Factores que alteram a resposta aos fármacos

A variabilidade observada no efeito de um fármaco quando

administrado a indivíduos diferentes ou a um mesmo
indivíduo em diferentes ocasiões, pode ser causada por:

a) Concentração diferente do fármaco no local de acção

b) Diferentes respostas à mesma concentração do

fármaco

Muitos factores podem contribuir para explicar a ampla

variabilidade na resposta aos fármacos sendo os mais
importantes:

1. Os factores farmacocinéticos que podem ocorrer em

consequência de diferenças na absorção, distribuição,
metabolismo e excreção.

2. Os factores farmacodinâmicos que podem ocorrer em

consequência de alteração na interacção entre o
fármaco e o seu receptor.

Quantitativas – alteração na intensidade de

resposta que pode estar aumentada ou
diminuída

Variações

Qualitativa – alteração na natureza da

resposta

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 A. Factores intrínsecos

Dependem da característica do próprio indivíduo.

A.1. Factores fisiológicos

Efeitos da idade

 Os efeitos dos fármacos são maior e mais prolongado

nos extremos da vida.

 Tanto o metabolismo dos fármacos como a função renal

são menos eficientes no recém-nascido e no idoso.

 No recém-nascido, por imaturidade renal há uma baixa

taxa de filtração glomerular (cerca de 20% do adulto).
Por isso a eliminação dos fármacos que são eliminados
pelo rim é baixa.

 Baixa actividade enzimática aos RN por imaturidade

hepática.

Enzimas mais efectuadas: sistema microssomal, glicuronil

transferase, acetil transferase e esterases plasmáticas.

 Falta de conjugação pode levar ao kernicterus

(deslocação da bilirrubina do seu local de ligação a
albumina).

 Com o aumento da idade a função renal começa a

diminuir (a partir dos 20 anos) aos 50 anos há uma
queda de pelo menos 25% e ao 75 anos de 50%  leva
a uma redução na taxa de eliminação dos fármacos

 A actividade do sistema microssomal hepático declina

muito com a idade e a distribuição de fármacos

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 lipossolúveis  aumenta com a idade por aumento da
proporção de gordura.

 No idoso a composição corporal modifica e passa a

gordura a constituir a maior proporção da malha corporal
o que altera o volume de distribuição dos fármacos.

 Idosos consomem mais fármacos que os jovens o que

aumenta o potencial da interacção.

Efeitos do sexo

 Factores hormonais

 Factores ligados a gravidez e lactação

Durante a gravidez e lactação temos que ter em conta 2

aspectos antes de administrarmos um fármaco:

a) Risco para o feto de administração de fármacos à mãe

b) Modificações produzidas pela gravidez que podem

alterar a resposta da mãe ao fármaco

 Vasodilatação e aumento do gasto cardíaco

 Aumento do fluxo sanguíneo renal
 A água total aumenta em cerca de 8L
acompanhado de uma diminuição da ligação as
proteínas por diminuição da albumina
 A função renal e taxa de filtração estão
aumentadas em 50%.
 A progesterona tem uma acção indutora
enzimática.

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Peso e composição corporal

O peso e a composição corporal alteram o volume de

distribuição do fármaco.

 Doente obeso/magro
 Doentes com edemas/desidratados

A.2. Factores patológicos

As doenças podem causar variações farmacocinéticas a

farmacodinâmicas.

 Patologias mais importantes são aquelas que afectam

a função renal e hepática que predispõem à toxicidade
ao causar efeitos inesperados intensos ou prolongados
dos fármacos.

 A absorção é retardada em afecções que provocam

estase gástricas (ex: enxaqueca) e pode ser
incompleta ou ausente em doentes com mal absorção
por doença ileal, pancreáticas ou edema de mucosa
devido a insuficiência cardíaca ou síndrome hepático.

 Alterações endócrinas e deficiências genéticas podem

alterar os efeitos dos fármacos sobre o organismo
 Interacções

A.3. Factores genéticos

Existe uma distribuição contínua e aproximadamente

Gauseana de características farmacocinéticas de muitos
fármacos dentro de uma determinada população.

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As alterações genéticas afectam proteínas específicas,
enzimas e receptores.

Polimorfismo genético está descrito para a acetilação de

fármacos. Existem indivíduos acetiladores lentos e
acetiladores rápidos de fármacos. Esta variabilidade é
determinada pela presença de um gene recessivo único que
está associada a baixa actividade da acetil transferase
hepática.

Ex: A hemólise induzida pela primaquina em doentes com

deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase constitui a
base da forma mais comum de RAM geneticamente
determinada.

B – Factores extrínsecos

B.1. Factores extrínsecos dependentes do fármaco

Propriedades inerentes ao fármaco

A actividade farmacológica de uma substância depende,

além da sua estrutura química, de suas características
físico-químicas tais como:

1. Tamanho da molécula (dimensão)

2. Forma cristalina
3. Solubilidade
4. Coeficiente de partilha óleo/água
5. Grau de ionização

Factores que afectam a passagem através das membranas

biológicas e a distribuição nos compartimentos orgânicos,
afectam o acesso ao local de acção.

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Formas farmacêuticas

A forma com que se administra um medicamento tem

grande influência sobre a sua absorção, distribuição,
metabolização e consequentemente sobre a resposta
terapêutica.

Soluções são absorvidas rapidamente enquanto que as

cápsulas, comprimidos e drageias o são mais lentamente,
sendo essa a ordem decrescente de velocidade de
absorção. O factor mais importante nesse caso é a
velocidade de dissolução da forma sólida (desintegração).

Formas farmacêuticas idênticas e quimicamente

equivalentes, mas fabricados por laboratórios diferentes, ou
até lotes diversos de um mesmo fabricante podem diferir
na sua biodisponibilidade, com variações na eficácia clínica.

B.2. Condições de administração

Via de administração

A velocidade de absorção de um fármaco depende também

da via pela qual foi administrada, podendo assim haver
variação na intensidade da resposta conforme a via de
administração utilizada.

Além disso, quando há grandes diferenças na velocidade de

absorção, o mesmo fármaco pode ser biotransformado por
vias diferentes, podendo assim aparecer respostas
qualitativamente diversas.

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Doses

O efeito produzido por um fármaco é proporcional a

quantidade de fármaco administrado, isto é, a dose.

Relação quantitativa:

Diz-se que há uma relação quantitativa entre dose-efeito,

quando o sistema que responde é capaz de aumentar
progressivamente a resposta com doses crescentes, isto é,
quanto maior a dose maior o efeito.

Quando a droga esta em concentrações muito pequenas,

haverá um intervalo em que o sistema biológico não
responde; maiores doses causarão respostas de
intensidades crescentes e, finalmente, obtém-se uma
resposta máxima que não pode ser superada por mais que
se aumente a dose.

Quando se usam os logaritmos das doses obtém-se uma

curva em S cuja parte central pode ser considerada uma
recta. As respostas quantitativas obedecem a uma lei
empírica chamada lei logarítmica: efeito = K log. dose.

Exemplos de relações quantitativas são o aumento

gradativo das concentrações produzidas por doses
crescentes de histamina no Íleo isolado de cobaia ou da
queda na pressão arterial no gato.

Relação quântica:

Há vários efeitos farmacológicos que não podem ser

medidos numa escala contínua pois são do tipo tudo ou
nada, ocorrem ou não ocorrem. Por exemplo: morte, sono,

7
convulsão, desaparecimento da dor, etc. Tais respostas são
conhecidas como quânticas.

A relação quântica entre dose e efeito e estabelecida pela

frequência com que o efeito ocorre, isto é, quanto maior a
dose maior o número de sujeitos que respondem.

Estudos em animais demonstraram que a dose mínima

eficaz que evoca uma resposta tipo quântica (a morte de
um animal por ex.) varia de indivíduo para indivíduo.
Colocando-se num gráfico as doses contra a proporção de
animais que apresentaram o efeito, obtém-se uma curva de
frequência acumulada que corresponde a integral da curva
de GAUSS.

B.3. Condições de uso

O uso contínuo de um fármaco ou a frequência com que se

administram as doses múltiplas podem fazer com que
apareçam respostas modificadas.

Efeitos cumulativos:

Quando se administra um medicamento em intervalos tais

que a velocidade de administração excede a velocidade de
eliminação, há acumulo do fármaco nos tecidos, podendo
assim alcançar níveis tóxicos. Isto acontece geralmente
com fármacos que são lentamente eliminadas sendo assim
chamadas de cumulativos.

Tolerância:

É um fenómeno que se desenvolve pelo uso contínuo do

fármaco, sendo caracterizado pela necessidade de doses

8
cada vez maiores para obtenção do mesmo efeito
terapêutico.

Exemplo de substâncias que podem provocar tolerância:

1. Morfina e seus congéneres

2. Anfetamina
3. Álcool etílico

Exercícios práticos

1. Descreva como a idade pode fazer variar a resposta aos fármacos.

2. Descreva como o peso e a massa corporal do individuo pode fazer variar
a resposta ao fármaco.
3. As patologias que afectam o processo de absorção, distribuição,
metabolização e excreção de fármacos podem alterar a resposta aos
fármacos. Dê exemplos de patologias que afectam cada um destes
processos explicando o mecanismo.
4. Dê exemplos de duas alterações genéticas que podem alterar a resposta
aos fármacos e explique o mecanismo.
5. O fenómeno da tolerância aos fármacos pode surgir quando se
administra doses repetidas de fármacos. Explique em que
circunstancias ocorre este fenómeno.