CASO CANDIDA MAD

1. Como o corticoide funciona na imunossupressão?

Os corticoides são uma classe de medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores, ou

seja, são usados principalmente para suprimir os mecanismos de defesa do nosso corpo em
casos de transplantes ou enxertos, por exemplo.

Este medicamento é confeccionado a partir de um hormônio produzido pelo nosso corpo

chamado de cortisol, que é produzido nas glândulas suprarrenais. O corticoide, portanto, é um
derivado sintético deste hormônio, com o mesmo núcleo, mas a estrutura dele é modificada
para potencializar a sua ação e função no organismo.

Quando um pessoa está com uma inflamação, são diversas as substâncias responsáveis por
este processo e que refletem no corpo inteiro. O corticoide, agindo como o hormônio cortisol
potencializado, impede a produção de várias destas substâncias envolvidas na inflamação e na
resposta imune da pessoa.

Os imunossupressores são usados para suprimir rejeição em receptores de transplante de

órgãos e para tratar uma variedade de doenças inflamatórias e imunopatias. Pacientes
submetidos a transplante de órgãos sólidos são geralmente mantidos em tratamento com
corticosteroide combinado com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), ou
com fármacos antiproliferativos (azatioprina ou micofenolato de mofetila), ou com ambos.
imunossupressores são usados para modular a resposta imune de três maneiras:
imunossupressão, tolerância e imunoestimulação. Quatro classes principais desses fármacos
imunossupressores compreendem: glicocorticoides, inibidores da calcineurina, agentes
antiproliferativos e antimetabólitos, e os anticorpos. O eixo central da imunomodulação é a
indução e manutenção da tolerância imunológica, o estado ativo de não resposta a antígeno
específico. Abordagens em que se emprega imunossupressão para superar os riscos de
infecções e tumores incluem o bloqueio coestimulatório, quimerismo de célula doadora,
antígenos leucocitários humanos (HLA) solúveis, e as terapias com base em antígenos.

O principal mecanismo de ação anti-inflamatória dos corticoides é o bloqueio duplo da cascata

do ácido araquidônico, por meio da indução da lipocortina, que age inibindo a fosfolipase A2 e
da inibição das COXs, que possuem papel crucial na mediação da inflamação ao produzir
prostaglandinas e prostaciclinas. Também inibem a síntese e liberação de TNF-α, interleucinas
de 1 a 8, interferon γ e a ativação de células T por citocinas. Possuem efeito inibidor da função
de fibroblastos, com menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e certa redução na
cicatrização e reparo.

Além disso, agem nas células sanguíneas, reduzindo o número de macrófagos, eosinófilos e
linfócitos e suas ações. Aumentam a quantidade de neutrófilos por recrutamento,
redistribuindo seu pool, contudo, sem influência significativa na síntese de anticorpos.
 2. Patogênese da cândida:

A candidíase ou candidose é uma micose oportunista primária ou secundária, endógena ou

exógena, reconhecida como doença sexualmente transmissível (DST), causada por leveduras
do gênero Candida. As lesões podem variar de superficiais a profundas; brandas, agudas ou
crônicas; envolvendo diversos sítios, tais como boca, garganta, língua, pele, couro cabeludo,
genitálias, dedos, unhas e por vezes órgãos internos. Espécies desse gênero residem como
comensais fazendo parte da microbiota normal do trato digestório de 80% dos indivíduos
sadios. A epidemiologia da candidíase depende da predisposição do hospedeiro
(imunodepressão), carga parasitária e virulência fúngica, logo, quando estes três fatores estão
presentes, as espécies do gênero Candida tornam-se agressivas, portanto, patogênicas. . O
principal agente das candidíases é a C. albicans

O diagnóstico laboratorial da candidíase baseia-se essencialmente na presença de

blastoconídios no exame direto e observação da cultura leveduriforme de coloração creme e
aspecto pastoso em ágar Sabouraud. Quanto às manifestações clínicas, podemos dividi-las em
cutâneo-mucosas, sistêmicas e alérgicas. As lesões são úmidas e recobertas por uma
pseudomembrana esbranquiçada que, ao ser removida, apresenta fundo eritematoso, quando
em mucosas; e lesões-satélites eritematosas de aspecto descamativo, quando cutâneas. A
retirada dos fatores predisponentes e o restabelecimento da imunidade, combinados com
derivados azólicos e poliênicos, são os principais tratamentos da candidíase

Espécies de Candida residem como comensais, fazendo parte da microbiota normal dos
indivíduos sadios. Todavia, quando há uma ruptura no balanço normal da microbiota ou o
sistema imune do hospedeiro encontra-se comprometido, as espécies do gênero Candida
tendem a manifestações agressivas, tornando-se patogênicas. Quanto à origem, pode ser
endógena, quando oriunda da microbiota; ou exógena, como uma DST.

As leveduras do gênero Candida têm grande importância, pela alta frequência com que
infectam e colonizam o hospedeiro humano. Espécies de Candida são encontradas no tubo
gastrointestinal em 80% da população adulta saudável. Entre as mulheres, cerca de 20 a 30%
apresentam colonização por Candida vaginal, e em hospitais, o gênero Candida responde por
cerca de 80% das infecções fúngicas documentadas, representando um grande desafio aos
clínicos de diferentes especialidades devido às dificuldades diagnósticas e terapêuticas das
infecções causadas por tais agentes.

Os microrganismos comensais tornam-se patogênicos caso ocorram alterações nos

mecanismos de defesa do hospedeiro (imunodepressão) ou o comprometimento de barreiras
anatômicas secundárias, como queimaduras ou procedimentos médicos invasivos. Alterações
dos mecanismos de defesa do hospedeiro podem ser decorrentes de mudanças fisiológicas
características da infância (prematuridade) e do envelhecimento ou, mais frequentemente,
associadas a doenças degenerativas, neoplásicas, imunodeficiências congênitas ou adquiridas
e imunodepressão induzida por atos médicos5 .

C. albicans tem sucesso em ambos os casos, como comensal e como patógeno em hospedeiros
humanos e animais, podendo colonizar em larga extensão diferentes sítios anatômicos. A
transição do estado comensal para “parasita” requer um hospedeiro suscetível, mas também
um processo de ativação. A expressão gênica de C. albicans é regulada por uma interação
entre hospedeiro e patógeno. Programas transcricionais associados à transformação de estado
leveduriforme para estado filamentoso contribuem também para a invasão no hospedeiro.
Isto não é apenas o primeiro passo para a transição de comensal a “agressor”, mas prepara a
Candida para os subsequentes passos da infecção14.

A patogênese da candidíase é facilitada por vários fatores de virulência envolvidos em funções,

tais como:

1. aderência às células do hospedeiro pelas adesinas, como por exemplo a família do gene ALS
(agglutinin-like sequence) em C. albicans, que codifica diferentes glicoproteínas de superfície
celular implicadas no processo de adesão em superfícies do hospedeiro17;

2. morfogênese (dimorfismo fúngico), levedura, pseudo-hifa, hifa verdadeira e

clamidoconídios7,17,18;

3. variação fenotípica (tipo conjugante sexuado, fenômeno de switching)11,12,17;

4. sobrevivência dentro de fagócitos19;

5. modulação do sistema imune, mananas e manoproteínas são capazes de regular (ativar e

desativar) a ação das defesas do hospedeiro20;

6. adaptação ao ambiente oxidativo, determinada pelo genoma selvagem de C. albicans, em

que genes são temporariamente induzidos ou reprimidos em função do óxido nítrico

7. sequestro de ferro, principalmente na candidíase hematogênica, em que é capaz de adquirir

(C. albicans) o ferro a partir da tranferrina22;

8. variação de temperatura e do pH, componentes cruciais para adaptação a diferentes sítios

no hospedeiro23,24;

9. toxinas (cândida-toxina)25; e

10. enzimas hidrolíticas, as principais enzimas produzidas são as proteinases, que hidrolisam
ligações peptídicas, e as fosfolipases, que hidrolisam os fosfoglicerídeos

Desde o nascimento, a cavidade oral é colonizada por leveduras do gênero Candida,

principalmente C. albicans. Geralmente esses fungos habitam a mucosa bucal como leveduras
saprófitas, constituindo parte da microbiota normal. Porém, sob determinadas condições,
podem assumir a forma patogênica invasiva filamentosa, induzindo o aparecimento de lesões
que são frequentes em crianças ou pacientes imunodeprimidos

O tratamento da candidíase oral é simples nos pacientes imunocompetentes ou com

imunodepressão leve, em que geralmente os antifúngicos tópicos apresentam resultados
eficazes. No entanto, nos casos de imunodepressão o problema maior está na alta taxa de
recorrências ou recidivas, requerendo a combinação de uma terapia intensiva tanto sistêmica
como local. Em alguns casos se inclui propor a possibilidade de instaurar um tratamento
profilático com derivados azólicos, como nos pacientes com HIV. Apesar dos excelentes
resultados com antifúngicos azólicos orais, encontramos formas clínicas de candidíases orais
crônicas rebeldes ao tratamento. A retirada dos fatores predisponentes, combinada com
derivados azólicos ou poliênicos (nistatina), é o principal tratamento104.
 3. Características gerais cândida e fungos:

São organismos heterotróficos de variadas dimensões que pertencem a um reino próprio

(Reino Fungi), desta forma, é papel da Micologia estudar todas as características dos fungos,
incluindo suas propriedades genéticas e bioquímicas, sua taxonomia e seu uso para os
humanos. Eles são organismos eucariontes, ou seja, providos de núcleo celular, onde se
encontram o material genético, DNA (ácido desoxirribonucleico) e RNA (ácido ribonucleico),
uma das características que os inclui no domínio Eukarya. Nutrem-se por absorção através da
liberação de enzimas que auxiliam na degradação de matéria orgânica e inorgânica. Assim,
favorecendo sua colonização em diferentes ambientes seja na água, solo ou ar. Além de
habitarem regiões com temperaturas acima de 100ºC, ou abaixo de zero. Além disso,
produzem inúmeras substâncias conhecidas como metabólitos secundários que são utilizados
em diversos setores industriais, como alimentício, farmacêutico, bebidas, têxteis etc.

São imóveis, de fácil cultura. Sua parede celular é constituída por polissacarídeos (glicanas e
quitina) e proteínas (ligadas a moléculas de manose – manoproteínas). São de fácil
crescimento, aeróbios (maioria) ou anaeróbios facultativos (leveduras). Eles têm glicogênio
como material de reserva. Organizados em células únicas (leveduras) e colônias filamentosas
multicelulares (bolores e cogumelos). Crescimento lento de 7-15 dias, e a sua colônia já tem
características específicas da espécie. Sua identificação pode ser feita através de uma lâmina e
hidróxido de potássio que geram resultados de identificação de fungos (porque são
dimórficos).

Os fungos apresentam esporos que podem ser sexuados ou não, eles se desprendem do fungo
e vão para o meio ambiente (solo, animais e ar). Por isso a transmissão de micose é muito fácil,
mas a grande maioria das micoses são oportunistas. O problema dos fungos é o tratamento,
pois muito uso de antifúngicos acaba com a flora bacteriana intestinal que pode abaixar mais a
imunidade e nos deixar susceptíveis a micoses oportunistas. Agentes psicotrópicos são
sintetizados a partir de fungos (assim como, Penicilina também é sintetizada), existem fungos
que produzem toxina e elas que causam o problema.

4. Todo fungo é extracelular?

5. Mecanismos efetores para a cândida (th17):

Os principais mediadores da imunidade inata contra os fungos são os neutrófilos, macrófagos e

ILCs (Fig. 16.7). Os pacientes com neutropenia são extremamente suscetíveis às infecções
fúngicas oportunistas. Macrófagos e células dendríticas percebem os organismos fúngicos
através dos TLRs e receptores do tipo lectina, chamados dectinas, que reconhecem β-glucanas
na superfície dos fungos (Capítulo 4). Macrófagos e células dendríticas liberam citocinas que
recrutam e ativam neutrófilos diretamente ou via ativação de ILCs residentes teciduais. Os
neutrófilos provavelmente liberam substâncias fungicidas, como as espécies reativas de
oxigênio e as enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para o killing intracelular. Cepas
virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, como TNF e IL-12,
pelos macrófagos e estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dessas células.

Papel da imunidade inata e das células Th17 na defesa contra a infecção fúngica.

Células dendríticas e macrófagos (não mostrado) reconhecem as glucanas fúngicas e liberam

citocinas que estimulam células linfoides inatas (ILC3s) residentes nos tecidos a liberarem
citocinas, principalmente IL-17, as quais recrutam neutrófilos e induzem produção de
peptídeos antimicrobianos que protegem contra a infecção. As citocinas também podem
recrutar diretamente neutrófilos. As células dendríticas também estimulam a diferenciação de
células T CD4+ antígeno fúngico-específicas naive em células Th17 nos linfonodos drenantes, e
as células Th17 migram de volta para o sítio de infecção. O GM-CSF produzido pelas ILCs (e,
talvez, pelas células Th17) podem contribuir para o recrutamento de neutrófilos.

A imunidade mediada por células é o principal mecanismo da imunidade adaptativa contra as

infecções por fungos intracelulares. Histoplasma capsulatum, um parasita intracelular
facultativo que vive em macrófagos, é eliminado pelos mesmos mecanismos celulares que são
efetivos contra bactérias intracelulares. As células T CD4+ e CD8+ cooperam para eliminar as
formas de levedura de C. neoformans, as quais tendem a colonizar os pulmões e o cérebro em
hospedeiros imunodeficientes. P. jiroveci é outro fungo intracelular causador de graves
infecções em indivíduos com imunidade celular defeituosa. Os fungos intracelulares também
podem ser controlados em parte por células ILC1 que expressam T-bet, enquanto os fungos
extracelulares podem ativar respostas de ILC3.

Muitos fungos extracelulares deflagram fortes respostas Th17, que são dirigidas, em parte,
pela ativação de células dendríticas pela ligação de glicanas fúngicas à dectina-1 (Fig. 16.7). As
células dendríticas ativadas por meio desse receptor de lectina produzem citocinas Th17-
indutoras, como IL-1, IL-6 e IL-23 (Capítulo 10). As células Th17 estimulam inflamação,
enquanto os neutrófilos recrutados e monócitos destroem os fungos. Indivíduos com respostas
Th17 defeituosas são suscetíveis a infecções mucocutâneas crônicas por Candida (Capítulo 21).
As respostas Th1 são protetoras nas infecções fúngicas intracelulares, como a histoplasmose,
porém essas respostas podem deflagrar uma inflamação granulomatosa que causa importante
de lesão tecidual no hospedeiro nessas infecções. Os fungos também deflagram respostas de
anticorpo específicas que podem ter valor protetor.

6) infecções fungicas sistêmicas causam febre?

algumas que atingem o pulmão podem sim causar febre.

7) como ocorre a formação de placas esbranquiçadas?

A Candidose pseudomembranosa é a forma mais comum da doença, ocorrendo em qualquer
idade, afetando, em particular, indivíduos imunodeficientes e os lactentes (sistema imunitário
debilitado ou em desenvolvimento)2,8,10. É caracterizada pelo aparecimento de placas moles,
multifocais ou difusas, ligeiramente elevadas, localizadas na mucosa jugal, língua, palato e
região retromolar, se bem que qualquer área da mucosa oral possa ser afetada. Essas placas,
ou pseudomembranas, assemelham-se ao leite coalhado e são formadas por uma mistura de
hifas do fungo, fibrina, leucócitos, bactérias, epitélio descamado e queratina. Quando
removidas com uma gaze, é possível observar uma mucosa normal, ligeiramente eritematosa
ou ulcerada8. Em casos graves, pode haver atingimento de toda a cavidade oral 2,8,11,12. Se não
for tratada, pode evoluir para o estado crônico 8.

8) mudança de levedura para hifa:

C. albicans é uma levedura diploide com história de dimorfismo fúngico invertido, enquanto
outros fungos se encontram na natureza na fase miceliana e causam doenças no homem na
fase leveduriforme, C. albicans comporta-se de modo contrário6 . A biologia de C. albicans
apresenta diferentes aspectos, entre eles, a habilidade de se apresentar com distintas
morfologias. A fase unicelular leveduriforme pode gerar um broto e formar hifas verdadeiras.
Entre esses dois extremos, brotamento e filamentação, o fungo ainda pode exibir uma
variedade de morfologias durante seu crescimento, formando assim as pseudo-hifas, que na
realidade são leveduras alongadas unidas entre si. A mudança na morfologia de fase
leveduriforme para filamentosa pode ser induzida por uma variedade de condições
ambientais, como variação de temperatura e de pH7

Mudanças na micromorfologia ocorrem em função da expressão genética, que se reflete na

macromorfologia do desenvolvimento leveduriforme quanto à cor, que pode ser do branco ao
creme, e ao aspecto, pastoso, brilhoso ou opaco. Porém, o estado leveduriforme pode evoluir
para filamentoso, ou até mesmo uma mescla de células fúngicas leveduriformes e filamentosas

O critério para a diferenciação entre hifa verdadeira e pseudo- -hifa está na observação da
formação do tubo germinativo (hifa verdadeira). A partir da célula leveduriforme, na formação
da hifa verdadeira não há a constrição entre a célula-mãe e o filamento, já pseudo-hifas
possuem a constrição entre a célula-mãe e o comprimento do filamento

Enquanto a hifa é a morfologia que melhor transpõe barreiras, devido ao seu desenvolvimento
filamentoso, a fase leveduriforme, por sua morfologia arredondada, é a melhor para a
disseminação eficiente. Em geral, a forma de levedura predomina durante a colonização no
hospedeiro sadio, enquanto as hifas surgem frente a deficiência do sistema imune. Portanto,
ambas as formas são de grande importância na patogênese, uma vez que elas são requeridas
em diferentes situações no hospedeiro16

A morfologia celular das espécies deste gênero é citada com um dos principais fatores de
virulência, uma vez que as diferentes formas de apresentação celular estão envolvidas em
etapas do processo infeccioso. Na etapa de invasão das células do hospedeiro. C. albicans,
espécie polimórfica, que se apresenta como células leveduriformes (blastoconídeos) e/ou com
crescimento filamentoso na forma de hifas verdadeiras e/ou pseudo-hifas, a morfologia
celular, formação de hifas, está diretamente relacionada a capacidade de invasão ao tecido do
hospedeiro, enquanto a forma leveduriforme está associada a adesão a célula do hospedeiro
Espécies de Candida

Candida spp. são os mais comuns dos patógenos fúngicos oportunistas (Cap. 65). Atualmente,
está bem estabelecido o fato de que Candida spp. colonizam a mucosa gastrointestinal e
atingem a corrente sanguínea por translocação gastrointestinal, ou através de cateteres
vasculares contaminados, interagem com defesas do hospedeiro e deixam o compartimento
intravascular invadindo tecidos profundos de órgãos-alvo como fígado, baço, rins, coração e
cérebro. Acredita-se que as características do micro-organismo que contribuem para sua
patogenicidade incluam sua capacidade de aderir a tecidos, o dimorfismo entre as formas de
levedura e hifa, a hidrofobicidade de sua superfície celular, a secreção de proteinases e as
mudanças fenotípicas (Tabela 58-1).

A capacidade de aderência de Candida spp. a diversos tecidos e superfícies inanimadas é

considerada importante nos estágios iniciais da infecção. A capacidade de aderência de várias
espécies de Candida está diretamente relacionada com o seu grau de virulência em diversos
modelos experimentais. A aderência é adquirida por uma combinação de mecanismos
específicos (interação ligante-receptor) e inespecíficos (forças eletrostáticas e de van der
Waals).

Há muito tempo se considera que a capacidade de sofrer transformação de leveduras para hifa
apresente alguma importância na patogenicidade. A maioria das espécies de Candida é capaz
de realizar essa transformação, que demonstrou ser regulada tanto por pH quanto por
temperatura. A transformação de levedura em hifa é uma resposta de Candida spp. a
alterações no microambiente. As hifas de C. albicans exibem tigmotropismo (um sentido de
tato), que lhes permite crescer ao longo de depressões ou através de poros e pode auxiliar na
infiltração de superfícies epiteliais.

A composição da superfície celular de Candida spp. pode afetar tanto a hidrofobicidade da

célula quanto a resposta imune contra ela. O tipo e o grau de glicosilação das manoproteínas
na superfície celular podem afetar a hidrofobicidade da célula e, portanto, a adesão a células
epiteliais. Os tubos germinativos de C. albicans são hidrofóbicos, enquanto os brotos ou
blastoconídios são hidrofílicos. As diversas glicoproteínas de C. albicans também suprimem a
resposta imune contra o organismo por meio de mecanismos pouco compreendidos.

Conforme discutido em relação aos patógenos primários, a capacidade de Candida spp.

secretar diversas enzimas pode também influenciar a patogenicidade do organismo. Diversas
espécies de Candida secretam aspartil proteinases que hidrolisam as proteínas do hospedeiro
envolvidas em defesas contra a infecção, permitindo que as leveduras rompam barreiras de
tecido conjuntivo. Da mesma maneira, a maioria das espécies de Candida que causam infecção
em humanos produz fosfolipases. Tais enzimas lesam as células do hospedeiro, sendo
consideradas importantes na invasão tecidual.

A capacidade de Candida spp. transformarem-se de maneira rápida de um morfotipo a outro

foi denominada mudanças fenotípicas. Apesar de originalmente aplicada a alterações na
morfologia macroscópica de colônias, já se sabe que os diferentes fenótipos observados em
meios de cultura sólidos representam diferenças na formação de brotamentos e hifas,
expressão de glicoproteínas de parede celular, secreção de enzimas proteolíticas,
suscetibilidade à lesão oxidativa por neutrófilos e suscetibilidade e resistência a antifúngicos.
Mudanças fenotípicas contribuem para a virulência de Candida spp. por permitir que o
organismo se adapte rapidamente à alteração em seu microambiente, facilitando sua
capacidade de sobreviver, invadir tecidos e escapar das defesas do hospedeiro.