REACÇÕES ADVERSAS AOS MEDICAMENTOS

OBJECTIVOS

No fim deste tema os estudantes deverão ser capazes de:

 Identificar e classificar as reacções adversas a medicamentos.

 Enunciar os mecanismos de desenvolvimento das reacções adversas.
 Estabelecer um diagnóstico etiológico da reacção adversa.
 Familiarizar-se com os algorítmos de decisão.
 Descrever os princípios gerais a observar na prevenção e tratamento das
reacções adversas a medicamentos.

MATERIAL

 Portoles A, Vargas E. Reacciones adversas a medicamentos

 Davies DM. Textbook of adverse drug reactions. Fourth edition. Oxford:
Oxford medical publications, 1997.
 Grahame-Smith DG, Aronson JK. Oxford textbook of clinical
pharmacology and drug therapy. Second edition. Oxford: Butler& Tanner
Ltd, 1995.
 Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Barbara GW, Posey LM.
Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 3th edition. Stamford-
Connecticut: Appleton & Lange, 1997.
 Smith LH, Thier SO. Fisiopatologia: Princípios biológicos de la
enfermedad. 2ª edición. Buenos Aires: Editorial médica panamericana,
1988.
 Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. 2ª
editión. Barcelona: Masson – Salvat Medicina, 1993.
 Histórias clínicas para exemplo prático.
1. INTRODUÇÃO

As reacções adversas aos medicamentos (RAM) constituem um problema tão

antigo como a própria medicina. Já no código de Hammurabi (2200 aC) se
mencionava o castigo que receberia o médico que causasse a morte a um
doente.

A tragédia das mortes produzidas pelo xarope de sulfanilamida que continha

dietilenoglicol e a epidemia de focomélia e outras malformações produzidas
pela talidomida são os factores que mais contribuíram para consciencializar a
necessidade de definir, quantificar, estudar e prevenir os efeitos adversos
produzidos por medicamentos.

O principal interesse da farmacologia clínica hoje deve centrar-se na selecção

de medicamentos partindo dos conceitos de eficácia, relação benefício/risco e
relação benefício/custo.

Todo o fármaco é potencialmente tóxico se administrado em doses

suficientemente grandes; não existe na prática nenhum fármaco que seja
completamente desprovido de toxicidade.

Em geral, as RAM são leves ou moderadas mas, por vezes, podem produzir a
morte como a anemia aplástica por cloranfenicol ou provocar lesões
irreversíveis como a focomélia por talidomida ou surdez por aminoglicosidos.

Diversos estudos hospitalares indicam que 3 a 6% dos internamentos seriam

devidos a RAM e que entre os doentes hospitalizados, 10 a 20% sofreria de
RAM. Do meio extra hospitalar há menos dados, mas calcula-se que 2,5% das
consultas seriam devidas a RAM e que 40% dos doentes sofre de RAM.

2. CONCEITO

Reacção adversa produzida por medicamento é qualquer efeito nocivo que

aparece após a administração de um fármaco a doses terapêuticas, diagnosticas
ou profilácticas. Não se incluem nesta definição as intoxicações (OMS, 1972).

Reacção adversa, efeito indesejável e doença iatrogénica são sinónimos.

Em geral, as RAM são leves ou moderadas mas, por vezes, podem produzir a
morte como a anemia aplástica por cloranfenicol ou provocar lesões
irreversíveis como a focomélia por talidomida ou surdez por aminoglicosidos.
3. FACTORES DE RISCO

3.1. Factores fisiológicos.

O feto e as crianças pelo seu processo de maturação não estar concluído e os

idosos pelas modificações fisiológicas que acompanham o envelhecimento têm
maior susceptibilidade às RAM. Em relação ao sexo, pensa-se que as mulheres
têm maior susceptibilidade às RAM porque estão mais expostas aos
medicamentos no tratamento de condições ligadas a ginecologia e obstetrícia e
apresentam uma susceptibilidade intrínseca por factores hormonais Ex: maior
susceptibilidade em apresentar complicações hemorrágicas por anticoagulantes
orais e heparinas.

3.2. Factores patológicos

A presença de certas patologias que afectam a eliminação do fármaco do

organismo como a insuficiência renal, hepática e cardíaca; alterações
endócrinas e deficiências genéticas podem alterar os efeitos dos fármacos sobre
o organismo, o que em certos casos pode aumentar a incidência de RAM.

3.3. Factores do meio ambiente e socioculturais

A exposição de alguns factores do meio ambiente podem aumentar a

susceptibilidade às RAM. A exposição a luz solar pode modificar o
metabolismo de certos fármacos, diferenças na pressão atmosférica podem
modificar a farmacocinética dos fármacos. A exposição a poluentes sobretudo
se se trata de agentes pesticidas pode aumentar a susceptibilidade às RAM.

Factores dietéticos podem alterar a cinética dos fármacos aumentando deste

modo o risco de desenvolver uma RAM.

O consumo de álcool e tabaco pode provocar alterações farmacodinâmicas

(depressão do Sistema Nervoso Central pelo álcool e estimulação do mesmo
pelo tabaco) ou farmacocinéticas (alteração do metabolismo dos fármacos por
alterações hepáticas provocadas pelo alcoolismo ou indução enzimática pela
nicotina) podem aumentar a susceptibilidade às RAM.

A incidência de RAM aumenta com o número de fármacos administrados. É

necessário ter em conta a automedicação e o uso de medicamentos tradicionais.

4. CLASSIFICAÇÃO

A forma como os medicamentos produzem reacções adversas são muito

variadas, pelo que resulta muito difícil realizar uma classificação que abarque
todos os possíveis mecanismos produtores.
4.1. Classificação segundo o mecanismo de produção.

4.1.1. Sobre dose relativa

Quando o fármaco é administrado nas doses habituais, mas apesar disso, suas
concentrações são superiores as habituais. Ex: surdez nos doentes com
insuficiência renal tratados com aminoglicosidos.

4.1.1. Efeito colateral

Tipo de efeito adverso que é consequência directa da acção farmacológica do

medicamento. Ex: secura da boca por um fármaco anticolinérgico.

4.1.2. Efeito secundário

É consequência do efeito farmacológico desejado. Ex: as tetraciclinas têm um

efeito bacteriostático que altera a flora bacteriana intestinal provocando um
quadro de disbacteriose.

4.1.3. Reacção de hipersensibilidade

Para a sua produção é necessária a sensibilização prévia do indivíduo e a

mediação de algum mecanismo imunitário.

4.1.4. Idiossincrasia

É uma sensibilidade peculiar a um determinado produto, motivada pela

anomalia de um sistema enzimático. Trata-se de um fenómeno de base
genética. Ex: anemia hemolítica que surge após administração de fármacos
oxidantes como a primaquina em doentes com deficiência de glicose-6-fosfato-
desidrogenase.

4.1.6. Tolerância

É o fenómeno pelo qual em caso de administração repetida, continuada ou

crónica de um fármaco sempre na mesma dose, diminui progressivamente a
intensidade dos seus efeitos. Também é definida como a necessidade de
administração de doses cada vez maiores de fármaco para obter o mesmo
efeito.

4.2. Classificação segundo Rowlins e Thompson (1977)

Esta classificação é a que mais se aproxima aos possíveis mecanismos de

produção e tem maior aplicabilidade clínica (ver tabela 1).
4.2.1. Reacções do tipo A

São aquelas que resultam de uma acção e um efeito farmacológico exagerada

(aumentado), mas em geral esperado dentro do espectro de acção do fármaco.
A sua intensidade está em relação directa com a dose administrada, pelo que o
seu tratamento além das medidas de controle sintomático deve-se fazer o ajuste
da dose. Têm uma incidência e morbilidade elevada, mas a sua letalidade é
baixa. Ex: hipoglicémia secundária ao uso de fármacos antidiabéticos ou a
sonolência por benzodiazepinas quando se usam como ansiolíticos.

4.2.2. Reacções do tipo B

São reacções totalmente aberrantes que não se esperam tendo em conta as

propriedades farmacológicas do medicamento administrado a doses habituais.
Aparecem numa baixa percentagem de indivíduos, mas quando ocorrem são
perigosas porque causam com maior frequência mortalidade. Ocorrem em
indivíduos com uma susceptibilidade especial a substância e não dependem da
dose. Quando surgem, alem das medidas de controle sintomático deve-se
suspender o fármaco. Ex: hipertermia maligna por anestésicos.

4.2.3 Outras

Existem outras reacções que não se enquadram claramente em nenhum destes

dois grupos. Além disso a medida que aumenta o conhecimento sobre um
fármaco, já se pode prever os seus efeitos adversos podendo passar de uma
reacção do tipo B para uma do tipo A. Por esta razão têm se acrescentado
novos grupos a esta classificação. O grupo C, no qual se encontram as RAM
associadas a tratamentos prolongados que não ocorrem com apenas uma única
dose de fármaco. Ex: necrose papilar e insuficiência renal por uso prolongado
de analgésicos. O grupo D, no qual se encontram as RAM retardadas, que
ocorrem muito tempo depois do tratamentos. Ex: carcinoma de células claras
da vagina em filhas de mulheres que tomaram dietilestilbestrol durante a
gravidez. Grupo E, no qual se encontram as RAM que ocorrem quando se
interrompe bruscamente um tratamento. Ex: Insuficiência adrenocortical após a
suspensão brusca de prednisolona.
Tabela 1: Classificação segundo Rowlins e Thompson (1977)

TIPO CARACTERÍSTICA

Tipo A Previsíveis, dose-dependente,

(Aumentadas) alta incidência, baixa mortalidade
Tratamento: ajuste da dose.
Ex: hipoglicémia por antidiabéticos

Tipo B Imprevisíveis, dose-independente, baixa incidência, Alta

(Bizarra) mortalidade
Tratamento: suspensão
Ex: hipertermia maligna por anestésicos

Tipo C Associadas a tratamentos prolongados que não ocorrem

(Crónica) com apenas uma única dose de fármaco
Ex: necrose papilar e insuficiência renal por uso
prolongado de analgésicos

Tipo D Reacções retardadas, que ocorrem muito tempo depois

(Retardada) do tratamentos
Ex: carcinoma de células claras da vagina em filhas de
mulheres que tomaram dietilestilbestrol durante a
gravidez

Tipo E Ocorrem quando se interrompe bruscamente um

(Fim do tratamento
Tratamento) Ex: Insuficiência adrenocortical após a suspensão brusca
de prednisolona

Tipo F Ocorrem quando há agravamento da patologia do doente

(Falência por falência terapêutica
terapêutica) Ex: Malária cerebral em doentes com Plasmódio
Falciparum resistente a cloroquina

5. MECANISMOS DE DESENVOLVIMENTO DAS RAM

5.1. Mecanismos das reacções do tipo A

Quando se administra o mesmo fármaco a vários indivíduos, a resposta que se

obtém não é uniforme. Os motivos desta variabilidade são os mesmos que
determinam que um doente desenvolva com maior facilidade uma RAM do tipo
A.
5.1.1. Causas farmacêuticas

A apresentação farmacêutica de um medicamento pode ser motivo de

aparecimento de RAM, uma vez que determina a quantidade e velocidade de
medicamento de absorção de uma substância. A velocidade de libertação da
substância determina parcialmente a rapidez de absorção e consequentemente o
nível sérico máximo. Esta característica também pode modular o grau de
irritação local que provoca uma substância como por exemplo, um preparado
de libertação lenta de indometacina.

A administração de dose excessiva de um fármaco por vezes pode resultar num

efeito farmacológico aumentado apesar das intoxicações não serem incluídas na
definição de RAM. Esta administração de doses excessivas de um fármaco
pode ser intencional (na tentativa de suicídio ou homicídio), acidental
(intoxicação por aspirina em crianças), por troca de rótulos nas farmácias ou
iatrogénica (erro de dosagem no recém-nascido).

Poucos fármacos podem ser considerados como quimicamente puros. Certas

impurezas químicas são derivadas da instabilidade dos fármacos que podem
transformar-se em derivados de maior toxicidade. Ex: toxidade por 4-aceto-
cloroanilida derivado da fenacetina.

O uso de produtos farmacêuticos anómalos pode dever-se a distintas causas: a

decomposição de produtos activos do medicamento, a acção de certos aditivos
e a falta de eliminação de produtos tóxicos utilizados ou produzidos durante a
síntese. Um exemplo deste tipo de RAM é o síndroma de Fanconi secundária
ao uso de tetraciclinas fora do prazo de validade, especialmente quando a
cápsula contém ácido cítrico, assim como a intoxicação por acetaldeído
secundária a administração de paraldeído armazenado em más condições. Este
tipo de RAM é difícil de classificar porque ocorre numa alta percentagem de
doentes expostos a estes medicamentos (tipo A), mas têm uma baixa frequência
(tipo B).

5.1.2. Causas farmacinéticas

A farmacocinética estuda a absorção, distribuição, metabolização e eliminação

do fármaco. Em outras palavras é o que o organismo faz ao fármaco. É
evidente que as diferenças interindividuais que podem ocorrer nestes processos
condicionam o aparecimento de RAM. A farmacocinética também é
condicionada por outros factores como a idade, constituição genética,
patologias associadas (hepatopatías, nefropatias, etc.) e interacção com outros
fármacos ou com alimentos. Ex: icterícia do recém-nascido após administração
de sulfonamidas, ocorre por deficiência de glucuronil transferase devido a
imaturidade hepática.

5.1.3. Causas farmacodinâmicas

A farmcodinâmica estuda os efeitos do fármaco sobre o organismo. Muitos
fármacos produzem o seu efeito unindo-se a componentes macromuleculares
chamadas receptores. Actualmente existem evidencias de variabilidade
interindividual tanto no número de receptores bem como na sua afinidade pelos
fármacos, o que pode modificar a intensidade de resposta aos fármacos.

5.2. Mecanismos das reacções do tipo B

Neste tipo de reacção não há uma relação clara entre a dose administrada e a
intensidade da resposta, ou seja, a reacção aparece ou não aparece
independentemente da quantidade do medicamento administrado. As respostas
inesperadas a determinados fármacos podem ser de condicionamento
hereditário ou adquirido e resultam de mecanismos metabólicos ou imunes:

5.2.1. Hipersensibilidade metabólica

Existe uma série de situações, como certas deficiências enzimáticas ou algumas

patologias pouco frequentes que possibilitam uma especial resposta perante
certos tipos de medicamento. Um dos defeitos enzimáticos melhor estudado é a
deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase. Esta enzima é importante para a
estabilidade dos eritrócitos, uma vez que permite a redução de glutatião
necessária para proteger frente a oxidação de certas proteínas. Os doentes com
esta deficiência que recebem fármacos oxidantes como sulfonamidas e quinino,
desenvolvem quadros de hemólise. É um defeito ligado ao sexo e aparece com
diferente frequência em determinados grupos étnicos.

Existem alguns tipos especiais de hemoglobina, como a de Zurich e Turín,

cujos portadores também podem desencadear episódios de hemólise quando
recebem fármacos oxidantes.

A hipertermia maligna é um quadro caracterizado pelo aumento rápido da

temperatura corporal que se acompanha de rigidez muscular, hiperventilação,
acidose e hiperpotassémia. Ocorre em alguns doentes após a anestesia,
especialmente com a succinilcolina. A predisposição para desenvolver este
efeito adverso transmite-se de modo autossómico dominante.

Estas reacções são designadas de idiossincrásicas por possuírem uma base

genética.

5.2.1. Hipersensibilidade alérgica

Reacções inesperadas que dependem duma predisposição adquirida do

organismo por prévio contacto com o fármaco ou agente sensibilizante. Do
ponto de vista imunológico podem dever-se a qualquer dos possíveis
mecanismos de reacção imune (ver tabela 2).
Estas reacções ocorrem em duas fases. A primeira é caracterizada pela
sensibilização do organismo pelo antígeno seguida de formação de anticorpos
(fixos ou circulantes). A segunda é caracterizada por uma reexposição ao
antígeno que leva a uma reacção antígeno-anticorpo com liberação de
mediadores químicos que aumentam a permiabilidade capilar.

Tabela 2: Mecanismo imunológicos de RAM.

Hipersensibilidade tipo I
Antígeno Interacção entre Libertação de Vasodilatação Anafilaxia
    Edema angio-
antígeno e IgE mediadores: Exsudação neurótico
na superfície histamina, Broncoconstriç Asma
do mastócito. SRSA, Cininas, ão
prostaglandinas
Hipersensibilidade tipo II
Antígeno União do Reacção de Hemólise
   Agranulocitose
Antígeno IgG ou IgM Trombocitopén
a superfície de com ia
leucócitos, o antígeno Vasculites
plaquetas sobre
eritrócitos, a superfície
endotélio celular,
activação do
complemento
Hipersensibilidade tipo III
Antígeno Formação de Depósito Libertação  Destruição
   de enzimas tecidual
complexos Ag- sobre lisosomais glomerolonefrite
Ac circulantes membranas s doença do soro
basais e parede
celular
Hipersensibilidade tipo IV
Antígeno Sensibilização Libertação Destruição Dermatities
    de contacto
dos linfócitos de linfoquinas, de células hepatotoxicidad
interferon, MIF dianas e

5.3. Mecanismos das reacções do tipo C

Resulta da exposição prolongada do organismo ao fármaco ou a qualquer outro

produto químico. São exemplos deste grupo a discinesia tardia por
antipsicóticos e a nefrite intersticial por abuso de analgésicos.
5.4. Mecanismos das reacções do tipo D

São reacções adversas que ocorrem depois do tratamento. Podem ocorrer meses
ou anos após o tratamento, no doente que tomou o medicamento ou nos filhos
de mulheres tratadas durante a gravidez.

5.4.1. Efeito teratogénico.

Qualquer agente químico administrado durante a gestação pode afectar não só a

sobrevivência do embrião, como também poderá causar malformações fetais
sem determinar a morte do feto ou da mãe. Ex: focomélia em crianças cujas
mães foram tratadas com talidomida durante a gravidez.

5.4.2. Efeitos mutagénicos-fertilidade.

O epitélio germinativo por se encontrar em fase de multiplicação activa durante

grande parte da vida do animal adulto é altamente susceptível a indução de
mutações por agentes químicos. Produtos químicos de largo consumo e
radiações são responsáveis pelas mutações.

Podem ocorrer mutações pontuais que afectam os genes, há substituição de

uma base púrica ou pirimídica por outra. A frequência aumenta com a
exposição a vários factores do meio ambiente (irradiações, agentes químicos).
Quando apresenta um carácter dominante manifesta-se na geração seguinte e
pode dar morte do feto ou anomalias congénitas (polidactilia, nanismo, cancro
da retina). O carácter recessivo manifesta-se passadas algumas gerações e pode
dar albinismo e atraso mental.

Por vezes ocorrem quebras cromossomicas que representam 30% dos abortos
espontâneos e 5% de recém-nascidos com malformações congénitas. 10% de
anomalias em todos os conceptos são devidas a quebras cromossómicas.

Algumas substâncias têm potencialidade carcinogénica. São exemplos disso a

indução de cancro por agentes químicos como os. hidrocarbonetos policíclicos
e as Aminas aromáticas ou por fármacos: clorfenazina, izoniazida e agentes
alquilantes (Citostáticos).

5.5. Mecanismos das reacções do tipo E

São RAM que ocorrem quando se suspende o medicamento, especialmente

quando a suspensão é feita bruscamente. São chamados de efeitos de
abstinência. Ex: Angina instável após a suspensão brusca de antagonistas -
adrenérgicos ou insuficiência adrenocortical após a suspensão de
gliccocorticoides como a prednisolona.
6. DIAGNÓSTICO DE RAM

Em todos os níveis de atenção e em todas as especialidades, deve-se ter em

conta a possível etiologia iatrogénica quando se faz o diagnóstico diferencial de
qualquer quadro. Não é raro que o medicamento administrado para melhorar
uma doença tenha um efeito aparentemente paradoxo, quer dizer oposto ao
efeito procurado e esperado ou que piore uma doença concomitante. São vários
os factores que dificultam o diagnóstico de RAM.

6.1. Quadro clínico inespecífico

As RAM podem manifestar-se por um quadro clínico inespecífico

indiferenciável de um sindroma ou doença de base.

Em geral tende-se a incluir a possibilidade de RAM no diagnóstico diferencial

de um doente quando o acontecimento clínico adverso ocorre imediatamente
depois da administração do fármaco, quando há manifestação de
hipersensibilidade (quadro de anafilaxia) ou quando se afectam determinados
aparelhos ou sistemas (quadros dermatológicos ou hematológicos).

São exemplos de RAM de difícil diagnóstico diferencial a fractura do colo do

fémur em doente idosos que tomam sedativos de vida média longa como os
anti-depressivos tricíclicos, hipertermia em doentes com neurocistocercose a
tomar praziquantel em doses altas e neuropatia periférica em doentes a tomar
metronidazol em doses altas durante muito tempo.

6.2. O prescritor

O prescritor tem dificuldade em admitir que um produto por ele administrado

para obter melhoria clínica, possa produzir um efeito nocivo ao doente.

6.3. Ausência de relação entre a gravidade e a dose

A gravidade de uma RAM não tem relação com a dose principalmente nas
reacções de hipersensibilidade onde a dose mínima do fármaco pode
desencadear um episódio de reacção anafiláctica podendo inclusivamente ser
mortal.

6.4. Tempo de latência variável

Um dos factores que pode aumentar a suspeita de RAM é quando os sintomas

surgem pouco tempo depois do início do tratamento. Mas, tem que se ter em
conta que algumas RAM surgem após uso prolongado do fármaco, meses ou
anos após a suspensão do fármaco. Ex: discinesia tardia por anti-psicóticos ou o
carcinoma de células claras em filhas de mulheres que tomaram
dietilestilbestrol durante a gravidez.
6.5. Polimedicação

O doente pode estar a tomar vários fármacos simultaneamente. Ter em conta a

medicação tradicional.

6.6. O excipiente também pode ser a causa da RAM

6.7. RAM paradoxicas

Algumas RAM manifestam-se com os sintomas da patologia para a qual o

fármaco foi administrado. Ex: alguns antibióticos usados para tratar infecções
podem dar febre que é difícil diferencial da febre da patologia de base; os
antihistamínicos usados para o tratamento de reacções de hipersensibilidade
podem dar urticária.

O diagnóstico e a possibilidade de prevenção das RAM melhoram se o

prescritor conhece bem o fármaco que administra. O médico deve sempre ter
um alto índice de suspeita e pensar sempre na possibilidade de etiologia
farmacológica perante qualquer caso clínico.

Exercícios Práticos

1. Defina reacções adversas a medicamentos

2. Os conceitos efeito secundário e efeito colateral tem sido usados como
sinónimos, concorda? Justifique a sua resposta.
3. Descreva os factores de risco para o surgimento de reacções adversas a
medicamentos. Indique quais podem ser prevenidos pelo médico.
4. Rawlins e Thompson, classificaram as reacções adversas em tipo A e B.
Acha que esta classificação continua ajustada? Justifique a sua resposta.
5. Diga em que situações pode ocorrer a sobre dose relativa de fármacos.
6. Descreva mecanismos de reacção adversa a fármacos resultantes de
processos farmacodinâmicos. Dê exemplos.
7. Dê quatro exemplos de reacções idiossincrásicas. Explique o mecanismo
de cada uma.
8. O que pode ajudar o clínico a suspeitar de uma reacção adversa?
9. A reacção a retirada e a re-exposição são o melhor indicador de
causalidade entre um fármaco e uma reacção adversa. Diga em que
situações está indicado fazer a re-exposição.
10. Diga que princípios devem ser seguidos no tratamento de reacções
adversas a medicamentos.