AGENTES DE LESÃO

• O corpo humano é composto por um conjunto de unidades

individuais – células – com uma atividade específica, que
são agrupadas para formar sistemas funcionais que se
adaptam aos diferentes órgãos e tecidos.
• A atividade celular envolve atividade metabólica e
consumo de energia e requer o fornecimento de
oxigénio (O2) e nutrientes para a manutenção da sua
funcionalidade.
Lesão Celular
• Resultado de um ataque à célula que determina uma
alteração na sua estrutura e função que pode levar à
sua morte.
• As causas da lesão celular podem ser
múltiplas e cada uma atuará
predominantemente em alguns dos
componentes estruturais da célula:

• Lesão da membrana celular

• Dano ao DNA,

• Alterações na bombas iónicas…

Causas das lesões celulares podem ser:

• Exógenas

• Endógenas

Mutações Genéticas

subtis

Ausência de uma enzima vital que altera a

função metabólica normal.
Respostas Celulares ao Stress e aos
Estímulos Nocivos
Célula Normal
(Homeostase)
Stress
Estímulos nocivos
Demanda aumentada

Incapacidade de se
Adaptação Lesão Celular
adaptar

Lesão celular Alterações

reversível subcelulares

Período de
irreversibilidade

Morte Celular Apoptose

LESÃO REVERSÍVEL – LESÃO NÃO LETAL

Lesão potencialmente não letal, que pode regredir se

deixarem de atuar as causas que a desencadeam e
os mecanismos biopatológicos que as provocam.
As lesões celulares reversíveis podem levar:

• Aumento de volume da célula (edema celular), ou

• Acumulação de gordura (esteatose).

Edema intracelular:
• Ocorre quando a célula é incapaz de manter o seu
equilíbrio iónico, ocorre a entrada e acumulação de
sódio e água na célula.

• Ao microscópio óptico observa-se aumento do tamanho

da célula, que geralmente torna-se arredondada e com
citoplasma pálido, às vezes percebendo-se pequenos
vacúolos.
Edema intracelular:
• O núcleo mantém-se na sua posição normal.

• Ocorre principalmente nas células tubulares renais e

nas células miocárdicas.

• Macroscopicamente o órgão encontra-se com peso e

volume aumentados, pálido e túrgido.
Esteatose:
• Ocorre por hipóxia, agressão por toxinas ou alterações
metabólicas.

• Neste caso, formam-se vacúolos pequenos ou grandes

de gordura no citoplasma, que podem deslocar o núcleo
para a periferia da célula.

• Ocorre principalmente nos hepatócitos e nas células

miocárdicas.

• Macroscopicamente o órgão encontra-se com peso e

volume aumentados, mole, amarelado.
 LESÃO IRREVERSÍVEL – LESÃO LETAL

Lesão cuja intensidade e gravidade são tais, que leva

inexoravelmente à morte da célula ou tecido, mesmo que
deixe de atuar a causa que a desencadeou e cessem os
mecanismos biopatológicos intervenientes.
 LESÃO LETAL

NECROSE: Morte celular e/ou tecidular,

provocada por um agente
etiológico conhecido ou não,
no seio de um organismo vivo
APOPTOSE: Morte celular programada,
constitucionalmente
pré-determinada
AUTÓLISE: Decomposição enzimática de
células e tecidos após a morte:
a necrose ou a morte da pessoa
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO

I - NECROSE DE COAGULAÇÃO

Preservação global, durante algum tempo, da

estrutura dos tecidos e células, cujas proteínas intra
e extracelulares encontram-se coaguladas e
desnaturadas.

A necrose isquémica ou enfarte (infarto) é o

exemplo paradigmático deste tipo de necrose.
NECROSE DE COAGULAÇÃO
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO

II - NECROSE DE LIQUEFAÇÃO
Os tecidos necrosados liquefazem-se e
acabam por ficar localizados em cavidades
cuja parede é habitualmente de natureza
inflamatória.

São exemplos:
O amolecimento cerebral
Os abcessos
NECROSE DE LIQUEFAÇÃO
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO

III - NECROSE DE CASEIFICAÇÃO

Tipo de necrose de coagulação em que
os tecidos necrosados ficam com aspeto
macroscópico de queijo: relativamente
homogéneos, amarelados e um tanto
friáveis.
A necrose que ocorre na tuberculose é um
dos exemplos mais conhecidos e comuns
deste tipo de necrose.
NECROSE DE CASEIFICAÇÃO
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO

IV - NECROSE DE GOMIFICAÇÃO

Tipo de necrose de coagulação em que os

tecidos necrosados ficam homogéneos e elásticos,
com a consistência da borracha.

O exemplo mais paradigmático é a necrose

que ocorre na sífilis terciária, visceral.
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO
V – GANGRENAS
O termo GANGRENA aplica-se à necrose isquémica, de
coagulação, que ocorre nas extremidades dos membros.
Quando os tecidos necrosados perdem e ficam secos, diz-se
que a gangrena é seca – mumificação.
Quando os tecidos necrosados se infetam secundariamente e
ficam com líquido de edema, diz-se que a gangrena é húmida
As gangrenas gasosas são devidas a infeção por bactérias
produtoras de gás – Clostridium perfringens.
As gangrenas gasosas foram bem conhecidas entre os
soldados da primeira guerra mundial.
GANGRENAS
 NECROSE
CLASSIFICAÇÃO

VI – NECROSE GORDA – ESTEATONECROSE

Necrose que ocorre no tecido adiposo, que fica
amarelado e amolecido. Tem as seguintes origens:
a) traumática – traumatismos comuns, cirúrgicos,
radioterapia. Na mama é comum haver necrose
gorda na sequência de traumatismos, cirurgias ou
radioterapia.
b) enzimática – pancreatite aguda hemorrágica
NECROSE GORDA – ESTEATONECROSE
A maioria dos estímulos nocivos pode ser
agrupada nas seguintes categorias:

• Isquémia;

• Agentes físicos;

• Agentes químicos;

• Agentes biológicos;

• Oxigénio e radicais livres.

Isquemia:
• Perda do suprimento sanguíneo devido à obstrução do
fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um
tecido.

• A isquemia compromete não apenas o suprimento de

oxigénio mas também de substratos metabólicos,
incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo
sangue circulante).
Hipóxia:

• deficiência de oxigénio, que origina lesão

celular pela redução da respiração aeróbica
oxidativa.

• A hipóxia é uma causa extremamente

importante e comum de lesão e morte celular.
Os tecidos isquémicos são danificados mais rápida e
severamente do que os tecidos hipóxidos.
Agentes Físicos:

• Agentes capazes de causar lesão celular incluem o

trauma mecânico, temperaturas extremas (queimaduras
ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão
atmosférica, radiação e choque elétrico.
Agentes Químicos e Drogas:
• A quantidade de produtos químicos que produzem lesão
celular é capaz de produzir uma lista interminável.

• Quantidades mínimas de agentes conhecidos como

venenos, tais como o arsénico, o cianeto ou os sais de
mercúrio, podem destruir um grande número de células
em poucos minutos ou horas e causar a morte.
Agentes Químicos e Drogas:
• Outras substâncias, entretanto, nos acompanham
diariamente; poluentes do meio ambiente ou do ar,
inseticidas e herbicidas; ameaças industriais e
ocupacionais, tais como o monóxido de carbono e o
asbestos; estímulos sociais, tais como o álcool e
narcóticos; e a sempre crescente variedade de drogas
terapêuticas.
Agentes Biológicos:

• Riquétsias;

• Bactérias;

• Fungos;

• Parasitas (formas mais desenvolvidas);

• Vírus.
Mecanismos das Lesões Celulares

• Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão

celular são complexos.

• Entretanto, existem vários princípios que são relevantes

na maioria das lesões celulares:

• A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo

da lesão, a sua duração e a sua gravidade.
Mecanismos das Lesões Celulares

• Assim, pequenas doses de uma toxina química ou

breves períodos de isquemia podem causar lesão
reversível, enquanto grandes doses da mesma toxina ou
uma isquemia mais prolongada pode resultar em morte
celular instantânea ou numa lesão lenta, irreversível,
que levará inexoravelmente à morte celular.
Mecanismos das Lesões Celulares
• As consequências da lesão celular dependem do tipo,
estado e grau de adaptação da célula danificada.

• O estado nutricional e hormonal da célula e as suas

necessidades metabólicas são importantes na resposta
às lesões.
Mecanismos das Lesões Celulares
• Por exemplo, qual o grau de vulnerabilidade de uma
célula à perda do suprimento sanguíneo e à
hipóxia?

A célula muscular estriada na perna pode ser

colocada em repouso absoluto quando é privada do
seu suprimento sanguíneo; mas o mesmo não
acontece com o músculo estriado do coração.
Mecanismos das Lesões Celulares

• A exposição de duas pessoas a concentrações idênticas

de uma toxina, como o tetracloreto de carbono, pode não
produzir nenhum efeito numa e morte celular na outra.

• Isso ocorre devido a variações genéticas que afetam a

quantidade e a atividade das enzimas hepáticas que
convertem o tetracloreto de carbono em metabolitos
tóxicos.
Mecanismos das Lesões Celulares

• Com a completa descodificação do genoma humano,

existe um grande interesse em identificar polimorfismos
genéticos que afetam a resposta das células a agentes
deletérios.
Mecanismos das Lesões Celulares

• A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e

bioquímicas num ou mais componentes celulares
essenciais.
Mecanismos das Lesões Celulares
Princípios:

1. A resposta celular depende do tipo da

agressão, da sua duração e da sua
intensidade.

2. As consequências da agressão à célula

dependem do tipo celular, estado e
adaptabilidade da célula agredida.
Mecanismos das Lesões Celulares
Princípios:

3. As lesões celulares causam alterações

bioquímicas e funcionais num ou mais
componentes celulares:

a. Respiração aeróbia

b. Membranas celulares

c. Síntese proteica

d. Citoesqueleto

e. Componente genética da célula

Mecanismos das Lesões Celulares
Mecanismos:

1. Diminuição de ATP

2. Lesão mitocondrial

3. Influxo de cálcio para o citosol e perda da

homeostase do cálcio

4. Acumulação de radicais livres de oxigénio

5. Defeitos na permeabilidade das membranas

• Diminuição do ATP – A diminuição de ATP e a
redução da sua síntese estão frequentemente
associadas a lesões hipóxicas e químicas (tóxicas).
• Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são:

• Respiração aeróbica que envolve a fosforilação

mitocondrial oxidativa e a produção de ATP;

• Integridade das membranas celulares, da qual depende a

homeostasia iónica e osmótica da célula e dos seus
organelos;

• Síntese protéica;

• Citoesqueleto;

• Integridade do componente genético da célula.

Questões:

• Indique os tipos de necrose.

• Indique os princípios de mecanismos de

lesão celular.
NECROSE
• Processo patológico que se segue a uma lesão celular,
que provoca uma perda de integridade das membranas
celulares com a entrada de Na+ e água que causa
edemaciação e morte por rutura da célula.

• Condiciona sempre uma resposta inflamatória local que

pode afetar as células vizinhas.
APOPTOSE

• Processo de "morte celular programada" com gasto de

energia que gera um "contração" progressiva da célula
até à sua rutura nos chamados corpos apoptóticos e
que não causa processo inflamatório local.
APOPTOSE
• Além da apoptose, pode ser ativada como
resposta a uma agressão, mas também
representa um mecanismo de controlo
celular que, através da sua autodestruição,
permite que as células envelhecidas sejam
substituídas, mantendo o tamanho de um
órgão ou tecido ou eliminando aquelas
células com danos no seu DNA impedindo,
assim, a perpetuação de uma célula com
alterações genéticas.
APOPTOSE

• É executada graças à ativação de uma cadeia de

proteínas - caspases - que pode ser induzida por duas
vias:

• Via Extrínseca

• Via Intrínseca
APOPTOSE – VIA EXTRÍNSECA

• Acionada pela ativação de recetores na própria

membrana celular "recetores de morte" que são
ativados por sinais externos à célula;

• Exemplo: recetores para o fator de necrose tumoral

(TNF).
APOPTOSE – VIA INTRÍNSECA

• Tem o seu inicio com a produção de moléculas pró-

apoptóticas pelas mitocôndrias da própria célula,
depois de sofrer uma agressão celular.

• Também pode ser ativada pela interrupção de sinais

intercelulares anti-apoptóticos.
APOPTOSE

• Ambas as vias ativam a cascata de caspases, gerando

perda de proteínas da superfície celular, retração
progressiva das células, condensação da cromatina
nuclear e formação de corpos apoptóticos com
membrana celular e organelos intactos que são
finalmente fagocitadas por macrófagos.
• Quando há uma diminuição do ATP (por anóxia,
isquemia, envenenamento), a falta de energia
produz falhas das bombas de sódio e potássio, que
estão localizadas na membrana celular.

• Com isto há entrada de Na e água e saída de K,

produzindo edema intracelular.
• A célula inicia então a glicólise anaeróbia, que é
menos eficiente, por:

• Originar menos energia;

• Produzir substâncias ácidas (ácido láctico, fosfatos

inorgânicos);

• Esgotar os depósitos celulares de glicogénio.

Diminuição do pH intracelular
• A falha na bomba de Cálcio faz com que o cálcio
comece a acumular-se no citosol, activando enzimas
tais como:

• proteases, ATPases, endonucleases e outras, que

causam destruição de componentes importantes da
célula :

• proteínas, ATP, ácidos nucléicos, membranas,

podendo levar à morte celular.
• O retículo endoplasmático rugoso começa a perder
os seus ribossomas e ocorre o dano ou a paragem
da produção de proteínas (estruturais e
funcionais), o que pode culminar com a morte da
célula.
Lesão mitocondrial
• As lesões celulares frequentemente são acompanhadas por
alterações morfológicas das mitocôndrias.

• As mitocôndrias são lesadas por diversos mecanismos, tais

como:

• Perda da homeostase do cálcio, cuja concentração

aumenta no citosol;

• Stress oxidativo;

• Fragmentação dos fosfolipídios.

O aparecimento de poros na membrana

mitocondrial pode levar à morte da célula.
Influxo de cálcio para o citosol e perda da
homeostase do cálcio:

• A homeostase do cálcio é indispensável para a

manutenção das funções celulares.

• A falência da bomba de cálcio promove a sua entrada

para a célula e a sua acumulação no citoplasma, além
da sua saída das mitocôndrias e do retículo
endoplasmático para o citosol.
Influxo de cálcio para o citosol e perda da
homeostase do cálcio:

• O cálcio promove a activação de diversas enzimas.

• Estas enzimas activadas promovem:

• Inactivação do ATP (ATPases);

• Lise das membranas celulares (fosfolipases);

• Lise das proteínas estruturais e das membranas

(proteases);

• Fragmentação da cromatina (endonucleases).

Acumulação de radicais livres de oxigénio:

• Como consequência do metabolismo celular

normalmente há formação de pequena quantidade de
radicais livres, que tem potencial lesivo para as células.

• Estas possuem mecanismos de defesa que evitam

danos por estes radicais livres (vitamina C, catalase,
super óxido-dismutases, glutatião peroxidase,
ferritina, ceruloplasmina).
Acumulação de radicais livres de oxigénio:
• Porém um desequilíbrio neste sistema (aumento da
formação e/ou diminuição da inactivação) pode levar a
lesões celulares.

• Há diversos mecanismos para formação destes radicais

livres:

• Absorção de radiação ionizante;

• Metabolismo de determinadas drogas;

• Formação de óxido nítrico (NO) ;

• Entre outros…
Acumulação de radicais livres de oxigénio:

• As consequências desta agressão por radicais livres são

diversas, mas as principais são:

• Peroxidação dos lipídos das membranas;

• Oxidação de proteínas;

• Lesões do DNA.
Défice na permeabilidade das membranas:

• A perda da permeabilidade selectiva das membranas

celular, mitocondrial, lisossomal, causa uma série de
transtornos à célula, permitindo a entrada ou saída de
substâncias.

• Esta lesão pode ser causada por falta de energia

(isquemia) ou por lesão directa por toxinas, vírus,
substâncias químicas, fragmentos do
complemento, etc.
Padrões de lesões nucleares:

• Cariopicnose: o núcleo apresenta um volume reduzido

e torna-se hipercorado, a cromatina encontra-se
condensada; característico na apoptose.

• Cariorréxis: a cromatina adquire uma distribuição

irregular, podendo acumular-se em grumos na
membrana nuclear; há perda dos limites nucleares.

• Cariólise ou cromatólise: há dissolução da cromatina

e perda da coloração do núcleo, o qual desaparece
completamente.