24/03/2013

Farmacologia – Prof. Dr. Leandro Tasso

Processo biológico que visa manter a homeostase tecidual. Tentativa do organismo de

inativar/destruir os organismos invasores, remover os irritantes e preparar o cenário para o
reparo tecidual.

1. Inflamação é um processo útil e benéfico para o organismo, compensando quebra de

homeostasia e repondo a normalidade celular
2. Inflamação visa essencialmente acumular no sítio lesado células sanguíneas e
proteínas plasmáticas comprometidas com defesa e reparação, caracterizando-se por
um fenômeno essencialmente vascular que implica vasodilatação, aumento da
permeabilidade capilar e diapedese
3. Endotélio e leucócitos são elementos centrais no processo, cabendo-lhes captar
estímulos e mediadores de lesão tecidual e reagir/interagir para resposta migratória
4. Tumor, calor, rubor e dor explicam-se a partir da configuração funcional do processo
inflamatório
5. Se o sistema de defesa falhar, instala-se inflamação crônica, eventualmente deletéria,
caso persistam fenômenos iniciadores, patógenos ou resposta autoimune

Farmacologia Clínica, F.D.Fuchs; L. Wannmacher. Guanabara Koognan, 2010

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Fases da resposta inflamatória

FASE RÁPIDA (AGUDA): resposta inicial à lesão do tecido com liberação de

autacoides. Caracterizada por vasodilatação localizada e  da permeabilidade
vascular.

FASE SUBAGUDA (TARDIA): infiltração de leucócitos, plaquetas e células

fagocitárias (macrófagos)

FASE CRÔNICA (PROLIFERATIVA): migração leucocitária (monócitos, linfócitos,

plasmócitos e fibroblastos). Produção acentuada de mediadores inflamatórios:
IL-1, IL-2 e IL-3, TNF-α, interferons. Decurso de meses a anos. Regeneração e
reconstrução da matriz conjuntiva ou degeneração tecidual e fibrose
(processos inflamatórios crônicos).

Artrite reumatoide (destruição do osso e da cartilagem)

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AUTACOIDES = Substâncias rapidamente sintetizadas em

resposta a estímulos específicos e que atuam rapidamente no
próprio local de síntese, só permanecendo ativas por um curto
período antes de sua degradação.

Os EICOSANOIDES representam uma família quimicamente

distinta de autacoides derivados do AA. = ácido araquidônico

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METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (ARAQUIDONATO)

Via epoxioxigenase (CYP450): formam EET = ácido epoxieicosatetraenóico e derivados hidroxiácidos

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Em resumo...

1- Ciclooxigenases: leva à formação de prostaglandinas (inflamação) e tromboxanos

(coagulação).

2- Lipoxigenases: leva à formação de leucotrienos e lipoxinas.

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Golan DE; Tashjian AH; Armstrong EJ; Armstrong AW. Princípios de Farmacologia : a base fisiopatológica da farmacoterapia. Guanabara Koogan, 2012

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COX-3

COX- 1 COX- 2

Golan DE; Tashjian AH; Armstrong EJ; Armstrong AW. Princípios de Farmacologia : a base fisiopatológica da farmacoterapia. Guanabara Koogan, 2012

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• Os centros ativos das COX-1 e COX-2 são mostrados cristalizados com inibidor não
seletivo para COX-1 (flurbiprofeno) (Picot et al., 1994) e com inibidor seletivo COX-2 (SC-
558) (Kurumbail et al., 1996). (Courtesy of Dr. Vineet Sangar.)

Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica

12ª ed., 2012.

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ANTIPIRÉTICA Reduz a temperatura corporal elevada

Bloqueia a produção de prostaglandinas
ANALGÉSICO induzida pelos pirogênios

ANTIPLAQUETÁRIO Bloqueia a resposta no SNC à IL-1

Inibição da ação sensibilizante das PG

ANTI-INFLAMATÓRIA
Dor leve à moderada

- Reduz a síntese dos mediadores da

inflamação
Inibição da síntese do tromboxano.
- Reduz mediadores químicos do sistema da Inibem a agregação plaquetária e
calicreína
prolongam o tempo de sangramento
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza os lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos Nem todos os analgésicos não-opioides
polimorfonucleares e macrófagos para os possuem propriedades anti-inflamatórias
sítios onde há inflamação. significativas!!

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• Todos os AINES têm eficácia anti-inflamatória similar, mas podem originar

respostas individuais diferenciadas. Havendo eficácia similar, a escolha deve se
basear:

- Toxicidade relativa
- Conveniência de administração
- Custo favorável
- Experiência de emprego

• Isoforma COX-2:
- constitui a isoforma predominante envolvida na produção de prostaglandinas
durante o processo inflamatório!!!
- Intensifica os efeitos dos mediadores da inflamação

- AINES inibem COX-1 e COX-2. Há os COX-2 seletivos (-coxibes)!

Não (?) produzem efeitos colaterais GI (menor toxicidade) e

antiplaquetários

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Craig CR; Stitzel RE. Farmacologia moderna com aplicações clínicas. Guanabara Koogan, 2011

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• Fatores co-mórbidos que aumentam o risco de sangramento GI induzido por AINEs

• Uso com cautela em pacientes com: comprometimento renal, insuficiência cardíaca,
hipertensão e edema
• Contra-indicado em pacientes que já sofreram reação de hipersensibilidade a
qualquer AINEs
• Na gravidez: avaliar risco x benefício
• Toxicidade GI aumenta com corticosteroides (longo prazo), outros AINEs, difosfonatos
ou anticoagulantes.
• Competição com varfarina, com risco de sangramento
• AINEs podem diminuir a depuração do metotrexato, com grave toxicidade
hematológica e GI. Doses?!
• Com imunossupressores podem mascarar a febre e outros sinais de infecção.
• Pode aumentar a nefrotoxicidade de alguns fármacos por diminuir a síntese de PGL
(aminoglicosídeos, anfotericina B, cisplatina, ciclosporina, ganciclovir, pentamidina,
vancomicina, etc).
• Diminuem a excreção renal de lítio
• Podem diminuir a eficácia de anti-hipertensivos
• Etc...

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Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica

12ª ed., 2012.

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PRINCIPAIS REPRESENTANTES

• Inibidor irreversível da COX. Outros AINEs, inclusive

salicilatos, são inibidores reversíveis da enzima.
• Ação anti-inflamatória: inibição da COX, diminui formação
das prostaglandinas
• Ação analgésica: redução da síntese de prostaglandina E2.
Inibe dor leve à moderada.
• Ação antipirética: bloqueio da síntese e liberação da
prostaglandina E2. Vasodilatação periférica e sudoração
• Ação antiplaquetária: Inibe a síntese de TXA. Aumenta o
tempo para coagulação do sangue (sangramentos!!!)
Em baixas doses (efeito antitrombogênico)

Anti-inflamatório
Efeitos adversos: Antipirético
analgésico
- Efeitos GI, uricosúricos, sanguíneos, endócrinos e ototóxicos

FINKEL R; CUBEDDU LX; CLARK MA. Farmacologia

Ilustrada. Artmed, 2010

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Toxicidades singulares do AAS:

- Asma sensível à aspirina

- Síndrome de Reye: raro, mas grave, pode ser fatal! Acomete o fígado e o
cérebro de crianças. Uso de salicilatos em conjunto com infecção viral.

Salicismo: intoxicação crônica por salicilato. Diflunisal não causa salicilismo.

O que fazer ?

O que fazer se a criança está com infecção viral e apresenta febre alta?

Contra-indicações:
• Pacientes hemofílicos
• Situações pré-cirúrgicas
• Pacientes asmáticos
• Pacientes com desenvolvimento de úlceras pépticas

Excretado no leite!!

Mucosa gástrica

Normal

Com o uso de AAS

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Principais representantes: Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno,

flurbiprofeno e oxaprozina
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório
• Alteram função plaquetária em diferentes graus
• Inibidores reversíveis da COX-1 e COX-2
• Inibem a síntese de PGL, mas não de leucotrienos
• Grande aceitação no tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite
• Alta ligação às proteínas plasmáticas
• Naproxeno com 2 ou 1 x/dia. Potência 20x maior que o AAS, com menores
efeitos adversos GI. Antipirético mais potente que o AAS e de duração mais
prolongada. Indicações reumatológicas.

• Oxaprazina com 1x/dia

Contra-indicações:
Ibuprofeno: contra-indicado para indivíduos com pólipos nasais, angioedema e reatividade
broncoespástica ao AAS. Há interação do ibuprofeno com o AAS. Não deve ser usado no 3º
trimestre de gravidez (risco D), em idosos, pacientes hemofílicos ou com problemas de
sangramento, não indicado na insuficiência renal.

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Principais representantes: indometacina, sulindaco, etodolaco, diclofenaco e

cetorolaco

• Analgésico, antipirético (uso menor) e anti-inflamatório

• Inibidores reversíveis da COX-1 e COX-2

• Cetorolaco empregado em analgesia pós-operatória

• Provocam ulcerações gastrintestinais

• Indometacina: indicações semelhantes aos salicilatos, principalmente: artrite

reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda da gota e osteoartrite do
quadril. Devido aos graves efeitos colaterais não é recomendada como
antitérmico ou analgésico. Produz mais efeitos no SNC que outros AINEs.
Tratamento de prematuros com duto arterioso persistente.

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• Etodolaco: menor toxicidade gástrica da classe. Inibe COX-2

• Diclofenaco é um anti-inflamatório mais potente do que a indometacina e o

naproxeno. Induz efeitos colaterais (GI particularmente) aprox. 20% dos pacientes.
Certo grau de seletividade para COX-2. Alterações modestas das transaminases
hepáticas no plasma.
Na K
Mais solúvel em água
que o sal sódico

O diclofenaco é considerado mais seguro que o ibuprofeno e também possui início de ação
mais rápido!! Permanece ativo por mais tempo que o paracetamol!! Cmax, Tmax e t1/2

A presença do sódio ou do potássio não altera a eficácia e nem a segurança do diclofenaco,

mas sim a sua solubilidade!
- Não interfere no efeito antiplaquetário do AAS
- Não recomendado para crianças, mães que amamentam ou gestantes e hepatopatas!

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COX-3 (??)

• Analgésico e antipirético. Pequeno efeito anti-inflamatório

• Baixa incidência de efeitos colaterais GI. O paracetamol não exerce qualquer efeito sobre as
plaquetas, o tempo de sangramento ou a excreção de ácido úrico
• Cerca de 30 min após a administração já se observam os efeitos do paracetamol
• É metabolizado principalmente no fígado (90-95%), por conjugação com ácido glucurônico,
ácido sulfúrico e cisteína.
Concentração terapêutica: 10-20 μg/mL
Duração da ação: 4 a 6 horas.

• Overdose aguda pode causar lesão hepática grave. N-acetil-benzoquinoneimina (NAPQI) (tóxico)

Sinais e sintomas iniciais: náuseas, vômitos, dor ou sensibilidade à dor na área abdominal
superior ou "inchaço" da área abdominal, sudorese intensa e mal-estar geral. Hipotensão arterial,
arritmia cardíaca, icterícia, insuficiência hepática e renal são também observadas. Os sinais clínicos e
laboratoriais de toxicidade hepática podem não estar presentes até 48 a 72 horas após a ingestão da
dose maciça.

O que fazer?? Esvaziar o estômago imediatamente. Providenciar determinação dos níveis

plasmáticos de paracetamol. Realizar provas de função hepática e repetir a cada 24 horas até
normalização. Administrar imediatamente antídoto considerado eficaz, ex. a N-acetilcisteína a 20%,
desde que não tenha decorrido mais de 16 horas da ingestão. DA= 140mg/kg de peso, seguida a cada
4 horas por uma DM= 70 mg/kg de peso, até um máximo de 17 doses, conforme a evolução do caso.

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Metabolismo do paracetamol

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Principais representantes: piroxicam, meloxicam, tenoxicam

Meloxicam
• Algumas indicações de menor efeitos GI do que para outros AINEs (piroxicam,
diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona)
• Indicado particularmentre em osteoartrite e artrite reumatoide
• Sua farmacocinética não é alterada em pacientes idosos
Piroxicam
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório
• Indicado para artrite reumatoide, distúrbios dos músculos esqueléticos, dores pós-
cirúrgicas ou pós-traumáticas, gota espondilite anquilosante e da osteoartrite.
Atividade analgésica em traumatismos de menor intensidade nas práticas
esportivas, dor pós-parto e afecções musculoesqueléticas
• Alguns estudos indicam risco de úlcera e sangramentos
• Efeitos adversos principais : gastrointestinais, tontura, sonolência, visão borrada,
vertigem , zumbido e cefaléia
• Tempo de ½ vida = 45-57 h (1x/dia)
• Atividade anti-inflamatória e analgésica superior à indometacina, naproxeno e
fenilbutazona
• Inibe a agregação plaquetária

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Principal representante: nabumetona

Nabumetona
• Pró-fármaco. Transforma-se em ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) (inibidor da
COX)
• Ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica
• Tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite e lesões de partes moles
• Menor incidência de ulcerações que a aspirina e outros anti-inflamatórios
• Absorção aumentada na presença de leite e de alimentos sólidos
• Evitar exposição solar ou aos raios ultravioletas durante tratamento com este fármaco
• Grupo C de risco na gravidez

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• Coxibes devem ser considerados somente para pacientes com significante risco aumentado
de sangramento gastrintestinal e sem risco simultâneo de doença cardiovascular

• Pacientes tratados com qualquer inibidor seletivo de COX-2, e que tenham doença cardíaca
isquêmica ou doença cardiovascular, devem ter seus tratamentos substituídos, tão logo
seja possível, por inibidores não seletivos de COX-2

• Para pacientes cujo tratamento foi substituído por AINEs não seletivos, deve-se considerar
a possível necessidade de tratamentos gastroprotetores

• Está contraindicado o uso de inibidores seletivos de COX-2 em pacientes sob tratamento

com ácido acetilsalicílico como antiagregante plaquetário

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A EFICÁCIA refere-se à
resposta terapêutica
potencial máxima que
um fármaco pode
induzir.

Gotzsche PC. NSAIDS. In BMJ Clinical Evidence 2009. Web publication data: 01 Jun 2007 (based on December 2006 search) [acessado em
02/08/2009]. Retirado de: Farmacologia Clínica, F.D.Fuchs; L. Wannmacher. Guanabara Koognan, 2010