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Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009.

ARTIGO DE REVISO 215

Betabloqueadores adrenrgicos
Adrenergic betablockers

Luiz Aparecido Bortolotto1, Fernanda M. Consolim-Colombo2

RESUMO ABSTRACT
Os betabloqueadores adrenrgicos constituem uma clas- Adrenergic betablockers comprise a therapeutical class
se teraputica que apresenta como mecanismo de ao of drugs acting by inhibition of beta adrenergic receptors,
comum o bloqueio dos receptores beta-adrenrgicos, but with different pharmacological profile. The differences
porm com perfis farmacolgicos diferentes. As diferenas are related to selectivity of beta-adrenergic receptors, lipid
relacionam-se seletividade dos receptores beta-adrenr- solubility and vasodilatory actions of some of the drugs.
gicos, lipossolubilidade e s aes vasodilatadoras de Betablockers have a compelling indication in patients with
alguns medicamentos da classe. H indicao formal para hypertension and heart diseases. The prescription of beta-
seu uso em pacientes hipertensos com cardiopatias asso- blockers, especially atenolol, as a first-choice antihyperten-
ciadas. A prescrio de betabloqueadores, em especial do sive therapy for older patients or patients with diabetes has
atenolol, como primeira opo teraputica anti-hipertensiva not been recommended by recent guidelines. However, the
em idosos e diabticos no tem sido sugerida nas diretrizes use of beta-blockers as add-on agents in the treatment of
mais recentes. Entretanto, o uso dos betabloqueadores arterial hypertension has been well recognized.
como coadjuvante no tratamento da hipertenso arterial
est estabelecido. KEYWORDS
Betablockers, arterial hypertension, treatment, pharma-
PALAVRAS-CHAVE cology.
Betabloqueadores, hipertenso arterial, tratamento, far-
macologia.

Os betabloqueadores adrenrgicos, com relao aos efeitos no dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos in-
sistema cardiovascular, inibem as respostas cronotrpicas, ino- tracelulares aps a ligao do hormnio. O efeito final da ativao
trpicas e vasoconstritoras ao das catecolaminas epinefrina do receptor depende da sua localizao no rgo-alvo2.
e norepinefrina nos receptores beta-adrenrgicos1. As aes especficas do receptores incluem:
Existem diferentes subtipos de receptores : 1, 2 e 3. Receptores 1
Todos os trs esto ligados s protenas Gs, que, por sua vez, Aumento do dbito cardaco, por aumento da frequncia
esto unidas adenilato ciclase2. A ligao do neurotransmissor cardaca e do volume ejetado em cada batimento (au-
aos receptores provoca aumento na concentrao do segundo mento da frao de ejeo).
mensageiro celular, monofosfato de adenosina cclico (AMPc). Na Liberao de renina nas clulas justaglomerulares.
mesma direo, os efetores do AMPc incluem protena quinase Liplise do tecido adiposo.

Recebido: 5/6/2009 Aceito: 13/9/2009

1 Professor livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP), mdico-assistente da Unidade de
Hipertenso do Instituto do Corao (InCor).
2 Mdica-assistente da Unidade de Hipertenso do InCor. Professora livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP.
Correspondncia para: Unidade de Hipertenso do InCor, FMUSP. Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44. Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo, SP. E-mails: hipluiz@
incor.usp.br e hipfernanda@incor.usp.br
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Receptores 2 a) No seletivos: bloqueiam tantos os receptores adrenrgi-


Os receptores 2 so receptores adrenrgicos polimrficos cos 1, encontrados principalmente no miocrdio, quanto
predominantes nos msculos lisos e causam o relaxamento os 2, encontrados no msculo liso, nos pulmes, nos
visceral. Entre as suas funes conhecidas, esto: vasos sanguneos e em outros rgos1. Em consequncia,
relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos apresentam efeitos perifricos mais acentuados como
brnquios; aumento da resistncia arterial perifrica5 e broncocons-
liplise do tecido adiposo; trio6. Os exemplos mais utilizados desta categoria so
relaxamento gastrintestinal, do esfncter urinrio, e do propranolol, nadolol e timolol. Um betabloqueador no
tero gravdico; seletivo, pindolol, se destaca por apresentar atividade
relaxamento da parede da bexiga; simpatomimtica intrnseca, agindo como um agonista
dilatao das artrias do msculo esqueltico; adrenrgico parcial e, portanto, apresentando menos
glicogenlise e gliconeognese; bradicardia e broncoconstrio que os demais betablo-
aumento da secreo das glndulas salivares; queadores desta categoria6.
inibio da liberao de histamina dos mastcitos; b) Cardiosseletivos: bloqueiam apenas os receptores 1
aumento da secreo de renina dos rins. adrenrgicos, presentes em maior parte no corao,
Receptores 3 no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os
So receptores adrenrgicos que causam predominantemen- efeitos de bloqueio perifrico indesejveis. No entanto,
te efeitos metablicos, nos quais as aes especficas incluem, em doses muito altas podem tambm ter ao nos
por exemplo, a estimulao da liplise do tecido adiposo. receptores 2.
Como ser visto adiante, os betabloqueadores no so idn- c) Ao vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao
ticos em suas aes, pois diferem na seletividade aos receptores receptor alfa-1 perifrico, como o carvedilol e o labetalol,
adrenrgicos (1 e 2), e alguns apresentam efeitos vasodilata- e por produo de xido ntrico, como o nebivolol.
dores por aes diversas, como antagonismo do receptor alfa-1
Solubilidade
adrenrgico ou aumento da liberao de xido ntrico3.
A solubilidade em lipdios e gua de cada betabloqueador de-
A tabela 1 mostra os principais betabloqueadores disponveis
termina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais4.
para uso clnico e suas aes farmacolgicas com relao ao
A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador
sistema cardiovascular.
penetra na barreira hematoenceflica e assim leva aos efeitos
colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letar-
Diferenas entre os gia, pesadelos, confuses e depresso4. O propranolol muito
betabloqueadores lipossolvel, enquanto o metoprolol tem lipossolubilidade apenas
Seletividade moderada. Os hidrossolveis, como o atenolol, tm menor pe-
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em trs catego- netrao tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos
rias de acordo com a seletividade4. colaterais no SNC7.

Tabela 1. Propriedades farmacolgicas dos principais betabloqueadores adrenrgicos utilizados na prtica clnica
Medicamento Dosagem diria Frequncia diria Meia-vida (horas) Cardiosseletividade Efeito vasodilatador
Atenolol 50-100 mg 2x 6-9 Sim No
Bisoprolol 5-20 mg 1x 9-12 Sim No
Carvedilol 12.5-50 mg 2x 7-10 No Sim*
Labetalol 200-1200 mg 2x 3-6 No Sim*
Metoprolol 50-400 mg 1-2x 3-7 Sim No
Nadolol 20-240 mg 1x 10-20 No No
Nebivolol 2.5-10 mg 1x 10 Sim Sim**
Pindolol 10-60 mg 2x 3-4 No No
Propranolol 40-240 mg 2x 3-4 No No
* = antagonista receptor alfa; ** = liberao de xido ntrico.
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Eliminao e metabolismo Uso teraputico anti-hipertensivo


Atenolol e nadolol so eliminados pelo rim e requerem ajuste Nos ltimos 40 anos, os betabloqueadores adrenrgicos tm
da dose em pacientes com insuficincia renal. Por outro lado, sido usados no tratamento da hipertenso arterial, demonstran-
propranolol, metoprolol, labetalol, carvedilol e nebivolol so do eficcia na reduo da presso, e hoje constituem a primeira
excretados primariamente por metabolismo heptico8. opo teraputica na hipertenso arterial associada doena
coronria, s arritmias cardacas, enxaqueca, entre outras
Mecanismos anti-hipertensivos indicaes compulsrias listadas na tabela 314.
O sistema nervoso simptico, o principal alvo da atividade Os betabloqueadores adrenrgicos foram inicialmente usa-
betabloqueadora, uma das vias centrais da fisiopatologia da dos para tratar arritmias e angina, mas posteriormente foram
hipertenso arterial, tanto pelos efeitos sobre o corao e os va- avaliados como medicao anti-hipertensiva15, e se consagraram
sos quanto pelas interaes com o sistema renina-angiotensina- nos anos 1980 e 1990 como uma das principais medicaes
aldosterona3. Cerca de 20% a 30% dos hipertensos primrios para o tratamento da hipertenso arterial. Um dos motivos para
tm como principal componente, no mecanismo da hipertenso o uso mais amplo dos betabloqueadores nessa ocasio foi o
arterial, o aumento da atividade do sistema nervoso simptico. fato de apresentarem perfil de efeitos colaterais melhor do que
Assim, o uso de betabloqueadores para o tratamento da hiper- o dos outros anti-hipertensivos disponveis poca, como os
tenso arterial surge como opo teraputica com fundamento de ao no SNC ou perifrico15. Assim, as principais diretrizes16
fisiopatolgico muito evidente. para o tratamento da hipertenso arterial nos anos 1980 e 1990
H evidncias bem estabelecidas de que os betabloquea colocavam o betabloqueador como frmaco de primeira escolha,
dores reduzem efetivamente ambas as presses, sistlica e ao lado dos diurticos, para o tratamento inicial da hipertenso
diastlica, e tambm a hipertenso sistlica isolada9,10. O meca- arterial15. No entanto, nos ltimos anos, com os resultados de
nismo exato para a reduo da presso arterial complexo e no vrios ensaios clnicos, o papel dos betabloqueadores como
totalmente conhecido, mas alguns efeitos tm sido propostos e teraputica inicial da hipertenso tem sido discutido.
esto expostos na tabela 2. O bloqueio dos receptores 1 adre- Essa discusso ganhou amplitude muito grande, influencian-
nrgicos cardacos causa reduo da frequncia cardaca e da do diretrizes recentes17, que no incluem mais os betabloqueado-
contratilidade, com a consequente reduo do dbito cardaco1,6, res como primeira escolha para o tratamento anti-hipertensivo.
No entanto, eles continuam sendo os agentes anti-hipertensivos
enquanto a ao nas clulas justaglomerulares renais diminui
preferidos para pacientes com doena cardaca associada, refle-
a liberao de renina3,11. Tambm existem relatos de que os
tindo os achados dos ensaios clnicos em hipertenso nos quais
betabloqueadores promovem readaptao dos barorreceptores
os pacientes com infarto do miocrdio e insuficincia cardaca
e diminuio das catecolaminas nas sinapses nervosas6. J os
que receberam betabloqueadores tiveram melhor evoluo
betabloqueadores de gerao mais recente12,13, como carvedilol
cardiovascular, inclusive menor risco de mortes18,19.
e nebivolol, apresentam ao vasodilatadora associada, o que
Apesar dos comprovados benefcios na preveno secun-
implicaria melhor efeito anti-hipertensivo, embora no existam
dria, at o momento, no h evidncias de que os betabloque-
estudos comparativos entre esses novos frmacos e os beta-
adores mais antigos sejam eficazes na preveno primria de
bloqueadores mais antigos. eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos. Vrios es-
tudos randomizados e controlados no mostraram benefcio dos
Tabela 2. Possveis mecanismos anti-hipertensivos dos betabloquea betabloqueadores comparados com outros anti-hipertensivos4.
dores adrenrgicos Metanlise publicada em 199820, abrangendo 10 ensaios clnicos
Reduo da frequncia cardaca e do dbito cardaco com cerca de 16 mil pacientes, mostrou que a presso arterial foi
Inibio da liberao de renina pelas clulas justaglomerulares controlada em dois teros dos indivduos que usaram diurtico
Inibio da atividade do sistema nervoso simptico como monoterapia, enquanto apenas um tero dos usurios
de betabloqueador (atenolol) controlou a presso arterial.
Reduo do retorno venoso e do volume plasmtico
Mais recentemente, o estudo LIFE21 demonstrou que o uso de
Gerao de xido ntrico (apenas nebivolol)
losartana propiciou uma diferena significativa de 1 mmHg na
Reduo do tnus vasomotor
reduo da presso arterial em relao ao atenolol em quase
Reduo do tnus vascular 10 mil participantes, diferena esta responsvel pela reduo
Melhora da complacncia vascular de 25% no nmero de acidentes vasculares cerebrais (AVC) no
Readaptao dos barorreceptores grupo losartana comparado ao atenolol. Nos demais eventos
Atenuao da resposta pressrica s catecolaminas com exerccio e cardiovasculares, incluindo morte e infarto do miocrdio, no
estresse
houve diferena entre as duas classes teraputicas.
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Outras metanlises22-24 e ensaios clnicos25 mais recentes


Tabela 3. Indicaes compulsrias dos betabloqueadores como
confirmaram a ineficcia do atenolol em reduzir mortalidade terapia anti-hipertensiva inicial
cardiovascular quando comparado a outros anti-hipertensivos,
Angina estvel
inclusive com aumento nas taxas de acidente vascular cere-
Infarto do miocrdio prvio
bral. No entanto, no clssico estudo UKPDS26, em pacientes
Insuficincia cardaca diastlica e sistlica
diabticos, os anti-hipertensivos utilizados foram atenolol e
captopril, e os resultados mostraram significante reduo da Enxaqueca
taxa de complicaes microvasculares e macrovasculares nos Estado hiperadrenrgico (atividade simptica aumentada)
pacientes que tiveram controle mais rgido da presso arterial, Aneurisma de aorta sob tratamento clnico conservador
utilizando o atenolol ou captopril. Assim, neste estudo, a reduo Arritmias supraventriculares
da presso arterial per se que foi mais importante.
A maioria dos estudos comparativos dos efeitos preventi-
vos cardiovasculares em hipertensos utilizou o atenolol como Uma outra interessante explicao para os efeitos no
betabloqueador, e parece que o efeito no satisfatrio mais benficos dos betabloqueadores envolve o efeito dessa classe,
relacionado ao medicamento em si do que prpria classe, em especial o atenolol, sobre a onda de pulso arterial. A cada
visto que estudos que utilizaram outros betabloqueadores, tais contrao do ventrculo esquerdo, uma onda de pulso arterial
como metoprolol, no apresentaram desvantagem em relao gerada e propagada pelas artrias, com um componente
ao placebo ou aos demais anti-hipertensivos22. antergrado e um componente retrgrado dado pela reflexo
O questionamento sobre as causas dessa desvantagem do da onda nas bifurcaes arteriais, de tal forma que na raiz da
atenolol tem sido motivo de debate por vrios autores. Um dos aorta a forma final da onda a soma sincronizada dos dois com-
provveis motivos que a maioria dos ensaios clnicos utilizou ponentes33. A onda retrgrada, por atingir a aorta normalmente
dose nica diria do atenolol, que comprovadamente apresen- durante a distole, tem importncia fundamental na perfuso
ta uma meia-vida de 6 a 9 horas27, o que deixaria o paciente coronria. Alguns autores propem que os betabloqueadores, ao
desprotegido do efeito da medicao por vrias horas. Outra reduzirem a frequncia cardaca, dessincronizam artificialmente
possvel razo para o efeito inadequado do atenolol em reduzir a formao da onda, com a reflexo chegando na sstole, o que
eventos est associada incluso de muitos pacientes idosos afeta a perfuso coronria e aumenta o risco cardiovascular,
nos ensaios clnicos, que parecem no ter tanto benefcio com sobretudo nos indivduos idosos34,35.
o uso dos betabloqueadores no controle da presso arterial,
devido s diferenas da fisiopatologia da hipertenso arterial
Reaes adversas
entre idosos e jovens28. As caractersticas hemodinmicas dos
As reaes adversas dos betabloqueadores dependem da es-
pacientes hipertensos mais jovens incluem dbito cardaco
pecificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuio nos
elevado e circulao hiperdinmica com baixa presso de pulso,
receptores adrenrgicos e de seu grau de solubilidade1. Esses
enquanto os hipertensos idosos apresentam aumento da rigidez
frmacos so bem tolerados na prtica clnica, embora deter-
arterial29, presso de pulso e resistncia vascular sistmica ele-
minados efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam
vadas. Assim, o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores
maior nos indivduos mais jovens, conforme demonstrado fadiga, depresso, capacidade de exerccio diminuda, disfuno
em diferentes estudos clnicos30. Alm disso, o impacto dos sexual e crises de asma. No entanto, estudo22 que analisou
betabloqueadores sobre o risco cardiovascular tambm mais a relao entre suspenso do tratamento anti-hipertensivo e
importante em indivduos jovens do que em idosos. Em uma efeitos colaterais no encontrou diferenas entre os usurios
metanlise31 que incluiu 145 mil indivduos de 21 ensaios clnicos de betabloqueadores ou de placebo, em relao aos principais
em hipertensos, Khan and McAlister mostraram que os beta- efeitos indesejveis descritos acima. Alm disso, a porcentagem
bloqueadores reduziram significativamente o risco de eventos de suspenso do tratamento foi semelhante nos grupos placebo
cardiovasculares maiores em indivduos abaixo de 60 anos e de e betabloqueador.
forma similar a outros anti-hipertensivos, enquanto em idosos Os betabloqueadores tambm tm sido relacionados a
no houve reduo significativa quando comparado a placebo e efeitos metablicos indesejveis que podem influenciar a evo-
houve maior risco associado de acidentes vasculares cerebrais luo do paciente com hipertenso arterial, sobretudo quando
quando comparados a outras medicaes. Baseadas nesses associados sndrome metablica4. Os principais efeitos meta-
achados, diretrizes atuais32 no recomendam a indicao de blicos so observados com os betabloqueadores mais antigos,
betabloqueadores como monoterapia de hipertenso arterial em que no apresentam ao vasodilatadora perifrica, pois o
idosos, a no ser que haja indicao compulsria (Tabela 3). aumento da resistncia vascular diminui a disponibilidade de
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glicose e reduz seu uso pelo msculo esqueltico, o que gera internaes e eventos quanto na reduo de mortalidade, o que
intolerncia glicose36. Em consequncia, tem sido correlacio- torna essa medicao uma atraente opo para os hipertensos
nado o aparecimento de novos casos de diabetes com o uso de com insuficincia cardaca associada43. Mais recentemente,
betabloqueadores, como observado em recente metanlise37 de estudos em hipertensos diabticos tm mostrado melhora da
ensaios clnicos que utilizaram betabloqueadores por pelo menos funo endotelial e da inflamao, alm de melhora da sensibi-
um ano. No entanto, os autores chamam ateno para o fato lidade insulina com melhor controle do diabetes nos pacientes
de que o aparecimento de diabetes foi observado apenas com que utilizaram carvedilol43.
o atenolol, mas no nos estudos que utilizaram metoprolol ou O nebivolol um betabloqueador altamente seletivo para o re-
propranolol, como demonstrado em alguns estudos, principal- ceptor beta 1 com uma ao adicional de vasodilatao mediada
mente envolvendo o atenolol a novos casos de diabetes. pela maior liberao de xido ntrico44. Essa combinao de aes
Apesar disso, o clssico estudo britnico UKPDS26 j men- no somente potencializa a reduo da presso, como tambm
cionado mostrou que o bom controle da presso arterial com leva a um perfil hemodinmico favorvel, que clinicamente
tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefcios relevante para o tratamento de pacientes hipertensos. Entre os
sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o betabloqueadores em uso, o que apresenta maior afinidade
tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da an- pelo receptor 1 adrenrgico. Parece, tambm, ter melhor perfil
giotensina (ECA). Portanto, pacientes diabticos podem usar os metablico que os betabloqueadores mais antigos44.
betabloqueadores como anti-hipertensivos38, se apresentarem Seis novos estudos focando as propriedades vasodilatadoras
indicao compulsria associada e mesmo como uma segunda do nebivolol demonstraram que: a) seu efeito anti-hipertensivo
ou terceira opo teraputica ao lado dos inibidores da ECA ou acompanhado pela ao vasodilatadora, observada aps dose
bloqueadores dos receptores da angiotensina II. nica e crnica de 5 mg/dia; b) a vasodilatao pode ser docu-
mentada sistemicamente, em vrios leitos regionais, e acom-
Novos betabloqueadores panhada por aumento da distensibilidade arterial de pequenas
Resultados de estudos em animais39,40 e estudos preliminares artrias41; c) o aumento das concentraes de xido ntrico no
em humanos41-44 tm sido encorajadores para o uso teraputico apenas por aumento da sntese via arginina, mas tambm pela
dos novos betabloqueadores com efeitos vasodilatadores, tais preservao do xido ntrico da degradao oxidativa. O perfil
como o carvedilol e o nebivolol, no tratamento da hipertenso hemodinmico favorvel do nebivolol (preservao do dbito
arterial. Esses resultados mostraram efeitos benficos sobre a cardaco, reduo da resistncia perifrica e melhora da funo
funo endotelial, rigidez arterial e eventos cardiovasculares, diastlica) parece ter benefcios clinicamente relevantes sobre
alm de menor efeito metablico indesejvel. a funo sistlica e a diastlica prejudicadas, que so complica-
O carvedilol um betabloqueador de terceira gerao, no es frequentemente observadas na doena hipertensiva44.
seletivo, sem atividade simpatomimtica intrnseca, com efeitos Apesar desses efeitos benficos intermedirios, ainda no
vasodilatadores devido capacidade de bloquear concomitante- se sabe se tais efeitos possam ser traduzidos em redues
mente os receptores perifricos alfa-1 adrenrgicos43. Estudos significantes de eventos cardiovasculares em grandes ensaios
experimentais demonstraram que o carvedilol bloqueia os recep- clnicos. Ensaios clnicos com esses novos betabloqueadores so
tores 1-, 1-, e 2 sem exibir altos nveis de atividade agonista necessrios para comprovar o benefcio na preveno primria
inversa43. Essa falta de atividade agonista inversa e de atividade de eventos cardiovasculares e assim recomend-los como
simpatomimtica intrnseca reduz os efeitos colaterais e torna o tratamento de primeira escolha na hipertenso arterial.
frmaco mais tolerado que os betabloqueadores mais antigos. Em concluso, a classe teraputica dos betabloqueadores
O carvedilol rapidamente absorvido depois de uma dose oral, inclui frmacos que, embora tenham em comum o bloqueio de
atingindo pico de concentrao plasmtica em 1 a 2 horas. Como a receptores beta-adrenrgicos, apresentam perfis farmacolgicos
meia-vida varia de 7 a 10 horas, deve ser administrado duas vezes muito diferentes, incluindo seletividade nos receptores, lipos-
ao dia. O carvedilol parece reduzir a presso arterial por diminuir a solubilidade e efeitos vasodilatadores associados. H indicao
resistncia vascular perifrica, sem afetar o dbito cardaco, devido formal para o uso desses frmacos em pacientes hipertensos
ao efeito de bloqueio alfa-adrenrgico; esse efeito hemodinmico com cardiopatias associadas. A prescrio de betabloqueadores,
similar aos encontrados com inibidores da ECA e antagonistas em especial do atenolol, como primeira escolha teraputica
dos canais de clcio, sendo esperado um efeito anti-hipertensivo anti-hipertensiva em idosos e diabticos no tem sido sugerida
maior que os betabloqueadores mais antigos43. nas diretrizes mais recentes. Entretanto, sua indicao como
J existem vrias demonstraes dos benefcios do carvedi- coadjuvante no tratamento da hipertenso arterial est bem
lol em pacientes com insuficincia cardaca, tanto na reduo de estabelecida.
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