Bases Bioquímicas

Aplicadas ao
Emagrecimento
Dra. Aline David
@dra.alinedavid
Nutricionista - Centro Universitário São Camilo
Mestre e Doutora em Ciências (Fisiologia Humana) - ICB-USP
 Definição e
classificação da
obesidade
 O que é obesidade?
Armazenamento excessivo de
gordura corporal
+
queda no gasto energético

Índice de Quetelet (1835): IMC é

definida como a massa corporal,
dividido pelo quadrado da altura do
corpo, e é universalmente expressos
em unidades de kg / m2,

(Lambert Adolphe Jacques Quetelet (francês: 22 de

fevereiro de 1796 - 17 de fevereiro de 1874)
De forma GERAL: é consequência de uma ingestão calórica
a qual excede o gasto calórico por um período considerável.
O que é obesidade?
Epidemiologia da Obesidade no Brasil e no Mundo

Avaliação do IMC em mais de 200 países, em indivíduos acima de 18 anos.

19,2 milhões de participantes (9,3 mulheres e 9,9 homens)

Risco de morbidade e IMC global (de 1975 e 2014):

mortalidade na obesidade - mulheres: ­de 22,1 para 24,4 kg/m²
sereva (≥35 kg/m²) ou mórbida - homens: ­ de 21,7 para 24,2 kg/m²
(≥40 kg/m²) ou também baixo
peso (>18 kg/m²)

Lancet 2016; 387: 1377–96

Epidemiologia da Obesidade no Brasil e no Mundo
Mulheres

1975:
Mulheres: IMC entre 17 e 2014:
18 kg/m² em Bangladesh, 20,7 kg/m²
Nepal, Timor-Leste,
Burundi, Cambodia e
Vietnam

2014:
1975: 375 milhões que
71 milhões que apresentam obesidade
apresentam obesidade Onde 58 milhões:
obesidade severa

Lancet 2016; 387: 1377–96

Epidemiologia da Obesidade no Brasil e no Mundo
Homens
1975
Homens: IMC < 19 2014:
kg/m²Timor-Leste, 20 kg/m²
India, Etiopia, Vietnam,
Bangladesh

2014:
1975:
266 milhões que
34 milhões que apresentam
apresentam obesidade
obesidade
Onde 58 milhões:
obesidade severa

18,4% (118 milhões) dos portadores (mulheres e

homens) de obesidade, vivem em países que falam
Inglês
Epidemiologia da Obesidade no Brasil e no Mundo
Em 4 décadas, houve uma troca de prevalênia de baixo-
peso para obesidade (que dobrou), exceto na Ásia e
Áfria Subsariana

Nos anos 2000, o crescimento do ICM foi mais lento

em países desenvolvidos já que tornou-se um problema
público de saúde, porém, por conta da aceleração do
IMC em outras regições, o IMC global continuou
aumentando.

Se a taxa de crescimento continuar, a obesidade

severa irá ultrapassar o baixo-peso em mulheres em
2025

Projeção para 2025: 18% de obesidade em homens e

21% em
mulheres. Para obesidade severa: 6% em homens e 9%
em mulheres!
 Epidemiologia da Obesidade no Brasil

Homens Mulheres
 Etilogia da
Obesidade

Alto consumo Metabolismo Atividade/

alimentar e gasto exercício
energético físico
-Sócio-cultural -Idade -Sócio-cultural
-Falta de -Sexo -Mudanças físicas
conhecimento -Genética e OMS:
-Fadiga crônica
-Por pressão epigenética obesidade é o
-Dor (muscular,
-Compulsão -Hormônios joelho, coluna) acúmulo de gordura
alimentar -Termogênese - Barreira corporal com
-Fome -Adiposo marrom emocional ICM ≥30kg/m²
-Emocional -Sarcopenia - Trabalho
-Snacking -Microbiota
-Falta de sono
Blüher, 2019
 Obesidade em
crianças e idosos
 Obesidade na infância

Obesidade nas
crianças >5% no mundo
e sobrepeso >23%

Mais da
metade das
crianças com
obesidade
apresentam
alterações
metabólicas

Weihrauch-Blüher e Weihrauch-Blüher, Current Obesity Reports, 2018

Obesidade na infância

Lancet. 2015 June 20; 385(9986): 2510–2520

 Obesidade na infância

Publicidade em TV

Lancet. 2015 June 20; 385(9986): 2510–2520

 Obesidade na infância

Alguns fatores determinantes

para a obesidade:
- proximidade à playground
- frequência de utilização de
veículos (carro, ônibus, trem)
- status socioeconômico

Weihrauch-Blüher e Weihrauch-Blüher, Current Obesity Reports, 2018

- Sobrepeso: percentil ≥
85th
- Obesidade: percentil ≥
95th
- Obesidade severa:
percentil ≥ 99th
 Obesidade na infância
Recomendações da American Academy of
Pediatrics:
Múltiplas estratégias
- Evitar alimentos industrializados: bebidas
açucaradas, refrigerantes, suco de fruta, fast-
food, salgadinhos
- Encorajar o consumo da fruta ao invés do suco
- Horário para as refeições, evitar “beliscar”
- Identificar os momentos de tédio/ estresse
- Consumo de frutas, legumes e vegetais (5
porções/ dia)
- Melhorar a alimentação da escola
- Reduzir açúcar e gorduras
- Fazer o café da manhã
- Modificação dos hábitos familiar
Equação criada para redução media de 10-15 kcal/ dia
Pelo menos 20 minutos,
preferencialmente 60 minutos de
exercício físico, pelo menos 5x/ semana
Redução de 0,5 g/ mês é segura em
crianças de 2 à 11 anos
Redução de 1 kg/ mês é segura em
adolescentes
Porém, é uma recomendação com pouca
evidência científica
- Meninos (7–18 anos): 68 - 2·5 × idade (anos)
- Meninas (7–18 anos): 62 - 2·2 × Idade (anos)
Resultado: kcal diária/ kg de peso
Hall, Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1:97–105.
Weihrauch-Blüher e Weihrauch-Blüher, Current Obesity Reports, 2018
 Obesidade no envelhecimento
Sarcopenia: perda de massa muscular e
força muscular que ocorre
naturalmente com a idade
Que pode não estar
associada com uma Pode ­ peso/ Obesidade
¯TMB
¯ no consumo ­ gordura sarcopênica
alimentar

Menopausa/
¯testosterona
menopausa ­ risco de
queda
Obesidade
sarcopênica
­ peso/ ­ ¯ síntese
gordura proteínas
(especialmente
visceral)
musculares
Batsis e Villareal, Nature Reviews, volume 14, 2018
 Obesidade no envelhecimento
Obesidade ativa macrófagos,
­ citocinas pró-inflamatórias

RI

Leptina: Jovens
Idosos
¯ação do IGF-1 (±22 anos)
­IL-6, (±71 anos)
TNF-a

¯síntese proteica

Idoso

¯ digestibilidade de
aminoácidos Idosos necessitam de mais proteína para estimular a síntese
de proteína muscular em relação aos jovens, por refeição

Moore et al, 2014

Obesidade no envelhecimento

Batsis e Villareal, Nature Reviews, volume 14, 2018

Obesidade no envelhecimento

Batsis e Villareal, Nature Reviews, volume 14, 2018

Desenvolvimento do
tecido adiposo
branco e marrom
 O tecido adiposo
Adiposo A função primária do adiposo é sequestrar
lipídeos para prevenir lipotoxicidade em outros
tecidos (músculo, fígado, coração, músculo)

-Amortecimento dos Altera a função celular:

órgãos (coração, Inflamação, EROs, morte celular
adrenal, rins, ovários)
-Reserva energética
-Isolante térmico

Pinguins, ursos
polares, focas: Hipertrofia
apresentam
ampla
superfície
coberta por TG Hiperplasia

Smith and Kahn, J Intern Med. 2016 November ; 280(5): 465–475; Hafidi, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3657
 O tecido adiposo
Desenvolvimento e origem da célula adiposa
Bone morphogenetic
protein (BMP4) O acúmulo de
bloqueia a gordura ocorre
diferenciação dos pela AP2.
demais tipos celulares Captação de
e estimula a glicose pelo
diferenciação em GLUT4.
Células
adiposo
mesenquimais
multipotentes
Apresentam:
ATGL: the lipases
adipose triglyceride
lipase
LPL: lipoprotein
lipase
Perilipina

Expressam os
Células mesenquimais podem principais fatores
dar origem à adiposo, mas de transcrição
também à mioblastos, associados à
condroblastos e osteoblastos adipogênese
(PPAR-g e C/EBP-a) Ghaben e Scherer, Nature Reviews, 2019
 O tecido adiposo
Desenvolvimento e origem da célula adiposa
Superávit
calórico:
­ da insulina Insulina: estimula a
¯ adipogênese
­ número de via PI3K – AKT – Elevação de
adipócitos (criar mTOR
ROS:
estoques “seguros” Disfunção do
adicionais) adiposo

Cuidado: a elevação
fisiológica da
insulina pós-pandrial
é fisiológica e
saudável

Cortisol: pico após acordar e cai

ao longo do dia. Obesidade: a
elevação de cortisol permanece Ghaben e Scherer, Nature Reviews, 2019
 O tecido adiposo
Desenvolvimento e origem da célula adiposa

Inflamação crônica de baixo grau da obesidade:

­citocinas pró-inflamatórias que são secretadas

Elevação de
pelos adipócitos hipertrofiados e células imunes
ROS:
Disfunção do
ativadas na obesidade
adiposo
- Inibem a diferenciação de adipócito
- Aumentam a formação de macrófagos

Alterações no ritmo circadiano

(ex: trocar dia pela noite)
contribui para a obesidade por ­
PPARγ (principal fator
adipogênico)

Ghaben e Scherer, Nature Reviews, 2019

 O tecido adiposo
Desenvolvimento e origem da célula adiposa

Hafidi, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3657

 O tecido adiposo
Desenvolvimento e origem da célula adiposa

Smith and Kahn, J Intern Med. 2016 November ; 280(5): 465–475

 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Branco (WAT) Apresentam receptor
b-adrenérgico
Visceral A mais sasociada com risco para
DM/ RI, aterosclerose,
alterações metabólicas.
Restrição alimentar
Adipocinas: leptina (saciedade) e Jejum
Ambos adiponectina (anti-obesidade, Elevação de adrenalina
apresentam anti-diabético).
grandes gotas Mais sensível à lipólise (mais
de gordura e receptor b-adrenérgico).
poucas
mitocôndrias Lipólise de
TG em AG + glicerol

Estoca o excesso de gordura,

Subcutâneo prevenindo o acúmulo em locais
ectópicos (fígado, coração). ATP Glicose
Expressam citocinas pró- Corpos
inflamatórias. cetônicos

Smith and Kahn, J Intern Med. 2016 November ; 280(5): 465–475

 O tecido adiposo
Função:
Tecido Adiposo Branco - proteção dos órgãos
- regulação da temperatura corporal
Visceral - adipocinas: leptina (saciedade) e adiponectina
(anti-obesidade, anti-diabético).

O aumento da gordura
pericardial/ epicárdica:
Alta secreção de IL-6, IL-8,
TNF-a, aumenta o risco de DCV

Omental é o principal
estoque de visceral

Mesentérico

Smith and Kahn, J Intern Med. 2016 November ; 280(5): 465–475

 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Branco
Funções:
Armazenamento de energia
Subcutâneo

Deep:
Maior produção de
citocinas pró-
inflamatórias

Gluteo femoral é o
principal local de
estoque de gordura
visceral Luong et al, Biology 2019, 8, 23
Brownning e
biogênese
mitocondrial
 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT) Apresentam muitas gotículas de gordura.
Feito especialmente para manter a
temperatura corporal. Oxida seu estoque
de gordura para produzir calor, elevando a
taxa metabólica basal

PPARγ participa da adipogênese no

BAT também

CREB, PGC-1α, PGC-1β e C/EBPs

Papel termogênico: apresenta

mais mitocôndrias que o WAT
UCP: dissipam kcal na forma de
calor

Hafidi, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3657

 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT)

Adiposo marrom
em bebês e
adultos Browning

Marlatt, Curr Obes Rep. 2018; Hafidi, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3657
 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT)

Browning

Biogênese
mitocondrial

Marlatt, Curr Obes Rep., 2018

 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT)
4 vezes maior em
Browning eutrófico

25º C 16º C 16º C

Marlatt, Curr Obes Rep., 2018

 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT)

FGF21 e IL-6
aumenta a
Formação FGF21 e Slit2- FGF21, IL-6 e NRG4 FGF21, oxidação de
óssea C podem BMP8b podem atenua a IL-6 podem gordura pelo
induzir o influenciar a lipogênese melhorar a coração: protege
escurecimento atividade do contra e EROs e
no fígado sensibilidade à
do WAT SNC (e outros insulina impede
processos como hipertrofia célula
alimentação, adiposa
comportamento
circadiano)
Villarroya, Nature Reviews, 2017.
 O tecido adiposo
Tecido Adiposo Marrom (BAT)

Browning
Exercício físico
(resistido/ aeróbico)

Irisina (miocina)
Pode ­ até 2x em
indivíduos treinados
(mas os dados são Os dados são conflitantes sobre EF
controversos) promover browning

13 homens (40-65 anos)

Crônico Agudo

• 12 semanas de treino resistido • 1 dia de exercício resistido

• Biópsia mostrou ­1,2x PGC-1ª • Biópsia mostrou ­7,4x PGC-1ª
(termogênese) ­mRNA FNDC5 ­mRNA FNDC5 não foi
(peptídeo que origina irisina) alterado

Bostro Nature 481 463–468, 2012; Norheim FEBS Letters, 2014; (Raschke et al 2013; Norheim et al.2014).
Atuação endócrina
do adiposo
 Leptina Adultos (18 a 71 anos) com IMC de 18 a 25:
Masculino: 0,3 a 13,4 ng/mL
Feminino : 4,7 a 23,7 ng/mL

Adultos (19 a 60 anos) com IMC de 25 a 30:

Masculino: 1,8 a 19,9 ng/mL
Hormônio produzido Feminino : 8,0 a 38,9 ng/mL
principalmente pelos
adipócitos

- informa ao
hipotálamo (ARQ)
o tamanho das
reservas de
gordura
- efeito de
saciedade
 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo

Adiponectina
Adiponectina é uma adipocina predominante na gordura visceral
Fígado é o
principal alvo da Ativa AMPK
adponectina: ¯
• ­sensibilidade à insulina (em vários tecidos)
contribui para a ¯PEPCK e G6Pase
• proteção cardiovascular
• anti-inflamatório sensibilidade à
insulina

Ativa AMPK
Correlaciona-se Músculo: ¯
negativamente com a ­GLUT4
gordura visceral abdominal,
porém não com a gordura
subcutânea abdominal

Luo e Lio, Journal of Endocrinology, 2016

 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo

Adiponectina

Adiponectina plasmática > 10,00 µg/mL:

Dificulta/ retarda/ impede a ocorrência
de dislipidemias, DM e DCV
 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo

Fibroblast growth factor 21 (FGF21)

FGF21 é uma adipocina (é também hepatocina e miocina)

Induzida pelo frio e promove efeito Alguns estudos sugerem benefício em

browning com super expressão de PGC1α controle de peso, glicemia e plasma TG.
de modo parácrino ou aútócrino Os mecanismos precisam ser estudados.

Fisher et al, Genes and Development 26 271–281, 2012; Veniant et al, Cell Metabolism 21 731–738, 2015.
 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo

Luo e Lio, Journal of Endocrinology, 2016

 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo

Leptina

­ produção de TRH
3,928 indivíduos

Ativa
deiodinase
T4 T3 ­ TSH

T4 normal e ­ T3

Hipotireoidismo Obesidade: eleva HT,

subclínico? adaptação metabólica

Teixeira et al, Ther Adv Endocrinol Metab , Vol. 11: 1–33, 2020.
 O tecido adiposo
Função endócrina do adiposo
 Alterações
metabólicas e
hormônios associados
à obesidade
 Grelina

A grelina é um peptídeo produzido

nas células do estômago

­jejum prolongado e
em estados de ¯ Lipólise
hipoglicemia, ¯ Secreção de insulina
¯ refeição ­ Secreção de glucagon
Protege a atrofia muscular

4h de jejum: ­ grelina
Se a pessoa insiste em não se alimentar a esse primeiro
sinal = ↑↑↑grelina
produção de Ghrelina = ↑↑↑ FOME.
Resultado: ganho de peso contínuo.
Fracionar a dieta
Grelina
 Cortisol
- Estresse O cortisol basal pode ser coletado entre 7 e 9h
- Privação (idealmente às 8h).
alimentar
- Dietas restritivas

­Lipólise nas
extremidades
­Lipogênese
região visceral
­Secreção de
VLDL
­Proliferação
celular

Paredes, Rev Assoc Med BRAs 2014; 60(1):84-92

 Cortisol

Principal via de degradação do triptofano

¯síntese de 5-HTP no SNC e assim ¯síntese de serotonina: ­depressão

Psychoneuroendocrinology (2013) 38, 201—208

 Interligação da
obesidade e DM2
 Pâncreas

Glândula
mista

25% 10% 60%

Células PP

INSULINA
produzem o

5% polipeptídeo
pancreático

Captação de glicose
pelos tecidos
 Diabetes Mellitus

Resistência à insulina hiperinsulinemia

hiperglicemia

↑ secreção de insulina DM2

>90%

•Glicemia de jejum normal: inferior a 99 mg/dL

•Glicemia de jejum alterada: entre 100 mg/dL e 125 mg/dL
•Diabetes: igual ou superior a 126 mg/dL;

Glicada
Peptídeo C Risco de desenvolvimento de Diabetes mellitus
Valor de referência < 5,7% - baixo risco de diabetes
- 1,1 a 4,4 ng/mL 5,7 - 6,4% - risco aumentado para diabetes
> ou = 6,5% - consistente com diabetes
 HOMA-IR = [glicose (nmol/L) x insulina (µU/mL)/22.5]
Valores de jejum

HOMA-BETA= (20 x Insulina jejum) / (Glicemia jejum x 0,0555) - 3,5

Valores referenciais: 167,0 - 175,0
75 gramas de glicose por via oral. As dosagens incluem
os tempos basal, 30, 60, 90 e 120 minutos mais

Exame não realizado em pacientes com diagnóstico

atual de diabetes. Valores normais:

Jejum: inferior a 115 mg/dL

120 minutos: inferior a 140 mg/dL

Interpretação: Estado de intolerância

à glicose/ pré-diabetes é definido
pelos valores de glicemia entre 140 e
199 mg/dL

Diagnóstico do diabetes mellitus é

superior a 200 mg/dL
 AGL, citocinas:
fosforilação em
serina/treonina
PI(4,5)P2 CrKII CG3

P P GDP GTP
P
P P
P Cbl CAP TC10
IRS-1

PI3-quinase

PI(3,4,5)P3

Glicogênio sintase
inativa
GSK-3
Glicogênio sintase
ativa -
Akt
Síntese de glicogênio GLUT4
 Obesidade,
inflamação e
doenças
associadas
Obesidade DM2
NASH

Depressão câncer
Fator de
risco para
HAS,
Osteoartrite IAM,
AVC

Todas essas comorbidades estão

relacionadas com uma inflamação crônica

Blüher, 2019 ; Reilly e Satiel, 2017

Coroa de macrófagos

Furuya et al, Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 395–399

 NFKB IL-1 TNF-a AGE LPS

Fator
IL-1R TNF-R RAGE TLR
inflamatório

IKK (1, 2, 3) PKC DAG

TAG
P P
IKB
NFKB ¯Slc2a4
GLUT4
Resistência à insulina

NÚCLEO Adiposo
Slide da Dra. Ana Cláudia Poletto
Baeuerle, 1991; Verma, 2004; Zingarelli et al., 2003; Norlin et al. 2005
 ,
I L6 Resistência à insulina
Fα,
TN IL1β hepática

¯ P
IRS1

P PI3K
¯
PKCe
¯
¯PDK1
DAG
¯
¯Akt2
¯ ­Gliconeogênese
¯ P
¯ P
GSK3
+ ­Pck1
­G6pc
¯ FOXO1
P
¯Glicogênese ¯GS
-
Lan et al., 2002
 EROs
­massa adiposa ® ­ necessidade metabólica do miocárdio

­respiração mitocondrial® ­ EROs

Obesidade
­EROs ­citocinas inflamatórias® ­ EROs

Pró-oxidantes
EROs
Anti-
Compostos bioativos oxidantes
antinflamatórioas e antioxidantes

- Resveratrol
- Curcumina Peroxidação lipídica,
- Quercetina fragmentação de DNA e
-Catequina morte celular

Reid et al, 2001

 Resveratrol

658 obesos, 18–75 anos

¯TNF-a sérico em obesos, mas não em eutróficos

¯expressão de genes
PPARγ envolvido na ­expressão de GLUT4
adipogênese
Suco de uva
85,75 mg/L

Placebo Resveratrol
150 mg/dia por 30 dias
Glucose (mmol/l) 5.28 ± 0.15 5.06 ± 0.13 0.05
Insulin (mU/l) 11.94 ± 1.11 10.31 ± 1.25 0.04
11 obesos TNF-α (pg/ml) 16.15 ± 2.27 15.14 ± 2.03 0.04

Timmers et al, 2011

 Curcumina

7 obesos, 30 dias
500mg de Curcumina + 5mg de piperina

Sérica:
¯IL-1b (𝑃 = 0.042)
¯ IL-4 (𝑃 = 0.042)

Açafrão da terra
7 à 15 mg curcumina em 100mg

Dose máxima, de acordo com a

1 parte de açafrão da
OMS e FAO: 1mg/kg peso corporal
Devido desconforto terra para 1 parte de
pimenta
gastrointestinal, toxicidade
hepática
 Quercetina
Estudo in vitro
¯fosforilação do IkB e
inibe a expressão de
NFkB

Boa biodisponibilidade após a mastigação e ação

das enzimas intestinais (beta-glicosidades) 100mg/ dia de quercetina, 12 semanas
80 indivíduos obesos/ sobrepeso
Camundongos: 8 semanas

Placebo Quercetina
*P<0,05 Peso: 70.0 ± 11.4 x 69.2 ± 11.4 P=0.02
IMC: 26.6 ± 3.3 x 26.3 ± 3.2 P= 0.03
Cintura: 91.9 ± 7.6 x 89.9 ± 7.7 P=0.001
% gordura: 38.2 ± 6.5 x 37.6 ± 6.4 P=0.02

Dieta Hiperlipídica
X
Dieta hiperlipídica + 1,2% de quercetina
Nair et al, 2006; Stewart, 2008; Timmers et al, 2011
 Catequina
¯expressão de
¯TNF-α, IL-1βe e COX-2

Camellia sinensis
(chá verde)

Pan et al, 2018 Camundongos com rinite alérgica

75, 150 ou 300 mg/kg de catequina ou
loratadina (5 mg/kg)

Diabético DM + EGCG (2mg/kg)

### P<0,001 vs diabético

**P<0,01 vs rinite (model)

## P<0,01 vs controle
Inibe a ação Ativação de ¯leptina e
dos AGEs NFKb adiponectina
Piora quadro
de RI
Esteato-hepatite
não alcoólica
 Definição
Doença Hepática OU Disfunções Metabólicas
Gordurosa Não Alcoólica Associadas a Gordura no Fígado

CARACTERIZA-SE PELO ACÚMULO DE TG NO HEPATÓCITO DE ORIGEM NÃO ALCOÓLICA

20 a 30% 15 a 25% 5 a 10%

Fígado Esteatose Esteato-Hepatite Cirrose

saudável Hepática Não Alcoólica
Não Alcoólica (NASH)
2 a 5%
Hepatocarcinoma

TRATAMENTO NUTRICIONAL
Alwahsh (2016); EASL, EASD, EASO (2016) ; ESLAM (2020)
 Definição
Acúmulo de Geralmente
Triglicerídeos
nas células RI associado com
resistência à
hepáticas insulina

A origem Análise histológica

Pelo menos 5%
deve ser
não
>5% dos hepatócitos
Idêntica
à EHA
alcoólica apresentam gordura
Consumo de álcool:
♂< 30 g/dia
♀ < 20 g/dia
Alwahsh (2016); EASL, EASD, EASO (2016) ; ESLAM (2020)
 4% dos pacientes com
Mais de 5%
Esteatose e 20% dos
dos pacientes Esteato- pacientes com esteato
com Esteato hepatite hepatite, desenvolvem
Hepatite cirrose
Fígado regridem
saudável Esteatose Cirrose

Destes, 20%
25% da
população evoluem
para a
desenvolve Esteatose >5%
Esteato
esteatose ao
Hepatite
longo da vida
Balonização

Inflamação
lobular

Sheka et al. (2020)

 Definição
A Esteatose simples (acúmulo de gordura no
fígado sem inflamação e fibrose) foi
considerada por muito tempo como uma
alteração benigna, visto sua alta prevalência
Mas atualmente sabe-se que a Esteatose é uma
manifestação hepática de síndrome metabólica
e um fator que contribui para as complicações
metabólicas associadas a obesidade

Acúmulo de Malignização
Gordura INFLAMAÇÃO FIBROSE
hepática
Esteato- Cirrose Hepato
Dietrich e Hellerbrand (2014) Esteatose hepatite carcinoma
 Etiologia
Incidência e progressão:

Estilo de vida Alimentação Obesidade Inflamação Disbiose EROs

Outras etiologias menos prevalentes:

Desnutrição Per de peso rápida Nutrição Uso de drogas

Gravidez
proteico calórica e acentuada parenteral total e tóxicos
EASL, EASD, EASO (2016) ; Cicero et al (2019); ESLAM (2020)
 Além da obesidade, a forma de
distribuição da gordura no organismo
também é um fator importante

A gordura visceral (intra-abdominal) está

fortemente relacionada com a DHGNA

Parry & Hodson (2017)

 Etiologia

Acúmulo de gordura
IMC < 30 Kg/m2 (ou Podem desenvolver
visceral e/ou possuem
até 25 Kg/m2) algum grau de
disfunções metabólicas
DHGNA

Parry & Hodson (2017)

 Fisiopatologia da esteatose
TECIDO ADIPOSO

AG B oxidação

ALIMENTAÇÃO Pool de
TG Esteatose
AGs
­ AG AG
­ CHO TG
Lipogênese
de novo

A esteatose simples
não ↑morbidade e
VLDL morbimortalidade,
mas pode evoluir para
NASH
Parry & Hodson (2017); Hodson et al (2019)
Fisiopatologia da esteatose
Existem diversos mecanismos pelos quais a
gordura começa a se acumular no fígado:
Um aumento na chegada de ácidos graxos até
o fígado através da lipólise do tecido adiposo

Um aumento na chegada de ácidos graxos

até o fígado através da dieta

Um aumento na lipogênese de novo intra-

hepática (carboidrato da dieta)

Diminuição da oxidação de ácidos graxos

(B-oxidação que ocorre no fígado)

Diminuição na secreção e produção da

lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL)
Parry & Hodson (2017)
 Fisiopatologia
A Resistência a Insulina vem sendo considerada
um fator principal na esteatose hepática

PERIFÉRICA CENTRAL
(tecido adiposo e músculo) Resistência a insulina
hepática, devido a inflamação
Translocação de GLUT 4
e acúmulo de ácidos graxos
Lipólise do Tecido Adiposo
PEPCK e Glicose-6-fosfatase

Chegada de AGs no fígado Gliconeogênese

Kitade et al (2017)
 Fisiopatologia
Norma Esteatose NASH Cirrose
l

A resistência a insulina periférica, ou seja,

no tecido adiposo, aumenta a liberação de
ácidos graxos do tecido adiposo, que vão
ser direcionados ao fígado

O fígado por sua vez já esta sobrecarregado com o

excesso de AGs da dieta e da lipogênese de novo

ACÚMULO DE TGS NO FÍGADO!!!

Kitade et al (2017)
 Fisiopatologia da NASH
15 a 25% dos portadores
de esteatose simples NASH: 3% dos não
podem progredir para obesos e 20% dos
NASH obesos

Recentemente
Esteatose
Oxidação
demonstrou-se que a
inflamação, presente
AG
Esgotamento da
na obesidade, pode ↑ EROs oxidação
anteceder a mitocondrial de AG
esteatose hepática Inflamação

Obesidade
­ Adiposo visceral Ativação da via de
NASH sinalização do
NFkB ® ­ Citocinas
↑ TNF-α pró-inflamatórias
↑ IL-6
Ativa células de Kupffer - ­
Citocinas pró-inflamatórias
Day, James., 1998; Leclerc et al., 2000; Madan et al., 2006; Olieveira et
Ativa células estreladas: fibrose
al., 2005; Yang et al., 2000; Friedman, 2008; Tilg, Moschen (2010)
 Fisiopatologia
Fatores genéticos e epigenéticos
Adipocinas
Microbioma
Esteatose Alimentação
Acúmulo Produtos finais de Glicação
de gordura
avançada (AGEs)

Fígado saudável
ESTRESSE OXIDATIVO E
INFLAMAÇÃO

Cirrose NASH
Fernando et al (2019)
 Fisiopatologia
HOMEOSTASE INFLUXO/ EFLUXO
GLICÊMICA DE GLICOSE

PÓS PRANDIAL PÓS ABSORTIVO/ JEJUM

[GLICOSE] PLASMÁTICA [GLICOSE] PLASMÁTICA

INSULINA INSULINA

­ Glicogênese e a glicólise ­ produção hepática de glicose

¯ produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise)

GLUT
GLUT GLICOSE
GLICOSE 2
2

Sher et al (1993); Guillemanin et al (2000

Fisiopatologia
 Fisiopatologia
O fator que mais contribui para a fisiopatologia é
o estilo de vida, principalmente a alimentação!

Consumo
Excesso de de bebidas
Padrão
gorduras adoçadas
ocidental
saturadas

Alto Excesso de Alto

consumo carboidrato consumo
calórico s refinados de frutose
 Fisiopatologia
A genética também contribui com
fisiopatologia da DHGNA

Polimorfismo nos genes

PNPLA3 e TM6SF2

Maior propensão ao acúmulo de

gordura no fígado e maior risco de
desenvolvimento da NASH

Anstee, Day (2015); EASL, EASD, EASO (2016); Anstee et al (2020)

 Fisiopatologia
A saúde intestinal, e principalmente a presença de disbiose
também interferem no desenvolvimento da DHGNA,
principalmente da NASH, por favorecerem a inflamação

Permeabilidade intestinal e Disbiose

Passagem de substâncias pela barreira intestinal

Chegada de substâncias no fígado

INFLAMAÇÃO
 Fisiopatologia
Há também outras desordens metabólicas associadas, sendo
que a estetatose hepática já é considerada uma das Condições
que pode envolver o quadro de Síndrome Metabólica

Dislipidemias Hipertensão

Obesidade Diabetes tipo 2

Síndrome Metabólica
 Fisiopatologia
Prevalência destas condições em pacientes com esteatose e NASH

GERAL ESTEATOSE NASH

Hipertrigliceridemia 25,1% 40,7% 83,3%

Obesidade 39,8% 51,3% 81,8%

Dislipidemia 18,4% 69,2% 72,1%

Síndrome Metabólica 34,3% 42,5% 70,7%

Hipertensão 29,0% 39,3% 68,0%

Diabetes tipo 2 14,0% 22,5% 43,6%

Sheka et al, 2020
 Diagnóstico da Esteatose/ NASH
Sem biópsia hepática não existe maneira confiável de
distinguir entre DHGNA/NASH e EHA

NASH FIBROSE CIRROSE

Sem esteatose Esteatose Esteatose Maior parte dos

Balonização Balonização hepatócitos
Inflamação Inflamação apresentam
Fibrose Fibrose
EASL, EASD, EASO (2016) ; ESLAM (2020)
 Diagnóstico da Esteatose/ NASH

Escores para avaliação da EHNA

Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Soma
Esteatose <5% (dos 5-33% 34-66 % >66% 0-3
hepatócitos)
Inflamação 0/ <2 focos 2-4 focos >4 focos 0-3
lobular
Balonização 0 Pouca Facilmente - 0-2
notada
EHNA 0-8

≥5: EHNA
4: provável EHNA
Lan et al (2005)
≤3 sem EHNA
 Diagnóstico da Esteatose/ NASH
Elevação crônica de Descartar outras
ALT/ AST doenças hepáticas

- Síndrome metabólica
- RI
- DM2
- Obesidade especialmente
ICM>35 kg/kg²
Não
- Níveis baixos de
albumina e plaqueta
- Hepatomegalia
Sim Reeducação alimentar/
exercício, emagrecimento
- Ressonância magnética: sem
exatidão se a gordura for <33%
- Ultrassonografia: é o exame
mais utilizado para detectar
esteatose
Quando os testes não- ALT/ AST elevado durante
invasivos 6 meses
não são concluintes

Biópsia hepática?

Esteatose simples NASH

Reeducação alimentar/
Reeducação alimentar/ exercício, emagrecimento
exercício, emagrecimento Tratar condições
associadas WGO (2012)
Diagnóstico da Esteatose/ NASH
Elevação crônica de ALT e AST/ histologia ou
exames de imagem indicando gordura hepática

Sobrepeso ou (IMC < 25 kg/m2), Diabetes

obesidade porem pelo menos 2 tipo 2
(IMC>25 kg/m2) das condições abaixo:

CC > 102 cm para homens e 88 cm para mulheres

PA > ou = 130/85 mmHG
TG > 150 mg/dl
HDL < 40 mg/dl p/ homem e 50 mg/dl p/ mulher
Pré Diabetes (glicose de jejum 100 a 125 mg/dl;.
Hb1ac > 5,7%)
HOMA IR > ou = 2,5
PCR > 2mg/L

DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCÓLICA

ESLAM (2020)
 Diagnóstico da NASH
Anamnese
1) Sintomas do paciente:
• Normalmente sem sintomas
• Às vezes, fadiga e desconforto abdominal

2) Descartar o consumo de álcool:

• < 20 g/dia nas mulheres
• < 30 g/dia nos homens
Isto é crítico, não existe nenhum teste diagnóstico de confiança
que possa fazer a distinção entre EHA e NASH
- questionário CAGE

3) Descartar
• Hepatite viral: hepatite B, C, A ou E.
• A hepatite viral e DHGNA/EHNA podem existir em um
mesmo paciente.
• Doença hepática induzida por medicamentos.
WGO (2012)
Tratamento Nutricional
O tratamento primário da
Esteatose Hepática Não
Alcoólica é a mudança de
estilo de vida,
principalmente a
alimentação!
Os macros e micronutrients da
dieta definem se a DHGNA vai
progredir ou retroceder!

Chakravarthy et al (2020)
 A mudança de estilo de vida é fundamental!!
American Association for the Study of Liver Diseases:
redução de pelo menos 3 a 5% do peso corporal

Alimentação + Exercício Físico (moderado 3X/semana)

Esteatose NASH Cirrose

Não existe nenhum

medicamento aprovado 30 a 40% precisam de
com base científica para transplante hepático
DHGNA/ NASH
A NASH pode aparecer no
Tratar condições associadas: fígado transplantado
Obesidade, RI, DM
EASL, EASD, EASO (2016)
 Calorias
A incidência de
DHGNA está Recomendação:
associada com redução em 25% das kcal diárias
alto consumo de
kcal

3-5%: >5%: >7%: >10%:

Perda
reverte da reverte a reverte a melhora a
de peso
esteatose inflamação NASH fibrose

Rinella et al (2016)
Foco: perda de peso progressiva!

Restrição Perda de 5
calórica: a 10% de
500 a 1000 peso
Kcal/dia corporal

DIMINUIÇÃO
MELHORA DA DAS CELULAS
RESISTENCIA ADIPOSAS
INSULÍNICA
Exemplo:

Paciente com:
100 kg, 1,65 m
IMC= 36,7 km/m2

Para a esteatose hepática, uma perda

de 5 a 10% do peso, já traz melhora ou
até reversão do quadro!

Nesse caso, uma perda de 5 a 10

kg, já ajudaria a paciente!
 Macronutrientes

Revisão de 32 estudos de intervenção

que avaliaram o papel do valor
calórico e da composição de
macronutrientes da dieta no acúmulo
de gordura no fígado

CHO (glicose
e/ou frutose) Favorecem o acúmulo
de gordura no fígado,
DIETA e/ou especialmente se
HIPERCALÓRICA associadas a resistência
LIP (total e/ a insulina!
ou saturado)
 Macronutrientes
DIETA HIPERCALÓRICA: CHO X LIP
 Macronutrientes
ACÚMULO DE
HIPERCALÓRICA
GORDURA NO
PROTEÍNA Mas, em ambos
DIETA FÍGADO
os casos HÁ
HIPERCALÓRICA ACÚMULO DE
X GORDURA NO
PROTÉINA FÍGADO!!
ACÚMULO DE
HIPERCALÓRICA
GORDURA NO
PROTEÍNA
FÍGADO
 Macronutrientes
Alimento/bebida
rica em açúcar ESTÍMULO À SÍNTESE E
e/ou gordura ACUMULO DE GORDURA
DIETA ENTRE as refeições HEPÁTICA
HIPERCALÓRICA
X
HORÁRIO DE Alimento/bebida
rica em açúcar ESTÍMULO À SÍNTESE E
CONSUMO ACUMULO DE GORDURA
e/ou gordura com
as refeições HEPÁTICA
 Macronutrientes

CARBOIDRATO
Levam a diminuição do
DIETA acúmulo de gordura
e/ou
HIPOCALÓRICA hepática e oxidação da
gordura já acumulada
GORDURA no fígado

FOCO:
INDIVIDUALIDADE
E ADESÃO!
Macronutrientes
DIETA HIPOCALÓRICA
 Macronutrientes
DIETA
DIFERENTES DISTRIBUIÇÕES
ISOCALÓRICA DE MACROS PARA O MESMO
VALOR CALÓRICO
X
GORDURA NO FÍGADO

GORDURA CARBOIDRATO

> 50% do VET

ACÚMULO DE GORDURA
AG SATURADOS NO FÍGADO APENAS SE A
DIETA FOR
AGS POLI E HIPERCALÓRICA!
MONOINSATURADOS
Macronutrientes
DIETA ISOCALÓRICA
 Macronutrientes
LIPÍDEOS

RECOMENDAÇÃO:
ÁCIDOS GRAXOS ÁCIDOS GRAXOS
SATURADOS INSATURADOS até 30% do VET
(preferencialmente
PUFA e MUFA)

AGs Saturados:
até 7%/10%
GORDURA NO
LIPÓLISE
FÍGADO
ESTRESSE INFLAMAÇÃO
OXIDATIVO
DISBIOSE
INTESTINAL Kargulewicz (2014); Berná, Romero-Gomez (2020)
Macronutrientes
Revisão dos estudos já
realizados que avaliaram o
papel dos diferentes tipos de
gorduras e açúcares na
síntese e acúmulo de
gordura hepática

Mostraram que a
gordura saturada e os
açúcares são os que
mais contribuem

Hodson et al (2019)
 Macronutrientes
Avaliaram se o alto consumo de ácidos graxos
saturados e poli-insaturados levam a diferentes
resultados quanto ao acúmulo de gordura
hepática em adultos com sobrepeso ou
obesidade

Grupo 1: Com óleo de palma Grupos 1 e 2:

(rico em AG saturados,
principalmente palmitato 16:0) Dieta Hipocalórica
800 kcal/dia
52% CHO
Grupo 2: Com óleo de girassol 26% PTN
(rico em AG poli-insaturados, 18% LIP
principalmente linolato 18:2n6)

8 SEMANAS 4 SEMANAS

Obs.: com exceção do tipo de gordura, os muffins possuíam o

mesmo valor calórico e composição de macros
 Macronutrientes
O grupo que consumiu muffins Além disso, o grupo da gordura saturada teve
ricos em ácidos graxos saturados um aumento significativo nos valores séricos
durante as 8 semanas teve um das enzimas hepáticas e piora do perfil lipídico
aumento de gordura hepática 50% (p<0,05)
maior quando comparado ao grupo
dos muffins ricos em gordura poli-
insaturada

Independente do grupo, os resultados

negativos foram revertidos completamente
durante a fase de restrição calórica
 Ômega 3 e Esteatose

Ômega 3 ¯ a esteatose por ¯ a lipogênese de novo por

meio da ¯ expressão de SREBP-1 e ChREBP
 Ômega 3 e Esteatose
Ômega 3 ¯ a inflamação, por ¯ a
expressão de NFkB, TNF-α e IL-6
Ômega 3 e Esteatose
EPA e DHA

Melhoram a
sensibilidade a insulina

Inibem genes envolvidos com

a síntese e armazenamento
de gordura no fígado

Promovem a expressão de
genes da Beta Oxidação e
exportação de AGs do fígado

Scorletti, Byrne (2013)

 Ômega 3 e Esteatose

AÇÃO ANTI-
INFLAMATÓRIA
RESPOSTA ANTI RESPOSTA
ESTEATOSE ANTIOXIDANTE

Valenzuela & Videla (2020)

 Ômega 3
A suplementação com
Ômega 3 se mostrou
positiva no
tratamento da
DHGNA

Reduziu o grau Aumentou o grau Reduziu a Aumentou a Reduziu a Aumentou a

de esteatose de esteatose balonização balonização fibrose fibrose
 Ômega 3
3 grupos de indivíduos com esteatose:
Após 6 meses
- A: óleo de peixe ¯ esteatose hepatica
(DHA 1,58 g/dia e EPA 2,25 g/dia) 35%

- B: atorvastatina (20 mg/dia) 61%

- C: orlistat (120 mg 3 x por dia) 86%

23 indivíduos com NASH

- Suplementação com EPA (2,7g/ dia) durante 12 meses

¯ ALT: de 79±36 para 50±20 U/L

¯ esteatose, balonização, fibrose: 71% dos indivíduos

apresentaram escore de NASH < 5

Hatzitolios et al(2004); Tanaka et al(2008)

 Ômega 3
EPA e DHA:
MODULAM
METABOLISMO LIPÍDICO DOSE:
MELHORAM A SENSIBILIDADE
A INSULINA 3g de EPA +
AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DHA/dia para
adultos

250 mg de DHA/dia
em crianças

Musa-Veloso, et al(2018); Scorletti, Byrne,( 2013)

 Azeite de Oliva
Ácido Oleico/
Ômgea9

Hidroxitirosol Esqualeno
Compostos fenólicos Lignana
O uso de azeite de oliva
extra virgem como
gordura principal da
dieta pode ser uma opção
interessante na DHGNA

Efeitos Redução da
imunomoduladores peroxidação lipídica
Diminui a peroxidação Fluidez da membrana Padrão da dieta
lipídica e os danos dos hepatócitos
oxidativos ao DNA do Mediterrâneo

Diminui os danos oxidativos ao Modulação do DNA dos

Efeitos anti-inflamatórios hepatócitos
DNA
Ação antioxidante
Inibe a lipooxigenase
Fluidez da membrana dos
hepatócitos
 Azeite de Oliva

RESPOSTA
ANTIOXIDANTE
RESPOSTA AÇÃO
ANTI ANTI-
ESTEATOSE INFLAMATÓRIA

Valenzuela & Videla (2020)

 Azeite e Ômega 3

Revisão avaliou o efeito

do consumo de ômega 3 e
azeite de oliva em
modelos in vivo e in vitru,
na esteatose hepática

Apesar dos resultados ainda serem Estudo muito recente

inconclusivos, o consumo de EPA, (2020), sendo
DHA e azeite de oliva, associados a necessários mais
uma dieta adequada, parece ser estudos para definir o
positivo na melhora do quadro de efeito do Azeite de
esteatose hepática Oliva na DHGNA
 Macronutrientes
CARBOIDRATOS
FRUTOSE
COMPLEXOS FONTES SIMPLES
DE FIBRAS (GLICOSE E FRUTOSE)

MAIS DIRECIONADA A
FORMAÇÃO DE
ÁCIDOS GRAXOS
SAÚDE
INTESTINAL SÍNTESE LIPÍDICA
RESISTÊNCIA
INSULINA
INSULÍNICA
DISBIOSE
INTESTINAL
Kargulewicz (2014); Berná, Romero-Gomez (2020)
 Frutose *gramas de frutose em
100g ou ml de alimento

50% frutose
29,5g* 58g* 8,4g* até 7g*
50% glicose
mg/ 100g
O consumo de frutose passou de
Xarope de milho 29,5
15g/dia em 1900 para 55g/dia em 2017
Maçã com casca 7,6 O consumo por adolescentes pode alcançar 73g/ dia
Uva 7,8

Banana 6,2 427 indivíduos: consumo de 7 ou mais unidades

Laranja 6,0
(350ml) de bebidas açucaradas por semana está
associada com fibrose, inflamação, balonização
Melancia 2,2

Diraison et al. (2003) ; Abdelmalek (2010) ; Gaino, Silva (2011); Schwingshackl et al. (2015) ; Sharma et al. (2016)
 Frutose
CONSUMO DE FRUTOSE

EXPRESSÃO DE GLU5

ABSORÇÃO DE FRUTOSE
O metabolismo da frutose e da
glicose é diferente tanto no intestino,
quanto no fígado
GLICOSE

GLICOSE
SGLT1
Na Na
GLUT
FRUTOSE

2
GLUT
FRUTOSE AUMENTO DA GORDURA
5
NO FÍGADO E
DISLIPIDEMIA
 Frutose A frutose tem efeitos tanto
na homeostase da glicose
quanto na lipogênese, a
depender das necessidades
energéticas da célula
GLICOSE G6P
GK Via Glicolítica
SACARASE
SACAROSE
HK ACETIL CoA
FRUTOSE F6P
GK
FRUTOQUINASE

VIA F1P F1,6 BiP GLICEROL 3-P

PREFERNCIAL
DIIDROXICETONA
ACETIL CoA
GLICERALDEIDO GLICERALDEIDO
FOSFATO
3P

INDEPENDENTE AG
DE INSULINA!!!
 Frutose
Xarope Xarope
Estudo feito em porcos de milho de milho

Dieta padrão 16 semanas 36 semanas

10% LIP 18% frutose 18% frutose
Sem frutose 43% LIP 43% LIP

Sem esteatose Esteatose Esteatose

Balonização Balonização
Inflamação Inflamação
Fibrose Fibrose Panasevic (2017)
 Frutose
Alimentados
com 63%
frutose
Estudo feito em camundongos wistar
Dieta 45 60 90
padrão dias dias dias

Esteatose
Fibrose

Consumo diário
Consumo de 70,4 g x 52,6 g
frutose por
crianças e Com escore Sem escore
adolescentes para para
NASH NASH
Castro (2011); Mosca (2017
 Frutose

OBJETIVO

Verificar a lipogênese
Aproximadamente
8 bananas!!
6 indivíduos consumiram
85g de açúcar: glicose ou
frutose
25% glicose 75% frutose Maior teor de
50% glicose 50% frutose frutose: maior
100% glicose lipogênese
 Frutose

O artigo deu carbono 13 e acompanhou o

caminho da frutose no organismo humano

Metabolismo intestinal da frutose depende da quantidade consumida:

- Se a quantidade é pequena, o próprio intestino utiliza
- Se a quantidade é grande, o intestino pode utilizar, mas o restante alcançará os órgãos,
incluindo o fígado

Como os produtos
Já as frutas tem fibras,
industrializados que
vitaminas, minerais e
possuem xarope de milho
compostos bioativos. É
(50-60g de frutose na
bem diferente do xarope de
composição)
milho.
 Frutose

A metanálise avaliou 17 estudos, com 563277 indivíduos

Verificou que o maior consumo de fruta esteve

inversamente associado com circunferência da cintura e
adiposidade
Frutose

O aumento no uso de xarope de

milho rico em frutose nos
produtos industrializados
coincide com o aumento da
obesidade !!
QUANDO ME FALAM QUE
FRUTA CAUSA CIRROSE
 A fonte dietética dos
açúcares é essencial para
determinar seus efeitos na
DHGNA
 Carboidrato
CARBOIDRATOS

RECOMENDAÇÃO:
Moderada a alta em
carboidratos
(40 a 50% do VET) Importante:
Qualidade desses carboidratos
Aumentar o consumo Adesão da dieta
de fibras

<10% de CHO refinado

Kargulewicz (2014); Berná, Romero-Gomez (202

 Macronutrientes
CARBOIDRATOS

Low carb X Low fat

Low carb GORDURA HEPÁTICA Porém: o mais

+ importante é a perda
Padrão PERDA DE PESO de peso e a adesão!!
mediterrâneo
 LOW CARB X LOW FAT
22 indivíduos com esteatose hepática Cronicamente, a
redução da
high carb (180g/dia) esteatose está
relacionada com a
low carb (<50g/ dia) redução de peso

1) Após 48h, low carb:

- ¯ da produção hepática de glicose (23.4±2.2% vs 7.2±1.4%, P<0.05)
- ¯ da esteatose (29.6±4.8% vs. 8.9±1.4%; P<0.05)

2) Após 11 semanas, quando ¯ 7% do peso:

- Low carb: ¯ da produção hepática de glicose
(20.0±2.4% vs. 7.9±1.2%, P<0.05)
- ¯ da esteatose similar entre low carb e high carb
(38.0±4.5% vs. 44.5±13.5%)

Kirk (2009)
 LOW CARB X LOW FAT
170 obesos/ sobrepeso com esteatose

low carb (<90g por dia) n= 84

¯30% das kcal diárias
low fat (<20%) n=86

Após 6 meses ambas mostraram ¯ similar:

- Peso
- Gordura visceral O que importa é a
- Resistência à insulina redução do aporte
- Esteatose hepática energético diário!!

Haufe (2011)
 Macronutrientes
PROTEÍNAS

FOCO NA QUALIDADE
RECOMENDAÇÃO: E NO TEOR DE
GORDURA SATURADA

Normoproteica
Preferencialmente: peixes
(15 - 20% DO VET)
(atum, salmão, sardinha)
e protéina vegetal

Kargulewicz (2014)
Macronutrientes

Chakravarthy et al (2020)
 Dieta Mediterrânea e antioxidantes
Estudo randomizado que avaliou
os efeitos da dieta mediterrânea e
do uso de antioxidantes em 50
adultos com sobrepeso (IMC > 25
Kg/m2) DHGNA durante 6 meses

1400 – 1600 Kcal

Divididos em 3 grupos:
• Grupo 1: Dieta mediterrânea
moderadamente hipocalórica
+ atividade física
• Grupo 2: Dieta mediterrânea
moderadamente hipocalórica
+ suplementação de
antioxidantes + atividade física
• Grupo 3: sem intervenção
Vitaminas e minerais: RDA
CHO: 50 a 60%
PTN: 15 a 20%, sendo 50% vegetal
LIP: até 30% mono e poli-
insaturadas
<10% saturada
< 300mg colesterol/dia
Fibras: 25 a 30g/dia
75mg de silimarina, 3,75mg de
ácido clorogênico, 0,02 mg de
protopopina, 75 mg de L-
metionina e 75mg de L-
glutationa à 2x/dia
 Dieta Mediterrânea e antioxidantes
GRUPOS A* GRUPOS B*

IMC IMC
CIRCUNFERÊNCIA DA CINTURA CIRCUNFERÊNCIA DA CINTURA
CIRCUNFERÊNCIA DO QUADRIL CIRCUNFERÊNCIA DO QUADRIL
MELHORA DOS VALORES MELHORA DA PRESSÃO ARTERIAL
SÉRICOS DE GAMA GT, PERFIL MELHORA DOS VALORES SÉRICOS
LIPÍDICO DE GAMA GT, PERFIL LIPÍDICO,
INDÍCE DE GORDURA HEPÁTICA
MARCADORES HEPÁTICOS,
GLICOSE EM JEJUM, INSULINA
INDÍCE DE GORDURA HEPÁTICA
MELHORA NOS MARCADORES DE
RESISTÊNCIA A INSULINA:
HOMA IR e TG/GLUCOSE

* Resultados estatisticamente significantes (p<0,05)

 Micronutrientes
ESTRESSE
OXIDATIVO

INFLAMAÇÃO
ESTRESSE
OXIDATIVO

INFLAMAÇÃO

Pickett-Blakely et al (2018)
 Micronutrientes
A oferta adequada (nem
deficiência, nem excesso)
de micronutrientes é um
fator importante na
prevenção da evolução da
esteatose para quadros
mais graves

INFLAMAÇÃO

Esteatose NASH
Micronutrientes X DHGNA

Pickett-Blakely et al (2018)
 Vitamina E
Indivíduos com NASH apresentam redução das
concentrações plasmáticas de vitamina E

REDUZ A ESTEATOSE
HEPÁTICA
MELHORA NOS NÍVEIS DAS
ENZIMAS HEPÁTICAS

PODE REDUZIR A
INFLAMAÇÃO Consenso da Sociedade
Brasileira de Hepatologia DOSE:
É recomendado o uso de vitamina 800 UI/DIA
E para pacientes com diagnóstico (a curto prazo)
de NASH na histologia

Vadarlis et al (2020)
 Vitamina E

247 adultos com NASH

800 UI/ dia durante 96 semanas

¯ esteatose
¯ ALT 9 pacientes com NASH
¯ ¯inflamação 800mg/ dia durante 24 semanas
¯ ¯balonização
Uso de pioglitazona aumentou ¯ALT, ¯ esteatose, inflamação não alterou
o peso dos pacientes
Yakaryilmaz (2007); Sanyal et al (2010)
 Vitamina E

Revisão que avaliou 7 estudos

clínicos randomizados que ESTEATOSE
compararam Vitamina E e placebo
no tratamento da DHGNA

Melhora nas enzimas hepáticas (¯ AST e ALT)

Melhora nos parâmetros histológicos (¯ esteatose) INFLAMAÇÃO
Melhora na dislipidemia (¯ LDL)
Melhora no metabolismo da glicose (¯ glicose de jejum)
 Vitamina D
DEFICIÊNCIA
Importante:
manter níveis adequados de
vitamina D em todos os
pacientes, principalmente
naqueles em risco ou
diagnóstico de DHGNA
IMPORTANTE PARA
PROGRESSÃO DA O SISTEMA IMUNE
ESTEATOSE MELHORA A
SENSIBILIDADE
DOSE: A INSULINA
2000 a PODE EXERCER UM
50000 PAPEL ANTIFIRÓTICO
UI/dia

Barchetta et al (2017)
Carotenoides

O efeito benéfico dos carotenoids na DHGNA foi

observado em modelos animais

Níveis séricos baixo de carotenoids vem sendo

associadas com uma maior Incidência de
DHGNA

Acredita-se que os carotenoides possam agir

como um antioxidante lipídico, síntese e
melhora na sinalização hepática de Vitamina A
e regulação dos apocarotenóides
Clugston (2020)
 Carotenoides

Diminuem o
recrutamento de células
imunes pró inflamatórias:
¯ Inflamação e fibrose

Diminuem a expressão de
macrófagos M1 e ativam os
do tipo M2:
¯ Inflamação e Resistência
a insulina

Diminuem a peroxidação
lipídica e a lipogênese:
¯ Esteatose
Kitade et al (2017)
 Carotenoides

Apesar de os carotenoides se
tratarem de antioxidantes capazes
de diminuir a peroxidação lipídica
assim como a vitamina E, os
estudos já realizados não
demonstraram o mesmo efeito,
sendo necessários mais estudos
para que a suplementação de
carotenoides seja um consenso no
tratamento da DHGN

Incluir na alimentação!
 Prébióticos
Microbiota intestinal Exemplos:
fermenta os probióticos Psyllium,
produzindo AGCCs Biomassa da
(Butirato e Propianato) banana
verde, Goma
Guar, FOS
Esses AGCCs no fígado
tem ação anti-lipogênica
e anti-inflamatória

¯ Esteatose hepática
¯ Inflamação

Tilg et al (2016)
Glutamato monossódico
Aditivo usado para aumentar o
sabor do alimento, especialmente
em congelados e culinária asiática:
umami

Glutamato em excesso (IDA: 120mg/kg)

Lesões no núcleo arqueado:

- ¯GH: prejuízo da lipólise
- ¯ no gasto energético

Obesidade / esteatose

Collison (2009)
Berná, Romero-Gomez (2020)
 Músculo
esquelético e
obesidade
 Miócitos no metabolismo da Obesidade
Miostatina
Mutação Degradação
mstn -/- mstn +/+ muscular
SMADs

Ubiquitina
quinase,
autócrina
Foxo1
parácrina Miostatina

Músculo estimulado

Folistatina: antagonista de
miostatina
↑síntese muscular
¯gordura corporal
7 meses Lee, 2001
 Miostatina e folistatina
Estudantes fisicamente ativos Área de secção
transversa do
quadríceps
(hipertrofia):
Treino em baixa Treino em alta Treinamento:
intensidade Treino em baixa intensidade ↑força em todos
intensidade com ↑ grupo baixa
os grupos
oclusão vascular intensidade com
oclusão
↑ alta intensidade

¯miostatina
- grupo de baixa
intensidade com
oclusão
- grupo de alta
intensidade
Kirsten, 2003
 Miócitos no metabolismo da Obesidade
Miostatina

­Miostatina plasmática e muscular

na obesidade

Natação em ratos pode

­folistatina no fígado: talvez um possivel
crosstalk entre fígado e músculo

IL6

Exercício ­ até 10x IL-6

plasmática e muscular

­captação de glicose via translocação de Ação

GLUT4 (provavalmente via AMPK) e produção osteogênica
de insulina
­lipólise e oxidaçao de AG

Pedersen e Febbraio, Nature Reviews, 2012.

 Exercício crônico
Biogênese
mitocondrial

p38MAPK AMPK
P P

PGC-1α
Ativa FT PPARδ que P
CD36
↑ expressão de proteínas
envolvidas na metabolização de
Núcleo Mitocôndria
lipídeos CPT-1, CD36 e LHS

Ativa FT (NRF1 e NRF2) que

↑ expressão de proteínas da
cadeia de transporte de elétrons,
como a COX (citocromo c oxidase
do complexo IV)
Morton, 2014
IGF-1, Insulina
mTOR
Aminoácidos ativam a mTORC1 por uma via
diferente do exercício resistido e
hormonios, permitindo um estímulo adicional

PI(4,5)P2

P P
P
IRS-1

PI3-quinase

PI(3,4,5)P3
↑Síntese proteica

Síntese proteica mTORC1

Degradação proteica GSK3β

Akt

Degradação proteica FoXO1

¯Síntese proteica Wilkinson et al, 2015
 Síntese proteica muscular
­ Anabolismo Massa muscular esquelética depende do balanço diário entre:

- +
Quebra de
Síntese de proteínas
protéinas
musculares musculares

Jejum, sem treino, Exercício resistido

­ Catabolismo e ajuste de
Déficit calórico,
Dieta hipoproteica proteínas na dieta

Constância,
crônicamente:
hipertrofia

Biolo et al., 1997; Phillips, 2004