Eliezer J.

Barreiro
Geralmente temos por hbito chamar os frmacos de remdios. Entretanto, a origem da palavra latina remediare significando remediar e no curar, exige que hoje em dia nos habituemos a cham-los de frmacos ou medicamentos, sendo a distino ao nvel do princpio ativo, i.e. frmaco, que uma vez formulado traduz-se no medicamento que utilizamos. Esta denominao a mais correta por traduzir melhor o papel desempenhado pelos frmacos disponveis no arsenal teraputico moderno, capazes de efetivamente curar, mais do que remediar. Exatamente para destacarmos este ponto intitulamos este artigo Sobre a qumica dos remdios, dos frmacos e dos medicamentos. frmacos, origem dos frmacos, qumica medicinal

Introduo: o incio
esde tempos imemoriais a humanidade aprendeu a utilizar as propriedades biolgicas de substncias qumicas exgenas1, em rituais festivos, na cura de doenas e mesmo como veneno. A maioria destas substncias era empregada em poes, preparadas na maioria das vezes a partir de plantas. Galeno (129-199 aC), o fundador da Farmcia, divulgou o uso de extratos vegetais para a cura de diversos males, emprestando o nome s formulaes farmacuticas, denominadas frmulas galnicas. Por volta do sculo XV, com a descoberta da imprensa, suas teorias foram divulgadas e surgiram os primeiros embries das farmacopias, os herbrios, reunindo o conhecimento acumulado sobre o uso dos remdios de origem vegetal. A Humanidade aprendeu a usar as plantas utilizando chs de origem vegetal para curar ou como bebida sagrada, em rituais e festividades pags, identificando suas propriedades alucingenas ou afrodisacas. De fato, inmeros alcalides indlicos ocorrem em plantas empregadas pelos ndios em suas comemoraes. Muitos dos comCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

ponentes qumicos destas plantas foram identificados, posteriormente, como substncias extremamente ativas no sistema nervoso central (SNC), como o harmano e a harmina (Figura 1). Esta atividade central devese semelhana existente entre suas estruturas e a serotonina, tambm

denominada 5-hidroxitriptamina, um neurotransmissor que possui um ncleo indlico (Figura 1). Para caar ou pescar, os amerndios sabiam empregar poes capazes de envenenar ou simplesmente imobilizar sua presa, sem que houvesse manifestao de efeitos txicos ao com-

Figura 1: Alcalides alucinognicos com o ncleo indlico estruturalmente aparentados serotonina (5-hidroxitriptamina).
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la. Como exemplo temos as plantas com propriedades ictiotxicas (substncias com toxicidade para os peixes), conhecidas pelos ndios da Amaznia, que as empregavam como timbs2. O curare, alcalide tetraidroquinolnico originrio da flora da Amrica do Sul, inspirou os bloqueadores ganglionares representados entre outros pelo hexametnio (Esquema 1). Talvez uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem seja a Papaver somniferum, que originou o pio e contm alcalides e substncias naturais de carter bsico, como a morfina. O pio era conhecido das civilizaes antigas, havendo relatos que confirmam seu uso desde 400 aC. Galeno prescrevia o pio para dores de cabea, epilepsia, asma, clicas, febre e at mesmo para estados melanclicos. O uso do pio foi vulgarizado principalmente por Paracelsus, no sculo XVI, como analgsico. Os estudos qumicos sobre o pio comearam no sculo XIX, e em 1804 Armand Squin isolou seu principal componente, a morfina, batizada em homenagem ao deus grego do sono, Morpheu. Esta substncia, com estrutura qumica particular, tornou-se o mais poderoso e potente analgsico conhecido e em 1853, com o uso das seringas hipodrmicas, seu emprego foi disseminado. A estrutura qumica da morfina foi elucidada em 1923 por Robert Robinson e colaboradores. Sua sntese foi descrita em 1952, cento e quarenta e oito anos aps seu isolamento por Squin (Figura 2). Embora reconhecida como poderoso analgsico de ao central, a morfina provoca tolerncia, fenmeno que se manifesta pela necessidade de

Figura 2: Morfina, indicando diferentes formatos de visualizao de sua estrutura tridimensional, em a) mostrando os tomos de oxignio em vermelho e nitrognio em azul, omitindo os tomos de hidrognio; b) indicando os tomos de hidrognio (branco) e destacando, em verde, o ciclo nitrogenado de seis tomos, piperidina; c) modelo de volume molecular, omitindo os tomos de hidrognio; em azul o tomo de nitrognio e em vermelho os tomos de oxignio. (WebLabViewer 2.0).

utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos resultados. A tolerncia pode provocar dependncia fsica, responsvel pelas severas sndromes de abstinncia no morfinmano. O reconhecimento destas propriedades nocivas fez a Organizao Mundial de Sade (OMS) recomendar seu uso somente em casos especficos, como no alvio das dores de certos tumores centrais em pacientes com cncer terminal. Entretanto, a partir da estrutura qumica da morfina, identificaram-se potentes analgsicos centrais de uso

Esquema 1.
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mais seguro, representados pela classe das 4-fenilpiperidinas (Figura 3). A imensa flora americana deu significativas contribuies teraputica, como a descoberta da lobelina (Figura 4) em Lobelia nicotinaefolia, usada por tribos indgenas que fumavam suas folhas secas para aliviar os sintomas da asma. A quinina, um dos principais componentes da casca de Cinchona officinalis, h muito tempo era conhecida pelos amerindos como anti-trmico (Figuras 5 e 6). Este alcalide quinolnico originou os frmacos anti-malricos como a cloroquina e mefloquina. Os primeiros anti-malricos descobertos possuam em sua estrutura um sistema aza-heterocclco, inicialmente acridnico (por exmplo a quinacrina) ou quinolnico, imitando aquele presente no produto natural (Esquema 2). Os derivados quinolnicos originais pertenciam classe das 4-amino ou 8-aminoquinolinas (como a cloroquina, primaquina).
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Figura 3: A origem dos analgsicos 4-fenilpiperidncos a partir da estrutura da morfina: o anel piperidnico, em azul, substitudo em C-4 no alcalide por uma unidade fenila (verde) e um tomo de carbono quaternrio oxigenado (a, em vermelho).

Esquema 2.

A mefloquina, tambm um derivado anti-malrico que possui o sistema quinolnico, descoberto mais recentemente, tem um maior ndice de similaridade estrutural com o produto natural, apresentando em sua estrutura o sistema quinolinil-piperidinometanol, oriundo do esqueleto rubano da quinina, substitudo por dois grupamentos trifluormetila em C-2 e C-8. Esta substncia foi descoberta no Instituto Walter Reed do exrcito americano, nos EUA, para ser administrado em uma nica dose diria (Figura 7). O mais espetacular exemplo de complexidade molecular em um produto natural no-proteico a palitoxina, isolada de corais Palythoa tuberculosa. Em concentraes picomolares a palitoxina capaz de modificar significativamente a permea-

Figura 5: Estrutura da quinina.

bilidade de ctions pela membrana celular, atuando, aparentemente, como uma ATPase de membrana, inibindo a bomba de Na+/K+ (Esquema 3).

O modelo chave-fechadura
A ao biolgica das substncias exgenas no organismo intrigou inmeros pesquisadores desde h muito tempo. Entretanto, foi Emil Fisher quem formulou um modelo pioneiro, capaz de permitir uma racionalizao dos efeitos das substncias, exgenas ou no, no organismo. Este modelo, conhecido como chave-fechadura, contm um conceito fundamental que at hoje vigora, a despeito dos seus 100 anos (Figura 8). Fisher definiu que as molculas dos compostos ativos no organismo seriam chaves, que interagiriam com macromolculas do prprio organismo (bioreceptores) que seriam as fechaduras. Desta interao chavefechadura teramos a resposta farmacolgica de substncias endgenas
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Figura 4: Lobelina, isolada de Lobeliaceae, indicando, direita, uma viso estrica de sua estrutura. Em azul o tomo de nitrognio, em vermelho os tomos de oxignio, em branco os tomos de hidrognio e em cinza os tomos de carbono (WebLabViewer 2.0).
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Figura 7: Gnese dos anti-malricos cloroquina e mefloquina a partir da quinina. Figura 6: Viso estrica da quinina (WebLabViewer 2.0).

como, por exemplo, a serotonina, ou de frmacos, como por exemplo o cido acetil saliclico (AAS). Embora centenrio, o modelo de Fisher antecipava o conceito de complementaridade molecular que existe entre o frmaco e seu receptor. Desta forma, conhecendo, como se conhece, em quase todos os casos, a estrutura do frmaco (a chave) e sabendo-se quais grupos funcionais esto presentes em

sua molcula (os dentes da chave) poder-se-ia compor a topografia provvel, aproximada, do bioreceptor (a fechadura). Portanto, onde na chave temos uma reentrncia, na fechadura teremos uma protuberncia, complementar, e assim por diante. Em termos moleculares, se consideramos a molcula do AAS, identificamos sua frmula molecular C9H8O3, que comporta trs grupos funcionais, a saber: a) o grupamento cido carboxlico; b) o grupamento acetila; e c)

Esquema 3.
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o anel benznico. Sabendo-se que o cido carboxlico presente no AAS um cido benzico, podemos antecipar que no pH do plasma (7,4) este grupamento estar ionizado, na forma de carboxilato, apresentando uma carga negativa formal. Por complementaridade, identificamos que, provavelmente, no stio receptor este grupamento interagir com um aminocido carregado positivamente, representando uma interao inica (Figura 9). Da mesma forma, o segundo grupamento funcional identificado na molcula do AAS, o grupamento acetila, poder interagir com o stio receptor atravs de ligaes de hidrognio (ligaes-H), em que a carbonila ou o tomo de oxignio sero aceptores de hidrognio e o stio receptor, conseqentemente, doador de hidrognio. Finalmente, o anel benznico, com seis eltrons no seu sistema aromtico planar, participar na interao com o stio receptor atravs de frgeis interaes do tipo hidrofbica, envolvendo estes eltrons e definindo uma topografia plana complementar neste stio. Este raciocnio pode explicar a ao dos frmacos, ainda que de forma abreviada, desde que a quantidade adequada (dose) atinja os bioreceptores. Ao estudo das interaes moleculares entre os frmacos e seus bioreceptores, denomina-se de fase farmacodinmica de ao. Ao caminho percorrido pelo frmaco no organismo, at atingir o stio receptor, denominamos de fase farmacocintica. Esta fase compreende a absoro, distribuio, metabolizao e eliminao do frmaco.
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O estudo da fase farmacocintica essencial para determinar-se a dose do frmaco a ser administrada, e a sua freqncia, ou seja, a posologia. Temos a tendncia de acreditar que o

Figura 8: O centenrio modelo chavefechadura.

Figura 9: O modelo chave-fechadura e o conceito de complementaridade molecular.

organismo recebe com hospitalidade os frmacos; entretanto, se considerarmos o pH do trato gastro-intestinal no estmago (~1,2), veremos que a recepo que o organismo faz aos frmacos administrados por via oral no , de forma alguma, hospitaleira. Assim, princpios ativos, i.e. frmacos lbeis3 em pH cido, no podem ser administradas por via oral sem que estratgias adequadas de formulao farmacutica sejam adotadas, de maneira que a forma farmacutica (medicamento), resista passagem pelo estmago, favorecendo a liberao do princpio ativo no intestino, onde o pH no cido. Desta forma, pelo estudo da fase farmacocintica, pode-se determinar a melhor forma farmacutica de um frmaco em funo da via de administrao eleita. Outrossim, toda substncia exgena, frmaco ou no, denominada xenobitico, sofre metabolizao no organismo, geralmente a nvel heptico, por ao de enzimas oxidativas. Dependendo dos grupos funcionais presentes na molcula de um frmaco, podese antecipar, teoricamente, quais podero ser seus principais metablitos, e no raramente, prever-se seu potencial txico. Outros rgos so capazes de metabolizar os frmacos, tanto que o plasma pode promover hidrlise de steres ou amidas, pela presena de esterases e amidases. Geralmente, o caminho metablico que predomina

o heptico, capaz de reduzir significativamente o coeficiente de partio do composto que a relao de solubilidade leo/gua, permitindo sua eliminao renal pela urina.

Planejamento racional de frmacos

O modelo chave-fechadura sugere ainda que, conhecendo-se a estrutura do bioreceptor, eleito como alvo teraputico adequado para o tratamento de uma patologia, pode-se, por complementaridade molecular, desenhar uma molcula capaz de interagir eficazmente com este receptor, permitindo seu planejamento estrutural (Figura 10). Esta estratgia de desenho planejado de bioligantes, geralmente emprega tcnicas de qumica computacional (computer assisted drug desing, CADD), onde a modelagem molecular ferramenta extremamente til. Entretanto, quando a estrutura do bioreceptor no conhecida, pode-se utilizar como modelo molecular seu agonista ou substrato natural, que adequadamente modificado pode permitir a construo molecular de novos inibidores enzimticos, novos antagonistas ou agonistas de receptores, dependendo da necessidade, definida pela escolha do alvo teraputico. Esta rdua tarefa realizada pela qumica medicinal4, sub-rea que tm observado significativo desenvolvimento no pas. Os principais paradigmas da qumica medicinal esto esquematizados na Figura 11, ilustrando seu aspecto interdisciplinar.

Figura 10: Concepo esquemtica do planejamento racional de frmacos.

Figura 11: Interdisciplinaridade da qumica medicinal.

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Figura 12: Principais classes teraputicas em vendas (o nmero dentro dos retngulos, em vermelho, indica a participao relativa no mercado). CNS = sistema nervoso central.

suas atividades sobre cerca de 70 enzimas e 25 receptores, sendo em sua maioria inibidores enzimticos ou antagonistas de receptores. Menos numerosos so os agonistas de receptores ou os inibidores de canais inicos. O mercado farmacutico mundial ultrapassou a marca de 300 bilhes de dlares em 1999, e o frmaco lder das estatsticas totalizou cerca de 4 bilhes de dlares em vendas. No mesmo ano de 1999, a indstria farmacutica lanou diversos novos medicamentos. No Brasil tivemos o lanamento do orlistat (Xenical), primeiro inibidor seletivo de lipases intestinais, recomendado para o tratamento da obesidade. Foram lanados dois frmacos anti-inflamatrios noesteroidais de segunda gerao, colecoxib (Celebra) e rofecoxib (Vioxx), que atuando seletivamente na enzima prostaglandina endoperxido sintase-2 (PGHS-2) so capazes de tratar os processos inflamatrios, inclusive aqueles crnicos, sem apresentar efeitos colaterais gstricos. Ainda em 1999, foi lanado o sildenafil (Viagra, Figura 13), o primeiro frmaco til para o tratamento da disfuno erctil, atuando como inibidor seletivo de fosfodiesterase V. Todos estes novos frmacos representam importantes inovaes teraputicas, confirmando uma das principais caractersticas da indstria farmacutica que compreende a inovao.
E.J. Barreiro (eliezer@pharma.ufrj.br),doutorado na Universit Scientifique et Mdicale de Grenoble, Frana, membro da Academia Brasileira de Cincias, professor titular da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, coordenador do Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas.

to work with as many variables as the medicinal chemist... (...ningum no mundo est condenado a trabalhar com tantas variveis como o qumico medicinal...) esta afirmao de Corwin Hansch descreve de forma exemplar o contexto da interdisciplinaridade que caracteriza a qumica medicinal.

Para saber mais

Sobre conceitos e fundamentos de qumica medicinal: BARREIRO, E.J. e FRAGA, C.A.M. Qumica Medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: ArtMed Editora Ltda., 2001. MONTANARI, C.A. Qumica medicinal: contribuio e perspectiva no desenvolvimento da farmacoterapia, Qumica Nova, v. 18, p. 56-64, 1995. Sobre a importncia dos produtos naturais no desenvolvimento de frmacos: BARREIRO, E.J. Produtos naturais bioativos de origem vegetal e o desenvolvimento de frmacos. Qumica. Nova, v. 13, p. 29-39, 1990. BARREIRO, E.J. e FRAGA, C A.M. A utilizao do safrol, principal componente qumico do leo de Sassafrs, na sntese de substncias bioativas na cascata do cido araquidnico: anti-inflamatrios, analgsicos e anti-trombticos. Qumica Nova, v. 22, p. 744-759, 1999. Sobre metabolismo dos frmacos: BARREIRO, E.J.; SILVA, J.F.M. da e FRAGA, C.A.M. Noes bsicas do metabolismo de frmacos. Qumica. Nova, v. 19, p. 641-650, 1996. Sobre estereoqumica de frmacos BARREIRO,E.J.; FERREIRA, V.F. e COSTA, P .R.R. Substncias enantiomericamente puras (SEP): a questo dos frmacos quirais. Qumica Nova, v. 20, p. 647-656, 1997. LIMA, V.L.E. Os frmacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Qumica Nova, v. 20, p. 657-663, 1997. Sobre modelagem molecular: BARREIRO, E.J.; RODRIGUES, C.R.; ALBUQUERQUE, M.G. SANTANNA, C.M.R. de e ALENCASTRO, R.B. de . Modelagem molecular: uma ferramenta para o planejamento racional de frmacos em qumica medicinal. Qumica Nova, v. 20, p. 300310, 1997. Sobre a sntese de frmacos: BARREIRO, E.J. A importncia da sntese de frmacos na produo de medicamentos. Qumica Nova, v. 14, p. 179-188 1991. Sobre latenciao de frmacos: CHIN, C.M. e FERREIRA, E.I. O processo de latenciao no planejamento de frmacos. Qumica Nova, v. 22, p. 65-74, 1999.

Figura 13: Estrutura do sildenafil (Viagra) lanado recentemente no Brasil para o tratamento da disfuno erctil.

Notas
1. substncias externas ao organismo, ingeridas, geralmente sob a forma de chs. 2. Timb: designao comum a plantas, basicamente leguminosas e sapindceas, que induzem efeitos narcticos em peixes e, por isso, so usadas para pescar. Fragmentadas e esmagadas, so lanadas gua; logo os peixes comeam a boiar e podem ser apanhados mo. Deixados na gua, recuperam-se, podendo ser comidos sem inconvenienes. 3. Como aqueles que por apresentarem em sua estrutura funo qumicas vulnerveis ao pH do estmago (como steres metlicos, amidas cclicas) sofrem hidrlise cida. 4. ...Nobody in the world is condemned
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Concluses: Remdios, frmacos e medicamentos

Considera-se que ca. 85% do total de frmacos utilizados sejam de origem sinttica, representando significativa parcela dos 300 bilhes de dlares arrecadados com medicamentos no mundo, em 1999, distribudos entre diversas classes teraputicas. Os mais importantes frmacos do mercado, so mostrados na Figura 12. Considera-se que todos os frmacos teis na teraputica atual manifestam
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