UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SÃO FRANCISCO

CURSO DE GRADUAÇÃO EM ENGENHARIA DE PRODUÇÃO

Discentes: Jannini Gabriela Santos, Maria Williany Lopes Lira e Raniele Cavalcanti
Miranda

Atividade 5 - PROCESSO DE LIOFILIZAÇÃO: APLICAÇÃO PARA FÁRMACOS

1) Introdução (inserir contextualização, definições, vantagens, desvantagens,

citar artigos/pesquisas, etc e finalizar com o objetivo deste relatório)

A civilização Inca, nos picos superiores do reino montanhoso, secava alimentos, ao

sol, sob pressão atmosférica reduzida. Porém, só por volta do Século XX, Altman e
Gersh fizeram uso desta técnica para a preparação de amostras biológicas para
microscopia.

A liofilização permaneceu um assunto confidencial até a Segunda Guerra Mundial.

Só então, tornou-se uma prática corrente quando, Earl Flosdorf nos E.U.A., Ronald
Greaves na Inglaterra e François Henaff na França prepararam os primeiros lotes de
plasma sanguíneo liofilizado para o tratamento de vítimas em campos de batalha.
Na ocasião, Earl Flosdorf, considerando que esta técnica pôde preparar um sólido
altamente solúvel, chamou o processo de liofilização, do grego, “amigo de solvente”.

Quase ao mesmo tempo, na Inglaterra, Ernst Chain entendeu que este novo
processo seria o modo ideal para estabilizar produtos bioquímicos frágeis, como o
que ele havia isolado, a Penicilina. Este era o real começo do desenvolvimento
prodigioso de antibióticos, uma, se não a principal das contribuições mais
significativas da ciência para o gênero humano. O Prêmio Nobel foi dado a Ernst
Chain em 1945.
Nos anos seguintes, extratos de tecido, hormônios, esteróides, ossos e fáscia para
cirurgias de reparação e reconstrução e muitas outras substâncias ativas instáveis
foram preparadas através da liofilização; inclusive soros e vacinas, um campo
crucial no qual Charles Mérieux abriu caminho.

A Liofilização é uma tecnologia de secagem que consiste na remoção da água

através da sublimação. O produto seco é muito mais estável do que uma solução. A
redução do peso e do volume é uma grande vantagem, sendo que a remoção da
água não altera a atividade do produto. Esta técnica envolve congelar o produto
numa prateleira utilizando temperaturas extremamente baixas (tipicamente -40 a -60
° C), aplicando um vácuo e depois aquecendo lentamente o produto para assegurar
que o gelo se transforma em vapor.

Vantagens:
● Aumenta o tempo de prateleira;
● Retém 80% dos compostos voláteis e aromas;
● Consegue inibir microorganismos por reduzir a atividade de água no
alimento;
● Utiliza temperatura inferior ao ponto de congelamento e pressão inferior à
atmosférica;
● Possibilita reidratação rápida e completa devido à estrutura porosa.

Desvantagens:
● Equipamento muito caro (3 vezes mais que em outros métodos de
secagem). Pois é difícil atingir a temperatura de liofilização (-60 graus
Celsius), precisa-se de uma bomba de vácuo muito potente;
● Custo energético muito caro (2-3 vezes mais que outros métodos de
secagem);
● Produtos com facilidade de hidratar e frágeis, por isso devem ser
cuidadosamente manipulados, embalados e armazenados;
● Muda a estrutura dos carboidratos e tornando-se altamente higroscópico e
sensível.
Recomenda-se a leitura do artigo “Otimização do ciclo de liofilização de uma vacina
viral”, o qual pode ser consultado no site da BDTD (Biblioteca Digital Brasileira de
Teses e Dissertações) e cujo link está disponível nas referências deste relatório, o
documento foi produzido por Alexander da Silva Neves e orientado por Antonio
Carlos Augusto da Costa e por Aderval Severino Luna e mostra como o processo de
liofilização pode ser otimizado e como é possível diminuir seu ciclo e carregar o
produto a ser liofilizado a temperaturas negativas, de forma a possibilitar o aumento
de produtividade.
O objetivo deste relatório é aprender as etapas do processo de liofilização e fazer
um levantamento bibliográfico para aprofundar no tema de um modo
contextualizado.

2) Desenvolvimento

2.1) Descrição do Processo de Liofilização para fármacos

(Destacar etapas e descrever cada uma baseado no vídeo 1)

Liofilizador Bosch

O sistema de liofilização pode ser usado para estabilizar ingredientes ativos

termolábeis e delicados, como medicamentos oncológicos, vacinas ou anticorpos. O
sistema, que foi desenvolvido na subsidiária austríaca da empresa, Schoeller-
Bleckmann Medizintechnik (SBM).

Etapa 1 (Congelamento) : Na fase de congelamento o produto contido no frasco é

congelado a uma temperatura de -60ºC e a uma pressão de 1000 mbar. Onde
haverá uma transformação do produto básico, por abstração do calor para criar um
estado que seja adequado para a secagem por sublimação. Essa primeira etapa do
processo de liofilização ocorre por congelamento por contato com superfície
resfriada.

Etapa 2 ( Secagem Primária) : Na secagem primária o produto é aquecido a uma

temperatura de 5ºC e uma pressão de 0.1 mbar. No qual tem como objetivo remover
o gelo do produto com o mínimo de danos para a amostra e retenção da forma.
Deve-se tomar cuidado para manter a temperatura de sublimação necessária
durante a secagem; manter o fornecimento de calor no limite do núcleo do gelo em
equilíbrio e evitar o superaquecimento da zona de sublimação. A fase de secagem
primária continua até que todo o gelo no produto tenha sido sublimado

Etapa 3 (Secagem secundária) : Nessa etapa o produto é submetido a uma

temperatura de de 20ºC e uma pressão de 0.03 mbar, visa a retirada da umidade
residual (tipicamente de 10% para abaixo de 2%). O teor de umidade residual é
reduzido tanto quanto possível, a fim de assegurar que o produto esteja em um
estado de armazenamento permanente. A água que adere por adsorção na
superfície interna do produto tem que ser removida. O processo de secagem
secundário deve ser precisamente controlado para evitar o excesso de secagem do
produto.

Etapa 4 ( Vedação e Cobertura) : Antes da saída desses produtos da fábrica eles

passam pelo processo de vedação e cobertura, no qual os recipientes podem ser
selados sob vácuo ou atmosfera de gás de proteção. A escolha do método depende
do produto.

2.2) Descrição Sucinta das entradas, saídas e resíduos a partir de cada etapa
(elaborar quadro conforme aquele gerado na aula teórica - com 4 colunas - Ver
Materiais de Aula 29/03/21 no ambiente das aulas PROC teórica)

ENTRADA PROCESSO SAÍDA RESÍDUOS

insumo Chegada do insumo

farmacêutico insumo farmacêutico

insumo Formulação Qtd de cada

farmacêutico ingrediente da
fórmula

Insumo Pesagem Insumos pesados

 farmacêutico

Insumos já Manipulação medicamentos

pesados oncológicos,
vacinas ou
anticorpos

medicamentos Congelamento medicamentos

oncológicos, (-60ºC e a uma oncológicos,
vacinas ou pressão de 1000 vacinas ou
anticorpos mbar) anticorpos
congelados

medicamentos Secagem
oncológicos, primária medicamentos
vacinas ou Sublimação oncológicos, Água removida do
anticorpos (5ºC e uma vacinas ou processo
congelados pressão de 0.1 anticorpos secos
mbar.)

medicamentos Secagem medicamentos

oncológicos, secundária oncológicos,
vacinas ou (20ºC e uma vacinas ou Água removida do
anticorpos secos pressão de 0.03 anticorpos processo
mbar) secos(~2% de
umidade)

medicamentos Vedação e recipientes

oncológicos, Cobertura selados sob
vacinas ou vácuo ou
anticorpos atmosfera de gás
secos(~2% de de proteção
umidade)
2.3) Gargalos e/ou Limitantes

Os parâmetros críticos do processo de liofilização de produtos fármacos são

a temperatura (tanto do produto quanto da prateleira), e a pressão. Dessa forma,
estas medições são registradas a cada ciclo, além de monitorar cada ciclo, os
liofilizadores também requerem validação regular. Isso geralmente envolve
mapeamento de temperatura das prateleiras na câmara, teste de refrigeração do
condensador, teste de eficiência do sistema de bombeamento a vácuo e teste de
integridade do vácuo para mostrar a qualidade dos selos, bem como a validação do
vapor de suprimentos.

2.4) Aspectos Ambientais

SANTOS et al. (2019), fala que a liofilização é uma das técnicas mais
utilizadas e considerada uma das mais eficientes na preservação de
microrganismos a longo prazo, principalmente na preservação de fungos do
gênero Aspergillus, de grande interesse biotecnológico. Isso ocorre devido a
capacidade da liofilização de ser utilizada para a maioria dos organismos,
garantindo a viabilidade destes por um longo período.

2.5) Aspectos de Qualidade

As condições em que o processo ocorre determinarão a qualidade do produto

liofilizado. No processo de congelamento, a velocidade de congelamento, a
composição do produto de base, o teor de água, a viscosidade do líquido e a
presença de substâncias não-cristalizadas são todos fatores decisivos na
determinação da forma e tamanho do cristal, e influenciam o processo de
sublimação seguinte. A etapa de secagem primária, depende da velocidade de
transferência e remoção dos vapores, bem como do calor necessário para
sublimação. O calor necessário para a sublimação é fornecido por convecção e
condução térmica e, em menor grau, por radiação térmica. Além da transferência de
calor por condução térmica e radiação, a transferência de calor por convecção deve
ser otimizada. Durante a etapa de secagem secundária, um elevado gradiente de
pressão deve ser produzido, devendo ser precisamente controlado para evitar o
excesso de secagem do produto. Na vedação do produto, se o mesmo é seco em
garrafas, frascos ou ampolas, é útil fechar esses recipientes imediatamente após a
secagem antes da remoção da fábrica. Para este efeito, rolhas de borracha com
tiras especiais são colocadas no gargalo das garrafas ou frascos antes de carregar
a fábrica e, quando secas, são firmemente pressionadas nos gargalos por um
dispositivo de rolhamento.
Os recipientes podem ser selados sob vácuo ou atmosfera de gás de proteção. A
escolha do método depende do produto. É aconselhável, em qualquer caso, ventilar
a câmara de secagem com nitrogênio seco ou gás inerte (até à pressão
atmosférica) no final do processo e não usar ar muito úmido para ventilação.

2.6) Aspectos Ergonômicos e/ou de Segurança e/ou Higiene

Assim como em qualquer processo, no processo de liofilização de fármacos,

é importante que os funcionários que manuseiam o produto estejam usando os EPIs
adequados como luvas, óculos de segurança, touca, avental com mangas longas e
punho, máscara, sapatos fechados e tudo que o impossibilite de ter contato direto
com o produto.

2.7) Aspectos de Inovação

Um desafio existente no processo de liofilização é a introdução do sensor de

temperatura no produto, sem comprometer a sua integridade, já que o volume do
produto é muito pequeno, para isso foi desenvolvido uma gama de sensores
flexíveis de temperatura (diâmetro 1,8 mm), que podem ser facilmente inseridos no
frasco através do sistema de rolha de borracha.

3) Conclusão

A liofilização é muito usada na indústria farmacêutica. O processo fornece a

retenção excelente das estruturas tridimensionais de amostras biológicas, que
ajudam na precisão da pesquisa e desenvolvimento da droga. É usado
principalmente para melhorar a estabilidade e o armazenamento de drogas, já que
removendo a água/solvente e selando o produto em um tubo de ensaio, o tempo de
conservação dos injetáveis e as vacinas podem ser aumentados. Com isso, as
companhias farmacêuticas podem facilmente armazenar, enviar, e mais tarde
reconstituir o material a sua forma original para a injecção.

4) Referências

Princípios Básicos da Liofilização Farmacêutica

https://www.gea.com/pt/customer-cases/freeze-drying-fundamentals.jsp#:~:text=A
%20 secagem%20por%20 congelamento%20 tamb%C3%A9m,posteriormente%20
reconstitu%C3%ADdeos%20 substituindo%20a%20%C3%A1gua.

BIBLIOTECA DIGITAL DE TESES E DISSERTAÇÕES:

<http://www.bdtd.uerj.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=6498>

Aplicação Indústria Farmacêutica – Liofilização - LTL Serviços (ltlservicos.com.br)

Lançamento na Achema: novo liofilizador Bosch

https://pharmablog.syntegon.com/2018/10/24/lancamento-na-achema-novo-
liofilizador-bosch/?lang=pt-br

Lyophilization (liofilização) na indústria farmacêutica

https://www.news-medical.net/life-sciences/Lyophilization-(Freeze-Drying)-in-the-
Pharmaceutical-Industry-(Portuguese).aspx

SANTOS et.al. A IMPORTÂNCIA DA LIOFILIZAÇÃO NA PRESERVAÇÃO DE

ESPÉCIES DO GÊNERO Aspergillus DE INTERESSE BIOTECNOLÓGICO.
Uningá, Maringá, V.34, n.2, p. 1-15, abr./jun. 2019. Disponível em:<Vista do A
IMPORTÂNCIA DA LIOFILIZAÇÃO NA PRESERVAÇÃO DE ESPÉCIES DO
GÊNERO Aspergillus DE INTERESSE BIOTECNOLÓGICO (uninga.br)>. Acesso
em 06 Abr. 2021.