
letras para subdivisões laminares (camadas
EU
IVa, IVb e IVc no córtex visual, para
exemplo). II
Paleocórtex Neocórtex
Cada uma das lâminas corticais do chamado (córtex piriforme) (córtex visual)
III
neocórtex (que cobre a maior parte do EU
EU
os hemisférios cerebrais e é definido

II
por seis camadas) tem características
II III
funcionais e anatômicas características (ver
V
Figuras 25.2 e 25.3). Por exemplo, corticais
a camada IV é tipicamente rica em neurônios 4
estrelados com axônios localmente ramificados; no VI
V
córtices sensoriais primários, esses neurônios
receber a entrada do tálamo, o VI
III
principal relé sensorial da periferia.
Camada V e, em menor grau, camada VI,
contêm neurônios piramidais cujos axônios
normalmente deixam o córtex. O geralmente
neurônios piramidais menores nas camadas II
e III (que não são tão distintos quanto seus
atribuições de números romanos sugerem)
têm principalmente conexões corticocorticais,
e a camada I contém principalmente neuropil.
Korbinian Brodmann, que no início EU
o século XX dedicou sua carreira II

a uma análise de regiões cerebrais assim
III
distinguidas, descritas cerca de 50
4 Principais tipos de córtex no manto cerebral,
regiões corticais distintas, ou áreas
baseado principalmente nos diferentes números de
citoarquitetônicas (ver Figura 25.2B). Esses Arquicórtex (hipocampo) lâminas aparentes em cortes histológicos.
núcleos érgicos e serotoninérgicos na formação reticular do tronco cerebral, e

núcleos colinérgicos no tronco encefálico e prosencéfalo basal. Essas entradas difusas
projetar para diferentes camadas corticais e, entre outras funções, determinar
estado mental ao longo de um continuum que varia de sono profundo a alerta máximo
(ver Capítulo 27).
O plano geral de fiação para os córtices de associação está resumido na Figura 25.4. Apesar
desse grau de interconectividade, as extensas entradas e
as saídas dos córtices de associação não devem ser consideradas como implicando que tudo está
simplesmente conectado a tudo o mais nessas regiões. Pelo contrário, cada córtex de associação é
definido por um subconjunto distinto, ainda que sobreposto.
conexões talâmicas, corticocorticais e subcorticais. No entanto, é difícil concluir muito sobre o papel
dessas diferentes áreas corticais com base
exclusivamente na conectividade (esta informação é, em qualquer caso, bastante limitada para o
córtices associativos humanos; a maioria das evidências vem de estudos anatômicos
estudos de rastreamento em primatas não humanos, complementados pelo rastreamento de
caminho de caminho limitado que pode ser feito em tecido cerebral humano post-mortem). Como um
resultado, as inferências sobre a função das áreas de associação humana continuam a
dependem criticamente de observações de pacientes com lesões corticais. Danos a
os córtices de associação nos lobos parietal, temporal e frontal, respectivamente, resultam em
déficits cognitivos específicos que indicam muito sobre as operações e propósitos de cada uma
dessas regiões. Essas deduções foram em grande parte
corroborado por padrões de atividade neural observados no homólogo
regiões do cérebro de animais experimentais, bem como em humanos usando
técnicas de imagem não invasivas.
Córtex de associação do
hemisfério contralateral
Correspondente Não correspondente

áreas corticais áreas corticais
Córtex cerebral
Córtex motor CORTIÇAS DA ASSOCIAÇÃO Outras regiões corticais

e pré-motor sensoriais primárias e
Frontal, Parietal, Temporal
secundárias
tálamo
Caudado
VA/VL MD, LP, e Cerebelo
pulvinar putâmen
Tronco cerebral
modulador
Figura 25.4 Resumo do total entradas
conectividade dos córtices de associação.
Lesões do Córtex da Associação Parietal: Déficits de Atenção
Em 1941, o neurologista britânico WR Brain relatou três pacientes com lesões

unilaterais do lobo parietal nos quais o problema primário era graus variados de
dificuldade de atenção. Brain descreveu sua deficiência peculiar da seguinte maneira:
Apesar de não sofrerem de perda de memória topográfica ou de incapacidade de

descrever percursos familiares, eles se perdiam ao ir de um cômodo a outro em
suas próprias casas, cometendo sempre o mesmo erro de escolher uma curva à
direita em vez de uma à esquerda, ou uma porta à direita em vez de uma à esquerda.
Em cada caso havia uma lesão maciça na região parieto-occipital direita, e sugere-
se que isso … resultou em desatenção ou negligência da metade esquerda do
espaço externo.
O paciente que é assim isolado das sensações necessárias para a construção de

um esquema corporal pode reagir à situação de várias maneiras diferentes. Ele pode
se lembrar de que os membros do lado esquerdo ainda estão lá, ou pode esquecê-
los periodicamente até se lembrar de sua presença. Ele pode ter uma ilusão da
ausência deles, isto é, eles podem 'sentir-se ausentes' embora saiba que eles estão
lá; ele pode acreditar que eles estão ausentes, mas se deixa convencer pela
evidência do contrário; ou, finalmente, sua crença na ausência deles pode ser
inacessível à razão e à evidência em contrário e, portanto, constituir uma ilusão.
WR Brain, 1941 (Cérebro 64: pp. 257 e 264)
Esta descrição é geralmente considerada o primeiro relato da ligação entre lesões do

lobo parietal e déficits de atenção ou percepção perceptiva. Com base em um grande Figura 25.5 Desempenho
número de pacientes estudados desde o trabalho pioneiro de Brain, esses déficits característico em tarefas visuoespaciais
são agora referidos como síndrome de negligência contralateral. por indivíduos que sofrem de síndrome de
A marca da negligência contralateral é a incapacidade de atender a objetos, ou negligência contralateral. Em (A), o paciente
mesmo ao próprio corpo, em uma porção do espaço, apesar do fato de a acuidade foi solicitado a desenhar uma casa copiando
a figura da esquerda; à direita é a imitação
visual, sensação somática e habilidade motora permanecerem intactas. Indivíduos
do sujeito. Em (B), o paciente foi solicitado
afetados não relatam, respondem ou mesmo orientam a estímulos apresentados no
a traçar uma linha vertical passando pelo
lado do corpo (ou espaço visual) oposto à lesão (Figura 25.5). Eles também podem centro de (ou seja, bissectando) uma linha
ter dificuldade em realizar tarefas motoras complexas no lado negligenciado, incluindo horizontal. Em (C), o paciente foi solicitado
a riscar cada uma das linhas apresentadas
na página (A, B adaptado de Posner e
(A) “Desenhe uma casa” (C) “Cancelar a linha”
Raichle, 1994; C de Blumenfeld, 2002.)
Modelo Cópia do paciente
(B) “Dividir a linha”

(UMA) Figura 25.6 Neuroanatomia da atenção. (A) Composto da localização das

lesões subjacentes em oito pacientes diagnosticados com síndrome de
negligência contralateral. O local do dano foi determinado a partir de
tomografias computadorizadas (ver Quadro B no Capítulo 1). Enquanto as
lesões incluem áreas corticais parietais, áreas frontais e o lobo temporal do
hemisfério direito, a região do lobo parietal direito indicada pela linha tracejada
é a mais afetada. (B) Ilustração esquemática da assimetria hemisférica na
atenção inferida de pacientes com negligência. Em indivíduos normais, o
córtex parietal direito domina o controle da atenção, conforme indicado pelos
raios mais espessos. Uma lesão parietal direita (roxa) resulta em negligência
grave à esquerda, enquanto uma lesão parietal esquerda leva apenas a uma
negligência mínima à direita devido à atenção preservada no hemisfério direito.
As lesões parietais bilaterais causam negligência à direita devido à falta de
processamento atento em ambos os hemisférios. (A após Heilman e
Menos Mais
Valenstein, 1985; B após Blumenfeld, 2002.)
sobreposição sobreposição
(B)
Normal Lesão do hemisfério direito Lesão do hemisfério esquerdo Lesão bilateral parcial (negligência
(negligência grave à esquerda) (negligência mínima à direita) severa à direita)
vestir-se, alcançar objetos, escrever, desenhar e, em menor grau, orientar-se pelos

sons (os déficits motores são chamados de apraxias). Os sinais de negligência podem
ser tão sutis quanto uma falta temporária de atenção contralateral que melhora
rapidamente à medida que o paciente se recupera, ou tão profundos quanto a negação
permanente da existência do lado do corpo e do espaço extrapessoal oposto à lesão.
Desde a descrição original de Brain da negligência contralateral e sua relação com
lesões do lobo parietal, tem sido geralmente aceito que o córtex parietal,
particularmente o lobo parietal inferior, é a região cortical primária (mas não a única
região) que governa a atenção (Figura 25.6A).
É importante ressaltar que a síndrome de negligência contralateral está
especificamente associada a danos no córtex parietal direito . Acredita-se que a
distribuição desigual dessa função cognitiva específica entre os hemisférios ocorra
porque o córtex parietal direito medeia a atenção tanto para as metades esquerda e
direita do corpo quanto para o espaço extrapessoal, enquanto o hemisfério esquerdo
medeia a atenção principalmente para a direita (Figura 25.6B). ). Assim, as lesões
parietais esquerdas tendem a ser compensadas pelo hemisfério direito intacto. Em
contraste, quando o córtex parietal direito está danificado, há pouca ou nenhuma
capacidade compensatória no hemisfério esquerdo de mediar a atenção para o lado
esquerdo do corpo ou espaço extrapessoal.
(A) Atendendo ao campo visual esquerdo (B) Atendendo ao campo visual direito
LR LR
Figura 25.7 Em confirmação da

impressões derivadas de neurologia
pacientes com lesão do lobo parietal, o
Esta interpretação foi confirmada por imagens não invasivas da atividade do lobo parietal córtex parietal direito de indivíduos normais
durante tarefas específicas de atenção realizadas por indivíduos normais. Esses estudos é altamente ativo durante tarefas que exigem
mostram que o fluxo sanguíneo está aumentado tanto no lado direito quanto no esquerdo atenção. (A) Um sujeito foi perguntado
córtices parietais quando os sujeitos são solicitados a realizar tarefas no para atender a objetos no visual esquerdo
campo que requer atenção seletiva para aspectos distintos de um estímulo visual, como campo; apenas o córtex parietal direito é
ativo. (B) Quando a atenção é desviada
como sua forma, velocidade ou cor. No entanto, quando um desafio semelhante é apresentado
do campo visual esquerdo para o direito, o
no campo visual esquerdo , apenas o córtex parietal direito é ativado (Figura
córtex parietal direito permanece ativo, mas
25.7). Há também evidências de aumento da atividade no córtex frontal direito
atividade é aparente no parietal esquerdo
durante tais tarefas (veja a Figura 25.6A). Esta última observação sugere que
córtex também. Este arranjo implica que
regiões fora do lobo parietal também contribuem para o comportamento atento, e
danos ao parietal esquerdo
talvez a alguns aspectos da patologia das síndromes de negligência. No geral, lobo não gera negligência na bainha do lado
no entanto, o mapeamento metabólico é consistente com o fato clínico de que a negligência direito porque o lobo parietal direito
contralateral geralmente surge de uma lesão parietal direita e endossa também cumpre essa função. (Depois de Posner
a ideia mais ampla de especialização hemisférica para a atenção, em consonância com e Raichle, 1994.)
especialização hemisférica para uma série de outras funções cognitivas (ver
abaixo e Capítulo 26).
Curiosamente, os pacientes com negligência contralateral não são simplesmente deficientes
em sua atenção para o campo visual esquerdo, mas para os lados esquerdos dos objetos
geralmente. Por exemplo, quando solicitado a riscar linhas distribuídas
o campo visual, pacientes com negligência contralateral, como esperado, tendem a bifurcar
mais linhas no lado direito do campo do que no esquerdo, consistente com uma interrupção
na atenção ao campo visual esquerdo (veja a Figura 25.5C). As linhas
eles desenham, no entanto, tendem a ser tendenciosos para o lado direito de cada linha não
vertical, onde quer que a linha esteja no campo visual. Essas observações sugerem que a
atenção depende de um quadro de referência ancorado
a localização dos objetos e suas dimensões relativas.
As rupturas nos quadros de referência espaciais também estão associadas a lesões
do córtex parietal que são mais dorsais e mediais do que aquelas tipicamente
associada à negligência clássica. Tal dano frequentemente se apresenta como uma tríade de
déficits visuoespaciais conhecidos como síndrome de Balint (em homenagem a um neurologista
austríaco húngaro). Esses três sinais são: uma incapacidade de perceber partes
de uma cena visual complexa como um todo (chamada simultanagnosia); déficits no alcance
guiado visualmente (ataxia óptica); e dificuldade na digitalização voluntária de
cenas visuais (apraxia ocular). Em contraste com a negligência clássica, a ataxia óptica e a
apraxia ocular geralmente remite quando os movimentos são guiados por
pistas. Essas observações sugerem que o córtex parietal participa da
construção de representações espaciais que podem guiar tanto a atenção quanto
movimento.
Lesões do Córtex de Associação Temporal:

Déficits de Reconhecimento
Evidências clínicas de pacientes com lesões do córtex de associação no
lobo temporal indica que uma das principais funções desta parte do
cérebro é o reconhecimento e identificação de estímulos que são atendidos,
estímulos particularmente complexos. Assim, danos em qualquer lobo temporal podem
resultar em dificuldade em reconhecer, identificar e nomear diferentes categorias
de objetos. Esses distúrbios, chamados coletivamente de agnosias (do grego para
“não saber”), são bem diferentes das síndromes de negligência. Como observado,
pacientes com lesão do lobo parietal direito muitas vezes negam
informações no campo visual esquerdo (e são menos atentos aos lados esquerdos do
objetos em geral), apesar do fato de que os sistemas sensoriais estão intactos (um
O indivíduo com síndrome de negligência contralateral normalmente retira sua mão esquerda
braço em resposta a uma picada de alfinete, mesmo que ele não admita a existência do
braço). Os pacientes com agnosia, por outro lado, reconhecem a presença
de um estímulo, mas são incapazes de relatar o que é. Esses últimos distúrbios têm
tanto um aspecto lexical (uma incompatibilidade de símbolos verbais ou outros símbolos cognitivos
com estímulos sensoriais; ver Capítulo 26) e um aspecto mnemônico (uma falha em
recordar estímulos quando confrontados com eles novamente; ver Capítulo 30).
Uma das agnosias mais estudadas após danos ao
córtex de associação temporal em humanos é a incapacidade de reconhecer e identificar
rostos. Esse distúrbio, chamado prosopagnosia (prosopo, do grego para
“rosto” ou “pessoa”), foi reconhecido por neurologistas no final do século XIX
século e continua a ser uma área de intensa investigação. Após danos ao
temporal inferior, tipicamente à direita, os pacientes muitas vezes não conseguem
identificar indivíduos familiares por suas características faciais e, em alguns casos,
não consegue reconhecer um rosto. No entanto, tais indivíduos são perfeitamente
ciente de que algum tipo de estímulo visual está presente e pode descrever aspectos ou
elementos particulares dele sem dificuldade.
Um exemplo é o caso de LH, paciente descrito pelo neuropsicólogo NL Etcoff e
colaboradores. (O uso de iniciais para identificar
pacientes em relatórios publicados é prática padrão.) Este ministro de 40 anos
e assistente social sofreu um ferimento grave na cabeça como resultado de uma
acidente automobilístico quando tinha 18 anos. Após a recuperação, LH não conseguiu
reconhecer rostos familiares, relatar que eram familiares ou responder a perguntas sobre
rostos da memória. Mesmo assim, ele foi capaz de levar uma vida bastante normal e
produtiva. Ele ainda podia identificar outros objetos comuns, podia discriminar
diferenças sutis de forma, e podia reconhecer o sexo, a idade e até a “habilidade” dos rostos.
Além disso, ele poderia identificar determinadas pessoas por não-faciais.
como a voz, a forma do corpo e a marcha. A única outra categoria de visual
estímulos que ele tinha dificuldade em reconhecer eram animais e suas expressões,
embora essas deficiências não fossem tão graves quanto para rostos humanos. Imagens
cerebrais não invasivas mostraram que a prosopagnosia do LH era o resultado de danos no
lobo temporal direito.
Mais recentemente, estudos de imagem em indivíduos normais confirmaram que o
o córtex temporal inferior medeia o reconhecimento facial e que regiões próximas
são responsáveis por funções de reconhecimento categoricamente diferentes (Figura 25.8).
Em geral, as lesões do córtex temporal direito levam à agnosia para faces e
objetos, enquanto lesões das regiões correspondentes do
córtex tendem a resultar em dificuldades com material relacionado à linguagem. (Lembrar
que o córtex auditivo primário está no aspecto superior do temporal
lobo; como descrito no capítulo seguinte, o córtex adjacente ao córtex auditivo no lobo
temporal esquerdo está especificamente relacionado com a linguagem.)
(UMA) (B)
1,00%
Substância branca
Área do rosto
0,80%
0,60%
0,40%
0,20%
0,00%
ÿ0,20%ÿ5 ÿ4 ÿ3 ÿ2 ÿ101234 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Tempo(s) R eu
Figura 25.8 Imagens funcionais do cérebro do lobo temporal durante o reconhecimento facial.
(A) Estímulo facial apresentado a um sujeito normal no momento indicado pela seta. Gráfico
mostra mudança de atividade na área relevante do lobo temporal direito. (B) Localização de
Atividade de RMf no lobo temporal inferior direito. (Cortesia de Greg McCarthy.)
As lesões que normalmente causam déficits de reconhecimento estão no córtex temporal

inferior no ou próximo ao chamado giro fusiforme; aqueles que causam problemas relacionados
à linguagem no lobo temporal esquerdo tendem a estar na superfície lateral do
o córtex. Consistente com essas conclusões, a estimulação cortical direta em
sujeitos cujos lobos temporais estão sendo mapeados para neurocirurgia (normalmente
remoção de um foco epiléptico) pode ter uma prosopagnosia transitória como consequência
dessa ativação anormal das regiões relevantes do córtex temporal direito.
A prosopagnosia e agnosias relacionadas envolvendo objetos são específicas

instâncias de uma ampla gama de déficits funcionais que têm como marca registrada
a incapacidade de reconhecer um estímulo sensorial complexo como familiar e de
identificar e nomear esse estímulo como uma entidade significativa no ambiente.
Dependendo da lateralidade, localização e tamanho da lesão no córtex temporal, as agnosias
podem ser tão específicas quanto para rostos humanos, ou tão gerais quanto a incapacidade
de nomear a maioria dos objetos familiares.
Lesões do Córtex Associativo Frontal: Déficits de Planejamento

Os déficits funcionais que resultam de danos ao lobo frontal humano são
diversa e devastadora, principalmente se ambos os hemisférios estiverem envolvidos. este
ampla gama de efeitos clínicos decorre do fato de que o córtex frontal tem um
repertório de funções mais amplo do que qualquer outra região neocortical (consistente com
o fato de que o lobo frontal em humanos e outros primatas é o maior
lobos do cérebro e compreende um maior número de áreas citoarquitetônicas).
A natureza particularmente devastadora dos déficits comportamentais após
lesão do lobo reflete o papel desta parte do cérebro na manutenção do que é
normalmente considerado como a “personalidade” de um indivíduo. O córtex frontal inter
Grade informações perceptivas complexas dos córtices sensoriais e motores, bem como dos
córtices de associação parietal e temporal. O resultado é uma valorização do eu em relação ao
mundo que permite que os comportamentos sejam planejados e executados normalmente. Quando
essa capacidade está comprometida, o indivíduo aflito muitas vezes tem dificuldade em realizar
comportamentos complexos e adequados às circunstâncias. Essas deficiências na capacidade
normal de adequar o comportamento contínuo às demandas presentes ou futuras são, não
surpreendentemente, interpretadas como uma mudança no “caráter” do paciente.
O caso que primeiro chamou a atenção para as consequências dos danos no lobo frontal foi o
de Phineas Gage, um trabalhador da Rutland and Burlington Railroad em meados do século XIX
em Vermont. Naquela época, a maneira convencional de explodir rochas era compactar pó em um
buraco com uma haste de metal pesado. Gage, o popular e respeitado capataz da tripulação,
estava realizando este procedimento um dia em 1848 quando sua vareta de compactação faiscou
a pólvora, desencadeando uma explosão que fez a vareta, que tinha cerca de um metro de
comprimento e 4 ou 5 centímetros de diâmetro, através de sua órbita esquerda (cavidade ocular),
destruindo grande parte da parte frontal de seu cérebro no processo (veja a ilustração na página
612). Gage, que nunca perdeu a consciência, foi prontamente levado a um médico local que tratou
de seu ferimento. Uma infecção se instalou, provavelmente destruindo tecido adicional do lobo
frontal, e Gage ficou inválido por vários meses. Eventualmente, ele se recuperou e foi a aparências
bem novamente. Aqueles que conheciam Gage, no entanto, estavam profundamente conscientes
de que ele não era o “mesmo” indivíduo de antes. Uma pessoa moderada, trabalhadora e
totalmente decente, em virtude desse acidente, foi transformada em um grosseiro imprudente e
intemperante que não conseguia mais lidar com as relações sociais normais ou o tipo de
planejamento prático que permitiu a Gage o sucesso social e econômico ele gostava antes.
O médico que cuidou de Gage até sua morte em 1863 resumiu

suas impressões da personalidade de Gage da seguinte forma:
[Gage é] caprichoso, irreverente, às vezes se entregando à mais grosseira profanação

(o que não era seu costume anteriormente), manifestando pouca deferência por seus
companheiros, impaciente por restrição ou conselho quando isso conflita com seus
desejos, às vezes obstinadamente obstinado, ainda caprichosos e vacilantes, elaborando
muitos planos de operações futuras, que tão logo são arranjados, são por sua vez
abandonados por outros que parecem mais viáveis. Uma criança em sua capacidade
intelectual e manifestações, ele tem as paixões animais de um homem forte.
Antes de sua lesão, embora não treinado nas escolas, ele possuía uma mente bem
equilibrada, e era visto por aqueles que o conheciam como um homem de negócios
astuto, inteligente, muito enérgico e persistente na execução de todos os seus planos
de operação. A esse respeito, sua mente mudou radicalmente, tão decididamente que
seus amigos e conhecidos disseram que ele 'não era mais Gage'. JM Harlow, 1868
(Publicações da Sociedade Médica de Massachusetts 2:
339–340)
Outro caso clássico de déficit do lobo frontal foi o de um paciente acompanhado por muitos
anos pelo neurologista RM Brickner nas décadas de 1920 e 1930.
Joe A., como Brickner se referia a seu paciente, era um corretor da bolsa que aos 39 anos foi
submetido à ressecção bilateral do lobo frontal por causa de um grande tumor. Após a operação,
Joe A. não apresentou déficits sensoriais ou motores óbvios; ele podia falar e entender a
comunicação verbal e estava ciente das pessoas, objetos e ordem temporal em seu ambiente. Ele
reconhecia sua doença e mantinha um alto grau de poder intelectual, a julgar pela capacidade
contínua de jogar um jogo de damas experiente. No entanto, a personalidade de Joe A. sofreu uma
mudança dramática. Este homem antes contido e modesto tornou-se orgulhoso de proezas
profissionais, físicas e sexuais, mostrou pouco
Caixa B
Psicocirurgia
As consequências da destruição do lobo frontal Almeida Lima, colega neurocirúrgico, condições de discagem que eram na melhor das hipóteses sombrias,
foram muito bem documentadas introduziu um procedimento cirúrgico simples para e na pior das hipóteses brutal. Renderizando um paciente
por um episódio perturbador, mas fascinante, destruir indiscriminadamente relativamente tratável, embora permanentemente
prática médica do século XX. Durante o período de a maioria das ligações entre alterado na personalidade, sem dúvida parecia
1935 até o lobo frontal e o resto do cérebro (ver a mais humana das difíceis escolhas
década de 1940, destruição neurocirúrgica do figura). que enfrentaram psiquiatras e outros que lidavam
lobo frontal (lobotomia frontal ou leucotmia) era Nos Estados Unidos, o neurologista com tais pacientes naquele período.
um tratamento popular para certos Walter Freeman em George Washington Com o advento de drogas psicotrópicas cada
Transtornos Mentais, Desordem Mental. Mais de 20.000 de University School of Medicine, em colaboração com vez mais eficazes no final da década de 1940
esses procedimentos foram realizados, o neurocirurgião James Watts, e no início da década de 1950, a lobotomia frontal como
principalmente nos Estados Unidos. tornou-se um defensor igualmente uma estratégia psicoterapêutica desapareceu
O entusiasmo por essa abordagem da doença esta abordagem. Freeman dedicou sua vida rapidamente, mas não antes de Moniz
mental cresceu a partir do trabalho de Egas para tratar uma ampla variedade de doenças mentais agraciado com o Prêmio Nobel de Fisiologia
Moniz, respeitado neurologista português, que, pacientes perturbados dessa maneira. Ele ou Medicina em 1949. A história desta
entre outras realizações, fez um trabalho pioneiro popularizou uma forma de procedimento que episódio instrutivo na medicina moderna
sobre poderia ser realizado sob anestesia local e viajou foi convincentemente dito por Eliot
angiografia antes de se tornar o principal defensor amplamente pelos Estados Unidos Valenstein, e seu livro em ascensão e
da psicocirurgia. Moniz Estados para demonstrar esta técnica e queda da psicocirurgia deve ser lida por
reconheceu que os lobos frontais eram incentivar o seu uso. qualquer pessoa que pretenda uma carreira em
importante na estrutura da personalidade e Embora seja fácil em retrospectiva ser neurologia, neurocirurgia ou psiquiatria.
comportamento, e concluiu que interferir crítico deste fanatismo na ausência de
com função do lobo frontal pode alterar a evidência ou teoria sólida, é Referências
curso de doenças mentais, como esquizofrenia e importante lembrar que eficaz BRICKNER, RM (1932) Uma interpretação de
outras doenças psiquiátricas crônicas drogas psicotrópicas não estavam disponíveis na função baseada no estudo de um caso de lobectomia
distúrbios. Ele também reconheceu que época, e os pacientes que sofriam de muitas frontal bilateral. Procedimentos do
das doenças para as quais as leucotomias Associação para Pesquisa em Nervos e
destruir o lobo frontal seria relativamente fácil de
Transtornos Mentais 13: 259–351.
fazer e, com a ajuda de foram feitos foram confinados sob custódia
BRICKNER, RM (1952) Cérebro do paciente A
após lobectomia frontal bilateral: Status da
problema do lobo frontal. Arco. Neurol. Psiquia tente
68: 293-313.
Área danificada
FREEMAN, W. E J. WATTS (1942) Cirurgia
Psíquica: Inteligência, Emoção e Social
Comportamento Após Lobotomia Pré-Frontal para
Transtornos Mentais, Desordem Mental. Springfield, IL: Charles C.
Tomás.
MONIZ, E. (1937) Leucotomia pré-frontal na

tratamento de transtornos mentais. Sou. J. Psiquiatria
93: 1379-1385
VALENSTEIN, ES (1986) Grande e Desesperado
Curas: a ascensão e declínio da psicocirurgia
e Outros Tratamentos Radicais para Doenças Mentais.
Nova York: Livros Básicos.
A técnica cirúrgica de leucotomia frontal sob anestesia local descrita e

preconizada por Egas Moniz e Almeida
Lima. O “leucótomo” foi inserido no cérebro aproximadamente nos ângulos
mostrados. Quando o leucótomo estava no lugar, um
a “faca” de arame foi estendida e o cabo girado. O certo
lado da figura mostra uma fatia horizontal do cérebro (paralelo
até o topo do crânio) com a estimativa de Moniz da extensão
os danos causados pelo procedimento. (Depois de Moniz, 1937.)
contenção na conversa, e foi incapaz de igualar a adequação de

o que ele disse ao seu público. Como Gage, sua capacidade de planejar o futuro era
em grande parte perdido, assim como muito de sua iniciativa e criatividade anteriores. Apesar de
ele manteve a capacidade de aprender procedimentos complexos, ele foi incapaz de retornar
para trabalhar e teve que contar com a família para apoio e cuidados.
Os efeitos do dano generalizado do lobo frontal documentado por estes casos
estudos abrangem uma ampla gama de deficiências cognitivas, incluindo deficiências
contenção, pensamento desordenado, perseveração (isto é, repetição do mesmo
comportamento) e a incapacidade de planejar ações apropriadas. Estudos recentes de
pacientes com lesão focal em regiões específicas do lobo frontal também sugerem que alguns dos
processos subjacentes a esses déficits podem ser localizados
anatomicamente, com funções de memória de trabalho (ver Capítulo 30) situadas
mais dorsolateral e as funções de planejamento e contenção social localizadas mais
ventromedialmente. Algumas dessas funções podem ser avaliadas clinicamente usando
testes padronizados como o Wisconsin Card Sorting Task para planejamento (ver
Caixa C), a tarefa de resposta atrasada para memória de trabalho e o “go-nogo”
tarefa de inibição de respostas inadequadas. Todas essas observações são consistentes com a
ideia de que o denominador comum das funções cognitivas servidas pelo córtex frontal é a seleção,
planejamento e execução do comportamento apropriado, particularmente em contextos sociais.
Infelizmente, os efeitos dos danos aos lobos frontais também foram documentados pelos muitos
milhares de lobotomias frontais (“leucotomias”) realizadas nas décadas de 1930 e 1940 como meio
de tratamento de doenças mentais (Quadro B).
A ascensão e queda desta “psicocirurgia” fornece um exemplo convincente de
a fragilidade do julgamento humano na prática médica, e do conflito
abordagens de neurologistas, neurocirurgiões e psiquiatras naquela época para
o tratamento da doença mental.
“neurônios de atenção” no córtex parietal do macaco Essas observações
clínicas e patológicas indicam claramente funções cognitivas distintas para os lobos parietal,
temporal e frontal. Eles, no entanto, não fornecem muita visão de como o sistema nervoso representa
essa
informações nas células nervosas e suas interconexões. As funções aparentes
dos córtices de associação implicados por observações clínicas estimulou uma série de estudos
eletrofisiológicos informativos em primatas não humanos, particularmente macacos (geralmente
rhesus).
Como nos humanos, uma ampla gama de habilidades cognitivas em macacos é mediada pelos
córtices de associação dos lobos parietal, temporal e frontal.
(Figura 25.9A). Além disso, essas funções podem ser testadas usando paradigmas comportamentais
que avaliam as capacidades de atenção, identificação e planejamento—
as amplas funções atribuídas, respectivamente, aos órgãos parietal, temporal e
córtices de associação frontal em humanos. Desnecessário dizer que é muito mais prático estudar
a atividade neuronal em relação às funções cognitivas em animais experimentais. Usando eletrodos
implantados, os registros podem ser feitos a partir de
neurônios únicos nos cérebros de macacos acordados, comportando-se para avaliar a atividade de
células individuais nos córtices de associação à medida que várias tarefas cognitivas são executadas.
realizada (Figura 25.9B).
Um exemplo são os neurônios aparentemente relacionados com as funções de atenção do
córtex parietal. Esses estudos particulares de eletrofisiologia celular e
comportamento tiram vantagem do fato de que os macacos podem ser treinados para atender
seletivamente a objetos ou eventos particulares e relatar sua experiência em um
variedade de formas não-verbais, normalmente olhando para um alvo de resposta ou
manipulação de um joystick. Assim, os neurônios sensíveis à atenção podem ser identificados
(UMA) (B)
Lobo parietal
Lóbulo frontal
Eletrodo de
Lobo occipital gravação
Mecanismo de Estímulo
recompensa de suco tela
Barra de resposta
Lobo temporal
Cadeira de
retenção
Figura 25.9 Gravação de neurônios individuais no cérebro de um macaco rhesus

acordado e se comportando. (A) Vista lateral do cérebro do macaco rhesus mostrando os
córtices parietal (vermelho), temporal (verde) e frontal (azul). O córtex occipital é
sombreado em roxo. (B) O animal está sentado em uma cadeira e gentilmente contido.
Várias semanas antes do início da coleta de dados, um poço de gravação é colocado no
crânio usando uma técnica cirúrgica estéril. Para experimentos de registro eletrofisiológico,
um microeletrodo de tungstênio é inserido através da dura-máter e da aracnóide e no córtex.
A tela e a barra de resposta na frente do macaco são para testes comportamentais. Dessa
forma, neurônios individuais podem ser monitorados enquanto o macaco realiza tarefas
cognitivas específicas.
por mudanças na atividade neuronal associadas a mudanças simultâneas no

comportamento atento do animal. Como se poderia esperar das evidências clínicas
em humanos, neurônios em regiões específicas do córtex parietal do macaco
rhesus são ativados quando o animal atende a um alvo, mas não quando o mesmo
estímulo é ignorado (Figura 25.10B).
Em outro estudo, os macacos foram recompensados com diferentes quantidades
de suco de frutas (um deleite altamente desejável) para atender a cada um de um
par de alvos iluminados simultaneamente (Figura 25.10C). Não surpreendentemente,
a frequência com que os macacos atendiam a cada alvo variava com a quantidade
de suco que eles esperavam para fazê-lo. Além disso, a atividade de alguns
neurônios no córtex parietal também variava sistematicamente em função da
quantidade de suco associada a cada alvo e, portanto, da quantidade de atenção
prestada pelo macaco ao alvo. Assim, o córtex parietal dos primatas contém
neurônios que respondem especificamente quando o animal atende a um estímulo
comportamentalmente significativo, e o vigor da resposta reflete a quantidade de
atenção prestada ao estímulo.
“Neurônios de Reconhecimento” no Córtex Temporal do Macaco

De acordo com os déficits humanos de reconhecimento após lesões do lobo
temporal, neurônios com respostas que se correlacionam com o reconhecimento de
(UMA) (B) (C)
Córtex parietal posterior Ignorar Participar 100

alvo alvo
Registro
75
50
25
0 0,5 1,0
Quantidade relativa de suco
100
75
50
25
Ligado desligado 0 0,5 1,0

Quantidade relativa de suco
Figura 25.10 Ativação seletiva de neurônios no córtex parietal de um rhesus

macaco em função da atenção (neste caso, a atenção é direcionada para uma luz associada a uma
recompensa de suco de fruta). (A) Região de gravação. (B) Embora a linha de base
nível de atividade do neurônio que está sendo estudado aqui permanece inalterado quando o
macaco ignora um alvo visual (esquerda), a taxa de disparo aumenta drasticamente quando o
macaco atende ao mesmo estímulo (direita). Os histogramas indicam a frequência do potencial de
ação por unidade de tempo. (C) Quando é dada a escolha de onde comparecer, o macaco presta
atenção crescente a um alvo visual específico quando mais suco de frutas
a recompensa pode ser esperada por fazê-lo (esquerda), e a taxa de disparo de um neurônio parietal
em estudo aumenta de acordo (B após Lynch et al., 1977. C após Platt e
Glimcher, 1999.)
estímulos estão presentes no córtex temporal de macacos rhesus (Figura 25.11).

O comportamento desses neurônios nas proximidades do sulco temporal superior
é geralmente consistente com uma das principais funções atribuídas ao
córtex temporal humano — ou seja, o reconhecimento e identificação de estímulos complexos.
Por exemplo, alguns neurônios no giro temporal inferior do
o córtex do macaco rhesus responde especificamente à apresentação de um rosto de macaco.
Essas células são muitas vezes bastante seletivas; assim, alguns respondem apenas ao
vista frontal de uma face e outras apenas para perfis (Figura 25.11B,C). Além disso, as células
não são facilmente enganadas. Quando partes de rostos ou objetos geralmente semelhantes são
apresentados, essas células geralmente não respondem.
Em princípio, é improvável que tais “células de face” sejam ajustadas para faces específicas ou
objetos, e nenhuma célula foi encontrada até agora que seja seletiva para um determinado
enfrentar. No entanto, não é difícil imaginar que populações de neurônios
sensível a várias características de rostos ou outros objetos podem agir em conjunto para
permitem o reconhecimento de tais estímulos sensoriais complexos. De fato, estudos recentes
Os Córtices da Associação 629
(UMA) Figura 25.11 Ativação seletiva de

células da face no córtex temporal
inferior de um macaco rhesus. (A) Região
de gravação. (B) O neurônio sendo
gravado neste caso responde
seletivamente aos rostos vistos de frente.
Partes embaralhadas de faces (estímulo 2)
ou faces com partes omitidas (estímulo 3)
não provocam uma resposta máxima. A
célula responde melhor a diferentes caras
Córtex temporal inferior
de macacos, desde que sejam completas e
vistas de frente (estímulo 4); a célula também
Registro responde a um rosto humano barbudo
(B) (estímulo 5), embora não tão robustamente.
Um estímulo irrelevante (uma mão; estímulo
6) não provoca uma resposta. (C) Neste
exemplo, o neurônio sendo gravado responde
a perfis de rostos. Um rosto visto de frente
(estímulo 1), 30° (estímulo 2) ou 60° (estímulo
3) não é tão eficaz quanto um perfil
verdadeiro (estímulo 4).
A célula responde a perfis de diferentes
macacos (estímulo 5), mas não responde a
um estímulo irrelevante (uma escova;
estímulo 6). (Depois de Desimone et al.,
1984.)
1 2 3 45 6
(C)
1 2 3 45 6
sugeriram que os neurônios no córtex temporal podem ser organizados em um arranjo

colunar semelhante ao do córtex visual primário (ver Capítulo 11). Cada coluna é
pensada para representar diferentes arranjos de características complexas que
compõem um objeto, enquanto o centro da atividade neuronal dentro deste mapa
indica o objeto em vista. De acordo com essa ideia geral, imagens ópticas (veja o
Quadro C no Capítulo 11) da superfície do córtex temporal mostram que grandes
populações de neurônios são ativadas quando os macacos veem um objeto que
compreende várias características geométricas diferentes. O locus dessa atividade no
(UMA) Figura 25.12 Topografia do objeto

representação. (A) Esquema de possível organização
colunar de representações de objetos no córtex
inferotemporal. Cada coluna cortical é pensada para
sinalizar uma determinada classe de objeto ou ponto

de visão, com transições relativamente suaves
entre as características do objeto
colunas. (B) Movimento sistemático de
a região ativa do córtex inferotemporal com rotação
da face. Intrínseco
imagens ópticas de sinal (abaixo) foram

obtidos para os pontos de vista de cinco diferentes
posições do rosto. Contornos que circunscrevem

ativação cortical significativa por
essas cinco visualizações diferentes são mostradas em
o certo. (A após Tanaka, 2001; B após

Wang et al., 1996.)
(B)
Esquerda 90 Esquerda 45 Frente Direito 45 Direito 90
Deixei
Rotação
do rosto
Certo
camadas superiores do córtex mudam sistematicamente quando as características do objeto, como

a orientação de uma face, são sistematicamente alteradas (Figura 25.12). Essas observações
adicionais sugerem que a identificação do objeto depende de sinais graduais
transportado por uma população de neurônios, em vez da saída específica de um ou
algumas células seletivas para um determinado objeto.
“Planejando Neurônios” no Córtex Frontal do Macaco

Em confirmação da evidência clínica humana sobre a função do
córtices de associação frontal, neurônios que parecem estar especificamente envolvidos na
planejamento foram identificados nos córtices frontais de macacos rhesus.
O teste comportamental usado para estudar as células do córtex frontal do macaco é
chamada de tarefa de resposta atrasada (Figura 25.13A). As variantes desta tarefa são
usado para avaliar a função do lobo frontal em uma variedade de situações, incluindo a
(UMA)
1 A comida é colocada em 2 A tela é abaixada e 3 Tela é levantada e

um poço selecionado os alimentos cobertos macaco descobre
aleatoriamente e por um tempo padrão poço contendo comida
visível para o macaco
Prato
vazio
Pedaço
de comida
Deixa Atraso Resposta
(B) (C) Estímulo (pedaço de comida) apresentado
Córtex pré-frontal dorsolateral
Registro
(D) Nenhum estímulo apresentado
Deixa Atraso Resposta
Figura 25.13 Ativação de neurônios próximos ao sulco principal do lobo frontal durante a tarefa
de resposta atrasada. (A) Ilustração da tarefa. O experimentador varia aleatoriamente o poço em
que o alimento é colocado. O macaco observa o pedaço sendo coberto e, em seguida, a tela é
abaixada por um tempo padrão. Quando a tela é levantada, o macaco pode descobrir apenas um
poço para recuperar a comida. Macacos normais aprendem essa tarefa rapidamente, geralmente
executando em um nível de 90% correto após menos de 500 tentativas de treinamento, enquanto
macacos com lesões frontais têm um desempenho ruim. (B) Região de gravação. (C) Atividade
de um neurônio específico de atraso no córtex pré-frontal de um macaco rhesus registrado
durante a tarefa de resposta atrasada mostrada em (A). Os histogramas mostram o número de
potenciais de ação durante os períodos de estímulo, atraso e resposta.
O neurônio começa a disparar quando a tela é abaixada e permanece ativo durante todo o
período de atraso. (D) Quando a tela é abaixada e levantada, mas nenhum alimento é apresentado,
o mesmo neurônio fica menos ativo. (Depois de Goldman-Rakic, 1987.)
Caixa C
Testes neuropsicológicos
Muito antes da varredura PET e da RM Uma das medidas mais utilizadas é a Wisconsin cirurgia para epilepsia ou tumor, Milner
funcional serem usadas para avaliar Card Sorting Task foi capaz de demonstrar que esse comprometimento
e função cognitiva anormal, vários ilustrado aqui. Neste teste, o examinador é bastante específico para o lobo frontal
métodos “low-tech” provaram ser confiáveis coloca quatro cartas com símbolos que diferem em dano. Particularmente marcante é a
meio de avaliar essas habilidades número, forma ou cor antes do incapacidade de pacientes do lobo frontal de usar
Sujeitos humanos. Do final da década de 1940 sujeito, que recebe um conjunto de respostas informações prévias para orientar o
em diante, psicólogos e neurologistas cartas com símbolos semelhantes. o comportamento subsequente. Uma explicação
desenvolveu uma bateria de testes comportamentais— O sujeito é então solicitado a colocar um cartão amplamente aceita para a sensibilidade do Wiscon
geralmente chamado neuropsicológico de resposta apropriado na frente do cartão de sin Card Sorting Task ao lobo frontal
testes — para avaliar a integridade da função estímulo com base em uma regra de classificação déficits é o aspecto de “planejamento” deste
cognitiva e ajudar a localizar lesões. estabelecida, mas não declarada, pelo examinador teste. Para responder corretamente, o sujeito
(ou seja, classifique por cor, número ou forma). o deve reter informações sobre o julgamento anterior,
examinador então indica se o que é então usado para orientar
resposta é “certa” ou “errada”. Após 10 comportamento em testes futuros. Processando isso
respostas corretas consecutivas, o examinador tipo de informação é característica de
altera a regra de classificação simplesmente função do lobo frontal.
dizendo “errado”. O sujeito deve então Uma variedade de outras neuropsicologias

verificar a nova regra de classificação e realizar testes foram elaborados para avaliar a
10 tentativas corretas. A regra de classificação é integridade funcional de outros
depois mudou novamente, até que seis ciclos tenham funções. Estes incluem tarefas em que um
foi concluído. Pede-se ao paciente que identifique rostos familiares

Em 1963, a neuropsicóloga Brenda em uma série de fotos, e outros em
Milner no Montreal Neurological quais “distratores” interferem na
Instituto mostrou que pacientes com capacidade do paciente de atender a características
lesões do lobo frontal têm consistentemente de estímulo salientes. Um exemplo deste último é
mau desempenho no cartão de Wisconsin o Teste de Interferência Stroop, no qual
Tarefa de classificação. Ao comparar pacientes com os pacientes são solicitados a ler os nomes dos
lesões cerebrais conhecidas como resultado de cores apresentadas em impressão com cores conflitantes
Classificar por cor Classificar por forma Classificar por número

(por exemplo, a palavra “verde” impressa em Referências MILNER, B. (1963) Efeitos de diferentes lesões cerebrais
tinta vermelha). Esse tipo de desafio avalia na classificação de cartões. Arco. Neurol. 9: 90-100.
BERG, EA (1948) Uma técnica objetiva simples para
tanto as habilidades de atenção quanto de medir a flexibilidade no pensamento.
identificação. MILNER, B. E M. PETRIDES (1984) Efeitos
J. Gen. Psychol. 39: 15–22.
comportamentais de lesões do lobo frontal no homem.
A simplicidade, economia e experiência LEZAK, MD (1995) Avaliação Neuropsicológica, 3ª Ed. Nova Tendências Neurociências. 4: 403-407.
York: Oxford University Press.
acumulada com esses testes continuam a torná-
los um meio valioso de avaliação das funções
cognitivas.
avaliação clínica da função do lobo frontal em humanos (Quadro C). Na tarefa de resposta
atrasada, o macaco observa um experimentador colocar um pedaço de comida em um dos
dois poços; ambos os poços são então cobertos. Subsequentemente, uma tela é abaixada por
um intervalo de alguns segundos a vários minutos (o atraso). Quando a tela é levantada, o
macaco tem apenas uma chance de descobrir o poço contendo comida e receber a
recompensa. Assim, o animal deve decidir que quer o alimento, lembrar onde está colocado,
lembrar que a tampa deve ser removida para obter o alimento e manter todas essas
informações disponíveis durante o atraso para que possam ser usadas para obter a
recompensa. A capacidade do macaco de realizar essa tarefa é diminuída ou abolida se a
área anterior à região motora do córtex frontal - chamada córtex pré-frontal - for destruída
bilateralmente (o que está de acordo com os achados clínicos em pacientes humanos).
Alguns neurônios no córtex pré-frontal, particularmente aqueles dentro e ao redor do sulco

principal (Figura 25.13B), são ativados quando os macacos realizam a tarefa de resposta
atrasada, e são ativos ao máximo durante o período de atraso, como se seus disparos
representassem informações sobre a localização do pedaço de comida mantida a partir da
parte de apresentação do teste (ou seja, a informação cognitiva necessária para guiar o
comportamento quando a tela é levantada; Figura 25.12C,D). Esses neurônios retornam a um
baixo nível de atividade durante a fase motora real da tarefa, sugerindo que eles representam
a memória de trabalho e o planejamento (ver Capítulo 30) em vez do movimento propriamente
dito.
Neurônios específicos de atraso no córtex pré-frontal também são ativos em macacos que
foram treinados para realizar uma variante da tarefa de resposta atrasada na qual movimentos
bem aprendidos são produzidos na ausência de qualquer sugestão. Evidentemente, esses
neurônios são igualmente capazes de usar informações armazenadas para orientar o
comportamento. Assim, se um macaco for treinado para associar movimentos oculares a um
alvo específico com uma recompensa atrasada, os neurônios associados ao atraso no córtex
pré-frontal dispararão durante o atraso, mesmo que o macaco mova seus olhos para a região
apropriada do campo visual. na ausência do alvo.
Além de manter a informação cognitiva durante pequenos atrasos, alguns neurônios no
córtex pré-frontal também parecem participar diretamente no planejamento de longo alcance
das sequências de movimentos. Quando os macacos são treinados para executar uma
sequência motora, como girar um joystick para a esquerda, depois para a direita e novamente
para a esquerda, alguns neurônios do córtex pré-frontal disparam em um ponto específico da
sequência (como a terceira resposta), independentemente de qual movimento (por exemplo,
para a esquerda ou para a direita) é feito. Também foram encontrados neurônios pré-frontais
que são seletivos para cada posição em uma sequência motora aprendida, descartando assim
a possibilidade de que esses neurônios apenas codifiquem a dificuldade da tarefa ou a
proximidade da recompensa à medida que o macaco se aproxima do final da série de respostas.
Neurônios semelhantes foram encontrados no campo ocular suplementar em
Caixa D
Tamanho do cérebro e inteligência
O fato de que tanto do cérebro seja ocupado pelos que assiste a essa polêmica foi gerado não só pelas
córtices associativos levanta uma questões científicas Rato
3 cm
questão fundamental: faz mais disso envolvidos, mas também pelos espectros de
proporcionar aos indivíduos maior capacidade racismo e misoginia. Doninha
cognitiva? Humanos e outros animais O entusiasmo do século XIX por

obviamente variam em seus talentos e predisposições tamanho do cérebro como uma medida simples do humano
Macaco-
para uma ampla gama de habilidades cognitivas. desempenho foi defendido por alguns esquilo
comportamentos. Um talento particular implica cientistas notavelmente astutos (incluindo
uma maior quantidade de espaço neural no O primo de Darwin, Francis Galton, e o
serviço dessa função? neurologista francês Paul Broca), bem como
Gato
Historicamente, a abordagem mais popular como outros cujos motivos e métodos
para a questão do tamanho do cérebro e são agora suspeitos (ver Gould, 1978, 1981
comportamento em humanos tem sido relacionar para um comentário fascinante e autoritário). Broca,
o tamanho total do cérebro para uma ampla um dos grandes neurologistas de sua época e um
índice de desempenho, convencionalmente observador talentoso, Macaco
medido em humanos por “inteligência não só pensava que o tamanho do cérebro refletia
testes.” Essa maneira de estudar a relação entre inteligência, mas era da opinião (como
cérebro e comportamento tem era quase todos os outros cientistas do sexo masculino
causou problemas consideráveis. No geral do século XIX) que os homens brancos europeus tinham
termos, a ideia de que o tamanho dos cérebros cérebros maiores e melhor desenvolvidos do que
de diferentes espécies reflete a inteligência qualquer outra pessoa. Baseado em
representa um simples e aparentemente o que se sabia sobre o cérebro humano
ideia válida (veja a figura). A proporção do cérebro no final do século XIX, talvez fosse razoável para Broca
Chimpanzé
peso/peso corporal para peixes é 1:5000; considerá-lo,
para répteis é cerca de 1:1500; para pássaros, como o fígado ou o pulmão, como um órgão
1:220; para a maioria dos mamíferos, 1:180; e para tendo uma função amplamente homogênea.
humanos, é 1:50. Se a inteligência é Ironicamente, foi o próprio Broca quem colocou
definido como o espectro completo de a base para a visão moderna
desempenho, certamente ninguém contestaria que que o cérebro é uma coleção heterogênea de
um humano é mais inteligente sistemas altamente interconectados, mas
do que um mouse, ou que essa diferença é funcionalmente discretos (ver Capítulo
explicado em parte pela diferença de 3.000 vezes no 26). No entanto, a abordagem simplista do século
tamanho dos cérebros desses XIX para o tamanho do cérebro
espécies. Segue-se, entretanto, que diferenças e a inteligência persistiu em alguns
relativamente pequenas no tamanho do trimestres muito além de seu tempo.
cérebro entre espécies, linhagens, gêneros ou indivíduos Há pelo menos duas razões pelas quais Toninha
relacionados – diferenças que medidas como peso cerebral ou
muitas vezes persistem mesmo após a correção para capacidade não são facilmente interpretáveis
tamanho do corpo - também são uma medida válida de índices de inteligência, ainda que pequenos
habilidades cognitivas? Certamente nenhum problema em diferenças observadas podem ser estatisticamente
neurociência provocou mais acalorados válido. A primeira é a óbvia dificuldade de
debate do que a noção de que supostas diferenças definindo e medindo com precisão a inteligência,
no tamanho do cérebro entre as raças (ou a particularmente entre humanos
diferenças demonstráveis no tamanho do cérebro com diferentes programas educacionais e culturais
Humano
entre homens e mulheres) refletem diferenças de fundos. O segundo é o funcional
desempenho. A paixão diversidade e complexidade conexional de
o cérebro. Imagine avaliar a relação entre o do tamanho geral do cérebro para o Referências
tamanho do corpo e a capacidade atlética, desempenho individual ignora a realidade da BROCA, P. (1861) Sur le volume et la forme du cerveau
que pode ser considerada o análogo somático diversidade funcional do cérebro. Assim, suivant les individus et suivant les races. Touro. Soc.
da inteligência. O peso corporal, ou qualquer independentemente da probidade política ou Antrop. 2: 139-207, 301-321.
outra medida global do fenótipo somático, ética das tentativas de medir a “inteligência” GALTON, F. (1883) Investigações sobre a faculdade
humana e seu desenvolvimento. Londres: Macmillan.
seria um índice lamentavelmente inadequado pelo tamanho do cérebro, pelo critério da
GOULD, SJ (1978) O ranking de raças de Morton por
de habilidade atlética. neurociência moderna (ou simples senso
capacidade craniana. Ciência 200: 503-509.
Embora a evidência presumivelmente comum), essa abordagem inevitavelmente
GOULD, SJ (1981) The Mismeasure of Man.
indique que quanto maior é melhor no gerará mais calor do que luz. Uma abordagem
Nova York: WW Norton and Company.
contexto de luta de sumô ou basquete, mais racional da questão tornou-se viável nos
GROSS, BR (1990) O caso Phillipe Rush ton. Acad.
características somáticas mais sutis sem últimos anos, que é relacionar o tamanho das Busca. 3: 35–46.
dúvida estariam correlacionadas com regiões mensuráveis de função conhecida (o SPITZKA, EA (1907) Um estudo dos cérebros de seis
habilidade extraordinária em pingue-pongue, córtex visual primário, por exemplo) com as eminentes cientistas e estudiosos pertencentes à
ginástica ou patinação artística. A diversidade funções correspondentes (desempenho Sociedade Antropométrica Americana, juntamente com
uma descrição do crânio do Professor ED Cope. Trans.
da função somática em relação à capacidade visual), bem como quanto às características
Amer. Fil. Soc. 21: 175-308.
atlética confunde a interpretação de qualquer celulares, como densidade sináptica e
medida simples como o tamanho do corpo. arborização dendrítica. Essas correlações são
WALLER, AD (1891) Fisiologia Humana. Lon don:
As implicações dessa analogia para o mais promissoras para explorar a ideia sensata Longmans, Green.
cérebro são diretas. Qualquer programa de que um melhor desempenho sempre será
que busque relacionar peso cerebral, baseado em máquinas neurais mais subjacentes.
capacidade craniana ou alguma outra medida
córtex frontal que são seletivos para sequências particulares de movimentos oculares.
Quando essas regiões do córtex pré-frontal são inativadas farmacologicamente, os macacos
perdem a capacidade de executar sequências de movimentos da memória.
Essas observações adicionais endossam a noção, primeiramente inferida de estudos de
indivíduos como Phineas Gage, de que o lobo frontal contribui especificamente para as
funções cognitivas que usam informações armazenadas para planejar e orientar o
comportamento adequado.
Em suma, a existência de neurônios específicos de planejamento no córtex frontal de
macacos rhesus, bem como células específicas de atenção no córtex parietal e células
específicas de reconhecimento no córtex temporal, suporta as funções dessas áreas
corticais inferidas a partir de evidências clínicas em humanos. No entanto, a localização
funcional, seja inferida examinando pacientes humanos ou registrando neurônios individuais
em macacos, é um negócio impreciso. As observações resumidas aqui são apenas um guia
rudimentar para pensar sobre como a informação cognitiva complexa é representada e
processada no cérebro, e como as áreas cerebrais relevantes e seus neurônios constituintes
contribuem para qualidades tão importantes, mas ainda mal definidas, como personalidade,
inteligência. Box D), ou outras funções cognitivas que definem o que significa ser um ser
humano.
Resumo A
maior parte do córtex cerebral humano é dedicada a tarefas que transcendem a codificação
de sensações primárias ou o comando de ações motoras. Coletivamente, os córtices de
associação mediam essas funções cognitivas do cérebro – amplamente definidas como a
capacidade de atender, identificar e agir de forma significativa em resposta.
complexos estímulos externos ou internos. Descrições de pacientes com lesões

corticais, imagens funcionais do cérebro de indivíduos normais e estudos
comportamentais e eletrofisiológicos de primatas não humanos estabeleceram o
propósito geral das principais áreas de associação. Assim, o córtex de associação
parietal está envolvido na atenção e consciência do corpo e dos estímulos que agem
sobre ele; o córtex de associação temporal está envolvido no reconhecimento e
identificação de informações sensoriais altamente processadas; e o córtex de
associação frontal está importantemente envolvido na orientação de comportamentos
complexos, planejando respostas a estímulos contínuos (ou informações lembradas),
combinando tais comportamentos com as demandas de uma situação particular.
Mais do que qualquer outra região do cérebro, as áreas de associação apoiam os
processos mentais que nos tornam humanos.
Leitura Adicional Artigos Originais Importantes TANJI, J. E K. SHIMA (1994) Papel das células da
área motora suplementar no planejamento de vários
BRAIN, WR (1941) Desorientação visual com
Comentários movimentos à frente. Natureza 371: 413-416.
referência especial a lesões do hemisfério
BEHRMANN, M. (1999) Quadros espaciais de cerebral direito. Cérebro 64: 224-272. WANG, G., K. TANAKA E M. TANIFUJI (1996)
referência e negligência hemispacial. Em As Imagem óptica da organização funcional no córtex
COLBY CL, JR DUHAMEL E ME GOLD BERG (1996)
Neurociências Cognitivas, 2ª Ed. M. Gazzaniga (ed.). inferotemporal do macaco. Ciência 272: 1665-1668.
Ativação visual, pré-sádica e cognitiva de neurônios
Cambridge, MA: MIT Press, pp. 651-666.
individuais na área intraparietal lateral de macaco. J.
DAMASIO, AR (1985) Os lobos frontais. Em Neurofisiol. 76: 2841– Livros
Neuropsicologia Clínica, 2ª Ed. KH Heil man e E. 2852.
Valenstein (eds.). Nova York: Oxford University Press, BRICKNER, RM (1936) As Funções Intelectuais dos
DESIMONE, R., TD ALBRIGHT, CG GROSS E C.
pp. 409-460. Lobos Frontais. Nova York: Macmillan.
BRUCE (1984) Propriedades de estímulo-seletivo de
DAMASIO, AR, H. DAMASIO E GW VAN HOESEN neurônios temporais inferiores no macaco. DAMASIO, AR (1994) O Erro de Descartes: Emoção,
(1982) Prosopagnosia: Bases anatômicas e J. Neurosci. 4: 2051-2062. Razão e o Cérebro Humano. Nova York: Grosset/
mecanismos comportamentais. Neurologia 32: Putnam.
ETCOFF, NL, R. FREEMAN E KR CAVE (1991)
331-341.
Podemos perder memórias de rostos? Especificidade DEFELIPE, J. E EG JONES (1988) Cajal no córtex
DESIMONE, R. (1991) Células seletivas de face no de conteúdo e consciência em um prosopagnósico. J. cerebral: uma tradução anotada dos escritos completos.
córtex temporal de macacos. J. Cog. Neurociência. Cog. Neurociência. 3: 25-41. Nova York: Oxford University Press.
3: 1–8.
FUNAHASHI, S., MV CHAFEE E PS GOLD
FILLEY, CM (1995) Anatomia Neurocomportamental. MAN-RAKIC (1993) Atividade neuronal pré-frontal em GAREY, LJ (1994) “Localização no córtex cerebral” de
CH. 8, Síndromes do hemisfério direito. Boulder: Brodmann. Londres: Smith-Gordon.
macacos rhesus realizando uma tarefa anti-sacádica
University of Colorado Press, pp. 113–130. retardada. Natureza 365: 753-756. (Tradução do livro de K. Brodmann de 1909.
Leipzig: Verlag von Johann Ambrosius Barth.)
GOLDMAN-RAKIC, PS (1987) Circuitos do córtex pré- FUSTER, JM (1973) Unidade de atividade no córtex
frontal e a regulação do comportamento pela memória pré-frontal durante o desempenho de resposta atrasada: GLIMCHER, PW (2003) Decisões, Incerteza e o
representacional. No Manual de Fisiologia. Seção 1, O correlatos neuronais de memória transitória. J. Cérebro: A Ciência da Neuroeconomia.
Sistema Nervoso. Neurofisiol. 36: 61-78. Cambridge, MA: MIT Press.
Vol. 5, Funções Superiores do Cérebro, Parte IF HEILMAN, H. E E. VALENSTEIN (1985) Neuropsicologia
GESCHWIND, N. (1965) Síndromes de desconexão
Ameixa (ed.). Bethesda: American Physiological em animais e homem. Partes I e II. Clínica, 2ª Ed, Capítulos 8, 10 e 12. Nova York: Oxford
Society, pp. 373-417. Cérebro 88: 237-294. University Press.
HALLIGAN, PW E JC MARSHALL (1994) KLAWANS, HL (1988) Fumble de Toscanini, e outros
HARLOW, JM (1868) Recuperação da passagem de
Em direção a uma explicação baseada em princípios de negligência contos de neurologia clínica. Chicago: Livros
uma barra de ferro pela cabeça. Publicações da
unilateral. Engrenagem Neuropsicologia. 11(2): 167-206. Contemporâneos.
Sociedade Médica de Massachusetts 2:
LÁDAVAS, E., A. PETRONIO E C. UMILTA (1990) 327-347. KLAWANS, HL (1991) A loucura de Newton. Nova
A implantação da atenção visual no campo intacto de York: Harper Perennial Library.
MOUNTCASTLE, VB, JC LYNCH, A. GEOR
pacientes com heminegligência. Córtex 26:
GOPOULOUS, H. SAKATA E C. ACUNA (1975) POSNER, MI E ME RAICHLE (1994) Imagens da
307-317.
Córtex de associação parietal posterior do macaco: Mente. Nova York: Scientific American Library.
MACRAE, D. AND E. TROLLE (1956) O defeito de Função de comando a partir de operações no espaço
função é agnosia visual. Cérebro 77: 94-110. extrapessoal. J. Neurophys. 38: SACKS, O. (1987) O homem que confundiu sua esposa
871-908.
POSNER, MI E SE PETERSEN (1990) O sistema de com um chapéu. Nova York: Harper Perennial Library.
atenção do cérebro humano. Anu. PLATT, ML E PW GLIMCHER (1999)
Rev. Neurosci. 13: 25-42. Correlatos neurais de variáveis de decisão no córtex
pari etal. Natureza 400: 233-238. SACKS, O. (1995) Um antropólogo em Marte.
VALLAR, G. (1998) Heminegligência espacial em Nova York: Alfred A. Knopf.
humanos. Tendências Cog. Sci. 2(3): 87-96.
Capítulo 26
Idioma e
Fala
Visão geral
Uma das funções corticais mais notáveis em humanos é a capacidade de

associar símbolos arbitrários com significados específicos para expressar pensamentos e
emoções para nós mesmos e para os outros por meio da linguagem escrita e falada.
De fato, as conquistas da cultura humana repousam em grande parte sobre esse tipo de
comunicação, e uma pessoa que por uma razão ou outra não consegue desenvolver
uma facilidade para a linguagem como uma criança é severamente incapacitada. Estudos de pacientes
com danos a regiões corticais específicas e indivíduos normais estudados por
imagens funcionais do cérebro indicam que as habilidades linguísticas dos humanos dependem
sobre a integridade de várias áreas especializadas dos córtices associativos no
lobos temporais e frontais. Na grande maioria das pessoas, essas funções primárias da
linguagem estão localizadas no hemisfério esquerdo: as ligações entre
os sons da fala e seus significados são representados principalmente no córtex temporal
esquerdo, e os circuitos para os comandos motores que organizam a produção da fala
significativa são encontrados principalmente no córtex frontal esquerdo.
Apesar dessa predominância do lado esquerdo para os aspectos “lexicais” da linguagem,
o conteúdo emocional (afetivo) da fala é governado em grande parte pelo direito
hemisfério. Estudos com surdos congênitos mostraram
que as áreas corticais dedicadas à língua de sinais são as mesmas que
organizar a comunicação falada e ouvida. As regiões do cérebro
dedicados à linguagem são, portanto, especializados para a representação simbólica
e comunicação, e não para a linguagem ouvida e falada como tal.
Compreender a localização funcional e a lateralização hemisférica da linguagem é
especialmente importante na prática clínica. A perda da linguagem é
um golpe tão devastador que neurologistas e neurocirurgiões fazem cada
esforço para identificar e preservar as áreas corticais envolvidas em sua compreensão
e produção. A necessidade de mapear as funções da linguagem em pacientes para
o propósito de poupar essas regiões do cérebro forneceu outra rica
fonte de informação sobre a organização neural deste ser humano crítico
atributo.
A linguagem é localizada e lateralizada

Sabe-se há mais de um século que duas regiões da região frontal
e os córtices de associação temporal do hemisfério cerebral esquerdo são especialmente
importantes para a linguagem humana normal. Que as habilidades linguísticas são
tanto localizada quanto lateralizada não é surpreendente; ampla evidência da localização
e lateralização de outras funções cognitivas foi revisada em
Capítulo 25. A representação desigual das funções da linguagem nos dois
hemisférios cerebrais fornece um exemplo especialmente convincente
fenômeno.
637
638 Capítulo Vinte e Seis
Córtex motor primário Somático primário Embora o conceito de lateralização já tenha sido introduzido em
córtex sensorial descrevendo as funções desiguais dos lobos parietais na atenção e do
Área de broca
lobos temporais em reconhecer diferentes categorias de objetos, é na linguagem
de Wernicke
área que esta ideia foi documentada de forma mais completa. Porque a linguagem é tão
importante para os seres humanos, sua lateralização deu origem ao engano
ideia de que um hemisfério em humanos é realmente “dominante” sobre o outro –
ou seja, o hemisfério em que reside a maior capacidade para a linguagem.
O verdadeiro significado da lateralização para a linguagem ou qualquer outro
habilidade, no entanto, reside na subdivisão eficiente de funções complexas
entre os hemisférios, em vez de em qualquer superioridade de um hemisfério
sobre o outro. De fato, dogmas psicológicos pop sobre redundância cortical
Visual
não obstante, é uma presunção segura é que cada região do cérebro é
Córtex auditivo primário primário
córtex fazendo algo importante.
Um primeiro passo para a devida consideração dessas questões é reconhecer que
Figura 26.1 Diagrama dos principais
áreas do cérebro envolvidas na compreensão
a representação cortical da linguagem é distinta do circuito relacionado com o controle motor
e produção da linguagem. o da laringe, faringe, boca e língua.
sensoriais, auditivas, visuais e as estruturas que produzem os sons da fala (Quadro A). A representação cortical é
córtices motores são indicados para mostrar o também distinto, embora claramente relacionado, aos circuitos subjacentes ao
relação das áreas de linguagem de Broca percepção auditiva de palavras faladas e percepção visual de palavras escritas.
e Wernicke com essas outras áreas que são palavras nos córtices auditivo e visual primário, respectivamente (Figura 26.1).
necessariamente envolvidos na compreensão Enquanto os substratos neurais para a linguagem como tal dependem dessas funções
e produção da fala, ainda que em motoras e sensoriais essenciais, as regiões do cérebro que são especificamente
uma forma menos especializada.
dedicados à linguagem transcendem esses elementos mais básicos. A principal preocupação
das áreas do córtex que representam a linguagem está usando um sistema de símbolos
para fins de comunicação - falado e ouvido, escrito e lido, ou, em
o caso da língua de sinais, gesticulada e vista. Assim, a função essencial da
as áreas corticais da linguagem, e de fato da linguagem, é a representação simbólica.
Obediência a um conjunto de regras para usar esses símbolos (chamado gramática),
Ordená-los para gerar significados úteis (chamados sintaxe) e dar aos enunciados a valência
emocional apropriada (chamado prosódia), são importantes
e prontamente reconhecidos, independentemente do modo particular de representação
e expressão.
Dada a profunda importância biológica e social da comunicação
entre os membros de uma espécie, não é surpreendente que outros animais se comuniquem
de maneiras que, embora grosseiramente empobrecidas em comparação com a linguagem
humana, sugerem os tipos de habilidades e interações comunicativas a partir das quais a
linguagem humana evoluiu no cérebro de nossos pré-hominídeos.
ancestrais (Caixa B).
Afasias
A distinção entre a linguagem e as capacidades sensoriais e motoras relacionadas das quais
ela depende foi inicialmente aparente em pacientes com danos em regiões específicas do
cérebro. Evidências clínicas desse tipo mostraram que a capacidade de
mover os músculos da laringe, faringe, boca e língua pode ser comprometido sem abolir a
capacidade de usar a linguagem falada para se comunicar (mesmo que um déficit motor
possa dificultar a comunicação).
Da mesma forma, danos nas vias auditivas podem impedir a capacidade de ouvir
sem interferir nas funções da linguagem per se (como é óbvio em indivíduos que se tornaram
parcial ou totalmente surdos mais tarde na vida). Danos a regiões específicas do cérebro,
no entanto, podem comprometer funções essenciais da linguagem
deixando a infraestrutura sensorial e motora da comunicação verbal
intacto. Essas síndromes, coletivamente chamadas de afasias, diminuem ou
abolir a capacidade de compreender e/ou produzir linguagem, poupando
Idioma e Fala 639
3 Figura 26.2 A relação das principais

5
Área de broca
áreas da linguagem com o mapa
7 área de Wernicke
citoarquitetônico clássico do córtex
6 cerebral. Conforme discutido no Capítulo
9 4 1 25, cerca de 50 regiões histologicamente
8
distintas (áreas citoarquitetônicas) foram
descritas no córtex cerebral humano.
2
10 46 40 Enquanto as funções sensoriais e
39
motoras primárias às vezes são
43 22 coextensivas a essas áreas, funções
45 41 cognitivas mais gerais, como atenção,
44 42
19 17
22 identificação e planejamento, normalmente
11
18 abrangem várias áreas citoarquitetônicas
38
47 21 diferentes em um ou mais lobos corticais.
37
As funções da linguagem descritas por
Broca e Wernicke estão associadas a
20 pelo menos três das áreas
citoarquitetônicas definidas por Brodmann
(área 22, na junção dos lobos parietal e
temporal [área de Wernicke]; e áreas 44
a capacidade de perceber os estímulos relevantes e produzir palavras inteligíveis. e 45, nas regiões ventral e posterior).
Falta nesses pacientes a capacidade de reconhecer ou empregar o valor simbólico região do lobo frontal [área de Broca]), e
das palavras, privando-os da compreensão linguística, da organização gramatical não são coextensivos com nenhum deles.
e sintática e da entonação adequada que distingue a linguagem do nonsense
(Quadro C).
A localização da função da linguagem para uma região específica (e até certo
ponto um hemisfério) do cérebro é geralmente atribuída ao neurologista francês
Paul Broca e ao neurologista alemão Carl Wernicke, que fizeram suas observações
seminais no final do século XIX. Tanto Broca quanto Wernicke examinaram os
cérebros de indivíduos que se tornaram afásicos e depois morreram.
Com base nas correlações do quadro clínico e da localização do dano cerebral,
Broca sugeriu que as habilidades de linguagem estavam localizadas na região
ventroposterior do lobo frontal (Figuras 26.1 e 26.2). Mais importante, ele observou
que a perda da capacidade de produzir linguagem significativa – em oposição à
capacidade de mover a boca e produzir palavras – geralmente estava associada
a danos no hemisfério esquerdo. "On parle avec l'hemisphere gauche", concluiu
Broca. A preponderância de síndromes afásicas associadas a danos no hemisfério
esquerdo sustentou sua afirmação de que se fala com o hemisfério esquerdo,
uma conclusão amplamente confirmada por uma variedade de estudos modernos
usando imagens funcionais (embora com algumas ressalvas importantes,
discutidas mais adiante no capítulo).
Embora Broca estivesse basicamente correto, ele não conseguiu compreender
as limitações de pensar a linguagem como uma função unitária localizada em
uma única região cortical. Essa questão foi melhor apreciada por Wernicke, que
distinguiu entre pacientes que perderam a capacidade de compreender a
linguagem e aqueles que não conseguiam mais produzir a linguagem. Wernicke
reconheceu que alguns pacientes afásicos não entendem a linguagem, mas
mantêm a capacidade de produzir enunciados com conteúdo gramatical e
emocional razoável. Concluiu que lesões do lobo temporal posterior e superior do
lado esquerdo tendem a resultar em déficit desse tipo. Em contraste, outros
pacientes continuam a compreender a linguagem, mas não têm a capacidade de
organizar ou controlar o conteúdo linguístico de sua resposta. Assim, produzem
sílabas sem sentido, palavras transpostas e proferem frases gramaticalmente
incompreensíveis. Esses déficits estão associados a danos na região posterior e
inferior do lobo frontal esquerdo, área que Broca enfatizou como importante
substrato para a linguagem (ver Figuras 26.1 e 26.2).
Caixa A
Fala
Os órgãos que produzem a fala incluem os
pulmões, que servem como reservatório de ar; Nasal
Cavidade
a laringe, que é a fonte da qualidade do estímulo faringe
nasal
periódico dos sons “vozes”; e as cavidades
Palato
faringe, oral e nasal e suas estruturas incluídas
(por exemplo, língua, dentes e lábios), que mole
modificam (ou filtram) os sons da fala que

eventualmente emanam do falante. faringe oral
A ideia fundamentalmente correta de que a Epiglote

laringe é a “fonte” dos sons da fala e o restante Lábios
Faringe
do trato vocal atua como um filtro que modula
a energia sonora da fonte é antiga, tendo sido Prega
proposta por Johannes Mueller no século XIX . Língua vocal falsa
Prega
vocal
Embora os detalhes fisiológicos sejam Laringe
complexo, o funcionamento geral do Ventrículo

laríngeo
aparelho vocal é simples. O ar expelido dos
pulmões acelera à medida que passa por Cartilagem
uma abertura estreitada entre as pregas da tireoide
vocais (“cordas vocais”) chamada glote, Traquéia

Esôfago
diminuindo assim a pressão na corrente de ar
(de acordo com o princípio de Bernoulli). Como
resultado, as pregas vocais se unem até que o Por exemplo, as pregas vocais podem se modulação. Como no som produzido por um
acúmulo de pressão nos pulmões as force a abrir repentinamente para produzir o que é instrumento musical, no entanto, a fonte
abrir novamente. A repetição contínua desse chamado de parada glótica (como no início da primária de oscilação (por exemplo, a palheta
processo resulta em uma oscilação da pressão exclamação “Idiota!”). Alternativamente, as de um clarinete ou as pregas vocais na fala)
da onda sonora, cuja frequência é determinada pregas vocais podem ocupar uma posição dificilmente é toda a história. Todo o trajeto
principalmente pelos músculos que controlam a intermediária para a produção de consoantes entre as pregas vocais e os lábios (e narinas)
tensão nas cordas vocais. As frequências como h, ou podem ser completamente abertas é igualmente crítico na determinação dos sons
dessas oscilações – que são a base dos sons para consoantes “não vozeadas” como s ou f da fala, assim como a estrutura de um
da fala sonora – variam de cerca de 100 a cerca (ou seja, sons de fala que não têm a qualidade instrumento musical.
de 400 Hz, dependendo do sexo, tamanho e periódica derivada das oscilações das pregas Os principais determinantes do som que
idade do falante. vocais). Em suma, a laringe é importante na emana de um instrumento são suas
produção de praticamente todos os sons vocais. ressonâncias naturais, que moldam ou filtram a
oscilação da pressão sonora. Para o trato vocal,
A laringe tem muitos outros efeitos O sistema vocal pode ser considerado como as ressonâncias que modulam a corrente de ar
conseqüentes no sinal de fala que criam sons uma espécie de instrumento musical capaz gerada pela laringe são chamadas de
de fala adicionais. Por de extraordinária sutileza e requintado formantes. A frequencia de ressonância
Como consequência dessas primeiras observações, duas regras sobre a localização

da língua foram ensinadas desde então. A primeira é que as lesões do lobo frontal
esquerdo em uma região denominada área de Broca afetam a capacidade de produzir
a linguagem de forma eficiente. Essa deficiência é chamada motora ou expressiva
Idioma e Fala 641
a sequência do formante maior decorre do fato nal e são mais complexos. Em inglês, as calibre. Além disso, os fones para diferentes
de que o comprimento aproximado do trato consoantes começam e/ou terminam sílabas, vogais (ou pelo menos os formantes) se
vocal é de 17 cm, que é o quarto de comprimento cada uma das quais implica um som de vogal. sobrepõem na fala natural de homens, mulheres
de onda de uma onda sonora de 68 cm; Os sons consonantais são categorizados e crianças. Evidências de estudos com analfabetos
comprimentos de onda de um quarto determinam de acordo com o local no trato vocal que os sugerem que os fonemas provavelmente estão
as ressonâncias dos tubos abertos em uma determina (o local de articulação), ou a forma mais relacionados ao aprendizado da leitura e da
extremidade, que é essencialmente o que é o física com que são gerados (o modo de soletração do que ao fato de ouvir a fala, o que
trato vocal. Como a velocidade do som é de articulação). Com relação ao lugar, existem implica que sílabas ou palavras são candidatas
cerca de 33.500 cm/s, a frequência de ressonância consoantes labiais (como p e b), consoantes muito melhores para as unidades naturais de
mais baixa de um tubo aberto ou cano desse dentais ( f e v), consoantes palatais (sh) e percepção da fala.
comprimento será de 33.500/68 ou cerca de 500 consoantes glóticas (h) (entre muitas outras). Dada essa complexidade, é notável que
Hz; frequências ressonantes adicionais ocorrerão Quanto ao modo, existem consoantes plosivas, possamos nos comunicar tão prontamente.
nos harmônicos ímpares deste formante maior fricativas, nasais, líquidas e semivogais. As Uma pista para o sucesso óbvio dos humanos
(por exemplo, 1500 Hz, 2500 Hz, etc.). O plosivas são produzidas bloqueando o fluxo de ar nessa tarefa são os programas de reconhecimento
resultado desses fatos físicos sobre o trato vocal em algum lugar do trato vocal, as fricativas de fala baseados em computador. Esses
é que qualquer potência na fonte laríngea nessas produzindo turbulência, as nasais direcionando o programas alcançam o sucesso muito substancial
frequências formantes será reforçada, e qualquer fluxo de ar através do nariz e assim por diante. de que desfrutam atualmente em virtude de
outra potência será, em graus variados, filtrada. treinamento empírico prolongado, e não na
aplicação a priori de quaisquer regras lógicas.
É claro que essa afirmação geral é complicada Uma outra variação no uso de consoantes
pelo fato adicional de que a forma do trato vocal é encontrada nas “línguas de clique” da África Referências
muda para produzir diferentes sons da fala. Austral, das quais cerca de 30 sobrevivem hoje.
BAGLEY, WC (1900–1901) A apercepção da frase
Assim, além dos efeitos da laringe, sons Cada uma dessas línguas tem 4-5 sons de falada: Um estudo da psicologia da linguagem. Sou.
específicos da fala são gerados por efeitos cliques diferentes que são consoantes duplas (o J. Psicol. 12: 80-130.
dinâmicos impostos pela configuração do restante equivalente consonantal dos ditongos) feitos
do trato vocal. sugando a língua do céu da boca. LIBERMAN, AM (1996) Discurso: Um Código Especial.
Cambridge, MA: MIT Press.
LIBERMAN, AM E IG MATTINGLY (1985).
Em qualquer idioma, os sons básicos Deveria ser óbvio então que o discurso
A teoria motora da percepção da fala revisada.
da fala são chamados de fonemas. os estímulos são extremamente complexos Cognição 21: 1–36.
(Os estímulos sonoros são chamados de (há mais de 200 fonemas nas línguas MILLER, GA (1991) A Ciência das Palavras,
fonemas .) Os fonemas são usados para humanas). Para piorar as coisas, Alvin Capítulo 4, “A palavra falada”. Nova York: Scientific
formar sílabas, que por sua vez são usadas Liberman, trabalhando no Laboratório Haskins American Library.
para formar palavras, que são usadas para da Universidade de Yale, mostrou que não MILLER, GA E JCR LICKLIDER (1950)
criar frases. Existem cerca de 40 fonemas em existe uma correspondência direta entre A inteligibilidade da fala interrompida. J.
Acústica. Soc. Sou. 22: 167-173.
inglês, e estes são divididos igualmente entre fonemas (como definido acima) e fonemas (isto
PLOMP, R. (2002) O Ouvido Inteligente: Sobre a
sons de fala de vogais e consoantes. Os sons é, os elementos acústicos específicos da fala).
Natureza da Percepção Sonora. Mahwah, NJ:
das vogais são, em geral, os elementos sonoros Como os sons da fala mudam continuamente, Erlbaum.
(periódicos) da fala (isto é, os sons elementares eles não podem ser divididos em segmentos WARREN, RM (1999) Percepção Auditiva: Uma
em qualquer idioma gerados pela oscilação das discretos, como implica o conceito de fonemas. Nova Análise e Síntese, Capítulo 7, “Fala”.
cordas vocais). Em contraste, os sons Este fato é agora reconhecido como um Cambridge: Cambridge University Press.
consonantais envolvem mudanças rápidas no problema fundamental que mina qualquer

sinal sonoro. abordagem estritamente fonêmica da linguagem.
afasia, também conhecida como afasia de Broca. (Tais afasias devem ser distinguidas
especificamente da disartria, que é a incapacidade de mover os músculos da face e
da língua que medeiam a fala.) Os aspectos deficientes de planejamento motor das
afasias expressivas estão de acordo com as funções motoras complexas das
Caixa B
Outros animais têm linguagem?

Ao longo dos séculos, teólogos, reenviar palavras e construções sintáticas, aceitaram. Ainda assim, as questões levantadas
filósofos e um bom número de modernos permitindo que eles se comuniquem de forma simples certamente merece uma consideração cuidadosa
neurocientistas têm argumentado que a demandas, perguntas e até expressões por qualquer pessoa interessada em linguagem humana
linguagem é unicamente humana, este espontâneas. O mais notável habilidades e como nossas notáveis habilidades
comportamento extraordinário sendo visto como resultados vêm cada vez mais simbólicas podem ter evoluído a partir do
qualitativamente além de nossos companheiros trabalho sofisticado com chimpanzés usando capacidades comunicativas de nossos ancestrais.
animais. No entanto, o acúmulo gradual de teclados com uma variedade de símbolos A pressão para a evolução
evidências durante os últimos 75 anos (Figura A). Com treinamento adequado, alguma forma de comunicação simbólica
demonstrando sistemas altamente sofisticados de chimpanzés podem escolher entre 400 em grandes símios parece bastante claro. Etholo
comunicação em espécies como diferentes símbolos para construir expressões, gists estudando chimpanzés na natureza
diversos como abelhas, pássaros, macacos e permitindo que os pesquisadores tenham descreveram extensa comunicação social baseada
baleias fez este ponto de vista algo parecido com um rudimentar em gestos, manipulação de objetos e expressões
cada vez mais insustentável, pelo menos conversa com seus acusados. o faciais.
sentido amplo (ver Caixa B no Capítulo 23). mais talentosos desses animais são Esta intrincada relação social é provavelmente
Até recentemente, no entanto, a linguagem humana alegadamente ter “vocabulários” de vários ser o antecedente da linguagem humana;
apareceu único na capacidade de mil palavras ou frases, equivalente basta pensar na importância de
associar significados específicos a símbolos para uma criança de 3 ou 4 anos de idade (como eles gestos e expressões faciais como aspectos
arbitrários, ad infinitum. Na dança usar essas palavras em comparação com uma criança, auxiliares de nossa própria fala para apreciar este
da abelha descrita tão lindamente no entanto, é muito menos impressionante). ponto. (Os estudos de linguagem de sinais descritos
por Karl von Frisch, por exemplo, cada Dado o desafio que este trabalho apresenta mais adiante neste capítulo também são
movimento simbólico feito por um forrageamento a algumas crenças de longa data sobre a pertinente aqui.)
abelha que retorna à colmeia codifica apenas singularidade da linguagem humana, não é Quer as regiões do tempo,
um único significado, cuja expressão e surpreendente que essas alegações continuem a córtices parietal e frontal que suportam
a apreciação foi incorporada ao suscitam debates e não são universalmente a linguagem humana também serve a esses símbolos
sistema nervoso do ator e do
respondentes.
Uma série de estudos controversos em (UMA) Símbolos Significados
grandes símios, no entanto, indicaram que

os rudimentos do simbólico humano
comunicação são evidentes no comportamento de
1 2 3 4 5 123 5 4
Passa de carro Ovo Sherman
nossos parentes mais próximos. Embora Hamburger
os primeiros esforços foram, por vezes, patentemente escritório

Cabana do noivo Chow Stick
de Sue
equivocadas (tentativas iniciais de ensinar
chimpanzés a falar estavam sem
Fora
Rosa Incêndio TV Rock
mérito simplesmente porque esses animais não têm das portas
o aparelho vocal necessário), moderno

Criss
trabalho sobre esta questão mostrou que se Burrito Sim Cachorro-quente de leite Burrito
Cruz
os chimpanzés têm os meios para

Posso Pinho
Laranja Não Gelo
se comunicam simbolicamente, eles demonstram abridor agulha
alguns talentos surpreendentes. Enquanto

Pão Abraço Água Canudo Esconder
técnicas têm variado, a maioria dos psicólogos
que estudam chimpanzés
UM Mangueira Pegue Pular Tartaruga Adeus
forma de símbolos manipuláveis que podem ser JP
organizados para expressar idéias de maneira
HR Olhar Ferido casa
Venha
interpretável. na árvore
Meio do caminho
UT
Por exemplo, os chimpanzés podem ser treinados para
manipular telhas ou outros símbolos (como Seção do teclado mostrando os símbolos lexicais usados para estudar a comunicação simbólica em grande
como os gestos da língua de sinais) para representar macacos. (De Savage-Rumbaugh et al., 1998.)
Idioma e Fala 643
(B) Hauser e seus colaboradores ampliaram MILES, HLW E SE HARPER (1994) Estudos da
muito esse tipo de trabalho. “linguagem dos macacos” e o estudo das origens
da linguagem humana. Em Hominid Culture in Pri
Embora muitas incertezas permaneçam,
mate Perspective, D. Quiatt e J. Itani (eds.).
à luz dessa evidência, apenas alguém dado Niwot, CO: University Press of Colorado, pp.
ao antropocentrismo extraordinário continuaria 253-278.
a argumentar que a comunicação simbólica é SAVAGE-RUMBAUGH, S., J. MURPHY, RA SEV
um atributo exclusivamente humano. No final, CIK, KE BRAKKE, SL WILLIAMS E DM
pode ser que a linguagem humana, apesar de RUMBAUGH (1993) Compreensão da linguagem
em macacos e crianças. Monografias da Society
toda a sua aparente complexidade, seja baseada
for Research in Child Development, Serial No.
Os cérebros dos grandes símios são notavelmente no mesmo esquema geral de associações 233, Vol. 58, Nos. 3, 4.
semelhantes aos dos humanos, incluindo regiões neurais inerentes e adquiridas que parece ser a SAVAGE-RUMBAUGH, S., SG SHANKER, E T.
que, nos humanos, suportam a linguagem. As base de qualquer comunicação animal. J. TAYLOR (1998) Macacos, linguagem e a
áreas comparáveis à área de Broca e área de Wer mente humana. Nova York: Oxford University
nicke são indicadas. Press.
SEFARTH, R., M. E D., I. CHENEY (1984) As
Referências
vocalizações naturais de primatas não humanos.
funções bólicas no cérebro de grandes símios CERUTTI, D. E D. RUMBAUGH (1993) Relações Tendências Neurociências. 7: 66-73.
de estímulos na perspectiva comparativa de
(Figura B) é uma questão importante que ainda TERRACE, HS (1983) Macacos que “falam”:
primatas. Registro Psicológico 43: 811–821.
precisa ser abordada. Além disso, estudos de linguagem ou projeção da linguagem por seus
GHAZANFAR, AA E MD HAUSER (2001) professores? Em Linguagem em Primatas:
campo de vervets e outras espécies de macacos
O comportamento auditivo de primatas: uma Perspectivas e Implicações, J. de Luce e HT Wilder
mostraram que os chamados de alarme desses perspectiva neuroetológica. atual Opinião Biol. (eds.). Nova York: Springer-Verlag, pp. 19-42.
animais diferem de acordo com a natureza da 16: 712-720.
WHITEN, A., J. GOODALL, WC MCGREW, T.
ameaça. Assim, os etologistas Dorothy Cheney GOODALL, J. (1990) Através de uma janela: NISHIDA, V. REYNOLDS, Y. SUGIYAMA, CEG
e Robert Seyfarth descobriram que um alarme meus trinta anos com os chimpanzés de Gombe. TUTIN, RW WRANGHAM E C. BOESCH
Boston: Houghton Mifflin Company. (1999) Culturas em chimpanzés. Natureza 399:
específico emitido quando um macaco-vervet
GRIFFIN, DR (1992) Animal Minds. Chicago: The 682-685.
avistou um leopardo fez com que os vervets
University of Chicago Press. VON FRISCH, K. (1993) The Dance Language and
próximos se aproximassem das árvores; em
HAUSER, M. D. (1996) A Evolução da Orientation of Bees (Tradução de Leigh E. Chad
contraste, o alarme dado quando um macaco viu
Comunicação. Cambridge, MA: Bradford/MIT Press. wick). Cambridge, MA: Harvard University Press.
uma águia fez com que outros macacos olhassem
HELTNE, PG E LA MARQUARDT (EDS.)
para o céu. Estudos mais recentes de chamadas (1989) Compreendendo os Chimpanzés. WALLMAN, J. (1992) Aping Language. Nova
de macaco por Marc Cam bridge, MA: Harvard University Press. York: Cambridge University Press.
o lobo frontal posterior e sua proximidade com o córtex motor primário já discutidos
(ver Capítulos 15 e 25).
A segunda regra é que a lesão do lobo temporal esquerdo causa dificuldade para
entender a linguagem falada, uma deficiência conhecida como afasia sensorial ou
receptiva, também conhecida como afasia de Wernicke. (Deficiências de leitura e
escrita - alexias e agrafias - são distúrbios separados que podem surgir de danos a
áreas cerebrais relacionadas, mas diferentes; a maioria dos afásicos, no entanto,
também tem dificuldade com essas habilidades intimamente ligadas.) A afasia
receptiva geralmente reflete danos ao cérebro. córtices de associação auditiva no
lobo temporal posterior, região conhecida como área de Wernicke.
Uma última categoria ampla de síndromes de deficiência de linguagem é a afasia
de condução. Esses distúrbios surgem de lesões nas vias que conectam as regiões
temporal e frontal relevantes, como o fascículo arqueado na substância branca
subcortical que liga as áreas de Broca e Wernicke. A interrupção desse caminho
pode resultar na incapacidade de produzir respostas apropriadas à comunicação
ouvida, mesmo que a comunicação seja compreendida.
Na afasia de Broca clássica, o paciente não consegue se expressar
adequadamente porque os aspectos organizacionais da linguagem (sua gramática e
tax) foram interrompidos, como mostra o exemplo a seguir relatado por Howard Gardner
(que é o interlocutor). O paciente era um operador de rádio da Guarda Costeira de 39 anos
chamado Ford que havia sofrido um acidente vascular cerebral que afetou seu lobo frontal
posterior esquerdo.
'Eu sou um sinal... não... cara... uh, bem... de novo.' Essas palavras foram emitidas lentamente
e com grande esforço. Os sons não eram claramente articulados; cada sílaba pronunciada
de forma áspera, explosiva, numa voz gutural. Com a prática, foi possível entendê-lo, mas no
início encontrei uma dificuldade considerável nisso.
— Deixe-me ajudá-lo — interrompi. — Você foi um sinal... — Um sinaleiro... certo — Ford
completou minha frase triunfante. — Você estava na Guarda Costeira? — Não, er, sim, sim,...
navio... Massachu... chusetts... Guarda Costeira... anos. Ele levantou as mãos duas vezes,
indicando o número dezenove. — Ah, você esteve na Guarda Costeira por dezenove anos.
'Oh... menino... certo... certo,' ele respondeu. — Por que está no hospital, Sr. Ford? Ford
olhou para mim de forma estranha, como se dissesse: Não é evidente? Ele apontou para o
braço paralisado e disse: 'Braço não presta', depois para a boca e disse: 'Falar... não posso
dizer... falar, entende?'
Howard Gardner, 1974.
(The Shattered Mind: The Person after Brain Damage, pp. 60-61.)
Em contraste, a maior dificuldade na afasia de Wernicke é juntar objetos ou ideias e as

palavras que os significam. Assim, na afasia de Wernicke, a fala é fluente e bem estruturada,
mas faz pouco ou nenhum sentido porque as palavras e os significados não estão
corretamente ligados, como fica evidente no exemplo a seguir (novamente de Gardner). O
paciente deste caso era um açougueiro aposentado de 72 anos que havia sofrido um
acidente vascular cerebral afetando seu lobo temporal posterior esquerdo.
Rapaz, estou suando, estou muito nervoso, sabe, de vez em quando eu me pego, não posso
me pegar, não posso falar do tarripoi, um mês atrás, bem pouco, Eu fiz muito bem, eu me
impus muito, enquanto, por outro lado, você sabe o que quero dizer, eu tenho que correr, dar
uma olhada, trebbin e todo esse tipo de coisa. Ah claro, vá em frente, qualquer velho acho
que você quer. Se eu pudesse eu faria. Oh, estou interpretando a palavra de maneira errada,
todos os barbeiros aqui sempre que eles param você está dando voltas e voltas, se você
entende o que quero dizer, isso é amarrar e amarrar por repucer, repuceration, bem, nós
estávamos tentando o melhor que podíamos enquanto outra vez era com as camas ali a
mesma coisa…
Ibid., pág. 68.
As principais diferenças entre essas duas afasias clássicas estão resumidas na Tabela 26.1.
Apesar da validade das observações originais de Broca e Wernicke, a classificação dos

distúrbios de linguagem é consideravelmente mais complexa. Um esforço para refinar a
categorização das afasias do século XIX foi empreendido
TABELA 26.1
Características das Afasias de Broca e Wernicke
Afasia de Broca Afasiab de Wernicke
Interromper o discurso Fala fluente
Tendência a repetir frases ou palavras Pouca repetição espontânea
(perseverança)
Sintaxe desordenada Sintaxe adequada
Gramática desordenada Gramática adequada
Estrutura desordenada de Palavras inventadas ou impróprias
palavras individuais
Compreensão intacta Compreensão não intacta
a Também chamada de afasia motora, expressiva ou de produção

b
Também chamado de afasia sensorial ou receptiva
Idioma e Fala 645
Caixa C
Palavras e significado
Quando Samuel Johnson (Figura A) (UMA) juntos em frases significativas.
compilou seu Dicionário de Língua Inglesa em Quaisquer que sejam os mecanismos
1755 sob o patrocínio da Universidade de eventualmente provados, grande parte da
Oxford, ele definiu apenas 43.500 verbetes. O linguagem que usamos é obviamente aprendida
atual Oxford English Dictionary, um descendente fazendo associações neuronais entre símbolos
direto do trabalho seminal de Johnson e mais arbitrários e os objetos, conceitos e inter-
recentemente revisado na década de 1980, relações que eles significam no mundo real.
contém mais de 500.000 definições! Essa Como tal, a linguagem humana fornece uma
diferença quantitativa não é resultado de um rica fonte para entender como as partes
aumento no número de palavras em inglês relevantes do córtex humano e seus neurônios
desde o século XVIII, mas é uma indicação da constituintes trabalham para produzir a enorme
dificuldade de coletar o enorme número de facilidade de fazer associações, que parece
palavras que usamos na comunicação diária; ser um aspecto fundamental (talvez o
diz-se que o falante médio de inglês com Samuel Johnson
fundamental) de todas as estruturas corticais.
formação universitária tem um vocabulário funções.
funcional de mais de 100.000 palavras. estabelecidas na evolução de nossa espécie. Referências
Embora esse argumento esteja CHOMSKY, N. (1975) Reflexões sobre a linguagem.
Usar as palavras apropriadamente é indubitavelmente correto (o mecanismo Nova York: Pantheon/Random House.
ainda mais difícil pelo fato de que os neural básico da linguagem, como todos os CHOMSKY, N. (1980) Regras e Representações.
Nova York: Columbia University Press.
significados das palavras estão mudando aspectos do circuito cerebral que sustentam
CHOMSKY, N. (1981) Conhecimento da linguagem:
continuamente e pela enorme ambiguidade o comportamento adulto, é de fato construído
Seus elementos e origens. Philos. Trans. Roy. Soc.
das palavras que usamos. Há muito mais em durante o desenvolvimento normal de cada Londres. B 295: 223-234.
um léxico - seja um dicionário ou uma região indivíduo, principalmente como resultado da MILLER, GA (1991) A Ciência das Palavras. Nova
do córtex temporal esquerdo - do que herança; ver Capítulos 22 e 23). ), a abstenção York: Scientific American Library.
simplesmente atribuir significados às palavras. de Chomsky da neurorobologia evita a questão PINKER, S. (1994) O instinto da linguagem. Nova
York: W. Morrow and Co.
Mesmo quando o significado de uma palavra central de como, em termos evolutivos ou de
WINCHESTER, S. (2003) The Meaning of Every thing:
é conhecido, ele deve ser entendido em um desenvolvimento, essa maquinaria vem a ser
The Story of the Oxford English Dictionary. Oxford
contexto particular (Figura B) e usado de e como ela codifica palavras e as encadeia Reino Unido: Oxford University Press.
acordo com as regras gramaticais e sintáticas
para produzir uma comunicação eficaz.
Do ponto de vista de ambos, neu
(B)
ciência e linguística, duas questões
relacionadas sobre palavras e gramática (ou
seja, as regras para juntar palavras para formar
frases) são especialmente pertinentes em
relação a este capítulo. Primeiro, qual é a
natureza da maquinaria neural que nos permite
aprender a linguagem? E segundo, por que os
humanos têm um impulso tão profundo para
aprender a linguagem? A principal figura do
século XX que lutou com essas questões é o
linguista Noam Chomsky, que trabalha no
Massachusetts Institute of Technology.
Chomsky, embora não esteja interessado na
estrutura do cérebro, argumentou que a
A importância do contexto. Quando uma pessoa diz “Vou para nossa casa no lago”, o significado da
complexidade da linguagem é tal que ela não
expressão obviamente depende do uso e do contexto, e não da estrutura literal da frase pronunciada. Este
pode ser simplesmente aprendida. Ele,
exemplo indica a enorme complexidade da tarefa que todos realizamos rotineiramente. Como isso é feito,
portanto, propôs que a linguagem deve ser mesmo em princípio, continua sendo um quebra-cabeça central na linguagem. (De Miller, 1991.)
baseada em uma “gramática universal”
pelo neurologista americano Norman Geschwind durante a década de 1950 e início

década de 1960. Baseado em dados clínicos e anatômicos de um grande número de pacientes
e na melhor compreensão da conectividade cortical adquirida por esse
tempo de estudos com animais, Geschwind concluiu corretamente que vários outros
regiões dos córtices parietal, temporal e frontal estão criticamente envolvidas
nas capacidades linguísticas humanas. Basicamente, ele mostrou que danos a esses
áreas adicionais resultam em déficits de linguagem identificáveis, ainda que mais sutis. Dele
O esclarecimento das definições de distúrbios da linguagem foi amplamente confirmado por
imagens funcionais do cérebro em indivíduos normais, e continua sendo a
base para muitos trabalhos clínicos contemporâneos sobre linguagem e afasias.
Uma confirmação dramática da lateralização da linguagem

Até a década de 1960, observações sobre localização e lateralização da língua
basearam-se principalmente em pacientes com lesões cerebrais de gravidade, localização e
etiologia variadas. As inevitáveis incertezas dos achados clínicos permitiram
céticos argumentam que a função da linguagem (ou outras funções cognitivas complexas)
podem não ser lateralizadas (ou mesmo localizadas) no cérebro. Evidências definitivas que
suportam as inferências de observações neurológicas vieram de
estudos de pacientes cujo corpo caloso e comissura anterior
foi cortado como um tratamento para crises epilépticas medicamente intratáveis.
(Lembre-se de que uma certa fração de epilépticos graves é refratária a
tratamento, e que interromper a conexão entre os dois hemisférios continua sendo uma forma
eficaz de tratar a epilepsia em pacientes altamente selecionados
pacientes; ver Caixa C no Capítulo 24). Nesses pacientes, os pesquisadores podem
avaliar a função dos dois hemisférios cerebrais de forma independente, uma vez que o
os principais tratos axônicos que os conectam foram interrompidos. Os primeiros estudos
desses chamados pacientes com cérebro dividido foram realizados por Roger Sperry e
seus colegas do Instituto de Tecnologia da Califórnia na década de 1960 e
década de 1970, e estabeleceu a lateralização hemisférica da linguagem para além do
alguma dúvida; este trabalho também demonstrou muitas outras diferenças funcionais
entre os hemisférios esquerdo e direito (Figura 26.3) e continua de pé
como uma contribuição extraordinária para a compreensão da organização cerebral.
Figura 26.3 Confirmação da especialização hemisférica para idioma obtida por

estudando indivíduos nos quais as conexões entre os hemisférios direito e esquerdo foram cirurgicamente
divididas. (A) A ognose estereoscópica independente da visão pode ser usada para avaliar as capacidades linguísticas
de cada hemisfério em
pacientes com cérebro dividido. Objetos segurados na mão direita, o que proporciona sensações somáticas
informações para o hemisfério esquerdo, são facilmente nomeadas; objetos segurados na mão esquerda,
no entanto, não são facilmente nomeados por esses pacientes. (B) Estímulos visuais ou simples
instruções podem ser dadas independentemente para o hemisfério direito ou esquerdo em condições normais
e indivíduos com cérebro dividido. Uma vez que o campo visual esquerdo é percebido pelo hemisfério direito (e vice-
versa; veja o Capítulo 11), uma instrução brevemente apresentada (tachistoscópica) no campo visual esquerdo é
apreciada apenas pelo cérebro direito (assumindo que o
indivíduo mantém a fixação em uma marca no centro da tela de visualização). Em indivíduos normais, a ativação do
córtex visual direito leva à transferência hemisférica de
informação visual através do corpo caloso para o hemisfério esquerdo. No cérebro dividido
pacientes, as informações apresentadas ao campo visual esquerdo não podem atingir o hemisfério esquerdo e os
pacientes são incapazes de produzir um relato verbal sobre os estímulos.
Entretanto, tais pacientes são capazes de relatar verbalmente os estímulos apresentados a
o campo visual direito. Uma ampla gama de funções hemisféricas pode ser avaliada usando
este método taquistoscópio, mesmo em indivíduos normais. A lista (acima à direita) enumera algumas das diferentes
habilidades funcionais dos hemisférios esquerdo e direito, como
deduzidos de uma variedade de testes comportamentais em pacientes com cérebro dividido.
Idioma e Fala 647
Avaliar a capacidade funcional de cada hemisfério em split-brain

pacientes, é essencial fornecer informações apenas para um lado do cérebro.
Sperry, Michael Gazzaniga (um colaborador chave neste trabalho), e outros
desenvolveu várias maneiras simples de fazer isso, a mais direta das quais
foi pedir ao sujeito que usasse cada mão independentemente para identificar objetos
sem qualquer assistência visual (Figura 26.3A). Lembre-se do Capítulo 8 que
a informação sensorial somática da mão direita é processada pela esquerda
hemisfério e vice-versa. Ao pedir ao sujeito para descrever um item que está sendo
manipulada por uma mão ou outra, a capacidade linguística do
hemisfério pode ser examinado. Esses testes mostraram claramente que os dois
hemisférios diferem em sua habilidade de linguagem (como esperado das
correlações post mortem descritas anteriormente).
(UMA) (C)
Funções do Funções do hemisfério

hemisfério esquerdo direito
Análise do campo Análise de esquerda

visual direito campo visual
Estereognose Estereognose
(mão direita) (mão esquerda)
Lexical e Coloração
sintático emocional da
Língua linguagem
Habilidades espaciaisEscrita
Fala Rudimentar
Fala
(B)
Indivíduo normal Indivíduo de cérebro dividido Indivíduo de cérebro dividido
Campo visual direito Campo visual esquerdo Campo visual direito Campo visual esquerdo Campo visual direito Campo visual esquerdo
Ponto de Ponto de Ponto de

fixação fixação fixação
Broca's Broca's Broca's

área área área
Visual esquerdo Visual certo Visual esquerdo Visual certo Visual esquerdo Visual certo
córtex córtex córtex córtex córtex córtex
Usando o hemisfério esquerdo, os pacientes com cérebro dividido foram capazes

de nomear objetos segurados na mão direita sem dificuldade. Em contraste, e de
forma bastante notável, um objeto segurado na mão esquerda não podia ser
nomeado! Usando o hemisfério direito, os sujeitos poderiam produzir apenas uma
descrição indireta do objeto que se baseava em palavras e frases rudimentares em
vez do símbolo lexical preciso para o objeto (por exemplo, “uma coisa redonda” em
vez de “uma bola”), e alguns não podiam fornecer qualquer relato verbal do que
seguravam na mão esquerda. Observações usando técnicas especiais para
apresentar informações visuais aos hemisférios de forma independente (um método
chamado apresentação taquistoscópica; Figura 26.3B) mostraram ainda que o
hemisfério esquerdo pode responder a comandos escritos, enquanto o hemisfério
direito normalmente pode responder apenas a estímulos não verbais (por exemplo,
instruções pictóricas ou, em alguns casos, comandos escritos rudimentares). Essas
distinções refletem diferenças hemisféricas mais amplas, resumidas pela afirmação
de que o hemisfério esquerdo na maioria dos humanos é especializado (entre outras
coisas) para o processamento verbal e simbólico importante na comunicação,
enquanto o hemisfério direito é especializado (entre outras coisas) visuoespacial. e
processamento emocional (veja a Figura 26.3).
O engenhoso trabalho de Sperry e seus colegas em pacientes com cérebro
dividido pôs fim à controvérsia de um século sobre a lateralização da linguagem; na
maioria dos indivíduos, o hemisfério esquerdo é inequivocamente a sede das
principais funções da linguagem (embora veja o Quadro D). Seria errado supor, no
entanto, que o hemisfério direito não tem capacidade linguística. Como observado,
em alguns indivíduos o hemisfério direito pode produzir palavras e frases
rudimentares, e normalmente é a fonte da coloração emocional da linguagem (ver
abaixo e o Capítulo 28). Além disso, o hemisfério direito em muitos pacientes com
cérebro dividido compreende a linguagem em um grau modesto, uma vez que esses
pacientes podem responder a comandos visuais simples apresentados
taquistoscopicamente no campo visual esquerdo. Conseqüentemente, a conclusão
de Broca de que falamos com o lado esquerdo do cérebro não é estritamente correta;
seria mais correto dizer que entendemos a linguagem e falamos muito melhor com o
hemisfério esquerdo do que com o direito e, portanto, que as contribuições dos dois
hemisférios para os objetivos gerais da comunicação são diferentes.
Diferenças anatômicas entre os hemisférios direito e esquerdo As diferenças
na função da linguagem entre os hemisférios esquerdo e direito inspiraram

naturalmente neurologistas e neuropsicólogos a encontrar um correlato estrutural
dessa lateralização comportamental. Uma diferença hemisférica que recebeu muita
atenção ao longo dos anos foi identificada no final da década de 1960 por Norman
Geschwind e seus colegas da Harvard Medical School, que encontraram uma
assimetria no aspecto superior do lobo temporal conhecido como planum temporale
(Figura 26.4). Esta área foi significativamente maior no lado esquerdo em cerca de
dois terços dos seres humanos estudados post-mortem, uma diferença que também
foi encontrada em macacos superiores, mas não em outros primatas.
Como o plano temporal está próximo (embora certamente não congruente com)
as regiões do lobo temporal que contêm áreas corticais essenciais para a linguagem
(ou seja, área de Wernicke e outras áreas de associação auditiva), foi inicialmente
sugerido que essa assimetria para a esquerda refletia o maior envolvimento do
hemisfério esquerdo na linguagem. No entanto, é improvável que essas diferenças
anatômicas nos dois hemisférios do cérebro, que são reconhecíveis ao nascimento,
sejam um correlato anatômico da lateralização das funções da linguagem. O fato de
uma assimetria planum detectável estar presente em apenas 67% dos cérebros
humanos, enquanto a preeminência da linguagem no esquerdo
Idioma e Fala 649
(UMA) Plano temporal (B)

direito
Medições de planum temporale de 100
cérebros adultos e 100 infantis
Hemisfério esquerdo Hemisfério direito
Infantil 20,7 11,7

Adulto 37,0 18,4
(C) Lado direito Lado esquerdo
Lobos frontal e parietal Plano temporal

removidos esquerdo
Figura 26.4 Assimetria dos lobos

temporais humanos direito e esquerdo. (A)
hemisfério é evidente em 97% da população, argumenta que esta associação tem A porção superior do cérebro foi removida
conforme indicado para revelar a superfície
alguma outra causa. A correlação estrutural das diferenças funcionais esquerda-
direita nas habilidades de linguagem hemisférica, se é que existe uma em nível dorsal dos lobos temporais no diagrama da
direita (que apresenta uma visão dorsal do
anatômico grosseiro, simplesmente não é clara, como é o caso das funções
plano horizontal). Uma região da superfície
hemisféricas lateralizadas descritas no Capítulo 25.
do lobo temporal chamada planum temporale
é significativamente maior no hemisfério
Mapeando as funções da esquerdo da maioria (mas longe de todos)
dos indivíduos. (B)
linguagem O trabalho pioneiro de Broca e Wernicke, e mais tarde Medidas do planum temporale em cérebros
Geschwind e Sperry, estabeleceu claramente diferenças na função de adultos e crianças. O tamanho médio do
hemisférica. Desde então, foram desenvolvidas várias técnicas que plano temporal é expresso em unidades
permitem avaliar os atributos hemisféricos em pacientes neurológicos com planimétricas arbitrárias para contornar a
corpo caloso intacto e em indivíduos normais. dificuldade de medir a curvatura dos giros
Um método que tem sido usado há muito tempo para a avaliação clínica da dentro do plano. A assimetria é evidente ao
nascimento e persiste em adultos com
lateralização da linguagem foi desenvolvido na década de 1960 por Juhn Wada
aproximadamente a mesma magnitude (em
no Montreal Neurological Institute. No chamado teste de Wada, um anestésico de
média, o plano esquerdo é cerca de 50%
ação curta (por exemplo, amital sódico) é injetado na artéria carótida esquerda; maior que o direito). (C) Uma imagem de
esse procedimento “anestesia” transitoriamente o hemisfério esquerdo e, assim, ressonância magnética no plano frontal,
testa as capacidades funcionais da metade afetada do cérebro. Se o hemisfério mostrando essa assimetria (setas) em um
esquerdo é de fato “dominante” para a linguagem, então o paciente fica sujeito adulto normal.
transitoriamente afásico enquanto realiza uma tarefa verbal contínua, como
contar. O anestésico é rapidamente diluído pela circulação, mas não antes que
seus efeitos locais no hemisfério do lado da injeção possam ser observados.
Como este teste é potencialmente perigoso, seu uso é limitado a pacientes
neurológicos e neurocirúrgicos.
Caixa D
Linguagem e lateralidade
Aproximadamente 9 em cada 10 pessoas a masculinidade é diferente para canhotos e os oponentes de ual serão destros; portanto,
são destras, uma proporção que parece ter se destros em virtude da escrita da esquerda para o esgrimista médio, seja destro ou canhoto,
mantido estável ao longo de milhares de anos a direita (Figura B). Talvez como consequência é menos experiente em aparar golpes de
e em todas as culturas nas quais a lateralidade de tais vieses, a taxa de acidentes para canhotos canhotos.
foi examinada. A habilidade da mão é geralmente em todas as categorias (trabalho, casa, esportes) Acaloradamente debatidas nos últimos
avaliada fazendo com que os indivíduos seja maior do que para destros, incluindo a taxa anos têm sido as questões relacionadas se
respondam a uma série de perguntas sobre de fatalidades no trânsito. No entanto, também ser canhoto é, em algum sentido, “patológico” e
comportamentos manuais preferidos, como existem algumas vantagens em ser canhoto. se ser canhoto implica uma diminuição da
“Qual mão você usa para escrever?”; “Qual mão Por exemplo, um número excessivo de expectativa de vida. Ninguém contesta o fato
você usa para jogar a bola?”; ou “Que mão você campeões internacionais de esgrima são de que atualmente há um número
usa para escovar os dentes?” Cada resposta canhotos. A razão para este fato é simplesmente surpreendentemente pequeno de canhotos
recebe um valor, dependendo da preferência que a maioria de qualquer indivíduo entre os idosos (Figura C).
indicada, fornecendo uma medida quantitativa Esses dados são provenientes de estudos da
da inclinação para destros ou canhotos. Os
antropólogos determinaram a incidência da
lateralidade nas culturas antigas examinando (UMA)
fatos artísticos; a forma de um machado de
Destro
pederneira, por exemplo, pode indicar se foi feito Abre para a esquerda
por um indivíduo destro ou canhoto. A para preenchimento

com a mão direita
sensibilidade da mão na antiguidade também foi
avaliada examinando a incidência de figuras em
representações artísticas que usam uma mão ou
outra. Com base nessa evidência, a espécie
humana parece sempre ter sido destra.
A lateralidade, ou seu equivalente, não é

peculiar aos humanos; muitos estudos
demonstraram a preferência da pata em animais,
desde camundongos a macacos, que é, pelo
menos em alguns aspectos, semelhante à
lateralidade humana. Canhoto
Se um indivíduo é destro ou canhoto

tem uma série de consequências interessantes.
Como será óbvio para os canhotos, o mundo
dos artefatos humanos é, em muitos aspectos, Mão esquerda
um destro (Figura A). Instrumentos como bloqueada
tesouras, facas, cafeteiras e ferramentas Abertura projetada

elétricas são construídos para a maioria destros. para alcance destro
Livros e revistas também são projetados para
destros (compare virar esta página com as
mãos esquerda e direita), assim como tacos de
golfe e guitarras. Da mesma forma, o desafio da
caneta Exemplos de objetos comuns projetados
para uso pela maioria destra.
Idioma e Fala 651
(B) (C)
Escrita destro Escrita à esquerda 16
14
12
10
0
10 20 30 40 50 60 70 80
Técnicas de escrita para destros e canhotos.
Anos de idade)
A porcentagem de canhotos no normal

população em função da idade (com base em
população em geral e foram apoiados por uma maior aceitação das crianças canhotas hoje mais de 5000 indivíduos). Tirada no rosto
informações coletadas do The em comparação com a primeira metade do valor, esses dados indicam que os destros
Enciclopédia de Beisebol (na qual a longevidade o século XX. Nessa visão, há vivem mais do que os canhotos. Outra possibilidade,
e outras características de um grande número de são menos canhotos mais velhos agora porque porém, é que a escassez de idosos
canhotos no momento podem simplesmente refletir
canhotos e destros saudáveis nas gerações anteriores, pais, professores,
mudanças ao longo das décadas nas pressões
foram registrados devido ao interesse em e outras figuras de autoridade encorajadas sociais sobre as crianças para se tornarem destras.
o passatempo nacional dos EUA). (e às vezes insistiu em) edness da mão direita. (De Coren, 1992.)
Duas explicações desta peculiar O peso da evidência favorece
achado foram apresentados. Stanley a explicação sociológica.
Coren e seus colaboradores na Universidade da A relação entre a lateralidade e outras
Colúmbia Britânica argumentaram funções lateralizadas—
relação entre essas duas funções lateralizadas.
que essas estatísticas refletem uma taxa de linguagem em particular - tem sido um
Com toda a probabilidade, a habilidade manual,
mortalidade mais alta entre os canhotos, em parte como fonte de confusão. É improvável que
como a linguagem, é antes de tudo
resultado do aumento de acidentes, mas também existe alguma relação direta entre
devido a outros dados que mostram que o um exemplo da vantagem de ter
linguagem e destreza, apesar de muito
canhoto está associado a diversas patologias (há, qualquer função especializada em um lado do
especulação em contrário. A maioria
o cérebro ou o outro para fazer o máximo
por exemplo, um evidência direta sobre este ponto
vem dos resultados do teste Wada uso dos circuitos neurais disponíveis em um
maior incidência de canhotos
cérebro de tamanho limitado.
entre os indivíduos classificados como mentalmente descrito no texto. O grande número
retardado). Coren e outros sugeriram que o desses testes realizados para fins clínicos indicam
canhoto pode surgir que cerca de 97% dos humanos, incluindo a
Referências
devido a problemas de desenvolvimento maioria dos canhotos, têm sua língua principal BAKAN, P. (1975) Os canhotos têm danos cerebrais
período pré e/ou perinatal. Se for verdade, envelhecidos? Novo Cientista 67: 200-202.
então uma razão para a diminuição da longevidade funções no hemisfério esquerdo COREN, S. (1992) A Síndrome do Canhoto:
As Causas e Consequências do Canhoto.
teria sido identificado que poderia (embora deva notar-se que o direito Nova York: A Imprensa Livre.
combinam com maior propensão a acidentes no dominância hemisférica para a linguagem é
DAVIDSON, RJ E K. HUGDAHL (EDS.) (1995)
mundo de um destro. muito mais comum entre os canhotos). Como Assimetria cerebral. Cambridge, MA: MIT
Uma explicação alternativa, no entanto, a maioria dos canhotos tem função de linguagem Imprensa.
é que a diminuição do número de canhotos no lado do cérebro SALIVE, EU, JM GURALNIK E RJ GLYNN
entre os idosos é principalmente uma oposto ao controle de sua preferência (1993) Canhoto e mortalidade. Sou. J.
Bar. Saúde 83: 265–267.
reflexo de fatores sociológicos - ou seja, Por outro lado, é difícil argumentar a favor de qualquer
Maneiras menos invasivas (mas menos definitivas) de testar as habilidades cognitivas do

dois hemisférios em indivíduos normais incluem tomografia por emissão de pósitrons,
ressonância magnética funcional (veja o Quadro C no Capítulo 1), e o
tipo de apresentação taquistoscópica usada tão eficazmente por Sperry e seus colegas
(mesmo quando os hemisférios estão normalmente conectados, os sujeitos mostram
respostas verbais atrasadas e outras diferenças quando o hemisfério direito
recebe a instrução). A aplicação dessas várias técnicas, em conjunto
com imagens cerebrais não invasivas, confirmou amplamente a lateralização hemisférica
das funções da linguagem. Mais importante, tais estudos forneceram ferramentas
diagnósticas valiosas para determinar, em preparação para neurocirurgia, qual hemisfério
é “eloquente”: embora a maioria dos indivíduos tenha
as principais funções da linguagem no hemisfério esquerdo, algumas - cerca de 3% das
população – não (os últimos são muito mais canhotos; veja o Quadro D).
Uma vez que o hemisfério apropriado é conhecido por esses meios, os neurocirurgiões
geralmente mapeiam as funções da linguagem mais precisamente por estimulação elétrica
do córtex durante a cirurgia para refinar ainda mais sua abordagem ao
problema em mãos. Na década de 1930, o neurocirurgião Wilder Penfield e seu
colegas do Instituto Neurológico de Montreal já haviam realizado uma
localização detalhada das capacidades corticais em um grande número de pacientes (ver
Figura 26.5 Evidência para a variabilidade Capítulo 8). Penfield usou técnicas de mapeamento elétrico adaptadas do trabalho
da representação linguística entre
neurofisiológico em animais para delinear as áreas de linguagem do córtex
indivíduos, determinados por eletricidade
antes da remoção do tecido cerebral no tratamento de tumores ou epilepsia. Tal
estimulação durante a neurocirurgia. (UMA)
mapeamento intraoperatório garantiu que a cura não seria pior do que
Diagrama do estudo original de Penfield
ilustrando locais no hemisfério esquerdo
doença e vem sendo amplamente utilizado desde então, com métodos cada vez mais
em que a estimulação elétrica interferiu sofisticados de estimulação e registro. Como resultado, uma riqueza de mais
com fala. (B) Diagramas resumindo informações detalhadas sobre a localização do idioma surgiram.
dados de 117 pacientes cuja linguagem As observações de Penfield, juntamente com estudos mais recentes realizados por
as áreas foram mapeadas por registro elétrico George Ojemann e seu grupo na Universidade de Washington, avançaram ainda mais as
no momento da cirurgia. O número conclusões inferidas de correlações post-mortem e
em cada círculo vermelho indica o (bastante outras abordagens. Como esperado, estudos intraoperatórios usando métodos de registro
variável) porcentagem de pacientes que eletrofisiológico mostraram que uma grande região do perisylvian
mostrou interferência na linguagem
córtex do hemisfério esquerdo está claramente envolvido na produção da linguagem e
resposta à estimulação naquele local. Observação
compreensão (Figura 26.5). Uma surpresa, no entanto, foi a variabilidade
também que muitos dos sites que suscitaram
as interferências estão fora das áreas da localização de idioma de paciente para paciente. Ojemann descobriu que o cérebro
linguagem clássica (área de Broca, mostrada em
regiões envolvidas na linguagem são apenas aproximadamente aquelas indicadas por
roxo; área de Wernicke, mostrada em azul). (UMA tratamentos de livros didáticos mais antigos, e que suas localizações exatas diferem de forma imprevisível
depois de Penfield e Roberts, 1959; B depois entre os indivíduos. Igualmente inesperados, pacientes bilíngues não precisam
Ojemann et ai., 1989.)
(UMA) (B)
Central
sulco
37 50
20
43
29
50 45 14 26
19
23 27
9 8
18 29
79 36
29
36 26
19 32
42 21
14 19
7
2
0
5 00
Lateral 0
0
sulco Broca's de Wernicke
área área
Idioma e Fala 653
ily use o mesmo pedaço de córtex para armazenar os nomes dos mesmos objetos em dois
idiomas diferentes. Além disso, embora neurônios isolados no córtex temporal dentro e ao
redor da área de Wernicke respondam preferencialmente às palavras faladas, eles não
mostram preferências por uma palavra em particular. Em vez disso, uma ampla gama de
palavras pode provocar uma resposta em qualquer neurônio.
Apesar desses avanços, os estudos neurocirúrgicos são complicados por sua dificuldade
intrínseca e, em certa medida, pelo fato de os cérebros dos pacientes em que são
realizados não serem normais. O advento da tomografia por emissão de pósitrons na
década de 1980 e, mais recentemente, da ressonância magnética funcional, permitiu a
investigação das regiões da linguagem em indivíduos normais por imagens cerebrais não
invasivas (Figura 26.6). Lembre-se que esses
Ver palavras passivamente
Ouvindo as palavras
"Mesa"
Falando palavras
Figura 26.6 Regiões relacionadas à
linguagem do hemisfério esquerdo mapeadas
por tomografia por emissão de pósitrons
(PET) em um ser humano normal. Os
participantes reclinaram-se no scanner PET
e seguiram as instruções em uma tela
especial (esses detalhes não estão
ilustrados). Os painéis esquerdos indicam a
"Mesa"
tarefa que está sendo praticada antes da
digitalização. As imagens do PET scan são
mostradas à direita. Tarefas de linguagem,
Gerando associações de palavras
como ouvir palavras e gerar associações de
palavras, provocam atividade nas áreas de
Broca e Wernicke, como esperado. No
entanto, também há atividade nas áreas
sensoriais e motoras primárias e de
associação para tarefas de linguagem ativa e
passiva. Essas observações indicam que o
processamento da linguagem envolve regiões
"Cadeira" corticais além das áreas clássicas da
linguagem. (De Posner e Raichle, 1994.)
Figura 26.7 Diferentes regiões no Pessoas Animais Ferramentas
lobo temporal são ativados por diferentes

Alto
categorias de palavras usando imagens PET.
As linhas pontilhadas mostram a localização
das regiões temporais relevantes nestas vistas
horizontais. Observe os diferentes padrões de
Nível
atividade no lobo temporal em resposta de
para cada categoria de estímulo. (Depois de atividade
Damasio et al., 1996.)
Baixo
eu R eu R eu R
técnicas revelam as áreas do cérebro que estão ativas durante um determinado

tarefa porque a atividade elétrica relacionada aumenta a atividade metabólica local
e, portanto, fluxo sanguíneo local (ver Quadros B e C no Capítulo 1). Muito parecido com
Os estudos de Ojemann em pacientes neurocirúrgicos, os resultados desta abordagem,
particularmente nas mãos de Marc Raichle, Steve Petersen e seus colegas da Universidade de
Washington em St. Louis, desafiaram excessivamente
visões rígidas da localização e lateralização da função linguística.
Embora altos níveis de atividade ocorram nas regiões esperadas, grandes áreas de
ambos os hemisférios são ativados em tarefas de reconhecimento ou produção de palavras.
Finalmente, Hanna Damásio e seus colegas da Universidade de Iowa
mostraram que regiões distintas do córtex temporal são ativadas por tarefas em
quais sujeitos nomearam determinadas pessoas, animais ou ferramentas (Figura 26.7). este
arranjo ajuda a explicar o achado clínico de que quando um
região do lobo temporal está danificada (geralmente por um acidente vascular cerebral no lado esquerdo),
os déficits de linguagem são, às vezes, restritos a uma categoria particular de objetos.
Esses estudos também são consistentes com os estudos eletrofisiológicos de Ojemann,
indicando que a linguagem é aparentemente organizada de acordo com categorias
de significado em vez de palavras individuais. Em conjunto, esses estudos são
aumentando rapidamente as informações disponíveis sobre como a linguagem é representada
no cérebro.
O papel do hemisfério direito na linguagem

Porque existem exatamente as mesmas áreas citoarquitetônicas no córtex de ambos
hemisférios, uma questão intrigante permanece. O que as áreas comparáveis no
hemisfério direito realmente fazer? Na verdade, os déficits de linguagem geralmente ocorrem
após danos no hemisfério direito. O efeito mais óbvio de tal
lesões é a ausência dos componentes emocionais e tonais normais da linguagem – chamados
elementos prosódicos – que conferem significado adicional à linguagem verbal .
comunicação. Essa “coloração” do discurso é fundamental para a mensagem transmitida e, em
alguns idiomas (por exemplo, chinês mandarim) é usado até para
alterar o significado literal da palavra pronunciada. Essas deficiências, referidas
como aprosodias, estão associadas a lesões do hemisfério direito nas regiões corticais que
correspondem às áreas de Broca e Wernicke e
regiões do hemisfério esquerdo. As aprosodias enfatizam que embora a
hemisfério esquerdo (ou, melhor dizendo, regiões corticais distintas dentro desse hemisfério)
figura de forma proeminente na compreensão e produção da linguagem para a maioria dos
humanos, outras regiões, incluindo áreas no hemisfério direito, são necessárias para gerar toda
a riqueza do cotidiano. Fala.
Idioma e Fala 655
Em resumo, enquanto as regiões classicamente definidas do hemisfério esquerdo operam

mais ou menos como anunciado, uma variedade de estudos mais recentes
mostraram que outras áreas dos hemisférios esquerdo e direito claramente contribuem
significativamente para a geração e compreensão da linguagem.
Linguagem de sinais
A implicação de pelo menos alguns aspectos do relato anterior é que o

organização cortical da linguagem não reflete simplesmente especializações para
ouvir e falar; as regiões de linguagem do cérebro parecem ser mais
amplamente organizados para processar símbolos pertinentes à comunicação social. Forte
apoio para esta conclusão veio de estudos de linguagem de sinais em indivíduos surdos de
nascimento.
A Língua de Sinais Americana tem todos os componentes (por exemplo, gramática, sintaxe,
e tom emocional) da linguagem falada e ouvida. Com base nesse conhecimento, Ursula
Bellugi e seus colegas do Salk Institute examinaram o
localização cortical de habilidades de linguagem de sinais em pacientes que sofreram
lesões do hemisfério esquerdo ou direito. Todos esses surdos nunca
aprenderam a língua, vinham gesticulando ao longo de suas vidas, tinham surdez
cônjuges, eram membros da comunidade surda e eram destros. o
pacientes com lesões do hemisfério esquerdo, que em cada caso envolviam as áreas de
linguagem dos lobos frontal e/ou temporal, apresentavam déficits mensuráveis na
produção e compreensão de sinais quando comparados a sinalizantes normais de
idade semelhante (Figura 26.8). Em contraste, os pacientes com lesões em aproximadamente
Paciente com déficit de sinal:

Chegar Fique Lá
Figura 26.8 Déficits de sinalização

em surdos congênitos que aprenderam
língua de sinais desde o nascimento e posteriormente
sofreu lesões das áreas de linguagem em
o hemisfério esquerdo. Hemisfério esquerdo
Forma correta: danos produzidos problemas de assinatura em
Chegar Lá esses pacientes análogos às afasias
Fique
visto após lesões comparáveis na audição,
pacientes falantes. Neste exemplo, o
paciente (painéis superiores) está expressando a
frase “Chegamos a Jerusalém e
ficou lá.” Comparado a um normal
controle (painéis inferiores), ele não pode
controlar adequadamente a orientação espacial
dos sinais. A direção correta
sinais e a direção aberrante do
sinais “afásicos” são indicados no
canto superior esquerdo de cada painel.
(Depois de Bellugi et al., 1989.)
as mesmas áreas do hemisfério direito não tinham sinalização

“afasias”. Em vez disso, como previsto de outros pacientes auditivos com
lesões, habilidades do hemisfério direito, como processamento visuoespacial,
processamento e o tom emocional evidente na sinalização foram prejudicados.
Embora o número de sujeitos estudados fosse necessariamente pequeno (surdos sinalizadores
com lesões das áreas de linguagem são compreensivelmente difíceis de encontrar), o
a capacidade de comunicação sinalizada e vista é evidentemente representada predominantemente
no hemisfério esquerdo, nas mesmas áreas que a linguagem falada.
Esta evidência está de acordo com a ideia de que as regiões da linguagem do cérebro
são especializados para a representação da comunicação social por meio de
símbolos, e não para a linguagem ouvida e falada em si.
A capacidade de comunicação vista e assinada, como sua contraparte ouvida e falada, surge
na primeira infância. Observação cuidadosa de balbucios em
ouvir (e, eventualmente, falar) bebês mostra a produção de um padrão previsível de sons
relacionados à aquisição final da linguagem falada. Assim, o balbucio prefigura a linguagem
verdadeira e indica que um
a capacidade de imitação de linguagem é uma parte fundamental do processo pelo qual uma
linguagem completa é adquirida. A prole de pais surdos sinalizadores “balbucia” com as mãos em
gestos que aparentemente são os precursores dos signos (ver Figura 23.1). Como balbucios
verbais, a quantidade de
O balbucio aumenta com a idade até que a criança comece a formar sinais precisos e significativos.
Essas observações indicam que a estratégia para adquirir o
rudimentos de comunicação simbólica a partir de pistas parentais ou outras – independentemente
dos meios de expressão – é semelhante.
Resumo
Uma variedade de métodos têm sido usados para entender a organização de
linguagem no cérebro humano. Esse esforço começou no século XIX por
correlacionar sinais e sintomas clínicos com a localização das lesões cerebrais
determinado post mortem. No século XX, observações clínicas adicionais, juntamente com
estudos de pacientes com cérebro dividido, mapeamento em neurocirurgia, anestesia transitória
de um único hemisfério e técnicas de imagem não invasivas, como PET e ƒMRI, ampliaram muito
o conhecimento
sobre os substratos neurais da linguagem. Juntas, essas várias abordagens
mostram que os córtices perisylvianos do hemisfério esquerdo são especialmente
importante para a linguagem normal na grande maioria dos humanos. O certo
hemisfério também contribui de forma importante para a linguagem, mais obviamente por
dando-lhe um tom emocional. A semelhança dos déficits após cérebro comparável
lesões em surdos congênitos e seus homólogos falantes
mostraram ainda que a representação cortical da linguagem é independente do meio de sua
expressão ou percepção (falado e ouvido, versus
gesticulado e visto). As áreas de linguagem especializadas que foram identificadas
são evidentemente os principais componentes de um conjunto amplamente distribuído de cérebros
regiões que permitem que os humanos se comuniquem efetivamente por meio de símbolos
que podem ser anexados a objetos, conceitos e sentimentos.
Idioma e Fala 657
PETERSEN, SE, PT FOX, MI POSNER, M.

Leitura Adicional SPERRY, RW (1982) Alguns efeitos da desconexão
dos hemisférios cerebrais. Ciência 217: 1223-1226. MINTUN E ME RAICHLE (1988) Estudos tomográficos
Avaliações por emissão de pósitrons da anatomia cortical do
BELLUGI, U., H. POIZNER E ES KLIMA (1989) processamento de uma única palavra. Natureza 331:
Importantes Artigos Originais 585-589.
Linguagem, modalidade e cérebro. Tendências
Neurociências. 12: 380-388. CREUTZFELDT, O., G. OJEMANN E E. LETTICH PETTITO, LA E PF MARENTETTE (1991)
(1989) Atividade neuronal no lobo temporal humano. Balbuciando no modo manual: Evidências para a
DAMASIO, AR (1992) Afasia. Novo Eng. J.
Med. 326: 531-539. I. Resposta ao discurso. Exp. Res. Cérebro. ontogenia da linguagem. Ciência 251: 1493-1496.
77: 451-475.
DAMASIO, AR E H. DAMASIO (1992) Cérebro e
CARAMAZZA, A. E AE HILLIS (1991) Organização WADA, JA, R. CLARKE E A. HAMM (1975)
linguagem. Sci. Amer. 267 (setembro): 89-95.
lexical de substantivos e verbos no cérebro. Assimetria hemisférica cerebral em humanos: zonas
DAMASIO, AR E N. GESCHWIND (1984) A base Natureza 349: 788-790.
corticais da fala em 100 cérebros adultos e 100
neural da linguagem. Anu. Rev. Neurosci. 7: 127-147. infantis. Arco. Neurol. 32: 239-246.
DAMASIO, H., TJ GRABOWSKI, D. TRANEL, RD
HICHWA E A. DAMASIO (1996) Uma base neural WESTBURY, CF, RJ ZATORRE E AC EVANS (1999)
ETCOFF, NL (1986) A neurofisiologia da expressão para recuperação lexical. Natureza 380: 499-505.
Quantificando a variabilidade no planum temporale:
emocional. Em Avanços em Neuropsicologia Clínica,
EIMAS, PD, ER SIQUELAND, P. JUSCZYK E J. Um mapa de probabilidade. Córtex Cerebral 9: 392–
Volume 3, G. Goldstein e RE Tarter (eds.). Nova 405.
VIGORITO (1971) Percepção da fala em bebês.
York: Quantum, pp. 127-179. Ciência 171: 303-306.
Livros
GAZZANIGA, MS (1998) O cérebro dividido
LENNEBERG, EH (1967) A linguagem no contexto GARDNER, H. (1974) The Shattered Mind: The
revisitado. Sci. Amer. 279 (julho): 50–55.
de crescimento e maturação. Em Fundamentos Person After Brain Damage. Nova York: Vintage.
Biológicos da Linguagem. Nova York: John Wiley and GAZZANIGA, MS, RB LURY E GR MAN GUN (1998)
cap. 8, Linguagem e Cérebro. LENNEBERG, E. (1967) Os fundamentos biológicos
Sons, pp. 125–395.
Em Neurociência Cognitiva: A Biologia da Mente. da linguagem. Nova York: Wiley.
OJEMANN, GA (1983) A organização intra-hemisférica
Nova York: WW Norton and Co., pp. PINKER, S. (1994) The Language Instinct: How the
da linguagem humana, derivada de técnicas de 289-321. Mind Creates Language. Nova York: William Morrow
estimulação elétrica. Tendências Neurociências. 4:
184-189. GAZZANIGA, MS E RW SPERRY (1967) and Company.
Linguagem após seção do com cerebral POSNER, MI E ME RAICHLE (1994) Imagens da
OJEMANN, GA (1991) Organização cortical da missas. Cérebro 90: 131-147. Mente. Nova York: Scientific American Library.
linguagem. J. Neurosci. 11: 2281-2287.
GESCHWIND, N. E W. LEVITSKY (1968)
SPERRY, RW (1974) Especialização lateral nos
Cérebro humano: assimetrias esquerda-direita na
hemisférios separados cirurgicamente. In The
região temporal da fala. Ciência 161: 186-187.
Neurosciences: Third Study Program, FO
Schmitt e FG Worden (eds.). Cambridge, MA: The OJEMANN, GA E HA WHITAKER (1978)
MIT Press, pp. 5-19. O cérebro bilíngue. Arco. Neurol. 35:
409-412.
Capítulo 27
Dormir e
Vigilância
Visão geral
O sono — que é definido comportamentalmente pela suspensão normal da consciência e

eletrofisiologicamente por critérios específicos de ondas cerebrais — consome totalmente um terço
de nossas vidas. O sono ocorre em todos os mamíferos, e provavelmente
em todos os vertebrados. Desejamos dormir quando privados dele e, a julgar pela
alguns estudos em animais, a privação contínua de sono pode ser fatal.
Surpreendentemente, porém, esse estado peculiar não é resultado de uma simples diminuição da
atividade cerebral; por exemplo, no sono REM (movimento rápido dos olhos), o
cérebro é tão ativo quanto quando as pessoas estão acordadas. Pelo contrário, o sono é um
série de estados cerebrais precisamente controlados, cuja sequência é governada
por um grupo de núcleos do tronco cerebral que se projetam amplamente por todo o cérebro e
medula espinhal. A razão para níveis tão altos de atividade cerebral durante o REM
sono, o significado do sonho e a base do efeito restaurador do
sono são todos os tópicos que permanecem mal compreendidos. A importância clínica da
o sono é óbvio pela prevalência de distúrbios do sono (insônias). Em qualquer
determinado ano, cerca de 40 milhões de americanos sofrem de distúrbios crônicos do sono,
e um adicional de 30 milhões de experiência ocasional (pelo menos alguns dias cada
mês) problemas de sono que são graves o suficiente para interferir
atividades diárias.
Por que os humanos (e muitos outros animais) dormem?

Para se sentir descansado e revigorado ao acordar, a maioria dos adultos precisa de 7 a 8 horas
de sono, embora esse número varie entre os indivíduos (Figura 27.1A). Como
como resultado, uma fração substancial de nossas vidas é gasta nesse estado misterioso.
Para bebês, a exigência é muito maior (17 horas por dia ou mais), e
os adolescentes precisam, em média, de cerca de 9 horas de sono. À medida que as pessoas envelhecem, tendem a
dormir mais leve e por períodos mais curtos à noite, embora sua necessidade de
o sono provavelmente não é muito menor do que no início da idade adulta (Figura 27.1B). Desta forma,
os adultos mais velhos muitas vezes “compensam” períodos de sono noturno mais curtos e leves,
cochilando durante o dia. Dormir pouco cria uma “dívida de sono” que
deve ser reembolsado nos dias seguintes. Enquanto isso, julgamento, reação
tempo, e outras funções são prejudicadas em vários graus. Portanto, dormir mal tem um preço, às
vezes com consequências trágicas. Nos Estados Unidos
sozinho, estima-se que a fadiga contribua para mais de 100.000 acidentes rodoviários a cada ano,
resultando em cerca de 70.000 feridos e 1.500 mortes.
O sono (ou pelo menos um período fisiológico de quiescência) é um comportamento altamente
conservado que ocorre em animais que variam de moscas de frutas a humanos.
(Caixa A). Apesar dessa prevalência, por que dormimos não é bem compreendido. Desde
um animal é particularmente vulnerável durante o sono, deve haver vantagens evolutivas que superem
essa desvantagem considerável. Shakespeare
659
660 Capítulo Vinte e Sete
(UMA) (B)
75 24
Acordado
50 16
Horas
dia
do
Porcentagem
assuntos
de
25 8
Dorme
0
4,5 6,5 8,5 10,5 0 -1 0 1 10 20 100
Duração do sono (horas) Concepção Nascimento

Idade em anos Morte
Figura 27.1 A duração do sono. (UMA)

A duração do sono a cada noite em
adultos tem distribuição normal com
média de 7,5 horas e desvio padrão de chamou o sono de “ama da natureza”, enfatizando (como muitos outros) a natureza restauradora do
sono. Do ponto de vista da conservação de energia, uma função do sono é repor os níveis de
cerca de 1,25 horas. Assim, a cada noite,
glicogênio cerebral, que caem durante as horas de vigília. Além disso, como geralmente é mais frio
cerca de dois terços da população dorme
entre 6,25 e 8,75 horas. (B) à noite, mais energia teria que ser gasta para nos mantermos aquecidos se estivéssemos noturnos
A duração do sono diário em função da ativos. A temperatura corporal tem um ciclo de 24 horas (assim como muitos outros índices de
idade. (Depois de Hobson, 1989.) atividade e estresse), atingindo um mínimo à noite e reduzindo assim a perda de calor (Figura 27.2).
Como seria de esperar, o metabolismo medido pelo consumo de oxigênio diminui durante o sono.
Outra razão plausível é que humanos e muitos outros animais que dormem à noite são altamente
dependentes de informações visuais para encontrar comida e evitar predadores.
Quaisquer que sejam as razões para dormir, nos mamíferos o sono é evidentemente necessário
para a sobrevivência. Ratos privados de sono perdem peso apesar do aumento da ingestão de
alimentos e progressivamente deixam de regular a temperatura corporal à medida que sua
temperatura central aumenta vários graus. Eles também desenvolvem infecções, sugerindo algum
comprometimento do sistema imunológico. Ratos completamente privados de sono
38
(ºC)
Temperatura 37
36
20
15
crescimento
Hormônio
mL)
(ng/
do
10
5
Figura 27.2 Ritmicidade circadiana da
0
temperatura corporal central e dos níveis
de hormônio do crescimento e cortisol no 20
sangue. No início da noite, a temperatura 15
central começa a diminuir, enquanto o 100mL)
Cortisol
(ug/
10
hormônio do crescimento começa a
5
aumentar. O nível de cortisol, que reflete o
0
estresse, começa a aumentar pela manhã e 24181262418126
permanece elevado por várias horas. Hora do dia (horas)
Sono e Vigília 661
Caixa A
Estilos de sono em diferentes espécies
Uma grande variedade de animais Referências ALLISON, TH E H. VAN TWYVER (1970) A
tem um ciclo de descanso-atividade que evolução do sono. História Natural 79: 56-65.
ALLISON, T. E DV CICCHETTI (1976) Sono
muitas vezes (mas nem sempre) ocorre ALLISON, T., H. VAN TWYVER E WR GOFF
em mamíferos: correlatos ecológicos e
constitucionais. Ciência 194: 732-734. (1972) Estudos eletrofisiológicos da equidna,
em um ritmo diário (circadiano). Mesmo
Tachyglossus aculeatus. Arco. Itália.
entre os mamíferos, porém, a organização Biol. 110: 145-184.
do sono depende muito da espécie em questão.
Como regra geral, os animais predadores
podem se entregar, como os humanos, a
longos e ininterruptos períodos de sono que
podem ser noturnos ou diurnos, dependendo
da hora do dia em que o animal adquire comida,
acasala, cuida de seus filhotes e lida com
outras necessidades da vida. A sobrevivência
dos animais que são predados, no entanto,
depende muito mais criticamente da vigilância
contínua. Essas espécies – tão diversas quanto
Alguns animais podem dormir em um hemisfério
coelhos e girafas – dormem em intervalos
de cada vez. Esses traçados de EEG foram obtidos
curtos que geralmente não duram mais do que simultaneamente dos hemisférios cerebrais
alguns minutos. Os musaranhos, os menores esquerdo e direito de um golfinho. O sono de ondas
golfinho nariz-de-garrafa do Atlântico
mamíferos, quase não dormem. (Tursiops truncatus) lentas é aparente no hemisfério esquerdo (locais
Uma solução especialmente notável para de registro 1–3); o hemisfério direito, no entanto,
mostra atividade de vigília de baixa voltagem e alta
o problema de manter a vigilância durante
frequência (sítios 4-6). (Depois de Mukhametov,
o sono é mostrado por golfinhos e focas, em Supin e Polyakova, 1977.)
quem o sono alterna entre os dois hemisférios Dorme Acordado
cerebrais (ver figura). Assim, um hemisfério
pode exibir os sinais eletroencefalográficos da
1 4
vigília, enquanto o outro mostra as
características do sono (ver Quadro C e Figura 1 234 5678 12345678
27.5). Em suma, embora os períodos de Tempo(s) Tempo(s)
2 5
descanso sejam evidentemente essenciais
para o bom funcionamento do cérebro e, de
3 6
modo mais geral, para a homeostase normal,
12345678 12345678
a maneira como o descanso é obtido depende Tempo(s) Tempo(s)
das necessidades particulares de cada espécie.
12345678 1 2345678
Tempo(s) Tempo(s)
morrem dentro de algumas semanas (Figura 27.3A,B). Nos humanos, a falta de

sono leva a memória prejudicada e habilidades cognitivas reduzidas e, se a
privação persistir, alterações de humor e muitas vezes alucinações. Pacientes
com a doença genética insônia familiar fatal — como o nome indica — morrem
alguns anos após o início. Esta doença, que aparece na meia-idade, é caracterizada
por alucinações, convulsões, perda do controle motor e incapacidade de entrar
em um estado de sono profundo (ver seção “Fases do sono”).
(A) Configuração experimental (B) Animais experimentais
Experimental Ingestão
rato de alimentos
EEG
EEG
Rato de
controle
Início do sono não REM em
ratos experimentais desencadeia Peso
movimento no chão
corporal
Alimentador 0 7 14 21 28
Alimentador
Dias de privação de sono Morte
Figura 27.3 As consequências da privação total

de sono em ratos. (A) Neste aparelho, um rato
experimental é mantido acordado porque o início do
sono (detectado eletroencefalograficamente)
desencadeia o movimento do chão da gaiola. O rato
controle (marrom) pode, assim, dormir intermitentemente,
enquanto o animal experimental (branco) não pode.
Engrenagens
(B) Após duas a três semanas de privação de sono,
para girar o chão
os animais experimentais começam a perder peso,
da gaiola não conseguem controlar a temperatura corporal e até
Motor morrem. (Depois de Bergmann et al., 1989.)
O período mais longo documentado de insônia voluntária em humanos é de

453 horas e 40 minutos (aproximadamente 19 dias) – um recorde alcançado sem
qualquer estimulação farmacológica. O jovem envolvido se recuperou depois de
alguns dias, durante os quais dormiu mais do que o normal, mas, fora isso, não
parecia pior pelo desgaste.
O ciclo circadiano do sono e da vigília O sono humano

ocorre com periodicidade circadiana (cerca = aproximadamente; dia = dia), e os
biólogos interessados em ritmos circadianos exploraram várias questões sobre
esse ciclo diário. O que acontece, por exemplo, quando os indivíduos são
impedidos de sentir os sinais que normalmente usam para distinguir a noite e o
dia? Essa questão foi abordada colocando voluntários em um ambiente como
uma caverna ou bunker que não possui pistas de tempo externas (Figura 27.4).
Em um experimento típico desse tipo, os sujeitos passam por um período de 5 a
8 dias que inclui interações sociais, refeições em horários normais e pistas
temporais (rádio, TV). Durante esse período de aclimatação, os sujeitos se
levantaram e foram dormir nos horários habituais e mantiveram um ciclo sono-
vigília de 24 horas. Depois de remover esses sinais normais, no entanto, os
sujeitos acordavam mais tarde a cada dia, e o ciclo de sono e vigília gradualmente
se alongava para cerca de 26 horas. Quando os voluntários retornaram ao
ambiente normal, o ciclo de 24 horas foi rapidamente restabelecido. Assim, os
humanos (e muitos outros animais; veja o Quadro B) têm um “relógio” interno que
funciona mesmo na ausência de informações externas sobre a hora do dia; sob
essas condições, diz-se que o relógio está “funcionando livremente”.
Sono e Vigília 663
Figura 27.4 Ritmo do despertar (azul

linhas) e dormindo (linhas vermelhas) de um
voluntário em uma câmara de isolamento com e
sem pistas sobre o ciclo dia-noite.
Os números representam a média ± desvio
padrão de um
ciclo vigília-sono em cada condição. Os triângulos
representam momentos em que o reto
temperatura foi máxima. (Depois
Aschoff, 1965, reproduzido em Schmidt
et. al., 1983)
Presumivelmente, os relógios circadianos evoluíram para manter períodos apropriados de

sono e vigília e para controlar outros ritmos diários, apesar da quantidade variável de luz do dia
e escuridão em diferentes estações e em diferentes
lugares do planeta. Para sincronizar os processos fisiológicos com o ciclo dia-noite (chamado de
fotoarreamento), o relógio biológico deve detectar
diminui os níveis de luz à medida que a noite se aproxima. Os receptores que detectam esses
mudanças de luz são, não surpreendentemente, na camada nuclear externa da retina, como
demonstrado pelo fato de que remover ou cobrir os olhos elimina a foto arrastamento. Os
detectores não são, no entanto, as hastes ou cones (Figura
27.5A). Em vez disso, essas células estão dentro da camada de células ganglionares do primata e
retinas murinas. Ao contrário dos bastonetes e cones que são hiperpolarizados quando ativados
pela luz (ver Capítulo 11), essa classe especial de células ganglionares contém uma
novo fotopigmento chamado melanopsina e são despolarizados pela luz. o
A função desses fotorreceptores incomuns é evidentemente codificar a iluminação ambiental e
ajustar o relógio biológico. Essa regulação é feita por meio de
axônios que percorrem o trato retino-hipotálmico (Figura 27.5B), que se projeta para
o núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotálamo anterior, o local da
o controle circadiano das funções homeostáticas.
A ativação do SCN evoca respostas em neurônios cujos axônios primeiro fazem sinapse no
núcleo paraventricular do hipotálamo e descem para o
neurônios simpáticos pré-ganglionares na zona intermediolateral na
cornos da medula espinhal torácica. Conforme descrito no Capítulo 20, esses pré-
(UMA)
Fotossensível 0
Verde
RGCs
cones
Bastões
-2
Sensibilidade
registro
relativa
do
membrana
Potencial
(mV)
de
-4
Fotossensível
RGCs
Cone
-6
400 500 600 700
Comprimento de onda (nm)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tempo (min)
(B) (C)
80
Glândula
Hipotálamo
pineal
60
40
Melatonina produção
mL)
(pg/
20
0
2 4 6 8 10 12 2 4 6 8
PM SOU
Gânglio
Hora do dia
da retina
célula
Figura 27.5 Fotorreceptores responsáveis

para sinalizar mudanças de luz circadiana.
(A) Propriedades funcionais e estruturais
Paraventricular de células ganglionares fotossensíveis da retina em
Ótico
núcleo Espinhal o rato. Aumentar a intensidade da luz produz
quiasma
cordão
supraquiasmático uma explosão de potenciais de ação em
núcleo essas células. A sensibilidade espectral de
Superior essas células em relação aos bastonetes e um dos
gânglio os tipos de cone padrão também são mostrados.
cervical (B) Resumo esquemático de alvos influenciados
por essas retinas fotossensíveis
células ganglionares. Projeções para o SCN
Intermediário formam o trato retino-hipotalâmico.
coluna de célula (C) O ciclo de 24 horas de produção de
melatonina.
neurônios gliônicos modulam neurônios nos gânglios cervicais superiores,

axônios pós-ganglionares projetam-se para a glândula pineal (pineal significa “em forma de
pinha”) na linha média perto do tálamo dorsal (Figura 27.5B). A pineal
A glândula sintetiza o neurohormônio melatonina (N-acetil 5-metoxitriptamina) que promove o
sono a partir do triptofano e secreta melatonina no
corrente sanguínea onde modula os circuitos do tronco cerebral que, em última análise, governam
Sono e Vigília 665
er o ciclo sono-vigília. A síntese de melatonina aumenta à medida que a luz no

ambiente diminui e atinge um máximo entre 2h e 4h
AM (Figura 27.5C). Nos idosos, a glândula pineal produz menos melatonina,
talvez explicando por que os idosos dormem menos à noite e são mais
sofre de insônia. A melatonina tem sido usada para promover o sono em idosos
insones e para reduzir a interrupção dos relógios biológicos que ocorre com
jet lag, mas ainda não está claro se essas terapias são realmente eficazes.
A maioria dos pesquisadores do sono considera o núcleo quiasmático superior como o
“relógio mestre”. Evidência para esta conclusão é que sua remoção do SCN em
animais experimentais abole seu ritmo circadiano de sono e vigília.
Além disso, quando as células SCN são colocadas em cultura de órgãos, elas exibem ritmos
circadianos característicos (Quadro B). O SCN também rege outras funções Figura 27.6 Gravações de EEG durante o
que são sincronizados com o ciclo sono-vigília, incluindo temperatura corporal, secreção primeira hora de sono. O estado de vigília
hormonal (por exemplo, cortisol), pressão arterial e produção de urina com os olhos abertos caracteriza-se por
(ver Figura 27.2). Em adultos, a produção de urina é reduzida à noite devido à atividade de alta frequência (15–60 Hz), atividade
a regulação circadiana da produção de hormônio antidieurético (ADH ou vasopressina). de baixa amplitude (~30 µV). Esse padrão é
chamado de atividade beta. Descer em
Algumas crianças e idosos carecem desse controle circadiano
O sono não REM estágio I é caracterizado
(embora por razões diferentes), como evidenciado pela enurese.
diminuindo a frequência de EEG (4-8 Hz)
e amplitude crescente (50-100 µV),
Fases do sono chamadas ondas teta. Descida para o estágio II

O sono não REM é caracterizado por
O ciclo normal de sono e vigília humano implica que, em oscilações de 10–12 Hz (50–150 µV) chamadas
vezes, vários sistemas neurais estão sendo ativados enquanto outros estão sendo fusos, que ocorrem periodicamente e
desligado. Durante séculos - na verdade até a década de 1950 - a maioria das pessoas que durar alguns segundos. O estágio III não REM
pensamento sobre o sono o considerava um fenômeno unitário cuja fisiologia do sono é caracterizado por
era essencialmente passiva e cujo propósito era simplesmente restaurativo. Em 1953, ondas de 2–4 Hz (100–150 µV). Estágio IV
entretanto, Nathaniel Kleitman e Eugene Aserinksy mostraram, por meio de o sono é definido por ondas lentas (também
chamadas ondas delta) a 0,5–2 Hz (100–200
registros eletroencefalográficos (EEG) de indivíduos normais, que dormem
µV). Depois de atingir este nível de profundidade
na verdade compreende diferentes estágios que ocorrem em uma sequência característica.
dormir, a sequência se inverte e um
Durante a primeira hora após se aposentar, os humanos descem em estágios sucessivos
período de sono de movimento rápido dos olhos, ou
de sono (Figura 27.6). Esses estágios característicos são definidos principalmente por sono REM, segue. O sono REM é caracterizado por
critérios eletroencefalográficos (EEG) (Quadro C). Inicialmente, durante “drowsi baixa voltagem e alta frequência.
atividade semelhante à atividade EEG de
indivíduos que estão acordados. (Adaptado
de Hobson, 1989.)
Acordado
Fuso do sono
Estágio I O sono REM
Estágio II
Estágio III
Estágio IV
0 10 20 30 40 50 60 70
Tempo (min)
Caixa B
Mecanismos moleculares de relógios biológicos
Praticamente todas as plantas e animais
ajustam sua fisiologia e comportamento ao BMAL1 (B)
2 As proteínas B e C são
ciclo de 24 horas dia-noite sob a governança RELÓGIO (C) sintetizadas e se associam
dos relógios circadianos. Estudos biológicos como dímeros
moleculares já indicaram muito sobre os genes

1 Transcrição dependente C-B
e proteínas que compõem a maquinaria desses
de luz dos genes Clk e
relógios, uma história que começou há cerca Bmal1
de 30 anos.
No início da década de 1970, Ron Konopka
e Seymour Benzer, trabalhando no Instituto
de Tecnologia da Califórnia, descobriram três PER2 estimula
transcrição de 7 a
+
linhagens mutantes de moscas da fruta cujos Bmal1
Bmal1 e Clk
ritmos circadianos eram anormais. Análises
posteriores mostraram que os mutantes eram Clk
alelos de um único locus, que Konopka e
CRYÿPER2
Benzer chamaram de período ou por gene. +
C-B
Na ausência de sinais ambientais normais Núcleo
(isto é, em luz ou escuridão constante), as ÿ
3 Dímeros C-B ligam-se a E-boxes e atuam

moscas do tipo selvagem têm períodos de
como potenciadores transcricionais
6 CRY se liga e inibe
atividade direcionados a um ciclo de 24 horas;
C-B
mutantes pers têm ritmos de 19 horas, mutantes 4 Síntese e
per1 têm ritmos de 29 horas e mutantes per0 modificação de
Caixas eletrônicas Choro
não têm ritmo aparente. proteínas reguladas
temporalmente
Cerca de 10 anos depois, Michael Young
na Rockefeller University e Jeffrey Hall e Michael Caixas eletrônicas CCG
Rosbash na Brandeis University clonaram
independentemente o primeiro dos três por
genes. A clonagem de um gene não revela Caixas eletrônicas Por 1, 2, 3
necessariamente sua função, e assim foi neste
caso. No entanto, o produto do gene Per, uma CRYÿPER2
proteína nuclear, é encontrado em muitas

células de Drosophila pertinentes à produção
PER1
dos ritmos circadianos da mosca. Além disso, CHORO
as moscas normais apresentam uma variação 5

PER3
As proteínas CRY-PER2
circadiana na quantidade de per mRNA e Per PER2
se associam como dímeros CCG Citoplasma
proteína, enquanto as moscas per0 , que não e se difundem no núcleo
possuem um ritmo circadiano, não apresentam

essa ritmicidade circadiana de expressão gênica.
Diagrama ilustrando o loop de feedback molecular que governa os relógios circadianos. (Depois de Okamura
et al., 1999.)
ness”, o espectro de frequência do eletroencefalograma é deslocado para

valores mais baixos e a amplitude das ondas corticais aumenta ligeiramente.
Esse período de sonolência, chamado de estágio I do sono, eventualmente dá
lugar ao sono leve ou estágio II, caracterizado por uma diminuição adicional na
frequência das ondas do EEG e um aumento em sua amplitude, juntamente com
Sono e Vigília 667
Muitos dos genes e proteínas No início do dia, a transcrição dos inícios Clk Referências
responsável pelos ritmos circadianos em frutas e Bmal1,
CASHMORE, AR (2003) Criptocromos:
moscas já foram descobertas em mamíferos. Em e as proteínas CLOCK (C) e Permitindo que plantas e animais determinem o
camundongos, o relógio circadiano surge tempo circadiano. Célula 114: 537-543.
BMAL1 (B) são sintetizados em conjunto.
da atividade temporalmente regulada de Quando as concentrações de C e B DUNLAP, JC (1993) Análise genética de relógios
circadianos. Anu. Rev. Fisiol. 55: 683-727.
proteínas (em letras maiúsculas) e genes (em aumentam suficientemente, associam-se como
KING, DP E JS TAKAHASHI (2000) Mecanismo
itálico), incluindo CRY (criptocromo), dímeros e se ligam ao DNA regulador
molecular dos ritmos circadianos em
RELÓGIO (C) (saída locomotora circadiana sequências (E-boxes) que atuam como mamíferos. Anu. Rev. Neurosci. 23: 713-742.
ciclos caput), BMAL1 (B) (cérebro e músculo, potenciadores de transcrição circadianos do
HARDIN, PE, JC HALL E M. ROSBASH
tipo ARNT), PER1 (Período1), PER2 genes Cry, Per1, Per2, Per3 e CCG. Como (1990) Feedback do gene do período Drosophila
(Período2), PER3 (Período3) e vasopressina como resultado, as proteínas PER1, 2 e 3, CRY, produto no ciclo circadiano de seu mensageiro
Níveis de RNA. Natureza 348: 536-540.
pré-propressofisina (VP) (controlado por relógio e proteínas como VP são produzidas.
genes; ccg). Esses genes e suas proteínas Essas proteínas então se difundem do OKAMURA, H. E 8 OUTROS (1999) Fótico
indução de mPer1 e mPer2 em camundongos
dão origem a alças de retroalimentação núcleo para o citoplasma, onde
são modificados. Cry-defi cientes sem relógio biológico. Ciência
autorregulatórias de transcrição/tradução com 286: 2531-2534.
componentes excitatórios e inibitórios (ver Embora as funções de PER1 e
REN, D. E JD MILLER (2003) Célula primária
figura). Os pontos-chave a PER3 continuam a ser elucidados, quando o
cultura do núcleo supraquiasmiático. Cérebro
entender este sistema são: (1) que concentrações citoplasmáticas de PER2 e Res. Touro. 61: 547-553.
as concentrações de BMAL1 (B) e a CRY aumenta, eles associam como TESOUREIRO , LP E 10 OUTROS (2000) Inter
três proteínas PER circulam em contraponto; CRY–PER2, e difundir de volta para o loops moleculares atuantes no relógio circadiano de
mamíferos. Ciência 288: 1013-1019.
(2) que PER2 é um regulador positivo de núcleo. Aqui, PER2 estimula a síntese de C e B,
e CRY se liga a C-B TAKAHASHI, JS (1992) genes do relógio circadiano
o laço Bmal1; e (3) que CRY é um
estão marcando. Ciência 258: 238-240.
regulador negativo do período e dímeros, inibindo sua capacidade de estimular a
VITATERNA, MH E 9 OUTROS (1994) Muta gênese
laços criptocromáticos. Os dois positivos síntese de outros genes. o
e mapeamento de um gene de camundongo, relógio,
componentes deste loop são influenciados, curso de tempo completo desses comentários essencial para o comportamento circadiano. Ciência 264:
ainda que indiretamente, por luz ou temperatura. loops é de 24 horas. 719-725.
aglomerados de pico de alta frequência chamados fusos do sono. Os fusos do sono são rajadas
periódicas de atividade em cerca de 10 a 12 Hz que geralmente duram 1 a 2 segundos e
surgem como resultado de interações entre os neurônios talâmicos e corticais. Dentro
estágio III do sono, que representa o sono moderado a profundo, o número de
fusos diminui, enquanto a amplitude da atividade do EEG aumenta ainda mais e a frequência continua
a cair. No nível mais profundo do sono, estágio
Sono IV, também conhecido como sono de ondas lentas, a atividade EEG predominante
consiste em frequência muito baixa (0,5-2 Hz), flutuações de alta amplitude chamadas
ondas delta, as ondas lentas características para as quais esta fase do sono é
nomeado. (Observe que estes também podem ser considerados como refletindo
atividade elétrica dos neurônios corticais.) Toda a sequência da sonolência
para o sono profundo do estágio IV geralmente leva cerca de uma hora.
Esses quatro estágios do sono são chamados de movimentos oculares não rápidos (não REM)
sono, e sua característica mais proeminente é o sono de ondas lentas (estágio IV). Isso é
mais difícil despertar as pessoas do sono de ondas lentas, o que é, portanto,
considerado o estágio mais profundo do sono. Após um período de ondas lentas
No entanto, os registros de EEG mostram que os estágios do sono se invertem, entrando em um
estado bem diferente chamado sono de movimento rápido dos olhos (REM). Em REM
sono, as gravações de EEG são notavelmente semelhantes às do estado de vigília (ver
Figura 27.6). Após cerca de 10 minutos em sono REM, o cérebro normalmente
de volta aos estágios do sono não REM. O sono de ondas lentas geralmente ocorre
Caixa C
Eletroencefalografia
Embora a atividade elétrica registrada Eletroencefalográfico
do córtex cerebral exposto de um conduz
macaco foi relatado em 1875, não foi

até 1929 que Hans Berger, um psiquiatra
Sulco central
na Universidade de Jena, primeiro fez couro cabeludo
C2
registros desta atividade em humanos.
Desde então, o eletroencefalograma, ou P2
F2
EEG, recebeu imprensa mista, elogiada por
alguns como uma oportunidade única de C P3
fissura F3
compreender o pensamento humano e denegrido por Sylvian
outros como muito complexos e mal
Fp O1
resolvidos para permitir algo mais do que um T5 O
vislumbre superficial do que é o cérebro F7
T3
realmente fazendo. A verdade está em algum lugar
entre. Certamente ninguém contesta
Inion
que a eletroencefalografia forneceu uma
ferramenta valiosa tanto para pesquisadores
e médicos, especialmente nas áreas de

fisiologia do sono e epilepsia.
A grande vantagem da eletroencefalografia,
que envolve a aplicação de um conjunto de
eletrodos a
posições no couro cabeludo (Figura A), é sua

grande simplicidade. Sua limitação mais séria é
a baixa resolução espacial, permitindo
localização de um sítio ativo apenas para
(A) O eletroencefalograma representa a voltagem registrada entre dois eletrodos aplicados
dentro de vários centímetros. Quatro básicos
ao couro cabeludo. Normalmente, os pares de eletrodos são colocados em 19 posições padrão distribuídas por
Fenômenos de EEG foram definidos em a cabeça. As letras indicam a posição (F = frontal, P = parietal, T = temporal, O = occipital, C =
humanos (ainda que de forma um tanto arbitrária). central). A gravação obtida de cada par de eletrodos é um pouco diferente porque
cada amostra a atividade de uma população de neurônios em uma região diferente do cérebro.
O ritmo alfa é normalmente gravado
em sujeitos acordados com os olhos fechados.
Por definição, a frequência do alfa
ritmo é de 8-13 Hz, com uma amplitude sono não REM. A maneira como esses fenômenos evidência de um grande número de
que é tipicamente 10–50 mV. A atividade beta de são gerados é indicada nas Figuras sujeitos sugere que pelo menos várias regiões
menor amplitude é definida por frequências de 14 BeC diferentes do cérebro têm suas próprias
a 60 Hz e é indicativa de De longe, o componente mais óbvio dessas ritmos característicos; por exemplo,
atividade mental e atenção. O teta várias oscilações é o dentro da banda alfa (8-13 Hz), um
e ondas delta, que se caracterizam ritmo alfa. Seu destaque no ritmo, o ritmo alfa clássico, está associado ao
por frequências de 4-7 Hz e menos de 4 região occipital - e sua modulação por córtex visual, um (o mu
Hz, respectivamente, implicam sonolência, abertura e fechamento dos olhos - implica que ritmo) com o córtex sensório-motor
sono, ou um de uma variedade de patologias está de alguma forma ligado ao processamento visual, em torno do sulco central, e ainda outro (o
condições; essas ondas lentas no normal como foi apontado pela primeira vez em 1935 pelo ritmo kappa) com o córtex auditivo.
indivíduos são a assinatura do estágio IV O fisiologista britânico ED Adrian. Na verdade,
Sono e Vigília 669
sistema vating no tronco cerebral também é

importante na modulação da atividade do EEG.
Eletrodo EEG
Por exemplo, a ativação do retículo
formação altera o alfa cortical
ritmo à atividade beta, em associação
com maior alerta comportamental. No
Couro cabeludo
1960, Per Andersen e seus colegas
na Suécia avançou ainda mais esses estudos,
Crânio mostrando que praticamente todas as áreas da
o córtex participa dessas oscilações
dura-máter
ritmos, que refletem um loop de feedback
Aracnóide
entre os neurônios do tálamo e
Subaracnóide
Ativo
córtex (ver texto).
espaço
sinapses A origem cortical da atividade do EEG
Pia mater
foi esclarecido por estudos em animais, que
Axônios aferentes mostraram que a fonte da corrente que causa
a flutuação do couro cabeludo

potencial é principalmente os neurônios piramidais
e suas conexões sinápticas em
as camadas mais profundas do córtex (Figuras B
e C). (Esta conclusão foi alcançada por
anotando a localização do campo elétrico
reversão ao passar um eletrodo verticalmente
através do córtex da superfície para
substância branca.) Em geral, as oscilações
Eferente acontecer porque a membrana
axônios
a voltagem das células talamocorticais flutua
espontaneamente, ou como resultado da
interação recíproca de estímulos excitatórios e
neurônios inibitórios em loops de circuito. o
(B) Um eletrodo no couro cabeludo mede a atividade de um número muito grande de neurônios no As oscilações do EEG são
regiões subjacentes do cérebro, cada uma das quais gera um pequeno campo elétrico que muda surgem deste último mecanismo.
hora extra. Esta atividade (que se acredita ser principalmente sináptica) torna o
espaço extracelular negativo em relação às regiões corticais mais profundas. O eletrodo de EEG mede um sinal
Apesar dessas observações intrigantes,
síncrono porque muitos milhares de células estão respondendo da mesma maneira mais ou menos ao mesmo tempo. o significado funcional desses ritmos corticais
(Adaptado de Bear et al., 2001.) não é conhecido. O objetivo
da notável oscilação do cérebro
atividade é um quebra-cabeça que desafia
eletroencefalógrafos e neurobiólogos há mais
Na década de 1940, Edward W. Dempsey descarga elétrica (embora alguma atividade de 60 anos.
e Robert Morrison mostraram que esses oscilatória permaneça mesmo após o tálamo ter
Os ritmos do EEG dependem em parte da atividade sido inativado). Por volta do
no tálamo, uma vez que as lesões talâmicas mesmo tempo, HW Magoun e G.
pode reduzir ou abolir a cor oscilatória Moruzzi mostrou que os atos reticulares Continua na próxima página
Caixa C
Eletroencefalografia (continuação)
Irregular Sincronizado
1 1
2 2
6 3 3
3
4 4
1
5 5
4
6 6
2 5 Soma EEG Soma EEG
(C) Geração da atividade síncrona que caracteriza Referências DEMPSEY, EW E RS MORRISON (1943)
o sono profundo. Na camada de células piramidais A atividade elétrica de um sistema de retransmissão
ADRIAN, ED E K. YAMAGIWA (1935) A origem do
abaixo do eletrodo de EEG, cada neurônio recebe talamocortical. Amer. J. Fisiol. 138: 283-296.
ritmo de Berger. Cérebro 58: 323-351.
milhares de entradas sinápticas. Se as entradas NIEDERMEYER, E. E FL DA SILVA (1993)
forem irregulares ou fora de fase, sua soma algébrica Eletroencefalografia: Princípios Básicos, Aplicações
ANDERSEN, P. E SA ANDERSSON (1968)
terá pequena amplitude, como ocorre no estado de Clínicas e Campos Relacionados. Baltimore: Williams
Bases Fisiológicas do Ritmo Alfa. Nova York: & Wilkins.
vigília. Se, por outro lado, os neurônios forem
ativados aproximadamente ao mesmo tempo, as Appleton-Century-Crofts.
NUÑEZ, PL (1981) Campos Elétricos do Cérebro: A
ondas do EEG estarão em fase e a amplitude será CATON, R. (1875) As correntes elétricas do cérebro.
Neurofísica do EEG. Nova York: Oxford University
muito maior, como ocorre nas ondas delta que Brit. Med. J. 2: 278.
Press.
caracterizam o estágio IV do sono. DA SILVA, FH E WS VAN LEEUWEN (1977)
A fonte cortical do ritmo alfa. Neurosci. Cartas 6: 237–
(Adaptado de Bear et al., 2001.) 241.
novamente na segunda rodada desse ciclo contínuo, mas geralmente não durante o
resto da noite (veja a Figura 27.7). Em média, ocorrem quatro períodos adicionais de
sono REM, cada um com uma duração mais longa.
Em resumo, as 8 horas típicas de sono experimentadas a cada noite na verdade
compreendem vários ciclos que alternam entre o sono não REM e o REM, e o cérebro
fica bastante ativo durante grande parte desse tempo supostamente adormecido e de
descanso. A quantidade de sono REM diário diminui de cerca de 8 horas ao nascimento
para 2 horas aos 20 anos para apenas cerca de 45 minutos aos 70 anos de idade (veja a
Figura 27.1B). As razões para esta mudança ao longo da vida humana não são conhecidas.
Sono e Vigília 671
Alterações fisiológicas nos estados de sono
Uma variedade de mudanças fisiológicas adicionais ocorrem durante os diferentes

estágios do sono (Figura 27.7). Os períodos de sono não REM são caracterizados por
movimentos oculares lentos e giratórios e pela diminuição do tônus muscular, movimentos do
corpo, freqüência cardíaca, respiração, pressão arterial, taxa metabólica e temperatura.
Todos esses parâmetros atingem seus valores mais baixos durante o sono do estágio IV. Períodos
do sono REM, em contraste, são acompanhados por aumentos na pressão arterial,
frequência cardíaca e metabolismo a níveis quase tão altos quanto os encontrados no
estado acordado. O sono REM, como o nome indica, também é caracterizado por
movimentos oculares balísticos, constrição pupilar, paralisia de muitos grandes grupos musculares
(embora obviamente não do diafragma) e espasmos do
músculos menores nos dedos das mãos, dos pés e do ouvido médio. pênis espontâneo
A ereção também ocorre durante o sono REM, fato clinicamente importante na
determinar se uma queixa de impotência tem base fisiológica ou psicológica. O sono REM foi
observado em todos os mamíferos e em pelo menos
menos alguns pássaros.
Apesar da semelhança dos registros de EEG obtidos no sono REM e no

vigília, as duas condições claramente não são estados cerebrais equivalentes. REM
o sono é caracterizado pelo sonho, que envolve uma espécie de alucinação visual, muitas vezes
caracterizada por aumento da emoção e falta de autorreflexão
e controle volitivo. Como a maioria dos músculos está inativa durante o sono REM,
as respostas motoras aos sonhos são relativamente menores. (sonambulismo, que é
mais comum em crianças de 4 a 12 anos, e o sonambulismo realmente ocorre
durante o sono não REM e geralmente não são acompanhados ou motivados por
sonhos.) A paralisia física relativa durante o sono REM surge
atividade aumentada em neurônios GABAérgicos na formação reticular pontina
que se projetam para neurônios inibitórios que, por sua vez, fazem sinapse com neurônios
motores inferiores na medula espinhal (Figura 27.8). Aumento da atividade de descida
projeções inibitórias da ponte para os núcleos da coluna dorsal também causam
uma resposta diminuída a estímulos sensoriais somáticos. Tomados em conjunto, estes
observações levaram ao aforismo de que o sono não REM é caracterizado
por um cérebro inativo em um corpo ativo, enquanto o sono REM é caracterizado
por um cérebro ativo em um corpo inativo. Claramente, no entanto, vários aspectos sensoriais e
os sistemas motores são ativados e inativados sequencialmente durante os diferentes estágios
do sono.
As possíveis funções do sono REM e do sonho Apesar dessa

riqueza de informações descritivas sobre os estágios do sono e
um intenso esforço de pesquisa, os propósitos funcionais dos vários estados de sono
continuam mal compreendidos. Enquanto a maioria dos pesquisadores do sono aceita a ideia
que o propósito do sono não REM é pelo menos em parte restaurador, a função
do sono REM permanece uma questão de considerável controvérsia.
Uma possível pista sobre os propósitos do sono REM é a prevalência de
sonhos durante essas épocas do ciclo do sono. O momento de ocorrência de
sonhos durante o sono foi determinado por voluntários acordados durante
sono não REM ou REM e perguntando se estavam sonhando. assuntos
despertado do sono REM geralmente lembrava elaborado, vívido e emocional
sonhos; sujeitos acordados durante o sono não REM relataram menos sonhos,
que, quando ocorriam, eram mais conceituais, menos vívidos e menos emo
(UMA) REM REM REM REM REM
Acordar
Estágio I
Estágios
EEG
de
Estágio II
Estágio III
Estágio IV
(B) REM REM REM REM REM
EOG
EMG
75
Frequência
cardíaca
65
55
26
22
Respiração
18
14
30
20
peniana
Ereção
10
0
0 12345678
Tempo (horas)
Figura 27.7 Alterações fisiológicas em um voluntário durante os vários estados de sono em

um período típico de sono de 8 horas. (A) A duração do sono REM aumenta de 10 minutos no primeiro
ciclo para até 50 minutos no ciclo final; observe que ondas lentas (estágio
IV) o sono é alcançado apenas nos dois primeiros ciclos. (B) Os painéis superiores mostram o eletro-
oculograma (EOG) e os painéis inferiores mostram alterações em vários músculos e
funções autônomas. O movimento dos músculos do pescoço foi medido usando um eletromiograma
(EMG). Além dos poucos movimentos oculares lentos que se aproximam do estágio I
durante o sono, todos os outros movimentos oculares evidentes no EOG ocorrem no sono REM. O melhor
A atividade EMG ocorre durante o início do sono e imediatamente antes de acordar. O coração
frequência (batidas por minuto) e respiração (respirações por minuto) lenta no sono não REM,
mas aumentam quase até os níveis de vigília no sono REM. Finalmente, a ereção peniana (tensão
unidades de medida) ocorre apenas durante o sono REM. (Depois de Foulkes e Schmidt, 1983.)
Sono e Vigília 673

Para o córtex
tálamo
Figura 27.8 Diagrama do circuito

GABA envolvido na diminuição da sensação e
Glu
paralisia muscular que ocorre durante o
sono REM.
Mesencéfalo
ACh
NE
Pontine
Formação
5–HT
Formação
reticular pontina
reticular
ACh A inibição das células nos

GABA
núcleos da coluna dorsal
resulta em uma resposta
diminuída aos estímulos
Glu sensoriais somáticos
A inibição dos
neurônios motores inferiores
Pons
DCN resulta em paralisia
Medula
Glicina
Glicina
ACh Corno ventral

da medula espinhal
Músculo
esquelético
carregado de ção. Assim, o sonho também pode ocorrer durante o sono leve não REM,
próximo ao início do sono e antes do despertar.
Os sonhos têm sido estudados de várias maneiras, talvez mais notavelmente dentro
da estrutura psicanalítica destinada a revelar processos de pensamento inconscientes
considerados a raiz das neuroses. A Interpretação dos Sonhos, de Sigmund Freud ,
publicado em 1900, fala com eloquência sobre a complexa relação entre a mente
consciente e a inconsciente. Especificamente, Freud pensava que durante o sonho o
“ego” relaxa seu domínio sobre o “id”, ou subconsciente. Na maioria das vezes, essas
idéias estão fora de moda, mas para dar a Freud o que lhe é devido, na época em que
ele fez essas especulações, pouco se sabia sobre a neurobiologia do cérebro em geral
e o sono em particular.
Desde a época de Freud, várias outras explicações para os sonhos foram propostas.
Uma ideia é que sonhar libera comportamentos menos comumente entretidos no
estado de vigília (por exemplo, agressão franca). Estudos descobriram que cerca de
60% do conteúdo dos sonhos está associado à tristeza, apreensão ou raiva; 20% com
felicidade ou emoção; e (surpreendentemente) apenas 10% com sentimentos ou atos
sexuais. Outra sugestão é que sonhar evoluiu para descartar memórias indesejadas
que se acumulam durante o dia.
Outra ideia plausível sobre a função dos sonhos é que eles ajudam a consolidar tarefas
aprendidas, talvez fortalecendo a atividade sináptica associada
com experiências recentes. Esta hipótese é apoiada por estudos de localização espacial
lembrada em roedores e por experimentos em humanos que mostram uma
melhora dependente do sono na aprendizagem. No entanto, alguns especialistas, como
Allan Hobson, adotam a visão mais cética de que o conteúdo dos sonhos pode ser “tão
tanta escória como ouro, tanto lixo cognitivo como tesouro, tanto ruído informativo como sinal
de alguma coisa”. No entanto, a maioria das pessoas, incluindo
a maioria dos pesquisadores do sono, pelo menos em particular, dá algum crédito ao
significado do conteúdo dos sonhos.
Somando-se a essa incerteza sobre os propósitos do sono REM e dos sonhos está o fato
de que privar os seres humanos do sono REM por até
duas semanas tem pouco ou nenhum efeito óbvio em seu comportamento. O aparente
A inocuidade da privação do sono REM contrasta marcadamente com os efeitos devastadores
da privação total do sono mencionados anteriormente. A implicação de
essas descobertas é que podemos viver sem sono REM, mas precisamos de sono não REM
para sobreviver. Em resumo, as questões de por que temos
O sono REM e por que sonhamos basicamente permanecem sem resposta.
Circuitos neurais que governam o sono
Das descrições dos vários estados fisiológicos que ocorrem durante

sono, é claro que cargas periódicas no equilíbrio de excitação e inibição devem ocorrer em
muitos circuitos neurais. O que se segue é uma breve visão geral
esses circuitos incompletamente compreendidos e as interações entre eles
que regem o sono e a vigília.
Em 1949, Horace Magoun e Giuseppe Moruzzi forneceram um dos primeiros
pistas sobre os circuitos envolvidos no ciclo sono-vigília. Eles descobriram que
estimulando eletricamente um grupo de neurônios colinérgicos perto da junção de
a ponte e o mesencéfalo causam um estado de vigília e excitação. este
A região do tronco encefálico recebeu o nome de sistema ativador reticular (Fig. 27.9A;
veja também o Quadro A no Capítulo 16). Seu trabalho implicava que a vigília requer um
circuito de ativação especial – isto é, a vigília não é apenas o
presença de experiência sensorial adequada. Na mesma época, a Suíça
O fisiologista Walter Hess descobriu que estimular o tálamo em
gato com pulsos de baixa frequência produziu um sono de ondas lentas (Figura 27.9B).
Esses experimentos seminais mostraram que o sono envolve uma interação padronizada
entre o tálamo e o córtex.
Os movimentos oculares sacádicos que definem o sono REM surgem porque, em
ausência de estímulos visuais externos, sinais gerados endogenamente de
Ativação reticular
sistema
Dorme Acordado
Estimular (UMA)
Figura 27.9 Ativação de

circuitos neurais desencadeiam o sono e a
vigília. (A) Estimulação elétrica do Estimulação
neurônios colinérgicos próximos à junção
(B) Acordado Dorme
ponte e mesencéfalo (o sistema de ativação
reticular) faz com que um gato adormecido
despertar. (B) Estimulação elétrica lenta
do tálamo faz com que um gato acordado
Estimular
cair no sono adormecer. Os gráficos mostram gravações de EEG
tálamo
antes e durante a estimulação. Estimulação
Sono e Vigília 675
Caixa D
Consciência
Como o texto explica, os mecanismos de ness está presente nos animais em proporção autoconsciência dentro dele. Apesar disso
sono e vigília determinam a complexidade de seus cérebros e comportamentos argumento inteligente esvaziando afirmações
status a qualquer momento em um continuum - particularmente aqueles comportamentos que são simplistas de que as máquinas existentes exibem uma
que normalmente varia do estágio IV do sono sofisticado o suficiente para se beneficiar forma rudimentar de consciência, Searle
para alerta máximo. Há, porém, outra refletindo sobre os resultados passados e futuros não contesta a noção de que nada
como a “vigília” tem sido considerada, nomeadamente eventualidades. em princípio, impede a construção de entidades
na perspetiva da consciência enquanto tal. Embora A questão de saber se as máquinas conscientes.
os circuitos e projeções do tronco cerebral que pode ser consciente é muito mais Muita literatura sobre o assunto
suportam questão controversa, mas também está sujeita a não obstante, essas questões fascinantes sobre a
consciência estão começando a ser compreendidos, bom senso informado por alguns consciência não são prontamente
esses aspectos neurológicos da consciência são – conhecimento de como o cérebro funciona. Se um sujeito a investigação neurobiológica.
não surpreendentemente – rejeita o dualismo (a proposição cartesiana de que Embora vários cientistas contemporâneos tenham
insuficiente para satisfazer os filósofos, a consciência, ou “mente”, é uma defendido a ideia de que a neurorobiologia em breve
teólogos e neurocientistas interessados nas entidade além do conhecimento da física, química e revelará a “base” da
questões mais amplas que o fenômeno da biologia e, portanto, não sujeita às regras dessas consciência (os Prêmios Nobel parecem
consciência suscita. disciplinas), especialmente propenso a esse tipo de pontificação;
A preocupação comum desses diversos segue que uma estrutura pode ser construída por estes incluem indivíduos francos como John Eccles,
grupos é a base mais geral da autoconsciência, agentes suficientemente sábios que ou imitavam Francis Crick e
em particular se outros nossa própria consciência sendo Gerald Edelman), tais revelações são
os animais têm essa propriedade mental e efetivamente isomórfico com cérebros, ou não é provável. Um cenário mais plausível é
se as máquinas poderiam ser autoconscientes consciência alcançada usando fisicamente que à medida que cresce a informação sobre o
como os humanos são. Com diferentes elementos (por exemplo, elementos de natureza de outros animais, sobre computadores
em relação à primeira dessas questões, apesar de computador) de forma suficientemente biológica para e, de fato, sobre o cérebro, a pergunta “O que é
um debate de longa data sobre a consciência em permitir o autoconhecimento. consciência?” pode simplesmente desaparecer do
outros animais, seria tolice Há, é claro, algumas ressalvas (não centro do palco em grande parte do
afirmar que os seres humanos são os únicos a mencionar as objeções daquelas pessoas da mesma forma que a pergunta “O que é
possuir esse conhecimento biológico obviamente útil. que acham tal pensamento inaceitável em vida?" (que provocou um debate semelhante
atributo. No entanto, de um ponto de vista puramente lógico fundamentos “morais”). Um argumento interessante no início do século XX) foi perguntado
vantagem é impossível, estritamente falando, a este respeito foi apresentado por cada vez menos como biólogos e
saber se algum ser diferente de o filósofo John Searle para refutar aqueles outros o reconheceram como um problema mal
nós mesmos é consciente; como filósofos que imaginam que os computadores atuais, colocado que não admitia uma resposta definitiva.
há muito que apontamos, devemos inevitavelmente porque suas operações em alguns aspectos
tomar a consciência dos outros na fé assemelham-se a processos mentais, já podem ser Referências
(ou com base no bom senso). considerados como tendo os rudimentos da
IGREJA, PM E PS IGREJA
Ainda assim, é razoável supor consciência. Sua famosa “Sala Chinesa” (1990) Uma máquina poderia pensar? Sci. Sou. 262
que animais com cérebros estruturados muito analogia descreve um cubículo no qual (Jan.): 32-37.
como os nossos (outros primatas e, em grau trabalhadores recebem cartas em inglês que CRICK, F. (1995) A Hipótese Surpreendente:
considerável, mamíferos em geral) têm eles então traduzem em caracteres chineses. Os A Busca Científica da Alma. Nova york:
Pedra de toque.
em alguma medida, a mesma capacidade de ser próprios trabalhadores não
CRICK, F. E C. KOCH (1998) Consciência
autoconscientes como nós. A capacidade de refletir conhecimento de inglês ou chinês, mas
e neurociência. Córtex cerebral 8: 97-107.
no passado e planejar o futuro que é simplesmente um conjunto de regras que permite que
PENROSE, R. (1996) Sombras da Mente: A
possibilitada pela autoconsciência é certamente os personagens sejam traduzidos de forma eficiente.
Procure a Ciência Desaparecida da Consciência.
uma vantagem que a evolução teria A saída da sala são declarações sensatas em Oxford: Oxford University Press.
até certo ponto inculcado nos cérebros muito Chinês. No entanto, os trabalhadores não têm
SEARLE, JR (1992) A redescoberta da mente.
semelhantes dos primatas superiores. Em que conhecimento do significado da informação Cambridge, MA: MIT Press.
nível filogenético esta suposição sobre eles estão lidando ou da sala SEARLE, JR (2000) Consciência. Anu. Rev.
autoconsciência fica abaixo da definição Neurociência. 23: 557-578.
propósito maior. Searle usa esta imagem para
da consciência como a conhecemos em nós enfatizar que a saída significativa de um TONONI, G. E G. EDELMAN (1998) Consciência
e complexidade. Ciência 282:
mesmos não é claro. Mas uma suposição razoável computador, por mais sofisticado que seja, não pode
1846-1851.
seria que fornecer evidência de consciência ou
Dorsolateral pré-frontal Córtex cingulado anterior Córtex cingulado posterior

córtex
Amígdala
giro parahipocampal Pontine

Inativado durante o sono REM
tegmento
Ativado durante o sono REM
Figura 27.10 Diagrama mostrando regiões corticais cuja atividade é aumentada ou
diminuída durante o sono REM. (Depois de Hobson et al., 1989.)
a formação reticular pontina são transmitidas para a região motora do colículo

superior. Conforme descrito no Capítulo 19, os neurônios coliculares projetam-se
para a formação reticular paramedialpontina (PPRF) e para o núcleo
intersticial rostral, que coordena o tempo e a direção dos movimentos oculares.
O sono REM também é caracterizado por ondas de EEG que se originam na
formação reticular pontina e se propagam através do núcleo geniculado lateral do
tálamo até o córtex occipital. Essas ondas pontino-genículo-occipitais (PGO)
fornecem um marcador útil para o início do sono REM; também indicam outra
rede neural pela qual os núcleos do tronco cerebral podem ativar o córtex.
Estudos humanos de RMf e PET (ver Quadro A no Capítulo 1) têm sido usados
para comparar a atividade cerebral no estado de vigília e no sono REM, bem
como o fenômeno da consciência em geral (Quadro D). A atividade na amígdala,
para-hipocampo, tegmento pontino e córtex cingulado anterior aumenta no sono
REM, enquanto a atividade nos córtices pré-frontal dorsolateral e cingulado
posterior diminui (Figura 27.10). O aumento da atividade do sistema límbico,
juntamente com uma diminuição acentuada na influência do córtex frontal durante
o sono REM, provavelmente explica algumas características dos sonhos (por
exemplo, sua emotividade e seu conteúdo social muitas vezes inadequado; veja
o Capítulo 25 para o papel normal dos sonhos. o córtex frontal na determinação
do comportamento apropriado às circunstâncias do estado de vigília).
Figura 27.11 Núcleos importantes na regulação do ciclo sono-vigília. (A) Uma variedade
de núcleos do tronco cerebral usando vários neurotransmissores diferentes determina o
estado mental em um continuum que varia de sono profundo a um alto nível de alerta.
Esses núcleos incluem: (à esquerda) os núcleos colinérgicos da junção ponte-mesencéfalo e
os núcleos da rafe; e (à direita) o locus coeruleus e os núcleos tuberomamilares. Todos têm
amplas conexões ascendentes e descendentes com outras regiões (setas), o que explica seus
numerosos efeitos. Setas curvas ao longo do perímetro do córtex indicam a inervação de
regiões corticais laterais não mostradas neste plano de corte. (B) Localização dos núcleos
hipotalâmicos envolvidos no sono. (C)
A ativação do VLPO induz o sono. Neurônios contendo orexina projetam-se para diferentes
núcleos e produzem excitação.
Sono e Vigília 677
É geralmente aceito que um componente chave do sistema de ativação reticular é um grupo

de núcleos colinérgicos perto da junção ponte-mesencéfalo que
projeto para os neurônios talamocorticais (Figura 27.11). Os neurônios relevantes no
núcleos são caracterizados por altas taxas de descarga durante a vigília e em REM
sono e pela quiescência durante o sono não REM. Quando estimulados, esses
núcleos causam “dessincronização” do eletroencefalograma (ou seja, um
mudança da atividade do EEG de ondas sincronizadas de alta amplitude para ondas mais baixas
(UMA)
tálamo
Córtex Córtex
cerebral cerebral
Núcleos da rafe
tálamo
Lócus coeruleus
Pons Pons
Tuberomamilar Para espinhal
Núcleos colinérgicos Medula núcleo do hipotálamo Medula cordão
(B) (C)
Fórnix Para o córtex cerebral,

prosencéfalo basal
Comissura tálamo
anterior
Hipotálamo
Núcleo
paraventricular Sulco hipotalâmico
Lateral Orexina
VPLO Tuberomamilar
neurônios
área hipotalâmica núcleo
Tubero–
(neurônios de orexina)
mamilar
Núcleo pré- núcleo (TMN)
óptico ventrolateral
(VLPO)
Núcleos do tronco cerebral
Corpo mamilar
Núcleo
supraquiasmático (SCN) Tuber Locus
colinérgico Rafe
cinereum núcleos coeruleus núcleos
Quiasma
óptico
TABELA 27.1
Resumo dos mecanismos celulares que governam o sono e a vigília
Estado da atividade
Núcleos do tronco Neurotransmissor do relevante
cerebral responsáveis envolvido neurônios do tronco cerebral
vigília
Núcleos colinérgicos da Acetilcolina Ativo

junção ponte-mesencéfalo
Lócus coeruleus Norepinefrina Ativo
Núcleos da rafe Serotonina Ativo
Núcleos tuberomamilares Orexina Ativo
SONO NÃO REM
Núcleos colinérgicos da Acetilcolina Reduzido

Lócus coeruleus Norepinefrina Reduzido
Núcleos da rafe Serotonina Reduzido
REM DORMIR LIGADO
Núcleos colinérgicos da Acetilcolina Ativo (ondas PGO)

Núcleos da rafe Serotonina Inativo
REM DORMIR DESLIGADO
Lócus coeruleus Norepinefrina Ativo
amplitude, frequências mais altas, dessincronizadas; ver Caixa C). Essas características implicam
que a atividade dos neurônios colinérgicos na ativação reticular
é uma causa primária de vigília e sono REM, e que sua inatividade relativa é importante para
produzir sono não REM.
A atividade desses neurônios não é, no entanto, a única base neuronal de
vigília; também estão envolvidos os neurônios noradrenérgicos do locus
coeruleus; os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe; e os neurônios contendo
histamina no núcleo tuberomamilar (TMN) do hipotálamo (Figura 27.11). A ativação dessas
células colinérgicas, monoaminérgicas,
e as redes contendo histamina juntas produzem o estado de vigília. o
locus coeruleus e núcleos da rafe são modulados pelos neurônios TMN
localizado próximo à região tuberosa que sintetiza o peptídeo orexina (também
chamado hipercretina). Orexin promove o despertar e, portanto, pode ser útil
aplicações em trabalhos onde os operadores precisam ficar alertas. Por outro lado,
anti-histamínicos inibem a rede TMN contendo histamina e, assim,
tendem a deixar as pessoas sonolentas.
Os três circuitos responsáveis pelo estado de vigília são inibidos periodicamente por neurônios
no núcleo pré-óptico ventrolateral (VLPO) do hipotálamo (veja a Figura 27.11). Assim, a ativação
dos neurônios VLPO contribui para
o início do sono, e as lesões dos neurônios VLPO tendem a produzir insônia.
Essas interações e efeitos complexos estão resumidos na Tabela 27.1. Ambos
Os sistemas monoaminérgicos e colinérgicos estão ativos durante o estado de vigília
e suprimida durante o sono REM. Assim, a diminuição da atividade dos sistemas monoaminérgico
e colinérgico leva ao início do sono não REM. Dentro
Sono REM, níveis de neurotransmissores monoaminérgicos e serotoninérgicos acentuadamente
diminuem, enquanto os níveis colinérgicos aumentam para aproximadamente os níveis encontrados
no estado acordado.
Sono e Vigília 679
Com tantos sistemas e transmissores envolvidos nas diferentes fases

do sono, não é de surpreender que uma grande variedade de drogas possa influenciar a
ciclo do sono (Caixa E).
Interações Talamocorticais
Os efeitos dos núcleos do tronco cerebral no estado mental são alcançados pela modulação
a ritmicidade das interações entre o tálamo e o córtex. Desta forma,
a atividade de vários sistemas ascendentes do tronco cerebral diminui tanto
a explosão rítmica dos neurônios talamocorticais e a atividade sincronizada relacionada dos
neurônios corticais (daí a diminuição e
desaparecimento de ondas lentas de alta tensão e baixa frequência durante a vigília
e sono REM; ver Caixa C).
Para apreciar como os diferentes estados de sono refletem a modulação da atividade
talamocortical, é útil considerar as respostas eletrofisiológicas do
neurônios relevantes. Neurônios talamocorticais recebem projeções ascendentes
do locus coeruleus (noradregeneric), núcleos da rafe (serotonina), reticular
sistema ativador (acetilcolina), TMN (histamina) e, como seu nome
implica, projeto para células piramidais corticais. A característica primária dos neurônios
talamocorticais é que eles podem estar em um de dois estados eletrofisiológicos estáveis
(Figura 27.12): um estado intrínseco oscilatório ou de explosão e um estado tonicamente
ativo ou de disparo que é gerado quando os neurônios são
despolarizada como ocorre quando o sistema ativador reticular gera vigília; (veja a Figura
27.11). No estado de disparo tônico, os neurônios talamocorticais
transmitir informações ao córtex que estão correlacionadas com os trens de espigas
codificando estímulos periféricos. Em contraste, quando os neurônios talamocorticais estão em
o modo oscilatório/explosão, os neurônios no tálamo tornam-se sincro
Dorme Acordado Dorme
ÿ25
ÿ45
ÿ65
Entradas do tronco cerebral
induzir o despertar
ÿ85
1 4 8 12 16 20
Tempo(s)
Na+/K+
ÿ25 potenciais
de ação
Figura 27.12 Gravações de um neurônio talamocortical, mostrando o
ÿ45 modo oscilatório correspondente a um estado de sono, e o tonicamente ativo
Ca2+ pico modo correspondente a um estado acordado. Uma visão expandida da oscilação
fase é mostrada abaixo. Explosões de potenciais de ação são evocadas apenas quando
ÿ65
o neurônio talamocortical é hiperpolarizado o suficiente para ativar os canais de cálcio
de baixo limiar. Essas rajadas são responsáveis pela atividade do fuso
ÿ85
visto em registros de EEG no estágio II do sono (veja as Figuras 27.6 e 27.13).
Despolarizando a célula injetando corrente ou estimulando a
0 200 400 600 800 1000 o sistema de ativação reticular transforma essa atividade oscilatória em um modo
Tempo(s) tonicamente ativo. (Depois de McCormick e Pape, 1990.)
(C) (A)
Cortical Célula reticular

célula piramidal
Cerebral
córtex
Célula talamocortical
+
Talamocortical
célula +
Reticular
célula
tálamo Célula piramidal cortical

0,50 1,0 1.5 2,0 2,5 3,0
Tempo(s)
(B)
Figura 27.13 Ciclo de feedback talamocortical e a geração de fusos do

sono. (A) Diagrama mostrando conexões excitatórias (+) e inibitórias (–)
entre células talamocorticais, células piramidais no córtex e células reticulares talâmicas,
que fornecem a base para a geração do fuso do sono. Entradas em
células reticulares talamocóticas e talâmicas não são mostradas. (B) gravações de EEG
0 2 46 8 10 12 14 16
ilustrando fusos de sono (o traço inferior é filtrado para acentuar os fusos). (C) As
Tempo(s)
respostas de células reticulares talâmicas individuais, células talamocorticais e células
corticais durante a geração do fuso médio (caixa
no painel B). O comportamento de ruptura dos neurônios talamocorticais provoca picos
em células corticais, que é então evidente como fusos em gravações de EEG. (Depois
Steriade et al., 1993.)
nizado com os do córtex, essencialmente “desconectando” o córtex do

mundo exterior. Durante o sono de ondas lentas, quando as gravações de EEG mostram
a frequência mais baixa e a amplitude mais alta, essa desconexão é máxima.
O estado oscilatório dos neurônios talamocorticais pode ser transformado em
o estado tonicamente ativo pela atividade nas projeções colinérgicas ou monoaminérgicas
dos núcleos do tronco encefálico (Figura 27.13). Além disso, a oscilação
O estado é estabilizado pela hiperpolarização das células talâmicas relevantes. Essa
hiperpolarização pode ocorrer como consequência da estimulação por neurônios
GABAérgicos no núcleo reticular talâmico. Esses neurônios recebem ascendentes
Sono e Vigília 681
Ativação
Alto Baixo
Acordar
Aminérgico
NREM
sono
sono
NREM
Modulação
Externo
REM
sono
sono
REM Em formação
fonte
colinérgico
interno
Figura 27.14 Esquema resumido dos estados de sono-vigília. No estado de vigília,

a ativação é alta, a modulação é aminérgica e a fonte de informação é externa. No
sono REM, a ativação também é alta, a modulação é colinérgica e a fonte de
informação é interna. Os outros estados também podem ser lembrados em termos
deste diagrama geral. (Depois de Hobson, 1989.)
informações do tronco encefálico e projeções descendentes dos neurônios corticais, e eles

entram em contato com os neurônios talamocorticais. Quando os neurônios no núcleo
reticular sofrem uma explosão de atividade, eles fazem com que os neurônios talamocorticais
gerem pequenas explosões de potenciais de ação, que por sua vez geram atividade do fuso
em registros de EEG cortical (indicando um estado de sono mais leve; ver Figuras 27.5 e
27.13).
Em resumo, o controle do sono e da vigília depende do tronco cerebral e da modulação
hipotalâmica do tálamo e do córtex. É essa alça talamocortical que gera a assinatura EEG
da função mental ao longo do continuum do sono profundo até o alerta máximo. Os principais
componentes do sistema modulador do tronco cerebral são os núcleos colinérgicos da
junção ponte-mesencéfalo; as células noradrenérgicas do locus coeruleus na ponte; os
núcleos serotoninérgicos da rafe; e neurônios GABAérgicos no VLPO. Todos esses núcleos
podem exercer efeitos diretos e indiretos sobre a atividade cortical geral que determina o
sono e a vigília. A relação entre os vários estados de sono-vigília está resumida no esquema
mostrado na Figura 27.14.
Distúrbios do sono
Como observado anteriormente, estima-se que 40% da população dos EUA sofre algum tipo
de distúrbio do sono durante a vida. Os problemas do sono ocorrem mais frequentemente
com o avançar da idade e são mais prevalentes nas mulheres do que nos homens.
Esses problemas variam de simplesmente irritantes a fatais. Os problemas mais prevalentes
são insônia, apnéia do sono, síndrome das “pernas inquietas” e narcolepsia.
A insônia é a incapacidade de dormir por um período de tempo suficiente (ou

profundamente o suficiente) para produzir refresco. Este problema muito comum tem muitos
Caixa E Acordar Placebo
Drogas e sono Estágio I/REM

Estágio II
Não é surpreendente que muitos medicamentos
possam afetar os padrões de sono; a razão é que Estágio III
muitos neurotransmissores (por exemplo, acetilcolina, Estágio IV

serotonina, norepineferina e histamina) estão Benzodiazepínicos
envolvidos na regulação dos vários estados do sono Acordar
(ver Tabela 27.1). Uma maneira simples, mas útil de Estágio I/REM
observar esses efeitos é que, no estado de vigília, o
Estágio II
sistema aminérgico está especialmente ativo (veja a
Estágio III
Figura 27.14). Durante o sono não REM, tanto a
entrada aminérgica quanto a colinérgica diminuem, Estágio IV
mas a atividade aminérgica diminui mais, de modo Cafeína

Acordar
que as entradas colinérgicas se tornam dominantes.
Assim, existem duas maneiras principais pelas quais Estágio I/REM
as drogas alteram o padrão de sono: alterando a
Estágio II
atividade relativa das entradas em qualquer um dos
Sono de ondas
três estados, ou alterando quando os diferentes lentas
estados de sono começarão. Por exemplo, a insônia
0 1 34567892
ocorrerá se, durante o estado de vigília, a entrada
Tempo (horas)
aminérgica for aumentada em relação à entrada
colinérgica; em contraste, a hipersonia ocorre quando Comparados a um placebo, os benzodiazepínicos aceleram o início e a profundidade do sono,
há aumento da atividade colinérgica em relação ao enquanto a cafeína tem o efeito oposto.
aporte amínico.
Existem medicamentos disponíveis para tratar Drogas estimulantes que impedem o sono também
esses problemas. Uma classe de drogas comumente são comumente usadas, especialmente a cafeína,
usadas são as benzodiapinas. Conforme mostrado que é um antagonista do receptor de adenosina
Por causa do grande número de pessoas na figura, esses medicamentos aumentam o tempo (adenosina induz o sono).
que sofrem de distúrbios do sono, numer de início dos estágios mais profundos do sono.
causas. A insônia de curto prazo pode surgir de estresse, jet lag ou simplesmente beber
muito café. Uma causa frequente são os ritmos circadianos alterados associados ao
trabalho noturno. Esses problemas geralmente podem ser evitados melhorando os
hábitos de sono, evitando estimulantes como a cafeína à noite e, em alguns casos,
tomando medicamentos que promovam o sono. A insônia mais grave está associada a
distúrbios psiquiátricos como a depressão (ver Capítulo 28), que presumivelmente
afetam o equilíbrio entre os sistemas colinérgico, adrenérgico e serotoninérgico que
controlam o início e a duração dos ciclos do sono.
A insônia de longa duração é um problema particular em idosos, tanto porque os idosos
estão sujeitos a mais depressão quanto porque frequentemente tomam medicamentos
que podem afetar os sistemas neurotransmissores relevantes.
A apneia do sono refere-se a um padrão de respiração interrompida durante o sono
que afeta cerca de 18 milhões de americanos, na maioria das vezes obesos, homens de
meia idade. Uma pessoa que sofre de apnéia do sono pode acordar dezenas ou até
centenas de vezes durante a noite, resultando em pouco ou nenhum sono de ondas
lentas e passar menos tempo em sono REM (Figura 27.15). Esses indivíduos
Sono e Vigília 683
as pessoas estão continuamente cansadas e muitas vezes sofrem de depressão que

agrava o problema. Em alguns indivíduos de alto risco, a apneia do sono pode até
levar à morte por parada respiratória. O problema subjacente é que as vias aéreas em
indivíduos suscetíveis colapsam durante a respiração, bloqueando o fluxo de ar. No
sono normal, a respiração fica mais lenta e o tônus muscular diminui em todo o corpo,
incluindo o tônus da faringe. Se a saída dos comandos de regulação do circuito do
tronco encefálico para a parede torácica ou para os músculos faríngeos estiver
suficientemente diminuída, ou se a via aérea estiver comprimida devido à obesidade,
a faringe tende a colapsar à medida que os músculos relaxam durante o ciclo normal
da respiração. Como resultado, os níveis de oxigênio diminuem e os níveis de CO2
aumentam. O aumento do CO2 reflexivamente causa inspiração, o que tende a mudar
o indivíduo do estágio I do sono para o estado de vigília.
Um terceiro distúrbio do sono é a síndrome das pernas inquietas, um problema
que afeta cerca de 12 milhões de americanos (principalmente idosos). A característica
dessa síndrome são sensações desagradáveis de rastejar, formigamento ou
formigamento em uma ou ambas as pernas e pés, e um desejo de movê-los para obter
alívio. Essas sensações ocorrem quando a pessoa se deita ou se senta por longos
períodos de tempo. O resultado é o movimento constante das pernas durante o dia e
o sono fragmentado à noite. A neurobiologia deste problema não é compreendida. Em
casos leves, um banho quente, massageando as pernas ou eliminando a cafeína
podem aliviar o problema. Em casos mais graves, medicamentos como
benzodiazepínicos podem ajudar.
O distúrbio do sono mais bem compreendido é a narcolepsia, um distúrbio crônico
que afeta cerca de 250.000 pessoas (principalmente homens) nos Estados Unidos. É
a segunda principal causa de sonolência diurna, ficando logo atrás da apnéia do sono.
Indivíduos com narcolepsia têm frequentes “ataques de sono REM” durante o dia, nos
quais entram no sono REM a partir da vigília sem passar pelo sono não REM. Esses
“ataques de sono” podem durar de 30 segundos a 30 minutos ou mais. O início do
sono nesses indivíduos pode ser tão abrupto que eles caem, com consequências
potencialmente desastrosas; esse fenômeno é chamado de cataplexia, referindo-se a
uma perda temporária do controle muscular.
Insights sobre as causas da narcolepsia vieram de estudos de cães que sofrem
Acordar
Estágio I
Estágio II
Estágio III
Estágio IV
1234567
Tempo (horas)
Figura 27.15 Apneia do sono. O padrão de sono de um paciente com apneia obstrutiva do
sono. Nessa condição, os pacientes acordam com frequência e nunca descem para os estágios
III ou IV do sono. As breves descidas abaixo do estágio I no registro representam curtos períodos
de sono REM. (Depois de Carskadon e Dement, 1989, com base em dados de G. Nino-Murcia.)
de um distúrbio genético semelhante à doença humana. Nesses animais, a

narcolepsia é causada por uma mutação do gene do receptor da orexina-2 (Orx2).
Como já descrito, as orexinas são neuropeptídeos homólogos à secretina e são
encontradas exclusivamente em células da região tuberosa do hipotálamo, onde se
projetam para atingir núcleos responsáveis pela vigília (ver Figura 27.11).
Evidências de cães e camundongos sugerem que a mutação Orx2 causa
hiperexcitabilidade dos neurônios que geram o sono REM e/ou comprometimento
dos circuitos que inibem o sono REM. Clinicamente, os narcolépticos são tratados
com estimulantes como metilfenidato (Ritalin™), anfetaminas ou modafanil (Provigil™)
para aumentar seu nível geral de excitação.
Resumo
Todos os animais exibem um ciclo restaurador de descanso após a atividade, mas

apenas os mamíferos dividem o período de descanso em fases distintas de sono não
REM e REM. Por que os humanos (e muitos outros animais) precisam de uma fase
restauradora de consciência suspensa acompanhada de metabolismo diminuído e
temperatura corporal reduzida não é conhecido. Ainda mais misterioso é por que o
cérebro humano é periodicamente ativo durante o sono em níveis não muito diferentes
do estado de vigília (ou seja, a atividade neural durante o sono REM).
Apesar das semelhanças eletroencefalográficas, os estados psicológicos de vigília e
sono REM são obviamente diferentes. A sequência altamente organizada dos estados
de sono humano é gerada ativamente por núcleos no tronco cerebral, principalmente
os núcleos colinérgicos da junção ponte-mesencéfalo, as células noradrenérgicas do
locus coeruleus e os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe. A atividade dos
grupos de células relevantes controla o grau de alerta mental em um continuum
desde o sono profundo até a atenção desperta. Esses sistemas do tronco cerebral,
por sua vez, são influenciados por relógios circadianos localizados no núcleo
supraquiasmático e VLPO do hipotálamo. O relógio ajusta os períodos de sono e
vigília para durações apropriadas durante o ciclo de 24 horas de luz e escuridão que
é fundamental para a vida na Terra.
Sono e Vigília 685
Leitura Adicional SAPER, CB E F. PLUM (1985) Distúrbios da consciência.

No Manual de Neurologia Clínica, Volume 1 (45):
COLWELL, CS E S. MICHEL (2003) Sono e ritmos
circadianos: os centros do sono respondem ao relógio?
Neuropsicologia Clínica, J. Neurociência da Natureza. 6: 1005-1006.
Comentários
AM Frederiks (ed.). Amsterdam: Elsevier Science
COLWELL, CS E S. MICHEL. (2003) Sono e ritmos DEMENT, WC E N. KLEITMAN (1957) Variação cíclica
Publishers, pp. 107–127. no EEG durante o sono e sua relação com os
circadianos: os centros do sono respondem ao relógio?
Neurociência da Natureza. SIEGEL, JM (2000) Mecanismos do tronco encefálico movimentos oculares, motilidade corporal e sonhos.
10:1005–1006. geradores do sono REM. Em Princípios e Prática da Eletroencef. Clin. Neurofisiol. 9: 673-690.
Medicina do Sono, 3ª Ed. MH Kryger, T.
DAVIDSON, AJ E M. MENAKER (2003) Birds of a Roth e WC Dement (eds.). Nova York: W. MORUZZI, G. E HW MAGOUN (1949). Formação
feather clock together—às vezes: Sincronização social B. Saunders. reticular do tronco cerebral e ativação do EEG.
dos ritmos circadianos. atual
Opinião Neurobiol. 13: 765-769. STERIADE, M. (1992) Mecanismos básicos de geração Eletroencef. Clin. Neurofisiol. 1: 455-473.
do sono. Neurol. 42: 9-18.
HOBSON, JA (1990) Dormir e sonhar. J.
Neurociência. 10: 371-382. STERIADE, M. (1999) Oscilações coerentes e RIBEIRO, S. E 7 OUTROS (2004) Reverberação
plasticidade de curto prazo em redes corticotalâmicas. neuronal induzida por novidades de longa duração
HOBSON, JA, R. STRICKGOLD E EF PACE LATA 22: 337–345, STERIADE, M., DA MCCORMICK durante o sono de ondas lentas em várias áreas do
SCHOTT (1998) A neuropsicologia do sono
E TJ prosencéfalo. PLoS Biology 20 de janeiro: E24.
REM e dos sonhos. NeuroReport 9: R1–R14.
SEJNOWSKI (1993) Oscilações talamocorticais no ROFFWARG, HP, JN MUZIO E WC
LU J., MA GRECO, P. SHIROMANI E CB
cérebro adormecido e despertado. Ciência 262: 679-685. DEMENT (1966) Desenvolvimento ontogenético do
SAPER (2000) Efeito das lesões do núcleo pré-óptico
ciclo sono-sonho humano. Ciência 152: 604-619.
ventrolateral no sono NREM e REM. J. Neurosci. 20:
WILLIE, JT E 13 OUTROS. (2003) Síndromes de
3830–3842.
narcolepsia distintas em camundongos orexin receptor-2 VON SCHANTZ, M. E SN ARCHER (2003)
MCCARLEY, RW (1995) Sono, sonhos e estados de e orexin null: Dissecção genética molecular de Relógios, genes e sono. J. Roy. Soc. Med. 96: 486-489.
consciência. Em Neurociência em Medicina, PM Conn
processos reguladores do sono não REM e REM.
(ed.). Filadélfia: JB Neuron 38: 715–730 WILSON, MA (2002) Formação da
Lippincott, pp. 535-554. Livros
memória hipocampal, plasticidade e o papel do sono.
MCCORMICK, DA (1989) Modulação colinérgica e FOULKES, D. (1999) O Sonho Infantil e o
noradrenérgica do processamento talamocortical. Neurobiol. Aprender. Memória 3: 565-569. Desenvolvimento da Consciência. Cambridge, MA:
Tendências Neurociências. 12: 215-220. Harvard University Press.
MCCORMICK, DA (1992) Ações de neurotransmissores Trabalhos Originais Importantes HOBSON, JA (2002) Sonhando. Nova York: Oxford
no tálamo e córtex cerebral. J. ASCHOFF, J. (1965) Ritmos circadianos no homem. University Press.
Clin. Neurofisiol. 9: 212-223. Ciência 148: 1427-1432.
HOBSON, JA (1989) Sono. New York: Scientific
POSNER, MI E S. DEHAENE (1994) Redes de ASERINSKY, E. E N. KLEITMAN (1953) Períodos American Library.
atenção. Tendências Neurociências. 17: 75-79. regulares de motilidade ocular e fenômenos LAVIE, P. (1996). O Mundo Encantado do Sono.
PROVENCIO, I. E 5 OUTROS (2000) Uma nova opsina concomitantes durante o sono. Sci (Tradução de A. Barris.) New Haven: Yale University
ence 118: 273-274.
humana na retina interna. J. Neurosci. Press.
20: 600-605.
Capítulo 28
Emoções
Visão geral
Os sentimentos subjetivos e os estados fisiológicos associados, conhecidos como emoções,

são características essenciais da experiência humana normal. Além disso, alguns dos
os problemas psiquiátricos mais devastadores envolvem distúrbios emocionais (afetivos).
Embora as emoções cotidianas sejam tão variadas quanto felicidade, surpresa,
raiva, medo e tristeza, eles compartilham algumas características comuns. Todas as
emoções são expressas por meio de alterações motoras viscerais e
respostas motoras somáticas, especialmente movimentos dos músculos faciais. Esses
respostas acompanham experiências subjetivas que não são facilmente descritas,
mas que são muito semelhantes em todas as culturas humanas. Porque emocional
expressão está intimamente ligada ao sistema motor visceral, implica a atividade
das estruturas cerebrais centrais que governam os neurônios autônomos pré-ganglionares
no tronco cerebral e na medula espinhal. Historicamente, os centros neurais de ordem
superior que coordenam as respostas emocionais foram agrupados sob a
rubrica do sistema límbico. Mais recentemente, no entanto, várias regiões do cérebro em
Além do sistema límbico clássico têm demonstrado desempenhar um papel
papel no processamento emocional, incluindo a amígdala e vários
áreas nas faces orbital e medial do lobo frontal. Este mais amplo
constelação de regiões corticais e subcorticais abrange não apenas a
componentes centrais do sistema motor visceral, mas também regiões do
prosencéfalo e diencéfalo que motivam os grupos neuronais motores inferiores relacionados
com a expressão somática do comportamento emocional. Efetivamente, o
A ação conjunta dessas diversas regiões cerebrais constitui um
sistema motor. As mesmas estruturas do prosencéfalo que processam os sinais emocionais
participar de uma variedade de funções cerebrais complexas, incluindo a tomada de decisões
racionais, a interpretação e expressão do comportamento social e até mesmo
julgamentos morais.
Alterações Fisiológicas Associadas à Emoção

Os sinais mais óbvios de excitação emocional envolvem mudanças na atividade
do sistema motor visceral (autonômico) (Capítulo 20). Assim, aumenta ou
diminuição da frequência cardíaca, fluxo sanguíneo cutâneo (corar ou ficar pálido),
piloereção, sudorese e motilidade gastrointestinal podem acompanhar várias emoções.
Essas respostas são provocadas por mudanças na atividade em
os componentes simpáticos, parassimpáticos e entéricos das células viscerais.
sistema motor, que governa o músculo liso, o músculo cardíaco e as glândulas
por todo o corpo. Conforme discutido no Capítulo 20, Walter Cannon argumentou
aquela intensa atividade da divisão simpática do sistema motor visceral
prepara o animal para utilizar plenamente os recursos metabólicos e outros em situações
desafiadoras ou ameaçadoras. Por outro lado, a atividade do parassimpa
687
688 Capítulo Vinte e Oito
a divisão tética (e a divisão entérica) promove a formação de reservas metabólicas. Cannon

sugeriu ainda que a oposição natural do
despesas e armazenamento de recursos se reflete em uma oposição paralela de
as emoções associadas a esses diferentes estados fisiológicos. Como canhão
salientou: “O desejo de comida e bebida, o prazer de tomá-los, todas as
prazeres da mesa não são nada na presença de raiva ou grande ansiedade.”
A ativação do sistema motor visceral, particularmente a divisão simpática, foi por muito tempo
considerada um processo de tudo ou nada. Uma vez que estímulos eficazes
engajado no sistema, foi argumentado, uma descarga generalizada de todos os seus componentes
se seguiu. Estudos mais recentes mostraram que as respostas dos
sistema nervoso autônomo são realmente bastante específicos, com diferentes padrões
de ativação caracterizando diferentes situações e seus estados emocionais associados. De fato,
expressões específicas de emoções produzidas voluntariamente podem
elicia padrões distintos de atividade autonômica. Por exemplo, se os sujeitos
instruções músculo a músculo que resultam em expressões faciais reconhecíveis como raiva, nojo,
medo, felicidade, tristeza ou surpresa sem ser
informados sobre qual emoção eles estão simulando, cada padrão de atividade muscular facial é
acompanhado por diferenças específicas e reprodutíveis na atividade motora visceral.
atividade (medida por índices como frequência cardíaca, condutância da pele e
temperatura da pele). Além disso, as respostas autonômicas são mais fortes quando o
expressões faciais são julgadas como as que mais se assemelham a emoções reais
expressão e são muitas vezes acompanhados pela experiência subjetiva desse
emoção. Uma interpretação desses achados é que, quando os movimentos faciais voluntários
expressões são produzidas, os sinais no cérebro envolvem não apenas o motor
córtex, mas também alguns dos circuitos que produzem estados emocionais. Talvez
essa relação ajuda a explicar como bons atores podem ser tão convincentes. No entanto, somos
bastante hábeis em reconhecer a diferença entre uma expressão facial artificial e o sorriso
espontâneo que acompanha um estado emocional agradável (Quadro A).
Esta evidência, juntamente com muitas outras observações, indica que um

fonte de emoção (mas certamente não a única fonte) é o impulso sensorial de
músculos e órgãos internos. Essa entrada forma o membro sensorial do circuito reflexo que permite
mudanças fisiológicas rápidas em resposta a condições alteradas. No entanto, as respostas
fisiológicas também podem ser eliciadas por complexos e
estímulos idiossincráticos mediados pelo prosencéfalo. Por exemplo, uma previsão
encontro com um amante, um episódio de suspense em um romance ou filme,
ou música religiosa, ou acusações desonestas podem levar à ativação autonômica e emoções
fortemente sentidas. A atividade neural evocada por tal complexo
Os estímulos são retransmitidos do prosencéfalo para os núcleos motores viscerais e somáticos via
o hipotálamo e a formação reticular do tronco cerebral, as principais estruturas
que coordenam a expressão do comportamento emocional (veja a próxima seção).
Em resumo, a emoção e o comportamento sensório-motor estão inextricavelmente ligados.
Como William James colocou há mais de um século:
Que tipo de emoção de medo restaria se a sensação nem de batimentos cardíacos

acelerados nem de respiração superficial, nem de lábios trêmulos nem de
membros enfraquecidos, nem de arrepios nem de agitações viscerais, estavam presentes,
é quase impossível para mim pensar... Eu digo que para nós a emoção dissociada
de todo sentimento corporal é inconcebível.
William James, 1893 (Psicologia: p. 379.)
A Integração do Comportamento Emocional

Em 1928, Phillip Bard relatou os resultados de uma série de experimentos que
apontou o hipotálamo como um centro crítico para a coordenação de ambos os
Emoções 689
componentes motores viscerais e somáticos do comportamento emocional (ver (A) Sem “raiva simulada”
Quadro A no Capítulo 20). Bard removeu ambos os hemisférios cerebrais (incluindo
Córtex cerebral
o córtex, a substância branca subjacente e os gânglios da base) em uma série de
gatos. Quando a anestesia passou, os animais se comportaram como se estivessem
furiosos. O comportamento de raiva ocorreu espontaneamente e incluiu os correlatos
autonômicos usuais dessa emoção: aumento da pressão arterial e da frequência
cardíaca, retração das membranas nictitantes (as finas lâminas de tecido conjuntivo
associadas às pálpebras dos felinos), dilatação das pupilas e ereção dos pêlos nas
o dorso e a cauda. Os gatos também exibiram componentes motores somáticos de
raiva, como arquear as costas, estender as garras, chicotear a cauda e rosnar. Pons
Esse comportamento foi chamado de fúria simulada porque não tinha um alvo
óbvio. Bard mostrou que uma resposta completa ocorreu enquanto o hipotálamo Hipotálamo Medula
caudal estava intacto (Figura 28.1). No entanto, a fúria simulada não pôde ser Mesencéfalo
desencadeada quando o cérebro foi seccionado na junção do hipotálamo e do
mesencéfalo (embora alguns componentes descoordenados da resposta ainda
fossem aparentes). Bard sugeriu que, enquanto a experiência subjetiva da emoção (B) A “fúria simulada” permanece
pode depender de um córtex cerebral intacto, a expressão de comportamentos Córtex cerebral

emocionais coordenados não envolve necessariamente processos corticais. Ele
também enfatizou que os comportamentos emocionais são frequentemente
direcionados para a autopreservação (um ponto levantado por Charles Darwin em
seu livro clássico sobre a evolução da emoção), e que a importância funcional das
emoções em todos os mamíferos é consistente com o envolvimento de organismos
filogeneticamente mais velhos. partes do sistema nervoso.
Resultados complementares foram relatados por Walter Hess, que mostrou que
Pons
a estimulação elétrica de locais discretos no hipotálamo de gatos acordados e em
movimento livre também pode levar a uma resposta de raiva e até a um
Hipotálamo Medula
comportamento de ataque subsequente. Além disso, a estimulação de outros locais
no hipotálamo causou uma postura defensiva que se assemelhava ao medo. Em Mesencéfalo
1949, uma parte do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedida a Hess
Figura 28.1 Vista sagital mediana do cérebro
“por sua descoberta da organização funcional do intercérebro [hipotálamo] como um
de um gato, ilustrando as regiões suficientes
coordenador das atividades dos órgãos internos”. Experimentos como os de Bard e
para a expressão do comportamento
Hess levaram à importante conclusão de que os circuitos básicos para
emocional. (A) A transecção através do
comportamentos organizados acompanhados de emoção estão no diencéfalo e nas mesencéfalo, desconectando o hipotálamo e
estruturas do tronco encefálico a ele conectadas. Além disso, seu trabalho enfatizou o tronco encefálico, abole a “fúria falsa”.
que o controle do sistema motor involuntário não é totalmente separável do controle (B) As respostas emocionais integradas
das vias voluntárias, uma consideração importante na compreensão dos aspectos associadas à “raiva simulada” sobrevivem
motores da emoção, conforme discutido abaixo. à remoção dos hemisférios cerebrais
As vias pelas quais o hipotálamo e outras estruturas do prosencéfalo influenciam enquanto o hipotálamo caudal permanecer
os sistemas motores viscerais e somáticos são complexas. Os principais alvos do intacto. (Depois de LeDoux, 1987.)
hipotálamo estão na formação reticular, a teia emaranhada de células nervosas e
fibras no núcleo do tronco encefálico (ver Quadro A no Capítulo 16). Essa estrutura
contém mais de 100 grupos de células identificáveis, incluindo alguns dos núcleos
que controlam os estados cerebrais associados ao sono e à vigília descritos no
capítulo anterior. Outros circuitos importantes na formação reticular controlam a
função cardiovascular, a respiração, a micção, o vômito e a deglutição. Os neurônios
reticulares recebem estímulos hipotalâmicos e alimentam os sistemas efetores
somáticos e autônomos no tronco encefálico e na medula espinhal. Sua atividade
pode, portanto, produzir respostas motoras viscerais e motoras somáticas
generalizadas, muitas vezes superando a função reflexa e às vezes envolvendo
quase todos os órgãos do corpo (como sugerido pelo ditado de Can non sobre a
preparação simpática do animal para lutar ou fugir).
Além do hipotálamo, outras fontes de projeções descendentes do prosencéfalo

para a formação reticular do tronco cerebral contribuem para a
Caixa A
Expressões faciais: contribuições piramidais e extrapiramidais
Em 1862, o neurologista e fisiologista apenas “colocada em jogo pelas doces que se comunica com o tronco encefálico e a
francês G.-B. Duchenne de Boulogne emoções da alma”. Duchenne concluiu que medula espinhal através dos tratos piramidais.
publicou um notável tratado sobre a contração movida pela emoção desses O sorriso de Duchenne é motivado por
expressões faciais. Seu trabalho foi o primeiro grupos musculares ao redor dos olhos, áreas motoras acessórias no córtex pré-
a examinar sistematicamente as contribuições juntamente com o zigomático maior, transmite frontal (ver Quadro B no Capítulo 16) e
de pequenos grupos de músculos cranianos a experiência genuína de felicidade, alegria e partes ventrais dos gânglios da base que
para as expressões que comunicam a riqueza riso. Em reconhecimento a esses insights, os acessam os núcleos do tronco encefálico por
da emoção humana. psicólogos às vezes se referem a essa vias multissinápticas “extrapiramidais” através
Duchenne raciocinou que “seria capaz, como expressão facial como o “sorriso de Duchenne”. da formação reticular do tronco encefálico.
a própria natureza, de pintar as linhas Estudos de pacientes com lesão
expressivas das emoções da alma no rosto Em indivíduos normais, como o neurológica específica para esses
do homem”. Ao fazer isso, ele procurou sapateiro parisiense ilustrado na Figura A, a sistemas descendentes separados de
entender como as contrações coordenadas diferença entre um sorriso forçado (produzido controle diferenciaram ainda mais os centros
de grupos de músculos expressam estados por contração voluntária ou estimulação do prosencéfalo responsáveis pelo controle
emocionais distintos e panculturais. Para elétrica dos músculos faciais) e um sorriso dos músculos da expressão facial (Figura B).
atingir esse objetivo, ele foi pioneiro no uso espontâneo (emocional) atesta a convergência Pacientes com paralisia facial unilateral devido
da estimulação elétrica transcutânea (então de sinais motores descendentes de diferentes a danos nas vias descendentes do córtex motor
chamada de “faradização” em homenagem O cérebro anterior concentra-se nos neurônios (síndrome do neurônio motor superior; ver
ao químico e físico britânico Michael Faraday) pré-motores e motores do tronco cerebral que Capítulo 16) têm dificuldade considerável para
para ativar músculos únicos e pequenos grupos controlam a musculatura facial. Em contraste mover os músculos faciais inferiores de um
de músculos na face, superfície dorsal da com o sorriso de Duchenne, o sorriso artificial lado, voluntariamente ou em resposta a
cabeça e pescoço. da volição (às vezes chamado de “sorriso comandos, uma condição chamada de
Duchenne também documentou os rostos de piramidal”) é impulsionado pelo córtex motor, voluntária. paresia facial (Figura B, painéis
seus sujeitos com outra inovação tecnológica: esquerdos). Apesar disso, muitos desses
a fotografia (Figura A). Sua contribuição
seminal foi a identificação de músculos e
grupos musculares, como o obicularis oculi, (A) Duchenne e um de seus sujeitos passando por “faradização” dos músculos da
que não podem ser ativados por força de expressão facial (1). A estimulação elétrica bilateral do zigomático maior imitou uma expressão
vontade, mas são genuína de felicidade (2), embora um exame mais detalhado mostre contração insuficiente do
obicularis oculi (ao redor dos olhos) em comparação com o riso espontâneo (3). A estimulação
da testa e do pescoço produzia uma expressão de “terror misturado com dor, tortura... a dos
condenados” (4); no entanto, o sujeito não relatou desconforto ou experiência emocional
(UMA)
consistente com as contrações evocadas.
(1) (2) (3) (4)

Emoções 691
(B) Paresia motora facial Paresia motora emocional

indivíduos produzem movimentos faciais
involuntários simétricos quando
rir, franzir a testa ou chorar em resposta a estímulos
Sorriso
voluntário divertidos ou angustiantes. Em tal
pacientes, caminhos de regiões do
prosencéfalo diferente do motor clássico
córtex no lobo frontal posterior
permanecem disponíveis para ativar os
Resposta
fazer humor movimentos faciais em resposta a estímulos com
significado emocional.
Uma forma muito menos comum de neuro
lesão lógica, chamada emocional facial

(B) Painéis esquerdos: Boca de um paciente com lesão que destruiu fibras descendentes do
paresia, demonstra o conjunto oposto de
córtex motor direito exibindo paresia facial voluntária. Quando solicitada a mostrar os dentes, a
paciente foi incapaz de contrair os músculos do lado esquerdo de sua boca (superior esquerdo), mas sua deficiências, ou seja, a perda da capacidade de
sorriso espontâneo em resposta a um comentário humorístico é quase simétrico (inferior esquerdo). Certo expressar emoções usando os músculos da
painéis: Rosto de uma criança com lesão do prosencéfalo esquerdo que interrompeu as vias descendentes o rosto sem perda de controle volitivo
de áreas corticais motoras não clássicas, produzindo paresia facial emocional. Quando solicitado a
(Figura B, painéis à direita). Tais indivíduos
sorria voluntariamente, as contrações dos músculos faciais são quase simétricas (canto superior direito).
são capazes de produzir sorrisos piramidais
Em resposta espontânea a um comentário humorístico, no entanto, o lado direito do rosto do paciente
não consegue expressar emoção (canto inferior direito). simétricos, mas não conseguem exibir expressões
emocionais espontâneas envolvendo
a musculatura facial contralateral à
(C) a lesão. Esses dois sistemas são diagramados

na Figura C.
MOVIMENTO VOLITIVO SISTEMAS NEURAIS PARA
EXPRESSÃO EMOCIONAL Referências
DUCHENNE DE BOULOGNE, G.-B. (1862) Mecan isme
Projeções “piramidais” e Projeções “extrapiramidais”
de la Physionomie Humanaine. Paris: Edições da Maison
“extrapiramidais” descendentes do descendentes do prosencéfalo des Sciences de l'Homme.
córtex motor e do tronco cerebral medial e hipotálamo
Editado e traduzido por RA Cuthbertson
(1990). Cambridge: Universidade de Cambridge
Imprensa.
HOPF, HC, W. MÜLLER-FORELL E NJ

HOPF (1992) Localização de emoções e
paresia facial voluntária. Neurol.
42:1918-1923.
Facial voluntário Facial emocional
TROSCH, RM, G. SZE, LM BRASS E SG
paresia paresia
WAXMAN (1990) Paresia facial emocional com
infarto estriatocapsular. J. Neurol. Sci.
Neurônio motor 98:195-201.
piscinas em
WAXMAN, SG (1996) Observações clínicas
Piramidal núcleo facial Duchenne
sorriso sorriso no sistema motor emocional. Em andamento em
Pesquisa do cérebro, vol. 107. G. Holstege, R. Bandler
e CB Saper (eds.). Amsterdã: Else vier, pp. 595-604.
Ativação de
músculos faciais
(C) Os déficits complementares demonstrados na Figura B são explicados por lesões seletivas de
um dos dois conjuntos anatômica e funcionalmente distintos de projeções descendentes que motivam
os músculos da expressão facial.
(UMA)
SISTEMAS NEURAIS PARA EMOÇÃO
Sistema motor somático Sistema motor visceral

(Capítulos 16–20) (Capítulo 21)
Volitivo Não-volitivoNão-volitivo
(B)
MOVIMENTO VOLITIVO EXPRESSÃO EMOCIONAL
Projeções “extrapiramidais”
Projeções “piramidais” e descendentes dos centros “límbicos”
“extrapiramidais” descendentes do do prosencéfalo ventral-medial e hipotálamo
córtex motor e do tronco cerebral
Lateral Medial Medial Lateral
Controle fino Postura, proximal Ganho de Emocional específico

das extremidades distais extremidades configuração, reflexos rítmicos comportamentos
Tronco cerebral
reticular
formação
PISCINAS DE NEURÔNIOS MOTORES
Neurônios motores dos Pré-ganglionares

núcleos dos nervos cranianos autônomos
e do corno ventral neurônios
Contração muscular Ativação de liso

e movimento músculo e glândulas
expressão do comportamento emocional. Coletivamente, esses centros adicionais no

prosencéfalo são considerados parte do sistema límbico, que é descrito no
seção seguinte. Essas influências descendentes na expressão de
e o comportamento motor visceral surgem fora das áreas corticais motoras clássicas
no lobo frontal posterior.
Emoções 693
Figura 28.2 Componentes do sistema nervoso que organizam a expressão de

experiência emocional. (A) Os sistemas neurais que ajudam a transmitir emoção incluem
centros do prosencéfalo que governam a expressão não volitiva do comportamento motor somático
e do sistema motor visceral. (B) Diagrama dos sistemas descendentes que controlam os efetores
motores somáticos e viscerais. Áreas corticais motoras na região posterior
lobo frontal dão origem a projeções descendentes que, juntamente com projeções secundárias
que surgem no tronco encefálico, são organizadas em componentes medial e lateral.
Conforme descrito no Capítulo 16, essas projeções descendentes representam
movimentos somáticos. Centros funcional e anatomicamente distintos no prosencéfalo
governam a expressão de funções motoras somáticas não volitivas e funções motoras viscerais,
que são coordenados para meditar o comportamento emocional. Centros “límbicos” no
prosencéfalo ventral-medial e hipotálamo também dão origem aos centros medial e lateral.
projeções descendentes. Para ambos os sistemas de projeções descendentes, a lateral
componentes eliciam comportamentos específicos (por exemplo, movimentos volitivos dos
dedos e expressões faciais emocionais), enquanto os componentes mediais suportam e modulam o
execução de tais comportamentos. As projeções descendentes de ambos os sistemas terminam
em vários centros integradores na formação reticular do tronco encefálico, bem como a
pools de neurônios motores do tronco cerebral e da medula espinhal. Além disso, os centros límbicos
do cérebro anterior inervam componentes do sistema motor visceral que governam os neurônios
autônomos pré-ganglionares no tronco encefálico e na medula espinhal.
Assim, o controle descendente da expressão emocional envolve duas

sistemas que são anatomicamente e funcionalmente distintos (Figura 28.2). o
componente motor voluntário descrito em detalhes nos Capítulos 15 a 20
compreende as áreas motoras clássicas do lobo frontal posterior e
circuitos nos gânglios da base e cerebelo. A pirâmide descendente e
projeções extrapiramidais do córtex motor e do tronco cerebral
transmitir os impulsos responsáveis pelos movimentos somáticos voluntários. Além dos sistemas
descendentes que regem os movimentos volitivos, vários
estruturas corticais e subcorticais no lobo frontal medial e ventral
partes do prosencéfalo, incluindo circuitos relacionados na parte ventral do
gânglios da base e hipotálamo, dão origem a projeções descendentes separadas que correm
paralelas às vias do sistema motor volitivo. Esses
projeções descendentes do prosencéfalo medial e ventral terminam em centros motores
viscerais na formação reticular do tronco cerebral, neurônios autônomos pré-ganglionares e
certos conjuntos de neurônios pré-motores e motores somáticos que
também recebem projeções de centros motores volitivos. Os dois tipos de rosto
paresia ilustrada no Quadro A ressaltam essa natureza dupla do motor descendente
ao controle.
Em suma, as atividades somáticas e viscerais associadas ao comportamento emocional

unificado são mediadas pela atividade tanto do corpo somático quanto do visceral.
neurônios motores, que integram entradas paralelas e descendentes de uma constelação de
fontes do prosencéfalo. As demais seções do capítulo são dedicadas
para a organização e função dos centros do prosencéfalo que especificamente
governam a experiência e a expressão do comportamento emocional.
O Sistema Límbico
Tenta entender os sistemas efetores que controlam o comportamento emocional
têm uma longa história. Em 1937, James Papez (pronuncia-se “Papes”) propôs pela primeira vez
que circuitos cerebrais específicos são dedicados à experiência e expressão emocional
(tanto quanto o córtex occipital é dedicado à visão, por exemplo). Ao procurar
entender quais partes do cérebro servem a essa função, ele começou a explorar
Figura 28.3 O chamado lobo límbico Corpo caloso

inclui o córtex na face medial do
giro Fórnix
hemisfério cerebral que forma uma
cingulado
borda ao redor do corpo caloso e do
diencéfalo, incluindo o giro do cíngulo
(acima do corpo caloso) e o giro
parahipocampal. Historicamente, o
bulbo olfatório e o córtex olfatório
(não ilustrados aqui) também foram
considerados elementos importantes
do lobo límbico.
Borda cortada
do mesencéfalo giro parahipocampal
Lobo
temporal
os aspectos mediais do hemisfério cerebral. Na década de 1850, Paul Broca usou

o termo “lobo límbico” para se referir à parte do córtex cerebral que forma uma
borda (limbus é a palavra latina para borda) ao redor do corpo caloso e do
diencéfalo na face medial dos hemisférios (Figura 28.3). . Dois componentes
proeminentes dessa região são o giro do cíngulo, que fica acima do corpo
caloso, e o giro parahipocampal, que fica no lobo temporal medial.
Por muitos anos, pensava-se que essas estruturas, juntamente com os bulbos
olfativos, se preocupavam principalmente com o olfato. De fato, Broca considerava
os bulbos olfatórios a principal fonte de entrada para o lobo límbico. Papez, no
entanto, especulou que a função do lobo límbico pode estar mais relacionada às
emoções. Ele sabia pelo trabalho de Bard e Hess que o hipotálamo influencia a
expressão da emoção; ele também sabia, como todos sabem, que as emoções
atingem a consciência e que as funções cognitivas superiores afetam o
comportamento emocional. Em última análise, Papez mostrou que o córtex
cingulado e o hipotálamo estão interconectados por meio de projeções dos
corpos mamilares (parte do hipotálamo posterior) para o núcleo anterior do
tálamo dorsal, que por sua vez se projeta para o giro do cíngulo. O giro do
cíngulo (e muitas outras regiões corticais também) se projeta para o pocampo
do quadril. Finalmente, ele mostrou que o hipocampo se projeta através do
fórnice (um grande feixe de fibras) de volta ao hipotálamo. Papez sugeriu que
essas vias forneciam as conexões necessárias para o controle cortical da
expressão emocional e ficaram conhecidas como o “circuito de Papez”.
Ao longo do tempo, o conceito de circuito do prosencéfalo para o controle da
expressão emocional, elaborado pela primeira vez por Papez, foi revisto para
incluir partes do córtex pré-frontal orbital e medial, partes ventrais dos
gânglios da base, núcleo mediodorsal do tálamo (uma núcleo talâmico
diferente daquele enfatizado por Papez) e uma grande massa nuclear no lobo
temporal anterior ao hipocampo, chamada amígdala. Esse conjunto de estruturas,
juntamente com o giro parahipocampal e o córtex cingulado, é geralmente
chamado de sistema límbico (Figura 28.4). Assim, algumas das estruturas que
Papez descreveu originalmente (o hipocampo, por exemplo) agora parecem ter
pouco a ver com o comportamento emocional, enquanto a amígdala, que quase
não foi mencionada por Papez, claramente desempenha um papel importante na
experiência e expressão de emoção (Caixa B).
Emoções 695
Figura 28.4 Concepção moderna do

Corpo caloso
sistema límbico. Dois especialmente importantes
Cingular
giro
componentes do sistema límbico não
enfatizado nos primeiros estudos anatômicos
contas são o córtex pré-frontal orbital e medial
e a amígdala. Esses
duas regiões telencefálicas, juntamente com
estruturas relacionadas no tálamo, hipotálamo
e estriado ventral, são especialmente importantes
na experiência e
expressão de emoção (cor verde).
Outras partes do sistema límbico, incluindo o
hipocampo e os corpos mamilares do hipotálamo,
Córtex pré-frontal
Borda cortada não são
orbital e medial do mesencéfalo
considerados centros neurais importantes para
Lobo Parahipocampal o processamento de emoções
temporal giro azul).
Núcleo anterior
do tálamo Fórnix Mediodorsal
Trato mamilotalâmico núcleo do tálamo
Comissura
anterior
Basal ventral
gânglios
Hipotálamo
Quiasma óptico
Corpo mamilar
Amígdala Hipocampo
Mais ou menos na mesma época em que Papez propôs que essas estruturas fossem
importante para a integração do comportamento emocional, Heinrich Klüver e
Paul Bucy estavam realizando uma série de experimentos com macacos rhesus em
que removeram grande parte de ambos os lobos temporais mediais,
destruindo grande parte do sistema límbico. Eles relataram um conjunto de anormalidades
comportamentos nestes animais que agora é conhecido como a síndrome de Klüver-Bucy
(Caixa C). Entre as alterações mais proeminentes estava a agnosia visual: os animais
pareciam ser incapazes de reconhecer objetos, embora não fossem
cego, um déficit semelhante ao observado às vezes em pacientes humanos após
lesões do córtex temporal (ver Capítulo 25). Além disso, os macacos apresentavam
comportamentos orais bizarros. Por exemplo, esses animais colocariam objetos
em suas bocas que macacos normais não fariam. Exibiam hiperatividade e
hipersexualidade, aproximando-se e fazendo contato físico com
Caixa B
A anatomia da amígdala
A amígdala é uma massa complexa de substância (UMA)
cinzenta enterrada na porção ântero-medial do lobo

temporal, imediatamente rostral ao hipocampo
(Figura A). Ele compreende vários subnúcleos
distintos e regiões corticais ricamente conectadas a
outras áreas corticais próximas na face ventral e
medial da superfície hemisférica. A amígdala (ou
complexo amigdaloide, como é frequentemente
chamado) pode ser melhor pensada em termos de
três subdivisões funcionais e anatômicas principais,
cada uma das quais tem um conjunto único de
conexões com outras partes do cérebro (Figuras B e
C). . O grupo medial de subnúcleos tem extensas
conexões com o bulbo olfatório e o córtex olfatório.
O grupo basal-lateral, que é especialmente grande
em humanos, tem conexões importantes com o
córtex cerebral, especialmente o córtex pré-frontal

orbital e medial do lobo frontal e o córtex associativo
do lobo temporal anterior. O grupo central e anterior
de núcleos é caracterizado por conexões com o
hipotálamo e o tronco cerebral, incluindo estruturas
sensoriais viscerais como o núcleo do trato solitário
e o núcleo parabraquial.
Amígdala
(B)
A amígdala, portanto, liga regiões corticais

Central
que processam informações sensoriais com sistemas
grupo
efetores hipotalâmicos e do tronco cerebral. As Medial
entradas corticais fornecem informações sobre grupo
estímulos visuais, sensoriais somáticos, sensoriais
viscerais e auditivos altamente processados. Essas
vias de áreas corticais sensoriais distinguem a
amígdala do hipotálamo, que recebe entradas
sensoriais viscerais relativamente não processadas. Basal-lateral
grupo
A amígdala também recebe estímulos sensoriais
diretamente de alguns núcleos talâmicos, do bulbo
olfatório e de relés sensoriais viscerais no tronco
cerebral.
Estudos fisiológicos confirmaram essa

(A) Corte coronal através do prosencéfalo ao nível da amígdala; caixa indica a região
convergência de informações sensoriais.
ilustrada no painel (B). (B) Corte histológico através da amígdala humana, corada com sais de
Assim, muitos neurônios na amígdala respondem prata para revelar a presença de feixes de fibras mielinizadas. Esses feixes subdividem os
a estímulos visuais, auditivos e somáticos. principais núcleos e regiões corticais dentro do complexo amigdalóide. (Cortesia de Joel Price.)
Emoções 697
(C) (C) A amígdala (especificamente, o grupo basal-lateral de núcleos) participa de um circuito

“triangular” que liga a amígdala, o núcleo mediodorsal talâmico (direta e indiretamente
Córtex pré-frontal através das partes ventrais dos gânglios da base) e os núcleos orbital e medial. córtex pré-
orbital e medial frontal. Essas interconexões complexas permitem interações diretas entre a amígdala e o
córtex pré-frontal, bem como a modulação indireta por meio dos circuitos dos gânglios
basais ventrais.
Amígdala Núcleo
(núcleos basal- mediodorsal do
Gânglios da tálamo
laterais) (e possivelmente até a medula espinhal)
base ventral
permitem que ela desempenhe um papel
importante na expressão do comportamento
emocional, influenciando a atividade nos
estímulos sensoriais, viscerais, sensoriais, Além das entradas sensoriais, as conexões sistemas eferentes motores somáticos e viscerais.
gustativos e olfativos. Além disso, estímulos corticais pré-frontais e temporais da amígdala dão
altamente complexos são frequentemente acesso a circuitos neocorticais mais abertamente Referência
necessários para evocar uma resposta neuronal. cognitivos, que integram o significado emocional PRICE, JL, FT RUSSCHEN E DG AMARAL (1987) A
Por exemplo, existem neurônios no grupo basal- dos estímulos sensoriais e orientam o região límbica II: O complexo amigdalóide. Em
Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 5,
lateral de núcleos que respondem seletivamente à comportamento complexo.
Sistemas Integrados do SNC, Parte I, Hipotálamo,
visão de rostos, muito parecido com os neurônios
Hipocampo, Amígdala, Retina. A. Björklund e T. Hök
“face” no córtex temporal inferior (ver Capítulo 25). Finalmente, projeções da amígdala para feltro (eds.). Amsterdã: Elsevier, pp. 279-388.
o hipotálamo e tronco cerebral
virtualmente qualquer coisa em seu ambiente; mais importante, eles mostraram

mudanças marcantes no comportamento emocional. Por terem sido capturados na
natureza, os macacos normalmente reagiram com hostilidade e medo aos humanos
antes da cirurgia. No pós-operatório, no entanto, eles eram praticamente mansos.
As reações motoras e vocais geralmente associadas à raiva ou ao medo não eram
mais provocadas pela abordagem dos humanos, e os animais mostravam pouca ou
nenhuma excitação quando os experimentadores os manipulavam. Tampouco
mostraram medo quando confrontados com uma cobra – um estímulo fortemente
aversivo para um macaco rhesus normal. Klüver e Bucy concluíram que essa notável
mudança de comportamento se devia, pelo menos em parte, à interrupção dos
caminhos descritos por Papez. Uma síndrome semelhante foi descrita em humanos
que sofreram danos bilaterais dos lobos temporais.
Quando mais tarde foi demonstrado que os distúrbios emocionais da síndrome de
Klüver-Bucy poderiam ser provocados apenas pela remoção da amígdala, a atenção
voltou-se mais especificamente para o papel dessa estrutura no controle do
comportamento emocional.
A Importância da Amígdala Experimentos
realizados pela primeira vez no final da década de 1950 por John Downer na University
College London demonstraram vividamente a importância da amígdala no
comportamento agressivo. Downer removeu uma amígdala em macacos rhesus, em
Caixa C
O raciocínio por trás de uma descoberta importante*
Paul Bucy explica por que ele e Heinrich Começamos fazendo uma den erração pelo menos rasgaria sua roupa.
Klüver removeu os lobos temporais em sensorial da face, mas isso não fez Ela foi o primeiro animal que operamos.
macacos: nenhuma diferença para o comportamento Eu removi um lobo temporal... Na manhã
induzido pela linha mesca. Então seguinte meu telefone estava tocando
Quando começamos, não estávamos tentamos a denervação motora. Isso como um louco. Foi Heinrich, que
tentando descobrir o que a remoção também não fez diferença. Então perguntou: “Paul, o que você fez com
do lobo temporal faria, ou quais mudanças tivemos que sentar e pensar muito sobre meu macaco? Ela é mansa!”
no comportamento dos macacos ela onde procurar. Eu disse a Hein Rich: Subseqüentemente, ao operar em
produziria. O que descobrimos foi “Esse negócio de lamber e mastigar os animais não ferozes, o efeito de
completamente inesperado! lábios não é diferente do que você vê domesticação nunca foi tão óbvio.
Heinrich estava fazendo experiências em casos de epilepsia do lobo temporal.
com mescalina. Ele mesmo havia Os pacientes mastigam e estalam os Isso estimulou a retirada do outro
tomado e teve alucinações. Ele havia lábios desordenadamente. Então, vamos lobo temporal assim que pudéssemos
escrito um livro sobre mescalina e seus tirar o uncus.” Bem, podemos tirar todo avaliá-la. Quando removemos o outro
efeitos. o lobo temporal, incluindo o uncus. Então lobo temporal, toda a síndrome floresceu.
Mais tarde, Heinrich deu mescalina nós fizemos.
a seus macacos. Deu tudo aos macacos,
até o almoço! Ele notou que os macacos
agiam como se experimentassem Fomos especialmente afortunados com
nosso primeiro animal. Esta era uma *Trecho de uma entrevista de Bucy por KE
parestesias em seus lábios. Eles
mulher mais velha... Ela se tornou Livingston em 1981. KE Livingston (1986)
lambiam, mordiam e mastigavam os Epílogo: Reflexões sobre James Wenceslas
lábios. Então ele veio até mim e disse: viciosa - absolutamente desagradável. Papez, segundo quatro de seus colegas.
“Talvez possamos descobrir onde a Ela era o animal mais cruel que você já No Sistema Límbico: Organização Funcional
mescalina tem suas ações no cérebro”. viu; era perigoso chegar perto dela. Se e Distúrbios Clínicos. BK Doane e KE
Então eu disse: “OK”. ela não te machucou, ela Livingstone (ed.). Nova York: Raven Press.
ao mesmo tempo, seccionando o quiasma óptico e as comissuras que ligam os dois

hemisférios (principalmente, o corpo caloso e a comissura anterior; ver Capítulo 26).
Ao fazer isso, ele produziu animais com uma única amígdala que tinha acesso apenas
a informações visuais do olho do mesmo lado da cabeça. Downer descobriu que o
comportamento dos animais dependia de qual olho era usado para ver o mundo.
Quando os macacos foram autorizados a ver com o olho do lado da lesão da amígdala,
eles se comportaram em alguns aspectos como os descritos por Klüver e Bucy; por
exemplo, eles eram relativamente plácidos na presença de humanos. Se, no entanto,
eles pudessem ver apenas com o olho do lado da amígdala intacta, eles voltavam ao
seu comportamento normal de medo e muitas vezes agressivo. Assim, na ausência
da amígdala, um macaco não interpreta o significado do estímulo visual apresentado
por um humano que se aproxima da mesma forma que um animal normal. É importante
ressaltar que apenas estímulos visuais apresentados ao olho no lado da ablação
produziram esse estado anormal; assim, se o animal fosse tocado em ambos os lados,
ocorria uma reação agressiva completa, implicando que a informação sensorial
somática sobre ambos os lados do corpo tinha acesso à amígdala restante. Esses
dados anedóticos, juntamente com o que hoje é um rico acervo de resultados
empíricos e observações clínicas em animais experimentais e humanos, mostram que
a amígdala medeia processos neurais que conferem à experiência sensorial um
significado emocional.
Emoções 699
Para entender melhor o papel da amígdala na avaliação de estímulos, e

para definir mais precisamente os circuitos e mecanismos específicos envolvidos, vários
outros modelos animais de comportamento emocional foram desenvolvidos desde então.
Um dos mais úteis é baseado em respostas de medo condicionado em ratos. O medo
condicionado se desenvolve quando um estímulo inicialmente neutro é repetidamente
emparelhado com um inerentemente aversivo. Com o tempo, o animal começa a
respondem ao estímulo neutro com comportamentos semelhantes aos eliciados por
o estímulo ameaçador (isto é, ele aprende a atribuir um novo significado ao estímulo
neutro). Estudos das partes do cérebro envolvidas no desenvolvimento
de medo condicionado em ratos começaram a lançar alguma luz sobre esse processo.
Joseph LeDoux e seus colegas da Universidade de Nova York treinaram ratos para
associar um tom a um choque levemente aversivo no pé aplicado logo após
início do som. Para avaliar as respostas dos animais, eles mediram sangue
pressão e o tempo que os animais ficaram agachados sem se mover (um
reação de medo chamada “congelamento”). Antes do treinamento, os ratos não reagiram
o tom, nem sua pressão arterial mudou quando o tom foi apresentado.
Após o treino, no entanto, o início do tom causou um aumento acentuado na
pressão arterial e períodos prolongados de congelamento comportamental. Usando esse
paradigma, LeDoux e seus colegas elaboraram os circuitos neurais que estabeleciam a
associação entre o tom e o medo (Figura 28.5). Primeiro, eles
demonstraram que o núcleo geniculado medial é necessário para o desenvolvimento da
resposta de medo condicionado. Esse resultado não surpreende, pois
todas as informações auditivas que chegam ao prosencéfalo viajam pelo
núcleo geniculado medial do tálamo dorsal (ver Capítulo 12). Elas
passou a mostrar, no entanto, que as respostas ainda eram eliciadas se as conexões
entre o córtex geniculado medial e auditivo fossem rompidas,
deixando apenas uma projeção direta entre o geniculado medial e o grupo basal lateral
de núcleos na amígdala. Além disso, se a parte do
geniculado medial que projeta para a amígdala também foi destruído, o medo
Vias auditivas
Figura 28.5 Vias no cérebro do rato

que medeiam a associação da audição
Geniculado medial 1 Córtex auditivo e estímulos sensoriais somáticos aversivos.
núcleo
Informações processadas pelo auditório
centros no tronco cerebral são retransmitidos para o
3 2 córtex auditivo através do núcleo geniculado
medial (1). A amígdala recebe
informações auditivas indiretamente através do
Outras projeções (incluindo córtex auditivo (2) e diretamente
4 Amígdala
vias sensoriais somáticas) uma subdivisão do geniculado medial
(3). A amígdala também recebe
5
informações sobre outras modalidades sensoriais,
incluindo a dor (4). Assim, a amígdala está em
condições de associar diversos
Saída para circuitos estímulos sensoriais, levando a novas respostas
que influenciam
somatomotor e comportamentais e autonômicas a estímulos que
atividade autônoma antes eram desprovidos de conteúdo emocional
(5).
respostas foram abolidas. Trabalhos posteriores no laboratório de LeDoux estabeleceram

que projeções do grupo central de núcleos na amígdala para
a formação reticular do mesencéfalo são críticas na expressão do congelamento
comportamento, enquanto outras projeções desse grupo para o hipotálamo controlam o
aumento da pressão arterial.
Uma vez que a amígdala é um local onde a atividade neural produzida por ambos os tons
e choques podem ser processados, é razoável supor que a amígdala
é também o local onde ocorre o aprendizado sobre estímulos de medo. Esses resultados,
entre outros, levaram à hipótese mais ampla de que a amígdala participa do estabelecimento
de associações entre estímulos sensoriais neutros, como
tom auditivo suave ou a visão de objeto inanimado no ambiente, e
outros estímulos que tenham algum valor de reforço primário (Figura 28.6). o
entrada sensorial neutra pode ser estímulos no ambiente externo, estímulos
Entradas
Reforçadores primários
(por exemplo, gosto, toque, dor)
Entradas
Estímulos sensoriais neutros

Aprendizagem Aprendizagem
(por exemplo, estímulos visuais, auditivos

relacionado a um objeto)
Figura 28.6 Modelo de aprendizagem

associativa na amígdala relevante para a
função emocional. Sensorial mais neutro
as entradas são retransmitidas para os neurônios principais
na amígdala por projeções de
áreas de processamento sensorial de “ordem superior”
que representam objetos (por exemplo, rostos). Se
essas entradas sensoriais despolarizam os neurônios
da amígdala ao mesmo tempo que as entradas
que representam outras sensações com valor de reforço
primário, então associativas
Saídas Saídas
o aprendizado ocorre pelo fortalecimento das ligações
sinápticas entre as entradas previamente neutras e os Córtex pré-frontal orbital e medial
neurônios da amígdala (veja o Capítulo 24 para Ações motoras implícitas
informações sinápticas).
Processamento consciente explícito
mecanismos de aprendizagem). A saída de
para obter recompensas, evitar punidores e
a amígdala então informa uma variedade de
implementar um plano de longo prazo
centros integradores responsáveis pela
expressão motora somática e visceral Hipotálamo e tronco cerebral
de emoção, e para modificar o comportamento Sistemas efetores motores viscerais
relevantes para buscar recompensas e evitar punições. preparar o corpo para a ação
(Depois de Rolls, 1999.)

Emoções 701
comunicada centralmente através dos sistemas aferentes sensoriais especiais, ou

estímulos derivados da ativação de receptores sensoriais viscerais. Os estímulos
com valor de reforço primário incluem estímulos sensoriais que são inerentemente
gratificante, como a visão, o cheiro e o sabor dos alimentos, ou estímulos com valências
negativas, como um gosto aversivo, sons altos ou mecânica dolorosa
estimulação. O próprio processo de aprendizagem associativa é provavelmente um
mecanismo semelhante ao Hebbiano (ver Capítulos 23 e 24) que fortalece as conexões
retransmitindo as informações sobre o estímulo neutro, desde que ativem os neurônios pós-
sinápticos na amígdala ao mesmo tempo que as entradas
referente ao reforçador primário. A descoberta de que a potenciação de longo prazo (LTP)
ocorre na amígdala fornece suporte adicional para essa hipótese. De fato, a aquisição do
medo condicionado em ratos é bloqueada pela infusão
na amígdala de antagonistas de NMDA, o que impede a indução de
LTP. Por fim, o comportamento de pacientes com lesão seletiva do lobo temporal medial
anterior indica que a amígdala desempenha um papel semelhante na
experiência humana do medo (Quadro D).
A Relação entre Neocórtex e Amígdala

Como essas observações sobre o sistema límbico (e a amígdala em particular)
Para deixar claro, entender a base neural das emoções também requer a compreensão do
papel do córtex cerebral. Em animais como o rato, a maioria das respostas comportamentais
são altamente estereotipadas. Em cérebros mais complexos, no entanto,
experiência individual é cada vez mais influente na determinação de respostas a
estímulos especiais e até idiossincráticos. Assim, em humanos, um estímulo que
evoca medo ou tristeza em uma pessoa pode ter pouco ou nenhum efeito sobre as emoções
de outra. Embora as vias subjacentes a essas respostas não sejam
bem compreendida, a amígdala e suas interconexões com uma série de áreas neocorticais
no córtex pré-frontal e lobo temporal anterior, bem como
várias estruturas subcorticais, parecem ser especialmente importantes nas
processamento da ordem da emoção. Além de suas conexões com o hipotálamo e os
centros do tronco cerebral que regulam a função motora visceral, o
amígdala tem conexões significativas com várias áreas corticais na órbita
e aspectos mediais do lobo frontal (ver Quadro B). Esses campos corticais associam
informações de todas as modalidades sensoriais (incluindo informações sobre
atividades viscerais) e pode, assim, integrar uma variedade de insumos pertinentes
experiência momento a momento. Além disso, os projetos da amígdala para o
tálamo (especificamente, o núcleo mediodorsal), que por sua vez se projeta para
essas mesmas áreas corticais. Finalmente, a amígdala inerva neurônios no
porções ventrais dos gânglios da base que recebem as principais projeções córtico-estriatais
das regiões do córtex pré-frontal que se acredita processar emoções.
Considerando todas essas conexões anatômicas aparentemente misteriosas, a amígdala
surge como um ponto nodal em uma rede que une as estruturas corticais.
(e subcorticais) regiões do cérebro envolvidas no processamento emocional.
Evidência clínica sobre o significado deste circuito ligado
através da amígdala veio de estudos de imagem funcional de pacientes
sofrem de depressão (Quadro E), em que este conjunto de prosencéfalo inter-relacionado
exibe padrões anormais de fluxo sanguíneo cerebral, especialmente em
o hemisfério esquerdo. De modo mais geral, a amígdala e suas conexões com o
córtex pré-frontal e gânglios basais são susceptíveis de influenciar a seleção e
iniciação de comportamentos destinados a obter recompensas e evitar punições (lembre-se
que o processo de seleção e iniciação do programa motor é uma
função importante dos circuitos dos gânglios da base; ver Capítulo 17). As partes de
Caixa D
O medo e a amígdala humana: um estudo de caso
Estudos de condicionamento do medo em roedores
(UMA)
Amígdala
mostram que a amígdala desempenha um papel crítico
papel na associação de um inócuo
tom auditivo com uma sensação mecânica aversiva.

Essa descoberta implica
que a amígdala humana é semelhante
envolvidos na experiência do medo e
a expressão do comportamento de medo?
Relatos recentes de pelo menos um paciente
extraordinário apoiam a ideia de que o
amígdala é de fato um centro cerebral chave
para a experiência do medo.
O paciente (SM) sofre de uma doença rara,
condição autossômica recessiva chamada
Doença de Urbach-Wiethe, uma doença que
causa calcificação bilateral e atrofia do temporal
anterior-medial
lobos. Como resultado, ambas as amígdalas de
SM são extensamente danificadas, com pouca ou
nenhuma lesão detectável na formação pocampal
do quadril ou nas áreas temporais próximas.
neocórtex (Figura A). Ela não tem motor
ou deficiência sensorial, e nenhum
Hipocampo Amígdala
déficits na inteligência, memória ou função da
linguagem. No entanto, quando perguntado
para avaliar a intensidade da emoção em um
série de fotografias de expressões faciais, ela (B)
Controles com danos cerebrais Paciente SM
não consegue reconhecer a emoção
de medo (Figura B). De fato, as classificações da SM
de conteúdo emocional em expressões faciais de medo
expressões foram vários desvios padrão abaixo das

classificações de controle
contente contente
pacientes que sofreram lesão cerebral fora do

lobo temporal anterior-medial. Emocional
relativo Emocional
relativo
Em seguida, os investigadores perguntaram a SM

(e os sujeitos de controle com danos cerebrais)
para desenhar expressões faciais do
mesmo conjunto de emoções da memória.
Embora os assuntos obviamente diferissem em Feliz Medo Nojento Neutro Feliz Medo Nojento Neutro
habilidades artísticas e nos detalhes de Triste Triste
Surpreso Bravo Surpreso Bravo
suas renderizações, SM (que tem alguns
experiência artística) produziu (A) RM mostrando a extensão do dano cerebral no paciente SM; observe a bilateralidade
fotos de cada emoção, exceto o medo destruição da amígdala e preservação do hipocampo. (B)
(Figura C). No início, ela não conseguiu produzir
Pacientes com lesão cerebral fora do lobo temporal ântero-medial e
o paciente SM classificou o conteúdo emocional de uma série de expressões faciais. Cada
um esboço de uma expressão de medo
linha colorida representa a intensidade das emoções julgadas no rosto. SM reconheceu
e, quando incitado a fazê-lo, explicou felicidade, surpresa, raiva, desgosto, tristeza e qualidades neutras em expressões faciais também
que “ela não sabia que medo como controles. No entanto, ela não conseguiu reconhecer o medo (linhas laranja). (Uma cortesia de R. Adolphs.)
Emoções 703
rosto pareceria.” Depois de vários

(C)
tentativas fracassadas, ela produziu o esboço
de uma figura encolhida com cabelo em pé
no final, evidentemente porque ela sabia
esses clichês sobre a expressão de
temer. Em suma, o SM tem um alcance severamente limitado
conceito de medo e, consequentemente, falha

reconhecer a emoção do medo no rosto
expressões. Estudos de outros indivíduos com
destruição bilateral do
Feliz Triste
amígdala são consistentes com isso
conta. Como seria de esperar, a SM
a deficiência também limita sua capacidade de
experimentar o medo em situações em que essa
emoção é apropriada.
Apesar do ditado “não tenha medo”, para
viver verdadeiramente sem medo é ser privado
de um mecanismo neural crucial que facilita o
comportamento social apropriado, ajuda a
tomar decisões vantajosas em situações críticas
circunstâncias e, em última análise, Surpreso Com nojo
promove a sobrevivência.
Referências
ADOLPHS, R., D. TRANEL, H. DAMASIO E A.
R. DAMASIO (1995) O medo e o humano
amígdala. J. Neurosci. 15: 5879-5891.
BECHARA, A., H. DAMASIO, AR DAMASIO E
GP LEE (1999) Contribuições diferenciais de
a amígdala humana e o córtex pré-frontal
ventromedial para a tomada de decisões. J. Bravo Com medo
Neurosci. 19: 5473-5481.
(C) Esboços feitos por SM quando solicitado a desenhar expressões faciais de emoção.
o córtex pré-frontal interligado com a amígdala também estão envolvidos

organizar e planejar comportamentos futuros; assim, a amígdala pode fornecer
entrada emocional para deliberações abertas (e encobertas) desse tipo (veja o
seção sobre “Emoção, Razão e Comportamento Social”).
Finalmente, é provável que as interações entre a amígdala, o neocórtex
e circuitos subcorticais relacionados respondem pelo que talvez seja o aspecto mais
enigmático da experiência emocional: os “sentimentos” altamente subjetivos que
atender a maioria dos estados emocionais. Embora a neurobiologia de tal experiência
não é compreendido, é razoável supor que os sentimentos emocionais surgem
consequência de uma capacidade cognitiva mais geral de autoconsciência. Dentro
Nessa concepção, os sentimentos envolvem tanto a experiência consciente imediata de
processamento emocional implícito (decorrente do circuito amígdala-neocortical)
e processamento explícito do pensamento semanticamente baseado (decorrente do circuito
pocampal-neocortical do quadril; ver Capítulo 30). Assim, os sentimentos são plausivelmente
Caixa E
Distúrbios Afetivos
Embora algum grau de desordem desespero não foi melhor dança de transtornos afetivos é alta em
a emoção está presente em praticamente todos expressa do que por Abraham Lincoln, monozigótico em relação ao dizigótico
os problemas psiquiátricos, nos transtornos que durante um período de depressão gêmeos. Tornou-se também possível
afetivos (de humor) a essência da doença é um escreveu: estudar a atividade cerebral de pacientes que
regulação anormal dos sentimentos de agora sou o homem mais miserável sofrem de distúrbios afetivos por meio de
tristeza e felicidade. O mais severo vivo. Se o que eu sinto fosse igualmente imagens cerebrais não invasivas (ver Figura). Em às
dessas aflições são a depressão maior distribuído a todo o ser humano pelo menos uma condição, depressão unipolar,
e depressão maníaca. (A depressão maníaca família, não haveria um padrões anormais de fluxo sanguíneo são
também é chamada de “transtorno bipolar”, rosto alegre na terra. Se eu aparente no circuito “triangular” que interliga a
uma vez que tais pacientes experimentam será sempre melhor, não posso dizer; EU amígdala, o núcleo mediodorsal do tálamo e o
episódios alternados de depressão e euforia.) terrivelmente prenúncio que eu não vou. Para
Depressão, a mais comum das permanecer como estou é impossível. Eu devo córtex pré-frontal orbital e medial (ver
morrer ou ser melhor, parece-me.
transtornos psiquiátricos graves, tem uma Caixa B). De particular interesse é a correlação
incidência ao longo da vida de 10-25% em mulheres e De fato, cerca de metade dos suicídios neste significativa de sangue anormal
5-12% em homens. Para fins clínicos, país ocorrem em indivíduos com fluxo na amígdala e o quadro clínico
depressão (diferente do luto depressão. gravidade da depressão, bem como a
ou infelicidade neurótica) é definida por uma Não muitas décadas atrás, a depressão observação de que o sangue anormal
conjunto de critérios padrão. Além de um e mania foram considerados transtornos padrão de fluxo no córtex pré-frontal
sensação anormal de tristeza, desespero e que surgiu das circunstâncias ou de uma volta ao normal quando a depressão
sentimentos sombrios sobre o futuro (a própria incapacidade neurótica de lidar. É agora diminuiu.
depressão), esses critérios incluem alimentação universalmente aceite que estas condições são Apesar das evidências de uma predisposição
desordenada e controle de peso, sono distúrbios neurobiológicos. Entre o genética e de uma compreensão cada vez maior
desordenado (insônia ou hipersonia), falta de As linhas de evidência mais fortes para esse das áreas cerebrais envolvidas, a causa
concentração, culpa inapropriada e diminuição consenso são os estudos sobre a herança de dessas condições permanece desconhecida.
do interesse sexual. essas doenças. Por exemplo, a concórdia A eficácia de um grande número de medicamentos
A qualidade pessoalmente esmagadora de
depressão maior foi convincentemente
descritos por pacientes/autores como Áreas de aumento do fluxo sanguíneo na amígdala esquerda, córtex orbitário e pré-frontal
William Styron, e por psicólogos aflitos como medial (A) e em uma localização no tálamo medial esquerdo consistente
Kay Jamison. o com o núcleo mediodorsal (B) de uma amostra de pacientes diagnosticados com
depressão clínica unipolar. As cores “quentes” indicam
profunda sensação de
aumentos no fluxo sanguíneo, em comparação com uma amostra de indivíduos não deprimidos. (De Drevets e
Raichle, 1994.)
(B) Mediodorsal
(UMA) Amígdala núcleo do tálamo
orbital e medial
córtex pré-frontal
eu R
Emoções 705
que influenciam a neurotransmissão A maioria dos pacientes deprimidos FREEMAN, PS, DR WILSON E FS SIERLES (1993)
catecolaminérgica e serotoninérgica implica que usam drogas como os SSRI's relatam que Psicopatologia. Em Ciência do Comportamento para
Estudantes de Medicina, FS Sierles (ed.). Balti mais:
fortemente que a base da(s) doença(s) é, em levam uma vida mais plena e são mais enérgicos
Williams e Wilkins, pp. 239–277.
última análise, neuroquímica (veja a Figura 6.12 e organizados. Com base nessas informações,
GREENBERG, PE, LE STIGLIN, SN FINKEL STEIN
para uma visão geral das projeções desses esses medicamentos são, às vezes, usados não E ER BERNDT (1993) O fardo econômico da
sistemas neurais). A maioria dos pacientes apenas para combater a depressão, mas depressão em 1990. J. Clin. Psiquiatria 54: 405-424.
(cerca de 70%) pode ser efetivamente tratada também para “tratar” indivíduos que não têm
com uma variedade de medicamentos (incluindo transtorno psiquiátrico definível. Esse abuso JAMISON, KR (1995) Uma Mente Inquieta. Nova
antidepressivos tricíclicos, inibidores da levanta importantes questões sociais, York: Alfred A. Knopf.
monoaminoxidase e inibidores seletivos da semelhantes às colocadas por Aldous Huxley JEFFERSON, JW E JH GRIEST (1994) Transtornos
do humor. Em Textbook of Psychiatry, JA Tal bott, RE
recaptação da serotonina). em seu romance de 1932, onde a mítica droga
Hales e SC Yudofsky (eds.).
Mais bem-sucedidas são as drogas que “Soma” era rotineiramente administrada aos Washington: American Psychiatric Press, pp. 465-494.
bloqueiam seletivamente a captação de habitantes de seu fictício Admirável Mundo Novo
serotonina sem afetar a captação de outros para mantê-los contentes e dóceis. ROBINS, E. (1981) Os meses finais: um estudo da vida
neurotransmissores; essas drogas são Presumivelmente, há um meio-termo entre de 134 pessoas que cometeram suicídio.
comumente conhecidas como inibidores sofrimento excessivo e tranquilidade excessiva. Nova York: Oxford University Press.
seletivos da recaptação da serotonina, ou ISRSs. STYRON, W. (1990) Darkness Visible: A Memoir of

Madness. Nova York: Random House.
Três desses inibidores — fluoxetina (Prozac®),
WONG, DT E FP BYMASTER (1995) Desenvolvimento
linha sertra (Zoloft®) e paroxetina (Paxil®) — Referências
de drogas antidepressivas: Fluoxetina (Prozac®) e
são especialmente eficazes no tratamento da BREGGIN, PR (1994) Falando de volta ao Prozac: outros inibidores seletivos da captação de serotonina.
depressão e têm poucos efeitos colaterais dos O que os médicos não lhe dirão sobre a droga mais Av. Exp. Med. Biol. 363: 77-95.
medicamentos mais antigos e menos específicos. controversa de hoje. Nova York: St. Martin's Press. WONG, DT, FP BYMASTER E EA ENGLE MAN
Talvez o melhor indicador do sucesso desses (1995) Prozac® (fluoxetina, Lilly 110140), o primeiro
medicamentos tenha sido sua ampla aceitação: DREVETS, WC E ME RAICHLE (1994) Estudos de inibidor seletivo da captação de serotonina e um
imagem PET de distúrbios emocionais humanos. Em medicamento antidepressivo: Vinte anos desde sua
embora os primeiros ISRSs tenham sido
Neurociências Cognitivas, MS primeira publicação. Ciência da Vida. 57(5): 411–441.
aprovados para uso clínico apenas no final da Gazzaniga (ed.). Cambridge, MA: MIT Press, pp. WURTZEL, E. (1994). Nação Prozac: Jovens e
década de 1980, eles agora estão entre os 1153-1164. Deprimidos na América. Boston: Houghton Mifflin.
medicamentos mais prescritos.
concebido como o produto de uma memória de trabalho emocional que sustenta

a atividade neural relacionada ao processamento desses vários elementos da
experiência emocional. Dadas as evidências das funções da memória de trabalho
no córtex pré-frontal (ver Capítulo 25), essa porção do lobo frontal — especialmente
os setores orbital e medial — é o provável substrato neural onde tais associações
são mantidas na percepção consciente (Figura 28.7).
Lateralização Cortical das Funções Emocionais
Como as assimetrias funcionais de processos corticais complexos são comuns

(ver Capítulos 25 e 26), não deveria ser surpresa que os dois hemisférios tenham
contribuições diferentes para o controle da emoção.
A emotividade é lateralizada nos hemisférios cerebrais de pelo menos duas
maneiras. Primeiro, conforme discutido no Capítulo 26, o hemisfério direito é
especialmente importante para a expressão e compreensão dos aspectos afetivos
da fala. Assim, pacientes com danos nas porções supra-silvianas dos lobos frontal
posterior e parietal anterior do lado direito podem perder a capacidade
Experiência consciente imediata de

sentimentos emocionais
(Memória de trabalho no córtex pré-frontal)
Aprendizagem associativa Memória explícita dependente

dependente da amígdala do hipocampo
Estímulos desencadeantes
(interoceptivos e exteroceptivos)
Figura 28.7 Modelo neural para a consciência de sentimentos emocionais. Os sentimentos

altamente subjetivos associados à experiência emocional provavelmente surgem de sistemas
neurais no córtex pré-frontal que produzem consciência do processamento emocional.
(Depois de LeDoux, 2000.)
expressar emoção pela modulação de seus padrões de fala (lembre-se de que essa
perda de expressão emocional é chamada de aprosódia ou aprosódia, e que lesões
semelhantes no hemisfério esquerdo dão origem à afasia de Broca). Pacientes com
aprosódia tendem a falar em tom monótono, não importa quais sejam as circunstâncias
ou o significado do que é dito. Por exemplo, um desses pacientes, um professor, teve
problemas para manter a disciplina na sala de aula. Como seus alunos (e até mesmo
seus próprios filhos) não sabiam dizer quando ela estava com raiva ou chateada, ela
teve que recorrer a frases como “Estou com raiva e estou falando sério” para indicar
o significado emocional de suas observações. A esposa de outro paciente sentiu que
o marido não a amava mais porque não conseguia imbuir sua fala de alegria ou afeto.
Embora esses pacientes não possam expressar emoções na fala, eles experimentam
sentimentos emocionais normais.
Uma segunda maneira pela qual o processamento hemisférico da emotividade é
assimétrico diz respeito ao humor. Tanto os estudos clínicos quanto os experimentais
indicam que o hemisfério esquerdo está mais envolvido com o que pode ser
considerado emoções positivas, enquanto o hemisfério direito está mais envolvido
com as emoções negativas. Por exemplo, a incidência e gravidade da depressão (ver
Quadro E) é significativamente maior em pacientes com lesões do hemisfério anterior
esquerdo em comparação com qualquer outro local. Em contraste, pacientes com
lesões do hemisfério anterior direito são frequentemente descritos como indevidamente
alegres. Essas observações sugerem que lesões no hemisfério esquerdo resultam
em perda relativa de sentimentos positivos, facilitando a depressão, enquanto lesões
no hemisfério direito resultam em perda de sentimentos negativos, levando a um
otimismo inadequado.
A assimetria hemisférica relacionada à emoção também é aparente em indivíduos
normais. Por exemplo, experimentos auditivos que introduzem som em um ouvido ou
no outro indicam uma superioridade do hemisfério direito na detecção das nuances
emocionais da fala. Além disso, quando as expressões faciais são especificadas
Emoções 707
Figura 28.8 Sorrisos assimétricos em alguns rostos famosos. Estudos de sujeitos

normais mostram que as expressões faciais são frequentemente mais rápida e totalmente
expressas pela musculatura facial esquerda do que pela direita, como sugerido pelo
exame desses exemplos (tente cobrir um lado dos rostos e depois o outro). Como a face
inferior esquerda é governada pelo hemisfério direito, alguns psicólogos sugeriram que
a maioria dos humanos tem “face esquerda”, no mesmo sentido geral de que a maioria
de nós é destra. (Depois de Moscovitch e Olds, 1982; imagens da Enciclopédia
Microsoft® Encarta 98.)
apresentadas tanto para o hemisfério visual direito quanto para o esquerdo, as

emoções representadas são identificadas com mais facilidade e precisão a partir
das informações do hemisfério esquerdo (ou seja, o hemisfério percebido pelo
hemisfério direito; ver Capítulos 11 e 26). Finalmente, estudos cinemáticos de
expressões faciais mostram que a maioria dos indivíduos expressa emoções de
forma mais rápida e completa com a musculatura facial esquerda do que com a
direita (lembre-se de que a face inferior esquerda é controlada pelo hemisfério direito
e vice-versa) (Figura 28.8). Em conjunto, essa evidência é consistente com a ideia
de que o hemisfério direito está mais intimamente relacionado com a percepção e a
expressão das emoções do que o hemisfério esquerdo. No entanto, é importante
lembrar que, como no caso de outros comportamentos lateralizados (linguagem, por
exemplo), ambos os hemisférios participam do processamento da emoção.
Emoção, Razão e Comportamento Social

A experiência da emoção - mesmo em um nível subconsciente - tem uma poderosa
influência em outras funções cerebrais complexas, incluindo as faculdades neurais
responsável por tomar decisões racionais e os julgamentos interpessoais

que orientam o comportamento social. A evidência para esta afirmação veio principalmente
de estudos de pacientes com danos em partes do córtex pré-frontal orbitário e medial, bem
como pacientes com lesão ou doença envolvendo a amígdala (ver Quadro D). Esses pacientes
muitas vezes têm deficiências no processamento emocional, especialmente das emoções
engendradas por complexos problemas pessoais e sociais.
situações, e eles têm dificuldade em tomar decisões vantajosas (ver também
Capítulo 25). Somando-se a este corpo de evidências estão os resultados de imagens cerebrais
estudos em indivíduos normais em que os investigadores mapearam o cérebro
estruturas que participam das necessárias avaliações emocionais e sociais.
Antonio Damasio e seus colegas da Universidade de Iowa sugeriram que tal tomada de
decisão envolve a avaliação rápida de um conjunto de resultados possíveis em relação às
consequências futuras associadas a cada um.
curso de ação. Parece plausível que a geração de imagens mentais conscientes ou
subconscientes que representam as consequências de cada contingência desencadeie estados
emocionais que envolvem tanto alterações reais de
função motora somática e visceral, ou a ativação de representações neurais dessa atividade.
Enquanto William James propôs que temos “medo
porque trememos”, Damásio e seus colegas sugerem uma representação vicária da ação
motora e do feedback sensorial nos circuitos neurais do
lobos frontal e parietal. São esses estados vicários, segundo Damásio,
que dão às representações mentais de contingências a valência emocional que
ajuda um indivíduo a identificar resultados favoráveis ou desfavoráveis.
Estudos experimentais de condicionamento do medo implicaram exatamente esse papel para
a amígdala em associar estímulos sensoriais com consequências aversivas. Por
Por exemplo, o paciente descrito no Quadro D mostrou uma capacidade prejudicada de
reconhecer e sentir medo, juntamente com um prejuízo na tomada de decisão racional.
Evidências semelhantes das influências emocionais na tomada de decisões
também vêm de estudos de pacientes com lesões na órbita e
córtex pré-frontal medial. Essas observações clínicas sugerem que a amígdala e o córtex pré-
frontal, bem como suas conexões estriadas e talâmicas,
não estão apenas envolvidos no processamento das emoções, mas também participam da
processamento neural complexo responsável pelo pensamento racional. Esses mesmos
redes neurais são engajadas por estímulos sensoriais (por exemplo, expressões faciais) que
transmitir pistas importantes pertinentes à avaliação de circunstâncias e convenções sociais.
Assim, ao julgar a confiabilidade de rostos humanos - uma tarefa de
importância considerável para relações interpessoais bem-sucedidas – a atividade neural na
amígdala é especificamente aumentada, especialmente quando o rosto em
questão é considerada não confiável (Figura 28.9). Não é de estranhar, então,
que os indivíduos com lesão bilateral da amígdala diferem dos indivíduos de controle em suas
avaliações de confiabilidade; de fato, indivíduos com tal
deficiências muitas vezes mostram um comportamento inapropriadamente amigável em relação a estranhos
em situações sociais da vida real. Tais evidências adicionam mais peso à ideia
que o processamento emocional é crucial para um desempenho competente em uma ampla
variedade de funções cerebrais complexas.
Resumo
A palavra “emoção” abrange uma ampla gama de estados que têm em comum a
associação de respostas motoras viscerais, comportamento somático e sentimentos subjetivos
poderosos. As respostas motoras viscerais são mediadas pela
sistema nervoso motor, que é regulado por entradas de muitos outros
partes do cérebro. A organização do comportamento motor somático associado
com a emoção é governado por circuitos no sistema límbico, que inclui
Emoções 709
(UMA)
valores z
Amígdala Amígdala 3
(B) (C)
Implícito Explícito Implícito Explícito

0,4 0,4
0,3 0,3
0,2 0,2
0,1 0,1
0,0 0,0
Médio baixo Alto Baixo Médio Alto Médio baixo Alto Baixo Médio Alto
Figura 28.9 Ativação da amígdala durante os julgamentos de confiabilidade.

(A) RM funcional mostra aumento da ativação neural bilateralmente na amígdala
quando indivíduos normais avaliam a confiabilidade de rostos humanos; a atividade
também é aumentada no córtex insular direito. (B, C) O grau de ativação é maior
quando os sujeitos avaliam rostos considerados não confiáveis (Baixo, Médio e Alto
indicam classificações de confiabilidade; Baixo = não confiável). O mesmo efeito foi
observado quando os sujeitos foram instruídos a avaliar a confiabilidade das faces
(condição explícita) ou se as faces eram de estudantes do ensino médio ou universitário
(condição implícita). (Depois de Winston et al., 2002; Uma cortesia de J. Winston.)
o hipotálamo, a amígdala e várias regiões do córtex cerebral.

Embora muito se saiba sobre a neuroanatomia e a química do transmissor das
diferentes partes do sistema límbico, ainda há uma escassez de informações sobre
como esse circuito complexo medeia estados emocionais específicos. Da mesma
forma, neuropsicólogos, neurologistas e psiquiatras só agora estão começando a
apreciar o importante papel do processamento emocional em outras funções
cerebrais complexas, como tomada de decisão e comportamento social.
Uma variedade de outras evidências indica que os dois hemisférios são
especializados de forma diferente para o controle da emoção, sendo o hemisfério
direito o mais importante a esse respeito. A prevalência e o significado social das
emoções humanas e seus distúrbios garantem que a neurobiologia da emoção
seja um tema cada vez mais importante na neurociência moderna.
Leitura Adicional Importantes Artigos Originais Livros

BARD, P. (1928) Um mecanismo diencefálico APPLETON, JP (ed.) (1992) A Amígdala: Aspectos
Avaliações
para a expressão da raiva com referência especial Neurobiológicos da Emoção, Memória e Disfunção
ADOLPHS, R. (2003) Neurociência cognitiva do ao sistema nervoso simpático. Sou. J. Mental. Nova York: Wiley-Liss.
comportamento social humano. Nature Rev. Fisiol. 84: 490-515.
Neurosci. 4: 165-178. CORBALLIS, MC (1991) O Macaco Desequilibrado:
DOWNER, JL DE C. (1961) Alterações nas funções Evolução da Mente Geradora. Nova York: Oxford
APPLETON, JP (1993) A contribuição da amígdala agnósticas visuais e comportamento emocional University Press.
para estados emocionais normais e anormais. após lesão unilateral do pólo temporal no macaco
Tendências Neurociências. 16: 328-333. DAMASIO, AR (1994) Erro de Descartes: Emoção,
"split-brain". Natureza 191: 50-51. Razão e o Cérebro Humano. Nova York: Avon
CAMPBELL, R. (1986) Assimetrias da ação facial: EKMAN, P., RW LEVENSON E WV FRIESEN Books.
alguns fatos e fantasias do movimento normal da (1983) A atividade do sistema nervoso autônomo DARWIN, C. (1890) A Expressão da Emoção no
face. Em The Neuropsychology of Face Perception distingue entre as emoções. Ciência 221: 1208-1210. Homem e nos Animais, 2ª Ed. Em As Obras de
and Facial Expression, R. Bruyer (ed.). Charles Darwin, Vol. 23, 1989. Londres: William
Hillsdale, NJ: Erlbaum, pp. 247-267.
KLÜVER, H. E PC BUCY (1939) Análise preliminar Pickering.
DAVIS, M. (1992) O papel da amígdala no medo e das funções dos lobos temporais em macacos. HELLIGE, JP (1993) Assimetria hemisférica: o que
na ansiedade. Anu. Rev. Neurosci. 15: 353-375. Arco. Neurol. Psiquiatra. 42: 979-1000. é certo e o que é esquerdo. Cambridge, MA:
Harvard University Press.
LEDOUX, JE (1987) Emoção. No Manual de MACCLEAN, PD (1964) Doença psicossomática HOLSTEGE, G., R. BANDLER E CB SAPER (eds.)
Fisiologia, Seção 1, O Sistema Nervoso, Vol. e o “cérebro visceral”: Desenvolvimentos recentes (1996) Progress in Brain Research, Vol.
5. F. Blum, SR Geiger e VB Mountcastle (eds.). relacionados com a teoria da emoção de Papez. 107. Amsterdã: Elsevier.
Bethesda, MD: American Physiological Society, pp. Em Leituras Básicas em Neuropsicologia, RL
419-459. Isaacson (ed.). Nova York: Harper & Row, Inc., pp. JAMES, W. (1890) Os Princípios da Psicologia,
Vols. 1 e 2. Nova York: Dover Publications (1950).
SMITH, OA E JL DEVITO (1984) Integração neural 181-211.
central para o controle de respostas autonômicas PAPEZ, JW (1937) Um mecanismo proposto de
associadas à emoção. emoção. Arco. Neurol. Psiquiatra. 38: 725-743. LEDOUX, J. (1998) O Cérebro Emocional: Os
Anu. Rev. Neurosci. 7: 43-65. Fundamentos Misteriosos da Vida Emocional.
ROSS, ED E M.ÿM. MESULAM (1979) Funções Nova York: Simon e Schuster.
da linguagem dominante do hemisfério direito?
Prosódia e gestos emocionais. ROLLS, ET (1999) O Cérebro e a Emoção.
Arco. Neurol. 36: 144-148. Oxford: Oxford University Press.
Capítulo 29
Sexo, Sexualidade,
e o cérebro
Visão geral
“Vive la diferença.” “Isso não é como um (mulher) homem?” “Está no cromo Y.” Essas expressões
denotam prazer (ou desprazer) com
diferenças sexuais — como as fêmeas e os machos se parecem e se comportam. Relacionado ao sexo
diferenças na expressão fenotípica do genótipo são chamadas de sexual.
dimorfismos. Embora algumas das distinções comportamentais envolvidas possam ser
enraizados em normas culturais ou sociais, os dimorfismos sexuais surgem principalmente
porque os cérebros das mulheres e dos homens são diferentes em alguns aspectos. No
rato (o animal em que a maioria dos trabalhos experimentais foi feito), vários
estruturas em cérebros femininos e masculinos diferem claramente no número, tamanho e
conectividade de seus neurônios constituintes. Em humanos e outros primatas,
as diferenças estruturais são menos óbvias, mas ainda assim presentes. Em ambos os ratos
e humanos, estruturas cerebrais sexualmente dimórficas tendem a se agrupar em torno do
terceiro ventrículo no hipotálamo anterior e são parte integrante do
sistema que governa o comportamento motor visceral. Outros dimorfismos sexuais são
aparente nas estruturas corticais cerebrais, implicando diferenças em comportamentos regulatórios
e outros mais complexos. O desenvolvimento dessas estruturas
As diferenças dependem principalmente do efeito precoce dos hormônios esteróides gonadais nos
circuitos cerebrais em maturação, uma influência que aparentemente continua a
certa medida ao longo da vida. As consequências funcionais dos dimorfismos sexuais em roedores
estão começando a ser bem compreendidas. Embora o significado de tais diferenças em humanos
seja menos claro, elas fornecem uma explicação plausível.
base neural para a ampla variedade de comportamento sexual humano.
Comportamento sexualmente
dimórfico Muitos comportamentos animais diferem entre os sexos e, portanto, são referidos
como sexualmente dimórfico (dimórfico significa ter duas formas). No entanto,
comportamentos dimórficos e seus substratos neurais muitas vezes se sobrepõem. Montagem
comportamentos em roedores machos e fêmeas, por exemplo, dependem do contexto social
e história de vida, bem como nos hormônios e nas estruturas cerebrais que os produzem.
Alguns comportamentos sexualmente dimórficos são simplesmente parte do processo reprodutivo.

repertório, enquanto outros estão associados a funções cognitivas. Um exemplo de comportamento
dimórfico relacionado à reprodução é aparente em pássaros canoros.
Em muitas espécies, o macho produz uma música complexa, mas a fêmea não.
A produção da música surge da atividade de núcleos cerebrais específicos; como descrito
no Capítulo 23, esses núcleos são muito maiores nos machos do que nas fêmeas. o
tamanho dos núcleos de controle da música aumenta em mulheres tratadas com testosterona ou
estradiol durante o desenvolvimento, e essas fêmeas “masculinizadas” cantam.
711
712 Capítulo Vinte e Nove
Os roedores também exibem comportamentos sexualmente dimórficos associados à reprodução. Os

exemplos incluem a preparação da genitália para a relação sexual e uma posição estereotipada
assumida durante o sexo (normalmente lor dose para mulheres e montagem para homens).
Assim como o namoro e os comportamentos associados ao ato sexual podem ser dimórficos,
outros comportamentos reprodutivos mais complexos, como construir ninhos, cuidar dos filhotes,
procurar comida, amamentar, etc.
formas femininas e masculinas. Em humanos, os diferentes comportamentos de machos e
mulheres podem ser muito mais sutis, incluindo a identidade sexual, a escolha de um
parceiro, e comportamentos que não estão diretamente relacionados a relações sexuais ou reprodutivas
funções, como o pensamento espacial e o uso da linguagem.
Nos humanos, como em outros animais, toda a gama dessas diferenças comportamentais é
necessariamente baseada nos detalhes dos circuitos neurais subjacentes.
Assim, os neurobiólogos há muito procuram diferenças entre os
cérebros de mulheres e homens que podem explicar comportamentos sexualmente dimórficos.
Conforme descrito mais adiante neste capítulo, eles encontraram muitos exemplos. Diferenças no
sistema nervoso, como as diferenças comportamentais que elas dão origem
a, também são referidos como sexualmente dimórficos. Tenha em mente, no entanto, que
Considerando que as diferenças cerebrais e comportamentais em pássaros canoros ou roedores geralmente
têm duas formas distintas, em fêmeas e machos humanos essas diferenças tendem
variar ao longo de um continuum.
O que é sexo?
Os comportamentos sexuais humanos são – obviamente – menos estereotipados do que aqueles

de roedores. Assim como a memória, a linguagem, o sono e outras funções cerebrais de ordem
superior, o comportamento sexual (especialmente quando seus fundamentos neurobiológicos
são considerados) não é de modo algum simples de classificar, ou mesmo de categorizar.
Grosso modo, o conceito de sexo pode ser subdividido em três categorias: sexo cromossômico,
sexo fenotípico e gênero. Sexo cromossômico
refere-se especificamente aos cromossomos sexuais de um indivíduo. A maioria dos humanos tem
dois cromossomos X ou um cromossomo X e um Y, sendo XX
uma fêmea cromossômica e XY um macho cromossômico. O sexo fenotípico refere -se
ao sexo de um indivíduo conforme determinado por sua genitália interna e externa,
a expressão de características sexuais secundárias e seu comportamento. No
Caso prototípico, durante o desenvolvimento o genótipo XX leva a um indivíduo com ovários, ovidutos,
útero, colo do útero, clitóris, lábios e vagina – ou seja, um
fêmea fenotípica. O genótipo XY leva a uma pessoa com testículos, epidídimo, ducto deferente,
vesículas seminais, pênis e escroto – um fenótipo
masculino (Caixa A).
Gênero, como o termo é usado com mais frequência, refere-se à percepção subjetiva de um
indivíduo sobre seu sexo e sua orientação sexual, o que é mais difícil de entender.
definir do que sexo cromossômico ou fenotípico. Também deve ficar claro que
algumas pessoas consideram o gênero como uma construção política e social. Para os propósitos
atuais, no entanto, gênero implica autoavaliação de acordo com os traços
mais frequentemente associado a um sexo ou a outro (chamados traços de gênero), que
são influenciados por expectativas sociais e normas culturais, bem como pela biologia. A orientação
sexual também envolve a autoavaliação no contexto da cultura. Para
entender a neurobiologia do sexo, é útil pensar em
sexo como em grande parte imutável; sexo fenotípico como modificável pelo desenvolvimento
processos, tratamentos hormonais e/ou cirurgia; e gênero como uma construção social e cultural mais
complexa que um indivíduo pode ou não querer
aceitar.
Sexo, Sexualidade e o Cérebro 713
Claramente, sexo cromossômico, sexo fenotípico e gênero nem sempre estarão alinhados.
As variações genéticas no alinhamento podem desafiar as definições usuais de feminino e
masculino e, para os indivíduos afetados, podem levar a conflitos psicossociais, disfunção
sexual e outros problemas. Essas variações incluem indivíduos que são cromossomicamente
XO (síndrome de Turner), XXY (síndrome de Kline felter) e XYY, com cada um desses
genótipos tendo um fenótipo particular. Outras variações genéticas envolvem mutações em
genes que codificam para receptores hormonais ou para os próprios hormônios. Por exemplo,
em alguns indivíduos XX, um distúrbio metabólico chamado hiperplasia adrenal congênita
(HAC) leva a supra-renais hiperativas durante a maturação, resultando em níveis anormalmente
altos de andrógenos circulantes e, portanto, (junto com desequilíbrio salino grave), um
fenótipo sexual ambíguo. Além de ter um grande clitóris e lábios fundidos no nascimento, as
mulheres com HAC frequentemente exibem traços comportamentais mais frequentemente
associados a meninos do que a meninas quando crianças, e quando adultas podem ser mais
propensas a formar relacionamentos homossexuais do que membros de grupos de controle.
Por analogia com os estudos em roedores, altos níveis de andrógenos circulantes podem
estimular os circuitos cerebrais sexualmente dimórficos a ter uma organização masculina em
vez de feminina, levando a brincadeiras mais agressivas e à eventual escolha de uma parceira
sexual feminina.
Um exemplo de mutação em um gene responsável por receptores hormonais é a síndrome

de insensibilidade androgênica (AIS), também chamada de feminização testicular.
Em um indivíduo XY com AIS, os testículos formam e secretam testosterona e hormônio
inibidor de Müller, como em homens normais (ver Quadro A). A deficiência de receptores para
esses andrógenos, no entanto, leva ao desenvolvimento da genitália externa feminina em um
indivíduo cromossomicamente masculino. Assim, as pessoas com síndrome de insensibilidade
androgênica completa se parecem com mulheres e se autoidentificam como mulheres, mesmo
que tenham um cromossomo Y. Como geralmente não têm consciência de sua condição até
a puberdade (quando não menstruam), essas pessoas se veem como mulheres e são
vivenciadas pelo resto da sociedade como mulheres. Como resultado da falta de receptores
androgênicos, a identidade de gênero de indivíduos insensíveis a androgênios corresponde
ao seu fenótipo sexual externo, mas não ao seu sexo cromossômico. Indivíduos insensíveis a
andrógenos também apresentam um dos argumentos mais fortes de que os circuitos cerebrais
em primatas são masculinizados principalmente pela ação dos andrógenos (em oposição aos
efeitos dos estrogênios, que são o agente masculinizante em roedores).
Outra variação no alinhamento do sexo, fenótipo e gênero cromossômico ocorre em certos

machos cromossômicos que são fêmeas fenotípicas no início da vida, mas cujo fenótipo
sexual muda na puberdade. Quando bebês e crianças, a genitália desses indivíduos se
assemelha mais à das fêmeas do que à dos machos, porque carece de uma enzima, a 5-a-
redutase, que promove o desenvolvimento inicial da genitália masculina (ver Quadro A). Essas
crianças têm lábios com clitóris aumentado; uma vez que seus testículos não desceram ao
nascer, eles geralmente são criados como fêmeas. Na puberdade, no entanto, quando a
secreção testicular de andrógeno se torna alta, o clitóris aumenta em um pênis e os testículos
descem, transformando esses indivíduos em machos fenotípicos. Na República Dominicana
e no Haiti, onde essa síndrome congênita foi minuciosamente estudada em um pedigree
específico, a condição é conhecida colo quialmente como “testículos aos doze”. Agora que a
condição é bem reconhecida em áreas onde é prevalente, as crianças nesses pedigrees são
criadas com o entendimento de que sua genitália mudará. Mas mesmo que a situação não
seja reconhecida, tais indivíduos geralmente mudam sua identificação de gênero na
puberdade, e a maioria acaba assumindo um papel masculino, por razões que são
consideradas mais adiante no Quadro B.
Caixa A
O Desenvolvimento de Fenótipos Masculinos e Femininos
A presença de dois cromossomos X ou um Tubérculo
(UMA)
cromossomo X e um Y nas células de um genital
Prega
embrião desencadeia eventos que estabelecem urogenital
o sexo fenotípico, incluindo o desenvolvimento
sexualmente dimórfico do cérebro. Os efeitos
neurais relevantes são determinados pela
produção de hormônios, que depende, por sua
vez, da presença de gônadas femininas ou
4-7 semanas
masculinas.
(B) Falo Membrana

Os estágios iniciais do desenvolvimento urogenital
embrionário humano seguem um plano que
produz precursores comuns para as gônadas.
Por volta da sexta semana de gestação, as
gônadas primordiais se formaram a partir de
tecido mesênquima somático, próximo aos rins
em desenvolvimento. As células nas gônadas se
Macho Fêmea
diferenciam em células de suporte e produtoras
(C) Desenvolvimento (D)
de hormônios; as células da linhagem
da glande do pênis Desenvolvimento
germinativa, que se dividem por meiose em vez da glande do clitóris
Uretral
de mitose e eventualmente se tornam óvulos ou
sulco 9 semanas Uretral
espermatozóides, têm uma origem diferente e Dobras sulco
migram para as gônadas a partir do saco vitelino. urogenitais Dobras
fundidas
Anexados às gônadas primordiais estão dois labioescrotais
conjuntos de tubos - os ductos de Müller e fundidas
Wolff - que são os progenitores da genitália Períneo
interna. Desenvolvendo-se simultaneamente está Ânus
uma estrutura indiferenciada chamada sulco (E) (F)

urogenital, o progenitor da genitália externa. glande clitóris
glande do pênis 11 semanas
Uretral
A principal influência genética no sulco
desenvolvimento do fenótipo masculino típico é
Escroto
a região determinante do sexo no cromossomo
Ânus
Lábio menos
Y, o gene Sry . Quando essa região do
Lábio maior
cromossomo é ativada durante o desenvolvimento,
ela ativa a produção de uma proteína chamada
(G) (H) Clitóris
fator determinante testicular (TDF). É o TDF
que instrui os testículos a começarem a se Orifício 12 semanas
uretral
desenvolver.
externo
Uma vez ativadas, as gônadas primordiais
masculinas começam a produzir testosterona
Corpo do Orifício
(elaborada pelas células de Leydig). As células uretral
pênis
dos testículos também secretam o hormônio
Escroto Vagina
inibidor de Müller, que impede o desenvolvimento
dos ductos de Müller e permite que os ductos de
Desenvolvimento da genitália externa humana feminina e masculina. (A, B) Estágio indiferente, semanas 4-7 de
Wolff se desenvolvam no epidídimo, ducto gestação. (D, F, H) Diferenciação na genitália feminina nas semanas 9, 11 e 12, respectivamente. (C, E, G)
deferente e semi- Diferenciação na genitália masculina nos mesmos intervalos. (Depois de Moore, 1977.)
vesículas nais. Sob essas influências, o O hormônio permite que a gônada indiferente ovários em camundongos sem receptores de
tecido ao redor do sulco urogenital torna-se se diferencie em um ovário, os ductos de estrogênio alfa e beta. Ciência 286: 2328-2331.
o pênis e o escroto. Wolff se degenerem e os ductos de Müller se EDDY, EM, TF WASHBURN, DO BUNCH, E.
H. GOULDING, BC GLADEN, DB LUBAHN E KS
Os andrógenos sozinhos, no entanto, desenvolvam em ovidutos, útero e colo do
KORACH (1996) A ruptura direcionada do gene do
não são suficientes para a diferenciação útero. O tecido ao redor do sulco urogenital
receptor de estrogênio em camundongos machos causa
masculina. O grupo de Ken Korach no torna-se o clitóris, os lábios e a vagina. Em alteração da espermatogênese e infertilidade.
Instituto Nacional de Ciências da Saúde suma, a ausência precoce de andrógenos Endocrinologia 137: 4796-4805.
Ambiental demonstrou que os estrogênios leva à diferenciação do corpo e do cérebro JOHNSON, MH E BJ EVERITT (1988)
também são necessários para a diferenciação femininos. Reprodução Essencial, 3ª Ed., pp. 1–34.
Oxford: Blackwell Scientific.
hormonal dos testículos. Mais especificamente, No entanto, o desenvolvimento do
KOOPMAN, P., J. GUBBAY, N. VIVIAN, P. GOOD
camundongos XY sem receptores de estrogênio fenótipo feminino também depende dos
FELLOW E R. LOVELL-BADGE (1991) Desenvolvimento
desenvolvem testículos, mas há ruptura da estrogênios; a ausência de receptores de
masculino de camundongos cromossomicamente
espermatogênese e, finalmente, degeneração estrogênio ÿ e ÿ resulta em ovários que se fêmeas transgênicos para Sry. Natureza 351: 117-121.
dos túbulos seminíferos, levando à esterilidade. assemelham a testículos, com estruturas SINCLAIR, AH, P. BERTA, MS PALMER, JR
Assim, a presença de TDF e a conseqüente semelhantes a túbulos seminíferos (incluindo HAWKINS, BL GRIFFITHS, MJ SMITH, JW
células semelhantes a Sertoli) e a expressão FOSTER, AM FRISCHAUF, R. LOVELL-BADGE E

produção de andrógenos no início da vida
levam à diferenciação do corpo e do cérebro PN GOODFELLOW (1990) Um gene da região
do hormônio inibidor de Müller.
determinante do sexo humano codifica uma proteína com
masculinos, mas os estrogênios também são
homologia com um motivo de ligação de DNA conservado.
essenciais para o pleno desenvolvimento do Referências Natureza 346: 240-242.
fenótipo masculino. COUSE, JF, SC HEWITT, DO BUNCH, M.
Em embriões XX, a ausência de TDF, SAR, VR WALKER, BJ DAVIS E KS
testosterona e inibidores de Müller KORACH (1999) Reversão sexual pós-natal do
O termo geral usado para descrever todas essas variações é intersexualidade.

A intersexualidade é aparente em 1 a 2% de todos os nascidos vivos. Além das categorias
mais claramente definidas de síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, AIS, deficiência
de 5-a-redutase e HAC, as muitas permutações e combinações sutis de genes, hormônios
e ambiente apresentam claramente um grande número de possibilidades biológicas e
comportamentais .
Influências Hormonais no Dimorfismo Sexual

O desenvolvimento de dimorfismos sexuais no sistema nervoso central é, em última
análise, um resultado do sexo cromossômico. As combinações cromossômicas geralmente
determinam o fenótipo das gônadas; as gônadas, por sua vez, são responsáveis pela
produção da maioria dos hormônios sexuais circulantes (ver Quadro A).
As diferenças nos hormônios circulantes levam a uma variedade de efeitos diferenciais no
desenvolvimento do indivíduo, incluindo sua aparência física, resposta a tratamentos
farmacológicos, suscetibilidade a certas doenças e desenvolvimento cerebral.
O estabelecimento de dimorfismos fenotípicos sob a influência de diferentes

quantidades relativas de hormônios circulantes tem sido mais bem estudado em roedores.
Este trabalho mostrou que diferentes níveis de hormônios em momentos críticos organizam
e/ou ativam circuitos geradores de comportamentos típicos femininos ou masculinos. Os
machos têm um aumento precoce de testosterona, que masculiniza a genitália e o sistema
nervoso e, finalmente, o comportamento. Paradoxalmente, muitos dos efeitos da
testosterona no cérebro de roedores são realmente devidos aos estrogênios.
Caixa B
O Caso de Bruce/Brenda
No início dos anos 1960, gêmeos idênticos XY self, indicava que a verdade era muito mais sua herança mamífera, predisposta e tendenciosa
nasceram de um casal canadense. Quando os complexa e, de fato, profundamente problemática. a interagir com as forças ambientais, familiares e
gêmeos tinham 7 meses de idade, os pais os Em um acompanhamento detalhado do caso, sociais em um modo masculino ou feminino”. Casos
circuncidaram. O cirurgião, realizando a operação Milton Diamond, da Universidade do Havaí, e Keith como o de David levantam sérias questões morais
usando uma faca de eletrocautério, queimou um dos Sigmundson, descreveram a luta que Brenda sofreu e éticas sobre a atribuição de gênero quando, por
pênis dos gêmeos tão severamente que o pênis foi, desde a mais tenra idade. A criança se recusava a uma razão ou outra, essa opção está aberta. Como
em essência, destruído. O consenso médico usar vestidos, urinava em pé, sempre sentia que não há indicação no nascimento de como o cérebro
transmitido aos pais pelos médicos locais era que o algo estava errado e se recusava a cumprir os foi moldado pela exposição precoce aos hormônios,
gêmeo desfigurado seria incapaz de ter uma vida tratamentos hormonais que eram iniciados na em muitos casos não há informação suficiente para
heterossexual normal, seria evitado por seus pares puberdade. Aos 14 anos, Brenda exigiu saber a saber com que sexo a criança, ou o adulto, acabará
e sofreria de várias outras maneiras. Dado esse verdade, e seus pais igualmente frustrados deram por se identificar. No caso de David, cometeu-se um
prognóstico terrível, os pais consultaram um eminente relutantemente um relato dos primeiros eventos erro grave ao não compreender a influência
pesquisador sexual, John Money, da Universidade que resultaram na situação atual. esmagadora sobre o cérebro dos andrógenos
Johns Hopkins, para ajudá-los a decidir o que deveria circulantes durante o desenvolvimento sexual inicial.
ser feito. David, cujo sobrenome é Reimer, é o tema da
biografia de J. Colapinto listada abaixo, e aproveitou
Ironicamente, Brenda ficou muito aliviada a oportunidade para dar a conhecer seu caso no
para entender por que “ela” sempre esteve interesse de evitar tais erros no futuro.
Após o encontro com a família, Money sujeita a sentimentos tão profundamente
defendiam que eles reatribuíssem cirurgicamente conflitantes, que às vezes tornaram a vida tão
o sexo da criança e criassem o menino como menina. miserável que “ela” pensou em suicídio. Brenda
Os pais consentiram e, aos 17 meses, os imediatamente voltou a se vestir e se comportar
testículos da criança foram removidos e seu escroto como um homem e começou a usar o nome de
remodelado para se assemelhar a uma vulva. O David. David, que agora tem quase 40 anos, acabou
garotinho, Bruce, ficou conhecido como Brenda passando por uma cirurgia para ser reconfigurado Referências
dentro do círculo familiar e pessoal; Os registros como um homem fenotípico. Ele se casou, adotou COLAPINTO, J. (2000) Como a natureza o fez: o
médicos e artigos publicados de Money usavam os os filhos de sua esposa e viveu uma vida menino que foi criado como menina. Nova York:
pseudônimos “John” e “Joan”. relativamente convencional como pai e marido. Harper Collins.
DIAMOND, M. E HK SIGMUNDSON (1997)
Os pais fizeram tudo o que podiam para Este caso ressalta o fato de que, nas palavras Mudança de sexo no nascimento: revisão de longo
criar Brenda como uma mulher normal. prazo e implicações clínicas. Arco. Ped. Adolescência
de Diamond e Sigmundson, “a evidência [é] Med. 151: 298-304.
Embora os relatórios publicados de Money esmagadora de que humanos normais não são
DREGER, AD (1998) “Sexo ambíguo” ou
fossem otimistas, entrevistas subsequentes com a psicossocialmente neutros no nascimento, mas são, medicina ambígua? The Hastings Center Report
família, incluindo a criança que ele de acordo com 28: 24–35.
na janela de desenvolvimento duas semanas pré-natal a duas semanas pós-natal: os

neurônios de roedores contêm uma enzima (aromatase) que converte a testosterona
em estradiol, uma forma de estrogênio. Assim, a onda de testosterona em homens
em desenvolvimento é efetivamente uma onda de estradiol. Embora a testosterona
seja popularmente considerada o hormônio “masculino” e o estrogênio o hormônio
“feminino”, o agente ativo no cérebro de roedores machos e fêmeas é o estradiol.
Uma vez que a conversão da testosterona em estradiol tenha ocorrido, o estradiol
pode influenciar a transcrição gênica ao se ligar a receptores intracelulares (receptores
ÿ e ÿ-estrogênio) que regulam a transcrição gênica (Figura 30.1). Dentro
Figura 29.1 Todos os esteróides sexuais são sintetizados a partir do colesterol. O

colesterol é primeiro convertido em progesterona, o precursor comum, por quatro reações
enzimáticas (representadas pelas quatro setas). A progesterona pode então ser convertida
em testosterona por meio de outra série de reações enzimáticas; A testosterona, por sua
HO
vez, é convertida em 5-a diidrotestosterona via 5-a-redutase, ou em 17-b-estradiol via Colesterol
aromatase. O 17-b estradiol medeia a maioria dos efeitos hormonais conhecidos no cérebro
de roedores machos e fêmeas.
CH3
Nos mamíferos em geral, os fetos são expostos aos estrogênios gerados pelo ovário materno C O
e pela placenta. Por que esse estrogênio não interfere na diferenciação sexual da prole
feminina? Aparentemente, a resposta é que os mamíferos em desenvolvimento têm uma
proteína circulante chamada a-fetoproteína que se liga aos estrogênios circulantes. O
O
cérebro feminino é protegido da exposição precoce a grandes quantidades de estrogênios, Progesterona
uma vez que os estrogênios são ligados pela ÿ-fetoproteína; o cérebro masculino, no entanto,
é exposto por meio de um aumento precoce de testosterona; a testosterona não é afetada
pela ÿ-fetoproteína e é aromatizada em estradiol apenas uma vez no interior
neurônios.
A conversão de testosterona em estrogênio pode não ser tão importante em humanos e OH

outros primatas, onde evidências sugerem que a diferenciação sexual do cérebro depende
mais de andrógenos e receptores androgênicos. Também são os andrógenos que carregam
a maior parte da responsabilidade de estimular o desejo sexual em mulheres e homens. Por
O
esta razão, indivíduos XY com AIS podem ser “superfemininos” em seu comportamento e
Testosterona
raramente escolhem mulheres como parceiras sexuais.
5-ÿ-redutase Aromatase
Finalmente, a influência dos hormônios em humanos e outros animais pode ser reforçada
por diferenças sexuais estabelecidas por efeitos genéticos que não estão relacionados a
OH OH
diferenças hormonais durante o desenvolvimento. Por exemplo, Ingrid Reisert, trabalhando
na Universitat Albert-Einstein, na Alemanha, estabeleceu que existem diferenças sexuais no
desenvolvimento de fibras dopaminérgicas em culturas de células preparadas a partir do
O HO
diencéfalo antes da diferenciação sexual. H
Mais recentemente, Geert DeVries e seus colegas da Universidade de Massa chusetts 5-ÿ 17-ÿ-estradiol
criaram camundongos transgênicos machos (XX com Sry; ver Quadro A) e fêmeas (XY sem Diidrotestosterona
Sry) incomuns . Nesses animais, o desenvolvimento dos testículos ocorreu independentemente
do cromossomo X ou Y, demonstrando assim que camundongos XY com ovários são, pelo
menos em alguns aspectos, mais masculinizados (medido pela densidade de fibras
imunorreativas à vasopressina no septo lateral) do que camundongos XX. com testículos.
Por mais complexa que seja essa configuração de sexo e fenótipo cromossômico, o
experimento mostra que pelo menos uma característica sexualmente dimórfica (a densidade
de fibras de vasopressina no mesencéfalo) depende da presença do cromossomo Y, mas
não da presença de testículos e andrógenos que secretam no pós-natal. Essa observação
apóia a noção de que as diferenças sexuais independentes de hormônios fazem parte do
plano de desenvolvimento. Essa ideia também foi examinada em pássaros. Arthur Arnold e
seu grupo da Universidade da Califórnia em Los Angeles mostraram que os padrões de
canto bem conhecidos existentes nos machos, mas não nas fêmeas, são impulsionados em
parte por mecanismos genéticos que operam independentemente dos níveis hormonais.
Esses vários estudos levantam a possibilidade de que mecanismos além dos hormônios
contribuam para a diversidade sexual dos humanos – um ponto que é importante ter em
mente durante a discussão a seguir sobre as diferenças sexuais causadas por hormônios
em roedores.
Caixa C
As ações dos hormônios sexuais
Os hormônios sexuais, que incluem progestinas, gens e andrógenos, mas em proporções muito tanto no citoplasma como no núcleo. Diferentes
andrógenos e estrogênios, são todos esteróides diferentes. Ambos os sexos também têm receptores áreas do cérebro adulto têm diferentes padrões de
derivados de um precursor comum, o colesterol (veja de andrógenos e estrogênios no cérebro, embora receptores de esteróides, com distribuições
a Figura 29.1). Apesar da tendência comum ao existam algumas diferenças regionais de sexo na sobrepostas de tipos de receptores.
contrário, não é realmente correto pensar em densidade do receptor. Assim, regiões específicas do cérebro podem ser
estrogênios como “femininos” e andrógenos como Como os esteróides sexuais são lipídios, eles alvos das ações de diferentes classes de esteróides
“masculinos”. não precisam de receptores de membrana para (Figura A). Por exemplo, os receptores de estradiol
Fêmeas e machos sintetizam ambos estro entrar nas células; eles simplesmente se difundem são distribuídos esparsamente no neocórtex de
através da bicamada lipídica. No entanto, neurônios roedores, mas são prevalentes em áreas pré-ópticas
e outras células têm a capacidade de selecionar, e hipotalâmicas e na hipófise anterior. Por outro lado,
concentrar e reter esteroides específicos por meio de enquanto os receptores para 5-a-diidrotestosterona
(UMA)
receptores e proteínas de ligação. (5-DHT) são encontrados apenas em certos núcleos
no septo e no hipotálamo, tanto os receptores de
estradiol quanto de 5-DHT são abundantes nas áreas
Plano da seção
frontal, pré-frontal e cingulada do córtex. .
Mesencéfalo
Alguns neurônios expressam receptores para
Hipocampo
mais de um esteróide e, como resultado, os
hormônios podem ter um efeito sinérgico.
Corpo caloso
Por exemplo, todos os neurônios com receptores
Cerebelo de progesterona também expressam estrogênio
(A) Distribuição de neurônios sensíveis ao

estradiol ilustrado em uma seção sagital do cérebro
de rato. Os animais receberam estradiol marcado
radioactivamente; os pontos representam regiões
Bulbo olfativo onde o rótulo se acumulou. No rato, a maioria dos
Septo neurônios sensíveis ao estradiol está localizada na
Hipófise área pré-óptica, hipotálamo e amígdala.
Área pré-óptica Hipotálamo (Depois de McEwen, 1976.)
O Efeito dos Hormônios Sexuais no Circuito Neural Os

esteróides gonadais — sejam estrogênios ou andrógenos — estimulam padrões
sexualmente dimórficos de desenvolvimento ligando-se aos receptores de estrogênio
ou androgênio. Esses receptores, que são fatores de transcrição ativados pela ligação
de hormônios, influenciam a transcrição de genes e, em última análise, o
desenvolvimento de uma série de alvos, incluindo circuitos neurais sexualmente
dimórficos. (Veja a Caixa C para mais detalhes sobre as ações dos hormônios sexuais.)
Durante o desenvolvimento, e até certo ponto ao longo da vida, o estradiol estimula
os dimorfismos cerebrais aumentando o tamanho, o volume nuclear, o comprimento
dendrítico, a ramificação dendrítica, a densidade da espinha dendrítica e a conectividade
sináptica dos neurônios sensíveis. Uma das primeiras demonstrações de tais efeitos
foi fornecida por Dominique Toran-Allerand, da Universidade de Columbia, que
receptores. Embora os comportamentos reprodutivos ligações covalentes com receptores de esteróides, ou as ações hormonais têm uma latência para início de
femininos possam ser desencadeados apenas pelo afetando outras vias de sinalização. minutos a horas.
estrogênio, o comportamento é muito facilitado em A ligação a um receptor de esteróide causa uma A maioria das diferenças sexualmente dimórficas
mulheres que recebem estrogênio seguido de mudança conformacional que permite que o nos cérebros de mulheres e homens, acredita-se
progesterona. receptor se ligue a elementos específicos de que surjam pelas ações indiretas dos hormônios na
Os esteróides podem ter um efeito direto na reconhecimento de DNA chamados elementos expressão gênica.
atividade neural, alterando a permeabilidade da responsivos a hormônios. Os coativadores de
membrana aos neurotransmissores e seus precursores, receptores de esteroides, que são membros de uma Referências
ou alterando a função dos receptores de família de coativadores que modulam a atividade dos BROWN, TJ, J. YU, M. GAGNON, M. SHARMA E NJ
neurotransmissores (Figura B). Esse tipo de efeito tem receptores de esteroides, podem aumentar os efeitos MACLUSKY (1996) Diferenças sexuais no receptor de
uma latência de início de segundos a minutos e dos esteroides (1) abrindo a estrutura da cromatina e estrogênio e indução de receptor de progestina no
possibilita que os esteróides sexuais modifiquem (2) estabilizando o complexo de pré-iniciação no nível hipotálamo de cobaia e área pré-óptica. Res. Cérebro. 725:
37-48.
explicitamente a eficácia da sinalização neural. do respectivo promotor. Consequentemente, os
MCEWEN, BS, PG DAVIS, BS PARSONS E DW PFAFF
hormônios podem alterar a expressão gênica, levando
(1979) O cérebro como alvo para a ação do hormônio
a alterações na síntese de proteínas específicas esteróide. Anu. Rev. Neurosci. 2: 65-112.
Os esteróides sexuais também podem ter um (Figura B). Tais indiretas
efeito indireto na atividade neural, formando não ROWAN, BG, NL WEIGEL E BW O'MAL LEY (2000)
Fosforilação do receptor de esteróide coativador-1:
Identificação dos locais de fosforilação e fosforilação
através da via da proteína quinase ativada por mitógeno. J.
(B) Biol. Química 275: 4475-4483.
Esteroide
Envelope
Ação direta Ação indireta TSAI, M.-J. E BW O'MALLEY (1994) Mecanismos
nuclear
moleculares de ação de membros da superfamília do
Altera o Receptor receptor de esteróide/tireoide. Anu. Rev.
neurotransmissor Estrogênio ligado ao Bioquímica. 63: 451-486.
DNA
. síntese . Receptor
liberação . Altera a
de estrogênio/ ADN
recaptação permeabilidade
fator de transcrição
da membrana
(B) Os esteróides têm efeitos diretos e indiretos nos
neurônios. A linha tracejada mostra os efeitos diretos dos
Célula pré- hormônios na membrana pré ou pós-sináptica, que altera

sináptica Célula pós- Promove ou a liberação de neurotransmissores e afeta os receptores
sináptica
inibe a de neurotransmissores. A linha contínua mostra os efeitos
transcrição indiretos dos hormônios, que atuam no nível do núcleo
para alterar a síntese de proteínas. (Depois de McEwen et
al., 1978.)
Neurônio
notou as consequências marcantes da adição de estrogênios a explantes

hipotalâmicos fetais (Figura 29.2). O estradiol também pode estimular um aumento
do número de contatos sinápticos que os neurônios recebem em animais adultos.
Por exemplo, durante os períodos de alta circulação de estrogênio no ciclo estral de
roedores fêmeas (ou após a administração de estrogênios) há um aumento na
densidade de espinhos e sinapses nos dendritos apicais dos neurônios piramidais no
pocampo do quadril (Figura 29.3). Essas mudanças nos circuitos neuronais
presumivelmente estão por trás das diferenças no aprendizado e na memória ao
longo do ciclo estral (por exemplo, diferenças na navegação espacial de roedores).
Outras diferenças geradas por hormônios nos circuitos cerebrais que levam a
diferenças nos comportamentos reprodutivos em roedores machos e fêmeas foram
documentadas pela administração de testosterona (ou estrogênios) a fêmeas, ou por
(UMA) privando os machos de testosterona, castrando-os no nascimento. Geoffrey Raisman

e Pauline Field, então trabalhando na Universidade de Oxford, encontrou um número maior de
sinapses em espinhas na região pré-óptica do hipotálamo em ratas normais em comparação
com a região equivalente em machos. Essa diferença é
diretamente sob a influência de hormônios durante o desenvolvimento. Castração
machos dentro de 12 dias após o nascimento aumentaram a densidade dessas sinapses para
níveis femininos, enquanto a administração de testosterona para mulheres em desenvolvimento
levou a uma redução das sinapses da espinha pré-óptica para os níveis masculinos. A castração
neonatal também afeta outros aspectos da função cerebral. Ao contrário dos machos intactos, os machos
ratos castrados logo após o nascimento respondem ao estradiol com uma onda de luteinização
hormônio (que, na presença de ovários, levaria à ovulação); e
tratamento de fêmeas recém-nascidas com testosterona leva à perda da
aumento do hormônio luteinizante.
Posteriormente, Roger Gorski e seus colegas da Universidade de Cali, em Los Angeles,
descobriram um núcleo no hipotálamo do roedor macho.
que é tão pequeno que está essencialmente ausente na fêmea; logicamente o suficiente,
(B)
eles chamaram essa estrutura de núcleo sexualmente dimórfico (SDN). Este sexo
a diferença também se desenvolve sob a influência de hormônios; Gorski descobriu que
o SDN em ratos machos pode ser reduzido em tamanho ao da fêmea por castração nas
primeiras 2 semanas após o nascimento. Da mesma forma, o tamanho do SDN feminino
pode ser aumentado para o masculino pela administração precoce de andrógenos.
Uma vez que a área pré-óptica é crucial para a exibição do comportamento sexual masculino em
muitas espécies, a diferença de sexo no SDN parece estar relacionada
função sexual masculina. De fato, roedores fêmeas que receberam testosterona no início
desenvolvimento exibem comportamento de montagem, enquanto roedores machos privados de
testosterona exibem lordose (ou seja, um comportamento receptivo à montagem).
No entanto, o papel exato que o SDN desempenha nessas diferenças comportamentais de
sexo não é claro.
Em suma, o desenvolvimento de estruturas sexualmente dimórficas no roedor
cérebro está principalmente sob o controle de hormônios sexuais circulantes, com alguns
determinado pelo menos em parte por genes no cromossomo Y. Novamente, o efeito
de hormônios é menos certo e pode ser mais complexo no cérebro dos primatas.
Figura 29.2 O estrogênio causa exuberante Por exemplo, Kim Wallen, da Emory University, investigou o papel das redes sociais.
crescimento de neurites no hipotálamo condições para estabelecer alguns dos comportamentos sexuais típicos de macacos rhesus
explantes de camundongos recém-nascidos. (A)
que antes se pensava serem determinados exclusivamente por hormônios. Ele encontrou
Explante de controle mostrando apenas alguns
que, embora brincadeiras e montagens (comportamento juvenil típico para esta espécie) fossem
processos impregnados de prata crescendo a partir de
exibidas com menos frequência por fêmeas do que por machos,
o explante. (B) Um tratado com estradiol
explante tem muito mais neurites crescendo o ambiente em que os animais foram criados afetou o grau de
a partir de seu centro. (De Toran Allerand, diferença de sexo. Além disso, quando criados apenas com seu próprio sexo, os machos
1978.) apresentaram mais e as fêmeas menos desses comportamentos. Assim, enquanto a propensão
para tais comportamentos juvenis típicos do sexo pode ser estabelecido por
ações, sua expressão é moldada pelo ambiente em que o animal
desenvolve. Não é difícil extrapolar esses estudos para humanos,
onde parece especialmente importante considerar tanto a natureza quanto a criação em
o desenvolvimento das diferenças entre os sexos.
Outros Dimorfismos do Sistema Nervoso Central Especificamente Relacionados

a Comportamentos Reprodutivos
Outros dimorfismos sexuais no sistema nervoso central influenciam comportamentos

que vão desde o controle de respostas motoras em comportamentos reprodutivos até
aspectos da cognição. Esta seção revisa brevemente exemplos adicionais especificamente
relacionados ao comportamento reprodutivo; a seção seguinte considera os dimorfismos
sexuais relacionados às habilidades cognitivas.
Densidade da espinha dendrítica Morfologia dendrítica
Progesterona alta (1)

e estrogênio alto
Espinhos dendríticos
Progesterona e (2)
estrogênio em níveis basais
(3)
Agonista do
receptor de progesterona
0 246 8 10 12 14 16 18 20
Espinhos dendríticos/10 µm
Figura 29.3 Mudanças nos dendritos de neurônios do hipocampo de ratos seguindo vários
regimes hormonais. Esquerda: Densidade da espinha dendrítica sob cada um dos indicados
condições (lembre-se de que os espinhos dendríticos, que são pequenas extensões do eixo
dendrítico, são locais de sinapses). Direita: Traçados de dendritos apicais representativos
dos neurônios piramidais do hipocampo: (1) Após a administração de progesterona e
estrogênio em alta dosagem. (2) Após administração de progesterona e estrogênio em
níveis basais. (3) Após a administração de um antagonista do receptor de progesterona. (Depois
Woolley e McEwen, 1992.)
Talvez o melhor exemplo de dimorfismo sexual relacionado ao controle motor

de um comportamento reprodutivo é a diferença no tamanho de um núcleo na região lombar
segmento da medula espinhal do rato chamado núcleo espinhal do bulbocaver nosus. Os
neurônios motores desse núcleo inervam dois músculos estriados do
o períneo, o bulbocavernoso e o elevador do ânus (Figura 29.4A). Nos machos,
o bulbocavernoso e o elevador do ânus se ligam ao pênis e desempenham um papel tanto
na micção e na cópula. Em ratas, o bulbocavernoso está ausente
e o elevador do ânus é drasticamente reduzido em tamanho. Marc Breedlove e seus
colegas mostraram pela primeira vez que o núcleo espinhal contendo os neurônios motores que
inervam o bulbocavernoso está ausente em ratas, mas é bastante
grande em machos (Figura 29.4B,C). Breedlove e Nancy Forger demonstraram então que o
desenvolvimento desse dimorfismo na medula espinhal depende
na manutenção dos músculos alvo pelos andrógenos circulantes. Como os machos em
desenvolvimento têm altos níveis de esteróides sexuais circulantes e as fêmeas não,
esses músculos degeneram em grande parte em ratas em desenvolvimento, deixando o
neurônios motores a atrofiarem na ausência de suporte trófico (ver Capítulo 23).
Tal como acontece com a maioria dos dimorfismos sexuais, a situação análoga em humanos é
consideravelmente menos claro do que em animais experimentais. Em humanos, a coluna vertebral
estrutura da medula que corresponde ao núcleo espinal do bulbocavernoso
em ratos é chamado de núcleo de Onuf. O núcleo de Onuf consiste em dois grupos de células
no cordão sacral, os grupos dorsal medial e ventral lateral. O grupo dorsal medial não é
sexualmente dimórfico; no entanto, as fêmeas humanas têm
menos neurônios no grupo ventral lateral do que os machos (Figura 29.4D). Em contra
(A) Pelve de rato macho (D) Grupo ventral- Grupo dorso-
Cólon lateral (VL) medial (DM)

2400
Pênis 2000
Fêmea
Músculo Macho
Ânus
bulbocavernoso 1600
medial
Músculo
1200
isquiocavernoso
Músculo
Lavatório bulbocavernoso lateral 800
400
Glândula
bulboutereral
(B) Figura 29.4 O número de neurônios motores espinhais relacionados aos músculos
perineais é diferente em roedores fêmeas e machos. (A) Diagrama da região perineal de
um rato macho. (B) Um corte histológico através do quinto segmento lombar do homem.
As setas indicam o núcleo espinal do bulbocavernoso. (C) Mesma região da medula
espinhal no rato fêmea. Não há agrupamento equivalente de neurônios densamente
corados. (D) Histogramas mostrando contagens de neurônios motores nos grupos
dorso-medial e ventral-lateral do núcleo de Onuf em mulheres e homens humanos.
(A após Breedlove e Arnold, 1984; B e C de Breedlove e Arnold, 1983; D após
Forger e Breedlove, 1986.)
(C) Ao contrário dos roedores, as fêmeas humanas retêm um músculo bulbocavernoso

ao longo da vida (que serve para contrair a vagina), mas o músculo é menor do que
no macho. A diferença no tamanho nuclear em humanos, como em ratos,
presumivelmente reflete a diferença no número de fibras musculares que os neurônios
motores devem inervar.
Uma variedade de comportamentos reprodutivos, incluindo desejo, preparação e
comportamentos parentais, são governados pelo hipotálamo. Neurônios na área pré-
óptica medial do hipotálamo anterior do primata aparentemente mediam pelo menos
alguns desses comportamentos (Figura 29.5). Em macacos rhesus, registros
fisiológicos de neurônios hipotalâmicos durante a atividade sexual mostram que os
neurônios da área pré-óptica medial do hipotálamo anterior disparam durante
diferentes componentes do ato sexual. Tais gravações foram realizadas em macacos
machos sentados em uma cadeira de contenção flexível que permite que o macho
tenha acesso a uma fêmea receptiva pressionando uma barra, que aproxima a fêmea
o suficiente para permitir que o macho a monte. Desta forma, as respostas dos
neurônios hipotalâmicos podem ser correlacionadas com “desejo” (número de
pressões na barra) e comportamento de acasalamento (contato, montagem,
intromissão, empurrão). Neurônios na área pré-óptica medial do hipotálamo masculino
disparam rapidamente antes do comportamento sexual, mas diminuem sua atividade
após o contato com a fêmea e o acasalamento (Figura 29.6). Em contraste, os
neurônios no hipotálamo dorsal anterior começam a disparar no início do acasalamento
e continuam a disparar vigorosamente durante a relação sexual. Embora esses
estudos não falem de dimorfismo sexual, eles fornecem evidências diretas sobre a
variedade de comportamentos sexuais mediados pelo hipotálamo.
(UMA) Figura 29.5 Organização dos

componentes do hipotálamo envolvidos
na regulação das funções sexuais. (A) O
hipotálamo humano, ilustrando o
localização do hipotálamo anterior
área e outros núcleos nos quais
dimorfismos foram observados em
humanos ou animais experimentais.
(B) Diagrama das principais relações
Fórnix tálamo do hipotálamo anterior com outros
regiões do cérebro. As setas azuis indicam
conexões neurais; setas amarelas
Comissura
denotar ligações hormonais; seta roxa
Sulco hipotalâmico denota uma combinação de hormônios e
anterior
conexões neurais. Embora esta informação
Núcleo
paraventricular
venha em grande parte de estudos de
Núcleo roedores, é razoável supor que
dorsomedial essas interações são características
Pré-óptico medial
área (núcleo)
mamíferos.
Área
hipotalâmica anterior
(núcleo anterior)
Núcleo
Núcleo ventromedial
supraquiasmático
Núcleo supra-óptico
Quiasma óptico
(B)
tálamo e
Hipocampo
neocórtex
Amígdala Hipotálamo anterior Outras regiões do

hipotálamo
Hipófise
Saída motora via Endócrino Feedback endócrino para

tronco cerebral e órgãos todas as regiões do cérebro acima
medula espinhal
Fêmea As prensas de barra trazem Acasalamento Ejaculação

em vista macho para fêmea seqüência
100
50
0 2345678 1
Tempo (min)
Figura 29.6 Muitos neurônios no hipotálamo primata estão ativamente associados

com o comportamento sexual. Este exemplo mostra um histograma da atividade neuronal registrada
na área pré-óptica medial em um macaco macho exposto a uma fêmea receptiva (ver
texto). A taxa de disparo do neurônio muda durante as diferentes fases da atividade sexual.
(Depois de Oomura et al., 1983.)
Tais estudos de roedores e primatas não humanos estimularam uma variedade de

outras observações no hipotálamo humano. Os exemplos mais minuciosamente
documentados de núcleos hipotalâmicos sexualmente dimórficos em
humanos foram descritos por Laura Allen e Roger Gorski na Universidade da Califórnia em
Los Angeles e por Dick Swaab e seus colegas do
Instituto Holandês de Pesquisa do Cérebro. Swaab descobriu pela primeira vez uma
diferença de sexo no hipotálamo anterior de humanos em um grupo de células que eles
chamado de núcleo sexualmente dimórfico (por analogia com o SDN de ratos).
Posteriormente, Allen e Gorski descobriram que na verdade existem quatro células
agrupamentos dentro do hipotálamo anterior de humanos, que eles chamaram de
os núcleos intersticiais do hipotálamo anterior (INAH). O INAH é
numeradas de 1 a 4, de dorsolateral a ventromedial; INAH-1 corresponde a
o núcleo inicialmente descoberto por Swaab (Figura 29.7). Allen e Gorski
relataram que INAH-2 e INAH-3 podem ser duas vezes maiores em homens
como são nas fêmeas.
O que pode explicar essas descobertas um tanto discrepantes? Primeiro, humano
estudos são sempre complicados pela dificuldade de obter cérebros humanos
que atendem aos critérios de uniformidade aplicados aos cérebros de animais experimentais.
Em segundo lugar, leva muito tempo para adquirir um número suficientemente grande de
cérebros humanos para interpretar com confiança os resultados. Swaab e colegas sugeriram
que INAH-1 e 2 mudam de tamanho ao longo do tempo; assim, a idade dos sujeitos
estudados também pode influenciar as diferenças observadas entre os sexos. Por exemplo,
O INAH-1 é evidentemente do mesmo tamanho em fêmeas e machos até 2-4
anos de idade; torna-se então maior nos machos até aproximadamente 50 anos de
idade, quando diminui de tamanho em ambos os sexos. Embora geralmente maior em
homens, o INAH-2 é maior em mulheres em idade fértil do que em pré-púberes
e mulheres na pós-menopausa. Mudanças no tamanho nuclear com a idade em humanos
presumivelmente surgem como resultado da alteração dos níveis de esteróides sexuais circulantes.
Apesar das dificuldades inerentes à interpretação de tais estudos, uma
aspecto da reprodução humana em que esses núcleos hipotalâmicos foram
implicado é a escolha de um parceiro sexual. Além do heterossexual
comportamento, alguns humanos expressam comportamentos sexuais tanto para mulheres quanto para
homens (bissexualidade), e alguns apenas para membros de seu próprio sexo fenotípico
(homossexualidade). Ainda outras pessoas estão interessadas no sexo oposto
Macho Fêmea
(UMA) (B)
1 1
Paraventricular
núcleo
3 (C)
4 Supraóptico
1 núcleo
2 1
1
Terceiro
2
ventrículo
Figura 29.7 Dimorfismos sexuais nos núcleos intersticiais do

hipotálamo anterior humano (INAH). (A) Corte coronal diagramático através do
hipotálamo anterior. Os quatro núcleos intersticiais do hipotálamo anterior
(vermelho) são indicados por (D)
os números 1-4. (B–D) Micrografias mostrando o intersticial
núcleos de um macho (coluna da esquerda) e uma fêmea (coluna da direita). 3 3
Os exemplos masculinos foram retirados do lado esquerdo do cérebro, 4
4
exemplos femininos do lado direito no mesmo nível. (B) INAH 1. (C) INAH-1 e 2.
Observe que INAH-2 é menos compacto no
fêmea. (D) INAH-3 e 4. INAH-4 está bem representado em ambos
masculino e feminino, enquanto o INAH-3 é claramente menos distinto em
a fêmea. (B–D de Allen et al., 1989.)
mas com uma identidade de gênero que está em desacordo com seu sexo fenotípico (gênero
trans). Com base em trabalhos experimentais em animais e evidências de que comportamentos
sexuais relativamente simples são influenciados por dimorfismos cerebrais,
explicar esses comportamentos mais complexos da mesma maneira geral foi
uma possibilidade atraente. Para investigar esta questão, Simon LeVay, então trabalhando
no Salk Institute, comparou o INAH de mulheres, homens heterossexuais,
e homossexuais masculinos. LeVay confirmou pela primeira vez as descobertas de Allen e Gorski
dos quatro núcleos do INAH, pelo menos dois são sexualmente dimórficos. Ele foi
para descobrir que um desses núcleos - INAH-3 - é duas vezes mais
tanto em heterossexuais masculinos quanto em homossexuais masculinos (Figura 29.8A) e
sugeriu que essa diferença está relacionada à orientação sexual.
Esses estudos já foram replicados por William Byne no Monte
Sinai School of Medicine, que confirmou o dimorfismo sexual no INAH-3,
embora a diferença tenha sido menor do que a relatada por Allen e por LeVay.
Byne concluiu que o INAH-3 nos homens gays estudados foi intermediário em
(A) INAH-3
Homem heterossexual Homem homossexual
(B) Núcleo supraquiasmático

Volume Número de neurônios
0,6 125
0,5
100
0,4
75
Volume
(mm3)
0,3
Número
células
(×103)
total
de
50
0,2
25
0,1
HeterossexuaisHomossexuaisHeterossexuais HeterossexuaisHomossexuais
Heterossexuais
(Sem AIDS) (AUXILIA) (AUXILIA) (Sem AIDS) (AUXILIA) (AUXILIA)
Figura 29.8 Dimorfismos cerebrais em machos humanos heterossexuais e homossexuais.

(A) Micrografias mostrando diferença no INAH-3 entre machos heterossexuais e
homossexuais. As pontas de seta delineiam o núcleo. (B) O núcleo supraquiasmático
também pode diferir entre homens homossexuais e heterossexuais. O núcleo
supraquiasmático de homens homossexuais parece ser maior (histograma esquerdo)
e conter mais neurônios (histograma direito) do que o de homens heterossexuais com
ou sem AIDS (o que pode ser uma variável significativa em tais estudos). (A de LeVay,
1991; B após Swaab e Hofman, 1990.)
tamanho entre homens e mulheres heterossexuais. A diferença entre o tamanho

do INAH-3 nos homens heterossexuais e gays no estudo foi de significância
limítrofe e, portanto, nem uma forte confirmação nem uma refutação de trabalhos
anteriores.
Outros pesquisadores sugeriram que dimorfismos de núcleos hipotalâmicos
adicionais estão relacionados à orientação sexual e identidade de gênero. Dick
Swaab e Michel Hofman, do Instituto Holandês de Pesquisa do Cérebro,
estudaram o núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que fica logo acima do
quiasma óptico em roedores e humanos e gera sinais circadianos
ritmos (ver Figura 29.5A e Capítulo 27). Ao examinar os núcleos supraquiasmáticos de mulheres,
homens heterossexuais e homens homossexuais, Swaab
e Hofman descobriu que o volume do núcleo supraquiasmático era quase
duas vezes maior em homossexuais masculinos em comparação com heterossexuais masculinos (Figura
29.8B). Eles não encontraram diferença, no entanto, entre o tamanho do núcleo supraqui asmático em
mulheres e homens heterossexuais. Como LeVay, eles sugeriram que a diferença no tamanho nuclear
entre homens homossexuais e heterossexuais pode estar relacionada à orientação sexual. Esse mesmo
grupo relatou
outro dimorfismo que pode estar relacionado à identidade de gênero. Ao comparar
indivíduos transgêneros de homem para mulher para homens não transgêneros, eles
descobriram que outra estrutura hipotalâmica, o núcleo do leito da estria terminal, é menor em homens
transgêneros, sendo de tamanho mais próximo ao da estria terminal.
fêmeas.
A história desses vários esforços de pesquisa destaca a dificuldade de realizar estudos controlados
que medem pequenas diferenças no corpo humano
cérebro e a importância da replicação confiável. Tomados em conjunto, no entanto, o
A soma dessas evidências sugere uma explicação plausível do continuum de
sexualidade humana: pequenas diferenças nas estruturas cerebrais relevantes geram
diferenças significativas na identidade e comportamento sexual. Por analogia com
roedores, parece provável que esses dimorfismos do cérebro humano sejam estabelecidos por
a influência precoce de hormônios que atuam nos núcleos cerebrais que mediam vários aspectos da
sexualidade. Por exemplo, baixos níveis de andrógenos circulantes em
um homem no início da vida pode levar a um cérebro relativamente feminino em cromossomos
homens, enquanto altos níveis de andrógenos circulantes em mulheres podem levar a
um cérebro relativamente masculinizado em mulheres cromossômicas.
Por mais atraente que essa hipótese possa ser, o desenvolvimento da sexualidade na
humanos é quase certamente muito mais complicado. Embora LeVay
achados corroboram a ideia de que a homossexualidade está relacionada à “feminização”
o cérebro masculino (lembre-se que INAH-3 em homens gays é menor do que em heterossexuais
machos), os dados de Swaab e Hofman sobre o tamanho do supraquiasmático
núcleo minar a interpretação de que o cérebro do homossexual masculino é
simplesmente “feminizada” pela falta de andrógenos no início do desenvolvimento. Enquanto
eles encontraram uma diferença no volume deste núcleo supraquiasmático
entre homens homossexuais e heterossexuais, em contraste com LeVay eles
não encontraram diferença no volume desse núcleo entre fêmeas e machos heterossexuais. Além disso,
o desenvolvimento do dimorfismo INAH-1

(veja acima) ocorre entre 2 e 4 anos de idade - muito depois do primeiro aumento de testosterona nos
homens. Essas discrepâncias sugerem que o desenvolvimento de
núcleos sexualmente dimórficos em humanos não depende apenas dos níveis hormonais iniciais.
Como discutido anteriormente, os efeitos genéticos do cromossomo Y independentes de

aqueles que influenciam a produção de hormônios podem afetar sexualmente dimórficos
características. Também deve ser lembrado que os circuitos neurais adultos também têm algumas
plasticidade (veja o Capítulo 24 e a seção seguinte), deixando em aberto a possibilidade de que o
comportamento, a experiência e as mudanças nos níveis hormonais circulantes
se combinam para gerar dimorfismos em fases posteriores da vida. Em aparente confirmação dessa
sugestão, Breedlove e colaboradores relataram que o núcleo pósterodorsal da amígdala medial tem um
volume maior em ratos machos.
do que na fêmea, mas que a castração de machos adultos e o tratamento androgênico de
fêmeas adultas reverte esse efeito. Assim, a questão de saber se simplesmente “nascemos assim” em
relação à sexualidade permanece difícil de responder.
Como a maioria dos eventos de desenvolvimento, uma combinação de fatores intrínsecos e extrínsecos
está envolvida.
Apesar de todas essas incertezas, o trabalho da última década colocou claramente a

sexualidade humana em uma base biológica muito mais firme. Este é um avanço bem-vindo em
relação a um passado não muito distante, quando o comportamento sexual incomum era
comumente explicado em termos sociais, freudianos ou moralistas.
Dimorfismos cerebrais relacionados à função cognitiva A evidência
de comportamento sexualmente dimórfico em humanos que não está diretamente relacionado às

funções reprodutivas vem principalmente de observações clínicas.
Por exemplo, neurologistas relataram que as mulheres sofrem de afasia com menos frequência
do que os homens após danos no hemisfério esquerdo. Essa observação levou à sugestão de
que as funções da linguagem são, até certo ponto, representadas de forma diferente em mulheres
e homens. Para explorar essa questão, Doreen Kimura, da Universidade de Western Ontario,
analisou a capacidade de linguagem em pacientes destros com lesões unilaterais do córtex
cerebral esquerdo. Ela descobriu que as mulheres eram mais propensas a sofrer afasia se o dano
fosse no hemisfério esquerdo anterior, enquanto os homens eram mais propensos a sofrer afasia
se o dano fosse localizado posteriormente. Os dados de Kimura sugerem que as áreas de
linguagem do cérebro feminino são representadas mais anteriormente e, portanto, menos
vulneráveis a acidentes vasculares cerebrais.
Susan Rossell e seus colegas da University College London sugeriram outros dimorfismos
sexuais no cérebro humano. Usando fMRI para medir a ativação durante uma tarefa de campo
visual lexical (uma tarefa de linguagem que mostra diferenças sexuais replicáveis relacionadas à
velocidade e precisão), Rossell e colegas encontraram mais atividade cerebral em resposta a
esses desafios em mulheres do que em homens. As fêmeas apresentam maior ativação das
áreas do hemisfério direito, principalmente nos giros frontal inferior, posterior inferior e temporal
médio.
Além disso, as fêmeas têm vantagem no campo visual esquerdo quando a tarefa é apresentada
visualmente, apresentando tempos de reação mais rápidos do que os machos. No sexo masculino,
a ativação é mais lateralizada para o hemisfério esquerdo, principalmente o lobo temporal
posterior inferior e os giros fusiforme e lingual. Esses estudos e o trabalho anterior de Kimura
sugerem que mulheres e homens usam áreas corticais sobrepostas, mas algumas diferentes,
para realizar tarefas de linguagem.
O desempenho de tarefas que dependem mais de um hemisfério do que de outro também foi
examinado em mulheres e homens. Um teste simples para diferenças visuoespaciais envolve
quão bem meninas e meninos são capazes de identificar formas depois de senti-las com a mão
direita ou esquerda com os olhos vendados. Ambos os sexos têm um desempenho igualmente
bom com ambas as mãos até cerca de 6 anos de idade.
A partir daí, os meninos começam a pontuar melhor quando usam a mão esquerda, enquanto as
meninas continuam a pontuar igualmente bem com qualquer uma das mãos até os 13 anos de
idade, quando também começam a se sair melhor com a mão esquerda. Este estudo sugere que
os meninos desenvolvem a lateralização hemisférica direita das habilidades visuoespaciais mais
cedo do que as meninas.
A ideia de que fêmeas e machos desenvolvem funções lateralizadas em taxas diferentes é
apoiada por estudos sobre o desenvolvimento do córtex pré-frontal de primatas não humanos. A
remoção do córtex pré-frontal antes dos 15 a 18 meses de idade não afeta as funções de
planejamento motor em macacos rhesus fêmeas, embora a mesma lesão em macacos machos
nessa idade diminua essas habilidades.
Na mesma linha, Matthias Riepe e seus colegas da Universidade de Ulm relataram que
mulheres e homens humanos usam estratégias diferentes para navegar em um ambiente
desconhecido. Os machos tentando encontrar a saída de um labirinto de realidade virtual
tridimensional usam a geometria do todo
cena e “escapar” do labirinto em pouco mais de 2 minutos em média. As mulheres tendem a usar
pontos de referência ou pistas locais e levam cerca de um minuto
mais para sair. Imagens funcionais do cérebro mostram que ambos os sexos usam o
hipocampo direito durante esta tarefa, mas que os homens usam o hipocampo esquerdo
também. Por outro lado, as mulheres tendem a usar o córtex pré-frontal direito, enquanto
os homens não. O envolvimento do lobo parietal inferior também é diferente em
fêmeas e machos. Os dois lados desta estrutura são pensados para mediar
diferentes aspectos do processamento visual, com o lado esquerdo mais envolvido
percepções como julgar o quão rápido algo está se movendo ou mentalmente girando objetos
tridimensionais, e o lado direito mediando a memória de trabalho das relações espaciais.
Finalmente, Godfrey Pearlson e seus colegas da
A Universidade Johns Hopkins determinaram que o lobo parietal direito é
maior que o esquerdo nas fêmeas, enquanto nos machos o lobo parietal esquerdo é maior
do que o direito.
Nenhum desses estudos é em si convincente, mas, em conjunto, apóiam a ideia de que os
dois sexos, até certo ponto, usam estratégias cognitivas diferentes e que essas diferenças afetam
alguns aspectos do comportamento.
Circuitos cerebrais sensíveis a hormônios em animais adultos
Como mencionado anteriormente, há evidências crescentes de que alguns circuitos cerebrais

continuam a mudar ao longo da vida de um indivíduo, dependendo de ambos.
experiência e meio hormonal. Por exemplo, mudanças nos circuitos cerebrais
de ratos adultos ocorrem em conjunto com o comportamento parental. Michael
Merzenich, Judith Stern e seus colegas da Universidade da Califórnia
em San Francisco mostraram que a representação cortical do ventrum
(parede torácica) é alterada no córtex sensorial somático da fêmea lactante.
Conforme determinado pelo mapeamento eletrofisiológico, a representação do
ventrum é aproximadamente duas vezes maior em fêmeas lactantes do que em controles não
lactantes. Além disso, os campos receptivos dos neurônios que representam o
pele do ventre em fêmeas lactantes são reduzidos para cerca de um terço
o das fêmeas não lactantes (Figura 29.9). Tanto o aumento da representação cortical quanto a
diminuição do tamanho do campo receptivo destacam o fato de que
mudanças no comportamento podem ser refletidas em mudanças de circuitos corticais em adultos
animais.
Outro exemplo de plasticidade adulta sob controle hormonal é a alteração
conexões entre as células do hipotálamo do rato fêmea após o parto.
Nas mulheres antes da gravidez, os neurônios hipotalâmicos relevantes são isolados uns dos
outros por finos processos astrocíticos. Sob a influência do
ambiente hormonal predominante durante o nascimento e a lactação, a
processos se retraem e os neurônios secretores de ocitocina e vasopressina
tornam-se eletricamente acoplados por junções comunicantes (Figura 29.10). Antes de o
a fêmea dá à luz, esses neurônios disparam independentemente; durante a lactação, no entanto,
eles disparam de forma síncrona, liberando pulsos de ocitocina no
circulação. Esses surtos de ocitocina causam a contração dos músculos lisos das glândulas
mamárias e, portanto, a ejeção do leite. Curiosamente, o
Acredita-se que as mudanças sejam mediadas por sinais olfativos, uma vez que os circuitos de
lactação podem ser induzidos em fêmeas virgens simplesmente colocando-as nas proximidades.
de filhotes.
Esses exemplos de plasticidade adulta sugerem que alguns dos circuitos sexuais
do cérebro são maleáveis não apenas durante o desenvolvimento, mas até certo ponto
ao longo da vida sob os efeitos da experiência e das mudanças hormonais
meio.
(A) Rato fêmea (D)

Localização
dos mamilos
15
no ventrum
Córtex sensorial
somático primário
10
(B) Rata não lactante (18 dias pós-parto) 5
(B) Rata não lactante (18 dias pós-parto)
0
Controle de virgem lactante
Rabo Controle
não lactante
NCR
Rabo
Membro posterior
NCR
Dorso
NCR
Ventrum
Membro anterior
Pescoço
Pescoço
NCR
(C) Rata em lactação (19 dias pós-parto)
Rabo
Membro posterior
Dorso
NCR
HL
NCR
Ventrum Ventrum Pescoço
NCR
Membro anterior
Figura 29.9 Mudanças na representação cortical da parede torácica no córtex sensorial

somático primário de rato durante a lactação. (A) Ventrum do rato fêmea; os pontos marcam
a posição dos mamilos. (B) Diagrama do córtex sensorial somático em uma rata controle
não lactante, mostrando a quantidade de córtex normalmente ativada pela estimulação do
ventrum. Quadrados marcam as penetrações dos eletrodos; as cores significam a
representação estimada. (C) Diagrama semelhante de um rato lactante de 19 dias pós-parto.
Observe a expansão da representação do ventrum. NCR, sem resposta cutânea. (D)
Histograma de tamanhos de campos receptivos de neurônios únicos em ratos controle não
lactantes, lactantes e controle virgem. Os tamanhos dos campos receptivos dos neurônios em mães
lactantes são diminuídos. (B–C após Xerri et al., 1994.)
Figura 29.10 Mudanças nos neurônios de

o núcleo supraóptico do rato durante a lactação.
Esquerda: Antes do nascimento, os neurônios
relevantes e seus dendritos são isolados
uns dos outros por processos astrocíticos
(azul). Direita: Durante a enfermagem do
jovens, os processos astrocíticos com
desenho, e os neurônios e seus dendritos
mostram aposição próxima (pares de setas) que
permite a formação de sinapses elétricas
entre neurônios adjacentes (ver Capítulo
5). (De Modney e Hatton, 1990.)
Resumo
As diferenças nos comportamentos femininos e masculinos, desde a cópula até a cognição, estão
ligadas a diferenças na estrutura cerebral. Embora a base neural
para esses dimorfismos sexuais é muito mais claro em animais experimentais, o
evidências de diferenças relacionadas ao sexo no cérebro humano cresceram rapidamente
nos últimos anos. A região do cérebro em que ocorrem os dimorfismos estruturais mais nítidos é o
hipotálamo anterior, que governa
comportamento reprodutivo. Em ratos e macacos, os núcleos desta região desempenham um papel
papel não apenas na mecânica do sexo, mas também no desejo, na paternidade e na orientação
sexual. No roedor, os dimorfismos sexuais desenvolvem-se principalmente como um
resultado da ação hormonal nos neurônios durante o desenvolvimento inicial. No
força deste conhecimento sobre o desenvolvimento sexual em animais experimentais, explicações
neurobiológicas para uma variedade de comportamentos sexuais humanos
foram propostos. Tais modelos permanecem controversos porque a relação sexual
os dimorfismos do cérebro humano e seu significado funcional não são totalmente estabelecidos
nem bem compreendidos. Além disso, apenas alguns desses
estudos foram replicados. No entanto, parece provável que uma análise mais profunda
compreensão de como a interação dinâmica entre comportamento, genética,
hormônios e influência do ambiente no cérebro ao longo da vida explicarão o fascinante continuum
da sexualidade humana.
Leitura Adicional SWAAB, DF (1992) Gênero e orientação sexual em

relação às estruturas hipotalâmicas.
BEYER, C., B. EUSTERSCHULTE, C. PILGRIM, E I.
REISERT (1992) Os esteróides sexuais não alteram as
Avaliações Horm. Res. 38 (Suplemento 2): 51–61. diferenças sexuais na atividade da tirosina hidroxilase de
BLACKLESS, M., A. CHARUVASTRA, A. DERRYCK, A. SWAAB, DF E MA HOFMAN (1984) Sexual neurônios dopaminérgicos in vitro. Tecido Celular
diferenciação do cérebro humano: uma perspectiva Res. 270: 547-552.
FAUSTO-STERLING, K. LAUZANNE E E. LEE
(2000) Quão sexualmente dimórficos somos? Análise histórica. Em andamento na pesquisa do cérebro, BREEDLOVE, SM E AP ARNOLD (1981) Núcleo motor
e síntese. Sou. J. Human Biol. 12: 151-166. Vol. 61. GJ De Vries (ed.). Amsterdã: Else vier, pp. sexualmente dimórfico na medula espinhal de rato:
MACLUSKY, NJ E F. NAFTOLIN (1981) Diferenciação 361-374. Resposta ao hormônio adulto
sexual do sistema nervoso central. Ciência 211: manipulação, ausência em ratos insensíveis a
1294-1302. Papéis Originais Importantes andrógenos. Res. Cérebro. 225: 297-307.
ALLEN, LS, M. HINES, JE SHRYNE E RA BYNE, W., MS LASCO, E. KERUETHER, A. SHIN
MCEWEN, BS (1999) Permanência do sexo cerebral
GORSKI (1989) Duas células sexualmente dimórficas WARI, L. JONES E S. TOBET (2000) Os núcleos
diferenças e plasticidade estrutural do
cérebro adulto. PNAS 96: 7128-7129. grupos no cérebro humano. J. Neurosci. 9: intersticiais do hipotálamo anterior humano: Avaliação
497-506. da variação sexual em
SMITH, C. L E BW O'MALLEY (1999) Evoluindo
ALLEN, LS, MF RICHEY, YM CHAI E R. volume e tamanho neuronal, densidade e número. Res.
conceitos de receptor seletivo de estrogênio Cérebro. 856: 254-258.
A. GORSKI (1991) Diferenças sexuais no corpus
ação: Da ciência básica às aplicações clínicas.
Tendências Endocrinol. Metab. 10: 299-300. caloso do ser humano vivo. J. Neu
rosa. 11: 933-942.
BYNE, W., S. TOBET, LA MATTIACE, MS redes neurais como substrato de desempenho. Nat. WALLEN, K. (1996) A natureza precisa de nutrição: A
LASCO, E. KEMETHER, MA EDGAR, S. Neurociência. 3: 404-408. interação de influências hormonais e sociais no
MORGELLO, MS BUCHBAUM E LB JONES (2002) desenvolvimento de diferenças comportamentais
LEVAY, S. (1991) Uma diferença na estrutura
Os núcleos intersticiais do hipotálamo anterior humano: hipotalâmica entre homens heterossexuais e sexuais em macacos Rhesus. Horm. Comportamento
Uma investigação da variação com sexo, orientação homossexuais. Ciência 253: 1034-1037. 30: 364-378.
sexual e status de HIV. Horm. Comportamento 40:
LASCO, MS, TJ JORDAN, MA EDGAR, CK WOOLLEY, CS E BS MCEWEN (1992)
86-92.
PETITO E W. BYNE (2002) Ausência de dimorfismo O estradiol medeia a flutuação na densidade das
COOKE, BM, G. TABIBNIA E SM sinapses do hipocampo durante o ciclo estral no rato
de sexo ou orientação sexual na comissura anterior
BREEDLOVE (1999) Um dimorfismo sexual cerebral humana. Res. Cérebro. 936: 95-98. adulto. J. Neurosci. 12: 2549-2554.
controlado por andrógenos circulantes adultos. XERRI, C., JM STERN E MM MERZENICH (1994)
PNAS 96: 7538–7540.
MEYER-BAHLBURG, HFL, AA EHRHARDT, L. Alterações da representação cortical do ventre do rato
DEVRIES, GJ, WF RISSMAN, RB SIMMERLY, LY R. ROSEN E RS GRUEN (1995) Estrógenos pré-natais induzidas pelo comportamento de enfermagem. J.
YANG, EM SCORDALAKES, CJ AUGER , A. Neurosci. 14: 1710-1721.
e o desenvolvimento da orientação homossexual. Dev.
SWAIN, R. LOVELL-BADGE, PS BURGOYNE E AP ZHOU, J.-N., MA HOFMAN , LJG GOOREN E DF
Psic. 31:12-21.
ARNOLD (2002) Um sistema modelo para o estudo SWAAB (1995) Uma diferença de sexo no cérebro
MODNEY, BK E GI HATTON (1990) A maternidade
dos efeitos dos cromossomos sexuais em traços humano e sua relação com a transexualidade.
neurais e comportamentais sexualmente dimórficos. J. modifica as inter-relações neuronais magnocelulares
Natureza 378: 68-70.
Neurosci. 22: 9005-9014. de maneiras funcionalmente significativas. Em
Mammalian Parenting, NA Krasne gor e RS Bridges Livros
FORGER, NG E SM BREEDLOVE (1987)
(eds.). Nova York: Oxford University Press, pp. 306-323.
Morte motoneuronal durante o desenvolvimento fetal FAUSTO-STERLING, A. (2000) Sexing the Body.
humano. J. Comp. Neurol. 264: 118-122. Nova York: Livros Básicos.
RAISMAN, G. E PM FIELD (1973) Dimorfismo sexual
FREDERIKSE, ME, A. LU, E. AYLWARD, P. BARTA GOY, RW E BS MCEWEN (1980) Diferenciação
no neurópilo da área pré-óptica do rato e sua
E G. PEARLSON (1999) Diferenças sexuais no lóbulo Sexual do Cérebro. Cambridge, MA:
dependência do andrógeno neonatal. Res. Cérebro.
parietal inferior. Córtex cerebral 9: 896-901. 54: 1–29.
Imprensa do MIT.
ROSSELL, SL, ET BULLMORE, SCR LEVAY, S. (1993) O Cérebro Sexual. Cambridge,

GORSKI, RA, JH GORDON, JE SHRYNE E AM WILLIAMS E AS DAVID (2002) Diferenças sexuais MA: MIT Press.
SOUTHAM (1978) Evidência de uma diferença
na ativação cerebral funcional durante uma tarefa de LEVAY, S. E SM VALENTE (2003). Sexualidade
morfológica entre os sexos na área pré-óptica medial campo visual lexical. Cérebro Lang. 80: 97-105. humana. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
do cérebro de rato. Res. Cérebro. 143: 333-346.
SWAAB, DF E E. FLIERS (1985) Um núcleo

GRON, G., AP WUNDERLICH, M. SPITZER, R.
sexualmente dimórfico no cérebro humano. Ciência
TOMCZAK, E MW RIEPE (2000) Ativação cerebral 228: 1112-1115.
durante a navegação humana: diferenças de gênero
Capítulo 30
Memória
Visão geral
Uma das funções complexas do cérebro mais intrigantes é a capacidade de armazenar

informações fornecidas pela experiência e de recuperar grande parte delas à vontade.
Sem essa habilidade, muitas das funções cognitivas discutidas nos capítulos anteriores
não poderiam ocorrer. Aprendizagem é o nome dado ao processo pelo qual novas
informações são adquiridas pelo sistema nervoso e são observáveis por meio de
mudanças no comportamento. Memória refere-se à codificação, armazenamento e
recuperação de informações aprendidas. Igualmente fascinante (e importante) é a
capacidade normal de esquecer informações. O esquecimento patológico, ou amnésia,
tem sido especialmente instrutivo sobre os fundamentos neurológicos da memória; a
amnésia é definida como a incapacidade de aprender novas informações ou recuperar
informações que já foram adquiridas. A importância da memória na vida cotidiana fez
da compreensão desses diversos fenômenos um dos grandes desafios da neurociência
moderna, um desafio que apenas começou a ser superado. Os mecanismos de
plasticidade que fornecem bases celulares e moleculares plausíveis para alguns
aspectos do armazenamento de informações foram considerados nos Capítulos 22 a
24. O presente capítulo resume a organização mais ampla da memória humana,
examina as principais manifestações clínicas dos distúrbios da memória e considera
as implicações desses distúrbios para, em última análise, compreender a memória
humana em termos mais detalhados.
Categorias qualitativas da memória humana Os
humanos têm pelo menos dois sistemas qualitativamente diferentes de armazenamento

de informações, que são geralmente chamados de memória declarativa e memória
não declarativa (Figura 30.1; veja também o Quadro A). A memória declarativa é o
armazenamento (e recuperação) de material que está disponível para a consciência e
pode ser expresso pela linguagem (daí, “declarativa”). Exemplos de memória declarativa
são a capacidade de lembrar um número de telefone, uma música ou as imagens de
algum evento passado. A memória não declarativa (às vezes chamada de memória
processual), por outro lado, não está disponível para a consciência, pelo menos não
em detalhes. Tais memórias envolvem habilidades e associações que são, em geral,
adquiridas e recuperadas em um nível inconsciente. Lembrar como discar o telefone,
como cantar uma música, como inspecionar uma cena com eficiência ou fazer as
inúmeras associações que ocorrem continuamente são exemplos de memórias que se
enquadram nessa categoria. É difícil ou impossível dizer como fazemos essas coisas,
e não temos consciência de nenhuma memória particular durante sua ocorrência. Na
verdade, pensar sobre essas atividades pode realmente inibir a capacidade de realizá-
las de forma eficiente (pensar exatamente como acariciar uma bola de tênis ou balançar
um taco de golfe muitas vezes piora as coisas).
733
734 Capítulo Trinta
Figura 30.1 As principais categorias

qualitativas da memória humana. Declarativo Memória
memória inclui aquelas memórias que

pode ser trazido à consciência e
expressa como eventos lembrados,
imagens, sons, etc. A memória não declarativa Declarativo Não declarativo
ou processual inclui (disponível para a consciência) (geralmente não disponível para a consciência)
habilidades motoras, habilidades cognitivas,
condicionamento clássico, efeitos de priming,
e outras informações adquiridas
e recuperado inconscientemente.
Diário Palavras História Motor Associações Preparação Habilidades de
episódios e seus Habilidades deixas resolução de
significados quebra-cabeças
Embora faça sentido dividir o aprendizado e a memória humanos em

categorias baseadas na acessibilidade de informações armazenadas a
consciência, esta distinção torna-se problemática quando se considera a aprendizagem
e processos de memória em animais. Do ponto de vista evolutivo, é
improvável que a memória declarativa tenha surgido de novo em humanos com o
desenvolvimento da linguagem. Embora alguns pesquisadores continuem a defender diferentes
Em humanos e outros animais, estudos recentes sugerem que processos de memória
semelhantes operam em todos os mamíferos e que essas funções de memória são servidas
por circuitos neurais homólogos. Em outros mamíferos,
memória declarativa normalmente se refere ao armazenamento de informações que
poderia, em princípio, ser declarado através da linguagem (por exemplo, “o queijo está na
caixa no canto”) e que depende da integridade do lobo temporal medial e suas estruturas
associadas (discutido mais adiante no capítulo). A memória não declarativa em outros animais,
como em humanos, pode ser pensada como
referindo-se ao aprendizado e armazenamento de associações sensoriais e habilidades motoras
que não são dependentes das porções temporais mediais do cérebro.
Categorias Temporais de Memória

Além dos tipos de memória definidos pela natureza do que é lembrado, a memória também
pode ser categorizada de acordo com o tempo em que é lembrado.
eficaz. Embora os detalhes ainda sejam debatidos por psicólogos e
neurobiologistas, três classes temporais de memória são geralmente aceitas
(Figura 30.2). A primeira delas é a memória imediata. Por definição, a memória imediata é a
capacidade rotineira de manter em mente experiências contínuas
Memória imediata
Memória de trabalho Memória de longo
(frações de segundo- Consolidação
(segundos-minutos) prazo (dias-anos)
segundos)
Esquecer
Figura 30.2 As principais categorias
temporais da memória humana.
Memória 735
Caixa A
Memória filogenética
Uma categoria de armazenamento de (UMA) (B)
informação não usualmente considerada em
relatos padrão são as memórias que surgem
da experiência da espécie ao longo das eras,
estabelecidas pela seleção natural agindo
sobre os mecanismos celulares e moleculares
do desenvolvimento neural. Essas informações
armazenadas não dependem da experiência
pós-natal, mas do que uma determinada
espécie normalmente encontrou em seu
ambiente. Essas “memórias” não são menos
conseqüentes do que aquelas adquiridas pela (A) Niko Tinbergen no trabalho. (B) Silhuetas
usadas para estudar as reações de alarme
experiência individual e provavelmente têm
em filhotes. As formas que se assemelhavam
muita biologia subjacente em comum com as à sombra dos predadores naturais da ave
memórias estabelecidas durante a vida de um (setas vermelhas) ao se mover na direção
indivíduo. (Afinal, as memórias filogenéticas e apropriada provocavam respostas de fuga
ontogenéticas são baseadas na conectividade (agachar, chorar, procurar abrigo); silhuetas

de pássaros canoros e outras espécies
neuronal.)
inócuas (ou formas geométricas) não
As informações sobre a experiência da provocavam nenhuma resposta óbvia. Direção do
espécie, expressas pelo comportamento movimento
endógeno ou “instintivo”, podem ser bastante (De Tinbergen, 1969.)
sofisticadas, como é evidente em exemplos

coletados por etólogos em uma ampla gama
de animais, incluindo primatas. Os exemplos vôo de um pássaro inócuo. Konrad Apesar da relativamente escassa atenção
mais bem estudados de tais comportamentos Lorenz e Niko Tinbergen usaram silhuetas dada a esse aspecto da memória, é
são aqueles que ocorrem em aves jovens. de mão para explorar esse fenômeno em provavelmente o componente mais importante
Filhotes chegam ao mundo com um conjunto gaivotas de arenque ingênuas, conforme da informação armazenada no cérebro que
elaborado de comportamentos inatos. ilustrado na figura mostrada aqui. “Logo ficou determina se um indivíduo sobrevive ou não o
O primeiro é o comportamento complexo que óbvio”, escreveu Tinbergen, “que… a reação suficiente para se reproduzir.
permite que o jovem pássaro emerja do ovo. era principalmente de moldar.
Tendo eclodido, uma variedade de Quando o modelo tinha um pescoço curto de Referências
comportamentos adicionais indicam quanto modo que a cabeça se projetava apenas um TINBERGEN, N. (1969) Naturalistas curiosos. Gar den
de sua vida inicial depende de informações pouco à frente da linha das asas, ele disparava City, NY: Doubleday.
herdadas. Filhotes de espécies precociais alarme, independente da forma exata do TINBERGEN, N. (1953) O mundo da gaivota de arenque.
“sabem” alisar, bicar, abrir o bico e realizar manequim.” Evidentemente, a memória de Nova York: Harper & Row.
uma variedade de outros atos complexos como é a sombra de um predador está LORENZ, K. (1970) Estudos em Comportamento
imediatamente. Em algumas espécies, os embutida no sistema nervoso dessa espécie. Animal e Humano. (Traduzido por R. Martin.)
Cambridge, MA: Harvard University Press.
filhotes se agacham automaticamente no Exemplos em primatas incluem o medo inato
DUKAS, R. (1998) Ecologia Cognitiva. Chicago:
ninho quando um falcão passa por cima, mas que macacos recém-nascidos têm de cobras
University of Chicago Press.
não percebem o e objetos iminentes.
frações de segundo. A capacidade de memória imediata é muito grande e cada modalidade

sensorial (visual, verbal, tátil e assim por diante) parece ter seu próprio registro de memória.
A memória de trabalho, a segunda categoria temporal, é a capacidade de manter as

informações em mente por segundos a minutos, uma vez que o momento presente tenha passado.
TABELA 30.1 passado. Um exemplo cotidiano de memória de trabalho é a busca por uma memória perdida.
A falibilidade da memória humanaa objeto; memória de trabalho permite que a caça prossiga com eficiência, evitando
locais já inspecionados. Uma maneira convencional de testar a integridade de
(A) Lista inicial (B) Subsequente
memória de trabalho à beira do leito é apresentar uma série de
lista de teste de palavras
dígitos, que o paciente é solicitado a repetir; surpreendentemente, o normal
doce gosto
“intervalo de dígitos” é apenas de 7 a 9 números.
azedo ponto
A terceira categoria temporal é a memória de longo prazo e envolve a retenção de informações
açúcar doce
em uma forma mais permanente de armazenamento por dias, semanas ou
amargo chocolate
mesmo uma vida inteira. Há um consenso geral de que o chamado engrama - o
bom açúcar
gosto legais
incorporação física da memória de longo prazo na maquinaria neuronal—
dente depende de mudanças de longo prazo na eficácia da transmissão do

legais conexões sinápticas e/ou o crescimento real e reordenamento de tais conexões. Conforme discutido
no Capítulo 24, há boas razões para pensar que ambos
querida
refrigerante essas variedades de mudança sináptica ocorrem.
chocolate Evidência para uma transferência contínua de informações da memória de trabalho para
coração a memória de longo prazo, ou consolidação (Figura 30.2), é aparente no fenômeno do priming. O
bolo priming é tipicamente demonstrado apresentando aos sujeitos um conjunto de itens aos quais eles
comer são expostos sob falsos pretextos. Por
torta Por exemplo, uma lista de palavras pode ser dada com a instrução de que os sujeitos
são identificar algum recurso que é realmente estranho ao experimento
a Após ouvir as palavras da lista A lidas em voz alta, os
sujeitos foram solicitados a identificar quais dos itens (por exemplo, se as palavras são verbos, adjetivos ou substantivos). Algum tempo depois
lista B também estava na lista A. Veja o texto para o
resultados.
(por exemplo, no dia seguinte) os mesmos indivíduos recebem um teste diferente no qual
eles são solicitados a preencher as letras que faltam das palavras com quaisquer letras
vêm à mente. A lista de teste na verdade inclui fragmentos de palavras que foram
apresentados no primeiro teste, misturados entre fragmentos de palavras que não foram.
Os sujeitos preenchem as letras para formar as palavras que foram apresentadas anteriormente em um
taxa mais alta do que o esperado por acaso, mesmo que não tenham
memória das palavras vistas inicialmente; além disso, eles são mais rápidos em
preenchimento de letras para formar palavras que foram vistas mais cedo do que novas palavras. O
priming mostra que as informações apresentadas anteriormente são influentes, embora
estamos inteiramente inconscientes de seu efeito sobre o comportamento subsequente. O significado
do priming é bem conhecido — pelo menos intuitivamente — por anunciantes, professores, cônjuges
e outros que desejam influenciar a maneira como pensamos e agimos.
Apesar da prevalência de tal transferência, as informações armazenadas neste
processo não é particularmente confiável. Considere, por exemplo, a lista de palavras em
Tabela 30.1A. Se a lista for lida para um grupo de alunos que são imediatamente
solicitado a identificar quais dos vários itens estavam na lista original e quais
não foram (Tabela 30.1B), o resultado é surpreendente. Normalmente, cerca de metade dos alunos
relatam que a palavra “doce” foi incluída na lista da Tabela 30.1A;
além disso, eles estão bastante certos disso! O mecanismo de tal erro
“reconhecimento” é presumivelmente as fortes associações que foram previamente
feita entre as palavras da lista na Tabela 30.1A e a palavra “doce”,
que levam os alunos a pensar que “doce” era um membro do grupo original.
definir. Claramente, as memórias, mesmo aquelas sobre as quais nos sentimos bastante confiantes, são muitas vezes
falso.
A importância da associação no armazenamento de informações
A capacidade humana normal de lembrar informações relativamente sem sentido é surpreendentemente

limitada (como observado, uma sequência de cerca de 7 a 9 números ou
outros itens arbitrários). Essa capacidade, no entanto, pode ser aumentada drasticamente.
Por exemplo, um estudante universitário que durante alguns meses passou uma hora por dia
praticar a tarefa de lembrar números apresentados aleatoriamente foi capaz
para recuperar uma sequência de até cerca de 80 dígitos (Figura 30.3). Ele fez isso principalmente
Memória 737
Figura 30.3 Aumentando a amplitude de dígitos pela prática (e o desenvolvimento de estratégias 80

associativas). Durante muitos meses envolvendo uma hora de prática por dia durante 3 a 5 dias
por semana, esse sujeito aumentou seu intervalo de dígitos de 7 para 79 números. Dígitos 70
aleatórios foram lidos para ele na taxa de um por segundo. Se uma sequência foi recuperada
corretamente, um dígito foi adicionado à próxima sequência. (Depois de Ericsson et al., 1980.) 60
50
40
fazendo subconjuntos da sequência de números que ele recebeu significar datas ou horas
em competições de atletismo (ele era um corredor competitivo) – em essência, dando a
30
itens sem sentido um contexto significativo. Essa mesma estratégia de associação é usada
pela maioria dos “mnemonistas” profissionais, que surpreendem o público com proezas de 20
memória aparentemente prodigiosas. Da mesma forma, um bom jogador de xadrez pode
se lembrar da posição de muito mais peças em um tabuleiro examinado brevemente do 10
que um jogador ruim, presumivelmente porque as posições têm muito mais significado
para indivíduos que conhecem as complexidades do jogo do que para neófitos (Figura 0
5 15 25 35
30.4). Assim, a capacidade da memória de trabalho depende muito
Prática (blocos de 5 dias)
(UMA) (B)
Preto Preto
Branco Branco
(C) jogo de verdade (D) Organizado aleatoriamente
Figura 30.4 A retenção de informações

apresentadas resumidamente depende da
24 24
Mestre experiência passada, do contexto e de sua
importância percebida. (A) Posição do
20 20
tabuleiro após o vigésimo primeiro lance
Principiante
branco na partida 10 do Campeonato Mundial
Principiante
16 16 de Xadrez de 1985 entre A. Karpov (branco)
e G. Kas parov (preto). (B) Um arranjo
12 12 aleatório das mesmas 28 peças. (C, D) Depois
Mestre de ver brevemente o tabuleiro do jogo real, os
8 8 jogadores mestres reconstroem as posições
das peças com muito mais eficiência do que
os jogadores iniciantes. Com um tabuleiro
4 4
organizado aleatoriamente, no entanto, os
iniciantes têm um desempenho tão bom ou
0 0
1234567 1234567 melhor do que os jogadores experientes.
Ensaios Ensaios (Depois de Chase e Simon, 1973.)
o que a informação em questão significa para o indivíduo e com que facilidade ela pode
ser associada a informações que já foram armazenadas.
A capacidade dos humanos de lembrar informações significativas no curso normal
dos eventos é, de fato, enorme. Considere Arturo Toscanini, o falecido maestro da
Orquestra Filarmônica da NBC, que supostamente mantinha em sua cabeça as
partituras completas de mais de 250 obras orquestrais, bem como a música e os libretos
de cerca de 100 óperas. Uma vez, pouco antes de um concerto em St.
Louis, o primeiro fagotista, aproximou-se de Toscanini com certa consternação porque
acabara de descobrir que uma das teclas de seu fagote estava quebrada. Depois de
um ou dois minutos de profunda concentração, conta a história, Toscanini voltou-se
para o fagotista alarmado e informou-lhe que não havia motivo para preocupação, já
que aquela nota não aparecia em nenhuma das partes do fagote do programa da noite.
Um exemplo paralelo de uma memória quantitativa prodigiosa é o matemático

Alexander Aitken. Depois de uma carreira medíocre na escola primária, Aitken, de 13
anos, ficou muito impressionado com a manipulação de números. Nos quatro anos
seguintes, ele empreendeu, como desafio pessoal, dominar o cálculo mental. Ele
começou memorizando o valor de ÿ para 1000 casas, e logo pôde fazer cálculos de
cabeça com tanta facilidade que se tornou uma celebridade local. Quando perguntado
sobre os quadrados dos números de três dígitos, ele foi capaz de fornecê-los quase
instantaneamente. As raízes quadradas para cada um foram produzidas para cinco
dígitos significativos em 2-3 segundos; os quadrados de números de quatro dígitos
supostamente levaram cerca de 5 segundos. Aitken tornou-se professor de matemática
em Edimburgo e acabou eleito membro da Royal Society por suas contribuições à
matemática numérica, estatística e álgebra matricial. Aos 30 anos, mais ou menos, ele
começou a perder o entusiasmo pelo “yoga mental”, como chamava sua propensão.
Em parte, seu entusiasmo minguante resultou da percepção de que o advento das
calculadoras estava tornando suas proezas obsoletas (era então 1930). Ele também
descobriu que os últimos 180 dígitos de ÿ que ele havia memorizado quando menino
estavam errados; ele havia tirado os valores do trabalho publicado de outro calculador
mental, que errou em uma época em que não havia como verificar o valor correto. Na
verdade, a façanha de Aitken já foi superada há muito tempo. Em 1981, um mnemonista
indiano memorizou o valor de ÿ para 31.811 casas, apenas para que um mnemonista
japonês aumentasse esse registro para 40.000 casas alguns anos depois!
Os processos mentais de Toscanini e Aitken nessas façanhas não eram aprendizado

mecânico, mas resultado do fascínio que os aficionados trazem para seus interesses
especiais (Quadro B). Embora poucos possam se gabar da proeza mnemônica de tais
indivíduos, a capacidade humana de lembrar as coisas que nos interessam
profundamente — sejam estatísticas de beisebol, tramas de novelas ou detalhes da
estrutura cerebral — é incrível.
Esquecer
Alguns anos atrás, uma pesquisa mostrou que 84% dos psicólogos concordavam com
a afirmação “tudo o que aprendemos fica permanentemente armazenado na mente,
embora às vezes detalhes específicos não sejam acessíveis”. Os 16% que pensaram o
contrário deveriam obter as notas mais altas. O senso comum indica que, se não fosse
para esquecer, nossos cérebros estariam impossivelmente sobrecarregados com a
confusão de informações inúteis que são brevemente codificadas em nosso “tampão”
de memória imediata. Na verdade, o cérebro humano é muito bom em esquecer. Além
do desempenho não confiável em testes como o exemplo da Tabela 30.1, a Figura 30.5
mostra que a memória da aparência de um centavo (um ícone visto
Memória 739
Caixa B
Síndrome de Savant
Uma fascinante anomalia de desenvolvimento de coordenação visual e uma variedade de outros as regras necessárias para fazer movimentos nestes
memória humana é vista em indivíduos raros que até deficiências. Testes em escalas de QI padrão jogos.
recentemente eram referidos como eram baixos, consistentes com o seu A base neurobiológica para tal
sábios idiotas; a literatura atual tende incapacidade de lidar com a vida diária. Pontuações em indivíduos extraordinários não é
usar a frase menos pejorativa savant escala Wechsler foram, em diferentes compreendido. É justo dizer, no entanto, que
síndrome. Savants são pessoas que, por um ocasiões, 42, 67 e 52. é improvável que os sábios tenham uma habilidade em
variedade de razões mal compreendidas Apesar de sua grave incapacitação mental, suas áreas de especialização que ultrapassam o
(tipicamente dano cerebral no período perinatal Christopher se interessou intensamente competência de indivíduos normalmente inteligentes
período), são severamente restringidos na maioria em livros a partir dos três anos de idade, particularmente que se concentram apaixonadamente em um assunto
atividades mentais, mas extraordinariamente aqueles que fornecem informações e listas factuais específico (vários exemplos são
competente e mnemonicamente capaz (por exemplo, listas telefônicas e dicionários). Por volta dado no texto). Presumivelmente, o
em um domínio específico. O grosseiramente das seis ou intenso interesse do savant em um determinado
habilidade desproporcional em relação ao sete começou a ler artigos técnicos domínio cognitivo é devido a um ou mais
resto de sua vida mental limitada pode ser que sua irmã às vezes trazia para casa regiões do cérebro que continuam a funcionar
impressionante. De fato, esses indivíduos— do trabalho, e mostrou uma surpreendente razoavelmente bem. Seja por questões sociais
cujo talento especial pode ser cálculo, história, arte, proficiência em línguas estrangeiras. Dele feedback ou auto-satisfação, savants
linguagem ou música - são talento especial na aquisição e utilização claramente gastam muito de sua mente
geralmente diagnosticado como severamente retardado. da linguagem (uma área em que os sábios são tempo e energia praticando a habilidade que eles
Muitos exemplos poderiam ser citados, mas um muitas vezes especialmente limitado) cresceu rapidamente. Como pode se exercitar mais ou menos normalmente. o
resumo de um desses casos é suficiente para adolescente, Christopher podia resultado é que as associações relevantes
Faça o ponto. O indivíduo cuja traduzir de—e comunicar em—um eles se tornam especialmente ricos, como
história é resumida aqui foi dado variedade de idiomas em que suas habilidades O caso de Christopher demonstra.
o nome fictício “Christopher” em um foram descritos como variando de rudimentares
estudo detalhado realizado pelos psicólogos Neil a fluentes; estes incluíam dinamarquês, holandês, Referências
Smith e Ianthi-Maria Tsim pli. Christopher foi finlandês, francês, alemão,
MILLER, LK (1989) Musical Savants: Excepcional Skill
descoberto grego moderno, hindi, italiano, norueguês, polonês, in the Mentally Retarded. Hillsdale,
cérebro gravemente danificado em apenas alguns português, russo, espanhol, sueco, turco e galês. Nova Jersey: Associações Lawrence Erlbaum.
semanas de idade (talvez como resultado de este SMITH, N. E I.ÿM. TSIMPLI (1995) A Mente
rubéola durante a gravidez de sua mãe, extraordinário nível de realização linguística é ainda de um Savant: Aprendizagem de Línguas e Modularidade.
Oxford, Inglaterra: Basil Blackwell Ltd.
ou anóxia durante o parto; o registro é mais notável
HOWE, MJA (1989) Fragmentos do Gênio: O
incerto a este respeito). Ele tinha sido uma vez que ele não tinha treinamento formal em
Feitos Estranhos de Idiotas Sábios. Routledge,
institucionalizado desde a infância porque idiomas, mesmo na escola primária Nova York: Chapman e Hall.
ele era incapaz de cuidar de si mesmo, poderia nível, e não podia jogar jogo da velha ou
não encontrar o caminho de volta, tinha a mão pobre damas porque ele era incapaz de entender
milhares de vezes desde a infância) é incerto, na melhor das hipóteses, e que as pessoas
esquecem gradualmente o que viram ao longo dos anos (programas de TV, neste caso).
Claramente nos esquecemos de coisas que não têm importância particular, e não usadas
memórias se deterioram com o tempo.
A capacidade de esquecer informações sem importância pode ser tão crítica para a vida
normal quanto reter informações significativas. Um tipo de evidência para
esta presunção é rara os indivíduos que têm dificuldade com o normal
apagamento de informações. Talvez o caso mais conhecido seja um assunto estudado ao longo
várias décadas pelo psicólogo russo AR Luria, que se referiu ao
(UMA) (B)
uma b c d e
80
70
f g h eu
j
60
50
k eu m n o
40
0 2 4 6 8 10 12 14
Evento de tempo ocorrido (anos atrás)
Figura 30.5 Esquecimento. (A) Diferentes versões do lado “caras” de um centavo.

Apesar das inúmeras exposições a esse design familiar, poucas pessoas são capazes de
escolher (a) como a versão autêntica. Claramente, informações repetidas não são
necessariamente retidas. (B) A deterioração das memórias de longo prazo foi avaliada neste
exemplo por um teste de múltipla escolha em que os sujeitos foram solicitados a reconhecer
os nomes dos programas de televisão que foram transmitidos por apenas uma temporada nos
últimos 15 anos. O esquecimento de informações armazenadas que não são mais utilizadas
evidentemente ocorre de forma gradual e progressiva ao longo dos anos (desempenho de
chance = 25%). (A após Rubin e Kontis, 1983; B após Squire, 1989.)
assunto simplesmente como "S". A descrição de Luria de um encontro precoce dá

uma ideia de por que S, então repórter de jornal, foi tão interessante:
Dei a S uma série de palavras, depois números, depois letras, lendo-as lentamente ou
apresentando-as por escrito. Ele lia ou ouvia atentamente e depois repetia o material
exatamente como havia sido apresentado. Aumentei o número de elementos em cada
série, dando-lhe até trinta, cinquenta ou mesmo setenta palavras ou números, mas isso
também não representou nenhum problema para ele. Ele não precisava memorizar
nenhum material; se eu lhe desse uma série de palavras ou números, que eu lia lenta e
distintamente, ele ouvia com atenção, às vezes me pedia para parar e pronunciar uma
palavra com mais clareza, ou, em caso de dúvida se ele ouviu uma palavra corretamente,
me peça para repetir.
Normalmente, durante um experimento, ele fechava os olhos ou olhava para o espaço,
fixando o olhar em um ponto; quando o experimento terminava, ele pedia que parássemos
enquanto ele repassava o material em sua mente para ver se ele o havia retido. Então,
sem mais um momento de pausa, ele reproduzia a série que havia sido lida para ele.
AR Luria (1987), A Mente de um Mnemonista, pp. 9–10
A memória fenomenal de S, no entanto, nem sempre lhe serviu bem. Ele tinha
dificuldade em livrar sua mente das informações triviais nas quais ele tendia a se
concentrar, às vezes até o ponto de incapacitação. Como disse Luria:
Assim, tentar entender uma passagem, apreender a informação que ela contém (o que
outras pessoas realizam ao destacar o que é mais importante)
Memória 741
TABELA 30.2
Causas da Amnésia
Causas Exemplos Local do dano
Oclusão vascular de Paciente RB (Caixa C) lobo temporal medial bilateral,
ambas as artérias cerebrais o hipocampo em
posteriores especial
Tumores da linha média —
Tálamo medial bilateralmente
(hipocampo e outros
estruturas relacionadas se o tumor for
grande o suficiente)
Trauma Paciente NA (Caixa C) Lobo temporal medial bilateral
Cirurgia Paciente HM (Caixa C) Lobo temporal medial bilateral
Infecções Herpes simples Lobo temporal medial bilateral
encefalite
Deficiência de vitamina B1 Síndrome de Tálamo medial e corpos
Korsakoff mamilares
Terapia eletroconvulsiva - (ECT) para depressão Incerto
tornou-se um procedimento tortuoso para S, uma luta contra as imagens que não paravam de subir
à superfície em sua mente. As imagens, então, mostraram-se um obstáculo, bem como uma ajuda
à aprendizagem na medida em que impediam S de se concentrar no que era essencial.
Além disso, como essas imagens tendiam a se aglomerar, produzindo ainda mais
imagens, ele foi levado tão à deriva que foi forçado a voltar e repensar
toda a passagem. Conseqüentemente, uma simples passagem — uma frase, aliás — se
tornaria uma tarefa de Sísifo.
Ibid., pág. 113
Embora o esquecimento seja um processo mental normal e aparentemente essencial,
também pode ser patológico, uma condição chamada amnésia. Algumas das causas de
perda de memória estão listados na Tabela 30.2. Incapacidade de estabelecer novas memórias
após o insulto neurológico é chamado de amnésia anterógrada, enquanto a dificuldade de
recuperar memórias estabelecidas antes da neuropatologia precipitante é chamada de
amnésia retrógrada. Amnésia anterógrada e retrógrada são
muitas vezes presentes juntos, mas podem ser dissociados em várias circunstâncias.
Amnésias após lesões bilaterais do lobo temporal e diencéfalo
deram uma visão particular sobre onde e como pelo menos algumas categorias de
memória são formadas e armazenadas, como discutido na próxima seção.
Sistemas cerebrais subjacentes à formação da memória declarativa Três casos
clínicos extraordinários de amnésia foram especialmente reveladores

sobre os sistemas cerebrais responsáveis pelo armazenamento de curto prazo e consolidação
de informações declarativas e agora são familiares para neurologistas e
psicólogos como pacientes HM, NA e RB (Quadro C). Tomados em conjunto, estes
casos fornecem evidências dramáticas da importância da linha média diencefálica
e estruturas do lobo temporal medial - o hipocampo, em particular - em
estabelecendo novas memórias declarativas (Figura 30.6). Esses pacientes também
demonstram que existe um substrato anatômico diferente para a anterógrada
e amnésia retrógrada, pois em cada um desses indivíduos, a memória para
eventos anteriores à lesão precipitante foi amplamente retido.
A deficiência devastadora é (ou foi, no caso do RB) a incapacidade de
estabelecer novas memórias. Amnésia retrógrada - a perda de memória para
eventos que precedem uma lesão ou doença - é mais típico do generalizado
Caixa C
Casos Clínicos que Revelam o Substrato Anatômico para
Memórias Declarativas
O Caso de HM percepção, pensamento abstrato ou raciocínio; ele como ele sabia, seu colega de quarto estava
HM tinha sofrido pequenas convulsões desde parecia altamente motivado e, em praticando golpes e defesas com um florete de
o contexto de uma conversa casual, normal. esgrima em miniatura atrás da cadeira de NA.
10 anos e convulsões maiores desde os 16 anos.
Aos 27 anos, ele passou por uma cirurgia Importante, ele também teve um bom desempenho NA virou de repente e foi esfaqueado
para corrigir sua cada vez mais debilitante em testes de capacidade de aprender novas habilidades, pela narina direita. A folha penetrou a placa
epilepsia. Graduado no ensino médio, HM como escrever no espelho ou resolver quebra-cabeças cribriforme (a estrutura
trabalhava como técnico em uma (ou seja, sua capacidade de formar por onde entra o nervo olfativo
memórias estavam intactas). Além disso, sua o cérebro) e tomou um curso ascendente
pequeno negócio elétrico até breve
memórias antigas eram facilmente evocadas, no prosencéfalo esquerdo. NA perdeu a
antes da hora de sua operação. Dele
ataques envolveram convulsões generalizadas mostrando que as estruturas removidas consciência em poucos minutos (presumivelmente
com mordedura da língua, incontinência e durante a operação do HM não são um repositório por causa de sangramento no
perda de consciência (todos típicos de grandes permanente de tais informações. Sobre região da lesão cerebral) e foi levado para
convulsões). Apesar de uma variedade de a Escala de Memória Wechsler (uma um hospital. Lá ele exibiu uma fraqueza do lado
medicamentos, as convulsões permaneceram teste de memória declarativa), no entanto, ele direito e paralisia do lado direito
descontroladas e aumentaram em gravidade. Um pouco teve um desempenho muito ruim, e ele não conseguiu músculos oculares inervados pelo terceiro nervo
semanas antes de sua cirurgia, HM tornou-se recordar um conjunto de teste anterior, uma vez que ele tinha craniano. A cirurgia exploratória foi
incapaz de trabalhar e teve que deixar o emprego. voltou sua atenção para outra parte realizado e o rasgo dural reparado.
Em 1º de setembro de 1953, cirurgiões o exame. Esses déficits, juntamente com sua Aos poucos ele se recuperou e foi enviado
incapacidade óbvia de recordar eventos em seu casa para a Califórnia. Depois de alguns meses,
realizaram um lobo temporal medial bilateral
ressecção em que a amígdala, uncus, vida diária, todos indicam uma profunda perda de seus únicos déficits neurológicos gerais
giro hipocampal e dois terços anteriores do função de memória declarativa de curto prazo. havia alguma fraqueza de olhar para cima
Nas décadas seguintes, HM e visão dupla leve. Ele reteve,
hipocampo foram removidos. Na época, não
estava claro que tem sido amplamente estudado, principalmente no entanto, uma amnésia anterógrada grave
por Brenda Milner e seus colegas da para memórias declarativas. estudos de ressonância magnética
cirurgia bilateral deste tipo seria
Instituto Neurológico de Montreal. Dele realizado pela primeira vez em 1986 mostrou
causar um profundo defeito de memória. Forte
amnésia era evidente, no entanto, ao a deficiência de memória continuou extensos danos ao tálamo e ao
a recuperação do HM da operação, e inabalável, e, de acordo com Milner, ele lobo temporal medial, principalmente no
sua vida mudou radicalmente. tem pouca ideia de quem ela é, apesar de sua lado direito; os corpos mamilares também
O primeiro exame psicológico formal conhecido há quase 50 anos. Infelizmente, parecia estar ausente bilateralmente. o
ele gradualmente passou a apreciar sua extensão exata de sua lesão, no entanto, não é
de HM foi realizado quase 2 anos
dilema. “Todo dia é só”, HM conhecido, pois NA permanece vivo e bem.
após a operação, momento em que um defeito de
memória pro encontrado ainda era óbvio. relata, “qualquer prazer que eu tive memória de NA desde o tempo de sua
e qualquer tristeza que eu tive.” lesão há mais de 40 anos até o presente
Pouco antes do exame, por exemplo,
HM estava conversando com o psicólogo; mas ele permaneceu prejudicado e, como HM,
não se lembrava disso O Caso de NA ele falha mal em testes formais de novos
experiência alguns minutos depois, negando capacidade de aprendizagem. Seu QI é 124, e ele
NA nasceu em 1938 e cresceu com
que alguém tinha falado com ele. Ele deu sua mãe e padrasto, frequentando não apresenta defeitos nas habilidades linguísticas,
a data como março de 1953 e parecia escolas públicas da Califórnia. Depois de um ano percepção ou outras medidas de inteligência. Ele
alheio ao fato de ter sido operado ou de ter ficado da faculdade, ingressou na Força Aérea. também aprende novos procedimentos
incapacitado como resultado. No entanto, sua Em outubro de 1959 foi designado para habilidades normalmente. Sua amnésia não é
Açores como técnico de radar e tão denso quanto o de HM e é mais verbal do que
pontuação na Escala de Inteligência Wechsler
Bellevue foi 112, um ali permaneceu até dezembro de 1960, espacial. Ele pode, por exemplo,
quando um acidente bizarro fez dele um caso desenhe diagramas precisos do material apresentado
a ele anteriormente. Mesmo assim, ele
valor não significativamente diferente do seu neurológico célebre.
QI pré-operatório. Vários psicológicos NA estava montando um aeromodelo em perde o controle de suas posses, esquece
testes não revelaram quaisquer deficiências seu quartel enquanto, o que ele fez, e tende a esquecer
Memória 743
que veio visitá-lo. Ele tem apenas anos e, embora sua amnésia não fosse tão Referências
impressões vagas de questões políticas, sociais, severa como a de HM ou NA, ele falhou
CORKIN, S. (1984) Consequências duradouras da
e eventos esportivos ocorridos consistentemente nos testes padrão do lobectomia temporal medial bilateral: Clínica
desde sua lesão. Assistir televisão é capacidade de estabelecer novas memórias curso e descobertas experimentais em HM
Semin. Neurol. 4: 249-259.
difícil porque ele tende a esquecer o declarativas. Quando RB morreu em 1983 de
insuficiência cardíaca congestiva, um exame detalhado CORKIN, S., DG AMARAL, RG GONZÁLEZ, K.
enredo durante os comerciais. No
A. JOHNSON E BT HYMAN (1997) HM's
por outro lado, sua memória para eventos anteriores de seu cérebro foi realizado. O único
lesão do lobo temporal medial: achados de
para 1960 é extremamente bom; de fato, seu achado significativo foram lesões bilaterais ressonância magnética. J. Neurosci. 17: 3964-3979.
estilo de vida tende a refletir a década de 1950. do hipocampo - especificamente, células HILTS, PJ (1995) O Fantasma da Memória: O Estranho
perda na região CA1 que estendeu a Conto do Sr. M. e a Natureza da Memória. Novo
York: Simon e Schuster.
O Caso do RB comprimento rostral-caudal completo do campus
hipopótamo em ambos os lados. A amígdala, MILNER, B., S. CORKIN E H.ÿL. TEUBER
Aos 52 anos, RB sofreu uma
tálamo e corpos mamilares, como (1968) Uma análise mais aprofundada do hipocampo
episódio isquêmico durante bypass cardíaco
bem como as estruturas do cérebro anterior síndrome amnésica: um acompanhamento de 14 anos
cirurgia. Após a recuperação da anestesia, um estudo de HM Neuropsychologia 6: 215-234.
profundo distúrbio amnésico foi basal, eram normais. O caso de RB é particularmente
SCOVILLE, WB E B. MILNER (1957) Perda de
aparente. Como nos casos de HM e importante porque sugere que memória recente após hipocampo bilateral
NA, seu QI era normal (111), e ele lesões hipocampais por si só podem resultar em lesões. J. Neurol. Neurocirurgia. Psiquiatra. 20:
11-21.
não mostrou evidência de defeitos cognitivos amnésia anterógrada profunda para
memória declarativa. SQUIRE, LR, DG AMARAL, SM ZOLA-MOR GAN, M.
além do comprometimento da memória. RB
KRITCHEVSKY E G. PRESS (1989)
foi testado extensivamente para os próximos cinco
Descrição da lesão cerebral no amnésico
paciente NA com base em ressonância magnética
imagem. Exp. Neurol. 105: 23-35.
(UMA)
TEUBER, HL, B. MILNER E HG VAUGHN
(1968) Amnésia anterógrada persistente após
facada do cérebro basal. Neuropsicologia 6:
267-282.
ZOLA-MORGAN, S., LR SQUIRE E D. AMA RAL
(1986) Amnésia humana e o medial
região temporal: comprometimento persistente da
memória após uma lesão bilateral limitada a
o campo CA1 do hipocampo. J. Neurosci. 6:
2950-2967.
Imagens de ressonância magnética do cérebro de
paciente HM (A) Sagital

visão do hemisfério direito;
(B) (C) (D) a área da lobectomia temporal
anterior é indicada pela
linha pontilhada branca. O pocampus posterior do
quadril intacto é o objeto em forma de banana
indicado pela seta branca. (B–D) Seções coronais
aproximadamente nos níveis indicados
pelas linhas vermelhas em (A). A imagem (B) é a mais
rostral e está no nível da amígdala.
A amígdala e o córtex associado são
totalmente ausente. A imagem (C) está no nível de
o hipocampo rostral; novamente, esta estrutura e o
córtex associado foram
removido. A imagem (D) está no nível caudal da
o hipocampo; o pus posterior do hipocampo parece
intacto, embora um pouco
encolhido. Os contornos abaixo dão uma indicação
mais clara das partes do cérebro de HM que
Anterior Posterior foi ablado (sombreado preto). (De Corkin
Área danificada et ai., 1997.)
(A) Áreas do cérebro associadas a distúrbios de memória declarativa (B) Vista ventral do hipocampo e estruturas relacionadas com parte
dos lobos temporais removidos
Fórnix tálamo
Prosencéfalo basal
Nervo óptico
Corpo mamilar
Fórnix
Corpo caloso
Hipocampo
Ventrículo
Córtex pré- lateral
frontal
Lobo
Corpo mamilar temporal
Amígdala Hipocampo
Córtex
Rinal
Figura 30.6 Áreas do cérebro que, quando danificadas, (C) Hipocampo em corte coronal
tendem a dar origem a distúrbios de memória
Trato óptico Cauda
declarativa. Por inferência, a memória declarativa é
do núcleo
baseada na atividade fisiológica dessas estruturas.
caudado
(A) Estudos de pacientes amnésicos
mostraram que a formação de memórias Corno inferior
Fissura do
declarativas depende da integridade do hipocampo do ventrículo
hipocampo e suas conexões subcorticais lateral
com os corpos mamilares e tálamo dorsal.

Hipocampo
(B) Diagrama mostrando a localização do
hipocampo em corte no plano horizontal. (C) Porção inferior
O hipocampo como apareceria em um corte do lobo temporal
histológico no plano coronal, aproximadamente
no nível indicado pela linha em (B).
lesões associadas a traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas, como a

doença de Alzheimer (Quadro D). Embora um grau de amnésia retrógrada possa
ocorrer com as lesões mais focais que causam amnésia anterógrada, o
armazenamento de memórias de longo prazo é presumivelmente distribuído por
todo o cérebro (veja a próxima seção). Assim, o hipocampo e as estruturas
diencefálicas relacionadas indicadas na Figura 30.6 formam e consolidam memórias
declarativas que, em última análise, são armazenadas em outro lugar.
Outras causas de amnésia também forneceram alguns insights sobre as partes
do cérebro relevantes para vários aspectos da memória (veja a Tabela 30.2). A
síndrome de Korsakoff, por exemplo, ocorre em alcoólatras crônicos como
resultado da deficiência de tiamina (vitamina B1) . Nesses casos, a perda de tecido
cerebral ocorre bilateralmente nos corpos mamilares e no tálamo medial, por razões
não bem compreendidas.
Estudos de animais com lesões do lobo temporal medial corroboraram
amplamente esses achados com pacientes humanos. Por exemplo, um teste do
suposto equivalente da formação de memória declarativa em animais envolve
colocar ratos em uma piscina cheia de água opaca, ocultando assim uma plataforma
submersa; observe que a piscina é cercada por marcos visuais proeminentes (Figura
30.7). Ratos normais primeiro procuram aleatoriamente até encontrarem
Memória 745
a plataforma submersa. Após testes repetidos, no entanto, eles aprendem a nadar

diretamente para a plataforma, não importa onde sejam colocados inicialmente na piscina.
Ratos com lesões no hipocampo e estruturas próximas não conseguem aprender a
encontrar a plataforma, sugerindo que lembrar a localização da plataforma
()
(BA)
60 Hipocampo
lesionado
Vídeo
Câmera 50
40
30
Ao controle
20
10
0
0 2–6 7–12 13–18
Ensaios
(C) Rato de controle
Primeiro julgamento
Plataforma Após 10 tentativas
oculta
Figura 30.7 A aprendizagem espacial e a

memória em roedores dependem do pocampo
do quadril. (A) Os ratos são colocados em um
tanque circular do tamanho e formato de uma
piscina infantil cheia de água opaca (leitosa).
O ambiente circundante contém pistas visuais
como janelas, portas, um relógio e assim por
diante. Uma pequena plataforma está
(D) Rato com lesão no hipocampo localizada logo abaixo da superfície. À medida
que os ratos procuram esse local de descanso,
Primeiro julgamento Após 10 tentativas o padrão de sua natação (indicado pelos
traços em C) é monitorado por uma câmera
de vídeo. (B) Após algumas tentativas, ratos
normais reduzem rapidamente o tempo
necessário para encontrar a plataforma,
enquanto ratos com lesões hipocampais não.
Amostra de trajetos de natação de ratos
normais (C) e ratos lesionados no hipocampo
(D) na primeira e na décima tentativa. Ratos
com lesões hipocampais são incapazes de
lembrar onde a plataforma está localizada (B
após Eichenbaum, 2000; C,D após Schenk e
Morris, 1985).
em relação à configuração dos marcos visuais depende da mesma

estruturas neurais críticas para a formação da memória declarativa em humanos. Da mesma
forma, a destruição do hipocampo e do giro parahipocampal em macacos prejudica gravemente
sua capacidade de realizar tarefas de resposta tardia (ver
Figura 25.13). Esses estudos sugerem que primatas e outros mamíferos
dependem de estruturas temporais mediais como o hipocampo e o giro para-hipocampal para
codificar e consolidar memórias de eventos e
objetos no tempo e no espaço, assim como os humanos usam essas mesmas regiões do cérebro para
a codificação inicial e consolidação de memórias declarativas.
Sistemas cerebrais subjacentes ao armazenamento a longo

prazo da memória declarativa Por mais que tenham sido, estudos
clínicos de pacientes amnésicos

forneceu relativamente pouco conhecimento sobre o armazenamento de longo prazo de
informação no cérebro (além de indicar claramente que tal informação não é armazenada na
linha média diencefálica e lobo temporal medial
estruturas que são afetadas na amnésia anterógrada). Mesmo assim, um bom
muitas evidências implicam que o córtex cerebral é o principal
repositório para muitos aspectos da memória declarativa.
Uma linha de evidência vem de observações de pacientes submetidos a
eletroconvulsoterapia (ECT). Indivíduos com depressão grave são
muitas vezes tratada pela passagem de corrente elétrica suficiente através do cérebro para
causar o equivalente a uma convulsão completa (este procedimento é feito sob
anestesia, em circunstâncias bem controladas). Este tratamento notavelmente útil foi descoberto
porque a depressão em epilépticos foi percebida como remissão
após uma convulsão espontânea (ver Quadro C no Capítulo 24). No entanto, a ECT muitas vezes
causa amnésia anterógrada e retrógrada. Os pacientes geralmente não
lembrar do próprio tratamento ou dos acontecimentos dos dias anteriores, e até
sua lembrança de eventos dos 1–3 anos anteriores pode ser afetada. Estudos em animais (ratos
testados para aprendizado de labirinto, por exemplo) confirmaram a amnésia
consequências da ECT. A perda de memória geralmente desaparece em um período de semanas
a meses. No entanto, para mitigar esse efeito colateral (que pode ser resultado de
excitotoxicidade; ver Caixa B no Capítulo 6), a ECT é frequentemente entregue a apenas um
hemisfério de cada vez. A natureza da amnésia após a ECT apoia a
conclusão de que as memórias declarativas de longo prazo são amplamente armazenadas no
córtex cerebral, uma vez que esta é a parte do cérebro predominantemente afetada por
esta terapia.
Uma segunda linha de evidência vem de pacientes com danos no córtex de associação fora
do lobo temporal medial. Uma vez que diferentes regiões corticais
possuem funções cognitivas diferentes (ver Capítulos 25 e 26), não é surpreendente que esses
sites armazenem informações que reflitam a função cognitiva de
essa parte do cérebro. Por exemplo, o léxico que liga os sons da fala e
seu significado simbólico está localizado no córtex de associação do
lobo temporal, e danos a essa área normalmente resultam em uma incapacidade de ligar
palavras e significados (afasia de Wernicke; ver Capítulo 26). Presumivelmente, o
conexões generalizadas do hipocampo com as áreas de linguagem servem para
consolidar informações declarativas nesses e em outros sites corticais relacionados à linguagem
(Figura 30.8). Da mesma forma, a incapacidade dos pacientes com lesões do lobo temporal de
reconhecer objetos e/ou rostos sugere que tais memórias estão armazenadas ali (ver Capítulo
25).
Um terceiro tipo de evidência que sustenta a hipótese de que as memórias declarativas são
armazenadas em áreas corticais especializadas para processar determinados tipos de
Memória 747
Vista medial Vista lateral
Hipocampo
Projeções generalizadas do neocórtex de
associação convergem para a região do hipocampo.
A saída do hipocampo é finalmente direcionada
de volta para essas mesmas áreas neocorticais.
Figura 30.8 Conexões entre o hipocampo e possíveis locais de armazenamento de memória

declarativa. O cérebro do macaco rhesus é mostrado porque essas conexões são muito melhor
documentadas em primatas não humanos do que em humanos. Projeções de numerosas áreas
corticais convergem para o hipocampo e as estruturas relacionadas conhecidas por estarem
envolvidas na memória humana; a maioria desses locais também envia projeções para as
mesmas áreas corticais. As vistas medial e lateral são mostradas, a última girada 180° para
maior clareza. (Depois de Van Hoesen, 1982.)
a informação vem de neuroimagem de seres humanos recordando memórias vívidas.

Em um desses estudos, os sujeitos examinaram primeiro palavras emparelhadas com
imagens ou sons. Seus cérebros foram então escaneados enquanto eles eram
solicitados a lembrar se cada palavra de teste estava associada a uma imagem ou a
um som. Imagens funcionais baseadas nessas varreduras mostraram que as áreas
corticais ativadas quando os sujeitos viam imagens ou ouviam sons eram reativadas
quando essas percepções eram vividamente lembradas. Na verdade, esse tipo de
reativação pode ser bastante específico. Assim, diferentes classes de imagens visuais
– como rostos, casas ou cadeiras – tendem a reativar as mesmas pequenas regiões
do córtex de associação visual que foram ativadas quando os objetos foram realmente
percebidos (Figura 30.9).
Esses estudos de neuroimagem reforçam a conclusão de que as memórias
declarativas são amplamente armazenadas em áreas especializadas do córtex cerebral.
A recuperação dessas memórias parece envolver o lobo temporal medial, bem como
regiões do córtex frontal. Áreas corticais frontais localizadas no aspecto dorsolateral e
anterolateral do cérebro, em particular, são ativadas quando indivíduos normais tentam
recuperar informações declarativas da memória de longo prazo. Além disso, pacientes
com danos nessas áreas muitas vezes não conseguem lembrar com precisão os
detalhes de uma memória e às vezes recorrem à confabulação para preencher as
informações que faltam. Finalmente, enquanto a capacidade de pacientes como HM,
NA e RB de lembrar de fatos e eventos do período de suas vidas anteriores às lesões
demonstra claramente que o lobo temporal medial não é necessário para recuperar
informações declarativas mantidas na memória de longo prazo, outros estudos
sugeriram que essas estruturas podem ser importantes para evocar memórias
declarativas durante os estágios iniciais de consolidação e armazenamento no córtex
cerebral.
Figura 30.9 Reativação do córtex (UMA)
visual durante a lembrança vívida de

visualizar imagens. (A) Os sujeitos foram Percepção de imagens
instruído a visualizar imagens de
objetos (casas, rostos e cadeiras) (esquerda)
ou imaginar os objetos na ausência de
o estímulo (à direita). (B) (Esquerda) Bilateral
regiões do córtex temporal ventral são
ativado especificamente durante a percepção
de casas (amarelo), rostos (vermelho) e
cadeiras (azul). (Direita) Quando os assuntos
recordar esses objetos, as mesmas regiões
preferencialmente ativados durante a percepção
de cada classe de objeto são reativados. (Depois
de Ishai et al., 2000).
(B)
Casas
Rostos
Cadeiras
Sistemas cerebrais subjacentes à aprendizagem e memória não declarativa

HM, NA e RB não tiveram dificuldade em estabelecer ou recordar
memórias, indicando que essa informação é depositada por meio de um substrato
anatômico diferente daquele utilizado na formação da memória declarativa. A memória
não declarativa aparentemente envolve os gânglios da base, córtex pré-frontal,
amígdala, córtex de associação sensorial e cerebelo, mas não o medial
lobo temporal ou diencéfalo da linha média. Em apoio a essa interpretação, o priming
perceptual (a influência de informações previamente estudadas no desempenho
subsequente, indisponível para a recordação consciente) depende criticamente do
integridade do córtex de associação sensorial. Por exemplo, lesões do córtex de
associação visual produzem deficiências profundas no priming visual, mas deixam
formação da memória declarativa intacta. Da mesma forma, o condicionamento sensório-
motor simples, como aprender a piscar seguindo um tom que prevê uma lufada de ar
dirigido ao olho, depende da ativação normal de circuitos neurais no
cerebelo. Danos isquêmicos ao cerebelo após infartos do
A artéria cerebelar superior ou a artéria cerebelar inferior posterior causam déficits
profundos no condicionamento clássico do piscar de olhos sem interferir no
Memória 749
Aquisição e armazenamento Aquisição e armazenamento Figura 30.10 Diagrama de resumo do

de informações declarativas de informações não declarativas
aquisição e armazenamento de declarações
versus informações não declarativas.
Armazenamento de longo prazo Armazenamento de longo prazo
(uma variedade de sítios corticais: área de Wernicke (cerebelo, gânglios da base, córtex pré-motor e
para os significados das palavras, córtex outros locais relacionados ao comportamento
temporal para as memórias de objetos e rostos, motor)
etc.)
Armazenamento de memória de curto prazo Armazenamento de memória de

(hipocampo e estruturas relacionadas) curto prazo (locais desconhecidos, mas
presumivelmente difundidos)
capacidade de estabelecer novas memórias declarativas. Evidências de tais dissociações duplas

endossam a ideia de que sistemas cerebrais independentes governam o
formação e armazenamento de memórias declarativas e não declarativas.
Um sistema cerebral que parece ser especialmente importante para atividades motoras complexas.
o aprendizado envolve as alças de sinalização que conectam os gânglios da base e o córtex pré-
frontal (ver Capítulo 17). Danos a qualquer estrutura interferem profundamente na capacidade de
aprender novas habilidades motoras. Assim, pacientes com doença de Hunting ton, que causa atrofia
do caudado e do putâmen (ver Figura
17.9B), apresentam desempenho ruim em testes de aprendizado de habilidades motoras, como
rastrear manualmente um ponto de luz, traçar curvas usando um espelho ou reproduzir sequências
dos movimentos dos dedos. Como a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra
interfere na sinalização normal nos gânglios da base (veja a Figura
17.9A), pacientes com doença de Parkinson apresentam déficits semelhantes na habilidade motora
aprendizagem, assim como pacientes com lesões pré-frontais causadas por tumores ou acidentes vasculares cerebrais.
Estudos de neuroimagem corroboraram amplamente esses achados, revelando
ativação dos gânglios da base e córtex pré-frontal em indivíduos normais realizando esses mesmos
testes de aprendizagem de habilidades. Ativação dos gânglios da base e
o córtex pré-frontal também foi observado em animais realizando tarefas rudimentares de aprendizado
motor e sequenciamento.
A dissociação de sistemas de memória que suportam memória declarativa e não clara sugere o
esquema para armazenamento de informações de longo prazo diagramado na Figura 30.10. A
generalidade do diagrama apenas enfatiza a
estado rudimentar do pensamento atual sobre exatamente como e onde as memórias de longo prazo
são armazenadas. Uma suposição razoável é que cada memória complexa
é instanciado em uma extensa rede de neurônios cuja atividade depende
ponderações sinápticas que foram moldadas e modificadas pela experiência.
Memória e Envelhecimento
Embora seja muito óbvio que nossa aparência externa muda com
idade, tendemos a imaginar que o cérebro é muito mais resistente aos estragos
de tempo. Infelizmente, as evidências sugerem que essa visão otimista não é
justificado. A partir do início da idade adulta, o peso médio do normal
o cérebro humano, conforme determinado na autópsia, diminui constantemente (Figura 30.11). Dentro
Em indivíduos idosos, esse efeito também pode ser observado com imagens não invasivas como um
encolhimento leve, mas significativo, do cérebro. Contagens de
sinapses no córtex cerebral geralmente diminuem na velhice (embora a
número de neurônios provavelmente não muda muito), sugerindo que
é principalmente as conexões entre os neurônios (ou seja, o neurópilo) que são perdidos como
Caixa D
Doença de Alzheimer
A demência é uma síndrome caracterizada (UMA) Emaranhado neurofibrilar (B)
por falha de memória recente e outros

funções intelectuais que normalmente
insidioso no início, mas progride de forma
constante. A doença de Alzheimer (DA) é a
demência mais comum, representando
60-80% dos casos em idosos. Isso aflige
5-10% da população com idade superior a
65 e até 45% da população com mais de 85 anos.
O primeiro sinal é tipicamente
um comprometimento da função de memória
recente e atenção, seguido por falha de
habilidades de linguagem, orientação visual-
espacial, pensamento abstrato e julgamento.
Inevitavelmente, as alterações da personalidade
acompanham esses defeitos.
O diagnóstico provisório da doença de
Alzheimer baseia-se nestas características clínicas
características e só pode
ser confirmado pelo distintivo celular
patologia evidente no exame post-mortem do cérebro. placa amilóide
A histopatologia
consiste em três características principais (ilustradas
(A) Corte histológico do córtex cerebral de um paciente com doença de Alzheimer, mostrando placas amilóides
na figura): (1) coleções de características e emaranhados neurofibrilares. (B) Distribuição de patologias
filamentos citoesqueléticos intraneuronais alterações (incluindo placas, emaranhados, perda neuronal e encolhimento da massa cinzenta) na doença de Alzheimer
chamados emaranhados neurofibrilares; (2) depósitos doença. A densidade de pontos indica a gravidade da patologia. (A de Roses, 1995, cortesia de Gary W.
extracelulares de uma proteína anormal em Van Hoesen; B depois de Blumenfeld, 2002, baseado em Brun e Englund, 1981.)
uma matriz chamada amilóide no chamado senil

placas; e (3) uma perda difusa de neurônios.
Essas alterações são mais aparentes no neocórtex, pode residir no cromossomo 21, principalmente porque o autossômico dominante de início precoce
estruturas límbicas (hipocampo, características clínicas e neuropatológicas semelhantes forma de AD. Deve-se notar, no entanto,
amígdala e seus córtices associados), ocorrem frequentemente em indivíduos com síndrome que apenas algumas das famílias de início precoce,
e núcleos de tronco encefálico selecionados (especialmente de Down (uma e nenhuma das famílias de início tardio,
os núcleos basais do prosencéfalo). síndrome geralmente causada por um exibiram essas mutações particulares. o
Embora a grande maioria dos AD cópia do cromossomo 21), mas com uma genes mutantes subjacentes a dois
casos surgem esporadicamente, o distúrbio é início muito mais precoce (por volta dos 30 formas autossômicas dominantes de DA têm
herdado em um padrão autossômico dominante em maioria dos casos). A proeminência da amiloide foi posteriormente identificado (presenilina 1
uma pequena fração (menos de 1%) depósitos em AD sugeriram ainda que um e presenilina 2). Assim, a mutação de qualquer
pacientes. Identificação do mutante mutação de um gene que codifica amilóide um dos vários genes parece ser suficiente para
gene em algumas famílias com uma forma proteína precursora está de alguma forma envolvida. causar uma forma hereditária de DA.
autossômica dominante de início precoce da O gene da proteína precursora de amilóide A forma mais comum de Alzheimer
doença tem proporcionado considerável (APP) foi clonado por D. Goldgaber e mer ocorre tarde na vida, e embora
conhecer os tipos de processos que colegas, e descobriu-se residir no cromossoma 21. os parentes das pessoas afetadas são
dar errado na doença de Alzheimer. Esta descoberta eventualmente em maior risco, a doença é claramente
Os investigadores suspeitavam que o levou à identificação de mutações não herdado em qualquer sentido simples. o
gene mutante responsável pela DA familiar o gene APP em quase 20 famílias com papel central da APP nas famílias com
Memória 751
a forma precoce da doença homozigoto para ÿ3. Entre indivíduos Claramente, a DA tem uma patologia complexa
mesmo assim sugeriu que a APP poderia em famílias de Alzheimer de início tardio com e provavelmente reflete uma variedade de
estar ligado à cadeia de eventos culminando sem cópias de e4, apenas 20% desenvolvem AD por anormalidades moleculares e celulares. Isto
nas formas “espontâneas” de 75 anos em comparação com 90% dos indivíduos é improvável que este importante problema
Doença de Alzheimer. Em particular, os com duas cópias de e4. Uma associação aumentada será entendido sem muito
bioquímicos Warren Strittmatter e Guy do alelo e4 também foi mais pesquisas, muita hipérbole no
Salvesen teorizou que a deposição patológica de mostrado na forma esporádica de AD, um apesar da imprensa leiga.
proteínas complexadas com um descoberta especialmente importante porque
derivado de APP pode ser responsável. esta categoria é de longe a mais Referências
Para testar essa ideia, eles imobilizaram um forma comum da doença.
CHUI, DH, H. E 12 OUTROS (1999) Camundongos
forma recombinante do derivado de APP Não se sabe se o alelo ÿ4
transgênicos com mutações de presenilina 1 de
em papel de nitrocelulose e procurou da própria ApoE é responsável pela Alzheimer mostram neurodegeneração acelerada
proteínas no líquido cefalorraquidiano risco aumentado, ou se está ligado a sem formação de placa amilóide. Natureza
Med. 5: 560-564.
pacientes com doença de Alzheimer que outro gene no cromossomo 19 que é
CITRON, M., T. OLTERSDORF, C. HAASS, L.
ligado com alta afinidade. Uma das proteínas que o verdadeiro culpado. O fato de a ApoE se ligar
MCCONLOGUE, AY HUNG, P. SEUBERT, C.
detectaram foi apolipoproteína E avidamente a placas amilóides em cérebros com DA VIGO-PELFREY, I. LIEBERBURG E DJ SELKOE
(ApoE), uma molécula que normalmente separa favorece a ideia de que o alelo e4 da ApoE (1992) Mutação do precursor ÿ-amilóide
o colesterol através da corrente sanguínea. em si é o problema. No entanto, em contraste proteína na doença de Alzheimer familiar
com as mutações de APP ou presenilina aumenta a produção de ÿ-proteína. Natureza 360:
672-674.
Esta descoberta foi especialmente 1 e presenilina 2 que causam
CORDER, EH, AM SAUNDERS, WJ STRITT
provocativa à luz de uma descoberta feita por formas de AD, herdando a forma e4 de
MATTER, DE SCHMECHEL, PC GASKELL, G.
Margaret Pericak-Vance, Allen Roses e ApoE não é suficiente para causar DA; W. SMALL, AD ROSES, JL HAINES E MA
seus colegas do Duke University Medical Center, em vez disso, herdar esse gene simplesmente PERICAK-VANCE (1993) Dose gênica do alelo tipo
que descobriram que aumenta o risco de desenvolver DA. 4 da proteína apolipo E e o risco de doença de
membros de algumas famílias com a forma tardia Alzheimer em famílias de início tardio. Ciência 261:
Além disso, alguns dos indivíduos com
921-923.
da doença hereditária exibiram uma associação formas precoces de DA familiar não
GOLDGABER, D., MI LERMAN, OW
com marcadores genéticos no cromossomo 19. tem o alelo e4 . Assim, uma variedade de
MCBRIDE, U. SAFFIOTTI E DC GAJDUSEK
Esse achado foi anomalias moleculares relacionadas parecem (1987) Caracterização e cromossômica
de particular interesse porque um gene fundamentar AD.
localização de um cDNA que codifica amilóide
codificando uma isoforma de apolipoproteína E Um possível denominador comum de cerebral da doença de Alzheimer. Ciência 235:
877-880.
(o alelo e4 ) está localizado no mesmo A DA no nível celular é o “amiloide
região do cromossomo 19 implicada por hipótese em cascata”. Um constituinte LI, T. E 17 OUTROS. (2000) Inibidores de g
secretase fotoativados direcionados ao sítio ativo
os estudos em família. Como resultado, começaram proeminente das placas amilóides é um
marque covalentemente a presenilina 1. Natureza 405:
explorar a associação dos diferentes produto de clivagem anormal de APP chamado 689-694.
alelos da apolipoproteína E com peptídeo-amilóide-ÿ (ou ÿ-A4). A cascata MURRELL, J., M. FARLOW, B. GHETTI E MD
membros de famílias com início tardio, mas hipótese propõe que a acumulação BENSON (1991) Uma mutação no amilóide
forma hereditária da doença de Alzheimer. de ÿ-A4 é fundamental para a patogênese da proteína precursora associada a
Doença de Alzheimer. Ciência 254: 97-99.
Existem três alelos principais de DE ANÚNCIOS. Outros, no entanto, argumentam
apolipoproteína E, e2, e3 e e4. A frequência do que a deposição extracelular de ÿ-A4 pode não ser uma ROGAEV, EI E 20 OUTROS. (1995) Familiar
Doença de Alzheimer em parentes com mutações
alelo e3 na população geral é 0,78, e a frequência evento chave na patogênese da DA
de sentido errado em um gene no cromossomo 1
do alelo e4 porque a densidade das placas ÿ-A4
relacionado com a doença de Alzheimer tipo 3
é 0,14. A frequência do alelo ÿ4 em correlaciona-se pouco com a gravidade da gene. Natureza 376: 775-778.
pacientes com DA familiar de início tardio, no entanto, a demência (o grau de demência SHERRINGTON, R. E 33 OUTROS. (1995)
é 0,52 - quase 4 vezes maior do que o sendo muito melhor correlacionado com o Clonagem de um gene portador de mutações
população geral. Assim, a herança densidade de emaranhados neurofibrilares). Além missense na doença de Alzheimer familiar de início
precoce. Natureza 375: 754-760.
do alelo e4 é um fator de risco para DA de disso, um modelo de camundongo transgênico de AD
início tardio. Na verdade, as pessoas homozigotas com base em uma mutação de presenilina 1 exibe
para e4 são cerca de 8 vezes mais propensos a neurodegeneração sem amiloide
desenvolver DA em comparação com indivíduos formação da placa.
Figura 30.11 Tamanho do cérebro como uma função

de idade. O cérebro humano atinge seu 1,6
tamanho máximo (medido em peso em

neste caso) no início da vida adulta e 1,4
diminui progressivamente a partir de então. este
A diminuição evidentemente representa a perda
gradual de circuitos neurais no envelhecimento. 1.2
cérebro, que presumivelmente está por trás do

função de memória progressivamente diminuída 1,0
em indivíduos mais velhos. (Depois da proibição
de Deka e Sadowsky, 1978.)
0,8
0,6
Machos
0,4
Mulheres
0,2
01 3 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Anos de idade)
humanos envelhecem (consistente com a ideia de que as redes de conexões

que representam memórias - ou seja, os engramas - se deterioram gradualmente).
Essas várias observações estão de acordo com a dificuldade que as pessoas mais velhas têm em
fazer associações (por exemplo, lembrar nomes ou detalhes de experiências recentes) e com
pontuações decrescentes em testes de memória em função da idade. o
perda normal de alguma função de memória com a idade significa que há uma grande
zona cinzenta entre indivíduos em envelhecimento normal e pacientes que sofrem de demências
relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer (ver Quadro D).
Assim como o exercício regular retarda a deterioração do sistema neuromuscular com a idade,
a neurodegeneração relacionada à idade e
declínio pode ser retardado em indivíduos idosos que fazem um esforço especial para
continuar usando toda a gama de habilidades de memória humana (ou seja, tarefas de memória
declarativa e não declarativa). Embora o declínio cognitivo com a idade
é inevitável, estudos de neuroimagem sugerem que
os adultos mais velhos podem compensar até certo ponto os declínios na eficácia do processamento
por meio da ativação compensatória do tecido cortical que é menos usado durante a lembrança em
idosos com baixo desempenho (Figura 30.12).
Figura 30.12 Ativação compensatória de áreas

de memória em idosos de alto funcionamento.
Jovem Antigo–Baixo Antigo-Alto
Durante a lembrança,
atividade no córtex pré-frontal foi
restrito ao córtex pré-frontal direito
(seguindo as convenções radiológicas, o
imagens do cérebro são invertidas da esquerda para a direita) em
tanto jovens participantes quanto idosos

sujeitos com memória fraca. Em contraste,
sujeitos idosos com relativamente bom
memória mostrou ativação em ambos
córtex pré-frontal direito e esquerdo. (Depois
R eu R LR eu
Cabeza et al., 2002).
Memória 753
Resumo
A memória humana envolve uma série de estratégias biológicas e anatômicas.
substratos. O principal deles é um sistema de memórias que pode ser
expressa por meio da linguagem e pode ser disponibilizada ao
mente (memória declarativa) e um sistema separado que diz respeito a habilidades e
associações que são essencialmente pré-linguísticas, operando em um nível amplamente
inconsciente (memória não declarativa ou procedimental). Com base em evidências de
pacientes amnésicos e o conhecimento sobre os padrões normais de conexões neurais no
cérebro humano, o hipocampo e as estruturas diencefálicas e do lobo temporal medial da
linha média são criticamente importantes para estabelecer novas memórias declarativas,
embora não para armazená-las (um processo
que ocorre principalmente nos córtices de associação). Em contraste, não declarativo
memórias para habilidades motoras e outras habilidades inconscientes depende da integridade
córtex pré-motor, gânglios da base e cerebelo, e não é afetado por
lesões que prejudicam o sistema de memória declarativa. O denominador comum dessas
categorias de informações armazenadas geralmente são as alterações na força e no número
das conexões sinápticas no cérebro.
córtices que medeiam associações entre estímulos e as respostas comportamentais a eles.
Leitura Adicional ZACKS, RT, L. HASHER E KZH LI (1999)

Memória humana. No Manual do Envelhecimento e
Tomando uma decisão. Chicago: University of Chi
cago Press.
Avaliações Conhecimento. FIM Craik e TA Salthouse GAZZANIGA, MS (2000) O Novo Cognitivo
BUCKNER, RL (2000) Neuroimagem da memória. Em (ed.). Mahwah, Nova Jersey: Lawrence Erl baum Neurociências, 2ª Ed. Cambridge MA: MIT
As Novas Neurociências Cognitivas, M. Associates, pp. 293-357. Imprensa.
Gazzaniga (ed.). Cambridge, MA: MIT Press, ZOLA-MORGAN, SM E LR SQUIRE (1993) GAZZANIGA, MS, RB IVRY E GR MAN GUN (1998)
págs. 817-840. Neuroanatomia da memória. Anu. Rev. Neurosci. 16: Neurociência Cognitiva: A Biologia
547-563.
BUCKNER, RL (2002) A neurociência cognitiva da da Mente. Nova York: WW Norton & Company.
lembrança. Nat. Rev. Neurosci.
2: 624-634. Papéis Originais Importantes
LURIA, AR (1987) A Mente de um Mnemonista.
CABEZA, R., ND ANDERSON, JK LOCANTORE
CABEZA, R. (2001) Neuroimagem funcional de Traduzido por Lynn Solotaroff. Cambridge,
E AR MCINTOSH (2002) Envelhecendo graciosamente:
envelhecimento cognitivo. Em Handbook of Functional MA: Harvard University Press.
Atividade cerebral compensatória em idosos de alto
Neu roimaging of Cognition, R. Cabeza e A. King stone
desempenho. NeuroImagem 17: 1394-1402. NEISSER, U. (1982) Memória Observada: Recordando
(eds.). Cambridge, MA: MIT Press, pp.
em Contextos Naturais. São Francisco: W.
331-377. GOBET, F. E HA SIMON (1998) Especialista em xadrez H. Freeman.
memória: Revisitando a hipótese do agrupamento.
ERICKSON, CA, B. JAGADEESH E R. DESI MONE
Memória 6: 225–255. PENFIELD, W. E L. ROBERTS (1959) Discurso e
(2000) Aprendizagem e memória no Mecanismos Cerebrais. Princeton, NJ: Princeton
córtex temporal inferior do macaco. Dentro ISHAI, A., LG UNGERLEIDER E JV HAXBY
Jornal universitário.
As Novas Neurociências Cognitivas, M. Gazza niga (2000) Sistemas neurais distribuídos para a geração
(ed.). Cambridge, MA: MIT Press, pp. de imagens visuais. Neurônio 28: 979-990. SAPER, CB E F. PLUM (1985) Manual de
743-752. Neurologia Clínica, v. 1(45): Neuropsicologia Clínica,
SCOVILLE, WB E B. MILNER (1957) Perda de
PJ Vinken, GS Bruyn e HL
MISHKIN, M. E T. APPENZELLER (1987) O memória recente após hipocampo bilateral
Klawans (eds.). Nova York: Elsevier, pp. 107-128.
anatomia da memória. Sci. Sou. 256(6): 80-89. lesões. J. Neurol. Neurocirurgia. Psiquiatra. 20: 11–21.
SCHACTER, DL (1997) Procurando por Memória:
PETRI, H. E M. MISHKIN (1994) Behaviorismo, SQUIRE, LR (1989) No curso do esquecimento na
O Cérebro, a Mente e o Passado. Nova york:
cognitivismo e a neuropsicologia da memória de muito longo prazo. J. Exp. Psy cole. 15: Livros Básicos.
memória. Sou. Sci. 82: 30-37. 241-245.
SCHACTER, DL (2001) Os Sete Pecados da Memória:
SCHACTER, DL E RL BUCKNER (1998) ZOLA-MORGAN, SM E LR SQUIRE (1990)
Como a Mente Esquece e Lembra.
Priming e o cérebro. Neurônio 20: 185-195. A formação do hipocampo primata: Evidências para
Houghton Mifflin Co.
um papel limitado no tempo no armazenamento de
SQUIRE, LR E BJ KNOWLTON (2000) O
memória. Ciência 250: 288-290. SMITH, SB (1983) Os Grandes Calculadores Mentais:
lobo temporal medial, hipocampo e
A Psicologia, Métodos e Vidas de Calcular Prodígios,
os sistemas de memória do cérebro. No Novo
Livros Passado e Presente. Nova york:
Neurociências cognitivas, M. Gazzaniga (ed.).
BADDELEY, A. (1982) Sua memória: a memória de um usuário Imprensa da Universidade de Columbia.
Cambridge, MA: MIT Press, pp. 765-779.
Guia. Nova York: Macmillan. SQUIRE, LR (1987) Memória e Cérebro. Novo
SQUIRE, LR (1992) Memória e hipocampo: Uma
CRAIK, FIM E TA SALTHOUSE (1999) O York: Oxford University Press, pp. 202–223.
síntese a partir de achados com ratos, macacos e
humanos. Psic. Rev. 99: 195–230. Manual de Envelhecimento e Cognição. Mahwah, ZECHMEISTER, EB E SE NYBERG (1982)
Nova Jersey: Lawrence Erlbaum Associates. Memória Humana: Uma Introdução à Pesquisa
THOMPSON, RF (1986) A neurobiologia da
DUKAS, R. (1998) Ecologia Cognitiva: A Ecologia e Teoria. Monterey, CA: Brooks/Cole Pub lishing.
aprendizado e memória. Ciência 223: 941-947.
Evolucionária do Processamento de Informação e
Apêndice A
O tronco cerebral e
Nervos cranianos
O tronco encefálico, composto pelo mesencéfalo, ponte e medula, é contínuo

rostralmente com o diencéfalo (tálamo e hipotálamo) e com o
medula espinhal caudalmente. Embora a medula, a ponte e o mesencéfalo participem
em inúmeras funções específicas, as ações integradas desses componentes do tronco cerebral
dão origem a três funções fundamentais. Em primeiro lugar, o tronco cerebral é o
alvo ou fonte para os nervos cranianos que lidam com a função sensorial e motora na cabeça e
pescoço (Figura A1; Tabela A1). Em segundo lugar, o tronco cerebral fornece uma “via” para
todos os tratos sensoriais ascendentes da medula espinhal;
os tratos sensoriais para a cabeça e pescoço (o sistema trigeminal); a
tratos motores descendentes do prosencéfalo; e caminhos locais que ligam o olho
centros de movimento. Finalmente, o tronco cerebral está envolvido na regulação do nível de
consciência, principalmente através das extensas projeções do prosencéfalo de uma porção do
núcleo do tronco encefálico, a formação reticular (ver Quadro A no Capítulo 16).
Compreender a anatomia interna do tronco cerebral é geralmente
considerados essenciais para a prática da clínica médica. As estruturas do tronco cerebral são
comprimidas em um volume relativamente pequeno que
suprimento vascular restrito (ver Apêndice B, Figura B7). Assim, os acidentes vasculares no
tronco encefálico – que são comuns – resultam em
devastadoras, combinações de déficits funcionais (ver Apêndice B, Quadro A).
Esses déficits podem ser usados tanto para diagnóstico quanto para melhor compreensão da
a intrincada anatomia da medula, ponte e mesencéfalo.
Ao contrário da medula espinhal, que é relativamente homogênea na aparência
ao longo de seu comprimento, a aparência da superfície de cada subdivisão do tronco cerebral é
caracterizada por saliências e protuberâncias únicas formadas pelo cinza subjacente
matéria (núcleos) ou substância branca (tratos) (Figuras A1 e A2). O mesencéfalo
contém os colículos superior e inferior definindo sua superfície dorsal, ou
tectum (que significa “teto”). Vários núcleos do mesencéfalo, incluindo a substância
nigra, encontram-se na porção ventral ou tegmentum (que significa “cobertura”) do
mesencéfalo. A outra característica anatômica notável do mesencéfalo é a
presença dos pedúnculos cerebrais proeminentes que são visíveis da superfície ventral.
A ponte é caudal ao mesencéfalo e é facilmente reconhecida pela massa de

fibras decussantes em sua superfície ventral que dão nome a esta subdivisão;
pons significa literalmente “ponte”. O cerebelo está ligado à face dorsal
da ponte por três grandes tratos de substância branca, os pedúnculos cerebelares superior,
médio e inferior. Cada um desses tratos contém axônios eferentes (superiores) ou aferentes
(inferiores e médios) de ou para o cerebelo.
Há uma série de inchaços nas superfícies dorsal e ventral do
medula que refletem muitas das principais estruturas nesta parte do tronco cerebral.
Lateralmente, o complexo olivar inferior pode ser visto. Adjacente e
755
756 Apêndice A
TABELA A1
Os nervos cranianos e suas funções primárias
Nervo craniano Nome Sensorial e/ ou motora Função principal

EU
Nervo olfatório Sensorial Sentido de olfato
II Nervo óptico Sensorial Visão
III Nervo oculomotor Motor Movimentos oculares; constrição papilar e
acomodação; músculos da pálpebra.
4 Nervo troclear Motor Movimentos
V Nervo trigêmeo Sensorial e motora oculares Sensação somática da face, boca, córnea;
músculos da mastigação
VI Nervo abducente Motor Movimentos oculares
VII Nervo facial Sensorial e motora Controla os músculos da expressão facial; gosto da
língua anterior; glândulas lacrimais e salivares
VIII Nervo vestibulococlear Sensorial Audição; senso de equilíbrio

(auditivo)
IX Nervo glossofaríngeo Sensorial e motora Sensação da faringe; gosto da língua posterior;
barorreceptores carotídeos
X Nervo vago Sensorial e motora Funções autônomas do intestino; sensação da
faringe; músculos das cordas vocais; engolindo
XI Nervo acessório espinhal Motor Músculos do ombro e pescoço
XII Nervo hipoglosso Motor Movimentos da língua
ligeiramente medial ao complexo olivar estão as cristas que representam os núcleos vagal e
hipoglosso. As pirâmides são inchaços proeminentes na superfície ventral da medula, refletindo o
trato corticoespinal descendente subjacente (veja a Figura 16.8).
As características da superfície do mesencéfalo, ponte e medula podem ser usadas como pontos
de referência para localizar a origem e a terminação da maioria dos nervos cranianos no tronco
encefálico. Ao contrário dos nervos espinhais, os pontos de entrada e saída dos nervos cranianos não
estão dispostos regularmente ao longo do comprimento do tronco encefálico. Dois nervos cranianos,
o nervo olfatório (I) e o nervo óptico (II), entram diretamente no prosencéfalo. Os nervos cranianos
restantes entram e saem em regiões distintas da superfície ventral (e em um caso, a dorsal) do
mesencéfalo, ponte e medula (Figura A1). O nervo oculomotor (III) sai no espaço entre os dois
pedúnculos cerebrais na superfície ventral do mesencéfalo. O nervo troclear (IV) associado ao
mesencéfalo caudal é o único nervo craniano a sair na superfície dorsal do tronco encefálico. O nervo
trigêmeo (V) – o maior nervo craniano – sai da ponte ventrolateral através do pedúnculo cerebelar
médio. O nervo abducente (VI), o nervo facial (VII) e o nervo vestibulococlear (VIII) emergem de
maneira medial para lateral, respectivamente, na junção da ponte e do bulbo. O nervo glossofaríngeo
(IX) e o nervo vago (X) estão associados à medula lateral, enquanto o nervo hipoglosso (XII) sai da
medula ventromedial entre as pirâmides e a oliva inferior. O nervo acessório espinhal (XI) não se
origina no tronco encefálico, mas, como o próprio nome indica, sai da porção lateral da medula
espinhal cervical superior. A Tabela A1 descreve as principais funções dos nervos cranianos.
O Tronco Encefálico e os Nervos Cranianos 757
Localização das células cujos axônios formam o nervo Teste clínico de função
Epitélio nasal Teste o olfato com odor padrão

Retina Medir a acuidade e integridade do campo visual
Núcleo oculomotor no mesencéfalo; Núcleo de Edinger-Westphal Teste os movimentos oculares (o paciente não pode olhar para cima, para
no mesencéfalo baixo ou medialmente se o nervo estiver envolvido); procure por ptose, dilatação pupilar
Núcleo troclear no mesencéfalo Não pode olhar para baixo quando o olho é abduzido
Núcleo motor trigeminal na ponte; gânglio sensorial do trigêmeo (o Teste a sensação no rosto; palpar os músculos masseteres e o
gânglio de Gasser) músculo temporal
Núcleo abducente no mesencéfalo Não pode olhar lateralmente
Núcleo motor facial; núcleos salivares superiores na ponte; Teste a expressão facial mais o paladar na língua anterior
gânglio trigeminal (gasseriano)
Gânglio espiral; gânglio vestibular (Scarpa) Teste de audição com diapasão; função vestibular com
prova calórica
Núcleo ambíguo; salivatório inferior Teste a deglutição; reflexo de vômito faríngeo
Núcleo motor dorsal do vago; gânglio do nervo vagal Teste acima mais rouquidão
Núcleo acessório espinhal; núcleo ambíguo; coluna Testar os músculos esternocleidomastóideo e trapézio
intermediolateral da medula espinhal
Núcleo hipoglosso da medula Teste o desvio da língua durante a protrusão (aponta para o lado
da lesão)
Os núcleos dos nervos cranianos dentro do tronco encefálico são os alvos dos nervos
sensitivos cranianos ou a fonte dos nervos motores cranianos (Figura A2; Tabela A2). Os
núcleos dos nervos cranianos que recebem estímulos sensoriais (análogos aos cornos
dorsais da medula espinhal) estão localizados separadamente daqueles que dão origem
aos impulsos motores (análogos aos cornos ventrais). Os neurônios sensoriais primários
que inervam esses núcleos são encontrados nos gânglios associados aos nervos cranianos
- semelhante à relação entre os gânglios da raiz dorsal e a medula espinhal. Em geral, os
núcleos sensoriais são encontrados lateralmente no tronco encefálico, enquanto os núcleos
motores estão localizados mais medialmente (Figura A3). Existem três tipos de núcleos
motores do tronco cerebral: os núcleos motores somáticos projetam-se para os músculos
estriados; os núcleos motores branquiais projetam-se para os músculos derivados de
estruturas embrionárias chamadas arcos branquiais (esses arcos dão origem aos músculos
— e ossos — dos maxilares e outras estruturas craniofaciais); e os núcleos motores
viscerais projetam-se para os gânglios periféricos que inervam o músculo liso ou alvos
glandulares, semelhantes aos neurônios motores pré-ganglionares na medula espinhal que
inervam os gânglios autônomos. Finalmente, os principais tratos ascendentes ou
descendentes – que transportam informações sensoriais ou motoras de ou para o cérebro
– são encontrados nas regiões lateral e basal do tronco encefálico (Figura A3).
A organização rostrocaudal dos núcleos dos nervos cranianos (todos os quais são
bilateralmente simétricos) reflete a distribuição rostrocaudal das estruturas da cabeça e
pescoço (ver Figura A2 e Tabelas A1 e A2). Quanto mais caudal o núcleo, mais caudalmente
localizadas as estruturas alvo na periferia. Por exemplo, o núcleo acessório espinhal na
medula espinhal cervical e medula caudal fornece inervação motora para os músculos do
pescoço e do ombro, e o núcleo motor do nervo vago fornece inervação pré-gangliona
758 Apêndice A
Nervos cranianos
Ótico
nervo (II)
Quiasma óptico Nervo

oculomotor (III)
Trato óptico Nervo

Mesencéfalo
troclear (IV)
mamilar
corpo Nervo Pons
trigêmeo (V)
Pedúnculo
cerebral Nervo
abducente (VI) Medula
Pedúnculo Nervo
Medula
cerebelar
facial (VII) espinhal
médio
Nervo vestibulococlear
Pons (VIII)
Nervo glossofaríngeo
Chave de cor para desenhar à esquerda:
(IX)
Azeitona inferior
Nervos cranianos sensoriais
Nervo
vago (X) Nervos cranianos motores
Pirâmide medular
Nervo Misto (sensorial e motor)
acessório (XI) nervos cranianos
Medula espinhal
Nervo hipoglosso
(XII)
Figura A1 À esquerda é uma vista ventral do tronco encefálico mostrando as localizações do

nervos cranianos à medida que entram ou saem do mesencéfalo, ponte e medula. Nervos que
são exclusivamente sensoriais são indicados em amarelo, os nervos motores estão em azul e mistos
nervos sensitivos/motores estão em verde. À direita, os territórios incluídos em cada um dos
subdivisões do tronco cerebral (mesencéfalo, violeta; ponte, verde; medula, rosa) são indicadas.
TABELA A2
Classificação e Localização dos Núcleos do Nervo Craniano
Localização Motor somático Motor branquial Motor visceral Sensorial geral Sensorial especial Sensorial visceral
Núcleo Edinger-Westphal Sensorial trigeminal:

oculomotor (III) núcleo (III) núcleo mesencefálico
Mesencéfalo
Núcleo (V, VII, IX, X)
troclear (IV)
Núcleo Núcleo motor do salivatório superior Sensorial trigeminal:

abducente (VI) trigêmeo (V) núcleo (VII) núcleo principal
Pons
(V, VII, IX, X)
Núcleo facial (VII) Núcleo salivar inferior Núcleos
(IX) vestibulares (VIII)
Núcleos
Núcleo Núcleo ambíguo Núcleo motor Sensorial trigeminal: Núcleo do trato
cocleares (VIII)
hipoglosso (XII) (IX, X) dorsal núcleo espinal solitário
Medula
do vago (X) (V, VII, IX, X) (VII, IX, X)
Núcleo acessório
espinhal (XI)
a Os nervos cranianos associados são mostrados entre parênteses.

Núcleo
Edinger
oculomotor
Westphal
núcleo tálamo
Colículo
superior Núcleo troclear
Mesencéfalo
Colículo Pedúnculo Pons

inferior cerebelar
superior
Núcleo
trigeminal Núcleo motor Medula
principal trigeminal
Medula
Núcleo abducente
Pedúnculo cerebelar espinhal
médio
Motor facial
Vestibular núcleo
Chave de cor para desenhar à esquerda:
núcleos
Motor somático Sensorial geral
Núcleos cocleares
Pedúnculo cerebelar Motor branquial Sensorial visceral
Quarto ventrículo inferior
Motor visceral Sensorial especial
(espaço acima da superfície)
Núcleos salivares
Núcleo do trato
Figura A2 À esquerda, uma visão “fantasma”
solitário Motor dorsal da superfície dorsal do tronco cerebral
núcleo do vago mostra as localizações do tronco cerebral
Núcleo
hipoglosso núcleos de nervos cranianos que são os
Núcleo ambíguo
alvo ou a origem dos nervos cranianos.
Núcleo espinal do
trigêmeo (Consulte a Tabela A1 para a relação
Núcleo acessório
entre cada nervo craniano e
núcleos nervosos.) Com exceção do
núcleos de nervos cranianos associados ao
nervo trigêmeo, há bastante proximidade
muitos alvos entéricos e viscerais. Na ponte, os núcleos sensitivo e motor
correspondência entre o local de
estão principalmente preocupados com a sensação somática da face (o principal os núcleos dos nervos cranianos no mesencéfalo,
núcleos trigeminais); movimento dos maxilares e dos músculos da expressão facial (os ponte e medula e a localização de
núcleos motor trigeminal e facial); e abdução do olho (o os nervos cranianos associados. À direita,
núcleos abducentes). Mais rostralmente, na porção mesencefálica do os territórios do tronco cerebral principal
tronco cerebral, são núcleos relacionados principalmente com os movimentos oculares (os subdivisões são indicadas (vistas de
núcleos oculomotor e troclear) e inervação parassimpática pré-ganglionares. a superfície dorsal).
da íris (os núcleos de Edinger-Westphal). Embora esta lista não esteja completa,
indica a ordem básica da organização rostral-caudal do tronco encefálico.
Os neurologistas avaliam combinações de déficits de nervos cranianos para inferir a
localização das lesões do tronco encefálico ou para localizar a origem da disfunção cerebral em
medula espinhal ou cérebro. As lesões mais comuns do tronco cerebral refletem os
territórios vasculares que suprem subconjuntos de núcleos de nervos cranianos, bem como
os tratos ascendentes e descendentes (ver Apêndice B, Figura B7). Por exemplo, um
oclusão da artéria cerebelar inferior posterior (APIC), um ramo da
artéria vertebral que supre a região lateral do terço médio e rostral
medula, resulta em danos a três núcleos de nervos cranianos e vários tratos
(veja a seção “Medulla superior” na Figura A3). Assim, existem déficits funcionais que
refletem a perda do núcleo espinal do nervo trigêmeo, do núcleo vestibular e do núcleo
ambíguo (que contém neurônios motores que
projeto para a laringe e faringe) do mesmo lado da lesão. Além disso,
vias ascendentes da medula espinhal que transmitem dor e temperatura
da superfície corporal contralateral são rompidas, levando a uma
perda dessas funções. Finalmente, o pedúnculo cerebelar inferior, que contém projeções
que transmitem ao cerebelo informações sobre a posição do corpo.
para o controle postural, está prejudicado. Essa perda resulta em ataxia (desajeitamento) na
760 Apêndice A
Colículo Edinger
superior Westphal
Mesencéfalo núcleo
Substância Núcleo
negro oculomotor
Quarto superior
ventrículo
Núcleo trigeminal
Trigêmeo principal
Meio núcleo
ponte motor
Piramidal médio
trato
Chave de cor para nervo craniano

núcleos: Núcleo abducente
Vestibular
núcleos
Motor somático
Núcleo espinal do
Motor branquial trigêmeo
Mais baixo Facial
Motor visceral ponte núcleo
Lemnisco médio
Sensorial geral
medial
564321
Sensorial visceral
Sensorial especial
Vestibular
Núcleos cocleares
núcleos
Figura A3 Seções transversais
Núcleo espinal do
pelo tronco cerebral e espinhal trigêmeo
cordão mostrando a organização interna Superior
medula Núcleo do trato
ao longo do eixo rostral-caudal. A Pedúnculo cerebelar
localização dos núcleos dos nervos cranianos, solitário
inferior
vias ascendentes e descendentes olivar inferior
núcleo
estão indicados em cada representante
seção. A identidade dos núcleos
(sensorial ou motor somático; visceral Vestibular Motor dorsal
núcleos núcleo do vago
sensitivo ou motor; sensor branquial ou
motor) é indicado usando Núcleo do trato
Meio Núcleo espinal do
a mesma chave de cor da Figura A2. medula solitário trigêmeo
Os territórios vasculares para estes
Núcleo
seções do tronco cerebral são ilustradas em hipoglosso Núcleo ambíguo
Apêndice B, Figura B7.
Pirâmide medular
Núcleo do trato
Núcleo grácil
solitário
Núcleo
Cuneatus Motor dorsal
Caudal núcleo do vago
medula Núcleo
espinal do
trigêmeo Lemnisco medial
Núcleo
hipoglosso
o lado da lesão. As relações anatômicas e a vascularização compartilhada,

mais do que qualquer princípio funcional, unem esses déficits e permitem a
localização clínica do dano do tronco cerebral. Tanto para clínicos quanto
para neurobiólogos, entender o tronco cerebral requer integrar informações
anatômicas com conhecimento sobre organização funcional e patologia.
Referências CARPENTER, MB E J. SUTIN (1983) Human HAINES, DE (1995) Neuroanatomia: Um Atlas de

Neuroanatomy, 8a Ed. Baltimore, MD: William e Estruturas, Seções e Sistemas, 2ª Ed. Balti mais:
BLUMENFELD, H. (2002) Neuroanatomia através Wilkins. Urban e Schwarzenberg.
de Casos Clínicos. Sunderland, MA: Sinauer
Associates. INGLATERRA, MA E J. WAKELY (1991) Atlas MARTIN, JH (1996) Neuroanatomy: Text and
Colorido do Cérebro e da Medula Espinhal: Uma Atlas, 2ª Ed. Stamford, CT: Appleton e Lange.
BRODAL, P. (1992) O Sistema Nervoso Central: Introdução à Neuroanatomia Normal. St. Louis:
Estrutura e Função. Nova York: Oxford University Anuário Mosby.
Press.
Apêndice B
Suprimento
Vascular, Meninges
O Suprimento Sanguíneo do Cérebro e da Medula Espinhal
e Ventricular
Compreender o suprimento sanguíneo do cérebro e da medula espinhal é crucial Sistema
para a prática da medicina, particularmente para neurologia e neurocirurgia. Danos
aos principais vasos sanguíneos por trauma ou acidente vascular cerebral resultam
em combinações de defeitos funcionais que refletem a morte celular local, bem como
a ruptura dos axônios que passam pela região comprometida pelo dano vascular.
Assim, um conhecimento firme dos principais vasos sanguíneos cerebrais e dos
territórios neuroanatômicos que eles perfundem facilita o diagnóstico inicial de uma
ampla gama de danos e doenças cerebrais.
Todo o suprimento sanguíneo do cérebro e da medula espinhal depende de dois
conjuntos de ramos da aorta dorsal. As artérias vertebrais originam-se das artérias
subclávias e as artérias carótidas internas são ramos das artérias carótidas
comuns. As artérias vertebrais e as dez artérias medulares que se originam de
ramos segmentares da aorta fornecem a vascularização primária da medula espinhal.
Essas artérias medulares se unem para formar as artérias espinhais anterior e
posterior (Figura B1). Se alguma das artérias medulares estiver obstruída ou
danificada (durante uma cirurgia abdominal, por exemplo), o suprimento de sangue
para partes específicas da medula espinhal pode ser comprometido. O padrão de
dano neurológico resultante difere de acordo com a interrupção do suprimento para
a artéria posterior ou anterior. Como seria de esperar pelo arranjo das vias neurais
ascendentes e descendentes na medula espinhal, a perda do suprimento posterior
geralmente leva à perda das funções sensoriais, enquanto a perda do suprimento
anterior causa mais frequentemente déficits motores.
Anteriormente à medula espinhal e ao tronco encefálico, as artérias carótidas
internas se ramificam para formar duas artérias cerebrais principais, as artérias
cerebrais anterior e média. As artérias vertebrais direita e esquerda se unem no
nível da ponte na superfície ventral do tronco cerebral para formar a artéria basilar
da linha média. A artéria basilar une o suprimento sanguíneo das carótidas internas
em um anel arterial na base do cérebro (nas proximidades do hipotálamo e dos
pedúnculos cerebrais) chamado círculo de Willis. As artérias cerebrais posteriores
surgem nessa confluência, assim como duas pequenas artérias em ponte, as artérias
comunicantes anterior e posterior . A junção das duas principais fontes de suprimento
vascular cerebral através do círculo de Willis provavelmente melhora as chances de
qualquer região do cérebro continuar a receber sangue se uma das artérias principais
for ocluída (ver Quadro A).
Os principais ramos que se originam da artéria carótida interna - as artérias
cerebral anterior e média - formam a circulação anterior que supre o prosencéfalo
(Figura B2). Essas artérias se ramificam das carótidas internas dentro do círculo de
Willis. Cada uma dá origem a ramos que suprem o córtex e ramos que penetram na
superfície basal do cérebro,
763
764 Apêndice B
(UMA)
Artéria basilar (B) (C)
Posterior Artéria
Inferior posterior artéria espinhal sulcal
artéria cerebelar
Artéria vertebral
Vasocorona
Anterior
artéria espinhal
Artéria
espinhal posterior
Artéria
Artérias medulares
espinhal anterior
Ventral Dorsal
Figura B1 Suprimento sanguíneo da

medula espinhal. (A) Vista da superfície estruturas como os gânglios da base, tálamo e cápsula interna. Particularmente proeminentes
ventral (anterior) da medula espinhal. Ao são as artérias lenticuloestriadas que se ramificam da artéria cerebral média. Essas artérias
nível da medula, as artérias vertebrais suprem os gânglios da base e o tálamo. A circulação posterior do cérebro supre o córtex
emitem ramos que se unem para formar a cerebral posterior, o mesencéfalo e o tronco encefálico; compreende ramos arteriais que se
artéria espinhal anterior. Aproximadamente originam das artérias cerebral posterior, basilar e vertebral. O padrão de distribuição arterial
10 a 12 artérias segmentares (que se é semelhante para todas as subdivisões do tronco encefálico: as artérias da linha média
originam de vários ramos da aorta) unem- suprem as estruturas mediais, as artérias laterais suprem o tronco encefálico lateral e as
se à artéria espinhal anterior ao longo de
artérias dorso-laterais suprem as estruturas dorso-laterais do tronco encefálico e o cerebelo
seu trajeto. Essas artérias segmentares são
(Figuras B2 e B3). Entre as artérias dorso-laterais mais importantes (também chamadas de
conhecidas como artérias medulares. (B)
artérias circunferenciais longas ) estão a artéria cerebelar inferior posterior (AICA ) e a
As artérias vertebrais (ou a artéria cerebelar
inferior posterior) dão origem às artérias artéria cerebelar inferior anterior (AICA), que suprem regiões distintas do bulbo e da ponte.
espinhais posteriores pareadas que correm Essas artérias, assim como ramos da artéria basilar que penetram no tronco encefálico a
ao longo da superfície dorsal (posterior) da partir de suas superfícies ventral e lateral (chamadas artérias paramediana e circunferencial
medula espinhal. (C) Corte transversal curta ), são locais especialmente comuns de oclusão e resultam em déficits funcionais
através da medula espinhal, ilustrando a específicos de nervos cranianos, sensitivos somáticos, e função motora (ver Apêndice A).
distribuição das artérias espinhais anterior
e posterior. As artérias espinais anteriores
dão origem a numerosos ramos sulcais que
suprem os dois terços anteriores da medula
As demandas fisiológicas atendidas pelo suprimento sanguíneo do cérebro são
espinal. As artérias espinais posteriores
particularmente significativas porque os neurônios são mais sensíveis à privação de oxigênio
suprem grande parte do corno dorsal e das
colunas dorsais. Uma rede de vasos do que outros tipos de células com taxas mais baixas de metabolismo. Além disso, o cérebro
conhecida como vasocorona conecta essas está em risco de toxinas circulantes e é especificamente protegido a esse respeito pela
duas fontes de suprimento e envia ramos barreira hematoencefálica (veja abaixo). Como resultado da alta taxa metabólica dos
para a substância branca ao redor da neurônios, o tecido cerebral privado de oxigênio e glicose como resultado do suprimento
margem da medula espinhal. sanguíneo comprometido provavelmente sofrerá danos transitórios ou permanentes. A breve
perda de suprimento sanguíneo (referida como isquemia) pode causar alterações celulares
que, se não forem revertidas rapidamente, podem levar à morte celular. A perda sustentada
do suprimento sanguíneo leva muito mais diretamente à morte e degeneração das células
privadas. Acidentes vasculares cerebrais – um termo anacrônico que se refere à morte ou
disfunção do tecido cerebral devido a doença vascular – geralmente seguem a oclusão.
Suprimento Vascular, as Meninges e o Sistema Ventricular 765
(UMA) (B)
Meio
cerebral Anterior
Artéria
artéria artéria cerebral
cerebral
anterior
Meio
artéria
cerebral
interno
artéria
Porção de
carótida
Lobo
temporal
removido
Basilar
Posterior
artéria
inferior
artéria
Anterior cerebelar
inferior
Posterior
artéria
artéria
cerebelar cerebral
Artéria
vertebral
(C)
Anterior
comunicando
artéria
Comunicação posterior
artéria
Cerebral posterior
artéria (para o mesencéfalo)
Artéria
cerebral
Posterior
Basilar artéria anterior
artéria cerebral
(para pons)
(D)
Figura B2 As principais artérias do cérebro.
(A) Vista ventral (compare com a Figura 1.13B). Lenticuloestriado
artérias
A ampliação da área em caixa mostra a
círculo de Willis. (B) Lateral e (C) sagital mediana
vistas mostrando a localização do cérebro
artérias. Inserções coloridas abaixo ilustram o
territórios corticais supridos pela porção anterior
(amarelo), médio (verde) e artérias cerebrais Artéria
posteriores (roxo). (D) Corte frontal idealizado cerebral
mostrando trajeto da artéria cerebral média. anterior
Meio
artéria
cerebral Anterior
interno comunicando
artéria carótida artéria
766 Apêndice B
(BA)
Comunicação posterior
Cerebral Cerebral posterior
posterior
artéria
artéria e superior
artéria (para artéria cerebelar
Mesencéfalo
mesencéfalo)
cerebelar
superior
artéria Artéria basilar
Basilar
artéria
(para pons)
Inferior anterior
Anterior artéria cerebelar
inferior Ponte do meio
artéria
cerebelar
Posterior
inferior
artéria Vertebral
cerebelar artéria Artéria basilar
(para a medula)
Inferior posterior
Figura B3 Suprimento sanguíneo dos três
artéria cerebelar
subdivisões do tronco cerebral. (A) Diagrama
do suprimento sanguíneo principal. (B) Seções
através de diferentes níveis do
tronco encefálico indicando o território fornecido Medula
por cada um dos principais tronco encefálico superior
artérias. Artéria vertebral
e coluna anterior
artéria
Artéria espinhal
posterior
Medula caudal
Inferior posterior
artéria cerebelar
Artéria vertebral
Artéria espinhal anterior
ção de (ou hemorragia) das artérias do cérebro (Quadro A). Historicamente, os estudos
das consequências funcionais dos acidentes vasculares cerebrais e sua relação com
territórios do cérebro e da medula espinhal, forneceram informações sobre a localização
de várias funções cerebrais. A localização das principais funções da linguagem
no hemisfério esquerdo, por exemplo, foi descoberto desta forma no último
parte do século XIX (ver Capítulo 26). Agora, funcional não invasivo
técnicas de imagem baseadas no fluxo sanguíneo (ver Quadro A no Capítulo 1)
em grande parte suplantou a correlação de sinais e sintomas clínicos com a
localização do dano tecidual observado na autópsia.
A barreira hematoencefálica
A interface entre as paredes dos capilares e o tecido circundante é
importante em todo o corpo, pois mantém a concentração vascular e extravascular
Caixa A
Derrame
O AVC é a causa neurológica mais comum de viaja para uma artéria cerebral (ou arteríola) onde placas, aneurismas e outras anormalidades
admissão em um hospital e é a terceira principal forma um tampão. Um acidente vascular cerebral vasculares.
causa de morte nos Estados Unidos (depois de hemorrágico ocorre quando um vaso sanguíneo Várias abordagens terapêuticas para
doenças cardíacas e câncer). O termo “derrame” cerebral se rompe, o que pode ocorrer como acidentes vasculares cerebrais são viáveis. A
refere-se ao aparecimento súbito de um déficit resultado de hipertensão, um aneurisma congênito dissolução de um tampão trombótico pelo ativador
neurológico limitado, como fraqueza ou paralisia de (abaulamento de um vaso) ou uma malformação do plasminogênio tecidual (TPA) e outros compostos
um membro, ou a súbita incapacidade de falar. O arteriovenosa congênita. A frequência relativa de é agora uma prática clínica padrão para vítimas de
início do déficit em segundos, minutos ou horas acidentes vasculares cerebrais trombóticos, acidente vascular cerebral selecionadas. Além
marca o problema vascular. A função cerebral é embólicos e hemorrágicos é de aproximadamente disso, a compreensão recente de alguns dos
extremamente dependente de um suprimento 50%, 30% e 20%, respectivamente. mecanismos pelos quais a isquemia lesa o tecido
contínuo de oxigênio, como evidenciado pelo início O diagnóstico de AVC depende principalmente cerebral tornou as estratégias farmacológicas para
da inconsciência dentro de cerca de 10 segundos de uma história precisa e de um exame neurológico minimizar a lesão neuronal após o acidente vascular
após o bloqueio de seu suprimento sanguíneo (por competente. De fato, o neurologista C. Miller Fisher, cerebral uma possibilidade potencialmente eficaz
parada cardíaca, por exemplo). O dano aos neurônios um mestre em diagnóstico à beira do leito, observou (ver Quadro D no Capítulo 6). Os derrames
é inicialmente reversível, mas eventualmente se que estudantes de medicina e residentes deveriam hemorrágicos são tratados neurocirurgicamente,
torna permanente se o suprimento de sangue não aprender neurologia “acidente vascular cerebral”. encontrando e interrompendo o sangramento do vaso
for prontamente restaurado. defeituoso (quando isso for tecnicamente possível).
Compreender a porção do cérebro suprida por Essas abordagens podem minimizar a função
cada uma das artérias principais (ver texto) permite perda cional; no entanto, os derrames continuam
Os golpes podem ser divididos em três que um clínico astuto identifique o vaso sanguíneo a ser um sério risco para a saúde do qual nunca
tipos principais: trombóticos, embólicos e obstruído. há recuperação total. A incapacidade do cérebro

hemorrágicos. A variedade trombótica é causada Mais recentemente, técnicas de imagem maduro de substituir grandes populações de neurônios
por uma redução local do fluxo sanguíneo decorrente como tomografia computadorizada e ressonância danificados ou mortos, ou de reparar longos tratos
de um acúmulo aterosclerótico em um dos vasos magnética (ver Quadro A no Capítulo 1) facilitaram axônicos, uma vez comprometidos, invariavelmente
sanguíneos cerebrais que eventualmente o oclui. muito a capacidade do médico de identificar e impede a restauração completa das funções perdidas.
Alternativamente, uma redução do fluxo sanguíneo localizar pequenas hemorragias e regiões de tecido
pode ocorrer quando um êmbolo (ou seja, um objeto permanentemente danificado. Além disso,
solto na corrente sanguínea) se desloca do coração ultrassonografia Doppler, angiografia por ressonância Referência
(ou de uma placa aterosclerótica nas artérias carótidas magnética e imagem de vasos sanguíneos por ADAMS, RD, M. VICTOR E AH ROPPER
ou vertebrais) e infusão direta de corante radiopaco podem agora (2001) Princípios de Neurologia, 7ª Ed. Nova
identificar aterosclerose York: McGraw-Hill, cap. 34, pp. 821-924.
de íons e moléculas em níveis apropriados nestes dois compartimentos. No

cérebro, essa interface é especialmente significativa e recebeu um nome aliterativo,
“a barreira hematoencefálica”. As propriedades especiais da barreira
hematoencefálica foram observadas pela primeira vez pelo bacteriologista do século
XIX Paul Ehrlich, que observou que corantes injetados por via intravenosa vazavam
dos capilares na maioria das regiões do corpo para manchar os tecidos circundantes;
o cérebro, no entanto, permaneceu imaculado. Ehrlich concluiu erroneamente que
o cérebro tinha baixa afinidade pelos corantes; seu aluno, Edwin Goldmann, mostrou
que tais corantes não atravessam as paredes especializadas dos capilares cerebrais.
A restrição de moléculas grandes como os corantes de Ehrlich (e muitas
moléculas menores) ao espaço vascular é o resultado de junções apertadas entre
células endoteliais capilares vizinhas no cérebro (Figura B4). Tais junções não são
encontradas em capilares em outras partes do corpo, onde os espaços entre as
células endoteliais adjacentes permitem muito mais ligações iônicas e moleculares.
768 Apêndice B
(UMA) (B)
Núcleo
Capilar
Célula endotelial
capilar cerebral
Processo do pé Apertado
astrócitos junção
Figura B4 A base celular do

barreira hematoencefalica. (A) Diagrama de um tráfego. A estrutura das junções apertadas foi demonstrada pela primeira vez na década de 1960 por
capilar cerebral em corte transversal e Tom Reese, Morris Karnovsky e Milton Brightman. Usando elétron
vistas reconstruídas, mostrando junções microscopia após a injeção de agentes intravasculares eletrodensos, como
apertadas endoteliais e o investimento de sais de lantânio, eles mostraram que a aposição próxima da célula endotelial
capilar pelos pés astrocíticos. (B)
membranas impediram a passagem desses íons (painel B na Figura B4). As substâncias
Micrografia eletrônica da área encaixotada em
que atravessam as paredes dos capilares cerebrais devem se mover através do
(A), mostrando a aparência de
membranas celulares endoteliais. Assim, a entrada molecular no cérebro
junções entre células endoteliais vizinhas (setas).
(A após Goldstein e deve ser determinada pela solubilidade de um agente em lipídios, o principal constituinte
Betz, 1986; B de Peters et al., 1991.) das membranas celulares. No entanto, muitos íons e moléculas que não são facilmente
solúveis em lipídios se movem rapidamente do espaço vascular para o cérebro.
tecido. Uma molécula como a glicose, a principal fonte de energia metabólica para
neurônios e células gliais, é um exemplo óbvio. Esse paradoxo é explicado por
a presença de transportadores específicos para glicose e outras moléculas críticas
e íons.
Além de junções apertadas, “pés terminais” astrocíticos (as regiões terminais
de processos astrocíticos) circundam a parte externa das células endoteliais capilares.
A razão para esta fidelidade endotelial-glial não é clara, mas pode refletir uma
influência dos astrócitos na formação e manutenção do sangue-cérebro
barreira.
O cérebro, mais do que qualquer outro órgão, deve ser cuidadosamente protegido de
variações anormais em seu meio iônico, bem como de substâncias potencialmente tóxicas
moléculas que chegam ao espaço vascular por ingestão, infecção,
ou outros meios. A barreira hematoencefálica é, portanto, importante para a proteção e
homeostase. Também apresenta um problema significativo para a entrega de medicamentos
ao cérebro. Moléculas grandes (ou insolúveis em lipídios) podem ser introduzidas no
cérebro, mas apenas rompendo transitoriamente a barreira hematoencefálica com agentes
hiperosmóticos como o manitol.
As Meninges
A cavidade craniana é convencionalmente dividida em três regiões chamadas de
fossas cranianas anterior, média e posterior. Envolvendo e apoiando
o cérebro dentro desta cavidade são três camadas de tecido protetor, que também
estendem-se pelo tronco encefálico e medula espinhal. Juntas, essas camadas são
Seio sagital superior

Vilosidades ou
dura-máter
granulações aracnoides
fossa
Aracnóide craniana média
Espaço subaracnóideo
preenchido com líquido

espinhal
Seio sagital superior
Pia mater Dura materMatéria

Aracnóide de granulação aracnoide
fossa
craniana anterior
Artéria
Plexo Coróide do
Ventrículo Lateral
Plexo coróide do 4º
ventrículo Fossas
cranianas posteriores
Figura B5 As meninges. O painel superior esquerdo é

uma visão sagital mediana mostrando as três camadas das
meninges em relação ao crânio e ao cérebro. Os painéis da dura-máter
direita são ampliações para mostrar detalhes.
Matéria aracnóide
Subaracnóide
espaço
Trabéculas
aracnoides
Pia mater
Artéria
Perivascular
espaço
Córtex
cerebral
Substância branca
chamadas de meninges (Figura B5). A camada mais externa das meninges é chamada
de dura-máter (que significa “mãe dura”, porque é grossa e resistente). A camada
média é chamada de aracnóide-máter por causa de processos semelhantes a aranhas
chamados trabículas aracnóides que se estendem dela em direção à terceira camada,
a pia-máter, uma fina e delicada camada de células que reveste a superfície do
cérebro. Uma vez que a pia adere estreitamente ao cérebro à medida que sua
superfície se curva e se dobra, enquanto a aracnóide não, há locais — chamados de
cisternas — onde o espaço subaracnóideo se alarga para formar coleções
significativas de LCR. As principais artérias que suprem o cérebro seguem através do
770 Apêndice B
Seio sagital superior espaço aracnóide onde dão origem a ramos que penetram
Vilosidades ou na substância dos hemisférios.
dura-máter
granulações aracnoides
O espaço subaracnóideo é, portanto, um local frequente de
Aracnóide Espaço subaracnóideo sangramento após trauma. Uma coleção de sangue entre as
Ventrículo preenchido com camadas meníngeas é chamada de hemorragia subdural ou
LCR
lateral subaracnóidea, distinta do sangramento dentro do próprio
cérebro.
O Sistema Ventricular
Os ventrículos cerebrais são uma série de espaços
interconectados cheios de líquido que se encontram no centro
Forame de do prosencéfalo e do tronco encefálico (Figuras B6 e B7).
Monro
Esses espaços são preenchidos com líquido
Plexo cefalorraquidiano (LCR) que é produzido por uma estrutura
Coróide vascular modificada denominada plexo coróide, que está
Terceiro presente em cada um dos ventrículos. O líquido
ventrículo
cefalorraquidiano percola através do sistema ventricular e flui
Aqueduto
para o espaço subaracnóideo através de perfurações na fina
cerebral Fossas cobertura do quarto ventrículo (ver Figura B6); é eventualmente
cranianas posteriores absorvido por estruturas especializadas chamadas vilosidades
Quarto
ventrículo
ou granulações aracnóides (ver Figura B5) e retorna à
Forame de
circulação venosa.
Magendie
A presença de espaços ventriculares nas várias subdivisões do

cérebro reflete o fato de que os ventrículos são os derivados adultos do
Figura B6 Circulação do líquido espaço aberto ou lúmen do tubo neural embrionário (ver Capítulo 21).
cefalorraquidiano. O LCR é produzido
Embora não tenham uma função única, os espaços ventriculares presentes
pelo plexo coróide e flui dos ventrículos
em cortes através do cérebro fornecem outro guia útil para a localização
laterais através dos forames
interventriculares (forame de Monro) para (Figura B8). Os maiores desses espaços são os ventrículos laterais
o terceiro ventrículo, através do aqueduto (anteriormente chamados de primeiro e segundo ventrículos), um dentro
cerebral e para o quarto ventrículo. O de cada um dos hemisférios cerebrais. Esses ventrículos particulares são
LCR sai do sistema ventricular através mais bem vistos em cortes frontais, onde sua superfície ventral é
de vários forames associados ao quarto geralmente definida pelos gânglios basais, sua superfície dorsal pelo
ventrículo para o espaço subaracnóideo corpo caloso e sua superfície medial pelo septo pelúcido, uma lâmina
que circunda o sistema nervoso central. de tecido membranoso que faz parte da linha média. superfície sagital
O LCR é eventualmente absorvido dos hemisférios cerebrais. Os ventrículos laterais, como várias estruturas
pelas granulações aracnoides e retorna telencefálicas, possuem formato em “C” que é formado pelo crescimento
à circulação venosa.
não uniforme dos hemisférios cerebrais durante o desenvolvimento
embrionário (ver Figura 21.5).
O LCR flui dos ventrículos laterais através de pequenas aberturas

(chamadas forame interventricular ou forame de Monro) para um estreito
espaço na linha média entre o tálamo direito e esquerdo, o terceiro
ventrículo. O terceiro ventrículo é contínuo caudalmente com o aqueduto
cerebral (também conhecido como aqueduto de Sylvius), que atravessa
o mesencéfalo. Na sua extremidade caudal, o aqueduto se abre no quarto
ventrículo, um espaço maior na ponte dorsal e na medula. O quarto
ventrículo, coberto em sua face dorsal pelo cerebelo, estreita-se
caudalmente para formar o canal central da medula espinhal.
(UMA) Figura B7 O sistema ventricular de

Parte central
O cérebro humano. (A) Localização do
Lateral direita
da esquerda ventrículo ventrículos como visto em uma esquerda transparente
lateral vista lateral. (B) Vista dorsal dos ventrículos.
Lateral esquerda
ventrículo
ventrículo (C) Tabela mostrando os espaços
Corno ventriculares associados a cada um dos
frontal Corno principais subdivisões do cérebro. (Ver
do lateral occipital lateral Capítulo 21 para uma conta do cérebro
ventrículo ventrículo
desenvolvimento que explica mais
Cerebral origem dos espaços ventriculares.)
Coróide
plexo aqueduto
Interventricular Quarto
forame de Monro ventrículo
Terceiro
ventrículo
Coróide
Central
plexo
canal
(B)
Pós-central
Interventricular giro Hemisfério
forame de Monro cerebral direito
Corno
frontal
Corno
do lateral occipital lateral
ventrículo ventrículo
Quarto
ventrículo
Cerebral
Corno aqueduto
temporal do lateral
ventrículo Esquerda cerebral
Sulco hemisfério
central
(C)
EMBRIONÁRIO CÉREBRO ADULTO ASSOCIADO

CÉREBRO DERIVADOS ESPAÇO VENTRICULAR
Córtex cerebral
Gânglios basais Ventrículos

Telencéfalo
(cérebro anterior) Hipocampo laterais
Bulbo olfativo
Prosencéfalo basal
Tálamo dorsal Terceiro

Diencéfalo
ventrículo
Hipotálamo
Mesencéfalo (colículos
Mesencéfalo Aqueduto cerebral
superior e inferior)
Cerebelo Quarto
Metencéfalo ventrículo
Pons
Quarto
Mielencéfalo Medula
ventrículo
Medula espinhal Medula espinhal Canal central

772 Apêndice B
Corpo caloso (A) (C)

Córtex cerebral Cápsula
Nível da seção Nível da seção
(matéria cinzenta) interna
mostrado em (A) mostrado em (B)
Substância
branca
Caudado
Putâmen
Temporal
lobo
Anterior
comissura
Amígdala Quiasma Óptico Prosencéfalo Basal
núcleos
(B) Gânglios basais
tálamo
Corpo caloso Caudado
Putâmen
Ventrículo lateral
globo
pálido
Cápsula
interna
Terceiro
ventrículo
Cauda
do caudado
núcleo
Lateral
ventrículo
(chifre
temporal)
mamilar
Hipocampo corpo Fórnix
Figura B8 O sistema ventricular visto em cortes coronais do cérebro. (A, B) Localização

os ventrículos em corte coronal. Observe que o ventrículo lateral aparece duas vezes em
seção (B). (C) Uma visão transparente do sistema ventricular indicando a localização
aproximada dos cortes em (A) e (B).
O volume total normal de LCR no sistema ventricular é de aproximadamente 140

mL. O plexo coróide produz aproximadamente 500 mL de LCR
por dia, para que todo o volume presente no sistema seja girado várias vezes ao dia.
Assim, absorção prejudicada ou obstrução do fluxo do LCR
resulta em um excesso de líquido cefalorraquidiano na cavidade intracraniana, uma
condição chamada hidrocefalia (literalmente, “cabeça d’água”).
Referências INGLATERRA, MA E J. WAKELY (1991) Cor Neurônios e suas células de suporte, 3ª Ed.
Atlas do Cérebro e da Medula Espinhal: Uma Oxford University Press, Nova York.
BLUMENFELD, H. (2002) Neuroanatomia através
Introdução à Neuroanatomia Normal. São Luís: Mosby SCHMIDLEY, JW E EF MAAS (1990) Líquido
Casos Clínicos. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Anuário.
cefalorraquidiano, barreira hematoencefálica e cérebro
GOLDSTEIN, GW E AL BETZ (1986) O edema. Em Neurobiologia da Doença, AL Pearl man
BRIGHTMAN, MW E TS REESE (1969) Junções entre
barreira hematoencefalica. Sci. Amer. 255(3):74–83 e RC Collins (eds.). Nova york:
membranas celulares intimamente opostas no cérebro
HAINES, DE (1995) Neuroanatomia: Um Atlas de Oxford University Press, Capítulo 19, pp.
de vertebrados. J. Cell Biol. 40: 380-398.
648-677. Estruturas, Seções e Sistemas, 2ª Ed. Balti mais:
Urban e Schwarzenberg. REESE, TS E MJ KARNOVSKY (1967) Ótimo
BRODAL, P. (1992) O Sistema Nervoso Central: localização estrutural de uma barreira hematoencefálica
Estrutura e função. Nova York: Oxford University MARTIN, JH (1996) Neuroanatomia: Texto e
Atlas, 2ª Ed. Stamford, CT: Appleton e à peroxidase exógena. J. Cell Biol. 34:
Press. 207-217.
Lange.
CARPENTER, MB E J. SUTIN (1983) Humano
WAXMAN, SG E J. DEGROOT (1995) Correlative
Neuroanatomia, 8ª Ed. Baltimore, MD: William e NETTER, FH (1983) A Coleção CIBA de
Ilustrações médicas, Vols. I e II. Neuroanatomy, 22ª Ed. Norwalk, CT:
Wilkins.
Appleton e Lange.
PETERS, A., SL PALAY E H. DEF. WEBSTER
(1991) A estrutura fina do sistema nervoso:
Glossário
acetilcolina Neurotransmissor nas sinapses dos neurônios motores, nos anencefalia Defeito congênito de fechamento do tubo neural, em
gânglios autônomos e em uma variedade de sinapses centrais; liga-se que grande parte do cérebro não consegue desenvolver.
a dois tipos de receptores: canais iônicos controlados por ligantes anosmia Perda do olfato. anterior Para a
(receptores nicotínicos) e receptores acoplados à proteína G (receptores frente; às vezes usado como sinônimo de rostral, e às vezes como sinônimo
mus carínicos). acromatopsia, cerebral Perda da visão de cores como de ventral. comissura anterior Um pequeno trato de fibras na linha
resultado de danos ao córtex visual extra-estriado. potencial de ação O média que se encontra na
sinal elétrico conduzido ao longo dos axônios (ou fibras musculares) a extremidade anterior do corpo caloso; como o caloso, serve para
pelo qual a informação é transportada de um lugar para outro no sistema conectar os dois hemisférios. hipotálamo anterior Região do
nervoso. ativação A abertura dependente do tempo dos canais iônicos hipotálamo contendo núcleos que medeiam os comportamentos sexuais;
em resposta a um estímulo, tipicamente despolarização da membrana. não deve ser confundido com a região em roedores chamada área pré-
óptica medial, que fica anterior ao hipotálamo e também contém núcleos
que medeiam o comportamento sexual (mais notavelmente o núcleo
sexualmente dimórfico). anterógrado Um movimento ou influência
adaptação O fenômeno de ajuste dos receptores sensoriais a diferentes agindo a partir do neu
níveis de estimulação; crítico para permitir que os sistemas sensoriais
operem em uma ampla faixa dinâmica. adenilil ciclase Enzima ligada corpo celular ronal em direção ao alvo axonal.
à membrana que pode ser ativada por proteínas G para catalisar a síntese via ântero-lateral (sistema ântero-lateral) Via sensorial ascendente na
de AMP cíclico a partir de ATP. moléculas de adesão veja moléculas medula espinhal e tronco encefálico que transporta informações sobre
de adesão celular. dor e temperatura para o tálamo
mus.
adrenalina veja epinefrina. medula anti- soro Soro colhido de um animal imunizado contra
adrenal A parte central da glândula adrenal que, sob estimulação motora um agente de interesse.
visceral, secreta epinefrina e norepinefrina na corrente sanguínea. afasia A incapacidade de compreender e/ou produzir linguagem como
adrenérgico Refere-se à transmissão sináptica mediada pelo resultado de danos nas áreas de linguagem do córtex cerebral (ou suas
interconexões de substância branca). apoptose Morte celular resultante
liberação de norepinefrina ou epinefrina. adulto A de um padrão programado de expressão gênica; também conhecido como
forma madura de um animal, geralmente definida pela “morte celular programada”.
capacidade de reprodução.
aferente Um axônio que conduz potenciais de ação da periferia para o aprosodia A incapacidade de infundir a linguagem com seu
sistema nervoso central. conteúdo emocional.
agnosia A incapacidade de nomear objetos. aracnóide mater Uma das três coberturas do cérebro que compõem as
alfa (a) neurônios motores Neurônios no corno ventral da medula espinhal meninges; situa-se entre a dura-máter e a pia-máter. arreflexia Perda
que inervam o músculo esquelético. células amácrinas Neurônios da de reflexos.
retina que medeiam as interações laterais
entre os terminais das células bipolares e os dendritos das células córtex de associação Definido por exclusão como aquelas regiões
ganglionares. ambliopia Acuidade visual diminuída como resultado da neocorticais que não estão envolvidas no processamento sensorial ou
falha em estabelecer conexões corticais visuais apropriadas no início da motor primário. associatividade No hipocampo, o aumento de um
vida. grupo de sinapses fracamente ativado quando um grupo próximo é
fortemente ativado.
amnésia A incapacidade patológica de lembrar ou estabelecer memórias;
a amnésia retrógrada é a incapacidade de recordar memórias existentes, astrócitos Uma das três principais classes de células gliais encontradas
enquanto a amnésia anterógrada é a incapacidade de estabelecer no sistema nervoso central; importante na regulação do meio iônico
novas memórias. anfetamina Um estimulante do sistema nervoso das células nervosas e, em alguns casos, na recaptação do transmissor.
central produzido sinteticamente com efeitos semelhantes aos da cocaína;
abuso de drogas pode levar à dependência. astrotactina Molécula da superfície celular que faz com que os neurônios
adiram às fibras gliais radiais durante a migração neuronal. atetose
ampolas As protuberâncias em forma de jarro na base dos canais Movimentos lentos e contorcidos observados principalmente em pacientes
semicirculares que contêm as células ciliadas e as cúpulas (ver também com distúrbios dos gânglios da base.
cúpulas). Bombas ATPase Bombas de membrana que usam a hidrólise do ATP
amígdala Um complexo nuclear no lobo temporal que faz parte do sistema para translocar íons contra seus gradientes eletroquímicos.
límbico; suas principais funções dizem respeito ao comportamento
autônomo, emocional e sexual. síndrome de insensibilidade atrofia O desgaste físico de um tecido, geralmente músculo, em resposta
androgênica Condição na qual, devido a um defeito no gene que codifica ao desuso ou outras causas. atenção A seleção de um determinado
o receptor androgênico, a testosterona não pode agir em seus tecidos- estímulo sensorial ou processo mental para análise posterior.
alvo.
G-1
G-2 Glossário
meato auditivo Abertura do meato acústico externo. mapa do Área de Broca Área do lobo frontal esquerdo especializada para a
espaço auditivo Representação topográfica da localização da fonte produção da linguagem.
sonora, como ocorre no colículo inferior. sistema nervoso autônomo
Os componentes do sistema nervoso (periférico e central) relacionados CA1 Uma região do hipocampo que mostra uma forma robusta de
com a regulação do músculo liso, músculo cardíaco e glândulas (ver potenciação a longo prazo.
também sistema motor visceral). axônio O processo neuronal que CA3 Uma região do hipocampo contendo os neurônios
transporta o potencial de ação do corpo da célula nervosa para um que formam as garantias Schaffer.
alvo. transporte axoplasmático O processo pelo qual os materiais são caderinas Família de moléculas de adesão celular dependentes de cálcio
transportados dos corpos das células nervosas para seus terminais encontradas nas superfícies dos cones de crescimento e nas células
(transporte anterógrado), ou dos terminais das células nervosas para o sobre as quais crescem. sulco calcarino O sulco maior na face medial
corpo celular neuronal (transporte retrógrado). do lobo occipital; o córtex visual primário encontra-se em grande parte
dentro desse sulco.
Proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB) Uma

barorreceptores Receptores sensoriais no sistema motor visceral que proteína ativada por AMP cíclico que se liga a regiões específicas do
respondem a mudanças na pressão sanguínea. gânglios da base Um DNA, aumentando assim as taxas de transcrição de genes próximos.
grupo de núcleos situados profundamente na substância branca subcortical
dos lobos frontais que organizam o comportamento motor. O caudado Elementos de resposta de cAMP (CREs) Sequências de DNA específicas
e o putâmen e o globo pálido são os principais componentes dos que se ligam a fatores de transcrição ativados por cAMP (consulte
gânglios da base; o núcleo subtalâmico e a substância negra são também proteína de ligação de elemento de resposta de cAMP).
frequentemente incluídos. lâmina basal (membrana basal) Uma fina corpos carotídeos Massas teciduais especializadas encontradas na
camada de material da matriz extracelular (principalmente colágeno, bifurcação das artérias carótidas em humanos e outros mamíferos
laminina e fibronectina) que envolve as células musculares e as células que respondem à composição química do sangue (principalmente a
de Schwann. pressão parcial de oxigênio e dióxido de carbono).
Também está subjacente a todas as folhas epiteliais.
membrana basilar Membrana que forma o assoalho do ducto coclear, catecolamina Um termo que se refere a moléculas contendo um anel
onde estão localizadas as células ciliadas da cóclea. Células em cesta catecol e um grupo amino; exemplos são os neurotransmissores
Interneurônios inibitórios no córtex cerebelar cujos corpos celulares estão epinefrina, norepinefrina e dopamina. cauda equina Conjunto de raízes
localizados dentro da camada de células de Purkinje e cujos axônios segmentares ventrais e dorsais que se estendem da extremidade caudal
formam mandris terminais semelhantes a cestas ao redor da medula espinhal até sua saída do canal espinhal. caudal Posterior,
Corpos celulares de ou “atrás”. núcleo caudado Um dos três principais componentes dos
Purkinje. binocular Refere-se a ambos gânglios da base (os outros dois são o globo pálido e o putâmen).
os olhos. aminas biogênicas Os neurotransmissores de aminas bioativas;
inclui as catecolaminas (epinefrina, norepinefrina, dopamina), serotonina
e histamina. células bipolares Neurônios da retina que fornecem uma
ligação direta entre os terminais dos fotorreceptores e os dendritos das moléculas de adesão celular Família de moléculas nas superfícies
células ganglionares. celulares que as fazem aderir umas às outras (ver também fibronectina
e laminina). sistema nervoso central O cérebro e a medula espinhal
bissexualidade Atração sexual por membros da oposição dos vertebrados (por analogia, o cordão nervoso central e os gânglios dos
local e o mesmo sexo fenotípico. invertebrados). gerador de padrão central Circuitos oscilatórios da
blastômero Uma célula produzida quando o ovo sofre clivagem. blástula medula espinhal ou do tronco cerebral responsáveis por movimentos
Um embrião inicial durante o estágio em que as células são normalmente programados e rítmicos, como a locomoção.
organizadas para formar uma esfera oca. ponto cego A região do
espaço visual que cai no disco óptico; devido à falta de fotorreceptores no
disco óptico, os objetos que estão completamente dentro do ponto sulco central Um sulco maior na face lateral dos hemisférios que forma a
cego não são percebidos. fronteira entre os lobos frontal e parietal. A margem anterior do sulco
contém o córtex motor primário; a margem posterior contém o córtex
barreira hematoencefálica Uma barreira de difusão entre o cérebro sensorial primário. ataxia cerebelar Incapacidade patológica de fazer
vasculatura e a substância do cérebro formada por junções apertadas movimentos coordenados associados a lesões no cerebelo.
entre as células endoteliais capilares. bouton (botão sináptico) Um
inchaço especializado para a liberação de neurotransmissor que ocorre ao
longo ou no final de um axônio. bradicinesia Movimento patologicamente córtex cerebelar A substância cinzenta superficial do cerebelo
lento. fator neutrófico derivado do cérebro (BDNF) Um membro de lu.
uma família de fatores neutróficos, cujo constituinte mais conhecido é o Pedúnculos cerebelares Os três pares bilaterais de tratos axônicos
fator de crescimento nervoso. tronco cerebral A porção do cérebro que (pedúnculos cerebelares inferior, médio e superior) que transportam
fica entre o diencéfalo e a medula espinhal; compreende o mesencéfalo, informações de e para o cerebelo. cerebelo Estrutura proeminente do
ponte e medula. rombencéfalo relacionada com a coordenação motora, postura e equilíbrio.
Composto por um córtex de três camadas e núcleos profundos; ligados
ao tronco encefálico pelos pedúnculos cerebelares.
Afasia de Broca Dificuldade em produzir a fala devido a lesão na área de aqueduto cerebral A porção do sistema ventricular que
Broca no lobo frontal esquerdo. conecta o terceiro e quarto ventrículos.
Glossário G-3
córtex cerebral A substância cinzenta superficial dos hemisférios cerebrais. cóclea A estrutura enrolada dentro do ouvido interno onde as vibrações
pedúnculos cerebrais Os principais feixes de fibras que conectam o causadas pelo som são transduzidas em impulsos neurais.
tronco encefálico aos hemisférios cerebrais. cerebrocerebelo A parte do
córtex cerebelar que recebe informações do córtex cerebral por meio de cognição Um termo geral que se refere a processos mentais de ordem
axônios dos núcleos de retransmissão da ponte. superior; a capacidade do sistema nervoso central de atender, identificar e
agir em estímulos complexos. colapsina Uma molécula que causa o
colapso dos cones de crescimento; um membro da família semaforina de
líquido cefalorraquidiano Um líquido normalmente claro e sem células que moléculas de sinalização.
preenche o sistema ventricular do sistema nervoso central; produzido pelo
plexo coróide no terceiro ventrículo. cerebrum A maior e mais rostral parte colliculi As duas colinas pareadas que caracterizam a superfície dorsal do
do cérebro em humanos e outros mamíferos, consistindo nos dois hemisférios mesencéfalo; os colículos superiores dizem respeito à visão, os colículos
cerebrais. produto do gene c-fos celular do osteossarcoma felino; um fator inferiores à audição. competição A luta entre as células nervosas, ou
de transcrição que se liga como um heterodímero, ativando assim a processos das células nervosas, por recursos limitados essenciais à
transcrição do gene. sinapses químicas Sinapses que transmitem informações sobrevivência ou ao crescimento. concha Um componente da orelha
através da secreção de sinais químicos (neurotransmissores). externa. afasia de condução Dificuldade na produção da fala em
quimioafinidade (hipótese da quimioafinidade) A ideia de que as células decorrência de danos na conexão entre as áreas de linguagem de Wernicke e
nervosas possuem rótulos químicos que determinam sua conectividade. Broca. velocidade de condução A velocidade na qual um potencial de ação
quimiotaxia O movimento de uma célula para cima (ou para baixo) do é propagado ao longo de um axônio. perda auditiva condutiva Sentido
gradiente de um sinal químico. quimiotropismo O crescimento de uma parte diminuído da audição devido à capacidade reduzida dos sons serem
de uma célula (axônio, dendrito, filopódio) para cima (ou para baixo) de um transmitidos mecanicamente para o ouvido interno. Causas comuns incluem
gradiente químico. quimera Um embrião (ou órgão) gerado experimentalmente oclusão do ouvido
compreendendo células derivadas de duas ou mais espécies (ou outras
fontes geneticamente distintas). colinérgico Refere-se à transmissão sináptica
mediada pela acetilcolina. coreia Movimentos espasmódicos, involuntários
da face ou extremidades associados a danos nos gânglios da base. canal, perfuração da membrana timpânica e degeneração artrítica dos
coreoatetose A combinação de movimentos bruscos, balísticos e ossículos da orelha média. Contraste com perda auditiva neurossensorial.
contorcidos que caracteriza os estágios finais da doença de Huntington. opsinas de cone Os três fotopigmentos distintos encontrados em
plexo coróide Epitélio especializado no sistema ventricular que produz o
líquido cefalorraquidiano. cromossomo Organela nuclear que contém os cones; a base para a visão de cores.
genes. corpo ciliar Faixa circular de músculo ao redor do cristalino; a cones Fotorreceptores especializados para alta acuidade visual e percepção
contração permite que a lente se arredonde durante a acomodação. de cores. hiperplasia adrenal congênita Deficiência genética que leva à
superprodução de andrógenos e uma resultante masculinização da genitália
externa em mulheres genotípicas. conjugado Os movimentos pareados
dos dois olhos na mesma direção, como ocorre no reflexo vestíbulo-ocular
(ver também movimentos de vergência e reflexo vestíbulo-ocular).
membro coespecífico de uma espécie. contralateral

Do outro lado. síndrome de negligência
contralateral Condição neurológica na qual o paciente não reconhece ou não
córtex cingulado Córtex do giro cingulado que circunda o corpo caloso; atende o hemicampo visual esquerdo ou a metade esquerda do corpo. A
importante no comportamento motor emocional e visceral. síndrome geralmente resulta de lesões do córtex parietal direito. contraste
A diferença, geralmente expressa em termos de porcentagem em
giro cingulado giro proeminente na face medial do hemisfério, situado logo luminância, entre dois territórios no campo visual (também pode se aplicar à
acima do corpo caloso; faz parte do sistema límbico. cor quando especificada como contraste espectral).
sulco cingulado Sulco proeminente na face medial do hemisfério. ritmos

circadianos Variações nas funções fisiológicas que convergência Inervação de uma célula-alvo por axônios de mais de um
neurônio. córnea A superfície transparente do globo ocular na frente da
ocorrem diariamente. lente; o principal elemento refrativo na via óptica. coronal Refere-se a um
círculo de Willis anastomose arterial na face ventral do mesencéfalo; conecta plano através do cérebro que corre paralelamente à sutura coronal (o plano
a circulação cerebral posterior e anterior. mediolateral). Sinônimo de mous com plano frontal. corpo caloso O grande
feixe de fibras da linha média que conecta os córtices dos dois hemisférios
cisternas Grandes espaços cheios de líquido cefalorraquidiano que se encontram cerebrais. corpo estriado Termo geral aplicado ao caudado e ao putâmen;
dentro do espaço subaracnóideo. nome deriva da aparência estriada desses núcleos dos gânglios da base em
classe A categoria taxonômica subordinada ao filo; com seções de material fresco. córtex O manto superficial de substância
recebe ordens de animais. cinzenta que cobre os hemisférios cerebrais e o cerebelo, onde está localizada
fibras trepadeiras Axônios que se originam na oliva inferior, ascendem pelo a maioria dos neurônios do cérebro.
pedúnculo cerebelar inferior e fazem arborizações terminais que revestem
a árvore dendrítica de Purk
células
inje. clone A progênie de uma única célula.
G-4 Glossário
conexões córtico-corticais Conexões feitas entre áreas corticais no mesmo determinação Compromisso de uma célula ou grupo de células em
hemisfério ou entre os dois hemisférios através das comissuras cerebrais desenvolvimento para um destino particular. dicromático Refere-se à
(o corpo caloso e a comissura anterior). trato corticoespinhal Via que maioria dos mamíferos (e à maioria dos humanos daltônicos), que têm apenas
transporta informações motoras dos córtices motores primário e secundário dois em vez de três pigmentos de cone para mediar a visão de cores.
para o tronco encefálico e a medula espinhal. diencéfalo Porção do cérebro que fica logo rostral ao mesencéfalo;
compreende o tálamo e o hipotálamo. diferenciação A especialização
progressiva do desenvolvimento
cotransmissores Dois ou mais tipos de neurotransmissores dentro de uma
única sinapse; podem ser empacotados em populações separadas de células.
vesículas sinápticas ou co-localizados dentro das mesmas vesículas diidrotestosterona Uma forma mais potente de testosterona que masculiniza
sinápticas. gânglios dos nervos cranianos Os gânglios sensoriais a genitália externa. desinibição Arranjo de células inibitórias e excitatórias
associados aos nervos cranianos; estes correspondem aos gânglios da raiz em um circuito que gera excitação pela inibição transitória de um neurônio
dorsal dos nervos segmentares espinais. inibitório tonicamente ativo. movimentos oculares disjuntivos Movimentos
dos dois olhos em direções opostas (ver também movimentos de vergência).
núcleos dos nervos cranianos Núcleos no tronco encefálico que contêm os distal Mais distante de um ponto de referência (o oposto de proximal).
neurônios relacionados aos nervos cranianos III-XII. divergência A ramificação de um axônio para inervar múltiplas células-
nervos cranianos Os 12 pares de nervos que surgem do tronco encefálico alvo. dopamina Um neurotransmissor catecolamina. dorsal Refere-se ao
que transportam informações sensoriais para (e, às vezes, informações dorso. núcleos da coluna dorsal Neurônios sensoriais de segunda ordem
motoras) para o sistema nervoso central. na medula inferior que transmitem informações mecanossensoriais da medula
espinhal para o tálamo; compreende os núcleos cuneiforme e grácil.
CREB veja proteína de ligação do elemento de resposta de cAMP. colunas dorsais Principais tratos ascendentes na medula espinhal que
crista O epitélio sensorial contendo células ciliadas do transportam informações mecanossensoriais dos neurônios sensoriais de
canais semicirculares. primeira ordem nos gânglios da raiz dorsal para os núcleos da coluna dorsal;
período crítico Um período de desenvolvimento restrito durante o qual o também chamado de funículo posterior. corno dorsal A porção dorsal da
sistema nervoso é particularmente sensível aos efeitos da experiência. substância cinzenta da medula espinal; contém neurônios que processam
informações sensoriais. gânglios da raiz dorsal (DRG) Os gânglios
núcleos cuneados Núcleos de retransmissão sensoriais que se encontram sensoriais segmentares da medula espinhal; contêm os neurônios de primeira
na medula inferior; eles contêm os neurônios sensoriais de segunda ordem ordem da coluna dorsal/lemnisco medial e vias espinotalâmicas.
que transmitem informações mecanossensoriais de receptores periféricos
na parte superior do corpo para o tálamo. cúpulas Estruturas gelatinosas
nos canais semicirculares nos quais os feixes de células ciliadas estão
embutidos.
áreas citoarquitetônicas Regiões distintas do manto neocortical identificadas
por diferenças no tamanho das células, densidade de empacotamento e
arranjo laminar.
descerebrar rigidez Tônus excessivo nos músculos extensores como resultado raízes dorsais O feixe de axônios que vai dos gânglios da raiz dorsal ao corno
de danos nas vias motoras descendentes ao nível do tronco encefálico. dorsal da medula espinhal, transportando informações sensoriais da
periferia.
memória declarativa Memórias disponíveis à consciência que podem ser dura-máter A espessa cobertura externa do cérebro e da medula espinhal; um
expressas pela linguagem. dos três componentes das meninges, sendo os outros dois a pia-máter e a
decussação Um cruzamento de tratos de fibra na linha média. aracnóide-máter.
núcleos cerebelares profundos Os núcleos na base do cerebelo que dinorfinas Uma classe de peptídeos opióides endógenos. disartria
transmitem informações do córtex cerebelar para o tálamo. Dificuldade em produzir a fala como resultado de danos nos centros motores
primários que governam os músculos da articulação; distinguida da afasia,
genes de resposta retardada Genes que são sintetizados de novo após uma que resulta de dano cortical. dismetria Movimentos imprecisos devido ao
célula ser estimulada; geralmente se refere a proteínas ativadoras de julgamento incorreto da distância. Característica da patologia cerebelar.
transcrição que são sintetizadas após fatores de transcrição preexistentes distonia Falta de tônus muscular.
serem ativados pela primeira vez por um estímulo indutor. tarefa de
resposta atrasada Um paradigma comportamental usado para testar a
cognição e a memória. ondas delta Ondas eletroencefalográficas lentas
(<4 Hz) que caracterizam o estágio IV (ondas lentas) do sono. dendrito Um corrente de entrada inicial A corrente elétrica inicial, medida em experimentos
processo neuronal que surge do corpo celular que recebe entrada sináptica. de voltagem, que resulta da entrada dependente de voltagem de um cátion
denervation Remoção da inervação para um alvo. giro denteado Uma região como Na+ ou Ca2+; produz a fase ascendente do potencial de ação.
do hipocampo; assim chamado ectoderma A mais superficial das três camadas germinativas embrionárias;
dá origem ao sistema nervoso e à epiderme.
porque tem a forma de um dente. Núcleo de Edinger-Westphal Núcleo do mesencéfalo contendo os neurônios
despolarização O deslocamento do potencial de membrana de uma célula em autônomos que constituem o ramo eferente do reflexo pupilar à luz.
direção a um valor menos negativo. dermátomo A área da pele suprida eferente Um axônio que conduz a informação para longe do sistema
pelos axônios sensoriais de um único nervo espinhal. nervoso central.
Glossário G-5
sinapses elétricas Sinapses que transmitem informações via exocitose Uma forma de secreção celular resultante da fusão
o fluxo direto de corrente elétrica nas junções comunicantes. da membrana de uma organela de armazenamento, como uma sináptica
equilíbrio eletroquímico A condição na qual nenhuma rede vesícula, com a membrana plasmática.
fluxo iônico ocorre através de uma membrana porque a concentração de íons explante Um pedaço de tecido mantido em meio de cultura.
gradientes de ção e potenciais transmembrana opostos são segmento externo Uma subdivisão do globo pálido.
em equilíbrio exato. matriz extracelular Matriz composta de colágeno, laminina,
eletrogênico Capaz de gerar uma corrente elétrica; geralmente aplicado a e fibronectina que envolve a maioria das células (ver também
transportadores de membrana que criam lâmina).
correntes durante a translocação de íons. fibras musculares extrafusais Fibras de músculos esqueléticos; um termo
embrião O organismo em desenvolvimento antes do nascimento ou eclosão. que distingue as fibras musculares comuns das fibras intrafusais
corrente da placa terminal (EPC) Corrente pós-sináptica produzida pela especializadas associadas aos fusos musculares.
liberação do neurotransmissor e ligação na placa terminal do motor.
Potencial de placa terminal (EPP) Despolarização da membrana células da face Neurônios no córtex temporal de macacos rhesus
potencial da fibra muscular esquelética, causado pela ação do que respondem especificamente a rostos.
transmissor acetilcolina na sinapse neuromuscular. facilitação O aumento da liberação do transmissor produzido por um
endócrino Refere-se à liberação de moléculas sinalizadoras potencial de ação que segue de perto uma ação precedente
cujos efeitos são generalizados pela distribuição no potencial.
circulação geral. família Uma categoria taxonômica subordinada à ordem; com preende
endocitose Um brotamento de vesículas da membrana plasmática, que gêneros.
permite a captação de materiais no extracelular fasciculação A agregação de processos neuronais para formar
médio. um feixe nervoso; também se refere à descarga espontânea de
endoderme A mais interna das três camadas germinativas embrionárias. unidades motoras após a desnervação muscular.
Opióides endógenos Peptídeos no sistema nervoso central a-fetoproteína A proteína que sequestra ativamente
que têm os mesmos efeitos farmacológicos que a morfina estrogênios.
e outros derivados do ópio. feto O embrião de mamífero em desenvolvimento relativamente tarde
endolinfa Líquido rico em potássio que preenche a cóclea fases em que as partes do corpo são reconhecíveis.
ducto e labirinto membranoso; banha a extremidade apical fibrilação Atividade contrátil espontânea de denervados
das células ciliadas. fibras musculares.
endorfinas Um de um grupo de neuropeptídeos que são agonistas dos fator de crescimento de fibroblastos (FGF) Um fator de crescimento peptídico,
receptores opióides, virtualmente todos os quais contêm o originalmente definido por seus efeitos mitogênicos em fibroblastos; também
sequência Tyr-Gly-Gly-Phe. placa atua como um indutor durante o desenvolvimento inicial do cérebro.
terminal A especialização pós-sináptica complexa no local fibronectina Uma grande molécula de adesão celular que se liga
de contato nervoso nas fibras musculares esqueléticas. integrinas.
engrama O termo usado para indicar a base física de um filopodium Delgada projeção protoplasmática, decorrente da
memória armazenada. cone de crescimento de um axônio ou um dendrito, que explora o local
encefalinas Um termo geral para peptídeos opióides endógenos. meio Ambiente.
epêndima O revestimento epitelial do canal da coluna vertebral fissura Uma fenda profunda no cérebro; distinto dos sulcos,
medula e os ventrículos. que são dobras corticais mais rasas.
Células ependimárias Células epiteliais que revestem o sistema ventricular reflexo de flexão Reflexo polissináptico mediando a retirada
tem. de um estímulo doloroso.
epiderme A camada mais externa da pele; derivado do Floorplate Região na porção ventral do desenvolvimento
ectoderma embrionário. medula espinhal; importante na orientação e travessia de
epigenética Refere-se a influências no desenvolvimento que surgem axônios em crescimento.
de outros fatores além de instruções genéticas. folia O nome dado às formações giratórias do cerebel
epinefrina (adrenalina) Hormônio catecolamina e neurotransmissor que se lu.
liga a receptores acoplados à proteína G ÿ e ÿ-adrenérgica. prosencéfalo A porção anterior do cérebro que inclui o
hemisférios cerebrais (inclui o telencéfalo e o diencéfalo).
epineuro Tecido conjuntivo que envolve os fascículos axônicos
de um nervo periférico. fórnice Um trato axônico, melhor visto da superfície medial do
epitélio Qualquer camada contínua de células que cobre uma superfície cérebro dividido, que interliga o hipotálamo e
rosto ou linhas de uma cavidade. hipocampo.
potencial de equilíbrio O potencial de membrana no qual um quarto ventrículo O espaço ventricular que fica entre o
dado íon está em equilíbrio eletroquímico. ponte e o cerebelo.
estradiol Um dos biologicamente importantes classe C18 de fóvea Área da retina especializada em alta acuidade na
hormônios esteróides capazes de induzir estro nas fêmeas. centro da mácula; contém uma alta densidade de cones e
eucarioto Um organismo que contém células com núcleos. poucas hastes.
potencial pós-sináptico excitatório (EPSP) Alteração do potencial pós- foveola Zona capilar e livre de bastonetes no centro da fóvea.
sináptico induzida por neurotransmissor que despolariza o lobo frontal Um dos quatro lobos do cérebro; inclui todos
celular e, portanto, aumenta a probabilidade de iniciar um potencial de o córtex que se situa anterior ao sulco central e superior à fissura lateral.
ação pós-sináptico.
G-6 Glossário
Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos) A gradiente Uma variação sistemática da concentração de uma molécula (ou
grande família de neurotransmissores ou receptores hormonais, algum outro agente) que influencia o comportamento celular.
caracterizado por sete domínios transmembranares; a ligação desses camada de células granulares A camada do córtex cerebelar onde
receptores por agonistas leva à ativação de corpos de células granulares são encontrados. Também usado para se referir a células ricas
proteínas G intracelulares. camadas no neocórtex e hipocampo.
Proteínas G Termo para dois grandes grupos de proteínas - as proteínas G substância cinzenta Termo geral que descreve regiões do sistema nervoso
heterotriméricas e as proteínas G de moléculas pequenas - central ricas em corpos celulares neuronais e neurópilos; inclui os córtices
que pode ser ativado trocando GDP vinculado por GTP. cerebral e cerebelar, os núcleos
gama (g) neurônios motores Classe de neurônios motores espinhais do cérebro e a porção central da medula espinhal.
especificamente preocupado com a regulação do comprimento do fuso Proteína Fluorescente Verde (GFP) Uma proteína, originalmente descoberta
muscular; esses neurônios inervam o músculo intrafusal em uma água-viva emissora de luz, que gera
fibras do fuso. luz florescente. GFP é amplamente utilizado como uma marca genética em
gânglio (plural, gânglios) Coleções de centenas a milhares de neurônios microscopia de orescência de gripe. Permite a observação de neurônios
encontrados fora do cérebro e da medula espinhal específicos e alguns de seus componentes ao longo do tempo em células vivas,
ao longo dos nervos periféricos. ou mesmo em organismos inteiros. Especialmente emocionante foi
célula ganglionar Um neurônio localizado em um gânglio. a capacidade de monitorar mudanças na estrutura neuronal ao longo do tempo.
junção comunicante Um contato intercelular especializado formado por cone de crescimento A extremidade especializada de um axônio em
canais que conectam diretamente o citoplasma de duas células. crescimento (ou den drito) que gera a força motriz para o alongamento.
gástrula O embrião inicial durante o período em que o giros As cristas do córtex cerebral dobrado (os vales
três camadas germinativas embrionárias são formadas; segue o estágio entre essas cristas são chamados de sulcos).
de blas tula.
gastrulação Os movimentos celulares (invaginação e disseminação) que células ciliadas As células sensoriais dentro do ouvido interno que traduzem
transformam a blástula embrionária em gástrula. o deslocamento mecânico em impulsos neurais.
identificação de gênero Autopercepção do próprio alinhamento helicotrema A abertura no ápice da cóclea que une
com os traços associados a ser uma mulher fenotípica a escala do vestíbulo e a escala do tímpano.
ou do sexo masculino em uma determinada cultura. Nó de Hensen ver poço primitivo.
gene Uma unidade hereditária localizada nos cromossomos; genético G-proteínas heterotriméricas Um grande grupo de proteínas que consiste
A informação é transportada por sequências lineares de nucleotídeos em em três subunidades (ÿ, ÿ e ÿ) que podem ser ativadas por
DNA que codifica as sequências correspondentes de aminoácidos. trocando GDP vinculado com GTP resultando na liberação
genoma O conjunto completo de genes de um animal. de duas moléculas sinalizadoras - ÿGTP e o ÿÿ-dímero.
genótipo A composição genética de um indivíduo. neurônios de ordem superior Neurônios que são relativamente remotos
sexo genotípico Caracterização sexual de acordo com o complemento dos de alvos periféricos.
cromossomos sexuais; XX é uma fêmea genotípica, rombencéfalo ver rombencéfalo.
e XY é um macho genotípico. hipocampo Uma estrutura cortical na porção medial do
gênero Uma divisão taxonômica que compreende uma série de o lobo temporal; em humanos, preocupados com
espécies intimamente relacionadas dentro de uma família. memória declarativa, entre muitas outras funções.
célula germinativa O óvulo ou esperma (ou os precursores dessas células). histamina Um neurotransmissor amina biogênico derivado de
camadas germinativas As três camadas primárias do desenvolvimento o aminoácido histidina.
embrião do qual surgem todos os tecidos adultos: ectoderma, mesoderme genes homeobox Um conjunto de genes de controle mestre cujos
e endoderme. expressão estabelece o plano corporal inicial de desenvolver
glia (células neurogliais) As células de suporte associadas aos neurônios organismos (ver também mutante homeótico).
(astrócitos, oligodendrócitos e micróglia no mutante homeótico Uma mutação que transforma uma parte do
sistema nervoso central; Células de Schwann na periferia corpo em outro (por exemplo, antenas de insetos em pernas). Afeta
nervos; e células satélites nos gânglios). genes homeobox.
globus pallidus Um dos três principais núcleos que compõem homólogo Tecnicamente, referindo-se a estruturas em diferentes
os gânglios da base nos hemisférios cerebrais; transmite informações do espécies que compartilham a mesma história evolutiva; mais geralmente,
caudado e do putâmen para o tálamo. referindo-se a estruturas ou órgãos que têm a mesma
glomérulos Coleções características de neurópilos nos bulbos olfativos; anatomia geral e desempenham a mesma função.
formado por dendritos de células mitrais e terminais de células receptoras homossexualidade Atração sexual por um indivíduo da
olfativas, bem como processos de mesmo sexo fenotípico.
interneurônios locais. células horizontais Neurônios da retina que medeiam a interação lateral
ciclo glutamato-glutamina Um ciclo metabólico do glutamato entre os terminais dos fotorreceptores e os dendritos
liberação e ressíntese envolvendo tanto neurônios como gliais. células bipolares.
células. peroxidase de rábano Uma enzima vegetal amplamente utilizada para
Golf A proteína G encontrada exclusivamente no receptor olfativo neu mancha as células nervosas (após a injeção em um neurônio, gera
rons. um precipitado visível por uma das várias reações histoquímicas).
Órgãos tendinosos de Golgi Receptores localizados nos tendões musculares
que fornecem informações mecanossensoriais para a central Doença de Huntington Uma doença genética autossômica dominante na
sistema nervoso sobre a tensão muscular. qual uma única mutação genética resulta em mudanças de personalidade,
núcleos gráceis Núcleos sensoriais na medula inferior; esses perda progressiva do controle de
Os neurônios sensoriais de segunda ordem transmitem informações movimento e, eventualmente, a morte. O alvo principal é o
mecanossensoriais da parte inferior do corpo para o tálamo. Gânglios basais.
Glossário G-7
hidrocefalia Aumento do crânio como resultado do aumento da pressão do geralmente, um neurônio que se ramifica localmente para inervar outros
líquido cefalorraquidiano (normalmente devido a um bloqueio mecânico do neurônios.
fluxo de saída). hiperalgesia Aumento da percepção da dor. hipercinesia núcleos intersticiais do hipotálamo anterior (INAH)
Movimento excessivo. hiperpolarização O deslocamento do potencial de Quatro grupos de células localizados ligeiramente lateral ao terceiro
membrana de uma célula em direção a um valor mais negativo. ventrículo no hipotálamo anterior de primatas; acredita-se que desempenhe
um papel no comportamento sexual.
fibras musculares intrafusais Fibras musculares especializadas encontradas
hipocinesia Falta de movimento. hipotálamo nos fusos musculares. invertebrado Um animal sem espinha dorsal (inclui
Uma coleção de núcleos pequenos mas críticos no diencéfalo que se situa logo cerca de 97% dos animais existentes). in vitro Referente a qualquer processo
abaixo do tálamo; governa as funções reprodutivas, homeostáticas e biológico estudado fora
circadianas.
o organismo (literalmente, “em vidro”).
impressão Uma forma rápida e permanente de aprendizagem que ocorre em in vivo Refere-se a qualquer processo biológico estudado em um
resposta à experiência inicial. inativação O fechamento dependente do organismo vivo intacto (literalmente “em vida”).
tempo dos canais iônicos em resposta a um estímulo, como a despolarização canais iônicos Proteínas integrais da membrana que possuem poros que
da membrana. indutores Sinais químicos originados de um conjunto de permitem que certos íons se difundam através das membranas celulares,
células conferindo assim permeabilidade iônica seletiva. trocadores de íons
que influenciam a diferenciação de outras células. Transportadores de membrana que translocam um ou mais íons contra seu
indução A capacidade de uma célula ou tecido de influenciar o destino de gradiente de concentração usando o gradiente eletroquímico de outros íons
células ou tecidos próximos durante o desenvolvimento por sinais químicos. como energia
fonte.
colículos inferiores (singular, colículos) Montes pareados na superfície ionotrópicos (receptores ionotrópicos) Receptores nos quais o sítio de
dorsal do mesencéfalo; preocupado com o processamento auditivo. oliva ligação do ligante é parte integrante da molécula do receptor.
inferior (núcleo olivar inferior) Núcleo proeminente na medula; uma
importante fonte de entrada para o cerebelo. infundíbulo A conexão entre o bombas de íons veja transportadores.
hipotálamo e a glândula pituitária; também conhecido como haste pituitária. ipsilateral Do mesmo lado do corpo. íris Membrana
potencial pós-sináptico inibitório (IPSP) Alteração do potencial pós-sináptico pigmentada circular atrás da córnea; desempenho avaliado pelo aluno.
induzida por neurotransmissor que tende a diminuir a probabilidade de um isquemia Suprimento sanguíneo insuficiente.
potencial de ação pós-sináptico.
cinocílio Uma verdadeira estrutura ciliar que, juntamente com os estereocílios,

inervar Estabelece contato sináptico com um alvo. inervação compreende o feixe piloso de células ciliadas cocleares vestibulares e fetais
Refere-se a todos os contatos sinápticos de um alvo. entrada A inervação de em mamíferos (não está presente na célula ciliada coclear de mamífero
uma célula alvo por um axônio particular; mais vagamente, a inervação de um adulto).
alvo. Síndrome de Korsakoff Uma síndrome amnésica observada em pacientes crônicos
eliminação de entrada O processo de desenvolvimento pelo qual o número de alcoólatras.
axônios que inervam algumas classes de células-alvo é diminuído.
labirinto Referente à orelha interna; compreende a cóclea, o aparelho vestibular
instrutivo Uma influência de desenvolvimento que dita o destino de uma célula e os canais ósseos nos quais essas estruturas estão alojadas.
em vez de simplesmente permitir que a diferenciação ocorra. ínsula A
porção do córtex cerebral que está enterrada dentro lamellipodia A borda principal de uma célula móvel ou cone de crescimento,
profundidade da fissura lateral. que é rica em filamentos de actina. lâminas (singular, lâmina) Camadas
proteínas integrais de membrana Proteínas que possuem domínios de células que caracterizam o neocórtex, hipocampo e córtex cerebelar. A
hidrofóbicos que são inseridos nas membranas. integração A soma das substância cinzenta da medula espinhal também está disposta em lâminas.
alterações de condutância sináptica excitatória e inibitória pelas células pós- laminina Uma grande molécula de adesão celular que se liga às integrinas.
sinápticas. integrinas Família de moléculas receptoras encontradas em corrente de saída tardia A corrente elétrica atrasada, medida em experimentos
cones de crescimento que se ligam a moléculas de adesão celular, como de voltagem, que resulta do efluxo dependente da voltagem de um cátion como
laminina e fibronecção. tremor de intenção Tremor que ocorre durante a K+. Produz a fase de repolarização do potencial de ação. colunas laterais
execução de um ato motor voluntário. Característica da patologia cerebelar. As regiões laterais da substância branca da medula espinhal que transmitem
trato arqueado interno Via mecanossensorial no tronco encefálico que vai dos informações motoras do cérebro para a medula espinhal. fissura lateral
núcleos da coluna dorsal para formar o lemnisco medial. (Silviana) A fenda na superfície lateral do cérebro que separa os lobos temporal
e frontal. núcleo geniculado lateral (LGN) Um núcleo no tálamo que
recebe as projeções axonais das células ganglionares da retina na via visual
primária.
cápsula interna Grande trato de substância branca que fica entre o diencéfalo
e os gânglios da base; contém, entre outros, axônios sensoriais que vão do
tálamo ao córtex e axônios motores que vão do córtex ao cérebro
tronco e medula espinhal. trato olfatório lateral A projeção dos bulbos olfatórios para os centros olfatórios
interneurônio Tecnicamente, um neurônio na via entre os neurônios sensoriais superiores. núcleo posterior lateral Um núcleo talâmico que recebe sua
primários e os neurônios efetores primários; mais geração principal entrada de córtices sensoriais e de associação e pró-
G-8 Glossário
por sua vez, aos córtices de associação, particularmente nos lobos parietal corpos mamilares Pequenas proeminências na superfície ventral do
e temporal. oliva superior lateral (LSO) A estrutura auditiva do tronco diencéfalo; funcionalmente, parte do hipotálamo caudal. map A projeção
encefálico que processa as diferenças de intensidade interaural e, em humanos, ordenada de axônios de uma região do sistema nervoso para outra, pela
medeia a localização do som para estímulos maiores que 3 kHz. qual a organização do corpo (ou alguma função) se reflete na organização do
sistema nervoso. mecanorreceptores Receptores especializados em
detectar mecanismos
aprendizagem A aquisição de um novo comportamento através da experiência
ência.
lente Estrutura transparente no olho cujo espessamento ou achatamento em forças cal.

resposta ao controle motor visceral permite que os raios de luz sejam medial Localizado mais próximo ao plano sagital mediano de um animal (o
focalizados na retina. oposto de lateral). núcleo dorsal medial Um núcleo talâmico que recebe
lexical A qualidade de associar um símbolo (por exemplo, uma palavra) sua
com um determinado objeto, emoção ou ideia. entrada principal dos córtices e projetos sensoriais e de associação, por
dicionário léxico . Às vezes usado para indicar a região de sua vez, para os córtices de associação, particularmente no lobo frontal.
cérebro que armazena os significados das palavras. complexo geniculado medial O principal relé talâmico para informações
Canais iônicos controlados por ligantes Termo para um grande grupo de auditivas.
receptores neurotransmissores que combinam funções de receptor e canal
iônico em uma única molécula. broto de membro O rudimento de membro lemnisco medial Trato axônico no tronco encefálico que transporta
de embriões de vertebrados. lobo límbico Córtex que se situa superiormente informação mecanossensorial dos núcleos da coluna dorsal para o tálamo.
ao corpo caloso na face medial dos hemisférios cerebrais; forma o componente
cortical do sistema límbico. fascículo longitudinal medial Trato axônico que transporta projeções
excitatórias do núcleo abducente ao núcleo oculomotor contralateral;
sistema límbico Termo que se refere às estruturas corticais e subcorticais importante na coordenação dos movimentos oculares conjugados. oliva
relacionadas com as emoções; os componentes mais proeminentes são o superior medial (MSO) A estrutura auditiva do tronco encefálico que
giro do cíngulo, o pocampo do quadril e a amígdala. processa as diferenças de tempo interaural e serve para calcular a localização
horizontal de uma fonte sonora. neurônio espinhoso médio O principal
lobos As quatro divisões principais do córtex cerebral (frontal, neurônio de projeção do caudado e do putâmen. medula A porção caudal
parietal, occipital e temporal). do tronco encefálico, estendendo-se
neurônios do circuito local Termo geral referente a neurônios cuja atividade
medeia interações entre sistemas sensoriais e sistemas motores; interneuron
é frequentemente usado como sinônimo. da ponte até a medula espinhal.
pirâmides medulares Protuberâncias longitudinais na face ventral da medula
locus coeruleus Um pequeno núcleo do tronco encefálico com conexões que significam os tratos corticoespinhais neste nível do neuroeixo.
adrenérgicas corticais e descendentes disseminadas; importante no controle
do sono e da vigília. longo prazo Durando dias, semanas, meses ou mais. Corpúsculos de Meissner Receptores mecanossensoriais cutâneos
depressão de longo prazo Um enfraquecimento persistente das sinapses com encapsulados especializados na detecção de toque fino e pressão.
base em padrões recentes de atividade. memória de longo prazo Memórias condutância da membrana O recíproco da resistência da membrana.
que duram dias, semanas, meses, Mudanças na condutância da membrana resultam e são usadas para descrever
a abertura ou fechamento de canais iônicos. meninges A cobertura externa
anos, ou uma vida do cérebro; inclui o
inteira. potenciação de longo prazo (LTP) Um fortalecimento persistente das
sinapses com base em padrões recentes de atividade. neurônio motor pia, aracnóide e dura-máter.
inferior Neurônio motor espinhal; inerva diretamente o músculo (também Discos de Merkel Receptores mecanossensoriais cutâneos encapsulados
chamado de neurônio motor primário). síndrome do neurônio motor especializados na detecção de toque fino e pressão. mesencéfalo ver
inferior Sinais e sintomas decorrentes de danos nos neurônios motores; estes mesencéfalo. mesoderma O meio das três camadas germinativas; dá
incluem paralisia ou paresia, atrofia muscular, arreflexia e fibrilações. origem ao músculo, tecido conjuntivo, esqueleto e outras estruturas. níveis de
luz mesópicos nos quais os sistemas de bastonetes e cones
macroscópica Visível a olho nu. correntes

macroscópicas Correntes iônicas que fluem através de um grande número de estão ativos.
canais iônicos distribuídos por uma área substancial da membrana. metabotrópicos (receptores metabotrópicos) Refere-se a receptores que
são ativados indiretamente pela ação de neurotransmissores ou outros
mácula A região central da retina que contém a fóvea (o termo deriva do sinais extracelulares, tipicamente através da égide da ativação da proteína
aspecto amarelado dessa região no exame oftalmoscópico); também, os G.
epitélios sensoriais dos órgãos otólitos. magnocelular Um componente da Alça de Meyer A parte da radiação óptica que corre na porção caudal do lobo
via visual primária especializado na percepção de movimento; assim temporal. células microgliais Um dos três principais tipos de glia do
chamado por causa das células relativamente grandes envolvidas. mamífero sistema nervoso central; preocupado principalmente com a reparação de danos
Um animal cujos embriões se desenvolvem em um útero e os filhotes após lesão neural. correntes microscópicas Correntes iônicas que fluem
começam a mamar no nascimento (tecnicamente, um membro da classe através de canais de íons únicos.
Mammalia).
Glossário G-9
mesencéfalo (mesencéfalo) A porção mais rostral do Transportador de Na+/K+ (ou bomba de Na+) Um tipo de transportador de
tronco cerebral; identificado pelos colículos superior e inferior ATPase na membrana plasmática da maioria das células que é responsável
em sua superfície dorsal, e os pêndulos cerebrais em sua pelo acúmulo de K+ intracelular e pela extrusão de Na+ intracelular.
aspecto ventral.
pedúnculo cerebelar médio Grande trato da substância branca que nasal (divisão nasal) Refere-se à região da visão
transporta axônios dos núcleos de retransmissão pontino para o córtex campo de cada olho na direção do nariz.
cerebelar.
reflexo próximo Resposta reflexiva induzida pela mudança da fixação
potencial de placa terminal em miniatura (MEPP) Pequeno, espontâneo binocular para um alvo mais próximo; inclui convergência, acomodação e
despolarização do potencial de membrana das células do músculo constrição pupilar. neocórtex O córtex de seis camadas que forma a
esquelético, causada pela liberação de um único quantum de superfície do
acetilcolina. maioria dos hemisférios cerebrais.
células mitrais Os principais neurônios de saída do bulbo olfatório. Equação de Nernst Uma relação matemática que prevê
mnemônico Tendo a ver com memória. o potencial de equilíbrio através de uma membrana que é permeável a
modalidade Uma categoria de função. Por exemplo, visão, audição e tato são apenas um íon.
modalidades sensoriais diferentes. nervo Uma coleção de axônios periféricos que são agrupados
camada molecular A camada do córtex cerebelar contendo juntos e percorrem uma rota comum.
os dendritos apicais das células de Purkinje, fibras paralelas fator de crescimento nervoso (NGF) Uma proteína neurotrófica necessária
células granulares, alguns neurônios do circuito local e as sinapses para a sobrevivência e diferenciação de células ganglionares simpáticas e
entre esses elementos.
certos neurônios sensoriais. Membro proeminente da família neurotrofina
anticorpo monoclonal Uma molécula de anticorpo produzida a partir de um de fatores de crescimento.
clone de linfócitos transformados. netrinas Família de moléculas difusíveis que atuam como
morfina Um alcalóide vegetal que dá ao ópio seu analgésico ou pistas repulsivas para guiar axônios em crescimento.
propriedades. molécula de adesão celular neural (N-CAM) Molécula que ajuda a
morfogênio Molécula que influencia a morfogênese. morfogênese A liga os axônios e é amplamente distribuído no sistema nervoso em
geração da forma animal. morfologia O estudo da forma e estrutura dos desenvolvimento. Estruturalmente relacionado à imunoglobina.
organismos; ou, mais comumente, a forma e estrutura de um animal ou parte
de um animal. crista neural Um grupo de células progenitoras que se forma ao longo do
dorso do tubo neural e dá origem a neurônios periféricos e glia (entre
motor Relativo ao movimento. outros derivados).
córtex motor A região do córtex cerebral anterior placa neural A região espessada do ectoderma dorsal do
ao sulco central relacionado ao comportamento motor; uma nêrula que dá origem ao tubo neural.
inclui o córtex motor primário no giro pré-central tubo neural O primórdio do cérebro e da medula espinhal;
e áreas corticais associadas no lobo frontal. derivado do ectoderma neural.
neurônio motor Por uso, uma célula nervosa que inerva o esqueleto neurite Ramo neuronal (geralmente usado quando o processo em
músculo. Também chamado de neurônio motor primário ou ÿ. questão poderia ser um axônio ou um dendrito, como o
pool de neurônios motores A coleção de neurônios motores que ramos de células nervosas isoladas em cultura de tecidos).
inerva um único músculo. neuroblasto Uma célula em divisão, cuja progênie se desenvolve
sistema motor Um termo amplo usado para descrever todas as em neurônios.
e estruturas periféricas que suportam o comportamento motor. neurogênese O desenvolvimento do sistema nervoso. as células
unidade motora Um neurônio motor e suas fibras musculares esqueléticas neurogliais vêem a glia.
inerva; mais vagamente, a coleção de músculo esquelético neurolépticos Grupo de agentes antipsicóticos que causam indiferença a
fibras inervadas por um único neurônio motor. estímulos bloqueando os receptores cerebrais de dopamina.
mucosa Termo que se refere às membranas mucosas que revestem o neurômero Um segmento do rombencéfalo (sinônimo
nariz, boca, intestino e outras superfícies epiteliais. para rombômero).
receptores muscarínicos Um grupo de receptores de acetilcolina acoplados junção neuromuscular Sinapse feita por um axônio motor
à proteína G ativados pelo alcalóide muscarina vegetal. em uma fibra muscular esquelética.
fuso muscular Órgão sensorial altamente especializado encontrado em neurônio Célula especializada para a condução e transmissão
a maioria dos músculos esqueléticos; fornece informações mecanossensoriais de sinais elétricos no sistema nervoso.
sobre o comprimento do músculo. geometria neuronal O arranjo espacial de neuronal
tônus muscular A tensão normal e contínua em um músculo; medida pela galhos.
resistência de um músculo ao alongamento passivo. molécula de adesão celular neurônio-glia (Ng-CAM) Molécula de adesão
mielina O envolvimento multilaminado em torno de muitos axônios celular, estruturalmente relacionada às moléculas de imunoglobina, que
formado por oligodendrócitos ou células de Schwann. promove interações adesivas entre os neurônios
mielinização Processo pelo qual as células da glia envolvem os axônios para formar e glia.
múltiplas camadas de membrana da célula glial que aumentam neuropeptídeos Um termo geral que descreve um grande número de
Velocidade de condução. peptídeos que funcionam como neurotransmissores ou neurohor
reflexo miotático (reflexo de estiramento) Um reflexo espinhal fundamental dinheiro.
que é gerado pela resposta motora a estímulos sensoriais aferentes. neurópilo O denso emaranhado de ramos axonais e dendríticos,
informações provenientes dos fusos musculares. e as sinapses entre eles, que fica entre neurônios
miótomo A parte de cada somito que contribui para a corpos celulares na substância cinzenta do cérebro e da medula espinhal.
desenvolvimento dos músculos esqueléticos.
G-10 Glossário
neurotransmissor Substância liberada pelos terminais sinápticos com Núcleo de Onuf Núcleo sexualmente dimórfico na medula espinhal
a finalidade de transmitir informações de uma célula nervosa para humana que inerva os músculos estriados do períneo que medeiam
outra. a contração da bexiga nos homens e a constrição vaginal nas
fatores neurotróficos Um termo geral para moléculas que promovem mulheres.
o crescimento e a sobrevivência dos neurônios. hipótese opióide Qualquer droga natural ou sintética que tenha propriedades farmacológicas
neurotrófica A ideia de que os neurônios em desenvolvimento ações semelhantes às da morfina.
competem por um suprimento limitado de fatores tróficos secretados opsinas Proteínas em fotorreceptores que absorvem luz (em humanos,
por seus alvos. neurotrofinas Família de moléculas de fatores rodopsina e as três opsinas de cone especializadas). quiasma
tróficos que promovem o crescimento e a sobrevivência de várias óptico A junção dos dois nervos ópticos na face ventral do diencéfalo,
classes diferentes de onde os axônios das partes nasais de cada retina cruzam a linha
neurônios. média. copo óptico veja vesícula óptica. disco óptico A região da
neurula O embrião vertebrado inicial durante o estágio em que o tubo retina onde os axônios das células ganglionares da retina saem para
neural se forma a partir da placa neural; segue a fase de gástrula. formar o nervo óptico. nervo óptico O nervo (nervo craniano II) que
neurulação O processo pelo qual a placa neural se dobra para contém os axônios das células ganglionares da retina; estende-se
do olho ao quiasma óptico.
formam o tubo neural.
nociceptores Receptores cutâneos e subcutâneos (geralmente
terminações nervosas livres) especializados na detecção de radiação óptica Porção da cápsula interna que compreende os
estímulos nocivos (nocivos). nodos de Ranvier Lacunas periódicas axônios dos neurônios geniculados laterais que transportam
na mielinização dos axônios onde são gerados os potenciais de ação. informações visuais para o córtex estriado.
sono com movimentos oculares não rápidos (não REM) optic tectum A primeira estação central na via visual de muitos
Coletivamente, aquelas fases do sono caracterizadas pela ausência vertebrados (análogo ao colículo superior em mamíferos). trato
de movimentos oculares rápidos. norepinefrina (noradrenalina) óptico Os axônios das células ganglionares da retina após terem
Hormônio catecolamina e neurotransmissor que se liga aos passado pela região do quiasma óptico a caminho do núcleo geniculado
receptores ÿ e ÿ-adrenérgicos, ambos receptores acoplados à proteína lateral do tálamo. vesícula óptica A evaginação da vesícula do
G. notocorda Uma estrutura cilíndrica transitória de células prosencéfalo que gera a retina e induz a formação do cristalino no
mesodérmicas subjacentes à placa neural (e mais tarde ao tubo ectoderma sobrejacente. movimentos optocinéticos dos olhos
neural) em embriões de vertebrados. Fonte de importantes sinais Movimentos dos olhos que compensam os movimentos da cabeça;
indutivos para a medula espinhal. o estímulo para os movimentos ópticos é o movimento em grande
escala do campo visual. nistagmo optocinético Respostas reflexivas
repetidas dos olhos a movimentos contínuos em larga escala da
núcleo (plural, núcleos) Coleção de células nervosas no cérebro que cena visual. córtex orbital (e pré-frontal medial) Divisão do córtex
são anatomicamente distintas e que normalmente servem a uma pré-frontal que se situa acima das órbitas na região mais rostral
função específica.
núcleo próprio Região do corno dorsal da medula espinhal que recebe
informações dos nociceptores. nistagmo Literalmente, um
movimento de assentimento. Refere-se a movimentos repetitivos dos e extensão ventral da fissura sagital; importante no processamento
olhos normalmente provocados por movimentos em grande escala emocional e na tomada de decisão racional. ordem Uma categoria
do campo visual (nistagmo optocinético). taxonômica subordinada à classe; compreende famílias de animais.
O nistagmo na ausência de estímulos apropriados geralmente
indica patologia do tronco cerebral ou cerebelar. seletividade de orientação Uma propriedade de muitos neurônios no
córtex visual na qual eles respondem a bordas apresentadas em
lobo occipital O lobo posterior do hemisfério cerebral; principalmente uma estreita faixa de orientações. oscilopsia Incapacidade de fixar
voltada para a visão. colunas de dominância ocular Os padrões alvos visuais enquanto a cabeça está se movendo como resultado de
de terminação segregada de entradas talâmicas que representam os dano vestibular. ossículos Os ossos do ouvido médio
dois olhos no córtex visual primário de algumas espécies de
mamíferos. odorantes Moléculas capazes de eliciar respostas de otoconia Os cristais de carbonato de cálcio que repousam sobre a
membrana otolítica que recobre as células ciliadas do sáculo e do
receptores na mucosa olfativa. utrículo.
bulbo olfatório Estação de retransmissão olfativa que recebe axônios Membrana otolítica Membrana gelatinosa sobre a qual repousam os
do nervo craniano I e transmite essa informação através do trato otocônios e na qual estão embutidas as pontas dos feixes de cabelo.
olfatório para os centros superiores.
epitélio olfatório Epitélio pseudoestratificado que contém células otólitos Estruturas calcificadas densas (literalmente “pedras no
receptoras olfativas, células de suporte e glândulas secretoras de ouvido”); importante na geração dos sinais vestibulares pertinentes
muco. neurônios receptores olfatórios Neurônios bipolares no ao equilíbrio.
epitélio olfatório que contêm receptores para odorantes. segmento externo Porção de fotorreceptores formada por discos
membranosos que contêm o fotopigmento responsável por iniciar
tratos olfativos ver trato olfativo lateral. a fototransdução.
oligodendrócitos Uma das três classes de células neurogliais centrais; janela oval Local onde os ossículos da orelha média se transferem
sua principal função é elaborar mielina. ontogenia A história do energia vibracional para a cóclea.
desenvolvimento de um animal individual; também usado como
sinônimo de desenvolvimento.
Glossário G-11
overshoot O pico, fase positiva de um potencial de ação, causado pela membrana plasmática para liberar ácidos graxos, como o ácido
alta permeabilidade da membrana a um cátion como Na+ ou Ca2+. araquidônico.
fosfolipase CA Enzima ativada pela proteína G que hidroliza os
oxitocina Um neuropeptídeo de 9 aminoácidos que é um neurotransmissor fosfolipídios da membrana no folheto interno da membrana plasmática
putativo e um neurohormônio. para liberar um diacilglicerol e um inositol fosfato, como o inositol
trifosfato (IP3). visão fotópica Visão em altos níveis de luz que é
Corpúsculo de Pacini Receptor mecanossensorial encapsulado mediada inteiramente por cones. filogenia A história evolutiva de uma
especializado na detecção de vibrações de alta frequência. espécie ou outra categoria onômica taxonômica. filo Uma divisão
Circuito de Papez Sistema de estruturas cerebrais interconectadas principal do reino vegetal ou animal que inclui classes que têm um ancestral
(principalmente giro cingulado, hipocampo e hipotálamo) no aspecto comum. pia-máter A mais interna das três camadas das meninges, que
medial do telencéfalo e diencéfalo descrito por James Papez. Participa está intimamente aplicada à superfície do cérebro. epitélio pigmentar
do processamento emocional, memória declarativa de curto prazo e Revestimento pigmentado subjacente à retina importante na renovação
funções autônomas. normal do fotopigmento em bastonetes e cones.
parácrino Termo que se refere à secreção de agentes semelhantes a

hormônios cujos efeitos são mediados localmente e não pela circulação
geral. fibras paralelas Os axônios bifurcados das células granulares
cerebelares que fazem sinapse nas espinhas dendríticas das células de glândula pineal Estrutura neural da linha média situada na superfície
Purkinje. dorsal do mesencéfalo; importante no controle dos ritmos circadianos
paralisia Perda completa do controle motor voluntário. formação (e, aliás, considerada por Descartes a sede da alma). pavilhão
reticular pontina paramediana (PPRF) Neurônios na formação reticular auricular Um componente da orelha externa. glândula pituitária
da ponte que coordenam as ações dos neurônios motores nos núcleos Estrutura endócrina que compreende um lobo anterior composto de muitos
abducente e oculomotor para gerar movimentos horizontais dos olhos; tipos diferentes de células secretoras de hormônios e um lobo posterior
também conhecido como o “centro do olhar horizontal”. sistema que secreta neuropeptídeos produzidos por neurônios no hipotálamo.
nervoso parassimpático Uma divisão do sistema motor visceral em placebo Uma substância inerte que, quando administrada, pode, devido
que os efetores são células ganglionares colinérgicas localizadas perto de às circunstâncias, ter efeitos fisiológicos. planum temporale Região na
órgãos-alvo. paresia Perda parcial do controle motor voluntário; superfície superior do lobo temporal posterior ao giro de Heschl; notável
fraqueza. lobo parietal O lobo do cérebro que se situa entre o lobo porque é maior no hemisfério esquerdo em cerca de dois terços dos
frontal anteriormente e o lobo occipital posteriormente. humanos.
Doença de Parkinson Uma doença neurodegenerativa da substância

negra que resulta em um tremor característico em repouso e uma plasticidade Termo que se refere a alterações estruturais ou funcionais no
escassez geral de movimento. parvocelular Refere-se ao componente sistema nervoso. polaridade Refere-se a uma organização
da via visual primária especializado na detecção de detalhes e cores; assim continuamente graduada ao longo
chamado por causa das células relativamente pequenas envolvidas. um dos eixos principais de um animal.
fluxo de corrente passivo Fluxo de corrente através das membranas polimodal Respondendo a mais de uma modalidade sensorial. inervação
neuronais que não envolve o mecanismo do potencial de ação. patch polineuronal Um estado no qual neurônios ou fibras musculares recebem
clamp Um método de fixação de tensão extraordinariamente sensível entradas sinápticas de axônios múltiplos, em vez de únicos. ponte Um
que permite a medição de correntes iônicas que fluem através de canais dos três componentes do tronco encefálico, situado entre o mesencéfalo
de íons individuais. rostralmente e a medula caudalmente. Ondas pontino-geniculado-
occipitais (PGO) Ondas encefalográficas características que sinalizam
substância cinzenta periaquedutal Região da substância cinzenta do o início do sono de movimento rápido dos olhos. núcleos de retransmissão
tronco encefálico que contém, entre outros, núcleos associados à da ponte Coleções de neurônios na ponte que recebem informações
modulação da percepção da dor. do córtex cerebral e enviam seus axônios através da linha média para
perilinfa O fluido pobre em potássio que banha a extremidade basal das o córtex cerebelar através do meio
células ciliadas da cóclea. perineuro Tecido conjuntivo que envolve um
fascículo nervoso em um nervo periférico. sistema nervoso periférico
Todos os nervos e neurônios que se encontram pedúnculo cerebelar.
poro Uma característica estrutural dos canais iônicos da membrana que
fora do cérebro e da medula espinhal. permite que os íons se difundam através do canal. alça do poro Um
permissivo Uma influência durante o desenvolvimento que permite que a domínio extracelular de aminoácidos, encontrado em certos canais iônicos,
diferenciação ocorra, mas não instrui especificamente o destino da que reveste o poro do canal e permite que apenas certos íons passem.
célula. giro pós -central O giro que fica imediatamente posterior ao sulco
fásico Disparo transitório de potenciais de ação em resposta a um central; contém o córtex sensorial somático primário. posterior Em direção
estímulo prolongado; o oposto de tônica. fenótipo às costas; às vezes usado como sinônimo de caudal ou dorsal.
As características visíveis (ou discerníveis) de um animal que surgem
durante o desenvolvimento. sexo fenotípico As características
corporais visíveis associadas pós- ganglionares Refere-se aos axônios que ligam os neurônios motores
com comportamentos sexuais. viscerais nos gânglios autônomos aos seus alvos.
fosfolipase A2A enzima ativada pela proteína G que hidrolisa os
fosfolipídios da membrana no folheto interno do
G-12 Glossário
corrente pós-sináptica (PSC) A corrente produzida em um neurônio pós- fosseta primitiva A extremidade anterior espessada da cavidade primitiva
sináptico pela ligação do neurotransmissor à risca; uma importante fonte de sinais indutivos durante
liberado de um neurônio pré-sináptico. desenvolvimento precoce.
pós- sináptico Refere-se ao componente de uma sinapse especializado para linha primitiva Espessamento axial no ectoderma do
recepção de transmissores; a jusante em uma abside sin. gastrulas de répteis, aves e mamíferos; o mesoderma
formas pela entrada de células neste local.
Potencial pós-sináptico (PSP) A mudança potencial produzida em um memória processual Memórias inconscientes, como
neurônio pós-sináptico pela ligação do neurotransmissor liberado de um habilidades e associações.
neurônio pré-sináptico. afasia de produção Afasia que deriva de danos corticais aos centros
potenciação pós-tetânica (PTP) Um aumento da sinapse preocupados com os aspectos motores da
transmissão resultante de trens de ação de alta frequência Fala.
potenciais. sequência de DNA do promotor (geralmente dentro de 35 nucleotídeos
giro pré -central O giro que fica imediatamente anterior ao sulco central; a montante do local de início da transcrição) para o qual o
contém o córtex motor primário. A RNA polimerase e seus fatores associados se ligam para iniciar
córtex pré-frontal Regiões corticais no lobo frontal que são transcrição.
anterior aos córtices motor primário e de associação; proproteínas Formas parcialmente processadas de proteínas contendo
pensado para estar envolvido no planejamento cognitivo complexo sequências peptídicas que desempenham um papel no dobramento correto de
comportamentos e na expressão da personalidade e comportamento a proteína final.
social adequado. proprioceptores Receptores sensoriais (geralmente limitados a receptores
pré- ganglionares Refere-se a neurônios e axônios que ligam neurônios mecanossensoriais) que detectam as forças internas que atuam
motores viscerais na medula espinhal e tronco encefálico aos gânglios no corpo; fusos musculares e órgãos tendinosos de Golgi são
autônomos. os exemplos proeminentes.
córtex pré- motor Áreas de associação motora no lobo frontal prosencéfalo A parte do cérebro que inclui o diencéfalo e o telencéfalo
anterior ao córtex motor primário; pensado para estar envolvido (derivado do
planejamento ou programação de movimentos voluntários. vesícula do prosencéfalo).
pré-proproteínas Os primeiros produtos de tradução de proteínas sintetizados prosódia (adjetivo, prosódico) O tom ou qualidade emocional
em uma célula. Esses polipeptídeos são geralmente muito de discurso.
maior do que o peptídeo maduro final, e muitas vezes contêm sequências prosopagnosia A incapacidade de reconhecer rostos; geralmente associada
de sinal que direcionam o peptídeo para o lúmen do a lesões no córtex temporal inferior direito.
retículo endoplasmático. proteoglicano Molécula que consiste em uma proteína central à qual
pré- sináptico Refere-se ao componente de uma sinapse especializado para uma ou mais longas cadeias lineares de carboidratos (glicosaminoglicanos)
liberação do transmissor; a montante em uma sinapse. pretectum Um estão ligadas.
grupo de núcleos localizados na junção do proximal Mais perto de um ponto de referência (o oposto de distal).
tálamo e mesencéfalo; esses núcleos são importantes psicotrópico Refere-se a drogas que alteram o comportamento, humor,
o reflexo pupilar à luz, transmitindo informações do e percepção.
retina para o núcleo de Edinger-Westphal. pré- pulvinar Um núcleo talâmico que recebe sua principal entrada
vertebrais (gânglios pré-vertebrais) Gânglios simpáticos dos córtices e projetos sensoriais e associativos, por sua vez
que se situam anteriormente à coluna vertebral (distinto do aos córtices de associação, particularmente no lobo parietal.
gânglios da cadeia simpática). pupila A perfuração na íris que permite a entrada de luz no
córtex auditivo primário O principal alvo cortical dos neurônios no núcleo olho.
geniculado medial. reflexo pupilar à luz A diminuição do diâmetro do
córtex motor primário Uma fonte importante de projeções descendentes pupila que segue a estimulação da retina.
para neurônios motores na medula espinhal e no crânio. Célula de Purkinje O grande neurônio de projeção principal do
núcleos nervosos; localizado no giro pré-central (Brodmann's córtex cerebelar que tem como característica definidora uma
área 4) e essencial para o controle voluntário do movimento. neurônio dendrito apical elaborado.
primário Um neurônio que liga diretamente os músculos, putamen Um dos três grandes núcleos que compõem o
glândulas e órgãos dos sentidos para o sistema nervoso central. Gânglios basais.
córtex sensorial primário Qualquer uma das várias áreas corticais trato piramidal Trato da substância branca que se encontra na porção ventral
recebendo a entrada talâmica para um determinado sensorial superfície da medula e contém axônios descendentes
modalidade. desde o córtex motor até a medula espinhal.
córtex visual primário ver córtex estriado. córtex piriforme Componente do córtex cerebral no lobo temporal pertinente
via visual primária (via retinogenticulocortical) ao olfato; assim chamado por causa de sua
Caminho da retina através do núcleo genticulado lateral forma de pera.
do tálamo ao córtex visual primário; carrega o
informação que permite a percepção visual consciente. glia radial Células gliais que entram em contato com o luminal e o pial
primata Ordem de mamíferos que inclui lêmures, társios, superfícies do tubo neural, fornecendo um substrato para a migração
saguis, macacos, símios e humanos (tecnicamente, um neuronal.
membro desta ordem). Ramo Ramo; tipicamente aplicado aos ramos comunicantes branco e cinza
priming Fenômeno no qual a memória de um que transportam axônios motores viscerais para os nervos segmentares.
a exposição é expressa inconscientemente pelo desempenho melhorado
em um momento posterior.
Glossário G-13
núcleos da rafe Uma coleção de núcleos serotoninérgicos no tegmento núcleos lomotores para gerar movimentos verticais do olho; também
do tronco cerebral; importante no controle do sono e da vigília. conhecido como o “centro do olhar vertical”.
sono de movimento rápido dos olhos (REM) Fase do sono sacadas Movimentos oculares balísticos, conjugados que alteram o
caracterizada por atividade eletroencefalográfica de baixa voltagem ponto de fixação foveal. sacculus O órgão otólito que detecta
e alta frequência acompanhada por movimentos oculares rápidos. acelerações lineares
campo receptivo Região de uma superfície receptora (por exemplo, a e a cabeça inclina-se no plano vertical.
superfície do corpo ou a retina) que faz com que uma célula nervosa sagital Referente ao plano ântero-posterior de um ânus
sensorial (ou axônio) responda. receptor Uma molécula especializada mal.
em ligar qualquer um de um grande número de sinais químicos, condução saltatória Mecanismo de propagação do potencial de ação
principalmente neurotransmissores. neurônio receptor Um neurônio em axônios mielinizados; assim chamado porque os potenciais de
especializado na transdução de energia do ambiente em sinais elétricos. ação “saltam” de um nó de Ranvier para o próximo devido à geração
potencial do receptor A alteração do potencial de membrana de potenciais de ação apenas nesses locais.
induzida nos neurônios do receptor durante a transdução sensorial. 5-a- Gânglio de Scarpa O gânglio que contém as células bipolares que
redutase Enzima que converte a testosterona em diidrotestosterona. inervam os canais semicirculares e os órgãos otólitos.
reflexo Uma resposta motora estereotipada (involuntária) Colaterais de Schaffer Os axônios das células na região CA3 do
hipocampo que formam sinapses na região CA1.
Células de Schwann Células neurogliais do sistema nervoso periférico
um estímulo definido. que elaboram a mielina (em homenagem ao anatomista e fisiologista
período refratário O breve período após a geração de um potencial de do século XIX Theodor Schwann). esclera A camada externa de
ação durante o qual um segundo potencial de ação é difícil ou tecido conjuntivo do globo ocular. escotoma Defeito no campo visual
impossível de eliciar. como resultado de alterações patológicas em algum componente da
remodelação Mudança no arranjo anatômico das conexões neurais. via visual primária. escotópico Refere-se à visão na penumbra,
onde os bastonetes são os receptores operativos. neurônios de
reserpina Um medicamento anti-hipertensivo que não é mais usado segunda ordem Neurônios de projeção em uma via sensorial que
devido a efeitos colaterais, como depressão comportamental. se situam entre os neurônios receptores primários e os neurônios de
potencial de repouso O potencial elétrico negativo interno que é terceira ordem.
normalmente registrado em todas as membranas celulares. sistema
ativador reticular Região do tegmen tum do tronco encefálico que, segmento Uma de uma série de unidades ântero-posteriores mais ou
quando estimulado, provoca excitação; envolvidos na modulação do menos semelhantes que compõem os animais segmentares.
sono e da vigília. segmentação A divisão ântero-posterior dos animais em
formação reticular Uma rede de neurônios e axônios que unidades de repetição aproximadamente semelhantes.
ocupa o núcleo do tronco cerebral, dando-lhe uma aparência semaforinas Família de moléculas difusíveis de inibição do crescimento
reticulada em material corado com mielina; As principais funções (ver também colapsina). canais semicirculares Os órgãos
incluem o controle da respiração e da frequência cardíaca, postura terminais vestibulares dentro do ouvido interno que detectam as
e estado de consciência. acelerações rotacionais da cabeça.
retina Componente neural laminado do olho que contém os sensibilização Sensibilidade aumentada a estímulos em uma área
fotorreceptores (bastonetes e cones) e a maquinaria de ao redor de uma lesão. Além disso, uma resposta aversiva
processamento inicial para as vias visuais primárias (e outras). generalizada a um estímulo benigno quando combinado com um
ácido retinóico Derivado da vitamina A que atua como indutor estímulo nocivo.
durante o desenvolvimento inicial do cérebro. perda auditiva neurossensorial Sentido diminuído da audição devido
sistema retinotectal O caminho entre as células ganglionares na retina a lesão da orelha interna ou de suas estruturas auditivas centrais
e o tecto óptico dos vertebrados. retrógrado Um movimento ou relacionadas. Contraste com perda auditiva condutiva. sensorial
influência que atua do terminal axônico em direção ao corpo celular. Relativo à sensação. afasia sensorial Dificuldade de comunicação
potencial de reversão O potencial de membrana de um neurônio com a linguagem decorrente de danos corticais nas áreas relacionadas
pós-sináptico (ou outra célula-alvo) no qual a ação de um determinado à compreensão da fala. gânglios sensoriais ver gânglios da raiz
neurotransmissor não causa fluxo de corrente. dorsal. sistema sensorial Termo algumas vezes usado para
descrever todos os componentes do sistema nervoso central e periférico
rodopsina O fotopigmento encontrado em bastonetes. relacionados com a sensação. transdução sensorial Processo pelo
rombencéfalo A parte do cérebro que inclui a ponte, o cerebelo e a qual a energia do ambiente é convertida em sinais elétricos pelos
medula (derivada da vesícula embrionária do rombencéfalo). receptores sensoriais.
rombômero Segmento do rombencéfalo em desenvolvimento. fase
ascendente A fase inicial, despolarizante, de um potencial de ação,
causada pelo influxo regenerativo dependente de voltagem de um
cátion como Na+ ou Ca2+. bastonetes Fotorreceptores serotonina Um neurotransmissor amina biogênico derivado do
especializados para operar com pouca luz aminoácido triptofano. sexualmente dimórfico Tendo duas formas
diferentes dependendo
níveis. sexo genotípico ou fenotípico.
rostral Anterior, ou “para a cabeça”. memória de curto prazo Memórias que duram de segundos a minutos
núcleo intersticial rostral Neurônios na formação reticular do utes.
mesencéfalo que coordenam as ações dos neurônios no olho coloração de prata Um método clássico para visualizar neurônios e
seus processos por impregnação com sais de prata (o melhor
G-14 Glossário
técnica conhecida é a coloração de Golgi, desenvolvida pelo anatomista pacientes com cérebro dividido Indivíduos que tiveram as comissuras
italiano Camillo Golgi no final do século XIX). princípio do tamanho O cerebrais divididas na linha média para controlar crises epilépticas.
recrutamento ordenado de neurônios motores por tamanho para gerar
quantidades crescentes de tensão muscular. fusos do sono Explosões Casos esporádicos de uma doença que aparentemente ocorrem
de atividade eletroencefalográfica, em uma frequência de cerca de 10-14 Hz e aleatoriamente em uma população; contrasta com familiar ou herdado.
com duração de alguns segundos; fusos caracterizam a descida inicial células-tronco Células indiferenciadas das quais outras células,
para o sono não REM. incluindo neurônios, podem ser derivados.
estereocílios Os processos ricos em actina que, juntamente com o cinocílio,
neurotransmissores de moléculas pequenas Referem -se aos formam o feixe piloso que se estende da superfície apical da célula ciliada;
neurotransmissores não peptídicos, como a acetilcolina, os aminoácidos local de mecanotransdução. estereopsia A percepção de profundidade
glutamato, aspartato, GABA e glicina, bem como as aminas biogênicas. que resulta do fato de que os dois olhos veem o mundo de ângulos ligeiramente
diferentes.
movimentos oculares de perseguição suave Movimentos lentos e de
rastreamento dos olhos projetados para manter um objeto em movimento estrabismo Desalinhamento do desenvolvimento dos dois olhos; pode levar
alinhado com a fóvea. soma (plural, somata) O corpo celular. células ao comprometimento da visão binocular. stria vascularis Epitélio
somáticas Refere-se às células de um animal que não sejam suas células especializado que reveste o ducto coclear que mantém a alta concentração
germinativas. córtex sensorial somático A região do córtex cerebral de potássio da endolinfa. córtex estriado Córtex visual primário no lobo
responsável pelo processamento de informações sensoriais da superfície occipital (também chamado de área 17 de Brodmann). Assim chamado
do corpo, tecidos subcutâneos, músculos e articulações; localizada porque a proeminência da camada IV em cortes corados com mielina confere
principalmente na margem posterior do sulco central e no giro pós-central. a essa região uma aparência listrada. estriado (neostriatum) veja corpo
sistema sensorial somático Componentes do sistema nervoso envolvidos estriado. striola Uma linha encontrada no sáculo e no utrículo que
no processamento de informações sensoriais sobre as forças mecânicas
ativas na superfície do corpo e em estruturas mais profundas, como
músculos e articulações. mapas somatotópicos Arranjos corticais ou
subcorticais de vias sensoriais que refletem a organização do corpo. divide as células ciliadas em duas populações com polaridades opostas
somitos Massas de mesoderma dispostas segmentadamente que se do feixe capilar. espaço subaracnóideo O líquido cefalorraquidiano –
encontram ao longo do tubo neural e dão origem ao músculo esquelético, espaço preenchido sobre a superfície do cérebro que se situa entre a vértebra
vértebras e derme. espécie Uma categoria taxonômica subordinada ao
gênero; os membros de uma espécie são definidos por extensas noid e a pia.
semelhanças, incluindo a capacidade de cruzar entre si. substância P Um neuropeptídeo de 11 aminoácidos; o primeiro né
peptídeo a ser caracterizado.
substância negra Núcleo na base do mesencéfalo que recebe informações
de várias estruturas corticais e subcorticais. As células dopaminérgicas da
substância negra enviam sua saída para o caudado/putâmen, enquanto
as células GABAérgicas enviam sua saída para o tálamo. núcleo
especificidade Termo aplicado a conexões neurais que envolvem escolhas subtalâmico Um núcleo no diencéfalo ventral que recebe informações do
específicas entre neurônios e seus alvos. espinha bífida Defeito congênito caudado/putâmen e participa da modulação do comportamento motor. sulcos
no qual o tubo neural (singular, sulco) As dobras internas do hemisfério cerebral que formam
não fecha em sua extremidade posterior. os vales entre as cristas giratórias. soma A adição no espaço e no tempo
medula espinhal A porção do sistema nervoso central que se estende desde de potenciais sinápticos sequenciais para gerar uma resposta pós-sináptica
a extremidade inferior do tronco encefálico (a medula) até a cauda equina. maior do que o normal. colículo superior Estrutura laminada que forma
gânglios espinais ver gânglios da raiz dorsal. núcleo espinhal do parte do teto do mesencéfalo; desempenha um papel importante na orientação
bulbocavernoso Coleção sexualmente dimórfica de neurônios na região dos movimentos da cabeça e dos olhos. núcleo supraquiasmático
lombar da medula espinhal de roedores que inervam os músculos estriados Núcleo hipotalâmico situado logo acima do quiasma óptico que recebe
do períneo. choque espinhal A paralisia flácida inicial que acompanha informações diretas da retina; envolvidos no arrastamento de luz dos ritmos
circadianos.
danos nas vias motoras descendentes.

trato espinal do trigêmeo Trato do tronco encefálico que transporta fibras
do nervo trigêmeo para o núcleo espinal do complexo trigêmeo (que serve
como relé para a estimulação dolorosa da face). espinocerebelo Região
do córtex cerebelar que recebe estímulos da medula espinhal, Fissura Sylvian ver fissura lateral. sistema
particularmente da coluna de Clarke na medula espinhal torácica. via nervoso simpático Uma divisão do sistema motor visceral em vertebrados
espinotalâmica ver via anterolateral. trato espinotalâmico Trato compreendendo, em sua maior parte, células ganglionares adrenérgicas
ascendente da substância branca que transporta informações sobre dor e localizadas relativamente distantes dos órgãos terminais relacionados.
temperatura da medula espinhal para o complexo nuclear VP no tálamo;
também chamado de trato ântero-lateral. sinapse Aposição especializada entre um neurônio e sua célula-alvo para
transmissão de informações pela liberação e recepção de um agente
químico transmissor.
fenda sináptica O espaço que separa o pré e pós-sináptico
neurônios nas sinapses químicas.
Glossário G-15
depressão sináptica Uma diminuição de curto prazo na força sináptica ção, bem como aqueles que se ligam em outro lugar para estimular ou
resultante da depleção de vesículas sinápticas nas sinapses ativas. reprimir a transcrição.
reciclagem de vesículas sinápticas Uma sequência de reações de proteínas ativadoras da transcrição Proteínas que se ligam ao DNA e ativam
brotamento e fusão que ocorre nos terminais pré-sinápticos para manter o a transcrição do DNA. transducina G-proteína envolvida na fototransdução
suprimento de vesículas sinápticas. vesículas sinápticas Organelas cas
esféricas ligadas à membrana em terminais pré-sinápticos que armazenam cade.
neurotransmissores. sincício Um grupo de células em continuidade transdução ver transdução sensorial. fator de
protoplasmática. crescimento transformador (TGF) Uma classe de fatores de crescimento
peptídicos que atua como um indutor durante o desenvolvimento inicial.
transgenerismo Identificação de gênero com o sexo fenotípico oposto.
alvo (alvo neural) O objeto da inervação, que pode ser alvos não neuronais, transmissor ver neurotransmissor.
como músculos, glândulas e órgãos dos sentidos, ou outros neurônios.
transportadores (transportadores ativos) Moléculas da membrana celular
papilas gustativas Estruturas em forma de cebola na boca e faringe que que consomem energia para mover íons para cima de seus gradientes de
contêm células gustativas. membrana tectorial A folha fibrosa que concentração, restaurando e/ou mantendo gradientes de concentração
recobre a superfície apical das células ciliadas da cóclea; produz um movimento normais através das membranas celulares. tricomático Refere-se à
de cisalhamento dos estereocílios quando a membrana basilar é presença de três tipos diferentes de cones na retina humana, que geram os
passos iniciais na visão de cores ao absorver diferencialmente luz de
colocada. comprimento de onda longo, médio e curto. antidepressivos tricíclicos
tectum Um termo geral que se refere à região dorsal do Uma classe de medicamentos antidepressivos nomeados por sua estrutura
tronco cerebral (tectum significa “teto”). molecular de três anéis; Acredita-se que aja bloqueando a recaptação de
tegmento Um termo geral que se refere à substância cinzenta central do aminas biogênicas. gânglio trigêmeo O gânglio sensorial associado ao
tronco cerebral. telencéfalo A parte do cérebro derivada da parte anterior nervo trigêmeo (nervo craniano V).
da vesícula embrionária do prosencéfalo; inclui os hemisférios cerebrais.
temporal (divisão temporal) Refere-se à região do campo visual de cada
olho na direção da têmpora. lobo temporal O lobo hemisférico que se situa Receptores Trk Os receptores para a família neurotrofina de fatores de
inferiormente ao crescimento. trófico A capacidade de um tecido ou célula para suportar
outro; geralmente aplicado a interações de longo prazo entre células pré e pós-
sinápticas. fator trófico (agente) Uma molécula que medeia a interação
fissura lateral. trófica
terminal Uma terminação pré-sináptica (axonal).
tetraetilamônio Um composto de amônio quaternário que bloqueia ações.
seletivamente os canais de K+ sensíveis à voltagem; elimina a corrente de interações tróficas Refere-se à interdependência de longo prazo das células
K+ atrasada medida em experimentos de voltagem. tetrodotoxina nervosas e seus alvos.
Neurotoxina alcaloide, produzida por certos baiacus, rãs tropicais e moléculas tróficas ver fator trófico. trópico
salamandras, que bloqueia seletivamente os canais de Na+ sensíveis à Uma influência de uma célula ou tecido na direção do movimento (ou
voltagem; elimina a corrente de Na+ inicial medida em experimentos de crescimento) de outra. moléculas tropicais Moléculas que influenciam a
voltagem. tálamo Conjunto de núcleos que forma o principal componente direção de
do diencéfalo. Embora suas funções sejam muitas, um papel primário do crescimento ou movimento.
tálamo é retransmitir informações sensoriais dos centros inferiores para o tropismo Orientação do crescimento em resposta a um
córtex cerebral. estímulo.
curva de sintonia Referindo-se a um teste fisiológico comum no qual as
propriedades do campo receptivo dos neurônios são avaliadas em relação
termorreceptores Receptores especializados para transduzir mudanças de a um estímulo variável, de modo que a sensibilidade máxima ou a
temperatura. limiar O nível de potencial de membrana no qual um potencial capacidade de resposta máxima podem ser definidas pelo pico da curva
de ação é gerado. junção apertada Uma junção especializada entre as células de sintonia. membrana timpânica O tímpano.
epiteliais que as une, impedindo que a maioria das moléculas passe através
da camada celular. ligações das pontas As estruturas filamentosas que ligam
as pontas dos estereocílios adjacentes; pensado para mediar o gating dos undershoot A fase final de hiperpolarização de um potencial de ação,
canais de transdução da célula ciliada. tônico Atividade sustentada em tipicamente causada pelo efluxo dependente de voltagem de um cátion
resposta a um estímulo contínuo; o oposto de fásico. tonotopia o mapeamento como o K+.
topográfico de frequência ao longo da superfície de uma estrutura, que se neurônio motor superior Um neurônio que dá origem a uma projeção
origina na cóclea e é preservada em estruturas auditivas ascendentes, descendente que controla a atividade dos neurônios motores inferiores no
incluindo o córtex auditivo. fatores de transcrição Um termo geral aplicado a tronco encefálico e na medula espinhal. síndrome do neurônio motor
proteínas que regulam a transcrição, incluindo fatores de transcrição basais superior Sinais e sintomas resultantes de danos nos sistemas motores
que interagem com a RNA polimerase para iniciar a transcrição descendentes; estes incluem paralisia, espasticidade e um sinal de Babinski
positivo. utrículo Órgão otólito que detecta acelerações lineares e
cabeça inclina-se no plano horizontal.
vasopressina Um neuropeptídeo de 9 aminoácidos que atua como um

neurotransmissor, bem como um neurohormônio.
G-16 Glossário
ventral Referente à barriga; o oposto de dorsal. corno ventral visceral (substantivo, vísceras) Refere-se aos órgãos internos da
A porção ventral do tapete cinza da medula espinhal cavidade do corpo. sistema motor visceral O componente do sistema
ter; contém os neurônios motores primários. motor (também conhecido como sistema nervoso autônomo) que motiva
complexo ventral posterior Grupo de núcleos talâmicos que recebe as e governa o comportamento motor visceral. sistema nervoso visceral
projeções sensoriais somáticas dos núcleos da coluna dorsal e do Sinônimo de sistema nervoso autônomo. campo visual A área no
complexo nuclear do trigêmeo. núcleo ventral posterior lateral mundo externo normalmente vista por um ou ambos os olhos (referidas,
Componente do complexo ventral posterior dos núcleos talâmicos que respectivamente, como campos monocular e visual binocular).
recebe projeções do tronco encefálico que transportam informações
sensoriais somáticas do corpo (excluindo a face). núcleo ventral
posterior medial Componente do complexo ventral posterior dos
núcleos talâmicos que recebe projeções do tronco encefálico relacionadas corante vital Um reagente que cora as células quando estão vivas.
a informações sensoriais somáticas da face. voltage clamp Um método que usa feedback eletrônico para controlar o
potencial de membrana de uma célula, medindo simultaneamente as
correntes transmembrana que resultam da abertura e fechamento de
raízes ventrais A coleção de fibras nervosas contendo axônios motores canais iônicos. dependente de voltagem Termo usado para descrever
que saem ventralmente da medula espinhal e contribuem com o canais iônicos cuja abertura e fechamento são sensíveis ao potencial de
componente motor de cada nervo espinhal segmentar. ventrículos membrana.
Os espaços cheios de líquido no cérebro dos vertebrados que representam
o lúmen do tubo neural embrionário. zona ventricular A camada de Degeneração Walleriana O processo pelo qual a porção distal de um
células mais próxima dos ventrículos em segmento de axônio danificado degenera; em homenagem a Augustus
o tubo neural em desenvolvimento. Waller, um médico e neuroanatomista do século XIX.
movimentos de vergência Movimentos disjuntivos dos olhos
(convergência ou divergência) que alinham a fóvea de cada olho com Afasia de Wernicke Dificuldade em compreender a fala devido a danos
alvos localizados a diferentes distâncias do observador. na área de linguagem de Wernicke.
Área de Wernicke Região do córtex na região superior e posterior do
vertebrado Um animal com uma espinha dorsal (tecnicamente, um mem lobo temporal esquerdo que auxilia na mediação da compreensão da
do subfilo Vertebrata). linguagem. Nomeado após o neurologista do século XIX, Carl
vesícula Literalmente, um pequeno saco. Usado para se referir às Wernicke. substância branca Um termo geral que se refere a grandes
organelas que armazenam e liberam o transmissor nas terminações tratos axônicos no cérebro e na medula espinhal; a frase deriva do fato
nervosas. Também usado para se referir a qualquer uma das três de que os tratos axonais têm um tom esbranquiçado quando vistos no
dilatações da extremidade anterior do tubo neural que dão origem às material recém-cortado. memória de trabalho Memórias brevemente
três principais subdivisões do cérebro. mantidas em mente que permitem que uma determinada tarefa seja
vestibulocerebelo A parte do córtex cerebelar que recebe informações realizada (por exemplo, procurar eficientemente um objeto perdido em
diretas dos núcleos vestibulares ou do nervo vestibular. uma sala).
reflexo vestíbulo-ocular Movimento involuntário dos olhos em resposta

ao deslocamento da cabeça. Esse reflexo permite que as imagens da
retina permaneçam estáveis enquanto a cabeça é movida.
Referências de fontes de ilustrações
Capítulo 1 Estudando os Sistemas Nervosos Capítulo 4 Canais e Transportadores Figura Capítulo 5 Transmissão sináptica Figura
de Humanos e Outros Animais 4.1B,C BEZANILLA, F. AND AM 5.2B FURSHPAN, EJ E DD POT TER (1959)
Figura 1.3 PETERS, A., SL PALAY E H. CORREA (1995) Propriedades de canal único e Transmissão nas sinapses motoras gigantes do
DEF. WEBSTER (1991) A estrutura fina do sistema gating de canais de Na+ e K+ no axônio gigante lagostim. J. Fisiol. (Londres.)
nervoso: neurônios e suas células de suporte, 3ª ed. de lula. Em Cephalopod Neurobiology, NJ Abbott, R. 145: 289-324. Figura 5.4B & D PETERS, A., PALAY,
Oxford University Press, Nova York. Figura 1.4E Williamson e L. Maddock (eds.). Nova York: Oxford SL E H. WEBSTER (1991) The Fine Structure of the
SALA, K., K. FUTAI, K. University Press, pp. 131-151. Figura 4.1D Nervous System: Neurons and Their Supporting Cells,
YAMAMOTO , PF WORLEY, Y. HAYASHI E M. VANDEBERG, C. 3ª Ed. Oxford University Press, Nova York. Figura 5.6
SHENG (2003) Inibição da morfogênese da A. E F. BEZANILLA (1991) Um modelo de canal de FATT, P. AND B. KATZ (1952) Atividade espontânea
espinha dendrítica e transmissão sináptica pela sódio baseado em canal único, iônico macroscópico do sublimiar nas terminações nervosas motoras. J.
proteína induzível por atividade Homer1a. J. e correntes de passagem no axônio gigante da lula.
Neurociência. 23: 6327-6337. Figura 1.4F Biofis. J. 60: 1511-1533. Fisiol. (Londres.) 117: 109–127. Figura 5.7 BOYD,
MATUS, A. (2000) Dinâmica da actina e plasticidade Figura 4.1E CORREA, AM E F. IA E AR MARTIN (1955) Atividade subliminar
sináptica. Ciência 290: 754-758. Figura 1.5A–C BEZANILLA (1994) Gating do canal de sódio espontânea em junções neuromusculares de
JONES, EG E MW COWAN (1983) O tecido nervoso. da lula em potenciais positivos. II. mamíferos. J. Fisiol. 132: 61-73. Figura 5.8A,B
Em The Structural Basis of Neurobiology, EG Jones Canais únicos revelam dois estados abertos. Bio HEUSER, JE, TS
(ed.). Nova York: Elsevier, Capítulo 8. física. J. 66: 1864-1878. Figura 4.2B-D AGOSTINHO, REESE, MJ DENNIS, Y. JAN, L. JAN E L.
CK E F. BEZANILLA (1990) EVANS (1979) Exocitose da vesícula sináptica
A fosforilação modula a condutância de potássio e capturada por congelamento rápido e correlacionada
Capítulo 2 Sinais Elétricos do Nervo
a corrente de passagem de axônios gigantes com a liberação do transmissor quântico. J. Cell Biol.
Células
perfundidos de lula. J. Gen. Physiol. 95: 245-271. 81: 275-300. Figura 5.8C HARLOW , ML, D. RESS,
Figuras 2.7 e 2.8 HODGKIN, AL E B. A. STOSCHEK, RM MARSHALL E UJ MCMAHAN
Figura 4.2E PEROZO, E., DS
KATZ (1949) O efeito dos íons de sódio na atividade
JONG E F. BEZANILLA (1991) Estudos de canal único (2001) A arquitetura do material da zona ativa na
elétrica do axônio gigante da lula. J. Fisiol. (Londres.)
da fosforilação dos canais de K+ no axônio gigante junção neuromuscular do sapo. Nature 409: 479–
108: 37–77.
da lula. II. Condições não estacionárias. J. Gen. 484 Figura 5.9 HEUSER, JE E TS REESE (1973)
Capítulo 3 Permeabilidade da Membrana Physiol. 98: 19-34. Evidência para a reciclagem da membrana da
Dependente de Tensão Figuras 3.1, 3.2, 3.3 e 3.4 Figura 4.8 DOYLE, DA E 7 OUTROS (1998) A vesícula sináptica durante a liberação do transmissor
HODGKIN, AL estrutura do canal de potássio: Base molecular da na junção neuromuscular do sapo. J. Cell Biol. 57:
condução de K+ e seletividade. Ciência 280: 69-77. 315-344. Figura 5.10 AUGUSTINE, GJ E R. ECKERT
E AF HUXLEY (1952a) Correntes transportadas
por íons sódio e potássio através da membrana do Figura 4.9A JIANG, Y. E 6 OUTROS (2003) Estrutura (1984) Cátions bivalentes suportam diferencialmente
axônio gigante de Loligo. J. de raios-X de um canal K+ dependente de voltagem. a liberação do transmissor na sinapse gigante da lula.
Fisiol. 116: 449-472. Figura 3.5 ARM STRONG, Natureza 423: 33-41. Figura 4.9B MACKINNON, R. J. Fisiol. 346: 257-271. Figura 5.11A SMITH, SJ, J.
CM E L. BINSTOCK (1965) Retificação anômala no
axônio gigante de lula injetado com cloreto de (2003) Canais de potássio. FEBS Let. 555: 62-65.
Figura 4.11 HODGKIN, AL E R. BUCHANAN, LR OSSES, MP CHARLTON E GJ
tetraetilamônio.
J. Gen. Physiol. 48: 859-872. MOORE, JW, MP D. KEYNES (1955) Transporte ativo de cátions em AUGUSTINE (1993) A distribuição espacial de sinais
BLAUSTEIN, NC ANDERSON E T. axônios gigantes de Sepia e Loligo. J. Physiol. 128: de cálcio em terminais pré-sinápticos de lulas. J.
NARAHASHI (1967) Base da seletividade da 28-60. LINGREL, JB, J. VAN HUYSSE, W. O'BRIEN, Fisiol. (Londres.) 472: 573-593.
tetrodotoxina no bloqueio de axônios de lula. J. E. JEWELL-MOTZ, R. ASKEW E P. SCHULTHEIS Figura 5.11B MILEDI, R. (1973) Liberação do
Gen. Physiol. 50: 1401-1410. Figuras 3.6 e 3.7 (1994) Estrutura-função estudos do Na, K-ATPase. transmissor induzida pela injeção de íons cálcio nos
Interna do Rim. terminais nervosos. Proc. R. Soc. Londres. B 183:
HODGKIN, AL E AF HUXLEY (1952b) Os
componentes da condutância da membrana no 45: S32–S38. Figura 4.12 RANG, HP E JM RICHIE 421-424. Figura 5.11C ADLER, EM
axônio gigante de Loligo. J. Physiol. 116: 473-496. (1968) Sobre a bomba de sódio eletrogênica em ADLER, GJ AUGUSTINE, MP CHARLTON E SN
Figura 3.8 HODGKIN, A. fibras nervosas não mielinizadas de mamíferos e sua DUFFY (1991) Quelantes de cálcio intracelulares
ativação por vários cátions externos. J. Fisiol. 196: alienígenas atenuam a liberação de neurotransmissores
L. E AF HUXLEY (1952d) Uma descrição quantitativa
da corrente de membrana e sua aplicação à 183-220. na sinapse gigante da lula. J. Neurosci. 11: 1496-1507.
condução e excitação no nervo. J. Fisiol. 116: Figura 4.13 LINGREL, JB, J. VAN HUYSSE, W. Figura 5.13 BRODSKY, FM, CY CHEN, C. KNUEHL,
O'BRIEN, E. JEWELL-MOTZ, R. ASKEW E P. MC TOWLER E DE WAKEHAM (2001) Cestaria
507-544. Figura 3.10 HODGKIN, AL E WA RUSHTON
(1938) SCHULTHEIS (1994) Estudos estrutura-função da biológica: Formação e função de vesículas revestidas
As constantes elétricas de uma fibra nervosa Na, K-ATPase. Internação do Rim. 45: S32–S38. de clatrina. Anu. Rev. Célula.
de crustáceo. Proc. R. Soc. Londres. 133: 444-478.
SR-1
Referências de Fontes de Ilustração SR-2
Dev. Biol. 17: 517-568. BRUNGER, AT (2001) Bral Córtex do Homem: Um Estudo Clínico da E DC VAN ESSEN (1991) Processamento hierárquico
Estrutura das proteínas envolvidas na sinapse Localização da Função. Nova York: Macmillan. distribuído no córtex cerebral de primatas. Cérebro
fusão de vesículas em neurônios. Anu. Rev. Bio CORSI, P. (1991) O Tear Encantado: Capítulos Córtex 1: 1–47. Figura 11.16
phys. Biomol. Estrutura. 30: 157-171. Figura na História da Neurociência, P. Corsi (ed.). SERENO, MI E 7 OUTROS (1995) Fronteiras
5.14A e Caixa C SUTTON, RB, D. Nova York: Oxford University Press. Figura 8.9 de múltiplas áreas visuais em humanos revelou
FASSHAUER, R. JAHN E AT BRÜNGER KAAS, JH (1989) O funcional por ressonância magnética funcional.
(1998) Estrutura cristalina de um complexo SNARE organização do córtex somatossensorial em primatas. Ciência 268: 889-893.
envolvido na exocitose sináptica a 2,4 Å Ana Anat. 175: 509-517.
Capítulo 12 O Sistema Auditivo Figura
resolução. Natureza 395: 347-353. Figura
Capítulo 9 Dor 12.4 (inserção) KESSEL, RG E RH
5.14C SÜDHOF, TC (1995) A sináptica
Figura 9.1 FIELDS, HL (1987) Dor. Novo KARDON (1979) Tecido e Órgãos: Um Atlas de
ciclo da vesícula: uma cascata de proteína-proteína
York: McGraw-Hill. Figura 9.2 CAMPOS, H. Texto de Microscopia Eletrônica de Varredura. São
interações. Natureza 375: 645-653. Figura
5.14D MARSH, M. E HT MCMAHON L. (ed.) (1990) Pain Syndromes in Neurology. Francisco: WH Freeman Figura 12.5
Londres: Butterworths. Caixa C Figura B DALLOS, P. (1992) A cóclea ativa. J. Neurosci. 12:
(1999) A era estrutural da endocitose. Ciência 285:
WILLIS, WD, ED AL-CHAER, MJ QUAST 4575-4585. VON BÈKÈSY, G. (1960)
215-219. Figura 5.16 TAKEUCHI,
E KN WESTLUND (1999) Uma dor visceral Experiências em Audição. Nova York: McGraw Hill.
A. AND N. TAKEUCHI (1960) Sobre a permeabilidade
via na coluna dorsal da coluna vertebral Figura 12.7A LINDEMAN, HH
da membrana da placa terminal durante a
cordão. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 96: (1973) Anatomia dos órgãos otólitos. Av.
ação do transmissor. J. Fisiol. 154: 52-67.
7675-7679. Quadro C Figura C HIRSHBERG, R. Otorrinolaringol. 20: 405-433. Figura
Capítulo 6 Neurotransmissores e seus M., ED AL-CHAER, NB LAWAND, KN 12.7B HUDSPETH, AJ (1983) As células ciliadas
Receptores WESTLUND E WD WILLIS (1996). Existe do ouvido interno. Sci. Amer. 248: 54-64. Figura 12.7C
Figura 6.3D TOYOSHIMA, C. AND N. UNWIN uma via no funículo dorsal que sinaliza dor visceral? PICKLES , JO, SD COMIS E
(1990) Estrutura tridimensional do Dor 67: 291–305; NAUTA, MP OSBORNE (1984) Ligações cruzadas entre
receptor de acetilcolina por crioelétron HJW, E. HEWITT, KN WESTLUND E W. estereocílios no órgão da cobaia de Corti,
microscopia e reconstrução de imagem helicoidal. D. WILLIS (1997) Interrupção cirúrgica de um e sua possível relação com a transdução sensorial.
J. Cell Biol. 111: 2623-2635. Figura caminho da dor visceral da coluna dorsal da linha Ouvir. Res. 15: 103-111. Figura
6.9A CHAVAS , J. E A. MARTY (2003) Coexistência média. J. Neurocirurgia. 86: 538-542. Caixa D 12.7D FAIN, GL (2003) Transdução Sensorial.
de GABA excitatório e inibitório SOLONEN, KA (1962) O fenômeno fantasma em Sunderland, MA: Sinauer Associates.
sinapses na rede interneuronal cerebelar. J. Neurosci. veterano de guerra finlandês amputado. Acta. Ortop. Figura 12.8 LEWIS, RS E AJ HUDSPETH
23: 2019-2030. Figura Digitalizar. Supl. 54: 1–37. (1983) Condutâncias dependentes de voltagem e íons
6.16A,B FREUND, TF, I. KATONA E D. em células ciliadas de vertebrados solitários.
Capítulo 10 Visão: O Olho
PIOMELLI (2003) Papel do endógeno Natureza 304: 538-541. Figura 12.9A
Caixa A Figura D WESTHEIMER, G. (1974) In SHOTWELL, SL, R. JACOBS E AJ HUD SPETH
canabinóides na sinalização sináptica. Fisiol
Fisiologia Médica, 13ª Ed. VB Mountcastle (ed.) St.
Rev. 83: 1017-1066. Figura 6.16C IVERSEN, (1981) Sensibilidade direcional de células ciliadas
L. (2003) Cannabis e o cérebro. Cérebro 126: Louis: Mosby. Figura 10.3A–C de vertebrados individuais a
HILFER, SR E JJW YANG (1980) Acumulação de deflexão de seus feixes de cabelo. Ana Nova Iorque
1252-1270. Figura 6.17 OHNO-SHOSAKU,
T., T. MAEJIMA E M. KANO (2001) Canabinóides material precipitável por CPC em
Acad. Sci. 374: 1–10. Figura 12.9B HUD SPETH, AJ
superfícies celulares apicais durante a formação do E DP COREY (1977) Sensibilidade, polaridade e
endógenos mediam retrógrados
copo óptico. Anat. Gravando. 197: 423-433. Figura
sinais de neurônios pós-sinápticos despolarizados mudança de condutância no
10.5 SCHNAPF, JL E DA BAYLOR (1987)
para terminais pré-sinápticos. Neurônio 29: resposta das células ciliadas de vertebrados a
729-738. Como os fotorreceptores respondem à luz. Sci. estímulos mecânicos controlados. Proc. Nacional Acad.
Sou. 256: 40-47. Caixa D PURVES, D. E R.
Sci. EUA 74: 2407–2411. Figura 12.9C
Capítulo 8 O Sistema Sensorial Somático Figura B. LOTTO (2003) Por que vemos o que fazemos. PALMER, AR E IJ RUSSELL (1986) Bloqueio de fase
8.3 DARIAN-SMITH, I. (1984) O Sunderland, MA: Sinauer Associates.
no nervo coclear da cobaia e sua relação com o
sentido do tato: desempenho e periféricos
Capítulo 11 Vias Visuais Centrais Figura potencial do receptor
processos neurais. No Manual de Fisiologia:
11.10B HORTON E ET HEDLEY WHYTE (1984) das células ciliadas internas. Ouvir. Res. 24: 1–14.
O Sistema Nervoso, v. III., J. M. Brookhart Figura 12.11A KIANG, NY E EC MOXON
e VB Mountcastle (eds.). Bethesda, MD: Mapeamento de manchas de citocromo oxidase e
dominância ocular (1972) Considerações fisiológicas na estimulação
Sociedade Americana de Fisiologia, pp. artificial do ouvido interno. Ana Otol.
colunas no córtex visual humano. Philos.
739-788. Figura 8.4 WEINSTEIN, S. (1968)
Trans. 304: 255-172. Caixa B Figura A Rinol. Laringol. 81: 714-729. Figura
Estudos neuropsicológicos do fantasma.
WANDELL, BA (1995) Fundamentos da Visão. 12.11C KIANG, NYS (1984) Periférico
Em Contribuições para a Neuropsicologia Clínica,
Sunderland, MA: Sinauer Associates. Caixa processamento neural da informação auditiva.
AL Benton (ed.). Chicago: Aldine Publishing Company,
B Figura C Super Estereograma (1994) San No Manual de Fisiologia: Uma Apresentação Crítica e
pp. 73-106. Figura 8.5
Francisco: Cadence Books, p. 40. Caixa C Abrangente do Conhecimento Fisiológico
MATTHEWS, PBC (1964) Fusos musculares
Figura B BONHOEFFER, T. E A. GRANVALD e Conceitos, Seção 1: O Sistema Nervoso,
e seu controle motor. Fisiol. Rev. 44:
(1993) O layout de domínios de orientação iso Vol. III. Processos Sensoriais, Parte 2, JM
219-288. Caixa C ROSENZWEIG, SR, SM
Brookhart, VB Mountcastle, I. Darian Smith e SR
na área 18 do córtex visual do gato: Óptica
BREEDLOVE E AL LEIMAN (2002) Biológicos
a imagem revela uma organização semelhante a um Geiger (eds.). Bethesda, MD:
Psicologia, 3ª Ed. Sunderland, MA: Sin auer
cata-vento. J. Neurosci 13: 4157-4180. Caixa C Figura Sociedade Americana de Fisiologia, pp.
Associates. Figura 8.7 BRODAL, P.
C OBERMAYER, K. E GG BLASDEL 639-674. Figura 12.13 JEFFRESS, LA
(1992) O Sistema Nervoso Central: Estrutura
(1993) Geometria de orientação e ocular (1948) Uma teoria do lugar da localização do som.
e Função. Nova York: Universidade de Oxford
colunas de dominância em córtex estriado de macaco. J. Comp. Fisiol. Psicol. 41: 35-38.
Pressione, pág. 151. JONES, EG E DP FRIED
J. Neurosci. 13: 4114-4128. Figura
MAN (1982) Padrão de projeção de funcional Capítulo 13 O Sistema Vestibular Figura
11.15A MAUNSELL, JHR E WT NEW SOME (1987)
componentes do complexo ventrobasal talâmico no 13.3 LINDEMAN, HH (1973)
Processamento visual em macaco
córtex somatossensorial de macaco. J. Anatomia dos órgãos otólitos. Av. Otorhi nolaringol. 20:
córtex extra-estriado. Anu. Rev. Neurosci. 10:
Neurofis. 48: 521-544. Figura 8.8 PEN FIELD, W. E 405-433. Figura 13.6
T. RASMUSSEN (1950) The Cere 363-401. Figura 11.15B FELLEMAN, DJ GOLDBERG, JM E C. FERNÁNDEZ (1976)
Referências de fonte de ilustração SR-3
Fisiologia dos neurônios periféricos que inervam órgãos Williams e Wilkins. Figura 14.17 ZHANG, Y. E mento. Natureza 323: 217-220. Figura 18.10 THACH,
otólitos do macaco-esquilo, Partes 1, 2, 3. J. Neurophys. 7 OUTROS. (2003) Codificação dos sabores doce, WT (1968) Descarga de Purkinje e neurônios nucleares
39: 970-1008. Figura 13.9 GOLDBERG, JM E C. amargo e umami: Diferentes células receptoras cerebelares durante movimentos alternados rápidos
FERNÁNDEZ (1971) compartilhando caminhos de sinalização semelhantes. do braço no macaco. J. Neurophys. 31: 785-797.
Fisiologia dos neurônios periféricos que inervam os canais Célula 112: 293-301. Figura 14.19 COMETTO-MUNIZ, Figura 18.11 OPTICAN, LM E DA ROBINSON (1980)
semicirculares do macaco-esquilo, Partes 1, 2, 3. J. JE E WS CAIN (1990) Controle adaptativo dependente do cerebelo do sistema
Neurophys. 34: 635-684. Limiares para odor e pungência nasal. sacádico de primatas. J Neurophys. 44: 1058-1076. Figura
Fisiol. Comportamento 48: 719-724. 18.13 VICTOR, M., RD
Capítulo 14 Os Sentidos Químicos Figura
14.1 e 14.5 SAVIC, I., H. BERGLUND, B. Capítulo 15 Circuitos Inferiores do Motor e
ADAMS E EL MANCALL (1959) Uma forma restrita de
GULYAS E P. ROLAND (2001) O cheiro de compostos Controle do Motor Figura 15.2 BURKE, RE, PL
degeneração cortical cerebelar que ocorre em pacientes
odoríferos semelhantes a hormônios sexuais causa STRICK, K.
alcoólatras. Arco. Neurol.
ativações hipotalâmicas diferenciadas por sexo em KANDA, CC KIM E B. WALMSLEY (1977)
1: 579-688. Box B RAKIC, P. (1977) Gênese do núcleo
humanos. Neurônio 31: 661-668. Figura 14.2 PELOSI, P. Anatomia dos núcleos motores do gastrocnêmio
geniculado lateral dorsal no macaco rhesus: Local e tempo
(1994) Proteínas de ligação a odorantes. medial e sóleo na medula espinhal de gatos. J. Neurophys.
de origem, cinética de proliferação, rotas de migração e
Crítico. Rev. Biochem. Mol. Biol. 29: 199-227. 40: 667-680. Figura 15.5 BURKE, R.
padrão de distribuição de neurônios. J.
Figura 14.3 CAIN, WS E JF GENT (1986) E., DN LEVINE, M. SALCMAN E P. TSAIRIS (1974)
Uso de identificação de odor em testes clínicos de olfato. Motorunidades no músculo sóleo do gato: características
Comp. Neuro. 176: 23-52.
Em Medição Clínica de Gosto e Olfato, HL Meiselman e fisiológicas, histoquímicas e morfológicas. J. Fisiol.
RS Rivlin (eds.). Nova York: Macmillan, pp. 170-186. (Londres.) 238: 503-514. Figura 15.6 WALMSLEY, B., JA Capítulo 19 Movimentos oculares e integração
motora sensorial Figura 19.1 YARBUS, AL (1967)
Figura 14.4 MURPHY, C. (1986) Gosto e cheiro em HODGSON E RE BURKE (1978) Forças produzidas Movimentos oculares e visão. Basil Haigh, trad. Nova
idosos. Em Medição Clínica do Gosto e Olfato, HL pelos músculos gastrocnêmio e sóleo médicos durante a York: Plenum Press. Caixa A Pritchard, R.
Meiselman e RS locomoção em gatos em movimento livre. J. Neurophys.
Rivlin (eds.). Nova York: Macmillan, pp. 41: 1203-1215. Figura 15.8 MONSTER, AW E H. CHAN M. (1961) Imagens estabilizadas na retina. Sci.
343-371. Figura 14.6A ANHOLT, RRH (1977) Amer. 204 (junho): 72–78. Figuras 19.4 e 19.5 FUCHS, AF
(1987) Eventos primários na recepção olfativa. Produção de força isométrica por unidades motoras do (1967) Movimentos oculares sacádicos e suaves no
Tendências Bioquímica. Sci. 12: 58-62. Figura músculo extensor comum dos dedos no homem. J. macaco. J. Physiol. (Londres.) 191: 609-630. Figura 19.6
14.6B FIRESTEIN, S., F. ZUFALL E GM Neurophys. 40: 1432-1443. Figura 15.10 HUNT, CC E FUCHS, AF E ES LUSCHEI (1970) Padrões de disparo de
SHEPHERD (1991) Canais únicos sensíveis ao odor SW KUFFLER (1951) neurônios abducentes de macacos alertas em relação aos
em neurônios receptores olfativos também são Descargas do receptor de estiramento durante a movimentos horizontais dos olhos. J. Neurophys. 33:
controlados por nucleotídeos cíclicos. J. Neurosci. 11: contração muscular. J. Fisiol. (Londres.) 113: 298–314. 382-392. Figura 19.8 SCHILLER, PH E M. STRYKER (1972)
3565-3572. Figura 14.7 MENINI, A. (1999) Figura 15.11B PATTON, HD (1965) Regulação reflexa
Sinalização e regulação do cálcio em neurônios do movimento e da postura. Em Physiology and
olfativos. atual Opinião Neurobiol. 9: 419-425. Figura Biophysics, 19ª Ed., TC Ruch e HD Patton (eds.). Filadélfia: Gravação de unidade única e estimulação no colículo
14.8A SECADOR, L. (2000) Sauders, pp. 181–206. Figura 15.14 PEARSON, K. (1976) superior da tecla alerta rhesus mon. J. Neurophys. 35:
Evolução dos receptores odoríferos. BioEnsaios 22: O controle da caminhada. Sci. Amer. 235: 72-86. 915-923. Figura 19.10 SCHALL, JD (1995) Base neural da
803-809. Figura 14.8B MOMBAERTS, P. seleção de alvos. Comentários nas Neurociências 6: 63-85.
(2001) Como o olfato se desenvolve. Neurociência da Natureza.
4: 1192-1198. Figura 13.9B-D BOZZA, T., P.
Capítulo 16 Controle do Neurônio Motor Superior do
FEINSTEIN, C. ZHENG E P. MOMBAERTS (2002)
Tronco Encefálico e da Medula Espinhal Figura 16.10 Capítulo 20 O Sistema Motor Visceral Caixa C
A expressão do receptor odorante define unidades
PORTER, R. AND R. LEMON (1993) Função Figura A YASWEN, L., N. DIEHL, MB
funcionais no sistema olfativo do camundongo. J.
Neurociência. 22: 3033-3043. Corticoespinhal e Movimento Voluntário. Oxford: Oxford BRENNAN E U. HOCHGESCHWENDER (1999)
University Press. A obesidade no modelo de camundongo de deficiência
Figura 14.10A FIRESTEIN, S. (1992) Fisiologia da
Figura 16.11 GEORGEOPOULOS, AP, AB de pró-opioma lanocortina responde à melanocortina
transdução no único neurônio sensorial olfativo. Em
SWARTZ E RE KETTER (1986) Codificação de periférica. Nature Medicine 5: 1066-1070.
Transdução Sensorial, DP
população neuronal da direção do movimento. Quadro C Figura B O'RAHILLY, S., S. FAROOQI, GSH
Corey e SD Roper (eds.). Nova York: Rockefeller
Ciência 233: 1416-1419. YEO E BG CHALLIS (2003) Obesidade humana: Lições de
University Press, pp. 61–71. Figura 14.10B GETCHELL,
ML (1986) Em Neurobiology of Taste and Smell, TE Finger distúrbios monogênicos.
Capítulo 17 Modulação do Movimento pelos Gânglios
Endocrinologia 144: 3757-3764.
e W. Basais Figura 17.7 HIKOSAKA, O. AND RH WURTZ
L. Prata (eds). Nova York: John Wiley and Sons, p. (1989) Os gânglios basais. Em A Neurobiologia dos Capítulo 21 Desenvolvimento inicial do cérebro
112. Figura 14.11A LAMANTIA, A.-S. , SL POMEROY E Movimentos Oculares, RH Wurtz e ME Figura 21.2 SANES, JR (1989) Moléculas da matriz
D. PURVES (1992) Imagem vital de glomérulos no bulbo extracelular que influenciam o desenvolvimento neural.
olfativo de camundongos. J. Neurosci. 12: 976-988. Figura Goldberg (ed.). Nova York: Elsevier Science Publishers, Anu. Rev. Neurosci. 12: 491-516.
14.11B,C POMEROY, SL, A.-S. LAMANTIA E D. PURVES pp. 257-281. Figura 17.9 BRADLEY, WG, RB DAROFF, Caixa B Figura A ANCHAN, RM, DP
(1990) Construção pós-natal da atividade neural no bulbo GM FENICHEL E CD MARSDEN (EDS. ) (1991) Neurology DRAKE, CF HAINES, EA GERWE E A.-S.
olfativo do camundongo. J. Neurosci. 10: 1952-1966. Figura in Clinical Practice. Boston: Butterworth-Heinemann. Figura LAMANTIA (1997) A interrupção da expressão gênica
14.11E MOMBAERTS, P. E 7 OUTROS (1996) 17.10 DELONG, MR (1990) mediada por retinóides locais acompanha o desenvolvimento
anormal na via olfativa de mamíferos. J. Comp. Neurol.
Modelos primatas de distúrbios do movimento de 379: 171-184. Caixa B Figura B LINNEY, E. E A.-S.
Visualizando um mapa sensorial olfativo. Célula 87: origem dos gânglios da base. Tendências Neurociências. LAMANTIA (1994) Sinalização de retinoides em embriões
675-686. Figura 14.12 RUBIN, BD E LC KATZ (1999) 13: 281-285. de camundongos. Av. Dev. Biol. 3: 73-114.
Imagem óptica de representações odoríferas no bulbo
olfativo de mamíferos. Neurônio 23:499-511. Figura 14.14C Capítulo 18 Modulação do Movimento pelo Cerebelo
Figura 21.6A GILBERT, SF (1994) Develop mental
ROSS, MH, LJ ROMMELL E GI KAYE (1995) Histology, A Figura 18.9 STEIN, JF (1986) Papel do cerebelo na
Biology, 4ª Ed. Sunderland, MA: Sin auer Associates.
Text and Atlas. Baltimore: orientação visual do movimento
Figura 21.6B INGHAM, P.
(1988) A genética molecular do embrião
Referências de Fontes de Ilustração SR-4
formação de padrões em Drosophila. Natureza 335: hipoplasia motora. Amer. J. Anat. 102: 365– E DR HOCKING (1999) Um padrão semelhante ao
25–34. Figura 21.6C VERAKSA, A. AND W. 409; HAMBURGER, V. (1977) A história mental do adulto de colunas de dominância ocular no córtex
MCGINIS (2000). Genes de padronização de desenvolvimento do neurônio motor. O F. estriado de macacos recém-nascidos antes da
desenvolvimento e suas funções conservadas: De O. Schmitt Palestra em Neurociência, 1970, experiência visual. J. Neurosci. 16: 1791-1807. Figura
organismos modelo a humanos. Moleque Genet. Neurosci. Res. Prog. Touro. 15, Supl. III: 1-37. 23.6B HUBEL, DH, TN WIESEL E S. LEVAY (1977)
Metab. 69: 85-100. Figura 21.8 e 21.11 RAKIC, Figura 22.10 PURVES, D. E JW Plasticidade de colunas de dominância ocular em
P. (1974) Neurônios no córtex visual do macaco LICHTMAN (1980) Eliminação de sinapses no sistema córtex estriado de macaco.
rhesus: Relação sistemática entre tempo de origem nervoso em desenvolvimento. Ciência 210: 153-157. Fil. Trans. R. Soc. Londres. B. 278: 377-409.
e eventual disposição. Ciência 183: 425-427. Figura Figura 22.12A,B PURVES, D. E JW LICHTMAN Figura 23.7 ANTONINI, A. E MP
21.9 KINTNER C. (2002) Neurogênese em embriões (1985) Princípios do Desenvolvimento Neural. STRYKER (1993) Remodelação rápida de mandris
e em células-tronco neurais adultas. J. Neurosci. 22: Sunderland, MA: Sinauer Associates. Figura 22.12C axonais no córtex visual. Ciência 260: 1819-1821.
639-643. Figura 21.10B,C RUBIN, GM CHUN, LL Figura 23.9 HUBEL, DH E TN WIESEL (1965)
E PH PATTERSON (1977) Papel do fator de Interação binocular no córtex estriado de gatinhos
(1989) Desenvolvimento da retina de Drosophila : crescimento nervoso no desenvolvimento de criados com estrabismo artificial. J. Neurofisiol. 28:
eventos indutivos estudados em resolução unicelular. neurônios simpáticos de ratos in vitro. III; Efeito na 1041-1059.
Célula 57: 519-520. produção de acetilcolina. J. Cell Biol. 75: 712-718. Figura 23.10 WONG, RO E A. GHOSH (2002)
Figura 22.12D Levi-Montalcini, R. (1972) Os efeitos Regulação dependente da atividade do crescimento
Capítulo 22 Construção de circuitos neurais
morfológicos da imunossimpatectomia. Em e padronização dendríticas. Nature Rev. Neurosci.
Figura 22.1C HUBER, AB, AL KOLODKIN,
Immonosympa thectomy, G. Steiner e E. Schönbaum 3: 803-812.
DD GINTY E JF CLOUTIER (2003) Sinalização no
(eds.). Amsterdã: Elsevier. Figura 22.13A
cone de crescimento: complexos ligante-receptor e o Capítulo 24 Plasticidade de Sinapses e Circuitos
MAISONPIERRE, PC E 6 OUTROS (1990)
controle do crescimento e orientação do axônio. Anu. Maduros Figuras 24.1 – 24.3 SQUIRE, LR E ER
Rev. Neurosci. 26: 509-563. Figura 22.4A SERAFINI,
Neurotrofina-3: Um fator neurotrófico relacionado
T., TE ao NGF e BDNF. Ciência 247: 1446-1451. KANDEL (1999) Memória: da mente às moléculas.
Nova York: Scientific American Library. Figura 24.4
Figura 22.13B BIBEL, M. E Y.-A. BARDE (2000)
KENNEDY, MJ GALKO, C. MIRZAYAN, TM KATZ, B. (1966)
Neurotrofinas: Reguladores chave do destino celular
JESSELL, M. TESSIER-LAVIGNE (1994) As Nervo, Músculo e Sinapse. Nova York:
e da forma celular no sistema nervoso de vertebrados.
netrinas definem uma família de proteínas McGraw Hill. Figura 24.4 SCHENK, F. E RG MORRIS
Genes Dev. 14: 2919-2937. Figura 22.14
promotoras de crescimento axônico homólogas a (1985) Dissociação entre componentes da memória
CAMPENOT, RB
C. elegans UNC-6. Célula 78: 409–423. Figura 22.4B espacial em ratos após recuperação dos efeitos de
(1981) Regeneração de neurites em culturas de
Dickson, BJ (2001) Continuando. Ciência 291: lesões retro-hipocampais. Exp. Res. Cérebro. 58: 11–
longo prazo de neurônios simpáticos privados de fator
1910-1911. Figura 22.4C SERAFINI, T. E 6 OUTROS 27. Figura 24.6 MALINOW, R., H. SCHULMAN, E RW
de crescimento do nervo. Ciência 214: 579-581.
(1996) Netrin-1 é necessário para a orientação de TSIEN (1989) A inibição de PKC pós-sináptica ou
axônio com missural no sistema nervoso de vertebrados Capítulo 23 Modificação dos circuitos CaMKII bloqueia a indução, mas não a expressão de
em desenvolvimento. Célula 87: 1001–1014. Figura cerebrais como resultado da experiência LTP. Ciência 245: 862-866.
22.5 MESSERSMITH, E. Figura 23.1 PETTITO, LA E PF MAR ENTETTE
K., ED LEONARDO, CJ SHATZ, M. TESSIER (1991) Balbucio no modo manual: Evidência para Figura 24.7 GUSTAFSSON, B., H. WIGSTROM, WC
LAVIGNE, CS GOODMAN E AL KOLOD KIN (1995) a ontogenia da linguagem. Ciência 251: 1493-1496. ABRAHAM, E YY HUANG (1987)
A semaforina III pode funcionar como um Figura 23.2A SCHLAGGAR, BL, TT MARROM, Potenciação de longo prazo no hipocampo usando
quimiorrepelente seletivo para modelar projeções HM pulsos de corrente despolarizante como estímulo
sensoriais na medula espinhal. Neurônio. 14: 949-959. LUGAR, KM VISSCHER, FM MIEZIN E S. condicionante para potenciais sinápticos de rajada
Figura 22.6A,B SPERRY, RW E. PETERSEN (2002) Diferenças neuroanatômicas única. J. Neurosci. 7: 774-780.
(1963) Quimioafinidade no crescimento ordenado de funcionais entre adultos e crianças em idade escolar Figura 24.9 NICOLL, RA, JA KAUER E RC MALENKA
padrões e conexões de fibras nervosas. no processamento de palavras isoladas. Ciência 296: (1988) A excitação atual na potencialização de longo
Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 50: 703–710. 1476-1479. Figura 23.2B JOHNSON, JS E EI prazo. Neurônio. 1: 97-103. Figura 24.11A LIAO, D.,
Figura 22.6C WALTER, J., S. HENKE-FAHLE E F. NEWPORT (1989) Efeitos do período crítico na NA
BONHOEFFER (1987) Evitação de membranas aprendizagem de uma segunda língua: as influências HESSLER E R. MALINOW (1995) Ativação de
tectais posteriores por axônios retinianos temporais. do estado de maturação na aquisição do inglês como sinapses pós-sinapticamente silenciosas durante
Desenvolvimento 101: 909-913. Figura 22.6D segunda língua. Engrenagem Psicol. 21. Figura 23.3 LTP induzida por pareamento na região CA1 da fatia
WILKINSON, DG (2001) Múltiplos papéis dos LEVAY, S., TN WIESEL E DH pocampal do quadril. Natureza 375: 400-404. Figura
receptores EPH e efrinas no desenvolvimento neural. 24.11B SHI, SH E 6 OUTROS (1999)
Nat. Rev. Neurosci. 2: 155-164. Figura 22.8A HUBEL (1980) O desenvolvimento de colunas de Entrega rápida da coluna e redistribuição de
SCHMUCKER, D. dominância ocular em macacos Sillnormal e receptores AMPA após ativação do receptor
E 7 OUTROS (2000) Drosophila Dscam é um receptor visualmente privados. J. Comp. Neurol. sináptico NMDA. Ciência 284: 1811-1816.
de orientação axônica que exibe uma extraordinária 191: 1-51. Figura 23.4A HUBEL, DH E TN WIESEL Figura 24.12 MULKEY, RM, CE HERRON E RC
diversidade molecular. Célula 101: 671-684. (1962) Campos receptivos, interação binocular e MALENKA (1993) Um papel essencial para as
Figura 22.8C PHILLIPS, GR E 6 OUTROS (2003) arquitetura funcional no córtex visual do gato. J. Fisiol. proteínas fosfatases na depressão hipocampal de
As gama-protocaderinas são direcionadas para 160: 106-154. Figura 23.4B HUBEL, DH E TN WIESEL longa duração. Ciência 261: 1051-1055. Figura
subconjuntos de sinapses e organelas intracelulares (1963) Campos receptivos de células no córtex estriado 24.13B SAKURAI, M.
em neurônios. J. Neurosci. 23: 5096-5104. Figura de gatinhos muito jovens e visualmente inexperientes. (1987) Modificação sináptica da transmissão
22.9 HOLLYDAY, M. E V. HAMBURGER (1976) J. Neurophys. 26: 994-1003. Figura 23.4C e 23.5 paralela de células de fibra-Purkinje em fatias
Redução da perda do neurônio motor que ocorre HUBEL, D. cerebelares de cobaias in vitro . J. Fisiol.
naturalmente pelo aumento da periferia. J. Comp. (Londres) 394: 463-480. Figura 24.14A
Neurol. 170: 311–320; HOLLYDAY, M. E V. H. E TN WIESEL (1970) O período de SQUIRE, LR E ER KANDEL (1999) Memória : da
suscetibilidade aos efeitos fisiológicos do fechamento mente às moléculas. New York: Scientific American
HAMBURGER (1958) Regressão versus unilateral dos olhos em gatinhos. J. Fisiol. Library. Figura 24.14B EGERT, F. E T.
controles periféricos de diferenciação em 206: 419-436. Figura 23.6A HORTON, JC BONHOEFFER (1999) Den
alterações da coluna drítica associadas à plasticidade Biblioteca Americana. Figura 26.7 DAMASIO, Figura B MCEWEN, BS, PG DAVIS, B. PAR SONS E
sináptica de longo prazo do pocampal do quadril. H., TJ GRABOWSKI, D. TRANEL, RD HICHWA DW PFAFF (1978) O cérebro como um
Natureza 399: 66-70. Figura 24.15 E A. DAMASIO (1996) Uma base neural para alvo para a ação do hormônio esteróide. Ana Rev.
MERZENICH, MM, RJ NELSON, MP recuperação lexical. Natureza 380: 499-505. Figura Neurociência. 2: 65-112. Figura 29.2 TORAND
STRYKER, MS CYNADER, A. SCHOPPMANN E 26.8 BELLUGI, U., H. POIZNER E ES ALLERAND, CD (1978) Hormônios gonadais
JM ZOOK (1984) Cortical somatossensorial KLIMA (1989) Linguagem, modalidade e o e desenvolvimento cerebral. Aspectos celulares de
mapa muda após amputação de dígitos em cérebro. Tendências Neurociências. 12: 380-388. diferenciação sexual. Amer. Zool. 18:
macacos adultos. J. Comp. Neurol. 224: 553-565. Figura 29.3 WOOLLEY, CS E
Capítulo 27 Sono e vigília
591-605. Caixa C DYRO, FM (1989) O BS MCEWEN (1992) O estradiol medeia a flutuação na
Manual de EEG. Boston: Little, Brown e Figuras 27.1, 27.6 e 27.10 HOBSON, JA
densidade de sinapses do hipocampo durante o ciclo
(1989) Dormir. Nova York: Scientific American
Companhia. Figura 24.16 JENKINS, WM, M. estral no rato adulto. J. Neurosci. 12: 2549-2554. Figura
M. MERZENICH, MT OCHS, E. ALLARD E T. Biblioteca. Caixa A MUKHAMETOV, LM, AY
29.4A
SUPIN E IG POLYAKOVA (1977) Assimetria
GUIC-ROBLES (1990) Reorganização funcional BREEDLOVE, SM E AP ARNOLD (1984)
interhemisférica dos padrões de sono
do córtex somatossensorial primário em adultos Núcleo motor sexualmente dimórfico no rato
eletroencefalográfico em golfinhos. Res. Cérebro.
macacos-coruja após controle comportamental medula espinhal lombar: resposta à manipulação
134: 581-584. Figura 27.3 Bergmann, B.
estimulação tátil. J. Neurofisiol. 63: hormonal adulta, ausência em ratos insensíveis a
M., CA Kushida, CA EVERSON, MA andrógenos. Res. Cérebro. 225: 297-307.
82-104. Figura 24.18 GAGE, FH (2000)
Células-tronco neurais de mamíferos. Ciência 287: GILLILAND, W. OBERYMEYER E A.
Figura 29.4B,C BREEDLOVE, SM E AP
1433-1438. RECHTSCHAFFEN (1989) Privação do sono em ARNOLD (1983) Controle hormonal de um sistema
o rato: II. Metodologia. Dormir 12: 5–12. Figura 27.4
neuromuscular em desenvolvimento. II. Confidencial
Capítulo 25 Os Córtices de Associação ASCHOFF, J. (1965) Circadiano
períodos para a masculinização induzida por
Figura 25.5A,B e 25.7 POSNER, MI E M. ritmos no homem. Ciência 148: 1427-1432.
andrógenos do núcleo espinal de rato do bulbo
E. RAICHLE (1994) Imagens da Mente. Nova york: Quadro C Figuras B & C BEAR, M., MA PAR ADISO
cavernoso. J. Neurosci. 3: 424-432. Figura
Biblioteca Científica Americana. Figura 25.5C & E B. CONNORS (2001) Neurociência: 29.4D FORGER, NG E SM BREEDLOVE
25.6B BLUMENFELD , H. (2002) Neuroanatomia Explorando o Cérebro, 2ª Ed. Filadélfia:
(1986) Dimorfismo sexual em humanos e
através de Casos Clínicos. Sunderland, MA: Sin auer Williams & Wilkins/Lippincott. Figura 27.7
medula espinhal canina: papel do andrógeno precoce.
Associates. Figura 25.6A HEILMAN, FOULKES, D. E M. SCHMIDT (1983) Temporal Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 83: 7527–7530.
H. E E. VALENSTEIN (1985) Clinical sequência e composição de unidades em sonho
Figura 29.6 OOMURA, Y., H. YOSHIMATSU AND
Neuropsychology, 2a Ed. Nova York: Oxford University relatos de diferentes fases do sono. Dormir 6:
S. AOU (1983) Atividade neuronal pré-óptica e
Press. Figura 25.10B LINCH , JC, 265-280. Figura 27.12 MCCORMICK, DA
hipotalâmica medial durante o comportamento sexual
VB MOUNTCASTLE, WH TALBOT E TC AND HC PAPE (1990) Propriedades de uma corrente
do macaco macho. Res. Cérebro. 266: 340-343.
YIN (1977) Mecanismos do lobo parietal para catiônica ativada por hiperpolarização e sua
Figura 29.7B-D ALLEN, LS, M. HINES, JE
atenção visual dirigida. J. Neurophys. 40: papel na oscilação rítmica no relé talâmico
SHYRNE E RA GORSKI (1989) Dois sexualmente
362-369. Figura 25.10C PLATT , ML E neurônios. J. Fisiol. 431: 291-318. Figura
grupos de células dimórficas no cérebro humano. J.
PW GLIMCHER (1999) Correlatos neurais de 27.13 STERIADE, M., DA MCCORMICK E
Neurociência. 9: 497-506. Figura 29.8A LEVAÇÃO,
variáveis de decisão no córtex parietal. Natureza TJ SEJNOWSKI (1993) Oscilações talamocorticais no
S. (1991) Uma diferença na estrutura hipotalâmica
400: 233-238. Figura 25.11 DESIMON, R., T. cérebro adormecido e despertado. Ciência 262: 679-685. entre heterossexual e homossexual
D. ALBRIGHT, CG GROSS E C. BRUCE (1984) Figura 27.14 HOBSON, J.
homens. Ciência 253: 1034-1037. Figura 29.8B
Propriedades de estímulo-seletivo de neurônios A. (1999) Consciência. Nova York: Científico
SWAAB, DF E MA HOFFMAN (1990) Um
temporais inferiores no macaco. J. Neurosci. 4: Biblioteca Americana.
núcleo supraquiasmático aumentado em homens
2051-2062. Figura 25.12A TANAKA, S.
Capítulo 28 Emoções homossexuais. Res. Cérebro. 537: 141-148. Figura
(2001) Abordagens computacionais para o 29.9B–C XERRI, C., JM POPA E MM
Figura 28.1 LEDOUX, JE (1987) Emoção. Dentro
arquitetura e operações do pré-frontal MERZENICH (1994) Alterações da cortical
Manual de Fisiologia, Seção 1, O Nervoso
circuito cortical para memória de trabalho. Prog.
Sistema, v. 5. F. Blum, SR Geiger e VB representação do ventre do rato induzida por
Neuro-Psicofarma. Biol. Psiquiatra. 25:
Mountcastle (ed.). Bethesda, MD: Americano comportamento de enfermagem. J. Neurosci. 14: 1710-1721.
259-281. Figura 25.12B WANG, G., K.
Sociedade Fisiológica, pp. 419-459. Figura Figura 29.10 MODNEY, BK E GI HAT TON (1990) A
TANAKA E M. TANIFUJI (1996) Imagem óptica da
28.6 ROLLS, ET (1999) O Cérebro e a Emoção. maternidade modifica as inter-relações neuronais
organização funcional no macaco
Oxford: Oxford University Press. Figura 28.7 LEDOUX, magnocelulares de maneira funcionalmente significativa.
córtex inferotemporal. Ciência 272: 1665–
JE (2000) Circuitos emocionais no cérebro. Anu. Rev. em mamífero
1668. Figura 25.13 GOLDMAN-RAKIC, PS
Neurosci. 23: Parenting, NA Krasnegor e RS Bridges
(1987) Circuitos do córtex pré-frontal e
155-184. Figura 28.8 MOSCOVITCH, M. E (ed.). Nova York: Oxford University Press,
a regulação do comportamento pela memória
J. OLDS (1982) Assimetrias em espontâneo págs. 306-323.
representacional. No Manual de Fisiologia. Seção 1, O
expressões faciais e sua possível relação
Sistema Nervoso. Vol. 5, Superior Capítulo 30 Memória Humana Figura
Funções do Cérebro, Parte IF Ameixa (ed.). especialização hemisférica. Neuropsicologia 20:
30.3 ERICSSON, KA, WG CHASE,
71-81. Figura 28.9B WINSTON,
Bethesda: Sociedade Americana de Fisiologia, E S. FALOON (1980) Aquisição de uma habilidade de
JS, BA ESTRANHO, J. O'DOHERTY E RJ
págs. 373-417. memória. Ciência. 208: 1181-1182. Figura
DOLAN (2002) Automático e intencional
30.4 CHASE WG E HA SIMON (1973)
Capítulo 26 Linguagem e Lateralização respostas cerebrais durante a avaliação da
O Olho da Mente no Xadrez em Informação Visual
Figura 26.5A PENFIELD, W. E L. ROBERTS confiabilidade de rostos. Neurociência da Natureza. 5:
Processamento, WG Chase, ed. Nova York: Acad emic
(1959) Mecanismos de Fala e Cérebro. Prince ton, 277-283.
Press, pp. 215-281. Figura 30.5A
NJ: Princeton University Press, 1959) RUBIN, DC E TC KONTIS (1983) A
Capítulo 29 Sexo, Sexualidade e a Caixa do
Figura 26.5B OJEMANN, GA, I. FRITO E
Cérebro A MOORE, KL (1977) O Desenvolvimento esquema para centavos comuns. Memória Engrenagem 11:
E. LETTICH (1989) Eletrocorticografia
Humano, 2ª Ed. Filadélfia: WB Sauders, p. 219. 335-341. Figura 30.5B ESCUDO, LR (1989)
(EcoG) correlatos da linguagem. Electroen
Caixa C Figura A MCEWEN, B. No curso do esquecimento em muito longo prazo
cephalo. Clin. Neurofis. 73: 453-463. Figura 26.6
S. (1976) Interações entre hormônios e memória. J. Exp. Psicol. 15: 241-245. Figura 30.7B
POSNER, MI E ME RAICHLE
tecido nervoso. Sci. Sou. 235: 48-58. Caixa C EICHENBAUM, H. (2000). Um cortical
(1994) Imagens da Mente. Nova York: Científico
sistema hipocampal para memória declarativa. TIN E JV HAXBY (2000) A representação Ciência e Medicina Setembro/Outubro de
Nat. Rev. Neurosci. 1: 41-50. Figura 30.7C, de objetos no córtex occipital e temporal 1995, 16-25. Quadro D Figura B BLUMEN
D SCHENK, F. E RG MORRIS (1985) humano. J. Cog. Neurociência. 12 Supl 2: 35– FELD, H. (2002) Neuroanatomia através de
Dissociação entre componentes da memória 51. Figura 30.11 DEKABAN, AS Casos Clínicos. Sunderland, MA: Sinauer
espacial em ratos após recuperação dos efeitos E D. SADOWSKY (1978) Mudanças no peso Associates; BRUN, A. E E. ENGLUND (1981)
de lesões retrohipocampais. Exp. do cérebro durante a vida humana: Relação Padrão regional de degeneração na doença de
Res. Cérebro. 58: 11–28. Figura 30.8 VAN do peso do cérebro com a altura do corpo e Alzheimer: Perda neuronal e classificação
HOESEN, GW (1982) O giro parahipocampal. o peso do corpo. Ana Neurol. 4: 345-356. histopatológica. Histopatologia 5: 459-564.
Tendências Neurociências. 5: 345-350. Figura Caixa D Figura A ROSAS, A. (1995)
30.9 ISHAI, A., LG UNGERLEIDER, A. MAR Apolipoproteína E e doença de Alzheimer.
Índice
O tipo itálico indica que as informações serão encontradas em uma ilustração.
Gene ABCR , 243 transportadores ativos, 35-36, 36, ambliopia, 568-569 receptores androgênicos,
nervo abducente (VI nervo craniano), 86-87 acupuntura, 225 lesão ametropia, 232 719 anencefalia, 509 aniridia,
329, 454, 514, 756, 756-758 cerebral aguda, 145 aminoácidos marcação 513, 515 tricromatas
núcleo abducente, 759, 760 radioisotópica, 564 estruturas, anômalos, 248 anopsias, 267
aceleração angular, 325-328, Nociceptores Aÿ, 210 130 sabores (umami), 357-363, anosmias, 340, 340, 365, 366
328 percepção de, 315, adaptação, 320, 320-321, 346 à 364 anterior, definição, 16, 17 artérias
322-323 núcleo acessório, 759 luz, 254-255, 257 dependência, antibióticos aminoglicosídeos, 285 4- cerebrais anteriores, 763, 765
acomodação, 231, 231-234 134-135 adenosina, 152-153 aminopiridina (4-AP), 104, 105 amnésia, câmara anterior, olho, 229 circulação
trifosfato de adenosina (ATP), 130, 741, 741, 743, 744 anterior , 763 comissura anterior, 484,
Accutane® (isoretinoína, ácido 13- 131, 152-153 adenilil ciclase, 171 Amor, João, 339 485, 772
cis retinóico), 506 acetil glândulas supra-renais , Alterações nos receptores AMPA (ÿ-
coenzima A (acetil CoA), 131 função de 474-475 medula adrenal, 471 amino-3-hidroxil-5-metil-4-
acetilcolina (ACh), 129, 131, bloqueadores de receptores ÿ- isoxazol-propionato), 595, artéria comunicante anterior,
131-135 identificação, 96 metabolismo, adrenérgicos, 150 receptores 597-599 clatrina-dependente 765
132 neurônios pré-ganglionares e, adrenérgicos, 150, 489 internalização, 596 potenciação a artéria cerebelar inferior anterior (AICA),
487 liberação, 102 estrutura , 130 longo prazo e, 764, 765 núcleo anterior do tálamo
síntese, 131 receptores de acetilcolina dorsal, 694 glândula pituitária anterior,
(AChRs), 116, 116-117, 132-133, 133, Adrian, Edgar, 350, 668 589 484 artérias espinais anteriores,
135, 542, 543 acetilcolinesterase transtornos afetivos, 704-705 subunidades, 138, 763, 764 amnésia anterógrada, 741,
(AChE), 132 canais iônicos sensíveis funções de neurônios aferentes, 139 função, 142 746 sistema anterolateral, 213
a ácido 12 informações percepção de luz e, 252 antibióticos, 285 marcação de anticorpos,
mecanossensoriais, 201-204 depressão de longo prazo e, 592, 10-11 hormônios antidiuréticos (ADH;
592 potenciação de longo vasopressina), 665 anti-histamínicos,
fibras sensoriais e, 383 prazo e, 589 estrutura, 162 151, 678 apamina, 82 afasias, 638-646
sistema sensorial somático e, anfetaminas, 149, 684 Aplysia californica (lesma do mar), 575,
193 576, 577, 578 apnéia, 682-683,
amplitude, ondas sonoras, 283
(ASICs), 78, 361 de vísceras, 480 ÿ- 683 apolipoproteína E (ApoE), 751
ampolas, 316, 316, 324 , 324 amputações,
aconitina, 82 ácido agatoxinas, 137 função apoptose, 239, 519. ver também morte
599–602 anatomia da amígdala, 696–
acromélico, 137 hipótese cerebral idade/ celular gene APP , 750 apraxias, 620
697, 696–697 aprendizagem associativa
"across-neuron", 364 actina, localização, envelhecimento e, 752 aprosodias, 654, 706 aprosódia, 706
e, 700 fluxo sanguíneo, 704 medo e,
6, 529 citoesqueleto de actina, 528 destreza manual e, 651 APV (2-amino-5-fosfono valerato),
702–703 função, 20, 697–701
potenciais de ação caráter tudo ou perda auditiva, 285 142 humor aquoso, 229 Araquidonilglicerol,
julgamentos de confiabilidade e, 709
nada, 35 velocidade de condução, 59, degeneração macular, 243 158 aracnóide mater, 768, 769
localização, 19, 20 , 694, 772
62 extracelular gravações, 12 memória e, 749-752 percepção neocórtex e, 701, 703 memória não vilosidades aracnoides, 769 arborização,
funções, 7 canais iônicos e, 69–73 de odor, 341, 341 necessidades dendrito, 4, 176 archicortex, 617,
declarativa e, 748-749
bases iônicas, 44, 44–46 sinalização de sono, 659 macular relacionada 617 no sistema olfativo, 357 área X, 441
de longa distância por, 56–61 à idade degeneração (AMD), 243 Areca catechu (nozes de bétele), 136,
permeabilidade da membrana e, agnosias, 622 agraphias, 643 137 arecolina, 137 areflexia, 392 braços,
agrin, 542-543 controle neural de, 394
Aguayo, Albert, 604, 606-607

47 Aiken, Alexander, 738
peptídeo beta-amiloide (ÿ-A4), 751
reflexos miotáticos, 13 chamadas de alarme, 643
placas amilóides, 750 proteína
nomenclatura, 45-46 albinos, 530 abuso de
precursora de amiloide (APP), 750-751
permeabilidades e, 40 álcool, 448, 744 esclerose lateral amiotrófica
fases, 45, 45-46 produção, Allen, Laura, 724-725
34 propagação, 59, 59 reações alérgicas, 151 (ALS), 393, 393
reconstrução, 54-56, 55 alodinia, 221 ÿ-toxinas, Anamerta cocculus, 137
propagação saltatória, 63, 64 82, 82
anandamida, 158, 212
limiar, 57 curso de tempo, 61 ação Doença de Alzheimer, 341, 504,
Anderson, Per, 584, 669
tremores, 449 744, 750, 750-751 células
síndrome de insensibilidade androgênica
amácrinas, retinal, 3, 234, 236
(AIS), 713
Amanita muscaria, 136
I-1
Índice I-2
Arnold, Arthur, 717 equilíbrio, centros de controle motor, pontos cegos, 259, 262 representação sonora em, 310–
aromatase, 716 arrestina, 397-402 síndrome de Balint, 621 Bliss, Timothy, 584 fluxo 311 formação de subdivisões,
240 movimentos oculares balísticos. ver krait sanguíneo, imagem PET, 26 alterações 510–515 imagens cerebrais, 25–
Aserinsky, Eugene, 665 bandado sacada ( Bungarus multicin tus), dependentes do nível de oxigenação do 27 fator neurotrófico derivado
aspartato, estrutura, 130 136, 136 barbitúricos, 146 Bard, sangue (BOLD), 27 pressão do cérebro (BDNF), 550–552
aspirina, 221 associação, Phillip, 688-689 Barde, Yves, 552 Barnard, arterial, 493 suprimento sanguíneo anatomia do tronco cerebral, 755–761
memória e, 736–738 córtices de Eric, 75 barorreceptores, 491 cerebral, 763-773 função sexual e, 496 suprimento sanguíneo, 766 testes
associação, 613–636 núcleos basais do prosencéfalo, 510, 772 medula espinhal, 763 –773 lesões calóricos, 327
anatomia, 613–616, 614, 618 circuitos dos gânglios basais, 420, 424 – traumáticas e, 602 regulação dos
conectividade, 618 lesões, 619–621 428, 430–432 via de desinibição, 427 vasos sanguíneos, 471, 474–475,
déficits de planejamento, 623–626 formação, 510 funções, 20, 417–424, 432, 491–493, 492 barreira hematoencefálica,
características específicas, 615-618 432, 748–749 localização, 19, 20, 772 764, 766–768, 768 proteínas BMAL1, 667 Função do SNC, 18
loops, 432, 432–433 componentes motores, eixos corporais, terminologia, 16– informações cocleares para, 303
375, 418 organização de entradas, 419 18, 17 superfície corporal , discriminação componentes, 437 rigidez de
sistemas associativos, 14 projeções de, 422, 422–423 projeções tátil, 196 temperatura corporal, núcleo, descerebração e, 415 projeções
aprendizagem associativa, 700 para, 417–421 partes ventrais, 694 660 proteínas morfogenéticas ósseas descendentes, 395 superfície dorsal,
associatividade, 586-587 (BMPs), 505, 507, 508 toxinas botulínicas, 759 projeções indiretas para, 401
astrócitos, 8, 9, 603, 768 ataxias, 108, 115 glândulas de Bowman, 342 brachium localização, 19 centros de controle
759 bombas ATPase, 86-87 conjunctivum. ver pedúnculo cerebelar motor, 393, 397-402 nocicepção, 213
atropina, 135, 137 déficits de superior brachium pontis. ver pedúnculos projeções, 618 sensoriais somáticos
atenção, 619-621 neuroanatomia, cerebelares médios bradicinina, 220–221 sistema, 21 secção transversal,
620 córtex parietal e, 626-627, idade/envelhecimento cerebral e, 752 760 gânglios do nervo trigêmeo e,
628, 629 espectro audível, desenvolvimento alterado, 515–516 anatomia,
mamíferos, 284 córtex 18–20, 19 suprimento sanguíneo, 763–773
auditivo, 309, 309-312 meato auditivo, gato, 689 distribuição de catecolaminas,
287, 291 função das fibras
nervosas auditivas, 285 localização, 292 lâmina basal, 531 203
propriedades de resposta, 302 tempo, artérias basilares, 763, 764, 765 vista ventral, 758
301-303 sintonia, 301-303 mapas do espaço membranas basilares, 290, 291, 292, 294, Brain, WR, 619 núcleos
auditivo, 307 sistema auditivo, 283-314, 304, 295 células cesta, 442, 442–443 motores branquiais, 398, 757
572 plexo de Auerbach, 479, 480 autismo, morcegos, 284, 310–311 comportamentos reprodutivos, 722
desenvolvimento, 515-516 doenças Breedlove, Marc, 721 Brewster, David, 272
autoimunes, 600 gânglios autônomos, Gene BDNF , núcleo Brickner, RM, 624 Brightman, Milton, 767
16, 470 divisão motora autônoma, 14. de 180 leitos da estria terminal, 727 Broca, Paul, 634, 639, 694 Afasia de Broca,
ver também sistema nervoso visceral 641, 643-644,
Beecher, Henry, 224
análise de comportamento,
24-27 modificação comportamental, 575-581 149 644
comportamentos, inato, 557-559 Função CNS, 14 Área de Broca, 638, 640, 643, 652,
Békésky, Georg von, 292, 293 formação de memória declarativa, 653
beladona, 137 741-746, 744 Brodmann, Korbinian, 615, 617
Paralisia de Bell, 289 desenvolvimento, 511 Áreas de Brodmann, 639 1,
Bellugi, Ursula, 655 áreas dimorfismos, 728-729 203, 599 2, 203 3, 599 4,
de cintura, córtex auditivo, 309 convulsões desenvolvimento inicial, 501-526 374, 402 8, 460, 464 17,
sistema nervoso autônomo, 16, 470, 688 neonatais familiares benignas, 85 neurônios sensíveis ao estradiol, 260 3a, 203, 599 3b, 203
eixos, terminologia do sistema benperidol, 148 718 áreas citoarquitetônicas,
neural, 16-18, 17 seções axiais (horizontais), imagem funcional, 25-27, 311 geração 615, 617
definição, 16, 17 colinas de axônios, Benzer, Seymour, 581, 666 de neurônios, 605-608 níveis de
7 terminais de axônios. ver terminais pré- benzodiazepínicos, 146, 682 glicogênio, 660 grande macaco, 643
sinápticos Berger, Hans, 668 beta- diferenças de hemisfério, 648-649
toxinas, 82, 82 nozes kindling, 600 localização de idioma, 638
de bétele (Areca catechu), 136, 137 aprendizagem e, 748-749 eixo
longitudinal, 17 artérias principais, V1, 260
axônios Células Betz, 402 765 mamífero, 209 maconha e, 160–161 bromodesoxiuridina (BrDu), 517 brônquios,
Função do SNC, 15 genes bHLH , 517 memória e, 746–748 modificação pela controle motor, 474-475
complexidade dendrítica e 548 filopódios, Bialek, William, 301 experiência, 557–574 estruturas Bucy, Paul, 695, 698
528 funções, 7 cones de crescimento, músculos do bíceps, 399–400 modulares, 209 produção de novas bulbocavernoso, 721 sapos,
527-528, 533 histologia, 5 lamelapódios, gene bicoide (bcd) , 512 biculina, células nervosas, 605–606 durante o 301, 303 ÿ-bungarotoxina,
528 vazamento de membrana, 56 137 campos binoculares, 265 sono REM, 659 dimorfismo sexual, 726 133–134, 136
traçados de células neurais, 3 fluxo de binocularidade, 270 aminas tamanho e inteligência, 634–635 Bungarus multicintus (krait em faixas),
corrente passivo, 58 estrutura, 7 biogênicas, 129, 147–152 organização somatotópica, 22 136, 136
formação de sinapse, 543 -544 relógios biológicos, 666–667 células Byne, William, 725
bipolares, retinal, 3, 234 , 251 transtornos
bipolares, 704 pássaros, 557-559, 572, C/EBP, gene
735 canto de pássaros, 559-561, 560 579 c-fos , proteína
bissexualidade, 724 hemianopsia 180 c-fos, 181
bitemporal, 268 gosto amargo, 357-363 Ca2+/calmodulina quinase IV, 179,
Sinal de Babinski, 66, 413, 413 180
baclofeno, 137 batracotoxina, 82 Moléculas de adesão celular independentes
de Ca2+ (CAMs), 532
Índice I-3
Região CA1, 585 capilares, barreira hematoencefálica, pedúnculos cerebelares, 437 chimpanzés, 624, 634
entradas, 594–595, 595 768 circuitos cerebelares dentro, Chlamydia trachomatis, 569
potenciação de longo prazo e 584– capsaicina, 211, 212, 212 441-443, 442, 443, 445 clordiazepóxido (Librium®), 148 canais de
585 potenciação de longo prazo carbamazepina, 601 íons cloreto, 76, 78, 79, 122 clorpromazina,
e 586, 586 visualização, 598 quimiorreceptores de dióxido de carbono, Função do SNC, 18 148 colesterol, 717 colina
491 músculo cardíaco, 687 função componentes, 437 acetiltransferase (CAT), 131 núcleos
cardiovascular, 491-493, 492 formação, 510, 511 colinérgicos, 677 receptores colinérgicos,
Potenciação função, 18 análise 491
de longo prazo da região CA3 e, genética da função, 450-451 lesões,
584-585 caderinas, 529, 532, CaRE (elemento de resposta ao 448-449 localização, 17, 19, 755
533-534 cádmio, 107 cálcio), 179 corpos carotídeos,
492 cataplexias, 683 cataratas, 231, Chomsky, Noam, 645
Caenorhabditis elegans, 2, 347, 348, 569 catecol O-metiltransferase LTD em, 595, 596, 597 Chondodendron tomentosum, 136 cordin,
517-519, 534-535 sistemas motores e, 374–375 508 coroid, 229 plexus coroid, 769, 770
Cajal, Santiago Ramón y, 3–4, 521, modulação de movimento por, 435– sexo cromossômico, 712 distúrbios
528, 590 sulco calcarino, 266, (COMT), 149 452 memória não declarativa e, crônicos do sono, 659 corpo ciliar, 229
267, 270 calcineurina, 178 peptídeo biossíntese de 748–749 organização, 435–438, 436 gânglio ciliar, 261 músculos ciliares,
relacionado ao gene da calcitonina catecolaminas, 147 alvos de saída, 441 projeções de, 231-234 fator neurotrófico ciliar, 523
distribuição cerebral, 149 440, 440–441 projeções para , 438, córtex cingulado, 216, 217 giro cingulado,
(CGRP), 221 características funcionais, 131 438–440, 439 694 ritmos circadianos, 662-665
cálcio/calmodulina quinase estruturas, 130 regulação da
(CaMK) II, 176, 177, 572, tirosina hidroxilase, 185 controle
588-589, 589 carbonato de motor visceral, 474–475 ÿ-
cálcio, 318, 318 canais de cálcio ataxia catenina, 508, 534 cérebro de gatos, 689 mapas somatotópicos, 439, 439
episódica tipo 2 e, 85 células ciliadas tamanho do cérebro, 634 comportamento acromatopsia cerebral, 280 aqueduto
e, 320-321 receptores muscarínicos e, emocional , 689 dominância ocular, 571 cerebral, 511 córtex cerebral temperatura corporal central, 660
489 cegueira noturna e, 85 olfato e , córtex visual, 566, 566 cauda equina, 17 níveis de cortisol, 660 níveis de
345 fotorreceptores e, 237 transdução caudais, definição, 16, 17 caudados, Doença de Alzheimer e, 750, 750-751 hormônio do crescimento, 660
de sinal e, 300 topologia, 79 417, 421, 772 núcleos caudados, 418, formação, 510 áreas de linguagem, regulação, 281 ciclos de atividade
dependentes de voltagem, 107 418, 425, 436, 772 652 camadas, 516 localização, 772 de repouso, 661
dependentes de voltagem, 76, 96 áreas motoras, 402 plasticidade, círculo de Willis, 763, 765
sensíveis à voltagem, 237 íons de 599-602, 602 sistema sensorial papilas circunvaladas, 358, 359 CL1,
cálcio (Ca2+) plasticidade dependente somático e, liberação de neurotransmissores e, 115
de atividade e, 572 clatrina, 114 fibras trepadeiras,
442, 442, 597 ereção do clitóris, 496
proteínas CLOCK, 667 clonagem, genes,
moléculas de adesão celular (CAMs), 21 666 clonus, 414 toxinas clostridiais, 115
528-534, 532 moléculas de hemisférios cerebrais, 18 Bactérias Clostridium , 107–108 CNS.
sinalização associadas à célula, 167-168, cerebrocerebelo, 435, 436 líquido ver co-transmissores do sistema nervoso
Ativação de CREB e, 573 168 corpos celulares, 3, 5, 10-11 cefalorraquidiano (LCR), 770, 770 via central, definição, 98 cocaína, 134, 149
potenciação de longo prazo e, 588, 588, ciclo celular, neuroepitélio, 518 morte dos gânglios basais do cérebro, nervos coccígeos, 17 anatomia da cóclea,
589 celular, 764. ver também apoptose celular- 418 entradas, 438 localização, 17 via 292 projeções do tronco cerebral, 303
Mecanismos LTD, liberação moléculas de sinalização impermeáveis, mecanosensorial, 203 percepção da funções, 289–290 implantes, 290–291,
de neurotransmissores 593 e, 99, 167–168, 168 membranas celulares, 32–35 dor, 217 sistema sensorial somático 291 localização, 288, 316 ondas viajantes,
107-110 moléculas de sinalização permeáveis e, 21, 193 alargamento cervical, 17 293
Ligação ao receptor NMDA de, 141 à célula, 167–168, 168 interações célula– flexura cervical, 510 emergência do
célula, 518, 521, 528 centro–surround, 249– nervo cervical, 17 cGMP (monofosfato
canais de potássio ativados por, 76 254, 255, 256 central rede de guanosina cíclico), 174. ver também
como segundo mensageiro, 169, autonômica, 486 canais centrais, 502 proteínas G canais controlados por
172-174, 173, 579 componentes do sistema nervoso cGMP, 78, 238 receptores ligados a canais.
central (SNC), 14, 15, 20 dimorfismos, 720– ver canais iônicos, canalopatias dependentes
sinalização, 31, 589 728 produção de novas células de ligantes, 84-85 caribdotoxina, 82
bomba de cálcio, 174 nervosas, 605–606 recuperação, 603 sinapses químicas, 7, 94, 96, 97 hipótese
calmodulina, 159, 174 teste subdivisões, 18–20, 17 geradores de padrão de quimioafinidade, 537
calórico, 327 cAMP central (CPGs) , 389, 390–391, 392 sulco quimioatraentes, 534 quimiorecepção, nervos cocleares, 288
(monofosfato de adenosina central, 18, 19, 193, 511 Centruroides 363-366, 365, 366 quimiorreceptores, 491 núcleos cocleares, 286, 759, 760
cíclico), 78, 174 via gustativa, sculpturatus (escorpião), 82 flexura quimiorrepelentes, 534 Cheney, Dorothy , função cognitiva envelhecimento e,
358, proteínas quinases dependentes cefálica, 510, 511 cercos, grilos, 197 643 xadrez, memória e, 737 embriões 752 dimorfismos cerebrais,
de cAMP (PKAs), 176, 177 ligação ao ataxia cerebelar, 84, 239 núcleos de galinha, 544 728-729 definição, 613-614 sono e,
elemento de resposta de cAMP cerebelares, 436 661 neurociência cognitiva, 24
proteína (CREB), 579 elementos de
resposta cAMP (CREs), 179 reuniens
de canal, 316 receptores canabinóides, 157 Cohen, Stanley, 549
detectores de coincidência, 305
Cole, Kenneth, 2, 3
colágenos, 531
Cannibis satva, 160, 160 daltonismo, 248 constância
Canhão, Walter, 470, 476, 477, 687 de cores, 247, 247 contraste de
cores, 247, 247
Índice I-4
espectros de conexões corticocorticais, 616 trato anatomia, 755-761 decussação, definição, 200, 530
absorção de visão de corticoreticulospinal, 396 trato tronco cerebral, vista dorsal, estimulação cerebral profunda, 225
cores, 246 células cone e, corticoespinhal, 402–405, 403 via 759 tronco cerebral, vista ventral, genes de resposta retardada, 181
245-249 deficiências, 248 corticoestriatal, 418 níveis de cortisol, 758 formação, 514 funções tarefas de resposta retardada, 630,
percepção, 247 comissuras, 660 comportamentos de namoro, primárias, 756-757 631, 633 mutações de deleção,
SNC, 15 comunicação 711–712 fossas cranianas, 768 gânglios sensoriais cranianos, 516 família delta, 517 ondas delta,
nervos motores cranianos, 18 18 nervos sensoriais cranianos, 667 demências, 750-751 Dempsey,
animal, 642–643 gânglios de nervos cranianos, 12 18 CREB (proteína de ligação ao Edward W., 668 arborização de
contexto e, 645 núcleos de nervos cranianos, 18, elemento de resposta AMPc), dendritos, 4, 176, 552 efeito de
tom emocional e, 656 455, 758 nervo craniano I (nervo 179-180, 180, 572, 573, 579, hormônios sobre, 721 estrogênios e,
linguagem de sinais, 655– olfatório), 338, 756, 756-758 nervo 597, 599 CREs (elementos de resposta 720 histologia, 5 traçados de células
656 símbolos e, 638 teorias craniano II (nervo óptico), AMPc), 179 doença de Creutzfeldt- neurais, 3 neuronais, 548, 548
de, 3–4 células complexas, 235-236, 259, 261, 756, 756-758 Jakob (CJD), 444–445 placa cribriforme, espinhas dendríticas, 590-591
270 tomografia computadorizada nervo craniano III (nervo 338 grilos, 197, 197, 350 crista, dendrotoxina, 82 giro denteado,
(TC), 25, 25 concha, 287, 288, 288 oculomotor), 230, 756 , 756-758 324 períodos críticos função cerebral 606 núcleos dentados, 436, 440
condutâncias, despolarização nervo craniano IV (nervo troclear), e, 557 linguagem humana, 559, 559– condutâncias de despolarização e,
e, 53, 54 afasia de condução, 643 454, 514, 756, 562 dominância ocular, 562–568, 566 53, 54 correntes iônicas e, 49, 50
velocidade de condução, 59, 63–65, plasticidade sináptica e, 572 vesgo membrana, 34 liberação de
65 perda auditiva condutiva, (esotropia ) strabis mus, 569 reflexo neurotransmissores, 99 depressão,
289 cones (fotorreceptores) ritmos 756-758 de extensão cruzado, 389 proteína 704 dermátomos, 21, 204
circadianos e, 664 visão de cores e, Caracterização do V nervo CRY, 667 gene Cryptochrome dessensibilização, 212 deuteranopia,
245–249 distribuição, 244–245 craniano (nervo trigêmeo), (Cry) , 667 cultura, gosto e, 355 248 DeVries, Geert, 717 diabetes,
funcionais especialização, 240-244 756-757 quimiorrecepção, núcleos cuneiformes, 193, 200, 201 percepção de odor e, 341
hiperpolarização, 663, 664 gravação 363-365, 365 função, 289 trato cuneiforme, 200, 201 diacilglicerol (DAG ), 158, 173, 175
intracelular, 237 pigmentos, 245-246 localização, 756 sistema cúpula, 324 curare, 136 Curran, Thom , Diamond, Milton, 716 diazepam
retinal, 235 estrutura, 241 caracóis mecanosensorial, 202-204 450 Curtis, David, 143 receptores (Valium®), 146, 148 dicromacia,
cone (Conus sp.), 136, 137 rhombômeros e, 514 subdivisões, sensoriais cutâneos, 189-194 248 dieldrin, 137 diencéfalo, 17, 18,
hiperplasia adrenal congênita 203 VI nervo craniano (nervo monofosfato de adenosina cíclico 437, 510, 511 Digenea simplex (alga
(HAC), 713 síndromes miastênicas abducente), 329, 454, 514, 756, (AMPc). veja cAMP monofosfato de vermelha), 137 diidrotestosterona, 717
congênitas, 107 cegueira noturna 756-758 caracterização do VII guanosina cíclico (cGMP), 174. veja 5 -ÿ-dihidrotestosterona receptores,
congênita (CSNB), ligada ao X, 85 nervo craniano (nervo facial), 756-758 também degradação de nucleotídeos 694 dihidroxifenilalanina (DOPA), 147
movimentos oculares conjugados, função, 289 lesão, 404 cíclicos de proteínas G, 173 canais Dilantin® (fenitoína), 601 projeções
458 conotoxinas, 136 consciência, localização, 316, 756 paladar iônicos controlados por, 76, 78 diretas, 401 movimentos
675 consolidação, 736 contexto, e, 355, 359 VIII nervo craniano (nervo produção, 173 como segundos oculares desconjugados, 458 circuitos
comunicação e, 645.645 contrações, coclear vestibular), caracterização, mensageiros, 174-175 inibidores da desinibidores, 423, 424
espontâneas, 392 síndrome de 756-758 danos a, 290 localização, ciclooxigenase (COX), 221, 222 movimentos oculares disjuntivos, 458
negligência contralateral, 619, 619, 316, 756 curvas de ajuste, 300 citoarquitetônicos áreas, 614-614, perda sensorial dissociada, 213, 216
620-621 órgãos terminais vestibulares e, divergência, 547 diversidade, celular,
328-331 520 marcação de DNA, 517 regiões
promotoras, 178 etapas de transcrição,
179
regulação autonômica do nervo

craniano IX (nervo
Conus sp. (caracóis cone), 136, 137 glossofaríngeo), 492 639
convergência, 547 convulsões. ver caracterização, 756-758 citoesqueleto, 4, 6
convulsões coordenação lesões quimiorrecepção, 363 localização, actina, 528
cerebelares e, 448–449 controle 482, 756 rombômeros e, 514
hipotalâmico, 484–486 locomoção, paladar e, 355, 359 nervo Damásio, Antonio, 708
386–387, 389, 391 movimentos, craniano X (nervo vago) regulação Damásio, Hanna, 654
397 cobre/zinco superóxido autonômica, 492 saídas Darwin, Charles, 689 DAT,
dismutase, 393 córnea, 229, 231 cardioinibitórias, 398 –399 149 db gene, 490 DCC,
seções coronais, definição, 16, 17 caracterização, 756–758 535 de Nó, Rafael Lorente,
corpus callosum, 601, 772 corpo quimiorrecepção, 363 209 surdez, linguagem de
estriado, 417, 418-419 córtex, 331-332 frequência cardíaca e, 96, 98 sinais e, 655. ver também golfinhos, 284, 661, 661
células corticais, 23 camadas corticais, localização, 756 rómômeros e, perda auditiva rigidez de descerebração, domoate, 137
10-11, 562-563, 563 mapeamento 514 paladar e, 359 nervo craniano 330–331 , 415 memória L-DOPA, 429
cortical, 652 córtices, função PNS, 15 XI (nervo acessório espinhal), declarativa, 733-734, 734 estruturas DOPA descarboxilase, 149
trato corticobulbar, 402 756, 756–758 nervo craniano XII cerebrais em, 741-746, 744 casos distribuição cerebral de
(nervo hipoglosso), 514, 756, clínicos, 742-743 aquisição de dopamina, 149 vias
756-758 nervos cranianos informação, 749 armazenamento de efetoras, 172 funções, 139,
informação, 749 armazenamento a 147 estrutura, 130 síntese,
longo prazo e, 746-748 147, 147, 149 variedades
de, 139
Índice I-5
dopamina ÿ-hidroxilase, 150 integrando informações, sinalização endócrina, 165, 166 áreas visuais extraestriadas, 278–281,
receptores de dopamina, 135 303-307 anatomia interna, endocitose, definição, 105 279, 281 diagrama de movimentos
dorsais, definição, 16, 17 coluna 289-294 sensibilidade, 284, endoderma, 501, 502 opióides oculares, 454 músculos extraoculares,
dorsal, 200 coluna dorsal-sistema 293 sistema vestibular, 315-335 endógenos, 226 endolinfa, 299, 455 funções, 457–458 horizontais,
lemnisco medial, 199–202, 201, 213, transtornos alimentares, 341 299, 316 retículo endoplasmático, 460 sacádicos, 458–466 integração
219 núcleo geniculado lateral ecolocalização, 309 ectoderme, 5f, 78 endorfinas, 227 células sensorial e, 453–467 imagens
dorsal, 260 núcleo motor dorsal 501, 502 endoteliais, capilar, 768 engramas, estabilizadas e, 456, 456 pálpebras,
do 736, 752 encefalinas enoftalmia, 488 471 olhos anatomia, 229-230, 230
Núcleo de Edinger-Westphal, 260, sistema nervoso entérico, 479-480 vias de visão central, 259-282
261, 477, 759, 760 neurônios sistema entérico, 16 receptores coordenação, 263, 328-329
nervo vago, 477, 759, 760 eferentes, 12 ligados a enzimas, 169, 169-170 períodos críticos, 562-568, 565
núcleo dorsal de Clarke, 437, 439 rafe Ehrlich, Paul, 767 marcadores enzimáticos, 10-11 desenvolvimento, 234 campo frontal, 464
dorsal, 225 gânglios da raiz dorsal (DRG) sinalização elétrica, 32–47, 94, 94– receptores Eph, 529, 538, 539 EphB1,
axônios, 201 dermátomos, 204 descrição, 95 sinapses elétricas, 93–95, 530 efrina-A5, 539 efrina B2 ligante,
12 vias, 21, 22 sistema sensorial 94 equilíbrios eletroquímicos, 36, 530 ligantes de efrina, 539
somático e, 20, 21, 193 neurônios 37–39, 39–41 eletroconvulsoterapia efrinas, 532, 538 epilepsia, 406,
sensoriais viscerais, 480-481 raízes (ECT), 746 eletroencefalogramas 600-601 via biossintética de epinefrina
dorsais (sensoriais), 201 trato (EEGs) golfinho, 661 crises epilépticas, (adrenalina), 147, 147 distribuição
dorsolateral de Lissauer, 213 núcleo 601 sono, 665, 665 disparos de cerebral, 149 liberação, 471 estrutura,
dorsomedial, 484, 485 síndrome neurônios tálamocorticais, 679, 680 130 variedades de, 139 ataxias
de Down, 516 Downer, John, 697-698 formas de onda, 668-670 episódicas, 84-85 equilíbrio, vestibular Síndrome de Horner, 488
sequências regulatórias a jusante eletroencefalografia, 668-670 e, 328-329 potencial de equilíbrio, 37 movimentos, 240, 241, 418,
(5'), 1 DRG. ver gânglios da raiz dorsal bombas eletrogênicas, 87 esôfago, 215, 640 estradiol, 716, 717 423-424, 425 superfície
Drosophila melanogaster (mosca da eletromiografia, 409 registros receptores de estrogênio, 694, 719 retiniana, 260 controle motor
fruta) mutação amnésica , 581 eletrofisiológicos, 13, 23, 627 estrogênios, 720 estropia (olhos visceral, 474-475
crescimento de axônio, 534, 536 gene embriologia, 771 desenvolvimento cruzados), 569 Etcoff, NL, 622 ácido
bicoide (bcd) , 512 plano corporal, 511, cerebral, 501- 526, etacrínico, 285 etanol, 339 eustáquio visão, 229-257
513 gene DSCAM , 541, 541 mutação tubos, 288 Evarts, Ed, 407 estudos de privação de visão, 565
dunce, 581 desenvolvimento transportadores de aminoácidos
ocular, 521 sequência de expressão excitatórios (EAATs), 137, 141 pós-sinal rosto
gênica , 512 tamanhos de genoma, 2 excitatórios potenciais apticos (EPSPs), sorrisos assimétricos, 707
genes hairy (h) , 512 genes 121-123, 124, 239, 578, 585 emoções e, 690-691, 690-691
homeóticos, 513 genes krüppel (kr) , excitotoxicidade, 145 exocitose, 105, padrões de fraqueza, 404,
512 de aprendizagem, 581 de 511 106, 298 exons, transcrição, 1 exotropia, 404-405 reconhecimento de,
memória, 581 receptores de odor, diversidade celular e, 520 569 experiência, modificação cerebral 629 informações sensoriais
347, 348 de aprendizagem olfativa, desenvolvimento ocular, e, 557-574 encefalomielite alérgica de, 202, 202-206
581 por gene, 666 mutação rutabaga , 234 neurulação, 502 experimental (EAE) , 66 sacadas
581 gene sem asas homólogo, 506 fenótipos sexuais, 714 expressas, 465 afasia expressiva,
gene wingless (wg) , 512 células-tronco embrionárias, 640-641 meato auditivo externo, 288 Doença de Urbach-Wiethe e, 702–
toxicodependência, 134-135 drogas, 504 emetropia, 232, 232-233 extorsão, definição, 230 matriz 703 nervo motor facial, 514
sono e, 682 gene DSCAM , 541, 541 emoções, 687-710 extracelular, 529, 532 gravações núcleo motor facial, 404, 404, 759,
Duchenne de Boulogne, G.-B., 690 consciência de, 706 extracelulares, 13 extracelulares 760 caracterização do nervo facial
dura-máter, 768, 769 calças do lateralização cortical, 705-707 regulados por sinal (VII nervo craniano), 756–758
holandês, 137 dinamin , 114 sonhos e, 673 expressões faciais, lesão de, 404 localização, 316, 756
dinorfinas, 227 disartria, 641 690-691 assimetria hemisférica, paladar e, 355 , 359 enxaqueca
disdiadococinesia, 449 706-707 integração de hemiplégica familiar
comportamentos, 688-689, 693
sistemas neurais para expressão,
691, 692 alterações fisiológicas,
687-688 processamento , 656 (FHM), 84
comportamentos sociais e miastenia infantil familiar, 107 células
707-708 receptores sensoriais far, 271 faradização, 690 unidades
encapsulados, 189, 194-195 correntes motoras de fadiga rápida (FF), 378, 379
de placa terminal (EPCs), 116, unidades motoras resistentes à fadiga
117-121, 118, 120 potenciais de placa rápida (FR), 378, 379 núcleo
terminal (EPPs), 102, 102-104 fastigial, 436, 441 insônia familiar fatal ,
gravação eletrônica, 583 potenciais de 661 fatigabilidade, de unidades
membrana e, 116-121 miastenia motoras, 378
gravis e, 140 movimento de íons de
potássio e,
Fatt, Paul, 102
medo, 699, 702-703
mecanismos de feedback, 401
mecanismos feedforward, 400, 401
tímpanos (membranas quinases (ERK). veja músculos função cognitiva feminina,
timpânicas), 287 primeiras 120 extraoculares de proteínas 728-729 sexo fenotípico, 714,
correntes para dentro, 50-51, 51 movimento de íons de sódio e, 120 quinases ativadas por mitógeno 714-715 fentanil, 155 crianças
ouvidos
placas terminais, 102, 542, 547 (MAPKs), 454-455, 455, 457 selvagens, 560
anatomia externa, 287–288 endocanabinóides, 131, 157, 158, 159
humano, anatomia, 288
Índice I-6
ÿ-fetoproteína, 717 Receptores acoplados à proteína G componentes, 1 núcleos gráceis, 191, 200, 201
família do fator de crescimento de (GPCRs), 124-125. veja também diversidade de canal iônico e, trato grácil, 200, 201 enxertos,
fibroblastos (FGF), 505, 508, receptores metabotrópicos 73-74 transcrição, 579 análise neural, 604-607 gramática,
523 receptor do fator de crescimento ativação, 150, 361, 362 genética, 450-451 gânglio 634-644, 638 camada de células
de fibroblastos (FGF), 507 descrição, 169, 170 efeito da geniculado, 514 genitália, 713 granulares, 606 células granulares,
fibronectina, 531 Field, Pauline, 720 serotonina sobre, 579 vias genomas, 2 camadas germinativas, 441, 442 substância cinzenta, 15,
luta ou fuga, 471 filopódios, 528, 529 efetoras, 172 percepção de luz 501 células germinativas, 714 750 Graybiel, Ann, 419 Síndrome
neurônios de primeira ordem, 201 e, 252 nocicepção e, 221 Geschwind, Norman, 646, 648 gene cefalopolissindactilica de Greig,
primeira dor, 210, 211 peixes, células percepção do paladar e, grelina , 490 girafas , 661 glândulas, 513 crescimento, após lesão, 602
de Mauthner, 332–333 Fisher, C. 362-363, 362, 364 excitação emocional e, 687 cones de crescimento, 527-528,
Miller, 767 reflexo de flexão, 389, 389 glaucoma, 230 glia. ver células gliais 533, 606 semaforinas e, 537 estrutura,
flóculo, 435, 436 placa de piso, 503, Proteínas G, 124-125 da neuroglia, 533 processos gliais, 8 529 hormônio do crescimento, 660
503 Florey, Ernst, 143 corantes ativação, 125, 167 globus pallidus caminho dos gânglios proteínas de ligação ao GTP. veja
fluorescentes, 10–11 fluoxetina ligação, 139 alvos basais, 418, 422, 422 células eferentes, proteínas G-proteínas ativadoras de
(Prozac®), 148fMRI . veja ressonância moleculares, 170-171 específicos 423 segmento externo, 427 GTPase (GAPs), 171 guanilil ciclase,
magnética funcional folia, localização, olfativos, 345 tipos de, 171 doença de Huntington e, 431 divisão 159, 171 Gurdon, John, 75 núcleo
436 papilas foliadas, 358, 359 interna de, 422 localização, 772 gustativo, 356 gustducina, 361
deficiência de ácido fólico, 509 forame Terapia glomérulos, 351, 354 nervo intestino, 471, 479. veja também intestinal
de Monro, 770, 771 força, músculo, de epilepsia com GABA e, 601 glossofaríngeo ( nervo craniano IX)
379-380 prosencéfalo, 18-20, 19, características funcionais, 131, regulação autonômica, 492
510, 608 Forger, Nancy, 721 143-147 resposta inibitória, caracterização, 756-758 localização,
esquecimento, 738-741, 740 146 metabolismo, 144 482, 756 rombômeros e, 514
formantes, 640-641 fórnix, 694, 772 fotorrecepção e, 255, 257 paladar e, 355, 359 parada glótica,
transformada de Fourier, 283 função potenciais pós-sinápticos e, 640 liberação de glucagon, 471
do SNC do quarto ventrículo, 18 glicocorticóides, 523 vias efetoras de trato
formação, 511 localização, 436, 759, 122 glutamato, 172 características giros, 18, 19, 204, 309, 606, 694
760, 770 fóvea, 244, 245, 260 tipos de receptores, funcionais, 131, 137 -139, 141,
foveação, 453 foveola, 244 síndrome 146 estrutura, 130, 146 143-145 potenciação de longo prazo e, habituação, 577
do X frágil, 515 terminações nervosas subunidades, 138 589 fotorreceptores, 255 sinapses Hagoun, H., 398
livres, 189, 190, 193 receptores variedades de, 139 silenciosas e, 594-595 estrutura, cabelos, em pé, 471 células
sensoriais livres, 189 Freeman, GABA transaminase, 143 130 síntese, 137, 141 ciclo glutamato- ciliadas adaptação, 320, 320-321
Walter, 625 frequências, Gage, Phineas, 624 glutamina, 139 receptores de anatomia, 296 flexão, 295
ecolocalização, 309 frequências, marcha, lesões cerebelares e, 449 glutamato, 74, 76, 121-122, 139, 252 feixes, 296, 318-319, 324, 325
som, 283 Freud, Sigmund, 673 Gajdusek, Carlton, 444-445 ácido glutâmico descarboxilase despolarização, 321 insultos
Frisch, Karl von, 624 Fritsch , G. Galton, Francis, 634 ÿ (GAD), 143 glutaminase, 137 glicina, ambientais, 290 função , 285, 293–
Theodor, 405 sapos, 538 córtex bias, 383 ÿ sistema 130, 131, 138, 143-147, 294, 296 perda auditiva e, 285
frontal, 630–635, 631, 747 campo eferente, 414 ÿ neurônios localização, 292 polarização, 317, 319
ocular frontal (área 8 de Brodmann), motores, 200, 200, 375-376, transdução de sinal, 294–300, 297
460, 464, 465 leucotomia frontal, 625 383, 384 gânglios, função transdução, 294–300 sintonia, 320,
lobos frontais, 18, 19, 216, 419, 623– PNS, 15 células ganglionares, 320–321 vestibular, 316–317, 320–
626 lobotomias frontais, 625 cortes 3, 234, 259-263, 261, 538, 548 321 gene peludo (h) , 512 Hall, Jeffrey,
frontais (coronais), 17, 17 moscas-das- sensores de ritmo circadiano, 666 haloperidol, 148 Hamburger,
frutas. consulte ressonância magnética 663, Victor, 549 lateralidade, 650-651
funcional (fMRI) de Drosophila 664 Hanig, Deiter, 357 hápticos, 201
melanogaster , 25-27, 26, dentro e fora do centro, 249–254, Harlow, Harry, 558 Harris, Bill, 581
255, 256 eminências Harrison, Ross G., 527 Hauser, Marc,
ganglionares, 510 junções 643 mariposas de falcão (Manduca sexta),
comunicantes, 94, 95 GAPs (proteínas 344 aceleração angular da cabeça, 397
ativadoras de GTPase), 171 Gardener, rotações, 324 sentido de posição, 315,
Howard, 644 Gaskell, Walter, 318, 322 controle motor visceral, 474–475
469, 477 gastrulação, 501– 503 gate
theory of pain, 226 gating spring
model, 320 gaze, 328–329, 425, 459
Gazzaniga, Michael, 647 gênero. veja
também fêmeas; machos; definição
de dimorfismo sexual, 712 percepção 144
de odor e, 341-342, glicogênio, 660
Goldgaber, D., 750
equação de Goldman, 39–40
Goldmann, Edwin, 767 Golgi,
Camillo, 3–4 aparelho de Golgi,
27 342 5 células de Golgi, 442, 443
mapeamento da função da identidade de gênero, 724-725 técnica de Golgi, 3 características
linguagem, 649-654 percepção expressão gênica, 506, 506-507, 512 dos órgãos tendinosos de Golgi,
de odor e, 341 ciclos de sono- epilepsia generalizada com 192 inervação, 201 feedback audição, 559
vigília, 676 áreas visuais, 279, 280 convulsões febris (GEFS), 85 potenciais negativo, 388, 388 regulação perda auditiva
papilas fungiformes, 358, 359 geradores, 192 clonagem de reflexa, 384-385, 385 adquirida, 285
genes, 666 condutiva, 289, 290
mono, 290 neurossensorial,
Gorski, Roger, 720, 724-725 289, 290–291
Índice I-7
seção horizontal (transversal), 16-17, comportamentos sexuais e, 496-497, gravações intracelulares, 13, 14
regulação autonômica 17 elementos responsivos a 724 liberação de serotonina, 578 núcleos
cardíaca, 491-493, 492 hormônios, 719 hormônios, 341, núcleo supraquiasmático, 263 interpostos, 436, 441 Interpretação dos
marcapasso, 493 padrões 715-718, 729. ver também controle motor visceral, 484-486 Sonhos, The, 673 intersexualidade, 715
de referência de dor, 215 hormônios específicos Síndrome de hipotonia, 414 núcleos intersticiais do hipotálamo
regulação parassimpática de, Horner, 488, 488 peroxidase de anterior (INAH), 724-725 forames
477 rábano (HRP), 105, 106, 106 genes interventriculares, 770 trato
controle motor visceral, Hox , 506, 512, 513, 514-515 Hubel, ácido ibotênico, 137 intestinal, 474-475, 479-480. ver
474-475 David, 209, 269, 562, 563 ibuprofeno, 221 também intorção intestinal, definição,
sistema nervoso visceral e, Hudspeth, AJ, 294 vírus linfotrópico T imagem, cérebro, 24-27, 25 230 receptores intracelulares, 169, 170
471 humano-1, 66 humanos ambliopia, imidazoleamina, 130 genes gravações intracelulares, 13, 13
Hebb, DO, 569 568-569 espectro audível, 284 tamanho precoces imediatos, 180, 181 memória sinalização intracelular, 166, 172–175,
postulado de Hebbs, 569-571, 570 do cérebro, 634 sensibilidade auditiva . imediata, 734 impedância, definição, 173 microestimulação intracortical, 407
helicotrema, 291 hemibalismo, 428, _ _ _ _ _ _ _ _ _ , 356–361 289 imprinting, períodos críticos, fibras musculares intrafusais, 200, 200
431 hemisférios, diferenças, 648-649 estudos de privação de visão, 567–569 557-559 anticorpo IN-1, 606 inativação , íntrons, localização, 1 invertebrado,
Henneman, Elwood, 379 canais áreas visuais, 280 proteína Huntingtin, 53, 73 bigornas, 288, 289 575– 581 IP3. ver canais iônicos
HERG, 77 vício em heroína, 426 Huntington, George, 426 doença Inderol® (propanolol), 150 projeções de trifosfato de inositol ativados por
135 Hess, Walter, 674, 689 de Huntington, 423, 426, 428, 428, indiretas, 401 indoleamina, 130 sinais ACh, 116-121 potenciais de ação
heterônomos hemianopsia, 268 430, 431, 504 Huxley, Andrew, 49– indutivos, 502, 508, 509 inferiores, e, 69-73 nucleotídeos cíclicos, 76
heterossexualidade, 726 proteínas 54 hidrocefalia, 515 , 770 ligado ao definição posicional, 16, 17 pedúnculos doenças relacionadas, 84-85 diversidade,
G heterotriméricas, 170 Heuser, X, 534 ÿ-hidroxibutirato, 143-144 5- cerebelares inferiores, 436, 438, 755, 73-74 efeito de íons de tetraetilamônio,
John, 104, 105 Hikosaka, Okihide, 423 hidroxitriptamina. ver sorotonina (5- 759 colículo inferior, 286, 304, 307-308, 51, 52 efeito de tetrodotoxina, 51 , 52
formação do rombencéfalo, 510 HT) 5-hidroxitriptofano, 152 755, 759 divisões inferiores, 265 ativação da proteína G de, 171 ativado
hipocampo, 694 memória declarativa e, hiperacusia, 289 hiperalgesia, 220 músculos oblíquos inferiores, 230 núcleo por calor, 78-79 inativação, 73
742–743, 746–748, 747 giro denteado, hipercretina, 678 distúrbios olivar inferior, 760 oliva inferior, gradientes de íons e, 36, 36-37
606 formação, 510 localização, 19, 20, hipercinéticos, 430 hipermetropia, 437, 438, 758 lobo parietal inferior, 620 dependente de ligante, 76, 78,
772 potenciação de longo prazo, 232, 232 hiperpolarização, 34, 55, músculos retos inferiores, 230 124-125, 125, 169 (veja também
584-587 mecanismos LTD, 593 237, 298-299 canais de cátions núcleos salivares inferiores, 477 receptores ionotrópicos)
formação de memória e, 741 hiperpolarizados (HCNs), 361 inflamação, 220 armazenamento mecanicamente fechado, 381
roedores, 584 aprendizagem hipersonia, 682 hipertonia, 414 nervo de informação, 736–738 haste estrutura molecular, 79-85 poros,
espacial e, 744-746, hipoglosso (nervo craniano XII), 514, infundibular, 484 potenciais pós- 81 propriedades, 69-70 período
756, 756-758 núcleo hipoglosso, sinápticos inibitórios (IPSPs), 121–123, refratário, 61-63 filtros de seletividade,
759, 760 distúrbios hipocinéticos, 124 comportamentos inatos, 557–559 81, 119 ativados por estiramento,
430 sulco hipotalâmico, 484 rede orelhas internas, 288, 289–294, 299. 78-79 função do receptor de sabor
autonômica central do hipotálamo e, ver também células ciliadas internas e, 360-361 topologia, 79 toxinas, 82
486-487 comportamentos emocionais e das orelhas , 300-301. ver também dependentes de voltagem, 73, 76,
689 formação , 510 função, 20 inositol trifosfato de células ciliadas 76-78, 77 sensíveis à voltagem,
localização, 19, 20, 261 organização, (IP3), 173, 175, 362 espinhas dendríticas 71 oócitos de Xenopus , 75
723 percepção da dor e, 216 seções, e, 591 receptores, 174 insetos, 350, 350 trocadores de íons, 86-87 correntes
745 484, 485 insônia, 661, 681-682 comportamentos iônicas, 49-52 receptores ionotrópicos,
His, Wilhelm, 521 instintivos, 557 ínsula, 216, 217 124-125. ipratrópio, 135 íris,
neurônios contendo histamina no núcleo liberação de insulina, 471 integrinas, caracterização, 229 isquemia, 764
tuberomamilar, 676, 677, 678 168, 529, 531 inteligência, tamanho do isoretinoína (ácido 13-cis-retinóico),
histaminas, 679 via biossintética, cérebro e, 634-635 tremores de 506 Ito, Masao, 595
147 distribuição cerebral, 151 intenção, 449 conexões inter-
características funcionais, 131, 151 hemisféricas, 616 gânglios
estrutura, 130 síntese, 152 histidina, intermediários de retransmissão, 422
152 Hitzig, Eduard, 405 Hobson, coluna intermediolateral, 473
Allan, 674 Hodgkin, Alan, 41, 43, trato arqueado interno, 200 cápsula
49-54 Hofman, Michel, 726 interna, 436, 772 artérias carótidas
holoprosencefalia, 509 genes homeobox. internas, 763, 765 interneurônios
ver genes homeóticos homeostase, comprimento do axônio, 7 movimentos
sono e, 661 genes homeóticos, 513 oculares e, 460 funções, 12 gerações
hemianopsia homônima, 267 em adultos, 605
quadrantanopsia homônima, 268
homossexualidade, 724–725, 726
homúnculo, 205 células horizontais,
retinal, 234, 236, 255, 256, 257
movimentos oculares horizontais, 460
centro de olhar horizontal, 459
Jackson, John Hughlings, 405

James, William, 688
Johnson, Samuel, 645, 645
receptores articulares, 192
Aranha Joro, 137
jorotoxina, 137
gânglios jugulares, 514
Julesz, Bela, 272
Índice I-8
epilepsia mioclônica juvenil, 600 laringe, 640, 640-641 locus coeruleus, 150, 225, 398, 676, espectro
correntes externas tardias, 51 677 audível de mamíferos, 284
Via das células K, 278 laterais, definição, 16 trato Loewi, Otto, 96, 98, 98 neurônios, 41, 582-583
Kaas, Jon, 599 cainato, corticoespinhal lateral, 405 fissura Lomo, Terje, 584 bulbos olfatórios, 352
137 receptores de lateral, 19, 511 núcleo geniculado depressão de longa duração (LTD), receptores orantes, 347
cainato, 139 função, 142 lateral, 261, 263, 270, 275, 568 corno 182–184, 583, 592–599, 596 corpos mamilares, 484, 485, 694, 758,
percepção de luz e, 252 lateral, medula espinhal, 473 memória de longo prazo, 736, 746–748, 772 ramos mandibulares, 203
estrutura, 142 síndrome de olfatório lateral trato, 353 córtex pré- 749
Kalman, 534 Kandel, Eric, 575 motor lateral, 374, 410-412 núcleos pré- potenciação de longo prazo (LTP), Manduca sexta (traça de falcão), 344,
Karnovsky, Morris, 767 Katz, ópticos laterais, 484, 485 músculos retos 583, 584-587, 701 receptores 344
Bernard, 41, 43 . _ _ _ _ Síndrome laterais, 230 oliva superior lateral AMPA, 592, 592 funções, 589 depressão maníaca, 704
de Bucy, 695, 697 reflexo “knee (LSO), 306, 306-307 sistema tegmental alterações de expressão gênica e, mapeamento, funções de linguagem,
jerk”, 11–14, 12 via koniocelular, 278 lateral, 150 ventrículos laterais, 18, 485, 597-599 alterações de longa duração, 649-654 maconha, 161
Konopka, Ron, 666 Korach, Ken, 715 770, 772 lateralização, 637-638, 646-648 598 mecanismos moleculares,
síndrome de Korsakoff, 744 Kravitz, ÿ-latritoxina, 115 587-592 propriedades de, 586-587, Mariotte, Edmé, 262
Edward, 143 Krumlauf, R., 514 krüpple 587 sinapses colaterais-CA1 de saguis, 311
(kr) gene, 512 gene krx20, 514 Kuffler, Schaffer, 585, 586 cortes MASSA, 534
Stephen, 23, 249, 253, 269 longitudinais, 16, 18 Lorenz, Konrad, Células de Mauthner, 332-333, 333
doença kuru, 444 Kuypers, Hans, 401 558, 558, 735 Doença de Lou Gehrig, nervos maxilares, 203
canais KV1 , 77 canais KV2.1 , 77 393 intensidade, 283 receptores de genes MCR4 , 490
Laurent, Gilles, 350 baixo limiar, 195, 200, 201 extremidades mecanorreceptores, 189, 193-199, 491
camundongos mais magros inferiores, 474–475 síndrome do neurônio discriminação mecanossensorial,
(tg1aI) , 450, 450 definição de motor inferior, 391-393, descrição de 413 193-197 neurônios mecanossensoriais,
aprendizado, 733 genética de, neurônios motores inferiores, 373 controle 577 vias mecanossensoriais, 201
581 linguagem, 559-562, 562 motor, 373-395 medula espinhal, 376, 377 sistema mecanossensorial, 201-203
não declarativos, 748-749 gânglios simpáticos, 476 sistema mediais, definição, 16 núcleos dorsais
espaciais, 744-746, 745 nervoso visceral, 470 Lucas, DR, 145 mediais, 616 músculos gastrocnêmios
aumento lombar, 17 nervos lombares, 17 mediais, 379, 380 complexo geniculado
LeDoux, Joseph, 699 luminância, 242, 249-254, 255, 256, medial
sanguessugas, 386, 386– 263 Lumsden, A., 514 pulmões, controle
387 canhotos, 650–651 Leiurus motor, 474-475 camundongos lurcher
quinquestriatus (escorpião), 82 lentes, olho, (lr) , 450, 450 Luria, AR, 739-741
231 artérias lenticuloestriadas, 765 lisofosfatidilinositol, 158 lisofosfolipase (MGC), 304, 309
leptinas, efeito de, 490 fator indutor de C, 158 núcleo geniculado medial, 699 leminiscus
leucócitos, 523 LeVay, Simon, 725, 727 medial, 193, 200, 201, 760
Levi-Montalcini, Rita, 549 Lewis, EB, 513
Liberman, Alvin, 641 Librium® fascículo longitudinal medial, 329, 460
L1 CAM, 534 (clordiazepóxido), 148 canais iônicos núcleo medial do corpo trapezóide
codificação de linha controlados por ligantes, 124-125, 138 (MNTB), 306, 306-307
marcada auditiva, adaptação à luz, 240, 253-256 intensidade
301 sistema gustativo, 362-363, de luz, percepção de, 250–251 Lima, córtex pré-frontal medial, 694 córtex
364 labirinto, vestibular, 315-316, 316 Almeida, 625 lobo límbico, 694 sistema pré-motor medial, 374, 412 núcleos pré-
glândulas lacrimais, 474-475 límbico, 692, 693–695, 695, 697 Lincoln, ópticos mediais, 484, 485 músculos retos
lactação, 729, 730, 731 síndrome Abraham, 704 Lindstrom, Jon, 140 mediais, 230 oliva superior medial (MSO),
miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), lábios, fala e, 640, 640 cloreto de lítio (LiCl), 305, 305 neurônios espinhosos médios,
107 lamellapodia, 528 ÿ2-laminina, 543 paladar, 359 Llinás, Rodolfo, 107 418, 420, 420-421, 423 medula
lamininas, 531 lampreias, 386-387, localizações de lóbulos, 19
387 Land, Edwin, 247 Land Mondrians, nomenclatura, 18 lagostas, 390, 390–391 Células ganglionares M, 275, 277–278
247 Langley, John N., 114, 469, 470, neurônios de circuito local, 11, 373 macacos, 634 correntes macroscópicas,
477, 540 linguagem animal uso de, 642- geradores de padrões centrais de locomoção 71, 117 mácula lútea, 260 máculas, Função do SNC, 18
643 lesões do córtex de associação e, e, saculares, 319 máculas, utricular, 318, núcleos de nervos cranianos,
318, 319, 319 758 localização de epinefrina, 150
formação, 510 localização, 17, 758,
759 via mecanosensorial, 203
degeneração macular, 243 percepção de dor, 217 neurônios de
poupadores maculares, 268 íons formação reticular em,
de magnésio, 141, 587-588,
588 398
622 imagem de ressonância magnética sistema sensorial somático e,
áreas cerebrais, 638 (MRI), 25-27, 25, 26, 27, 66, 311. 193
contexto e, 645 ver também camadas magnocelulares secção transversal, 760
períodos críticos, 559–562 de ressonância magnética funcional, artérias medulares, 763, 764
lateralização e, 650–651 275 correntes magnocelulares, 275, 276 pirâmides medulares, 405, 758,
lateralização, 646–648 392 Magoun, Horace, 669, 674 função 760
aprendizagem, 562 localização, lampreias, 386-387, 387 cognitiva masculina, 728-729 fenotípica corpúsculos de Meissner, 189, 190, 193,
637–638 hemisfério direito e, sexo, 714, 714-715 função sexual, 497 194
654–655 síndrome de savant e, 739 sanguessuga, 386, martelo, 288, 289 Plexo de Meissner, 480
linguagem de sinais, 655-656 grandes 386-387 circuitos da medula receptor de melanocortina 4 (MCR 4),
vesículas de núcleo denso, 100, 111 espinhal e, 389-391 490
Índice I-9
Hormônio secretor de ÿ-melanócitos (ÿ-MSH), formação, 510 unidades motoras, 377, 377-379, 378, Bombas Na+/K+ ATPase, 86-87
490 melanopsina, 263, 663 melatonina localização, 17, 436, 758, 759 via 380, 381 Bombas de Na+/K+ , 87-89, 88, 89
(N-acetil-5-metoxitriptamina), 664, 665 mecanosensorial, 203 área cinzenta Mountcastle, Vernon, 23, 209 gânglios naloxona, 224 narcolepsia, 681, 683-684
periaquedutal, 216 sistema sensorial basais de movimento e, 417-424 lesões
cavidade nasal, 338, 640 divisão nasal,
somático e, cerebelares e, 448-449 modulação 264-265 mucosa nasal, 343 nasofaringe,
193 cerebelar de, 435-452 coordenação, 640
Melzack, Ronald, 226 secção transversal, 760 445-448 controle fino, 414, 415 membros,
condutância de membrana, 52-54, 53 criação vasopressina em, 717 389, 391 controle neural, 373- 375,
de potenciais de membrana de, 37-39 pedúnculos cerebelares médios 374 processo de seleção, 421 feedback Nathans, Jeremy, 248
amplitude de corrente e, 50, 50 efeito de vias cerebelares e, 438 localização, sensorial e, 384-388 navegação, vestibular, 318 células
toxinas, 82 correntes de placa terminal e, 436, 437, 755, 758, 759, 760 artérias próximas, 271 pescoço, 394,
118 ciclos de feedback, 56, 56, 57 cerebrais médias, 763, 765 fossa 474-475 loops de feedback negativo,
gravações intracelulares, 13 fluxos de craniana média, 769 orelhas médias, 288, 382, 388, 388
íons e, 39 289. veja também orelhas ponte média, 760
área temporal média (MT) , 278–280 gânglios MRI (ressonância magnética), 25-27, 25, Neher, Erwin, 71, 107
anões, 242, 244 mielotomia da linha média, 26, 27, 66, 311. ver também neocórtex
bombas de Na+/K+ e, 89 células 218 cortes sagitais medianos, 16, 17 ressonância magnética funcional amígdala e, 701, 703 anatomia,
nervosas, 32–35 permeabilidades enxaquecas, 84 migração neuronal, Mueller, Johannes, 640 ductos 614, 615 circuitos canônicos,
e, 40 registros, 34 vazamentos 520–525 glia radial, 522 Miledi, Ricardo, 75, Müllerianos, 714, 715 Síndrome inibidora 616 laminação, 617, 617
de membranas, 56 propriedades 107 Milner, Brenda, 632, 742 fim em miniatura de Müller, conexões principais, 614 córtex
passivas, 60–61 permeabilidade, potenciais de placa motor, 617 córtex visual, 617
34, 35 permeabilidade 714
dependente de voltagem, 47–67 esclerose múltipla (EM), 63, 66

envelhecimento da memória e, muscarina, 136, 171 receptor de neostigmina, 140
749– 752, 752 acetilcolina muscarínica equação de Nernst, 36, 37
(mAChR), 135, 139, 491 receptores células nervosas. veja neurônios
colinérgicos muscarínicos, 489 muscimol, enxertos de nervo, fator de
137, 431, 431 fusos musculares
crescimento de nervo 606-607 (NGF), 182,
Doença de Alzheimer e, 750-751 (MEPPs), 102, 103, 104, 140 miose, anatomia, 200 características, 192 182, 220-221, 523, 537 identificação,
definição, 733 falibilidade, 736 488 mitocôndrias, 5 proteínas quinases propriocepção, 200-201 regulação de 549 crescimento de neurito, 553
esquecimento e, 738-741 ativadas por mitógeno (MAPKs), 177-178, reflexos, 385 reflexos de estiramento, crescimento de neurito e, 550, 550, 551
formação, 741-746 genética de, 382 reflexos de estiramento e, 383 interações tróficas, 547, 549-553
581 prática e, 737 categorias músculos cardíacos , 493 geração de camundongos nervosos (nr) , 450,
qualitativas, 733-734, 180 força, 407 conjunto de neurônios motores, 450 componentes celulares do sistema
células mitrais, 351 375 regulação da força, 379-380 reflexos nervoso, 2–4 diversidade celular, 9–
modafanil (Provigil™), 684 camada de estiramento, 381-383 tensão, 380 11, 10 composição, 14–16 análise funcional,
molecular, 441, 442 sinalização tônus, 328-329, 383, 414, 448-449
23–24 formação inicial, 501–503 indução
734 molecular, 165-186, 166 organização topográfica, 406 síndrome neural, 503–510 postura ereta e, 16–17
retenção e, 737 Dinheiro, João, 716 do neurônio motor superior, 412–414 proteínas da família netrin/slit, 532
categorias temporais, 734, Moniz, Egas, 625 corpos de cogumelo (MBs), 350 música, netrins, 534–535, 535, 536 netrins,
734-736 meninges, 763-773, macacos, 401, 558, 567 286–287, 294 mutagênese, 79 mutações, função, 535 moléculas de adesão de
768, 769 meperidina, 155 discos de monoamina oxidase (MAO), 149 inibidores motor, 450, 450–451 miastenia gravis, células neurais (NCAMs), 168 circuitos
Merkel, 193, 195, 195 Merzenich, da monoamina oxidase (MAO), 148 proteínas 140–141 síndromes miastênicas, 107 neurais, 11–13 codificação neural,
Michael, 599, 729 mescalina, 698 G monoméricas, 170 glutamato mielencéfalo, 510, 511 mielina, 9, 63 sistema de paladar, 362–363 , 364
núcleo mesencefálico, 3 mesencéfalo, monossódico, 357 arcos reflexos mielina bainhas, 5, 9 estria mielinizada,
crista neural, 502, 503, 503, 523, 523 sulco
510, 511 mesoderme, 501, 502 visão monossinápticos, 381 morfina, 155 266 mielinização, 63-65, 66 plexo neural, 503 lesão neural, recuperação,
mesópica, 241 receptores mioentérico, 479, 480 miopia, 232, 602-605 placa neural, 502, 502 plexo
metabotrópicos, 124-125, 125, 139. ver 232-233 reflexo miotático, 14. ver também neural, 470 células precursoras neurais,
também receptores acoplados à Morrison, Robert, 668 reflexos de estiramento reflexos 502 células-tronco neurais, 502,
proteína G metencéfalo, 510, 511 Moruzzi, Giuseppe, 398, 669, 674 fibras espinais miotáticos, 11-14, 12, 14 miotonia , 607-608 tubo neural, 502, 502, 509, 509
metadona, 155 metionina encefalina, 130 musgosas, 441, 442 interações mãe-filho, 84 neurexinas, 115 neurites, 549, 550, 553
metilfenidato (Ritalin™), 684 341 afasia motora, 640 comportamentos neuroanatomia, terminologia, 16-18
metilprednisolona, 607 alça de Meyer, motores, 688 controle motor, 373-395 córtex neuroblastos, 503, 517, 520 neuroectoderma,
268 camundongos, 2, 410, 490, 490 motor, 394, 396, 617, 617 mutações motoras, 501 neuroetologia, 24 emaranhados
microeletrodos, 23, 32, 627 células em camundongos , 450–451 neurofibrilares , 750, 750 neurogênese, 517
microgliais, 8, 9 correntes microscópicas, 71 no cérebro adulto, 605-609, 608
micção, 495 mid-pons, 203, 217
neurônios motores
liberação de acetilcolina, 104
diferenciação, 508 função, 12-13
gravações intracelulares, 13
remoção de brotos de membros,
544 músculos perineais, 722 pool,
375, 380 derivados de células-
mesencéfalo tronco, 504
anatomia, via dos
755 gânglios da base, 418 ÿ neurônios motores, 393
Função do SNC, 18 função do sistema motor, 14 Trocadores de Na+/Ca2+ , 174
núcleos de nervos cranianos, 758 Trocadores Na+/H+ , 87
Índice I-10
neuroglia, 4, 8, 8-9, 10-11, proteínas pré-sinápticas e NSTX-3, 137 oligodendrócitos, 8, 9, 606 células
516-518 neurocinina A, liberação, 112 propriedades fibras de saco nuclear, 200, 200 oligodendrogliais, 504
155 neurômeros, 510, 514-515 de, 96-102 liberação quântica, fibras de cadeia nuclear, 200, 200 Olney, John, 145
junções neuromusculares, 102, 102-103, 104 liberação, 103-105, receptores nucleares, 181 sinalização fotorreceptores no centro,
542, 542-543, 546 sinapses 124 armazenamento, 8 vesículas nuclear, 178-181 núcleos, 5, 15. ver 249-254, 255, 256
neuromusculares, 140-141 sinápticas e, 96, 105 toxinas e, 115 também núcleos específicos núcleos do Onchocerca volvulus, 569
“doutrina do neurônio, ” 3 transdução sistema nervoso visceral, 471 fatores leminiscus lateral, 307 núcleos ambíguos, oncoceriasis (cegueira dos rios), 569
de sinal neuronal, 181-184 neurotróficos, 543 , 603 neurotrofinas, 398 –399, 477, 759, 760 núcleo
543-544, 550, 551, 552, 553-554, cuneatus, 760 núcleo grácil, 760 núcleo Núcleo de Onuf, 721
555 neurulação, 501-503, 502 do leminiscus lateral, 304 artérias oftálmicas, 260
Newhouse, JP, 145 nicotina, 136 Nicotinia nervos oftálmicos, 203
neurônios tabacum, 136 receptor nicotínico peptídeos opioides, 155, 156
aferente, 12 de acetilcolina propeptídeos de opiomelanocortina
descargas antecipatórias, 421 (POMCs), 490
datas de nascimento, 517 teorias núcleo do trato solitário, 480, opsinas, 237 ataxia
da comunicação, 3–4 elementos do 481 óptica, 621 quiasma
citoesqueleto, 6 dendritos, 548, 548 regulação autonômica, 492 óptico, 259-260, 484, 485, 530-531,
diversidade, 518–520 efeito do (nAChR), 132-135, 133, 138, 491 núcleos gustativos, 356 758, 772 copos ópticos, 510
estradiol, 719 eferente, 12 cegueira noturna, 84, 85, 239 localização, 482, 759, 760 disco óptico, 259, 260 ilusões ópticas,
sinalização elétrica, 32–47 função, Nusslein-Volhard, C., 513 nistagmo, 250 nervo óptico (nervo craniano II ),
4–7 geração durante a gestação, Coloração Nissl, 10–11, 617 326, 326, 457 235–236, 259, 261, 756, 756–758
óxido nítrico (NO), 131, 159, 159–
160 gene ob , 490
sintase de óxido nítrico (NOS), 159, 489 obesidade, controle genético, 490
519 obicularis oculi, 690 reconhecimento radiação óptica, 260, 261, 267 tecto
geração no cérebro adulto, NMDA (N-metil-D-aspartato) de objetos, 630 músculos oblíquos, óptico, 538 trato óptico, 260, 261,
605-608 receptores, 139, 141, 587-588, 230 lobos occipitais, 18, 19, 270 485, 758 vesícula óptica, 234 511
diferenciação inicial, 516–518 594-595 função, 142, 588 estrutura, apraxia ocular, 621 dominância imagem óptica, 277 nistagmo
correntes iônicas, 47–49 migração de 142 subunidades, 138 ocular, 274, 562-568, 571, 571 optocinético, 457 faringe oral, 640
longa distância, 524–525 perda na colunas de dominância ocular, 271, 275, córtex pré-frontal orbital, 694
DA, 750 marcadores, 10–11 562-563, 563 nervo oculomotor orexina, 678 orexina-2 gene receptor
vazamento de membrana, 56, 59 Receptores de NMRA, 141 (nervo craniano (Orx2), 684 órgão de Corti, 292
migração, 520–525 sinalização Prêmios Nobel, 513 organofosforados, 132 orgasmo,
molecular, 165–186 Camilo Golgi, 4 496 neurônios de orientação seletiva, 270
Carlton Gajdusek, 444-445 III), 230, 260, 329, 756, hipotensão ortostática, 493 oscilopsia
Charles Sherrington, 4 756-760 (visão saltitante), 330 ossículos, função,
Função PNS, 15 Stanley Prusiner, 444-445 classificação de 289 vesícula ótica, 514 otoconia, 318,
tamanhos de população, 544, Walter Hess, 689 odorantes, 339 318 otólito órgãos, 315, 317-319, 322,
544 campos receptivos, 23 nociceptores, 189, 209-211, 210 nós definição, 337 322-324, 323, 397 membrana otolítica,
estrutura, 4-5 tálamocorticais, de Ranvier, 5, 63 gânglios nodosos, respostas específicas de gênero, 342 318, 322 ototoxicidade, drogas, 285
679, 680 dor neuropática, 223 514 nódulos, 435, 436 noggin, 508 limiares de percepção, 340 respostas células ciliadas externas, 300-301. veja
composição de neuropeptídeos, a, 341-342 transdução de sinal, 339 também células ciliadas janelas ovais,
129 características funcionais, 131 fotorreceptores fora do centro, 288, 289, 292 fase de overshoot, 45, 46
comprimentos, 155 neuropeptídeo Proteína Nogo, 604, 606 249-254, 255, 256 macaco coruja, 208, 599, 602 Oxford
ÿ, 155 neuropeptídeo K, 155 NoGos, 536 English Dictionary, 645 oxigênio,
liberação, 98 , 111 síntese, 100 movimentos oculares não rápidos (não lei de Ohm, 52 quimiorreceptores, 491 oxiemoglobina,
neuropilina, 536 neuropils, REM) sono, 667 Ojemann, George, 652 276 ocitocina, 485, 729
11.351 testes neuropsicológicos, memória não declarativa, 733–734, 734, olfato, aprendizagem, 581
632-633 ÿ-neurotoxina, 136 748–749, 749 proteína marcadora olfativa (OMP),
neurotoxinas, 136-137 receptores anti-inflamatórios não esteróides 348
de neurotransmissores, 8, 99, 99, (AINEs), 221 neurônios rotulagem de
114-116 neurotransmissores cálcio noradrenérgicos do locus coeruleus, anticorpos de bulbos olfatórios,
na secreção de, 107-110 canais 677, 678 receptores 10-11 projeções centrais, 353-354
iônicos de cálcio e, 76 noradrenérgicos, 487 via biossintética formação, 510, 511 função, 20,
categorias, 129 critérios que de norepinefrina (noradrenalina), 147, 350-353 camada de células
definem, 99 características 147 distribuição cerebral, 150 vias granulares, 606 localização, 20,
funcionais, 131 canais controlados por efetoras, 172 função, 149 liberação, 351
ligantes e, 78 mecanismos de 471, 487 , 493 estrutura, 130 Coloração de Nissl, 10-11 células do gânglio P, 275, 277-278
transmissão, 110-114, 113 metabolismo, variedades de, 139 transportador de olfação e, 338 proteína do receptor p75, 553, 554,
101 empacotamento, 100 norepinefrina organização, 352 cílios 555
olfatórios, 342 codificação Corpúsculos de Pacini, 32, 33, 192,
olfativa, 348-350, 350 epitélio olfatório, 194, 195 dor, 209-228 aspecto
337, 338, 342-345, 343 nervo olfatório afetivo-motivacional, 216, 217 vias
(NET), família (nervo craniano I), 338, 756, centrais, 213-221, 214 controle da
de 150 entalhes, 756 –758 neurônios receptores olfativos, percepção, 224 sistemas
notocorda 517, 501, 502, 503 342–345, 348, 349, 351 sistema descendentes, 225-227,
Nottebohm, Fernando, 605 olfativo, 337–342, 338, 344–346
AINEs, 221
NSF (proteína de fusão sensível a 226
NEM), 111 caminho da coluna dorsal, 218
Índice I-11
teoria do portão de, sistema nervoso periférico PNS. ver pontos de fixação do gene weaver (wv) e, 451
226 modulação, 225– (PNS), 14, 15, 16, 21, 545, sistema nervoso periférico, 265 cristalografia de raios-X, 81
227 vias, 21–22, 21 603, 604 sensibilização nociceptores polimodais, 210, 212 íons de potássio, 43, 43-44, 51, 53
percepção, 210–211, 211 periférica, 220 sistema de paladar inervação polineuronal, 545 ponte PP1, regulação, 178 PP2A. veja
fantasma, 222–223 efeitos periférico, 359-360 peristaltismo, função do SNC, 18 núcleos de nervos calcineurina pré-procefalina A, 154
placebo, 224–225 referidos, 474-475, 479 efeito de permeabilidade cranianos, 758 formação, 510 pré-proopiomelanocortina, 154 pré-
215 sensibilização, 220–223 de esteróides, 719 membrana, 35-36, localização, 17, 755, 758, 759 propeptídeos, 153, 154 giro pré-
danos nos tecidos e 220 40, 46 alterações pós-sinápticas, seção transversal, 760 junção central, 19 predação, 661, 735 córtex
viscerais , 218, 219 116-121 potenciais receptores e, ponte-mesencéfalo , 677 flexura pré-frontal, 729, 748-749 neurônios
paleocórtex, 617, 617 192 dependentes de voltagem, pontina, 511 ondas pontino-genulo- pré-ganglionares, 471, 473, 473,
sinalização panacrina, 165, 166 47-67 personalidade, lobo frontal e, occipitais (PGO), 676 núcleos 474-475, 478, 487 área pré-motora,
pâncreas, controle motor, 474-475 623-626 pontinos, 437, 437 formação reticular 402 córtex pré-motor, 408-412 incisura
pontino, 676 poros, 81, 95 botos, 634 pré-occipital, 19 presbiacusia,
Papez, James, 693, 694 tomografia por emissão de pósitrons 285 presbiopia, 233 genes de
papilas, língua, 358, 359 PET (tomografia por emissão de (PET), 26-27, 652, 653 , 654 presenilina , 750, 751 pressão, vias,
papiledema, 259 núcleos pósitrons), 26–27, 652, 653, 654 potenciação pós-tetânica (PTP), 582 22 elementos pré-sinápticos, 94
parabraquiais, 225, 486 giro Peterson, Andy, 451 giro pós-central, 19, 204 posterior, neurônios pré-sinápticos, 99 proteínas
parahipocampal, 694 fibras Peterson, Steve, 654 definição, 16, 17 artérias cerebrais pré-sinápticas, 112 terminais pré-
paralelas (PFs), 183–184, 441, epilepsia do pequeno mal, posteriores, 763-764, 765 câmara sinápticos, 5 , 7, 103-104, 107-109,
442 vias paralelas, 20–22, 600 gânglio petroso, 514 posterior, 229-230 circulação posterior, 176, 593 pretectum, 260, 261 gânglios
21 paralisia, 84, 392 formação “membros fantasmas”, 198, 222-223 763 artérias comunicantes pré-vertebrais, 476 córtex auditivo
reticular pontina paramediana dor fantasma, 222-223 fase, som, posteriores, 763, 765 funículos primário (A1), 304, 309 córtex motor
(PPRF), 676 artérias paramedianas, 283 bloqueio de fase, 301, 302 posteriores, 200 artérias primário, 614, 638 organização
764 formação reticular pontina receptores fásicos, 194 fenobarbital, cerebelares póstero-inferiores (PICA), funcional, 405-408 localização, 402,
paramediana (PPRF), 459, 460-463, 601 sexo fenotípico , 712, 714-715 759, 764, 764, 765 artérias espinais 402, 437 organização
464 paraplegia, 495 cortes parasagitais, feniletanolamina-N-metil transferase, posteriores, 763 axônios pós- topográfica, 406, 408 áreas sensoriais
16, 17 divisão parassimpática, 150 feniltiocarbamida (PTC), 357-358 ganglionares, 476 facilitação pós- primárias, 614 terminações sensoriais
16, 472, 475, 687 gânglios spike, 409 correntes pós-sinápticas primárias, 200 córtex sensorial
parassimpáticos, 477, (PSCs), 121 elementos pós-sinápticos, somático primário (SI), 21, 201–
94, 99 potenciais pós-sinápticos 203, 638 córtex visual primário, 260,
(PSPs) ), 121–124, 123, 124 269 via visual primária, 260, 275–
fenitoína (Dilantin®), 601 pós- sinapto receptores ic, 124-125, 278 priming, memória, 736 pit
feromônios, 341, 344 ÿ- 136-137 especialização pós-sináptica, primitiva, 501 linha primitiva, 501
478 filantotoxina, 137 fonemas, 176 controle postural manutenção núcleo principal, 203 trigeminal
núcleo paraventricular, 484, 485 641 telefones, 641 antecipatória, 400-401, 401 principal núcleo, 759,
neurônios da cadeia simpática fosfatidiletanolamina, 158 lesões cerebelares e, 448-449 centros
paravertebral, 476 paresia, fosfatidilinositol, 158 fosfodiesterases, de controle motor, 393, 397-402
definição, 392 córtex parietal, 626-627, 240 fosfolipase C (PLC), 171, 182,
628, 629 lobos parietais, 18, 19, 281, 182, no sistema gustativo, 360 363,
729 sulco parieto-occipital, 19, 266, 364 fotoarrastamento, 663 visão
fotópica, 241 fotopigmentos, 235
270 fotorreceptores, 235, 239. ver
Doença de Parkinson, 147, 149, também cones; bastonetes ritmos
428, 428-430, 430, 504 circadianos e, 663, 664
glândulas parótidas, 474-475 pars
reticulata, 418, 418, 422 camadas
parvocelulares, 275 fluxos
parvocelulares, 275, 276 fluxo de 760
corrente passiva, 56, 58, 60– 61 doenças priônicas, 444–
método patch clamp, 70, 70– centro e fora do centro, 249-254, 445 memória processual,
71, 72, 73 255, 256 fototransdução, 733 progesterona, 717
236-240 memória filogenética, 735 vestibular e, 328–329 regiões promotoras, 178
Patrick, Jim, 140 pia-máter, 769 picrotoxina, 137, canais de potássio, 77 propanolol (Inderol®), 150
genes Pax3 , 515 146 piloereção, 474-475 glândulas 2 poros, 77 convulsões propeptídeos, 153
Genes Pax6 , 515 pineais, 664 pina, 287, 288, 288 neonatais familiares propriocepção, 22, 199–201
Pearlson, Godfrey, 729 pitch, som, 283 células de lugar, benignas e, 85 ativadas por proprioceptores, 199–201
Penfield, Wilder, 406, 407, 408, 652 584 efeitos placebo, 224-225 cálcio, 76, 77, 78 de prosencéfalo, 510, 511
ereção peniana, 496 planejamento, déficits em, 623-626 fechamento, 487 efeito de toxinas, elementos prosódicos, 654
neurotransmissores peptídicos, 101, funções de planejamento, 630-635 82 ataxia episódica tipo 1 e, 85 prosódia, 638 prosopagnosia,
130, 153-156 planum temporale, 648-649 gating, 83 transdução de células 622 prostaglandinas, 220–221
membranas plasmáticas, 60-61, ciliadas e 297 células ciliadas e próstata, 215 protanopia, 248
Proteínas PER, 667 104 plasticidade, 575-610, 602 320-321 retificadoras internas, 77 ativação de proteínas quinases,
percepção, imagens da retina, 456 plaquetas- fator de crescimento receptores muscarínicos e 489 177 função, 169–170, 175, 175
área cinzenta periaquedutal, 216 derivado, 504 estudos de patch clamp, 72-73, 73
Pericak-Vance, Margaret, 751 tetrodotoxina e 51 topologia, 79
perilinfa, 291, 299, 299, 316 dependentes de voltagem, 74, 77
músculos perineais, 722 período PKA, 179, 579
(por) gene, 666 nervos periféricos, PKC, 176, 177, 588, 589, 596,
607 598
Canal PLCÿ2 , 360-363, 364
plexinas, 536
Índice I-12
proteínas fosfatases, 175, 175, 178 tamanho do função, 393, 397-399 Ruggero, M., 294
proteínas tirosina quinases, cérebro, 634 neurônios sensíveis ao centros de olhar, 459 alvos receptores de rianodina, 174
176-177 prótons, 78 estradiol, 718 imprinting, 558 córtex hipotalâmicos em, 689 localização,
sensório-motor, 410 privação do 396, 399, 400 percepção de dor, sacadas, 240, 241, 423
Provigil® (modafanil), 684 sono, 662 razão, comportamento 216, 217, 225 projeções, 618 antissacadas, 465
Prozac® (fluoxetina), 148 social e, 707-708 afasia receptiva, 643 projeções da medula espinhal, gânglios basais, 425
Prusiner, Stanley, 444-445 campos receptivos arredores expressos, 465 funções,
psicocirurgia, 625 transtornos antagônicos, 254, 256 respostas 394 457 métricas, 457
psicóticos, 341 centrais, 255 grilos, 195 dinâmicas centros motores viscerais, 481 controle neural, 458-466,
PTC (feniltiocarbamida), 357-358 aspectos, 198-199 neurônios, 23 "teoria reticular", 3 células reticulata, 459 percepção durante, 453
ptose, 488 pulvinar, 524, fotorreceptores on e off-center, 423-424 células amácrinas da sáculos, 315, 316 nervos sacrais,
616 pupilas, 229 reflexo de luz, 249-254, 255, 256 plasticidade, 729 retina, 3 células bipolares, 3 17 cortes sagitais, 16, 17
260, 261, 261 controle motor densidade do receptor e, 198 retinal, circuitos centro-surround,
visceral, 471, 474-475 249, 251-253 neurônios sensoriais 249-254, 255, 256 caracterização,
somáticos, 196-199 potenciais de 229 função, 234-236 células Sakmann, Bert, 71, 107
receptor, 13 , 32, 192 categorias de ganglionares, 3, 259-263, saliva, 474-475, 477
receptores, 168–170, 169 538 formação de imagem em, núcleos salivares, 759
neurotransmissores, 99 sensoriais 231-234 coloração Nissl, 10-11 propagação saltatória, 63, 64
purinas, 130, 138, 139 somáticos, 191–195, 193 inervação quadrantes, 264-267 estrutura, 235 gosto salgado, 356-363
Camundongos com degeneração das células de recíproca, 381 déficits de superfície, 260 circuitos da retina, Salvensen, Guy, 751
Purkinje (pcd) , 450, 450 reconhecimento, 622–623 faciais, 249-254, 255, 256 células Gás sarin, 132
Células de Purkinje, 629 topografia de objetos, 630 ganglionares da retina, 261 síndrome savant, 739
3 de atividade córtex temporal e 627–630 músculos regeneração de, 606 –607, 607 saxitoxina, 82 escala
de, 240 de sinalização retos , 230 alga vermelha (Digenea epitélio pigmentar da retina, 234 média, 290-291, 292 escala
de cálcio, 31 cerebelares, simplex), 137 núcleo vermelho, 393, retinite pigmentosa (RP), 236, 239 via timpânica, 290-291, 299 escala
441-442 vias cerebelares e, 442 394, 441 5-ÿ-redutase, 713 retinogeniculoestriada, 260 via vestibular, 290-291, 292
de depressão de longo prazo e, camundongos reeler (rl) , 450, 450, retinohipotalâmica, 263 ácido Gânglio de Scarpa, 316, 328, 514
182-184, 595, 596, 597 451, 517 Reese, Tom, 104, 105, 767 retinóico, 504, 505, 506–507, 508 Sinapses colaterais de Schaffer, 585,
Coloração Nissl, 10-11 dor referida, 215 reflexos arreflexia, 392 receptores retinóides, 505 mapas 585, 586, 586, 592, 593, 594-595
transdução de sinal, 184 orofacial, 398 circuito simples, 12 retinotópicos, 539 amnésia retrógrada,
putâmen, 417, 418, 421, 436, 772 sistema vestibular e, 328–329 motor 741 , 746 potenciais de reversão, 117, Schiller, Peter, 251
células piramidais, 3, 10-11, 23, 354, visceral, 491 erros refrativos, 23 2– 119, 122 lâminas de Rexed, 192, 195, esquizofrenia, 148, 341, 433
402 decussação piramidal, 396 233 períodos refratários, 61–63 200 rodopsina, 170, 238, 240 Schwab, Martin, 605, 606
trato piramidal, 760 pirâmides, propriedades regenerativas, 56 Reisert, rombencéfalo, 502, 510, 511 Células de Schwann, 9, 15,
localização, 755 piridoxil fosfato , 143 Ingrid, 717 membrana de Reissner, 300 rhombômeros, 514, 514-515 ribossomos, 533 recuperação neural e, 603, 604,
córtex piriforme, 337, 338, 353-354, 617 núcleos de retransmissão, 20–22, 21 5 Riepe, Matthias, 728 destros , 650– 606
remodelação, após lesão, 602 sono 651 córtex parietal direito, 621 esclera, 229
REM. veja movimento rápido dos olhos rimonabant, 158 fase ascendente, 45, SCN. veja genes SCN do
sono reserpina, 148 ciclos de descanso- 46 Ritalina™ (metilfenidato), 684 núcleo supraquiasmático ,
atividade, 661 corpo restiforme. ver cegueira do rio (em coceríase), 569 76 escopolamina, 135, 137
pedúnculos cerebelares inferiores RNA, 178, 179 mensageiro, 10 RNA escorpiões, 82 escotoma. ver
quinino, 356, 364 condução de potenciais de repouso polimerase, 178-179 Roberts, Eugene, pontos cegos escotomas, 267
Quinn, Chip, 581 e, 62 bases iônicas, 41, 42–43 tipo 143 bastonetes (fotorreceptores), 238, visão escotópica, 241–242
quisqualate, 137 de neurônio e, 32 permeabilidades 241, 244, 245 ritmos circadianos e, 664 scrapie, 444–445 lesma do
Quisqualis indica, 137 e, 40 neurônios gigantes de lula, 43 função, 240-245 hiperpolarização, 663, mar (Aplysia californica), 575,
síndrome das pernas inquietas, 664 retinal, 235 roedores, 347, 348, 712. 576, 577, 578 Searle, John,
glia radial, 521, 522 683 sistema de ativação reticular, ver também ratinhos; ratos Rosbash, 675 segundos mensageiros sinalização
radioisótopos, 564 674 anatomia da formação reticular, Michael, 666 Roses, Allen, 751 Rossell, intracelular, 172–175, 173
proteína RAGS, 539 398–399 , 399 Susan, 728 rostral, definição, 16, 17 interações de canais iônicos, 78
Raichle, Marc, 654 núcleo intersticial rostral, 459, 676 mecanismos, 197 sinalização nuclear,
Raisman, Geoffrey, 720 janelas redondas, 288, 290, 292 178-181 alvos, 175-178 neurônios
estereogramas de pontos corpúsculos de Ruffini, 192, 195, 195 de segunda ordem, 200 segundos
aleatórios, 272-273, de dor, 210, 211 seções, eixos de,
272-273 núcleos da rafe, 151, 151, 16, 17 convulsões, 406, 600-601,
398, 676, 677 sono de 601 filtros de seletividade, 81, 81
movimento rápido dos olhos (REM), semaforinas, 532, 536, 537 canais
659, 667 circuitos, 673 regiões semicirculares, 315 função, 324-328
corticais durante, 676 drigs e, 682 organização funcional, 325 localização,
288, 316 sentido de aceleração e,
325-328 informações sensoriais de,
Gravação de EEG, 665, 672 397
funções, 671-674 apnéia do
sono e 683 receptores de
adaptação rápida, 194 ras, 170-171,
179
Via Ras/MAP quinase, 507
Encefalite de Rasmussen, 600 ratos
estímulos sensoriais somáticos
aversivos, 699
Índice I-13
sensibilização, 220-223, 576, 577, 578, intracelular, 166 topologia, 79 vias cerebelares e, 438
580 perda auditiva neurossensorial, mecanoelétrico, 294-300 neuronal, dependentes de Função do SNC, 14, 18
289, 290-291 afasia sensorial, 643 córtex 181-184 sistema olfativo, 345-346 voltagem, 74 trocadores de íons de sódio/ controle descendente de, 393-397
de associação sensorial, 748-749 células gustativas, 360-361, 361, hidrogênio, 87 bombas de íons de projeções diretas para, 401 perda
gânglio sensorial, 502 integração sensorial, 362 sildenafil (Viagra®), 496 sinapses sódio (Na+), 86-87 potenciais de ação de sensorial dissociada, 216 formação,
453-467 mapas sensoriais, 197, 197 silenciosas, 594-595 células simples, íons de sódio e, 44, 44-46, 49 condutâncias, 508-509, 511 coluna intermediolateral,
sensorial talentos motores, 410 270 simultanagnosia, 621 seno ondas, 53 correntes de entrada iniciais e 51 473 corno lateral, 473 vista lateral, 17
neurônios sensoriais, 12, 13, 14 receptores 284, 284 tomografia computadorizada permeabilidade de membrana e, locomoção e, 389-391 eixo longitudinal ,
sensoriais, 14 sistemas sensoriais, 14 de emissão de fóton único 17 neurônios motores inferiores, 376, 377
transdução sensorial, 192 septo pelúcido, segmentos lombares, 495 vias
770 serina treonina quinases, 176, 178, mecanossensoriais, 203 projeções do
507 neurônios serotoninérgicos dos 47 córtex motor para,
núcleos da rafe, 678 serotonina (5-HT ), (SPECT), 26 bombas de sódio/potássio ATPase, 86-87
679 vias biossintéticas, 147 distribuição registros eletrofisiológicos de unidade bombas de sódio/potássio, 87-90,
cerebral, 151 características funcionais, única, 13, 23, 23 princípio de 88, 89 palato mole, 640 soma, neurônio,
131, 151-152 liberação, 578 estrutura, 130 tamanho, 379 pele, 191–194, 195, 204 5 divisões motoras somáticas, 15 396
subunidades, 138 síntese, 152 variedades privação de sono, 662 distúrbios, 681–684 núcleos motores somáticos, 757 córtex nocicepção, 213
de, 139 transportador de serotonina drogas e, 682 duração, 660 necessidade, sensorial somático, 21 percepção da dor, 217
(SERT), 152 receptores 7-transmembrana. 659– 662 circuitos neurais, 674, 674, neurônios pré-ganglionares, 473
veja o gene dos receptores 676-678, 677 alterações fisiológicas segmentos sacrais, 494 sistema
metabotrópicos sem sete (sev) , 521 em, 671, sensorial somático e, 21.193 reflexos
caracterização, 203-206 áreas de estiramento e, 381-383 torácicos,
corticais, 599 representações de 473 secção transversal, 760 corno
ordem superior, ventral, 394, 394 neurônios motores
206 espinhais, 722 núcleos espinhais , 203
durante a lactação, 730 núcleos espinais do bulbocaver nosus,
672 localização, 20, 193 rato, 721 choque espinal, 413 núcleo espinal
ritmos, 663 estilos 10-11 receptores sensoriais trigeminal, 759, 760 trato espinal trigeminal,
relacionados à espécie, 661 somáticos, 191-194, 192 estímulos 216 degeneração espinocerebelar, 84
estágios, 666-667 vigília e 659-658 sensoriais somáticos, 699 espinocerebelo, 436, 437 via
sistema sensorial somático, 20-22, espinotalâmica (anterolateral), 200 trato
apnéia do sono, 682-683, 683 21, 22, 191-210 neurônios, 196-199 espinotalâmico, 213, 216 gânglios espirais ,
débito do sono, 659 fusos do organização , 191 tálamo, 203 292.514 pacientes com cérebro
sono, 667, 680 ciclos sono-vigília, células-tronco somáticas, 504 liberação dividido, 646, 646-648 degeneração
sexo 664-665, 676, 677, 678 fenda, função, 535, de somatostatina, 212 mapas espongiforme, 444-445 lulas, 41, 42, 42, 43,
regulação autonômica, 536 transporte axonal lento, 100 somatotópicos, 22, 204-206, 205, 206, 48, 49
496-497, 497 cérebro e, unidades motoras lentas (S) , 378, 379 sono 222-223, 439, 439 somatotopia, 21, 22
711-732 definição de, 712-715 de ondas lentas, 661, 667 receptores de somitos, 502 pássaros canoros, 605,
unidade, 717 neurônios e, adaptação lenta, 194 vesículas pequenas 711-712, 717, 735 sonic hedgehog (shh),
722 fenótipos, 714 de núcleo claro, 100 proteínas G pequenas, 506, 508, 509 distorção de som,
comportamentos sexuais, 724 170 cotransmissores de moléculas 294 localização, 303-307 música e,
ações de hormônios sexuais, pequenas, 111 neurotransmissores de 286-287 física de, 283-284 representação
718-719 circuitos neurais e, moléculas pequenas, 101, 129 no cérebro, 310-311 transdução de sinal,
718-720 síntese, 717 dimorfismo 294-300 velocidade de , 641 gosto amargo,
sexual 356-363 codificação espacial, 349 Gene Sry , 714
paraplegia espástica, ligada ao X, 534 estágios de sono, 666, 667
espasticidade, 414 aprendizagem camundongos cambaleantes (sg) ,
Multimeros SMAT, 507 espacial, 744-746, 745 fala, anatomia 450, 450 coloração, 10-11 estribo,
comportamentos, 711-712 sorrisos, assimétricos, 707 de, 640-645 288, 289 toupeiras de nariz estrelado,
cérebro, 726 sistema Smith, Neil, 739 410
nervoso central, 720-728 músculos lisos, 687 Doença de Stargardt, 243
influência hormonal sobre, movimentos de perseguição suave, 457, células estreladas, 442, 442-443
715-718 INAH, 725 percepção 458, 466 fator de células-tronco, 523 células-
de odor e, 341-342 olfato e, SNAPs (proteínas de fixação de NSF tronco embrionárias, 504 neurais,
344 núcleo sexualmente solúveis), 111, 113 502, 607-608 potenciais,
dimórfico (SDN), 720 Seyfarth, Robert, SNARES (receptores SNAP), 108, 111, 504-505 somáticas, 504
643 sham raiva, 689 Sherrington, 113, 115 comportamentos sociais, anatomia de estereocílios, 296
Charles, 3-4, 373, 378, 406, 407, 408 707-708 sódio (Na), gosto salgado e, 359 funções, 294, 299 funções de
artérias circunferenciais curtas, 764 trocadores de sódio/cálcio, 174 canais de células ciliadas e , 316–317 perda
memória de curto prazo, 749 Sigmundson, sódio auditiva e, 285 localização, 292
K., 716 linguagem de sinais, 655-656 Sperry, Roger, 537, 646, 647 média links de dicas, 297
amplificação de sinal, 166, 167 sinal células efeito de toxinas, 82 acionada por espinho, 407, 409 espinha
ciliadas de transdução, 294-300, epilepsia generalizada com bífida, 509 nervo acessório
320-321 convulsões febris e, 85 genes, espinhal (nervo craniano XI), 756, 756–
76 medição de corrente iônica, 72 758 núcleos acessórios espinhais, 757
fotorreceptores e, 237 função do medula espinhal, 17 suprimento Stern, Judith, 729
receptor de sabor e, 360-361 sanguíneo, 763–773 , 764 projeções do hormônios esteróides, 168
tetrodotoxina e, 51 tronco cerebral para, 395 esteróides, 146 hormônios
esteróides, 717 esteroides,
271, 271
Índice I-14
estímulos, qualidade de, 192, 194 giro temporal superior, 309 sinaptotagmina, 113, 114 núcleo posterior ventral, 216 vias
estômago, 474-475 gânglio "supertasters", 358 superóxido sintaxe, 634-644, 638 sintaxe, vestibulares para, 331-332
estomatogástrico (STG), 390, 390-391 dismutase (SOD), 393 núcleo 111, 113
estrabismo, 271, 568 reflexos de supraquiasmático (SCN), 726-727 termoceptores, classificação, 191
estiramento, 381-383, 382 estria ativação, 663-664 do hipotálamo, apresentação taquistoscópica, 648 deficiência de tiamina, 744 neurônios de
terminal, 727 estria vascular, 299 córtex 263 localização, 484, 485 projeções discriminação tátil, 196, 201 reflexo de terceira ordem, 204 terceiro ventrículo,
estriado organização colunar, 271, 273, para, 663 núcleo supraóptico, 484, fuga caudal, 332, 332 18, 485, 511, 770, 772
274, 275 organização funcional, 485, 731 Swaab, Dick, 724–725, 726 Takeuchi, Akira, 119
269-271 localização, 261 radiação suor, 474–475 sabor doce, 356–363, Takeuchi, Noriko, 119 Thoenen, Hans, 552
óptica para, 267 mistura de vias, 364 fissura Sylvian, 19 símbolos, categorias de paladares, nervos torácicos, 17
270 organização visuóptica, 266 comunicação e, 624, 638 divisão simpática 357 respostas a, 357– potenciais de limiar, 34, 57, 122
estriola, 316-317 sistema nervoso autônomo, 16 excitação 363, 364 papilas gustativas, 354, cartilagem tireóide, 640 hormônio
emocional e 687 visceral sistema motor, 355, 358, 359 células gustativas, tireóideo (TH), 181 junções apertadas,
472, 473, 474 gânglios simpáticos, 476 354, 361 poros gustativos, 358, 359– 767, 768 Tinbergen, Niko, 735 zumbido,
sinapses químicas, 7, 94, 96, 97 360 sistema gustativo, 354–363, 364 300 ponteiras, 297 TMN. ver núcleo
competição, 546-547 formação de tuberomamilar língua, 358, 359, 640
conexão, 545-547 elementos do codificação neural, 362-363, 364 receptores tônicos, 194 tonotopia,
citoesqueleto, 6 elétricos, 93-95, 94 organização, 354-356, 355 285-286, 293, 310 organização
Strittmatter, Warren, 751 eliminação, 545, 546 formação , periféricos, 359-360 receptores, topográfica, 20, 406, 408 mapas,
golpes, 764, 767 542-543, 543-544 proteínas de 360-364, 362 lágrimas, 474-475, 537-539 Toran-Allerand, Dominique,
Teste de Interferência Stroop, 632-633 crescimento, 598 histologia, 5 477 células tectais, 537 membranas 719 Toscanini, Arturo, 738 circuito total
estricnina, 137 mecanismos LTD, 592-597 neuromuscular, tectoriais, 290, 292, 295 neurônios. ver toque dos interneurônios,
Strychnos nux-vomica, 137 140-141 plasticidade, 565-610 rearranjo, 22, 32, 33 síndrome de Tourette, 433
glândulas sublinguais, 474-475 545 formação seletiva, 539, 539-543 toxinas, 115, 768 ativação de
glândulas submandibulares, 474-475 silencioso, 594-595 especificidade, tegmentum, 398 T1R, 361-362 marcadores, 11
plexo submuco, 480 substância P, 540 sinapsina, 114 fendas sinápticas, telencéfalo, 510, 511 traqueia, 640 tracomas, 569 tratos,
154-155, 212, 221 substância negra, 7, 96, 97, 150 depressão sináptica, receptores de temperatura, 21-22, 21, função do SNC, 15 transcrição, 179,
149 gânglios da base, 418, 419, 422 577 terminações sinápticas. ver 214 179-180 fatores de transcrição, 178 , 505,
células dopaminérgicas, 420, 428-430 facilitação sináptica dos terminais pré- codificação temporal, 349, 350
células eferentes, 423 localização, sinápticos, 582 plasticidade sináptica, córtex temporal, 627–630, 629
755, 760 muscimol e, 431, 431 565-610 períodos críticos e, 572 divisões temporais, 264–265
movimento ocular sacádico e, espinhos dendríticos e, 590-591 longo anatomia dos lobos temporais, 18,
prazo, 583 LTD e, 183 curto prazo, 19 assimetria, 648 reconhecimento
582-583, 583 potenciais sinápticos, 13, facial e, 623 localização, 772
33 sinápticos transmissão, 93-127 formação de memória e, 741
definição, 7 descrição, 166 alterações recuperação de memória e, 747
425 de permeabilidade da membrana, áreas visuais , 280, 281 tensão,
núcleos subtalâmicos, 418, 422, 427 116-121 junções neuromusculares, 380, 388 tensor do tímpano, 289
semialdeído succínico desidrogenase, 102 vesículas sinápticas sinapses teratogênese, 506 abortos terminais,
143 artéria sulcal, 764 sulcos, 18, químicas, 96 ciclos, 106 descrição, 8 568 botões terminais. veja terminais 514
19 superiores, definição posicional, 16, exocitose, 105 reciclagem local, 105-107, pré-sinápticos fator determinante proteínas ativadoras da transcrição. ver
17 pedúnculos cerebelares superiores 106 liberação de neurotransmissores, testicular (TDF), 714 feminização transducina de fatores de
decussação de, 441 localização, 436, 103- 105 testicular, 713 testosterona, 716, 717 transcrição, 238 família de fator de
437, 437, 755, 759 , 760 colículos tétano, fundido, 380 toxinas tetânicas, crescimento transformador (TGF), 505,
superiores, 263 vias dos gânglios da 108, 115 íons de tetraetilamônio, 508, 508 transgenerismo, 725
base, 422 movimentos oculares e, 51, 52 ÿ9 -tetrahidrocanabinol (THC), potenciais de receptores transitórios
460 localização, 261, 755, 759, 760 (TRPs), 78, 211 encefalopatias
movimentos oculares sacádicos e, espongiformes transmissíveis,
444-445 transporte transneuronal, 564,
564 fibras pontinas transversais,
437 seções transversais (horizontais), 16–
17 ondas viajantes, 292, 293, 294
tremores, lesões cerebelares e, 449 visão
425 160 tricromática, 248 antidepressivos
integração sensório-motora, tetrodotoxina, 51, 52, 72, 82, 107 tricíclicos, 148 complexo do tronco
462-463 transformação núcleos talâmicos, 441 neurônios cerebral trigeminal, 203 gânglios trigeminal,
sensório-motora, talamocorticais , 679, 679-681, 680 21, 203, 213 trigeminal leminiscus,
461 tálamo auditivo, 308-309 203 trigeminal núcleo motor, 759, 760
vias do neurônio motor superior, gânglios basais, 418 núcleos nervo trigêmeo (nervo craniano V),
394 neurônios motores geniculados laterais dorsais, 260 caracterização, 756-758 quimiorrecepção,
superiores, 393 entradas visuais, formação, 510 função, 20 363-365, 365 função, 289
463 divisões superiores, campos localização, 19, 20, 436, 759 localização, 756
visuais, 265 músculos oblíquos núcleos mediodorsal de, 694
superiores, 230 complexo olivar componentes sensoriais somáticos,
superior, 286 oliva superior, 304 20, 21, 203-204, 204 núcleos
músculos retos superiores, 230 seio ventrais, 423
sagital superior, 769 núcleos salivares
superiores , 477 liberação do transmissor, 105
zonas sinápticas, 10-11
sinaptojanina, 114
Índice I-15
sistema mecanosensorial, utrículos, 315, 316 projeções de, 399 sistema VMAT (transportador de monoamina
200-201 rhombômeros e, trato uveal, 229 vestibular, 315-335 vesicular), 149 pregas vocais,
514 subdivisões, 203 sistema teste calórico, 326-327, 327 640, 640 "teoria do vôlei", 301
sensorial somático trigeminal, Área V4, 278-279, 279 disfunção, 326-328 movimento do método de fixação de voltagem, 48,
203 sistema trigeminal, 755 leminiscus contrações vaginais, 496 nervo fluido, 326, 327 navegação e, 318 48-49,
trigeminotalâmico, 203 trato vago (nervo craniano X) regulação vestíbulos, localização, 288 reflexo 49
trigeminotalâmico, 203, 203, 216 autonômica, 492 saídas vestíbulo-cervical (VCR), 330 canais iônicos dependentes de
cardioinibitórias, 398-399 movimentos oculares vestíbulo- voltagem, 360-361, 361
caracterização, 756-758 oculares, 458 reflexo vestíbulo- sensores de voltagem, 73, 80, 83
quimiorrecepção, 363 frequência ocular (VOR ), 240-241, 242, 328, 329, paresia facial voluntária, 690-691 órgãos
TrkA, B, C sinalização, 182, 553, cardíaca e, 96, 98 localização, 329-330 reflexo vestíbulo-espinhal vomeronasais (VNOs), 341-342
554 756 romómeros e, 514 gosto e, (VSR), 330 vestibulocerebelo, 435, 436
nervo troclear (nervo craniano) 359 caracterização do nervo proteína VP, 667
IV), 454, 514, 756, 756-758 vestibulococlear (nervo craniano
núcleo troclear, 759 interações VIII), 756-758 danos a, 290 localização, Síndrome de Waardenburg, 513, 515
tróficas, 543 Valenstein, Eliot, 625 316, 756 curvas de afinação, 300 órgãos Wada, Juhn, 649 Wada test, 649 vigília,
base molecular, 547-551 Valium® (diazepam), 146, 148 ácido terminais vestibulares e, 328-331 659–658, 663, 674. ver também ciclos
moléculas tróficas, 534, 535 valpróico, 601 receptor tipo vanilóide sono-vigília andando, 448–449 Wall,
moléculas trópicas, 534 (VLR-1, Patrick, 226 Watkins, Jeffrey, 143
paraparesia espástica tropical (TSP), 66 TRPV2), Watts, James, 625 formas de onda, som,
receptor vanilóide 211 (VR-1, 283-284 doninhas, 634 gene weaver
Receptores de sabor T1R, 360-363, 362, TRPV1), 211, 220-221 (wv) , 450, 450, 451, 451 teste de Weber,
364 varicosidades, definição, 470 290 Wernicke, Carl, 639 afasia de
Canal TRPM5 , 360-363, 362, 364 suprimento vascular, 763-773 Wernicke, 643-644, 644, 746 área de
confiabilidade, julgamentos vasoconstrição, 474-475 Transportadores VGLUT, 137 Wernicke, 312, 638, 639, 643, 652, 653
de, 709 triptofano, 152 vasocorona, 764 vasopressina, VGLUTs (transportadores vesiculares barris de bigode, 572 bigodes, 199, 199,
485 ventral, definição, 16, 17 de glutamato), 141 410 substância branca, 15
núcleos anteriores ventrais, 423 VIAATs (transportadores de ácido Wieschaus, E., 513 Wiesel, Torsten, 209,
Tsimpli, Ianthi-Maria, 739 núcleo trato corticoespinhal ventral, 405 inibitório vesicular), 143 269, 562, 563 Wilkinson, R., 514 Willis,
tuberomamilar núcleos laterais ventrais , 423 Viagra® (sildenafil), 496 Thomas, 140 Ganhe 55.212-2, 158 gene
(TMN), 151, 676-689, 677 ÿ- complexo ventral posterior do tálamo, divisão motora visceral, 15, 16, 687 sem asas (wg) , 512 Wisconsin
tubocurarina, 136 tubulina, 6, 529 203 núcleo ventral posterior lateral reflexos motores viscerais, 491 sistema Card Sorting Task, 626, 632, 632
sistemas auditivos sintonizados, 284 (VPL), 203 núcleo ventral motor visceral, 469–498 rede autonômica síndrome de abstinência, 134
neurônios sintonizados com atraso, posterior medial (VPM), 201, 203, 216, para, 483 controle central de funções, família Wnt, 506, 508, 508-509, 516
312 curvas de sintonização nervo 356 anatomia do sistema 483–487 características distintivas, ductos Wolffian, 714 Woolsey, Clinton,
auditivo, 301, 302 neurônios ventricular, 772 suprimento sanguíneo, 470–471 estudos iniciais, 469–470 408 palavras, significado e, 645 memória
motores superiores, 411 células 763-773 circulação, 770, 771 componente entérico, 479 controle de trabalho, 735-736 escrita, lateralidade
ciliadas vestibulares, 320 –321 hipotalâmico, 484–486 funções e, 651 Wurtz, Robert, 423
diapasões, 284, 284 túnel de principais, 474–475 neurotransmissão,
Corti, 292 visão de túnel, 239 487–491 núcleos, 757 divisão
parassimpática de, 472, 476–478
Função do SNC, 18 componentes sensoriais, 480–482
embriologia, 771 entrada sensorial, 482 divisão
Síndrome de Turner, 713 localização, 19 zona simpática , 471–476, 472 vias centrais
contrações espontâneas, 392 ventricular, 516 núcleo da visão, 259–282 períodos
testes de discriminação de dois pré-óptico ventrolateral críticos, 562–568 estudos de privação,
pontos, 196, 196 membranas (VLPO), 677, 678 563–569, 565, 567 o olho, 229–257
timpânicas (tímpanos), 287, 288 núcleo ventromedial, 484, 485 privação monocular, 570
tirosina hidroxilase, 184, 185 veratridina, 82 movimentos de
receptores de tirosina quinase, vergência, 458, 466-467
553-554, 554, 555
vermis, 436, 437
artérias vertebrais, 763, 764, 765
umami (categoria de gosto), 357–363, centro do olhar vertical, 459 macacos Cromossomo X, 515
364 vervet, 643 transportadores vesiculares Cristalografia de raios-X, 80, 81
Gene Unc-6 , 534-535 de glutamato xantinas, 153
fase inferior, 45, 46, 55 (VGLUTs), 141 processamento visioespacial, 656 Oócitos de Xenopus , 75, 75
extremidades superiores, 474-475 transportadores de ácido inibitório córtex visual, 276-277, 617, 617, 748
síndrome do neurônio motor superior, vesicular (VIAATs), 143, 147 campos visuais binoculares, 265 cromossomos Y, 717
412-414, 413 neurônios motores transportadores de monoamina vesicular déficits, 267-269, 268 lateralização, Yarbus, Alfredo, 453
superiores, 374, 394, 409, 411 (VMAT), 149 647 representação retinóptica, Jovem, Michael, 666
sequências reguladoras a órgãos terminais vestibulares, 328– 263-267, 264, 265 lobo parietal Jovem, Thomas, 247
montante (3') , 1 331 gânglios do nervo vestibular, 328 direito e, 621 dimorfismo sexual,
nervos vestibulares, 288 complexo 728–729 colículo superior e, 239 zebra tentilhões, 561, 717
Doença de Urbach-Wiethe, 702-703 nuclear vestibular, 393 núcleos alvos, 465 humor vítreo, 230 Zic2, 530, 531
ureteres, 215, 474-475 bexiga urinária, vestibulares, 328 vias cerebelares e, fatores de transcrição de dedo de zinco,
215, 493-495, 494 micção, 495 urina, 438 projeções descendentes, 331 530 fibras de zônula, 231-234
474-475, 665 sulco urogenital, 714 função, 397 localização, 437, 759,
760

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NEUROCIÊNCIA TERCEIRA EDIÇÃO

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NEUROCIÊNCIA: Terceira edição

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Biblioteca do Congresso Catalogação em Publicação de

Impresso nos EUA

George J. Augustine, Ph.D.

David Fitzpatrick, Ph.D.

Sidney A. Simon, Ph.D.

UNIDADE I: George J. Augustine

UNIDADE IV: Anthony-Samuel LaMantia

1. Estudando o Sistema Nervoso de Humanos e Outros Animais 1

UNIDADE I SINALIZAÇÃO NEURAL 2.

Sinais Elétricos das Células Nervosas 31 3.

UNIDADE II SENSAÇÃO E PROCESSAMENTO SENSORIAL 8. O

Sistema Sensorial Somático 189 9. Dor 209

10. Visão: O Olho 229 11. Vias

MOVIMENTO DA UNIDADE III E SEU CONTROLE CENTRAL

UNIDADE IV O CÉREBRO EM MUDANÇA

21. Desenvolvimento inicial do cérebro

UNIDADE V FUNÇÕES DO CÉREBRO COMPLEXO 25.

APÊNDICE A O TRONCO E NERVOS CRANIANOS 755

Capítulo 1 Estudando o Sistema Nervoso de Humanos e

Unidade I SINALIZAÇÃO NEURAL

Capítulo 2 Sinais Elétricos de Células Capítulo 3 Membrana Dependente de Tensão

Capítulo 4 Canais e Transportadores 69 Capítulo 6 Neurotransmissores e seus

A Diversidade dos Canais Iônicos 73 Acetilcolina 129

BOX B Expressão de Canais Iônicos em Xenopus CAIXA A Vício 134

Oócitos 75 BOX B Neurotoxinas que atuam no pós-sináptico

Unidade II SENSAÇÃO E PROCESSAMENTO SENSORIAL

Capítulo 8 O Sistema Sensorial Somático 189 Capítulo 10 Visão: O Olho 229

Sensorial Somático Cutâneo e Subcutâneo Anatomia do Olho 229

Nociceptores 209 A Organização Funcional do Córtex Estriado 269

Transdução de Sinais Nociceptivos 211 A Organização Colunar do Cortex Estriado 271

CAIXA B Música 286 CAIXA C Jogando Água Fria no Vestibular

Sintonia e Tempo no Nervo Auditivo 301 A Organização do Sistema Olfativo 337

Integração no Colículo Inferior 307 CAIXA A Olfato, feromônios e comportamento no

Resumo 313 A Lâmpada Olfativa 350

Unidade III MOVIMENTO E SEU CONTROLE CENTRAL

Capítulo 15 Circuitos do Neurônio Motor Inferior e Relações Neurônio Motor-Músculo 373

Vias Reflexas de Flexão 387 Resumo 433

Primeiros Estudos do Sistema Motor Visceral 469

CAIXA A O Hipotálamo 484 Regulação Autonômica da Função Cardiovascular 491

Unidade IV O CÉREBRO EM MUDANÇA

Capítulo 24 Plasticidade de Sinapses e Depressão Sináptica de Longo Prazo 592

BOX A Genética da Aprendizagem e Memória no Plasticidade no córtex cerebral adulto 599

Unidade V FUNÇÕES COMPLEXAS DO CÉREBRO

Capítulo 25 Os Córtices de Associação 613 Capítulo 26 Linguagem e Fala 637

Lesões da Associação Parietal Córtex: Déficits de

“Planejando Neurônios” no Córtex Frontal 630 do Macaco

Contribuições Extrapiramidais 690 Sistemas cerebrais subjacentes ao armazenamento de longo prazo de

O Sistema Límbico 693 Memória Declarativa 746

CAIXA B A Anatomia da Amígdala 696 Sistemas Cerebrais Subjacentes à Aprendizagem Não

CAIXA D O medo e a amígdala humana: Apêndice A Tronco Encefálico e Craniano

Resumo 708 O Suprimento Sanguíneo do Cérebro e da Medula Espinhal 763

Seja julgado em termos moleculares, celulares, sistêmicos, comportamentais ou

Somos gratos a vários colegas que forneceram contribuições úteis,

Suplementos para Acompanhar a NEUROSCIENCE Terceira Edição

Sylvius for Neuroscience: A Visual Glossary of Human Neuroanatomy, incluído

Sylvius for Neuroscience apresenta:

• Um recurso de histórico que permite ao aluno recarregar rapidamente estruturas

• Um recurso de impressão que formata imagens e texto para impressão. • Uma

Transparências de retroprojeção (ISBN 0-87893-751-X)