Prof. MSc.

Rayster Gonalves Spala

Aspectos Tericos da Ao dos
Frmacos
Estrutura Atividade
Classificados de acordo com o modo que exercem a
atividade biolgica;

Estruturalmente Inespecficos;

Estruturalmente Especficos;
Frmacos Estruturalmente
Inespecficos

So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente
ligada estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s
suas propriedades fsico-qumicas;


Frmacos Estruturalmente
Inespecficos

Teoria aceita pelos seguintes motivos;
Atuam em doses relativamente elevadas;
Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem
nenhuma relao entre si, podem provocar reao biolgica
semelhante;
Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em
alteraes acentuadas na ao biolgica.

Frmacos Estruturalmente Especficos

So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente
de sua estrutura qumica tridimensional, que deve
adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos
receptores existentes no organismo, formando um
complexo com eles.
Frmacos Estruturalmente Especficos

Teoria aceita pelos seguintes motivos;
So eficientes em concentraes menores do que os frmacos
estruturalmente inespecficos;
Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura
fundamental, grupos funcionais e orientao espacial)
responsvel pela ao biolgica anloga que produzem;
Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em
alteraes significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se
assim compostos que tm ao desde antagnica at anloga
do frmaco matriz

Propriedades Fsico-qumicas e
Atividade Farmacolgica
1870 Resposta Biolgica era funo
da Estrutura Qumica;

Atualmente estudos sobre relao
estrutura qumica e atividade
farmacolgica;

Parmetros que representam a
atividade fsico-qumicas;
Solubilidade;
Eletrnicos empricos;
Eletrnicos semi-empricos;
Estricos;
Fraser Crum-Brown
Parmetros de Solubilidade
Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas
regies hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao
entre regies hidrofbicas do frmaco e do receptor.
Grupos Hidroflicos;
-OSO
2
ONa, -COONa, -SO
2
Na, -OSO
2
H e SO
2
H;
-OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO
2
, -NH
2
, -NHR, -NR
2
, -CN,
-CNS, -COOH, -COOR, -OPO
3
H
2
, -OS
2
O
2
H, -Cl, -Br e I;
Ligaes Insaturadas;
Grupos Lipoflicos;
Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e
grupos de hidrocarbonetos policclicos;


Parmetros Eletrnicos Empricos
Devido natureza parcialmente lipdica das membranas
biolgicas, a passagem dos frmacos atravs das mesmas
facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta;
Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo
grau de dissociao cida (pKa) do frmaco;
Em geral, os frmacos atravessam as membranas
celulares nas formas no-dissociadas, como molculas
ntegras, e atuam nas formas dissociadas;
Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos

Relacionam-se com os eltrons , visto que os mesmos
por serem deslocalizados, condicionam a maioria das
propriedades fsico-qumicas das molculas;
Parmetros Estricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte
introduzido na molcula do composto matriz;
Mtodos para Estudar as relaes
entre estrutura e atividade (SAR)
A atividade biolgica das substncias qumicas no se
deve a uma s, mas a todas as propriedades fsico-
qumicas da molcula;
Classificao;
Mtodo De Novo;
Mtodo de Hansch;
Reconhecimento de padro;
Anlise de grupo;
Modelos de Qumica Quntica;

Mtodo De Novo
Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico
aditivo em que se presume que um substituinte determinado
numa posio especfica contribui aditiva e constantemente
para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de
compostos quimicamente relacionados.
Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo,
com resultados relativamente satisfatrios: antineoplsicos,
hipoglicemiantes e tetraciclinas.
Mtodo de Hansch
um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo.
Baseia-se em parmetros fsico-qumicos. Pois os
processos biolgicos apresentam natureza fsico-qumica;

Em geral, estuda 2 processos;
Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o
local de ao;
Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores;

Reconhecimento de Padro
A partir de informaes acumuladas, se reconhecem
padres entre as propriedades fsico-qumicas das
molculas de frmacos e suas atividades biolgicas
correspondentes.

Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este
mtodo: analgsicos, anticolinrgicos,
anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamnicos,
antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos
e sedativos. A taxa de predio correta tem sido da
ordem de 80 a 85%.
Anlise de Grupo
A anlise de grupo constitui refinamento do mtodo de
Hansch e pode ser empregada em conexo com ele.

Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos,
de modo que, uma vez introduzidos na molcula
prottipo, forneam a quantidade mxima de
informaes, com a finalidade de estabelecer mais
rapidamente uma relao estrutura atividade vivel.
Modelos de Qumica Quntica
Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por
computadores, dada a enorme quantidade de parmetros
considerados;

Utilizados para o seguinte fim;
Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica
em molculas de interesse biolgico;
Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao
preferida de vrios compostos biologicamente ativos;
Fornecer explicao racional para as atividades de certos
compostos e gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos
nveis molecular e eletrnico, de vrios grupos de frmacos;

Modelos de Qumica Quntica
Utilizados para o seguinte fim;
Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas
classes de frmacos e deduzir indiretamente como se daria a
interao frmaco-receptor aos nveis molecular e eletrnico;
Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais
especficos e mais potentes.

2 ndices mais utilizados;
HOMO;
LEMO;

Efeitos Farmacolgicos de
Grupamentos Especficos
Efeitos gerais de grupamentos;
A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos
depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio
eletrnica.
Estrutura como um todo;
Exercem 2 tipos de efeitos;
Estricos;
Eletrnicos;
So importantes por;
Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em
razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial;
Modificar a intensidade de determinada ao biolgica;

Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2)
Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos
determinam as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos
em que esto presentes, influindo decisivamente nas
atividades biolgicas;
Grupos cidos, como SO
3
H tripanomicida e
quimioterpicos;
steres alqulicos lipossolubilidade e atividade anestsica
local;
Amidas atividade biolgica de frmacos estruturalmente
inespecficos. Ponte de hidrognio atividade narctica;
Bases fortes reduzida atividade biolgica;
Aminas 4, 1,2,3 protonada ligam-se a grupos negativos dos
receptores
Grupos Hidroxila (OH)

2 efeitos farmacolgicos principais;
Alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade
do composto);
Modificao da reatividade qumica (interao frmaco
receptor);
Grupo Nitro (NO2)
Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os
principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e farmacolgicos.
Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica
aps sua reduo via enzimtica.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do
frmaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados
permanecem no organismo por mais tempo do que os seus
anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes
teraputicas e txicas so mais persistentes.
Grupo Nitro (NO2)
A ao quimioterpica dos compostos nitrados
conseqncia de sua reduo aminas;
Aspectos Esteroqumicos de Frmacos
Complementaridade entre Frmaco e Receptor;
Receptor de natureza proteica;
Estrutura semi-rgida;
Grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira
anloga;
Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores
sero a especificidade e a atividade do frmaco;
A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais:
Estereoqumica da molcula;
Distncia entre tomos ou grupos;
Distribuio e configurao eletrnicas;
Distncias Interatmicas.
Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais
em determinados frmacos so crticas para atividade
biolgica tima.

Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so
estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida
resulta da complexao com receptores orgnicos.

Ex: Antiinflamatrios
Distribuio Eletrnica
A distribuio eletrnica num composto qumico determina
muitas propriedades fsico-qumicas, tais como carga
eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas, carter
da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro
eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar
complexos.
Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica
produzida por este mesmo composto. O estudo desta
distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica;
Interao Frmaco Receptor
A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do
receptor, resulta numa seqncia de alteraes qumicas ou
conformacionais que causam ou inibem reaes biolgicas;
A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende
das caractersticas estruturais, configuracionais e
conformacionais de ambos, frmaco e receptor;
Ligaes fracas
Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o
receptor so relativamente fracas: inicas, polares, pontes de
hidrognio, transferncia de carga, hidrofbicas, van der Waals;
Ligao reversvel;
Ligaes fortes

H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos
produzidos pelos frmacos sejam prolongados e at
irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que exercem
ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e
outras clulas estranhas ao nosso organismo. Tal interao
com o receptor feita por ligaes covalentes;
Teoria da Ao dos Frmacos

Teoria da ocupao;

Teoria da velocidade;

Teoria do encaixe induzido;

Teoria da perturbao macromolecular;
Teoria da Ocupao
Esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico diretamente
proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo
frmaco;
Para que um composto qumico apresente atividade biolgica
preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e
atividade intrnseca, que a capacidade do complexo
frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico.
Teoria da Charneira

Tipo de teoria da ocupao;

Baseia-se na hiptese de que existem 2 centros no
receptor farmacolgico:
Especifico ou crtico;
Inespecfico, ou no-crtico;

Teoria da Velocidade
Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel
para a ativao do receptor por parte de um frmaco, pois a
atividade farmacolgica funo somente da velocidade de
associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os
receptores e no da formao do complexo frmacoreceptor;
Considera velocidade de associao e dissociao;
Agonistas dissociao mais rpida;
Antagonistas dissociao lenta;
Teoria do Encaixe Induzido
Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima
cristalina isolada no precisa ter necessariamente topografia
complementar do substrato, pois adquire tal topografia
somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal
alterao conformacional;
Tanto frmaco quanto o receptor apresentam estruturas
maleveis;
Teoria da Perturbao Macromolecular
muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em
conta a adaptabilidade conformacional na interao do
frmaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de
perturbao que podem ocorrer no complexo;
Perturbao conformacional especfica;
Perturbao conformacional inespecfica;

Mecanismo de Ao dos Frmacos
Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel
molecular por um dos seguintes mecanismos: ativao ou
inibio de enzimas, supresso da funo gnica,
antagonismo metablico, quelao, modificao da
permeabilidade das membranas biolgicas e ao
inespecfica.
Ativao de Enzimas

Os frmacos podem fornecem ons que podem;
Interagir com um inibidor da enzima e assim impedir
que este a inative;
Interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a
conformao e a carga no sentido de ativ-la;
Inibio de Enzimas
Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se
quer alcanar;
H 2 tipos principais de inibio;
Competitiva;
No competitiva;
Inibio Alostrica
O antimetablito composto de estrutura qumica
semelhante de um dado metablito e essa caracterstica de
complementaridade permite que ele se combine com o
centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao
enzima-substrato;
Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar
nenhuma semelhana estrutural com o substrato, porque o
centro alostrico e o centro cataltico esto situados em
pores diferentes da enzima.
Frmacos Supressores da Funo
Gnica
Podem atuar como;
Inibidores da biossntese dos cidos nuclicos;
so poucos usados na teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao
tanto com os processos bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro.
Inibidores da sntese protica;
interferem com a traduo da mensagem gentica.
Antagonismo.
quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor
que o efeito dos frmacos isolados;

Existem 05 tipos de antagonismo;
Farmacolgico;
Fisiolgico;
Funcional;
Metablico;
Qumico;
Antagonismo Farmacolgico
Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo
reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nvel
do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e no
competitivo.
Antagonismo Fisiolgico

Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos
farmacolgicos opostos que se equilibram, e por isso, so
denominados antagonistas verdadeiros;

Insulina X Glucagon;
Antagonismo Funcional
Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o
mesmo sistema enzimtico, mas em sentidos opostos no
desencadeamento de uma dada resposta celular.

Antagonismo Metablico
O antagonista um anlogo estrutural do metablito
normal da clula e inibe a ao do metablito normal
competindo pelo mesmo receptor celular;

Podem ser de 2 tipos;
Antimetablito Clssico;
Antimetablito No Clssico;
Antagonismo Qumico
O antagonista interage quimicamente com o agonista
inativando-o e produzindo substncias txicas ou pouco
txicas;

Cu
++
e enzimas;