Farmacoterapia I

FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTEROIDAIS (AINES)

Referências
Fuchs FD, Wannmacher L. Farmacologia clínica – Fundamentos da terapêutica racional. 4
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
Brunton, Chabner, Knollman - Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of
Therapeutics. 12 ed. Mc Graw-Hill, 2010.

Introdução
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são a classe de fármacos mais
utilizada na história da medicina. Porém, seu uso irracional e excessivo é prejudicial e traz
diversos efeitos adversos.

Resposta inflamatória
A inflamação é caracterizada como uma reação de defesa do organismos, que é benéfica em
sua raiz, mas traz problemas em excesso. Ela é um conjunto de eventos celulares destinados a
neutralizar o agente lesivo e reparar o tecido lesado.

A resposta inflamatória pode ser evocada por diversos estímulos, sendo que isso define a
conduta terapêutica em muitos casos.

agentes biológicos: vírus, fungos, bactérias...

não imune: trauma, lesão, radiação, calor/frio...
imune: doenças como artrite, asma, lúpus...

Independentemente do estímulo inicial, a resposta inflamatória tipíca inclui: calor, dor, rubor
e tumor, podendo evoluir para uma perda da função original. Essa resposta inflamatória,
então, é caracterizada por uma vasodilatação local transiente e aumento da permeabilidade
capilar, infiltração de leucócitos e fagócitos, com degeneração tissular e fibrose.

Além disso, o tipo de respota inflamatória também caracteriza os achados no tecido:

aguda (de curta duração): exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas (edema);

migração de leucócitos (vênulas)
 crônica (longa duração): linfócitos e macrófagos; angiogêneses, fibrose e necrose
tecidual.

A artrite reumatóide é caracterizada pela perda da cartilagem, da capsula sinovial e da 'junção óssea'. Existe
um grande número de células, como macrófagos, osteoclastos, mastócitos, neutrófilos e celulas T
presentes, uma angiogenese extensiva e uma "linha" de células recobrindo a articulação.

Bactérias gram negativas possuem LPS na membrana, que no nosso corpo se tornam um PAMP. O LPS se
liga ao macrófago pela ativação do TLR4. Ao se ligar ao TLR4, o macrófago ativa o fator nuclear kappaB (NF-
kB) que aumenta os níveis de inflamação. Além disso, o TLR4 também é responsável pela liberação de
enzimas e mediadores proteícos (citocinas e quimiocinas) e lipídicos (prostaglandinas), que também
aumentam a ainflamação.

Imagem: vias fisiológicas e mecanismos moleculares da inflamação

Febre

A regulação da temperatura corporal é um processo regulado pela área pré-óptica do

hipotálamo anterior (APO/HA), onde o hipotálamo regula um set point onde a temperatura
deve ser mantida.
O set point é elevado na febre, uma vez que prostaglandinas E2 (produzidas na inflamação)
atravessam a barreira hemato-encefálica e agem nos receptores neuronais termosenssíveis.
Isso faz com que o hipótalamo ative respostas simpáticas, elevando a temperatura corporal
pelo aumento da geração de calor e diminuição da perda de calor.

As respostas termo-efetoras do hipotálamo são: vasoconstrição periférica, contração da

musculatura esquelética e termogênese no tecido adiposo marrom.

Mediadores do processo inflamatório

Os eicosanoides são formados a partir de ácidos graxos poliinsaturados (principalmente o
ácido araquidônico), sendo uma das principais classes de mediadores inflamatórios. Eles
incluem:

Prostaglandinas
Tromoxano A2
Leucotrienos

Os protanoides são formados a partir de fosfolípedes de membrana, onde a indução de

certos estímulos causa a ação da Fosfolipase A2, formando o precursor ÁCIDO
ARAQUIDÔNICO. A ação das COX 1 ou 2 sobre o ácido araquidônico o trasforma em
prostaglandina G2 e posteriormente H2. A prostaglandina H2 é então transformada em
diversos mediadores.

Mediador Ação Produção

PGI2 vasodilatação Endotélio

controle fluxo sanguíneo COX-2

renal

menor agregação
plaquetária

TXA2 vasoconstrição Plaquetas

maior agregação COX-1

plaquetária

PGD2 vasodilatação Mastócitos

 PGF2alfa contração uterina

febre

PGE2 vasodilatação COX-2

controle fluxo sanguíneo

renal

diurese

citoproteção gástrica

contração uterina

inflamação

febre

dor

Biossíntese de prostanoides
As prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos são produzidos sob a ação das enzimas
ciclo-oxigenases (COX-1 e COX-2).

As COX são formadas a partir do Ácido Araquidônico, sendo que a COX-1 é considerada
constitutiva e a COX-2 induzida por estímulos inflamatórios.
Isso significa que a COX-1 atua principalmente na agregação plaquetária e citoproteção
gástrica, enquanto a COX-2 atua em mecanismos de inflamação, dor e febre.

Controle farmacológico da inflamação

Ambas as COX são passíveis de inibição pelos anti-inflamatórios não esteróides.

A inibição de COX-1 pode trazer dano gástroco ou disfunção renal em pacientes sob ricos,
além de diminuição da função de agregação plaquetária.
Já a inibição de COX-2 é mais desejada, por diminuir a inflamação, febre e,
principalmente, a dor.

Existem diversas classes de AINEs, sendo que apresentam eficácia similar e seu uso deve se
basear na adesão do paciente, custo do medicamento, toxicidade relativa... Em pacientes não
responsivos a um dado AINE, pode-se substitui-lo por outro, preferencialmente de subgrupo
diferente.

Salicilatos Indólicos Fenil ácido acético

 Ácido acetilsalicílico, difunisal Indometacina, sulindaco diclofenaco

Propiônicos Enólicos Inibidores seletivos de COX-2

Ibuprofeno, cetoprofeno, Piroxicam, meloxicam, Celecoxibe, rofecoxibe,

naproxeno, fenoprofeno, tenoxicam, nabumetona parecoxibe, etoricoxibe,
flurbiprofeno, oxaprozina valdecoxibe, lumiracoxibe

Antranílicos Heteroaril ácido acético Sulfonanilida

Ácidos mefenâmico, Tolmetina e cetorolaco Nimesulida

meclofenâmico, flufenâmico

Mecanismo de ação e efeitos adversos dos AINEs

Os AINEs são fármacos não-seletivos, o que significa que inibem COX-1 e COX-2 na mesma
proporção.

a inibição de COX-1 leva a efeitos adversos: irritação estomacal e alteração da agregação

Imagem: inibição da COX-1 e COX-2

O canal de COX-2 tem um bolso lateral e canal mais largo em relação à COX-1, o que faz com
que alguns fármacos que tem maior seletividade para COX-2 sejam maiores, de forma que
não conseguem entrar no canal de COX-1. O ácido acetilsalicílico é o único fármaco do grupo
que acetila covalentemente COX-1, inativando-a de forma irrevesível, já que impede a ligação
do ácido araquidônico ao sítio ativo da enzima, e por isso é utilizado como um antiagregante
plaquetário. Já os demais, inibem as enzimas de forma competitiva e reversível.

Imagem: metabólitos do ácido araquidônico.

Como descrito na imagem acima, quando as ciclooxigenases são inibidas, ocorre excesso de
ácido araquidônico, que então é desviado para a via das lipo-oxigenases.

O leucotrieno é o principal metabólito da via, e no pulmão pode causar broncoconstrição

→ cuidado com asmáticos
antagonistas de leucotrienos são uma possibilidade de tratamento

*Mecanismos adicionais: nem só as COX são inibidas pelos AINEs, mas também outras
quimiocinas e citocinas inflamatórias.

Efeitos adversos

ulcerações gastrointestinais: podem ser acompanhadas por anemia

ocorre devido a diminuição de PGE2 por causa da inibição de COX-1
Bloqueio da agregação plaquetária: tratamento profilático de distúrbios
tromboembólicos
doses altas de AAS: inibe COX-2 em endotélio e diminui níveis de PGI2, diminuindo
efeito anti-agregante, por isso o tratamento é feito com doses baixas
cuidado! doenças transmitidas pelo Aedes Aegypty, principalmente dengue
hemorrágica
 Inibição da motilidade uterina (prolongamento da gestação): diminuição de líquido
amniótico e fechamento prematuro do ducto arterial, por isso deve ser evitada no 3°
semestre
útero grávido → E2 e F2α → contração e aborto
Efeitos renais:
inibição da função renal mediada por prostaglandinas (PGE2 e PGI2): manutenção
fluxo sanguíneo renal, vasodilatação, aumento da filtração glomerular e diminuição da
retenção de Na+/H2O
Síndrome de Reye: hepatite fulminante com edema cerebral → em crianças com
síndromes virais e uso de AINEs
Hipersensibilidade: erupções cutâneas, rinite, asma, edema da laringa e
broncoconstrição.

→ AINEs tópicos: são uma opção de substituição da dose oral com ocorrência de menos
efeitos adversos

Usos clínicos
As indicações de AINEs em monoterapia compreendem o tratamento de processos
inflamatórios sintomáticos de curta duração e o manejo de dores em que a causalidade de
prostaglandinas seja predominante.

Analgésico: cefaleia, artrite reumatóide, dor de dente, dismenorreia, metástases ósseas,

dor pós-operatória
Antipirético
Anti-inflamatório (agudo ou crônico)
Distúrbios cardiovasculares: AAS como anti-agregante plaquetário

Não devem ser utilizados em situações em que a inflamação não deve ser inibida, como
traumas e infecções, onde a inflamação é componente indispensável para a reparação
tecidual e defesa do organismo.

Doses: 85-150 mg/dia de AAS como anti-agregante; 325 mg 4/4h; 2g/dia divididos; dose única
de 500 mg

Medicamento da RENAME e OMS:

AAS comprimido 100 e 500mg

Ibuprofeno comprimido 200 e 300mg e solução 50mg/ml
Dipirona solução 500mg/ml
Paracetamol comprimido 500mg e solução 200mg/ml

Interações Medicamentosas
É importante ressaltar que a asociação de dois AINEs diferentes não traz benefícios
adicionais, e a administração de AAS com outros AINEs e coxibes aumenta significativamente
os efeitos gastrointestinais causados pela classe.
A administração conjunta com aminoglicosídeos pode causar nefrotoxicidade, uma vez que
eles por si só são nefrotóxicos, e os AINEs agravam a situação.

AINEs antagonizam efeitos anti-hipertensivos, diminuindo a eficácia dos mesmos,

principalmente aqueles inibidores da ECA, por bloquearem o efeito vasodilatador e
natriurético das prostaglandinas. Devido à hipercalemia, o uso concomitante pode produzir
marcadores bradicárdicos, levando à síncope.

O uso concomitante com álcool pode levar a efeitos ulcerogênicos, uma vez que agrava a
irritação estomacal. Além disso, o álcool é um indutor enzimático, podendo diminuir os
efeitos dos AINEs.

Tiopental e fenobarbital (barbitúricos) são indutores enzimáticos, diminuindo o efeito dos

AINEs.

O AAS pode interferir com efeitos de uricosúricos como probenicida e sulfinpirazona,

competindo pelo transporte renal de ácidos, assim diminuindo a excreção de ácido úrico e
prejudicando o efeito desses fármacos.

Anticoagulantes e antiplaquetários como varfarina e heparina tem seus efeitos

potencializados pelo AAS, que compete pela ligação às proteínas plasmáticas. Deve-se fazer
uma avaliação contínua do RNI e TTPa.

Inibidores COX-2 seletivos

Os inibidores COX-2 seletivos são conhecidos como "coxibes" e tem venda controlada.

Os coxibes apresentam uma diminuição dos casos de úlcera, mas com o uso em longo prazo,
aumento da pressão arterial e da incidência de distúrbios cardiovasculares.

Isso ocorre porque ao inibir COX-2 seletivamente, diminui-se PGE2 (↓vasodilatação, controle
fluxo sanguíneo renal, diurese) e PGI2 (↓vasodilatação, controle fluxo sanguíneo renal, menor
agregação plaquetária), porém COX-1 não é inibida, então continua-se produzindo TXA2
(↑vasoconstrição, maior agregação plaquetária), o que leva a uma vasoconstrição excessiva.

Orientações ao paciente
Úlcera péptica, gastrite e distúrbios gastrointestinais

Distúrbios hemorrágicos

Suspeita de dengue

Etilista crônico

Comprometimento renal e hepático

Reações de hipersensibilidade
Crianças com infecções virais

Asma

Gravidez

Cirurgias de grande porta

Idade superior a 65 anos

Doenças cardiovasculares

Fármacos analgésicos e antipiréticos

Existem duas classes:

pirazolônicos: dipirona (metamizol) → principal efeito adverso é agranulocitose

paraminofenol: paracetamol (acetaminofeno) → principal efeito adverso é
hepatotoxicidade

A escolha dos dois pelo uso ao invés dos AINEs clássicos se dá pela ausência de irritação
gástrica e agregação plaquetária

A dipirona tem seu efeito causado pelos seus metabólitos ativos, mas seu mecanismo de
ação é incerto.

Apresenta efeito inibitório da síntese de prostaglandinas, pela via das ciclo-oxigenases.

O mecanismo de inibição das COX não explica seu efeito completamente: diminuição da
febre por diminuição de prostaglandinas no líquor, mas mantém os níveis de
prostaglandinas no hipotálamo.
Ativação da via opiodérgica (endorfinas, didorfinas e encefalinas) e/ou via canabinóide
(endocanabinóides: anandomida e 2AG) levam ao efeito analgésico
Atua somente como analgésico e antitérmico, não tem ação anti-inflamatória.
O evento adverso de agranulocitose é muito raro, por isso deve-se basear na história
prévia do paciente.

O paracetamol é destituído de atividades anti-inflamatória e antiagregante plaquetária e não

produz danos gastrointestinais ou efeitos cardiorrenais indesejáveis.

Atualmente, supõe-se, que o mecanismo de ação tenha origem da ativação de vias

descendentes serotoninérgicas, que são importantes na modulação da dor, além de
ativação das vias endocanabinóides.
A pobre atividade anti-inflamatória do paracetamol pode ser explicada pela sua
incapacidade em atuar em ambientes ricos em peróxidos, como os sítios de inflamação.
O consumo de doses supraterapêuticas ou o uso crônico de doses altas pode levar a
lesões hepáticas graves.
A metabolização excessiva pela CYP450 leva a transformação em substância
hepatotóxica (N-acetil-p-benzoquinona-imina), que causa depleção dos níveis de
 glutationa, causando lesão hepática.
Tratamento de intoxicações: lavagem gástrica com carvão ativado (reduzir a absorção
do paracetamol ingerido), administração de acetilcisteína e metionina (aumento dos
níveis de glutationa)

Dor
A dor é definida como "uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada a uma
lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal lesão." Por ser uma experiência
subjetiva que inclui componente emocional, a ocorrência da dor só pode ser determinada
quando relatada.

Existem quatro tipos de dor:

nociceptiva: tem caráter adaptativo

inflamatória: derivada de processos inflamatórios exacerbador e contínuos
neuropática: de difícil tratamento, leva a perda de sensibilidade devido a degradação da
bainha de mielina
herpes, diabetes, derivada de quimioterápicos...
disfuncional: não tem caráter adaptativo
fibromialgia, síndrome do túnel do carpo, cefaleia tencional..

⚠️ a desregulação do microambiente que envolve o neurônio é importante para entender

o tipo da dor, principalmente a desmielinização e perda de neurônios.

Transmissão dolorosa: existe a presença de receptores (nociceptores) que detectam o

estímulo doloroso em todo o corpo, com a presença de dor, eles são ativados → envio de sinal
para as fibras → encaminhamento do sinal para a medula → o sinal pode ascender ou não
(regulado pelos núcleos serotoninérgicos e noradrenérgicos) → em caso de ascenção,
estímulo é interpretado → retorno por aferência → resposta à dor

fibras A mielínicas tem resposta rápida, precisa e aguda, enquanto fibras C amielínicas
são lentas, difusas e em queimação.
opióides agem na medula e SNC: locais onde os sinais de detecção da dor são enviados.
a transmissão dolorosa é mais comum na dor nociceptiva.
Imagem: Transmissão dolorosa

A neuropatia induzida por Paclitaxel causa muita dor. Seu mecanismo inclui:

degeneração axonal
desmielinização segmentar
indução de estresse oxidativo
danos mitocondriais
mecanismos inflamatórios e apoptose de células endoteliais

Diagnóstico da dor: avaliar histórico clínico da dor durante a anamnese e também sua
intensidade, por meio de:

formulários e questionários
escala visual analógica para pacientes que tem dificuldade/não conseguem verbalizar
escalas para situações específicas como neonatos

Modalidades de controle da dor

modalidades físicas, mais conhecidas como práticas integrativas complementares (PIC)

acupuntura
quiropraxia
atividade física moderada
calor/frio em excesso
considerar o paciente ao qual se recomenda
tratamento farmacológico
analgésicos opioides
 adjuvantes: anti-inflamatórios, antidepressivos e anticonvulsivantes (atuam no
sistema serotoninérgico e noradrenérgico, que auxiliam no controle da dor),
analgésicos não opioides.

Analgésicos opioides
Os analgésicos opioides são fármacos relacionados estruturalmente com produtos do ópio
que causam tolerância e dependência e, por isso, devem ser utilizados com cautela.

A codeína e a morfina são ambos opioides, sendo que uma é transformada na outra.

a morfina é um analgésico opióide forte, como a fentanila

a codeína é um analgésico opióide fraco, como a oxicodeína

Os opioides produzem diversos efeitos adversos, incluindo depressão respiratória, náusea,

vômitos, tontura, prurido, constipação, hipotensão e retenção urinária. Por causa disso, eles
devem ser utilizados de maneira criteriosa:

rotação e troca de opióides

deve ser prescito após tentativa de tratamento com fármacos não opioides
papel da genética na dependência deve ser levado em consideração ao prescrever o
medicamento

Mecanismo de ação

Os fármacos agonistas opióides atuam de duas maneiras nos receptores opióides mu, kappa
e delta, sendo o mu de principal ação (efeitos analgésicos e adversos, é acoplado a proteína G
inibidora - PGi, inibindo a adenilato ciclase)

atuação periférica: transmissão do estímulo nervoso

atuação central: diretamente nos núcleos cerebrais
 atuação nos receptores opióides PGi → menor AC → hiperpolarização neuronal → inibição
dos canais de cálcio → menor excitabilidade neuronal → menores níveis de dor

⚠️ em dores episódicas devem ser utilizados opióides mais fortes

Imagem: Via descendente inibitória da dor: núcleos encefálicos liberam noradrenalina e adrenalina, controlando
a dor

O tratamento farmacológico deve ser muito bem avaliado, com a seleção da droga ideal para
o tratamento (após estabelecimento do tipo de dor, nível, etc), além de estabelecimento de
dose e intervalo adequados e via apropriada. Além disso, deve-se passar por uma reavliação
contínua, a fim de evitar a dependênciia.

é importante seguir o esquema de retirada de opioides

Efeitos adversos

Existem muitos efeitos adversos, entre eles:

naúsea, vômito
hipotensão
miose
sedação
euforia
constipação intestinal
retenção urinária
 depressão respiratória
tolerância e dependência

A overdose de opioide é caracterizada por miose da pupila, coma e depressão respiratória. O

tratamento é feito por ventilação e administração lenta de um antagonista opioide, como
naloxona/nalltrexona, com monitoramento constante das funções respiratórias.

A síndrome de abstiência dos opioides pode ser tratada com os seguintes fármacos:

1. naloxona/naltrexona
2. metadona
3. buprenorfina

Encontram-se na RENAME e na OMS:

codeína 30mg
morfina 30 e 60mg, 1 e 10mg/ml
fentanila 78,5 microg/ml
naloxona 0,4mg/ml

Casos clínicos

Caso Observações

Paciente sedentário, sem prática de exercícios O Celecoxibe é um anti-inflamatório COX-2

físicos, alimentação rica em gorduras, consumo
excessivo de sal, grande consumo de bebidas e
aumento de peso. Diante disso se tornou
hipertenso há muito tempo. Após complicações,
uso de captopril por prescrição. Ainda faz uso de
AAS em baixas doses como antiplaquetário.
Entretanto, devido a altos efeitos adversos
causados pelo AAS, passou a utilizar o Celecoxibe.
Após 18 meses de medicação, apresentou 2
eventos trombóticos com complicações graves
como IAM.
Explique porque o uso do celecoxibe não foi
adequado durante esse caso.
O AAS em baixas doses pode causar
distúrbios tromboembólicos?
Explique porque o uso do celecoxibe por
longo tempo aumentou o risco do evento
tromboembolico.
seletivo, diferentemente do AAS, que é anti-
inflamatório levemente seletivo para COX-1.
Sendo COX-2 seletivo, é um fármaco que, apesar
de não causar os efeitos adversos clássicos dos
anti-inflamatórios, aumenta a pressão arterial e
o risco de distúrbios cardiovasculares a longo
prazo, principalmente em casos onde já ocorre
predisposição.
O uso de AAS em baixas doses ocorre como
tratamento profilático para distúrbios
tromboembólicos, sendo utilizado como
antiagregragante plaquetário.
Ao inibir COX-2 seletivamente, a produção de
prostaglandina E2 (vasodilatação, controle do
fluxo sanguíneo renal, diurese) e prostaglandina
I2 (vasodilatação, controle do fluxo sanguíneo
renal e diminuição da agregação plaquetária) é
diminuida. Porém, COX-1 continua sendo
produzida, aumentando os níveis de
tromboxano A2 (vasoconstrição e maior
agregação). Dessa maneira, estímulos
vasodilatores e anti-agregantes são inibidos,
enquanto estímulos vasoconstritores e

Os anti-inflamatórios podem reduzir os efeitos
cardioprotetores do ácido acetilsalicílico.
Explique por que isso pode acontecer? Ao
responder faça referência aos mecanismos
moleculares
Uma criança chega ao pronto-socorro, onde os
pais relatam que ela acabou de ingerir meio frasco
de paracetamol.
O que deve ser utilizado para o tratamento de
emergência e de acompanhamento da
superdosagem de paracetamol? Justifique
Um paciente foi submetido a uma cirurgia de
grande porte. A dor está sendo controlada com
morfina administrada por bomba de infusão. Ao
tentar acorda-lo, ele está com o nível de
consciência diminuido, mas não se queixa de dor.
O que pode ser feito caso ocorra diminuição
da frequência respiratória pelo uso excessivo
de morfina?
agregantes são estimulados, o que leva a um
risco aumentado de evento tromboembólico.
O AAS se liga irreversivemente a COX-1, acetilando o
sítio de ligação e impedindo a ligação do ácido
araquidônico ao local de atividade da enzima.
Quando os anti-inflamatórios são utilizados
concomitantemente com o AAS, eles competem pelo
sítio de ligação de COX-1, já que os AINEs se ligam de
forma reversivel em COX-1 e COX-2, ocupando
temporariamente o local de atividade do AAS e
impedindo sua ligação, o que pode diminuir seus
efeitos cardioprotetores.
Realizar lavagem gástrica com carvão ativado para
diminuir a absorção do paracetamol.
Administrar N-acetilcisteína, que é precursora da
glutationa, o que levará a uma maior disponibilidade
desse composto. Além disso, também pode atuar
como próprio substituto para a glutationa, ligando-se
ao metabólito tóxico a medida em que ele é
produzido. Ademais, também deve ser admnistrado
metionina em conjunto, também com o ojetivo de
aumentar os níveis de glutationa.
Os opioides deprimem a respiração (dose-
dependente), reduzindo a responsividade do centro
respiratório ao CO2 e em casos de intoxicação podem
levar a parada respiratória.
Nesse caso, antagonistas competitivos (naloxona ou
naltrexona) se contrapõem à depressão causada pela
morfina, mas muitas vezes é necessário correlacionar
a meia-vida do opioide com a do antagonista. Além
disso, assistência ventilatória pode ser necessária.