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Capítulo

TUMORES NEUROENDÓCRINOS
Brenda Gumz
Heinrich Bender Kohnert Seidler

INTRODUÇÃO
As neoplasias neuroendócrinas (NNEs) compreendem um grupo raro e heterogê-
neo de doenças neoplásicas que se originam das células neuroendócrinas, que compõem
um sistema endócrino difuso presente em diversos órgãos do corpo. Desde a primeira
descrição pelo patologista alemão Siegfried Oberndorf1 em 1907, ao observar tumores
de trato gastrintestinal com aspecto semelhante a carcinoma, porém de comportamento
clínico quase benigno, a princípio denominado karzinoid (ou “como carcinoma”), o co-
nhecimento envolvendo esse tipo de tumor evoluiu sobremaneira. Já se compreende um
espectro abrangente de evoluções clínicas, desde doenças muito indolentes até os tumores
agressivos e rapidamente fatais; produção, ou não, de sintomas funcionantes, estes con-
feridos por pequenos peptídeos secretados em grânulos pelas células neoplásicas; hetero-
geneidade prognóstica de acordo com órgão de origem e diferentes respostas às opções
terapêuticas disponíveis.
Neste capítulo, abordaremos as neoplasias neuroendócrinas de origem no trato gas-
trintestinal (TGI) – estômago, intestino delgado e pâncreas, abrangendo uma atualização
da classificação anatomopatológica, ponto de partida para uma estratégia diagnóstica e
terapêutica de qualidade dos pacientes portadores desse tipo de neoplasia.
É de grande importância a discussão multidisciplinar2 na condução dos casos,
com integração de conhecimentos por parte de oncologistas clínicos, cirurgiões on-
cológicos com experiência em NNEs, patologistas, radiologistas, intervencionistas,
endocrinologistas, gastroenterologistas, endoscopistas, colonoscopistas, médicos nu-
cleares e radioterapeutas. Pela raridade da doença e a escassez de grandes estudos
em diversos cenários, torna-se relevante a decisão terapêutica compartilhada entre os
especialistas envolvidos.
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540 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

EPIDEMIOLOGIA
Por ser uma doença rara, e as estatísticas brasileiras não separarem os tumores
com base no tipo histológico, e sim no órgão de origem, não temos estimativas do INCA
para 2018. Dados norte-americanos de 2012 mostram uma incidência anual de 6,09
casos/100.000 habitantes, mais alta do que no ano de 1973, quando era de 1,09 ca-
sos/100.000 habitantes. O fácil acesso e a melhora da acurácia dos exames de imagem,
bem como melhor caracterização histológica dessa neoplasia, são considerados grandes
responsáveis por esse salto na incidência. O maior incremento em incidência ocorreu nos
tumores de estômago (aumento de 15 vezes) e reto (aumento de 9 vezes), provavelmente
associado a maior número de procedimentos endoscópicos.3

DEFINIÇÃO E TERMINOLOGIA DAS NEOPLASIAS NEUROENDÓCRINAS (NNES)

O termo “neuroendócrino” é adotado para indicar a expressão de marcadores neu-
rais em células neoplásicas que também apresentam propriedades e fenótipo endócrino.
A classificação da OMS (Organização Mundial de Saúde) de 2010 divide as NNEs em
tumor neuroendócrino (TNE) e carcinoma neuroendócrino (CNE). O termo carcinoma
deve ser utilizado apenas para neoplasias pouco diferenciadas de alto grau e, preferencial-
mente, não para tumores neuroendócrinos bem diferenciados que metastatizam. Carci-
nomas mistos, composto por ao menos 30% de componente neuroendócrino ou 30% de
componente não neuroendócrino são classificados separadamente como carcinoma neu-
roendócrino misto. Considerando que mesmo os tumores pequenos e com baixa atipia
nuclear (de aspecto benigno) podem metastatizar, todos os TNE devem ser considerados
potencialmente malignos.
O TNE é definido como uma neoplasia neuroendócrina bem diferenciada, compos-
ta de células com características similares àquelas das células endócrinas normais do trato
digestivo, expressando marcadores gerais de diferenciação neuroendócrina (usualmente
cromogranina A difuso e intenso e sinaptofisina) conforme o sítio de origem, com atipia
nuclear leve a moderada e baixo índice mitótico (< 20 figuras mitóticas por 10 campos de
grande aumento). Grau G1 e G2 são definidos conforme o índice de proliferação e histo-
logia. Essa definição abrange as neoplasias antigamente definidas como “carcinoide”. O
uso do termo “carcinoide” é desencorajado pela sua conotação benigna.
Carcinoma neuroendócrino (CNE) é uma neoplasia maligna pouco diferenciada de
alto grau, composto de células pequenas ou de células grandes a intermediárias, às vezes
com características organoides semelhante ao TNE, expressando difusamente marcado-
res gerais de diferenciação neuroendócrina (expressão difusa de sinaptofisina; coloração
fraca ou focal de cromogranina A), com atipia nuclear acentuada, necrose multifocal
e elevada atividade mitótica (> 20 por 10 campos de grande aumento); alto grau (G3)
definido conforme índice proliferativo (Ki-67) e histologia. Esta definição se refere às neo-
plasias previamente classificadas como carcinoma de células pequenas, carcinoma neuro-
endócrino de células grandes ou carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado.
Estimativas indicam que as várias neoplasias neuroendócrinas produzem tanto
quanto 40 tipos diferentes de produtos secretados. Tanto não é necessário como não é
recomendado a avaliação da expressão desses produtos por imuno-histoquímica, a não
ser que especificamente solicitado. Os TNEs, ainda, não devem ser referenciados como
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 541

“oma” no laudo histopatológico baseado no resultado da imuno-histoquímica (por exem-

plo, gastrinoma). A designação “oma” é reservada para tumores neuroendócrinos funcio-
nantes, conforme determinação clínica e perfil sorológico.

PATOLOGIA GERAL DAS NEOPLASIAS NEUROENDÓCRINAS

A avaliação histológica da neoplasia revela tecido composto por células contendo
núcleo homogêneo, com cromatina fina ou granular, nucléolo inconspícuo e citoplasma
eosinofílico (eventualmente granular) ou basofílico. Invasão angiolinfática e perineural
pode estar presente. TNE geralmente é facilmente detectado pelo seu aspecto distinto.
Existe um espectro de organização arquitetural do tecido, mas o padrão histológico não é
suficiente para identificar o sítio de origem ou produção hormonal (exceto para alguns tu-
mores produtores de somatostatina) e não possuem implicação terapêutica independente.
Padrões histológicos:
A. Sólido, nodular e cordas insulares.
B. Trabéculas ou fitas.
C. Túbulos e glândulas ou rosetas.
D. Pouco diferenciado ou padrões atípicos.
E. Misto.

Recomenda-se avaliação imuno-histoquímica complementar à histológica para con-

firmar a natureza da lesão. Os anticorpos mais comumente utilizados para detectar a
diferenciação NE são sinaptofisina e cromogranina. Sinaptofisina é tipicamente expressa
em TNE ao longo do TGI. Cromogranina A apresenta padrão heterogêneo de expressão,
não sendo expresso, por exemplo, em tumores do reto.
O imunofenótipo geral do TNE do TGI é similar aos TNE de outros lugares do cor-
po. São positivos para CAM5.2 e geralmente, mas não sempre, para AE1/AE3. CK20 é
positivo em ~25% dos tumores e CK7 em 11% dos casos. NESP-55 é um marcador de
diferenciação pancreática (PanNET), tipicamente negativo nos TNE GI.
Imuno-histoquímica pode ser utilizada para diferenciar TNE do TGI de TNE de
origem pulmonar. Painel com anticorpos CK20, CK7, CDX2 e TTF-1 pode ajudar a
distinguir entre essas lesões porque tumores pulmonares não expressam CK20 e TNE GI
usualmente não expressam TTF-1 e CK7. 10% dos TNE de estômago são positivos para
CK7 e negativos para CK20 e CDX2. O PDX-1 é frequente em TNE com origem no
TGI e também pode ajudar na avaliação de TNE de origem desconhecida. Imuno-histo-
química não pode ser utilizada para determinar a origem de carcinoma neuroendócrino.

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS NEUROENDÓCRINAS

A OMS e a European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) propõem duas ferramentas
de classificação complementar: uma classificação de graduação e um sistema de estadia-
mento sítios específicos baseados nos seguintes conceitos: 1. heterogeneidade do tumor
(tumores diferem conforme o sítio de origem); 2. diferenciação do tumor (tumores diferem
conforme o estado de diferenciação das células tumorais); e 3. malignidade, acompanha-
mento a longo prazo indicam que NNE como categoria são malignos.
542 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Tais conceitos se baseiam em evidências que características biológicas e estágio ao

diagnóstico determinam largamente o comportamento clínico dos NNEs. Assim como faz
com outras neoplasias epiteliais, o sistema de graduação e estadiamento dos NETs formal-
mente reconhece o potencial maligno das NNEs e organiza sua classificação conforme o
grau e estágio.

GRADUAÇÃO
A classificação atual da OMS estratifica as NNE em três graus, baseado no aspecto
histológico e na atividade proliferativa (figuras mitóticas e Ki-67). Se houver discrepância
entre os dois métodos, a recomendação é utilizar o grau mais alto. Existem evidências de
que a atividade proliferativa tem significância prognóstica para TNE de origem no foregut,
incluindo estômago e pâncreas.
A graduação proposta com base na proliferação é dividida em três níveis: G1, G2,
G3; com as definições baseadas em contagem de figuras mitóticas e índice de Ki-67. Para
biópsias endoscópicas é utilizado o índice de Ki-67, uma vez que a área de superfície de
tecido é muito pequena para a contagem de figuras mitóticas. A contagem de figuras
mitóticas é feita em ao menos 50 campos de grande aumento (2 mm2) e o índice de Ki-67
é feito por imuno-histoquímica como um percentual de 500~2.000 células, contadas na
área de maior concentração.

ESTADIAMENTO
O estadiamento é feito de modo independente da graduação do tumor. TNEs po-
dem metastatizar e portanto não devem ser classificados como CNE baseado em metás-
tase nodal ou distante. Quando indicado, o estadiamento de NNEs deve ser feito com
tomografia computadorizada (TC) com contraste trifásico4 ou ressonância nuclear mag-
nética (RNM) com contraste5 de abdome, opções de alta sensibilidade para detecção de
metástases linfonodais e hepáticas. Essas são, habitualmente, intensamente vascularizadas
e é importante ressaltar que, por esse motivo, devem ser avaliados por radiologistas com
experiência em NNE. Pequenas variações entre o tempo de aquisição das imagens e a
injeção do contraste endovenoso são capazes de revelar/esconder lesões hepáticas e gerar
interpretação errônea dos resultados.
O ultrassom endoscópico tem alta sensibilidade (87%) e especificidade (98%) para
detectar tumores neuroendócrinos pancreáticos e duodenais.6
A imagem 68GaPET-TC, que usa um radiofármaco com afinidade ao receptor de
somatostatina tipo 2, é superior ao 99Tc SPECT/TC7 ou 111In SPECT/TC8 na detecção
de tumores neuroendócrinos, tanto primário como metástases, e deve ser realizada em
pacientes com tumores bem diferenciados. Apresenta alta sensibilidade para detecção
de tumores primários desconhecidos8 e pode mudar a conduta em 32% dos casos de
tumores neuroendócrinos bem diferenciados. Porém, é baixa a sensibilidade do método
para detecção de insulinomas (25%). Já os tumores de alto grau (carcinomas neuroendó-
crinos, TNE G3 e neoplasias mistas neuroendócrinas e não neuroendócrinas) podem ser
estadiados com 18F-FDG/PET-TC, e a detecção de metástases ósseas pode ser um fator
de mal prognóstico. 18F-FDG/PET-TC não tem aplicação em tumores G1 ou de baixo
índice de proliferação.9
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 543

Em situações em que possa mudar a prática clínica – por exemplo, indicação

cirúrgica ou de tratamento sistêmico com quimioterapia em pacientes com TNE G2
> 10% – a combinação de 18F-FDG e 68Ga-PET-TC pode ser uma boa indicação,
quando disponível.9
No seguimento clínico do paciente, tanto na doença metastática como local, não é
recomendado usar apenas 68Ga-PET-TC, e sim RNM ou TCs com contraste trifásico,
para que as decisões de mudança de tratamento se baseiem em critérios RECIST. Não
devemos considerar como resposta ou progressão as variações em SUV de 68GaPET-TC
isoladamente. No entanto, em momentos de mudança de estratégia terapêutica ou de
linhas de tratamento, o 68GaPET-TC pode ser repetido.
Em caso de estadiamento patológico de uma neoplasia neuroendócrina, o laudo
deve incluir informações sobre localização, tamanho, extensão de invasão, margem, ín-
dice de proliferação, invasão angiolinfática, metástase nodal, metástase distante. ENETS
propõe estadiamento conforme o sítio do tumor. CNE e neoplasia mista neuroendócrina
e não neuroendócrina (NMiNeN) são estadiados como carcinomas. Assim, estadiamento
TNM deve ser relatado em ressecções cirúrgicas, mas é importante distinguir qual sistema
de estadiamento está sendo utilizado.

CARACTERÍSTICAS CONFORME O SÍTIO DE ORIGEM

Tumores neuroendócrinos surgem de diferentes tipos de células neuroendócrinas
presentes ao longo do trato GI. A biologia e o comportamento desses tumores é variável
e pode apresentar relação, em parte, com as células e sítio de origem. Por conta dessa
diferença regional, os TNEs do trato digestivo são divididos conforme a origem fetal do
tecido (embora essa designação tenha se mostrado ultrapassada). NNEs do foregut incluem
tumores do esôfago, estômago e duodeno proximal. Lesões do midgut incluem tumores do
duodeno distal, restante do intestino delgado, cólon direito, cólon transverso proximal.
NNEs do hindgut incluem tumores do cólon transverso distal, cólon distal e reto.

Tumores neuroendócrinos de estômago

 Patologia
Os TNEs de estômago podem ocorrer em três contextos diferentes: 1. quando
ocorrem no contexto de gastrite autoimune (tipo I); 2. associados com síndrome de
Zollinger-Ellison ou Neoplasia Endócrina Múltipla tipo I (MEN 1), (Tipo 2); e 3. os que
são esporádicos (Tipo III). É importante distinguir o tipo I do tipo III porque o tipo I
praticamente não possui risco metastático (são exceções) enquanto os tumores tipo III
são muito mais agressivos. CNEs pouco diferenciados são raros, mas podem ser consi-
derados o quarto tipo de neoplasia neuroendócrina de estômago.
As células de origem tipos I, II e maioria do tipo III são as enterocromafin-like (ECL) que
residem na mucosa oxíntica. Essas células apresentam expressão forte de sinaptofisina e
cromogranina. CNE é positivo para sinaptofisina mas pode ser negativo para cromogra-
nina. Sinaptofisina e cromogranina também evidenciam a hiperplasia neuroendócrina
que ocorre na gastrite autoimune e síndrome de Zollinger-Ellison. Em geral, TNEs gás-
tricos são positivos para AE1/AE3 e CAM5.2; aproximadamente 10% são positivos para
CK7, e são negativos para CDX-2 e CK20.
544 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Os tumores neuroendócrinos de estômago podem ser divididos em três tipos10,11

(Tabela 33.1).

Tabela 33.1. Classificação de NNEs (neoplasias neuroendócrinas) gástricas

Tipo I Tipo II Tipo III
Proporção entre as neoplasias 70-80% 5-6% 14-25%
neuroendócrinas gástricas
Características do tumor Pequenos < 1-2 cm, Pequenos < 1-2 cm, Únicos, geralmente grandes
múltiplos em 65% dos casos, múltiplos e polipoides > 2 cm, polipoides
polipoides em 78% dos casos e ulcerados
Condições associadas Gastrite atrófica do corpo Gastrinoma/MEN1 Nenhuma
Patologia TNE bem diferenciado TNE bem diferenciado TNE bem diferenciado ou
(G1, G2) (G1, G2) CNE (G1, G2, G3)
Nível sérico de gastrina elevado elevado normal
pH gástrico alto baixo normal
Risco de metástases 2-5% 10-30% 50-100%
Mortalidade relacionada ao 0 < 10% 25-30%
tumor

TNE GÁSTRICO TIPO I

São relacionados à hipergastrinemia secundária a gastrite atrófica crônica au-
toimune. Nesse cenário, ocorre lesão inflamatória das células parietais da mucosa oxín-
tica, com atrofia da mucosa de corpo e fundo e consequente diminuição da produção
de ácido. De modo reativo, as células G do antro aumentam a produção de gastrina. A
hipergastrinemia tem efeito trófico tanto nas células ECL (enterochromaffin-like) como nas
células epiteliais, induzindo hiperplasia e aumentando a probabilidade de transforma-
ção neoplásica.
Aspecto endoscópico: Habitualmente, esses pólipos são múltiplos, pequenos, me-
nores que 1-2 cm e o aspecto geral da câmara gástrica é de diminuição ou perda do
pregueamento habitual.
Anatomia patológica: As biópsias de corpo e fundo na gastrite autoimune de-
monstram mucosa de glândulas fúndicas com infiltrado inflamatório distribuído preferen-
cialmente na porção glandular, associado à lesão epitelial e atrofia glandular. Podem ser
notados agregados de células ECL. Os tumores neuroendócrinos apresentam aspecto his-
tológico bem diferenciado, composto por células homogêneas contendo núcleo redondo
pequeno, possuem baixo índice mitótico, Ki-67 < 1%, são restritos à mucosa/submucosa
e raramente produzem metástase. O diagnóstico, portanto, inclui a associação de TNE de
baixo grau e gastrite atrófica autoimune. Por esse motivo, é essencial obter espécimes do
corpo e fundo para análise histológica por patologista experiente.
Laboratório: A gastrina sérica em jejum está elevada e há presença de anticorpos
anticélulas parietais e/ou antifator intrínseco. Hemograma, perfil de ferro e vitamina
B12 (pela associação de anemia megaloblástica), função tireoidiana e glicemia (pelo risco
de associação com outras doenças autoimunes, como hipotireoidismo e DM1) também
devem ser averiguados.11
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 545

Deve-se ter o cuidado de suspender os inibidores de bomba de prótons por, pelo

menos, uma semana para evitar um nível de gastrina em jejum falsamente elevado12.
Não é recomendado, no entanto, solicitar nível sérico de cromogranina, já que pode ter
seu valor elevado pela gastrite autoimune, sem indicar presença de pólipo ou doença
metastática13. Evita-se, assim, um grande número de exames desnecessários, além do
estresse aos pacientes.
Imagem: Não são necessários exames de imagem como ressonância nuclear mag-
nética, tomografia computadorizada ou 68Ga-PET-TC, pelo baixo risco de metástase
associado a tumores de grau 114, mas pode ser indicado ultrassom endoscópico para o
estadiamento entre T1 (restrito à submucosa) e T2 (compromete a muscular própria) e
determinar a ressecabilidade por via endoscópica se lesões maiores que 1 cm. Tumores
gástricos tipo I maiores que 2 cm e com índice de proliferação maior que 2% podem se
relacionar a metástases, embora raros, e exames de imagem são justificados.15
Tratamento: Pode-se considerar observação e acompanhamento para os pólipos
menores que 1 cm, a cada 1 ou 2 anos, especialmente quando múltiplos. Ressecção en-
doscópica dos pólipos maiores que 1 cm, por técnicas de EMR (endoscopic mucosal resection)
ou ESD (endoscopic submucosal dissection)16 e acompanhamento com endoscopias seriadas
cerca de 1 a 2 anos após11. É condição rara, de exceção, a indicação cirúrgica neste
contexto, já que o risco de metástase é muito baixo, e deve ser discutida a indicação de
forma multidisciplinar.

TNE GÁSTRICO TIPO II

Pode ser esporádico ou associar-se a NEM-1 (neoplasia endócrina múltipla do tipo 1)
e síndrome de Zollinger-Ellison. Possuem um potencial de metastatização maior que os
TNEs tipo I. A NEM-1 é uma síndrome de múltiplos tumores por uma mutação no gene
supressor de tumor localizado no cromossomo 11, com a produção da proteína menina
truncada e, consequentemente, aumentando risco de neoplasias endócrinas, a saber: gas-
trinoma, habitualmente localizado em pâncreas ou duodeno, ou outros tumores de ilhotas
pancreáticas, hiperparatireoidismo e tumores de hipófise, geralmente prolactinomas. Em
pacientes portadores de NEM-1, o gastrinoma causa uma hipergastrinemia a qual, em
sinergia com a deficiência do gene supressor de tumor menina, leva à formação de pólipos
gástricos – tipo II – em até 13%. A síndrome de Zollinger-Ellison esporádica associa-se a
TNE gástrico tipo II em menos de 1% dos casos.
Os pacientes geralmente apresentam dores epigástricas e com frequência já estarão
usando inibidores de bombas de prótons (IBPs) e podem ter diarreia e esteatorreia asso-
ciadas à hipersecreção de ácido pelo estômago – a acidez causa inflamação do duodeno e
jejuno proximal, além de poder inibir a lipase.
Aspecto endoscópico: a mucosa apresenta espessamento de pregas e costuma ter
ulcerações pépticas, devido à intensa produção de ácido pelas células parietais, porém,
devido ao uso difundido de inibidores de bomba de prótons, esse aspecto frequentemente
é mascarado. Os pólipos podem ser ressecados ou biopsiados e é imprescindível a amos-
tragem de mucosa não neoplásica.
Anatomia patológica: os pólipos, ao microscópio, apresentam aspecto caracte-
rístico de TNE bem diferenciado. A mucosa de corpo e fundo apresenta hiperplasia de
546 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

células parietais (glândulas oxínticas) e pode ser evidenciada, ainda, hiperplasia das célu-
las ECL (enterochromaffin-like).
Imagem: habitualmente, usa-se tomografia computadorizada com contraste trifá-
sico, RNM e/ou exame funcional Ga68 PET-TC. Ultrassom endoscópico tem alta sensi-
bilidade para localizar o gastrinoma (tumor primário) na parede duodenal ou mesmo no
pâncreas, outro sítio frequente.
Tratamento: consiste em alta dose de IBP para controle do sintoma e cirurgia
de ressecção do gastrinoma (duodenectomia ou nodulectomia) nos casos esporádicos.17
Não se recomenda cirurgia de Whipple. Nos casos de associados a NEM1, esses pacien-
tes geralmente apresentam múltiplos gastrinomas duodenais e com frequência metastá-
ticos para linfonodos, mas com excelente expectativa de vida quando tumores menores
que 2 cm. Por isso, geralmente não são operados pela morbidade cirúrgica e pouco
impacto é observado no curso da doença.18

TNE GÁSTRICO TIPO III

São esporádicos (não hereditários) e, geralmente, de comportamento agressivo. Não
estão relacionados a aumento de gastrina, que aparece normal (atentar para uso indiscri-
minado de IBP, que pode aumentar nível sérico de gastrina). Podem ser funcionantes, pro-
duzindo síndrome carcinoide atípica (espirros, taquicardias, arritmias, lacrimeja­mento,
por liberação de histamina) ou síndrome de Cushing, por secreção de ACTH.
Aspectos endoscópicos: são pólipos geralmente únicos e com tamanho entre
2-3 cm; podem ser ulcerados ou ter uma depressão central.
Anatomia patológica: possuem habitualmente alto índice de proliferação celular.
A biópsia da mucosa do estômago não neoplásico não demonstra gastrite autoimune nem
hiperplasia de ECL e glândulas oxínticas.
Imagem: O ultrassom endoscópico é importante para caracterizar a infiltração
da mucosa e acessar linfonodos regionais. Deve ser recomendada TC ou RNM, pois
têm risco maior que 50% para metástase ao diagnóstico. Pode-se aplicar o uso de
18
FDG-PET-TC nos tumores de alto grau.
Tratamento: Quando descartada doença metastática, a recomendação é cirurgia,
como num adenocarcinoma gástrico usual – está indicada gastrectomia, total ou parcial,
e linfadenectomia. Constitui situação de exceção a recomendação de tratamento endos-
cópico, e deve ser discutido o caso de forma multidisciplinar.
Não há estudos que suportem o uso de quimioterapia adjuvante, e a indicação tam-
bém deve ser avaliada em discussões multidisciplinares. No cenário metastático, estudos
retrospectivos embasam o uso de poliquimioterapia paliativa.19

Tumores neuroendócrinos de intestino delgado

Os TNEs do intestino delgado apresentam etiologia e prognóstico diferente depen-
dendo do sítio de origem e são deste modo tipicamente divididos em dois grupos, confor-
me a sua localização: tumores do duodeno/jejuno proximal e jejuno distal/íleo. Ambos os
grupos de tumores geralmente são bem diferenciados e são positivos para cromogranina
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 547

e sinaptofisina. Eles tendem a ser CK7 e TTF-1 negativos e aproximadamente 20% deles
são CK20 positivos.
Os TNEs do duodeno e jejuno proximal tendem a se comportar de modo menos
agressivo e apresentam imunofenótipo distinto dos tumores do intestino delgado distal.
A maioria são produtores de gastrina, aproximadamente metade não expressa cromo-
granina A, mas mantém expressão de sinaptofisina. São positivos para PDX-1 (fator de
transcrição pancreatic-duodenal homeobox 1) e tendem a ser negativos (ou fracamente positi-
vos) para CDX-2. Tumores produtores de somatostatina são frequentemente encontrados
na papila de Vater.
A maioria dos TNEs do intestino delgado distal ocorrem no íleo terminal e surgem
de células enterocromafins produtoras de serotonina. Praticamente todos os tumores ex-
pressam CDX-2 e são PDX-1 negativos; cerca de dois terços são positivos para CEA.
Têm crescimento lento e habitualmente são de grau 1 ou 2 e, devido à sintomatolo-
gia vaga, são localmente avançados (36%) ou metastáticos (48%) ao diagnóstico, mesmo
quando os primários são pequenos (1-2 cm).
Os sintomas mais frequentes são dor abdominal inespecífica, que pode ser causada
por diversos motivos: dismotilidade da parede intestinal, obstrução, isquemia mesentérica
intermitente por fibrose de vasos mesentéricos e diarreia secretória. A síndrome carcinoi-
de consiste em diarreia (60-80%), flushing (60-85%), broncoespasmo intermitente (< 10%)
e fibrose de valvas cardíacas direitas (20%) e está presente em cerca de 20% dos casos.
Ocorre quase exclusivamente em tumores com metástase hepática (95%) e exceção se faz
quando a metástase ultrapassa o fígado e cai direto na circulação sistêmica – metástases
ovarianas ou em retroperitôneo (5% dos casos).20
Como estadiar: a colonoscopia está indicada, pois pode detectar as lesões em
íleo distal e descartar câncer colorretal sincrônico. Imagens de tomografia com con-
traste trifásico ou ressonância, quando possível complementadas por Octreoscan ou
Ga68 PET-TC, para detectar linfonodos regionais comprometidos e descartar metás-
tases a distância. O exame 68GA-PET-CT, em casos metastáticos ao diagnóstico, tem
boa acurácia para detectar o primário quando sua localização não é conhecida, além
de doença extra-abdominal.20,21
Cirurgia: NNEs de intestino delgado localizadas ou localmente avançadas têm
indicação cirúrgica, incluindo ressecção dos linfonodos ao redor dos vasos mesentéri-
cos, com impacto em sobrevida22. Pela peculiaridade do alto índice de TNEs multicên-
tricos de intestino delgado, é indicada a palpação bimanual das alças desde o ângulo de
Treitz até o íleo terminal durante o ato cirúrgico. No cenário metastático, a ressecção
do tumor primário tem o objetivo de evitar complicações como obstruções, intussuscep-
ções, dor ou fibrose de mesentério pela liberação local de serotonina.20 Recomenda-se
dosagem de 5HIAA (ácido hidroxiindol-acético) em urina de 24 horas antes da cirurgia,
mesmo se a história clínica não for típica de síndrome carcinoide, pois alguns pacientes
podem requerer bloqueio do quadro funcionante, a fim de prevenir descompensação
da síndrome.
O tratamento sistêmico na doença metastática, bem como o controle da síndrome
carcinoide, será discutido mais adiante.
548 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Tumores neuroendócrinos de pâncreas

Neoplasias pancreáticas de origem ductal e acinar frequentemente apresentam focos
de diferenciação neuroendócrina, mas sem significado clínico. Quando o tumor é predo-
minantemente composto por células de linhagem neuroendócrina é, então, classificado
como NNE.
Praticamente todas as neoplasias neuroendócrinas do pâncreas (p-NNEs) são po-
sitivas para ao menos um marcador de diferenciação neuroendócrina: cromogranina,
sinaptofisina, NSE, CD-56 e Leu-7. A maioria dos tumores são positivos para CAM 5.2,
CK8 e CK18, e aproximadamente a metade é positiva para AE1/AE3. Os CK7 e CK20
são geralmente negativos ou presentes em raras células.
A quantidade de hormônio detectada por IHQ não é correlacionada com o estado
funcionante e a dosagem sorológica e clínica sobrepõem a avaliação por IHQ. Deste
modo, não é recomendada a pesquisa desses hormônios em painéis de rotina.
A maioria dos p-TNEs são de grau baixo ou intermediário. A classificação da OMS
foi revisada em 2017, promovendo um refinamento da graduação conforme o índice de
Ki-67. Sua maior alteração consiste na introdução da categoria “Tumor neuroendócri-
no pancreático grau 3”, para reconhecer aqueles tumores com atividade mitótica eleva-
da (Ki-67 > 20%; índice mitótico > 20/10 campos de grande aumento) e distingui-los
(morfologicamente) dos carcinomas neuroendócrinos, que são definidos pela sua natureza
pouco diferenciada.

Tabela 33.2. Classificação OMS 2017 para neoplasias neuroendócrinas do pâncreas

Neoplasia neuroendócrina bem diferenciada Índice de Ki-67* Índice micótico por CGA
Tumor neuroendócrino (TNE) G1 < 3% < 20/10 campos
Tumor neuroendócrino (TNE) G2 3-20% 2-20/10 campos
Tumor neuroendócrino (TNE) G3 > 20% > 20/10 campos
Neoplasia neuroendócrina pouco diferenciada Índice de Ki-67* Índice micótico por CGA
Carcinoma neuroendócrino (CNE) G3 > 20% > 20/10 campos
Tipo de pequenas células
Tipo de grandes células
NMiNeN**
* O índice do Ki-67 é medido na área de maior concentração de células expressando Ki-67, contendo ao menos 500 células; as mitoses são
contadas na área de maior concentração, em 50 campos de grande aumento (CGA: campo visualizado ao microscópio com ocular de 10x,
medindo 18 mm de diâmetro, e objetiva de 40x – cobrindo uma área de 0,2 mm2), expresso por 10 CGA = 2,0 mm2; caso haja discordância
na graduação entre os dois critérios, considera-se aquele de maior grau. Para avaliação do Ki-67 não se recomenda a estimativa visual, mas
sim a contagem efetiva das células, preferencialmente em fotos impressas.
** Neoplasia mista neuroendócrina e não neuroendócrina (NMiNeN). Cada elemento da neoplasia deve ser graduado isoladamente.

Os tumores funcionantes de pâncreas podem produzir diversas síndromes conheci-

das, conforme Tabela 33.3.
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 549

Tabela 33.3. Síndromes funcionantes relacionadas a p-TNEs.

Síndromes Peptídeo Incidência Local do tumor % Associação Principais sinais
funcionantes secretado (casos novos/ primário malignização NEM-1 (%) e sintomas
comuns 106 hab./ano
Insulinoma Insulina 1-32 Pâncreas (99%) < 10 4-5 hipoglicemia
SZE Gastrina 0,5-21,5 Duodeno (70%) 60-90 20-25 Dor (79-100%)
Pâncreas (25%) Diarreia (30-75%)
Outros (5%)
VIPoma Peptídeo 0,05-0,2 Pâncreas (90%) 40-70 6 Diarreia 90-100%
intestinal Hipocalemia (80-100%)
vasoativo Desidratação (83%)
Glucagonoma Glucagon 0,01-0,1 Pâncreas (100%) 50-80 1-20 Rash (67-90%)
Intolerância à glicose
(38-87%)
Perda ponderal (66-96%)
SSoma Somatostatina Raro Pâncreas (55%) > 70% 45 DM
Duodeno/jejuno (44%) Colelitiase
Diarreia
ACTHoma ACTH Raro Pâncreas (4-16%) > 95% Raro Síndrome de Cushing
(100%)
PTHrpoma PTHrp Raro Pâncreas 84% Raro Dor pelas metástases
hepáticas;
hipercalcemia
Síndrome Serotonina, Raro Pâncreas 84% Raro Dor devido a
carcinoide em taquicininas metástases;
p-TNE síndrome carcinoide

Existem relatos de outras síndromes funcionantes, com secreção de diversos pep-

tídeos, tais como hormônio do crescimento (GH), hormônio luteinizante (LH), renina,
eritropoetina, dentre outros. Descrever todos eles, bem como seus critérios diagnósticos,
fogem ao escopo deste capítulo. No entanto, todo paciente com neoplasias neuroendócri-
nas devem ser avaliados clinicamente com anamnese cuidadosa e exame físico atento para
a detecção de quadros funcionantes.
Na última década, tem-se notado um aumento expressivo no diagnóstico de tumo-
res pequenos e assintomáticos. Os pTNEs < 2 cm aumentaram 710% num período de
20 anos.
Estadiamento: TC com contraste trifásico, principalmente no contexto de res-
secção do tumor primário, para determinar a relação deste com o ducto pancreático e
vasos peripancreáticos, além de excluir metástase. Colangiorressonância e US endos-
cópico ajudam a determinar a relação de nódulos pequenos, < 2 cm, e ducto pancre-
ático, para corroborar na indicação de enucleação, principalmente dos insulinomas.
68
GaPET-TC ou 99Tc SPECT/TC são indicados para os tumores bem diferenciados,
principalmente na detecção de metástases. 18F-FDG/PET-TC pode ser útil na avalia-
ção inicial de TNE G3 ou CNE quando a cirurgia for indicada com intenção curativa.
É raro acontecer metástase em sistema nervoso central e, por isso, RNM de crânio
rotineira não é recomendada.
550 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Tratamento doença local: Pacientes assintomáticos, com p-TNEs não funcio-

nantes e < 2 cm, podem ser incluídos em protocolo observacional, se associado a NEM-1
e para doença esporádica em casos selecionados (idade avançada, comorbidades). Nos
demais casos, a ressecção cirúrgica está indicada e é o tratamento de escolha. As cirur-
gias que poupam o parênquima permitem menor taxa de desenvolvimento de diabetes,
no entanto fornecem mais morbidade no pós-operatório e a margem de ressecção pode
ser insuficiente, além de a ressecção linfonodal não ser completa. Pela falta de estudos
randomizados, devem ser reservadas para pacientes com insulinomas ou pTNEs < 2 cm
quando a abordagem de seguimento exclusivo for contraindicada.
Tratamento cirúrgico na doença avançada: Na presença de metástase hepática, não
há benefício para ressecção de rotina do tumor primário, e a pancreatoduodenectomia
não se justifica. Em situações selecionadas de pTNE, G1 ou G2 de corpo ou cauda, a
cirurgia pode ser considerada. Os critérios de transplante hepático são ainda mais estritos
(Ki-67 < 10%, comprometimento hepático < 50%, doença estável por mais de 6 meses,
ausência de doença extra-hepática, remoção prévia do primário).

TRATAMENTO SISTÊMICO DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS

Ao planejarmos o tratamento do paciente com tumor neuroendócrino gastroentero-
pancreático metastático, a primeira informação importante é definir se o tumor é funcio-
nante ou não. A síndrome carcinoide, a mais comum e mais conhecida, deve ser sempre
controlada, visto que a sequela de sua descompensação a longo prazo, a cardiopatia car-
cinoide, pode ser muito mórbida. A primeira linha para esse controle deve ser análogo
de somatostatina, octreotide LAR (long action repeatable) ou lanreotide, em intervalos de 28
dias. O octreotide LAR é disponível nas doses de 10, 20 e 30 mg e é aplicado intramus-
cular. Requer um treinamento da equipe de enfermagem para correto manejo e tem uma
farmacocinética que necessita cerca de 14 dias para um nível terapêutico na primeira
dose, portanto pode ser necessário o uso de octreotide regular na dose de 100 mcg, sub-
cutâneo, a cada 8 ou 12h durante esse período para controle da síndrome. Já o lanreotide
autogel atinge nível sérico terapêutico em 24h, a injeção é em subcutâneo profundo e é
disponível nas doses 60, 90 e 120 mg.
Além de controle das síndromes funcionantes, os análogos de somatostatina têm
papel antiproliferativo comprovado por estudos de fase III. O estudo PROMID,23
octreotide LAR 30 mg a cada 28 dias versus placebo, foi positivo para seu desfecho
primário, sobrevida livre de progressão, em pacientes com TNE bem diferenciados
– 95% tinham Ki-67 de até 2% – de intestino delgado, pouco ou não funcionantes.
Houve um aumento do tempo até progressão do tumor – de 6 meses, no grupo pla-
cebo, para 14,3 meses no grupo em tratamento. Recente atualização dos dados de
sobrevida global,24 com crossover de mais de 80% para tratamento com octreotide no
grupo placebo, não demonstrou superioridade em tratar precocemente. Desse modo,
para pacientes com TNE grau 1 e 2 de intestino delgado não funcionantes, metastá-
ticos e assintomáticos, observar e acompanhar com imagem periodicamente pode ser
uma estratégia durante alguns meses. Lanreotide,25 por sua vez, na dose de 120 mg
intramuscular a cada 4 semanas, foi usado em pacientes com primário gastroentero-
pancreáticos não funcionantes G1 e G2 com Ki-67 até 10%, controlado por placebo.
 Capítulo 33 • TUMORES NEUROENDÓCRINOS 551

Também foi positivo em seu desfecho primário, sobrevida livre de progressão, com
mediana não atingida no grupo tratado, contra 18 meses no controle. Os análogos
são, portanto, excelente opção para o tratamento de tumores bem diferenciados e
metastáticos do TGI, e com perfil de toxicidade aceitável e geralmente manejável,
como esteatorroia e hiperglicemia.
A falha dos análogos de somatostatina no controle de quadro funcionante pode
ser manejada com procedimentos que diminuam a carga tumoral (tumor burden), como
embolização hepática,26 em casos de primário em intestino delgado e pâncreas, ou
quimioembolização, para tumores pancreáticos exclusivamente25 – e contraindica-
do em pacientes duodenopancreatectomizados pelo risco de abscesso hepático.27 Em
pacientes selecionados, pode-se optar por um debulking cirúrgico e ablação de lesões
remanescentes. Everolimo em associação a octreotide também já foi testado em tu-
mores gastroenteropancreáticos funcionantes, subgrupo do estudo randomizado
RADIANT-2,28 que demonstrou aumento da sobrevida livre de progressão para o gru-
po tratado com ambas as drogas, versus placebo. Análise pré-planejada de controle de
síndrome funcionante mostrou uma queda significativa dos níveis de 5-hidroxi-indol-
-acetico urinário29, mostrando potencial de controle da síndrome com perfil de toxici-
dade aceitável.
Há ainda a opção de tratamento com radionuclídeo 177Lu-Dotatate, que recentemen-
te mostrou superioridade em relação ao aumento de dose de octreotide LAR para 60 mg
no braço controle, em pacientes com TNE de intestino delgado e Ki-67 2%, com maior
sobrevida livre de progressão e sobrevida global30 (evidência 1iiA).
No cenário não funcionante, everolimo 10 mg ao dia também tem impacto em so-
brevida livre de progressão na doença metastática em primários de intestino delgado e
pulmão bem diferenciados31 (nível evidência 1iDiii).
Nos casos de tumores de pâncreas metastáticos, tanto everolimo 10 mg ao dia, como
sunitinibe 35 mg por 4 semanas e descanso de 2 semanas a cada 6 semanas, estão aprova-
dos com base em estudos de fase III, com ganho em sobrevida livre de progressão (nível
evidência 1iDiii).32 Os dados de sobrevida global, provavelmente pela alta taxa de crossover
do grupo placebo para everolimo, não foram estatisticamente significativos, embora clini-
camente relevantes – aumento da sobrevida em 6 meses.33

Tabela 33.4. Tratamento sistêmico na doença metastática G1 e G2

Esquema Dose Estudo PRIMÁRIO Grau do tumor Nível evidência
Octreotide LAR 30 mg intramuscular PROMID Intestino delgado G1 e G2 1iDiii
q28dias
Somatuline autogel 120 mg, subcutâneo CLARINET Estômago, G1 e G2 com 1iDiii
profundo, q28d intestino delgado Ki-67 até 10%
e pâncreas
Everolimo 10 mg oral, diário RADIANT 3 Estômago, G1 e G2 1iDiii
RADIANT 4 intestino delgado
e pâncreas
Sunitinibe 35 mg por 4 semanas a Raymond et al.32 Pâncreas G1 e G2 1iDiii
cada 6 semanas
552 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

Esquema Dose Estudo PRIMÁRIO Grau do tumor Nível evidência

Temozolamida + TEM 200 mg/m2 dias E221134 Pâncreas G1 e G2 1iiDiii
Capecitabina 10-14 + capecitabina
750 mg/m2 D1-D14,
q28d, por máx. 13 ciclos
177
Lu 200 mCi, ciclos a cada NETTER-1 Intestino delgado G1 e G2 1iiA (delgado)
8 semanas, total 4 (fase III)30
177
Lu 200 mCi, ciclos a cada Fase II35 Gástrico, pâncreas G1 e G2 2Diii (Pâncreas
8 semanas, total 4 e gástrico)

Em tumores de alto grau, a literatura disponível é escassa e grande parte se baseia

nos tratamentos para tumores de pequenas células de pulmão. Apenas 5% das NNEs de
todo o trato gastrintestinal tem Ki-67 > 20%.36 Os sintomas são basicamente derivados
do sítio de comprometimento pela neoplasia, além de sintomas constitucionais (fadiga,
perda de peso, anorexia). A quimioterapia é tratamento essencial no controle da doença
avançada, e as combinações de platina têm importante papel – em estudo retrospectivo,
uma série de casos de cerca de 300 pacientes com doença G3 tratados com quimioterapia
baseada em platina, a mediana de sobrevida global foi de 11 meses, ao passo que o grupo
de suporte clínico viveu por apenas 1 mês.37 O esquema cisplatina + etoposide, em analo-
gia ao tratamento de tumor de pequenas células de pulmão, é um dos mais amplamente
divulgados, e o benefício em taxa de resposta é mais evidente em tumores de Ki-67 maior
que 55%.37 A combinação de cisplatina e irinotecan também tem boa atividade em TNEs
G3 e CNEs de trato gastrintestinal, especialmente de origem biliopancreática. Embora
alguns tumores de alto grau expressem receptores de somatostatina, o tratamento com
lutécio 177 não costuma ser eficiente nesse cenário.36

Tabela 33.5. Esquemas de tratamento quimioterápico para TNE G3 e CNE gastroenteropancreáticos10

Droga Dose Estudo Primário Grau do tumor Nível evidência
Cisplatina +etoposide Cisplatina 75 mg/m2 D1, Sorbye37 Gastroentero- G3, NEC 3iB
Etoposide 100 mg/m2 D1-D3 pancreático
Cisplatina + irinotecan Irinotecan + cisplatina Z. H. Lu38 GEP NEC/MANEC G3, NEC 3iiiDiv
XELOX Oxaliplatina Ferrarotto39 GEP G3 G3 3iiiDiv
Capecitabina 2.000 mg/m2
D1-D14 + oxaliplatina D1

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