CENTRO UNIVERSITÁRIO BRASILEIRO

CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA

DISCIPLINA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA E MEDICINAL

Solubilidade dos Fármacos

Natanael Bezerra
 Importância da Solubilidade dos
Fármacos
A solubilidade dos fármacos no meio aquoso e nas membranas lipídicas
exerce um papel importante na absorção do fármaco até seu local de ação.

Fonte da imagem: https://orbisbio.com/wp-content/uploads/2018/06/Strengthening-Solubility.png

Fatores físicos como solubilidade e coeficiente de partição sobre a atividade

biológica pode orientar o desenho de novos análogos.
 Importância da Solubilidade dos
Fármacos
A água está envolvida no transporte dos fármacos até seu local de ação. Para
que um fármaco possa ser absorvido é preciso que seja primeiramente
dissolvido.

Fonte da imagem: https://www.pharmacy-tech-test.com/images/Absorption.jpg

 Importância da Solubilidade dos
Fármacos
Em alguns casos, a baixa solubilidade do fármaco em água é desejada
quando o trato gastrintestinal é o local de ação pretendido.

COOH

N OH
CH2
N
S OH

COOH
Embonato de Pirantel
(anti-helmíntico)

O embonato de pirantel é utilizado como anti-helmíntico no tratamento de infecções

por oxiúros e ancilostomídeos.
 Importância da Solubilidade dos
Fármacos
Além disso, fármacos pouco solúveis em água podem servir para mascarar
seu gosto ruim ao paladar, pois seu gosto depende deles estarem em solução
aquosa.
O
-
O
S
OH
N CH2
H
+ OH
N
2 -
O
Embonato de clorpromazina
(antipsicótico) O

O gosto amargo da clorpromazina pode ser mascarado com a utilização do sal

insolúvel embonato de clorpromazina.

Por estes motivos, é papel do químico medicinal desenvolver fármacos que possuam
solubilidade adequada na água.
 A estrutura da água

Nos líquidos, as moléculas se encontram aleatoriamente dispostas, realizando

entre si fracas interações (ex: ligação de hidrogênio, e dipolo-dipolo).

Interações entre moléculas de água

Fonte da imagem: https://manoa.hawaii.edu/exploringourfluidearth/sites/default/files/styles/half-page-
width/public/replace-M2U3-Fig3-7%20Hydrogen%20bonds.jpg?itok=zMPaI5tI

As moléculas de água interagem através de ligações de hidrogênio.

 Soluções
São dispersões de partículas, moléculas ou íons (de até 1 nm) presentes em
um solvente. Geralmente o soluto está solvatado em solução.

Dissolução de NaCl em água

Fonte da imagem: https://useruploads.socratic.org/G4O5Stl1RZ0tB9L3XgpZ_solvation.p.gif

As interações que as moléculas de solventes realizam em relação podem ser

ligações de hidrogênio, dipolo-dipolo e interações hidrofóbicas.
 Soluções
Em solução aquosa, os solutos podem ser polares ou apolares.
 Solutos polares

Interações entre etanol e água

Fonte da imagem: https://lh3.googleusercontent.com/proxy/TzJ8VTQP-
qVZYWhnIoPG7wTRDmICUOwYVwUy55wGwYfGAihbgypVU5aOtvofhPvFdx0549BzuwMP6sfAWl1lyFtdPMpTqEHpxNllF5eTpWWvMKw

Os solutos polares podem realizar fortes interações eletrostáticas entre seu dipolo e
as moléculas de água.
A camada de água ao redor destes solutos formam estruturas mais estáveis do que
a interação entre as moléculas na água pura.
 Soluções
Em solução aquosa, os solutos podem ser polares ou apolares.
 Solutos apolares

Interação entre água e lipídios

Fonte da imagem: https://lh3.googleusercontent.com/proxy/TzJ8VTQP-
qVZYWhnIoPG7wTRDmICUOwYVwUy55wGwYfGAihbgypVU5aOtvofhPvFdx0549BzuwMP6sfAWl1lyFtdPMpTqEHpxNllF5eTpWWvMKw

Os solutos apolares realizam interações fracas com a água e têm maior afinidade
por lipídios e continuam ligadas entre si por interações hidrofóbicas.

Conclui-se, então: “Semelhante dissolve o semelhante”.

 Solubilidade
A solubilidade do fármaco na água e em lipídios é crucial para sua eficácia e
desenho de sua formulação.

 Sólidos – a solubilidade costuma aumentar com a elevação da temperatura.

Variação da solubilidade em função da temperatura

 Solubilidade
 Líquidos – a solubilidade dos líquidos geralmente aumenta com a
temperatura.

 Gases – a solubilidade dos gases geralmente diminui com o aumento da

temperatura.

Gás(não dissolvido) + Líquido Solução | H negativo

Aumento da temperatura leva à maior liberação do Câmara hiperbárica, onde paciente recebe oxigênio
gás no refrigerante puro sob pressão
Fonte da imagem: https://uploads.metropoles.com/wp-content/uploads/2019/03/13171220/iStock-858867994.jpg Fonte da imagem: https://sbmh.com.br/medicina-hiperbarica/o-que-e/
 Aumentando a solubilidade em água
A solubilidade depende da estrutura do soluto e determinará a
biodisponibilidade e aplicação clínica do fármaco, devendo ser planejada já no
início da produção de um novo protótipo.

Para aumentar a solubilidade em água, podem ser adotadas 3 estratégias:

 Incorporação de grupos polares na estrutura;

 Formação de sais;

 Utilização de formulação especiais.

 Aumentando a solubilidade em água
 Incorporação de grupos polares na estrutura;

Grupamentos polares (hidroxila, amina, aldeído etc) – elevam a solubilidade

em água pela realização de ligações e hidrogênio.

O OH NH2

R H R R
Grupo Aldeído Grupo Hidroxila Grupo Amina

Grupamentos apolares (maior esqueleto de carbono-hidrogênio, grupos

aromáticos etc) – diminuem a solubilidade em água.

R R
Grupo Alquila
Grupo Hidroxila

É importante que as modificações ocorram sem alterar os grupos farmacofóricos, a fim

de evitar a perda da atividade.
 Aumentando a solubilidade em água
 Formação de Sais: geralmente os sais formados são mais solúveis em
água, uma vez que podem formar hidratos.

A solubilidade dos sais será maior se o ácido ou a base empregada realizar

ligações de hidrogênio com a água.
 Aumentando a solubilidade em água

Citrato de Orfenadrina
(analgésico e relaxante muscular)
Fonte da imagem: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/image.cfm?name=4ed1b591-figure-01.jpg&id=398763

Besilato de Anlodipino
(anti-hipertensivo)
Fonte da imagem: https://lktlabs.com/wp-content/uploads/2020/01/A5044.png

Entretanto, sais muito hidrossolúveis podem não

Citrato de Metrotexato se dissolverem bem em lipídios, o que pode
(antineoplásico) resultar na perda de sua ação.
Fonte da imagem: https://www.stressmarq.com/wp-content/uploads/SIH-389_Tamoxifen_Citrate_Chemical_Structure.png
 Aumentando a solubilidade em água

Saia insolúveis em água costumam ser menos ativos, pois para eles é difícil
atingir seu local de ação, embora às vezes seja pretendido (ex: embonato de
pirantel).

Estearato de Eritromicina
(antibacteriano)
Fonte da imagem: https://www.chemicalbook.com/CAS/GIF/643-22-1.gif

Alguns sais insolúveis se dissociam e são solubilizados no intestino (ex: estearato de

eritromicina).
 Aumentando a solubilidade em água
 Utilização de formulações especiais: a distribuição de fármacos pouco
solúveis em água pode ser melhorada por uso de co-solventes, dispersões
coloidais, micelas, lipossomas e formação de complexos com
ciclodextrinas.

Co-solventes: a adição de um solvente solúvel (etanol, glicerol, polietileno

glicol etc) em água pode ajudar na solubilização do fármaco em água.

Glicerol Polietileno glicol

Fonte da imagem: https://blog.clubedaquimica.com/wp-content/uploads/2016/08/glicerol.png
Fonte da imagem:
https://www.polysciences.com/media/catalog/product/cache/1/image/9df78eab33525d08d6e5fb8d27136
e95/1/6/16665-polyethylene-glycol-n-monomethyl-ether-monomethacrylate.jpg
 Aumentando a solubilidade em água
Dispersões Coloidais: fármacos pouco solúveis podem ser dispersados em um
meio aquoso, na forma de partículas coloidais (1 a 1000 nm). Para maior
estabilidade, geralmente são armazenados na forma de pós liofilizados.

Fonte da imagem: https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn%3AANd9GcSwcoH7UocMeTb4DkW-cFaUP1m1CXUbFmNoZQ&usqp=CAU

Emulsões: são sistemas onde gotículas de um líquido (0,1 a 100 mm) estão
dispersas em outro líquido. Geralmente contêm partículas de óleo dispersas
na água (o/a) ou partículas água dispersa no óleo (a/o).

Por serem instáveis, as emulsões estabilizadas por surfactantes (emulsificadores), tais

como o monoestearato de gliceril e o monooleato de sorbitan polioxietileno (Tween 80).
 Aumentando a solubilidade em água
Micelas: Quando incorporados às micelas, fármacos apolares são encontrados
no seu interior, enquanto fármacos polares são se localizam mais próximos à
superfície.

Fonte da imagem: https://www.buzzle.com/images/diagrams/micelle.jpg

 Aumentando a solubilidade em água
Lipossomas: os fosfolipídeos dispersos na água formam bicamadas lipídicas,
onde suas cabeças polares ficam em contato com a água em seu núcleo e ao
redor da estrutura. Estas estruturas são chamadas de lipossomas.

Fonte da imagem: https://cdn.britannica.com/s:500x350/37/96837-004-AAC9A5BB/structures-Phospholipids-liposomes-molecules-drugs.jpg

Aumentando a solubilidade em água

Fonte da imagem: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Phospholipids_aqueous_solution_structures_pt.svg/1200px-

Phospholipids_aqueous_solution_structures_pt.svg.png
 Efeito do pH na solubilidade dos
fármacos
O pH dos líquidos biológicos aumentará ou reduzirá a ionização dos fármacos,
com consequências sobre a absorção destes através das membranas.

Local de absorção de fármacos

ácidos fracos (ex: AAS).

Local de absorção de fármacos

básicos fracos (ex: AAS).

Fonte da imagem: https://cdn.britannica.com/93/74993-004-33B9983C/Diagram-human-stomach.jpg

 Efeito do pH na solubilidade dos
fármacos

-
OH O
NO2 H+ NO 2

NO 2 NO2
Fonte da imagem: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/804016/mod_resource/content/1/Propriedades%20f%C3%ADsico-qu%C3%ADmicas.pdf

Ácido 2,4-dinitrofenol

pKa = 4,1
 Efeito do pH na solubilidade dos
fármacos

NH2 NH2
H+
+
N N
Fonte da imagem: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/804016/mod_resource/content/1/Propriedades%20f%C3%ADsico-qu%C3%ADmicas.pdf
H
Base 4-aminopiridina

pKa = 9,1
 Coeficiente de Partição P

O coeficiente de partição é uma medida do modo como o fármaco distribui-se

em dois solventes imiscíveis. Este parâmetro é importante ao considerar a
capacidade dos fármacos ao atravessar as barreiras biológicas por difusão.

Solvente orgânico

Água

conc. fármaco na fase orgânica

P=
conc. fármaco na fase aquosa

Quanto mais lipofílico o fármaco for, maior será seu valor

de “P”.

Fonte da imagem:
https://s5.static.brasilescola.uol.com.br/img/2015/07/separa%C3%A7%C3%A3o%20no%20funil%20
de%20bromo.jpg
 Coeficiente de Partição P

Fonte da imagem: https://www.researchgate.net/publication/320089515/figure/fig1/AS:543762095263744@1506654394020/Schematic-diagram-of-the-analyte-partition-between-the-water-and-1-octanol-layers-upon.png

 Coeficiente de Partição P

Para melhor comparação, é comum avaliarmos a lipossolubilidade de um

fármaco através de escala logarítmica (LogP).

Quanto será o LogP para um fármaco que tem coeficiente de solubilidade igual a 100?

LogP
Log 100 = 2

Quanto será o LogP para um fármaco que tem coeficiente de solubilidade igual a
10.000?

LogP
Log 10000 = 5
 Regra dos 5 ou de Lipinski

Segundo esta regra, há quatro parâmetros que ajudariam a predizer se o

composto apresentaria boa biodisponibilidade oral:

 Peso Molecular ≤ 500;

 LogP ≤ 5;

 Número de aceptores de ligação de Hidrogênio ≤ 10;

 Número de doadores de ligação de Hidrogênio ≤ 5.

Fonte da imagem: https://www.molinspiration.com/

Fonte da imagem: http://www.swissadme.ch/