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Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Faculdade de Veterinária

Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias Relatório de


Disciplina de Seminários em Patologia Clínica (VET 00252)
http://www.ufrgs.br/lacvet Caso Clínico

IDENTIFICAÇÃO
o
Caso Clínico n 2017/1/03 Espécie: felina Ano/semestre: 2017/1
Raça: Siamês | Idade: 17 ano(s) | Sexo: macho | Peso: 3,03 kg
Alunos(as): Letícia Machado
Médico(a) Veterinário(a) responsável: Francisco Sávio Martins

ANAMNESE
No dia 11 de abril de 2017, o paciente foi atendido no Serviço de Endocrinologia e Metabologia do
Hospital de Clínicas Veterinárias da UFRGS (HCV-UFRGS) em uma consulta de revisão do quadro de
hipertireoidismo. A tutora relatou, como única queixa, que o paciente apresentava discromia, estando
bem controlado quanto aos sinais clínicos (emagrecimento progressivo, polifagia e agitação acentuada)
apresentados no momento do diagnóstico, realizado em janeiro do ano anterior.
No dia 20 de janeiro de 2016 (mês -15) o paciente foi atendido e a tutora relatava emagrecimento
progressivo havia um mês, polifagia e agitação mais acentuada do que de costume, enfatizando que o
paciente estava vocalizando mais frequentemente. Nesse dia, o paciente estava pesando 2 kg,
apresentava escore de condição corporal (ECC) = 2 (1-9) e escore de massa muscular (EMM) = 1 (0-3). Ao
exame físico, o paciente apresentava-se alerta, com temperatura corporal de 38,3°C, taquipnéia (88
mrpm, taquicardia (224 bpm) e tireoide palpável (aumentada de tamanho). A partir da suspeita de
hipertireoidismo como principal diagnóstico, solicitou-se a realização de exames de bioquímica sérica e
dosagem hormonal de tiroxina total (T4 total). Com base nos achados de anamnese, exame físico e
resultados de exames laboratoriais, institui-se tratamento para hipertireoidismo com metimazol
(fármaco antitireoideano, inibidor da síntese de tireoglobulina) 2,5 mg, com recomendação de
administração duas vezes ao dia (BID), por via oral.

Tabela 1. Valores laboratoriais e clínicos a partir da consulta inicial (mês -15 e seguintes)
20/01/16 25/04/16 06/06/16 22/11/16
Parâmetro avaliado (val. referência)
Mês -15 Mês -12 Mês -10 Mês -5
Bioquímica sanguínea
ALT (<83 U/L) 426↑ 1.480↑ 96↑ n.d.
FA (<93 U/L) 38 n.d. n.d. n.d.
Creatinina (0,8-1,8 mg/dL) 0,72↓ 0,58↓ 0,84 2,1↑
Ureia (32-54 mg/dL) 38 66↑ n.d. n.d.
Fósforo (2,7-6,2 mg/dL) n.d. n.d. n.d. 3,8

T4 total (1,2 – 4,8 mcg/dL) 13,5↑ 17,5↑ 4,3 n.d.

Escore de Massa Muscular (0-3) 1↓ 1↓ 1↓ 2↓


Escore de Condição corporal (1-9) 2↓ 2↓ 3↓ 4↓
n.d.: não determinado.

EXAME CLÍNICO
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Ao exame físico o paciente apresentava-se alerta, normohidratado, temperatura corporal de 37,8°C,


mucosas normocoradas, TPC (tempo de preenchimento capilar) <2 segundos, frequência cardíaca de 220
bpm, pulso forte e síncrone, e frequência respiratória de 14 mrpm. A glândula tireoide não estava
palpável e o paciente apresentava ECC = 5 (1-9; ideal=5) e EMM = 2 (0-3). Não foram documentadas
alterações importantes nos demais sistemas.

EXAMES COMPLEMENTARES

URINÁLISE
Método de coleta: cistocentese Obs.: Data: 11/04/2017 (Dia 0)
Sedimento urinário* Exame químico
 Células epiteliais: Escasas (0-2); Transição (0-1)  pH: 6,5 ( )
 Corpos cetônicos: negativo
 Cilindros:  Glicose: negativo
 Hemácias:  Bilirrubina: negativo
 Leucócitos: < 5  Urobilinogênio: ≈0,2 mg/dL (<0,2)
 Bacteriúria: leve  Proteína: + [≈30 mg/dL] ↑
 Outros:  Sangue: negativo
Exame físico
 Densidade específica: 1,038 ( )  Consistência: Fluida
 Cor: Amarelo  Aspecto: Discretamente turvo
*número médio de elementos por campo de 400 x; n.d.: não determinado

BIOQUÍMICA SANGUÍNEA
Amostra: soro | Anticoagulante: sem anticoagulante | Data: 11/04/2017 (Dia 0)
Hemólise: ausente
 Proteínas totais*: 70 g/L (60 - 80)  Cálcio: mg/dL ( )
 Fósforo: mg/dL (2,7-6,2)
 Proteínas totais**: g/L ( )
 Albumina: 33 g/L (21 - 33)  Fosfatase alcalina: U/L ( )
 Globulinas: g/L ( )  AST: U/L ( )
 ALT: 2.280 U/L (< 83)
 Bilirrubina total: mg/dL ( )
 CK: U/L ( )
 Bilirrubina livre: mg/dL ( )
 Bilirrubina conjugada: mg/dL ( )  : ( )

 : ( )
 Glicose: mg/dL ( )
 : ( )
 Colesterol total: mg/dL ( )
 : ( )
 Ureia: 79 mg/dL (32-54) ↑  : ( )
 Creatinina: 1,28 mg/dL (0,8-1,8)
Observações: Relação proteína:creatinina urinária: 0,07
*Proteínas totais determinadas por refratometria; **Proteínas totais determinadas por espectrofotometria.
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HEMOGRAMA
Data: 11/04/2017 (Dia 0)
Leucograma Eritrograma
 Quantidade: 5.700/µL (5.000-19.500)  Quantidade: 9,09 milhões/µL (5-10)
 Tipos: Quantidade/µL %  Hematócrito: 36 % (24-45)
 Mielócitos 0( ) 0( )  Hemoglobina: 12,0 g/dL (8-15)
 Metamielócitos 0( ) 0( )  VCM: 39,6 fL (39-55)
 Neutrófilos bast. 0 (0-300) 0 (0-3)  CHCM: 33,3 % (31-35)
 Neutrófilos seg. 4.332 (2.500-12.500) 76 (35-75)  RDW: %( )
 Basófilos 0 (raros) 0 (0)  Reticulócitos: %( )
 Eosinófilos 114 (0-1.500) 2 (2-12) Observações:
 Monócitos 228 (0-850) 4 (1-4)
 Linfócitos 1.026 (1.500-7.000) 18 (20-55)
 Plasmócitos 0( ) 0( )
Observações:

Plaquetas
 Quantidade: */µL (300-800) | Observações: *Agregação plaquetária.

TRATAMENTO E EVOLUÇÃO
A partir do momento do diagnóstico (janeiro de 2016; mês -15), o paciente foi submetido a tratamento
com metimazol. No decorrer do período entre o diagnóstico e a consulta de revisão (abril de 2017; mês
0), o paciente retornou ao HCV-UFRGS diversas vezes para consultas e realização de exames laboratoriais
(Tabela 1) a fim de monitorar a evolução do quadro. Em uma das consultas, solicitou-se a realização de
ecocardiograma, que indicou normalidade em todos os parâmetros para a raça e idade do paciente.
Ao iniciar o uso da medicação, o paciente apresentou melhora clínica, apetite mais controlado, ganho de
peso e menos agitação. No entanto, ao final do segundo mês (mês -13) de tratamento, o felino
apresentou reações cutâneas pruriginosas, apatia, epistaxe e anorexia e, por isso, a tutora cessou o
tratamento por conta própria. Quando o paciente descompensou clinicamente, voltando a apresentar
sinais de perda de peso, polifagia e polidipsia, retornou ao HCV-UFRGS para consulta (abril de 2016; mês
-12). Neste momento, a tutora relatou que desde o início do mês havia passado a administrar a
medicação somente uma vez ao dia (1,25 mg). Os exames laboratoriais solicitados nessa data (Tabela 1)
junto aos achados clínicos refletiam um quadro de descontrole da doença. Assim, o médico veterinário
recomendou que a tutora passasse a administrar o metimazol duas vezes ao dia novamente (2,5 mg) e
também prescreveu silimarina (hepatoprotetor) devido ao acentuado aumento sérico da enzima alanina
aminotransferase (ALT). Também se realizou ultrassonografia abdominal, que evidenciou ecogenicidade
aumentada e relação corticomedular alterada (compatível com nefropatia crônica) no rim esquerdo e
contornos discretamente irregulares no rim direito.
Ao longo dos quatro meses seguintes, o paciente recebeu corretamente a medicação antitireoidiana,
bem como a silimarina, apresentando melhora clínica e laboratorial (Tabela 1).
No mês de novembro de 2016 (Mês -5), o paciente retornou a tomar a medicação somente uma vez ao
dia devido a novo episódio de reação a medicação, apresentando prurido facial e lesões auriculares. Do
mês -5 ao mês 0 (zero) o paciente permaneceu sendo medicado somente uma vez ao dia (1,25 mg) sem
apresentar sinais clínicos de descontrole da doença. Contudo, permaneceu com as dosagens sérica de
tiroxina, ureia e ALT acima dos valores de referência para a espécie.

NECROPSIA E HISTOPATOLOGIA
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DISCUSSÃO
O hipertireoidismo felino (HF) é uma enfermidade multissistêmica resultante da excessiva produção e
secreção de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) pela glândula tireoide é quase sempre resultado de uma
alteração intrínseca crônica em um ou ambos os lobos da tireoide. Os sinais clínicos de perda de peso,
polifagia, poliúria em um episódio, vocalização, aumento de atividade, taquipneia e taquicardia
apresentados pelo paciente resultam da secreção excessiva de hormônios pela massa tireoidiana. Além
desses sinais, pacientes hipertireoideos podem apresentar poliúria, vômito, diarreia e pelos em mau
estado (Carney et al., 2016). Embora o paciente não apresentasse todos os sinais clínicos característicos
resultantes da secreção excessiva de hormônios tireoidianos descritos na literatura, a perda de peso
apresentada é um sinal clínico clássico da doença, e é o principal motivo pelo qual os proprietários
procuram atendimento veterinário (Nelson, 2010). O fato de o paciente estar apresentando perda de
peso, mesmo que polifágico, reflete o aumento geral da taxa metabólica provocada pelo
hipertireoidismo, o que justifica também os baixos ECC e IMM. Além disso, a presença de nódulo
tireoideano palpável ao exame físico é altamente sugestivo de hipertireoidismo, visto que alguns autores
afirmam que todos os gatos hipertireoideos possuem uma massa afetando um ou ambos os lobos
tireoidianos (Carpenter, 1987; Gerber et al., 1994), estando presente um nódulo palpável (bócio) em
muitos, se não em todos, os gatos hipertireoideos (Peterson, 2013).

O diagnóstico do hipertireoidismo felino baseia-se no histórico, nos sinais clínicos, achados de exame
físico e resultados de exames complementares, além de testes de avaliação da função tireoidiana. Os
hemogramas realizados ao longo dos 15 meses de atendimento no HCV-UFRGS não apresentaram
resultados fora dos valores de referência para a espécie, estando de acordo com os dados de literatura,
que afirmam que os resultados de hemograma geralmente são normais (Nelson, 2010). Quando
ocorrem, as anormalidades mais comuns são um leve aumento no hematócrito e volume corpuscular
médio (VCM), sendo que neutrofilia, linfopenia, eosinopenia ou monocitose são identificados em menos
de 20% dos gatos.

Com relação à bioquímica sérica, o paciente apresentou aumento constante da enzima ALT (Figura 2) e
aumento da ureia em um episódio (Tabela 1). A literatura cita que aumento de uma ou mais enzimas
hepáticas estão presentes em aproximadamente 90% dos gatos com hipertireoidismo, e sugere-se que
tais anormalidades sejam causadas por subnutrição e pelos efeitos tóxicos diretos dos hormônios da
tireoide no fígado (Mooney, 2012). No entanto, não se verificam anormalidades significativas na
ultrassonagrafia hepática (Berenet et al., 2007), dados compatíveis com o exame realizado no paciente,
que evidenciou somente anormalidades na conformação renal. O grau de elevação das enzimas
hepáticas está relacionado com a concentração sérica do hormônio tireoidiano, podendo ser marcante
em gatos com tireotoxicose grave (Figuras 1 e 2).

As concentrações aumentadas de ureia são identificadas em aproximadamente 25% destes pacientes e


podem ser explicadas pela maior ingestão de proteínas e pelo maior catabolismo proteico em pacientes
com hipertireoidismo. O aumento na concentração de creatinina sérica e a hiperfosfatemia podem estar
presentes em 25% e 20% dos pacientes hipertireoideos, respectivamente, contudo, estas duas últimas
alterações não foram observadas neste paciente. A creatinina sérica abaixo dos valores de referência
para a espécie está relacionada com a perda de massa muscular e tem implicações na verificação de
existência de disfunção renal primária em gatos com hipertireoidismo. O hipertireoidismo aumenta a
taxa de filtração glomerular, a perfusão sanguínea renal e a capacidade de reabsorção e secreção dos
túbulos renais. A perfusão renal e a filtração podem diminuir, e a azotemia ou sinais clínicos de
insuficiência renal podem tornar-se aparentes após o controle adequado da doença em alguns pacientes
(Nelson, 2010), como ocorreu no caso do paciente, que apresentou aumento da concentração sérica de
creatinina em um episódio (mês -5).

Durante os 15 meses em que o paciente foi atendido no HCV-UFRGS foram realizadas dosagens de T4
total por quimiluminescência (Tabela 1, Figura 1) cujos resultados, em associação com as manifestações
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clínicas e demais exames laboratoriais, evidenciam um mau controle geral da doença. O sucesso do
tratamento depende da administração de dose adequada do medicamento e do engajamento do
proprietário, que não administrava o metimazol duas vezes ao dia como recomendado pelo veterinário.
A concentração sérica de T4 somente esteve dentro dos valores de referência em um único momento
após início do tratamento (4,3 mcg/dL em junho de 2016; mês -10), corroborando para a permanência
dos sinais clínicos e alterações de exames laboratoriais nos demais momentos.

A maioria dos gatos com hipertireoidismo apresenta densidade urinária maior que 1,035, podendo variar
de 1,008 a 1,050 e os demais resultados da urinálise são geralmente pouco marcantes a menos que
exista diabetes mellitus ou infecção do trato urinário concomitantes. A proteinúria presente no exame
de urinálise do paciente pode refletir filtração excessiva, hipertensão glomerular ou alteração na
regulação tubular de proteínas (Syme, 2007). Se a proteinúria presente for persistente pelo exame da
fita de urinálise na ausência de hematúria e piúria, a intensidade da proteinúria deve ser analisada
avaliando-se a relação proteína:creatinina urinária, cujos valores normais em cães e gatos são de <0,4
(Chew, 2012).

Dentre as opções de tratamento disponíveis para o HF pode-se citar a terapia com iodo radioativo,
tratamento medicamentoso com metimazol, tireoidectomia e terapia dietética utilizando alimentos com
restrição de iodo (Carney et al., 2016). Somente a tireoidectomia ou o tratamento com iodo radioativo
são capazes de remover ou destruir um tumor tireoidiano hiperfuncional. O tratamento com drogas
antitireoidianas e o manejo alimentar com dieta restrita em iodo não são curativas, visto que as duas
opções deixam o adenoma de tireoide intacto, que continua se desenvolvendo com o passar do tempo.
Os medicamentos antitireoidianos orais inibem a síntese do hormônio da tireoide pelo bloqueio da
incorporação do iodo dentro dos grupos tirosil na tireoglobulina e pela prevenção do acoplamento
desses grupos iodotirosil no T3 e T4, no entanto, eles não bloqueiam a liberação de hormônio da tireoide
estocado na circulação e não tem ação antineoplásica. No caso do paciente, o controle da doença
através do uso do fármaco antitireoideano mostrou-se ineficaz, visto que os valores de tiroxina sérica
estiveram dentro dos valores de referência em somente um episódio. Além disso, a ocorrência de
reações adversas a medicação apresentada pelo paciente impossibilitou o uso da maneira recomendada.
As reações adversas associadas ao metimazol têm menor probabilidade de ocorrer quando sua dosagem
inicial é baixa e gradualmente aumentada para se obter o efeito. A dose inicial de metimazol
recomendada é de 2,5 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia. No caso do paciente, mesmo
utilizando-se a menor dose inicial recomendada, houve reações. Nesse caso, pode-se optar pela
administração do fármaco em fórmulas transdérmicas, em que o organogel de lecitina pluronic atua
como intensificador de permeabilidade para facilitar a absorção da droga pela epiderme. A dosagem
transdérmica crônica de metimazol é de 2,5 mg, duas vezes ao dia, e é efetiva para diminuir a
concentração plasmática de T4 em gatos com hipertireoidismo (Sartori et al., 2004; Hoffmann, 2007).

CONCLUSÕES
As manifestações clínicas, os resultados de exames laboratoriais e de dosagens hormonais são
compatíveis com o quadro de hipertireoidismo felino. Embora as manifestações clínicas do paciente não
tenham sido severas, os resultados de exames laboratoriais foram fundamentais para evidenciar o mau
controle da doença (devido a dificuldade da tutora em manter o tratamento de maneira adequada),
sendo indispensáveis na rotina clínica de pequenos animais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BERENET, A.C.; DROBATZ, K.J.; ZIEMER, L.; JOHNSON, V.S.; WARS, C.R. Liver function in cats with
hyperthyroidism before and after 131I therapy. Journal of Veterinary internal Medicine. 2007;
21:1217-1223.
2. CARNEY, H. C. et al. AAFP Guidelines for the Management of Feline Hyperthyroidism. Journal of
UFRGS | Faculdade de Veterinária | Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias — Caso Clínico 2017/1/03 Página 6

Feline Medicine and Surgery. 18, 400-416, 2016.


3. CHEW, D. J. Avaliação Clínica do Trato Urinário. In: CHEW, D. J.; DIBARTOLA, S. P.; SCHENCK, P. A.
Urologia e Nefrologia do Cão e do Gato. Rio de Janeiro: Elsevier, cap. 2, p. 41-41, 2012.
4. HOFFMAN, G.; MARKS, S.L.; TABOADA, J.; HOSGOOD, G.L.; WOLFSHEIMER, G. Transdermal
methimazole treatment in cats with hyperthyroidism. Journal of Feline Medicine and Surgery.
2003; 5:77-82.
5. MOONEY, C. T.; PETERSON, M. E. Feline hyperthyroidism. In: MOONEY, C. T.; PETERSON, M. E.
(eds). BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology. 4th ed. Quedgeley, Gloucester: British
Small Animal Veterinary Association, pp 92–110, 2012.
6. NELSON, R.W. Distúrbios Endócrinos. In: NELSON, R.W; COUTO, C.G. Medicina Interna de
Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Elsevier, Cap.6, p.697-851, 2010.
7. PETERSON, M. E. Diagnostic tests for hyperthyroidism in cats. Clinical Techniques in Small Animal
Practice. 2006; 21: 2–9.
8. PETERSON, M.E.; BROOME, M. R.; RISHNIW, M. Prevalence and degree of thyroid pathology in
hyperthyroid cats increases with disease duration: a cross-sectional analysis of 2096 cats
referred for radioiodine therapy. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2016; 18(2):92-103.
9. PETERSON, M. E. Hyperthyroidism in cats. In: Rand JS, Behrend E, Gunn-Moore d, et al (eds).
Clinical endocrinology of companion animals. Ames, Iowa: Wiley- Blackwell, pp 295–310, 2013.
10. SARTORI, L.L.; TREPANIER, L.A.; KROLL, M.M.; RODAN, I.; CHALLONER, L. Efficacy and safety of
transdermal methimazole in the treatment of cats with hyperthyroidism. Journal of Internal
Veterinary Medicine. 2004; 18:651-655.
11. SYME, H. M. Cardiovascular and renal manifestations of hyperthyroidism. Veterinary Clinics of
North America: Small Animal Practice. 2007; 37: 723–743.

FIGURAS

Figura 1. Dosagens de T4 total. Dosagens de Figura 2. Dosagens de ALT. Dosagens da atividade


tiroxina (mcg/dL) por quimioluminescência desde a da enzima ALT(mg/dL) desde a data do diagnóstico
data do diagnóstico inicial até a consulta. (© 2017 inicial até a consulta. (© 2017 )
)
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Figura 3. Título da figura. Legenda da figura Figura 4. Título da figura. Legenda da figura
contendo texto descritivo. (© 2099 Autor) contendo texto descritivo. (© 2099 Autor)

Figura 5. Título da figura. Legenda da figura Figura 6. Título da figura. Legenda da figura
contendo texto descritivo. (© 2099 Autor) contendo texto descritivo. (© 2099 Autor)
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Figura 7. Título da figura. Legenda da figura Figura 8. Título da figura. Legenda da figura
contendo texto descritivo. (© 2099 Autor) contendo texto descritivo. (© 2099 Autor)

Figura 9. Título da figura. Legenda da figura Figura 10. Título da figura. Legenda da figura
contendo texto descritivo. (© 2099 Autor) contendo texto descritivo. (© 2099 Autor)
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valor de referência.

Valor de referência Referências bibliográficas


Espécie felina
Densidade específica ( )
pH ( )
Urobilinogênio (mg/dL) (<0,2) LACVet

Proteínas Totais - refratometria (g/L) (60 - 80) LACVet


Proteínas Totais (g/L) ( )
Albumina (g/L) (21 - 33) LACVet
Globulinas (g/L) ( )
Bilirrubina Total (mg/dL) ( )
Bilirrubina Livre (mg/dL) ( )
Bilirrubina Conjugada (mg/dL) ( )
Glicose (mg/dL) ( )
Colesterol total (mg/dL) ( )
Ureia (mg/dL) (32-54) LACVet
Creatinina (mg/dL) (0,8-1,8) LACVet
Cálcio (mg/dL) ( )
Fósforo (mg/dL) (2,7-6,2) LACVet
Fosfatase alcalina - FA (U/L) ( )
Aspartato-aminotransferase - AST (U/L) ( )
Alanina-aminotransferase - ALT (U/L) (< 83) LACVet

Arginase (U/L) ( )
Amilase (U/L) ( )
Colinesterase (U/L) ( )
Creatina-quinase - CK (U/L) ( )
Lactato desidrogenase - LDH (U/L) ( )
Sorbitol desidrogenase - SDH (U/L) ( )
Gama-Glutamil-Transferase - GGT (U/L) ( )
Fibrinogênio (g/L) ( )
Ácidos Graxos Livres - AGL (µmol/L) ( )
Triglicerídeos (mg/dL) ( )
Beta-Hidroxibutirato - BHB (mg/dL) ( )
Frutosamina (µmol/L) ( )
Lactato (mg/dL) ( )
Cobre (µg/dL) ( )
Ferro (µg/dL) ( )
Magnésio (mg/dL) ( )
Potássio (mmol/L) ( )
Sódio (mmol/L) ( )
Cloro (mmol/L) ( )

Leucócitos. totais (/µL) (5.000-19.500) LACVet


Mielócitos (/µL) ( )
Mielócitos (%) ( )
Metamielócitos (/µL) ( )
Metamielócitos (%) ( )
Bastonetes (/µL) (0-300) LACVet
Bastonetes (%) (0-3) LACVet
Segmentados (/µL) (2.500-12.500) LACVet
Segmentados (%) (35-75) LACVet
Basófilos (/µL) (raros) LACVet
Basófilos (%) (0) LACVet
Eosinófilos (/µL) (0-1.500) LACVet
Eosinófilos (%) (2-12) LACVet
Monócitos (/µL) (0-850) LACVet
Monócitos (%) (1-4) LACVet
Linfócitos (/µL) (1.500-7.000) LACVet
Linfócitos (%) (20-55) LACVet
Plasmócitos (/µL) ( )
Plasmócitos (%) ( )

Eritrócitos (milhões/µL) (5-10) LACVet


Hematócrito (%) (24-45) LACVet
Hemoglobina (g/dL) (8-15) LACVet
VCM (fL) (39-55) LACVet
CHCM (%) (31-35) LACVet
RDW (%) ( )
Reticulócitos (%) ( )
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Plaquetas (/µL) (300-800) LACVet

Listagem de referências bibliográficas para os parâmetros urinários, bioquímicos e hematológicos.

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