Quimica Farmacutica e Medicinal

Frmacos que atuam no Sistema Nervoso Central

Introduo
Podem deprimir, modificar ou estimular suas funes
Classificados em trs Grandes Classes:

1 Depressores Gerais(no seletivos): anestsicos gerais,
hipnticos e sedativos;

2 Modificadores seletivos:
anticonvulsivantes, hipnoanalgsicos, analgsicos antipirticos e
antireumticos, antitussgenos, psicotrpicos e bloqueadores
intraneuronais centrais (miorrelaxantes e
antiparkinsonianos);

3 Estimulantes gerais (no-seletivos) do sistema nervoso
central.

Conceitos
ANESTESIOLOGIA
uma especialidade mdica que tem como objetivo proporcionar segurana e conforto aos
pacientes a serem submetidos a procedimentos cirrgicos, diagnsticos e teraputicos sem
percepo da dor e isentos dos efeitos reflexos indesejveis do trauma cirrgico.
ANESTESIA GERAL
um estado de depresso do nvel de conscincia durante o qual o paciente no despertado,
mesmo por estmulos dolorosos.A habilidade de manter a ventilao freqentemente
comprometida, necessitando de assistncia respiratria para manuteno da
permeabilidade da via area, e uso de ventilao com presso positiva devido depresso da
ventilao espontnea por drogas e/ou relaxantes musculares.
ANALGESIA
Consiste na diminuio ou supresso da sensao dolorosa, sem perda de conscincia.
SEDAO
um estado de depresso do nvel de conscincia induzida por drogas, em diferentes nveis de
intensidade. De acordo com doses administradas e respostas individuais do paciente, o resultado
variar desde a conscincia com leve tranqilidade at a inconscincia. classificada em 3 nveis:

Conceitos
ANSILISE (SEDAO MNIMA)= o estado de tranqilidade e calma induzido
por drogas, durante a qual, o paciente responde normalmente aos comandos verbais. Embora
as funes cognitivas e de coordenao possam estar comprometidas, a funo cardiovascular e
ventilatria esto preservadas.
SEDAO MODERADA ("SEDAO CONSCIENTE") = uma depresso da
conscincia
induzida por drogas, durante a qual o paciente desperta intencionalmente a um comando verbal
e/ou um leve estmulo ttil. Nenhuma interveno necessria para manter a via area
permevel e a ventilao espontnea est adequada. A funo cardiovascular est preservada.
Os reflexos de retirada aos estmulos dolorosos no so vlidos como resposta
esperada nesse nvel de sedao.
SEDAO PROFUNDA = uma depresso da conscincia induzida por drogas,
durante a qual o paciente no acorda facilmente, porm responde aos estmulos dolorosos
repetidos. A habilidade de manter a funo ventilatria espontnea pode estar comprometida.
Paciente pode requerer assistncia para a manuteno da permeabilidade de vias areas e/ou
suporte ventilatrio. A funo cardiovascular est freqentemente preservada.Os reflexos de
retirada

O Processo de Anestesia e
Sedao.
As etapas do Processo de anestesia e sedao, as quais devem ser
rigorosamente realizadas e documentadas so:
Avaliao pr-anestsica.
Definio do planejamento Anestsico (Plano).
Cincia e Consentimento Informado do paciente ou responsvel
para o procedimento de anestesia e sedao.
Anestesia ou Sedao Propriamente ditos incluindo:
Checagem de equipamentos e acessrios.
Avaliao imediatamente antes da induo.
Monitorizao.
Time out
Aplicao da tcnica anestsica (geral, sedao bloqueios)
Recuperao anestsica.
Anestsicos Gerais
Conceito:
Frmacos que produzem analgesia, perda
da conscincia, relaxamento muscular e
reduo da atividade reflexa, deprimindo
no seletiva e reversivelmente, o sistema
nervoso central.
Efeitos adversos comuns
A anestesia geral pode causar algumas complicaes ao paciente...
Movimentos musculares involuntrios, broncosespasmo,
laringoespasmo, depresso respiratria, hipotenso, arritimias
cardacas e hipotermia.
Depois da anestesia geral: Nusea intensa e vmito (at 2 dias
depois), fadiga e dor de cabea.
Escoriaes na garganta, devido entubao, boca seca, dores
musculares.
Hipertermia maligna rara, mas pode ocorrer,.
Sensibilizao do miocrdio s drogas beta-adrenrgicas.

Especficos para os Anestsicos por inalao: parada circulatria,
arritmias, depresso respiratria, dano heptico;
Para os Anestsicos intravenosos: depresso ventilatria e apneia,
alucinaes.
Histrico
Diversos mtodos eram utilizados antigamente: utilizao de
narcticos de vrios tipos (pio e beladona) e mtodos
fsicos.
1776, preparao do xido nitroso
1846, ter etlico

1847, utilizao do clorofrmio

1934 tricloroetileno

1951, halotano

1954 fluroxeno
1959, metoxiflurano,
Introduo
Histrico
Barbitricos:
1924, amobarbital

1939, tiopental

Droperidol e fentanila (opiides) 1964



Esterides:
Alfaxalona e alfadolona 1959 e 1969 respectivamente.
Classificao:
anestsicos por inalao e
intravenosos


Anestsicos por
inalao (volteis)

Divididos em teres
(alilfurano, enflurano, ter etlico, ter vinlico, fluroxeno,
enflurano metoxiflurano, roflurano, sevoflurano,
desflurano tiometoxiflurano)

E hidrocarbonetos halogenados
(cloreto de etila, clorofrmio, halopropano, norflurano,
teflurano, tricloroetileno).


Anestsicos por inalao
Ciclopropano
Gs altamente inflamvel, incolor, com
odor caracterstico e explosivo quando
misturado com certas [ ]s de ar (3,0 a
8,5%) ou oxignio (2,5 a 50%).
Sintetizado a partir do dibromopropano:

xido nitroso N
2
O
Gs hilariante, incolor, no inflamvel, com
sabor doce.
Causa anxia quando usado sozinho e
administrado em misturas de diversas
propores com oxignio.
o menos txico dos anestsicos
gasosos.
ter
Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com odor
pungente.
Na presena de oxignio so formados perxidos de
ter explosivos, que so evitados pela adio de etanol,
que induz a formao de acetaldedo:
Fluroxeno
Lquido incolor, inflamvel, com potncia
semelhante do ter.
Preparado pela interao do acetileno , na
presena de HgO e BrF
3
, com
trifluoretanol.
Metoxiflurano
Lquido incolor, no inflamvel, com ponto de ebulio
elevado.
Hepatotxico e nefrotxico.
Obtido da reao de hibridao molecular do
diclorodifluoretileno com metanol na presena de
metxido de sdio sob presso.
Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente,
no-inflamvel, com baixo ponto de
ebulio (56,5 C)
Tem propriedades semelhantes s do
halotano.
Clorofrmio
Lquido incolor, sabor doce, hepatotxico.
Sintetizado a partir do etanol pela reao
de halofrmio. Na presena de Oxignio
e luz, produz fosgnio, gs altamente
corrosivo aos pulmes, pois, no interior
do organismo reage com a umidade
produzindo HCl.:
Tricloroetileno
Lquido incolor, no inflamvel, com odor semelhante ao
do clorofrmio.
Muito txico, por isso usado em pequenas cirurgias e
como adjuvante do oxido nitroso em anestesia geral.
Sintetizado a partir do acetileno.

Halotano

Lquido no-inflamvel, no-explosivo e no-irritante.
Resultou de pesquisa que visava a descoberta de anestsicos no-
explosivos.
A presena de trs tomos de flor confere grande estabilidade
molcula.
Anestsico de escolha para pacientes asmticos, pois dilata os
bronquolos.
Preparado pelo tratamento tanto do 1-cloro-2,2,2-trifluoretano
com bromo, quanto 1bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro:

Seus coeficientes de partio (P) a 37C so:
Sangue/gs: 2,5
leo/ gua: 220
Isoflurano

Lquido lmpido, incolor, com odor fraco,
no inflamvel, facilmente miscvel com
lquidos orgnicos, inclusive gorduras e
leos.
Produz efeitos depressores acentuados
sobre o sistema cardiovascular, podendo
causar parada circulatria.
Coeficientes de partio 37C:
gua/gs.................0.61
sangue/gs.................1.43
leo/gs.......................90.8

Sevoflurano
Sangue/Gs 0.63 - 0.69
gua/Gs 0.36
Azeite de oliva/Gs 47 54
crebro/Gs 1.15
Coeficientes de Partio (P)
Lquido voltil para inalao, no inflamvel e no explosivo,
administrado por vaporizao.

A baixa solubilidade no sangue e na gua facilitam sua eleminao pelos
Pulmes.
Desflurano
um lquido no-inclamvel, administrado via
vaporizador.
Possui baixo coeficiente de partio sangue/gs, e tanto
a distribuio como a eliminao aps a inalao
realizam-se mais velozmente que o observado para
outros anestsicos gerais (isoflurano, halotano)

Coeficientes de Partio a 37C:
sangue/Gs 0.424
leo de oliva/Gs 18.7
crebro/Gs 0.54



Anestsicos intravenosos
So slidos no-explosivos.
Produzem perda rpida de conscincia,
mas anestesia e relaxamento muscular
insuficientes.
Os mais cumuns: barbitricos de ao
ultra-rpida, cetamina e propofol.
Estes so utilizados como anestsicos
basais, indutores de inconscincia.
Cloridato de cetamina
P cristalino branco, de odor caracterstico, muito solvel em
gua.
pKa: 7,5 coef. De partio (P): 3,120
Formulado em pH levemente cido (3,5-5,5) em preparaes com
conc. 1mg/mL contendo como diluentes (50-100 mg per mL)de
Dextrose 5% ou NaCl (0.9%) qsp.
Administrado IM ou IV
No-barbitrico, induz estado catalptico.
Pode ser usado como anestsico nico em pequenas cirurgias.
Pode produzir estados delirantes, distrbios mentais e verdadeiras
alucinaes.
Pode ser usada como droga de abuso.
Tiopental sdico
P branco, branco amarelado, higroscpico de sabor amargo,
solvel em gua e em etanol e estabilizado com carbonato de sdio
anidro como tampo (60mg/g de tiopental sdico).
Administrado em soluo contendo H20 estril, NaCl 0,9% ou
dextrose 5% em [] de 20mg/mL.
Seu pKa: 7,6, P: 580:1
o mais usados dos anestsicos barbiturados e derivado do
pentobarbital.
Seu perodo de latncia rpido: 30s e a durao de ao,
ultracurta, de 10-30min.
Pode ser usado tambm como anticonvulsivante.
Utilizada como sedativo e anestsico, a substncia, em alta dosagem,
a primeira fase das execues por injeo letal nos Estados Unidos.
Em doses menores, se torna o soro da verdade, que deixa as pessoas
mais desinibidas e com mais chances de falar a verdade em um interrogatrio.
Metoexital
Largamente usado indutor e suporte para outros anestsicos menos
Potentes ou analgsicos opiides;

Usado a partir de 1 ms de idade

Administrado em infuso IV a 1% em soluo contendo NaCl 0,9%
e dextrose 5% em sol. Contendo 500mg da droga em 500mL de excipientes qsp.

Pode causar soluos, tosse, aumento da secreo e laringoespasmo reflexo,
depresso respiratria e sobrecarga no sistema cardiovascular.

Seu efeito percebido em 30s e seu t1/2 vida 97 min.

pKa: 7,0 coef. De partio (P): < tiopental (no encontrado)
Alfaxalona
Cristais prismticos incolores, quase
insolveis em gua, mas facilmente
solveis em clorofrmio e acetona
Administrado em mistura de acetato de
alfadolona (3:1), sol. NaCl e solvente
polioxietilato de leo de rcino.
Usado como indutor de anestesia ou
anestsico nico em cirurgias curtas.
Acetato de alfadolona
P cristalino, branco, quase insolvel em
gua, mas facilmente solvel em
colofrmio e em acetona.
Sua atividade anestsica menor que a da
alfaxalona.
Geralmente administrado em
associao com alfaxalona.
Propofol
Propofol levemente solubilizvel em gua e apresenta-se sob
a forma de emulso leo/gua.
Seu pKa 11.
Coeficiente de partio octanol/gua (P): 6761:1 em pH 6-9,5.
Admnistrado a 1% em soluo contendo leo de soja (100mg/mL),
Glicerol (22,5mg/mL), lecitina de ovo (12mg/mL), EDTA dissdico (0,005%)
e NaOH para ajustar o pH.
A preparao isotnica e tem pH entre 7-8,5.

Hoje, um dos mais utilizados, inclusive em substituio aos
anestsicos gasosos
Efeitos adversos: deprime o sistema cardiovascular e causa hipotenso,
causa supresso da respiraao e a induao da anestesia geralmente
induz quadro de apneia, pode causar espasmos musculares, delirios, tonturas

Seu efeito aparece em cerca de 15-30s e a administrao pode seguir o
Seguinte protocolo: dose inicial de 2,5mg/Kg, seguida de doses de 1mg/Kg a
Cada 6min seu tempo de vida de eliminao varia de 1,5 a 36hs
O anestsico que matou o Michael Jackson!
Modo de preparo
Mecanismo de ao
Os frmacos em questo so depressores
no-seletivos do SNC e suas atividades
devem-se exclusivamente s suas
propriedades fsico-qumcas.
Existem vrias teorias que propem seus
mecanismos de ao:
Teorias fsicas
Teoria dos lipdeos Meyer (1890 e Overton 1901):

A ao anestsica est diretamente
relacionada com o coeficiente de partio
entre o azeite (leo de oliva) e gua.
Usando o coeficiente de partio leo/gs
as concentraes alveolares eram
mnimas qdo a solubilidade em leo era
maior.
Esta teoria no explica os mecanismo de
ao dos anestsicos gerais.
Teorias fsicas
Teoria da permeabilidade
Propem que a ao anestsica geral
resulta da alterao da permeabilidade
celular do sistema nervoso central,
causada pelos anestsicos
Teorias fsicas
Teoria da tenso superficial ou da adsoro
Traube, 1904
A potncia dos anestsicos gerais depende de sua capacidade
de diminuir a tenso superficial.

No pode ser aplicada a todos os anestsicos gerais.

Embora no diminuam a tenso superficial, vrios
hidrocarbonetos parafnicos tm ao anestsica.

Em 1962, Clements e Wilson propuseram que a adsoro
dos anestsicos pode modificar a constante dieltrica e
permeabilidade reais e tambm alterar as relaes
estruturais crticas em enzimas eu esto compreendidas na
fosforilao oxidativa e no transporte de eltrons.
Teorias fsicas
Teoria do tamanho molecular, Wulf e Featherstone
,1957
Foi proposto que os frmacos anestsicos
deveriam possuir volumes moleculares
(obtido por uma equao proposta por van
der Waals) maiores que os da gua, oxignio
e nitrognio.

Ao ocuparem o espao entre as camadas
lipdicas das Clulas do SNC causariam
alterao na estrutura celular e subsequente
depresso de funo, acerretando anestesia.
Teorias fsicas
Teoria dos Clatratos Pauling 1961
Prope que a fase importante do SNC
no a lipdica, mas a aquosa.
Considerando que determinados
compostos como clorofrmio formam
hidratos cristalinos, seria provvel a
formao de cristais semelhantes no
lquido enceflico, rico em gua.
Estes alterariam a conduo de impulsos
eltricos causando depresso do SNC
Teorias fsicas
Teoria de Iceberg
Miller 1961
Se assemelha teoria dos Claratos, mas
sugere haver a formao no dos claratos,
mas de microcristais (Icebergs) de
tamanho menor, que circundariam as
molculas dos anestsicos gerais.
Teorias bioqumicas
Teoria da inibio da oxidao (Quastel, 1952)
Quastel verificou que os anestsicos gerais diminuem
o consumo de oxignio por parte do Crebro (in
vitro).

Por ex. inibio da converso coenzima NADH a
NAD+.

Impedindo esta funo, os anestsicos deprimem a
funo do ciclo de Krebs e tambm a fosforilao
oxidativa.

No entanto esses fenmenos podem ser apenas
consequncia e no causa da anestesia.
Teorias bioqumicas
Teoria da formao do ATP (Quastel 1965)
Quastel props que os anestsicos gerais
interferem com a formao do ATP
mitocondrial por um dos seguintes
mecanismos:
a supresso do transporte de ctions na
membrana celular;
b supresso da oxidao mitocondrial do
NADH;
c efeito nos processos a e b.
Teorias bioqumicas
Teoria da supresso de movimento de ons
Essa teoria afirma que os anestsicos
atuam na membrana celular talvez
primariamente na bomba de sdio e
assim impedem os movimentos de ons
durante a atividade do tecido.
Entretanto, a inibio do transporte pode
ser a consequncia e no a causa, da ao
dos anestsicos gerais.
Adjuntos anestesia
Objetivos:
1 reduo da ansiedade:
Sedativos e hipnticos como:
Barbitricos: amobarbital, pentobarbital,
secobarbital;
No-barbitricos: etinamato, glutetimida,
hidrato de cloral;
Neurolpticos: clorpromazina, prometazina,
triflupromazina;
Ansiolticos: midazolam, clordiazepxido,
diazepam, hidroxizina, meprobamato.
Objetivos
II controle da dor
Usados analgsicos potentes (geralmente opiides):
fentanila, hidromorfona, morfina, oximorfona,
alfaprodina.

III Inibio da salivao:
Anticolinrgicos: atropina, escopolamina, hioscinamina;

IV Preveno da nusea e vmito:
Fenotiaznicos: clormpromazina, perfenazina,
prometazina, propriomazina;
No-fenotiazinicos: difenidramina, dimendrinato;
Neurolpticos: droperidol.
Objetivos

V Reduo da quantidade de anestsicos
gerais por sinergismo:
sedativos + anestsicos basais.


VI Relaxamento do msculo esqueltico:

Agentes bloqueadores no-despolarizantes:
curare, pancurnio, tubocurarina
Agentes bloqueadores despolarizantes:
decametnio, suxametnio.

Objetivos

VII produo de anestesia basal: usam-se barbitricos de
ao curta e ultracurta ou tribromoetanol.

Outras vezes pode-se usar:
Agentes antiarrtmicos: procainamida, propranolol, quinidina;
Agentes ganglioplgicos: trimetofano
Vasodilatadores perifricos: nitroferricianeto sdico
Bloqueadores -adrenrgicos : fentolamina
Antagonistas dos narcticos: Naloxona, nalorfina.

Em caso de superdose de anestsicos, seus efeitos
so combatidos com o analptico doxapram
Outros adjuntos:
Amobarbital: sedativo e hipntico
Droperidol: exerce efeito sedativo
acentuado e antiemtico. Quase nenhuma
potncia como anestsico. Usado em
combinao com a fentanila.


Referncias
Korokolvas cap. Frmacos que atuam no
SNC anestsicos gerais.
http://www.rxlist.com
Martindale 36 ed. Micromedex
AHFS (American Society of Health-
System Pharmacists) Drug Information
2009ed.
USP Drug Information for the Health
Care Professionals. Micromedex. 2003ed.