Seção

Clínica Médica - Passado,

Presente e Futuro
Coordenador: Antonio Carlos Lopes

1 Passado, Presente e Futuro 2

2 • Tratado de Clínica Médica
CAPíTULO 1 -
Passado, Presente
e Futuro
Antonio Carlos Lopes
INTRODUÇÃO
Contar a evolução da Cluuca Médica é contar a própria História
da Medicina. desde sua, mais remotas origens até os dias de
hoje. E111 uma linha do tempo, podem-se xituur personagenscomo
l lipócratcs. O~ barbeiros da Idade Média ou os abnegadosmédicos
do interior do país. Em cada um deles estão as origens do clí-
nico médico, cujo papel vc perde no tempo e no espaço depois
de se consolidarem a~ especialidades.
O aumcuto da população c o maior acesso à assistência
médic« cuntribuírarn decrvivamcruc paraessequadro. Isso porque
os profisxionui» passaram a atender a maior número de pa-
cientes e, C()1I10 conscqücnciu, o tempo de consulta foi reduzido.
O crescimento dos centros urbanos também ajudou na perda
de fatores imprescindíveis na relação médico-paciente:
conhecimento familiar. histórico das pessoas da família, há-
hitos (e vícios) dos pacientes. Como resultado. as rclaçõex
tornaram-se muito impessoais. Ao mesmo tempo. multiplica-
rum-se os recursos tecnológicos que permitem o diagnóstico
das docnça-. colocando em segundo plano a anarnncsc, o exame
físico c o próprio clínico geral.
Não sediscutem os benefícios e os avançostrazidos pelo dcxcn-
volvimcnto tecnológico. mas. como qualquer medicamento. tem
nítidos efeitos colatcruis, Diminui o interesse tios médicos pela
semiótica. tem cuvto bastanteelevadoe resultadosfalsos-positivos.
que acarretam várias investigações adicionais. Ainda. deteriora
a relação médico-paciente, A introdução prematura da tecno-
logia na formação médica prejudica a formação dos cxtudan-
tesoque deixam de aprender a usar a. mãos c o estetoscópio
como instrumentos diagnósncos.
A incoerência. despercebida por muitos. tE que o cllnico é
11111 profissional que pode resolver entre 60 e SO'h· tios ca~o~
sem necessidade de encaminhar o paciente a um especialista.
Além disso. ele também pode efetuar um pré-diagnóstico muito
mais criterioso que o leigo para escolher a especialidade mais
adequada a cuda situação.
Por isso. engana-se quem entende a tecnologia COntO o único
pilar da medicina contemporânea. A ela deve ser ussociuda
uma visão humanista do paciente, considerando-o como ser
humano integral. suas emoções, suas dores, ou seus simples
desconfortos. permitindo diaglH)sticlIs que as máquinas. por
sua natural insensibilidade, são incapazes de fazer. Também é
certo que a relação pessoal e a confiança estabelecida inter-
ferem favoravelmente na recuperação do paciente.
Assim. se na:. última, décadas a medicina experimentou,
como em nenhuma outra época, um ritmo acelerado de novas
aquixiçôc», em termos de conhecimentos c equipamentos. a
perspectiva de compre c ndcr de fato o paciente C. com isso,
alcançar a cura de seus males, acabou por se perder no distan-
ciamento provocado pela exagerada írugmcmação da profis-
são. Ess« problcmárica. destacada por um número cada vez
maior de médicos.vlmicos e especialistas. é que conduz 1\ com-
preensão da i rnportância de conj Ligar esforços. delegando fi
clínica médica a missão de integrar os diversos segmentos.
HISTÓRIA DA MEDICINA UNIVERSAL
Primórdios da Medicina
Os primeiros indícios de patologias c doenças de que se têm
notícia provêm do estudo de rÓl>~ei~animais que datam da
Pré-história. A observação desses fósseis permite concluir
que fraturas e inflamações ósseas eram comuns entre répteis ce
e dinossauros. Os estudosde conformação óssea(descalcificação, '::
fraturas, supcrcrcscimcnto) levam a crer que essas patolo- ~
gias poderiam scrctcitos secundários de outras doenças gerai . ~
Existem, ainda hoje, muitas dúvidas c inúmeras perguntas ~
sem respostas para as doenças da época pré-histórica. Múmias
cgjpcias apresentam curactcrfxt icas de problemas de coluna.
apesar do mesmo tipo de disfunção não ser encontrado em
ossos do período neolítico. Ossos que datum do período pré-
colombiano, encontrados na América do Norte, sugerem o sofri-
mcnto de ),ílili~ entre os americanos nativos. Paleoparologistas
relacionam infecções dentárias a indícios de artrite encontrados
cm esqueletos pré-históricos. As múmias do início da civilização
egípcia rnanifcstum indício!) de arteriosclerose, pneumonia e
infecções urinária».
Supõe-se que a estimativa de vida 110 início da era pré-his-
tórica era de 30 ou -10anos. As primeiras formas de cura c de
medicina primitiva experimentadas pelo homem assemelham-
se ao comporuuncnto animal. isto é, instintivo: O uso da saliva
e da imersão do machucado ou da ferida em água, a variação
de tcmpcraturn (como uma compressa primitiva), a aplicação de
lama e de vegetais na região infectada. Pinturas rupestres encon-
tradas na Espanha representam animais, como O mamute, com
manchas 110 corpo. o que pode significar indicação de órgãos
internos. Na mesma região, uma pintura de corpo feminino
mostra o alojamento do feto no útero da mulher. levando a
crer que o homem do Paleolítico teria conhecimentos anatô-
micos rudimentares.
Entretanto, a cura. em suas primeiras manifestações co-
nhecidas, csrã intimamente ligada ii noção de religião e curan-
dcirisrno. Datada do período paleolítico, urna pintura na caverna
de Trais Frêres, na França, mostra figura em posição de dança,
com indicações de indumentária como máscara. Considera-se
essa a primeira representação de um xarnã, mestre curandei-
ro. A magia c O ritual eram, então, parte de uma cultura cura-
tiva pautada na intuição.
No período neolítico (I OQO-7000 a.Ci). houve mudança nos
luihitos de comportamento humano que acarretaria enormes
transformações em sua capacidade de sobrevivência. Durante
esse período. o homem deixa de ser nômadc para se lixar em
determinadas regiões com melhores condições merereológicas
c topográficas. Da atividadc de colcta, ele passa para a cultura
agrícola. O desenvolvimento de ferramentas faz do homem
um artesão.
É incerto se essa evolução das técnicas de cultivo e aperfei-
çoamento manual resultou em descobertas de uso de ervas medi-
cinais. mas a conjunção entre magia, religião e curandeirismo,
enquanto práticas indissociudas. é típica tias comunidades
primitivas.
O curandeiro (ou x.uuã. ou bruxo - a designação varia de
cultura para cultura) era também responsável por proteger a
comunidade do mau tempo, assegurar a colheita, prevenir e
prever catástrofes naturais. Rcnumcscências de sa credulidade
ainda subsistem nas pr(ltit.:as de vudu e bruxaria.

Essa mistura de r, hglolll 1l.lgla e CICI1Ua tOI () pilar das cul-
turas pré colombran,r-, d,l \ 1111:rica" ;" CI\ rhzaçõe-, usteca. maia
c Inca Ne~'a' ,1\ II 1.1\1' \" papéi» de mugo. médico e chefe
n:hglll'o C,t.I\.1I1 c ouu IlIC lundrdov Entre 0' povo-, pré-
1:(11(11111'11;1110' ,'1'.1P \.1111 [ucrn vubrncua o doente a cxrados
menta" de transe c linha I' xíer de comumcação com 0' c-pintos.
O...deusev eram LOI1 derado-, rcvponváv CI' pelo aparect-
rneruo ou cura de ccrt.« l tcrnudadcv () UMId,1m.lgl.1 dev ra-se
à crença de que (I cncam ncnro cra 11muwtrumcnto de donu-
nação uuhzudo entre Inll 'c ,1\ illl ..çoc~ Inimiga ... O ...povos
prc-colomluanos dcunh 1 o conhecimento da apl icação de
mumcra ...pl,lIlI.I', c 111111,I' mcdrcinaiv Sua concepção reli-
glo,,,. pOICIIl Wpl:II11,I\,I 'pc'o do conhecimento Científico e
0' lcv ,1\:1.1 c rcr ,'III UIIl I undo ordenado por forças <obrcna-
tururv O...,1'leC:l' acrcdu ivurn que a humanidade havia 'IUO
prcccdnla por uma raça de ,!cll''':' glgal1te, Rs,.:, deuses tcnarn
se sacrificado em bcuc!u lO da preverv :u,iio do sol, O sangue
era tido corno aluncnto d,l ",Ir.:la vol.u e vacn 11l'1()~ e oferendas
ao deu), '01 eram comun-, ucccvsano-, <cguudo a crença ustcca.
Na tcocrac "I I1MI" .1fi\ lira do médico cru representada pelos
liemencs.grupo de hdcrc '.:ligioMI\ que adquiriam seus conhe-
crrncnto-, .1 pariu dl' 'II e luçao csrrcua com o, deuses. Os
/1I'l'i1/('('I'(}\ IOrllJ.l\,II1lIlJl l':I\1:I de Ç/(I(IIÇvocial menor c eram
rcsponsaver-, pelo trana 1(1 drreto no trato com o-, doentes.
Eram de sua revponvabi Jadc a' tareia, de ,.Ingna. lura de
lo:nua ....abO:ltura d\.' Il1l le, e Iratamenlo u~ Ir.llura'
Acredita· ...c. no <.'111.11'qll" II de\ap:trecllllentll do ImpériO
mala tenha rela~.1I1ll'l1I proltkraç:io dI.!alguma cpHJemia.
prma\t'lmelltc dl' khrl 1Il,lrl'la que.J\ prüt"a, rcligio!>a e
magll.1 nao UIIl'1'1.! II II .til ':1r .IdIl.II'
I.nlre I" .1,1,', I'" "I pel de lural1delrO obedecta a uma
linhagem hl'rl'd I1.111.1 () Im.1 lil\orável da regIão em que a
1:1\tll/,lçaO 'c uc,ell\ 01\ e' 'ropICIOUo cultivo de dl\ er,a, planta~
1111:dll.llla" O.. UlIltlul ..t lure, europeu, do ,éntlo XVI che·
garam a cat.llogar I: aprop' Ir ·..e ,k 1I1I1I1K'J'OS prmluH" e mélOdo..
natural' uttlJ/ado~ pelo "tel ..... qlh.' comhlnal'am procedI'
mento!>nlllilJ\ e l iClllllll '.. I ntrl' .....,uh"[lI1"ias por cle~ uti-
liLada~e,ta\ am llall'(Ítit:ll dr"g," dl' InduçúlI ablll'liva. mmerals
c cogumclo, "ll1a~'I"("", 'i"l' IIHIII/I.lm;l ahlcll1ações e Iranse~.
Da me"nil I1WJ1l'lra.m. 1111::1, culll\:t\':tm certas pl<lntas medi'
cin:ll~ que lillJo",I\alll proftllldos erclto~ p.,íquicos, O pciole (cuJo
com pOllenle atI' IIe li mc" a Iina) c a folha dc l'Ol'a li nham L1tili·
za"iiu abrang"lltc na l'ltllUl I 111c.;a. ;..Iã()'c pode uel>."r de mencionar
também a c\ollllda rede Illíblit.:<Idc IIhtal .."tie, \anilárin,. dc
.< depÓSito de It\O ~ Ik llrl I<lçaode ügLlapnta\el na' princip<lIs
~ cldatles a~{e(,.f." \, pfllll Ir~l~c(")ld'-!lnlH' (t.l~ \arlola e sírilis).
re_Qistrada\ n<.'......._ \III;. 10. 1)I't)\a\ellllellte loram IraLidas da
~ -
::: Europa pelo ...UlIllul,I.ll Il" c'panhm,
'"
\ rcgl.11Ia".III~.1 d.1 \)e, 'utânlla 1il'11encra\ilda entre n, nll~
Tigre e Lulratc' l ma J 'llalllrc, contnhlllçõc, Uall\ Ih/açào
mesopotamlla fOI .1 cn.h, pelo PO\'O\uméno. dc um s"tema
de e~çnta (cuneIforme que ,e tku por volta ue JOOO a C.
A maior cl\tll/a\i1ll d.! gl:llI ue ..eJl\o)\eu ,e n.. lldaue da
BabtlôllIa e ,t'u apllg<.'1I IIIr,'u lia 1I1f""1 ia Ilanlllrabl ( 1728-
1686 a C I, ,u.l0 ,tldll'l Ic k" " \CU lIIalOr legado escnto.
Inulllera, t.lhua\ 1iL' ,Irgtl Ic.....e penudo l'hegaram presef\'ad:ts
atI! nO"I" di.", I1llllla, d, I,'" l'(llll regl~lros de l'unhel'imento,
de but ..nll.1 l' loologl,1
Um do, 1ll.11'1I1lJlOrliIlIIC'"deu ...c\ da Bahili\nin cm ha, lido
c.;011l0,enhor da ...agua, , allce\tral eó,mlco dos físil'(J~, Seu
filho Marduk e ~eu neto Nabu, do:usc\ tia L:lênt.:ia(in<.:lllindo·...e
aí a medicllla). eram a~ m.11Simportante' dl\ Indadc), babi lônicas.
Clínica Médica - Passado, Presente e Futuro 3
O templo de adoraçào a a hu crrg rdo nu Hahrlôrua. rransfor-
meu-se cm uma das pnmeirav 1.!'L:ol,l'de mcd rc Ina de que se tem
noucia. I:. t.unbém lia Bahtlol1l.1 que aparece urna das primeiras
repre ..eruuçõc-, da scrpenu vomo vunbolo da medicina, na dupla
cabcçu oluhcu UOdcuv Ing"h/lda
(h conhccuncnros de anatorrua dessa CI\ ihzação parecem ter
sulo escav-o-; mas 'c sabe que 0' rnevopotârnicos considera...am
II flgado corno o órgão que contrulav •• tudo () metabolismo do
corpo Modelo-, de argila de ligado amrnal toram encontrados na
região da Babilôrua II,i lambem rcglStro, de plantas. mine-
rais e outros composto- mgftnll'l" uuhzado nos tratamentos de
patolog ...v. Ruuar-, rcltglos\I' e cvtudo-, a trológieos regiam
os tr.uumcnto-, Prauc av crrurgrca-, parel:em ter sido comuns e
m-rrumcnu» ruduncntarcv de mcrsão súo mencionados no código
de l lumurab:
A crença dos hebreu, de que as doenças eram castigo divino
parece ter sido herdada do comuto com o), povo), mesopotârnicos.
O rsolumeruo do inul\ IUUOdoente c outras prâticas de higiene
Ide cunho rnágicu-rc hgrovo}, lal\ C0ll10 regras de sepultamento,
de prcpuraçao do, ahmcntos c dc praticas sexuais. podem ter
orrgcrn babrtonica. ;\ rclrgrão hebraica. porém, considerava
Jcova umco e <obcrano dcuv. o responsável pelo aparecimento
c pela erradicação da, enfermidade ...
Lpluem"" (como a, de lepra) e \uh\lanl't:h curatJva~ (como
oleo~. bálsamo~ c narl'ótIC(h) ,ao menllonadas na Bíblia. mas
e~~a.'referênl'las levam a c.;rerque (Ie..p.:dftlUI.!lécnll'a~ e substân-
CIa...m,:ull.a\ hebr:lIl'''' ,ora m.lI' r, ...trllo que o do, mesopo-
tümlco, c cglpcw, i\ unll'il pr.ltll.lltnllgl'l ii que li Blblia fa;
relerenl'la e a ua llr((II1I.I';lO
i'v!:u, quc ,I Blblla. os Talmude," (..:o!c.,:üc,>
de lradiçôe~ JudaIca.,
":'l'I'IW, cntre (" ..élUlos II c VI d.C ) guardam inúmeras infor-
l11açi>e,de pratIca' meulco-higlêlllcas r \~a,e~crituras são re·
'lIltauo ue ,cculo<, dc crrâncl:t do povo JUucu c apresentam
Influêncla de dl\'er\o, povo, l'OIll quem tI\l.!ram conlatO, Os tal·
ll1udista~ ac.:rediw\.111lna ll.!OI'iugrl.!!!aU.Iu,orrênl'la das doen-
ças elll ra/ão do d.:,cqutllhl'lo do, quatro /lIIl11ore~ do corpo:
fleuma. sangue, hlk amarcla c hilc negra. Da mesma maneira,
dunlllle (l pcriodo L:mlJul.!1.!\llverUmsob o controle de Alexandria,
no ...ót:ulo IV a,C . u, Juuelll> assimilaram o~ conhecimentos
grcg(l~ de a lI:1tOll1la c n"ologta,
L'ma ~érit::de papir(l~ eglpLlo" que U.ltalll do, sél'ulos XIV. XV
e Xv I a.C. é a mais antiga dlKulllental;ao relaCionada à medicina
eglpcla I,nlre C'MIdOlum,'ntat,ao cnl'ontram·sc tratados sobre
t.:Ircula".jo \angull1ea I.!1"lIllogla ~ardlaca. menções a hérnias
e .1con'equC:llcla\ de Ic~.1Ol'erebral no !>btema motor.
\h!dllllla e rdlgliio. cntretanto, eram atllda pouco ul~~oclada,
() lllltO grcgo ao ucu, Ilcrmcs Tmmeglqos é de origem eglpcla
e relallona-,c a alqullnta Thoth. como cra chamado entre o~
eglpclO.,. tena leg.ado à humanldaue 4~ 11\ro~ sagrado!. (6 dele~
!>obre medlcma). l'onhe<.:id\h como a Lolc.,ao Hermética. que
l'onteriam os ...cgreuos d~' lod.1 ii ,..hedon.1
As dl\ Inuaue, CglpCI.I' eram relal'lollada ...a a~pectos de saúde
e doença R.i cra (l d,'u, \01. o lllillOf cntre todos os deuses:
hi,," dcu"l ua cura. 11.llhor, proletora da., parturientes; Keket
asscgu 1':.1\ a a kllJ Itdaue
O cmhal',II11amento e li mumiticação foram as técnicas mais
hl.!mdc~ellvolvldas pelos cgípcios, Na mumlticação. órgãos in·
ternos (fígado. pulmõe ....eSlômago c inlc.,tino~) eram cXIirpados
e acondicionados em va~u, elllallwdos t.:tl11lligura, divinas (para
que funcionassclll por toda a elCJ'llItladc) Ch t\rgão\ cranianos
4 • Tratado de Clínica Médica
eram retirados pelas narinas, com pequenos ganchos. As cai-
xas craniana e abdominal eram lavadas e revestidas de espe-
ciarias conservantes. O corpo era. então, mergulhado durante
70 dias em uma solução de argila, sais de carbono. sulfato e
cloro. Depois de lavado. o cadáver era envolvido em longas
faixas de linho. O embalsamamento era um processo simpli-
ficado de rnurni ficação, uti lizado entre castas sociais mais baixas.
O povo comum era simplesmente enterrado em areia,
Apesar desse desenvolvimento das técnicas de embalsama-
mento, () conhecimento anatômico manteve-se arraigado 11
concepção teológica de correspondência com a configuração
cósmica. rclucionando o funcionamento corporal 1\ estrutura
astronómica do universo c geográfica do império (a circulação
sungülneu, por exemplo. era comparada ao curso dos rios).
Por meio do exame de múmias exumadas tem-se conheci-
mento dc inúmeras enfermidades que acometiam os egípcios.
tais como contaminação por água e comida infectadas. parasi-
tismos. malária, catarata. artrite. gota. hérnia, pedras no rim
e doenças cpidêrnicas (corno varíola e peste).
A Iarmacopéia egípcia era vasta e a forma de ministrar as
diferentes drogas era variada: pílulas. bolos. supositórios. banhos.
pomadas. cremes, gargarejos. defumação.
Rituais e cerimônias de cura com uso de amuletos c orna-
mentos religiosos eram lrcqücrues, ratificando a união entre
concepções teológicas e intuição científica.
Os conhecimentos de diagnóstico e do próprio metabolismo
eram muito rudimentares. Acreditava-se. por exemplo, que a
mulher poderia engravidar a partir de urna fecundação pela
vagina ou pela boca. Métodos contraceptivos eram pouco eficazes
(talvez porque a fecundidade fosse vista com bons olhos) e
consistiam cm introduzir na vagina folhas de acácia ou um
composto que combinava esterco, mel e sal carbônico. Os físicos
egípcios eram os conhecedores dos papiros sagrados c forma-
vam uma classe de privilegiados, os únicos com acesso aos
segredos do deus Thoth.
Asclépios e Grécia Antiga
A mitologia grega era urna das mais ricas entre as civilizações
antigas e apresentava respostas às mais diferentes patologias
e enfermidades sofridas pela humanidade (da mesma forma, os
deuses eram responsáveis pela eclosão de guerras e seu apazi-
guamento. invocados por ocasião das colheitas e das discus-
sões a respeito da P(JIj.\). .
Apolo e seu filho Asclépios (a quem foram erigidos diversos
templos na Grécia - em Atenas, Rodes. Delos, Lcbera. Creta.
entre outras cidades - durante os séculos IV. V e VI a.C.) foram
os prineipais deuses relacionados 1\ medicina. Nos templos de
Asclépios (Esculápio. cm versão latina) ocorriamcerimônias
de tratamento a doentes. em que o paciente era submetido a
banhos e oferendas dedicadas a Asclépios. Os "doutores". trajados
como o deus. comandavam as cerimônias. que usualmente
duravam toda a noite. De manhã. o doente deveria estar curado.
Mclampo e Anfiarau alcançaram popularidade quase à mesma
altura. Orfeu, um dos deuses do Olimpo. tinha o poder de curar
a alma por meio da música e da poesia, Outros deuses do Olimpo.
como a esposa de Zeus. Hera, também desempenhavam papéis
na esfera da saúde. O centauro Quíron. lendário mestre de
Melampo e Asclépios, promovia curas com encantamento.
cirurgias e administração de drogas.
 transição entre o período mitológico e a época de Hipócrates
(meados do século V a.Cü. quando e estabelece definitivamente
uma abordagem racional da medicina, foi marcada pela ação dos
filósofos-cicruistas, que procuravam explicações racionais para
os fenômenos da natureza. Tales de Mileto (640-546 a.C.), o
primeiro filósofo-cientista. considerava a água o elemento primai
c básico, do qual provinham a terra c o ar. Seus estudos abrangeram
áreas do conhecimento corno matemática, geometria. astronomia
c navegação. Outros filósofos sucederam Tales: Anaximandro,
Anaxímenes e Heráclito. Deriva das teorias desses filósofos a
concepção de que são quatro os elementos (terra. água, fogo
c ar) que compõem a matéria de todas as coisas. A teoria dos
quatro humores do corpo é conseqüência dessa concepção.
À parte seus estudos matemáticos. Pitágoras (cerca de
530 a.Ci), que viveu na cidade italiana de Crotona. seguia rígida
dieta alimentar e espiritual, baseando-se na teoria do equilí-
brio e harmonia dos quatro elementos. Também em Croiona viveu
Alcmeão (século V a.C.), cujo livro Corcening Nature é tido corno
precursor da literatura médica grega. Sua maior contribuição,
a partir de observação empírica e dissecações, foi estabelecer
relações entre o cérebro c os órgãos sensitivos.
Importantes centros de medicina floresceram também na
região italiana da Sicília. onde SI.! destacaram Empédocles (c.493-
c.433 a.C.) c Anaxágoras (c.500-c.428 a.c.). No século seguinte.
Demócrito esboçou lima teoria atómica da matéria. Segundo
suas conclusões. animais e substâncias inanimadas teriam origem
em colisões e combinações de átomos.
Palavras de Hipócrates
O maior filósofo-cientista da área médica, porém, viveu na
Ilha de Coso na Ásia Menor. Os estudos de Hipócrates foram
reunidos na grande biblioteca de Alexandria, no século IV a.C;
levando a crer que a compilação colorou textos ele diversos
professores c praticantes da medicina da escola de Coso A hipótcse
de que a obra de Hipócrates tenha sido escrita por mais de
uma pessoa é aceita hoje cm dia.
À época em que viveu Hipócrates, prevalecia entre os gregos
a teoria dos quatro IIIIII/ores do corpo. Para eles, quando os quatro
elementos do corpo (sangue. fleuma. bilc amarela e bile negra)
se achavam em harmonia. o organismo estava saudável. Os co-
nhecimentos a respeito do funcionamento cerebral, no entanto,
haviam avançado significativamente em relação às concepções
dos físicos mcsopotâmicos. O StaTlIS do praticante ele medicina
havia crescido em decorrência da valorização grega do estado
saudável do corpo e da mente e muitos deles possuíam espécies
de consultórios (remanescentes dos templos de Esculápio) e
recebiam pelos serviços desempenhados. Criou-se uma tradi-
ção hereditária de homens dedicados à medicina. Apesar do
surgimento de escolas como as de Cos e Cnidos, não havia
formação oficial para um físico ou praticante de medicina.
Nascido por volta de 460 a.C. e morto cm torno de 370
a.C .. na Tcssália. foi em Cos que Hipócrates lecionou, prati-
cou ii medicina e escreveu seu Corpus llippocraticum, Essa
coletâneu. reunida posteriormente na grande biblioteca ele
Alexandria, compõe-se de 72 livros e 59 tratados sobre diversos
temas. A classificação em ternas c especialidades é difícil, já que
não havia especializações médicas como as que se conhecem
hoje. Apesar disso. algumas categorias gerais podem ser enurne-
radas: anatomia. fisiologia, patologia geral, terapia, diagnós-
tico. prognóstico, cirurgia, obstetrícia e ginecologia, doenças
. mentais e ética.
Os princípios fundamentais das condutas de Hipócrates eram:
observação e estudo do paciente antes da doença (partir do
caso específico antes de classificar), exame e descrição deta-
lhados dos sintomas, auxílio ao trabalho curativo da natureza
(induzir 11reação natural do organismo).
Grécia pós-Hipócrates
Os anos que se seguiram 11escola hipocrática viram O surgi-
mento de físicos que ficaram conhecidos como dogrnatistas,
seguidores das teorias platônicas, A base da filosofia de Platão

(429'1-347 lI.C,). contemporâneo de Hipócnues, pnori/ava a
dedução lógica cm lugar d" observação empírica. conceito que
substituiu durante séculos e foi apropriado pela vivão cristã
durante li Idade Média. (h dogrnatlstas convideruvum-sc dis-
;..: cípulos de I lipõcrates, apesar de tcrcm scu-, cxtudr», lIlai~ corno
~ lontc de pesquisa que C01l10 um guia de conduta prática.
ot;, Entre os dogrnaustas estavam Praxãgoras de COl>.um dos
~ primeiros físico), a sugeru ti separação entre urtérias e veias.
;2 c Dlocles de Cari-tos. que escreveu estudos clínicos sobre droga»
terapêuticas. embriologia pneumologia c gastrologia. Com (J
apoio do imperador Alex.mdrc. o Grande. Aristóteles, (3H4-
322 a,C.). Iilho de fj..ico e discipulo de Platão. promox cu estudos
empírico), de animais e seres humanos, Entre \ua., concluvões
estão curso detalhado da rreira. descoberta da existência da
artéria aorta (por ele nomeada) e dedução de que o feto não
respira dentro do útero. Seus detalhados estudos anatômicox
colocaram-no como () fundador da anatomia comparativa. Ainda
assim, Aristóteles aceitou Inúmeras hipóteses equivocadas de
seu tempo. como a teoria dos humores. a noção de que os sonhos
teriam a força de previsões e a idéia de que o centro da inte-
ligência estava no coração.
Outras doutrinas seguiram-se a partir dos séculos III e IV a.c..
durante li hegemonia do império de Alexandre. o Grande. como
ernpiricismo. metodismo. pneurnatismo c cclcticisrno.
Roma
O domínio romano sobre crritório grego estabelece-se defi-
nitivamente a partir de I-Ih a.C. Apesar do domínio territorial.
os romanos assimilaram .1 herança cultural grega. O culto a
Esculápio (o grego Asclépros). introduzido cm 295 a.C,; rapi-
damcnte se difundiu em IOdo o império. Asclcpíadcs de Bitínia
(12()'1-70 a.c.) foi () físico romano de maior prestígio em sua
época. Seus ensinamentos divergiam da...concepções de Hipócrates
c ele abandonou defi nith umcruc a teoria dos quatro IIIIII/(//,(!.~,
retornando teoria atôruica da ruatériu orgânica. Seus ruétodos
à e reflexão espiritual. Além de desempenharem papel funda-
de cura eram divcrvos e Incluíam dieta .. alimentares. drogas.
massagem e música.
Nilo havia regulumenração específica para a atividade de
ff~i(,;oc qualquer pessoa poderia se autoproclarnar um prati-
cante da medicina: cntrcuuuo. a maioria dos n'lcos de Roma
era de origem grega e egípcia e muitas famflia\ ricas mantinham
físlt;os C0l110 escravos, pa a atendi mentes exclu ..i\ o... Os ba-
talhões militares do impcrio também tinham o privilégio de
ter físico), em seus rcguucnros. Trabalhos de parto eram nor-
malmente feitos ror vitiv S c mulheres de meia-idade.
J\ rcgulamcrunçào da atl\ idade médica foi implementada ao
longo dm primeiros séculos da era cristã, O prestígio do fí-
sico Ioi POIII:I) a pouco uurneruando. Durante o reinado de
Augusto (século I d.C"), que tC\'C seu reumatismo curado. o-,
rrsico~ foram isentos de Impostos. O reinado de Vespa ..iuno
(ÕY-7Y d.Cv) liberou-os do serviço militar, Sob Alexandre (2:22-
235 d,C.). a atividade fOI regulalllentada e unHI espécie de
academia, () C01/1!gi1l1ll ,'I"('IIi(/ll"i. ,uper\'i~i(lna"a os curso\
preparatório~ para prote"orcs e ffsicos. Entretanto. não há
notfcias de que hospitaIS !exceto hospitais de campanha) te-
nham sido constrUidos.
A cngenharia rolllana permitiu a criaçilo de excelente rede
de aqueulltos que lornecl..m água potável para O'> banho~ e
la"atóri()~ [Ilíblicos e um ~Istema de drenagem de e:.goto para
o rio Tibre,
Dois encidopedistas reuniram ao;informações fundamentais
sobre as práticas médicas romanas no primeiro século: Comélio
Celso. em seu De Medicillll c Caio Plínio. cm HiSloria Na/lira/is.
O físico grego Galeno (I :21)·200d.C. l. enlretanto. foi o pensa-
dor mais influente da eivilifação romana. Adepto dos preceitos
Clínica Medica - Passado, Presente e Futuro - 5
hipocrãticos. Galcno acreditava nu obscrvaçúo empírica e rcali-
i'OU inúmeros estudos de anatomia (descrição das ramificações
do sistema nervoso. estrutura da espinha dorsal. ligações IllUSCU-
lares e ós~cas), farmacologia (a partir de vegetais e minerais de
diversas regiões do império) e prevenção de doenças, Trabnlhou
no tratamento de gladiadores romanos e transformou-se cm um
(,XpC'r1 cm fraturas e lesões. o que o levou a rculizar avanços na
área cirúrgica, desenvolvendo novos tipos de facas, serras. te-
soun•., e hi..turis. Tratou pessoalmentedo imperador Marco Aurélio.
vcgumdo as recomendações estabelecidas por Hipócrates (aju-
dando o corpo por meio de métodos indutivos). O conjunto de
estudos de Galcno foi acurado de forma absoluta durante os
séculos que se seguiram até que. no século XVI, o anatomista
Vcsalius revolucionaria o conhecimento da anatomia humana.
com conseqüências em todas as áreas da medicina,
MEDICINA NA IDADE MtDIA
A história da Idade Média é a história da ascensão e queda
do pensamento cristão e suas doutrinas cm diversos campos do
conhecimento humano. O~ primeiro séculos da era cristã vi-
ram a idéia de enfermidade ser associada ao pecado e a noção
de cura equivaler ao estado de graça. Os milagres de Cristo.
imortalizados nos evangelhos. o elevaram à condição de único
salvador. J\ prática da caridade foi sendo disseminada e. a
partir do século IV d.C, (com a legalização do cristianismo
pelo imperador Constantino), uma série de hospitais filan-
trópicos. nos moldes dos hospitais militares romanos, foi
cunstruída em cidades como Ccsárcu. capital da Capadócia,
Edessa e Belém (este. considerado () primeiro hospital pú-
blico da Europa).
O monasticismo, implantado no Ocidente por São Benedito,
foi uma das instituições da Igreja que teve grande influência
sobre as práticas médicas. Os monges retiravarn-sc do conví-
\ io vocial, reunidos em grupos. para levar uma vida de ascetismo
mentai na perpetuação dos documentos da Antigüidadc, co-
piando antigos manuscritos. os bcnedit inox fundaram as primeiras
organizações médicas da Idade Média, apesar de não terem
feito descobertas na área. certos de que a cura poderia ser
alcançada por meio da intervenção divina,
Em suas caminhadas. os cirurgiões-barbeiros (que exerciam
ativ idadev di\Cfsas COlHO cxtração de dentes, corte de cabelos e
pequenas intervenções cirúrgicas) pediam abrigo nos mostci-
ros, Ne.~"as ocasiões. os monges beneditinos mostruvarn um
pouco de sua arte médica aos visitantes. que uprovcituvarn
pura acumular algum conhecimento.
Os caminhos cicntfficos sofreram UIII período de estagnação
durante a Idade Média. com () Crescente interesse por magia
e fé cm detrimento da observação empírica da natureza, No
mosteiro de Monte Cavsino. na Itlília, fundado por São Benedi to,
o estudo de medicina 1m proibido,
Durante l) reinado de Carlolo Magno (estabeleeido no tinal
do ~éculo VIII) também pouco se avançou em matéria de novas
descobertas médic;as. mas a necessidade de legitimação pe-
rallle ,I Igreja Romana le\ou o imperador a dar continuidade
à prc),ervação do legado intelectual greco-rol11l1llo, A prática
médica continuava a se basear em concepções religiosas de
cura. apoiada em rituais tle exorcismo. amuletos, óleos sa-
grados. relíquias. ervas Illedicinab e arlefalOS supersticiosos.
A distância entre DeliS l: o hnmelll comum foi acentuada na
ligura intermedi;ldora do padrc, do monge e uo pontífice.
Os primeiros santos a serem associados diretamentc ~ mi-
vidade curativa foram os gêmeos Cosme e Damião. Nascidos
no ~éculo 111.durante o reinado de Diocleciano. logo ganha-
ram projeção e fama em razão de sua ded icação à cura sem
 6 • Tratado de Clínica Médica
cohrunçu de tuvu-; Seu II! la!!rc mai-, notúrio foi UIIl prodígio
- cirúrgico: tCI vub-tuuid« COIl1'UCC~'(). a perna gangrenada
de um ,acri,t;Io romano Pl la perna de um escravo negro morro.
Durante o, prunciros inco ,Jt:ulo~ da era cri,tã. a, mva-
süe' hárbara,. a 1)I:orr\:nll.1 dc p.:'te~ e I) de-prezo da Igreja
pela aplit:açao du conhccuucnto herdado da Anugüidade rcvul-
tuu cm progrcsvivo rq!rL"O .1 pratica, nrcuicu-, da medicina.
O domínio árabe da Europa. que ocorreu durante cvve período
e durou até II véculo XIII lüi de extrema importâncru para a
preservação da herança uuelcctuul hclcnívticu. embora tenha
promovido pouco .. avanço-, na prática clínica.
Presença Árabe
I)()i~Jillhofu\ til' origem .irube. Avicena c Averróis. admira-
dorc-. de Arivtorclc-. uvcrnm grande influência no Ocidente
durante a Idade Media. A\ iccna (980-10371 trabalhou como
médico cm diversu-, COrlC\ da Pérsia. Escreveu sobre \ário~
campos tio cnnhcc imcruo corno merufisica. lógica. 1I10:-.0Ila.
teologia e avtrunomiu, ma, foi na ãrca médica que, com seu
Cânone. dei \OU a herança mais profícua ao Ocidcrue. O, estudos
de Avicena. trudu/ido« para o latim no século XII. trunsfor-
marurn-se no principal IIatado médico uvado na, incipientes
univervidudes da Europa wcrrói« (1126-1 19M)tr..bulhou 11:1'
cones da cidade espanhol" de Córdoba e UOMarrocov. l-ui per-
seguido pelos judeus, cm razão de sua, conccpçôcs pantcístav.
e pelos católicos. por re lu lar a idéia de imortalidade da alma.
Na mesma época cm que \ iveram A\ icena e Averróis. a pri-
rncira "universidade" de medicina do Ocidente. 11\rc do con-
trole clerical. prosperou CI1 Salerno. cidade próvima a Nápolc»,
no -ul da luiliu. Durante II -éculo X. essa "uni\ersidadc" era Ião
t:oIH:ciIU:lda que li' fí,ictl de Salerno eram procurado~ inclu-
,ivc pela corl.: fralll'c\a l 11 m:lnU'Crilo do ,ét:ulo XI. enCOll-
tl'udo nll regii'io. upre,cnt.1 ~5 tratado, sohre matéria, eomo a
Ilcorrêl1l;i;1 de fl.!hre, até l I'llírhio, nCllHlp,icllI6gicth. como
cpilepsi:t I.) p,icos.:' No, .ulo ,eguime. Rogériul!. imperador
do Rei Illl tias I)uas S II.:Ilia' prolhlU.1 pratie:1 l11édlca'CI11cxame~
prepnralúrio\ de lornlill,. II medica. 1'111 I:U-I. o imperador
Frl.!derico II determInou .. obn~aç:'I() de IOdm o, a\pirante\ a
l11édic.:oc,tudarem IlÍ!!Il'a l\ll J ano'. medicina c cirurgia por
.5anos e UII1 paímlo til' PI tll:;1 11lI:dlCllti.: I alio ,oh Ilrientllçftll
de UIIl ris ico I.! X pl.!nente
Tamhém em Salcrno I C'CnlO. no século XIII. li pocma
R('~iJII(!1/ S(lIli/wi,\ Sedeml /1111111. que prcscrl.!\·c regras de dieta
e higielll.!. Alélll tia import ncia pnípria tlc sua e!>cola. Salcrno
foi o cpkenlro dc )ln.'l>ar ,ão da, uni\'crsiuades dc Bolonha.
P:ídull I.! N:ípnlc,. na Ilalr, . :-'Iontpellicr. na Franç ... Em toda'
essa:. lllliver~ldadl.!'. 0' tr Ihalho, lIIais freqüente\ \c deram
Il:t~t~,lIica' cil lírgi~·:". d~ IIllputação. sallg,rallll!llto I! t:xtração
dl.'lIt:iri:l. "Illda dl' !111m.. Udlllll':lItar elll virtude dI'" )lOUl'O'
;lV:1I1ÇO'na arca da allalo lIIa. I;i qlll: a dissecação do corpo
hUIll;lIlOainda I.!rapllll hld \Ii no \éculo XIV (l exerc.:ícHl foi
J'clOlll:ldo. t-.londi no dc I III i. da Uni vcr:-.idadl.! dc Bolonha.
1'1,::11
il.lHlillúnlcm, C'llIdll' .lIlatôlllicos ii partir dc rorpu, humanu,
e publicou ()e\tudo ,\II(1t1I11I11;U. IIlai, sohrc técnIca, ue di"ecaç,io
que proprial11l.!nte 'nbre ~'lnJlllI':t' an:llôll1ica:..
Em ratão da rigida e~tr UlUJ'asm.:ial do :'I,tcma feudall.!u
ropell. a maioria da pupul.lçfw não linha accs:-.o ao, ,ef\ içu,
dc~~e~primeiro, e,pccial"l'" COIll t'llflllilÇãolllédÍf.:a.qllc 'CJ'\ Iam
;1\ cortes ou <10\ chefes da hier:.trquia rcligio,a. O gro"o da
população continua\a a 'c tratar t:om curandeiro, e cirurgiões-
barbeiro;..
A partir do ano 1000. a lradição das guildas começou a :.e
formar. atingindo lamhém.1 classe de físicos e cirurgiôcs. agru-
pados por al'inidadc. A Igrej:t comcça\'a a perder o controle
,ohre a maioria dos int:ipientcs hospitai, e a prática monástica
declinuva. Do século XI cm diante. o movimento das Cruzudas
ac arrctou a Iundação de urdcu-, de cuvuleiros que viujavnru
com ii imcnção de restabelecer () prcdominio da Igreja nas
terras <agrudas. Em I09lJ. é fundada a Ordem dos Cavaleiros
do Hovpitul de São João de Jcruxalém. No século seguinte.
<urgrram a, Ordens dos Templários c de Lázaro (dedicada 1\
cura de leprosos), de Santo Espírito c do, Cavaleiros Tcutôn ices.
I:\\a!. companhius fundaram uma série de hospitais em todo
\l corninerue. N()~ séculos XII e XIII. a supervisão de diversos
hCl'pit:ti~ cm Ioda a Europa rui delegada. pela Igreja. aos go-
vcrnov Illl':ti~ c tI' );!uilda\ de fblco~. Nessa época. surgem
grundcs hospituis corno o IlôICI-DiclI. em Paris, Santo Espí-
rito. cm Roma. S:10 Tomav c São Bartolomeu, na Inglaterra.
Além de reabrir di\ersa\ rota, de comércio entre Oriente
ce.
~
e Ocidente. a\ Cruzadas acarretaram resultados adversos ii saúde ~
pública na Europa. 0, cavaleiro, que rctornnvnm aos seus lugares ~
de origem Ira/iam com elc-, mais do que novas informações, ~
traziam também inúmeras enfermidades. O número de casos
de lepra - I.!de outras doenças dermatológicas na época con-
fundidas com essa enfermidade - aumcntou sign iIicativamente.
Há notícias. também. do aparecimento de surtos de varíola.
rifo e peste bubónica. culminando na grande devastação da
peste negra. em meados do século XIV. que acometeu quase
um quarto da população européia.
O advento da peste negra foi visto ainda como um castigo
divino. mcnt alidadc que ~ómudaria com li revolução intelecrual
du Renascença. O culto a diverso>. santos ligados ii cura de
CI1lcrmidudc-, cvpccfflca-, prol iIcrou (Su rua EIizabeth, prote-
tora do, lavarcntov. São Roco, que SI.! dedicou ii cura de pes-
rilcnros e Santa Tereza de ,'vila. protctoru contra enfermidades
cardíat:a,. são algunl> exemplos),
DO SlCUIO XV AO XVIII
Renascimento da Arte
t\ parti r do ,éculo XV. (l pcnsamento oçidelltall>of'reu signi Ii-
t:;I(J\ ii inflcxiio de relOrtlO ils çonccpç(ícs grcco-romanas. Di-
\er,a, cidade, italianas. principalmcntc no norte. aleançnram
c,tahilldadc\ econômica c social. O surgimcllIo da máquina
de lipo' mt')vci, dc Guttenhcrg apres\ou a disl>eminação do
l'llnhl'cimento e 111 touo I) contincntc c os cswdm dc llip6erates
11Ir;IInlradlllltlos t; retomado, pela maioria das novas univcr-
"d.ldc, dc mediçinll. na II;íli;1. Físicos dc toda a curopa forunl
:tpl IIHor:1I ,.:u~ .:studo, CI1l tl!tritt'lrio italiano.
"icolau I cllnicCI1()( 1..J2X-152..\I. pIores"" na' universidades
de Padua. Bolonha c Ferrara. lradu/iu o, alori,mo, de Ilipót:rales
c 0' tC'l(tn~de Galeno. Thollla~ Linacre (1-I60'!-1524) cumpri li
pupel ~elllelhanlt: na Inglaterra. lcndo e,tutlado primeiro em
Pádua e depois retomado a O\l'md. tradu/indo para I) inglês
di\er~ostratadns de Galer1l1.O \uíço J'hcophastflll> !3omhaslus,
ou Paracelso (1493-1.50.11). adquiriu rcpentina rama na cura
de moléstias. depois de su<1formação em FeiTura e aUloproelal1lou-
'I.! fiai tia !cl/'Il/l/('(/logill. ape~ar de continuar aplicando métodos
li!!;rd()~ ii ;rstl'lllo);!ia e :1magia. por meio do reçeituário e lItili-
/:tç;io de Illincrab, Paracdso acreditava que o corpo humano
era uma c'pécie de málJuina químic:t.
Jean l'eJ'llel ( 1497-15MXIrealil.llu seus estudos excl usivumente
na h,III\'a c trabalhou t:OIllOIhÍl:o para ii família real. Seu tra-
lado Um(/ lvledid/l(/ Ul/iI'C'n(/1 pl.!la prinK'ira vez "presenta li
divisão Cnlf'C fisiologia. p:tllllogia c terapêulica. Dedicou-se também
ao e~tudo da gOllorréia e da ...ífil i~. docn",as que prol ireraram ii
época da~ grandes n'l\ egaçõC!~. Em Verona. () f'rsi<.:oGirol:1I110
Fr'H.:astor procurou c~clarccer a!. diferenças entre as duas mo-
léstias e chegou a elaborar lima tcoria sohrt: () Clllllágio dessas
doenças \'cnéreas cm sell COll/agillll(·. de 1546,

Tumbéru lia França a ürca da cirurgia clínica tomou grande
impuls» durante a Renascença. Arnbroisc Pare, barbeiro nu
interior do país. chegou a Paris para trabalhar 110 l lótcl-Dreu.
Alistou-se no exército e. nos carnpus de batalhn. aprimorou u
uuturnento de feridas. abundonundo li técnica de cuutcri/ação
ii ferro c apl icação de <Íkc, fervente. Em 1561. escreveu Uma
Cirurgia Universal e o gUia Dez Livros d« Cirurgia. em que
apresenta novos projetos de artcfatos cirúrgicox.
Nos .. éculos X V e X\ I. o controle sobre a lepra eslava
estabelecido de forma ~ati~fatúria. ma\ <"
c:a'o, de siri lis.
gonorreia. difteria e varíola ainda prol iícruvam. Cavas de banhos
públicos tiveram de ser tcchadu-, para frear o alastramento
dessas enfermidades.
Durante o.. primordiuv do Rcnnvcimcnto. ()~conhecimentos
de anatomia conunuavam 11) cvtágro alcançado por Galcno (110
século II). CUJO' estudos lorum realizados a partir da dis'o.!calião
de primatas e outro' animai'. A úb\ec::u,ão de corpo ...humunos
roi abandonada de'lk li' 11.!1ll(l1l' do unpcrio alexandrino.
As novas técnica-, de I 111 prc"rlo e reprodução levaram a novas
tentativas de rcprcscntaçao lo corpo. A gruv ura crn madeiru subs-
rituía. assim, ()~ antigll\ ru.muxcritos e iluminura), medicvaiv.
Diversas tcnuuivus de rcprcsentaçõev anatômica-, em gravura
foram ro.!ita~.na /\ lcmanha. durante o século XV. 111<1' loi Leonardo
da Vinci (1452-15Il». crn l lorcnça. «IIC aungru o mais perfeito
desenho do corpo c de dl\o.!r\o, lÍrgão~ humanos. Seus dese-
nhos c anotações. entretanto. não chcgarurn a ser publicados.
O italiano Michclaugclo Huonaroti (1475-156.J.) e o alemão
Albrccht Dürcr (1471-152X). uvsirn como Leonardo. também
trabnlharam a partir tia dis-ccação de corpos humano), (práticu
ainda clnndcvrin.n, porém movidos pelo enriquecimento quI.!
esxu pesquisa puderia tru/cr para ii estética de seu trabalho
como pinrorc-, c escultores. () eleito de realidade alcançado
pela arte rcnusccnu-ra reacendeu o interesse dos físicos pelo
estudo da unatonuu.
(h rruhulhuv de: Andreus Vesalius 0514-1564) foram O~
primeirov a scr puhlrc:ado, na época cm que f'omm rC:lli/ados.
,cml" amplalllcnle conhelldos por seu, contcmporâneo),. Scu
tratado De 111111/(//11 Corpw 1\ Fabrica ( 1543) é uma das rnaiore~
reali/aç<ie~ médiC::h de I ,do, \), h!lllpO\.
a~eid(l o.!111 Bluxela'. ti família de nobres. Vesalills fel. seu,
primo.!irn' l.!'IlJdn, 11.1lJllIh ',idade de Paris. completando-os em
P:\dua. no norte da Italia. onde rapidamente se tr..m,formou CIl1 UIII
dos lIlelhore~ prorc),s()r~~ úe anatomia e c:irurgia. Alglln~ all()~
dCI)\)i\. cm ,ua obra rnáxinw. Ve~alius dc),c:rc\ ia C:OI1ldetalhc!>
ii l!slrutura do!'. ,i SICma, mll~cul"r. nervo,o c C:lrculatório. de
~ intcrnos. () tratado abordava cada pane cm ~ua
;..: ossos c órgão'>
,c individualidade e ~uas rdações dc funcionamento integrado,
~ [)i:-;c.:U1C"~1.!ainl1a hujc ii autoria do!'. de~enhth que ,,;olllpunh:un
;:" a ohra. lIIa\ a rique/a de detalhes e a clare7a do leXlo \ c..aliano.
:;; sua, dcs(,;obcrtas e seu cuidado na apre"enta<;ilo da~ n\)\'a~ idéias.
'" inclusive apontando erro, enconlnldo, na ohra dc Galen\l. re-
volucionaram a história da anatomia.
Caso similar ao de Ve,,,lius ocorre no eampo da hotânica
com a publicação, em 154:! de f)e /-{;s/o/,;a S/;/IJilllll, do I,collhard
Fuch!. (1501-1566). que lral.ia descrição c iluslrac;iio dctalhada
de plantas e erva, mediClnaÍl>.
Século XVII
Durante o ,éculo XVII urna 11\1\'atendência no pensamclllo
médico. a iatroqulll1ic:a. Ihll'e,c.:u ii partir das c:onccp<;ões ue
Paracel,o. Scu, prallc:anle, ac:reditavam na un ião entre alqlli 111 ia,
química e pr;íllca medlc:a . .Iall Bati,t:! \'an I lelmolll ( 1577-1644)
foi () iatroquímico mais de't<lcado do ,éculo. Reali/ou estudos
rererentes 1'1 composição da urina o.!clIl1duiu que o ar era composto
de muitos gases. DI\l!f~u:1 da conccpçiio de Galeno de que as
(/{nica Médica - Passado, Presente e Futuro 7
doença ... eram decorrentes de dcsequilibrio do ... humores. Se-
gundo van Helmont. febres eram causada» pela invasão de agentes
externos. Chegou. ainda. a intuir que o Iuncionamcnto do corpo
era regulado por fermento' (algo C:01110enzimas). Deixou de
lado pniuca-, como \angria\ e purgações, usando 'UbSlnl1(;ia~
como () mercúrio em ~eu~ tratamento s.
O holandês Franciscus S) lviu-, (1614-1 (72) também reI.
avanços significativo, cm rclaçáo .10 conhecimento químico
do corpo. composto. segundo ele. de ácido), c bases que se
neutralizavam. O trubulho pcdugõgrco de Sylvius cm Leiden
re ...ultou 11<1 revalorização do estudo da prática clínica. A uni-
versidudc fundada na cidade. em 1636. é a primeira escola de
clinicu médica de que se tem notícia.
O atomismo tomou novo irnpul-,o durante esse século. depois
de ficar esquecido uo longo da ldude Média. Robert Boyle
( 1627- J(91) conclu iu que, CI11 rcrupcnuura constante, o volume
de um gás varia illVCr~al1lCI1ICii pressão. Desenvolveu ainda
estudos relacionados 1'1 respiração e à composição do sangue.
Seu trabalho clínico. porém. uindu estava preso 11~idéias de
Gulcno e Purucelso,
O trabalho de cicru ista, como (ia Ii leu Gal ilei ( 1564-1642)
e lxaac Ne« ton ( 16-12-17'27I mudaria de forma absoluta a maneira
de examinar fenômenos naturais. Uma corrente de pensamento
chamada iatrufivica. tri buttiria das descobertas de Ga Iileu,
acrcdiruva na medicina como um conjunto de relações medi-
rncnv. Giovanni AlI'011'0 Borelli (16011-1679), Giorgio Baglivi
t 1661)-1707) e Saruorio Samorio ( 1561-1(36). que se dedicou
ao e-tudo da fisiologia do metubolivmo, foram os mais impor-
iames iatrofívicuv.
o icroscópio Mostra o futuro
A cmbriulogiu fui um dos campo), com maiores progrcv-o-
durante o século X V II. Em 1677. o holandês Anthony van
Lccuwcnhock identificou. por meio de um microscópio. O que
hoje se sabe ser () cspcrnuuo/óidc. A partir dessa descoberta.
dilas e()fTcnte~ di\tinla~ t(llnaram corpo. A teoria da pré-formação
julg<lva quo.!um micruindivíduo pronto (prescnte no esperma
ou no 111'(/) ~e de.:~ellvolvia dentro do corpo da mulher até atingir
() eSl(lgio ue Il:lscimelllu. Segundo a teoria da cpigênese. o feiO
'c originava de uma substância que se descnvolvia passando
por diver:-os estágios até Htingir a maturidudc.
William IJarvey (1578-1657) foi um dos seguidore~ da epig.ê-
nc,o.!. A maior l:ontriblliçno de Harvey. no enwnlO, foi a provll
de que () sangue circulava pelo corpo cm um sistema fechadu.
E,tudando em Pádua. depois da rormaç:1o em Camhridge, Ilarvey
dcdic:ulI-,e ao estudo de Vesalius. Dc volta a Londres, foi admitido
1111 London College or Physicians e lrabalhou nu corte de
Carlos L Em 1628. publicou suas descoberta~ cm ExerC;/{I/;O
AII(/(()m;Cll c/e MO/II Cordi.1el S(/II~II;lIi~ iII Alli/l/a/;/JIIs (sobre
() 1110\ ill1o.!llllldo corac;ão e do sangue cm animai,). Trahalhando
ii partir da di."ecaçãn de animaio;. lIarvcy concluiu que o
coração funcionava como uma bomba quo.!propulsi(1nava sanguc
pela artéria aorta e recebia-o de voha pcla veia cava. Intuiu.
também. a existência de va,o), muito po.!quenos (capilares). Foi
o italiano Marcello Malpighi ( 16:!X-16<J4)quem corroborou a
hipótese de Harvey. por mci() de anülises microscópicas.
O incipientc de),envol vimelllo de doi~ inMrumenlOs de an:í1ise
dínica. () teflnômetro e u lllicro~c<Ípit1, transformou a prática
médica durallte o século XVII. O pfllllCll<1 UM) si,temático
de medições de lemperatura cm paCICl1tCSloi feito pelo ho-
landês Hcrmann Boerhaave (1668-1738). Os f'fsicos da época.
porém. não esWV<lmcOl1vcl1C.:idosdo.!MI:I ulilidade e. apella~
no século X IX. Karl Augu\t WUI1t1crlich (1815- J 877) chegou
à conclu~ã() definiliva de que:l febre é UI11 ~intoma. e nfio lima
doença. Os termômelros do século XVII eram ainda muito
8 • Tratado de (IInica Médica
rudimentares e o instrumento como se conhece hoje tomou
forma apenas na segunda metade do século XIX. COI11 os
aperfeiçoamentos de Airk in e Allbutt.
O microscópio teve precursores na Antigüidade, na Idade
Média (quando apareceram os primeiros óculos de grau) e na
Renascença (os aparelhos de observação celeste de Galileu).
O holandês Anthony van Lccuwenhock aprimorou o funcio-
numcnto de seus microscópios. atingindo aumentos de até 270
vezes. O italiano Malphiui. além das profícuas descobertas
no campo da embriologia I,) do sistema circulatório. ao estu-
dar íl estrutura do tecido pulmonar desenvolveu novas récni-
cus de preparo do material n ser examinado ao microscópio.
ovos avanços cm relação aos conhecimentos unutômicos
e fisiológicos foram real izados por Thomas Wharton (1614-
1673). que descartou a ideia de que o cérebro fosse UJlHI glân-
dula produtora de secreção. Distinguiu. também, dois tipos
de glândula (endócrinas e cxõcrinas). O inglês Thomas Willis
(1621-1675) publicou, em 1664. De Anatome Cerebri, importante
tratado a respeito do sistema nervoso e tia anatomia cerebral em
que se descreve um circuuo de artérias na base cerebral. AI-
gumus idéias erróneas ainda subsistiam em seu estudo. como
a de que o cérebro seriu rcsponsãvcl pelos movimentos do
coração. dos pulmões, estômago c intestinos.
As novas hipóteses e descobertas demoraram II despertar o
interesse dos médicos. O inglês Thomas Sydeham (1624-1689).
um dos maiores clínicos do século. encarava como pouco úteis
o uso do microscópio e as idéius de Harvey a respeito da cir-
culação sangüinca.
Poucas novidade- no tocante à terapêutica surgiram du-
rante o século XVII. ~ parte o uso disseminado da cinchona
(planta de origem peruana da qual. posteriormente. se extrai-
ria () quinino) no tratamento da malária.
As universidades continuavam a ser os centros de estudo
da medicina. apesar da proliferação de escolas c sociedades
de prática médica. a França. em universidades como as de
Paris, Montpellier e Toulouve. existiam três espécies de gradua-
ção: bacharelado. licenciatura e doutorado. As demais nações
européias seguiam mais ou menos o mesmo padrão. Escolas
como Accuderniu dei Cimento. em Florença. Accademia dei
Lincei. em Ruma e Royal Society (na quul lecionararn Lceu-
wcnhoek e Malpighi]. em Londres. eram as mais destacadas
cm novas descoberta: prãucas. a Inglaterra existia também
o College of Physicians. de função mais acadêmica. normativa
e reguladora.
Duas classes distintas de cirurgiões começavam a se definir,
apesar de as técnicas de anestesia e esterilização ainda não
serem conhecidas. Os cirurgrõcs-barbeiros aplicavam métodos
como sangrias. praticavam extruçõcs dentárias e cuidavam de
feridas e. muitas vezes, levavam urna vida nôrnade. Cirurgiões
"verdadeiros" evitavam identificar-se com os barbeiros e rea-
lizavam intcrvcnçõc: plãsticas. exrração de tumores e sutura
de feridas,
A prática dentária era desempenhada sem regulamentação.
na rnnioriu da' VC/.cS pelos cirurgiões-barbeiros. Em 1699. porém.
o rei Luís X IV da França estabeleceu regras de formação para
cirurgiões dentistas (2 anos de estudos. seguidos de exame
aplicado pelo Colégio de Cirurgiões).
Pouco se avançou também nu campo dos distúrbios men-
tais. A classificação mais elaborada foi a de Felix Plaucr
(1536-1614). que identificou quatro variações de insanidade:
imbeciíitos. constematio (estados febris e caratônicos). alienatio
(demência. alcoolisutu. amor. ciúme. melancoliu, possessão
pelo dcrnônio) e defutigm!» (insônia. causada por força' so-
brenaturais). Um dos tratamentos mais comuns era a trans-
fusão de sangue de unimais (Ireqücntcmcntc de cordeiros)
para o corpo do doente.
Século IVIII
Um dos teóricos mais destacados da passagem do século XVII
pana o XV III foi Georg Ernst Stahl ( 1660-1742). que rejeitou
a concepção cartesiana do corpo humano C0ll10 uma máquina.
Friedrich Hoffmann (1660-1742) desenvolveu estudos de fisio-
logia muscular. segundo os quais as fibras musculares se dis-
tendiam e contraíam em resposta a uma propriedade chamada
IÔIllIS. As idéias de Stahl e Hoffmann foram bem recebidas
entre os povo. de língua inglesa. principalmente na famosa
Universidade de Edimburgo. a mais destacada escola de língua
inglesa do século XVIII. o começo do século. os centros de
estudo italianos haviam perdido a projeção de que desfrutavam
de-de a baixa Idade Média. Hermann Boerhaave (1668-1738).
lccionando em Leiden. transformou fi universidade local no
centro de medicina de todo o continente da época.
Gerhard van Swieten (1700-1772). discípulo de Boerhaave,
trabalhou para a imperatriz Maria Thereza, em Viena e reformulou
a universidade vienense para os moldes da escola de Leidcn,
A Universidade de Viena viveu seu ápice em meados do século.
Um de seus alunos mais brilhantes. Leopold Auenbrugger (1722-
1809). criou novo método de exame de enfermidades torácicas
li partir de seu lnventum Nov/l1TI (publicado em 1761).
Durante o século XVIII. estabeleceu-se um sistema de nornen-
cluiuru cicnufica que persiste até nossos dias. O sueco Carl
von Linné, ou Linnaeus (1707-1778). criou um padrão de dois
nomes cm latim para designar as espécies animais e vegetais.
O. uíço Albrecht von Hnller (1708-1777), da Universidade de
Gõuingen, seguiu os pus sos de Lil1l1l1eUSna especulação botânica
e aperfeiçoou algumas das classificações do colega sueco. No
campo tio sistema nervo o. Haller concluiu que as fibras mus-
culares estavam sujeitas a um efeito de irritabilidade. e as
fibras nervosas, ao efeito de sensitividade. Elaborou também
ti correlação entre o córtex cerebral e nervos periféricos.
Os estudos de fi iologia da respiração tornaram novo im-
pulso COIl1 as descobertas de Karl Wilhclrn Scheele (1742-1786)
c Joseph Pricstlcy (1733-1 R04), responsáveis pelo isolamento
do oxigênio e com as revisões de Antoine Laurent Lavoi ier
(1734-1794). que concluiu que ti respiração era necessária para
o processo de oxidação dos tecidos vivos.
Época de Avanços
Um dos maiores físicos do século XVIII é considerado o respon-
sável pelo sepultamento definitivo das teorias dos humores
corporais. Giovanni Bauista Morgagni (1682-1771 ).Iecionando
em Pádua, desenvolveu estudos de anatomia ligados a parolo-
gius (I partir de autópsias. Morgugni identificou e descreveu
mais de 500 casos de patologias em seu De Sedibus et Causis
Morborum. de 1761. dentre os quais, cirrose hepática. tubcr-
culo e renal. lesões sililíticus do cérebro e solidificação pneu-
mónica. Um dos seus eguidores. o francês François Xavier
Bichar (1771-1802). estudou mais de 600 cudávcres, dando
continuidade à classificação das patologias.
Os estudos de anatomia. na Inglaterra. desenvolvidos pe-
los irmãos Humer.Ievararn à fundação da Great Windmill Street
School of Anatomy. Graças a seus vastos conhecimentos de
obstetrícia. William Hunter (1718-1783) foi responsável tam- 00
bérn pelo pano de vários membros da família real, John Hunter ~
(1728-1793) é considerado o fundador da cirurgia experimental '"...
c pioneiro da anatomia comparativa. a França, Foi fundada ~
em 1731. a Sociedade Real de Cirurgiões e. alguns anos depois, ~
os barbeiros foram proibidos de exercer práticas cirúrgicas.
Jean Louis Petii (1674-1760). inventor do torniquete. foi um
dos cirurgiões franceses mais destacados do século.

Entre II' ilh:l11fIC~.LOIl I Hcivter ( 163R-1758) pubhcou um
UII'primein» livrox ilu ...trad IS ...obre práticas cinirglc<ls,o \/.11('111<1
C;,,/',tI da Cirurgi«. (;111 I II li,
'III campo <.los distúrbios meruai-, a Revoluçüo Francesa
operou uma radical mudanç.r 110 trauunento do-, mtcrnov, Philippe
Pincl ( 17q5-1 826). considerado fundador da psiquiatria. esta-
beleceu uma reformulação das condiçõe ...de Internação 110 asilo
de Bicêire. perto de Pan
Uma das rnaiorcx de .c oberta- relacionadas às doenças
endêmica .... a vucma com ii varíola. estava reservada para o
final do ...éculo X V III. con IS estudos dc Edward Jcnncr ( 1749-
1112'\). ma ...li hisronu de u pleno desenvolvimento percorre
iodo li ,éculo XIX,
SÉCULOIII
Its Grandes Descob tas
Lmboru .....pnme iru...(k'L'adns do século X IX tenham Sido uma
continuação \ munl dos dcscnvolv imentos médicos do ...eculo
anterior. é. até mesmo gnll,as ii eles. que dors grande ...,"'anço,
pudem ver uporuudos: a ane ...tesia e a descoberta dos micror-
gunivmos COIllOcausa das doenças. 0<; concertos de doença.
métodos e tratamentos foram radicalmente alterados.
A racionalidade norteou todos os campos de conhecimento
no século XIX e não ...eni' diferente para o dcvcnvolvrmento da
medicina <1\) longo I.h:,,~·1" lodo. Vi nculada como ...ernpre esteve
ao desenvolvimento ceou mico. vocial e político. a medicina
do século XIX permeou a... uofundas mudança ...provocadas pela
Revolução 1:1 a IIl' C....iI (171\'1) - em e...pecial no que "-' retere ao
cnvino medico L' pe 1;1 R -voluçâo lnduviriul O acumulo de
capital' propiciou às grande ...potências ocidcnun o investi
mcnto em expedições com \ "Ia., a coloni/açào de terra cstrutegiu
fundamental para forçnr ii ... btên\.la de mercado para I)S novos
produu inúu~lriali/.ad(" I:: ~'1I1 uma de ......
a...cxpediçôe ...que
(,harle Robert O,uwin IIXOI) IXX:!) tcm wa ... primeiras in
lUiçôes a respeito oa I:volllçào da, e~pécies. Xavcgando pdo
Pacífico a bordo 00 flMS UellR/e por 5 ano!>.úc:.embarclJu na\
ilha!>Galúpago ...cm I X15 c w cmreleve com os bicos dos tentilh(lcs.
que tinham formalos dlfercntes. parecendo a Darwin que essa
dlfercnça ...e relaclona\a • 1m o tipo dc alimc!nlO e\IMente em
cada háhital do arqulpélag " Em 1859. publica\a A Origell/ das
F\pél'Íl'.I' por II/eio da S, ('çiio Na/llra/. Era 1I1i11' um golpe
desfcrldo contra o .Iii titu~ ~Inte podei da IgrcJ.1 \obre as des-
I.'ohcrta\ médicas c I.'II:nt Ica ...
\ construçi!o das ltiblll... a cunseqUente expan ..ãu da.\ lldades.
~ o uumenltl populaL'iollal I.!II1 amoito ;lÍnda maior. a IlIll'rde
ôí;. pcndi:n~'lil entll·coIllUllid.hk, c lIaçôe' provocaram altcraç'oe\
~'I na pr.ítll.'<Imédica, l'aciclIll S que csti1\am. a panlr de en!<lo. na
; pll\lçáll de operürios slIjCItOSa condiçüe .. ad\ ersas d\! trabulho.
cUJus patrúe ... Cl1lll:tanto. se prcocupa\'am com ,"a salíde para
garantir a dlclencla. eram Ci"o~ ue\aliadnres para (I., medicm.
Libertos da Igreja e dl' ...eus dogma ... 0\ médiCOS podiam
comentar abertamente hlpotescs e teorias. Contudo. toma-se
difícil para muitos uos Illcdicos nascido~ no século anterior
reformular teorias e ...impl '..menle aderir ao estudo clínico dos
dOl!l1lese 11di ssecaçall dl l'adáveres.
'a primeira melade til ,eeulo XIX, a\'anços em IislIllogia.
p:lIologla c qUlmiea allld 11ãose reOeliam na prátil.'a médica,
Boa purte da jloj)uhlção na. rel.'orria aos Illddicu\, wgcstlOnada
pcl'" lIaca ,o\ das s<lngri,)~e outro ...método\ par<l"'c comoater
:h doença c conter as epidemia,
A medicma antiga. l'O '..ullada por maIS dc do .... mil ano.,.
mnda prC\aleL'ia L'omo rcllll!llI.:ia para muilOs médicos no iníL'io
do sticulo XIX Em IHO·I.I'"r exemplo. René The6phile Laennel.'
(1774-11\16). li 11lVL' 11101 do c'teLO'Cllpin e um dos pioneiro,
Clínica Medica - Passado. Presente e Futuro 9
da chrucn médica moderna. em sua disscrtuçâo inaugural
comparou método .. de Hipócrutcs COIIIos de seu professor.
Françoi- Xavier Bichar \cu método pala obter a ausrulurção
mediatu, cm 1819. lançou mão tia observação de crianças
brincando num jardim e ..olreu limitações. como a vergonha
de colocar a orelha vobre o peito de uma jovem, o que certa-
mente não estava em sintoma com a tendência que se Iniciava.
que propunha a obxerv ação direta do paciente. Entretanto. o
e~lcIOSCOPI()acabou por trazer benefícios ao .. diagnõsrícos.
insuspcuaveis até pelo próprio Lacnncc.
François Xav ier Bichai (1771-1 !l(2) igualmente deixou
importante legado: O Tratado das Membranas (1801) e Pes-
quisa» Psirologu:« \ sohr: ti VltI(/ l' (/ Morte, escrito no uno de
xuu morte, II\():!. ao ... '"~ ;lnm Um exemplo desses médicos
cm fase de trun ...ição e portanto. envolvidos pelas recrias abxtratav
do véculo anterior. Bichai identificou as diferente, mcmbra-
na" na verdade. tecidos do corpo humano c 'Ul1', lunçôcs.
rendo ~ido I' primeiro a preconizar a relevância dus estudos
1 i,ioI6gicos.
Outro famoso médico francês do infclo do século XLX foi Jean
Nicolas Corvisart (1755-11\21 l. médico de Napoleão Bonaparte.
Professor c cardiologivta. um de 'cus notáveis feitos foi traduzir
para o francês () livro do médico austríaco Auenbrugger, escrito
em latim em 1761. O conteúdo do livro dissertava sobre a
percussão e a uulivação da .. sensações auditivas para auxiliar
no diagnóvnco de doenças do tórax Esses estudos inspiraram
l.aenncc na concepção do esreroscõpio.
o;ngnõsUco 8 Prc\lonçao
Em meados do séculu XI"-. (I pcnvumeuto do médico vienense
Jose!' Skoda -que juntamente corn Kali Rokuanvky se dedicou
;1 ti ifusão da pniricu da "U'{ 1I1t,1,:l0 apllllla\ a para lima maneira
de agir c pen ...ar que "c tornaria uma das caractcnsuca-, lIo,
médicos daí cm diante. Pcsl>illlista~ cm relação à terapêutica,
Skoda e ~cus cuntel1lporãnc(l~ se dedicai iam mUllo mai~ 110
dlaglH; ...tko e ii prevençãu. cm detrimento da terapêutica. que
all' cntüo contava com fórmulas ncm sempre contiávcb.
Era nagrante o de~em'oh imenw <.lumcdici na anatomoclínica..
ma\ descobertas ocorrida~ em outras árcas da Ciência seguiram
ampliando o leque de estudos que se incorporariam, paulati-
namente, à prat ica mcdl{ a. Funçõe~ elementares do corpo
humano são analisada .. pela física. os 11IIl1lores.conceito de
Hipócrale ......ãll deSCritos pcluquíllllca. Rudolph Virchow de~crc\c
li unidade I.'clulal".c a bacteriologia. com Pastellr e um oatalhão
dtO Illl'dICO' ,kpois dek, ,urgia para. mais ullla ve/, rcvoluclOnar
II hisll;fliI da mediCina
Rudlllph Vlrch()\\ (1821 19(2). mediCO c profeswr alemão
do Charite Hospital. ampliou as tl:mia~ de Bll'hat. demons-
trando ljue cada tccidn c lornllldo por um 111'0 específico de
cclula. Em I R."iR. pUbli,ou ('('II/(llIr·Pa/n/ngie. elerOllando (l
c()nceilO 11111111.\ ('('1111/11' d//lla (toda célula nasce de uma célula).
~endo capaI de demoll'.trar o nascimento tias célulil' durante
Ol.'reSClmenlll du nrganl'lIlll ou no constante pf()ces~(l dc re-
novação celular. Fel maIs: relacionou alterações das célula ..
ils doença".
S ,s Diminutos e Perigosos
Por muito tempo. o SUIÇOLouis Pasteur ( I X22-1 !l95) trabalhou
como químil.'o e fui 11(1e)(er~·u.:I(loe 'lia profissão que descobriu
fi assimclria d,,., cri'liIls, Em I Xli4. rc\pondeu ao apc!lu de in
duslriai ...do \'Inh!) c ccrvqelro ... que se \ Iam ias voltus com prc
JUI/,("" call',adlls pela diliculdadc em conservai ~cus protlulUS.
Eh: partiu para a imc ...tigação do procl's,O quinllc(l da l'crlllell-
til~'ilO.idcl1t1l1cando a~ Ic\·cdura~. Com ii ajuda do I1Ilcroscópio
tamhél11 clcscobnu que a al'idilicaçllo do vinho relaclon<lva-se
10 • Tratado de Clínica Médica
a outros microrganismos. que. por sua vez. não eram gerado.
pela bebida. mas estavam no ar: os micróbios. Pasteur sugeriu
que para evitar a contuminaçâo. as bebidas deveriam ser sub-
metidas à icmpcrmura de 60°C. matando os micróbios, pro-
cesso que se conhece até hoje como o de pustcurizução.
A flt'hrim·. doença da pimcntu-ncgru. e IIjlticlle/'ie. diarréia
do bicho-da-veda. a~~(lla\am a criação des~es animais na re-
gião do Languedoc. Pnvteur foi chamado pelos scricultorcs.
identificou C)~ germes cauvudorcs das doenças c elencou me-
didus profllãticas. entre clus higienizar as folhas da umorciru.
ãrvorc cuja fruta é ti alimento hâsico dos bichos-da-seda. Ou
mevma forma. pa~~aria a uconvclhnr aos cirurgiõc» que cstcri-
li~a~).em \eu). instrumenrov. sejn imergindo-os em rccipicmc
com temperatura superior a 100°C. seja por meio da ebulição.
O esquecimento dentro de um armário. no laborutõrio. de
uma cultura de buciéria-, da cólera das galinhas acabou por
provocar mais uma de. coberta de Pasteur, Dentro do armário.
a cultura de bactérias enfraqueceu c um de seus colaborado-
res. Émile Roux (1853-1933). decidiu testá-Ia. injetando as
bactérias nas galinhas. Em seguida. injeiou bactérias novas: em
ambos os casos. as galinhas sobreviveram. Pasteur e seu co-
laborador concluíram que as bactérias mais fracas possuem
uma virulência atenuada. imunizando os animais contra as
bactérias novas c. portanto. mais perigosas. Em 1881. Pasteur
combateu o antraz - doença que acometia o gado bovino e
ovino - por meio de vacinas. Quando Pasteur utilizou o lermo
vacina. estava homenageando o médico inglês Edward Jenner
( 17-49-1823). Ele descobriu que a inocu lação de pus de pu-
cientes acorncridos pela vacina - a varíola do gado bovino -
em pessoas sadias, as imunizava contra n varíola humana.
O fato que dcfinirivarncntc eternizou () químico suíço foi
ter obtido SUCC~S() ao vacinar um homem mordido por cão raivoso.
cm 1885. Seu trabalho constituiu-se CIII inocular II paciente
COIII cxrrarov da medula cvpinhal de cão infectado.
Ü verdade que outros .• mtcx dc Pasteur. jlí haviam idcmi-
IIc;ldo 0:- rnicrõbiov, mas coube :.r ele ti turefu de universalizar
a existência dc"e\ -cre-, nucrovcõpicos e de comprovar a possi-
bilidade do conrãgio. faro que. do mesmo modo. médicos de
cpocu-, anteriores já h:1\rum intuído. principulmcnrc em Iun-
ção da:- grandes cpidenuuv,
Dctcmor do Prêmio obcl cm 1905. o médico alemão Robert
Koch (I X-42-1910) confirmou a suposição de alguns médicos
do início do século: os seres unicelulares têm suas caracterís-
ticas próprias. produzcm ,uas próprias loxinas c provocam
doenças delerminadas. Chegou à. ua leoriu eSludando o bacilo
do anlraz - que Ca~imir Oavaine (1812-1882) identificara -
lingindo-os de coranles com cores vivas c observando-os em
laborat6rio.
Pasleur e Koch provaram a existência do contágio. A partir
deles. a bacleriologia l>ede~clwolvc rapidamenlc com a idcn-
lificação dc inúmeros microrganismos. Os l1Iédic()s alemiie;:ssiio
os quc mais se de\lacam nc:,sa empreitada. Em 1879. o derma-
lologiMa Albcn ei:-loeridentifica o gonococo e. Annauer Hansen.
o baci lo da lepra. Em 1880. quando Pasleur descobria o estrep-
IlICOCII c II e~lafiloc()c(). Karl JtI~eph Eberlh idenli ficou o bacilo
do lifo e Alph()nse l.;Iveran. (I parasita da malÍlria. No mesmo
uno cm que Koch idenlitrcou I) bacilo dll luberculose. 1882.
Friedrich Locmcr de~cobrru o~ bacilo~ de morl1lo e. cm 1883.
Loc fllc r e Edwin Kleb ...idenli ficaram o baci lu da difteria. Koch
conlinulI loeu Irabalhcl inee\snnle para. em I XX4. idenlilicar II
bacilo da cólera. cm Berlim: no mc~m() ano. Albert Fr:ínkcl
descobriu o bacilo da pneumonia. Sucessivamcnle. foram
idenlilicado~ os bacilo~ do téwno. o coli. os micróbios da febre
de Malta e da meningite. () baeilo da gripe - respons:ível por
seis epidemias durante o ,éculo XIX - e. em 1894. o germe
da pesle bubónica.
O trabalho árduo dos bacteriologistas. a possibilidade de se
fabricar as vacinas c estratégias de controle do contügio deram
à humanidade a vitória sobre <IS grandes epidemias.
legado da Varíola
Edward Jenner foi aprendiz de cirurgião aos 13 IUIOS e, depois,
clínico geral. rendo vido um do, melhores alunos de John l luntcr
(1728-1793). no Hospital SI. George. Os séculos XVII e XVIII
foram marcados pelo desespero diante das epidemias de vu-
rfola. A inoculaçâo de pus de doentes cm pessoas sãs j:í era
conhecida c tornara-se a única esperança dos ainda não III.!OIllC-
ridos pela doença. embora os riscos fossem evidentes. Essa '"
prática leria se tornado a primeira récnicu médica de massa. ~
apesar de. nesse caso. o objetivo ser atenuar a gravidade da 't
doença e não exatamentc preveni-Ia. se Jcnncr não tivesse dado !S
um passo à frente e dcscobcno uma técnica mais eficaz e menos ~
perigo a.
Por 20 anos. Jenncr observou a doença c suas vítirnas. atentando
para um fato bastante conhecido dos fazendeiros e trabalhadores
rurais: as pessoas que tinham adoecido da varíola bovina - deno-
minada vacina - não adoeciam de varíola humana, mesmo em
meio às epidemias. Em 1776. o médico retirou uma porção de
pus de um dos ferimentos de Sarah Nelmes, filha de fazendeiro
acometida pela vacina. ou varíola bovina c infectou um menino
de 8 anos de idade. Trê. meses depois. infectou o garoto com
pus de varíola humana. sem que nenhum distúrbio de saúde
ocorresse ao menino. As inoculações eram realizadas através
de pequenas ranhura na pele.
Tomando- e médico rurnl, ergueu seu "Templo da Vacina".
um local para atender às pessoas pobres. A uccitação do método
ainda não :.C gcncrulizarn, umro que, ao apresentar sua tese à
Royal Society of Medicine. em que detalhou minuciosamente
0\ procev-o-, da vacina. viu-a rejeitada.
Ao~ poucos. a~ dificuldades iniciais l'orum sendo vencidas:
cm 1800.6 mil pessoas foram vacinadas. Jenncr obteve reconhe-
cimento oficial e verbas para coruinuar seu trnbulho: chegou
a Oxford e acabou por se tornar membro honorário da arre-
pendida Royal Society of Medicine.
Em I S40. j:i não eram só os nobres li serem vuci nados. pois
o governo brirànico passou a realizar a vacinação gratuita contra
varíola. tornando-a compulsória em 1853, falo que já ocorria
em outros lugares como Bavária. Suécia e Prússia. Alé o fin:ll
do século. a \'aein:lção contra a varfola se inlensificaria. :linda
que houvessem vozes conlrárias rcunidas cm associações e
pai:. que opiavam pela vacina apenas quando uma epidemia
se inslalava. A vacinação em massa pcrdurou. crradieando a
varíola cm 1977.
A luta Contra a Dor
Vinho. aguardcnlc_ ópio ou misleriosas planlas. Fci'.-sc de ludo,
l}()longo dos séculos. p~lraque (I homcm livessc a dor minorada
na~ intervenções cirúrgica~. Ncnhum desscs mélodos pareceu
MlficicnlemcllIc efic.u ou :.egul'o. Em I X44, nos ESlados Unidos,
uma demollslraçi\o privad:l do g:ls hilariallle, (lU óxido nilroso,
promelia diversão. O denli~la Honree Wells eslava lá e ntcnlOu
para () falO de as pel>~()a~loCIIUlchucarem duranle () tempo dc
efeilo do gás e lião ~Clllirel1l dor. Passoll li IIsar a subsl(\ncia
para alívio da dor 110 Iratamento dcnl.írio.
Well. fCI demonslração pública num hospilal. mas falhou e
dc!>isliu da empreilad:l c da odonlologia. No enlanlO, scu sócio.
William Monon. e inleressou por experimenlar () éler com()
alie tésico em caso de cirurgia. Fez experiên\:Ías primeiro em
cães. depoi em voluntários e. por fim. em Ig46, o éler foi uli-
lizado com sucesso numa intervcnçiio cirúrgica 110 pescoço de

uma jovem. O químico e geólogo Charles Jackson, que fora
consultado por Morton antes da famosa operação. entra numa
briga judicial reivindicando ser ele o autor do método. Não sem
motivo: Morton escondem a f()rlllula do éter e pretendia ganhar
muito dinheiro. O que não ocorreu. já que o éter não era tão
desconhecido dos médicos europeus e norte-americanos.
O clorofeírmio também passou a ser utilizado para fins anes-
tésicos e teve grande aceitação.A minha Vitória, por exemplo,
deu à luz o príncipe Leopoldo. em 1853, anestesiada por cloro-
fõrmio. administrado pelo ginecologista John Snow (1813-1858).
Paralelamente ao uso dessas substâncias. engenhosos aparelhos
foram desenvolvidos paraauxiliar naadministração do anestésico.
O éter e o clorofórmio teriam sucesso maior se não provocassem
lesões hepáticas e síncope....O aperfeiçoamento dos anestésicos
aconteceria décadas depois.
A anestesia e os métodos de assepsia, que se desenvolve-
ram a partir dos conceitos de Pasteur. determinaram avanços
significativos nas práticas cirúrgicas. Em especial. a asscpsia
fez diminuir consideravelmente o número de óbitos no pós-
operatório.
Uma Doença, um Médico
No começo do século XIX. pacientes c companheiros de pro-
fissão suspeitavam de qualquer médico que estabelecesse uma
especialidade, tratando de um único órgão ou grupo de doenças.
Esse preconceito foi gerado pela atuução itinerante de leigos
que se davam ao trabalho de arrancar dentes ou tratar de lima
doença específica. normalmente lima doença venérea. com
remédios e métodos discutíveis. latnrcs cicntificos. sociais e
econôrnicos foram convincentes o bastante para mudar esse
quadro.
As informações científicas cresciam tanto - em patologia.
por exemplo - c as novas técnicas surgiam com tal magnitude
que se tornuru impossível para um médico abranger LOdosos
scrorcs tia medicina. A descoberta de novos aparelhos para
nuxilinr nos diagnõsucos. principalmente, impôs a necessidade
de. cada vez mais, se buscar a espcciulização, corno no caso da
urologia e luringolog!a. Além disso. o ponto de partida para
diagnóst ico e tratamento passou a ser os órgãos do corpo.
estudados in {oco nos dissccamcntos de cudrivcrcs, na evo-
lução das doenças acompanhadas detalhadamente pelos mé-
dicos c. j:í no final do século, por meio dos novos aparelhos.
Surgiram. assim. urologistas. oftalmologistas e otorrinos.
O Iluminismo c os escrito de Jean Jacques Rousseau inspira-
ram mais cuidados COI11 us crianças. dando impulso ao surgi-
x rncnto da pediatria. O estudo científico da sífi Iis determinou o
~ desenvolvirnemo da dermatologia e do aparecimento do der-
";' matologistu. /\ neurologia foi uma das ultimas especialidades
~ u emergir, caminhando lado a lado com a psiquiatria.
J..
'"
stCUlO IX
Era das Máquinas
O século XX inicia-se tendo os raios X como o prenúncio de
uma era forjada pelas imagens. tanto no mundo das artes, com
o cinema. como na medicina. que teria ao longo do século a
contribuição de exames sofisticados como tomografias
computadorizadas e ecografias, A invenção do microscópio
eletrônico fez a genética avançar. além de possibilitar a desco-
berta dos vírus. Sigrnund Freud cria a psicanálise c revolucio-
na o tratamento da loucura. Com 0$ meios de comunicação de
massa, particularmente na segunda metade desse século. IOda
li humanidade acompanhou. estarrecida. os desenvolvimento
científicos e tecnológicos que pareceram não conhecer obs-
táculos. Cada esforço empreendido pelos médicos e pcsqui-
Clínica Médica - Passado, Presente e Futuro • 11
sadores do século anterior encontra eco c reconhecimento ao
longo do século XX.
Os irmãos Lumiêre faziam fi primeira demonstração do cine-
marógraf'o cm Paris, quando Wilhclm Roerugcn (1845-1923)
descobriu, em 1895. os raios X. Por acaso. um quadro de
platinociancto de bário estava recostado na estante do labora-
tório de Roeutgcn, Ele reparou que () quadro se tornava !'Iuo-
rescenic quando ele fazia passar uma corrente elérrica de alta
tensão num tubo quase vazio. Os raios. chamados rapidamente
de "X". tinham .1 propriedade de atravessar estruturas metáli-
cas. A descoberta traria conseqüências durante todo o século
seguinte.
A princfpio. eles serviram apenas para diagnosticar lesões
do esqueleto. uma vez que () cálcio dos ossos é impermeável
à suu uçâo: mas logo auxiliaram no diagnóstico da tubérculo-
se, pelo reconheci mcnro das cavernas pulmonares provocadas
pela doença.
A revolução radiográfica roi sentida durante toda a primeira
metade do século XX. A aceitação dos raios X foi irrestrita,
C0l110 nunca antes acontecera com uma invenção ou nova teoria
no campo da medicina.
la virada do século, os raios X despertavam mais interesse
do que a bacteriologia. a tal ponto que muitos hospitais e médicos
tinham a instalação da máquina de raios X como prioridade,
CI11 detrimento da montagem de laboratórios com microscópios
c reagentes químicos. É mais fácil acreditar naquilo que pode
ser visto.
Muitos médicos e seus assisrcnrcs sofreram as conseqüên-
cias do desconhecimento dos riscos da exposição constante à
rudioatividade e tampouco protegeriam seus pacientes. As pri-
meiras décadas do século XX trouxeram aperfeiçoamentos aos
raios X. com delimitação das voltagens e umperagem, do com-
primento de onda e da duração da exposição. bem como II
surgimento de materiais apropriados para proteção dos médi-
cos c ele seus assistentes.
Os recursos cinematográficos permitiram aos médicos acom-
panharem o trajeio de substâncias i njetadas no paciente, propi-
ciando a observação do tempo que o órgãos levam para executar
suas funções. Os médicos passaram a ter, a partir dos raios X,
Limaidéia irnagética do corpo humano. A eseanografia e a res-
sonância magnética nuclear viriam bem depois, em 1971 c a
ecografia, em 1980. .
Em 18YS. o rádio é descoberto por Pierre Curie (1859-1906)
e Marie Curie (1867-1934) e. daí cm diante, outros minerais
radioativos passam.a ser identificados. O rádio trouxe o início
da cura para o câncer. por rneio de terapia associada nos raios X.
No entanto, foi principalmente depois da SegundaGuerra Mundial,
com os efeitos das bombas nucleares sobre os sobreviventes.
no Japão. que se pôde avaliar o poder de destruição dessesele-
mentos. bem corno foi possível descobrir seus benefícios.
Entre o Divã e os Psicofármacos
As imagens dos sonhos são asresponsáveis por uma nova vertente
!1O tratamento dos males elahumanidade. O psiquiatra Sigmund
Freud (I X56-1939) inaugura o século XX publicando, em 1900.
1\ Interpretação dos Sonhos: surgia a pslcunãlise. A exploração
do inconsciente e um método para fuzê-lo.justamente a psica-
nálise, teve seu auge na década de 1950. nos Estados Unidos.
não sem antes os primeiros discípulos de Freud romperem com
suas teorias) Difundindo-se em todo o mundo ocidental, a
psicanálise vai trazer ii tonu, nas últimas décadas do século XX.
o conceito de doença psicossomática.
Já foi provado que distúrbios mentais podem eclodir nos
órgãos do corpo, estando intimamente relacionados a sintomas
COmo palpitação. enxaqueca e outros. Cogita-se, também, a
12 • Tratado de (IInica Médica
relação entre estudo mental c gênc~e do câncer, Por outro lado.
j,í se suhc que h:~i)es 110 corpo fí,ico podem acarretar repor-
cu~~iies mentais.
Um passo i mportantc na relação médico-paciente é a idéia.
trazida com a medicina pvicossomúticu. de que o homem deve
ser tratado cm sua totalidade. sem a distinção entre corpo c
mente. Para Michael Hulint (1l>96-1970). a premissa "0 mé-
dico é um medicamento" é fundamental. insistindo que mesmo
alheia à vontade do clínico. a sua simples presença ao lado do
paciente com perturbações mentais ou orgânicas o primeiroé
requisito para a cura. Tal premissa pode explicar o porquê de,
na:-pesquisas. detectarem eficiência dos plucebos similar à dos
remédios.
Também foi a punir de Freud que se começou a pensar com
mais in!-.ist(:nt:Íana IOLi(;Ura corno doença. embora outros expoen-
tes, COl1l0 Ph iIippe PiIII.!I ( 1745-1826).já houvessem se esforçado
nesse sentido. Em IlJ:l5. o' clctrochoqucs. ou terapia da clctro-
convulsão, cram uulizndos em pacientes csquizofrênicos, com
algum sucesso.embora extremamente traumáticos. Atualmente.
os psiquiatras preferem administrar psicofármacos. cujo uso
indiscriminado. entretanto. é o cerne das divergências entre
psiqu iat r<JS e psicanal istax ou psicólogos.
Ausiolüicos, hipnóticos, aruidepressivos. tranqüilizantes e
sais de lítio surgiram a partir da Segunda Guerra. A gênese
do psicofármacos aeontece em 1952. em Paris, por meio da
observação dos efeitos psicotrópicos da cloroprornazina. A cação dos micróbios, décadas antes, As experiências em la-
descoberta. em ritmo acelerado. de novas drogas praticarneme
anuncia o fi m da i rucrnação. Pacientesque em outros momentos
da história da medicina estariam confinados em hospícios podem.
atualmcnrc. ter uma vida normal, controlada por medicamentos.
A experiência adquirida por intermédio da clínica com os
pacientes que sofrem de distúrbios mentais c o estudo dos efeitos
dos psicofármucos i-obre o cérebro conferem maior importância
às ncurociências, cujos adeptos vêem o comportamento humano
como rcsultanrc de proccsvosquímicos. O tnatcriallstno químico
\cr,i um dos legados desse século para o futuro.
Herança Genética
Johan Gregor Mendel (I R12-1884) já havia lançado. no século
XIX. as noções de hereditariedade. utilizadas mais tarde por
Thomas l lunt Morgan (I R66-llJ45) para estabelecer a lei cro-
mossômica tia hereditariedade. Sobreveio mais urna revolução.
em especial .1 partir de 11)53. quando Jim Watson e Franci:
Crick descobriram ,) constituição básica dos genes: a hélice
dupla da moléculu de DNA - ácido desoxirribonucléico. ONA
c uma base de açücur 1'01 uuun UI11 nuclcotídco. rcsponxávcl
pela transmissão genética.
A, pesquisas cm torno dos males congêniios já vinham
ucontcccndo desde a década de 19-10. impulsionadas pela
invenção. cm I93lJ. do microscópio clctrônico, Em 1959. idcn-
tificou-sc a síndrome de Down. Tornou-se possível detectar
anomalias genéticas nos toros: hoje cm dia. há estudos para
se injetar material genérico nas células defeituosas. ainda dentro
do útero da mãe, corrigindo o processo de deforrnação.
A noção de risco genético é uma realidade a partir desses
estudos, os quais incluíram detalhada pesquisa das doenças
que acompanharam várius gerações das famílias da realeza
inglesa. ao longo dos séculos. A exploração do interior do
corpo humano acontecia paralelamente a uma corrida pela
conquista do espaço exterior: a chegada do homem ?r Lua.
Estranhos Invasores e seus Inimigos
Durante os primeiros 30 anos do século XX. as \'iroses eram
estudadas :Jpcn<1Spor meio de scus efeitos patogênicos nos
animais infectados, pois os vfrus eram muito pequenos para
ser observados com ()~ recursos do), microscópios existentes,
Contudo, os bacteriologistas sabiam, desde as décadas antcrio-
rcs. que a~ bactéria' não eram os únicos agentes patológicos.
Os avanços da biofísica. da bioqu ímicu c da imunologia.
sornados à invenção do microscópio elctrônico, tornaram possíveis
não só a identificação dos vírus, mas igualmente O estudo da
genética e da mutação deles. seu crescimento dentro das célu-
las e o comportamento do sistema imunológico. além da ação
dos anticorpos. Também foi possível saber que o corpo hu-
mano rejeita outros elementos incompatíveis, aprimorando as
transfusões de sanguee trazendo novos parâmetros paraos trans-
plantes de órgãos.
Concornitamcmcntc aos estudos dos vírus, os cientistas bus-
cavam fórmulas para combatê-los. Pela sua extrema utilidade,
a descoberta da penicilina - que propiciou a fabricação em
alta escala dos nntibióricos - é um dos maiores trunfos desse
século. Como se sabe. as descobertas na medicina c na ciência
passam por processos de aperfeiçoamento ao longo de anos.
Não roi diferente com os antibióticos,
A bula mágica. ou injcção de arsênico para combater a
sífilis. proposta por Paul Ehrlich (1854-1915), em 1909, servia
de inspiração e estímulo para os químicos, na corrida pela
fabricação de substâncias capazes de curar, movimento cujo
entusiasmo se assemelha ao ocorrido na busca pela identifi-
boratório e a administração das substâncias cm pacientes não
trouxeram resultados eficientes.
1\ utilidade das sulfonarnidas no combate ~IS bactérias foi
anunciada por Charles Hcidclbcrgcr c W. A . Jacobs, em 1917.
Um mês antes de Hitler dominar a Alemanha, cm 1933, Gerhard
Domagk (1895-196-1) estabeleceu, em definitivo, que os micror-
ganismos invasores poderiam ser atacados no sangue por meio
de substâncias químicas: roi detentor do Prêmio Nobel de 1939.
O australiano Howard Walter Florey (I R9R-1968) retornou os
trabalhos do professor Alcxandcr Flcrning (1881-1955) - ao
estudar o germe estafilococo ele observou, acidentalmente, que
o bolor era capazde destruí-lo; denominou essebolor de penicilina
tescovay. Ele acreditava que essa substância poderia ser usada
para atacar outros germes. Assim nasceram os antibióticos,
cm 1940. responsáveis por salvar inúmeras vidas.
O desafio não tem fim, as pesquisas não se esgotam. A tarefa
constante é a de encontrar novas substâncias, pois os agentes
agressores desenvolvem resistências, pouco 11 pouco, às drogas ~
j(l existentes. Além disso, o uso dos untibióticos está limitado por j
sua toxicidade. que provoca alergias em pacientes sensíveis ...
Um .uraso tia furmacolog!«, de pelo menos mil anos, foi ~
recuperado nos últimos 50 anos. 0:0; labor.uónos para clabo .. ~
rur f(Írmula~ ou sintctizur medicamentos, que antes eram ati-
vidudes pertencentes aos hospitais ou, quando IIIUiLO,a uma
pequena empresa familiar. transformaram-se eru imensas uni-
dades da indústria farmacêutica. Até 1950, o clínico prescre-
via um modo de vida adequadoe regime aiirncntar. Paraprescrever
o remédio. elaborava poções que mesclavam produtos sintéticos
e naturais: as dúvidas sobre a eficácia da mistura eram dirimidas
por manuais de posologia.
Da estreptomicina, poderosa substância contra a tuberculose
descoberta em 1944. até os beta-bloqueadores e transformadores
da ungiotensina para controlar a hipertensão, desenvolvidos na
última década, a farmacopéia vem cumprindo a missão de aliviar,
controlar c curar as doenças. A cxpect·ativa cle vicia aumcntou
algo em torno de 20 anos. nas últimas três décadas, graças ao
de~env()lvimenlO dos fármacos. Por outro lado. assim como
nov"s des<.:obertassuscitam novos questionamentos, novas
doenças, como li AIOS, constituem eterno desal'io para cien-
tistas e médicos.

o estado de alerta t! permanente. Se o controle da, cpidernias
sofrer negligência de homens públicos irrcspcnsávcis. podem-Mo!
ameaçar as populações.
Século .IU
No início do século XXI. novos desafios surgem e alguns deles
representam, no 1l101l1enlO,motivo de polémica: a clonagem
para lins terapêutico" a utilização de células-tronco como uma
perspectiva importante para a cura de várias doenças e a bio-
logia molecular. com sua notável interface com a genética e
a~ terapêuticas clínica e gênica. Em alguns anos. o código ge-
nético certamente substituirá a cédula de identidade de cada
11m de nós,
A tecnologia, tornando o homem transparente. representa
grande coadjuvante nu diagnóstico de inúmeras enfermidades.
Todavia. deve-se frisar que a vivência. apesar de todo o progresso
da medicina. torna ainda mais importante a relação médico-
paciente e o exame clínico. havendo necessidade da boa for-
mação clínica para que o progresso seja utilizado criticamente.
A história mostra que nada substitui a prel>ença do médico ao
lado do doente e que ele resolve 70lfl- dos casos apenas com
o exame clínico, a um custo muito baixo. Além disso. a tecnologia
avançada exige experts e a probabilidade de resultados falsos
exigirá astúcia e raciocínio para compensar esses vieses pro-
vocados pelo progresso tecnológico.
Dentro desse escopo. a, infecções hospitalares. mesmo com
todos os recursos e conhecimentos disponíveis. continuam a
ameaçar os pucicntcs internados. A saúde pública é deficitária
em muitos dos países pobres e a falta de higiene ainda avvola
os grandes bolsões de miséria do planeta.
Em especial na prática médica. a idéia de que toda essa
evolução facilitou o trabalho do clínico é falsa. Os remédios,
mesmo com todas as garuntias legais e científicas. apresentam
seus revezes. Os exame, laboratoriaiv e de equipamentos.
importantes auxiliares no diagnóstico, são realizados em grandes
quantidades. porém nem tod()~ os laboratórios eferivamcntc
contam com profissionai« preparados para a tarefa de manusear
dados tiio irnprcscmdívcis. Fatores como estes exigem do médico,
como em IOdas as épocav, algo além do simples conhecimento
do corpo humano. A eficiência do clínico continua relacionada
;1 suu experiência, ao bum senso. ii dedicação e. acuna de tudo,
ao seu desejo de curar.
HISTÓRIA DA MEDICINA BRASIlEIRA
Três Séculos de Bra~iI
Medicinas Indfgena, Jesuítica e Negra
A idéia de UIllO terra paradisíaca. dotada de natureza altamente
benéfica à saúde. não constava propriamente da ..expectativas dos
primeiros navegadores, antes obcecados por achar ouro e riquezas
nos novos territórios. Apesar disso. nos primei rol>tempos da
conquista purtugucva, todas as cartas que descreviam as terras
brasileiras não deixavam de repisar os mesmos elogios ao clima
salutar e ameno e. sobretudo. 11 boa condição física dos índios.
Eram unânimes em classificá-los como homens rcli7e~, que
dispensava III vestimenta, adoeciam muito pouco ou recupe-
ravam-se rapidamente.
Esse era o tom da carta de Pero Vaz de Caminha. que não
deixava de enaltecer os "bons ares. frescos e temperados" do
lugar recém-descoberto e também do testemunho do padre José
de Anchieta que, escrevendo para Coimbra em 1554, chegava
a aconselhar os irmãos jesu ítas adoentados a cruzarem O oceano
e virem passar uns tempos onde "a terra é boa. e ficarei, sãos".
Clínica Médica - Passado, Presente e Futuro • 13
como di/ia. Do mesmo modo. o padre Manuel da Nóbrcga, em
correspondência de lO de agosto de 15~9. atribuiu a melhora
no estado geral de seuv homens aos alimentos aqui disponíveis
e ao, favores do clima. nno 1[10 quente no verão. nem tão trlo
no inverno. rcparav a o missionário da Companhia de Jesus.
Com tantos furores favoráveis. os portugueses logo verificnriarn
que (l~ hubitamcs do Bravil ao tempo do descobrimento padeciam
de poucas doenças e rara ...encerravam maior gruvidndc. No levan-
tamento dessas patologias. estão relacionados bouba. bócio
cndêmico, parasitoses e dermatoses. doenças do sistema respi-
ratório. disenterias c algumas febres de causa indeterminada.
No entanto. grande parte dos problemas, na real idade. era
causada por envenenamentos. terimentos de guerra ou distúr-
bio, alimentares.
Embora a medicina dos povos indígenas tivesse carátcr
mágico. construído sobre causas sobrenaturais c as doença
fossem concebidas como castigo dos deuses. a terapêutica
pautava-se basicamente no empirismo e nas experimentações
CUIll elementos do meio. O naturalista do século XIX, von
Martius, costumava afirmar: "u maia ISsua farmácia". De fato,
a flora nativa proporcionava grande fonte de matérias-primas
para a elaboração dos remédios. que eram misturados COm
substâncias orgânicas como sangue. urina, partes de animais
e animais inteiros. ossos. cabelos, além de substâncias minerais.
Sangrias c escariflcações. procedimentos comuns às culturas
ocidentaiv da época. além de massagens e fricções. também
eram bastante aplicadas por aqueles povos.
Quem detinha todos os conhecimentos c segredos dessa
medicina. aquele dotado da autoridade máxima para tratar os
doentes. era o pajé. cujos poderes de cura herdava de sucessivas
gerações. Temido e respeitado pelos demais. era também consi-
derado personalidade de grande sabedoria. urna espécie de
conselheiro ou ...acerdote da tribo, a quem cabia. muitas vc/cx,
a palavra final <obre decisões mais importantes. Durante o
tratamento, a pessoa doente era isolada dos outros membros
da aldeia e ficava em uma rnaloca, sem receber visitas. aos
cuidados apenas do pajé c de alguma índia ido~a e experiente
na, práticas de cura, até que se recuperasse, Separar o doente do
convívio com os sãos ajudava. mesmo que de modo intuitivo,
a e\ itar contágios e o alastramento de doenças pela tribo.
Na sessão de cura. o pajé falia as vezes de feiticeiro, dançando
ritualisticamcntc e agitando urna rnaraca em torno da rede do
enfermo. enquanto gesticulava e proferia palavras mágicas.
Excelo IS ...O. seu procedimento não se distinguia tão radical-
mente do de qualquer profissional médico: a anumncsc era
UIIl extenso rol de perguntas sobre como se scnt iu o doente,
() que havia comido ou bebido, onde tinha estado e. enfim, °
que poderia ter feito para adoecer, Em seguida. examinava
detidamente seu corpo todo. Von Martius asseverou que O pajé
checava o ritmo circulatório do paciente apalpando li artéria
tempera I.
Epidemias
Logo que se iniciou a colonização. o quadro reduzido de pato-
logl"!> dav populações indígenus começo" a se modificar ra-
pidamente. Como ainda eram primárias as noções sobre a
propagação de certos males pela via dos contutos, os processos
de contágio avançaram sem qualquer controle. Os brancos.
e depois os negros, introdu/iram a maioria do que se convencionou
chamar de doenças tropicais. Desse modo. antes do descobri-
mento, não estavam presentes no território problemas como
malária, tifo ou febre amarela. A varíola. por exemplo. foi tra-
lida da África nas primeiras naus negrciras e teve como pri nclpais
\ üimas. no Brasil. os indtgcnas. Mais tarde. a doença foi tema
da primeira obra de literatura médica brasileira. Tratado Único
14 Tratado de Clínica Médica
das Bexigas e Sarampo. de Simão Pinheiro Morão, O livro foi
publicado cm 1683. em Lisboa. sob o pseudónimo de Romão
Rosia Reinhipo. anagrama do verdadeiro nome do autor.
Ao que se sabe. a primeira epidemia de varíola ocorreu por
volta de 1560. matando milhares de índios e. .ué o século XIX.
centenas de milhares cm lodos os povoamentos, de norte a sul.
Na lngkuerra, o primeiro programa de vacinação foi iniciado
em I ROO. cerca de duas décadas após o dcscnvol v imcnro da
vacina por Edward Jenner. No Braxil, em 1701\. () cirurgião-
mOI'Francisco Mendes Ribeiro j,í dava os primeiros passos na
vacinação unrivariólicu, IlO Rio de Janeiro. Contudo. somente
dcpoi-. que vários PO\o' indígcnus j,í haviam sido divirnudos
e os <urtos pcriódicov de "bexiga" atingiam IOdas as parcelas
da populução é que. com grande dificuldade e resistências. se
propô» um programa mais abrungente de vacinação 11O p..í:..
A população rcsivtia à vacina c a falta de empenho das auto-
ridadcs comprometia o alcance da medida. Enquanto isso...
varíola seguiu malando. Os cronistas da época relatam até casos
de colonizadores que, COIll ti propósito de acabar com os índios.
provocavam o conuigio. deixando roupas c utensílios de pes-
soas doentes nas aldeias. Ja os jesuítas percorriam as tribos
em socorro dos doentes. mas, para salvá-los, tudo o que podiam
fazer eram sangrias e curativos nas feridas.
Varíola. sarampo,febre amarela, li 1'0, malária, sffilis. disenteria
e diversas outras doenças cndêrnicas de africanos c europeus
foram introduzidas no território. provocando epidemias que atra-
vessavam os séculos. Em São Paulo, nos idos de 156 I. uma
doença relacionada. ao que parece, a alguma virose e que trazia
complicações pulmonares (uma gripe") alastrou-se, extinguindo
pr.u icamente iodos os índios do nascente povoado. Nos pri-
melros tempos. ii imprecisão do diagnósuco de certas epide-
mias levava a que se confundisse o sarampo com a varíola ou
a escarlatina. Entretanto, já no século XVIII. os registres de
época não deixavam dúvida qU<l111O li claxsificaçâo do sarumpo
corno a epidemia que se mauilcsrava no Marunhâo e no Pará,
t\ doença apareceu. pela prunciru vez no Brasi I. no final de
16!\:'i. em Pernambuco e persistiu cm surtos periódicos por
dcv anos. a~~ill1como na Bahia. <lté 1602. conforme descreveu
padre Antônio Vieira. Já a febre amarela. acredita-se que tenha
surgido primeiro nasAntilhas e no golfo do México e se propa-
gado com a passagem de Cristóvão Colombo pela América,
Companhia de Jesus
Além de sediar o trabalho de conversão dos índios ao cristia-
nismo e ao ensino da língua portuguesa. o colégio dos irmãos
jesuítas passou a assumir. paulatinamente. funções de atendi-
mento médico c hospitalar, não só aos índios. mas a todos os
habitantes dos povoamentos iniciais. fossem eles escravos.
colonos ou o governador-geral da capitania. Durante o tempo
em que estiveram aqui - ou seja, desde que chegaram como
integrantes da comitiva do primeiro governador-geral, Tomé de
Sousa. em 15-+9. ,1Ié serem expulsos. em 1759, pelo marquês
de Pombal -. os padres jesuítas foram físicos, cirurgiões-
barbeiros. enfermeiros e boticários. Acreditavam que os cui-
dados da alma envolviam também atenções com () físieo e não
~e negavam a atender ninguém,
Mais cuuos que ()~coloni/udorcs, muitos havinm estudado
medicina CI11 Portugal e aqu: faziam panos, entre outros .ucn-
dirncntos: ouuov aprendiam aqui, pruricnndo e observando o!>
mais experientes. Na'- C(/rllls Al'lIlsu.\', colec;ão de correspoll-
dências jesuítica~ do períouo de 1550 a I :'i6~. l'icou o registro
pormcnori7ado de toda a ati. Idade dos padres no Brasi I. inclu-
sive ue ~ua~ prática~ médica~. De suas püginas. dcstacalll-~e
o~ n(}me~ de Jo~é ue Anchieta, Jofio Gon'falves e Gregório
Serriio como os mais empenhados nas artes de "barbear, curar
feridas. !>angrar'·.
Os jesuítas. com todas as objcções que faziam às práticas
mágicas da medicina indígena. compreenderam perfeitamente
a importância terapêutica das plantas medicinais brasileiras e
foram seus principais divulgadores. Também a tradição oral,
que naturalmente fundia informações de colonizadores, índios
e negros escravos. leve UIll papel nessa incorporação. Nos séculos
seguintes. as famosas expedições científicas, empreendidas por
pesquisadores europeus pelo interior do país, resultaram em
rclau», botânicos c antropológicos de grande valor documental.
Naquele momento inaugural. porém, ,IS missões catequizadoras
toram a~ que mais avançaram nesse sentido, isto é. souberam
considerar a importância das ervas curativas. mesmo que, por
outru lado. agissem firmcmcmc no sentido de combater o poder ee
do pajé. por convidcrá-lo herético. Foi assi111 que osjesuítas pene- :::
trararn em alguns de seus segredos e aprenderam que espécies 't
COl1l0 a copaíba. a pariparoba ou a mnçarunduba eram boas no ~
I rato da~ulceraçõesou ícrirncnros.jurubcba, quinciras c maracujá. ~
contra a febre: o caju e (l ananás. como diuréticos a ipecacuanha
e () guaraná. como purgativos e contra disenterias.
Barbeiros, Cirurgiões, Boticários
Três décadasapôs o desembarque da frota de Cabral, começaram
a chegar. acompanhando os colonizadores das nascentes capi-
tanias hereditárias. os primeiros praticantes da arte médica
no território. Eram gente simples. judeus ou cristãos-novos de
origem ibérica. que em seus países exerciam a profissão como
barbeiros. cirurgiões-barbeiros, boticários e aprendizes. sobre-
vivendo a duras penas com os serviços que prestavam entre
uma localidade e outra. Chegando aqui, além dos instrumentos
para sangrar. lancetar c serrar. pouco puderam aproveitar de
suas "caixas de botica", pois os remédios acabavam se estra-
gando. ou durante a longa excursão pelo mar. ou pouco tempo
depois. Asvim, não coube altcrnuriva a esse grupo de pruri-
cantes da medicina senão fazer uso dal>plantas nativas para
desenvolver novas drogas aqui mesmo. Parasobreviver, a maioria
empregava-se nos engenhos de açúcar, enquanto outros, uma
minoria mais bem formada.conseguiam carta de "licença" para
o exercício da medicina. concedida pelo primeiro governador-
geral, Tomé de Sousa e obtinham melhores rendimentos e con-
dições de trabalho.
Medicina dos Escravos
Ao cruzar o oceano em embarcações insalubres e superlotadas.
muitos africanos retirados de suas terras, quando conseguiam
chegar vivos ao Brasil. desembarcavam fracos e doentes. Entre
as patologias que traziam de seu continente, estavam diversas
verrni noses. o tracorna e o "banzo", espécie ele loucura nos-
tálgica que. supõe-se. poderia estar relacionada à doença do
sono: esta apenas não se propagou pela ausência do transmissor,
a mosca tsé-t:>é.
Aqui. os maus-tratos recebidos no cativeiro minaram o que
lhes restava das resistências naturnis, trazendo novas doenças
a esses homens. como o raquitismo. o beribéri, o escorbuto e a
tuberculose. Quando necessitavam de algumn assistência. os
escravos naturalmente procuravam os médicos de sua cultura,
os feiticeiros. que vieram juntos nos navios negreiros.
Como a medicina indígena. aspráticas dos feiticeiros africanos
dos primeiros Icmpos da c~cravidão tinham caráter mágico,
reJ'crenciadas na~ divinuade\ das nações representadas, C0ll10
a do cullO nagô. com \CUS deuscs bons e deuses maus. Na
clientela dos curadores africanos achavam-se os próprios es-
cravos e. pas~adocerto tempo, contingentes da população branca,
que iam ao:. pais-de-santo. nos terreiros, em busca de alívio
para os mais diversos males. inclusive os de ordem subjeliva

- desilusões amorosas e desaferos. O feiticeiro-curador ouvia
as queixas e, com base na descrição dos sintomas, apontava
soluções, encomendava "trabalhos".
No século XVII. " medicina negra. originada principal-
mente entre os povos do Congo e de Angola, foi condenada
pela medicina ibérica, proibido o seu exercício pela lei colonial
e o feiticeiro classificado como charlatão. Nem por isso dei-
xou de influenciar as práticas populares de cura, com apelos
para rezas e fórmulas mágicas. associadas a remédios 11base
de raízes e ervas.
Presença Holandesa
A única cxceção no cenário colonial é creditada a Pernambuco
durante o domínio holandês (1610-1654). em especial sob o
governo do príncipe João Maurício de Nassau (1637-1644).
um amante das ciências. Nesses 7 anos, a região permaneceu
livre das interferências da Inquisição e assegurou liberdade de
culto a católicos, protestantes c judeus. Na mesma época surgiram
os primeiros estudos sisrcmauzndos sobre medicina indígena,
ginecologia, obstetrícia e pediatria no Brasil. Além disso. Nassau
construiu hospitais e orfanatos, ampliou a lavoura açucareira
e implantou as fazendas de gado. Para completar, a Companhia
das Índias Ocidentais respondia por todas as despesas refe-
rentes aos órgãos nssistcnciais de saúde pública.
Embora nada disso desse ao povo do Recife melhores con-
dições que as veri ficadas em outras partes da colônia, esse
conjunto de fatores transformou a vila em pequeno oásis que
atraía gente de toda a Europa. inclusive médicos e outros pro-
fissionais bem instruídos, quase LOdosjudeus, provenientes de
várias universidades européias que, na época, representavam a
mais moderna visão da ciência. Entre os que se destacaram
estão os médicos Abraão Mercado, judeu e o holandês Willen
Pies, que adorou o nome latino de Gullielmus Piso. Ele é o
autor do célebre História Naturalis Brasiliae. trabalho em quatro
volumes publicado na Holanda, em 1648.
No entanto, com a volta do príncipe à Holanda. cm 1644, desa-
parece o sopro de modernidade e a vila entra em decadência.
Os profissionais de grande projeção cientffica. trazidos por
Nassau. também fazem u caminho de volta fI Europa. Em 1654,
os portugueses retomam o poder e li vi la se reenquadra no
contexto da colonização ibérica.
Influências Européias
Pautada pelos COstumes. li prática médica dos países de tradi-
ção ibérica no início do século XIX não diferia muito daquela
x
,;, de três séculos antes. indo pouco além das amputações e das
~ sangrias, cornurnente aplicadas na tentativa de curar toda a
;:!; sorte de febres e várias outras doenças. A evoluçãodos conhe-
~ cimentos anatôrnicos e cirúrgicos era lenta e os princípios cien ..
ee uficos ainda não estavam consolidados. O físico. ou o médico,
não desfrutava de boa reputação na época, em razão de pequena
profundidade do conhecimento difundido. deficiências do ensino
e origens hebraicas da maioria dos profissionais. Muitos dos que
viviam no Brasil preferiam apelar para a medicina popular.
que misturava preceitos indígenas e africanos. Extremamente
precária, essa medicina oficial perdurou ainda na primeira metade
do século. convivendo desconfortavelrnente com todo tipo de
curandeirismo, até que os acontecimentos políticos começaram
a mudar as mentalidades e o rumo da história.
Fugindo de Napoleão Bonaparte, a família real portuguesa
e seu séquito, formado por cerca de 15 mil pessoas, desembar-
caram no Brasil em janeiro de 1808. Imediatamente, D. João VI
transforma a colônia em sede da monarquia lusitana e introduz
diversas mudanças na sociedade brasileira, instituindo o Banco
do Brasil, a primeira biblioteca pública. o primeiro jornal, a
Clínica Médica - Passado, Presente e Futuro - 15
primeira academia militar do país. Dentre as medidas imediatas
do príncipe-regente também está a criação das escolas médico-
cirúrgicas da Bahia (18/211808) e do Rio de Janeiro (5/511808).
Ambas nasceram de modo precário, com aulas ministradas
improvisadamente nas instalações do Hospital Real Militar
de Salvador e do Rio de Janeiro, e pouco evoluíram até que
fossem transformadas em academias e. posteriormente, em
faculdades, conforme reforma do ensino definida por lei de 1832.
-
O currículo da época estabelecia que o curso médico teria 6 anos
de duração e que os doutorados viajariam à Europa a cada 4
anos, à custa da Coroa, para atualizar seus conhecimentos e
expandir o acervo das bibliotecas das instituições de ensino.
Porém. mesmo após a reforma, a situação continuava precá-
ria. Eram poucos os professores, as aulas eram essencialmen-
te teóricas e não havia instrumental cirúrgico. As poucas aulas
práticas eram ministradas nas Santas Casas de Misericórdia,
onde era frequente O atrito entre alunos e os integrantes da
irmandade. Por conseqüência. a prática era ainda mais limi-
tada que na Europa. A observação e a patologia restringiam-se
à sintomatologia e as doenças ainda eram atribuídas a altera-
ções alimentares, excessos sexuais ou situações emotivas.
Embora não tenha havido ruptura oficial, a proclamação da
Independência, em 1822, provocou em lodo o Brasil uma grande
lusofobia. Com isso, os estudantes brasileiros, que antes procura-
vam a Universidade de Coimbra, passam a buscar formação
cultural e cientffica na França, país que já influenciava dire-
ramenre ii literatura, os costumes, o vestuário e toda a vida
social do Ocidente. Nessa mesma época, a influência gaulesa
também estava presente nas escolas nacionais de medicina.
Elas eram regidas por estatutos inspirados no modelo da
Universidade de Paris. os estudantes usavam livros franceses.
faziam estágios em Paris e mantinham-se atualizadox por meio
de revistas especializadas que chegavam da França.
No entanto, isso não significava evolução para um estágio
mais científico. As aulas mantinham-se essencialmente teóricas,
havia poucos professores e os recursos eram escassos. Natu-
ralmente, eram poucos os conhecimentos aqui produzidos e
foi apenas na segunda metade do século que se começaram a
elaborar compêndios e outras publicações nacionais. Entre os
mais importantes desses primeiros tempos estão os relaros de
viagem apresentados pelos naturalistas viajantes, como Saint-
Hilaire, Spix e Martius, que descreviam a medicina praticada
no Brasil. enfocando patologia e terapêutica. Na mesma cate-
goria enquadra-se o trabalho dos tropicalistas da Bahia, grupo
formado em 1865 e inicialmente composto de Jon Paterson,
Oro Wucherer e Silva Lima, os precursores da medicina tro-
pical brasileira.
Uma nova tentativa de reforma acontece em 1879, ano em
que é introduzida a livre frequência às aulas, abolido o juramento
religioso e permitido o ingresso de mulheres no curso médico.
A medida é uma resposta direta aos conflitos resultantes do rí-
gido policiamento acadêmico e das pesadas penalidades pre-
vistas - na época. estudantes não podiam andar em grupos
pelas ruas, cinco faltas não justificadas resultavam em repro-
vação e injúrias contra professores ou direrores eram punidas
.com cadeia. O estopim dessa reforma foi aceso em 1871, quando
os estudantes se revoltaram Contra a instituição de exames es-
critos como prova eliminatória.
No entanto. o decreto de 1879 também proporcionou os resul-
tados esperados c deu origem a outros problemas. como o esva-
ziamento das salas de aula, as reprovações em massa e sua
contestação, Nos primeiros anos da nova década acontece uma
série de discussões visando ii terceira reformulação do ensi-
no, a última da monarquia, efetivada em 1884 pelo Visconde
de Sabóia. A revisão incorpora as medidas de 1879 e institui
um novo regime de produção acadêmica, que passa a alavancar
o desenvolvimento do ensino e da prática médica do país.
16 • Tratado de Clínica Médica
Avanços Científicos
A Revolução industrial. a..~transformações sociais e a efcrvescerue
pesquisa científica são fato, que marcam () final do século XIX
na Europa. esse contexto mclucm-ve as decisivas descoberta-
de Louis Pasteur e Robert Koch, que dão grande impulso 11
medicina. A partir dai a, inovações clínicas, cirúrgicas e diug-
névtica-, pa~..um a caminhar em ritmo acelerado, Toduviu, c~sa,
mudanças ve refletem multo lcnuuncnrc no Hrnxi I. onde () cc-
nlírio é definido rela recente proclarnução tia Rcpúhlica (I XX<.J).
Não era de se cvtrunhur o 11\ unço da ...doenças nesses tempos.
A...condiçõcx xanitriria-, do rai ...eram insutisfatórias. os princfpio»
da higiclH: e da dcsinfccçao. pregados por Pasteur. ai Ilda não
lIa\ iam xido hcm a"ll11ilado, por rodos, o número de médico-
era restrito e a cnnccnrraçào urbana, sem a infra-estrutura habi-
tucional nccc ...sâriu. lucilituva os conuigios - quando a família
real chegou ao Brasil. em 1808. estima-se que o país tinha
cerca de quatro milhões de habitantes. Em 1900, regivtruvam-se
17.5 milhões.
Logo nos primeiros ano, da República (1899-1900). uma
epidemia de peste bubônica assolou Rio de Janeiro. Suntos e
São Paulo. Nas duas primeiras cidades. li febre amarela j,í era
uma cndcrnia que causava terror aos estrangeiros. em especial
aos tripulantes dos navios. que se recusavam a aportar nessas
terras, trazendo implicações cconôrnicas. Era inevitável que
as atenções ~e voltassem para o cunt role das doença, epidêmicas
e cndêrnicav, Dentre a\ medidas romadus csni a criação do
Concelho de Saúde. que Implementou o Serviço Sanitário
Terrestre, o SeI" iço de Higiene da União e a Dirctoria Geral
de Saúde Pública.
Quem deu () pasvo inicrul para reverter ()quadro foi Oswaldo
Cruz (IX7:!-IIJI7). médico paulista que entrou na Faculdade
de Xlcdicina do Rio de Janeiro aos 14 anos de idade c con-
cluiu em ..j ano, o curso que, oficinlmcrnc. demandava I::! \1:-
mestres. Ao, 23 anos ek rOIl'~tudar baderiologia. ,míde pública
e lécnica, de pc'quI'a\ no hhlillll0 Pasleur. e11lPari:,. bn IX<.JlJ.
foi indicado para chefiar o In,1 ilLlIOSor()ter:ípico do Rio de
Janeiro. em l\1:lI1guinho\. que seria inaugurado el1\ I<.JOO.A
frente do no\o in'liluln. O,waldo Cruz (;o1l1ant!ou a produC;ão
do, MIro, l' \ acina, eonlra I pe~le buhôuicu, considerado, o,
111ai,elica/e, pcla~ aUlClndade\ cielllífic.:a~ "ranc.:c~a, e alemã ...
Em 1903. a"umiu a Dm:lOria Geral dc Saúde Pllblic.:apara enfrentar
a \'aríola c a febre amarcla 110 Rio de Janeiro. Sua ac;ãu sanil<í-
ria conlra o IllCl'quilO e a lIl,tilUição da vacina antivariólica
obrigatúria encunlr.Jm árdua rcsi,tência da população. da im-
pren~a e do parlamento. ma~ saem vitoriosas da revolta.
No inicio do século. também se destaca Carlos Justiniano
Ribeiro da, Chaga, (1879-1934). Em 1909, ele publicou um
trabalho descrevendo uma nova tripanossomíase humana. Ele
identilicou o Trypollosomo cru::.i.parasita causador do mal de
Chagas. doença que incidia preocupanlemenle desde o norte
da Argentina até o ~ul uo, Estado, Unidos. Carlos Chllga~ 1:lfllhém
alua no combale iI gripe e'panhola (I YIS) e ocupa () lugar de
Oswaldo Cru7 no In..tituto Mangulnhos desde (1 morte des\I:
,anitarista alé 1934.
Anles que O~\\altlll Crul cQ1nbate,se as docIH;as 11(1 Rio de
Janeiro. Adolfo LUII (IX55 1(40)c Emílio Ribas (ll{ú2-llJ25)
haviam ~c cmpenhatlo ellll'(1I11prO\ar que II febre IImarela cr;1
tranl>11lilida pela picadtl dI: um m()'quito. A tcoria de nOrte-
amcricano~. dc~ellv()lvida cm Cuba por volia de J 900. ainda
n:10 era plenamcnte accita. Para provar qlfe a tese dos pesqui-
,adorc.\ tio), EUA estava correia. ambos se deixaram ricar pelo
mosquilo c conlraíram uma forma branda da doença. Consi-
derada P()UCO eonvincente. a experiência foi repelida, lendo
C0111() voluntário um imigrante italiano e 11111 sertanejo. pica-
do~ por l1lo~quitos traúdo, do inlerior do estado de São Paulo.
o europeu logo apresentou todos os ...inroma-, da febre ama- '"
rela em sua forma mais violenta. enquanto o sertanejo dcscn- :!;
volveu apenas a forma branda. Mesmo assun, o meio médico 't
da cpoca ainda não descartava totalmente a hipótese de con- .~
t~igio ~1ai, uma VC/. l.utz c Ribas trabalharam com voluntários ~
ualianov recém-chegados ao Bruxil, que passaram dez dias em
um rsolamentu, usando lençóis sujos de sangue. excreções e
-ecrcçõc-, do\ doentes de febre amarela. Obviamente, nenhum
do, Irê, contraiu a doença e finalmente foi aceita a teoria de
que a febre amarela era transmitida pela picada do Stigontya
[avriata, Es-,c foi () Iaro que serviu de ponto de partida ao
trabalho de Cruz no Rio de Janeiro,
Além de Ribas e Lutz. Sflo Paulo contava também com Vital
Bra,1I ( IX65-1 "50). chefe do Insl iuno Sorutcrüpico da Fazenda
Butantã. na época em que se produz iam ;,(H'OS e vacinas para
combater a pe ..te bubónica na cidade de Santos. Pesquisando
..\ cobras vcncnosu- nativas. ele dcsuutoriza todos os irara-
rncnto- contra picadu- usado, e desenvolve os primeiros soros
contra o veneno de cobras brasileiras - até então o mundo só
conhecia o., 'orO\ contra o veneno das cubras indianas.
A Presença do Médico
O ... médicos formados a partir da segunda metade do século
XIX no Brasil. nesses tempos, foram os primeiros a ter a titulação
de doutor em medicina. Apesar de o ensino já considerar al-
gumas das diferentes especialidades. em decorrência do grande
volume de conhecimentos já acumulados, os novos médicos
não tinham opção e acabavam atendendo desde os indivíduos
mais jovens até u ...mui .. velhos. concentrando as funções de
clínico. cirurgião e parteiro. do mesmo modo que seus arucces-
<ores. N()~ primeiro, anos do .. éculo XX, esse médico csrã
presente 11:1\grandes cidades. onde lentamente começam a surgir
()...cvpccialixruv. No entanto, no interior ainda predomina a Ii-
!!ura daquelc médic(l que entende de ludo um pouco e que
via,,1 lJuilômelJ'()~ rara \el' seu, pacie11les.
Tanto nas grande~ ciuade~ cllmo no inlerior. e$se tipo de
atcntlllllenw propiciava llI:uur cont.l(u entre o doenle e o pro-
n"lOnal. que, cm boa parte dos ca~os.j;Í conhecia o histórico
medico c pe,~(lal de cada paciente. E~se prévio conhecimento,
de suma impol'lância em uma época a qual eram eSC~ISSOS os
recur~oÍ> diagnólotic.:os. também dava ao m~dico um papel de
con::.elheiro da família. quase de confes~or. em certos casos.
O domínio das especialidadcs.lentamentc. coloetl cm segundo
plano a figura desse médico abnegado. Nos últimos 40 ou 50
ano~. a medicina pralicada no Brasil obteve significativos ganhos
de qualidade. sobretudo no que se refere ao Iratamento clfni-
coo iI' técnicas lerarêulicas, aos equipamento:, e aos produtos
farmacêutico, utili7ados. como os anlibiólicos. Não há como
desc()n~iderar o!> avanços dl! qualidade dessa medicina. em
e~p<!cialidades como transplanlc~ de fígado. de medula e em di-
\er,a, Cirurgia" equiparáveis ao que t! realiLado nos grandes
centro, mundIal.,. 'a' cirurgias cardíacas, us avanços não ces-
saram. desde o primeiro lransplante de coração realizado por
Zerbini. em maio de 1968.
Por oulro lado. o ponlll fraco da nossa medidna são os pro-
blema, relaCIOnado, à não-eXlensiio do atcndimenlo ii grandes
parcclas da população. De falO. não SI: ohteve equivalência
entre a qualidade alcançada e a quanlidade de pessoas assis-
lida pur e,~a medicina. Vi,lo soh outrn tÍptic,l. é uma medicina
que consolidou roco~ de de,cllVolvi1l1elllll I.:mCl'ntro ...corno São
Paulo. Rio de Janeiro. Curiliba, mas qlle Illanlevc desguarnecido
(\ interim do p::lÍs.
MOli\'l) de pre()cupação é a formução dos médicos. que no~
último, anos ..6 decaiu em qualidade. comprollletendo. por
exemplo. as relações de contianç'" médico-pariellte. As escolas

de medicina se muluplicaram mais do que o país tinha condi-
ÇÕC\ de comportar. pa ...sande a funcionar até mesmo 'cm pro-
fe,,()re~ bem formados. Com o passar dos anos. a postura do
médico turnbérn mudou e qualidades COI1W abnegação e o qua ...c-
sacerdócio dos médicos de antigamente 1'01;1111 suprimidas por
obra da chamada mcrcantilização da medicina. 1~laé decorrência
do fato de a medicina ter ficado dispcndiosn. I'a~endo C0111 que
entre () médico e o paciente ~urgisse a figura do seguro saúde.
Pelas "uas n.:gra'. () IIH;dico já não recebe mais pagamento do
paciente. max, indirctumcnre. do convênio: este. além de con-
trolar a cobr.rnça das consultas. determina de quais serviços
auxiliare, ...e pode di...por. cerceando seu poder de escolha.
Doenças e Tratamentos
Durante décadav. todo ...os dias, os hospitni-, 'e preparavam para
operar um ou dois pacientes com úlccru. Os tratamentos evo-
luíram. conhcccu-xe melhor a doença e. hoje, o tratamento do
problema com medicamentos vubstituiu o, IlIéwdos operató-
rios, 1!1l1 outros caso ....corno nas anginas, 011 enfarto do miocárdio.
os recursos cirúrgico-, de rcv a...cularização significaram indiscutível
avanço sobre () tratamento com remédios e a técnicu da diálise.
que "substitui" a função renal enquanto se aguarda pelo trans-
plante. reprc ...cutou a ...ulvação para muito ...cnfermov, Doença,
de dcvtnquc, como a hepatite. foram controtudav, e a paraliviu
e a varíola praticamente desapareceram. graças ils vacinas.
Se por um ludo muito-, males foram super.ulos. h;í de taro
uma "dinâmica da doença". que trill novos problemas ;1 cena
para serem desafiados pela medicina, 1\ /\lI)S parece ser hoje
o exemplo mais alurmaruc. seguida das doenças do coração,
Alterando-se o quadro de doenças. mudou-se tambérn o foco
do atendimento 110\ hospitais: cresceram os acidentes urbanos
(cavo-, para trallmatologla) c a criminalidade. que gerou uma
x "medicina de guerra" na-, enfermarias. voltada ao atendimento
~ de ferido ...e baleado s.
V;' :-Ja..."ilha-, de evcelênc ra" da medicina bra ...ilcira. a maioria
~ do, truuuncmo-, vc equipara cm avanço ao que pode ver rca...
ir li/ado no ...pai-c ...desenvolvidos. Já no que se refere 11pcsquiva
e ao dcscnvolv irnento de novas técnica, e mcdicurncntuv. o
desempenho aqui permanece aquém do cvpcrado, Ul1Iaexceção
é o captoprit, medicamento muito utili/ado no controle da
hipertensiio. cuja, ha ...es p:tra seu dcsenvolvimento fornlll os
médicos Maurício Rocha c Silva c Sérgio Ferrcira. E~te último.
11 prop6sito. consta da relação tI{)~ "deI. l1laiore~ l11édico~brasi-
leiros dI) sl!ntlo XX". ploll1o\'itla pl.!lu l?el'is/lI Métli('l/ HC-
FMUS/~ em de/emhru de 1998. São eles: O,waldn Cru/. Carlos
Chaga,. Rocha Lim.!. Gaspar Viannn. Rocha Silva. Adolfo Lutl.
Euryclide\ Zerbini. Adib Jatene. h'o Pitanguy e Sérgio Ferreira
(participaram da vot:!ção médicos de 52 escola' méúica ....47
entida,b dI.!e\pecialidatles. 22 Conselho\ Regionai\ dc Mcdicina.
:!O ;a,sot:iaçiies médiea~ estaduais. do Conselho I:ederal de Me-
dicin:l. d:l Associação Médica Bra~ileira I.!da Federação N:l-
cional de Médicos),
Sociedade BraSileira de Clínica Médica
Por muito tcmpo. ()\ dínic:us pouco puderam fa/er ...enão assistir
il progrc\\i\a úc\\alori/ação da sua área úe :ltuação t: lamentar
quI.! tamhém na, e'cola, a clínica perdia prestígio entre os
formarlllo\. (':lda \'CI mar-..isolados nos ~eus po,tos de trabalho
c !>CI1l qualqucr organilação que os ajuda~,c a enfrentar seus
problema\. não di'punham dos meio, pana rc\ erlcr a tcndênt: ia
à "supere,peciali/ação" úa medicina. e a t:Ol1'cqlicntc pl!rda
dos espaços da mais abr:lI1gcntc d<ls cspecialidadc\. a clínica
médicn. No~ hospitais e postos dc s:uíde públit:a, c também nas
clínicas part iculare ....()cu no tempo reservado às t:oll,ultas impedia
Clínica Médica - Passado, Presente e Futuro - 17
que 0' médico, exercessem plenamente a clínica e a falta de
alllalt/ação causava a estagnação dos conteúdos apreendidos
durante a graduação. Os mais velhos acomodavam-se nessa cn
srtuução. perdiam qualificação e 11<1\ ia pouco cstíruulo pro-
rn
.(")
fisxionul para o, mais jovens. ».
O
Essa situação perdurou por década v, atI! que se deflagrasse
um período de revalorização do clínico. No limai da década de
19RO.quando nada sinaliznva para lima mudança. surge li pro-
posta de org.mização dos clínico ...em urna entidade própria,
Pode-se dizer que a clínica médica nacional renasceu em 16
de março de 1989. com a fundação da Sociedade Brasileira de
Clínica vlédicu pelo clínico e professor Antonio Carlos Lopes.
;\ ,1ll:ICÚ;IUC: pav-ou ii congregar o, clínico ...e a conceder título
de cvpccruhviu cm clínica médica. além de desenvolver ações
COIllO a real Ilação de congressos, simpóvio ....cursos de reciclagem
c a publicação de boletins c cadernos científicos.
Naquela época. os clínicos dirigiam-se aos eventos de car-
diologia. pneumologin, entre outros e sentiam-se como estra-
nhos, Não encontravam as mesmas pl.!ssoas periodicamente,
não t inhurn comuuicaçâo. não se conheciam. Após a fundação
tia Sociedade Hrasilcira de Clínica Médica. que encontrou respaldo
na comunidade médica e na sociedade como um todo. diminuíram
os perigo, que pairavam de extinção da clínica médica. COIll o
retorno da figuru do clínico à linha de frente dos trararnentos.
() atendimento começou a se humanizar e os gastos com medicina
no país loram minorados. em virtude da diminuição dos pe-
didos de exames. "O clínico tem capacidade de resolver 80%
do ...caso...que chegam aos consultoriov e. como não se vincula
a uma especialidade. pode se voltar muito mais ao aspecto
humanista do tratamento. ~I relação médico paciente". Ainda.
"tcst~s UCressonância magnética e tolllogralias mostram o homem
por dentro. mas não revelam sua, condiçf)e\ xocioculturais.
não c-clurcccm sua relação com o-, lanuhnrc ....Os exames podem
estar normnrv e. ainda assim. o indivíduo estar doente".
\nte ...da lundação da Sociedade Brasileira de Clínica Médica.
foram pouca" e mal-sucedidas as tentativas de resgatar a clínica
médrca do plano secundário a que fora confinada e as raras
cnududcx que tentaram incorporar o...cliruco-, cm seus qua-
dros obtiveram resultados desalentadores. Naquele momento,
a procura pela especialidade superava em muito a opção pela
clínica médica, pois os estudantes csruvam fortemenle impres-
sionadQs pelo, aspl.!ctos tecnol6gicos da prolissão, Além disso,
11 I'ormaçiio dc UI11 clínico. normal mentI.! mail> cara e exigindo
mais tempo dI.!cSllldo. levava muito!> métlicos a buscarem, nas
espccialidades. um encaminhamcnto rápido e direto à profissão.
" ......
im. quando ...urgiu a idéia da Socicdadc Brasileira de Clínica
1\1éúit:a. a prucura pela clínica médica entre os recém-formados
ainda cla pcquen<l e o, argumentos contrários à slla criação.
entre 0' mais conformados. predominavam.
A rcinserção do clínico no sistema dc atendimcnto de \aúde.
além das vUI'Ilagens quanto à humanil.ação das prálicas médi-
ca~. tornou-sI.! uma nece~~idade uo próprio Illere~ldo de lraba-
lho. O pai!. não dispõe de especialistas em número suficiente
para atender toda a população e há docnças quc ainda não
formaram tantos especialislas quanto seria necessário para um
amplo atcndimcnto. Por excmplo. não c.\i~lcm pneumologistas
para atendcr ()s asmálicos do Bra~il inleiro.
Ilojc. o c:'pcci<llista clínico lem à sua disposição muito mais
fonte, dc Inlurmação sobre as outras áreas que no passado.
pOIS 'c de,cn\'oh eu efelivo intercãmhio entre 0\ ... egmenlos
médico" Es-..arelação entre a especialid<lde e a clínica médica
sc t:Onlirma no apoio dado pclo cspecialbta it campanha de
valol'ilação do clínico.
Antes de 1989, quando não havia t(tulo de el>pecialista em
çlínica médica. nem pôs-graduação, a residência médi ea nessa
18 • Tratado de (({nICa Médica

arc.1 reunia (lIIUlIIIl"I Illll\ aIUIIII\, O que 'c ub,cr\ a hoje oE li111
a prcll,a ter (I 'cu Reconhecemos que o ensino tem de melho-
tcndencia no vcnndo In\CI'lI, com .1 procura pda clínica mé- rar c que 1.11101 conseguir que :1\ cvcolav médica... formem 0\
dica aumentando COIIIIIIU,IIlICIIIC Iambém entre ii população IIldl\ Iduo, adequadamente
Já 'c percebe mudançu tk compnrtarncnto. com a, pc"oa\
prctcnndo \C dirigir prunciro ali cl ínico geral. C\ irando ida, BIBLIOGRAFIA
e \ Inda, ao, duercntc-, cvpccralista». Rcavsumindo a liderança B" \I \\ " l'OIU1R,R Itd.) <-I,m".,III1"./'·I""lhI'oJ /I""''''11/rJ"",
~'G 1t000kfe. 1991 Z \,~
entre a' c'pcclalldadc" a clínica médrca vem cvolumdo em
1\111I 1\ 1 IaS ~ 1WI 'ultthtoJtf' "'wIJ lI"u", ,.,/I",.,,,, /)"'0'" ('~: C~
cunculllll:incla com a mcdrcma. E"c 10110 não escapou à in- I '-mrt). 1991
duvtrra tarmacêuuca, que p.I"OU a levar a\ nov idade, em me- M \(,\1 R. I " 'lIul<'" <'J IInI.. ,.... ~". ',~l \I.u.c! OcU..CI. IW!.
drcaçõcv primeiro a, m.IU' .lo cliuico. Com bave de lorm.rção \I('(,RI·\\. R I ' ,".,....' ... '{ IInlHoII,,,,,,,, '"" y."L \1<0...... Ilon. I'II\S.
I·" I K I 1),__,...,,, " ,.,." Ik... ~_ h"'" Iffft. ""'/"'''''(\, ","j ",tUfa. UI'( ~J.Jn, " ...
ma" completa. p.."a a ver II 111.11\ upto .1 111\ evugur .1 \ ahd.ulc 'rd ,'",'.L \\ 11r) I'J'I~
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•1\ ,111\,,1\.vem dCI\;11 de a1'"111,II tI' plllhlcllla' que verão cn- \m RI\I \ J ( Th, ",.,ltiltrJ ""1" ../ ""/,, "" I ,,"~c)"
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helll.ldm. ale que ,~' ,lk,llI~C uma medicina mai-, humana c \\\In)'J ,1111'iiI' I' 11.11(1(1(I , \( 01,1( ("'''.1, IIrr (}!/,m/Ci""/..,II"'tllt/llrJ. W J
Ihh"J IhhOfJ I nl"·NI). 191\/ ' ",I ;;..
que piutcju ctcuv.uncmc ,I pupuluçao. De novsa parte. evtamuv
Wfll\ 111(.( 11.. h"hIfM't"rft) uI ""'"" III: t'()I~SI,I'.. WHNI)UNO. P (t,h ~
buvcnndo revguurr IIclfruco, conccicntizur a populuçâo de que '"/""'''''''''' "',,'''ri .n ,'" 11,11., ../ ~I 'f'"''
1/11///11<',11, III' I Onrl,lIl' Ouu<ffl)
deve ver ele I) pruuerro a ver convulrado c que toda família "1<nllh,.I,,~1 r :!'JJ)
 Seção
Pesquisa Clínica
Coordenador' Sérgio Paulo Bydlowski

2 Aspectos Históricos e Perspectivas da Pesquisa Clínica. . . . . . . . . . .. 20

3 Abordagem Pedagógica da Pesquisa Cltnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 27
4 Métodos Qualitativos na Pesquisa Clínica 31
5 Métodos Quantitativos na Pesquisa Clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 41
6 Epidemiologia em Medicina. . . . . . . . . . . . . . . . . • . . • . . . • . • . . . . . . .. 46
7 Medicina com B3se em Evidências ........•.................... 59
8 Instrumentos na Pesquisa Clfnica ......••.•.....•.............. 64
9 Bancos de Tecidos para Pesquisa Cltnica •. . . • . . • . . . . . . . . . • . . . . .. 68
10 Brobanco de DNA .................•..•..•...•................ 72
r Organização de Sorotecas ...................•............•.. 77
12 Desenvolvimento Cllnico de Fármacos. . . . . . .. .. . . . . . . . . . . .. 79
13 Desenho de Estudos Clfnicos para a Pesquisa de Imunobiológicos . .. 112
14 Organização dos Registros Hospitalares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 119
15 Execução da Pesquisa Clínica , 124
16 Bioética 131
17 Regulamentação da Pesquisa em Seres Humanos ...•........... 138
18 Divulgação de Trabalhos Clentfficos. 155
19 Pesquisa Cientifica na Internet ..•..•.•••••••... . . . . . . • . . . . . .. 157
20 • Tratado de Clínica Médica
CAPíTULO 2
Aspectos Históricos e
Perspectivas da
Pesquisa Clínica
Sérgio Paulo Bydlowski
Cynthia Rachid Bydlowski
Adriana de Aguiar Debes
Luciana Morganti Ferreira Maselli
INTRODUçAo
A filosoflu do pensamento científico ensina a questionar o co-
nhccimento científico aceito e, então. estabelecer novo conhe-
cimento por meio da prática do método cicnrfflco. "O progresso
é uma série de negações". definiu Hegel. enquanto Duclaux
afirmou que "é porque a ciência csrã certa de nada que está
sempre avançando".
Demonstrar o fato por método experimental. Investigar por
observação meticulosa, pensamento racional. Pode-se até in-
cluir O raciocínio dedutivo teleológico. apesar dessa forma de
análise niio ser aceita hoje em dia. Essas foram as ferramen-
tas na evolução da pesquisa clínica.
Termos C0l110 tratament a com base em evidências, estudo
duplo cego. ensaios clínicos randomizados ou ('011 Irolados com
placebo se tornaram característicos de trabalhos desenvolvidos
por pesquisadores clínicos, em contraposição a momentos históricos
em que a medicina se baseava em considerações hipotéticas,
conjecturais ou derivadas de hábitos.
A história da medicina lida com dois pontos de vista opostos
em relação à natureza da doença. A medicinei racional. descrita
por alguns como medicina ortodoxa, focaliza a elucidação c
a explicação científica do porquê uma pessoa fica ou está doente.
A medicina empírica. ao contrário. coloca O seu foco primário
na observação e no aumento da rcação do organismo a uma
certa doença. acreditando que o conhecimento científico seja
inadequado para entender completamente o processo da doença.
Os racionalistas tiveram papel claramente dominante no mundo
ocidental. vendo a vida como uma série complexa de reações
bioquímicas. Alterações resultantes de deficiências nutricionais.
alterações genéticas. exposições tóxicas, invasões microbianas.
são consideradas causas primárias das doenças, fazendo com
que a terapêutica consista no uso de agentes químicos (drogas)
que combaterão manifestações específicas da doença por visar
a uma ou mais vias bioquírnicus alteradas pelo processo.
Já os empíricos vêem a doença primariamente como urna
quebra da força vital que normalmente assegura o bem-estar
do indivíduo. c a terapêutica pretende fazer com que o corpo
reganhe sua harmonia, tratando não necessariamente a doença
observada. mas sim a essência mais profunda do indivíduo. Usam
produtos naturais e outros que facilitam essa rcação. Baseiam-
se em anos de experiência e visam trazer o benefício de traba-
lhar com. em vez de contra. a resposta do corpo.
Diferentemente da medicina ortodoxa. que classifica de forma
específica as categorias das doenças e minimiza as diferenças
individuais. os empíricos procuram as diferenças individuais
do paciente, escolhendo di Ierentes modalidades terapêuticas.
De fato. há certa inadcquação do arsenal farmacêutico da me-
dicina ortodoxa no sentido da grande quantidade de doenças
que permanecem sem cura ou tratamento cfctivo. Mais ainda,
o uso de químicos sintéticos freqücnrerneme resulta em efei-
tos adversos: resistência a antibióticos, contaminantes em vacinas,
depressão do sistema imunológico e da medula óssea por
quimioterãpicos, doenças cardíacas por anriinflamatórios,
Mesmo assim. em certo aspecto, II dominância da medicina
ortodoxa enfraqueceu a medicina empírica, por não demonstrar 00
suficientemente, pelo método cientffico, as suas potencialidades. ~
Como opção à terapêutica com drogas, surgiu a medicina t
alternativa. holfstica, que valoriza alimentos frescos, estirnu- ~
lações dirigidas às sensações corporais como magnetos, cura t
por Reiki. meridianos e fluxos de energia, auras, forças vi-
tais. cinesiologia,iridiologia. análise do pulso. J:: um tipo de
medicina sem nenhum entendimento real dos procedimen-
tos que utiliza. não havendo nenhuma comprovação cientí-
fica ou veri ficaçâo ex peri mental.
Quanto à inserção da medicina no conhecimento científi-
co. existem alguns autores que pretendem reduzir a medicina
1\ biologia. Jean-Paul Gaudilliére define a biornedicina como a
conjunção de três tendências pós-guerra: a molecularização
das ciências da vida, o aparecimento da modelagem e a ex-
perimcrualizaçãoda clínica. Essas tendências teriam transformado
o laboratório de biologia em um "local para a descoberta, a
manipulação e o controle das causas dos processos patológi-
cos". Se isso for aceito como verdade. se é real que o labora-
tório de biologia suplantou o laboratório de patologia como o
ponto focal da mediei na, então é razoável concluir que final-
mente foi realizado o programa para reduzir a medicina a uma
forma de biologia.
Segundo Ken Dill. então presidente da US Biophysical Society,
biomedicina "é fi tendência que emergiu na última metade do
século XX para, com sucesso. reduzir os problemas de doença
a problemas de ciência molecular: ident ificar as moléculas rele-
vantes, purificá-Ias, determinar suas estruturas tridimensionais
num grau de resolução atôrnico e. então, criar drogas que se
ligam a elas. átomo por átomo". Obviamente, essas opiniões
têm sido contestadas, classificadas como reducionisrno ingênuo.
Alan Schechier acusou-o de contlitar biologia e medicina em
um híbrido mal definido. a biomedicina, que existe, mas não
cm uma definição tão simplista.
Particularmente, não acreditamos que a medicina tenha sido
reduzida à biologia. Apesar desses conceitos filosóficos e da
complexa interação entre a biologia e a medicina, ainda não
se conseguiu sub tituir o mecanismo patológico da doença por
um mecanismo biológico.
ANTIGUIDADE
As explicações mágicas sobre o mundo sempre dominaram a
mente ela maioria das pessoas e as civilizações. De acordo
com vários antropologistas e historiadores. a origem da reli-
gião e da medicina é a magia. Para o homem primitivo, a mágica
movimentava o poder espiritual para auxiliar 00 ferir o indivíduo.
A magia, relacionada à cura, buscava (ou' busca, em várias
civilizações o,u crenças) controlar os demónios ou forças que
causam doenças.
Em certo aspecto, a magia pode ser considerada como ante-
cessora da ciência médica moderna, que também procura controlar
determinadas forças que obviamente, não são mais, encara-
das como sobrenaturais.

o homem emergiu na história como pertencente a um es-
tado altamente civilizado no Egito. cerca de 70 séculos atrás.
e assim surgiu a primeira figura de um médico. Irnhotep. Se-
gundo o historiador britânico Brcasted "na sabedoria sacer-
dotal. namágica. naformulação de provérbios sábios. na medicina
e na arquitetura, essa figura rernarcãvel do reino de Zoser dei-
xou uma reputação tão notável que seu nome nunca foi esque-
cido e. 2.500 anosapóssua morte, tornou-se um Deusda Medicina.
no qual os gregos, que () chamavam lmouthes. reconheceram
. eu próprio Esculápio".
A experiência lhes trouxe muito da sabedoria que se defi-
niu como empírica. O papiro de Ebers, encontrado pelo arqueó-
logo alemão Georg Moritz Ebers, descreve medidas terapêuticas
e o papiro de Smith. escrito há aproximadamente 4.000 anos C
descoberto pelo arqueólogo inglês Edwin Smith. contém a
primeira menção escrita sobre o sistema nervoso e sua parti-
cipação em doenças. Aparentemente, os médicos egípcios pra-
ticavam trepanações cm pacientes com epilepsia e algumas
doenças psiquiátricas. Eles sabiam a relação de algumas en-
fermidades com o sistema nervoso central e, acreditando que
tais afecções resultavam da açâo maléfica de maus espírito.
que entravam no crânio. realizavam trcpanaçõcs para que os
espíritosescapassem.lntercssantemcnte, os incas do Peru também
praticavam craniotornias. aplicavam próteses douradas para
octuir as trepanações e usavam embalsamamento para con-
servar algumas pessoas após a morte.
Os registres mostram que os egípcios empregavam i natações.
emplusios. eméticos. purgativos. enemas, diuréticos I! até mesmo
sangrarnentos como processos terapêuticos. Possuíam rica lur-
rnacopéia com base em produtos animais. vegetais e mine-
rais. Conheciam o LISO de ópio. sais de cobre. cicuta e utilizavam
secreçõese parte de animais como remédios. Saliva. urina, bile,
fezes. várias partesdo corpo. secase em pó. vermes. inseres, ser-
pentes. eram ingredientes importantes Da farmacopéia. Essas
práticas se espalharam a outras regiões na Antigüidade e fo-
ram prcvalcntcs na Idade Média. Uma coisa curiosa é que com
a descoberta das múmias. apareceu a crença de que o pó da
múmia era muito eficiente para a cura de várias doenças.
A cirurgia não era altamente desenvolvida. mas a faca e o
cautério eram muito utilizados; a cirurgia oftálmica era pra-
ticada por especialistas.
A medicina egípcia atingiu alto grau de desenvolvimento no
campo da higiene. A limpeza das residências, das cidades e
daspessoasera reguladapor leis. Os sacerdotesdavamos exemplos
por meio de freqUentes abluçõcs. raspagens do corpo inteiro
e limpezas de roupas.
~ De grande imponância também na história da medicina foi
; a civilização da Mesopotâmia. praticamente contemporânea à
~ egípcia. Algumas contribuições interessantes podem ser refe-
il ridas em relação à medicina babilônica.
As primeiras observações registradas de unatornia têm co-
nexão com a arte da adivinhação: o estudo do futuro pela in-
terpretaçãode certossinais, incluindo aquelesobtidos da inspeçâo
do sacrifício de animais. culto que se espalhou entre os etruscos
e. mais tarde. entre grego:. I! romanos. De todos os órgãos. o
flgado. por seu tarnanho, posição e riqueza de sangue, foi o que
mais imprcss ionou. sendo considerado o local da vida e da
alma. Entre os babilônios. a palavra fígado era usada em hinos
e composições como nós usamosa palavra coração. Essa posição
importante do fígado não foi alterada por muitos séculos e, na
fisiologia galênica. esse órgão compartilhava, com o coração c
o cérebro. o triplo controle dos espíritos: natural, animal e vi-
tal. Assim. já antes de 3000 a.C; ele foi muito estudado entre
os babilônios. inclusive vesícula e duros biliares.
Outra contribuição dos babilônicos, se não à medicina. a
ela devida, refere-se à SUpOSI'a influência dos corpos celestes
Pesquisa Clínica • 21
no bem-estar dos indivíduos. Com isso, a astronomia. no que
era possível. era muito estudada. Os signos do zodíaco corres-
pondiam a 12 constelações. Astrologia e oráculos eram utili-
zados e se espalharam pelas nações da Antigüidade, inclusive
por Grécia e Roma.
A terceira contribuição é o famoso Código de Hamurábi
(cerca de 2000 a.C.), um conjunto legal, civil e religioso, muito
relacionado com li profissão médica.
A medicina hebraica recebeu as influências egípcias e
babilônicas. com grande ênfase na higiene. Os rnandarnemos
da Torah são concernentes a profilaxia e supressão das epide-
mias. supressão das doenças venéreas e, portanto, da prosti-
tuição. cuidados com a pele, banhos, alimentos, cuidados com
a moradia e com as roupas. regulação das atividades de traba-
lho. da vida sexual. Enfim, usou-se uma série de regras de modo
a disciplinar o povo.
Muitos desses mandamentos. como descanso no Shabat,
circuncisão. leis concernentes 11 alimentação (proibição do
consumo de sangue e de certos animais, como porco, moluscos,
etc.), medidas referentes à menstruação, às gestantes e ao parto,
aos cuidados com ti gonorréia. ao isolamento de leprosos, são
surpreendentemente racionais e atuais,
Ao passo que. na época do homem primitivo e nas grandes
civilizações do Egito e da Babilônia, o médico era urna evolu-
ção do sacerdote. na Grécia a medicina tinha uma outra ori-
gem além da religião: ti filosofia.
Os primórdios da medicina científica podem ser encontrados
entre o grupo de filósofos conhecidos corno fisiologistas jônicos.
Nâo contribuíram muito para a medicina propriamente dita,
mas paraseu espírito, o que residia no crescente poder de observa-
ção. na resistência ti generalizações c a especulações a priori.
Nos tempos gregos praticava-se. na região jônica, () que hoje
se denomina experimentação. São dessa escola Anaxímenes I!
Herãclito (provavelmente um médico). Este último influenciou
Hipócrates que. em certo aspecto. tentou aplicar ua doutrina
ao corpo humano. Sua famosa expressão ponta rhei -jodas as
coisas fluem - expressa o fluxo incessante no qual ele acre-
ditava e que se sabe existir em toda matéria.
Pitágoras. outro filósofo/médico importante. foi fundador
da escola em Crõton. Um membro dessa escola. seu foi discí-
pulo Alkmaéon, que viveu no século V a.C.. distinguiu-se em
anatomia e fisiologia. Reconheceu pela primeira vez o cére-
bro como órgão da mente, Dissecou nervos cuidadosamente.
os quais seguiu aré O cérebro. Descreveu os nervos ópticos.
fez. observações corretas sobre a visão e chegou à conclusão
de que li encéfalo é o órgão central das sensações. Deduziu
qUI! os sabores são discernidos pela língua. Refutou o ponto
de vista corrente. que afirmava que o esperma vinha da medula
espinal. Sugeriu que a definição de saúde fosse a manurenção
do equilfbrio.
Dessaescola o nome de maior influência foi o de Empédocles
de Agrigento: médico, fisiologista, professor de religião, político
e poeta (além de mágico). Raciocinou que as sensações ão
levadas ao cérebro por meio de vias específicas. Introduziu a
teoria dos quatro elementos - fogo, ar. terra e água - dos quais
o corpo é feito cm quantidades variáveis. A saúde dependia
do equilíbrio dessas substâncias primitivas e a doença era seu
distúrbio. Por séculos essa teoria dominou a medicina.
Anuxágoras, qUI! viveu em Atenas no século V a.C.• deduziu
que o pão se converte, em nosso corpo. em osso, carne, san-
gue. etc. Concluiu que a digestão liberta do trigo elementos
que o organismo utiliza para gerar os próprios materiais.
Merecidamente. a fundação da medicina grega está asso-
ciada ao nome de Hipócrates (cerca de 460-370 a.C.). da ilha
de Cós. o pai da Medicina. Os escritos de Hipócrates influen-
ciaram a evolução da ciência e da arte médica. apesar de não
22 • Tratado de Clínica Médica
ser fácil determinar, de seus escritos numerosos. quais real-
mente são frutos de seu trabalho. pois relativamente pouco se
sabe sobre sua vida. Em todos os seus escritos encontra-se
sua atitude enaltecendo a vida. expressa melhor do que nunca
na frase: "Onde há amor pela humanidade huvcrá amor pela
profissão". Isso é bem exemplificado nasqualificações apontadas
por Hipócrates para o estudo da medicina: "Para adquirir
um conhecimento competente da medicina deve-se possuir
os seguintes atributos: disposição natural. instrução. disposi-
ção ao estudo. aprcndlzado desdecedo. amor ao trabalho. lazer".
Hipócrates. o criador da medicina objetiva, sabia.como Alkmaéon,
eu contemporâneo. que a sede da mente é o encéfalo. no qual
ve sente e pensa: as perturbações mentais que cnracterizam as
enfermidades psiquiátricas eram também situadas por ele no
encéfalo. Ademais. Hipócrates escreveu sobre a icterícia. as
hemorróidas e o parto. ldcmificou febre malárica. diarréia.
disenteria. melancolia, mania e edema pulmonar com incrível
acurácia clínica. Descreveu li importância da limpeza. De seus
e tudos em animais. descreveuos efeitos da rransecção da medula
espinal em níveis diferentes. Dava ênfase a inspecção cliuicu.
observação e documcnrução. Empirismo. experiência. colcrar
tatos. evidenciar os sentidos e evirar especulações fi lost'lf'icas
são característlcas que distinguem ti medicina hipocnhica. Uma
das contribuições mais importantes de Hipócrates foi reco-
nhecer que as doenças são somente parte dos processos da
natureza.pois não há nelas nadade divino ou sagrado. O juramento
de Hipócrates, cornprornivvo assumido até há pouco tempo por
forrnnndos em medicina. é composto de duas partes: a primeira
contém um contrato entre mestre e aprendiz e a segunda. os
deveres do médico para com a sociedade.
Arbtótelel> (3l}4-322 a.C}, definido por Dante como:o mestre
daqueles que sabem". influenciou a humanidade por mais de
dois séculos. Construiu um império intelectual no qual ainda é
mestre em lógica. metafísica. retórica. psicologia. ética, po-
esia. política e hi tôria natural. Criador de ciências como anatomia
comparativa. zoologia sistemática, embriologia, teratologia.
botânica e fisiologia. Aristõtclcs inventou a meteorologia e a
biologia e. dentro desta. a zoologia e o estudo dos comportu-
rneruos. Seu livro ilistária dos A IIimais constitui verdadeiro
tratado de observação do comportamento de numerosas cs-
pécics. criando II etologia. Ele descobriu que os mamfferos e
aves dormem e sonham. É notável como descreve etapas do
pano. Essa foi a primeira descrição de um parto: discorre arn-
plumentc sobre Ç0l110 <eccionar o cordão umbilical e por que
se deve fazê-lo. Não conhecia a anatomia humana. pois a dis-
secção era proibida. Para Aristóteles. a matéria fundamental
também se constituía de ar. terra. água e fogo. É curioso que.
C\1l11 esse erro, ele identificou corretarnente os estados da ma-
téria (gases. sólidos. líquidos e plasma). não os seus consti-
tuintcs, A despeito de alguns erros científicos graves que cometeu,
Aristóteles foi um dos maiores vultos da ciência, principal-
mente por ter criado a lógica. primeiro instrumento teórico
com potencialidade para criar o conhecimento cmbasado no
raciocínio bem articulado.
A primeira grande escola médica da Antiguidade fui ti de
Alexandria. Em 300 a.C .. 1I1~1lI da famosa biblioteca. já pos-
uía Ulll renomudo museu, grandes laboratórios e clínicas. Pela
primeira ver; o estudo da estrutura do corpo humano atingiu
seu pleno desenvolvimento graças à permissão. dada pelos
Ptolomcus. para realizar dissecção humana. Assim. durante o
período alexandrino da civilização grega. diversos cientistas
realizaramobservaçõese experiênciasc()m. eresvivos. Heróphilos.
criador da Anatomia, no século III a.C.. pesquisava na biblio-
teca de Alexandria e era médico do rei Ptolomeu l. do EgilO
alexandrino: dissecando várias espécie animais. inclusive a
humana. elowbeleceu a di fen::nça entre tendõe e nervos e entre
nervos motores e sensitivos, descreveu I) tecido nervoso. as
meninges, os vcntrfculos c () plexo coróide. A nomenclatura
atual do xistema nervoso conscrvu muito das denominações
criadas por Hcróphllos. que chegou a escrever um tratado de
anatomia e outro sobre os olhos. além de um manual para parteiras.
no qual descreve ti unatomia do útero. Divergindo das opi-
niões então prevalecentes. Heróphilos sabia que as artérias e
a~ veias. as quais ele foi o primeiro ii distinguir. conduziam
sangue. Eraststratos. que se seguiu a Heróphilos, é considera-
do o criador da Fisiologia. Uma de suas grandes descoberta.
foi. ~CI11 dúvida, as veias lo! artérias são Iigudus por vasos ex-
tremamente pequenos. anunciando II descoberta dos capilare
por Malpighi. feita quase 2.000 unos depois. ee
Galeno de Pérgamo (cerca de 129-204 d.C.). grego que viveu ~
em Roma. médico do imperador Marco Aurélio, estudou cm '~
várias escolas. inclusive cm Alexandria. De fato. na anato- '",
-e
mia. I'ni um discípulo dos alexandrinos. Os ensinos de Hipócrates ~
forUJ11dominantes até surgir Galcno que. por sua vez. dominou
o pensamento médico por 15 séculos. Galcno estudou exaus-
tivamente o pulso. escrevendo 16 livros a esse respeito. Essas
obras marcaram profundamente toda a medicina da Idade Mé-
dia. Somente na Renascença ele começou a ser questionado.
Sua osteologia foi admirável. Seu trabalho como fisiologista
foi ainda mais importante. Foi o primeiro 11 fazer experimen-
1O~ cm grande escala. estudando particularmente os movimentos
do coração. ação das válvula s e as forças pulsátcis das artérias.
Reconheceu a existência de doi tipos de sangue - venoso e
arterial - e que as artérias se anastomosarn ÇUI11 as veias e que
elas mutuamente recebem sangue lima da outra pOI' meio de
certos vasos invisíveis e extremamente pequenos, como jt\ havia
sido colocado pelos alexandrinos. Galcno descobriu os prin-
cípios gerais da mecânica respiratória. inclusive a função do
diafragma e sua inervação pelr», nervos frênicos. Descreveu 7
dos 12 paresde nervos cranianos. assimcomo numerososmúsculos
csquclcrlcos c () cristalino ocular. Acertou quando afirmou que
há nervos que se originam do sistema nervoso central e se li-
gam aos músculos, cuja ativação provoca movimentos. A elas-
vificação galênica do temperamento das pessoas. acatada até
algumas dezenas de anos arras. atribuía a cada um de nós um
temperamento Iigado aos quatro humores (líquidos) do orga-
nismo: o sangüfneo (fogoso. agitado. extrovertido) dependia
da predominância do humor sangüfnco: o colérico. agrcs ivo,
era ditado pela predominância do humor correspondente à bile
amarela tchole, em grego); o melancólico uristc). pelo humor
=
correspondente à bife negra (melaniksa = negro + chole bile.
em grego) e o flegmático (calmo. introvertido). pelo humor
correspondente ao muco (/leMIII{/ = serenidade. em grego).
IDADE MÉDIA
A doutrina grega do:> quatro humores coloria IOda as con-
cepções de doenças na Idade Média; a saúde dependia de sua
harmonia. Os quatro temperamentos - sangüíneo. colérico.
melancólico c flegmático - correspondiam à prevalência de -
ses humores. A doença era usualmente decorrente de altera-
ÇÔCl- na composição desses humores. e as indicações para o
tratamento estavam de acordo com essa doutrina. Deveriam
ser evacuados. alternados. esfriados. aquecidos. purgados ou
reforçados. O sangrarnemo era a primeira ação tomada para a
cura da maior parte das docnçav.
No século XI. entre os árubcs. II medicina evoluiu. O mé-
dico mais famoso. conhecido como o Príncipe. rival de Galeno.
foi o persa Abu Ali al-Husayn ibn Abdalleh ibn Sinu. Nascido
onde hoje é o Ul.bequistão. mail> conheddu pelo seu nome
espanhol. Avicena. ele .e tornou um dOI>maiores nomes da
hi~t6rin da medicina. Viveu entre 980 c 1037 c escreveu muitos

livros, algum, compondo urnu verdadeira "bíblia" médica.
adorada por um longo período. Saladin Salasyh-achin foi outro
médico lnmoso no século X III. Contemporâneo de Salasyh-
achin, lbn-nu- ufis publicou um livro em que descrevia a
conexão vascular entre os pulmões e o coração, embora não
tivesse vislumbrado sua função. Os árabes introduziram vários
tratamentos derivados do reino vegetal e muitos minerais,
como mercúrio. ferro e antimônio.
Um grande acontecimento do final da Idade Média foi a
criação das universidades. A primeira surgiu na Itália, cm Bologna.
em 1119: no ano seguinte criou-se, em Monpéllicr, França. a
segundae, em poucos anos, várias outras universidades foram
instituídas (Pãdova. Paris, Oxford. Cambridge. Salamanca. Praga,
Viena. Hcidclbcrg. Pisa). A'I>universidades se tornaram impor-
tantos centros da medicina na Idade Média e Renascença e
Hipócrates foi "renascida". A pesquisa clínica permaneceu mais
de critivu, assemelhando-se aos aiuais protocolos de história
natural e paiogênese de doença.
Em 1348.Gentile da Foligno. de Pádova, descreveuasprimeiras
pedrasda vesícula.Banolornmco Montagnana, em 1470,descreveu
a hérnia estrangulada.
DESENVOlVIMENTO DA MEDICINA MODERNA - EM
DIREÇAO AO S~CUlOIX
No final da Idade Média c início da Moderna urge a Renas-
cença. lessa fase, Leonardo da Vinci (1453-1519) roi o ana-
tomista mais importante: criou mais de 750 desenhosde anutornia.
Também foi um fisiologista exímio. Estudando minuciosamente
anatomia renal. ele aventou complexa hipótese para explicar
O transporte de urina dos rins para a bexiga, mesmo que o
indivíduo ficasse muito tempo de cabeça para baixo. Além
disso, descreveu os mecanismos da fonação e as f'un9ões da
laringe. das pregas vocais c do tórax na vocalização. E famo-
so, também. um desenho seu que descreve a posição do feto
humano no interior do útero materno. Sua avançada intuição
científicu transpareceu em sua afirmação de que os fenômenos
dos seres vivos devem ser estudados como fenômenos físicos.
O que prenunciou um principio cientffico primordial de Gali leo:
"deve-se medir o que é possível medir e tornar mensurável
tudo quanto ainda não se consegue medir". o trabalho de Da
Vinci identifica-se a aplicação da lógica aristotélica, Ele acei-
rou c utilizou o método analítico regressus demonstrativus. que
consiste em duas etapas, A primeira é a derivação de um fato
racional por pensamento dedutivo e a segunda consiste em
demonstrar o fato por método experimental.
~ No final da Idade Média surgiu. nu Suíça. o médico que
~ inventou a terapêutica medicamentosa experimental (origem
;; da farmacologia). Philippus Aureolus Thcophrastus Bombastus
~ von Hohcnhci r11. mais simplesmente Paracclsus. De acordo com
ee
alguns historiadore . ele talvez tenha assumido esse nome para
indicar suasuperioridade em relação ti Aurelius Cornelius Celsus.
famosomédico romano que viveu aproximadamente entre 25 a.C.
e 50 d.C. De fato. sua elevada auto-estima pode ser obser-
vada em sua frase "Vinde. pois, e ouvi '", ou por sua auto-
avaliação "( ...) Não sou eu quem louvo a mim: é a natureza
que me louva". Paracelsus de cobriu que a ingestão de cânfora
produzia convulsões e, quando ingerida por doentes mentai
podia promover ,I melhora da doença. Reconheceu três subs-
tâncias básicas: enxofre, mercúrio e sal. Fez importantes desco-
bertasem química: zinco, vários compostos de mercúrio. culomel.
e advogava o uso de preparações de ferro e antirnônio. Intro-
duziu a ti nruru de ópio =labdanum ou /OU(/(//1I1I11 - com a qual
efetuou curas milagrosas. Seu maior feito. entretanto. foi des-
cobrir que os fenômenos biológico ão de natureza química
(e. não de natureza física, como considerava Da Vinci) e como
Pesquisa Clínica • 23
tal deve-se interpretá-los e curar as enfermidades. Paracelsus.
em contradição com a medicina gulênica. largamente deri-
vada do reino vegetal. olhava a química como base do conheci-
mento médico. Assim, lutou contra o dogmatismo vigente e
estimulou enormemente o estudo prático de química. Paracelsus
é () Lutero da medicina, a encarnação do espírito da revolta.
O francês Ambroise Paré (1510-1590), li grande cirurgião
da época, desenvolveu várias técnicas cirúrgica para o trata-
mento de lesões traurnáticas.
No século XVI. o médico belga Andreas Vesalius (1514-1564)
fel. desaparecer o velho método de ensinar anatomia. Ele rea-
li/ou suas próprias dissecações e preparações e, quando hou-
ve escassezde cadáveres humanos. empregou cachorros, porcos
ou gatos. Seu modo ordenado e sistemático de estudo fez com
que. pela primeira vez na história. a anatomia humana pudes-
se ser apresentada de modo a explicar a estrutura do corpo
humano. Publicou. em 1543. o primeiro tratado moderno dc
anatomia (De NLIIl/uJli Corporis Fabrica Libri Septem, isto é.
Sete Livros sobre a Estrutura do Corpo Humano). em que colocou
todo o conheci monto de anatomia da época, descrevendo
numerosas descobertas originais. Descreveu o reflexo pupilar.
previu teoricamente a existência de inervação recíproca e estudou
embriologia.
o fim do século XVI. Galileo Galilei (1564-1642) inventou
o termôrnctro e, com isso, proporcionou meios de se medir a
temperatura do corpo, principalmente em pacientes febris.
lbn-un- afis. como já mencionado. descreveu. no século
XIIl. as conexões vasculares entre o pulmões e o coração,
mas o significado funcional dessas conexões começou a ser
desvendado pelo médico espanhol Miguel de Scrvcio (1509-
1553). que, no século XVI. investigou cxpcrimcntulmcntc ()
percurso do sangue dCSSlIregião do organismo. Muuco Rcaldo
Colombo ( 1516-1559) voltou u estudar el>''':terna e descobriu
que o sangue saia do coração, passava pelos pulmões (onde se
/IIi.\/III·C/I·{/ com ar) e retornava ao coração.
Logo depois, o médico inglês William Harvey (1578-1657)
estendeu os estudos de Colombo e descreveu de forma com-
plera a circulação sangüfnea. A sequência de procedimentos
por ele realizados constitui um verdadeiro modelo de expc-
rimcntação. Harvey, que estudara medicina cm Pãdova, Irã-
lia. tornou-se médico da corte inglesa. tal era o prestígio que
desfrutava. Harvey concluiu qUI! a atividudc do coração con-
sistia na coruração de suas fibras que expeliam o sangue dos
ventrículos. Em seguida, estudou li ação das artérias e mos-
trou que seu período de diástole correspondia ao da sístole
cardíaca c qUI! o pulso arterial seguia a força. a freqüência
c o ritll10 do ventrículo e que, de fato, dependia dele. ou
seja. a pulsação das artérias era decorrente do impulso do
sangue do seu interior. Descreveu os movimentos dos átrios
e dos ventrículos. Mo irou O caminho do sangue indo do lado
direito do coração ao esquerdo. Explicou a ação das válvu-
las venosas. Todas essas descrições encontram-se no livro
De Motu Cordis, no qual. c demonstra conclusivamente que
o sangue se move em um círculo.
Em 1590. houve a invenção do microscópio pelo holandês
Zaccharias Janssen e seu filho Hans. Em meados do século
XVII, o holandês Anron Van Leeunwenhoek (1632-1723)
descreveu pela primeira vez o músculo estriado voluntário, a
estrutura do cristalino. os eritrócitos e espermatozóide.
Robert Hooke (1635-1703) publicou, em J665, um livro,
Micrographla, descrevendo a unidade estrutural do sere.
vivos. que denominou célula (diminutivo latino de cela. porque
lhe pareceram pequena, cavidades vazias). Em seguida. um
médico holandês, Jan Swammerdarn (1637-1680) aperfeiçoou
a observação microscópica, com a qual descreveunumerosossere
vivos de pequenas dimensões, c pela primeira vez realizou
24 • Tratado de C/lnica Médica
microdissccçõcs no microscópio. O italiano Marcello Malpighi
(1628-1694). também médico de formação. inventou as técni-
C~ de cortar fatias muito Ilnus de blocos de materiais biolõ-
gicos e tingi-Ias com corantes, o que lhe permitiu descrever
pela primeira vez os tecidos corno associações e pccíficas de
células. Malpighi. que descobriu a circulação capilar e o sen-
lido desanguedas arteríolas paraasvênulas, foi também o primeiro
embriologista a descreverahistologia dosembriões.Outro indivíduo
importante à época foi Marco Aurélio Severino (1580-1656).
professor de anatomia e de cirurgia em Nápoles. que publi-
cou. em 1645. o primeiro tratado de anatomia comparada.
Thomas Sydenham (1624-1689) lançou a propo. ição fun-
damentai de que "IOda doença pode ser descrita como urna
hivtória natural". A", primeiras transfusões de sangue bem
documentadas cm seres humanos foram feitas em 1667 por
Richard Lowcr e Edmund King. em Londres. Saber detalha-
damente us modificações anatómicas que ocorrem na doença
é importante para o diagnóstico e traturnento. O homem que
criou essaciência foi Giovanni Battista Morgagni (1682-1771).
discípulo de Antonio Maria Valsava, por sua vez. aluno de
Malpighi. Descreveu afecções do pericárdio. doenças das valvas
e ulceração. ruptura, dilatação e hipertrofia da aorta.
No século XVIll um famoso cirurgião escocês. John Hunter
(1728-1793). fundador da patologia experimental e cirúrgica.
revolucionou a cirurgia ao inventar instrumentos e técnicas
de abordagem muito originais (as então utilizadas haviam ido
criadas na época de Galeno): descreveu choque. flebite. pirernia
e acbudos importantes em inflamações e feridas por armas de
fogo. Antoine Lavoisier ( 1743-1794) demonstrou que os animais
necessitam de oxigénio do ar para se manterem vivos. Joseph-
Louis Lagrange (1736-1813), nascido cm Turim e banzado
como Giuscppc Lodovico Lagrange, importante físico c mate-
mático aventou. então. a correta hipótese de que a fixação do
oxigênio pelo sangue se dá nos pulmões e que a oxigenação
ocorre em todo organismo.
Em 1790. o reverendo inglês Stephen Hales (1677-1761).
ao introduzir um tubo em uma artéria de um cavalo e observar
que o sangue saía em alta velocidade. descobriu que o sangue
arterial circula sob pressão, a pressão arterial.
Entre as grandes realizações científicas no século XVIII
destaca-se a descoberta da cletricidade nos tecidos animais.
Luigi Galvani (1737-1798). médico e professor de anatomia.
verificou acidentalmente que palas dissecadas de rãs sofriam
fortes convulsões quando ocorriam relâmpagos durante uma
tempestade. Os estudos de Galvani resultaram na criação da
clcrrofisiologia cuja imporrância em fisiologia e medicina é imensa.
A imunologiu nasceuantes mesmo da descoberta dos micror-
ganismos. quando o médico britânico Edward Jenncr (1749-
1823). di. cípulo de John Hunter, introduziu a vacinação cm
larga escala. Jenner produziu a primeira vacina contra a varíola
c sabia que pessoas que viveram em locais próximos à cria-
ção de vacas não contraíam varíola em época de epidemia.
o ano de 1796, inoculou em urna criança de 8 anos material
extraído de uma pústula de urna jovem que contraíra varíola
de vaca. Dois meses mais tarde, inoculou uma criança com
material extraído da pústula ele urna pessoa com varíola e ve-
rificou que não se produzia a doença. O termo vacina (nome
relacionado com vacca, vaca em latim) foi cunhado por Pasteur.
em homenagem ..... no mérito e aos imensos serviço presta-
dos por um dos maiores homens elaInglaterra. o senhor Jenner".
Samuel Hahnernann (1755-1843). alemão. criou a homeo-
patia. por muitos contestada até hoje, com base no famoso
conceito de similia similibus curantur (semelhante cura seme-
lhante). Xavier Bichar (1771-180 I) criou a disciplina de hi rologia.
por meio do livro Anatomie Génerale Appliquée à la Physiologie
et à la Médedne.
Também no século XVIII houve a primeira sentença legal
de que os médicos devem obter consentimento informado dos
pacientes antes de um procedimento. Uma corte inglesa deli- ~
berou que "realmente é razoável que um paciente deva ser
informado sobre o que está para ser feito a ele ...".
..
~
'"
Foi o francês René Théophile Hyacinthe Laennec (1781- ~
1826) quem estabeleceu as fundações da medicina clínica mo- x
derna. Antes de Laennec, o exame do paciente era feito
fundamentalmente pela visão. suplementado pelo tato, como,
por exemplo. a estimativa da temperatura da pele ou caracte-
rísricas do pulso. A invenção da percussão por Josef Leopolâ
Aueubrugger (1722-1809) havia melhorado o processode exame.
mais ['oi a descoberta da auscultação por Laennec e a publi-
cação de seu trabalho De l'ousculuuion Médiclle, em 1819.
que marcou a nova cm no estudo da medicina. Corn o estetoscópio
iniciou-se a era do diagnóstico físico. revolucionando a pato-
logia clínicu do coração, pulmões e abdome. Em certo aspec-
lO, a invenção foi fortuita. Examinando um" senhora idosa e
gorda. e sentindo-se. por cortesia. incapaz de colocar o ouvi-
do sobre seu peito. ele se lembrou de princípios da acústica:
" ...enrolei uma folha de papel em uma espécie de cilindro e
coloquei uma extremidade dele na região do coração e a ou-
tra, no meu ouvido".
A mediei na experimental atingiu seu ápice em meados
do século XIX com o fisiologista francês Claude Bernard
(1813-1878) professor em Paris, aluno de François Magendie
(1783-1855), principal artífice da moderna farmacologia.
Bernard. que mais do que qualquer um apreciava a impor-
tância do experimento na medicina prática, dizia: "quando
se entra no lnboratério devem-se deixar as teorias no roupeiro".
Para ele o médico experimental era o médico do futuro. Deu
urna das mais fantásticas contribuiçôcs do século XIX à me-
dicina cienrffica: a descoberta das secreções internas dos ór-
gãos. Criou a cndocrinologia ao descobrir que o fígado produz
glicose, Em 1847, identificou a gliccgeuõlise e sugeriu a
existência da neoglicogênese, Descobriu a existência de nervos
(mais tarde identificados como simpáticos) que controlam o,
calibre das arteríolas. Desenvolveu o conceito de milieu intérieur
(meio interno) que, 00 século XX. levaria Cannon a enunciar
o princípio da horneostasia.
Um dos maiores nomes da ciência em todos os tempos foi
O do naturalista inglês Charles Robert Darwin (1809-1882).
Pesquisou sobre geologia. zoologla.fisiologia, embriologia e
outros campos científicos. Teórico da scleção natural, revolu-
cionou a biologia ao escrever 011the Origin ofSpecles by Means
of Natural Setectton. or lhe Preservation o! Favoured Roces
iII lhe SIJ'uf./gle[or Li/e ou. mais simplesmente, The Origin o!
Spe('/I'.I'. pu bl icado em 1859. e The Descent of Mali, cm 1871.
Apçsur de nada ter feito em termos de medicina, suas idéia
e conceitos evolutivos modelaram a pesquisa médica. princi-
palmente no século XX. com a incorporação do conhecimento
molecular à medicina.
Uma das grandes descobertas do século XIX, as leis bá-
sicas ela genética. foi realizada pelo padre austríaco Gregor
Mendel (1822-1884), que asrevelou fazendo longas experiências
de 'cruzamento de ervilhas. Sua descoberta foi esquecida até
que o holandês Hugo de Vrie: (1848-1935), que levantou a
hipótese da existência dos genes. aos quais denominava
pangenes, a ressuscitou.
Dois professores de medicina descobriram corno combater
o que depois se mostraria originar-se da invasão do organismo
por bactérias, as infecções: Listcr e Scmmclwcis. A essaépoca,
meados do século XIX. 30% das parturientes morriam com
febre cuja causa era desconhecida. lgnaz Philipp Semrnelweiss
(1818-1865). médico húngaro do Hospital de Viena, realizou
o ensaio clínico preventivo mail> sofisticado daquele século,

estabelecendo a importância de lavar as mãos para evitar
espalhar a infecção. Conseguiu reduzir a cerca de 6% essa
alta mortalidade. simplesmente obrigando seus assistentes e
estudantes a lavarem as mãos com água e fenol antes e após
qualquer procedimento. Apesar disso, Sernrnelweis foi puni-
do com a não renovação de seu COntrato em Viena. tal era a
oposiçãodos colegas a essasmedidas higiênicas. o que o obrigou
a retornar à Hungria. onde conseguiu impor suas regras com
enorme sucesso. Joseph Lister (1827-1912). do Hospital da
Universidadede Londres. cirurgião inglês, conseguiu, ao contrário,
impor medidas extremas de anti-sepsia nas enfermarias e nas
salasde cirurgias, resultando em extensa redução da mortali-
dade pós-cirúrgica, tal como ocorrera em Viena com as medi-
das impostas por Sernmelwcis. Lisrer também descreveu e
aperfeiçoou a técnica da asscpsia e desenvolveu suturas ab-
sorvíveis c o tubo de drenagem.
Esseseventos, juntamente com o primeiro uso bem docu-
mentado do éter sulfúrico como anestésico na cirurgia. feito
pelosamericanos William Thomas Green Morton e John Collins
Wren, foram essenciais para o desenvolvimento da moderna
cirurgia.
Rudolf Ludwig Karl Virchow (1821-1902) transformou a
anatomia patológica. iniciada por Morgagni no século XVII.
em patologia celular. que se tornou uma disciplina-chave na
medicinacm razãode seuextenso e sistemático trabalho. Virchow
e tabeleceu os princfpios que regem as lesões celulares como
basedas lesões macroscópicas vistas durante as nccropsias e
que caracterizam muitas enfermidades. Descreveu o processo
inflamatório com suas fases. cunhou o termo trombose, des-
creveu a embolia e descobriu que omnis cellula e cellula (toda
célula urge de outra célula). Político e antropólogo. teve seus
erro: opôs-se à lavagem de mãos defendida por Semrnelweis.
teve restrições à teoria bacteriológica defendida por Pasteur e
Koch e suspeitou da teoria da evolução de Darwin.
A microbiologia nasceu no século XIX por meio dos estudos
do francês Louis Pasteur ( 1822-(895). que descobriu as bases
da fermentação causada por germes. as quais formam a base
microbiológica dasdoenças infecciosas. Em 1857, Pasteurenviou
à Sociedade Cientffica de Lille o trabalho Mémoire sur la
Fermentation Appelé Lactique e, no mesmo ano. à Academia
de Ciências em Paris, o estudo ooie fermentação alcoâlica,
nos quais concluiu que II "deduplicação do açúcar em álcool
e ácido carbônico se correlacionava com um fenômeno de vida".
Uma nova era surgia. Pasteur descobriu que algumas doenças
são provocada por bactérias; depois. sistematizou a vacinação
e usou soros para tratamento de certas infecções e intoxicações.
Pasteur obteve. em 1880, uma cultura do micróbio causador
da cólera que, com o decorrer do tempo. se tornava menos
virulento. Depois de criar a vacina contra carbúnculo, inven-
tou a vacina e o soro contra a raiva. Descobriu o papel do
Streptococcus pyogenes Da septicemia puerperal. Sua famosa
frase "O acaso favorece apenas a mente preparada" surgiu de
um trabalho bri lhante. em 1844. sobre a capacidade de cristais
de tartarato polarizarem a luz. no qual a sorte teve importância,
O trabalho de Pasteur foi complementado por Robert Koch
(1843-1910), que criou avanços técnico geniais na bacterio-
logia. Foi o primeiro a usar âgar e o ágar-sangue como meio
de cultura: introduziu a placa de Petri (inventada juntamente
com um seu assistente,Julius Richard Petri). Identificou a causa
da tuberculose e cultivou o bacilo. Isolou o vibrio cholerae e
~ inúmeras bactérias. como a do anrraz.
; O prussiano Albert Christian Theodor Billroth (1829-1894)
":'
.. criou novas intervenções no trato gastrointestinal. a ressecção
~ total ou parcial de csõfugo. estômago e pâncreas.
:iJ O francês Jean-Martin Charcot (1825-1893) deu acurácia
ao diagnóstico de afecções obscuras do cérebro e da medula
Pesquisa Clínica I 25
espinal. O canadense William Oslcr (I R49-1919) escreveu o
livro The Principies and Practice o] Medicine, publicado pela
primeira vez em I R92. uma obra excepcionalmente popular
e influente.
sleUlOU
Os avanços espetaculares na medicina ao longo do século XX
nunca teriam acontecido, obviamente. sem o progresso durante
os séculos precedentes. Cada cientista possibllita o despon-
tarnento de outro cientista. A contribuição ao desenvolvimento
médico desse século roi enorme, a sim como a quantidade
de pesquisadores. Desse modo. existem várias omissões im-
perdoáveis. mas é impossível incluir todas neste capítulo.
Emil von Behring (1854-1917). ganhador do Primeiro Prêmio
Nobel. descobriu a antitoxina diftérica. estabelecendo o papel
da imunização passiva. lIya II itch Meichnikoff (1845-1916).
ucraniano. descobriu a importância da fagocitose e a imuni-
dade celular. e Paul Ehrl ich (1854-1915). o sistema comple-
mento. enfatizando, respectivamente. a importância dos
componentes celulares e humorais da defesa do hospedeiro.
Ambos dividiram o Prêmio Nobel de 1908.
Um cientista que não pode ser esquecido é Santiago de Ramón
y Cajal (1852-1934). o pai da neuroanatomia moderna. Médico
espanholque.após ter sido cirurgião-militar no interior da Espanha,
em fins do século XlX, tomou-se, no século XX. um dos maiores
histologistas dos todos os tempos. Cajal provou que os neurônios
são células individualizadas que se articulam por intermédio
de formaçõesdiferenciadas dasextremidades terminais de axônios,
dendrites e corpos celulares de ncurônios subsequentes, for-
mações que denominou botões terminais. É extraordinário que
Cajal tenha vi ualizado adequadamente os botões terminais.
embora nunca os lenham visto, pois eles são visíveis apenas
com microscópio eletrônico.
Archibald Edward Garrod (1857-1936). inglês. o pai da gené-
tica química. conceituou a base dos erros inatos do metabolismo
e desenvolveu o conceito de individualidade bioquímica.
Sigrnund Freud (1856-1939) nasceu em Freiberg. aiualmente
Repiihlica Tcheca. Apesar de questionado por muitos até hoje,
alterou radicalmente as fronteiras e restrições da psiquiatria
com a psicanálise. Propôs as idéias terapêuticas de livre associa-
ção, o conceito de transferência e a interpretação dos sonhos.
Escreveu ensaios sobre a cxualidade. Estabeleceu conceitos
sobre a estrutura de desenvolvimento psicológico em seu livro
O Ego e o Id.
Willem Einthoven (1860-1927). nascido em Java. uma
das ilha. da Indonésia, então parte das Índias Orientais Ho-
landesas. inventou a clerrocardiografia, O alemão Theodor
Boveri (1862.1915) estabeleceu a importância dos cromos-
somos ao reconhecer que "os caracteres de que se ocupam
os experimentos mendclianos são verdadeiramente relaciona-
dos com cromossomos específicos". O austríaco Karl
Landstei ner (1868-1943). dentre outras descobertas, des-
creveu os grupos sangüíneos.
. O americano Walter Bradford Cannon (1871-1945), moder-
nizando o conceito de meio interno de Bernard, criou o conceito
de homeostase. pelo qual () organismo mantém e regula um
ambiente interno esuivet. O inglês Henry Dale (1875-1968)
descobriu o primeiro neurotransrnissor. a acetilcolina, tendo
sido também figura essencial à descoberta da histamina.
Oswald Theodor Avery (1877-1955) mostrou que o DNA
podia causar transformações genéticas entre cepas de deter-
minadas bactérias. O outro grande passo da genética ocorreu
em 1953, quando se descobriu a estrutura do ácido desoxirribo-
nucléico (DNA), iniciando lima das mais rápidas e inren as
séries de descobertas de roda a biologia. A descoberta do código
26 • Tratado de Clínica Médica
genético, sugerida inicialmente por dois Hsicos. Erwin
Schrôdingcr (18R7-1961). da Áustria. c pelo russo-americano
George Garnow ( 1904-196X). e conduzida pelo americano James
Dcwcy Watxon (1928). pelo inglês Francis Harry Comprou
Crick (1916-2004). pelo neozelandês Mauricc Hugh Frederick
Wilkin» (1916-2004) e pela cristalógrafa inglesa Rosalind
Franklin (1920-1958) resultou em uma explosão de conheci-
mentos que certamente conduziu à descoberta da gênese de toda
a estrutura cios organismos vivos, razão pela qual somos como
e o que somos e pela qual evoluíram os seres vivos.
O alemão Ouo Heinrich Warburg (I ~8:1-1970) foi o bio-
químico mais original e produtivo do século XX. Responsá-
vel por mais de 60 dc-cobenus significativas em pesquisa básica.
é mais conhecido por ter demonstrado como as células utili-
Iam o oxigénio e pela identificação da citocrorno oxidase.
A descoberta da insulina por Frederick Grant Banting (1891-
1941).juntamente com Charles Herbert Best (1899-1978). então
aluno de pós-graduação. em 1921. no Canadá, segu lu-se à
de coberta de vários horrnônios. O alemão Hans Krcbs (1900-
1981) descobriu o ciclo do ácido cítrico. que leva seu nome.
e o ciclo da ureia. Outro alemão. Ernst August Frcdcrick Ruska
(1906-1988). inventou o microscópio elctrônico.
A descoberta das propriedades bactericidas do fungo
Penicilliumnatatum em 1921\.pelo escocêsSir A lcxander Flerning
(1881-1955) c a cxtrução da penicilina pelo australiano Howurel
Florey (1898-1968) foram avanços espctaculares que expan-
dirurn n indústria farmacêutica com o desenvolvimento de an-
iibiéricos. agentes antivirais c nova vacinas.
Willem Johan Kolff. holandês. desenvolveu vários dispo-
sitivo protético e também o aparelho de diálise renal. O francês
Jean Baptiste Gabriel Joachim Daussettornou mais compreensível
o isierna imunológico pela descoberta do complexo de hisro-
compatibilidade principal (MHC. major histocompatibitltv
complex), A americana Rosalynn Su srnan Yalow desenvol-
veu o radioimunoensalo.juntamerue com Solomon BcrsOI1.O
americano Anhur Kornberg descobriu várias enzimas. inclu-
sive a D A polirnerasc. Os americanos Walter Gilbcrt e Rayrnond
Darnadian desenvolveram. respectivamente, o seqüenciamento
de DNA e a ressonância magnética nuclear.
Nesse século. as escolas de medicina ficaram bem estru-
turadas e estabelecidas. A importância da pe quisa clínica
como componente do ensino médico foi reconhecida em 1925
por Abraham Flexner. educador médico: ..... a pesquisa não
pode ser mais divorciada da educação médica do que a edu-
cação médica ser divorciada da pesquisa".
A pesquisa clínica. pela existência de eventos trágicos como
o nazismo. formalizou o campo tia bioética. Apó o julgamento
de 23 médicos acusadosde experiências brutais em sereshumanos,
um código de I O pontos foi definido pelos juízes americanos
que presidiam o tribunal militar. Desse modo. os experimen-
tOSnazistas acarretaram o surgimento do Código dc Nuremberg.
em 1947, documento fundacional da ética da pesquisa mé-
dica e da experimentação em eres humanos. que pretende
proteger o sujeito humano de pesquisa. assegurando o con-
sentimento voluntário e antecipando que o resultado da pcs-
quisa precisa justificá-Ia. Apesar de sempre citado. o Código
de Nuremberg pareceu ter pouca influência naquele tempo e
por mais de 25 anos não foi universalmente aceito pelos pes-
quisadores médicos.
A história do consentimento informado não é nova. Em 1898.
o Dr. Albert Neisser foi multado pela Corte Real Disciplinadora
da Prússia por não procurar obter o consentimento dos pa-
cientes para seus estudos experimentais relativos à vacinação
contra a sífilis.
A declaração de Helsinque. de 1964. adorada pela A sem-
bléia Médica Mundial. lida com a importância do conheci-
monto dos riscos pelo paciente e inclui um requerimento para
comitês independentes de ética em pesquisa. A decisão de que
as pessoas somente devem ser incluídas na pe quisa clínica
se derem seu consentimento livre e informado é um princípio
inquestionável da ética em pesquisa.
A pesquisa clínica passa a ser orientada ao paciente. Há
avanços na organização e no financiamento da pesquisa clíni-
ca. assim como no desenvolvimento de uma forte convicção
moral. Discute-se a relação do benefício da pesquisa para o
paciente l'erSIIS ri aquisição de conhecimento.
Distingue-se. mais do que nunca, estratégias de tratamento
com base em evidências daquelas derivadas de considerações
hipotéticas, conjecturais e habituais. 00
O crédito para o desenvolvimento dos ensaios clfnicos :::
modernos é, algumas vezes. atribuído li Harry Gold, médico ~
do ew York's Cornell School of Medicine. Os termos teste v..e
ce/(o c teste duplo cego apareceram pela primeira vez nas publi- oe
X
cações de Gold.
Outros citam como relato mais antigo sobre o teste cego
COI11 simulação (.vl/lllll). o inquérito de uma comissão real francesa,
cm 1780. para a avaliação das curas miraculosas do Dr. Franz
Mesmer pelo uso de magnetismo animal. O inquérito foi diri-
gido por Benjamin Franklin. então embaixador na França.
c nessa comissão estava presente também Antoine Lavoisier.
A comissão não quis analisar as curas, optando por validar a
existência do magnetismo animal per se: "O magnetismo animal
pode existir sem ser útil, mas não pode ser útil se não exis-
rir". Assim. a comissão capitaneada por Franklin estabele-
ceu uma nova estratégia pura atestar a validade da efctividade
terapêutica: o ensaio cl ínico controlado com placebo (jã
conhecido anteriormente) e o teste cego. Magnetizaram indi-
víduos sem seu conhecimento e Iizeram pessoas pensar que
foram magnetizadas quando não o foram. A comissão con-
cluiu que não havia magnetismo animal. atribuindo os efei-
tos do mesmerismo il imaginação dos indivíduos. Mais tarde.
o inglês James Braid (1795-1860) percebeu que o sujeito da
rnesrnerização estava num estado hipersugestionável e cunhou
o termo hipnose no processo.
Uma etapa final para a criação de um método moderno de
verificação do benefício de um tratamento em particular veio
do esrmiclsra R. A. Fisher, que insistia que somente indivíduos
colocados rundomícarnenre ou no grupo tratado ou no grupo-
controle (placcbo) permitiriam comparações estatísticas entre
doís grupos. Arualrncntc. ensaios clínicos randornizados. con-
trolados com placebo e duplos cegos. são considerados o padrão-
ouro para a avaliação de novas drogas farmacêuticas, novos
dispositivo médicos e protocolos de tratamento.
Como a comissão de Franklin relatou: "a arte de concluir
pela experiência e observação consiste em avaliar as probabi-
lidades. em estimar se elas são suficientemente grandes ou
numerosas para constituir uma prova... O sucessodos charlatõcs.
bruxos e alquimistas e de todos aqueles que abusam da credu-
lidade pública baseia-se nos erros desse tipo de cálculo."
PERSPECTIVISDI 'ES'IISI clIIICI
Estamos no período mais produtivo da pesquisa médica, em
toda sua história. Um fator determinante ao progresso da me-
dicina pela pesquisa clínica foi o investimento governamental
na pesquisa biomédica. Um outro investimento crescente é o
privado, da indústria farmacêutica. O sucesso dependerá. sub -
rancialmente. da parceria entre universidade. governo e in-
dústria. De fato. as relações entre instituições acadêmicas e
companhias privadas estão se estreitando.
Assim, é vital a correção dos problemas de interface. Novos
aspectos éticos. legais e oeiais são os desafios do futuro.

. ", líllillltlS unos a pesquisa clínica se tornou um grande
ncgécio. principalmente os ensaios ctínicos de drogas. a pon-
to de arnbav denominações quase se tornarem sinônimas. As
indústrias farmacêuticas c de biotecnologla engajaram invés-
tigadores clínicos de universidades no negócio da pesquisa
clínica. o que levou esses invesrigudorcs a estarem cada vez
mais 1I~~ociados n conflitos dc interesses reais. A palavra-chave
atual é proteção ou resguardo, São alguns exemplos recentes:
proreção do paciente '·I'I'.W.\ promoção do investigador em termos
financcirov ou de carreira: definição sobre a protcção do cm-
brião versus (I uso de células embrionárias: prorcção da con-
fidencialidade dos dados genéticos do pucicnrc I·C'/'.\·II.\· o
cqücnciamento gênico.
Existem questões fundurnentui-, ..obre a~ relações entre hos-
pitais de en ..ino, departamentos clínico, das universidades c
a indüstri«. que nfciam a comunidade de pesquisadores na me-
dicina. As universidades e hospitais de ensino. segundo Somervillc,
devem decidir cm que extensão querem se tornar comercializadas
e devem monitorar os efeitos que essa comercial izução terá cm
suas pesquisas na confiança do público nessas pesquisas e na
liberdade acadêmica.
O hospital deve possuir um controle adequado de mecanis-
mos para a rcali/ação de pesquisa clínica. Existem numerosos
exemplos de falh:L"sérias de suporte institucional. A"im. os contratos
devem ser aunlisados criteriosamente pelo, administradores e
advogados do hospital e da universidade. Devem-se examinar
todos os aspectos dos contrato com a indústria, bem como pre-
venir as relações entre seus pesquisadores c a indústria que pos-
am vir ii ser questionadas, O contrato ideal deve estabelecer
mecanismos de protcção da liberdade acadêmicu e da segurança
dos pacientes e os direitos dos investidores industriais.
O princípio de liberdade acadêmica na pesquisa clínica deverá
ser sempre respeitado. A, instituições devem proteger o direito
c o dever de seus pesquisadores em publicar os resultados de
suas pe ..quisas. A nenhum financiador. inclusive a iudúvtria.
pode ser permitido que se coloque de modo II prejudicar e es
direitos e deveres. os quais devem ser preservados.
Outra definição que deverá ocorrer em futuro próximo é
qual disciplina fará o papel de integrador na medicina e na
pesquisa médica. Anteriormente. a fisiologia possuía função
intcgrncionista. tinha papel central na ligação do cientista básico
com o investigador cl{nico, entre a bancada do laboratório e
o leilo hospitalar. Hoje em dia. muito~ ti~illlo~ista!> acreditam
que é uma dísciplina quase linda. poi~ acredita-se que tenha
sido suplanlada pela di I'('iplil/(I /'educiol/is/a da biologia mole-
cul:tr. Outros. el1lrelant(). eSlão igualmente convcncidos de que.
x ALBERT
"" com a IIlilil.açiio de nova:. técnicas. a \'elh:.l fisiologia simplt:s-
~ mente hU110U nova~ formas. conlO a biologin celular. esse as-
~ peCIO.com li qual concordamos plcnamente. a fisiologia nunca
::; esteve tão viva: são só outros nomes dados a ela. De qualquer
oe modo. h~í necessidade de ulna disciplina COIU função inlegr41-
cioni!>ta. mas ainda não c>.tá claro qual disciplina
sempenhar c:.se papel.
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\\'ORLO ~tEOIC ,\LASSOCIATtOIo:. IIum:01lF.\I~rlllICnl~l1oo. Codeof crhicsoftbe World
MClI,c.d A'''lo.iJliCln. 1),,( 11"",illll IIJ 111''';114,. 8r. MrJ. J.. Y. 2. p, 177. l%t.
CAPiTUlO 3
Abordagem Pedagógica
da Pesquisa Clínica
Joaquim Edson Vieira
Mariano Janiszewski
,.... () dese/JI'olvimelllo do 1I0S,,'0 do de pC!lIsa-
III II11
lI/ellfOSé, 111111/ certo selltido,
1111/(/ fllga (/0 milagre."
EINSTEtN
..o II/étodo experimelltal é o método ciellt(fico qlle
proclulI/o (/ liberdade do espírito e do pel/samellto.
Ele 1/(;0 ... admite LImaalltoridade cient(fica pessoal.
poderr. de- O método ciell/ífico não é objeto de orgulho e jac-
tância: (10 ('o/ltrdrio, o experimentador faz um ato de
hllmildade {lO /legar U liLI/aridade pessoal ...
. (' .\·lIhllll'le(/ {/lIlOridade dos homens ti da experiêl1cia
. e ii das leis da natureza."
CLAUDE BERNARD
INTRODUÇlo
A pcrgunta mnis comum em uma con~ulta de saúde é aquela
quc procura comparar os efeitos de um tratalllento com outro.
Embora a medicina ~e desenvolva pcla observação clínica cui-
dado~a c COllsta"tt:. os muitos fatores envolvidos decorrentes
dos pacicntcs ou da propostas utilí7:ldas terminam por sofrcl'
28 • Tratado de Clínica Médica
classificações. Estas, por sua vez, são a base da experiência do
profissional em saúde e dos estudos clínicos.
Os estudos clínicos podem ser considerados observações sobre
como um medicamento ou tratamento "funciona" no paciente.
Com esses estudos, profissionais de saúde podem encontrar novos
ou melhores meios para promover li saúde, prevenir ou diag-
nosticar condições de risco ii saúde e tratar ou controlar doen-
ças. No entanto. urna nova pergunta pode surgir: quais as evidências
de que uma proposta terapêutica é melhor que outra'?
Sob essa pergunta. a moderna prática médica encontra uma
intensa e apaixonada discussão envolvendo dois métodos de
estudos clínicos muito utilizados: ensaios controlados e aleato-
rixados. ou rundornizados, c estudos observacionais com gru-
pos-controle não randornizados. nos quais à escolha de um
grupo para o tratamento proposto é deliberada. É interessante
notar uma hierarquia entre esses estudos ou seus resultados:
estudos rundornizados podem conferir maior êxito, enquanto
opiniões de especialistas ou relatos de casos se associam às
menores evidências. Os estudos de observação com grupos-
controle situam-se entre esses dois parâmetros (Tabela 3.1).
Embora se corra o risco de não promover o final dessa dis-
cussão, provavelmente a melhor forma de considerar os dois
principais modelos de estudos e seus resultados seja conferir
importância a ambos, que assumem papéis complementares e
não exclusivos. Estudos observacionais, por exemplo, têm es-
paço em situações nas quais ensaios randornizados poderiam
sofrer imposições éticas'.
Mas qual é a lição que se pode aprender nesse vigoroso
e interessante debate sobre a melhor ou mais segura evidên-
cia de êxito clínico? Sugerimos como primeira leitura pe-
dagógica estudar a produção dos fatos científicos na área
médica ou biológica. a partir das observações de um etnógrafo',
Sem querer desestimular a continuidade da leitura, a etnografia
está para as ciências humanas assim como a anatomia para
a medicina: é descritiva.
ETNOGRAfiA DA CllNCIA
Quem fala de ciência são os próprios cientistas. Ainda que
pareça óbvio. essa afirmação pode ser II origem das opiniões
muitas vezes irreconciliáveis, mesmo entre os próprios cien-
tistas. Para um curto exercício considere a frase (factual) de
um economista: "somente empresários podem dizer o que são
e o que querem da sociedade", principalmente em tempos de
direitos de consumidores. . duzir um bem possivelmente maior que alguns enunciados: ha-
A produção dos fatos científicos passa por um princípio
simples que dá sentido à atividade de um laboratório de inves-
tigação: a literatura, ou seja, artigos oriundos de fora do labo-
ratório (em outros laboratórios") e aqueles produzidos no
laboratório. Esses últimos resultam da própria rotina de inves-
tigação que ocupa seus ati vistas: codificar, marcar, ler e escre-
ver. Pode parecer óbvio. mas esses princípios são a base sólida,
profunda, do alvo final da atividade de investigação: saber escrever,
TABELA 3.1 - Graus de evidência de acordo com o desenho
do estudo
GRAUS DESENHODO ESTUDO
Estudo clinico controlado randomizado
It-l Estudo clínico controlado não randomízado
It-2 Estudo de coorte ou caso-controle, preferencialmente
com dados obtidos em mais de um centro de tratamento
It-3 Relatos de casos ou série de casos, com ou sem a
intervenção proposta
III Opinião de especialistas com base em estudos fisiológicos
ou modelos animais. Comitês de especialistas
persuadir e discutir. São essas habilidades que fecham o ciclo
da literatura, de certa forma "onipresente" durante a produção
científica, a investigação clínica ou experimental.
Dessa forma, os fatos originados das codificações e lei-
turas constituem enunciados. No entanto, nenhum destes é
emitido sem referência a-documentos existentes que formam
a literatura científica. Nesse aspecto, os fatos são construídos
a partir das investigações, que são determinadas por quatro
tipos principais de trocas entre os investigadores (Tabela 3.2).
Interessante notar, novamente, que o processo misterioso de
pensamento utilizado pelos pesquisadores não parece ser muito
di ferente dos meios postos em operação para fazer face aos
acontecimentos do cotidiano, ou seja, idéias e processos de 00
pensamentos individuais resultam de condicionantes sociais ~
materiais ou coletivos ou estão sob eles. Assim é possível afirmar ~
que o julgamento sobre carreiras e indivíduos pode influen- ~
ciar na apreciação das suas hipóteses de investigação. ~
A atividade do cientista é, portanto, dirigida não para a
"realidade" de um fato, mas para operações realizadas sobre
enunciados relativos ao fato, incluindo eventuais interpretações
socialmente condicionadas. Os pesquisadores esforçam-se por
fazer do fato um dado, necessariamente como registro. Esses
registras fornecem um meio de criar ordem e assim aumentar
a quantidade de informação.
O que essa informação gerada tem de útil é que permite a
criação de uma nova informação. Nesse ponto, a atividade
científica assume um ciclo notável e com similar económico:
os fatores predecessores alimentam os seguintes que completam
o ciclo. A formação de um ciclo sem fim pode ser encarada
como responsável pelo êxito da ciência. Ou seja, os enuncia-
dos científicos adquirem valor de troca que permitem sua con-
versão cm novo reconhecimento e financiamento, acelerando
o ciclo de credibilidade (Fig. 3.1).
Mas. muito além de testes. dados e enunciados, a investi-
gação produz habilidades. Os membros de uma equipe que
adquirem essas habilidades podem exercê-Ias em outros lo-
cais. em outras investigações. Ainda assim, a habilidade será
um meio para se chegar à finalidade última da investigação:
o enunciado traduzido como artigo científico.
Descrito, então, um modelo de ambiente de produção em
ciência, uma nova lição pode ser considerada. Sugerimos como
segunda leitura pedagôgica observar ii educação e suas estratégias
de aprendizado, uma vez que o ambiente descrito parece pro-
bilidades ou ainda mais considerável, pessoas com habilidades.
APRENDIZ DE fEITICEIRO
Na história do êxito do ser humano, a aquisição de habilidades
se inicia muito cedo, já no processo de obtenção de proteção
e calorias de seus pais. É interessante notar como essa obviedade
pode ser rica: progenitores são os únicos interessados em oferecer
TABELA 3.2 - Produção dos fatos de unia investigação
MOMENTOS MODALIDADES DETROCAS
Discussão sobre fatos conhecidos (referências)
pertinentes ao estudo
2 Direcionamentos ou modos de executar
procedimentos e testes do estudo'
3 • Discussõesteóricas de reduzida aplicabilidade
ao estudo, mas gestando possíveis
investigações futuras
4 Discussões sobre outros pesquisadores, do
mesmo assunto ou área, notadamente sobre
credibilidade .

Leitura
Reconhecimento ~ da mesma idade. ou seja. crianças querem ser iguais a outras
Dinheiro
Figura 3.1 - Ciclo da produção cientifica: a informação gerada
de dados permite a criação de uma nova informação pela gera-
ção de argumentos, descritos como artigos. Nesseponto a ativi-
dade científica assume um ciclo notável de similar económico: os
fatores predecessoresalimentam os seguintes que completam o
ciclo. Osenunciados científicos adquirem valor de troca que per-
mitem sua conversão em novo reconhecimento e financiamento,
acelerandoo ciclo de credibilidade. Adaptado de Latour eWoolgar2
x tido de dominar Ulll tema. inclusive para futuras revisões ou
,;,
a-
li( os itens anteriores. o entanto, quaisquer outras i n formações
~ ou "bens" não devem necessariamente provir dos pais, mas
;:;; de qualquer parte do ambiente em que vivem. se possível da
melhor fome. Somos equipados com esse mecanismo de procura,
para obter o melhor para nós mesmos.
Assim .. e podemos assumir que o processo de aprendi-
zado é observar e obter o melhor. um debate inicial pode
ser abordado. O que pode er melhor: "bens ou genes"
(mais bem entendido no original cm inglês: nut ure versus
"UI't/II'I')''? Talvez O melhor exemplo para interpretar esse
debate. de modo muito prático. a experiência desenvolvi-
da por um profcvsor de psicologia nus anos de 1930. na
Univcrxidade de Indiana. nos Estados Unidos.
Donald dos Macacos
Em 19:\I. a f:lmília do professor Kellog ganhou uma "irmãxinha"
para o pequeno Donald. na época. com 10 meses de vida: a
chimpanzé Gua com sete meses e meio de idade (o que a apro-
ximava do desenvolvimento de Donald. pois os chimpanzés
se desenvolvem mais rapidamente em sua infância).
Desde o primeiro instante, Gua foi tratada corno UII1 bebê
humano. Ela não foi acorrentada ou enjaulada. Recebeu roupas
c sapatos de bebê. treinamento para usar "piniquinho" e para
escovar os dentes. a mesma comida de Donald e foi subme-
tida aos mesmos horários de alimentação e banho. Ambos se
divertiam corno irmãozinhos e toda vez que um chorava, recebia
o consolo do outro com tapinhas ou abraços.
Abreviando a descrição desse experimento em psicolo-
gia. ele terminou quando Donald tinha 19 meses, com uma
clara liderança de Gua nos jogos promovidos pelos "pais".
Os Kellog tentaram treinar um chimpanzé para parecer um
humano. ma) terminaram por treinar um humano para pare-
cer um chimpanzé. uma ve« que Donald vinha repetindo alguns
gestos de Gua com mais Ircqüência que o contrário. No entanto,
essa conclusão não carrega nenhum demérito. pelo centrá-
rio. dei-cortina uma da~ íntcrprerações pum C) desenvolvimento
da espécie humana entre tantas concorrentes. O homem. assim
como Donald demonstrou, tem uma imensa capacidade de
imltaçã» do que vê entre seus pares ou competidores. O que
garante seu dcvcnvolvirncnto. possivctmcnrc sua evolução.
são as nOV;I\ informações do amb iente e sua própria capa-
cidade de interpretação da importância destas. bem como even-
tuais tentativa, distinta» (e moderadas) oferecidas pelo grupo
que o acompanha. Bens e genes se completam melhor do que
competem. Para registro: Donald creseeu bem e graduou-se
em medicina pela Harvard Medical Schoo!'.
Pesquisa (IInica • 29
Assim. o processo de aprendizado parece envolver, de início,
um condicionante de igualdade. por exemplo, entre crianças
crianças e não iguais a adultos. Esse comportamento, embo-
ra não se possa garantir que se perpetue. pode influenciar
outras formal> de aprendizado. fazendo com que urna pessoa
se veja rnai-, confortável entre outras que conhece ou que
compartilham suas "leituras" do mundo. O vínculo que pro-
curamos fazer com cs: e provável comportamento evolutivo
e de adaptação ti sociedade visa enfllti~.ar que o processo de
aprendi/agem. cm qualquer área. passa pela imitação.
Estratégias de Aprendizado
Dev-a forma. se o aprendizado pode ser alcançado pela ex-
po ..ição de atitudes e modelos, ainda assim. ao longo dos
anos 1980 a 2000. os esforços de educadores foram dirigi-
dos para o que se considera aprendizado definitivo, no sen-
educação continuada. Para alcançar esses resultados, o tempo
e os recursos para instrução devem ser avaliados. Mais cla-
ramente. meta ou objetivos ou nível de aprendizado devem
ser os mesmos para os aprendizes. O que deve ser permitido
variar é o tempo para atingir esse nível.
Segundo Blumberg et al., as dimensões mais valiosas e
consideradas pilares na medicina - resolução de problemas.
conhecimento (médico e além deste) e habilidades c1ínicas-.
têm seu espaço garantido de maneira inigualável e de forma
intensa durante o período de treinamento clínico". Internato e
residência médica são conhecidos períodos de treinamento clí-
nico sob supervisão. porém. mesmo ao estudante de medicina.
cm seu primeiro ano de faculdade. ~ possívct c proveitoso ob-
servar () atendimento médico aos pacientes como UI11 método
cstirnulnnte para uma aquisição melhor ou mais crítica de co-
nhccimcmos e de habilidades. além das clfnicns, de relacio-
namento imerpcssoal'.
Durunrc o, período), de atendimento sob supervisão (interna-
to) ou aprendizado em serviço (residência médica). quatro prin-
cfpios ewatégico~ para o aprendizado podem ser contemplados:
• Atividade : oportunidade de observar, entender I.! aprender
um tópico ou adquirir uma habilidade, seja pelo fazer
sob upcrvisão. seja pelo ensinar corno supervisor.
• Conhecimento: o entendimento de um processo de desen-
volvimento de doenças ou de promoção da saúde, que
reforça a execução de uma atividadc e a eventual crítica
do proce o.
• Propôsito: esclarecer o motivo. as razões ou os objetivos
da atividade. bem como da necessidade do conhecimento,
aumenta o interesse de quem se envolve no processo. ins-
trutor e instruído. porque torna mais abrangente li janela
de oportunidades de entendimento que se abre para os envol-
vidos. talvez até mesmo à pessoa não módica participante.
• Responsabilidade: reforça o papel do estudante, da pes-
sonoda instituição e da sociedade e o conceito da importância
do processo de aprendizado em serviço e de pertencimento
a essa sociedade que valida o aprendizado.
O treinamento clínico. portanto. em nodo se distancia e deve
entender. enquanto suporte teórico. a noção cstnbelccida por David
Ausubel de que o faior isoladamente mais importante que influ-
cncia o aprendizado ~ aquilo que o aprendiz j:í sabe, isto é. o
aprendizado mais significativo ocorre quando urna nova infor-
mação se conecta com um conceito relevante j~ existente ou conhecido
pelo aprendiz. Virgínia Schall, de forma bastante elegante. dis-
cute esses aspecto enfatizando a necessidade de popularizar a
30 • Tratado de Clínica Médica

ciência e seu processo de construção do conhecimento cicntífi-
coo pois considera os avanços dele decorrentes c sua repercussão
como tecnologia". A ciência pude "desencantar" o mundo. cm-
bora ainda haja espaço para se afirmar que "a verdade da ciência
é a verdade para quem quer a verdade da ciência".
O método científico pode. portanto. explicar o mundo a
sua maneira. Na área da saúde, ele encontra aceitação por co-
incidir notavelmente com a atividade de um grupo social le-
galmente constituído: os médicos. Pelo fato desse agrupamento
social atuar em estreita correlação com todos os outros. os
médicos podem tentar definir necessidades sociais que não as
suas próprias. Seus estudos podem revelar-lhes uma identida-
de com grupos sociais e. "0 assumirem esse papel. podem
Ao descrever as atividadcs de um cientista. ele considera
importante que haja inclinação para procurar ti verdade das
coisas tl111profundamente quanto for possível e de modo que
a jornada pareça razoável e provável a outros que a aceitem.
Esse brilhante texto. no entanto. pode ser lido na história da
educação em pesquisa: na qual os requerimentos formais a
respeito da proteção de seres humanos estavam contidos na
noção de que um pesquisador deveria estar adequadamente
qualificado de acordo com os padrões apropriados (grifo do
autor). Para tanto. orientações e declarações foram publicadas,
porém sem especificar como adquirir o s(a(IIS de "adequada-
mente qualificado".
Declarações COl1l0 a de Nurembcrg (1947) e de Helsinque O<

pretender ser os interlocutores de demandas de grupos pouco
orgunizados. Desse modo. poderão não estar comunicando rei-
vindicações lcgüimas dos outros grupos sociais com os quais
interagem. O resultado, no limite dessa intcração. é que a
organizaçâo social. em seu sentido mais amplo de sociedade
civil. pode ser retardada ou mesmo não ocorrer".
Finalmente. descritos um modelo de ambiente de produção
em ciência e suas estratégias de aprendizado para produzir pessoas
com habilidades. sugiro como terceira leitura pedagógica questionar
o envolvimento da ciência com a sociedade pela aceitação da
bioetica. cujas conclusões decorrem de interpretações sociais.
CONSElHOS AO JOVEM CIENTISTA
Em seu livro intitulado Advice to a YOIIl/gScicntist, Sir Peter
Brian Medawar, detentor do premio Nobel de medicina de 1960
pelodescobrimento de que () sistema imunolõgico do feto aprende
a distinguir () que é próprio cio que não o é (self - nonself),
justifica seus motivos para tal redução como oriundos de sua
intensa e constante inrerução com estudantes e cientistas. de
variadas idades'.
TABELA 3.3 - Marcos históricos da proteção aos seres
humanos em pesquisas (adaptado de Rosembaum')
ANO DE
DECLARAÇÃO PUBLICAÇÃO DESCRIÇÃO
1947 Código de condutas em
Código de
Nuremberg pesquisa - originadas após
julgamento de mêdicos e
pesquisadores associados
ao nazismo
Declaraç~o de 1964 Associaç~o Médica Mundial,
Helsinque com última redaçác em
2000
Texto Belmont 1979 Publlcação americana
(National Cornrnisston for
the Protection of Human
Subjects of Biomedical and
Behavioral Research)que
Identifica principios como
respeito à pessoa,
beneficência e justiça
Requerimentos para 1989 Documento do Nationál
estagiários Institutes of Health (NtH)
obrigando treinamento em
condução responsável de
pesquisa financiada por
esse6rgao
Requerimentos para 2000 Documento do NIH
pesquisa com solicitando treinamento em
seres humanos bloética incluindo
monltoraçáo da pesquisa,
conflitos de interesse e
penalidades civis e
financeiras
(1964) sugerem que as pessoas qualificadas. clínica ou cien- ~
tificarncntc. também tenham qualificação para garantir que ~
os participantes de pesquisas estejam protegidos do ponto de ~
vista ético (Tabela 3.3). Estudantes. prcsumivclmcntc, aprcn- '('
x
dcm tu is qualificações de maneira informal observando seus
professores ou tutores. Essa postura não parece II melhor for-
mação, nem a garantia do seguimento de preceitos éticos. As
respostas para isso devem ser o treinamento e II educação em
bioética de todos os que se envolvem com pesquisa, princi-
palmente pesquisa clínica. mesmo que se abordem temas de
difícil mensuração como a certeza de proteção à pessoa",
Dois temas recentes nesse debate da ética cm pesquisa se con-
centram no termo de consentimento dado pelo participante da
pesquisa e na continuidade do tratamento investigado após
término do protocolo de pesquisa.
A necessidade do termo de consentimento baseia-se nos
princípios éticos de respeito ti pessoa e da dignidade do ser
humano, Formalizá-lo significa respeitar a autonomia das pes-
soas. ou seja. a capacidade de considerar opções. fazer esco-
lhas I! agir sem nenhuma influência indesejada. O participante
deve ser informado a respeito da natureza da pesquisa em que
pode participar, entender completamente essa informação prestada,
tomar sua decisão voluntariamente e sem ônus de qualquer natureza,
para si ou para o projeto, e declarar por escrito que deseja participar.
A apresentação de um termo de consentimento informado con-
diz com o Código de Ética Médica (CEM), Capítulo IV - Direitos
Humanos, no qual é vedado ao médico:
[Art. 461 Efetuar qualquer procedimento médico sem o escla-
recimento c o consentimento prévios do paciente ou de seu
resporisãvel legal. salvo ':111 iminente perigo de vida,
O consentimento informado. da Resolução nQ 196. de 10
de outubro de 1996. do Conselho Nacional 'de Saúde, prevê
que o paciente deve ser informado. ouvido e, só então, prestar
o seu conscmimcnto. É interessante observar ainda que"o con-
sentimento esclarecido do paciente apresenta-se como a me-
dida mais eficaz no que se refere ao gerenciamento de riscos
de conduta. A prévia informação ao paciente sobre os riscos a
que irá se submeter consiste não apenas cm direito fundamen-
tai dele como também em importante instrumento de preven-
ção de questionamentos judiciais"'~ É essencial lembrar que
9 encontro entre o médico e o paciente é uma das mais com-
plexas formas de relacionamento social, provavelmente de-
corrente do encontro de duas subculturas eventualmente muito
distintas. Médicos e pacientes falam de forma diferente sobre
o corpo e seus problemas. o que pode acarretar a perda de
informações importantes ou o desvio de [nterpremções".
A continuidade do tratamento investigado após o término
do protocolo de pesquisa deve ser entendida como responsa-
hilidudc dos pcsquisadorc e não deve ser comprometida. No
entanto. a natureza desse tratamento ainda é controversa. A
declurução de Helsinque (revisão de 2000) determina que todo
paciente que participa de um estudo clínico eleve ter assegu-

rado o acc,," alh melhores lIléwdll~ pronlauco. dla!!nó'lico
c terapêutico ulenuficudov no estudo, Porém, cv-e Ic\IO não
nccevvanumente ,I"C!!UI.I rcspunsnhilid ..dcv vobrc a' pessoas
ou grupn' Cl1lhldcl.ldn, controle ou fi comunidade da qual os
volumãrk» tenham "do convidados".
Muiu», cstudov clüiicos têm apresentado Mo!U' formulários de
consentimento com textos esclarecendo os po\:.í\l.!i, riscos, c
benefício!' durante o estudo. Nada declaram. porém sobre ()
que pode ocorrer após o final do estudo. A di'cu"ãll com panici-
pentes ou com sun comunidade de origem deve :.cr conxiderada.
ainda qUI!outro qucvtiou.uncmo po:.~aresuhur ÔC"" evposição
de motivo-: tlC\ c-ve C\ 11M prometer evento- que podem in-
flucnciar IldC'CJClpara participar (arnccipação de um "premio").
Sob UIII pnnlu de \ 1,la éIICO. a' medidas PO'\(\ ci-, ao final de
um c,ludll. \III IIIC, 1110 a auvênci« dC~la:.. devem ver clarumcn-
te di,cuIIIJ.I' 1/1111'\ do estudo ser iniciado.
lntercvvantc notar que a mesma Re,nluçlio n" 11)6. de lO
de outubro de 1996. do Conselho ucionul de Saúde. prevê:
.11/.3./11) !!.lfanlirqllc as pcsqllba" CIIIcomunidndcs. vernpre
que pl"'Í\cl. traduvir-sc-âo cm bencfíciov cujos efeitos
continuem a 'c Ia/cr sentir apé ua conclusão.
• 111.3./1) gurantir o retorno dos benefício obtidos por meio
ôa' pc-qui-a-, para as pessoas e as comunidades onde
Ioram rcalizadav.
Em convonúnci.i com ..:~~cs dois 1":111:1'. embora 1I:i1l rela-
cionado. há lO :1110' um clamor foi rcgivrrudo: A/I,II"n: t /('(/11
"p yuur art! (Ka) Dickervin), que pode ser cnrcndrdo como
"Scnh()rc\ 1>C't1ui,adUlé'. cxponhllm scu" ml!lIldu' c ôaôo ..... '.
Embora I) curtI) clllllcnl:íllo da 1,(I//('('llcIlII:. di,culidu a, b:.\c!>
du llue clIll,idcra .Illcillladll em IcrlllOS de lIIelhur e\ Idência
par" :1 pr.illca c:Ilnlca. ClIl'lInlra hoa forma lamhém na di,-
cu "ali ,obre élica da pc'qui1>a clínica.
FIO"lmcnlc. pode l>cr\ alio~o recuper:.r a hi,llÍna dI) .íciôu
:u:clí"alicíllco cm ,>uanotá\'el indicaçàu CUIIHI:mllagrcgalllc
plaquelário. O parágrafo prelende re\er. dc lorma pllore<;-
ca c con~ider3ndo o rcgi:>lro escrito da lileralura médica. a
importância relaliva que clínicos. inve~ligatlorc;, ou não. podem
enconlrar l'1ll ôe,criçüc, dc caso!> l'01110 origem. virtuais de
en~aio, dínic(h definilivos. Esse medicamento. no início do
,éclllu XX. "c\Jllntliu" dadas as suas propriedades anlipirélica.
unalgé ...ica c allliinflamalória. Ainda a,,~im. em 1891. BinL
já h:1\ ia nUlado lIIaior '''Ilgralw::nll) de IIIUCll\a, CIII pacicll-
IC' wmandll c"e medicamento: cm 1943. Karl Linl.. puhli-
cou nula, '"bre c"n alÍ\ idade IIl11icnagulalllc.lmrém furalll
~ con"idcradJ' erellO' cul:'lcrllis c. elll 11)46. nll\ 0' relalo"
~ de ~cu, ch:lln, rcuu/lIHJu ;, pfUII'Utnblna hUI"" telto, pur
;:. Goven. CIII 11)4)\. ,eu u'o CIlI11I1IralalllClI1ll ôc doença ...
::: \a,cularc\ 1111pmJlo'lll por Gih~llll. Finalmenle. Cra\'en .
.I:" no início do' :tnu, de ItJ50. publicou nlgun~ arligo~ enl UI11
ob~cum pcrilídÍl'1l do ~li:.sissipi relawndo a prolcção I:on-
tra infarlo du lIIiocárdio pelo uso cio ácido acclil,alicílico
em série~ dc 400 e. depois. de 800 cm scus pacientcs. ain-
da a",im sem repercus ão. provavelmente por cau~a da regiona-
lidade do periódico ou da sua simplicidadc ou do dc~cuido
de seu~ dado,. C(lm :1\ ançolo lia de~CllbCrla dc 'cu, mcca-
nbnllh de açãll ,obre a ,illlc,e dc prnlaglantlina' por Vane
(prcnllo ~()hcl dc 11)1'12,. duranlc a dél:ada de 11)60. c no-
\0' c'ludu, dur<lnlc (I' "no, de 1970. c,~a \ub\lãncia pôdc
Jlcançarll 1//11111 de cfic:kl.1 cOlllprov:lda na Icrap,:ulica prccncc
tio IlIlarlll 1I11millclírdi" CIIII1 li c:.ludll ISIS-::!. puhlic.IÇãll
de 11)1(1(1' Scn.1 pll,sívcl c()n~iderllr que li pr:ilica da lI1edl-
cina 'c hcnellci:lfla ao valorinlr II rel:110 dc I XI) I (lU () ÔC
1946 (lU 0\ C'IUÔ(l~ dc CravcII 1I0~ tlllO~ de 19S0. CIII ,cuJo
pr6prio~ lempo,'! O que potlc ler fallado para lanto'!
Pesquisa Clínica • 31
CONSIDERAÇOES fiNAIS
,\ pc'qui'a clínica requer UIII",ohda ha\C bioéticu como forma
de euconuur o r\'!'paldu da -ocredadc.tamo para ),eu~pesquisadores
CUIIIOpaI':! o reconhecimento de 'cu, rcsultudos. Estes. por
'lia \'C/. podem gerar tecnologia em saúde com retornos social.
económico c humano pela educação que tem como basc u atividade
supervisionada, com propósito claros. e que é dirigida pela
rcsponsubi Iidade. Por fim. a formação I!Iica e responsável do"
profi ssionaiv de saúde e pcsquivadorc-, garante que os rcsul-
lados muis udcquadov da iO\c'ligaçãu cicntfficu promovam
igualdade de uportunidudcv ;1 -ocicdadc. a qual financia mo-
rai c ccunouucumcnte e":I all\ id.ulc.
REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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II) fl-I(I(,\!. () I \I, (Jt"'''''~\''I ...nlt'' 1"" 1\ r I~'~""",'''1\11,1'' 1'.lcl<'l1l ..: uul ,,~
Ihm,lll ,~r~·,uri.'UIII ","'lu ..((\,·"'-"'n ...·1I,'J n"'4.", II ...'" fi. \, ~, II. 1. I), 7·12. 14t{)';
II KOIII'II ....0 .... I .... ",I..~I 1 <01, ... ''''~ \\, ...h IIjS~
I~ II'()H/ /).II,.t" "II"" """,,, /1"/"'''110 "~ ""lU'" / II'" .,//'11111/,,1"1,/111 011"./,... 1
H"\4''''t "!ln"II Hltlllw",d/l \"h,..,1' P..at.a&r.J,. lU,.)1" 1)j'I"'IIII\,,'11:111'""\\ \\ \\ 11M1-':"
</1~lhc) '" I lIlIlI ,\. <, <III I VbnF.IJ)J
11 110100'. R I)JI.rr r J'r.k'tl«. T1trt..,m" I \.I~ n ~~~(I. 1', 1499. 1993.
IJ ~1l11:111 K. K I .. SCHElDT. <;.11"1,") ,.r1lN ,f." Ihl.'mlol~lc dí",n\~; dí\CQ\CI).
d~lcI"I,")Cnl.• nddlll'\:IKl1br,1flbd..llII( C'" '/"'Il!n I "'1.n l.p.4)2·449.199-I.
CAPiTULO 4
Métodos Qualitativos
na Pesquisa Clínica
M,ircia Faria We tphal
INTRODUçlo
A lileralura c as COI1SI3Iaçõe"feita, a partir da vivéncia prática
lêm condu.liôo pe ...qui!.adorc~ a \crilicar quc. para ti equacio-
namento dc prohlema, dc ,,,,idc. de 'IIJClhh individuais ou de
cnlelividadc,. cm qualqucr :.çãll dc Jlmmoç:io. prevenção. Irala-
melllO. planejamenlll nu :J\'aliaçãn dI) c'lado de /omíde. é ne-
ce~slírill ohlcr 1I.ldu, dc,cnll\o, dc nalurc/a ()bJcIÍ\a c quanliluliva
c levur CIIICUllla a 'lIbJCIÍ\ idade do, ,uleill,....
DiICIll vlÍrill1>auwrc, ~quc. 'c lIãll \C cOII,idcr:II'CIII pcr-
ccpt,:õcs, clln hecimcnlCl"_ reprc'Clllaçile'. \ alnre~. aIiltldciI c
crcnçus tia população. do, pfl)fi"i()ll:li~ c do, fUllcioniÍrios que
panidpalll das açõc\. alt!m dc lodo!>0' cnvolvido, 110cuidado.
32 • Tratado de Clínica Médica
no problema ou programa. poder-se-à ter êxito nas açõe . mas
há grande probabilidade de que algo falhe no equacionamento
do problema c também na sua solução.
Até hoje. a maioria dos médicos. seja no tratamento das doenças.
seja nas áreas de clínica elou cirúrgica. seja na produção cientí-
llcn. se preocupa em fazer uma avaliação objetiva do estado de
snúdc do cI ientc, guardando a necessáriadistância durante O processo
de comunicação. para manter a neutralidade cienufica, que é essencial
para diagnóstico e prognõsiico precisos. bem como para truta-
mente adequado à~ nccesxidades biológicas desse cliente.
O uso comhinado da, abordagens qualitativa e subjcriva
como Iorrnu de ampliação do escopo de análise pode ser con-
siderado não cieruffico. poi requer que () médico-pesquisa-
dor ,ç uprox i111e do sujeito de estudo, pcnctrnndo na subjetividade
deste e das relações envolvidas no problema e na sua causa-
lidadc. Exige que ele tente captar a dinâmica e profundidade das
suas relações com outros indivíduos ou com o contexto em
que vive. interferindo na manutenção da neutralidade cienrí-
fica perante o fenômeno estudado e o sujeito em tratamento.
Entretanto. e 'se ·ujeito. inserido em uma família e em uma socie-
dade. tem suas condições de saúde, determinadas não sõ por
suas condições biológicas, mas também pelas condições psi-
colõgicas e sociais que favorecem que a doença se inicie e
permaneça ou progrida. como chama atenção Minaycr'.
Diante desse desafio. ainda para manter a neutralidade, a comu-
nidade científica das áreas psicológica. social e etnográfica aju-
dam aos médicos clínicos ou aos dedicados iicirurgia a transformar
o fatos psicológicos. sociais e culturais em indicadores objeti-
vos. variiiveis isoladas cuja ocorrência e relação com o fato biológico
possa. cr mensurada e apreendida a partir de tratamento exclu-
sivamente estatístico. No geral. o que acontece é a permanência
de insatisfação a partir dos resultado obtidos, que continuam
não permitindo a compreensão de todos os IIsPCCtOSdo processo
saúde-doença. as contradições que permeiam a sua vida e. por-
tamo. não ajudam a estabelecer uma prescrição mais adequada
às necessidades globais dos sujchos que procuram assistência.
Com o p.."ar do tempo. os métodos de pesquisa qualita-
tivos se aprimoraram. passando a garantir. em meio à subje-
tividade rclacionada'à prôpria natureza do método, validade
c fidedignidade. Seus procedimentos. apesar de abertos, têm
se submetido a controles nesses aspectos. deslocando a críti-
ca da questão da subjetividade e cientificidadc para a fina-
lidade a que se destinam. Isso possibilita enfocar os aspectos
psicológico, social c cultural como um mundo de significa-
dos passível de investigação.
Nesse sentido. a busca de técnicas e instrumento em cada
uma das formas de abordagem. que abarque todas as dimensões
da avaliação de problemas c programas de saúde. permite con-
cluir que ambas as abordagens são necessárias e nenhuma delas
é suficiente para a compreensão completa da realidade".
Este capítulo apresenta as bases da metodologia qualitati-
va de pesquisa. sua aplicação iiclínica médica e à pesquisa na
área de clínica. enfatizando vantagens. limitações e uso com-
binado de metodologias.
CONCEITO DE .nOoOlOGIA QUAliTATIVA DE
PESQUISA E USOS liA clIIIICA MlolCA
Segundo Ricc e Euis. a metodologia qualitativa é aquela que
objetivn a compreensão de processos complexos e variados de
consrrução e manutenção de ignificados pelos sujeitos sociais.
utilizando paro isso desenho dedutivos de estudo, de orientação
interpretativa. Tem também por objetivo apreender a natureza
contextualizada da experiência e da ação, para gerar análises
detalhadas. profundas c integrada (no sentido de relacionar os
eventos individuais e suas interpretações particulares com outras
sobre O amplo sistema de signilicados e os padrões vigentes).
Patton? afirma que os inquéritos qualitativos cultivam o que
há de mais importante na relação entre os homens - a capacida-
de de aprender com o outros -. à medida que enfatizam a COIll-
preensão e II interpretação do significados de lima experiência
por aqueles que a vivem. possibilitando o confronto destes com
os conhecimentos científicos e. supostamente. com a reconstru-
ção desses conhecimentos cienuficos a part ir dos dados ernpfricos.
Hngueuc! chama a atenção para o fato de que a ciência
moderna. com seus quatro séculos de desenvolvimento. foi res-
ponsável pelo progresso material atingido pelas sociedades
avançadas de hoje. Apesar disso não foi capaz de exterminar
us desigualdades sociuis e os sofrimentos humanos dela decor-
rentes. Segundo .1 autora. a ciência está presa à contradição
de ser uma produção do homem, de sua grandeza e de suas
misérias". O advento da metodologia qualitativa também não dará
conta dessa grande tarefa. mas ajudará a tornarem mais claras
as causalidades social c psicológicu do processo saúde-doença
e permitirá a reconstrução do paradigma biologicistu. que orienta
o tratamento a partir de uma ciência descontextualizada.
Um dos motivos pelos quais terá dificuldade de realizar essa
tarefa será o fato de esse tipo de metodologia não ser infor-
mado ernpre por um mesmo referencial teõrico e de alguns
tipos, mesmo utilizando a abordagem qualitativa, fazerem uma
interpretação conservadora da causalidade dos problemas.
A característica comum do referencial orientador da metodo-
logia qualitativa é utilizar uma perspectiva geral diferente do
positivismo e do estruturalismo. uma vez que teve suas ori-
gen na visão de sociedade de Weber. citado por Minayo", com
base na convicção de que os aspectos subjetivos da ação so-
cial ão essenciais na configuraçâo dessa mesma sociedade. Para
reconhecê-lo. será necessária a utilização de um processo dedutivo
com foco no significado e na interpretação que as pessoas dão
para os eventos em vez de aprcsentri-lo da perspectiva do pes-
quisador. O caminho. bem como as técnicas e instrumentos
para percorrê-lo. serão muitas vezes diversos, mais ou menos
questionadores da realidade do indivíduo e de seu contexto.
No contexto clínico. os métodos qualitativos colaborarão para
o entendimento de como os usuários constroem o significado de
sua doenças. exames. medicamentos e outras prescrições. da
relação com seu modo de vida e com o seu contexto. seus recur-
sos e seus padrões culturais. Serão utilizados para o entendimen-
to dos problemas individuais. como o seguimento das prescrições.
e também para os problemas coletivos. Podem ajudar na integração
dos profissionais de saúde e destes com os clientes para O maior
sucesso do atendimento e da resolução dos problemas.
Em ambientes cujas pessoas se encontram internadas, os
resultados do estudos poderão mudar completamente o sen-
tido c a rotina dos atendimentos e das relações, uma vez que
se valorizará a subjetividade dos envolvidos no atendimento
e. portanto. deslocando-o no sentido de se centrar no cliente e
não na doença ou no interesse dos funcionários.
Várias pesquisai têm. ido desenvolvidas sob a rubrica do ~ ....
seguimento da prescrição e. na maior parte delas. o que se bus- ~
cam são motivos para culpar a "vitima", O cliente. cujo compor... ~
jamcnro. o não seguimento da prescrição. por exemplo, foi analisado ~
por meio de técnicas de pesquisa padronizadas. Os métodos
csuuísticos utilizados para investigar os seguimento da prescri-
ção. exame de sangue muito precisos. por exemplo, prescindem
da utilização de métodos e técnicas capazes de realizar um pro-
ces o interpretativo das causas do não seguimento da prescrição.
Essa afirmação de Karp', em um estudo de depressão. é exemplar
para mostrar o que o métodos qual iiativos mudam no enfoque
de pesquisa clínica: "Não estou principalmente interessado em
. explicar o que causa depressão ou como posso curar as pessoas
acometidas por esse mal. mesmo porque não acredito que al-
guém possa responder a essa questão. Ao contrário. estou inte-

ressado em como indivíduos com depressão entendem o senti-
do inerente da sua situação de vida ambígua. Estou interessado
em saber como a depressão evolui no tempo. o que as pessoas
pensam sobre o'> seus médicos e as medicações e como eles
lidam com a farnüias e 0\ amigos". Um profissional que en-
caminhou ua pesquisa dcssu forma interpretará os significa-
do de forma a transformar :I ação que desenvolveu até aquele
dia com e a partir da vivâo do, sujeitos que atende.
Uma experiência anterior urilizando a pesquisa qualitativa
em um hospital infantil. para avaliar uma estratégia de trabalho
de grupo. com mãc-, de criança, a,míÍt icus. mostrou que o en-
volvimcnto dclus na discuwão de como Iidur com II doença
das crianças c com o ambiente em que elas vivem amplia muito
o seguimento da prescrição. uma vez que essa prescrição é
decidida em conjunto. a partir dos significados c do contexto
que a clientela atribui li doença c à MIII cnusulidadc".
O sociólogo americano Kcsslcr". recuperando a história do
tratamento das doenças mentais. afirmou. em um artigo recen-
x temente publicado. que "nos últimos anos se reafirmou que
~ os condicionantes biológicos e sociais são igualmente impor-
v: tantes no controle da doenças. Durante esse processo a riva ..
'"~ lidade entre psicólogos e psiquiatras foi tirada da história".
.;,
ee Segundo ele. a medicina da alma passou a contar essencial-
mente com esta e outras áreas do conhecimento.
No controle dessas mesmas doenças e de outras não transmis-
síveis têm sido demonstrado .. por pesquisas. os efeitos cola-
terais deletérios do uso prolongado de muitos medicamentos.
Para controlar a depressão e o esiresse outras prescrições
medicamentosas devem ser feitas com base no entendimento
do significados que o cliente atribui II seus sintomas e sua
causalidade. Essa mudança ainda não aconteceu. pois não têm
ido inctufdas nos protocolo, de pevquisas a~ análises dos eventos
de vida dos indivtduo-,
Finalmente. em 2{)()4.woodc', rcprescmando u l lculth Deve-
lopment Agency (IlDA) da Inglaterra. preocupada em reduzir
as desigualdades em saúde. assumiu II tarefa de sisternatizur as
evidência, de imervcnçõc-, considerudas efetivas em saúde, Tentou
inicialmente responder ii, questões colocadas por Cochranc'"
em relação ti clínica médica: "Quando se pode dizer que uma
intervenção teve rcsulrudos positivos? As intervenções provo-
cam algum problema ao resolverem outro'! Qual a melhor ma-
neira de verificar se a intervenção funcionou 011 produziu algum
outro efeito negativo'! Quanto custou a intervenção'!"
O trabalho realizado identificou muitos estudos que produ-
ziram evidências: estudos randomizados e de observação. bem
como muitos estudos qualitativos e pesquisas de ação.
Verificou-se que as pesquisas qualitativas foram de grande
importância na produção dessas evidências c que o uso combi-
nado de metodologias foi muito valioso para a determinação das
evidências e (t compreensão do seu significado. As metodologias
qualitativas de pesquisa contribuíram na identificação de evidências
e elas podem produzir ainda mais se outros estudos forem rea-
lizado . utilizando. de forma combinada. várias metodologias".
Neste capítulo pretende-se aproximar os leitores dos rné-
todos e técnica, de pcvquiva utili/adus para analisar práticas
individuai, c colctiv as de ação. principnlmcnrc as que podem
ser urilizada-, cm pcsquiva- clínicus apresentando nova abor-
dagem de investigação nevsu ãreu.
FUNDAMENTOS TEORICOS E
METODOLOGIAS QUALITATIVAS
Como já foi dito. muitas teorias que informam as metodologias
qualitativas têm pontos semelhantes. A maior similitude se
refere ao fato de que todas são amplamente consistentes com
II ênfase na compreensão dos significados e da interpretação.
Pesquisa Clínica • 33
Entretanto. todas têm longa tradição com distintas ênfases.
Cada teoria será mais útil em um aspecto.
Se o objetivo for desvendar as condições de vida interfe-
rindo no processo saúde e doença em uma coletividade, a mais
indicada poderá ser a pesquisa de ação, Se Outra investigação
objetivar produzir e explicar evidências de ações de promo-
ção da saúde. poderão ser mais relevantes complementos de
estudos clfnicos realizados em ambulatórios ou hospitais. por
exemplo. O campo continua aberto a novos insigtus.
ovos entendimentos podem ser obtidos com a aplicação
de novas teorias, metodologias e técnicas de obtenção de dados.
A seguir, serão descrita-, a~ metodologias qualitativas dentro
dos referenciais teóricos em que foram concebidas. sempre apre-
sentando exemplos de sua aplicação ii pesquisa clínica.
Etnografia
Os métodos etnográficos foram utilizados pela primeira vez
por Harold Garfinkel. em 1940. quando empreendia um es-
tudo sobre jurados. Ao descobrir a existência de termos como
etnobotânica. etnofisiologia e ctnofísica ele entendeu que "etno"
se referia ii forma como um membro de uma comunidade,
baseando-se em conhecimentos de senso comum, desenvol-
ve esses conhecimentos sobre seu mundo circundante. Essa
é a maneira peculiar de buscar, dissecar, sentir e ver certa
realidade. Não significa somente ver. mas "ver-relatando",
porque a fala é uma pane constituinte do mesmo ambiente sobre
o qual se fala. Esse autor e seus colaboradores tiveram muita
dificuldade em descrever e interpretar. do ponto de vista do ou-
tro. o conhecimentos c prthica-,do, grupos",
aquele momento. cmomcrodologin significava mais um
objcto de pesquisa do que um aparato científico. Contudo. com
os estudos desenvolvidos não ~Ó por Gurfinkel. mux sob sua
influência. em meados da década de 1950. II etnografia adqui-
riu vida própria. consistência c visibilidade dentro da socio-
logia e principalmente na antropologia. Foi se estruturando
como lima metodologia que pretende apreender ou compreender
a concepção de mundo e cultura por intermédio dos integran-
tes de um grupo cultural. segundo o que eles mesmos definem
corno tal. Apóia-se em extensas práticas de campo pura conhecer
o grupo cultural de seu interesse.
Muitos estudos etnográficos foram realizados no Brasil na
década de 1950 com apoio de cientistas sociais de outros países.
Esses foram estudos muito detalhados de comunidades rurais ou
grupos indígenas que demoraram muito tempo para serem fina-
lizados e. apesar da importância dos dados que publicaram, nunca
foram utilizados para reorientar a prática, social ou de outra natureza.
Hoje. consiste em um corpo de conhecimento que inclui
técnicas de pesqui a. teoria etnográfica e centenas de descri-
ções culturais. O método procura construir um conhecimento
sistemático da per pecriva daqueles que aprenderam convi-
vendo em uma sociedade e parti lhando da cultura hegemônica.
Atkinson e Hammersley, citados por Riee e Ezzi5• conceituam
etnografia como uma forma de pesquisa social orientada por
vârios princlpios gerais, A seguir serão sumarizados os prin-
cípios mencionados pelo, autores para a análise etnográfica:
• Forte dirccionarncnto para explorar a natureza de um
determinado fenômeno sociul/culturul.
• Tendência para trabalhar priorituriamcnrc com dados não
estruturados.
• Envolve pequeno número de pessoas na análise, podendo
restringir-se ao estudo de um único caso.
• Realiza análises que envolvem explicitas interpretações
dos significados e funções das lições humanas, relacio-
nada!' a eventos considerados prioritãrios,
34 • Tratado de Clínica Médica
• O conceito desse autor foi adorado como orientador dos
trabalhos mais recentes da área da etnografia que deslo-
cou seus estudos dos agrupamentos rurais e étnicos para
os problemas das grandes metrópoles e suas conseqüên-
cias para a qualidade de vida da população.
Os métodos emográficos ajudam a conhecer profundamente
as pessoas e as suas necessidades, identificando diversidades
culturais que interferem no comportamento em relação ao pro-
cesso saúde e doença. Nesse sentido. favorecem o encontro de
caminhos pelos quais as pessoas possam ser mais apropriada-
mente ajudadas. A etnografia é mais importante em sociedades
mulriculturais como a brasileira, na qual. para se conviver, é
necessário lidar com as diversidades.
Um C'ISO. estudado por Rice e Ezzi'. revelou, por meio da
abordagem etnográfica. a causa do sofrimento de uma mulher
que eles estavam tratando. Esta informou estar mal por ter per-
dido sua alma no hospital durante uma operação cesariana.
Esse pesquisador pediu sua reinternação para possibilitar a
ela a realização de um ritual religioso, que permitisse trazer
sua alma de volta. A mulher curou-se depois por causa disto.
Caso (l médico não tivesse essa abertura e não respeitasse as
crenças das pessoas que atende. ele IlUIH.:apoderia ter salvo
essa cliente. Vários autores chamam atenção para importân-
cia dos estudos etnográficos: Rice 1'10/.", Schmol!", Suvage ",
Hoje. antropólogos ligados à área de saúde. considerando
li importância dos estudos etnográfico .. mas percebendo sua
dificuldade de aplicação em razão do longo tempo que um
estudo desse tipo exige e da SU<l complexidade, buscaram com
m cientistas sociais uma forma alternativa. Propuseram. então.
a simplificação dos métodos etnográficos. transformando-os
cm uma metodologia denominada estimativa rápida.
A estimativa rápida também tem sido descrita em lingua-
gem simples como a arte e a ciência de descrever 11111 grupu
étnico ou cultural e sua cultura, A descrição pode ser de um
pequeno grupo tribal que vive cm um território distante ou de
11mgrupo dc omprcsãrios parceiros, por exemplo. da Funda-
ção Zerbini. O único ponto de dificuldade em relação ao tra-
balho nos dois grupos é a tentativa de entender uma outra forma
de vida do ponto de vista do "outro".
C;l';O se tenha notícia de que um problema de saúde está ocorrendo
cm determinado território. - um bairro. um município ou uma
comunidade espccffica étnica. religiosa ou educacional -, será
possível lazer lima estimativa rápida: diagnósticos epidemioló-
gico, demográfico c social/cultural. incluindo aspectos geogrã-
ficos. históricos. políticos. socioeconômicos e populacionais':'.
Esses estudos. chamados de estimativa rápida. utilizam múlti-
plos meios para realizar a investigação. para garantir a validade
dos dados: entrevistas scmi-estruturadas ou não-estruturadas,
observação, grupos focais. Enfim, exigem () uso combinado
de técnicas de colem de dados que permitam que a prática da
vida cotidiana seja interpretada pelos ateres",
Conforme já mencionado, II metodologia qualitativa foi cunhada
ii partir da crença de que os ateres sociais alocam sentidos aos
objetos circundantes pelo processo de iuterução uns com os outros
e consigo mesmos, passando a interpretar o seu mundo signi-
ficativo, o qual inclui o processo saúde-doença. Ao final do
estudo um relatório é apresentado com a interpretação de como
o processo saúde e doença ocorre na comunidade c quais
condicionantes socioeconôrnicos. sociais e políticos podem estar
interferindo no desencadeamento e qual sua manutenção.
Mais adiante serão descritas características e formas de sclccionar
amostras para trabalhar com métodos qualitativos de pesquisa.
Fenomenologia
A teoria fenomenológica tem mais influência nos estudos qua-
litativos do que pode parecer pelo pequeno número de estudos
empíricos qualitativos que a utilizam como guia orientador .
A fenomenologia européia, que teve sua origem nos pressu-
postos filosóficos de Husserl, Schurz e Heidegger, entre ou-
tros. cunhou O conceito de mundo da vida',
Becker" traduz a proposta da fenomenologia de forma simples
e clara: "Os fenomenologistas estudam situações do mundo atual,
do ponto de vista da pessoa que vive a experiência".
Contrastando com a ênfase dada à cultura, carucierfstica dos
estudos etnográficos, a fenomenologia enfatiza a construção
individual do mundo da vida ou O significado que resulta da
mediação simbólica que o indivíduo cria a partir das expe-
riências que vive no mundo real. O mundo da vida de cada
indivíduo é diferente e a ação dos indivíduos pode ser enten-
dida situando-o dentro do mundo da vida do aror, Essa propo- :=:;
sição filosófica tem muitas implicações nas pesquisas sobre .:..
~
as uções humanas. Isso significa que. caso se queira entender v,
porque as pessoas fazem ou não alguma coisa, é preciso en- ~
tender qual o significado que elas atribuem às ações. x
O conceito fenomenológico de intencionalidade foi um dos
primeiros a influenciar o desenvolvimento das metodologias
qualitativas. valorizando o exame do significado c das inter-
pretações que as pessoas dão às suas açõcs. Utilizando a feno-
menologia, portanto. o investigador tenta compreender a natureza
do ser e ver as coisas do ponto de vista das outras pessoas,
descrevendo-a, compreendendo-a e interpretando-a. Consti-
tui uma reflexão cm torno da natureza das experiências vitais
dos indivíduos. Pode ser um referencial muito importante para
ser utilizado em pesquisas ctínicns, em que o seguimento da
prescrição seja um do. temas escolhido para ser pesquisado.
O estudo de caso. mesclando dados quantitativos de estudos
populacionais ou estudos randomizados e dados qualitativos de
entrevistas em profundidade da observação de grupos focais como
técnica qualitativa de colera de dados em profundidade, tem sido
uti lizado pelos pesquisadores que O escolheram como referencial
para orientar seus processos de pesquisa quali-quantitativos,
Interacionismo Simbólico
A escola da intcrução simbólica se reporta, em origem, a clás-
sicos da sociologia do fim do século XIX. tais como Charles
H. Cooley (1864-1929), W. I.Thomas (1863-1947) e George
Herbert Mead (1863-1931), embora o termo interacionismo
simbólico tenha sido cunhado por Herbert Blurner em 1937.
Os pontos COmuns dos três envolvem as concepções de socie-
dade como um processo, do indivíduo e da sociedade, como
estritamente relacionado e do aspecto subjerivo do comporta-
mento humano como parte necessária no processo de forma-
ção e manutenção dinâmica do sei! e do grupo social).
Herbert Blurncr, citado por Hagueue". foi o filósofo que
conseguiu apresentar com clareza os pressupostos básicos da
abordagem interacionista. Ele sintetizou os pontos básicos dessa
filosofia em três premissas:
I. Os seres humanos agem com base no significado que
atribuem às coisas e às situações. Entendem-se como
"coí a." todos os objetos ffsicos, outros seres humanos,
categorias 'de seres humanos (amigos ou inimigos), ins-
tituições. idéias, valores. atividades como "outras situações",
que o indivíduo encontra na sua vida cotidiana.
2. O sentido dessas coisas é derivado, ou oriundo. da interu-
ção social que alguém estabelece com seus companheiros.
3. Esses sentidos são manipulados e modificados por um
processo interpretativo usado pela pessoa ao tratar as
coisas que ela encontra.
Da mesma forma que a etnografia e a fenomenologia. o
interacionismo simbólico aloca uma importância fundamental

ao sentido que a" coisas têm para o comportamento humano.
Entretanto. diferencia-se das outra, ubordagcns quando con-
ccbe que o 'cu venrido emerge 00 processo de intcração entre
:1, PC"II:I'. cm \c/ de percebê-lo CUl!10 algo rclaciunado à ..(")
cultura Ou intrinvccn ao ver, corno expressão do, elementos
constituintes da pviquc, da mente ou da organil.aç:10 slmbõlica.
Blumer, ciuulu por Hagucue", identifica os seis pontos IlIab
importaurc-, da imc,tigaçiio cicntfficu. que ~iíll indi~pl.!lIsávci, :1
ciência ctuplric« e merecem <cr conhecido- cm '1111 integridade:
I. 1'11\ 1('.\ \(;11 c' 11\11 dc'
li \(ill prévl« ou ('.\(/11('11111do 1111"/(1,,
('/II/,íriln \1111"\(1111". Representa um pré-rcquivito inc-
\ iuivc], j:i IIIICé C",I \ i,ii\) que orientar:i a fmmlllaç:io
de prohlcmav, a escolha do-, tipo, de dado, c a idcrui-
ficação da' premi"a' que carucrcri/am (I mundo cm estudo,
2. E/allOrarcill tk: C/II('.\II;('.\do 1I11111do etuplrico (' cunvcrsõ«
da» (//1('\11;('.\ C'III problemas. Es~cl- ~ão ti, pa.,s(l~ que cu-
racrcrivam propriamente o ato de invcstignçâo. pois s50
as qucviõcs formuladas e os problemas rcprcscrundos
por elas que norteiam o desenrolar da pesquisa.
3. Determinuçãu elos dados II serem culeuulos e meios
que serão milizados para fazê-los. Obviamente, é
problema que define o tipo de dados a serem colctados
e que os meios usados dependem da natureza dos dados.
--loDeterminaçãodas relações entre os dados. Pode-se chegar
a isso por meio de um processo de reflexão acurada sobre
a~ conexões cxivtentcs entre os vário tipos de dados.
pelos procedimentos estatísticos mecânicos C0l110 a análise
de fatoro ou por um esquema de corre lução.
5. 1IIII'r/lrC'/{/('I;o do« I"t'.\/lIUIIIIIS. tlnc,~a fal-c final que o
pC~lIni,adnr extrapola o âmbito cios resultado). cmplrico:
propriamente dil<h e l-Cdebruça sobre o rctcrcncial tcõ-
rico ou sobre :1'"concepções que transcendem (I âmbito
dH' rcvuluuk», cmpírico-, propriamente ui"" c 'c debruça
vobrc o rctcrcncurl teórico ou xohrc cunccpçõc-, que
lran,cendelll (l :'lInhllo dc um c'lUdo. nlcntalldo para o
falU de que. 'c o refercncial teílricll for fal,o 1111 não
COlllllW\atlo. 'U,I' intcrprcwçile, tamhélll I) l-cr:i(l.
fi, UMI til' ('0/1('('110\. eh conceito, ..:io fUlld:llm:ntab para
() alll da in\'c,tigação e devem ser detinido:-- a partir da
colm:ação de probfell1a:-.. Sãll clcl- que guiarão a busca
de dad!". a tcnlati\ a de relaeillllar os cUllceiws. assim
conlll a interprctação dOl- rC'lIltado:--.
o intcracioni,mll ..,imb(ílico. cujos rund:lI11cnlO' Illetodo-
lógico~ foralll de,crit()~ antc:riormente. é () cstudll científico
~ da \'ida humana em grupo c da conduta humana. O~ procedi-
~ nlento, concrClo~. que têm sido ulili7:ldos ncs:\:l abordagcl11.
;:'; têm como h:I'e' a c\ploração c a in:-.peçãn.
~ ", fn~,()dul()l!ia, ue pe~qui:,a rnai~ utilil:.tt.la~ para lklr conta
~ dc~,a propu,l:' lênl ,ido o C' tuúo li\.! c;a~u ..:a PC'<lui'a par-
ticipante. cCllllhinando dilercnte~ técnicas de cnlela uc da-
do, - a Clh,er\'aç:io direta ou participantc. a clltrevisla. (l
uso da hi ...uiria de vida. a :Ináli~e documental de cartas.
di(lrio" dm:umclltl" pLÍblicu~. grup()~ focais c 1111 trol- -. que
'erãu de,cri"" adiantc.
Utililtlluln·,c c"a' técnica~. :-.cleciollada' dc acordo COIll
() problema ou ca,u a 'cr c,tudado. II re~qui~adur tcnta de-
terminar lJu~',it:nificado ..,imbólico te III 11:-- inl-trulllcnlOl- que
o' t:ruPII' IItili/am. l)' t:C'lOlo c a, pala"ra~ para o, grllp,,:,
,ociai, c como c,tc, intcragcm un' COIII 11' IIUtflll-. O ilwcl--
ligadur c'pera con"ruir (I que () participante vê cunHl !'ua
rcalidadc ~ncial. O enfoque princil>al é de:--cohrir nCl"a~ ICO-
rias. conccilll:--. hip<ÍtI!M!:-'t! proplll-içilcs. a partir dOl- dados
e não du~ prclo,upo~IO~ de outras invt!stiga~·ties e de OUlros
marcos telíricol- cxi"cntcl'.
Pesquisa Clínica • 35
MÉTODOS QUAliTATIVOS DE PESQUISA
Estudo de Caso ti)
m
O c-tudo de ca-,o bu-ca retratar a rculidadc de forma completa >.
o
e profunda, bem como revelar a muh iplicirladc de dimensões
N
prcvcnicv cm lima variedade de fontes de intormação.
E~l-cmétodo convistc C III relacionnr II mil silllac;ilo reul tomada
no <cu contcvio e. a partir da anãlisc. "cri ficar COIIIO xe ItlllnifI.!SI:II11
c evoluem o- tcnômcno- pelos quais o pe:--qllislItlorse iutcrcssa'.
'i,bet e \\'all, citado, por Ludkc c André", curucrcrizum
o c-rudo de C;I'U cm três favcs. 1\ primeira lusc iS churuudu de
ubcnu IIU cvploratóriu, a xcgunda é lIIai:-. xlstcmáricu cm ter-
11111' de culeta de dadov. c a terceira é a da nnálisc dos dados
c da clahoração do rclarôrio,
A fa\Ccvplorutéria coloca-secomo fundamentalpara adefinição
mais preciva do objeto de estudo. É o momento de especificar
o, pontos críticos. de estabelecer contares iniciais para a en-
tradu cm campo. de localizar 0$ inforrnnutcs c as fontes de
dados ncccssõrios para o estudo. Geralmente, a escolha do caso,
individual ou coletivo. é intencional no sentido descrito no item
sobre a e colha da amostra em pesquisa qualitativa.
° Para a colem de dados em estudos de caso costumam-se uti-
lizar vário procedimentos. Os mais comuns são observação,
análise de documento. entrevista e história de vida",
O estudo de caso é a metodologia mais utilizada em pesquisa
clínica p:Jra compreender o seguimento das prescrições, quando
h~i i ntcrcv-c nesse tipo de análise. Quase sempre o trabalho de
pesquisa utilizando c.. a metodologia segue ou é complementar
a cstudo-, ti II a 111 Íl:Jlh os.
Estimativa Rápida
I~ uma vimplificução do método cuiogrüfico qlll': roi uduptadu
para ,ef\ ir ao' intcrcvvc ...imcdintos dI)' IOlIlatlOI''':sde decisão
que acredll.lIll (11Ieo contcxto ,cja importanle delcrminanle
do, problema, de 'alidc. Es,a coructer(l.tiea demnrea suas
c"ractcr('t ica, ccnt rai,: alta prohahi Iidade dos resultados
,crCI11 IItili/adll': tcmpo limitado para SUII execuçiio: uso
de indic;tdllre' rclcvante~ c confiáveis, escolhidos segundo
Ol-illtcre"cl- doI, tomadores de decisão; é influenciada pelo
COl1tC>.tllc ccn:írio polhico em quc sc tOlllllm decisões: iS
lilil par~1 re'p()ndcr pcrguntas de pesquisa oricnladas para
avaliar intcr\'cnçõcs. e uso dc estratégias variadas sem com-
prometer () rc~ultado e a validade dos dados"'.
O plancj:ullento dc uma pesquisa de e1>lilllativa rápida ini-
cia·,c pela dcfinição do problema da pesquísn, análise dos
difcrcntc, n"pcctos a serem pcsqui. ados. contexto cm que o
problema ocorre c como conhecê-lo. comprcendê-Io, analisá-lo,
\ eri ficantlo-,..: alopo:.sí\'ci relaçõclo com () problcma que está
scndo anali ...ado. Feito o plano, é ncccssário verilicar a via-
bilidade dc ~U:l execução c a possibilidade de cnvolvimento dos
re pon,:hci ... pclo proccs~o dc tomada de decisão.
O pnhimll pa"o para daborar () plano dc UIll cSludo de
c,till1:ltivlI r:ípida. dep()i:. de definido I) prohlema, o eonlexlo
e n, objct h'o, do eSllldo. scrá ident if"icaçi!o, caraeteriznçiío e
'clcçãll dc fllnte:-- de informação".
Podc-,c cncontrar informação prccxistenle enl documcntos,
d:ldo, de CCIl'()\ e nutra .. fontc,. Ilavcndo dados qllc preciscm
'er colctadu,. é nCl'c"loário ~clccionar a anl<)slra do ponto dc
\ i,ta da mctudolllgia llualitath a. conformc:--c descrcverá a seguir.
O, in"rumcnto ...para colcta de dado:--, em razão da carac-
tcrí,tica ctnográfica dC,loCtipo de cstudo. dever»o ser o rOlci-
ro de cntrc\'i t;t. ~cmi-cstruturadu ou aberto, I) diário de campo
c li rotciro ue obl-cr\'ação.
O tipo dc an:ílisc. a ser fcito no final. dcvc fllzer parte do
plano e será do tipo ctnográfieo. dcscrevcndo o conlCXIO, os
36 • Tratado de Clínica Medica
padrões culturais da população. o valores e as relações entre
os diversos grupos da população. orientados pelos padrões
culturais e valores.
Obtidos e analisados os dados, encerra-se o ciclo da pes-
quisa com a comunicação dos resultados aos que os solici-
taram para tomarem decisões. No caso da pesquiso clínica.
os dados podem orientar ações coletivas relacionadas. por
exemplo. ao controle das doenças crônicas e seus fatores ou
cond ições de risco.
Pesquisa de Campo como Aplicação da
Metodologia de Estimativa Rápida
Os termos irubulho e pesquisa de campo eram usados por an-
tmpólogol>para se contraporem aos trabalhos que utilizavam o
método comparativo dos "antropólogos de gabinete", bem como
por sociólogos americanos que reagiam à crescente influência
da teoria funcionalisui. na sociologia, que sofreu vertiginoso
cresci mente no pcrfodo compreendido entre as décadas de 1930
e 1950. 1\1'. duas áreas, antropologia e sociologia. fizeram uso
de técnicas semelhantes na abordagem do real. especialmente
no valoralocado à participaçãodo pesquisador no local pesquisado
e à necessidade de ver o mundo pelos olhos dos pesquisados.
Segundo Polir e Hungler", !I pesquisa de campo é li apli-
cação da estimativa rápida da busca li descrição e ti explo-
ração defenômenos, em cenários naturais ... É realizada em
locais de convívio social. como hospitais. clínicas, entre outros.
O propósito do pesquisador tio campo é o de se aproximar
dos sujeitos do estudo de modo a compreender um problema
ou situação. Os dados são descritos conforme o relato dos
entrevistados e a observação do pesquisador. que busca o
sentido das observações. A metodologia segue os mesmos
passos da estimativa rápida.
Pesquisa de Ação Participante
A pesquisa participante. corno movimento que antecedeu ii
pesquisa ução. surgiu da angústia de alguns pesquisadores que
iniciaram um processo de questionamento sobre a finalidade
do conhecimento que produziam. sobre os usos e beneficiário
desse conhecimento. Surgiu da necessidade de incorporar os
pesquisados corno sujeitos de um trabalho comum de geração
de conhecimente. em que pesquisadores e pesquisados conhecem.
agem em busca da transformação das condições produtoras de
problemas. Assim. é uma metodologia alternativa para um siste-
ma de produção de conhecimento. também alternativo.
A descrição exala do significado da pesquisa de ação parti-
cipante (PAR) não é Iãcil estabelecer. Reasori" aponta pelo
menos cinco grupo que fazem PAR de diferentes formas. Aqui
será de crua II pesquisa de ação participante concebida por
Thiollenr": "uma metodologia de pesqui a social orientada em
função da resolução ele problemas ou de objetivos de trans-
formação ou. ainda. um método ou estratégia de pesquisa que
agrega vários métodos ou técnicas de pesquisa social, com os
quais se estabelece uma estrutura coletiva. participativa e aiiva
ent nível da captação de informações".
A pesquisa de ação participante aplica-se a projetes que são.
ao mesmo tempo. irnervenção c avaliação. Nesse caso, a meto-
dologia viabiliza II operacionalização dos resultados dos pro-
cessos de resolução de problemas e tomada de decisão durante
o projeto. considerando-se situações de relacionamento entre
variãvcis conhecidas (objetivos do projeto. ações dos pesqui-
sadores) e variáveis desconhecidas (contextos histórico e social).
A pe 'quisa de ação participante exige um acordo inicial de
realização de trabalho conjunto de pesquisa sobre o tema e co-
lhido pelos sujeitos da pesquisa e o pesquisador.
Em tais situações. as pessoas e os grupos envolvidos nos pro-
blemas têm papel ativo no equacionamento, no acompanha-
mento e na avaliação das ações desencadeadas em razão dos
problemas. conjuntamente com os pesquisadores.
Os pesquisadores também podem ter papel ativo dentro de
uma estratégia denominada de intervenção social, pois. muitas
vezes, as propostas iniciais são elaboradas por pequeno número
de agentes externos. mas, da interação entre análise dos problemas
sociais e estratégicos para enfrenrâ-los. suas aplicações e acom-
panliamentos de desempenho. surge tllII/lOVO conhecimento",
Sua abordagem prevê o uso combinado de técnicas qualitativas
c quantitativas. As mais usadas são entrevistas em profundi-
dade. grupo focal. histórias de vida e observação participante. ee
George", por exemplo. empregou vários métodos qualitati- ::
vos em um projeto PAR sobre o significado da sexualidade entre ~
mulheres de nível socioeconômico baixo. em Bombaim. O projeto ~
inicialmentecomeçou com uma discussão utilizando grupos focais. ~
Entreramo. verificou que as mulheres tinham grande conheci-
mento e experiência para oferecer, mas era difícil de conhecê-
los e interpretá-los li partir de uma discussão em grupo. A história
de vida foi a etapa seguinte. Por meio desse método, o pesqui-
sador foi capaz.de eleger muitas experiências dolorosas da vida
das mulheres, tais como trauma social da infertilidade e vio-
lência doméstica. Depois da história de vida, foram feitas en-
trevistas em profundidade,das quais participaramalgumas mulheres
que esclareceram suas narrativas e permitiram discutir suas
experiências pessoais de sua vida sexual. Grupos de discussão
seguiram as histórias de vida que permitiram às mulheres tro-
car experiências. George concluiu que foi fácil para o pesqui-
sador levantar alguns assuntos mais subjetivos a respeito de
sexualidade nos grupos focais que se seguiram às histórias de
vida. pois as mulheres estavam mais relaxadas para falar, uma
vez.que sabiam tias experiências das outras e de que elas haviam
falado sobre isso. A experiência des e pesquisador comprova que.
nesse tipo de metodologia. os pesquisadores têm papel ativo,
especialmente para estimular a inreração inicial.
Um pesquisador clínico que queira buscar nova forma de
atuar com seus clientes, pode. pela pesquisa de ação partici-
pante. elaborar essa nova estratégia com seus clientes, produ-
zindo conjuntamente esse conhecimento a partir de uma nova
percepção que reúne o que os dois grupos pensam, formando
novo conhecimento e nova forma de atuar. Nesse sentido, Arai2J
reinterpretou a concepção de Thiollenr" sobre a organização
da pesquisa. dividindo o processo nas seguintes fases:
1. A fase exploratória. na qual se definem o campo da
pesquisa, O~ ateres sociais envolvidos, suas expecta-
tivas. os problemas prioritários e eventuais ações,
2. O tema da pesquisa, que é a designação do problema
prát ice a ser abordado.
3. A colocação dos problemas. que consiste em definir
uma problemática. isto é. um campo teórico e práti-
co em que se pretende resolvê-los.
4. O lugar da teoria. no qual se geram idéias, hipóteses ou
direrrizes para orientar a pesquisa e sua imerpretação.
5. Hipóteses corno suposição formulada pelo pesquisador,
a respeito de possíveis soluções a um problema colocado
na pesquisa no nível observacional.
6. Seminário em que os membros da equipe de pesqui-
sadores e membros significativos se reúnem para exa-
minar. discutir e tomar decisões acerca do processo
de investigação.
7. Campo de ob ervação, amostragem e representatividade
qualitativa. É o momento em que se define o campo a
ser observado, o tamanho e os critérios para seleção
da amostra para a pesquisa.

x 8. Colcta de dados cm que se urilivum cntrev istus cole-
,;,
e- tiva-, ou indiv iduais. técnicas documentais e técnicas
~
., de grupo .
'"
":'
or.
9. Aprendi/agem em que se estiiuula um processode apren-
oe dizado dos participantes pela restituição da informação.
rorl1la~ de di cussão e processos de negociação.
10. Saber formal dos pesquisadores e saber informal da
população, que têm como objetivo a melhoria da comu-
nicação entre esses dois univcrvos,
II. Plano de ução no qual se elabora uma forma de ação
plancjuda que deve l-er deliberada. rculivada e uva-
linda pelo grupo técnico c populução ou clientela de
um pevquivador clínico.
12. Divlllgaçfio externa. tornemo no qual a informação
adquirida pode ser retomada aos grupos implicados".
Segundo Arul". pode-se prever que essas fases. algumas
vezes. ocorrem ao mesmo tempo e não seguem necessaria-
mente uma ordem preestabelecida,
TlcNICAS QUALITATIVAS DE PESQUISA
Não faz rnuiu», anos. a~ técnicas quulitativus de pesquisa reapa-
receram entre li' técnica, de colcta de dado, de pe quisas sócio-
lógicas. com posvibilidadcs dc aplicação a outros campos. entre
eles. a pesquisa clínica na área de saúde. Diz-se reaparecimento
porque. do começo do século ao início dos uno-, 1950. e"a~ técnicas
forum utilizadas por ..ociõlogos como W. I.Thomav (11163-1947)
e F. Znaniccki (1882-1958) e também por antropólogos como
Franz Boas (1858-1942)~·. Eles consideravam as técnicas quali-
tativas de pesquisa um instrumento fundamental de suas disci-
plinas. O grande desenvolvimento das técnicas estatísticas. em
fins dos anos 19-10.relegou. em seguida. para a penumbra essas
técnicas que pareciam demasiadamente ligadas à influência da
psique individual e. portanto. da subjetividade.
POUCO:lpouco se percebeu que valorc-, e emoções pcrma-
neciam escondidos nos próprios dado, c~tatr,tic()'. já qUI! a
maneira de pesquisar era totalmente definida pelo pcsqui ..ador,
que transpunha para o, dados sua própria percepção e seus
preconccitov. Segundo Queiroz" "perdiam sua uuréol a de pum
objctividadc. patenteando-se dotados de vieses anteriores ao
momento da colora. escondidos na formulação do problema e
do questionário: ocultos. pareciam inexistentes".
O desenvolvimento tecnológico, colocando à disposição do
cientista novos meios de captar o real como agravndor, reavivou
novamente o relato oral por meio de cntrcvisras em profundi-
dade, história oral e outras. "As fitas pareciam agora um meio
milagroso de conservar à narr u ção li vivucidadc de que o sim-
pies registro no papel as despojava. lima ver que a voz do
entrevistado. sua .. cnionaçõcs. suas pausas. seus vai-c-vens
no que contava. conxritufam outros tantos dados preciosos para
os cstudos cOlllprecn~i\'o~ e contexlUalizado~":',
Nesta parte do texto!>e falará dessas técnicas que. isolada-
mente ou conjugadas com outras. são utilizadas nos cstudos
qualiwtivos.
Entrevistas em Profundidade
É uma das princirni~ técnicas de trabalho das ciência:- humanas
c representa um dos in!>lrumentos básicos dc colela de dado:>
dentro da perspectiva da pc:.qui a qualitmiva.
Seu objctivo ~ coletar inrormaçõe não ohserváveis dirc-
lamente. il-to é. eventos pa sados. o ignificado do atendi-
mento. das prescrições e da própria doença. da pessoa, tentando
atingir a sua subjetividade, os limites e os conflitos relacio-
nados 11experiência com :t doença e o tf:ltamento. sempre de
Pesquisa Clínica • 37
acordo com os objetivos da pesquisa. ão há respostas ver-
dadeiras ou falsas. mal> apenas diferentes do que é cientifi-
camente correto.
Podcm ser entrevistas abertas com roteiro. ideais para
abordagem cm profundidade. com pessoas, por exemplo. que são
acometidas por doenças infecciosas ou crônico-dcgcnerntivas.
O roteiro tem a característica de ser Ilcxívcl, permitindo ao cn-
trevistador promover adaptações no descnvol ver da entrevista
de acordo com as necessidades ou dificuldades do entrevistado
ao responder ao questionamento. Diante desse roteiro. () entrevis-
tador não pode xer passivo e distante. mas arivamcntc envolvido
com o cutrevivmdo. sendo capaz de ouvir ativarncntc e encorajar
o respondente a falar sobre o assunto. objeto da pesquisa.
Quanto 11 sua aplicação à pesquisa clínica tem-se o exemplo
de Dai)' 1'1 (/1.1• que se utilizou de entrevivras cm profundidade
para estudar o uso do ccocardiografia no diagnóstico de nor-
malidadc cardíaca. O autor queria compreender o processo
soei u1 (inrcração médico-paciente). no qual é tomada de deci-
são sobre o uso desse método diugnôsrico. A entrevista em
profundidade roi tcita tanto com o cliente como com o car-
diologisia. Iocatizando o contexto em que a decisão é tomada
c o motivo c os sentimentos do primeiro ao aceitar a indica-
ção e o, motivos do segundo para indicar.
Para Thi()lIcnt~l. a seleção das pessoas a serem entrevistadas
imcnvivarncntc não obedece a regras mecânicas. Essa seleção
$UPÕC a disponibilidade do entrevistado e resulta de uma ava-
liação da relevância ou da representatividade social e não esta-
rística da pe soas. Essa avaliação. de acordo com O autor,
fica a critério da "intuição" do pcxqulsador,
O número de entrevistas depende de quantas forem neces-
sárias para esclarecer o problema em estudo, Quando o pes-
quisador começar a receber muitas respostas repetitivas e que
não csclurcccm mai~ a situação em estudo, então, o número
ele sujclto-, da amovtra pode ser considerado adequado.
Em toda a entrevista esclarece-se o objetivo da pesquisa.
garume-se o anonimato e a confidencialidade das informações.
pretendendo-se evitar possíveis danos morais para a imagem
do sujeito pcs quisado. As informações podem ser gravadas
com o consentimento dos sujeitos da pesquisa ou anotadas em
um diário de campo durante ou upõs u entrevista.
A unálise d()~ dados obtidos por essa técnica segue os padrões
estabelecidos pum a pesquisa qualitativa, conforme se explicirará
mais adiante.
Grupos Focais
É uma técnica de pesquisa qualitativa, que tem como base uma
entrevista em grupo. focalizada em um problema relacionado
a um grupo de estudo específico. Esta não consiste na simples
alternância entre perguntas de um pesquisador e respostas dos
informantes. Diz respeito a uma essão grupal de pessoas que
representam m. sujeitos do estudo e a quem cabe diSCutir vMios
aspectos dc um tópico específico relacionado ao problema
rm:al izado. Os grupo são constitufdos por cerca de 6 a 15
p.essoa~ escolhidas por reprcsentarem pelo menos um traço
t;OlIIUIl1 importante para o estudo proposto. Apóia-se no fato
de quc a intcração grupal. em função dos temas apresentados,
produz rcsultados e aproximações do problema. que incorpo-
ram uma dimell\ão do processo cognitivo, só possível de ser
obtido em tal situuçã021•
Éum instntll1cnto paniculanneme apropriado quando oobjetivo
do investigador é verificar de que modo os ~ujeitos ;avaliam uma
experiência. por exemplo. de tratamento clínico: uma idéia. como,
de adoção de outros procedimentos de controle da doença; como
definem um problema e como sua~ opiniões, scntimentos e
significados encontram-se as~ociados 11 dctcrminados fenôme-
38 • Tratado de (I/nica Médica
nos, por exemplo, aos percalços de uma vida com a doença
crônica. Em síntese. irara-se de desenvolver um processo. com
procedimentos que visam à compreensão das experiências dos
participantes do grupo. do seu próprio ponto de vista2lo•
A sua aplicação prática rem urna séric de pré-requisitos:
necessita de um plancjamcnto apropriado incluindo definição
do problema da pesquisa, esquema conceituai a partir do qual
os dados serão analisados, definição clara dos objctivos e da
composição da amostra.
Grande parte do êxito dos grupos focais depende da qua-
lidade das questões que. por sua vez. resultam do processo de
planejarnento bem feito. no qual se inclui a clara definição do
problema a . er investigado e dos objetivos.
A escolha dos participantes, a partir da problemática em
estudo, assim como a definição de critérios amostrais não
probubilfsticos. são procedimentos importantes dessa técni-
ca. A amostra uiifizada para os grupos focais geralmente é
pequena e sua sclcção é lógica em relação ao objcio de estu-
do. por exemplo. se a literatura traz evidências de que exis-
tem diferenças de percepção entre homens e mulheres. entre
representantes de diferentes condições socioeconõmicas e entre
portadores de diabetes. é necessário fazer pelo menos 8 gru-
pos focais. 2 com 10 li 15 representantes de cada segmento da
população com cuda uma dessas caructcrfsricas.
Durante as sessões de grupo. além da preocupação com o
moderador e os participantes. devem-se gravar as discussões
para que eslus possam ser ouvidas várias veze • codificadas
quanto ao conteúdo e analisadas criticamente. Os participan-
te:-.devem ser informados e dar seu consentimento quanto às
gravações das sessões",
As informações gravadas devem ser transcritas para serem
analisadas a partir do esquema conceituai escolhido para
orientar ii pesquisa, seguindo o. padrões de análise de pes-
quisas qualitativas.
Observação Panicípante
1\ técnica da observação participunte tem sido considerada por
alguns como originada da antropologia, a partir dos estudos e
experiências de campo de Malinowski (citado por Hagueue e
por outrosj'', como iniciado pela Escola Sociológica de Chicago.
na década de 1920.
Florence Kluckhohn foi a primeira a descrever a observação
participante como uma técnica de pesquisa. Segundo a antropó-
loga. a observação participante é "um compartilhar conscien-
te c sistemárico. conforme as circunstâncias o permitam, na
arividadcs de vida e. eventualmente. nos interesses e afetos
de um grupo de pessoas" (citado por Haguetie)'.
Tendo em vista discutir o papel da observação participante
na pesquisa clínica. é importante ter como referência o estu-
do eleSchwartz e Schwartz", realizado em um hospital de doentes
mentais. cm 1951. Dentro do contexto do estudo, a observação
participante foi definida como:
Um processono qual li prescn ..a do observador, l1U11H1 situu-
ção social. é mantida para fins de investigação cientifica. O
observador e~l(t cm rclução face li face com os observados. e.
participando com eles cm seu ambiente natural de vida. co-
lera dudr»•. Logo. o observador é parle do contexto observa-
do. nu qual ele ao rnevmo tempo modifica e é modificado. O
papel do observador participante pode ser tanto formal como
informal. encoberto ou revelado: o observador pode dispen-
sar muito ou pouco tempo na pesquisa: (l papel do observa-
dor participante pode ser parte integral da estrutura social ou
simplesmente periférica com relação li ela (1'. 19).
Em termos de pesquisa clínica, é dentro das instituições hos-
pitalares e nos ambulatórios que a observação participante pode
ser utilizada como instrumento de coleta de dados. A observação
de uma profissional em um desses locais permite a captação de
dados da forma menos estruturada possível. não supondo o uso
de nenhum roteiro para direcionar ti observação. e seu sucesso
pesa quaseque inteiramente sobre os ombros do observador. que
pode produzir uma infinidade de vieses na sua observação.
Os pontos crüicos dessa técnica estão principalmente na
relação observador-observado e na ameaça constante de
obl iteração da percepção do pri mei ro em conseqüência do seu
envolvimento na situação pesquisada, envolvimento este ine-
rente à própria técnica. que lhe confere natureza participante
distinta de outras técnicas. O segundo problema está na im-
possibilidade de generalização de resultados. como acontece
também com as outras técnicas de pesquisa qualitativas, cujo
resultados valem para o contexto estudado e para nenhum outro
mais. a não ser no sentido de fornecer pistas para a formulação ~
de hipóteses para estudos quantitativos. O terceiro problema. ~
:
que pode ser também urna fortaleza, é o rato de ser uma réc- IA
nica que busca mais os sentidos do que a aparência das ações ~
humanas. não pode ter a abrangência de outras técnicas. x
Hoje em dia. tem-se procurado usar a técnica da ob erva-
ção, a partir de um roteiro que ajuda a focalizar os ponto obre
os quais deverá se concentrar. Esse tipo de observação deno-
mina-se "observação estruturada". que pode ser participante
ou não participante.
O estudo de Maisano (citado por Rice e Ezzis) é um exem-
plo de como se pode utilizar a observação em pesquisa clínica.
Esse investigador utilizou a observação para analisar as condi-
ções da maternidades favorecedoras do aleitamento materno.
Observou a organização das salas de parto e dos berçários de
maternidades americanas. Seu foco era o ambiente físico, as
normas hospitalares e o cumprimento delas pelos funcionários
da maternidade e veri ficar concretamente como todas essascon-
dições eram cumpridas. íavorecendo ou não o aleitamento matemo.
Vários roteiros foram preparados, a observação foi realizada e
pontos foram atribuídos às condições. Ao final, a conclusão sobre
se a maternidade favorecia O aleitamenro matemo ou não, foi
obtida, pelo pontos que cada uma conseguiu da aplicação desses
roteiros de observação e da soma de pontos obtida. A observa-
ção estruturada, como as outras técnicas, tem vantagens e des-
vantagens. sendo a principal vantagem a de produzir dados
objetivos e a principal desvantagem a de perder a possibilidade
de penetrar na subjetividade das relações dos sujeitos envol-
vidos nas ações observadas, tornando-se rnai difícil a busca
do sentido dessas mesmas ações para o grupo estudado.
Análise Documental
É uma técnica de cólera de dados bastante valiosa, pois visa tanto
à complementação das informações obtidas por outros fontes,
como 11descoberta de novos aspectos do problema e rudado",
Ela serve para identilicar os objetivos e as estratégias utilizados
em um tratumento. por exemplo, identificar problemas e ações
priorizadas e para compreender a dimensão contextuai do ponto
de vista dos grupos em estudo: isto é, as barreira culturais e
económicas para o seguimento da prescrição. por exemplo.
Geralmente, o material de interesse da pesquisa é separado.
resumido. quando necessário, e analisado do ponto de vista dos
objetivo e do refereneialte6rico do estudo. Estes são protocolos
de tratamento. relatórios de arividades. materiaisproduzidos durante
a atividadc (vrdeos, cartilhas. folhetos e fotos). jornais de grande
circulação. com matérias referentes ao protocolo. ao problema
de saúde ou outro relacionado. Vários Iipos de-metodologias serão
especificados como forma de análise desses dados.
Histórias de Vida
Segundo Queiroz", a história de vida se define como "0 relato
de um narrador sobre sua existência através do tempo. ten-
tando reconstituir os acontecimentos que vivcnciou e trans-
mitir a experiência que adquiriu".

o pesquisador escolhe II tema da pesquisa, formula as
questões que deseja e. clarecer, propõe os problemas e esco-
lhe aqueles cuja história de vida seja capaz de desvendar.
A partir disso. o relato da história de vida passa ao comando
do informante. Representa uma narrativa linear e individual dos
acontecimentos que o sujeito considera significativos. Deve
se ater à narrativa de fatos que o informante cfctivamente
presenciou. experimentou ou. de alguma forma, conheceu.
podendo asvim certifica isso. É o narrador quem determina o
que é relevante ou não narrar: ele é que detém o fio condutor,
diferentemente da entrevista em profundidade em que () entre-
vistador orienta para os objcuvos da pesquisa. Nada do que
relata pode ser considerado supérfluo, pois tudo se encadeia para
compor ou explicar sua existência. Pode ser difíc.:il fa7er o
infonnantc c.:oncluir. pois h:i sempre mais e mais detalhes, mais
e mais reflexões que a mcméria vai resgatando. Como li pesquisa
clínica muita vezes c~tá relacionada :1 rnonitorução de trata-
mento e de suas interferências na vida das pessoas, a história
de vida pode ter uma contribuição muito importante. pcrmi-
tindo conhecer a percepção dos sujeitos submetidos a um trata-
rncnto, oferecendo dados de como este interferiu em sua vida.
tanto positiva como negativamente. A percepção sobre a ação
dos sujeitos envolvidos no tratamento. médicos, enfermeiros
técnicos de laboratório e Outros também é fundamental para
ajudar mais especificamente a avaliar o tratamento.
O essencial é que a hisróriu de vida quase sempre não dá conta
sozinha de definir a problemática da pesquisa c permitir com-
preender fatores e condições relacionados ao controle ou à cura.
mas tem papcl muiro importante na compreensão da dinâmica
cio tratamento. Novamente. histórias de vida de sujeitos de
camadas socinis difercntcv, ou de diferentes etnias (HI culturas.
II respeito de um mesmo momento ou acontecimento são. por
exemplo, preciosas como fonte de dados e controle.
Por meio dela delineiam-se as relações dc:o.sesujeito com os
membros de seu grupo, de sua profissão, de sua camada social
c de ~ua sociedade glohal. que cube ao pesquisador desvendar.
O interesse do pesquisador ao utilizar essa técnica é captar as
informações que ultrapassem o universo do indivíduo, portun-
10. os fatos da vida desse indivíduo que se inserem na vida da
colctividadc a que de pertence. O relato em si. porém. contém
o que u informante considerou por bem oferecer para dar uma
idéia de como foi sua vida e do que ele mesmo é. Avanços e
recuos marcam as histórias de vida e o bom pesquisador não
interfere para restabelecer cronologias, pois sabe que também
es as variaçôes no tempo podem constituir indícios de algo que
x pcnnitirá a formulação de inferências: na coleta de história de
cá vida. a interferência do pesquisador é. de preferência. mínima.
~ O crédito a respeito do que foi narrado não será testado
;:'. pela credibilidade do narrador, mas pelo cotejo de' seu relato
:;: C0l11 dado oriundos de outras fontes, que mostrará sua con-
ee
vcrgência ou não.
O material recolhido. da me. ma forma que os obtidos por
outras técnicas. deve ser transcrito. se a história de vida tiver
sido gravada. e analisado utilizando-se a anãlisc de conteúdo
ou outras técnicas. cmclhantes. as quais j:1 foram descritas.
AMOSTRAGEM EM PESQUISA QUALITATIVA E
VAlIDAÇlo DOS DADOS OBTIDOS
O objetivo da amostragem cm pe quisa qualitativa é fundamen-
talmente diferente da pc quisa quantitativa - pesquisas popula-
cionais. estudos epidemiológicos ou caso-controle. O propósito
do cálculo e das estratégias de sclcção da amo. tra nesse tipo de
técnicas é o de garantir a representatividade da amostra e a
probabilidade de confiança nos resultados para que possam ser
generalizados para a população de estudo.
Pesquisa Clínica • 39
A amostragem em pesquisa qualitativa é intencionat'",
O objetivo é descrever o processo envolvido em um fenômeno
mais do que a sua distribuição. f\ amostragem poderá identifi-
car casos que po. sibilitnm a compreensão mais ampla possí-
vel de todos os aspectos do fenômeno sob análise. Embora ii
seleção de umostra em pesquisa qualitativa não utilize crité-
rios csuuístico« para o seu cálculo e sclcção, não significa que
não haja regras para sua escolha. A amostra em pesquisa qua-
litativa pode ser sclccionadu ii partir de critérios de intencio-
nalidade. que conduzem à escolha a sujeitos ou grupos de sujeitos
(infunnuntcs-chavc), representando segmentos da população de
estudo com caructcríst lcus que pc 1'111 itum () aprofundamento
do exume de significados, interpretações. processos e teorias.
() nutro tipo de 11//10.\'/1'11 /('//1 base teârica. Os casos são sele-
cionados de acordo com as teorias que fundamentam as anã-
liscs, Incluem-se nos estudos os casos que permitem comprovar
as tcorius encontradas na literatura.
A amostra por conveniência é a forma menos desejável para
a pesquisa qualitativa e deve ser evitada o máximo possível.
Um exemplo de amostra por conveniência é, por exemplo, a
escolha do ho pital mais próximo para que o pesquisador en-
centre casos de pessoas que tiveram derrame cerebral, por exemplo,
para seu estudo. Esse tipo de escolha não é bom porque o pes-
quisador corre o risco de perder dados importantes que com-
põe a diversidade do problema na região de estudo. Se na periferia
da mesma cidade houver outro hospital que atende a uma cli-
entcla de baixo nível socioeconôrnico. com outro tipo de expe-
riência, esta scrã excluída da amostra e do estudo e a compreensão
dos casos de derrame na comunidade será apenas parcial.
Apesar de não ser possível excluir ri amosrrngcm por con-
vcniência em pesquisa qualitativa. a umostragcm intencional
e a teórica. cnircramo. são formas ll1ai~ rigorosus de escolha
da amostra dos estudos, H.i ainda a possibilidade de mili/nr
amostragem voluntâria, cm que as pessoas se autodcsignnm
para participar do estudo, sistemática que pode gerar () risco
de excluir pessoas que negam a doença ou ignoram seu es-
tado de saúde. por exemplo. Por último. há ainda a amostra-
gem por triangulação, que combina a abordagem por conveniência
com a técnica de "bola de neve". isto a indicação de Outros
é.
ca os a partir do ca o mail> fácil e mais próximo. atingindo. por
designação. uma amostra de todos os casos que interessam
para o estudo. em determinado território.
Outra questão importante em pesquisa qualitativa é saber o
que é correto em termos de tamanho da amostra. A resposta já
foi apontada quando se fala em entrevistas cm profundidade e é
bastante simples: quando o pesquisador se sentir satisfeito com
os dados que tiver obtido, considerando que as respostas cobrem
todas as dimensões que ele deseja estudar. então pode-se dizer
que n :1I110Str:1está adequada em termos numéricos.
A determinação da amostra é um dos critérios para garantir
a validade dos dados obtidos de pesquisas qualitativas. Outro
critério para analisar um problema de pesquisa. quando se utilizam
rnülriplos métodos qualitativos, é a triangulação",
A triangulação das informações consiste na comparação dos
.<.ladosobtidos de diferentes informantes. cm situações variadas
e em IHUIlICntoSdiferentes. na busca de abrangência maior na
descrição. explicação e compreensão do problema cm estudo".
Essa metodologia é fundamental pura verificar a propriedade
da~ interpretações decorrentes de observações da realidade feitas
li partir de distintos ângulos. Pu~~ibilita a discussão inrcrntiva e
intcrsubjctiva dos dados, Dessa fonna..a combinação de múltiplas
fontes de dados e a interlocução entre os diferentes resultados
obtidos garunrc maior validade dos dados, ou seja. que os pro-
bleinas e limitações de um método na obtenção de informação
possam scr cornpensado: pelos resultados obtidos pelo uso de
outros métodos. A triangulação das informações, por conse-
 40 • Tratado de Clínica Médica
guinte. consiste na checagern dos dados obtidos por diferentes
informantes. em situações variadas e em momentos diferen-
tes. na busca dc abrangência maior na descrição. explicação
c compreensão do problema em estudo" 17.1~.
Apesar desses cuidados é imponanrc salientar. concordando
COIII Minnyn '. que todo objcto social, no caso. () aspecto socio-
psicolõglcos envolvido nus pesquisas clínicas. é inatingível.
dele sá se tem conhecimento aproximado, Tudo que se constrói
com todo rigor e cuidado é inconcluso I' superável, e a rea-
lidade infinitamente mais rica. mais dinãmica e mais complexa
do que qualquer discurso sobre ela (p, 249).
ANAliSE DE M(TODOS QUAliTATIVOS
DE PESQUISA cllNICA
A UII:íli~e dos dados qualitativos deve começar no início do
estudo. Deve ser parle do desenho da pesquisa. parte da revi-
são da literatura. parte do referencial teórico, parte da coletu
de dados. parte do ordenamento dos dados. clasvificaçâo c leitura
e parte da redução do relatório, Dessa perspectiva. o primeiro
passo nu análise de dado. da pesquisa qualitativa é a revisão
da literatura seguida do desenvolvimento do marco teórico
e do desenho do estudo com o delineamento da metodolo-
gia. Todas e~~a~ deci. ões têm implicações significativas so-
bre a forma li partir da qual a análise dos dados será realizada.
A intenção de desenvolver teoria indutiva. ou dedutivamente.
é uma decisão que afeta toda a anãlisc de dados. A maioria
da' pesquisas qualitativas envolve urna combinação de racio-
cínios indutivos e dedutivos que fazem parte do processo de
teorização. Uma nova abordagem teórica dedutiva dos dados
pode ser comparada indurivarncntc com a teoria escolhida como
referencial teórico do estudo.
A unãlise é feita quase sempre em várias CUlpas. sendo a
primeira a ideruificação de unidades de analise ou temas a serem
buscados nos dados obtidos. Feito isso. os pcsquisadore co-
IIlI.!Ç:Ull a faleI' perguntas em relação a e~sa~ unidades. Podem-se
chamar e'~a!> unidades de análise de problema. a serem com-
preendidos pelos dados. A unãlise deve começar. segundo as
indicações de Krueger", relembrando o, objctivos do estudo.
O princípio da análise é que o problema orienta a direção.
As rcspovta: às perguntas são encontradas por diversos tipos
de avnliuções: análise de conteúdo das rcspo tas. análise temática
das inlunuaçõcs. discurso do sujeito coletivo e outras.
Análise de Conteúdo
Geralmente. utiliza-se a análise de conteúdo da forma proposta
por Bardirr" ou outras técnicas muito utilizadus hoje em dia
cm Saúde Pública: uma delas é ()"discurso do sujeito colctivo"
para análise do material produzido lO.
Para Bardin", a análise de conteúdo é um conjunto de técnicas
de análise do processo de ccrnunicução. que permite o estudo de
motivações. atitudes. valores. crenças c tendências. É uma
metodologia voltada a lima hermenêutica controlada, com base
na inferência e na dedução. Um esforço de interpretação que
oscila entre o rigor da objetividade e a fecundidade dil subje-
tividade. Exige definição clara do objcto de estudo e dos cri-
térios para verificação do texto.
Na prática. a análise de conteúdo passa pelos seguintes passos:
(I) se os dado tiverem sido gravados. dcv cm ser transcritos; (2)
as transcriçõe-, ou os relatos escritos devem . cr divididos em
segmentos. representando conteúdos ou temas que a pesquisa
pretende desvendar: (3) esses segmentos devem ser codificados
rcprcscnuuulo dados do problema ou áreas de conteúdo; (4) os
diferentes segmentos ou áreas de conteúdo são analisados c
discutidos a partir da teoria existente. Esiu é resumidamente
uma forma de analisar os dados qualitativos.
Discurso do Sujeito Coletlvo
Lefêvre e Lcfevre'" apresentam o discurso do sujeito coletivo
(OSC) como um método de anrilisc de representações sociais.
visando à organização dos dados qualitativos. ou melhor,
discursivos. De acordo com os autores. quatro figuras meto-
dológicas são definidas com vistas a tornar clara uma dada
representação social. São elas: ancoragem: conceitos e reori-
uso pressupostos que dão sustentação ao discurso: idéia cen-
Irai: expressa por um conjunto de entrevistados. que caracteriza
uma representação social daquele conjunto de pessoas: expressões-
chave: caracterizam cada uma tias representações sociais
categorizadas. representadas por sentenças transcritas fielmente
de partes significativas dolodepoimentos e. finalmente. a cons-
trução do discurso do sujeito coletivo, realizada a partir de
definições de categorias. que torna os depoimentos equiva-
lentes e sistemarizados em um só discurso-sintese.
Essas técnicas têm sido muito discutidas por comunicadores,
etnólogos e sociólogos e bastante utilizadas para ti complemen-
tação de dados quantitativos. dando conta de explicar outras in-
fluências que interferem nas açõcs,
CONSIDERAÇOES FINAIS
Com o objcrivo de apresentar 010 métodos qualitativos e sua
aplicação ii pesquisa clfnica. foi feita uma apresentação dos
método qualitativos de pesquisa desde a discussão de sua
cicntificidadc e das contribuições que podem oferecer para
essa área de estudo da saúde.
Dada a complexidade dos problemas que se vivencia nesse
momento do mundo e da sociedade global. esses métodos po-
dem ajudar a compreender e interpretar as diferentes respostas
dadas pelos clientes das várias clínicas às prescrições que lhes
são feitas pelos médicos. Pode colaborar também e, principal-
mente, no controle das condições que predispõem os sujeitos a
terem problemas difíceis de evitar como as doenças crônicas
lIã~)transmissíveis e as transmissíveis que ainda não são passí-
veis de prevenção por vacinas.
Os profissionais da saúde e o pesquisadores das áreas clínicas
està~ .começando a se interessar por esses métodos e alguns
se utilizam deles como modo legítimo de compreender as questões
do ponto de vista do pesquisado.
Os profissionais de saúde estão começando a trabalhar em
equipes multidisciplinarcs, das quais fazem parte sociólogos
e psicólogos. que têm formação e experiência nesse tipo de
método. O uso combinado de métodos quantitativos e quali-
tativos tem produzido explicações mais aceitáveis para os pro-
blemas que os profissionais de saúde têm enfrentado'.
Há situaçõc cm que os métodos qualitativos não devem ser
incluídos. como momentos em que se neces ira de abordagem
epidemiológica para definição da situação de uma doença em
determinado momento, em determinado território ou mesmo
quando se necessita de algum estudo ca o-controle.
Diante dessa realidade desejamos que os leitores tenham ti-
rado proveito das informações que foi possível lhes transmitir
I.! que possam fazer uso delas não indiscriminadamente, mas
raciocinando com os instrumentais para analisar a serventia do
liso de métodos qualitativo isoladamente ou de forma combi-
nada para avaliar ações ou encontrar novos caminhos para pro- ~
mover a saúde, prevenir doenças e tratar as pessoas mais vulneráveis ~
da responsabilidade da área clínica. v.
'"
00
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São Paulo'Rio de Janeiro: IluClleclAIlRASCO. 1992.
 Pesquisa Clínica • 41

~. 11000 . M. O ~I ai lntremn»rA/'l"l)Ilcltrs la (1111t1''''''''r QIII"'ltUilll'r E> Itlmr,·.

111111 Como esse processo de geração de conhccimcruo médico
l.onJon ltalel> o..'\ek'l'nlCnl/\j:cIIC)'. 2(lOJ. Avnilnblc m: hllp:l/ww",.had.nh<.uk/.
é cíclico. tem-se de opiar por um inicio I!. portanto. começar-
S. RICI'~ li L. EZZI. O QlloIIIIII"'( IIrlrllrrh Mrtlwc/s: (J /t,'allll file",. 5. ed. Mel·
"'mm<' O,fon:ll:nll",II,. 2IWI-I 29~1'. se-ã pela interação rnédico-pacieruc da prática clínica. A Fi-
b. I)Am)~.M Q Q"alllUlllr Ew,/lIlIIí()l'Mfll",c/". tOl1uoII/BclCrty HiIIs:Sage.1987. gura 5.1 ilustra todo O ciclo.
7. KARl'. O SrnJ-tng ,ljSaJntw d,pl't'>S;OII. disconnection and tlt e m..aning fi!IIIl1f.~'. Optando. então, pelo início na prática clínica observa-se que o
<'\I' Yorl. O,rord Unl\<1'il). 1996.
8. WESTPHAL M. F.Pin1iripoçãoFt>pulare PoliticasPúblicusMllniripo/s dr SlIIíilr:
médico. por meio de um processo de pesquisa erniolõgica, colhe
llruwdtCUlilu \lll~ Gramft Paulista.São Paolo.I992. 3JOp. T=(Lh"" Dotência) um conjunto de dados do paciente. os quais devem ser organi-
- Faculdade de Saúde Pública da Uni""r;:idadc de São Paulo. zados e interpretados li luz do conhecimento existente.Os dados
9. EDWARD. J.: FARlo\.. R. O equilíbrio do cérebro e da alma. Rr,';rlll l'fja. n. 1882. organizados geram, dessa torma. informação ao médico que. a
p. 1I~12~ Dez 100-1
10. COCHRANE.A. L EfjtnitYNU "",I fjJicim,:,': ''''''/0/11 fl'jI"(ltfH,StN,/,({/IIII~mrr<. partir delas e das evidências disponíveis nas ba es de conheci-
tondon: BriIL'" Medial Joom.1 Nuffirld I'rovincilllllo'pilal, Tru-t. 1989 (rtl'"nl mcnto médico. toma a decisão mais adequada possível. Essa
wilh i1O'l~ripl 3IId ""'IU~I) ,. etapa do ciclo envolve lodo o processo de tornada de decisão
II. RICE. P.L <131.lh: manio!!"'" ~u<.c 1111 hnon~ WO(llen.J",mhll o{Nrl'rodllcrll'r
mll/lnfiml Pf11Iw1~I. I. 13. n .!. p, 77·<)2. 1995.
individual do médico. incluindo diugnóstico, proposta tcrnpêu-
12. SCIIMOLL 1). J. Eth~nrh) IIIQU'ry ln clinical sculngs. 1'111$,(,11 TlrU0I'I'.\. 67. tiCI1e. eventualmente. claborução de um prognóstico para o caso,
11.12. r. Ib9~·1897. 19 7 Os dados gerados a punir de um único paciente podem
13. SAVAGE. J. Nllnln.~ /n/.1NH"I • <ln ~tnOflf't'I,S,klIl'IIf(J{IrI,1OIIl1fU'(XI/I(nl In/(ffl('I.IIfI ser advindo!' de uma população de indivíduos. por intermé-
London: Sculan. 199~
14. SALAZAR. L I:I-alJlDCIM dt'l;;fr/ll'ld,tÓ ~1I1'''''"lJ('i,II,/d/l Stlltlll: 8";tl dr ...alllDCi,~, dio de 11111 processo de pesquisa conhecido como pesquisa
,"pMlI. Calí: CEDETESI\.""·,,,d:Id dei Valle. 200-l. clínica ou pesquisacpidcmloléglcu. Tais dado', por sua vez,
15. BECKER. C. ülin~ and Rtl{fJIn~:an /mrodIlClinlllt'I"/I"Wtll"/lI,/t'll' »I"",""~ P..rl devem ser organizados c interpretados ti luz das teorias vi-
Sas.,·1992. gentes e das evidências disponíveis. podendo gerar informa-
16. LUDKE. M. E.: ANDRÉ. ~t E. D. A !'nlJlli," rllll:.il,Il·II!'I),,: 1I11I1fI/1I~,n, qHllh",.
tiras. S50 Paulo: Ptdag~Í<"3 r L·ni,,,,,,il:lria. 19R6. çõcs que, cm uma etapa posterior, irão acrescer ou mudar o
17. SACARDO. G.A. Pmrid,.....tlr".\"hj<-lil'itltlllr ""'" I'/llll/lll/""I, ['1111',\,)0,\",11,,111111 conhecimento da área.
São Pauto. ~001. 16(Ip. T= (o.'''lor••101~ Fllculdr'llc d" S",1d;: Pública ii;, l.Inhcr· Complementarmente. dados gerados pela pesquisa experi-
si~ade (Ic São Paulo.
18. POLlT. D. F.: IIUNGI.F.R. I} r I ,"Úll,.·",... ,k, r,"IJ"l;" ,'III FJifm'.,X""L Ptx1oAI~:
mcntal. ou seja. os processos de pesquisa a respeito do meca-
Arle~ Médica" 1995. nismo das doenças. quase sempre iII vivo, com animais de
19. RI'.ASON.I'.Th"-""r(tfI...:he- U'p:II1lC'JUI(lt)il1(luiry.ln: DI.lNi!.IN. .K,: IJ'IICOI ..'1. cxpcrimcruação. também devem ser organizados e interpreta-
Y.S. (cd'.l. 1I1111./1ioo!aI Q""",tl/llr lIC'mlrrl,. Thllu'ond Oal.: SQ~". I99J. dos a fim de que possam gerar algum tipo de informação. Essa
20. TIIIOI.LENT. M. MC'lltÓ"'"K''' d"I'oqlll'llIlç/fII. S11" !',,"ltl: ÇorIC/. 19S5.
21. TASSARA. );. T. O.llIIm·fII\·,j" ....I('ull r «H,hé'("lIIrmo('/t""íjim: I/lItSI«S d~~II1lIo informação. por meio de preces o cognitivos dedutivos, pode,
IIn pr.,q"i.rtI .\IIdlll fOlllt"'/""""«I • ....n .. :.Icd .. 1996. por sua vez. acrescer ou mudar o conhecimento da área.
22. GEORGE. A. MClhodotOj:K'al I\WClo lo til< cthno~raphic Iludy 01'scxuality: ""'1"""""'' ' Todo () conhecimento médico. expresso. em grande parle. em
rrom rlomba)'. ln: KONING. K.. ~IARTIN. ~1. (cd<.). I'lIrtll'il'lII"", IItlflJfrh ln relações c associações entre variáveis explicativas e certos efeitos
lira III,: 'III/n /lI1l1,',r/lt'rl<!lIrtf. London:7"ed Iluoh. 1996.
23. ARAI. V.J./lmfll ... ,Ir "''' Pn. "'III'/lf/lrip",iw 11/1 E.fJ'I'I'I~,,('/tIdr 1IIII'I/IIIIIl\tl("lt de natureza clínica. está arrnazcnado cm bases de conhecimento.
11m I'ftlj"o "",,,,;rlp/IISIIIItI';"rl no Puuh,. 2002. 167p. Oi,,,·rI"~11., (Mc'lm<k.) a~ quais podem assumir a forma tradicional de livros-textos c
Faculdade de Saúde Pdhlk. d., lIn".r-ld.llk ,!e S~" PauIII, periódicos especializado ou alguma forma de armazenamento
24. QUEIROZ. M. I.I~ Rcluuh orou,' do inditllcl 00 ,li/hel. CI;'I(';II.· C"llIIfII. I • .19. n, 3.
p.271.286. 1987. clcrrônico. Dessa base de conhecimento é possível gerar-se, por
25. ~IORGI\N, D. L. NH '" (;"N/fIIII QtllIl"II,II','II,·""tn1,. 2.l·d.lkwrly IliII<: Sage. 1997. métodos de análise relativamente complexos como as técnicas
26. KRUEGER. R. A,I-iH'1t1 (jllH/I'. II WIII',II'III/lltitlr/t'flll'l,li",1 '·"'flln·lt. ~.<..t.l\'c'W""1) estatísticas de meta-análise, evidências clínica, as quais assumem
P.rL· S.~c.199~. papel cada vez mais preponderante na prática médica arual. Além
27. SCIIWAR17_ M. 5.: SC'IIII'ARTZ. C. G. Pt'llbkll1' in participam obscn'alion./lntrricaJl
JllllfflI,l'if 51.'1111"11\'.I. 60.II•.'~)·J54.1955. disso. a partir dessas ba es de conhecimento. realizam-se pes-
28. Mr:.NDF.~.R. C"lodr.1SI/IIII,iI"I.11111 Hras]! e os I'nt(,(S$IJ$ Partictpativos: os casos quisas de natureza essencialmente teórica. cujos resultados também
c/r J.nc/wf t Morrltl. São 1'''010. 1000. 216 p. Tese (Doulorado 1 ~ Fxuldnde de podem acrescer ou modilicar o conhecimento médico.
&Il<k PúbhC1l da Un;'·cn.ldud,· ue Suo PaulO.
29. I)AROh • L A"dlÍ5t dt Cmll""do. Lisboa: Pcrsona. 1995.
30. LF.FEVRE.. F.: LEFEvRE. A. ~1. C. Noms AIJllfflnXf'u MflfH""lÍgÍt'(,., MI 1',·.rIfIl;J(1 LIDANDO COM A INCERTEZA
QlIlIlllil/llll São Paulo: F:l.··uldll(!ede Sa,ide Ptíhlic:, dn Univcn.id:ldc de Slio Puulo. 1999.
A variabilidadc hUml)llalorna. por ve7es. muito difTcil o processo
de geração de conhecimento médico.
De panicular importância no contexto doconhecimenlo médico
CAPiTULO 5 é o problem:I das incerlezm. no proce so diagnóstico.
Assim. scnio disculidos bn:vcmcllte no próximo tópico os
problemas gerados pela incerteza no diagnóstico médico.

Métodos Quantitativos
na Pesquisa Clínica
Eduardo Massad 1 0_

..~ oINTIODUçlo
x
conhccintcnto médico nfio difere dos dctnais rarnos da ciência '''CIUI'"dINcI.
-----------1 ,~~. I
fP"tf'!'IOI09tt.t
~ conlcmporflOca. Cresce por aposição de evidências e. por "C"I!!..
~ é pontuado por revoluções Kuhnianas eln que vclho~ paradign13s Figura 5.1 - Processo de construçiio do conhecimento médico.
Qt'J são subtalnenlc substituídos por novos. Adaptado de van BemOlei et aI.. 1977
42 • Tratado de Clínica Médica
DIAGNOSTICOMtDICO
o Dlcianârio Médico Dorland define diagnó tico (ou melhor.
diagnose) como a arte de distinguir uma doença de outra e,
ainda. a determinação da causa de uma doença.
Para o Ox/onl Medical Companion. diagnose é o processo de
identificação de uma doença ou outras circunstâncias respon-
sáveis pelas queixas de um paciente, ou seja, de sua doença.
Na verdade, :I complexidade do processo diagnóstico deriva
da extraordinária variedade de modos de apresentação das en-
tidades produtoras de sintomas e essa complexidade é umplific ..da
pelo impacto do paciente sobre sua expressão.
O diagnõsrico médico baseia-se em observações clínicas e pode
se beneficiar (hoje de modo preocupantcmente crescente) de téc-
IIICm, auxiliares. como laboratório clínico. irnagenologia, etc.
Pode-se definir o processo diagnóstico tal como Sackett:
"um conjunto de técnicas que rotula o paciente e classifica
sua doença, identifica o prognóstico provável e define o me-
lhor tratamento disponível. Do ponto de vista da lógica quan-
titativa. o diagnóstico é um processo de redução de incertezas".
O ato do diagnóstico clínico é, portanto, um processo de
classificução. isto é, um esforço para se reconhecer a classe à
qual determinado paciente pertence.
Várias tentativas têm sido feitas para se identificarem os caminhos
cognitivo que resultam em diagnóstico médico: reconhecimento
de padrões c estratégia de arborização. de exaustão ou hipo-
térico-deduriva. Esta última tem sido considerada como a mais
apropriada para o processo diagnóstico por ser econõmica (é
mais rãpida) e ter maior ucuráciu, A estratégia hipotético-dedu-
tiva. aparentemente. é a adotuda por clínicos mais experientes.
13111suma. o processo diagnóstico pode ser descrito como
a combinução de um ou mais dos seguintes fatores: aborda-
gem de reconhecimento de padrões pelo clínico experiente,
métodos de múltiplas ramificações do residente e de exaustão
do aprendiz. e a técnica aparentemente mais usada, aborda-
gem hiporérico-deduriva.
Técnicas Quantitativas para
Tratamento das Incertezas
Váias siio as ferramentas quantitativas disponíveis para o trata-
mento das incertezas. Neste capítulo. II dlscussüo será limitada
a abordagens consideradas clássicas. u saber, a análise bayesiana
c a teoria das evidências de Dernpstcr-Schaffer, uma técnica
alternativa, a de lógica FuZ7.y. e. finalmente. a meta-análise.
Abordauem Bavesiana
A ubordagcm bayesiana baseia-se em probabi lidades a priori,
probabilidades incondicionais atribuídas a um evento na ausência
de conhecimento ou informação que justifique sua ocorrência
ou ausência, e nas probabilidades a posteriori, probabilida-
des condicionais de um evento dado alguma evidência. A notação
usual para fi probabilidadea priori p (evento] c para a probabili-
dade (/ posterior é p (evento/evidência). Assim. por exemplo, a
é
probahilidadc li priori de urna pessoa ter certa doença é o número
de pessoas com a doença dividido pelo número de pessoas no
domínio de interesse. A probubilidadc (/ posteriori de uma
pessoa ter a doença d. dado que tem o conjunto de siruomas
s, é estabelecida pela fórmula a seguir. também conhecida como
equação ou teorema de Bayes.
)_X_;P:....:..( d...c...)
{J (d/s]
I = I'..;_(,_rld...;..
:...
P (s)
Portanto. a probabilidade li posteriori dada pela equação
de Bayes é o número de pessoas que tem tanto li doença li e
os sintomas s dividido pelo número total de pessoas que tem os
sintomas s. Equivale, também uo valor preditivo positivo de
um teste diagnõ tico.
A abordagem bayesiana rem tido ampla aplicação em pro-
ces os diagnósticos. inclusive na construção de sistemas espe-
cialistas. c, por ser bem conhecida c amplamente discutida
em vários livros-textos. deixar-se-ri ao leitor interessado a tarefa
de se aprofundar consultando UIII desses textos.
Teoria das Evidências de Dempster-Schaffer
Com muita frequência a incerteza resulta de uma combina-
ção de falta de evidências. limitações inerentes a regras
heurísticas e limitações do conhecimento humano. A teoria
das evidências de Dernpster-Schaffcr considera um conjunto e:
de proposições e atribui a cada urna delas um intervalo f crença,
plausibilidade I que contenha certo grau subjetivo de crença V.
..
2
no evento. A medida de crença, denotada b! (do inglês, belief). ~
varia de O (sem evidências) li I (certeza). Seu complemento x
é chamado de plausibilidade c é denotado por p l . Assim,
para II proposição a:
p/ (a) = I - bl nl)
cm que "a significa lião li. A plausibilidade também varia
de O II I e reflete como a evidência de lião (p) se relaciona
à possibilidade de crença em p. A postura de Dernpster-Schaffer
ao proporem sua teoria é a de que a medida da incerteza
pode ser inferida pela distinção entre falta de certeza e igno-
rância. As funções de crença permitem usar o conhecimento
para atribuir valores de probabilidades a eventos na ausência
de valores cxaros para essas probabilidades. A teoria de Dernpster-
Schaffcr baseia-se na idéia de se obter graus de crença para
determinada questão a partir de probabilidades subjetivas de
questões relacionadas e no uso de uma regra de combinação
dos graus de crença quando estes baseiam-se em itens inde-
pendentes de evidência.
Suponha-se um domínio diagnóstico H. contendo alguma
hipótese diugnõstica de que um certo paciente tenha ou tuber-
culose (T) ou pneumonia (P) ou gripe (G). Tem-se, então, de
associar as medidas de crença com conjuntos de hipóteses do
domínio N. As evidências não precisam dar suporte a hipóteses
individuais de modo exclusivo. Assim, por exemplo, a pre-
sença de febre fundamentaria as três hipótese anteriores. simul-
taneamente. Por outro lado. evidências a favor de alguma das
hipóteses podem afetar a crença nas outras.
A etapa eguínic consiste na definiçâo de uma função de
densidade de probabilidades. d, para todos os subconjuntos
do conjunto H. em que d (h,) representa a crença atribuída a
cada h de H (nesse caso. L ri (" ) = I). Se H tem n elementos.
existe~ 211 subconjuntos de H. 'Como muitos dos subconjun-
tos nunca ocorrem. é possível lidar-se com os subconjuntos
rcmunecentes. A plausibilidade de H é dada por:
1)/ (II) = I - L d (h)
, na qual osh, são os conjuntos de hipóteses que tenham al-
guma crença d'e·suporte. Sempre que se inicia um diagnósti-
co. é comum que não se tenha nenhuma informação sobre qualquer
hipótese e. então. p/ (H) = J.
Suponha-se a primeira evidência de que aquele paciente
tenha tosse. o que dá suporte às hipóteses de tubereulose e
pneumonia.vao nível de IT. PI =0.8. Se essa for a única
hipótese, então, df T, PI = 0.8 e ti] IG 1= 0,2 para dar conta
da distribuição de crenças remanescente, isto é. todas as
outras crenças em H. Em seguida, amplia-se o espaço de
pesquisa e se obtém a informação de que o paciente tem
também ccfuléia. o que fundamenta as hipóteses de pneu-

monia c gripe. ao nivel de / P. G 1= 0.6. Assim. d/ H 1 = 0,4.
Essas duu-, "crcnça-,' podem. dessa forma. ser combinadas
pela regra de Dcmpvtcr:
_, ,. dlX)d:(I')
d, (Z) =
I - r, ,.llX)d~ (>')
dr nunlo '1"(,:
/ti, (I: PJ = 0.81 r.ta.t»: GJ = 0.6/ = Id,/I'I = O.../8f
E como não hti nenhum conjunto X ri I' que seja vazio. o
denominador ua regra de Dernp-tcr igual a I. Pode-se. por
é em dU:I\ cl:l"e': vurlnbitidudc. originada da heterogeneidade
conveguintc. atribuir à crença de que () paciente tenha pneu-
munia n valor de O.-IX.
lógica Fuzzy
A teoria de lógica [uz:» foi apresentada cm 11)6·1 por LOI fi 1\.
Zadch. professor no Departamento de Engcnhnria Elétricu c
Ciências da Computação da Universidade da Culifórnia. cm
Berkeley, quando ele trabalhava CUIII problemas de classifica-
ções U..:conjunto, que não possuíam fronteira' bem definidas.
O termo 111;:;:Y .. ignifica nebuloso. difu: o e se refere ao fato
de. em muitos caso-; não ve conhecerem completamente os sis-
lemas que se e,t:í analisando. Existem inúmcra-, :.illlações em
que a relação de pertinência não é bem definida c. ncsvcs ca-
sos. não se sabe dizer com cxatidão . e o elemento pertence ou
não a um dado conjunto. 1\ intenção de Zadch foi flexibilizar
a pertinência de clcmerun-, ao\ conjuntos crinndo a idí!ia de
grau de pcrriuêncln. Dc"a forma. 11melemento poderia per-
tencer parciulmcmc li 11111 dado conjunto. Essa 'lia idéia foi
publicudu CI111')65. vendo e-sc artigo scminul o marco do
na ...cimcmo da tcoriajil::\. Essu extensão da função caractc-
r(,tica da Itígica cl:h,ica para () intervalo 10.11 originou os
conjunu» jil::y c po:.,ihililllll. entre outras coisnv. a utilivn-
ção de \'ari:ívei, lingUí~tic:ls. permitindo a exploração do coo
nhccimcnrn humano no dcvcnvolvimcntu de muüo-, sistemas.
Dada, :1' caractcrf~1 ica, da teoria da I(,gica ./i,:;:y. loão ClopC-
rada .. loua' cnnrl1lelo contrihuiçiles para () dcscnvol vi mento de
modelo, em ~rea' el1l que lo! necess;írio lidar COIll a imprccisão.
como ti engenharia c a qufmica. c com a subjclividadc c (' desco·
nlll:dl1lcllto.C(ll1m a biologia. a mcdicina, a epidcmiologia, a ecologia.
a CWI1Ol1lia,a p,ic()logia. as ciências sociais c a saúde pública,
cntre outra'. ):' ..a teoria tem demonstrado grande capacidade
de :Iplicação. ajudando csses prolissionais a produzi r modelos
mais condilente)o -=om !.uas necessitlades e realidades.
~ A id":iauc grJu., de pcninência da lógicajit;:;:y IXJssibili1aagmpar
~ o elemcnto ...de maneira diferente da aplicada na lógica chíssi-
~ ca. oque pemlite reinterpretar antigos conceito .elaborJdos segundo
~ essa lógica. O, conceito, de ~aúde e uocnça. por exemplo, são
oe \'islO~pda cOl11unid:llh:mt!dica como OpostOIo.ou seja. a doença
é a au,êllcia uc ,aúdc e \ icc-\'ersa. Assim, a existência de snúdc
c doença em um l11e,mo indivíduo consiste em situação contr:l-
ditória. li el1lanto. na abordagemjil:::y os conccilO:> de doença
e ~aúde ~ão ante~ complementare do que conlradil6rios. Scnuo
a~~im. um no\'o conceito de doença e s;uíde pode :.er c:.tahdcl.:i-
do. pouendo provocar tran,for1l1açõe, el1l oulras con~truções
conceituai, da medicina. como a no\ologia. por exemplo.
TahCl cm nenhum outro campo da biociência a necessidade de
c trutur:t~ l11atem~tica' c computacionais. quc po~sibilitel1llidar
com a, impr..:cbõe, e inceneLa~ de forma mais crílica c rea-
li~l:I. ~cja tão e\'idcnte quanto na medicina. O diagnó ...tico de
doença' cn\ohe \':írios níveis de impreci~ão c incerlel.ll. Uma
línica doença pode ~e manifestar tle forma totalmcnte diferente
em variado pacientcs. c com diverso. grau, de gf'llvidado.:.Além
disso. um tínico ~intom3 podo: :.er indicativu dc várias doeu-
Pesquisa Clinica • 43
ças distintas e a presença de outra' doença» cm um me mo
indivíduo pode alterar completamente () padrão sintomático
esperado para qualquer uma dela'. E"es efeitos costumam ser
gcradorcv de muitas incertezas e imprecisões, afctnndo a in-
rcrprcinçõc-, do, exumes e o diagnóvtico. Tem-se ainda, que as
doenças :.iill quase sempre descritas com a ulilil.ação de ter-
mos lingüfsticos. que são intrinsecamente vagos, c que mui-
urs são a' variáveis quuliuuivus cru mcdiciua. o que apresenta
d ificuldudcs na ut iIil.ação de método, quruu iuuivos,
Em medicina. a incerteza não 'c Ic'tringc apenas a varia-
çõc, ntcarõria-; lc"a :írea podem- ...e agrupar as incertezas
da população ou de exrocusticidudc: c ignorância parcial, que
rc-ultn de erro-, :.i,tcm:íticos UC medida (imprecisão) ou do
desconhecimento de parte do processo con idcrado (subjeti-
vidade), l'nrtunto. \ ariabilidade e Ignorância devem ser trata-
da~ com métodos diferentes c upropriudos. No caso da
variabilidade. a teoria de probabilidades (esnufstlcu) IS,cm geral,
o método mais indicado. porém. ela não consegue, na maioria
das VC7e~.abordar o problema da ignorância e da subjetivida-
de, E,te~ últimos podem ser tratados. entre outros métodos,
com a unálisc buycsiuna e com a teoria de IÓgicajilZZY·
A teoria de hígica jil;:;:y tem sido desenvolvida para lidar
com o conceito de verdade parcial. ou seja, com valores de verdade
entre li completamente verdadeiro e o completamente falso da
lógica booleana. Não é necessário muito esforço para se perce-
ber que poucos são os casos no cotidiano real em que se tem
total certeza sobre a. coisas e o. Iaros, e que faz parte da ali-
vidadc humana tomar decisões considerando a verdade parcial
existente. Nc~:.e sentido, dificilmente IoCpode considerar um
indivíduo complctamcmc doente (:llgUllHI\ rUI1,i)cs, ou a maioria
dclnx. pcnnancccm perfeitas): da rncvrna forma. poucas vezes
pode-se considerá-lo complcrarncmc saudável. em p.uticular quando
mora cm grandes centro' como São Paulo. onde se ..:stá quase
sempre rc friado. gripado. estressado ou mal alimentado.
Con-iderundo o que foi exposto anteriormente, vê-se que
a lógicajil:;:y pode ser uma ferramenta extremamente útil na
abordagem dc problemas em biomedicina. De fato. a aplicação
de!>sa teoria na área métlica lem demOI1Mr:IUOgr.lnde capacidade
para aprimorare de,cll\'oh'cr t:lIlto equifJal11clllo~quanlo modelos
nas mais diver:.a:. atividade. bOlipitalares e de pesquisa.
Meta-análise
Três revoluções conceituai e tecnol6gica~ deverão mudar o
pensamento e a prática médica do sí!culo que se de conina.
Dentre elas. {/ medicilla com base ell/ el'itlêllcias (MBE). de-
!inida como "O uso consciente. explfcilll c juuieioso das me-
lhores evidência~ disponí\'ci ". car.lcteri/a-Ioe por imponanle
mudança de paradigma. Na prática. repre!>enla a integr:lção entre
a experiência clínica inui\ idual do pmfi~:.iunal médico com a
experiência colctiva de pesquisas c1ínica~. disponibilil.ada pelos
aluais recurso~ de acesso ti informação. 1\ ênfaloe na experio!ncia
intlividu:l1 c o pcso tI:I opinião tio c.\pecialislll ISdilu(da pela in·
f'uITllaç:illrC~lImida dc grande número de e~lUdos sislemáticos.
()s chamado, l'II.WI;O.\· díll;CO,f o ((!(lwri;:/lt!o.ç, quc caracterizam
a mlldança de paradigma repre~enlatla pelu MBE.
Embora não 'e rClolrinja~ :máliloc UCcll,aio~ cl(l1icos. a MBE
lem cllmo princip:ll i,Nnlmclllo 1I11/('/(I·(//uíl;lt'.ohjelo desle caprtulo.
1\ 111el:l·:rll:íli,eé definida como ahordagcm quantitativa para
a cumhin:lçãll ,i,tel11~tica de rCloultado' dc vário:. estudos prévios.
com u ohjcli\'u de :.illlcti/':lr urna cllnclll',ão única e final sobre
os divcl'l-o, c'lUdll'. Ap6:':I identifie:lção dos eSlUdos de inleresse,
da análi~e dos crilério~ de inclusão e exclusão d(l' Ioujeilos.os dados
~ã(1cOlnbinado!oopor técnicas eSlatístieas. gcrando um eSlimador
quanlilativo do ((/111(111110 do (:((!;fII e Il!stando a h01l1ogeneidade
no cl>til11ador do tamanho do dcilo,
44 • Tratado de (/(nica Médica

do sexo feminino. estudado por 19 grupos diferentes de pes-

TABELA5.1 - Resultadosde 19 estudos para a avaliaçãodo
número de casosde câncerde pulmão em fumantes passivos quisadores em 1991. resumidos na Tabela 5.1.
Corno se observa na Tabela 5.1. alguns estudos apontam
RISCORELATIVO
para uma ussociação significante entre exposição passiva ao
NÚMERO ESTIMADO (INTERVALO
REFE.RtNOA DE CASOS DE CONFIANÇA95%) fumo e câncer de pulmão. enquanto outros resultam sem re-
sultado estatisticamente significante. O valor do risco rela-
Akiba. Kato, Blot (19B6) 94 1.52 (0.88 - 2,63)
Brownson er aI. (1987) 19 1.52 (0,39 - 5,99)
tivo resumido. entretanto. aponta para um risco de desenvolver
Buffler er aI. (1984) 41 0.81 (0,34 - 1,90) câncer de pulmão em mulheres fumantes passivas 42% maior
Chan er aI. (1979) 84 0,75 (0,43 - 1,30) que os controles. resultado este. significante ao nível de 5%.
Correa et aI. (1983) 22 2.07 (0,82 - 5,25)
Gao et aI. (1978) 246 1.19 (0,82 - 1,73) Métodos Estatísticos em Meta-análise
Garfinkel, Auerbach, 134 1,31 (0,87 - 1,98)
Do ponto de vista estatístico. a meta-análise consiste em um
Joubert (1985)
conjunto de técnicas para analisar lima série de estudos sobre
Geng. liang, Zhang (1988) 54 2.16 (1,08 - 4,29)
ti mesmo objeto. para a estimativa de uma medida sumarizada
Humble. Samet, 20 2,34 (0.81 - 6,75)
do tamanho do efeito. da variância do estimador sumarizado do
Pathak (1987)
Inoue, Hirayama (1988) 22 2,55 (0,74 - 8.78)
tamanho do efeito e do intervalo de confiança. O objetivo seguinte
Kabat. Wynder (1984) 24 0.79 (0,25 - 2,45) é derivar uma cstaustica sumarizndn que possa ser usada em
Koo et aI. (1987) 86 1,55 (0,90 - 2,67) um teste de hipóteses. Finalmente. deve-se testar a hipótese
lam et aI. (1987) 199 1,65 (1.16 - 2,35) de que os efeitos são homogéneos.
lam (1985) 60 2,01 (1,09 - 3,71) Existem basicamente quatro métodos estatísticos para a
lee, Charnberlain, 32 1,03 (0.41 - 2.55) surnarização dos dados: de Mantel-Hacnszel, de Peto, da variância
Alderson (1986) geral e de DerSimonian-Laird. Os três primeiros consideram
Pershagen, Hrubec, 67 1,28 (0.76 - 2.15) um modelo de efeito fixo. ao passo que o quarto pressupõe um
Svensson (1987) modelo de efeito aleatório.
Svensson, Pershagen, 34 1,26 (0.57 - 2,82) Os modelos de efeito lixo consideram que a inferência é con- ~
Klomineck (1988) dicional ao estudo já realizado, enquanto os modelos de efeito ~
Trichopoulos. Kalandidi, 62 2,13 (1.19 - 3.83) aleatório consideram os estudos como amostras aleatórias de &;..
c,
Sparros (1983) alguma população hipotética de estudo. A diferença básica entre ~
Wu er aI. (1985) 28 1,41 (0,54 - 3,67) essas duas classes de modelos é que os modelos de efeitos x
Adaptado de Petitti', fonte originai EPA·USA aleatórios são apropriados se a pergunta que se pretende res-
ponder é se o tratamento. ou furor de ri coo terá algum efeito.
Por outro lado. se a pergunta for. e o tratamento teve algum
Veju-se um exemplo ilustrativo. efeito /lOS estudos já realizados, então os modelos de efeito
Até 1988. o uso de untiugreguntcs plaquetários para prevenir fixo são mais apropriados. Já se demonstrou, entretanto, que
o derrame cerebral cm pacientes com isquemias transitóri- os dois tipos de abordagem só dão resultados diferentes se os
a~ era controverso, Até aquele ano, vários ensaios clínicos resultados dos estudos originais não forem homogêneos. Além
controlado!' sobre o uso de antiagregantes plaquetários em disso, outra diferença importante é que os modelos de efeito
pacientes com doenças cerebrovasculares haviam sido rea- aleatório tendem a ser mais conservadores. no sentido de gerarem
lizados. Entretanto. esses estudos eram de qualidade vari- intervalos de confiança maiores, com menor chance de resul-
ável e alguns resultados eram contraditórios. Meta-análise tados estatisticamente significantes.
sobre esses estudos realizada pelo Antiplatelet Trialist's Outra decisão importamo é sobre o tipo de medida de efeito
Collaborauon dcmon: irou redução altamente significativa que se deseja analisar. Nos ensaios clínicos aleatórios e nos
de 220/" no risco relativo de acidente vascular cerebral. infarto estudos de coorte. o efeito do tratamento pode ser estimado pela
do miocárdio c morte de pacientes com doença cerebrovascular diferença nus taxas di! adoecimento entre os tratados (expostos)
cm pacientes trutudns com antiagregantes plaquerãrios. e controles (não expostos). pela razão das densidades de inci-
Portanto. graças ~ mctn-unãlisc realizada. os anriagregantcs dênciu, pela razüo das incidências cumulativas, ou como a razão
plaquctãrios são ugorn indicados e prescritos a pacientes dos produtos cruzados (odds ratio).
com isquemia transitória. Agora será examinada com um pouco mais de detalhes uma
Uma dus grandes vantugens da meta-análise é sua capa- das principais técnicas estatísticas utilizadas na meta-análise.
cidade de resumir c condensar os resultados de vários es- o método de Mantel-Haenszel (o leitor interessado pode procurar
tudos em um único indicador de efeito. Seu uso é mais útil mais detalhes sobre esta e as outras técnicas no livro de Petitti,
quando os estudos prévios são muito pequenos para gera- referido mais adiante). Antes. porém. será relembrada a tabela
rem conclusão vrilidu. Sua utilização tem sido majoritari- 2 x 2 que organiza os dados de experimentos populacionais
amente aplicada a ensaios clínicos aleatórios. embora possa para quantificar o efeito de alguma supo ta causa (Tabela 5.2).
ser. e tem sido. usada para estudos não aleatórios e estudos
não experimentais.
A técnica da mela-análise consiste em quatro etapas. Na
TABELA 5.2 - Dadosde experimentos popula~ionaispara
primeira. ()).estudos candidatos li meta-análise são identificados. quantificar o efeito de alguma suposta causa.
Na segunda. os critérios de eligibilidade dos sujeitos e dos
estudos ~50definidos. A terceira etapa consiste na sumarização EXPOSTOS' NÃO EXPOSTOS" TOTAL
dos dados, Por fim. os dados surnarizados são analisados cs- Doentes a, bl g,
tnristicnmcntc. Este capítulo diz respeito justamente a essas Nilo doentes c, a, h,
técnicas estatísticas da quarta fase da meta-análise. Será apre- Total el f, n,
sentado um exemplo de aplicução da meta-análise para sumarizar
o risco relativo para câncer de pulmão de fumantes passivos ..
•ou tratado
ou não tratado
 Pesquisa CI/nica • 45

Método de Mantel·Haenszel TABELA 5.3 - Estudo de casos-ccntrcte para avalia~ão de risco

Essc método bem conhecido de análise c proposto cm 1959. de câncer de pulmão em fumantes passivos
tn
pressupõe efeito fixo c pode ser usado quando a medida de EXPOSTOS NÃO EXPOSTOS TOTAIS m
.('l
efeito uma razão. tipicamente odds ratios. As equações para
é
Estudo 1 >.
o cálculo da odds m/;II sumnrizada são II~ seguintes: O
Casos 90 44 134 N
1:., (peso i x OR) Controles 245 157 402
OR.,J, = Totais 335 201 536
.r, pe.WJ, OR 1,31 IC 95% (0,85 - 2,02)
em que. da Tabela 5.2: Estudo 2
{(I xeI ) Casos 115 84 199
OR =-'--' Controles 152 183 335
, (lr , x c ,) Totais 267 267 534
OR 1,65 tC 95% (1,14 - 2,39)
c

peso, = Assim, a variância da OR do estudo I é:

=: 536
em que ---=0,050
II,
44 x 245
"(Ir = ---
, [b»:c] e do estudo 2 é:
534
O intervalo de confiança 95% (IC 95%) é calculado como: ---=0,042
84 x 152
IC 95% = expllll{ORmh):t Vl'ar(OR.,.JJ
o segundo passo do método é o cálculo dos pesos de cada
A variância da odds ratio sumarizado pelo método de Mantel- estudo:
Haenszcl, "(Ir (OR / pode ser calculada de acordo com a técnica
I
de Robins, Grccnland e Breslow: peso , =--

LP) LG ) (DI) var .

var (OR ) =
.,h ( --2LR 1 + ( 2 x rR x rs + 2LS
1 Para O estudo o peso calculado é:

Em que: _I _ = 20.00
-t
0.050
a, x d, X (a, + c;)
'"~ f= c para o estudo 2:
'"ee
I
G = {a x d x lb x c l + [b,x c x ta x dil] -- = 23,81
t , I I " , ,
0.042
,,1.•
, A seguir, calcula-se o produto das OR originais de cada
",xc',(b, + ",) estudo pelo seu respectivo peso:
11= -'-----
Estudo I = 20.00 x 1.31 = 26.20
Estudo 2 = 23.81 x 1.65 = 39.29
A soma dos pesos resulta Cm 43.81 e a somu dos produtos
cm 65.49. Portanto. a OR sumarizada. calculudn pela relação
e. fina IIIICl1tC. da soma dos produtos pela soma dos pesos. é:
OR = 65,49 = 1.49
1'1 X ri 43.81
s=-- ",lo

",
Será observado um exemplo de aplic a ção do método de
Mantel-Hacn zel para a sumarização do risco relativo de doi
dos estudos apresentados na Tabela 5.1. Esse exemplo foi retirado
do livro de Pctitti e foram considerados os estudos de Garfinkel,
Aucrbach e Joubcn de 1985 (Estudo I) e de Lam et al .. de 1987
(Estudo 2). Os dados podem ser visualizados na Tabela 5.3.
Como se observa na Tabela 5.3. tratam-se de dois estudos
de tamanho amostral muito semelhante, mas com resultados
conflitarucs. Aplicar-se-a. então. o método dc Mamcl-Hacnszcl
para se estimar uma odds ratio surnariznda dos dois estudo
c seu respectivo intervalo de confinnçn.
O primeiro passo do método consiste em estimar a variância
da. OR de cada estudo:
I'a r = -___:","---
, (b,xt)
A variância da OR..~. calculada pelo método de Robius,
Greenland and Brcslow, é igual a 0,019. Por fim, pode-se calcular
o estimador do intervalo de confiança para a OR h' o qual resulta
cm 1,14 - 1.95. Portanto. a meta-análise para '~s dois estudos
resulta em risco significante de desenvolvimento de câncer
de pulmão em ~umantes passivos.
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46 • Tratado de Clínica Médica
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CAPiTUlO 6
Epidemiologia
em Medicina
Eliseu Alves Waldman
CI.CEITDS
Epidemiologia cl (nica pode ver entendida como o estudo epide-
miológico desenvolvido no âmbito da clínica. geralmente por
clínicos, tomando pacientes corno sujeitos do estudo ou ain-
da. a uplicução de conceito, quantitativo usados por epidemiolo-
gbta' no estudo de doenças em populações. na rotina da medicina
clínica para II tomada de decisão em casos individuais. Pode
também ser entendida C0l110 o uso dos princípios e métodos
da epidemiologia aos problemas da mediei na clínicu. A caracre-
ríMicaessencial da cpidcmlulogia cllnica é n dlrcção da inferência:
na epidemiologia eltís~iclI busca-se identificar as causas e as
medidas de risco da doença ou do evento adverso à saúde.
enquanto li cpidcruiologiu clínlcu usa us informações da epi-
demiologja clãssicu com a finalidade de ajudar na tomada de
deci ..ão 1111 turcfu de identificar casos de doença'.
As principais ãrcas de interesse da epidemiologia clínica
abrangem eriologia. diugnóstico. prognóstico, tratamento. pre-
venção, analise de ri~co~ e benefícios de proeedimcntos diag-
nó~tic()\ e terapêul icos '.
.Efl.IÇAI. PII.ClpIIS E.hl.IS
Exi tcm vária .. dcliniçõc ...dc cpidcmiologiu. Uma delas. bcm
eonci!.a c abrangente, delimitu a cpidemiologia como "o eSlUdo
da di\trihuiçiin e delerminante ...do e\tado e de eventos relacio-
nados ti t;aúde em e~pecílica\ populaçõc e a aplicação desses
estudo ...na prevenção e no controle dos problemas de saúde"'.
A p<lnir dos cOll1ponente~ dessa definição podemos iden-
tificar tooo, ()~princípios c métodos da epidemiologia. O esrudo
inclui vigilância. observução, teste de hipóleses. pesquisa anal ític<l
e experimenlo~. A dislribui('tio diz respeito à análise scgundo
caracterr~lieas do tempo. espaço c classes de pcssoas areta-
das. Os dC'/('rlllill(III/(!S abrungem IOdos ()~ fatores físicos. bio-
lógicos. l>ociais. cuhurai~ e compul'lamentlli~ que influenciam a
saúde. E.I·I(/(lfI,\' (' ('vel,,(I~ TI'I(/r;oll(/(Ios (I smíde inclucm doen-
ça~. causas de óbilCl. comporlOmcnto como o uso do tubaco.
adesão a condutas preventivas c ao uso de serviços de saúde.
E~pecífi('aspopulações são aquelas com características identifi-
cãv eis. como <IS ussociadai .. a determinados estados e evento
relacionados à saúde. O trecho final da definição torna explíci-
to, o~ objctivos da cpidcrmologra. ou seja, a aplicação desses
estudos na prevenção e no controle dov problemas de saúde'.
Em süuese. a epidemiologia pode ver fundamentada em dois
pressupostos: primeiro. a doença humana não ocorre aleatoria-
mente: segundo, li doença humana tem fatores causais, prog-
nóstico .. e preventivo). que podem ser identificados por meio de
investigações sisternãticas de diferentes populações ou subgrupos
de populações em diferentes pontos no tempo e/ou no espaço'.
Como sugere a deli nição apresentada. o raciocínio epidemio- ee
lógico segue lima determinada progressão. que (cm início com ~
suvpcitus de uma possível influência de um faror particular na '.:
ocorrência da doença. Tal ..uspcita pode surgir a partir da ob- ~
scrvação clínlca, de pcsquisa« de luboratôrio ou mesmo de 'I"
x
especulações teóricas que levam ii elaboração de uma hipóte-
se cspccffica, O teste dessa hipâtese é cfctuudo mediante es-
tudos cpidcmlulógicos que incluem 11111 grupo apropriado de
comparaçã», A colctu ..i~tcnuít icu de dados e fi análise corres-
pondentc abrangem a determinação da existência ou não de
associação cstatfsticu. isto é. se a probabilidade de desenvol-
ver determinada doença na prc ença da exposição a determi-
nado furor é di ferente da probabilidade correspondente em sua
ausência. Em seguida. é necessário avaliar a validade das possfveis
associaçõc-, cstaifsricas ob ..ervadas, excluindo o acaso, o erro
"i<;temático IHI colem ou interpretação do .. dados (viés) ou o
efeito dc outras variãvei .. que podem ser responsáveis pela
associação obscrvad n, efeito conhecido como furor de confu-
ão. Finalmente. () julgamento foca IIla a existência de uma
associação de causa e efeito levando-se em consideração cri-
tério). de validação de associação CUU!)ul. entre eles: força da
associação. consistência dos resultados obtidos, efeito dose-
resposta. plausibitidadc biológica. entre outros'.
IISTêllCD
Algun» autores apontam como origem da epidemiologia a
antiga cultura grega. cabendo possivelmente a Hipócrates, no
século V a. C .. em sua obra Are.l. Mares e Lugares. a primazia
de reconhecer a relação entre doença c ambiente, incluindo
os efeitos do clima e do estilo de vida",
Jn na era moderna. merece destaque John Graunt que, no sé-
culo XVII. roi () primeiro a quantificar os padrões da natalidade,
mortalidade c ocorrência de doenças, identificando algumas
caracierfst icus imponanres nesses eventos, como a existência
de diferenças segundo O gênero e a distribuição urbano-rural:
a elevada mortal idade infantil: 3!. variações sazonais. São também
atribuídas a esse inglês as prirneiru~ estimativas dc população
e a elanoração dc uma tábua de monalidade. Tais trabalhos con-
ferem-Ihc o mérilO de ter l-ido o fundador da biocstatCstica e
um dOloprecursorcl> da epidemiolog.ia '.
Posteriormente, cm meado .. do ,éculo XIX. lem-se Willian
FaTr. que iniciou n coleta c a análi ..c ..i\lcmática das estatCsticas
de monalidude 11<1 Inglaterru e Par~ de Gale!.. Graças <I essa ini-
ciativa Farr é considerado ()p'lI da c'tatr~Lica vital e da vigilância
cm aúde plíblicu ou vigilância epidcmiológica6.1•
Outro destnque entre os pioneiros da epidemiologia foi o
ane~te~iologista inglê~ John Snow. contemporâneo de William
Farr. Sua contribuição está sintetizada no ensaio Sobre a Maneira
de 7i·ol/Sllli.win da Cólera. publicado em 1855. no qual apre-
sentu memorável cstudo a respeito de dua~ epidemias de eólera
ocorridas em Londres. respectivamente. cm I849 e 1854.A pl'incipal
cOlltribuição de Snow 1'0i a sistemmi/ução da metodologiu
epidemiológica. que as~im permaneccu. COIl1 pequenas modi-
ficaçõcs, até mcados do ~éculo XXI•M•

No final do século XIX. vários países da Europa e os Es-
tados Unidos iniciaram li aplicação do método epidemiológico
na investigação da ocorrência de doenças na comunidade. Nessa
época. a maioria dos investigadores focalizou Sl.!lIS estudos
nas doenças infecciosas agudas. Já no século XX, a aplicação da
epidemiologia estendeu-se para as moléstias não infecciosas.
Um exemplo é o trabalho coordenado por Joseph Goldberger,
pesquisador do Serviço de Saúde Pública Norte-americano. Em
1915, Goldberger estabeleceu a etiologia carencial da pelagra.
aplicando o raciocínio epidemiológico. expandindo os limites
da epidemiologia para além das doenças infectocontugiosas'.
O entanto. é a partir do final da Segunda Guerra Mundial
que se assiste ao intenso desenvolvimento da metodologia
epidemiológica com a ampla incorporação da csrarfstica. propi-
ciada. em boa parte, pelo aparecimento dos computadores. A aplicação
da epidemiologia passa a cobrir um amplo espectro de agravos
à saúde. Osestudos de Doll c l lill":". estabelecendo associação
entre o tabagismo c () câncer de pulmão e os estudos de doenças
cardiovasculares desenvolvidas na população da cidade de
Framingham (Estados Unidos), são dois exemplos da aplicação
do método epidemiológico em doenças crônicas, Hoje, ii epide-
miologia constitui importante instrumento para ii pesquisa na área
ela saúde. seja no campo da clínica ou no da saúde pública".
A epidemiologia tem aperfeiçoado nas últimas décadas, de
forma significativa. eu arsenal metodológico. Tal fato deve-se,
de um lado. à melhor compreensão do processo saúde/doença,
que permitiu urna visão mais clara dos múltiplos fatores que interagem
na sua determinação e. de outro. ao desenvolvimento de novas
técnicas esruusücas aplicadas à epidemiologia e também ;1 utili-
zação. cada vez mais ampla. dos computadores pessoais e à cri-
ação de novos programas tsoftwares), tornando acessívci a um
número cada vez maior de pesquisadores a aplicação de análises
estatísticas de dados obtidos em investigações epidemiológicas.
Acompanhando essa evolução li epidemiologia passa a ser
compreendida também COmO um processo contínuo de acumulo
de conhecimentos com () objetivo de prover um acervo de evi-
dências indiretas, cada vez mais consistentes. de associação
entre saúde e fatores prorctorcs ou doença e fatores de risco.
COJ11 essa finalidade. dispõe-se de um conjunto de delinea-
mentos ou estratégias para o desenvolvimento de estudos
epidemiológicos. variando conforme os objetivos estabeleci-
dos. que pode ser tanto a identificação de uma possível asso-
ciação tipo exposição-efeito. como a avaliação da eficacia/
efetividade de urna intervenção com a finalidade de prevenir
um determinado efeito. O de. envolvimento de um projeto de
pesquisa pressupõe a observação de algumas etapas que serão
~ apresentadas a scgu ir.
C>
'1
z nAPAS PARA DESENVOLVIMENTO DE
J;
ee
PROJnO DE PESQUISA
Na elaboração de um projeto de pesquisa epidemiológica deve-se
seguir uma sequência que não é rígida. mas que apresenta itens
obrigatórios. Hulley et 01.". num texto que focaliza essa questão,
apresentam de maneira interessante cada uma das partes desse
processo, apontando a necessidade de explicitar a composição
da pesquisa. observando os seguintes itens: (1) apresentação da
relevância do tema: (2) definição da questão ti ser pesquisada; (3)
opção pelo desenho ou tipo de estudo; (4) definição da popu-
lação de estudo; (5) definição das variáveis de estudo: (6) pia-
no para o manejo e a análise dos dados.
A organização formal desses itens compõe o protocolo da
pesquisa, que nada mais é do que os passos li serem seguidos
pelo pc quisador no desenvolvimento da investigação, dimi-
nuindo a probabilidade de falhas que poderão comprometer a
validade interna e externa dos resultados do estudo. A seguir
se procurará detalhar os itens citados.
Pesquisa Clínica • 47
Na iturodução do projeto é necessária a apresentação de uma
breve revisão sobre o tema. apontando o que há de novo e sa-
lientando pontos em relação aos quais não exista consenso na
literatura. discutindo a plausibilidade biológica das hipóteses
explicativas e, quando necessário. incluindo urna tabela crono-
lógica dessas publicações. Finalizando a introdução. deve-se
apontar o porquê da relevãncia da investigação proposta. assim
como os resultados esperados do estudo e quais tipos de questões
poderão ser resolvidos c como influenciarão decisões na clínica
ou em saúde pública".
A definição da questão a ser pesquisada ou pergunta a ser
respondida pela investigação delimita o objetivo da pesquisa,
devendo ser. tanto quanto possível. específica.
A definição da estratégia ou tipo de estudo a ser adorado
pela pesquisa proposta constitui um dos pontos mais impor-
tantes na elaboração do protocolo de pesquisa, motivo pelo
qual será dedicado um item inteiro deste capítulo para li apre-
sentação desse assunto.
Um aspecto importante c que. de certa forma. define o tipo
de estudo é a e colha da unidade de estudo, Quando se opt.a
cm tornar como unidade 11111 agregado de individues, têm-se
os denominados estudos ecológicos ou de correlação, enquanto
nos demais delineamentos ii unidade de estudo é o indivíduo').
J\ identificação da população de estudo é outro tópico
indispensável na elaboração do protocolo. Nesse ponto deve-
se definir de forma clara qual universo dá origem à popula-
ção de estudo e explicitar detalhadamente os procedimentos
de amostragem utilizados IHI seleção dos indivíduos incluí-
dos na investigação. assim como para a elaboração da esti-
mativa do tamanho da amostra, que nos estudos analíticos.
deve equivaler ao número mluimo necessário para se obser-
var de forma consistente a diferença entre us grupos estuda-
dos, ao passo que. nos estudos descritivos, deve abranger o
número mínimo necessário para produzir estatísticas descri-
tivas (média. proporções. etc.) com precisão adequada. Ain-
da nesse item. dependendo do tipo de estudo escolhido, deverão
ser apresentados as definições de caso e de controle e os
critérios de inclusão e de exclusão".
Dois itens importantes a serem incluldos no projeto de
pesquisa são a identificação dasfantes de dados e II descri-
ção dos procedimentos para Sl/(I coleta (entrevista. exames
clínicos c de laboratório, compilação de registres). formas
de mensuração das variáveis de exposição e dos instrumen-
tos utilizados com tal l'inalidade (questionários, formulári-
os. cic.). O~ manuais de codificação das variáveis e os destinados
II padronizar procedimentos utilizados nas atividades de campo,
assim como o Termo de Consentimento. devem ser apresen-
tacos como anexos do projeto".
Concluída essa fase. o próximo passo será a definição das
variáveis, ou seja, quais características do sujeito de estudo
serão analisadas, descrevendo como serão medidas e cate-
gorizadas. Nos estudos analíticos têm-se basicamente dois tipos
de variáveis: as de exposição 011 preditoras 011 independentes
e as de desfecho ou dependentes. Tomando como exemplo um
cxtudn que pretende verificar a a. sociação de algumas expo-
sições C0l110 tabagismo, hipertensão arterial, diabetes e níveis
elevados de colesterol no sangue com doença coronariana; as
primeiras são as variáveis preditora ou independentes e a doença
coronariana é a variável de desfecho ou dependente".
Finalmente. deve-se explicitar qual é o plano para o ma-
nejo e análise dos dados. Para estudos analíticos observacionais
e experimentais essa fase sempre inclui o componente teste
de hipótese. o que pressupõe a prévia especificação da princi-
pal hipótese. Por exemplo, o estado nutricional está associa-
do com a gravidade do sarampo. Estudos descritivos. por sua
vez. não requerem hipótese. pois seu objerivo é principalmente
48 • Tratado de (IInica Médica
estudar COmOas variáveis se distribuem e não como elas es-
tão associadasentre si. Deve-se descrever detalhadamente como
os dados serão analisados estatisticamente, assim corno jus-
tificar os métodos propostos e apontar como serão controla-
das as variáveis de confusão. É recomendável iniciar a análise
com modelos mais simples antes da utilização dos mais sofis-
ticados e complexos. Deve-se iniciar analisando os dados brutos
(não ajustados) que são os verdadeiros e, em seguida. os ajus-
tados quc permitem comparações":".
Concluído O protocolo do estudo, deve-se preocupar com
a maneira pela qual ele será co nduzido e com a qualidade
de seus rcsulurdos, salientando que os estudos são úteis à me-
dida que permitem inferências válidas, isto é. que se possa
conhecer em que grau as conclusões do pesquisador descre-
vem corrctumcrue o que ocorreu na amostra estudada (vali-
dade interna), e permitam generalizações daquilo que foi
verificado no estudo para o universo externo à amostra es-
tudada (validade externo),
O objetivo do pesquisador. portanto. é definir todos esses
componentes de um protocolo de estudo, de tal furma que
garantam sua validade interna e externa e que, além disso, o
desenvolvimento da pesquisa seja rápido. de baixo custo e
simples de opcracionaliznr,
MEDIDAS DE OCORRlNCIA DE DOENÇAS
Para se estudar o comportamento das doenças ou eventos
adversos ii saúde é necessário medir sua ocorrência e os des-
fechos que dela podem advir: a cura, a cronicidade, a inca-
pacidadee () óbito. Podem-se utilizar várias fontes de informação
para mensurar a ocorrência desses eventos, tais como pron-
tuários médicos, de ambulatórios e de hospitais; no entanto,
como frequentemente O curso da doença se inicia em 1110-
rnento arucrior assistência médica, outra opção seria a obtenção
à risco de desenvolvimento de lima doença ou de um evento adverso
dessas informações do próprio paciente por meio da aplica-
ção de questionários ou entrevistas. As fontes de dados uti-
lizadas influenciarão, sobremaneira,astaxas que serãocalculadas
para expressar a medida de freqüência da doença objeto do
estudo. Por exemplo, registres hospitalares não incluirão pa-
cientes atendidos exclusivamente em consultórios médicos.
Por isso, quando se analisam taxas de ocorrência de doen-
ças, é indispensável identificar as fontes das quais as infor-
mações foram obtidas e o tipo de registro utilizado, antes de
se compararem as taxas obtidas em estudos diferentes e/ou
por autores diferentes em distintas populações".
A ocorrência de doenças pode ser medida por meio de
taxas e proporções; as primeiras indicam quão rápida é a
ocorrência da doença, enquanto as proporções apontam qual
é a Iração da população afetada. . (Fig. 6.2). Essa medida de incidência é quase sempre expressa
InCidência
Incidência de uma doença é definida como o número de casos
novos de uma doença ou evento adverso ii saúde ocorridos
durante um período especificado numa população sob. risco
de desenvolver a doença ou evento de interesse. Os casos
novos. ou incidentes. são aqueles ocorridos entre indivíduos
que não eram doente no início do período de observação e,
portanto. corriam risco de adoecer. A incidência é uma medida
dinâmica. pois expressa a mudança no estado da saúde, portanto.
é uma medida de risco",
Vale lembrar que as definições de caso são vulneráveis a
erros de classificação. influenciando a validade das estimativas
de frequência de doenças. e a magnitude dos erros de classi-
ficação é condicionada pela sensibil idade e especi ficidade dos
procedimentos diagnósticos. assim corno pela prevalência da
doença na população estudada.
No exemplo a seguir se expressa a incidência por 1.000 pes-
soas. mas li escolha dessa base é completamente arbitrária.
Poderiam ter sido utilizadas 10.000 ou 100.000 pessoas.
Número de casos novos
de uma doença em lima
população durante um
período especi ficado
Taxa de incidência/l.OOO = x 1.000
Número de indivíduos
sob risco (expostos)
de desenvolver a
doença durante um
período especificado
Quando se mensura O risco, pode-se focalizar qualquer grupo
da população, como um determinado grupo etário, homens ou
mulheres, um grupo profissional, ou ainda um grupo exposto
a determinado agente encontrado no ambiente.
O denominador utilizado no cálculo da incidência representa
o número de pessoas sob risco de desenvolver a doença, por-
tanto, qualquer pessoa incluída no denominador deve apresen-
tar condições potenciais de estar no numerador. Dois pontos
são importantes para que a incidência seja urna medida de ris-
co: a necessidade de que esteja especificado o período de tem-
po: e que todos os indivíduos incluídos no numerador tenham
sido acompanhados por todo o período especificado. O período
de tempo é arbitrário, podendo ser uma semana, um mês, um
ano. cinco anos c assim por diante. O importante é que ele seja
claramente especificado para o cálculo da incidência e que to-
dos os indivíduos incluídos no cálculo necessariamente tenham
sido observados por todo o período (Fig. 6. I). A incidência assim
calculada é denominada incidência cumutativo", A incidência
cumulativa é uma proporção que expressa uma estimativa do
à saúdenuma população, durante um intervalo de tempo determi-
nado. A incidência cumulativa é também denominada propor-
('c70 de incidência. incidência acumulada ou taxa de ataque,
sendo esta última uma proporção que expressa o risco de
adoecimento em grupos populacionais específicos, cm situa-
ções 'como a de surtos epidêmicos de doenças infecciosas".
Com alguma frequência os indivíduos expostos não Sãose-
guidos durante todo o tempo especificado. Isso ocorre por várias
razões, inclusive por perda no seguimento, ou seja, por outro
motivo que não seja o evento de interesse. Nesse caso calcu-
la-se a taxa de incidência ou densidade de incidência, toman-
do como numerador o número de casos do evento de interesse
e como denominador a soma dos intervalos de tempo em que
cada UI11 dos indivíduos estiveram sob risco e livres da doença
por pessoas/tempo, não sendo, portanto, uma proporção como
a incidência cumulativa e sim, uma razão que expressa li velo-
cidade média com que ocorre o evento de interesse".
Finalizando. vale comentar que embora na maioria das si-
tuações seja necessário expressar a incidência especificando
ti denominador, isto é, estimando o risco, algumas vezes a apre-
sentação do número de casos incidentes pode ser suficiente-
mente informativa".
PrevalênCia
Prevatência pode ser definida como o número de pessoasafetadas
por certa doença numa população em determinado ponto no
tempo, dividido pelo número de pessoas dessa população
no mesmo intervalo de tempo; por conseguinte, inclui casosnovos
da doença, ou seja, ocorridos no período do estudo e também
casosjá existentes. A prevalência é uma medida de rnorbidade,
mas diferentemente da incidência, não mede o risco e sim a

magnitude de determinada doença numa comunidade em deter-
minado pomo ou período no tempo. logo. expressa quantos estão
ou não doentes numa população e não quando ficaram doentes.
úmero de casos conhecidos da doença
Prevalência = x 10"
úmero de pessoas da população num
período espcci ficado
Pode-seusar o termo prevalência de duas formas: prevalên-
ela num 1'01/(0 expressa o total de casosde uma doença existente
em determinado ponto no tempo: prevalência 111//1/ períodoexpressa
o total de pessoasque apresentaram a doença de interesse em
determinado momento do período especi ficado, abrangendocasos
já existentes, casos novos. ou mesmo casos de cura ou de morte
durante o período. O importante é que IOdos os indivíduos in-
cluídos no numerador tenham apresentado a doença em algum
momento do período especificado.
Taxas de Mortalidade
Dispõe-se de algumas formas diferentes de expressar as taxas
de mortalidade. A primeira delas é a taxa anual de mortalidade
por todasascausa'. Vale salientar que. em virtude das mudanças
de composição das populações no decorrer do tempo. utiliza-se
geralmente a população para o meio do ano como uma aproxi-
mação do número de expostos e, portanto. do numerador.
Muitas vezespodc-: e estar interessado cm conhecer as taxas
anuaisde mortalidade por IOdasascausas,segundo o sexo. o gru-
poetárioou outros atributos da população. Nessecaso haverátaxas
anuaisdemortalidadeespecificaspor sexo, por grupo etário e a . 'im
por diante. Pode-setambém estar interessado no cálculo de taxas
anuaisde mortalidade por causasespecíficas de morte. por exem-
plo. taxa anual de mortalidade por câncer de pulmão.
Número t01a1de óbitos numa
população definida em
determinado período
Taxa de mortalidade = ------=------ x 100.000
por todas as causas População total para o
ponto médio do período
Corno as taxas de martalldade não deixam de ser flI.WS de
incidência. nessecaso vale também () mesmo princípio de que
qualquerindivíduo representadono denominador deve ter a mesma
probabilidade de estar no numerador. Por sua vez. o período de
tempotambém deve ser especificado. podendo ser um ano, cinco
anos ou mais: da mesma forma. podem-se apresentar essas
taxas por 1.000. por 10.000 ou por 100.000 habitantes. Tanto
o período de tempo (,:01110 as bases populacionais utilizada são
arbitrários. mas devem ser necessariamente especi ficados.
Outro ponto a ser considerado é o de que as taxas de mor-
talidade nãopermitemcomparações entreperíodose regiões distintas,
poissãoinfluenciadaspelacaracterísticadacomposiçãodemográfica
daspopulações,principalmenteascomposiçõesetárias.Porexemplo,
ao se compararem as taxas de mortalidade do Brasil com as da
Suécia. pode-se chegar a conclusões erradas se não se levarem
em consideraçãoessasdiferenças. A forma correta de se compa-
raremastaxasde mortalidade em diferentes momentos num mesmo
local ou em diferentes locais é por meio do LISO de métodos de
padronização ou ajuste. que eliminam ou atenuam a influência
dasdiferenças de idade ou de outra variável de intere ·se.tornan-
do possíveisascomparações. Essesmétodos de ajuste não serão
~ apresentadosnessetexto por fugirem a seus objctivos, no entan-
~ to, podem ser encontrados cm textos especializados".
V
N
Uma outra forma de medir a mortalidade é o cálculo da
:;;;mortalidade proporcional, que não é urna taxa e sim propor-
Q() ção. É O caso. por exemplo, da mortalidade proporcional por
Pesquisa Clínica • 49
doença cardiovascular. no Brasil. em 2002. Nesse caso, utili-
za-se como numerador o número de óbitos por doença cardio-
vascular e como denominador o total de óbitos ocorridos no
Brasil em 2002. Esse indicador deve ser entendido como a
proporção de óbitos ocorridos no Brasil em 2002 que tiveram
como causa as doenças cardiovasculares.
letalidade
Outra medida de freqüênciade morbimortulidade muito utili-
zada é a letalidade. Ela mede a probabilidade de um indivíduo,
atingido por uma doença, morrer em função dessamesmadoença.
A letalidade expressa o prognóstico e o grau de gravidade de
lima determinada doença.
Número de óbitos por
determinada causa
Taxa de letalidade = x 100
Número de doentes
pela mesma causa
CONCEITO DE RISCO E DE CAUSA
Risco podeserdefinido como ti probabiIidadedeocorrer um particular
evento como, por exemplo, câncer de bexiga entre indivíduos
expostos a anilinas em ambiente de trabalho. Por sua vez.fator
de risco é urna variável para a qual o risco é diferente conforme
o tutor esteja ou não presente. Os fatores de risco podem ser
características individuais como sexo, idade ou exposição a um
risco ambiental, como estarinternadonumaenfermariacom número
elevado de pacientes: ou ainda lima intervenção. como a admi-
nistração de um quimioprofilãrlco previamente a uma cirurgia".
Alguns autores estabelecem uma diferença entre [atares
de risco e marcadores de risco. Os primeiros seriam aqueles
cujos efeitos podem ser prevenidos. Os últimos seriam atri-
butos cujos efeitos não seriam passíveis de controle. A iden-
rificação de fatores de risco é um passo obrigatório para a
prevenção primária (antes, portanto, da ocorrência da doen-
ça): por exemplo, sedentarismo. obesidade, hipertensão ar-
terial são fatores de riso para a doença coronariana; já o
reconhecimento dos marcadores de risco teria importância
para a prevenção secundária. uma vez que se trata de atribu-
tos cujos efeitos sobre li saúde não são passíveis de qualquer
ação preventiva, por exemplo, idade ou herança de caracte-
rísticas Iami liares. Por sua vez, grupo de risco pode ser definido
como um grupo populacional exposto a um dado Iator de
risco ou identificado por um marcador de risco".
x
x
x
x
x
x
x
1~mês 12· mês
Incidência cumulativa ou
proporção de incidência:
7/12 ou 0,58 casospor ano
Figura 6,1 - Representaçãográfica do cálculo da incidência cumu-
lativa, o qual pressupõe que a população sob risco tenha sido
seguida por todo o período. x = Infcio da doença
 50 • Tratado de Clínica Médica

909192 9394959697989900 Tempo sob risco Y entre os expostos c mio expostos pode ser apresentado pela
(anos) tabela de contingência (2 x 2) ii seguir (Tabela 6.1).
C"I A 6 A interpretação dos valores encontrados no cálculo do RR
O B 6 é feita da seguinte maneira:
.< x
u-
Ul
e 11
o 9,5 • Quando o RR apresenta um valor igual a / tem-se a ausência
cn
de associação.
E 5
x • Quando o RR é menor do que I a associação sugere que
Total de anos sob risco 37,S anos o fator estudado teria uma ação pro/e/ora.
• Quando o RR é maior do que I a associação sugere que
Figura 6.2 - Representação gráfica do cálculo da densidade de o fator estudado seria um [ator de risco.
incidência. - = =
Tempo de seguimento; x início da doença; • Quanto mais o RR se afastar de I, independentemente
=
densidade de incidência 2/37,5 ou 0,053 casos por pessoas/ano da dircção, maior será ti força da associação entre expo-
sição e o efeito estudado.

o conceito de causa é uma das questões centrais da Epide- Risco Atribuível

miologia. mas também uma das mais complexas. localizan-
do-se no campo da filosofia da Ciência. tema que não é objeto
de discussão deste texto. No entanto. simplificando a ques-
tão, pode-se dizer que a Epidemiologia entende a causa como
uma muítlpticidade de condições propícias que. reunidas em
configurações determinadas, aumentam a probabilidade de
ocorrência (risco) de determinado acontecimento. O que a
epidemiologia busca. portanto, é identificar aquelas 1I11;I/i-
plus condições e estabelecer suas relações (ou associações)
com a ocorrência de um dado fenômeno. Fala-se em asso-
ciação causal quando a presença de determinado elemento
ou característica é condição para O desencadeamento ou para
a evolução de uma doença. Nesse caso, tal elemento ou ca-
racterística é considerado [atar de risco para a ocorrência
ou evolução daquela doença.
Normalmente. é possível identificar diversos fatores de risco
para uma mesma doença. o que pressupõe a existência de uma
rede defatores causais. A força de cada fatoro como determinante
do agravo. pode ser variável. A ocorrência de configurações detenni-
I/adas desses fatores resulta no que Rothman I~ denominou causa
suficiente para que a doença ocorra. A inevitabilidade da doença
dependeria. então, da atuação conjunta daqueles fatores. Por outro
lado. a presença constante de um determinado furor nas várias
causas suficientes dá. a esse fatoro o status de causa necessário.
A mensuração do risco pelo cálculo da incidência e a compa-
Muitas vezes, pergunta-se qual parcela dos casos de uma doença
é atribuível a certa exposição. Pode-se responder a essa questão
por meio de outra medida de associação, o risco atributvel,
Em tal situação há a mensuração da quantidade ou propor-
ção da incidência da doença ou do risco da doença que pode
ser atribuível a uma exposição específica. Enquanto o risco
relativo é importante para estabelecer associações entre ex-
posição e desfecho, o risco atribuivel é importante na prá-
tica clínica e em saúde pública por fornecer informação a
respeito do impacto de uma determinada intervenção, res-
pondendo a questão relativa à parcela do risco (incidência)
de uma doença que pode ser prevenida caso seja capaz de
eliminar determinada exposição".
Com fundamento no conceito de muliicausalidade das doenças,
pode-se aceitar que todas as pessoas apresentam algum risco
de desenvolver uma doença ou evento adverso à saúde inde-
pendentemente da exposição a um específico fator em estudo.
Portanto. o risco total para a ocorrência de uma doença é a
soma desse risco comum a todas as pessoas acrescido do risco
em decorrência da exposição em estudo; logo o risco atribuivel
à exposição é igual à diferença entre os risco /lOS expostos
(II) e o risco IIOS não expostos «(NU)'
Risco atribuível (RA) = III - LNI\

ração dos riscos (incidências) entre indivíduos expostos e não Caso se queira saber qual é li proporção do risco atribuível
expostos a determinado fator são procedimentos indispensáveis entre (IS expostos, pode-se expressar o risco atribuível me-
11identificação dos fatores de risco e. portanto, da rede da diante o seguinte cálculo:
causalidade dos eventos adversos iI saúde.
Uma das principais contribuições da pesquisa epidemiológica
é a identificação éefatores de risco a agravos à saúde, requisito Risco atribuível "nos expostos (RAE) = x 100
indispensável para a elaboração de estratégias com o objetivo
de implementar medidas de prevenção e/ou controle.
JABELA 6.1 - Esquemade uma tabela 2 x 2 para o cAlculo da
MEDIDAS DE ISSOCIAÇlo Incidência e do risco relativo
A incidência de uma doença ou de um evento adverso à saúde
DOENÇA
numa população expressa a magnitude do risco de determina-
do desfecho num grupo de pessoas expostas ao fator em es- EXPOSIÇÃO SIM NÃO 'TOTAL INCIDtNCIA
tudo. Entretanto. como o seu cálculo não leva em conta o risco Sim a b a+b a/a+b
desse mesmo evento entre pessoas não expostas ao fator de Não c d c-d dc+d
interesse, a incidência expressa, na realidade, o risco absolu- Total a+c b+d t a+dt
to. não indicando se a exposição a esse fator está associada ou
não à ocorrência do evemo de interesse. Somente o risco rela- a Proporção de atingidos
tivo (RR) que se obtém a partir do cálculo da razão dos riscos
Incidência nos expostos = -- = entre os expostos na
a+b população'
absolutos da ocorrência do evento entre expostos e não expos-
c Proporçâó de atingidos
tos eofator de interesse expressa a medida dessa associação": Incidência nOj não expostos = -- = entre os não expostos
c+d na população
Risco Relativo a
O RI? ou razão de incidências expressa uma comparação entre o a +b
risco de adoecer entre grupos expostos C não expostos a um RR= Incidência nos expostoslincidência nos não expostos = --c-
deterrninadojsror em estudo. O cálculo das incidências da doença C+d

NlI prãiicu clfnica o médico frcqücmcmcme c\tá interessa-
do em explicar au., seuv pacientes em qual proporção
du/irão o risco de apresentarem determinada doença CllSO cessem
determinada exposição. por exemplo. em qual proporção es-
tarão redu/indo eu risco de apresentarem um câncer de pulmão
caso deixem de fumar. Por sua vez, em saúde pública. quase
semprese precisa saber que proporção da incidência da doença
na população total (exposta e não exposta) pode ser atribuí-
vel a uma exposição específica ou, em outra" palavras, qU31
seráo impacto de um programa de prevenção na comunidade.
Nessecaso fula-se cm ri.IC(Iatributvel ua população, que pode
ser calculado da seguinte maneira:
Ir - I '"
Risco airibufvcl na população = x 100
I a +b
"
Em que:
Ip= Incidência napopulação: INE = Incidência nos nãoexpostos.
OddsRalio
Em estudos caso-controle. a rigor, não se conhece o número
de indivíduos quecompõem os gl'llpo.l·de expostos e não expostos.
não sendo disponfvcl. por con eguintc. o denominador com o
qual se pode calcular dircrarncntc a incidência (ou o risco).
Dessa Iormu, não é possfvel também o cãlculo direto do RR.
Em decorrência divso. a mensuração da ossociação é feira in-
dircuuncntc pelo cálculo da Odds Ratio (OR), que é uma es-
rimativn do RR. felizmente. para doenças raras. como é o caso
da maioria das doenças estudadas. a OR apresenta um valor
muito próximo ao RR.
Na Tabela 6.2 estão apresentados os dados necessário para
obtenção da OR numa tabela de contingência (2 x 2):
TAlELA6.2 - Esquemade uma tabela 2 x 2 pari o c"culo da
odds ntio
EXPOSIÇÃO CASOS CONTROLES
Sim a b
Não d c+d
Total a+c b+d
Portanto rem-se que:
x a
Proporção de e\IXNOb entre os CU~O~'" --
00
a+c
..
~
...
r.
ProporçUClde C\JX"IO' entre o~ controles = --
b
.;..
00 b+d
Como serã visto mais à frente, quando se calcula o RR nos
estudos de COlme tem-se a proporção de expostos na popula-
ção que desenvolvem a doença (incidência nos expostos) e a
proporção de não expostos na população que desenvolvem a
doença {incidência nos não expostos). Nos estudos tipo caso-
controle tem-se algo diferente. ou seja. a proporção de expos-
tOSentre os ClISOSe a proporção dr expostos entre 0\ controles
(Tabela 6.2); logo. em conseqüência de não se dispor do nú-
mero de espouo« e mio expostos na população, ou veja. do'
denominadores.não é posvível calcular dirctumente u incidên-
da c. portanto. O risco. esse caso. se utiliza uma outra me-
didade tI.\·\·(J(·it/('f70.
a r.llào de Odds (OR) que em váriascondições
pode ser aceita como uma boa estimativa do RR.
Para se entender o que vem a ser OR é necessário primei-
ro distinguir odds (ou chances) de probabllidade.
Pesquisa Clínica I 51
A incidência entre o exposto pode ser entendida como a
eles re- probabilidade de indivíduos expostos a determinado fator
apresentarem o desfecho de interesse.
Por exemplo. na Tabela 6.1. tem-se que o risco entre os ex-
postos é a probabilidade dos expostos apresentarem O desfecho
de interesse:
Risco 011 probabilidade dos expostos
uprevenuircm o desfecho = .....!!.._
a+c
Por sua vez, Odds (ou chances) é a razão de duas proba-
bilidades complementares.
Por exemplo. na Figura 6.2, rem- e que:
.....!L
a
Odds ser exposta entre os casos = --c-- = c
ã"+C
ou seja, é li probabilidade de ser exposto entre os casos divi-
did a pela probabilidade de não ser exposto entre os casos.
b
b+d b
Odds ser I'x{J()S/(/ entre o controles = --- =-
d d
b+d
isto é, a probabilidade de ser exposto entre os controles divi-
dida pela probabilidade de não ser exposto entre os controles.
A OR é definida em estudos ripo caso-controle como aro-
zão entre fi Odds dos casos terem sido Pfl){H/IJ.I' c a Oe/tis do
contrates lerem sido expostas.
Logo. o cillculo da OR é feito da sC):l.lIinlerOl'll1U:
li
OR =_c_= ud
b bc
d
OR=~
bc
TOTAL
a+b Vale notar que, se a exposição ao[ator em estudo for maior
entre os casos do que entre os controles. fi OR excederá a I,
a+b+c+d indicando associação entre a exposição aofatore O efeito (doença).
ou seja, que o [atar em estudo é utnfotor de risco, Inversamen-
te. se a exposição for menor entre os casos do que entre os
controles, a OR será menor do que I, indicando que o Iator em
estudo é um fator proreror,
Interpr'taçA. lias MedidaslIeIssecllça. ObUdas
As associações medidas por meio do cálculo do RR e da OR
obtidos. respectivamente.em estudosde coorte e de coso-controle.
com o objetivo de medir associações causais. podem ser in-
terpretadas como resultantes de:
• Acaso: decorrem de variações aleatórias. Essapossibilidade
pode ser avaliada por testesestatístico.• como, por exemplo,
o qui quadrado.
• Viés (bias em inglês): constituem erros sistemáticos.
Os principais vieses resultante de e tudos epidemiolõ-
gicos são os de seleção e de informação.
• F(/((Irde coujusão: ocorre quando dois fatores ou exposiçõe
estão associados entre si. e o efeito de um confunde ou
distorce o efeito do outro.
• verdade: quando 3 associação causu-cfcito observada
é verdadeira. t recomendável que .W! aceite essa explicação
.\·(I/I/e/I/equando for posslvel exclu! r as demais.
52 • Tratado de Clínica Médica
TIPOS DE ESTUDOS EPIDEMIOlÓGICOS
Uma vez delimitada a questão a er pesquisada, o próximo
passo é definir a estratégia a ser seguida. Para tanto existem
duas opções: desenvolver um estudo observacional ou expe-
rimento I. Na primeira delas, não hlí intervenção do investiga-
dor em (arores que participam ou podem participar do processo
que leva à doença dc interesse ou que altere seu prognóstico.
Nos estudos experimentais, o pesquisador controla fatores se-
lecionados que podem ser de importância nesse processo (ver
Fig. 6.1). Tanto os estudos observacionais como os experi-
mentais examinam as relações entre doençasou eventos adversos
à saúde e vários fatores que podem ter importância na sua
ocorrência ou em seu prognõsuco":".
Quando existe um grupo de comparação. o estudo será
anulitico. permitindo a identificação de associações exposi-
cão-desfecho. por exemplo. entre uma intervenção e a pro-
tcção contra uma doença. E (I caso de ensaios cl ínicos controlados
para o estudo da eficácia de determinada vacina?". ou ainda.
o estudo observacional da associação entre lima exposição c
um determinado desfecho. Nesse caso podem-se citar como
exemplos os estudos de coort e e de caso-contrate para ana-
lisar a associação entre tabagismo e câncer dc pulmão":".
Não existindo o grllpo de compuraç ão e, portanto, quan-
do não houver o objeiivo de analisar as ociação entre ex-
posição e desfecho. o estudo será descritivo visando,
principalmente. à elaboração de hipóteses explicativas a serem
testadas posteriormente pelos estudos analíticos. Os estudos
descritivos são desenvolvidos, com frequência. na forma de
estudo de caso ou de uma série de casos",
A seguir serão apresentados. de forma sintética. os princi-
pais desenhos de estudos epidemiológicos (Fig. 6.3).
Estudos Descritivos
Os estudos descritivo» apresentam papel relevante na pes-
quisa médica. constituindo a primeira etapa da aplicação do
método epidemiológico com vistas à compreensão do com-
portamento de um agravo à saúde numa população. Nessa
fase é possível responder a questões relativas a quem, quan-
do e onde. ou cm outros termos, é nessa etapa que se descre-
vem os caracteres epidemiológicos das doenças relativos à
pessoa. ao tempo e ao lugar".
Os caracteres epidemiológicos relativos às pessoas refe-
rem-se. especialmente. a gênero, idade. escolaridade, nfvcl
socioeconôrn ico, em ia, ocupação. situação conjugal. Por exem-
plo. o risco para trornboernbolisrno aumenta exponencialmente
com ii idade2~.a etnia afcta o risco para leiornioma de úte-
ro". Outras estratificações podem ser criadas segundo ca-
racterísticas como usuário e não usuário de serv iços de saúde,
pessoas que vivem em domicílios com ou sem acesso a ser-
viços de abastecimento de água. etc. Qualquer variável rele-
vante pode ser analisada, observados critérios que delimitem
perfeitamente uma categoria da outra.
Ao se descreverem os caracteres epidemiológicos relati-
vos ao tempo, focaliza-se O padrão do comportamento das
doenças, cm amplos períodos, pelo levantamento de séries
históricas com objetivo de caracterizar tendências, variações
regulares como, por exemplo. as variações cíclicas e sazonais
e as variações irregulares que caracterizam as epidemias. Por
sua vez. a descrição dos caracteres epidemiológicos relativos
ao lugar preocupa-se com aspectos da distribuição urbano-
rural. diferenças do comportamento das doenças em distin-
tas regiões do globo ou mesmo com diferenciais existentes
no interior de uma mesma comunidade".
Outro aspecto importante é li perfeita definição de caso, que
deverá ser suficientemente clara e específica de maneira a permitir
que o desfecho cm estudo possa ser mensurável. caso contrário,
os resultados da pesquisa serão de difícil interpretação.
Nos estudos descritivos, os dados são reunidos, organizados
e apresentado na forma de gráficos. tabelas COI11 taxas, médias e
distribuição segundo atributos da pessoa. do tempo e do espa-
ço. com O objetivo de iderni ficar possíveis grupos e exposições
de risco e com fundamento nessasinformações, formular hipó-
teses,massem analisar associações ou efetuar inferências causais.
Pode-se dividir esse tipo de estudo em dois grupos maiores.
Em um deles a UI/idadede estudo é o individuo, abrangendo os
relatos de casos e de séries de casos, vigilãncia 11 estudos de
corte transversal. No outro grupo, a unidadede estudo são agregados
populacionais; neste último caso, têm-se os estudos ecológicos
011 de correlação",
Estudos de Caso e de Séries de Casos
Os estudos de CClSO consistem em relatos detalhados de um
caso ou de um grupo de casos elaborados por um ou mais
investigadores, focalizando caracrerfsticas pouco freqüentes
de urna doençajá conhecida ou buscando descrever uma moléstia
possivelmente desconhecida. Quase sempre, esses estudos
visam a chamar a atenção de outros pesquisadores que te-
nham efetuado observações semelhantes, criando condições
para formulações de hipâteses", Constituem praticamente o
único meio de descrever eventos clínicos raros. Um exemplo
°
é relato ele um caso de adenoma benigno hepatocelular, um
tumor raro, numa mulher que usava contraceptivos orais", estudo
tipo caso-controle feito posteriormente confirmou uma as-
sociação entre o uso prolongado de contraceptivos orais e
esse tipo raro de tumor".
Estudos de séries de casos são publicações de relatos deta-
lhados de um agregado de casos num único artigo. Muitas
vezes o motivo de uma publicação com essas características
é a descrição da ocorrência de vários casos similares num curto
pcríodo de tempo expressando uma epidemia. Um exemplo
muito conhecido desse tipo de estudo descrit.ivo é o registro
de um cluster de casos apresentando a mesma síndrome veri-
ficado entre homens homossexuaisem Los Angeles, entre ourubro
de 1980 e maio de 198118, que alertou os serviços de saúde para
o início da epidemia deAIDS nos Estados Unidos. Em nosso
meio pode-se citar o exemplo da descrição de uma série de
casos com características muito semelhantes à sfndrorne de
Waterhouse-Fridcrichsen, atingindo crianças menores de 10
anos. residentes em várias localidades dos Estados de São Paulo
e do Paraná que, posteriormente, delimitou uma nova entida-
de nosológica, a febre purpúrica brasileira". Em geral, o re-
gistro de séries de casos. em especial quando configuram uma
epidemia, geram preocupação e estudos complementares,
contribuindo frcqüentemente para a produção de conhecimen-
to sobre novas doenças ou doenças já conhecidas, mas que se
apresentam com o comportamento modificado".
Vigilância
~ vigilância epidemiológica ou em saúde pública (vigilância
com ambos os qualificativos tem o mesmo significado) deve
ser entendida como uma aplicação da epidemiologia em servi-
ços de saúde pública e não um tipo de estudo. No entanto, por
analisar sistematicamente informações a respeito de cspecfficas
doenças. uti liza amplamente a epidern iologia descritiva e quase
sempre gera novos conhecimentos a respeito do comportamento
de doenças, e esseconhecimento produzido tem mostrado ampla
aplicação tanto em saúde pública como na clínica. Em rermos
conceituais a vigi lância pode ser definida como "a observação
contínua da distribuição e tendências da incidência de doenças
mediante a coleta sistemática, consolidação c avaliação de in-

formes de morbidade e mortalidade, assim como de outros
dados relevantes e a regular disseminação dessa informa-
ções a todos que nece iram conhecê-Ia'?", Sua caracterís-
tica mais importante é a ampla disseminação da informação
analisada com recomendações visando ao controle de doen-
ças". O uso da vigilância nos últimos 50 anos tem acurnu-
~ lado um amplo acervo de contribuições ao campo da saúde
~ pública. um exemplo. é a produção do conhecimento rela-
;!i tivo a AIOS desde o início da epidemia. identificando ten-
:h dências. grupos e fatores de risco]',
00
Estudos de Corte Transversal ou de Prevalência
Os estudos de corte transversal. também conhecidos como
estudos de prevolência, são freqüentemcnte uri Iizados para
de crcvcr as condições de saúde de populações. por meio de
inquéritos nacionais, regionais ou locais. Como tipo de es-
tudo são semelhantes aos Censos Demográficos decenais, ofe-
recendo informações que refletem as condições em determinado
ponto no tempo, É uma metodologia ainda insuficientemente
utilizada na área da saúde em nosso paí . Os instrumentos de
medida de exposição nos estudos seccionais podem ser, por
exemplo, registres, preenchimento de que. tionários. exames
físico e clínico. testes de laboratório,
Nos estudos seccionais ou de corte transversal, cuja uni-
dade de estudo é o indivíduo. tem-se a mensuração da situa-
ção de uma amostra de indivíduos em relação a determinada
exposição c efeito em um único ponto no tempo ou no de-
correr de um curto intervalo de tempo. Esses estudos. quando
efetuados em população bem definida. permitem a obtenção
de medidas de prevalência. por isso, são também conhecidos
por e tudos de prevalência".
O fato de men urar exposição e efeito num único momento
é uma das desvantagens apresentadas por e se tipo de estudo,
pois torna difícil a identificação da seqüência temporal desses
eventos. ou seja. se a exposição precede o aparecimento da
doença ou se apre ença da doença altera o grau de exposição
a determinado fatoro o entanto, para fatores que permanecem
inalterados no tempo, tais como: sexo, raça e grupo sangüíneo.
os estudos seccionais podem oferecer evidência válida de uma
associação estatística, permitindo, portanto, testar hipôteses",
Quando o objerivo da pesquisa é 11 identificação de aspectos
relativos à etiologia, os estudos seccionais são particularmente
indicados para inve tigação de doenças de início lento e de
evolução longa. nos quais o diagnóstico, em geral, é feito num
estágio mais avançado da doença",
Entre as vantagens dos e tudos de cone transversal, tem-se:
• São quase sempre desenvolvidos com base em amostras
representativas da população, não abrangendo apenas pa-
cientes que buscam atendimento em serviços de assis-
tência médica. permitindo estudos que visam a testar
hipóteses e. por conseguinte. a elaboração de inferências
causais mais fortes.
• Seu custo é geralmente mais baixo se comparado a outros
tipos de estudos, em virtude de seu desenvolvimento em
curto espaço de tempo,
• São úteis para esrudos de critivos relativos ao espectro
clínico da doença e para inquéritos de prevalência.
Quanto às limitações dos estudos seccionais. tem-se:
• A dificuldade. já apontada. de e identificar a sequência
temporal da exposição de imeres e em relação ao efeito.
• A maior dificuldade de identificação de doenças de curta
duração caso se compare com aquelas de longa duração,
Recomenda-se também cuidado na análise de estudos
seccionais
que incluem doenças que apresentem períodos de
Pesquisa Clínica • 53
remissão e de exacerbação e também quando abrangem pa-
cientes em tratamento, Nessas circunstâncias, a classificação
dos casos dependerá dos objetivos da pesquisa. que deverá
estabelecer critérios específicos para cada situação com o objetivo
de estabelecer definições de caso mais adequadas".
Estudos Ecológicos ou de Correlação
Os estudos ecológicos focalizam possíveis associações en-
tre exposições e desfechos em populações e não em indiví-
duos, ou seja, a unidade de estudo são agregados populacionais
que vivem numa área geográfica definida como países, re-
giões, cidades, distritos. As variáveis analisadas nesse tipo
de estudo são medidas sumarizando características indivi-
duais dentro de um grupo e apresentadas por meio de valo-
res médios. por exemplo. taxas de uma dada doença. consumo
médio de gorduras, proporção de fumantes, renda média em
populações, Podem-se também utilizar medidas ambientais como,
por exemplo. intensidade de poluição ambiental, tempo mé-
dio de insolação diária. Outras variáveis. com Ireqüência uti-
lizadas em estudos desse tipo. são medidas globais que
representam caracterfsticas de um grupo e que não são
reprodutfveis individualmente, por exemplo, tipos ou mode-
los de políticas de saúde, de regulamentação ou lei", Um exemplo
seria o impacto da legislação de trânsito brasileira nas taxas
de mortalidade por acidente causado por veículo II motor.
Os estudos ecolâgicos analisam dados globais de popula-
ções, comparando a frequência de doença entre diferentes
grupos populacionais durante o mesmo pcrfodo de tempo ou
II mesma população em diferentes momentos, Essex estudos
são geralmente descritivos. ou seja, desenvolvidos com vis-
tas à elaboração de hipóteses, mas podem também testar hi·
pôteses. ainda que. nesse caso. a interpretação deva ser feita
com cuidado em virtude da denominada falácia ecológica, que
consiste em considerar lima associação verificada entre variáveis
analisadas no nível de um agregado populacional como ver-
dadeira para o nível individual, quando na realidade ela não
expressa a associação existente no nível individuaJ2s,32.
Um exemplo de estudo ecológico é a verificação de taxas
mais baixas de cárie dentária em população servida por água
Estudo d_Krltlvo
(série d. casos)
I Estudo d~ritiYO I
Ensaio
dinico n30
aleatório
controlado
Eo... lo
dinko
aleatÓt'io
(onttolado
Figura 6.3 - Algoritmo de opções de tipos de estudo nos quais a
unidade de observação é o Individuo
54 • Tratado de Clínica Médica
de abastecimento com níveis mais elevados de concentração de
flúor, permitindo [I elaboração de hipóresedequeo flúor diminuiria
o risco da cárie dentária, Nesse caso. dispõe-se de dados rela-
tivos ii um Iaror de exposição, a concentração de flúor nu água
de abastecimento, e a um efeito, a taxa de cárie dentária. ambos
referentes a toda a população: no entanto. esse estudo não dã
a frequência individual da ex posição e do efeito. fato que impede
de efetuar inferências para o indivíduo.
Os estudos ecológicos são apropriados quando o nível da
inferência de interesse é a população como. por exemplo.
analisar a associação entre disponibilidade de alimentos e de-
terminados eventos adversos 11saúde: desigualdades sócio-
cconômicus c saúde, modificações da legislação e saúde; ou
ainda. quando desejamos analisar a associação entre determi-
nadas exposições, cuja variabilidade é pequena e eventos ad-
versos à saúde, como é o caso de ingestão média de sal na
população e taxas de hipertensão e ingestão média de gor-
dura pela popu lação e câ ncer de mama 12.
Estudos Analíticos
Os estudos alialíricos caracterizam-se por incluir um grupo
comparação. permitindo a análise de associações entre determi-
nadas exposições e desfechos, assim como testar hipóteses
elaboradas. geralmente. durante estudos descritivos. Os estudos
cnaliticas visam a estabelecer inferências a respeito de asso-
ciações entre duas ou mui, variáveis, podendo investigar tais
associações por meio de duas abordagens: a observacional e
a «xperimenrat",
Estudos Observacionais
Os estudos observacionais são assim denominados uma vez
que o pesquisador lião intervém. apenas analisa, com funda-
mento no método epidemiológico. os dados de u 111 experimento
natural. Eles abrangem basicamente três tipos de delineamentos:
os estudos de cone transversal. já apresentados anteriormen-
te, os estudos de coorte e os de caso-controle, que em síntese
têm por objetivo verificar se o risco de desenvolver uma doença
ou evento adverso à saúde é maior entre os expostos do que
entre os não expostos ao Iator de interesse ao estudo.
As características básicas dos estudos de coorte e de caso-
controle silo os seguintes:
• Os estudos de coorte iniciam-se COI11 indivíduos que não
apresentam o desfecho de interesse. Após segui-los por
algum tempo. analisa-se a existência ou não de possí-
veis associações do tipo exposição-efeito por meio da
comparação da ocorrência da doença ou evento ad-
verso 1\ saúde entre expostos e lião expostos ao possí-
vel [ator de risco,
• Os estudos tipo caso-controle iniciam-se a partir da iden-
tificação de casos da doença de interesse e sclcção dos
controles adequados, invesrigando-se retrospectivamente
a freqüência de exposições entre C(lSOS e os controles.
Tendo em vista que o objetivo dos estudos observacionais
é a quantificação das associações entre exposição e efeito,
torna-se indispensável definir de forma bem precisa o que se
entende por exposição (provável [ator de risco) e por efeito
(doença),
A definição de exposição deve ser elaborada levando em
conta a dose e/ou duração da exposição ao provável farol' de
risco ou diferentes maneiras de associação entre a exposição
e o efeito, A exposição também pode ser entendida por caracte-
rísticas do indivíduo como, por exemplo, sexo, idade. tipo
sangüíneo, etc. Por sua vez. a definição do efeito, ou seja. a
definição de C(lSOé igualmente indispensável e pode ser entendida
como um conjunto de critérios padronizados que permitem
estabelecer quem deve ser c lassi ficado COI!IO apresentando ii
condição de interes e paro a invesí igação. A definição de ClISO
inclui critérios clínicos. laboratoriais e epidemiológicos, po-
dendo delimitar também caracterfsticas epidemiológicas relativas
a tempo. espaço e pessoa.
Estudos de Coorte. O termo coorte vem do latim cohorte.
que significa uma de dez divisões de uma legião de soldados
do antigo Império Romano. cujos membros por analogia com-
partilhariam uma experiência comum, Essa analogia deve-se
ao fato dos estudos de coorte consistirem no acompanhamento
de um grupo de indivíduos a partir de uma exposição na dire-
ção de um ou mais desfechos",
O<
Os estudos de coorte são estudos longitudinais em que o ~
investigador limita-se a observar e analisar a relação existente 'i!
entre 11 presença de fatores de risco ou cnracrcrtsrlcas e o ~
desenvolvimento de enfermidades. em grupos da população. ~
é. portanto, um tipo de estudo observacional. no qual a unidade
de estudo é o individuo",
Nos delineamentos mais simples. fi coorte é formada ini-
cialmente por um ou mais grupos de pessoas sadias ou que não
apresentam O desfecho de interesse. que serão classificadas
cm subgrupos segundo a exposição ou não a umfalOr de risco,
ou seja. a um tutor potencialmente associado à ocorrência de
urna doença ou de um evento adverso à saúde (Fig. 6.4). A
finalidade dos estudos de coorte é a de averiguar se a ineidên-
cia da doença difere entre o subgrupo de expostos a um deter-
minado furor de risco se comparado com o subgrupo não exposto,
em outros termos, busca-se identificar se essa exposição está
associada ao desfecho de interesse. os delineamentos mais
complexos a coortc pode ser formada por diversos grupos com
diferentes graus de intensidade e duração da exposição, e as
taxas de incidência podem ser calculadas segundo essas dife-
rentes categorias de cxposiçã03l.3J•
Os estudos de coonc iniciam-se por um corte transversal,
quando todos os componentes da coorte são submetidos a exames
clínicos. laboratoriais e pela aplicação de questionário; a seguir,
são acompanhados por determinado período de tempo com
periódicas mensurações das variáveis de interesse ao estudo,
isto é. com o objetivo de medir a ou as exposições e identificar
a ocorrência do desfecho".
Entre as caracterfsticas mais importantes dos estudos de
coorte tem-se:
• São os únicos estudos que testam hipóteses etiológicas
produzindo medidas de incidência e. portanto, medidas
dircias de associação, ou seja. RR.
• Permitem aferir a contribuição individual ou combi-
nada de mais de um [ator de risco associado com de-
terminada doença,
• São geralmente prospectivos 0/./ concorrentes, no entanto,
em situações e peciais, quando se dispõe de registros
confiáveis relativos à exposição pregressa ao início do
seguimento, pode também apresentar caráter retrospec-
tivo ou I/tio COI/COrrente, é a coorte histórica.
• O estudos de coorte partem de grupos de pessoas
sadias que naturalmente se distribuem em subgrupos de
expostos e não expostos ao [ator de risco em estudo. Tais
grupos. após certo período de tempo. dividir-se-ão em outro
subgrupos de atingidos e não atingidos pelo efeito
(doença ou evento adverso à saúde) que se supõe estar
associado ao [ator de risco objeto do estudo,
• O grupo estudado deverá ser o mais hornogêneo possível
ao maior número de variáveis, que não sejam aquelas
sob estudo, denominadas variáveis independentes,

Por decorrência das características anteriormente apontadas.
as associações obtidas porestudos de coorte. em geral. são mais
consistentes do que aquelas que resuItam de estudos tipo caso-
controle, EMC!>.como se verá mais à frente. são mais adequados
para situações em que se defronta com problemas em que é
indispensável a identificação imediata da possível etiologia.
Os estudos de coo r/e apresentam vantagens em relação aos
estudos de caso-controle. entre elas: (I) permitem O cálculo
direto das taxas de incidência e da medida de associação, o
RR; (2) por serem estudos de longo prazo são geralmente mais
bem planejados do que os estudos de caso-controle: (3) de-
pendendo da forma como são planejados. podem evidenciar
associações de um fato r de risco com lima ou mais doenças:
(4) menor probabilidade de conclusões falsas ou incxaras, por
serem menos vulncrãvcis a vieses. Por outro lado. apresen-
tam também desvantagem,como: (I) custo elevado e longa du-
ração;(2) modificações na composição do grupo selccionado
em decorrência de perdas por diferentes motivos: (3) dificul-
dade em manter a uniformidade do trabalho.
Estudos Tipo Caso-controle. Os estudos tlpo caso-controle
partem de um grupo de indivíduos acometidos pela doença de
interesse,os casos, comparando-os com outro grupo de indiví-
duos que devem ser em tudo semelhantes IIOS casos, diferindo
somente por não apresentarem a referida doença. são os COI/·
troles (Fig. 6.5). Identificados o casos e selecionadosos controles.
o investigador estuda retrospectivamente a história dos casos
e controles, com vil-tas a identificar a presença ou ausência de
exposição a determinado [ator que pode ser importante para o
desenvolvimento da doença em estudo".
Os estudos tipo caso-controle caracterizam-se, à seme-
lhança dos estudos de coorte, por serem observacionais, ou
seja. não há intervenção por parte do i nvestigador c li unidade
de estudo é o indivíduo. A mensuração da exposição é cfctu-
ada por meio de entrevistas. questionários padronizados. in-
formações de parentes/vizinhos ou por meio da pesquisa de
marcadores biológicos. Os procedimentos devem ser rigoro-
samente iguais para casos e controle . sendo recomendável
que os entrevistadores não conheçam o status caso-controle
com o objetivo de se evitar vie e de informação".
O~ estudos tipo caso-controle estão particularmente indi-
cados a doenças raras e de longo período de latência. ou ain-
da, em situações como as encontradas em surtos cpidêmicos
ou diante de agravos desconhecidos. em que é indispensável
li identificação urgente da etiologia da doença com vistas a
uma Imediata ação de controle. Mais recentemente, os estu-
dos caso-controle passaram a ser utilizados na avaliação de
~ eficácialefetividade de vaci nasJ5.16•
~ os estudos tipo caso-controle a classificução de um doente
~ como caso pressupõe uma perfeita definição das caracterís-
:;; ricas dessegrupo. que deve levar cm consideração vários as-
00
pectos. entre eles: (I) critério diagnóstico: (2) aspectos e
variedades clínicas: (3) csradiamento da doença. Além dis-
so, devem-se sclccionar de preferência casos ocorridos re-
centemente e num intervalo definido de tempo, ou seja. de
casos incidentes e não de casos existentes num determinado
momento. mas diagnosticados no passado. ou seja. de casos
prevalentes. isso porque, os critérios diagnósticos podem variar
com o tempo. Devemos também levar em conta o fato dos
casos prevalentes geralmente diferirem dos casos inciden-
tes por apresentarem formas menos graves da doença O que
lhes permitiu sobreviver por mais tempo. O!> casos podem
ser selcclonados. incluindo todos os atendidos por um ou
mais serviços médicos ou todos os doentes encontrados na
população geral. ou ainda, uma amostra deles".
A seleçâo do grupo controle constitui UI11 do pontos mais
importantes no delineamento dos estudos tipo caso-com role.
Pesquisa Clínica - 55
Coorte retrospectiva
1995 2005 2017
Incidência
nos
expostos
Incidência
nos
não expostos
2005 (oorte prospectiva 2017
Estudo longitudinal
Figura 6.4 - Apresentação esquemática de estudos de coorte
devendo buscar a máxima semelhança entre casos e controles, à
exccção do fato de os controles não apresentarem a doença
objeto do estudo. o entanto, essatarefa é diffcil. pois até irmãos
gêmeos são submetidos a diferentes exposições ambientais. Além
das características já referidas. devem-se observar os seguintes
critérios na sclcção dos controles: (I) ()~ cont roles devem ser
representativos da população sob risco de se tornarem casos.
ou seja. de apresentarem a doença de interesse ao estudo: (2)
ser ou não exposto uo possível fator de risco investigado não
pode ser critério de seleção dos controles.
Ao sclccionar os controles o pesquisador deve estar atento
a posvívois vieses: poderia ser cilada como exemplo um estudo
sobre fatores de risco para infano do miocárdio, no qual os
casos são selecionados numa enfermaria de um grande hospital
universitário. Nesse caso se forem selecionados como controles,
pacientes que não apresentam infarto do miocárdio entre os
atendidos na unidade de pronto-socorro. do mesmo hospital.
é possfvel que se tenham vieses, lima vec que, pelas caracte-
rísticas do hospital, sua enfermaria recebe pacientes de todo
o Estado. enquanto O pronto-socorro recebe predominantemente
pacientes residentes na cidade em que ele se localiza".
Uma alternativa gara se evitar possíveis vieses determinados
pela scleção dos controles entre pacientes hospitalizados seria
selecionã-los entre indivíduos que vivam na vizinhança dos
casos. ou ainda. parentes. colegas de trabalho ou de escola.
ou pes oas que mantenham alguma relação de proximidade
com os casos. Esses cuidados são indispensãveis para garantir
a maior comparabilidade interna entre casos e controles e,
por conseguinte. uma estimativa mais consistente do risco I•.
Os estudos tipo caso-controle apresentam, porém, algumas
di Ilculdadcs. entre as quais o fato de que, nesse tipo de estudo
as informações são obtidas retrospectivamente: portanto. elas
dependem da fidedignidade do recordatério, que pode gerar
vieses de memória. tanto entre os casos como entre os contro-
les. podendo esse viés apresentar-se ou não com a mesma in-
tensidade entre ambos. isto é, podem-se ter vieses diferenciais
e não diferenciais entre casos e controles. Por exemplo, uma
mãe de uma criança acometida de malformação congênita será
capaz de descrever com maior riqueza de detalhes e maior
precisão as intercorrências verificadas durante a gravidez, se
compartida com a descrição, desses mesmos eventos. quando
relatadospor uma mãede uma criança normal. Esseé um exemplo
de viés diferencial. a respeito do qual se íulurã mais à frente.
56 • Tratado de Clínica Médica
Chance de ser
exposto entre
os casos
Chance de ser
exposto entre
os controles
Figura 6.5 - Apresentação esquemática de estudos de caso-
controle
Outro problema é o viés de seleção tanto de caSO.I' corno de
controles, que pode ser atenuado se os casos forem sclccio-
nados em uma única área e observando critérios bem padro-
nizados para sua inclusão no grupo".
Diferentemente tios estudos de coorte. os do tipo caso-controle
não permitem o cálculo direro da associação cm conseqüên-
da da forma pela qual é eferuada a sclcção tanto dos casos
como dos controles. Nessedelineamento não é permitido conhecer
o número dos indivíduos expostos e não expostos ao possível
fator de risco: assim. não dispondo do denominadores dos
grupos de expostos e de não expostos. não se pode calcular
diretarnente a incidência entre os expostos e não expostos e
por decorrência o RR. que é a medida de associação adotada
nos estudos de coorte. Dessa forma. não sendo possível obter
us incidências, a ossocloção será estimada pelo cálculo da ORo
que pode ser aceito como um estimador do RR. sempre que
satisfizer dois pressupostos: (I) os controles devem ser repre-
sentativo da população que deu origem aos casos: (2) a doença
objeto do estudo deve ser rara".
Os estudosde caso-controle apresentam vantagens,entre elas:
( I) fácil execução: (2) baixo custo e curta duração; (3) são par-
ticularrnente indicado para doenças raras; (4) evita a perda no
seguimento de casos: (5) pode analisar vários prediiores simul-
taneamente. Por outro lado, entre as desvantagens desse tipo
de estudo tem-se: (I) dificuldade de sclcção dos controles:
(2) as informações obtidas freqücntcrncnrc ão incompletas:
(3) presença de vieses de informação, eleseleção e de fatores de
confusão: (4) impossibilidade de cálculo direto da incidência
entre expostos e mio expostos e. portanto, do RR.
Estudos Experimentais
O estudo de intervenção é um estudo prospectivo que objetiva
avaliar a eficácia de um instrumento de intervenção e. para
tanto. seleciona dois grupos. um deles submetido à interven-
ção objeto do estudo e o outro não. Em seguida. os grupos são
acompanhados comparando-se a incidência do evento de in-
teresse em ambos: espera-se que a incidência seja menor no
grupo selecionado para receber o furor protcror.
Um dos objetivos da saúde pública e da clínica é modi-
ficar ti história natural das doenças, seja prevenindo ou re-
tardando a morte ou a incapacidade e melhorando a saúde
dos pacientes ou da população. logo, o desafio é encontrar
a melhor medida preventiva ou terapêutica com essa finali-
dade, Para tanto. necessita-se desenvol ver estudos que ava-
liem esses procedimentos. Os ensaios clínicos aleatórios
controlados são considerados o tipo ideal de estudo para avaliar
tanto a eficácia/efetividade corno os efeitos colaterais des-
sas intervenções". A eficácia de um instrumento ou inter-
venção expressa em qual extensão ele atinge seus objetivos.
quando aplicado em condições ideais de pesquisa. ao passo
que a efctividade expressa em qual extensão ele atinge seus
objctivos, quando aplicado em condições de campo, em que
nem todos os parâmetros podem ser fixados'.
A epidemiologia experimental abrange os chamados estudos
de intervenção que apresentam como característica principal
o fato de o pcsqu isador controlar as condições do experimento.
Abordando esse tipo de esrudo de forma mais geral, podem-
e dividi-los em dois grupos, os que não incluem um grupo de
comparação e os que os incluem. No primeiro caso teremos
os estudos de caso e de série de casos. que como já salientado
anteriormente. silo estudos descritivos. Na segunda alternativa.
têm-se os ensaios cltnicos controlados; nessesestudos quando
o pesquisador utiliza a técnica de alocação aleatória para for-
mar o grupo submetido à intervenção e o grupo de compara- ~
ção, têm-se os ensaios cltnicos aleatârios controlados. ~
Os ensaios clinicos aleatôrios controlados podem ser uti- '"
lizados para vários objetivos, como avaliar novos medicamentos. ~
vacinas e novos tipos de tratamento, incluindo nova tecno I0- x
gias para assistência médica, avaliação de programas de ras-
rrearnenro (screening) e de diagnóstico precoce ou novas forma
de oferecer serviços de saúde!".
De acordo com o exemplo da Figura 6.6, esse tipo de es-
tudo se inicia pela seleção aleatória da população de estudo.
dividindo-a em indivíduos submetidos ao novo tratamento
cuja eficãcia/eferividade se quer testar e indivíduos subme-
tido ao tratamento disponível no mercado. Após a seleção,
foram seguido os dois grupos para verificar se O novo tra-
turnemo e. tá associado com a melhor evolução, pois a hipó-
tese que está sendo testada é a de que o novo tratamento é
melhor que o atual. Podem-se comparar dois ou mais grupos
recebendo diferentes terapias, mas qualquer que seja a op-
ção. ela deverá seguir princípios éticos. Os critérios de se-
leção dos que irão ou não ser incluídos na pesquisa deverão
ser explicitados com grande precisão. não poderão existir
critério subjeiivos por parte do pesquisador para decidir quem
participará do ensaio. de forma que esses estudos possam
ser replicados por outros investigadores. da mesma maneira
que um experimento de Iaboratório".
Nesse delineamento, os grupos devem ser hornogêneos, sob
aspectostais como sexo, idade, nível socioeconômico. Seo método
de seleção do grupo que receberá o fator que se supõe protetor
não apresentar vieses e se o grupo de indivíduos estudados for
suficientemente grande para permitir a identificação de dife-
renças na ocorrência da doença no grupo exposto e não exposto
à intervenção estudada. nesse caso. Se for possível encontrar
uma relação de causa-efeito. ela terá signíflcado".
Os ensaios clínico tipo duplo cego, são aqueles em que O
indivíduos envolvido na pesquisa, tanto os pesquisadores e
auxiliares dc pesquisa. de um lado. corno os sujeitos da pesquisa,
do outro. não sabem qual o grupo de pacientes que está sendo
submetido à intervenção. cuja eficácia/efetividade e tá sen-
do testada. Esse tipo de delineamento de estudo constitui a
melhor opção para se evitar vieses. Por exemplo. um novo
medicamento que esteja sendo comparado a outro já em uso
no mercado 'deve ser "mascarado" de tal forma que tanto o
grupo de pesquisadores e auxiliares como os pacientes en-
volvidos no ensaio clínico. não tenham condições de iden-
tificar quem está tomando o novo medicamento ou aquele já
disponível no mercado".

»:" Melhorou
Novotratamento
:
. .
População de .
estudo
/
Seleçao
Sem
melhora
aleatória
/Melhorou
Tratamento
atual ~ Sem
melhora
x levando em coma outros fatores relacionados ao evento consi-
.o
~ Figura 6.6 - Esquema de um ensaio clínico aleatório
Entre os diferentes delineamentos de pesquisa se aceita
que os ensaios clinicos controlados sejam aqueles que per-
mitem evidências mais con fiáveis cm estudos cpidem iológico .
Essa característica deve-se ao fato de o. participantes serem
seleeionados alcatoriumcntc para nos grupos submetidos e
não submetidos 11 intervenção, cuja eficáciaJefetividade es-
teja sendo estudada. Essa técnica de sclcção minimizaria vieses
no método de alocação nos diferentes grupos de estudo e
controlaria [ateres de confusão, inclusive os não conheci-
dos. e que podem afetar o risco de apresentarem a doença.
Vale salientar que esse tipo de controle que não é possível
ser aplicado nos estudos observacionais, Essa característica
dos estudosde intervenção é mais importante quando se estudam
efeitos de pequena e média intensidades. o entanto. cabe a
ressalva de que a técnica de alocação aleatória dos partici-
pantes do estudo não assegura que o tratamento será igual
nos diferentes grupos estudado . tornando indispen ávcl que
a análise do, resultados do estudo inclua estatísticas descri-
tivas das características dos indivíduos que formam cada um
dos grupos estudados!".
Os ensaios clínicos de medicamentos e vacinas. em geral.
incluem quatro fases:
• Fase I: Iocaliza especialmente a segurança elo produto e
não
eficâciurcfet ividudc.
fi
• Fase1/: quase sempre são estudos-piloto incluindo um número
pequeno de pacientes voltados li obter informações da eficácia
e segurança do produto. com acompanhamento cuida-
doso elecada paciente: quando se trata de vacina, a preo-
cupação é a análise preliminar da imunogenicidade.
• Fase III: após a nova droga ou vacina ter demonstrado
relativa cficãcia c segurança é necessário compará-Ia
em larga escala com medicamentos de uso consagrado em
ensaios clínicos controlados envolvendo número sufi-
ciente de pacientes. Para alguns autores. o termo ensaio
clínico seria sinônirno de ensaios de [ase III.
• Fase IV: corresponde à vigilância pós-comercialização
que tem como objcuvo identificar efeitos colaterais raros,
não identificados nas fases anteríores+".
Esse delineamento deve obrigatoriamente pressupor uma
análise prévia dos aspectos ético envolvidos no projeto de
pesquisa. devendo ser aplicado. emente quando exista para o
fatorem estudo forte evidência de um efeitoprotetor. Os princípios
éticos a serem observados cm estudos de intervenção fundamen-
tam-se em alguns documentos consagrados internacionalmente,
destacando-se a Declaração de Helsinque. de 1964, devendo
em nosso país obedecer às Direrrizes e Normas Regulamen-
radoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, Resolução
n~ 196/96 do Conselho Nacional de Saúde,
Pesquisa (IInica - 57
INFERINCIA EM ESTUDOS EPIDEMIOUlGICOS
Critérios de Validação Causal
A concepção de causa enunciada anteriormente implica numa
relação probabilística entre o'fawres de risco e os agravos à
saúde aos quais estão associados, Por sua vez. as análises das
associações causais são efetuadas com a aplicação de técnicas
estatísticas: estas, porém. não bastam para que se tome uma
decisão a respeito da associação verificada pelo estudo ser ou
não causal, O epidemiologista não deve desenvolver sua análise
só com fundamento nessas técnicas estai íst icas, mas também
derado e o conhecimento epidemiológico j5 acumulado.
A vaiidação de associações causais constitui assunto complexo,
no entanto. vários autores propõem os seguintes critérios para
ti validação de hipóteses de associação causal:
• Força da associação: quanto maior a associação entre
determinado fator e um efeito, verificada por meio do
cálculo do RR ou da OR, maior erá a probabilidade dessa
associarão ser de causa e efeito,
• Sequência cronolôgicu: n exposição ao provável [ator
de risco deve anteceder o aparecimento da doença.
• Efetto dose-resposta: quanto maior a intensidade ou
frcqüência de exposição ao provávelfatorde risco, haverá
uma variação concomitante na ocorrência da doença.
• Significância estatística: a associação deve ser estatis-
ticamente significante. em outros termos. é necessário
um elevado grau de certe/a de que essa associação não
se deve ao acaso.
• Consistência da associação: a demonstração da associação
deverá repetir-se em diferentes estudo efeiuados em
distintas populações c momentos, empregando-se dife-
rentes métodos.
• Especificidade da associação: quanto mais específica
for a relação entre ura fator e uma determinada doença
mais provável será tratar-se de uma associação causal.
• Reversão da intensidade da associação: a associação
entre o efeito c a exposição ao provável [atar de risco
perde sua força nu medida em que aumenta o período de
interrupção da exposição.
• Coerência cientifica: os novos conhecimentos devem ser
coerentes com paradigmas científicos consagrados. ou
seja,já validados por pesquisas anteriores. Qualquer in-
congruência entre ambos indica que um deles está incorrere,
ou a associação identificada pelo estudo ou os paradigmas
cientfficos consagrados.
Viés
'o decorrer do texto foram feitas várias referências a respeito
da possibilidade de ocorrência de vieses c suas conseqüências
em diferentes tipos de estudos epidemiológicos. A seguir serão
feitas algumas considerações complementares. com ênfase a
aspectos conceituais. Deve-se entender por viés qualquer erro
'sistemático no delineamento, condução ou análise de um estudo
que resulte numa estimativa equivocada do efeito da exposição
no risco da doença', Por sua vez. em linguagem estatística viés
é quando a média dos valores das medidas de associação obtidas
de um infinito número de estudos não é o verdadeiro valor",
Em estudos cpidcmiolégicos podem-se encontrar basica-
mente dois tipos de vieses: os de seleção e os de informação,
Entendem-se como vieses de seleção aqueles que ocorrem quando
a forma pela qual casos c controles ou expostos e não expos-
tOSsão selecionados é tal que uma aparente associação é observada,
mesmo quando. na realidade, exposição c doença não estão
58 • Tratado de (/lnica Médica
associados; nesse caso. a aparente associação é decorrente de
um erro sistemática de seleção. Uma forma de viés de sele-
ção que ocorre com alguma frequência em estudos epidemio-
lógicos diz respeito à existência de diferenças existentes entre
o grupo de indivíduos que aceitam participar de um e tudo
cm relação àqueles que se negam a participar. Por exemplo.
se ao estudar a associação entre uma exposição e uma doença
c a taxa de adesão ao estudo for maior entre doentes que fo-
ram expostos do que entre os não expostos, serápossível observar
uma aparente associação. Quase sempre. pessoasque não aderem
à participação em estudos diferem das que aderem em muitas
características demográficas. sociocconôrnicas. culturais e de
estilo de vida ou me mo em suas condições clínicas. Esse tipo
de viés apoma ii importância de se buscar o máximo de infor-
mações disponíveis que possam caracterizar aqueles que não
aderiram uo estudo. com a finalidade de se determinar de que
forma diferem os indivíduos que participam e aqueles que se
negam II participar de determinado estudo I".
O viés de seleçãa pode ocorrer também em conseqüência dos
critérios de inclusão ou de exclusão adorados num estudo que
induza a um erro sistemático na seleção dos componentes de
um ou mais grupos de estudo numa pesquisa. A cxistênciu
de vieses de sclcção pode influir tantO na validade interna ou
externa de um estudo. devendo merecer especial atenção do
pesquisador durante o plancjamento do estudo.
O outro tipo de viés é o viés de informação, que ocorre
quando li forma eleobter informação sobre os sujeitos da pesquisa
é imprecisa de modo que informações relativas à exposição
c/ou doença são incorreras. Portanto. tem-se como conse-
qüência um erro de classificação. Entre os vieses de ideni i-
licação da exposição mais freqüentes têm-se os de recordação
ou de memória e o do entrevistador. ao passo que os mais
comuns relacionados à identificação do desfecho são os do
ob ervador e o do entrevistado.
Os vieses de informação podem ser divididos em diferenciais
e não diferenciais. Nos vieses diferenciais as medidas de asso-
ciação podem ser distorcidas em qualquer direção, ou seja.
superestimando ou subestimando o RR ou a ORo Por sua vez,
nos vie cs não diferenciais o erro de classificação tende a di-
luir a força da associação. ou seja. quando ele ocorre. é me-
nos provável que consigamos identificar uma associação. mesmo
quando ela existe".
Fator de Confusão
Muitas vezes em um estudo epidemiológico encontra-se uma
associação que é verdadeira, pois não é fruto do acaso ou de
um erro sistemático, isto é. de um viés; mas quando se analisa
melhor a característica dessa associação. verifica-se que ela
não é causal. esse caso a associação pode refletir o efeito de
um fator de confu ão.
Para uma variável exercer o papel de fator de confusão ela
deverá ter as cguintes características: (I) estar associada à
exposição em estudo. sem ser conseqüência dela: (2) estar
associada ao desfecho (associação causal ou não) indepen-
denternente da exposição em estudo. Por exemplo, ao se es-
tudar a associação entre cafeína e câncer de pulmão. verifica-se
a existência de uma associação. ou seja. o RR ou a OR é maior
do que 1. Nesse caso a associação pode estar sendo confun-
dida pelo verdadeiro fator de risco, o tabagismo. Veja-se, o
tabagismo eSlá associado ao câncer de pulmão (é um fator de
risco conhecido) e também está associado ao hábito de tomar
café. porém não é conseqüência dele.
Existem algumas maneiras de controlar os fatores de confusão.
Umu delas é na fase de delineamento do estudo: (I) conduzir um
experimento de modo a selecionar o grupo de estudo e o de
comparação de forma aleatória; (2) pareamemo de casos e con-
troles pelas variávci que sabidamente são fatores de risco para
o desfecho de interesse. A outra é quando se desenvolve a
análise; nessa fase. pode-se utilizar a técnica de estratificação
pelas variáveis que sesupõem estarem confundindo a as ociação
encontrada, ou mediante a comparação do RR ou da OR bruta
com o ajustado por técnicas de análise multivariadaê.
Um fator de confusão pode explicar completamente ou apenas
pane da associação observada entre lima dada exposição e um
desfecho. por exemplo. e num estudo u OR bruta é igual a
4.5 e o ajustado é 2.5. tem-se que parte da associação não é
decorrente do Iator de confu ão estudado. Com alguma fre-
qüência 11 variável de confusão pode representar um conjunto oe
de variáveis/características. Quando se fala. por exemplo, em ~
status socioeconôrnico, essa variável pode incluir educação. ~
condições habitacionais e acesso a serviços; outro exemplo ~
seria estilo de vida. que pode abranger hábitos alimentares. ~
aiividade física e consumo habitual de álcool c tabaco".
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CAPiTULO 1
Medicina com
Base em Evidências
I abela M. Bensefior
INTRODUçAo
o vocábulo evidence em inglês pode ser traduzido C0l110 evidência
no semido de prova. ou seja, no caso da medicina COI11 base em evi-
dências seria urna medicina fundamentada em estudos que pro-
~ vame comprovam a utilidade da informação no cuidado ao paciente.
~ O nome medicina com base em evidência acabou se consagrando
~ em parte como sinônimo de epidemiologia clfnica.
~ A definição de medicina com base em evidências adorada
DO por David Sackett, um dos grandes teóricos do assunto. é "o
uso cxplíciro e judicioso da melhor evidência disponível para
se tomar urna decisão que envolva pacientes", Em lermos mais
gerais. a medicina com base em evidências significa integrar a
expertise clínica individual com a melhor evidência clínica ex-
terna obtida após revisão sistemática e exaustiva da literatura
sobre o lema: (1) por expertise individual deve-se entender o
grau de conhecimento e de julgamento que o profissional de
saúde adquire ao longo da sua prática clínica. o que se traduz
na prática diária como maior efetividade e eficiência no fazer
o diugnõstlco aliada ao respeito necessário aos direitos indi-
viduais do paciente ao se tomar uma decisão clínica; (2) por
melhor evidência clínica disponível podem-se incluir os re-
sullnclos de pesquisas científicas clínicas cenlradas no paciente
realizadas com metodologia adequada voltada (l confecção de
um diagnóstico corretO (acurácia, sensibilidade. especificidade.
Pesquisa Clínica • 59
valor prcditivo positivo e negativo e razões de verossimilhança
positiva e negativa), estudos de prognóstico e estudos sobre tera-
pêutica. nos quais novos tratamentos para uma determinada doença
são testados de forma científica.
Ao se pensar em medicina com base cm evidências, não se
pode esquecer que a medicina, além de ciência, é também arte.
É preciso basear-se no conhecimento científico sempre que
ele estiver disponível e for de boa fonte e ucoplar a experiên-
cia individual adquirida C0111 os anos'.
c/" O diagnóstico é uma das principais partes da medicina e se
baseia fundamentalmente no histórico clínico (anarnnese) e
no exame clínico. Anamnese e exame clfnico são ferramentas
que podem ser interpretadas do mesmo modo que testes diagnós-
ticos (exames radiográficos ou laboratoriais). Um dos objeti-
vos atuais da medicina com base em evidências é verificar a
sensibilidade. a especificidade. os valores preditivos positivo
e negativo dados da anarnnese e do exame clínico". Por exem-
plo, um dado trcqücntcmcntc ensinado aos nossos alunos nas
escolas médicas do Brasil é perguntar no paciente com sus-
peita de csquistosscmose se ele nadou em "lagoa de coceira".
Um epidemiologista brasileiro já respondeu essa pergunta e
mostrou que mesmo que o doente responda positivamente que
nadou em lagoa de coceira. o valor preditivo positivo dessa
informação é muito baixo. entre outro motivos porque o paciente
não sabe distinguir quais são as lagoas de coceira e quais não
são'. Recente linha de artigos publicados em revistas como o
Journal o] lhe American Medica! Association rem se concen-
trado nessa linha ele pesquisa. Por exemplo, a razão de veros-
similhança positiva (RVP) para a pergunta "você fuma há mais
de 40 anos?" multiplica por 8.3 o risco de () paciente apre-
sentar doença pu lrnonur obstrui iV<1crôn ica li lili ndo compa-
rado àqueles que nunca rumaram'. E~sa informação. quando
acompanhada da presença de sibiles (RYP = 7.3). da altura
máxima da laringe de 4cm (RVP = 2.8) e de idade acima de
45 anos (RYP = 1.3), pode se estabelecer ou se afastar um
diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva erôniea somente
com esses dados de anarnnese e de exame. A RVP para esses
quatro fatores somados é de 220 e a razão de verossimilhança
negativa (RVN) de 0,13. Por outro lado, há que se considerar
as limitações do exame clínico. por exemplo, em pacientes
com anemia que apresentam valores de hemoglobina interme-
diários. embora seja mais fácil acertar o diagnóstico do pa-
ciente sem anemia e do paciente com anemia grave"
Recentemente. foi constituído o Clinical Assessment of the
Reliabilitv o] lhe Esamination Group (eARE) com médicos
de centros de vários países com claro objetivo de quantificar
os achudos de anarnnese e exame clínico de forma científica.
Esse estudo da doença pulmonar obstrutiva crônica confirmou
a capacidade de se usar a Internet para recrutar pesquisadores
e realizar estudos multicêntricos de validação de dados clínicos.
O uso da Internet permitiu que. rapidamente. se alcançasse o
número necessário de pacientes para o estudo".
Outro aspecto da medicina com base em evidências são os
estudos sobre fatores prognósticos, já que C~S<I é uma das primeiras
respostas que o paciente fará ao médico: quanto tempo eu tenho?
Achados do exame clínico podem ser importantes fatores
prognósticos. Estudo mostrou recentemente que, em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva. o achado de estase jugular
c de presença de terceira bulha se associam de forma indepen-
dente com fatores de pior prognóstico na evolução da insufi-
ciência como a deterioração progressiva da função cardíaca".
É importante lembrar que a valorização da anarnnesc c do
exame clínico não tem como objetivo reduzir custo. ou limitar
a solicil3çiío de exames invasivos. mas lIi111de valoril.ar obser-
vações e proct::dimentos simples que aumcntam li capacidade
de resolução do médico.
60 • Tratado de Clínica Médica
A medicina com base cm evidências foi importante na
valorização dos ensaios clínicos como referência para li opção
terapêutica. Começando com o estudo da tuberculose no pós-
guerra, os ensaios-clínicos' tornaram-se li base para o pa-
drão científico para análise crítica dos resultados de um
determinado tipo de tratamento, no início comparando com
um placebo e, atualrncrue. sendo cada vez mais Ireqüentes
na comparação de um novo tipo de tratamento ao tratamento
habitual já uulizado (é antiético usar um placebo quando já
existe um tratamento disponível para uma determinada doença).
Algumas áreas da medicina, como a cardiologia, rapidamente
incorporaram os grandes ensaios clínicos a sua rotina e houve
grande progresso no tratamento da hipertensão arterial sistêrnica,
do infarto agudo do miocárdio e de outras síndromes coronárias.
Estudos como (l SOLVO, HOPE, 1$1$ 11, ISIS IV e muitos
outros passaram a ser nomes de rotina no nosso dia assim
como seus resultados".
O que a medicina com base em evidências não é'! Muitos
críticos dizem que ela não passa de um livro de receitas que
se é obrigado a seguir sem nenhuma crítica. Em nenhum mo-
mento a experiência pessoal podc ser esquecida. Da rotina do
dia-a-dia de cada um, surgem as grandes perguntas. Na década
de 1950, um médico de farn ília americano percebeu que os seus
pacientes que tomavam aspirina tinham mais petéquias. Não
havia, nessa época, nenhuma evidência de que a aspirina fosse
um antiagreganre plaquetário. Esse médico escreveu uma car-
ta a urna revista de circulação restrita e deixou exposta sua
dúvida. Anos mais tarde, descobriu-se a ação antiagregante
plaquetária da aspirina. Portanto, praticar a medicina com base
em evidências é sair buscando dúvidas e tentando resolvê-Ias
e não aceitar somente o que já cstá escrito.
Outro ponto importante a ser discutido são os guidelines
ou consensos. Consensos. se não forem escritos de forma correta,
realmente são livros de receita e, às vezes, com a receita er-
rada. Novamente entramos no aspecto crítico: muitos consen-
sos podem exprimir opiniões pessoais de um grupo e não as
evidências científicas. O conflito de interesse, muitas vezes,
entre os redarores e participantes de um consenso, por um
lado, e o financiador, de outro, não fica evidenciado. Por
isso, deve-se valorizar consensos de grandes instituições e
órgãos públicos e colocar em segundo plano consensos fei-
tos por sociedades específicas ou de especialidades que ten-
dem sempre a recomendar o produto do patrocinador. Sempre
se deve também verificar no consenso onde estão as referên-
cias daquilo que é dito e, na dúvida, lê-Ias com cuidado. Muitas
vezes pode haver lima má interpretação das informações.
Até pouco tempo atrás, a maior parte dos consensos para
tratamento de enxaquecas dizia que a primeira escolha no tra-
tamento da crise aguda deveria ser a administração de analgé-
sicos associados a rnetoclopramida e, se não houvesse melhora,
utilizar medicamentos específicos como os triptanos. Esse tipo
de estratégia era chamado de estratégia em passos (slepsyJ·'I.
Em 2000, um ensaio clínico publicado mostrou que a melhor
maneira de se tratar a crise aguda era um pouco diferente. Em
primeiro lugar, era fundamental classificar a intensidade das
crises que os pacientes apresentavam usando algumas perguntas
simples. Os pacientes com crises leves realmente se beneficiavam
do tratamento com analgésico mais metocloprarnida. Entre-
tanto. nos pacientes com crises moderadas a intensas, o trata-
mento com analgésico e metocloprarnida era, na maioria das
vezes, ineficaz e atrasava o tratamento com medicamentos es-
pecíficos. Por isso, nesses pacientes com crises de forte in-
rcnsidade, era melhor começar pelo tratamento especffico".
Outra crítica à medicina com base em evidências é a de
que seu único objctivo seria O de diminuir custos. A prática
de uma medicina com base em evidências pode até levar a
uma redução de custos já que os recursos passam a ser utili-
zados de urna forma mais crítica, mas isso é muitas vezes uma
conseqüência e não um objetivo dessa prática. Outro ponto é
que, muitas vezes, a prática da medicina com base em evidên-
cias em uma tentativa de se maximizar a qualidade de vida,
origina um aumento dos gastos".
Por que o súbito interesse pela medicina com base em evi-
dências?
Porque a prática diária leva à busca de informações sobre
diagnóstico, tratamento e prognóstico o tempo todo e os méto-
dos convencionais (livros) nem sempre estão suficientemente
atualizados para dar essa informação. À medida que os profis-
sionais se tornam mais experientes como conseqüência da prá-
tica clínica diária, esquecem os muitos conhecimentos que tinham
ou não têm tempo para atualização em novas técnicas, proce-
dimentos e tipos de tratamento. O tempo face a cada paciente
é curto e as dúvidas sempre muitas. Desse modo é importante
que se crie uma estrutura de atualização contínua de rápida execução.
Para aplicação da medicina com base em evidências é pre-
ciso transformar as dúvidas do dia-a-dia em perguntas a serem
respondidas. Em seguida, buscar, na literatura, a informação
necessária para responder a sua pergunta. Depois disso, anexar
novas informações às práticas de rotina, testando-as em rela-
ção a sua eficácia e sua efetividade.
A medicina com base em evidências também apresenta limi-
tações que são próprias da ciência seja ela básica ou aplicada:
a falta em termos quantitativos de informação coerente e con-
sistente de boa qualidade, as dificuldades em aplicar as evi-
dências no cuidado de nossos pacientes (cada caso é um caso)
e as dificuldades relacionadas à prática de uma medicina de alta
qualidade. Entre as dificuldades específicas da medicina com base
em evidências estão a necessidade do profissional ter que aprender
novas habilidades (fazer a pesquisa utilizando O MEDLTNE,
a lnternct) e aprender a julgar criticamente as evidências. a
falta de tempo para realizar a busca da informação e ti falta de
infra-estrutura em muitos locais de trabalho que dificultam a
busca da informação.
ClASSIFICAÇIO DAS EVID~NCIAS
É importante, para quem quer praticar a medicina com base
em evidências, conhecer o modo como as evidências são clas-
sificadas e por que essa classi ficação surgiu.
Os estudos mostram que o conhecimento que não foi gerado
por pesquisas científicas tende a favorecer as respostas posi-
tivas ao tratamento e o próprio médico tende a se lembrar mais
dos resultados que dão resultados positivos em relação a seus
pacientes. Há muitos ensaios clínicos nos quais pacientes que
foram aderentes ao tratamento, mesmo estando no grupo-placebo,
evoluíram para desfechos mais favoráveis incluindo melhor
sobrevida":' •. Como, de uma maneira geral, o médico associa
uma melhor aderência ao tratamento a melhores desfechos
clínicos, freqüenternente, acaba se concluindo que pacientes
aderentes receberam o melhor tratamento, mesmo que o tra-
tamento nem funcione".
Além disso, há uma tendência de que sintomas pouco fre- ~
qüentes, valores elevados de pressão arterial ou alterações de ~
exames laboratoriais tendam a voltar a valores mais próximos .$:l.
V.
do norma), fenômeno que recebe o nome de regressão à mé- ~
dia e que será discutido em detalhes no capítulo de ensaios x
clínicos. O fenômeno de regressão à média pode ser interpre-
tado erroneamente como uma melhora clínica associada a um
tratamento recém-iniciado.
Corno a experiência clínica nunca é cega, ou seja, sempre se
sabe quem toma o medicamento c quem não toma, o desejo dos
pacientes de melhorar e do médico, de que o paciente melhore

~
~ TABELA 7.1 - Níveis de evidência para terapêutica
\';'
~ SE UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DE ALTA SE UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DE ALTA
r;- QUALIDADE/META-ANÁLISE ESTÁ DISPON(VEl QUALIDADE/META-ANÁLISE NÃO ESTÁ DISPON(VEl
'"
00
Tratamento traz benefícios clínicos importantes Ensaios clínicos randomizados com erro alfa < 0,05 e erro beta < 0,20: nlvel I
Resultadosdos estudos são homogêneos: nível 1+
Resultadosdos estudos são heterogêneos: nível 1-
Tratamento traz benefícios clínicos duvidosos Ensaios clínicos randomizados com erro alfa> 0,05 e erro beta> 0.20: nível II
Resultadosdos estudos são homogéneos: nível 11+
Resultadosdos estudos são heterogêneos: nível II-
Coortes prospectivas: nível III
Coortes históricas: nível IV
Séries de casos: nível V
(efeito placebo), torna possível uma superestimativa dos efei-
tosquandoos resultados são positivos. Esseefeito também pode
ser conseqüência de uma superestirnação na gravidade dos di-
agnósticos, o que sugere maior efeito da terapêutica.
Por todos esses motivos. tornou-se necessário criar uma
metodologiaadequadapara análise dasevidências que são princi-
palmenteos ensaiosclínicos randornizados, controlados e cegos.
estudospadrão-ouro para restar novos esquemas de terapêutica.
Principalmente quando se lida com alguns tipos de tratumcnto
com grande risco de efeitos colaterais, é importante que os
resultados sejam provenientes de estudos de boa metodologia
para que se analise o conjunto dos riscos e dos benefícios.
A classificação mais utilizada dos níveis de evidência é a
listada na Tabela 7. I e no Quadro 7.1.
Essaclassificação proposta por Cook et ai., foi simplificada,
incluindo-se também os estudos de caso-controle e é frequente-
mente utilizada para classificação da qualidade da evidência
das informações disponfveis".
Com basenaclassi ficação do nível de evidências, Cook et ai.
classificaram os graus de recomendação de um determinado
tipo de tratamento, procedimento ou conduta preventiva em
três níveis: A. B e C (Quadro 7.2).
fORÇA DA EVIDlNCIA
Os ensaios clínicos randornizados e controlados são o padrão-
ouroparaavaliaçãode uma intervenção, sendosuperiores a outros
desenhosde estudos e somente sobrepujados por revisões sis-
temáticas ou meta-análises de vários ensaios clínicos. A força
daevidência vinda de uma meta-análise ou revisão sistemática,
entretanto, vai depender da consistência dos resultados entre
os vários ensaios clínicos. Quando diferentes ensaios cltnicos,
que compõem uma revisão sistemática. apresentam resulta-
dos diferentes, isso é chamado de heterogeneidade. Essas di-
ferençasgeralmentesãoexplicadas por diferenças nas populações
em que foram realizados os estudos, diferenças no modo como
a intervenção foi realizada, no modo como os estudos foram
conduzidos ou simplesmente pelo efeito do acaso. Para veri-
ficar se há ou não heterogeneidade, em toda a meta-análise se
aplicaum testedehomogeneidade,descrito em detalhesno capítulo
sobre meta-análises. Estudos com muita heterogeneidade ge-
ram resultados mais fracos. A heterogeneidade é considerada
importante quando há uma grande.di ferença na redução do ris-
co relativo entre os vários estudos (na prática, quando a diferença
entre os dois estudos com resultados mais discordantes é supe-
rior a 20%, por exemplo, um estudo com 50% e outro com 20%
de reduçãodo risco relativo), ou quando as fronteiras dos inter-
valos de confiança dos dois estudos com resultados mais dis-
cordantessãomaioresque 5% (a diferençaentre os limites inferiores
dos intervalos de confiança é 5%, ou seja, o limite inferior é de
30%, no primeiro estudo, e de 25%, no segundo estudo)".
Pesquisa Clínica - 61
Nos estudos observacionais, O potencial de vieses é muito
maior, sendo classificados atrás dos ensaios clínicos.
Uma meta-análise fornece uma estimativa de ponto que fica
dentro de um intervalo de confiança, geralmente a 95%, de-
finido como os limites em que 95% dos valores do efeito real
do tratamento estarão distribuídos. Também é possível calcular
o intervalo de confiança para o número necessário para trata-
mento (NNT).
INTERPRETAÇÃO DO GRAU DE EVIDlNCIA
RELACIONADO A CADA TIPO DE ESTUDO
Os níveis de evidência não devem ser interpretados de for-
ma rígida: por exemplo. só as mela-análises elevem ser va-
lorizadas. Muito pelo contrário. Frequentemente não haverá
uma meta-análise disponível para a pergunta que foi feita.
E, muitas vezes, meta-análises de vários pequenos estudos
podem apresentar resultados contraditórios quando compa-
radasao resultado de um grande ensaio clínico. Estudo comparou
79 meta-análises com grandes ensaios clínicos realizados pos-
teriormente e mostrou discrepância em 14 (17,7%) casos,
quando se usou o modelo fixo e 8 (10, 1%) casos, quando se
usou o modelo randôrnico na metodologia da mera-análise.
Portanto, embora tenha havido grande concordância. um certo
grau de discordância sempre ocorre".
Em relação aos estudos observacionais. é importante ressal-
tar que eles trazem informações muito importantes que, muitas
vezes. são o ponto de partida para um ensaio clínico. É impor-
tante lembrar, entretanto, que a população que participa de um
estudo de coorte apresenta um certo viés em relação à popula-
ção geral que é o de ser composta por pessoas mais preocupa-
das com sua própria saúdee com um estilo de vida mais saudável.
Os dados vindos de estudosde coorte, especificamente do Nurses'
Health Study, sugeriam quea reposição hormonal pudesse ser
benéfica. Posterior ensaio clínico sobre o assunto (Womcu's
Health Initiative) mostrou que a reposição hormonal aumen-
tava o risco de doença cardiovascular c até de câncer de mama
invasivo". Por isso, deve-se ter muito cuidado na extrapolação
dos resultados de um estudo observacional, mas eles são fonte
relevante de informações e muito do que se sabe hoje sobre
QUADRO 7.1 - Classificação simplificada dos níveis de evidência
• Nível J: revisões sistemáticas ou meta-análises
• Nível II: ensaios clínicos com alfa < 0,05 e beta < 0,20
• Nível /1/: e~saios clínicos com alfa> 0,05 e beta> 0,20
• Nível IV: estudos de coorte
• Nlvel \1.' estudos de caso-controle
• Nlvel VI: séries de casos
• N/vel VII: opiniões de especialistas
62 • Tratado de Cllnica Médica
QUADRO 7_2 - Graus de recomendação em terapêutica
• Grau A: quando as recomendações provêm de evidências nível I
• Grau B: quando as recomendações provêm de evidências nível II
• Grau C: quando as recomendações provêm de níveis de
evidência III-VII
fatores de risco para doença cardiovascular, por exemplo.
veio da coorte de Framinghum". Estudo de 2000 comparou
estudos observacionais e ensaios clínicos com o objet ivo de
avaliar se os estudos observacionais mostravam repostas ao
tratamento sempre mais Favoráveis que quando se fazia um
ensaio clínico sobre o mesmo assunto. A conclusão mostrou
que há poucas evidências de que Os estudos observacionais
feitos li partir de 19R4 exibam diferenças exageradas diante
dos resultados de ensaios clfnicos feitos li posteriori",
Estudos de caso-controle são muito sujeitos a vieses. mas
são a forma mais si rnples e barata de se estudar doenças
raras que não se ajustem a um estudo de coorte. Exemplo
disso é a associação de uso materno de dict ilcsti lbestrol e
câncer de vagina em meninas demonstrada em estudos de
caso-controle com poucas paciernes". Outro estudo tam-
bém publicado em 2000 comparou ensaios clínicos e csiu-
tios observa ci ona i s sobre o mesmo assu nro pa ra vcri ficar
se havia uma supcrcstimauva dos resultados em estudos de
COOrLee de caso-controle em relação aos ensaios clínicos.
As conclusões são: quando bem delineados. tanto um estu-
do de cuso-corurole quanto um estudo de coorte não supe-
restimam de forma sistemática os efeitos do tratamento".
A conclusão desses dois últimos estudos questiona a cons-
trução de uma hierarquia rfgida de qualidade das evidências
e valoriza O uso de uma boa metodologia no desenho do estudo
seja ele qual for.
O importante de toda essa discussão é estimular o leitor a
fazer uma leitura crítica dos artigos que serão lidos, lembrando
que, às vezes, é mais i mponanrc valorizar li metodologia cor-
reta do estudo que está sendo lido que a categoria em relação
ao nível de evidência a que ele pertence. E lembrar que muitas
elasconclusões extrapoladas a partir de estudos observacionais
envolvem interesses económicos e de mercado. entre outros,
C0l110 no caso da reposição hormonal.
BUSCA DAS EVIDlNClAS
Em 1928. Bertrand Russell escreveu " ... que as nossas crenças
são muito menos COI11bases em evidências do que aqueles
que nelas acreditam supõem...". Embora asevidências não sejam
os únicos instrumentos de que o médico dispõe para cuidar de
seus pacientes, elas ajudam em muito na tornada de decisões
clfnicas que não podem nem devem se basearsomente em intuição
ou experiência. Por isso, é extremamente importante que LOdo
profissional de saúde saiba conseguir a melhor evidência na
sua busca da literatura. aplicando-a a sua prática clínica".
Existem vários bancos de dados disponíveis para a procura de
boa literatura cientifica. O mais utilizado e conhecido de rodos
é o MEDLlNE (MedicalLiterature Analysis and RetrievalSyslem).
disponível gratuitamente em alguns lugares como a US National
Libmry of Medicine (hup://www.ncbi.nlm.nih.govlPubMedPubMed)
e a BioMedNel (hllp://www.biomednet.com). No MEDLlNE, os
artigos podem ser selecionados por palavras, por exemplo, pala-
vras que estão citadas no título ou no corpo do artigo ou pelo
nome dos autores ou nome de revistas. O MEDLJNE contém
mais de 10 milhões de referências, mas é necessário aprender a
tirar a informação de forma precisa e completa.
Um dos problemas de usar O MEDLlNE é que são necessários
alguns conhecimentos da língua inglesa. Por isso, é sempre
bom ter um bom dicionário de inglês. Muitas vezes, quando
se erra a grafia da palavra. o MEDLlNE não encontra nenhu-
ma referência.
A Tabela 7.2 resume alguns dos principais problemas que
surgem ao se consultar o M EDUNE com as soluções propostas.
O MEDLlNE permite, ainda, limitar a busca a lima deter-
minada língua. ou a um período específico. Muitas vetes, quando
se deseja levantar um assunto no MEDLlNE. é bom pesquisar
dados dos últimos cinco anos. Depois de selecionar os artigos
que mais interessam, é possível cruzar as bibliografias e bus-
car artigos mais antigos de grande importância. Normalmen-
te, esses artigos são encontrados muitas vezes ao se cruzar
as referências dos artigos mais recentes. Quando se encon- 00
tra um artigo interessante no MEDLlNE pode-se clicar no ~
canto superior direito do nome do artigo em related articles, ~
links, Aparecerão artigos relacionados ao que foi escolhido. ::t>
ce
><
lIMITAÇOES DO MEDlINE
Algumas das limitações já foram discutidas C0l110 problemas
na codificação das palavras-chave do artigo. Outro problema é
que só estão acessíveis via MEDLlNE artigos a partir de 1966.
Artigos anteriores a essa data s6 estão disponíveis diretamente
nas bibliotecas. Dependendo da revista em que foi publicado ()
artigo, há um tempo maior no processo de indexação e na hora
de se fazer o seu levantamento, não será possível encontrá-lo.
OUTROS BANCOS DE DADOS
Existem outros bancos de dados disponíveis além do MEDUNE
listados no Quadro 7-3. Alguns desses sites são de livre acesso
corno o MEDLlNE e Outros não. Se houver dúvidas sobre o
acesso a esses bancos de dados. deve-se procurar uma biblio-
teca e pedir ajuda. Algumas bibliotecas assinam os direitos de
usar alguns sites pagos, como o OVID. Uma excelente fonte
de dados brasileiros com todas as revistas brasileiras de des-
taque pode ser acessada na base Scielo com acesso gratuito a
todo o conteúdo (http://www.scielo.br).
OUTRAS FONTES
Para acessar guidelines (consensos) sobre uma determinada
doença, há um site de consulta (Illlp://www_aan_com/publicl
practiceguidelines/headache_gl.htrn) com mais de 700 con-
sensos disponíveis para consulta.
Algumas revistas são abertas ou parcialmente abertas. O
British Medical JOLU:'W[ é totalmente aberto (htlp://www.bmj.
QUADRO 7.3 - Bancos de dados disponíveis além do MEDLlNE
• AIDSLlNE: cobre artigos sobre AIOSe HtV a partir da década de
1980
• Allied and Alternative Medicine: cobre artigos sobre medicina
alternativa
• American Medical Association Journals: contém todos os
arquivos do (lAMA. Journal of American Medical Association)
além das revistas de especialidades desde 1982
• ASSIA: banco de dados sobre ciências sociais nas áreas de
psicologia, sociologia, política e economia desde 1987
• Cancer: CDcom artigos sobre câncer desde 1984
• ClNAHL: banco de dados sobre enfermagem, educação em
saúde, terapêutica ocupacional, serviço social na saúde e
outros desde 1983
• Cochrane Library: The Cochrane Control/ed Trials Register
(CCTR),Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR),
Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE)
atualizados a cada três meses
• Current Contents Search: indexa artigos de revistas que foram
ou serão publicados
 Pesquisa Clínica - 63

TABELA 7.2 - Problemas mais freqüentes a~ consultar o MEDUNE e possiveis soluções

PROBLEMA SOLUÇÕES
Você está tentando encontrar um artigo Para selecionar o artigo, use palavras do título, nome do autor ou a revista em que
conhecido (você sabe o título) foi publicado

Você deseja responder a uma pergunta Faça como no exemplo anterior, comece com uma seleção ampla e vá restringindo até
especifica chegar a um número menor de artigos. Depois cheque os resumos e veja o que
realmente interessa

Você deseja conseguir informações gerais sobre Cruze o nome da droga, no caso carvedilol, e depois side effects (em português, efeito
um tópico definido (por exemplo, efeitos colateral). Surgem 198 artigos. Você quer os efeitos colaterais em pacientes com
colaterais da utilização do carvedilol) insuficiência cardíaca. Acrescente heart fai/ure. Aparecem 101 artigos

Suapesquisa trouxe artigos de pouca Você deve restringir mais a sua pesquisa usando palavras mais específicas. No exemplo do
relevãncia hipotireoidismo, acrescentando clinical trial a pesquisa ficou resumida a 30 artigos
. .
Você conseguiu poucos artigos Dessa vez, você pode ter restringido demais a pesquisa ou usado termos inadequados.
Você quer pesquisar a associação entre diabetes e transtornos psiquiátricos. Use os
termos diabetes psychiatric disturbs. Não houve nenhuma referência. Troque para
diabetes depression (a maior parte da falta de aderência ocorre nos pacientes
deprimidos). Você encontrará 757 artigos

Você não sabe que palavras usar para começar Use um artigo que você já tenha lido sobre o tema como ponto de partida ou use um
a busca dicionário português-inglês

Você quer artigos em uma determinada
subárea. Por exemplo, nutrição no diabético.
Você prefere uma revisão sobre o tema
Usando as palavras diabetes diet aparecem 14.727 referências. Restrinja associando
review. Aparecem 2.436 referências. Restrinja ao tipo de alteração na dieta que você
quer estudar (gorduras). Restrinja associando lipid. Cai para 630. Restrinja a um tipo de
gordura (HDL-cholesterol). Sobram 71 artigos. Não esqueça que, ao restringir demais,
você pode estar perdendo algum artigo importante

Você não conseguiu nada no MEDLlNE Quem faz a indexação dos artigos no MEOLlNE são bibliotecários. As palavras-chave pelas
quais o artigo é classificado são escolhidas pelos autores ou editores. Isso pode
dificultar muito a sua pesquisa

com). O Tire New England Journal of Medicine libera livre-
mente (via Internet) artigos publicados há mais de seis meses
(hllp://www.nejm.org). O The Lancei libera somente alguns
artigos disponíveis no site hup.z/thelancet.com.
Um outro tipo de fonte atualmente existente são as revistas
que selecionam várias outras revistas em busca de artigos rele-
vantes, fazendo uma seleção dos mais interessantes e de maior
interesse para o público geral. Um exemplo dessas revistas é o
ACP"Jollmal Club, urna publicação do Arnerican College of
Physicians que seleciona entre 50 revistas de alto impacto (muito
lidas) artigos sobre diagnóstico, prognóstico, terapêutica, etiologia,
qualidade dos serviços, análise de decisão e farmacoeconomia,
temas de grande relevância para o profissional da área da saú-
de. Uma outra revista, a Evidence-Based Medicine, tem estru-
tura semelhante, mas ainda abrange temas sobre Cirurgia,
~ Obstetrícia, Pediatria e Psiquiatria, sendo editada pelo British
~ Medical Journal Publication Group em conjunto com McMaster
;::; University (Canadá) e o Centre for Evidence-Based Medicine
:;:; at Universiry of Oxford no Reino Unido.
00 Para quem quiser se manter fiel aos livros, é interessante esco ..
Iher títulos com atualização no mínimo anual. São opções dispo-
níveis o Clinical Evidence publicado pelo grupo do British Medical
Joumal (hnp://www.bmipg.com/index.html). O livro do American
Collegeof Physicians (hrtp://www.acponline).oEvidetl.cCl-Based
0/1 Call (http://cebm.jr2.ox.ac.uk/eboc/eboc.htrnl), desenvolvido
por um grupo de ex-alunos da Oxford University, Scientific American
Medicinee a versão via Internet do Harrison 'sPrincipies cfMedicine.
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CAPíTULO 8
Instrumentos na
Pesquisa Clínica
Kelsy Catherina Nema Areco
Otávio José Eulálio Pereira
Milton Daniel Urrutia Salinas
Paulo Bandiera Paiva
Meide Silva Anção
Daniel Sigulem
DEFINIÇAO
"Pesquisa clínica, ensaio clínico ou estudo clínico são os vários
termos utilizados para designar um processo de investigação científica
envolvendo seres humanos. Corno resultado desse processo. os
assim chamados pesquisadores clínicos (investigadores clínicos)
poderão obter novo conhecimento científico sobre os medica-
mentos. procedimentos ou métodos de abordagem de problemas
que afctarn a saúde do ser humano". de acordo com a Sociedade
Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica (SBPPC).
Portanto. a pesquisa clínica é um processo cujo objcrivo é gerar
conhecimento na área da saúde, a partir da observação e da in-
terpretação de dados sobre os indivíduos (sujeitos da pesquisa).
PIANEJAMENTO
Determinação da Pergunta
A observação de dados médicos (si nais, sintomas, lestes labora-
toriais e imagens) leva o médico a interpretá-los para poder
dispensar o adequado cuidado ao paciente. Na qualidade de
pesquisador, a observação desses dados o instiga a levantar
hipóteses sobre as possíveis causas de urna doença, o diagnóstico
mais provável. qual () melhor tratamento, que parâmetros clínicos
estão associados a um melhor prognóstico, que parâmetros estão
associados a melhor sobrevida do paciente ou como uma doença
pode ser evitada. Encontrar respostas para essas questões pode
levar a mudanças na forma de diagnosticar, tratar ou adorar
condutas que melhorem a qualidade de vida dos indivíduos.
Essas questões geralmente podem ser respondidas por uma
pesquisa ou ensaio clínico.
Assim, a indagação de uma pesquisa clínica deve ser em-
basada em uma hipótese. O efeito a ser observado e a expo-
sição a supostos fatores de risco devem estar claros na pergunta. 00
Por exemplo, na pergunta: "Fumar causa câncer de pulmão?", ~
notamos a presença de uma variável de efeito. o câncer de pul- 't
mão, e uma variável de exposição. nesse caso, o hábito de fumar. ~
As definições das variáveis citadas na pergunta devem constar ~
do Protocolo de Pesquisa.
Revisão da literatura
É necessário fazer uma revisão da literatura com as palavras-
chave relacionadas ao assunto principal do estudo, buscando
por trabalhos cienuficos publicados em revistas indexadas. Assim,
o pesquisador terá acesso ao conhecimento gerado por outros
pesquisadores em estudos relacionados ao que pretende realizar.
Uma importante base de dados bibliográfica na área da saúde
é o MEDLI E (hl1p://www.ncbi.nlm.nih.gov). disponível ~ara
acesso público através da Internet.
Tipos de Desenho Relevantes
para Pesquisa Cltnlca
Uma vez que os objetivos estejam definidos, o próximo passo
é definir o desenho do estudo, que está intimamente ligado à
pergunta que se deseja responder. Os desenhos de estudo que
têm relevância na pesquisa clfnica são os estudos analíticos,
com hipóteses definidas:
• Observacionais: cone transversal, caso-controle, coorte .
• Experimentais: ensaios clínicos.
A epidemiologia fornece a metodologia para o planejamento
desses estudos analíticos e também para a análise e interpre-
tação dos resultados obtidos. Ao escolher o estudo que mais
se adapta a sua pergunta, é importante que o pesquisador conheça
as limitações inerentes ao desenho. Outras limitações tam-
bém devem ser consideradas como, por exemplo, a ética e O
custo do projeto.
Corte Transversal
Um estudo de corte transversal baseia-se em uma amostra aleatória
representativa de uma população. Nos estudos de corte trans-
versal. cada indivíduo é avaliado quanto ao fator de exposição
e à doença em determinado momento.
Esse eswdp serve para estimar prevalências e encontrar fatores
associados a um determinado evento (morte, doença, cura, etc.).
Como a doença e os prováveis fatores associados estão sendo
observados em um mesmo momento, não é possível estabele-
cer uma relação causal entre eles. Assim, não podemos nos re-
ferir a "fatores ele risco", e sim a "fatores associados".

~ o e tudo de cone transversal pode ser descritivo ou analí-
~ rico. Embora fi relevância para a pesquisa clínica seja pequena.
;.', o cones transversais descritivos podem ser um bom modelo para
:; se quantificar a ocorrência de uma doença e conhecer as situações
00 em que ela ocorre. É um estudo analítico quando hA lima hipótese
de a sociação entre a exposição (carnctcrísticas) C u doença (evento).
A única situação em que se pode falar de causa é quando o furor
de exposição não sofre influência do tempo. Diversos exemplos
serão encorurados entre aqueles fatores presentes desde o nasci-
mento. como tipo sangülnco e sexo (masculino. feminino).
É o primeiro tipo de estudo com relevância para a pesquisa
clínica. exigindo poucos recursos financeiros e pode ser rea-
lizado mais rapidamente do que os estudos de caso-controle
ou coorte.
Caso-controle
É um tipo de estudo analítico (tt!111uma hipótese) observacional
(sem intervenção) e retrospectivo. Dois grupos de indivíduos
são selecionados: um grupo de pacientes ("casos") e outro sem
a doença ("comroles"). Para cada um dos sujeitos verificamos
se houve ou não ii exposição (furor de risco). Espera-se encontrar
uma freqüência maior de exposição entre os indivíduos doentes
que entre os não doentes. A exposição é sempre um dado retros-
pectivo (pode ser informado ou recuperado de prontuários) e. por-
tanto. sujeito a vieses de memória e registro. Esse ripo de desenho
é gcm ão contribuições da estatística nessa fase.
é bastante usado para O estudo de doenças raras.
Coone
É um tipo de estudo analítico obscrvacional Iongirudinal, que pode
er prospectivo ou retrospectivo (embora especialistas conser-
vadores prefiram mencionar apenas ali coones prospectivas).
Serve para estudar a relação cau 'ai entre um fator e uma
doença. Com amostra de tamanho adequado e tempo de se-
guimento suficiente, é possível se verificar as doenças causa-
das por um faror de risco.
Esse modelo é adequado para estudos de incidência (novos
casos em um determinado período) e análise de sobrevida.
Graças ao alto cUStOe ao longo período. é inadequado para o
estudo de doenças de longa latência.
Em estudos de incidência. dois grupo. de indivíduos são
selecionado : um grupo de expostos e outro de não expostos.
O indivíduos são acompanhados por um período preestabelecido
(tempo suficiente para que o desfecho ocorra). Ao final do período.
os indivíduos são classificados quanto ao desfecho (doente e
não doente). Espera-se encontrar uma incidência maior de doença
entre os indivíduos expostos que entre os não expostos. iden-
tificando assim um "Fator de risco".
Se as medidas iniciais. o acompanhamento e o diagnóstico
final ocorreram no passado. trata-se de uma coorrc retrospectiva.
Esse tipo de estudo somente é possível se forem disponíveis dados
adequados sobre fatores de risco e diagnóstico dos indivíduos da
coone. Como os estudos prospccrivos, coortcs retrospectivas podem
estabelecer relações causais e estabelecer se a exposição prece-
de a doença. sendo muito menos dispcndio os e mais -rápidos.
As desvantagens silo que nesse estudo o investigador não tem
controle sobre a natureza e a qualidade das medidas realizadas
da expo ição e também não randomizou os pacientes. Os dados
existentes podem não incluir informações importantes ou estas
podem e rar incompletas. imprecisas ou medidas de maneira que
não respondam à pergunta da pesquisa'.
Ensaio CUnlco
Um ensaio clínico é um estudo analítico experimental (com
intervenção) envolvendo seres humanos. desenhado para res-
Pesquisa Clínica • 65
pender questões específicas sobre novas terapêuticas. vacinas
ou formas de usar tratamentos conhecidos. Ensaios clínicos são
usados para determinar se novas drogas ou tratamentos são seguros
e eficazes, ou seja, podem oferecer melhorias MI saúde c no
bem-estar dos indivíduos.
Os ensaios clínicos são divididos em quatro fusos: li fase I
te ta a cgurunça, envolvendo um número pequeno de sujeito
de pesquisa; a fase II testa a tolerância e a diferença de inten-
sidade da intervenção cm diferentes indivíduos; a fase III testa
o efeito da terapia nos desfechos clfnicos: e a IV estima inci-
dência de efeitos colaterais graves e avalia outros usos tera-
pêutico . A quantidade de participantes aumenta à medida que
o estudo muda de fase.
Recrutamento
Uma vez definido o desenho do estudo. () próximo passo é
definir o número de indivíduos necessários para responder 1\
questão do estudo. onde encontrar os participantes. quais deles
são elegíveis para o estudo e li alocução destes em grupos.
A formação dos grupos do estudo requer a definição de al-
guns parâmetros: critérios de inclusão e de exclusão, os quais
devem descrever minuciosamente as características dos indiví-
duo. que poderão participar do estudo e os que não poderão.
O cálculo do tamanho da amostra e as técnicas de amo tra-
Consentimento livre e Esclarecido
Os sujeitos da pesquisa devem receber toda 11 informação sobre
sua participação no estudo por escrito em um documento cha-
mado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Nesse
documento, devem ficar claros os propósitos do estudo. os
procedimentos a serem realizados •. seus descoufortos e riscos.
a garantias de confidencialidade e de e c1arecimentos cons-
tante . É importante que o indivíduo tenha a clareza de que
sua participação é voluntária e que. a qualquer momento. possa
retirar o seu consentimento sem penalidades ou prejuízo ou
perda de qualquer benefício que possa ter adquirido durante
o tratamento. Ao tomar a decisão de participar do estudo. os su-
jeitos de pe quisa devem assinar esse documento autorizando
a utilização de seus dados.
Planelamento da AqUiSição de Dados
Tornados os devidos cuidados metodológicos e éticos das etapas
<Interiores. O próximo passo é cuidar para que a aquisição de
dados possibilite sua análise.
Segundo Shortliffeê, "ainda que a experiência no atendimento
de indivíduos forneça aos médicos habilidades especiais e melhore
o julgamento continuamente. é somente pela análise formal de
dados colerados de um grande número de pacientes que os
pesquisadores podem desenvolvere validar novos conhecimentos
clínicos de aplicação geral. Assim, outro uso de dados médicos
é o apoio à pesquisa clínica através da agregação e análise estatfstica
de observações reunidas de populações de pacientes",
Para que se possam reunir a observaçõe dos sujeitos da pes-
quisa. é necessário que essas observações sejam coletadas de
lima me ma forma.
Segundo Silva. "os bancos de dados (BD) são estruturas
organizadas de dados que proporcionam formas .ágeis de recupe-
ração de informações". Note que, em nenhum momento. com-
puiadore foram mencionados.
Para o pesquisador, banco de dados é o conjunto de todas as
informações organizadas sobre todos os sujeitos da pesquisa.
De acordo com a complexidade da pesquisa clínica, a aquisi-
ção de dados pode gerar necessidades que variam desde a
66 • Tratado de Clínica Médica
utilização de forrnulãrlos em papel (questionários). uso de
planilhas clctrônicas ou gcrenciadores de bancos de dados.
cxiração de dados de prontuários eletrônicos ou outra fon-
tes de dados sccundârias.
No caso de pesquisas COm questionários estruturados como
instrumento de coleta de dados. a participação de uma equipe
multidisciplinar composta por assistentes sociais e profissio-
nais das áreas de informática e estatística na elaboração desse
questionário pode melhorar a qualidade da informação cole-
tada e diminuir os esforços na etapa de execução da pesquisa.
Algumas pesquisas uuliznm os dados das "fontes de dados
ecundárias", que são bases de dados que não foram criadas
a partir de dados colerados, mas sim a partir da combinação
de fontes de dados primárias (originalmente coleradas). Por
exemplo, no Brasil existem cinco sistemas de informação em
saúde gcrenciados pelo Ministério (.I<, Saúde: Sistema de ln-
formações sobre Mortalidade (SIM). Sistema de Informações
sobre ascidos Vivos (S INA$C). Sistema de Informações sobre
Agravos de orificação (SI A '). Sistema de Informações
Ambularoriais (SIA/SUS), Sistema de Informações Hospita-
lares (SIH/SUS). Essas bases de dado ão de extrema utilidade
para as finalidades para as quais foram desenvolvidas, vigi lância
epidcmiológica. geração de estatísticas vitais. administração de
serviços e outras.
Essas fontes primárias podem não se prestar para responder
:1 pergunta da pesquisa. mas combinadas com outras bases de
dados ou I11CSI11(1 com dados colctndos pelo pesquisador, são
imponamcv fontes de dados. Seu uso, no entanto. exige a utilização
de ferramentas que estruturem e combinem esses dados para
que o pesquisador possa utilizá-los.
lndcpendentemcnte da fonte de dados, o pesquisador deve
pensar em quais informações deseja registrar a respeito dos
indivíduos do estudo. ou seja, no conjunto de variáveis que farão
parte do banco de dados da sua pesquisa, Assim, sexo pode ser
uma variável do estudo. Se sexo é ii variável. sexo masculino
é o dado. A cólera dc dados estruturada deve prever os valores
esperado. para cada urna das variáveis. Para a variável sexo são
esperado, apenas doi, valores: masculino ou feminino. Costu-
ma-se atribuir cõdigos que representem e ses valores mesmo
que a colcra veja feita em papel; por exemplo. (I) masculi-
no. (2) feminino. Quando a codificação é feita pelo próprio
pesquisador sugerimos que ela seja explicitada já no qucs-
rionário (ou formulário em papel ou eletrõnico). Para dados
já coletados, é necessário que () pesquisador conheça ti for-
ma de coleta e a codificação dos valores esperados para cada
uma das variáveis que irá utilizar, para não cometer erro na
análise e interpretação dos dados Ipor exemplo. idade em
anos, meses OLl dias: sexo: (I) masculino e (2) feminino ou
(I) feminino c (2) masculino].
Se o pesquisador utilizar estatística. com ou sem o uso de
progrumus computacionais ou pacotes estatísticos. é impor-
tante conhecer com que tipo de dados a estai lstica trabalha.
para planejar a coleta adequada dos dados.
Para que possam ser analisados e tatisticumerne é neces-
sário que os dados sejam coletados em algumas das formas a
seguir:
• Classificação.
• Contagem.
• Mensuração.
Uma variável pode ser numérica ou categórica. Variáveis
numéricas obtidas por contagem recebem O nome de variá-
vei. numéricas discretas. enquanto as obtidas por mensura-
ção são numéricas contínuas. Variáveis obtidas por classificação
podem ser categóricas norninai ou categóricas ordinais.
Exemplos:
• Categóricas nominais (ctassificação]: sexo. raça, grupo
sangüíneo.
• Categôricas ordinais tctasstjtcação): pressão sangüfnea
(baixa, normal. alta).
• Numéricas discretas [contagem}: número de acidentes,
número de filhos.
• Numéricas continuas (mensuração): peso em quilogra-
mas. altura em centímetros. idade em anos.
Variáveis do tipo escore são de natureza ordinal. Há casos
em que se comportam como variáveis numéricas discretas, mas 00
esse é um lema da estatística. :::
Nota: A principal classificação das variáveis é categórica ou ~
numérica. .:.
Esse conceito de nível de medida da variável é muito im- '"
~
ponume para a escolha dos testes esiausticos que irão ajudar
a responder a pergunta da pesquisa.
Dicionário de Dados
Propõe-se a urilizução de um documento para registrar o
atributos de todas as variáveis que serão coletadas e das que
erão analisadas. A esse instrumento denomina-se dicionário
de dados. sugerindo-se que faça pane do protocolo de pesqui-
a. No dicionário de dados definem-i e:
• Nome da variável: sugere-se que o nome da variável te-
nha. no máximo. oito caracteres contendo apenas letras,
números e =: iunderscore).
• Descrição da variável: a descrição da variável é um texto
com até 60 caracteres que deve descrever o dado coletado.
• Yalores esperados para a variável: devem ser especifi-
cados os valores possíveis para a variável. podendo ser
urna lista de códigos ou um intervalo de valores.
• Câdigo para informação ausente: muitas vezes não será
possível colerar urn determinado dado. Se esse dado (ou
variável) for um texto. o faro de estar em branco registra
a ausência de informação. Para dados numéricos suge-
rimos que se utilize um código diferente e distante do
conjunto de valores válidos, pois o fato de estarem branco
pode ser traduzido por alguns programas de banco de
dados como zero.
• Nivel de medida da variável: categórica nominal, categórica
ordinal. numérica discreta ou numérica contínua.
Note que as variáveis do tipo data não podem ser usadas
para análise estatística, mas podem ser usadas para cálculo e
há' necessidade de registrá-Ias.
O dicionário de dados pode ser criado em forma de tabela
em um processador de textos. Com base nesse documento,
pesquisadores, processadores de dados. digitadores. e tatísti-
cos e outros profissionais envolvidos na execução da pesquisa
poderão estabelecer urna linguagem comum no que diz respeito
As variáveis da pesquisa.
Exemplo de Dicionário de Dados
Ao transcrevermos o dados do papel para o computador, é neces-
sário criar uma variável de identificação do registro. Essa variável
deverá identificar um registro (conjunto de informações sobre
um único indivíduo) corno único e deverá ser a mesma para o
registro em papel e para o registro "no computador" (no banco
de dados). Sugere-se que o pesquisador crie um código para
indicar ausência de informação. pois essa 6 uma situação que
 Pesquisa Clínica • 67

pode ocorrer no momento da coleta imissing values). Alerta-se
que o valor zero não é uma boa opção pararepresentar ausên-
cia de informação. Sugere-se a utilização de número forma-
do apenas pelo algarismo nove, distante do conjunto de valores
esperados para a variável. Por exemplo, se a variável idade
em anos for armazenada em formato numérico, um valor de
999 é facilmente reconhecido corno sendo um marcador de
ausência de informação. Pacotes estatísticos permitam que
o pesquisador defina o código para informação ausente para
cada uma das variáveis no momento da análise, Assim, assegu-
ramos que indivíduos com informação ausente não participam
da análise de uma variável. Isso porque um indivíduo pode contribuir
com uma informação, mas não contribuir com outra.
Atenção especial deve ser dada às questões de múltipla escolha.
Se uma questão pode ter mais de uma resposta, sugere-se que
cada possível resposta transforme-se em uma variável do tipo
sim ou não, presente ou ausente.
Com as variáveis modeladas dessa forma, tem-se um do-
cumento único que poderá ser consultado por outros profissio-
nais na etapa de execução da pesquisa clínica (Tabela 8.1).
Planejamento da Análise Estatística
o plano de análise estatística está intimamente ligado ao desenho
do estudo, no nível de medida das variáveis independentes e
da(s) variável(eis) dependenteís). É aconselhável escrever o plano
em conjunto com um estatístico. Entre as técnicas estatísticas
utilizadas em pesquisa clínica estão: regressão logística. regressão
linear múltipla. análise de "sobrevida", análise de variância.
etc. Para medidas de associação utilizamos: odds ratio, razão
de prevalência, risco relativo, qui quadrado, etc.
Protocolo de Pesquisa
Um protocolo de pesquisa é um documento que deve ter II
descrição completa da pesquisa. detalhando seus objetivos e
IIS metodologias empregadas para colem e análise de dados.
Especificamente a coleta de dados requer que haja dados sobre
as condições clínicas (diagnóstico, estadiarnento da doença)
e demográficas do sujeito de pesquisa. O protocolo de pes-
quisa deve ser elaborado. submetido e aprovado por um Co-
mitê de Ética em Pesquisa antes da execução e as regras
estabelecidas nesse protocolo devem ser seguidas rigidamente.
Além de cumprir sua função legal, o protocolo permite ava-
liar a viabilidade do estudo do ponto de vista étlco, econô-
mico. operacional e temporal.
O protocolo de pesquisa obedece ii regras internacionais
descritas em um documento denominado "Boas Práticas Clí-
nicas". No Brasil. existe uma Resolução Nacional de nQ 196/
96, publicada pelo Conselho Nacional de Saúde, que está
vinculado ao Ministério da Saúde. As "Boas Práticas Clíni-
cas" foram formalizadas pela primeira vez na 18i Assembléia
Médica Mundial Helsinque. Finlândia, em junho de 1964, tendo
sido revisadas em diversas ocasiões.
OEcuÇIO II PESQIISA
O protocolo de pesquisa contém todo o plano que será seguido
na execução da pesquisa clínica. É importante.segui-lo à risca
e, caso haja qualquer mudança significativa de procedimento
(deixar de coletar sangue para teste de fator Rh e passar a
coletá-lo para extração de DNA, por exemplo), esta deve ser
incluída no protocolo. O novo documento deve ser submetido
outra vez à aprovação pelo comitê de ética.
Os dados gerados no estudo devem passar por uma verifi-
cação e validação ao serem armazenados de modo a garantir
sua integridade e sua consistência na base de dados. As variá-
veis devem ser conferidas para que não existam dados incon-
sistentes (um sujeito com 200 anos - provavelmente erro de
digitação. um homem gestante). Os registres inconsistentes devem
ser conferidos contra a fonte original e corrigidos.
Outro aspecto importante durante a execução de um estudo
clínico é a vigilância dos resultados parciais. Em estudos de
longa duração. em que há seguimento dos pacientes, fases
de análise parcial se alternam com fases de coleta de dados.

TAULA 8.1 - Dicionário de dados de um estudo fletldo

NOMEDA VALORES INTERVALO DE CÓDIGOPARA. NlvELOEMEDIDA
VARIÁVELDESCRIÇÃO TIPO TAMANHO CODIFICADOSVALORESVÁUDOS INFORMAÇÃOAUSENTE DAVARIÁVEL·
10 Identificaçào do N 3 1 a 100·
indivíduo no
estudo
x Dt_entr Data de entrada O 1/112004a
00
no estudo 1/412004
'"
";'
...N Nome Nome T 60
r-
.;, Idade tdade em anos N 3 1 a 80 999 Numérica continua
oe
Sexo Sexo N 1 "mascullno" 9 Categórica nominal
2 "feminino"
Hemog Hemoglobina N 2.1·· 8 a 18 999 Numérica continua
em gldL :
Urtic Tipo de urticária N 1 "flsica" 9 Categórica nominal
2 "idiopática"
ouraçao ouraçao da N 1 "curta" Categórica ordinal
urticária 2 "média"
3 "longa"
Num_eve Número de N 2 1 a 10 99 Numérlca discreta
vezes que
apresentou •
urticária
O= data; N = numérico para armazenamento; T = texto
• Nãoé preciso definir o nível de medida para variáveis que não serão usadas na análise estatistica
•• 2.1 = dois digitos para a parte inteira e um dígito para a parte decimal
68 • Tratado de Clínica Médica
A \ rgilância desses resultados parciais permite a detecção precoce
de problemas. Impedindo que eles se propaguem (fatores de-
letério, inesperados para os sujeitos de pesquisa, erros meto-
dológico«. erros humanos sistemâticos. erc.).
DIVUlGAÇIO DOS RESUltADOS DA PESQUISA
Comunidade leiga
A comunidade leiga. por financiar a pesquisa por intermédio
do, impostos. tem o direito de se beneficiar e de saber o que
esta sendo produzido. Ela tem acevso aos avanços da ciência
por meio de revistas de divulgação científica (Superinteressante.
Scientifi« American), cobertura jornalíst ica e outro meios de
comumcação de massa.
A descrição do seu trabalho deve ser feita cm linguagem
adequada ao público-alvo. Leitores de revistas de divulgação
cicnufieu podem estar mais familiarizados com termos técnicos
que O~ leitores de um jornal ou os telespectadores de um pro-
grama de TV. mas. mesmo assim, deve-se tomar cuidado, pois
mesmo ~~:.e:. não conhecem a fundo o vocabulário.
Cobertura jornalística pode ver umu maneira interessante
de 'e divulgar seus dado, para pessoas leigas. no entanto.
ela exige alguns cuidados. Há diferenças entre as priorida-
dcs do jornalista e do pesquisador: "0 que parece ser hora
imprópria para o pesqui ...ador já passou da hora para o jor-
nalistu". A\ respostas devem ser clara .., objciivas e em lin-
gUôI!!CIlI para leigos. Respostas cu rias correm menos risco
de incorrcções. Deve-se oferecer material escrito, gráficos e
íotogrufius que possam complementar as informações. Reco-
monda-se ser colaborar ivo. pois um bom relacionamento com
a imprcnva pode ser proveitoso'.
Comunidade Científica
t\ div ulgnção de resultados no meio científico se d<1princi-
palmente por meio de congressos e publicações em revistas
espcciuli/udas.
Publicação de Artigos
Pura que um trabalho seja publicado em uma revista cicntffica,
norrnnhncnte, exige-se a sua avaliação por revisores do corpo
editorial da revista que irão avaliar a qunlidude do trabalho,
se ~ relevante e se obedece a todas as ex igências do ponto de
\ i,ta ético e científico. Os revisore ...costumam ser especial is-
t.J\ nos assuntos que irão revisar,
Além das características científicas. deve-se levar em
conta também as exigências de formatação de cada revis-
ta: a qualidade dus imagens a serem enviadas. quando houver,
o tamanho das margens, tamanho das fontes, espaçamento
c alinhamento. Outro parâmetro de f'ormatnção que COStu-
ma variar entre as revistas é o formato em que devem estar
anotadas as referências. Embora esses parâmetros não irn-
peçam a publicação do trabalho, eles podem Fazer com que
o trabalho seja devolvido para que isso seja corrigido, o
que pode levar a um aumento do intervalo entre a conclu-
,ão do trabalho e sua publicação.
Apresentação em Congressos
Outra maneira dc se divulgar um trabalho cientffico é expô-lo
em congressos. A exposição do trabalho em congressos pode
se dar de duas maneiras: caso o trabalho seja de grande rele-
vância. ele pode ser selecionado para ser apresentado em ses ão
oral ao público ou exposto como um pôstcr.
Os congressos normalmente a\ aliam os trabalhos antes de
aceitá-los. A avaliação se dá por meio de resumos enviados aos
organizadores do congresso. Os pôstercs devem ter as dirnen-
sõcs estipuladas no regulamento do congresso, uma vez que o
espaço disponível é limitado. Os pôsteres serão vistos por outros
participantes do congresso, possibi Iirando a interação com outros
indivíduos trabalhando em áreas ou metodologias semelhan-
tes 1Isdo pesquisado.
AGRADECIMENTO
Agradecemos ao Prof. Dr. Clév is de Araújo Peres por suas
inúmeras contribuições e ensinamentos de bioesiatí rica, fun-
damentais para a elaboração deste texto.
REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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mur/200.!.
CAPíTUlO 9
Bancos de Tecidos para
Pesquisa Clínica
Radovan Borojevic
Hamilton da Silva Junior
Sandra P. Hurtado
INTRODUçlo
o tratamento terapêutico estâ sempre fundamentado nas infor-
mações retrospectivas que surgem e se concretizam por meio
da pesquisa clínica de casos precedentes. Por ourro lado. o co-
nhecimento da ciência básica, que geralmente trabalha com modelos
animais ou situações experimentais de maneira prospectiva, é
necessário para a compreensão de mecanismos de patogenia,
de resi tência e/ou cura da doença, assim como de processos de
reparo e regeneração. O conjunto desses conhecimentos per-
mitirá o diagnóstico, a previsão da evolução da doença e a de-
finição da conduta médica e de terapêut ica de cada um dos pacientes.
A clínica terapêutica nem sempre possui ferramentas que
lhe sejam definitivas para analisar cm profundidade deter-
minada situação e fornecer informações necessárias para a
ciência biornédica. Dois fatores adicionais tornam a obten-
ção de um conjunto de informações biomédica ainda mais
complexa: (I) a necessidade de acompanhar a evolução de
doenças ao longo do tempo; (2) necessidade de compilar O
número suficiente de casos para distinguir os princípios gerais
das particularidades inerentes a cada caso estudado, A evo-
lução de uma doença, a resposta a uma terapêutica, a avalia-

ção de riscos de um tratamento agressivo diante da gravida-
de do estado do paciente ou ao prognóstico sombrio de um
estado patológico estudam-se. geralmente, ao longo de meses.
anos e. no caso de doenças hereditárias. abrangem mais de
uma geração. Por outro lado. os avanços da ciência são cada
vez mais rápidos. 1\ capacidade de análise de um enorme
número de moléculas. de células. de populações humanas.
de parâmetros ambientais c de organismos parógenos bene-
ficia- e enormemente de avanços de métodos anal íticos e da
informática. Por outro lado. a análise estrutural do corpo humano
por métodos não invasivos e técnicas que permitem atual-
mente obter um grande número de informações extemporâneas
sobre o funcionamento e a fisiologia do organismo humano
providenciam um conjunto de informações que não eram
acessíveis há alguns anos. Por isso. é necessária a ímeração
entre a pesquisa clínica e a pesquisa básica. pois assim é realizado
um aprimoramento na evol ução dos procedimentos terapêuticos.
É mister poder acoplar a longa e ampla experiência clínica
com os métodos biomédicos poderosos que hoje surgem em
uma velocidade impressionante. A implantação de bancos
de tecidos ou. em sentido mais amplo. de bancos de material
biológico é uma tentativa de disponibilizar o material colhi-
do durante amplas atividades e e tudos clínicos para as aná-
lises científicas, atuais ou futuras. gerando. assim. o conjunto
integrado de informações biomédicas. É compreensível afir-
mar que o valor dessas coleções é direramente proporcional
ii quantidade e à qualidade de informações clínicas c cicn-
tfficas compi ladas.
O Projeto Genoma Humano' é um ótimo exemplo prático de
como ocorre a evolução cientffica. A partir do momento no qual
foi aceito que as informações fundamentais de um indivíduo
estavam no ácido dcsox irribonucléico (O 'A). surgiram os mo-
delos estruturais. métodos de seqüenciamento e manipulação
que drenaram a atenção dos i nvesiigadores até os dias de hoje.
A evolução técnica continua. mas com os equipamentos ca-
puzes de revelar as seqüências de O A dos dias de hoje. já
se pode estudar a informação genética de qualquer organis-
mo desejado em um espaço de tempo relativamente curto.
A descrição de doenças causadas por anomalias genorípicas cstá
dirctamcruc relacionada com a capacidade dc trabalhar com as
informações genéticas. Subseqüentemente. veio o interesse na
padronização dos eventos clinicamente rnonitorados. Den-
tre estes. estão os oncogcncs, participantes urivos nas diver-
sas manifestações cancerosas. No entanto, as informações
genéticas que foram descritas. não têm todas as respostas para
os problemas estudados. Muitas questões ainda são obscuras
c demandam maior compreensão. seja por procedimentos que
não existem num determinado período em determinado esta-
belecimento ou porque ainda não se possuem ferramentas dis-
poníveis para esclarecê-Ias.
I IIE l UM BAICO DE TECIDOS
O bancos de tecidos se dividem em dois grupos, seguindo ii sua
finalidade. não mutuamente excludente s. Uma parte destina-se
essencialmente para o transplante ou complementação de
proce sos de reparo de tecidos e órgãos. A doação de órgãos
recebe bastante atenção. pois durante os últimos anos foram
e continuam sendo desenvolvidas diversas tecnologias para
x realizar transplantes de coração, fígado. rins, pulmões e outros.
ob
~ No entanto. algumas iniciativas carecem de maior divu lgação,
bem como o fato de que os tecidos também podem . cr doa-
~ dos. Os tecidos são considerados hisiologicarnente como "con-
~ juntos celulares que desempenham funções especializadas",
por exemplo. tecidos cardiovasculares (artérias. veias. vál vu-
las cardíacas). os ossos c O tecido musculocsqueléüco (asso-
Pesquisa Clínica 8 69
ciado à cartilagem e aos tendões). a pele. as córneas. os teci-
dos fetais. células reprodutivas (sêmen. ovócítos) e células-
tronco, dentre outros.
I a doação de órgãos, é importante que ii amostra seja removida
do doador e implantada no receptor no menor tempo possível.
para evitar a dererloração do tecido vivo. Entretanto, em alguns
casos. é possível retirar e armazenar tecidos e células. Isso
permite realizar uma melhor avaliação evidenciando a pre-
sença de agentes infecciosos, assim como criar um pool de
tecidos para poder selecicnar os mais compatíveis com o orga-
nismo recebedor.
A egunda finalidade pode visar ao uso científico, bene-
ficiando-se do bio-armazenamento. Os tecidos doados po-
dem ser processados de tal forma que as suas características
sejam preservadas para sua posterior análise e estudo. As-
sim será possível desenvolver um banco de material bioló-
gico acoplado com um banco de dados que permita avaliar
novas possibilidades dc tratamento ou identificar as causas
de diversas doenças em um futuro próximo. No entonto, quando
os tecidos são preservados com finalidades de pesquisa e tra-
tamento de doenças, a utilidade desse material depende da
qualidade e da acessibilidade das amostras dos tecidos e a
extensão da informação que armazenada com ele; por exemplo.
é
dados pessoais (raça, perfil genético, atividades profissio-
nais. hábitos) e clínicos (doenças). O objetivo especffico de
um banco de tecidos é, portanto, armazenar c disponibilizar
dados c amostras. Para otirnizar essa função muitos organis-
mos nacionais e internacionais procuram criar redes de co-
leções bem documentadas. usando protocolos padronizudos.
Atualrnente, já ex istem diversos banco), de tecidos especia-
lizados no mundo. É o caso do banco de válvulas cardíacas"
ossos':', pele", rumores retirados cm cirurgias". tecidos Il1US-
culoesqueléticos", dentes", próstata". cérebru'".
ASPECTOS TlcIICOS
A evolução técnica está diretamente relacionada com fi capa-
cidade de análise ou com a verdade científica do momento em
questão. Não seria possível diagnosticar hisrologicamcnte um
câncer antes da descoberta das características bioquímicas
celulares. corantes específicos e reações imunocitcquímicas.
Da mesma forma, o desenvolvimento da citometria de fluxo
foi fundamental para a fcnoripagcrn das subpopulações ce-
lulares envolvidas em anomalias hcmatolõgicas.
Muitos são os riscos de equívocos relacionados às análises
de resultados gerados a partir de material biológico estocado
em coleções. Diversos fatores podem afetar a confiabilidade
de um estudo clínico fundamentado em um dado experirnen-
tal. Essa di ficuldade de interpretação se dá pela desatenção aos
aspectos técnicos que envolvem os procedimentos experimentais
aplicados aos objeros de estudo. E necessária UIllU atenção Cl>-
pecial . obre o tratamento que é dado num material biológico
estocado desde a captação até a execução do estudo cxpcri-
mental. passando pelos procedimentos de conservação, principal-
mente quando os processos envolvem mais de um manipulador.
Essa precaução é justificada pelas inúmeras variáveis envol-
vidas em uma manifestação clínica. Além disso, é preciso uma
aplicação crítica rarnbérn na escolha da técnica que auxiliará
nas conclusões científicas. pois essa escolha determinará os
requisitos para os processos que serão aplicados a uma deter-
minada fonte de estudo,
A amostra que pode ser armazenada em um banco de icei-
dos não se limita somente a tecidos corno pele. córneas e ossos.
Também podem er armazenadas pequenas biópsias retiradas
de tumores ou de qualquer órgão cm que seja necessário rea-
lizar um diagnóstico. Uma parte da biópsia pode ser congela-
70 • Tratado de Clínica Médica
da para reul izar estudos bioqu ím icos e moleculares. enquanto
ii outra pode ser utilizada para realizar estudos histológicos.
Tecidos e células também podem ser preservados de maneira
adequada para. posteriormente. estabelecer culturas de célu-
las iII vitro que permitam realizar estudos luncicnuis.
Considerando os tradicionais blocos parali nadoscorno exemplo
inicial. podem-se descrever possibilidades dc contaminações
com ácidos nucléicos alogênicos e até xenogênicos. devido à
rotina laboratorial que uma equipe eventualmente possa estar
seguindo. Contaminações dessa natureza podem afetar futuras
análisescomo presençade frugmenros cromossõmicos masculinos
em tecidos femininos. levando a más interpretações de qui me-
rismos celulares", Uma avaliação com base nessa contamina-
ção pode acabur indicando tratamento para um mal auto-imune.
quando na verdade não há relação real. Existe também a pos-
sihilidade de se perderem informações patológicas irnporran-
tcs no proce so de fixação de tecidos para parafinização. em
decorrência da ação dos solventes utilizados na rotina normal.
Sendo assim. um procedimento experimcrual posterior não de-
tectaria epüopo essenciais de afecções bem caracterizadas.
podendo até lhe dar um stOIUS de doença rara.
Outro tutor importante pura uma boa interpretação é. sem-
pre que possível. trubalhur com UI11 controle normal de uma
situação patológica ti ver estudada. Ou seja, para o estudo de
uma biópsia tumoral. a existência de um fragmento semelhante
de tecido normal seria essencial para futuras explorações em
procedimentos de biologia molecular em geral. permitindo iden-
tificar os urtefatos ou as modificações moleculares devidas
ao processo de preservação da amostra. Estes envolvem
genoripagern. rcação cm cadeia de po lirneruse com retro-
transcrição (RT-PCR, retrotranscriptase-polymerase cliain
reacüon) e reução em cadeia de polirnerase (PCR. jJo{Y/IIerase
chain re(/('I;IIII). que objetivam descrever mutações caracte-
rísticas e outras anomalias genéticas, hibridações e diversos
outros. Contudo, mesmo com uma cólera cientificamente cor-
reta. os indicadores moleculares devem ser protegidos de ma-
neiraadequada.pois sno componentessensíveisa partir do momento
em que um tecido vivo ~ dado como morto. Isto é. se o obje-
tivo principal é anui isur alterações nos componentes genét i-
cos de urna dada amostra. é preci o decidir sobre a forma de
estocugcm: ou por um congelamento a temperaturas muito
baixas (gelo seco ou nitrogênio líquido) ou mesmo pela ex-
tração seleriva dos objeros de estudo (DNA, RNA' ou pro-
teínas), seguido de uma análise qualitativa antes de seguir
com os processos experimentais.
Além das cirudas. II:. caracterfsticas técnicas concernidas
t:111 um processo definido devem ser de conhecimento cio re-
querente c do executor. Em uma análise em hibridização iII
sit« por fluorescência (FISH.j7l1orescell/;n situ hybr;d;zal;oll)",
por exemplo. é essencial levar em conta as sobreposições ce-
lulares na amostra em estudo, para assegurar a localização
subcelular elo substrato. Por isso. a imagem nuclear lOtai e
uma contagem dos núcleos. além elas imagens combinadas.
sãorequisitos necessários que reforçam (I clarificação das imagens
c. conseqüentemente. a conliabi lidade do resultado. A des-
truição tecidual na captação das amostras é um furor de con-
taminação relevante e que também merece atenção especial.
A presença de partículas virais de hepatites em biópsias de
tecido epidérmico pode ser simplesmente resultado da pre-
sença do tecido sangüíneo e não reflete uma posoível infec-
• Ácido rlbonudéico: estrutura molecular que representa um código genético
contido no DNA para originar uma determinada proteína.
•• Técnica utilizada para localizar uma determinada seqüêncía gêníca com a
hibridizaçào de uma sonda devidamente identificada com um traçador.
ção cctópica. Sendo assim, todas as amostras devem ser acom-
panhadas dos respectivos prontuários e descrição de prOtOCO-
los de manipulação laboratorial.
Hoje em dia e com as condições atuais em que a pesquisa
e desenvolve no Brasil. é bastante difícil criar um banco de
tecidos que abrigue todos os tipos de tecidos que possam ser
armazenados. Esse é o motivo da existência de bancos espe-
ciulizudos para cada tecido. Seria praticamente impossível
contar com equipes capacitada. e especializadas que pudes-
sem processar Ioda a informação derivada da análise dos tecidos
preservados e armazenados em um único local. A opção da
criação de bancos de tecidos especializados é importante e
requer a formação de profissionais na área da saúde que possam 00
contribuir com os estudos que devem ser realizados, geran- :::
do resultados reproduzíveis c rápidos que ajudem no diag- ~
nõsrico e no tratamento cios pacientes. ~
De qualquer forma a base fundamental de um banco de ~
tecidos é II possibilidade de ter informações que possam ser
comparáveis entre si. No momento da criação de um banco de
tecidos com finalidades de pe quisa e diagnóstico. os dados
armazenados serão úteis para correlacionar os dados entre
pacientes em nível individual ou entre grupos de pacientes
em nível colerivo. Essa comparação permitiria criar parâme-
tros que ajudariam a redefinir as causas de uma determinada
doença e inclusive estudar a relação entre a doença e o trata-
mento que é indicado para o paciente. oferecendo opções te-
rapêuticas alternativas às que costumam ser utilizadas.
Para a estruturação de um banco de tecidos inicialmente
devem ser considerados fatores como a adequação de um local
que permita o armazenamento de material em grandes contêineres
de nitrogênio líquido. um local isolado para realizar procedi-
mentos histológicos e bioquímicos e uma área restrita para
realizar as técnicas de biologia molecular onde a preservação
do D A ou RNA isolados das amostras seja garantida. Ao
mesmo tempo. deve existir uma equipe que processe todos os
dados obtidos a partir das anãli es realizadas e possa emitir
um parecer que ajude na prática médica. A informação gerada
pela equipe técnica deve também ser útil para a equipe que rea-
liza as respectivas pesquisas. É importante ressaltar que toda a
informação derivada dos estudos histológicos e moleculares
provenientes da análise de tecidos contribui também com a
novas tecnologias relacionadas com a engenharia tecidual.
Além de todas as possibilidades que um processo de arma-
zenagem e o acondicionamento de um material biológico pode
gerar, também existem questões auxiliares que devem ser levadas
em conta. A pesquisa clínica tem um viés acadêmico que
concerne a formação de alunos de nível superior, em resi-
dência médica ou mesmo em graduação universitária. Uma
colcção de casos clínicos geralmente fornece uma base forte
para O treinamento e o desenvolvimento dos profissionais li-
gados à saúde. já que permite constante renovação e arualiza-
ção do conhecimento cientffico.
Na Europa, onde já foram estabelecido bancos de tecidos
para o estudo do câncer. as amostras de tecido doadas são
mantidas em universidades. hospitais universitários e centros
de pesquisa para câncer. Assim. criou-se a necessidade da
existência de uma base de dados on-line com informações
obtidas nesses locais. para faciluar a troca de informação
entre os vários países que participarem ou associarem-se aos
bancos. Em ritmo acelerado. pode-se acompunhar a criação
de outros bancos de tecidos on-tine": como uma ferramenta
que ajude na resolução rápida do diagnóstico de alguns tipos
de câncer". Essas bases de dados proporcionam imagens de
micro copia eletrônica, histologia e alguns dados do doador
como sexo, idade, estado e diagnóstico histológico. evolução
e resposta ao tratamento.

Finalmente, a inreração contínua entre os grupos de pes-
quisa básica e clínica é importante. Uma vez realizado o con-
taro entre os grupos, o grupo médico e o grupo de pesquisa
devem esmbclecer uma rotina que assegure que a' amostras
coletudas se mantenham dentro dos mesmos parâmetros de
qualidade, Isso é mais fúcil no caso dos procedimentos expe-
rimentais que nos procedimentos clínicos. Os procedimentos
de armazenamento e congelamento. os histológicos e os rela-
cionados com bioquímica e biologia molecular. normalmente
utilizados C0l110 1'01ina em vários laboratórios. devem ser cons-
tantemente arualizados e/ou renovados de tal forma que se-
jam padronizados para a manipulação de tecidos nos diferentes
locais onde a coleta do material é realizada.
'IESTDES ITlCAS E LEGAIS
Um do grandes problemas que enfrenta a criação de bancos
de tecidos é o fato de que o seu valor agregado depende das
informações obtidas tanto do patologista e da equipe de pcs-
quisa quanto do paciente, esbarrando nos direitos que esses
últimos têm com respeito 11reserva das informações que ele
possa proporcionar à equipe de pesquisa.
Um dos primeiros requisitos encontrados no Código de
Nuremberg (1947) é que o paciente ou doador deve autorizar
voluntariamente sua participação em determinado projeto de
pesquisa. Esse requisito é. até hoje, imprescindível, mas ainda
não há concordância entre os termos de consentimento dos
diferentes países. Em alguns casos. a legislaçâo regional uccita
que o paciente assine um termo de consentimento "gerai". ou
eja. ele autoriza que o tecido doado possa ser utilizado cm
qualquer tipo de pesquisa, não sendo necessária sua autoriza-
ção cada vez que algum procedimento for realizado. lo caso
da Suécia. por exemplo. para cada procedimento de pesquisa.
o doador deve assinar um termo de consentimento separado.
Ainda não existe uma legislação específica que regule os di-
reiio e deveres dos bancos de tecido , com cxccçâo de al-
guns paí es como Islândia e Suécia":".
Os pacientes normalmente devem assinar um termo de
consentimento, no qual concordam com a doação c são in-
formados da utilizução do tecido para diagnõsrico e em es-
tudos de pesquisa pura u obtenção de informações que sejam
úteis para o próprio trutumento ou para melhorar o dito Ira-
tarnento no futuro. Toda a informação referente 11pesquisa
que será realizada deve ser explicada com clareza parti o
doador. incluindo obrigações e responsabilidades, antes que
ele decida ou não participar.
A possibilidade de oferecer algum tipo de retribuição é
contemplada nas normas de alguns países. o Canadá, por
exemplo, o incentivo não deve ser muito grande. porque seria
uma forma de induzir as pessoas. deixando de lado a auto-
rização voluntária. No caso de populações cativas (pessoas
presas ou em instituições mentais), não devem ser feitas ofertas
que possam indevidamente melhorar ua situação ou influenciur
eu relacionamento com outras pessoas. Todo e qualquer tipo
de incentivo deve estar claramente definido no termo de con-
sentimento.
Os pacientes doadores têm direito à autonomia e à privaci-
dade. Isso quer dizer que no momento da doação eles têm direito
a negar- e a doar, limitar o tipo de estudos experimentais que a
equipe de pesquisa quer realizar ou. inclusive depois da doa-
ção, determinar que () tecido doado eja utilizado unicamente
para diagnóstico c não para pesquisa e posterior armazena-
mento em um banco ele tecidos. O paciente pode negar-se a
fornecer informações pessoais que. de alguma forma. sejam
importantes para a equipe de pesquisadores. O direito de pri-
vacidade é exercido paralelamente com o direito da autonomia,
Pesquisa Clínica • 71
pois o paciente reserva. de forma voluntária, informações que
a equipe dc pesquisa pode considerar úteis.
O direito de privacidade. que parece óbvio, é importante
na medida cm que, havendo alguma descoberta importante em
alguma das amostras de um paciente específico. essa infor-
mação não seja utilizada COntra ele por entidades alheias à
pesquisa como. por exemplo. companhias de seguros. No entanto.
o direito de privacidade também inclui O direito do doador ao
seu próprio material armazenado no banco de tecidos e a qualquer
informação obtida a partir dele.
Existem casos em que tecidos armazenados não possuem
registro de dados sobre o doador. Segundo a legislação européia,
o ideal seria que fosse localizado o doador para assinar O termo
de conscnt imento que permitisse que O tecido armazenado fosse
utilizado em pesquisa. Se ele não for encontrado ou já tiver
falecido. a decisão sobre o uso do tecido recairá na Comissão
encarregada da legislação dos bancos de tecidos.
Os tecidos doados podem ser classificados cm função da
designação de um código que permita a identificação plena,
parcial ou o anonimato dos pacientes. dependendo da decisão
que o paciente tomar. O banco de tecidos é responsável, então,
pela correta identificação e armazenamento das amostras codi-
ficadas. Essa identificação deve permitir um rápido aceso ao
material estocado e a identificação do doador se ele assim o
decidiu. A identificação plena do doador será realizada unica-
mente se a descoberta for relevante para seu próprio tratamento
e/ou possa contribuir com a sua qualidade de vida. mesmo
que ele já tivesse decidido permanecer anônimo, No entanto.
essa possibilidade deve ser contemplada no termo de consen-
rimemo. Foi ern umu situuçã« COIIIO ii descrita que se descobriu
que a expressão do c-kit ~ um fator-chavc no diagnóstico e no
tratamento de tumores do estrema gastroiutesrinal'".
o Brasil. a legislação contempla a criação de bancos de
ossos. tecido muscular esquelético, sangue e hernocornponemes
ou hernoderivados, córneas e Outros. Es a legislação, assim como
de outros países. obriga os grupos clínicos ou de pesquisa pri-
meiramente a submeter o estudo ao Comitê de Ética da insti-
tuição à qual estão vinculados. A Agência Nacional de Vigi lância
Sanitária regula. na Portaria nQ 211, de 24 de março de 2003".
o. bancos de tecidos e/ou células e delineia algumas das carac-
terísticas que eles devem ter. Em outras portarias do Ministério
do Trabalho. regulamentam-se a captação e o armazenamento
de córneas. tecidos ósteo-fáscio-condro-ligarncntosos e rnus-
culoesqueléticos, res aliando a importância da divulgação da
doação de órgãos e- tecidos na população. que deve ser pro-
movida pelas mesmas equipes de captação. A legislação bra-
sileira contempla, dentro da doação de órgãos ou tecidos, a
possibilidade de que eles sejam u ados para pesquisa, mas
esse não é o fim prioritário. Toda a regulamentação é bastante
clara no referente ao transplante de tecidos, mas não a sua
utilização em pesquisa. Cabe por tanto. ao comitê de Ética em
Pesquisa da instituição responsável, avaliar as condições c os
parâmetros que serão contemplados nas pesquisas propostas.
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72 • Tratado de Clínica Médica
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S3tJ·S51.2OU2.
17 HE.'\RIQI'I'S. C. AgênCia '1aclCIl101de Vigilância Sanuéna.Ponaria n" 211. 24 mar.
2(1!}.1.D"llOnr'clcnr O\.hllll" hllp:llwww.3nvis ...gov.br/an visnlegis/pon"ri"sl
211_0J,hlln. Ace"" cm: 20/1·<v./2004.
CAPiTUlO 10
Biobanco de DNA
Sérgio Paulo Bydlowski
Estela Maria Novak
Adriana de Aguiar Debes
INTRODUÇlo
Nas últimas décadas. os avanços cienuficos nas inúmeras áreas
nusquais a biologia molecularestã envolvida. incluindo a genética.
produziram uma oportunidade sem precedentes para a utiliza-
ção de material genético cm estudos que se estendem por vários
campos do conhecimento. cnvol vendo os genese o ácido desoxir-
ribcnucléico (D A) para melhorar a saúde pública de inúme-
ras maneiras. O diagnóstico molecular já é utilizado na prática
clínica. A medicina forense é uma realidade. Várias futuras aplica-
çõcs importantescsião surgindo. Um exemplo é a farmacogenôrnica.
que setornou powlvcl apóso conhecimento da seqüência genômica
humana: a farmacogcnôrnicu promete fornecer tratamernos es-
pecíficos de acordo com I) perfil genético do indivíduo. redu-
zindo. as~im. efeito, adversos. com potencial redução de alta_<;
taxas de morhidade. '-em conl:lr a provável dimi nuição das des-
pesas médica,. Por outro ludo. a biologia molecular também
pode ser u~ada contra () indivíduo. como para limitaçõcs do
ace,~o a apólice, de l>eguro ou ao emprego. levantando sérios
problemas de ordens ética. legal e social.
A pe'>4uisa clínica depende fundamenlalmente da possi-
bilidade dos pesqui,adores em Irabalhar com significantes
quantidades de muteriais biológicos humanos. incluindo es-
pécimes de sangue. DNA. órg~()s e tecidos que estejam arqui-
vados. Dessa forma. () arma%.cnarnenlo de D IA e de dados
está recebendo atenção crescenle como resultado da explosão
de pesquisa genéticll.
DEFINIÇIO E FINALIDADES DE UM BIOBANeO DE DNA
Um biobanco de DNA pode ser definido como uma coleção de
amostras de DNA genôrnico estãvcl, juntamente com o banco
de dados que essas amostras originam. O biobanco de DNA
permite aos pesquisadores realizarem vários estudos, incluindo
os genéticos. por longo período de tempo. com repercussões
na área de saúde.
O pesquisadores do campo da genética médica vêm se
empenhando para implantar biobancos de D A, cuja finalida-
de seria a de estocar amostras de DNA de doadores voluntários
ou pacientes com algum tipo de doença genética. Esse biobanco
cas que poderia oferecer um sem-número de oportunidades para
vária, atividadcs, tais corno para o acessoao estudo da prevalência ee
de determinados genes (ou variantes) na população, para a sim- ~
plificação na procura de marcadores moleculares, para maior 't
refinamento nas estratégias para a prevenção de doenças, para ~
(l estudo das várias associações entre polimorfismos genéticos ~
c o risco de doença (fornecendo um poder estatístico impor-
tante), para a melhoria na obtenção dos dados necessários para
a busca de evidências, na qual serão tomadas algumas decisões
legais. como nos C:hOS forenses.
Segundo a American Society of Human Genetics (ASHG),
um banco de D A é urna estrutura que armazena DNA para
anãlises futuras. A British Clinical Gcnetícs Society definiu
que o propósito de um baneo de DNA é prover material para
as futuras requisições de famílias afetadas por distúrbios gené-
ticos sérios e que requerem análise de DNA para o propósito
de confirmação de diagnóstico molecularmente. de diagnõ tico
pré-sintomático e nu detecção de portadores de doenças gené-
ticas. A National Bioethics Advisory Cornmission dos Estados
Unidos definiu um banco de DNA como uma estrutura que
armazena DNA extraído. linhagens celulares transformadas,
sangue ou outro tecido ou materiais biológicos congelados.
para futuras análises de DNA. A mesma Comissão definiu um
banco de dados de DNA como um repositório de informação
genética obtido da anülisc de DNA, às vezes referido como perfis
de DNA. A informação genética é usualmente armazenada em
forma cornputudorizada com identificadores individuais.
Está havendo expansão importante na cólera de amostras de
DNA humano e annazcnarnento de dados, atividade que tem im-
portância estratégica para a pesquisa genética, cuidados clí-
nicos e tratamentos futuros.
Essesbancos podem ser organizados e mantidos por entidades
públicas. como o Banco Nacional de DNA de Pacientes com
Câncer de Mama da Fundação Oswaldo Cruz (FTOCRUZ), ou
por empresas privadas, como o Banco Nacional de DNA para
Distúrbios do Sistema Nervoso Central. organizado naArgentina
pela empresa Gcnsct, Um exemplo da importância dessesbancos
de DNA foi recentemente demonstrado no Ceruer for Disease
Control and Prevention, em Atlanta. nos Estados Unidos. quando
o fornecimento de amostras de D A para o National Birth
Defects Prevention Study permitiu identificar certos fatores de
risco em recém-na~cidos.
Uma importantíssima organil.ação de dados é o Intemational
ucleolide SequcnceDataba~c~(I SD). composto pelo GeneBank.
pelo European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Bank
e pclo DNA Data Bank of Japun (DDBJ). O GeneBank, ame-
ricano e público. é um banco de dados de seqüências de DNA e
proteínas de mais de 14().OOO diferentes organismos. construído
e distribuído. pelo ational Center for Biotechnology Informaúon
(NCBI). uma divisão da National Library of Medicine (NLM),
localizado no e.:ampusd<l U. S. National Institutes of Health
(NTH) em Bcthesda. Cerca de 26% das seqUênciasdo GeneBank
são de origem humana. A EMBL Nuclcotidc Sequence Database
é mantida e localií'ada no Europcul1Bioinformatics Tnstitute(EBI),

peno de Cambridge. Esses órgãos incorporam, organizam e
distribuem scqüências de todas a fontes públicas existen-
tes. O~ dados são trocados diariamente entre essas agências.
de modo a atingir uma ótima sincronização. O Reino Unido
est~ criando um biobanco que pretende ser o maior do mun-
do. O projeto envolve a colera de amostra de DNA de meio
milhão de indivíduos entre 45 e 69 anos. Serão averiguados
desde detalhes do tipo de vida até o histórico médico do indi-
víduo, com o intuito de se criar uma base de dados de tama-
nho e conteúdo sem precedentes.
Com essas várias atribuições. os bancos de D A podem se
diversificar cm vários tipos. como, por exemplo, bancos de
pesquisa, incluindo as epidemiológicas. bancos de diagnóstico
ou banco de dados. Os bancos de pesquisa são formados por
DNA obtidos de indivíduos ou de membros de urna família ou
de populações em que se observa o domínio de determinada
característica genética. Os bancos de diagnóstico são obtidos
a partir do DNA de pacientes com determinada doença e de
seus familiares, em geral. para fLOS diagnósticos ou mesmo
de aconselhamento genético. como detecção de portadores.
estabelecimento de prognósticos. etc. De modo geral, os depo-
sitantes concordam em manter o material estocado até que
seja possível se obter alguma informação a partir dele. Uma
nova forma de colera de DNA tem sido urilizada pela indústria
farmacêutica e pesquisadores Iigados à úrea de estudo. Os par-
ticipantes de ensaios clínicos de novas drogas têm sido convi-
dados para doarem amostras de sangue, que constituirão grandes
bancos de DNA para estudos de farmacogenômica.
Nos bancos de dados de DNA pode-se obter a identificação
de um indivíduo por comparação com um padrão (impressões
genéticas) armazenado. Assim. os bancos de dados são muito
utilizados nos cenários forenses. Inúmeros casos de crimes foram
elucidados dessa maneira. Esse procedimento também é útil no
caso de indivíduos desaparecidos, como o que ocorreu cm A lagoas
em 1998. em que trinta e duas ossadas foram encontradas em
um cemitério clandestino: essas ossadas puderam ser identificadas
após a comparação do DNA obtido dos restos mortais encon-
trados nesse cemitério COI11 o DNA de parentes de desapareci-
dos armazenados cm um Banco de Dados de DNA de Pessoas
Desaparecidas. Ainda sob o aspecto forense. não ão raros casos
eJ11que, após a morte de um indivíduo, ocorram açõesjudiciais
de paternidade promovidas por supostos herdeiro .. Nesses casos,
a utilização do material genético do indivíduo falecido deposi-
tado em um biobanco de D A antes de sua morte. ou de seus
familiares, pode evitar transtornos na divisão de e pólios.
Portanto, são inúmeros os exemplos sobre os uso. poten-
ciais de um biobanco de O A.
o QUEARMAZENAR EM UM BIOBANCO DE DNA
A resposta a essa questão dependerá do desenho do estudo ou
da sua final idade. Como em qualquer banco. os biornarcadores
potenciais de interesse precisam ser definidos antes da coleta
de dados. Desse modo. as coletas apropriadas e protocolos de
processamento podem ser desenhados. Por exemplo. os proce-
dimentos serão diferente se o objetivo for armazenar somente
O A. ou também ácido rebonucléico (RNA) ou células vivas.
Vários tatores devem ser considerados na escolha de espéci-
mes apropriados para estudos. incluindo a conveniência da
coleia e armazcnarneruo. a quantidade e qualidade do DNA e
II possibilidade de realizar futuras análises. Vários cuidados
devem ser tomados em relação a preparação. preservação e
armazenamento de amostras biológicas coletadas. Os ácidos
nucléico não são cxccção.
Para se determinar a manipulação apropriada de amostras
coletadas para testes moleculares. deve-se conhecer o analiro
Pesquisa Clínica • 73
(DNA ou RNA) e o método de análise. Por exemplo, que o
DNA humano é recuperável de qualquer espécime contendo
células nucleadas; 106 células produzem cerca de 5 a I O~g de
DNA, quantidade muito adequada para utilização em inúmeras
técnicas de biologia molecular. incluindo amplificação por reação
em cadeia de polimerase (PCR, polymerase chain reactionr.
lima das mais utilizadas. Outro exemplo: enquanto o DNA é
relativamente estável. o R A é muito lãbil, Assim. a investi-
gação do RNA requer processamento rápido e remoção de
ribonucleases contaminantes. como as liberadas de neutrófilos
cm amostras de sangue periférico.
As amostras devem ser manipuladas e armazenadas cuidado-
samente. usando-se procedimentos e protocolos já validados
em estudos pilotos. Por manipulação entenda-se O processo
de coleta, o iran porte, se necessário, e o processamento ini-
ciai antes do armazenamento. Este pode afetar a qualidade das
amostras e determinar se sua futura utilização será possível. O
sucesso dos métodos moleculares uulizudos no laboratório
baseia-se grandemente na qualidade do ácido nueléico puri-
ficado. Essa qualidade é dirctamcntc relacionada ao modo
como o espécime é armazenado e transportado após a coleta.
A Figura 10.1 mostra, de forma esquemática, as diversas
etapas que devem ser cuidadosamente observadas em um esquema
de estudo que envolva o armazenamento de ácidos nucleicos.
QUESTOES lnCAS
O. cuidados com a construção de um biobanco de DNA começam
com o esclarecimento prévio dos indivíduos sobre os proce-
di mentes de coleia e o arrnuzcnumcmo da amostra em um banco
de DNA.
As quesiôe: éticas jlí I"ClI'ill11 muito mail, polêmicas do que
são atualmcmc. As informações oriundas do material genético
depositado no biobanco de DNA são semelhantes às informa-
ções médicas: logo. o sigilo das informações individuais é
considcrudo um direito fundamental. A privacidade e a con-
fiabilidade das informações genôrnicas, bem como O acesso a
elas e o consentimento em relação a seu uso envolvem tópicos
de liberdades civis e o direito de propriedade do doadores às
suas amostras e informações. As amostras de DNA desses
biobancos não podem ser comercializadas. Regulamentações
estabelecidas por Comitês de Bioética para a proteção dos
indivíduos analisados tornam-se necessárias, levando-se em
conta as questões éticas envolvida na utilização desses banco.
A irnplcmemaçâo de mecanismos de segurança que assegurem
a con fidcncialídade e a conservação a longo prazo da informação
genética é condição absoluta. Esses mecanismos devem ser
implementados antes que a amostragem seja feita, incluindo
padronização de códigos, busca de amostras, etc.
As principais questões éticas referentes a obtenção. análise
e armazenamento de DNA, para virtualmente qualquer finali-
Desenho de estudo
+
Consentimento informado
+
Coleta de amostra_______ .
+ ArJ11aienamento em
processame10 da~ biobanco de DNA
Análise
Figura 10.1 - Esquema de estudo e suas etapas
74 • Tratado de Clínica Médica
dade. dizem respeito à privacidade. É preciso garantir Outros
princípios básicos no que se refere ao biobanco de DNA:
individualidade. confidencialidade. liberdade de escolho. auto-
nomia. uso e propriedade dos dados e do material armazenado.
O respeito u esses princípios, já desde o momento de obtenção
da amostra. pode evitar futuros conflitos.
A declaração imcrnacional sobre dados genéticos humanos.
emitida pela Unesco. objciivu assegurar o respeito à dignidade
humana e ii proreção dos direitos humanos e liberdades fun-
damentais 11(1 coletu. processamento, uso e armazenamento de
dados genéticos e proteôrnicos humanos e de amostras bioló-
gicas. estabelecendo que esses atos devem estar consistentes
com a lei internacional de direitos humanos. Estabelece que
dados genéticos humanos apenas podem ser coleiado . proces-
sados. usados e armazenados com o propósito de diagnóstico
e cuidados da saúde, incluindo screening e testes preditivos.
de pesquisas médica e científica. incluindo epidemiológica e
antropológica. de medicina forense e ações cíveis ou criminais
ou outras legais. ou de outro propósito consistente com a
Declaração Universal sobre o Genoma Humano e Direitos
Humanos e as leis internacionais de direitos humanos.
Quando o O 'A é utilizado em situações em que pode haver
incriminação ou ab olvição judicial de um indivíduo, a polêmica
ética se amplia ainda mais. Em países como os Estados Uni-
dos. desde a década de 1990. todos os criminosos condenados
por crimes hediondo. são obrigados a fornecer material gené-
tico para um banco de dados de O A para que, em caso de
reincidência do crime. o culpado possa ser identificado com
mais facilidade, No Bravil. atualmerue, o benefício dos ban-
cos de dudos não chega ii sociedade. pois segundo a legisla-
ção brusilcira cm vigor. o réu lião é obrigado a oferecer provas
contra ele mesmo. O artigo 14. inciso 3. letra g do PactoI ntcrnacio-
nal sobre Direitos Civis c Políticos estabelece a garantia da
não-obrigação da pessoa acusada de "depor contra si mesma.
nem de seconfessar culpada". Jáexistem vários estudos, porém,
inclusive por parte do governo. que pretendem conduzir à criação
de biobancos de DNA de criminosos condenados no Brasil.
Quanto à liberação dos resultados que farão pane do banco
de dados. os biobancos devem acordar, previamente com o depo-
sitante. detalhes sobre a sua liberação para terceiros, inclusive
seus familiares. Segundo o Comrnince on D A Technology
americano. a liberação dos dados só deve ocorrer com o con-
sentimentopor escrito do depositante c apenasparafins de interesse
médico. devendo haver garantias quanto ao sigilo dos dado. O
depositante deve ser informado previamente sobre a posição da
instituição ante a essas situações. No caso de bancos de diag-
nóstico. os resultados das análises devem ser informados para
os profissionais de saúde c nunca direiamerue para o paciente.
A quebra de sigilo para familiare só deve ocorrer com a
autorizuçâo do depositante, ainda que a disposição de contar
ou não para os membros da famllia deva ser discutida antes
da realização do teste. As revelações das informações obtidas
para indivíduo audãveis com risco potencial de desenvolver
doenças. ou para familiares de um depositante afetado, devem
ser acompanhadas por profissionais aptos a realizar aconse-
lhamento genético. Nas situações em que é possível ocorrer a
identificação de portadores. deve-se alertar o depositante sobre
essa possibilidade c perguntar se ele deseja ou não ser infor-
mado dos resultados. A decisão deve ser individual. mesmo
nos casos em que o armazenamento é feito simultaneamente
por diversos membros de uma família. Nesse caso. pode-se
seguir a determinação de vários comitês internacionais, como
o Corumiuee on Assessing Genctic Risks of the lnstitute of
Medicine. dos Estados Unidos. ou o Summary Staternent on
Ethical Issue in Medical Genetics. da Organização Mundial
da Saúde. e não informar a descoberta à família.
Outro aspecto que deve ser abordado são as eventuais neces-
sidades de intercâmbio de amostras ou dados com outros centros;
nessescasos.deve- e ressaltar que o uso por terceiros. de material
estocado em banco. para pesquisa ou não, deve ser subordinado
aos interesses do depositante. A responsabilidade de resguardar
esse interesse é do banco que enviou o material; é preferível
que as amostras sejam enviadas de forma anônirna ou com
consentimento por escrito dos depositantes, Essescuidados ão
neces ários, uma vez que o D A é propriedade do depositante
e nâo do banco, que é apenas seu fiel depositário. O indivíduo.
do qual a amostra foi retirada, tem o direho de manter controle
sobre ela e eus usos, exceto nos casos de doações anônima .
O depositantetem liberdade de retirar seu consemimentoa qualquer ao
momento. O ca O de menores de idade, sugere-se que tenham ~
ace 50 à amostra após atingirem a maioridade, sendo informados ~
do contexto do conseruimeruo, podendo. assim, ratificar ou não ~
o consentimento fornecido pelos responsáveis. ~
Uma questão importante é o período pelo qual uma amos-
tra deveria ser armazenada após os testes serem realizados,
A lgurnas amostras não devem ser descartadas. pois claramen-
te são fontes potenciais de informações para os familiares ou
para outras pesquisas. Em outros casos, a situação não é tão
clara. Poder-se-ia imaginar que qualquer material seria ar-
mazenado em um banco de 01 A para sempre. Entretanto, o
custo na armazenagem dessas amostras faz com que alguns
biobancos. principalmente particulares, mantenham a guarda
d~IS amostras por não mais do que alguns anos. Um termo de
consentimento bem elaborado poderá evitar o estabelecimen-
to de impasses entre instituições que analisam e armazenam
DNA e informações e as deei õe a erem tomadas pelos
depositantes. É dessa maneira que a vasta coleção de espé-
cimes em bancos de DNA tem sido obtida.
Deve-se lembrar que o armazenamento per se não é um pro-
cedimento que traz benefícios efetivos para o próprio paciente.
Logo, os biobancos somente se justificam se utilizados para
fins de pesquisa, que na área da saúde pode ser rapidamente
transposta para as atividades diagnõsticas e terapêuticas. resul-
tando em benefícios para a sociedade.
Para que tipos de estudos as amostras armazenadas podem
ser utilizadas? No seu lermo de consentimento. de 1996. a ASHG
distingue entre estudos prospectivos c retrospectivos: "os estudos
de pesquisa retrospectivos utilizam amostras obtidas previamente
coletadas para um propósito que foi diferente daquele do projeto
atual: O~ estudos de pesquisa prospectivos são aqueles nos quais
a colei a de novas amostras é parte do desenho do estudo".
Há vdrios tipos de coleções que podem ser armazenados
em um biobanco. Nas coleções anônirnas. os materiais bioló-
gicos são originalmente colctados sem identificadores e é im-
possível ligá-los às suas fomes. Nas coleções anonimizadas, os
materiais biológicos são originalmente identificados. mas to-
dos os identificadores são irreversivelmente retirados, sendo
também impossível relacioná-los às suas origens. Nas coleções
identificáveis, o material biológico não é identificado para o
propósito de pesquisa, entretanro, pode ser relacionado às suas
origens pelo uso de um código. Nas coleções identificada, os
identificadores, como nome ou número do paciente. são vin-
culados ao material biológico.
Torna-se quase impossível prever todos os usos que serão
possíveis para uma mesma amostra de DNA. Coleções antigas
podem ser con ideradas como abandonadas (a não ser quando
especificado) c, portanto, utilizáveis para novas pesquisas.
Um termo de consentimento geral para todas as pesquisas
genéticas futuras não especificadas é inapropriado se as amos-
tras silo identificáveis. segundo a ASHG. O uso de amostras de
forma identificada apenasé justificável serelacionado aosobjetivos
originais de sua aqui ição. A reurilização de amostras não an-

tigas para outras pesquisas requer a obtenção de novo conscn-
rimemo informado, o que nem sempre é possível (por exemplo.
pacientescujo endereço é desconhecido ou que morreram). Nesse
caso.asamostras, paraseremutilizadas, nãopodemser identificadas,
lima situação que pode limitar o seu valor. Outra possibilidade
é demonstrar ao Comitê Institucional de Ética que os procedi-
mentos para a confidencialidade são fortes o suficiente para os
padrõesde "risco mínimo". Em pesquisas não-anônimas ou não-
anonimizadas, além do termo de consentimento informando ti
respeito da pesquisa. é necessário um termo para o depósito ela
amostra. Também é necessário estabelecer previamente () que
deveser feito no caso em que seja encontrada alguma alteração
genética significativa na amostra do depositante.
Como visto. quando um dado genético humano é coletado
para propósito científico ou médico, a informação fornecida no
momento do consentimento deve indicar que a pessoa tem o
direito de decidir se quer ou não ser informada dos resultados.
Isto. porém. não se aplica li pesquisa com dados anônirnos ou
anonirnizados. O uso de DNA armazenado em bancos não ne-
cessita de autorização do depositante. desde que seja mantido
o anonimato.Assim. para preservar o anonimato, a idcruificação
do depositante na amostra de DNA é destruído, o que. por
outro lado. pode inviabilizar a continuidade da pesquisa. caso
seja necessário localizar o depositante.
Dessa forma, amostras armazenadas anonimamente podem
ser utilizadas para outros propósitos que a intenção original.
Nas anonimizadas. as técnicas de torná-Ias anônimas devem
ser padronizadas. de modo a assegurar sua efetividade.
COLETADAS AMOSTRAS
o DNA pode ser extraído de quase todos os tecidos c fluidos
corporais.O sangueé usualmente o material biológico dc escolha.
pois costuma estar disponível em estudos clínicos e epide-
miológicos. Além disso, protocolos de cxtração de DNA bem
estabelecidos e com bom rendimento estão disponíveis.
As amostras de DN/\ são quase sempre extraídas de sangue
total preservado.como manchas de sangue seco, de sangue total
recém-coletado, de linfócitos imortalizados extraídos do san-
gue total ou linfócitos separados por gradientes. de células do
epitélio bucal. de material incluído em blocos de parafina, uti-
lizados na análise anatomopatológica, de células e de tecidos
em cultura. Instruções detalhadas devem ser fornecidas por
protocolos escritos. qualquer que seja ii técnica de coleta.
Coletasem condições assépticas também são essenciais. Amos-
trasdediferentes grupos de estudos, incluindo controles, devem
ser coletudus e tratadas do mesmo modo. particularmente se
o estudo se estender por um longo período.
As manchas sangüíneas em cartões Guthrie tratados com
compostos bactericidas e inibidores de nucleases são fonte
estável e barata de DNA, útil para estudos de associação por
genoripagern de polimorfismos e estudos para determinação
das freqüências gênicas em uma população. As vantagens são
pequenotamanho da amostra, facilidades de coleta e de enviar
a amostra (inclusive por correio), armazenamento estável e
de baixo custo. O rendimento de DNA é de 12 a 42ng/llL em
adultose 43 a 7RnghtL em recém-nascidos. Uma mancha média
tem 50 a 75ng/~tl de sangue. A genotipagern, em geral, requer
10ng DN/\/genótipo e. com a tecnologia corrente. 2.Sng por
SNP; assim, centenas de características genotípicas podem ser
analisadasem uma única mancha sangüínca. Corno desvanta-
gens. o baixo rendimento de DNA pode não ser conveniente
para todas as amplificações de cjadas, os amplicons obtidos
são os menores e não são fontes renováveis.
As amostrasprovenientes de sangue lotai podem ser o sangue
total direto (sangue coagulado ou anticoagulado) e a camada
leucocitária. Como vantagens. é um armazenamento de relativo
Pesquisa Clínica - 7S
baixo custo e oferece uma fonte para estudos de outros com-
postos que não o DNA. Dentre as desvantagens, é uma coleta
invasiva, para enviar para outro local exige requerimento es-
pecial, sendo nâo-rcnovãvcl. O sangue é quase sempre cole-
radousando-seácido etilenodiaminotetracético (EDTA). O sangue
rotaI direro fornece cerca de 100a 400J.l.gDNAfI Oml, e a camada
leucocirária aproximadamente 200Ilg/mL. Há alto rendimento,
com produção de grandes quantidades de DNA genômieo de
alta quantidade. Tubos de polipropileno, em vez de vidro. devem
ser utilizados para armazenar sangue congelado ou tampão
leucocitário. O anticoagulante utilizado é importante. A heparina
inibe a reação de amplificação (PCR). por ter efeito inibitório
direio na D A polirnerase. Entretanto. o tempo durante o qual
as amostras são armazenadas na presença de heparina também
tem importância: quanto maior o tempo. menor a possibilidade
de se obter resultados na PCR. Assim. apesar de a heparina
não ser um critério para a rejeição da amostra, pois o labora-
tório pode tomar medidas para reverter seu efeito inibitório.
seu uso é desencorajado. EDTA é o anticoagulante indicado.
Similarmente, o grupo heme também é um potente inibidor da
PCR, embora existam protocolos de remoção de hemoglobina;
portanto, evitar a hernélise do sangue coletado é adequado.
As células bucais podem ser obtidas, para isolamento de DNA,
pela utilização de escovas especiais e swabs, para esfoliar as
células bucais. ou lavagemda boca.Ainda que haja poucosestudos
sistemáticos que comparem os vários métodos paracoletar células
bucais cm termos de rendimento de DNA, um crescente con-
senso sugere que o uso de lavagem bucal acarreta maior ren-
dimento e D A de maior qualidade (excluindo a contaminação
bacteriana), que outros métodos de colcta, O uso de álcool etílico
na lavagem bucal tem sido proposto como meio ideal de co-
lera para prevenir o crescimento bacteriano em swabs, dado o
fato que possui propriedades bacteriostáticas, Alternativamente.
foi proposto O uso de escovasespeciais, seguido por expectoração
do fluido que é coleiado como manchas em cartões Guthrie,
O DNA é colerado de células bucais numa média de SOllg. Assim,
milhares de genoupagens podem ser feitas de um espécime bucal.
As células bucais têm como vantagens serem obtidas por uma
coleia fácil e não-invasiva e ser fácil o envio da amostra por
correio. Como desvantagens. há produção pequena de DNA;
por isso, quase nunca é usado para amplificação de todo genoma.
A produção de DNA é altamente variável e deve-se ter cuidado
com a contaminação bacteriana. O rendimento de DNA dimi-
nui com O tempo de armazenamento,para uma quantidademediana
de pelo menos 32pg, se guardados por até 5 dias, que declina a
211lgaos30 dias. Taxasde sucessoda reação de PCR sãosuperiores
a 94% e DNA de alto peso molecular é encontrado em prati-
camente todas as amostras.
ARMAlENAMENTO E
PROCESSAMENTO DAS AMOSTRAS
O armazenamento do D A em pelo menos dois locais distintos
é importante para evitar perdas acidentais. O biobanco deve
manter um manual de procedimentos. Essa prática não visa
apenas a assegurar o controle de qualidade. mas também pode
ser útil na abordagem de conflitos éticos. As amostras devem ser
guardadas em local seguro e codificadas. Um sistema de geren-
ciarnento do inventório deve ser criado. O número de pessoas
com acesso à identidade do depositante deve Ser restrito ao
mínimo. Deve haver regulamentos internos quanto ao uso de
amostras por terceiros. Os termos de consentimento informado
para diagnóstico c pesquisa devem ser mantidos em arquivos
até a destruição da amostra. O American College of Medical
Genetics recomenda alguns pontos que devem ser especificados
no registro das amostras. incluindo a duração do armazenamento
e a possibilidade de utilização da amostra para pesquisa anô-
76 • Tratado de Clínica Médica
nima, dentre outros. os termos de consentimento pode constar
a opção sobre o tempo de armazenamento da amostra. conheci-
mento dos resultados. etc.
Alguns bons procedimentos para o ótirno armazenamento de
sangue e outras amostras biológicas foram relatados. Os cuida-
dos com a degradaçãoda amostra são muito importantes. O DNA
é componente estável nas amostras biológicas, incluindo san-
gue, células esfoliadas e outros tecidos. A estabilidade do DNA
permite que sangue coagulado. de cartões de Guthrie. seja reti-
rado e analisado de fluidos secos. ou até. por exemplo. de sangue
seco em roupas, como é Ireqüememerue O caso de investigações
forenses. Em contraste, o R A é particularmente sensível à
degradação por RNasc, que são abundantes e ubiqüistas. A fonte
mais comum de RNasc é a pele. Por conseguinte, luvas devem
serusadassempre.A integridadedo RNA é asseguradapelo manuseio
das amostras, de modo a tornar o processo livre de RNase, pro-
tefnas muito estáveis que funcionam sem co-farorcs; pode-se.
incl us ive. adicionar inibidores da RNaseà amostra. Sempredevem
serutilizados tubosplásticosestéreise hidrofóbicos, que nãotenham
sido manipulados por mãos sem luvas e que, preferencialmente,
lenham sido tratados de modo li eliminar R ase.
Os processos de crioprcservação têm papel fundamental a
desempenhar no desenvolvimento de procedimentos de arma-
zenamento a longo prazo para a conservação in vitro de amostras
genéticas.
O DNA é urna rnacrornolécula relativamente estável c Sua
extração do sangue é possível mesmo quando o sangue é arma-
I.cnada à temperatura ambiente ou refrigerado (2 a SOC)por
até R dias; o rendimento. em relação à obtenção do DNA.
reduz-se com armazenamentos por tempo superior. O sangue
não deve ser armazenado congelado. a não ser quando não
haja opção. É preferível o congelamento do tampão de leucócitos
em vez do sangue total. O armazenamento do sangue à tem-
peratura ambiente deve ser considerado apenas quando o DNA
for extraído cm até 24h após a coleta. Para outros fluidos
que não sangue e medula óssea. o armazenamento à tempe-
ratura ambiente por mais de Ih não é recomendável. Alise
de eritrócitos. que ocorre quando amostras de sangue total
são congeladas e descongeladas. libera O grupurnento herne,
conhecido inibidor da amplificação por PCR. Desse modo. o
ideal é que o sangue seja processado. isolando-se as células
mononucleares. Esses espécimes são estáveis por, pelo me-
nos, I ano a -20°C e por muito mais tempo a -70°C.
Após li exrração. o DNA isolado pode ser armazenado a 4°C
por até seis meses. a -20°C por até um ano, a -80°C por vários
anos. apesar de o armazenamento de ácidos nucléicos por anos
poder aíetar sua integridade. Deve-se lembrar que as técnicas
de purificação de D A, em certos aspectos, são imperfeitas.
A maioria dos contaminantes, incluindo as nucleases, é remo-
vida, mas obviamente. mesmo a presença de quantidades ín-
fimas de nucleascs pode ler efeito deletério na qualidade do
DNA. O lampão Tris-EDTA ou o etanol é O solvente de escolha
para a lIrmazcnagem ue DNA por longos períodos, pois, dentre
oulrlls vantagens, protege contra a ação das nucleases, con-
servando as amostras. se armazenadas a -80°C. por incontáveis
ano!>.O DNA está protegido da ação das nucleases em tempe-
rlllUra~"bajxo de O°C; na~soluções que descongelam, porém, as
nucleases podem agir, mesmo na presença de EDTA. Portamo,
é aconselhável evitar ciclos repetidos de congelamento/descon-
gelamenlo. o que pode ser evitado aliquotando-se as amostras.
.lá () arrnazenarncrtlo de tecido sólido à temperatura ambiente
ou refrigerado, para posterior extração do DNA, não é recomen-
dado. No primeiro caso, li amostra é viável por 5min no máximo
e no segundo. por no máximo 1h, pela presença maciça de endo-
nucleases. O armazenamento nessas condições é ideal para a
degradação do DNA. Já a -20°C a amostra é viável por, pelo
menos, duas semanas e a -80°C por. pelo menos. dois anos.
Quanto ao RNA, fluidos em geral. incluindo sangue, devem
ser colocados em gclo imediatamente após a coleta. ORNA
deve ser extraído ou pelo menos deve haver lise dos eritrócitos,
cm cerca de I h. As rrações celulares podem ser armazenadas
a -20 ou -80°C por, pelo menos, I ano. Já o armazenamento
de tecido sólido deve ser feito a -80°C, quando o RNA estará
estável por, pelo menos, 2 anos. Quanto ao RNA extraído, seu
armazenamento corno precipitado em etanol, a -80°C, torna-o
estável indefinidamente.
51TES INDICADOS
hllp:llwww.ddbj.nij.oc.jp (DNA Da", Bunk 01'Japan).
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CAPíTUlO 11
Organização de Sorotecas
Sérgio Paulo Bydlowski
Nanci Alve Salle
Dalton de Alencar Fischer Chamone
INTRODUçAO
Pode-se eomparur ti -oroieca li uma biblioteca cm que as amostras
são caratogadas e armazenadas de modo a facilitar sua loca-
lização.
Corno em todas as áreas. novos conheci mentes e apreciação
da ferramentas biológicas e bioquímicas cm constante descn-
volvirncnto devem ser incorporados aos desenhos c procedi-
mentes c. tudados. Assim. determinados euidados devem ser
tornados desde a coleta até ti preparação. preservação e arma-
zenamento de soros.
O biomarcador de interesse deve ser avaliado em um estudo-
piloto para se conhecer suas características em relação ti todas
as etapas do processo, da cólera ao armazenamento do soro.
Por exemplo. em um estudo do biomarcador ele câncer ova-
riano OVX I. vãrios parâmetros. incluindo separação imc-
diaia do soro. temperatura e tempo de arrnazcnumenro antes
do processamento. afetaram os nfvcis desse marcador: mov-
trou-se que a~ amostra- deveriam ser colcradav cm tubos con-
tendo EDTA e não heparina, que o soro deveria ser separado
imediatamente c que as amostras deveriam ver urrna/enadas a
4°C. Sem e"c, restes preliminares. que determinaram as vá-
ria características desde a coleta até o armazenamento. a análise
desse biomarcador estaria. obviamente. comprometida.
Vário!>cuidados devem ser observados para que o protocolo
de estudo tenha o desenho adequado. A concentração do bio-
marcador pode exibir um ciclo, variando de minuto a minuto
~u a cada hora. Como exemplo, têm-se a variações hormonais.
As vezes. cóleras múltiplas são necessárias para se estabelecer
a verdadeiras oscilações metabólicas ou para determinar as
potenciai relações causais. Por exemplo. nívcl-, de mercúrio
em rnulherev ames e durante a gravidez podem ser mais infor-
mativov sobre a cxpovição do embrião ao mercúrio do que
amostra, cotciada-, da' mães somente apõs o pano. Um outro
exemplo: o efeito da doença pré-clínicu nos nfvcis de biomarca-
doresé um u_"unto em aberto. especialmente para aqueles medidos
durante pequeno perfodo antes do desencadeamento da doença.
Se a amostra for colctada durante o período de desencadeamento
da doença. mas antes das manifestações clínica. M chance de
que alguns parâmetros biológicos medidos possam ser resultado
dadocnçaper se. e não um valor preditivo des a doença. Amo Iras
coletadas bem antes do desencadeamento da doença poderiam er
mais informativa e mais bem associadas com a causa da doença.
O. seguinte itens devem ser levados em convideração para a
organiznçâo da sua sorotcca: treinamento de pcsvoal, cólera.
arma/cnamcnto e vrstcmav de registro.
TREINA.ENTI DE PESSOAL
O pessoal cnvolv ido deve ser (reinado no manuseio de amostra
biológic.:a~.Existem vários regulamentos e guias para o ma nu cio
de tecido~ humuno~ e nuidos corporais na pesqui a. como os
Pesquisa Clínica • 77
da Occuputional Sufety and Health Adminivtraticn. do National
lnstitutcs 01' Hcalth ou do Ministério da Saúde do Brasil.
Deve haver ob ervância estrita aos protocolo v. Os procedi-
mentos devem obedecer aos planos de controle de qualidade
e de garantia de qualidade. refletidos pelos padrões das boas
práticas de laboratório. Erros laboruroriais acontecem e podem
ser evitados desde que sejam implementadas medidas de qualidade.
Considere-se o que ocorre em bancos de sangue. por exemplo.
Nos Estados Unido. a taxa de erro em restes sorolõgicos é de
0.05%, que pode ser resultado de erros humanos ou prove-
nientes do teste utilizado, A conseqüência de um erro nos testes
sorolõgicos para banco de sangue (uma bolsa infectada) depende
não somente da taxa de erro do laboratório. mas também da
prevalência do agente na população de doadores. A procura
de doadores de baixo ri coo a sim como doadores de repetição.
contribui para diminuir O erro laboratorial. ()~btados Unidos.
a maioria dos cavos de rran missüo de um agente infeccioso
por transfusão sangüfnea é causada por mureriul proveniente
de doadores. que provavelmente estavam nujunelu imunolõgica,
e não por erro laboratorial. No entanto. muitas veles isso é de
diffci I comprovação.
Deve-se lembrar que são importantes os cuidado de segu-
rança quando se manipulam materiai biológicos e o soro não é
exceção, Os tecidos humanos são potencialmente infeccioso
e testes detalhados para certos perfis parogênico não são feito.
de modo geral. a menos que sejam parte do estudo. como HIV.
hepatite. ou outra doença tran missível.
COUTA
Pura li colctu dc urnostrus. além da, cxigênciu» rclutivus ao
convem i rncnio p<h.in formação. vário-, proccd imeul o~ c dera-
lhes devem ser observados. A In·.truCille~devem ~er claras.
incluindo tempo da cólera. informaçõc-, sobre IJ necessidade
de jejum. volumes requerido. número de alíquotas. caracte-
rfsticas dos tubos e recipientes que devem ser usados e, até
mesmo. tamanho da agulha para venopunção. As instruções
são reforçadas pelo fornecimento de protocolos escritos.
O jejum prévio de 12h é neces ãrio para várias determina-
ções. como ghcernia ou trigliceridemia.
É importante a estabilidade das amostras de soro. que é
influenciada por vários fatores. Antes de se iniciar a realiza-
ção de um teste é fundamental observar ...e este permite a uti-
lização de umosrras congeladas. poís pode ocorrer desvio nos
resultados. nu dependência de se trabalhar com amostras frescas
ou congeladas, O tubo apropriado deve ser usado para cada >::
tipo de material que e deseja guardar: tubo seco para a obten- ~
ção de soro ou com anticoagulante para a obtenção de plasma. ":'
O tubo deve e rar identificado de forma adequada, assim ~
como as alfquotas obtidas durante a separação do material. ~
com material que não se desprenda do tubo na dependência
da temperatura.
O anticoagulante utilizado é outro furor a ser considerado.
Enquanto certos anticoagulantes são melhores ou até neces-
sários para um propô ito analítico. outros podem ser contra-
indicados. Por exemplo. a cólera de sangue total em qualquer
tipo de anticoagulante pode causar redução da produção de
ciiocina in vitro. com conseqüente elevação. artificial, de suas
concentrações.
Sangue coletado em tubos. contendo anticoagulante. deve
ser misturado por inversão por vária, vezes. vem li formação
de espuma. t: comum que. upõ a coleta de sangue. tubos coletados
com anticougularues sejam deixados cm temperatura ambiente
por flt6 30 a 90min ante da centrirugução. As IllTIostrosdevem
ser ccntrifugadas por 10min por no mlnimo 1.5008. O soro,
após ser obtido. deve ser colocado em outro tubo identificado
 78 • Tratado de (linica Médica
em 2h apõs a colora e a -80°C em até 4h após a coleta. Em
algumas determinações. o ideal é que os tubos sejam coloca-
("I dos no escuro para não influenciar a~ concentrações. como é
O o caso da bilirrubina.
1« A estabilidade do biomurcador também é importante. pois
t.r
LLl muitos são l(lbe" e ncccsxitarn de agentes cstabilizantes para
C/)
sua preservação. Por exemplo. os ácidos etilenodiaminotetra-
cérico c ascórbico vão agentes e...tabilizadores para o folato
no sangue e devem <er adicionados rapidamente após a coleta
de sangue para assegurar a qualidade da análise. Outro exem-
plo é o ácido rnetafosférico ou a glutationa reduzida, usado!'>
para preservar o ricido uscórbico.
O tempo entre a colcta de sangue e a obtenção do soro
também pode ser fundamental. dependendo do biomarcador.
Por exemplo. para análise de citocinus. as células devem ser
imcdiutumerue separadas do ~01'C) após a coleta de sangue, pois
a demora nesse procedimento pode aferar os resultados.
A degradação cn/ i111111 ica rode afctar muitos biomarcadorcs
bioquímicos. I\~ proteínas são sensíveis à degradação por
protcascs. cspccinlmcntc se a integridade celular tiver sido
comprometida 110 proccvso, As proteína, podem ser preserva-
d a , por adição de inibidores de protcnscs à amostra. como
aprotinina, pcpstatina ou lcupcptinu, imediatamente após a colcta.
Quanto mais rapidamente as amostrassão processadas.melhor
será a qualidade dos componentes de interesse que serão ex-
traídos.A amoxtru original pode ser dividida cm diversas alíquotas.
apropriadav para propósirov diferentes. o que pode significar
adição de diferentes substâncias ou diferentes condições de
urma/enamemo.
ARMAZENAMENTO
O armazenamento adequado de soro (ou plasma), obtido dos
doadores de sangue e de rotina de laboratórios, é de suma
importância. inclusive para a revisão dos resultados finais.
no rasrrcamcnto crn proce ...sos como a doação de sangue e
na posterior uuliznção puru novas análises ou pesquisa. Mai
especificamente no cavo de bancos de sangue no Brasil. a
RDC n" 15.1 dc 14/0(J/04, do Ministério da Saúde. determina
que se ":1<;11 II voroiccu de todas as amostras de doadores de
sangue triadus e que sejam armazenadas por um período mí-
nimo de seis meses paraaveriguaçãodo resultado obtido. Portanto.
o armazenamentodeve ser feito de maneira adequadapara garantir
a qualidade do material. pois a amostra de soro ou plasma
passa a ser um documento do laboratório.
São materiais necessário', no armazenamento de soros numa
soroteca: etiquetas para identificação das amostras e caixas
pnípria ...para temperatura- baixas: criotubos ou rnicroplacas
para armazenar as amostra'; caixas adequadas para armaze-
namento dos criotubos ou microplacus: caixas ou gavetas com
capacidade paraarma/enar a caixas dos criorubos ou microplacas.
Freezer com ,"tema de registro de temperatura e um isterna
de alarmes ópuco e auditivo. bem como câmara fria com sis-
tema de registro de temperatura e também com um sistema de
alarrncv óptico e auditivo são ideais, Todos os materiais devem
\cr te\tados quanto à re,i\tência à baixa temperatura.
A temperatura de urma/enamento está relacionada com o
tempo que a amostra deve \er conservada. com o agente biológico
pesquil>udo e o que ~er:í dctectado. De modo geral. a tempe-
ratura deve ._cr inrerior a -20°C.
A tel11reratura pode aretar a estabi Iidl1deda amostra de dUôlS
maneiras: durante o tempo entre a eoleta da amostra e seu
processamento e durantc o arlllal.enamento a curto ou longo
prazo. Por conseguinte. () (;()nlrole de temperatura entre a coleta
e o processamento nual da al1lOstraé essencial. Idealmente. o
soro devc ser separado logo após li coleta e colocado em tem-
pcrutura apropriada. Esta depende do biomarcador de interesse.
O soro (e também o plasma) contém grande número de moléculas
solúveis e muitas requerem temperatura muito baixa (-80°C)
para permanecerem intacta ....Por exemplo. se o biomarcador
for muito láhil. como as citocinas. e a!'>amostras não forem
anali ...adas imcdiatumcntc. devem ver congeladas a -80°C. e
proccs ..os de congelamento/descongelamento repetidos devem
ser evitados. O mesmo seaplica a antioxidantes (ácidos ascórbico
e úrico. n-rocoferol) e outro!'>compostos. como folato e vita-
mina B IZ' Já outras molécula....como imunoglobulinas plasmáticas,
são mais estáveis, podendo permanecer em temperatura am-
biente por alguns dias.
Deve-se sempre. na plani lha de armazenamento. anotar cada 00
ve» que a amostra for descongelada. Deve-se manter a segurança ~
de armazenamento. monirorando a temperatura dos equipa- ';:
mentes por meio de aparelhos aferidos e por alarmes sonoros. ~
tomar cuidados estritos no processo de descongelamento da ~
amostra e assegurnr que não ocorra contaminação das amos-
tras quando forem descongeladas.
SISTEMA DE REGISTRO DA SOROTEeA
O arquivo das amostras de soro é o principal documento na ro-
tina de laboratório ou pesquisa. Dessa forma, a sua organização
facilita o acesso e a confiabilidadc do processo. É importante
que exista 11111 registro de fácil acesso para que a soroteca possa
realmente ser utilizuda de modo adequado e eficiente. O re-
gi:.tro pode ser feito de forma manual por meio de planilhas.
ma~ o desenvolvimento dc programa, eletrônicos de geren-
ciumento de dado!'>para controle do armazenamento permite
a automação e torna o processo de registro mais ágil e seguro.
preven indo o erro da operação.
O programa para O controle de dados da soroicca deve conter
informações como identificações da amostra e da alíquota,
quant idade de alfquotas. número de vezes que a amostra ou
alíquora Foi descongelada, nome do responsável pelo arrnaze-
uarnento. data e hora da inclusão da amostra na soroteca, local
de armazenamento nnfreeZl'r, data e hora de eventuais descon-
gelamcntos/rccongclamcnros. tipo de material biológico e DOme
do investigador principal.
O programa clctrônico pode t'aci lmcntc gerar relatórios
específicos que disponibilizar o encontro de uma amostra ou
que mostrem detalhes COIIIO. por exemplo, quantas vezes deter-
minada amostra roi descongelada e por quem.
Código de barras permite a identidade preci a da amostra,
inclu indo suas carucrcrfst icas e até in formações epidemioló-
gicas. Fundamentais informações relacionadas à manipulação
de amostras com ênfase na formação de um banco de soros
podem ser encontrada!'> nos sites da International Society for
Biological and Envirornental Rcpositories e do National ln tirutes
of Health.
51TES INDICADOS
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de sangue.
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roo t_ ."rumal BH>lIk(,CO. Moni>l~riod2 S3Ilde do 81l1<il,20().j. Oi'punCvd cm:
hnp:II .... ~ SJUde~ bdb"
CAPiTULO 12
Desenvolvimento Clínico
de Fármacos
Mareio Falei
PIPElII EIUlI cllIICI .1
III'IÇAI nWI.TICI
Introduçio
Toda pesquisa deve er motivada por uma curiosidade e esta
gera uma questão. O ensaio clínico é o instrumento pelo
qual se busca responder a essa questão quando estão en-
volvidos indivíduo e moléstias. Sua realização ocorre em
indivíduos doentes, partindo-se do pressuposto de que o re-
sultado do ensaio lroro benefícios paro o paciente ou uma classe
de pacientes ou servirá para aumentar uma massa de conhe-
cimentos científicos que beneficiará toda li humanidade.
Todo O trabalho de criação e desenvolvimento de um novo
medicamentoque busca provar que a relação risco-beneãcio da
introdução do novo agente na terapêutica clínica para uma elas-
e de pacientes é vantajosa em relação 11terapêutica j:i existellle.
O proces '0 de inovação teropêutiea pum u criação de Uni 110VO
medicamento por pane da indústria farmacêlll ica divide-se em
Irê principais fa~e~denominadll~ el'tádi(l~ do dc:;cnvolvimenlo:
(I) pesquisa bá.,ica: (2) pre-deloenvolvill1cnlO: (3) desenvol-
vimento. No clIIádio de de..envolvimcllIo do novo medicmllel1lo.
a etapa do dc'cnvolvimento clínICO é a de maior importância:
é a que rcquer maior inve"timento e também a de maior ri~co
I1nunceiro. o qual aumenta de modo desl)roporcionul com a
evolução do proce5!>o. É. portanto. a parte crhica do desen-
volvimento de um fármaco até sua inlroduç1ío efeliva na tera-
pêutica clínica.
Pesquisa Clínica • 79
O objetivo amplo do processo de desenvolvlmenro clínico
de um novo fármaco é dcscobnr ve existe uma faixa de dose e
um esquema para os quai ...se pos..a demonstrar que o fármaco
é si multaneamente seguro e eficaz, e se a relação risco-benefício
(incluindo o custo de tratamento) é aceitável. Também precisam
ser definidos os pacientes que serão beneficiados com o uso
do fármaco e as uas indicações e pecíficas.
Para sau fazer esse objetivo amplo é. em geral. necessário
um programa organizado de ensaiosclfnicos, cada um deles
com objctivo claros e bem dcrerminados. Isso deve ser esta-
belecido em um plano clínico. ou em uma série de planos, com
pontos de decisão e flexibilidade adequados para permitir
modlficuçõcs conforme 0\ conhccimemos se acumularem,
O processo de descuvolvimcnto clínico pode ser entendido
como ti criuçâo dc UIII grande banco de dado sobre o fármaco
que permita obter respostas que levem 00 uso racional do novo
rncdicamento.
Para a indústria farmacêutica. hoje. o grande desalio adv611'1
da explosiva expansão do conhecimento científico e dos avanços
na tecnologia que proporcionaram crescente número de ino-
vações marcantes na terapêutica clínica nos últimos 50 anos,
o. quais coruinuam a exigir. cada vez mais. a busca da ino-
vação por parte dcs a indú iria. ou seja, de novos avanços
com mais rápida disponibilidade desses novos agentes às popu-
lações de pacientes. A necessidade da rápida comprovação dos
reais benefícios da nova terapêutica em relação aos riscos e
eu CU:>IO - sempre mais elevados - induz 11realização de maior
número e mais soflsricados ensaio .. cHnicos na etapa do de-
scnvolvimcnto clínieo.
Pode-se definir o que M! emende por en..aio clfnlco como
"qualquer forma de experimento planejado envolvendo pacientes
e projetado pura elucidar ti mui .. adequado tratamento para
futures pacientes com urna dada condição médica'". /\ prin-
cipal caracterfsticu. talvez u de maior importância, do ensaio
cllnico é uquclu de que. com base no resultado obtido em uma
pequena amostra de pacientes. infere-se acerca de como O tra-
tamento deverá er conduzido na população de pacientes com
a duda condição médica que urilizará esse tratamento no fu-
turo, Obviamente. os ensaio realizados em animais não se
enquadram nessa definição e aqueles feitos em voluntários
sadios estão dentro de um limite impreciso. uma vez que pro-
porcionurn somente evidência indiretas dos efeitos de fármacos
nos pacientes.
HIst6rlco
A tentativa de estabelecer uma avaliação quanto ao uso de
procedimentos terapêuticos vem de longa data, Em 1753, Lind!
talvez renha realizado o ensaio que antecipou li metodologia
atualmente empregada ao planejar um ensaio comparativo para
avaliar tratamentos para o e corbuto, Louis', cm 1834, pro-
pôs 0<' Iundarncntos para a utilização do método numérico para
uces ar o valor das terapêuticas. Estabeleceu também concei-
tolo como o de se realizar uma correta observação dos resul-
tadosdos pacientes: de seconhecerde modo adequadoo progresso
natuml dos paciemes não tnuado : de seestabelecer uma detinição
precisa da moléstia a ser estudadu antel>do tralamento e de se
estabelecer observação cuidado~o do.. alleraçõcs na inlenção
do tratamento.
Sutlon} é lembrudo como aquele que. pela primeira vez,
usou o plucebo em um en'llio c1rnico ao estudar porladores de
febre reumática. tratundo-o1>com água de menla para poder
uvaliar ti evuluçào natural da molé1>lia.
Em 1915. Greenwood e Yule1 sugeriram que para haver grllpos
comparáveis em tratamenlo nos ensaios clínicos deveria se
utilizur ulguma forma randômica de ulocação de pacienles aos
IIUlumentos.
80 • Tratado de (IInica Médica
A Ferguson et a'. se deve a realização do primeiro estudo
do tipo cego (simples cego). Ele ministrou. a um grupo de
pacientes. vacina contra o resfriado e ao outro, solução salina
sem que os pacientes soubessem o que estavam recebendo"
Em 1948 realizou-se aquele que é tido como o primeiro
ensaio clínico com grupo controle'. adequadamente randomizado
para avaliação de um fármaco: o da eficácia da e trcptomicina
no tratamento da tuberculose pulmonar. Nesse ensaio avaliou-
se, por meio de alocação randômica, pacientes que receberam
estreptornicina mais repouso no leito versus pacientes que re-
ceberiam como terapêutica apenas o repouso no leito. A avaliação
das radiografias de tórax foi realizada por dois radiologistas
independentes e por um clínico, os quais não tinham conhe-
cimento da avaliação feita pelos outros e tampouco do tra-
tamento administrado. Esse cn ·aio. pela sua organização e
condução, é considerado o pioneiro dos modernos ensaios
clínicos para avaliação de fármacos.
O primeiro ensaio controlado randornizado, duplo cego usando
placebo foi realizado em 1950 para avaliar se o uso de anti-hista-
mínicos no tratamento e prevenção do resfriado comum era
eficaz .. O resultado demonstrou a inexistência de benefício no
uso dos anu-hisramínlcos'.
Após o desastre da talidornida no início da década de 1960,
as autoridades de saúde internacionais. em específico as ingle-
sas e none-americanas, aumentaram as exigências para regis-
tro e autorização de comercialização de novos medicamentos.
Em decorrência da Emenda Kefauver-Harris do Congresso Ame-
ricano (Drug Amendments of 1962) tornou-se obrigatória a
aprovação governamental prévia para li corncrciatização de um
novo fármaco e se estabeleceram novos requisitos para que a
comprovação da eficácia e a segurança fossem analisadas e apro-
vadas antes da liberação final do medicamento para venda",
A nova regulamentação estabelecia que. para obter a auto-
rização de comercializar um novo fármaco. o patrocinador, a
empresa solicitante. deveria apresemar e conduzir ensaios clínicos
controlados c adequados,
A partir de 1969. a Food and Drug Adminisrration (FDA).
agência regulatória dos Estados Unidos, tornou obrigatória a
realização de ensaios clínicos controlados comparativos contra
placebo c rundornizados para demonstrar a eficácia e a segu-
rança dos Iãrmacos antes de serem aprovados para comercialização'.
No período compreendido entre 1960 e 1980. houveram o
desenvolvimento e II aprovação dc 1.498 novas moléculas dando
origem a inúmeros novos medicamentes". As empresas farma-
cêuticas internacionais. pres ionadas pela competitividade e
buscando inclusão mais rápida de novos produtos nos mercados
mundiais. iniciaram ensaios clfnicos rnulticêntricos cm seus
paíse» c incentivaram que ensaios pré-registro locai. e de pós-
marketing, dentro dos preceitos estabelecidos pela FDA, fos-
sem conduzidos fora dos Estados Unido e Europa.
No Brasil criou-se a Associação Brasileira de Médicos Asses-
sores de Indústria Farmacêutica (ABMAIF) em 1971, a qual se
constituiu em centro irradiador de conhecimentos e debates
sobre pesquisa clínica. e de incentivo de atividade com nossa
universidade visando a incrementar a realização no país de en-
saios terapêuticos dentro dos padrões aceitos internacionalmente.
Sob o título t'O ensaio terapêutico: problemas e sugestões".
José Natal Sartoreto publicou uma série de artigos em A Fo-
lha Médica. sobre H importância das amostras aleatórias, ci-
ências clínicas versus estatística, mensuração dos efeitos das
drogas, fases dos estudos clínicos. o protocolo do ensaio te-
rapêui ico, [estes de significância proporcionando conhecimentos
bã icos sobre pontos fundamentais que deveriam ser observa-
dos na realização de ensaios clínicos"!'.
Em abril de 1975, a FDA promulgou resolução aceitando
dados de ensaios clínicos realizados fora dos Estados Unidos
como suporte para registro dos produto no país. Essas normas
estabeleciam. eH1geral, que a FDA aceitaria os dados de estu-
dos realizados no exterior se eles fossem bem desenhados,
bem conduzidos por pesquisadores qualificados e realizados
de acordo com os princípios éticos, sendo o principal requisito
a aderência ao padrões enunciados na Declaração de Helsin-
que versão 1975.
Em 23 de setembro de 1976 foi publicada a Lei nfl 6.360
e, em 5 de janeiro de 1977. o Decreto n2 79.094, que a regu-
lamentou e que dispõe sobre a realização de ensaios clínicos
no Brasil.
Em 4 de março de 1977. coordenado por E. Carlini. patro-
cinado pelo Ministério da Saúde. pela Associação Fundo de
Incentivo à Psicofarmacologia e pela Organização Pan-arne-
ricana da Saúde c organizado pela Escola Paulista de Medi-
cina e Sociedade Paulista para O De envolvimento da Medicina.
realizou-se importante debate sobre "Pré-requisito para ava-
liação clínica de novas drogas", com a participação de farma-
cologistas clínicos dos Estados Unidos, consultores da FDA.
Associação Médica Brasileira e Mundial. ABMAlF e Cen-
trai de Medicamentos. O objetivo era dar suporte para que
nossas autoridades dedicas em maior atenção à realização
de ensaios clínicos no país".
A preocupação com a defasagem existente entre a evolução
das técnicas. os novos conhecimentos sobre medicamentos e
o avanço da terapêutica com relação ao preparo de profissio-
nais de saúde aptos para estimular a prescrição racional de
medicamentos c de uma terapêutica clínica alicerçada em bases
científicas adequada levou o governo brasileiro, por intermé-
dio do M mistério da Educação e Cultura, da Secretaria de Ensino
Superior, do Ministério da Saúde c do Ministério da Previdên-
cia e Assistência Social, a realizarem importante seminário
sobre Farmacologia Clínica em Brastlía, em março de 1981,
com o objetivo de levar até u comunidade acadêmica a análise ~
e o debate sobre a oportunidade de inclusão da Farmacologia fj
Clínica nos currfculos das profissões de saúde, de criar com ...
;;,:
os hospitais universitário as condições necessárias de Cen- ~
rros de Farmacologia Clínica para estudo e pesquisa do uso x
de medicamentos, criação de laboratórios de farrnacocinética
e realizar pesquisas farmacoclínicas com conotações com a
indústria farmacêutica privada visando à realização de ensaios
para registro de novos medicamentos".
Em 1988. o Conselho Nacional de Saúde aprovou, por meio
da Resolução nQ O I de 13 de junho de 1988, as Normas de Pes-
quisa em Saúde, cujo objctivo foi normalizar a pesquisa na área
de saúde em relação às práticas em evolução no período. Em
quinze capüulos. as normas relacionam os aspectos éticos da pesquisa
em seres humanos, estabelecem a noção de risco, a respon abi-
lidadc da instituição cm que a pe quisa é realizada, abordam e
definem o consentimento pés-informação, estabelecem critério
para credenciamento de instituição de pesquisa e exigem !I apro-
vação do protocolos para pesquisa pelo comitê de ética da ins-
tituição. Estabelecem as regras para pesquisa em menores de idade
c em grupos de indivíduos sem condições de consentir. conscien-
temente. sua participação em ensaios clfnicos. Também regulam
;1 pesquisa farmacológica em humanos e estabelecem o estudos
pré-clínicos necessários para garantir, de modo razoável, a segu-
rança do emprego do medicamento em seres humanos.
Em 1993. as normas estabelecidas até aquela data pela FDA,
lastreadus cm normas e procedimentos estabelecidos pelas in-
dústrias farmacêuticas de pesquisas, formaram um conjunto
de padrões. n~oclelose roteiros que se constituíram nas regulações
e diretivas que constituem a denominada "Boas Práticas CH-
nicas" tGood Clinical Practicei. Nesse ano, e as normas de
"Boas Práticas Clínicas" foram reconhecidas e aceita pela
Organização Mundial da Saúde.

A criação da tmcrnuuonat Conference on Harmonization
por parte de autoridades governamentais da União Européia.
Japão I.! E~tado~ Unidos procurou e procura estabelecer pa-
drões. oricntuçõc» c resoluções que. implcrncntudas por es-
ses países. permitiriam a accitução mútua dos informes
rcgulatórios para registro por parte dos países purricipantes.
no que concerne aos dado clínicos de ensaios conduzidos
nestes. Outros países como Canadá. Austrália e Paíscs Nór-
dico, c a Organização Mundial da Saúde participam tum-
bém do grupo e aceitaram as" ormus de Boa Prática Clínica"
(GCP. Guldcline for Good Cllnical Practice) estabelecidas
pela Conferência tripartite. A:. boa .. práticas clínica, propostas
para a Comunidade Européia foram adotudus pelo. estados
membro, em 2001 e. em maio dcs ..e ano. foi instituídu por
TireEnropean ClilliclIl Trials Oirective (2001/20EC).
As GCP ~ãllUIl1 padrão de qualidade ético lo! cicnufico para
desenhar, realizar. anotar e relatar c-rudes que envolvam a par-
ticipnçâo de seres humanos. A aderência a esse padrão fornece
li garantia pública de que os direitos. a segurança e () bem-estar
dos participantes do estudo estão protegidos conforme os prin-
cípios contidos na Declaração de Helsinque e ..uas modifica-
çõe e que. ponanro. os dados do estudo clínico ..:lo confiãvcis II'.
o Brasil, como conseqüência do crevcimcnto dos debates
envolvendo a Bioéiica e as pesquisas cm 'ere, humanov. o Conselho
Nacional de Saúde. apõ-, abrangente trabalho de vuas cornis-
sões, estabeleceu a Resolução n' 196. de IOde outubro de 1996.
aprovando a' dirctrizes e normas regulamcntudorus de pesquisa
envolvendo vereshumanos 11. Como diz em seu preâmbulo. essa
resolução incorpora, sob a ética do indivíduo c das colerivi-
dudcs, os quatro referenciais básicos da bioética: autonomia,
nâo-malcficência. beneficência e justiça. entre outros. e visa a
assegurar os direitos e deveres que dizem respeito à comunida-
de científica. aos sujeitos da pesqui-,a e ao Estado. A resolução
abrange cm seus capítulos os aspecto ético, da pesquisa en-
volvendo veres humano ... () consentimento livre e cvclarccido.
os ri cos e benefícios e sua análise na rcalivação dos projetes
de pesqui ..a. cria os Comitês de Ética em Pesquiva (CEP). bem
como institui :1 Comi-são Nacional de (:tica cm Pesquisa do
Ministério da Saúde (CO:--lEP/MS), Por meio da Resolução n!?
251 de 7 de agosto de 1997. o Conselho acional de Saúde"
aprovou a~ normas de pesquisa envol vendo seres humanos para
li árcu temática de pesquisa com novos fármacos. mcdicamcn-
tos, vacinas c restes diagnósticos.
Desenvolvimento de Novos fármacos
x o moderno processo de pcsqui ..a e de. envolvimento de novo ..
~ fármacos c sun transformação em medicamentos incorpora tre!\
":' principais e~tádil)\: ( I ) pesquisa básica: (2) pré-dexenv olvimcnto:
"~ (3) descuvolvimcnto.
~ fármaco aiivo.
Estádio do Pesquisa Básica
Fundarncntalrucnte incorpora IOdas as arividudes básicas de
pesquisa cm química. biologia e medicina resultando cm melhor
entendimento da patologia das doenças, o que abre caminhos
para o desenvolvimento de novos fármacos. Esvc tipo de pcs-
qui a se desenvolve no âmbito da Academia ou institutos de
pesquisa médica e em boa parte é suponudo pela indústria
farmacêutica cm seus países. a qual ga~ta cerca de 10 a 20%
de seu di. péndi() anual cm pc,qui~a c dc~envolvimento com
tai~ atividadc,'~. A grande indú tria farmacêutica de pe~quisa.
de mudo geral. inve~te anualmente cm torno dI! 15 a 18% de
seu falllrull1cnlObruto na pesquisa e dl!~envolvimerllO dc novos
(~nnaco~lll. A segunda fase. entendida como de pré-desenvol-
vimento. bcm C0l110 a terccira de desenvolvimento. sào reali-
zadas totalmente pela e dentro da indústri:l farmacêutica.
Pesquisa Clínica 8 81
Estádio de Pré-desenvolvimento
Nessa fase. a biologia. a partir do conhecimento advindo da
Academia ou de Centro de Pesquisas da Indústria, desenvolve
métodos (a maioria iII I'i/ro) para sclcção de moléculas candi-
datas e desenvolve modelos que mimetizem a patologia da
moléstia no homem a partir dos mecanismos postulados. Os
químicos procuram integrar o emcndimcmo das relações e tru-
rurais dos compostos com a arividndc biológica, desenhando
e süuctiznndo novas moléculas. Do trabalho conjunto de sín-
tese e sclcção nos modelos desenvolvidos separam-se as mo-
léculas puru futura avaliação cIínica.já se levando em con ideração
aquelas que melhor atendem às via de administração de eja-
da. biodisponibilidade. cinética de tran. formação e estabili-
dade farmacêutica. Ao término dessa fase. deve estar disponível
o conhecimento sobre identificação química. estado patentário.
método de síntese para produção do fármaco e cxcqüibilidade
de sua produção em escala, métodos anatüicos. estabilida-
de do fármaco, seu polirnorfismo e a possibilidade de aten-
der às necessidades de uso pela via de administração desejada.
Ação biológicu com sua potência iII vitro, seletividade de
ução, potencial mutagênico, tolerabilidadc e cinética em uma
espécie animal. metabolismo iII vitro e atividade no modelo
animal de doença c métodos analíticos para determinação
plasmática completam a lista de dados necessários.
Estádio de Desenvolvimento
Após nova análise de merendo c estudo da viabilidade finan-
ceira, decide-se pela cominuuçãn ou não do projeto, Essa rase
envolve diversas subfnscs no processo de desenvolvimento que
visa II transformar o princípio ativo no mcdrcamcmo que será
futuramente comercializado e que compreende a fase de desen-
volvimento farmacêutico. incluindo a)o pesquisa relativas à
matéria-prima c ao produto acabado, de desenvolvimento pré-
clínico e a fase de de envolvimento clfnico.
Desenvolvimento Farmacêutico
O desenvolvimento farmacêutico compreende vãrios períodos,
tais como: pré-formulação, formulação e preparo final do
medicamento para ensaio clfnieo. que prossegue com o scale III'
de produção para preparo dos lotes comerciais do produto para
comercíulização.
O fármaco ruivo é transformado em medicamento pela asso-
ciação a outras substâncias conhecidas como excipientes. A
sclcção dos cxcipienres deve estar de acordo com as necessi-
dades de uso. conforme a via de administração e fazendo com
que o medicamento mantenha as mesmas características do
Na fase de pré-formulação. o emprego ele modema rccnologla
com a administração de espectrometria de massa. rcsvonância
nuclear magnética e exame com Infravermelho permite esta-
belecer li cxrua estrutura química do fármaco. Criam-se os métodos
analfticos capazc de detectar os componentes principais. os
compostos inrcrmedidrios da sírnc e. de degradação. de impu-
relas. os sol ventes e os resíduos catalüicos. Com o emprego de
técnicas cromatogrãficus específica se rem a segurança de que
'c meça apenas o fármaco e se excluam as impureza. Esses
en aios todos permjtem chegar a uma matéria-prima com elevado
grau de pureza e estabelecer o limite de impureza aceito.
A estabilidade químiea do fármaco !>intetizado é tcstada
em uma série de condições diferente~ de armazenagem e por
períodos de tempo diversos. Os tcstes visam a medir II resis-
tência ou a influência sobre o fármaco das principllis condi-
ções de degradac,:~() qufmica. a hidrólise. a oxidac,:iIo. a fotólise
 82 • Tratado de Clínica Médica
c a catãlivc. O, rcstcv são rcuhzndos a temperaturas variando
de 40 ti 70"C. umidade de até 90lH-. exposição 1I1u.lnatural e
N artificial c em soluções de diversos pH. Estabelecem-se as
prupt iedade\ fivicoquímicas. tai~ C0l110 solubilidade em água.
sulvcutcs orgânico s. dissolução em meio, de pll variados.
A maioria dos fármacos aprcscntn rnais de um centro quiral.
Estudos são conduzidos no sentido de isolar-se o enanriôrnero
que apresenta maior atividadc em vez de se trabalhar com a
substância racêmica.
Estudam-se a\ caractcrfvticas físicas dos fármaco, sólidos,
tais corno ponto de fuvão. dixtribuição e tamanho de panícula,
ou cri,tab e suas variaçõev polirnérficus. lurorcs de grande
unportâncin lia fabricação dos medicamentos finaiv.
O cvtudo da compatibilidade dos cxcipicntcs com o fármaco
at" o e II adaptação deles aov regulamentos sanitários dos diver-
'0' paf\c!. garantem o bom desenvolvimento das formulações
medicumcntosav.
a fa,e de formulação determinam-se. conforme o tipo
de forma: solução. semi-sólida. sólida. injerável, de liberação
nipida ou prolongada, para uso com nplicador cspecffico. ou
não. o, limite, de variação do medicamento formulado e sua
estabilidade no tempo e em diversas condições de luz, tem-
pcratura e umidade. Os testes de cvtahilidade ,ilo realizados
em difcrcrucs tipos de embalagem para verificar qual delas
awcgura maior proieção.
Durante a fusede formulação (I e'llídio de maior importância
é a produção do lote comercial. A evolução e a otimização de
uma íormulnção são condu/idas em pequenos lotes. geralmente
urili/ando gramas a poucos quilos de material. A passagem
para produção cm maior escala. como lotes de 200 a 500kg de
material. sem que as características da formulação experimental
vejam alteradas. é tarefa complexa e de custo elevado. Em
geral. essa transformação é realizada uvando lotes do tama-
nho intermediário.
Desenvolvimento Pré-cllnlco
Agora M: evrud.. a rovicologlu pré-clfnica (de envolvimento
IOxil'ol6gico) e a, ativ idadev farrnacodinâmica .. do fármaco.
conhecido, corno e..tudos de farmacologia primária sobre o
flírmuco,e visam a conhecer o seu modo de ação. a comparação
de !.II;Iutividude com fármacos padrões, etc, por meio de ensaios
experimentais iII ,'i,·o. iII vitro e em modelos aceitos pela comu-
nidade científica e autoridades !.anitilrias. Os estudos de farma-
cologia de segurança. também conhecidos como estudos de
farmacotogiasecundária. buscam conhecer o perfil farmacológico
geral do fármaco. O principal objetivo desces ensaios é o de co-
nhecer li' cfcirov do f:írmaco sobre os sistemas fisiológicos do
orgnnivmo e complementar o~ estudos de toxicidade.
i\ FJ)A. na década de 1970. publicou urna série de normal>
e resoluções que convritufrum a regulamentação legal das deno-
minadas Boa). Práticas de Laboratório (GLP, Good Laboratory
P,./tc/iI·e). As regulamentações que constituem li GLP estabe-
lecem padrões para a construção e a adequação dos locais em
que os testes são reatizados. áreas administrativas. cuidados
com pessoal. procedimentos operacionais. manutenção e uri-
lr7ação de equipameruov, \ ulidação de método. .opcraçõcs de
re-rc-. protocolos. arquÍ\o, de dado!' e SUI1 coleta. relatórios
padroni/tld()~.bem como ae;.,ançõc:.em caso de de!.cumprimento
do c,t:lluído. Um a~pecl() importante das norma~ oS a obriga-
çãtl d~le,_btência de uma unidade de garantia de qualidade
,eparada. O conceito e~tabclecido pela FOA para a garantia
de qualrdade é a de que para os en~aios pré-cHnicos. mesmo
suportado!. cm protocolo, detalhados. COI11 procedimentos
operacion<tisbt!mescritos c cstabelecido~. não se asseguravam
a integridade e a quulidade dCll>resultados dos eSludos11•
Toxicologia Pré-clínica
Conforme Zbinden: "Quanto mais sabemos sobre as similaridades
da estrutura e função do organismos superiores em nível mo-
lecular, mais ficamo. convencidos de que os mecanismo. da
toxicidade química são. em grande escala, idênticos nos animais
e no homem':". Justifica-se. punamo, que os estudosde toxicologia
animal precedam o emprego do fármaco pela primeira vez no ser
humano, pois os efeitos causados por uma droga cm animai ão
usuulmcrue os mesmos provocados no hornern.
O., estudos de toxicidade vão realizados em animais para
identificar possíveis perigos. a partir dos quais pode ser feita
por extrapolação uma avaliação do risco e da probabilidade
de que. sob reais circunstâncias de uso. o fármaco cause dano !
ao ser humano. Os en aios toxicológico. devem levar em con- ~
sidcração, também. o ri co assumido pelos pacientes que ell- ::
tão tomando doses terapêuticas. o risco de superdosagem, ~
intencional ou acidental. ou o erro de dosagem. Uma das fun- ),
dações h(lsicas que hoje começa a ser contestada quando da
rcaltvução dos lestes em animais é aquela de que se pressupõe
que. aumentando a dose e prolongando !1 duração da exposi-
ção. de algum modo se mclhoru tanto a sensibilidade como a
previsibilidade dos lestes. Assim sendo. um teste de seis meses
com doses mais elevadas daria um maior nível de confiança
que um teste de um mês COmdo es mais baixas",
O programa dc estudos toxicológico precede e progride
paralelamente ao programa clínico. Estudos de dose única em
volunnirios, sadios (estudos de Fase I) requerem menor suporte
de dados de toxicologia animal que aqueles de doses múltiplas
em indivíduos doentes.
As autoridades sanitárias somente nccitam estudos de toxi-
cologia animal que sejam rcullzados de acordo com os proce-
dimentos das GLP.
O:. estudos de toxicidade tipicamente gerados antes da
rcalivnção do primeiro ensaio em seres humanos são":
• Farmacologia pré-clínica de segurança: aqui e estudam
as possívci ações sobre os sistemas nervo o central,
cardiovascular, gastrointesrinal e respiratõrio.
• Fanuacocinética: são realizados estudos preliminares sobre
absorção. distribuição, metabolismo e excreção. ou seja,
sobre li biodistribuiçãc do fármaco no organismo, o que
o organ i. mo faz com o fármaco.
• Toxicidade aguda: é rcnlizudo em duas espécies animais,
por duav vias de udrninistração (uma é usualmente a intra-
venosa. pura a segurar li exposição sistémica. e a outra
6 II via clínica proposta). Procura-se estabelecer uma
uvaliação da dose máxima (MRD) que pode ser repetida
e possivelmente da irritação local.
• Toxicidade de doses repetidas: são usados animais roe-
dores e não roedores. A duração dos testes depende
da duração da exposição clínica. ma recomenda-se
realizar dois estudos de 14 dias antes de passar para
o estudo de dose única no homem. Os estudos devem
ser feitos usando a via clínica proposta.
• Taslcolog!« reprodutivo: na Europa e no Japão usual-
mente são exigido e tudos de desenvolvimento embrio-
nário/fetal em duas espécie ... se forem incluídas mulheres
em idade reprodutiva. ão são exigidos nos Estados Unidos
para algun ensaios iniciais.
• Mlllagenicidade:empregum-se testes i/1 vitrocom o objetivo
de conhecer o poder mutagênico e a capacidade de produ-
zir lesão cromos ômica do fármacolS.29•
FarmacolOgia Pré-cltnlca de Seuurança
O objetivo dos estudos de farmacologin pré-clrnica de segurança
é e~tnbelecer se novos fármacos 01>resenlUmefeitos colaterais

que poderiam impedir ou limitar seu uso tcrupêuuco. Ele, também
fornecem uma indicação da~ margens potenciai» de segurança.
Servem como triagem inicial dos efeitos da .uividudc do f:ínnaco
sobre 0\ ,i'lema\ Ihi()lógicos de maior relevância para a manu-
tenção ela vida c para a detecção de quaisquer efeitos adver-
sos, Assim, de início se estudam as atividudes relacionadas
ao sistema nervoso central e uutonômico. bem como sistemas
cardiovascular e revpiratõrio. Algumas veles são incluídos nessa
fase inicial estudo sobre ()~vistcrnas renal c gastrointe: tinal.
Recomenda-seque II' evtudos furmacolõgicos de segurança
sejam rcnlizado-, cm animniv, iII !'iI·o. A\ açõc-, inc'pcrada~ ou
inexplicudav podem ,cr a\ aliadas.1>c Ilece,~(lri(). n() -cguimcnto
dc estudos sobre mecunivmov de açilo iII l'iI'll ou ln vitro.
Tai-,estudos convisrcm quase sempre CIIIse estudar os efeitos
farmacoléglcos cvidcruc-, cm unimais conscientes. O fármaco
deveser pesquisado ell1 Ullla variedade de doses cm cnrnundongos
ou raio. c cm uma espécie superior 1:111110 cries ou primatas. A
do e mais elevada deve ser pelo f1ICI1(».30 a 40 vezes superior
à do c Iarmacologicumcutc utiva ou à dose clfnica prevista. c a
via de administrução deve ser a II1C~l1la"ia clinicumcnte pre-
tendida e ou a via intravenosa.
Efeitos Cardiovasculares e Respiratórios
o fárnlaco deve cr pesquisado iruruvcnovumcmc nu pela via
clinicamente pretendida em anillHli~ CIlI1\CiCnle~. como cães.
A do cv devem -cr titulaua\ para dlim até que ocorram efeitos
limitantes da dove OIJ alé que tenha sido obtida uma ampla
separação da UI)\Cfannacological11clllc ativa. As medições devem
incluir a Ireqüência cnrdfaca. a pressão arterial c o clcrrocar-
diograrna (ECG). Também deve ser inclufda alguma medida
d3 função rC'pirJllíria.
Efeitos no Sistema Respiratório
Os C ludo:. do~ cfcil(}, UII t'tírllmCII ~ubrc II ~i'lema rC~pirJIÓrio
devem incluir ,ua açãll 'ohrc parfllllelrm broncopulmon:lres.
lais corno frelJilêncra re~piraIÓritl. II1cdida de função respira-
lória a\'3liando \ulumc l11inuto de fluxo lidai c ~alurac;ão de:
oxigénio da hCl11oglubina. cI11pregando-:.e 1t!!>Ie:!'> bem e~I:lbc-
Iccidos e validado ...
Efeitos no Sistema Nervoso Central
Avaliam-sc os efeilo!'> do f:lrl11l1CIlsohre II cUlllporlamento dos
animais de cxperiência. CIII gcral ClllllI111dongu,. no quc dil
x respciw ta influência na ali\ Idade 111010l'a.COlllpOrtulllcnlo. :1I:l\ia.
i; coordcnaçãu. rC'I)I)\la a rellcxol> ),cnslll'iai~ c IllOlorc~ e lell1-
::? peralUra cuqxlral. CII1di\ cr':I~ CUlwcl1lraçl;es do r:írl11aco. São
~ inclufdo' I:1ll1hél11lc'tc...dc contr:1ç:1o pcla injc,ão de acclilcolin3
~ e de inlcraç:io com agcnlcs c()nvlllsivo~. O \!!>Iudo do cfeito
do mrmaco !'>obrco lempo de ~onll imlu/idll pur barbilúricos.
além de forncccr indicaçã() do lipo de ação sobre o sislem3
nervoso. permile a\'ali:lr a atividade do fármaco no met:lbo-
lismo hepálico.
Os efeilos !>obre o ,i'lcma aUlllnumiçu ~ão a\'ali3dos pcla
observação de alleraçile, na salivação. t:rmanho da" pupilas.
ereção pcniana e colura\'iio das orelhas.
Efeitos no Sistema Gastrointestinal
o...cfeito~ do r;!rlll:lCII-IC,ICdevem ~cr cSlllbclecidos em cn, aio.
reali/ado, em raios ou C:lfllUllt.lul1g(IS e algumas \'CLe cm
coelho, vi~:lIldo II I!studar a influência do preparado sobrc
motilid:ldc inle~linal c Irnn~il(l apÓ). a admillistrução oral de
carvão ou vcrmelho fenol. Ensaill~ CI1l animais anestcsiados
servem para medir ~ecl'\!çiio g(lslrica .. ecrcção biliar e pH g(lslrico.
Pesquisa Clínica • 83
Efeitos no Sistema Renal
A influência du fánnaco ocorre sobre a diurcsc de ratos com
sobrecarga de sal nvaliando-ve l" parâmetro volume urinário.
osmolaridadc, densidade. pH balanço Iluido/elcrréliros. pro-
reinas. citologia urinária e determinação da uréiu c creatinina
no sangue c proteínas plavmârica-,",
Estudos de farmacocinéUca Animai
O~ estudos de biodispcnibilidade c Iarmucocinéticn do fánnaco
t!1II animais são de tundamcntul importância para a racional inter-
pretação e cxtrapolução do!'>dados da toxicologia animal para
o ser humano.
As autoridade» Mlllil(lria\ orientam para a realização de estudo
cm animais que apresentem padrões de rnctabolização do fármaco
qualiuuivnmcntc ximilnr ao dos humanos. Estudos iII vitro do
I11ClaboliSl1111 usando tecido hepático humano e unlmul em cstãdios
iniciais permitem verificar a\ difcrença, entre as espécies quanto
uo mctabolismo em ra~e!'>muito precoces do desenvolvimento
do r;írmaco. Embora estudos iII vitro sejam necessários para
o entendimento íntimo de detalhes dos processos biológicos e
bioquímicos e forncçum umu boa idéia sobre o mecanismo de
ação e o metabolismo dov Iãrmacos. eles não podem substi-
ruir 0' estudos in 1'11'0. uma vez que a iiuação do organismo
é muito complexa c segundo Wade J. Adams": (I) o fármaco
deve, atravessar a barreira do rccidov para chegar ao local de
sua ação: (2) substantiva fração do fármaco pode ligar-se n
cornponcnte-, do sangue no ~i\lem:l vavcular, dos quais pode ser
liberado cm diferentes vclocidndcv; (3) 1I1"nn:ICO pode ser meta-
bolizado para subvtâncin uiivu IIU mauva. ou a rnctnbólitos
reutivos em uma ).érie de lecidu': (4) o I.írm:lco pouc ~er lli~-
Iribuído para lecidu, IluC cxcrçam ,ua ação e lambém para
oulros lecidn, jUl110 COIl1l>CU~melabólilo\ c. poderá ser len-
I:uncnle elimin3do ou agregar-se a macromoléculas: (5) o fármaco
c/ou ~ells Illclabólitos podcm ~ereliminados do corpo por excreção.
E!>!>l!s ralorc!> juslificam plenamenle a realização de eSludos
de biotlisposição do f:írmaco. Devem ~er e~labelecidos cm fases
prccoces do dcsenvolvimcnto e com muilo critério. pois en-
,"oh'cm a particip3ção de lécnica!> radioi olópicas e u o c sacrifíeio
de grande númt!ro de animai:. por I!Mudu.
Nessa ra~e. é imporlanlC produl.iros mélOdos analflicos para
identificação e qUllntiticução do fármaco c l'CUS IllclabólilOS
pnra que se po~~am reulizur Ul>eSludo~ de dislribuição e farma-
coclnélica do prllllulll IC~le.
Os C~llIdl""de ah),orção. dislribuição. Illclabolismo e excreção,
reulizadol> nCl>).afa'l! inicial do de~el1volvilllenlo pré-clrnico.
devem ser tle~enhado<; p:lra conhecer o índicc c a eXlensão de
ahsorção e sua qll:lntificaçiio c dur:lção da cxpo ição sistémica
ao fármaco.
O meio lllai~ dirclu dc 'c c'lUdar a absorção de fármacos iII
I'Ím c:! comparar o, !'>Cll\ní\'ci .. dc concenlração angiiínca c na
urina. quando pos~ível. 3p<) "ua administração pela via de escolha
par:! scu uso tcrapêutico (cm gCr:!1 :I via oral) c a oblida pelo
v'o do fármaco via inlm\eno.:I. resultando a denominada bio-
dhponibilidaue sislêmica. Ela quantifica a velocidade e a e.'{-
len,ã() de ah,orção do f(lrmaco que minge a circulação.
O..e\llIdos de ólh,orção c c.,crcção cm animais são mais acum-
damenle rcalizados com o emprego de fármaco marcado com
radioisólOpOS. o que permilc () C\lUdo do f(lrm:lco inlaclo. seus
metabólitos. na urina. na' fC/e!>. no ~angue e em outros excrclas.
Esse lipo dc c~llIdo proporcion:1 informaçãu subn: ii vdoeida-
de c cXlcnsão da ab).orção. as rOias e a eXlcnsão pela qual o
f:írlllacn e Sl!lIS I11cl:lblÍlilO~ silo excrelado\.
A dislribuição do fármaco c 'CU\ mClahólilos silo estudados
por mcio de Icsles e:.pecrlic()~ com rclaçüu a l>ua ligação com
84 • Tratado de Clínica Médica
proteínas do sangue. Os testes de ultrafiltraçâo e de equilíbrio
dialítico. proporcionam conhecimento sobre a capacidade de
Iigaçâo nessas proteínas".
Para se estudar a distribuição tecidual dos fármacos o mé-
todo mais usado IS o da auto-radiografia de corpo total". Essa
técnica rem vantagens sobre as técnicas habituais de análise de
concentração de radioatividade em tecidos retirados e ho-
mogeneizados antes da análise total da sua radioatividade, uma
vez que a auto-radiografia permite o estudo de tecidos e fluidos
que ordinariamente não possam ser retirados e fornece dados
sobre o gradiente de concentração dentro dos tecidos. Isso é de
particular relevância para a avaliação toxicológica de fármacos.
uma vez que concentrações particularmente elevadas em deter-
minados tecidos podem levar a reações tóxicas localizadas.
importante é lembrar que os fármacos excretados na urina e
na bile () são, em geral. não ligados. livres; conseqüentemente.
concentrações elevadas de fármaco ou metabólitos livres são
encontradas na urina e bile quando comparadas as concentrações
plasmáticas. Quando a ligação proteica às proteínas do plas-
ma ou de tecidos é forte. podem ser encontradas elevadas con-
cernrações de fármaco nos rins e baixa concentração na urina.
Os estudos de auto-radiografia são, nesse caso. de inestimá-
vel valor para esclarecer o fenômeno.
Estudos de Dose Única
Os estudos de toxicidade de dose única pertencem a duas cate-
gorias: preliminares e definitivos. Os preliminares são reali-
zados para fornecer uma estimativa da dosagem máxima não
letal (M LD) para uso nos estudos definitivos. Estes são rea-
lizados para avaliar os efeitos que podem resultar da exposi-
ção aguda a MNLD e prever os efeitos da superdosagem no
homem. Nesses estudos quase sempre os animais são sacrifi-
cados após 48h de recebidas as doses em estudo e seus órgãos
são estudados do ponto de vista anatomopaiológico.
Os estudos de dose única são realizados em duas espécies,
usualmente o rato e o camundongo, por duas vias de adrninis-
(ração. cm geral a intravenosa para assegurar a exposição sistêmica
e a via clínica proposta. Se a via proposta for a intravenosa.
em geral é aceitável uma única via26.
Estudos com Doses Repetidas
Os estudos de toxicidade com doses repetidas devem ser rea-
lizados em um roedor, tipicamente o rato, e em um não-roedor,
tipicamente o cão Bcagle. Quanto mais longa a duração da
exposição humana. mais longa deve ser a duração dos estudos
de toxicidade.
Mostra-se na Tabela 12.1 II relação entre a duração ele admi-
nistração do fármaco ,lOS indivíduos submetidos aos ensaios
clínicos nas várias fases do desenvolvimento clínico e a duração
cios ensaios animais em roedores e não-roedores. conforme
estabelecido em normatizações elaboradas pelo Harmonised
Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (ICH).
As doses para os estudos com doses repetidas costumam ter
base em estudos preliminares com doses progressivas. A via de
administração deve ser similar à utilizada clinicamente.
Estudo com Dose Máxima Repetida
Um estudo COI11 dose máxima (MRD) será efetuado para cada
espécie e para cada via de administração a ser usada nos subse-
qüerues estudos de toxicidade com doses repetidas. É comum
realizar esse teste com doses crescentes. administrando-se doses
progressivamente maiores ao mesmo grupo de animais a cada
três ou quatro dias. até que ocorra uma toxicidade significa-
TABELA 12.1 - Duração dos estudos de toxicidade com doses
repetidas para apoio aos ensaios de fases I. II e lJ1
DURAÇÃO DOS DURAÇÃO MINIMA DOS ESTUDOS DE
ENSAtOS CLiNtCOS TOXlCtDADE COM DOSES REPETIDAS
ROEDORES NAo-ROEDORES
Dose única 2 - 4 semanas 2 semanas
Até 2 semanas 2 - 4 semanas 2 semanas
Até 1 mês 1 mês 1 mês
Até 5 meses 3 meses 3 meses
Até 6 meses 6 meses 6 meses
> 6 meses 6 meses 6 - 9 meses
uva. Se, entretanto, houver a possibilidade de que II irritabilidade
local Ou a toxicidade em órgão-alvo limitem a dose, ou se for
prevista tolerância à dosagem repetida, será mais útil um es-
tudo com uma dose lixa. O objetivo desse tipo de estudo é
determinar um perfil de efeitos tóxicos, inclusive a toxicidade
a um órgão-alvo. c avaliar os parâmetros cinéucos, isto é, ~
determinar a evidência de absorção medindo o tempo (TmL) ~
para ser atingida a concentração plasmãtica máxima (C"'d) e .:.
fornecer uma indicação da exposição pela área sob a curva de ~
concentração plasma/tempo (AUC), a meia-vida de elimina- x
ção plasmática (T"2) e a concentração plasmática mínima (C",ro,)
após dose única e repetidas. As determinações cinéticas ob-
viamente dependem de que um método de análise do fármaco
no sangue ou plasma esteja disponível".
Estudos De1ínitlvos de
Toxicidade com Doses Repetidas
o objctivo desses estudos é caracterizar qualquer toxicidade a
um órgão-alvo identificada em estudos anteriores, determinar
quaisquer novos órgãos-alvo não constatados nos estudos
anteriores e checar se a cinética determinada nos estudos an-
teriores se alterou. Frequentemerue, em seguida ao período
de administração, um certo número de animais é mantido sem
a droga para que se po sa observar a recuperação de quaisquer
alterações tóxicas. Esse período de recuperação é usualmente
de I semana para os estudos de 14 dias e I mês, e de 2 sema-
nas para os estudos de 3 ou mais meses.
Os animais quase sempre recebem a droga uma vez por dia
durante o período de administração. A dosagem baixa é um
pequeno múltiplo da dose clínica estimada (com frequência,
menor que cinco vezes), baseando-se, quando possível, em
dados cinéticos comparativos. A dosagem alta pode ser a MRD.
a dose máxima não tóxica ou minimamente tóxica, a máxima
dose praticável (com base nas propriedades físico-químicas
da dose, mas cornurnente não menor que 100 vezes a dose
clínica pretendida), a dose que provoca uma Cmdx ou AUC pelo
menos 100 vezes à do homem após uma dose clínica, ou a
dose com a qual esses parâmetros se tornam claramente não
lineares. A dose intermediária é, em geral, a média geométrica
das dosagens baixa e alta.
A seleção de grupos adequados de controle para comparação
com os animais tratados com a droga é, portanto, vital, assim corno
a avaliação das várias medidas antes da administração".
Testes de Genotoxicldade
Os testes de genotoxicidade estudam os efeitos potencialmente
lesivos sobre o material genético (DNA), os quais podem ocorrer
diretarnente peja indução de alterações transmissíveis perma-
nentes (mutações) na essência ou na estrutura do DNA dentro
das células. Essa lesão do DNA pode ocorrer em três níveis.

As mutações genéticas (pontuais) são alterações na seqüênciu
de nucleoudeos em um ou vários segmentos de codi ficação
(pares basais! dentro de um gene.
As mutações crornossõmicas são reconhecidas como alte-
rações morfológicas na estrutura bruta dos crornossomos, isto
é, são aberrações estruturais que podem ser detectadas mi-
croscopicamente. Os compostos que causam lesão crornossô-
mica são chamado de clasrógcnos.
As mutações genõmica. são alterações do número de cro-
mossemos em um gcnoma, sendo também chamadas de aber-
rações numéricas.
Muitos produtos químicos possuem propriedades muiagê-
nicas que representam um perigo potencial para futuras gera-
ções.jã que as mutações nascélulas germinativas dos organismos
com reprodução sexuadapodem ser transmitidas paraos descen-
dentes.Além disso. li relação entre as alterações rnutagênicas
noDNA e a carcinogênese é fortemente apoiada pelas evidências
disponfveis originadas de pesquisa na biologia molecular do
câncer, e pela existência de genes do câncer (oncogenes) e
de genes supressores de tumor.
Na indústria farmacêutica. é comum 11 realização de triagem
dagenotoxicidade em uma fase inicial do programa de desen-
volvimento de uma droga. Isso se dá particularmente em rela-
ção ao uso de ensaios iII vitro, Se os problemas referentes ao
potencial de genotoxicidade puderem ser identificados pre-
cocemente. usando testes de gcnotoxicidade bacteriana. por
exemplo. poderá ser possível projetar uma droga útil desprovida
de propriedades genotõxicas. Os teste in vitro requerem pe-
quenasquantidadesdo composto e geram resultados com rapidez.
o que os torna particularmente úteis para esses estudos".
Uma bateria de três testes. como referida no Quadro 12.1.
serã suficiente para triar a maioria dos novos fármacos. Em
~ circun tâncias especiais. entretanto. serão ncccssãrios testes
'"
:7 adicionais de genoroxicidadc. isto é. (I) no testar compostos
~ anribacterianos. situação em que testes de mutação com base
...:2
bacteriana terão limitado valor: (2) quando compostos "estru-
turalmente alarmantes" deram resultados negativos em uma
bateria padrão: (3) no tratar compostos que não são absorvidos
paraa circulação sistêrnica. caso em que uma bateria de testes
iII vitra deve ser suflcientc: (4) ao testar compostos que são
totalmente novos em uma classe estrutural única e estão em
umaelas c terapêuticaque normalmente seria testadaem ensaios
crônicos de oncogenicidade em roedores: (5) para compreender
o mecanismode ação dos compostos carcinogênicos que foram
negativos na bateria padrão. mas que ainda não têm um claro
mecanismo não-genotóxico de carcinogenicidade. Antes de
quaisquerestudoscm humanos. devem ser providenciados dois
testesseparado: in ..itro para mutação e lesão crornossômica.
Toda li bateria de te tes devc ser completada antes do início
dos ensaios de Fase 112~.
Estudos de Oncogenlcidade
Os estudos de oncogenicidade examinam a capacidade de um
materialprovocaralterações neoplásicasem um ou vários tecidos.
Os estudo. de genotoxicidade a Curto prazo fornecem bom
indicadordo potencial oncogênico, já que li maioria dos agentes
QUADRO 12.1 - Bateria de testes harmonizados leH
• Um teste para mutação de genes em bactérias
• Um teste ln vitro com avaliação citogenétlca do dano
cromossõmlco,com células de mamlfero ou um ensaio ln vivo
em linfoma TK de camundongo
• Um teste in vivo para lesão cromossõmica, usando células
hematopoiéticas de roedor
Pesquisa Clínica - 85
oncogênicos causa lesão do DNA ou dos crornossomos. Nor-
malmente são requeridos estudos vitalícios em animais, a longo
prazo, para demonstrar a realização desse potencial e também
para detectar agentes que causam ncoplasias por meio de um
mecanismo epigenético (ísto é. não-genotõxico). Essesagentes
epigenéricos podem agir por meio de diverso mecanismos,
inclusive imunossuprcssão. lesão tecidual crônica, ativaçâo
repetida dc receptor c perturbação da homcostasin hormonal.
aumentando. desse modo. a renovação celular. o que eleva as
chances de desenvolvimento dc urna neoplasia.
Em razão de seu tamanho e duração e dos custos correspon-
dentes envolvido .. os estudos de oncogenicidade são usualmente
realizados próximo do final do desenvolvimento de um produto
farmacêutico. quando a eficácia clínica já foi estabelecida e a
maioria dos estudos de toxicidade já está termlnada".
O rato será. com frequência, II espécie de preferência para o
estudo padrão de oncogenicidade. porque há uma base subja-
cente de dados mais ampla que com o camundongo. As espécies
escolhidas. porém. devem er as mais apropriadas, com base
em considerações como farmacologia, toxicidade das doses
repetidas. rnctaboli mo e toxicocinética,
A via de administração deve ser. em geral, similar à usada
clinicamente". A administração oral é a via de exposição mais
amplamente usada. com o material de teste misturado na dieta,
dado com a água de beber ou administrado por gavagern. Cada
via tem suas vantagens e desvantagens.
A outra via importante usada para os preparados farma-
cêuticos é a inalação. com o u. o de um sistema de exposição
de "apenasa cabeça". A admini. tração parcnreral, embora técnica-
mente possível. é quase sempre evitada por causa dos efeitos
irritantes locais que podem ocorrer com injcçõc« repctid us.
cm particular por via subcutânea. A udministraçü« tópica é uma
opção para materiais com pretendida administração na pelc.
Tem havido. e continua a haver. um considerável debate
sobre a scleção do nível de dose alta para os estudos de
oncogcnicidade. A Conferência Internacional sobre Harmo-
nização produziu diretrizes intituladas "Seleção elaDose para
Estudos de Carcinogenicidade em Produtos Farrnacôuticos?".
esse documento são sugeridas as cinco alternativas seguintes
para a determinação da dose-tere:
• Dose máxima tolerada.
• Saturação da absorção (isto é. o aumento da dose não
aumenta a exposição sistêrnica).
• A máxima dose exeqüfvel (por exemplo, 5% na dieta).
• Efeitos Iarmacodinâmicos limitante (por exemplo, uma
dose que eda os animais).
• Utilizar um mínimo de dose 25 vezes maior no roedor,
da relação AUC. com a AVC encontrada quando a droga
é usada clinicamente no homem.
Tipicamente. ão usados tamanhos de grupos com 50 animais
de cada exo para cada um dos níveis de dose. É usado, com
frequência. um grupo controle com O dobro do tamanho, quase
sempre dividido em dois grupos com o mesmo tamanho. Isso
porque a informação do controle concorrente é o fator mais
importante na análisc esratfstica necessária para confirmar a
presença de um efeito oncogênico.
A divisão do grupo controle fornece informações sobre as
variações de incidência do tumor que ocorram naturalmente.
Serão necessários animais adicionais para fornecer infor-
mações farrnacocinéticas. em especial nos estudos com ca-
mundongos.
Os estudo de carcinogenicidade são usualmente realizados
durante 24 mesesem ratos e durante 18 mesesem camundongos.
A incidência de neoplasias é comparada entre os grupos
de teste e controle para fins de significância esrausiica e para
86 • Tratado de Clínica Médica
detectar se há uma tendência, isto é, uma incidência crescente
com doses mais elevadas. Essa comparação é feita por tecido,
de modo que IOdas as neoplasias no fígado. por exemplo. são
comparadas entre os grupos. Também é feita a comparação do
número total de animais com tumores únicos c múltiplos para
ver se existe um aumento não cspccíflco na carga tumoral.
Assim como silo comparadas as incidências simples. é levado
em consideração o momento em que os tumores foram detectados.
IS~(l porque um composto poderia não alterar a incidência global
de um ripo particular de tumor. mas poderia provocar seu
desenvolvimento em animais muito mais jovens. causando sua
morte mais precoce:".
Toxicologia Reprodutiva
A dcrcnuinaçâo dos efeitos de um novo produto farmacêutico
sobre a reprodução deve levar em conta que a reprodução dos
mamíferos é um processo complexo e cíclico envolvendo
diversos estádios. cada um deles complicado por si mesmo.
Os estádios incluem:
• Gamctogênese.
• Fertilização.
• lmpluntação.
• Embriogêncse: crescimento fetal.
• Pano.
• Adaptação pós-natal.
• Desenvolvimento e envelhecimento.
Os estudos de IOX icologia rcproduriva devem objctivar a ava-
liução sobre os efeitos reprodutivos c sobre o desenvolvimento.
Efeitos Reprodutivos Gerais
Os estudospara os efeitos reprodutivos gerais examinam a possi-
bilidade de que agentes possam afetar a fertilidade. musculina
ou Icrninina. por meios farmacológicos ou bioquünlcos espe-
cfficos. ou pela toxicidade .1 diversos tipos de células, inclu-
sive gamcras e suas células de apoio, Alguns agentes podem
alterar o delicado cquilfbrio hormonal necessário para que o.
processos reprodutivos dos marníferos mantenham seu pro-
cessocíclico. Outros, lreqüentemente potentes agentes farmaco-
lógicos. podem resultar em perda do estímulo reprodutor. por
exemplo. perda da libido. disfunção sexual, etc.
Outros agentes. por exemplo. as drogns citotóxicus. visam
aos órgãos reprodutores cm decorrência de sua capacidade de
afetar as células de divilo;io r(lpida e po sivclrnenre induzir
danos uo matcrinl genérico.
Efeitos sobre Desenvolvimento
A segunda área de exame. e a mais emotiva, são os efeitos
sobre o desenvolvimento. em que os agente: podem induzir
anormalidades na prole em desenvolvimento. As dificuldades
para projetar estudos que detectem esses tipos de agentes, em
geral referidos COl1l0tcnuõgcnos, são que a resposta intcrespécies
é quuve sempre variável e as anormalidades induzidas invaria-
vclmcnte também ocorrem de forma espontânea. Outro faror
de confusão é que algumas anormal idades podem se rnani Icsta r
apenasno pós-natal, em conseqüência de um aumento de tamanho
ou anormalidades funcionais da prole. por exemplo, defeitos
cardiovasculares c de componamcmo-':".
A lérn dos estudos anteriores. precisam ser realizados diversos
eSIlIc10sexaminando a Iarmacocinética do material em teste. para
demonstrar se a droga atravessa a placenta, se é excretada no
leite c se a gravidei. areia sua absorção. distribuição, metabo-
lismo ou excreção.
Na avaliação dos estudos de toxicidade reprodutiva, devem
ser levados em consideração os pontos a seguir.
Efeitos Antifertilidade no Macho. O raro macho tem
grande reserva de espermatozóides, por isso diflcil detectar
é
efeitos antifertilldade usando a gravidez como desfecho. Se
forem observados efeitos amlfertilldadc, pode ser útil medir
os vários parâmetros do esperma (serninologia) para ajudar a
caracterizar os efeitos.
Efeitos Antifertilidade na Fêmea. Eles são eviden-
tes ao exame dos seguintes parâmetros:
• Número de fêmeas que não ficam grávidas.
• Rompimento do ciclo csrrõgcno.
• Incidência nurncrunda de perdas pré-implantação (número
de corpos lúteos/nümero de implantes no útero).
• Incidência aumentada de perdas pós-implantação (número
de implantes no útero/número de fetos vivos).
Teratogênese. A avaliação leva cm consideração:
• Quaisquer anormalidades relais não observadas previa-
mente ou que apenas ocorrem raramente.
• Um uumcruo significativo de defeitos que ocorrem espon-
runeamemc. em especial, sem qualquer toxicidade ma-
terna significativa.
Efeitos Pós-natais. A avaliação leva cm consideração:
• Sobrevivência pós-natal da mãe e da prole.
• A sobrevivência pós-natal da prole pode ser influenciada
por anormalidades subjacentes, por exemplo, do sistema
cardiovascular, ou como resultado de lactação fraca da mãe.
• A função dos sentidos vitais deve ser avaliada na prole,
por exemplo. visão. audição. cquilíbrio. etc.
• Os efeitos sobre o comportamento na prole podem ser
avaliados por testes de locomoção, hábitos, aprendiza-
gcm c memória.
Testes de Irritação e Sensibilização
Os preparados medicamentosos tópicos são aplicados por dias
ou mesmo semanas. e os cosméticos por toda a vida. Por isso
é importante o conhecimento da toxicidade cutânea para se
ter uma avaliação do risco global. A toxicidade cutânea ou a
lesão cutânea localizada pode ser considerada como um evento
primário conforme o composto seja irritante ou corrosivo, ou
como um evento secundário irnunologicamente mediado se
causar uma resposta retardada de hipersensibilidade.
Os dados obtidos a partir dos lestesde irritação e sensibilização
podem ser usados para a avaliação cio risco. desse modo pos-
sibilitando precauções a erem recomendadas para uma ma-
nipulação segura do fármaco.
Irritação
Pele
A dermatitc primária irritante de contai o resulta do citotoxicidade
dircra provocada ao primeiro conrato. A lesão celular é caracte-
rizada por dois eventos mucroscoplcamente visíveis, uma ver-
melhidão da pele (critcma) e o acúmulo de líquido (edema).
Observandoou medindo eSS~L~ alterações,pode-seestimar aextensão
da lesão cutânea ocorrida. O teste de exposição única mais
amplamente utilizado se baseia no Teste do Coelho de Druize".

Olho
A~ re~p()'ta!>tõxicav no olho podem ser resultado de exposição
ocular tópica dircta de drogas. de instifução dircru no olho e
também de produtos dermatológicos que os pucicntcs deixam
cair de forma acidental nos olhos. Alé rcccnrcmcurc, o leste
do Olho de Coelho de Draizc" tem servido como () principal
protocolo para avaliação do potencial de irritação de subxiân-
cias aplicadas topicamcntc.
Sensibilização
A interação de um produto químico (hapteno) com a~ proteí-
na, epidérmica, (transportadoras) pode resultar em UIll com-
plexo haptcuo-tranvponador capuz de provocar a :Itivaç:io do
tecido linróide associado pele (sensibilização) e a dissenti-
à
nnção de linfílCilll' T amígcno-e pccfficos (induçã«). Um encontro
subscqücntc com o' rncsrnov produtos quünicos ou com produtos
químicos reagente cruzados pode resultur no surgimcmo de
urna rcuçâo inflnmarôrin caractcrfxticn na pele. A condição
clínica é citada como dcrmaiitc alérgica de comuto e se caracteriza
poreritcmu. edema. ",..siculaçâo c prurido, Por isso a sensibilização
alérgica de conta to é classificada como resposta imunológica,
mediada pelas células. aos produtos químicos que entram em
conrato c penetram na pele.
O teste de Maximização desenvolvido por Magnussum e
Kligman" é o mais amplamente usado c utiliza tanto lima fa e
inrmdérmica como uma fase tópica de scnsibi Iizaçiio. em conjunto
com n sjmulaçâo não específica do Si!>ICIIHIimunulógicu por
meio da injcçâo do Adjuvante Completo de Frcurul (IICI\).
Númerode Animais e Custos
Os estudos de toxicidade são C:H(I~. No ca~o de um produto
desenvolvido p:lr:l terapêutica oral crónica. ~ii() usados cerca
de -1.000 ratov. 1.300 cnmundongov. I 00 coelhos, 50 cobaias
c 160 cãc-, num 1111a I aproximado de 5.000 animais. Se 1'0-
~ rem iucluklo-, o' few, c :1' ninhadas dos estudos de toxicidade
; rcprodutiva. o total aumenta consideruvelmcme. 1\ triagem
~ farmac:ológica para droga' usa indiscutivclmcnre a maior
J; porcentagem de animais.
00 Os custos financeiros também são considcníveis. Para ':0111-
pletar o programa toxicolôgico. um produto para inalaç:io custaria
ruais de 5,000.000 de libras e. com o plancjumcnto mais expedito.
levaria cinco anos para ser completado".
Grande debate ético de-envolve-se em todo o mundo objeti-
vando diminuir o vofrirncnto e o uso indevido dc animais
para estudo, pré-clínicov. i\, sim pergunta-se: todo esse es-
quema de tellte, é ncccvvário? A maioria dos toxicologi las
concorda que. 'e for Ic' atla em consideração a IiSla de estu-
dos exigidoll para apro\'ação reguladora. h:1muita redundãncia.
Deve lIcr(IUclltionada a utilidade: de e:lItudos com dusell repctida~
por maill de um mê". Estatistic:lmellle. ()~ c~tudos de
oncogcnicidade são muito inscnsíveis. c as espécies e cepall
utilizadas devem ser ellcolhida com cuidado. como é suge-
rido por Scales e Andrews\s. Sempre que possível o cmprc-
go de teste, iII l'ilfo em subst ituição aos testes hoje rea,1izados
é ObjCIOde inúlllera~ pe~lfllis:a!> tanto no meio acadarnico
como na intlú'lria.
Desenvolvimento Clínico
Fases do Desenvolvimento Clínico
No ~entitlo tle ordenar o!. procedinh.:nlO~ de te'te, cJ(nicu,
eom n()va~ 'lIb,tâneia<;. a, aUloridades sanill1ria~ de nlguIIll
países elaboram legi<;lação específica que serve como guia
para o estudo de f:1rmaco. no homem, Por ser a mais org:a-
niz:ldac com melhorell recurllos a FOI){I(Il1dDl'IIg IIdmillislraliulI
Pesquisa Clínica • 87
do V.S. Ucpartamem 01 Health. Education and IVellare.
nos Estudos Unido. tem suas normas seguidas e aceitas. ou
Vl
adaptadas por vários outros serviços de saúde em IOdo c mundo.
m
Conforme publicudo no V.S. Code tJI Federal Ueglllaliolls .("')
dc 1975. num sentido prático. o. ensaios cllnicos foram di- >,
O
vididos em três fases principais. O~ensaios de fase I são os N
estudos iniciais de farmacologia humana e de efeitos gerais
de uma droga. realizados em um limitado número de pacien-
tes ou voluntários. 110 sentido de determinar a toxicidade da
substância p:lra o homem. a funuucocinética. a via preferida
de udminivrraçãu c o~ limites de segurança posolôgica. Os
enllail)\ de f:l'c II cobrem os ensaios iniciais de avaliuçâo de
cticáda c vcgurançn num limitado número de pacientes. Os
e~IIl(I(), de ra,e II I são ensaios planejados de modo Iorrnal e
conrrolndo .. no sentido de prover evidência com relução à
elide ia. segurança e esquemas p()ll()lógico~ udcquudos em
grupos upropriudos de pacientes ".
Em setembro de 1977. a rDI\ passou a udotur nova divi-
são de fases dos ensaios clínicos. dividindo-os em quatro
fases. No Brasil. pela Resolução Normativa n2 01178 da
Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da
Saúde, ell~:1 divisão foi aceita e é a seguinte:
• FaseI: grupo reduzido de vohmrãrios, em condições normais
dc saúde: estudo da farmacodinãmica. farmacocinética.
biodispunibilidade (formas por via oral comuns ou de
liberação retardada), reações tõxicas, via ..de administração,
povologia.
• FII.H' II: grupo reduzido de pacientes: trntumcnto breve.
com estudo do efeito terapêutico. indicações, posologin
e rbcos de udministruçãc,
• p(/,W III: maior número de paclentc,: rrnuuucntos mais
prol(lngadu~ (conforme I) cavo). Segurança, cflcãcla e
utilidnde da droga. Dose mínima eficaz Estudos compu-
1':11 i \'(I". de preferência com três grupos: com a substância
nu\ :1.com uma substância de referência c com placcbo.
• Ft/\(' /I~'grande número de pacientes. Comprovação clfnica
de indicação c do es definida ... Estudos comparativos,
estatisticamente signi ficativos".
Essa resolução foi revogada e, portanto, voltou-se a se orientar
pelos preceitos hoje aceitos internacionalmente. a saber:
• PU,,,"I: estudos de farrnacologlu clfnica em pequeno
número de voluntários sadios (ou às vezes pacientes)
paru estabelecer rolcrabilidade, segurança. farmacocinérica
e Iarmucodinâmica do fármaco quando possível; ou seja,
verilicaç:io de efeitos biológicos. ou raramente efeito
ter:lpêul icos.
• Fase 1/: freqlicntcmentc di"idida em lia e IIb. 1\ lia
compreende estudo de farmacologia cHni.:a em pa-
cicntes COm a tloença alvo cm pequeno número para
estabelecer farmacodinãmica e cirl(!tica e duse-efeito,
resposta prelirnin:lr de eficáci:1 e !>egurança do fármaco.
A IIb engloba ensaios envolvendo maior Illímcro de pa-
cicnte~ para c~tahclecer de modo formal resposta dose-
efeito e expandir conhecimento relativo :1 segurança
e elic:ícin do f:írmaco.
• /'(1\('/11: en~aios lerapêuticos formai~ (conlrolados, run-
dumi/:ldoll) em grande número de paciente!> para eSlabe-
lecer cticúciu e cgurança cm amo\tr:a rcpre~entativa de
população. comparação com droga, já exi~tenles,
• FWI! IV: clIlUdol>dc pó:.-regilltro em populaçiio-ulvo com
critério dc inclu:.ão mais amplo para aumentar o conheci-
mento na prátic:1 clínica 11,
88 • Tratado de Clínica Médica
Em geral. as fases eledesenvolvimento clínico evoluem em
scqüência. No entanto, muitas vezes algumas rases podem se
imbricar. O clãssico exemplo é aquele de que o~ estudos de
fases I e II em crianças somente podem ser i nic iados depois
de estabelecidas na fase III a eficácia e a segurança no adulto.
Os novos requisitos oriundos do avanço do conhecimento
e da tecnologia disponível e exigências legais têm inlluenciado
o curso e o custo do desenvolvimento clínico. Assim, nas dé-
cadas de 1960 e 1970 o tempo médio gasto no desenvolvi-
mento clínico era de 2.7 anos e com cerca de 30 ensaios clínicos
era fornccidu a autorização para comercialização. Atualrnente
se gasta cerca de 7 anos e são necessários 60 ou mais ensaios
para se conseguir a liberação. O risco também aumentou. Pes-
quivadorcs ela Universidade de Georgetown estimaram que 10
;130% em média de todos os ensaios clínicos falham em apontar
informações úteis que possam contribuir com u aprovação do
produto".
O elevado CUSIO de desenvolvimento de um fármaco até
sua aceitação pela classe médica e o arsenal de informações e
tecnologia disponíveis fazem dos ensaios realizados na ra~e I
um importante divisor e um estúdio crítico de decisão quanto
a se continuar ou não o processo de pesquisa. Estima-se que
70% das novas moléculas líderes estudadas têm seu desen-
volvimento interrompido na fase I do dcsenvolvirncnto cl(-
nico. Em média até o Iinal da fase I cerca de I() li 15% do
custo total do desenvolv intento foi realizado. Assim é fácil
entender por que o, ensaios da fase I adquirem tanta impor-
tância como ponto decisório.
Os principais objeiivo-, que devem ser alcançados no dcscn-
volvimcruo clfnico de um novo fármaco são: (I) estabelecer
() real bcncffcio terapêutico: (2) definir como melhor uti li-
zar O fármaco.
Quando se busca estabelecer o real benefício terapêutico do
i'árnl<lco.procura-se mostrar a ua segurança para o uso. demons-
trar sua eficácia no tratamento de uma condição médica espe-
ci fica c evidenciar a existência de melhor razão risco-benefício
da terapêutica com O fúrmaco quando comparado aos trata-
mentos existentes, caso eles existam.
Entende-se por definir como melhor utilizar o fármaco o
estabelecimento de suas indicações. ou seja. encontrar aquela
população de pacientes que aproveitará ao máximo dos bene-
fícios da nova terapêutica. qual a dose ótima de exposição ao
fármaco para se obter o máximo de eficácia com o mínimo de
reações adversas. Procura-se uma forma de administração que
seja prática e de fãcil utilização: busca-se caracterizar os efeitos
do fármaco na fisiologia dos pacientes c sua disposição no orga-
nismo permitindo ao terapeuta () melhor e mais racional uso do
fárrnaco no l'CII paciente da clínica diária. Como se comporta o
fármaco em diferentes grupos de idade. peso dos pacientes. sexo.
estado da função renal ou hepática. Quais são as tornes de varia-
bilidade que interferem mi ação do fãrmaco. ti importância dos
alimentos quando utilizados de modo concomitante. ou com outros
medicamentos. ou de algumas condiçõc ...especificas que pos-
sam interferir com a adesão do paciente ao novo tratamento.
É fundamental examinar a possibi lidade de desenvolvimento
de tolerância. ou seja. que os pacientes possam e tornar menos
responsivos ao uso do fármaco quando no liSO prolongado e
tentar desenvolver estratégias que possam diminuir tal ocor-
rência. Para certos tipos de fármaco é muito importante ex-
plorar o potencial de que a própria moléstia po .sa criar uma
resistência ao medicamento como que se passacm relação aos
antibióticos, aos antivirais, e drogas utilizadas no tratamento
do câncer e também se desenvolvem estratégias em que tal
fenômeno possa ser reduzido ou evitado.
É reconhecida pelas autoridades regulaiórias e pela indús-
tria farmacêutica a importância dos grandes estudos (pivota!
nudies'; que buscam demonstrar o benefício terapêutico de
um novo medicamento. e estes em geral são o centro de toda
atenção durante a fase de desenvolvimento clínico. Entreran-
to, e esses ensaios são de muita importância para o atendi-
mento das ex igências regulatórias, aqueles ensaios que buscam
responder de modo muito claro a perguntacomo seráessefármaco
mais bem utilizado, são aqueles ensaios que proporcionarão
de modo muito objetivo a definição sobre que tipo de paciemc
u ufruirã o maior benefício com o novo medicamento. São esses
estudos que proporcionarão aos médicos prescritore infor-
mação suficient.e e acurada para que possam empregar o novo
medicamento de forma mais adequada nos seus doentes.
O processo de desenvolvimento clínico pode ser entendido
como a criação de um grande banco de dados sobre o fármaco
que permita obter respostas que levem ao uso racional do novo
medicamento. Perguntas como: O fármaco é seguro e eficaz?
Qual n melhor via de administração? O fármaco é cfctivo para
todos os pacientes ou somente para um subgrupo específico
de pacientes? Como o fármaco secompara com outros fármacos
ou formas de tratamento. quanto à eficácia e à segurança? Quais
os eventos adversos mais comuns associadosao uso do fármaco?
Quais os eventos mais graves? Alguma subpopulação de pa-
cientes está sob risco maior de eventos adversos? Qual a menor
dose inicial que pode ser prescrita? Qual a dose mais elevada
que é tolerada? O fármaco pode ser administrado com ali-
mentos ou outros fármacos?
Essa lista de questões. contudo. fica longe de atender todas
as necessidadesno desenvolvimento clínico de um medicamento.
Ela exige constante modificação tendo em vista resultados e
conhecimentos novos alcançados com relação II população em
tratamento. novas terapêuticas e curso natural da doença.
Ensaio Clínico
Um estudo clínico é definido pelo ICH como sendo qualquer
investigação em seres humanos com o objctivo de descobrir ou
verificar os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou farmaco-
dinâmicos de produtos invcstigacionais. c/ou de estudara absorção,
o metabolismo e a excreção desses produtos com o objetivo
de determinar sua segurança e/ou eficãcia",
No desenvolvimento clínico de um medicamento diferentes
tipos de ensaios são dirigidos a diversos propósitos, tais como:
avaliação de segurança, estudo da farmacocinética, avaliação
de eficácia. estudo do mecanismo de ação. estudos de novas
formas. novas vias de administração. estudo e avaliação de
uso nu população em geral.
Esses ensaios podem ser classificados em":
• Exploratôrios: ensaios iniciais realizados para investigar
uma nova idéia.
• Conjinnatârios: estudos desenhados para confirmar resul-
tados dos ensaios exploratórios.
• Explanatârios: desenhados para estudar modo de ação
ou entender melhor um determinado ponto ou caracte-
rística do medicamento.
O racional e o esquemados ensaiosconürmarõrlos quase empre
se apóiam em um trabalho clínico anterior realizado em uma série
de estudos exploratórios. Como todos os ensaios clínicos, es e
estudosexploratóriosdevemterobjc:ivosclarose precisos.Entretanto.
em contraste com os ensaios confirmatõrios. seus objetivos nem
sempre levam a testes simples de hipóteses predefinidas. Além
do mais. os ensaios exploratórios algumas vezes requerem que
seja definida uma abordagem mais flexfvel, de modo que pos-
SHm ser feitas alterações em resposta aos resultados acumulados.
Suaanáliscpoderequereraexploraçãodedados:podemserrealizados

testesde hipóteses. mas u escolha das bipõicses pode ser depen-
dentedo dados, Essesensaios nHOpodem ser a base da prova
formal de eficácia. embora eles possam contribuir para o con-
junto total de evidências relevantes.
Qualquer ensaio individual pode apresentar tanto aspectos
confirmat6rios como exploratórios. Na maioria dos eosaios con-
firmatõrios. por exemplo, os dados também estão sujeitos a
análisesexploratórias que servem como base para a explicação
ou apoio de seus achados e para sugestão de Outras hipóteses
para futuras pesquisas.
Um ensaio confirmatório é aquele adequadamente contro-
lado, no qual as hipóteses são definidas com antecedência e
avaliadas. Como regro. os ensaios conflrmatõrios são neces-
sáriospura fornecer evidências concretas de eficácia ou segu-
rança. Nesse tipo de en...aios. a hipótese-chave de interesse
parte dlretumcntc do objctivo primário do ensaio. é sempre
predefinida. e é a hipótese subseqüentemente testada quando
o ensaio é completado.
Em um ensaio confirmatório é igualmente importante es-
timar com a devida precisão o tamanho dos efeitos atribuíveis
ao tratamento de interesse e relacionar esses efeitos ao seu
significado clínico.
A intenção é que os ensaios confirrnatórios forneçam evi-
dências concretas apoiando o que se pretende.
A evidência concreta em apoio do que se pretende exige
que os resultados dos ensaios confirmutórios demonstrem que
o produto de pesquisa em teste proporciona benefícios clí-
nicos. Os ensaiosconfirmarórios devem, portanto, ser suficien-
tespara responderclarae definitivamenteacadaquestãoclfnica-chavc
relevanteparaos objcrivos de eficácia e segurança. Além disso.
é importante que li base de generalização para a pretendida
populaçãode pacientessejacompreendida e explicada; isso pode
influenciar também o número c o tipo (por exemplo. especia-
lista ou clínico geral) dos centros e/ou ensaios necessários.
Os resultadosdos ensaios devem ser consistentes. Em algumas
circunstâncias pode ser suficiente o peso da evidencia de um
único ensaio confirmatório".
ObJetivo do Estudo
Análise detalhada do propósi to do ensaio permi te estabelecer
os objctivos do estudo clínico. O que são os objetivos? São
declarações concisas de questões maiores ou menores às quais
o ensaio será desenhado para responder.
Em todas as áreas do conhecimento. fazer a pergunta cor-
reta é talvez a parte mais importante da pesquisa. uma vez
que a colocação do problema é que permite determinar o tipo
dedesenhode ensaio a ser usado. Os objctivos devem ser claros.
completosc expressos de modo conciso. Os objeiivos do ensaio
devem conter uma palavra que estabeleça o contexto do es-
tudo, como: estabelecer, comparar, avaliar e determinar. O em-
pregodapalavra provar. por exemplo, não é correto, pois implica
em que os resultados já são reconhecidos. O objetivo deve
estabelecer o nome de lodos os medicamentos avaliados, es-
pecificar doses, regime de dosagem. doença avaliada, tipo
de paciente, propósitos gerais e específicos e os parâmetros
que serão mensurados.
Recomenda-se o estudo de um ou dois objerivos rnaiore .
uma vez que tentar responder muitas questões num único
ensaio criará sérios problemas metodológicos e estatísticos
e reduzirá a possibilidade de êxito do ensaio.
Freqücntcrncntc um ensaio clínico apresenta objetivos pri-
mário e secundário. O~ quais devem ser bem identificado. e
Idealmente não mais que um ou dois de cada.
Outro ponto importante a considerar é a verificação da com-
patibilidade entre os objetivos do ensaio com a metodologia
Pesquisa Cllnic« • 89
clfn ica conhecida. e quando existente. se é possível adequá-los
em termos de tempo. custos e pessoalpara a realização do ensaio.
Após e tabelecimento do objerivos, no desenrolar de um
projeto de ensaio clínico. várias preocupaçõesdevem ser aclaradas
e rcsol vidas. tais como: quando empregar técnicas de mascara-
mente - cegueira: qual desenho de estudo utilizar: como evitar
vieses dc desvios; qual tipo de voluntário a ser escolhido,
sadio. paciente portador da moléstia em estudo, em estado
grave. ou não: como estabelecer os controles que serão em-
pregados: qual o tamanho adequado da amostra populacional
do ensaio; quais os processos de randomização: quais pontos
a considerar no recrutamento dos indivíduos participantes
da pesquisa: que métodos usar para incentivar, melhorar e
controlar a aderência dos indivíduos no ensaio clínico. Pi-
nalmenre, estudam-se os pontos mais relevantes do projeto de
ensaio clfnico, as considerações éticas e legais envolvidas.
Vieses e Fator de Confusão
Um viés representa um erro sistemático introduzido no en-
saio clfuico que distorce os dados obtidos. Um viés pode ser
também uma opinião favorável ou negativa por interpretação
exagerada de uma questão ou fato sem que se tenham dados
para suportar aquela conclusão ou ponto de vista. Em esta-
tística o signi ficado de viés é diferente quando relacionado
a um ensaio clínico. Viés é a tendência de uma amostra não
ser representativa ele todos os pacientes ou dados obtidos no
ensaio clínico.
Na realização cio ensaio clínico, atenção deve ser dada para
eliminar a maioria ou todo» ()~vieses. N() caso dos estudos caso
controle (tipo retrospectivo). a presença de viés é inerente.
Quando ele não puder ser eliminado é importante defini-lo de
modo que seja considerado na conclusão do ensaio. Na redu-
ção dos vieses. () protocolo deve ser discutido com quem está
familiarizado e conhece as maiores fontes de viés; para tanto,
a participação do estatfstico é de reaI importância.
Ensaios randomizados reduzem em muito a probabilidade de
ocorrência de vieses. Sackeu" descreve as principais fontes
de vieses:
• Referências da literatura: ao se estudar a literatura na
área. Por exemplo. o autor restringe as referências so-
mente àquelas que referenciem suas conclusões; publi-
caçõcs feitas sobre assuntos da moda. mas ainda sem
dados robusto» para se chegar a uma conclusão.
• Seteção: ao se especificar e selecionar a amostra de
pacientes deve-se levar em Contaviés decorrente da escolha
inadequada do tamanho da amostra, ou por acesso ao
diagnóstico ou também o viés decorrente do índice de
admissão. ou seja. se a frequência de hospitalização di fere
para grupos com a doença, ou a relação entre exposição e
doenças pode ser distorcida em estudos realizados somente
em hospitais, não representando, por conseguinte, a real
população de doentes.
• Execução: ao se executar o experimento podem ocorrer
vieses por contaminação quando inadvertidamente in-
divíduos de um grupo-controle recebem o tratamento
experimental, assim, a diferença no resultado entre os
pacientes dos dois grupos pode ser sistematicamente
reduzida.
• De retirada: quando pacientes que são removidos de um
ensaio cm andamento podem diferir sistematicamente
daqueles que permanecem.
• De aderência: a eficácia pode ser alterada pelo descum-
primento das recomendações terapêuticas por parte dos
pacientes. Em geral. pacientes com angina grave tendem
90 • Tratado de Clínica Médica
a abandonar os exercícios quando comparado aos de menor
gravidade.
• De mensuração da exposição e resuhados: ocorre por defeito
na calibração de instrumentos de medidas.
• D« análise dos dados ou por postergar vícios de significãncia:
quando os resultados são alterados por se estabelecer
valores para nfveis de decisão alfa e beta após conheci-
mento dos dados. A remoção de dados ele pacientes que
sãn julgados estarem fora dos limites esperados ou de
ordenação que possam ser estatisticamente justificados
induz a viés (exclusão de outliersi.
Variáveis de confusâo podem ocorrer cm diferentes condi-
ções no ensaio ctínico - são aquelas variáveis que afetarn as
condições ou a moléstia do paciente e que estão associadas com
o truturnento que é avaliado. Costuma ocorrer quando dois fa-
tores ou processos estão associados e O efeito de um é confun-
dido ou distorcido pelo efeito do outro. Tal pode ocorrer por
viés de scleção. por acaso ou porque os fatores estão associa-
dos na natureza. O tabagismo quase sempre acompanha um
maior hábito de ingerir bebidas alcoólicas. Em estudo corre-
lacionando tabagismo e câncer de pulmão corre-se o risco de
também se chegar à conclusão de que o hábito de ingerir bebidas
alcoólicas pode levar ao câncer de pulmão.
É importante na elaboração do projeto do ensaio clínico
minimizar de modo antecipado a influência de viés nos rcsul-
rados. Por exemplo, paraevitar viés de seleção quando seestudam
pacientes com di fcrentes graus de gravidade de lima moléstia
recomenda-se a randomização com estrari Iicução da amostra.
Durante o ensaio c na anâlisc dos resultados. uma boa precau-
ção paraeliminar vieses de interpretação é fazer li análise compa-
rativa dos pacientes que abundonaram o ensaio com aqueles
que continuaram o tratamento. Essaatitude pode evitar a existência
de viés de terapêutica, por exemplo, um dos medicamentos ter
sabor pior que outro e ser a causa de abandono.
Os vieses podem ser reduzidos também no estádio de esque-
matização. pela especificação dos procedimentos no protocolo
visando a minimizar irregularidades na condução do ensaio.
que poderiam prejudicar uma análise satisfatória. incluindo o
tipo de tratamento para os vários tipos de violações do proto-
colo. interrupções e valores perdidos. O protocolo deve levar
em conta maneiras tanto para reduzir a freqüência desses
problemas como também para manipular os problemas que
ocorram na análise dos dados.
Técnicas para Evitar Desvios
As técnica, de maior importância para reduzir ou evitar vieses
em ensaios clínicos compreendem o esquema cego e a randorni-
zação. Essastécnicas devem fazer parte da maioria dos ensaios
clínicos controlados que serão incluídos cm uma aplicação de
registro paracomercialização perante as autoridades regulatõrias.
Cegueira/Mascaramento
No ensaio clínico O mascaramcnto é utilizado para reduzir os
desvios que ocorrem com relação ao tratamento e para evitar
o efeito placebo que geralmente acontece nos ensaios abertos,
não mascarados, não cegos. Nesse tipo de ensaio - aberto -
tanto o paciente como () pesquisador conhecem o medicamento
que está sendo usado no ensaio.
A conduta cega ou mascaramento pretende limitar a ocor-
rência de influências conscientes ou inconscientes na condução
e interpretação de um ensaio clínico a partir da influência que o
conhecimento do tratamento pode exercer sobre o recrutamento
e alocaçãodos pacientes.seu subsequenteatcndimemo, às atitudes
dos pacientes ante aos tratamentos. à avaliação dos desfechos.
à manipulação dos abandonos. li exclusão de dados da análi e.
e assim por diante. O objctivo essencial é prevenir a identifi-
cação dos tratamentos até que tenham passado todas as opor-
tunidades de influência.
Os ensaios em que se empregam técnicas de cegueira po-
dem ser:
• Simples cego: o paciente não conhece o tratamento que
está recebendo, mas o ensaísta e o pesquisador conhecem.
O contrário também pode ocorrer. porém é muito raro.
• Duplo cego: nem o paciente nem o pesquisador conhe-
cem o tratamento que está sendo ministrado. No en-
saio duplo cego total todo o esforço deve ser dirigido
para que todos que de alguma maneira interagem com
o paciente não conheçam o tratamento ministrado. No
ensaio duplo cego geralmente a relação médico-paciente
é. em parte, afeiada. Nesses ensaios os tratamentos são
pré-embalados de acordo com um esquema aceitável
de randomização, e o suprimento de medicamentos em
uso no ensaio aos centros de pesquisa é etiquetado apenas
com o número do paciente e o período de tratamento.
de maneira que ninguém envolvido na realização do
ensaio está ciente do tratamento específico alocado a
cada paciente em particular. nem mesmo eom uma le-
tra de código.
• Cego-combinado: quando diversos esquemas de cegueira
são u ados no mesmo ensaio, ou seja, parte do ensaio é
aberta. outra parle simples-cega. outra duplo cego con-
forme determinado 110 protocolo de pesquisa.
• Triplo cego-completo: nesse caso os esforços são esta-
belecidos para que todos que de algum modo interagem
dirctamentc com o paciente ou pesquisador sejam man-
tidos cegos no ensaio. Esse modelo é muito pouco usado.
Mais raramente se realizam ensaios totalmente cegos em
que todos que interagem diretamcntc com o paciente,
pesquisador e equipe desconhecem os tratamentos minis-
trados. Significa manterem cegos também patologistas,
radiologistas, etc.".
Manter o rnascaramcnto é muitas vezes desafiador, se não
impossível. por razões éticas ou de dados laboratoriais utiliza-
dos. Um modo de contornar esseproblema é o uso de dois pesquisa-
dores. Um deles entrevista, examina e segueo paciente. O segundo
avalia os exames de laboratório. Este, então, decide mudanças
de posologia e toma Outras medidas necessárias.
Em outras situações o tipo de terapêutica em comparação
não permite ou a mesma freqüência de dose, ou não é possível
o uso de uma só concentração dos medicamentos, ou a mesma
via de administração. O método de múltiplo placebo ou o que
é mais comum duplo-placebo é então recomendado. Cada pa-
ciente recebe duas embalagens dos produtos diversos A ou B
ou seus respectivos placebos.
O ensaio duplo cego, quando bem conduzido, é aquele que
permite a mais poderosa interpretação dos dados obtidos. Assim.
é de enorme importância checar-se a validade do rnascaramento,
antes, durante e após o ensaio estar finalizado. Durante o ensaio
o monitor ou outro indivíduo sclccionado deve avaliar se o
mascaramcnto está sendo mantido, por exemplo, entrevistando
todos os indivíduos que tenham abandonado o ensaio questio-
nando de modo especffico esse ponto. Ao término do ensaio
poder-sé-ia Inquirir os pacientes para que tentem adivinhar
qual tratamento recebeu.
Paciente ou pesquisador pode. de modo inadvertido ou deli-
berado, romper a cegueira do ensaio. Tal pode ocorrer por: (I)
reações adversas; (2) eficácia: (3) falta de eficácia; (4) alterações

em exames de laboratório. A conseqüência resultante da que-
bra da cegueira é a introdução de vieses nos dados obtidos.
Quando provocados pelos pacientes. eles são facilmente notados.
Ao conrrãrio. quando introduzidos pelo pesquisador. não é
tarefa fácil avaliar-se de modo objeiivo as conseqüências,
Podem surgir dificuldades para se atingir o carãicr duplo cego
ideal: os tratamentos podem ser de natureza completamente
diferente. por exemplo, ci rurgia e tratamento medicamentoso;
duas drogas podem ter diferentes torrnu laçõcs c, embora elas
possam ser tornadas indisringulvcis pelo uso de cápsulas, 11
mudança dn formulação pode também alterar as propriedades
Iarmacocinéiicns c/ou Iarrnacodinârnicas e. em conseqüência,
requerer que seja estabelecida a bioequivalência da formula-
ções: o padrão diário de administração dos dois tratamentos
pode diferir. Uma maneira de conseguir as condições duplo-
cegas nessas circunstâncias é usar ou uma técnica de duplo
placebo ou outra a de duplo engano double dununy, Essa técnica
pode algumas vezes forçar um esquema de administração
suficientemente incornurn para influenciar adversamente a
motivação e aderência dos pacientes. Dificuldades éticas também
podem interferir em seu uso quando, por exemplo, este envol vc
procedimentos operativos de engano ou si rnulado, dI/111m)'. Não
obstante. devem ser envidados os máximos esforços rara superar
essas dificuldades.
O ensaio duplo cego é (l padrão-ouro dos ensaios clínicos,
no entanto. existem ocaviões cm que o ensaio aberto ou simples
cego é aceito. tais como:
• Ensaio-piloto. anterior a um ensaio maior, definitivo.
• Estudos que envolvam situações com risco de vida ou
pacientes em coma.
• ensaio de compaixão.
• Estudos de fase I de limites de dose cm pacientes.
• Ensaios de corninuação a longo prazo de um ensaio duplo
cego de fase II ou III.
• Ensaios em que. por razões éticas. o desenbo duplo cego
não é indicado.
Se não for viável um ensaio duplo cego. deve-se levar cm
consideração a opção simples cego. Em alguns casos. somente
um ensaio aberto é prática e eticamente possível. Os ensaies
simples cegos e ubenos fornecem flexibilidade adicional, mas
é particularmcruc importante que o conhecimento do pes-
quisador do tratamento a seguir não influa na decisão de ad-
mitir o paciente; essa deci ..ão deve preceder o conhecimento
do tratamento randomizado. Para esses casos recomenda-se o
.< usode um método de randornização centralizado, como a randomi-
.;,
'"
.
/ação por telefone, para administrar a alocação do tratamento
'Q
randomizado. Além disso. as avaliações clínicas devem ser
;!,
'7 feitas por lima equipe médica que não esteja envolvida 110
::l tratamento dos pacientes e que permaneça sem conhecimento
do tratamento. Nos ensaios simples cego e abertos deve ser
feito o máximo esforço rara minimizar as diversas fontes
conhecidas de desvios. e as vnriáveis primárias devem ser tão
objetivas quanto possfve!".
Randomlzação
A randomizução é uma técnica usada para garantir que os testes
de significfint.:ia csraustica sejam empregados de modo válido.
A randomiração introduz um elemento deliberado de proba-
bilidade na atribuição dos tratamentos aos pacientes em um
ensaio clínico.
O melhor modo de se estudar os efeitos de uma intervenção
clínica terapêutica sem interferência de outros efeitos ou fatores
é alocar os pacientes ao acaso nos grupos de tratamento ou de
Pesquisa Clfnica - 91
observação. de modo que cudu um deles tenha igual chance
de ser incluído em quaisquer dos grupos cm estudo, sem tenden-
ciosidade. A randomização proporciona a formação de grupos
de tratamento nos quais a, distribuições dos fatores prognós-
ticos. conhecidos e desconhecidos são similares. Em combi-
nação com o mascaramcnro duplo cego, a randomização ajuda
a evitar possfveis desvios na seleção e alocação dos pacien-
tc~ a partir da previsibilidade das atribuições de tratamento.
O processo de randomização minimiza as diferenças dos
fatores relevantes entre os grupos estudados nos delineamen-
tos paralelos.
O esquema de randomização de um ensaio clínico docu-
menta a alocação aleatória dos tratamentos aos pacientes. Na
situação mais simples. ela é uma lista sequencial de tratamentos
(ou sequências de tratamento em um ensaio cruzado) ou cédigos
correspondentes ao número do paciente. A logística ele algum,
ensaios, C 0111 O aqueles com uma Iase de triagem. pode tornar
as coisas mais complicadas, porém a atribuição pré-plunejada
única cio tratamento, ou da seqüêncin de trntumento, ao pa-
ciente. deve ser clara. Esquemas diferentes de ensaio exigirão
procedimentos diferentes para a geração dos esquemas de rando-
mização, O esquema de randomizaçâo deve ser reprodutível
(se houver necessidade). Entretamo. somente o procedimento
de uma rundomiznção simples pode não ser suficiente para
eliminar as diversidades entre grupos. Se os dados nos valo-
rei: basais dos grupos em estudo forem muito diversos, sérios
problemas de interpretação acontecerão ao final do ensaio.
em especial se a característica afetada tiver influência no resultado
e não for igualmente distribuída entre o., grupos.
Embora a randomização sem restrição ..cja urna aborda-
gem aceitável. algumas vantagens podem ver obtidas rando-
mizando-se os pacientes cm blocos. )l>,o ajuda a aumentar ti
comparabilidade dos grupos de tratamento. particularmente
quando as características do paciente podem mudar ao longo
do tempo, em resultado. por exemplo. de alterações da 1'01(-
rica de recrutamento. Ela também fornece melhor garantia de
que os grupos de tratamento terão tamanho quase igual. Nos
ensaios cruzados. ela fornece os meios para se obter esque-
mas balanceados e com maior eficiência e. portanto. de inter-
pretação mais fácil. Deve-se tornar cuidado para escolher os
tamanhos dos blocos suficientemente pequenos para limitar um
possível desequilíbrio. mas grandes o bastante para evitar a
previsibilidade até o final da seqüência em um bloco. Em geral.
os pe quisadore e outros membros relevantes da equipe não
devem ter ciência do tamanho do bloco.
Outra maneira de' minimizar riscos de grupos diversos, com
relação a variáveis importantes que possam influenciar o resul-
tado do estudo. é usar a técnica de estratificação".
De maneira mais geral, a estratificação por importantes fatores
prognósticos medidos no momento basal (por exemplo. gra-
vidadc da doença, idade. sexo. ctc.) pode. algumas vezes. ser
valiosa rara promover urna alocação balanceada dentro dos
estratos: isso apresenta maior potencial de benefício em ensaio.
pequenos. Raramente é necessário o uso de mais de dois ou
três Iarorcs de cstrari ficação, sendo menos bcm-sucedido na
obtenção do equilíbrio e logisticamemc trabalhoso quando se
utiliza número maior de fatores.
Outras técnicas conhecidas como a de minimização? podem
ser de utilidade em alguns tipos de ensaios especificamente na-
queles em que os pacientes entram no estudo lentamente ou
em grupos. Esse esquema permite construir grupos similares
em vários fatores e não limitados a alguns. Nesse caso, após o
estudo de um grupo inicial de pacientes COI11 tamanho deli-
nido, os próximo, pacientes randornizadov no ensaio silo alo-
cados cm grupos em que a diferença total dos outros grupos
é minimizada.
 92 • Tratado de Clínica Médica
o uso de um procedimento dinâmico de alocação pode ajudar
a obter o equilíbno cm di\ crsos furores de e trarificução simul-
tanearnente, desde que o restante dos procedi mentes do en-
-uio 1}lI"U ver ajuvtado para acomodar uma abordagem desse
ripo. eh tnrore.. em que a randornização foi estratificada de-
vem ver lcv adov cm consideração para mais tarde na anál ise.
O~ detalhes da randorniz ..ação que facilitam a previsibilidade
(por exemplo. tamanho do bloco) não devem constar do pro-
recolo do ensaio. O próprio esquema de rundomizuçâo deve
ser preenchido com ..egurança pelo patrocinador ou por uma
parte independente. dc uma maneira n ser uwcgurado que o
cnrãtcr cego 'er.1 adequadamente mnnikío durante o en ..uio.
() uccv-o ao esquema de randomivnção durante o envaio deve
lcvur em cnn"deraçall .:a powibllidudc de que, cm uma emer-
),:~ncia. CI curãter cego necesviturá ser quebrado para algum
pucicnte. O proccdunento (I ..cr 'cgll ido. ti documentação
neee,~(tria. a~...m como o tratamento subscqücnte e a avalia-
,ão do pucicntc. devem estar descritos no protocolo.
Em ensaios muhicêntricos os procedimentos de rundomizaçâo
devem ser organizados centralmente. É recomendável ter
um esquema de randornização separado pura cada centro.
i!\IOé. estratificar por centro ou alocar diversos bloco .. com-
plctos a cada centro,
Delineamento do Ensaio
Quand« 'e avalia o tipo de delineamento n seguir no preparo
de uma pcsquivn chnica e ..e leva em consideração o período
de tempo, O!\ensaios podem ser classificados como prospectivas.
no, quuis ti:. intervenções e as ob ervações se realizam a par-
tir (li! determinado momento parei diante, e rctrospcct ivo, quando
a, observações são obtida, a partir do momento para o rato
pavvado buscando saber quai-, intervenções acnrrcurrnm o ocor-
rência conhecida ou uma combinação de urubus. Os modc-
lo~ rctrovpcctiv os, por ..u." limita õe .. e dcvvuntugcns, 'üo
úte" nJ geraçãll de hip<\te,e, que poderão tlU IIÜO !ocrconfir-
mllda' IX"mel() de en,al'" pro,pectl\O'>. ti dc'envolvilllcnto
dllllt:U de 110\0' medicamento,. (l modelo li utilizar é, sem-
pre lJue !Xl"'\ el. I) pro'pectivo.
O delineamento pode ..er desenvolvido li partir do grupo
de padentc e,tudado. Al>si111 podem-l>e ter en~aios envolvendo
um único grupo de pacielltes que podem ser do tipo aberto
ou ,imples cego e em que todos os indivíduos são Il'tlt.ados
com o mesmo fármaco. Podem ser úteis para eSludar rcn·
çõe~ ad\er as e tolerabilidadc usando- e crilérios que per-
mitem alterar a do,c do fármaeo para menor ou maior ou
ll1e,mo po~,>ibllitand(l a troca de fl1rmaco. o cntanto. o grupo
que InicIou o e,tudo que era homogéneo IHIll,forma-se em
um grulX' hetcrogéneo de indivíduo,> cada um trotado com
do,c, dl\cr\a\.
O delineamento a partir de doi!> grupoll de pacientes pode
!ocrdividido cm do" tij)<": estlldo~ l>eccionai!>c longiludinais.
NI)~ cn"lio,> ~ecclonai!> um grupo de indivfduos é submetido
ii d()i~ (lU mab tratamentos e ao final o resultado entre cada
grupo de tratamentO é comparado. No ensuio longitudinol
cada grupo dc mdi\ íduo' é comparado eontra 'eu c"udo iniciul
no ~entido de 'c a\aliarcm a, altel'llçOc, ocorrida, cm cada
grupo. Em gerJI '" en,aio' ,cccionais NaO dc curto pcrfodo de
()b~ervõlliã().qu ....c 'cmpr.: 10 a 16 ,emun:" e 1), lC)nsitudinai~
UMld()~ pur pcrindch mJ" lon8()~.
No dc'envoh Imcntll cllnlco de um fármaco a maior parte
do, en~lIi(), de elK.iclu c ~egurunçil e fases I c lia ão do
tipo ~ccci(lnul de curta duração. Já nus fasc~ II e III avan-
çHdul>.clIMlio, do tIpO longitudinal são utilizados bem como
em Cllrt()~ en~aiolo epidemiológicos de fase IV.
A maior parte dos desenhos de ensaio clínico comumenre
utilizados. envolvendo dois grupo de pacientes. emprega ou
o de enho em paralelo ou o desenho tipo cruzado.
Ensaio Paralelo
o esquema rnaiv comum dc ensaio ctrnico para ensaios do tipo
conflrmarõrio é o csqucmu cm grupo-, purulclos. no qual os
pucicme .. .,ao rundomizadt», puru um ou mail. bruços, cada braço
sClldo uloeado u um diferente rrutumcnto. O desenho em para-
lelo é ti mu" cornumcnte urilivndo no desenvolvimento clínico
de furmncov, uma \Cl que esse modelo resiste a problemas que
ocorrem durante a realizaçâo do ensaio como visitas perdidas
ou retardadas .. perda de alguma informação. No de enho em ~
paralelo o paciente uma \el randomlzudo é dirigido para um ~
dos dois grupo .. de tratamento e de modo geral recebe O me. mo Jo
medicamento até o final do cnvuio, O~ tratamentos para os ~
grupos sãodiferente, ou plucebo ou 11111 dos doi~ mcdicamcntov "
ou Iormu de medicamento em estudo, Nesse modelo é possfvcl
urna série de variações. ta ... corno: uso das doses alternadas.
csculonudus.
Numu segunda fase. subgrupos também paralelos podem
ver origi nado» dos dois grupos paralelos. A inclusão de placebo
pode ver feita antes do início da randomização ou durante 3
fa..e intermediária,
Ensaio Cruzado
O ensaio tipo cruzado, muito usado no dc-cnvolvlmcnro clínico
de fármllcos na década de 1980. em cspeclul nu Europa. é um
ripo de delincumcnto cm que cndn paciente recebe ambos os
rnuarncmos a serem compartido, no ensulo,
o esquema cru/ado, cada pacicrue é randomizado para uma
veqüêncin de dois ou mal .. tratamento, e. conseqüentemente,
cadu paciente age como sendo seu próprio controle para a
comparaçõc .. de tratamento. E.. a manobra simples é atraentc
pnrnelramente porque redu7 o número de paeientes e. eom
frcquência. o número de a\'aliaçõc .. necel>~:irias pura se obter
um podcr e pecífico. às \ ele .. numa aeentuadu umplitude. o
e~quema mais simples dc 2x2. cada pueiente rcccbe cada um
dos dois tratamentos em dispo\içüo randomizoeJa, cm dob
períodos l>uces!>ivosde trnlOrncnw. '1u:I\CI>empre separados por
um período em tratamento de laW1l!clIIlI'lI\holll (Tabela 12.2).
O~ e.,quema~ crul.ados uprel>enwlll dl\crsos problemas que
podem In\ulidar seu" resulwdo,. A principal dificuldade diz
re'pclto ao tran porte de efeito. iMOé. a influência residual
do~ tratamento no períodos de tratamento subseqüentes. que
'e procura contornar com a incJu ão do período sem trata-
mcnto entre as duas fases do enc;aio. Ponanto. quando O cs-
quema cruz.ado é usado. é importante e\ itar o transporte. Isto
é mais bem realizado pelo uso l>cleti\o c cuidadoso do esquema
com ba.,e no adequado conhecimcntn tunto dn doença eomo dll
nClva medicação. A doença cm estudo deve scr cróniea e est~-
vel. Os efcitos relevantes dn I11cdicllI;t10devem se desenvol-
ver tOlolmente dentro do per(odo de trululllentO. Os períodos
de 1I'1II1IUlfl de\em ~cr ,>uficielltclllCl1le I()ngo~ para a completa
TABELA 1:2.2 - Esquema de ensaIo cruzado com dois grupos
d. trlt.mento A e I e período de lavagem. Este modelo • o
maIs uYdo nos estudos de bioequivalincil
GRUPOS PEIÚODOSE TRATAMENTOS
A------ WQ------B
II B------ WO A
WO. wDshoUI

revervrbilidadc do efeito da droga. O falo de que cvsav condi-
çõcs têm probabilidade de ocorrer deve ser estabelecido antes
do ensaio, por meio de informações e dado, prévios.
IO~ ensaios cruzados existem problema' adicionais que
necessitam de atenção cuidadosa. O ruais nouivcl deles é a
complicação de análise c interpretação decorrente da perda
de pacientes. O tempo maior que o paciente é mant ido no ensaio
quando comparado ao desenho paralelo é motivo para aumento
na taxa de abandono.
O potencial para transporte também causa dificuldades para
a vinculação ao tratamento apropriado do, eventos adversos
que ocorrem nos períodos mais avançados. O esquema cruzado
deve. em geral. ser restrito a situações em que se espera que
seja pequena a perda de pacientes do ensaio.
O modelo cruzado é de grande valia nos en,ai()~ de bioequiva-
lência, pois envolve voluntários cornumentc ~adil)~ e obser-
vades por curto período de tempo. Nessa aplicação em particular,
em volunrãrios sadios. é muito improvável que ocorram os
efeitos transporte sobre a variável farmacocinérica relevante.
se o tempo de I1'(lS!lOlIf entre dois períodos for suficientemente
longo e maior do ci nco meias vidas do produto estudado. Ainda
é fundamental, entretanto. checar essa suposição durante a análise
com base nos dados obtidos, demonstrando. por exemplo, que
não é detectada droga no início de cada período.
A variabilidade dos resultados obtidos nesse tipo de estudo
é menor do que a que oeorre no desenho paralelo. bem como
por sua maior sensibilidade para detectar diferenças entre
grupos de tratamento, o ensaio cruzado requer menor númc-
ro de pacientes do que o ensaio paralelo para detectar o mesmo
efeito, 110 entanto. esse ripo de ensaio sofre os efeitos de pa-
cientes que abandonam o ensaio ou quando dados são perdi-
dos. Para se "pi icur o desenho cruzado () estudo deve cnvol ver
somente pacientes com doença cstabili/udu durante os dois
períodos de tratamento e dados de linha de base (inlciuis de
cada período de tratamento) devem se apresentar em condi-
ções similares. Ademais, não deve ser possfvcl ocorrer efeito
re idual após cada tratamento. inclusive psicológico. Enfim.
as manifestações da doença devem regredir aos mesmos dados
iniciais e o efeito do tratamento deve deixar de existir. uma
vez que o tratamento seja interrompido. Como a detecção
do efeito residual é difícil de ser realizada, este é um motivo
para que esse modelo não seja mais utilizado.
A~ principais condições mórbidas. nas quais o ensaio cruzado
pode ser empregado para avaliação da eficãcia e segurança de
um novo mcdlcumcnto, são: enxaqueca. epilepsia. narcolepsia,
~ glaucoma. diarréia crônica, dor crónica. cefaléia crônicu ou
;;. tenvionul. angina. insônia e espondilitc anquilovumc.
~ Mesmo nessas condições mórbidas dependendo da resposta
:;; do paciente c retorno às condições iniciai, do~ parâmetros em
00 avaliação, os ensaios clínicos podem falhar c ~1segunda parte
ensaio cruzado pode ficar invalidada.
Um tipo bem conhecido de delineamento de ensaio cruzado.
em que os pacientes devem ser tratados com mais dc duas
formas de tratamento, é aquele que envolve o quadrado latino.
Esse desenho cruzado completo permite que cada grupo de
pacientes receba cada tratamento de modo randômico. A téc-
nica do quadrado latino assegura que cada alternativa de tra-
lamento veja igualmente distribuída entre os pacientes e que
cada rratamcnto siga outro tratamento apenas uma vez. E a
técnica utilizada quando se tem necessidade de comparar vários
tratamentos di tcrcntcs nos mesmos pacientes.
o ensaio cruzado que compara doi, rratumcmos ()~ pa-
cientes cm cada grupo são retirados de um tratamento A c
alocados sob trutamcruo B previamente dado aos pacientes
do outro grupo.
Pesquisa (/lnica • 93
Quando existe ncccs ..idade de submeter 1). pacientes a mais
de dois tratamentos. os procedimentos tornum-se mais com-
plexos. Assirn, admita-se um ensaio cruzado que envolva três
diversos tratamentos - A. B e C - no mesmo paciente. O efeito
da ordenação dos tratamentos só poderá ser cl imi nado se seis
grupos de pacientes forem utilizados, a saber: ABC. BAC, BCA,
CBA. CAB. ACB. de modo que lodos os grupos recebem os
três tipos de tratamento e que a ordem deles não afere o resul-
tado final por grupos.
Um procedimento técnico. entretanto. permite que. com
número mínimo de grupos. se possa assegurar que a ordem
dos tratamentos não aferará os resultados do ensaio. Esse
procedimento. retirado da matemática c denominado de qua-
drado latino, pode ser usado para qualquer número de trata-
mcntos. se bem que na prática é problemático seu uso com
mais de cinco tipos de tratamento.
Quando 1>C distribuem entre linhas e colunas as possibilida-
des de tratamento entre pacientes. deve-se escolher ti que melhor
se adapta li necessidade da pesquisa. Assim, usando apenas três
grupos, ABC. BCA e CAB. se conseguirá garantir que todos os
pacientes receberão todos os três tratamentos. que cada trata-
mento apareça uma vez em primeiro. em segundo e em terceiro
lugares na ordem de tratamento e que cada tratamento siga o
OUITO tratamento uma vez. como exemplifica a Tabela 12.3.
tos livros de c tatísuca, variados exemplo de quadrados
latinos podem ser encontrados, provendo-se para que ejarn
atendidas as neccs idades de cada tipo de ensaio. A maior crítica
que se faz a tal tipo de procedimento é que. por meio dele. o
pacientes ficam muito tempo relidos no ensaio, aumentando
as perdas de casuística e os riscos para O~ pacientes.
Ensaio SeqUencial
Variação do ensaio paralelo. o ensaio scqücnciul é uma forma
útil de se lidar com moléstias com esporádica disponibilidade
de pacientes. Pode ser usado como forma de ensaio exploratório.
em geral na fase 11 do desenvolvimento clínico. Muitas vezes.
pacientes com determinada condição patológica lião encontra-
dos somente de modo esporádico, em períodos de meses ou
anos. impedindo uma previsão do número de pacientes neces-
sário para inferir a significância estausuca do resultado. Uma
manobra esrarfsrica, mais que uma técnica de ensaio. é um
procedimento de ensaio terapêutico no quul os resultados são
analisados conforme se tornam disponíveis, c não ao final do
ensaio. como nos experimentos comuns.
Uma das formas mais freqüentes de ensaio scqüencial é
aquela lia qual 'c compara determinado medicamento com
outro ou com o placebo. Cada paciente que entra no ensaio
é alocado num ou noutro tratamento. Cada paciente é pareado
com outro de modo arbitrário. mesmo que não tenham ca-
ractcrísticas idênticas. Como critério de respostas clfnicas,
adora-se aquele obtido em determinado tratamento, Por exemplo.
A em comparação a outro B. As respostas podem ser: A melhor
TABELA 12.3 -'Esquema usado em ensaío cruzado em
procedímento quadrado latino para três tipos de tratamentos
diversos (A, B e C). Neste exemplo, com apenas três grupos de
tratamento ABC,BCA,CBA,elimina-se o efeíto ordenac;ãoe se
mínimiza o número de pacientes no estudo
PACIENTES PERloDOS
ETRATAMENTOS
1 A--WO---B---WO--C
2 B--WO---C---WO---A
3 C--WO---A---WO---B
= washout
WO
94 • Tratado de (IInica Médica
que B. A igual a B e A pior que B. Os resultados de cada par
de pacientes são lançadov num gráfico de análise seqüencial
como exposto na Figura 12.1. Nesse gráfico. os resultados dos
pares de pacientes estudados são alocados a partir do ponto 00
da carta gráfica. Se o tratamento A é melhor que o B preenche-
se o quadrado acima do quadrado em preto (00). Se B é melhor
que A preenche-se o quadrado ti direita de 00. Se A é igual a B
não se faz registro. O ensaio termina quando se tem a confir-
mação de signi ficância cstausiica quanto à comparação do'
traramcntus segundo os limites estuusricos pré-estabelecidos.
Esse tipo de ensaio também 6 útil em estudos de produtos
tópicos. nos quais se povva. utilizando O mesmo paciente. fazer
a aplicação de cada tipo de tratamento em partes diferentes
do corpo. por exemplo. f~írmacoA nu braço direito e fármaco B
no braço esquerdo. A maior vantagem desse procedimento é
que o orientador da pesquisa sabe quando deve parar o ensaio.
Com isso. o resultadopode serobtido mais rapidamentee assegurar
que não mais pacientes que o estritamente necessário sejam
submetidos ti pesquisa.
Essasvantagens não significam que se deva sempre utilizar
() ensaio scqücncial. pois, quando as diferenças entre os trata-
mentesnão são muito pronunciadas, perde-seem muito a precisão
estatfstica em se detectar a rcal diferença entre os tratamentos.
Ele também não é indicado quando a resposta do paciente ao
tratamento se fal após um longo período de tempo. Algumas
características importantes devem ser levadas em conta quando
se planeja um ensaio scqücncial. tais como: o ensaio deve ter
pacientes cujo resultado sobre o tratamento possa ser rapida-
mente avaliado, o delineamento do ensaio deve ser imples. o
desfecho a ser aval iado deve ser único e claro. Essas caracie-
rísricas por l>i..ó limitam muito o uso dessemodelo. Esse modelo
também é de mais difícil organização e tem seu orçamento
menos controlável. ES~I! upo de ensaio não permite que os
resultados de cnvaio v, usando o mesmo protocolo e realizado
em outros centros. sejam analisados de modo conjunto.
Finalmente. deve-se também lembrar que, num ensaio
sequencial. quando este é dado por encerrado. nem todos os
indicadores atingiram um csutdio de elucidação uficicnte.
perdendo-se. por conscgu intc, mui ta informação úti I.
Ensaio Seqüenclal de Grupos
Nesse tipo de dellncarucuto IIIll grupo de pacientes entra no
ensaio. Uma análise interina dos resultados é realizada e se estes
são sign i fiem ivos cstut iSl icarnenrc o ensaio 6 i nterrornpido.
Caso contrário. um outro grupo de pacientes é incluído seguindo
(l mesmo tipo de randomizução como empregado para o grupo
origina). Os esquemas <cqücnclais de grupo são li ados para
facilitar a conduta da nruilivc intermediária. Embora os esquemas
seqüenciai: de grupo não sejam os únicos tipos aceitáveis de
esquema que permitem análise interrnediâria. eles são os mais
cornumcnie aplicados, porque é mais prático acessar os rcsul-
iados de pacientes agrupado, a intervalos periódicos durante
o ensaio do que em uma base contínua conforme os dados de
cada paciente ficam disponíveis. O métodos estatí ricos devem
ser amplamente especificados antes da disponibilidade das
informaçôcs sobre os resultados do tratamento e a designação
do tratamento ao paciente. Podc ser usado um Comitê Inde-
pendente de Monitoração dos Dados para revisão ou realização
da análise imcrmediâriu do, dados que chegam de UIIl e quema
seqücncial de grupo. Apesar de o esquema ter sido mais am-
plarncnte c com maior sucesso usado em ensaios grandes. ii
longo prazo, de mortalidade ou grandes desfechos não fatais, seu
Ul>O está aumentando em outras circunstâncias. Em particular,
6 rato reconhecido que II segurança deve ser rnonitorada cm
todos os ensaios e por ivso deve sempre ser levada em consi-
deração a necessidade de procedirncruov formais para cobrir
a interrupção precoce por motivos de segurança.
Esquemas fato riais
O desenho fatoriul pode ser considerado quando for possível
ministrar u, tratamentos conjuntamente sem modificações (ou
seja. um não interfere no outro ou potencializa a toxicidade ~
do outro). Conforme Byar e Piuntadosi.....os ensaios envolvendo ;:
a terapêutica do câncer são adequados para esse tipo de ensaio. ""
Em urn esquema Iatorial. dois ou mais tratamentos são avalia- ~
dos simultaneamente por meio do uso de várias combinações x
de tratamento. O exemplo mais simples é o esquema fatorial
2x2. no qual os pacientes são aleatoriamente alocados a uma
de quatro possíveis combinações de dois tratamentos, diga-se
A e B. Elas são: apenas A: apenas B: tanto A como B; nem A
nem B. Em muitos casos este esquema é usado com o propô-
siro cspccffico de examinar a inicração de A e B.
Outro importante uso do esquema fatorial é estabelecer as
características de dose-resposta do uso simultâneo de dois
tratamentos C e D. por exemplo. especialmente quando a eficácia
de cada monotcrupiu foi estabelecida em urna determinada do e,
em ensaios anteriores. É sclccionado um número, m, de dosesde
C. usualmente incluindo uma dose zero (placebo). e um número
similar. n. de doses de D. O esquema completo consiste, en-
tão, em grupos de tratamento 111 x n. cada um recebendo uma
diferente combinação de doses de C e D. A estimativa resul-
tanto da faixa de resposta pode. assim. ser usada para auxiliar
a identificação de uma combinação apropriada de dose de C
e D para uso clínico.
Em alguns cavos. o esquema 2x2 pode ser usado para fazer
LISO eficiente dos pacientes do ensaio clínico. pela avaliação
daeficácia dos dois tratamentoscom O mesmo número de pacientes
que seria necessário para avaliar a eficácia de qualquer um
deles sozinho. Esta cstratégiu comprovou ser particularmente
valiosa em ensaios com mortalidade muito alta. A eficiência
e validade desta abordagem dependem da inexistência de in-
teração entre ()~ tratamentos A e B. de modo que os efeitos de
A e B sobre as variáveis primárias de eficácia seguem um modelo
aditivo e, portanto. o efeito de A é virtualmente idêntico, quer
seja adicional ou não aos efeitos de B. Como no ensaio cru-
zado, deve ser estabelecida antes do ensaio, por meio de infor-
mações e dados prévios, a evidência de que esta condição tem
probabilidade de ocorrer.
rtatamento
A melhor Não ... ste diferença
entre A e B
30
25
20
15
30
10
25
20
IS Tratamento
O 8 melhor
O
Figura 12.1 - Modelo de carta gráfica utilizada para avaliar resul-
tados em ensaios seqüenciais

Ensaios Multicêntrlcos
Os ensaios multicêntricos são realizados por dois motivos
principais. Em primeiro lugar. um ensaio muhicêrurico é urna
maneira aceita de avaliar com mais eficiência uma nova medi-
cação;em algumas circunstâncias ele pode repre. curar o único
modo prático de prover número de paciente. suficiente para
satisfazer o objetivo do ensaio dentro de um razoável períodc
de tempo. Os ensaios rnulticêruricos dessa natureza podem.
em princípio. ser realizados cm qualquer estádio do desen-
volvimento clínico. Eles podem ter diversos centros com um
grande número de pacientes por centro ou, no caso de uma
doença rara. ter um grande número de centros com poucos
pacientes por centro.
Em segundo lugar. um ensaio pode ser esquematizado como
multicêntrico (e multipesquisador) para fornecer uma melhor
basepara a ubseqücnrc generalização de seus achados. Isso
decorre da possibi Iidade de recrutamento de paciente. de uma
população mais ampla e da administração de medicação em
urnagama maior de condições clínicas. desse modo apre cn-
~ tandourna situação experimental mais típica de seu futuro uso.
S;: Nessecaso. o envolvimento de diversos pesquisadores também
~ dá o potencial para uma maior variação de julgamentos clínicos
~ referentes ao valor da medicação. Este seria um ensaio confir-
00 matório nas última fases de desenvolvimento da droga. e
provavelmente envolveria um grande número de pesquisadores
e centros. Ele poderia algumas vezes ser realizado em diversos
países diferentes a fim de tornar mais fácil a generalização
dos resultado para várias populações.
Se um ensaio rnulticêntrico precisar ser significativamente
interpretado e extrapolado. então 1:1 maneira como o protocolo
é implementado deve ser clara e similar em todos os centros.
Além do mais. o tamanho usual da amostra e os cálculos de
poder estatístico dependem da pressuposição de que as dife-
renças entre os tratamentos comparados nos centros não so-
fremdesvioscom relação à estimativa quanto à mesmaquantidade
de pacientes. Os procedimentos devem ser padronizados tão
completamentequantopossível.A variaçãodos critérios deavaliação
e dos esquemasempregado. pode. er reduzida com encontros
dos pesquisadores. pelo treinamento do pessoal antes 00 en-
saio, e pela cuidadosa monitoração durante o ensaio. Um bom
projeto deve. em geral. visar à obtenção da mesma distribui-
ção de pacientes aos trutarncnros dentro de cada centro. Os
ensaiosque evitam variações excessivas do número de pacientes
por centro e os ensaios que evitam muitos pequenos centros
apresentamvantagensse posteriormente for considerado neces-
sário levar em consideração a heterogeneidade do efeito do
tratamento de um centro para outro. porque eles reduzem as
diferençasentre estimativas di feremcmente ponderadas do efeito
do tratamento. A deficiência dessas precauções, combinada
com dúvidas sobre a homogeneidade dos resultados pode, cm
casosgraves, reduzir o valor de um ensaio multicêntrico a um
grau tal que ele não pode ser considerado como fornecendo
uma evidência convincente para as alegações do patrocinador.
O modelo estatístico a ser adorado para estimativa e reste dos
efeitos do tratamento deve sempre ser descrito no protocolo.
Se forem encontrados efeitos positivos do tratamento em um
ensaiocom um número apreciável de pacientes por centro. deverá
em geral ser feita uma exploração da heterogeneidade dos efei-
tos do tratamento entre os centros. já que isso pode afetar a
generalização das conclusões. Uma heterogeneidade acen-
tuada pode ser ident i ficada pela apresentação gráfica dos re-
sultados dos centros individuais ou por métodos analíticos,
como um teste de signi ficância da interação do tratamento por
centro.Ao usaresseteste de significância estatística, é importante
reconhecerque isso geralmente tem pouco poder cm um ensaio
programado para detectar o principal efeito do tratamento.
Pesquisa Clínica • 95
Se for constatada a heterogeneidade dos efeitos do trata-
mento. isso deverá ser interpretado com cuidado. devendo
ser realizadas vigorosas tentativas pura encontrar uma ex-
plicaçâo em termos de outros aspectos do controle do ensaio
ou das curucterísticas 00 paciente. Essa explicação usual-
mente sugerirá análise c interpretação posteriores apropria-
das, :I ausência de uma explicação. a heterogeneidade do
efeito do tratamento conforme evidenciada, por exemplo, por
acentuadas imerações quantitativas, implica em que podem
ser necessárias estimativas alternativas do efeito do tratamento.
com a atribuição de diferentes pesos para os centros. com o
objetivo de confirmar O vigor das estimativas do efeito do tra-
tamento. É ainda mais importante compreender a basede qual-
quer heterogeneidade caracterizada por acentuadas intcrações
qualitativas e, a deficiência para se encontrar uma explicação
pode tornar necessário realizar outros ensaios clínicos antes
°
que efeito do tratamento possa ser previsto com confiunçu.
Insaios para Mostrar Superioridade,
Iquivalência ou Não-Inferioridade
Cientificamente. a eficácia é mais convincentemente estabelecida
pela demonstração dc superioridade do fármaco teste sobre o
placebo, em um ensaio controlado com placebo, mostrando supe-
rioridade do fármaco teste sobre um tratamento ativo de con-
trole. ou demonstrando uma relação dose-resposta. Esse tipo
de ensaio é citado como um ensaio ôcsuoerioridade. Em doenças
graves, quando existe um tratamento terapêutico que por meio
de ensaio(s) de superioridade já demonstrou ser eficaz. um
ensaio controlado com placcbo pode ser considerado antiético.
Nesse caso, deve-se considerar o uso cientificamente válido
de um tratamento at ivo como controle. A conveniência de um
controle com plaecbo versus um controle ativo deve ser levada
em consideração em uma base de en aio por ensaio.
Hoje. as agências regulatórias para avaliação de produtos
medicinais aceitam considerar os aspectos relativos aos en-
saios de superioridade, equivalência e de não-inferioridade na
avaliação da eficácia de um novo fármaco. Ou seja, os tipos de
ensaios citados são aqueles desenhados para comparar um novo
produto com uma referência ativo no lugar de um placebo.
O objcrivo pode ser então demonstrar a superioridade do
novo produto ou u equivalência do novo produto, ou sua não
in ferioridade.
Um ensaio de superioridade é desenhado para detectar uma
diferença entre os.lratamentos, ou seja, a hipótese estatística
a ser rejeitada é aquela de que não há diferença entre os trata-
mentos. O grau de significância estatística - o valor de p -
indica a probabilidade que a diferença observada ocorreu por
ac.1SO uma vez que se assumiu que não existia diferença. Quanto
menor essa probabilidade mais improvável assumir-se que
realmente não existem diferenças entre os tratamentos. em
geral p menor ou igual II 0.05.
Uma vel demonstrado que essa diferença existe, é necessário
estabelecer se o efeito estabelecido como estatisticamente signi-
ficativo é clinicamente relevante, o que pode ser feito pela
'diferença observada entre as médias para dados de distribui-
ção normal e a seguir que existe uma extensa gama de valores
da verdadeira diferença que são plausíveis de acordo com os
resultados de ensaio. ou seja, o intervalo de confiança.
Em alguns caso . um produto de pesquisa é comparado com
um tratamento de referência sem o objetivo de se demonstrar
superioridade. Este tipo de ensaio é dividido em duas grandes
categorias segundo seuobjetivo: um é um ensaio de equivalência
e o outro é um ensaio de não-inferioridade.
Os ensaios de bioequivalência caem na primeira categoria.
Em algumas situações. os ensaios de equivalência são reali-
 96 • Tratado de Clínica Médica
~ zados também por outros mot ivos reguladores como demons-
:;;: trar a equivalência clínica de um produto genérico a um pro-
l, duro comercializado quando o composto não é absorvido e.
:;:; portanto. não está presente na corrente sangüínea.
<r. O ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a
ausência de diferença significativa entre os tratamentos. Em
geral são analisados pelo cálculo e exame do intervalo de con-
fiança. A margem de equivalência clínica é escolhida pela de-
finição de qual a maior diferença clínica aceitável na prática
(d), Para que os dois tratamentos sejam declarados equivalen-
tes (J intervalo de confiança hicaudal deve estar totalmente
dentro do intervalo -d a +d, os ensaios de bioequivalência
admite-se que os resultado, das médias dos valores dos pa-
râmetros Iarrnacocinéricos devam estar próximos e dentro
do intervalo -d +d com uma probabilidade de 90%. Nos ensaios
de cquivulêncin clínica utilizados para substituir o te te de
biocquivulência ou no teste de bioequivalência para produ-
tOI>de margem terapêutica estreita. por exemplo, a carbarna-
zepina, a probabilidade estabelecida é de 95% para o intervalo
de confiança bicaudal.
Nos estudos de fase 111.os ensaios de não-inferioridade
têm sido utilizados com maior freqüência que o de equiva-
lência. I os ensaios de não-inferioridade deseja-se dcmonsirnr
que () novo tratamento não é menos eficaz que o tratamento
existente padrão. Nesse caso também o emprego do intervalo
de confiança é meio de realizar-se II ~1I1t11ise e exame dos dados.
Em geral usa-se o intervalo de confiança bicaudal a 95% de
probahi Iidade.
Um de" pontos que envolvem muita discussão é o estabe-
lecimento de escolha da diferença máxima aceitável entre os
tratamentos d. uma vez que será sempre possível encontrar um
valor d que leve à conclusão eleequivalência ou não-inferiori-
dade entre os tratamentos. Desse modo. a escolha dessa dife-
rença deve ser realizada no plancjarnento do ensaio bem como
o índice de probabilidade de cobertura do intervalo de confi-
ança em geral 95%. Para os estudos de biocquivalência as
autoridade' sanitárias estabeleceram como padrão 90%.
Multo' ensaios com controle ativo são programados para
mostrar que a eficácia do produto sob pesquisa não é pior que
li do produto ativo de comparação e. portanto. caem na segunda
categoria. Outra possibilidade é um ensaio no qual dosesmúltiplas
da droga cm investigação são comparadas com a dose reco-
mendada ou doses múltiplas de uma droga padrão. O propó-
sito deste esquema é simultaneamente mostrar uma relação
dose-resposta do produto cm pesquisa e comparar o produto
cm investigação com o controle ativo.
Os ensaios de equivalência com controle utivo ou os ensaios
de não-inferioridade também podem incorporar UIIl placcbo, desse
modo perseguindo metas múltiplas em um ensaio: eles podem.
por exemplo, estabelecer a superioridade sobre o placebo e.
desse modo. validar o esquema do ensaio e simultaneamente
avaliar o grau de similaridade de eficácia e segurança com o
produto ativo de comparação. Há dificuldades bem conhecidas
associadas ao uso dos en aios de equivalência (ou de não-infe-
rioridade) com controle ativo que não incorporam um placebo
ou não usam doses múltiplas da nova droga. Elas estão relacio-
nadas com a ausência implícita de qualquer medida de vali-
dade interna (em contra. te com os ensaios de superioridade).
tornando por isso necessária a validação externa, O ensaio de
equivalência (ou de não-inferioridade) é por natureza não
conservador. por isso muitas falhas no esquema ou na condu-
ção 00 ensaio tenderão ti desviar o resultados no sentido de uma
conclusão de equivalência. Por essesmotivos, as características
do esquema desses ensaios devem receber atenção especial. e
sua condução precisa de cuidado especial. É especial mente im-
portante. por exemplo. minimizar a incidência de violações dos
critério. de admissão. não aderência, interrupções, perdas do
seguimento. extravio de dado. e outros desviosdo protocolo, assim
como minimizar seu impacto sobre as análises subsequentes,
Os fármacos ati vos de comparação devem ser escolhidos Com
cuidado. Um exemplo de fármaco ativo de comparação seria
uma terapêutica amplamente usada, cuja cficãcia na indica-
ção relevantejá tenha sido claramente estabelecida c quanti ficada
em cnsuiots) de superioridade bem programados e bem docu-
mentados e os quais se pode com confiança esperar que apre-
sentem eficácia similar no ensaio com controle ati 1'0 previsto.
Para obter isso. o novo ensaio deve apresentar os mesmos as-
pectos importantes no esquema (variáveis primárias. do e da
droga ativa de comparação, critérios de elegibilidade, etc.) que '"
os ensaios de superioridade anteriormente realizados e nos ::
quais a droga ativa de comparação demonstrou eficácia clini- ~
camerue relevante, levando em conta os progressos na prática ~
médica ou estatística relevantes para o novo ensaio. ~
É vital que o protocolo de um ensaio programado para de-
rnonstrar equivulênciu ou não-inferioridade contenha urna clara
declaração de que essa é sua intenção ex plícira. Deve ser espe-
cificada lima margem de equivalência no protocolo; essa margem
é a maior diferença que pode ser considerada como clinica-
mente aceitável. e deve ser menor que as diferenças observadas
nos ensaios de uperioridade da droga ativa de comparação.
Para o ensaio de equivalência com controle ativo, são necessá-
rias tanto a margem de equivalência superior como a inferior,
enquanto somente a margem inferior é necessária no ensaio
de não-inferioridade com controle ativo. A escolha das mar-
gens de equivalência deve ser justificada clinicamente.
A análise estatística em geral se baseia no uso de intervalos
de confiança. Nos ensaios de equivalência devem ser usados
intervalos bilurerais de confiança. A equivalência é deduzida
quando todo o intervalo de confiança cai dentro das margens de
equivalência. Operacionalmente, isto é equivalente ao método
de usar dois testes bilaterais simultâneos para testar a hipótese
nula (composta) de que a diferença de tratamento está fora das
margens de equivalência versus a hipótese alternativa (com-
posta) de que a diferença do tratamento está dentro das margens.
Como as duas hipóteses nulas estão separadas, o erro tipo 1 é
apropriadamente controlado. Nos ensaios de não-inferioridade
deve ser usado um intervalo bilateral. A abordagem do intervalo
de confiança tem um teste de hipótese bilateral de contrapartida
para testar a hipótese nula de que a diferença de tratamento
(produto cm pesquisa menos controle) é igual à margem infe-
rior de equivalência versus a alternativa de que a diferença de
truuuncnto ISmaior que a margem inferior de equivalência. A
escolha do erro tipo I deve ser uma consideração em separado
do uso de um procedimento unilateral ou bilateral. Os cálcu-
los do tamanho da amostra devem se basear nesses métodos".
,É inadequada a conclusão de equivalência ou não-inferio-
ridade com base na ob. ervação do resultado de um teste não
significativo da hipótese nula em que não exista diferença entre
o produto em pesquisa e o produto ativo de comparação.
I-Iá também aspectos especiais na escolha dos conjuntos
de análise. Os pacientes que interromperam ou abandonaram
o grupo de tratamento ou O grupo de comparação tenderão a
apresentar uma ausência de resposta e. portanto, os resultados
da utilização do conjunto completo de análise podem ser des-
viados no sentido de demonstrar equivalência.
Alguns pontos devem ser levados em consideração na ava-
liação de um estudo de equivalência conforme Jones et 01.46:
• O tamanho da amostra do ensaio deve se basear na hi-
pótese nula de não-equivalência e uma hipótese alterna-
tiva de equivalência.
• As conclusões devem ser analisadas com base em um
intervalo de confiança apropriado, usando os critérios

preestabelecidos de equivalência que foram utilizados
no cálculo do tamanho da amostra.
• Deve-se analisar os resultados por meio dos dois mé-
todos de avaliação: "intenção de tratamento e de con-
formidade com O protocolo".
• Certificar. quando possível, que o estudo foi realizado
com todo o rigor metodológico e de seguimento e que o
delineamento do ensaio levou em consideração as ca-
racterísticas de importância dos ensaios comparativos
realizados com o fármaco padrão de comparação. evi-
denciam-se os resultados de eficácia clínica.
• Comparar os re. ultados de eficácia alcançados no ensaio
de equivalência com os resultados obtidos pelo fármaco
padrão.
Delineamentos Que Procuram
Contornar Problemas Éticos
Esquemas: Abandono por Cautela, Tratamento
de Preservação e Ensaios Dose·resposta
Embora o estudo randomizado. controlado com placebo. seja
considerado o padrão-ouro dos ensaios (;1 (nicos c essencial pelas
autoridades regulatôrias internacionais para provar a eficácia
de medicamentos, o fato de existir ulgurn tipo de terapêutica
medicamentosa para várias doenças tem feito com que o emprego
do placebo encontre. por razões éticas. oposição em vários
Comitês Institucionais de Ética em Pesquisa. Alguns mode-
los de delineamento de pesquisa têm sido sugeridos na ten-
tativa de minimizar esse tipo de oposição. apesar de se reconhecer
que sérios problemas de interpretação de resultados possam
ocorrer na ausência do estudo controlado contra placebo,
Entre os modelos bastante utilizados se incluem aqueles deli-
neamentos onde se pretende proteger os pacientes que irão receber
placcbo mediante a utilização de cláusulas de abandono ou retirada
do ensaio. ou empregando-se tratamento de preservação ou proteção,
Como exemplo é possível citar os ensaios com fármacos aruian-
ginosos em que se permite que grupos de pacientes anginosos
ejam submetidos a tratamento com placebo, desde que possam
receber. quando necessário, tratamento para crise anginosa com
nitroglicerina ou outro nitrato de ação rápida. esse caso, o
consumo desse produto é mensurado como parâmetro secun-
dário de re ultado. No estudo de fármacos em pacientes com
dor que devem receber o tratamento com fármaco teste ou placebo,
o u O de analgésico conhecido corno eficaz é autorizudo para
)$ debelar as crises dolorosas. Nesse caso também. II consumo de
; analgésico torna-se 11m parâmetro de mensuração de efeito.
~ o desenho abandono por cautela se evita manter no ensaio
~ indivíduos com piora do quadro ou que não respondam ao
tratamento. pertençam eles ao grupo placebo ou ao grupo do
fármaco teste. esse desenho os pac ientes são submetidos a
avaliações periódicas mais freqüentes. A avaliação é sempre
realizada em relação ao momento do ensaio designado como
basal para início de tratamento. Se o paciente sofre piora quanto
aos parâmetros de avaliação, é de imediato retirado do en aio
e o tratamento rido como fracasso terapêutico. O mesmo é
válido para aqueles pacientes que, após algumas avaliações
(número delas baseado cm rfgidos critérios). não apresentem
melhora. Todos os que são retirados do ensaio passam a receber
tratamento ahernatívo",
Um desenho altcmativo que procura evitar o emprego do
placcbo é o conhecido ensaio tipo dose-resposta. Os ensaios
dose-resposta podem servir para diversos objetivos. entre os
quais apresentam particular importância os seguintes: a pes-
quisa da forma e locação da curva dose-resposta: ii estimativa
Pesquisa Clínica I 97
de lima dose inicial de tratamento mai apropriada; a identi-
ficação das condições ótimas para ajustes individuais da dose;
a determinação de uma dose máxima acima da qual é impro-
vável que ocorra um benefício terapêutico adicional. Esses
objetivos devem ser alcançados com o estudo dos dados colorados
com o uso de diversas doses sob pesquisa. inclusive um placebo
(dose zero) quando apropriado. Para esse fim, é importante a
aplicação de procedimentos para estimar a relação entre dose
e resposta, inclusive a construção de intervalos de confiança e
o LISO dc métodos gráficos, como o uso de testes estatísticos.
Os testes de hipótese que são usados devem ser ajustados à
disposição natural das doses ou a questões particulares refe-
remes à forma da curva dose-resposta. Os detalhes dos proce-
dimentos estatísticos planejados devem ser apresentados no
protocolo. Nesse desenho o grupo de pacientes inicia com uma
dose limiar de arividade e. a seguir. doses mais elevadas são
testadas de modo a se obter uma relação dose-resposta. Esse
tipo de ensaio não deve ser confundido com ensaios nos quais
são empregadas ritulàções de dose. Esse desenho dose-res-
posta uti Iiza grupos paralelos. sendo grupo I submetido à
dose A. o grupo II a dose IOA e o grupo III a dose 50A• Isso
não ocorre quando se titula a dose. No entanto, é possível
ut iIizar os dois modelos conjuntos dose-resposta com titulação,
Esse modelo, dependendo da patologia estudada, pode não
mostrar resultado. É o caso dos fármacos para tratamento da
depressão, para os quais não se consegue est.abelecer um padrão
dose-resposta".
Outro modelo que visa impedir a rejeição ética quanto ao uso
do placebo é o esquema de adição add 011, idealizado para
situações nas quais os pacientes não possam ter outras medica-
ções retiradas. Nesse caso. o, medicamentos C 111 LISO concomiumtc
devem ser rigorosamente controlados quanto à dose c ii ade-
são dos pacientes nos tratamentos no ensaio".
Os grupos sob tratamento teste ou placebo recebem um
tratamento já aceito e utilizado como terapêutica de base. Esse
modelo não apresenta bons resultados em estudos com anti-
depressivos.
Os modelos de delineamento apresentados se aplicam nas várias
fases do desenvol vimento clínico, o qual não termina com a aprovação
para comercialização por parte da autoridade regulatõria.
Estudos de fase IV
Uma grande quantidade de ensaios continua a se realizar com
o medicamento após sua introdução na prática clínica, sendo
conhecidos como éSllIdos de fase IV. Os ensaios de fase IV
não se restringem somente aos estudos de Iarmacoepidemiologia
e ti Iarmacovigjtância. Variados propôsitos levam à realização
de ensaios clínicos na fase IV. como os que buscam responder
questões surgidas durante as fases anteriores. Incluem ensaios
comparativos com outros fármacos. influência sobre a qua-
lidade de vida, farrnacoeconomia e estudos sobre o mccan iSI11()
de ação, Ensaios para estudos de interação medicamentosa, novas
indicações terapêuticas. avaliação em populações específicas
(crianças. asmáticos. etc.) não expostos anteriormente tam-
bém são frcqüentemente realizados nessa fase.
Os delineamentos apresentados e que são utilizados em
estudos de fases I, II e III principalmente o são, também, em
muitos ensaios confirmat6rios ou explorat6rios de fase TV, pós-
comercialização.
Na fase IV, grande realce é dado às atividades de farmacovi-
gi lância e aos estudos de farmacocpidcmiologia. Dessa maneira,
os desenhos de estudos podem ser classificados na epidemiologia
em estudos descritivos. individuais e analíticos.
Os estudos descritivos individuais silo muito utilizados em
sistemas de furmacovigilância instituídos por autoridades regu-
98 • Tratado de Clínica Médica
larórius. SI!IH.JO os mais conhecidos () Yellow Card no Reino
Unido e o formulário 1639 nos Estudos Unidos. essessistemas
são relatadas suspeitas de reaçõcs adverses pela comunidade
médica. ou outros profissionais de saúde. dircrarnerue as empresas
produtoras do medicamento ou para a autoridade regufatória.
A vantagemdessesistema é permitir reconhecimento mais precoce
de problemas com () uso do fármaco na prática clínica que não
puderam ser detectados durante a fase de ensaios pré-registro
por suas limitações em número de pacientes expostos e pelos
controles empregados. Permite também o reconhecimento de
inrerações eom outros medicamentos.
Embora a colora de relatos de suspeita de reação adversa ao
fármaco seja tecnicamente uma forma de estudo no seu conceito
básico. a o"gallizução de bancos de dados contendo tais relatos
permite a monitoração de sinais de ocorrência de eventos adver-
sos raros quando do uso massivo do medicamento na população.
Apesar de o sistema de colora de relatos de eventos adversos
apresentar limitações. urna vez que depende do médico detectar
a toxicidade em ti m fármacoe relacioná-laa ele, ou nãoseradequado
para detectar reações adversas que ocorram em índices elevado.
na população de modo normal. o sistema é de grande valor na
geração de hipóteses para estudos complementares mais conclu-
sivos, Muitas vezes, no entanto. é possível obter-se com essesis-
tem" um grupo razoáveldecasosbem documentadosque permitem
às autoridades sanirãrias tomarem medidas adequadas que vão
desde a inclusão de advertências ou contra-indicações cm bulas
até a retirada do produto do mercado.
Nos estudo- descritivos do tipo individual. além dos relatos
de eventos adversos. são comuns e úteis a coleia c a publicação
de um ou mais casos do uso do fármaco em determinado tipo de
paciente. constituindo-se em estudos de casos ou série de casos.
Os estudos denominados analíticos podem ser observacionais
quando não há intervenção do pesquisador e incluem os estudos
de coortes e os de casos-controle, ou experimentais (de intcr-
venção) e que constituem os ensaios clínicos.
Os estudosde coortes são de seguimento. A coone é um grupo
qUI! é exposto ao fármaco. por exemplo. e . eguido até um ponto
no tempo quando seus membros são avaliado buscando-se ve-
rificar diferenças na frcqüência de UI11 ()U mais desfechos clíni-
cus cm comparação a um grupo controle não exposto. São estudos
prospcctivos embora também possam ser retrospectivos.
Estudos de caso-controle são sempre estudos retrospectivos.
Os casos apresentam a doença e os controles não. e se procura
no passado a presença ou ausência cio fator de exposição. por
exemplo. um especifico Iárrnaco. Cada caso deve ser pareado
a um ou mais controle quanto li fatores específicos de confusão,
como. idade. caractcrfsticas clínicas. local de origem. mesmo.
assim. nesses estudos as informações ohridus ,[io COI11Ull1ente
incompleta' e podem. gerar vieses de lembrança.
Os estudos analíticos experimentais ou de intervenção envol-
vem grande populações. Em geral. o estudo epidemiológico
experimental emprega protocolos com delineamento prospectivo.
Estudos de campo em geral empregados em en aios de
grande escala com medicamentos ou vacinas para preven-
ção ou controle de doenças usam técnicas observacionais.
mas são considerados experimentais. Ou tipo intervenção.
urna vez que promovem a seleção ativa das pessoas que irão
ser expostas ou não ao tratamento.
São dcnorninadcs estudos de intervenção cm comunidade
aqueles ensaios de campo que implicam o estudo de toda uma
comunidade a ser exposta comparada ii outra comunidade não
exposta, comunidades de controle.
Efeito Placebo
Segundo Shapiro", "placcbo é qualquer procedimento tera-
pêutico que não tem. objetivamenre. atividade espectflca para
a condição mórbida sob tratamento". O placebo em si deve ser
diferenciado do que se denomina "efeito placebo". que. segundo
o mesmo Shapiro", se define como: "OS efeitos psicológico,
fisiológico e psicofisiológico de LIma medicação, ou procedi-
mento terapêutico. ministrado com intenção terapêutica. o qual
é independente. ou só minimamente relacionado ao efeito far-
macológico da medicação ou aos eteitos específicos do pro-
cedlmcnro. e que opera através de mecanismos psicológicos".
Denomina-se "placebo puro" ou "inutivo" uma substância
administrada que não apresenta efeito concebido, de ordem
fisiológica ou farmacológica. parao paciente. O "placebo impuro"
ou "ativo" é aquela substância com efeito fisiológico ou farma-
cológico potencial. embora não se relacione com a doença em
tratamento (por exemplo. uso da vitamina B 12 em pequena dose
em casos que não são de anemia perniciosa).
Tendo em vista a utilidade do uso de placebos em ensaios
clínicos, vários estudos foram realizados no sentido de melhor
avaliar seu signi ficado. Assim. é conhecido que a terapêutica
com placcbo pode produzir efeitos em quase todos os tipos de
doenças. Beechcr", em um estudo envolvendo 1.082 pacientes
com vãrius condições mórbidas. concluiu que 35% deles obti-
nham nlívio com uso de placebos. Assim, em síndromes dolo-
rosos. tosse. alterações do humor. angina pectoris, cefaléias,
enjôo de movimento, ansiedade e tensão, resfriados, status
osmathicum, hipertensão arterial. depressão mental e várias
outras molési ias.encontra-se um número considerável de pacientes
que são aliviados somente com a medicação placebo.
A teoria mais aceita que tenta explicar o mecanismo do efeito
placebopreconiza queseuefenc é decorrentedo fenômeno induzido
por sugestão. Num enfoque psicounalüico, o efeito placebo está
relacionado ao conceito de trunsfcrência: o paciente transfere as
emoções. originulmcntc dirigidas para certos objetos, em dire-
ção a novos, tais corno pílulas. injeções, máquinas, ECO, etc.
Qualquer que seja o mecanismo envolvido, dois requisitos para
fi existência do efeito placebo são absolutamente necessários:
• O processo da doença. por si só. ou os sintomas que ela
produz devem ser capazes de variar, em intensidade. com
o tempo.
• Deve haver um relacionamento "médico-paciente" aluai
ou implícito.
Quando se analisam os estudos sobre a natureza do efeito
placcbo, verifica-se que os pacientes não respondem de um
único modo li ação dos placebos. Alguns mostram resposta
positiva. ou seja. eles melhoram com o uso do placebo; outros
parecem ser neutros ou não afetados pelo placebo, e um ter-
ceiro grupo pode revelar um efeito placebo negativo. isto é,
há deterioração em sua condição mórbida ou ocorrência de
Outros sintomas disfuncionais. Neste último caso, em que o pa-
cientes respondem negativamente, é utilizada a denominação
de efeito nocebo, em vez de efeito placcbo.
Todos os pacientes que respondem de modo positivo ou
negativo ao emprego de placebo são denominados placebo-
reatares. Em estudo bem concebido, Lasagna et al.$Oconse-
guiram evidenciar que é impossível para o pesquisador ou
ensaiador determinar. por observação ou exame clínico, se um
paciente será ou não "placebo-reator", Também não existe base
para afirmar que um paciente reator hoje continuará a sê-lo
amanhã. c vice-versa. Com isso, realça-se O faro de que o efeito
placcbo, dependendo de uma série de circunstâncias, da omação
e interações de muitas variáveis, por urna simples mudança
na ordem destas possa fornecer uma resposta alterada.
O uso de medicação placebo nos ensaios clínicos tornou-se
quase rotina. O placebo é útil em ensaios cllnicos porque seu
efeito pode ser notado em quase todos os esquemas terapêu-

ricos. Em alguma, ocaviõcs. 5CU emprego num grupo con-
trole não é tão nccc ....:irio. uma vez que não vc demonstra
um real beneficio nev-e procedimento. Outrav \ c/cs, 'cu emprego
é evitado por moi i \I)... éticu». quando colocar cm risco a vida
do paciente ou permitir progressão d a molévtia, ou ainda quando
signilicar maior <ofrimcruo ao p.. ciente. Uma evidência, no
entanto. é declarada: a introdução do emprego de grupos-
controle usando placebo permitiu avaliação mais perfeita tanto
da real eficácia de um medicamento quanto de seus potcn-
ciais efcitov colatcrai v.
As principai ra/õc ...para inclusã« de grupo-placcbo nos
ensaio ...clínico ão:
• Contrular II'" .....pccrov p~icol()gic.:l)'"cnvolv idll'" na rcali-
1:I<;ãlldo cn v,1Í1l clínico.
• EviHlr que rcnçõcs adver ...a~ scjum atribuída, ao medi-
cumcuto quando em realidade são resultado» de alterações
e~pont[lIlc:" da moléstia.
• Pcnnitir iutcrprctação mais Iidedigua dos resultados c
com maior poder estatístico para conclusão quanto 1'1 eficácia
do novo tratamento.
Para o emprego do placebo nos ensaios clínicos algumas
condições devem <cr respeitadas. tais como:
• Inexistência de tratamento para a molé tia-alvo.
• O tratumcmo padrão não é eficaz ou não teve vua eficácia
comprovada.
• O trauunento padrão não é apropriado para II particular
tipo de ensaio.
• O efeito placebo tem xido relatado como relativamente
clicai no truuuncnto daquela moléstia cm particular,
• A molé tia é leve c a ausência de rratumcnto não tem
importância médica.
• O placcbo é ministrado em adição a rrarumcnto de ba-,c
que nâo é suficiente para tratar li pacicutc,
• O procev-o mórhido evolui por cxaccrbaçôcv c remissões
cspontâncav.
• Quando o protocolo estabelece cl:íu ulas de escape.
• O placcbo é usado como tratamento concomitante para
auxiliar na avaliação do resultado.
Controles no Ensaio Clínico
Entende-se corno controle em ensaio clínico aquele grupo de
pacientes que recebe o tratamento usado para comparação com
o fármaco tcvtc. O propósito do controle é reduzir vãrios fa-
tores e vicse-, que povsam innuendar o rc\ulwdo do cn aio.
É reconhecido que a I)orcentagem de re)\uhad", po~ilivos cn-
contrado~ em en,aio, clínicos não c()ntrol~ldo ...e abertos é bem
maior que a ob ...enada com o meslno medicamcnlo . ubll1eli-
do a en~aio~ clínicu" conlrolados. dupla cegos randomizados
para :IIl1C~macondição de moléstia. O mesmo é v:'tlido quando
se empregam conlroles hislórieos, como bem evidenciaram
Sacks /.'((// Sl..l~.Uma érie de publicações comparando índiccs
de po~itividade encOlllrados cm ensaios não cOlllroladlls "crSIIS
COnlrolado~evidencia. em difercrlle" árca~ da tCr:IIl\!Ulil.'alai~ cumo
psiqui:llria. reum:llulogia. pediatria c elldol.'rinologia. quc o ...
result:ldo ...oblido ...em cn ...aios c1lnico)\ niio controladch apre-
sentavam maior quantidade de re:-.uhado, pn,ilivo, indicando
efidl.'ia do tratalllenIU que cm relaçãu ao!> cn~aio, I.'ontrola-
do~. corno é po"hcl ()b,crvar na Tabela 12.-1.
Quando ,e fala em grupo-controle cm Jlesqui~a clínica está
se incluindo controle por placebo. por medicamento ;uivo. ou
mesmo. gnlpo.,·controle hiMóricos. Os principais tipo~ de grupos-
controle usados m:ti~ amiúde cm ensaios clínicos inclucm grupos-
Pesquisa Clínica • 99
controle por placcbo. por medicamento aiivo. grupo de não
tratamento. ou grupos com doses diferente do mesmo fármaco
em estudo. somente cuidados usuais fisiotcrâpicos ou dietéticos.
grupos histéricos de comparação envolvendo o próprio pu-
ciente em ausência de terapêutica. a mesma terapêutica ou
outru diversa e grupos de controle históricos empregando outros
pacientes com a" mesmas curacrcrtsricn ... dcmogrãficas c de
moléstia-alvo CI1l nu: ência de terapêutica. com a mesma tcra-
rêut icn CHI outrn diversa.
Conforme o delineamento de estudo empregado. pode-se
lançar mão de maiv de um grupo-controle. estudos com múl-
tiplos grupos-controle, Tais e iudos são rnai comuns em pacientes
com moléxtia-nlvo. xubmetidos a cirurgius. ou em moléstias com
tcrapêuticu reconhecida. mas em que o efeito placebo é ele-
vado. ou cm csrudo-, rctrospccrivos de fa\e IV.
Adesão ao Tratamento
Urna das preocupações dos envolvidos no desenvolvimento
clínico de f~rlllacos durante a realização do ensaio elfnico é
garantir a aderência do paciente ou voluntário ao tratamento.
O termo cm inglês comp/iance. aderência ou adesão, é enten-
dido e usado nos ensaios clínicos para descrever a aderência do
paciente ou voluntário em tomar seus medicamentos e seguir
as orientações médicas conforme prescrito.
Para se estabelecer a eficácia e segurança de um fármaco
ob as variadas condições dos ensaios. os participantes, pacientes
ou volunuirios sadios devem usar o fármaco como recomenda-
do. pois um resultado negativo com relação 110 f~rrllaeo submc-
tido ao cnsuio pode ser imputado tanto a falha do paciente quanto
a do pcsquis.ulurcru cumprir o cvtudo do protocolu, C)\I un f(ll'lllac.:o.
V;írias são IlS r;lI<le, que acarretam falha de udcsão de
paciente ... tiO trutnmcnto c entre ela ...cvrão a' rcluciouadas ;1:'
condições de moléstia estudada. corno quando o tratamento
pode indu/ir mais de conforto que a própria moléstia. o que
é muito bem percebido em e tudo com pacientes hipenensos
leves. ou depressão leve. Existem também a condições pró-
prias relativas dos paciente como e quccimcntos, falta de
confiança no tratamento ou no ensaí ta. doença mental. As relativas
aos fármacos. como mau sabor. comprimido muito grande, tipo
de embalagem, rcnçõcs adversas.
Existem razões de ordem clínica ou da prática médica que
também interferem na aderência do participante do ensaio,
ClIIllO número dc comprimidos que devam ser ingeridos, nú-
mero de vezes que se tornou por dia outros medicamentos conco-
mituntcs. tipo de dosagem e de regime terapêutico difícil e
complexo para ser seguido: ou en aio de longa duração.
Muit:" velCS o pr6prio pesquisador pode ser a razão da
fraca adesão. como o fato dc deixar o pacientc esperando em
demasia. por faltar 1'1 consulta ou por relação intcrpessoal falha.
TABELA 12.4 - Percentual de ensaios c1lnicos relatando
resultados positivos quanto à eficácia em ensaios não
. controlados versus controlados
NÃO CONTROLADOS
AUTORES CO~OLAOOS (%) (%) OBSERVAÇÃO
Sacks ec ai." 79 20 Controle histórico
Sacks ec alY B4 11 Controle histórico
Fouldsll B3 2S Psiquiátrico
Gllck c Margolis" 60 3B Esquizofrenia
Wechsler ec al.n 57 29 Depress30
Smith et al.u 5B 33 Depress30
Vlamontesll 95 6 Alcoolismo
Slnclalrll 89 50 Pediatria
100 • Tratado de Clínica Médica
No sentido de minimizar o problema relativo a pouca ou
falha aderência de pacientes nos ensaios medidas para avaliar
a aderência do paciente e outras para melhorar li adesão são
utilizadas.
Os 11161Odo~ utilizados para avaliar a adesão dos pacientes
podem ser divididos em direios e indiretos. O método mais
direto é aquele de observar o paciente ingerir o medicamento.
Infelizmente, só alguns tipos de ensaios permitem o uso deste
método. O usode marcadores biológicos tipo riboflavina, quinina,
brometo de sódio fenol vermelho, produtos esses que podem
ser detectados na urina ou no sangue e coleiados durante a
visita comum ou na residência do paciente. Um marcador deve
ser usado sem que o paciente tenha conheci mento. Ele deve ser
inerte. não sofrer influência dos alimentos ou outros medica-
rnenros e ser possível de determinar nos fluidos biológicos e
o mais importante não tóxico.
Outro método direto empregado para atestar a aderência é
a determinação de níveis sangüíneos do medicamento em uso.
Esse método é passível de restrição quando o fármaco apre-
senta meia-vida longa superior a 24h ou meia-vicia curta. Nesses
casos. a medida realizada quando da visita clíuica que não é
confiável pode ser contornada com a colem de surpresa em
visitas de um membro da equipe de pesquisa ~Iresidência do
paciente para colera das amostras sem aviso prévio.
Vários métodos indircios também são utilizados. Os mais
frequentes são:
• Paciente ser questionado se aderirá ou não ao tratamento
antes de sua inclusão.
• Contagem tio fármaco fornecido e utilizado pelo paciente
nas visitas regulares ii clínica. O uso de frascos com
marcação clctrônica indicando a remoção dos compri-
midos ~ uma maneira mais sofisticada de controle indi-
reto, Outra variante desse tipo de frasco é aquele que
alerta ao paciente para a tomada da medicação.
o emprego do questionamento direto feito pelo pesquisador
ao pacientedurante as visitas clínicas tipo "você estátendo alguma
dificuldade cm lembrar ou tomar seu medicamento conforme
lhe prescrevi" e o uso de diários do paciente em que ele é ins-
tado a relatar por escrito sempre que tomar a medicação, são
outras formas indireias de avaliar a adesão do paciente.
Os métodos paraestimular li adesãodo paciente variam e vão
desde o medicamento ser ministrado direramenre por algum
membro da equipe dc pesquisa ao paciente. até outras que
são parte do "bom senso" como: perguntas ao paciente com
relação ao motivo pelo qual não está aderindo de modo ade-
quado ao tratamento, ensinar o paciente com relação a sua
doença realçando a importância da aderência ao tratamento para
impedir sua evolução. escrever instruções, utilizar embalagens
especiais que reduzam o risco de contusão, manter sempre a
visita clínica com o mesmo médico. estimular técnicas que me-
lhorem o relacionamento médico paciente, aumentando o grau
de cumplicidade do paciente com o resultado do tratamento.
POPulação do Ensaio
Nas fases iniciais de desenvolvimento do fármaco, a escolha
dos participantes de um ensaio clínico pode ser fortemente
influenciada pelo desejo de se maximizar a oportunidade de
observar efeitos clfnicos específicos de interesse e, conseqüen-
temente. eles podem se originar de um subgrupo muito pe-
queno da população total de pacientes para ii qual o fármaco
poderá eventualmente ser indicado. Entretanto, na ocasião em
que os ensaios confirmatórios forem realizados, os pacientes
dos ensaios deverão refletir mais proximamente a população-
alvo. Por esse motivo, nessesensaios é, em geral, útil reduzir o
máximo possível as restrições nos critérios de inclusão e ex-
clusão na população-alvo, ao mesmo tempo mantendo sufi-
ciente homogeneidade para permitir uma estimativa precisa
dos efeitos do tratamento. Não se pode esperar que um único
ensaio clínico individual seja totalmente representativo dos
futuros usuários. por causa das possíveis influências da loca-
lização geográfica. do tempo em que foi realizado. das práti-
cas médicas do(s) pesquisadoríes) em particular e das clínicas,
e assim por diante. A influência desses fatores, entretanto, deve
ser sempre que possível reduzida e subseqüentemente discu-
tida durante a interpretação dos resultados do ensaio.
Tamanho da Amostra
O número de pacientes em um ensaio clínico deve sempre ::;
ser bastante grande para fornecer resposta confiável às questões ~
apresentadas. Esse número é. em geral. determinado pelo ob-
jetivo primário do ensaio. Se o tamanho da amostra for deter-
minado por alguma Outra base, isso deverá ser esclarecido e
justificado. Por exemplo. um ensaio com o tamanho baseando-
se na. questões ou exigências de segurança ou em objetivos
secundários importantes pode necessitar de números maio-
res de pacientes que um ensaio com o tamanho baseando-se
na questão primária de eficácia.
Ao empregar o método usual de determinação do tamanho
apropriado da amostra, deverão ser especi ficados os seguintes
itens: uma variável primária, a csrausuca do teste, a hipótese
nula. a hipótese alternativa estudando adequadamente a dife-
rença de tratamento a ser detectada ou rejeitada na dose e na
população de pacientes selecionada, a probabilidade de rejei-
ção errónea da hipótese nula (o erro tipo I), e a probabilidade de
erroneamente deixar de rejeitar a hipótese nula (o erro tipo II),
assim como a abordagem para tratar das interrupções do trata-
mento e das violações do protocolo". O método pelo qual é
calculado o tamanho da amostra deve constar do protocolo,
junto com as estimativas de quaisquer quantidades usadas nos
cáleulos (tais como d i ferenças. valores méd ios, taxas de resposta,
taxas de eventos. diferença a ser detectada). Também deve ser
dada a base dessas estimativas. É importante investigar a sensi-
bilidade da estimativa do tamanho da amostra a diversos des-
vios dessassuposições e isso pode ser facilitado pelo fornecimento
de uma gUI11H de tamanhos de amostras para uma razoável gama
de desvios das suposições. Nos ensaios conflrrnatôrios. as su-
posições normalmente devem se basear em dados publicados
ou nos resultados de ensaios prévios. A diferença de tratamen-
to a ser detectada pode se basear em um julgamento referente
ao efeito mínimo que tem relevância clínica no controle de
pacientes ou em urn julgamento referente ao efeito antecipa-
do do novo tratamento, em que este for maior. Convencional-
mente. 11 probabilidade de erro tipo I é de 5% ou menos, ou
conforme ditada por quaisquer ajustes tornados necessár.ios
por considerações de multiplicidade; a escolha precisa pode
ser influenciada pela plausibilidade prévia da hipótese em teste
e o desejado impacto dos resultados. A probabilidade de erro
tipo II é convencionalmente estabelecida em 10 a 20%; é do
interesse do patrocinador manter esse número tão baixo quanto
possível. especialmente no caso de en aios cuja repetição é
difícil ou impossível. Em alguns casos podem ser aceitáveis
ou até mesmo preferíveis valores alternativos para os níveis
convencionais de erro tipos 1 e 11.
Os cálculos do tamanho da amostra devem se referir ao
número de pacientes necessário para fi análise primária. Se
esse for o "conjunto de análise completo". as estimativas do
tamanho do efeito podem precisar ser reduzidas em comparação
com o grupo "por protocolo", a fim de permitir a diluição do

efeito tio tratamento originário da inclusão dos dados dos pa-
cientes que interromperam o tratamento ou cuja aderência foi
ruim.As suposições sobre a variabilidade também podem precisar
ser revisadas".
a tamanho da amostra de um ensaio de equivalência ou de
um ensaio de não-inferioridade norrnalmente deve se basear
no objctivo de obtenção de um intervalo de confiança para
a diferença de tratamento mostrando que os tratamentos no
máximo diferem por uma diferença clinicamente aceitável.
Quando o poder de um ensaio de equivalência é avaliado em
uma diferença real de zero, então o tamanho da amostra
necessária para obter esse poder estará subestimado se a diferença
real não for zero. Quando o poder de um ensaio de não-in-
ferioridade é avaliado à diferença de zero. então o tamanho
da amostra necessária para obter esse poder estará subestima-
do se o efeito do produto sendo pesquisado for inferior ao do
controle ativo. A escolha de uma diferença "clinicamente
aceitável" precisa de justificativa com respeito a seu significa-
do para os futuros pacientes, podendo ser menor que a dife-
rença "clinicamente relevante" anteriormente citada, no contexto
de ensaios de superioridade programados para estabelecer que
existe uma diferença".
a tamanho exato da amostra em um ensaio sequencial de grupo
não pode ser fixado antecipadamente porque depende da ocor-
rência de uma oportunidade cm combinação com a diretriz de
interrupção escolhida e a verdadeira diferença de tratamento. O
esquema da diretriz de interrupção deve levar em consideração
u conseqüente distribuição do tamanho da amostra, usualmente
incorporada nos tamanhos de amostras esperados e máximos.
Quando os índices de eventos são mais baixos que o previsto
ou a variabilidade é maior que o esperado, estão disponíveis
métodos para reavaliação do tamanho da amostra sem violar
os dados ou fazer comparações de tratarnentos'",
Ajuste no Tamanho da Amostra
Nos ensaios a longo prazo quase sempre haverá oportunidade
para checar as suposições que sustentam o esquema origi nal
e os cálculos do tamanho da amostra. Isto pode ser particular-
mente importante se as especificações do ensaio tiverem sido
feitas com base em informações preliminares e/ou duvidosas.
Uma checagern intermediária realizada nos dados não dcsvcn-
dados pode revelar que as diferenças de resposta global, as
taxas de eventos ou a experiência de sobrevida não estão conforme
previsto. Pode então ser calculado UI1l tamanho de amostra
revisto, usando-se suposições apropriadamente modificadas,
devendo isso ser justificado e documentado em uma emenda
ao protocolo e no relatório do estudo clínico. Devem ser expli-
cados os passos dados para preservar o caráter cego e as con-
seqüências, se houver, para o erro tipo I e a amplitude dos
intervalos de confiança. A necessidade potencial de rc-cst irnativa
do tamanho da amostra deve ser, sempre que possível, conside-
rada no protocolo".
Desfechos
a uso do desfecho substituto ou desfecho biológico rem sido
muito empregado no desenvolvimento clínico em substituição
ao resultado ou desfecho clínico. Desfecho substituto é enren-
dido no ensaio clínico como "uma medida de laboratório clíni-
co ou sintoma ou sinal usado como substituto de um desfecho
clinicamente significativo que diretarncntc avalie como um
paciente se sente, desempenha ou sobrevive".
a emprego de desfechos substitutos em desenvolvimento
clínico visa a reduzir custos. tornar mais rápido O processo de
desenvolvimento de uma nova medicação.
Pesquisa Clínica - 101
O desfecho clfnico primário de uma doença é a medida
direra da morbidade ou mortalidade da doença. Por exemplo.
reti nopaiia d iabética, mortal idade por septicemia, tamanho do
tumor na doença cancerosa enquanto O desfecho substituto
da moléstia é uma medida capaz de predizer o desfecho pri-
mário de uma doença é por intermédio dele pode-se medir
também indiretamente a eficácia da intervenção sobre a mo-
léstia. Por exemplo, carga virai e contagem de CD4 na A TDS,
hemoglobina glicosilada no diabetes ou medida da pressão
arterial na doença cardiovascular por hipertensão arterial sistêrnica.
Quando se empregam, no desenvolvimento clínico de um
fármaco, desfechos substitutos como objetivo de um ensaio
deve-se estar seguros que este preencha alguns requisitos como:
ser perceptível (detectável) e quantificável em todos os pa-
cientes. estar ligado, correlacionado diretarnente (causa) ao
desfecho primário da doença; consistente com a patogênese
da moléstia, consistente com o mecanismo de ação do fármaco,
biologicamente plausível e válido. Enfim, ele não deve ser
aceito isoladamente como prova de eficácia".
Assim, de modo geral, lodos os desenvolvimentos clínicos
rastreados na utilização de desfechos substitutos em seus obje-
tivos ou avaliação de resultados devem ser posteriormente va-
lidados com ensaios usando desfechos primários de doença em
seu objctivo.
Recrutamento
Planejar e estabelecer a estratégia de recrutamento de pacien-
tes para um ensaio clínico deve ser parte integrante do dese-
nho do estudo. Cuidadoso monitoramento do processo de
recrutamento durante o ensaio é essencial. Atraso no recruta-
mento dos pacientes tem impacto nos custos e em sobrecarga
de trabalho durante o ensaio, Recrutamento prolongado inter-
fere no moral dos participantes do ensaio e possivelmente pode
alterar os resultados do estudo. Fraco recrutamento de partici-
pantes no ensaio pode resultar em interrupção antecipada .do
estudo com perda total do mesmo ou reduzindo o número de
participantes e por conseqüência a força das conclusões. Um
dos fatores principais para um fraco recrutamento é a utilização
de pesqu isadores com pouca ex periênci a em rea Iização de ensaios
clínicos. O bom gerenciarnento dos objetivos de recrutamento
e planos de contingência para ações corretivas devem fazer
parte do planejamento e execução do ensaio.
As características socioeconôrnicas e as atitudes dos pa-
cientes e pesquisadores clínicos também podem afetar a par-
ticipação dos pacientes durante todo o evoluir do ensaío'",
Medicação de Estudos Clínicos
A medicação destinada ao estudo clínico é diferenciada não
quanto ao produto, pois este deve ser idêntico ao comercializado,
mas quanto à embalagem secundária que é diferente, bem como
a quantidade de medicamento acondicionada - esta varia de
acordo com o desenho do estudo. o qual define os períodos
de tratamento a que o paciente será submetido. Outra diferença
importante é quanto à identificação. Uma medicação para estudo
clínico recebe um rótulo especial. diferente do comercial, em
que estão contidas geralmente as seguintes informações:
• Identificação do protocolo.
• Princípio ativo e dosagem (em estudos abertos).
• Quantidade.
• Lote/validade.
• Instruções de uso.
• Condições de armazenamento.
• Nome do investigador.
102 • Tratado de Clínica Médica
• Iniciais do paciente.
• Número do paciente.
• Laboratório fabricante.
No rótulo também devem estar contidas as seguintes frases:
somente para 11.1'0 em eSIII(/oclínico e mantenhafora do alcanre
das crlunças,
É i 111port ante enfatizar o rigor do controle dessa medicação.
Rssecontrole deve contemplar todas as etapas. desde a retirada
da medicação do estoque do patrocinador. entrega no centro de
estudo,dispensaçãoao paciente. retorno ao investigador c retirada
pelo patrocinador para posterior destruição por incineração.
Coleta e Processamento de Dados do Ensaio
A colctu dos dados e sua transferência do pesquisador para o
patrocinador podem ser realizadas por diversos meios. inclu-
sive fichas de papel para registro de caso.sistemas de moniroração
a distância. sistemas de computação médica e transferência
eletrôuicu. Qualquer que seja o instrumento usado na cólera
cios dados. 11 forma e o conteúdo das informações coletadas
devem estar em plena concordância com o protocolo. devendo
ser estabelecidas antes da realização do ensaio clínico. Ele deve
enfocar os dados necessários para implementar a análise pla-
nejada. inclusive a informação de contexto (como a regulação
dos tempos de avaliação em relação à administração) neces-
sária para confirmar a aderência ao protocolo ou identificar
desvios importantes. Os valoresperdidos devem er disti ngu Ivcis
UU V(I/(I/' zero ou da caractrristica ausente,
O processo de colcra dos dados por meio da finalização
do banco de dados deve ser realizado de acordo com o GCP.
Espcci ricamente. são necessários processos oportunos e
confiáveis de registro dos dado e reti ficação dos erros c omissões
a fim de assegurar o fornecimento de um banco de dados de
qualidade e a consecução dos objetivos do ensaio por meio
da implementação da análise plancjada.
Monitoração do Ensaio e Análise Intermediária
A condução cuidadosa de um ensaio clínico de acordo com o
protocolo tem grande impacto sobre II credibilidade dos resul-
tados. A monitoração cuidadosa pode assegurar que as difi-
culdades serão comunicadas precocemente e que sua ocorrência
ou recorrência será minimizada.
Há dois tipos distintos de moniroração, que, em geral. ca-
racterizam os ensaios clínicos confirmatórios patrocinados
pela indústria farmacêutica. Um tipo de monitoração diz res-
peito à supervisão da qualidade do ensaio. ao passo que o outro
tipo envolve a quebra do caráter cego para fazer comparações
de tratamento (isto é. análise intermediária). Ambos os tipos
de rnoniroração ele ensaios envolvem O acesso li diferentes ti-
pos de dados e informações do ensaio e. por isso, são aplica-
dos princípio, diferentes para o comrole do potencial estatfsrico
e dos desvios operacionais.
Com o propósito de supervisionar a qua Iidade do ensaio, as
checagcns envolvidas na monitoração do ensaio podem incluir
se o protocolo está sendo seguido. a aceitabilidade dos dados
que estão sendo obtidos. o sucesso dos alvos planejados de
acréscimo. a conveniência das pressuposições do esquema. o
sucesso da manutenção dos pacientes nos ensaios. etc. Esse tipo
de moniroração não requer o acesso a informações sobre os
efeitos do tratamento comparativo, nem a violação do carárer
duplo cego dos dados e. portanto. não tem impacto sobre o erro
tipo I. A moniroração de um ensaio para esse fim é respon-
sabilidade do patrocinador e pode ser realizada pelo patrocina-
dor ou por um grupo independente sclecionado pelo patrocinador.
O período para esse tipo de monitoraçâo usualmente começa
com a sclcção dos locais do ensaio e termina com a cólera e
limpeza dos dados elo último paciente.
O outro tipo de monuoração do ensaio (análise interme-
diária) envol vc o acréxci 1110 dos resultados do tratamento compa-
rativo. A análise intermediária requer O acesso aberto (isto é.
com quebra do código) 1\ designação da medicação do grupo
de tratamento (real prescrição do tratamento ou identificação
da prescrição cio grupo) e uma informação resumida sobre o
grupo de tratamento comparativo. Para isso é necessário que
o protocolo (ou emendas adequadas antes de uma primeira
análise) contenha planos estatísticos para a análise interme-
diária a fim de prevenir certos tipos de desvios",
Mudanças dos Critérios de Inclusão e Exclusão
Os critérios de inclusão e exclusão devem permanecer cons-
tantes. conforme especificado no protocolo, durante o período
de recrutamento dos pacientes. M udanças podem ocasional-
mente ser apropriadas. como em ensaios a longo prazo, nos
quais O aumento do conhecimento médico, seja de fora do
ensaio ou das análises intermediárias, pode sugerir mudança
dos critérios de admissão. As mudanças também podem resultar
da descoberta pela equipe de monitoração de que estão ocor-
rendo violações regulares dos critérios de admissão, ou que
as taxas muito baixas de recrutamento são devidas a critérios
demasiadamente restritivos. As mudanças podem ser feitas sem
que haja quebra do caráter cego, e devem sempre ser descritas
por urna emenda ao protocolo que deve cobrir quaisquer con- ~
seqüências estatísticas, como ajustes do tamanho da amostra ~
II partir de diferentes índices de eventos, ou modificação da '"
análise planejada, como a estratificação da análise de acordo ~
com os critérios de inclusão/exclusão modificados. x
Emendas ao Protocolo
Mesmo depois da aprovação interna do protocolo. de acordo
com as autoridades regularórias e após assinatura deste pelos
investigadores. ele pode sofrer alterações. Neste caso. será feita
Lima emenda ao protocolo, de acordo com os Procedimentos
Operacionais Padrão adorados pelas instituições de pesquisa
ou empresa.
Elaborada a emenda, esta quase sempre segue o mesmo
processo de revisão do protocolo. Emendas de menor impor-
tância. que não aferem de modo significativo a condução, segu-
rança e desenho doestudo, nem reduzam o valor cientffico do
protocolo, não serão rc-subrnetidas a urna aprovação formal,
nem conduzirão a uma alteração no consentimento livre e
esclarecido. Essasemendas serão enviadas ao Comitê de Ética
em Pesquisa apenas para nori ficação.
Emendas de maior importância, que afctarn de modo signi-
ficativo a condução ou segurança do estudo, do ponto de vista
do paciente. serão submetidas à aprovação do Comitê de Ética
em Pesquisa e o investigador assegurará que a emenda será
submetida e aprovada num período de tempo apropriado.
Todas as emendas. tanto as de menor quanto as de maior im-
portância, devem ser aprovadas pelo patrocinador e investigador.
Análise Intermediária e Interrupç.ão Precoce
Uma análise intermediária é qualquer análise que pretenda
comparar o~ braços do tratamento com respeito à eficácia e à
segurança em qualquer momento antes do término formal do
ensaio. Como número, métodos e conseqüências dessas com-
parações ateram li interpretação do ensaio. todas as análises
intermediárias devem ser cuidadosamente planejadas com
antecedência e descritas no protocolo.

Circunstâncias especiais podem ditar a necessidade de uma
análise intermediária que não tenha sido definida no início do
en aio. Nessescasos. deve ver completada uma emenda ao pro-
roeolo descrevcndo a unállve intermediária. antes de ser permi-
tido o acesso aberto aos dados de comparação do tratamento.
Quando uma análise intermediária é plancjada com a inten-
ção de se decidir se o ensaio deve ser terminado ou não. reco-
menda-seo li o de um delineamento de grupo sequencial que
empregue esquemas de monitoração estatf rica como dire-
trizes. O objetivo dessa análise intermediária é parar O en-
aio precocementese a superioridade do tratamento em estudo
estiver claramente estabelecida quando a demonstração de re-
levante diferença de tratamento for muito improvável. ou se
forem evidentes efeuos adversos inaceitáveis. Em geral. os
limites para monitoração da eficácia requerem mais evidên-
cias para seencerrar precocemente um ensaio (isto é, eles são
mais conservadores) que os limites para monitoração da se-
gurança. Quando o delineamento do ensaio e o objerivo do
ensaio envolvem múltiplr», desfechos, então esse aspecto de
multiplicidade deve uimbém ser levado em conta",
O protocolo deve descrever o esquema das análises interme-
diárias, ou pelo menos as considerações que governarão sua
geração.Outros detalhes podem ser apresentadosem emenda ao
protocolo antesdo momento da primeira análise intermediária.
Os efeitos potenciais da interrupção precoce sobre a analise
de outras variãveis importamos também devem ser considerados,
Esse material deve -cr c-crito ou aprovado pelo Comitê de Moni-
roração dos Dados. quando o ensaio tiver um. Os desvios do
procedimento planejudo sempre carregam o potencial de inva-
lidação dos resultados do ensaio. O~ procedimentos selecio-
nadosdevemsempreassegurar quee~tácontrolada a probabilidade
global de erro tipo I.
A execução de uma amilisc intermediária deve sempre ser
umprocessocompletamenteconfidencial, visto queestãopotencial-
mente envolvidos dados e resultados não desvendados. Toda
a equipe envolvida na condução do ensaio deve permanecer
semconhecimento dos rcsultudos dessas análises, em razão
da possibilidade de que suas atitudes no ensaio sejam medi-
ficadas e possam causar alterações das características dos
pacientes a serem recrutados, ou desvios nas comparações
de tratamentos. Esse princípio pode ser aplicado a toda a
equipe do pesquisador C;I equipe empregada pelo patrocina-
dor, execro as pessoas direuuncnre envolvidas na execução da
análise intermediáriu.
A maioria dos ensaios clínicos desenvolvidos para apoiar
a conclusão sobre a eficácia e segurança de um produto de
pesquisadeve proceder à LOI:IIconclusão do planejado tama-
nho inicial da amostra: esses ensaios somente devem ser in-
terrompidos precocemente por motivos éticos Oll se seu poder
estatístico não for mal' aceitável.
Para muitosdosensaiosclínicos de novos produtos de pesquisa.
especialmente aqueles com grande significado na saúde pú-
blica. a responsabilidade da rnonitoraçâo das comparações dos
resultados de eficácia e/ou segurança devem ser designados
paraum grupo externo independente, freqüeruementc chamado
de Comitê lndepcndcnte de Monitoraçâo de Dados (IDMC).
umaJuntade Monitoração de Dados e Segurança ou um Comitê
de Monitoração de Dados, cujas responsahilidades devem ser
claramente definidas.
Quando um patrocinador assume o papel de rnonitoração
das comparações de eficácia ou segurança. e por esse motivo
~ temacessoàs informações comparativas desvendadas, deve-se
~ tomar particular cuidado em proteger a integridade do ensaio
~ c controlar e limitar apropriadamente a divulgação de infor-
~ mações. O patrocinador deve assegurar c documentar que o
~ comitê interno de rnonituração concordou com os procedi mentes
Pesquisa Clínica • 103
operacionais padrões cscrito-, e que são mantidas minutas das
reuniões de tornada de decisão. inclusive registres dos resul-
tado intermediários. Uma análise intermediária. que não seja
adequadamente planejada (com ou sem aI, conseqüências de
interrupção precoce do ensaio). pode invalidar os resultados
de um ensaio e possivelmente enfraquecer a confiança nasconclu-
sões obtidas. Por esse motivo devem ser evitadas essas aná-
lises. Se for realizada uma unálisc intermediária não planejada.
o relatório do estudo clínico deverá explicar por que isso foi
necessário. cm que grau o caráter cego foi quebrado. provi-
denciar uma avaliação da magnitude potencial do desvio in-
troduzido. e o impacto sobre a interpretação dos resultados",
Comitê de Ética em Pesquisa
Os Comitês de t:tica cm Pesquisa (CEi» são colcgiados inter-
disciplinares e independcnrcs, de carãtcr consultivo, deliberativo
e educativo. criados para defender os interesses dos sujeitos
da pesquisa em sua integridade e dignidade e para contribuir
no desenvolvimento da pesquisa dentro de padrões éticos. O CEP
deve ser composto de. no mínimo, sete membros envolvendo área
de ciências da saúde, exatas, sociais c humanas. Desses sete
membros, podem existir, no máximo, 50% da mesma catego-
ria profissional e um dos integrantes deve ser um represen-
tante da sociedade (leigo),
O CE? tem como atribuições:
• Rcvivar todos os protocolos de pesquisa submetidos para
análise.
• Emitir parecer convubstunciudu no prazo de 30 dias.
• Acompanhar o desenvolvimento do projeto por meio dos
relatórios nnuaiv.
• Comunicar iodos os eventos adversos a Comissão Na-
cional de Ética em Pesquisa do Ministério da Saúde
(CONEP/MS).
o investigador do estudo é o responsável pelo encaminha-
mento do protocolo, possíveis emendas e Termo de Consen-
timento Livre c Esclnrecido ao CEP para análise.
O CO EP/MS estabelece os seguintes documentos como
obrigatórios, sem os quais o protocolo de pesquisa não poderá
ser aceito pelos CEP para apreciação. Eles são:
• Folha de rosto.
• Projeto de ensaio clínico em português.
• Antecedentes e jusrificativu pura realização do ensaio.
Registro no país de origem. em caso de fármacos e dispo-
siiivos para a saúde, já comercializados em outros países.
• Descrição de material e métodos. casuística. resultado
esperados e bibliografia.
• Análise crítica de riscos e benefícios para o sujeito da
pesquisa.
• Duração.
• Responsabilidade do pesquisador. da instituição. do
patrocinador.
• Critérios para suspender ou encerrar o ensaio.
• Local de realização das várias etapa.
• Infra-estrutura neccs ária para realização do ensaio e
concordância da instituição.
• Orçamento financeiro detalhado e remuneração do pes-
quisador.
• Propriedade das informuçôcs advindas dos resultados do
ensaio.
• Caractcrfsticas da pcpulação em estudo, justificativa de
uso de grupos vulneráveis.
• Número de sujeitos da pesquisa, no ensaio local e global
(ensaio !TIU It icônt rico).
104 • Tratado de Clínica Médica
• Descrição de métodos que aferem os sujeitos da pesquisa,
• Fonte, de material. cólera cspccffica.
• Planos de recrutamento. critérios de inclusão c exclusão.
Termo de consentimento livre e esclarecido.
• Currículo do pesquisador principal e dos demais pelo-
quisadorcs,
• Pesquisas conduzidas do exterior ou com cooperação
cst rangeira:
- Compromissos e vantagens pum os sujeitos da pesquisa.
- Compromissos e vantagens para () país.
- Identificação do pcsquivador c instituição nacional'
co-rcsponsáveis (folha de rosto).
- Documento de aprovação por Comitê de Ética no pais
de origem ou justificativu.
- Resposta à necc sidade de trcinamcnto de pessoal no
Brasil.
• Pesquisas com novos fármacos. vacinas e lestes diag-
nósiicos:
- Fase atual do desenvolvimento do produto e demons-
tração de cumprimento de fases anteriores.
- Suhstância jarmacolágicu: registro no país de origem.
- Informação pré-clínica: brochura do pesquisador,
- Informação clínica de fases anteriores.
- Justificativa para Ul.O de placcbo ou período de lI'aS/UIIII.
- Acesso ao medicamento. se comprovada SU:l supe-
rioridade.
- Declaração do pesquisador de que concorda e seguirá
(I protocolo (folha de rosto).
Justificativa de inclusão de sujeitos sadios.
- Formas de recrutamento.
Consentimento Livre e Esclarecido
o Consentimento Livre e Esclarecido é a confirmação volun-
tária da disposição do paciente cm participar de um estudo clínico.
Segundo as normas requeridas pelo ICII. GCP e Resolução
196 vão documentos obrigatórios em todo cvtudo clínico. os
quai-, devem ser obtidos pelo investigador antes da entrada do
paciente no estudo e <emente após o paciente ter sido infor-
mado ...obre o, objetivos til) estudo. benefícios potenciais.
riscos c inconvenientes. Uma descrição de tratamentos alter-
nativos deve estar disponível. assim corno explicação sobre
os direitos e responsabilidades do paciente segundo ii Declaração
de Helsinque".
São itens obrigatórios no Termo de Consentimento Livre c
Esclarecido:
• Menção de que o estudo envolve urna pesquisa.
• Objctivo- do estudo.
• Tratamento.
• Procedimentos necessários durante o estudo.
• Direitos e responsabilidades do paciente.
• Aspecto ...experimentais do estudo.
• Benefícios potenciais, riscos c inconvenientes.
• Descrição de tratamentos alternativos.
• Despesas com o estudo.
• Informação de que a participação do paciente é volun-
tária e ele pode sair do estudo ti qualquer momento,
• Confidencialidade das informações obtidas, no decorrer
do estudo.
• Número aproximado de pacientes no estudo.
• Duração da participação do paciente.
• Informação de quem contatar para obter maiores infor-
mações ou em casos de emergência.
• Espaço designado para as assinaturas e datas (do paciente
t: da pessoa que aplicou o termo ao paciente).
Comitê Independente de Monitoração de Dados
Um Comitê Independente de Monitoração de Dados (lDMC)
pode ser estabelecido pelo patrocinador para avaliar a intervalos
o progresso de um ensaio clínico. os dados de segurança e ~~
vuriávcis críticas de eficáciu, e para recomendar ao pairocr-
nador se deve continuar, modificur ou encerrar o ensaio. O
IDMC deve ter procedimentos operacionais escritos e manter
rcgistros de todas as suas reuniões, inclusive os resultados
intcrmcdiãrios: eles devem estar disponíveis para revisão quando
o ensaio for completado. A independência do lDMC tem a
intenção de controlar a divulgação de informações compara-
tivav importantes e proteger a integridade do ensaio clínico
de um impacto adverso resultante de acesso a informações do ~
ensaio. O IDMC é uma entidade separada de uma Junta ~
Institucional de Revisão ou de um Comitê Ético em Pesquisa, '"
c sua composição deve incluir cientistas experientes cm en- ~
saio clínico c com conhecimento nas disciplinas apropriadas. ;.
incl usive est ai ística'".
Avaliação de Segurança e Tolerabllldade
A avaliação da segurança c da tolerabilidadc constitui um im-
portante elemento em todos os ensaios clínicos. Nas fases
iniciuis do desenvolvimento clínico, ou seja. nas fases I e II
essa avaliação tem natureza principalmente exploratória, sendo
scn: ívcl apenas para as expressões evidentes de toxicidade.
ao passo que nas fases mais avançadas o estabelecimento do
perfil de segurança e tolerabilidade de um fármaco pode ser
caracterizado mais arnplurncnre em amostras maiores ele pa-
cientes. Os ensaios cuntrolados de fase avançada. fase III,
representam irnporrante meio de exploração de quaisquer novos
efeitos adversos. de maneira imparcial. mesmo que a esse respeito
em geral falte poder a esses ensaios.
Certos cn aios podem ser programados com o propósito de
estabelecer alegações específicas sobre a superioridade ou equi-
valência com referência à segurança e à tolerabilidade, em com-
paração com outro fármaco ou outra dose do fármaco em pesquisa.
t~l>as alegações específicas devem ser apoiadas por urna evi-
dência relevante dos ensaios confirmatõrios similar à neces-
sária para as correspondentes alegações de efieácia.
Em qualquer ensaio clínico, os métodos e medidas escolhidos
pum avaliar a segurança e a tolcrabilidade de lima droga depen-
derão de um certo número de tutores, inclusive o conhecimen-
to dos efeitos adversos dos fármacos intimamente relacionados,
as informações de-ensaios não clínicos e clínicos iniciais e possíveis
conseqüências dali propriedades farl11acodinâmicas/farmacociné-
tica~ de um fármaco e. em particular. o modo de administra-
ção. o tipo de pacientes a serem estudados e a du~ação d.o
ensaio. Os exames de laboratório concernentes à bioquími-
ca clínica e à hernarologia, os sinais vitais e os eventos clí-
nicos adversos (doenças. sinais e sintomas) usualmente formam
o núcleo principal dos dados de segurança e tolerabilidade.
É. cm particular. importante registrar a ocorrência de even-
lOS adversos graves c as dcsconunuaçõcs do tratamento por
causa de eventos adversos.
No decorrer dos estudos clínicos. a maior preocupação dos
pesquisadores é em relação à segurança dos medicamentos e
quanto ao acompanhamento adequado de eventos adversos. Um
evento adverso pode ser classificado como sério ou não sério.
Define-se Evento Adverso em Pesquisa Clínica como qualquer
evento que ocorra em uma das seguintes situações:
• Enquanto um paciente estiver participando de um esrudo
clínico.
• Dentro de um período estabelecido. subseqüente à última
administração da medicação.

Esses eventos adversos podem incluir:
• Sinais e sintornas clinicamentesignificantes.
• Anormalidade, laboratoriais.
• Alterações em resultados de exames físicos.
• Hiperscnsibi lidade.
• Dependência e iruerações medicamentosas.
• Sinais e sintomas de descontinuação do medicamento.
• Superdosagern ou U\O abusivo do medicamento.
Um Evento Adverso Sério é definido como um evento inde-
sejável que ocorra com qualquer dose que:
• Resulte cm morte.
• Coloque em risco a vida do paciente.
• Resulte em hovpitulivução ou prolongnmento da hospi-
talização.
• Resulte em incapacidade permanente ou significativa.
• Resulte em anomalias congênitas ou malformação ao
nascimento.
Eventosmédicos importantes podem não resultar em morte,
colocarem risco a vida do paciente ou requerer hospitalização.
maspodem ser considerados eventos adversos sérios quando.
combasenojulgamento médico adequado, possamcomprometer
o indivíduo e requerer Intervenção clínica ou cirúrgica para
evitar a ocorrência de um dos eventos anteriores.
É indispensável que e\se\ eventos sejam documentados em
prontuário, médicos. fichus clínicas e fonnulârios específicos.
Na conclusão do estudo clínico. c\ses relatos são descritos no
relatório final do estudo.
O investigador é rcsponsãvcl cm relatar o evento ao patro-
cinador do estudo e ao Comitê de Ética. O patrocinador deve
avisar à~ autoridade, rcgulatórias - 110 caso do Brasil a Agên-
cia acionalde Vigilância Sanitária (ANVISA) e. em São Paulo.
a Agência Estadual de Vigilância Sanitária. No caso de estu-
doslnvesügaüonal ew Drug (IND), a FOA deve ser comunicada.
Cadaórgão possui seu pra/o estabelecido para realização dessa
notificação, que em média fica em torno de cinco dias úteis.
Para eventos classificados como não sérios. são enviados
relatórios trimestrais a essas agências.
Nos ensaios duplos cegos, medidas adequadas para a não
quebra da cegueira são instituídas, sempre em conformidade
II acordo previamente concertado COmas agências rcgulatórias.
Todos os evento, ocorridos durante n realização da pc qui-
sa são devidamente rcgil>trados cm um sistema de cadastro e
~ controle de cvcniov advervos.
~ Esses relato' ,Uo ucornpunhudos:
• Enquanto o paciente cstá recebendo um fármaco teste
ou qualquer medicamento comparativo ou placcbo espe-
cificado pelo protocolo.
• Até a última \ i..ita de follow-up requerida pelo protocolo.
ou após 30 dias da última administração do fármaco em
estudo (o que ocorrer por último).
As informações mínimas requeridas para se fazer um relato
de evento adverso sério l>ão:
• Descrição do ('Iento: informações sobre o início. duração.
tratarncmo e resolução do evento serão úteis. porém se
essasinformações não c~tivcrern prontamente disponíveis.
não se deve cspcrnr para submeter o relato.
• Nome do fármaco.
• Identificação do paciente: iniciais e número de rando-
mização.
Pesquisa Clinica • 105
Todo o esforço deve ser realizado pelo invcstigador no sentido
de obter a maior quantidade posvívcl de dados clínicos, labo-
ratoriais e dtagnósucos pana completa elucidação do evento e
para que possa estabelecer adequada relação de causa-efeito
entre o evento adverso e ots) medicamento(s) em ensaio.
Além do mais. recomenda-se que. eja usada uma metodo-
logia consistente para a coleta dos dados e a avaliação ao longo
de todo um ensaio clínico. a fim de se facilitar a combinação
dos dados de diferentes ensaios. É particularmente importante
o uso de um dicionário de e\ cnios adversos comuns. Esse
dicionário tem uma estrutura que oferece a possibilidade de
resumir os dados sobre eventos adversos em três diferentes
níveis: classe sistema-órgão, termo preferido ou termo incluído.
O termo preferido é o nível <obre o qual os eventos adversos
são usualmente resumidos. e os termos preferidos pertencentes
à me 'ma classe sisicmu-õrgüo podem então ser reunidos na
apresentação descri t iva dos dados.
Protocolo do Ensaio CUnlco
O protocolo cio ensaio clínico é o documento em que estão des-
critos o plano de trabalho e todos os requisitos básicos para a
adequadacondução do estudo. Conforme a definição estabelecida
na Resol ução n~ 196 do Conselho Nacional de Saúde, proto-
colo de pesquisa é o documento que contempla a descrição da
pesquisa em seus aspectos fundamentais. informações relativas
ao sujeito da pesquisa. à qualificação dos pesquisadores e a
Iodas as instâncias rcspousãvcis.
Um protocolo de estudo clínico deve incluir os tópicos a
cguir conforme estabelecido no' IClI '. Entretanto. as infor-
mações específicas dos centro .. podem -cr fornecidas em uma
página separada no protocolo. ou estabelecidas em um acordo
à parte. Algumas das informações Ii~tadal> a seguir podem
estar contidas em outros documentos referidos no protocolo,
tais como a Brochura do Investigador.
• Informações gerais:
- O título. o número de identificação do protocolo e a data.
Qualquer emenda também deve conter o número da
emenda e a data.
- O nome e o endereço do patrocinador e monitor (caso
seja outro que não o patrocinador).
- Nome e titulo da pessoa autorizada a assinar o proto-
colo c sua(s) crncndats) para o patrocinador.
- Nome. título. endereço c número de telefone do mé-
dico qualificado do patrocinador (ou dentista quando
apropriado) para o estudo.
- Nome e título dos invc ..rigadores responsáveis pela
condução do estudo e o endereço e o número de tele-
fone do centro.
- Nome. título. endereço e número de telefone do médico
capacitado (011 dentista. se aplicável), que é respon-
sávcl por todas as decisões médicas (ou odontológicas)
relacionadas ao centro-estudo (caso seja outro que não
O investigador).
- Nome e endereço dos laboratórios clínicos e outros
departamentos médico e/ou técnicos e/ou instituições
envolvidos no estudo.
• Informações complementares:
- Nome e descrição do produto sob investigação.
- Um resumo dos achados dos estudos pré-clínicos que
tenham significância clínica potencial e dos estudos
clínicos que são relevantes 11pesquisa.
- Resumo dos riscos e beneffcios potenciais conhecidos
<LOS participantes. caso haja.
- Descrição c justi Ilcariva para a via de administração,
dose, esquema posológico e duração do tratamento.
106 • Tratado de Clínica Médica
- Uma declaração de que O estudo será conduzido con-
forme o protocolo. a GCP e as cxigêncius regulatôrias
apl icáveis.
- Descrição da população ri ser estudada.
- Referências à literatura e a dados relevantes ao estu-
do e que forneçam informações complementares ao
estudo.
• Objcrivos e propostas do estudo:
- Uma descrição detalhada dos objctivos e a proposta
do estudo.
• Desenho do estudo:
- Uma declaração específica dOl\ objctivos primários e
secundários. caso haja. a serem determinados durante
o estudo.
- Uma descrição do tipo/desenho do estudo a ser conduzido
(por exemplo. duplo cego, controlado com placebo. dese-
nho paralelo) e um diagrama esquemático do desenho.
dos procedimentos e dos estádios do estudo.
- Uma descrição das medidas para minimizar/evitar o
desvio (bias) incluem:
• Randornizaçâo.
• Esquema cego.
- Uma descrição do tratamento incluindo a posologia e
I) esquema posolôgico de um produto ob investiga-
ção. Além disso, inclui também uma descrição da
apresentação, embalagem e rotulagem do produto sob
investigação.
- 1\ duração esperada da participação do indivíduo no
estudo e uma descrição da seqüência e da duração de
todo. os períodos de estudo. incluindo acompanha-
mento. caso haja.
- Uma descrição das "regras de interrupção" 011 "critérios
de descontinuação" para cada participante, partes do
estudo e estudo inteiro.
- Procedimentos de contabilidade para o produto sob in-
vcsrigação. incluindo o placebo c o controle. caso haja.
- Manutenção dos códigos de randomização do trata-
mento de estudo c procedimentos para abertura dos
código ..
- A identificação dos dados a serem anotados direra-
mente nas fichas clinicas (isto é. não há anotação prévia
dos dados por escrito ou eletronicamente). e que serão
considerados como dados originais.
• Sclcção e retirada dos participantes:
- Critérios de inclusão de participantes.
- Critérios de exclu ão de part icipantcs.
- Critérios de retirada de participantes (i. to é. encerrar
o tratamento com O produto sob invc uigação/truta-
mentol e procedimentos especificando:
• Quando e corno retirar participantes do estudo/do
tratamento com o produto sob investigação.
• O tipo c os momentos de cólera dos dados para reti-
rada de participantes.
• Se e C0l110 os participantes serão repostos.
• O acompanhamento dos participantes retirados do es-
tudo/do tratamento com o produto sob investigação.
• Tratamento dos participantes:
- O tratamento a ser administrado. incluindo o nome
de todos os produtos. a dose. o e querna posológico.
via/modo de administração e o período de tratamento.
incluindo o período de acompanhamento para os indi-
víduos de cada tratamento com O produto sob invcsi i-
gação/grupo de tratamento do estudo/grupo do estudo.
- Medicação/tratamento permitidos (incluindo medica-
mento eleemergência) e não permitidos antesc/ou durante
o estudo.
-Procedimentos para monitoramento da aderência dos
participantes.
• Avaliação de eficácia:
- Especificação dos parâmetros de eficácia.
- Métodos e momentos pura avaliação. anotação e anã-
li. c dos parâmetros de eficácia.
• Avaliação de segurança:
- Especificação dos parâmetros de egurança.
- Os métodos e o momento para avaliação. anotação e
análise dos parâmetros de segurança.
- Procedimentos para emitir relatórios de e para registro e
noti ficações de eventosadversose doenças intercorrentcs.
- O tipo e a duração do acompanhamento dos partici-
pantes após 01> eventos adversos.
• Estarfsticas:
- Uma descrição do métodos estatfsticos a serememprega-
dos. incluindo os momentos para as análises interinas.
- O número de participantes que se planeja recrutar. Em
estudos multicênrricos. o número de participantes recru-
tados projetados para cada centro deve ser especificado.
A razão para escolha do tamanho da amostra, incluindo
reflexões sobre (ou cálculos) da potência do estudo c
just i ficução clínica.
- O índice de significância utilizado.
- Critérios para término do estudo.
- Procedimentos para contabilidade dos dados que estão
faltando. dados não utilizados e espúrios.
- Procedimentos para relato de qualquer de vio do plano
estatístico original (qualquer de vio do plano estatístico
original deve ser descrito e justificado no protocolo
e/ou no relatório final, corno for adequado).
- A sctcção dos participante a serem incluídos na anã-
Iise (por exemplo. todos os participantes randomizados,
todos que receberam a posologia, todos os eleitos e todos
os avaliados).
• Acesso direto aos documentos e dados originais
- O patrocinador deve certificar-se de que está assentado
no protocolo ou em outro acordo por escrito que o
investigador/instituição permitirá monitoria, auditoria.
revisão pelo Comitê de ~tica em Pesquisa e inspeção
rcgulatória relativos ao estudo, fornecendo acesso direro
aos documentos/dados originais.
• Controle de qualidade e procedimentos para garantia da
llu.alidade.
.I::tlca:
- Descrição das considerações éticas relativas ao estudo.
• Proce sarnento de dados e manutenção das anotações.
• Financiamento e seguro:
- O financiamento e o seguro. caso não estejam estabe-
lecidos em um acordo ii parte.
• Polftic a da publicação:
- Pol ft ica da publ icação, se não estiver estabelecida em
um acordo à pane.
-Brochura do ,Investigador
A Brochura do Investigador é uma compilação dos dados clínicos
e pré-clínicos sobre o produto sob investigação que são rele-
vantes ao estudo do produto cm humanos. Seu propósito é
fornecer aos investigadores e outros envolvidos no estudo
informações. que facilitem seu entendimento da base racional
e sua aderência às características principais do protocolo, tais
como dose, freqüência/inrervalo da dose, métodos de adrni-
nistração e procedimentos para rnonitoração da segurança.
A Brochura do Investigador também fornece meios de garan-
tir a conduta clínica dos participantes do estudo durante sua

realização. As informações devem ser apresentadas de forma
concisa. simples. objetiva. balanceada c não-promocional para
que um médico, ou ill\ cstigador potencial, possa crncndê-las
e fazer ~lIa própria avaliação da relação risco-hcneflcio e da
conveniência do estudo proposto. Por essa razão. uma pes-
soa clinicamente capacitada deve participar na edição da Bro-
chura do Investigador. ma" o M!U conteúdo deve ser aprovado
pelas disciplinas que geraram os dados descritos.
Tipo e quantidade de informações disponíveis variam con-
forme o estádio de desenvolvimento do produto sob investi-
gação.Se o produto sob in vcstigação .iii est i ver comercial izado
e ua Iarrnacologia for amplamente cntcudida pelos médicos.
não será necessária lima Brochura do Investigador extensa.
Até onde seja permitido pela), autoridades rcgulatõrias. umu
brochura básica com informações do produto, bula ou rótulo
pode ser IInHI alternativa adequada. pois inclui informações
atuaiv, comprccnsfvcls e detalhadas sobre todos os aspectos
d()~produto" sob investigação que podem ter importância para
O investigador. Se um produto comercializado está sendo es-
tudado para um novo lI~O (isto é. nova indicação), deve ser
elaborada lima Brochura do Investigador especifica para esse
novo uso, A Brochura elo Investigador deve ser revisada pelo
menos anualmente e também conforme a necessidade expressa
cm procedimentos por escrito do patrocinador, Podem ser
necessárias revisões mais l'reqücntcs. dependendo do estãdlo ele
desenvolvimento c da geração de 110Vru. informações relevantes.
Entretanto. de acordo com as Boas Práticas Clfnicus, as novas
informações relevantes podem ser tão importantes que devem ser
comunicadas uos investigadores e possivelmente ao Comitê de
Ética de Pesquisa e/ou à!. autoridades rcgulatórias antes que
sejam incluídas cm uma Brochura do Investigador revisada.
Ficha Clínica
~ A Ficha Clínica é um documento claborndc pelo Patrocina-
~ dor com base no Protocolo do Estudo. Nela são reaisrradas
~ todasas informações de cada paciente, necessárias para cole-
:=!
.;., ta de dados c povterior an(Jlisc do estudo. Todas essas infor-
.. maçõescolctndas devem refletir cxatameruc aquelas comidas
no prontuúrio ou qualquer outro documento fonte do paciente.
corno qucstionãrlo ou exame laboratorial.
Dentre as informações recolhidas pela ficha clínica estão
os eventos adversos para os quais são destinadas páginas cs-
pecfficas.
A Ficha pode ser preenchida e corrigida pelo investigador,
co-invcstigador, O~ dados devem ser registrados de maneira
clara e objeriva. para que sejam gerados resultados estatísti-
cos confiáveis e. posteriormente, seja possível redigir um bom
trabalho cientílico.
Legislação
A~ lei~ que regulamentam a prárica da Pesquisa Clínica no
Brasil são as seguintes:
• Lei n!! 6.360/76. de 23 de setembro: isenta O registro
de medicamentos a serem importados para fins de Ul>O
experi menta I"~.
• Decreto II!! 79.094177, de 5 de janeiro: define a Secre-
taria de Vigilância Sanitária como órgão competente pura
autorizar o uso experimental de medicamentos no pafs·'.
• Resolução II t' 102/96, de 7 de novembro, do CO/l.l'I'IIJO
Narionul de SmíddMS: aprova o plano de trabalho de-
corrente da Resolução 11$1 196/96. prevendo. especifica-
mente.a elaboração das Normas e Diretrizes das seteáreas
temáticas especiais. dentre elas a de pesquisa com novos
fármacos. medicamentos, vacinas e lestes diagnósticos.
Pesquisa Clínica • 107
• Resolução II!! 196/96: define termos e atribuições: as-
pectos éticos. consentimento livre e esclarecido, riscos
e benefícios. protocolo de pesquisa clínica. estabelece
os CEP e estabelece a CONEP/MS'".
• Resolução II P 251/97. de 7 de l//{II.\·IO: aprova normas de
pesquisa envolvendo seres humanos para fi área lemática
de novos fármacos. medicamentos e lestes diagnósticos.
definindo as atribuições pertinentes 11Secretaria de Vigi-
lância Suniuiriu do Ministério da Saúde".
• Portaria "u911/98, de 12 til' novembro: estabeleceii relação
de documentos necessários ii instituição de pedidos de
autorização para rcali/ação de Pesquisa Clínica com
Fãrrnacos. Medicamentos. Vacinas e Testes Diagnósticos
Novos?',
• Resolução "II 292/99. de 8 de julho: regulamenta Pes-
quisas envolvendo Seres Humanos para li área temática
especial "Pesquisas coordenadas do exterior ou com par-
ticipação estrangeira e pcsquisa-, que envolvam remessa
de material biológico para o exterior?".
É importante lembrar que atualmente as atribuições da
Secretaria de VigilfilH:ia Sanitária do Ministério da Saúde são
exercidas pela ANVISA.
Participantes de um Estudo Clinico
A seguir, será dada breve descrição da [unção dos participan-
tes considerados indispensáveis na condução de um estudo
clínico.
Investigador Principal
Em todos os estudos é absolutamente mdrvpcnsávcl ti IigunI
do investigador. Isto porque ele é o responvãvcl dírcio por todas
as questões clínicas envolvidas no estudo. ou seja, o investi-
gador principal é o responsável absoluto pela realização de
todos os procedimentos exigidos pelo protocolo. Para desem-
penhar tal papel é importante que o investigador principal tenha
o conhecimento pleno do protocolo ele pesquisa e seja espe-
cialista na área estudada,
Assim, 11 experiência de um investigador cm estudos clínicos,
seu desempenho profissional, sua conduta ética. o conhecimento
profundo dentro da área de arunçüo. bem como uma ampla
visão sobre a real importância cicni lflca e social das questões
que envolvam cada estudo serão, certamente, os requisitos
necessários de sua qualificação.
De maneira resumida são referidas. a seguir. a atribuições
básicas do investigador:
• Previsão da origem dos pacientes no local em que será
realizada li pesquisa.
• Obtenção da documentação necessária para o início. para
o desenvolvimento e para o encerramento da pesquisa.
Estabelecimento de métodos de recrutamento de pacientes
a fim de garantir que não haja pacientes violadores do
prorocolo incluídos no estudo. assim como garantir também
que não permaneça no estudo paciente que em algum
momento da pesquisa tenha violado O protocolo.
• Garantir que todos os dados obtidos durante a.pesquisa
são Fidedignos.
• Garantir que nenhuma informação relativa ao estudo será
acessfvel a qualquer indivíduo que não esteja devida-
mente credenciado e autorizado pelo patrocinador.
• Providenciar que se comunique ao serviço de arquivo
geral. que se inclua no prontuário do paciente toda e
qualquer intercorrência durante o período no qual o paciente
estiver fazendo parte do estudo, É importante salientar
108 • Tratado de (I/nica Médica
que eventuais rcações adversas relacionadas ao fármaco
podem acarretar a interrupção do estudo, daí a necessidade
de rigor na coleta e transmissão de dados.
• São responsáveispelo relato de eventos adversos sérios que
venham ocorrer durante o estudo, e que sejam comunicados
imediatamente ao patrocinador, ao CEP e autoridades.
A maioria das empresas requer que essa notificação seja
feita dentro de um prazo de 24h. A comunicação pode
ser por telefone ou por fax, utilizando um formulário
apropriado.
• Manter um controle rigoroso sobre todos os códigos ran-
dômicos ou lista de randornização, atravésda qual sedefine
qual será o tratamento para cada indivíduo incluído.
• Fornecer ao patroci nador O controle de entrega e devolução
dos fármacos ao paciente. tão logo se encerre o estudo.
Tendo em vista os numerosos procedimentos requeridos
pelos protocolos durante o andamento da pesquisa, o investi-
gador principal pode optar pela formação de urna equipe de
apoio para auxiliá-lo na realização de algumas das atividades
requeridas pelo projeto.
Co-investigador (Investigador Secundário)
Cabe ao investigador a decisão sobre qual ou quais serão os
cc-investigadores que terão responsabilidades equivalentes 11
do investigador principal. podendo também responder por
qualquer problema que possa vir a ocorrer no ensaio.
A seguir serão citados alguns procedimentos que pelo critério
do investigador. previamente acordado com O patrocinador.
poderão ser realizados pelo cc-investigador:
• Triagem do paciente.
• Alocação do tratamento ao paciente conforme de enho
do estudo.
• Informar ao paciente sobre os riscos, os bcncffcios e os
possíveis eventos adversos do medicamento cm pesquisa,
bem como todos os detalhes pertinentes do tratamento
que lhe será administrado.
• Obtenção do Ter 111o de Consentimento Livre e Esclarecido
pelo paciente. por meio do qual o paciente candidata-se
voluntariamente ao estudo.
• Seguimento do paciente ao longo do estudo.
• Controle de dispensação e devolução do fármaco de estudo.
Coordenador de Estudo
A fim de auxiliar o investigador em todas as suas atribuições
administrativas relativas ao estudo. surge a figura do Coorde-
nador de estudo que deve ser um profissional da instituição
na qual será realizada a pesquisa. dá-se preferência a profis-
sionais ligados à área de saúde.
O Coordenador deve ter conhecimento do protocolo de pesquisa
e das normas éticas a serem seguidas na realização de um estudo
clínico. para assim promover a implantação de sistemas de
controle e gerenciarneruo que assegurem a qualidade do estudo
bem como o controle de toda documentação exigida para im-
plementação, condução e encerramento de um estudo clínico.
O Coordenador deve também trabalhar em conjunto com O
Monitor do estudo a fim de facilitar o desenvolvimento da
pesquisa.
Monitor do Estudo
Os estudos clínicos são rnonitorados com bastante critério. a fim
de se ter certeza de que todos os dados da pesquisa estão sendo
adequadamente compilados e o bem-estar e segurança dos
pacientes estão sendo preservados.
O monitor é uma ponte entre o patrocinador e o investigador.
podendo trabalhar exclusivamente para o patrocinador. de forma
autónoma ou ainda pertencer a uma empresa especializada em
desenvolver estudos clínicos por contrato (CRO).
É de responsabilidade do monitor garantir que as fichas
clínicas estejam devidamente preenchidas, e que estejam
inteiramente de acordo com o documento fonte. Deve coo
nhecer dctalhadameme o estudo, pois dúvida durante a con-
dução deverão ser sanadas por ele.
Dessa maneira, o monitor deve ser capaz de detectar qual-
quer falhas e corrigi-Ias prontamente.
Auxiliares de Pesquisa
Em um estudo pode ainda existir. desde que o patrocinador e
.....
.:..
o investigador decidam sobre sua necessidade. a presença de
~
profissionais que possam desempenhar funções diversas, tais
v.'"
'I'
como: x
• Serviços gerais.
• Serviço de assistência social.
• Serviço de apoio à saüde mental.
Além desses profissionais também pode haver, dependendo
da estrutura da instituição participante. enfermeiros e farma-
cêuticos para desempenho de funções específicas dentro da
equipe de apoio formada pelo investigador principal.
Equipe de Apoio
É fundamental que essa equipe esteja treinada para o trabalho
em um estudo clínico. Todos devem estar cientes que uma
pesquisa clínica não pode ser entendida apenas como um
atendimento arnbulatorial. A rotina de um ambulatório embora
criterio a contém exigências burocráticas e documentais menos
rigorosas quando comparada à de um estudo clínico. Assim, se
cada um dos profissionais envolvidos não conhecer as condi-
ções necessárias para a implantação e desenvolvimento de um
estudo dentro das Boas Práticas Clínicas. não será possível bom
desempenho de um centro de estudo. Daí a importância de um
treinamento prévio de todos aqueles que, de certa forma. par-
ticiparão do estudo nos itens relevantes do protocolo.
A fim de garantir" integridade do estudo, o investigador
pri ncipal deve supervisionar diretarnente toda a equipe de apoio
durante todo o estudo.
CONDUçlo DE ESTUDO ClllIlCI
Seleção do Investigador (Pré-estudo]
O Investigador é a pe soa responsável pela coordenação e rea-
lização da pesquisa e pela integridade e bem-estar dos sujeitos
da pesquisa. A idenrificação de investigadores e centros de es-
tudo com alta qualidade garante aderência ao protocolo, in-
clusão em tempo adequado de pacientes no estudo, e correto
e preciso preenchimento das fichas clínicas.
Durante o processo de eleção de um investigador para o
estudo. alguns itens importantes devem ser verificados. Entre
eles podem-se citar:
• Qualificações do investigador pela educação, com relação
à prática médica, via e tudo de curriculum vitae.
• Se o investigador foi treinado e possui experiência em
Pesquisa Clínica.
• Publicações científicas.
• Conhecimento da área terapêutica e requerimentos para
os procedimentos do estudo.

• Compreensão do, requerimentos rcgularórios.
• Altos padrões ético, e integridade profissional.
• Se o investigador pos..ui tempo di. ponível para se dedicar
ao estudo,
• Se o iO\csug.rdor d"ptlC de recurso, adequados inclusive
equipe.
o Centro pude ser pubhco ou pnv ado. devendo ver legalizado
junto ao Mlnl\tcrto da Saúde c babrluado para a realização de
lnvcstigaçõe« crcnnhca« 0, local .. ma" IItili/ados pnra rca-
Ji/nçiío de um estudo c1I01CO';10 hovpitaiv. clínicas e urubu-
latõrio« insutucíonatv
A,,~im CUIlWa velcçào de um mvcstigador. a sclcção de LI 111
centro deve levar cm conta algum. ircnv fundamentais. C0l!10
O~ espaços destinados par .. ()\ arquivos c ucondicionumcnto
da medicação sob in\c'lI!!ação. número potencial de pacientes
que poderão participar do c-tudo. possu ir um Com itê de Ét ica
em Pesquisa credenciado na CO EP/MS. controle de arqui-
vos e condições de manutenção da confidencialidade tios pa-
cientes. instalações fí~ica, adequadas para conforto e recepção
dos pacientes e realizaçâo dos exames pertinentes. condições
de laboratório clínico e outras aiividades di agnósticas ou de
tratamento complementar que sejam importantes para a rea-
lização do ensaio clínico e pecífico.
essa scleção é realizuda uma vixita de pré-estudo, que é
um encontro com o potencial investigador. em sua Instituição
c com sua equipe. Esva \ ivita tem como objerivo verificar se
todos os requisito-, necevvario...pura a condução do estudo es-
tão comernplados
Deve-se ressaltar que uma \ "lia de pré-estudo é sempre
requerida. E\\e tiJXI de \ "113 ...emente não é requerido se (I
centro foi \ ivuudo dentro do, úhimll'" 1:2 mese» por um pro-
Ih,ional de pc-qurva climca da crnpre ..a ou autoridade vani-
tária para lin, de crcdcnc iamcnto.
Submissão do Protocolo e Termo de
Consentimento livre e Esclarecido à AgênCia
Nacional de Vigilância Sanitária e à Comissão
Nacional de lUca em Pesquisa
Uma vec que o fármaco cm estudo não tenha sitio aprovado
pelo Ministério da Saúde. ou seja. não tenha registro no país.
ali no caso de fármaco' registrados em que o estudo preten-
dido será realizado para nova indicação ou nova forma farma-
cêutica. após o parecer favorável do CEPo o Patrocinador deverá
submeter um dossiê para solicitar aprovação pela ANVISA.
A lista de documentos neces ários consta na Resolução nº 911 (,2
Abertura do Centro de Estudo
Antes da sclcção de pacientev em um c-tudo clínico, todos os
aspecto, do protocolo ...ão di ..cuiidos com o Investigador e sua
equipe, Em cvtudov mulucêntrico v, uma reunião de Investiga-
dores deve ser rl!ah/adil
Dc acordo com a, norma, do ICII. um centro e..t~ pronto
para iniciar () c...tudu quando todo .. o .. documento, cssenciai!>
regulat6ri()\ c dl!\lda ...apm\ açõc, forem oht ido,.
O.. doculllenltl' e"cn~ 1<,,' ,iio
• Brochura do In\ e'tlg.ldllr: documcnto que contém infor-
rmlçõc\ cientihc,I\ relevante, ,obre () produto.
• Protoclllo a"lnildo c emcnda .. C'C for o casn) compro-
v(lIldo (I leitura c cntendlmento dcles.
• Protoculo 1'1:\ "adu c ap«nado pelo CEP tia Instituiçuo.
• Termo dc Con,entllllelllo Livre e E~clarccidl) revisado e
aprovado pelo CEP da Im.tilUiçiio,
• Ficha Clínica.
Pesquisa Clínica - 109
• Contrato assinado entre o Patrocinador e Investigador.
• Carta de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa
da instituição.
• Curriculum vuae do lnvevugudor e Subinvesugadores.
• Valorev normal" do, parâmetruv laboratoriais a serem
analivadov.
• Certificado da Sociedade Bra ..rleiru de Patologia Clínica
aicvrandu a qualidade do Laboratório.
• Ceruficado de Anahvc do Iurmuco em estudo.
• Aprovação pela A VISA (quando lor o cuvo),
Monltoração do ESIUdo
A~ vbita~ de monuoruçüo têm diferentes objcrivos, mas, en-
rrc outro v, permitir que 0\ estudos vejam conduzidos apro-
priadamente. auxiliando na rápida obtenção de dados, garantir
a qualidade do, dado, obtidos. resolução de problemas de
forma precoce. etc.
O contato com o centro de estudo pode ser feito por meio
de telefonemas. cartas. computador e fax ou através de visitas
propriamente ditas.
Quando um centro de estudo é vi itado, o monitor é respon-
sável por avaliar os seguinte aspectos:
• do estudo. incluindo aderência ao protocolo e
SW(lIS
adequada velcção/incluvão de pacientes.
• Correio preenchimento de ficha clínicas e verificação
dos documentos-fome.
• Obtenção do Termo de Concenumcmn U\fC c Esclarecido.
• Obediência IH rt'.f:II/IIII1I·IIIIl\ (ln di' I I'XII/,(III ça: relatos
de cv entes adv ervo ..
• Arrnazenamemu e contubrlidadc do I,írlllacu.
• Re\ ivâo da equipe c condiçõc-, do centro.
• Identificação de irregulandadcv,
Revisão de (Ichado\ de monuoriu .. anteriores.
A prirncira \ i-ua de monuoria deverá ocorrer tão logo seja
possível. prcfcrencralmerue avvim que o, primeiros pacientes
Iorem selecionadov, a fim de evuar a inclusão de pucicntes vio-
ledores de protocolo, Por C.,"l \ i'lIa o monitor pode determinar
se o centro compreendeu adequadamente Iodas as exigências
para Inclusão no protocolo. além dc permitir a identificação
e resolução precoce de qualquer problema potencial.
A freqüência de moniroração c outros contatos com o centro
de estudo depende de fatores como a natureza, complexidade
e duração do e tudo. aderência do centro ao protocolo, dire-
trizes regulatõrias e princípios das Boas Práticas Clínicas.
Encerramento do Estudo
A visita de encerramento do estudo (Studv Close OUI) é uma visita
de monitoração final. condu/ida para discutir 0\ procedirnen-
to~ de encerramento do centro com o 111\ cvtigador e sua equipe.
De vc ver realizada avsim que o último paciente tiver cornplc-
lUdo o cl>llIdo. É rcqucrida para todo\ li' c\lUdo\. dcsde que o
centro tenha ,clctlOnado paclI!ntc(\). di'penMldo o fármaco
dc c,CUd()ou mantenha cm ~eu., arqul\ ()\ qualqucr medicamento
ou material do e\tudo que nfio foram rctornados.
Durante uma \ I\lIa de encc:rramenlll. o lIIonitor devc rca-
li/ur a, ,egulnte' .1I1\ldadc\'
• Revbarc cnlctar a.. llcha\ (,limca,. incluindo li conlubi-
lidade da' ficha .. não u..ada\ para ~crem destruídas.
• Fa/er lima cunl:lbilidadc final do!> mediellrncnlOs utili-
7.adolt e não utili/ado~.
• Certilicar-~e de quc o Inve~tigador possui todos os docu-
mento!> nece~ltário~ devidamente arquivados e assegurar
110 • Tratado de Clínica Médica
a aderência às Boas Práticas Clínicas e regulamentações
de segurança.
• Lembrar o investigador de uas obrigações após o término
do estudo. quanto à resolução de dúvidas c qucstionnmentos
e manutenção dc arquivos.
• orificação ao Comitê de Ética em Pesquisa do encerra-
mento do estudo.
• Retomo das Fichas Clínicas não usadas.
Um relatório deve ser preenchido para cada visita de encer-
ramento realizada.
Encerramento Prematuro do Centro
Em algumas circunstâncias. um estudo clínico pode terminar
ames mesmo ele se completar a pesquisa. Os motivos mais
cornun-, pura se terminar um estudo prernaturumcnte são:
• O centro falhou no recrutarncruo de um número adequado
de pacientes.
• O centro niio estava preparado para as visitas de moni-
roração. por cI iversas vezes.
• Excessivas violações de protocolo.
• Fichas Clínicas de má qualidade. com muitos erros.
inconsistências ou omissões.
• Falta de aderência aos padrões regulatórios e as Boas
Práticas de Pesquisa Clínica.
• Fraudes.
O encerramento precoce de um estudo é uma medida extre-
ma e deve ser tornada somente depois de se fazer às conside-
rações cuidadosamente. A equipe do projeto deve pri rneirurnentc
tentar corrigir a situação por meio de discussões e corres-
pondências com o investigador, documentando cada etapa
do processo. antes da tomada da decisão final.
Análise Estatistlca e Relatório finai
Após as fichas clínicas serem recolhidas. o banco de dados criado.
contendo todas as informações obtidas no estudo. é complementado.
com os dados finais do estudo entrados nesse banco. e análise
final desses dados resultará cm um relatório estatístico.
Um relatório final descrevendo os resultados do estudo clínico
é então escrito e enviado ao CEP para análise e aprovação.
servindo de base para a publicação de artigos científicos. criação
dc material promocional pelo iuarketing da ernprc a. assim
como informativo às agências regulatôria quanto à segurança
e eficácia do produto.
COISIDERAÇOES filAIS
O desenvolvimento de um novo fármaco é tarefa de longo prazo
e muito risco. A correta realização do desenvolvimento clíni-
co. de maneira racional evitando superposição de estudos e
cuidado o plancjarneruo dos ensaios clínicos, aumenta a pro-
dutividade e torna disponível de modo mais rápido O novo
trauuncnto aos pacientes dele necessitados. É importante. pois.
analisarem-se os fatores e erros mais comuns que levam ao
insucesso do ensaio clínico.
Peck'''. ao estudar os ensaios clínicos submetidos para registro
de produtos na FDA. relata fi. principais causas que levam os
ensaios ao insuccvso e lista os seguintes motivos:
• E. colha inadequada da população a ser estudada ou erro
na dose do fármaco.
• Estudo com força de teste que não permite conclusões.
• Perfodos de observação muito curtos ou muito longos
que não permitem demonstrar o efeito do fármaco.
• Procedimentos de cegueira. random ii'.ação ou de aplicação
de testes falho ..
• Baixa adesão dos participantes aos tratamentos.
• Elevadas taxas de abandono e tempo de recrutamento e
inclusão muito prolongados.
Ensaios clínicos podem resultar cm insucesso em razão de
fatores que são controlãveis ou de tutores que são apenas mini-
mamente controláveis. Dentre os fatores controláveis incluem-se
os decorrentes de falhas no planejumento. ou no delineamento
do ensaio.
Entre (IS fatores minimamente controláveis podem-se citar
aqueles relacionados às variãvci: operacionais e aqueles atri- '"
huídos a erros de execução. ~
Os principais problemas que costumam ocorrer no planeia- ~
menio de de envolvi mente dos ensaios clfnicos relacionam-se a: IA
~
X
• Questão (I .1'1''' respondida: ou seja. erro no estabeleci-
mento correto de hipóteses a serem testadas. Os ensaios
clínicos como já vistos são classificados em ensaios para
demonstração de superioridade e naqueles para demons-
tração de equivalência ou não inferioridade. Em qualquer
que seja o tipo de ensaio só existem dois resultados pos-
síveis entre <I hipótese teste em relação à hipótese nula
ser rejeitada ou não. As causas potenciais que podem acarretar
resultados falsos-positivos (erro tipo I). quando se con-
clui pela análise dos dados que existe uma diferença es-
tatística significativa entre os grupos de tratamento, mas
na realidade o fármaco teste não é melhor, mais eficaz
que o grupo controle. em geral reside em se selccionar
grupos de tratamento com composição de indivíduos não
equivalentes. Vieses inrroduzidos nos procedimentos ou
medidas em estudo produzidas pelo pessoal ou pacientes
envolvidos no ensaio se as medidas de cegueira não ão
mantidas de maneira adequada também podem gerar re-
sultados tal os-positivos. o caso de erro que levam a
resultados fal os-negativos (erro tipo H). quando não se
consegue detectar diferenças estatísticas significativas entre
os grupos ele tratamento. mas realmente a nova terapêu-
tica é melhor. mais eficaz (ou não) que a terapêutica-
controle. as causas potenciais em geral são: numero
inadequado de pacientes, muito pequeno, para detectar
uma diferença real entre os grupos tratados. Outra cau-
sa é a escolha ele pacientes com alta variabilidade nas
características de dose-resposta impedindo detectar uma
diferença real entre os grupos e uma terceira cau a decorrente
da variabilidade de medidas por falhas na utilização de pro-
cedimentos adequados c condições controladas para reali-
zar tais medições.
• lndicaçãn-alvo: a doença escolhida para o e. tudo não é
aqucln na qual o fármaco pode apresentar um benefício
étimo por erros de avaliação dos dados clínicos anterio-
res em que se atribuiu importância exagerada a indica-
ções que seriam secundárias,
• População-alvo: a população específica de pacientes pode
não ser a que melhor responda ao tratamento ou porque
se sclccionou pacientes com a moléstia em estádio muito
leve ou muito grave.
• Centros de pesquisa: os pesquisadores podem não ser
os melhores qualificados, ou interessados na realização
do estudo. ou o centro não possui recursos para recrutar
os pacientes dentro da velocidade adequada.
• Delineamento do ensaio:
- Suposição ou suposições que lasirearam o racional
para realização do ensaio não foram adequadamente

interpretadas. Assim, assumir que uma terapêutica
relativamente pouco mais eficaz que o placcbo possa
servir como fármaco controle excluindo o usodo controle
placebo. Esse problema pode ocorrer no desenvolvi-
mento de produtos como ant ideprcs slvo: ou suprcssorcx
de apetite induzido por constrangimentos éticos.
- Cegueira: o rompimento inadvertido da cegueira du-
rante a realização do ensaio pode gerar importante viés
que interfere direramcnrc no resultado final do ensaio.
- Randnrnizaçâo: pode influenciar O resultado do en-
saio um tipo de randornização que não produza gru-
posequivalentesde pacientes quanto a sua caracterfsticns.
ou estádio de moi é tia no período basal.
- Critérios de inclusão/exclusão: podem geral' por suu
concepção inadequada falhos na sclcção da população-
uivo. introduzir fatore' de confusão ou viés ou inter-
ferir na vclucidade de inclusão de pacientes.
- Doses: o estudo inadequado dos intervalos corretos de
doses pode induzir a escolha errônea do delineamento
do ensaio ou por induzir falha terapêutica ou aumentar
a toxicidade assim interferindo diretarnente no resul-
tado do estudo.
- Análise dov dados: quando se emprega o tipo de análise
por intenção de tratar para reduzir fontes de vieses a
pouca adesão do paciente ao tratamento em geral origina
insucessos do estudo clínico.
- Medida de desfechos: em gemi a utilização de de fechos
biológicos substitutos pode não ser adequada para subs-
tituir os desfechos clínicos ou por que tais marcadores
são incompletos quanto a refletir a evolução da moléstia
ou outras vezes a relação entre o de fecho substituto e a
medida de desfechoclínico nãoapresentaevidencia dircra
de relação. Outras influências envolvendo tempo de me-
dições semcorrelação com o tempo de efeito terapêutico
podem levar II ralha" no resultado do ensaio.
- Força dos restescsuufstico»: muitas vezes o número de
pacientes restados não é uficicnte para evidenciar Ulll
efeito estut isticumente significativo. Do mesmo modo
O emprego de testesou técnicas analíticas inapropriadas
podem levar a conclusões erróneas.
• Falhas operacionais: as principai: falhas operacionais.
encomradas na execução do projeto de ensaio clínico em
geral decorrem de mouitorução fraca ou da própria insti-
tuição de pesquisa.Os ponto!' principais dizem respeito ao:
- Recrutamento dos pacientes. ou por demora na inclu-
sãoou por inclusão de pacientes muitas vezesinclegfveis,
- Abandonos durante o ensaio. ou por freqüentes e incô-
modosefeito colaterais, pobrecomunicação entre pacicn-
tese equipe. visitas muito treqüentcs ou muito esparsas
e falhas na» anotações sobre as causas dos abandonos.
- Falhano cumprimento do protocolo. equipe ou pacientes
ou urnbosapresentam di llculdades no entend imcnto do
exigido pelo protocolo da pesqui. a influenciando dc
modo importante a inclusão de pacientes. dosagens.
medidas de avaliação, controles. diários do paciente.
restrições com relação à dieta ou medicamentos que
possamou não po sam ser usados concomitantemente
com o tratamento leste.
- lnacurácia na coleta e relato dos dado!' indo desde de
falhas de relato ou anotações até falsificação de dados 'K.
Pode-seentender que o desenvolvimento de uma industria
farmacêutica dc inovaçüo e de pesquisa e desenvolvimento,
pelos invcSlil11cnt()~nece~sários e pelo risco envolvido neces-
itum alguns fatores báskos para que possam se desenvolver.
Seria possível citar que esses fatores se encontram dentro de
Pesquisa Clínica 8 111
três sistemas principais que vejulgam importantes para a criação
desse tipo de indústria no Bra ..i). quais sejam: sistema de lucro,
sistema legal c sistema educacional como os já existentes naqueles
puísc» com industria farmacêutica inovadora de destaque.
O sistema de lucro envolve desde preços adequados para
os medicamentos que retribuam os gastos com pesquisa e desen-
volvimento. incentivos fiscais racionais, estabilidade de moeda,
taxas de juros. capital de risco etc. Muitos desses pontos le-
vantados ou não estão presentes no B rns i I de hoje ou sc
encontram em estado incipiente de implantação.
O sistema legal compreende medidas sanitãrias exigentes
acompanhadas de intensa fiscalização. regras estáveis e claras
de modo a orientar aqueles que queiram correr os riscos ine-
rentes de desenvolver um novo medicamento no pais. Nesse item
apesar de ainda se ressentir de grande falta de estabilidade
legal e de burocracia excessiva. muito já M! fez. Talvez um dos
marcos mais importantes nessesentido tenha sido a elaboração
pelo Conselho Nacional de Saúdeda resolução 196, a i rnplantação
da ANVI$A e a nova legislação de produtos genéricos decor-
rente da introdução no Brasil da nova lei de patente a partir
de 1996. Esta fornece a segurança de que será possfvel ter,
por meio do respeito II propriedade intelectual, o direito de se
buscar obter o retorno do investimento nas arividades de pes-
quisa e dcscnvolvirnemo.
O sistema educacional deve criar condições para que indi-
víduos com formação adequada em pesquisa e de. envolvimento
tecnológico estejam disponíveis no mercado para atender às
necessidades das indústrias. Alo universidades devem ser ade-
quadas do ponto de vistu material e de respeito às bO:ISpráticas
de laboratório e clínica a fornecer condições para que pesqui-
sadores criativo). colaborem dircramcntc 110 desenvolvimento
tecnológico do país. ou seja. transformem os conhecimentos
advindes da pesquisa básica em produtos geradores de bem-
estar. saúde e riqueza para a sociedade brasileira. Também
nessa área apesar de muito se ler realizado qU,1I110ao preparo
de indivíduos capacitados, quase nada se fez do ponto de vista
legal para criar condições de maior inter-relacionarncnto uni-
versidade-empresa.
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tt»udos III/IIU1II0S.ri rmhio, parti il//1'IHlllçàQ d~ flOla, droIlIJ., elll palus rlllMUII'
l·ol..""rlllo.,McMI Redond:l. SAo I'nuto. hsrola Pnulinade Medicina, 4/MarJI977.)
15. SEMINÁRIO !Wbl'l' Famul('ololllll C/(I/im. Srw.ilIX MECJSecrelaria de Ensino SUperior.
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112 • Tratado de (IInica Médica

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Thc A"",,,mcI11 01' Sysrcmic Exposure in Toxicity Studie-,
CAPiTULO 13
1S. ICH HAR~10NISED TRIPARTlTE GUIDELlNE. 152M GUldJIlCC on S!,<,"ltiC
Aspect» of Regulatory Genoioucny Te'I s.

Desenho de Estudos
29. ICH -IIARMONISEDTRIPARTITH GUIDEI.INE. Topic S28 doeun"'DI Slandard
Bauery 01' Gcnolo~ocot~ Tc'l,
30. lCH HAR~I()NISED fRIPARllTE GUIDELI>lE. (SIM Guidehoe .... lhe Nl'Cd
ror C3ICIn<,!!cnicllyStudiel (O( Phllrl11nCeUlicnh
li ICII IIAR\10NISEDTRIPARTlTE GUIDELlNE. (S5M ""1~lion orTo\Í<'il) to
Rrp",d'l<'lIlll1 Inr Mrd'CII1lI1 Products.
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1'15H obvilllnenle. a segurança do pacicl1Ie.
5.1. 01 ICK. II S.. MARGOIIS. R A 'Iudy (),.lhe Hlnucnec or c\penmcnlal de\lpn 011 Para se ler urna noção do potencial da áreH de produlos
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unudcprc\.",nl mcclocuuun' 1m hu\potaliz"d II1cnlal p3ueOls: 3 SU....,,) of pubh,hed de vendas desses produtos foi de aproximadull1~ntc US$ 2 bi-
r(port' duno)!. a ti"c-ycar penod. J. N"T. Melll. /)r.... I. 141. p. ~JI·1J9. 196:'. IhÕe~. Em 1994. as vendas alcançaram a murca dc US$ 5.1

bilhões e. um uno após. esse mercado cresceu para cerca de
50%, atingindo venda, no valor de USS 7.7 bilhões. Conside-
randoo mercado farmacêutico global nessepaí,. nesseperíodo
deanálise. que atingia cifras superiores a USS 85 bilhões. esse
crescimento é surpreendente. Para o ano de 2004. são estima-
das vendas na ordem de US$ 16 bilhões. Essa expectativa ul-
trapassao crescimento do setor farmacêutico no país.
No Brasil. não sedispõe de dados precisos da comercialização
deprodutosbiotecnológicos, porém é possível inferir que grande
parte dos produtos comercializados no país é importada. uma
vel que o número c a capacidade técnica das empresas que
atuam no soror ainda ~ão incipientes. o cntantu. cabe revsal-
tar que a exivtência de cupacitação técnica c científica. boje.
existente nas universidades e centros de pesquisa. abre pers-
pectivas de que. por meio de inve timerno na produção de
imunobiológicos de maior valor agregado e aliado ii política
de auto-suficiência na sua produção. possamo>. introduzir
inovações nesse segmento em médio prazo.
Grandenúmeroelosprodutos imunobiológicos atua na indução
darespostaimune do paciente agindo ora na prevenção de docn-
ças. ora no tratamento daquelas cuja resposta imune encontra-se
comprometida. Com o advento da terapêutica gênlca e o poten-
cial uso de células-tronco. uma nova fronteira abre-se a pesqui-
sadorese empresas. levando-os a constantes qucsuonamcnros
científicos.tecnológicos e. sobretudo. éticos sobre o uso de novo
produtosem sereshumanos. Isso requer constantes avanços na
análise de protocolos de fabricação e de estudos clínicos rara-
menteabordadoscm livros didáticos para iniciantes na matéria.
Dentreos avanço»recentesna fabricação de irnunobiológicos,
sejadeorigem biológica ou biotecnológica, estão inseridas novas
vacinas com base em ubunidadcs purificada, (proteínas c
pepudcos), vacinas virai, recombinantcs, vacinas de células
iransfectadasou híbridas e. com grande potencial de comercia-
lização. vacinas de ácidos desoxirribonucléico (DNA) c ribo-
nucléico (RNA) recombinarues que induzem :I síntese de um
antígenodesejado. citocinas recombinantes. anticorpos mono-
clonais, proteína, c pepudeos recornbinantes ou de origem sin-
tética,proteínasde lusão e vacinasconjugadas.terapêuticascelulares
e terapêuticas gênicav e. mais recentemente em desenvolvimento.
o polémico UM) de células-tronco como agente terapêutico.
É notório que a introdução desses produio-, no mercado
requer um exaustivo estudo clínico. As BO<I\ Práticas em Pes-
quisa Clínica são um padrão de qualidade científica e ética.
fundamentadascm princípios internacionais que orientam para
desenho,condução. registro e relato de eventos que envolvem
a participaçãodesereshumanos. Nessecontexto. as Boas Práticas
incluem a documentação de estudos pré-clínicos. o protocolo
do ensaio clínico. a garantia da qualidade do produto que será
estudadocm oh endo as boas práticas de fabricação visando
asseguraro bcm-estard()~indivíduos participantes dessesestudos.
Visando cobrir uma lacuna da literatura médica. sem ter a
pretensãode fa/er uma abordagem exaustiva do tema. neste
capítulo serão descritos os principais conceitos relacionados
11obtenção de produtos imunobiológicos usando Boas Práti-
casde Fabricação (GMP. Good Manufacturing Pme/ices) e o
desenhoe a preparação de um ensaio clínico envolvendo es-
sesprodutos. com ênfase nos principais desafios que o pes-
quisador dessa fa.,c;inante área ir:i enfrentar.
PIINCIPAIS QUESTOES ENVOLVENDO PRODUÇIO
DEFÁIMACOS DE ORISEM BIOU)SICA E
BIOTECNOlOSICA PARA ENSAIOS cllNICOS
A origem biológica de vários fármacos e, mais recentemente. a
introduçãode processos biotecnológicos para obtenção de irnu-
nobiológicos por meio de engenharia genética introduz uma
série de processos liue requerem cuidados especiais na etapa
Pesquisa Clínica • 113
de produção. caracterização e nas especificações do fármaco
e do medicamento formulado. preservando o produto, as pessoas
envolvidas no processo e o ambiente.
Uma sala de produção de imunobiológicos deve ser uma área
classificada cuja concepção deve se adequar 3S Boas Práticas de
Fabricação. Com o advento da tecnologia do DNA recombinante
e o uso de células para produção ele imunobiolõgicos, normas
rígidas ele manipulação visando assegurar a qualidade do produ-
to e evitar a contaminação ambiental de orgunisrnos utilizados
durante o processo são requeridas. Cuidados especiais devem
ser observados no caso de manipulação de organismos genetica-
mente modificados (OGM) durante o processo, Es es cuidados
exigem fluxo adequadode pessoas.de material e. principalmente,
de ar. evitando que um contaminante entre ou saia do ambiente.
Um projeto adequadodeve observar princfpios bã icos de uma
sala classificada. principalmente no que se refere à restrição de
proli fcração microbiana. alta resistência a impactos. csiabi Iida-
de física. resistências a agentes de limpeza, MlIlitil.ução e corro-
são.entreoutros. O pessoalque trabalhana área deveserdevidamente
treinado para manipulação em sala limpa e obedecer às condi-
ções de OGM. ob ervando as normas vigentes de biossegurança.
A área de fermentação e cultura de células deve ser de elas-
sificução mínima M5.5 de acordo com a padronização interna-
cional (classe 10.000) e a área de purificação e envase do
irnunobiológico deve ser uma áreaclassificada M3,5 (classe 1(0).
A fim de possibilitar o conforto de pessoas envolvidas no pro-
cesso. que passam longos períodos na sala de produção, a área
deve ser climatizada a 20°C com umidade compreendida entre
50 e 10%. Todo o ar deve ser filtrado através de liItros H EPA
(que eliminam 99.95% de partículas de diâmetro de O.5pm) antes
de entrar na sala e rodo o sistema de exaustão deve passarpor um
processo de filrração similar ames de ser lançado ao exterior.
A sala de produção deve ser mantida sob pressão COntro-
lada. protegida do exterior por vestiários e antccârnaras. O ar
nesses ambientes pode ter uma elas ificação de 10.000 parrí-
culas de 0.5Jlm por pé cúbico e que devem ser mantida sob
pressão positiva em relação ao exterior. Deve-se, assim. criar
barreiras de pressão e de limpeza entre a sala limpa "biocon-
tarninada" e o meio externo. O conjunto de salas deve ser
construído a partir de divisórias e forros especiais para salas
limpas. com revestimento de chapa de aço galvanizado pinta-
do. oferecendo superfícies lisas e não porosas. Todos os cantos
internos devem ser arredondados pela aplicação de perfis es-
peciais de alumínio de modo a facilitar a limpeza. A vedação
do componentes permite manter assalas nas pressõesde projeto.
O fluxo unidirecional deve ser realizado a partir de caixas ter-
minais com filtros HEPA embutidas no forro da sala.
Para assegurar as condições de limpeza e de pressão. bem
corno manter condições climáticas adequadas para o conforto
do pessoal, devem ser instalados sistemas de tratamento de ar
com unidade de condicionamento especialmente projetada para
aplicação em salas limpas de biossegurança, O equipamento
deve possuir revestimento interno de alumínio e cantos inier-
IIOS arredondados, de modo a minimizar os riscos de coruami-
nação e facilitar a limpeza. A pressão negativa é mantida pelo
sistema de exaustão. equipado com tiltro~ HEPA a fim de reter
a biocontarninação e liberar ao meio ambiente um ar livre de
qualquer contaminante proveniente da manipulação de imune-
biológicos. principalmente quando envolver OGM no processo.
A fim de assegurar a vazão de ar. devem ser instalados sensores
de pressãoaluando sobre um alternador de frequência, independen-
temente da saturação dos filtros. Os ventiladores de exaustão
e de insuflarncnto devem ser intertravados a fim de não perder
a pressão negativa em caso de falha de exaustão.
No Brasil. para fins de manipulação de OGM. todo proto-
colo, pessoal envolvido, infra-estrutura e condições de mani-
114 • Tratado de Clínica Médica
pulução de microrganismos devem ver previamente aprova-
dos pelo Comitê Técnico acionul de Bio. segurança (CT '8io).
As especificuçõcs de produto. bem como o processo de ob-
tenção. devem ser previamente autorizados pela Agência Na-
cional de Vigilància Sanitária (ANVlSA). responsável pelo
registro do medicamento a ser comercializado.
A." especi ficaçõcs são definidas. de acordo com o ICII. como
uma lista de teste.". referências e procedimentos unalíricos
e critérios de uprovução que apresentam limites numéri-
cos. Iaixav de potência ou couccntração ou outros critérios
para os testes descritos, A, cspeci ficações são selccionadas
para confirmar a qualidade do irnunobiológico e do medica-
mento formulado a fim deestabeleceruma caracterização completa
assegurando sua utilização e eficáciu clínica.
A seguir. serão abordados ()~ critérios mais relevantes
que devem ser considerados para espcci ficação de imune-
biológicos. de origem biológica ou biotecnológica. É im-
portante. alicntur que as metodologias aplicadas paraespecificar
as caractcrisricas de imunobiológico estão em constante de-
senvolvimento e devem ser adotadas desde que demonstrada
li superioridade em relação 11 metodologia 11 ser substituída.
PRINCIPAIS CONSIDERAÇOES
NA DEFINIÇIO DAS ESPECIFICAÇOES
Caractorlzação
A caracterização de produtos biológicos e biotecnológicos in-
clui determinação da, propriedades físic(l-químicll~ c utividade
biológica compurudus com um padrão apropriado usado como
referência. propriedades imunoquímicas. pureza e determinação
de impurezas. Esses teste, são realizados por meio de técnicas
apropriadaspreviamentevalidadas.Os critérios de aprovaçãodevem
ser estabelecidos e justificados com base em lotes usados em
estudos pré-clínicos e clínicos. dados usados em lotes utilizados
cm processos para demonstração da consistência do processo.
Caracterização Físico-química
Um programa de caracterização inclui a determinação da com-
posição, propriedades físicas e a estrutura primária do produto
desejado, Um exemplo que pode ser i lustrado refere-se 1\ estrutura
do DNA rccornbinaruc que pude existir em três formas. caso O
processo de purificação não seja suficientemente adequado:
forma linear. circular aberta e superespiralada. A forma su-
percspiraladu é a forma que possui maior atividadc e deve estar
presente em quantidades superiores a 95% em relação às demais
i. oformus. Essa caracterização pode ser obtida por meio de gel
de cletroforese, Um furor importante relere-se à heterogeneidade
que pode ser produ/ida durante o processo de obtenção e/ou
estocagcm do produto. Uma vez que a heterogeneidade desses
produtos define sua qualidade. o grau e o perfil dessa hetero-
geneidade devem ser caracterizados para assegurar a reprodutibi-
lidade lote a lote. Esses testes devem ser comparados com
padrões de referência cuja eficácia e segurança sejam compro-
vadas. Sempre que houver modi ficação de processo. essasca-
ractcnsrlcas devem er asseguradas.
Atividade Biológica
A determinação da atividade biolõgica constitui uma etapa tão
essencial quanto a caracterização físico-química a fim de esta-
belecer 11mperfil completo de caracterização do produto, A
utividade biológica descreve a habilidade específica ou capa-
cidade de um produto de atingir um efeito biológico previa-
mente definido.
Um método biológico válido para quantificar ti atividade
biológica de um produto deve ser definido pelo fabricante com
base em critérios conhecidos ou em novos métodos devida-
mente validados. Exemplos desses procedimentos incluem:
• Testesbiolâgicos baseados em ensaios animais: determinam
a resposta biológica do organismo mediante o produto.
• Testes biológicos baseados em cultura de células: deter-
minam a respostabioquímica ou fisiológica em nível celular.
• Ensaios bioquhuicos: determinam a atividade biológica
como reações enzi maricas e/ou respostas biológicas indu-
zidus por inierações imunológicas,
Uma diferença essencial quando se trata de produtos de
origem biológica ou biotecnológica refere-se à definição de po-
tência, Diferente de medicamentos clássicos de origem sinté-
rica. quando II determinação da pureza. normalmente, é expressa
em uma escala métrica por unidade farmacêutica (~lga mg),
com cxccção de antibióticos e horrnônio . no caso de irnunobio-
lógicos determina-se um efeito biológico em vista de uma ativi-
dade celular iII vitro ou atividade em animais C0l110 no caso de
vacina. hormônios ou cirocinas. Na avaliação de doses para
estudos pré-clínicos e clínicos. normalmente a variação é loga-
rítmica e a potência. expressa em unidades de potência,
A potência é uma medida quantitativa da arividade bioló-
gica com base no atributo do produto que csiã relacionado
a propriedades biológicas relevantes. diferente do valor ro-
tulado de medicamentos convencionais. quando normalmente
a quantidade é expressa em massa por unidade farmacêutica e
refere-seli uma medida Ifsico-qufrnica do conteúdode uma protefna,
ror exemplo. Nem sempre é necessário mimetizar a atividade
biológica em um estudo clínico. A correlação entre a resposta
clínica esperada e a atividade observada no ensaio biológico
deve ser estabelecida em estudos clínicos e de farrnacodinâmica.
Os resultados de um ensaio biológieo devem ser expres-
sos em unidades de urlvidades "calibrados" contra padrões
de referência nacionais ou internacionais. quando disponí-
veis e apropriado' para o ensaio utilizado. Quando esse padrão
de referência não estiver disponível. padrões secundários podem
ser estabelecidos e o padrão de qualidade da substância em
análise pode se basear nesse material.
Propriedades Imunoquímicas
Quando. por exemplo. um anticorpo for o produto desejado.
suas propriedades imunológicas devem ser completamente
caracterizadas. Ensaios de ligação de anticorpos a anugenos
puri ficados e a regiões específicas de antígcnos devem ser rea-
lizados. quando facrívcl. para determinar a afinidade, a avidez
e a imunorreatividadc (incluindo reatividade cruzada).
Para alguns irnunobiolôgicos, a molécula e tudada deve
ser analisada usando procedimentos irnunoquímicos como
ELISA ou Western-Blot empregando anticorpos que reco-
nhecem diferentes epüopos da molécula de proteína, Pro-
priedades irnunoquírnicas de uma dada proteína devem servir
para estabelecer SuH identidade. homogeneidade ou pureza,
ou mesmo quunrificâ-la.
Pureza, Impurezas e Contaminantes
Pureza.A determinação da pureza absoluta e relativa apresenta
consideráveis desafios unulúicos e os resultados são método-
dependentes. A pureza relativa dc um produto biológico normal-
mente expressa em relação à uiividade específica (unidade
é
de atividade biológica por miligrama de produto) que é dire-
lamente dependente do método utilizado, A fim de caracteri-

/ar o 111ai~amplamente posvívcl urn imunobiológico, uma com-
binação de métodos se fal necessária. Quando variantes do
produto desejado são formadas durante o processo de fabri-
cação e/ou durante a estucagem e apresentam ruividadc bio-
lógica cornparávcl ao produto dc. cjado, ela são consideradas
produtos relacionados e não impurezas.
Impurezas. Complementando o~ estudos de determina-
ção de pureza de um dudo imunobiológico. que pode cr com-
posto de produto desejado e múliiplo« produto .. relacionados.
x o Iabricantc deve determinar a' impurezuv que podem existir
~ no medicamento. E,te~ podem ver de cvtrutura conhecida. par-
:z cialrncnte caractcrizuda ou desconhecida. Quando quamida-
~ des adequadas de impureza- podem ser gcrada ...c~,a!>substâncias
~ devem ser caractcrizadn-, o mais extensivamente possível.
Dentre as impurezas que podem ser encontradas nos processos
de obtenção de produtos bi()lógico~ e biotecnológicos pode-se
diferenciar:
geradas durante () processo: vâo originadas
II IlIIp'"·I!:(I.\"
a partir das etapas de processo como, porexemplo. -ubstraros
celulares (proteínas de células hospedeiras. 01'11\ de célula
hospedeira). cultura de células (indutores. untibiéricos
ou componcnte-, do mciu de cultura). ou durante a etapa
de puri ficaçâo.
II flIIJlII11':.mrelnciotuu!« v/III produt»: são ~uh,t:incia~ geradas
durante I) prece......
o ou duruutc a estocagcm que não têm
atividade biol{,gica cOlllpar:ívcl ao produto dc-cjado (por
exemplo. prccurvore v, produtos de dcgraduçâo).
Contaminantes. Couuuuinantc-, :.ão subxtância ...introduzi-
das no procc-so que não ,fiO desejadas que façam parte do pro-
duto final COIllU subvtância» quimicu-, ou bioquünicas (por
exemplo. enzima v, cutulivadorcs. inibidores da formação de
espuma) ou conuuninunte microbiológico.
Uma série de recomendações acerca da caracterização de
diferentes produtos de origem biológica e/ou biotecnológica.
bem C0l110 a~ principal ...caracterizações desses produtos. podem
ser obtidas cm endereço ...ctetrônicos cxpcciulizudus (http://
www.Ida.gov ou www.ich.org).
ASPECTOS EPIDEMIOlOGICOS DO ENSAIO ClINICO
A rcdação do protocolo de pesquisa é uma das primeiras etapas
e consiste na prep:lraçi1\l e 110 plaucjamcmo do ensaio clínico.
O protocolo de pcsquisu corresponde ao plano escrito do estu-
do a ser realizado. Ne'~e plnno de estudo, deve estar assinalado
de forma clara c objctivu qual será o modelo ou tlesign de pesquisa
a ser utilizado, Embora a c colha do modelo do estudo seja
uma questão complexa. ela ~erá fortemente influenciada pela
questão de pc~qllba (res(,flrd, (jlles/;O/l). ou seja, pelo objeti-
\0 do cstudo. A o.:scolha adequ:ld:l do modelo de eSllIdo dimi-
nuirá a po~sibilidadc dc que. ao tinal do estudo. o pcsquisador
chegue a conclusões equi\'oc:loas em função do acaso ou d.\
chance (mm/olllam,,) e oe err()~ ~btell1,ític():-.ou \'ieses (sys/el/lfl/ic
error ou biIlJ)u.
Definição de Ensaio Clínico
o!> c tudo~ de intenenção podem :.er controlado» ou não con-
trol3dm. No"-estudo, controlados de inter"cnção. a designação
ou a alocação do indivíduo para o:, difcrcntcs grupo~ do.:inter-
venção pode ~o.:rakatória ou não alc::atória (randol1liLada). A
definição de ensaio clínico da Intcrnational Conference of
Harrnonization 01' Technical Requirements for Registration
or Phannaceuticals for HUl11anUse (ICH) - Good C1inical Practice
(GCP): CQ/I.w/idll/ed l{uit/a/lL'c de 1996 rcfere-se a "qualquer
investigação cientílica quc envolva seres hlllllanl)~ com (lobjcti\'o
Pesquisa Clinica - 115
de descobrir ou verificar o comportamento turmacolõgico elou
furrnacodinâmico de 11111 produto sob invcstigução c/ou identi-
ficar qualquer reaçâo advcrs« de UIl1 produto sob investigação VI
m
é/OU estudar vua ah'llrção. dbtrihuiç:il), mctabolixmo e excreção ..("')
com Il objctivo de verificar ~ua segurança e cficãcia'". Entre- »,
O
tanto. no Brasil. Ircqücntcmcntc o termo ensaio clínico é uti- IV
lizado de forma mail> geral. :-.igniticando qualquer pesquisa
envolvendo seres humanos.
Protocolo de Pesquisa
o protocolo de pesquisa. conforme descrito no ICH. con iste
em diversos itens:
• Informação gcrat.
• lnformução técnica e dados preliminares.
• Objct ivos do estudo.
• Desenho do ensaio clínico.
• Populução do estudo e critérios de inclusão c exclusão.
• Tratamento a ser administrado.
• Critérios e parâmetros de eficácia.
• Critérios c parâmetros de segurança.
• Métodos cstuusticos.
• Acesso a dados/docurncntos-fontc e prontuários médicos.
• Controle de qualidade.
• Aspectos éticos.
• Métodos de manejo e arquivamentos dos dados.
• Financiamento e seguros.
• Política de publicação.
• Suplementos e anexos,
Este capítulo traz inforrnaçõcv com evpccial cnfoquc nos
itens em ncgriro. e os itens restante, são devemos nas dirctri-
zcs publicadas pelo ICII. disponíveis em diversos endereços
LIa Inrernet C0l110 hlll'://WW"', fda.gov/cber/publicarions.htm.
Informações Técnicas e Dados Preliminares. Este
item do Protocolo de Pesquisa deve conter as seguintes infor-
mações:
Nome e descrição do produto em investigação.
a Resumo dos resultados dos ensaios experimentais pré-
clínicos. principalmente resultados de eficácia e toxicidade
derivados de modelos animais.
• Descrição da aplicação clínicu potencial e relevância da
droga em investigação.
• Descrição dos potenciais riscos e toxicidades esperadas
para seres humanos.
J:I Descrição da rota de administração. dose. intervalos, período
de tratamenlO.
• O comproll1is\o. por e!>crilO,de que o cn!>aio cm que tão
segue toda' as norma~ e regulamentos aplie:h'eis para
pe:-.quisa em !>ereshumanos. tanto nacionail, quanto inter-
nacionaÍ:, (Declaraçi1o de Hell>inque. ICH. GCP. etc.).
• Descrição da:, caractcrflo.tica., da população do ensaio.
• Referência» relevante ...de literatura para o estudo.
Objetivos do Estudo. Esse item do Protocolo de Pes-
quisa tleve nortear todo desenho do cnsaio e deve ser ampla-
mcnte discutido dentro da equipe envolvida'no ensaio clínico
e deve conter II 111 a descrição detalhnda do objetivo e dos resul-
tados esperados.
Desenho do Ensaio Clínico. Essc é um dos principais
itens do Pmto<.:olo de Pesquisa do Ensaio Clfnico e deve ser
detalhadamente plancjado.1\ qualidade dos dndos derivados do
ensaio dfnico tlt!pende da cunsistl:ncia e da qualidade do dese-
nho de»se en~ai(). Diversos f:ínnacos que solicitaram aprova-
 116 I: Tratado de Clinica Médica
ção de agências regulatória ...são rejeitados devido a falhas de
desenho. E~~e nem do protocolo de Pesquisa deve conter as
C'I seguinte ... inforrnaçõcs.
• Descrição detalhada do!'. desfechos prirnãrios e secun-
dários c ...pcrados tprimarv (//1(1secundary endpoiuts I.
• De ...crição detalhada do tipo de ensaio em questão (por
exemplo. fase 1. fusc II. duplo cego. randornizudo. con-
trolado. paralc lo. ctc.).
Diagrama csquenuitico do desenho do ensaio, 'cus pro-
ccdimcnrox, etapas, etc.
• Descrição das medidas a serem utilizadas com o objctivo
de vc reduzir vieses (bias), detalhando métodos de rundo-
mizuçãu. controle s. etc.
• De ...criçâo detalhada do esquema de tratamento, com
detalhe ...da ...do ...ex. intervalos. embalagem. criqucras, etc.
referente ...ao fármaco em estudo.
Descrição do período de acompanhamento dos indiví-
duo ...cnvolvulov no ensaio. intervalos das consulta, etc.
I)cs..:riçao de regra ...de exclusão de um indivíduo do ensaio
c. ainda. dos critérios a serem utilizado ...para suspensão
de parte ou de todo ensaio clínico.
Método, de cstocagem e manejo da droga cm estudo.
com descrição clara das responsabilidades e da técnica
de registro dos estoques,
• Descrição da técnica de rundomização e de situuçõcs
específicas cm que () estudo pode ser aberto (no cavo de
cvuulox duplos cegos).
'Iél'nicas de registro dos dados e fichas a serem utilizadas.
População do Estudo e Critérios de Inclusão e
Exclusão. E...... e item do protocolo de pesquisa descreve como
'crá a população a ser sclecionada para o ensaio clfnico. dcs-
crcvendo critérios que serão uulizados para sclccionar ou
excluir pacientes antes do início da participação desse indi-
v (duo no projeto de pesquisa. Aspectos COIllO idade. prcscn-
"ii de outra, patologias associadas. uso de outros tratamentos
deve ."':1' con ...iderudo. prlncipulmcntc a...perto ... que possam
interferir nu qualidade ou na cunvixtêncra du, re...uliados do
ensaio clínico. No desenvolvimento de fármacos imuno-
biológicos, aspectos relacionados ao sistema imune (idade.
uso de r:1rma(;OI> imunossuprcssorcs. presença de doenças auto-
imunes. alergia." etc.) del'L:111receber uma atenção especial
na fase de planejarncnto do ensaio. Esse item deve descrever:
Critérios de exclusão.
Critérios de inclusão.
• Critérios de rcurada de um determinado paciente 'após
sua inclusão inicral (por exemplo. exclusão de pacien-
tes pouco aderente, ou que não compareceram às con-
sultas. etc.).
Tratamento a Ser Administrado. Esse item do protocolo
de pesquisa deve dc-crcvcr (l esquema de tratamento a ser utili/udo
com 0(/» imunohiologicosts ) cm investigação. incluindo nome.
vias de administração, técnicas de diluição. técnica ...de estocagem.
doses, intervalos. etc, Tal11h~111 devem descrever quais medica-
ções não rclnc ionudas diretamcntc ao produto em investigação
poderiio ser utilizadas e em que situações clínicas (por exem-
plo. si 11LO 1l1:IS C0ll10 febre c náuseas serão tratauo~ caso Qeor-
ramo (;om LJUI.! l11..:dieall1l:!llIos.quais as doses, el"c,).
Critérios e Parãmetros de Eficácia. O Protocolo de
Pe~qlll~a ue\C de,crcvcr quais parâmetros serão ui ili/,adas para
conlirmar a eficiênCia do imunobiológico em estudo. com des-
crição domctodo c periodicidade da avaliação de cliciência e
técnictl~ dc regi\tro e arquivamento desse;, di.ldos.
Critérios e Parâmetros de Segurança. O projeto deve
conter especi ficução e detalharncnto dos parâmetros de seguran-
ça .1 serem utilizados: uma descrição detalhada dos períodos de
avaliação. registro c análise dos dados relacionados a segurança
do produto. procedimentos que serão utilizados na produção dos
relatório, periódicos sobre eventos adversos qUL:ocorram duran-
te o ensaio clínico. e descrição do tipo e do tempo de acompa-
nhamento dos indivíduos envolvidos no ensaio clínico,
Classificação dos Ensaios C 'ricos
Os ensaios clínicos controlados randomivados (ECCR) podem
ser classificados em virtude de \:Írio~ aspectos.
Tipo de Organização
o ECCR pode ser realizado em um sü local ou simultaneamente
vários centros de pesquisa. sendo então chamado de ECCR
1;:111
multicêntrico de intervenção,
Tipo de Intervenção
O ECCR pode ser profilático ou terapêutico, Os ensaios terapêu-
ticos são aqueles voltados para intervenções curativas, enquanto
os prol'iláricos são aqueles cuja intervenção visa prevenir o
desenvolv irneruo de doença. Os ensaios de vacinas ou de si-
iuaçõcs cm que indivíduos assinromãticos com alto risco de
desenvolver uma doença são submetidos a uma intervenção
são exemplos de ensaios clínicos profiláticos.
Tipo de Conhecimento sobre a
Intervenção a Ser Realizada
No ECCR aberto ou não cego tunblindedv o indivíduo da pesquisa
e o pesquisador que administra a intervenção conhecem a in-
tervcnção que ..:stá sendo administrada, ECCR cego (single-
blinded) ocorre quando. cm um ensaio clínico. O indivíduo da
pesquisa não sabe se está recebendo a intervenção-reste ou a
intervenção-controle, No ECCR duplo cego (doubte-bíindedr
o tratamento-teste e o tratamento-controle são designados c
etiquetados por meio de códigos de forma que o indivíduo do
estudo e os membros da equipe clínica (em especial. aqueles
responsáveis pc la adrni nistração do tratamento e pela coleta de
dados) não sabem qual indivíduo da pesquisa está recebendo o
tratamento-reste ou o tratamento-controle. O ECCR triplo cego
ttripl e-hlinded) é um ECCR duplo cego no QU<l1 a análise de
dados rcalo-ada para o monitoramento do tratamento é apre-
sentada ao grupo responsável pelo monitoramcnro do tratamento
do estudo de 1'0 1'111 a que a identificação do grupo que recebeu
traramcuto não seja feita4.5,
Importância da Randomização o do
MascaramonlO em Ensaio Clínico
O método de designação ou alocação do individuo de pes-
quisa para a intervenção-teste ou intervenção-controle é um
aspecto crucial do desenvolvimento e dn elaboração do pro-
rocolo de um ensaio clínico. A randomi/ução é considerada o
melhor método de alocação c começou a ser utilizada em um
estudo ~obre o uso de estreptomicina para o lratamento de
tuberculose pulmonar há mais de 50 anos". A randomização
tem três grandes vantagens: (I) elimina (I viés (bi(/s) de se-
Icção (para os tratamentos). que é ()pnnclpal vlé~ de um ensaio
clínico; (2) faci Iita o mascaramenLOdo tipo de tratamento uti Iizado:
(3) permite a utilização de técnicas estatíMicas para compa-
rar os resultado~ entre grupos. ul1la VCL que essas técnicas
somente são válidas LI pal'lir de pl'essuroslos alcançados com

técnicas de randomização. Além disso. a alocação
li utilizaç.io de
atcmõr!ado, indivíduos pelos grupo- de estudo diminui a pos-
sibilidade do viés de confusão (confunde o resultado) pela
distribuição de dctcrrn inantcs conhecidas e desconhecidas de
forma semelhante entre grupos de intervenção e controle".
No entanto.é importante lembrar que a randomização somente
elimina a influência das variáveis de confusão presentes no
momentoda randornização, não sendo capaz de eliminar aquelas
surgidasdurante o seguimento tfollaw-up) de pesquisa do in-
divíduo. Por esse motivo. em um ECCR. o mascaramento é
tão i mportantc quanto a rundomização. uma vez que ele pro-
tegerá () ECCR das variáveis de confusão (ou que possam
confundir) surgida, durante o seguimento. O rnascararnento
também é útil para evitar possíveis cc-intervenções. Em um
estudo não cego OLl não mascarado. o investigador poderá
oferecer uma atenção maior ou sugerir medidas extras de
cuidadospara os participantes do grupo sob intervenção ativa.
Essaco-intervenção pode vir a ser a causa da diferença na
variável desfecho observada entre os grupos'.
Tipos de Ensaio Clínico
Váriassão as fasesde pesquisa durante o desenvolvimento de
um novo produto imunobiológico. Os ensaios clínicos são nor-
malmenteprecedidos dos chamados estudos pré-clínicos. rea-
lizados em animais. Após a droga ter sido testada em animais.
seguindouma série de procedimentos padrões. e ter <ido apro-
vadapara testesem humanos, ela segue para a fase de ensaios
clínicos. O ensaio clínico é descrito por estádios e dividido em
três rasesprincipais.
FaseI
São os primeiros estudos envolvendo seres humanos com nova
substância.Essesestudos não são controlados. randomizados
ou cegos. A fase I é planejada com o objeiivo principal de se
observar efeitos tóxico, causados pela nova droga e, geral-
mente,envolvendo cerca de 20 a 40 pacientes. O desenho do
ensaiode fasc Iutiliza o novo imunobiológico em um peque-
no número de volunuírios saudáveis (geralmente de três a :.eis
pucicntespor grupo) com o objctivo de avaliar preliminarmente
a segurançac esrabelcccr o perfil farmacocinético, A dose da
droga II ser testada é. então. aumentada gradativamerue para
cada novo grupo proposto, após a avaliação dos eventos ad-
versos c ações da droga cm teste. No caso de Iármacos para
untamento de câncer, a rase I. classlcamcnrc, envolve paciente,
com lormas avançadas de tumores. Na avaliação do perfil
farrnucocinéricu, são estudadas, as modificações que o sistema
bíolõgico produ I no princípio ativo (área <ob <I curva ou rela-
ção quantitatlva entre tempo c concentração). Quando possível.
procura-se. também. estabelecer o perfil farmacodinârnicc do
novo produto avaliando as modificações que () princípio arivo
produz no sistema biológico como o cálculo da margem de
segurança,indicador farrnacodinâmico que cxpresva a dite-
rcnça entre a dose tóxica e a dose cfctiva. O desenho de como
II faser será implantada pode ser extremamente variável e de-
pendedo tipo de imunobiológico a ver militado. Ensaios ini-
ciais envolvendo células. anticorpos monoclonais ou vírus
recornbinantesterão formatos diferentes c O~ dados prelimina-
resserão fundamentais na definição do desenho. O objetivo é
maximizar a~ chances de se detectar um efeito adverso
minimizando os riscos para os pacientes, É importante ressal-
tar que, no caso de vacinas e produtos imunoterapêuticos. o
equilíbrio toxicidade/atividadc é de grande relevância, pois para
umavacina destinada à prevenção de uma doença na infância.
porexemplo.o critério segurançadeve prevalecer sobre o critério
toxicidade,diferente do estudo do uso de um imunoterapêutico
Pesquisa Clínica • 117
usado em doenças que não respondem ao tratamento, C0l110
no caso de processos oncológicos ou infecções por patógcnos
rnultirrcsistcntcs ao tratamento disponível.
Fase II (Estudo Terapêutico Piloto)
Utiliza um número (n) pequeno de pacientes para os quais o
novo medicamento possa ser benéfico ( I(lO a 200 pacientes).
Tem corno objctivos avaliar a segurançaem curto prazo. demons-
trar a aiividade (eficácia) e, se possível, estabelecer a relação
dose-revposia do princípio ativo em pacientes com a enfermi-
dade. Normalmente. mas não sempre, é um ensaio clínico con-
trolado com designação ou alocação randômica, duplo cego.
Na fase II, o investigador deve privilegiar o conceito de menor
dose efeiiva tlowest effective dose) ao invés da maior dose
tolerável (highest tolerable dose). uma vez que, nessa fase. a
amostragem é pequena e o poder do teste não é adequado para
detectar efeitos adversos incomuns que podem ser, no entanto,
potencialmente graves.
Fase III (Estudo Terapêutico Ampliado)
Usualmente é o estádio final da avaliação da droga em humanos.
Avalia o risco-benefício (eficácia e segurança), a curto e longo
prazos. em um grande e variado grupo de pacientes. Estabelece
os valores terapêuticos absoluto e relativo do medicamento, bem
COIllO tipo e perfil das reações adversas mais frequentes. As con-
dições devem ser as mais próximas possíveis das condições de
uso normal. Usualmente, é um ensaio clínico controlado randorni-
zado e duplo cego. Uma vez que essa fase esteja completada, a
indústria pode solicitar permissão para comercializar o produto.
Deve ser notado que os ensaios de fase III não costumam
ter tamanho amostral suficientemente grande para detectar a
presença de efeitos adversos incornuns. Por esse motivo. é
necessário o acompanhamento ou seguimento de grande número
de pacientes usando o fármaco ou tratamento com o objctivo de
avaliar o surgimento de novas e/ou sérias reações adversas e/ou
confirmação das já conhecidas, além de avaliar possfvcis usos
terapêuticos adicionais. Esse processo é chamado de "estudo
de Iarmacovigilância" ou "vigi lância pós-comercialização"
tpostmarketing surveillance) ou ainda "estudo ele fase IV".
Uma vez que na definição de ensaio clínico também estão
lncluídas. além de novos medicamentos, novas aplicações para
medicamentos já conhecidos, nem todos os ensaios avaliando
Iármacos ou tratamentos começam obrigatoriamente na fase I
antes de scgu ir para :1 fase II ou III.
Características do Ensaio Clínico
Em 1967.Schwanz c Lellouch definiram dois modelos de ensaios
terapêuticos: ensaios clínicos com abordagem explanatória e
ensaios clínicos com abordagem pragmática". Na abordagem
cxplanatóriu, o ensaio clínico avaliaria a eficácia de um trata-
mento. ou seja. ti resposta ao trotamento em condições próx i-
mas àl> ideaiv, com rígidos critérios de inclusão e exclusão no
estudo, tamanho amostral e tempo de seguimento (follow-up)
menores c utilizando como variáveis o desfecho do estudo e
variáveis biológicas (por exemplo, tamanho tumoral). No cn-
saio explanatório. a intervenção-teste e a intervenção-controle
seriam absolutamente idênticas CXCCLO pela i ntervenção ii ser
testada. indicando que o foco do ensaio seria o resultado da
intervenção-teste. Essesestudos teriam uma amostra mais ho-
mogênca de pacientes e maior vai idade interna, Por outro lado.
o ensaio pragmático seria um estudo com o objetivo de avaliar
umaintervençãonascondiçõesmais semelhantesdarotina possíveis,
aproximando-semais de umaavaliaçãodeefetividade. com critérios
de inclusão e exclusão mais flexfveis, tamanho amostral e tem-
po de seguimento mais longos, e avaliando variáveis de deste-
 118 • Tratado de Clínica Médica
cho muls prátic a~ como. por exemplo. a sobrevida do paciente
COIll di nce r .10111\ é, de redução do tamanho do tumor. o ensaio
prngnultico. puderia haver diferença, entre a intervenção-te te
e a intcrvcnção-comrole. uma \c/ que o objctivo desse ripo de
nbordagetu metodológica seria aferir qual é a intervenção com
melhor nplicubilid ude clínic u, Es,e, estudos teriam uma amos-
tra de pacientes mais hctcrogênca, porém maior possibilidade
de reprodutibilidade externa. Na unrilisc dos dados desses cv-
rudos, <cria privilegiada a intenção de trutumento iintem to Irem).
mai-, que o tratamento efet 1\ amentc rcali/ado.
Segundo a tese de Schwartz e Lellouch. haveria um claro
prcdomfnio. na literatura. de cn'tllU, com abordagem explanatôria
e i"ll vignificaria que a maror parte dos cnsulos terapêutico ...
rcahtadw. até então ha\ la "do inadequadamente formulada
por responder mais questõc-, científica, que questões clínicas.
Ta" c/ (l furo de ,1~agêncru-, rcgulatórias de novos medic a-
menu», exigirem. principalmente. evidências de que um novo
rJlrmucn ou rrarumeruo não cause danos e seja eficaz. o que
pude ser demonstrado com ensaio, de abordagem cxplanarória,
explique o fato de a maior parte dos ensaios tcrapêuucos de-
vcnvolvidos privilegiar a abordagem cxplanatória.
I ão parece ser possfvel. nes ..e momento, estabelecer a supe-
rioridade de uma abordagem sobre a outra. Ta" e/ veja mais
ru/oãvel concluir que as nbordngcn-, cxplanatõnn e pragmática
sejam complementares e. u"lm como o desenho geral do estudo.
devam ver utili7ada~ para responder diferentes questões e aspec-
to, da pesquisa. A tuberculose. por exemplo. cujo tratamento
de comprovadu eficácia não se reflete na cfciividade do con-
trulc da doença. W" c/ pudesse ler novos tratamentos testa-
do, rncdrante ensaios clínicos com uma uborduuern mais
pragmática que explanatõria. ~
Modelos lDes/gns) de Ensaios Cllnlcos
O~ modelos mais comuns de ensaios clfnico-, ,ão 0' modelos:
paralelo, CIYIHfII'U e falOria!.
Modelo Paralelo
I~ Il modelo ma ....comum. Compara doi, ou mai~ grupos de in-
di\'idu')\ trawdo, ...eparadamente. pur~m de forma-concorrellle.
corno parte do me'l11o e!>llIdo. A principal preocupação do
inve,tigador dcve loer a de garantir que os grupos são consti-
luído, de forma não enviesada. A inferência é feita com ba~e
na comparação entre pacielllcs.
Modelo Crossover
EINlio c11l1l\:0em que doi, ou mai.. traWI11Cnhl~ ,ão administr.IIJus
...eqUcnciall11cllle e de: form .. alternada para o., pacientes. A in-
ferência pnl11:iria é feita a partir da comparuçãu com o próprio
paclcntc UI) Il1\é, da comparaçilo entre pacientes.
Modelo Fatorial
Ensni(l (.;1(nico em quc dois ou mail>tralal"enlo~ são administrado,
simultulleumcnte para os pacienlc~ de forma ti responder dua'
difcrentcs (juc!.tÕes de pesquisa em ullllínico grupo de partici-
pante,. A~sim. ao testar o, imuI1nbiol6gicos A e B. um grupo
u,aní o produto A. outro grupo (I produto S. outro u~artí a
comhin ..ção AS e o controlc nilo u,ar~ compo~to algul11. E~~e
modelo é contra-indicado quando (" trulllmenlO~ não podelll
,er udmini~trados simultaneamentc e tem como limitação a
po~,ibi lidade de interaçflo cntre 0' tratal11ento~ e os desfecho'i.
O dc,envolvirnento de imunobiológicos freqUentemente en-
vu"c o uso dc mcdicaçõe, adjuvantes ou esquemas com mais
de Ulll f:írmaco. Esse modelo permite que mais de uma opção
\eja tc\tada em cada ensaio clínico"·lo.
ASPECTOS OPERACIONAIS DO ENSAIO cllNICO
Um ensaio clínico tem três componentes principais: O financiador
ou sponsor (indústria. órgão de fomento. órgão regulador. erc.),
o supervisor (responsãv el pela auditoria uxtcrnu do ensaio clfnico)
e o Centro (.~ile) de Ensaios Clínicos 011 Centro de Pe quisa
Clínica (Hovpital Univcrvitãrio ou não).
O Centro dc Pesquisa Clínica. que é ()local onde o estudo
scrã desenvolvido. tem responsabilidades e urribuiçõe espe-
cfflcus em um ensaio clínico (Quadro 13.1).
Dentro da inlra-cstrutura logística. é de fundamental impor-
rância que um Centro de Ensaios Clíuicos tenha total integração
com O programa de atendimento local e regional da doença
que ele se propõe estudar. Deve ainda posvuir forte estrurura de
pesquisa em epidemiologia clínica e biocstnustica. além de
um sivrerna continuo de controle de qualidude. O Centro de
Envaios Clínicos deve. ainda. ter estrutura para diagnóstico
e traturncnto (eletivo c de urgência) da doença em estudo.
estrutura pura trarurneruo supcrv ivronadn. comprovada capa-
cidade de captar pacientes e concordância du direção do hos-
pitnl ou instiuu» para desenvolver o projeto. É importante que
o luborutúrio de análises clínica, utili/ado tenha certificação c
controle externo de qualidade (PALM. PELC e CAP).
A evtrutura de recursos humanos de um Centro de Ensaio,
Clínico, deve incluir:
• Coordenador do Centro de [:.n,aIO\ Clínicos.
• Coordenador de estudo,
• Enfermeiros.
• Visitadores (supervisorc-, de tr.uumcnto).
• Furmucêut icos.
• Gerente de dados.
• Médicos.
Todo-, devem ter treinamento em Boas Práticas Clínicas
(Gep. Good Clinical Practlcei e em ética em pe qui a (HPPER.
1111111(111 purtipam protection educai ionfor researctú', O co-
ordenador do Centro deve ter treinamento e pecífico dos as-
poeto- metodológicos de ensaios clínico ...(epidemiologia clínica
e bioeSlatística). bem como cm Adminilotração de Centro de
Pe ..q.uisa Clínica. O coordcnador dc e~tudo (sll/d)' ('nordi/lolflr)
prccl~a c!otar apto a oferecer lreinamento contínuo em boas
pr~tica~ clínicas e deve haver uni dgido c contínuo sistema
de controle de qualidade das tllividadcs. Oferecer treinamento
udcquado e contínuo em ética médica. boa~ práticas clfni-
cu'. de~cnho c condução de pe\quisa clínica (cpidemiolooia
cJ(nicH e bioe~tatí~tica) ao time de pesquisa clínica é de f~n-
QUADRO 13.1 - Responsabilidades e atribuições de um centro
de ensaios clínicos
• Responsabilidades
- Infra-estrutura fisico-operacíonal adequada
Guarda da documentaçAo
- Infra·estrutura loglstica adequada
- Recursos humanos qualificados e sob treinamento continuo
• Atribuições
- Acordo de confidencialidade com o financiador
- Ativldades em concordância com regulamentação local (Brasil:
resolução 196/96) e com a International Conference of
Harmonization (ICH) e Food and Drug Administration (FDA)
- Capacidade e experiência no manuseio de termo de
consentimento livre e esclarecido (TClE), efeitos adversos,
documento-fonte, prontuário hospitalar, pront\lário de
pesquisa e monitor externo
- Siste!"'a rígido e continuo de controle de qualidade (QA,
quahty assurance)
- Capacidade de desenvolver trabalho em equipe
Capacidade de armazenar dados e documentos por até cinco
anos após o fim do estudo
 Pesquisa Clínica - 119

damcntal importância para que () estudo lenha credibilidade. ração referente aos arcnduncruov propriamente ditos, na fun-
Um falo a ser sempre lembrado é que cxcclcrucs médicos. ção arquivo: colctnr e divulgar Informações (clínicas c udrni-
enfermeiros c farmacêuticos não ~ão necessariamente exce- nistrarivas) provenientes dos registres de atendimento, lia função
lentes investigadores CIII UI11 cu-aio clfnico, dcnorninudu (',I III I istira , que compreende a claborucão de es-
Por ser UI11 tipo de pesquisa que expõe o'" participantes ao 1lI11.HÍ('tlS hosphatare«.
risco de lesões ou danos, o centro de pesquisa responsável pela O primeiro departamento de registres médicos que continha
condução de um ensaie clfnico deve aplicar e seguir os prin- um arquivo completo de documentos clínicos organizados e
cípios éticos I:!o controle de qualidade (monitoração e treina- catalogados é identificado como ()do Hospital Geral de Massa-
mento) com o mesmo rigor qUI;!o fal com o-, principios cienuficos. chuscus. inaugurado em 1821. nos Estudos Unidos. Em 1987.
o hoxpual começou a arquivar dados clínicos e organizou ()
REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS primeiro SAME COIllO conhecemos hoje'.
CUMMINUS. S. R.: (j~AIlY.Il" IILlI.E\. S. n. !:X:"g,"npnc'pcn'llCnl:dilllcal Na mesma época. em 1880. William Mayo formou, jun-
Iria" I ln: IIUI.I.f:Y. S. 11..CLMMINGS. SR. OROWNER. IV S. GRAOY. O: to a um grupo de colegas. a Clínica Mayo, em Minnesota,
ImARST. \1.: XI.:\VMAX. T l3 D".I/XlliIlX Clinuaí Rrtl.l<tllTh. ~ cd.Pfuladelphia. também nos Estados Unidos, adorando o modelo do pron-
Lippmcou W,lIiao' 30d W"~io,. 2001. p. 1·13·155.
2, GRIMES.D. A : SC! Il:LZ. K, E Ao ovcrv'C" of chnical rl.'<carch:tbe 13)of lhe tuário centralizado no paciente e orientado de forma cro-
lnnd, 'J1te luncet,» 359, n 5. p. 57·bl. 2002. nológica. que facilitava a consulta aos dados clínicos ao
3. IIYPERLlN K. "hup://w" w.ich.org", Disponível cm hllp:JI\\ \\ w.lch.or~.Acesso cm: longo do tempo.
IWDcc.l2003 No Brasil. o primeiro SAME organizado da forma como
4, MEI:>IERT, C. L.: TONASCIA, S. Clinica! Irials: destgn. conduct ""0/l'S;S. Nc'"
York: Oxford Universuy, 199b é concebido hoje foi criado em 1943. no Hos pi tal das CH-
5. LAST,J. ~1. A O;CI/(l/ICI" (Ir Epiil'/II;()io.~.\'. 3 ed "e\\ Yor], Oxford l·nher<il). nicas da Faculdade de Medicina de São Paulo, denominado
1995. "Subdivisão de Arquivo Médico e Estatística", subordina-
6. STREPTO.'v1YCII\ rreaunemof pulmonary tubérculo-is: a Medical ResearchCouncil do à Divisão de Serviços Técnicos", Esse serviço foi ideali-
ínvestigation. 11MJ. \ 2. P 769·782. 19-18
7. ALTMAN. D. G.: SCHL·LZ. K. F.: MOHER. D.: EGGER. M.: DAVIDOFF. zado pela Doutora Lourdes de Freitas Carvalho) de acordo
F.: ELBOURNE. D , GOTZSCIlE. P. c.. LA"G. T. The rev j'cJ CO"SORT com os moldes americanos. e previa a centralização das in-
suucmeut for reporting randomized trial«. explanauon and elaboranon. AIlIWI,f formações em um serviço único de arquivo, ao invés da pul-
of tnternul M<,,/icll/l'. \, 11-1. o, 8, p. 663·69-1. 2001. verização dos rcgisiros médicos nas diversas clínicas de
8. ESC'OST~GUY. C. C bludo, de intervenção. lo: \IEDRO"HO. R E/)ld<mi"llI~i".
Silo Paulo: Athcneu, 1002, p. I' 1·160. atendimento aos pacientes. Esse é um conceito muito im-
9. L,\UPACIS. A.: SACKETf. D L" ROBERTS. R. S. An a-scssmen; of dinicall~ portante: o arquivo deve ser centralizado porque os registres
uscful rneasures 01 lhe conscqucnces ot trcarmcnt. Vfll' I.ng. 1. Med.. \ .•118. p. 1728· médicos. que pertencem ao paciente e estão sob a guarda da
1733. 19M~. Instituição. não podem permanecer restritos a algum setor
10. SIMON. R, M,: STl!II\H~R(;. S. M.: HA.'vIlLlON. \1.: HIWESHEI\. \.: KHI.I:II-,
S.:K\VAK,L.W.:MACKALl. (' l.: 5CIILO.\ol. J.: TOP.A.llA\. S L:l3ERZOFSKY. específico, Eles devem ser acessíveis a todas as pessoas
Chnical de"gn, for early climcal developmeni 01'therapeuuc câncer \3CC'ne.. J. C/III. envolvidas COIll o tratamento do paciente (principal objcti-
Onco': v. 19, p. 184~·185·1 21K11 \() dos hospitais). seja qual for () sctor de atendimento. rcx-
pcirados os nívcis de acesso. A disponibilidade dos registres
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR para continuidade da assistência prestada é () principal ob-
GUYA'rf, O. ll.: SAC'KET'f, 1).1..: COOK. D. J U>cr,'gUldc lo lhe IIlcd'CJIIIICr:IlUrc.ti. jeiivo da manutenção de registros médicos, Outras iniciati-
llow 10 U'C1111ameie ubout rhcrapy or prevennon, ll. \\ hal \\ erc lhe relulh and \1111
Ihey hclp me '11 cunnc J'(lr 10) 1',IIICOI'! JI\:II/I. \ 271. II I p. 51J·b.l. I')')~ "as Ireqüentemeure presentes nos hospitais. como ensino e
pesquisa, também são contcmpladns COI11 esse conceito, afinal,
o ensino técnico e a produção cieruffica interessa a todos.
Regras de acesso serão discut idas adiante.
CAPiTULO 14 A abordagem do asvunto "organização de rcgistros" passa
invariavelmente pelo conceito de prontuário médico, Prontuário
\ cm do latim promptuarium', que significa "lugar onde se guardam
ou depositam as coisa, de que se pode necessitar ii qualquer

Organização dos instante". Do ponto de vista das instituições elesaúde, existem

algumas definições de prontuário médico, IOdas muito sorne-
lhantcx. A adorada neste texto é a do Conselho Federal de
Medicina. datada de 10 de julho de 2002:

Registras Hospitalares "documento único COI1" II liu.lll de UI1I conjunlo de informações,

x
Edia Filomena Di Tullio Lopes
~
: ORGANIZAÇAO DOS REGISTROS HOSPITAlARES -
~ SERViÇO DE ARQUIVO M~DICO DO HOSPITAl
00
A organização dos regiMros ho'pitalarc~ é. na maior parlc das
instituições de saúde. uma atribuição dos serviços de arquivo
médico, cuja~ denominações mais comuns são: Serviço dI:!Ar-
lJuivoMédico c Estatística (SAME). Serviço do Prollwário do
Pacienle (SPP) e Serviço de Informações em Saúde (SIS). :-Iesle
texto, será utilizada a sigla SAME para designação dos servi-
ços de registro e informações de saúde.
. Esse setor po~sui a tarefa de: colher dados cadastrab da~
pessoas que procuram ()\ ...erviços - denominados, aqui. pa-
cientes dentro de sua função de regislro: mall(er a documen-
~inlli, c illlagcn~ rcgblrada~. geradas a parlirdc faLOs,aconleci-
IllCnIO~c ~iluuçõcs sobn: li ~:,lÍdc tio pllt.:icnlc c a m,~istênciaII
cle preslada. de l'anitel' legal. sigiloso e ci~III(1'jco.que !lossi.
biliw a cOl11unicaç:io,'ntrc membros d.. equipc lllulLiprol'issiolllll
c a conlinuidade da assistência pn:sl<\da ao indivíduo"",
Esse é o conceito mais atual e olkial que se tem utilizado
em hospitab e il1~tituiçõc\ dc saúde de maneira geral.
!\Ola-se que ao termo "documenlo" !o.cgue a qualif'icação
"conjunto de informações. sinais e imagens registradas", Não
existe 11 e~peciticaçãn do tipo de registro (papel, filme, eletrô-
nico ou outros). Com" prcsença cada VC7, mais intensa da
mídia eletrônica. o~ registros de saúde têm sido constituí-
do~. em muitas instituições, por l1leio!>eletrônicos, seja de forma
total ou parcial, tanto em relação ~IS informaçõcs coletadas c
registradas pelos profissionais de salídc. como até mesmo à
geração de imagens de exallle~ sub~idiário~. Esse assunto não
é o objetivo principal del>le texto, porém é importanle citar
que Iodas as regras "plicáveis ao prontuário médico cm papel
120 • Tratado de Clínica Médica
devem ser aplicãvcis. em Igual teor. para o prontuário em meio
clctrônico üornt ou parcial). ou qualquer outro meio de regis-
troo EN'C conceito deve evrar Implícito em qualquer aborda-
gem rclncionadu u registros médicos.
elida paciente atendido no hospital deve ler um número
único de identificação. denominado número de prontuário ou
número de registro hospitalar. o qual é individual e constante
ao longo de I()d;1 sua vida. independentemente do número de
vezes que o paciente freqüentar a instituição. A multiplicidade
de registres provoca problemas de rasrrenbilidade du documentação.
bem como perda do histórico de pavvagcns do paciente pela
instituição. levandoà quebra de todo o ciclo de geraçãoe utilização
do ,i srcma de informações hospitalares.
Cada \CI mais o SAME são vistos como "centrais de in-
formações ". responsáveis pela cólera de dados, processamento
e geração de informações para os sistemas de gestão das ins-
tituiçõe« de vaúdc e para a produção do conhecimento médico
científico. Procurando cnfocar a pesquisa cllnicu. serão abor-
dados os aspectos em que o SAME tem papel fundamental no
desenvolvimento de pesquisas das lnstltuiçôcs.
fUNÇÃO ESTITlsnCI DO SERViÇO
DEIRQUIVO MlolCO E ESTITlsTICI
A elaboração e a divulgação de relatórios csratfsticos também
são atribuições dos serviços encarregado, de organizar regis-
t ro-, de saúde.
São doi, os tipos básicos de estatfsticas produzidas pelo
SAME: (h indicadores hospitalares c asestatísticas de morbidade
hovpitular,
Indicadores Hospitalares
Referem-se aOlo índices que demonstram o desempenho da
I nstituição. de acordo com diversos aspectos: produção e pro-
dutividade de serviços. urilização de invtalnçõcs. condições
de infra-estrutura, udrninistraçüo de recurvo- humanos. indi-
cadorcv financeiros. indicadores dc de empenho clínico e OUlrOS.
Como exemplo. podemos citar as taxas de ocupação hospita-
lar. de mortalidade intra-operatôria. de cirurgias suspensas,
de rotatividade de recursos humanos e muita, outras. No Quadro
14.1. ~ã()descritos os conceitos e a fõrmulas de cálculo dos
indicadores hospitalares exemplificados anteriormente, cons-
tantes das definições dadas pela Associação Paulista de Me-
dicina Programa de Controle de Qualidade do Atendimento
Médico-hospitalar (CQH)'. A definições de "paciente-dia" e
"leito-dia" foram extraídas da Portaria nO312. de 2 de maio de
2()()2. do M inistério da Saúde.
A moderna adrninistraçüo hospitalur tem sido focada na
convtituiçâo e na utilização de indicadorev hospitalares. exis-
rindo diverso' programa, de avaliação de serviços de saú-
de que uri lizum esse, importantes instrumentos C0l110
balizadores. realizando benchmarking" com outras inst iruiçõcs
aderentes.
Esse assunto não será abordado. pois, além ele muito com-
plexo. implicaria desvio do foco que se pretende dar. voltado
à utilização de informações centralizadas no SAME para pesquisa
clínica.
o benchmark"'9 ~ umprocessosístemátic:o
e contínuode medidae compa-
raç30das praticasde umaorganizaç30
comoutraslideres,paraquesejam
obtidasInformaçOesquepossamaJudá·la
a melhoraro seuniveldedesempe-
nho.Programas espe<ificos
deavaliação
dedesempenho dehospitais, como
o ControledeQualidadedo AtendimentoMédico·hospitalar (CQH),pro-
movidopelaASSOCtaçAo PaulistadeMedicina,e octrosutilizamessatécnica.
Verhup:/fwww.apm.org.br/cqh.
QUADRO 14.1 - Demonstrativo das fórmulas de cálculo de
alguns indicadores hospitalares de uso freqüente para medida
de avaliação de desempenho de hospitais
N' pacientes-dia:Unidadede medidaque representaa assistência
prestada a um paciente internado durante um dia hospitalar
N' leitos-dia: Unidadede medidaque representaa disponibilidade
de um leito hospitalarde lnterneçãc por um dia hospitalar
N' pacientes-dia
Taxade ocupação hospitalar (%): di' d' x 100
N' e ertos- la
Taxade mortalidade N' óbitos intra·operatórios
intra-operatória (%): N' de cirurgias x 100
Taxade rotatividade N° de desligamentos x 100
de RecursosHumanos(%): Nt funcion6nos contratados
Taxade . N' de cirurgias suspensas x 100
cirurgias suspensas(%)' N' de cirurgias
Estatísticas de Morbidade Hospitalar:
ArquiVO Mosolúglco
() arquivo nu índice nosolõgico refere-se à colet a sistemática
de informações sobre alodoença, que evriveram prevalente
1111 atendimento aos pacientes do hospital. Sua função princi-
pal é reunir grupos de prontuário, de pacientes que tenham sido
tratados de uma mel>111a doença'.
Neste momento. chega-se ao centro <lndiscussão proposta
neste capitulo. Como o SAME do hospital contribui no desen-
volvimento da pe quisa clínica'! Certamente a constituição do
arquivo nosológico é o principal serviço u ser oferecido e agrega
valor de forma muito evidente ao SAM E quando realizado
com qualidade. tornando as informações disponfveis aos pes-
quisadores que delas serão u uários.
Tradicionalmente. os hospitais dedicados a atividades aca-
dêrnicas e de pe. quisa investem nesseserviço de forma imensa.
porém a maioria dos hospitais conta com alguma estrutura de
coleta de informaçõe sobre as doenças que motivaram o aten-
dimento de seus pacientes. nem que seja para prestar contas
às fontes pagadoras. públicas e privadas.
O arquivo nosolégico deve uicndcr ~s seguintes exigências:
• Compreender um sistema de codificação de diagnésri-
COl> que atenda aos sistemas internacionalmente acei-
tos. A Classificação Estatísticu Internacional de Doenças
c Problemas Relacionados ti Saúde. conhecida como
CID. é a recomendada. A revi ..ão atual é a 101. motivo
pelo qual é chamada de CI O-I O. Essa é uma publica-
ção da Organização Mundial da Saúde. utilizada em
grande parle do globo terrestre. o que confere grande
legitimidade ao sistema. A conversão da doenças des-
critas em códigos é importante para a estruturação do
sistema de coleta de dados. pois são constituídos gru-
pos de doenças da mesma natureza, eliminando-se a
dificuldude de lidar com o grande número de sinôni-
mos, uma vez que LIma doença sempre é classificada
no mesmo código. A CID-lO proporciona padroniza-
ção das informações sobre 0\ diagnõsticos,
• Funcionários treinados para ti clavsificação de doenças.
supervisionados por médico com formação em adminis-
tração hospitalar c/ou saúde pública.
• Acessibilidade às informações geradas por parte dos
pesquisadores. de forma rãpida e precisa. O mais ade-
quado é a unlização de bancos de dados em meio
eletrônico.

Organização do índice Nosológico
Essa é uma tarefa básica que consiste em algumas etapa s:
• Illc(/li:(/('âo dois) diagnásticots] do paciente 1/0 documento
de registro de informações do paciente: prontuário de
alta 011 Iichu de utcndirncruo arnbuluroriul. descrito pelo
médico-ussistcntc. A qualidade do índice nosológico
depende dircmrncntc da qualidade de preenchimento
dos prontuãrlos por parle dos profissionais de saúde.
particularmente os médicos. pois ..ão eles quem centra-
lizam as responsabilidades de definição do(~) diagnõsticoís).
indicação do traramemo e alta do paciente.
• Escolha do dia/.:I/ólticoprincipal: aquele que motivou o
atendimento. Existem regras para ajudar os funcionários
ri escolherem o diagné tico principal. quando este não estiver
claramente definido pelas anotações dos médicos. Essa
capacidade deve ser desenvolvida junto ao treinamento
de codificação dos diagnósticos.
• Codificação do dlagnástico principal e dos secundários.
quando existirem. mediante (I CID-lO. Recomenda-se a
utilização de quatro dígitos - uma letra e dois números,
que indicam a categoria do diagnóstico, e um quarto
número. que indica a sua subcategoria'. Para efeito de
inclusão na ficha de diagnósticos. utilizam-se três dígi-
tOS- até o nível de categoria.
• Inclusão dos diagnósticos em ficha de registro de diag-
nósticos. ou inclusão em banco de dado. clctrônicos. Esses
métodos devem ter a capacidade de localizar os pron-
llIários. cujos pacientes receberam aquele determinado
diagnóstico.
Na Tabela 14.1. descreve-se um modelo bâsico de ficha de
Indice nosolégico. para ilustração, O modelo pode ser extrapolado
para ficha clerrônica. vendo o. campo componentes da ficha
variáveis de acordo com a capacidade técnica dos sistemas de
coletade dados. Quanto maior o número de informações constantes
da ficha (chamudav vuriáveis'[. maior a facilidade para os
pesquisadores em vclecionar os casos de interesse,
Outras variáveis que podem er intcrcvsantcs são: número de
dias de internação. tipo de tratamento (clínico ou cirúrgico).
exames rculizudos (em especial anarornoparolõgicos ou micro-
biológicos para confinnação do diagnóstico). nome do médico
responsável. nome do cirurgião (quando aplicável). etc.
Para procedimentos cirúrgicos. pode ser introduzida uma
x ficha de índice de cirurgias. nos mesmos moldes. em que a
~VI chave de entrada seria o procedimento cirúrgico ao qual o pa-
; ciente roi submetido. Outra pos ibilidade é um índice nosolõgico
~ único que contemple essa variável. Em hospitais com carãicr
VI
oe
• Para detalhamento da classifícação. podem ser consultadas as observações
Iniciais(notas) dos volumes 1 e 2 da ClO'.
TABELA 14.1 - Modelo de ficha de Indice nosol6glco a ser
utilizado em hospitais. em papel
CÓDIGOCID: OESClIIÇÃO:
N' PRONTUÂRIO SUlu,rEGORIA IDADE suo DArA
DA SA(DA
• A = alta; O = óbito; T = transferéncia
Pesquisa (/{nica • 121
de ensino e pesquisa. é muito comum os médicos necessita-
rem de aicstados oficiais da Instituição. descritivos sobre quantas
e quais ci rurgias o, profissionais pari ici param. para fins de
comprovação lias Sociedades de Especialidades. com a fina-
lidade de obtenção de títulos de especialistas. Outrossim, esse
tipo de infonuação é de extrema importância do ponto de vista
gcrcncial. 11111" ve/. que cabe à direroria do hospital conhecer
os tipos de tratamentos praticados na instituição que repre-
sentam. informação essa que norteia O pluncjumcnto das ati-
vidudes e a avaliação dos resultados obtidos. Portanto, o índice
de procedimentos cirúrgicos é fundamental.
A clasvificação de procedimentos cirúrgicos é 11111is complexa
<lo ponto de vista prático. São inúmeras as clnssificações de
procedimentos existentes. porém não existe uma usada am-
plamente por vãrios países. como no caso da CID>. As várias
nações adotum modelos que se adaptam ti seus sistemas de
saúde. uma vez que esse tipo de classificação é muito utilizado
para gcrcnciurncnto dos sistemas e serviços de saúde, pois, de
alguma forma. facilitam a análise dos recursos dispendidos no
atendimento médico. No Brasil, utiliza-se muito a Tabela do
Sistema Único de Saúde (SUS) ou a da Associação Médica
Brasileira. Ambas são tabelas de remuneração e não classifi-
cações estatística: porém. por facilidade. seus códigos são
utilizados com finalidade c1assificatória e estatística.
As instituições têm a liberdade de criar uma tabela pró-
pria de classificação estatística de procedimentos que aten-
da às necessidades gerenciais. assisrenciais e de pesquisa. A
utilização das tabelas do SUS e da Associação Médica Bra-
sileira apóia-se na redução de processos. pois são duas tabe-
las amplamente uritizadas para que os serviços dc saúde
apresentem suas contas para as fontes pugadorn« (públicas c
privadas). Portanto. a maioria dos serviços já 1':1:1. essa clus-
sificnção no momento do faturnmcmo. Existem recursos de
informática que podem auxiliar a conversão automática de
procedimentos ctassiricados COm finalidade financeira para
tabelas de elas ificação estatística.
A grande dificuldade na utilização das classificações de
procedimentos refere-se a freqücntc incorporação, na prática
clínica. de novas técnicas de tratamento que surgem quase
diariamente. em virtude da rápida incorporação de tecnologia
dingnôsrica e terapêutica. fruto das pesquisas clfnicas, 'IS-
sunto ao qual é dedicado este capítulo. As clussificaçõcs de
procedimento estão sempre correndo o risco de tornarem-se
dcsuiualizadas. Por esse motivo. é freqüente surgirem difi-
culdades na classificação precisa de alguns procedimentos
para composição dó índice nosológico. Nesses casos, recor-
re-se à classificação por similaridade.
Utilização de Ferramentas Eletrônicas
Os bancos de dados clerrônicos permitem maior flexibilidade
para o pesquisador quando da consulta aos dados. Por exem-
plo. pode-se levantar os casos submetidos a determinado 1'1'0-
ccdimcnto cirúrgico relacionados a um diagnóstico específico.
Esse tipo de relatório envolve relacionamento de dados que,
se proce. sacos manualmente. podem demandar muito tempo.
ao passo que. se consultados eletronicamente. podem ser caracte-
rixados como uma operação imples. Certamente, o processa-
mcnro clctrônico de dados mostra-se muito mais adequado do
pomo de vista das pos ibilidades de levantamentos e consultas.
CONDIÇÃO
DESA(DA'
A Classificaç~o Internacionat de Procedimentos em Medicina (CtPM) é
publicada pela Organização Mundial da Saúde desde 1978 (com revisões).
porém não apresentou grande impacto na classificaç~o estatistlca de prece-
dimentos no Brasil.
122 • Tratado de Clínica Médica
Idealmente. deve-se buscar um sistema de informações
hospitalares que trabalhe com lima mesma base de dados
inst itucionul para as funções mais comuns: cadastro. movimentação
ele pacientes (internação. passagens de ambulatório. serviços de
apoio diagnóstico c terapêutico. pronto-atendimento). regi tI'O
de diagnóst icos e procedimentos. emissão de conta e faturarnento.
citando apenas os mais utilizados. Com uma base única. as
possibilidades são ampliadas. principalmente porque é poso ível
aplicar-se regras de consistência na inclusão de dados. Por
exemplo, rejeitar a tentativa de registrar um diagnóstico de
pano cm homem. ou prostatcctornia em mulher. apenas cxcm-
plificando. Os bancos de dados improvisados. em compu-
iadorcs pessoais, estão mais ujciios a erros humanos c mau
uso das informações.
O prontuário clcirônico é a ferramenta que melhor otirniza
() lI~O cletrônico dos dados para a pesquisa clínica.
Prontuário Eletrônico
o prontuário eletrônico pode ser definido como "um regis-
tro eletrônico que reside cm um sistema especificamente pro-
jetado para apoiar os usuários. fornecendo acesso a um completo
conjunto de dados corretos. alertas, sistemas de apoio /\ de-
cisão e outros recursos. como links para bases de conheci-
mento rnédicn'".
O prontuário clctrõnico não pode ser confundido com a
digitalinção do prontuário em papel. Enquanto o prontuário
clctrônico é constituído pela sistematização e integração de
diversas fontes de dados sobre o pacientes. a digitalização
do prontuário em papel fornece a imagem do papel copiada
digitalmente. acessfvcl pelo computador por meio de um pro-
grama de leitura de imagens. sem que haja qualquer preces-
sarnento dessas informações.
O prontuário clctrônico implica n.. estruturação c na inte-
gração de sistemas COIllO cadastro eh: pacientes. nvaliaçõcs
médicas e rnultiprofissiouuis, captura nutonuuica de dados
fisiológicov vindos de monitores, prescrições. dispensa de
mcdicamcntov, lahoraiôrio clfnico. exames de diagnóstico
por imagem e outros. Essa integração permite que os profis-
sionais possam estar com todos os dados em tempo real,
permitindo que a tornada de decisão seja apoiada de forma
precisa e com maior rapidez.
Do ponto de vista da pesquisa clínica, o prontuário eletrônico
facilita a consulta aos dados do paciente, que estão inclusos de
forma estruturada. permitindo maior rapidez c precisão na consulta
dos dados. lnformações inclusas em forma de texto livre podem
ser consultadas pela pesquisa de palavras-chave.
O acesso aos dado» deve seguir as mesmas regras defini-
das pura o acesso ao prontuário cm papel. utilizando-se ler-
rnrncntas próprias de controle.
Operacionalização do fndice Nosológico
o arquivo ncsológico deve ser arualizado diariamente. sendo
<eu preenchimento uma das etapas da rotina de trabalho do
$AME. Índice desatualizado é inútil.
Do ponto de vista operacional. os funcionários do SAM E
só devem dar por encerrado O prece sarnento do promuãrio no
scror de estatística após a inclusão dos dados do prontuário
no índice nosológico,
Em utilização de prontuário eletrônico. o registro do diagnós-
tico de saída deve ser uma etapa obrigatória do processo de
alta do paciente. O próprio sistema pode ser projetado para a
busca de códigos de clussificação de diagnósticos e procedi-
mentos a partir de tabela" indu as no sistema.
Aplicabilidade do índice Nosológico
o índice nosológico deve ser feito, obrigatoriamente. para
os pacientes internados. Existe um dispositivo legal - Por-
taria n!! 22i do Ministério da Saúde", que determina que
todas as instituições de saúde com regime de internação
(públicas e privadas). devem emitir a Comunicação de in-
ternação Hospitalar (CI H). boletim mensal que tem a fina-
lidade de informar ao Ministério da Saúde todos os pacientes
que deixaram () hospital no mês de referência. Dentre as
diversas variáveis constantes do boletim. o diagnóstico de
alta e o tipo de trummenro realizado (chamado de procedi-
mento realizado') fazem parte desse boletim. Visto o cará-
ter obrigatório, a constituição de um arquivo nosológico
bem organizado e pronto para ser amplamente utilizado só
depende da vontade dos gestores da Instituição.
Para os atendimentos chamados de ambularoriais ou ex-
ternos. como aqueles prestados pelo pronto-atendimento ou
pronto-socorro, ou pelo ambulatório de especialidades do
hospital, a organização do arquivo nosológico é facultativa
à capacidade de trabalho do $AME. Do ponto de vista da
gestão. :J unãlise desses dados é. indubitavelmente, um ins-
trumento que confere qualidade ao planejarnento e à avalia-
ção dos serviços: portanto. é recomendado.
Para os atendimentos arnbularoriais. devem ser tomados
todos os cuidados necessários ne e processo, pois os pa-
cientes em seguimento com diagnóstico já firmado podem
ser, equivocadamente, tabulados como casos novos. O que
confere falsas taxas de incidência e prevalência de doenças,
Portanto. os índices nosológicos devem ser crlentados à entrada
de casos confirmados das patologias apenas uma vez, sem
que sejam repetidos os rcgistros referentes aos mesmos pa-
cientes já registrados em eventos umbulatoriais repelidos.
Também devem ser permitidas entradas de diagnósticos em
diversos momentos, uma vez os eventos se sucedem ao lon-
go do tempo e só ão definitivamente encerrados por oca-
sião tio óbito do paciente.
.lá foi discutido como o conhecimento do perfil de rnorbidade
do hospital deve ser encarado como irnportunríssima ferra-
menta gerencial, que fornece subsídios na tomada de decisão.
Para atendimento dessa demanda, O SAME produ? relató-
rios com informações sobre diagnósticos de forma agregada,
apresentando o diagnósticos que mais ocorrem no período
considerado (mensal ou trimestralmente, de acordo com a ne-
cessidade da administração do hospital). Em geral. agrupam-se
os diagnósticos de acordo com os capítulos de classificação da
CID (doenças infecciosas e parasitárias, neoplasias, doenças
do sistema circulatório. etc.). O nível de detalharneruo dos relatórios
deve ser uma escolha baseada na utilização dessa informa-
ção. Relatórios muito detalhados podem ser diffceis de anali-
sar, assim como os muito concisos. O ideal é chegar-se em um
nível de agrupamentos diagnósticos, que são urna subdivisão
dos capítulo da CID'.
REGRAS DE ACESSO As
INfORMAÇOES DOS PACIENTES
Cabe aos SAM E a guarda das informações cios pacientes, com
regras de acesso bem definidas e que atendam aos dispositivos
legais vigentes no país, incluindo Códigos Civil e Penal, bem
corno Códigos de Ética dos conselhos profissionais.
O SAME tem a responsabilidade de manter as informações
do paciente restritas, permitindo que apenas aqueles que neccs-
• Para efeito de CIH, é utilizada a tabela de procedimentos do SUS.

sitern acossá-Ias para ),ati~ra/er os interesses do paciente pos-
sam fazê-lo. O~ demais \6 podem conhecer os detalhes da saúde
do paciente cavo ele permita.
O acesso 11\ informações pode ser feito de forma individua-
linda ou agregada. O primeiro C3\0 refere-se ao prontuário do
paciente. entendido aqui de forma ampla. incluindo cadastro.
resultados de exames e qualquer Outra informação inserida
no banco de dndov. que permita o conhecimento de alguma
situação específica a seu respeito. São infunnacõcs particula-
res, ou seja, podem submeter o paciente a constrangimentos
e o conhecimento por parte de indivíduos não envolvidos di-
rctnmcntc com a a"i,tcncia ou uurorizados por ele ou pelos
responsáveis legai~ não deve ser permitido.
O acesso à~ informaçõc-, de forma agregada é controlado
pela administraçâo do hospital. poi-, se refere a relatórios que
não individualizam os pacientes. especificamente relatórios
estatísticos, portanto não submetem paciente a constrangi-
mentos, porém podem expor a Instituição à exploração de si-
tuações não desejáveis. Excrnplicando, o perfil de morbidade
hospitalar, ou seja. a listagem das doenças que motivaram a
internação do pacientes cm um determinado período. sem iden-
tificação dos pacientes. mas sim das doenças. Esse tipo de
informação não expõe nenhum indivíduo. porém cabe à alta
administração definir os níveis de acesso a esse relatório e o
SAME tem a obrigação de respeitar essas regras.
Dispositivos Legais Que Regulamentam o
Acesso às Informações dos Pacientes
Desde os mais rcmoros tempos. existe a preocupação com a
manutenção do sigilo da, informações clínicas dos pacientes.
Apenas para ilu-rrar, o Iamovo "Juramento de Hipõcrares'"
compromete todo' Ih médicos a manterem o sigilo das in-
formações:
"Eu juro ....
...Àquilo que no cvcrcicio CHI fura do cverefcio d« prufi~,ãll c
no convívio da vocicd.uíc, cu tiver vi-to ou ouvido. (tUI!não
seja precivo div ulgnr, cu convcrvarci huciramcmc vccrcro ..:·
Apesar de simbõlic». n juramento c: um convite a todos aqueles
que praticam a medicina para que reflitam sobre o quanto a
manutenção do ~iSilo ral parte da boa prática profissional.
O Código de Ética Médica" d bastante enfático nesse as-
pecto, Logo nu preâmbulo. ç evidente que ele se aplica a io-
dos o~ médicos, independentemente da luução ou cargo que
ocupem. assim como à, organivuçõcs de prestação de servi-
ços médicos.
O sigilo é abordado cm diversos anigos. destucando-se o
artigo II. do, princípio-, fundamentais: "O médico deve man-
ter sigilo quanto :I~ informações confidenciai. de que tiver
conhecimento no desempenho dc suas funções. O mesmo. e
aplica ao trabalho cm empresas. execro nos casos cm que seu
silêncio prejudique ou ponhn cm risco a saúde do trabalhador
ou da comunidade". O capitulo IX do referido código dedica-
se ao segredo médico (artigo, 102 a 10X).
Não cxisic a pretensão dc e~got:lr-l>c. ncste tcxto. o a. sun-
to, poi~ cxiMem dh er,u, a'pecw, da ~oci..:dade c das obriga-
çõc~Icgab dI!pruli~,i()nai, qu..:dc\ cm 'CrClb'erv;ldo~. Por excmplo.
li informação par:! 0' órgão, otici:!is da. doença dc notilicação
compulsória não ~ó permite. como obriga aos prolissioll:lis
quebrarem o ~igilo. vi~ando protegcr a ltaúdc da população.
Da mcsma forma. outra, ,ituaçõe' também ralelll com que os
• Juramento de Hipó<rates. extraído do site do Conselho Regional de Medicina
do Estado de São Paulo: htlp:llwvNl.cremesp,org.br.
Pesquisa (IInica • 123
profissionais possam. 011 devam. quebrar () sigilo. O que se pre-
rende é deixar claro que :1 disponihilidndc de dados e infor-
mações clínicas deve ser regida de forma responsável e
transpurcnre. Para dcralhamcnto desse assunto. ISinteressante
consultar os purecerev cmitido-, pelos conselhos regionais de
medicina. que dh ulgnm em ~eUl>vil (',I' matérias revisadas e
com análise jurídtca a rcvpciio.
'o âmbito de atuação dos SAME. o ~igil() sempre deve ser
observado. dcv endo estar descritas as regrus de ucesso, de acordo
com a lcgislaçâo vigente. para atendimento li solicitações de
cópia, de prontuário .. convulta a prornuârios por parte de médicos
e profissionais aruamcs na lnstituição, profissionais auditores
da fontes pagadoras C pesquisadores.
Acesso às Informações dos
Pacientes para Pesquisadores
As pesquisas realizada cm instituições ele saúde devem ser
aprovadas por um Comitê de Ética em Pesquisa, que analisa
o projeto c julga se a pesquisa está aprovada para ser conduzida
na instituição. ou rcdircciona o projeto para que atenda às
exigências emanadas para a SU<lrealização.
Cabe ao SAME exigir comprovação de que a pesquisa te-
nha lido parecer favorável do Comitê de Ética em Pesquisa da
Instituição para tornar disponíveis os dados do Índice nosológico
e os prontuários dos pacientes inclusos nas pesquisas, Uma
cópia do parecer do Comitê deve ser exigida e ficar arquivada
no SAME para dirimir quaisquer dúvidas a respeito da con-
sulta ao material arquivado.
Esse processo é urna exigência legal. O Conselho Nacional
de Saúde aprovou a Resolução n9 196/96". que regulamenta as
pesquisas envolvendo veres humanos, E,1a c~tá fundumentada
cm documento, inrcrnacionaiv COIllO o Ccídigo de Nurcrnberg
(19.t7). a Declaração do, Direiu» do llorncm ( 1948), a Declaração
de Helsinque (196.t e l>ua~versões posteriores de 1975, 1983
c 1981). o Acordo Internacional sobre Direitos Civis e Políticos
(ONU. 1966. aprovado pelo Congresso Nacional Brasileiro em
1992).as Proposue, de Dirctrizcs ÉticasIntcrnacionals para Pesquisas
Bioruédicns Envolvendo Seres Humanos (CIOMS/OMS 1982 e
1993) c as Dircrrizcs lmcmncionais parti Revisão Ética de Estu-
dos Epidcmiológicos (CIOMS. 1991). Todas as leis brasilei-
ras correlatas também serviram de base para li composição
dessa resolução (Constituição da República Fcdcmtiva do Brasil,
Código de Direitos do Consumidor. Código Civil e Código
Penal. Estatuto da Criança c do Adolescente, Lei Orgânica da
Saúde nQ 8.080 c muitas outras).
Dentrc os princípios da eticidade das pesquisas, lima das
ex igência: da Resolução. constante no item" 1.3, refere-se ao
consentimento do sujeito da pesquisa cm fazer parte dela,
A pc-qui-a cm qualquer área do conhecimento. envolvendo seres
humanos dcvcrã observar av scguimcs exigências:
- Contar COIl1 o Con-enrimcnto Li\ re c E..clarecldo do sujeito
da pesquisa c/ou seu rcprcscnramc legal:
- Prever procedimento-, que a..vegurcm a confldcnciulidade e
:I privacidadc.n protcção da imagem e II não cvtignuuizução.
garanlindo a não ulilil3liJO d;" informaçõc« cm prejuízo das
J1C"oa, c/ou da, comunldadc,. inclu,ivc cm tcrmos dc uuto-
cSlima. de prc,tfgio c/ou econômico - financeiro.
O itcm IV refer..:-\c ao Conllentimento Livre e Esclarecido,
exigindo-se:
IV. t. - garantia do ~igilo quc as ..egurc a privacidade cios sujei-
tn, qUl11l10ao' dado .. confidcllciai~ envolvido~ na pesquisa.
O item IV.3.c prevê casos em que o Consentimento Livre e
Esclarecido não foi obtido dos pacientes envolvidos na pesqui-
sa: ·•...nos casos em quc seja impossível registrar o consenl'Ímen-
124 • Tratado de Clínica Médica
to Iivre e esclarecido, tal fato deve ser devidamente documenta-
do, com explicação das causas da impossibilidade, e parecer do
Comitê de Ética em Pesquisa", Portanto, se a pesquisa utilizar
dados presente, em prontuãrios e que caracterizem estudo retros-
pectivo de material arquivado sem que os pacientes tenham sido
informados, o pesquisador deverá solicitar ao Comitê de Ética
°
em Pesquisa que Consentimento Livre e Esclarecido seja dis-
pensado. Caberá ao Comitê avaliar se esse procedi mente é ético.
de acordo com os objetivos e o desenvolvimento da pesquisa.
CONSIDERAÇOES FINAIS
Os sistemas de informação de saúde têm sido foco de estudos
e investimentos, uma vez que existe o consenso entre os gestores
de vário .. nfvcis sobre a necessidade de apri meramente cons-
tante da qualidade da s Informações geradas, tanto do ponto
de vista clínico quanto administrativo.
A utilização de dados e informações geradas por meio do
atendimento médico sempre deve ser incentivada, respeitados
os princípios éticos e científicos pen inentes,
A qualidade dos registres é fruto de um conjunto que envolve
todas as etapas do atendimento prestado, Os registres devem.
sobretudo. refletir a assistência. Bons registres. em geral, estão
relacionados à boa assistência.
REFER~NCIAS BIBLlOGRAFICAS
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6 BRASIL Minhlérlll dI! Saú~c.Gabinetedo Mi""II'O. Ponana n 221. de 24 muro
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9. llRAStL. Con\Clho N.scionaJ de Saúde - CNS. Rcsotução n, 196. tO OUI. t996.
CAPíTULO 15
Execução da
Pesquisa Clínica
Heraldo Possolo de Souza
Paulo Celso Bosco Ma arollo
INTRODUçAo
Outros capítulos desta scção analisaram aspectos éticos, legais
e metodológicos que contribufram para o aprimoramento pro-
gressivo tia investigação clínica. Com o emprego adequado
dessas ferramentas, tornou-se possível obter evidências cicntfficas
sólidas em pesquisas com seres humanos'. Entretanto, a maior
influência desse resultados na prática médica também implica
riscos e responsabilidades. já que pesquisas mal conduzidas
podem induzir comportamentos e atitudes equivocadas. se não
forem reconhecidas as limitações do estudo. Por esse motivo.
a proposição de ensaios clínicos deve ser acompanhada de um
planejamcnro minucioso e de uma condução cuidadosa, evi-
tando-se II introdução de vieses capazes de comprometer o
nível de evidência alcançado.
O presente capftulo pretende sugerir estratégias para prevenção.
identificação e correção das fontes de erro que ocorrem mais
freqüentemcnte na fase de execução da pesquisa clínica. Para
atingir esse objetivo. torna-se necessário analisar não apenas II
fase de condução do estudo, na qual os vieses cfetivamenteocorrem.
mas também etapas anteriores. como planejamento e implemen-
tação. em que podem ser tomadas medidas preventivas e ulte-
riores. C0l110 rnonitoração e conclusão da pesquisa, nas quais
cabe avaliar e. evenrualmcruc. aprimorar li qualidade obtida.
Durante todo o capítulo. dois protocolos fictícios apresen-
tados a seguir serão repetidamente citados como exemplos dos
assuntos tratados:
• Projeto A: o objetivo desse projeto é saber se o antibió-
tico X. recentemente sintetizado. é mais eficaz que as
drogas atualmentc usadas no combate à infecção por bac-
térias Oram-negativas em pacientes com pancreaiite
aguda internados em uma unidade de terapia intensiva
(UTI). O estudo será duplo cego, randornizado, no qual
pacientes receberão a droga X ou o antibiótico usado
nessa UTI para esse tipo de infecção. As variáveis a serem
medidas erão mortalidade, tempo de internação em UTI
e efeitos colaterais.
• Projeto B: o objctivo desse projeto é saber como vivem
idosos portadores de doença reumatóide. Por meio de res-
postas a um questionário padronizado, será mensurada a
qualidade de vida e a independência desses pacientes para
realizar atividades cotidianas. Como grupo-controle, serão
entrevistados idosos que não tenham doença reumaréide.
PREVENÇAo DE VltS NO
PLANUAMENTO DA PESQUISA
1\ prevenção é li única maneira eficaz de se evitar o erro. Por
essa razão, a boa execução do estudo depende. em grande parte.
da capacidade de o pesquisador antever as dificuldades que
podem ocorrer e instituir medidas preventivas eficientes, já
na fase de elaboração do projeto.
Nesse tópico serão enfocados alguns cuidados que, se incor-
porados no planejarneruo da pesquisa, podem evitar falhas
freqüenterncnte observadas nos estudos elfnicos. Serão anali-
sadas a definição da dúvida, a escolha elas variáveis de res-
posta, a definição da população ele estudo, a estimativa do
tamanho da amostra e a randornização dos pacientes.
Definição da Dúvida
O planejameruo de uma pesquisa depende de qual questão fun-
damernal o investigador pretende responder. A definição clara
e prévia da dúvida principal favorece em muito a elaboração
de um projeto apropriado. Na prática, o pesquisador geralmente
gostaria de responder a várias questões inter-relacionadas.
Entretanto, é importante que o projeto seja concebido tendo
em mente uma questão principal.
A questão principal deve ser aquela na qual o investigador
está mais interessado. Ainda que possam ex istir questões sccun-
dárias. o projeto deve ser orientado no sentido de conseguir
responder adequadamente a questão principal. Como será visto

adiante. essa opção irá influenciar fortemente a escolha das
variáveis de resposta e o cálculo do tamanho da amostra.
Tomando como exemplo o Projeto A. o objctiv o de comparar
a eficácia de dois tratamentos aruimicrobianos em pacientes com
pancrcntitc aguda pode admitir várias questões, como a aná-
lise da sobrevida. o~ custos hospitalares, () risco dc complica-
çõcspulmonares. II hcmodinâmica sistêmica e os efeitos colaterais.
entre outras. Dentre essas, é necessário definir qual questão
particulur ~crá urilizada para orientar a concepção do estudo.
Escolha das Variáveis de Resposta
Umerro comum em pesquisa clínica. que muitas vczc compro-
mete a qualidade do trabalho como um todo. é a coleta de um
número excessivo de dados. a ânsia de evitar que qualquer
detalhe seja perdido. o pesquisador opta por medi r o maior nú-
mero possível de variáveis. além de coletar o maior número
posslvel de amostras. Um dos problemas dessa abordagem é o
consumo de tempo e recursos, além da perda do foco na pes-
quisa: os pesquisadores encarregados da colora c da análise
dos dados acabam perdendo a motivação e o banco de dados
com as informações coletadas torna-se monstruoso. impossi-
bilitando um controle de qualidade eficaz. Outro problema
metodológico diz respeito à multiplicação do númcro de tes-
tes estatístico necessários para analisar todas as variáveis
incluídas. Como cada comparação encerra uma probabilidade
de erro (ver adiante tópico sobre cálculo do tamanho da amostra),
a realização de múltiplos testes aumenta a chance de, apenas
devido ao acaso. serem encontrados efeitos csnuisricamerue
significantes. A realização de medidas repetidas. ao longo do
tempo, também aumenta a complexidade da análise esrausti-
cal. Em resumo. deve-se refletir sobre os bcneffcios c incon-
venientes de acrescentar variáveis c aumentar o número de
amostras. Redundâncias intencionai podem facilitar u inter-
pretação dos achados. mas. seguramente. o excesso pode ser
prejudicial. 130m senso é sempre a melhor regra.
Valc lembrar que. como princípio. uma variável deve ser
sempre sclecionada para responder a questão principal do c. tudo.
Se, no Projeto A. a que tão principal é a sobrevida. :1 ocorrên-
cia de morte deve merecer destaque. A anál isc do tempo de in-
temação c da ocorrência de efeitos colaterais pode c deve ser
realizada. mas com o cuidado de não afastar o investigador de
sua questão pri nci pa I.
Definição da POPulação de Estudo
~ Os critérios de seleção de paciente definem a população para
~ a qual as conclu ões do estudo poderão ser estendidas. Ca o
~ os critérios dc inclusão sejam muito restritos. os resultados não
~ poderão ser generalizados. Adicionalmente. maior sclcrividade
00 pode dificultar o recrutamento de pacierues. comprometendo
a exeqüibilidade do estudo. Por outro lado. critérios excessi-
vamente libcrnis podcm permitir a participação de pacientes
que, por carnctcrfsticas particulares, porém especialmente
relevantes. venham a causar um desequilfbrio entre os grupos.
Deve-se. ainda. levar em conta O risco de incluir pacientes
nos quais a comparação não eja eticamente justificável à luz
de conhecimentos já disponíveis.
Nu etapa de selcção, uma fonte importante de erro pode
surgir se a decisão de incluir o paciente for influenciada por
etapas que dcveri ..m ser ulteriores. como a randornização e o
tratamento. Sc o médico tiver alguma previsão do tipo de trata-
mento que um paciente específico irá reccbcr. poderá, ainda
que inconscientemente. ser mais ou menos liberal na aceitação
do caso. procurando beneficiar seu doente. Para evitar essc viés,
deve-se garantir quc o fluxo de pacientes pelas etapas da pesquisa
Pesquisa Clinica - 125
aconteça scqücncialmente. de maneira que ii sua participação
cm cada fase só seja iniciada após a conclusão da anterior.
Assim. a análise de elegibilidade e a decisão do paciente dc
participar da pesquisa devem ser sempre anteriores à realização
da randcmizução,
Cálculo do Tamanho da Amostra
Toda vel que se conclui uma pesquisa. enfrenta-se o risco de
"erro", no sentido de que os resultados obtidos sejam positivos
ou negativos. não traduzirem a "verdade" que se procura escla-
reccr. Já que CSl\C ri co não é totalmente evitado mesmo cm
estudos bem conduzidos. torna-se necessário, pelo menos, es-
timar essa fonte de erro no planejamcnto do trabalho. Depen-
dendo da magnitude do erro estimado, será possível ponderar
pela conveniência de prosseguir. modificar ou até mesmo de-
sistir da pesquisa. Infelizmente. essa apreciação de exeqüibilidade
costuma ser negligenciada pelos investigadores.
A confrontação dos resultados obtidos com a "verdade"
permite quatro combinações possíveis:
• Os resultados são "positivos", ou seja, foi encontrada
uma diferença significante, e traduzem a "verdade".
• Os resultados são "negativos". ou seja, não foi encon-
trada diferença significante, e traduzem a "verdade".
• Os resultados são "positivos", mas não traduzem a
"verdade",
• O!. resultados são "negativos". mas não traduzem a
"verdade".
Percebe-se que não existe erro nas duas primeiras combi-
nações. Na terceira, o erro . ccundário ao resultado falso-po-
sitivo é chamado de tipo I ou alfa. Na quarta possluilidudc, o
erro secundário ao resultado falso-negativo da pesquisa é cha-
mado de tipo II ou beta '.
A identificação dos erros de tipos I c II seria simples se
ti\'é~~cmo\ certeza da verdade. Entretanto. a realização da
pesquixa eMá justificada apenas. e cxntamcntc, em situações
de dúvida. E...sa limitação não impede a estirnuriva das proba-
bilidadcs de erro. No erro de tipo I, essa probabilidade cor-
responde ao nível de ignificância. ou seja, 11chance de ser
encontrada uma di ferença significante devido apenas ao acaso.
Em outras palavras. quando optamos por um nfvel de signi ficância
de 5%. uccirarnos esse risco de resultado falso-positivo. Habi-
tunlmcntc. os pesquisadores estão bem fumüiurizados com essa
probabilidade. utilizada como um limite arbitrário para interpre-
tação esuuística dos achados. Já o erro de tipo II ou beta, que
indica a probabilidade de encontrar um resultado falso-negati-
vo. é pouco valorizado, embora seja comum,
Revisões de ensaios clínicos com resultados "negativos"
publicados entre as décadas de 1960 c 1990 revelam que a
grande maioria apre. cmava um número insuficiente de pacientes
para observar diferenças moderadas ou mesmo grandes':". Na
tcntutiva de corrigir esse e outros problemas, o Journal (~r
fite
American Medica! Association (JAMA) udotou urna série de
recomendações para análise de ensaios clínicos submetidos à
publicação nessa conceituada revista, que incluem II descri-
ção detalhada de como O tamanho da amostra foi calculado'".
Em nosso meio, a reprodução dessa exigência nu avalia-
ção dc projetes de pesquisa é Ireqücntcmcntc interpretada
como um precio i mo. Na verdade. além de facilitar a futu-
ra publicação do trabalho em revistas imemaclonais, o cálculo
criterio o do tamanho da amostra pode evitar vários inconve-
nientes prático» c éticos. Amostras insuficientes expõem os
pacientes a um risco injustificável. mcsmo que seja mínimo,
já que nesses casos os resultados freqUcnt.cmente são incon-
clusivos. Por outro lado, amostras excessivas expõem um número
126 • Tratado de (IInica Médica
desnecessário de indivíduos 110 risco. aumcnturn o custo da
pesquisa c prolongam o tempo de conclusão do trabalho.
O cálculo do tamanho da amostra depende da definição,
pelo pesquisador, da probabilidade aceitável dos erros dos
tipos I e II c do tamanho da diferença que se pretende de-
monstrar entre o grupos de estudo. Em pesquisa clínica. o
nível de significância geralmente utilizado é de 5%. Já a pro-
babilidade de erro de tipo II é habitualmente fixada em 20%.
Por exemplo, no Projeto A, se soubéssemos. pela revisão da
literatura. que a mortalidade com o esquema anrirnicrobiano
atual era de aproximadamente 30% e quiséssemos demons-
trar. 1:0111 nível de significância de 5%, uma redução de apc-
n'l\ I % na taxa de mortal idade. graças ao efeito do novo
tratamento. ncccvsitarfamos de mais de 25.000 pacientes em
cada grupo para conseguir manter o erro de tipo II dentro do
limite de 20%. Caso se optasse por demonstrar uma diferença
de IOIit. o tamanho estimado da amostra cairia para 230 pu-
cientes em cada grupo. ore-se que. mesmo na segunda alter-
nativa. trata-se de uma pesquisa que dilicilmente poderia ser
conduzida em um único serviço, necessitando, para SlW
viabilização. da proposiçãode um estudo multicênuico. É tentador.
parao pesquisador.optar pela dcmonsuação dediferenças maiores.
de forma a limitar a estimativa do tamanho da amostra. a
realidade. o ideal é que essa definição leve em consideração a
menor diferença que tenha relevância clínica ou, então. algu-
ma informação que justifique uma expectativa preliminar cm
rclnção ao resultado do novo tratamento (ver. adiante. tópico
sobre "estudo-piloto").
O exerclcio real izado no úIt i 1110 parãgra 1'0 permite csclarc-
cuncntos adicionais sobre o significudo do erro de tipo II (beta).
São cornuns estudos que encontraram diferenças estatistica-
mente significantes analisando proporções semelhantes às ex-
postas. porém em populações muito menores que a calculada.
o que não é surpreendente. A limitação da chance de falso-
negativo (erro do tipo II) em até 20% significa que se optou por
uma chance complementar de 80% de alcançar significância
estatística nos resultados. dado que li diferença realmente exista
entre o grupos. I 50 significa que, se a mortalidade real entre
pacientes submetidos aos dois tratamentos for igual à estimada.
80% do estudos realizados comparando dois grupos de 230
pacientes devem atingir o nível de significância estatística
escolhido. Habitualmente, essa proporção é referida como o
poder do teste (poder = I - bcru)". Se no exemplo <Interior
fossem utilizados 100 pacientes cm cada grupo. o poder seria
de 50%, no caso da redução de 10% na mortalidade. ou seja.
se a diferença realmente existisse, haveria chances iguais de
alcançar ou não siguificância estatística, como em um lança-
mento de moeda para obtenção de "cara ou coroa". Essa pro-
babilidade poderia parecer até razoável. se a pretensão do
pesquisador fosse II de divulgar apenas os achados "pos itivos",
Entretanto. caso se pretenda que os resultados do estudo se-
jam sempre valorizados. sejam eles "positivos" ou "negati-
vos". entende-sepor que essepoder fica muito aquémdo aceitável.
Randomízação
O Projeto A fornece um exemplo de um "ensaio clínico". Essa
denominação corresponde ao lermo cm inglês clinical trial
e define um tipo específico de experimento?". Um ensaio
clinico é um estudo prospcct ivo em seres hu manos compa-
rando o valor de urna intervenção cm um grupo de pacientes
contra um grupo-controle. Para realizar a comparação. é desejável
que esses dois grupos sejam semelhantes cm relação a todas
as suas característícas. com cxceção da intervenção a ser
inve .rigada. Isso permite que as diferenças de resultado en-
contradas entre os grupos possam ser atribuídas com grande
probabilidade ii intervenção em estudo. Nos ensaios clínicos.
a técnica utilizada para a alocação dos pacientes nos grupos-
controle e de intervenção é a randomização".
A característica fundamental da randomização é a imprevisi-
bilidade. Por essa razão. é fundamental que o processo utilize
métodos realmente aleatórios. Equivocadamente, alguns pes-
quisadores acreditam que a alocação de pacientes por meio
de métodos sistemáticos seja equivalente à randomização. São
exemplos de ocorrência sistemáticas a data de nascimento. o
número de registro hospitalar. a data de internação ou, ainda.
i! distribuição alternada. a realidade. os métodos sistemáticos
diferem da rundomiznção por diver as razões. A data de nasci-
mento, por exemplo, não é uma questão apenas de chance, já
que pode ser escolhido dependendo do tipo de parto. Assim.
é possfvcl que os nascimentos se concentrem em alguns dias
da semanaem populações com maior acessoà cesariana.Caracte-
rísticas como data de internação podem ser influenciadas por
características sociocccnôrnicas, Adicionalmente, o emprego
de métodos sistemáticos impede a realização de estudos cegos,
como o previsto no Projeto A.
Graças à imprevisibilidade. a randomizaçâo simples evita
diferenças clínicas e demográficas que poderiam ocorrer entre
os grupos caso O médico ou o paciente pudesse escolher, in-
fluenciar ou conhecer o tratamento que seria utilizado':", Se
bem conduzida, a randomização simples faz com que cada
paciente tenha uma chance igual de receber cada um dos tra-
tamentos. No caso de amostras com mais de 200 pacientes, ii
teoria da probabilidade assegura que a randomização simples
é capaz de gerar grupo realmente semelhantes, ou seja. cons-
ruutdos por pacicrucs que não difiram de qualquer forma is-
temát icu 10. Em estudos com amostras menores, fi chance
probabilística não fornece garantia de que os grupos não difiram
cm relação a todas as suas características. conhecidas ou não.
Nesses casos, torna-se importante veri ficar se essa semelhança
foi alcançada, pelo menos. no tocante a características que,
na avaliação dos pesquisadores. sejam capazes de influenciar
os resultados. Isso é realizado por meio da análise compara-
tiva entre os grupos.
Uma alternativa que pode ser empregada nos estudos com
pequenas amostras, para evitar a ocorrência de desequilíbrio
entre os grupos em relação a algumas caracterfsticas relevan-
tes. é realizar uma randornização estratificada 10. A forma mais
comum de estratificação é a randomização em bloeos. No exemplo
A. poderíamos utilizar a classificação de Ranson" para separar
os pacientes em três csinnos distintos (A. B e C) com gravi-
dade progressivamente maior da pancrearite, evitando que pa-
cientes mais graves pudessem ficar concentrados em um do
grupos, apesar da randornização. Nesse caso, por exemplo. ti
estratificação poderia ser realizada por meio de randornização
em blocos no interior de cada estrato, utilizando blocos de
tamanho dois c uma razão de alocação de um para um3•IO• Isso
significa que, em cada par de pacientes de um mesmo estrato
(bloco de tamanho dois). a alocação seria feira de tal forma
que um indivíduo recebesse um tratamento em questão e o
outro paciente. o segundo tratamento (razão um para um).
A forma de estratificação apresentada anteriormente in-
troduz mudanças importantes no processo de alocação dos
pacientes. Como os pare são constituídos à medida que os
pacientes são admitidos na UTI. quando o segundo paciente
do estrato A é incluído. a alocação do primeiro do mesmo
estrato já ocorreu. Assim, enquanto o primeiro paciente de
cada estrato (A. B ou C) é efetivarnente rundomizado, o se-
gundo é automaticamente alocado no tratamento anumicrobiano
contrário, completando o par. Percebe-se que o pareamento.
ao mesmo tempo que evita um desequilíbrio de gravidade entre
os grupos. abre a possibilidade de um viés de seleção, já que

torna conhecido o tratamento a ser empregado no próximo
paciente. O médico. prevendo o tratamento que o paciente iní
receber. pode influenciar um potencial participante sob seus
cuidados cm relação lIO conscnrirncnto para inclusão na pes-
quisa. Pura dificultar a previsão do tratamento, podem ser
utilizados blocos de iamanhn quatro 011 maiores.
No exemplo citado. 11 estnuificução limitou-se 11gravidade
da doença pancrcãrica. Supondo-se que l-C resolvesse reulizar
o parcnmcnto si multânco de outras características demográficas,
corno sexo c idade, caso se deseja: se acrescentar apenas o
fntor "sexo", os três ntvci-, do furor "grnvidadc'' deveriam ser
multiplicados pelos dois níveb do furor "sexo". resultando em
seisestratos distintos.nu seja, três estratos masculinos de gravidade
A, B ou C somados a outros três e~trlltOl>femininos. SI.!udicio-
nãssemos também apenas dois níveis do faror "idade". o re-
sultado seriam 12 estratos distintos. Percebe-se que o número
de estratos aumenta rapidamente 11medida que mais fatores
são incluídos. Assim. a divi ão da amostra prevista cm múl-
tiplas categorias pode fazer com quc alguns estrato: tenham
representação extremamente escassa. impedindo a análise cs-
tatística, Por essa razão. recomenda-se que. em pequenas amostras.
a estratificação seja limitada apena ao fatores mais relevan-
tes, minimizando o número de estrato s.
Existem vários métodos para geração de seqüências aleatórias.
Os mais aceitos baseiam-se no emprego de tabelas de núrnc-
ros eqüiprováveis. Assim. é fundamental que o pesquisador de-
fina no projeto qual alternativa será utilizada. É intere san te
citar que. atualrnente. o JAMA exige que o ensaios clínicos
submetidos a publicação detalhem o método de randornização
empregado" c. desde 1991_o British Medical Joumal não publica
ensaios clínicos com randomização considerada imprópria".
fONTES DE VIÉS NA CONDUÇÃO DA PESQUISA
No tópico anterior, foi ressaltada a importância do plnncja-
mento da pesquisa. Apesar de .. cs cuidados. é possível que
folhas do projeto original tornem-se aparentes apenas na prá-
tica. exigindo correções. Adicionalmente. a transição para a
fase de execução apre enra ri cos de que um bom planeja-
menro inicial seja subvertido de forma acidental ou intencio-
nal. Entre os múltiplos falhos acidentais. podem-se citar erros
de medida e dosagem. 15 as falhas inrencionai podem ser con-
sideradas um risco inerente da atividade humana que. na pes-
quisa clínica. é multiplicado em decorrência do número de
personagens envolvidos.
A pesquisa clínica já é bastante complexa quando se ana-
lisam ape nas aspectos relativos aos pesquisadores e aos pa-
cientes. Além desses, entretanto. é quase empre obrigatório
que muitas outras pessoas participem do estudo. por meio do
cuidado aos pacientes. da coleta de dados. da realização das
anãllscs e de outras tarefas relacionadas direta ou indireta-
mente ~ pesquisa. Muitos profissionais são submetidos li uma
carga adicional de trabalho, frcqücntcmcnrc retribuída apenas
com uma menção impessoal de agradecimento nu publicação
dos resultados. É preciso que o pcsquisudor principal saiba
motivar todos 01> envolvidos. demonstrando a relevância da
condução adequada do estudo.
Distribuição de Tareias
O pesquisador clínico não pode, habitualmente. assumir todas
as tarefas envolvidas na condução da pesquisa. por várias razões
práticas e teóricas. No Projeto A. por exemplo. é necessário esta-
belecer urna seqüência aleatória de distribuição de pacientes
nos dois grupos de tratamento. Caso eja utilizada a opção
habitual de definição prévia da sequência por meio de tabela
Pesquisa (Jfnica • 127
de números cqüiprovávcis. o acesso :l c~~a informação deve
ser rigorosamente vetado ao investigador principal, bem como
aos respon ãvcis pela sclcção. recrutamento c alocação ele
pacientes. administração do tratamento. colem de dados e análise
das amo tras. A alternativa é delegur a uma pessoa sem outros
envolvimentos com a pesquisa. como uma secretária, II tarefa
de "cegar" a ordem de distribuição cm envelopes sei lidos e
numerados scqüencialmerue. cujo conteúdo só será conheci-
do no momento da adrninistraçâo da medicação. Ainda as-
sim. como se trata de estudo duplo cego. a revelação só pode
ocorrer para o farmacêutico responsável pelo preparo e envio
das medicaçõe .. já que o conteúdo deve permanecer oculto
para os demais envolvidos. até a conclusão de todas as etapas
do estudo. O de re peito a c e princípio introduz a possibili-
dade de viés em cada uma das etapas citadas.
A delegação da tarefa de condução das fases de sclcção,
alocação e tratamento clínico a indivíduos ou equipes distintos
também pode ser uma forma de evitar o viés de seleção, ao
dificultar que a participação em cada fase seja influenciada
por acesso a informações que deveriam ser confidenciais ou
ulteriores. Imagine-se que tenha sido realizada, por exemplo,
uma randomização estratificada e que o responsável pela se-
leção tenha conhecimento da alocação do próximo paciente.
É evidente que. nessa circunstância, a análise de elegibilida-
de e :I decisão do paciente de participar da pesquisa, que de-
veriam ser obrigatoriamente anteriores à randomização, poderiam
ser distorcidas. Por essa razão, recomenda-se que a análise de
elegibilidade e o recrutamento dos pacientes sejam conduzidos
por pessoas em envolvimento com o processo de randomização
ou com a realização dos procedimentos clínicos.
Implementação da Pesquisa
Uma reunião inicial com todos os membros participantes da
pesquisa é de grande utilidade paro o seu bom desenvolvimen-
to. Embora a visüo global da pesquisa só seja alcançada pelo(s)
pcsquisadortes) prlncipalü«). é de suma importância que todos
os membros cnvol vidos estejam II par dos objciivos e dos méto-
dos a serem empregados na colora e na análise dos dados. No
Projeto A descrito. por exemplo, é importante que o indivíduo
responsável pela análise dos pacientes na UTI conheça os ob-
jctivos gerais do projeto (embora. pela natureza da pesquisa.
ele(a) não possa saber qual grupo - controle ou droga X - estará
sendo testado). No Projeto B. os pesquisadores encarregados
de aplicar os interrogatórios aos pacientes deverão estar cien-
te, da razão pela qU1lIesses questionários serão preenchidos.
Quanto mais esclarecidos sobre os objetivos e resultados do
projeto. mais motivado estarão os profissionais participantes
e quanto mais motivados os profissionais envolvidos no pro-
jeto. melhor a qualidade dos dados obtidos. A conclusão do
trabalhe" será con truída com base ncs cs dados,
padronização dos Procedlmenlos Clínicos
O início desse proces o é a confecção de urn "Manual de
Procedimento. ". Esse manual é lima versão estendida e mais
completa da seção "Material e Métodos" do projeto. Inclui
não s6 a descrição dos métodos a serem aplicados. mas.
tumbérn. detalhes mais e pccfficos. Em nosso Projeto A, o
manual traria. por exemplo. a descrição detalhada do mo-
mento em que seriam coleiados OS exames de controle (quantas
horas após a adrnis ão na UTl ?). a maneira correta de se
diluir a droga X usada ne cs pacientes. o tempo de infu-
são des e novo antibiótico. Esses detalhes práticos rara-
mente são descrito na metodologia do projeto, mas são de
enorme importância para que os dados coletados sejam
uniformes e comparáveis.
128 • Tratado de (/(nica Médica
o Manual. por si só. não é suficiente. A equipe deve estar
segura IIU momento de aplicar os procedimentos clínicos. As-
imo um treinamento formal pode ser útil na padronização das
condutas, Em nos o Projeto B. um treinamento será necessário
para que todos os pesquisadores encarregados das entrevistas
as façam de maneira cfetiva e hornogênea. Se um entrevistador
fal. as perguntas de maneira diferente para grupos diferentes de
pacientes. ou se não sabe como esclarecer as dúvidas dos en-
trevistados. o estudo pode estar prejudicado. esse caso es-
pcdfico. até sessões nas quais é feita a teatralização (Ivle-playiIlR)
podem ser uma estratégia útil no treinamento dos entrevistadores.
Exemplo mais crüicos da importância do treinamento dos
procedimentos clínicos ocorrem nos projetes em que são
comparadas medidas Icitas por vários examinadores diferen-
tcs. ê o caso. por exemplo. de medidas de pressão arterial, ava-
liação da composição corporal mediante medidas de dobras
cutâneas, etc. Nesses casos, o treinamento dos pe quisado-
res encarregados das medidas é fundamental para que haja
padronização dos dados.
Estudo-piloto
Mesmo projetes cuidadosamente planejado podem aprescnmr
falhas quando colocados em prática. Asvirn. muita. Ve7C~.é
útil a realização de um estudo-piloto. utilizando um número
menor de casos. em que falhas possam ser identi ficadas e corrigidas
mais facilmente.
O objetivo do estudo-piloto é guiar O desenvolvimento do
protocolo, de maneira a produzir melhores respostas a um menor
custo de tempo e dinheiro. Nesse piloto. devem ser verificada .
por exemplo. dificuldades no recrutamento dos pacientes ou
na aplicação das metodologias escolhidas para o e tudo. Além
disso. esse estudo preliminar oferecerá informações valiosas
para se determinar o número de participantes de cada grupo
do estudo. de maneira que o resultado possa ser estaristica-
mente válido. Com relação aos projetes apresentados no início
do capüulo. no Projeto A. um estudo-piloto seria útil para se
deterrni nar (I número de pacientes internados com pancrcatite
nessa UTI. bem como sua distribuição: idade. sexo. raça. Por
exemplo. nCS~lI UTI. foram lnternudos somente dois pacien-
tes pus~ivcis de serem arrolados no estudo no período de dois
meses. duração do piloto. Com esse mimem reduzido de pacien-
tes (aproximadamente 12 por ano). o protocolo seria inviável,
sendo necessário agregar outras unidades para participar da
pcsquiva. Por outro lado. lIC 20 pacientes foram incluídos no
estudo-piloto em doi meses. uma análise dos dados prelimi-
nures obtidos poderá facilitar a determinação mais precisa do
número final de participantes.
Outra contribuição importante do estudo-piloto é a avaliação
da adequação das metodologias a serem utilizadas. Muitas vezes
os métodos planejados. quando colocados em prática, não
produzem os resultados esperados. Voltando aos projeros-
exemplos: no Projeto B. O questionário obre a qualidade de
vida dos idosos com artrite reumatóide pode ser muito com-
plexo para li população que vai re pendê-lo. As pergunta podem
ser confusas, sujeitas à dupla interpretação. com linguagem ina-
dequada. Embora questionários desse tipo sejam sempre vali-
dados em trabalhos ameriores para determinada língua e país,
esse tipo de problema pode acontecer ao se aplicar o quesrio-
nário II populações específicas (regiões geográficas. faixa etária).
O(s) pe quisador(es) principal(is) deverá(ão). então. solucio-
nar o problema. adaptando ou utilizando outro questíonãrio.
Nesse caso. o estudo-piloto identificou o problema ante que
fossem gastos recursos e tempo; é exaiamerue essa a ua função.
O estudo-piloto também serve para que a equipe encarregada
da pesqui a faça ajustes finos na utilização da metodologias.
Esses ajustes podem ocorrer nu logfstica e no irclnamento dos
métodos. Voltando ao Projeto B. o pesquisador encarregado
dus entrevistas poderd perceber. durante o estudo-piloto. que o
tempo necessãrio paru se reallzar ti entrevista é muito longo. o
que incomoda o idoso. tornando li colcra de dados menos efi-
CEl7.. Assim. após essa análise inicial. esse problema poderá ser
corrigido. alterando-se o questionário ou II maneira de se rea-
lizar ti entrevista (dividindo-a em duas sessões, por exemplo).
Após o término da análi e dos dados do estudo-piloto e
feitas as corrcçõcs ncce sãrias. está na hora de começar O trabalho
propriamente dito.
Recrutamento de Participantes
O recrutamento de pacientes envolve aspectos éticos e práticos. ,
~ necessário garantir que a decisão de participar seja tomada
pelos pacientes com total autonomia. Inicialmente, o projeto
deve ser explicado em detalhes C. apenas IlpÓS o esclarecimento
das dúvidas. deve ser solicitada II assinatura dos termos de
consenti mente livre e esclarecido. Se o estudo for conduzido em
um hospital público. é mais provável que" população tome-se
vulnerável a coações. se acreditar que a negativa de participar
da pe. quisa possa prejudicar seu tratamento. Assim, é necessário
ressaltar que li eventual recusa não tem qualquer implicação
no acesso ao tratamento. A veracidade dessa afirmação pode
ser demonstrada no Projeto A. por exemplo. se os pacientes
ou familiares puderem manife rar ua decisão apenas após a
internação na UTL
Além de respeitar um direito básico dos sujeitos da pesquisa.
o recrutamento de pacientes adequadamente esclarecidos c
motivados favorece li aderência dos participantes, o que, em
e tudos com previ ão de observação a longo prazo, pode ser
um faror importante para evitar a perda de dados.
Coleta de Dados
A execução da pesquisa gera uma série de informações clínicas
e laboratorial que devem ser armazenadas à medida que ocor-
rem. Falhas na cólera de dado introduzem limitações graves para
ulterior análise e interpretação dos resultados. No Projeto A. por
exemplo. a utilização do adjcrivo "prospectivo" impõe que todos
o participantes devam ser diretarnente observado a partir de
um pomo determinado no tempo. obedecendo li uma si temática
predefinida. Isso não significa que todo devam iniciar sua par-
ticipação na mesma data, o que raramente acontece. mas a partir
de um evento bem definido, como um tratamemo cirúrgico ou
medicamentoso. Casó ocorra falha na colem de dados clínico ,
a ulilil.llçaodedados retrospectivos. obtidos de prontuários e outras
fontes de informação. descaracteriza o ensaio clínico. já que :I
observação do paciente deixa de obedecer ao planejamento,
A seguir. serão aprescntudos alguns cuidados para evitar
falhas na coleta de dados clínicos e laboratoriai . A entrada
dos dados em formulários deve ser muito bem planejada. para
que II recuperação dessas informações pelos programas que serão
usados para fazer a anãlise esunlsuca ocorra sem problemas.
Deve-se levar em conta que. muitas vezes, esses dados serão
dighados por pessoas não necessariamente ligadas diretamente
à pesquisa, como secretária ou escriturárias. Assim. os formu-
lários de entrada dos dados devem ser simples. de maneira a
se evitar erros em sua transposição para o computador.
Os formulários devem ser auto-exptlcarlvos. claramente for-
matados e facilmente lcgfveis. evitando rcbuscarnentos este-
ricos que não contribuam para o trubalho e possam confundir
o responsável pela digitação dos dados. Não esquecer também
a identificação. em cada pãgina. dos dados que serão encaminhados
para a digitação. Erros na identificação dos formulários po-
dem ser curnstrõficos para o projeto.

Erros nessa etapa do projcto são mais comuns quando o
dados são colctadox em campo e entregue" para digitação no
computador. É o C:I\O do Projeto O. Formulários com a~ en-
trevistas renli/ndav com 0\ ido,o, com artrite reumatóide se-
rão entregues i\ secretária para a digitação. Se os formulário
não forem devidamente clarov, permitirão que o cntrcv istador
faça muita' nncmçõcv mnnuvcrirav na página. ou. 'e não vie-
rem devidamente identificado'>. ° digirador podem cometer erros
no passar esses dndo~ para o computador. dificultando o diag-
nóstico e sua correção.
O auxllio de espcciali-tuv na área de informãtica pode facilitar
li criação dc formulãriov c rminav que diminuam :1 probabilidade
de erros. O uso de equipamento. digitai para a cotem de dados
evitaria erros de digitaçâo, porém esses equipamentos ainda
são muito caros e de difícil obtenção.
O passo importante para !.c prcvrar atenção é a rotulagem
inadequada da amostras. Pode parecer primário. mas e se erro
é bastante comum. A falta de ídcruificação inutiliza uma grande
quantidade de dados coletados em pesquisas clínicas. O pior
ocorre quando uma amo tra de anguc ou um eletrocardio-
grama é identificado com o nome de outro paciente. o que
toma impossível a correção ou a de coberta do erro ulterior.
Algumas regras podem ser adoradas para se evitar essa falha:
• Etiquetas impre sas impedem erros de leitura que podem
ocorrer em etiquetas escritas à mão.
• Identificar os tubos antes de se colocar neles o material
colerado. O mesmo vale quando é transferido material de
um recipiente para outro (por exemplo. soro apõ
ccntrifugaçâo do sangue total).
• Sempre conferir o procedimento. mesmo lendo em \lOZ
alta a identificação do, tubo, onde é feita a cólera.
• É imercvsante que a, arnovtra-, vejam colhida, em dupli-
cara, uma nmostra CO' iada ao ob-crvador e outra mantida
cm condições de ser analisada o povteriori, se ncccssãrio.
Um aspecto particular cm relação;1 rotulagem da, amovrras
ocorre nu condução de e,tudo' duplo, cegos.já que, ne~!\cmétodo.
é necessário evitar que o obvervudor povsu identificar a origem
do murerinl. A~~irn. é Ih!ce,,:írio adorar um procedimento de
"ccgagern" da!>nmowrn-; ante, que ela, cheguem ao pesquisa-
dor parti ti nndlisc. Es,e pode ser um novo fator de erro.
As amostras VlIOchegar ao observador contendo apenas
urna identificação fictfcia (mimem. letra. código. iniciais).
O pesquisador encarregado da colem deverá ser o responsável
pela idcmificação. anotando cm um livro (o qual ~Ó serú reve-
~ lado ao final do projeto) o paciente de onde c originou a amostra.
~ com todos os dadov relevante, e a identificação que foi dada
~ 11 amostra.
~ Uma cstrniégiu de controle de qualidade do processo é a
introdução de umovtrav repetida, com identificações fictícias.
O pesquisador rCl>polh~\cl pelo proccwo de "ccgagcm" devem
mandar ao observador uma arno-ara repetida de um paciente.
porém com identificac;õc, diferente,. O c'perado é que a~
amOMra<;produ/am () me,mo re'>ultado. Ca<;oe,<;e, re~ultado!.
sejam muito diferente,. algo de errado e<;tad ocorrendo no
proccs o de an:1li,c de amo\tra,. Outra c,tratégia de controle
de qual idade é mandar :10 ob,ervador um 1'001 de :lmOl>tral>.
com idcnti lic:lç.io fictíci:l. I ()\amente. o re<.ultudo deverá c!>wr
dentro de UIllU fuixa aceit:Í\el de erro.
Esses procedimento~ ~implel> introdu/cm. no processo de
coleta e análise dOl>dadoll. elemelllo, de controle de qualidade
que tornam Ol> dado~ mail> fidedigno~.
Estnttl!gias para prevenção de perda~ de dados clfnicos devem
ser implementadas durante toda a duração do estudo. Por isso.
é sempre interessante a realização de reuniõe regulares. nas
Pesquisa (/lnica • 129
quais o descnvolvimcruo do projeto é analisado e dúvidas, pro-
blernas e novas e~tratégia, ~ão discutidos. Para que essas reu-
niõcs ejam mail, cferivas, é importante que todos purticipem
e conheçam antecipadamente a pauta a l-er discutida. Nessas
reuniões, O~ panicipamcs também podem receber o retorno do
seu trabalho: 0\ dados tabulados. como esses dados se com-
param ao, de outros cvtudov, sua congruência com O restante
do projeto. Além di "o. cwc« dados parciais podem indicar a
pre. ença de erro .. na colem de dado .. c essas reuniões da equipe
ão um bom momento para di~cutir II fonte desses erros.
Por último. deve ser lembrado O papel do investigador principal.
lão se pode exigir que ele cheque todos os resultados de maneira
sistcmãrica. porém isso pode não ser necessário se ele souber
delegar responsabilidades aos seus colaboradores. É preciso
que o investigador principal exerça. sobre o grupo, autoridade
moral c intelectual. deixando claro aos demais membros da
equipe que eles são apoiados (e vigiados). Essa autoridade
pode er sentida favoravelmente por todo O grupo, o que é um
fator de motivação para realizar um trabalho melhor.
Análise dos Dados
A análise dos dados coleiados é um passo tão importante quanto
o trabalho de campo. É ne e momento que os dados vão tomar
forma. transformar-se em gráficos e tabelas, de maneira que
sua mensagem seja acessível e receba uma forma matemáti-
ca. possibilitando um tratamento estatístico. E. novamente, é ne-
cessário que o pc qui ador esteja muito atento para evitar que
erros comprometam eu trabalho nes. a fase final.
f\ análi e estatística propriamente dita. crã abordada em
outro capitulo deste Ih ro. Vale lembrar que é sempre interes-
sante que o pesquisador faça tabulações periódicas dos seus
dado. para poder. em tempo hábil, corrigir erros que prova-
vclmcntc aconteçam na sua colcra de dados.
MO.ITOBIÇAO DOS BESUlTlDOS
Um aspecto extremamente imponamc e muitas vezes ncglicen-
ciado dos estudos clínicos é o controle du quulldadc e da
conslstênci« dos dados obtidos. É um trubalho repetitivo, sem
nenhum ghunour. relegado ao porão da pesquisa em curso,
mas. caso não abordado scriumcmc, pode acarretar o frucasso
de todo o esforço dn equipe",
Serão abordados alguns do erros muis comuns detectados
na pesquisa clínica. sugerindo-se algumas soluções. Os Pro-
jetos A e B serão sempre tomados como exemplos.
Dados Perdidos
A perda de dado)! pode ser desastrosa se aferar uma pareci"
grande da'> medidas efciuada ou, mesmo sendo proporcio-
nalmente pequena, trouxer a possibilidade de introduzir um
viés importante na pesquisa, No Projeto A. suponha-se que.
apõ-, !>ci\ Ille,e~. 25 paciente:. forulll tratudos com o untibió-
tico X e " mortalidade nClo,e grupo foi de 24% (6 pncientes),
comparado com a mortalidnde de 12% (3 pacientes) no outro
grupo. O problemn é que dois pncientes do grupo-controle ti-
veram :,eu:. d:ldo~ perdido, e não forurn inclufdos no estudo.
Coincidentemente. e~~e~ dois pacientes morreram. A morta-
lidade no grupo-controle pu!>~arian !ocrde 20% cm vez de 12%,
o que mudaria completamente n~ conclusões do estudo. Ncs-
~e caso. a perda de somente 4% dos dados (2 pacientes em
50) foi catastrófica par:! o elotudo C0l110 um todo.
A perda de dado muita:. vezes é inevitável. principalmente
em estudos com grande número de pacientes, com seguimen-
tos muito longos (por exemplo. seguimento élmbulatorial de
130 • Tratado de Clinica Médica
paciente, por vãrios anos) ou em situnçõcv nas quais a coleta
de dado é leita ..ob muita pressão. Um exemplo desse último
caso pode ser encontrado nos protocolos testados em atendi-
mento Ií parada cardiorrcvpirarõria. Muitas vezes. a dosa-
gem da medicação adrninivtradn 0:10 era anotada corretamcruc.
em virtude dn prcvvão do momento c da urgência em prover
o paciente com o, cuidadov ncccvvãrio«, e os dados exutox do
protocolo de atendimento ao pnciemc acahavarn sendo perdi-
do,> lnfetizmcruc. não c'(I\te uma rcgrn infalível para se evi-
tar a perda dc dado-, A UOlCO maneira de lidar com o assunto
é rever o projeto c tornar toda., :1\ precauções parti evitar ao
máximo que e"e problema ocorra. Caso veja identiticada uma
fonte ,i,temállca de perda de dudov, medidas adequadas de-
vent ver tlim ada, para chrmntl-Ia.
Dados Imprecisos
Um problema mm' complexo pura se identificar são os dados
imprecisos. J\ colete de dadov, muitas vezes. está a cargo de
uma equipe de profiwronu«. com diferentes graus de habili-
dade para a tarefa. .,,,m. é esperada uma diferença na qua-
lidade do-, dado, colcradov por diferentes pesquisadores. porém
esse de ...vio entre diferente ...avaliadores não pode ser ignificante
a ponto de comprometer a qualidade total dos dado. Medidas
equivocadas realizadas por um único avaliador podem com-
prometer todo o trabalho de colem de dados de uma pc quisa.
cavo o pcsquixador principal não identifique o erro. A dificul-
dade maior vem cio lato de que. se o erro ocorre sistematicamente
c c coerente pi'r 1('•• 1 'lia Identificação torna-se muito difícil.
um cvcmplo típlCII ~ II d.1 medida das dobras cutâneas para a
a\-ali:lI;ão amropometrieu Embora preciso. esse método está
MIJCIIOa uma grande vnnabilidade. caso o avaliador não cs-
rejn muito bem tremado. Erro, sistemáticos na medida da,
dobrus cutünca-, de um único avaliador. não idcnrificndos a
tempo. podem im alld.lr UIll.1grande quantidade dc dados obtidos
de forma correta
Outro cvcmplo de Imprecisão dos dados ocorre quando a
coleta é fC:lladiferentemente entre os grupos Ii:~ladl)s. No Projeto
B. o, pc,qul\.ldurc' que cmrevistarn os pacientes sobre ti sua
quahdade de \ Ida vabcm quai deles têm doença reumatóide
c podem influcncrur a re ...po ta desse paciernes uo questionã-
rio. Por exemplo. podem dar mai ...ênfuse à~ perguntas sobre
disabilidadcs IIltllora~ ao aplicar o que~tionúrio a esses I>a-
ciel1le~ do que ao aplicá-lo ao grupo-conlrole.
A melhor maneira de evitar esses erro:. l>istemáticos é O
treinamcnto e a vigilância constanle. Os pesquisadores en-
\'olvido~ na coleta de dado~ devcm. unte,> do início da pes-
qui~a ou durante o estudo-piloto. ,cr muito bem treinados e
ensaiado,. Além di "0_ de\em ~er ~ubmetido~ a constante vi-
gilância do pe~qui ..ador principal ou outro pc qui:.adores a
quem c~'a tarcfa de \ igilâncla for dele~ada.
Dados fraudulentos
É preci,u que o pe ...qui ...ador rc,pon~~vel pelll pesquisa clínica
tenha em mente que ninguém e't~ ICItalmellte imune a receber
dado, fraudulenlO~ , ti Projc:w A. por exemplo. os exames
laborJltll'ltli, de um paciente ndmitido 110 estudo n/lo fornm
coletadn, pofljue o rc ....dentc encarregado do Cll~() e~queceu
de pedi-lu,. Com medo da rcpreen~ãll que vai receber. o re-
!>idente rc,clhc lIl\cntar (h rc'ultado~ de~,e' exames e anexa
e~...e ...dado ...fraudulento, no pronlU:trio do paciente. Embora
não tcnha ,ido um erro ....'tem:tticoe não tenhu havido a intenção
do re!>idente em fraudur ti protocolo. o dado usado nu pesquisa
foi fraudulento.
m exemplo mai, pnl\'!\vel pode acontecer no Projeto B.
Uma pesqui!.adora. remunerada por entrevista feita com os
idosos com artrite reumatóide. inventa vãrias entrevistas com
o objetivo de aumentar sua própria renda. em detrimento da
honestidade da pesquisa,
Esse eventos sâo dcvasrrosos para CI projeto e II melhor
maneira de C\ lIá-ln, é evtar sempre atento 11cólera de dados:
• Escolher bem o, cotaboradores envolvidos na cólera c
na análi ...c do ...dado ..
• Desenvolver uma relação e ...reira com ewes colabora-
dorev, envolvendo ..o' no projeto. f:lIcndo-o~ entirem-se
também rc-ponvãvc« pela pc-quiva.
• Discutir com a equipe o av-unto "ética em pesqui a". Di -
CU~~ÕC1> sobre ti tema podem. por exemplo. Iazer pane das
reuniões ordintlria~ da equipe.
Mai-, imponunte é o pesquisador estar sempre atento 11pos-
sibilidude de fruude e nunca ...e acreditar imune li esse problema.
Quando houver düvidav. dcvcrã exigir o exame da fonte pri-
mária dos dado ....de maneira a rerirur qualquer u peita sobre
sua pesqu isn.
Mudanças no Protocolo
Mudança, no protocolo inicial são sempre dolorosas para o
projeto. mas, muitas vezes. são inevitáveis. Podem ocorrer
mudança, mínirnas na metodologia. na maneira de coletar os
dados. que vão melhorar o projeto inicial. Mudanças mais
profunda v, porém ... ão bem mail. complicadas e muitas vezes
obrigam que () projeto ,eja totalmente reformulado.
'o Projeto B. por exemplo. uma da pergunta feitas
an1>idc)\c) com artrite reumatóide era sobre a dificuldade
em whir c-eadas, Apõs sei .. meses de coleta de dados e
60 crurcv i,ta~. obscrv ou-se que essa pergunta não discri-
minava idol>ll' que convegulam subir doi degraus daque-
le' que podiam subir. vem es forço. doi andares. A maneira
de corrigIr esse erro sena:
• Rcluzcr todas a, cntrcv istas feitas. com um alto custo
de tempo e dinheiro.
• A partir daquele momento do projeto. adicionar uma
pergunta quantitativa a esse item do questionário e ta-
bular esses pacientes separudumente,
Acredita-se que os pesquisadores responsáveis pelo Projeto
B optaram pela segunda opção. mas nem sempre é Iilo fácil
realiLar essas mudanças.
Por exemplo. no exemplo A. observou-se que a droga X
causova elevação de tron~al1linlll>e!., porém essa não era uma
variável medida de de o inkio. A opção foi reiniciar um novo
grupo. no qual foram medidas as en,dmas hepáticas desse
paciente. Houve a necel>~idade de se aumentar o tempo da
pel>quisa_ a um cu~to alto.
I ão existem regra .. para se optar pela mudança do proto-
colo. porém há nece,>. idade ,empre de I>ecomunicar a todos
o., envo" ido no projeto. inclushe ru. agências financiadoras
e ru. comi!.l>õc de ética da inMilUição.
C•• SIIEUçIEI filAIS
A execução do pe quisa clínica. como qualquer outra atividade
humana. depende do de!>envol\llllento de habilidade adqui-
ridas teoricamente. ma' aperfeiçoada .. llpena' na prática. A imo
o real adeMramento pora Q clllboraçno de projetos é adquirido
apenlls COm a vivência acumulada nu eonouçl1o dtls pesqui as.
Entretanto. puro que elllle de:.envolvilllento eja alcançado, são
necel>~~rial> lima vi,ão crrtica do estudo. ti identificação de
falhas e a incorporução de oluçôel>. Tonto quanto a bagagem
de conhccimento. o pendor para O desempenho de sas ativi-
dades curucteril.u o verdudeiro pClIqui:.ador.

REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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F.C. Pro~n"'II("ro' JnJ lho:mie "r uper:uÍ\cI1IJI\J~c" .....
nl 'o ....ute I'3no.-rnli,i,
5u"!. Glnrwl. ()I>>lrr. \ I W. r. 6'I.~1. 11)1~.
11.HUUEY. S li..Cl \I\II\G!>. S. R. l"'rlcmcol,n~tho:'lu.!} rrcIN,nF. qu>lil}
COI1lrol:lndrfllll"~""",..,,, ln lH,i~nm~ C/mil'" R()f"" h. ~. <\) I'h,LlJ.:lrhu
Url'ÍIIC'Ou. \\ ,Il,o' .1JIJ \I ,11o
..m'. ~OO I.
CAPiTULO 16
Bioética
Marco Segre
Elma Lourdes Campos Pavone Zoboli
INTRODUÇÃO
Sempre insistilllo~ 1:111 qUI: a índole e a c!>~':n<.:iadu 'cr humanu
cSlão al1les do.:IOda codificação.
A~,illl. II rcspcilo e a comp:tix:'io pdo no"n ,ell1clhanle c!>lão
cm nó~.conul c~tã(). larnbém. o (xlio e a invcja. Seja qu:tl for no,~a
crell,a (e cllllllra). ;lIribuall1o, e),:,o.:,!>':lIIill1cnlU' a D<.:u, (uu ao
dinlx) 1111. \illlplc,mcnIC. :1 nó, me~mo, - ele, <.:\i'l<.:m.
O rc'pcilO c:a cumpai\:'io por outr:l pc'\na a<hém. I:Irnocm.
de UIII pra~mali,m() IIlilitário. no ":llIillo quc li que \ ulncra l)Odc
~er vulner:ldn. II <llIe'cria dC'lnllho p:lra IOdo !!rup~1 hllmano-
fUlOc,se que ab\olut:lI11eIlIC não deprccia () ~cu \entido.
i\s~illl M! fui cun,truindo. pelo' éculos. a ética de ClflOS.
COlllpnrlamenlU em !!rcgo. qlle foi a\~ull1indll CllntllaçÜe~ difc-
rentes. cmtempo\ c locali/tlçiics geográfica, di\'ersa~. Fal:lIlIlls.
nestc capílUlo. tia fundamcntação étic:t :ttual. cm quc ti rcspcilO.
a cOll1prccllsfiu e a compaixão peln outro - mOl'lllCnle nu quc
dig:1 rc'p<.:ilO a 'lI:t \'ida e dignidade - são rllndamo.:nl;li~.
É :w,im que illlrodll/imos este discurso. o da "élica em
pcsquha". <Iuando. da, no~!.a~ :tçôes ou tlmi!.sÕcs. pOl>sal11re-
ullar dalHl\ para tcrceiro,.
Silo n{llório\ e numcro,m os exemplos de situações cm que
fi \'ida humana fui !!ravclllente vulnerada ou extinta a pretexto
de se desvcndarcm II(lV()~caminhos para a ci~ncia (cuja evo-
luçuo virin hcneficiar a hlllll:lnidatlc). Nfin é por acaso que a
pioneira codificaçfio élica pós-Segunda Guerra Mundial rece-
Pesquisa (IIníca • 131
beu o nome de Código de , urcmberg. lcmbrauça alm!. dos
crime, que vc comereram (frcqücutcmcnrc vob o dislurcc de
PC''Iui':1 cientifica) no. campos de conccmrução lIa/i~ta'. Mas
não é apena-, cm situações-limite. como a que se citou. que
obverv amo-, infrações él icas na pesquisa 0.:111 seres humanos -
a começar pelo» experimentos que, crnboru lião configurem
ufruntas contra a vida. a dignidade c a integridade das pessoas,
niill uprcscuuun Iundumentuçâo cicm ífica que os justifique,
vendo, no nunimo, fl'lleis e motivados com trcqüência t50 somente
pela buvca de nomricdadc dos pcsquisadorcv, O princlpi« de
tlltlO/lIIIII;II • embora tenha sido proposto conjuntamente com
.,\ da beneficência. nâo maleficência e justiça. por Beauchump
e Children no\ ~,I:ldos Unidos, muito mais para fins pragmá-
tico, (protcção do profissional de saúde e do u uãrio de ua
ateuçõcv. CIII processos judiciais por "mulprnctlce=Y, tem um
conteúdo relevante de hurnani mo. consolidando o respeito, j;í
plantado por lmrnanucl Kant. à singularidade da pessoa.
ASPECTOS HISTÓRICOS
Sem a pretensão dc esgotar a discussão acerca dos aspectos his-
rõrico« relativa :1 ética cm pe quisa clínica, faz-se necessário
rcs aliar alguns dos marcos da trajctória da humanidade nesse
campo. Para Diego Gracia'. a história da investigação clínica
di, ide-ve cm Irê\ Iases. cada qual correspondendo a uma dife-
rente caracterfstic« dll~ a-pectos éticos que gozavam de relevância
na ocaviâo. i\ primeira fa. e inicia-se na mais remota antigüidade
ou. ao menos. na!>origens da medicina ocidental e segue até o
início do ,éculo pa~\ado (1900): a ~egunda cSlende-se dessa
dala :tlé 19-17 e a Icrccira pm~scgue alé ti 111l1Hlidade.
O primeiro po.:rfllducorresponde ao que compreende a inves-
tigação cHnica como fonuila. casual 011m:idclllal. scndo eli-
camenle accit:ívcl quandu aClllllecia CIII Illcio a atll~ d(nicl)~
que tinham como principal objelivCl 11 diagmhlico (lU o traia-
menlo dos pacientes e não o acúmulo na produção do conheci-
IllcnlO dcntílico. A ill\·c!.tigação !.em car:Íler clínico somente
poderia ~er fcit:t em :tnimais. cadán:res e conden:tdo~ 1'1 morte.
que j:l Cr:lm con,idcmdo . em certa medida. cadávcres. Isso
não qucr di/cr que o médico hipocr:ilico não expcrimentava:
ao conlrário. ti falia cm cada ato clínico :lOlc:.lar novos produtos
rannacnlcígico, e no\·:t~ técniC:I~ cinírgicas. uli liulIldo. portanto,
~elll>paciente, cOlllinu:tmelltc como sujcilOl> de pe~quisa. Porém.
exp<.:rimenla\'a com o objetivo prim~ril) do.:eSlllheleccr um
diagmhlico ou IratardclCrminada cundiçi1ll. 011seja. Mia inlel1l;ão
era dirctamcnte diagn6~lica ou lerapClllictl e apenas indireta-
menle c\pcrimental. i\ élica cm pesquislI. ncsse período. cu-
ractcri/a\'a-~c pela bcneficência ao paciente e se regia pelo
princípio do duplo cfcilo ou do volunlário indircto.
Ne ,:t fa\e. dUr:lntc um breve período da medicinll alcxandrina.
lJuando !>.:p.:rmitiu a experimentaçãO dircta (vivissccção) com
'cre, humanu,. fOr:lm est:tbelecidos crilérius ético!' que devc-
riam \er nh,en·ados. Assim. os expcrinlcnlO~ apen:l' pode-
riam \er rcali/ados cm criminosos condenadol> c a invcstigação
de\ cria \cr c~~cncial para o progresso cient(tieo. :llélll dc se
palitar. IIU princípio utilitarista, queo benefíciu potencial a muitos
jU~lilicaria ti dano II uns poucos. Essc lipo de experimento sus-
dl<lu !l0lcmica c dividiu II cOlllunidade ciclllífica da época na
di~cu"fin accrca dos limites da cxperimenwç:'io com seres hu-
ntan",. COI1lum grupo defendcndo que todo ato com seres hu-
mano' de\ cria ~cr. cm ~i mC~II1O.cl ínico e \omente por :Icidenle
cxperimental. e outro alcgando que. ell1 itu:tçõe~ excepeio-
nai~ ou cxtraordinárias. como no ca~o do, condenados 1'1 morte.
'eri:t po"í\ cl la como objeli\"o primário a experimcntação.
De,~a forma. propunha-se como direlril élica n:l cxperimen-
tação:t proporcional idade cntre o dano produ lido auma pessoa
e o beneficio gcrado. não obrigatoriamentc ao próprio sujcito,
ma~ ft ~ocicdade.
 ..
132 • Tratado de Clínica Médica
Durante o século XIX. o grande número de experimentos
que se realizava trouxe à lona o conflito entre o desejo de
investigar dos profissionais e o re peito ii vontade do puciente.
Ficou famoso o episódio ocorrido por volta de 1820, quando
o médico militar William Beaumont estudou, durante cerca
de três anos, a Iiviologin g~'-Irica. utilizando-se de um soldado
que tinha um ferimento abdominal. Dando-lhe vários upos de
alimentos. p6de observar u' diferenças que ocorriam na Iun-
ç50 digestiva e nu secreção gástrica. Em 1833. escreveu o livro
Experimeuts and observations 011 the gostric juice and the
fJltisi(//ogy ti! digestion, que é lido como um dos marcos da
hiSlória da érica do cnvnio clínico. Nc~..a obra. o bcneffcio
direto ao sujeito persistiu como o critério ético básico: entre-
tanto. fui introduzida a noção do consentimento volumârio.
Beaumont afirmava que. para experimentar sobre os seres
humanos. era nece sãrio o con entimento voluntãrio dos su-
jeitos. porém não considerava a po sibilidade de sua retirada
durante a pesquisa. sendo conhecido o fato que, cansado de
fazer-se de "cobaia". o soldado fugia do insistente médico.
Trinta e dois anosdepoisda obra de Beaumont, Claude Bernard.
fisiologista francês. publicou o livro lntroduction c) l'étude de
la médecine expérimentale. que constitui outro marco impor-
tante na história da ética em pesquisa. Admitindo a experimen-
tação com seres humanos fora da terapêutica ou diagnóstico,
afirmava que asexperiências que prejudicavam estavam proibidas.
as que não causavam danos estavam permitidas e as que pode-
riam produzir benefícios estavam recomendadas. Regia-se pelos
princípios de beneficência e não maleficência e sequer men-
cionavu ()conscntimcnto voluntdrio ou ajusta scleçãoda amostra.
aprovando o uso de condenados 11 morte, sem o conhecimento
destes. quando os experimentos não causavam danos e eram
úleÍl> para ti medicina.
Na medida em que a\ noções de probabilidade e de conheci-
mento provável ganharam força. foi-se modificando a lógica
da investigação eicntfflca que pUl>SOU (I desenhar-se segundo
us normas da e~talrl-lica descritiva e amostral. Inicia-se. dcs-
'li forma. a fnvc que Gracia' chama de pertodo do experl-
1/1('1110 moderno (1900 a 1947). cuja tese era que lodo
procedimento introduzido no domínio da clínica deveria antes
ser validado c, portamo. ii experimentação em seres humanos
teria que ser possfvcl per se e não somente por ocidente. como
ocorria até então. Em outra .. palavras. passava a vigorar a
idéia de que. sem uma pesquisabem acompanhadae com desenho
metodologicamente adequado. não e poderia afirmar que algo
era. de fato, diugnó-rico ou terapêutico.
as três primeiras décadasdo século XX. era grande o número
de invcsrignçõcs clínica utilizando eres humanos como su-
jeitos de pesquisa. O abusos também mio eram raros. provo-
cando quesrlonamenros acerca da consciência dos profi sionais
c dando lugar II uma série de denúncias públicas e protestos
sobre a anurquia e a falta de observância de critérios éticos IIU
execução da!. pesquisas. Levantou-se. assim. ti necessidade de
uma novo abordagem para a élica na pe. quisa com seres huma-
nos. lima VCl que o beneficio direio ao paciente não constituía
muis u único e fundamental critério. É quando entra em cena a
autonomia corno uma das principais balizas, a ponto de se con-
Siderarem eticamente justificãveis os experimentos que impu-
SCSM!m risco 11 vida dos !>ujeitos.ocsoeque feitos com consentimento
volunrãrio destes. Dessa forma. não é de c estranhar que as
pesquisas realizadas sem o conhecimento e o consentimento
voluntário dus participantes eram ~IS (Iue geravam os maiores
escând[llo~. Além di),),o. c..se cenário propiciou a aparição de
novos abu~o!-.como o!- da época nazista.
As experiências de envolvidas nos campo de concentração
acabaram por determinar. em reação. a elaboração do C6digo
de Nuremberg. em 1947. Composlo de dez ilens, esse docu-
meruo sela o fim da te e de que a auto-regulação da comunidade
científica seria suficiente para evitar os abusos nu experimen-
ração clínica. deixando patente a necessidadede se explicitarem
princfpios e direrrizes de conduta e de tição cm regulamentações.
Esse é o ponto ou marco inicial dos princlpios e códigos que
assegurarn. atualmeme, os direitos dos sujei lOSde pesquiso.
lnvrala-se. então, o terceiro perfodo da trajctõna histórica
da ética em pes qui a envolvendo seres humanos, marcado pela
ética da respon abilidade e caracterizado pela centralidade dos
documentos internacionais e locais que estabelecem diretivas
éticas com vistas à proieção do sujeito de pesquisa.
Em junho de 1964. II 18' Assembléia da Associação Médica
Mundial promulgou a Declaração de Helsinque, contendo
recomendações para a condução de experimentos usando seres
humano. Essedocumento foi revi ado em 1975 (Tóquio, Japão). I
1983 (Veneza. Itália). 1989 (Hong Kong), 1996(Sornerset Oeste. ;
República da África do Sul) e 2000 (Edimburgo, Escócia), :
mantendo. entretanto. o nome da cidade onde foi lançado'
(Helsinque, Finlândia). Sua última revisão foi cercada de muita
polêmica. poi há grupos de pesquisadores. patrocinadores e
eticistas que defendem o uso do placebo como braço-padrão
dos ensaios clínicos, mesmo quando há um tratamento conhe-
cido. A disputa acirrou-se porque muitos advogam que o critério
para definir e e uso deveria ser a disponibilidade do trata-
mento no paí anfitrião da pesquisa. É claro que isso redun-
daria. desastrosamente.em um duplo padrão ético, com critérios
distimos para os países ricos, onde há bons sistemas de saúde,
e pobre. o que permitiria à indústria farmacêutica realizar.
no último .• a pesquisas que seriam proibidas nos primeiros.
Es a questão do u o do placebo na pesquisa com seres humanos
será mais bem di curida mais adiante, neste capítulo.
A Organização Mundial da Saúde.junto com Conselho para
Organizações Internacionais de Ciências Médicas (C.IOMS),
em 1981. elaborou o documento "Diretrizes Internaclonnis
Propostas para a Pesquisa Biomédica em Seres Humanos",
que sofreu revisões em 1993 e 2003. Em 1991, essasentidades
lançarurn as direirizes éticas para as pesquisas epidemiológicas.
Não obstante essas iniciativas internacionais, os abusos na
experimentação continuaram u ocorrer; Em 1966, Henry Beecher
publicou. no Neli' England Journal {)f Medicine, um artigo
sobre ética e pe quisa clímca. no qual denunciava cerca de 50
investigações que infringiam as diretrizes éticas. com não
olicitação do conscnrimento dos sujeitos, predominância dos
ri cos sobre os beneffcios, utilização de sujeitos vulneráveis
e emprego de grupo-placebo em agravos que contavam com
tratamento efetivo.
No inicio da década de 1970. nos Estados Unidos, três
escândalos tornaram conta da mídia. Um deles foi o estudo
Tukcsgce, que se estendeu entre as décadas de 1930 e 1970,
com o objetivo de comparar a saúde e a longevidade de dois
grupos de sujeitos. um com sífilis e outro sem. Foram incluídos
cerca de 400 jovens negros e o grupo de sujei lOScom stfllis.
Além de não receber tratamento como previa, o projeto teve
impedida qualquer forma de acesso ao rratnmcnto efetivo.
Outro dos e cândalos denunciados foi do Jewish Chronic Hos-
pital. no Brooklyn. Nova York. Nessa pesquisa, realizada
na década de 1960. bem o consenrimerno dos sujeitos. injc-
taram-se células cancerosas em 22 pacientes idosos a fim dc
investigar e a diminuição no capacidade de rejeição às cé-
lulas cancerosas nas pessoascom câncer estava ligada à própria
doença ou ii debilidade em geral. O terceiro caso lambém
ocorreu em Nova York. na década de 1950, na Willowbrook
State School, um orfanalo para crianças com retardo men-
. tal. Visando encontrar uma vacina para a hepalile A, um
grupo de médicos. deliberadamente, inJectava parte dtls crian-
ças recém-ingressadas.

Essa~ trê~ dcnúnctas foram deciviva .. para determinar a pro-
mulgação da lei que insutuiu. nos Eqado<; Unidos. a Naiional
Commission for the Protection of Human Subjccts of Biorncdical
and Behavioral Rcscarch. com o-, objcrivos de identificar (IS
princípio .. éticov b:hico, que deveriam ernbasar a' investiga-
ções envolvendo vcrev humano' c determinar dircrrizes de ação
para awcgurar a uphcação prática tlc',e .. princípios. Depois
de quatro ano, de trabalho, e dclibcraçõcv (1974 a 1978). a,
conclusões foram publicada .. no Relatõrio Belmoni. que é um
documento marco da ética em pevquiva com seres humanos,
O Brasil. em 1985. o ~Iin"téri() da Saúde traduziu a, dire-
trizes da CIO~IS e. em 19M!!. o Conselho 'acional de Saúde
(CNS) editou a Resolução CI S n" I.de 13 de junho de 198R. o
primeiro documento oficial brasileiro a estabelecer diretrizes para
regulamentar a pc 'qui~a cm saúde. Sete unos maiv tarde. o CNS
promoveu a revisão des ..a resolução. criando um grupo execu-
tivo de trabalho integrado por repreventames de diversos serores
da sociedade civil. incluindo pesquisadores. sujeitos de pesqui-
sa, empresários e profissionais. n50 só da saúde. como advoga-
dos, teólogos. engenheiros biomédicos. entre outro . Apó amplo
processo democrático de consulta a todos os interessados. o grupo
elaborou a Resolução CNS/MS n!! 196196. que atualmente regu-
la a pesquisa envolvendo erc humanos cm nosso país~.
A Resolução CNS/MS nl! 196/96 estabelece um sistema
interligado de Comitê). de Ética em Pesquisa (CEP). que fica
nas instituições pe quisadora .. locai, e uma Cornis ão lacio-
nal de Ética em Pcsqui ..a (CO lEP). que se localiza no Ministé-
rio da Saúde como uma da, c()mi"üe~ assessoras do C S.
Essa rede é a re).poll\:hcl ~Ia rev i,ãu da eticidade dos pro-
jeros de pesquisa com -crc-, humanuv nu puív, tendo por base
os princípios cxprcwov na Resolução C S/MS n" 196/96 e 'lIa~
complcmcntnrcs: Resolução CNS/M. n'' 240/96. que define. para
efeitos de representação no, CEPo quem pode ser considerado
usuãrio de serviço de suüde: Rcvoluçãu C S/MS nV 251197
que truta de pesquiva-, com f~rlllacll:'. medieumemov, vacinas
e tCMc~diugnó,ticu:.: Re'llluçãu C S/MS nO 292/99. que se
refere nos projeto' com participaçâo mi coordenação cstran-
gcím: ResoluçãoCNS/MS n" )03/(X) que di~(Xicsobre as pesquisas
na ãrcn de reprodução humuna: e II Resolução lIQ 304/00 que
trata da urilizução de populações illdígellult COl1l0 sujeitos.
Os princípios éticu, ou diretri/es que nOl1eiulllessl!~ dOCUIllI!Il-
tos incluem: o resfll!iw /It'lm /JI'.UII(/S CIIII/O seres (/lIIt)I/tJllUlS, ou
seja,reconhece-se ).ua:IlIWllolllinpara tomar suas próprias decisões
c agir segundo estas: (/ I/{i" II/(/f(:ficêllcia (' a bellejicêl/(:in que
determinam o dever de não cau<;ar dano!'. minimi7.ar os riscos
~ e maximi7.aros bcnef(cio, c ajll.\liço que. na ética em pesquisa.
; significa buscar o equiHbrio entre ri!>co, I! benefícios e entre
~ quem é sujeito da pe'qui,a e quem dela )oe beneficia.
...
~ pesqui:.as para o de:.ell\ olvimento de novo~ medicamentos que.
ASPECTOStncos A SEREM CONSIDERADOS NA
APRECIAÇIO DE UMA PESQUISA
A cticidade de um projeto de pe.,qui ..a de\ e ...er apreciada ante!>
de ~eu início e o' ::t\pecto, que ..erão aprê~entado, e~tão cx-
pressos nos capitulo III da Re~olução CNS/MS ng 196/96. re-
comendando- e. portanto. \lia leitura como complementação
ao que di clltiremo, aqui.
Relevância Social
A pesquisa deve !>erde importãncia para onde erá real iza-
da, ou seja. deve tratar dc questão relcvante para a realidade
da saúde local. Assim. quanto menor a utilidade ou relev5n-
cia social da investigação. mai difícil será justificar sua rea-
Pesquisa Clínica • 133
lização. Esse aspecto ganhu pcvo especial nas pesquisas co-
ordenadas ou patrocinada .. por outro .. paí..cs e rcalizndas aqui
e também nas que envolvem comunidades cspecfficas. como
as populações indrgclltl\.
Adequação Metodológica
Em que pesem a... polêmicuv quanto à competência de um
CEP pura a\uliar II mcrodologia, e"" é que ..tão fundamental
na aprccinção ética de IIIll projeto de pesquisa e tem de ser
feita. principalmente. no sentido de verificar quais os riscos
que os procedimentos rnerodolõglcos ii serem seguidos im-
põem uo-, sujciio» dc pcsquisu. Além disso, estudos que ca-
reçam de urna fundamentação cicntfficn sólida e atualizada,
bem como o' que são metodologicamente inadequados, ex-
põem sujeitos a riscos c/ou desconfortos para nenhum retor-
no e. quando publicados, ~eu~ resultados. se utilizados, podem
causar danos maiores n pacientes e profissionais de saúde.
Todo projeto deve estar fundamentado cm experimentação
prévia c O' que tratam dc novos medicamentos ou procedi-
mento devem ter bem descritos as fases anteriores e os resul-
tados em modelos animais e de simulação em laboratório.
Quando e tratar de pe quisa coordenadas no exterior, o
pesquisador brasileiro deve participar do desenho do estudo,
sendo necessário prever a transferência de tecnologia para a
realização de projetas futuros, de forma independente.
las pesquisas em que estiver prevista a colera de material
biológico. este deve cr utilizado exclusivamente para as fina-
lidades da pe: quisa. Em caso de se prever armazenamento para
estudos futuros, o fato deveni constar no termo de consentimento
livre e esclarecido. cr autora/ado pelo <ujcuo e seu uso em pcs-
quisas estam condicionado ;1 aprovação de,ta). por um CEPo
Competência da Equipe Investigadora
0, pesquisadores envolvidos no projeto devem gozar de idonei-
dade e estar preparado para investigar na ãrea 11 qual se re-
fere a pesquisa. A instituiçâo cm que ltcrn desenvolvido o projeto
deve ter recursos e condições para garantir ti segurança e a
assistência. em ca o de ncce sidadc. dos sujeitos de pesquisa.
Também devem ser levadas em conta as condições de segu-
rança para a protcçüo da equipe pe~quistldora quanto lIOS ris-
cos químicos. físicos e biológicos.
Seleção Eqültatlva dos Sujeitos
Esse talvez seja o princípio mais diffcil de !te concretizar. pois é
comum que. si.,tematicamente, algun\ <'cjam os sujeitos e outros
os beneficindo~. Por exemplo. o paciente," do~ hospitais univer-
sitários dos países pobres. freqUentementc. são sujeitos de
provavelmente. não IxxJer.io udquirir quando lançado, no mercado.
Equilíbrio Risco-beneficio
A Rel>oluçào CNS/MS nO 196/96 define como ri~co:1 possibi-
lidade de dano" qlle nrel:ll11 li' dimen,üc' f(~ica. psrquica. mo-
raI. intelectual. ,ocial. cllltural nu el-piritual do ser humano. em
qualquer fasc de uma pe!>quisa ou dcla decorrente (item 11.8).
O~ benefkio!> advindOl>das pc~qui~lI~devellll>er sempre pro-
porcionais. ou loupcriorc~. aos risco). impostos .IOS sujeitos de
pesquisa. Em outra~ pal:lvr:J~, devc-).e buscar a maximização dos
benefícios c o minimi7.oçllO dos riscos. Esse cquilfbrio risco-be-
nefício torna-se urna questão delicada nas pesquisas sem previ-
sào de benefícios diretos para os ~ujeitos. Deve-se lembrar que
a scgumnça e o bcnelTeioou não maleficio :10 ~lIjeitodevem prevalecer
134 • Tratado de (linica Médica
sobre () interesse da ciênci .. e da sociedade. pois h:1preço .. corno
u ultraje à dignidade e à liberdade humanas. que não podem ser
pagos cm nome du ciência. O ser humano não pode ser reduzido
a um mero meio de realização de pesquisas.
Nos ca~Ol>de franca upcrioridade do procedimento ou droga
em teste ou de ocorrência de riscos inesperados ou de eventos
adversos graves, () projeto deve ser suspenso e o CEP notificado.
EQüipolência Terapêutica ou Diagnõstíca
A Resolução C S/MS nº 196/96 é clara ou determina que
novo medicamento ou procedimento em teste deve oferecer.
no mínimo. um bcncfício igual ao melhor recurso comprova-
do. podendo o placcbo ser utilizado quando não há tratarncn-
to disponível. Esse fato deve ser justificado no projeto.
Compensação por Danos
ARe. olução CNS/MS n2 196/96 define como dano O agravo
imediato ou tardio. ao indivíduo ou 11coletividadc. com nexo
causal comprovado. direto ou indircto. decorrente de e. tudo
científico (item 11.9). devendo os danos previsíveis er evita-
dos (item 111.1 c).
O sujeito de pesquisa deve ser compensado. indenizado por
eventuais danos decorrentes du pesquisa. sendo isso uma da~
responsabilidades do pesquisador e do patrocinador do proje-
to. Em hipótese algumu. o sujeito pode abrir mão desse direi-
to (III isentar de rcsponsabilidude () pesquisador. a instituição
ou (I patrocinador.
Veracidade
1\ publicação dos resultados. além de ser cercada pela honcs-
tidadc dos fatos e dos resultados. deve ocorrer sejam estes
favoráveis ou não.
Conflito de Interesses
Embora não ~eja li única possibilidade geradora de conflito de
interesses. 11111 poniu que deve ser avaliado com especial atcn-
ção por sua importânciu é II remuneração do pesquisador por
sujeito que conclui sua participação na pesquisa. Parece claro
que esse procedimento pode interferir na garantia de liberdade
do sujeito para se retirar da pesquisa quando assim o deseje.
publicação de Resultados
Como já dissemos. os resultados devem ser sempre publicados.
sejam positivos ou negativos. O pesquisador brasileiro. no caso
de pesquisas coordenadas do exterior, deve ter assegurado seu
direito de publicução. O retorno dos resultados da pesquisa
também deve ser garantido ao sujeito. à comunidade ou ao
grupo no qual foi realizada a pesquisa.
A publicação deve er feita de forma a evitar a estlgrnauzação
c a discriminação de grupos ou comunidades. além de preservar
O anonimato da identidade dos sujeitos.
Continuidade de Assistência
Deve-se garantir o retorno do re ultados c dos bcncflcio par"
(lsujeito e/ou comunidade. bem como se assegurar a conti-
nuidade de assistência e acesso a nova drogu ou truturnento
quando o sujeito estiver se beneficiando francamente. Os projeto
que prevêem a realização de scrernings diagnósticos devem
prever tratamento ou acompanhamento. conforme a situação.
Os benefícios oferecidos não podem er indutores da partici-
pação. pois a liberdade de consentimento do sujeito deve ser
empre preservada.
Consentimento livre e Esclarecido
O verdadeiro lastro ético do consentimento livre e esclarecido
está no seu processo de informação e esclarecimento ao sujeito
e não no evento da assinatura do termo. que é documento legal e
dá conta apenas dos aspectos legab da questão. Na obtenção
do consentimento. todos devem ser tratados com respeito, como
titulares de dignidade. como sujeitos uuiõnomos e aqueles com
reduzida cnpacidudc c competência para consentir devem ser
prutcgidos (protcção dos vulneráveis).
° Uma condição básica para o consentimento é a informa-
ção. que deve ser transmitida em linguagem clara, acessível e
adequada ao padrão etário. social. psicológico, cultural e de
entendimento do sujeito de pesquisa. Deve-se incluir e assegu-
rar informação em quantidade e qualidade suficiente para que
o sujeito possa decidir. de maneira esclarecida. sobre sua par-
ticipação, Ass i 111. deve constar no lermo de consenti mente
livre c csclurccido li justificativa e os objctivos da pesqui-
sa. procedimentos. desconfortos. riscos. beneffcios, alter-
nativas de tratamento. condições de seguimento e assistência
e o responsável pela pesquisa c assistência, incluindo for-
ma .. de comarâ-lo em caso de necessidade por parte do sujei-
10. Se no transcurso da pesquisa forem necessários novos
procedimento. o consentimento deve ser renovado a partir da
exposição da nova situação c dos novos fatos.
O processo e O termo de consentimento livre e esclarecido
também devem assegurar a liberdade do sujeito para participar
ou retirar-se a qualquer momento e deixar claros os procedi.
mente que garantam sua privacidade e a confidencialidade
com que os dados obtidos serão tratado _Deve-se, ainda. pro-
porcionar ao sujeito de pesquisa oportunidade de pedir escla-
recimentos adicionais e tempo para tomar sua decisão de integrar
ou não a pesquisa.
os projeto. de pesquisa coordenados do exterior, como os
multicêntricos patrocinados por indústrias farmacêuticas. o
termo de con emimeruo livre e esclarecido deve ser elabo-
rado pelo pesqui ador brasileiro responsável pelo projeto. não
podendo ser uma mera tradução.
Se por alguma questão metodológica. por exemplo. pesqui-
sas observacionais ou que utilizam amostras anônimas de
biobancos, não for possfvel obter o consentimento dos sujeito.
o pesquisador deverá justificar tal situação no projeto paro
apreciação do CEPo Entretanto. é bom lembrar que. primeiro.
essa é situação de cxccção e não de regra e. segundo. que o
impedimento para opte r O consentimento (/ priori não significa
que este não possa ser pedido depois. como nas pesquisas
observacionais. incluindo os dados somente daqueles que con-
cordaram com li participação.
Antes da elaboração de um termo de consentimento livre e
esclarecido. recomenda-se aos pesquisadores a leitura cuida-
dosa do capítulo IV da Resolução CNS/MS nQ 196/96. que con-
tém as exigências pura a sua confecção c obtenção.
~roteção aos Vulneráveis
As pesquisas devem ser realizadas. preferentemente, com sujeitos
capazes de consentir, Quando for indispensável o envolvimento
de pessoas com capacidade de auto-escolha comprometida.
seja por idade (crianças ou idosos). perturbação ou doença
mental. relações de autoridade (empregados, alunos, milita-
res) e dependência (internos em orfanatos. asilos. presídios).
dentre outros. é necessário justificar a necessidade do uso des es
sujeitos C. nesse caso. a pesquisa. obrigatoriamente, deverá
trazer bcneffcios direros aos sujeitos ou grupos envolvidos.
É bom lembrar que a incompetência para consentir não signi-
ficn que os sujeitos não devam ser informados segundo sua

capacidade de entendimento. o cavo de criança'. a depender
de ~U3 capacidade de compreender a informação. expressar
eu conscnumcmo c 0<' bencflcios c malefícios decorrentes
de sua participação ou não na pesquisa, sua recu a deve ser
levada em conta. ainda que os pais ou responsáveis tenham
eon eruido seu envolvimento.
Confidencialidade
Todos os envolvido- na execução da pesquisa ficam obrigado
iiob ervação da confidencialidade dos dados obtidos. desde o
pesquisador até 0\ que executam procedimentos administra-
tivos. A pre ..crvação da confidencialidade e do !>igilo. 11,"c/c'.
não será relativa somente ao' dados e informações. ma' pode
englobar outro, avpccrov, como a accitnção ou nu() de part ici-
par, pois. por exemplo. se a pesquisa é dlrigida uos portadores
de um agravo em especial. ao revelar U~ que participam. se
estarã também revelando o diagnõ rico da pesvoa. Ainda. cm
algumas comunidades. :1 recusa ou a accitução cm participar
pode ser mal vivra pelos integrantes. expondo os sujcitov de
pesquisa a riscos de segurança.
Compensação por Gastos
A Resolução C S/MS n<) 196/96 profbe o pagamento do ,u-
jeitos de pesquisa. mas prevê que estes sejam revvurcidr», pela,
despesa .. c eventual- perdas de rendimento que tiverem. E.. :I
compensação por gastos não deve ser de lul muntu que induza
u pnrticipnção da~ pessoas na pesquisa. EIII UIII paí~ C(1I110 o
Bmsil. i~,o é um problema. pois para muitos pucicutc» de nossos
hospil3i, univershãrio». oferecer conduçílu e ulimcntnção já
pode ser indutor da participação. Esse IISpCCIO ~crlÍ conside-
rado mni~ adiante.
COIITls DE niCA EM PESQUISA
Os comitê, de ética são mencionados, pela primeira velo na
revisão de 1975 da Declaração de Hclxinquc. ao determi-
nar que os projctu-, de pesquisa devem ser revistos por um
comitê independentemente do pesquisador ou do financiador.
Sua função é assegurar que a pesquisa envolvendo seres
humanos ocorra segundo os mais rclcvunrcs padrões éri-
cos. ão é meramente uma entidade udminixrrativu que emite
uma chancela para li início de protocolos de pesquisa. Tem
o dever e a obrigação de acompanhar o desenvolvimento do
projeto. pol~ é veu co-rcspcnsãvcl no tocante uos aspectos
x ético e. quando necessário. deve lançar mão de rua autori-
~ dade para proteger o bcm-c tar do!>~ujeilol> de pe quisa. Em
! outras pala'fal>. o foco primário dos comitês é zelar pelos
~ direitos e pelo bem-eqar dos sujeitos de pesquisa. concen-
::à lrando-se no consentimento livre e esclarecido e no equilí-
brio de risco e benefícios. Além disso. cm projetos coordenados
do exterior. o CEP lem de se preocupar. também. com a pro-
leção do pesqui~ador brasileiro.
Na apreciaçiío étic:l de um projeto. os membros de um
comilê devem evitar o~ extremos "tudo é certo para o bem
da ciência" ou "tudo é errado ou elic:lIllente inadequado e
preci a ser parado".
A Re~olução Ü S/~tS n" 196/96. em ~eu ilem 11.14. deli-
ne o CEP como um colegiado interdisciplinar e independen-
le. com 1I111111/r publico. de caráter consultivo. deliberat ivo e
educativo. criado para defender os interes~e~ do, sujeilol> d:t
pesquisa em !tua integridade e dignidade e para conlribuir nu
desenvolvimcnlO da pCl>quisa denlro de padrüe~ ético~.
Pesquisa Clínica • 13S
A mesma revolução determina que toda In'tiluição que realiza
pc quisa lenha um CEPo que deve incluir homenv e mulheres.
ser mulriprofissionul. sem que mais da rnetudc de seus mem-
bro» pcrteuçu a uma única profissão e incluir profisslonais de
fora lia árca da saúde (advogados. teólogo». filósofos. sociõ-
logos. untropólogos, cic.). Deve também incorporar membros
externos 11instituição e representantes dos sujeitos de pesquisa,
os usuários dos serviços.
A CONEP é uma instância colegiadu, de natureza consul-
tiva, dclibcnuivu. normativa. educativa, independente, 11qual
cabe. ulém da uutorização de funcionamento e da coordenação
do, CEPo II rcvixão de projeto, da .. área .. ternáticas especiais.
como definido no item VIIJA da Resolução CNS/MS nll 196/
9(1(gcnétlca humana. reprodução humana. equipamentos. insumos
e dispusitivr» para a saúde nOVOl>ou nilo registrados no país:
novos procedimentos ainda não consagrudov nn litcratura. po-
pulações indígenas e projetes que envolvam aspectos de
biovscgurunça, dentre outros).
Para melhor compreensão do funcionamento do sistema CEPI
CO EP recomenda-se a leitura dos capüulos VII e VllI da
Resolução CNS/MS n2 196/96.
AIGUIIAS QUESTOES pOlllIlCAS
USO do Placebo
a uso do plnccbo. em en aios que visam ii aferição da eflcãcia
de nova .. drt)ga~. vem sendo questionado há décadas e. final-
mente. foi proscrito na Declaração de Helsinque 2000.
Torna-se di ffci Iaceitar, em tempo-, utuuiv, que M! deva recorrer
a uma substância inerte - sob o disfarce de ela poder ter açüo
terapêutica - para comprovar a atuaçâo de nova droga.
Salvo. e alé isso é que rionãvel. quando não haja qual-
quer instrumental terapêutico com relação a uma determi-
nada doença. já não é concebível que se deixe de usar. como
termo de comparação. outra ub tância, de eficácia já compro-
vada. Há diverso matize de aceitação. ou não. dos ensaios
clínico. com placcbo. que analisaremo a seguir.
a que se pretende. inicialmente. é encaminhar uma discussão
conccitual l-obre a matéria.
A ministração do placebo é basicamente um engodo. ainda
quando conscnudo pelo sujeito de pcvquiva que. dentro de um
ensaio. sabe que poderá estar tornando uma substâncin inerte.
Tem-se cm conta. na ideologia da ministrnção do plncebo.
que a ilusão de estar sendo tratado poderá cfcrivnmcnrc me-
lhorar o quadro clínico de uma doença. É bem conhecida a
proporção de efeito pluccbo em torno de 35tK. divulgada. arn-
plurncntc, por Bucher. em 1955. Entretanto. esiudo-, flIclU-anulític~
de pesqubas clínica~ com braço-conlrole placebo dcmon~tram
pOllC:1cv illCncitl de efeitos c1ínicol> signi lic!lliv()~'.
Ocorrc que o mecanismo pelo qual el>~e"engodo" con~lrói
efeilos similares aos da lomada de uma drogu ainda 6 empírico.
·.rodos sahemos que os aspeclo psíquicos de um sujeilo. tão
integrados. insepadvcis c indelimitáveis du vidn de forma ampla
(aspeclo~ somálicos. lisiol6gicos. etc.) têm papel primacial
na rclnçllo Mlúdc-docnça. As imoab,olutamcnle. não surpreende
que o pltlcebo. em algun~ ca~Ol>.de~en'oh:1 efeitos similares
ao~ du droga cuja eficácia 1>epretende anali'lIr.
O que. enlrelalllO. ~c ligunt insuportlÍ\el é que. jlÍ no século
XX I. quandu no lado do funcionamcnlo do, órgãos se tcm a
perccpção d()~ IIlccani~lI1o' 3fctivo, (dc,envolvil1lenlo da psi-
cologia c da psic:lniÍlil-C) que propiciam delermilllldos efeitos.
ainda recorra IIIos fi 11mmecanismo que ub~olulalllenlc desco-
nhecemos - o efeilo plllcebo.
136 • Tratado de (Unica Médica
Figura-se intolerãvel, em plena vigência da valorização que
se atribui ao "princípio da autonomia" de que decorre o consen-
limemo livre e esclarecido a ser outorgado por toda pessoa
submetida a qualquer forma de tratamento ou engajada cm
qualquer tipo de pesquisa. a ministração de substância fisio-
logicamente inerte. ainda que O sujeito saiba que esturã cor-
rendo o risco de tomá-Ia. Todos esses qucsriouumcnros são
absolutamente preliminare 11análise da relação risco-bene-
fício. que. já no terreno das açõcs práticas. também se PI'CSlCl
a veemente objeção da utilização de placebos.
Quer-se ainda comentar a uulizaçâo de placcbos cm ensaios
clínico obre portadores de ahernções cornportarncruuis. Charles
Weijer· conduz um bem elaborado estudo sobre () uso de placcbos
em ensaio para traramento da esquizofrenia. Desfila argurnen-
tOSa favor e contra os cnsaiov randõmicos. controlados com uso
de placebo. po icionando-se. ao final de seu trabalho. enfatica-
mente, contra o u o desse recurso no estudos cornportarncruai: .
Se tomarmo como srmbolo a esquizofrenia. na qual sequer
os mecanismos etiopatogênicos do transtorno são plenamente conhe-
cidos. ressai que a avaliação da personalidade do doente teria
importância fundamental.
Sempre defendemos o conceito de que "doença" é critério
estatístico. e que a pessoa que recebe cuidado deve. antes de
tudo. ser percebida e "sentida" para então. se for o caso, ser
medicada no sentido de atingir uma qualidade de vida melhor.
A medicação com base em um rótulo (ou em urna Classifi-
cação Inrcrnacional de Doenças) já é. a nosso ver. rnnnifcstadamente
ant iética. E II que dizer da "não-mcdícação". a pretexto de se
comparã-lu COI11 II medicação. cujo conhecimento do mecanismo
de intervenção já ~ dúbio e discuuvcl? NOSS<l resposta no Ul-O de
placcbo. junramcnrc com Charles Weijer. é um sonoro "do.
A convergência de posturas paradoxais. mencionadas na
reflexão anterior. evidcnciu a insensatez, sob I) ponto de vista
cienufico. do uso do pluccbo. mormente na pesquisa de cflcácia
de drogas em distúrbios comportamentais. Como confrontar
medicação e não medicação (uso do pluccbo) cm pesquisas
rclucionudus com a esquizofrenia. quando tanto de uma como
de outr.r 1>0 desconhece a intimidade do efeito terapêutico?
Poder-sc-ã argüir que o efeito do plucebo. de índole psico-
lógica. por menos conhecido que seja seu mecanismo especl-
fico de ução. empre foi observado. não se podendo desprezar
sua utilidade em estudos experimentais com drogas. Também
se poderá considerar que as assim chamadas práticas de "medi-
cina alternativa". como era inclusive a situação da homeopatia
(atualrnente reconhecida como especialidade médica). propi-
ciam efeito rerapêuuco. não obstante seja discutível O seu
mecanismo de ação.
Não há como negar esse aspecto, embora o empirismo
dessa justificativa. ainda mais em pesquisa científica, sur-
preenda-nos. Se acrescentarmos o fato de um experimento
placebo-controlado. "0 sujeito sabe que pode estar tomando
uma substância inerte", vê-se a falta de precisão do compreensão
até mesmo do efeito psicológico. tornando rústica ti aceita-
ção do emprego do placebo.
Pagamenlo do SuJeito de Pesquisa
A po tura de não e dar retribuição flnanccira a um "sujeito de
pc quisa" pode er seriamente questionada.
Defendem. os que a banem. 00010 a presença de uma conotação
solidária na adesão voluntária de uma pessoa II uma pesquisa,
mormente e dela não for esperado um benefício para a pró-
pria pessoa.
A própria Re olução CNS/M n2 196/96 carrega es c veto.
É um posicionamento fundamentado em rellcxão semelhante
à que proíbe a venda de órgãos a partir de doadores vivos.
o ernbasamento está na idéia de que a retribuição finan-
ceira é decisivamente corruprora. predispondo pessoas a co-
locarem em risco a própria saúde. endo, portanto. a "pobreza".
já de partida. um forte faror de vulncrubilidade, também um
"determinante" de exposição do próprio corpo a risco. seja na
sujeição a pesqui as, COmo na "venda" de órgãos.
É bastante provável que eSM\ "corrupção" ocorra confor-
me já roi ob: ervado em muitas sociedades. cnractcrizando
uma situação muito mais candernc.ulndu mais em países como
o nosso. onde II miséria e (I murginulidadc social atingem
níveis incompatfvci-, com nO~M)~conceitos de cqüidade e de
justiça. Assim. nliús. bem demonstram autores corno Berlinguer
c Garrafa. quando. corno no caso da venda de órgãos, O "co-
mércio" poderá beneficiar cmpresãrios que intermediarem as
a legudns "doações ".
Todos esses aspectos reforçam lima posição paternalista do
Estudo. que. tendo a saúde do seu cidadão corno um dever, não
deveria favorecer que esse mesmo cidadão a ponha cm risco.
Entretanto. há um outro enfoque: é absolutamente ilusório
pretender-se que uma pessoa participe de uma pesquisa por
pura solidariedade. sem que ela nada receba em troca, ainda
que na esfera meramente subjetiva. Até o amor, a amizade,
sustentam-se cm uma reciprocidade. o que é também uma troca.
Claro que há diferença entre compaixão (paixão compartilha-
da) e retribuição financeira. Mas pode-se dizer que também
h~ diferença em quem pratica um gesto altruísticc por pura
identificação com o próximo. ou com a expectativa de uma
retribuição (mesmo após o tim da vida) ou, ainda, desejando,
em última análise. atenuar um sentimento de culpa. A busca
de notoriedade. o "pagamento de uma promessa" e até UIllO
posição polüica podem servir de motivação para que alguém
se exponha a ri co em pesqui as.
Sabemos que o interes e em realizar pesquisas em seres
humano. é sustentado por empresa podero as. como as far-
rnacêuticas. interes adas. por exemplo. na primazia no lança-
mento de uma nova droga (para conquistar o merendo) ou na
descoberta de urna característica genética ainda não eviden-
ciada (com relação à qual requererá patente) ou na adoção de
urna nova técnica de reprodução humana.
Toda a norrnatização ética dos últimos anos embasa-se mi
autonomia do "sujeito" de pc. quisa - a própria palavra sujeito
foi introduzida para caracterizar. assim corno em lima oração
gramatical. a posição de "carro-chefe" (autônomn) da pessoa
que se engaja no experimento; traia-se do respeito ao ser huma-
110, contrariamente a ua utilização seja para o que for, sobe-
ranamente exposto na Declaração Universal dos Direitos do
Homem. e consagrada sucessivamente na Declaração de Hel-
sinque e nas suas revisões.
Nesse contexto. nossa posição é intransigente quanto às
cautelas que se devem tomar paro a preservação da autonomia
do sujeito de pe quisa. Nesse sentido. o Brasil tem posição
bastante avançada. exercendo. por intermédio dos CEP e da
CONEP. rnonitoração rigorosa atineme aos projetes de expe-
rimentos em seres humanos.
. Se. por um Indo, defendemos firmemente toda forma de
garunrin da autonomia e de protcção li integridude dos "sujei-
lOS", por outro ludo questionamos •.1 proibição categórica de
remuneração às pessoas que se engajam em um experimento.
Já vimos o quanto podem ser diversas às motivações da-
queles que se prestam a participar de pesquisas. Assim. a pre-
tensão. principulmente no que se refere lIOS voluntários sadio.
de ser o engajnmerno motivado exclusivamente por questões
.olidãrius c humanitãrias, é UIllU ubstração. Pretexta-se que a
remuneração do sujeito o torna mais vulnerável, cerceando o
seu poder de decisão quanto a sua purticipação - como se a
vulnerabilidade do mais carente sõ existisse para a sua atuação

em projetes de pesquisa. não passando pelas precariedades
alimentar. educacional. de moradia, de trabalho. de atenções
de saúde, etc.
Aliás, o fato de uma sociedade como (I nossa ainda não ter
condições de oferecer a todos os seus componentes. com eqüidade,
as condições para uma aceitável qualidade de vida, absolu-
tamente não justifica que, por sentimentos de culpa, queira-
mos privar igualitariomeute o pobre e o rico de obterem alguns
proventos pelos serviços que irão prestar à comunidade.
Mistura-se. na postura radical contra a remuneração do sujeito.
a insegurança que ainda temos com relação ii condução da
pesquisa que. indubitavelmente, requer precauções com o próprio
respeito à OIlIOI/O/l';{/ do sujeito.
Soa até paradoxal que. em uma pesquisa clínica. na qual
existem freqüentcrncrue grandes vantagens financeiras para
OS patrocinadores c também para os pesquisadores. se desejem
excluir dessas vantagens justamente os sujeitos de pesquisa.
O moralismo. definitivamente. não se casa COIll a ético e dela
difere porque se fundamenta em premissas í'reqüentemente
superficiais e que não resistem a uma análise mais profunda.
Apresentaremos aqui as formas de remuneração do sujeito
da pesquisa, propostavem artigo publicado. em 200 I. no Oncology
ursing Forum. por Jeanne Margueriie Sears",
Modelo de Mercado
É regulado pela oferta e demanda. com o pagamento sendo
ajustado pela aruccipação da dificuldade em recrutar os sujeitos
e admitindo-se o LISO de incentivos para completar o estudo.
De acordo com li autora. esse modelo teria como vantagens
a facilitação do recrutamento, a possibilidade de os sujeitos
lerem uma retribuição por pane da sociedade por sua contri-
buição e a maximização da autonomia na medida em que valoriza
as opções dos sujeitos.
Como desvantagens. a autora assinala uma possível indução
à participação. à inexistência de padronização de pagamento
e à possibilidade de OÍ> sujeitos dissimularem condiçõc que
os excluiriam da pesquisa.
Modelo da Divisão Justa
O sujeito recebe um percentual da importância paga ao pcsqui-
sador,
Segundo a autora, as vantagens desse modelo seriam. além
da retribuição ao sujeito pela contribuição 11 sociedade. o
)( fato de ele ser visto como pane da equipe e haver facilida-
; de para calcular o pagamento e para recrutar,
":> Por outro lado. as desvantagens incluiriam o fato de essa
~ forma de remuneração poder ser aplicada somente em pes-
;;; quisas com pagamento per capita. a possibilidade de indução
da participação e a permanência do sujeito no estudo. a ine-
xistência de padronização de pagamento e li possibilidade de
os sujeitos poderem dissimular condições que U~ excluiriam
da pesquisa.
Recompensa Proporcional ao Risco
O pagamento é proporcional ao risco envolvido na pesquisa.
Os que defendem essa forma de pagamento alegam que a
sociedade oferece remunerações adicionais aos trabalhado-
res expostos a riscos ocupacionais e que com a pesquisa não
deveria ser di ferente.
De acordo com a autora, tacilitar-sc-ia o recrutamento dos
sujeitos, que seriam adequadamente compensados pelo risco.
Um ponto contra seria a inexistência da padronização de
pagamento.
Pesquisa Clínica • 137
Pagamento de Salário
Parte do pressuposto de que. para ser sujeito de uma pesquisa,
requer-se pouca habilidade. mas exigem-se tempo. esforço e pro-
cedimentos desconfonãveis ou indesejáveis. Participar de uma
pesquisa como sujeito equivale a outras formas de ocupações
mais gerais que não necessitam de habilidades especiais e trei-
namcnto. mas implicam em algum risco e envolvem pouco tra-
balho. Assim, os sujeitos receberiam um pagamento por hora com
base no que recebem os trabalhadores nessa condição, ou seja,
empregos que exigem pouco preparo, mas são essenciais.
Como vantagens. a autora aponta a limitação na indução à
participução. a padronização do pagamento e o fato de as pes-
soas serem pagas igualmente pela mesma tarefa.
Por outro lado. entre as desvantagens, destaca que os paga-
mentos baixos limitariam a participação. enquanto os altos a
induziriam. Além disso, ao vigorar esse modelo, poderiam se
atrair mais as pessoas com baixa renda e se estabeleceria uma
relação de trabulho.
Ressarcimento com ou sem
Reembolso de Perdas Salariais
Prevê o reembolso de despesas dos sujeitos com transporte,
refeições c outras. podendo- e ou não repor eventuais perdas
salariais.
De acordo com a autora, essa forma de pagamento limitaria
a indução 11 participação, reduziria O incentivo para a omissão
de informações e não imporia sacrif'ícios aos sujeitos.
Entretanto, dificultaria o recrutamento, atribuiria reembolsos
distintos devidos à. diferenças salariais ou de despesas. o que
poderia configurar quebra cio princípio da justiça, enquanto
revpeito 11 igualdade encorajaria o recrutamento de pessoas
com rendas menores.
Doação pelo Bem da Sociedade
Baseia-se no atrruísmo que motiva a doação de órgãos. sangue
e tecidos, Parte do pressuposto de que o interesse, por si mes-
mo. não é o único motor da humanidade.
Dentre as vantagens, a autora menciona ti não indução à
participação, menor omissão de informações, o estímulo do
senso de comunidade e o altruísmo.
Como desvantagem. cita a dificuldade para o recrutamento
e a possibilidade de exploração por lucros.
A ética em pesquisa tem um respeitável destaque na bioética.
Esta - que tem C0l110 proposta a reflexão e a discussão sobre
os valores aiinemes à vida e à saúde do ser humano - dedica
muita menção à prática de experimentos sobre o homem, mor-
mente quando não se oferece um benefício para a própria pessoa
e que se possa pôr t:!111 risco a sua integridade.
Cada VCI. 111!I is, a comunidade se conscicntiza de que a "uti-
lização" de seres humanos para pesquisas deve ser rnonitorada
rigorosamente para que não se infrinjam seus fundamentos éticos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
I. GRACtA. o nwtltim ('/fllirO. Sanra Fé de Bogotâ: Et Buho, 1998.
2. FREtTAS. C 8 O.: HOSSNE. W. S. Pesquisa com sere, humanos. ln: COSTA. S.
l. F.. GARRAI·A. V.. OSELKA. G. (coords.)./mdafljo II RIO/lica. Bruma: Conse-
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nccessary? Sd,i:tJ/,It",,"a Researrh, 1'. 35. p. 2Il·2t9. 1999.
5. SEARS. J. M. The paymcnt of rcscarch subjcct: ethical concerns. ONF. v. 28. n. 4.
1'.657.611:1.200l.
 138 • Tratado de Clínica Médica
N
CAPiTUlO 11
.
O
~
U"
UJ
cn Regulamentação da
Pesquisa em Seres
Humanos
Daniel Romero Mufioz
INTRODUçlo
Realizar uma experiência científica implica em produ/ir modi-
ficação no estado ou na, condições de um ser vivo. ou de urna
coisa, para observar ti 'cu resultado. Se o propósito tE .. aber o
que acontecerá. isto é. qual u resultudo da modificação produ-
lida. então. por l1lui~bem comroluda que seja a pcsqui ..a. sem-
pre haverá o n-co de ocorrerem fatos inesperados. que podem
l.JU,:1I dano-. ao objeto ou à pcwoa a chi submetida.
Preocupado com", problema .. éticos da experimentação
cm -.cre, humanos. Claude Bernard. considerado o Pai da Biologia
Experimental, levantava a seguinte questão. ao escrever ..cu
liv ro lntroductian ti I'éllldl' de la medicine evperimentale. bá
mai .. de um <écul»: "( ... ) temo .. o direito de f:l/er cxpcrimen-
ração c \ 1\'1 xvccção no homem'?"
A pesquisa em seres humano-, em contrapartida. pode produzir
conhecimento .. que pcrmuam acalmar os males, curar doenças
e aumentar a Inngevitl..de. Pode também colaborar para a melhoria
da qualidade de vida, Tanret lembra que um paciente. ao tomar
um medicamento pcl .. primeira ver, está se submetendo a uma
experiência. pois não xe pode vabcr, de antemão, se aprcscn-
tará ou não rcação colntcrul. Por isso. ele afirma que "aceitar
a Medicina é aceitar o seu curãicr experimentai"],
McCance. quu-c um século dcpoi-, ( 1951 l, contestou ~Iquestão
levantada pelo p(// da IJ;o/lIlIia H'f/('ril/l('1I1l11 afirmando: .....
li prof .....ão médica tem rcsponsabi lidade não apenas com a
cura ou a prevenção du doença. mas também com o avanço do
conhccimcntu do qual ambos dependem. Essa rcsponsabiti-
dade pode vomcnrc se desenvolver com li investigação e :1
cxpcrimcmação'",
O próprio Claude Bernard j:í re..pondia. no livro supracitado.
a sua própria pergunta no' ..eguil1te~ termoo;: "Médico, fa/em
experimenlaçõc, tentpeultc:1~ diariamente em ..cus paciente:,
e cirurgii)e'. \ 1\ I"l·cçoe'. Experiência. então. pode ser real i-
/ada no homem. 111,'" dl'lIlm de (///1' li/lllll' \ '!" .
A' e\llCliêncla'CM!Cuwd .., por I'a'teure 'ei:,~rexempliticalll
hem a que'tfio dn, limite' Pu:-tcur foi o primeiro a injetar cm
,ere, humano, () \ lru, atenuado da raiva. na lentativa de tratar
e~..e terrívcl mal. embora não tives~e como pre\'er o .. eventuais
efeito... eolalera ... de "a inoculação. nem se ela teria o efeito
terapêutico desejado: mUI(()S pllcienle, camponeses russos
mordido~ por lobo!. ral\'O\o" n[lo tiveram a doença e ele I'oi
considcr ..d() 81'11(1';1111dal/III/ul/lidade. Neisser injetou gonococos
em uma lIIeninll em la..e finai de escrot'ulo,e c conseguiu. assim.
demonsll'llr que e\\c micróbiO é o agente eliológico da blenorragia;
por e~su experiência foi julgado c condenado como criminoso.
Ambos Olo experimentos foram imporlant.es para a humanidade
pelo valor das de!.cnberta' do /)o1lIU de visla cienlífico. Quanto
à cticidadc. porém. divergiam frontalmente: enquanto a expe-
riência de Pasteur \ i..ava a um benefício direto aos sujeitos da
pcsquiva (truui-Iov, prcvcnindo-lhcv () sofrimento e a morte).
a de eivver não tralla nenhum bem à pessoa a ela submetida .
ao contrário. irnpóv-Ihc maior sofrimento e pode. até. ter
contribuído para lhe abrev iar a \ ida.
Prisioneiros foram submetido- ... compulsoriamente. a expe-
riências científicas durante a Segunda Guerra Mundial. exorbitando
todos os limitcx étie()~. Por ".,0...
cu .. executores foram conde-
nados como criminosos de guerra e a, atrocidades que comete-
mm nc,~a, pcsqulsus, rcah/ada .. nov campov de concentração
alemães. toram ela-si Iicada, como cri rncs contra a humanidade.
NlvEIS DE CONTROLEDOS UMITES lTICOS OA
PESQUISA EM SERESHUMUOS
Es'-.c e outros fatos mostraram a necessidade de se instituir
um controle éticodas pesqutsas para evitar que nelas as PCSSOu\
fossem usadas simplesmente como cobaias. Deve-se, entre-
tanto. estar atento puru () perigo do rigor excessivo. o qual
pode a..fí\llí-Iu,. impedindo o avanço do conhecimento cien-
1flieo. Como deve ser exercido. então. esse controle?
A tendência é que us pesquisas cm seres humanos tenham
vários 1IÍ1'ei.\ de controle dos seus limites éticos, os quais, sendo
exercidos dentro de critérios bem estipulados, não represen-
tarão qualquer perigo de bloqueio para o avanço ético do
conhecimento.
O primeiro nível é a própria consciência do pesquisador. ele
deve expresvar uma postura moral adequada. principalmente
norteando-se por pnncíprr», éticos elevados e exigindo que eles
sejam rcspcuados por todos os envolvidos na pesquisa; os
princfpio .. íundumcntars são os quatro referenciais básicos da
bioética: beneficência. não maleficência. autonomia e justiça.
Tratando-se de pesquiva clínica. o médico-pesquisador deve
colocar o sujeito de pesquisa como seu paciente. lembrando-se
que. nessa circun ...rância, "o alvo de toda atenção do médico é
a saúde do ser humano. em benefício da qual deverá agir com o
müximo de zulo c o melhor de sua capacidade profissional'".
O nfvcl seguinte é representado pela instituiçãa de pesquisa
na qual o pesquisador ou o grupo de pesquisadores desenvolvem
seu trabalho: silo geralmente laborutôrios. hospitais ou instituições
de ensino superior: eles também elevem ser responsáveis pelo
padrão ético das pesquisas ali desenvolvidas.
A comunidade cientifica é um patamar importante nesse controle:
as bancas examinadoras umversitãrius. as comissões cierníficas
de congressos e outros eventos, os conselhos editoriais de periódicos
e outros corpo' de especialista ....devem exercer seu papel não
apenas no que tange ti qualidade cicntfflcu, mas também à ética
dos trabalhos que examinam, Ne",c mcsmo nível, incluem-se
também a~ .1·ocil't1l1de\de Jlf'()fl!>!>I()/llIi!>. tais como as socieda-
des de e'pecialidatle, médica~ e as associaçõcs de medicina.
A cOI/IIIl/id(ule em que se reali/a a pesquisa é um estádio
fundamental de controle e ~ua anui!ncia. livre e devidamente
c:.clarecida. sendo uma ..eg.urança pura o pesquisador como
prevenção a eventuais dcm<lnda., jurídicas. Por isso. nesse ni-
\'el devcm ,er inclurdu,>. alem de um r(>pre~l'lIIallle dos slljei-
1M de pe~lflliÇ{/. outras peS\oa .. representativas da sociedade.
AqUI ,e encontra também a I'Il1ilâl/cillll()~·eTllallle"'al. Esta deve
,cr c,ercidu para coibir o), C'CC\\O!>. mm, não deve se restrin-
gir apena~ a i~i>o:~ ~utl obrigação investir na edueação do futuro
pesqui~ador. incentivando !lua melhor formação Filosófica e
ética. ISlo significa não só muni-lo do instrumental científico
para rcalilur pesquisa. mas dotá-lo também do "aparelhamento"
errtico que lhe permita desenvoher () discernimento e a cons-
ciência moral, que () capacitará a adotar e defender posturas
éticas con,entftnens com 0' uh()s valores que manuseará,

IEGUlAMENTAÇlo DA PESQUISA EM
SElES HUMANOS
Como deve ser feira, então. a pesquisa em sere, humano, para
ser convidcrndu lícita e éuca?
Na prática, o que marca de modo nftido esses limites entre o
moral e o imoral. o Ifc:ilO e o ilícito são os critérios e normas
da pell/II;\{/ l'III.\l'/'I'S humanos. que podem ser diretrizes inrer-
nacionars, de carãicr geral ou regras específicas corno a legis-
lação de um pafs.
Dlretrizes Internacionais para
Pesquisa em Seres Humanos
A\ principar-, dirctnvcs tntcrnacronarv para a pesquiva cm seres
humanos ,ãl) I) Ç(xhgo de Nurernbcrg. a Declaração Universal
do, Direito» do Homem (urt. 7). a Declaração de Helsinque e
a, Dlretri/cs lrucruacionuis para pesquisas biornédicas envol-
vendo seres humanos.
Código de Nuremberg
Os graves fato, rclucionados à pesquisa em seres humanos.
ocorridos durante li Segunda Guerra Mundial. desencadearam
3<; primeira, tcntati\a~ de regulamentação da pesquisa em seres
humanos. Surgiu. então. o Código de urernberg. em 1947.
que tendo 'Ido elaborado para proteger a imcgridadc dos su-
JCItO' dc pcvqurva. cnfau/a li necessidade do seu ('()II sentimento
voluntário, para dar licitude à pesquisa, São transcritos. a seguir,
seus dCI artigos'.
Tnbunal Internacional de Nuremberg 1947
I. O con-emimcnu: volunuirio do ser humano é absolutamente
c\\cnclJI 1,,0 vigniflcu que ,IS pessoas que verão vuhmeridas
no experimento devem ser legalmente capazesde dar conscn-
umenro: C:"J' pt:~~()a~devem exercer o livre direito de e'CH'
lha semqualquer intervenção de elemento, dc torça. fraude.
mentira. coação. a'lúcia ou OlUfU forma dc rc'trt".lo JXl'tc-
rior: devem ter conhecunentu ,uficlcnlc do "\\UIIIIIcm c'tudu
para tomarem uma decivao. Ii'tc úlnrnn a-pccto exige quc sejam
cxplicado-, j, pt:"nJ' a nuturczn. a duraçüo c II propõsuo do
expcnmcnto: ()\ metodr» segundo os quarv ,crá condu/ido: as
incon\ cmcnctav c o, n,,;()~ esperados: o, efeitos sobre a saúde
ou I! pc,,, ... do parucipantc. que eventualmente possam ocor-
rcr, CIl1 ruzuo de sua participação no experimento. O dever e a
responsabilidade de garantir a qualidade do conxcntimentc re-
pousam sobre o pesquisador que inicia ou dirige um cxperi-
mente ou se compromete nele. São deveres c respcnvabílidadec
pes,oai~ quc não podem ..er delegado' li outrclllllllpUnCll1cntc.
2. O cxpcrimenlu de\c ,er tal que prodU/II rc,ult.tdo' vantajo.
se" puru 1\ 'Ilt:lcdade. I.)ue não po"am ,cr bu,cados por ou-
11'11\ mélndll' d~ c,tudo. ma., nào podcm ~er Icuu' de manelfU
ca'u('lIca ou dc,ncc.:c'\4ria01ente.
3 O c'pt:rtlllcnto dc\c ..e bascar em rcsultado, de e'pcnmen·
taçJo I:IIIUllilll,lI' c nu conhecimenln do evoluç,10 du docnça
ou I)utro~ problcl1Iu\ em cMudo: de~sa IllnllClm. 0\ re~ult;t-
dn, já c.:ollltecitltl\ Jusllficam a condiçiio (lo clIperimento.
4. O cxperimento tlevc hcr condu,idu de l11audra ti evitar todo
'(lfrirncnlU \)dtlnos desnccc.ssário~. quer f'ísicos. quer materiais.
5. uu de\ e ,cr cunduzido qualquc:r experimento quando cxi,lircm
m/õc' para acreditar que pode ocorrer morte ou invalidez
pennanenle: cxccto.lalve/. quando o propriomédicn 1)C\(julsador
..e ,uhmclcr 30 experimento.
6. O grau dc ri...:()accitávcl deve '>CrIimu:ldo pela illlpllrtfinct3 dn
problema que (l pC'l.)ul\ador ~c: pmplie a rC'lllycr.
7. Devcm ,cr tomado, cUldudO\ C'pt:CI;l1\ p.lru prolegcr o panl-
Clp..ntc du c\pcrimcntn dc quall.)ucr pO"lbi Iidade de d..no.
111\;lhdc/ (lU murte. mc~mo quc remota.
S. O CXpCrill1C1l1ll deve ,cr cunduzido apena, por pessoas eien-
til1cul1lcnle qUllhficada~.
9. O pllrticlpal1tc do experimento deve ter a liberdade de se I''':lirar
no decorrer do experimenlo.
PesquIsa Clínica • 139
10 O pevqurvudur deve estar preparado para suspender os pro-
ccdrmcntov experimentais em qualquer csrãgío, se ele tiver
motivo, razoãveis para acreditar que a conunuação do expe-
nmcruo provavelmente eausarã dano. invalidev ou morte pum
os participantes.
Declaração Universal dos Direitos do Homem
Em 1948 foi claboruda a Declaração Universal dos Direitos do
Ilomem. cujov princípios nortearam os regulamentos posierio-
rcv, lC''_C documento. o artigo 27 (ver Anexos) garante a todo
ser humano o direito de participar do progresso científico. DOS
seguintes termos: "Todo homem tem o direito de participar
livremente da vida cultural da comunidade. de fruir das artes e
de participar do progresso cientifico e de seus beneficias".
O Acordo Internacional sobre Direitos Civis e Polüicos.
proclamado em 1966. pela Assembléia Geral das Nações Unldas,
pura dar força legal e moral à Declaração Universal dos Direi-
tos do Homem, no seu artigo 7 dirige-se cspeciflcumcntc à pes-
quisa científica em seres humanos nosseguintes termos: "Ninguém
serã submetido a tortura ou ii tratamento ou punição cruel.
desumana e ou degradante. Em particular. ninguém será subme-
tido. sem ..eu livrc consentimento. a experiências médicas ou
científica .... b•
Declaração de Helsinque
A Declaração de Helsinque. veio ii IU7 cm 1964. tornando-se o
documento básico. do qual emanurum wdu, a.. norma .. relativas
à pesquiva em seres humanos desde cnt"o. Ela loi promulgada
pela 18~ Avscmhléin Médicn Mundial reunida em Helsinque,
Finlândio. em 1964. e corrigida pela .. Asscmblciu ... Médicas
Mundiais de Tóquio (1975), de Veneta (1983). de Hong Kong
(1989). de Somerset Oeste (1996) e de Edimburgo (2000).
O texto da Declaração adorada em Edimburgo. E cõcia,
em outubro de 2000. é o seguinte":
A. Introdução
t. A Avsocração Médica Mundial desenvolveu a Declaração de
Helsinque como uma declaração de princfpio .. éticos para
fornecer oncntaçõcs aos médicos c outro, participantes cm
[l..:~t)ub:1\c1ílllca, envolvendo seres humanov, Pc\tlui,u elfnicn
envolvendo seres humanos inclui pcsquivn com m:uerial hu-
1110noidemificãvel ou dados idcl1liliclhel\
2. I~dever do médico promover e ~lIlv[lJ;uurdJr a ,aúde de seus
pucicrucv. O conhecimento e a cllll,cif!ncIJ do médico estão
direcionodo, para o cumprimcnto dc~~e dever.
:l. i\ Dcclar,lt;üo de Genebra da As~ociação M~dica Mundial
comprometc ° médiCO com as seguinles palavras: "A Saúde do
mcu pacicnte ~rá minha primeira consideração". c o Código
de Ética Médica internacional declara (Iue: "O médico dcve
agir 'OIllClltc no inleresse do pacictllc iii) pm~er CUidado,
médicos que talvez possam cnfraqucccr us condlçõc' men",1
e física do pacienle".
4. A evolução llIédica ba,cia-,e na pesquisa que ~c fundumcnw.
CIlI partc. 1111 experimentação cnvolvclluo ,eres humanos.
5. Em pc,qui,u clínica com ,ere~ hU01unos. cOl1siderações rc-
laeltlnada' [10 bCI1I-cslar do' ,erc' humanos devem preva-
lecer 'ohre o, intere~~es da ciência e da ,ociedade.
(l. O ()hJctlv() prtncipal da pesquisa clinlcl! clivai vendo seres
humano~ é melhorar ~ procedimemo\ pro(jlruico~. diagnót,ticos
c terapêulicos e entender II etiologia c a p(llogêne~e da doen-
ça. Até me~mo o~ melhore~ mélodo, pmtilátic()~. diagnósti-
co .. c tcrapêuticos eomprovlldo\ dc\·em tcr. continuamente.
,ua eficáCia. eficiência. aces~ibllidJde e qual idade teMadas
por meio de pc~qui~a,.
7. Na prálicn cHnicu atual e na pe,qul,a clínica, II Il1uioriu do~
proccdimento, profilátieos. diagnõ'tlcn, c tel'lIpêlltieos en-
volve ri,c(), c encargo,.
 140 • Tratado de Clínica Médica
8. A pesquisa clfuica é limitada por padrões éricos que promo-
vem o respeito U lodos os seres humanos e protegem Sua saúde
e direitos, Algumas populações de pesquisa são vulneráveis e
necessitam de proteção especial. As necessidades paniculares
dos desassistidos econômica e clinicarncmc devem ser reconhc-
cidas. É preciso atenção especial também para os que não podem
recusar o conscnrirncnto por eles mesmos. paro os que po-
dern estar sujei lOSII fornecer o con entimento sob coação. para
os que não se bcncficiurâo pessoalmente da pesquisa e ãquc-
les pura o, quais II pesquisa é associada com precauções.
-r 9. Os pesquisadores da pesquisa devem estar conscientes das
....... exigências élicas. legai" e reguhuõri .., sobre II pesquisa em
.;..
00 ser humano em seus próprios parses. bem eomo exigências
internacionais cabíveis. Nenhuma exigência ética. legal e
regulmõria local deve poder reduzir ou eliminar quaisquer das
prorcçõcs dos scrcv humanos publicadas nesta Declaração.
B. Princípios básicos para toda pesquisa clínica
10. ~ dever do médico, na pesquisa clínica. proteger ti vida. a
saúde, a privacidade e a dignidade do ser humano.
II. A pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve estar em
conformidade com os princfpios cicnuücos geralmente aceitos
c deve se basear no conhecimento minucioso da literatura
cientifica, cm 01111"11 tome de informação relevamc c cm cxpc-
rimcnração taborurorial e, quando apropriado. experimenta-
ção nnirnal.
12. Cuidados apropriados devem ser tomados na conduta da pesquisa
que possa afetar o ambiente c (I bcm-estar de animais usados
para pesquisa deve ser respeitado.
13. O desenho e fi reali7uçiic) de cada procedimento experimen-
tal envolvendo veres humanos devem ser clararncnte discu-
Iido, no protocolo cxpcrímental. Esse protocolo deve ser
vubrnctido 11análive. com comentários. orientações. e quan-
do apropriado. 11aprovação de um comitê de ética médica
especialmente indicado. que deve ser independente do pes-
quisador e do patrocinador do estudo ou qualquer outro tipo
de influência indevida. Esse comitê de ética independente
deve estar de acordo com as regulações e leis do país no qual
a pesquisa clínica será conduzida.
14. O comitê tem o direito de rnonitorar estudos cm andamento.
O pesquisador tem a obrigação de fornecer informações de
moniroração ao comitê, em particular, qualquer evento ado
verso sério. O pesquisador deve também submeter ao comi-
lê, para revisão. informações sobre financiamento, patrocinador.
afiliações instuuclonais. outros conflitos de irueresses em
potencial e incentivos nos sujei lOS.
15. As pesquisas clfrucas envolvendo seres humanos somente
deverão ser conduvidas por indivíduos cientificamente qua-
lificados e sob a supervisão de um médico cornpeteme. A
responsabilidade pelo paciente deverá sempre ser designada
a individuo medicamente qualificado c nunca a critério do
próprio paciel1le. mc~mo que eSle tenha dado seu consenti·
menlo para lill.
16. Todo projelo de pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve
~cr precediuo pela avaliação cuidadosa dos posslveis riscos
e cncnrgos para o paciente e OUITOS. ISlo não impede II parli·
cipação de volunlários saudáveis cm pesquisa clínica. O dese-
nho de todos os eSludos deve eSlar publicamenle disponfvel.
17. Os pesquisadores devem se abloler de e envolver em estudos
clínicos com seres hurnunos. a menos que eSlejam confian·
les dc que os ri~c(), foram avaliados adequadamenle e po·
dem ser gcrenciados de modo satisfatório. O, pcsquisudores
uevcm inlerromper qualquer pesquisa se a relaçll0 risco/bene-
fício IOrnar·se desfavorável ou se nao houver provas conclu-
~i"a, de rcsullados po~itivos c benéficos.
18. As pesquisa" clínica, Io:nvolvendo seres humanos deverão ser
conduzidas apen[l~ loe n importância dos objelivos exceder
Oloriscos e encargo, inerenles ao pacienle. ISIOé de impor-
lância e,peeinl quando os seres humanos são volunlários sau-
dáveis.
19. A pesquisa clínica é justificada apenas se há probabilidade
falOável de que as populações nas quais a pe quisa é reali-
zada se beneficiarão de seus resullados.
20. Os sujeitos devem ser votuntãrios e puriiclpuntcs informa-
dos do projeto de pesquisa.
21. O direito do paciente de resguardar sua integridade deve sempre
ser respeitado. Toda prccuução deve ser tornada para respei-
tar a privacidade do sujeito. (I confidencialidade das informa-
çõcs e paru minimizar o impacto do estudo na integridade
ffsic~1e mental, bem como na personalidade do paciente.
22. Em qualquer pesquisa envolvendo seres humanos. cada pa-
ciente em potencial deve estar adequadamente informado quanto
a objetivos. métodos, fontes de financiamento, quaisquer pos-
síveis conflitos de interesse. aflições institucionais do peso
quisador, benefícios antecipados e riscos em potencial do estudo
c qualquer desconforto a que possa estar vinculado. O sujeho
deverá ser informado da liberdade de se abster de participnr
do estudo ou de retirar seu consentimento para sua partici-
't'"
pação em qualquer 1110men10.sem rcrallação. Após assegu- ...
rar-se de que o sujeito entendeu lodo II informação. o médico •
deverá. emão. obter seu conscniimento informado espontâ-
neo, prctcrencialmcnre por escrito. Se o consentimento não
puder ser Oblido por escrito. o conscmimento não-escrito deve
ser formalmente documentado e testemunhado,
23. Ao obter o consenumento informado. o investigador deverá
dar especial atenção àqueles pacientes que apresentam rela-
ção de dependência com o médico ou possam consentir na
real ização do estudo sob coação. Nesses casos, o consentimento
informado deverã ser obüdo por investigador bem-informa-
do. não envolvido com a pesquisa e que seja totalmente inde-
pendente desse relacionamento.
24. Para sujeitos de pesquisa que forem legalmente incompeten-
tes, incapazes física ou mentalmente de dar o conscruimcnto
ou menores legalmente incomperemes. o investigador deve-
rá obter o conseruirnemo informado do representante legal-
mente autorizado. de acordo com a legislação apropriada.
Esses grupos não devem ser inclufdos em pesquisas, a menos
que sejam necessárias para promover a saúde da população
representada e não podem. em seu lugar. ser realizadas em
indivíduos legalmente competentes,
25. Quando um sujeito considerado legatmcmc incompetente, como
uma criança menor. é capo I. de aprovar decisões sobre a par-
ticipação no estudo. o pesquisador deve obter essa aprova-
ção. além do consemimemo. do representante legalmente
autorizado.
26. Pesquisas com indivíduos, dos quais não é possível obter
consentimento. incluindo consentimento por procuração ou
superior. deverão ser realizadas apenas se a condição ftsico-
mental que impede a obtenção do consentimento informado
for uma caractertstica necessária para a população da pesquisa.
As razões específicas para envolver sujeitos de pesquisa com
urna condição que os tome incapazes de fornecer o conscn-
timcnro informado devem estar declaradas no protocolo
experimental, para consideração e aprovação do Comltê de
Ética. O prolocolo deve declarar que o eonsenllmenlo para
permanecer oa pesquisa deve ser oblido. o mais rápido possí·
vel, do indivíduo ou represenlanle legalmenle aUlorizado.
27. Ambos. aUlores c editores. Iam obrigações éticas. Na publi-
cação de resultados de pesquisa. o pesquisador é obrigado li
preservar a precisão dos resulLados. Resultados negativos. bem
C0l110 posilivos. devem ser publicados ou. caso contrário. devem
eSlnr disponfveis para publicação. As fomes de financiamento,
:1fi Iiaçõcs inslÍtucionais e quaisquer connitos de interesse devem
ser declarados na publicação. Relalórios do experimento que
não eSlejam -de acordo com os prinefpios presentes nesta
Declaração não devem ser aceitos para publicação.
C. Princípios adicionais para pesquisa clínica combinada a cui·
dados médicos
28. O pesquisador pode associar pesquisa clínio.;aa cuidados médicos
apenas até o ponlo em que a pesquisa é jusli ficada por seu
valor profilálico. diagnóslico e Icrapêulic() CUlpmeneiaL Quando
a pesquisa clínica é combinada a cuidados médicos. aplicam·
se padrões adicionais para proleção dos pllcienles Que são
sujei lOS de pesqui~u.
29. Bcncrrcios. riscos. encargos e eficácia de um novo método
dl!vcm ser tel>tado~comparalivamenle com os melhores ll1é-

todos aluai, profilãucos. diugnésticos c tcrupêuticos exis-
rentes. hlO não exclui o uso de pluccbo ou de não-trata-
mento crn estudov cm que não exist.uu métodos profiláricos.
diagnõstico» ou terupêuucov comprovados.
30. Na conclusão do evtudo, todo paciente colocado no estudo
deve ter o acesso avscgurado 30S melhores métodos profi-
Iãricos. diugnõstico-, c terapêuticos comprovados. identifi-
cados pelo estudo.
31. O médico deve informar dctalhadamcmc ao paciente quais
aspectos do tratamento estão relacionados à pcsqu isa. A recusa
x • Diretri: 9: consentimento pós-informação em estudo
oô do paciente. cm parncipar do estudo, nunca deve interferir
'"": com a relação médico-paciente.
32. No traramcrno de um pacicmc. quando métodos profiláricos.
'"
M
r- diagnósticos c tcrupêurico-, comprovados não existirem ou
,.
oA
forem ineficazes. o médico. com ()consentimento informado
do paciente. dcverã ser livre para utilizar medidas profilüricas •.
diagnosticas c tcrupêoticns nào comprovadas ou inovadoras.
se. em seujulgumcnro. eMa, oferecerem li esperança de salvar
a vida. restabelecer a saúde e aliviar o sofrimento. Quando
possível. essas medidas devem ser objcro de pesquisa, pro-
gramada para aval iar sua segurança ou eficácia. Em todos
os casos, as novas informações devem ser registradas e.
quando apropriado. publicadas. A~ outrus direrrizes rele-
vantes dessa Declaração devem ser seguidas,
Nota de Esclarecimento sobre o P"rágrafll 29 da Declaração de
Helsinque do Conselho du A~~ociuçào Médica Mundial. cm Outubro
de 2001. a Revpcuo do uso do Plnccbo na' Pevquisns:
"A Associação Médica Mundial e~tá preocupada com o pa-
rágrafo 29 da Declaração de Helsinque. revisada em outu-
bro de 2000 (Edimburgo). que gerou interpretaçõesdivergentes
c confusão. Ela reafirma sua posição de que se devem 10-
mar cuidados extremo, no uso de pesquisas com placebo
e que. em geral. essa metodologia somente pode ser utili-
zada na inexistência de terapia. Coruudo. pe-quisas que utilizam
placebo podem ser eticamente aceitáveis. mesmo se a te-
rapiaestiver dispouívcl. sob a, seguinte»circunvrâucias:
• Quando por sériav razões metodológicas e científicas o
seu u,,) for neccwãrio para determinar a eficácia uu a
segurança de um método profltãrlco. diagnóstico ou
terapêuuco; ou
• Quando um méiodo profilãtico. diagnóstico ou terapêutico
estiver sendo pesquisado por uma condição irrelevante
e os pacientes que receberem o placebo não forem su-
jeitos ii qualquer risco adicional de dano sério ou irre-
versfvel,
Todas as outras disposições da Declaração de Helsinque
devem ser seguidas. em especial a ncccssidndc ele uma apro-
priada revivâo ética e cicnt inca."
Diretrizes ~ticas Internacionais para Pesquisas
Biomédicas Envolvendo Seres Humanos
Elaboradascm 1982 pelo Conselho para Organizações Inter-
nacionaisde Ciências Médicas (CIOMS). em colaboração com
a Organização Mundial da Saúde (OMS). o objetivo dessas
diretrizes foi mostrar como o princípios éticos fundamentais.
que devem reger as pesquisas biomédicas em seres humanos.
podem ser aplicados em países em desenvolvimento. respei-
tandocultura. situação socioeconômica. legislação e disposi-
ções executivas e administrativa locais",
Revisadasem 1993. no vcntido de reafirmar a proreção dos
direitos e do bcm-estar dos sujeitos de pesquisa e de indi-
víduosou grupos vulneráveis. o texto consiste cm uma decla-
ração de princlpios éticos. um preâmbulo e 15 diretrizes.
abordandoos seguintes tópicos:
• Diretriz I: consentimento pós-informação individual.
• Diretriz 2: informações essenciais para os possíveis
participantes da pesquisa.
Pesquisa Clínica • 141
• Diret ri; 3: obrigações do pesquisador a respeito do
consentimento pós-informação.
• Diretri; 4: indução tI participação.
• Diretri; 5: pesquisa envolvendo crianças.
• Diretri: 6: pesquisa envolvendo pessoas com distúrbios
mentais ou compcrtumentais.
• Diretri; 7: pesquisa envolvendo prisioneiros.
• Diret ri: 8: pesquisa envolvendo indivíduos de comuni-
dades subdesenvolvidas.
epidern iológicos.
• Diretri; 10: distribuição equânime de ônus e benefícios.
• Diretri: II: seleção de gestantes e nurrizes como parti-
cipantes de pesquisas.
• Diretriz 12: salvaguardas 11confidencialidade.
• Diretriz. I J: direito dos participanrcs II compensação.
• Diret rit. 14: const ituição e rcsponsabi lidadcs de COI11 i-
lês de revisão ética.
• Diret ri: 15: obrigações dos países hospedeiro e patro-
cinador.
o texto completo dessas dirctrizcs encontra-se no Anexo I.
limites da Pesquisa em
Seres Humanos no Brasil
Lei Penal
A experiência de Ncisscr anteriormente referida também seria
considerada Ulll aro criminoso no Bruvil"
O Código Penal Brasileiro. em seu urugo Ln. deixa claro
que "expor a vida ou a saúdede outrem a perlgu direto c iminente"
é crime e implica em pena de detenção de três me. es a um
ano. se o fato não constitui crime mais grave".
Assim. a experimentação em sereshumanos. no Brasil, também
pode tornar o pesquisador criminoso, dependendo das condi-
ções em que for feita. Nota-se que não é neces ário que tenha
havido dano ao sujeito da pesquisa; o fato de apenas expor a
vida ou a saúde de outra pessoa a perigo direro e iminente já
configura o crime. Portanto, qualquer experiência que impli-
que em colocar a saúde ou a vida do sujeito de pesquisa nesse
tipo de risco poderá ser considerada como criminosa.
Vê-se, dessa forma, que () pesquisador vive perigosamente
entre as duas condições: ser considerado benfeitor da huma-
nidade ou criminosa. O limite entre elas pode ser muito tênue.
Pesquisa em Cadáver
A Lei n!?8.50 I. de 30 de novembro de 1992, permite a utili-
zação de cadáver para ensino e pesquisa 10.
Nos termos dessa lei. o cadáver não reclamado com as
autoridades públicas. no prazo de trinta dias. poderá ser destinado
às escolas de medicina. para fins de ensino e de pesquisa de
carátcr cientffico. Esse diploma legal visava. em sua origem.
a disciplinar a disponibilivação de cadáveres para estudos de
anatomia nas faculdades de medicina. tendo sido ampliada
para incluir li possibilidade de utilizã-Ics para outros estudos,
inclusive pesquisas científicas. Por isso. em seu artigo terceiro.
afirma que será destinado para estudo:
• O corpo de pessoa falecida sem qualquer documentação
(desconhecido).
• O cadáver identificado. sobre o qual inexisiern informa-
ções relativas a endereçosde parentesou responsáveislegais•
e, nessecaso. a autoridade competente fl1rápublicar. nos
principais jornais elacidade. a tftulo de utilidade pública •
pelo menos dez dias, li notfcia do falecimento.
142 • Tratado de (lfnica Médica
É importante frisar que se a morte resultar de causa não-
natural. o corpo serã. obrigatoriamente. submetido à necropsia
no órgão competente, isto é, no Instituto Médico-legal. c se
houver indício de que a morte tenha resultado de ação cri mi-
nosa. não poderá ser encaminhado para fins de estudo.
Saliente-se também que, pura fins de reconhecimento. a
autoridade ou instituição responsável manterá. sobre o falecido:
os dados relativos às características gerais. a identificação, as
fOLOS do corpo, a ficha dariloscópica. o resultado da necropsia,
se efetuada, e outros dados c documentos julgados pertinentes.
A qualquer tempo. os familiares ou representantes legais terão
acesso a esses elementos.
Cumpridas essas exigências o cadáver poderá ser liberado
para rins de estudo.
Lei de Biossegurança
A lei que regulamentou o uso das técnicas de engenharia genética
e liberação no meio ambiente de organismos geneticamente
modificados (OGM). além de criar a Comissão Técnica a-
cional de Biosscgurança (Lei nll 8.974/95). estabeleceu nor-
mas pura as pesquisas que utilizam algumas dessas técnicas".
Em seu artigo segundo. ela reza que:
Arividudc« e projetes. inclusive ()~ de ensino. pesquisa cienríri-
cu, desenvolvimento tecnológico e de produção industrial que
envolvam OOM no territõrio brasileiro, ficam restritos ao ãmbi-
to de entidades de direito público ou privado. que serão tidas
como responsáveis pela obediência aos preceitos desta Lei e de
xuu regulamentação. bem como pelos eventuais efeitos ou con-
seqüênci ... advindas de seu descumprimento.
Em seu artigo oitavo. regulamenta que:
É vedado. nas arividadcs rclaciunadas ~ OOM:
I - qualquer manipulação genética de organismos vivos ou o
manejo iII vitro de DNA/RNA natural ou recornbinante. reali-
zados em desacordo com as normas previstas nesta Lei;
II - a manipuluçãu genéricu de células germinais humanas:
III - ii intervenção em material genético humano iII viva, execro
para (I tratamento de defeito» genéticos, respeitando-se princfpios
éticos. tai, corno o princípio de autonomia e o principio de
beneficência. e com a aprovação prévia da CTNBio;
IV - li produção. armazenamento ou manipulação de embriões
humanosdestinados a servir como material biológico disponíve! ...
Código de Ética Médica
No Brasil, O Conselho Federal de Medicina, criado em 1957,
elaborou normas cricas a serem seguidas pelos médicos para
a pesquisa em seres humanos. através de suas resoluções e do
Código de Ética Médica (CEM).
Em 1975. ti Resolução n2 671. do Conselho Federal de
Medicina. adorou a Declaração de Helsinque C0l110 guia a ser
seguido pela classe médica em matéria referente ii pesquisa
c1fnica. Além disso, essa resolução traz uma série de reco-
mendações sobre a conduta a ser adorada pelo médico em relação
ii pesquisa clínica medicamentosa (ver Anexos)".
O Código de Deontologia Médica. de 1984.impunha também
que":
É vcdudo IIU médico no exercício de sua profissão:
Reuliznr pcsquisu cm anima nobili, sem estar devidamente
lIutori~.adC)
c sem o necessãrio acompanhamento de Comissão
de ÉticlI.
O arual Código de Ética Médica", promulgado em 1988.
assim se manifesta em relação à pesquisa médica:
É vedado ao médico:
Art. 122- Participarde quutquer tipo de cxpcriência no ser humano
com fins bélicos. polüicos. rncials ou cugênicos.
Art. 123 - Realizar pesqu isa cm ser humano. sem que este te-
nhu dado consentimento por escrito. após devidamente esclare-
cido sobre a natureza e conseqüência da pesquisa.
Parágrafo único - ColSOo paciente não tenha condições de dar
seu livre consentimento. II pesquisa somente poderá se realizada,
cm seu próprio benefício. após expressa autorização de seu
responsável legal.
An. 124 - Usar experimentalmente qualquer tipo de terapêutica
ainda não liberada para uso no paf~. sem ti devida autorização
dos órgão. competentes c ~CIl1 consentimento do paciente ou de
seu responsável legal. devidamente informados da situação e
das possíveis conseqüências.
Art. 125 - Promover pesquisa médica na comunidade sem o
conhecimento dessa cnlcrividade e sem que o objerivo seja a
protcção da saúde pública. respeitadas as características locais.
Art .126 - Obter vantagens pessoais, ter qualquer interesse co-
mercial ou renunciar à sua independência profissional em rela-
<,:ão a financiadores de pesquisa médica da qual participe.
Art. 127- Realizar pesquisa médica em ser humano sem submeter
o protocolo a aprovação e acompnnhnmcnto de comissão isenta
de qualquer dependência em relação ao pesquisador.
Art. 121\- Realizar pesquisa médica em voluntãrios. sadios ou
não. que lenham direta ou indirctamcntc dependência ou subor-
dinação relativamente ao pesquisador.
Art. 129 - ExeclIl<lrnu participar de pesquisa médica em que
haja necessidade de suspender ou deixar de usar terapêutica
consagradu c, com i~,o. prejudicar o paciente.
An. 130 - Realizar experiências com novos tratamentos clínicos
ou cirúrgicos em paciente com afecção incurável ou terminal
vem que haja esperança razoável de utilidade para ele, não lhe
impondo sofrimentos adicionais.
Resoluções do Conselho Nacional de Saúde
No Brasil. compete ao Conselho Nacional de Saúde, órgão do
Ministério da Saúde atuar na formulação da estratégia e no
controle ela execução da Política Nacional de Saúde.
Resolução nll 196/96. Até 1996 não havia uma lei abran-
gerire, vúlida para todas as pesquisas em seres humanos e para
todos os profissional que a elas se dedicavam.
Em novembro de se ano foi promulgada a Resolução
nO 196/96 do Conselho Nacional de Saúde (ver Anexos).
passando, então, a regulamentar as pesquisas em sere hu-
manos no Brasil. Ela criou a Comissão Nacional de Ética em
Pesquisa do Ministério da Saúde (CONEP/MS) e obrigou to-
das as instituições que se dedicam à pesquisa no país a terem
um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) ou a submeterem seus
projetes de pesquisa a um CEP de outra instituição".
Desse modo. todo projeto de pesquisa deve ser aprovado
pelo CEP da instituição em que será desenvolvido, o qual deverá
ser composto de profissionais de diferentes áreas, como, por
exemplo. médicos. psicólogos, juristas, teólogos, sociólogos,
filósofos, bioeticistas e por um representante dos usuários.
Os projetes de pesquisa em algumas áreas, denominadas
temáticas especiais (genética humana. reprodução humana.
populações indígenas. etc.) serão apreciados pela CONEP após
a aprovação do CEPo
Essa Resolução foi considerada pela Organização Pano
americana de Saúde (OPAS) como uma das mais avançadas
cm termos de ética em pesquisa. tendo sido recomendada como
parâmetro para os demais países latino-americanos".
Resoluções Complementares. A Resolução nº 196/96
foi complementada pelas seguintes normas (ver Anexos)":
• Resolução nO240/97, que define o termo "usuários" para
efeito de participação nos Comitês de Ética em Pesquisa
das instituiçõe e dá outras providências".
• Resolução nº 251197. que regulamenta a área temática
de pesquisa com novos fármacos. medicamentos, vacinas
e testes diagnõsucos".

• Re olução n' 292/99. que trata da área temática de pcs-
quisas coordenadas do exterior ou com participação es-
trangeira e pesquisas que envolvam remessa de material
biológico para o exterior!".
• Resolução nIl301/00, que propõe a manutenção inalterada
do Item 11.3 da Declaração de Helsi nque. ii Assembléia
Geral da Associação Médica Mundial. a realizar-se em
outubro de 2000 em Edimburgo".
• Resolução nO 304/00. que aprova as norrnns para pcs-
quisas envolvendo seres humanos na área tcmãricn es-
pecial referente a Povos Indtgcnus".
Desse modo. a Rcsolução n" 196/96 e suns complementares
(ver Anexos) Mio. utualmente. a pedra angular da rcgulurnen-
tação da pcsquiva cm sercv humanos no Brasil.
C.IIIIEIIÇIEI flllll
Para concluir, a terceira pergunta formulada no início deste
trabalho - como fazer pesquisa iII anima nobili de modo ético'!
-conslitui-se. hoje. em um dos principais desafios para o homem
de ciência. A re posta a essa questão exige cnfoquc multidis-
ciplinar, o que acarreta dificuldades ao pesquisador que se
defronta com o tema pela primeira vez. principalmente o da
área de saúde: porém. é fundamental que ele esteja familiari-
zado com a rcgulameruação da pesqui a. No Brasil. a Reso-
lução na 196/96 e suas complementares sintetizam, de modo
admirável, os parâmetros que norteiam o assunto, constituiu-
do-se em referencial seguro para todos os que se dedicam à
pesquiso em seres humanos.
REFER~NClAS BIBLIOGRÁFICAS
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9 ago. 2000.
Pesquisa Clínica • 143
Anel. I
Diretrizes Éticas Internacionais para a Pesquisa
Biomédica Envolvendo Seres Humanos
Elaborado pelo Conselho para Orgnnizuções dc Ciências
Médica, (CIOMS) em colaboração com II Organização
Mundial do Saúde (OMS) Genebra - 1993
Oirelrlz I: Ccnscntimenro pós-informação individual.
Para ioda a pesquisa biomédicu envolvendo seres humanos. o
pesquisador dcvcrâ obter um consentimento informado do possível
sujeito a ser pesquisado ou. no cuso de um indivíduo que não seja
capai de dar um consemimcmo informado. um consentimento por
delegação de um representante adequadamente autorizado.
Dlretrlz 2: Informações essenciais paro os pos ívcis particípantes
da pesquixa.
Antes de solicitar o consentimento mdividuul para pnrticipnr
cm uma pesquisa, o pesquisador deverá pos~ihilil:lr no individuo
as seguintes informações. em linguagem que ele ou ela seja capaz
de compreender:
• Que cada indivíduo é convidado para participar como sujeito
em uma pesquisa. c os objerivos c métodos de pesquisa.
• A duração esperada da participação dos sujeitos.
• O~ beneficies que possam racionalmente ser esperados como
resultados para o ujeito ou para outros como resultado da
pesquisa.
• Qualquer ri. co ou desconfono previstos para o sujeito. asso-
ciados a sua participação na pesquisa.
• Qualquer procedimento ou tratamento alternativo que poderia
ser Ião vantajoso para o sujeito quanto o procedimento ou
tratamento que esrã sendo restado.
• A extensão na qual II confidcnciulidude dos duelos, nos quais
() sujeito é idcnuficado. scrã muruidu.
• A cxtcnsüo du rcsponvabilidade do pesquisador. se alguma.
cm prover serviços médicos ao sujeito.
• Quc terapia ser:! posta à disposição. de forma gratuita. para
tipo~ especfficos de danos relacionados 1'1 pesquisa.
• Quc o sujeito. sua família ou dependcntes serão compensa-
do, por incapacidades ou morte resultantes de tais danos. e
quc o indivíduo está livre para recusar em participar e livre
para abandonar a pesquisa em qualqucr momento sem qualquer
penalidade ou perda de benefícios os quais ele ou ela te-
nham direito.
Diretriz 3: Obrigações do pesquisador a respeito do cousenri-
mcmo põs-lnfcrrnnção.
O pesquisador rem o dever de:
• Transmitir 00 possível sujeito todas as informações neces-
~ária~ para um adequado consentimento informado.
• Propiciar ao possível sujeito plena oportunidade e encora-
jamento para fazer perguntas.
• Excluir a possibilidade de engano injustificado, influência
indev ida e intimidação.
• Solicitar O consentimento apenas quando o possível sujeilo
tenha conhecimento adequado dos faros relevantes c das con-
sequências de sua participação, bem como renha lido opor-
tunidndc suficicntc para considerar se quer participar.
• Como regra geral. obter de cada possfvcl sujeho um doeu-
mente ussinado como evidência do ccnsentimcnto informado
e renovar o conscntimcnto infonnndo de cada sujeilo se houver
aheraçõe~ na, condiçõcs ou proccdimenlos da pesquisa.
Dirclrlz 4: Induç:lO à participação.
Oloparticipantc:. podcrJo !ter pagos pcla inconvcniêncio e pelo
lempo gtl~IOe de\'em ser reembolsados pela!>dcspesas decorrenles
da sua panicipação na pesquisa: eles podem reccber. igualmenle.
scrviços médicos gratuito". Entrctanto. os pagamentos não de-
vem ser tão grandes ou os serviços médicos Ião abrangcntcs a
ponto induzircm os po ~íveis sujeitos a con~elllirelll participar
na pesquisa contra o seu melhor julgamenlo ("indução cxcessi-
va"). Todo, o~ pagamentos. reembolsos e serviços médicos pro-
piciados aOS sujeitos da pesquisa devem ser aprovados por um
Comilé de ~Iica em Pcsqui. a.
144 • Tratado de Clínica Médica
Diretriz 5: Pesquisa envolvendo criança.
Antes de iniciar a pesquisa envolvendo crianças. o pesquisador
deve estar seguro que:
• As crianças não devem ser envolvidas cm pesquisas que
possam ser desenvolvidas igualmente cm adultos.
• Objcrivo da pesquisa deve ser o de gerar conhecimentos
relevantes para a saúde das crianças.
• Os pais ou representantes legais devem dar um consenti-
mento por procuração.
• O consentimento de cada criança deve ser obtido na medida
da sua capacidade.
• A recusa da criança cm participar na pesquisa deve sempre
ser respeitada. a menos que. de acordo com o protocolo de
pesquisa. II terapia que II criança receberá não tenha qual-
quer alternativn medicamente aceitável.
• () risco apresentado pelas intervenções que não beneficiem
iudividualmentc a criança. sujeito da pesquisa seja baixo c
proporcional com a importância do conhecimento a ser obtido;
e n~ intervenções que propiciarão benefícios terapêuticos
devem ser, pelo menos tão vantajosas para a criança sujeito
da pesquisa. quanto qualquer outra alternativa disponível.
Direlriz 6: Pesquisa envolvendo pessoas com distúrbio mentais
ou comportamentais.
Antes de iniciar uma pesquisa envolvendo pessoal'. que por
motivo de distúrbios mentais ou comportamentais. não são ca-
pazes de dar consentimento informado adequadamente. o pes-
quisador deve estar seguro que:
• r:,sas pcssons não serão sujeitos de pesquisas que poderiam
M.'rreuhzudas cm pessoas com plena capacidade mental.
• Objet ivo da pesquisa é gerar conhecimentos relevantes para
..' necessidades de saúde peculiares a pessoas com distúrbios
mcmais ou comportamentais.
• Conscmimcnto de cada indivíduo deverá ser obtido na me-
dida de sua capacidade e a recusa de participação de um
indivíduo em pesquisa não-clínica será sempre respeitada.
• No caso de indivíduos incompetentes. o consentimento infor-
mado será obtido com o responsável legal ou outra pessoa
devidamente uutorizuda.
• Grau de risco associado às intervenções que não beneficiem
o indivíduo pesquisado deve ser baixo e proporcional à im-
portáncia do cunhecimcnto a ser gerado; c as intervenções
que possivelmente propiciem benefícios terapêuticos devem
ser. no mínimo. 1.<10 vantajosas ao indivíduo pesquisado. quanto
qualquer outra alreruativa.
Diretriz 7: Pesquisa envolvendo prisioneiros.
O~ prisioneiros com doenças graves ou em risco de doença
grave não devem ser arbitrariamente impedido de ter acesso a
drogas experimentais. vacinas ou outros agentes que demonstrem
possível benefício preventivo ou terapêutico.
Dirclriz8: Pc-quisa envolvendo indivíduos de comunidades suh-
desenvolvidas,
Antes de iniciar li pesquisa cm indivíduos de comunidades
subdesenvolvidas. seja em países desenvolvidos ou cm desenvol-
vimento. o pesquisador deve estar seguro que:
• As pessoas da comunidade subdesenvolvida não serão oro
dinariumente envolvidas na pesquisa que pos a ser realiza-
da. de forma adequada, em comunidades desenvolvidas.
• A pesquisa é uma resposta às necessidades de saúde e às
prioridades da comunidade na qual será realizada.
• Todos os esforços serão tomados no sentido de assegurar o
imperativo ético de que o consentimento individual dos sujeitos
será informado: e os projetos para a pesquisa foram revisados
e aprovados por um comitê de ética que tenha entre os seus
membros ou consultores pessoas que tenham Iarnillaridadc
com os costumes c tradições da comunidade.
Direlriz 9: Consentimento põs-infonnaçâo em estudos epide-
miológicos.
Em v(trios tipos de pesquisas epidemiológicas o consentimento
informado individual é impraticável ou desaconselhável. Nesses
casos. o comitê de ética deve discriminar se é eticamente aceitável
realizar sem o consentimento informado individual e se os planos do
pesquisador para garantir e respeitar a privacidade dos sujeitos
da pesquisa e para manter a confidencialidade dos dados são
adequados.
Dlretriz 10: Distribuição equânime de ônus e benefícios.
Indivíduos ou comunidades convidados para serem sujeitos de
lima pesquisa devem ser sclccionados. de tal maneira que riscos
e benefícios da pesquisa sejam eqüitativamente distribuídos. Justi-
ficativa especial deve ser dada quando forem convidados indivíduos
vulneráveis e. se eles forem selecionados. os meios de proteger os
seus direitos e bem-estar devem ser particular e estritamente aplicados.
Dlretriz II: Sclcção de gestantes e nutrizes como participantes
de pesquisas.
Gestantes ou nutrizes não devem ser, sob quaisquer circuns-
tâncias. sujeitos de pesquisa não-clínica. a menos que a pesquisa
não acarrete risco maior que o mínimo ao feto ou bebe em alei-
tamento e o objctivo da pesquisa seja gerar novos conhecimentos
Como regra geral. gestantes e nuirizes lião devem ser sujeitos de
quaisquer pesquisas clínicas. excero aquelas plancjadas para pro-
teger ou melhorar a saúde da gestante. nurrizes. feto ou bebe em
aleitamento. e que outras mulheres que não estão grávidas ou
amamentando não seriam participantes adequadas.
Dlretriz 12: Salvaguardas 11confidencialidade.
O pesquisador deve estabelecer salvaguardas seguras para a
confidencialidade dos dados de pesquisa. Os indivíduos partici-
pantes devem ser informados dos limites da habilidade do peso
quisador em salvaguardar a confidencialidade e das possíveis
conseqüências da quebra de confidencialidade.
Dlretrlz 13: Direito dos participantes 11compensação.
Os sujeitos da pesquisa, que sofrerem danos frsicos resultantes
de sua participação. terão direito usslstêncin finauceira ou outra de
à
manei rn ti compensá-los. cqüitatlvnmcme, de quaisquer deficiências
ou incapacidades ternporãrlas ou permanentes. Em caso de morte,
seus dependentes terão direito ii compensação material. Ao direito
ii compensação não caberá renúncia.
Diretrrz 14: Constituição e responsabilidades de comitês de re-
visão ética.
Todas as propostas para realizar pesquisas envolvendo seres
humanos devem ser submetidas à revisão e 11aprovação de um ou
mais comitês independentes de revisões ética e cientílica. O peso
quisador deve obter e sa aprovação de sua proposta para realizar
a pesquisa antes de iniciar a sua execução.
Dlretriz 15: Obrigações dos países hospedeiro e patrocinador.
A pesquisa patrocinada externamente acarreta duas obrigações
éticas:
• Uma agência externa de patroctnio deve submeter o protocolo
de pesquisa para revisões ética e clentffica de acordo com
os padrões do país dessa mesma agência, e os padrões éticos
aplicados devem ser os mesmos (I serem aplicados no caso
de pesquisa realizada nesse país.
• Após as aprovações ética e cientfficn no país da agência
patrocinadora. a. autoridades competentes do país anfitrião,
incluindo o comitê nacional ou local de revisão ética, ou
seu equivalente. devem satisfazer suas próprias exigências
com relação à pesquisa proposta.
Inelo II
Resolução CFM Na 671/75
O Conselho Federal de Medicina. usando da atribuição que lhe
confere II Lei nQ 3.268. de 30 de setembro de .1957, regulamen-
tada pelo Decreto ng 44.045. de 19 de julho de' 1958, e atendendo
ao que ficou decidido na Sessão Plenária realizada no dia 18 de
julho de 1975."e
CONSIDERANDO a necessidade de estabelecer normas de
orientação a serem seguidas pela classe medica referentes à peso
quisa clínica:
CONSIDERANDO a necessidade de definir a pesquisa com-
hinada com o cuidado profissional:

~ CO SIDERANDO a necessidade IIc definir a pc-qui-a clínica
~ de fins não-terapêuricos:
; CO:"lSIDERA DO que deve ser dada maior importância ao
~ direitode alguém em concordar ou recusar a participação em qualquer
~ pesquisa:
CO SIDERANDO que deve haver perfeita compreensão das
conseqüências da participação nessa pesquisa:
CONSIDlmANDO que deve haver perfeita comunicação e
entendimento entre li pesquisador e o alvo du pesquisa:
CONSIDERANDO que o legítimo lntcrcs-,c do pesquisador
não deve. de forma alguma. pôr em perigo ti vida tio indivíduo
submetido ii pesquisa.
RESOLVE:
I. Considerar a "Declaração de Helsinque" adorada pela Asso-
ciação Médica Mundial. anexa a essa Resolução. como guia
:I ser seguido pela ela se médica em rnatéria referente à em revisões periódicas desta Resolução. conforme necessidades
pesquisa clínica.
2. Considcrnr que os medicamentos sob pesquisa clínica só
devem ser usados quando:
a) A pllrticipac;ão consciente c consentida do doente ou
do seu representante tenha vido expressamente obtida.
b) O médico e'lI.:ja certo do veu dial!n(l~t ico e de prefe-
rência haju consultado um colega.
c) O~ método, exivtcntcs para li trauuncnto do cavo não
renham dado resultado sarivfatõrio.
3. A pesquisa clínica deve ser rcalivadu COIII mcdicamcntov
cuja fonte seja de comprovada confiança c reputação. le-
vando em convidcração informações referente), a:
:1) Experimentação animal.
h) Pcsquisn- clínicas já realizadas.
c) Doses recomendadas.
d) Contra-indicações.
e) Po~s(vei~ efeito, colarcruis.
f) Segurança e uti Iidade do medicamento cm tacc aos da-
do, cxivtcmes.
Rio de Janeiro. III de julho de 197:1.
Murillo BUjlOS 8(,/('11;0" - Presidente
José LII;:; Guimarães Santos - Secretário Geral
Publicada no DO de 01.09.75 - Seção I - Parte II
Anexo III
Resolução N° 196, de 10 de outubro de 1996
O Plenário do Conselho Nacional elcSaúde. em sua Quinquagésima
Nona Reunião Ordinririn. rcalivndn nu, dius 09 e lO de outubro
de 1996. 00 tI~O de ~ua, competências regimentais e niribuiçõcs
conferidas pela Lei n' S.OSO. de 19 de setembro de 1990. e pela
Lei n' 8.142. dc 28 de dezembro de 1990. RESOLVE:
Aprovar as seguintes dirctrizcs c norma, rcguhuncutudoras de
pesquisas envolvendo sere, humanos:
I. PREÂMBULO
A presente Resolução fundamenta-se nos principais documentos
íntemacionnis que emanaram declarações e direrrizes sobre pes-
qui,a, que envolvem seres humanos: Código de Nurcmhcrg (1947),
Declaração dos Direitos do Homem (1948). Declaração de Hel-
sinque (I \164 e suas versões posteriores ele 1975. 1983 e 1989).
Acordo lntcrnuciunnl vohre Direitos Civis e Políticcs (ONU. 1966.
aprovado pelo Congresso ucionul Brasileiro em 11)1)2). Propostas
de Dirctrives ~tica' lntcruacionais para Pc,qllbn~ Hiomédicas
Envolvendo Seres Humanos (CIOMS/OMS 1982 c 1993) e Dirc-
trizesInternacionais para Re\ i~o Écica de Estudo~ Epidel1liol6gico~
(CIOMS. 1991). Cumpre às dispo~içôe~ da COIl\liwição da Re-
pública Federativa do Brasil de 1988 c da Icgislação bra. ileira
correlata:Código de Direitos do Consumidor. Código Civil e Código
Penal, Estatuto da Criança e do Adolescente. Lei Orgânica da Saúde
nV 8.080. de 19/09/90 (dispõe sobre I1S condições de atenção à
saúde, a organização e o funcionamento dos serviços correspon-
dentes). Lei n" 11.142.de 28/12/90 (panicipação dn comunidade na
gestão do Si~tclIlIIÚnicu de Saúd.:). Decreto ne 99.438. de 07/08/90
Pesquisa Clínica • 145
(organi/ação e atribuições do Conselho Nacional de Saúde). Decreto
11° 9tUDO. de IS/O 1/90 (cólera por estrangeires de dados e mate-
riais cicnuflcos no Brasil). Lei nQ 8,489. de 18111192 e Decreto
nU879. de 22/()7/9~ (dispõem sobre rcrirudn de tecidos. órgãos e
outras partes do corpo humano com fin~ humanitários e científicos),
Lei nV 8.S01. de 30111192 (uufizaçâo de cadáver). Lei nQ 8.974,
de 05/01/95 (uso das técnicas de engenharia gcnéticu e liberação
no meio ambiente de organismos geneticamente modi ficados), Lei
n9 9.279. de 14/05/96 (regula direitos e obrigações relativos ti
propriedade industrial) e outras.
Esta Resolução incorpora, sob a ótica do indivíduo e das cole-
tÍ\ idades. (I), quatro referenciais básicos da bioérica: autonomia.
não-maleficência. beneficência e justiça. entre outros. e visa a
a"egurar o, direitos e deveres que dizem respeito ti comunidade
cicnuficu. aos sujeitos da pesquisa e ao Estudo.
O canitcr contextuai das considerações aqui desenvolvidas implica
nas áreas rccnocicnuflcn c ética.
Ressalta-se. ainda, que cada área temática de inveMigação e cada
modalidade de pesquisa. além de respeitar os prlncípios emanados
deste texto. deve cumprir com as exigências scroriais c regula-
mentações específicas.
II. TERMOS E DEFINiÇÕES
E),t:J Resolução adora no seu âmbito as seguintes definições:
11.1. l'cSCIUiMl- cI:1S!>C de auvidades cujo objetívo é desenvolver
ou contribuir para o conhecimento gcncralizãvel. O conhecimento
gcncrulivãvel consiste cm teorias. relações ou princípios ou no
acúmulo de informações sobre as quais se baseiam. que possam
ser corrohorados por métodos cicnuficos aceitos de observação e
inferência.
11.2. Pesquisa envolvendo seres humunos - pesquisa que,
individual ou colctivamcnte. envolva o ser humnno. de forma dircra
ou indircta, em sua totalidade ou partes dele. incluindo n manejo
de informações ou materiais.
11.3. Protocolo de pesquisa - documento contemplando a
descrição da pe quisa em seus aspectos fundamentais. informações
relativa .. ao sujeito da pesquisa, ii qualificação dos pesquisadores
e a ioda-, a, instâncias rcsponsãvcis.
liA. Pesquisador responsável - pessoa responsável pela
coordenação e renlização da pesquisa e pela integridade e bem-
estar dos sujeitos da pesquisa.
11.5. Instituição de pesquisa - organi/ução. públicn ou pri-
vada. leghimamcnte constituída e habiliurdu. nu qual silo realizadas
investigações cicntfficas.
11.6. Promotor - indivíduo ou instituição. responsável pela
promoção da pesquisa.
11.7. Patrocinador - pessoa física ou jurídica que apóia Iinan-
ceiramente (I pesquisa.
lU!. Risco da pesquisa - po sibilidade de danos ti dimensão
fí),ica. pvíquica. 1110r:ll.intelectual, social. cultural ou espiritual do
ser humano. em qualquer fase de uma pesquisa e dela decorrente.
11.9_ Dnno associado ou decorrente da pesquisa - agravo
imediato ou tardio. ao individuo ou ii coletividade, com nexo causal
comprovado. dircro ou indireto. decorrente do estudo científico.
11.10. Sujcito da pesquisa - é o (a) participante pesquisado (a).
individual ou colerivamente. de carãter voluntário. vedada qualquer
forma de remuneração.
11.11. Consentimcnto livre e esclarecido - unuêncin do sujeito
da pesquisa e/ou de seu representante legal. livre de vícios (simulação.
fraude ou erro). dependência, subordinação ou intimidação. apé
explicação completa e pormenorizada sobre a natureza da pesquisa.
seus objerivos. métodos. benefícios previstos. potenciais riscos e
O incómodo que esta possa acarretar. fonl1ulada em um termo de con-
l>enCimcnlO.:tutori/ando l>uaparticipação voluntária na pesquisa.
11.12. Indcniulção - cobertura material. em reparação a dano
imediato ou tardio. cau~ado pela pe~quisa ao scr humano a ela
~ubl11ctida.
11.13. Ressarcimcnto - cobertura. el11cOl11pcnsnção.exclusiva
de despesas decorrences da participação do ~ujeito n:l pesquisa.
11.14. Comitês de Étíca cm Pesquisu (CEJl) - colegindos inter-
disciplinares e independentes. com "múl1us público". de caráteres
consultivo, deliberativo e educativo. criados para defender os interesses
146 • Tratado de Clínica Médica
dos sujcito-, da pesquisa cm vua integridade e dignidade e para
contribuir no dc-cnvolvímcmo da pesquisa dentro de padrões éticos.
11.15.Vulncrnhilidllde - refere-se a estado de pessoas ou grupos
que. por quaisquer razões ou motivos. tenham a sua capacidade
de autodeterminação reduzida. sobretudo. no que se refere ao con-
sentimento livre e esclarecido.
11.16. Incapacidade - refere-se ao povsivcl sujeito da pcsqui a
que não renha capacidade civil para dar o seu consentimento livre
e esclarecido. devendo ser nssisrido ou repre cniado. de acordo
com a Icgi~laçã() hravilcira vigente.
III.ASPECTOS ÉTICOS DA PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS
A~ pesquisas envolvendo seres humanos devem atender às exi-
gências éticas e cientificas fundamentais.
111.1. A eticidadc da pesquisa implica em:
a) Consenrirncnto livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e a
protcção a grupos vulneráveis e aos legalmente incapazes
(1IIIII/I/()/IIill). Nesse scruido. II pesquisa envolvendo seres
humanos deverã sempre trattl-Io~ em suu dignidade, respeitá-
los em SlHI uutonomiu e defendê-los cm sua vulnerabilidade.
h) Ponderação entre ri~ços e benefícios. tanto atuais como
potcnci.us, individuais ou coletivos (belleficêllcia), com-
prometendo-se com o máximo de benefícios e () mínimo de
danos c riscos,
c) Garantia de quc danos previsíveis serão evitados tnão-
muleficência).
d) Relevância social da pesquisa COlO vantagens significati-
vas para os sujeitos da pesquisa e minimização do ônus
para os sujeito, vulneráveis. o que garante a igual conside-
rnção dos inrcrcvvcv envolvidos. não perdendo o sentido de
sua destinação võcio-humauitãriu (justiça e eqiiidade}.
111.2. Todo proccduncnto de qualquer natureza envolvendo o
ser humano. cuja aceitação não esteja ainda consagrada na lite-
ratura cicmífica. scrá considerado como pesquisa c. portanto. deverá
obedecer ti, dirctrizcs da presente Resolução. O~ proccdimcmos
referidos incluem. entre outros. o~de natureza instrumental. ambiental.
nutricional. educacional. sociológica. cconôrnica. Iísica. psíquica
ou biológica. sejam eles farmacológicos. clínicos ou cirúrgicos e
de finalidade preventiva. diagnóstica ou terapêutica.
111.3_ A pesquisa em qualquer :írea do conhecimento. envol-
vendo seres humanos deverá observar as seguintes exigências:
a) Ser adcquadn U()~ princípios científicos que u justifiquem c
com po-xihilidudc» concretas de responder a incertezas.
h) Estar fundmucruudu na experimentação prévia reulizndu cm
lnborutõrios, animais ou em outros fatos científicos.
c) Ser rcalizuda somente quando o conhecimento que se pre-
tende ohter não possa ser obtido por outro meio.
d) Prevalecer sempre as probabilidades dos benefícios espe-
rados sobre os riscos previsíveis.
e) Obedecer à metodologia adequada. Se houver necessidade
de distribuição alcat6ria do, sujeitos da pesquisa em grupos
experimentais c de controle. assegurar que. (I priori. não
seja povsfvc] estabelecer a~ vantagens de um procedimento
-obrc outro por meio de revisão de literatura. métodos obser-
vacionais ou métodos que não envolvam seres humanos.
f) Ter plenamente justificada, quando for o caso. a 1IIiiização
de placebo, em lermos de não-maleficência c de necessidade
metodológica.
g) Contar com o consentimento livre e esclarecido do sujeito
da pc qui a e/ou 'cu representante legal.
h) Contar com o, recursos humanos e materiais necessários
que garantam li bcm-estar do sujeito da pesquisa. devendo
ainda haver adequação entre a competência do pesquisador
e o projeto proposto,
i) Prever procedimentos que assegurem a confidencial idade
e a privacidade. a proteção da imagem e a não-cstigrnatização.
garantindo a não utilização das informações cm prejuízo
das pessoas e/ou das comunidades, inclusive cm termos de
auto-estima, de prestígio e/ou econ6mico-financeiro.
j) Ser desenvolvida pn.:rerenciall1lcntc em indivíduos com
autonomia plenll. Indivíduos ou grupos vulneráveis não devem
ser sujeito~ dc pcsquisa quando a informação desejada possa
ser obtida por sujeitos com plena autonomia. a menos que
investigação possa trazer benefícios diretos aos vulneráveis.
fi
Nesses casos. o direito dos indivíduos ou grupos que queiram
participar da pesquisa deve ser assegurado. desde que seja
garantida a protcção à sua vulnerabilidade e incapacidade
legalmente defluída.
I) Respeitar sempre os valores culturais. sociais. morais. religio-
,o~ e éticos. bem como os hábitos e costumes quando as
pesquisa» envolverem comunidades.
mj Garantir que us pesquisas em comunidades. sempre que
possfvcl, traduzir-se-ão em benefícios cujos efeitos conti-
nuem a se fazer sentir após sua conclusão. O projeto deve
analisar as necessidades de cada um dos membros da coo
munidade e analisar Il~ diferenças presentes entre eles.
explicitando como scrá l,,~egurado o respeito a elas.
n) Garantir () retorno dos benefícios obtidos por meio de pes-
quba~ para a~pessoas I.! a~comunidades em que elas forem
realizada». Quando. no interesse da comunidade. houver
benefício real em incentivar ou estimular mudanças de costumes
ou comportamentos, o protocolo de pesquisa deve incluir.
sempre que possível, disposições pum comunicar tal bene-
fício às pessoas e/ou comunidades.
ti) Comunicar às autoridades sunitárins os resultados da pes-
quisa. sempre que estes puderem contribuir para a melhoria
das condições de . aúde dn culctividade. preservando, porém.
a imagem e asscgurundo que os sujeitos da pesquisa não
sejam csrigmmizados ou percam a auto-estima.
p) Assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefícios resultantes
do projeto. seja em termos de retorno social. acesso aos pro-
cedimentos. produtos ou agentes da pesquisa.
q) Assegurar aos sujeitos da pcsqui a as condições de acom-
panhamento. tratamento ou de orientação. conforme o caso.
nas pesquisas de rastrcamcnto: demonstrar a preponderância
de beneficios sobre riscos e cUStO.
r) Assegurar a inexistência de conflito de interesses entre o pes-
quisador c os sujeitos da pesquisa ou patrocinador do projeto.
s) Comprovar. nas pesquisas conduzidas do exterior ou com
cooperação estrangeira. os compromissos e as vantagens, para
os sujeitos das pesquisas e para o Brasil. decorrentes de sua
realização. Em raís casos devem ser identificados o pcsquí-
sador c ti instituição nacionais co-responsãveis pela pesquisa.
O protocolo deverá observar as exigências da Declaração de
Helsinque e incluir documento de aprovação. no país de ori-
gem, entre os apresentados para avaliação do Comitê de Ética
em Pesquisa da instituição brasileira, que exigirá o cumpri-
mento de seus próprios referenciais éticos. Os estudos patro-
cinados do exterior também devem responder às necessidades
de treinamento de pessoal no Brasil. para que o país possa
desenvolver projetes similares de forma independente.
I) Uriliznr (Imaterial biológico e os dados obtidos na pesquisa
cxcluxivumcntc pura a finalidade prevista no seu protocolo.
II) Levarem conta, lias pesquisas realizadas em mulheres em idade
fértil ou grávidas. a avaliação de riscos e bcncffcios e as even-
tuais interferências sobre fertilidade. gravidez, embrião ou o
feto. trabalho de pano. puerpério. lactação e recém-nascido.
\') Considerar que as pesquisas em mulheres grávidas devem
ser precedidas de pesquisas em mulheres fora do período
gcsracionul. execro quando li gravidez for O objetivo fun-
damentai da pesquisa,
x) Propiciar. nOSestudos rnulticêntricos, a participação dos
pesquisadores que desenvolverão a pesquisa na elaboração
do dellncamcmo geral do projeto.
. z) Descontinuar o estudo somente após análise das razões da
descontinuidade pelo CEP que a aprovou.
IV. CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O respeito devido dignidade humana exige que toda pesquisa se
à
processe após consentimento livre e esclarecido dos sujeitos.
indivíduos ou grupos que por si c/ou por seus representantes le-
gais manifestem II sua anuência ii participação na pesquisa.
IV.I. Exige-se que o esclarecimento dos sujeitos se faça cm
linguagem <lce~sível c que inclua necessariamente os seguintes
aspectos:
n) .Iustilicativa. objetivos e procedimentos que serão utilizado
na pesquisa.

b) Desconfortos e riscos possíveis e benefícios esperados;
c) Métodos alternativos existentes.
d) Forma de acompanhamento e assistência. assim como seus
responsáveis.
e) Garantia de esclarecimentos. antes e durante o curso da pes-
quisa. sobre metodologia. informundo a possibilidade de in-
clusão cm grupo controle ou placcbo.
I) Liberdade do sujeito ~e recusar a participar ou retirar seu
consentimento. em qualquer fase da pesquisa. sem penalização
alguma e sem prejuízo no seu cuidado.
g) Garantia do vigilo que assegure II privacidade dos sujeitos
quanto aos dado, confidenciais envolvidos nu pesquisa.
b) Formas de rcssarcimcmo das despesas decorrentes da par-
ticipação na pesquisa.
I) Formas de indcnização diante de eventuais danos decorren-
te da pesquisa.
IV.2. O termo de conscntimcuto livre e esclarecido obedecerá
aos seguintes requisitos:
a) Ser elaborado pelo pesquisador rcsponsãvcl. expressando
o cumprimento de cada urna das exigências anteriores.
b) Ser aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa que refe-
renda a investigação.
c) Ser assinado ou identi ficado por impressão dactiloscópica,
por todos e cada um dos sujeitos da pesquisa ou por seus
representantes legais.
d) Ser elaborado em duas vias. sendo urna retida pelo sujeito
da pesquisa ou por seu representante legal e uma arquivada
pelo pesquisador.
1V.3. Nos casos em que haja qualquer restrição à liberdade ou ao
e clarecirnento necessário para o adequado consentimento. deve-se
ainda observar:
a) Em pesquisas envolv endo crianças e adolescentes. portadores
de perturbação ou doença mental e sujeitos em situação de
sub tancial diminuição cm suas capacidades de consenti-
mento. deverá haver [ustlficação clara da escolha dos sujeitos
da pesquisa. especificada no protocolo. aprovada pelo Comitê
de Ética em Pesquiva. lo! cumprir as exigências do consen-
timento livre e esclarecido. pelos reprcscnrantcs legais dos
referido' ..ujeito ... sem Ml\pen~iio do direito de informação
do indivíduo. no limite de ~ua cupacidude.
b) A liberdade do consentimento deverá ser paniculurrncmc
garantida parn aqueles sujeito» que. embora adultos e capazes.
estejam Cl\pO~tOSa condicionamentos específicos ou à in-
fluência de autoridade. cm especial estudantes. militares,
empregados. presidiários. internos cm centros de readaptação,
casas-abrigo. asilos. associações religiosas e semelhantes.
assegurando-lhes a inteira liberdade de participar ou não
da pesquisa. sem quaisquer represálias.
c) Nos casos em que seja impossível registrar o consentimento
livree esclarecido. tal fato deve ser devidamente documentado,
com explicação das causas da impossibilidade, e parecer do
Comitê de Etica em Pesquisa.
d) As pesquisasem pessoas com o diagnóstico de morte encefálica
só podem ser realizadas desde que estejam preenchidas as
seguintes condições:
• Documento comprobatório da morte cncefãlica (ates-
tado de óbito).
• Consentimento explícito dos familiares e/ou do responsável
legal. ou manifestação prévia da vontade da pessoa.
• Respeito total à dignidade do ser humano sem mutila-
ção ou violação do corpo.
• Sem õnus económico financeiro adicional li famüia.
• Sem prejuf/o para outros pacientes aguardando interna-
ção ou tratamento.
• Po~~ibilidadede ubter conhecimento cicmffico relevante.
novo e que não possa ser obtido de Outra maneira.
e) Em comunidades culturalmente diferenciadas, inclusive
indlgcnas. deve-se contar com a anuência antecipada da co-
munidadc por intermédio dos seus próprios Iídcrcs, não se
dispensando. porém. esforços no sentido de obtenção do
consentimento individual.
I) Quando o mérito da pesquisa depender de alguma restri-
ção de informações aos sujeitos. ral fato deve ser devida-
Pesquisa Clínica • 147
mente explicitado ejustificado pelo pesquisador e subme-
tido ao Comitê de Ética cm Pesquisa. Os dados obtidos a
partir dos sujeitos da pesquisa não poderão ser usados para
outros fins que os não previstos no protocolo e/ou no consen-
timento.
V. RISCOS E BENEFlclOS
Considera-se que toda pesquisa abrangendo seres humanos en-
volve risco. O dano eventual podem ser imediato ou tardio. compro-
metendo o indivíduo ou a coletividade.
V.1. Não obstante os riscos potenciais. os pesquisas envolvendo
seres humanos serão admb~íveb quando:
II) Oferecerem elevada possibilidade de gerar conhecimento
para entender. prevenir ou aliviar um problema que afere o
bem-estar dos sujeitos da pesquisa e de outros indivíduos.
b) O risco se jusrifique pela importância do benefício esperado.
c) O benefício seja maior, ou no mínimo igual. II outras alter-
nativas j:í estabelecidas para II prevenção, o diagnóstico e
o tratamento.
V.2. As pesquisas sem benefício direto ao indivíduo devem
prever condições de serem bem suportadas pelos sujeitos da pes-
quisa. considerando sua situação física, psicológica. social e
educacional.
V_3_ O pesquisador responsável é obrigado a suspender a pes-
quisa imediatamente ao perceber algum risco ou dano à saúde do
sujeito participante da pesquisa. conseqüente a ela, não previsto
no termo de consentimento. Do mesmo modo. tão logo constatada
a superioridade de um método em estudo sobre outro, o projeto
deverá ser suspenso. oferecendo-se a todos os sujeitos os benefícios
do melhor regime.
V.4. O Comitê de Ética em Pesqui a da instituição deverá ser
informado de todos os efeitos adversos ou fatos relevantes que
alterem o curso normal do estudo.
V.S. Pesquisador, patrocinador e in~tillliçii() devem assumir a
responsabilidade de dar assistência integral às complicações e ;\O~
danos decorrentes do. riscos previstos.
V.6. Os sujeitos da pesquisa que vierem II sofrer qualquer tipo
de dano previsto ou não no termo de consentimento c resultante de
sua participação. além do direito 11usslsrêncin integral, tem direito
11indcnização.
V.7. Jamaiv podem ser exigido do sujeito da pesquisa, sob qualquer
argumento. renúncia ao direito 11 lndenização por dano, O formu-
lário do consentimento livre e esclarecido não deve COnter ne-
nhum" ressalva que afaste essa responsabilidade ou que implique
ao sujeito da pesquisa abrir mão de seus direitos legais, incluindo'
o direito de procurar obter indenização por danos eventuais.
VI. PROTOCOLODE PESQUISA
O protocolo a ser submetido 11 revisão ética somente poderá ser
apreciado se estiver instruído com os seguintesdocumentos, em
português:
VI_l. Folha de rosto: título do projeto. nome, número da carteira
de identidade. CPF. telefone e endereço para correspondência do
pesquisador responsável e do patrocinador, nome e assinaturas
dos dirigentes da instituição elou organização.
VI.2_ Descrição da pesquisa. compreendendo os seguintes itens:
a) Descrição dos propósitos e das hipóteses a serem testadas.
b) Antecedentes científicos e dados que justifiquem a pesqui-
sa. Se o propósito for testar um novo produto ou disposi-
tivo para a saúde. de procedência estrangeira ou não. deverá
ser indicada a iruação atuul de registro com as agências
rcgulntõrias do país de origem.
c) Descrição detalhada c ordenada do projeto de pesquisa (material
c métodos, cnvulstica. resultados esperados e bibliografia).
d) Anãlise crítica de rlscos e bcncflcios ..
c) Duração total da pesquisa. a punir da aprovação.
r) Explicitação das rcsponsnbilidndcs do pcsquisudor, da ins-
tituição. do promotor e do patrocinador,
g) Explicitação de critérios para suspender ou encerrar a pes-
quisa.
h) Local da pesquisa: detalhar as instalações dos serviços. centros,
comunidades e instituições nas quais se processarão as várias
etapas da pesquisa.
148 • Tratado de Clínica Médica
i) Demonstrativo da existência
de infra-estrutura necessária
lIO desenvolvimento da pesquisa e para atender eventuais
problemas dela resultantes. com ti concordância documen-
tadn da instituição.
j) Orçamente financeiro detalhado da pesqui a: recursos, fontes
c destinação. bem como forma e valor da remuneração do
pcsqu isudor,
I) Explicitnçãcde acordo preexistente quanto à propriedade
das in formações geradas. demonstrando a inexistência de
qualquer cláusula restritiva quanto à divulgação pública dos
resultados. a menos que se trate de caso de obtenção de
pmenreamcruo: nesse caso. os resultados devem se tornar
públicos. tão logo se encerre a etapa de parcnteurneruo.
m) Declaração de que o, resultados da pesquisa. erão torna-
do~ púhlico-, sejam eles favoráveis ou não.
n) Declaração sobre uso e destinação do material e/ou dados
colcrados.
VJ.3. lnformaçõcs relativas no sujeito da pesquisa:
a) Descrever a~ características da população a estudar: tama-
nho. faixa etária. sexo. cor (classificação do IBGE), estado
geral de saúde. classes c grupos sociais. etc, Expor as razões
para a utitizução de grupos vulneráveis.
b) Descrever os métodos que aferem diretamentc os sujeitos
da pesquisa,
c) Identificar as fontes de materiul de pe quisa. tais como es-
pécimcs, rcgisrros e dados II serem obtidos de seres humanos.
Indicar se esse material será obtido cspccificameme para
(IS propósitos da pesquisa ou se será usado para outros fins.
d) Descrever os planos para o recruuunento de indivíduos e
(l~ procedimentos a serem seguidos. Fornecer critérios de
inclusão c exclusão.
e) Apresentar formulário ou termo de consentimento. especí-
fico para a pesquisa. para a apreciação do Comitê de Ética
em Pesquisa, incluindo informações sobre as circunstâncias
sob as quais o conscntimcruo será obtido. quem tratará de
obtê-lo c a 11iiiureza da informação a ser fornecida aos sujeitos
da pesquisa.
f) Descrever qualquer risco. avaliando sua possibilidade e
gravidade,
g) Devcrever as medidas para prorcção ou minimização de
qualquer risco eventual. Quando apropriado. descrever as
medidas para assegurar os necessários cuidados à saúde.
no caso de danos aos indivfduos. Descrever também os pro-
cedimentos para monitoramemo da colem de dados para
prover a scgurançu dos indivíduos. incluindo (IS medidas
de prorcçâo li confidencialidade.
h) Apresentar previsão de ressarcimento de gastos aos sujeitos
da pesquisa. A importância referente não poderá ser de tal monta
que povva interferir na autonomia da decisão do indivíduo
ou responsável de participar ou não da pesquisa.
VIA. Qualificação dos pesquisadores: Curriculum vitae do
pesquisador responsável e dos demais participantes.
VI.S. Termo de compromisso cio pesquisador responsável e da
instituição de cumprir os termos desta Resolução.
VII. COMIT~ DE ~TlCA EM PESQUISA
Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá er submetida 11
apreciação de 11m Comitê de Ética em Pesquisa (CEP).
VILL As instituições. nas quais se realizem pe quisas cnvol-
\ cndo seres humanos. deverão constituir um ou mais de um CEP,
conforme suas necessidades.
VII.2. Na impossibilidade de se constituir CEPo li instituição ou
o pesquisador responsável deverá submeter o projeto à apreciação
do CEP de outra instituição. preferencialmente dentre O. indicados
pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CO EP/MS).
VIU. Organização - A organização e a criação do CEP será
da competência tia instituição. respeitadas as normas desta Reso-
lução. a~silll como (I provimento de condições adequadas para o
seu funcionamento.
V 11.4. Composíção - O CEP deverá ser constituído por colegiado
com número não inferior a 7 (sete) membros. Sua constituição
deverá incluir a participação de profissionais da área de saúde.
das ciências exalas. soei ui, e humanas, incluindo, por exemplo.
juristas. teólogos. sociólogos. filõsofos, bioeiicistas e, pelo menos,
um membro da sociedade representando os usuários da instituição.
Poderá variar nu sua composição. dependendo das especificidades
da instituição e das linhas de pesquisa a serem analisadas.
VII.S. Terá scmpre caráter multi e transdisciplinar, não devendo
haver mais que metade de seus membros pertencentes à mesma
categoria profissional, participando pessoas dos dois sexos. Poderá
ainda contar com consultores 0(/ hoc, pcssoav pertencentes ou não
à instituição. COI11 li finalidade de fornecer subsídios técnicos.
VIL6. o caso de pesquisas em grupos vulneráveis. comuni-
dades e colerividadcs, dcverrl ser convidado Ulll representante, como
membro (1(/ "0(' do CEPo para participar da análise do projeto
e...pecífico.
VIL7. Nas pesquisas em população indígena deverá partici-
par um consultor familiarizado com os costumes c tradições da
comunidade.
VII.S. Os membros do CEP deverão se isentar de tornadn de
decisão. quando dirctarncnte envolvidos na pesquisa em análise.
VII.9. Mandato e escolha dos membros - A composição de
cada CEP deverá ser definida a critério da instituição, sendo pelo
menos metade dos membros com experiência cm pesquisa eleita
pelos seus pares. A escolha da coordenação de cada Comitê deverá
ser rei tu pelos membros que compõem o colegiado, durante a primeira
reunião de trabalho. Serã de três anos a duração do mandato, sendo
permitida recondução.
VIL 10. Remuneração - Os membros do CEP não poderão
ser remunerados no desempenho dessa tarefa, sendo rccomcndãvcl,
porém. que sejam dispensados nos horários de trabalhe do Co-
mitê da. outras obrigações nos instituições às quais prestam
serviço. podendo receber ressarcimento de despesas eferuada
com transporte. hospedagem c alimentação.
VII. I I.Arquivo - O CEP deverá manter em arquivo o projeto.
o protocolo e os relatórios correspondentes. por 5 (cinco) anos
após o encerramento do estudo.
VII.12. Liberdade de trabalho - Os membros dos CEP deverão
ter total independência na tomada das decisões no exercfcio das
suas funções, mantendo. sob carãter confidencial. as informações
recebidas. Desse modo. não podem sofrer qualquer tipo de pressão
por parte de superiores hierárquicos ou pelos interessados cm
determinada pesquisa; devem isentar-se de envolvimento finan-
ceiro e não devem estar submetidos a conflito de interesse.
VII.D. Atrihuições do CEP:
a) Revisar todos os protocolos de pesquisa envolvendo seres
humanos. inclusive os multicêntricos. cabendo-lhe a res-
ponsabi I idade primária pelas decisões sobre a ética da pes- .,
quisa li ser desenvolvida na instituição, de modo a garantir VI
c resguardar a integridade e os direitos dos voluntários par- ~
ticipantes nas. referidas pesquisas, '"
b) Emitir parecer consubstanciado por escrito, no prazo máximo ~
de 30 (trinta) dias. identificando com clareza o ensaio. doeu- x
mentes estudados e data de revisão. A revisão de cada pro-
tocolo culminará com seu enquadramento em uma das seguintes
categorias:
• Aprovado,
• com pcndêncin: quando o Comitê considera o pro-
iocolo como aceitável. entretanto, identifica determina-
dos problemas no protocolo. no formulário do consentimento
ou em ambos, e recomenda uma revisão cspccffica ou so-
licita modificação ou informação relevante. que deverá
ser atendida em 60 (sessenta) dias pelos pesquisadores.
• Retirado: quando. transcorrido o prazo, () protocolo per-
manece pendente.
• Ião aprovado.
• Aprovado e encaminhado. com o devido parecer, para
apreciação pela Comissão acional de Ética em Pesquisa
(CO EP/MS). nos casos previstos no capítulo VIII.
item 4.c.
c) Manter a guarda confidencial de todos os dados obtidos lia
execução de sua tarefa e arquivamento do protocolo com-
pleto. que ficará à disposição das autoridades sanitãrius.
d) Acompanhar o desenvolvimento dos projeios por meio de
relatórios anuais dos pesquisadores.

e) Desempenhar papel consultivo e educativo. fomentando a
reflexão cm rorno da ética na ciência.
f) Receber dos sujeito-, da pesquisa. Oll de qualquer outra par-
le. dcnüuciav de abusos ou nouficução sobre falos adver-
sos que powam alterar o curso normal do estudo. decidindo
pelacominuidadc. modificação ou suspensão da pesquisa.
devendo. vc nccesvdrio. adequar I) rcnuo de conscmimcruo.
Consldcra-sc corno :1I11il!licnli pesquisa descontinuada sem
juuiflcativn aceita pelo CEI' que II aprovou.
g) Requerer in,lauraçiio de sind icâuci a ti dircção da invtituição
em caso de denúncias de irrcguluridudc- de natureza ética
nas pcsquiso« e. havendo comprovação. comunicar :1 Co-
mi são Nacional de Élica em Pesquisa (CO~F.P) c. no quc
couber. a outras insrâncias.
h) Manter comunicação regular e permanente com a CO;-.lEP.
VlI.I". Atuação do CEP:
a) A revisão ética de toda e qualquer proposta de pesquisa
cnvolv endo veres humanos não poderá ser dissociada da
sun análise clcnufica, Pesquisa que não se faça acompanhar
do respectivo protocolo não deve ser nnalisadn pelo Comitê.
b) Cada CEI' dcvcrã clabornr suas normas de funcionamento,
comendo mctodologiu de trnhalho. a exemplo de: elaboração
da' ata-: plancjumcnto anual de ~ua' atividades: periodicidade
de reuniões: número mínimo de prc-cntc-, para início das
reuniões: pra/os para em is ão 1.11: parecere': critérios para
solicitação de consultas de experts na área cm que se dese-
jam informações técnicas: modelo dc tornada de decisão, etc.
VIII. COMISSÃO NACIONAL DE ÉTICA EM PESQUISA
A Comi são lacional de Élica em Pesquisa (COI EP) é lima instância
colegiada. de naturezas consultiva, deliberativa, normativa, educativa
c indcpendcruc, vinculada ao Conselho Nacional de Saúde.
O Mini~tério elH Saúde adorará as medidas necessárias para o
funcionarncmo pleno da Comissão e de sua Secretaria Executiva.
VIII.I. C(l1Ilposi~ãn - A CO, EP ted composição multi e
transdiciplinar, com pessoa» de ambos os sexos c deverá ser com-
PO,l3por 13 (treze) mcrnhrov titularcv e seus respectivos suplente ..
sendo5 (cinco) deles pcrvonatidades destacadav IlO campo da ética
na pc quisa e na saúde c 8 (oiro) per'onalidades com deslacada
:lluação nos campo, teológico. jurídico e I)utro~. a~~egurand()-~e
que pelo meno~ um ~eja da :ire.:!de gel>lãnda salíde. O, membro
~criíosclecionados. a panir de lisla~ indicalivas clahoradas pclas
instituições que p()~,uem CEP registrado~ mi CONEP . .: 7 (;.cte)
serãoescolhidos pclo Conselho acional dc Saúdc c (Í (seis) serão
dclinidos rOl' soneio. Poderá conlar lall1h~1l1(;0111 C(ln~ullores e
membros ati Iwc. as\egurada :1 represelll:lçiio dos llsu(trios.
VIII.2. Cuda CEP poder:! indicar duas pcrsollolicllldes.
VIII.3. O mandato do~ membros da CONEP ~crá de qualro
anoscom renovação ahernada a cada dois ;,nos. de setc ou scis de
seus membro;..
VIII.4. Atribuições da COl'iEP - Compelc à CO EP Oexa-
me dos aspeclo~ élicos da pesquisa envolvendo scrc, humanos.
bem COl1l0 adequaçiio e 3lUaliaç'do das normas alincnle~. A CO EP
consullar:ia ~ociedade !.empre que julgar necessário. cabendo-lhe.
entre Olllrn~.a, seguinle alribuições:
n) IlSlil11ulnra criação de CEI" institucionais e de atllra ins-
lnncia~.
b) Regiwar o~ CEI> in~lilueionliis c dc ou Iras inslãncias.
c} f\provar. no pra/o de ÓO dias, c ilcolllpllnhar U~ protocolos
de pe~<tuba 0.:111 :írca~ tC111áli(;uso.:spcciab Uli;.como:
I. Genélica humana.
2. Reprodução humana.
3. Farm:ico". medicamenlOs. vacinas c to.:'te~dHlgnõ'lico,
no\os (rases I. II e III) ou não regblrado\ 110 paí, (:Iillda
que fase IV). ou quando a pesquisa for rcfcrenlc a ~cu
uso com modalidades, illdicaçÕc~. dOl>o.:~ ou via~ de
admini lração diferenles daquelas eSlabelccida.". incluindo
\eu emprego em combinações.
... Equipamcntos. insumos e disposilivos para a !':lúde novos.
ou não regislrados no país.
5. OVO\ pmccdill1cntos ainda lião con;.agr.ldos na lileratura;
ti. Populll,õcs indígcnas.
Pesquisa Clínica • 149
7. Projcio-, que envolvam aspectos de biosscgurança,
H. Pcvquisas coordenadas do exterior ou com participação
cstrangciru e pc-quisas que envolvam remessa de material
°
biológico para exterior.
9. Projetes que. a critério do CEPodevidamente justificado,
sejam julgados merecedores de unãlise pela CONEP.
d) Prover normas específicas no campo da ética em pesquisa,
inclusive nas áreas temáticas especiais, bem C0ll10 reco-
mendações para aplicação delas.
c) Funcionar como instância final de recurso. a partir de in-
rorlllaçlic~ fornecidas sistematicamente, em caráter ex-officio
ou a partir dc denúncias ou de solicitação de parles interes-
~adll~. devendo manifestar-se em pra/o não superior a 60
(scvscutu) diu,.
f) kcvcr rcspcnvabilidadcs. proibir ou interromper pesquisas.
dcfiuitiva 011 temporariamente. podendo requisitar preto-
colos para revisão éuca, inclusive os já aprovados pelo CEPo
g) Constituir um sistema de informação e acompnnhnmcnro
dos aspectos éticos das pesquisa' envolvendo seres humanos
cm IOdoo território nacional. mantendo ntualizudos os bancos
de dados.
h) Informar c assessorar o MS. o C S e outrus instâncias do
SUS. bem como do governo e da sociedade. sobre questões
érica« relauvas à pesquisa em eres humanos.
i) Divulgar esta e outras normas relativas à ética em pesquisa
envolvendo crcs humanos.
j) A CO EP. junrarneruc com outros seiores do Ministério
da Saúde. csrabclcccrã normas e critérios para o credencia-
mcnro de Centros de Pesquisa. Esse crcdcnclamcnto de-
verá ver proposto pclos serores do Ministério da Saúde.
de acordo com suas necessidades. e aprovado pelo Con-
selho Nacional dc Saúde.
I) Estabelecer suas próprias normas dc íunciunumcntn,
VII 1.5. A CONEP submetera ali CNS p:lra sua dclibcruçâo:
a} Propostas de normas gerais a serem aplicadas à~ pesquisas
envolvendo seres humanos. inclusive moditicnçõc» dcsra norma.
b) Plano de trabalho anual.
c) Relatório anual de suas atividudcs, incluindo sumário do
CEP csrabelecidos e dos projetes analisados.
IX. OPERACIONALIZAÇÃO
IX. I. Todo e qualquer projelo dc pesquisa envolvendo eres hu-
mano~ de"er:i obedecer às recomendaçõcs desta Resolução e dos
docull1ellto~ endo!-sados em seu preiimbu lo. A responsabilidade do
pesqui~ador é indcleg;\vel. indeclinávcl c compreende os aspectos
élicos e legais.
IX.2. Ao p..:squisador cabe:
(1) Aprescnlar o prolocolo. devidamcnle inwuido ao CEP, aguar-
dundo o pronunciamento desle. anles de inieiar a pesquisa;
h) Desenvolver o·projclo conforme delineado.
c) Elaborar e apre:.cnlar os relalório!> parciais e final.
ti) Aprc~cnlar dados solicitados pelo CEPoa qualqucr momemo.
c) Manter 0.:01 arquivo. sob ~ua guarda. por 5 anos. o dados
da pe;.quisa. conlcndo fichas individuai. c lodo,>os demais
documcntos ro.:comcndado~ pelo CEPo
O Encaminhar os resultados para publicação. com os dcvidos
créditos aos pesquisadores associado\ c ao pe~soallécnico
participanlc do projeto.
g) Justifiear. perante o CEP, interrupçiío do projelo ou a nrlo
publicaçiío dos resullados.
IX.3. O Comilê de Ética em Pesquisa instilUcional deverá estar
regislrado nll CONEP/MS.
IX.4. Umn vcz aprovado o projelO. o CEI' passa a ser co-res-
pon~:ívcl 110 que 'e refere aos aspecto~ ético!>da pesquisa.
IX.S. COlhider;Jm-:.e aulorizado~ para execução. os proje-
lOSaprovado~ pelo CEPoexceto 0\ que \e enquadrarem nas áreas
lellláliea' e'po.:ciai,. o~ quui:.. apó\ aprovação pclo CEP
inSlitucionnl deverão ~cr enviado~ II CONEP/MS. que dará o
devido encaminhamcnto.
IX.6. Pc~quisas com novos medicamcnlOs. vacinas. tCS1CS
diagnósticos. equipamenlOS e dispo!>itivo~ para a smldc deverilo
ser encaminhados do CEP à CONEP/MS c dCSlll.após pareccr, II
Secretaria de Vigilâneia Sanitária.
150 • Tratado de Clínica Médica
IX.7. As agênciasde fomento à pesquisae o corpo editorial das
revistas científicas deverãoexigir documentaçãocomprobatória ele
aprovação do projeto pelo CEP e/ou CONEP. quando for o caso.
IX.S. Os CEI' institucionais deverão encaminhar trimestral-
mente ii CONEPIMS li relaçãodos projetes de pesquisa analisados.
aprovados e concluídos. bem como dos projetes CIII andamento e,
imediatamente. aqueles suspensos.
X. DISPOSIÇOES TRANSITÓRIAS
X.I. O Grupo Executivo de Trabalho (GEl"). constituído pela Re-
solução CN$ nQ 170/95. assumirã as atribuições da CONEP até
li sua constituição, responsabilizando-se por:
a) Tomar as medidas necessárias ao processo de criação da
CONEP/MS.
h) Estabelecer normas para registro dos crw institucionais.
X.2. O GET terá 180 dias para finalizar as suas tarefas.
X.3. Os CEP das instituições devem proceder. no prazo de 90
(noventa) dias. ao lcvuuramcruo c análise, se for o caso. dos pro-
jctos de pesquisa em seres humanos já em andamento. devendo
encaminhar li CO EP/MS. a relação deles.
X4. Fica revogada a Resolução n9 01188.
Adib IJ . Jotene - Presidente do Conselho Nacional de Saúde
Homologo II Resolução CNS nU 196.de I()de outubro de 1996.
nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de
novembro de 1991.
IIdib D. Jatene - Ministro de Estado da Saúde
Anexo IV
Resolução NQ251/97, de 05/08/97 - DOU 23/09/97
o Plenário do Canseiho Nacional de Saúde cm sua Décima Quinta
Reunião Extraordi nãria. realizada no diu 05 de agosto de 1997, no
usodesuascompetênciase atribuições conferidas pela Lei na 8.080.
de 19de setembro de 1990. c pela Lei n9 8.142, de 28 de dezern-
bro de 1990. resolve:
Aprovar a~ seguintes 1101'111(/.1' de pesquiso envolvendo seres
humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos.
medicamentos, vacinas e testes diagnõsricos:
I. PREAMBULO
1.1. A presenteResolução incorpora todas as disposições contidas
na Resolução n" 196/'0)6 do Con elho Nacional de Saúde. sobre
Direirizes e J orma» Rcgulamcntadoras de Pesquisa Envolvendo
SeresHumanos.da qual estaé parte complementar da áreatemática
específicade pesquisa com novosfármacos. medicamentos.vacinas
e testes diagnósticos.
1.2. Reporta-seainda à Rcsol ução do Grupo Mercado Comum
(GMC) nQ 129/96.da qual () Brusi I é signatário. que dispõe acerca
de regulamento técnico sobre II verificação de boas prática de
pesquisa clínica.
1.3. Deverão ser obedecidas as normas. resoluções e regula-
rncruações cruunadn» da SVS/MS. Subordinando- e à sua aurori-
7.açiio para execução e subseqüente acompanhamento e controle.
li desenvolvimento técnico dos projetes de pesquisa de Farmaco-
logia Clínica (Fases I. lI.m e IV de produtos não registrados 110
pats) e de Biodisponihilidade e de Bioequivalência. Os projetes
de pesquisanessaáreadevem obedecer o disposto na Lei na6.360
(23 de setembro de 1976). regulamentada pelo Decreto n'' 79.094
(5 de janeiro de 1977).
1.4. IZm qualquer ensaio clínico e particularmente nos conflitos
eleimeresscs envolvidos napesquisacom novosprodutos,a dignidade
e o bcm-estar do sujeito incluído na pesquisadevemprevalecersobre
outros interesses,sejameconômicos, da ciência ou elacomunidade.
1.5. É fundamental que toda pesquisa na área temática deva
estar alicerçada em normas e conhecimentos cientificamente
consagrados em experiências laboratoriais, iII vitro e conheci-
rneruo da literatura pertinente.
1.6. ~ necessário que a investigação de novos produtos seja
justificada e que estes efcrivamentc acarretem avanços significa-
tivos cm relação aos jd existentes.
II. TERMOS E DEFINiÇÕES
11.1. Pesquisas com novos fármaco. medicamentos. vacinas ou
testes diagnóstico.
Refere-se às pesquisas com essestipos de produtos cm faseI,
II ou III. ou não registrados no país. ainda que fase IV quando 11
pesquisa for referente ao seu uso com modalidades. indicações.
doses ou vias de administração diferentes daquelas estabelecidas
quando da autorização do registro, incluindo seu emprego em
combinações. bem como os estudos de biodisponibilidade e ou
biocquivalênciu.
Ficam incorporados. passando a fazer pane da presente Reso-
lução os termos a seguir referidos que constam da Resolução do
Grupo Mercado Comum (GMC n2 129/96).
a) Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos
de pessoasvoluntárias. em geral sadiasde um novo princípio ativo,
ou nova formulação pesquisadogeralmenteem pessoasvoluntárias.
Essaspesquisas se propõem estabelecer uma evolução preliminar
da segurança c do perfil farrnucocinérico c quando possível. um
perfil Iarrnacodinârnico.
b) Fn.seII (Estudo Terapêutico-piloto)
Os objerivos do Estudo Terapêutico-piloto visam 11 demonstrar
a atividadc e estabelecera segurançaa cuno prazodo princfpio ativo.
em pacientes afetados por determinada enfermidade ou condição
patológica. A:::.pe quisas realizam-seem número limitado (pequeno)
de pessoase frequentemente são seguidas de um estudo de adrnini -
tração. Deve ser possível. também. estabelecer-seasrelações dose-
resposta,com o objcrivo deobter sólidosantecedentesparaa descrição
de estudos terapêuticos ampliados (Fase 1lI).
c) Fase III
Estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes.
com o objetivo de determinar:
• resultado do risco-benefício II curto e longo prazos das
formulações do prindpio ativo.
• de maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.
Exploram-se. nessa fase, o tipo e o perfil das reaçõcs adver-
sas mais frcqüentes, assim como características especiais do me-
dicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo. interaçõcs
clinicamente relevantes,principais fatores rnodificatõríos do efeito,
tais como idade. etc.
d) Fase IV
São pesquisas rcalizudus depois de comercializado o produto
c/ou especialidade mediei nal, Essaspesquisassãoexecutadascom
base nas caractcrfsticas com que foi autorizado O medicamentoelou
especialidade medicinal. Quase sempre são estudos de vigilância
pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o surgi-
mento de novas reações adversase/ou confirmação da frequência
de surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas
éticas e de pesquisas de fases anteriores.
Depois que um medicamentoe/ou especialidademedicinal tenha
sidocorncrcíalizado. aspesquisasclínicas desenvolvidasparaexplorar
novas i ndicaçõcs. novos métodos de administração ou novascom-
binações (associações) etc. são consideradas como pesquisa de
novo medicamento e/ou especialidade medicinal.
e) Farmacocinérica
Em geral. são as modificações que um sistemabiológico produz
em um princípio ativo. Operativamente, é o estudo da cinética
(relação quantitativa entre a variável independente do tempo e a
variável dependente concentração) dos processos de absorção,
distribuição e biotransformação e excreção dos medicamentos
(princípios aiivos e/ou seu metaboliros),
f) Farmacodinâmica
São todas as modificações que um princípio ativo produz em
um sistema biológico.
Do ponto de vista prático, é o estudo dos efeitos bioquímicos
e lisiológico. dos medicamentos e seus mecanismos de ação.
g) Margem de segurança
Indicador farmacodinârnico que expressa a diferença entre :I
dose tóxica (por exemplo. DL 50) e a dose cfciiva (por exemplo.
DE 50).

h) Margem terapêutica
É a relação entre a dose máxima tolerada. Ou também tóxica.
e a dose terapêutica (dose tóxicn/dosc terapêutica). Em farmaco-
logia clínica se emprega como equivalente de índice terapêutico.
III. RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
111.1.Reafirmar-se a rcspon-ubllidade indclegávcl e imruusferlvcl
do pesquisador nos termo, da Re~uluç:io n" 11)6/96. Da mesma
forma. reafirmam-se IOt(;" a, respouvabilidadcv prc\ i,la, na referida
Re oluçâo. cm particular a garantia de condições para o atendi-
mento do; sujeitov da pcsquisu.
111.2.O pcsquivador responsável deverá:
a) Apresentar ao Comitê de Élica em Pcsqui: a (CEP) o projeto
de pc-quisa completo. nos termos da Resolução n" 196/96
e desta Revolução.
b) Manter cm arquivo. respeitando a confidencialidade c o ~igilo
a~fichas correspondentes a cada sujeito inclufdo na pcsquisn,
por 5 anos, após o término da pcsquivu.
c) Apresentar rclauíriu dctulhudo sempre que ,nlicit:ld~ ou
estabelecido pelo CEPo pela Comissão Nacional de Ética
em Pesquiva (CO HP) 1111 pela Sccrcturin de Vigilância
Snnuãria -(SVS/MS).
d) Comunicar ao CEI' a ocorrência de efeitos colaterais e/ou
de reações advcrsus não esperadas.
e) Comunicar também propostas de eventuais modificações
no projeto e/ou justificativa de interrupção. aguardando a
apreciação do CEPoexecro em caso urgente para salvaguardar
ri protcção dos sujeitos de pe quisa. devendo. então. ser
comunicndo o CEI' (/ posteriori. na primeira oportunidade.
f) Colocar ii disposição. do CEPo da COt\cP e da SVS/MS
Ioda informação dcvidumcnic requerida.
g) Proceder ii arulli-,e comínu« dI" rcvultndov. ii medida que
prossegue :1 pcsquisn. COIII O objcrivo de detectar () mais
cedo pcvvívcl bcneffcio-, e UIII trutautcnto <obre outro ou
para evitar efeitos adversos cm sujcito« de pesquisa.
h) Apre....entar rcl:1l6riu~periódico- dentro de pmLOSestipulados
pelo CEPohavendo, no mínimo. relatórios semestral e final,
i) Dar acewo ao, resu ltados de exames e de tratamento ao
médico do paciente e/ou ao próprio paciente sempre que
solicitado c ou indicado,
j) Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa
em novo projelO antes ele decorrido 11mano de 'lia parI ici-
pação cm pc~qui~a anlcrinr, ti IllelHh que po"a haver bene-
fício din.:to ao ,ujeito da pesquisll.
IV. PROTOCOLO DE PESQUISA
VJ.I. O prolocolo de\c conler lodos os it.:n~ro.:ferido~no Cap. VI da
Resolução nV 196/96 c ainda inrol'lllaçOc~ farmacológicas bási-
cas adequ ..d:l~ ti fa\e do projcto. ell1 cUlllprimenlo da Resolu-
ção GMC nq 129/96 - Mercosul - int:luindo:
a) Espccilicação e fundamenlação de rase de pesquisa clínica na
qual se rcal i/ará o c'ludu. démonstrando qUé fi"é~ am.:-
riorc' já foram cumprida~.
b) Descrição da ~ub:.tància farmacológica ou produlo em im'c:,-
ligação. incluindo a fórmula química C/OII e~lrlllllra em 11111
bre\'e sumário da, propricdade, fí,ic:h. química' c f~lrIna-
cêulica~ rele\ .Inle'.
c) Quai quer ,elllclh~IIU';:I~cMrulurai, com Olllro, compo ·tos
conhecido, dcvcm 'er lamhém mencionada,.
d) Apre~entJção delalhada da informação pré-clínica neces-
sária para jU'lifical' a fa~e du projeto. comendo relato dos
eSludo.. experimentais maleriab c métodos_ animais ulili-
'-ados.lc'lc~ laborawriais. dado~ referentes a farmacocinética
e 10~icologi3. no ca~o dc drogas. medicamentos ou vacinas.
Osl'C\ultado' pré-clínicos devcm sl!racompanhados de disclIs-
~50quanlo ~rclcváncil1dos uch(ldo~cm conexão com os efeitos
tcrapêutico' e..perado~ e possívei~ efcilll' indc~cjadl)s em
humanos.
c) O~dado~ refercnle' ~ IOX icologia pl'é-clfnÍ<.:aclllnprecndem
o eSludo da toxicidade aglldll. slIhngudn a clo~e~repetidas
c toxicidade crónica (dl)~cs rcpelidas).
Pesquisa Clínica - 151
f) Os estudos de toxicidade deverão ser realizados pelo me-
nos cm 3 espécies animais. de ambos O~ sexos. das quais
uma deverá estar relacionada com a recomendada para o
UM)terapêutico proposto I! a outra deverã ser uma via que
a-segure a absorção do f:írmuc().
1:) '0 estudo da toxicidade subagudn e ti doses repetidas e da
toxicidade crônicn. a via de adnunivrração deverá estar rela-
cionada com a proposta de emprego terapêutico: a duração
do experimento deverá ser de. nu mírumo. 24 semanas.
h) 1\a f;J\c pré-clínica. o~ estudos da toxicidade deverão abranger
também a an~li~e dos eleitos sobre fertilidade. cmbriotoxi-
cidade. atividadc mutugênica. potencial oncogênico (carcino-
gênico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza
do fármaco e da proposta terapêutica.
i) Conforme a importânci a do projeto.rendo em vista a prcmência
de tempo. e na ausência de outros método rerapêuticos, O
CEP poderá aprovar projerns sem cumprimento de todas as
fuse~da farmacologia clínicn: nesse C:I'O. devcrã haver também
uprovação da CO F.P e du SVS/MS.
j) Informação quanto ii ~ilUaçil()das pesquisas e do registro
do produ 10 110 país de origctu.
k) Apresentação da~ informações clínicas detalhadas obtidas
durante as fa,e~ prévias. rclacionudas a segurança, farmaco-
dinâmica. cflcãcia. dose-resposta. observadas em estudos
no ser humano. ~cja volunuirios sadios ou pacientes. Se possível,
cada ensaio deve. er resumido individualmente, com descricão
de obietivos, desenho, método. resultados (segurança e eficácia)
c conclusões. Quando o número de estudos for grande. resumir
cm grupos por fase para facilitar a discussão dos resultados
c de suas implicações.
I) Jusrificariva para o 11'0 de placcbo e C\ cntual suspensão de
tratamento (woshmu).
m) Assegurar. por parte do p.urocmador nu. na ,ua inexistência.
por pane da invtuuição. pcvqur-ador ou prurnotor. acesso
ao medicamento em teste. ca-,o vc comprove sua superio-
ridade cm relação ao truramcmo convencional.
n) Em csiudo-, rnulticêntricos o pesquisador deve, na medida
do posvívc]. participar do delineamento do projeto antes de
ser iniciado. caso não seja possfvel, deve declarar que con-
corda com o delineamento já elaborado e que o seguirá.
II) O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados
referentcs ao fármllco.
I» O linanciamento não deve e~tar vinculado a pagamenlO per
(,(I{)i/(/ do, ~ujcitos cretivalllcnle recrutados.
q) O prolOcolo deVI!~er a<':olllpallhudodo lermo de con~enli-
IIlCnIO:quando se tratar de slljeitos cuj:I capacidade de au-
todeterminação não seja plena. Illélll do con~t!ntimenlO do
re~pon~á"ellegal. dcvc ser Icvada em conta a manifestação
do próprio sujeito. ainda que com capacidade reduzida (por
exemplo. idoso) ou não desenvolvida (por exemplo. criança).
r} P.:sqllisa t!1Il pacientc~ psiquiálricos: o consenlimento. sempre
quc c~clarecido. avaliado por profissional psiquialra e que
não ~.:ja pc~quisador cnvolvido no projelo.
No ca'o de droga!>com aç:io psicofarmncológica. dcve ser feila
análbc quanto ao~ ri~co\ cvcntllab de 'c cri:lr dependência.
INCLUSÃO NA PESQUISA DE SUJEITOS SADIOS
a) JU!>lificara nece~,idade de ~ua inclu,ão no projelo de pes-
quisa. analisar crilicamenle o' ri~co\ cnvolvidos.
b) Dc~cre\er u" forlllas de recrutamento_ não devendo haver
situação de dependência.
c) lU ca~o dc drogas eom ação p~icofarmacológica, analisar
criticamente os riscos de se criar depend':ncia.
V. ATRIBUIÇOES DO CEP
O CEi> a"lIInirá com o pcsquisador ri co-rc,ponsabilidade pela
prescrvação de eticamenle Cl)rrelil~ 110 prujclo e no de~envolvi-
mento da pesquisa. cahendo-Ihe:
~l) Emitir parecer consllh~lallcltldl) aprcciando o cmbaS3l11cnto.
h) Aprovar :I ju~tiliclllivn d(\ uso de plaeeho e \I'(/sftOIlI.
152 • Tratado de Clínica Médica
c) Solicitar ao pesquisador principal os relatórios parciais e
tinal. estabelecendo os prazos (no mínimo um relatório se-
mestral) de acordo como as caracterfsricas da pesquisa. Cópias
dos relatórios devem ser enviadas ~ SVS/MS.
d) No caso em que. para o recrutamento de sujeitos da pesquisa.
se utilizem avisos em meios de comunicação. estes deverão
ser autorizados pelo CEPo Não se deverá indicar. de forma
implícita ou explícita. que o produto em investigação é eficaz
e/ou seguro ou que é equivalente ou melhor que ourros produtos
ex istentes.
e) Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento
avaliação.
f) Requerer à direção da instituição a i nstalação de sindicância.
a suspensão ou interrupção da pesquisa. comunicando o
raIO 11 CO EP e à VS/MS.
g) Qualquer indício de fraude ou infringência ética de qualquer
natureza deve levar o CEP a solicitar LI instalação de Co-
missão de Sindicância e comunicar à COI EP. SVSfMS e
demais órgão!. (direção da instituição, conselhos Regionais
pertinentes). os resultados.
h) Comunicar à CONEP e à SVS/MS a ocorrência de eventos
adversos graves.
i) Comunicar ii instituição a ocorrência ou existência de
problemas de responsabilidade administrativa que possam
interferir com a ética da pesquisa: cm seguida dar ciência
à CONEP e 1l SVS/MS. e. se for o CUSO. aos Conselhos
Regionais,
V.2. Fica delegado ao CEI' a aprovação cio ponto de vista de
éticn. dos projetes de pesquisa com novos fármacos, medicamentos
e restes diagnósticos, devendo. porém. ser encaminhados à CONEP e
i'J $VS/MS:
a) Cópia do parecer consubstanciado de aprovação, com folha
de rosto preenchida.
b) Parecer sobre os relatórios parciais e final ela pcsquii a.
c) Outros documento, que. eventualmente. o próprio CEPo a
CONEP ou II SVS considerem necessários.
V.3.Em pesquisas que ubrungcm pacientes submetidos a situações
de cmergêncin ou de urgência. caberá ao CEI' aprovar previamente
ns condições ou limites em que se dará o consentimento livre e
esclarecido. devendo o pesqu isador comunicar oportunamente ao
sujeito da pesquisa sua participação no projeto.
V.4. Avaliar se estão sendo assegurada todas a medidas adequa-
das. nos casos de seres humanos cuja capacidade de autodetermi-
nação seja ou esteja reduzida ou limitada
VI. OPERACIONALlZAÇAo
V 1.1. A CO EP exercerá suas atribuições nos termos da Resolução
n" 196/96. com destaque para as seguimos atividades:
a) Organizar. com base nos dados fornecidos pelos CEP (parecer
consubstanciado de aprovação. folha de rosto devidamente
preenchida. relatórios parciais c final. ctc.). o sistema de
informação e acompanhamento (item VIII. 9. g, da Reso-
lução n9 196/96).
b) Organizar visterna de avaliação e acompanhamento das
arividades do CEPo Tal sistema. que deverá também servir
para o intercâmbio de informações e para a troca de expe-
riências entre os CEPo será disciplinado por normas espc-
cíficas da CONEP. tendo, entretanto. a característica de atuação
interpares, isto é. realizado por membros dos diverso CEPo
com relatório à CONEP.
c) Comunicar às autoridades competentes. em particular
Secretaria de Vigilância Sanitrlriu/Mâ, para as medidas cu-
hívcis. os cnsov de infração ética apurados na execução dos
projetes de pesquisa,
(I) Prestar as informações nccessárins aos órgãos do Ministério
da Saúde, em panicular à Secretaria de Vigilância Sanitária.
para O pleno exercício das uas respectivas atribuições, no que
se refere às pesquisas abrangidas pela presente Resolução.
VI.2. A Secretaria de Vigilância Sanitária/MS exercerá suas
atribuições nos termos da Resolução n9 196/96. com destaque
para a seguintes atividadcs:
a) Comunicar, por escrito à CONEP. os eventuais indícios de
infraçõesde natureza ética que sejam observados ou detecta-
dos durante a execução do. projetes de pesquisa abrangidos
pela presente Resolução.
b) Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente. as infor-
mações necessárias para o pleno exercício das atribuições
da CONEP.
e c) Nos CII~()S de pesquisas envolvendo situações para as quais
não há tratamento consagrado ("uso humanitário" ou "por
compaixão") poderá vir a ser autorizada a liberação do produto.
em carãier de emergência, desde que tenha havido aprovação
pelo CEPo ratificada pela CO EP e pela SVSIMS.
d) Normatizar seus procedimentos operacionais internos. visando
ao efetivo controle sanitário dos produtos objeto de pesquisa
clínica.
Carlos César S. de Albuquerque - Presidente do Conselho
Homologo a Resolução CNS nO 251, de 7 de agosto de 1997.
nos termos da Delegação de Competência de 12 de novembro de
1991.
Carlos César S. de Albuquerque - Ministro de Estado da Saúde
Anexo V
Resolução N2 240, de 5 de junho de 1997
O Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua Sexngésima
Sexta Reunião Ordinária. realizada nos dias 4 e 5 de junho de
1997. no uso dc suas competências regimentais e atribuições conferidas
pela Lei nU lW80. de 19 de setembro de 1990. e pela Lei n9 8.142. de
28 de dezembro de 1990, c considerando a necessidade de defi-
nição do termo usuários para efeito de participação nos Comitês
de ÉticlI em Pesquisa das instituições, conforme determina a Resolução
C S n~ 196/96, item VII.4. Resolve que:
a) Aplica-se ao termo "usuúrios" uma interpretação ampla,
contemplando coletividades múltiplas. que se beneficiam
do trabalho desenvolvido pela Instituição.
b) Representantes de usuários são pessoas capazes de expressar
pontos de vista e interesses de indivíduos c/ou grupos sujeitos
de pesquisas de determinada instituição e que sejam repre-
sentativos de interesses colciivos c públicos diversos.
c) Em instituições de referência para públicos ou patologias
específicas, representantes de usuários devem. necessaria-
mente, pertencer à população-alvo da unidade ou a grupo
organizado que defenda seus direitos.
d) I os locais em que existam fóruns ou conselhos de entidades
rcprcscntati vos-de usuários e/ou portadores de patologias e
deficiências, cabe a essas i nstãncias indicar os represen-
tantes de usuários nos Comitês de Ética.
e) A indicação de nomes de representantes de usuários para
os Comitês de Ética em Pesquisa deve ser informada ao
Conselho Municipal correspondente. Carlos César S. de
Albuquerque - Presidente do Conselho Nacional de Saúde.
Homologo li Resolução C S n2 240, de 5 de junho de 1997,
nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de
novembro de 1991.
Carlos César S. de Albuquerqlle- Ministro de Estado da Saúde
Anexo VI
Resolução NR 292, de 8 de julho de 1999
à
o Plenário do Conselho acional de Saúde em sua Octogésima
Oitava Reunião Ordinária. realizada nos dias 7 e 8 dejulho de 1999.
no uso de sua competências regimentais e atribuições conferidas
pela Lei n2 8.080. de 19 de setembro de 1990. e pela Lei nR 8.142.
de 28 de dezembro de 1990. c CONSIDERANDO a necessidade de
regulamentação complementar da Resolução CNS nR 196/96
(Direrrizes e ermas Rcgulamcmadoras de Pesquisas Envolvendo

Seres Humanns). atribuição da CONEP conforme item VIIIA.d da
me ma Resolução. no que diz respeito ;1 área tcmãtica especial
pesquisas coordenada» tio exterior 011 com participoçã» estrangeira
e pesquisasque envolvam remessa de material biológico para o
exterior (item VII1.4.e.8). RESOLVE aprovar a seguinte norma:
I.llclinição - S~Oconsideradas pesquisas coordenadas do exterior
ou com participação estrangeira. as que envolvem. na sua promoção
e/ou execução:
a) A colaboração de pessoas físicas ou jurídica estrangeiras.
sejam públicas ou privadas.
b) O envio c/ou recebimento de marcriais biológico oriundos
do ser humano.
c) O envio c/ou recebimento de dados c informnções coletadas
para agregação nos resultados da pesquisa,
d) O~ estudos mulricênrricos internacionais.
1.1. Rcspeirudas :" condições anteriores. não se incluem nessa
área rcmãticn:
II) Pesquisas unulrncntc rcnlizadns no paf~por pesquisador estran-
geiro que pertença 110 corpo técnico UI! entidade nacional.
b) Pcsquisns dcscnvolvidns por multinacional com sede no país.
II. Em todas a~ pesquisn» devc-ve:
11.1.Comprovar a participação brasileira c identificar o pesqui-
sador e instituição nacionais co-responvãvciv,
0.2. Explicitar a~ responsubilidades. o .. direito .. e obrigações.
mediante acordo entre as partes envolvida ...
m. A presente Resolução incorpora toda~ :l'di,po~içõc~ contidas
na Resolução n2 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, sobre
Direrrizcs e Normas Rcgulamentadoras de Pesquisas Envolvendo
Seres Humanos, da qual esta é parte complementar da área tcnuitica
espccffica.
1I1.!. Resoluções do CNS referentes a outras árt.:as temáticas
sirnulumcumcntc contempladas na pesquisa. deverão ser cumpri-
dn\. no que couber,
IV. Os ônus e bcncffcios advindes do processo de investigação
e dos rcvultndox da pcsqui ..a devem ser distribuídos de forma justa
entren~partes envolvida'. e devem estar explicitados no protocolo.
V.O pesquisador e a instituição nacionais devem estar atemos
àç norma' e drvpo ..içõe .. Icg:li.. <obre rcrncvsa ele material para o
exterior e ib que protegem a propriedade industrial c/ou transfe-
rência tecnológico (Lei o" 9.279 de 14f05196 que regula direitos
e obrigações relativo, Upropriedade industrinl. Decreto nU 2.553/98
que a regulamenta e Lei n" 9.610/98 sobre direito autoral). expli-
citando. quando couber, os acordos estabelecidos. ulérn das normas
~ legais vigentes sobre remessu de material binl6gico para I) exterior.
~ VI. Durante O decurso da pesquisa os pturncinndorcs e pcs-
:; quisadores devem comunicar 1I0S Cornitês de Étiea cm Pesquisa
~ (CEP). informações relevantes de interesse público. indcpcndcn-
;:i temente dos relatório, periódicos previstos.
VII. Na elaboração do protocolo deve-se zelar de modo especial
pela apresentação dos seguintes itens:
vn.1. Documento de aprovação emitido por Comitê de Ética em
Pc quisa 011 equivalente de instituição do país de origem. que
promoverá ou que também executará o projeto.
VIJ.2. Quando não estiver previsto o desenvolvimento do projeto
no paí~ de origem, a justificativa deve ser colocada no protocolo
para apreciação do CEP tia instituição brasilciru.
VI1.3. Dctnlholllento dos recursos linanceiros envolvidos: fontes
(sc intcrnacional e e~tl'angcira c sc h{l contrapartida nacional!
institucional). forl11ac valor de remuneração do pesquisador e
outros recursos humanos. gastos com infra-estrutura e impacto
na rotina do ~erviço de saúde da instituição onde :.e rcali.la.rá.
Dc\'c-se evitar. na mcdida do possível. quc o aportc dc rccursos
financciroscrie situaçõcs de discriminação entre proli~l>ionais c/Oll
entrc usuários. uma VC.lque esses recursos podem conduzir a
benelTcio~ cxtr:tordinários para os panicipantc.s e sujeitos da pc.~uisa.
VII.~. Declaração do promotor ou patrocinador. quando houver.
de comproll1h~o cm cumprir os tcrmos das resoluções do CNS
relotivas ii ética 11:1 pesquisa que envolve seres humanos.
VII.S. Dcclarac;üo do uso do material biológico e dos dados e
informações COIClUt!OS exclusivamente para os lins previstos no
protocolo. de todo~ tlS que Inanipularão o material.
Pesquisa Clínica • 1S3
\111.6. Parecer do pesquisador sobre o protocolo. ca o tenha
sido impossfvcl a sua participação no dchncamcmo do projeto.
VIII. Dentro das atribuições prcvista-, no item VII1.4.c.8 da
Resolução nC 196/96. cabe à CONEP. ;lpÓ!.a aprovação do CEP
institucional. apreciar as pesquisas enquadrada .. nessa drca tcmãtica,
ainda que simultaneamente enquadradas em outras.
VIII.I. Os casos omissos, referentes nos aspectos éticos da
pesquisa. serão resolvidos pela Comissão Nacional de Ética em
Pesquisa,
JO.\·é Serra - Presidente do Conselho acional de Saúde
Homologo II Resolução C S n9 292. de 8 de julho dc 1999.
nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de
novembro de 1991.
José Serra - Ministro de Estado da Saúde
Anexo VII
Regulamentação da Resolução CNS N" 292/99
sobre pesquisas com cooperação estrangeira
(aprovada no CNS em 8/8/2002)
A Resolução CNS n2 292199 define a área tcmãrica específica de
pesquisas com cooperação estrangeira. Segundo o item VIII dessa
Resolução, projeto abrangidos pela ãrea, conforme definições,
devem ter aprovação da CONEP. além daquela do CEPo
A CONEP. com a experiência já acumulada (6 anos), julga
cabível propor delegação de competência aos Comitês de Ética
em Pesquisa (CEP). para análise linal de parte dos projetes dessa
:lrea temática.
Dessa forma c dadas as caractcrrsticas c complexidades en-
volvidas na questão, a CONEP estabeleceu que:
I. Deverão continuar dependentes dn nprovnção pela CONEP
()~ projeros de cooperação cstruugeiru que cnvolvnm:
..) Fases I (UIII) c II (dois).
b) Grupo comparativo de sujeitos de pcsqulsn mantidos,
durante qualquer período. ent regime de uso exclusivo de
placcbo e ou mesmo scm iratnmcmo específico. incluindo
período de \1"051101/(.
c) Armazenamento ou formação de banco de material bio-
lógico.
d) 1\ledicamel1lOS para HlV/AIDS.
2. Poderá er delegada ao CEI' competência para a aprovação
linal dos demais projetos dessa área temática, desde que:
..) O CEI' manifeste essa opção, solicitando formalmente
à CO 'EP a delegação de competência para aprovação
final dos projetes.
b) O CEI' seja avaliado dentro de Programa de Avaliação
proposto pela CONEP. considcrundo-sc necessário, pelo
mcno-, O cumprimento da primeira fase do programa.
compreendendo:
• Análi~e dos qucsiionãrlos recebidos sobre organiza-
ção e funcionamento do CEPo
• Análise dos dados de acompanhamento do CEP dis-
puníveis na CONEP. incluindo relatórios c perfil de
projetes recebidos no ano anterior com o índice
de consistência entre os parecere ...do CEP e da CONEP.
c) O CEP ex ija a "presentação do protocolo completo. con-
forme itens especfficos da Resolução nO 196/96 c suas
complementares. para efctiva Ilpreciaçào.
3. A CONE!' pl)tlcr~ solicitar ao CEPo a qualquer momento e
a ~ell critério, I) projeto completo para exame.
4. A delcgaçüo cm pauta tem car:íter cxperimcl1lal. podendo
ser revista pela CO EP.
Brasília. 7 dc agosto de 1002
William Sa(/(I HosJlle - Comi!>.ão acional de Ética em Pes-
quisa/Coordenador
Anexo VIII
Resolução N2 301, de 16 de março de 2000
O Plenário do Conselho Nacional de Saúde. em sua Nonagésima
Quinta Rcuniüo Ordinária, realizada nos dias IS e 16 de março
de 2000. no uso de suas competências regimentais c atribuições
154 • Trata do de Clínica Médica
con feridas pela Lei n" 11.080. de 19 de setembro de 1990. c pela
Lei n~ 8.1-12. de 28 de dezembro de 1990. considerando,
• A responsabilidade do CNS na protcção da integridade dos
sujeitos de pesquisa. tendo constituído a Comissão Nacional
de Ética cm Pesquisa - CONEP.
• A~ Diretrizes e Normas Rcgulamcnrudoras de Pesquisas
Envolvendo Seres IllIIIHUIO~. Resoluções C S n"'196/96.
25 I/87 e 292/99.
• A discussão de propostas de modificação da Declaração de
Helsinque. pautada para fi Assembléia Geral da Associução
Médica Mundial. realivada cm oUlUbrol2000em Edimburgo.
• A representaçãoda Associação Médica Brusilciru lia referida
Assembléia.
RESOLVE:
1. Quese mantenhainalterado o Item 11.3da referida Declaração
de I lclsi nque: "Em qualquer estudo médico, a todos os pa-
cientes,incluindo àquele do grupo controle. e houver.deverá
ser assegurado o melhor tratamento diagnõ ..rico ou tera-
pêutico comprovado".
2. Manifestar-se contrariamente ii, alteraçõespropostas. sobre-
tudo a referente ao uso de placcbo diante da existência de
métodos diagnósricos e terapêuticos comprovados.
3. lnstar à AssociaçãoMedica Brasileira que esteposicionamento
sejaremetido com ti prestezanecessária :lOS organizadoresda
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial.
José Serra - Presidente do Conselho Nacional de Saúde
Homologo a Resolução CNS 11° ;lO I. de 16 de março de 20()O.
termos do Decreto de Delegaçãode Competência de 12de no-
II()~
vembro de 1991.
José Serra Ministre de Estado da Saúde
Ane.oll
Resolução Nª 304, de 9 de agosto de 2000
o Plenário do Conselho acional de Saúde. em sua Centésima
Reunião Ordinãria, realizada nos dias 9 e IOde agosto de 2000.
no uso de suascompetências regimentais e atribuições conf'eridas
pela Lei n" R.080.de 19de setembro de 1990.e pela Lei n" R.142.
de 28 de dezembro de 1990. e considerando:
• A necessidadede regulamentação complementar da Reso-
lução CNS nl! 196/96(Direrrizes e Normas Rcgulnrncnradoras
de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos). atribuição da
CONEP conforme item V111.4.dda mesma Resolução. no
que diz respeito à área temática especial "populações indí-
genas" (item VII1.4.c.6).
RESOLVE:
• Aprovar as seguintes orrnas para Pesquisas Envolyendo
Sere Humano), - Área de Povos Indígenas.
I. PREÂMBULO
A presenteresolução procura afirmar o respeito devido aosdireitos
dos POv()~indígellilN no que se refere ao desenvolvimento teórico
c prãrico de pesquisa em seres humanos que envolvam a vida. os
territórios. a~ culturas e os recursos naturais dos povos indíge-
nas do Brasil. Reconhece uinda o direito de participação dos
índios nas decisões que os aterem.
Essasnormasincorporam asdiretrizcs já previstaslia Resolução
n2 196/91\.do Conselho Nacional de Saúde. e fundamenta-se nos
principais doeumentes internacionais sobre direitos humanos da
O U. cm pHI'! icular a Convenção nV 169 sobre Povos Indígenas
c Tribai .. em PaísesIndependentes e Resolução sobre ti Açâo da
Organização Internacional do Trabalho (OIT) Concernente aos
Povos Indígenas e Tribais. de 1989,da Constituição da República
Federativado Brasil (Título VIII. Capítulo VIII Dos índios) e de toda
a legislação nacional de amparo e respeito aos direitos dos povos
indígenas enquanto sujeitos individuais e colerivos de pesquisa.
1\.. pesquisasenvolvendo comunidades ou indivíduos indrgcnas
devem corresponder e atender às exigências ética~ c cientfficas in-
dicadas na Resolução C S n9 196/96 que contém as diretrizes e
normas rcgulamcntadoras de pesquisas envolvendo seres hurna-
nus c suas complementares. Em especial. deve-se atender tam-
bém 11Resolução CNS nO292/99 sobre pesquisa com cooperação
estrangeira, alémde outrasrcsoluçõe ..do CNS sobreética em pe qULI;3
os Decretos n2 R6.715 de 10/12/81 e nV 96.830. de 15/1/90 que
regulamentam (l visto temporário para estrangci ros.
II. TERMOS E DEFINIÇOES
Esta resolução adora no seu âmbito as seguintes definições:
I. Povos Indígenas - povos COI" organizações e identidades
próprias. cm virtude da consciência de sua continuidade
histórica como sociedades pré-colombianas.
2. índio - quem se considera pertencente li uma comunidade
indígena c é por ela reconhecido como membro.
3. índios Isolados - indivíduos ou grupos que evitam ou lião
estar em contare com a sociedade envolvente.
III. ASPECTOS ÉTICOS DA PESQUISA ENVOLVENDO POVOS INDIGENAS :
As pesqui as envolvendo povos indígcrue,devem obedecertambém :
aos referenciais da bioética, consldcrando-sc as peculiaridades:
de cada povo c/ou comunidade. .
I. Os benefícios e vantagens resultantes do desenvolvimento
de pesquisa devem atender às necessidades de indivíduos
ou grupos-alvo do estudo. ou das sociedades afins e/ou da
sociedade nacional, levando-seem consideraçãoa promoção
e manutenção do bcm-estar. a conservação e proteção da
diversidade biológica. cultural. li saúdeindividual e colctiva
e li comribuição ao desenvolvimento do conhecimento e
tecnologia prõprios.
2. Qualquer pesquisa envolvendo a pessoa do índio ou a sua
comunidade deve:
2.1. Respeitar a visão de mundo. costumes. atitudes esté-
ticas, crenças religiosas. organização social. filosofias
peculiares. diferenças lingüísticas e estrutura política.
2.2. Nilo admitir explorações física, mental, psicológica ou
intelectual e social dos indígenas.
2.3. Não admitir situações que coloquem em risco II inte-
gridade e o bem-estar físico. mental e social.
2.4. Ter a concordância da comunidade uivo da pesquisa
que pode ser obtida por intermédio d!ISrespectivas orga-
nizações indígenas ou conselhos locais, sem prejuízo do
consentimento individual. que em comum acordo com
asreferidas comunidades designarãoo intcrrncdiürio para
o contato entre pesquisador e a comunidade. Em pes-
quisas na área de saúde deverá ser comunicado O Con-
selho Distrital.
2.5. Garantir igualdade de consideração dos interesses
envolvidos. levando-se em COI1Il1 a vulnerabilidade do
grupo em questão.
3. Recomenda-se, preferencialmente. a não realização de pcs-
quisas em comunidades de índios isolados. Em casoscspe-
ciais. devem ser apresentadasjustificativas detalhadas.
4. Scrã considerado eticamente inaceitável o patenteameruo
por outrem de produtos químicos c material biológico de
qualquer natureza. obiidos a partir de pesquisas com povos
indígenas.
5. A formaçãode bancosde DNA. de linhagens de células ou de
quaisquer outros materiais biológicos relacionadosaospovos
indígenas,não admitida sema expressaconcordância daco-
é
munidade envolvida, sem ii apresentação detalhada da pro-
posta no protocolo de pesquisal1 ser submetido ao Comitê de
Ética em Pesquisa(CEP) e à Comissão Nacional de Ética em
Pesquisa(CONEP). e a formal aprovaçãodo CEP e daCONEP.
6. A não observância a qualquer um cios itens acima deverá
ser comunicada ao CEP institucional e 11CO EP do Con-
sclho acional de Saúde. para as providências cabíveis.
IV. PROTOCOLO DA PESQUISA
O protocolo a .er submetido à avaliação ética deverá atender ao
item VI da Resolução n2 196/96. acrescentando-se:
J. Compromisso de obtenção da anuência das comunidades
envolvidas tal como previsto no item III. § 2 desta norma.
descrevendo-se o processo de obtenção da anuência.

2. Descrição do procesvo de obtenção c de registro do Termo
de Convcnumcmo Li\ re e Esclarecido (TeLE). asscguruda
a adequação à\ peculiaridades culturai-, c lingllí'liea, dos
CO\ oh u.JO\.
V. PROTEÇÃO
I. A rcali/:lljão da 1)C~quisapoderá a qualquer tempo ser suspensa.
obedecido o dispovro no item 111.3.1.da Resolução n" 196/96.
desde que:
1.1.Seja <olicnadu a \lia interrupção pela comunidade indígena
em estudo.
1.2. A pc-quica cm desenvolvimento venha a gerar ccnflitos
c/ou qualquer ripo de mal-estar dentro da comunidade.
1.3. Ilaja \ iolação nas formas de organi/ação e <obrevivência
da comunidade indígena. rclacíonadas pnncipalmcnrc à
vida dos -ujcitos. aos recurso- humanov, ao, recursos
firogcnéricos. ao conhecimento dns propriedades do solo.
do ~lIb~()I().da rauna e flora. à~ trudiçõcs orai, c a todas
:1\ cvprcssõc« :1rlística~ daqucln comunidade.
VI. ATRIBUiÇÕES DA CONEP
I. Dentro d.l\ atribuiçôcs previstas no item V 1I1.-I.c.6 da Resolução
C '5 n" 196196. cabe à CONEP. após a aprovação do CEP ins-
titucional. apreciar as pesquisas enquadradnv nessa área
rcmãrica, ainda que simultaneamente enquadradas em outra.
2. Parecer da Comissão Iruersetorial de Saúde do índio (CISI),
quando nccevsâria consultoriu. poderá ser volicitado pela
CONEP.
3. O~ca~n, UIIlI',O'referentes aos aspectos ético~ da pesqui-
sa. serão rc,ol\ ido, pela Comissão Nacional de Étiea cm
Pc'q\li~a.
Serra Presidcnrc do Conselho Nuclonal de Saúde
J(I.\(I
llomologo a Resulução C 'S nV 304. de I() de ngo-ro de 2000.
nos termo, do Decreto de Delegação de Competência de 12 de
novembro de 1991.
José Serra - Ministro de Estado da Saúde
CAPíTULO 18
Divulgação de
~Trabalhos Científicos
'"":
'"
N
~ Raul Cavalcante Maranhão
00
INTRODUÇÃO
Um trabalho científico s6 deve ser considerado concluído com
êxito quando publicado cm periódico indexado. Às vezes. um
trabalho não é publicado porque simplesmente não chegou li
bom termo. seja por má condução. mau planejarncmo. finun-
ciumento deficiente ou outras circunstâncias, À~ vezes, uma
idéia original. um trabalho bem planejado c executado. esbarra
na própria nature/a. que se furta em premiar o evforço.
É importante notar que as idéias mais oll~ada, e originais são
freqücntcmcnte as mais distanciadas do conhccimcmo presente.
Dessa forma. ao originnrcm um trabalho científico. a probabi-
lidade de não vc chegar a um resultado satisfatório. aceitável
para publicaçilo. Ó teoricamente maior. Em compensação. se
Pesquisa Clínica • 155
uma hipótese poderosamente original e relevante é demons-
trada. está-se diante de algo por que "ale a pena correr todos
os riscos, já que é esva a mais autêntica aventura da Ciência.
Algo imperdoável. no cnrruuo. pelo desperdício do esforço
c das verbas de pesquisa mnlbaratndas. Ó não publicar um trabalho
consistente pOI' displicência. por falta de disciplina de pensar.
analisar e escrever. Em nosso meio. é comum fi demora em
escrever os trabal hos já prontos. o deixar para amanhã. os dias
se trunxfonnurctn em meses e anos. O simples adiamento de
uma publicação já é um fator de risco para sua eventual divul-
gação. dada a quantidade e a velocidade da informação, do
ritmo em que os avanços científicos acontecem na arualidade.
Talvez. ainda. por deficiência já do ensino fundamental, os alunos
cooperem menos na tarefa de redigir o trabalho cientffico, Com
Ircqüência. :1 distância entre a bancada de trabalho. ti mesa de
reuniões em que se plancja e executa o trabalho e o teclado do
computador. onde ele é registrado, é mais difkil de ser percor-
rida. Acredita-se que esse seja um obstãculo relevante, ainda
não mensurado. à produção da ciência nacional. A solução para
isso é colocar li rcdação dos artigos na rotina de trabalho do
dia-a-dia. Dessa forma, a distância bancada-teclado fica mais
curta e a natural resistência ao ato de escrever se quebra. Sen-
tar-se. diariamente, para escrever trabalhos e. assim. criar um
hábito. é a maneira de construir o que o pesquisador deve ser
ante, de tudo: um autor em sua faina diária.
A divulgação de um trabalho cientílico enquadra-se nos
seguinte, formatos: dissertação ou tese. resumo de trabalho a
ser apresentado em reunião ou congrcsvo. carta ao editor,
comunicação curta, artigo completo. De lormn genérica. o trabalho
cicntífico é esquematizado em introdução. material e métodos.
resultados. discussão e rcfcrôncias. Mesmo um resumo de apre-
sentação em congresso deve seguir esse roteiro geral, embora.
nesse caso. loe di pensem as referências.
Ao iniciar-se a redução de um trabalho cientílico. uma boa
:.ugcl>tào é organizar previamente um fluxograma, a seqüência
lõgica de tópicos a serem abordados em cada scção do artigo.
Dessa maneira. os assuntos ficam conectados e o texto flui
COI11 naturalidade. sem mudanças bruscas de curso que obri-
guem interrupções do pensamento.
SEÇÕES DO TRABAlHO CIENTIFICO
Na Introdução. () planejarnento deve contemplar três aspectos
principais: (I) a apresentação do tema em que se insere a
investigação: (2) a justificativa para a realização do trabalho;
(3) o objctivo da investigação. Da Introdução o leitor deve
sair COI11 ba. e de informação suficiente para compreender o
contexto da pesquisa. o que se pretendeu fazer e estar conven-
cido da relevância da proposição de trabalho. A Introdução
pode ser concluída, embora não obrigatoriamente, com uma
frase breve nnrccipnndo, de muncira genérica, a que resultado
o trabnlho chegou. para despertar a curiosidade e reforçar a
relevância do trubalho.
É importante. na Introdução, a delimitação do seu conteúdo.
lsso é particularmente relevante no tangente ao conteúdo de
informação sobre o campo da pesquisa. Por exemplo, se o tra-
balho se refere à avaliação do uso de um determinado fármaco
para o tratamento de uma dada doença. não faz sentido uma
longa con idcração sobre aspectos epidemiológicos da doença,
enquanto há pouco destaque aos trabalhos anteriores em que
o f,írmaco foi usado no tratamento da doença. Essa focalização
equivocada do barkground da pesquisa talvez seja um dos
problemas mais frcqüentcs dc redução na Introdução.
A scção Material e Métodos deve contcrnplar quatro as-
PC(;IOS principais: (I) deixar clara li estratégia de cxperirnen-
156 • Tratado de Clínica Médica
ração: (2) em. e tratando de pesquisa clínica. caracterizar muito
bem os pacientes que participaram da investigação. o critério
pelo qual foram selecionados ou excluídos para o estudo e os
dados clínicos relevantes pura II interpretação dos resultados:
(3) descrição do procedimentos laboratoriais. de forma sufi-
cientemente clara e detalhada para que possam ser reproduzi-
dos de maneira fiel por qualquer outro pesquisador ou grupo de
pc...quisa. conduzindo a resultados idênticos aos obtidos no trabalho
descrito - é obrigatório indicar a procedência dos diversos
itens de material e equiparuemos utilizados no trabalho. o fabri-
cante." cidade e o país onde está situado. de modo a permitir
a aquisição do material e outros elementos -: (4) por lim. deve
indicar procedimentos de cálculo c a abordagem estatística
utiliznda na análise dos dados.
A seção Resultados deve estar voltada, exclusivamente. a
transmitir os resultado do trabalho, sem conduzir o ponto de
vista do próprio autor. de forma a permitir que o leitor faça
sua própria interpretação dc resultados. Os resultados são
expressos. de preferência. em forma de tabelas ou figuru .
Estas devem ser tão auto-explicativas que prescindam mesmo
da leitura do texto da scção Resultados. Assim. o leitor. ape-
nas ao exame das tabelas e das figuras. pode apreender o sig-
nificado dos resultados obtidos da pesquisa. A seção Resultados
deve pertencer apenas aos resultados do trabalho. mantendo-
se fora dela interpretações. comentários ou citações de outros
trabalhos da llteratura, execro quando indispensável; ainda assim.
is. o é restrito ao mínimo. O texto dessa seção deve ser. por-
tanto. muito objctivo. Se os te ultados estão expressos em tabelas
ou figuras. não é necessário repetir os números no texto. mas
sim () "resultado" que elas contêm.
Por exemplo. "na Tabela I. verificamos que a concentração
sérica de glicose dos pacientes com diabetes foi maior que a
dos indivíduos sadios". Não é necessário mencionar os valores
de concentração de glicose obtidos no. diabéticos c nos seus
controles. que constam da Tabela I. Tampouco é necessária a
menção da análise estatística ..... a concentração de glicose é
significutivamcntc maior ..", já que está subentendido que toda
alirnwç;io desse tipo contém a confirmação estatística. Pode-se.
no entanto. ir um pouco além no texto: "Na Tabela I. verifi-
camos que a concemração sérica de glicose dos pacientes com
diabetes foi 10% maior que li dos indivíduos sadios". E o resultado
da análise estatística pode vir no fim da frase. entre parênteses:
... pacientes com diabetes foi 10% maior que a dos indivíduos
sadios (p < 0,005). A informação do tipo "10% maior" é algo
que dificilmente pode ser colocado em tabelas ou figuras. e o
texto da seção Resultados é muito apropriado para explicitar
esse tipo de informação.
A seção Discussão pode começar com uma frase que resu-
ma. de forma muito breve. o que há de mais essencial entre os
resultados da pesquisa. Isso. porém. não é obrigatório. aju-
dando apenas a criar lima ligação com a scção anterior. a de
Resultados. c a focnlizar a Discussão. já no seu início, no que
é mais importante.
A Discussão deve contemplar quatro aspectos principais:
(I) explicar e interpretar os resultados; (2) cotejar os resultados
do trabalho com os da literatura: (3) procurar O significado
maior dos resultado .. com apoio em dados da literatura. Especular
com os resultados. criar hipóteses. embora procurando sempre.
de maneira crítica. limitar-se ao raio de ação dos resultados:
(4) conter as Conclusões. nas quais. 110 parãgrafo final da Dis-
cus .•io. de maneira sucinta. são colocados os principais resul-
tados do trabalho com o seu signi ficado ou relevância.
Um erro comum em Discussão é fazer "reiteração de resul-
tados".
Por exemplo. "nos pacientes com diabetes houve aumento
nos valores de glicose plasmática ..... Isso é uma frase típica da
seção Resultados: não deveria estar na seção Discussão. No
entanto. é típica da seção Discussão a seguinte frase: "O fato
de ter ocorrido aumento de glicemia em pacientes com diabetes
pode ser atribuído à resistência li ação da insulina que ocorre
na doença". Essa é uma afirmação de cunho interpretativo. total-
mente dentro do escopo da seção Discussão. Nesse outro exemplo:
"O aumento na concentração de glicose nos participantes, nesse
estudo. também foi observado por Fulano et a!.. e Sicrano et aI....
faz-se o cotejo dos resultados do trabalho com os da literatura.
o que também é urna função upicu da discussão.
Além das eventuais intromissões de material de resultados
em discussão. outro ponto importante e que exige atenção e
discernimento é imiscuir material da Introdução na Discus-
são. É importante lembrar. sempre, que ti Discussão deve estar
centrada nos dados do próprio trabalho. enquanto. na Intro-
dução. o autor preocupa-se com o terna do trabalho e o que o
levou a realizá-lo.
A scção Referências também merece atenção redobrada.
na reprodução exala da citação c em cada detalhe de formatação.
Um erro comum nessa seção consiste cm citar um artigo de
revisão ao invés do artigo específico que contém a informa-
ção original. a chamada referência cruzada. Citações de revi-
sões devem ser orientadas a um plano geral, de tomada de
conhecimento e atualização de um determinado assunto. Dei-
xar de citar um artigo original, em que foi feita a descoberta ou
a observação específica mencionada é. antes de tudo. desconsidemr
um autor ou um grupo de pesquisadores e desvesti-los da sua
contribuição. A propriedade e exatidão de cada referência de-
vem ser verificadas.
COISIDIRIÇOIS FIIIIS
Escrito de um trabalho científico. é necessário revê-lo ainda.
buscando uperfeiçour o equil Ibrio interno de cada uma de suas
scçõcs e li integração do conjunto. Ao endereçar a conclusão
de um manuscrito, deixa-se para trás uma pergunta comum:
por onde começá-lo? Talvez uma boa sugestão seja começar
pela seção Material e Métodos. seguindo-se a elabornção de
tabelas e figuras e o texto de Resultados. COIll isso, o autor
est:irá bem à vontade com seus experimentos e seus dados.
mais bem posicionado pura interpretá-los e fazê-los interagir
com n literatura. o que irá acontecer nu Discussão: ou situá-
los na sua temática e justificar a realização do trabalho e sua
relevância. o que será feito na Introdução. Outra sugestão é de,
ao longo da execução do trabalho, ler e colecionar, sistematica-
mente. artigos. capítulos de livros e outros materiais relacio-
nados ao tema. procurando anotar trechos, lições e maneiras
de dizer.
A presteza com que se deve providenciar a publicação de
um trabalho concluído não deve ser confundida com abreviar
experimentos ou encurtar demonstrações. A procura da solidez
dos resultados e de experiências adicionais que proporcionem
um melhor ernbasarnento do trabalho deve nortear a estratégia.
Fragmentar um trabalho maior em dois ou três menores. visando
aumentar o currículo é ilusório, pois uma publicação impor-
tánte tem mais prestígio. Quando há resultados atraentes para
empreendê-Ia. trata-se de uma oportunidade ímpar que não
pode ser desperdiçada.
BIBLIOGRAFIA
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CAPíTUlO 19
Pesquisa Científica
na Internet
Alexandre Campo Moraes Amato
"Quem lião sabe o que procura.
mio sabe interpretar () que acha".
Ct.AUDF. BERNARD
INTERNET
Em 1969.no auge da Guerra Fria. foi criada ii lntcrnet. Original-
mente. intertigava laboratórios de pesquisa e se chamava
ARPANet (Advanccd Research Projccts Agcncy). Era uma
rede do Depanamemo de Defesa Norte-americano com o ob-
jetivo de não ser centralizada e sobreviver a um bombardeio.
Quando foi u ada em universidades e laboratôrios. passou a
ser chamada de Internet e disseminou-se pelo mundo.
A Internet é o agrupamento de outras 40 mil redes no mundo.
conversando por um protocolo único. O TCP/lP (Transmission
Control Protoccl/Intcrnct Prorocol). Por duas décadas. ficou
restrim aos u\()~ acadêrn ico e cient ífico. Em 19R7, foi Iibc-
rodo seu uso comcrcinl nos Estados Unidos e. em 1995. no
Brasil. A explosão da Internet ocorreu em 1992. nos Estados
Unido. quando surgiram inúmeros provedores de UCeSM)para
ou uãrio doméstico.
O correio clerrômco (e-mail) é um do" recursos mais anti-
gos da rede. Permite que qualquer usuário com um endereço
cm ICuma carta eletrônica para qualquer outro usuário. em qualquer
pane do mundo. Em função de suas diversas vantagens. como
velocidade. facilidade de envio e outra. foi amplamente aceito
na çociedade, O endereço do correio eletrônico segue a se-
gumte forrnnmção: 110medousuário@nomedocomputfldor.com.br.
Antes do stmboto de arroba fica o nome ou apcl ido cio usuário
e depois II empresa ou organização. o tipo du instituição e o
pafs. Em inglês. pronuncia-se O símbolo da urrob .. como "at"
e rgmflca "em". de modo que o endereço de e-mall significa:
LI uãrio tal cm tal computador.
A \Vorld Wide Web. a Internet como a rnídia divulga. foi
criada em 1991. na Suíça. Foi concebida como uma maneira
imple de divulgar documentos científicos e interligar com-
putadores. A criação do ~10aic. programa destinado a possi-
bilitaro acesso em ambiente gráfico. permitiu que novos usuários
utili/ossem II rede, cm vista da dificuldade anterior de se aprender
os comandos em linguagem de computador e n limitação de
exibir somente textos. O segredo do sucesso da World Wide
Web é o hipertexto cm que textos e imagens são interligados
por meio de palavrav-chav e. Os endereços na Web ,ão pare-
cidos com http://ww w,nomcdaempresa.com.br (Fig. 19.1). O
"http:/r significa Hipertext Transfer Prorocol, enquanto "\V"'W"
6 \Vorld Wide Web e indica que o endereço pertence 11Web.
não sendo. porém. obrigatório: o ".com" indica er um ende-
reço comercial e o ".br" indica a procedência brasileira.
Atualmente. a Internet distanciou-se de seu objetivo pri-
mário e pas-ou a ver um meio de comunicação para todos. É
caplll de nos libertar das limitações espaço-tempo, de modo
que podemos visitar o Museu do Louvre c. segundos depois,
estar lendo o jornal local.
Pesquisa Clínica • 157
A Internet é uma rede mundial sem um computador cen-
tral. provedora de diversos serviços. Na mídia. os mais co-
mentados são o World Wide Web. o correio clctrôn ico (e-mail)
e o FTP. Entretanto. ela é composta de vários outros serviços,
como: grupo. de discussão. listas de correio, Tclnet, Finger,
Gopher, WIIAIS. P2P. Chat e outros.
Cada serviço pode ser acessado por um programa especí-
fico diferente. porém o uso do. navegadores (/J/mvsers) é suficiente
para acossar os serviços mais utilizados e mais eficientes em
uma pesquisa,
A~ di, crsidndev cultural e lingüístic» são características
da Imcrncr. podendo haver choq ues entre culturas e crença .
O inglê\ é o idromn predominante, embora não seja oficial,
Toda pesquisa que se preze deve constar em outras língua e
considerar c"u, diferenças.
Com toda' a~ ..uns virtudes, ti lrncrnet iumbém é cheia de
armadilha). sendo necessário conhecê-Ias pum cvltã-Ins. Mesmo
pessoas com baixa renda e sem ligação com Universidades
são capazes de publicar informações. que sem II grande rede
nunca teriam sido divulgadas. lsso tem seu lado bom e ruim.
Todas as pessoas ão livres para publicar textos sobre os te-
mas que bem entenderem. independentemente de serem ou
não peritas no assunto. A característica de mutação constante
pode levar 11desarualização. o que chega a ser um paradoxo:
me mo sendo extremamente fácil divulgar na rede. faz-se neces-
sário lembrar que não é preci o fazer nada para que suas páginas
fiquem eternamente publicadas. levando 11dcsatualização, Tal
facilidade abre espaço para trabalhos excelentes e outros péssimos,
o que obriga o leitor a uma postura crüica e atenta pura evitar
essa cilada.
O excesso de links nas páginas pode levar 11 dispersão do
leitor, que foge da proposta inicial e percorre assuntos não
relacionados 11pe. quisa atual, Sabendo-se que a maioria dos
internaurav não percorre além das 10 primeiras chamadas nos
mecanisrnox de busca, muitos comerciantes pagam para que sua
informação scjn escalada antes de outras, de modo que nem
sempre os primeiros achados ão os melhores e os mais lide-
dignov, Esve fato exige. mais uma velo permanente alerta do
usuário pum vcpnrar o joio do trigo.
lão há um caullogo centralizado com todas as páginas da
Internet: portanto. com sua diversidade e I'ápidu modificação.
a pesqui a não é IUO simples. Existem mecanismos de buscas
(automatizados). diretórios da Internet (dependem ela inter-
venção humana). metasearch engines (engloba vários meca-
nismo!' de busca c diretórios da Internet) e outros como mailing
lists, newsgroups ou FTP search, Todos são atualizados, mas
não 11 velocidade da rede.
Como exemplo do cre cimento em progressão geométrica
da informação publicada. convém lembrar que a National Library
of Medicine estima que o volume de informação publicado na
área médica duplique a cada 4 anos.
DEfiNINDO A QUESTIO
É essencial a especificação da questão que se deseja investi-
gar. O início é a escolha do tema e. a seguir. os objetivos a
serem alcançados. O aprofundamento da questão é necessário
para uma pesquisa mais abrangente.
É preciso traçar uma estratégia de localização de artigos,
delinindo critérios de exclusão e inclusão.
Como a literatura é. ti cada dia. mais abundante e o tempo
escasso. deve-se limitar o número de artigos a serem procura-
dos. evitando perder os fundamentais. Pura localizar 0(5) anigo( )
fundamcmalüs) 11 pesquisa, deve-se definir o que o torna fun-
damentai e. ti partir disso. selccionar puluvrns-chuvc ncccssãri-
as para sua pesquisa em bancos de resumos informatlzadcs,
A probabilidade de achar itens relevantes dentre os artigos
que realmente o são (sensibilidade) e a capacidade de exclusão
158 • Tratado de Clínica Médica
~Asclépios - Microsoft Internet Expio
Edit,:,t F,:,',/otito:::
Atqul"/O Exibu Ferram
....
-'I ~ ~
/)
~
O MECANISMOS DE BUSCA
End .,.0 I~http://www.asclepios.com.brl
Figura 19,1 - Exemplo de endereço na Web
de artigos verdadeiramente irrelevantes (especificidade) devem
ser balanceadas, de modo II limitar o número de artigos iden-
tificados, com o cuidado de não perder artigos essenciais iipesquisa.
Se a pesquisa fornecer muitos resultados não relevantes.
provavelmente é preciso alimentar a especificidade de sua questão.
ao conrrário. se produzir poucos resultados. é preciso aumen-
tar a sensibilidade,
Aumenta-se a especificidade. limitando a questão. usan-
do termos mais cspccfficos. pesquisando somente no assunto
e palavras-chave cm vez de em todo o texto ou resumo. usando
o operador lógico AI D. limitando a questão ao idioma, ao
tipo de publicação (rc,·ic,,·.estudos randornizudos, ctc.), ao país
e ao ano de publicação.
Aumenta-se a ensibilidadc, ampliando a questão. procurando
por mail> termos, com combinações diferentes de termos.
pc quisendo tanto no assunto como no texto ou. resumo. usando
o operador lógico ORo servindo-se da função NEAR para pro-
curar itens na mesma frase. usando wildcards C", S,?) para substituir
porções variáveis nos termos c procurar por artigos antigos.
Para evitar a dispersão e obter bons resultados, é preciso
formular a pergunta antes de fazê-ln ao mecanismo de busca.
separar suas palavras-chaves, encontrar sinônimos e somente
depois criar a interrogação. SI:! faltar imaginação, recorra fi
regra utilizada pelos jornalistas, respondendo às seguintes
perguntas: O quê? Onde'! Quando? Como? Por quê? Para quê?
DlRETÓRIO DA INTERNET
Os diretórios, classificações temáticas do conteúdo da Internet,
dependem da intervenção humana para seu funcionamento. Podem
não ser completos: seu conteúdo, porém. é consistente e, como
seu teor depende do conhecimento de quem classificou o as-
sunto, apresenta classificações subjetivas e. às vezes. arbitrá-
rias. o que pode prejudicar a pesquisa tio assunto desejado.
Com freqiiência. indicam menos sites do que os mecanis-
mos de busca, poi: os maiores dirctórios da Internet abran-
gem apenas um milésimo do número de páginas. comparado
ao número de página, dos mecanismos de busca.
Seu método de pesquisa consiste na definição do tema e. em
seguida. na procura dentro dos diretórios disponíveis (Fig. 19.2),
que funcionam como um grande sumário. Há. às vezes, a in-
corporação de um mecanismo de busca. uma pesquisa que procura
por palavras específicas. ou seja "palavras-chave", nas pági-
nas. para complementar o conteúdo insuficiente. Normalmente
terceirizudo, tem C0ll10 objetivo suprir a pequena quantidade
de páginas indexadas. procurando em outras páginas que não
estão no diretório.
Em alguns serviços patrocinados, nos primeiros achados
há a predominância de páginas comerciais, o que prejudica a
consulta, se o pesquisador se deixar enganar.
É indicado para o~ iniciantes no assunto, já que, com o
aumento exponencial de informação. somos todos leigos na
grande maioria dos temas. Indicado também para pesquisa
de assuntos gerais. já que assuntos cspcclficos habitualmen-
te não são abordados. ou são mal classificados em vista da
necessidade de conhecimento do responsável.
Os mecanismos de busca são instrumentos que nos permitem
encontrou. na Internet. páginas que contenham a sequência de
caracteres (palavras ou não) que indicamos. São programas
que percorrem periodicamente todas as páginas de que têm
conhecimento, procurando novos links, indexando novas pã-
ginas em um grande banco de dados e criando um "índice
remissivo" para elas. Quando perguntado pelo usuário que busca
uma pesquisa. o programa procura, em seu banco de dados,
informações que sejam condizentes e retorna com uma pá-
gina informando os links encontrados (Fig. 19.3).
O mecanismo Google (www.google.com.br) é atualmente
o mais utilizado. pois possui a capacidade de ordenar o resul-
tado por signi Ilcância da página.
É importante lembrar que o programa procura a forma dos
termos, e não seu conceito, o que exclui palavras com erros
ortográficos e sinônimos. Baseado no sentido das palavras, foi
criado urn mccunismo de busca. o Oingo. adquirido pelo Google,
capaz de procurar palavras COIll sem idos semelhantes, e tam-
bém sistemas de pesquisas "baseadas em humanos", no qual
você faz II pergunta e obtém a resposta de um suposto especia-
lista (hllp://www.guru.col11. hllp://www.sabido.com.br, hnp:1I
www.why.corn.br), Atualmenre. o Google retorna uma página
com sugestões de correções gráficas para a pesquisa solicitada.
Os mecani mos de busca possuem um banco de dados extre-
mamente maior do que os diretórios de pesquisas e, por isso.
são indicados para pesquisar assuntos muito específicos. O~
dados são mais recentes do que os dos diretórios além de serem
extremamente rápidos. Para assuntos gerais, no entanto, po-
dem causar confusâo c não resolver li questão, por retornarem
um excesso de liuks.
O conteúdo de multimídiu é mais dificilmente indexável,
já existindo, entretanto, tentativas nesse sentido.
Sempre há, nessas páginas, urna caixa de texto para se fazer
a pesquisa. A sintaxe da questão varia de um mecanismo de
busca para outro, mas mantém algumas coisas em comum.
A pesquisa é cmbasadu cm operadores lógicos; sem eles só
seria possível fazer a pesquisa com uma palavra-chave sim-
pies. Existem operadores booleanos e não booleanos. Alguns
mecanismos substituem. implicitamente. os espaços entre os
termos da nossa pergunta por operadores (como o operado-
res AND ou OR). O que muitos internautas não sabem é que
tais operadores não são sempre os mesmos e variam de me-
canismo para mecanismo.
__ ... fM( ...
.
- ........
..~-_ . Jae:::.",_
,==--
~
::'-.....
_;t~ __
Figura 19.2 - Exemplos de diretórios da Internet. O Yahoo (http://
www.yahoo.com.br). de projeção mundial, com sua versão bra-
sileira e o Cadê? (http://www.cade.com.br) brasileiro

G og!~-
_
,_.,
,_
,__....f ..
e:::..l:::.__
O.............. O.............
t,.. ........ _ ... __ ...........
Figura 19.3 _ Exemplos de mecanismos de busca. O Google (http://
www.google.com).extremamente rápido e abrangente, e o Altavista
(http://www.altavista.com).mais antigo, porém igualmente útil
Operadores n50 lmoleanns:
• Operador +: resposta deve necessariamente conter esse
termo.
• Operador -: resposta deve nece sariamcnrc /1110 conter
esse termo:
• ': caracicrc universal para encontrar variantes de pala-
vras (por exemplo. auto" procura por automóvel. auto-
mãtico. ctc.). Preenche a parte variável do termo.
• .. ": procurar expressões ou mais de uma palavra juntas.
considerando o espaço entre elas como curactere.
Operadores booleano» (Fig. 19...1):
• AND: pedido de pãgtnas que contenham simultaneamente
as palnvrus.
• Ol?: pedido de páginas que contenham pelo menos uma
elas palavras.
• AN/) N07:' pedido de páginas que contenham II primeira
palavra e não contenham a palavra <cguintc.
• NEAH: pede que dilas palnvrus surjam perto uma da outra.
O operador /)()O/NIlIO A D é equivalente ao operador não
booleano "+" e o operador OT é cquiv alente ao operador
h_". Os operadores lógico, têm a vantagem de poderem ser
integrados em cxprcwõcv com parênteses (pura definir () agru-
pamentoe a prioridade da' sequências de camctcrcv). Por exemplo.
medicina AND (hi,tcíria OR ética).
Sabendo tudo isvo. é necessário adaptá-lo ii xintaxe do
mecanismo de busca que se deseja utilizar. Para i).).o. deve-se
ler a "Ajuda" do site,
Para encontrarmos páginas com o conceito que estamos
pesqui ando. é necessário procurar 11mconjunto de palavras
que só existiriam em um site com esse conceito. ou por vários
x sinónimos.
~ Exemplo: cão AND gato A 'D peixe. Para procurar pági-
:7 nas referente). a animeis.
~ Prefira os substantivos aos verbos e adjerivos por defini-
~ rem melhor o conceito que se procura e por não haver decli-
nações. pelo menos cm português. É importante lembrar que
nem rodos os mecanismos aceitam acentos.
Na análise dos resultado •. quando em quantidade insufi-
ciente, deve-se formular uma nova pergunto mais geral (OR)
ou mudar de mecanismo de busca. Quando em número ex-
cessivo. deve-se pcvquivar por algo mais especifico (AND.
NOT). Com rcspovrn-, não pertinentes. deve-se pensar nos
vários sentidos da' pnlav ra, hornõgrafus e reformular a per-
gunta com siuônimo».
MErASEAReH ENSINES
Os Metaseorch Engines são mecanismov de busca que enviam
simultaneamente a mesma pesquisa para vários outros meca-
nismos de busca e processam os rc ultados de modo que links
repetidos sejam suprimidos. Por pesquisarem em vários lugares,
freqUentemente (mus nem sempre) retornam mais respostas.
Pesquisa Cllniea - 159
. -
~ ®... e®
Figura 19.4 - Exemplo gráfico de como funcionam os operado-
Vl
m
.('")
>,
O
N
res booleanos. A área preenchida em verde corresponde à pes-
quisa efetuada com o respectivo operador
São apenas "tradutores" da sintaxe da pergunta para vários
mecanismos de busca e organl/adorcs das respostas (Fig. 19.5).
Na teoria parecem muito bons. mas sua sintaxe de funcio-
namenro é muito complexa. não dispondo de alguns cornan-
dos muito útciv para maior especificidade da pesquisa. por se
limitarem 1\ capacidade da sintaxe do pior mecanismo que utilizam.
A tC':lIologia implicada nos metasearchev inferior li dos
é
mecanismos de busca e o objctivo não é a quantidade de res-
postas. e sim a qualidade: portanto. apesar de parecerem muito
bons. seus resultados nem sempre são pertinentes.
Sua técnica de utilização é muito parecida com a dos
mecanismos de busca.
Tecnologia ainda em de envolvimento. Tem utilidade, aiual-
mente. apcna-, cm pc quisas imples. mas com um futuro pro-
missor.
Existem programas de metapesquisa que funcionam em seu
próprio computador. tendo alguma. vantagens sobre o sites. Um
deles é o Copcrnic (Fig. 19.6). que pode ser "baixado" (downloadt
cm http://w\V\V.copernic.col11/prouuct~frec/ c possui a caracte-
rfstica de memorizar sua pesquisa e periodicamente atualizã-Ia,
retirando a. páginas não cncomradas. além de xcr fácil de usar.
Existem outro-, corno. por exemplo. o Webfcrrct em hltp:/I
w\Vw.zdncl.com/ferretlindex.html. São extremamente Ilexfveis
e úteis, suprindo n defeito de cada mecanismo de busca.
BIBLIOTECA REGIONAl DE MEDICINA
A Bihliotccu Regional de Medicina (BIREME) coordena o sis-
tema de informação na área de Saúde no Brastl e po ui um
acervo enorme de artigo. cujas fotocópias podem ser pedidas.
O seu acesso é gratuito. embora o pedido de fotocópias não o
seja. É uma pesquisa mais especializada. com melhores resul-
tados. por ser dedicada à área da saúde. A B IREM E é apenas
Lima interface para a pesqui a em várias bases de dados,
Após digitar seu endereço no navegador: hllp://www.bireme.br.
sclccionc "pesquisa _em base de dados". A part ir da], o usuá-
rio pode escolher entre LlLACS (Literatura Latino-America-
na e do Caribe em Ciências da Saúde), AdSaúde. MEDLINE
(Medical Literature Analysis and Retrieval Systenú, PAHO e
outros. Discutiremos agora o MEDLlNE. que existe desde 1962.
Selecionc-o.
Aparecerá um formulário de pesquisas. Selecione o modo
avançado. por permitir um maior refinamento na pesquisa.
Existem !I~ seguinte» Ierramenias:
• IJ(/.I(' de d(/{/(J,V: especifica uma determinada época para
a pesquisa,
• Pesquisar: palavras a erem pesquisudus.
• Campo: tipo de pesquisa (descritor de assunto. limites de
assunto. autor. palavras do titulo. idioma. país. revista e
outros).
• flldice: Ii,tas de palavras que ve relacionam somente ao
campo iI esquerda.
• Operadores: ORoAND c AND NOT para refinar a pesquisa.
Preencha os campos c tccle em pesquisar, Aparecerá o resultado
da pcsquisu. Então. podem-se ler o resumos c pedir fotocó-
pias paru os urtigos selecionado .• que podem ser enviados tanto
pelo correio convencional quanto pelo clctrônico,
160 • Tratado de Clínica Médica

Pode ser solicitada cópia, via e-mail, fax ou correios, dos
anigos encontrados na BIREME. por meio do sistema SCAD
- Serviço Cooperativo de Acesso a Documentos (http://
scad.bvs.br). O SCAD é um serviço pago e estã disponível
somente para usuários, bibliotecas ou centros registrados. com
código e senha de acesso. Novos usuários ou instituições devem
preencher um formulário de registro (..http://ww\V.bireme.br/
bvs/Pzpcada.htrn" hllp://www.bireme.br/bvslP/pcada.htm) para
ter acesso ao Serviço SCAD. Será cobrada uma taxa de inscri-
ção no valor de R$20,OO. Os pedidos de fotocópias de docu-
mentos podem ser registrados no SCAD a partir do resultado
de pesquisa nas bases de dados bibliográficas disponíveis na
BVS/BIREME (Medline, LILACS, erc.), ou a partir do menu
principal do próprio sistema SCAD (opção "novo pedido").
Também podem ser pesquisados no PubMed da própria
Nationul Library of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
PubMed/), com a vantagem de UIlI bOI11mecanismo de busca
e a desvantagem de não possibititur o pedido de cópias. O site
Asclépios (http://w\Vw.a~clepi()s.com.br) possui um sistema
de buscas no PubMed. que apresenta os links diretos para os
artigos completos. quando houver.
CDCHRANElIBRARY
As dúvidas atuais podem ser sanadas nas fontes de medicina
com base em evidências. Uma boa fonte é a Cochrane Library
(hup://www.centrocochranedobrasil.com.br).que mapeia os ensaios
clíniccs existentes sobre cada conduta c as soma, quando
adequado. valendo-se da metodologia das meranãl iscs, É con-
siderada a melhor biblioteca virtual para a tornuda de deci-
sõcs nos cuidados ii saúde. A Cochranc Librury é um banco
de informações publicudo c atualizado periodicamente.
Para termos acesso às infcrmnçõcs. disponibilizadas gratui-
lamente para :1América Latina e Caribc. devemos efetuar o cadastro:
no sise hup:II\V",w.birel11e.br/cochrane/. clique em "registro de
usuários". no canto esquerdo da tela. Deslize a barra de rolagem
e clique em "para usuários do Brasil", localizado no item "re-
gistro dc usuários individuais". Preencha o formulário e a se-
nha desejada. Receberá um e-mail, dentro de 24h. com seu código
de usuário. que será utilizado para acessar o sistema.
Para pesquisar nesse sistema é necessário definir a ques-
tão. Os itens-chave determinam critérios para selcção dos estudos
da revisão sistemática e são fundamentais para :1 elaboração da
pergunta da pesquisa: são eles: situação clínica (problema).
intervenção. grupo-controle c desfecho cl ínico. É possível utilizar
a busca livre. refinar ii pe ..quisa. pesquisa avançada ou bu ca
por tópico. É possível utilizar os operadores booleanos.
Ao clicar em sumario. na barra de navegação situada ho-
rivontulmentc na parte superior da página, é possível ver o
surnãrio do documento que está sendo mostrado. possibili-
tando uma navegação mais rápida. Os itens nos sumários são
os mesmos para todas as revisões sistemáticas da Cochrane.
Outra recomendação fundamental para quem pesquisa nas bases
de dados é certi ficar-se de que as palavras digitadas no campo de
pesquisa estão correiameme indexadas. ou seja, garantir que o
termo seja uma palavra-chave. Isso é possfvcl através dos Descritores
em Ciências da Saúde (Decs), disponível no http://decs.bvs.brl.
MUlTlMIOIA
Com o advento do Dataêhow, as aulas e apresentações podem
ser muito mais imerauvas. Para utilizar todos os recursos multimídia
presentes no equipamento, o leitor pode precisar procurar vídeos,
imagens ou sons na Internet.
Existem alguns mecanismos de busca dedicados à pesquisa
multirnídia. O Altavista (http://www.altavista.com/image/default)
é um deles. A pesquisa é feita da mesma maneira que a pesquisa
com palavras. O sistema procura por imagens ligadas !I essas
palavras e retorna imagens mcnore (ícones) para serem escoo
lhidas, O Google (http://w\Vw.google.com) também possui um
sistema semelhante de procura de imagens.
Atualmente existe a tecnologia P2P (Peer to Peer), muito
promissora: são programas que permitem que qualquer tipo
de arquivo seja procurado nos computadores de outras pes-
soas. Quanto mais pes oas aderirem a essa tecnologia, mais
informação será distribuída. É uma tecnologia e um assunto
muito delicados, pois graças à sua simplicidade e capacidade,
os usuários distribuem desde músicas até filmes completos.
Quando essa tecnologia for bem utilizada, art igos, vídeos, aulas.
imagens, sons e outros poderão ser lidos, durante sua elabo-
ração. antes de serem publicados. de modo que a tllo esperada
publicação e 111 tempo real serã realidade. Arquivos mulrimfdia
e programas de distribuição liberada, e pertinentes para pesquisa.
serão distribuídos facilmcmc. Antes da publicação definitiva
de artigos, haverá diS(;USSÕCl> sobre o assunto, que serão publicadas
juntamente com o documento. Existem vários programas: http://
www.kazaa.com: hrtp://w\Vw.emule-projeet.net/ e http://
www.limewire.com. B preciso lembrar-se sempre da impor-
tânciu do respeito aos direitos autorais, garantidos por lei.
Também é possível, por meio de programas de comunica-
ção instantânea. a troca de informações, dados e arquivos. Pro-
gramas como o lCQ, em www.mirabilis.com, são capazes de
nos direcionar a pessoas com o mesmo interesse, permitindo
a troca de mensagens. por exemplo. em http://web.icq.eom/
whitepages/, Existem outros. como o MSN Mes enger (hnp:/!
messenger.msn.com) ou O ComVC (hnp.r/www.uol.corn.br).
Atualmente. O Orkut (http://www.orkul.com). considerado
um "serviço de rede ocial". é utilizado para encontros com
amigos c comunidades. É possível, por meio dele, localizar
comunidndcs Ou pessoas com interesses semelhantes aos seus.
are profissionalmente, sendo possível a troca de experiências.
l<.

metacrawler
...- -=-"I~':"
c: ~ ~~_.- ~_
....... '652' gfidN
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.. ,..
Figura 19.5 - Metacrawler (http://www.metacrawler.com). exemplo
de um site de metasearch Figura 19.6 - Copemic, exemplo de um programa de metasearch

pAGINA NÃO ENCONTRADA
Quando a página não for encontrada (,/0-1 errorletn» -!O-!J. deve
haver uma cauva: a página foi retirada ou mm ida. houve con-
eesüonamento na Internet ou problema na
/:<
manutenção do ser-
, •
vidor, Para resolver ivso, procure por pagina' com o mesmo
título. na esperança de ela ter sido apenas movida de servidor.
Procure a p.igin:1 inicial do si/e. encurtando () caminho da pá-
gm a. e a pnn ii de lu. ache a que procura (Fig. 19.7).
Pamcncul1urllcaminlHl.porexemplo: http://www.a\Clcpios.colTl.br/
modulev.php'tnume '" Weh l.inks. deixe apenas o endereço de seu
'>Cf\ idor http://www .axclcpios.com br e procure por linl» nessa
página.
Se não funcionar. convém aguardar uns dia, e tentar no-
vamente. Par .. ivvo, crie um Bookrn urk tl-uvoritos) no seu
navegador e visite-a depois.
PORTAIS
Com a diílcu ldade utua1do, médicos de se manterem utualizados,
muitas foram as iniciativa, para se tentar facilitar suas pesquisa.
()~ portais sao Si/I'S que abrigam uma grande quantidade de
mtormuções em um único lugar,
Alguns portui-, vc devtavam em razão da qualidade e 4uan-
tidade de inform:lI;ilc\. Wn10 o portal inxtitucionnl puhlico do
Ministério da Saúde (hllp://\\ \\ w.saude.gov.br). com Informa-
ções epidcrmologrca-, atuulizadav: e outro, manudo-, pela 101-
ciativa privada. como o A<clepios (hllp://www.a\Cleplo v,com.br),
com centenas UC //111...1, Ih ros online e guidetinev. pU"UI iam-
bém um sistema de pesquisa no PubMed; o BibhuMetl (hllp:/
/www.biblicmed.corn.br). com vários livros na üucgra: e o
Conncctlvlcd (http://wI\ \\ .connccuncd.com.br). O l3ibliomed
forneceacesso pago ao MDConsult (http://www.mdconsult.com)
também COIII ucesso pago ao conteúdo integral de livros in-
teruacinna i."
Imcrnacronalrncmc. o \IDConsult é uma importunnvsrma fonte
de inforrnaçócs. com acev-o a dezenas de rév"ta\ c ) I livros-
texto. I:. uma fome paga, porém é powívcl til/ér uma m-enção
para teste, Inclui li\ ro-, como o Nohle: "('\1/1001. o) Primarv Care
Medicine.ter.:etr.l edição. Goldmau: Ceci/ Tcxtboo]: o} vtcdicine,
22" edição. Townwnd: Sabision Testbook ll(SI/lge/'\. 17' edição
c outros, O MedScape (hllp://www.medscapc.comltem acesso
gratuitoe permuc a pesquisa dentro das divcrsa-, subespecialidades.
REVISTAS E LIVROS M~DICOS DE ACESSO GRATUITO
Vilriasrev"ta' já oferecem acesso gratuito irucgral na Internet. No
sitc d:1 Scienulrc 1;,letronit: Library Online SCIELO (http://
\I \\ \Ullc!O,hrl 111.1" de 150 revista' dl\ponibtlllam ,eu cun-
teúdo integral () I'ree Medic.:al Journal, (hllp://www.
freemt:dic.:aljournab.l'ol1l) It~ta mai- (.!é I 300 re\ I,ta'. englo-
bandore\ "Ia, em portuguc, (htlp://w\\ \"Jl\.'<!l1lcull:ill,ollntal,.(;ol1v
hun/port.htrnl,I-,m"Igun,ca.<,()~.
a edição ma" 1\.'I.'éntc
Jik\tiÍ di,poní\cI:
em outro.,. apena' ediçõc~ anteriores e~tão di'poni\cis. Seguindo
o~~moconccilo. (I ,Ii/e Frec Books for DuetO!' Omp:l/www.lb4tI.(;OI1l)
pcnnltc () ac.:e\\o a mais de 650 livros oll/ille.
() POl1alPcri6diw, CAPES (http://www.pcriodicos.capcs.gov.br)
ofcrece ace\so a téxtos c.;ol1lpleto~ele artigos de l1l<lisde 9.444
re"I\tas IlItcllw,ionai" nacionai~ e e\trangei ..." c a mais de
90 ha,c' de dados eom re,\UIllOSde documen Ln, em todas as
área, do l:onht.!cilllento. (ndui ttlrnhl!m uma \eleçfío de im-
portante., fonte, de Infolmação acadi:I1lIc.:.. c.:OInace',u gratuito
na Internet O u'o do Portal é Ih re c gratuito pMa m usu;írios
da, 1I1\lItuiçôe, participanle,. O:. uwárw, auwri/ado, são pro-
fe~,ore, permanente.,. It:mp(lrário, c \ i,"ante\. estudallte~ de
graduação. pós-graduação e exten<;ão. bem como funcionário!.
permanel1le~ e temponírios vinculados oficialmente à~ insti-
tuições participantes tlu Portal (inslituiçõe~ I'edcrais de ensi-
nnsuperior, instituições de pesquisa com pós-graduação avaliada
pela Cool'dcl1nçilo de Apérfeiçoamento de Pessoal de Nível
Pesquisa Clin;ca 161
Art:#X'iO Edtar EXIbir Favoritos Ferramentas Ajuda
)*~J
End~ 'f' t) http://www.ascleplos.com.brfmodules.php7nllme-Webj.lnks
I 'Resultado dll enquete .:.Intectof0õTill
Figura 19.7 - Endereço completo da página
Superior (CAPES). instituições pública, de ensino superior
cstadu.n-, e municipais com pós-graduação avaliada pela CAPES
c lI1,titUIÇOéSprivadas de ensino superior com pelo menos um
doutorado com avaliação trienal cinco ou superior pela CAPES
e outrav IINIlIlI,'ÕCSque aderiram ao Portal na categoria "pagantes".
com acesso restrito ii, colcçõcs contratadas)
1'\0 PubMed Central (hllp:l/www.publ11edcéntral.nih.gov).
dcsenvol vido pelo National lnstiune-, of l íen Ith (N III), desen-
volvido pelo Nntionnl Centcr for Biotcchnology lnformation
(NCBI) na National Library 01' Medicine (NLM). E possfvel
fazer pesquisa em muitas revistas. obtendo o artigo completo,
O Dircctory 01' Open Access Journals (htlp://www.doaj.org/)
possui mais de 1.700 revistas, sendo possível fazer uma busca
no conteúdo de mais de 400 delas.
O endereço hllp://high\\ ire.stanford.edu/ possui mais de 850
rcv i,ta~. vendo o acesso a algumas delas gratuito.
O Projeto I)lretn/e\ (hllp://w,,'w.projewdiretri/es.org.br/).
da Associuçâo Médica Brasileira e Conselho f-ederal de 'V1e-
dicina. possui dezenas de guldelino» dispostas cm ordem al-
fabética c por vocicdade que elaboruu.
No si/e http://w\\ w. teses.usp.brz possfvcl pesquisar a, teses
é
na Biblioteca Digital de Teses e Divscrtuçoc-,
Outro si/i' de pesquisa é o http://WWW.lIll·lJ..lilpe.c.:llm. que
possibilita a procura de informação no MEDI 1\II.. A Il)SLI:-.JE.
Druglnfo c: Medical Irnages. Requer um cadastro gratuito.
Outro, endereço- vão: http://igm.nlm.nih.gov/: hllp:/I
www.infotricvc.corrv; http://www.pdr.neú:http:J/ww\\..rncdfetch.com/:
hllp://\\ ww.kfinder.corn/: hllp:/lwww.papercha...c.com/.OMedFelch
é um ,i 'te milque <cmanalmcnte pesquisa no PubMed artigos novos
sobre a"untos pre-definidos e Os envia ao uxuano.
No viu: l lcalth on Net Foundation (http://www.hon.chlMedHunú)
podem sei cncomrados diversos artigox médicos. São páginas
que precisaram comprovar que seguem alglllls princípios éticos,
VERACIDADE DAS INFORMAÇOES
Qualquer um pode escrever qualquer coisa e publica-Ia na Intcrnet,
levando li flC'4uisador a muitas informaçõe\ errada!> e desa-
llIali/ada\, Dc\emo~ estar sempre alemo, ao problema. Os artigos
ue rc\ "tas médica~ \ irluais ainda passam pelo crivo de seus
cdt(ore\. tendo Ulll:! m<!lhor confiabilidade. porém também re-
querem uma an.ill\e crítica do lcitor.
Para dlagnost icar isso. deve-se tcr cm mente algumas per-
gUIlLa\.
Quem e\creveu () si/e'! Trata-se de péS'llll 011 instituiçào
qualiticuda?
O endereço do si/e diz alguma cOisa?
Está datado" Atualizado'!
A informação é autêntica?
A p.ígina é de confiança como fonte de informaçâo?
-\pre\enta alguma tendência'?
Pnde ,er uma ironia. sátira ou fraude?
Se IlllU\Cr dúvida ... alguém pode sami Ias?
Como responder a e",a\ pergunta' 'I I.eve em con\ideraçâo
al> infnrmaçôe, dispollÍ\cis no próprto II/I'.
O domfnio diz Sé é um .1i/e comercial (,COI11), educacional
(.edu .. hr), govl!rnllmemal ( gov .. Illil). I~ IIl1la p(tgina pessoal?
Endcrcço~ como g(.'od/ies.l'olll ou (lO/,COIII indil:am que pode
162 • Tratado de Clínica Médica
ser uma página pessoal. Pode haver também um nome pessoal
no endereço, após "_" ou "users",
Procure por um nome e e-mail (normalmente no final da
página). São fornecidas as credenciais e qualificações do autor'>
Não se esqueça de procurar nas páginas anteriores, retirando
passo a passo os elementos após ii barra no endereço do site.
encurtando o caminho da página, como já foi demonstrado.
Procure por data e uhirna atualização. normalmente no final
da página. A data é apropriada para a pesquisa? Lembre-se de
que estatísticas e fatos sem data não são melhores do que in-
formação anOnima.
Como saber se a informação citada é autêntica? Cheque se
o domínio corresponde uo que ele se diz ser. A maioria das
in tituições e companhias possui seu próprio domínio. É muito
fácil copiar uma página, por exemplo. de um jornal, alterar
algumas informações e colocá-lu de volta na lnterner. Se pos-
sível, procure o original impresso no caso de revistas, jornais
e outras publicações. Na Web. os padrões para referência
bibliográfica não são seguidos. e corno você vai utilizar na
sua pesquisa os melhores padrões. prefira ignorar informa-
ções sem fonte ou sem data.
Qual é o propósito da página? Informar. explicar. persuadir,
promover, vender, distribuir ou atrair? Procure quem informa
sobre essa página, onde ela é citada. o que acham de sua inte-
gridade e confiabilidade. Para isso, utilize um mecanismo de
buscae coloque nacaixa de texto: link: www.endereçodosite.com.br
(Altavista c Googlc),
Quem patrocina a página? Podem ter interferido no seu con-
(elido? Não mostraram algum ponto de vista em favor de outro?
Pomos de vistas divergentes também são mencionados? Não se
esqueça de sua própria tendência. você mesmo não está sendo
muito duro aojulgar a informação? Suas esperançaspodem modificar
seu julgamento?
Lembre-se do tom da página. É irônico? Humorístico?
Exagerado? Argumentos não comprovados? Fotos e desenhos
improváveis? Existem muitas páginas irônieas quase perfei-
tas, na Internet, e deve-se tomar cuidado com elas.
Pergunte ao próprio autor da página via e-mail. Consulte
urna publicação impressa. Mas nunca subestime a capacidade
de imaginação das pessoasao fazerem um site. Use o bom senso.
O conteúdo. após tudo isso, também deve ser avaliado. Devem
ser procurados erros sistemáticos, como erro de aferição de um
instrumento de medida ou variável; erros aleatórios. decor-
rentes de amostras não significativas. viciadas ou não repre-
sentativas. bem como erros nas premissas sobre as relações
teóricas entre as variáveis estudadas, relacionando motivos
errados para os fenômenos estudados.
Leia a introdução e o resumo e deli na: Qual o objctivo e
hipótese? Qual () enfoque? Em medicina. defina se é estudo
de risco, diagnésrico, prognóstico. tratamento ou prevenção.
Qual fator cm estudo? Qual teoria explica a questão da pes-
quisa e apóia os resultados?
Com material e método: Qual li população estudada? Houve
vícios de scleção da amostra? Vícios de aferição das variáveis?
Houve aleatoriedade? É expressiva de uma população ao todo?
Qual a técnica e tática adoradas? Concorda com elas?
Possui resultados? Os resultados foram estatisticamente sig-
nificativos. de modo que a probabilidade de um erro inerente
ao método é remota? Os achados têm relevância? Os resulta-
dos são aplicáveis a um Contexto externo. podendo ser genera-
lizados para uma população?
Leia o conteúdo inteiro e compare suas próprias conclu-
sões COIll as dos autores. Elas são concordantes?
Pesquise Google Busca Dirata
Figura 19.8 - Caixa de texto
Quando pesquisando em periódicos. fique atento à qualidade
do periódico em que foi publicado o artigo. idoneidade do editor
e do corpo editorial, exigências do periódico para aceitar a pu-
blicação de artigos e credenciais tanto do autor quanto da insti-
tuição responsável.
Artigos verdadeiros não têm excesso de coerência, e, portanto,
nem sempre estão de acordo com a literatura e teoria, Artigos com
resultados extremamente espetaculares devem levantar dúvidas.
Em qualquer tipo de publicação é fundamental que se jul-
gue com profundidade e senso crítico. Essequestionário é apenas
um roteiro para nortear esse julgamento e não tem a intenção
de ser completo, apenas de amparar o leitor em sua pesquisa.
CONSIDERAÇÕES fiNAIS
A evolução das ciências em suas diversas áreas é cada vez
mais rápida. sendo necessário um esforço sobre-humano para
acompanhá-Ia. Para isso precisamos de uma maneira fácil de
atingir a informação necessária. E o uso da tecnologia para
atingir esse objetivo é importante, não podendo. entretanto,
ser uma barreira ao crescimento científico. Encare a Internet
não como inimiga, mas como lima ferramenta muito poderosa. e
lembre-se: Navegar é preciso.
GLOSSÁRIO DE INFORMArlCA
404 error: erro referente 11 ausênciada página procurada.
Adobe Photoshop: programa de edição de imagensmuito populare
poderoso. Podeser encontrado em http://www.adobe.com/producls/
photoshop/mui n.html.
Altavista: hltp://www.altavisla.colll. Mecanismo debuscamuito amplo.
ARPANet: Advanced Research Projccts Agency. Redeexperimental
criada em 1969. Nela foram testadas as teorias e os softwares nos
quais a I nternct se apóia. Precursorada lnternet.
Banco de dados: um conjunto de informações relacionadasentresi.
referentes a um mesmoassunto e organizadasde maneira útil, como
propósito de servir de baseparaque o usuário recupereinformações.
tire conclusõese torne decisões.
Bl R ":JVIE: BibliotecaRegionaldeMedicina.Seusite na Internetpermite
li pesquisa e solicitação de cópias de documentos. É uma interface
para pesquisaem várias basesde dados.
B;){)kll/al'k: ferramenta presentena maioria dos browsers aruais e que
servecomo um bloco virtual de anotações.Nele. o usuário guardaos
endereçosque mais lhe interessampara poder acessá-Iosdepois.
Browsers: navegador.Programa utilizado para visualizar as páginas
da World Wide Web (w\>'/II').Muitos delesjá são bem populares,cm
especial o Microsoft Internet Explorer e o NetscapeNavigator. Há
aindu o IBM Mosaié. o Houava e outros. Neles estãoos comandosc
as ferramentasque auxiliarão a acessar os sites elarede,com todasua
funcionalidade. e guardá-tos para acessofuturo. Ver Navegadores.
Culxa eletexto: Local em uma página onde podeser digitado o texto
.(uu pergunta).Tem diversasutilidades e a principal é pa sar informa-
ções para o si/e. informações corno qual pesquisadeve ser feita, por
exemplo. Assemelha-seII um retângulo ondeo cursor pisca(Fig. 19.8).
Chut: sistemade troca de mensagensem tempo real. no qual os usuá-
rios conversamem grupos. Existem páginase programasde Chat, em
protocolos diferentes. mas no final com o mesmo objetivo de unir
diversas pessoasem uma conversade grupo. que pode ser via texto
ou mais modernamente, via som e vídeo.
Copernic: programa queauxilia pesquisas na Internet. Podeseracha-
do em hllP://Ww\V.copel'llic.com/products/frcc/.
Data Show: projetor multirnídia. Aparelhoqueprojeta,cm telade maior
ou menor dimensão, o monitor do computador. de modo que uma
platéia possaassistirà projeção. Facilita a projeção deaulasmulrimídia.
Dtgttallzur: ato ele transformar uma imagem. som ou vídeo em
dados lidos pelo computador. Normalmente um aparelho chamado
scanner rem essa função. transformando imagens em arquivos ele
computador.
Diretdrto da Internet: serviço na Internet, no qual diversossites são
listados em categorias.

Domínio: é CI endereço de uma empresa ou entidade na Internet. Por
exemplo: ww w.umaro.com.br, Esse endereço e~l:l regi'lradu e -omcmc
e sacmprc-n pude utilizá-lo. Todos os compuradorcs na Internet pov-ucm
um número Ir. que é;1 -ua identificação. e convivtc em qu.uru grllpm
de número' menores do que 256 separados por ponto (pur exemplo,
216.136.147.215). Por nãu ser prál ico, fui cri:ldu 11111 "vuuulriu". onde
cada domínio remete o visimntc paru o respectivo 11'.de modo que
não é necessürio vuber o número I P de umn pági lia ou computador,
apenas seu domínio. Também pode se rcferir uo nUI1IC~ direita do
símbolo de arroba nUIl1endereço dc e-mail, ou alé ii terminação do
endereço. que podc indicar o soror de atividadc do site. como .com
(comerciai) .. mil [millrar) .. edu (educacionat) .. org (organização sem
fins luerali\u,) .. 1\ üelcvisão): ou local, como .br (Brasil) .. de (Ale-
manha). .Ir (França) .. e, (Espanha), .pt (Portugal) o:ourrov, Termina-
çõe~eomo.com.br (Illr comercial brasileiro). ou sõ.br (educacional
brasileiro). 1:II11bém,.:iu powívcis.
Dowllloatl: aio de trazer da Internet qualquer inforruação, CII11I11 um
programa. imagem. '0111 ou qualquer arquivo e gravar nll computador,
/1-",l/iI: electronic mail ou correio clctrõuico. Um dI)' vcrvlços mais
utilizudo« nu Internet. Permile n transfcrêuclu» de mcnvugcn« a lun-
gas distâncias cm CIHW, pcrlodos de tempo, Mcnsngcn .. podem conter
anexos (auarhnmu), como imagens. vídeos. Mm ... ICXIO~.progra-
mas c outro ...
Ferramentu: qualquer ,~n iço na Internet ou programa capaz de
ser útil,
Finger: progr:una para obter informações sobre um determinado endereço
eletrõnico na lrucrnet. O endereço eletrõnico de uma pessoa é indi-
c~ldoeele relorna inf"mlac;àClrelali\"a a ela. :tp{)!, ler inquiridulI cllmpulador
onde C~ .. a pc"n:1 lem a sua caixa de correio. É 11111 ~i~lcm:1 com ba,c
em Unix. pdn (IU:l1é pu,~ívcl descobrir U!lome. II lilt inl:l VC/. enl II"e
o uMI~rio recebeu mcn~agcm. além dc vr.rio~ uUln" ilens.
FOII/es: jogo cmnpleln de lllatri/.es de carnClere, cnlllll !eIras, núme-
ros e sinai •. ~cndo o conjulllll de caraCICrC~. cum caracleríslicas lipo-
gráficas em COlllllm c IIIiIilatins no ClllllpUl:ldor.
Formatução: é o :110de aplicar a um texlO. figura ou labela. recursos
gráficos e diagr.llllaçõc,. para tlc'lat:á-lo.
flr': File Tron ..fcr I'rnlocol ou Prolocolo de Transferência de Arqui-
vos. Ferr3menl:l qUe!permile Iransferir arqui\o~ I.! programa. de uma
máquina renmla para a ~ua c vice-versa na Inlernel. É o principal
prolocolo de Ir:m,fcrência dc .mlllivos u,auo na Inlernel. nu cnlãu
um programa (Iue u~a e~~c prolocolo.
FTI' seare": fcrramenl:1 que permile a procllra do: "HIU"'" em diva-
>tIScompuladure, (IUCcJi~ponibiliznm o ~crviç() FI P.
GooR/e: ExcelenlO: IIlccani ..mo de busca - hllp://w\\ w,g,.ugle.cnlll.
Gcw"er: meio de nnvegllç~Cl tllravés ele IllCIIIIS.Fenlmcnt:t muilo usa-
dacom a função de 1'X::tli/:tr e rccupcl':lI' al'quivm 11:1 Inlernel. O nome
"gop"er" é pro\cnienlc do llla"COlC da Univcr~idadc de Minnc,ota.
local onde o projeto roi de,en\lllvido. Uma e..pécic de precur.or do
,,"1V. No Br:I\il. e\i, ..:rn \Cn idores Gophcrcomo: gopher:/luspif.if.usp.brl
~ ou gophcr:/lgupher.rnp.br/.
; Grupos de díscus~iio: fc)run~ globais ondc pessoas com inleresscs
~ em comum Iroe:lln inf()rmaçiic!~. uebalem idéia, e fil/em pergulll:b
~ umn~~ç 01111':1". Tlldo por meio dc mensagens que ~ã() dblribuid:t, ao~
~ u\uáriO\pelu c'4ucm:t de Mllilill.t: U;,I (Li'la de CUlTCill~)"" Nt'II'\'W"JIII'"
Hil)crtcxto: m:lIlcira de ace~~ar dados rclacionado, em um banco de
dndo~. A.. inlerface. mab COlllllns são linha, dc comandCl. o~ 1I1cnu,
de opçõc~ c o, rccur~os dc apol1wr c c1icnr. cm vel de lima estrulura
linear. o hipcrlcxlO é uma <:lId..:iade iuformaçik, ~el1l ~elIU~ncill. Ii-
gnd<isde nHlnCIr:1crialiva. L6gica parccidn a uma PC'lIui~a de sinô-
nimos num dicionário ou num índice rcmi~,ivo. cm que significados
remelem a oUlro.... ignificadCl~.
110me Poge: página iniciai ue qualquer endereço elelrônico com linh,
para OUlro' 'Cf\ Idure .. da Inlernet ou ainda para clIlrada" de OUlras
página~ de hlpertO:\IO no próprio servidor. Ver Página Inicial.
Internuula~: neologi ..mo para () usuário da Inlernel. Tr3n milc a idéia
de que o u..uáno n:l\ega no mar de informaçôe, conlid:" nela.
Internet: é um;l rcde de rede, intcrligada~ alravé~ do pmloclllo TCPII!'.
A InterneI (com I maiúsculo)': a imensa rede de rede .. 'Iue 'c c~lcndc
por lodo o plancw o:pralicamenle todos ()~ Jlaí,c~. 0, mci,)\ de liga-
çiio dos cornpuladore .. deç~a rede silo variados, indu dc ..dc r:íuio. li-
nhas Iclcfônic:I\. Inlegr:lled Scrvices Digital NClwurt.. (ISD;>.I). linhus
Pesquisa Clínica • 163
digilai,. ~:lIéliIC. tibra~ õpricas. cabo. etc. Com um i minúsculo. internet
dcvigna uma rede de redes. apenas. e não especificamente a lnternet,
ISI)l'I: meio de ligação entre compumdorc v, Normalmente conecta
um computador à Internei. por um provedor. cm alta velocidade.
Liuks: ligação de um item cm um documento hipertexto ti outros
documento». E"c tink pode levar u um texto, lima imagem, um som.
um vídeo. CHilra p:ígina 1111 mesmo outro pnuucolo. por meio do seu
endereço na Rede. COI11II expansão da lntcrnct remos serviços cada
ve« mui .. vurlados. Um browsrr utual é cwcncial para que novos re-
cursos sejam apresentados (10 intcrnautu. Em essência. um link liga
uma páginu ii IIUII';I.Nonnulmcruc aparecem ..ublinhado no Browser.
Listas dc correio: grupo de discussão em que as mensagens são dis-
tribuída-, \ ia correio eletrônico. O mesmo que Li 13 de Discussão.
Lbl3 de awmantes quc se correspondem por correio cletrõnico. Quando
UIl1dlh ;1"in:lIlle, escreve uma carta para um determinado endereço
clcrrõnico todo- o' outros a recebem, o quc pcrrnnc que se constitu-
:1111 grupo» do: di,cu~(ào através de correio clctrônic«, Exivrem gru-
pos dc discussõo sobre virtualmente quutquer a"unlll que se possa
iuuiginar. Ver M"ilill/i List.
MlIilillg lists: cm português. grupo de dlscussão. As mensagens são
distribufdnx via correio eletrônico. l.isru de l1~Simllllc'que M: correspondem
por correio clcirõníco. Quando um dos ussinamcs escreve uma carta
para um determinado endereço eletrônico, todos os outros a recebem,
o que permite que ve constituam grupos de discussão por meio de
correio elctrõnico. Existem grupos de discussão sobre virtualmente
qualquer :1"111111> que se possa imaginar. Ver Listas de Correio.
;\Iccanismo de buscas: serviço em que uma pcrgunla é pesquisada
cm um imCI1\lI banco de dado e uma página com diverso~ lillk,f cor-
rC'lxmdcl1Ic, ii pe<qui~a feila relorna. Excmplo ..: hup://w\Vw.google.com.
11IIp://www.allavisla.com.
i\lct:JPCS(II.IÍSII: pesqllis:1 cm diver~(). mcc.lIli'll1l>' de hll~cas eom UI11
rc~ultadu final único. Exislcnle IIU Wurl!! \Vide \V(!h e cm (lflJgnllnas
<!~pecial i/ado,. CIIIlIll Cl Cnpernic.
/\!Ie/asellfe" cl/gil/l'S: serviços de I11CI:IPC\lIUl".I.
Mosa;c: inlcrf:lce gráfica qlle alua COI11Uintcrfacc para II FrP. Gopher.
Ncws. \VAIS e Web. Foi criado pelo National Center for Supcrcomputing
Applicalion~ ( 'CSA). dos EUA. e é distribuído gr3tuilamente.
;\lultíl1lidia: combinação de imagens gr:íficas. áudio e animação. Utilizada
em apre'cnlaçõc .. com O intuitO de facilitar o aprendiz.ado. Define
lamb':m 0' nu\ o, l'ompuladores com eSS:I\ capacidades. o (Iue anli-
gamente nã() Cr3 possívcl.
Na\'clladore!>: progr:llna ulili/adn para vi~uali/nr (1" página, da World
Wiclc Wcb. Muito. deles já são bem poplllore~, cm e,pccinl o Microsoft
Explorer e o Nel,cape Navigator. 11(\ ainda o 113MMosaic, o
IIIICI'tlIo!I
IloUava e uUlro,. clc~ CMãoos com lindos e ii, ferrumenlas que auxiliarão
a acessar O" lile\ da rede. com IOda slla l'ulIcíullalidadc. c guardá-los
para acesso fUluro. Vcr broll'sers.
Newsgrtlllp.f: um grupo de lIell'S (nolícia~). um fórum ou grupo de
discussão. S:io grupos dc discussões que ulilizam sofTware leitor de
nl'll',\ c \Crviuure~. No Brasil. os servidores mais famosos são o
nC\\'~.ogl()b().c()m.br c o news.uol.com.br. Para accs.~ti-Ios. você precisa
dc um programa leilor de lIell'Scomo o Inlerncl News da Microsofl
(lU () \VinVN.
Olllille: referenle à informação ou serviço di,ponível na Inlernel ou
(IUlrn ~crviç(l de rede.
Operadores booleollo.ç: rcfcrc-sc ti um si~lemn lógico dcsenvolvido
pelo 111:1lcmálicu. Gl'ol'ge Illlo/e (1815-64), Na bu,eu "00/1'01/(/, UlI1
operador "A D" enlrc dUlls puluvras (por cxemplo. "I1HIÇã AND pêra")
signilica que alguém C,I(t 11 proeur:l d.: documcnto~ (Iue contêm as
duas pahIHa'. Um operador "OR" cnlre dua~ palavras (por exemplo,
"pêra OR maçã") :.ignifica que se procuram documenlos que conte-
nham ullla dc"a, palavras.
P1P: reer 10 Pccr Prolocol ou protocolo ponto a ponto. ova lecnologia
n;1 InlernO:I que cngloba vários prolocolos capa/o.:~ de compartilhar
arquivo, enlre compuladores cmlempo real. não nccc"ltando de servidores
pr6prio~. Graç:l' :. ~ua imensa capacid;tde. é J){)\\f\el eompartilbar
gral1d\!~ arllUÍ\ 0\ rapidamente.
1'6gl1ll1 i"icial: p:lgina inicial dc quallluer endereço elelr6nico com
Iillks. para OUlro' ~crvidore~ tia Internei I)U !linda par:1 enlradas de
oulras página, do.:hiperleXI() no próprio servidor. Ver 1I0l11e rage.
164 • Tratado de Clínica Médica
Páginas: o mesmo que site, Um endereço dentro da lmernet. que
permite acossar arquivo" e documento, mantido, no computador servidor
de uma determinada empresa. pessoa. institurção. Ex isiem sites com
upcnas um documento: o mais comum. porém. principalmente no
<.:a~\)de empresas e insrltuiçõcs. é que tenha dezenas ou centenas dc
documentos. O site da Geocities. por exemplo. no endereço hllp:/!
www.gcocirics.com. permite que qualquer um publique sua página
na Internet.
Palavra-chave: palavra usada nos mccnnismos de busca. direrórios
da lntcrnct ou base de dados: traz em vi o significado de um assunto.
c. por meio dela. é possível local izar ev-c a""UI1l0.
t'eer to peer: protocolo ponto a ponto. , ova tecnologia na Internet
que engloba vário" protocolo, capa/e, de compartilhar arquivo, eu-
tre computadores em tempo real. não neccsvirando de scrv idores. Em
razão de vua imensa capacidade. é possível compartilhar grandes arquivos
rupidumcmc. Vo:r P2P.
Plug-in: sof) ...are que não funciono sozinho. dependendo de outro
pnru operar. aumeruando ou modificnndo Mia funcionalidade.
t'owerl'oint: programa de apresentação da Microsoft. É cupaz de criar
aulas cm dinpovirivos ou pura uso cm Dnrashow.
Protocolo: pana a comunicação entre computadores são usados pro-
rocolo« de comunicação. que são conjuntos de regra!'. Espcci ficam
qual 11 tipo de cabos e conectores que devem ser usados. a forma de
aces-o ao meio de transmissão. o tipo I! furmatos dos sinais que cir-
culum nos meios de rrancrnivsão. 0' códigos envolvidos c os proce-
dimento, ncccssãriov ao estabelecimento de uma comunicação. São
regras do, formatos de mensagens entre doi, computadores. que pre-
cisam ver vcguidu-, para que possa haver troca de mensagens. englo-
bllndu u comrole de fluxo, a detecção ou corrcção de erros e os parâmetros
Urit .• de dado». bits de parada. paridade).
Provedor de acesso: cmprcva que loruccc. <':01110 serviço. O acesso
à lrucruet para seus assinuntcs. Atualmcnrc existem provedores pagos
e gratuitos.
Rede: conjunto de computadores que e~lào fisicamente conectados e
"conversam' entre si por meio de um protocolo ou vários. São capa-
I.e~ de dividir tarefas C multiplicar produrividndc.
Scanner: aparelho utilizado para digit:llitar imagens. Semelhante a
uma copiadora.
Shareware: programa, que vão gratuitos por um período. ap6~ o qual
,~O rclativumcute ba rato~ para 'c comprar. Alguns possuem algumas
funC;tlc, limitada,. outros funcionam COIllO o original pago.
Sítc: um cndereçu dentro da Intcrnel que permite acessar arquivo, c
liClcllment()~ mantidos no computador servidor de urna determinada
cmprc,a. pessoa, instituiçào. Existem .\';/('.1 ~()nt apenas um documen-
to; I) mai, comum. ]lol·ém. principalmente no caso de empresas c
instituições. é que tenha dezenaS ou cenlenas de documentos. O sil/'
da Geucities. por exemplo. no endereço http://www.geocities.com.
permite que qualquer um publique ~ua página na Intemet. Ver página.
Sof/w(lre: é um programa de c()lIlputndor. Um conjunto de instruçties
16glca, cm linguagem de computador. que permite ao computador
realizar ~cu func:ionamcnto.
TCrlJ I': Tran,mi,~ion Control ProlOcolll nternet PrOlocol. Pro-
tocolo ullli/ado na comunicação entre computadort:s dc redes di-
rcro.:llte,. u IP garante o endereçamenlo do, computadores na Internet
c cada um pos~ui um número. Como o TePII P foi desenvolvido
a partir de fundos público, do governo americano. ele não per-
Icnce a urna emprcsa específica e podc ser utilizado por qualquer
computador p:lra () compartilhamenlo de inrormações com outro
C:OIllj1uIHdM.
Tclncl: proto<:olo ou ferramenta utili/ada para e~tabelccer comu-
nIcação <.:()moutras máquinas cm outro~ lugares. Quando é esta-
bcleclda a conexão via Telnct. você e~t:1 vinualmcntc no computador
remoto. ou ,cja. o controle do computador é passndo ao Outro com-
putador. Permitc urna conexão pura e simple" entre dll:l' máquinas.
~cm intcrface grMica. onde um computador funciona corno se fosse
um termll1al remoto do segundo. O computador que "trabalha" é o
scgundo. enquanto o primeiro apcnH~ vbu:lli/a no écran (monitor)
os resultados e envia os caracteres digitados (comandos) no seu te-
clado ao segundo.
Web:em por1Uguê~~igl1ifica teia c é a abreviatura para World Wide Web.
WHAIS: Wide Area Information Scrv Ice. Programa de pesquisa de
informação na Internet.
WBdcards: cornparãvel ao Joker (coringu) do baralho. São caracteres
que subvritucm qualquer outro; por exemplo. em uma pesquisa por
"Julian?" o ponto de interrogução suhvritu] qualquer caracrere nu-
'lucia posição da palavra. Portanto. essa pesquisa procuraria por Juliana.
Juliano, Juliano c também qualquer outra combinação (Juliann, Julianp,
crc.). O"·" asterisco substitui partes de palavra: por exemplo, "autos"
pesquisaria por uurornóvel. automático. aurodldara, auiojsgf etc.
IVorld Wil/e lVeb: cm português. tcia de alcance mundial. Serviço
que oferece acesso. através de links. o um espaço rnuhimfdia da Internet.
Rcvponsãvel direro pela popularivaçâo da Rede. Possibilita uma na-
vcgação mais fácil pela Internet. A base da Web é o hipertexto. isto
é. urna maneira de conectar mídias, como texto, sons. vídeos e ima-
gcnv gráfica". Por meio dessas conexões. podemos navegar pelos
avvuntos de nosso interesse. I nrerfuce grãfica para a Internet. cons-
titufdn por servidores que permitem o acesso a dezenas de milhares
de p(\gina~. muitas das quais contêm gráficos. fotografias combina-
lIus com texto e mesmo som e vídeo. Inicialmente. as páginas da
Web só continham texto: :1 partir de 1993. com o browser Mosaic,
foi intrnduzida a interface gráfica para H Wcb, Arualmcnte permi-
tem o comércio elctrônico e o envio de dados pessoais pela Web
com segurança, além de diversos outro" serviços.
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YAHOO' 00 BRASIL INTERNET. Cmle. Di'ponhcl cm hup://www.cade.com.br.Aces·
,(I; 251Abr.l2003.
YAlIOO' 00 BRASIL INTERNET Ya!tllfl! /I,.,,~i/.Di'poní.el cm: hllp://www.yahoo.com.br.
i\ces.,o: 25/Abr.l2003.
Y!\HOO!. Yaltoo! Ceoeilies. Disponh'cl cm: hup://www.geocities.com. Acesso: 25/AbrJ
2()()3.
 Seção
Saúde no Trabalho
e Meio Ambiente
Coordenadora: Lys Ester Rocha

20 Introdução 166
21 Instituições da Área de Saúde no Trabalho e Meio Ambiente
e suas Relações com os Clínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 169
22 Questões de Ética Médica e Bioética .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 196
23 O Clínico e as Intoxicações Ocupacionais e Ambientais 202
24 Biomarcadores Moleculares 210
2S Distúrbios Osteomusculares Relacionados ao Trabalho. . . . . . . . . .. 216
26 Doenças Ocupacionais Respiratórias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 234
27 Saúde Mental e Trabalho 248
28 Doenças Otorrinolaringológicas Relacionadas ao Trabalho 258
29 Dermatoses Ocupacionais 271
166 • Tratado de (/lnica Médica
CAPiTULO 20
Introdução
Lys Ester Rocha
EVOLUçAO DOS CONCEITOS EM SAODE NO
TRABALHO E MEIO AMBIENTE
o conceito de Saúde da Organização Mundial da Saúde refere-. e
a um completo estado de bcm-estares ffsico. mental e social e
não apenas a ausência de doenças. A saúdc compreende um
estado de equilíbrio entre o ser humano c seus ambientes fi-
sico. emocional e social. compatível com a arividadc funcio-
nai da pessoa. As relações saúde no trabalho e meio ambiente
são complexas e se concretizam de maneira particular em cada
caso clínico atendido pelos médicos.
Tendo em vista a relação entre saúde e trabalho. Dejours'
analisa a contribuição de três elementos: o primeiro. a fisio-
logia. que demonstra estar o organismo humano em um esta-
do dinâmico, sendo importante observar a variabilidade. ou
seja. que o c!\tado de saúde é o do movimento. que se deve dei-
xar ()~ movimentos do corro livres no trabalho. não Olo fixando
de maneira rígida: I) segundo. II psicossomãtica. que observa
a), relações entre corpo e mente. dcmonstrundo que cada pes-
SOl' tem sua hisréria, seu passado. suas experiências, MIU fa-
mília. e também que ter stuldc sign ifica ter desejo/esperança:
() terceiro, n psicopatologia do trnbnlho. que uponta o trabalho
como um elemento fundamental para a saúde. sendo a orga-
nização do trabalho o aspecto de maior impacto no funciona-
rucuto psíquico.
Historicamente. a relação entre saúde e trabalho foi difun-
dida de forma estruturada por intermédio de Bernadino
Rnrnuzzini", que cm 1700 publicou o livro DI!Morbis Anificum
Diatrihu (As doenças dos trabalhadores). propondo a inclu-
são na unurnnesc da pergunta sobre a profissão dos pacientes.
o século XVIII. li Revolução Industrial modificou as relaçõc
de trabalho e se iniciou a produção nas fábricas. Os operários
trabalhavam de 16 u 18h por dia, incluindo a atividade de crianças
e mulheres. Os acidentes c óbitos eram frcqücntcs e a falta de
higiene aumentava a incidência das doenças infecciosas.
(h primeiros serviços de medicina nas fábricas foram criados
na Inglaterra em 1830. com as seguintes características: eram
serviços dirigido por médicos da confiança do dono da fábrica.
com atendimento aos trabalhadores e farnil iares, pois não ex isiiarn
serviços de assi nência à saúde. A atuação da medicina do trabalho
nesse período era centrada no doente.
As transformações no processo de produção são constanics
no mundo do trabalho. alterando as repercussões na saúde dos
trabalhadores. Co ta e Mendes] analisam O papel da Organização
Internacional do Trabalho na regulamentação das condições
do trabalho. caracterizando os objetivos da Saúde Ocupacional,
definidos em t 950. como a promoção e manutenção do mais
alto grau de bcm-estares físico. mental e social dos trabalhado-
res em todas as ocupações: a prevenção. entre os trabalhadores.
de desvios de saúde causados pelas condições de trabalho: a
protcçâo dos trabalhadores. cm seus empregos. dos riscos resul-
tantes dos fatores adversos li saúde. colocação e manutenção
do trabalhador adaptadas à~aptidões fisiolõgicas c psicológicas:
em suma: a adaptação do trabalho ao homem c de cada homem
(I sua aiividade.
!\ adoção desse modelo ampliou a atunção do médico do
trabalho. incorporando o trabalho de sclcção dos candidato
ao trabalho nas ernpre as por meio dos exames de admissão.
Além disso. a saúde ocupacional incorpora ti avaliação dos Ira-
balhadores expostos/não expostos ti agentes patogênicos e as
repercussões na saúde. Os médicos do trabalho passaram a
utilizar li epidemiologia", que repre enta o estudo das distribuições
c dos determinantes dos estados de saúde nas populações humanas.
para caracterizar as condições de saúde dos trabalhadores e a
higiene industrial' para antecipar e reconhecer situações poten-
cialmente perigosas. bem como aplicar medidas de controle
antes que agressões sérias li aüde do trabalhador fossem ob-
scrvudus, A uruação dos médicos passou a incluir o controle
dos riscos dos ambientes de trabalho.
Ampliando o conceito de saúde ocupacional. Laurcll e Noricga"
afirmam que a doença não representa um fenômeno biológico
individual e sim umn construção social, propondo a atuação do
médico na saúde do trabalhador. Nesse campo, o trabalhador
é visto C0l110 sujeito do processo. com direito a informação e
participação na melhoria das situações de trabalho'.
A saúde do trabalhador inclui a intervenção nas situações
de trabalho como atividadc multidisciplinar, incorporando a
ergonomia na avaliação do ambiente do trabalho. A ergonomia
compreende o conjunto de conhecimentos científicos relativos
ao homem e neces ários para a concepção de ferramentas,
máquina, e dispositivos que po sam er utilizados com o máximo
de conforto. segurança e eficãcia",
A adoção do "olhar" da saúde do trabalhador implica que
o médico avalie as repercu sões biopsicossociais do trabalhe
na saúde. construa as histórias individuais e inclua a análise
da qualidade de vida dos trabalhadores como objero de sua
atuação. Há o reconhecimento de que os fatores de risco do
trabalho incluem aspectos do posto. equipamento. ambiente.
organização e fatores psicossociais do trabalho.
!\ evolução da tecnologia industrial. com novos procc .
sos produtivos. equipamentos e produtos qufrnicos. gerou a
necessidade de ampliar a atuação da medicina do trabalho
para intervir nos problemas de saúde relacionados também
ao meio am bierue.
Saúde ambiental é o campo do conhecimento que relaciona
as condições físicas. químicas. biológicas, sociais e psicológicas
do ambiente à saúde da populaçõe . Esse conceito incorpora
duas dimensões principais: reconhecimento e controle dos fatores
ambientais que potencialmente possam cau ar efeitos adver-
sos à saúde das pessoas e a promoção da saúde, que contem-
pia a qualidade de-vida. envolvendo os espaços e estilo de
vida snudãvcis".
EPIDEMIOLOGIA DOS ACIDENTES E DOENOAS
DO TRABALHO NO BRASIL
A definição do acidente do trabalho e doença do trabalho no
Brasil é feita pelo Ministério da Previdência Social e repre-
senta uma construção social, relacionada com o conhecimento
científico existente, com a características do processo de
produção e de acordo com a capacidade de reivindicação dos
trabalhndorcs!",
No Brasil. o Sistema de Seguro de Acidente de Trabalho
tem o monopôlio Estatal. por meio do Instituto Nacional de
Seguro Social. com taxação das empresas de acordo com a
probabilidude de ocorrer acidente de trabalho para aquela
utividade económica.
A atual L~i de Acidente do Trabalho" em vigor é a n2 8.213
de 24/07/1991. que inclui o acidente rfpico. de trajeto e a doença
do trabalho. Os acidentados do trabalho têm estabilidade de
I ano quando tiverem ufustamcmo do trabalho superior a IS
dias em decorrência de acidente.
85·7241-598-X

o urtigo 139. da Lei IIv lí.213. define o acidente do trubalho
C0l110(l que ocorre pelo exercício do rrabalho a serviço da
empresa. ou ainda pelo cxcrcíclo do trabalho dos. cgurado
especiais. provocando lcvão corporal ou perturbação funcional
que cause a morte. ~I perda ou redução da capacidade para o
trabalho permanente ou temporária,
O artigo 141 define a!. vituaçõcs que se equiparam ao aci-
dente do trabalho:
I - o acidente ligado ao trabalho que. embora não te-
nha sido a cauva única. haja contribuído diretamente
para a morte do segurado. para a perda ou redução
de sua capacidade para o trabalho, ou produzido lesão
que exija atenção médica para a sua recuperação:
I( - o acidente sofrido pelo segurado no local e no horário
do trabalho em conseqüência de: a) alO de agressão.
sabotagem ou terrorismo praticado por terceiro ou com-
panheiro de trabalho: b) ofcnsu rr~ica intencional. in-
clusive de terceiro. por motivo de disputa relacionada
com o trabalho: c) ato de imprudência. de negligência
ou de imperícia de tercei roo ou de companheiro de
trabalho: d) ato de pessoa privada do uso da razão:
e) desabamento. inundação. incêndio e outros casos
fortuitos decorrentes de força maior:
III- a doença proveniente de contaminação acidental do
empregado no exercício de sua atividade:
IV - o acidente ~ofridu. ainda que fora do local e horário
de trabalho:
a) na execução de ordem ou na rcaliznção de crvi-
ços ..ob a autoridade da empresa: b) na prestação
espontânea de qualquer serviço ii empresa para lhe
evitar prejuí/o ou proporcionar proveito: c) cm viagem
a serviço da empre ..a. inclusive para estudo. quando
financiada por cvra, dentro de seus planos para me-
lhor capacitação d:1mão-de-obra, independentemente
do meio de locomoção uti Iizado. inclusive vefculo de
propriedade do segurado: d) no percurso da residência
para o local de trabalho ou deste para aquela. qual-
quer que seju o meio de locomoção. inclusive veículo
de propriedade do -egu rado.
No artigo 1<10são caracterizadas as doenças do trabalho
incluindo a doença proflssionat. entendida como a produzida
ou desencadeada pelo exercício de trabalho peculiar li deter-
minada ntividnde e " doença do trabalho, entendida como a
adquirida 011 devcncadeada cm função de condiçõc-, especiais
cm que () rrnhalho é rcnll/ado e com ele se relaciona dircta-
mente. desde que constamo no Anexo II do Regulamento da
Previdênciu Social. aprovado pelo Decreto nll 3.041! de 6 de
maio de 1999. (Anexo nprcvcmndo no Cap, 2 sobre a, lnsri-
tuições na área de Saúde e Trabulho.)
O artigo 1<10define que não serão considcrudav como doença
do trabalho a doença dcgcncrariva. :1 inerente a grupo etário. a
que não produ/a incapucidadc laborativa, a doença cndêrnica
adquirida por segurados habitantes da região em que se desen-
volva. salvo comprovação de que resultou de exposição ou
contare direto determinado pela natureza do trabalho.
A relação de doenças do rrabalho tem aumentado progres-
sival11cntc.A Organi7ação Mundial da Saúde detine como doellças
re/(lciol/(ldas (/() traba/ho. aquelal> que podem ~er cau~adas.
agravadas, antecipada~ ou cxac..:rbadas pt!las expol>içlie!> no
local dc trabalho e podem prejudicar a capacid:lde do trabalho.
As caractcrísticas IlC..,oai, e outros fatores ambientai c sociocul-
luraisusualmente agem comu fatores de risco nas doença~ relacio-
nadas ao trabalholl. São docnças cOllluns. cuja incidência ou
prevalência é mais elevada, cxc..:ssiva, em relac;iio ii população
em geral. ou n outros grupos prolission<lis. São exemplos dessas
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 167
doença ..: distúrbios comportumeruaiv e doenças psicossonui-
tie,I\: hipcrtenvâo arterial: doença, ivquêmica« do coração; doenças
re piratõrins crónicas n:10cspccffica..(bronquite crônica, cnflscma,
asma brônquica): doenças do aparelho locomotor (lombalgias.
artralgia dos ombros e pescoço cic.): câncer e utopia (derrnatite,
rinite. a ma brõnquica crc.),
A principal fonte de informações sobre acidentes de trabalho
no Brasil a Comunicação dos Acidentes do Trabalho (CAT),
é
procc sada pela Previdência Social para lins de benefícios aos
rrabalhadorc .. acidentados. Não se conhece a real dimensão do
problema dos acidentes do trabalho. pois esses dados incluem
apenas os irabalhndorc: inseridos na força de trabalho formal.
Caso se analise n série histórica dos registres de acidentes
do trabalho no Brasil nu Previdência Social de 1970 até 2000,
'crá percebida a redução dos ucidcmcs tfpicos. acompanhada
do aumento do tempo de incapacidade dos acidentados e da leta-
lidade (Tabela 20.1).
A proporção dos acidentes notlficados em relação ao número
de trabalhadores segurados identifica uma queda vertiginosa
na incidência dos acidentes do trabalho no país. Em 1970,
ocorriam 167 acidentes para cada grupo de 1.000 trabalhadores;
em 1980, essa relação reduziu-se a 78 por 1.000; em 1990, a
30 por 1.000 c cm 2.000 para 16 por 1.000.
AS explicações para a queda dos acidentes de trabalho regis-
trados são várias: subnotificação dos acidentes. em especial
dos acidentes leves. as variações cíclicas da economia brasileira
no período. a rcrccirização corn diminuição do trabalhadores
registrado: nas ruividadcs mais perigosas e o crescimento do
scror terciário da economia ".
A subnotificaçâo do, acidentes lcvc-, pode estar relacionada
;IS alterações da Icgi~laçã{l que, cm 1976. cvtnbcleceu o paga-
mento do .. primeiros 15 dia' de atnvtamcnto pelo empregador,
com a prerrogativa de crnisxâo da CAT apenas pela empresa
até 1991 e o dcscrcdcnciarncnto dos hospitais pela Previdência
Social. sem que o conjunto dos hospitais da rede pública pudesse
assumir esse atendimento".
A mudanças no processo de produção fazem com que a auto-
mação diminua o número de trabalhadores na área industrial e
ocorra a transferência para O scror informal de etapas da produ-
ção que condicionam maior risco ao trabalhador. A rerceirização,
como tendência geral, parcela e transfere para empresas menores
as etapas de produção, cujas tarefas são mais insalubres, monó-
tonas e perigosas I.'. O trabalhador informal est:í excluído das
e~tatísticas da Prcvidênciu Social.
O <ctur terciário rem crescido nus últimas décadas e caracte-
riva-: e pela prestação de scrviçov, incluindo os trabalhadores
ex postos li menor risco de acidente do trubalho, Além disso, no
Brasil esse seror c constitufdo por uma população da classe média
urbana. que teve maior acesso à educação formal e adquiriu
maior consciência crítica dos seus direito, cm relação 1\ saúde".
No Brasil. em 2000. os ramos de atividadc cconôrnica com
maior [reqüência de acidentes foram: 50 acidentes por grupo
de 1.000 trabalhadores do coque. petróleo. álcool: 49.3. outros
TABELA 20.1 - Acidentes do trabalho e doenças profissionais
registrados pela Previdência Social no Brasil de 1970 a 2000
AODENTES ACIDENTES TOTAL
ANO TlptCOS DE TRAlETO DOENÇAS ACtDENTES MORTES
1970 1.199.672 14.502 5.937 1.220.111 2.232
1980 1.404.531 55.967 3.713 1.464.211 4.824
1990 633.965 56.490 5.218 695.673 5.355
2000 287.500 37.362 19.134 343.996 3.094
Adaptado de Boletim Estatlstlco de Acidentes do Trabalho do Ministério da
Previdência Social"
168 • Tratado de Clínica Médica
85- 7241-598·X

de produção arcaicas e empresas de tecnologia de ponta, resultando

TABELA 20.2 - Distribuição por regiões dos acidentes do
trabalho e doenças profissionais registrados pela Previdência em persistência de doenças relacionadas a agentes específicos
Socialno Brasil em 2000 reconhecidos há muito tempo, como a sílica ou o ruído, e ao
mesmo tempo. com doenças associadas às novas tecnologias,
TOTALDE ACIDENTES ACIDENTES DOENÇASDO tais como os distúrbios osteornusculares relacionados ao tra-
REGIÃO ACIDENTES TlplCOS DETRAJETO TRABALHO
balho, as reaçõcs de estresse e os distúrbios cardiovasculares.
Brasil 343.996 287.500 37.362 19.134
Norte 9.417 7.779 1.155 483
Nordeste 26.601 20.974 3.407 2.220 RElAÇOES ENTRE SAÚDE NO TRABAlHO EMEIO AMBIEm
Sudeste 206.275 172.443 22.141 11.691 As relações entre saúde no trabalho e meio ambiente envolvem
Sul 84.426 72.327 8.078 4.021 conflitos e interesses de diversos ateres sociais: trabalhadores,
Centro-Oeste 17.277 13.977 2.581 719
sindicatos. empresários, moradores e profissionais da saúde e
Adaptado de Anuârio Estat/stico da Previd~ncia Social- 2002" segurança. Para que sejam estabelecidas medidas de preven-
ção de uma doença em relação às condições de trabalho e/ou
meio ambiente, é necessário que a sociedade reconheça o papel
veículos: 40,2, montadoras e autopeças; 38,5, saneamento básico;
do trabalho e/ou da empresa na causatidadc".
37.8. indústria de madeira; 35,3, metalúrgica básica; 33,6, produtos
Em revisão da construção histórica do conhecimento da
de metais: 32.5. sucata metálica e 32.3. indústria de papel'".
patologia relacionada ao trabalho. desde a Antigüidade até nossos
A taxa dos acidentes de trajeto vem proporcionalmente aumen-
dias. Mendes e Waissman" mostram que o reconhecimento da
tando. passando de 3,8% dos acidentes registrados, em 1980,
relação trabalho e saúde está associado aos desenvolvimentos
para 10.2%, em 2000. Os acidentes de trânsito envolvem os
cconômico e tecnológico ele cada período e também às rela-
acidentes de trajeto e também os trabalhadores do soror de
çõc: sociais em cada fase da história.
transporte (motoristas de ônibus c caminhão. vendedores e
Analisando as relações entre saúde no trabalho e ambien-
lIIoto/m)'s) com elevada letalidade.
te. Câmara e Galvão9 descrevem que os modelos de desenvol-
Analisando as estatísticas da Previdência Social para o Brasil vimentos econõrnico e social têm sido responsabilizados pela
no ano 2000'~. observou-se que os registres se concentram
má distribuição de renda e. como. conseqüência, pelo aumento
nas regiões Sudeste e Sul (Tabela 20.2) e o baixo registro de
das áreas de pobreza. A globalização da economia e seus reflexos
acidentes leves - Simples Assistência Médica (Tabela 20.3).
na disputa pelos mercados e os constantes períodos de crise
Ao ludo da redução do número total de acidentes percebeu- econômica por que passam os países fazem com que li produ-
se o aumento da letalidade (relação óbitos/acidentes). O número
tividade seja conseguida LI qualquer custo. diminuindo O inves-
de acidentes fatais permite avaliar o risco potencial de acidentes timento na proieção ambiental e comprometendo a saúde das
graves em determinada população trabalhadora. A letalidade pessoas e trabalhadores.
mostra tendência crescente, em 1970 foi de 1,83 por 1.000 Os riscos dos ambientes do trabalho não ti carn restritos às
acidentes registrados; em 1980 foi de 3,29 por 1.000 acidentes: empresas. atingindo a população pela poluição do ar, dos so-
em 1990 foi de 7,72 por 1.000 acidentes e em 2000 foi de X.22 los. dos alimentos e no consumo de resíduos dos produtos.
por 1.000 acidentes registrados. evidenciando a importância das relações entre saúde no Ira-
De acordo com os dados do Ministério do Trabalho de 2000"', balho e meio ambiente. Embora o processo produtivo possa
os ramos de urividadc econômicu com maiores taxas de letalidade atinzir lodos os indivíduos da sociedade, grupos específicos
foram: serviços domésticos, com 23,2 óbitos por 1.000acidentes - co-mo os trabalhadores e os consumidores de determinados
registrados; transporte terrestre, com 21,9; transporte aquaviário, produtos - apresentam uma dupla (trabalho e ambiente) ou
com 17,I: atacadistas e intermediários, com 16.6: varejo de tripla (trabalho. ambiente e consumo) exposição aos mesmos
veículos e combustível. com 14; extrativo mineral. com 13.9; agentes. Isso pode ser exemplificado por meio do caso dos
pecuária, com 13,2: construção. com 12,8: imóveis. com 11.8; agrotóxicos, que são amplamente usados para o controle de
carga e descarga. com I 1.3 e lavanderias e outros serviços. pragas na agricultura e nu pecuãria".
com 11,1. Nas últimas décadas aumentou a tendência das empresas
O perfil epidemiológico das doenças do trabalho depende multinacionais de transferirem processos de maior risco am-
do diagnóstico dos médicos, que devem suspeitar da relação bientai ou para a saúde dos trabalhadores para os países sub-
COI11 li trabalho. Os programas de saúde dos trabalhadores. desenvolvidos. pois nos países-sede as regulamentações são
aliados no movimento sindical. influenciaram no aumento das maiores, com legislações definidas e rígidas contando com a
doenças do trabalho registradas no perfodo". participação do movimento social organizado!'.
Analisando as doenças do trabalho notificadas atualmente No Brasil. em 2001, de acordo com a Pesquisa Nacional
no Brasil constata-se um perfil heterogêneo de patologias, corres- por Amostra de Domicílios'" (PNAD), o númeroele pessoas de
pondente às diferentes situações de trabalho que incluem formas 10 anos ou mais de idade ocupadas na semana de referência

TABELA 20.3 - Acidentes do trabalho liquidados na PrevidênciaSocial no Brasil no ano'de 2000. por conseqüência
ASSISTtNCIA INCAPACIDADE
REGIÃO TOTAL DE ACIDENTES M~DICA MENOS DE 15 DIAS MAIS DE 15 DIAS PERMANENTE ÓBITOS
Brasil 376.240 53.795 160.955 143.397 14.999' 3.094
Norte 9.779 1.205 3.504 6 4.367 469 234
Nordeste 27.375 4.281 8.603 12.083 1.967 441
Sudeste 230.374 36.546 106.450 76.501 9.397 1.480
Sul 90.394 10.472 35.927 41.173 2.227 595
Centro- Oeste 18.318 1.291 6.471 9.273 939 344
Adaptado de Anuário Estatístico da Previdéncia Soeiill - 200215
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 169

foi de 75.458.1 72: deste total. upcnax 34.490.500 (45.7%) 6. LAURbLL.A, c.: NORII,GA.~I l'n« CI",J .. '·n~/"I'''''· ,"JIC,/, r",INllho, /)(s·
~(I\lr O!,NII(in. S,lo 1'01110:Hucuec, la)~,)
eram contribuintcv do ""II1UlIl de Previdência. mostrando o 1. 0000;\1:. I CI el. /111111"'/1/"1/,' 1("1>.,11,,, ti 111101,I,,, IftlrulhtwlIfts ~/a SOI;,I,.550
crescimento do trabalho 'em registro e sem garantias para 1'.1110: Huchcc,II)~(I.
o trabalhadorcv. 0\ dado .. indicam que a informulização é 8. \\'IS;\tR. A. I'..r Uelll'" ,I.. 1",1>.,11111: f,flI"."' •• ' - II",>JII' Téouc«:Silo l':1ulo:
significativa na agricultura. na construção civil. no comércio FDT·Obor~. 19$7.
9. CÃ~'IARA.V. ~I.: (iAI.Vt\(). I 1\ C A rJI"I~'J d" lr.rbJlhonumaperspectiva
e na prestação de sef' içov. ambienral.In: MENDES.R.c"r~.).I·,l/tll"~""I,,Tn,I>c,Ih.. ! ",J.Slol':Iulo:Athéneu.
Nessa PNAD. destaca-se também o número de mulheres 200J. r. 1657-161'),
em atividade: 30.710.723. da quais 13.861.053 (45.1 %) eram 10.ROCIIA.L. E. R.T'II"-'"IIllI'il, a ""'" /),,,,.\'u ,/.. T",hellhllll(' 8ro$i/: II A'uorão dos
T",/NIII",tI"f'c·\.Sã.. Paulo, IC)89O"...,rIJ'ila'(.\k'lr..J." - Fxuldadede~lcdicina.
contribuintes do Instituto de Previdência. É crescente a par- lIni, e....idade de Siiu 1'0.,,111.
ticipação da mão-de-obra fernin ina na População Econorni- II BRASil .. 1.<. II, R2n de 2~ de julho de 19'11 \I.."Ic!no da l'mid<ncia Social.
eamerue Ativa (PEA). É importante c observar as repercussões D"JIllc ,obre II 1'1,"11'de Iklldlch" da I'rel ,d~n.la Sexlal e di OUlra, pro, ldência s,
I)()U ~5171')(. SC(O" I.
na saúde específicas do preces-o de adoecimento relaciona- I~. ,,"ORIO III,AI.1'11OIWANIZATlON,Idclllt(i<JIII,nand control of work-relarcd
dos ao sexo'", dl\Ca,e, li,,,".il'lll UC'/IIJII Sml I. Genel'a. n. 71J. p. 17.1985.
As relações entre vaúdc no trabalho c meio ambiente não D W( NS('II HI.IIO. V. Vunnç')c'c ICl1d~lIda, lia I1l()(bnnonahdndc dos Imbolhado-
se restringem ti avaliação do, acidentes e docnçav do Iraba- !'C'. III MONI'I!II(O. 1:. A. 1'<'11111,\I' ,v1ll'II' Mll/fllll' Smíllt 1111Brasil: a I;-"olll(ão
II.. /'m.' r dr 1/1/',\ 1)1/('11('((1. 2. cd,S~() I'uulu:IIIICIlL".NUI'l:NSlUSP. 2000. p. 289·330,
lho. Dias" indica que. para 'c entender e intervir na saúde IJ BRASil.. Mill"li!rio [!t' 'l'n.blllho C 1i1l1(1rc~O,IIII/'I'IIIII",.,/r IIrld.IfI"rdr 7'0/",11",:
dos trabalhadores no momento alUaI. é necessário combinar 1111/" tII/III'I" til' /(,fr"'~IIIII1I1"1IIi12(/I)(), DI'piHllvelcm: hil(1:1lwww.nlle.gov.bl..Acesso
em malnl2()().1.
abordagens e enfoquev distintos. considerando o processo de
IS. BRASil.. I\,will'ill "luII,llcu de IIcldcl1lC< do Ir:rh:dho: AEAT2000. MillislMo do
reestruturação produtiva na glubalizaçãn da economia. as mu- 7""/,,,1I1IJr ""'//1'1'11"' Mi"/",""/,, ti" P""'/tfh,t'i",, A"il/hlda Social. Instituto N(I·
danças urbanas. as transformaçêcs orgunizaclonais do rraba- ';III,,,/,/'· S"III"" 0511.-1111.""'1"'1'.111,/1'Trrllllllllllll f Iliftrrlllll(iJestia PI'I'"idellciaSaciai
- /)ATAPRf;I( B,'a,lIia: MTE. MI'AS. 2002.
lho, os fatores de risco industriais e umbicntais e o). aspectos
1(•. Bl'SCIIINEU.1.J, T. I', CJlitlr",illlllgillllllJ /)')('II\,'U Profissionais Registrado: 110
da saúde psicolfsica do trabalhador. 8",.;11111 /) ....1111"I/r 80, São Paulo, 1993. 139(1.Dissertação (Mestrado) - Facutdade
As caracteristica-, bãsica-. do campo da saúde no trabalho. de SaúdePública da UIHlcr,idndc São P:tulo.
segundo Dias!'. incluem: 17 SILVA.E. S : ROCIIA.L, E.: D~LlA.A. Salud. uabajo y medioambiente: nn estúdio
de Ca'(h de lo, e-fuerzo» de unacomumdad para reducir la coruaminacién ambien-
• A busca da comprecnvão da, relações (de nexo) entre 1;11. ln MO:'l'TEIRO. ~I.:BALCAZAR.F.. NEWBROUGH. J. R.(org.). Modelos de
PS;('I,ltltitt ÜHIIIIIIII,trlal>clraIII Prortl«llÍt, dt la Saludv Pm mciôn de Enlmnttlotles
irabnlho. saúde e docnçn UU' trabalhadores. para fins de (ln lar Iminem. Wa,han!!lon' ~OOI. \ I. p. 127-1~6.
promoção. prevenção c a"i'lência. incluindo diagnús- IS ~ltNOt!>. R.. \\AISSMt\1\N.\\. ",pectosh"lóoCO> dapalologiado trnbalho, ln:
rico. tratamento c reabililaçãll. MI:..\DE.S. R (oq:.), 1~l/tllo~IIlJ.. l'ro""/lI'" ~ ed Slo Paulo: AI~ncu.:!OO3. p. 3-45.
19. IIR \ II. I-undJçj()IRG~ 1'''"1"'11' \tJmmal i"'( 1,.,,,,,,,, ti, 1)ollllflllO'. Br.hil e
• A ênfa,e na Ilccc"idadc/po"ibi lidade de mud:1IIça'l do~ Gt:lnd." I(,·pilc,· I'NAD. ~I~II
pmce~,(" de Irabalhu condic;iles e lImbientc!> de Iraba- 10, \II:5SI:'IG.K Compn'cndcr o Ir:ltulhoda, mul""(~, I'J:I o IrJo,fomlnr.8"".1111
lho - em dircç:lo à humani/aç~o do Imbalho. 7....II.,l/u .. S,nd,call:unllr<tn J'I'ur la .\.:Imc.1101 Sr. uflle LJ..ooa DI:I'P CIO("~.
::UOO.19Jp.
• O exercício de alxmlago.:n, illlcrdisciplinares c intcr-\clt)riailo
11 DtAS.E. C. OrJ:anlla~odaalcnç;íol '2u.k 00 lt:Itulho,ln' H:.RRtIRAJR.. M.
que levem à \upCraçfío de comprecnsão e iIlIcrvcnção 5olid.. 110T,""""Io: r,mar &iSltOS poro " ProJimllllal 9'" Cuida da Sntídt das
c~HlnquCl>e fra!!lIIelllada~ na que~lã() e a mlluança:. lias Trabalhatlo,..r. Sã" l''Julo: Roca.2000.r· 3-28.
condiçõe\ e ambienles ue Irabalho para torná-los mais
saud{lvei,.
• A parlicipação do~ Irabalhadorcs cnquanto senhores de
sua vida e sua l-aúdc. cap:1~.esde contribuir para o melhor CAPíTULO 21
conhccimenlO da rclação saúde-trabalho, efeitos negalivos
do lrabalho ~ohre 'uas cllnuiçi'íes de saúde-doença e in- I
tervir politicalllcnle na transformação dessa realidade.
• A alticulação cllm a, qucMüc~ ambientais, no cntcndimento
dr.:que na origem dr.: grande parcela dos problema am-
bienlai, - degradaç:)o da vida e meio ambiente - eSlão
Instituições da Area de
o~ l1Ie'l11m prnce."o, de trabalho gerndorcs de doenças
para ()~ Irabalhadure\.
A~ repercu,~õc\ u~" u()cnç~ls e acidenles do Irabalho têm
Saúde no Trabalho e Meio
dilllen~(ICl> \ubjo.:li\'a, c "relam o indivíduo. sua fal1lflia e os
colega, de trabalho. Cabe ao prolissional de saúde da área
clínica atcnção especial na elabornção do diagnóstico e trata-
Ambiente e suas Relações
mento das pessoa~ c Irabalhadores que apre enlCI1l sinais e
sintomas que possam estar relacionados ao trabalho ou ao meio
ambiente.
com os Clínicos
REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS José Wilson R. Almeida
I. DEJOI:RS.C'
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INTRODUÇAo
4,lIL1F.NFELO.AM .IIUF'IrTl O.D f' IlIlllldlllillll"'lfilidl'llll"III~\ h'd ;\c" A pr:ílica da mcdicina do Imhalho 0.:. cm sem ido mais geral, o
York:O.\rord Ln"(NI~. I'ISO
5. ACGIHIndll,lrialh)~t<n" I"'linal,on'cl1l'" rUllcliulIIIl1d nrgllni'Jlil1l1. II", 11,,1 campo da Salídc do Trahalhador. estilo regularnlcllle discipli-
f/)'g. IInt)(·.J.. n.20. p. J2N. I')W nad(l~ por l'egl'U~ e~pccíi'icilÍ\. formuli:rudas em leis, decrctos,
170 • Tratado de Clínica Médica
portarias. normas. resoluções, etc .. desarticuladas, muitas delas
competindo entre si e pouco estáveis, de forma não muito diferente
do que ocorre com outras atividadcs em nosso país. Regendo-as.
em princípio. estão a Constituição Federal I de 1988. principal-
mente no seu artigo 7P• item XXII e a Consolidação das Leis do
Trabalho (CLT). cujo Titulo II. Capítulo V, dispõe sobre Segurança
e Medicina do Trabalho". Já na regulamentação complemen-
tar e fiscalizaçâo estão envolvidos os Ministérios do Trabalho e
Emprego (MTE). da Saúde (MS) e da Previdência Social (MPS).
Além disso, o exercício dessa atividade está sob vigilância do
Poder Judiciário. na figura do Ministério Público e é comparti-
Ihado. em muitas situações. com as Entidades Representativas
tanto dos Empregadores quanto dos Trabalhadores (Sindicatos
e Associações de Classe).
Considerando que o atendimento de trabalhadores está na
rotina de qualquer médico em território nacional. todos devem.
em certa medida. ter noções básicas sobre aquelas regras. até
para atender determinação do próprio Conselho Federal de
Medicina que. por meio da Resolução nR 1.488/98. instituiu
como obrigatórios para todo médico alguns procedimentos
básicos relacionados com a saúde do trabalhador'. O próprio
Código de Ética Médica. nos seus artigos 11. 12, 13. 14. 40
e 41 deline alguns princípios de conduta que incluem a saúde
do trabalhador'.
Como se verá adiante. O atendimento de um trabalhador que
resulte na confirmação ou mesmo presunção de um agravo ii
suúde decorrente de sua arividadc laboral, poderã desdobrar-se
em diferentes direções: encaminhamento previdenciário. proce-
dimento médico-legal ou simplesmente nção ou intervenção
técnica cm seu ambiente de trabalho.
O objcrivo deste texto é. então. oferecer lIOS médicos não
especializados na área da saúde do trabalhador (aos quais se
chamara. por conveniência didática. de médicos assistentes),
da forma mais simples possível e na medida exara, as fontes
e os conhecimentos em legislação que os possam auxiliar na
lida diária com pacientes trabalhadores.
/\ preocupação universal com a relação entre homem, sua
saúde c I) trabalho data de séculos e essa abordagem histórica
est:í presente nos textos que nos precedem. Contudo, o uso de
leis específicas, efetivarnente direcionadas para regulação
do binômio homem/trabalho, deu-se entre os séculos xvm e
XIX, período que se reconhece como de estabelecimento da
revolução industrial. Desde 1802, quando o Parlamento Britâ-
nico editou a primeira lei de protcção aos trabalhadores, muitas
leis se sucederam. com maiores ou menores abrangências es-
pacial e geográfica. sempre restritas li sociedades que já esta-
vam imersas no processo de industrialização tanto no velho
(Europa) como no novo mundo (Estados Unidos). compreen-
dendo a discussão e a apropriação de ações isoladas, pontuais,
com alcance e intensidades variáveis e limitadas",
Esse ritmo estendeu-se pela segunda década do século XX,
quando o desejo de universalização e harmonização de leis que
de fato regulassem ii relação entre homem e trabalho ganhou
uma forte aliada com o nascimento da Organização Internacio-
nal do Trabalho (OIT). em 1919. Criada e mantida por países
a ela filiados. essa entidade passou a ser o foro privilegiado
naquele campo. muito embora se deva à Comissão Conjunta
OIT/OMS (Organização Mundial da Saúde), em 1950. a defi-
nição dos objctivos da Saúde Ocupacional'. A OIT envolve-se
em todos os aspectos e conteúdos da categoria trabalho, citando-
se entre outros o normativos. os técnicos e os educativos. Tem
emitido. desde sua criação. uma série de orientações batizadas de
Recomendações e Convenções que balizaram a postura dos pafses
membros em relação ao assunto", Entre elas, três devem ser
lembradas por sua relevância histórica:
• A Recomendação nQ 112, de 1959. que deliniu os objeti-
vos e as funções dos Serviços Médico de Empresa'".
• A Convenção nV 155 de 1981. preceituando a elaboração
de uma política nacional de segurança e saúde dos tra-
balhadores e meio ambiente de trabalho, mediante con-
sulta às organizações mais representativas de empregadores
e de trabalhadores?".
• A Convenção n!l 161. de 1985, determinando aos países
membros "formular, aplicar e reexaminar periodicamente
uma política nacional coerente sobre Serviços de Saúde
no Trabalho"8.
No Brasil. apesar de serem relatados movimentos sociais,
proposições c mesmo disposições legais nos primórdios do
século XX. foi em 1919 que de fato surgiu a primeira lei pro-
mulgada para disciplinar o acidente do trabalho, ainda que
com fins de indenizução", /\ tftulo de crítica, cabe dizer que
nas leis brasileiras sempre houve, e persiste até hoje, essa linha
de conduta "reparatéria' traduzida pelo vigente adicional de
insalubridade e outros mecanismos de compensação financeira
como forma de reparar o risco e o possível dano à saúde.
Após um período de pouca ação efetiva coube ao recém-
criado Ministério do Trabalho, sob o governo Vargas, assumir a
competência de regulamentar e fiscalizar a atenção à saúde no
trabalho. tendo como referência a CLT de 1943. Seguiram-se
outros períodos com muitos eventos e personagens históricos
importantes antecedendo e permeando os anos de 196011970,
época da edição. pelo MTE. da Lei n2 6.51411977 e da Por-
taria n2 3.21411978. com complementos posteriores e rela-
cionadas com O Título II, Capítulo V da CL"f'J-II•
Nessa portaria, foram dispostas as denominadas Normas
Regulamentadoras (NR) e, posteriormente, as Normas Regula-
mentadoras Rurais (NRR), que disciplinam toda a atividade
dos Serviços Especializados em Segurança e Medicina do Trabalho
(SESMT). nas empresas. estabelecimentos c locais de traba-
lho, desde sua configuração profissional, dimensionamento.
funcionamento, direitos e deveres, estendendo-os aos traba-
lhadores e empregadores".
São normas que visam, em sua essência, à identificação. à
correção e ao controle dos riscos à saúde em ambientes ocupa-
cionais (descritos em outra parte deste capítulo) e ao controle
médico da saúde do trabalhador em suas múltiplas dimensões",
Como roi afirmado no princípio do texto. três Ministérios de
Governo regulamentam as muitas regras que condicionam as
atividades na área da-sande do trabalhador. incorporando- c
nesse grupo o Poder Judiciário e as Entidade de Classe.
Serão feitos, a seguir, os comentários sobre aquelas que.
nu opinião dos autores, devam ser alvo de interesse.
MINISTIRIO DO TRABALHO E EMPRESO
O Ministério do Trabalho e Emprego (MTE) é responsável,
por intermédio do Departamento de Segurança e Saúde no Tra-
balho (DSST) e das Delegacias Regionais do Trabalho (DRT).
pela formulação de diretrizes, regulação, controle e pela fisca-
lização dos programas e açõcs relacionadas com a Segurança
e Saúde do Trabalhador', Seus maiores instrumentos são as
Normas Regulamentadoras previamente citadas. Dentre elas,
três merecem a atenção do médico assistente ii NR-7, a NR-9
e a NR-15, cujo conhecimento, particularmente da primeira,
facilita em muito seu trabalho'",
A NR-9. também conhecida como Programa de Prevenção
dos Riscos Ambientais (PPRA), preceitua identificação, ava-
liação qualitativa e quantitativa. medidas corretivas e de controle

para todas as situações de ri co à saúde. presentes no ambiente
de trabalho. Embora muito ligado com a prática do engenheiro de
segurança do trabalho. é um programa bãsico que também orienta
e fornece os elementos essenciais para as ações do médico do
trabalho.
Na NR-15 (atividades e operações insalubres) estão des-
critos. em forma de anexos. muito. dos agentes e condições
de irabathc e os scu-, respectivos limites de tolerância. isto é.
aqueles limites acima dos quais. num raciocínio simplisr«. Ih
agentes podem provocar dano ao organismo humano.
A NR-7. mais conhecida como Programa de Controle Médico
em Saúde Ocupacional (PCMSO). csiã diretamente relacio-
nada com a prática do médico do trabalho e constitui-se cm
programa mínimo de açõe a ser obrigatoriamente cumpri-
do. sempre articulado com o PPRA. com o qual o profisxio-
nal "cuida" em todos os sentidos da saúde do trabalhador.
desde sua admissão até o desligamento da empresa. Ele tem
como principal ferramenta. ne e percurso. os exames mé-
dicos: admissional. periódico. para mudança de função. de
retomo ao trabalho apó afastamento por doença e o demis ional.
Todo devem sempre er concluído com a emissão do Ates-
tado de Saúde Ocupacional (ASO). em dua vias, obedecendo
nos padrões determinado pela norma. ficando uma cópia com
O trabalhador.
Esses exames médicos devem guiar-se pela prãrica conven-
cionai. integrando as açõcs de promoção. prorcção. assistência
e recuperação da saúde do trabalhador. ficando cada vec mais
evidente o esforço para privilegiar. dentro de concepções con-
rcmporãneus da relação entre saúde. doença e trabalho. os pro-
ccdirneruos mais associados à promoção. Além dis. o. podem
exigir outras investignçõc . cspccfficns. determinadas por con-
dições pnrticularcs da MlIíde do rrabalhudor ou pelo tipo ou
condições adversas do trabalho cxecuiudo".
Entremeando esse espectro de atividudcs, vale reforçar a
previamente mencionada importância do "olhar" ampliado para
o binômio saúde c trnbalho pela perspectiva de sua dctcrmi-
noção social. Com lsso tcm-xc criado. cada vez mai . a demanda
pura o envolvimento de diferente :írea do conhecimento.
tornando imprescindível c coerente que o médico do trabalho
compartilhe sua prática com uma equipe rnultidi ciplinar":".
A atenção médica destina-se não ~6 aos trabalhadore "sau-
dáveis", mas aos considerados "portadores de necessidades es-
peciais", portadores de doenças crônico-dcgenernrivas com
determinadas lirnitnçôcs.no idoso. ao menor. à mulher. ao depen-
dente químico e outras categorias especiais de trabalhadores.
sempre levando em conta as peculiaridades de cada lima delas.
Nessa norma encontram-se dispostos alguns parâmetros que.
no limite dos conhecimentos e recurso atuais. permitem a iden-
tificação da exposição. o controle e a monitoração de agentes de
ri coocm diferente' componentes. estruturas ou funções do or-
ganismo humano (xangue. urina. ar expirado. aparelho auditivo.
funções hepática, pulmonar. CIC.)IO.
Muito embora responsãvel por essas modalidades de cxn-
mes, não cabe no médico do trabalho "a. si rir" regularmente
o trabalhador. Isto é. o acompanhamento de determinados agravos
será tarefa do médico asvisrcnte. no eu con ultório. no con-
vênio de nssistênciu médica ou mesmo em crviços universi-
tários c públicos em geral. I :'0 ocorre. por exemplo. com os
diabéticos. portudorc de cardiopatias. hipertensão arterial. depen-
dentes químiccs e Outro. Nesse contexto. é máximo a neces-
sidade de urna estreita parceria entre aqueles doi. profissionais.
É por intermédio de uma comunicação. por via adequada e
re penando os preceitos éticos e profissionais. que o médico
do trabalho adquire ciência da ocorrência. das limitações,
do impedimentos ao trabalho e. maio que is. o. dos cuidados
8s·n4t·S98·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 171
II seremdispensado ao trabalhador a).~i\tido pelo seu colega.
É bom inxistir que a concomitância do urcndimcmo. sob a égide
do código de ética ou de Icis maiores. sempre gera a co-res-
ponsubi Iidade profissional.
MINISIIRIO DA SAODE
Por força da Constituinte de 1988 c das regulamentares Leis
nlU 8.080/90 e 8.142/90 e Portarias nlU 3.120/98 e 3.908/98,
o Ministério da Saúde (MS) recebeu a incumbência de coordc-
nur, por intermédio do Sistema Único dc Saúde (SUS), a política
de saúde do trabalhador. desenvolvendo ações de vigilâncias
epidemiológica c snnitãrin, em níveis nacional, estadual e
municipal. Na atualidadc. essas nçõc (Programa de Saúde do
Trabalhador - PST) e, tão dispersas e desarticuladas entre os
Centros de Referência em Saúde do Trabalhador (CRST) de
natureza municipal. os Centro Estaduais de Referência em
Saúde do Trabalhador (CEREST) e mesmo o Serviços correlates
vinculados aos Hospitais Univer itãrios. Entre as suas muitas
atribuições. destacam-se as relacionadas com o atendimento
e assistência direia e especffica a todos os lrabalhadores, bem
como a inspeção, vigilância e intervenção em ambientes e
proces os de trabalho considerados nocivos à saúde, compreen-
dendo toda. as suas etapas: extração, produção, armazena-
mento. rran porte. distribuição e manuseio":".
A adoção de novas políticas paraa área.ora em curso no governo,
visa a reorganizar estruturalmente e orimizar esse modelo,
priorizando sua integração e o atendimento ao trabalhador em
redes de atenção primária. vinculada a creres de rcmgunrda
com complexidade crescente. viabilizando um processo de refe-
rência e contra-referência. com a dcnominaçilo de Rede Nucionul
de Atenção Integral à Saúde do Trabalhador (RENAST)'''.
Além do relacionamento com esse :.i tema o médico as-
sistente. em cenas ocorrências com imemação hospitalar está
obrigado a especificar ti uspelra de origem ocupacional pura
a doença ou acidente nos campos apropriados da Autorizução
de Internação Hospitalar (AIH). para subsidiar o banco de
dados - Sistema de Informação Hospitalar do SUS (SIH/SUS)I'.
.INISIIRIO DA PIEllallCIA SOCIAl
O Instituto Nacional de Seguro Social (I 5S) é responsável
pelo plano de custeio e bcneffcios pecuniários aos trabalha-
dores. disciplinado 'nas Lei n~ 8.212/1991 e 8.213/199111•18
e no Decreto ni 3.~8/1999tt. Contudo. de todos os in criros
no Regime Geral da Previdência Social (34 milhões de traba-
lhadores). apenas algumas categorias de egurados. um t01a1
de 23 milhões ou 64%. têm rodas a:. modalidades de cober-
tura e. entre elas. o Seguro Acidente do Trabalho (SAT).!O.
Os trabalhadores com direito no SAT estão explicitados no
Decreto nll 3.048/99 e devem ser do conhecimento médico
pnrn () adequado encaminhamento institucionul quando:
• Acidentados ou acometidos por doenças resultantes do
trabalho (incluídas no Anexo II do mesmo decreto).
Nesses casos. o bcneffcio (que substitui o salário) é cha-
mado de aoxílio-docnça acidcnrário, quando houver neces-
sidade de di pen. a do trabalho e é concedido apenas a partir
do 16i dia do afastamento e enquanto perdurar essa neces-
sidadc. Ao receber esse benefTcio. o trabalhador adquire estabili-
dade no emprego por u III período de 12 meses. que s6 serão
contados a partir de seu retorno ao trabalho. O pagamento
dos primei ros 15 dias do afastamento é de responsabilidade
do empregador,
172 • Tratado de Clínica Médica
• Reabilitados com perda parcial e definitiva da capaci-
dade. não lhes permitindo retornar integralmente à ati-
vidade que exerciam quando do acidente ou aquisição
da doença. mas recuperados para o trabalho tendo em
conta as limitações residuais.
- Nesses casos, o beneflcio é o auxílio-acidente. de carãter
permanente (indenização). com iníclo do pagamento
só após a alta para o trabalho.
• Incapacitados com perda total e definitiva das condições
para o exercício do trabalho.
- O benefício é a aposentaria por invalidez.
A concessão desses benefícios sempre fica subordinada à
decisão da Perícia Médica do Instituto que. além de estabele-
cer o nexo técnico (doença/trabalho) e a incapacidade do tra-
balhador pode. se julgar necessário. determinar uma vistoria
no ambiente de trabalho com finalidade de punir os responsá-
veis por negligenciar situações de ri co à saúde.
Mai uma vez. a parceria do médico assistente é funda-
mentai para sugerir ao médico do trabalho e/ou ii empresa.
dentro dos preceitos éticos profissionai: . a possível relação
da ocorrência verificada no atendimento ao trabalhador e o
trabalho executado e. se necessário. o afastamento da ativi-
dade para tratamento e recuperação. Na ausência dessa pro-
vidências por ambos. cabe ao médico assistente. a partir de
suas convicções. o encaminhamento institucional do traba-
lhador, utilizando um documento apropriado, a Comunica-
~';1()do Acidente do Trabalho (CAT) disponível eletronicamente
no endereço do Darnprcv, na Internet. Nesse documento. o
médico deve rcsponsabtlizar-se pelo preenchimento apena
do campo cspccíüco para a caracterização técnica do aten-
dimento. denominado Laudo de Exame Médico (LEM).
É necessário lembrar que a emissão da CAT deve ocorrer em
todas as circunstâncias em que se presuma a relação do agravo
com o trabalho. independentemente da necessidade ou não
de afastamento deste":":".
E 111 todas essas situações. o relatório do médico assistente.
dentro dos princípios éticos. é peça fundamental para o posicio-
namento do médico perito do INSS que. em última instância.
darã o parecer definitivo sobre o episódio. Ademais, o estabe-
lecimento desse nexo causal com a atividude labcrutiva pode
ser o passo inicial para se desencadear uma ação de vigilância
e mesmo a notificação institucional do evento para fins de
controle epidemiológico.
Além do típico acidente do trabalho. o trabalhador pode sofrer
uma ocorrência no trajeto de sua casa para o trabalho e vice-
versa. Esse evento. não incomum. denominado acidente de
trajeto, está previsto em lei dando-lhe todas as garanrias quando
devidamente configurado. o que. por vezes. não ocorre por des-
conhecimento do médico assistente e até do trabalhador"}.
A propósito do Decreto n2 3.048/99. já mencionado. é in-
teressante destacar. no seu Anexo II (Tabela 21.1). II relação
do agentes patogênicos causadores de doenças no trabalho e
a relação de doenças que compõem. segundo conceitos' e cri-
térios preestabelecidos'", o grande conteúdo da patologia do
trabalho. Estas se encontram dispostas em duas listas distintas.
sempre abertas a novas inclusões. chamadas, respectivamente.
de Listas A e B (Tabelas 21.2 e 21.3). Na A são listados os
diversos agentes e fatores de risco presentes no trabalho e as
respectivas doenças que podem se relacionar com cada um de-
les. Na lista B. inversamente, estão identificadas as doenças.
eguindo a sequência da lO· revisão da Classificação Interna-
cional de Doenças (CID-lO) e o agentes e fatores de risco
corre pondentes. que podem e tar relacionados com cada urna
delas. Tanto para O médico do trabalho como. e principalmente.
para os médicos em geral, essa relação projeta-se como instru-
mento de valor permanente e inestimável pum consulta e de-
finição de condutas (Tabelas 21.4 a 21.17).
PODERJUDICIARIO
o Ministério Público, conforme lhe conferiu a Constituinte
de 1988. tem poderes e instrumentos para a abertura de inves-
tigações e até de intervenção em ambiente e situações in-
dividuais e colctivas de risco à saúde no trabalho. Isso inclui a
incorporação institucional dos movimentos de valorização da
qualidade de vida e. particularmente. a preocupação com o
comprometimento do meio ambiente em geral. a partir dos
processos industriuls. Estão sob marcação. como responsáveis
e co-responsãveis, todos os envolvidos nesses processos, desde
a exiração ou síntese de matérias-primas até o consumo do
produto final. Amplia-se o espectro do dano ii saúde para além
do ambiente de trabalho. absorvendo (I comunidade próxima
e. via ecossistema, II sociedade em geral!':".
O Judiciário, nas suas distintas instâncias trabalhista, cível
e penal. pode estar envolvido em ações tanto de iniciativa do
trabalhador ou de sua coletividade como dos empregadores. Essas
açõcs podem reclamar o cumprimento das leis trabalhistas vi-
gentes ou a reparação e/ou punição por danos à saúde e, nesses
casos. pela responsabilização cível (indenização) e, às vezes,
pela criminal, envolvendo pessoas físicas e/ou jurídicas".
E.nD.DES DE ClASSE
A entidades representativas de classes. particularmente os
sindicatos dos trabalhadores. já tiveram envolvimentos mais
consistentes em passado recente. com importante contribuição
tanto no âmbito da configuração legal quanto na outra extre-
midade. fiscalizando a aplicação das leis. No presente, as razões
conjunturais, prevalecendo as de ordem econôrnica, têm com-
prometido sua participação mais efetiva, revelando. em cer-
tos momentos. um pragmatismo pontual. Mesmo assim. sua
co-participação nas ações que dizem respeito à saúde do tra-
balhador é preceito constitucional. na definição de políticas e
na gestão dos Serviços Públicos. bem como no acesso às infor-
mações sobre condições de risco e de intervenção nos amo
bientes de trabalho".
Muito embora a manutenção de prontuários e registres claros
e completos, assim corno a identificação do profissional, se-
jam procedimentos obrigatórios e inerentes ii atividade do médico.
alerta-se que essa prática as ume relevância no atendimento
ao trabalhador. porque será uma fonte de informação epide-
miológica. um documento de prova em ações administrativo-
periciais do INSS ou judiciais quando trabalhistas. cíveis ou
penais.
Finalizando. é sempre bom recordar que as leis são escritas
pelo homem. suscetível c vulnerável às tendências temporais.
espaciais e sociais. tecnológicas. quiçã políticas e econômicas.
deixando, muitas vezes, de refletir o pensamento universal.
Daí. 11 obrigação de considerá-Ias dinâmicas e flexfveis. Assim
é que se vive. no presente. um momento todo especial. no qual
se observam. progressivamente. a conscientizaçâo coletiva para
o exercício pleno da cidadania e a conjunção de políticas públicas
favoráveis, em curso. norteando açõe em todas as direções,
abrangendo o melo ambiente. ar incluindo o do trabalho.
Nesse contexto e COm a Constituição de 1988. a paro r da
qual O campo da saúde do trabalhador evoluiu muito em qua-
lidade. podem-se esperar ainda o aprimoramento, a integra-
ção e ii harmoniznçllo das leis em benefício de todos os
participantes do processo.
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 173

TABELA 21.1 - Regulamento da Previdência Social: Anexo II do Decreto nO 3.048, de 06 de maio de 1999. Agentes patogênicos
causadores de doenças profissionais ou do trabalho, conforme previsto no artigo 20 da lei n~ 8.213, de 1991

AGENTESPATOG~NICOS TRABALHOSQUE CONT~M O RISCO

Qulmicos
I. Arsênio e seus compostos arsenicais 1. Metalurgia de minérios arsenicais e indústria eletrónica
2. Extração do arsénio e preparação de seus compostos
3. Fabricação, preparação e emprego de tintas, lacas (gás arsina), inseticidas, parasiticidas e
raticidas
4. Processos industriais em que haja desprendimento de hidrogénio arseniado
5. Preparação e conservação de peles e plumas (empalhamento de animais) e conservação da
madeira
6. Agentes na produção de vidro, ligas de chumbo, medicamentos e semicondutores
II. Asbesto ou amianto 1. Extração de rochas amiantiferas. furação, corte, desmonte, trituração, peneiramento e
manipulação
2. Despejos do material proveniente da extreção, trituração
3. Mistura, cardagem. fiação e tecelagem de amianto
4. Fabricação de guarnições para freios, materiais isolantes e produtos de fibrocimento
5. Qualquer colocação ou demolição de produtos de amianto que produza partículas
atmosféricas de amianto
III. Benzeno ou seus homólogos tóxicos Fabricação e emprego do benzeno, seus homólogos ou seus derivados aminados e nitrosos:
1. Instalações petroquímicas em que se produz benzeno
2. Indústria química ou de laboratório
3. Produção de cola sintétíca
4. Usuários de cola sintética na fabricação de calçados, artigos de couro ou borracha e móveis
5. Produção de tintas
6. Impressores (especialmente na fotogravura)
7. Pintura a pistola
8. Soldagem
IV. Berílio e seus compostos tóxicos 1. Extração, trituração e tratamento de berílio
2. Fabricação e fundição de ligas e compostos
3. Utilização na indústria aeroespacial e manufatura de instrumentos de precisão e ordenadores;
ferramentas cortantes que não produzam faiscas para a indústria petrolifera
4. Fabricação de tubos fluorescentes, de ampolas de raios X. de eletrodos de aspiradores. catodos
de queimadores e moderadores de reatores nucleares
5. Fabricação de cadinhos, vidros especiais e de porcelana para isolantes térmicos
V. Bromo Fabricação e emprego do bromo e do ácido brómico
VI. Cádmio ou seus compostos 1. Extração, tratamento, preparação e fundição de ligas metálicas
2. Fabricação de compostos de cádmio para soldagem
3. Soldagem
4. Utilização em revestimentos metálicos (galvanização), como pigmentos e estabilizadores em
plásticos, nos acumuladores de níquel-cádmio e soldagem de prata
VII. Carbonetos metálicos de tungsténio Produção de carbonetos sintetizados (mistura, pulverização, modelado, aquecimento em
sintetizados forno, ajuste, pulverização de precisão), na fabricação de ferramentas e de componentes para
máquinas e no afiamento das ferramentas. Trabalhadores localizados nas proximidades e
dentro da mesma oficina
VIII. Chumbo ou seus compostos tóxicos 1. Extração de minérios, metalurgia e refinação do chumbo
2. Fabricação de acumuladores e baterias (placas)
3. Fabricação e emprego de chumbo-tetraetila e chumbo-tetrametila
4. Fabricaçlio e aplicação de tintas, esmaltes e vernizés à base de compostos de chumbo
5. Fundição e laminação de chumbo, de bronze, etc.
6. Fabricação ou manipulação de ligas e compostos de chumbo
7. Fabricação de objetos e artefatos de chumbo, inclusive munições
8. Vulcanização da borracha pelo litargirio ou outros compostos de chumbo
9. Soldagem
10. Indústria de impressão
11. Fabricação de vidro, cristal e esmalte vitrificado
12. Sucata, ferro-velho
13. Fabricação de pérolas artificiais
14. Olaria
15. Fabricação de fósforos
IX. Cloro Fabricação e emprego de cloro e ácido clorídrico
X. Cromo ou seus compostos tóxicos 1. Fabricação de ácido crómico, de cromatos e bicromatos e ligas de ferrocromo
2. Cromagem eletrolftica de metais (galvanoplastia)
3. Curtição e outros trabalhos com couro
4. Pintura a pistola com pigmentos de compostos de cromo, polimento de móveis
5. Manipulação de ácido crõmico. de cromatos e bicromatos
6. Soldagem de aço inoxidável
7. Fabricação de cimento e trabalhos da construção civil
8. Impressão e técnica fotográfica
XI. Flúor ou seus compostos tóxicos 1. Fabricação e emprego de flúor e de ácido fluorídrico
2. Siderurgia (como fundentes)
(Continlla)
174 Tratado de Clinica Médica

TABELA 21.1 - Regulamento da Previdência Social: Anexo II do Decreto n' 3.048, de 06 de maio de 1999. Agentes patogênicos
causadores de doenças profissionais ou do trabalho, conforme previsto no artigo 20, da Lei nR 8.213, de 1991 (Continuação)

AGENTESPATOGtNICOS TRABALHOSQUE CONT~M O RISCO

XII. Fósforo ou seus compostos tóxicos
XIII. Hidrocarbonetos allfélticos ou
aromáticos (seus derivados
halogenados tóxicos)·
• Cloreto de metila
• Cloreto de metileno
• Clorofórmio
• Tetracloreto de carbono
• Cloreto de ettla
1.1 - Dicloroetano
1.1.1 - Tricloroetano
1.1.2 - Tricloroetano
Tetraeloroetano
Tricloroetileno
Tetracloroetlleno
Cloreto de vinila
- Brometo de metila
- Brometo de etila
1 2 - Dibromoetano
- Cloro benzeno
- Diclorobenzeno
XIV. Iodo
XV. Manganês e seus compostos
tõxicos
XVI. Mercurio e seus compostos tóxicos
XVII. Substáncias asfixiantes
1. Monoxido de carbono
2. Cianeto de hídroqêmo ou seus
derivados tóxicos
3. Sulfeto de hidrogénio
(ácido sulfidrico)
XVIII. Siliea livre (óxido de srllclo - SiO ) 1. Extração de minérios (trabalhos no subsolo e a céu aberto)
3. Fabricação de ladrilhos. telhas. cerâmica. cimento. vidro, esmalte. fibra de vidro. fertilizantes
fosfatados; produção de gasolina (como catalisador alquilante)
4. Soldagem elétrica
5. Galvanoplastia
6. Calefação de superfícies
7. Sistema de combustível para foguetes
1. Extração e preparação do fósforo branco e de seus compostos
2. Fabricação e aplicaçãc de produtos fosforados e organofosforados (sínteses orgânicas,
fertilizantes, praquicldas)
3. Fabricação de projéteis incendiários, explosivos e gases asfixiantes à base de fósforo branco
4. Fabricação de ligas de bronze
5. Borrifadores. trabalhadores agrícolas e responsáveis pelo armazenamento, transporte e
distribuição dos praguicidas organofosforados
Sintese química (metilação), refrigerante, agente especial para extrações
Solvente (azeites, graxas, ceras, acetato de celulose), desengordurante, removedor de pinturas
Solvente (lacas), agente de extração
Sintese química, extintores de incêndio
Síntese químíca, anestésico local (refrigeração)
Síntese química, solvente (resinas, borracha, asfalto, pinturas), desengraxante
Agente desengraxante para limpeza de metais e limpeza a seco
Solvente
Solvente
Desengraxante, agente de limpeza a seco e de extração, sinteses químicas
Desengraxante, agente de limpeza a seco e de extração. sinteses quimicas
Intermediário na fabricação de cloreto de polivinila
Inseticida em fumigação (cereais), sínteses químicas
Sínteses químicas, agente especial de extração
Inseticida em fumigação (solos), extintor de incêndios, solvente (celulóide, graxas, azeite, ceras)
Sínteses químicas. solvente
Sínteses químicas. solvente
Fabricação e emprego do iodo
1 Extração, tratamento e trituração de plrolusita (dióxido de manganés)
2 Fabricação de ligas e compostos do manganês
3 Siderurgia
4 Fabricação de pilhas secas e acumuladores
5 Preparação de permanganato de potassio e fabricação de corantes
6. Fabricação de vidros especiais e cerâmica
7. Soldagem com eletrodos contendo manganês
8. Fabricação de tintas e fertilizantes
9. Curtimento de couro
1. Extraçâo e fabricação do mineral de mercúrio e de seus compostos
2. Fabricação de espoletas com fulminato de mercúrio
3. Fabricação de tintas
4. Fabricação de solda
S. Fabricação de aparelhos: barómetros, manómetros, termómetros, interruptores, lâmpadas,
válvulas eletrônkas, ampolas de raios X, retificadores
6. Amalgamação de zinco para fabricação de eletrodos, pilhas e acumuladores
7. Douração e estanhagem de espelhos
8. Empalhamento de animais com sais de mercúrio
9. Recuperação de mercúrio por destilação de resíduos industriais
10. Tratamento a quente de amálgamas de ouro e prata para recuperação desses metais
11. Secretagem de pêlos, crinas e plumas e feltragem à base de compostos de mercúrio
12. Fungicida no tratamento de sementes e brilhos vegetais e na proteção da madeira
Produção e distribuição de gás obtido de combusnvers sólidos (gaseificação do carvão), mecânica
de motores, principalmente movidos à gasolina, em recintos semifechados; soldagem acetilênica
e a arco; caldeiras, indústria química; siderurgia, fundiçao, mineração de subsolo; uso de
explosivos; controle de inCêndios; controle de tráfego, construçào de túneis; cervejarias
Operações de fumigação de inseticldas, slntese de produtos químicos orgânicos;
eletrogalvanoplastia; extração de ouro e prata, produção de aço e de plásticos (especialmente o
acrilonitrilo·estireno); siderurgía (fornos de coque)
Estações de tratamento de águas residuais; mineração; metalurgia; trabalhos em Silos;
processamento de açúcar da beterraba; curtumes e matadouros; produção de viscose e celofane;
Indústria química (produção de ácido sulfúrico, sais de bário); construção de túneis; perfuração
de poços petrolíferos e gás; carbonização do carvão a baixa temperatura; litografia e
fotogravura
I 2. Decapagem, limpeza de metais, foscamento de vidros com latos de areia e outras atividades em
que se usa areia como abrasivo
3. Fabricação de material refratário para fornos, chaminés e cadlnhos, recuperação de residuos

8.5-7241-.598·X

K5·7241 5~X·X
TABELA 21.1 - Regulamento da Previdência Social: Anexo II do Decreto nO3.048, de 06 de maio de 1999. Agentes patogênicos
causadores de doenças profissionais ou do trabalho, conforme previsto no artigo 20 da Lei ng 8.213, de 1991 (Continuação)
AGENTES
PATOG~NICOS
XIX.Sulfeto de carbono ou dissulfeto
de carbono
XX.Akatrão. breu. betume. hulha
mineral. parafina e produtos ou
residuos dessas substâncias.
causadores de epiteliomas primitivos
da pele
Fisicos
XXI.Ruído e afecção auditiva
XXII.Vibrações(afecções dos músculos. Indústria metalúrgica. construção naval e automobilística; mineração; agricultura (motosserras);
tendões, ossos. articulações. vasos instrumentos pneumáticos; ferramentas vibratórias, elétricas e manuais; condução de caminhões e
sangúíneos periféricos ou dos
nervos periféricos)
XXIII.Ar comprimido
XXIV.Radiações ionizantes
Biológicos
XXV.Microrganismos e parasitas
infecciososvivos e seus produtos
tóxicos
1, Mycobacterium; vírus hospedados
por artrópodes; cocciclióides:
fungos; histoplasma; leptospira;
riquétsia; bacilo (carbúnculo.
tétano); ancilóstomo;
tripanossoma; pasteurela
2. Ancilóstomo; histoplasma;
cocciclióides;leptospira; bacilo;
sepse
3, Mycobaclerium; brucellas;
estreptococo (erisipela); fungo;
riquétsia; pasteurela
4, Fungos; bactérias; mixovirus
(doença de Newcastle)
5, Bacilo(carbúnculo) e pasteurela
6. Bactérias; micobacteria; brucela;
fungos; leptospira; virus; mixovirus;
riquétsia; pasteurela
7, Micobacteria, virus; outros
organismos responsáveis por
doenças transmissiveis
8. Fungos (micose cutánea)
PoeIrasorgãn/cas
XXVI.Algodão. linho. cânhamo. sisai
XXVII.
Agentes físicos, químicos ou
biológicos, que afetam a pele,
não considerados em outras
rubricas
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 175
TRABALHOS
QUECONT~MO RISCO
4, Fabricação de mós, rebolos. saponáceos. pós e pastas para polimento de metais
5, Moagem e manipulação de sllica na indústria de vidros e porcelanas
6. Trabalho em pedreiras
7, Trabalho em construção de túneis
8. Desbastes e polimento de pedras
1. Fabricação de sulfeto de carbono
2. Indústria de viscose, raiom (seda artificial)
3. Fabricação e emprego de solventes. inseticidas, parasiticidas e herbicidas
4, Fabricaçào de vernizes. resinas, sais de amoníaco. tetracloreto de carbono. têxteis. tubos
eletrônicos a vácuo, gorduras
5, Limpeza a seco; galvanização; fumigação de grãos
6. Processamento de azeite. enxofre. bromo, cera. graxas e iodo
Processos e operações. industriais ou não, em que sejam utilizados alcatrão, breu, betume. hulha
mineral. parafina e produtos ou resíduos dessas substancias
Mineração, construção de túneis, exploração de pedreiras (detonação, perfuração); engenharia
pesada (fundição de ferro, prensa de forja); trabalho com máquinas que funcionam com potentes
motores a combustão; utilização de máquinas têxteis; testes de reatores de aviões
ónibus
1. Trabalhos em caixões ou câmaras pneumáticas e em tubulões pneumáticos
2. Operações com uso de escafandro
3, Operações de mergulho
4, Trabalho com ar comprimido em túneis pressurizados
I. Extração de minerais radioativos (tratamento. purificação. Isolamento e preparo para
distrlbuiçâo), como o urânio
2. Operação com reatores nucleares ou com fontes de nêutrons ou de outras radiações
corpusculares
3, Trabalhos executados com exposições a raios X. rádio e substâncias radioativas para fins
industriais. terapêuticos e diagnósticos
4, Fabricação e manipulação de produtos quimicos e farmacêuticos radioativos (urânio, radônio,
mesotório, tório X, céSIO137 e outros)
5, Fabricação e aplicação de produtos luminescentes radiferos
6, Pesquisas e estudos dos raios X e substâncias radioativas em laboratórios.
Agricultura; pecuária; silvicultura; caça (inclusive a caça com armadilhas); veterinária; curtume
Construção; escavação de terra; esgoto; canal de irrigação; mlneraçêo
Manipulação e embalagem de carne e pescado
Manipulação de aves confinadas e pássaros
Trabalho com pêlo. pele ou IA
Veterinária
Hospital; laboratórios e outros ambientes envolvidos no tratamento de doenças transmlssivels
Trabalhos em condições de temperatura elevada e umidade (cozinhas; ginásios; piscinas; etc.)
Trabalhadores nas diversas operações com poeiras provenientes desses produtos
Trabalhadores mais expostos: agricolas; da construção civil em geral; da indústria quimlca; de
eletrogalvanoplastia; de tinturaria; da Indústria de plásticos reforçados com fibra de vidro;
da pintura; dos serviços de engenharia {óleo de corte ou lubrificante}; dos serviços de saúde
(medicamentos, anestésicos locais, desinfetantes); do tratamento de gado; dos açougues
176 • Tratado de Clínica Médica

TABEL.A 21.2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doenças relacionadas com o trabalho

AGENTESETIOLÓGICOSOU
FATORESDE RISCODE DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
NATUREZAOCUPAClONAL (DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA CID-lO)
I. Arsénio e seus 1. Angiossarcoma do fígado (C22.3)
compostos arsenicais 2. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão «(34.-)
3. Outras neoplasias malignas da pele «(44.-)
4. Poli neuropatia decorrente de outros agentes tóxicos (GS2.2)
5. Encefalopatia tóxica aguda (G92.1)
6. Blefarite (H01.0)
7. Conjuntivite (H 1O)
8. Queratite e queratoconjuntivite (HI6)
9. Arritmias cardiacas (149.-)
10. Rinite crónica (131.0)
11. Ulceração ou necrose do septo nasal (J34.0)
12. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crônica (J68.4)
13. Estomatite ulcerativa crônica (K12.1)
14. Gastroenterite e colites tóxicas (K52.-)
1S. Hipertens~o portal (K76.6)
16. Dermatite de contato por irritantes (L24.-)
17. Outras formas de hiperplqmemação pela melanina: "Melanodermia" (L81A)
18 Leucodermia, não classificada em outra parte (inclui "Vitiligo Ocupacional") (L81.S)
19. Ceratose palmar e plantar adquirida (L85.1)
20. Efeitos tóxicos agudos (T57.0)
II. Asbesto ou amianto 1. Neoplasia maligna do estômago «(16.')
2. Neoplasia maligna da laringe (02.·)
3. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão (04.·)
4. Mesotelioma da pleura (C45.0)
S. Mesotelioma do peritônio «(45.1)
6. Mesotelioma do pericárdio «(45.2)
7. Placas epicárdicas ou pericárdicas (134.8)
8. Asbestose (J60.·)
9. Derrame pleural (J90.·)
10. Placas pleurais (J92.·)
III. Benzeno e seus t. Leucemias (C91·(95.·)
homólogos tóxicos 2. Sindromes mielodisplásicas (046.·)
3. Anemia aplástica em decorrência de outros agentes externos (061.2)
4. Hipoplasia medular (D61.9)
5. Púrpura e outras manifestações hemorrágicas (069.·)
6. Agranulocitose (neutropenia tóxica) (D70)
7. Outros transtornos especificados dos glóbulos brancos: leucocitose, reação leucemóide (072.8)
8. Outros transtornos mentais decorrentes de lesão e disfunção cerebrais e de doença física (F06.·)
(tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos)
9. Transtornos de personalidade e de comportamento decorrentes de doença, lesão e de disfunção de
personalidade (F07.·) (tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos)
10. Transtorno mental orgânico ou sintomático não especificado (F09.·) (tolueno e outros solventes
aromáticos neurotóxicos)
11. Episódios depressivos (F32.·) (tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos)
12. Neurastenia (inclui "sindrome de fadiga") (F48.0) (tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos)
13. Encefalopatia tóxica crônica (G92.2)
14. Hipoacusia ototóxica (H91.0) (tolueno e xileno)
1S. Dermatite de contato por irritantes (L24.·)
16. Efeitos tóxicos agudos (TS2.1 e TS2.2)
IV. Berilio e seus 1. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão «(34.-)
compostos tóxicos 2. Conjuntivite (Hl0)
3. Beriliose (J63.2)
4. Bronquite e pneumonite decorrentes de produtos quimicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite
quimica aguda") (J68.0)
5. Edema pulmonar agudo por causa de produtos quimicos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
químico") (J68.1)
6. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J68.4)
7. Dermatite de contato por irritantes (L24.-)
8. Efeitos tóxicos agudos (T56.7)
V. Bromo ("angina 1. Faringite aguda
aguda·, • dor de 2. Laringotraquelte aguda (J04.2)
garganta") (J02.9) 3. Faringite crónica (J31.2)
4. Sinusite crónica (132.-)
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente 177

TABELA 21.2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doenças relacionadas com o trabalho (Continuação)

AGENTESETIOLÓGICOSOU
FATORES
DE RISCODE DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
NATUREZAOCUPACIONAL (DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA CID-lO)
5. Laringotraqueíte crónica (J37.1)
6. Bronquite e pneumonite conseqüentes a produtos qulmicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite
quimica aguda") (J68.0)
7. Edema pulmonar agudo em razão de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
quimico") (J68.1)
8. Sindrome de disfunção reativa das vias aéreas (SORVA/RADS)(J6S.3)
9. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J6S.4)
10. Estomatite ulcerativa crónica (K12.1)
11. Dermatite de conta to por irritantes (L24.-)
12. Efeitos tóxicos agudos (T57.S.)

VI. Cádmio ou seus 1. Neoplasia maligna dos brónquios e do polmão (C34.-)

compostos 2. Transtornos do nervo olfatório (inclui "anosmia") (G52.0)
3. Bronquite e pneumonite decorrentes de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite
qufmica aguda") (J6S.0)
4. Edema pulmonar agudo por causa de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
químico") (J6S.1)
5. Sindrome de disfunção reativa das vias aéreas (SORVAlRADS)(J68.3)
6. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crõnico difuso ou fibrose pulmonar crõnica (J6S.4)
7. Enfisema intersticial (J9S.2)
8. Alterações pós-eruptivas da cor dos tecidos duros dos dentes (K03.7)
9. Gastroenterite e colites tóxicas (K52.-)
10. Osteomalacia do adulto induzida por drogas (MS3.5)
1,. Nefropatia tubulointersticial induzida por metais pesados (NI4.3)
12. Efeitos tóxicos agudos (T56.3)

VII. Carbonetos metálicos ,. Outras rinites alérgicas (J30.3)

de tungsténio 2. Asma (J45.-)
sinterizados 3. Pneumoconiose em decorrência de outras poeiras inorgânicas especificadas (J63.8)

VIII. Chumbo ou seus t. Outras anemias em razão de transtornos enzimáticos (055.S)

compostos tóxicos 2. Anemia sideroblástica secundária a toxinas (064.2)
3. Hlpotireoidismo decorrente de substâncias exógenas (E03.-)
4. Outros transtornos mentais decorrentes de lesão e disfunção cerebrais e de doença física (F06.-)
5. Polineuropatia em conseqüência de outros agentes tóxicos (G52.2)
6. Encefalopatia tóxica aguda (G92.1)
7. Encefalopatia tóxica crõnica (G92.2)
8. Hipertensão arterial (110.-)
9. Arritmias cardiacas (149.-)
10. "Cólica do chumbo" (K59.8)
1,. Gota induzida pelo chumbo (Ml0.l)
12. Nefropatia tubulointersticial induzida por metais pesados (N14.3)
13. Insuficiência renal crônica (Nl7)
14. Infertilidade masculina (N46)
15. Efeitos tóxicos agudos (T56.0)

IX. Cloro 1. Rinite crónica (J31.0)

2. Outras doenças pulmonares obstrutivas crõnicas (inclui "asma obstrutiva", "bronquite crónica",
"bronquite obstrutiva crónica") (J44.-)·
3. Bronquite e pneumonite conseqüentes a produtos qufmicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite
química aguda ") (J68.0)
4. Edema pulmonar agudo por causa de produtos qufmícos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
químico") (J68.1)
5. Síndrome de disfunção reativa das vias aéreas (SORVA/RADS)(J6S.3)
6. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crõnico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J6S.4)
7. Efeitos tóxicos agudos (T59.4)

X. Cromo ou seus 1. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão (C34.-)

compostos tóxicos 2. Outras rinites alérgicas (J30.3)
3. Rinite crónica (J31.0)
4. Ulceração ou necrose do septo nasal (J34.0)
5. Asma (J45.-)
6. "Dermatoses papulopustulosas e suas complicações infecciosas" (LOS.9)
7. Oermatite alérgica de contato (L23.-)
8. Dermatite de contato por irritantes (L24.-)
9. Úlcera crónica da pele, não classificada em outra parte (L9S.4)
10. Efeitos tóxicos agudos (T56.2)
(Continua)
178 Tratado de Clínica M~dica

TABELA 21.2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doen~as relacionadas com o trabalho (Continuação)

AGENTESETIOLOGICOSOU
FATORESDE RISCODE
NATUREZAOCUPACIONAL
XI Fluor ou seus
compostos téxicos
DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
(DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA CID·10)
1 Con)untlv te (Hl0J
2. Rimte crónica (BtO)
3 Bronquite e pneumonlte decorrentes de produtos químiCOS.gases. fumaças e vapores ("bronquite
quimica aguda·) (Jsa O)
4 Edema pulmonar agudo por causa de produtos químkos, gases. fumaças e vapores ("edema pulmonar
químico") (J68 1)
5. Bronquiolite obliterante crónica. enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J684)
6. Eroseio dentaria (K03 2)
7 Oermatite de contato por irritantes (L24 .)
8 Fluorose do esqueleto (M85 1)
9 Intoxicação aguda (T59.5)

XII Fósforo ou seus 1 Polineuropatia decorrente de outros agentes tóxícos (G52.2)

compostos tóxicos 2. Arritmias cardlacas (149.·) (agrotóxicos organofosforados e carbamatos)
3 Oermatite alérgica de contato (l23.·)
4 Oermatite de contato por irritantes (l24.·)
5. osrecmetaoa do adulto induzida por drogas (M83.S)
6 Osteonecrose (M87 -). osteonecrose decorrente de drogas (M87.1); outras osteonecroses secundárias
(M87.3)
7 Intoxicação aguda (TS7 1) (intoxicação aguda por agrotóxicos organofosforados: T60.0)

XIII. Hidrocarbonetos 1 Angiossarcoma do figado (Q2.3)

ahíáncos ou 2 Neoplasia maligna do pãncreas '(25.·)
aromáticos (seus 3. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão (04.-)
derivados halogenados 4. Púrpura e outras manifestações hemorragicas (069.')
tóxicos) 5 Hlpotlreoidísmo conseqüente às substancias exógenas (E03 .)
6. Outras porfirias (E80 2)
7. Dellríum. nào sobreposto à demência, como descrita (F05.0) (brometo de metila)
8. Outros transtornos mentais decorrentes de tesão e disfunç~o cerebrais e de doença física (F06.·)
9. Transtornos de personalidade e de comportamento decorrentes de doença. lesáo e de disfunção de
personalidade (F07.·)
10. Transtorno mental orgãnico ou sintomático nao espeCificado (F09 .)
11. Eplsodios depressivos (F32.·)
12. Neurastenia (inClui "síndrome de fadiga·) (F48.0)
13. Outras formas especificadas de tremor (G25 2)
14. Transtorno extrapiramidal do movimento nc)o específrcado (G2S.9)
15. Transtornos do nervo trigêmeo (GSO )
16. Polineuropatia em decorrência de outros agentes tóxicos (G52.2) (n hexano)
17. Encefalopatia tóxica aguda (G92 1)
18 Encefalopatia tóxica crónica (G92.2)
19 Conjuntivite (Hl0)
20 Neurite óptica (H46)
21 Oistúrbios visuais subjetivos (HS3
22 Outras vertigens periféricas (H81 3)
23 tabmnute (H83.0)
24 Hipoacusia ototóxica (H91.0)
25. Parada cardíaca (146·)
26. Arritmias cardiacas (149.·)
27. Slndrome de Raynaud (173O) (cloreto de vlnlla)
28 Acrocianose e acroparestesia (1738) (cloreto de vmila)
29 Bronquite e pneumonite decorrentes de produtos qulmtcos. gases. fumaças e vapores ("bronqUite
química aguda·) (J68 O)
30. Edema pulmonar agudo em razlio de produtos químicos, gases. fumaças e vapores ("edema pulmonar
qurrnico") (J68.1)
31 Smdrorne de disfunção reativa das vias aereas (SORVAlRAOS)(J68 3)
32. Bronquiolite obliterante crónica. enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J68.4)
33 Ooença tóxica do fígado (K71 doença tóxica do fígado. com necrose hepc)tica (K71.1); doença tóxica
do figado com hepatite aguda' K71 2); doença tOxica do fígado com hepatite crónica persistente
(K71.3); doença tóxica do figado com outros transtornos hepáticos (K71 8)
34 Hipertensão portal (K76.6) (cloreto de vinila)
35. "Dermatoses papulopustulosas e suas complicaçóes ,"fecciosas· (L089)
36. Oermatíte de contato por irritantes (l24.·)
37 ·Cloracne" (L70.8)
38 Outras formas de hiperpigmentação pela melanina: "melanodermia" (L81.4)
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 179

TABELA 21.2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doenças relacionadas com o trabalho (Continuação)

AGENTESETIOLÓGICOSOU
FATORES
DE RISCODE DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
NATUREZAOCUPACIONAL (DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA CID-lO)
39. Outros transtornos especificados de pigmentação: "porfiria cutânea tardia" (L81.8)
40. Geladura (frostbite) superficial: eritema pérnio (133) (anestésicos clorados locais)
41. Geladura (frostbite) com necrose de tecidos (T34) (anestésicos clorados locais)
42. Osteólise (M89.S) (de falanges distais de quirodáctilos) (cloreto de vinila)
43. Síndrome nefrítica aguda (NOO.-)
44. Insuficiência renal aguda (N 17)
45. Efeitos tóxicos agudos (T53.-)

XIV. Iodo 1. Conjuntivite (H 1O)

2. Faringite aguda ("angina aguda", "dor de garganta") (J02.9)
3. Laringotraqueíte aguda (J04.2)
4. Sinusite crónica (J32.-)
5. Bronquite e pneumonite decorrentes de produtos químicos, gases, fumaças e vapores (" bronquite
química aguda")
6. Edema pulmonar agudo por causa de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
químico") (J68.1)
7. Síndrome de disfunção reativa das vias aéreas (SDRVA/RADS)(J68.3)
8. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J68.4)
9. Dermatite alérgica de contato (L23.-)
10. Efeitos tóxicos agudos (T57.8)

XV. Manganês e seus 1. Demência em outras doenças específicas classificadas em outros locais (F02.8)
compostos tóxicos 2. Outros transtornos mentais decorrentes de lesão e disfunção cerebrais e de doença física (F06.-)
3. Transtornos de personalidade e de comportamento decorrentes de doença, lesão e de disfunção de
personalidade (F07.-)
4. Transtorno mental orgânico ou sintomático não especificado (F09.-)
5. Episódios depressivos (F32.-)
6. Neurastenia (inclui "síndrome de fadiga") (F48.0)
7. Parkisonismo secundário (G21.2)
8. Inflamação coriorretiniana (H30)
9. Bronquite e pneumonite decorrentes de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite
química aguda") (J68.0)
10. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J68.4)
11. Efeitos tóxicos agudos (T57.2)

XVI. Mercúrio e seus 1. Outros transtornos mentais decorrentes de lesão e disfunção cerebrais e de doença flsica (F06.-)
compostos tóxicos 2. Transtornos de personalidade e de comportamento decorrentes de doença. lesão e de disfunção de
personalidade (F07.-)
3. Transtorno mental orgãnico ou sintomático não especificado (F09.-)
4. Episódios depressivos (F32.-)
5. Neurastenia (inclui "síndrome de fadiga") (F48.0)
6. Ataxia cerebelosa (Gl1.1)
7. Outras formas especificadas de tremor (G25.2)
8. Transtorno extrapiramidal do movimento não especificado (G25.9)
9. Encefalopatia tóxica aguda (G92.1)
10. Encefalopatia tóxica crónica (G92.2)
11. Arritmias cardíacas (149.-)
12. Gengivite crónica (K05.1)
13. Estomatite ulcerativa crónica (K12.1)
14. Dermatite alérgica de conta to (L23.-)
15. Doença glomerular crónica (N03.-)
16 Nefropatia tubulointersticial induzida por metais pesados (N14.3)
17. Efeitos tóxicos agudos (T57.1)
XVII. Substâncias asfixiantes: 1. Demência em outras doenças específic.asclassificadas em outros locais (F02.8)
monóxido de carbono, 2. Transtornos do nervo olfatório (inclui "anosmia") (G52.0) (H2S)
cianeto de hidrogénio 3. Encefalopatia tóxica crônica (G92.2) (seqüela)
ou seus derivados 4. Conjuntivite (H1O) (H2S)
tóxicos, sulfeto de 5. Queratite e queratoconjuntivite (H16)
hidrogênio (ácido 6. Angina pectoris (120.-) (CO)
sulfídrico) 7. Infarto agudo do miocárdio (121.-) (CO)
8. Parada cardíaca (146.-) (CO)
9. Arritmias cardíacas (149.-) (CO)
10. Bronquite e pneumonite devida a produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("bronquite qulmica
aguda") (HCN)
11. Edema pulmonar agudo decorrente de produtos químicos, gases, fumaças e vapores ("edema pulmonar
quimico") (J68.1) (HCN)
(Continua)
180 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 21.2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doenças relacionadas com o trabalho (Continuação)

AGENTESETIOLÓGICOSOU
FATORESDE RISCODE
NATUREZAOCUPAClONAL
DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
(DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA ClD·10)
12. Síndrome de disfunção reativa das vias aéreas (SDRVAlRADS)(J68.3) (HCN)
13. Bronquiolite obliterante crónica, enfisema crónico difuso ou fibrose pulmonar crónica (J68.4) (HCN; H2S)
14. Efeitos tóxicos agudos (T57.3; T58; T59.6)

XVIII. Sílica livre 1. Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão ((34,·)

2. Cor pulmonale (127.9)
3. Outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas (inclui "asma obstrutiva", "bronquite crônica",
"bronquite obstrutiva crónica") (J44.·)
4. Silicose (J62.8)
5. Pneumoconiose associada com tuberculose ("silicotuberculose") (J63.8)
6. Síndrome de Caplan (J99.1; MOS.3)

XIX. Sulíeto de carbono ou 1. Demência em outras doenças específicas classificadas em outros locais (F02.8)
dissulfeto de carbono 2. Outros transtornos mentais decorrentes de lesão e disfunção cerebrais e de doença física (F06.-)
3. Transtornos de personalidade e de comportamento decorrentes de doença, tesão e de disfunção de
personalidade (F07.-)
4. Transtorno mental orqànko ou sintomático não especificado (F09.-)
5. Episódios depressivos (F32.-)
6. Neurastenia (inclui "slndrome de fadiga·) (F48.0)
7. Polineurcpaua decorrente de outros agentes tóxicos (GS2.2)
8. Encefalopatia tóxica crónica (G92.2)
9. Neurite óptica (H46)
10. Angina pectorls (120,-)
11. Infarto agudo do miocárdio (121.-)
12. Ateroesclerose (170.-) e doença ateroesclerótica do coração (125.1)
13. Efeitos tóxicos agudos (T52.8)

XX. Alcatrão, breu, betume, 1. Neoplasia maligna dos brônquios e do putmào (04.-)
hulha mineral, parafina 2. Outras neoplasias malignas da pele (C44.-)
e produtos ou residuos 3. Neoplasia maligna da bexiga (C67.-)
dessas substâncias, 4. Dermatite alérgica de contato (L23.-)
causadores de 5. Outras formas de hiperpigmentação pela melanina: ·Melanodermia· (L81.4)
epiteliomas primitivos
da pele
XXI. Ruído e afecção 1. Perda da audição provocada pelo ruido (H83.3)
auditiva 2. Outras percepções auditivas anormais: alteração temporária do limiar auditivo, comprometimento da
discriminaçào auditiva e hiperacusia (H93.2)
3. Hipertensão arterial (110.-)
4. Ruptura traumática do tímpano (pelo ruído) (509.2)
XXII. Vibrações (afecções t. Síndrome de Raynaud (173.0)
dos músculos, tendões, 2. Acrocianose e acroparestesia (173.8)
ossos. articulações, 3. Outros transtornos articulares não classificados em outra parte: dor articular (M2S.5)
vasos sangülneos 4. Sindrome cervicobraquial (MS3.1)
periféricos ou dos S. Fibromatose da fáscia palmar: "Contratura ou moléstia de Dupuytren" (M72.0)
nervos periféricos) 6. Lesões do ombro (M7S.-): capsulite adesiva do ombro (ombro congelado, períartrite do ombro) (M75.0);
síndrome do manguito rotatório ou sindrome do supra-espinhoso (M75.1); tendinite bicipital (M75.2);
tendinite calcificanté do ombro (M7S.~); bursite do ombro (M75.5); outras lesões do ombro (M75.8);
lesões do ombro não especificadas (M7S.9)
7. Outras entesopatias (M77.-): epicondllite medial (M77.0); epicondlllte lateral ("cotovelo de tenista");
mialgia (M79.1)
8. Outros transtornos especificados dos tecidos moles (M79.8)
9. Osteonecrose (M87.-): osteonecrose decorrente de drogas (M87.1); outras osteonecroses secundárias
(M87.3)
10. Doença de Kienbõck do adulto (osteocondrose do adulto do semílunar do carpo) (M93.1) e outras
osteocondropatias especificadas (M93.8)
XXIII. Ar comprimido 1. Otite média não supurativa (H65.9)
2. Perfuração da membrana do tlmpano (H72 ou 509,2)
3. Labirintite (H83.0)
4. Otalgía e secreção auditiva (H92.-)
5. Outros transtornos especificados do ouvido (H93,8)
6. Osteonecrose no "mal dos caixões" (M90.3)
7. Otite barotraumática (T70.0)
8. Sinusite barotraumática (T70.1)
9, "Mal dos caixões" (doença da descompressão) (T70.4)
10. Sindrome decorrente de deslocamento de ar de uma explosão (T70.8)

85-7241-598-X
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 181

TABELA 21,2 - Lista A: agentes ou fatores de risco de natureza ocupacional relacionados com a etiologia de doenças profissionais e
de outras doenças relacionadas com o trabalho (Continuação)

AGENTESETIOLÓGICOSOU
FATORES
DE RISCODE DOENÇASCAUSALMENTERELACIONADASCOM OS RESPECTIVOS
AGENTESOU FATORESDE RISCO
NATUREZAOCUPACIONAL (DENOMINADAS E CODIFICADASSEGUNDOA 00,10)
XXIV Radiações Ionizantes 1 Neoplasla mahgna da cavidade nasal e dos seios paranasals (OO·OI .)
2 Neoplasla mahgna dos brônquios e do pulmão (C34.•)
3 Neoplasia maligna dos ossos e canilagens aniculares dos membros (inclui ·sarcoma éssee")
4 OutrelS neoplasias malignas da pele (C44.·)
5 Leucemias {C91 (95.·)
6 Slndromes mlelodisplasicas (D46.·)
7 Anemia aplástlca em conseqüência de outros agentes externos (D61 2)
8 Hipoplasia medular (D61.9)
9 Pürpura e outras manlfesta~ões hemorrágicas (D69.·)
10 Agranulocitose (neutropenia tõxica) (D70)
11. Outros transtornos especificados dos glóbulos brancos: leucocitose, reação leucemóide (072.8)
12. Polineuropatia induzida pela radiação (G62.8)
13. Blefarite (H01.0)
14. Conjuntivite (H 10)
IS. Oueratite e queratoconiuntivue (HI6)
16. Catarata (H28)
17. Pneumonlte por radia~ão (J70.0 e 170.1)
18. Gastroenterite e colites tóxicas (KS2.·).
19. Radiodermatite (LS8.·): radiodermatite aguda (lS8.0); radiodermatite crónica (LSB.l); radiodermatite
não especificada (lS8.9); afecções da pele e do tecido conjuntivo relacionadas com a radiação não
especificadas (lS9.9)
20. Osteonecrose (M87.·): osteonecrose em razão de drogas (M87.1); outras osteonecroses secundárias (M87.3)
21 Infertilidade masculina (N46)
22 Efeitos agudos (não especificados) da radiação (T66)
XXV. Microrganismos e I Tuberculose (A1S·AI9.·)
parasitas infecciosos 2 Carbünculo (A22.·)
vivos e seus produtos 3 Brucelose (A23.·)
tóxicos (exposição 4 teptespuese (A27 .)
ocupacional ao agente S Tétanc (A35·)
elou transmissor da 6 Psitacose, ornitose, doença dos tratadores de aves (A70.·)
doença, em profissões 7 Dengue (Ago -)
elou condições de 8 Febre amarela (A9S.·)
trabalho especificadas) 9 Hepatites ViraiS (BI5·BI9·)
lO Doença pelo Virus da Imunodeficiencia Humana (HIV) (B20·B24.•)
II Dermatofnose (B35 .) e outras micoses superficiais (836.·)
12 Paracoccidioidomicose (blastomicose sul·americana, blastomlcose brasileira, doença de Lutz) (841.-)
13. Malaria (B50·BS4 .)
14 leishmaniose cutánea (B5S.I) ou Leishmamose cutaneomucosa (B55.2)
15 Pneumonne por hrpersensrbihdade a poeira orgànica (J67,·)· putmêo do granJelro (ou putmão do
fazendeiro) (167.0); bagaçose (J671); pulmão dos criadores de p6ssaros (167 2); suberose (J67,3); pulmllo
dos trabalhadores de malte (J67A); pulmão dos que trabalham com cogumelos (J67.5); doença
pulmonar decorrente de sistemas de ar condicionado e de umldificaçAo do ar (J67.7); pncumonltes de
hipersensibilidade conseqüentes a outras poeiras orgânicas (J67,8); pncumonlte de hipersensibilidade
em razão de poeira orgãnica não especificada (alveolite alérgica extrlnsecll SOE; pncumonlte de
hipersensibilidade SOE (J67.0)
16, ·Dermatoses papulopustulosas e suas complicações Infecciosas· (l08,9)
XXVI, AlgodJo, linho, 1. Outras riMes alérgicas (BO.3)
cânhamo, sisai 2. Outras doenças pulmonares obstrutivas crOnicas (inclUI "asma obstruuva", "bronqulte crónica",
"bronquue obstrutiva crõnlca") (J44.·)
1 Asma (J45 )
4. Bissinose (166.0)
XXVII AgenteS flslCos, 1 ·Dermatoses papulopustulosas e suas comphcações infeCCIosas· (L089)
qulmicos ou biológicos, 2 Dermaute a!t!rglca de conta to (L23.·)
que afetam a pele, 3 Dermatite de contato por irritantes (124 .)
nJo considerados em 4 Urticária alérgica (lSO O)
outras rubricas 5 ·Urllcc!na ffsica· (em decorrência de calor e friO) (LSO2)
6 Urticária de conta to (LSO6)
7. Queimadura solar (lSS)
8 Outras alterações agudas da pele conseqüentes a radiaçc'lo ultravioleta (l56.·): dermatite por
fotocontato (dermaute de berloques) (LS6 2); unlcána solar (LS6.3), outras alterações agudas
especificadas da pele decorrentes de radiação uhravioleta (l56.B); outras alterações agudas da pele por
causa da radiaçc'lo ultravioleta, sem outra especificação (L56 9)
9, Alterações da pele por causa da exposição u6nica a radiação não ionizante (l57.·): ceratose actlnica
(l57 O); outras alterações: dermatite solar, "pele de Iazenderro", ·pele de marinheiro" (l57.B)
10. "Cloracne" (l70.8)
11. ·Elaioconlose· ou "dermatite folicular· (l72 8)
12. Outras formas de hiperpíqmentaçâc pela mela nina ·melanodermia· (l8IA)
13. leucodermia, não clauificada em outra pane (inclui ·vitiligo ccupacicnal") (lBI.S)
14. Ulcera crõnica da pele, não classificada em outra pane (l98.4)
15. Geladura (Frostb,te) superficial: eritema pérnlo (T33) (frio)
16. Geladura (Frostbite) com neuose de tecidos (T34) (frio)
182 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 21.3 - Lista B: doenças infecciosas e parasitárias relacionadas com o trabalho (grupo I da CID-lO)
DOENÇAS
I. Tuberculose (AI5-AI9.-)
II. Carbúnculo (A22.-)
III. Brucelose (A23.-)
IV. Leptospirose (A27.-)
V. Tétano (A35.-)
VI. Psltacose, ornitose,
doença dos tratadores
de aves (A70.-)
VII. Dengue (dengue clássica)
(A90.-)
VIII. Febre amarela (A95.-)
IX. Hepatites virais (815-819.-) Exposição ocupacional ao vlrus da hepatite A (HAV); vírus da hepatite 8 (H8V); vírus da hepatite C (HCV);
X. Doença pelo vírus da
imunodeficiéncia humana
(HIV) (820-824.-)
XI. Dermatofitose (835.-) e
outras micoses
superficiais (836.-)
XII. Candidlase (B37.-)
XIII. Paracoccidioidomicose
(blastomicose
sul-americana.
blastomicose brasileira.
doença de Lutz) (841.-)
XIV. Malária (850-854.-)
XV. Leishmaniose cutânea
(855.1) ou leishmaniose
cutaneomucosa (855.2)
AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAOONAL
Exposiçilo ocupadonal ao Mycobacterium tuberculosis (bacilo de Koch) ou Mycobacterium bovis. em
atlvidades em laboratórios de biologia e atividades realizadas por pessoal de saúde. que propiciam
contato direto com produtos contaminados ou com doentes. cujos' exames bacteriológicos silo positivos
(Z57.8) (Quadro XXV)
Hipersuscetibllidade do trabalhador exposto a poeiras de sUica (silicotuberculose) (J65.-)
Zoonose causada pela exposição ocupacional ao Bacillus anthracis, em atividades 'suscetlveis de colocar os
trabalhadores em conta to direto com animais infectados ou com cadáveres dessesanimais; trabalhos
artesanais ou industriais com pêlos. pele, couro ou IA (Z57.8) (Quadro XXV)
Zoonose causada pela exposição ocupacional a Brucel/a melitensis. B. abortus, B. suis, B. canis, etc., em
atlvidades em abatedouros. frigorlficos, manipulação de produtos de carne; ordenha e fabricaçilo de
latlclnios e atlvldades assemelhadas (Z57.8) (Quadro XXV) .
Exposiçilo ocupacional a Leptospira icterohaemorrhagiae (e outras espécies), em trabalhos expondo ao
contato direto com águas sujas, ou efetuado em loca Is suscetlveis de serem sujos por dejetos de animais
portadores de germes; trabalhos efetuados dentro de minas, túneis, galerias, esgotos em locais
subterrâneos; trabalhos em cursos d'água; trabalhos de drenagem; contato com roedores; trabalhos com
animais domésticos e com gado; preparaçilo de alimentos de origem animal, de peixes, de laticínios etc.
(Z57.8) (Quadro XXV) •
Exposiçilo ao Clostridium tetani, em circunstAncias de acidentes do trabalho na agricultura, na construção
civil. na indústria ou em acidentes de trajeto (Z57.8) (Quadro XXV)
Zoonoses causadas pela expcslção ocupacional a Chlamydia psittaci ou Chlamydia pneumoniae. em
trabalhos em criadouros de aves ou pássaros. atividades de Veterinária, em zoológicos e em laboratórios
biológicos, etc. (Z57.8) (Quadro XXV)
Exposição ocupacional ao mosquito (Aedes aegypt,) transmissor do arbovlrus da dengue, principalmente
em atlvldades em zonas endémicas, em trabalhos de saúde pública e em trabalhos de laboratórios de
pesquisa. entre outros (Z57.8) (Qujldro XXV) •
Exposição ocupacional ao mosquito (Aedes aegyptl), transmissor do arbovlrus da febre amarela,
principalmente em atividades em zonas endémicas, em trabalhos de saúde pública, e em trabalhos de
laboratórios de pesquisa, entre outros (Z57.8) (Quadro XXV)
vlrus da hepatite D (HDV); vírus'da hepatite E (HEV), em trabalhos envolvendo manipulação,
acondicionamento ou emprego de sangue humano ou de seus derivados; trabalho com ·águas usadas· e
esgotos; trabalhos em contato com materiais provenientes de doentes ou objetos contaminados por eles.
(Z57.8) (Quadro XXV)
•
Exposição ocupacional ao vlrus da imunodeficiência humana (HIV), principalmente em trabalhadores da
saúde, em decorrência de acidentes pérfuro-cortantes com agulhas ou material cirúrgico contaminado,
e na manipulação, acondicionamento ou emprego de sangue ou de seus derivados e contato com
materiais provenientes de pacientes infectados (ZS7.8) (Quadro XXV)
Exposição ocupacional a fungos do género Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton, em trabalhos em
condições de temperatura elevada e umidade (cozinhas, ginásios, piscinas) e outras sttuações especificas de
éxposiçilo ocupacional (Z57.8) (Quadro)(XV)
Exposição ocupacional a 'Candida albicans•.Candida glabrata. etc.• em trabalhos que requerem longas
imersões das mães em água e irritação mecânica das mãos, tais como trabalhadores de limpeza,
lavadeiras, cozinheiras, entre outros (Z57.8) (Quadro XXV)
Exposição ocupacional ao Paracoccidioides brasiliensis, principalmente em trabalhos agrlcolas ou florestais e
em zonas endémicas (Z57.8) (Quadro XXV)
Exposição ocupacional ao Plasmodium ma/ariae; Plasmodium vivax; Plasmodium fa/ciparum ou outros
protozoários, especialmente em atividades de mineração, construção de barragens ou rodovias, em
extração de petróleo e outras atividades que obrigam a entrada dos trabalhadores em'zcnas endémicas
(Z57.8) (Quadro XXV)
Exposição ocupacional a Leishmania braziliensis, principalmente em trabalhos agrlcolas ou florestais e em
zonas endémicas e outras situações especificas de exposição ocupacional (Z57.8) (Quadro XXV)
85·7241-598·X
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 183

~ TABELA 21.4 - Neoplaslas (tumores) relacionados com o trabalho (grupo II da (10-10)

;!, DOENÇAS AGENTESETIOlÓGICOS OU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAl

'7
~ I. Neoplasla maligna do Asbesto ou amianto (X49.-; Z57.2) (Quadro II)
estõmago (CI6.-)

II. Anglossarcoma do frgado 1. Arsênio e seus compostos arsenlcais (X48.-; X49.-; Z57.5) (Quadro I)
(C22.3) 2. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)

III. Neoplasia maligna do 1. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)

pâncreas (C25.-) 2. Eplcloridrina (X49.-; Z57.5)
3. Hidrocarbonetos aliWitos e aromáticos na industria do petróleo (X46.-; Z57.5)

IV. Neoplasia maligna da 1. Radiações ionizantes (W88.-; Z57_1) (Quadro XXIV)

cavidade nasal e dos
seios paranasais
(C30-C31.-)
2. Niquei e seus compostos (X49.-; Z57.5)
3. Poeiras de madeira e outras poeiras orgánicas da indústria do mobiliário (X49.-; ZS7.2)
4. Poeiras da indústria do couro (X49.-; Z57.2)
5. Poeiras orgãnicas (na indústria têxtil e em padarias) (X49.-; Z57.2)
6. Indústria do petróleo (X46.-; Z57.5)

V. Neoplasia maligna da Asbesto ou amianto (Z57.2) (Quadro II)

laringe «(32.-)

VI. Neoplasia maligna dos 1. Arsênio e seus compostos arsenicais (X48.-; X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
brônquios e do pulmão 2. Asbesto ou amianto (X49.-; ZS7.2) (Quadro II)
«(34.-) 3. Berilio (X49.-; Z57.5) (Quadro IV)
4. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
5. Cromo e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro X)
6. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
7. Cloro meti I éteres (X49.-; Z57.5) (Quadro XIII)
8. Sílica-livre (Z57.2) (Quadro XVIII)
9. Alcatrão. breu. betume. hulha minerai. parafina e produtos de reslduos dessas substâncias (X49.-;
Z57.5) (Quadro XX)
10. Radiações ionizantes (W88.-; Z57 1) (Quadro XXIV)
11. Emissões de fornos de coque (X49.-; Z57.5)
12. Niquei e seus compostos (X49.-; Z57.5)
13. Acrílonnnla (X49.-; ZS7.5)
14. Indústria do alumlnio (fundições) (X49.-; Z57.5)
15. Neblinas de óleos minerais (Óleo de corte) (X49.-; Z57.5)
16. Fundições de metais (X49.-; Z57.5)

VII. Neoplasia maligna dos Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
ossose cartilagens
articulares dos membros
(inclui ·sarcoma ésseo")
(C40.-)

VIII. Outras neoplaslas
malignas da pele (C44.-)
1. Arsênio e seus compostos arsenicais (X49.-; ZS7.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Atcatrão, breu. betume. hulha minerai, parafina e produtos de reslduos dessas substancias causadores
de epiteliomas da pele (X49.-; Z57.5) (Quadro XX)
3. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
4. Radiações ultravioletas (W89; Z57.1)

IX. Mesotelioma (C45.-): Asbesto ou amianto (X49.-; Z57.2) (Quadro II)

mesotelloma da pleura
(C45.0).mesotelloma do
perltõnlo (C45.1) e
mesotclioma do
pericárdio (C45.2)

X. Neoplasla maligna da
bexiga (C67.-)
1. Alcatrão,breu. betume. hulha mineral, parafina e produtos de resíduos dessas substancias (X49.-; Z57.5
(Quadro XX)
2. Aminas aromáticas e seus derivados (beta-naftitamlna, 2-cloroanilina, benzldina, c-totuldlna, 4-cloro-
ortotoluldína (X49.-; Z57.5)
3. Emissões de fornos de coque (X49 -; Z57.5)

XI. Leucemias (C91-C95.-) 1. Benzeno (X46.-; ZS7.5) (Quadro III)

2. Radiações ionizantes (W88.-; ZS7 1) (Quadro XXIV)
3. Óxido de etileno (X49.-; Z57.5)
4. Agentes antinecplasicos (X49.-; Z57.S)
5. Campos eletromagnéucos (W90.-; Z57.5)
6. AgrotÓxicos clorados (Clordane e Heptaclor) (X48.-; Z57.4)
 184 • Tratado de Clínica Médica
~~. 7241·5lJX·X

TABELA 21.5 - Doenças do sangue e dos órgãos hematopoéticos

C""l DOENÇAS
relacionadas com o trabalho (grupo III da CI0·10)

AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL

------
I. Sfndromes I. Benzeno (X46.·; Z57.5) (Quadro III)
mielodisplâsicas (046.·) 2. Radiações ionizantes (W88.·; Z57.1) (Quadro XXIV)
II. Outras anemias Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.·; Z57.5) (Quadro VIII)
decorrentes de
transtornos enzimáticos
(055.8)
III. Anemia hemolftica I. Derivados nitrados e aminados do benzeno (X46.·; Z57.5)
adquirida (059.2)
IV. Aplástica decorrente de 1. Benzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
outros agentes externos 2. Radiações ionizantes (W88.·) (Quadro XXIV)
(061.2)
V. Anemia aplástica não I. Benzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
especificada, anemia 2. Radiações ionizantes (W88.·; Z57.1) (Quadro XXIV)
hipoplástica SOE,
hipoplasia medular
(061.9)
VI. Anemia sideroblástica Chumbo ou seus compostos tóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro VIII)
secundária a toxinas
(inclui "anemia
hipocrómica, microcítica,
com reticulocitose")
(064.2)
VII. Púrpura e outras 1. Benzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
manifestações 2. Cloreto de vinila (X46.-) (Quadro XIII)
hemorrágicas (069.-) 3. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
VIII. Agranulocitose 1. Benzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
(neutropenia tóxica) 2. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
(070) 3. Derivados do fenol, pentadorofenol, hidroxibenzonitrilo (X49.·; XZ57.5)
IX. Outros transtornos I. Benzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
especificados dos 2. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
glóbulos brancos:
leucocitose, reação
leucemóide (072.8)
X. Meta-hemoglobinemia Aminas aromáticas e seus derivados (X49.·; Z57.5)
(074.-)

TABELA 21.6 - Doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas relacionadas com o trabalho (grupo IV da CI0·10)
DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAClONAL
I. Hlpotlreoidismo I. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.·; Z57.5) (Quadro VIII)
decorren te de substâncias 2. Hidrocarbonetos halogenados (clorobenzeno e seus derivados) (X46.·; Z57.5) (Quadro XIII)
ex6genas (E03.·) 3. Tiuracil (X49.·; Z57.5)
4. Tiocinatos (X49.·; Z57.5)
5. Tiuréla (X49.·; Z57.5)
II. Outras porfirlas (E.80.2) Clorobenzeno e seus derivados (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)

TABELA 21.7 - Transtornos mentais e do comportamento relacionados com o trabalho (grupo V da CI0·10)

DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL

I. Demência em outras 1. Manganês (X49.·; Z57.5) (Quadro XV)
doenças especificas 2. Substâncias asfixiantes: CO, H,S etc. (seqüela) (X47.·; Z57.5) (Quadro XVII)
classificadas em outros 3. Sulfeto de carbono (X49.·; Z57.5) (Quadro XIX)
locais (F02.8)
II. Delirium, não 1. Brometo de metila (X46.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
sobreposto à demência, 2. Sulfeto de carbono (X49.·; Z57.5) (Quadro XIX)
como descrita (F05.0)
III. Outros transtornos 1. Tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos (X46.·; Z57.5) (Quadro III)
mentais decorrentes 2. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.·; Z57.5) (Quadro VIII)
de lesão e disfunção 3. Tricloroetileno. tetracloroetileno. tricloroetano e outros solventes orgânicos halogenados neurotóxkos
cerebrais e de doença (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
física (F06.·): 4. Brometo de meti la (X46.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
transtorno cognitivo 5. Manganês e seus compostos tóxicos (X49.·; Z57.5) (Quadro XV)
leve (F06.7) (redaçào 6. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
dada pelo Decreto 7. Sulfeto de carbono (X49.·; Z57.5) (Quadro XIX)
n' 3.265, de 29111/99) 8. Outros solventes orgánicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 185

TABELA 21.7 - Transtornos mentais e do comportamento relacionados com o trabalho (grupo V da (10-10) (Continuação)

DOENÇAS AGENTESETIOlÓGICOS OU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAClONAl

IV. Transtornos de 1. Tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos (X46.·; Z57.5) (Quadro III)
personalidade e de 2. Tricloroetileno, tetracloroetileno,
tricloroetano e outros solventes orgânicos halogenados neurotóxicos
comportamento (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
decorrentes de doença, 3. Brometo de metila (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
lesão e de disfunção 4. Manganês e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
de personalidade 5. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
(F07.-): transtorno 6. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
orgânico de 7. Outros solventes orgânicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)
personalidade (F07.0);
outros transtornos de
personalidade e de
comportamento
decorrentes do doença,
lesão ou disfunção
cerebral (F07.8)

V. Transtorno mental 1. Tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
orgânico ou 2. Tricloroetileno, Tetracloroetileno, Tricloroetano e outros solventes orgânicos halogenados neurotóxicos
sintomático nêo (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
especificado (F09.-) 3. Brometo de meti la (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
4. Manganes e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
5. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
6. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
7. Outros solventes orgânicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)

VI. Transtornos mentais e 1. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego: condições dificeis de trabalho (Z56.5)
comportamentais 2. Circunstância relativa às condiçôes de trabalho (Y96)
decorrentes do uso do
álcool: alcoolismo
crónico (relacionado
com o trabalho)
(Fl0.2)

VII. Episódios depressivos
(m.-)
1. Tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
2. Tricloroetileno, tetracloroetileno, tricloroetano e outros solventes orgânicos halogenados neurotóxicos
(X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
3. Brometo de meti la (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
4. Manganês e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
5. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
6. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
7. Outros solventes orgânicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)

VIII. Reaçôesao estresse t. Outras dificuldades fisicas e mentais relacionadas com o trabalho: reação após acidente do trabalho
grave e transtornos de grave ou catastrófico, ou após assalto no trabalho (Z56.6)
adaptação (F43.-): 2. Circunstância relativa às condições de trabalho (Y96)
estado de estresse
pós-traumático (F43.I)

IX. Neurastenia (inclui 1. Tolueno e outros solventes aromáticos neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
"síndrome de fadiga") 2. Tricloroetileno. tetracloroetileno, tricloroetano e outros solventes orgânicos halogenados (X46.-; Z57.5)
(F48.0) (Quadro XIII)
3. Brometo de metila (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
4. Manganês e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
5. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
6. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
7. Outros solventes orgânicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)

X. Outros transtornos 1. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego (Z56.-): desemprego (Z56.0); mudança de
neuróticos emprego (Z56.1); ameaça de perda de emprego (Z56.2); ritmo de trabalho penoso (Z56.3); desacordo
especificados (inclui com patrão e colegas dê trabalho (condições dificeis de trabalho) (Z56.5); outras dificuldades físicas
"neurose profissional") e mentais relacionadas com o trabalho ·(Z56.6)
(F48.8)

XI. Transtorno do ciclo 1. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego: má adaptação à organização do horário
vigllia-sono em razêo de trabalho (trabalho em turnos ou trabalho noturno) (Z56.6)
de fatores 2. Circunstância relativa às condições de trabalho (Y96)
não orgânicos (F51.2)
XII. Sensaçãode estar t. Ritmo de trabalho penoso (Z56.3)
acabado ("sindrome 2. Outras dificuldades físicas e mentais relacionadas com o trabalho (Z56.6)
de bum-out".
"sindrome do
esgotamento

85-7241-5()~·X
 186 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 21.8 - Doenças do sistema nervoso relacionadas com o trabalho (grupo VI da CID-10)
C"'\ DOENÇAS
O Ataxia cerebelosa (Gll.l)
1<
Ü' II. Parkisonismo secundário decorrente
u.l
V,) de outros agentes externos (G21.2)
III. Outras formas especificadas de
tremor (G25.2)
IV. Transtorno extrapiramidal do
movimento não especificado (G25.9)
V. Distúrbios do ciclo vigilia-sono (G47.2)
VI. Transtornos do nervo trlgêmeo (G50.-)
VII. Transtornos do nervo olfatório (G52.0)
(inclui "anosmia")
VIII. Transtornos do plexo braquial (sindrome
da sarda do tórax, síndrome do
desfiladeiro torácico) (G54.0)
IX. Mononeuropatias dos membros superiores
(G56.-): sindrome do túnel do carpo
(G56.0); outras lesões do nervo mediano:
síndrome do pronador redondo
(G56.1); síndrome do canal de Guyon (G56.2);
lesão do nervo cubital (ulnar): síndrome do
túnel cubital (G56.2); lesão do nervo radial
(G56.3); outras mononeuropatias dos
membros superiores: compressão do nervo
supra-escapular (G56.8)
X. Mononeuropatlas do membro inferior
(G57.-): lesão do nervo popliteo lateral
(GS7.3)
XI. Polineuropatia decorrente de outros
agentes tóxicos (G62.2)
XII. Polineuropatia induzida pela radiação
(G62.8)
XIII. Encefalopatia tóxica aguda (G92.1)
XIV. Encefalopatia tóxica crónica (G92.2)
TABELA 21_9 - Doenças do olho e anexos relacionadas com o trabalho (grupo VII da CID-10)
DOENÇAS
I. Blefarite (HO1.0)
II. Conjuntivite (H1O)
AGENTESETIOlÓGICOSOU FATORESOERISCODE NATUREZAOCUPACIONAl
Mercúrio e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
Manganês e seuscompostos tóxicos (X49.-; ZS7.5) (Quadro XV)
1. Brometo de metila (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
2. Tetracloroetano (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
3. Mercúrio e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
4. Outros solventes orgânicos neurotóxicos (X46.-; X49.-; Z57.5)
1. Mercúrio e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
2. Cloreto de metileno (diclorometano) e outros solventes halogenados neurotóxicos
(X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego: má adaptação à organização
do horário de trabalho (trabalho em turnos ou trabalho noturno) (Z56.6)
1. Tricloroetileno e outros solventes halogenados neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
1. Cádmio ou seuscompostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
2. Sulfeto de hidrogênio (X49.-; Z57.5) (Quadro XVII)
Posiçõesforçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
Posiçõesforçadas e gestos repetitivos (ZS7.8)
Posiçõesforçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
1. Arsênio e seuscompostos arsenlcais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Chumbo e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
3. Fósforo (X48.-; X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XII)
4. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
5. N-hexano (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII).
6. Metil-n-butil cetona (MBK) (X46.-; Z57.5)
Radiaçõesionizantes (X88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
1. Arsênio e seuscompostos arsenicais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Chumbo e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
3. Hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos (seus derivados halogenados neurotóxicos)
(X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
4. Mercúrio e seusderivados tóxicos (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XVI)
1. Tolueno e xileno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
2. Chumbo e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
3. Solventes orgânicos halogenados neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
4. Mercúrio e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XVI).
5. Substânciasasfixiantes: CO, H}Setc. (seqüela) (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
6. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
AGENTESETIOlÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAl
1. Arsênio e seuscompostos arsenicais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Radiaçõesionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
3. Cimento (X49.-; Z57.2)
1. Arsénio e seuscompostos arsenicais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Berilio e seuscompostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro IV)
3. Flúor e seus compostos tóxicos (X49.-) (Quadro XI)
4. Iodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
5. Cloreto de etila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)

x ------------------------------------------------------------------------------------------------
~ TABELA 21.9 - Doenças do olho e anexos relacionadas com o trabalho (grupo VII da CID-10) (Continuação)
~ AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESOE RISCOOE NATUREZAOCUPACIONAL
~ DOENÇAS
....;..
00
III. Queratite e queratoconjuntivite (HI6)
IV. Catarata (H28)
V. Inflamação coriorretiniana (H30)
VI. Neurite óptica (H46)
VII. Distúrbios visuais subjetivos (H53.')
TABELA 21.10 - Doenças do ouvido relacionadas com o trabalho
DOENÇAS
I. Otite média não supurativa (H65.9)
II Perfuraçao da membrana do tímpano
(H72 ou 509.2)
III. Outras vertigens periféricas (H81.3)
IV. Labirlntite (H83.0)
V. Efeitos do ruído sobre o ouvido
interno/perda da audição provocada
pelo ruído e trauma acústico (H83.3)
VI. Hipoacusia ototóxica (H91.0)
VII. Otalgla e secreção auditiva (H92.-):
otalgia (H92.0), otorréia (H92.1) ou
otorragia (H92.2)
VIII. Outras percepções auditivas anormais:
alteração temporária do limiar
auditivo, comprometimento da
discriminação auditiva e hiperacusia
(H93.2)
IX. Outros transtornos especificados do
ouvido (H93.8)
X. Otite barotraumática (T70.0)
XI. Sinusite barotraumática (T70.1)
XII. "Mal dos caixões" (doença de
descompressão) (T70.4)
XIII. Síndrome decorrente do deslocamento
de ar de uma explosão (T70.8)
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 187
6. Tetracloreto de carbono (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
7. Outros solventes halogenados tóxicos (X46.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
8. Ácido sulfídrico (sulfeto de hidrogénio) (X49.·; Z57.S) (Quadro XVII)
9. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
10. Radiações ultravioletas (W89; ZS7.1)
11. Acrilatos (X49.-; Z57.5)
12. Cimento (X49.·; Z57.2)
13. Enzimas de origem animal, vegetal ou bacteriana (X44.-; Z57.2)
14. Furfural e álcool furfurflico (X45.-; Z57.5)
IS. Isocianatos orgânicos (X49.-; Z57.5)
16. Selénio e seus compostos (X49.-; Z57.5)
1. Arsénio e seus compostos arsenicals (X49.-; ZS7.4 e ZS7.5) (Quadro I)
2. Ácido sulfídrlco (sulfeto de hidrogénio) (X49.-; Z57.5) (Quadro XVII)
3. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
4. Radiações infravermelhas (W90.·; Z57.1)
5. Radiações ultravioletas (W89.-; ZS7.1)
1. Radiações ionizantes (W88.·; Z57.1) (Quadro XXIV)
2_ Radiações infravermelhas (W90.-; ZS7.1)
Manganes e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
1. Brometo de metila (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
2. Cloreto de metileno (diclorometano) e outros solventes clorados neurotóxicos (X46.-; Z57.5)
(Quadro XIII)
3. Tetracloreto de carbono (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
4. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
5. Metanol (X45.-; Z57.5)
1. Brometo de meti la (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
2. Cloreto de metileno e outros solventes clorados neurotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
(grupo VIII da CID-10)
AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCOOE NATUREZAOCUPACIONAL
t. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Pressão atmosférica inferior à pressão padrão (W94.-; Z57.8)
t. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Pressào atmosférica inferior à pressão padrão (W94.-; Z57.8)
Cloreto de metileno e outros solventes halogenados tóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
1. Brometo de metila (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
2. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
Exposição ocupacional ao ruldo (Z57.0; W42.-) (Quadro XXI)
1. Homólogos do benzeno otoneurotóxicos (tolueno e xileno) (X46.·; Z57.5) (Quadro III)
2. Solventes orqãmcos otoneurotóxicos (X46.-; Z57.8) (Quadro XIII)
"Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
Exposição ocupacional ao ruído (Z57.0; X42.-) (Quadro XXI)
1. Brometo de meti la (X46:-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
2. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
1. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Alterações na pressão atmosférica ou na pressão da água no ambiente (W94.-; Z57.8)
I. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Alterações na pressão atmosférica ou na pressão da água no ambiente (W94.-)
1. "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Alterações na pressão atmosférica ou na pressão da água no ambiente (W94.-; Z57.8)
I. •Ar comprimido' (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)
2. Alterações na pressão atmosférica ou na pressão da água no ambiente (W94.-; Z57.8)
188 • Tratado de Clínica Médica

TABELA21.11 - Doenças do sistema circulatório relacionadas com o trabalho (grupo IX da CID-10)

DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL

I. Hipertensão arterial (110.-) 1. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
2. Exposição ocupacional ao ruído (Z57.0; X42.·) (Quadro XXI)
3. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego (Z56.·)

II. Angina pectoris (120.-) 1. Monóxido de carbono (X47.·; Z57.5) (Quadro XVII)
2. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
3. Nitroglicerina e outros ésteres do ácido nitrico (X49.-; Z57.5)
4. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego (Z56.-)

III. Infarto agudo do miocárdio (121.-) 1. Monóxido de carbono (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
2. Sulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
3. Nitroglicerina e outros ésteres do ácido nítrico (X49.-; Z57.5)
4. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego (Z56.-)

IV. Cor pulmonale SOEou doença Complicação evolutiva das pneumoconioses graves, principalmente silicose (Z57.2)
cardiopulmonar crónica (127.9) (Quadro XVIII)

V. Placas epicárdicas ou pericárdicas (134.8) Asbesto ou amianto (W83.·; Z57.2) (Quadro II)

VI. Parada cardiaca (146.-) 1. Derivados halogenados dos hidrocarbonetos alifáticos (X46.-) (Quadro XIII)
2. Monóxido de carbono (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
3. Outros agentes potencialmente causadores de arritmia cardiaca (Z57.5)

VII. Arritmias cardiacas (149.-) 1. Arsenio e seus compostos arsenicais (X49.-; Z57.5) (Quadro I)
2. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
3. Derivados halogenados dos hidrocarbonetos alifáticos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
4. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XVI)
5. Monóxido de carbono (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
6. Agrotóxicos organofosforados e carbamatos (X48; Z57.4) (Quadros XII e XXVII)
7. Exposição ocupacional a cobalto (X49.-; Z57.5)
8. Nitroglicerina e outros ésteres do ácido nítrico (X49.-; Z57.5)
9. Problemas relacionados com o emprego e com o desemprego (Z56.-)

VIII. Ateroesclerose (170.-) e doença
ateroesc!erótica do coração (125.1)
IX. Síndrome de Raynaud (173.0)
5ulfeto de carbono (X49.-; Z57.5) (Quadro XIX)
1. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
3. Trabalho em baixas temperaturas (frio) (W93.-; Z57.6)

X. Acrocianose e acroparestesia (173.8) 1. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)

2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
3. Trabalho em baixas temperaturas (frio) (W93.-; Z57.6) ee
--------------------------------------------------~----------~--~--~------------------------
~
... I~

------------------------------------------------------------------------------------------------
TABELA21.12 - Doenças do sistema respiratório relacionadas com o trabalho (grupo X da ClD-10)
~
o:
X
DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL

I. Faringite aguda, não 1. 8romo (X49.-; Z57.5) (Quadro V)

especificada (" angina 2. Iodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
aguda", "dor de
garganta") (J02.9)
II. Laringotraqueite 1. Bromo (X49.-; Z57.5) (Quadro V)
aguda (J04.2) 2. Iodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)

III. Outras rinites alérgicas 1. Carbonetos metálicos de tungstênio sinterizados (X49.-; Z57.2 e Z57.5) (Quadro VII)
(J30.3) 2. Cromo e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro X)
3. Poeiras de algodão, linho, cânhamo ou sisai (Z57.2) (Quadro XXVI)
4. Acrilatos (X49.-; Z57.5)
5. Aldeído fórmico e seus'polímeros (X49.-;.Z57.5)
6. Aminas aromáticas e seus derivados (X49.-; Z57.5)
7. Anidrido ftálico (X49.-; Z57.5)
8. Azodicarbonamida (X49.-; Z57.5)
9. Carbetos de metais duros: cobalto e titânio (Z57.2)
10. Enzimas de origem animal, vegetal ou bacteriano (X44.-; Z57.3)
11. Furfural e álcool furfurílico (X45.-; Z57.5)
12. Isocianatos orgânicos (X49.·; Z57.5)
13. Niquei e seus compostos (X49.-; Z57.5)
14. Pentóxido de vanádio (X49.-; Z57.5)
15. Produtos da pirólise de plásticos, cloreto de vinil a, teflon (X49.-; Z57.5)
 Saúde no Trabalho e MeIo Ambiente • 189

TABELA 21.12 - Ooen~as do sistema respiratório relacionadas com o trabalho (grupo X da CI0·10) (Continuação)

DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOS
OU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAOONAl
16, Sulfitos, bissulfitos e persulfatos (X49.-; Z57.5)
17, Medicamentos: macrólldos; ranetidina; penicilina e seus sais;cefalosporonas (X44 -, 257.3)
18, Proteinas animais em aerossóis(Z57.3)
19, Outras substancias de origem vegetal (cereais. farinhas. serragem, etc.) (257 2)
20, Outras substâncias qulmicas sensibilizantes da pele e das vias respiratorias (X49.-; 257 2) (Quadro XXVII)
IV. RlOltecrOnica(J31,O) 1. ArsOnlco e seus compcstos arsemcais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Cloro gasoso (X47.-; Z57.5) (Quadro IX)
3. Cromo e seuscompostos tÓXICOS (X49.·) (Quadro X)
4, Gásde flúor e fluoreto de h,drogento (X47 -; Z57.5) (Quadro XI)
5. Amónia (X47 -; Z57.5)
6. Anldrodo sulfuroso (X49 ,Z57.5)
7 Cimento (Z57 2)
8, Fenol e homologos (X46 -: Z57,5)
9 Névoas de ~cidos minerais (X47 " Z57.5)
10 Niquei e seuscompostos (X49 , Z57 5)
11 Sel~nlo e seuscompostos (X49 " 257.5)
V, Faringite crOnica Bromo (X49 ,Z57 5) (Quadro V)
(J31,2)
VI. SinusitecrOnica (J32.-) 1 8romo (X49 '. Z57 5) (Quadro V)
2 lodo (X49 • Z57.5) (Quadro XIV)
VII. ukeraçãc ou necrose 1 ArsêniO e seuscompostos arsenoc IS(X49 ', Z57 4 e Z57 5) (Quadro I)
do septo nasal (J34,0) 2 C~dmlo ou seuscompostos (X49 Z57 5) (Quadro VI)
3 Cromo e seuscompostos tÓXICOS (X49.·, Z57 5) (Quadro X)
4 Soluções e aeoreuóls de ~cido cl,]nfdroco e seusderivados (X47.-; Z57,5) (Quadro XVII)
VIII. Perfuração do septo 1. ArsênIO e seuscompostos arsentcais (X49 .• Z57 4 e Z57.5) (Quadro I)
nasal (134.S) 2. Cromo e seuscompostos tóxicos (X49 ,Z57 5) (Quadro X)
IX Laringotraquelte 1. Bromo (X49.-; Z57 5) (Quadro V)
crónica (137.1)
X Outras doenças 1. Cloro gasoso (X47.•• ZS75) (Quadro IX)
pulmonares obstrutivas 2. ExposJçlloocupacJonal à poe",] de sillca livre (Z57 2·) (Quadro XVIII)
«õmcas (incluem: 3. Exposiçãoocupacional a poeiras de algod",o, linho, cânhamo ou sisai (Z57,2) (Quadro XXVI)
"asma obsuuuva", 4. Amónia (X49.-; Z57 5)
"bronquite crômca", S. Anidrido sulfuroso (X49.-, Z57.5)
"bronqUIte asmauu-, 6. Névoas e aerossóis de ácidos minerais (XII7.-; Z57.5)
"bronquIte obstrutIVa 7_ Exposição ocupacional a poeiras de carvão minerai (Z57,2)
crõno<a")044 .)
XI Asma (J45-) Mesma lista das substâncias sensibilizantes produtoras de rlnlte alérgica (X49 -; Z57 2. Z57 4 e Z57 5)
XII Pneumoconlosedos 1. Exposição ocupacional a poeiras de carvão minerai (Z57,2)
trabalhadores do 2. Exposição ocupacional a poeiras de sílica livre (Z57.2) (Ouadro XVIII)
carvão (J60,·)
XIII Pneumoconlosedevida Exposição ocupadonal a poeiras de asbesto ou amianto (Z57.2) (Quadro II)
ao asbesto(asbestose)
e a outras flbrB\
mIneraIs(J61 )
XIV PneumoconlosedeVIda Exposiçllo ocupacional a poeiras de sílica livre (Z57.2) (Quadro XVIII)
• poe"a de slllca
li !Icose)(J628)
XV Benhose(J63 2) Exposlçao ocupacional a poeiras de berílio e seuscompostos tóxicos (Z57 2) (Quadro IV)
XVI Slderose(J634) Exposlç/lo ocupacional a poeiras de ferro (Z57.2)
XVII Estanhose(J63 5) Exposiç30ocupacional a poeiras de estanho (Z57.2)
XVIII Pneumoconiose 1, txposlcão ocupadonal a poeiras de carboneto de tungsténio (257 2) (Quadro VII)
deconente ii cutras 2, Exposlçao ocupaclonal a poeiras de carbetos de metais duros (cobalto, tlt.1nlo, etc.) a57 2)
poeiras lOorg4nlclls 3, ExposlçAoocupacional à rocha fosfática rZS72)
especificadas(J63.8) 4, ExposlçAOocupaclonal a poeiras de atumma (AJ203) ("doença de Shaver") (Z57 2)
XIX, Pneumoconloseassociado Exposlçllo ocupacional a poeiras de sihca livre (257.2) (Quadro XVIII)
com tuberculose("slllco
tuberculose") (J65. )
XX. Doençasdas vias aéreas Exposlç30ocupaclonal a poeiras de aI90d~0. linho, cãnhamo. sisai (ZS7.2) (Quadro XXVI)
devidas 11 poeiras org<\
nicas(J66,-); blsslnose
(J66.0),devidas ii outras
poeiras org3nicas
especificadas(J66.B)
(Continua)
 190 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 21.12 - Doenças do sistema respiratório relacionadas com o trabalho (grupo X da (10-10) (Continuação)

DOENÇAS AGENTESETIOlÓGICOS OU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL

O
,< XXI. Pneumonite por hipersensibilidade ii poeira
org3nica (J67.-): pulmão do granjeiro (ou
1. Exposição ocupacional a poeiras contendo microrganismos e parasitas
infecciosos vivos e seus produtos tóxicos (Z57.2) (Quadro XXV)
Ü'
tLl pulmlio do fazendeiro) (J67.0); bagaçose 2. Exposição ocupacional a outras poeiras orgânicas (Z57.2)
<Zl (J67.1); pulmão dos criadores de pássaros
(J67.2); suberose (J67.3); pulmão dos
trabalhadores de malte (J67.4); pulmão dos
que trabalham com cogumelos (J67_5);
doença pulmonar decorrente de sistemas
de ar condicionado e de umidificação do ar
(J67.7); pneumonites de hipersensibilidade
em razão de outras poeiras orqânicas
(J67.8); pneumonlte de hipersensibilidade por
causa de poeira orgânica não especificada
(alveolite alérgica extrínseca SOE; pneumonite
de hipersensibilidade SOE(J67.0)
XXII. Bronquite e pneumonite em conseqüéncia de 1. Berílio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro IV)
produtos químicos, gases, fumaças e vapores 2. Bromo (X49.-; Z57_5) (Quadro V)
("bronquite química aguda") (J68.0) 3. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
4. Gás cloro (X47.-; Z57.5) (Quadro IX)
5. Flúor ou seus compostos tóxicos (X47.-; Z57.5) (Quadro XI)
6. Solventes halogenados irritantes respiratórios (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
7. lodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
8. Manganês e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
9. Cianeto de hidrogénio (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)

XXIII. Edema pulmonar agudo decorrente de 1. Berílio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro IV)
produtos químicos, gases, fumaças e vapores 2. Bromo (X49.-; Z57.5) (Quadro V)
(edema pulmonar químico) (J68.1) 3. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
4. Gás cloro (X47.-; Z57.5) (Quadro IX)
5. Flúor e seus compostos (X47.-; Z57.5) (Quadro XI)
6. Solventes halogenados irritantes respiratórios (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
7. lodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
8. Cianeto de hidrogénio (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)

XXIV. Síndrome de disfunção reativa das vias aéreas 1. Bromo (X49.-; Z57.5) (Quadro V)
(SDRVAlRADS)(J68.3) 2. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
3. Gás cloro (X47.-; Z57.5) (Quadro IX)
4. Solventes halogenados irritantes respiratórios (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
5. lodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
6. Cianeto de hidrogénio (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
7. Amónia (X49.-; Z57.5)
XXV. Afecções respiratórias crónicas devidas à 1. Arsénico e seus compostos arsenicais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
inalação de gases, fumos, vapores e 2. Berilio e seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro IV)
substancias químicas: bronquiolite obliterante 3. Bromo (X49.-; Z57.5) (Quadro V)
crónica, enfisema crónico difuso, fibrose 4. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
pulmonar crOnica (J68.4) 5. Gás Cloro (X47.-; Z57.5) (Quadro IX)
6. Flúor e seus compostos (X47.-; Z57.5) (Quadro XI)
7. Solventes halogenados irritantes respiratórios (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
8. Iodo (X49.-; Z57.5) (Quadro XIV)
9. Manganés e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XV)
10. Cianeto de hidrogénio (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
11. Ácido sulffdrico (sulíeto de hidrogénio) (X47.-; Z57.5) (Quadro XVII)
12. Carbetos de metais duros (X49.-; Z57.5)
13_ Amõnia (X49.-; Z57.5)
14. Anidrido sulfuroso (X49.-; Z57.5)
15. N~voas e aerossóis de ácidos minerais (X47.-; Z57.5)
16. Acrilatos (X49.-; Z57.5)
17. Selênio e seus compostos (X49.-; Z57.5)

XXVI. Pneumonite por radiação (manifestação Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
aguda) (J70.0) e fibrose pulmonar
conseqüente à radiação (manifestação
crónica) (J70.1)
XXVII. Derrame pleural (J90.-) Exposição ocupacíonal a poeiras de asbesto ou amianto (Z57.2) (Quadro II)
XXVIII. Placas pleura is (J92_-) Exposição ocupacional a poeiras de asbesto ou amianto (Z57.2) (Quadro II)

XXIX. Enfisema intersticial (J98.2) Cádmio ou seus compostos (X49_-; Z57.5) (Quadro VI)

XXX. Transtornos respiratórios em outras doenças 1. Exposição ocupacional a poeiras de carvão mineral (Z57.2)
sistémicas do tecido conjuntivo classificadas 2. Exposição ocupacional a poeiras de silica livre (Z57.2) (Quadro XVIII)
em outra parte (M05.3): "síndrome de
Caplan° (J99.1)

85-7241-598-X

TABELA 21.13 - Doenças do sistema digestivo relacionadas com o trabalho (grupo XI da (10-10)
DOENÇAS
Erosão dentária (K03.2)
II. Alterações pós-eruptivas da cor dos tecidos duros
dos dentes (K03.7)
III. Gengivite crónica (KOS.l)
IV. Estomatite ulcerativa crónica (K12.1)
V. Gastroenterite e colite tóxicas (K52.-)
VI. Outros transtornos funcionais do intestino
(·sindrome dolorosa abdominal paroxística apirética.
com estado suboclusivo - "cólica do chumbo") (K59.8)
VII. Doença tóxica do fígado (K71.·): doença tóxica do
ligado com necrose hepática (K71.1); doença
tóxica do figado com hepatite aguda (K71.2);
doença tóxica do figado com hepatite crõnica
persistente (K71.3); doença tóxica do figado
com outros transtornos hepáticos (K71.8)
VIII. Hipertensão portal (K76.6)
TABELA 21.14 - Doenças da pele e do tecido subcutâneo relacionadas com o trabalho
DOENÇAS
Outras infecções locais da pele e do tecido
subcutâneo: "dermatoses papulopustulosas
e suas complicações infecciosas" (L08.9)
II. Oermatite alérgica de contato em decorrência
de metais (L23.0)
III. Oermatite alérgica de contato por causa de
adesivos (L23.1)
IV. Oermatite alérgica de contato em razão de
cosméticos (tabdcaçãormanlpulação) (L23.2)
V. Oermatite alérgica de contato decorrente de
drogas em conta to com a pele (L23.3)
VI. Oermatite alérgica de conta to por causa de
corantes (L23.4)
VII. Oermatite alérgica de cantata em decorrência
de outros produtos químicos (L23.5)
VIII. Oermatite alérgica de contato em
conseqüência de alimentos em contato com
a pele (fabricação/manipulação) (l23.6)
IX. Oermatite alérgica de conta to por causa de
plantas (não inclui plantas usadas como
alimentos) (L23.7)
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente I 191
AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL
1. Névoas de fluoretos ou seus compostos tóxicos (X47.-; Z57.5) (Quadro XI)
2. Exposição ocupacional a outras névoas ácidas (X47.-; Z57.5)
1. Névoas de cádmio ou seus compostos (X47.-; Z57.5) (Quadro VI)
2. Exposição ocupacional a metais: cobre, niquei, prata (X47.-; Z57.5)
Mercurio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XVI)
1. Arsênio e seus compostos arsenicais (X49.-; Z57.5) (Quadro I)
2. Bromo (X49.-; Z57.5) (Quadro XII)
3. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XVI)
1. Arsênio e seus compostos arsenicais (X49.-; Z57.5) (Quadro I)
2. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
3. Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
1. Cloreto de vinila, clorobenzeno, tetracloreto de carbono, clorofórmio e
outros solventes halogenados hepatotóxicos (X46.- e X48.-; Z57.4 e
Z57.5) (Quadro XIII)
2. Hexaclorobenzeno (HCB) (X48.-; Z57.4 e Z57.5)
3. Bifenilas policloradas (PCB) (X49.-; Z57.4 e Z57.5)
4. Tetraclorodibenzodioxina (TCoO) (X49.-)
1. Arsenio e seus compostos arsenicais (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Cloreto de vinila (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
3. Tório (X49.-; Z57.5)
(grupo XII da CID-lO)
AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAClONAL
1. Cromo e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro X)
2. Hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos (seus derivados tóxicos) (Z57.5)
(Quadro XIII)
3. Microrganismos e parasitas infecciosos vivos e seus produtos tóxicos (Z57.5)
(Quadro XXV)
4. Outros agentes químicos ou biológicos que afetem a pele, não considerados em
outras rubricas (Z57.5) (Quadro XXVII)
1. Cromo e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro X)
2. Mercúrio e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro XVI)
Adesivos, em exposlção ocupaclonal (Z57.5) (Quadro XXVII)
Fabricaçllo/manipulação de cosméticos (Z57.5) (Quadro XXVII)
Drogas em exposição ocupacional (Z57.5) (Quadro XXVII)
Corantes em exposição ocupacional (Z57.5) (Quadro XXVII)
1. Cromo e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro X)
2. Fósforo ou seus produtos tóxicos (Z57.5) (Quadro XII)
3. Iodo (Z57.5) (Quadro XIV)
4. Alcatrão, breu, betume, hulha mineral, parafina ou resfduos dessas substâncias
(Z57.8) (Quadro XX)
5. Borracha (Z57.8) (Quadro XXVII)
6. Inseticidas (Z57.5) (Quadro XXVII)
7. Plásticos (Z57.8) (Quadro XXVII)
Fabricação/manipulação de alimentos (Z57.5) (Quadro XXVII)
Manipulaçào de plantas em exposição ocupacional (Z57.8) (Quadro XXVII)
(Contínua)
 192 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 21.14 - Doenças da pele e do tecido subcutâneo relacionadas com o trabalho (grupo XII da CID-lO) (Continuação)
C"'l DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL
X. Dermatite alérgica de conta to por causa de Agentes químicos. não especificados anteriormente. em exposiçao ocupacional
outros agentes (causa externa especificada) (Z57.5) (Quadro XXVII)
(L23.8)

XI. Oermatite de conta to por irritantes em razão Detergentes em exposição ocupacional (Z57.S) (Quadro XXVII)
de detergentes (l24.0)

XII. Oermatite de contato por irritantes Óleos e gorduras em exposição ocupacional {Z57.5} (Quadro XXVII)
decorrente de óleos e gorduras (L24.1)

XIII. Dermatite de contato por irritantes em 1. 8enzeno (X46.-; Z57.5) (Quadro III)
decorrência de solventes: cetonas. cldoexano, 2. Hidrocarbonetos aromáticos ou alifátlcos ou seus derivados halogenados
compostos do cloro. ésteres, glicol. tóxicos (Z57.5) (Quadro XIII)
hidrocarbonetos (L24 2)

XIV. Oermatite de cootato por irritantes por causa Cosméticos em exposição ocupaclonal (Z57.5) (Quadro XXVII)
de cosméticos (L24.3)

XV. Oermatite de contare por irritantes em razão Drogas em exposição ocupaclonal (Z57.5) (Quadro XXVII)
de drogas em contato com a pele (L24.4) 1. Arsénio e seus compostos arsenicais (Z57.5) (Quadro I)

XVI. Oermatite de contare por irritantes por
causa de outros produtos qulmicos: arsénio.
berflio. bromo. cromo. cimento. flúor. fósforo.
inseticidas {L24.5}
2. Berílio e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro IV)
3. Bromo (Z57.5) (Quadro V)
4. Cromo e seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro X)
5. Flúor ou seus compostos tóxicos (Z57.5) (Quadro XI)
6. Fósforo (Z57.5) (Quadro XII)

XVII. Dermatite de conta to por irritantes em Alimentos em exposição ocupacional (Z57.8) (Quadro XXVII)
decorrência de alimentos em contato com a
pele (L24.6)

XVIII. Oermatite de contato por Irritantes por causa Plantas em exposição ocupacional (Z57.8) (Quadro XXVII)
de plantas. exceto alimentos (L24.7)

XIX. Dermatlte de contato por irritantes em Agentes qulmicos. não especificados anteriormente. em exposição ocupacional
conseqüência de outros agentes: corantes (Z57.5) (Quadro XXVII)
(L24.8)

XX. Urticária alérgica (L50.0) Agrotóxicos e outros produtos quimicos (X48.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XXVII)

XXI. Urticária decorrente de calor e frio (L50.2) Exposiçilo ocupacional a calor e frio (W92.-; W93.-; Z57.6) (Quadro XXVII)

XXII. Urticária de contato (L50.6) Exposição ocupacional a agentes químicos, fisicos e biológicos que afetam a pele
(X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XXVII)

XXIII. Queimadura solar {L55} Exposiçào ocupacional a radiações actinicas (X32.·; Z57.1) (Quadro XXVII)

XXIV. Outras alterações agudas da pele decorrentes Radiação ultravioleta (W89.·; Z57.1) (Quadro XXVII)
da radiação ultravioleta (L56. o): dermatite por
fotocontato (dermatite de berloque) (L56.2);
urticária solar (L56.3); outras alterações
agudas especificadas da pele em razão de
radlação ultravioleta (l56.8); outras alterações
agudas da pele por causa da radiação
ultravioleta. sem outra especificação (L56.9)

XXV. Alterações da pele por causa da exposição Radiações não ionizantes (W89.·; X32.·; Z57.1) (Quadro XXVII)
crõnica à radiação não ionizante (L57.-):
ceratose actinica (l57.0); outras alterações:
dermatite solar. "pele de fazendeiro", "pele
de marinheiro" (l57.8)

XXVI. Radiodermatite (L58.-): radiodermatite aguda Radiações ionizantes (W88.-; Z57.1) (Quadro XXIV)
(l58.0); radiodermatite crõnica {l58.1l;
radiodermatite. não especificada (l58.9);
afecções da pele e do tecido conjuntivo
relacionadas com a radiação. não
especificadas (L59.9)

XXVII. Outras formas de acne: "cloracne" (L70.8)
1. Derivados halogenados dos hidrocarbonetos aromáticos. monoclorobenzeno.
monobromobenzeno. hexaclorobenzeno (X46.; Z57.5) (Quadro XIII)
2. Derivados do fenol. pentaclorofenol e do hldrobenzonitrllo (X49.-; Z57.4 e
Z57.5) (Quadro XXVII)
3. Policloretos de bifenila (PCB) (X49.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XXVII)

TABELA 21.14 - Doenças da pele e do tecido subcutâneo
DOENÇAS
XXVIII, Outras formas de cistos follculares da pele e
do tecido subcutâneo: "elaioconlcse" ou
"dermatite Iolicular" (L72.S)
XXIX. Outras formas de hlperplqmentação pela
melanlna: ·melanodermia" (LS1.4)
XXX. Leucodermla, nãc classificada em outra parte
(inclui "vitiligo ocupacional") (lSI ,5)
XXXI. Outros transtornos especificados da
pigmentação: "porfirla cutânea tardia"
(LS1.8)
XXXII. Ceratose palmar e plantar adquirida (LS5.1)
XXXIII. Úlcera crõnica da pele. não classificada em
outra parte (L98.4)
XXXIV. Geladura (frostbtte) superficial (T33): eritema
pérnio
XXXV Geladura (frosrblCe) com necrose de tecidos
(T34)
TABELA 21.15 - Doenças do sistema osteomuscular
DOENÇAS
I. Artrite reumatóide associada
à pneumoconlose dos trabalhadores do
carvão (J60.-): ·slndrome de Caplen"
(MOS.3)
II. Gota Induzida pelo chumbo (MIO, 1)
III. Outras artroses (M 19.-)
IV, Outros transtornos articulares não
classificadosem outra parte: dor articular
(M25,5)
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 193
relacionadas com o trabalho (grupo XII da CID·10) (Continuação)
AGENTESenOLÓGICOS OU FATORESOE RISCOOE NATUREZAOCUPACIONAl
Óleos e gorduras de origem mineral ou sintéticos (X49.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
1. Arsênio e seus compostos arsenicais (X49.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Clorobenzeno e dlclorobenzeno (X46.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XIII)
3. Alcatrão. breu. betume, hulha mineral, parafina, creosoto, piche. coaltar ou
reslduos dessas substàncias (Z57.8) (Quadro XX)
4. Antraceno e dibenzoantraceno (Z57.5) (Quadro XX)
5. Bismuto (X44.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
6. Citostáticos (X44.·; Z57.5) (Quadro XXVII). Compostos mtroqenados: ácido
nítrico, dinltrofenol (X49.·; Z57.5) (Quadro XXVII).
7. Naftóis adicionados a corantes (X49,·; Z57.5) (Quadro XXVII)
8. Óleos de corte (Z57.5) (Quadro XXVII)
9. Parafenilenodiamina e seus derivados (X49.-; Z57.5) (Quadro XXVII)
10. Poeira de determinadas madeiras (Z57.3) (Quadro XXVII)
11. Quinino e seus derivados (Z57.5) (Quadro XXVII)
12. Sais de ouro (X44.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
13. Saisde prata (Seqüelasde dermatlte crõnica de contato) (X44,·; Z57.5) (Quadro XXVII)
1. Arsenio e seus compostos (X49.·; Z57.4 e Z57.5) (Quadro I)
2. Hidroquinona e ésteres derivados (X49.-; Z57.5) (Quadro XXVII)
3. Monomet,l éter de hrdroqumona (MBEH) (X49.-; Z57.5) (Quadro XXVII)
4. Para·aminofenol (X49.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
S. Para·butilfenol (X49.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
6. Para-cresol (X49.·; Z57.5) (Quadro XXVII)
7. Catecol e pirocatecol (X49.-; Z57.5) (Quadro XXVII)
8. Clorofenol (X46.-; Z57.4 e Z57.5) (Quadro XXVII)
Derivados halogenados dos hidrocarbonetos aromáticos: monoclorobenzeno,
monobromobenzeno, hexaclorobenzeno (X46.·; Z57.4 e Z57,5) (Quadro XIII)
Arsénio e seus compostos arsenicals (X49.-; Z57,4 e Z57.5) (Quadro I)
1. Cromo e seus compostos tóxicos (Z57,5) (Quadro X)
2. Enzimas de origem animal. vegetal ou bacteriana (Z57.S) (Quadro XXVII)
1. Cloreto de etila (anestésico local) (W93,-; Z57,6) (Quadro XIII)
2, Frio (X31.-; W93.·; Z57.6) (Quadro XXVII)
1. Cloreto de etila (anestésico local) (W93.-; Z57,6) (Quadro XIII)
2, Frio (X31.-; W93.-; Z57,6) (Quadro XXVII)
e do tecido conjuntivo, relacionadas com o trabalho (grupo III da CID·10)
AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPAOONAl
1. Exposição ocupacional a poeiras de carvão mineral (Z57.2)
2. Exposição ocupacional a poeiras de sllica livre (Z57.2) (Quadro XVIII)
Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.·; 257.5) (Quadro VIII)
Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57,S)
2, Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
(Continua)
194 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 21.15 - Doenças do sistema osteomuscular e do tecido conjuntivo, relacionadas com o trabalho (grupo III da CID-10)
(Continuação)

DOENÇAS AGENTESETIOlÓGICOS OU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAl

V. Síndrome cervicobraquíal (M53 1) 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (257.8)
2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)

VI. Dorsalgía (M54.-): cervicalgía (M54.2); 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
ciática (M54.3); lumbago com ciática 2. Ritmo de trabalho penoso (Z56.3)
(M54.4) 3. Condições difíceis de trabalho (Z56.5)

VII. Sinovites e tenossinovites (M65.-): dedo 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
em gatilho (M65.3); tenossínovite do 2. Ritmo de trabalho penoso (Z56.3)
estilóide radial (de Quervain) (M65.4); 3. Condições difíceis de trabalho (Z56.5)
outras sinovites e tenossinovites (M65.8);
sinovites e tenossinovítes não
especificadas (M65.9)
VIII. Transtornos dos tecidos moles relacionados 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
com o uso, o uso excessivo e a pressão, de 2. Ritmo de trabalho penoso (Z56.3)
origem ocupacíonal (M70.-): sinovite 3. Condições diflceis de trabalho (Z56.5)
crepitante crónica da mão e do punho
(M70.0); bursite da mão (M70.1); bursíte
do olécrano (M70.2); outras bursites do
cotovelo (M70.3); outras bursites
pré-rotulianas (M70.4); outras bursites do
joelho (M70.5); outros transtornos dos
tecidos moles relacionados com o uso, o
uso excessivo e a pressão (M70.8);
transtorno não especificado dos tecidos
moles, relacionados com o uso, o uso
excessivo e a pressão (M70.9)

IX. Fibromatose da fáscia palmar: "contratura 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
ou moléstia de Dupuytren" (MnO) 2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)

X. lesões do ombro (M75.-): capsulite adesiva 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
do ombro (ombro congelado, periartrite do 2. Ritmo de trabalho penoso (Z56)
ombro) (M75.0); síndrome do manguito 3. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
rotatório ou síndrome do supra-espinhoso
(M75.1); tendinite bicipital (M75.2);
tendinite calcificante do ombro (M75.3);
bursite do ombro (M75.5); outras lesões
do ombro (M75.8); lesões do ombro não
especificadas (M75.9)

XI. Outras entenopatias (M77.-): epicondilite 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
medial (M77.0); epicondilite lateral 2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
("cotovelo de tenista"); mialgia (M79.1)

XII. Outros transtornos especificados dos 1. Posições forçadas e gestos repetitivos (Z57.8)
tecidos moles (M79.8) 2. Vibrações localizadas (W43.-; 257.7) (Quadro XXII)
XIII. Osteomalacia do adulto induzida por 1. Cádmio ou seus compostos (X49.-) (Quadro VI)
drogas (M83.5) 2. Fósforo e seus compostos (sesquissulfeto de fósforo) (X49.-; Z57.5) (Quadro XII)

XIV. Fluorose do esqueleto (M85.1) Flúor e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XI)

XV. Osteonecrose (M87.-): osteonecrose 1. Fósforo e seus compostos (sesquissulfeto de fósforo) (X49.-; Z57.5) (Quadro XII)
decorrente de drogas (M87.1); outras 2. Vibrações localizadas (W43.-; Z57.7) (Quadro XXII)
osteonecroses secundárias (M87.3) 3. Radiações ionizantes (Z57.1) (Quadro XXIV)

XVI. Osteólise (M89.5) (de falanges distais de Cloreto de vinila (X49.-; Z57.5) (Quadro XIII)
qui rodácti los)

XVII. Osteonécrose no "mal dos caixões" (M90.3) "Ar comprimido" (W94.-; Z57.8) (Quadro XXIII)

XVIII. Doença de Kienbõck do adulto Vibrações localizadas (W43.-; 257.7) (Quadro XXII)
(osteocondrose do adulto do
semilunar do carpo) (M93.1) e outras
osteocondropatias especificadas (M93.8)

85-7241-598-X
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 195

x
~ _T_A_B_E_LA
__2_1_.1_6_-
__0_o_e_nç_a_s_d_o_s_is_t_e_m_a_g_e_n_it_u_fi_na_'f_io
__fe_l_ac_io_n_a_d_a_s_c_om
__o__tf_a_b_al_h_o_(_gf_u_p_O_X_I_V_d_a_C_I_0_-1_0_) _
~ DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL
,..
~ I. Síndrome nefrítica aguda (NOO.-) Hidrocarbonetos allfáticos halogenados nefrotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
II. Doençaglomerular crónica (N03.-) Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro XVI)
III. Nefropatia tubulointersticial induzida 1. Cádmio ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VI)
por metais pesados (N14.3) 2. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
3. Mercúrio e seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.4 e ZS7.5) (Quadro XVI)
IV. Insuficiência renal aguda (N17) Hidrocarbonetos alifáticos halogenados nefrotóxicos (X46.-; Z57.5) (Quadro XIII)
V. Insuficiência renal crónica (N18) Chumbo ou seus compostos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
VI. Cistite aguda (N30.0) Aminas aromáticas e seus derivados (X49.-; Z57.5)
VII. Infertilidade masculina (N46) 1. Chumbo ou seus compostos tóxicos (X49.-; Z57.5) (Quadro VIII)
2. Radiações ionizantes (W88.-: Z57.1) (Quadro XXIV)
3. Chlordecone (X48.-; Z57.4)
4. Oibromocloropropano (DBCP)(X48.-; Z57.4 e Z57.5)
5. Calor (trabalho em temperaturas elevadas) (Z57.6)

TABELA 21.17 - Traumatismos. envenenamentos e algumas outras conseqüências de causas externas relacionados com ° trabalho
(grupo XIX da CIO-10)
DOENÇAS AGENTESETIOLÓGICOSOU FATORESDE RISCODE NATUREZAOCUPACIONAL
I. Efeitos tóxicos de solventes orgânicos (T52.-): álcoois Exposiçao ocupacional a agentes tóxicos em outras indústrias (Z57.5)
(T51.8)e cetonas (T52.4); benzeno. tolueno e xileno
(T52.1e T52.2); derivados halogenados dos
hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos (T53):
tetracloreto de carbono (T53.0); clorofórmio (T53.1);
tricloroetlleno (T53.2); tetracloroetileno (T53.3);
dicloroetano (T53.4): clorofluorcarbonos (T53.5); outros
derivados halogenados de hidrocarbonetos alifáticos
(T53.6);outros derivados halogenados de
hidrocarbonetos aromáticos (T53.7); derivados
halogenados de hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos.
não especificados (T53.9); sulfeto de carbono (T65.4)
II. Efeito tóxico de substancias corrosivas (T54): fenol e Exposição ocupacional a agentes tóxicos em outras indústrias (Z57.S)
homólogos do fenol (T54.0); flúor e seus compostos
(T65.8):selênlo e seuscompostos (T56.8); outros
compostos orgânicos corrosivos (T54.1); ácidos
corrosivose substâncias ácidas similares (T54.2); álcalis
cáusticose substâncias alcalinas similares (T54.3); efeito
tóxico de substância corrosiva. não especificada (T54.9)
III. Efeito tóxico de metais (T56): arsênico e seus compostos Exposição ocupacional a agentes tóxicos em outras indústrias (Z57.S)
(T57.0);cádmio e seus compostos (T56.3); chumbo e
seuscompostos (156.0); cromo e seus compostos (T56.2);
manganês e seus compostos (TS7.2); mercúrio e seus
compostos (T56.1); outros metais (T56.8); metal nào
especificado (T56.9)
IV. Asfixiantes químicos (T57-59): monóxido de carbono Exposiçào ocupacional a agentes tóxicos em outras indústrias (Z57.5)
(T58);ácido cianídrico e cianetos (157.3); sulfeto de
hidrogênio (T59.6); aminas aromáticas e seus derivados
(T65.3)
V. Praguicidas(pesticidas. "aqrotóxicos") (T60): Exposição ocupaclonal a agentes tóxicos na Agricultura (Z57.4)
organofosforados e carbamatos (T60.0); halogenados
(T60.1);outros praguicidas (T60.2)
VI. Efeitos da pressão do ar e da pressão da água (T70): Exposição ocupacional a pressões atmosféricas anormais (W94.-; Z57.8)
barotrauma otítico (T70.0); barotrauma sinusal (T70.1);
doença descompressíva("mal dos caixões") (T70.3);
outros efeitos da pressão do ar e da água (T70.8)
Notas:
1. A doençaprofissional ou do trabalho será caracterizadaquando diagnosticada a Intoxicaçao ou atccção, se verifica que o empregado exerceatividade
queo expõeao respectivoagente patogénico. mediante nexo de causaa ser estabelecido conforme o disposto nos Manuais de ProcedimentosMédico-
periciaisem DoençasProfissionaisou do Trabalho. levando-seem consideraçaoa correleçêo entre a doença e a atividade exercida pelo segurado
2. O Instituto Nacionaldo SeguroSocial adorará as providências necessáriaspara ediç30 dos Manuais de ProcedimentosMédico-periciaisem DoençasPro-
fissionaisou do Trabalho. para aplicação a partir de l' de setembro de 1999
196 • Tratado de Clínica Médica
Alguns textos legais e outros aSSLlIllO~de interesse podem
ser encontrados nos seguintes endereços clcirônicos:
• Ministério da Previdência e Assistência Social: hllp://
www. prcvíocnciasociut.gov.br.
• Ministério da Saúde: hllp://www.saude.gov.br.
• Ministério do Trabalho e Emprego: hup.z/www.trabalho.
gov. br/T cmas/SegS iiLI!.
• Associação Nacional de Medicina do T/"{/b(/IIIO: hllp://
W\V\V. anamt.org.br.
• Centro Brasileiro de Pesquisa em Segurunça. Saúde e
Meio Ambiente de Trabalho: Illlp://www.rundacentro.gov.br.
• Empresa de Tecnologia e 11Ij(I/'I//{/('fJeS da Previdência
Social: hllp://www.dalaprev.gov.brlscrvieos/servicos.
• imprensa Nacional. Diária Oficial da União (DOU): hllp://
www.in.gov.br,
• Conselho Federa! de Medicina: www.portalmcdico.org.br,
• O,/:ll/li::.llrc;ollllemaC"Íollal do Trabalho: hllp://www.ilo.org.
REFERÊNCIAS BIBLlOGRAFICAS
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DOU. I~ jul, 1998.
16. BRASIL. MI:\ISTÉRIO DA SAÚDE. 1'01'lllri1lII' I67W2002. 18 <fi. 2(}()1.Cria
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4U3urut.'ornp:lli\tl \~omC'au\!" (o).h.:rnn'i lo: Cll111doença\ c adllt:nh","" rcl:adnn;ulos ao
lrabalh<, Br.,J1I~. 2001
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n l().1S.()6 IIIJIO I~C)I).,\prO\a" Rc~ulalllenlo dn I'ré..id~od" Social c dá oulras
pro\ l~lI<'lJ'. DOU, Ur~"lIJ. ". 86, p. 50·1 08. 19~().
20. MI:'\ISTERIO DA SAt· 01:. 1)11<'''1 tI< R"ItIl'IIIIItItI/l.\ atI r'u/l/I/lII': MIIIl/IIII(1.·I'IlH·~·
dl/Hflllm 1~/It'I" Snú\tI\ ti.. Smir"'. Ilr,,,n;~: Mini,l~rio d,1 Soúdc. 2001.
21. C'\MI'OS. J. L. O. O ~ho"lc!no I>uhhco e o lIIeio ambiclIIe: re~poo,obilid:tde chil
c <nllnoJI do cmprtpndor r pn'JX"IO'. CifHl. v. 101. n. 9. p. 10-24. 1987.
115-7241-59M·X
CAPíTUlO 22
/
Questões de Etica
Médica e Bioética
Vera Lucia Zaher
SAOOE NO TRABALHO E lnCA MlolCA
Ao longo dos anos, cm especial dos últimos cinqüenta, o con-
ceito e a concepção de saúde vêm sofrendo uma série de trans-
formações. em particular pela modificação das sociedades, do
pensamento dos homens e pelos avanços tecnológicos. É essa
mesmasociedadeque dila asnormas,asregrase as leis que orientam
os homens e, nesse mesmo espaço. a ética dos membros das
sociedades permeia lodos os campos do saber. A intervenção a
respeito da atenção sobre a saúde não está mais restrita ao campo
dos profissionais da saúde. apresentando como preocupação à
integração da vida como um lodo, no planeta, nas relações entre
as pessoas, no uubalho. na natureza. no ambiente, compreen-
dendo a esfera da rnulticausalidadc muito além do corpo, unindo
os aspectos sociais. do trabalho e do indivíduo e propiciando maior
vinculação entre intcrdisciplinaridade e multiprofissicnafismo,
ESle capüulo visa ti abordar alguns conceitos da bioérica e
da ética médica em saúde no trabalho e meio ambiente. Nesse
sentido, I!SSCS lemas serão discutidos na sequência, procurando
relacionar saúde no trabalho, ética. responsabilidade dos mé-
dicos, algumas resoluções e, por fim, anamnese ocupacional
como instrumento necessário e imprescindível para o atendi-
mento de trabalhadores.
lniciulrnente, será de grande valia apresentar alguns concei-
tos de saúde, de ética e da sua inter-relação com O trabalho.
lndcpcndcnternente do segmento, teórico e/ou prático, no qual
o médico venha li atuar, geralmente seus objetivos estão cana-
lizados para assistir seu paciente, tentando conduzi-lo à cha-
mada "Saúde" (do latim. salllle) como conservação da vida.
Se for aceita como verdade que a premissa maior do medi-
cina é a promoção da" saúde, é preciso buscar suas diversas de-
finições e conceitos, a fim de que se possa Fazerlima inferência,
também na saúde dos homens. Minayo' comenta: "A saúde
enquanto questão humana c existencial é uma problemática
compartilhada indistintamente por todos os segmentos sociais.
As condições de vida e de trabalho. porém, qualificam de forma
diferenciada a maneira pela qual as classes c seus segmentos
pensam. sentem e agem a respeito dela. ( ...) a saúde e a doença
envolvem uma complexa inleração entre os aspectos físicos,
psicológicos, sociais e ambientais da condição humana e de atri-
boição de significados. Saúdee doença exprimem agora e sempre
uma relação que perpassa o corpo individual e social, confron-
lando com as lurbulências UO l>er humano como ser lotai".
Já na Constituição Federal (1988). elll seus artigos 196 a 200,
lê-se: "Saúde é direito de todos e dever do Estado. garantido
mediante poJ(lica~ sociais e económicas que visem à redução
uo risco de doellças e ue agravo!. e no ucesso universal e igLla-
litário as ações de serviços para sua promoção, proteção e
recuperat,:fí()".
P()r oUlro lado, na Lei Org.inica de Saúde nQ 8.080/90 em
seu artigo 3Q, a saúde é conlemplada como a que "tem como

determinantcv c condicionantcv. entre outrov: nlimcruaçâo,
moradia. snncarncnto. meio ambiente, trabalho. renda. educa-
ção. trunxpcrtc. lazer c o acesso ao, bens e vcrviçov c..sen-
ciais. o~ nfveb de saúde da população expressam :I, organi/açõe ..
social e econôrnica do pafv".
Dcjours' fal algumav considerações afirmando que a saúde
não é algo externo. ela é mutável o tempo todo. não c$lá\ cl, "é
uma sucessão de cornprornivsov com a realidade. que se mu-
dam. se reconquistam. 'I: redefinem. que se perdem c que e
ganham onde o papel ativo de cada indivíduo é fundamental
(...) A saúde para cada homem. mulher ou criança é ter meios
de traçar um caminho pcvsoal e original. cm dircção ao bem-
estar físico. p..Iquico c xociul". Define. ainda. bem-estar físico
como "a liberdudc de regular :I!'.variações que aparecem no
estado do organismo". por bcm-estar psíquico. "a liberdade
que é deixada uo desejo de cada um na organização de sua
vida' c. por bcm-estar soclal, "u liberdade de se agir individual
e coletivnrncnrc sobre II organi/.açiio do trabalho. ou seja. sobre
o conteúdo do trabalho. a divisão de tarefas. a divisão do
homens e as relações que mantêm entre si".
Com relação à categoria trabalho existem várias defini-
ções sobre o trabalho dos pontos de vista sociológico e an-
tropológico. a importância ou desgaste dele sobre a saúde. o
seu futuro num mundo globalizado em que há cada vez menos
emprego para uma população em constante crescimenro e
com tecnologia muito desenvolvida que substitui rapidamente
a força de trabalho.
O trabalho. como ath Idade irnprcvcindível ao homem. será
aqui tratado pelo cnfoque da ~aúde. Saúde c. ta que não cpara
O corpo físico do pvíquico. que por ,ua ve« é composto. em
sua es ência. de uma ,énc de momcmov. vivências. rotinas e
cuidados, c cm que () trabalho evcrcc lima Iunção. quase obri-
gatória. na manutenção de"a <aüdc. cv-c enfoquc. n proteção
e a promoção da saúde, como entidades promotora, da saúde.
erão as linha, condutorav que nortearão esse pensamento. Se.
para Berlinguer', a prevenção e'tlÍ ligada ii modificação dos
componamcutos. Dia~·. ao falar a respeito do mundo do traba-
lho,afirmará que O mundo é um só. que os trabalhadores existem
neste mundo. uunsfcrmando e sendo trunsformudos. que o modo
de viverestá determinado histórica e socialmente e que o desalio
de cada um. profissionais envolvidos com essa questão. e~t;\
cm se buscar () trabalho. a suüde e II doença no conjunto do.
indivíduos c da colerlvidadc.
A ética sendo. COlHO uma de Mias dcl'iniçõcx, n ciência da
moral, que procura determinar II finalidade da vida humana c
os meios de atingi· Ia. acompanha o~ grupos sociaiv de-de a
Antigüidadc'. ascida com Sócrutes. com umu concepção
intclectunllvta. cm (Iue \C tcnla Illo,trur II bem e o lIIal e.:qu~
"ninguém é mau \'oluntariarnente··. a ética foi tra/id .. à di",-
cussão para 0\ demal., filó,ofos. loendo aceita por algun,. re-
jeilllda por outro:..
Outro~ aulorc:. como Burn~: e Andery et uC afirmam que a
ética ~urgiu com 0\ \ofista,>. que "introdul.iram a noção de
que era po~ Ívcl di'cutir o valor dos argumentos e o valor da.~
próprias coi,;l\ (... ) e uma renexão sobre a linguagem repre-
sentando.dc\.'kI forma. uma lrJmição enlre a reflexão cosmológica
e uma filo ..ofia centr<lda no homem".
Emm o~~ofhta' que a'~lI1alavam não haver verdades ab!Ooluta~
ou padrõc .. eterno, de direito e justiça. Para Burns6• "sendo a
percepção do, ~cntido' a fonte e.:xclusiva do conhecimento. só
pode haver v~rdadel>particul;lrc\. v~lidas par:1 um certo tempo
e um certo lug:lr". E'~lIalirmllliva relativi ln dos sofista. foi
radicalmente conte\tadu por Sócrates. pois ele "defendia que
havia vulorc!'. e virtude!'. permanentes e que precisavam ser
conhecidos para screm !.cguidos cm defesa do bem de todo
e não ue algllll~"'.
85·7241·59M·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 197
Vário, forum os liló:.orol> que discuiirurn ii ética. entre eles
Pintão. Arivtétclcs, SOIlI() Agostinno. São Tomás de Aquino.
Bossucr. Splnovn, Kant. Schopenhauer. entre outros'. Atuul-
mente. a ética e~tá sendo incorporada como conceito teórico e
filosófico tia, reflexões da bioética. na interface com as questões
da aúde e dos indivíduos mil>diversas sociedades. Assim. não
se pretende discut ir a conccituação e elaborar exercícios fi 10-
sõficos sobre ética. mas sim propiciar uma reflexão sobre esse
saber na relação entre saúde no trabalho e meio ambiente.
QDESTOES lnCAS E IIOlTICAS PABA BEFlUlO
J\ bioérica é um novo campo do saber que propicia uma apro-
ximação teõrica reflexiva de movimentos do pen amemo humano
ante questões conflirivn .. da' sociedades. Surge com as diver-
sas situaçôcs novas ou de diferentes e inusitado modos de se
apresentarem em relação ao ser humano e às suas aiividades no
mundo. Diz respeito ii vida e essa ampla relação com a natu-
reza e o homem. O termo cunhado por Potter", em 1971, nos
Estados Unidos. é utilizado como um marco de início das reflexões
sobre a bioética. embora inicialmente o propósito fosse um
alerta sobre os rumos do planeta. Outros momentos impor-
tanres vão endo sinalizados durante o século XX, em espe-
cial as atrocidades ocorridas durante a Segunda Guerra Mundial
e as demais guerras no mundo, o avanço tecnológico e sua
revolução de conceitos e prática: além disso. surgem os conflitos
morais perante grande revolução dos valores do homem con-
rernporânco e do comportamento em relação às pesquisas
com sere humanos. Na década de 1970. ampliam-se muito as
di cussõcs sobre a bioética. principulmcntc com o rclatõrio
Belmont. de 1978 e com o livro The Principies of Bioethics.
de Beauchauu) e Childresv. de 1979. A partir dc~,e~ marcos
históricos. a bioérica toma impul o e ..e cstabltlza como uma
área de saber aberta para divcuwão e reflexão de assuntos que
envolvam a vid .. em comunidade.
Os livros de Durand9• Diniz e Guilhem'", Lolas!', Pessini
e Barchiforuaine ". além de Scgre e Cohen", entre outros au-
tores do Brasil e do mundo. enfatizam a necessidade cada vez
maior de. e ampliar as discussões obre os assuntos conflitivos
que ão considerados neste capftulo como dúvidas e situa-
ções da . aúdc no trabalho c ambiente.
Cabe ressaltar que. para Cohen e Fcrrnz", o sujeito ftim
é "aquele indivíduo que pode reconhecer os conflitos que
representam o significado de estar no mundo. e é li resolução
deste, que o pcrmirirã uutodercrminar-se".
Scgrc". ao falar de ética nu medicina. comenta que quando
se investiga um fenômeno e as circunstâncias. por exemplo,
em que se realiza o encontro do médico com seu paciente.
c,tá !>cndo fcita ul1lll/ll/l(llIlIIenfll('f;O e oferecendo bases para
um código de ética. isto é. o conhecimento das pessoas pro-
picia elementos paro se confeccionar os c6digos -:I ética aplicada.
codificada. E é nesse encontro que surgem as compreensões
tle um tleterminado fenômeno e tudo a ele relacionado: "Quando
penso em ética não estou pensando em código, mas no que
vem antes dele. naquilo que cada pessoa considera adequado
ou não para determinada circunstância. Penso no exercício de
renexão permanentemente ligado à área de humanidades. em
quc ~e bu!'.ca c!'.tabelecer hierarquia de valores. lembrando que
antes. em todos os tempos, ,empre cxi<;tiu o peno amento das
pessoa~ c depois as leis".
Ho:.~ne'·. aI) falar sobre a ética e a rcspon abilidade, co-
menta: "o cxcrc(cio da étic:l. não r:lro. pode criar desconforto.
an~iedade. 'angústia' - :lngú\lia esta. porém, mobilizadora de
no~sas capacidades racionai!> e emocionais. vale di7-cr mobili-
I.adora das c:lpacidades e evolução do ser humano (... ) sem
liberdade. não existe reflexão ética. A liberdade tem como
198 • Tratado de Clínica Médica
contraponto li responsabilidade. Liberdade para ter responsa-
bilidade e responsabilidade para ter liberdade. Outras condi-
ções indispcnsãvcis: não-preconceito, não-coação. humildade
no respeito <lOS valores de outrem e a grandeza de espírito
para mudar pontos de vista pessoais".
o mundo atual e no mundo do trabalho várias situações
invocam a reflexão hioética sobre a saúde dos trabalhadores.
NORMAS. REGRAS E LEIS NA SOCIEDADE
CONTEMPORANEA
As regras da sociedade propiciam aos cidudãos. em muitos
momentos. um conforto, uma ucomodução ao não questiona-
mento. A~ leis são, geralmente. obedecidas e não são que -
tionudns. Quando isso acontece pode estar permeado pelo
medo do indivíduo cm ser infrator de regras sociais. Essas
normas seriam conhecidas mais para saber o que é proibido.
tolhido pelo grupo. do que pelo comportamento natural que
cada indivíduo teria. no confronto com vuus próprias per-
cepções. Entretanto. as regras existem; são os códigos de
uma população. de um grupo social. de um país. de uma maioria
que opta por dit ar normas. Queiroz" a~define como "a expressão
da ordenação de preceito ... que. por serem oriundas da verdade
retirada das ncccssldadev sociais. destinam-se a evitar que as
soluções estejam à mercê tias múltiplas e transitórias con-
veniências dos componentes de Lima comunidade".
Hossne " afirma que "leis foram c coruinuudarnenrc são
Ieuas, cm todos os paísc«, desde que o mundo é mundo, para
regular as arividadcs do homem: contudo. pouca preocupa-
ção tem havido no sentido de definir o homem. ao menos no
sentido profundo".
Quando O profission a1 da ~aúde envolvido é o médico, as
regulamentações da profissão são marcos que preci arn ver
avaliados e utilizados como balizadores de um grupo profiv-
sional, mas não como regras estritas que não podem ser ques-
tionadas. Alguns <IIIIOI"eS comentam sobre o Código de Ética
Médica.entreelesMaruüon'" quediz. "os regulamentos.osCõdigos
de ÉLica. têm muis Ou menos significado idêntico ao famoso
juramento hipocrático. Este é dividido em três partes: ética
cm relação aos outros médicos. a relação médico-paciente e o
médico relacionado à sociedade", Esse tipo de relação prc-
sente entre o médico e o paciente também se estende para os
outros profissionai-, da ..aüde, balizam o exercício prof .sional
dos enfermeiros. do, fonoaudiólogos. dos psicólogos. assistentes
sociais entre outro, profissionais (como o engenheiros de se-
gurança, Ol> técnicus de vcgurança). que estão intimamente
vinculados (.:0111 'aúde no trabalho e meio ambiente.
ParaOsclka'", "O" Códigos de Ética Médica adoradosno Brasil
caracterizam-se por representar uma mescla de código de moral
(amplia e define a doutrina hipocrãric a) com código adminis-
trativo" e que a sociedade deveria participar em sua elaboração
contando com a purticip u ção do maior número de médicos e
entidades orgunizadus povsfvel. não se restringindo a poucos
profivvionui».
O" código). sâo ditados pela experiência já \ ivida pelos
membros de uma sociedade. ão surgem do nada. mal>sim de
situações que já ocorreram e que propiciaram dúvida. polêrni-
ca, conflitos de opiniões. Falam das diferenças de pensar das
pessoas. mas constatam a existência de caractcrfsticas comuns
ao grupo. que precisam ser preservadas.
O Código de ~ticu Médica Brasileiro!' pode ser citado para
ilustrar essa idéia. São quatorze capítulos que regem sobre a
rcvponsubi lidude profissional, os direitos humanos e dos rné-
dicos. a relação com pacientes e familiares, ii doação e trans-
plante de órgãos. as relações entre médicos, a remuneração
profissional. o segredo médico. os atestados e os boletins rné- ~
dicos. ~I perícia médica. a pesquisa médica, a publicidade e tra- ~
balhos cicntfficos. além do primeiro (principios fundamentais) :
e o último (disposições gerais). Todos os capítulos tentam abarcar ~
os diferentes pontos de \ istas dos diversos assuntos. Entre. x
tanto. há uma infinidade de outras indagaçôes para novas si-
tuações que surgem, cotidianamente. no movimento dinâmico
e complexo que é li evolução da sociedade e a dos homens.
Os médicos buscam os órgãos que regulamentam as leis pura
orieruaçõcs e conselhos. Em última instância, os onze capítulos
em que está sendo proposto o que "é vedado ao médico" nada
mais são do que circunstâncias que falam das caracterfsticas
pcs oais do médicos. seus mecanismos de pensar o mundo e
as relações. a influência do psíquico nos aios e nas diferenças
com os demais colegas. Alo diferenças do pensar. ricas, cria-
tivas, lmpares são permeadas pelo grupo social que necessita
urrnbérn de uma padronização ou, quem sabe, de alguma,
orientações para as dúvidas que entremeiam constantemente
os indivíduos. Os indivíduos não mantêm o mesmo modo de!
pensar sempre. apesar de manterem um certo eixo de compor-
tamento. Há momentos de dúvidas, de desconhecimento do
assunto. de não ter se deparado COIII a questão previamente e.
assim. as regras podem orientá-los. Esta é apenas uma forma
de pensar, Outra visão pode ser empregada quando as regra~
..ão impostas emente de fora e devem ser cumpridas sem uma
reflexão a respeito do que está sendo proposto, sem optar pelo
o quc se acredita ser o correto para si.
As normas e as regras. os códigos e as leis. a ética e a bioética.
a sociedade e os homens. o encontro de dua pessoas tornam a
convivência humana complexa e dinâmica e estãosemprevohados
para a evolução do cornponurnenro e do pensamento de uma
sociedade.
A ética nas relações saúde no trabalho e meio ambiente
envolvendo trabalhadores. empregadores, profissionais da saúde.
previdência e diversas instâncias distintas da sociedade torna a
discussão mais acirrada. pois implica em diversas e feras do
saber com visões particulares e distintas,
RESPONSABILIDADE PROFISSIONAl DOS MlDICOS NAS
RELAÇOES SAODE NO TRABAlHO E MEIO IIBIEITE
A relação dos médicos com saúde no trabalho e meio ambien-
te tem algumas peculiaridades próprias dessa área.
Na prática do médico há várias inserções profissionais indo
além da prevenção, do diagnóstico e do tratamento. Na rela-
ção saúde 110 trabalho c meio ambiente o médico acaba por se
rcsponsabi lizar e aluar em outras fremes tendo maior contare
com o processode produção dasempresasàsquais estávinculado.
Estuda. entre outros. o campo de trabalho, a organização do
trabalho e participa de conhecimentos diferentes e complcmcruares
à saúde como o modo de produção. a relação saúde e trabalho.
os riscos profissionais. os vínculos ernprcgauclos. os direitos
e deveres dos trubul hudores-pacicntcs, Precisa estar atento para
discriminar os cuidados que deve dispensar à saúde dos traba-
lhadores c auxiliar na rotina operacional dos encargos buro-
crãt icos necessários ao processo.
Exige-se do médico grande coerência profissional. conhe-
cimento técnico atualizado e comportamento ético. urna vez
que as questões que podem surgir do vínculo trabalho/saúde
geram. em muitos momentos. grandes conflitos de partes dis-
tintas como os empregadores e os trab ulhudores. É usual, em
muitas ocasiões. que as questões da influência do trabalho
sobre a saúde do trabalhador deixem de ser o foco principal
c sejam substituídas por interesses entre as partes. Por outro
lado. é sabido historicamente que a saúde sempre fica relegada
fi um segundo plano nas sociedades modernas, de economia

capitalista. cuja produção exija diversos sacrifícios do corpo
humano e até desrespeito 11vida!:.1J.
Ao lado dae; rclaçõc ...da, diversas empre as com a saúde de
seus trabalhadores há outras considerações a ercrn lembradas.
A saúde da população também está vinculada com a saúde dos
trabalhadores das empresa- e a empresas estão em estreita re-
lação corn II população de uma cena localidade. Há uma intcrligação
sistêmicu entre as utividndcs de uma empresa e da população
como u águu. u lixo industrial, os rcslduo» da produção, o con-
trole de ar. entre outro», Cabe também ao médico estar atemo ti
essas questões e participar dao; transformações da empresa com
a equipe muhiprofisvional na atenção à saúde dos trubulhudorcs.
DOl>ccmpromisvo-, profissionais dos médicos que atendem
o trabalhador podcm-ve citar o segredo profission«! e a priva-
cidade. o, ate'tadn ... médicos. bem como a responsabilidade
profissional.
MI1I10I.!'.cm xeu artigo Responsabilidade Médica: 111//(/ visão
É/ica. comenta <obre a), responsabilidades do profissional e
do paciente: "O profisvional da área da saúde tem responsa-
bilidade para consigo mesmo, para com o paciente e para com
terceiros (para com a sociedade. para com a profissão e até
para com o próprio meio ambiente)".
Para que o médico possa exercer a sua profissão. dentro
das normas ditada' pela sociedade. é preciso conhecer a com-
plexidade do ser humano e a possibilidade de execução des-
ses princípios de liberdade e autonomia. Segre", afirmará: "A
existênciu da capacidade de autogoverno c!>tá tão profunda-
mente nrrnigndu no que significa um ser humano. que constitui
um direito moral que gera em outras pessoas () dever de rcs-
peito. Es~e direito M': expressa como o princlplo de autono-
mia. i~1OI!. uma dinâmica nas relações entre !IS pessoas. que
permite a cada uma o exercício de autogoverno. tanto quanto
o permitam a.. circunstâncias".
O médico c os demais profissionais da saúde e~t:1o sujeitos a
alguma .....ituações que apresentam complexa, qucvtõcs rela-
cionada .. ao mundo do trabalho. E..barram cm at i\ idade .. tão
intimamente irnbncadas com a privacidade do mundo do tra-
balhador em seuv questionamentos relacionado .. à sua saúde
e às necessidades das empresas, do ...dcpurtamentos adminis-
trativos (por exemplo. recursos humanos. departamento pes-
soal) que, nessas situuções. é preciso um esforço grande para
ser mantida a privacidnde do rmbalhador e do trabalho do médico
ou dos profissionais da saúde. A inclusão desses sciores dentro
dos preceitos do respeito ao outro fica sendo de responsabi-
lidade de cada profissional num exercício constante que traz
ao médico uma necessidade de maior cuidado cm relação ao
eu paciente-trabalhador. Lurie ". ~cCunney27. Rischitclli "
discorrem longamente sobre a necessidade de um rigor ético
quanto à privacidade da saúde do trabalhador.
A relação médico-paciente em aúde no trabalho e meio
ambiente tem diversas faces ne sa área de atuação. Além de ser
uma relação de extrema confiança e de busca de auxílio para um
sofrimento. uma doença ou uma dúvida diagnéstica. pode também
ser desenvolvida com o trabalhador para o cstabclccimcmo
de nexo causal entre o trabalho exercido e a doença apresentada
ou mesmo a prevenção desta. Pode ser um encontro pericial
em que o médico apresenta um outro cnfoque de questionamenro
buscando conhecer o:. uvpcctns mab normativos que auxi-
liarão O direito. quer do paciente. quer do sistema prcvidcnciãrio,
quer da emprcl>a. São ,ituaçõe~ slIb jlldice e o vínculo que l>C
estabelece fogc da relação usual. Ao perito cabe faL.er uma
ponte entre a medicina e o direito. com atribuições específi-
ca que orientariio e auxiliarão no benefícios (ou não) do
trabalhador. A imparcialidade deve preponderar e a avaliação
pericial deve ,er o mail. fiel possível ao dado!. encontrados.
Entretanto. ~ eumum haver posicionamento pessoais que levam
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 199
a várias leituras diferentes sobre o mesmo fato. além da diver-
sidade usual entre profissionais de uma mesma área que po-
dem preconizar condutas diferente. quer periciais, quer sob
a óptica trabalhista. Cabe ao médico ser isento de conceitos
de foro ínt imo tentando aproximar-se das evidências que existem
do complexo e imbricado relacionamento existente entre saú-
de IlO trabalho e meio ambiente.
Os médicos devem orientar o pacicnte-trubalhudor, escla-
recer (.hívida~ e oferecer todos os exumes. Qunndo h(l ncccs-
sidadc de tomar conduta administrativas compauvcis com o
quadro clínico apresentado. fornecer informações técnicas para
nfastumcnto do trabalhador de eu ambiente de trabalho. O mé-
dico deve. dentro do maior rigor ético e de ,igilo profissional,
transmitir a informação. não fornecendo diagnósticos ou dados
privativos do trabalhador. Quando i~,() não for possível. será
ncccssãrio. obrigatoriamente. ter o convcnrimcnro do paciente.
Nem sempre esses cuidados éticos estão ocorrendo quando se
fala de saúde do trabalhador.
O segredo profissional é uma condição sine (fila non na
área da saúde. com raríssimas cxccçõcs, embora. no campo
da saúde. do trabalho e do meio ambiente seja de difícil ma-
nutenção. Como há várias pessoas envolvidas na emissão de
documentos médico-legais. como os membros de um depar-
tamento de recursos humanos. além de funcionários de agên-
cias previdenciária . muitas vcze a privacidade da saúde do
trabalhador não ocorre como deveria".
Paralelamente a toda e S3 que iões. M grande respon-
sabilidade médica c dos demais profissionais da aúde para
com o trabalhador, É preciso cuidar da ...aúdc dos trabalha-
dores, evitar os danos e o~ agravov :1 vaúdc no ambiente de
trabalho e nrcnr com ti:. cnnscqüênciu-, dev-e conhecimento.
Hoje. o medico responde pela saúde de um trabalhador que
esteja sob sua responsabilidade. À parte e:"a questão, há também
algumas resoluções da comunidade médica que orientam sobre
os cuidados ncccssãrio ... direitos e deveres dos médicos para
com o trahalhador.
SOBREA RES01Uçl0 CREMESP N2 16/96
DE 02/0111996 OU DO CONSElHO FEDERAL
DE MEDICINA N2 1.488/98
A resolução (apresentada no final deste Capítulo), promulgada
pelo Crcmcsp, cuja aplicação. no mérito. foi estendida para
todo o Brasil. conforme Resolução do CFM. de II de fevereiro
de I99!l. visou a caracterizar a posição do médico que dá aten-
ções de saúde aos trabalhadores. seja ele ou não médico do
trabalho. nesse complexo contexto em que interagem o pro-
fissionul de saúde. o trabalhador. o "patrão" (tanto o empre-
sário "privado" como o próprio Estado), a Justiça e o ambiente
de trabalho (incluindo a natureza do próprio trabalho). Procurou
sempre proteger a relação de parceria entre o profissional de
saúde c o usuário. Não podendo. obviamente. deixar de lado
os aspectos inerentes à Justiça, quis "irnparcializar" tanto quanto
possível a figura do perito-médico, cujo compromisso de lealdade,
diferentemente do médico do trabalho, é COIl1 Justiça, conde-
nando toda "cumplicidade" entre 111/1 e 011/1'0 pura fins forenses.
A resolução é compo ta de 15 artigos divididos em quatro
grupos. sobre rcspon abilidadcs c devere .. dos médicos. Os
grupo» contemplam os médicos. em geral. 0\ médicosde empresa.
os médico~ do trabalho e o perito-médico. todo ...vinculados à
saúde do trabalhador. endo:
• Do médico. independentemente de !>lIae~pecialidade. no
atendimento ao trabalhador - do III ao 4° artigos.
• Du médico de empresa, independentemente de sua es-
pecialidade - 52 e 62 artigos (re~ponsllbilidades).
200 • Tratado de Clínica Médica
• Do Médico do Trabalho - art. T" (co-rcxponsâvel c soli-
dãnn ao cmprcgador í,
• Ou peruo-mcdrco judrcral. a"i,tente técnico. previdenciãrio
e sccuruãrio do li ao 14° unigo-.
IMPORTANCIA DA ANAMNESE OCUPACIONAl PARA
ATENDIMENTO cllNICO
A anarnncsc é li converva que ocorre entre o profissional da
saúde. mais precisamente. aqui. o médico c seu paciente (cliente
ou usuário da saúde). Serve para conhecer e regi ..trar alguns
uspecu» da vida do pucleme-trabulhador/usuãrio da saúde c de
'11.1 qucivu quando procura (l profissional. Amplamente utili/ada
entre 0' profivvionai» da vaúdc. ti \i,temmi7açilo desse diálogo.
all ..do li outras etapa' de uma convulta. serve como um comuto
entre duas pes-cas de forma a se criar um raciocínlo clínico
vobre o paciente. sobre sua queixa e o moi ivo da busca a esse
pruhvvronul. Apesar de a história clínica ser padronizada. a
forma corno ela é conduzida pelo médico influenciará não só
no dragnévuco como também no sucesso do tratamento III.
j\ anarnncse ocupacional é a ampliação da unumnese usual
do, profivvrcnai-, da saúde. Visa a conhecer melhor a situação do
trabalho. envolvendo a, condiçõc .. do ambremc de trabalho e
a org:Ulllação do trabalho daquele pacicnrc-trubathador na tent311V3
de e-mbelecer mais precisamente o dmgn<Í\lIc(l entre a saúde do
Indl\ kíuo. () 'cu trabalho e o meio ambiente. Obrigatória em
tml:... a, entrevistas pelos profivvionuis d:! vaüde. ii anarnncsc
ocupacionul nãu rem sido adequadamente IItiJi/ada e difundida
nu urcu da vaudc. Acabou sendo urili zndn pelos profissionais
da vaudc ocupacional. crn especial pelo médico do trabalho e
() 'cu não uso dificulta a precisão clínicu. dcixundo um espaço
lacunar do diagnóstico. necessário e fundumcrual.
Sivternarizada para avaliar 0' risco, ocupacionai-, aos quais
os paciente .. estão exposto s. segue ulgun-, parâmetro- que aux iliam
() profissional nessa invcvugaçáo.
l livtoricamcntc. o pnrnerro profivsrona] a preconizar a in-
cluvao do trabalho na entrev "ta médicu IUI IJ médico italiano
Iklnill dino Rurnazvini que. em 17(){). cm um tratado sobre as
ducuça-, cauvadas pelo trabalho. pcrgunmvn aos pacienres-tra-
hnlhudurcs sobre o seu t raba Iho. como c lcs trabalhavam. de
que l'ortnu. () que manipulavam e Ul11U série de questionarnen-
lOS que o levavam a construir UIII racioctnio sobre a ligação
entre trabalho e saúde.
Levye Wegman'l re, ..altam n illlpOl'tAl1ciade se prevenir dc
maneira efica7. lembrando que não se deve reconhecer apenas
a hi"ória clínica do., ..inlOm:" upresentud() ... mas também
<IS que apre,entam outru, "1l1U11lt1' não característicos. bcm
como u, trabalhadore, a"lnltlnHítico\ quc podem estar ex-
PU'IIl' ao, ri,co .. ocupaCIOnóll\ Afirmam que o diagnóstico
correIO. aliado ao tratamento adcquado de um trabalhador
pOr!udorde uma doença do trabalho. é e:,~encial para maximi/.ar
oportunidades de promoção à "aúde e proteção do trabalha-
dor. Supõe-se que esse correto diagnóstico oeupacional ~eja
provido .,e fon:m obtida~ informações de diversas fontes. ão
ba~1lI ~Ol11enlea hbtória correta c abrungcntc do pacicntc. é
preciso tamhém conhecer a empresa. reali!.ar testes e exu-
me' lahoratoriais e. em muitu~ ,ituaçõe~. a biomonitoração
do trabalhador é ncce~~árHl (embora haja muita contro\ér"a
'obre e\\e tipo de l:ontrolc 'ubre () trabalhador). Sugerem.
além do conhccimento da lunção exercida. o conhecimento
de I "~Ih ao, qual\ o trabalhador está exposto. o conheci-
mcnto da epidemiologia d()~ ~intoma~ entre outros trabalha-
dore., de Ille~ma função ou da me!>ma empresa, sem serem
c'quecldll' (l1\ riscos não relacionados ao trabalho, como ()
fUlllo c /wbl)l(!.1 que podem contribuir para a doença ocupa-
cionul, Arualrnente. a utilização de screenmgs em aúde ocu-
pucional rcm sido prática de alguma ...empresa ...para o reco-
nheci 111e 1110 de doenças ocupacionuis I' '.1.Apesar de necessário,.
trazem algumas questões sobre () rcvpcito ao paciente e vua
autonomia quando essa avaliação vai além da ocupacional e
busca conhecer particularidades dn snúdc pessoal do traba-
lhador, confundindo O limite do cuidado da saúde do trabalhador
e da suiidc do sujeito que trabalha,
Outru-, autores como Mendes I< e UlgUl1Scomitês de saúde
umbrcntul tumbérn descrevem diferente, uvpccros que devem
ver abordados na invesngação dlagn(ht ica. passando por des-
criçâo da função. aspectos do ambiente [(,ico. trabalhos e ris-
co, em ocupações anteriores da atual, compreensão do trabalbador
...obre o seu trabalho e questões da organização do trabalho
E...ses autores preconizam a sistcmauznçüo do pcn amemo clínico
aliado a uma visita à empresa e ao ambiente de trabalho real
para que se avalie o pO!>1O de trabalho nu interface da empresa,
Não se deve esquecer de qucvriomu 0' empregos arueriorcs,
os riscos passados c cvcntums acidentes que possam ter ocor-
rido. Todos esses elementos auxiliam nu boa confecção de uma
unarnncsc ocupacionul,
Atualmente, na sociedade moderna do .. éculo XXL, a anamnese
ocupacional vai muito além de perguntas sobre o trabalho e
os fI'COS aos quais o paciente e,tá exposto. É necessário per-
guntar sobre a complexa imbricação da dinâmica da organi-
zação do trabalho como a) relações hierárquicas, O ritmo de
trabalho. a.. exigência de produuvidade. o não ditO do traba-
lho. etc. Essas questões ma ... atum., que surgem na saúde do
trabalhador superam a correlnçüo do nexo direto entre a fun-
ção exercida e o agente ao qual o trabalhador estava exposto.
Pensa-se II saúde do trabalhudor não apenas como uma relação
causal dircia. mas relação du sociedade e o seu ambiente fí·
sico, gcogrãfico, social, cconôrnico, polftico. O trabalhador dessa
novu era prcci ...a ser olhado corno um ser auvo. co-partícipe
de MIiI vaúde e sujeito a riscos i nvisfveis ocasionado pela orga-
nizuçâo do trabalho. Assim. pode-se afirmar que a anamnesc
ocupacional precisa estar afinada. cada vez mais. com as neces-
sidade .. da sociedade. sendo dinâmica e atualizada à medida
que as rclaçõcv do trabalho a solicitem.
RESOlUçlo Nst 16/96 DO CONSElHO REGIONAL
DE MEDICINA DO ESTADO DE slo PAULO
Versa sobre Normas Específicas para Médicos
Que Atendam ao Trabalhador
o Conselho Regional de Medicina do E. tado de São Paulo.
no uso da~ atribuições que lhe conferem a Lei n!! 3.268. dc
30 de setembro de 1957. regulamentada pelo Decreto nR 44.045.
de 19 dcjulho de 1958 e.
C(//I.lidl'r(//ldo o estabelecido nas ('Ol'\st itu ições Federal c
l~stadul1l, hem como no C6digo de Ética Médica:
COl/sidera/ldo que o trabalho é um meio de prover a sub-
,i,tênci'l c li dignidade humana. nau deve geral' ll1al-estar_doenças
e 1110rte,:
COlllider(//ulo que a saúde e a capaddude de trabalho são
dIfCIl<l\ sociais e enciais. i.,to é. Inalienáveis. indivisíveis e
de Interes~e comum:
Cumideralldo que o médico é um do., responsáveis pela
pre,crvação c promoção da ,aúdc.
COllsideral1do a nece'isidade de nurmalllur os critérios para
o estabelecimento dos nexo~ de cau,alidade do trabalho com
os transtornos da saúde;
COlIsidera/l(/o a necessidudc dc IlUrlllllti"ur a atividade do
médicos que atendem tiO trabalhndor;

Considerando hnnlmcnte o decidido na Scsvâo Plenária
realizada em C>2de Julho de 19%.
ResQ(I'(!:
Artigo I~- Todo médico. independentemente da especialidade
ou do v Ir".:u11I com seu empregador, seja ele estatal ou privado.
é rcsponsãvcl pela promoção. prevenção e recuperação da
saúde colcriva c individual.
Artigo 2" - Todo médico. ao atender seu paciente. deve avaliar
IIpossibilidade de que a causa de determinada doença. alteração
clínica ou laboratorial possa estar relacionada ao trabalho.
investigundo-a clínica e laboratoriulmente e. caso neces-
sário. verificando o ambiente de trabalho.
Artigo 30 - Ao' médicos que atendem ao trabalhador. indepen-
dentemente de sua especialidade ou local em que atucm,
cabe:
Parágrufo ln - Tratar o trabalhador. elaborar seu prontuá-
rio médico c fazer todos os encaminhamentos devidos.
Parágrafo 22 - Fornecer atestados de pareceres para o
afastamentos do trabalho sempre que necessário. consi-
derando que o afastamento para repouso. para acesso a
terapias ou para se afastar de determinados agentes
agressivos é parle do tratamento.
Parágrafo 32 - Fornecer laudos. pareceres e outros enca-
minhamentos. ernpre que necessário, para benefício do
paciente e dentro dos preceitos éticos. quanto aos dado
de diagnó rico, prognóstico e tempo previsto de trata-
mento. Quando requerido pelo paciente. deve o médico
por à sua disposição tudo o que se refira ao seu atendi-
mento (cópia dos exames e prontuário médico).
Artigu 4~ - Para (I estabelecimento cio nexo de causalidade
com os rrnnvrornos de saúde. deve o médico considerar:
Parágrafo Únicn-A lém do exame cunico (fí'\ico e mental)
c os exame, complementares. quando necessário :
a - a hisrôrio clínica e ocupacionul. virtualmente de-
cisiva em qualquer diagnóstico c/ou invcstlgação
de nexo causal.
b - o estudo do po to de trabalho.
c - o estudo da organização do trabalho.
d - os dados epidemiológicos.
e - a literatura atualizada.
f - II ocorrência de quadro clínico nu subclfnico em
trabalhador exposto a condições agressivas.
g - (I identificação de riscos n~icos. quüuicos. bio-
lógico,. mecânicos. estrcssuutc« e outros.
h-o, depoimento- e a experiência do, irabnlhadore«.
i-o, conhecimentos e a). prática, de outra, divcipli-
nn, e de <cu-, profissionais. sejam ou não da área
da saüdc.
Artigo 5" - Ao!>médicos que trabalham cm empresas. inde-
pendentemente de sua especialidade cabe:
Parágrafo 12 - Atuar visando essencialmente à promoção
da saúde e prevenção da doença. conhecendo, para
isso. os processos produtivos e ambientes de trabalho
da empresa.
Parágrafo 2ft - Avaliar o trabalhador e estabelecer sua
condição de saúde para determinadas funções e/ou arn-
bicntev, procurando ajustar o trabalho ao trabalhador.
Deve o médico indicar Sua alocação para trabalho
compauvci- com sua situação de saúde. orientando-o.
se nccesvãrio. no referido processo de adaptação.
Parágrafo 3" - Dar conhecimento aos empresários. tra-
balhadores. comissões de saúde. Comissão Interna
de Prevenção de Acidentes (CIPA). representante sin-
dicai- por meio de esclarecimentos. cópias de cnca-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente I 201
minhamcntos, sohcitaçôcs e outro' documentos - dos
riscos existentes no ambiente de trabalho. bem como
dos outros informes técnicos de que dispuser.
Parágrafo 4g - Proceder à emissão de CAT. (no caso da
CI;f) ou outro documento comprovante do evento
infortunístico, sempre que houver acidente ou mo-
léstia causada pelo trabalho. Essa emissão deve ser
feita mesmo na suspeita de doença com nexo etiológico
com o trabalho. Deve ser fornecida. no ato, cópia dessa
documentação. ao trabalhador.
Parágrafo 52 - Relatar ao empregador. formalmente os
riscos existentes no trabalho. fornecendo cópia, no
mo. ii ClPA ou outra comissão de saúde. e a sindicatos
ou repre. entontes constituídos aos trabalhadores.
Parágrafo 60 - oiificar o órgão público competente, por
meio de documentos apropriados. quando houver
suspeita ou comprovação de trunvtomos da saúde
ambuivcis ao trabalho. bem como recomendar ao
empregador para que assim proceda. independente-
mente da necessidade de afastamento do trabalho.
Artigo 6!! - São deveres dos médicos de empresa, indepen-
dentemente de sua especialidade, que atendem o traba-
lhador (além do previsto nos artigos anteriores):
a - aluar com a empresa para eliminar ou atenuar a noci-
vidade dos processos de produção e organização do
trabalho, sempre que haja ri co de agressão à saúde.
b - promover O acesso ao trabalho de portadoresde afecções
e deficiências para o trabalho, desde que este não as
agrave ou ponha em risco sua vida.
c - considerar a gestação como um momento privi legiado
da vida, opondo-se a qualquer aIO divcriminatório im-
peditivo do acesso ou permanência da gcsuunc no
trabalho. preservando-a, e ao feto. de possfveis agra-
vos ou riscos decorrente), de suas funções, tarefas e
condições ambientais.
Artigo 7" - Aos médicos do trabalho (como tal reconhecidos
por Lei). especialmente àqueles que atuern na empresa
corno contratados. assessores ou con utrorcs em saúde
do trabalhador. cabe, além do anteriormente descrito:
Parágrafo Iv - Co-responsabi lizar-se, com os outros rné-
dicos que atucm na empresa e que estejam sob sua
supervisão, por todos os procedi mciuos que cnvol varn
a saúde do trabalhador, espccialmcnrc com relação à
nção colei iva de promoção e protcção ~ sua saúde.
Pnrãgrnfo 2~- Responder solldariamcnrc com o emprega-
duro no caso de agravos à saúde desses trabalhadores.
Artigo !lu - São atribuições c deveres do Perito-médico de
invtituiçõcs providcnciãrias e scguradorus:
~I - avaliar a (lnjcapacidadc de trabalho do segurado.
por meio do exame clínico. analisando documentos,
provas e laudos referentes ao caso.
b - subsidiar tecnicamente a decisão para a concessão
de benefícios.
c - comunicar O resultado do exame médico-pericial ao
periciundo, com a necessária identificação do perito
médico (CRM. nome e matrícula).
d - orientar o pcriciando para tratamento. quando even-
tualmente não o estiver fazendo.
Artigo 92 - Perito-médico Judicial é aquele designado pela
autoridade judicial ou policial. assistindo-a naquilo que
II Lei determina.
Artigo 10° - Assistente Técnico é O médico que assiste as
partes em liugio.
Artigo II - Em uções judiciais. o prontuário médico, exames
complementares ou outros documentos s6 podem ser libe-
rados por autorização expressa do próprio assistido.
202 • Tratado de Clínica Médica

Mtigo 12 - São atribuições e deveres do perito-médico c ~ ZAHER. \. L E li PfI>{il";;" t .... r \I,J,CII. Má/t", '}II /"'/1/111111: ""''' 1I11kK/lo
".brrw"_ülfldiçi~,tkTr""'.,,,,, SXoI';aulc•• 1CJ95" 127 l)i"c""çdo(Mc.trado)
a~l>i~tel1lestécnicos: - F... uldack de ~k:d""1Q dllcu'mld.l.k de Slo 1'~uICl
li - cxamínarclinicamcmc o trabalhador e solicitar O~ exames 11 '1.\HER_ V. L DcJ 11".,,\';,, \I,J. " ....' f "rtlr", l'fI'IIHII'II"/. qlllllll/llll .•MId,,·o.
complementares neccsvãrios. Estes devem ser soli- Rrli/um " seu Tokntn ~ ~1o. I'J')'J P ~7! 'Ic", cl>oot"rudol I'aculdack de
citados com cruéno. e vua ncgarividudc. ror ~i só, \Icd,cma da l nl\c",ld,de de., I I'.ul e.
~4 \IUNOZ. O.R.:I\I.\lI:IO.\. ~I lt«ron ....l>lhcbdc Med". UIl1U ",loétlclI. 8,ohtrll.
não é dercrminuntc da incxistênciu de molcsrla. \ ~. n ~. p. 1~1·ISO. I'J'H
h -o perito-medico c asvistcntcs técnicos devem fazer-se :!5 ~I:GRE. M P,"'ptth':l' cm ~" .. II(. C 0"''''''. '. lü, I' 1 ICI, 1')1)().
acompanhar, 'c posvívcl. pelo próprio trabalhador !b, 1 URIE. S G. Eth."oal ",km"",. 'M prorc-""oulr"ll ... IR ''''I "p.III"nal medicine.
que esrã sendo objero da pcrícin, rara melhor co- ~ .M" .lIrJ.. ' lS. Il 10. IW~
27 MCCL=--=--E, R J t>n"«" ,n. ,onli.knU.hl) ,n '..' u",,""lUllI1cdit~1 pratice.A ..
nhecimcnto 00 vcu nmhicntc c de SIIl1 função, ao vi~- f'lIIf PhwrldJI. \ H II ~, 111%
toriar o local de rrabulho. 2M. KISCHITeUI. O (j T1Ic "onrhltnh.hl) II( mnI... llnh~"llIIKIf1 IR the .. orLplo.:c
c -c<;tabelcccr () nCAI!causal. convldcrundo o exposto J. OmlJl. I:.ml",,, 111,,1 , 11 n ~. I'I'I~
2~. SEGRE. M.; 'loAIII R. \' I ~II" C rc'pnn...lh,lIcI.,.k li.., "".Ii'\lulUl) que CUIJ.ua
anteriormente sobre nexo. tllI ~lIlIdcde trab.1Ih.Illurc\ lo H RREIRA IR .•M (1"1 , SIIIIJr"" Trabalho: TEtnUJ
Artigo IJ - Deve o perito-médico Judicial lorncccr cópia IM,/m,' I"lfll " Pnifillllllll'/l/lIf CIIIII" til' .\/Illtlr ti", 'r"II<,lIl(lllorrs.São Pnulo
de todo, 0' docurncntov disponfv CIl>para que os assis- Rtx.-d. 20()(). p 110 I I I
lentes rccnico-, elaborem seus pareceres, Em caso da '" Nl xes. \I PT. "ARTlN\. M A H"tclnadin'lD ln: Ill,NSb, ORoI. M.;ATTA.
J A.. \I"RTI'IS. ~I ,\ \III1I11'''~1QC/III'''' Solo I'ilul,,: Sarvier, 2002. p, 11-19
necessidade do perito-médico judicial vistoriar li cm- 'I I F\'Y. 8 S. \\1(i\l \ \ I) II (),;curah"n.1I Il.:~lth rccoll",zlOg and prevcntlng
presa, (tanto 0' locuis de trabalho como os documentos .. ()(~·reblcd d,...:a\C and ,nlul')4 ed 8111t1lnc>rcI 'I'pme'llt WiUiams and \Vil~," ..
sob sua guarda). ele deverá informar oficialmente o fato. 2OIXI. p. 9<H!2.
11. RASKIN. C. !)rua and akoholl~tlng ln tbe "orlplocc. moral, etbical anel Iq;ll
com a dcvida antecedência, aos assistentes-técnicos das issucs. 81111. ,\''' r., ' .es. n 2. ICJ93.
partes (ano. mês, dia e hora dcsva perícia). n. ROSENSTOC'K. I: CULLIEN. M. R. Routllll! urine Ic,tlng ror evidence or dru~
Artigo 14 O médico de empresa. o médico responsável por abese ln "O(~et\ lhe >C:lenu(lC.ethical nnd lcgnl rcasons not to do it.J. Cell. lnur«
qualquer Programa de Controle de Saúde Ocupacional de Iftd .. '.~. n ~. 19~7
~ KOII. O J'" \R \T\AM. J. Blornalef>. <.c:I'Ceningand cthics. OCCIlf}. MI'tI .. v, ·18.
Empresa e o médico participante do Serviço Especializado I>. I l'I'l'"
em Segurança e Medicina do Trabalho não podcm ~cr JS. \IE.\OES R Pul•• , ~,... do Tru/lcl'Irn Sl<. Paulo: Alhencu.2002.
peritos judiciais. ~ecuritários ou previdenciários, ou as,i~-
ICntCSlécnico\ da empresa. cm casos que envolvam a firma BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
l:Ulltratalllc c/nu 'cu., assistido, (alUais ou pa~sado~). COIIEN. C'.. II RRA/. I (" Oe um cód'~CIdê etl.:a p;ua um oódigo de b,oétíca. SIIIltI(
til.." JIIIIIIII.' 2. n I." 90·'.15.1'197
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K, P<m·IiR. V. R.Bioe/}IlCI:h"d~(I(>I/rdulurt EnglcwoodCIIII,·I'renucc·llall.1911 O obJeti\'o deste capírulo é traler o raciocínio da toxicologia
'), OLRANO.G.lntrodllfUDCu,,1118'Mllra' }II>1I.ria.mnct,II" c' """'""'''111,. Loyola. ao dia-a-dia do médico. o que não é ~implc~ à primcira vista.
2001 pob o~ agente químico, con'Iitucm um problcma relativa-
lU OINIZ. O.. GtlLHHI. O. V qll,; BII",',ro São Pauln IJ,,,,,lIen"·.2CKI2. mente complexo; mas, na \crdadc, é pcrfcitamente possfveL
II LOLAS. F. 8.oillro· " Qftr I. C,.mll" fo;.. S30 Paulo I (l}"I.,. 200 I
I~, PI~I\l.L:BARCHIH)Nl"~~.C I' FlllwJa",~m,,,,IclHI',,II'" 'il"PJuICl. P~ulu,. j(1 que os conceito~ gerai\ de clfnica m,;dicll se aplicam Iam-
19'16. bém li e:.~e~agenlc, c. com uma brc\c abordagem das carne-
I I, SIoOK".M l:>Clinl".1I de ,",":1"" e 'u. rd,l\nu ,"11111~lIe~. dCIIIlIuluglUe d,ecolog' •. tcrí~ticas dos agcntcs químico, c ,uas formu, dc intcração com
III:SECiRE. M .. r011l \, (" H""rllm ~nCl1'11111,,:m)lISI'. 1i}C)Sp.23·29. o~ seres vivo., e algun\ c\cmplo' de efeiwl>. podc-se explicitar
14 COIiFJI., C; f"RRAI. I (' I)lIcllu, humano, Oll ~IICil rdllç(\~s. ti", ln: SI;GRI,.
essa tarefa.
'1 , ("Ot~F.N. (" 8" ...,,," 'i~n l'oIulo. I:OL:SI'. IWS. p•. 17·S(),
" sr (iRE \f PORlOde \hl. II, 1""", h'O<'lIel. J lira" NI'/'m/.• v, I. II. 20. p, 7.9, Podc-se conccituar lII(flx;nu;cio como ()procc~.,o de aJteração
I'J'I~ mórbida do orguni\lno cllu:>ado por ~ub'Iãnciu, cndógenalo ou
16 1I0SS\1:.. \\ S f\-<qu'''' tn'"h.'Odo \('1\" humano, Ml'lllrlllII IIfll,flla (C"'I,"11111 exógcna~ (xcnobiólicu\) c caractcri/odn por dcscquilíbrio fisio-
~I dt \labc,IU'. r..)( 1\1'1'
11 Ql.ElROLJ \ S R,fttltln w/Jrrf.'"lJ \lNlflJ RK.drJ.,IlC''''. \lEC. 1985. p. 9,(>1\. lógico decorrcnle de altcraçõcs bioqufmicas. Esse proces~o
I b HOS NE. \\ C; 1,,1, U""IIO ." \I,J.", Slo P.ulo M,"km •• 1985. p. )·I()1 pode ser evidcnciado por um quadro cJ(nic() (silluis c sintomas)
19. MARANON. G 1,.", .. ",,) I" a 1 cd \lacJnd 71,·7~,. 1915 p. 1-l0. e/ou dados labonlloriail.'
2U.OSELKA. G O cód'gu dr tI... mcd .. a ln. SI'GRI. \1 . COII EI\. C IJioltim. São É importantc fmor quc a simples prescnça de uma sub~-
POdul,,:EOl'SP. 1CJ9~ I' " li!
21 CO\SEI.HOrEOFR \l 01 \II OICINA C,lJí~IItlrftíl'l.AfItlIf{/R,.fol"r;ü"CFM tância química no organbmo. mc.,mtl em concenlrações rela-
n /U6IAA BIõI'O,. C"I\I IqX~ tivamentc elevadas (inclusive aCima dos chamados "limites

85·7W·59&·X
biológicos"). não caracteriza uma intoxicação. a. sim como o
inverso também é verdadeiro. pois a não detecção de uma
substância no organismo não elimina a possibilidade de estar
presente um quadro causado por agente químico que já foi
eliminado.
Também é comum a descrição de inúmero. efeitos bioquímicos
oucelularespara concentrações consideradas baixas de uma dada
substância. 1\ caracterização de uma intoxicação é eminen-
temente clinicn e estárelacionada ao desequilíbrios bioquímicos
e fisiológicos, e não à simples dosagem da substância química no
organismo: logo. intoxicação pressupõe a ocorrência dc pro-
cesso patológico. ou seja. uma alteração do funcionamento
normal (fisiologia) com ou sem repercussão clínica (doença).
CONCEITOS BASICOS EM TOXICOLOGIA
Dosee Efeito
Um conceito fundamental na toxicologia é que quanto maior a
dose,maior o efeito. Sea interação entre uma substância química
e o organismo não segue essa regra. a interação deve se dar
em outro âmbito, como, por exemplo. no campo da alergia.
Ainda dentro desseconceito. o tempo de exposição também
é fundamental. pois quanto maior o tempo que o organismo
tem contato com a substância, maior será o efeito. Assim. o
efeito é o produto da dose e do tempo em que se mantém a
exposição a essa dose (E = d x t).
Há uma variante para os efeitos chamados de "tudo ou nada".
como o carcinogênico. por exemplo, em que. em vez de E de
efeito, tem-sea probabilidade de efeito (pE) relacionada à dose
=
e ao tempo (pE d x t). Pode-se ilustrar esse fato lembrando
quequanto maior o número de cigarros fumados (dose) e quanto
maior número de anos como fumante (tempo). maior a proba-
bilidade (chance. risco, probabilidade) de se adquirir câncer
de pulmão, mas não se pode afirmar que o indivíduo vai tê-lo.
O fenômeno lembra muito os efeitos estocásticos (ou probabi-
lísticos) das radiações ionizantes.
Caracterfstlcas das Substâncias Químicas
em Toxicologia
Sempreque alguém per9unta qual O efeito de uma determinada
substância. indaga-se: E solúvel ou insolúvel? Qual a concen-
tração?Está misturada com quê? Se for metal, qual a valência?
Ou, ainda, esrã na forma metálica. iônica ou orgânica?
A especificidade do efeito é a mais norávcl característica das
substânciasquímicas. A simples mudança de valência de um
metaltransforma o cromo trivalente pouco tóxico no agressivo
(ecancerígeno)cromo hcxavalcmc. O chumbo inorgânico causa
O clássico saturuismo, ma~ a forma metálica não ISabsorvível.
enquantoossaisdependemda sua solubi lidado em água. variando
desdeo insolúvel (c sem risco algum). como o sulfcio de chumbo.
até o cloreto de chumbo. altamente hidrossolúvel e. portanto.
com alto risco no manuseio. E há ainda os compostos organo-
metálicos de chumbo que causam um quadro de intoxicação
tãodiferentedo inorgânico, que não é denominado de saturnismo.
No caso dos hidrocarbonetos alifáticos. a simples mudança
de posição dos átomos pode mudar totalmente o seu efeito.
comoo n-hexano(presenteem cola desapateiro) que é neurotóxico
periférico, ao passoque os seus isôrncros com cadeia ramificada
(como o 2-metil-pentano) ou cíclicos (como O cicloexano) não
possuemesse cfei to.
Pequenasdiferenças de pouca significação química podem
também mudar totalmente o efeito. O benzeno é um hidrocarbo-
netoaromático cancerígeno e um mielotóxico potente. enquanto
O tolueno não tem essas características.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 203
E. S3 e. pccificidadc traz a necessidade de se caracterizar
muito bem as substâncias químicas a que estão expostos os
trabalhadores e consumidores e. muitas vezes, é necessário
que o médico peça o auxílio de outros profissionais, como
engenheiros. químicos ou farmacêuticos.
Interação: local ou Slstêmlca
A~ substâncias que não são absorvidas, mas não são inertes.
podem interagir no local elocontare. normalmente pele e mucosas.
Podem ter efeito irritante, por exemplo e, dependendo da con-
centração. causar graves lesões e morte.
A interação sistêrnica pressupõe a absorção através da pele,
mucosas. via respiratória ou gastrointesrinal e efeito nas células
do organismo.
Em muitos casos, as substâncias provocam ação no local
de contato e internamente após a absorção.
A intcração sistêrnica é a mais importante na toxicologia.
As substâncias, após serem absorvidas, sofrem distribuição
por meio do sangue para os diferentes tecidos do organismo"
As sub tâncias nos tecidos podem ligar-se a locais críticos,
em geral enzimas e. por alterações bioquímicas, produzir os
seusefeitos biológicos'. Podem sofrer reaçõesquímicas (biotrans-
formação) e os produtos formados (metabõlitos) ser também
distribuídos pelos tecidos do organismo, produzindo efeitos (me-
tabólitos ativos) ou não (metabólitos inativos)".
É essencial destacar que, para várias substâncias químicas,
o efeito tóxico característico não é decorrente da própria subs-
tância e sim de um ou mais rnerabóliros ativos formados na
sua biotransformação.
As molécula. do organismo que foram modificadas por ligação
com a substância ou um de seus rnctubólitos sofrem processos
de reparo que geram produtos de degradação das moléculas
(proteínas e ácidos nucléicos).
A excreção pode ser da própria substância química, de seus
mcrubólitos. ou ainda dos produtos de degradação que foram
objcto de reparação.
Os efeitos adversos sobre o organismo são inicialmente
bioquímicos. ainda sem repercussão clínica e quase sempre
reversíveis com facilidade, sendo essa fase denominada de pré-
clínica. Se as doses e/ou tempo de exposição silo mnlorcs, pode
haver repercussão no funcionamento normal do organismo. com
o surgimento de sintomas e sinais, designando-ti como fase
clínica. Somente se caracteriza intoxicação quando O indivíduo
acometido estlÍ nu fase pré-clínica ou clínica.
Apenas se fala cm tratamento quando o indivíduo está in-
toxicado. mas, como se pode perceber, a instalação do quadro
clínico é o final de urn longo processo que poele sofrer inter-
venção cm qualquer uma das suas fases; por isso, as práticas
de toxicologia devem ser essencialmente preventivas. visto
que um ambiente pode ser controlado.
Características dos Eleitos Sistêmlcos
Quando a intoxicação é aguda. cm geral é muito clara a relação
entre a absorção de uma substância e o quadro clínico sistêmico.
o caso de efeitos ti longo prazo. essa relação é, com fre-
qüência. pouco evidente, pois as repercussões podem aparecer
após meses ou anos do período de absorção. O comum para a
maioria das substâncias químicas é o aparecimento do quadro
clínico lia vigência da exposição e não após a cessação desta"
As substâncias cancerígenas (e/ou mutagênicas), cujas
probabilidades de efeito não são proporcionais à dose e ao
tempo são as principais cxccçõcs, pois os seus efeitos podem
aparecer muitos anos após a cessação da exposição.
204 • Tratado de Clínica Médica
Também existem exceções quando li substância dispara um
mecanismo imune. como no caso da silicose por toxicidade
macrofágica da sílica livre cristalina ou do quadro progres-
sivo de deterioração do sistema nervoso central (SNC) causado
pelo manganês que, provavelmente. dispara um mecanismo
auto-imune que, não obstante se inicia durante a exposição,
evolui mesmo após o afastamento da substância.
Para 11 grande maioria das substâncias vale a premissa de que
(/efeito é proporcional li dose c ao tempo de exposição e existem
dois mecan ismos básicos de ação: por acúmulo do substância
ou por acâmulo de lesões e o quadro aparece na vigência da
exposição ou pOUCIhdias ou semanas após a cessação desta.
O acumulo da substância no organismo causa um distúr-
bio. como inibições cnzimãticas que prejudicam urna ou mais
vias metabólicas. Como exemplo pode-se citar a intoxicação
ocupacional por chumbo inorgânico. que inibe as enzimas da
síntese do hcmc e o acumulo dc substratos dessa via provoca
uma série de aheraçõcs. além da própria anemia. Corno o chumbo
tem dificuldade de ser excretado. a absorção desse metal além
de determinado nível vai levando a um acúmulo e, quanto maior
a sua concentração, maior a inibição enzimática e pior o qua-
dro clínico, quc guarda estreita relação com a concentração
de chumbo no sangue.
O afastamento da exposição à substância química resulta
em melhora lenta, ma progressiva e, se não houver sequelas,
há cura completa da intoxicação.
.Já no caso do ucümulo de lesões. a substância pode ter uma
excreção rnu itu rápida. porém a lesão permanece e q uando a
SOIlIH dessas lesões passa de determinado nível, o quadro clí-
nico começa a eclodir. Um exemplo é a intoxicação ocupa-
cional por inseticidas organofosforados ou carbarnaros. que
silo inibidores da acerilcolinesterase que, à medida que o in-
divlduo vai se expondo no seu trabalho, a dose absorvida no dia
inibc uma parcela da arividade da enzima no sistema nervoso,
que leva várias semanaspara recuperar a atividadc por rcssíntcsc
da proteína. O próprio inseticida é biotransformudo e excretado
no mesmo dia. mas existe um acúmulo da inibição cnzirnãtlca,
que ao atingir determinado nível. acarreta nparccimcnro do
quadro clínico que, se não for fatal. reverte após a recupera-
ção da atividade enzimática.
Parao dano do S C causadopelo mercúrio metálico o modelo
proposto é semelhante. O metal provoca a morte de ncurôn ios
em algumas áreas do cérebro e a soma das lesões ao longo
dos anos de exposição excessiva resulra em quadro clínico.
que progride enquanto está exposto. mas que estaciona após
o afastamento da exposição. porém o grau de dano atingido
permanece corno seqüela.
Significado das Dosagens em Toxicologia
Muitas substâncias podem ser dosadas em material biológico.
como sangue, urina. fezes. ar exalado. etc .. no entanto. o signi-
ficado médico dos resultados obtidos é muito variável de
substância para substância e ainda do próprio material bioló-
gico em quc foi dosado.
A maioria das dosagens não tem significado dircto em cltnica
médica. com poucas exccções. C0l110 li dosagem de chumbo
no sangue para o diagnóstico c controle do tratamento do satur-
nismo. ou ainda a atividade da acetilcolincstcrasc na intoxicação
por insericidas organofosforados e curbamatos.
Em geral. a dosagem tem relação com a exposição aluai e
pode avaliar o risco do aparecimento de uma intoxicação, se
é que já não esteja presente. mas não confirma ou afasta um
diagnóstico.
A dosagem dc mcrcúrio urinário pode avaliar a exposi-
ção atual ao mercúrio merãlico. mas não tem relação com o
quadro de intoxicação. pois mesmo elevado ainda pode não
existir dano neuronal acima do horizonte cltnico, ou ainda,
pode não existir exposição atualrnentc, contudo, pode existir
dano estabelecido de exposição elevada no passado. Trata-se
dc erro comum afastar a 1'0. sibilidade dc intoxicação por
mercúrio metálico em indivíduos com quadro clínico clássico,
mas afastados da exposição há anos, simplesmente porque a
concentração dc mercúrio na urina é normal. O inverso tam-
bém é verdadeiro. ou seja. dc se firmar um diagnóstico sim-
plesrnerue por haver um mercúrio elevado durante li exposição,
É evidente que este último caso exige providências enérgicas
do ponto de vista da corrcção da causa da exposição exces-
siva, mas o diagnóstico é eminentemente clínico e não pode
ser feito por meio da dosagem.
Algumas dosagens não têm significado algum do ponto de
vista prático. como a de manganês 110 sangue ou urina, por
exemplo. que não tem relação ncm com a exposição nem com
a clínicu.
Isso traz a necessidade do médico, perante um caso de uma
possível intoxicação, verificar qual o significado da dosagem
toxicológica antes de pedi-Ia ou mesmo levá-Ia em conta quando
o paciente já a traz.
INTlllcaçaES P.I CaSES EVaPIRES
Gases e Vapores Irrilanles
Os gases c vapores irritantes são constituídos de ácidos ou bases
fortes, ou ainda substâncias oxidantes. que atacam as mem-
branas mucosas e normalmente só têm efeitos locais. Como
exemplos podem-se citar os ácidos clorídrico, fluorídrico, bro-
mídrico. nítrico: bases como a amônia e os halogênios como
o flúor. o cloro c O bromo. O chamado gás lacrimogêneo (cloroa-
cctofcnona) estã nc sa categoria e assim como os contaminantes
dos grandes centros urbanos ozona e peroxiacerilnitraio (PA ).
Em pequenas concentrações causam desconforto com ardor
ocular, rinirc. rinorréia, traqueíte e bronquite com tosse,dispnéia,
desconforto respiratório e sensação de opressão torãcicn. Em
altas conccntruções podem levar rapidamente à morte por edema
agudo de pulmão. O edema pulmonar ~ inflamatório (não
hcmodinârnico).
Como essas substâncias são muito irritantes, existe uma
tendência natural de fuga do local de exposição mesmo na
presença de baixas concentrações no ar, mas em condições de
acidentes industriais. como o rompimento de tanques ou tubu-
lações dos produtos, pode haver morte rápida dos atingidos.
Há algumas substâncias que podem provocar efeito tardio
(horas após a exposição): o dióxido de nitrogênio (N02) é um
exemplo clássico. O fosgênio (COCI.), um gás clorado incolor
e inodoro. é OUlTOagente que pode causar grave edema agudo
de pulmão cerca de 12h após a exposição. Esse gás é formado
por degradação térmica (aquecimento, chama direta ou faísca
elétrica) de solventes clorados, muito usados na indústria e
cm locais próximos à soldagem. É imperccptfvcl, pouco solú-
vel em água. atinge o trato respiratório inferior em que é decom-
posto em ácido clorídrico. responsãvel pela ação irritante.
O tratamento do edema agudo de pulmão por irritantes pri-
mários é li base de corticostcrôides potentes e oxigenoterapia.
Como a maioria desses produtos químicos não possui in-
teração sistêrnica não existe dosagem válida em toxicologia
para eles. A exceção mais importnnte é o flúor, tanto em for-
ma gasosa (F2). quanto na forma de ácido fluorídrico (HF).
que além de irritante forte têm relevante interação sistêrnica
(causando fluorose - doença incapacitante que leva a cal-
cificações de ligamentos) e pode ser rnonitorado pela dosa-
gem de fluoreto urinário.

Gases Asnxlantes Químicos
As subsrância- dcsve grupo têm irueração sivtêmicu com o or-
gunismo e uxvim agem cm baixas conccntraçõc-. O exemplo
mais cl:ís~ic() é () monóxido de carbono (CO). que é gerado
pela combustão incompleta de cornbustfvcis C0l110 a gasolina.
Por possuir ução sistêmica. é mortal mesmo cm concentrações
relarivumcmc baixns, e COIIIO é incolor e inodoro. nã(l pode ser
percebido. (~ muis leve que o ar. o que explica II orientação dos
bombeiros de manter-se abaixado em caso de incêndio. pois o
CO é lima da, mniorcs causas de óbito nesse ripo de ocorrência.
OCO ligu-vc COI11 a hemoglobina. pois evsu molécula tem
uma afinidade 240 \ClC!>maior pelo CO do que pelo O,. blo-
queando. assim, o transporte deste último para O~ tecidos. Forma
um complexo CO-hemoglobina. a carboxi-hemoglobinu (HbCO)
que é bem mais estável que a oxi-hernogtobina que resulta em
hipóxia por déficit de transporte de oxigénio aos tecidos. O
quadro clínico é proporcional à percentagem de HbCO·. Com
10% desse complexo no sangue há sonolência e dispnéia a
grandes esforços. a 20% dispnéia a médios esforços, a 30%
cefaléia intensa, irritabilidade, alterações visuais e de julga-
mento, a 40 a 50% confusão mental, náusea. vómitos, perda de
consciência em caso de esforço. Pode parecer que o indivíduo
está embriagado. c a 60 a 70Ck. convul ões. coma c morte.
O diagnóstico dessa intoxicação pode ser confirmado por meio
da dosagem do complexo HbCO circulando no sangue, mas deve-
se lembrar que a meia-vida deste é de cerca de 2h. a sim do agens
feitas ulgurnas horas após a chegada em serviço de urgência
não têm valor prático. O tratamento consiste principalmente
em ndrninistrnr O, cm alta concentração rapidumcnrc (reverte
mais r~pid() a lig:lção do CO com a hemoglobina).
O gãs cianfdrico (HC ). também conhecido como cianeto de
hidrogênio. é uma da, subsrâncius mail> pcrigosu« ao homem
e aos animais. sendo clavvicamcntc usada para matar conde-
nados na~ câmara' de gá~·.
x
r}, Sai, voltivcis de cianeto (por exemplo. KC,. aC ) são
'"~ perigoso» também por \ ia oral. pois reagem com o HCI do
~ estômago gera lido HCN que é absorvido instantaneamente para
~ o sangue através tia própria parede gá'trica. Age na cadeia
respinuória. uma ver que o íon cianeto liga- ..e com o Fe'- do
cirocromo bloqueando O uso de O, no. tecidos (respiração celular)
e li formação de ATP nas células. Os ctciros agudos aparecem
após segundos ou minutos da absorção. Em doses muito baixas
pode causar discreta cefaléia. tonturas e náuseus. Em doses
maiores acarreta. além da intensificação dos sintomas ante-
riores. rcspirução rápida e superficial. sensação de opressão
rorãcica. perturbação da visão. arritmias. O paciente fica in-
tensamente vermelho. poi-, como o O, do sangue arterial não
é usado pelos rccidov, o sangue venoso retorna t50 oxigenado
quanto o arterial. Podem ocorrer coma e COI1\ ui ÕC.,. Pode ocorrer
morte nessa fnsc. Em doses elevadas. pode haver morte cru
poucos miuutos".
A base do tratnmcnto é aumentar a oferta de Fc"" livre no
sangue, deslocando. portanto. o íon cianeto do citocromo para
esse novo local. pcmlilindo assim" respiração celulare li l'onnaç50
de ATP. Cla~sicamente' ~e usa solução aquo~a de nitrito de
sódio (NaNO, - O.5g em 15mL) endo\eno~a. E~:-a :-olução
provoca ti foriu:tção de meta-hemoglobina (HbFe"'). a qual
não tran:-porta llxigênio. mas libera o citocromo do cianeto.
Em ca~{)~lI1uito urgcnte~. pode-~c ainda ministrar nitrito dc
all1ila (~lIb~lância orgânica volátil). que também ,e produz 11
meta-hemoglobina. O CI pode ser removido do corpo. rapi-
damenle. com uma solução aquosa de tio sulfato de sódio.
que é inócua c reage com o cianelo formando tioci:lIlalo (SCN-),
fon que é excrewdo na urina. A meta-heglobinemia pode ser
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 205
revertida com o clássico tratamento com azul de metileno
endovenoso. se necessário. Atualmcnte é preferível utilizar-se
de métodos mais simples com substâncias que podem ler o
mesmo efeito C0l110 o caso da hidroxicolabalamina EV que
pode retira,' o cianeto da cadeia rcspinuéria formando a
cianocobulam ina.
EII1 exposições a longo prazo os efeitos crõnicos podem
aparecer corno uma síndrome caracterizada por fadiga, dispnéia
a graudcs esforços e ccfaléia. Também há a hipótese que esse
tipo de exposição pode resultar em hipoiiroidismo crônico.
Esse fato é comprovado em animais de experimentação. Tal vez
esse efeito esteja ligado ao riocianato (SCN ). mctabôlito do CW.
INTOIICAÇOES POR SOLVENTES
Solventes OrgâniCOS
Solventes são substâncias orgânicas. líquidas e voláteis, que
pertencem a diversos grupos químicos. Em geral. pertencem
a diferentes funções da química orgânica como: cetonas, ésteres,
álcooi . éteres. hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, deri-
vados halogenados. nitro-arnino-compostos, glicôis, entre outras.
Como olvcnies. propriamente ditos, são utilizados para extrair,
deslocar. aplicar. tratar. dissolver outras substâncias, sem reagir
com elas. São moléculas quase sempre apoiares ou pouco polares
e voláteis.
A principal via de absorção dos solventes orgânicos é a
respiratõria. Alguns também podem ser absorvidos pela via
cutânea. rnus do ponto de vista quanrirativo a via pulmonar é
ii mais importamc.
Os solventes orgânicos atingem o alvéolo e podem ntrnvcssar
a barreira alvcolocapilar rapidamente por meio de difusão simples,
lendo cm vista a natureza lipídica desta. O transporte 6 feito
pelo vnngue a rodos os tecidos, nos quais peneira também por
difusão simples. São distribuídos muito rapidamente por todo
o organismo. O tecido adiposo e o sistema nervoso central (SNC)
~ã() locais de alta concentração de solventes em conseqüência
dos seus alto). teores de gordura. o acúmulo é proporcional a
lipofili» do composto.
Os solventes são biotransforrnados principalmente no fí-
gado. mal> também há ação bioquímica pulmonar, renal c cm
outros tecidos. Muitas vezes as reaçõcs de biotransforrnação
são chamadas de dctoxificação ou desintoxicação, no entanto,
isso não é correto. visto que muitos efeitos deletérios de sol-
ventes (ou mesmo outros grupos de substância com interesse
toxicológico) são causado pelo metabõlito e não pela subs-
tância original".
O si-rema cirocromo P-450 é o principal responsável pelas
reações oxidativas sofrida pelos solventes. Também há outras
enzimas envolv idas como esrerases. amidases, glicuroniltruns-
ferase c a gluuu iona-Svrran ferase.
Cada solvente tem características particulares em relação
à proporção que sofre biotransformação, Cerca de 90 u 95%
do álcool elOiço ~üo biolransformados em úcido IlCélico e os
dcmais lêm excreção ;lIlIolllro por ar exaludo e urina; ao passo
que apruximauamcnte 85% do benzeno !>ãobiotransl'ormados
cm vário~ compol>toll. entre eles. fenol. catecol, hidroquinona
e ácido Irtm.Hran'l11ucônico. que ão excretndos na urina, sendo
os 15% remanescente eliminados pelo ar cxalado. Existem
~olvente~ como o tetracloroetileno (ou percloroetileno). em
que Ol11enle 3% do conteúdo absorvido são transformados
el11ácido tricloroacético, enquantO 97% são eliminados pela
via respi ratória sem modi ficação.
Para as dosagens das substâncias. pode-se ut ilizar a do próprio
solvente no sangue. na urina (depende da hiurossolubilidade)
206 • Tratado de Clínica Médica
ou no ar exulado. O "bafõmetro" usado para dosagem alcoó-
lica de motoristas é um exemplo. O mais comum é a dosagem
de um produto da biotransformação do solvente. A amostra biológica
deve ser colerada logo após a exposição, sob pena de se obte-
rem resultados falsos-negativos. Algumas horas após cessada a
exposição as dosagens não tem mais validade prática.
Em qualquer caso, as dosagens mostrando que as substân-
cias ou os rnetabõlitos estão acima dos limites considerados
normais não revelam diagnóstico de intoxicação. significam
apenas que está havendo exposição excessiva. A intoxicação
por um solvente é caracterizada pela presença de danos de-
tectados por meios clínicos ou laboratoriais.
Os efeitos agudos em exposições elevadas são iguais para
todos os solventes e aparecem durante a exposição, desapare-
cendo. paulatinamente, nas horas subseqüentcs à da cessação
da exposição. De modo geral, o principal efeito é a depressão do
SNC. Variam muito conforme a dose. e vão desde uma leve
diminuição de reflexos e vigília, com baixas doses, até o coma
e parada cardiorrespiratõria, em doses extremamente elevadas,
em geral dentro de espaços confinados com grande evapora-
ção de solventes.
Comumente, os indivíduos submetido à exposição exces-
siva sofrem de cefaleia. sonolência, fadiga. Doses mais eleva-
das podem provocar tonturas. náuseas c perda do autocontrole
e ainda confusão mental, desorientação. diminuição da coor-
denação motora e queixas de paresresias em doses mais altas,
como pode ocorrer nos "cheiradorcs" de cola.
Se submetidos a testes psiconcurolõgicos, os expostos ainda
sob esses efeitos agudos (minutos ou até poucas horas após
cessação da exposição) demonstram atraso do tempo de rea-
ção, diminuição da memória, incoordenação motora e redução
na velocidade de percepção. Em exposições elevadas repetidas
ao longo do tempo podem causar dano cerebral caracterizado
pela permanência dessas alterações. mas de forma leve",
Não há tratamento específico para esse quadro agudo. sendo
a retirada da exposição a conduta essencial. Em casos muito
graves. pode ser necessário o uso de ventilação forçada de
urgência. Se houver contaminação cutânea, deve-se submeter
o paciente a um banho com sabonete e troea da roupa banhada
de solvente. Esses efeitos são rapidamente reversíveis".
Enquanto os efeitos agudos comuns são característicos de
doses relativamente elevadas, os crónicos (ou a longo prazo)
são específicos. e podem. eventualmente, ser causados por
concentrações muito baixas, dependendo do agente.
O tipo de efeito varia com cada solvente cm particular. Em
muitos casos. a mudança da posição de um carbono na molé-
cula da substância muda completamente o efeito.
Como exemplo pode-se citar o n-hexano, constituinte da
benzina (e da cola de sapateiro) que é biotransformado em vários
metabõlitos, corno garna-valerolactona, 2-hexanol. 5-hidróxi-
2-hexanona e 2,5-hexanodiona, entre outros? Este último
metabólito causa uma neuropatia sensitivomotora, especialmente
em membros inferiores após alguns meses de exposição excessiva
e contínua.
O quadro clínico varia de paresresia c diminuição de força
nas extremidades dos membros inferiores até anestesia "em
bota" e paralisia com o pé caído. A eletroneurorniografla mostra
potenciais de fibrilação nos acometidos, e na biopsia observa-se
degeneração axônica''.
Na Itfllill, perante um enorme número de casos graves entre
artesãos que usavam cola benzina (com n-hexano) em trabalho
por conta própria em casa, e, portanto, sem controle arnbien-
tat. O governo proibiu o uso desse solvente em colas, obri-
gando os fabricantes a substituírem-no pelo cicloexano que é
muito menos neurotóxico.
Há evolução para cura após 18 a 24 meses de afastamento do
trabalho. mas deve ser feita fisioterapia durante esse período.
Solventes Clorados
Os solventes cloradas formam um grupo grande de substân-
cias. muito usadas tanto em indústrias quanto em laborató-
rios. Podem-se citar corno exemplos desse grupo, o clorofórmio,
o tricloroetileno. o tetrucloroetileno, o tetracloroetano e o
diclorometano.
São extremamente hepatoróxicos e a lesão, inicialmente, é
percebida apenas pcla elevação das transaminases no sangue.
Discreta no início e aumentando à medida que o indivíduo
continua exposto, a lesão pode evoluir até csteatose e fibrose
hepática. No começo, não há aumento de gama-glutamiltransferase
(GGT) nem de bilirrubinas, mas com o agravamento da hepa-
tite tóxica elas podem aparecer.
No rim podem aparecer lesões tubulares. mas são em geral
pouco importantes se comparadas COIll o quadro hepático, muito
mais marcante. Há ainda referências sobre neurotoxicidade
de alguns clorados, especialmente para pares cranianos. O cloro-
fórmio e O tricloroetileno são ainda suspeitos de serem carci-
nogênicos para o fígado".
Não existe tratamento específico. Deve-se basicamente
afastar o indivíduo da exposição. Comumente, há regressão
total de casos leves e moderados. Casos graves podem dei-
xar sequelas hepáticas.
Existem dosagens biológicas para vários solventes clorados.
As exposições a tricloroctileno e tetracloroerano podem ser
monitoradas por meio dos rriclorocornpostos totais na urina,
e o tctracloroetileno pelo ácido tricloroacético urinário. Em
todos os casos o indicador elevado não tem relação com a
intoxicação e desaparece rapidamente após a cessação desta.
É útil para a monitoração biológica de trabalhadores expos-
tos. mas o clorofórmio e o tetracloreto de carbono não têm
indicadores biológicos.
Hidrocarbonetos Aromáticos
Os hidrocarbonetos aromáticos constituem um capítulo muito
importante da toxicologia ambiental c ocupacional. O benzeno
atualrnente é usado quase que exclusivamente na indústria
petroquímica como matéria-prima. No passado era usado como
solvente. e. assim. fazia parte da formulação de colas, tíner,
tintas, vernizes, etc. Nos últimos dez anos não tem sido en-
contrado nesses tipos de produtos no Brasil.
É absorvido através da pele íntegra e dos pulmões. Cerca
de 60% são biotransforrnados em vários metabélitos corno fenol,
ácido fenil-mecaptúrico, ácido trons-transmucônieo, hidroqui-
nona, carecol. benzoquinona, etc.
É um miclotéxico potente. podendo causar hipoplasia ou
displasia de medula que. dependendo da gravidade. pode levar
ou não ti alterações de hernograrna. Provoca. também, aplasia
medular diretamente ou como evolução de hipo/displasias crô-
nicas, sendo esse efeito característico de exposição a doses
elevadas (acima de dezenas de ppmr':".
É cancerígeno 'para o homem, causando leucemias e linfomas.
Existe risco dessas doenças mesmo com exposições em nível
de I ppm de benzeno, e por isso essa substância foi banida de
uso como solvente em quase todo o mundo. Quanto maior a
exposição. maior a probabilidade da ocorrência de câncer.
Deve-se ressaltar que qualquer desses efeitos pode apare-
cer, inclusive após cessada a exposição.
O tratamento é transplante de medula em caso de aplasia,
e tratamento específico para o tipo de leucemia ou linfoma de
que o paciente for acometido.
85·7241·598·X

85·724t·5911·X
Os trabalhadores exposto (em pctroquírnicas principalmente)
devem ser mantidos em ní\ eis muito baixos de exposição (infe-
riores a Ipprn) e devem ter o ácido transmucônico urinário (um
metabólico do benzeno) dosado periodicamente. Esse metabólico
õ iem relação com a exposição e não faz diagnóstico de efeitos
desse agente mas se. elevado. mostra uma nccesvidade urgente
de melhorias no ambiente de trabalho.
O ar da. grandes cid ade' é poluído com pequenas qunnridadcs
de benzeno proveniente da queima da gasollna. Tipicamente as
concentrações são da ordem de algullla~ partes por bilhão e
devem cr rcsponsáveiv por ulgun-, Calo!):' de leucemia por ano
na popu lação.
O tolueno é um dos \oh cnrc-, muis u~ud(l" tamo puro quanto
em misturas. em tíncr. tiruuv, vernizes. gráficas. colas. etc. É
absorvido pelos pulmões (a absorção por via cutânea é despre-
zível), biotransforrnado em vãrios mctabólitos. sendo o prin-
cipal o ácido hipúrico. que tem excreção urinária. pode ser
dosado. mas não tem relação com O~ efeitos. Apesar de estru-
turalmente ser parecido com o benzeno. não é carcinogênico'".
O tolueno é considerado um hepato e nefrotóxico discreto,
muito menos que o), solventes clorados. Também é neurotóxico,
principalmente ao VIII par. podendo levar a alterações oro-
vestibulares. A exposição concomitante a tolueno e ruído (muito
comum em vários ramos industriais) agrava a perda auditiva
que haveri .. upcnu .. pelo ruído".
O xileno tem caractcrística-, e uso muito semelhantes aos
do tolueno. porém é menos volátil e não tem a otoroxicidade
deste.
INTOIICAÇOES POR METAIS PESADOS
Os melais podem apre ...curar-se em três forma químicas dife-
rentes: metálica. iônicu e orgânica. Cada forma tem caracte-
ri\lica~ fí~ico·(lufmica, e também efeito. tóxicos muito diferentes
entre si para um mesmo metal. E!.'e fato exige muita atenção por
parte do cllnico na interpretação da história de ex posição.
As forma-, inorgânica, (metálicas c iõnicas) <ão as mais
clássicas em toxicologia. ormalmente as formas metálicas
não são nbsorvida- e não oferecem perigo (execro o mercúrio
metálico). A oxidação da' formas metálicas em óxidos ou sais
solúveis em água é que propiciam a absorção e. por conse-
guinte. a intoxicação.
Compostos insolúveis de metal (sulfeio de chumbo. por exemplo)
não oferecem toxicidade alguma. as. im corno o chumbo metá-
lico, que não é absorvido sisternicamcntc ncm quando fica no
corpo em Forma de projétil de arma de fogo. exceto quando
fica alojado nas sinôvias em grandes articulações e sofre ataques
químico e biológico (oxidação) e assim pode ser absorvido.
As formas orgânicas (compostos organomcrãllcos) são
normalmente voláteis e lipossolúvcis. e. por essas propriedades,
são absorvidas pelas via, cutânea. re piratória e digestiva.
Também. em razão da lipossolubilidadc. os seus efeitos geral-
mente são diferentes dos mesmos rnctuis em formas inorgânicas.
isto é. metálica e iónica.
Características Toxicológicas Gerais
dos Metais Pesados
De maneira gemi. o comportamento dos mctui« pesados é de
acúmulo no organismo, São lentamente absorvidos. acarretando
aumento gradativo da concentração do elemento nos tecidos. COIllU-
mente. o metais se ligam a molécula, de vários tecidos. por
exemplo. os grupos sulfidrilav (S-I-i) de proteínas. Muitos deles
têm grande afinidade por um tecido específico, no qual po-
dem se depositar. Corno exemplo . pode-se citar a afinidade
do chumbo inorgânico pelo tecido õsvco compacto e do cádmio
pelo córtex renal.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 207
Por outro lado. a excreção de um metal pesado é muito
lenta. possuindo elevada meia-vida biológica. Essa meia-vida
é diferente em cada tecido. sendo maior em tecidos em que há
grande afinidade. os exemplos citados anteriormente, a meia-
vida do chumbo no o so compacto é de 20 ano • e a do cádmio
no rim é por volta de 15 anos.
A via de excreção mais importante é a urinária. porém há
alguma eliminação por fe/e,. sudorese e descamação cutânea,
e ainda. pelo crescimento de fânero,.
Chumbo InorgâniCO
A fonte principal de chumbo é o sulfcio de chumbo (PbS),
conhecido desde ti Antigüidudc como gulcnu, Esse minério é
extraído c refinado a chumbo metálico. Os principais usos são:
na fabricação C reforma de acumuladores elétricos (baterias);
em pigmentos usados em tintas. plásticos. e revestimentos de
pisos, azulejos e ccrãrnicus: lia fabricação de vidros e cristais;
na funilaria de automóveis: e 1111 solda de circuitos eletrônicos.
Normalmente a exposição ocupacional se dá a poeiras de sais
e óxidos e/ou fumos provenientes da fusão a alta temperatura do
metal. A exposição ambiental mais comum é pela água e/ou
alimentos contaminados.
O chumbo é sempre absorvido por via respiratória ou di-
gestiva como íon chumbo livre e difusível (Pb"), Após a entrada
na corrente sangüfnea. a maior pane do íons livres liga-se a
hernácias ou proteínas plasmática ... ficando menos de I % do
chumbo total do sangue. ainda como forma livre e difusível.
À medida que o sangue circula. na passagem por tecidos com
baixo teor do metal. h:1 urna difusão da Iração livre no sangue
para os tecidos. Com e sa migração. uma porção ligada a hemácias
c! proteínus é liberada. mantendo assim um equilíbrio dinâmi-
co. Nos tecidos. o chumbo liga-se. também. a macrornoléculas
(principalmente protctnav).
Quando () chumbo atinge o equilíbrio. a maior parte do
melai (90%) estú depositada nos O sos compactos e dentes,
tecido pelo qual possui maior afinidade. O remanescente é
distribuído nos tecidos moles (rim, fígado. músculos, etc.),
ossos trnbeculados, e, ainda. uma pequena parte permanece
no próprio sangue.
Em um indivíduo intoxicado por chumbo, o afastamento da
exposição levará a uma diminuição da quantidade do melai
nos tecidos. mas esta será desigual. dependendo das diferentes
afinidades do metal pelos mesmos. No caso do osso compacto,
a meia-vida biológica (T'I,) chega a cerca de 20 anos. Nos
demais tecidos, há uma eliminação mais rápida, e a meia-vida
pode variar de emanas a meses.
Do ponto de vista toxicológico. o chumbo depositado no
osso compacto é Ião lentamente liberado. o que na prática é
inócuo. Pode ocorrer liberação acelerada desse chumbo ósseo em
condições patológicas. nas quais sejam eliminadas grandes
quantidade de cálcio do tecido e qucléuco, como em caso de
tumores de paratircõidc e acidose mctabõlica. essas condições,
um indivíduo que trabalhou com chumbo no pas ado. mas está
afastado há vários anos da exposição. pode apre cnrar um
quadro clínico de intoxicação pelo metal novamente.
Os principais efeitos metabólico, do chumbo inorgânico
são na via metabólica da sfntcsc do hernc, em que há inibição
de várias enzimas. e. em conscqüêncla. diminuição da forma-
ção dessa molécula e de seus derivados. como hemoglobina.
mioglobi na c citocrornos. Também htI aumento da circulação de
substratos ou intermcdiârius dcssu via metabólica por causa
de sua não utilização, corno O ácido aminolevulínico (ALA),
coproporfirinas e protoporfirinas. /\s análises dessas substân-
cias são usadas corno indicadores da ação do chumbo no or-
208 • Tratado de Clínica Médica
ganismo. Além desses efeitos metabólicos. o chumbo pode
causar outros. como uma vasoconstrição aneriolar,
As manifestações clínicas da intoxicação pelo chumbo ão
observadas em uma série de órgãos c sistemas. especialmente
neurológicas, gastrointestinais, renais e hcmatolõgicas. Ainda
são pouco claros todos os mecanismos cnvol vides: alguns efeitos
seriam causados pelo íon chumbo diretamente, outros por
alterações metabólicas (como anemia por inibição da síntese
do herne, por exemplo).
A intoxicação pelo chumbo inorgânico é também denominada
de sarurnisrno. Essa doença é conhecida desde a Aruigüidade,
quando era comum na mineração da galena (minério de chumbo)
e na metalurgia do metal. Quase sempre, divide-se a intoxicação
em dois tipos: intoxicação subaguda e intoxicação crônica,
Intoxicação Subaguda
Quando hâ absorção de grandes quantidades de chumbo em
curto espaço de tempo. cm geral por condições de trabalho
ruins. É usualmente chamado de saturnismo agudo. mas seria
melhor a denominação de saturnismo subagudo. tendo em vista
que um quadro agudo evolui em poucas horas. ou no máximo
em dias. ao passo que esse quadro evolui em algumas semanas
de exposição.
Em geral, o indivíduo aparece em pronto-socorro. com um
episódio de cólica intensa (chamada cólica satúrnica). podendo
algumas vezes ser confundida com "abdome agudo". tendo em
vista a intensidade da dor abdominal. Também apresenta palidez
intensa e oligúrill ou mesmo anüria, vôrnitos e desidratação.
A histôria de trabalho com chumbo há algumas semanas
praticamente faz o diagnóstico, que pode ser confirmado por
dosagcru de PbS ou ALA·U, que estarão elevadas.
O iratamemo é feito com hidratação parenteral com soro
fisiológico. e quando o paciente estiver bem hidratado. per-
sistindo a oligüria ou anúria, deve-se provocar diurese hipcnônica
com o uso de manitol a 5%. EV. lento. Recomenda-se ministrar
2L de oro fisiológico antes de cada dose do manitol. Quando
a diuresc normaliza. pode-se interromper o tratamento diurético.
Intoxicação Crãnica
A grande maioria dos casos de saturnismo é a de evolução
crônica. após mesesou anos de exposição ao chumbo inorgânico.
A intoxicação ubaguda vista anteriormente é muito rara. sendo
suturnisrno quase sinônimo de doença crônica.
A moléstia possui várias fases, evoluindo de acordo com o
maior acúmulo de chumbo no organismo do trabalhador.
Alterações Subclínicas Iniciais. Esta fa e é caracte-
rizada por achados de exames especíticos. especialmente a
eletroneurorniografia, que mostra diminuição da velocidade
de condução motora, ainda sem repercussão clínica. Também.
testes neuropsicológicos de avaliação de desempenho mostram
uma performance diminuída nesses grupos de trabalhadores,
revelando assim alterações funcionais discretas no cérebro",
Quadro Clínico. No início, o trabalhador exposto vai.
lentamente, acumulando chumbo em seus tecidos. e aos poucos
começa apresentar alguns sintomas C0l110 fraqueza. cansaço
fáci I. sonolência. irritabi lidadc, nervosismo, epigastralgia e
empachameruo põs-prandial.
Com o passar do tempo os sintomas leves do quadro inicial
vão se agravando. especialmente li irritabilidade e a fraqueza.
e aparecendo outros como dores abdominais em cólica. inicial-
mente em episódios esparsos, que vão aumentando em Ire-
qüência e intensidade. constipação e impotência sexual. essa
fase. pode também aparecer uma palidez cutânea, 11~() acorn-
panhada por palidez de muco a de igual intensidade (disso.
ciação cutaneomucosa). apesar da anemia que, geralmente.
acompanha O quadro.
Também é clássico o sinal chamado de orla azul ou gengival
de Burton. Trata-se de uma linha azul escura, quase negra,
que pode aparecer na borda entre a gengiva c os dentes. Essa
linha azul é constituída de sulfero de chumbo, e esse sal é
formado pela precipitação do chumbo circulante nos capila-
res, e difundido no tecido extracelular, com o sul feto produ-
zido pelo metabolismo de microrganismos presentes nas placas
bacterianas. Esse sinal é considerado erroneamente corno
parognornônico de saturni mo. pois além de poder ser for-
mado nas intox lcaçõcs por outros metais (por exemplo, rner-
cúria), pode não aparecer em intoxicações graves por chumbo.
se o paciente tiver uma boa higiene bucal. Também as hemácias
apresentam o ponteado basõfllo corno característica do satur-
nismo crônico.
Na evolução da intoxicação por chumbo, é importante frisar
que além de um quadro com pobreza de sinais, os sintomas
vão se instalando insidiosamente. e o próprio doente não os
considera como tal. atribuindo o seu quadro a envelhecimento
ou cansaço por trabalho em demasia. Como não se considera
doente. pois ainda pode trabalhar, a exposição ocupacional ao
chumbo continua. e o trabalhador poderá procurar um médico
quando houver um agravamento do seu estado de saúde, e em
geral. essa procura de atendimento ocorrerá quando as cólicas
forcm muito fortes ou a Iraqueza o impedir até de se locomover
normalmente.
O~indicadores de exposição e tão altos nesta fase. A plum-
bcmla csui quase sempre acima de 60llgl100g, e o ALA-U é
superior II IOmg/g creatinina. Há uma correlação entre a gra-
vidade do quadro clínico e o indicadores biológicos, e à medida
que o paciente continua exposto. existe uma elevação das con-
centrações destes. podendo a plurnbernia chegar a níveis de
120 a 140}.l.g/lOOge o ALA-U a 100 a 250mg/g creatinina, em
alguns casos.
Se o indivíduo continuar a trabalhar com exposição ao metal.
o seu quadro tenderá a se agravar, podendo ocorrer crises de
dores abdominais em cólicas tão fortes capazes de levar o
acometido ao pronto-socorro, como nas intoxicações subagudas.
A vasoconstrição arteriolar, além de provocar a palidez cutânea,
também afeta os rins, podendo, acarretar alterações de função
renal. Estas são "silenciosas" e podem ser detectadas por dirni-
nuição do clearance de creaiinina, mas cm alguns pacientes
pode aparecer hipertensão arterial sistêmica, por baixo fluxo
renal. Inicialmente. a alteração é apenas funcional, cedendo
após o tratamento, porém. a alteração renal pode se transformar
em lesão definitiva se a situação de intoxicação perdurar por
muitos anos.
Há. ainda. oligosperrnia e diminuição da motilitidade de
espermatozóides em homens intoxicado em níveis de plumbemia
acima de 40llg/l OOge nas mulheres grávidas há parto prema-
turo e aumento de aborto espontâneos com níveis superiores
a 30}.l.gIlOOglJ.
. Seqüelas do Saturnismo Crõnico. Insuficiência renal,
parcial ou total, pode acometer os indivíduos que tiveram mais
de cinco anos de exposição intensa. Se o tempo de exposição
for menor que este, ern geral. não é observada a sequela renal,
por mais grave que seja a intoxicação. Quanto maior o tempo
de exposição, maior a chance do aparecimento dessa sequela.
Outra scqücla é a paralisia motora. que aringe principal-
mente os membros superiores. dando o quadro de "punho caído"
clássico do saturnismo, Essa sequela atualmerue é rara, pois
é conseqüência de casos graves e prolongados de intoxicação
pelo chumbo.
85-724t·598·X

o tratumcntu eClII,i,te principalmente cm ara,tar o trnbalhador
da exposição aClchumbo. O nfasramento propicia a excreção
natural do chumbo. e a melhora gradativn do quadro clínico.
O ncompunharncnro é feito pelas dosagens dos indicadores. bio-
lógicos.como a plumbemia e oALA-U. Há ainda a terapia quelante.
que deve ser feita com o etileno-diami no-tetru-acerato-dissõdico-
cálcico (EDTANa,Ca). ou o ácido dimcrcaprossuccínico (DMSA)
que scqücstrarn õ chumbo dos tecidos e excretam pela urina.
É importante Irisar que a intoxicação pelo chumbo inorgânico
assume cnracterfsticus muito diferentes em crianças pequenas.
especialmente nav menores de três anos. cm que al>alrcraçõe
neurológicas centrai, que podem variar de uma cnccfalopatia
leve até a convulsõev são o que domina o quadro. íveis de
plurnbcmia considcmdos pouco perigosos para adultos são
muito pcrigovov para crianças e concentrações de cerca de
15 li 2SJ.lg/l OOgde sangue já podem levar a alterações de com-
portamento. baixa do rendimento escolar c até do desenvolvi-
mento neuropsicomotor, Acima de 25~lgllOOg a~ alterações
do SNC já sãu bem significativas e níveis maiores de 60 podem
desencadear convulsões":",
Mercúrio Metálico
Será tratado apenas do mercúrio (Hg) metálico ou elementar.
tendo em vista a sua importância em toxicologia ocupacional.
Além dessa forma. há ainda as formas de mercúrio iônico (sais
e óxidos) e os mercuriais orgânicos (como o metilmercúrio).
Cada uma eles"," formas tem características fí~icoqurlllicas c
toxicclôgicus diferente ...cntrc : i. O rnctilmcrcürio teve grande
importância na história da toxicologia ambiental. pois lia década
x de 1950. o efluente de uma fábrica COI11 alto teor dessa subs-
~ tânciu contaminou o~ frutos do mar da baía de Minamata no
"i Japão, provocando uma doença nos habitante' do local. Essa
~ moléstia era caracterizada por perda de audição c visão (pro-
~ gressiva, da periferia para o centro. como no glaucoma). grave
neuropatia periférica scnsitivomotora e ainda era altamente
tcratogênicn c. como nenhuma dessas caractcrfvrica-, existe na
intoxicação por mercúrio metálico ou iônico. foi chamada de
doença de Minamaiu".
O mercúrio metálico é usado na fabricação de instrurnen-
lOS de precisão, como termómetro •. barômctros, cxfigmomanô-
metros. crc.: na produção de lâmpadas fluorescentes e de vapor
de mercúrio e como matéria-prima na indústria químlca. para
fabricaçüo de compostos mcrcuriais.
No Brasil. ainda há a mividade de garimpo de ouro que leva
a uma grande contaminação dos garimpeiros e do ambiente.
O mercúrio metálico é um líquido cxircmamcme volátil.
Pode ser nbvcrvido tanto pela via rcspirutéria. quanto através
elapele Integra, sendo u único metal nb-orvido em forma metálica.
A maior parte do mercúrio elementar absorvido é excretada
pela urina e a dosagem de fig nesse meio biológico é usada como
indicador de exposição excessiva ao metal em suu forma metá-
lica. O valor de referência da normalidade é de IOJ.lg/g crea-
tinina, e () limite de tolerância biológico é 35J.lg/g creurinina,
mas é um indicador de exposição excessiva somente: assim.
mesmo que esteja elevado. não diagnostica intoxicação e mesmo
normal não afasta o quadro em expostos 110 pussudo.
As altcmções do S C são as mais importantes do hidrurgirisrno.
mas também podem ser encontradas outras, Em exposições a
baixas concentrações. não há sintomas gerais. execro gOMO
metãlico na boca c. eventualmente. algumas parcstcvius difusas.
Em exposiçõe, a elcvadav concentruções. a grande impregnação
pelo mercúrio pode causar queixas digestivas. pcriodonriie .
cstomaritc grave com perda de dentes e infecções bacterianas
secundárias nus gengivas. Eventualmente. pode haver diarréia.
Acidentes com inalação aguda de altas concentrações de va-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 209
pores de Ilg" podem resultar em grave lesão pulmonar aguda
do tipo pncumonitc química com edema agudo não hcrnodi-
nãmico. com altu mortalidade.
Em exposições u longo prazo alguns trabalhadores podem
apresentar queixas de fraqueza e forrnigamcmos difusos em mem-
bros inferiores e superiores, podendo ser expressão de neuropa-
tia periférica. Quase sempre essas alterações estão presentes
durante a impregnação por mercúrio, mas desaparecem, grada-
tivarnentc, após o afastamento do trabalhador da exposição e
dificilmente permanecem por mais de seis meses. Podem ocorrer,
ainda. lesões tubulares renais com proteinúria (em geral de baixo
peso molecular) e. excepcionalmente. diminuição de clearance
de creatinina. mas estas são mais freqüenies com mercúrio iônico
(em forma de suis ou óxido )'~.
O hidrargirismo pode provocar lesões de SNC que inicial-
mente se traduzem por alterações como: perda de memória
recente, da capacidade de concentração, da atenção, da habi-
lidade mecânica, da coordenação motora c mudanças de com-
portamento. Quando só há essas alterações e de forma leve, o
quadro pode ser chamado de micrornercurialisrno. Se o indi-
víduo continuar exposto, pode haver agravamento dessas alte-
rações e o aparecimento de tremores de movimento do tipo
parkinsoniano. podendo, ainda, aparecer quadros psiquiá-
tricos. com depressão e paranóia. muito variáveis entre os pa-
cientes e. em geral, irreversíveis. O tremor anteriormente citado,
de início nos membros superiores, pode variar de leve (grau I)
a intenso ou generalizado (grau V). Podem ocorrer alterações
na letra do doente. levando a uma alteração de escrita chamada
de e crua mercurial ou micrografia. pois a letra fica pequena e
tremida".
Para O diagnóstico de hidrargirisrno deve-se levar cm conta
a história da exposição ocupacional e () quadro clínico. Na
avaliação do quadro clínico, pode-se recorrer ao auxílio de
te. rcs neuropsicológicos que avaliem as alterações descritas
anteriormente. desde que aplicados por profissionais habili-
tados. Esses testes devem ser interpretados 11luz do quadro
clínico e da história ocupacional. Como auxüio diagnóstico,
ainda. pode-se utilizar o teste de escrita, para detectar tremores
leves, especialmente quando comparada com a letra do pa-
ciente antes ou no início da exposição ao metal.
J\ exposição deve ser considerada com cuidado, se possfvel
inspccionundo o local de trabalho. vcrificnndo () histórico ele
resultados de exame de mercúrio urinário e () tempo de cxpo-
ição total do indivíduo.
A doença não progride nem melhora. ficando o paciente
cvtacionado no grau de alteração que possuía ao ser afastado.
ão há tratamento específico para os intox icados cronicamente
por mercúrio metálico.
Manganõs
O mOllgollê.\·tambélll tem grande importância em toxicologia,
A exposição a grandes concentrações de poeiras e de fumos
desse metal (emanados de aquecimento) pode resultar em quadro
de imunodefieiência na árvore respiratória que Ireqüenrernente
lev a 11pneumonia. denominada de pneumonia rnangânica.
A exposição por meses ou anos leva cerca de 5% dos expostos
(os hipcrsuscetfveis) a um quadro de SNC grave e evolutivo,
me mo com afastamento da exposição. Este se inicia com
ahcraçõcs de marcha. no começo ebriosa com quedas sem tonturas,
rcrropulsão e propulsão. Evolui para marcha em passo de bailarina
e simultaneamente há alterações de humor com crises de choro e
riso alternadas. Também podem aparecer pesadelos, aros com-
pulsivos e alucinações.
210 • Tratado de Clínica Médica
Na evolução hã uma melhora do quadro psiquiátrico e piora
do quadro neurológico. e em cinco anos aproximadamente
desapareceo primeiro e se instala uma paralisia cspãsiica global.
A dosagem de manganês não é útil nem parn a avaliação da
exposição excessiva e nem para o diagnóstico da moléstia.
Durante a instalação da mol é tia 1111um aumento transitório do
ácido homovanflico na urina. mas que se normallzn em semanas.
mesmo com o progresso da moléstia".
O tratamento. que ncm sempre tem bons resultados.é ministrar
i.-Dopa em altas doses.
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Paulo: 1984. Tese (DouIOrodo) - Faculdade de Ciências Parmacêuticas.
CAPíTULO 24
Biomarcadores
Moleculares
Gilka 1. Fígaro Gattás
INTRODUçlo
O câncer é uma doença complexa, naqual células com ultcraçõcs
na expressão de seus genes modificam suas funções. cres-
cem de forma desordenada c ao final invadem outros tecidos.
A imporrâncin relativa de Iarores genéricos e umbienruis na
etiologia do câncer varia de tumor para tumor. de indivíduo
para indivíduo c para um mesmo individue}. no decorrer de toda
a sua vida. Muiuçõcs sucessivas cm genes que aceleram a
divisão celular ou inibem a mone cclular altcram (l equilf·
brio quc existc entrc o fenótipo da célulonormal e o da célu-
la tumor::!1. Entretanto. esse acúmulo de mutações parece não
scr totalmente ao acaso e sim dcpendente de mUlações em
genes que favorecem e~ a "hipermutabilidade" celularl.2.
No homem. os mecanismos envolvidos nessa proliferação
celular ainda se encontram ob extensa investigação e os esru-
dos prospectivas são pouco viáveis. uma vez que o processo
entre a mutação e o estabelecimento do câncer é lento. levando
anosou até décadas para se estabelecer, Assim sendo, é dejustificável
interessea buscade biornarcadores de danos no DNA que possam
ser preditivos do risco de câncer. Alguns desses biomarcadores
são utilizados na avaliação de populações humanas. tanto in
vim quantocm modelo experimentais in vitro. Entre eles destacam-
se te. te de quebras únicas no DNA (reste do Corneta ou SCGE.
single reli gel electrophoresis assay), abcrruçõcs crornossõrni-
caso tCStCdo micronúclco. idcmificnção de uncuploidias, en-
curtamente de tclôrneros. identificnção de locais apurínicos, adutos
de D A. oxidação c merilação do DNA. p53 nuclear. testes de
mutação de ponto hipoxantina fosforribosihrnnsferase (HPRT,
hypoxanthine pltosphorybosyltransferase}, mutações em D A
mitocoudrial. além da pesquisa de danos no DNA de células
germinnrivas'".
Embora os testes anteriormente mencionados tenham a capa-
cidade de identificar células com danos no DNA, o signifi-
cada dessas alterações em termos de risco de câncer ainda está
longe de ser estabelecido, Assim sendo, não se pode inferir.
até o momento. e os marcadores que avaliam instabilidade cro-
mo • ômica e ancuploidia têm o mesmo valor que os testes que
identificam inativação do gcne p53. um supressor tumoral
que atua como guardião do gcnorna humano, impedindo o cs-
tabclecimcnto de mutações.
ão é difícil se associar o acumulo de mutações no DNA
como quebras, rearranjos c ancuploidias com risco aumentado
de câncer. urna VCI. que a maior pane dos agentes com com-
provada ação carcinogênica é indutora dessas mutações'. Por
outro lado. as quebras cromossõmicas e os rearranjos cromos-
sômicos, resultantes dessas quebras. que são observados em
linfócito de sangue periférico de populações expostas, são fre-
qUentemente também detectados em células canccrosus.
Nas últimas duas décadas acompanhou-se o rápido dcsenvol-
virncnro de técnicas que possibilitaram o melhor conheci-
mento de mecanismos envolvidos na carcinogênese. Entretanto.
ainda se esrã longe do pleno conhecimento desses eventos,
mas com esperança nos avanços advindes do mapeamento do
genorna humano. a assim chamada era "pós-genêrnica", no esta-
belecimento da etiologia, diagnóstico e tratamento do câncer.
Apesar do progresso. a maior parte dos pacientes com câncer
tem sobrevido abaixo de cinco anos, mesmo em pu(ses mais
descuvol vides".
BIOMARCADORES MOLECULARES: DE EIPOSIÇlo,
DE EFEITO E DE SUSCETIBllIDADE
A identificação de carcinógenos químicos. bem como a detecção
precoce de seu efeito no homem. constitui ainda hoje. apesar
de tantos avanços. um grande desafio. Urna das mais premis-
soras ãreas de pesquisa. a epidemiologia molecular. que leve
seu conceito introduzido em 1982 por Pcrcra e Weinstein'.
tem sido incorporada cm nosso meio c visa a identificar bio-
marcadores que possam detectar sinais precoces c específicos
de exposição ou mesmo dc doença cm populações de risco'.
A urilização de biomarcadores na identificação de popula-
ções de risco para o câncer é uma área relativamente nova e
promissora. com potencial para acarretar grandes mudanças
nos conhccimcntos humanos e conccitos em saúde pública.
Embonl os biomarcodorc moleculares tenham sido divididos
em biomarcadorcs de exposição. de cfeito e de suscetibilidade,
qualquer tcntativa de sistematizar uma classificação dos bio-
marcadores molecularcs scrá ineviwvclmente simplificada e

estará longe de representar as intcraçõcs c sobreposições que
se estabelecem entre eles.
Os biomnrcadores têm vido c.ucgorizados em três tipos prin-
cipais. Os biornarcudorcs de exposiçâo corrcspondern iiexpressão
de um agente ambiental ou de scuv rncrnbõlitov no meio interno
dos indivfduov, O, de suvcciibilidadc indicam indivíduos mais
ou menos propcnsov a desenvolver câncer quando expostos a
substânciascunccrlgcuuv. 0, biornarcadorcs de efeito precoce
ou de resposta indicam altcraçõcv prcxcmcs cm rumores: ~ão
tardios e permitem avaliar o prognõ rico da doença.
Blomarcadores de Exposição e de Eleito
Uma peça fundamental na compreensão dos biomarcadorcs de
exposição 6 a documentação da exposição. Muitas informações
s50 perdidas !lOS estudos cpidcmiolõgicos. principalmente em
relação ao tipo de exposição. intensidade. período da vida. além
da dificuldade de avaliação conjunta de diferentes agente.
Tradicionalmente essas informações são adquiridas por meio
de questionários. arquivos médicos das empresas ou dados de
monitoração humana. Raramente. informações sobre biornar-
cadores de exposição constam nos prontuários médicos.
Apesar de amplamente investigado. o mecanismo pelo qual
os agentes químicos e seus metabólitos causam mutações no
material genético ainda não foi totalmente esclarecido. A afinidade
entre substâncias química, e rnacrornoléculas celulares. como
DNA. RNA e proteínas. dá-se pela formação de ligações cova-
lentes. também denominados de "uduros". Se não ocorrer o
processo natural de remoção de!\~c!,.adutos. por meio de um
sistema dinâmico de reparo, eles podem gerar mutações, trans-
formaçõevcelulares ou me-mo câncer". Embora um instrumento
valioso na idcnti ficação de indivíduos exposto .. é fundamental
ressaltar que. em geral. o nível de adutov no DNA reflete a
exposição passada recente c não ~I maiv remota.
Alguns exemplos de biumarcadorcs de exposição incluem
a pesquisa de metabélirov quünico-, ou uduio-, de DNA ou de
proicfuus em lfquido-, orgânicos que. além de serem detectados
por técnicas de alta venvihilidndc e cvpccificidadc, permitem
determinar conccruruçõcv irucrnas de cxpovição ao agente":".
Um grande número de adutos foi identificado. incluindo os
formados pelos hidrocurboneros policfclicos aromáticos (HPA).
as arninas uromãticas e os compostos nitrosos. A identificação
de adutos de DNA ou de proteína específicos parece estar também
associada a determinada, doenças":",
Um exemplo dessa nvvociaçâo foi verificado no câncer de
fígado. Existe evidência suficiente para associação de vírus da
hepatite B (H BV) e comurninaçâo por aflotoxinas. como fatores
de risco no câncer de fígado. A pesquisa de aduros de DNA
(AFB'- '-guanina) na urina. em um período anterior ao desen-
volvimento do câncer. comprovou o valor prcditivo desse teste
em populnçõcs humanav de risco, Como resultado". progra-
mas de prevenção foram desenvolvidos com intuito de reduzir
Figura 24.1 - Representações de metáfases
de linfócitos de sangue periférico, coradas
r
com Giemsa, mostrando quebras cromossõ-
mim (.) e figura multirradial (-) resul-
tante de quebras e rearranjos cromossõmicos
(A) e cromossomo dicêntrico (.) (8)
85·7241·598·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 211
a contaminação de nflotoxinas. principalmente na alimenta-
ção. bem como a vacinação contra HBV.
Outro biomurcador de exposição. também considerado por
alguns autores como biomnrcador de efeito precoce, inclui a
detecção de quebra' no O A. Divcr-os testes citogcnéticos
podem ser aplicado, para esse fim. como rrocns entre cromãtidcs
irmã), (SCE .. sister chromatid e.rcllllll~(!).teMe do Cometa também
conhecido C0l110 teste de célula única cm eletroforese em gel
dc ugarovc (SCGE. single rell Kel electrophoresis), teste do
micronúclco (M ) c o teste de aberrações cromossômicas (CA).
Embora esses testes sejam bastante informativos na avaliação
de rnutagcnicidadc de produtos iII vitro, os estudos populacionais
têm mostrado resultudos variãvcis. decorremos de diversos fatores:
instabilidade dos danos no O A em decorrência da manipu-
lação e transporte dus amostras. tipo dc célula analisada para
identificar o dano (lintõchos versus lcucõcitos polimorfonu-
oleares). condições de saúde além de hábitos e ocupação que
caracterizam a variabilidade individual.
As alterações na forma ou no número modal de cromos-
somos podem ser identificadas em microscópio óptico a partir
de linfócitos humanos cultivados in vitro, Os testes de rnuta-
genicidade visam a identificar aumento na incidência de
mutações em populações de risco, comparado com grupos-
controle. As mutações podem ser classificadas em "gênicas"
ou "de ponto". quando envolvem uma ou mais bases púricas ou
pirimídicas do nucleotídeo e "mutações crornossôrnicas",
quando envolvem modificações na estrutura e/ou no número
de crornossomos.
Entre as substâncias consideradas mutagênicas existem al-
gumas capazes de alterar a estrutura dos cromossornos, sendo
por isso denominadas clnstogênicav, da raiz grega klastos, que
. ignifica "quebra' ou "fragmento". E:.,a~ aheruçõcs morfológicas
podem ser visualizadas pela unãlisc citogcnética de cromossomos
metafásicos (Fig. 24.1). a partir de linfócitos de sangue peri-
férico. sendo cxsc reste considerado um indicador extrema-
mente scnsfvcl de mutações. tanto iII vivo, quanto i/l vitro).
Pesquisas epidemiológicas recentes confirmaram maior
incidência de câncer em indivíduos que apresentaram, cerca
de 15 anos antes do aparecimento da doença, aumento na
frequência de ubcrraçõcs croruossômicas em linfócitos, indi-
cando haver efeito muragênico semelhante no tecido-alvo",
Todavia. os autores não conseguiram estabelecer a contribui-
ção efetivu de diferentes hábitos de vida ou mesmo do tipo de
ocupação nu aumento da freqüênciu de aberrações cromos-
sômicas e do conseqüente aparecimento de câncer".
Exposições ocupacionais, ingestão de álcool, tabagismo e dieta
parecem influir na incidência de aberrações cromossôrnicas",
O consumo crônico de bebidas alcoólicas tem sido relacionado
a diferentes tipos de câncer e com o aumento. estatisticamente
significante. na freqüência de linfócitos com aberrações cro-
mossômicas numéricas e estruturais". Isso ocorre mesmo após
longos pcrfodos de abstinência sugerindo uma ação do álcool
212 • Tratado de Clínica Médica

na capacidade de reparo celular e Das funções oxidativas da

célula". Dessa forma, os testes citogenéticos, quando aplica-
dos em populações ocupacionalrnente expostas, devem levar
em consideração os hábitos de consumo que muitas vezes po-
dem surgir como fatores de confusão na avaliação dos dados.
Outro teste, que vem sendo utilizado na monitoração bio-
lógica de populações humanas expostas a agentes rnutagênicos
e carcinogênicos, é o do micronúcleo. Os micronúcleos (MN)
são identificados em células interfásicas e se apresentam na
forma de corpúsculos citoplasmáticos, de tamanho não superior
a um terço do núcleo principal. Correspondem a fragmentos
acêntricos resultantes de deleções crornossôrnicas ou cromos-
somos inteiros que se atrasam durante a anáfase da divisão
celular. O teste do MN é considerado por vários autores como
um teste auxiliar, rápido e econômico na análise de aberra-
ções cromossôrn icas".
Somente células em divisão podem expressar MN e a freqüên-
cia deste depende da cinética celular e do tecido em estudo.
Dentre os tipos celulares utilizados para o teste do MN in-
cluem-se os linfócitos de sangue periférico, cultivados in vitro
e tratados com citocalasina-B (Fig. 24.2), células epiteliais
da mucosa oral (Fig. 24.3), mucosa vaginal (Fig. 24.3), entre
outros. A análise de células epiteliais é um método não inva-
ivo que permite coletas sucessivas, além do estudo direto das Figura 24.3 - Micronúcleos identificados em células de escamação
células da camada ba ai que sofreram mutação, em média, 20 da mucosa oral (A) e da mucosa vaginal (B), em lâminas prepa-
dias após a exposição. O teste do MN tem sido utilizado na radas a partir de células fixadas em solução de ácido acético!
rnoniroração de populações ocupacionalrnente expostas'!", além metanol (1:3), após coloração diferencial com Fuelgen!Fast-green
da rnonitoração de populações de risco para o câncer":".
Mais recentemente, o teste do Cometa (single cel! gel do processo de metabolização no organismo, podem provocar
electrophoresis assay ou comer assay) tem sido incorporado na efeitos biológicos diretos ou indiretos que podem acarretar o
avaliação de populações ocupacionalmente expostasê':". Esse aparecimento de diversos tipos de doenças".
te te avalia lesões no DNA de células individualizadas que são Os carcinógenos químicos, na sua maioria, não são capazes
passíveis de reparo". Nesse teste, células individualizadas em de induzir ao dano genético, a menos que sofram ativação
uma lâmina de vidro com gel de agarose são primeiramente metabólica gerando produtos eletrofílicos, com afinidade pela
lisadas e depois expostas a uma corrente de eletroforese, pro- molécula de DNA. Variações interindividuais na herança de
vocando a migração do DNA para o pólo positivo (ânodo). Como genes envolvidos no metabolismo de xenobióticos resultam
ocorreu a lise das membranas (celular e nuclear) e das histonas, em variabilidade individual aos efeitos mutagênicos e carci-
o DNA se expande no espaço formado no gel e, caso tenham ocor- nogênicos de drogas ou agentes químicos presentes no meio
rido quebras, as alças de DNA se movimentam formando um ambiente':".
halo ou cometa. Essa imagem na forma de cometa é visualizada
em microscópio de fluorescência e os cometas são classificados
de acordo com o tamanho da cauda e a intensidade de fluores-
cência (Fig. 24.4). A análise pode ser feita visualmente ou por
programas específicos de análise de imagem.

Biomarcadores Moleculares de Suscetibilidade

O homem está exposto a mais de 70.000 compostos químicos
diferentes incluindo drogas, aditivos alimentares, herbicidas,
pesticidas e agentes industriais". Esses compostos, dependendo

Figura 24.4 - Linfócitos de sangue periférico após serem sub-

Figura 24.2 - Linfócitos binucleados de sangue periférico cul-
tivados in vitro e tratados com citocalasina-B, apresentando
micronúcleo no citoplasma de uma das células
metidos a uma corrente de eletroforese, corados com brometo
de etídeo e analisados em microscópio de fluorescência (tes-
te do Cometa). (A) Cometa classificado como classe zero (ausên-
cia de dano). (B) Cometa classe 3, com expressiva indução de
dano no DNA

A rnerabolização de xenobióticos é feita por enzimas, por
meio do processo oxidativo mediado ou enzimas de fase I e
enzimas de conjugação ou de fase II. Muitos compostos são
convertidos a metabólitos eletrofílicos pelas enzimas oxidativas
da fase I, que são principalmente enzimas da superfamília do
citocromo P-450 (CYP). Dessa forma, pela introdução de um
ou mais grupamentos hidroxila no substrato, um pró-carcinógeno
pode se tornar um carcinógeno, como o benzopireno, que é
convertido em epóxido de benzopireno. Portanto, as reações
da fase Itambém podem transformar produtos não tóxicos em
produtos potencialmente tóxicos".
Por outro lado, as reações de fase IIenvolvem a conjugação
com um substrato endógeno (glutationa, sulfato, glicose, acetato)
por meio das glutationa-S-transferases (GST), UDP-glucoro-
niltransferases e N-acetiltransferases (NAT), que agem como
enzimas inativadoras dos produtos resultantes da fase I, tor-
nando os metabólitos hidrofílicos e, portanto, passíveis de
excreção":", O resultado da conjugação é a formação de meta-
bólitos inativos que são facilmente excretados na urina ou pela
bile, nas fezes. Quando isso não ocorre, os metabólitos ativos
podem se ligar covalentemente a macromoléculas celulares
corno DNA, RNA e proteína, formando adutos que, se não
reparados, podem gerar mutações, transformações celulares
ou mesmo câncer", Após a extração do DNA, a identificação
dos diferentes polimorfismos genéticos é possível pela técni-
ca de reação em cadeia de polimerase (PCR, polymerase chain
reaction), seguida de tratamento com enzimas de restrição es-
pecíficas. Os diferentes genótipos são classificados de acordo
com o peso molecular dos fragmentos gerados, após serem
submetidos a uma corrente de eletroforese (Fig. 24.5).
No homem, diversas enzimas envolvidas na metabolização
de xenobióticos são polimórficas, influindo na suscetibilidade
individual ao câncer". Existem aproximadamente 50 enzimas
CYP, sendo algumas delas importantes na ativação de pró-
carcinógenos como a CYPIA I, que ativa hidrocarbonetos
policíclicos aromáticos (HPA) presentes na fumaça do cigarro,
na poluição atmosférica, na dieta e que estão associados ao
câncer de pulmão; as CYP I A2, que ativam aminas aromáticas
presentes em corantes e na indústria de cosméticos, associadas
ao câncer de bexiga; CYP2A6, que ativa a aflotoxina B 1 e
nitrosaminas presentes na dieta, associados a tumores hepá-
ticos e esofágicos; a CYP2EI ativa nitrosaminas e alguns
carcinógenos de baixo peso molecular, além de desempenhar
papel fundamental no metabolismo da NNK '(4- (N-metil-nitro-
samina)-I-(3-piridi I)-I-butanona), resultando na formação de
2 3 4 5
480pb
215pb
Figura 24.5 - Produto de amplificação (PCR)conjunta dos genes
GSTMl(215pb) e GSTIl (480pb) e do gene CYP1Al (312pb) uti-
lizadocomo controle positivo da reação. A presença de polimorfismo
dos genes GSTMl e GSTIl foi avaliada em gel de agarose (2%)
corado com brometo de etídeo. Os indivíduos 1 e 5 possuem os
genes GSTMl e GSTIl (genótipo GSTMl +/+ e GSTIl +/+ ), o in-
divíduo 3 não apresenta os dois genes (genótipo GSTMl nulo -l-
e GSTTlnulo -/-) e os indivíduos 2 e 4 possuem apenas um dos
genes estudados (GSTM1 nulo e GSTIl +/+ e GSTIl nulo e GSTM1
+/+ nos indivíduos 2 e 4, respectivamente)
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 213
agentes que rapidamente alquilam diferentes locais nucleofí-
licos de proteínas, RNA e DNA. Além disso, a CYP2El é
induzida pela ingestão de álcool, sendo a segunda via de
metabolização do álcool depois da enzima álcool desidroge-
nase. A presença do polimorfismo Pstl, existente na região
reguladora do gene da CYP2El, está associada a aumento nos
níveis de expressão do gene dez vezes maior do que a expres-
são do gene selvagem e está associada a câncer de cabeça e
pescoço+". Por outro lado, o aumento no nível de atividade
da enzima CYP2El, que quase sempre é baixo, ocorre prin-
cipalmente na presença do álcool" e parece potencializar os
efeitos genotóxicos de várias nitrosaminas".
Quanto ao polimorfismo das GST, parece existir em torno
de 20 isoformas de GST expressas no homem, embora as mais
estudadas sejam as GSTM I (neutralizam HPA), GSTPl e GSTTI.
De fato, verificou-se que a redução na atividade das GST altera
a detoxificação dos HPA e tem sido associada ao aumento do
risco de câncer de pulmão ". Em estudo de meta-análise que
combinou dados de 12 estudos caso-controle, a deleção de
GSTM I foi associada a um aumento de 40% no risco de cân-
cer de pulmão": Também foi observado o efeito modificador
das mutações GSTM I e NAT2 sobre a associação entre as-
besto e mesoteliorna".
Os polimorfismos de genes de metabolização de xenobióticos
são comuns e étnico-dependentes. Em relação ao CYP2El, a
freqüência do mutante c2/c2, bem como de heterozigotos, é
bastante rara, compreendendo cerca de 4% nos indivíduos brancos
e 20% em japoneses'?": Quanto à distribuição do genótipo
nulo para GSTMl e GSTTl, as prevalências oscilam entre 47
e 58% para deleção GSTM I e de 13 a 25% para GSTTl nulo'".
Em avaliação realizada em nosso laboratório com 233 caucasóides,
87 mulatos e 137 negros, a mais baixa frequência de GSTM I
nulo foi observada entre o grupo representado por negros (32,8%),
a mais alta pelos caucasóides (55,4%) ao passo que os mulatos
apresentaram frequências intermediárias (41,4%). Nesse mesmo
grupo a freqüência de GSTTl foi mais alta para os negros
(26,3%) depois para os indivíduos de cor branca (22,3%) e
pardos (17,2% - Gattás et aI.42). Essas frequências são seme-
lhantes às observadas em populações de portugueses" ou mesmo
em diferentes grupos no Brasil40.44.45.
ASPECTOS ÉTICOS NA GENÉTICA MOlECULAR
E SAÚDE-NO TRABALHO E AMBIENTE
Além da exposição ambiental a agentes físicos, químicos e bio-
lógicos, muitas vezes o trabalhador tem de enfrentar também
a discriminação como um fator de risco. É mundialmente aceita
a seleção de funcionários de forma prospectiva, com base em
SUflS experiências profissionais anteriores ou grau de instrução.
Entretanto, com o crescente acúmulo de informações sobre o
genoma humano e identificação de genes potencialmente dele-
térios, tem sido proposta a inclusão de informações genéticas
no processo seletivo, atitude esta já aceita em cerca de 7% das
empresas americanas na seleção de seus trabalhadores".
De alguma forma a discriminação "genética" no trabalho ocorre
quando os mais fortes ou mesmo os potencialmente mais saudá-
veis são selecionados. Com o acesso às informações genéticas,
correm paralelas pelo menos duas expectativas: de um lado, a
esperança de cura ou mesmo de medidas precoces de prevenção
da doença e, de outro, o medo de ser portador saudável de alte-
rações genéticas, vivendo com risco, mas não com a certeza de,
um dia a doença se manifestar", É importante salientar que o
screening genético de doenças rnonogênicas, como Huntington
e Alzheimer, com sérias repercussões na saúde do indivíduo e na
sua capacidade de trabalho, não garante a manifestação da doen-
ça no futuro, pois depende também da expressividade e pene-
 214 • Tratado de Clínica Médica
trância do gene identificado. Isso significa carregar a angústia de
um diagnóstico e talvez nunca vir a ter a doença.
Por intermédio das técnicas de biologia molecular. ante-
riormente mencionadas e com a util izaçüo dos biornarcadores
de exposição e de efeito é possível identificar indivíduos sus-
cetíveis fi determinadas doenças e, ainda, avaliar o grau de
exposição a agentes exógenos. cm especial nu população
ocupacionalmcnte exposta". As mudunçus grudativas nos
conceitos de diagnóstico. prevenção c trutumcnto de doen-
ças crónicas. principalmente. deverão se ref'lctir de forma
significativa na relação saúde no trabalho e ambiente. O médico
do trabalho deverá ampliar sua área de utuação na busca de
identificação de danos não perceptívei. ao indivíduo (diagnóstico
prcditivo). bem como na busca de compreensão dos meca-
nismos de interação entre genes e exposições ambientais e
seus efeitos não só na saúde do trabalhador como também
nos seus descendentes.
A discussão dos benefícios e potenciais riscos da aplicação
de metodologias de biologia molecular em saúde e trabalho.
tanto para o indivíduo como para a comunidade. é sempre fonte
de preocupações e conflüos éticos"'K <o.A utilização dessa
informação na prática da medicina do trabalho suscita ques-
rionarnemos ainda sem re posta. Discussões com a comuni-
dade civil sobre a legalidade ou não do screening genético
nos trabalhadores, visando a uma maior protcção no futuro
para os indivíduos portadores de genes desfavoráveis, sobre o
tipo de ocupação que será selecionada para um trabalhador
qUI.: uprescntur constituiçüo genética "favorável" ii exposição.
ou mesmo sobre a inclusão ou não desses testes no exame
pré-udmissiouul, são urgentes. Essa preocupação foi contem-
plada com o Projeto Genoma Humano. que destinou 3 a 5% de
sua verba total para discussões éticas criando um grupo deno-
minado ELSI (ethicot.legoí. and social issucs research), composto
de profissionais de diferente áreas. além de representantes da
comunidade civil. com o objetivo de discutir principalmente os
problemas relacionado à segregação e ao determinismo genético
thII P://II'11'II'. orln.gov/hqmis/elsi/elsi.h 11111).
Finulmcmc. não e pode esquecer que as informações quanto
aos marcadores genéticos de suscetibilidade. ou seja. de poli-
morfismos nos genes de metabolização de xcnobióticos, podem
ter efeito devastador na capacidade de indivíduos em conse-
guir ou manter seus empregos, bem como, num futuro próximo,
de obterem seguro saúde. As informações obtidas quanto ao
pertil de suscetibilidade individual podem sugerir que indivíduos
menos suscetíveis ao câncer. por exemplo. poderiam "suportar"
níveis superiores de exposição comprometendo. inclusive. o
rigor no controle de segurança do ambiente de trabalho. Serão
necessários programas de esclarecimento envolvendo empre-
gados e empregadores para que os benefícios oriundos do
mapeamento genético sejam utilizados tendo como prioridade
;1 saúde do homem e a promoção do bcm-estar du sociedade.
o clINICO E OS BIOMARCADORES MOLECULARES:
EIEMPlO DO BENZENO
O maior objetivo das pesquisas em epidemiologia molecular
é gerar informações específicas e fidedignas sobre a etiologia e
os mecanismos de evolução de diversas doençus, inclusive o
câncer. viabilizando. assim. o estabelecimento de medidas eficazes
de prevenção. A po sibilidade de substituição de indicadores de
incidência da doença como a taxa de mortalidade por biornar-
cadorcs é um grande desafio atual, com profundos reflexos na
saúde pública e na prática clfnica".
As pesquisas clínicas propiciam O acúmulo de informações
importantes quanto ao desenvolvimento das doenças e a me-
85·724t·598·X
Ihor terapêutica ao comparar os resultados com parâmetros
clássicos e bcm estabelecidos. como recorrência da doença
ou taxa de sobrevivência dos afeiados. Entretanto, em geral,
são pesquisas de longa duração e. no caso do câncer, muitas
vezes de difícil estabelecimento da relação entre o tipo de
exposição e O tipo de tumor.
O estabelecimento de medidas preventivas. principalmente
no ambiente: ocupacional. dependerá do uso de marcadores
capazes de identificar eventos biológicos que se estabelecem
precocemente ou nos estágios inicias da doença. Nesse racioeínio.
os biornarcadorcs que constituem parte da doença seriam mais
relevantes do que aqueles que indicam um risco para a doença.
como os marcadores de suscctibilidade",
Um exemplo que pode ser citado diz respeito à exposição
ao benzeno. Ele e tá presente em diferentes indústrias: rnanu-
futura de calçados, de artcfntos de borracha e plásticos, na fa-
bricação de explosivos. de cstircno e de fcnõis, na fabricação
de produtos farmacêuticos, de cosméticos e tintas e também
nos combustíveis fósseis, siderurgia, refinação de petróleo e
petroquímicas. Desde 1897 o benzeno é considerado um agente
mielotóxico, provocando anemias aplásica e hipoplásica, bem
como leucemias. em especial, a mielõide aguda".
Uma pequena parcela de indivíduos está exposta ao benzeno
no ambiente ocupacional. mas a população como um todo está
diariamente expo ta ao produto. que é considerado um conta-
minante ambiental. A sim endo. a grande preocupação é iden-
tificar se os níveis atuais de exposição ao benzeno são inofensivos
fi saúde humana. Para tanto. é necessário o estudo de um grande
número de indivíduos para o estabelecimento do efeito com
segurança ou a introdução de biornarcadorcs que auxiliem a
identificação do dano. precocemente.
O estudo citogenérico de trabalhadores expostos ao benzeno
revelou uumcnto significante na frequência de aberrações cro-
mossômica estruturais e numéricas. aumento este que foi depen-
dente da dose e do tempo de exposição":". Em uma pesquisa
prospectiva. 31 trabalhadorc expostos ao benzeno e seus con-
trole), foram acompanhados ao longo de 30 anos. Os <tutore
verificaram que a frequência de aberrações crornossômica
estruturais se manteve, mesmo após esse período e II ex-
postos morreram entre um e 20 anos após a análise citoge-
nética, Entre eles, os cinco indivíduos que apresentaram as
maiores taxas de aberrações crornossôrnicas foram a óbito por
câncer". Esses resultados sugerem o valor preditivo das abcr-
rações cromossôrnicas no risco de neopluslas, fato este que
foi recentemente confirmado em um estudo com um número
maior de indivíduos".
O efeito genotõxico da exposição ao benzeno também pode ser
medido pela presença de adutos de DNA (8-hydroxydeoxy-
guanosine) na urina de indivíduos expostos. A detecção desses
adutos parece ser maior em decorrência do tempo de exposição
ocupacional ao benzeno e também está associada com a pre-
sença de micronúcleos em linfócitos de sangue periférico".
Ainda em relação à exposição no benzeno, foi observa-
da suscctibilidade individual quanto ao desenvolvimento ou
não de doenças hcrnatotõgicas ou. mesmo. leucemias. A toxi-
cidade do benzeno é mediada por seu metabolismo que gera
diferentes metabõlitos rõxicos". Os indivíduos com poli-
morfismos nos genes de merabolização do benzeno (CYP2EI)
ou de dctoxificação deste ( QO I) nprcscntam ri co aumentado
de desenvolver leucemia", Os polimorfismos dos genes CYPI A I
e GSrr I parecem estar associados também com ii redução no
tempo gestacional em mulheres que ficaram expostas a bai-
xas concenrrações de benzeno?'. Esses dados sugerem existir
diferenças individuais de suscct ibilidade ao benzeno que
podem modificar os efeitos da exposição. Estudos futuros.

envolvendo grupos de indivíduos menos resistenies ;10 efeitos
do benzeno. poderão evidenciar os possíveis danos ainda não
bem associados com a cxposlção".
Concluindo. a utilização de biomurcadores gcnérico« poderá
representar.em um futuro bastante próximo. um instrumento
valioso na avaliação da saúde humana. O uso de metodologias
mais atunis como os microarrays de DNA. obtido ti partir do
RNA (cDNA). permitirá melhor compreensão dos genes que
sãoativados ou "desligados" logo após exposição gcnoréxica
específica e qual a relação desse efeito cm termos de danos
no DNA. Es e conhecimento permitirá estabelecer também
a contribuição de outros fatores como dieta. hãbiios de con-
sumo. idade. etc. aos danos genéticos observados. A partici-
pação conjunta de médicos e demais proflssionais da área
biológica serã imprescindível para esse novo aprendizado da
medicina molecular.
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CAPiTULO 25
Apesar de os primeiros relatos desse agravo da saúde remon-
tarem II 1700. quando Bcrnardino Rumu/zini, o Pai da Medi-
cina do Trabalho. descreveu fi doença dos escribas. foi na segunda
metade do século XX que esse grupo de moléstias passou a
ser encarado como grave problema de saúde do trabalhador.
na medida em que se avolumaram os relatos de casos e as
suas repercussões no mundo do trabalho. Diferentes denomi-
nações foram sendo usadas. como occupational cervicobrachial
disorders no Japão. cunutlative trauma disorders nos EUA.
repetitive strain injuries na Austrália: cstu última adorada no
Brasil e traduzida para lesões por esforços repetitivos (LER).
O nome lesões por esforços repetitivos mostrou-se inade-
quado porque o termo lesão tem o significado de um dano
bioquünico. celular ou tecidual que em grande parle dos casos
não pode ser demonstrado, upesar da referência do paciente
ao desconforto. ti dor ou ti perturbação Ifsica e funcional. Da
mesma forma. os esforços repetitivos não constituem a única
causa desse prejuízo 11saúde, fazendo com que essa nornen-
claiura passasse a ser bustunte criticada.
No entanto. no início de 1990, a sigla LER já estava sendo
urilizada amplamente no Brasil. constando de documentos
elaborados por profissionais de saúde e pelos sindicatos e asso-
ciações das principais categorias de trabalhadores acometidos
pela moléstia. Em 1992. a Secretaria de Estado da Saúde de
São Paulo publicou a orrna Técnica sobre Lesão por Esforços
Reperitivos. oficializando a denominação no sistema de snüdc.
Em 1998. na Norma Técnica para a Avaliação de Incapaci-
dades. o INSS propõe o termo DORT. tradução livre da expressão
na língua inglesa work related musculoskeletal disorders que
vem endo udorada nos trabalho científicos e nos textos médicos

Distúrbios mais atuais sobre o tema. ba eando- e na definição de doenças

relacionadas no trabalho da Organização Mundial dc Saüde".
O Ministério da Saúde do Brasil. dircção nacional do Sis-
tema Único de Saúde (SUS) que, segundo a Lei Orgânica da

Osteomusculares Saúde, tem entre sua responsabilidades a de elaborar e revisar

periodicamente ii lista das doenças originadas no processo de
trabalho. adora a terminologia LERlDORT para designar o grupo

Relacionados ao de doenças do aparelho locomotor relacionadas ao trabalho.

aí incluindo as doenças do sistema osteomuscular e do tecido
conjuntivo, bem como as doença do isterna nervoso, seguindo
a taxonomia proposta pela lO' revisão da Classificação In-

Trabalho ternacional de Doença - (CID-lO)'. o Quadro 25.1 encon-

tram-se as doenças que compõem O grupo LER/DORT listadas
pela Direção acional do SUS na Portaria MS nO 1.339/99 e
Rodolpho Repullo Jr. no Decreto nO 3.048/99. que regulamenta o artigo 20 da Lei
Orgânica da Previdência Social. A lista de todas as doenças
Gisele Mussi relacionadas ao trabalho arrola outras doenças do aparelho
locomotor que não se incluem nesse grupo.

INTRODUçlo
Queixa de problemas no aparelho locomotor relacionadas ao
trabalho, em diferentes estágios de gravidade, são cada vez
mai frcqücntcs nos serviços de saúde. No Brasil e em vários
outros países. css as alterações vêm demonstrando rápido au-
mento de incidência e se apresentam como o principal agravo
do processo saúde-doença no trabalho':".
Os distúrbios osreomuscularcs relacionados ao trabalho
(LER/DORT) constituem um conjunto de perturbações do
aparelho locomotor. principalmente da coluna vertebral c dos
membros superiores, com causa multifatorial, decorrentes da
inadequação dos aspectos sociais. organizacionais e rrsico~
do Irabalho c de ua intcração com os aspectos sociais. cultu-
rais e comportamentais do estilo de vida do lrabalhador tlU da
trabalhadora c de sua características individuai.
EPIDEMIOLOGIA
Existe na literatura grande número de trabalhos cientfficos sobre
ii ocorrência de LER/DORT. permitindo concluir tratar-se de
um sério problema de saúde pública, que acarreta incapacidade
física para o trabalho. permanente ou temporária, de curta ou
longa duração. como também ocasiona perdas econômicas
relevantes. No entanto, há grandes limitações no tratamento
dos dados, principulmcnrc cm virtude da falta de sua padro-
nização. assim corno da evidente subnotificação. Neste último
aspecto. cm especial quando os dados primários provêm de
sistemas de compensação e indeniznçâo, a subnotificação é
extremamente elevada. Morsc 111 (/1.1' realizaram um estudo
em Connecticut (EUA) c estimaram quc os casos existenles
de LER/DORT superavam os dado. oficiais do sistema de
compensação nu proporção de I I: I .
 Saúde no Trabalho e Meio Ambiente - 217

transportes rodoviário e aéreo, embaladores. operadores de linha

QUADRO 25.1 - lista de doenças e códigos (CI0·10) que
compõem o grupo lER/OORT, segundo o Ministério da Saúde de montagem clcrrônica. caixas de bnncov e de supcrmcrca-
do, vão algumas categorias profissionais acometidas pela doença cn
G 54.0: transtornos do plexo braquial (síndrome da salda do .fZ2
tórax, síndrome do desfiladeiro torácico)
e citadas na literatura mais rcccmc':':":" !9.
~,
G 56.-: mononeuropatias dos membros superiores O
G 56.0: slndrome do túnel do carpo
G 56.1: outras lesões do nervo mediano: slndrome do pronador
Incidência e Prevalência da Doença
redondo os EUA. segundo o National Research Council'', urna amostra
G 56.2: slndrome do canal de Guyon nacional das notificações de agravos relacionados ao trabalho
G 56.2: lesão do nervo ulnar: síndrome do túnel cubital ocorridos 110 setor privado. abrangendo 165.000 estabeleci-
G 56.8: outras mononeuropatias dos membros superiores:
mentes e cerca de 75% da força de trabalho total do país, estimada
compressão do nervo supre-escapular
em 135 milhõc» de pessoas no ano 2000. denominada AIIIIII(/I
G 57.-: mononeuropatias do membro inferior
Survey 0/01'(,111'(//;011(// lnjury (//1(11II1It'S.fes. mostra os se-
G 57.3: lesão do nervo poplíteo lateral
M 53. 7: slndrome cervicobraquial guintes resultados".
M 54.-: dorsalgia A estimativa de ocorrência de doenças relacionadas ao trabalho
M 54.2: cervícalgia cresceu de 105.600. em 1982 para 514.700. cm 1992, baixando
M 54.3: ciática para 392.000. em 1998. Nesse total. o subirem doenças asso-
M 54.4: lumbago com ciática ciadas com o "trauma repetitivo" foi estimado em 22.600 casos
M 65.-: sínovites e tenossinovites em 1982. crescendo para 332.100, em 1992 e baixando para
M 65.3: dedo em gatilho 253.300, em 1998.Os eventos relacionados ao "trauma repetitivo"
M 65.4: tenossinovite do estilóide radial (de De Quervain) cresceram. portanto, de 21 para 65% de todas as doenças rela-
M 65.8: outras sinovites e tenossinovites cionadas ao trabalho notificadas pelas empresas nesse período
M 65.9: sinovites e tenossinovites não especificadas de 17anos. Nesse grupo, no entanto, encontram-se perda auditiva
M 70.-: transtornos dos tecidos moles relacionados com o uso, induzida por ruído; sinovites, tenossinovites e bursites; fenômeno
o uso excessivo e a pressão de origem ocupacional de Raynaud e outras condições decorrentes dos movimentos
M 70.0: sinovite crepitante da mão e do punho repetitivo _ vibração e pressão. Assim definido, esse grupo
M 70.1: bursite da mão inclui as perdas auditivas. mas deixa de incluir as lombalgias
M 70.2: bursite do olecrano
ou a dor IllUSCU lar por esforço.
M 70.3: outras bursites do cotovelo
o mesmo estudo. ao analisar-se a ocorrência de casos de
M 70.4: outras bursites pré-rotulianas
"trauma repetitivo" por tipo de empresa. cm 1997, verifica-se
M 70.5: outras bursites do joelho
que 72% provêm da munuf'aturn. I017(' d()~ serviços e õ% do
M 70.8: outros transtornos dos tecidos moles relacionados com o
uso, o uso excessivo e a pressão mercado varejista. Ao serem analisados os coeficientes de in-
M 70.9: transtorno não especificado dos tecidos moles, cidência por "trauma repetitivo". o seior de munuf'aturu tem
relacionados com o uso, o uso excessivo e a pressão mais de três vezes o coeficiente de incidência do total dos
M 72.0: fibroma tose da Iásda palmar: contratura ou moléstia de serores da economia. ou seja, 106 contra 32 casos a cada
Dupuytren 10.000 trabalhadores empregados.
M 75.-: lesões do ombro Em outra parte desse estudo. já por grupos de doenças, entre
M 75.0: capsulite adesiva do ombro (ombro congelado, os casos que podem ser enquadrados como distúrbios osteo-
periartrite do ombro)
musculares. a manufatura é responsável por 22% dos casos de
M 75.1: síndrome do manguito rotador ou síndrome do supra-
lesõe por causa de esforços. síndrome do túnel do carpo e ten-
espinhoso
M 75.2: tendinite bicipital
dinites. ao passo que o setor de serviços responde por 26%
M 75.3: tendinite calcificante do ombro dos casos. Entre as categorias de distúrbios ostcomusculares,
M 75.5: burslte do ombro a mais COl11l1m,porém também menos cspcculcn. é a lesão
M 75.8: outras lesões do ombro por esforços quc mostra incidência de 92.5/1.000, apresen-
M 75.9: lesões do ombro, não especificadas tando o setor de; transporte o maior cocficlcmc. com 191/1.000.
M 77.-: outras entesopatias css a cstntfstica. os sciorc da construção, mineração, agri-
M 77.0: eplcondilite medial cultura c vendas por atacado apresentam coeficientes maiores
M 77.I: eplcondlllte lateral (cotovelo de tenista) que o coeficiente geral.
M 79.-: outros transtornos especificados dos tecidos moles, não Tanaka e/ al, III realizaram uma comparação dos dados ob-
classificados em outra parte (inclui mialgia) tidos pelo ational Health lnterview Survcy em 1988.nos EUA,
com pessoas que responderam ao questionário por eles chibo-
rado e esrimuram, por meio de análise estnifstica. que entre os
Categorias de Trabalhadores trabalhadores norte-americanos naquele ano OCOITCnllll520.000
casos de LER/DORT cm mãos, punhos e cotovelos.
Na literatura cicnufica internacional há citações de centenas Na Austrália. informações colhidas COmmédicos, em estudo
de categorias de trubalhadores que são vítimas de LER/DORT. realizado entre abri I de 1998 e março de 2000. revelam que
Mineiros, pedreiros. faxineiros de hospitais. processadores de de todos os 4.734 agravos à aúde relacionados ao trabalho
carne bovina. de frango c de peixe. trabalhadores cm arma- que foram por eles atendidos, 46% ão doenças do aparelho
zéns de sccov e molhados c cm matadouros. montadores de locomotor! .
caminhões. asscnradorcv de piso, fubricantcs de esqui. opera- Na Grã-Breranha. dos 43.764 ca os de doenças ocupacionais
dores de terrninais de computador. cirurgiôes-dentistus e téc- relatados por médicos do trabalho em quatro anos de funcio-
nicos de higiene bucal. carpinteiros. condutores de ônibus. namento de um programa de vigilância. entre 1996 e 1999,
trabalhadores domévricos. operários de estamparias dc metal 49% tratavam-se de doenças ostcornuscularcs. Doenças de pele
e da indústria de plá,ticol. e borrachas. fislotcrapcutas. traba- c doenças mentais foram responsáveis. cada uma. por 20%
Ihndorcs em cuidados de enfermagem, em escritório. na in- dos CaSOS.problemas respiratórios por 8% e perda auditiva
dústria de vestuário e na construção civil. em correios e em por 5% do total".
85-7241·598·X
218 • Tratado de Clínica Médica

Ainda nesse país, um programa de vigilância ostcornuscular
ocupacional em que participaram médicos reumatologistas.
entre 1997 e 2000, teve 8.070 casos notificados, com 8.442
diagnósticos'. Distúrbios dos membros superiores foram res-
ponsáveis por 66% do total de casos, sendo mãos, punhos
e braços as principais sedes dos distúrbios. Alterações da
coluna lombar e tronco (13%), coluna cervical (12%) e ombros
(11%) também foram notificadas: 82% das notificações de
distúrbios ostcornusculures estavam relacionados com es-
forço repetitivo.
No Brasil, no Registro de Comunicações de Acidentes (e
Doenças) do Trabalho dos trabalhadores filiados ao Regime
Geral da Previdência Social (RGPS), nos anos de 1999 a 2001,
o grupo LER/DORT constitui o principal agravo notificado'".
Entre os 200 códigos da CID-lO com maior incidência no ano,
o grupo LERlDORT respondeu por 22,80% dos casos de doenças
do trabalho notificadas em 1999,29,64% em 2000 e 33,82%
em 200 I. sendo "sinovite e tenossinovite não especificadas" o
diagnóstico com maior número de noti ficações. A Tabela 25.1
mostra as 20 principais doenças do aparelho locomotor noti-
ficadas nesses três anos, segundo o número de casos.
Em estudo realizado entre os 565 pacientes atendidos em
1996 no Ambulatório de Doenças Profissionais do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal
de Minas Gerais, Reis et (11.3) verificaram que 64% apresen-
tavam quadro suspeito ou confirmado de LERlDORT.
ETlOPATOGENIA
Fatores Individuais
Gênero
No Brasil, em vários estudos, é significante a maior incidência
de LERIDORT nas mulheres. Reis et (11.33, ao considerarem
apenas o grupo dessas perturbações entre os pacientes do
Ambulatório de Doenças Profissionais em Belo Horizonte-MG.
encontraram a razão mulher/homem de 4,47: I. Oliveira et (/1."
verificaram que entre os pacientes com LER/DORT atendidos
pelo Ambulatório do Sindicato dos Trabalhadores nas Indús-
trias Químicas. Plásticas e de Cosméticos de São Paulo, 86,72%
são mulheres. As mesmas autoras encontraram dados semelhantes
em pesquisa realizada com trabalhadores do setor bancário de
São Paulo. em estudo realizado pelo Núcleo de Estudos e Pesquisas
em Saúde da Mulher em Relações de Gênero da Universidade
Federal de São Paulo e em levantamentos realizados em cen-
tros de referência cm saúde do trabalhador.
Tanaka et (11.30 realizaram análise de regressão logística múltipla
de dados do ano de 1988 originados do sistema de informação
norte-americano e verificaram associação significante entre o
sexo feminino e a ocorrência de LER/DORT nos membros
superiores. Frcdriksson et al.35 realizaram estudo prospectivo
de 24 anos na região de Estocolmo (Suécia) e verificaram
que, entre as mulheres, os fatores psicossociais estão associa-
dos com os distúrbios de pescoço e ombro e, entre os homens,
os fatores físicos estão mais fortemente associados com essas
perturbações da saúde.
Há vários estudos que buscam a associação entre níveis
hormonais e menor tolerância à dor e a ocorrência de distúr-
bios musculocsqueléticos em trabalhadoras, porém sem evi-
dências conclusivasê=". Dessa forma, pelos conhecimentos
utuuis, as explicações para esta distribuição de LER/DORT
são II divisão sexual do trabalho em todas as suas dimensões
e a maior inserção das mulheres nas atividades com maior
risco para o desenvolvimento dessas doenças, fato este que
reforça a necessidade de incluir-se a categoria sexo nos es-
tudos sobre O adoecimento no trabalho.
Idade
Em recente e extensa revisão da literatura internacional, Occhipinti
('I al" estudaram o envelhecimento e as alterações osteomus-
culares em coluna vertebral e membros superiores. Concluíra
que há forte evidência da influência da idade na determinação
do aumento progressivo da ocorrência de espondiloartropatia
com sinais radiolõgicos claros. o que não acontece com os
distúrbios osteomusculares do membro superior, nos quais a
idade parece não ter importância.

TABELA 25.1 - Relaçãodas vinte doençasdo trabalho do aparelho locomotor mais notificadas à PrevidênciaSocial e número
de notificações de 1999 a 2001 no Brasil
CÓDIGOCID-lO DIAGNÓSTICO .. 1999 2000 2001
M 65.9 Sinovite e tenossinovite não especificadas 1.890 1.531 1.223
M 65.8
G 56.0
M 65.4
Outras sinovites e tenossinovites
Slndrome do túnel do carpo
Tenossinovite estilóide radial (de Quervain)
. . 1.334
408
?
1.275
487
212
1.149
568
314
M 75.2 Tendinite bicipital 61 219 293
M 75.4 Slndrome de colisão do ombro 51 130 211
M 79.1 Mialgia 120 187 209
M 53.1 Slndrome cervicobraquial 193 173 174
M 70.8 Outros transtornos dos tecidos moles relacionados com o uso, o uso excessivo e a pressão 80 t48 172
M 54.5 Dor lombar baixa 132 174 161
M 77.1 Epicondilite lateral lt9 144 161
M 54.2 Cervicalgia 144 126 153
M 70.9 Transtornos não especificados dos tecidos moles relacionados com o uso, o uso excessivoe a pressão 141 171 132
M 65.2 Tendinite calcificada 34 98 120
M 54.8 Outras dorsalgias 6 117 107
M 75.5 Bursite do ombro 107 78 93
M 75.3 Tendinite calcificante do ombro r 78 86
~ 77.~ Entesopatia não especificada 34 61 77
M 75.8 Outras lesões do ombro 47 58 65
M 75.1 Slndrome do manguito rotador 81 44 58
Total das 20 doenças mais registradas e porcentagem em relação ao número total de doenças do trabalho registradas 4.982 5.511 5.526
(21.1%) (28,1 %) (31.6%)
Total de doenças do trabalho registradas 23.903 19.605 17.470
Adaptado de Ministério da Previdência Social. Ministério do Trabalho e Emprego»

85-7241-598-X

~ o estudo desenvolvido por Reis et (/{y, em Belo Horizonte,
~
":'
a idade teve significância cstatfstica fraca entre os pacientes
~ acometidos por LER/DORT (p = 0,08). Os autores encontra-
~ ram diagnóstico mais estabelecido desse grupo de afecções
entre as pe soas abaixo de 40 anos e indefinição quanto ao
diagnóstico em pacientes acima de40 anos. Infere-se que. após
os 40 anos. as doenças degenerativas estão mais presentes,
fazendocom que o diagnóstico diferencial fique mais difícil.
Alguns trabalhadores mais idosos permanecem maior tempo
afastadosdo trabalho em virtude de LER/DORT, porém outros,
aocontrário. ficam menos tempo afastados que os mais jovens.
O dadosdo Bureau of Labor Srarisrics dos EUA S mostram que
noscasosde síndrome do túnel do carpo, tcndinircs do membro
superior e lombalgias. digitadoras com idade entre 35 e 44
anos permanecem afastadas do trabalho cm um período 50%
superior àquelas que possuem entre 55 c 64 anos. O mesmo
ocorrecom recepcionistas. categoria cm que os mais novos ficam
cinco vezesmais tempo afastadosque os mais idosos. Já com fun-
cionários contãbeis ocorre o inverso. com dez vezes mais tempo
de afastamento para os mais velhos que para os mais novos.
índice de Massa Corporal e Outros Fatores
Individuais
O índice de massa corporal. junto com a idade. sexo e condi-
ção física geral, incluindo a presença de outras doenças, tra-
lamentosclín icos e cirurgias realizacns representam o conjunto
de fatores individuais que podem contribuir para a suscctibi-
lidado ti LER/DORT c a incapacidade dela decorrente".
Váriostrabalhosapontam ii existência de associaçãoestatística
entreo aumentodo Indico de massacorporal c a vulnerabilidade
do indivíduo para esse grupo de distürbíos":":". O hábito de
fumartambém csrã associadoao desenvolvimento de LER/DORT
em coluna lombur'":".
Fatores Psicossociaís, Organizacionais
e Fisjcos do Trabalho
Pesquisasepidemiológicas c revisões de literatura científica têm
sido utilizadas para avaliar a significância de vários fatores de
risco no trabalho na associação com LER/DORT,,·x."'-Jx.As lorn-
balgias estão fortes e consistentemente associadas com levan-
tamentode cargas pesadas. flexão e rotação repetidas do tronco
C vibraçõesdc corpo iruciro. Evidência mais moderada dc asso-
ciaçãode risco foi idcnrificadu com trabalho físico pesado. Os
maioresriscos para lesão cm coluna lombar ocorrem quando o
pesoé erguido de baixas alturas, quando a distância ela carga
do corpo (momento) é grande e quando a rotação do tronco é
combinadacom a flexão. Mais de 60% dos casos de lornbalgia
estãoassociadoscom carregamento de muterial. Há evidências
de que alguns fatores psicossociais, como falta de satisfação,
monotonia. ritmo intenso. controle limitado do trabalho, alta
demanda,faltadesuportesocial e relaçõesinterpessoaisno trabalho,
como também a autopercepção do trabalhador de sua capaci-
dadeestãoassociadoscom distúrbios da coluna lombar4.s-,n. Há
tambémevidências de que a exposição a estressores psicosso-
ciais resulta cm maior arividadc muscular do tronco indepen-
dentementeda carga biomecânica. favorecendo a ocorrência de
distúrbios da coluna vertebral.
Existe fortc evidência dc que as posturas csrãticas consti-
tuemum fator de risco para distúrbios do pescoço e ombros".
Distúrbios cm pescoço têm sido relatados como O problema os-
teomuscular rnai Ircqücnte entre trabalhadores de escritório.
tanto pelo uso prolongado de telefone. COI1)() pelo uso de
computadores ou máquinas de escrever e calcular. O uso do
fIIOI/Se, mais do que o uso do teclado, rem sido rcsponsahili-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 219
zado pelo aumento da atividade muscular no pescoço. prova-
velmente pela maior demanda visual durante o seu U50$O.
As demandas mentais durante o uso de computador aumen-
tam a atividadc muscular não só do pescoço. mas também dos
ombros e membros superiores.
A postura de costas redondas. ou seja. O trabalho sobre escri-
vaninha, mesa ou bancada, com os dois membros superiores
apoiados sobre ela e o pescoço fletido para a visualização do
ponto de operação (montagem. i nspeção, escrita, desenho, etc.)
aumenta muito o peso da cabeça e. dessa forma, sobrecarrega
a musculatura do pescoço e as articulações intervertebrais,
favorecendo a ocorrência de distúrbios nessa região.
Na literatura internacional, as área de manufatura, proces-
samento de carne, corte de madeira. demais indústrias pesa-
das e serviços de rrunsportc possuem os maiores coeficientes
de incidência de LER/DOR'!' acometendo os membros supe-
riores, em dcco rr êucia pri nci palmcnrc da grande exposição dos
trabalhadores aos fatores de repetição. força e vibração. Muitas
vezes, nesses estudos, é impossível separar o papel desempe-
nhado pela vibração localizada no uso de ferramentas manuais,
dos movimentos repetitivos, forças de preensão e impulsão,
posturas inadequadas e outras cargas físicas na ocorrência
dos distúrbios osteomusculares em membros superiores". Tra-
balho em ambientes frios também está associado com au-
mento de casos de LER/DORT em membros superiores e em
coluna lombar".
Fatores psicossociais do trabalho têm forte associação com
LER/DORT em membros superiores, particularmente o alto
nível de cstrcssc c a alta demanda no trabalho. Os fatores de
risco psicos ociais têm maior associação cstatísrica com os dis-
túrbios osrcomuscularesde membro superiores quando os fatores
de risco físicos do trabalho são elevados do que quando estes
são baixos. demonstrando intcração potcncializadora entre elesIV.
FISIOPATOlOGIA
Mecanismo da Dor no Aparelho Locomotor
Os músculos, o periõsteo, as facetas articulares, as intersecções
tendíneas e 0$ ligamentos possuem grande número de nocicepto-
res. Em caso de lesãodessasestruturas, os sinais dos nociceprores
são transmitidos pelo nervo periférico até a medula espinhal,
na qual pode ser feira conexão com neurónios motores, origi-
nando os espasmos musculares induzidos pela dor. A informação
dos nociccptores é transmitida até o cérebro que, por sua vez,
retorna o estímulo pelas vias descendentes da medula espinhal,
regulando a sensibilidade dos ncurônios nociccptivos.
Assim. as lesões podem induzir mudanças na sensibilidade
dolorosa, fazendo com que os tecidos se tornem hiperálgicos.
Pequenos estímulos da pele ou pequenas pressões dos tecidos
produzem grande sensaçãodolorosa, o que é denominado alodfnia.
Lesões dos nervos periféricos provocam alterações. corno dor
ou perda de sensação, referida como adormecimento ou fermi-
gamenio nos segmentos por eles inervados.
Vertebra e Disco Intervertebral
O disco inrerverrebrnl consiste em duas porções teciduais distintas,
que são o núcleo pulposo e o anel libroso, c relaciona-se com as
hordas cartilnginosns e os corpos vertebrais adjacentes das
vértebras superior e inferior, os quais compõem urna unidade
funcional complexa quando sofrem carga no trabalho.
Além dessasestruturas, as articulações interfacetãrias, os liga-
mcnros anterior e posterior c os arcos das vértebras (arcos neurais)
constituem elementos fundamentais na compreensão dos meca-
nismos de lesão da coluna vertebral.
220 • Tratado de Clinica Médica
Cada uma dessas estruturas e tecidos possui um limite de
carga que. quando ultrupassado, gera uma lesão decorrente
de falha do material que a compõe. A resistência de cada um dos
tecidos da coluna vertebral é dependente do tipo de carga exercida
sobre ela. Na Tabela 25.2 são apresentadas as principais lesões
conseqüentes das forças exercidas sobre a coluna vertebral.
O disco intervertebral sofre três tipos de carga no trabalho:
compressão. torção e cisalhamento, este podendo ser anterior,
posterior ou lateral. Sob pressão ou carga duradoura. a água
do núcleo pulposo é forçada a sair, resultando em perda de
líquido significativa, diminuição da altura do disco e em insta-
bilidade. Essas alterações desaparecem após um período de
repouso em posição deitada. principalmente no indivíduo jovem.
Com o aumento da idade, o disco intervertebral sofre duas
principais alterações: a perda de água por diminuição das glico-
proteínas que constituem o núcleo pulposo e o desarranjo da
arquitctura anular do anel fibroso, por acumulo de colágeno
tipo II. Essas alterações resultam em diminuição da altura do
disco. abaulamento do disco, sem ruptura do anel fibroso, o que
é denominado protrusão discai. e a saída do núcleo pulposo
através de fissura ou ruptura do anel fibroso. a hérnia de disco.
A contribuição individual das cargas sobre o disco interverte-
bral para essas alterações degenerativas é difícil de ser estabelecida.
principalmente porque a elevação da idade pressupõe também
o aumento do tempo de exposição ao efeito cumulativo das
cargas. A resposta biológica ao esforço da coluna vertebral e a
sua contribuição às lesões têm sido demonstradas em modelos
de laboratório e em animais. mas a extensão do mecanismo
para o ser humano ainda está para ser estabelecida.
Marras" propõe um mecanismo de explicação da relaçâo do
processo degenerativo do disco intervertebral com o trabalho
que consiste na seguinte sequência de eventos (Fig. 25.1): a
carga biomecânica causada por forças internas ao corpo, decor-
rentes da ação da musculatura do tronco, e de forças externas
por causa do peso erguido ou sustentado, ocasiona pressões na
borda da cartilagem articular, a qual serve corno um sistema
de transporte para a chegada dos nutrientes às fibras do disco.
Se a carga exceder o limite de tolerância da borda da cartila-
gem articular. ocorrem microfraturas, as quais são indolores.
pois essa região possui poucos nociceptores. Tecido cicatricial
é sobreposto à microfratura e. cm razão de sua densidade e
espessura. interfere com a chegada de nutrientes às fibras discais
e enfraquece a estrutura do disco. Esse processo representa o
início do trauma cumulativo no disco intervertebral. que ace-
lera o processo de degeneração discai que causa as alterações
já citadas.
As alterações em disco intervertebral. decorrentes da idade
e do trabalho. são semelhantes. No indivíduo que está subme-
tido a esforços com fi coluna vertebral. porém. essas alterações
ocorrerão de forma mais precoce, como se verifica cotidiana-
mente na clínica. em que trabalhadores jovens expostos a esforços
TABELA 25.2 - Principais lesões da coluna vertebral em
decorrência de cargas exercidas
CARGA SEDE E TIPO DE lESÃO
Compressão Microfratura da borda cartilaginosa da
vértebra
Cisalhamento Arco vertebral
Fratura da articuleção interfacetária
Flexão Ligamento posterior
Extensllo Arco vertebral
Porção anterior do anel fibroso
Compressllo mais flexão Porção posterior do anel fibroso
Corpo vertebral
Forçasbiomecânicas
(internas e externas)
Microfratura da borda da
cartilagem articular
Tecido cicatricial
Diminuição da capacidade
de carga e de trabalho
Figura 25.1- Seqüência dos eventos no trauma da coluna lombar
COI11a coluna vertebral já possuem importantes alterações discais.
Esse mecanismo explica também a ocorrência de hérnias ou
protrusões discais sem história de evento traumático súbito, mas
sim decorrentes de períodos prolongado de exposição a es-
forços excessivos. constituindo-se em doenças relacionadas
ao trabalho, em vez de acidentes do trabalho.
Tendões e Ligamentos
Tendões ligam músculos ii ossos e ligamentos ligam ossos entre
si. Ambos são compostos de tecido eonjuniivo denso organi-
zado em fibrilas de colãgeno, agrupados em fibras e fascículos
envoltos por urna fina camada de teeido conjuntivo denomi-
nada endotendão ou endoligamento.
O movimento repetitivo ou o sobreesforço do tendão, como
também a sua compressão ou torção, causam lesões teciduais
crônicas, com alterações inflamatórias, edema, desorganização
do colágeno e fibrose.
O exercício controlado em duração e repetição pode fazer
com que haja aumento da secção transversal e da força do
tendão. As alterações degenerativas do tendão ou ligamento
decorrentes de sobrecarga são em razão de mierorrupturas
transversais ou longitudinais das fibras. Em seguida, ocorrem
atividades de reparo das lesões, com proliferação de fibro-
blastos, angiogênese e produção de matriz colágena, mas de
forma desorganizada. acompanhada por aumento da secção
transversal. porém, com diminuição da resistência e firmeza.
Os distúrbios dos tendões são classificados de acordo com
sua anatomia e tecidos circunvizinhos":
• Tendinite é o termo mais comum para descrever dor no
local do tendão, acompanhada por aumento de volume,
calor e eritcma. No entanto. alguns distúrbios tendíneos
não apresentam células inflamatórias agudas no exame
histológico, apesar de haver rupturas das fibras, desorgani-
zação do colágeno, hiperplasia vascular e proliferação
de fibroblnstos. Há propostas de que esse tipo de lesão,
sem alterações inflamatórias. renhaa denominação de
tendinoso, .
• Tenossinovite é a inflamação da bainha tendínea ou peri-
tendão. É mais comum nos punho e mãos por causa da
presença das bainhas tendíneas. Histologicarnente, a tenos-
sinovite é caracterizada por edema, com células infla-
matórias e vascularização do pcritcndão.

• Tcnovvinovitc cstcnosante (ou tcnovnginuc) ocorre quando
I)devlizumcnt« do tendão é restringido pelo 'cu engrossa-
111C III o ou da bainha tendínea. como no caso da doença
de De Qucrvain ou do dedo cm gatilho. ltistologicarncrnc.
a bainha tcndínca ou o nódulo mostram metaplavia fibro-
cartilaginosa com aumento de condrócitov e matriz de
gl icovam inogt icanov,
• Pcritcndinitc é a inflamação do peritcndão cm área cm
que não exi te bainha tcndínca. como no dorso do punho.
Histologicamente. o tecido areolar do pcrirendâo c~tá
infiltrado com edema. aumento de volume. hipcrvas-
cularidade e célula, infhunatõrius. podendo o processo
estender-se pura () múvculo ndjaccntc.
• Tendinoso ocorre quando existem nltcraçõcs degenera-
tivas no tendão. sem evidência de células inflamatórias.
Os uc.:hadoshislUlógic.:(ls são rupturas parciais. desorien-
tnçiio das lihra~ cohlgcnus. hipcrplasiu de fibroblasto .
ncovasculurizuçâo. necrose local e glicosaminoglicano
entre as fibrilus rcndfncus. Ocorre na epicondilite lateral.
Músculos
Por ser excelente máquina de trabalho. o músculo tem proprie-
dades de auto-reparo e mecanismos de adaptação que permi-
tem a manutenção de sua estrutura e a sua remodelação ao
longo do tempo. I a ausência de forças excessivas . o mú culo
não sofre lesão. pois a fadiga provoca perda de capacidade de
contração ante' quc ocorra :1 levão. A, fibras musculare re-
cuperarn-scda fadiga em rmnuro-, a hornv, A levão de múxculo
esqueléticos ocorre mvanavclmcnrc como rcculrado de forças
externas quc excedem 0\ hmue-, de iotcrüncia do, tecido, passivos
e das estruturas comrãteiv,
Enquanto a\ fibr.I\ em fadiga cvtão cm repouso para re-
cuperação. pode haver recrutamento inapropriado de outras
fibras que podem. por sua vc/. -ofrcr sobrecarga e vir a ser
lesadas. às vezes de forma definitiva. Contrastando com ~Ifadiga
muscular. a lesão da libra pode levar xemunu» ou meses para
a recuperação ou resultar cm completa redução ou perda de
função,
A lesão da fibra muscular é sempre acompanhada por pro-
cessos celulares necrótico-, e inn:II11llt6f'i()~.edema. evidência
mlcroscópicu de ruptura da estrutura contrlÍtil e pcrdn dc pro-
tefnose enzimas através da membrunn celular rompida", As pessoas
cxpcrlrncntum sinromus de fadiga. como desconforto e inca-
pacidade de trubulho quando chegam próximo til! veu limite
de rcsistênci«, ()qual é indiv iduul. As menores e mai, lenta, libra_,
musculnrcs vão maiv rcvivicntc-, ii fadiga que 0\ flhrav mniv
rllpidn~.A~ libra, lenta' vão rnaic solichadn-, parti trahalho, de
menor forç;l. lIla~ repctiti\()\ e de re btência. l>cndo al'omai,
vulnerávci, ii eontração até o limite de le\ão mu,cular. ,elido
a~~ill1mai, facilmente le'lonada~.
Forde ('( (/1. <I. em re\ i,ão da litcratura maL recente. dc\crc-
vem 0\ po~,f\ei, fen(,meno~ que ocorrem no músculo e na
célula mu\cular que podem levar :10 desen\ olvimento do
distúrbio~ o\leomu\culare,;
Desbalanceamento Muscular Induzido pela Pos-
tura. A manutençãu de pO!.luras est~ticas provoca desbalan-
ceamcnlO llIu~cular. ,endo algun!> mú~culos sobreutili.wdo!>
e, outro'. ~uhutili/ad(),. O grupo ~obreutilil.ado evolui para a
hil)Cnrolia. enquanlll () muro grupo ~e tOrn3 fraco por causa
da falta de U~lI. E,~:t combinação produz. uma condição que se
pcrpcllw e mantém a pO,lUra an()rmal c () dc:.balanceamento
Illu~clllar. il qllal. pnr ,ua vel.. reful'(,a e hipertrofia os mú:,cu-
los sobrccarregudo, e enfruqllecc ainda mais os Il1IÍl-culos ubuti-
lizados. A carga estátiell no~ músculos sobrcutilizado produz
redução da circulação perifériclI c mialgia. Pode também ocorrcr
85·7241·59M·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 221
comprcvvâo ou csrirarncrno de nervo, periféricos pela hiper-
trofia rnuvculur,
"Hipótese Cinderela" do Recrutamento da Uni-
dade Motora. Em razão da ocorrência de distúrbios osieomus-
cularcv em atividndcs com carga estática bastante inferior
ao limite de tolerância de esforço. foi proposta a hipõtc e da
unidade motora preferencial. De acordo com essa hipótese.
as corurações isométricas de baixo nível deflagram um pa-
drão de recrutamento estereotipado de determinada unida-
des motoras - as unidades "Cindcrcla" - que estão sempre
ativas. mesmo em situações em que a carga total muscular é
muito pequena. No caso de comraçõc serem mantida du-
rante um longo pcrtodo de tempo. o resultado erã um nú-
mero de fibrns musculares mctabolicarncme sobrecarregadas
susccrívcis b perda da homcosiasc de cálcio e subsequente
urivação de processos de destruição autogênicos. causando
miulgiu e outros distúrbios ostcomusculares.
Mecanismo de Lesão pela Restauração da Perfusão.
É bastante conhecido o fato de que o dano recidual e a necrose
sucedem qualquer condição isquêrnica que persista por mais
que alguns minutos, Entretanto. a restauração do fluxo san-
güínco para uma área anteriormente privada de oxigênio pode
também causar dano tccidual. Isso se deve a um processo
bioquímico complexo. rnuiro parecido com uma resposta infla-
matória. que se inicia tão logo o Fluxo sangUíneo seja resta-
belecido. A célula que contribui de forma mais proeminente
para 3 le. ão tccidunl é o neutrófilo. o qual produz produtos
óxidos tóxicos. como hipocloritos, com a finalidade de elimi-
nar microrgauisrnos invasores e combater infecções. Quando
um vaso bloqueado reabre. parece que o mecanismo de res-
po ta é deflagrado mesmo vem a presença de microrgunismos.
É pos Ivel que a restauração da pcríusão tenha um papel importante
no grupo LERlDORT. Por exemplo. tarefa, que causam blo-
queios intermitentes de fluxo sangüfneo, O qual é novamente
restabelecido. podem ser responsáveis por uma resposta in-
flamatõria em tecidos moles.
Resposta ao Choque Térmico. Prcteínas do choque
térmico. também conhecidas como proreínas chaperone, são pro-
duzidas pelas células em respo ta ao cstresse CIIUado pelo calor,
venenos e sinais emitidos pelo nervos ou hormônios, Expondo-
se as células ao estrcsse - pelo calor, oxigénio. como OCOO'(;) nas
re postas inflarnatérias ou por condições isquêmicas - veri-
fica- e um aumento du produção de chapcroncs num esforço
da célula para proteger suas protctnas vitais. Esse processo iS
controlado por uma outra prorcínu-rncstrc denominada fmor
de choque térmico. que estimula os genes para codiflcur pro-
teína, chapcrones e produ/l-lns cm maior quantidade durante
o cstrcs-c, Entretanto. em determinado nível crülco, as pro-
teínas chapcrone!. tornam-se danosas pnra a célula. Isso ocorre
porque. como elas protegem outras protefnu:.. us envolvem e
evitam que cla~ desenvolvam ua!>funções apropriadas. Assim.
célula\ ,adias produzcm aho nfvel de chaperones por breves
períodos. mel>mo que a condição de estresse persista.
É agora conhecido O fmo de que cenas proteínas chaperones
podem !>eliga e regular os fatores de choque térmico. promo-
vendo. assim. uma retroalimentação autolimitadora em que
a ehaperones reulizam o cone de ua própria produção. Um
outro regulador que corta ti produção de chaperone. recente-
mente del>coberlo. é a protefna ligante de choque térmico I. a
qual ~e liga tanto iI~chuperolle~ como ao fator de choque témlico
e previne a produção de mai, chaperones, No entanto. como
as células envelhecem. tanto natural como prematuramcntc por
caUl>ada expo~i~'ão a falOrCl>extemo~ 3d\ ersos. a resposta ao
choque térmico n1l0 funciona de forma udequada, quando ironi-
camente ocorre a Illnior ncce5sidnde de que scja o mais efi-
ciente po!>sível.
222 • Tratado de (/(nica Médica
Parece ruzoãvel posrulur que u exposição permanente a
csiressores no trabalho pode romper a resposta ao choque térmico
e resultar em níveis parogênicos permanente de produção de
chaperones. o que por suu ve« acarreta morte celular focal.
Até que ponto os estrcssores no trabalho produ/em c e nível
de cstressc celular é ainda desconhecido.
Dano Mitocondrlallnduzldo pelo Estresse. As mito-
côndrias são as única, organclas que possuem seu próprio DNA.
distinto do DNA nuclear. Na produção de ATP. o tran porte
mitocondrial do elétron não é perfeito. Mesmo sob condiçõc
ideai . alguns eléironv \Ditam da cadeia transportadora e interagem
com o oxigénio para produ/ir radicais supcróxidos. Com a
disfunção mitocondrinl. a perda de clétrons aumenta signi-
ficantcmente, criando um cfrculo vicioso, no qual a cadeia de
elétrons perde cada "e/ llIai~ elétrons. A pro imidadc do DNA
muocondrial ao nu (l de supcrõxidos e radicais hidroxilas.
como também a faliu de proteçilo e mecunismos de reparo. re-
sultam em oportunldndcx para mutações mediada por radicais
livres e dclcçõcv, Além disso, estudos recentes mostram que
a mitocôndrias. cujo» DNA foram lesados. proliferam à custa
das orgunelas sadias. A~~im. ocorre acúmulo de mitocõndria
danificadas em células. em particular na permanentes. como
as células nervosa" e mu culares.
Fatores e condições que causam disfunção mitocoodrial p0-
dem afetar gravcmerue o metabolismo celular e. por fim. OS ní-
veis de energia do organismo e a vidu. Déficits pequeno. como
I% da função do DNA mitocondrial. podem causar fraqueza grave,
fadiga e dificuldadc-, cognitivas. Fi~iologi"tas do esporte verifi-
caram que e fo,,()~ fi ícos prolongados - como corridas de longa
distância e mleta), envolvidos em esportes de resistência - infli-
gem graves danos ii,mitocôndrias das células musculares cnvol-
vidas.Há evidêncin« de que o exercício prolongado podeenvelbecer
artificialmente a rnitocôndrias das células musculares a ponto
de elas pararem de funcionar adequadamente.
Muita~ ocupações requerem que os trabalhadores se e for-
cem continuamente. não no. nívei requeridos pelo corredo-
res fundista . mas é possível que. :1 longo termo. pequenos
nfveix de esforço usando ° mesmo grupo mu cular por um
período cstendidc de tempo possam provocar danos mitocondriai
além dos esperudov pelo envelhecimento fi iol6gico.
A~ fibru~ musculares também são danificada." pelo trabalho
com ferramentas manuais vibratõrias. A expo ição 11vibração
durante contrnçõcs musculares voluntárias persistentes ou inter-
mítentes acarretam redução dn velocidade do impulso nervoso
nos eletromiogramas e a redução do força mu cular, cm decor-
rência. ao menos em parte, da redução da velocidade do im-
pulso nervo-o nos alfu-ncurônios motores.
Schlcifcr et (II ..... apresentam a teoria da hipcrvcruilação por
cuusu 1I0 csircssc do trabalho como processo que aumenta o
rlsco de LER/DORT. A hipcrvcntilnçiio excede a demanda
metabólica por O c leva a umu queda do C01 arterial. o que
produz um aumen;o do pll do sangue. ou seja. alcalo e respi-
ratória. Essa ruptura no equilfbrio ãcido-bãsico deflagra uma
cadeia de reaçõe fi iolõgicas que possui implicações adver-
sas ao mú cu lo. incluindo tensão mu cu lar aumentada. espas-
mo muscular. resposta aumentada às carecolamina . isquemia
muscular e hipõxia. A hipcrventilação também é caracteriza-
da por uma mudança do padrilo respimt6rio diafragmático para
o torácico. o qual impõe umu curga biomec5nica na região do
pc.coço c ombro por caU'la do recrutamento dos músculos
estcrnoclcidomast6ideo. escaleno e trapézio no ~upone à res-
piração tor:1cica.
Nervos Periféricos
O mccani mo prim~rio de lesão mecllnica do nervo periférico
é por compressão regionul ou por estiramento. de curta ou
longa duração. A respovra biológica são edema do cndoneuro,
dcvmiclinizaçâo. inflamação. degeneração axonnl e fibrose'.
O grau de degeneração nxonal é diretameruc dependente da
pressão nplicada em um padrão do e-resposta.
A exposição 11 vibração localizada em razão do uso de
ferramentas manuais pode provocar lesão permanente de nervos O<
periféricos. ~
.....
Raízes Nervosas v.~
Embora muito bem protegida de trauma externos. as raíze
x
nervosas são pouco protcgidav por tecido conjuntivo. o que as
torna bastante vulncrtlvcix ri compressões oriunda de alterações
da coluna vertebral. como hérnias ou proirusõcs discais. estenose
c outros problemas de origem degcncrutivu e constitucional.
A compressão ou cvtirnulução direin das raízes nervosas
libera citocinus c neurotrnnsmissores que estimulam a trans-
missão de estímulos dolorosos.
QUADRO clIIIICO
Cada distúrbio do grupo LER/DORT tem um quadro clínico
diferente em virtude da localização anatômica e das estrutu-
ra. e funçõc acometidas. Serão. dessa forma, analisados de
acordo com o critério anatomofuncional. iniciando-se pelas
neuroparius compressivas. eguindo-se pelos distúrbios
osteomusculnrcs da coluna vertebral. do membro superior e
do membro inferior.
Na Comunicação dos Acidentes do Trabalho da Previdência
Social (CAT) há um campo de precnchimento obrigat6rio para
a colocação do código alfanumérico da 10· revisão da Classi-
ficação Internacional de Doenças (CID-lO). Por esse motivo.
a denominações da~ doenças erão ernpre acompanhadas por
e se código.
Slndrome do Deslllallalre Torácico
É a compressão do feixe neurovascular, constituído pelo plexo
braquial. veia e artéria subclávias, na sua passagem pela re-
gião cervical, em razão de alterações na via anatômica formada
pela primeira costela. a clavícula e os músculos escalenos anterior
e médio.
A rnulorlu das rnunifestações é decorrente da compressão do
plexo braquial. com quadro de dor intermitente, irradiada para
C) membro superior e rclncionnda aos movimentos. Pode haver
hipocstcsiu (dormência e sensação de frio) no terrltõrio do nervo
ulnar. diminuição da força de preensão da mão e diminuição
da cstercognosia. Nos caso mais avançado. pode ocorrer atrofia
dos mü-culo intrin ecos,
A compres ão vascular pode provocar edema e alterações
da cor do membro superior e claudicação.
SI.drlma III Tiaallll Caril
É a síndrome cau ada pela compre ão do nervo mediano no
canal do carpo. Há queixas sensitivas. como hipoestesia (formi-
gamento. amortecimento) no territ6rio do nervo mediano, dor e
parestesia em todo o membro uperior. principalmente à noite
(bmquialgia paresté!tica natuma). No Quadro 25.2 estão resumi-
dus as funçõcs dOl>nervOl>mediano.ulnarc radial. Há freqüentes
queixas lIe imldiaçilo da dor por toda a extensllo do membro superior
até o ombro. Ilá piom da hipocstcsia e da parestesia com o frio.
Slndroma dI 'ronadlr .adlndl
É a ~rndrome cousada pela compresslío do nervo mediano em
suu passagem pelo terço proximal do antebraço entre a cabeça

QUADRO 25.2 - Principais funções sensoriais e motoras dos
nervos mediano, radial e ulnar
Nervo mediano
• Sensibilidade para a face ventral dos dedos polegar, índice,
médio e porção lateral do dedo anular
• Motricidade dos músculos flexor radial do carpo, flexor do
polegar, flexor superficial dos dedos, porção lateral do flexor
profundo dos dedos e palmar longo
• Motricidade dos músculos oponente do polegar, cabeça
superficial do flexor curto do polegar, abdutor curto do
polegar e lumbricais do Indice e do dedo médio
Nervo radial
• Sensibilidade para a região da tabaqueira anat6mica e face
dorsal dos dedos polegar, índice, médio e porção lateral do
dedo anular até a articulação interfalangica distal
• Motricidade dos músculos extensor ulnar do carpo, extensor
dos dedos, extensor do índice, extensor do dedo minlmo,
extensor radial curto e longo do carpo, abdutor longo do
polegar, extensor curto e longo do polegar
Nervo ulnar
• Sensibilidade para o dedo minimo e metade medial do dedo
anular
• Motricidade dos músculos flexor ulnar do carpo, porçêo medial
do flexor profundo dos dedos
• Motricidade dos músculos adutor do polegar, cabeça profunda
do flexor curto do polegar, interósseos palmares e dorsais,
lumbricais dos dedos anular e mínimo e músculos da
eminência hipotenar
urncral e a cabeça ulnnr do músculo pronudor redondo. Ilá dor
no antebraço aos esforços. com hipoesrcsin no território do
nervo mediano, dimiuuiçâo da força de preensão I! de pinça,
com déllci: do~ nulsculos inervados pelo nervo mediano. Pode
haver Illrol'i1l dn região icnnr.
Síndrome do Canal de Guvon
~ asfndrornecausadarela compressão do nervo ulnar no punho,
nu lia passagem pelo Canal de Guyon. o qual é dclimitndo
pelo hãrnulo do osso humaro e pelo osso pisiforme. Há queixa
de hipoestcsiu na polpa medial dos dedos anular e mínimo e
nos casos mui), avançados. atrofia na musculaturn intrlnscca
inervada por esse nervo.
Sindrome do Túnel Cubital
É a síndrome causada pela compressão do nervo ulnar no túnel
cubital. entre O epicôndilo medial e o processo olecraneano
(goteira cpitrõcleo-olecraneana), ou entre a cabeça umeral e a
cabeça ulnar do músculo flexor ulnar do carpo. A cabeça
umcral dessemúsculo insere-se no epicôndilo medial e a cabe-
ça ulnar no olecrano e margem posterior da ulna.
H~ queixa de dor na região medial do cotovelo, diminuição
da força de flexão do punho. fraqueza nas mãos. hipoestesia
no território do nervo u Inar.
Compressão do Nervo Supra-escapular
É a sfndromecausadapela compre sãodo nervo supra-cscapular
soba fáscia que recobre a chanfradura do proce ......
o coracóide.
Há dor na região escapular e diminuição da força dos músculos
supra e intra-espinhal. '50 há alterações sensitivas.
Slndrome Cervicobraquial
É uma raquialgia da região ccrvicobraquial que pode apre-
sentar-secom dor na nuca, na porção superior do músculo
trapézio, mais comumente referida como dor em peso e irra-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 223
diada para ombro e toda a extensão do membro superior. Podem
ocorrer hipocstcsias (adormecimento, formigamento ou sen-
sação de frio) e parcsresias.
!-lá pacientesque apresentamdéficit motor no membro superior,
queixando-se de que não têm força e que deixam cair objctos
da mão. Podem também apresentar queixas de tontura.
Cervlcalula
É a dor cspomãnca que acomete a musculatura da regiUoposterior
do pescoço c a região escapular, sem que haja comprometi-
mento dos discos intervertebrais cervicais. A dor piora com
os movi mcnros e COI11 períodos de maior tensão, Pode haver
ronturns e purcsicsias.
Ciática, lomboclatalgia [lumbago com Ciática)
e lombalgla IDor lombar Baixa)
A lcmbociatulgiu é a dor na região lombar com irradiação para
um ou urubus os membros inferiores, podendo avançar até a
perna 011 () pé. nos casos mais graves. A lombalgia é a dor na
região lombar sem irradiação. Se houver apenas a irradiação
da dor. sem dor na região lombar, denomina-se o quadro como
ciática ou ciatalgia.
A dor é o principal sintoma e freqüentemente o único a ser
encontrado neste distúrbio osteomuscular, Pode ocorrer hi-
poestcsia. parestesia ou hiperestesia na região que sofre a
irradiação da dor.
Quando a lombalgia ou a Iornbociatalgia persistem por três
meses 011 mais. podendo ou não ocorrer episódios de melhora
e piora da dor. denomina-se o quadro de lombalgia ou lorn-
bociatalgia crônica.
Dedo em Gatilho
~ uma tenosxinovite e teno ante por causa do espessamento da
bainha sinovial do tendão ou tendões flcxorcs profundos dos
dedos e flexor do polegar. O e pcs amemo sinovial dificulta
o deslizamento do tendão pelo interior da bainha, podendo
estar agravado por derrame sinovial, dificultando a extensão
do dedo após a sua flexão, O tendões mais freqUentemente
acometidos são os tlexores do polegar e os ílexores profundos
dos dedos médio e anular.
Tenossinovite Estilóide Radial
IDoença de De Quervain)
É uma tcnossinovite estenosantc causada pela constrição da
bainha sinovial comum dos tendões abdutor longo e extensor
curto do polegar. os quais estão localizados na tabaqueira
anarôrnica. Há dor na região acometida que pode estar irradiada
para toda II extensão do membro superior. até o ombro.
Tenosslnovltes do Extensor Radiai do Carpo, do
Extensor dos Dedos, do Flexor Radiai do Carpo.
Outras Slnovltes e Tenosslnovltes. Slnovlte e
Tenosslnovlte não Especificadas
Vários outros tendões e bainhas sinoviais do punho e mão
podem estar acometidos. Os tendões [lcxores do punho e dos
dedos estão envoltos por bainhas sinoviais, o mesmo acontecendo
com os tendões extensores que. ao chegarem ao punho. também
são envoltos por bainhas sinoviais. sendo o líquido sinovial
de grande importância para a sua nutrição e lubrificação. Os
tendões extensor radial do carpo. extensor dos dedos e flexor
radial do carpo süo os mais freqüentemcntc acometidos por
distúrbios relacionados ao trabalho.
224 • Tratado de Clínica Médica
o paciente queixa-se de dor em todo o segmento acometido
ou no trajeto do tendão, sensação de peso e diminuição de força.
Pode haver outros sinais de inflamação nos trajctos dos tendões
e as dores aumentam com a movimentação.
Bursltes da Mão e do Olecrano. OUlras Bursltes
do COlovelo. Pré-rolullanas a do Joelho
Bursite é a inflamação das bolsas sinoviais que se localizam
entre os tendões ou entre estes e proeminêncius ósseas, com
a finalidade de protegê-los e reduzir o atrito entre eles. Apre-
sentam diversas localizações e há referência à dor difusa ou
localizada. a qual pode ser exacerbada pelo movimento.
Outros TranSlornos dos Tecidos Moles
Relacionados com o Uso. o Uso Excessivo a a
Pressão: TranSlorno não Especificado dos
Tecidos Moles Relacionado com o Uso.
o Uso Excessivo e a Pressão
Outros transtornos dos tecidos moles relacionados com o uso.
o uso excessivo e a pres ão podem ser diagnosticados, como
as sinovites e os cistos sinoviais. As sinovites correspondem
à inflamação do tecido sinovial que recobre as articulações.
Os cistos sinoviais são o resultado da degeneração mixóide
do tecido sinovial, podendo aparecer em tendões e articulações.
consistindo em tumorações císticas e circunscritas, localizados
preferencialmente no dorso do punho.
Flbromalose da Fáscla Palmar
(Doença de DUPuVlranl
É caracterizada pelo espessamento e rctração da fãsciu palrnur,
formando cordões fibrosos e retração dos dedos, com incapa-
cidade funcional da mão acometida. O paciente inicialmente
queixa-se da presença de nódulos na face palmar com sub-
seqüenre transformação do mesmos cm cordões com rctrução
dos dedos. Pode cr bi ou unilateral. nesse caso acometendo
preferencialmente a mão dominante.
Cap$ullle Adesiva do Ombro
(Perlarlrlte do Ombrol
O ombro é a articulação com maior mobilidade no corpo humano
e por isso é freqüente sede de lesões decorrentes de esforços
no trabalho. A capsulite adesiva é resultante de agravamento
e complicações de tendinites ou bursites do ombro, apresen-
tando-se com dor e limitação grave de movimentos, sendo,
em razão disso, também conhecida como "ombro congelado".
Slndrome do ManuuUo ROlador (Slndrome
do Supra-esplnhalJ. Slndrome de Colisão
do Ombro (Slndrome do Impaclo)
O manguito rotador é composto dos músculos subescapular.
supra-espinhal. infra-espinhal e redondo menor, que se fun-
dem em forma de coi Ia c abraçam cerca de dois terços ela
cabeça do úmero, firmemente aderidos à cápsula articular
glenoumeral.
A forma mais comum. mas não única de lesão do manguito
rotador é o seu impacto. geralmente do tendão supra-espinhal,
com a porção ântero-inferior do acrôrnio. o ligamento côraco-
acrornial e a articulação acrornioclavicular na elevação do
ombro. Entre o manguito rotador e o acrômio está a bolsa
sinovial subacromial que também é envolvida no choque.
Tanto a síndrome do manguito rotador como a síndrome
do impacto fazem com que o paciente refira dor na região
ântcro-superior do ombro. a qual pode se estender até a me-
tade proximal do braço. A dor pode piorar 11noite e com os
movimentos do ombro. queixando-se o paciente de crepitação
à movimentação.
TendlnUe Blclpllal
É a inflamação do tendão da cabeça longa do bíceps no sulco
intertubercular do úmero. podendo estar associada com bursires
do ombro e com a tendinite do supra-espinhal e com a síndrome
de impacto. Existe dor na projeção da cabeça longa do bíceps.
na face anterior do ombro. a qual piora aos movimentos.
Tendlnlle Calclllcanla do Ombro
Decorre da calcificação dos tendões do manguito rotador do
ombro. em razão de tendinites e bursites primárias. Há dor
súbita e de grande intensidade, muitas vezes impedindo total-
mente a movimentação da articulação.
Bursile do Ombro
No ombro encontram-se as bolsas sinoviais subacromial, subdcl-
tóidea. subtendfnea do músculo infrn-espinhal, subtendínea
do músculo subescapular e subtendínea do músculo redondo
maior. As duas primeiras são as mais Ireqüentemente acome-
tidas nos esforços do trabalho. Existe dor intermitente, em
especial 11noite e 11movimentação do ombro.
Eplcondlllles Mediai e laleral
A inserção do tendão no osso é denominada entese. As epicon-
dilires são entcsopatias ou tcndinoses decorrentes dos dis-
túrbios dessas estruturas. A epicondilite lateral é cerca de
sete vezes mais frequente que a mediai'. Essas afecções são
caracterizadas por dor no local, que piora com os movimen-
tos, muitas vezes com queixa de inchaço, principalmente na
localização medial.
Mlalula
Vários músculos da região escapular e dos membros superio-
res podem apresentar dor em decorrência dos esforços do tra-
balho. principalmente pela sobrecarga funcional estática. As
mialgias podem ocorrer isoladamente, mas quase sempre es-
tão associadas com os quadros de tenossinovites ou tendinites.
Há dor espontânea na região muscular afetada, a qual piora
com os movimentos e à palpação.
DIISNeSTICOS CllNICO E OC'PICIONll
No grupo LERIOORT. os principais procedimentos diagnós-
ticos consistem na anarnnese ocupacional, exame físico geral,
ortopédico e neurológico c vistoria do posto de trabalho. quando
possível. Oll relatório detalhado do ambiente. condição e ati-
vidades de trabalho para o estabelecimento do nexo causal da
doença com o trabalho. Os exumes complementares serão pouco
importantes na definição diagnõstica c. na grande maioria das
vezes, serão utilizados para descartar diagnósticos diferenciais
e não para confirmação da hipótese.
Anamnese Ocupaclonal
Além dos dados pessoais, nos quais devem constar nome.
idade. data e local de nascimento. devem ser obtidos os dados

da vida proli~~i\)nal do trabalhador: empregos e funções an-
teriorcv. ri~co~ profivvron.iis a que c-teve CXpOSIU.proteção
individual c colcuva urilr/udn. exame, ndmivvionaiv. perió-
dicos. de retorno ao trabalho. de mudança de função e demi -
sionais. afastamcrnov do trubulho e bcncffcios do scguro s ocinl.
acidentes e doença, do trabalho untcriorcs. Posteriormente,
os dados sobre II arual ou última função ou. então. aquela ati-
vidadc de que o rrnbalhador suspcitn ter sido a caus a do di túrbio
de saúde que e'tá aprcscntnndo.
{\ ormn Técnica de (\valinçRo de Incapacidade para fins de
Bencflcios Prcvidcnciãriov do INSS" relaciona a<;informações
a serem obtidus na unamncsc ocupucional:
• Amhient« e tralmllto: percepção do trabalhador quanto
a temperatura. ruído. pociruv. ilurninamcnto. radiação e
outras cargas Ilsicas. químicas e blolõgtcas existentes.
• Equipamentos: qualidade dos cquipamcruor e ferramentas.
munutcnçãc dos mesmos. ncccs idade de emprego de
força decorrente da inadcquução do equipamento. de vio
x posturais impostos pelo uso do equipamento. necessidade
.;,
de repetição da atividude por falha do equipamento.
'"") • Mobtltário: qualidade e manutenção. acolchoamento de
assentos. encostos e apoio". freqUência de repo ição, adap-
tação do posto de trabalho à introdução de novos pro-
cessos. desvios posturais impo ...tos pela inadcquaçâo do
mobiliário. apoios para os membros.
• OrglJlli:.t/('tiodo trabalhn: ritmo. pausars, trabalho em turnos
e noturno. hierarquia. horav-cvtra v, csnmulo à produção.
rouniv idade dc mão-de-obra. compovição da mão-de-obra
quanto a sexo e idade. relacionamento inrcrpcssoal.
Muita atenção deve ser dada à caractcrivação da) queixas
de dor e de incapacidade funcional. A dor é a queixa mail>
freqüente nos casos de LER/DO RT e deve ser muito bem caracte-
rizada pela sua localização inicial. evolutiva c ntual. pela duração.
pelo tipo. isrc é. em pontada. facada. agulhada. cm peso. em
queímação ou outra caracterização. pela irradiação. fatores de
melhora ou piora e por vinais ou ...intomas que apareceram
concomitantemente. É frequente a dor ver o único ...interna da
LERlDORT e a ausência de outros vlruomns 011 sinai não pode
nunca vir a dcscaracrcrizã-ln. j(l que muitas outro, doença.
também suo caracterizudas upcnas pela dor e nem por isso
deixam de ser diugnosticadus e tratadas.
A relação do surgimento do quadro clínico com a) tarefas de
trabalho deve ser também investigada, para a caracterização
do nexo CIIII~1I1 do divuirhi« com o trabalho. procedimento que
será mal .. aprofundado em parte cspccfflca deste texto.
(\ incapacidade íuncional deve ser PCMIUi\ada principal-
mente quanto à suu locutização inicial. suu evolução. segmento.
corporais ucometido-. uuvidudc-, prejudicada). alterações scn-
soriais c motora, e períodos e motivos de ufustamcnros do
trabalho e de outra, mi\ idadcv. C()1I1t) estudo e lazer,
Além desses itcnv, outro, também devem ser inclufdos na
anamnesc. principalmente ligado, aos aspectos psicossociais
profissionai«, taiv como ':Il"faç~o no trabalho. po..sibilidade de
carreira ou evoluçuo proli"innal. pre"ôes de chelia ou de colegas.
competição. controle ,obrc a tnrefa. <;uporle ,ocial e autoper-
cepção sobre li cupacidllde para () exerdeio da atividade.
Exame Flslco
Para diagnóstico de distúrbios osteomu. clllare, é necessária
II realizaçãode exames ffsicos geral. ortopédico e neurológico.
os quais não devem ser substituídos pelo exame complementar.
dispendioso c. muita~ vel.es. inva~ivo e inconclusivo. por mais
bem realizado que seja. O exame frl>ieodeve ser sempre feito
Saúdeno Trabalho e Meio Ambiente • 225
numa sequência lõgicu. de forma ritmada. hnrmônica e ele-
gante. com participação ativa do paciente. pois ele fornccerã
não ),6 dado) paru o diugnévtico. mas elementos fundamentai
para o estabelecimento da confiança do trabalhador ou traba-
lhadora no profissional. início perfeito para um bom relacio-
namcnto médico-paciente.
Ap6!1 a realização do' exames Ilsicov geral e especial deve ser
voltada para o segmento corporal acometido na seguinte scqüência:
inspeção estática. in pcção dinâmica. palpação óssea e de par-
tes moles. exame neurológico e restes e manobras especiais.
Coluna Cervical
Inspeção Estática. Bu ca- e a presença de assimetrias do
pescoço. malformações. deformidades que podem er redutíveis
ou irredutíveis. alrcraçõc da pele e dos cabelos e cicatrizes
cirúrgica ou não. Devem er examinadas as regiõe anterior,
laterais e posterior do pescoço. estcrnoclcidornastõidea e a
fo sa supraclaviculur.
Inspeção Dinãmica. Deve ser verificada a amplitude
de cada um dos movimentos do pescoço e coluna cervical,
levando-se em conta que eventuais limitações podem ser decor-
rentes de bloqueios anrãlgicos. Na flexo-extensão do pesco-
°
ço <6. arco normal de movimento, desde o queixo encostado
no peito até a fronte e o nariz alinharem-se no plano horizon-
tal. é de 130°. devendo ser registrada a limitação. se houver.
Na rotação do pescoço. para li direita e para a esquerda. o
arco normal de movimento é de 80° e, na inclinação lateral,
de 45°. Essa. angulaçõc serão mais bem avaliadas se o pa-
ciente segurar uma espátula ou lápis ou régua entre os dentes,
enquanto realiza os movimentos.
Palpação. Deverão ser palpados o músculo esternoclei-
domastóideo e li gliindula rircõidc, ti qual pode estar aumen-
tada ou possuir cistos ou iumoraçõcs. Um do. principai
diagnósticos diferenciais com o grupo LER/DORT silo as al-
terações de funcionamento da tireóide. O múseulo esterno-
clcidomastõidco deve ser palpado em busca de pontos-gatilho
ou pontos dolorosos cm toda II sua extensão, com especial
atenção 1'1 sua origem nu fucc anterior do pescoço.
II face posterior do pescoço devem ser palpados os mús-
culos trapézios e IIS protuberâncias occipitais. em busca de
pontos dolorosos. Du protuberância occipitnl, 1\ palpação se-
gue utruvés do ligamento du nucu aré o processo espinhoso de
C7. o mail> proeminente da coluna cervical.
Na face posterior do pescoço. podem ser pulpados os pro-
cessos espinhosos de C2 e C7. em buvca de pontos dolorosos.
Os demais processos espinhosos encontram-se locnllzados mais
profundamente.
Exame Neurológico. Para cada nível de afecção nu co-
luna cervical existe uma distribuição en iriva, um teste mo-
tor e um exame de reflexos a ser realizado. o quais estão
descritos '6 na Tabela 25.3.
Testes e Manobras Especiais
• MOllobra ele Spllr/illg: com o paeiente em nexüo lateral
do pescoço. pres iona-M!o topo da cabeça. sendo a manobra
po itiva quando o paciente referir aumento dos sintomas
no membro superior do lado pesquisado.
• Tesle de Ads(JI/: a permeabilidade da artéria subclávia,
que pode estar comprimida na síndrome do desfiladeiro
torácico. é teltwda palpando-se o pulso radial e abduzindo
c rodando externamente o mcmbro superior do paciente.
Em seguida. o paciente prende a respiração e move a
cabeça em dircção ao membro examinado. A compressão
da artéria ser~ sinali7ada pela diminuição ou desapare-
cimento do pulso.
226 • Tratado de C/{nica Médica
TABELA25.3 - Avalla<io neurológica da coluna cervical
(baseando-se na padronlza<lo da classlfica<lo neurológica da
American Splnallnjury Assoelatlon e da International Medical
Society of Paraplegia)
MOTOR-
NlvEl MÚSCUlO-CHAVE REFLEXOS SENSIBlUDADE
(5 Flexores do cotovelo Bíceps Face lateral do braço
(6 Extensores do punho Braquiorradial Polegar
a Extensor do cotovelo Trlceps Dedo médio
(8 Flexor profundo do
dedo médio Dedo minimo
TI Adutor do dedo Face medial do
médio cotovelo
Coluna Lombar
Inspeção E.stática.Devem ser inspccionadas a faces anterior,
laterais e posterior da coluna lombar, com o paciente em po ição
ere ta. Procurnr-se-ü por manchas. cicatrizes cirúrgicas. prin-
cipalmente na região posterior mediana baixa ou de traumas.
O alinhamento da coluna nos planos frontal e sagital deve ser
verificado. em busca de alterações como aumento da cifose
torácica. da lordose lombar ou escoliose.
Inspeção Dinâmica. 1\ amplitude normal da Ilexâo na
coluna lombar varia" c.Je40 II 6()o. a extensão de 20 a 350. a
inclinação lateral de IS a 2()0 c a rotação de 3 a 18°. Todos
c"e~ movimento, deverão ser pesquisados individualmente
e combinadov, como a flcxã« lateral combinada com a Ilcxão c
c,ta cornbmadn com a rotuçãn.
O rcvtc de chober (modificudo) deve ser realizado delirni-
rando-vc um c-paço IOcm aci ma c Sem abaixo do procesvo
cspiuhoso de L5 (localilluJo pouco abaixo do plano da, cri tas
ilíacav) e vcrificundo a flexão mrixima da coluna. O aumento
inferior a 6cm no espaço delimitado indica limitação vcrda-
deira dos rnov imenios da coluna lombar.
Palpação. Colocando-vc o examinador por trás do paciente.
com a visão na altura das cristas iHacus, deve palpá-Ias e apoiar
as pontas dos dedo sobre elas. buscando verificar di ferença de
nível que indique uma báscula de bacia. As cristas ilíacas cons-
tituem importante referência anatômicu, pois estão localizada
na região que corresponde uo espaço discai L~-L5.
A musculatura paravcricbrul lombar deve ser palpada em
toda a sua extensão para II identificação de corurutura muscular
ou pontos dolorovos. Devem também ser palpado). o quadrante
süpcro-extemo da região glútea e a lucc posterior das eminências
rrocuméricnv, importnntcs pontos-gntllho ou dolorosos.
Exame Neurológico. O paciente deve caminhar sobre
a ponta dos pé\. testando a musculatura da panrurrilha. cuja
fraque/a ou perda da força indica ahcração do neurônio
motor inferior em 5 l-52. Posteriormente. caminhar obre
os calcanhares. te rando a musculatura dorsiflcxora do ror-
nozelos. inervadas por raízes nervo as dc L~-L5. Déficit
motores de flexão ou extensão dos quadris indicam altera-
ções em L2-L3 e cm L4-L5. respectivamente. Déficits na
exien ão e flexão dos joelhos indicam alreraçõe em L3-
L~ e L5- I. revpectivarncntc.
Altcraçõcv da sensibilidade na face medial do tornozelo e pé
indicam alteração 110 nível neurológico L~. na face anterior
do pé. de L5 e na face lmcrnl do tornozelo c pé. de 5 I. Ore-
nexo patclar diminuído ou abolido indica ultcruções no nível
IA e o reflexo aquilcu, em 5 I.
Testes e Manobras Especiais
citado de forma
• Teste dt· e/('l'(u;I;O do II/ell/IJI'Oillfnior:
cquivoc:ldu como teste ou sinal dc Lascgue. esse teste
85·7241·598·X
promove dcxlocamcnto e cvtiramcnto do nervo ciático.
formado por rui/c' ncrvovav de L5. 5 I c 52. quando a
flexão do quadril c<;tá cntre 350 e 70°. Com o paciente
cm posição supina. clcv a-se o membro in ferior pelo
tornozelo. com o joelho c tendido. até que o paciente
retira dor. Em seguida. retoma-se 11 posição em que a
dor desaparece c realiza-se a dorsiflexão do tornozelo,
provocando o reaparecimento da dor. quando então o teste
é interpretado como po itivo.
• Teste de estiramento do nervo [emo ral: com o paciente em
decúbito ventral. rcahza-sc a Ilcxão do joelho. O apareci-
mento dc dor na região lombar ou nádega indica com-
pressão de ra(Lc!. L2-L3. Pode também ocorrer dor na
COXII. devendo. ncxxc CU\o. ver verificado se o distúrbio
não é decorrente do evrirnmcnto do músculo quadríceps.
Ombro
Inspeção Estática. Com o paciente sentado na mesa de
exames Ou cm banco sem encosto. desnudo da cintura para
cima. o examinador analisa as faces anterior, lateral e poste-
rior dos ombros. Devem ser buscadas cicatrizes cirúrgicas.
principalmente na face anterior. ou traumáticas. Também
deformidades. assimetrias. alterações do trofismo e dos relevos
musculares. principalmente Da região escapular. Devem ser pes-
quisadas depressões ou tumoraçõe: que indiquem desinserções
musculares ou rupturas de tendões,
Inspeção Dinâmica. A partir da posição anatômica, com
os braços ao lado do rérax. a amplitude normal dos movimentos
do ombro é de 90° para a abdução. 1800 para u elevação. 750
para II ndução, 18()0 para a flexão. 60 paro a extensão e 750 para
a rotação externa. Nu rotação interna. até alcançar com o dorso
da mão. II nlvel de T7 na coluna torãcica'", Devem ser compa-
rado» () movimento pa~~I\'o e o ativo, bem como os dois ombros.
Palpação. Devem er palpadas em busca de dor, edema
ou movimentação. a~ uniculações csrernoclavicular e acrômio-
clavicular. nesta pcsqui 'ando-se o inal da tecla, indicativo de
luxação. Também deve ser palpada a clavícula. em busca de defor-
midade indicativa de fratura antiaa ou recente consolidada
ou não. A palpação da projeção do manguito rotador e do deltóide
deve ser feira pesquisando-se pontos dolorosos, espessamentos
ou aumentos de volume. Em seguida. deve-se realizar a pal-
pação associada com a movimentação do ombro, verificando
II presença de crepitação. indicativa de inílamação crônica de
bolsas slnoviuix c tendões.
Testes e Manobras Especiais
• Teste do lmpacto de Neer: com o ombro em extensão e
rotação neutra. eleva-se passivamente c de maneira rá-
pida o membro superior. no plano da escãpula, reprodu-
zindo-sc o impacto da face ântero-inferior do acrômio com
a bolsa sinovial e o manguito rotador, evidenciando-se a
dor característica. Pode também ocorrer a reação rápida do
paciente. que busca evitar a reprodução do impacto.
bloqueando o movimento.
• Teste de Jobe: teste do tendão do supra-espinhal reali-
zado pela elevação ariva do membro superior com o ombro
em extensão c rotação interna. contra resistência. O teste
é povitivo quando "C verifica dor. diminuição da força
ou incnpacidade de realização do movimento.
• Teste do btceps: tcvtc da cabeça longa do bíceps reali-
zudu pclu Ilcxão niivn do membro superior estendido e
cm rotação externa. contra resistência. O paciente refere
dor nn face anterior do ombro. na região do sulco inter-
tllbcrClIlal'. independclltementc da presença de impotên-
cia funcional.

Cotovelo
Inspeção Estática. Deveser realizada observando-se as re-
giões anterior, lateral. posterior c medial. cm busca de aumentos
de volume. que podem indicar proccvsos reumáticos ou infla-
matõrios ugudos ou crõnico-, e alterações angulares. Nas epi-
conditiics luteral c medial, podem ser observados edemas nas
respectiva' rcgiõc-;
Inspeção Dinâmica. verifica-se limitação ou outra alteração
nos movlrneruo-, de flexão. extensão, supinação e pronaçâo do
cotovelo. A amplitude nUl1l1:I1da f1exão'l\ é de 140°. da extcn ão
de zero grau. da pronnçâo de 7S" e da vupinução, de !lOo.
Palpação. a face lutcral, pnlpa-vco cpicôndilo e a dor
referida nesse local e~ltí relacionada à cpicondillte lateral. Nu
face anterior, pnlpa-sc II tendão do breei", mediulmerue a ele
o pulso tia artéria braquial c mcdiulmcmc a ele, o nervo mediano.
que pode se cncuntrur dolorido nesse local por causa da com-
pressão na síndrome do pronudor redondo. Na tucc medial.
palpa-se o epicôndilo. que pode l'e encontrar dolorido Clll vir-
tude de cpicondilitc medial. e o nervo ulnar,
Testes e Manobras Especiais
• Teste da epicondilite lateral: com o cotovelo pronado c
em flexão de ~)O0.o paciente realiza a extensão do punho
contra resistência. reprodu/indo a dor no cpicôndilo lateral.
• Teste da epicondilite medial: com o cotovelo flctido em
90° e cm supinação. solicita-se ao paciente que faça a
flexão do punho contra revistência. reprodu/indo a dor
no epicôndilo medial.
Punho
Inspeção Estática. O exame do punho deve ver feito com o
cotovelo do paciente apoiado sobre uma mesa c o examinador
à sua frente. Devem ser comparados 0\ doi, punhos buscando-se
cicairi/es cirúrgica, e traumática ... deformidades e au rnentos
de volume. corno CI'to'. principalmente na face posterior,
Inspeção Dinâmica. A amplitude dos movimentos do
punho" é de 70 a 80° para a flexão. 60 a 70° para a extensão.
o desvio ulnar ou udução. de -t5° e o desvio radial ou abdução. de
15°. Devem ser tcstado-, o, movimentos passivos e, em seguida.
os movimentos aiivos.
Palpação. Devem ser pesquisadas a textura das tumorações,
deformidades e pontos dolorosos. o punho. combinando-se
a palpação com a inspcção dinâmica. devem ser pesquisadas
as crepitações de movimentos como a extensão e flexão do
punho. a extensão e flexão de dedos. tanto na movimentação
ativa, como na passiva. o que indica a presença de tendinite
ou tenossinovite crônicav,
Testes e Manobras Especiais
• Teste til' Fill~I'I\1I'iIl: urilivado para o diagnóstico da
rcnnsvinovitc de De Qucrvain. pede-se ao paciente que
mantenha () polegar adu/ido c fletido na palma, sob os
dcmai-, dedo-, da mão, Realiza-se () desvio ulnar do punho,
considernndo-vc () reste positivo quando é produzida dor
na região do processo cstiléidc do rãdio.
• Tesu: til' P/r(/II'II: utilizado para o diagnóstico du sfndrome
do túnel do carpo. nuuucndo-vc o punho em flexão máxima,
por um minuto. Se (I paciente referir Iormigumcnto ou
dormência na região inervada pelo nervo mediano, con-
~idcra-~e () te~te pmitivo.
• Pe/'cllssão do III'/'I'{/: perCUle-\C o nervo no local em que
se suspeita que haja c.:olllpre~~iio. 1\ rcl'en:nc.:ia do pa-
cientc a um chuque de~agrad:ível quc se irradia distallllcllte
contlrnHI a compre~~ã(l. E~~e te,te é impropriamcnte eha-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 227
mudo de teste de Tinel. poi este foi descrito pura a
avaliação da recuperação de um nervo e não para o
diagnóstico de compressão de nervos periféricos. Szabo
etal" referem que as sensibilidades dos testes de Phalen
e da percussão do nervo variam de 25 a 75% e a espe-
cificidade entre 70 e 90t'f. dependendo da forma como
os testes são executados.
Mãos e Dedos
Inspeção Estática. Devem ver pesquisadas as faces ven-
tral (anterior) e dorsal (posterior) da mão e dos dedos, com-
parando-se as duas mãos. cm busca de cicatrizes traumáticas
ou cirúrgicas. calosidades e tumorações. Na região ventral,
deve ser verificada :1 ausência de alterações trõficas da emi-
nência tcnar, da eminência hipoicnar e da saliência digital palmar,
que circundam o oco da mão. em que estão localizadas as pregas
cutâneas palmares. que devem estar distribuídas em UM". Deve
ser verificada II presença de pontos ou cordões fibrosos, o que
pode ocorrer na moléstia de Dupuytren. São também pesquisadas
deformidades dos dedos, em martelo. em botoeira ou em pescoço
de cisne, que são decorrentes de lesões dos aparelhos exten-
sores dos dedos .
Inspeção Dinâmica. O polegar, por possuir a articulação
uupézio-mcracârpica em sela, possui grande amplitude e varie-
dade de movimentos. os quais estão descritos no Quadro 25.3 .
I\~ articulações metacarpofalângicas dos demais dedos
possuem amplitude articular de 30° na extensão, 100° na flexão,
200 na ..dução e 30° na abdução <ti. As articulações interfalân-
gicas proximais possuem amplitude de 100 a 110° na flexão e
de zero grau na cxten,ão.l\\ aniculaçõev interfalângicas distais
pov-ucm amplitude de l)O' na Ilexão e de ISO na extensão.
Devem ser pcvquisadov bloqueio ou auvência de movimentos.
corno unubém diminuições, de força.
Palpação. Mantendo-se o~dedos em hiperexiensão, po-
dem ser palpados os tendões extensores dos dedos e o abdutor
longo do polegar e. na região ventral. com li mão em repouso,
podem ser palpados os tendões üexores dos dedos e as emi-
nencias tonar c hipotcnnr,
Exames Complementares
O diagnóstico dos distúrbios do aparelho locomotor, relacio-
nados ao trabalho. é eminentemente clínico e baseia-se nas
unamncscs clínica e ocupacional. exame físico e análise das
condições de trabalho. Os exames complementares pouco con-
tribuirão para a elucidação diagnõsrica,
Exames laboratoriais
Poderão ser realizado hemograma completo. provas de ativi-
dadc reumática e dosagem de ácido úrico para o afastamento de
algumas doenças reumática ... que podem apresentar quadro
clínico semelhante ao do grupo LER/DORT. Também a dosa-
gem de TSH. T3 e T-t pode ser importante para o diagnóstico
diferencial com distúrbios da tireóide. que podem se manifes-
t~r por dores osteornusculares.
QUADRO25.3 - Denominação e amplitude dos movimentos
do polegar
Articulação trapézio·metacárpica Articulaçãometacarpofalângica
Flexao: 20' Flexao: 50°
Extensao: 2~ Extensão: 0°
Adução: 50·
Abdução: 20· Articulação interfalângica
Rotação interna: 40· Flexão: 90·
Rotação externa: 20· Extensão: 15°
228 • Tratado de Clínica Médica
Exames de Imagem
Raios X. Tem a vumagcm de ser um exume acessfvcl e rela-
tivamente barato. o entanto. fornece informaçõe limitadas
sobre partes moles. corno tendões e ligamento • sendo também
muito pouco sensível para o diagnóstico de distúrbios iniciais.
Tem seu uso preconizado nos casos de lornbalgia resistentes
ao tratamento. para a identificação de alterações da estrutura
da coluna vertebral.
Ultra-sonografia. É muito usada para o diagnóstico de
LER/DORT. porém o grande número de falsos-positivos e fal-
sos-negativos frusrra as expectativas iniciais. constituindo- e
em exame pouco sensível c pouco específico. Tem a vanta-
gem de ser relativamente ucessível. ter capacidade multi planar
e não usar radiação ionizante para a ua realização. Porém. é
aluuncnre dependente do conhecimento e experiência do médico
ultra-sonografista e a evidenciação de alterações osteomusculare
exige alta resolutividade do equipamento. Pode ser usada. mas
sempre correlacionada com a clínica. não podendo nunca se
constituir em fator decisivo na confirmação ou exclusão do
diagnóstico de LERIDORT.
Tomografia Computadorizada. É um bom exame para
vi uaíização de detalhes ósseos e anatomia complexa. permi-
tindo contraste com tecidos moles. No entanto. tem a desvan-
tagem de ser um exame caro e pouco acessível. Usa radiação
ionizante e está limitada a cortes axiais da região a ser exa-
minada. Bastante ensível e específico para diagnóstico de
distúrbios dos discos intervertebrais é o exame de e colha para
esse grupo de afecções.
Ressonância Nuclear Magnética. Apresenta boa reso-
lução espacial e capacidade mulriplunar, não usando radiação
ionizante para II sua realização. No entanto, é um exame caro
e com acesso difícil. sendo contra-indicado a claustrofóbicos e
portadores de artcfatos metálicos no corpo. Pode ser usado para
diagnóstico de lesões de ligamentos. tendões e bolsas sinoviais,
com boa especificidade e sensibilidade. principalmente cm
punho. cotovelo e ombro.
Cintilografia. É um exame caro e de difícil acesso. forne-
cendo informações fisiológicas. Não é específico e apresenta
baixa resolução espacial. dependendo fundamentalmente do
uporie sangüfneo e da resposta osteoblãstica da região a ser
examinada. Não é indicado para o diagnóstico de LER/DORT.
Eletroneuromiografia
É um teste invasivo que mede li resposta muscular 11 estimula-
ção nervosa, ou seja. [I atividudc elétricu das fibras mu cularcs.
Para a sua realização. é necessária a inserção de umn agulha-
clctrodo no músculo. através da pele. Em seguida, solicita-se
ao paciente que realize movimentos com o segmento exami-
nado e li utividade elétrica é mostrada num o ciloscópio. São
necessários vários elctrodos para realizar um exume com precisão.
o que o torna muito doloroso. sendo freqUente os pacientes que
já o realizaram se negarem a repeti-lo. É utilizado. principal-
mente para o diagnóstico complementar da síndrome do túnel
do carpo. mas também para aux iIiar o diagnôst ico de outras com-
pressões de nervos periféricos e de raízes nervosa .. Há grande
número de falso -positivos e falsos-negativos. não podendo
constituir-se em único critério de confirmação ou exclui ão
diugnéstica. Muitas pessoas com achados eletrodiagné ricos
sugestivos de neuropatia do mediano não têm sintomas e não
se encontram em risco apreciável de desenvolvimento de sin-
tomas compauvcis com essa doença. No entanto. pela falta de
uma evidência maior para o diagnóstico da síndrome do túnel
do carpo (padrão-ouro). a eletroneuromiografia provê uma
evidência objetiva de compressão do nervo mediano!'.
Nelo Causal
Nas doenças relacionadas com o trubalho, o nexo com o trabalho
deve se basear em parâmetros que auxiliam o estabelecimento
°
da relação etiolégica. No caso do grupo LER/DORT. diagnóstico
cl (nico deve ser comparado com os gestos. posturas e esforços
realizados no trabalho em busca da evidência de carga fun-
cionai estática ou dinâmica para o estabelecimento cio nexo.
Vários trabalhos relacionam as tarefas e atividades que estão
associadas com o desenvolvimento de LERlDORTs.7.11.15.2S .•'.50."..II.
as quais estão relacionadas a seguir.
Síndrome do Desfiladeiro Torácico
Trabalho em posição forçada ou rcpet ida com elevação do
membros superiores acima da altura dos ombros empregando
força. flexão ou hiperextensão. compressão sobre a fossa su-
praclavicular ou desta contra algum objeio e flexão lateral do
pescoço. Por exemplo. fazer trabalho manual sob veículos.
trocar lâmpadas. pintar paredes. lavar vidraças. apoiar telefone
entre o ombro e a cabeça.
Síndrome do Túnel do Carpo
Flexão e extensão repetidas do punho, principalmente se asso-
ciadas com força ou vibração. compressão mecânica da palma
das mãos. uso de força na base das mãos e vibrações. Por exemplo,
digitar. cuidados odontológicos. fazer montagens industriais,
empacotar. processar carne. operar ferramentas manuais vibra-
rõrias, corno parafusadciras e furndeiras.
Síndrome do Pronador Redondo
Supinação e pronação repetidas e repetição do esforço manual
com antebraço em pronação. Por exemplo. carregar pesos. apertar
parafu os.
Síndrome do Canal de Guyon
Flexão e extensão repetida de punhos e mãos. contusões con-
tfnuas, impactos intermitentes ou compressão mecânica na base
das mãos (região hiporenar ou borda ulnar) e vibrações. Por
exemplo. carimbar. andar de bicicleta.
Síndrome do Túnel Cubital
Movimentos repetitivos do cotovelo. flexão extrema do co-
tovelo com o ombro abduzido. flexão repetida de cotovelo
associada com sua extensão contra resistência, apoio de co-
tovelo em superffcies duras, vibrações localizadas. Por exemplo.
apoiar cotovelo em mesas. carregar pesos sobre II cabeça ou
ombros. segurando-o com O membro superior elevado e em
flexão do cotovelo.
-Compressão do Nervo Supra-escapular
Compressão direta sobre o nervo supra-escapular. exigência
de elevação de objetos pesados acima da altura do ombro. Por
exemplo, carregamento de peso em sacolas ao ludo do corpo,
apoiudas em rirus sobre os ombros.
Síndrome Cervicobraquial e Cervicalgia
Contratura estática ou imobilização por tempo prolongado de
segmentos corporais corno cabeça. pescoço ou ombros, tensão
crónica. esforços excessivos com O pe coço e a cintura escapular.

elevação du' membros superiores acima do, ombros empre-
gando força. tarcfa\ com alta demanda visual c vibrações de
corpo inteiro. Por exemplo. trabalho manual sobre escrivani-
nha... mesas nu bancadav, trabalho:'> com microcomputadores.
Ul>O prolongado de rclcfoncv. trabnlho-, que exigem atenção.
carregamento de pc-o <obre a cabeça. operação de trmorcs e
empilhadcirns.
Ciática, Lombociatalgia (Lumbago
com Ciática) e Lombalgia (Dor Lombar Baixa)
Trabalho permanente em pé. com pouca ou nenhuma dcam-
bulução. trabalho pcrmancmc sentado. pOllição de trabalho
inclinada para frente. inclinada para ()~ lado-; com torção do
tronco ou com a cabeça inclinada para I rente. braço, exe-
cutando turcfas acima ou na altura do .. ombro-. esforços de
empurrar, puxar. levantar. abaixar. transportar e arremessar
pesos, principulmcntc quando na ausência de ulçus. desloca-
mento horizontal do centro de gravidade no transporte de
cargas. realização de força muscular com o corpo inclinado
para frente ou com o tronco torcido. sentado ou parado em
pé, alcançar objetos distantes com manu eio de peso. traba-
lho com vibração de corpo inteiro. Por exemplo. operação de
máquinas. alimentação de prensas hidráulica, com chapas
metálicas. cuidados de enfermagem. trabalho, de cvcrirôrio
e recepção. operação de tratores e empilhadeiras. :.aída e entrada
repetida cm veículos.
Dedo em Gatilho
Compressão palmar de cabo de ferramenta. alça de balde ou
outro objcto asvociada à realização dc força com flexão dos
dedos. Por exemplo. carregar balde s, apertar alicate e tesoura ..
Tenossinovite Estilóide Radial
(Doença de De Quervain)
Movimcntov repetido, do polegar. pinça de polegar a sociada
com flexão, extensão. rotação ou desvio ulnar repetido do carpo.
principalmente 'c awociado com força. polegar mantido ele-
vado e/ou ..bdu/ido durante ativid ades e uso prolongado de te-
souros. Por exemplo, torcer roupas. apertar botão com o polegar.
usar fcrrnmcntas retas. como chaves de fenda.
Tenossinovites do Extensor Radial do Carpo
e do Extensor dos Dedos
Movimentos rcpcridos de mão e dedos. principalmente com
extensão do punho. flxação amigravitacional de punhos em ex-
tensão. forç u, \ ibração c cvtrcsse mecânico dos tendões. Por
exemplo. digitnC;ãll. operação do 1/1011\('.
Tenossinovite do Flexor Radial do Carpo
Contraçüo csuiticu de dedos mantida por tempo prolongado
ou associadu COIll esforço, movirncntov repetitivos de flexão
dos dedosc du mão. Por exemplo, operação de ferrarncmav mo-
nuuis,opcrnçüo de microcomputadores. proccsvamento de carne,
operação de mctocicletas.
Fibromatose da Fáscia Palmar
(Doença de Dupuytren)
Compressão palmar repetida com trabalho pesado. associada
ou não COIl1 vibrações. Por exemplo. operação de martelos e
perfuradores pncurnãricos.
85·724t·598·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 229
Síndromes do Manguito Rotador (Síndrome
do Supra-espinhal) e de Colisão do Ombro
(Síndrome do Impacto)
Movimentos repetidos de braço e ombro. elevação do membro
upcrior acima do altura do ombro. principalmente se asso-
ciado 110 u-o dc força por tempo prolongado. estender os membros
superiores para pegar objcros. Por exemplo, trocar marcha de
veículo com câmbio mecânico c duro. operar comandos locnli-
I.adol>acima do ombros, limpeza de pisos, paredes c vidraças,
realizar manutenção mecânica de veículos e máquinas.
Tendinite Bicipital
Manutenção do cotovelo supinado e fletido. Por exemplo. carregar
pesos.
Epicondilites Medial e Lateral
Movimentos com esforços estáticos e preensão prolongada de
objetos. principalmente com o punho estabilizado em extensão
com o braço também estendido e nas prono-supinações repe-
tida com utilização de força. Por exemplo, uso prolongado
de martelo. apertar parafu o . desencapar fios, tricotar, ope-
rar morovccrrnv.
DIAGNÓSTICO DIfERENCIAL
A 10' revisão da Classificação Internacional de Doenças (CTO-
10) tr:ll. 80 inclusões no Capítulo XIII- Doenças do sistema
osicomusculur e do tecido conjuntivo, I11UitHSOHSquais pos-
sucm sinais c sintomas semelhantes ;)0 do grupo LI\R/DORT.
Dessa forma. desde a unurnncsc alé o exume complementar,
cm especial quando o quadro acomete v~ria~ regiões do membro
<upcrior. ou ambos os membros superiores. ou os membros su-
pcriorcs c a coluna vertebral. ou membro superior c inferior,
o ruciocínlo visando ao diagnõ tico difercncial deve estar sempre
presente nos procedi menios diagnósticos. Algumas dessas doen-
ças. no entanto. pela vua frcqüência e pela similaridade de
quadro clínico, devem ser sempre consideradas como diag-
nósticos difcrcnciais principais:
flbromlalula
É uma síndrome doloro a crônica que afcra o sexo fcminino
na proporção de nove para um e manifesta-se por meio de dor
em vãrias regiões do corpo. com ensibilidadc doloro a em deter-
minados pontos (tender poillls). além de alieraçõe do ono,
rigidez muscular e fadiga crónica. l-Iá muitos pacientes que
possuem uma doença do grupo LER/DORT muito bem deli-
nida e fibromialgia. o que dificulta sobremaneira o diagnós-
tico di [crcncial. mas que de forma alguma pode descaracterizar
a doença do apnrclho locomotor rclacicnadu com o trabalho.
Síndrome Mlofascial
Caracteriznda por dor regional c pela presença de um ou mais
pontos dolorosos obre uma massa muscular tensa que. quando
t
pressionada. desencadeia ou agrava a dor referida. uma doença
bastante Ircqücntc. c da me ma forma que a Iibromialgia. pode
e lar a:. ociada com uma doença o reornuscular relacionada com
o trabalho.
Outras Doenças
Gota. diabetes rneliro. di túrbio da tire6ide. distrofia simpático-
reflexa. tumores ósseos e de partes moles, síndrome da costela
230 • Tratado de Clínica Médica
cervical. artrite reurnarõide. lúpus eriternaroso. mixedema, han-
scnínse. nrtropatlas infecciosas e outras doenças reumáticas e
metabólicas devem ser consideradas no diagnóstico diferencial
COI11 LER/DORT, podendo também estar com estas associadas
ou serem agravadas pelos fatores físicos e psicossociais do
trabalho.
TRATAMJNTO
Por constituir-se num grupo de distúrbios com múltiplas causas.
de ordem psicossocial e física. que se apresenta com várias for-
mas clínicas. o tratamento de afecções do grupo LER/DORT
deve levar em conta essa gama de variãveis e. mi medida do
possível. envolver uma equipe multiprofissional e uma abor-
dagem interdisciplinar. Quanto mais precoce o diagnóstico e
o início do tratamento, rnaiorc serão as possibilidades de êxito.
Afastamento das Condições de Risco e Nolificação
Esta é a primeira medida a ser instituída. Tão logo seja feito
o diagnóstico e caracterizado o nexo com o trabalho. medidas
devem ser instituídas para o afastamcmo do trabalhador ou
trabalhadora das condições que determinaram o problema de
saúde. seja com a mudança da atividade. seja com o afasta-
mento do trabalho. Quando li doença relacion ada ao trabalho
for de notificnçâo compulsória. esta deve ser encaminhada à
uutoridndc snninirin e deve ser instituído o adequado manejo
previdenciãrio do caso. COIll emissão da Comunicação de Acidente
do Trabalho do INSS ou encaminhamento para o órgão de seguro
social respectivo ou oriemação do paciente sobre como fazê-lo.
Terapia Medicamentosa
Os umiinflanuuõrios não hormonais são a primeira opção nos
casos iniciais e nas recidivas. Inibem os sistemas enzimáticos
envolvidos no processo inflamatório e na sensibilização noci-
ccpriva do sistema nervoso central. resultando em efeito anal-
gésico e untiinflurnutério. Devem ser usados com cautela e
por l'IHIIJ!> períodos dc tempo. controlando os seus efeitos
colaterais. raruo no sistema digestivo. como suas eventuais
lições hcputoróxicas e nefrotóxicas.
Os untidepressivos tricíclicos podem ser utilizados como
auxiliares do tratamento, iniciando-se com dose de 25mg por
dia, ao deitar. e ajustando o medicamento de acordo com ti
sensibilidade da pessoa. São analgésicos de u ção central e
promovem aumento da serotonina e da adrenalina.
Os inibidores selerivos da captação da serotonina no nfvel
,I
do córtex cerebral. como Iluoxcrina e a sertrulina. podem
ser utilizados com dose inicial de 20mg por dia, isoladamente
ou em associação com os antidepressivos tricíclicos.
Acupuntura
Tem bons resultados no tratamento de LER/DORT, tanto nos
estágios iniciais. como nos crônicos. Na atualidade, esse tipo
de tratamento é também disponibilizado em serviços públicos e
suplementares de saúde. A acupuntura atua segundo três meca-
nismos: energético. humoral e neural"",O mecanismo energé-
tico corresponde às clássicas concepções da Medicina Tradicional
Chinesa de Zang Fu (órgãos e vísceras) e canais de energia.
O mecanismo humoral con istc na produção de hormônios,
geralmente ncuro-hormônios, ncurotransrnissores e horrnônios
que s50 sccretados no sangue por ação da acupuntura. O meca-
nismo neural ocorre pela estimulação de terminações nervosas
livres e encapsuladas e de receptore articulares que se encon-
tram mais concentrados no pontos de acupuntura, liberando
neurotransmissores específicos nus sinapses. excitando-as ou
inibindo-as e desencadeando respostas tonificantes ou sedativas.
Fisioterapia
O tratamento fisioterápico tem bons resultados no rratarnento
de LER/DORT. principalmente nos casos cm que ocorre pre-
juízo da função do membro ou da região acometida. A preso
crição do tipo de tratamento fisioterápico e ti sua duração devem
ser definidos pelo médico fisiutra COIll acompanhamento do
médico assistente.
Práticas Corporais
Práticas COlHO o Lia" GOIIJ.l e o Tai-Chi-Chuan, entre outras.
possuem bons resultados no tratamento e prevenção das LER!
DORT constituindo-se. junto com II ucupuntura, em importantes
alternativas ou complementos à abordagem ulopãnca. Exercícios
de relaxamento. alongamento c fortalecimento muscular, indi-
vidual ou preferentemente cm grupos. são importantes coadju-
vantes do tratamento,
Terapia Psicológica
O enfoque terapêutico dos sentimentos e emoções dos pacientes
com LER/DORT com a perspectiva de qualidade de vida e de
trabalho deve ser avaliado pelo profissional responsável pelo Ira-
tarncruo. Grupos de pacientes em que sejam informados as-
pecto cau ais do distúrbio. tanto físicos como psicossociais,
as influências da doença nas relaçõe domésticas, 110 círculo
de amizades e no trabalho. a sua fisiopatologia, os direitos do
paciente. o tratamento c o retomo 11atividade têm sido forma-
dos. principalmente em serviços públicos de saúde do traba-
lhador, com resultados promissores.
Tratamento Cirúrgico
Algumas formas clínicas de LERlDORT podem necessitar de
intervenção cirúrgica,caso o tratamento clínico não tenha resultado
satisfatório. No entanto, a indicação de cirurgia deve ser muito
bem feita. pois do contrário poderá ser gerado um comprorne-
timento ainda maior da sintomatologia e da função do seg-
mento corporal acometido.
A prática clínica tem mostrado que. quando se sobrepõem
vários fatores na gênese do distúrbio ou a sua locallzação é
múltipla, a indicação cirúrgica deve ser sempre vista com muita
cautela. Bons resultados são verificados. por exemplo. nos casos
isolados de síndrome do túnel do carpo refratãrios ao trata-
menro medicamentoso, principalmente quando unilaterais e
cm alguns comprometimentos tendíneos e nervosos decorrentes
de compressão ou anomalias anatôrnicas,
Retorno ao Trabalho
Após realizar os diagnósticos clínico e ocupacionul, relacio-
nando as condições de trabalho com o ndoccimento e fazer o
tratamento, o retorno ao trabalho é parte fundamental do manejo
clínico de um CIlSO de LER/DORT. O paciente deve receber
orientação sobre os direitos civis, trabalhistas e previdenciários
envolvidos com a sua doença. O Serviço Médico da Empresa
ou lnsrituição deve ser informado sobre o problema de saúde
do empregado e as sugestões de modificações no ambiente e
na organização do trabalho devem ser encaminhadas. O pa-
ciente deve retornar para avaliação médica após um curto período
de trabalho para que sejam analisadas as condições em que se
encontru e. se for o caso. novas intervenções devem ser implemen-
tadas. Se for verificado necessário. o CIlSO deve ser acompa-
nhado por um perfodo mais longo de tempo.

PREVENÇIO
Um programa de prevenção de LERIDORT inicia-se pela
identificuçâu do, componentes do trabalho que tenham alguma
relação com a' mani fcsraçõc-, clínica v, O conteúdo de. te pro-
grnmu deve ser estruturado levando-se em consideração':
• I\. avnliuçãu dl)~ fatores de risco por meio da inspcção do:>
locuis de trubulho e entrevistas com 1I~ trabalhadores para
o reconhecimento de vituações de trabalho que demandem
uma avaliação crgonômica,
• I\. idcruiflcação doloproblemas ou poloS(\eis agravos lisaúde
decorrentes da cxposlção a e e Iatores de ri COo
• Uma proposição de medida a crcm tornada .. para a eli-
minação ou controle do, fatores de ri-co e para a protcção
-r
da saúde dos trabalhadores .
'"
r- • A urilizução do recurso de vigilância em 'aúde e de
;2 fiscalização do trabalho. para veri ficar o cumprimento.
pelo empregador. de seus deveres em relação à identifi-
cação. avaliação e documentação dos fatore de risco
existentes no processo de trabalho e à adoção de medi-
das de correção do controle ambiental e de proteção da
saúde do trabalhador.
Para se prevenir a ocorrência de LERIDORT deve-se recorrer
à ergonomia. pois apesar dessa disciplina não e tar direcionada
exclusivamente à prevenção de es di rúrbio . ela é uma fer-
ramenta fundamental para se estudar as diversas situações de
trabalho que podem gerar agravos à saúde dos trabalhadore .
A ergonomia é definida como "0 conjunto de conhecimentos
cienuflcos relativos ao homem e necessários 11concepção de
instrumentos, m~quina~ c dispositivos que possnm ser utili-
zados com o milximn de conforto. egurança e cflciêncin'?",
Um dos princlpni« objctivos da ergonomia é a melhoria da.
condições (II: trabalho visando ao confono e ti saüdc do tra-
bnlhadores. E~~e~uspecros compreendem a~ forma-, de M: evitar
os riscos de ucidemev c de doenças awociada ...com o traba-
lho. as~im como a, torma-, de se minirmzar a, fonte, gerado-
ras de fudiga ligada, diretamente ao rncraboli ...mo do corpo
humano. ti força muscular. à~ aniculaçõc ...ou me-mo à, exi-
gências eognitivu, do trabalho "'.
O ponto centrul nu estudo ergonômico é a :.n:íIi'e da situn-
ção de truhalhn que compreende vários Iatorcv como o' obje-
tivos a cumprir. os meios técnicos. a organivação do trabalho,
IlS regras e punições. :t~ relações humanas. a~ normas quanti-
tarivas. qualiuuivas e de segurança, o espaço de trabalho e o
contrato de trabalho".
A ergonomia propõe :1 realização da an:íli ...c crgonôrnica
do trabalho com ba,c na a\aliação da atividade real do traba-
lhador (comparada à~atÍ\ idade prescritas pela emprelta) elwol-
vendo II obscrvação !>btcmática do tr:lbalho. o e~tudo do com-
portumento e :1 an:tIi ...e do di cllr:.o do, trabalhadore .... a~~im
COl1l0 rnediçiic~ do ambiente e do pOMOde trabalho"'.
Dcslaca-'c que (/fi,'idade em ergonomia significa a maneim
pela qUIII() homem colocn 'eu corpo. sua per. onalidnde e. uas
compelêncíus elll contribuição para realilar um trabalho·l• Por
outro ludo. r(lre/(/iS U objcti\'o a ~er atingido pcla, cmprCl>al>.com
os meios delerllli nado!> anteriormente"'.
A análise da tarefa compreende a in\'e tigaçiio ~obre o~re~ul-
tados do trabalho (relmi\'o\ à produtividade). o' método!> de
trabalho (podcm er prc,crito ou impo to ) c totlOl>o fatorel>
com os quab li trabalhador ,e envohe durante a reali/ação de
seu trabalho (m:íquina.~. ferramentas. materiai ... cquipamentos.
colegas. documcnto~. informações e ambiente dc trabalho)hl.
A Portaria nq 3.753. de 23 de no\'embro de 1990. que deu
nova redução à Norma Regulamenladora n9 17 - Ergonomia.
regulamenta v:írios aspecto relacionados com as condiçõe
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 231
de trabalho. E"a norma estabelece que compete uo emprega-
dor reati/ar a análi!>c ergonômica do trabalho para uvaliur a
adequação entre a nature/a da tarefa c Il~ cnrnctcrfsricas psicofi-
slolõgica-, do, trnbulhadores.
0)\ estudos dali situações de trabalho que M! utilizam ela
an~lillc ergonômica da utividudc tem CUIllO objcrivu compreender
tudo que () trubalhndor faz para rcnliznr () scu uubnlho. A nnrilisc
crgonômicu evidencia que as tarefas silo rculizadus de divcr-
~all formas durante u jornada de trabalho e que o trubulhudor
ésubmetido também ih variaçõc» internal> do seu organismo,
como o ciclo de vigüia- ..ono. os efeito, do envelhecimento,
à. variações perante sua hivtõria prcgrcssa. sua personalidade,
sua forma de ~e comportar mediante os imprevistos c outros;
assim. os Iatores de risco devem ser avaliados no contexto
orgunizacional em que o trabalhador eMá inserido'.
As diferente!' ati\ idades do homem constituem os compo-
nente. da carga de trabalho. Diversos fatores influenciam as
relações entre o homem e a sua tarefa. modificando a carga de
trabalho, alguns desses fatores constituem-se no campo de ação
da ergoncmia?':
• As características materiais do trabalho: as fontes de
informação. o peso dos instrumentos, a dimensão dos
po tos de trabalho,
• O meio ambiente físico: ruído. iluminação, vibrações.
ambiente térmico.
• A duração. os horário e as pausas de trabalho.
• O modelo de aprendizagem. as ordens dadas.
• Outros fatores importontes: :ex o, idade. estado de saúde,
experiência adquirida. relacionamento com colegas c chefes.
Todos 01> elementos que compõem uma situução de trabalho
não devem ver analisados separadamente. pois interferem.
interagem un-, com outros,
Biomecânica e Ergonomia
J\ postura e o mov imento de uma pes ou ~ilo determinados
pelo posto de trnbulho e pela tarefa. Por i~~o devem ser con-
siderndo» no conjunto do, fatores estudados durante uma análise
crgonômicn do trabalho.
O conforto é um elemento fundamcmnl na qualidade de
"ida no trabalho e el>tá diretarnente rclncionndo com a efi-
ciência e qualidade. Umu postura se torna dcsconfortãvcl quand«
ocorre lima compressão de partes do corpo contra um objero,
uma cornração prolongada dos músculos que mantém deter-
minada posição e quando há redução da circulação sungüínea
(compressão de panes do corpo e coruração permanente dos
múvculo ...povturaiv),
Di\'cr~o~ mú~culo ... ligamentos c aniculaçõcs do corpo siio
acionado, durante a reali7ação de uma pOsllInt ou UIll movi-
mento. O, mú~culo~ ão rc ponsáveis pela força necessária
para que o corpo adote uma po tura ou reulil.e llnl movimento,
Olt ligamenlU' de,empenham função auxiliar, enquanto as ar-
liculnçile, po,sihilitam o deslocamento de partes elo corpo em
relação às outras. POl-lurns e movimentos inadequados produ-
zom tensõcs mecânicu~ nos mú culos.ligamentos c (lrticulações,
resultando em dore!>em várias regiõcs do ~istemu osteomuscular.
O~ prindpiOl> Illab illll>onante~ da Biomecânica pum II Er-
gonomia ,ão"':
• R('srrill~lr a dllraçeio do es/orço III11~CII/O" cOlllfllllO: uma
po~tura prolongada ou de movimentolo repetitivos gera
uma ten~ão contínua de cenos mú~culo» do corpo. ocasio-
nando uma fadiga mu cular localizada. com conseqUente
desconforto e queda de desempenho. Quanto maior o esforço
muscular. menor crá o tempo que se irá suportar; a maioria
das pcloSoasnão consegue mantero esforço muscular máximo
232 • Tratado de (/(nlca Médica
além de algun egundos. Com 50% do esforço muscular
máximo. o tempo suponãvet é em tomo de 2min.
• Prevenir a exaustão muscular: na exaustão muscular há
uma demora de vário minutos para a recuperação dos
tecido . sendo necessários 30min para a recuperação de
90% de um músculo exausto: a recuperação completa
pode demorar vária, hora .
• POII.\"(l.f curtas e[requentes: recomenda-se instituir pausas
curtas e freqUente di tribuídas ao longo da jornada de
trabalho para a redução da fadiga muscular. Estas são mais
indicadas do que as pausas longas no final da tarefa ou
da jornada de trabalho. As pausas curtas podem ser ins-
tituídas dentro do próprio ciclo de trabalho.
• Alternar posturas e movimentos: os movimentos repetitivos
e as posturas prolongadas são fatigantes: após algum tempo
podem produzir lesões nos músculos e articulações. por
isso a irnpcrtâncin de e alternar posturas ou tarefas.
• As articuluçôes devem ocupar IIIIUJ posição neutra: nesta
posição os músculos e ligamentos que se estendem entre
as articulações são tensionados no mínimo. Quando ;IS
articulações estão na posição neutra. os músculos con-
seguem liberar a força máxima. Exemplos de pos turas
em que as articulações não estão em posição neutra: bruços
elevados, cabeça abaixada. tronco inclinado.
• Conservar pesos prõximos ao corpo: quanto mais o pesos
estiverem afastados. mais os braço. serão tcnsionados e
o corpo penderá para a frente. sendo as articulações rnai
exigidas. aurncntundo as tensões sobre elas e seus res-
pectivos músculos.
• Evitar torções do tronco: nas torções do tronco os discos
intervertebrais são tensionados e as articulações c mús-
culos existentes nas duas partes da coluna vertebral são
submetidos a cargas assimétricus. o que é prejudicial.
• Evitar movimentos bruscos qu« pmdl/:lllII picos de ten-
seio:levantamentos rápido de peso podem produzir dores
intensas nas costas: o levantamento deve ser feito de forma
gradual. sendo nccessãrio prcnquccer ti musculatura antes
de rcnliznr urna elevada força. . escritórios é de 74 a 78cm, pois possibilitam melhor
• Evitar curvar-se para frente: quando isso ocorre, há con-
truções dos músculos e ligamentos das costas, para a ma-
nutenção desta postura: normalmente surgem dores na
parte inferior do tronco.
• Evitar inclinar (I cabeça: na inclinação superior a 30°,
para frente. ocorre Utll tcnxionumcnto dos músculos do
pescoço para manter essa postura surgindo, assim, dores
na região da nuca e dos ombros. Dessa forma, a cabeça deve
ser mantida o mais próximo possível da postura vertical.
Durante a execução do trabalho. geralmente o indivíduo
mantém uma po tum base, seja em pé. sentado ou alternando.
Qualquer que eja a po ição. as tarefas demandam a movi-
mentação da articulações dos membros superiores e inferio-
res. com maior ou menor frcqüência.
É importante salientar que o corpo humano necessita da
realização de movirneruos. de alternância de posturas. por isso,
mesmo que o trabalho seja realizado em uma posição fixa.
deve-se proporcionar meios para que a pessoa possa variar a
postura periodicamente durante a jornada de trabalho.
Comparando-se a posturas sentada e em pé. a primeira é
melhor. pois o corpo (ou partes do corpo) fica apoiado em
diversas superfícies como. piso. assento. enco to. braços da
cadeira. mesa. Essa postura possibilita boa estabilidade do corpo
e boa coordenação dos movimentos. desde que o desenho do
a ento seja adequado.
A posição em pé representa a posição de maior dispêndio
de energia e de maior sobrecarga para as diversas e truturas
envolvidas para manter essa postura.
85· 72.1I·S98·X
Recomendações bãsicas pura o trabalho na posição sentada
ou em pé"""":
• Posição sentada:
- Deve-se evitar a permanência por longos períodos na
posição sentada. pois muitas atividades demandam exi-
gências visuais. mantendo-se, para tal. inclinação da
cabeça e tronco. acarretando tensões nn região do pescoço
e coo tas. ocasionando dores nessas regiões.
- As tarefas que exigem um longo período sentado devem
ser alternadas com outras que pcrrniuim ficar em pé.
- Deve- e ajustar a altura do assento e a posição do en-
costo da cadeira de acordo com as características antro-
pométricas.
- Deve-se cvitur a manipulação de objetos fora da zona
de alcance dos braços. pois isso exige esforço da re-
gião do tronco.
- Recomenda-se o uso de apoio pura os pés para faci-
litar a mudunçn de postura e reduzir H fadiga.
- As tarefas que exigem UIII acompanhamento visual
contínuo (lei III1'11, lnspcção de qualidade e outros) devem
ser realizadas em uma superfície de trabalho inclinada
e próxima ao trabalhador (aproximar o objeto dos olhos).
- Para tarefa que exigem O uso de força deve-se reduzir
a altura da superfície de trabalho,
- Deve existir um e paço adequado embaixo da mesa
(ou bancada) para possibilitar postura adequada e movi-
mentação do. membros inferiores.
- A altura ideal para realizar a atividades sobre uma
mesa é quando e trabalha com o cotovelos baixos e
com o braço dobrados em ângulos retos.
- A altura mínima das mesas ou bancadas para atividade
de montagem e que necessitam de espaço suficiente,
contendo. em média. 4cm de superfície, é de 68cm
para os homens e 65cm para as mulheres.
- A altura das me as recomendada para trabalhos em
adaptação individual dos trabalhadores, desde que haja
disponibilidade de cadeiras com alturas reguláveis c
apoio para os pé .
• Posição em pé:
- A posição em pé é melhor quando o trabalho demanda
a utilização de maior força física ou movimento com
deslocamento do corpo.
- As tarefas que exigem um longo período em pé devem
ser intercaladas com tarefas que possam er realizadas
na posição sentada.
- Deve-se permitir que o trabalhadores po sam entar
durante ns pausas natural do trabalho (tempo de e -
peru do ciclo da máquina. e peru de clientes. etc.).
- Recomenda-se que se projetem postos de trabalho que
permitam alternância de posturas.
- As alturas das mesas e bancadas de trabalho devem
estar de acordo com ~IS medidas antropométricas da
população trabalhadora. Não sendo isso possível.
devem-se tornar como base as pessoas mais altas. porque
se pode aumentar a altura do piso por meio artificiais
(estrados. pisos falsos. ctc.). O ideal é que as mesas
e bancadas sejam de alturas reguláveis.
- Em trabalhos essencialmente manuais, de forma geral,
as alturas recomendadas para as bancadas em relação
ao trabalhador nu posição em pé são 5 a 10cm abaixo
do nível de seus cotovelos, ficando, dessa forma. a
altura média de 95 li IOOcm para os homens e de 88
II 93cm para as mulheres.

Medidas Gerais de Prevenção
As medidas gerais de prevenção para os disnirbios osteomuscularcs
podem ser explicitada da cguinte forma7.5~,67:
• Acletll/lI(iiodo mohitiârio dos equipamentos e instrumentos
de trabalha:dcv em ser projcrados ou reestruturados visando
a diminuir a imensidade do), esforços aplicados. assim
como. corrigir as postura dcsfavorávei v, valorizando a
alternância postural.
• Dimensionomento do pOSIO de trabalho: o posto deve
er projetado de forma a proporcionar liberdade e con-
forto ao trabalhador: devem-se avaliar a-, exigências a
que está ubmetido o trabalhador (vi unis. articulares,
circulatória. antropométricas) e a exigências relacio-
nadas à tarefa, ao material e ti organização da empresa.
• Adeqllllçtjo das condições (/1/I/)i('IIl/1i.l: as condições
ambientais de iluminação. temperatura e ruído devem
ser compatíveis com (I tarefa: o local de trabalho com
ruído, mal iluminado e com desconforto térmico de-
sencadeia contratura mu ..cular dcsncccs: ária e também
insatisfação: os confortos térmico. visual e acúsrico fa-
vorecem a adoção de gestos de ação. observação e co-
municação e a reali/ação da arividade com menores
desgastes físico c mental.
• Orgonizaçãodo trabalho e[mores psicossociais: e truturar
meios para permitir que o trabalhador possa agir indivi-
duai e coletivamcntc ..obre o conteúdo do trabalho (atender
à necessidade de responder aos desafio e cxprc sar a
criatividade). a divisão da, tarefa, (conteúdo. normas de
produção. modo operatório). a divivâo do" trabalhadores
e a~ relações que mantêm entre vi:
- Propiciar Cl aumento da participação real do trabalha-
dores nos preces-o» de decisão na empresa.
- Viabi li/ar () enriquecimento da~ tarefas. eliminando- e
ns alividades monõtouns e repetitivas. assim como a
horas extras,
- Favorecer I) desenvolvimento de uma relação de con-
fillnça entre Irllhalhad()re~ C demais integrantes do grupo,
incluIndo-lIe superiores hierárquicos.
- Proporcionar cundÍl;ões llue destaquem a substituição
da Clllllpctiçiio pcla cooperação.
- Estipular a niio exigência de produtividade e não
irnposiçl1o do ritmo de trubalho: a duração da jornada
deve ser compatível com (I ritlllo,do eorpo.
- InMitllir pausa~ para descanso; as pausas são impor-
tantes a lim de ~e evitar a sobrecarga museuloesque-
lética e a fadiga mental.
- Levar em cun~ideração as repercussões sobre a saúde
dos trabalhadores. em todo o sistema de avaliação de
desempenho para efeito de remuneração e vamagens
de qualquer e~pécie.
Como medidas complementares ao programa de preven-
ção de LERlDORT podem ser citado o programas de trei-
namento para o trabalhadores sobre técnica para levantamento
e manutenção de cargas. orientação po'aural. ginásticalaborativa.
exercício de rela;\amento e alongamento mu. cular. que
bbjetivam a redução do impacto'da carga de trabalho. me-
lhorando. de S3 forma. a capacidade do istema o~teol11uscular
do trabalhadore 10.
É importante ~ destacar que cada c;ituação de trabalho deman-
dará medidas de controle e,pccílica~ para evitar o aparecimento
ou a progrel> ão do), diMúrbio), Ol>teomu cularc:..
Uma medida que tem ~ido desenvolvida por nlguma\ empresas
é a instituição de um comitê ou gnlpo de ergonomin. que é
composto de profissionais provenientes de . etores como Ser-
viço Médico. Gerência e Produção. cuja mi~~üo é estudar os
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 233
diversos sciores para a identificação de fatores de ri co que
possam desencadear problemas ostcomusculares. Outras em-
presas possuem em sua infra-estrutura um etor de ergonomia
que também desenvolve estudos e participa de novos projetos
de concepção de scrorc ou postes de trabalho. As empresas
que não contam com um scior próprio. contratam ergonornistas
para II realização de esrudo-, crgonômicos.
Independentemente da escolha da .. medida de controle, o
sucesso de um programa de prevenção de LER/DORT depen-
derá do envolvimento e compromisso dos dirigente. profis-
sionais da saúde e rrubulhadorcs de uma empresa visando à
melhoria da qunlidudc de vida no trabalho.
REFER~NCIAS BIBLlOGRAFICAS
I. CIIERRV.N. M.: MI;VERJ.I): CIIL:N V.flal.l1l<: reported incldenceof work-
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CAPíTULO 26 N
"
Doenças Ocupacionais
Respiratórias
Eduardo Algranti
Eduardo Mello De Capitani
INTRODUçAo
o IrUlO respiratório está em contato direto com o meio am-
bienle. O nr ambiente contém ga es c aerossóis sob li forma
líquida ou sólida. A fase gasosa é relativamente conSlante. com
variações das pressões parciais de oxigênio. nitrogénio e dióxido
de carbono. de acordo com a altitude. A fase sólid(l v(lria de
acordo com a estação do ano, a proximidade de zonas urbanas
ou rurais e a industrialização da área. Há um constante balanço
enlre o trato respiratório e o ambiente externo.
Os poluenles gerados em ambientes de trabalho associam-se
a uma ampla gama de doenças respir~lIórias. Podem-se encontrar
reações em qualquer nível do trato respimlório, agudas ou crônicas,
c·ausada. tanlO por inalações de gases quanlO rumos, vapores,
névoas e aeross6is sólidos.
Panl haver penetração de particulados no Irmo respiratório,
é necess:1rio que o diâmetro aerodinâmico das partículas seja
inferior a IOJ.lm.Essa faixa de diâmetros é denominada "fração
respirável". O estudo da penetração e deposição de partículas
divide o WlIO respiratório em tré~ regiõe:.. agrupadas em dois
companimenlos:
• COlI/pC/rrimelllo exrrC/rordcico: na~ofaringe até glote.
• COII//}Mrimell/() illlrC/lorácico: árvore Iraqueobrônquiea
c bronquíolos respiralórios e alvéolos.

ormulmcntc. partículas entre 10 e 6~m ficam retidas na região
nasal. panículav entre 5 e 3~m depos itam-: e preferencialmente
na árvore traqucobrõnquica e partfculas inferiores a 3~111 depo-
suam-se. de preferência. na região alveolar. Os mecanismos de
depo ...içâo da\ partículas no trato respiratório vão semelhantes
nos mccani-rnov físicos que regem deposição'.
O trato respiratório responde à deposição de partfculus de
forma ntiva. O~doi» mecanismos principais de dcfesn são () sis-
tema mucociliar c (). macrôfagos alvcolarcv. I~ncccssãrio que
esses mecanismo ...estejam íntegros c ativo s para uma adequada
rc posta ante a inalação de panícula s, EIc~ atuum de forma
independente e complementar, uma \el' que iêm locni-, de alllação
distintos.
A cxpoviçâo contínua e excessiva a agcnrc-, amhicntai ...resulta
cm aumento da demanda aos mecanismos prutcrorcv do\ pul-
mõe . localizadov tanto na, \ ia, aérea-, como na regiâo alveolar.
O principal mccarusmo dc dcfc a da' \ ia, aércn-, é o trans-
porte rnucociliar. ao pavvo que o macrõfago alveolar repre-
senta a maior barreira do .. alvéolo) perante agentes tóxicos
que ali são dcpovitados. auxiliado por linfõcitos. polimorfonuclea-
res e eosinófilov, Particulado depositados cm rcgiõc« de epitélio
ciliado são eliminados em horas. enquanto na região alveolar
a eliminação é lenta. da ordem de meses.
Os gases penetram Iivrc mente no trato rcvpiratõrio. A toxi-
cidade de um gá~ depende de sua, caractcrísricas de olubi-
lidadc nos lfquido-, orgânicos e membrana v, concentração e
condições nmbicmniv, Gasev hidrossolúvcis, como o cloro. cos-
tumam cnusnr ~in((lmll\ de irritação de via .. aércns superiores.
Outros, de buixu solubilidudc. podem exercer ~U:Iação tóxica
mais pcrifcrlcumcme. como os óxidos de nitrogénio ( Ox).
Exi~tl.lum limitadl) mimero de respostas pelas quais O pulmão
pode reagir nCh ugente, agressores. dependendo das carucrc-
r(sticas de\tes. Gll\es e fumos tendem II comprometer prefe-
rencialmente a~ vill~ aérea,. Dependendo do perfi I de ex posição
(toxicidade. tempo c concentração) e da solubilidade do gás.
o espaço» uéreo\ di\wi\ podem também xer acometidos. pro-
movcnd(l rel11udclulllento C\trulllral do parênquima pulmonar.
podendo re\ultar cm enfi\cma c/ou fibro\e (por e>.emplo. NOx).
Particulodo, prm ocam alteraçõcs inn:llnatória~ nCltadurnente no
territ6rio de troca, gu\o,a ... contudo. podem também :1I':Oll1etcr
3\ viu, aérell" de lIlaiorcalibrc. Es a prcdileção deve·~e ao fato
de (Iue (l' I1Icc:lIli~mo\ de remoção do material particulado das
via~ oéreas são extremamente eficientes c mais rápidos do que
o clC(lrmlCC alveolar de partículas das e~truturas de troca gasosa.
Para fin~ didáticos. O~ particulados dividem-se em2:
• N(;(I fillmgê/licns: tidos como atóxico. ou pouco tóxicos.
como o cst:lnho. ferro. carbono puro. titãnio. Produzem
apcn:u. ;lcúmulo no interior dos rnacrófago e poucos fibro-
bl:l~to\ ~ão recnllados no local cm quc o~ macrófagos e~tão
aderidos a uma fina rede de fibra. de reticulina.
• Fibmt:éllicos: como sílica. asbesto. poeira~ gcr:ldas na
mineração ~ubterrãnea de carvão no I3rn\il. Cau~am in-
ten\" rcação inOamatória à custa de recnllllmento de eélula~
de defe~a. acarretando deposiçiio de col~geno em forma
focal (nodular) ou difu a (intersticial). Com frcqOCncia.
a~ dua\ forma, de deposição de coltígello siio cncolltra-
da, num me~mo paciente. dependendo da rcgiiio pulmo-
nar anali~ada. Em geral. o local da rençilo inicial é a
região peribronquiolar. causando pigmentução c fibrose
que l>ãodi~tinta da~ Icsõc pro\Ocada, pelo fUlllo. por
exemplo '. Poeira, de \íIica. de mineração de carvão c
silicato~ CUf\am qua,e emprc com dcpo\ição focal de
colágeno na forma de nódulo. prc\crv:lIldo jrea~ de pa-
rênquima pulmonar normal de permeio. ao pallllO que o
asbesto e outra ....fibras cau am depo,ição difu~" de co-
lágello no inter'ltkio pulmonar.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 235
É importante ressaltar que o termo não fihrogênico ou inerte
é relativo. uma vez que mesmo a dcpovição de aerossóis assim
considerados cau a discreta reação inflarnatõri« local. às vezes
acompanhada de fibrosc. como o óxido de ferro. É pos ..ível que
a presença de fibrose em casos de uem,~ói, comumcntc não libro-
gênicos reflita algumas situações particulnrcs (exclusivas ou
concomitantes): a quantidade de particuladov deposiradn é grande:
exposições em locais confinndos com alta conccntrnção de par-
ticu lados c rcnção orgânica individual CXCCl>"va.
As expressões bisrolõgicns do vistcmn revpiratório unte a ngrcs-
sõcs de ugcnres externos inaláveis são cornumente manifestas na
formu de":
• Dano alveolar di/mo: causado por viroses. mdiação, drogas.
doenças do colãgcno. oxigênio c outros gases rõxicos.
• t'neumnnin iutersticia! descamativa: Embora po sa ocorrer
idiopmicurucntc. é também conseqüente à exposição a
drogas. usbcsu» stlica. talco. cobalto e tungstênio, ulurnínio
e uma variedade de sllicutos.
• Pneumonia intersticial por célula» gigantes: poeira de
mcrais duros.
• Proteinose alveolar: como decorrência da inalação de
grandes quantidades de finas panículas de sílica cristalina.
• Doenças pulmonares ocupaciouais por hipersensibilidade:
uma -.érie de agentes extrínsecos. na forma de gases, vapores,
fumov mcrãlicos e fumo de plástico ou finos particulados
orgânicos. pode ser inalada e provocar doenças por hiper-
senvibilidade por causa de seu teor de substâncias químicas
de baixo e alto pe o molecular. anngeno protéicos e outras
vubstância«, gerando casos de fH1I1lI ocupacional (por
exempl», ivocianatns}, pneumonite por hipervensihilidadr
(por exemplo. putmão defazendeiro) e[ebre por i/lll/(Içfio
de[untos meuilicos e de polímeros (por exemplo .. soldo-
Rel/l de ferro 81111'{1I1i:ado.aquecimento de teflon),
• /)(/1'/lÇ'1Igranulomatosa intersticial difusa por exposição
an bl'rf/io; o berílio cau a rcaçõe tcciduais imilare II
da loarcoido. e.
ASPECTOS GERAIS DAS DOENÇAS
OCUPACIONAIS RESPIRATORIAS
As difercntes classificações da doença~ ocupacionab respi-
ratórias (DOR) podem embasar-sc na reação tecidual. no~ tipos
de agentes envolvidos ou no quadro cHnico. O Quadro 26.1
apre~l;!nta uma c1assif~cação clínica que fornece uma visiio ampla
da gama de patologias ocupacionais do trato respiratório. Nota-
se que todas as regiõcs do trato respiratório podem ser afetadas
por agentc!. ocupacionai . Este capítulo abordará apenas a
doenças que afetam predominantemente a~ via~ aéreas intra-
torácica!>. o parênquima pulmonar e a pleura.
O lermo pncumoconio, e rcferc-~c 11\docnça~ cau~tldas pela
inalação de aeross6is ólidos e à con\cqUente rcnçilo tecidual do
parênquima pulmonar. Como as pneul11oconi()~e, Nãode conhe-
cimento cl:íssico e ~cus método:> dingnóMico!> I-ão. em geral.
sill1plc~ c ohjctivos. tem-se a falsa irnprc ..~n()de que silo as mais
1)I~evalentes. Em tlreas industriali7ada\. ti prevah:ncia de asma
ocupacional tem sido maior do que :.\ pneull1oeonioses'.
O diugnó\ticu de Ullla DOR é ~elllpre feito por meio da inte-
gração entre ~intoma~ c \inai~ cH.lIco\. hi,tória ocupacional
e exames complell1enltlre~ funcionai, c/ou de imagem e/ou
unatomopatológicol- e. ocasionalmente. Inborawriai
Hlslórla Ocupaclonal
A história ocupncionnl é de fundamcntal importância para o
levantamento de hipóteses diagn6sticus. exploração cHnica e
236 • Tratado de (IInica Médica
QUADRO 26.1 - Classificação cllnica das doenças ocupacionais
respiratórias'
Doenças agudas
• Trato respiratório alto
- Irritaç:lolinflamaçâo das cavidades nasais e seios da face.
faringe e laringe. por Inalação de gases ou particulados
irritantes elou tóxicos
- Rinlte
• Trato respiratório baixo
- Asma ocupacional (incluindo bissinose e síndrome de
dlsfunçâo reatlva das vias aéreas)
• Doenças do parênquima pulmonar
- Pneumonites por hipersensibilidade
- Pneumonites tóxicas
• Doenças pleura is
- Derrame pleural
Doenças cr6nicas
• Trato respiratório alto
- Úlcera de septo nasal
• Trato respiratório baixo
- Bronquite crónica ocupacional
- Enfisema pulmonar
- Límitação crónica ao fluxo aéreo
• Doenças do parênquima pulmonar
- Silicose
- Asbestose
- Pneumoconlose dos trabalhadores de carvão
- Outras pneumoconioses (incluindo reações granulomatosas)
• Doenças pleurals
- Fibrose pleural (em placas ou difusa)
• Carcinomas do trato respiratório
- Adenocarcinoma dos seios da face
- Carcinoma broncogênlco
- Mesotelioma
estabelecimento do nexo causal. Entende-se por nexo causal
li relação de causa e efeito. História ocupacional é o detalha-
rnento das aiividades profissionais do paciente. produtos pre-
sentes na sua função e também no ambiente que o cerca. processo
produtivo. ritmo de trabalho. carga horária. riscos percebidos.
periodicidade de manuseio de substâncias suspeitas. As rela-
ções temporais entre a exposição suspeita e o quadro clínico
são de relevante importância para o estabelecimento do nexo
causal. como na suspeita de USlIIll ocupacional ou mesmo de
doenças de largo período de indução (latência) como as
pneurnoconioses, Atividades fora do ambiente de trabalho. como
hobbies, também devem ser relacionadas. Não há "aprendizado
formal" em história ocupacional - é necessário ter presente
que a simples indagação de "profissão" ensinada nas escolas
médicas como parte da anamnese é insuficiente e pouco infor-
mativa em relação a exposições de risco respiratório. Portan-
to, a curiosidade do profissional que investiga um caso suspeito.
o estudo e as vivências práticas são ingredientes básicos para
se obter dados de boa qualidade. Com frcqüência. é necessário
que O local de trabalho seja visitado para correto entendimento
da exposição.
Os exames complementares são indispensãvcis parno diagnós-
tico das DOR. Como regra geral. as doenças que afetam vias
aéreas são preferencialmente investigadascom provas funcionais.
ao passo que as doenças de parênquima pulmonar e pleura
são investigadas. de preferência. com métodos de imagem.
ss- 7241·S98·X
Questionários de Sintomas Respiratórios
Questionários são normalmente utilizados em avaliação de grupos.
porém. eles podem ser utilizados em avaliações individuais.
como instrumento complementar de anamncsc. A principal van-
tagem do questionário (a padronização de informações e a
pos: ibilidade de gradação de sintomas. Para ser um instru-
mcnto útil ele deve obedecer a princípios de validade e con-
fiabilidade (repetibilidade)". Na prática. dois questionãrios são
utilizados: o questionário de bronquite crônica britânico do
Medical Research Council e o questionário de sintomas res-
piratórios da American Thoracic Society, Este último pode
ser completado pelo próprio entrevistado. Ambos investigam
tosse. catarro. dispnéia. sibilância e tabagismo".
Imauem
As pneumoconioses são diagnosticadas por meio de histórias
ocupacional e clínica. tempo de latência apropriado e alterações
de imagem compatíveis. Raramente se utilizam métodos diag-
nósticos invasivos para a sua exploração. O método de referên-
cia para a análise de radiografias convencionais de tórax é a
Classificação Radiológica da Organização Internacional do Tra-
balho (OlT), cuja última versão é a versão revisada 20008• Ela
permite que as radiografias sejam interpretadas e codificadas de
uma forma padroniz..ada. pela utilização de radiografias-padrão
comparativas c folhas de registro apropriadas. As alterações ra-
diológicas são re umidas com informações sobre a identiticação
do paciente e da radiografia. qualidade da chapa, alterações de
parênquima pulmonar. alterações de pleura e símbolos. que de-
notam alterações associada ou não às pneumoconíoses. A peri-
odicidade das radiografias é ditada pela legislação trabalhista", É
necessário que o profissional que interpreta os exames tenha trei-
namento espectfico e adequado para fazê-lo, uma vez que um
diagnóstico de doença pulmonar ocupacional acompanha-se de
procedimentose conseqüênciaslegaisque afetarn a vidado portador.
Atualmente.a tomografiacomputadorizadade alta resolução(TCAR)
tem sido utilizada com maior constância na investigação de Ca-
sos suspeitos. A TCAR é superior à radiologia convencional na
detecção de lesões plcuropulmonares causadas pela exposição
ao asbesto. porém. até o momento. não é superior ~ radiografia
nas pneumoconioses que cursam com opacidades nodulares,como
:1 silicose. por exemplo", Os exames devem ser feitos em de-
cübito ventral. para eliminar o efeito gravitacional nas regiões
basais posteriores. 10~11de início das alterações flbrõtlcas cau-
sadas pelo nsbcsto. O custo das TCAR ainda é proibitivo para a
sua indicação como exume de controle médico periódico.
Provas funcionais
As provas de função pulmonar são indispensáveis na investlgação
das DOR que afetam vias aéreas, assim como no estabeleci-
mento de incapacidade em pacientes com pneumoconiose. Em
contraste com a asma ocupacional, as provas funcionais não
têm aplicação no diagnóstico das pneumoconioses,
. A espirometriaé a forma de avaliação funcional mais corri-
queira. É um exame rápido, de fácil execução e baixo custo.
No âmbito ocupacional, as principais indicações são:
• Avaliação de trabalhadores sintomáticos respiratórios.
• Avaliação de disfunção e de incapacidadê respiratória.
• Seguimento longitudinal de trabalhadores expostos II riscos
respiratórios.
Sua utilidade cm avaliações individuais (clínicas) de traba-
lhadores que procuram menção médica por queixas respirató-
rias é semelhante à da prática clínica rotineira. A padronização

do cspirorncrria. no' itcn-, referentes II equipamentos. técnica
e técnicos. controle de qualidade e interpretação. deve obcde-
ccr aos critérics do I Consenso Hrnsilciro vohre Espiromctria".
o âmbito ocupacionul. o "eleito do trnbalhador adio" é
clammcntc prc'elllc cm certos sciorc-, econômico,'!·". Traia-se
de um fenômeno dc -ctcçüo. que concentra trabnlhadorev com
aptidõesfi~ic:1\nece,~:íria' para o desempenho de certav funções.
como por exemplo. mineração de subsolo. Em geral. traba-
lhadores com funç:io pulmonar alterada ou com queixas respi-
rarõrias tendem a não permanecer em funções de alia demanda
física. Portamo. é comum (l encontro de espirornetrias normal
em grupos expostos a riscos respirntõrios importante . Uma forma
de análise de dados que permite que esse efeito seja "anulado"
é pelo componamcruo longitudinal dos Indicc ..cspirornétricos,
contudo, não há dados conclusivos publicado, sobre o declínio
anual longuudinnl do VEF. conxidcrados como "esperados".
Em a~maocupucional. a~ curvas scriadav de pico de fluxo
expiratório sâo um méwdo priil ico de estabelecimento do nexo
cal/sal entre o trabalho e o, silllonHls.A histõriu clínica dctu-
lhada permite que o médico programe um registro de medidas
adequado. Em situações cru que a exposição causa sintomas
imediatos. os registro podem ser de curta duração. cerca de urna
a duas semanas com medições feitas em horário próximos (a
cada 2h). sem período de afastamento. Sintomas predomi-
naruerneruenoiurnos exigem maior duração da curva (trê» a
cinco semanas), incluindo período de n(a'lamcnlo. que também
será orientado pela história clfnica.
Algumas siiuaçõe-, cxigesn maior ,olhlicaçiio da cxploruçâo
da função pulmonar. prlncipalmcnrc a avaliação da divfunção
e incapacidade re pirutõria conseqüentes a urna DOR. para fin..
de compensação prev idenciária c reparações cí\ eis, O estudo da
difu ão de monõxido de carbono (CO) e a avaliação da capa-
cidade de exercício destacam- c pela ua capacidade de melhor
avaliar as queixas de dispnéia. nem sempre expressas por altera-
çõe espirornétricas. Es es métodos normalmente estão dispo-
nívei em serviços de referência cm pncurnologia.
Conduta em Pacientes com
Doença Ocupaclonal Respiratória
As PllcullIoconio,c, ,iio duença~ de nCllificaçào compubória
110 Sislema . nico de S:tlíde. Além dis1>o.o diagn6~tico de umu
DOR impliea em nOliticação tllravé~ de Comunicaçào dos
Aeidenlc~ do Truballw (CAT). que é um documenlo do Mi-
nisléno da Previdência c Assislência Social. A CAT pode ser
emilida pela cmpre1>:l,pelo ~il1dicalO ou por qualqucr profis-
sional de l>aúdecn\'olvidu no pmceSl>Ode inve ligação do casO.
Com e~~edoculTlenlu, o lrahalhador afelado ~erá submelido a
uma perícia médica pelo INSS pMa avaliação do lIt'xn COI/sal
e iIlCOpllc·it!tlde.crilériu~ ulilizado!> no julgamento de direilo
n beneficio previdellciário. A illl·tI/mcit/(/(!t, di ferencia-se da
disfilllçt/(I. de acordo cllm a~ definições a !>eguir":
• Di:.filll('llo: é a reduçào da funç:1o do ~i..lema rc~piraI6rio.
,elido habilllalmellle avalillda por IC~lel>de funçiio pul-
monar cm rcpou~o c exercício e por que'aionários de
avaliaçiio de ,inloma'. nOladamenle ti dbpnéia. É larefa
primariamenle médica.
• IlIc(1p(lridade: é o efeilo global da di<;(unçiio na vida do
pacienle. exprcs!>:Jpela irnpos~ibilidade de realizar adc-
quadamellle uma tarefa no Irabalho ou na vida diári ...
em r:l7ÜOde dil-funçiio. A incapacidade não é relacionada
upcnll~ a condições médicas. ma' envolve (alores mais
cOl1lplexo~ llIi~ COIHU: idade. sexo. anlropomclria. cdu-
caçào. cUlldiçiio p~ic()16gica. 1>ociocconômica e lipo de
requerimenlo energético do ocupação. con"liwindo-se
numa :lIribuiçüu médico-adminislraliva.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 237
O diagnôstico de urna DOR ncccssitn ser acompanhado de
incapacidade para a mrcfn ou da ncccvvidadc de mudança
de função. para que o irnbalhndor faça juv ao benefício prcvidcn-
ciário. Entretanto. o diagnõstico de DOR. mesmo sem dis-
funçâo. é vuficicnte para que o rrubulhador ajuíze uma ação
por dano, fí,ico, na justiça comum.
DOENÇAS DAS VIAS AlHElS
Asma Ocupacional
Definição
A definição mais citada de asma ocupacional é a obstrução reversível
ao fluxo aéreo c/ou hiper-responslvidade brônquica em decor-
rência de causase condições atribuíveis a urn determinado ambiente
de trabalho c não a estímulos externos". Em asma ocupacio-
nal. porém. nora-se O desencadeamento de crises por estírnulos
incspccíflcos.tai como exercícios físicos, infecções e outros",
Trabalhadores com asma preexistente podem ter o quadro
agravado por irritantes no ambiente de trabalho, assim como
desenvolver ensibilização a determinados agentes. Essa pri-
meira condição pode não ser considerada como asma ocupa-
cional. e sim como asma agravada pelas condições de trabalho";
mas. do ponto de \ iSI:Iprático, deve ser investigada, orientada
e encaminhada da mesma forma que a asma ocupacional.
'0 ambulatório de Doenças Ocupuclonais Respirnt6rias da
Fundaccmro/Sf', a asma ocupaclonul roi responsável por 62%
de todos os casos de DOR dillgnO~lic ..dos no período de 1984
a 199~. 111 regi~lro conjunto de c ..~u, de ..'ma ocupacional
diagnosticudos cm cinco centros de referência cm pneumologia
ocupacional na Cidade de Silo Paulo. no ano de 1995, perrni-
riu calcular uma incidência mínima de caso de 17/1.000.000
de trabalhadore COIll cartciru registrada". Estima-se que a
proporção de asma atribuível uo trabalho é de 5 a 10% e fa-
zcndo com que ti prevalência de nsrna ocupacional ou asma
agravada pela~ condiçõe~ de lrahalho nn população geral de
adullo!' joven~ ,eja de 0.2 II 0,5%'1.
Mecanismos e Agentes Causadores
de Asma Ocupacional
A 3Sm3 ocupacional pode Icr sua palOgêne~e cm mecanismos
imunogênicol. c não imunogênicos. O primeiro rclaciona-se com
a "asma ocupacional com lalênciu". uo pasloo que o segundo é
conhecido como "a,ma ocupacionnl M:llIlatênciu". Os mecanismos
imune:; são mediado~ por IgE. normalmenle exemplificados por
cxpo ições a agenlcs dc alio IlC\O m()lccular. corno amfgerlos
biol6gico . c lambém agenle!> de baixo pe'o molecular. como
loailode platina que atuam como hapleno\. COlolumam causar
reaçõe~ do lipo imedialo ou bifá~ical> (imediala e lardia). En-
Irelanto. para uma érie de agenlclo. como llIelai e i ociun310s,
não e demonslram IgE espedticos. sendo provável a partici-
pação de linfócilo T na palogcnesc da asma. A asma ocupa-
cionaJ não imunogênica é causada por exposiçiio a irritantes,
que agem direl3menle na mucosa brônquica. como em exposi-
çõe a névoas ácidru . amônia c oUlras c. normalmenle, depen-
dem da concenlração do irrilanle e do lempo de exposição.
AlualmeJ1le. há cerca de 250 ageJ1lcssensibili7..3nlCSdcscritos19•
H:i uma lend':ncia a aumenlO gradalivo de agentes. uma vcz
que Olo procelo\os produlivos e~lüo cm COn~lallle reformulação,
com a incorpornçào de novas ~lIbslãncias qufmicas ao mercado.
Expol>içõe a irrilanlc. primários são wmbém causa de asma
238 • Tratado de Clíníca Médica

histórias clínica e ocupacional. Em . iruações que caracteris-

TABELA 26.1 - Agentes comumente causadores de asma
ocupadonal ticamente causam sintomas imediatos. os registres podem ser
de curta duração com medida criadas a cada hora ou II cada
AGENTES EXEMPLOS DE OCUPAÇÃO dua horas. Os dados são colocados em gráficos c analisados
De alto ptio molecular vi. uatmcnte". Quando os sintomas são noturnos c recorren-
Alérgenos animais Trabalhadores de biotérios
tes. é necessário que os registres sejam prolongados. incluindo
Tratadores de animais
período de afastamento de. no mínimo. uma semana. A Fi-
Alérgenos,de peixes Trabalhadores em Indústria de pesca
gura 26.1 mostra Utll exemplo de curva.
Cereais Padeiros
Os testes de provocação brônquicn (PS) têm hoje um lugar de
Trabalhadores de carga e descarga de cereais destaque na investigação de asma brônquica. O mesmo ocorre
Látex Trabalhadores de indústria de borracha em asma ocupacional. podendo ser efetuados com agentes
Profissionais de saúde inespecfficos, como histarnina, rnetacolina ou carbacol, ou espe-
Enzimas Trabalhadores na produção de material de cíficos. com agentes suspeitos. A PS inespecífica tem duas uti-
limpeza lidades em asma ocupacional: na confirmação do diagnóstico de
Trabalhadores em indústria farmacéutica asma. embora haja descrições de asma ocupacional sem hiper-
De bailio ~so molecular
rcatividadc brônquica (HRS). e na evolução do paciente após o
afasta mento da exposição. Uma diminuição progressiva da HRB
Isocianatos Pintores e envernizadores (setores
automotivos. indústria de móveis.
no correr dos meses, associada II melhora sintomática, são indí-
impressão em plásticos. adesivos) cios de regressão clínica e, ocasionalmente, de cura da asma. Os
Produçãc de espumas lestes de PB específicos são de difícil padronização, uma vez
Produ~ão de plásticos moldados que envolvem o controle de uma série de variáveis e devem ser
Anidridos Trabalhadores em indústria de plásticos realizados em ambiente hospitalar, com rápido acesso a medidas
Resinas epóxi de ressuscitação. Dependendo do agente suspeito é possível rea-
Metais Trabalhadores em refinarias lizar-se PS específica pelo método de Pepys" em ambulatório.
Soldadores Os testes cutâneos e sorolõgicos podem ser utilizados de
Glutaraldeldo Profissionais de saúde forma anãloga. Ambos podem ser inespecíficos corno o teste
Poelras de madeira Trabalhadores em serrarias de puntura (prick lesl) com alérgenos ambientais ou a dosagem
Indústria de móveis sérica de IgE total. Por meio deles classifica-se o paciente como
Cloramina Trabalhadores em limpeza atõpico ou não. O que auxilia na exploração, juntamente com
dados clínicos e ocupacionais, Testes de RAST para a identifi-
cação de IgE sérica cspccíflca para alguns agentes ocupacionais
ocupacional e da síndrome de disfunção reativa de vias aé- selecionados são disponíveis comercialmente. Os testes espe-
reas. A Tabela 26.1 apresenta relação resumida de agentes co- cífícos. cutâneos e sorológicos, indicam que houve sensibilização
mumente envolvidos em asma ocupacional. a determinado agente, mas não são indicadores definitivos da ~
etiologia da asma ocupacional. ~
'"
Clínica e Exploração Diagnóstica Tratamento e Prevenção ~ee
O diagnóstico de asma ocupacional é feito por uma Iríade:<l: O diagnóstico de asma ocupacional e o seu correto equacio- x
namcnto podem oferecer cura ao paciente. O sintomas de asma
• Histõriu clínica compatível com asma.
devem ser tratados de forma convencional. porém a principal
• Exposição a agentes suspeitos.
• Evidência de obstrução reversível associada II exposição medida é o correto manejo ocupacional. Em geral. a asma
ocupacional. ocupacional significa uma impossibilidade do paciente se expor
ao agente causador, o que normalmente implica em afasta-
O primeiro passo para a caracterização de asma ocupacio- mento da função específica e/ou do ambiente que gerou os
nal é o diagnóstico da asma brõnquica. sintomas. Se houver possibilidade de realocação do paciente
A relação entre a exposição e os sintomas deve ser carac-
terizada. O broncoespasrno pode ser imediato. ao final da jor-
nada dc trabalho. ou noturno. Pode haver uma combinação de PfE diário (Umin)
sintomas imediatos c tardios e estes guardam relação direta
com o mecanismo parogênicoenvolvido. O questionamento sobre
600 .
sintomas durante os finais de semana. férias e fora da jornada
de trabalho é de grande auxílio. O perfodo de recuperações
500 r-
r
--
funcional e clínica também guarda relação com o mecanismo 400
patogénico envolvido.
300
Após o diagnóstico de asma e histórias clínica e ocupacional
comparíveis com asma ocupacional. é necessário o cstabele-
200
cimento do ne.xo causal. O estabelecimento do nexo não im-
plica na descoberta do agente envolvido. Ocasionalmente, a 100
história ocupacional é indicativa do agente. porém. na maior
parte dos casos. a exposição é composta de diferentes subs- o
râncias. fazendo com que se obtenha. num primeiro momen- 10 20 30
to. uma relação de produtos suspeitos. • Dias
O melhor método de estabelecimento do nexo cal/sal. quando
o paciente 'C encontra no trabalho. é a realização de medidas Figura 26.1 - Curva de pico de fluxo expiratório (PFE) em larni-
criadas de pico de fluxo expiratõrio (curva de pico de fluxo) nador (indústria naval) exposto ~ resina poliéster e tinta
com um medidor do pico de fluxo explratõrio (peakflow meter). polluretânica. (Azul) perfodo de afastamento; (verde) período
A orientação para a realização da curva depende de dados das de trabalho; (rosa) sábado e domingo

para sciorcs da empresa ivcntos do agente causador, :,,, \ C/C~
é possível cvitar-ve um afastamento do trabalho. tnfclizmemc.
essa situação é rara. além do que. sendo o mecanismo da asma
ocupacional imunológico. passa a ser dose-independente, o
que significa que mínima!' expo ições ao agente podem manter
os sintomas.
Estudos recentes demonstram que a maior parte dos casos
de asma ocupacionnl permanece sintomática após uma correta
conduta. O prognóstico de asma ocupacional relaciona-se ao
tempo de inlcio dos sintomas. função pulmonar na ocasião
do díugnõstico e hipcr-rcat ividadc brônquica. O~ dados atuais
demonstram que quanto maior a duração dos sintomas. quanto
mais alterada a função pulmonar c quanto mais acentuada a
HRB. pior o prognõsrico". As conseqüência- clínicas. sociais
e económicas da asma ocupacional são dranuit icas para o pa-
ciente". havendo descrições de morte na literatura".
Exposição a Irritantes: Síndrome da DIsfunção
Reatlva de Vias Aéreas e Exposição Crônica a
Irritantes Primários
Em 1985. Brooks. Weiss e Bernstein" descreveram os efeito
de exposiçõc .. acidentais agudas à inalação de ga-cs. vapores ou
fumos. enhum deles apresentava arucccdcnrcv de problema
respiratériov. Todos desenvolveram HRB. medida por intcr-
médio de PI} com mcracolina. e internas respinuórios persis-
tentes por pcrfodos de meses a anos após o evento inicial. Os
agentes envolvidos eram irritanies de vias aéreas e. diferen-
temente da a,nw ocupncional COIll latência. foi proposto um
mecani mo não lmuuológico, denominando a entidade como
slndrome de d;4;1II('(711reativa de vias aéreas (SDRVA).
Outra situação de observação freqücntc é II exposição de
uabalhadores a irriturucs respiratórios priuulrk» em baixas
concentrações. de forma habitual. Exposições a irritantes primãrios
podem ser desencadeantes de asma. por meio de inflarnação
persistente de \'ia~ aéreas. HRB e maior facilidade para pene-
tração de aruígcnov ".
Exposição a Poeiras Orgânicas e Vias Aéreas
Exposição a Poeiras de Algodão
A exposição ocupacional a poeiras de algodão associa-se a um
aumento na prevalência de sintomas respiratórios e diferentes
acometimentos do sistema respiratório. Classicamente. a bi. sinosc
é a doença mais conhecida, tendo como principais manifesta-
ções a dispnéia e a oprcsvão torácica. É causada pela inalação
de aerossóis derivado' da manipulação de algodão. jura e visal,
noradarnente nas seções de abertura de fardos. penteadeiras e
cardadeiras de fiações. Sua importância decorre do grande número
de indivíduos potcncralmentc expostos ao risco e das caracte-
rísticas clínicas descritas originalmente por Schilling 11/ al?',
evidenciadas por sintomas predominantes no retorno ao Ira-
balho após um afastamento de final de semana ou férias.
A plllogênese da bi~sinose é ainuH questão de debate. Diversos
cSlUdossugerem tanto a participação de componentes da planla '''.
como de cndotoxinas bactcri:lnas contaminanlesJ', Há uma nítida
relaçüodo~e-re:.po la expre~~a pelas taxa~ de prevalência diferen-
tesde ncordocom a operação industrial envolvida. e alguns e~tudo
associam o tabagismo como fator de ri,co para o desenvolvi-
mento da bis inose.
Outras Poeiras Orgânicas
Expo~ições fi poeirAS orgftnicas abrangcm enorme número de
utividodes na agricultura. agroindústrin c indlístria. Os riscos
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 239
respiratório associados envolvem exposição a fragmento
de resíduos vegetais, grãos. agentes biológicos como fungo.
bactérias. vírus. cndoiox inas, fragmentos de pele. penas. pêlos
de pequenos animais. rc-Iduos de agrotõxicos, gase tóxicos
provenientes de processos de armazenamento de grãos ou vegetais
e. até mesmo. poeiras minerais ". A~ reuçõcs do sistema respi-
ratório envolvem amplo espectro de sintomas/doenças de vias
aéreas. doenças intcrst iciais pulmonares e inIccçõcs respira-
tórias. Excelente revisão sobre o lema. publicada pela Amcrican
Thoracic Society. pode ser consultada n.
Bronquite Crônica e Limitação Crônica
ao Fluxo Aéreo
A bronquite crónica (BC) e a limitação crónica ao fluxo aéreo
(LCFA) silo duas entidades distinta». podendo ou não eMar rela-
clonadas". A principal causa de :1I11ha~é. sem dúvida. o taba-
gismo. que agride tanto grandes vias aéreas. preferencialmente
acometidas na BC. como as pequenas vias aéreas. de prefe-
rência acometidas na LCFA.
Indivíduos expostos a poeiras rninerais uprcseruarn alterações
anatornopntolôgicas ao nível de pequenas vias aéreas, que são
supostamente características e morfologicamente distintas das
alterações provocadas pelo tabagismo I. Ilá uma associação
significnriva entre alterações estruturuis c função pulmonar,
na presença dessas lesões. A associação causal entre exposição
a poeiras e bronquite crónica é bem comprovada",
Apenas h(t pouco tempo aceitou-se a LerA como causal-
mente associada a exposições ocupncionai-, a poeiras minerais.
A revisão de Bccklnkc" aborda a evolução dee,tlldo~ epidemio-
lógicos que levaram às conclusões dcfiniuvav. A exposição a
poeiras orgânica, também acarreta aumento de prevalência
de BC e LCFA. O exemplo clássico é a expovição a poeiras de
algodão".
Enfisema
O enfiscma pulmonar foi relacionado com exposição a poeiras
de mineração de carvão '~, sílica", exposições maciças a protea-
ses de Bacillus .\/lb/ilis·1e como conseqüência a retraçõcs fibróticas
de outras pncumoconioscs com fibrose maciça progressiva.
As evidências de cnfiscrna associado a fumos de cádmio são
controversa'. porém h:l estudos clínico .. c de monnlidadc, rcsu-
rnidos por emcry". claramente a favor de lima relação causal
estabelecida.
DOENÇAS DO PARINOUIMA PULMONAR E DA PLEURA
A~ pneumoconio es são definidas pela Organização Interna-
cional do Trabalho (OIT) como "doenças pulmonares causadas
por ncúrnulo de poeira nos pulmões e reação iissular à pre-
sença dessas poeíras?". São doenças de longo período de latência.
com treqüência ident ificadas upõs cessada a ex posição causadora.
São irreversfvcis, cxceção feita li r;lros CaSos de pneullloconiose
por acúl11ulo de poeiras com mlnimo potcncial tóxico. como
a estanose (estanho) e a baritose (bário).
'uma visão de saúde pública. são exemplos gritallles de falhas
na prc\ enção de exposições quase 'empre controláveis. Acarretam
pe~ado ônu~ económico e ocial ao indivIduo afelado e ao pafs.
uma \e7 que boa parte dos caso~ receberá benefícios previden-
ci:1rio~. além de necessilar de aSl'istência médica adequada. c
tornam () portador suscetível a Oulr:l~ moléstias.
As pnellllloconiose são diagnostÍl'au:tl> por hi~tórias ocupa-
cional e clfnic3. tempo de lalência <lpropriado c alterações de
imagem compntíveis. Quase nunca ~c Lltili/:tlll métodos diag-
nósticos invasivos na sua exploração. O mélodo de referência
240 • Tratado de (/(nica Médica

para a análise de radiografias convencionais de tórax é a Clas- / .. -......... ..

sificaçãu Radiológica da orr', conforme já abordado. / .... •

.. ":.J'"
~

'
ro~ /'

Silicose
Definição
É uma doença de origem tipicamente ocupacional causada
pela inalação de particulados contendo sílica livre cristali-
na. Há relatos e porádicos de silico e em habitantes de co-
munidade de regiões desérticas ou com altas concentrações
de sílica cristalina no solo').

Exposição Ocupacional
No Brasil. a silicose é a pneumoconiose de maior prevalência.
em razão de ubiqüidade da exposição à sílica". A relação das
aiividades de risco é vasta:
• Indústria extrativa mineral: mineração subterrânea e de Figura 26.2 - Corte de Gough de pulmão de trabalhador de
superfície. incluindo garimpo. mina poli metálica, mostrando nódulos silicóticos e gânglios hilares
• Beneficiamento de minerais: cone de pedras: briragcm: pigmentados e aumentados (Cedido pelo Dr. K. Honma, Ookkyo
moagem: lapidação. Medical School, Japão.)
• indústria de transformação: cerâmica: fundições que
utilizam areia no processo: vidro: abra ivo : cone e poli-
na sua periferia (Fig. 26.3). Com a progressão da doença. os
mento de granito: cosméticos: produto de limpeza abra-
nódulos tendem a coalescer, formando áreas fibróticas acelulares
sivos: indústria naval (jatcarnento de areia).
que. eventualmente. transformam-se em grandes massas de
• Construção civil: perfuração de rocha. polimento de
colãgeno conhecidas como fibrose maciça progressiva (FMP).
concreto. cone de pedras. perfuração de poços.
que se expressam pela presença de grandes opacidades a raios X.
• Agricultura: colheita com máquinas. O risco de formação de nódulos silicéticos clãssícos está
• Atividades mistas: protéricos; cavadores de poços; artistas
relacionado a poeiras respiráveis que contenham mais de 7,5%
plásticos: [ateadores de areia cm pequenas empresas.
de quartzo na fração respirável. É necessário lembrar. porém.
O número estimado de trubalhadorcs potencialmente expostos que ti presença de outros minerais pode aumentar ou diminuir
lipoeiras contendo sílicu 110 Brasil é superior a seis milhões. a toxicidade da sílica.
sendo cerca de quatro milhões na construção civil. 500.000 em Há três formas de silicose: a crónica. a acelerada e (I aguda,
mineração e garimpo e acima de dois milhões em indústrias com di ferentes expressões radiológicas e histopatolôgicas",
de transformação de minerais, metalurgia, indústria química. de
borracha. cerâmicas e vidros"). Dentre os trabalhadores com
carteira registrada, cerca de l.gOO.OOOtêm frequência de expo-
Silicose Crônica
sição acima de 30(/1> de sua jornada de trabalho". Também conhecida como forma nodular simples, é a mais comum
e ocorre após longo tempo do início da expo ição, normalmente
após 15 a 20 anos. Radiologicamente é caracrerizadn pela pre-
Patogenia e Patologia
sença de pequenos nódulos (inferiores a l crn de diâmetro). que
O estímulo para O desencadeamento dos fenômenos inflama- predominam nos terços superiores dos pulmões. Os pacientes
tórios que resultam em deposição de colãgeno inicia-se na costumam ser ussintomáticos nas fases leves e moderadas. A dis-
intcrnção entre os mncrófagos alveolares e as partículas de pnéia aos esforços é o principal sintoma e o exume ffsico, nu
sílica cristalina. Estas possuem propriedades de superfície que maioria das vezes. não mostra alterações significativas no upa-
alteram II permeubi Iidade de membranas de organela citoplas- relho rcspiretõrio". Esse tipo de silicose pode ser exemplifica-
máticas e de parede celular. por meio de reações de oxirredução do com os casos observado na indústria cerâmica no Brasil"9.lO.
quc acabam por produzir a liberação de mediadores de infla-
mação. morte dos fagõcitos e recrutamento celular para as áreas
de deposição. Quanto mais recente a formação de cristais de
sílica. maior o potencial reativo de sua superfície. como o
jateamento de areia e a perfuração de rochas. Portanto. ativi-
dades que geram cristais "frescos" têm potencial de risco maior
que outras atividades em que a sílica cristalina utilizada não
sofra processo de quebra.
À macroscopia notam-se e palpam- e nódulos duros na super-
fície e no interior do parênquima. Se a silicose é avançada. o
pulmões estão enrijecidos, com espessamento pleural princi-
palmente nas regiões apicais, A Figura 26.2 mostra um corte
de pulmão com silicose leve. tratado com técnica de Gough.
O achado hi tolõgico característico da silicose é o nódulo silicõ-
rico. que se inicia na região peribronquiolur. apresentando-se Figura 26.3 - Nódulos silicóticos. Notar o padrão de disposição
como área de deposição concêntrica elecolãgeno denso, associada concêntrica de colágeno e tecido pulmonar normal de permeio
11presença de cristais birrefringcnrcs no nódulo. notadamente (Cedido pelo Dr. K. Honma, Ookkyo Medical School, Japão.)

Silicose Acelerada ou Subaguda
Caracteriza-se por apresentar alterações radiolégicas mais pre-
coces, normalmente após cinco a dez anos do início da exposição.
Histologicarncnte encontram-se nódulos silicõricos. semelhantes
aos da forma crônica. porém em estágios mais iniciais de desen-
volvimento. com componente inllamatório intersticial intenso
e descamação celular imru-alvcolar'". Os sintomas respirató-
rios costumam ser precoces. Há maior potencial de evolução
parti formas complicadas da doença. como a formação de COIl-
glomerudos e de FMP. É o caso da silicose observada em ca-
vadores de poços":".
Silicose Aguda
Forma rara da doença. associada a exposições maciças à sílica
livre, por períodos que variam de poucos meses até cinco anos.
Histologicamente, nota-se proteinosc alveolar associada a infiltrado
inflamatório intersticial. O padrão radiolôgico é distinto das
outras formas, notando-se infiltrações alveolares difusas, pro-
gressivas, às vezes acompanhadas por nodulações mal definidas,
Notam-se dispnéia. tosse seca e intenso comprometimento do
estado geral. Ao exame físico auscultam-se crepitações difusas".
A exposição à sílica/silicose predispõe o organismo a uma
série de co-rnorbidades pulmonares e extrapulmonares, nota-
damente a tuberculose pulmonar. O enfiscma, a limitação crônica
ao fluxo aéreo, as doenças auto-imune e o carcinoma bronco-
gênico têm nexo causal estabelecido com exposição à sílica.
A associação com a tuberculose é uma temida complicação.
uma vez que normalmente implica em rápida progressão da
fibrose pulmonar. O risco relativo de se adquirir tuberculose
é aumentado tanto em silicóticos. quanto em expostos não
silicõticos". Nestes últimos. demonstrou-se relação dose-resposta
na associação". Após a introdução de rifarnpicina no esquema
de traramcruo da tuberculose. os resultados de tratamento em
silicotubcrculose são superponíveis no tratamento da tuber-
culose isolada.
Clínica e Exploração Diagnóstica
o principal sintoma associado ii silicose é a dispnéia no es-
forços, que normalmente aparece após as lesões radiológicas
instaladas. Fazem exceção os portadores de silicose fuman-
tes, que podem apresentar sintomas mais precoces. associa-
dos ao comprometimento de vias aérea causado pela irucração
entre esses dois agentes agressores. a sim como casos de ilicose
acelerada e aguda, quando os sintomas são precoces e podem
se acompanhar de astenia. emagrecimento e tosse. A progres-
são, independentemente de exposição. é conseqüente à toxicidade
da sílica cristalina. fagocitada e liberada pela destruição do
macrófago alveolar. perpetuando o ciclo evolutivo da doença.
Formas avançadas de silicose podem ser acornpunhudas de
sintomas de cor pulmonale. insuficiência respiratória e morte.
A associação com tuberculose orna sintomas que poderiam
ser atribuíveis à própria silicose. o que. com freqüência. retarda
o diagnóstico dessa complicação.
O diagnóstico da silicose baseia-se na radiografia de tó-
rax, em conjunto com histõrias clínica e ocupacional c um
pcrícdo de latência coerentes. Os raios X evidenciam opaci-
dades nodulares, que normalmente se iniciam nos campos su-
periores e progridem para todos os campos. Com frequência
notam-se gânglios hilares e mediastinais com cálcio. coalescên-
cia de nódulos. grandes opacidades e distorções das estruturas
intratorácicas.
Não existem padrões de disfunção típicos em si licose. A forma
nodular simples geralmente é acompanhada de alterações espi-
85-7241-598·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 241
rornétricas que guardam paralelismo com as alterações radio-
lógicas. O padrão obstrutivo é o mais comum nas fases ini-
ciais". Nas formas complicadas. como nas grandes opacidades
ou fibrose pulmonar maciça. há tendência a predomínio do
padrão restritivo ou misto. que pode ainda estar associado 11
diminuição da capacidade de difusão e hipoxemia, assim como
nas formas ugudas da doença". Deve-se ai nda considerar 11
participação de outros fatores, como o tabagismo e presença
de doenças concomitantes. como O cnfiserna, quando se avalia
a disfunção pulmonar em silicóticos.
Tratamento e Prevenção
Não há tratamento para a silicose no momento, Os sintomas
e as complicações devem ser tratados de forma convencional.
A lavagem pulmonar total pode estar indicada como medida
emergencial em casos de silicose aguda ou acelerada, na ten-
tativa de remover células, mediadores inflamatórios, particulados
e debris intra-alveolares. O transplante pulmonar é uma ten-
tativa possível em casos de insuficiência respiratória grave.
No entanto, como já referido, a silicose é uma doença pre-
venível. Cada caso de silicose diagnosticado reflete total falha
no reconhecimento e controle do risco de exposição, o que
não é admissível na grande maioria das situações.
Doenças Associadas ao Asbesto
Introdução
A asbestose é a pneurnoconiosc a. sociada à exposição ao asbesto.
também conhecido como amianto. Além da usbestosc, pode
ainda causar O câncer de pulmão. as alterações pleurais be-
nignas e o mesorelioma de serosas, principalmente de pleura.
A importância do tema justifica-se por ser um agente reconhe-
cidamente cancerígeno. associado a um tipo raro de câncer
que é o mesotelioma de pleura, além de ser um fator de risco
independente para o carcinoma broncogênlco. Asbesto é uma
família de silicatos hidratados em forma fibrosa. Define-se
fibra como um particulado cuja relação comprimento/diâmetro
seja de 3: I ou mais. Do ponto de vista mineralógico. as fibras
de asbesto dividem-se em erpentinas (crisotila) e anfibólios
(crocidolita. amoslta, tremolita. antofilita, actinolita). A crisorila
responde por prnricamerne toda a produção mundial na atua-
Iidade. Os an fibólios' comerciais (crocidol ira e amosita) já não
são mais minerados pela restrição de seu uso industrial, entretanto,
se desconhecem depô itos de eri otila que não tenham contami-
nação por anfibólios. notadamerue a tremolita, mesmo que em
mínimos percentuais. O Brasil é um dos cinco grandes produ-
tores mundiais de crisotila. A exploração se dá em mineração
de superfície no estado de Goiás. Todos os tipos de asbesto
associam-se à asbcstose e ao carcinoma broncogênico, mas o
mcsotcliorna é predominantemente associado ii exposição aos
unfibõlios. Isso provavelmente decorre do fato de que as fibras
dê crisorila têm menor biopersi rênciu no pulmão. Ao conrrãrio,
as fibras de anfibélios são persistentes. As propriedades físico-
químicas de superfície relacionadas à presença de determinados
iontes como o ferro desencadeiam a produção.de radicais livres
e espécie' rcativas de oxigênio. levando ao processo de iniciação
carcinogênica por lesão molecular do DNA.
Exposições Ocupacional e Ambiental
O Brasil é produtor e consumidor de asbesto. Cerca de 80%
da produção brasileira são consumidos no mercado interno.
242 • Tratado de CI/nica Médica
0\ processe» de trabalho nos quais () asbesto é ti principal
matériu-pri ma vâo:
• Mineração.
• Produtos de cimento-amianto (caixas d'água e telhas).
• Materiais de Iricção (materiais de freios).
• Gaxetas c outros materiais de vedação.
• Produtos têxteis (tecidos resistentes ao fogo).
• Processos de isolamento térmico industrial. como em
tubulações. vasos e fornos.
Calcula-se em torno de 20.000 trabalhadores brasileiro ...
ocupacionalmente CXP()),IO~na indúxtria cxtrativa c de trans-
formação do a-bcsto. Além destes, há um grande contingente
de trnbalhudurc-, que rnarupularn produtos de asbesto na in-
dúvrria de construção civi I (número desconhecido) na instala-
çao de coberturas. caixas d'tiguu c demolições e de manutenção
de veículos (cerca til! 225.00(}). expostos dirctu ou inadvertida-
mente, () qUI! limita u controle ocupacional apenas a pequena
parcela do, expostos. inv iabi lixando o "uso controlado "".
Não há dado), objcrivo-, sobre a exposição ambiental ao asbesto
no Brasil. Presume-se que haja possibilidade de exposição
relevante cm aterros contendo li libra. como em antigas área,
industriais. 'ão há indícios de que moradores de residências que
contenham produtos de cimento-amianto, como teres e caixas
d' água. renham risco de adquirir doenças relacionadas ao asbesto.
A prática de isolamento rérrnico na construção civil com .1J1my
de asbesto. muito pouco utilizada no Brasil. é uma das grandes
C,lu,a~ da ocorrência dc mcsoteliomas c outras doenças em
populações madvenidamcnrc expostas cm paíves da Europa c
na América do ortc.
É necesvário lembrar que h(l possibilidade de contamina-
ção de depévitos de talco por asbesto do tipo unfibólio. por
posvufrcm origem geológica sirnilar. O talco é largamente em-
pregado em divcrsuv atividadcs industriuis. assim C0l110 na área
médica c co ...mciica. No Brasil. já se identificou contaminação
num grande veio de laico cm Minas Gerais. c em depósitos de
pcdru-sabâo. no rnevmo Estado, com a ocorrência de doenças
associadas ao U!>bC'IO.
Patogenia e Patologia
A exposição crónica ao asbesto pode causar fibrose pulmonar
de tipo difuso (asbcstosc), doença pleural em placas hialina- da
pleura parietal. diafragma e rnediustino. derrames plcurais,
espessamento comprometendo os dois folhetos plcurais (espev-
vumento pleural difuvo), atclcctasias redondas. carcinoma
broncogênico e mcvotcliornu de pleura c outras serosas.
A, caructcrfvticav ffsicu...do asbesto são primordiais cm relação
ao espectro de doenças associadas. Hbras com menos de O.2511m
de diâmetro e mais de 811111de comprimento são mais perigo-
sas, por possuírem caructerfsticas aerodinâmicas que permitem
deposição profunda. além de serem mecanicamente mai difí-
ceis de remover. Fibras de crisotila quase sempre são clivadas
longitudinalmente pela quebra das pontes de magnésio entre as
fibrilas e. ponamo, removíveis com mai~ facilidade. Fibras curtas
(abaixo de 511m de comprimento) são também removidas com
maior facilidade. Fibra~ 1{)l1gu:.de anflhólio, ~ào muito pcrsi~-
tente~ no tecido pulmunar. Pl)rtanIO. a distribuição de tipos de
rihra), em análi,c\ mineralógiclls de pul mão não reflete li hi~-
tória d..: c.\po,içiio ocupacionnl devidamente. uma vez quc há
rcmoção prefcrencial dc alguns tipos de libras.
A~ fibras podcm mIgrar da região subpleural para a pleura
pariet:tI atra\él. do .,i!>tema linJ'dtico. no qual cau~am innama-
ção. depn~ição de colágeno c libf'()se, formando as placas pleurai!>
hialina,>. A inflamação pleural pode acarretar I'eaçôes exsudativas.
com (I formação de derrame pleural, que não apresenta caractc-
rísticus bioquímicas c histológicas patognomônicas. O cspcs-
sarnento pleural difuso aferando ()S dois folhetos pleurais pode
ser conseqüente ao derrame pleural ou a um intenso processo
inflamatório subplcural.
Fibras de asbesto são fugocitadas pelo), macréfagos. total
ou parcialmente. Essa imerução faz com que se gerem radicais
livres e espécies reaiivas de oxigênio, que são o fenômeno ini-
ciai para o processo fibrótico. Possivelmente essa via comparta
passos com danos ao material genético de células no microarn-
bienrc bronquíolo-alveolar. Fibras de asbesto, na tentativa de
serem Iagocitadas pelos macrõfagos, ficam recobertas por debris
celulares c mntcrial proteinãceo formando os chamados "cor-
pos de asbesto" ou "corpos ferruginosos". que têm aparência
característica à rnicroveopia óptica. A Iibrosc resultante é similar
cm localização li tibrose idiopática pulmonar. diferenciando-se
pela presença de corpos de asbesto c/ou fibras não recobertas
associadas li übrosc". Com a progressão da doença há forma-
ção de áreas de faveolurncnto (Figs. 26.4 e 26.5).
O mesotclioma pleural é um tumor normalmente limitado 11
caixa torácica, apresentando três variantes histológicas: o epitelial.
o sarcornatoso e o misto. Com freqüência necessita ser dife-
renciado do adenocarcinorna metastático por meio de lestes
imuno-hisroquímicos e microscopia eletrônica, Normalmente.
cresce encarcerando pulmão. mcdiastino e coração. Pode ocorrer
também no pericárdio c no peritônio.
O carcinoma broncogênico nssociado ao asbesto não guarda
diferenças cm relação ao~ casos não expostos. Há intenso
sincrgismo entre exposição ao asbesto c tabagismo no risco
rela: ivo de se dcscnvol ver a doença.
Clínica e Exploração Diagnóstica
Doença Pleural Benigna. As placas pleurais parietais isoladas
são a rnanitcstação mais comum das doenças associadas ao
asbesto, Normalmente não causam sintomas, têm pouca re-
percussão funcional. sendo quase sempre achados radiológicos.
Quando as placas são extensas. assim como quando há espes-
samento pleural difuso, acompanham-se de redução dos vo-
lumes pulmonares. O derrame pleural pelo asbesto pode ser
um evento assintomático. Quando lIt! manifesta clinicamente,
os sintomas mais cornun são: dor pleurüica, tosse, dispnéia
e febre. Em geral, placas precedem a asbcstose e têm período de
lniência superior a 20 anos. Localizam-se nas partes médias
Figura 26.4 - Corte de Gough de pulmão de trabalhador de
fundição exposto ao asbesto. Notar o espessamento da pleura
visceral e o intenso faveolamento do parênquima pulmonar
(Cedido pelo Dr. K. Honma, Dokkyo Medical School, Japão.)

Figura 26.5 - Fibrose intersticial. Notar o padrão de espessamento
dos septos alveolares, associados à infiltração de células infla-
matórias e deposição de colágeno. Na luz alveolar visualiza-se
um corpo de asbesto (Cedido pelo Dr. K. Honma, Ookkyo Medical
School, Japão.)
e inferiores do tórax. em geral bilaterais. São visualizadas na
radiografia simples de diversas formas. na dependência de sua
localização. A apresentação mais comum é a de uma linha
pleural densa, que corre no sentido craniocaudal. Placas fron-
tais pouco densas podem não ser reconhecidas à radiografia
convencional. Para reconher placas pleurais. TCAR é superior
à radiografia simples. por visualizar os recessos posteriores e
paravertebrais de forma nítida e não depender tanto da den-
sidade do espessamento para sua visualização, além de dis-
tinguir casos de presença de gordura extrapleural simulando
placas pleura is.
A relação dose-resposta para ocorrência de placas é mais
fraca que .1 relação para a ocorrência de usbcsrosc. Quanto
mnis prolongada e mais intensa a exposição ao asbesto. maior
o risco de ocorrência de placas. mas mesmo exposições leves
e de curta duração podem promover Cl seu apareci mcnro, Fa-
miliares de trabalhudores expostos a asbesto estão sob risco
de desenvolver placa» plcurais cm função de cunuuninução
dorniciliar".
Ocnsionnlrncmc. II pleura visceral espessada scqücstra parte
do pulmão subjacente, cuusundo imagens pscudotumoruls,
geralmente basais posteriores ou paraveriebruis. com carucie-
rísricas de imagem distinras que permitem o diagnóstico de
uma ateleciasia redonda. A TCAR mostra-se extremamente
útil na distinção desse processo de urna massa tumoral". Caracte-
risticamente. visualiza-se uma massa justa-pleural associada
a espessamento pleural com vasos curvos em sua direção, Pode
haver parênquima pulmonar de permeio na imagem.
Asbestose. Caracteriza-se clinicamente por dispnéia de
esforços. esteriores crepitantes nas bases e, ocasionalmente, ba-
queteamenro digital. Em estágios iniciais. pode ser assintomática.
Em geral, o período de latência da asbcsrose é superior a 20
anos. não sendo necessário que haja exposição continuada. pois
a doença pode progredir de forma independente. A~ alterações
radiológicas podem ser indistinguíveis das alterações da fibrose
idiopática pulmonar (FIP). A, imagens parcnquimarosus, aos
raios X simples de tórax. seguem o padrão de opacidades irrc-
gulares predominantes nas bases, com eventuais imagens de
traves fibrõticas. pinçarncntos de pleura diafragmática c. cm
casos mais graves, favcolamcruo subpleural com sinais de re-
dução volumétrica. A presença de ultcruçõcs pleura is. em geral
ausentes na FIP. é útil no diagnóstico diferenciul'", Atuulruen-
te, a TCAR tem demonstrado ser de grande auxílio em casos
iniciai. de usbcstosc, quando as alterações radiológicas sim-
ples são discretas ()U duvidosas. permitindo avaliar áreas como
os recessos costo-diafragmúticos posteriores. nos quais se ori-
ginam as alterações fibrôiicas da asbestose. Nos casos em que
as alterações pleurais ão muito exuberantes. os raios X simples
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 243
de tórax mostram dificuldade em se discernir alterações paren-
quirnatosas, Nesses casos, a TCAR é um melhor método de
avaliação por produzir imagens em corte transversal.
A alterações funcionais características são de uma insu-
Iiciência respiratória restritiva. mas caso se considere que cerca
de dois terços do trabalhadores brasileiros são fumantes ou
ex-fumantes. podem ser detectados defeitos mistos ou obstrutivos
puros pelo efeito combinado das ex posições. Nas fases mode-
radas e avançadas du doença pode-se encontrar também uma
baixa na capacidade de difusão de monõxldo de carbono (DLCO).
Apesar de os critérios anatomopatnlógicos de diagnóstico
da asbcstosc estarem bem definidos. a realização de biópsia
pulmonar não é indispensável e obrlgatõrlu. Embora nenhum
sinal clínico ou radiológico. incluindo imagens de TeAR, seja
específico dc asbesto c. alterações radiológicas caracterfsti-
cus associadas à história ocupacional compatfvcl, autorizam
o diagnóstico de asbestose. mesmo sem alterações funcionuis'".
Em casos duvidoso - história ocupacional e/ou alterações
radiológicas pouco características - a biópsia de pulmão es-
tará indicada. notadarneme quando o paciente pode ter bene-
fícios quanto ao diagnóstico diferencia!".
Câncer de Pulmão. Todos os tipos de asbesto associam-se
a aumento de prevalência de câncer de pulmão em grupos
ocupacionalmente expostos, porém há algumas considerações
importantes:
• Provavelmente exista associação mais forte entre expo-
sição a anfibólios e câncer do que à crisorila".
• O risco de câncer varia de acordo com O ramo de ativi-
dade. sendo. por exemplo. maior no ramo têxtil do que
na mineração'".
O período de latência para o câncer de pulmão associado
no asbesto geralmente é superior a 30 anos. porém aceite CI)lII
15 anos de lutência'". Os tipos celulares de câncer de pulmão
associado li exposição ao asbesto seguem distribuição seme-
lhante à da população geral. O tipo histológico e a localiza-
ção nnarômica nos pulmões não têm qualquer valor na decisão
de atribuição do câncer à exposição ao usbesro'".
Estirnu-se que o risco relativo para câncer de pulmão pra-
ricamente dobre para expostos a asbesto com exposição cumu-
lativa de 25 anos/fibra. níveis em que asbestose é dificilmente
detectável'", Em recente revisão. Becklake" demonstra não
haver necessidade de asbestose para explicar o índice elevado
de casos em populações expostas.
Mesotelioma. Os mesoteliornas malignos afetarn pleura,
peritônio e pericárdio. Aparentemente, a ocorrência de rneso-
teliorna de peritônio está relacionada a doses muito elevadas
de exposição. Mais de 80% dos casos são relacionados à ex-
posição ocupacional ou ambiental ao asbesto, o que estimula
a realização de minuciosa anamnese ocupacional visando
estabelecer essa relação. Os casos remanescentes ocorrem em
indivíduos sem história ocupacional ou ambiental e com con-
tagem de fibras em tecidos pulmonares semelhantes à da
população gcral'",
Clinicamente. o mcsoiclioma tem curso desfavorãvcl, com
sobrevida de 12 meses inferior a 20%. Normalmente manifesta-se
com dor torácica e dispnéia, podendo causar deformidades da
caixa rorãcica e sintomas causados por encarceramento peri-
cãrdico. restrição diastólica e insuficiência cardfaca. A latência
é normalmente superior a 30 anos da exposição inicial. Até o
momento. nenhuma modalidade de tratamento convencional
- cirurgia. radioterapia e quimioterapia - revelou-se promis-
sora em relação à sobrevida de pacientes rratados.
Em quase todas as séries de mesotelioma publicadas há um
número significativo de casos associados à exposição inadvertida,
domiciliar ou ocupacional indireta (bystollders)64.
244 • Tratado de Clínica Médica
Tratamento e Prevenção
Não há tratamento especílico para ii asbesiose. O clínico deve
limitar-se a tratar os sintomas associados. Casos de asbestose
grave com insuficiência respiratória em gemi não são passí-
veis de transplante pulmonar. pelo comprometimento pleural
freqücntc.
O câncer de pulmão e o mesorclioma devem seguir os pro-
tocolos especfficos de tratamento dessas dO\!llI;US.
ludivíduos e grupos ocupucionalmeutc expostos ao asbesto
devem ser muito estimulados a não fumar. por causa do aumento
no risco de câncer.
A prevenção das doenças associadas ao asbesto ~ limitada
a situações ocupacionais típicas. nas quais ~ factível o con-
trole de exposição a poeiras. porém. como já discutido, en-
globa apenas pequena parcela dos expostos. Além disso, os
limites ocupacionais de exposição são estabelecidos em fun-
ção do risco de a be to e. o que pode ser ineficiente para o
controle de um risco relativo aumentado do carcinoma bronco-
gênico. A efetiva prevenção dessas doenças só será obtida com
a progressiva e completa substituição do asbesto por mate-
riais menos tóxicos. Mesmo que isso ocorra. como são doen-
ças de largo período de latência. serão diagnosticadas no Brasil
por muitas décadas à frente.
Pnoumoconlose dos Trabalhadores do Carvão
Definição
t\ exposição a poeiras de carvão mineral relaciona-se com li
pneurnoconiose de trabalhadores de carvão (PTC)M, fibrose
maciça progressiva (FMP)I>b. bronquite crônica'" e cnfiscma
pulmonar". Essas entidades podem ocorrer de forma isolada
ou combinada. embora sejam raros os casos de FMP em radio-
grafias sem pequenas opacidades. Define-se a PTC como ti
pncumoconiose cau: ada por inalação de poeiras de carvão.
Os casos de PTC são restritos a atividades de mineração de car-
vão. havendo apenas uma descrição de PTC em estivadores bri-
tânicos na função de carregadores de carvão mineral cm uuvios,
As atividades de mineração de carvão no Brnsil trazem riscos
de adoecimento di tintos quando comparados com outros países.
pois no desmonte do cxtrato rochoso carbonífero há muitos
minerais contaminante. incluindo sílica. A prevalência pon-
tuai de pncumoconio c em mineiros ativos é de 5.6%. O risco
de se adquirir pneumoconiose em mina de carvão brasileiras
é muito elevado".
Patogenia e Patologia
A lesão característica da PTC é a mácula de carvão. que é
uma coleção de macrõfugos repletos de poeira :10 redor de
bronquíolos respiratórios. A fibrose resultante ISdiscreta pela
baixa toxicidade do elemento carbono. Certas arividades no
subsolo expõem o mineiro a quantidades grandes de sílica,
junto com poeiras de carvão, noradamcntc em furadores de
frente e de tcto, sendo po sfvcl encontrarem-se nódulos silicõiicos
típicos na histologia. É também frcqüenre o encontro de nó-
dulos estclados, caracterfsticos de pneumoconiosc por poei-
ras mistas.
Em uma minoria de casos" ocorre o aparecimento de massas.
constitufdas de grande acúmulo de poeira c fibrose, que resultam
em distorção de e truturas intrntorãcicas e associam-se a morta-
lidade precoce por problemas respiratórios. A causa não é bem
conhecida. mas se acredita que esteja ligada à exposição excessiva
a poeiras. a sociada a fenômeno de auto-imunidade.
Depósitos de poeiras de carvão estimulam a secreção de
proteases. Hã um excesso de casos de cnfiscma pulmonar nesse
grupo ocupacional.
Clínica e Exploração Diagnóstica
o sintoma mais comum é a di pnéia aos esforços que. da mesma
forma que na sillco e. aparece tardinrncnte, Sintomas de bronquite
crónica são comuns em mineiros de carvão, mesmo nos não
fumantes. Pacientes que desenvolvem FMI> podem progredir
para quadros de insuficiência respiratória c COI' pulmonale.
A PTC caracteriza-se radiologicamente pela presença de
opacidade. nodularc dis erninadas, À medida que aumenta a
deposição de poeiras. as alterações progridem revelando as-
pecro nodular difuso. As alterações visíveis aos raios X devem-se
basicnmcntc ao acumulo de poeiras - as chamadas "máculas
de carvão" -. muito mais do que n um processo fibrótico. Os
nódulos podem aumentar cm tamanho e apresentarem-se radio-
logicurnerue como conglomerados. Quando se tornam superiores
a IOmm são chamados de "grandes opacidades". As grandes opa-
cidades costumam aparecer nos campos superiores e médios.
normalmente são periféricas e crescem de forma centrfpeta,
causando distorções importantes na anatomia das estruturas
imrarorãcica . Opacidade. irregulares podem ocorrer em con-
seqüência à PTC. Elas normalmente se associam a outras
entidades. como o enfiserna pulmonar".
Funcionalmente, a expressão da PTC nos casos iniciais e
intermediários é pobre. Caso haja associação com o tabagismo.
pode haver alterações mais precoces do tipo obstrutivo. Casos
de PTC avançados podem cursar com diminuição de volumes
pulmonares e diminuição da DLCO. FMP pode associar-se
com obstrução de vias aéreas cm decorrência de distorção
brônquica, A exposição a poeiras cm mineração de carvão pode
ser causa de perdas funcionais aceleradas, clinicamente rele-
vantes. em caso isolados. independentemente da presença de
pneumoconiose".
Tratamento e Prevenção
Não há tratamento para a PTC. Da mesma forma que outras
pneumoconioses. os mineiros e ex-mineiros devem ser trata-
dos sintomaticamente. sem que isso influencie o curso da doença.
Casos avançados são passíveis de transplante pulmonar.
A melhor medida para o controle dos casos de PTC é a
prevenção da exposição, que se obtém com adequado sistema
de controle na geração de poeiras nos pontos de origem (pro-
cedimentos de furação, carregamento e transporte sempre li
úmido). as im como adequada ventilação exaustora nas gale-
rias e frentes de lavra.
Outras Pneumoconloses
Neste item descrevem-se doenças pulmonares menos comuns.
mas não menos importantes do ponto de vista flsíopatogênico,
causadas por inalação de vário tipos de aerossóis particulados
cm ambiente de trabalho. São incluídas aqui doenças com clara
reução dose-respo ta. isto é. cujo aparecimento é dependente
da intensidade e duração da exposição e outras que ocorrem
por mecanismos imunológico dose-independente, como a doença
pulmonar pelo berílio e a pncumopatiu por metais duros.
.
Pneumoconioses por Poeira Mista
Por poeira mista entende-se todo o tipo de particulado inalado
com teor de sílica livre inferior a 10%. associado à infinidade de
materiais geológicos. como sitiemos c metais. Apresentam-se

corno pncumoconioscs de padrões rudiolõgicc-, sobrepostos
de opacidades regularcv c irrcgulnrev, Curacterivam-ve histo-
logicamcmc por nõduk» cvtrclndov c árc:h de fibrose intersticial.
com eventual acometimento pleural. podendo também evoluir
para congtorueruçõcs [ibrúticuv c FM P. São exemplos bem
conhecidos dessu combinação a ontracuvvilirov« cm mi nci-
ros de carvão cxpo-to-, <I :1I1<l' teores de SiO,e n vitirnvslderose
em fundidore .. dc ferro, A untigumcntc delltiminada doença de
Shavet: nos trubalhadorcv da fabricação (h! abravivov de alumina.
a pneumoconiow /11'10 cuulim, a III/('O\(' c a 1'"1.'1111/(1('0";(1.11' por
miras também podem 'c enquadrar ncwa ela ..vificação. dcpcn-
dendo do teor de ..íhca no cvpécimc geológico munipuludo.
Pneumoconiose pelo Caulim
o caulim é um mineral .Irgilo,o composto. cm sua base. de
um silicato alurninovo hrdrat.rdn. com varirivci .. teores de Si02
na forma de quartzo. da( vua utilidade na fabricação de por-
celana c outras cerâmicas. J\ pucumoconiose ocorre basicamente
em trabalhadores exposrov na urividadc de extrnção do mineral.
O caulirn é largamente urili/ado na indústria de papel corno
branqueador. na indústria cerâmica e ainda da borracha. tin-
tas, plásticos. sabonetes c dcntifrfcio e como veículo de inse-
ticidas. A exposição ocupocional ocorre nos processos de mineração.
trituração e moagem. c nav aplicações anteriormente descri-
tas. O quadro radiológico. na maioria dos casos. é ernelhantc
no das pncumoconiovcs nodulares. com formação de grandes
opacidades cm cutcguria-, mais avançadas.
Pneumoconiose por Material Abrasivo
Dois tipo .. principai-, de ubravivov são produzidos e urilizado«
na maioria du, procc-sov nuluvtriai-, metalúrgico-c a alurnina
ou corindo (AI,O.) c carbcto de ..ilício ou cnrborundo (SiC).
A produção e n;anipul;u;ãu indu"tl i31 dos mesmos pode acar-
retar pncumoconiove. O primeiro é produ/ido a partir da fu-
são de bauxim. lIIinériu contendo coruanunação por l>ílica livre
li alia, tcmpcratur ..,. 2.:W() C. que. 31)()I.rc-Iriamcnro. sofre
processode bruagcrn c moagem liberando poeira com vuriu-
dos percentual .. de cnstobnlita, tridimita. ambas formas de SiO,
altamente IibrogênÍl'a ..'~.
Na fabricação de carborundo uriliza-vc areia com alto tem
elesílicn. que é misturada com carvão e sal. fundido' a 2.400oC.
A essa temperatura. a sflicu se funde completamente. incor-
porando-se ao matcrial c:lrbonácco.
O risco de de,envoh imento dc pneumoconio,e na utili-
zação dc rebolos de materiai$ abrasivo, ainda é motivo de
controvérsia. em função da concenlrtlção variá\ cl dc ~ílica livre
presentc ne~~al>peça" c da ,imuhancidade de expu,içõc!> a
outros matcriais particulado~ potencialmente fibrogênicm nos
locais de trabalho em que ..e utili/:Jm rcbolo .. cm proce ....o de
abrasão. como em fundiçõc ... metallirgica!> CIII geral. afiação
de femlll1enlal>e outro ... A lIIoagem dc ,ucata' de rcboh)l> já
.
riSCO p:lra pneurnoconlo\c
. . .
utililados c dcsprc/ado, é cnn,iderad:l ocupação de altrs ..imo
Doença Pulmonar pelo Berilio
O berflio (Bc) é o mai, Ic\c do~ elcmento' met:\lic()~ :.6lidos
equimic:unenle el>tá\'ei.. (NA = 4. PA = 9). Em decorrência de
seu alio ponto de fu\:10 (2.500 C) e elc\ado fndice força-peso
é utiliZ:ldoem liga, aumcntando a dure/a.:1 re,i,tcncia ti con'O~iio.
fadiga. vibração e choCjue. Foi o elemenw bá,jco utilizado em
lâmpadas fluore,cente\ ulguma~ déc:Jda~ :lIrá~. tendo sido
substiturdo pclo mercúrio para e~c fim. Atualmente é utilizado
na indústria aeroc~pacial. indústria de energia nuclear. fabri-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 245
cução c uso de rebolos especiais. junto com outros elementos
como o cobalto. níquel, cromo e cobre e em ligas especiais
em próteses dentárias. por exemplo.
Doença pulmonar pelo berílio é entidade relativamente nova
c o primeiro C:l!>O foi descrito há menos de 60 anos. Podem
ocorrer dois tipos de acometimento sccundãrios à inalação de
f'UIIIOl>.
l>ail>ou poeira, de berílio: (I) quadro de irtirnção aguda
da árvore rraqucobrônquica. podendo resultar em pneumonitc
química. com conseqüente hlpéxia e fibrose sccundãria":
(2) quadro crónico caractcrivado por ucomcrimcntogranulo-
matoso pulmonar e ...istêmico. vccundãrio a expo ições crô-
nicas a doses baixas. chamada de doença pulmonar pelo berflio
(DPB). O tempo de latência é. cm média. de 10 a 15 anos,
podendo ocorrer vário~ nnos após o cessar da exposição. Sin-
tomas caracrcrísticos silo dispnéiu progressiva aos esforços, dor
torácica. IOl.SC. fadiga. perda de peso e anrnlgins. podendo
cursar com adenopatias. lesões de pele. hcputocsplcnornegalia
e baquetearnento digitnl".
A DPB está associada 11ulveolire caracterizada por acumulo
de linfócitos e macrõfagos dentro de alvéolos e interstício adjacente,
com formação de granulomas não cuscosos, sarcóide-símile,
sugerindo mecanismo ctiopatogênico imunológico envolvendo
reação por hiper ensibilidade de tipo tardio. Eritema nodoso,
envolvimento uveal, de glândulas salivares e do SNC sugerem
o diagnóstico de arcoido e. Há especificidade linfocitária de
rc po ta ao berílio. explicando o caráter crónico da alveolite
em alguns casos (o berílio tem meia-vida e eliminação renal ex-
tremamente longa. podendo chegar a vários anos) e o carãter
dose-independente para ocorrência de DPB.
O padrão radiolõgico é de opacidades rcticulonodulares difusas.
à~ vele, ussociadas com adcnomcgulin hilar. O diagnóstico é
feito, cm geral. a partir da radiologia. awociada com hi~t6ria
de expoviçâo comprovada ao berílio e auxiliada com lavado
broncoalvcolar que demonstra quadro de alvcotuc linfocüica.
A descrição de um caso clfnico brasileiro e revisão da literatura
pOUCIll ser encontradas cm De Capitani e/ (//.76.
Doença por Exposição a Metais Duros
. Manifesta-se por pncumopatin de evolução aguda ou subaguda
com possibi lidude de desenvolvimento de fibrose li longo prazo,
por causa da inalação de poeira metálica proveniente de ligas
compostas de iungstênio e outros metais duros como titânio,
tântalo. ni6bio. \lanádio. associados com cobalto na propriedade
de ligante.
O quadro clínico inclui dispnéia aos esforços. tosse seca, dor
e constrição tOrácica. febre e perda de peso com o progredir
da afecçiio. Em gemI. os sintomas urgem após perfodo de "sen-
~ibililaçiio" variável de meses a alguns anos. Os raios X ele
t6rax mostram padrão reticulonodulnr difu~o bilateral. com
área'\ de "vidro fosco". no in(cio do quadro. A hi. topatologia é
de pneumonia intersticial dc~call1ativa com células gigantes".
O lral:unento com conico~teróides na fa!>caguda pode provocar
remb:.ão completa do quadro. O não afastamcnto da cxposiçãt.
C:I demora na introdução da corticotcrapia podem resultar em
:.eqiiela fibr6tica pulmonar. í ilo ~e conhecc ao certo o risco
relativo de acometimento dos expo ..to\. tendo em vista as
caracterfstica~ imunológica!> de mediação. o que explicaria o
baixo número de ca!>o~relatado\ no mundo e apenas um caso
descrito no Bra ..il. até o moment01l.
Siderose
A siderose tem sido observada cm sua forma pura, "benigna",
ou seja. não fibrogênica. em 'oldadores de arco elélrico e de
246 • Tratado de CI/nica Médica
oxiucetileno trabalhando com peças de ferro. Os fumos pro-
vocados pela alta temperatura no ponto de solda são compostos
de óxidos de ferro e. quando inalados e depositados. reproduzem
os raios X de tórax imagens semelhantes às da silicose. A histo-
patologia na exposição ao óxido de ferro puro não mostra fibrose.
concordando com achados experimentais que demonstram au-
sência de reação tccidual fibrórica em animais expostos a óxido
de ferro".
A contaminação por poeiras fibrogênicas com conteúdo signi-
ficativo de sílica livre é mais íreqüenternente observada nos
ambientes de trabalho dos soldadores e fundidores de ferro.
favorecendo acometimento que pode ser caracterizado como
"pneurnoconicse por poeira mista" ou "silicossiderose".
Pneumonite de Hipersensibilidade
A pneumonite de hipersensibilidade (PH) é uma manifestação
clínica característica de um grupo de doenças pulmonares, resul-
tantes da sen ibilização por exposições recorrentes a inalações
de pnnfculas antigénicas derivadas de material orgânico e de
algumas substâncias químicas. tanto em ambiente ocupacional
quanto em outros. Na Europa e em outros paíse é também
denominada bronquíolo-alveclite alérgica extrín eca, Sua pre-
valência em nosso meio é praticamente desconhecida.
A maioria das ocupações e ambientes de trabalho descritos
refere-se a criação de animais. processos de transporte. carre-
gumcnto. descarregamento e armazenagem agrfcolu e mani-
pula!;ão de substâncias químicas.
Scu-, aSpI!CIO~ fisiopatolôgicns cuructcrizam-sc pcln resposta
imunolõgica desencadeada por untfgcnos bucrcrinnos, fúngicos
e protéicos de alto peso molecular c de algumas substâncias
de baixo peso funcionando COIllO huptcnos. IHIS pequenas vias
aéreas. Usualmente 5:10 parrículas inferiores a I Oum que atin-
gem os bronquíolos terminais. respiratórios lo! alvéolos. A resposta
tecidual à agressão dependerá do tarnunho da partícula. sua
concentração. potencial antigênico e II rcatividadc imunológica
individual'", A intcrcorrência com infecções pulmonares ou
outras exposições tóxicas pode ugruvur a evolução da doença.
Precipitinas séricas estão presentes na maioria dos indivíduos
acometidos. principalmente imunoglobulinas G e irnunocom-
plexos mediados pela resposta imunológica tipo Arthus!'.
O diagnóstico da PH baseia-se nos dados obtidos de história
clínica e. fundamentalmente. na história ocupacional, nos achados
radiológicos. na função pulmonar e testes imunológicos, Após
período variável. necessário para a sensibilização, que pode
variar de meses a anos. II queixa clínica habitual é de falta
de ar. chiado. febre. tosse seca, mal-estar geral e fadiga, durante
exposição ao ambiente de trabalho ou ao ambiente em que se
encontra o antígeno em suspensão. Quase sempre. tais episódios
são caracterizados como "estado gripal". ou mesmo tratados
como "pneumonia atípica". havendo alguma melhora com o
afastamento da exposição. A exposição continuada provoca
crises freqüentes de gravidade crescente, com agravo da sin-
tomatologia e perda de peso. Ocasionalmente, não há sinto-
mas agudos ante a exposição aos antígenos, porém II reação
recidual é desencadeada de forma insidiosa. resultando em
conseqüências da fase crónica da doença.
Ao exame clínico notam-se estertores crepitantes nas bases
e sibilos em sua fase aguda. Com ii progressão para fi fase crô-
nica. instala-se um quadro irreversível e progressivo de doença
intersticial. caracterizado por hipôxia. hipertensão pulmonar
e cor pulmonale",
Nas cri. es agudas pode-se encontrar infiltrado pulmonar
difu o aos raio X de tórax. Com o avançar das lesões notam-se
opacidade regulares c irregulares dispersas por todo O parên-
quirnu pulmonar, nítido aumento da trama vasobrônquica por
espessamento cio interstício axial e. na fase final. intensa pro-
fusão das opucidudes. redução volumétrica dos pulmões e aspecto
característico de favo de mel".
A demonstração de anticorpos especfflcos aos anrlgcnos por
imunodifusão dupla e a imunidade mediada por células nos lin-
fócitos periféricos são as características dos testes imunológicos
na PHK•'• Testes cutâneos podem ser empregados para autígenos
especfficos. Nas fases agudas da PH podem-se encontrar leu-
cocitose com formas jovens e eosinofilia ocasional. O diagnóstico
definitivo é invariavelmente feito por biópsia a céu aberto.
No tratamento da PH devem-se u. ar corticosteróides para
remissão dos sintomas e do proces o inflamatório da fase aguda,
mus O nfastnmemo da exposição é essencial para a redução do
estímulo untigênico. A introdução de corticoterapia precoce
pode resultar em restituição completa das integridades teci-
dual e funcional.
CANCIR OCUPACIONAl DO TRATO RISPIRATORIO
Muitos poluentes ocupacionais são carcinógenos para o pulmão.
Estima-se que de I a 40% dos canceres de pulmão em países
industrializados sejam relacionados a exposições ocupacionais.
variando na dependência da região estudada e das atívidades
econômicas locais", Periodicamente, a Intemational Agency
for Research on Cancer (IARC) revisa e publiea a lista de
cuncerígcnos. classificados como definitivamente cancerígenos
para o homem (Grupo 1). provavelmente (Grupo 2A) e possi-
velmente (Grupo 213)M;. Uma estimativa conservadora nos EUA,
em grupos expostos a uma li ta de cancerígenos do Grupo I
da IARC. calculou que 9% de todo os cânceres de pulmão
cm homens são decorrentes da ocupação". O longo período
de latência entre exposição ocupacional e o carcinoma bron-
cogênico, assim corno o ef~o confusional com o tabagismo.
faz com que o estabelecimento do nexo causal se torne difícil.
noiadamente quando o agente não é tão conhecido.
Os principais agentes cancerígenos para o pulmão são: arsénico.
asbesto. berílio. câdrnio, cromo hexavalente, sílica cristalina,
níquel e radônio, gás mostarda, acrilonitrila. Dentre eles, des-
tacarn-se pela importância a sílica e o asbesto, pelo grande
número de trabalhadores expostos -,A associação entre a expo-
sição ao asbesto e o câncer de pulmão e pleura foi discutida
no item "asbesto", Quanto à as ociação entre sílica e câncer,
saliente-se que o risco está aumentado notadarnente em silicõticos
e II própria IARC admitiu que as evidência são inconsistentes
e que poderia haver assoclação entre as diferentes formas de
sílica cristalina c câncer".
CONSIDIRAÇDIS fiNAIS
Na presença de sintomas respiratórios e/ou suspeita de DOR,
a histéria ocupacional detalhada, ramo aluai quanto passada,
é extremamente importante e deve ser particularizada pelo médico
atendente. Em geral. o médico não está familiarizado com a
diversidade de processos de trabalho industriais existentes e
ocupações e funções de trabalho a eles relacionados. Da mesma
forma, li velocidade de inovações tecnológicas e mudanças
nos processos de trabalho dificultam sobremaneira a tentativa
de entendimento da exposição real do paciente. A busca de
informações adicionais em bibliotecas. bancos de dados espe-
cíficos nu áreu química e toxicologia (Centros de lnformação
Toxicológicas). por exemplo e em tratados de pneumopatias
ocupacionais ou enciclopédias de processos de trabalho, deve
ser colocada como fazendo parte do atendimento desse tipo
de paciente":". A investigação inclui também estreito contato

S5·12J 1·598·X
com outros profissional da área como engenheiros. químicos.
técnico em segurança do trabalho. enfermeiro e outros. tor-
nando a prática multidisciplinar, Conforme mencionado. a boa
prática lnvcstigatlvn cm DOR reside em conhecimento clínico.
curiosidade. interesse e. fundamentalmente, o saber ouvir. qua-
lidodepouco presente na prãtica clínica atual, Finaliznndo. lembre-
se que um dingnéstico de DOR tem implicações legais. sociais
e cconômicns. Em nlguma« ocasiões II inve~tigação clínica pode
resultar em sanções profiss ionais ou Ilté perda de emprego do
paciente. Rccomcndu-ve sempre discutir nbcrtamcntc o questão
com o il1ve~tigudo.pois se entende que é uma decisão que extrapolo
um :110 médico.
REFER~NCIAS BIBLlOGRAFICAS
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pulm,on.r re .,,,k, da Iole.~lur. c .tI~IO dr "no J ,." .. "",1.\ li. p. 11~.1~2.
De acordo com Dcjours', excluindo-se IIS imoxicuções e :I~
11)1)$ doençav pnnl,it:\ria~. existe uma relução entro o que se possa IIn
77. PARKE •W.R NI)IIr,hr"lI""iI. (~"IC.nnllrocnb and J'ClNmt1C'ClntO<J\.ln· D<Y'.{>IJIN""" cabeça das pessoas e o funcionamento de seus corpos. Quando
ÚlftX D".."I", } rd O\fl~d BUllcNonh·lIr,ncnunn. 1994. p 25}·2~. ~e tem lima doença. eSla tem momemos de evolução. de crises.
7g 01: CAPITA 'I. I:. ~I , SAI DIVA. P II 1'1_ PERLlRA. \I C. lIard metal \UNc-ult
que ocorrem juslUmentc quundo se passa nlgo no plallo psrqui·
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83 UNGER.O :SCANWN.G. T..~l;\K.J, N,ctIll.ArUoIvpcaI~lo)h)JICNft"IJ\.I) dc matéria que surgem (IS funções lIlentuis superiores.
Jlft<UIIIlIII'" R,,,J/ol ('{/II Nmtl.Am. \. II. P JJ9-3J6. 1973 Morin' apresema umu solução originul pum esse "fosso ontoló-
84. HNK. J lIyprNR.\lII\'ly Jlft<IItnClIIlI' III: MI:RCIIAI\'T. J. A. (rel). l);-ru(;ar{onll{ gico. lógico. epislemológieo cntre o cérebro e o espfrito" (01'.
IItSplI'!lIl1n l>muJtf WJ,hinalon. 011115· tOSIl. 19S6 p. "SI·SOO.
C;I•• p. 68). que mllnlém condenudo. quer i\ disjunç1io, qucr 11
H5. VINEIS.I'.: SIMONATTO. L, I'roponOOOO(hl11Jondbbddo:Jc~.n nuIc:> multint
fromo«up':lI.on: 3 'Y'ICllIlllic 3pproxh,Álllo. En./ron..l/tul,h. \'.46. p. 6·15,1991. redução (do c pírilo no cérebro) ou ti subordinaçiío (do cérebro
SIl. II>'TERN/\TlONAL AGENCY FOR RESEAROI ON C.\NCER Monogr.aphs on lhe ao espírilo). Para Morin. o cérebro é um conceito biológico
cvaluOI,OIlof=;"OI«"'" ris"" 10hu_la: o.rllll1 E,w__ ",Ca~tn/'r que de igna um órgão biológico e o espírito é um conceito psí·
"'1',,/,,(1('"
III flU"'<l1ll cU ",IARC Mo~rupIu. L)OI1: IARC 2000. v. 1·77. quico que designa um conjunlO de atividndes que incluem ídéias,
87 STEESLASD. K.: l.OOMIS. D.: SHV, C. ti aI. Re\icw or orcup~lion31 lung
=,~ru.. Am. J, InJ "',J. \'.29. p. ~1J-l90. 1996. linguagem c até consciência. Segundo ele. o corpo e o esprrito
88. Il\TI:RNATlONAL AGENCV FOR RESEAROI O~ C"-'\CER. SilICl. \()ITIC",~ são ao mesmo tempo idênticos (equivulemes) c diferenles (dis·
coai du,1 and plra.aranold libnls. ln: "'m{ua/IIM of CU"i"l~tlir Ri>ü to IIMlnaM. tintos). Essa conlradição - identidade do não-idêntico - leva
L)l'll: IARC 1997.IMon01!Mlph 68,. à circularidude paradoxal entre as noções de cérebro e espí-
89, MESOES. R Iro) PllloI~iu JiI TrabaJ~. 2. rel S:io Paulo- AtIocll<'U.2003. \ I
e II.
rito. Para lidar com essa contradição. Morin propõe que se
90. STEIJ"\It\S. J. M.led.). "'"0dlJ{Hooia olOmlpa'lOII01 Hta/th DlW Solt,y. J. ro. cnfrente a unidualidade complexa. que impliça: na ímpossi-
Genr", ILO. 1998.. bilidade de eliminar e na irredulibilidade de cada um dos dois

lermos. sua unidade invepurãvcl. sua insuficiência recíproca.
ua necessidade mútua. vua relação circular e a insupcrabilidade
da comrudlção cvtabclccidu pela sua unidade.
Dentro dessa pcrvpccuva, fica claro que o ser humano deve
ser abordado como um 1000. de forma holística. para que se
consiga alguma crel 1\ idade. Faz mais sentido falar de corpo-
mente do que de corpo 't'rlllf mente.
Papel do Trabalho na Saúde Menlal
De acordo com Dejourv não há ncutrahdadc do trabalho. pois
ou ele é operador da vaúdc ou da doença. O trabalho ocupa
lugar importante na construção da saúde mental. A identidade
é O nó central da saúde e ela se constrói no campo do amor e
no campo do trabalho. 1"0 porque a identidade nunca depende
exclusivamente da própria pc <oa, ela sempre pnssn pelo olhar
do outro. No ca o do trabalho. a identidade e~ló relacionada ao
reconhecimento no trubalho e às relações intcrpcsvcuis no trabalho.
O encontro entre o trabalhador e a vituaçâo de trabalho pode
propiciar as condições para a auto-realização ou levar ao sofri-
mente patológico em sua-, rnai diversas Iormas. Trata-i e de
uma relação dialética em que o trabalho afera a pessoa e o
trabalhador cria uma realidade de trabalho a cada momento.
Uma segunda questão a considerar é a pos ibilidade de o
trabulho provocar doença, rncntaiv, Para Dejourv'. apenas a
"síndrome subjctiva põs-iruumãticu' poderia encontrar sua
explicação no trabalho. Ele afirma que a!>doenças mentais
descompensadas ou não ,iio acompnnhndas dn síndrnmc da de-
ficiência (ahcrnçõcs nn concentração. na resistência ~ tensão
e nos desempenhos intelectual, cognili\ ° e produtivo). quc
acaba se traduzindo em queda na produção. sendo esta imc-
diataruentc detectada por cnh':nll' de rendimento e punida com
a excluxão do trabalhador Dcporv de estabelecida a desordem
toma-se impos:'Í\cl determinar II parte desempenhada pelo
Irnbnlho entre outros lntorcv.
Aubcrt" uprescnta uma comprccnvâo contrária 11de Dejours,
Ela acredita na cxisrêncin dc neuro-os profissionais por ela
dcfinidus como "( ...) um csurdo de del>organização persislenle d:l
personalidade. com c()n~eqllenle illsllllaçiiu de uma patologia.
vinculada a uma silll:l(;uo Pllllhsional ou organizacional deler-
minada" (01'. cit.. p. K6). Quando essa neurose não remelC
parlicularmelllc a um conllilo infantil. ela propõe o conceilo
de neurose profi~!>i()nalaluul que ~eria "( ... ) uma af"et.:çilopsi-
cogénica per~bh.:nlc na qual o~ l>inlomas são a expressão sim-
bólica de um connilll p,íquico no qual o desenvolvimenlo eSlú
ligado a uma situnçiio tlrgnni/acional ou profissional deter-
minadn" (01'. cit.. p.87). Qunndo a situação profissional ou
organizacional é uma oca\ião cm que um connilo anlerior se
10ma novamente aluai e é revivido. eln propõe ° conceilo de
p iconeurose proli,~ionnl.
Wisner' de~cre\'e n e\i'lênci .. de umn "síndrome neurórica"
pondernndo que o Irabalho. por si só. não pode criar uma ver-
dadeir:t neuro,c. U Cnlanlo. de~de que :I no,ologia oficial
considera n e\i~lI!nCla de neuro e illlncionais e rem ivas. II
di cu~<;ãopcrmnnece abcnn. Pnrn Seligmann-Silvn'. as situa-
çõcs de Irnbalho podem aluar de~encndeando crbes mentais
agudas. neurólica' e p\lcútica'i. Qunnto à, ~índroll1es neuró-
lica ela aponla: ~índromc\ dn fndign crÍlnica. do c,gotnmenlo
profis ionnl. pó'-traumállca,. depre"i\'n, c pnranóides c. denlrc
as aheraçf)C~da pcf!>onalidnde c lr:tn~tOnlO' p~ico~,om~ticos. as
srnclrome~ da in:.cn~ibilidade c a~ normopalia,. Em l>UIll:1.a
queslão de o lrabalho poder ou não c:ltI'ar doença mentais
comporta rc'posla:. diferenles e permanece controverstl.
Segundo Glina et ((I.v•() e!>peclroda illlcr-rclação s:llíde mcnlal
e trabalho abrange do mal-estar ao quadro psiquiúlrico. incluindo
o sofrimenlo menlal. Para Dejouf!> et ((I. w. o sofrimcnlo l11enlal
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente - 249
pode ser concebido como a experiência subjctiva intermediária
entre doença mental dcscompcnvada e o conforto (ou bcm-estar)
psíquico. Seria o espaço de luta que cobre o campo localizado
entre o bcm-estar e a doença mental ou loucura. ESI:I. por sua
vez, se rnanifcvra por vmturnns tni., como delírio. depres ão.
fobia. inibiçâo. excirução. etc.
A não-caracrcriznçêo do papel do trabalho como agravante
ou dcsencudcante de rrnnvtomos mentais e do comportamento
relacionado), no trnbalho ocasionn prejuízr», não ~ó ~ qualidade
e à eficácia do tratnmcuto. como aos direi 10' legais do traba-
lhador, que deixa de usufruir Ol> bcncffcios prcvidcnciãrios aos
quais eventualmente renha direito.
A reversão desse quadro requer. cm primeiro lugar, que os
profisvionniv de saúde atentem para a necessidade de maior
compreensão da xitunção de trabalho em que o paciente está
envolvido. uvuliando não só as condições do ambiente do Ira-
bulho. mus também a~ curacterísricu-, da organização do traba-
lho. Em segundo lugar. aponta-se como um dos desafios do
Sistema Único de Saúde (SUS) a tarefa de reverter a centra-
lização e li fragmentação institucional das uções de saúde, em
especial na árcu de saúde mental e trabalho.
EPIDEMIOLOGIA
A baixa prevalência dos tran tornos mentais e do compor-
ramento relacionado ao trabalho resulta das dificuldades ine-
rentes ao reconhecimento da intcr-relação saúde e trabalho
por pane dos profissionais dos serviços de saúde. dos sindi-
calU\ e dos próprios trabalhadores. Para estes, perante i me mos
e l>CU~colegas de trabalho. rorna-ve maiv fácil a aceitação de
urna doença orgânica fí,ica. fazendo com que a procura por
atendimento médico ocorra quando cxivtam quadros fbicos
associados.
Entre os segurados da Prev idência Social. as "doenças mentais"
ocupam o segundo lugar entre a~ causas de auxílio-doença e
o segundo e terceiro lugares entre as causas de incapacidade
permanente e invalidei".
Na Grâ-Brctanha, dos 43.76-1 casos de doenças ocupacionais
relatados por médicol> do trnbalho em qunLro anos de funciona-
mento de um programa de vigilância. entre 1996 e 1999.20%
eram de doençns mentai!>. Os principais diagnóslicos foram
ansiedade e depressão (com 4.788 casos) e e~lre ~e relacio-
nado ao trabalho (com 3.336 casos)I!.
No Brasil. a Previdência Social incluiu o. lranslornos mcntais
e do comportamcnlO que podem eSlar relacionados ao traba-
lho no Anexo II do Regulamento da Previdência Social. apro-
vado pelo Decrelo nO3.048 de 06 dc mnio de 1999. que define
as doenças profissionail> e do Irnbnlho.
As eSlatíslicns dc Acidentes do Trabnlho apre entadas pela
Previdência Social" mOl>tram n imponâncin da inclusão do
Iranslornos menuli, e do componnmcnto ne,sc decrelo. pois.
em 1999. nenhum código relacionndo nos a,pecIOl> menlnis
foi incluído enlre ()~ 200 principai~ motÍ\o~ de acidente regi~-
trados no Brasill>cgundo a IO· rcvi~ilo da Cln, ...ificaçào Inter-
nacional de Doença:. (CID-lO). Em 2000. apareceram os
seguinles diagnóslico,: F 430 - reação ngudn ao eSlresse. com
86 casos - e F 431 - e:.I:ldo de cslresse pÓ"'-Ir:tllrnólico, com 138
casos - (Tabela 27.1).
flSIOPATOlOGIA E ETIOPATOGENIA
Denlre Ol> modelol> de explicaçiio da~ relaçi)e~ enlre saúde menlal
e Irabalho podem-l>c definir dua~ principail> correnles: a psico-
parologia do truhalho- denominada dcpoil> de psicodinâmica
do Irahalho e os e:.ludo~ que lralam da relaçiio entre eSlresse
e lrublllhol".
250 • Tratado de Cllnica Médica
TABELA27.1 - Acidentes do trabalho registrados com códigos
relacionados aos transtornos mentais. no ano de 2000. no
Brasil e regi6es
OD-10 QUANTIDADE DE ACIDENTES00 TRABALHO REGISTRADOS
TOTAL MOTIVO
DOENÇA DO
nnco TRAJETO TRABALHO
F430 - Reáção aguda ao estresse
Brasil 344 229 29 86
1
Norte 5 4
Sudeste 168 102 25 41
Sul 164 117 3 44
F431- Estado de estresse p6s·traumático
Brasil 138 119 11 8 razão aparente, agir impulsiva ê'agressivamcnre, ranger os dentes,
Sudeste 96 81 8 7
Sul 33 33
Adaptado de DATAPREVICAT - Anuário Estatístico de Acidentes do Trabalho-
2000')
A psicodinârnica do trabalho enfatiza a centralidade do tra-
balho na vida dos trabalhadores, analisando os aspectos dessa
atividade que podem favorecer a saúde ou a doença. Ao anali-
sar a inter-relaçãoentre saúde mental e trabalho, Dejours' acentua
o papel da organização do trabalho no que tange aos efeitos
negativos ou positivos que aquela possa exercer sobre o funcio-
namento psíquico. à vida mental do trabalhador. Esse autor
conceitua organização do trabalho como a divisão das tarefas
e a divisão dos homens. A divisão das tarefas engloba o con-
teúdo das tarefas. o modo operatório e tudo que é prescrito pela
organização do trabalho. A divisão dos homens compreende a
forma pela qual as pessoas são divididas em uma empresa e as
relações humanas que aí se estabelecem.
Na psicodinârnica do trabalho. as vivências coletivas das
situações de trabalho determinam o surgimento de verdadeiras
estratégias defensivas produzidas e vivenciadas coletivamente
e que. em muitos casos, chegam a caracterizar uma tradição da
profissão.A ideologia defensiva caracteriza-se por ser uma defesa
suscitada pela vivência. partilhada pelos trabalhadores. dos
perigos, riscos. sofrimentos e adoecimentos no trabalho.
A segunda corrente de análise dedicada à inrer-relação saúde
mental e trabalho é a que privilegia a relação entre estresse e tra-
balho. Tal abordagem apresenta alto grau de complexidade, a
começar por uma ampla variação do conceito de estresse.
Destacam-se. nesse campo. os autores escandinavos":", que
definem estresse como um dcsequlHbrio entre as demandas
do trabalho e a capacidade de resposta dos trabalhadores.
No âmbito dessa vertente. observo-se o preocupação com
a determinação dos fatores potencialmente estressantes em uma
situação de trabalho. Kara ek e Theorell" propõem um mo-
delo com abordagem tridimensional, contemplando os seguintes
aspectos: "exigência/controle" (demand/control}: "tensão/
aprendizagem" (strainllearning) e suporte social. A situação
saudável de trabalho seria a que permitisse o desenvolvimento
do indivíduo, alternando exigências e períodos de repouso com
o controle do trabalhador sobre o processo de trabalho. As
características de personalidade mediariam os fatores de estresse
do ambiente e os sintomas,
Leví" destaca que "a relação causal entre a exposição a
fatores de esrresse no trabalho e as morbidades psicossomá-
tica e psiquiátrica compõem-se de muitos elementos comple-
xos, relacionados entre si de forma não linear e condicionados
por múltiplas influências. que atuarn no trabalho e fora dele,
com freqüência, por perfodo prolongado" (op. cit., p. 76). Se-
gundo Levi", as reações individuais envolvem diversos me-
canismos purogênicos (que podem ser cognitivos. afetlvos, de
conduta ou fisiológicos) e que, em certas condições de inten-
sidade. freqüência ou duração. podem provocar a aparição de
precursores de enfermidades. São exemplos de mecanismos
cognitivos: diminuição de concentração e criatividade; meca-
nismos afetivos: ansiedade ou angústia. depressão, alienação,
fadiga mental, apatia e hipocondria; mecanismos de condu/a:
consumo excessivo de álcool, fumo ou outras drogas; meca-
nismos fisiológicos: reações neuroendócrinas e do sistema
imunitário.
Entre os sinais e sintomas de estressc observam-se ansiedade
(geral até ataques de pânico). medo. preocupação, irritabili-
dade, instabilidade, depressão,angústia: baixa auto-estima, apatia,
hlpocondria, alienação, diminuição da concentração e criatividade,
esquecimento, modificações do comportamento com chorar sem
aumentar o fumo e o consumo de drogas em geral, perder o
apetite ou comer demais, não conseguir relaxar; elevação da
transpiraçãoe dos batimentos cardíacos. tremores, tiques nervosos.
secura da boca e garganta, cansaço fácil, insônia, diarréia,
indigestão, cefaléia, cervicalgia ou lombalgia, dificuldades para
respirar, tonturas, perda de interesse pelo sexo, frigidez sexual,
impotência, azia, dor no peito, alteração na qualidade do sono
e maior suscetibilidade a doenças.
Entre os fatores que intervêm nas reações de estresse estão
a situação de vida pessoal, o suporte social (possibilidade de
discussão da situação com colegas, supervisores, família), o
tipo de personalidade (pessoas com forte auto-estima, flexíveis
e extrovertidas estão mais bem equipadas para lidar com si-
tuações estressantes) e habilidades para solucionar problemas
e lidar com o estresse.
EIIGIRCIIS DOIRIBILIO
Wisner" aponta para os três aspectos do trabalho: tisico, cognitivo
e psíquico. Cada um deles pode determinar uma sobrecarga ou
sofrimento. O autor afirma que o componente cognitivo abrange
dificuldades perceptivas, conteúdo cognitivo da própria tarefa,
questões de identificação e reconhecimento, o processamento
de informações. a tomada de decisões, a memória de curto e
longoprazose exigênciasde rapidez no trabalhomental.·Adimensão
psíquica pode er definida em termos de níveis ~e confluo no
seio da representação consciente ou inconsciente dq~ F.elaçees
entre ti pessoa (ego) e a situação (a organização do trabalho).
A. exigências físicas do trabalho manifestam-se por meio
de: trabalho muscular estático e dinâmico, ritmo de trabalho,
custos energéticos. posturas inadequadas e esforço ffsico, força
e repetitividade.
As exigências cognitivas do trabalho exprimem-se em si-
tuações em que o trabalho é monótono e é necessária a manu-
tenção da vigilância, ou quando existe excessiva quantidade
de trabalho a ser executado por unidade de tempo, há limitações
impostas de tempo, é necessária vigilância permanente em alto
nível, de tomada de decisões, ligada a grandes responsabilidades
e quando existem limitações de contatos pessoais, dificuldade
na' compreensão das demandas dos clientes.
Ainda que as atividades de carga predominantemente cognitiva
existam há muito tempo (telefonistas. contadores, professores)
seu número cresce rapidamente, em particular por causa .~~
informatização'.
As exigências psíquicas estão relacionadas ao subemprego
das atividades psíquicas. fantasmãticas e psicomotoras ocasio-
nando a retenção da energia pulsional. Resultam da confron-
tação do desejo do trabalhador com a injunção do empregador
contida na organização do trabalho. Wisner? ressalta que o as-
pecto psíquico da tarefa está às vezes escondido, podendo ex-
85-724t-598-X

plicar. em algumas suuaçõcs. a grande rotatividade dos traba-
lhadores e as fa,cs de agre ....i\ idade.
É importante diferenciar o conceito de exigência do de carga
de trabalho. Lavillc" carucicrivn carga de trabalho como uma
medida 4U.1I1titatiV<1ou qualitativa do nível de atividade (merual,
scn õrio-motriz. fi,iohíl:!ica. etc.) do operador. necessária à
realização de um trabnlho dado. Ela": divtintn das exigências da
tarefa (quantidade e qualidade cio trabalho) C das limitações
impostas aos trnbalhadorcs (constrangirncmos).
Para Lepku c Cuny'", a carga de trabalho não pode ser deduzida
dirctumcnte da~ cxigência, do truhalho, Existem vúrias formas
de responder os mcsma« cxigêncin-; v:íri()~ métodos de trabalho
possíveis, :IOS quais não corresponde necessariamente a mesma
carga. A n()~'ãode carga scrá sempre relativa li intcrução entre
o sujeito I! as cxigênciu« de um meio dctcrmiuudo.
Em IOdas as situaçoc, na' <Junto;existir uma defasagem entre
as exigências de truhulho e as competências e habilidades dos
trabalhadores poderão ocorrer sub ou sobrecargas. que podem
ser classi ficadas como:
• Sobrecarga qunntitotiva: é necessário fazer-se muito (além
das posslbilidades do trabalhador).
• Subcarga quantitativa; é necessário fazer-se pouco (aquém
das possibi I idades do trabalhador).
• Sobrecarga qualiuuiva: o trabalho é muito diffcil, apre-
sentando grande cornplcx idade.
• Subcarga quatiuniva: o trabalho é muito fácil. resultando
em monotonia e falta de dcsafiov,
As exigências do trabalho associada» ao, transtornos mentais
e do comportamento compreendem tanto aspectos do ambiente
quanto da organização 00 trabalho e variam de acordo com
o quadro clínico observado.
O ln tiiure 01' Occupational Hcalth de llclsinki" desenvolveu
um roteiro de obvcrvação do trabalho para identificação do!'
fatores de estresse no trabalho: re~l'!.vnsabilidades pela: cgurança
(risco de ncidemes). por outras pessoa-, e por valores materiais
(equipamento ou matéria-prima): trabalhos soliuirios: coniuros
com pessoas com problema. e que necessitam de apoio:
repetirividade: ritmo "forçado" (imposto por máquina ou orga-
nização do trabalho): demandas de atenção combinando com
baixo nível de estímulo: demandas de discriminação precisa (por
exemplo. visão): "pressa" (vária máquinas. alta velocidade
do trabalho. pressão do tempo): demandas por decisões com-
plexas: mudanças no processo de trabalho e outros fatores
(. ubsiâncias químicas. trabalho noturno. relações humanas).
DIAGNÓSTICO cllNICO
Segundo Jardim e Glinan não é. imples estabelecer relações de
determinação entre o trabalho e :15 doenças ou transtornos mentais.
Trata-sr. então. de um prcccwo diagnósuco que se dã em diversos
níveis, mas que ncccsvariarncnte passa pela clínica. pois apenas
ne se nível se pode estabelecer um vínculo entre uma teoria
a respeito do p~íquie(l ou uma classificnção n respeito dos trans-
tomos mentais e 1), cfcuo-, do trabalho ou. mais especificamente,
da organi/ação do trabalho.
Conforme Jardim c Glina ". na unnmnesc livre, que j.í é
urna entrevista que hu,ca a fnrmulaçilo de lima hip6tese oiag-
n6stica. deve-se atentar para algun~ pClnlO~es~enciais parn a
delecção da rel:lI.ilo com o trabalho:
• Perguntar selllpre pelu trahalho dn pacicllte.
• Explnrnr ()S rclaeionamcntos IlO trabalho e fora dele.
• Considerar a~ história\ clínica c ncupacionllis em corre-
lação 0,;01'11
a hbtória oc vida.
• Obter il1rorl1lac;õe~ ~obrc as condi~ões de vida (família.
convívio atual, moradia. alimcntação. trajeto).
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente - 251
• No levantamento da histõria ocupacional. procurar com-
preender C0l110 o trabalhador vê a sua rrajerérin profis-
sional e as repercussões na saúde.
• Ao detalhar a situação atual de trabalho. atentar também
para: a comunicação e O~ relacionamentos inrcrpcssoai
(com colegas. chefias e clientes). o conhecimento do pro-
cesso de trabalho. O controle sobre o trabalho. a natureza
e o conteúdo das tarefas. conflitos de papel. o reconhe-
cimento social. responsabilidade no trabalho (seja por
outra .. pessoa ou mmcriais). consequência, dos erros.
• Ao abordar as condições de trabalho idcnri ficar cada uma.
qualificar. apontar as fontes. tipo e tempo de exposição:
ao calor ou ao frio. à \ ibração, à umidade, à iluminação
inadequada. à~ radiações ionizamcs e não ionizantes, ao
ruído. ris substâncias química e ao. agentes biológicos
entre outras. Perguntar sobre as condições de higiene e
de ventilação.
• Observar as características do posto de trabalho: 1110bi-
Ii:írio. equipamentos. instrumentos, materiais, etc.
• Com relação à organização do trabalho, abordar: horá-
rio de trabalho. turno. (fixo. alternado, noturno), esca-
las. pausas. horas extra. ritmo de trabalho, pagamentos
de prêmios associados à produção. políticas de pessoal
exi. temes na empresa. sistema de avaliação, plano de
carreira. quantidade de trabalho versus número de tra-
balhadorcs. tipo de vínculo, treinamento recebido.
• Buscar ti compreensão sobre as exigências físicas (esforços
físicos. movimcnrov repetitivos e posturas adoradas),
mcntuis (nívci-; de vigilância. atenção concentrada, me-
mória imediata. de curto e longo pra/os. quantidade de
informações a proccwar. tomada de decisões. crc.) e
psicoufctivas (elementos aretÍ\l)~ c relacionais) que o
trubalho coloca. bem como II pcssibilidadcs de utilização
das aptidões c potcnciulidndcx.
• Na descrição da situação ntual de trabalho. além de uma
detalhada e acurada descrição das arividades do traba-
Ihador, Ó imporramc localizar os momentos cxaios em que
este começa a perceber mudanças em bi e problemas que difi-
cultam a sua atunção no trabalho c fora dele.
• Abordar também as percepções do trabalhador sobre os
riscos ocupacionuis.
• Considerar a existência de riscos combinados e sirnul-
tâneos nas situações de trabalho. com seus siucrgisrnos
e outras possíveis imcraçõcs.
• Além da queixa principal rrazida pelo paciente. pode-se
perguntar sobre a presença de sintomas como fadiga. tensão
museu lar. distúrbios do ono e irritabilidade.
• Verificar a existência de consumo de drogas.
É fundamental que a história ocupacional seja fidedigna.
porém. nem sempre o trabalhador e lembra com exatidão de
datas ou outros fatos importantes relativos a empregos ante-
riores. Pode-se pedir que ele traga suas carteira de trabalho
no dia da consulta médica. com a finalidade de utilizá-Ias como
roteiro de entrevista obre o histórico ocupacional.
. A pessoa quase cmprc rem consciência de que o traba-
lho a está afeiando. Ao pensar retrospectivamente sobre o
seu trabalho, orielltado pela anamnese del>envolvida por equipe
ou profi sional de ~aúde mental do trabalbador. O paciente
v<lielaborando o vivido e compreendendo de que forma ndoeceu.
De acordo com Jardim e Glinal!. o nexo com O trabalho
não é simples. pois o processo de adoecer é especrtico pnra
cada indivíduo e envolve sua história de vida e de trabalho.
S6 o estudo detalhado de cuda caso pode oferecer uma visão
da articulação dos diversos quadros clínicos. em seu desen-
volvimento e dinâmica. com a vida laboral. Depende de des-
252 • Tratado de (IInica Médica
crição do contexto organizacional. do próprio trabalho e da
situação de trabalho. salientando os fatores problemáticos no
trabalho que poderiam potencializar os transtornos mentais c
do comportamento conforme a vivência do trabalhador. É rele-
vante mostrar. de forma processual. como todos estes e ou-
tros "ingredientes" vão se articulando até a eclosão do quadro
clínico. que pode se manifestar de forma insidiosa e gradariva
ou por meio de uma crise.
A emi são da Comunicação dos Acidentes do Trabalho (CAT)
deve ocorrer quando. no diagnóstico, foi evidenciado que a
situação de trabalho teve papel como desencadeante ou agra-
vante do adoecimento. É recomendável que a CAT venha acom-
panhada de relatório que deixe claro o processo dc adoecer e
o nexo com O trabalho.
Fernandes"analisa estudos":" que adoram o modelo epide-
milógico para a compreensão das relações entre saúde mental e
trabalho. destacando que a ocorrência da doença mental/psí-
quica pode ser avaliada por sintomas psicológicos. udotando-se
escalas c inventários como O sel] report questionnaire e o gene-
mi health questionnaire,
O sel] report questionnaire (SRQ) é um instrumento auto-
aplicado que adota uma escala bimodal (sim/não) para avaliação
de distúrbios psicoernocionais. Na sua versão integral pos ui
24 itens. sendo 20 para screening de rnorbidade não psicótica
e quatro para sintomas psicóticos. Os estudo dc validação
anteriormente desenvolvidos udotararn o escore de corte (ponto
sete na escala). A versão do instrumento cm português adora os
20 ircn de distúrbios não psicéticos (SRQ-20). Mari1g aplicou
o SRQ-20 para avaliar li prevalência de distúrbios psiquiátricos
menores em atenção primária il saúde na cidade de São Paulo.
O general health qucstionnaire (GHQ-12) foi elaborado
visando à idcntificação de distúrbios psiquiátricos não psicõticos
em serviços de atenção primária e estudos comunitários e é
indicado, por Goldbcrg", para uso em estudos transversais ou
como screening na primeira etapa dos estudos de desenho
em dois estágios. A adaptação do instrumento (GHQ-12) para
o português. contendo quatro graus para avaliação dos sin-
tomas, foi realizada por Mari" e utilizada por Fernandes.",
para trabalhadores.
Segundo Fernandes", os resultados utilizando metodologias
quantitativas cm estudos em empresas, ajudam no rastreamento
(scrcellil/g) dos principais problemas na esfera do trabalho e na
esfera da saúde mental no contexto cspccíflco. Entretanto, deve-
se posteriormente aprofundar a análise dos problemas identifi-
cados em áreas específicas da empresa (dependendo da exposição)
ou em segmento de trabalhadores (por exemplo, sexo, idade.
tempo de empresa, trabalho noturno). Entre as vantagens des-
ses instrumentos estão: rápida aplicação, permitir um primeiro
diagnó rico da situação. identificar. na organização, os locais
cm que as características do trabalho e o ambiente da organi-
zação estejam afetando mais diretamente a saúde mental dos
trabalhadores. As desvantagens são: impossibilidade de apre-
ensão das categorias analíticas centrais (processo de trabalho e
saúde mental nas suas múltiplas dimensões), não incorporação
das questões inerentes à subjetividade (dinâmicas intersubjetivas
c inrerativas dos contextos de trabalho), carãter inespecffico do
adoecimento mental e suas manifestações.
Tratando-se dos transtornos mentais relacionados ao tra-
balho. em diversos casos chega-se II mais de um diagnóstico.
É comum o trabalhador não ter o diagnóstico no período em
que está trabalhando. mas buscar o serviço de saúde apenas após
a demissão. Esses trabalhadores, em geral. são demitidos. pois
não conseguem cumprir as exigências do trabalho.
De acordo com o Ministério da Saúde". o Decreto nll 3.048/99
de 06 de maio de 1999. apresenta. nu Lista B do Regulamento da
Prcvidência. a nova Lista de Doenças Profissionais e Relacio-
nadas ao Trabalho. Essa lista caracteriza-se por ter uma dupla
entrada, em cuja primeira coluna se encontram os diagnõsti-
cos das doenças e. na segunda. estão os agentes etiológicos
ou fatores de risco de natureza ocupacional conhecidos como
relacionados a cada categoria. Faz parte dessa lista um con-
junto de doze categorias diagnósticas de transtornos mentais.
Em relação à Classificação Internacional das Doenças (CID).
podem ser utilizados os itens Y ou Z. que incluem fatores re-
lacionados ao trabalho associados aos transtornos mentais e do
comportamento: problemas relacionados ao emprego e ao
desemprego - condições difíceis de trabalho (código: Z56.5) ou
"circunstância rclntlvn às condições de trabalho" (código: Y96).
Jardim e Glinu22 e o Ministério da Saúde" descrevem cada
um desses transtornos.
Demência Relacionada ao Trabalho IF02.81
É uma síndrome. geralmente crônica c progressiva, decorrente
de uma patologia cnccfálica. de carátcr adquirido. na qual se
verificam diversas deficiências das funções corticais superiores:
memória. pensamento. compreensão, cálculo, capacidade de
aprender, linguagem e julgamento. A lucidez da consciência
não está afetada e as deficiências cognitivas são acompanha-
das, e ocasionalmente precedidas, por deterioração do con-
trole emocional, da conduta social ou da motivação.
Um declínio das capacidades cognitivas é essencial para
o diagnóstico de demência. As interferências no desempe-
nho de papéis sociais dentro da família, no trabalho e em
outras esferas da vida de relação não devem ser utilizadas
como única diretriz ou critério diagnóstico. Entretanto, podem
servir como indicadores da investigação do diagnóstico de
demência e, uma vez feito o diagnóstico, podem ser indicador
útil da gravidade do quadro.
A demência pode estar as ociada a inúmeras doenças que
atingem primária ou securidariarnenre o cérebro, como epi-
lepsia, degeneração hepatolenticular, hipotireoidismo adqui-
rido. lúpus critcrnatoso sistêrnico. tripanossomíase e intoxicações.
Pode ocorrer ainda nas doenças conseqüentes de infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (HIV, human immunode-
[iciency virus), de Huntington e de Parkinson, na ocorrência
de múltiplos infartos e outras doenças vascularés cerebrais
isquêrnicas. e nas contusões cerebrais repetidas, COIllO as so-
fridas pelos boxeadores.
As demências decorrentes de drogas e toxinas (incluindo
a demência em razão do alcoolismo crônico) correspondem a
10 a 20% dos casos de demência em geral. Os traumatismo
cranianos respondem por I a 5%, Não se dispõem dc dado
que indiquem quais as porcentagens relacionadas ao trabalho
e à ocupação.
O estabelecimento da relação do diagnóstico de síndrome
demencial com O trabalho é feito a partir da existência de evidên-
cias, da história, exame físico ou achados laboratoriais, de
que a perturbação é conseqüência direta ou indireta de uma
situação de trabalho. Quadros de demência têm sido encon-
trados entre os efeitos da exposição ocupacional às seguintes
substâncias químicas tóxicas: solventes orgânicos (clorofórmio,
tricloroetileno, éter, gasolina); substâncias asfixiantes (monóxido
de carbono, outrus): sulfcto de carbono; metais pesados
(manganês. mercúrio, chumbo e arsênico); derivados organo-
metálicos (chumbo tetruetilu e organoesinnhosos).
Dlllllum Relacionado ao Trabalho IF05.01
Delirium é uma síndrome caracterizada por rebaixamento do
nível de consciência. com distúrbio da orientação (no tempo e
no espaço) c da atenção (hipovigilânciu c hipotenacidade).

associados ao compromcrirncnto global da, funções cognitivas,
Podem ocorrer ahcruçõc-, do humor (irritabilidade). das vivências
perceptivas (ilu~ilc~c/ou alucinações, cvpccialmeruc visuais). do
pensamcmo (ideação dchramc). do comportamento (reações
de medo e agitação pvicomotorn). Em geral. o paciente apre COla
inversão caracrcrfvnca do rumo vigtlia-sono. com sonolência
diurna e agilação noiumu. Pode "ir acompanhado de: sintomas
neurológico, como tremor, nvtcrixc. m-ragmo. incoordenação
motora e incontinência urinâna. Comumcnrc. o delirium tem
início súbito (CIl1ItOr:I'ou dla~). CUN) breve c Ilutuame e melhora
rápida assim que o rawr cauvador cja identificado e corrigido.
Para I) diagnó'lil.:o de delirium, () aspecto fundamental é o
rebaixamento do nível da consciêncin. iMOé. redução da ela-
reza da consciênciu em relação ao ambiente. com diminuição
da capacidade de dirccionar. foculizar, manter ou deslocar a
atenção. Além disvo, :" uhcr:lç('lC'ma cognição. tais C0ll10déficit
de memória. dcsoricnmção. perturbação de linguagem ou dcscn-
volvimcnio de uma perturbação da percepção não são explicadas
por demência preexistente. estabelecida ou em evolução. O
delirium. porém. pode ocorrer no curso de uma demência. evoluir
para demência, para recuperação com piela ou para a morte.
apresentandoníveis de gravidade variando de formas leves a
muito graves.
Cerca de 15a 25% dos pacientes em alas de medicina interna
e 30% dos pacientes em ala cirúrgica" de tratamento imen-
sivo c unidades cardíaca .. apre entarn delirium por intoxica-
çãocom substâncias. devendo o médico \ cri ficar a droga específica
envolvida. ti ocorrência de abu o ou abstinência de substãn-
ela, fazendo o diagnéstico diferencial com o delirium em ratão
de outras eriologiav.
O csrabclccimcruo da relação do estado de dcllrium com O
trabalho é feito a partir da exi tência de c\ idências, da hixtérin,
exame Iísico ou achado, laboratoriaiv. de que a perturbação é
con...cqüência dircra ou mdircta de uma ,iIU:lção de trabalho.
Quadro, de delirium iiun vido euconrmdos entre 0<;efeitos da
exposição ocupaclonal à.. scguinte-, ~ub,lância, química» rõxicas:
solventes orgânico, (clorofônuio. rricloroetileno. éter, gaso-
lina); substâncin« nvlixiantcv: ,ulfelo de carbono: melai, pc: ados
(manganê~. II1crcúrio.chumbo e ar,ênico): derivado" organome-
tálicos (chumbo IClraclil:! e orgunOe'lanll0'o~): e nos lruumas
crunioencef(llico:. (TCE).
Transtorno Cognitivo Leve Relacionado
80 Trabalho lF6.7J
Caracleriz:l-se por ulleruçilc~ da mem6ria. da ()rienlação e da
capacidade de aprendi/ado. hem como por reduç50 da capa-
cidade de concemroção em l:lrefa<; por períodos prolongados.
O pacienle ~e queixa de if1len~a l>cn\ação de fadiga menlal ao
exeCUlarlarefa~ inleleclua" e um aprendi/ado novo é percebido
subjelivamcnle como dlflcll. :unda que objeli\amenle con~iga
reali7á-lo bem. E..,c, 'Inloma' podem manifcslar-!-e prece-
dendo. acompanhando ou ,ucedendo quudro, \ ariado<; de in-
fecçõc:.(inclll,i\'e por III V) ou de dl\lúrhi()\ fi,ico~. IUtllOcerebrai ...
quanto Sblêlllico,. ,em que haja e\'ldêncla' direta, de comprome-
limenlo cerebral.
O principal a'pecln dI) diagnó'lico é um declínio no dc~cm-
penha cognilivo. que inclui queixa' de compromelimenlo da
mcmória. diliculdade, de uprcndi/ado ou de conccnlr:lção. TeMcs
psicológico~ podem ~cr úlei~ pam definir com mai, precis:io e
quantilicar a dcliciêllcia. O diagnÕ'lico diferencial enlre essa
doença e a ~ílldrome J)<.h-encefulhicu ou a !>fndrome pós-lraumá-
lica pode ser feito parlindo-~e da hblória clínica e de lrabalho.
Quadro~ de lran~lorno cognilivo leve lêm sido enconlrados
entreos efeÍlo~da eXJX"iç50 ocupacional às seguinles subslâncias
qufmicas lóxic:L': brometo de meti la: chumbo ou seus composlOs
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 253
tóxicos: munganês e seus COmpOl>IOl> ióxico«: mercúrio c seus
COlllpOSlUS tóxicos: sulfcio de carbono: tolueno e outros solventes
arurnãrlcos ncurotõxicos: tricloroctilcno. tcrracloroctilcno. triclo-
rocrano e outro- solvcnics orgânicos halogenados ncurctéxicos:
e outros solventes orgânicos ncurotõxicos,
Transtorno OrgâniCO de Personalidade
Relacionado ao Trabalho (fOlO)
É conceituado como a uhcração da personalidade e do com-
portamento que aparece como um tranvtorno concomituntc ou
residual de uma doença. lcvão ou drvfunção cerebral. Carne-
tcriza-: c por ahcmçâo <ignificmivn do componamcnto em relação
às caractcrfsticas pré-mõrbida do paciente. particularmente no
que se refere ii expressão da~ emoções. necessidade e impulsos.
A~ funções cognitivas podem estar comprometidas de modo
parricular ou mesmo exclusivo nas áreas de planejamento e an-
tecipaçâo. acurretando conseqüências pessoais e sociais como
na chamada "síndrome do lobo frontal", que pode ocorrer não
apenas associada aos lobos Iromais. mas também em lesões
de outras áreas cerebrais circunscritas,
Além de uma hi tória bem definida ou outra evidência de
doença ou disfunção cerebral. um diagnôstico definitivo requer
a presença de dois ou mail>dos seguintes aspectos: (I) capaci-
dade consistentemente reduzida de perseverar em atividades
com fins determinados. especialmente aquelas envolvendo
períodos de tempo mais prolongados e gratificação postergada:
(2) comportamento emocional alterado. caracterizado por
labilidadc emocional. alegria vuperflcial e motivada (euforia.
jocosidade inadequada) e mudança fácil para irritabilidade ou
explosões r:ípida<;de raiva e agre"i\ Idade. nu apatia: (3) cxprcvsão
de nece. sidadcs e lmpulsov vem convidcrar a<;convcqüência-,
ou convenções sociais (por exemplo. roubo. propostas sexuais
inadequadas, comer vera/mente ou mostrar descaso pela hi-
giene pessoal): (4) perturbações cognitivas na forma de descon-
fiança ou ideução purunóidc e/oll preocupação excessiva com
um lema único, uvunlmcntc nbstraro (por exemplo: religião,
certo e errndo): (5) aheração marcal1le da veloeidnde e fluxo
da produção de linguagem eom aspeclos lais como circunslnn-
ci:llidade. prolixidade. visco~idade e hipergrafia: (6) Compol'-
lamenlO scxuul allerudo (diminuição da libido ou mudançH da
preferência ,exual).
Quadros de lr:11I'IOrno orgânico de personalidade têm sido
encol1lmllo.~elllre o~ efeilo~ da expo içüo ocupacionnl às seguinles
subo lflncias qurmica.\ lóxicas: bromelo de melila: chumbo ou seus
composlos lóxicos: manganês e seus composlos lóxicos; mercúrio
e seus compo~lo ...lóxicos: sulfelo de carbono: lolueno e oulros
SOIVCIIIC'!'arolllálicos neurolóxicol>: lricloroelileno.telntcloroeli-
ICIIO,lrieloroewno e oulros solvenle!> orgânicos halogenados
neurnI6xicu'. oUlros solvenles orgânicos neurOlóxicos.
Transtorno Mental Orgânico ou Sintomático Não
Especificado Relacionado ao Trabalho (F09.-)
o diagnóslico de lranQOrnO mental orgunico 011 silllomálieo não
e~pecificado compreende uma série de lranSlornOR menlais
agrupado .. por lerem cm comum uma doençu ccrebrul de etiologia
demon!>lrável. uma Ic:.ão cerebral ou OUlroduno quc Icva u uma
di~função que pode ser primária. como 11:1\ doenças. lesões ou
danos que :tfelam direl:l e ~Ielivamenle Océrebro: ou sccund,íria.
C0l110 nas doença siSlémic:ll>que compro melem o cérebro como
mais um dos múhiplos órgãos en"ol"ido~. Essa cmegoria diag-
nóslicll inclui :l p icose orgânica e a plticose sinlomálica.
O diagnóslico de lranSlorno menwl orgânico ou sintomático
n50 especilicado relacionado ao lrubalho é feilo com base nos
254 • Tratado de Clínica Médica
segu intcs critérios: evidência de doença. lesão ou disfunção cerebral
ou de uma doença física sistêrnica, sabida mente associada a
uma das síndromes relacionadas: relação temporal (semanas
ou poucos meses) entre o desenvolvimento da doença subjacente
e o início da síndromc mental: recuperação do transtorno mental
seguindo-se à remoção ou melhora da causa presumida sub-
jacente: ausência de evidência que sugirn urna causo não rela-
clonada ao trabalho para a , índrome.
Quadros de transtorno mental orgânico ou sintomático têm
sido encontrados entre os efeitos da exposição ocupacional às
seguintes substâncias qufmicas tóxicas: brometo de mctila; chumbo
ou seus compo tos tóxicos: mnnganês e seus compostos tóxi-
cos: mercúrio e eu compo. tos tóxicos: sulfeto de carbono:
tolueno e outro solventes aromáticos neurotôxicos: tricloroetileno,
tctrucloroetileno. tricloroetano e outros solventes orgânicos halo-
genados neurotéxicos. outros solventes orgânicos ncurotôxicos.
AlclolIsmo CrOnico Rllaclonado
ao Trabalho 1f10.2)
Alcoolismo é um modo crónico e continuado dc usar bebidas
alcoólicas caracterizado pelo descontrole periódico da ingestão
de bebidas alcoólicas ou por um padrão de consumo de álcool
com episódios frequentes de intoxicação e preocupação com o
álcool e o seu uso, apesar de as conseqüências adversas desse
comportamento pana a vida e saúde do usuário. Segundo a
Organização Mundial da Saúde (OMS) a sindrome de depen-
dência do álcool é um dos problemas relacionados ao trabalho.
A Arnerican Society 01' Addiction Medicine. em 1990. conside-
rou o alcootismo como uma doença crónica primária. que tem
seu desenvolvimento e manifestações influenciados por fatores
genéticos. p icossociuis e ambientais, quase sempre progressiva
e fatal. A perturbação do controle de ingestão de álcool carac-
teriza-se por ser contínua ou periódica e por distorções do pen-
samento. panicularmcnte a negação. isto é. O bebedor ulcuélntru
tcnde a não reconhecer que faz u o abusivo do álcool.
" sfndrornc de dependência do álcool é marcada por três
ou mnis das seguintes manifestações. que devem ocorrer conjun-
tamcntc por. pelo meno . um rnê ou por períodos inferiores
a um mês de modo persi tente no tempo:
• Forte desejo ou compulsão de consumir álcool em situa-
ções de fone ten 50 presente ou gerada pelo trabalho.
• Comprometimento da capacidade de controlar o compor-
tamento de uso da ubstãncia em termos de seu início.
término ou níveis. evidenciado pelo uso da substância
em quantidades maiores. ou por período mais longo que
o pretendido. ou por desejo persistente ou esforços infru-
uferos para reduzir ou controlar o seu uso.
• Estado fisiológico de abstinência quando o uso do álcool
é reduzido ou interrompido.
• Evidência de tolerâncin aos efeitos da substância de forma
que há neces idade de quantidades crescentes da subs-
tância para obter o efeito desejado.
• Preocupação com o u: o da substância. manifestada pela
redução ou abandono dc importantes prazeres ou inte-
resses alternativos por causa de seu uso ou pelo gasto de
grande quantidade de tempo em utividudcs necessárias
para obter. consumir ou recuperar-se dos efeitos da ingestão
da sub rância.
• U o persistente da substância. a despeito das evidências
das suas conseqüências nocivas e da consciência do indi-
víduo a respeito do problema.
O alcoolismo crónico está associado ao desenvolvimento
de outros transtornos mentais. a saber: delirium (delirium tremensi;
demência induzida pelo álcool: transtorno amnéstico induzido
pelo álcool: transtorno psicótico induzido pelo álcool; outros
transtornos relacionados ao ãlcool: transtorno do humor in-
duzido pelo álcool: transtorno de ansiedade induzido pelo álcool:
disfunção sexual induzida pelo álcool; transtorno do sono induzido
pclo álcool.
O trabalho está entre os fatores psicossociuis de risco capazes
de influenciar no desenvolvimento da dependência do álcool e
suas manifestações. O consumo coletivo de bebidas alcoólicas
associado a situações de trnbalho tem aspecto de prãtica defensiva.
sendo também um meio de garantir pertencirncnto ao grupo
e. portanto. uma forma de viabilizar o próprio trabalho. em
virtude também do efeitos farmacológico), próprios do ál-
1:001: calmante. euforizante. estimulante. rclaxnmc, indutor do
sono. anestésico c anti-séptico. Entretanto, essas situações não
são suficientes para caracterizar o uso pmolôglco de'bebidas
alcoólicas. - -
Uma freqüência maior de casos (individuais) de alcoolismo
tem sido observada em determinadas ocupações, em especial
aquelas que se caracterizam por ser socialmente desprestigiadas
e mesmo determinantes de certa rejeição, como as que impli-
cam contato com cadáveres. lixo ou dejeros em geral, apreen-
são e sacrifício de cães; atividades em que a tensão é constante
e elevada como nas situações de trabalho perigoso (transpor-
tes coletivos. estabelecimentos bancários), de grande delis idade
de atividade mental (repartições públicas. estabelecimentos
bancários e comerciais). de trabalho 111011610110. que gera tédio.
trabalhos em que a pes oa trabalha em isolamento do convívio
humano (vigias): situações de trabalho que envolvem afasta-
mento prolongado do lar (viagens frequentes, plataformas
marítimas. zonas de mineração).
Epls6dlO DIPresslvo Rllaclonado
v.
80 Trabllllo If 32.·) ~
x
Os episl1díns depressivos carãêterizam-se por humor triste. perda
do imcrcssc e prazer nas nrividades cotidianas. sendo comum
sensação dc fudiga aumentada. O paciente pode se queixar de
dificuldade de se concentrar. apresentar baixa auto-estima e
autoconfiança, desesperança e idéius de culpa e inutilidade;
visões desoladas e pessimistas do futuro. idéias ou IIIOS sui-
cidas. O sono está frequentemente perturbado, lm geral por
insônia terminal. O paciente se queixa de diminuição do ape-
tite quase sempre com perda de peso sensível. Sintomas de
ansiedade são muito comuns. A angústia tende n ser tlpica-
mente mais intensa pela manhã que à tarde. As alterações da
psicomotricidade podem variar da lcntificação à ugitação, Pode
haver lentificação do pensamento.
O diagnóstico de episâdio depressivo requer a presença
de pelo menos cinco dos internas ti seguir. por um período de
pelo menos duas semanas. endo pelo menos um dos sintomas
de humor triste ou diminuição do interesse ou prazer: humor
triste: marcante perda de interesse ou prazer em utividades
que normalmente são agrndãvels: diminuição ou aumento do
apetite com perda ou ganho de peso (5% ou mais do peso corporal,
no último mês): insônia ou hipersonia: ugitaçiio ou retardo
psicomotor: fadiga ou perda da energia; sentimentos de deses-
perança ou culpa excessiva ou inadequada: diminuição da
capacidade de pensar e de se concentrar ou indecisão; pensa-
mentos recorrentes de morte (sem ser apcnns medo de morrer),
ideação suicida recorrente sem plano espccffico ou tentativa
de suicídio ou plano espccffico de suicídio.
Os episâdios depressivos devem ser classificados nas mo-
dalidades: leve.moderada. gruve com ou sem sintomas psicóticos.
A relação dos episódios depressivos com o trabalho pode ser
sutil. As decepções sucessivas em situações de trabalho frustrantes,
as perdas acumuladas ao longo dos anos de trabalho, as exi-

85·7W·598·X
gências excessivas de desempenho cada vez maior no trabalho
gerado pelo excesso de competição. implicando em ameaça
permanente de perda do lugar que o trabalhador ocupa na hie-
rarquia da empresa. perda eferiva do lugar que ocupa. do posto
de trabalho no caso de demissão podem determinar depressões
mais ou menos graves, mais ou menos protraídas.
A situação de desemprego prolongado tem sido muito associada
ao dcscnvolvimcmo de cpivõdios depressivos em vários estudos,
em difcrcmcs pafvcs.
Estudos comparativo, controlados mostraram prevalências
maiores de depressão em digiiadores. operadores de computa-
dores. datilõgrafai • advogados. educadores especiais e consultores.
Wisncr" observou que existe uma taxa, cm particular, elevada
de absenteísmo ligada principalmente a uma síndrome depressiva
nas situações em que o contare corn o público é essencial.
Episâdios depressivo» também estão associados à expo-
slção ocupacional ~s seguintes substâncias químicas tóxi-
cas: brometo de mcrilu: chumbo ou seus compostos tóxicos;
mangunês e seus compostos rõxicos: mercúrio e seus com-
postos tóxicos; sulfero de carbono: tolueno e outros solventes
aromáticos ncuroróxicos: tricloroct i lcno. terracloroetileno.
tricloroctano e outros solventes orgânicos halogenado neuro-
tóxicos; e outros solventes orgânicos ncuroróxicos. A sinto-
matologia depressiva nesses casos geralmente não constitui
o quadro primário. c tando quase sempre associada aos trans-
tornos mentais orgânicos induzido. por essas substâncias,
como demência. delirium, transtorno cognitivo /1'1'1'. traIlSTO/'110
orgãnicode personntidaâe ou transtorno mental orgânico 011
sintomático não I'Ipl'cifinul1l conforme descritos no itens
pertinente anteriormente.
Transtorno de Estresse Pós-traumático
Relacionado ao Trabalho lF43.1J
o transtorno de estresse pás-traunuitico caracteriza-se e()J11O
resposta tardia e/ou protraída a evento ou situação cstrcssantc
(decuna ou longa duração) de natureza excepcionalmente amea-
çadora ou catastrófica. a qual reconhecidamente causaria ex-
trema angústia em qualquer pessoa, como os desastres naturais
ou produzidos pelo homem. acidentes graves. testemunhar a
morte violenta de outra pessoa. ser vftirnu de tortura. assalto.
estupro ou outro crime. A pessoa experimentou. testemunhou
ou foi confrontada comum evento 011 eventos que implicaram
morte ou ameaça de morte ou de lesão grave. ou ameaça da
integridade física do paciente ou de outros.
Fatores predisponentes. tais corno traços de personalidade
ou história prévia de doença neurótica podem baixar o limiar
para o desenvolvimento da síndrome ou agravar seu curso.
mas não são necessários nem suficientes para explicar sua
ocorrência.
O início do quadro segue o trauma com período de latência
que pode variar de poucas <emanas a meses (raramente ex-
cede seis meses). O curso é Ilutuamc. mas a recuperação
pode ser esperada na maioria dos casos. Em pequena pro-
porção dos paciente), a condição pode evoluir cronicamente por
muitos anos, transformando-se em alteração permanente da
personalidade.
O diagnõstico de transtorno de estresse pôs-traumático
relacionado (I() trabalho pode ser feito em pacientes que apre-
sentem quadros de início em período de até seis meses após
evento ou pcrfodo de estresse trau mát ico carateri zados por even to
ou situação estressante (de Curta ou longa duração) ao qual o
paciente foi exposto, de natureza excepcionalmente ameaça-
dora ou catastrófica. em urna situação de trabalho ou relacio-
nada ao trabalho do paciente; rememorações ou revivescências
persistentes e recorrentes do evento csrrcssor em imagens, pcn-
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 255
':1I11entOs. percepções ou memórias vívidas. e/ou pesadelos,
e/ou agir ou sentir como se o evento truumático estivesse acon-
tecendo de novo (incluindo a sensação de reviver a experiên-
cia. ilusões, alucinações) e episõdios dissociutivos dej1ashback.
inclusive aqueles que ocorrem ao despertar ou quando intoxi-
cado. e/ou angústia quando da exposição li indícios internos
ou externos que lembram ou simbolizam um aspecto do evento
traumático. e/ou reação fisiclôgicu exacerbada a indícios in-
ternos 011 externos que simbolizem ou lembrem um aspecto
do evento traumático; atitude de evitação persistente de circuns-
tâncias semelhantes ou associadas ao evento estressor (ausente
untes do trauma) indicada por esforços para evitar pensamen-
tos. scruimernos ou conversas associadas ao trauma; esforços
para evitar atlvidadev.tugares. ou pessoas que tragam lembranças
do trauma: incapacidade de relembrar, parcial ou completa-
mente, alguns aspectos importantes do período de exposição
ao estrcssor: interesse ou participação significativamente dimi-
nuída em atividadcs importantes: sentimentos de distancia-
mento ou estranhamento dos outros: distanciamento afetivo
(por exemplo. incapacidade de ter sentimentos amorosos); sen-
timento de futuro curto (por exemplo. não espera mais ter uma
carreira. casurncnto. filhos, urna expectativa de vida normal);
sintomas pcrvisrcnics de estado de alerta exacerbado; dificul-
dade para adormecer ou permanecer dormindo; irritabi lidade ou
expio õcs de raiva: ui ficuldudc de concentração: hipervigilância;
resposta de susto exagerada.
Glina et (I1.v descrevem esses transtornos em cobradores,
motoristas e bancários. O risco de desenvolvimento do trans-
tomo de estresse pás-traumático rclacinnado (/0 trabalho pa-
rece estar ligado a trabalhos perigosos. que envolvem respon-
sabilidade por vidas humanas. com ri-co de grandes acidentes
como o trabalho nos sistemas de tranvportc lerroviário. metro-
viário. aéreo e o trabalho dos bombeiros.
Os fatores relacionados lIO trabalho que determinam o transtomo
de estresse pás-traumático podem ser classificados, segundo a
CID-lO. corno "outras dificuldades fí~iea~ e mentais relaciona-
das com o trabalho: rcação após acidente do trabalho grave
ou catastrófico, ou após ussulto no trabalho" (código Z56.6); ou
"circunstância relativa à~condições de trabalho" (código Y96).
Síndrome de Fadiga Relacionada ao Trabalho
[Incluída em Neurastenia) lF48.OJ
A característica mais marcante da slndrome dejadiga relacio-
nada ao trabalho é a presença de fadiga constante, resultante
da fadiga acumulada ao longo de meses ou unos em situações
de trabalho em que não há oportunidade de obter descanso
necessário e suficiente. Essa categoria deve incluir a chamada
"Síndrome ela fadiga industriai". considerada C0l110 decorrente
da monotonia do trabalho repetitivo dos trabalhadores indu -
triais, e a "síndrome da fadiga patológica". associada ao tra-
balho em serviços.
A fadiga é referida pelo paciente como sendo constante
("acordar cansado"). simultaneamente mental e física. caracte-
rizando uma fadiga geral. Outras manifestações importantes
são a má qualidade do sono (dificuldade de aprofundar o sono.
despertares freqücntcs durante a noite, especificamente a in-
sônia inieiaI- di ficuldade para adormecer: "a cabeça não consegue
dcstigur"): a irritabilidade ("falta de paciência") e o desânimo.
Outros sintwlla,', que podem fazer parte da síndrome são do-
res de cabeça. dore .. musculares (em geral nos músculos mais
uti Iizndos no trabalho). perda do apetite e mal-estar geral. Trata-
se quase sempre de um quadro crônico resultante da fadiga
acumulada ao longo de meses ou anos.
O diagn6 rico de slndrotne defadiga relacionada ao trabalho
depende da anamnesc e da hist6ria ocupacionais. Cabe per-
256 • Tratado de Clínica Médica
guniar a duração da jornada de trabalho. as condições de tra-
balho incluindo as pausas para de can o. o ritmo de trabalho.
o processo de trabalho. a pressão no trabalho e as condições
de vida e habltacionals. visando a avaliar as características do
descanso e lazer,
Os critérios seguintes auxiliam a concluir O diagnóstico:
queixas persistentes e nngu: tiarucs de fadiga aumentada apôs
esforço mentol ou de fraqueza c exaustão corporal após esforço
rr~ico mínimo. Pelo menos dols dos eguinie sinroruns: sen-
saçãode dores musculares: tonturas: cefuléias tensionais: pcrtur-
buçõcs do sono: incapacidade de relaxar: irritabilidade: dispepsia.
O paciente é incapaz de se recuperar dos sintomas por meio
do de canso. relaxamento ou entretenimento. A duração do
trunsrorno é de pelo menos três meses.
O diagnóstico diferencial da síndrome de fadiga relacio-
nada ao trabalho deve ser feito entre síndrome de fadiga põs-
virai (G93.9): síndrome põs-encefalüica (F07.1): índrome
pôs-concussional (F07.2): tran uornos do humor (F30-F39):
transtorno do pânico (F41.0): transtorno de ansiedade gene-
ralizada (F41.1). O diagnóstico diferencial depende quase
exclusivamente da anamnese.
Neurose Profissional (Incluída em Outros
Transtornos Neuróticos Especificados) IF48.8)
O grupo OLUroStranstornos neurâticos especificados inclui trans-
tornos mistos de comportamento, crenças e emoções que têm
:.lssociação estreitacom determinadacultura. As chamadasneuroses
profissionais podem ser ela ificadas nessegrupo de transtor-
nos. pois não dispõem de critérios diagnósticos estabelecidos
na classtflcação e os sintomas apresentados são incspccífi-
cos: cansaço. desinteresse. irritabilidade. alterações do sono
(insônia ou sonolência excc siva), etc. Muitas vezes. é II inibi-
ção para o trabalho que surge como primeiro sintoma. indi-
cando a presença de uma neurose profissional: li pessoa que
antes trabalhava bem disposta e com dedicação não consegue
mais trabalhar: sente-se cansada. mas não consegue explicar
os motivos cxarov,
A anarnncsc e o exame físico não revelam determinantes
somáticos pura o quadro. O diagnóstico é estabelecido pela
história de trabalho e análise da situação de trabalho atual,
Por exemplo. na neurose de excelência. os valores pessoais
carncrcrizados pelo alto nível de exigência são determinantes
que se articulam com a cultura organizacional em que a "exce-
lência" é imperativa.
A categoria neuro e profis ional é definida por Aubert" como
"uma afecção psicõgena persistente. na qual os sintoma são
expressão simbólica de um conflito psíquico cujo desenvolvi-
mento se encontra vinculado a urna determinada situação
orgunizacional ou profissional". A neurose profissional apre-
senta três formas clínicas:
• Neurose profissionat atual: neurose traumática. rcativu
II um trauma atual.
• Psiconeurose profissionat: quando uma dada situação de
trabalho funciona como desencadeante. rcarivando CC)II-
Iliros infantis que permaneciam no inconsciente.
• Neurose de excelência: desenvolvida a partir de certas
situações organizacionais que conduzem ti processos de
esrnfn. pessoas que investem intensamente l\CUS esforços
e ideais em determinada atividude.
A categoria neurose profissional serve paru classi ficar os
quadros psiquiátricos relacionados ao trabalho em que chamam
ii atenção os aspectos subjeiivos e as características pessoais
aliadas às condições organizacionais do trabalho como deter-
minantes do sofrimento p íquico. Geralmente são quadros de
evolução crónica que tendem a se definir como um padrão
de comportamento.
Os fatore .. relacionados ao trabalho que determinam neuro-
se profissional, como anteriormente conceituada. podem ser
classificndos, segundo a CI D-I O. como "problemas relacio-
nados com o emprego e o desemprego": desemprego (Z56.0):
mudança de emprego (Z56.1): ameaça de desemprego (Z56.2):
ritmo de trabalho penoso (Z56.3); desacordo com o patrão e
colegas de trabalho (condições diflccis de trabalho) (Z56.5);
outras dificuldades físicas c mcnrai relacionadas com o tra-
balho (256.6).
Transtorno do Cicio Sono-vigília
Relacionado ao Trabalho lF51.2)
Os transtornos do ciclo sOIlÕiigflia em decorrência defatores
lião orgânicos são definidos como perda de sincronia entre o
ciclo sono-vigília do indivíduo e o ciclo sono-vigília social-
mente estabelecido como normal. resultando em queixa de insônia
ou de. onolência exce iva, Esses transtornos podem ser psico-
gênicos ou de origem orgânica presumida, dependendo da
contribuição relativa de fatores psicológicos, psicossociais ou
orgânicos.
O transtorno do ciclo sono-vigüia relacionado ao trabalho
pode estar associado ao trabalho em turnos, que representa
uma forma de organização do trabalho, na qual equipes de
trabalhadores se revezam para garantir a realização de uma
mesma arividadc num e quema de horários que diferem sen-
sivclmcntc da jornada de trabalho "normal" da média da popu-
lação. No trabalho em turnos, os trabalhadores exercem suas
atividudes modificando seus horários de trabalho durante a se-
mana (turnos alternados) ou permanecem em horários fixos
(manhã. tarde ou noite).
Os processos de trabalho mais associados 11ocorrência desse
transtorno ~üo: sistemas de transporte de massa (em especial.
aéreo. ferrovi:1rio e mctroviãrio), trabalhadores da saúde (cm
particular. de enfermagem e médicos). indústria pesada (meta-
lurgia). policia e serviços que implicam em trabalho em tur-
nos contínuos (24h por dia. todos os dias da semana).
Para o sereshumano. o ambiente social circundante e a hora
do relógio são os sincronizadores do ciclo sono-vigflia mais im-
portante )lo Os distúrbios de sono são os transtornos mais Ire-
qücme dos trabalhadores em turnos. Outros distúrbios que
podem estar presentes são os gastrointestinais (dores de estô-
mago e diarréia) e os psicossociais (dificuldades afeuvase sexuais.
problemas conjugai e familiares. dificuldades de participar
da vida comunitária com a Iamília, os vizinhos e os amigos).
O trabalhador não consegue de cansar adequadamenteno horário
disponível para dormir c participar do vida soclat em geral.
O transtorno do ciclo sono-vigilia relacionado ao trabalho
caracteriza-se e pecialmente pelas queixas de fadiga, irrita-
bilidade. sonolência diurna. tendência a cochilar durnnte o horário
de trabalho (diminuição dos níveis de atenção, ou seja, da vlgilân-
cia e da tenacidade). O diagnóstico de transtorno do ciclo SOl/O-
vigllia relacionado lIO trabalho implica no preenchimento dos
seguintes critérios: trabalha r em sistema de turnos; o ciclo
sono-vigflia do paciente é diferente do padrão da sociedade
cm que vive: insônia durante o principal perfodo de sono e
hipersonin durante o perrodo de vigília quase todos os dias
por. pelo menos. um mês ou de modo recorrente por períodos
mais curto de tempo: a quantidade. a qualidade e a regulação
insatisfatérias do sono causam angústia marcante ou interfe-
rem com o funcionamento social ou ocupacional. Não há fator
orgânico causal identificado. tal como condição neurológica
ou outra condição médica. transtorno de uso de substância
psicoativa ou de um medicamento.

O, tatore-, relacionado', ao trabalho podem ser clasvificu-
dos, segundo a CID- lO. como "problcruav relacionados com
O emprego c de-emprego: mã adaptação 11organização do ho-
rário de trabalho ürabalho cm turno- ou noturno)" (Z56.6): c
"clrcunstância rclanva ;'j, condições de trabalho" (Y96),
Slndrome de Esgotamento Profissional
[Bulnou,] [Z13.OJ
A s(,,(/ruIIII:'de esgotamento profissionaí é um tipo de resposta
prolongada u cstrev-orev emocionais c interpcssoais crõnico-,
00 trabalho, Tem sido descrita como resultante da \ ivência
profissional cm 11111 contexto de rclnçõcv sociai-, complexas.
envolvcndo a rcprcscnmção que a pes oa tem de vi e do, outro ..,
O trabalhador que ante' era muito envolvido afcrivurncnte com
o eu clicmev. com 0' vcu-, p:ícícntcs ou com o trabalho em
i. dcsga: ra-se e cm um dado momento desiste. perde a energia
ou "queima completamente", O trabalhador perde () vcntido
de sua relação com o trabalho. desintercssn-sc e qualquer esforço
lhe parece inútil.
Segundo Mavlach ", a sindrome de esgotamento profissio-
nal é composta de trê, elementos centrai .: exuuvtão emocional
(senti mentes de desgaste emocional e esvaziamento aferivo):
despersonaliLUção (reação negativa. insensibilidade ou afas-
tamento excewivo do público que deveria receber o, '\en iço,
ou cuidado, do paciente): diminuição do cnvnlv rmcnro pcs-
soai no rrnbulhn (scnrimcnro de diminuição de competência e
de sucesso no trabalho).
Deve-se diferenciar o bumout, que seriu lI111a re'IX),ta :10 cv-
nesse luborul crônico. de outras Iorrnus de respll~ta ao estrcssc,
A b(ndrmne de hurnout envolve atitudes e conduta, lIegativllS
com reluç!lll nn' uvuãriov, clientes. 11orgnnl/aç!lo e uo traba-
lho, sendo urnn experiência subjctiva que ncurrctu prejuízos
prtllico,>e cmocionaiv para o trabalhador c a orgnnizaçêo. O
quadrotradicional de e,>t~\C não e 11\ 01",: tab atiiude-, e condu las.
sendo um c'gotamento pewoal. que interfere lia \ ida do indi-
vlduo, IIIa_\não de modo direro na vua relação com o trabalho.
O diagnõvrico de víndrornc de esgotamento profi-, ional
implica cm hi,t6ria de trabalho caractcrtsrica com grande
envolvimento subjctivo com O trabalho. função. profissão ou
cmprccndimcmo a~~umido que, muitas VCl.c~. ganha o cará-
ter de mi~~i1I).
Geralmente e,tiio pre~entcs sillt()lIllI~ ine~pedlicos como
ill\ônia. fadiga. irritabilidade. tristeza. desintcresse. apatia.
nngú,tiu.trelllore,. Inqllletução. Cllrtlctcri/.nndo síndrome deprcs-
,i\':t elou an\lo,a. Pode e,tar a"ociada li 'u\cetibil idade au-
mcnt:tda para dt>Cnça, fi\lca,. u,o de :ílcllul ou outr:l~ drogUl>
p:lra obtenç:iu de al(\ io do~ ,intorna' c ao ,uiddio.
t\ ,índrome ..ret .. prinCipalmente profi"iunai" da :írea de
~crviço, ou "culdadore,,". quando em contato direto com o..
~ usuário'>. como o' trahalhadore da educação. da ,aúde. poli-
; ciai . as~i. tente~ 'ocial~. agente penitenciários. prufe ~ores
;; entre outro'.
~ Ultimamente. têm ..ido dc crilO aumento:. de preval~ncia
00 de síndrome de e'gotamento proli bional em trabalhadores
proveniente, de ambiente' de trabalho que pa~!i.am por trnn,,-
formaçõc\ Clrgani/acionni~ como: dispenl>a~ tempor:lrin do
trabalho. diminuição da "cmana dc trabalho sem reposição de
ubslituto~. en'(ugamento (tl()WIISi:illg). a chamada n:Cl>truturnção
produtÍ\'a. O ri,co da lmlrolllt!de eJ!:t/((III1t'IIf11prrifi\\imwl é
maior para UxJ(h aquele .. que vivcm n allleaço de mudança ..
compub6nn, na Jornada de trabalho e declínio ,ignificatÍ\o
na situação cconômlca. Todo os ratorc$ de in. egurnnçn ocial
e econômica aumentam o ril>code c gotamento proti\~ional em
todos os grupo' et:írio~.
Saúde no Trabalho e MeIO Ambiente • 257
Em geral. 1I~ falllre, relacionadov UI) rr.ibnlhu cvtão mail>
fortemente relacionado, ao transrorno que m fatore, biográ-
fico, ou pe"oai\. 0\ furores no trabalho prcdr-poncmes pura
a vfndrorne mais importantes são: papel conflirante. perda de
controle ou uutonomiu e ausência de suporte social.
PREVENÇAo
A prevenção visando 11saúde mental 110 trabalho tem sido
incorporada upeuns recentemente pelas empresas por causa
da' modificações do processo produtivo que têm gerado uma
demanda crcvccnte cm termos dc exigência .. mcnrui . a imcn-
vificaçâo do processo de trabalho e ti udoção de mudanças
tecnoI6~ica, acumpanhadas de insegurança quanto i\ manuten-
ção do emprego.
O progrnmn dc prevenção pode gerar maior dinamismo.
Ilcxibilidudc e Inovação nas orgcnizaçõcs. fazendo uso de
purcnciulidudes dos trabalhadores por meio da possibilidade
de participação.
A primeira etapa nu construção de um programa de pre-
vcnção" consiste na elaboração de um diagnóstico da situa-
ção: uma egunda etapa compõe-se de desenhar e implementar
a imervenção. É preciso avaliar continuamente o que está sendo
realizado para erem feitas as corrcçõcs necessárias ao longo
da intervenção. Um programa de prevenção deve ser visto
como um processo contínuo. em que a melhoria em alguns
aspectos pode gerar "novas" açõe .
Levi" dcvtaca que a atividades de prevenção do estresse
dcv cm basear-se cm um conceito amplo de St!T humano e seu
ambiente. i:.to é. numa abordagem equitativa e integral do.
uspccro-, rr,ico. mental. social e econômico: em 11mcritério
erolágir», ou scjn. IIU con idcraçâo da complexa dinâmica
representada pclo<;açõcs recíprocas entre o individuo c o ambiente:
em um critério cibernético, isto é. nu vigilância e avaliação
contínua e em bases interdisciplinares dos efeitos das modi-
ficações do ambiente sobre o trabalhador: em um critério
democrâtiro ou participativo. isto é. que permita ao trabalha-
dor a máxima influência possível obre sua própria situaçllo
(grifo» do autor).
Existem dila .. abordagen para a prevenção do esrresse no
trabalho: aquela cujo foco é o indivíduo e aquela cujo foco
50 os estre'l\ore ... Com relação ao gerenciomento do eMresse
é preci~o enl\inar os tmbalhadore!> a reconhcccr Ol\,intnmlls c
a:. fonte~ de e~tre,~e.
Algllma:. açõel\ para reduçiío do e,trc"c individual foram
c1c\Crito<;por ({oehu e Glina": tentar ter conlrole \Obre os ~tre M>n!S
(mudança de cnrgo. empre~o ou setor. planejamento da vida e do
tr:lbalhu. e,tabclecilllento de prioridadc\). mudança de atitudes
e crença' l>ohrc I) estrCl\sor e si me~mo (evitar ercnça" constru-
tora ..de c~tre'se. tcrexpcctutivas legítima.\, rcal(~tica executáveis.
~er ndaptável e nexrvel). mudar a.-. rel>pollla, ao~ clltrc,~ores
(melhorar a comunicução. ser afirlllmivo. aprender n exprelosar
cntimentol\. divertir-se, tcr hobbies) e u~nr os recursos dispo-
níveis (conversar com llmigos pessons de confiança).
Com rclnçilo nos exercício físicos. um programa pode produzir
ahcraçõc~ fisiológicas desej:lveis a longo prazo. Os exercícios
fí,ico' tra/cm bencfícios clínicos durante O ~eLJdesempenho,
logo apó, ou n longo prazo. Durante o' exercícios. os trigli-
ceddeo'. liberndos n:J corrente angUínea durante a respo ta
de c'trc"e declinam 14>.
O con,ul1lo alimentar devc er eMruturado Icvando cm conta
qualidade, qunntidade. adequação e harmonia dos nutrientes.
A<; refeiçõe<; devem oferccer componcnte" dos vário grupos
alimentnres: energético (cnrboidrntos e gordura ). construtor
(protcína~) c regulador (fibras vegetuis. vitaminas c minerais)
e á~un.
258 • Tratado de Clínica Médica
A., empresas têm udorudo alguns aspectos da prevenção
cm nível individual por meio dos programas de promoção da
saúde: combale do tubagisrno, oferta de exercício fTsicos.diversas
técrucas de relaxamento. orientação alimentar e coruroles de
saúde. A adoção de apenasessas medidas não é suficiente em um
programa de vaúdc mental: é necessário acoplar ações visando
à modificação das situações de trabalho.
As ações nas ituaçõe de trabalho baseiam- e no diagnõs-
rico do.. fatores geradores de alterações na saúde mental. Na
avaliação da situação do trabalho é irnportante considerar a
duração e a força de cada agente do local de trabalho. Todos
os fatores não têm o mesmo . ignificado parti o conjunto de
trabalhadores. ma inrcrvcnçâo deve <cmprcestabelecer medidas
a curto, médio e longo prazos.
O), programa, visando à saúde mental dos rrabulhadores
devem conccmrar-vc na melhoria dn organizução do trabalho,
podendo incluir melhorias do pluncjarnento c conteúdo do
trabalho. estabelecimento de metas de produção realistas, melhor
organização do tempo de rrubulho c melhor interface entre
trabalhadores e máquinas ou nova-, tecnologia ..\'.
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..
CAPíTULO 28
Doenças
Otorrinolaringológicas
Relacionadas ao Trabalho
Everardo Andrade da Co ta
"Quol é a SilO oCllpoção?"
B. RAMAZZINI, 1700
INTRODUçlo
As doençlls ol()rrinolaringológica I'c)ocionodus ao trabalho são
muilo mais numerosas do que se imagina. A população traba-
lhadorn eSláexpOMOdiulumamente a diversos agenles agressores
(f(~ico~. qu(micos. biológicos). copules de produzir rinites.
~inllsiles. faringiles. laringile!>. lumore!>. perdas auditivas.
vcslihuloplllia~ e muitos outrOS problemas de grande preva-
lência. sobre os quais o fUlor ocupaciollal tem ~ido negligenciado.
fi simples pergu nlU "qual é a sua ocupação'r já faz descortinar
ull1novo horizonte 110 diagnóMico eliológico de inúmeras enfer-

85-72J 1·5')X-X
midades. inclusive de OU\ idos. nariz e garg:lIlla_ A preocupa-
ção com a e"i,tênCla de agentes agressorev no ambiente de
trabalho. :I"im como de inadequaçõcv na urganll.lç,ill do ira-
bolho. como geradores de fatores de rivco. abre multa, pnvvi-
bihdndcv de diagnó\lIco. tratamento e. pnncrpalmcmc. prevenção
de muit:" ufecçõcv,
Dcstucu-vc, cada WI mais. a necessidade de 'c incorporar
II nnmnneve clínica uma cuidadosu unamnc c ocupucional. Por
Ialtu dcwn preocupação. no nosso meio. a literatura nacional
é carente de e\tudu\ epidemiológicos em otorrinolaringolo-
gia ocupacionul e os poucos programas preventivos existen-
tes baseiam-se em cstarísticns estrangeiras. que nem, empre
refletem a realidade brasileira. Assim. nunca e, abc "e a $US-
cetibilidadc do trabalhador brasileiro se equivale II daqueles
dos p.lí~e~ de origem dll~ dados pesuu isadnv. Como também
não se pode vabcr 'c a ngrcssivldaznr do, agentes cuusais ci-
tados na litcrruura (madeiras. couros. silicatov. radiações sola-
res) é a mesma dos aqui encontrados.
~ ncccssãrio que as doenças otorrinoluringolégica venham
a ser mais estududuv, 110 Brasil. pelo enfoque ocupacional.
Que seja determinada. cm dado csuulsticos. a magnitude dos
problemas. Que vejam estabelecidas diretrize de atendimen-
to, com cólera organi zada de dados e obtenção de documentação
informarizada. que disponibilizem pronta" informações clíni-
cas e ocupacionaiv c que produzam relatórios com formatação
unífcrmizada. Que vc padronizem a condutas, com base em
conhecimento récnico-cientffico c dados epidemiológicos aqui
dcsenvolvidov,
Este capüulo pretende abordar alguma, docnçav oiorrinolarin-
golõgicas rclacionadav ao trabalho. sobre a, quai-, j:í <c dispõe
de alguma informação. sob o enfoquc predominarucmcnrc epide-
miológico e preventivo. Pretende. ai nda. devpcrtar o interesse
para que outras área, vejam também dcscnvolv idas.
PERDASAUDITIVAS RELACIONADAS AO TRABALHO
A perda auditiva de origem ocupacionul tem vua ocorrência
registrada desde a pré-históri«. mas seu intercvve é de gran-
de atualidadc. principulrncntc por ter uma ti:" umiore«
prevalências dentre a, doenças proli~~i()IHli, ou do trnhalho.
O rufdo intcn~o é. ~em dúvida. () agenle cllusalmail> freqUente
o univl.!r~lIll1lelltedi~lribll(d() parti a~ pcrtla~ audiliva~ ocu-
pacionais. purém. algllll~ produtos llufmico'. \'ibrtlçik~. ca-
lore mdiaçlics têm ,iuo apontado~ como outro, fatore, cUl11uns.
A cornbinoç:io de :Igentcs concausab tem :;ido tão u'u,,1. que
n consagrada cxprc!o,l.ão perda al/dilil'lI i1l(1,,:.it/(I p~/o ruído
(PAIR) tendê a \cr loublotituída por OUtr:b c,prc~~õc.!l>.como.
porcxcmplo. dillll'/I\i(l de origeml1C/lI)(/(imwl. Além do mai:..
(I participação de fatore, extra-ocup:leional\, princip:llmcntc.!
prc"ão 'o nora clc\ada (mú. ica. c"portc'. luer) tem contri-
bufdo cumu falUr a"ociado. compromctcndo :1 eltc:kia do~
progr:lIll:I\prc\enti\o' d"., c.!mprcsa~c.!gerando ~itllaçõcs sociai~
de diffcil cuntrulc.
É importalltc dc\tacar que o volume de atcnção e invt:Mi-
lIIentodC\linado\ a uma doença incurável. :lp:lrentelTlcntc lICIII
gravidade e de di\creta ,intommologia, decorre dos relevantes
problem:b p.,ico,:>ociail>gerado. em seus portadores. comprome-
tendo ~ua~ relaçõe, familiares. sociais e no trabalho.
Além da dnença profi"ionaL gerada pela expo ição conti-
nuada :1 agente' otoagre~,ores do "mbiente do trabalho. o:>
trablllhadore\ podem ter ~U3audição redu7.ida por exposição
súbita u ruído de altís,ima intensidade (o Ir(l//II/(/ aClíslico).
por Ir(/I/ll/llli,I/l/os m('câ"icos da cabeça c pcscoço e pelo
I)(/rol/,(/"I/I(/.l>itualfõe~distinlas, IOda enquadrada~ como aci-
dente du Irabalho.
Saude no Trabalho e Meio Ambiente • 259
Epidemiologia
Estima-se que milhões, de pessoas. cm todo o mundo, sejam
ponadorc-, de perda auditiva relacionada ao trabalho. algu-
ma' ccmcnav de milhares só no Brusil.
Embora faltem mais estudos cpidcmiolôgicos nnclonuis,
pode-se notar que II doença mostra alguma diversidade de apre-
scntuçõc». CIII1':lIão da grande vuriubilidudc dos agentes cau-
~ais c da difercmc suscetibilidadc individual dos trabalhndores.
Enquanto o agentes causais (ruído intenso. produtos quími-
cos. vibrações) apresentam-se em diferente formatos e ní-
veis de concentração ou intensidade. eles ainda interagem com
estres-orev psicossociais e organizacionai . que atuam como
variado- ItII"r~:. contextuais exógenos. Por outro lado. dife-
rente- falUre, endógeno ou individuais (estados mórbido .condição
fí,ica ou pvicolõgica. teor de mclanina no organismo. idade)
tornam 0\ trabalhadores mais ou menos suscetíveis aos agcn-
rcs ugrewore v, O, limites de tolerância estabelecidos pela
legblação preventiva (85dB IA] para 8h de jornada) deixam
de ser seguro- unte tais variabilidades e suscctibilidades.
fislopatogenla e Sintomas
O ruídos muito inten os. de impacto. tendem a produzir lesões
nas estruturav do ârgãoespiral (de Corri), por sua ação mecâ-
nica. com conscqücmc processo degenerativo. Já os ruídos con-
tínuos e prolongadov originam alterações coclcarcs e neurais,
predominantemente por exaustão metabólica.
Ar.célulav cilindas externas do 6rgilo espiral. com grande ati-
vidadc mecânica e pouco pnucgidns pcla~ célula, de sustentação,
degeneram-se primeiro c em maior quantidade. Com o avanço
da lesão. deterioram-se. depois, tiS células cilindas internas e
com elus us libras nervosas, sempre cm menor extensão. Em
fases rnuis adiantadas degeneram-se também as células de
sustentação. despovoando e colubando todo o órgão espiral.
Como con. cqüência dessa le ões, urgem diver as altera-
ções: perda da sensação auditiva. detectada pelo exame audiomé-
trico. mas nem sempre percebida pelo portador: a dificuldade
para reconhecer sons complexos (como os da faia). em coo-
diçõc« ambientai dcvfavcrãveis à escura (ruído de fundo, fala
competitiva, re\erberação das paredes. sinai, com emissão
dcfcituo~a, ctc.): o recrutamento. que se renete na intolerfincia II
~on~ intcn~o~. também pass(vel de comprovação uudiológlcu:
acúfeno\ ou lUl11bido:..que acomctcm boa parte do!>porladores
da PAIR: a dificuldade para localizar fonte:. ~onoras; e outros
. intOm3~ lião :Iuditivos. como tonturas. irritabilidade. insônia,
distúrbio~ psico omáticos. etc.
A perda auditiva relaciona-se com a destruiçilo menor ou
maior de ~etore~ do órgão espira!. Por con:.eguinte, elu é sem-
pre dn tipo <'en,lSrio-neura!. Como a maior concentrução das
le'õe\ localiNI-<;e na espiral basal da c6clea. li doençu com-
promete primciru e predominantemente (11\ freqUências altns,
com um enlalhe inicial em lorno de 4.000 ou 6.00011z e. só
CIIIfu!>c:.IImi:. avançadas. o cnlalhc audiométrico se alarga, cm
dil'cção lI~frcqilências médias e baixas. Por isso. os traçados
audiomélrico" da PAIR têm sempre um formato caracterfstico,
de cntalhe na~ freqUências altas. similar bilateralmente, em-
bor:1 :,ejam comuns a:. as imeLrias nos agudos. OULrn car:lcterística
importante da doença é que. cessada a expo ição ao ruído, a
pcrda auditiva deixa de progredir.
A ocorrência de outros 3gentes de interação de"e ser consi-
derada. l>cmpre quc l>eavaliam os critérios de io alubridade.
O estado fí"ico ou p~íquico do indivfduo pode tomá-lo tem-
porariamente mai~ ,u,cclível ao ruído: certo. e tados mórbidos
(como diabcte~. hipotireoidismo. infecções). can aço. estresse
e até meltlllO problemas familiares. sociais e financeiros. A ex-
260 • Tratado de (IInica Médica
posição simultânea a ruído intenso e vibrações. tão freqUente
em algumas arividadcs profissionais. pode ter. também. um
efeito interativo na pcrdu uuditiva.
Há um certo número de medicamentos e produtos químicos
que. por si ~6. podem lesar as estruturas da orelha interna.
sejam cocleurcs ou vestibulares. seja temporária ou pcrmunen-
temente. Entre os medicamentos destacam-se os antibióticos
nminogticosfdeos. os suliciluto , alguns diuréticus. oncore-
rápicos. quinino e antimaláricos. Hoje em dia. existe evidên-
cia de! propriedades ototóxicas de vários produtos químicos
industriais: [untos metálicos (chumbo. mercúrio. rnanganês.
cobalto .: irsênico, outros). gases asfixiantes (mon6xido de carbono.
nitrato de butila, tetracloreto de carbono. outros) e solventes oro
gãnicos (tolueno. xileno. esiireno. n-hexano. tetracloroctilcno.
dissulfero de carbono, outros).
Diagnóstico
o diagnóstico dos problemas causados pelas exposições a agentes
otoagressores do ambiente do trabalho é feito. de rotina. a partir
de uma anarnnese clfnico-ocupacional. seguida de exame otorrino-
laringológico básico. com destaque para a otoscopia. c o pro-
cedimento de testes audiométricos.
Anamnese Clinico-ocupacional
A entrevista pode ser realizada oralmente ou por meio de ques-
tionários. Devem ser anotados nome. idade e idcmiflcação do
trabalhador. caructertsticus da ocupação. uso de proictores
auditivos individuais, história ocupacional na empresa atual e
1l0~ empregos anteriores.
Averigua-se se o trabalhador tem alguma dificuldade para
ouvir ou para entender conversação e em que situações; se é
portador de acúfenos ou de recrutamento. Se tem dificulda-
des para localizar fontes sonoras. se tem tido oralgias, otorréias,
tonturas. cefaléius. cervicalgias, insônia ou irritabilidade:
se tem experimentado alguma dificuldade no rclacionamemc
social. familiar. no rrubnlho ou na interação com os sons
urnbicnrais. Indaga-se. também. se é ou j:i foi portador de alguma
doença. se fuz ou fez uso de algum medicamento. se foi submetido
a ulguma cirurgia. se tem hábitos de consumo de tabaco. de
bebidas alcoólicas ou de drogas. Devem ser anotados os unte-
cedentes mórbidos ou traumáticos e o uso prévio de medica-
mentos potencialmente oiorõxicos. Deve ser relatado se o
entrevistado tem farniliarcs com perda auditiva e de que tipo.
É muito importante anotar se há exposições a agentes otoagressores
fora do ambiente de trabalho (música amplificada. armas de
fogo. explosivos ou fogos de artifício, acidentes com faíscas
elétricas, entre outros),
Exame Físico
Realiza-se UIl1 exame tisico geral e otorrinolnringolôgico básico.
com destaque especial para li inspcção dos meatos acústicos
externos. cujo resultado precisa ser registrado junto ao exame
audiométrico.
Testes Audiométricos
A audiometria tonat timinar, por vias aérea e óssea. é o exame
consagrado universalmente para a avaliação da perda auditiva
ocupacional. Constitui o exame inicial na avaliação clínica
e obrigatório nos procedimentos ocupacionnis de rotina. A estes.
acrescentam-se as provas COIII dlapasões. testes de percepção
de fala ou Iogoaudiornetria (os índices de reconhecimento de
fala - IRF e os limiares de reconhecimento de fala - LRF ou
"SRT') e a imitunciomctria (timpanogramas, complacência
estática e limiares dos reflexos estapcdianos). Eventualmente.
realizam-se outros testes objctivos, como a audiometria de
potenciais evocados do tronco encefálico (BERA) c o exume
das emissões otoacústicus (EOA). Exames otoncurolõgicos.
de laboratório e de imagem são frcqücntcmcnte utilizados.
Critérios de Avaliação das Perdas Audlllvas
Durante muitas décadas buscou-se um critério ideal para avaliar
as perdas auditivas ocupacionais e o grau dos prejuízos dela
decorrentes. com resultados conflitantes uns com os outros e
com a realidade auditiva de seus portadores,
Hoje, os critérios recomendados são os da Portaria nQ 19
do Mini.tério do Trabalho'. de 09/0411998. Os exames únicos
(referenciais. admissl:';,h; ...-;-basais) são classificados-em três
categorias: dentro dos limites aceitáveis (todos os limiares tonais
iguai ou melhores que 25dB NA). sugestivos de perda audi-
tiva induzida pelo ruído (traçados audiométricos com o for-
mato camcrcrístico) e I/tio sugestivos de perda auditiva induzido
pelo ruído (traçados audiométricos anômalos ou sugestivos de
outra doença). Quando se dispõe de exames múltiplos (perió-
dicos ou sequenciais), o exame atual é comparado com o refe-
renciai anterior e podem ocorrer três situações: resultados
tecnicamente estabilizados, quando não houver piora signifi-
cativa entre os exames comparados: sugestivos de desenca-
deamento de perda auditiva induzida pelo ruldo, quando não
havia o problema no exame anterior e passa a haver, quundo
ocorre piora significativa entre os exame comparados; esugestivos
de agravamento de perda auditiva induzida pelo rutdo, quando
já havia a doença diagnosticada e houve piora signifieativa
dos re ultados entre os exames comparados. Por piora signi-
ficativa entende-se o aumento dos limiares tonais médios de
3.000.4.000 e 6.000Hz iguais ou superiores a IOdB; ou de fre-
qüências isoladas em 15dS ou mais.
--"
Diagnóstico Diferenciai
Um simples exume audiométrico não é suficiente para se diag-
nosticar a causa da perda auditiva. As perdas auditivas condutívas
ou mista." (quando hll uma diferença de IOdB ou mais entre os
Iimiarcs por via aérea e os de via óssea) ocorrem em afecções de
orelhas média ou externa. Como a perda auditiva induzida pelo
ruído é uma cocleopatia, ela é sempre do tipo sensório-neural.
com o entalhe caracterfstico nas frequências altas. Mas há muitas
outras doenças que- podem gerar traçados audiométricos su-
gestivos de perda auditiva induzida pelo ruído. ou seja. do tipo
sensório-neural. COI11 entalhes nas freqüências altas: sequelas
de infecções. traumas mecânicos ou ncüsticos, congénitas 011
hcreditllria . metabólicas. hormonais. vasculares. hemáticas.
reumáticas. auto-imunes. tumoruis, neurais, por uso de ototõxicos
e outras. Muitas vezes não se chega II um diagnóstico causal,
mesmo após exaustivas investigações clínica e lnboratorial,
EVOlução e Prognóstico
A perda auditiva' induzida pelo ruído é irreversível, mas nunca
ultrapassa os 40d8 nas baixas e médias frequências (média
aritmética dos limiares em 500. 1.000 e 2.000Hz) e de 75dB
nas altas (média aritmética dos limiares em 3.000, 4.000 e
6.000Hz): cessada a exposição, cessa a progressão da perda
e ela não toma o ouvido mais scnsfvel a futuras exposições:
a perda maior localiza-se geralmente em torno de 4.000Hz e
leva muito tempo para se estender além da faixa de 3.000 a
6.000Hz. Dentro dessa faixa, em condições estáveis de expo-
sição. as perdas costumam atingir O máximo em 15 anos de
85· 724 t ·598·X

exposição. Segundo Glorig '. a perda auditiva atinge sua maior
intensidade dos cinco ao, sete ano de exposição, reduzindo
o índice de progressão até os 15 anos. quando tende a se cs-
tabilizar, desde que mantidas a~ condições de exposição e na
ausência de outros lutorcs causais.
Não existe tratamento clínico para restaurar a audição perdida.
Os aparelhos de amplificação sonora individual são de difí-
cil adaptação. mas. com OS recentes avanços tecnológico .
tanto da rnicroeletrônica digital. quanto das técnicas de adaptação
e de treinamento. muitos portadores de perdas auditivas ocupa-
cionais já têm se beneficiado significativamente do uso de
aparelhos. Muito, ponadore. da doença podem se beneficiar
de apoios psicossociai- que contribuam para melhorar sua qua-
lidade de vida. atuando no ambiente de trabalho. na família e
na sociedade.
Mesmo assim. CIII face da irreversibilidade do quadro. o
melhor procedimento diante do problema ainda é a prevenção.
Condutas
Diante de um trabalhador com uma perda auditiva sugestiva de
perda auditiva induzida pelo rufdo. com histórico de exposi-
ção a agentes otoagressorcs. descartadas :IS possibilidades de
outros agentes causais. algumas posturas devem ser tomadas:
• Estabelecer (ou n:io) o /lC'XO causal entre a exposição ao
agente agressor e a perda auditiva.
• Estabelecer (ou não) a existência de algum tipo de inca-
pacidade luborutiva, mesmo que parcial. originada da
perda auditiva. É preciso definir se a perda auditiva gerou
alguma limitação de desempenho ou alguma restrição
de participação na colctividadc.
Notificação do problema às instituições oficiais indicadas
pela norma legal.
Eucaminhamentn a especialistas para diagnóstico. acon-
selhamento de risco clfnico ou reabilitação auditiva e
social.
Reabilitação profissional para o voltar a exercer eficien-
temente suas arividades ou para troca de função laboral.
quando não mail> puder exercer suas ações laborarivas
habituaiv.
.,1" Inclusão em Programa e/e Prevenção da Perda Auditiva.
.... um conjunto de medidas permanentes que a empresa adora
~ sempre que houver fatores de risco auditivo: mensuração
dos ufvcis de rufdo e doses de exposição: levantamento
audiométrico (adrnissionnl, periódicos e dcmissional)
sempre que () nlvcl de ruído ambiental atingir ou ultra-
passar 80dR (1\) (11;1'('1de are7o): uso de medidas de proteção
individual (t!qlli{JillIIC!lItus dI' protC!('/10 i/lllil'it!l/al) e cotetiva
(medidas de engenharia para atenuar os nfveis de expo-
sição e medidas administrativas. para minimizar o tempo
de exposição): programas de educação continuada dos
trabalhadores (e familiares): mouitoração periódica do
andamento de todas as etapas do programa. Essas medi-
das necessitam de adaptações, quando houver outro agentes
causais presentes.
DOENÇASOCUPACIONAIS DA CAVIDADE ORAL
As doenças da cavidade oral constituem. hoje. um importante
problema de saúde pública. Pela expansão das atividadcs de
risco. cm função dos avanços tecnológicos. os trabalhadores
passaram a se expor maÍ!. intensa e diretamcnte aos aerodisper-
sóides industriais e ambientais. condição determinante ao
aparecimento de muitas doenças ocupacionais das vias diges-
tivas e aéreas superiores.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente I 261
Em 1700. Ramazzini' já descrevia que os pintores de mos-
tradores de relógio se intoxicavam com fósforo. ao longo da
vida. molhando a ponta dos pincéis com a boca. Douradores.
absorvendo emanações de mercúrio. de envolviam "úlceras
doloro as na boca. das quais corria continuamente sangue
abundante e escuro".
Schour e Sarnat" publicaram. em 1942. um completo relato
sobre etiologia. fisiopatologia. agentes causais de manifesta-
ções orais das doenças ocupacíonais de diversas categorias
profissionais. Relataram que a primeira grande revisão sobre
doenças orais ocupacionais foi de Koelsh. em 1922.
A cavidade oral é porta da entrada para muitas doenças. Muitas
substâncias deixam acumulado resíduos químicos. ffsicos e
biológicos nas supcrflcics dos dentes, na mucosa e ao longo
do sulco gengival.
A cavidade oral é uma câmara úmida que oferece calor c
nutrientes capazes de prumovcr o desenvolvimento de infec-
ções bacterianas. Entretanto, a rica irrigação sangüínea e os
mecanismos de defesa presentes nn saliva estabelecem uma
barreira. que precisa ser vencida para que as doenças lá se
desenvolvam. Má higiene bucal. cáries e gengivites facilitam a
penetração e a maior exposição ao agente lesivo. O consumo
de tabaco e bebidas alcoólicas também contribui para isso.
Há. ainda. outros agentes agressores que provocam afecções
orais. independentemente da via de absorção .
Principais Manifestações Bucais
de Origem Ocupaclonal
Esmalte e Dentina
As alterações de esmalte e dentina. além de provocar trans-
tornos estéticos e psíquicos. por má aparência (acarretando
constrangimentos, inibições e rctração social). abrem portas
para penetração de agentes agrcssorc na polpa dentária (pro-
vocando sensação de dor. calor ou frio) ou pulpites. que podem
resultar até na perda total do dente.
Muitas vezes essas alterações estão associadas à falta de
cuidados COIll a higiene bucal, na presença dos agentes lesivos.
Abrasões. Podem ser localizadas, em gemi nas faces oclusais,
principalmente dos incisivos, por apreensão de objetos metá-
lico (pregos c tachinhas, para carpinteiros e sapateiros; alfi-
netes para as costureiras: apitos para guardas de trânsito e
juízes esportivos: sopradores de vidro c músicos, pelas boqueirus
metálicas).
Podem ser generalizadas. por poeira. cimento. areia e sílica,
na construção civil. em ceramistas. jatcadorcs e moleiros, por
depósito de farinha.
Erosões. 1\ ação de vapores c névoas de ácidos fortes
(crómico. tartárico. nítrico. clorídrico. sulfúrico) e de fluoretos
acomete mail. a face labial dos doentes. por desmineralização
do esmalte e da dcntina. 1\ exposição ocorre na fabricação de
fertilizantes e na produção de alumínio.
Pigmentações. Muitas vezes o esmalte dentário se im-
pregna de poeiras. névoa e fumo metálicos, mudando sua
coloração para:
• Marrom: derivados do ferro. níquel. manganês.
Amarelo-omarronzado: iodo e bromo.
Amarelo no colo dos dentes: cádmio (soldas. baterias,
douradores) .
verde: cobre, ferro. vanãdio e níquel.
Preto 01/ cinza: prata.
Cáries. Pela concentração de açúcares ou farináceos, as-
sociada à ação bacteriana e fcrmcutnção. em doceiros, con-
feiteiros e padeiros.
262 • Tratado de Clinica Médica
Gengivas
o epitélio que reveste as gengivas é queratinizado e. pela presença
constante de saliva, ele é naturalmente mais resistente às agressões
por agentes ocupacionais, Mas, além da deposição direta, eles po-
dem ser absorvidos e chegar às gengivas por via sangüíncn.
Em outras oportunidades. a gengivite subclínica já está pre-
sente e as lesões apenas se agravam, ao contato COI11 o agressor.
Pigmentações. A poeira de carvão se acumula na su-
perfície da gengiva. enquanto os sulfcros de metais pesados
são encontrados em partes mais profundas, originando linhas
de pigmentação que têm como furor concausa I a má higiene
bucal:
• Linha de Burton: de cor acinzentada. na borda gengival
dos incisivos inferiore . em trabalhadores que absorvem
compostos de chumbo.
Linha de Gilbert: de! cor marrom-escura. por precipi-
tados de sulfeto de mercúrio (garimpeiros. fabricantes
de lâmpadas e de tcrmômcrros).
Linha de vailty: esverdeada. por absorção de sais de cobre.
Linha de Dugnet: acinzentada. por absorção de sais de
prata.
Linha cinza-avermelhada; por absorção de sais de bismuto.
Inflamações. Agente como mercúrio. chumbo. bismuto.
arsênico, bromo. cromo. nfquel. ouro, prata. formaldefdo, névoas
de fluoretos, ácidos e álcalis fortes podem causar gcngivircs
crônicas.
Muitas gcngivites que não respondem ao tratamento podem
estar sendo mantidas pela absorção continuada de um desses
elementos. Eventualmente. as gcngivitcs evoluem para ulcera-
ções. hemorragias. periodontites com perdas dentárias e os-
tcomielitc. A exposição ao benzeno e o hiperbarisrno podem
gerar hemorragias gengivais.
Mucosa Oral
Substâncias corrosivas (ácidos c álcalis fortes) podem provocar
irritações c estomatites. com ulcerações e necrose de mucosa
oral. Muitas vezes. a cicatrização forma retraçõcs. Outras subs-
tâncias como mercúrio. chumbo. níquel. cromo, fenol, sais de
zinco ou de cobre podem gerar os mesmos efeitos. O bismuto
pode gerar pigmentações azuladas. As neoplasias bucais podem
ser induzidas por derivados de petróleo. asbesto, fibra de vidro,
formaldeído e também atingir provadores de bebidas, sopradores
de vidro, soldadores e expostos a radiações.
lábios
Substâncias ácidas e corrosivas podem provocar disceratoscs,
fissuras c úlceras. As queilites podem ser induzidas por taba-
co. máscara de borracha. em sopradores de vidro e trabalha-
dores expostos à radiação solar. Contato com derivados de
alcatrão e exposição à radiação solar podem contribuir para ii
ocorrência de neoplasias. Monóxido de carbono e absorção
de anilina podem tornar os lábios azulados. Os lábios podem
ainda sofrer alterações ocupacionais por frio e rr a urna.
Degeneração Óssea
A mandíbula pode sofrer degenerações por fósforo-necrose
(indústrias de fósforos. de material fosforescente. de fogos de
artifício) e por rádio-necrose. no operadores de aparelhos
de raios X e radioterapia.
O arsênico c o cromo também têm sido eitados como cau-
sadores de necrose õs ea.
Neoplasias
O câncer de boca con. tilUi 2.3% das ncoplasius dos homens
e 0.7% das mulheres. Existem alguns fatores que contribuem
para a ocorrência do câncer de! boca: genéticos. imunológicos
e ambientais e, dentre estes, os ocupacionais.
O consumo de álcool e tabaco contribui muito para essa
ocorrência. Seu período de latência é prolongado e isso dificulta
O estabelecimento do nexo causal ocupacional. em decorrência
da multiplicidade de agentes causais. Têm sido apontados como
possfveis agentes causais: asbesto. cromo. níquel, carvão de
coque, piches. fuligens, cloreto de vinila, derivados do benzeno.
do alcatrão e do coque. poeira de couro e de madeira. radiações
ionizantes e solares .
Discussão
As doenças bucais de origem ocupacional têm evolução lenta.
mas são irreversíveis. Muitas vezes resultam em mutilações e
uso de próteses. com significativas repercussões psicossociais
e de auto-estima. Ressalte-se, portanto, a importância de sua
prevenção. perfeitamente possível, na maioria dos casos, não
só pela redução da exposição a agentes causais, bem como, e
principalmente. pela educação do trabalhador quanto aos cui-
dados de higiene bucal.
A literatura na área é pobre. em especial a nacional. Há
carência de dados epidemiológicos que indiquem incidência,
prevalência. custos sociais e econômicos dessas doenças.
DISfONIAS DE ORIGEM OCUPACIONAl
A voz natural é o som produzido pela interrupção do fluxo
aéreo vindo dos pulmões por movimentos arivos das pregas
vocais, que são modificadas por controle neuromotor, Ao mesmo
tempo. esse som é modificado pela ressonância de outros
compartimentos da vias aéreas superiores.
Qualquer alteração da forma das pregas vocais ou dos
compartimentos de ressonância ou distúrbios da função neuro-
motora que controla seus movimentos pode resultar em disfonia
ou alteração de voz.
Uma voz. para ser considerada normal. deve oferecer inte-
ligibilidade (ser adequada), ser estética e acusticamente acei-
tável (ser agradável) e atender às demandas sociais e profissionais
(ser competente). As disfonias constituem alterações da voz
por modificações de suas características de normalidade, de
altura, intensidade ou timbre, isoladas ou associadas.
"A voz profissional é a forma de comunicação oral utili-
zada por indivíduos que dela dependem para sua atividadc
ocupacional'".
As disfonias de origem ocupacional constituem as altera-
ções da voz, tanto em seu uso intrinsecamente profissional.
quanto em qualquer uso ocupacional,
A importância do estudo das disfonias ocupnciouais é grande
e crescente pela sua prevalência. pelos avanços tecnológicos
que exigem cada vez mais o uso profissional da voz, pelo grande
impacto económico que tem gerado e pelo envolvimento de uma
gnrnn de múltiplos profissionais.
Basicamente, as disfonias podem ser causadas pelo conrato
de agentes irritantes (poeiras, produtos químicos. tabaco. gelados.
outros). por aiividadc vocal inadequada ou abusiva c pela condição
da pessoa (alterações orgânicas. funcionais. psicológicas).
Constituem grupos de risco os profissionais que têm na
voz seu principal instrumento de trabalho: professores, locutores,
cantores. mores. apresentadores de TV, operadores de teleaten-
dirncnto, vendedores. leiloeiros, operadores de pregão, tele-
fonistas. pregadores. tribunos, políticos, dubladores, feirantes,

tradutores e intérpretes, instrutores de modalidades físicas. entre
outros.
Cada categoria profissional tem demandas e necessidades
próprias. com limitações de atividade e repercussões diferen-
res, cm função de disfonia.
A grande maioria de trabalhadores não recebe orientação
ou trcinarnenro cspccffico para atender ti demanda vocal e outra
parteutiliza a voz profissionalmente cm condições inadequa-
das para esse exercício.
SintomatolOgia
Os sintomas principais das disfonias são rouquidão, cansaço
vocal.perda da voz (afonia). falhas na voz. astenia. aspereza.
soprosidade. Variam em grau. duração. modo de instalação,
idadede instalação. relação com a demanda no trabalho. Podem
sofrer influência de fatores de piora (uso abusivo. infecções
de vias aérea . alergias rcspiratôrias. ar condicionado. consu-
mode gelado. de tabaco. de bebidas alcoólicas, de medicações,
estresse.ansiedade) e de fatores de melhora (repouso, terapias,
uso de medicamentos).
Freqüentcrncntehá sintomas associados: pigarro. tosse. odi-
nofonia,irritações na garganta, ressecarnento na garganta ou na
boca. tensões musculoesqueléricas (de cabeça. face. pescoço
ou ombros).
Classlllcação
Parau abordagem ocupacional, as disfonias podem ser clas-
sificadas cm:
• Funcionals:
- Primárius (modelo deficiente, hábitos inadequados.
falta de conhecimento vocal).
- Secundárias (inadaptações anatómicas ou funcionais).
- Psicogênicas.
• Organofunclonais: nódulos. pólipos. edema de Reinke,
úlccra de conrato. granulomas. leucoplasias.
Orgãnicas: malformações. laringites. tumores. paralisias.
esclerocdcma.
Avaliação
A avaliação das disfonias de origem ocupaclonal é multipro-
fissional.envolve diversos profissionais diretamente compro-
metidos com o problema (médicos laringologistas, médicos
do trabalho. fonoaudiólogos, professores de canto. outros).
dependendo das circunstâncias e motivos da consulta.
Os métodos e critérios de avaliação devem seguir diretrizes
padronizadas para gerar condutas e relatórios homogéneos e
que atendam,simultaneamente. às necessidades do paciente/tra-
balhadorc às exigências legais.
O diagnóstico é feito a partir da combinação dos dados de
anarnncse,exames físicoe instrumental. avaliação vocal e, muitas
vezes,de outros exames subsidiários.
Antes de tudo. o examinador deve ouvir II voz do paciente.
Já terá. de início. uma noção de qualidade de sua voz e de seu
estado emocional.
Anamnese
Um modelode anarnnese deve ser padronizado. para propiciar
documentaçãoabrangente. eficiente e passível de comparações.
Deveconter:
• Identificação: dados pessoais e profissionais. data, estado
emprcgatfcio atual. profissão. função. origem e motivo
do encaminhamento.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 263
Allamllese clínica: queixa principal. sintomas principais
e associados. início e duração do problema. fatores de
piora e de melhora.
Histórico pessoal: doenças otorrinolaringolõglcas sis-
témicas e p iquiátricas: desenvolvimento da voz e da fala;
estado auditivo. cirurgias. Ionoterapias. traumatismos,
hábitos (lazer, consumo de água. gelados. refrigerantes,
café. alcoólicos. tabaco, medicamentos. uso extra-ocupa-
cional da voz).
Histârico familiar: distúrbios de voz c da fala. problemas
hereditários, doenças dos ouvidos. do sistema nervoso
central. de vias aéreas.
Histôrico ocupacional: uso da voz na ocupação arual,
ambiente de trabalho (sala. ruído ambiental. climatização,
sistemas de amplificação sonora. número de alunos
por sala de aula), métodos de trabalhos (duração, intervalos.
hidratação), afastamentos. exercícios de outras atividades,
ocupações múltiplas e anteriores. educação vocal rece-
bida. bem como grau de satisfação com o trabalho.
Qnestionârios de risco: podem ser usados corno com-
plemento. estabelecendo índices de proficiência. Alguns
modelos já estão sendo desenvolvidos no Brasil. mas ainda
não estão padronizados.
Exame Flslco
Além de uma avaliação física geral. grau de nutrição. aspecto,
postura. estado mental. deve-se proceder a:
• Exame otorrinolaringolágico básico (inclusive laringes-
copia indircta).
Endofibroscopia: flexível, rígida (eventualmente com
estrobo copia).
Outros: Em situações especiais (periciais. por exemplo).
outros procedimentos podem ser efetuados (elerromiogra-
fia, quirnografia, biópsia, exames de imagens e outros).
Exame fonológico (análise perceptivo-auditiva ou acüs-
uco-computadorizada): qualidade da voz. extensão e habi-
lidade dinâmica. prosódia. tipo respiratório. coordenação
pneumofônica, sustentaçãode vogais. relaçõesconsonantais.
articulação. posturas vocal e corporal. tensões musculoes-
qucléticas e aspecto de personalidade ligados ti voz.
lmpressões do examinador: característica emocional,
consistência e fidedignidade nas repostas.
Terapias/Condutas
Por ser a multicausalidade muito freqUente nas disfonias ocu-
pacionais. a comunidade científica reconhece a necessidade de
uma normatização de condutas para disfonias ocupacionais,
não apenas para o diagnóstico. mas também para a terapêutica.
Em face da multiprofissionalidade da abordagem da doença,
é ncccssãrio que a qualificação e a competência dos profissionais
atuantes sejam bem definidas. para diagnóstico e tratamento
e para atuação em questões trabalhistas, previdenciárias e
judiciais.
Se, por um lado, o repouso da voz é necessário na fase aguda
das disfonias, o afastamento do trabalho tende a ser cada vez
mais reduzido. O importante é o afastamento do fator de risco,
modificando o ambiente e o processo de trabalho. Nas disfonias
funcionais a fonoterapia é prioritária. acompanhada de edu-
cação vocal. Recomenda-se que os trabalhos de readaptação
sejam realizados sem afastamentos. Os resultados têm sido
mais duradouros. quando li voz é adaptada em pleno exercício
profissional, desde que os riscos ambientais passem por urna
redução eficaz.
264 • Tratado de C1inica Médica
Para disfonia .. organofuncionais e orgânicas. muitas vezes se
impõe tnuarnento clínico ou cinlrgico. mas quase sempre seguido
de Ionorerupin. com afastamentos mínimos necessários.
Como medidas preventivas das disfonias ocupacionais re-
comendum-se práticas de higiene vocal, hidratação constan-
te. corrcção de vícios alimentares. afastamento de poluentes
e evitar o abuso da voz cxrra-ocupacional.
O ambiente de trabalho deve ser limpo, bem climatizado.
em ruído de fundo e livre de irritantes (poeira. produtos de
limpeza. bolor. giz).
Quanto uo processo de trabalho. devem ser bem programa-
dos os tempos corridos de uso vocal, intervalos de repouso
vocal. adequação da VOI ;" dimen. ÕC. do ambiente e no nú-
mero de ouvintes.
Legislação
Para atender às ex igências da legislação vigente. duas questões
de grande complexidade precisam ser resolvidas: o nexo causa!
c a iII capacidade laborativa.
É extremamente difícil c ..tabclecer O nexo cau ai entre a dis-
fonia e O exercício do trabalho. A mulricausalidade da~ disfonias
(emocionais, orgânicas. ambientais. sociocconômicav, outras)
dificulta muito li comprovação de que a atividadc profissional
causou ou agravou a disfoniu. Se a ocupação for um, entre outn»
fatores. é difícil determinar até que ponto ela predominou.
Por outro lado. roruu-sc ncccssiirio comprovar quanto O
nmbicntc nu a condição de trabalho comribufram parti ti ocor-
rênciu da disfonia.
A incapacidade labornriva será outra questão de difícil ca-
racterização. visto que. na maioria das situações (disfonias
funcionais e orgauofuncionais), os pacientes poderão ter sua voz
readaptada sem afastamento e sem troca de função. Em situa-
ções especiais em que o trabalhador deva se afastar definiti-
vamente dessas funções habituais ou possa voltar ti exercê-Ia .
mas com maior esforço. estará curucterlzudu li incapacidade
laborativa. Nesses CII~OS. () uubalhador rurá jus aos benefícios
previdcnciãrio .. (auxílio-acidente ou aposentadoria por acidente)
c 1'1 cstubilidade rcmporãrla no emprego,
A carucrcrivação do nexo causal e da incapacidade laborativa
deve ser ntexiadn pelo .. profissionais responsáveis pelo ateu-
dirncruo do paciente. que devem responder pelas implicações
de suas ufirmnções,
As normas legais vigentes. relacionadas direta ou indireia-
mente às disfonias ocupacionais, estão contidas:
• as Normas Regularncruadoras do Portaria nq 3.214: NR-I ;
1{-7 (PCMSO). R-9 (PPRA), NR-17 (ergonomia)".
• o Decreto n9 3.048 (06/05/1999). qUI::regulamenta a
Ld nO S.213 (24/07/1991)1.
RINITE ALlRGICA OCUPACIONAL
Introdução
O traio respiratório é uma das principais portas de entrada de
substâncias estranhas ao organismo. As fossas nasais consti-
tuem o primeiro contare com os agentes inalados e executam
os primeiros mecanismos de dcfc: a: filtração, condicionamcmo
do ar. sensação de odores e de irritantes, São funções impor-
tarues. mas geralmente subestimadas.
Pela sua localização. as fossav na ..ais ficam muito expostas
a agcrucs nocivos. sejam eles gases. vapores ou aerodispcr õides
(pocirns. fumos. névoas. neblinas). E ses agentes pOUCtTl ter
ação desconfortante. irrirante. alergênica ou corrosiva. No
atendimento dos trabalhadores. muitas veze: fica difícil se-
parar quais são os agentes de natureza ocupacional de quais
não o são.
Estima-se que circulem. pelas vias aéreas, cerca de 14.000L
de ar, em 40h trabalhadas. Se for maior li utividadc fí~ica. maior
ainda será a veruilação pulmonar e maior será II inalação de
substâncias indesejáveis.
A rinite alérgica representa, hoje. um problema de exten-
são mundial. com tendência a se agruvur cada vez mais. em
virtude elo progresso industrial. com o surgimento crescente
de novas substância .. alcrgênicas. o aumento das grande
concentrações urbunas e da poluição ambiental.
Definições
Rinite é qualquer processo inflamatório da mucosa nasal. Quando
ela é eosinofllica e mediada pela imunoglobulinu IgE, é chamada
de rinite alérgica, Primeiro. ela é promovida por um meca-
nismo de sensibilização e depois é dcsencadcuda por conuuos
subsequentes. por meio de uma re~r()~ta imune. Se ela for pro-
duzida por ulérgcnos do ambiente de trnbnlho ou. mesmo. for
preexistente, se seus sintomas forem desencadeados por agente
do ambiente do trabalho. ainda que não alergênicos, será carac-
tcrízad» como rinite 1IIt!l;"ica ocupurional.
Cabe lembrar que outros irritantes podem gerar rinites
irriuuivus orupocionais, não alérgicas. como podem desen-
cadear reaçõcs alérgicas em trabalhadores previamente atópicos.
Substâncias irritantes. quando inaladas em grandes concen-
trações. podem gerar rinites agudas de origem acuparional
por respostas neurogênicas. as exposições continuadas li
irritantes poluentes. mesmo que em concentrações mais bnixas,
podem ocorrer as rinites crõnicus de origem ocupacionul,
Epidemiologia
A rinite alérgica é de grande ocorrência na população e, dentre
as rinitcs. sua prevalência !.6 é menor que a das virais. Embora
se disponha de fana literatura epidemiológica sobre rinite alér-
gica. sabe-se pouco sobre sua ocorrência relacionada ao traba-
lho. Ao comrãrio da asma ocupacional, que muitas vezesacomete
os portadores de rinite alérgica. não há muitos estudos dispo-
níveis sobre esta e sua importância não tem sido muito valori-
zada. N() entanto, a incidência é grande e rende a ser crescente.
tanto quanto sua imponãncia para a saúde do trabalhador.
Estima-se que 20% da populaçâo tenham rinite alérgica c.
5%. não alérgica.
N" área ocupacional. tanto ela pode ser desencadeada pelas
condições de trabalho. quanto exacerbada por cla. na . ltua-
çõcs cm que seja preexistente.
Pesquisas em muitos pafses apontam o aumento da rinite
alérgica em trabalhadores rurais por se submeterem li scnsibi-
lizaçâo crescente a agentes nlcrgênicos. em geral de alto peso
molecular. Outros estudos destacam maior incidência cm traba-
lhadores urbanos. pelo aumento dos poluentes ambientais. Alguns
ulérgenos são de ocorrência vazonal , fazendo com que as cri-
ses de rinite alérgica ocorram predominantemente cm deter-
minadas épocns do ano. Outros são de manifestação perene.
com inicrcursos ele agravamento.
Patogénese
A rinite nlérgicu rcrn por característica uma inflamação crõnica
das mucosas nasal e sinusal. por uma rcação alérgica tipo I,
mediada pela IgE. A rinite alérgica requer sensibilização prévia
e ocorre em pessoas naturalmente arõpicas, estimadas em 10
a 20% da população. Ao contare com aruígcnos cspecíflco
(os alérgenos). que j:1 teriam previamentc sensibilizado o
organismo. os rnastócitos da mucosa se dcgranulam e liberam
substâncias (hisuunina, hcparina. triptasc, leucotrienos. pros-

taglandinas. citocina-, c outros) que provocarão hipersecreção
glandular (riuorréiu). quimiotuxia (inflarnaçâo) c vasodilatação
(congestão). E~,c tipo de reação predomina com os antígcnos
de alto peso molecular.
Outro tipo de rcvpovia é a neurogênica. em que o estímulo
provoca um reflexo que ger .. profusa rinorréia.
O~ agente, irritantc-, por vua \ er, provocam uma rcação
inflamatôria não covmoffhca. com distúrbios do, mecanismos
de defesa (movimento rnucociliar), lesões celulares dircias e
aumento da resistência ao fluxo aéreo nasal. em r:lIão de con-
gestão e secreção
Urna caracrcrística da nnuc alérgica é que a~ rcaçõc: são
quallrativa« c acumulariva-, e. por conseguinte. independem da
concentração dos agcntev no ambiente. No escopo ocupacional,
não haverá limites de tolerância para ubsrãncia- potencialmente
alérgenas: seu afasrarncmo deverá <cr total. Quanto à!> substância»
irritantes. devem ser observados os limites de tolerância pro-
postos pelas normas oficiais.
É muito comum a rinite alérgica vir :I..
,-..ociada a outras afecções:
sinusites, conjuntivires. dermatoses e. principalmente. a a. ma
ocupacional: esta. provocada por agentes de alto peso molecu-
lar, é quase sempre precedida de rinitc alérgica. A prevalên-
cia de rinite ocupacional cm portadores de asma ocupacional
é de 76 a 92%. Entretanto. a rinite ocupacional é três vezes mai
prevalentc que a asma ocupacional. Muitos portadores de rinitc
ocupacional evoluem para a asma ocupacional. que é uma afecção
de maior gravidade.
Clinica
O diagnóstico da rinitc deve \cr feiro primeiro pela história
e exame I'rsico. Dcpoiv, procuram-se identificar ()\ possívei«
agentes causni» e comprovnr. quando pov ..ívc]. sua relação
causal com n dcvcncndcnmcnm ou o agravamento do quadro
rinüico (nexo ('(/11.\(//).
O quadro clínico é caractcrfl>ticll: evpirrus, rinorréia cris-
rallnn, prurido c c{)lIge~tiil1nuxul. Sintonia' gerais, corno mal-
estar, cunsuço c irritubilidadc podem estar presentes. Em fases
mais uvunçndns podem vurgir unosmiu c agcuslu. Em outras
ocasiões ocorrem disfulI,õe~ tubrlriav, com queixas de rcpcrcu -
sõcs auriculares.
São fundnmcntnls o hivréricu familiar e o ocupucional.
Quandoos pais ~i1()ulérgicos, é muito grande ti possibilidade
de os lilhos também I) serem.
Devem ser unotudas IOdas as curacrcrísticas do trabalho: do
ambiente. dll~ suhstâncins presentes. do processo de trabalho,
da presença de nr condicionado. câmaras frias. tabaco. choques
térmicos. etc. Alovi~ita., ao~ locai~ de trabalho são fundamentais
para a caracteri/_a,ãu do ncxo cau\al.
Além dos sintoma, próprio" da docnça. a Tinite alérgicn pode
provocar cfeito~ quc dctcrioram a qualidade de vida e a atividade
profissional de lICUportador. como fadiga. dilotúrbiolo das habi-
lidnde~cogniti\ a~. irritação. an~iedadc. deprc~:..ão. dcsatl!nção
e conMrungimento\ Precl ..am 'er também considerados o
ab entclslI10 c a redução de produtividade como con\cqüências
da doença. Muito cuidado .,e de\c tOmar com apre crição de
anti-hi tal1línico~ dc primeira gcração. que dão sonolência.
para 11I0tori\ta~. pi luto, e uperadore, de máquina~ pesada~.
Ao exame físico. l>ào caractcrístico. a f:icies de relopirador
bucal. edema palpebral e prega tranlo\er,al na pele do dorso
nasal. À rinol>copia anterior. a mUCOloanallal :Iprc~enta-se túr-
gida, pálida e com ~ccre,ã() cri\talina. À rino~opia pmterior. as
caudas dos corneto" inferiores podcm apresentar hipcrtrolia e
palidez: é freqüente encontr:tr-~e !>ecrcção e~pc~s:l na rinofaringe.
A mucosa orofarínge:l apre enta-M! irritada. pela rinorreia posterior
e pela respiração bucal.
85-724t·598-X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente a 265
Os exames laboratoriais não são determinantes para o diag-
nóstico final. mas l>ão importuntcs. em situações em que se
exigem comprovações o aumento de eovinõfllos no muco nasal
e no sangue. o nurucnro da IgE no voro e a pesquisa das IgE
cspecüicas.
Os rcsic» cuiâncov trazem grande comribuição. quando se
dispõe de umovtrav dov pos ..fve" agentes causais.
Exames que avaliam a rcsivrêncin nO"11 ao fluxo aéreo
(rinornanometria. rinometria :leúMica.I)(!(I~fl(J1I' nnsal) podem
ser üicis. princlpulmcntc quando ~e fu/em testes de provoca-
ção nasal.
Todos e~~c:..exames carecem ainda de padronização e nor-
matização. Ainda são ncccssãrio« muitt» estudos para estabe-
lecer critério, de rc-povras positivas. Essas imprecisões terão
muita Implicação na\ áreas ocupacional. prcvidcnciãria e pericial.
Para o diagnóstico diferencial. uuxiliam muito os exumes
de imagem (radiografias convencionais e tomografias compu-
radorizadus).
O diagnéstico diferencial deve ser feito entre outras rinites
não ocupacionais (infecciosas. vasomotoras, medicamentosas,
metabôlicas. hormonais, atróficas), para estabelecer o nexo
causal. o que nem sempre é possível.
Para se determinar a relação com o trabalho, é importante
anotar se há melhora com o afastamento. piora com a perma-
nência no ambiente de trabalho. períodos e tempos de expo-
sição e. se possível. uma listagem de todos os produtos de
contato dircto. O:, teste de provocação nasal seriam determi-
nantes. ma eu u o rotineiro é impraticável. pois requer con-
dições especiais de egurança. por cau a dos pos Iveis riscos,
em especial aos portadore ...da asma ocupacional,
Agentes Causais e Grupos de Risco
São incontáveis os agentes cau ai .. listados na literatura:
• Os acrilatos afctarn os trabalhadores fabricante de têxteis,
revestimentos. fitrros. resinas. adesivos.
• Amprolina e cloretos estão presentes cm frigorClicos, IIV(-
colas e aviários.
• Anidridos ácidos em plastificaçilo c f;1bricas de poliés-
ter. pesticidas. essências.
• Carbonetos rncrâlicos (de umgstênio. cobalto. titânio) estão
na fabricação c afiação de Icrrnmcntns,
• Corantes (azoquinona. amroquinasc) em tinturarias. cabe-
leireiros. fabricação de alimentos e tecidos.
• Cromo e compostos. em galvanoplustias, dccapagells.
soldas. fabricação de liga:. metálicas. cimcnto. rcfratá-
rio~. pigmentos. couro, mordentes.
• Diisociannto . na fabricação de poliuretano (espumas.
revel>timento~. vedante:.). têxteis e tinta\.
• Enzimas. cm padaria~. f(tbrica\ de detergentes e produtos
farmacéutico~.
• Formaldeído. na prel>ervação de tecidos. embalsama-
I1lcnto~. curlume~. fabricação de re:..ina\. látex, produtos
de borracha.
• GOl1la~ vegetaÍll. em cabeleireiros. gr~licos. fabricação
e comércio de ltIpete~ e cnrpete\.
• Grãos. cm depó:..itol> e comércio de alimentos. estiva,
zona rural.
• fquel c compOMO:'. em extração. fundição, relino, galva-
noplaMias.joalheriu~. rabricação de pilhas. baterias, ele-
trodos. borracha sintética. mordentes.
• Pentóxido de vanúdio. em catulisadores.lil1lpeza de óleo,
laboratórios fotográlicos e de colorat(ão.
266 • Tratado de Clínica Médica
• Pirólise de plástico, no fechamento de embalagens.
• Poeiras de algodão, linho. cânhamo. sisai, em fabrica-
ção de óleo vegetal. padarias. carda e fiação de algodão
e cordas.
• Poeira de cimento. na produção de cimento e constru-
ção civil.
• Poeira de madeira, em fábricas de móveis, serrarias.
carpintarias, marcenarias, construção civil.
• Poeiras industriais de mamona e café, nas indústrias de
óleo de rícino e de café.
• Proteínas animais, em fabricação de alimentos, granjas,
criadouros, laboratórios, clínicas veterinárias.
• Proteínas vegetais, nas fábricas de alimentos, de látex,
padarias. fazendas.
• Tabaco. na plantação e indústria de fumo.
Tratamento Curativo
Nos períodos críticos, são usados corticóides ou anti-histamí-
nicos, por via sistêrnica, sem ou com vasoconstritores, Lava-
gens nasais com soro fisiológico são necessárias na presença
de muita secreção e nas inalações de substâncias irritantes ou
corrosivas. Nos intercursos, auxiliam o corticóide tópico ou o
cromoglicato sódico. Nas rinorréias profusas, o brometo de
ipatrópio pode ser indicado, por seu efeito anticolinérgico.
A imunoterapia é bastante usada em clínica, mas não tem
muito espaço na área ocupacional.
Tratamento Preventivo
Todo o empenho deve ser feito para identificar os agentes causais
e afastá-los do ambiente, eliminando a exposição, até mesmo
afastando o trabalhador, em última instância. A exposição extra-
ocupacional, principalmente a doméstica, também deve ser
controlada, tanto a alérgenos,quanto a irritantes. inclusive tabaco,
ar condicionado e poluentes do ar.
Medidas de proteção coletiva devem ser implantadas. como
a instalação de sistemas de ventilação ou exaustão. enclausu-
ramento de máquinas e proteiores individuais, como másca-
ras, luvas, roupas. Medidas administrativas podem alterar o
processo de trabalho, reduzindo a população exposta com ro-
dízios, redução do tempo de exposição, do tempo de perma-
nência ou de passagem por áreas problemáticas, etc., além de
ensinar noções de higiene ambiental e corporal. Podem con-
tribuir positivamente, também, as campanhas de promoção de
saúde, de controle do consumo tabágico, de higiene corporal
e doméstica.
É obrigatório o exame médico periódico e, muitas vezes, o
encaminhamento ao especialista, para confirmar diagnóstico
e tratamento.
RINITES Nlo Al'RGICAS DE ORIGEM OCUPACIONAl
Definição
A doença inflamatória das mucosas nasais caracteriza-se por
obstrução nasal e rinorréia, eventualmente çorn irritação, prurido
a espirros. Pelo seu alto grau de exposição ambiental e por ter
mecanismos de defesa mais limitados, as fossas nasais cons-
tituem um dos sistemas orgânicos mais vulneráveis II poluentes
ambientais.
As rinites podem ser agudas ou crônicas e estas, não sendo alér-
gicas, podem se manifestar como hipertrôficas, atróficas, vaso-
motoras, poliposas. supurativas, granulomatosas ou ulceradas.
Fatores de Risco
Alterações preexistentes podem facilitar a instalação das rinites:
• Desvios de septo nasal, hipertrofias de cometes, pólipos
nasais, estenoses de fossas nasais. arresta de coanas,
corpos estranhos, tumores. rinitcs crônicas ou recidivantes.
• Di túrbios de transporte mucociliar,
• Algumas afecções sistêrnicas (alergia, diabetes, endccri-
nopatias, colagenoses, imunodeficiências, outras).
• Uso de drogas ou medicamentos no nariz.
• Contato com irritantes domésticos (detergentes, inseti-
cidas, tintas, outros).
• Irritantes ambientais (fumaça, tabaco, ar condicionado,
outros).
São muito numerosos os agentes causais referenciados na
literatura. Os mais citados são:
• Compostos de cromo, níquel, manganês, antimônio, titânio,
selênio, vanádio e arsénico (indústria, solda, galvanização,
conservação de madeira, petroquímica, acumuladores,
pilhas e baterias, outros).
• Compostos de flúor, iodo. bromo, cloro (indústrias química,
farmacêutica, plástica, siderúrgica, cerâmica, de fertili-
zantes, outras).
• Cimento, às vezes com formação de rinólitos nasais ou
sinusais.
• Ácidos fórmico, hidroclorfdrico e hidrofluorídrico. fenol,
arnônia, anidridos (indústrias plásticas. de borracha.
fertilizantes. tintas, corantes. resinas. outros).
• Óxido de enxofre (queima de resíduos, caldeiras, gera-
dores, fornos. solda).
Fumos emanados de fabricação de borracha, plásticos.
óleos. solventes orgânicos, névoas ácidas ou alcalinas.
Diagnóstico
O diagnóstico é feito por história e exame físico. As rinoscopias
anterior e posterior mostram as diversas alterações da mucosa
(edema. hiperemia. ulcerações)e do muco nasal.A rinoübroscopia
pode ser muito útil e. eventualmente. alguns exames de labora-
tório podem ajudar a identificar o agente causal. Em decorrência
da multicausalidade, fica difícil estabelecer um nexo causal entre
a doença e a exposição a agentes do ambiente do trabalho.
Tratamento e Prevenção
O tratamento é preferentemente à base de medicação tópica e
lavagens com soro fisiológico, mas deve, basicamente, pro-
mover a atenuação da exposição ao agente causal e corrigir os
fatores predisponentes locais e sistêrnicos.
A prevenção se faz com vigilância ambiental, visando ao
controle e à atenuação da exposição aos agentes causais (subs-
tituição, enclausurarnento, isolamento. exaustão); interven-
ção na organização de trabalho (redução dos estressores
ambientais, redução das pessoas expostas e dos tempos de
exposição); prátjcas de higiene corporal c ambiental; exa-
mes médicos periódicos; fornecimento, treinamento e con-
trole do uso de protetores individuais (máscaras, respiradores,
filtros, suprimento de ar).
SINUSITES DE ORIGEM OCUPACIONAl
Dellnição
As inflamações de mucosa sinusal são chamadas de origem
ocupacional quando o exercício da atividade laboral de seu

portador desempenhou um papel contri bUIivo ou adicional em
cu desenvolvimento. pois a etiologia gcrulmcnie é multicausal.
Podem ser agudas ou crõnicav. c-tas quando duram mais
de quatro semanas. Por vua narurcva, podem er de origem
alérgica ou provocada, pela avplração de agcruc irritante ou
contaminantes (víruv, bactérias. fungos). Podem ainda atingir
cavidades sinusaix i,ol:ld:l' ou grupamcntos delas.
fisiopatogenla
No início. a mucosa atingida reage aumentando a produção
de muco. com a finulidudc de eliminar prontamente o agente
agressor. Em seguida. a atividadc mucociliar fica reduzida. a
mucosa se cdcmacin c isso contribui para a obstrução dos ó rios
de drenagem natural. Ocorrem então um déficit de uerução da
cavidade e uma retenção anormal de muco. que facilitam a
proliferação dos germes presentes, Com o assédio dos ele-
mentes sangütncu« de defesa, pode instalar-se um quadro
supurativo.
Se o quadro patológico não ror corrigido, o espessamento da
mucosa tende a se tornar definitivo. as im como a obstrução
ostial e a má acração: o processo. então. torna-se crónico.
Fatores de Risco
Tale qual nas rinirc» n50 alérgicas. muita, uhcraçôc: preexistentes
podem facilitar a instulnção da doença sinusal:
• Desvios de septo nasal. hipertrofias de cornctos, pólipos
navaiv, csrenoses de fossas nasais. atrcsin de coanas.
corpo' estranho . tumores. rinitcs crônicas ou rccidivantes.
• Distúrbios de transporte mucociliar.
• Algumas afecções sisiêmicns (alergia. diabetes. cndocrino-
parias. colagcnoses, imunodcficiêncin v, outras).
• Uso de droga .. ou mcdicarncntov no nariz.
• Contam com Irritantes domésricov (detergentes. inseri-
cidas. tintas. outros).
• Irritantes ambientais (fumaça. tabaco. ar condicionado,
out ros).
Os agentes causais mais referenciados na literatura são:
• Compostos de cromo, zinco. ntqucl. cádmio. manganês,
selênio c arsênico (indústria. solda. gulvnnização. con-
servação de madeira. outros).
• Compostosde flúor, iodo, bromo, umôuin (industria química.
fnrrnacêuticu.siderúrgica. cerâmica, de terti lizamcs. outras).
• Cimento. às veze-, com formação de rinólitos nasais ou
sinusais.
• Sílica (fundição. cerâmica. mineração. pedreiras).
• Fibra de vidro.
• Fumos emanados de fabricação de borracha. plásticos.
óleos. solventes orgânico v. névoas ácidas ou alcalinas.
Diagnóstico
É comum que as ~inu\lte' ocupaclonais sejam acompanhadas
de rinites.
Os principais sintomas locai), são secreção nasalou pós-
nasal. cefaléia frontomalur, odontalgias de arcada superior.
peso ou pressão malar, congestão na. al, hiposmias ou cacosmias.
haJitose. pigarro. pressão nos ouvidos.
Alguns sintomas gerais podem ocorrer. tais como mal-estar.
fadiga. febre.
O exame físico (rinoscopius anterior e posterior, nasofibros-
copia) revela edema c secreção anormal nas mucosas mental
e pés-nasal: alguns ponto» faciais (pontos sinusais) podem doer
à compressão.
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 267
Na fase crônica. os exame de imagem costumam ser muito
úteis. principulmcntc a tomografia computadorizada. O exa-
me radiológico convencional vem tendo seu uso cada dia mais
restrito.
Eventualmente. alguns exames de laboratório podem ser
úteis. em especial para identificar o agente parõgcno.
A multicausalidade torna muiro difíci I estabelecer um nexo
causal entre a ocupação e a doença.
Tratamento e Prevenção
O rrntnrncnto. a cargo de cspcciatisras. recomenda o afastamento
da exposição ao agente causal. Pode ser clínico ou cirúrgico,
local ou sisiêmico. Objetiva principalmente eliminar os agentes
causais. tanto os irritantes. quanto os infecciosos, garantir a
aeração sinusal e a remoção de estruturas obstruentes nasais
e ostiais.
A prevenção se faz com vigi lflnciu ambiental. visando ao
controle e à atenuação da exposição fiOS agentes causais (substi-
tuição. cnclnusuramcnto, isolamento, exaustão); intervenção na
organização de trabalho (redução dos estrcssores ambientais,
redução das pessoas expostas e dos tempos de exposição); práticas
de higiene corporal e ambiental; exames médicos periódicos;
fornecimento. treinamento e controle do uso de protetores indi-
viduais (máscaras. respiradores. filtros. suprimento de ar).
PERFURAÇÕES DE SEPTO NASAl
As perfurações de septo naval de origem ocupacional ocorrem
por ação local de acrodi-pcrséidcs irritantes. que provocam
ulcerações de mUCO~:l nusal c necrove isquêmica da cartila-
gem sepial. Elas não covrurnarn acometer o septo ósseo.
Fatores de Risco
As perfurações são provocadas pela ação de agentes irritantes.
em alta concentração no ar inspirado, sobre ti mucosa cpral. na
qual predomina a secreção serosa sobre a secreção mucosa. o que
a torna naturalmente mais vulnerável ii agressão. Acrescen-
tem- e uma higiene nusal precária e a provocação de micro-
traumas, para remoção de crostas e a suscctibilidade individual.
Muitos agentes ocupacionais têm sido relatados como causais:
• Cromo e derivados (galvanoplasrias, curtume, solda. Ia-
bricução de cimento, soldas. impressão fotográfica. outros).
• Níquel (galvanoplastias, fábrica de baterias, metalurgia).
• Cádmio (galvanoplastias. fundição de ligas metálicas.
solda .. fabricação de acumuladores. outros).
• Arsénico e compostos (metalurgia. fabricação de parasiti-
cidas, de rintus, de material clctrônico. de vidro. de semicon-
dutores. conservação de madeira. empalhamento de animais,
outros).
• Manganês (extração. fabricação de ligas. de pilhas e acumu-
ladores. de corantes, vidros. cerâmica. tintas, fertilizantes.
soldas. outro ).
• Ácido cianídrico e derivados (galvanoplastias, combustão
de espumas de poliurcrano).
• Antimónio. berílio. selênio, vanãdio, sitiemo de alumínio,
outros.
Existem. também. agentes não ocupacionais. que podem
utuar isoladamente ou como concausas (microtraurnas, traumas
cirúrgicos. aspiração de drogas, infecções. outros).
Diagnóstico
O diagnóstico das perfurações scptais se faz por anarnnese
clínico-ocupacional e uma simples rlnoscopia anterior.
 268 • Tratado de Clínica MMica
Os intomas iniciai são ardume nasal. rinorréia, às vezes
sanguinolenta e formação de crosta . Surgem com um tempo
muito variável de exposição (de lrê.! meses a três anos). Indolores.
as pcrfuraçõe eprais são. quase sempre, assimornãticas. pas-
ando despercebidas e constituem simples achados rinoscõpicos
de rotina.
Eventualmente se acompanham de quadros rinossinusnis
ou de episiaxcs. São também relatados períodos de hiposmia.
Na. pequenas pcrfuraçõe . podem ocorrer "assovios" ti inspí-
ração profunda ou ti emissão de alguns fonemas. o que pode
gerar constrangimento e repereus ões psicossociais. Nas grandes
perfurações, precedidas de grandes formaçõc de cro las. pode
ocorrer o desabamento do dor. o na ai cartilaginoso. gerando
problemas estéticos. Na imen a maioria dos casos. porém. a
perfuração nasal é absolutamente a sintomática e desconhecida
por eus portadores.
Tratamento e Prevenção
Além da eliminação do agente causal. os portadores de per-
furações septai devem ser encaminhado ao e pccialista para
avaliação do grau de compromerirnento e possíveis sequelas
incapacitantes. Quando muito sintomãtico . pode- e indicar
o uso de próteses oclusivas (rernovívei ). O tratamento cirúrgico
não é muito promi oro em razão do alto índice de recidivas.
Como a maioria dos caso é a imomãtica. é muito difícil
e delicada II uvaliação de incapacidade ou deficiências gera-
dn' pclulI perfurações de septo nasal. Muirav vezc pe. arn mais
ns sintomas associados (sangrumcntos, distúrbios olfatõrios.
rinossinusopatias. excesso de crostas, ulteruções estéticas e
os desagradáveis ruídos resplratõrlos UII funatórios).
É Iundnmentul a vigilâncin ambicntul. com o controle dn
exposição. por automatização de proccs: os de produção.
enclausuramcmo ou i clamemo de setores. exaustão c outros
aniffcios de neutralização do irritante, Devem-se promover
ngorosu moniroração da concentração do, irritantes no am-
biente de trabalho e mudanças na organivnção de trabalho do
sctorcv compromctido (redução do número de pes oa ex-
postas c dos tempos de exposição).
Devem ser disponibilizados equipamentos competentes de
protcção individual (máscaras. rcsplrndorcs. aventais. luvas.
óculos) c seu uso deve ser eficazmente controlado. além de
Incilldadcs de higicnlzaçãn pessoal e ambiental.
Os exame médico peri6dicos silo indispensáveis e os
trabalhadores devem ser suficientemcmc instrufdos sobre higiene
pes oal e local. u o de prolclores. causas e efeilos. afastamento
dc concausa (microlraumn. con. umo labágico. de drogas e
OUlro irrilanle).
IlTEIIÇIES II IlflTI IE IIIIEM ICUPICIONAl
Dellnlções
Do ponto de vbta quanlitalivo. l>ãochamadas de hipo,wlias a~
reduçõc1> parciai dn capacidade olfatória e dc (//W.fIIlitIS as in-
capacidades IOlais. que podem ser lemporárias ou permanentes.
Sob o aspecto qualiulivo. fala- c em ac"osia olfauSrill(difi-
culdade parn idenlificnr odore ). alioslllias ( ensaçõcs desu-
gradáveis para odore agradáveis) e paroslllias (:.ensação de
odores fanlasmas).
Devem :.er lambém lembradas as cacoslllias. que ão 'en-
sações de odore desagradávei pelo pr6prio pacienlc (subje-
livas) ou por 00 Iras pessoas próximas (objcliv:l!». muilo freqUentes
nas rinos inu opalias.
De modo geral. as reduções parciai ou lemporária refletcm
problcmas de condução da correnle aérea alé a área olfatória.
situada na parte alta das cavidade nasni«, A~ altcraçõe torai •
qunlitativas ou permanentes, e tão maiv ligadas a transtorno
dos nervos olfatério ou das vias olfatórial> ccntrals.
fatores de Risco
Para as hlposmins dc condução. são futures predisponenres as
rinosslnuslrc« crônicas, poliposcs, ccrpos estranhos, tumores.
dcformidudcs e desvios nasniv. avsim como o lI~O continuado de
medicação rõpicn nasal. Paro o~ disovmias. em geral. podem
ver apontado como fatores causais os distürbios ncurológicos.
psicolõgicos. hormonal . infecciosos. ncurovegerarivos.tumorais,
renais e seqüelas de traumas.
O, agentes ocupacionais mail>citados. na escassa literatura
divponfvcl, como geradores dc ano, mias. muitas vezes defi-
nitivas, são:
• Cádmio c compostos (gulvunoplnstias, fundição de ligas
mcrãlicas. soldas. fabricação dc acumuladores. outros).
• Hidrocarboneto alifáticos (solventes, desengraxadores,
produtos de limpeza. fabricação de eletroeletrônicos, de
tinia. vernize . adesivos. petroquímicos).
• Sulfeto de hidrogênio (indústrias metalúrgica, química
e de fertilizantes),
• Cimento (fabricação e construção civil).
• Ácido sulfúrico. amónia (indústria químicas, de ferti-
lizames).
• Formaldeído (têxteis. embal amadores. madeireiras.
fabricação de desinfcramc • corantes. tintas. germicidas.
mõvci ).
• Dissulfeio de carbono (fabricação. têxteis, solventes. para-
suicidas, vernize . re inas, outros).
• Acrilato» (indústrias têxteis. de rimas),
• Radiações ionizantes (extração. fabricação. rcatores.
Iaboratõrios. indú Iria ).
• Chumbo. cromo. níquel. zinco. outros.
Dlaga6stlco
Em decorrência da ubjerividade das queixas. recomenda-se
uma anamnese clfnico-ocupacional padronizada. pelas difl-
culdades de se estabelecer critérios de estadiamcnro, nexo causal
e necessidade de afa tamemo,
Um exame físico padronizado deve avaliar o estado geral
das fossas nasais (rino copia e rinotibro copia) e. exames de
imagem por tomografia cornpuradorizada, das cavidades nasais
e parana.-,ui!l. Na au ência de problemal> locai • procede-se ~
avaliação neurológica.
Silo pouco di ponívci o exnme dc olfUlomelria e suns
técnicas :Iindu não ão padronizada!>. nem normalizadas. no
no~~o mcio.
Poderão ser muilo úleis o:. informcs cpidemlológicos e. even-
tualmentc. un~li~cs loxicológicas do ambicntc de trnbnlho.
Tratamento e Prevençio
Não há IrlItamcnlO e pedfico pum tiS uno~ll1lus. Illas em cnsos
recente:. pode-.c obler alguma melhora comlralamcntos c1fni-
co, ou cirúrgico. principalmenle em condulivtls. pela remo-
ção do~ ob.láculo :. pas agcm do ar pelu área olfatória.
No caso de anosmia permanenle. é dil>culível a necessidade
de ufa:.lamenlo do ambienle do lrabulho.
Em algum:t!l siluações ocupacionab. em que u boa olfação é
neces~~ria. seja para o desempenho da própria função, seja por
impaclos no mecanismos de defcsa. ti incopacidade laborativa
I>oderá ser caracterizada.

A vigil:incia ambiental. visando 11redução da exposição
aos agente, cauvuiv, é fundamental para a prevenção de casos
novos. A monitornção da concentração de agentes. o emprego
de equipamentos de exaustão. isolamento. enclauvurumcnro e
as modiflcuções na urgani/3ção de trabalho podem contribuir
para li redução dn c)(po~içilu e do mimcro de pes,oa~ expostas.
O uso competente de equipamentos de prorcção individual (más-
coras. filtros. roupns e disponibilidades para higiene pessoal e
local podem atenuar ~ignific:lliv:lIl,ente U expovição.
O exume médicu pcriédlco. com orientação uo trabalhador.
é indbpcn,tivel. Eventu:llmente. procede-se no encaminhamento
no cspcciulistn. pura diagnõstico causal. cventuai .. tratamento, e
avaliação de grau de ri-co.
CINCER DE CABEÇA E PESCOÇO
RELACIONADO AO TRABAlHO
Conceito
O câncer de cabeça c pescoço deve ser considerado relacionado
ao trabalho quando decorre da exposição a agentes cancerígenos
do ambiente de trabalho ou de interaçâo deles COIl1 outros fatores
de risco.
Acredita-se que agentes endógenos sejam capa/e de pro-
vocar mutações das células. Essa ação. por ua vez, co ruma
ser neutralizada por outros agentes. agora supresvorcv, Quando
esse equilíbrio é rompido. geralmente por múltiplos fatores,
a maioria deles ambientai". o tumor se desenvolve. j uma fase
inicial, ocorrem mutações irreversíveis no material genérico
das células (inicil/rt;o). Em fase mais adiantada. ocorre ii fase
de promoçã», em que a<;células transformadav se proliferam.
dando origem ao tumor. quc pode. mais tarde. crc-ccr e dis-
seminar. O período de latência entre a cxpo ..ição a um agente
cancerígeno e a evidencia clínica do tumor pode durar de 20
a 50 anos. para o, tumores sólidos. Isso dificulta muito o
estabclccirncmo do ,,(!W causal entre o câncer c a cxpovição
ocupacional a agente cancerígeno.
ESlim(l-.~cque 60 a 90C'} desses agentes cjarn de origem
ambiental e ~ a 25t:( deles. de origem ocupacional.
Os fatores umbicntais considerados canccrígcnr» são. CI11
geral, produ/idos ou modificados pela atividadc humana. Podem
estar presentes no ambiente de trabalho ou estar relacionados
a hábitos. estilo de vida. higiene. nutrição. rnicrotraurnus e muros.
Em contrapanida. há cerca de 30% de fatore!> causais de
origem desconhecida. não ambientais. que podem e. tar rela-
cionados a fatorcs genéticos ou mutações e~pontâneas.
Epidemiologia
Apesar da grande \ ariação dos dados el>tal(sticos. acredita-se
que o cfinccr tenha maior prevalência no:, paí)Clo de:.cnvol vi-
do~. cm rtllUO de l11aior exposição a agente~ cancerígenos e.
também, dn maior longcvidadc da população.
Nos pllfsclocm dc~cnvolvirnenlo. cntrClanlO. fi tcndencia é n
IncidCnclll tlUIIII.:nUltla.não só pelo aumento progressivo da
exposição. COIIIU tlllnhélll pela mcnor atuaçilu e ilwe,tirnento cm
Il1cdidu~preventiva" ma boa parte dOlorntore~ cau,ais po-
deriu. em tc~c. e~tnr relucionada a alguma ntividatle ou expo-
siçno ocup:lcional. I)ur i\~o. tal pos!>ibilidudc deve \er sempre
invcMigada.
As e~l:Ití'licu, internacionais variam muiw. principalmente
quando e~tratificada, por tipo histológico. por faixa etária.
por se)(o. por :ttividade ucupacional. por tcmpo dc exposição
ou por perfodo de latencia. O fatores ambientai~ têm muito
II ver com a geogralia (hábitos alimentarcl>. clima. grau de de-
senvolvimento. medidas preventivas c muitos outros). Os dados
K5·7241·598·X
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 269
epidcrniolégicos para o câncer ocupacional ainda são c cas-
sos no Brasil. 0' dados disponíveis. o-,de cabeça c pescoço
não estão entre 0' de maior ocorrência.
O câncer ocupacional é rnaiv freqücntc no homem do que
na mulher. inclusive o de cabeça e pc-coço.
O~ cânceres de cabeça e pescoço representam 5 II 10% de
rodos (l~ tumores malignos. Quando de origem ocupucional,
são apontados como os de maior ocorrência: laringe. cavidade
oral. pele e nasossinusais. São ctasslficados como grupo II
da Classificação de Schilling. ou seja. a condição de trabalho
é considerada faror de ri co em sua etiologia.
Outro, fatores de ri co costumam estar presentes. como o
consumo rabãgico (com fone relação dose-dependente), o uso
abuvivo de bebidas alcoólica (como Iator multiplicador de
ri~...o) e hãbuov higiénico precário. inclusive alimentares.
O câllcer tia laringe tem seu pico de ocorrência da quarta à
sexta Mcadal> da \ ida e é mais prevalcntc no homem. Cin-
qücntn e sete por cento dele ocorrem na região glótica e 35%
são supragtôticos. ovenia e cinco por cento das neoplasias
malignas da laringe são carcinoma epidermóide. Associada
ao consumo dc tabaco e de alcoólicos. a exposição a agentes
cancerígenos do ambiente de trabalho pode gerar a carcino-
gênese ou promover a interaçâo de outros fatores. Dentre os
agente: ocupacionai . destacam-se as névoas dos ácidos
inorgânico forte . níquel. cromo. asbesto.fibras minerais, óleos
de corre. radiações ionizantes. hidrocarbonetos aromáticos,
pó de madeira c de cimento, alcatrão, breu de carvão e outros.
00<'rânrrres de boca, 90 a 951if-,ão carcinomas espinocelu-
larc .. Silo de grande ocorrência, no Brasil. principalmente no
homem. É relevante destacar, como furores não ocupacionais
de risco, o tabaco. o ãlcool. a m:t higiene oral. algumas viroses
e incorrcçõcs alimentares. A eles podem se associar os ugcn-
tcs ocupacionais: rudiações ionizantes c nerudilolx:rloóiucs(cromo.
nlqucl. formnldcído. poeira dc cimento e de madeira).
O carcinoma basocclular predomina entre os cãnceres de
pele. seguido do cspinocelular c do rnclnnornu. A etiologia do
carcinoma buvocclular esrã relacionada à exposição a radia-
ções não ionizantes. cspccinlmcntc em trnbalhadores de pele
muito clara e que trabalham expostos 11lu/ solnr,
Os cânceres de cavidades nasais e paranasuis são de baixa
prevalência na população cm geral e a maioria deles acomete
os antros maxilares (cerca de 60%). Têm, também, como principais
falOres de risco O tabuco e o álcool, quc podcm. 110 ambientc
dc trabalho. ~e ulIsociar a radiações ionii':lntc~ e IIcrodisper-
sóidc!> (cromo e seus composto . cádmio. névoas dc ácidos
fortes. poeiras orgânicas de madeira e dc couro. esporos de
fungo. furmaldeído. solvente. a beSIO. ácido hidrobrômico
e gás hidrocarbônico).
Diagnóstico e Nexo Causal
O diagnóstico do câncer ocupacional otorrinolaringológico é
feito por histórico clínico. examc físico c imagem. mas n con-
firmação é sempre anatomopatológica. A unowção do histó-
rico ocupacional. presente e pregresso. dos hábitos e do histórico
social e ambielllal é dc marcada imponânciu. O cstadi:Hnenlo
c a prc cnça dc mctá tases serão detcrminantes para prognós-
tico e tratamento.
Aqui também é necessário o de envolvimcnto de diretrizes
de atendimcnto padronitado. com coleta de dado!> abrangente.
organi7ada e. sc pos h'el. informatizada. em bencffcio não só
do pacicnte. ma lambém da coletividade. para o desenvolvi-
menlO de basc. cstatísticas confiáveis.
São muito grandes as dificuldades para se cSlabclcccr um
nexu c(ll/lal elllre o câncer diaglJoslicado e a ocupação, por
270 • Tratado de Clínica Médica
vários motivos. O principal deles é o grande período de latência
entre a exposição e o surgimento da doença. que pode ocorrer
mesmo após cessada a exposição. Além do mais, a pessoas
se expõem a múltiplos fatores curcinogênicos c fica diITcil
comprovar qual deles foi o agente causal verdadeiro ou prin-
cipal. E. para a maior parte deles. não há como estabelecer
limites de segurança para a exposição: basta a simples pre-
sença. principalmente na fase de iniciação. É grande a varie-
dade dos tipos de câncer e ,I suscetibilidade das pessoas varia
muito com seus hábitos e estilos de vida.
É fundamental considerar os grupos de risco de trabalhado-
res para desenvolver certas ncoplasias de origem ocupacío-
nal. Ele devem merecer uma atenção especial nos exame.
médicos periódicos de rotina. A qualquer sinal suspeito. devem
ser avaliados por especialistas, pois o diagnóstico precoce é
essencial para o êxito do tratamento.
Prevenção e Controle
O tratamento do câncer ocupacional não é diferente: cirurgia,
radioterapia e quimioterapia. isolada ou associadamente. Nos
casos considerados curados, ocorrem muitas seqüelas. algumas
até incapacitantes para o retorno ao trabalho de maneira plena.
São frequentes as mut ilaçõcs, estenoses obstrutivas de vias aéreas
ou digestivas. disosmias, rinorréias, disfonias e outro. Mais uma
vez. tornam-se indispensáveis os trabalhos preventivos. prin-
cipalmente de vigilãnci« e controle ambiental, melhoria das
condições de trabalho e exames médicos periódicos.
Vigilância e controle ambientais devem reduzir ao máximo
as possibilidades de exposição aos agentes potencialmente
cnrcinogênicos. promovendo sistemas de isolamento e cnclausu-
rarnento, de ventilação e exaustão, limpeza do ambiente e higiene
do trabalhador.
Para reduzir a exposição, os ambientes suspeitos devem
ser despovoados e os equipamentos de proteção individual de-
vem er disponibilizados e usados com eficiência.
Nos exames médicos periódicos, os grupos de risco devem
merecer atenção especial e o diagnóstico de um caso implica
em cuidadosa revisão dos processos e do ambiente de trabalho
e atenta monitoração do restante do grupo.
Por causa das constantes mutações que ocorrem com a expo-
sição. os trabalhadores devem ser periodicamente orientados
e informados sobre a doença. suas causas e conseqüência .
OUTRas DOElças OTORRIIOURIISOlOSlcas
REUCIOIIDIS COM O TRIBllHO
laringites e Faringites Ocupaclonais
As laringites, as laringotraqueltes e esfaringites ocupocionais
podem ser tanto agudas quanto crónicas.
Asfarmas agudas são provocadas pela exposição a agentes
irritantes em grandes concentrações ou altas temperaturas, em
forma de gases. vapores ou aerodispersõides (forrnaldefdo, névoas
ácidas. fumos metãlicos, compostos anidros, compostos acrílicos,
metalõides, amónia e outros). Nas laringotraqueftes. o quadro
clfnico é de disfonia. tosse e até asfixia, geralmente acompa-
nhada de irritação nos olhos. nariz e faringe. A rápida absorção
de produto tóxicos pode provocar náuseas. vómitos, febre.
cefaléia, taquipnéia e taquicardia. O tratamento visa primor-
dialmente garantir a permeabilidade das vias aéreas. por meio
de umidificação do ar. corticosteróides ou adrenalina e. even-
tualmente. podem ser necessárias a intubação endotraqueal
ou a truqueotomia. Na faringites, predominam odinofagia.
dor ou ardume na garganta. pigarro com edema. hiperemia e
presença de secreção mucocatarral ou exsudaro. O tratamento
é local e predominantemente sintomático.
Asfol7lUIS crõnicas são decorrentes da exposição continuada
aos agentes irritantes c têm evolução gradual, com disfonia
flutuante, expectoração rnucocatarral. tosse. pigarro, sensa-
ção de constrição doloro a na garganta. dispnéia, cstridores.
A mucosa laríngea e edernacia e por veze se cobre de exsudato.
Podem ocorrer agudizações e contaminações por agentes in-
fecciosos. Alguns casos podem evoluir para estenoses e quadros
de asfixia. O tratamento básico visa 11 liberação da via aérea.
com nebulizações e medicamentos. podendo. eventualmente,
exigir também inrubação ou traqueoromia.
A prevenção é feita pelo controle da exposição aos gases
e vapores cáusticos e irritantes. por vigil5ncin ambiental, equi-
pamentos de proteção coletiva e individual, melhoria das condições
de trabalho e exames médicos periódicos. Muitas vezes o espe-
cialista deve ser solicitado.
Doenças de Pele e Mucosas
Várias afecções de pele e mucosas de cabeça e pescoço são
decorrentes de exposição a agentes físicos, químicos e bioló-
gicos presentes no ambiente de trabalho.
Algumas dermatites podem ser provocadas por exposi-
ção da pele a agentes irritantes (plantas. metais e metalõides,
drogas, cosméticos. solventes. óleos. detergentes. outros).
Outras VC7.es,a sensibilização prévia a certos produtos químicos
gera. cm comutos subseqüentes. dermatites de contato (ali-
mentos. medicamentos, plantas, cosméticos, corantes, látex.
inseticidas. adesivos, alguns metais como cromo, níquel,
mercúrio, outros). A exposição excessiva à luz solar pode
provocar critcma solar: fitotóxicos podem gerar queimaduras:
radiações ionizantes podem gerar radioderruites: dermatofltoses
podem ser provocadas pelo contare com certos fungos; as
formas cutaneomucosa da blastomicose e da leishmaniose
podem acometer os trabalhadores agrícolas e florestais. As
otites externas, tanto bacterianas quanto micôticas. acometem
nadadores e mergulhadores.
Os respectivos tratamentos geralmente exigem a atuação de
especialistas e os cuidados preventivos devem priorizar o controle
da exposição, equipamentos específicos de proteção e exames
médicos periódicos.
Rlnolitíase
Os rinólitos podem se formar nas fossas nasais ou nos seios
maxilares, por exposição continuada ao pó de cimento. São
acometidos tanto os trabalhadores da fabricação do cimento,
quanto os da construção civil.
O rinólito representa um corpo estranho nu cavidade, ge-
rando retenção de muco. reação inflamatória e rinossinusites
purulentas secundárias. A presença do cimento nas cavidades
nasossinusais pode ter efeito irritante, alergênico e provocar
disosmias.
Acidentes de Trabalho
A face e o pescoço são muito freqüentemente acometidos por
agressões súbitas. tanto no trabalho quanto no trajeto, que
constituem os acidentes-tipo.
Os traumatismos de face podem gerar fraturas e concussões
de nariz. órbitas. maxilares. zigornãticas e rochedos. Os trau-
mas de pescoço podem acarretar seríssirnos problemas de laringe
ou de coluna cervical. Nas orelhas podem ocorrer os oto-hema-
tomas. lacerações de pele rneatal e perfurações timpânicas.

A queimaduras podem atingir cabeça e pc coço e a orelha
externa. gerando estenose ou perfurações; podem afetur as
mucosa oral. Iaríngca. na ai. laringea. e ofãgica e traqueal,
gerando, muitas veles. cstenoses cicatriciais de difrcil correção,
As mudanças bruscas de pressão atmosférica ambiental podem
gerar barotmurnus de orelhas média, externa e interna. seios para-
nasais, ápices dentários e pele facial (pelo uso de máscaras).
Na maioria dessas situações será necessária fi utuução do
especialistac os dctalharncntos diagnósticos c terapêuticos estarão
nos textos cspccfficos,
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CAPiTULO 29
Dermatoses
Ocupacionais
Maria Angela 8ianconcini Trindade
Alice de Oliveira de Avelar Alchorne
Celina Wakisaka Maruta
INTRODUçlo
Dcrmatite de contato é a dermatose ocupacionlJl mlJiscomum.
É car:lcteritada por demlaUte eczematosa nos locais de exposição
ao agente cau!>ale melhora com a sua remoção. O diagnóstico
causal depende da história. do exame físico e de testes de con(llto.
Medidas de protcção são imponantcs para prcvenir a dermatose
ocupacional e a recidiva.
CONCEITO
A dermato e ocupaciooal (DO) pode ser dclinida como toda
alteração de pele, mucosa e anexos direla ou indiretamenle
 272 • Tratado de Clínica Médica
causada. condicionada. maruida ou agravada por tudo aquilo
que seja utilizado na auvidadc profissional ou exista no ambiente
M de trabalho'.
O
.<
u- EPIDEMIOLOGIA
I.IJ
(I)
A csürnntivn da prevalência das DO no Brasil diffcil. pois os
é
estudos baseiam-se cm análises realizadas por testes de comuto.
Não existe notificação obrigatória dos casos diagnosticados e
muitos trabalhadores não revelam o diagnóstico pela insegu-
rança na manutenção do emprego e do salário.
As dermatites de contare (De) são as formas mais comuns de
dermatoses relacionadas ao trabalho. representando 80% das
DO e estão aumentando pelo conruto com novos produtos+',
O dingnóstico etiológico depende. em especial. da história
ocupacionnl, do exame frl>icoe dos testes de contato. A~ subs-
tâncias sensibilizantes variam segundo ii ocupação. A dcrmatite
alérgica de conta to diminui com o treinamento profissional
adequado".
Os jovens são os mais acometidos pela DO por sua inex-
periência profissional e pela camada córnea ainda não espes-
sada. As mãos. em geral. ão as áreas rnai atingidas pela DC
por manipulação de muitas substância. ex ce 50 de umidade
c/ou atrito.
No sexo masculino. as ubstãncias ensibilizantes mais Ire-
quentes estão nos produtos contidos no cimento e na borracha
e as lesões predominam em mãos c antebraços. No sexo femi-
nino. a substância sensibilizante mais comum é o nfquel. quase
sempre por contato não ocupacional. relacionado ao LISO de
bijuterias e as lesões predominam em mãos e pãlpebrns'".
Os profissionais da raça amarela e da negra são mais pro-
tegidos da açâo degenerativa e neoplãsica dos raios solares que
os da raça branca. Os negros apresentam respostas qucloidcanas
com maior Ireqüência que os brancos'.
A frugrância está se tomando a substância, cnsibilizame mais
comum na população geral européia'. A dermatite alérgica de
contuto (DAC) por fragrância ocorre também nos profissionais
de saúde e dc beleza que utilizam cremes para realizar suas
arividadcs ocupacionais".
A derrnarite de coniato irritativa (DCI) é mais comum que
a DAC na proporção de 4: I J. As dermatoses preexistentes (como
dermutite atôpica, psoríase) podem facilitar a penetração de
agentes sensibilizantes. bem como as medicações tópicas (como
neornicina, anestésicos) utilizadas para controlar a DCI~·1.~.II).
O câncer cutâneo ocupacional é pouco estudado em razão
da dificuldade de se estabelecer o nexo causal pelo longo
período de latência".
ETIOPATOGENIA
As dermatoses ocupacionais podem ser causadas por agentes
químicos (hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. antraceno,
óleos lubrificnmcs c de corte. ursênico) (Fig. 29.1): físicos (luz.
radiações. traumas. pressão. calor, frio) e biológicos (vírus.
bactérias. fungos. plnntns. animais).
Os agentes podcm atingir II pele por contare (conuuames>-
localizada, cczcmntosa) ou por via sangüínea (cndotamcs -
disseminada. lesões ovais. critcmatovcsiculosn ou urticada ou
purpürica) e ser introduzidos por absorção percutânea, inala-
ção. ingestão. inoculação c/ou injcção.
Alterações p Iquicas podem induzir li provocação de lesões
lineares. geométricas. dermutites factícias. que também podem
ser provocadas visando a obter afastamento do trabalho ou
indenizução. As terapêuticas inadequadas podem mascarar o
quadro inicial, provocando a dermatite de comuto iatrogênica'.
Figura 29.1 - Carcinoma de Bowen em trabalhador que maní-
pulou arsenical
O processo inflamatório na DC se inicia quando o agente
em conta to provoca a perda da integridade da epiderme. Os
queratinócitos lesados produzem cirocinas que estimulam
outros qucrarinócitos e outras células, como as de Langerhans.
a DeI os níveis de TNF-a e das imerleucinas IL-6 e IL-2
estão aumentados. As citocinas TNF-a, INF-ye a IL-I estimulam
a produção da molécula de adesão ICAM-I, que promove a
ade fio antígeno-inespccffica entre leucócitos e outras células.
Na DAC. a rcação inflamatória é do tipo imunológico IV,
Com predomínio da imunidade celular e ocorre em três fases:
• Indução 011 imunização: via aferente dura cerca de cinco
dias. O hapteno, substância de baixo peso molecular, penetra
o cxtruto córneo e une-se II uma proteína formando um
conjugado antigênico, que se liga à gticoproteina da mem-
brana plasmática da célula de Langerhans. Essas células
que apresentam o unugeno para células T CD4 no gânglio
Iinfático regional são reguladas pelas imcrlcucinas IL-6
e TGF-~. As células THü se diferenciam em células TH I
de memória ou cfctora pela interleucina IL-12 e circulam
no sangue. disseminando a sensibilização.
• Elicitução: via eferente dura cerca de 24 a 48h. No indi-
víduo sensibilizado, quando ocorre novo contato antigênico
as células T de memória THO anugeno-especfflcas reco-
nhecem O antrgeno. Os linf6citos TH I liberam citocinas
que ativam linfócitos T. queratinôcitos e células de Lan-
gerhuns, secrctando uma série dc linfocinas e as moléculas
de adesão ICAM-I. IL-I. TN F-a, IL-2, INF-y, que arivam
célula NK e macrõfago .
• Resolução: término da reação inflamatória inicia-se cerca
de 48h após õ estímulo nntigênico. Nessa fase ocorre
inibição da reação imunológica pelas interleucinas IL-I O.
INF-ye TNF-a. mastõcitos, basõfilos c células T CD8
su prcssoras'".
DIAGNOSTICO
Diagnósticos Clínico e laboratorial
A anamnese ocupacional é fundamental para o diagnóstico
etiológico. Deve- e pesquisar se o quadro clínico é compatí-
vel COm a dermatose: as lesões estão localizadas nas áreas de
contato com o agentes suspeitos? No ambiente de trabalho
ocorre cxpo ição a agentes irritantes e/ou alergênicos como,
por exemplo. a utilização de óleos que induzirão à elaioconiose?
Existe nexo causal entre o início da dermatose e o período de
exposição? O ara ramento da atividade melhora e o retorno
piora? Há exposição não ocupacional a agentes irritantes e/Oll
alergênicos e os te tes de contare confirmaram o provável agente
causal alérgico"?
A sensibilização cm geral é progressiva e permanente. O teste
de conrato deve ser realizado para confirmar o diagnõstico

clínico. conhecer a prevalência dos agentes sensibilizantes e
por razôcs médico-lcgaiv'".
O diagnõvtico laboratorial das dcrrnatites eczernatosas de
conrato é real i/ado por tC\te~ de cometo. permitindo diferenciar
a dennatite de contato irritativa da dermatite alérgica de comuto.
O te te' de contare são realizado com a colocação de subs-
tâncias já pedronizadas. preferencialmente no dorso do indivíduo.
com leitura apõ 48 e 96h. A dermatire de comato irritativa
apre cnta teste de contare negativo. ao passo que a dcrmatite de
comato por cnsibilização apre cnta te. te de conrato positivo.
No diagnô rico laboratorial. o exame hi topatológico de
lesão cutânea da dermatite cczernato a de conrato não é espe-
cífico e não a diferencia dos outros tipos de eczema. O exame
micolõgico dircio (pesquiva de fungos) muitas \ClC:. é ncccv-
ário para o diagnôstico diferencial de mico-e vupcrficinl e
também para pevquivar o vurgimcnto de infecção fúngica pelo
uso de corticôidc no rrauuncmo do eczema de conrato.
Dermatites Eczematosas de Contato
As dermatites cczcmatosas de contare ela, ificam-sc em dcrmaritc
de contareirritativa (DCI) c dcrmatite alérgica de conrato (DAC).
A dermntite de comuto irritativa pode ocorrer por irritante
absoluto ou relativo. O irritunte absoluto leva :10 aparecimento
imediato de levõe-, 11:1\ área, de conuuo (Fig. 21).2). O irritante
relativo indu/ ;1() uparecimentn gradual de lcvõcv. apõ-, vuccv-
sivas expoxiçôev, na, líre:l\ de conrmo (Hg. 21).3). Dependendo
de sua conccmrnção. lima 'uh:.tnneia pode ver um Irritante nb-
soluto, quando "tiver cm conccntruçãu ulta, ou pode ver um
irritante relativo. quundo cstlvcr cm conccnrrução baixa. O
tempo de exposição prolongudo pode também induzir à irritação
absoluta por umu wb:.tâl1cía que habitualmente seria um irri-
tante relativo.
Na dcrrnatite de conuuo irritativa. as Ic~ôes ocorrem após
exposiçõcv "Icc\~iva\ :1 suhstâncin irritante e são restritas às
ãreas de commo, A' lesões ucnrrcm por intensidade. freqüên-
cin e duraçãn da exposição ii suhsrüncln irriumtc. Não exigem
~en~ibili/l1çã() prévia ii subsrâncln c, em geral. ocorre a cura
npõs ~lI~pCn\:lCldo conuuo com li substãnciu. A dcrmaritc de
comato irriuuivu aprcscutu clinicamente critema, descamação,
qucrntosc c Ii"ura~ na\ árclls de conuuo COIII a substância
irritante. Quand(l ocorrc IICOI11Ct imento das mãos. este quase
sempre é rnai~ inten:.u na mijo dominante e mais freqUente
nas regiõc~ palmare!'. ~endl) dc menor intensidade no dorso.
Na deml3tite alérgica de cOnlUtOas lesões ocorrem nas áreas
de contato com a \ub\tância sensibilizante. em que são mais
inten,a' a\ m:lI1ife,taçôe, clínicas e também a distância das
áre:u. de conta to. A, Ic\ôe\ podem ~er di. seminadas e surgirem
de forma abrupta apó' eontato prévio com a substância sensi-
Figura 29.2- Dermatite de contato por irritante primário absoluto,
hipoclorito de sódio puro
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente e 273
Figura 29.3 - Dermatite de contato por irritante primário rela-
tivo, querosene
bilizamc. A cadn nova exposição podem piorar dc intensidade
e cxrcnvão e surgir muis rupidumcntc a cada rcexposição. As
Icsõelo podem ocorrer em período de tempo variável após conrato
COIllu subsrânciu scustbillzantc, sendo uecessãrio um período
rnínimo de 15 dius. Pude IlI':WTCI' dcrmutltc alérgica de contare
!lp6~ v~rio~ meses ou unos de exposições sucessivas ao agen-
te scnsibili/unrc. A~ lesões cczcnuuosas podem ocorrer como
lesões agudas (cri tema. edema, vesículas e secreção), subagudas
(predomínio de secreção e formação de crostas) e crônicas
(descamação e tiqueniflcução).
Alo Iotodcrmaroscs ão causadas ou influenciadas pela luz
solar com nltcraçõcs inflamatérias (Iotoderrnatires) ou degene-
rat Í\ a\ (clasto c. ncoplasias). As lesões predominam em áreas
exposta v, poi .. ncccs iram da luz para er desencadeadas na
presença de agentes forotõxico (sumo de frutas cítricas) ou
Iotoalérgico (drogas)':",
Dermatites de Contato Não Eczematosas
As outras dermatite de contato que apresentam quadros clínicos
diferentes dos eczernas ocorrem mais raramente. Descrevem-se
dermatite liquenóide de contato. urticária de contare, erupções
acnei formes de conrato. leucodermia de coruato, erupção pur-
púrica de contato. eritema polimorfo- ímile de contare. erupção
pusrulosa de contato. dermatitc de comaro queratõ ica e dermatite
de contare hipercromiante.
A dermatite liquenóide de coniato corresponde a lesões lique-
nóide que ocorrem nas áreas de contare com substâncias como
reveladores fotográlicos, epõxi-resinev. níquel c cobre.
A urticária de contato é carncrcrivada por Ic. õc urticadas
que ocorrem após períodos de tempo vuriá\ei,. minuto~ ou horas.
após contato com diversas subl!tância~: alimento!.. plantas. medi-
camentos.luvas ou materilli~ de borracha, preservativos. fragrân-
cias e aromatizantes. Pode ocorrer por mecanismo imunológico
(mediada por IgE) ou por mecani~mo não imunológico.
. A erupção acneifonne de COntatO corresponde a le Oe papu-
locritcmatosas e pustuloS:llo que ocorrem na .. áreas de contato
com :-.ub:.tância~ como lIIedicumeIHO\. co~méticolt. derivado
do alcatrão. hidrocarboneto:. clor ..do\ (Fig. 29.4). gra'(as c óleo~
minerais.
A leuctldermia de cOntalO é coracteri/oda por manchas acrô-
micus que ocorrem nus lIreus de contmo com ,ubst[lncias como
derivadol! da borracha e compostol> derivado!. da hidroquinooa.
A erupção purpúriea de conlato corre:.ponde a le õe purpú-
ricas como petéquias que oeorrem na~ áreas de contato com
produto:. da borracha e branqueadores de roupas.
O erítema pol imorfo-Mm ile de COfllUtO6 caracterizado por
manchas eritemlltosas, eritcllllllOpurpl1ricas. vesicobolhosas
com conteúdo sero-hel1lorl'lígico I.) lesões semelhantes a alvo
que ocorrem nas (lreas dl.l conttlto com plantas. madeiras e
InedicalllelltOl!.
A cnlpçüo pllstllltlsa 6 clIl'Hcterí~lIda por pústulas que ocorrem
na:. (lrell!. cm CCllllUlIlcom metais e pomadas.
274 • Tratado de Clinica Médica
Figura 29.4 - Cloracne, por hidro-
carboneto clorado, em metalúrgico
A derrnatite qucrarósica de conrato corresponde a lesões
qucratósicas que ocorrem nas regiões palmo-plantares. pelas
sucessivas exposições à substância ensibilizantc.
A dermatite de conrato hipercrorniante é caracterizada por
manchas hipercrôrnicas que ocorrem nas áreas de conuuo com
cremes, óleos. perfumes. corantes e sabões cm pó'.
snORES COM MAIOR FREQU!NCIA
DE DERMATOSESRElACIONADAS AO TRABALHO
Dermatose Ocupaclonal no Setor de limpeza
Os trabalhadores cm cont.uo com produtos de limpeza são o grupo
ucupacional com maior chance de desenvolver DC, segundo O
G 111po Brasiloiro de Estudo em Dcrmat ite de Contato". A Ireq üênci a
dessa dermatose ocupacional é relativamente baixa pelo nú-
mero de indivíduos expostos'.
O quadro clínico é, em geral. cczcmaroso nas áreas de contnto.
Pode-se iniciar por DCI com sequidão. vermelhidão e descamação
lias extremidade .. dos dedos das mãos. A persistência do con-
uuo COIll rígua e ..abriu provoca lesões qucraiõ icas fissuradas
c c.;()J11 crostas, O prurido causa escoriações que podem provocar
iníccçôc» vccundãria«. liqucniflcaçâo e facilitam a penetração
de ulérgcnos, Os medicamentos tópicos utilizados aumentam
a chance de sensibllização e de instalação da DAC~.
As localizações mais comuns são as mãos, podendo ocorrer
nos pés dos indivíduos que realizam serviços de limpeza sem
botas. As lesões eczernatosas nos pés podem estar associadas
a candidíasc e dermatofiiose.
Os sabões e detergentes manipulados por esses profissionais
alteram a pele por vãrios mecanismos. Os álcalis induzem à ai-
tcração da camada córnea com aumento ela permeabilidade.
Alguns ácido .. graxo« têm efeito irritativo. O manto lipídico
protetor é removido. A capacidade de tampão é alterada. Os
aminoácidos são removido' com alteração da capacidade de
reter água (Fig. 29.5).
Os agentes sensibilizantes dos produtos de limpeza são os
aditivos: aruioxidantes. corantes. branqueadores, perfumes e
germicidas. os sabões. são as substâncias alcalinas e lanolina
e. nos detergentes, 0$ germicidas. Os testes de contare são reali-
Lados com os agentes em soluções diluídas de I a 2% indicando o
efeito irritativo. O teste de contare positivo confirma o diagnós-
tico. Os detergentes enzimáticos raramente causam DCr ou DAC1.'.
Dermatose Ocupaclonal
no Setor da Construção Civil
Neste ramo industrial são mais de 200 ocupações": pedrei-
ros. eletricistas, carpinteiros. azuleji.tas. eleirici tas. encana-
dores. serralheiros.
Figura 29.5 - Dermatite de conta to, por irritante primário re-
lativo por detergente, em dona de casa
Os principais riscos são cimento. madeiras e equipamentos
de protcção individual de borracha (uso comum a praticamente
todas essas ocupações).
O cimento 6 um agtorncrame c um pó muito fino. Na presença
de água adquire uma consistência pastosa e, posteriormente, se
solidifica ("pega"). Existem dois tipos: natural e artificial; este
último é obtido pela moagem do c1ínquer (calcário + argila +
gesso). cozido a altas temperaturas. O artificial é classificado
em Portland e aluminoso, este com 50% de alumínio".
O cimento Portland recebe vários aditivos que lhe dão di ferentes
propriedades (cloreto e nitrato de cálcio). Na sua composição
bãsica há silicatos e aluminatos de cálcio, óxidos de ferro e magnésio,
álcalis e sulfatos. Argamassa é a mistura de cimento com areia
e a adição de pedras britadas forma o concreto.
O pó de cimento é muito irritante (higroscópico e abrasivo),
mas quando molhado se torna muito alcalino (pH > 12) c mais
irritante. podendo acarretar de dermatite de contato irritativa
relativa ti absoluta (quando permanece em coruato com a pele
por muito tempo. sob pressão, atrito e oclusão), resultando em
formação de "queimaduras" e "ulcerações" do cimento (Fig. 29.6).
A composição básica do cimento não é sensibilizante, mas
como é contaminado por metais muito alergizantes (Cr VI,
Ni, Co), provenientes da técnica de seu preparo, desencadeia
dermatite alérgica de contato aguda c mais freqüenrcmeme
crônica. hiperqueratótica. Os aditivos do cimento podem ser
irritantes e sensibilizantes (Fig. 29.7).
Hã uma grande variedade de madeiras na construção. uti-
lizadas como estacas. andaimes. portas. janelas. assoa lhos. As
madeiras tropicais ou exóticas c o pinho são os principais ris-
cos para a pele", podendo acarretar DCI, DAC, fotoalergia e
[ototoxicidade, Os conservantes de madeiras podem causar
85· 724t-598·X
Figura 29.6 - Dermatite de
contato, por irritante primá-
rio absoluto - cimento, na área
da bota de pedreiro

Figura 29.7 - Dcrmatite alérgica de contato. por cromo do ci-
mento. em pedreiro
!oloxlcldode(crcosoto). rlarurne (pcntaclorofcnol) (Fig. 29..1)
e DAC (mcrcuriuis),
Os equipumcntos de protcção individual dc borracha (luvas
e botas) dão DCI c pur seus agentes vulcuni/udorcs. dão DAC
(50% dos pedreiros são scnvibilizadov por terem predi-posição
em razão de pele ressecada ou com Dei). Pode haver também
urticária de conuuo e anafilaxia pelo látex da borracha natural.
Outro riscos são os ade ivos e tinta (resina : formólicn.
epõxi. acrílica). terebintina (solvcntcv de tintav). conservantes
das tintas (antirnicrobianos) que dão também DAG. Como
irritantes. o 61eosdas máquinas. fibra de \ idro (isolante térmico).
solventes e outros produto para limpeza". que ocavionam
freqüentes dermatites de cantata irritativav.
Dermatose Ocupacional no Setor da Saúde
Os profissionais da ârea da saúde ão trabalhadores que têm
:l mis ão de promover ou prevenir a saúde!'.
O termo profiv ional da área da aúde. em sentido amplo.
abrange um número muito grande e variado de profivsõc». de
médico . dentista». enfermeiro até nutricioni ta". csict ici. 1(1••
veterinário c outras' . Em algun paíse repre. cntam o. maiores
grupos ocupacionais. A~ dermatose ocupacionais mais estu-
dada nos trabalhadores da saúde são as relacionados ao cxcr-
dcio da medicina e odontologia.
O:>tipo, de dermaroses c sua incidência variam muito conforme
cada proli),\ão e mcvrno na, diferentes especialidades médico-
odomolõglcas. pois são muito diferentes os tipos de exposi-
çõe de mdiolcgictas. clínicos. cirurgiões ou laboratoristas!'.
A sim podem-se ter dermatoses não só de origem química,
mas também infecciosa e física.
O grupo maiv vuscetfvel a es (IS dermatoses são os enfer-
meiros e auxiliare .. de enfermagem e. em seguida, 0$ dentis-
t3) e cirurgiõcv".
O rrabalho úmido e algumas dermatoses (dcnnatitc ntépica,
psor(n\e. dividrovc) predispõem ao nparccirncmo de dermatoses
ocupacionais nesses Irnbalhadorcs.
A derlllnlilc de conlUlO nesses profissionais é decnrrente
de rnnterinisde trnbnlho (Iuvlls. meluis. resinas epóxi e acrllicas)
e outros qU(lI1icl)~.COIllO ugenles de desinfecçào e higiene e
mediclllllenlOl>.
(: l11uiwCOlllum a dermatose ocupacinlllll na tlrea da saúde.
scndo ti mfiu a locnli/açi!o mais freqUente" 11.
A (Irl'",(/t;fI' de C'()//((/toirri((lti,'(/ é a principal dermato,e ocu-
pacionulviMnl1esl>C gnlf>Oe o, [lgentc~mai, fl\.'(IUcllle,<.:10 umidade.
snlx1csnnlibncterinnos. luvn<;(suor. talco. pi 1 da luva e ~ub,t:in-
cias irrituntes do produto). ~oluçõcs anli-\éptica~. formaldeído.
maleriais dc labonatório. ~olveJ1les. PÓ\ para polimento. É mais
comumentre enferllleiro:. c equipes de centro cinirgico. pelo uso
de muilos lIntilllicl'obiano~ c lavagem freqUente du' mãos".
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente - 275
A dernuuite alérgica de contato pode ser de encadeada nos
profissionais da saúde por glutaraldeído (bom aoti-séptico para
materiais delicado e em soluções de raios X_muito usadas pelos
dentistas). antirnlcrobiano (formaldcfdo. povidona). resinas
(acrílicas e de epóxi para próteses e cimentos ortopédicos).
luvas de borracha. medicamentos (penicilina. sulfa, paracetamol,
rncrcuriais. Icnotiazinas, anestésicos - procaína) c reveladores
radiológicos, Os medicamento deixaram de er a principal
causa. como no pa ado. para dar lugar aos aditivos da borrn-
cha das luvas. O acrilato cau arn pulpitc (dcrmatite nas pontas
dos dedos) em dentistas que deverão usar luva de nitrila, pois
II borracha é atravc ada pelo acrilatos".
A urticária de contato tem tido maior incidência com o
uso de luva pelo proli ionai. e pecialrnentc apõ a epidemia
de hepatite e AIOS. de de a década dc 1980. Estima-se que 5
a 10IJ. dos médicos e enfermeiros são alérgicos ao látex. São
rcaçõcs imunológicas do tipo imediata mediada por IgE, sendo
o látex o principal alérgeno. O talco das luvas retém o látex e
os alérgicos podem apresentar dermato cs em áreas expostas
e alergia respiratória ou anafilaxia por esse aerodispersóide.
Outras causa, ,ão: antibióticos tópicos (neornicina, bacitracina,
penici lina). salici lato. clorprornazina. mostarda nitrogenada.
Dentistas. enfermeiros e cirurgiões são os mais afetados.
Dermatoses raras cau adas por agentes químicos são vitiligo
qulmiro. pela hidroquinona. em técnicos de raios X; erupção
acneifonne por ane tésicos halogenados e câncer: por formo I.
Ourrav dermatoses comuns são as infecções, embora seja
diffcil evtubclccer o nexo ocupacional. Podem ocorrer infec-
ções bacrcrinnas (cstnfilocõcica. cstrcptocõcicu), fúngicas
(cundidfusc. dcrmntofirosc). virais (herpes simples, verruga),
parllsil(lrias (pcdiculosc, cscabiosc). Outras ocorrem mais
rurnmcnrc (tuberculose, hanscnlasc).
Dcrrnutoscs ocupnclonnis menos comun- ~n(lcuusndas por
agentes rr,ic()l>como traumas e atrito crônico induzindo n que-
"(1I0~('c psorlas«; nuliodermlte e carcinoma em pessoal da
radiologia: i/1I1';//I(/(llImS (UV e rnios infravermelhos): fenô-
tneno de' Ua_l'/I(///(I e 111 profissionais que executam crioterapia".
Dermalose Ocupaclonal
no Setor de Embelezamento
Atuulmenrc. são inúmeras as mividades profisvionnis cm crnbc-
lczamento, um dos seiore que mais cresceu na última década.
No Brasil é o segundo setor empresarial cm número de trabalha-
dores. Destacam-se salões de beleza com cabeleireiro. bar-
bei ro, manicure e rnaquiador: colocador dc piercing: tatuador;
esteticista. também e tudado na área da saúde" e muitas ou-
tras. Os salões de beleza abrigam o maior número de indiví-
duos do seior de embelezamento.
Nos salões de beleza são realizadas vária. funções: cortar.
lavar. encrespar. alisar. pentear e tingir cabelo : cuidar das
unhas (higiene e e malte. colagem de unhas po iiças): rnaquiar:
fazer a barba. Ne sas Iunçõe . os trabalhadores entram em
contare com imímcros produto irritante c/ou nlergênicos. Os
de maiores ri cos são:
• Irritantes
- Xampus.
- Água oxigenada.
- Persulfato de amónia.
- Trabalho úmido_
- Ar qll~I/te: secadore de cabelo.
- Lm'l/f: uor_ talco. pH das lu\'as_ ub tâncias irritantes
do malerial do produto_
• Alérgcno!>
- P-fl'I/i1t'llodi(1/11il/l/: é o principal, pela freqüência de
ea~o"l: - tinturas de cabelo. tatuagens de Henna.
276 • Tratado de Clínica Médica
Figura 29.8 - Dermatite de contato, por ruquel, em barbeiro
- Metais (Ni e Co}: instrumental (Fig. 29.8).
- Glicerií-tiogticolaun ondulução ("permanentes ácidas")
e alisamento de cabelos.
- Persulfato de amôula: ox idante para acelerar o pro-
ces o de descoloração (cabelos louros platinados).
- Látex e inúmeros "II lconizadores da borracha: luvas".
- Fragrâncias. cremes com conservantes (formaldeido),
esmalte de unhas, prát eses acrílicas para unha:
cosméticos.
Clínica
Atopia e psoríasc suo fatores prcdisponentes.
• Dcrmatite de mãos: é o quadro mais frequente, sendo a
dermarirc de comuto irritativa a mais comum": porém.
nas cabeleireiras experientes (profissionais) a derrnutite
alérgica de coniato chega a quase 50% dos casos. Já a
dermatitc de COnlUlO irritativa acomete especialmente aju-
dantes e aprendizes. por terem como função principal o
trabalho úmido (lavar cabelos).
• Urticária de NilIWIO e anafilaxia: látex de luvas de borracha
e pcrsulfaro de arnônia!', São reações imunológicas do
tipo imedluto. mediada por IgE.
• "Ftstuta dl' cabelos dos barbeiros '': granulomas de corpo
eMranho por fragmento de cabelo e dc barba. Geralmente
acometem o fundo dos espaço. inrerdlgitais das mãos.
Manifestam-se em barbeiros e cabeleireiros (Fig. 29.9).
Dermatose Dcupacional no Setor Gastronômlco
No setor gastronómico. estão os profissionais que manipulam
alimentos. As categorias desse setor que detêm o maior número
de casos de dermatoses ocupacionais são padeiro . confeitei-
ros e cozinheiros. Os profissionais do lar, copeiros, emprega-
dos em cozinhas e em serviços domésticos podem ser inclufdos
nesse grupo.
Figura 29.9 - "Flstula de cabe-
los dos barbeiros"
85- 724 t -598·X
Figura 29.10 - Candldtase em trabalhador do setor gastronõmico
- trabalho úmido
Diversos tipos de dermatoses podem ocorrer nesses indiví-
duos: derrnatitc ou eczema de contato: irritativa e/ou alérgica.
disidrosc, urticária imediata de contare. queimadura, miliária.
fotodermatirc, candidía e e/ou parontquln. Essas dermatoses
quase sempre se iniciam e permanecem nas mãos por manipu-
lação de muitas substâncias. às vezes com atrito, mas, em gemi,
pelo trabalho úmido (Fig. 29.10).
A DCI ocorre por vários agentes contidos nos produtos de
padaria ou doçaria: adoçante. cmulsificante. espumante, bruno
queudor. fermento. corante e aromatizante. A derruatite por
alimento moído é folicular ocorrendo. em especial, no dorso
das mãos de padeiro em conrato com farinha. A "psoríasc"
nos padeiros pode se apresentar fissurada e querat6sica pelo
tf:)UIIlUnas palmas. O eczema disidr6sico pode ocorrer por
inalação da farinha. A DC nos padeiros apresenta prurido e
lesões eczcmatosas. podendo ocorrer lesões urticadas durante
conuuo com a farinha. Es a urticária de conrato podc ocorrer
pelu própria farinha. pelo ácido 6rbico ou por enzimas'. A DCl
ocorre no cozinheiros pela manipulação de diversos alimentos.
sendo mais treqüentes os pasto os. os sucos, o trigo e o abacaxi.
/\ DAC nos cozinheiros com lesões fissuradas nas extremidades
dos dedos das mãos quase sempre é provocada por vegetais
WI1l0 "lho. cebola, tomate e cenoura. O quadro sugestivo causado
por cebola. cebolinha e alho é a dermatite eczematosa nas polpas
do polegar, indicador e médio. Os vegetais fotossensiblliznntes
e que podem causar fitofotoderrnatites são aipo, cenoura brim-
C:I e ulsa. As cascas da laranja e limão podem provocar DAC
e fotodcrmatite. Alface. endívia, tomate e chic6ria podem produzir
dcrmatite vesicular imediata nas mãos (Fig. 29.11).
Os aromatizantes alimentares, as especiarias e os aditivos
alimentares, incluindo conservantes, aruioxidantes, ceras, resinas
e tinturas, podem produzir DAC. Urticária de contare imediata
pode ocorrer por sensibilidade a peixe cru, marisco. camarão.
queijo e batata erua. Os testes de contaio com alimentos na
pele não lesada podem er negativos. O leste intradérmico de
leitura imediata (prick-test) pode. er positivo. Indivíduos que
Figura 29.11- Dermatite de contato, por aspargos. em plantador

uprcscntam f);\C n'I\ mãe" 1lI" dctcrminadov alimentos podem
não rcprodu/rr a dcnnaurc quando e)\ mgcnrcm O cozuncnto
ou fi açao do vuco dlgC'tl\ll pode tnrnar tupoalcrgênicav a\
substância' ulcrgémca-,
Dermatose OCU18CI naí no seter elalúrglco
A maioria d:I\ dcrmautc-, de conuuo que ocorre nn, trabalha-
dores d(l -cror da IIIdli\tna metalúrj,!lla c cau,ad.1 por rrruação
primãna. Divervo-, olco-, e Iluulo-, "',IU UIIII/.lCh" na Indú,tria
mctahirgicu para rcvtnamcnto c lubnficução duranie I! pro-
ccssumcnt« do metal
A DAC por (í"'O\ de corte ,50 rarOl' J\, /)"C \50 muiv rela-
clonadnva ~uh"âncl.l' uuhrdorav d.1corrovao. agcntcv bacteriov-
táticos. níqucl c cromo du, mcuuv, rC\tC\ de contam UIII1/3ndl!
óleos originai, c 1Í1c1l\ ja dlluidn\ cm voluçüo aquova podem
apresentar resultado ...ncgarivo-, com Il' óleo...criginui« c rc-
sutrados positivos com óleos já utilizadov. b o indica que agentes
inibidores de corrosão. agerue-, bucteriostâticos. sais de ní-
quel ou cromatos podem ver a, ...ub ...tância cnsibilizantes.
Tanto os óleos originai ...como 0\ óleos já utilizados podem
causar irritação primária. vendo indicada a realização de testes
em controles (Fig. :!9.1 :!I.
Na galvanoplavria. durante o ...proccvsos de revestimentos
das superfícies metálicas. 0\ trabalhadores podem apresentar
derrnatite de comuto irrit.niva durante os banhos para desen-
gordurar (soda quente ou cal com solvente do tipo gasolina)
e desengruxur (hidrévid» de ,eXlio) a, peças A dermarite alérgica
de conraro pode ver de-encadeada durante el\ banhos de ní-
quel e de cromo, que também provocam ulceraçôcs na pele e
no septo naval (hg 29 I ,)
Com a III1"laçaO de computadores no trabalho da mctalur-
gin. ocorrcna menor conrato com Ilurdov \ 1I1111/'IÇãode luva ...
deve ser indicada. com e\c.eção di" rrabalho-, cm que a des-
trczu manual é muito nece",írr.1 e naquela, condiçõcv em que
sun IItilila,ào unplica em n,co, de aculcntcv de trabalho' .
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
o eliagn6~lie(ldiferenciai da ...dcrmatllc, ec:/emaul\:I\ de c:ontalO
deve .~er!'eali/ado cntrc o, dl\cr,,)\ tipO' de ec/cI11:1.
A ch:rmlltitc :llóprea cm ~'eraIII1lCla-\l' na inf.inct:l A maio-
ria elos indivíduo' :Itüpreo' apre,enta antecedente pe\\oal ou
.,
...
rI
~ nece\\ltando de reauaptaç;ln pmfh\l<lnal com orientações mé-
Figura 29.12 - Hipercromla por óleo de corte utilizado por
metalúrgico
Saúde no Trabalho e Meio Ambiente • 277
Figura 29.13 - Dermatrte de contato. por cromo na galvanoplastia.
em metalúrgico
familiar de atopiu (:I'l11a. nnuc alérgica ou dcrmatite utépica).
A, le...õcv estão pre ...ente, na face. no pescoço, nas pregas ante-
cubirais e poplücav, A dermautc arõpica quando ocorre no adulto.
pela extensão e apresentação clínica, pode oferecer di ficuldade
na diferenciação entre dermarhe eczematosa de coruato.
O eczema nurnular ocorre em qualquer idade, sendo fre-
qüente nos adultos. Existe tendência à piora sazonal no inverno.
As lesões são placas papulove icocrosiosas c exsudativas, arre-
dondadas. disseminadas. com predileção por membros superiores
e inferiores. principalmente extremidades.
A disidrose ou eczema disidrõsico ocorre nas mãos c pés, com
vesiculas recorrentes. descamação e formação de crostas, Pode.
além de causas ocupacionais ... er desencadeada por infecções
bacteriana; ... füngica', ou ser idropãtica.
A dermatite de cvtavc ou eczema de eviase manifesta-se no
terço inferior da perna, em geral próx imu no rornovclo. Ocor-
rem eruerna. edema. pápula-, critcm.uovav, lcsõcv vesico-
sccrciantc ...c hqucmficaçao \ ... le\lIc\ podem ver uvsociadus
a dermante ocre. com hrpcrcromra da pele ufetada do membro
inferior e dcrmmoesclcrovc. por \c/e, com úlcera de csiasc.
Sinai ...de e\ta ...e venova.obcsrdadc, artrite. histõrin de fratura de
membro Inferior. alterações csqucléncas de membro inferior
podem acornpunhar ti eczema de C'I:I\C.
O Hqucn vunplcv crônico ou neur odermitc ci rcunscrit[l apre-
\cnta le\àn IItluenificadu. crÍlnica.ltX;IIII1I1UII em gerull10 pescoço,
região \acra. genital ou membro inl'erior.
TRATAMENTO
;\ identificação e o .•fa\lomento do ugente causal sflo medidas
de fundamental importânCia para () tratumcnto de dermatose
ocupacional. Sem e\\a ...medld:" é diHcil () doente apresentar
melhora de \ua\ m:lIllfe'taçõe, cHnlca ...
O tratamento prccoce podc dlllllnulr o tempo de cvolução
da, IC\lic' to: e\ lIar ,equcl.l\ I)e\c-\c cOIl,iderar qlle equipa-
mcnto ...dc pmtcçflo mdl\ Idu.11.111Il'C\-<X;\\ccllnd:íria ....derm:lto,es
alltn-rndulld.I\ nu lIled,camentn\ IItlll/ado\ pelo doente po-
dem rndullr Irruaç:!!) ou ,en\lb,ll/(IÇ:",O. com pioru da derl11ato~e
ocupaclonal.
A.. dermatn,e, ocupacHlnal\ podem cau\ur incapueidllde.
dica. \tlCaclllnal e p',clltécn,ca "
O Iratamcntu depcndcrá d.1C\lcn\:Jo c Inten\idade dus lesões.
I)ara lomla, IllCalr/.lda ...de dcrmatllc de conta(() irriWtivH é prc-
coni/ado o u...o de pomaua\ de cllrtlcolde\ na, le,ões descamativns
c liquenificada ....Para le ...ôe\ ex\udatl\'''\ devem ser ulilizadas
compre, ...a, com :ij;ua boricada a 2 a 3€h ou compressas COI11
permanganato de pot:b ....o diluído I :40.000. Pura lesões exsLI-
dativas é preconi/ado o u'o de creme de corticóide. Se houver
infecção ~ecundária. de\'e ,cr as\ociado antibiótico tópico.
278 • Tratado de Clínica Médica
As lesões extensas devem ser tratadas com corticóides sis-
têrnicos. de preferência prednisona em doses iniciais de 0.5 a
I mg/kg/dia. com redução gradual conforme a involução. Os
cuidados com a utilização de cortícoterapia sistêrnica devem
ser tomados. em especial quanto à hipertensão arterial sistêmica
e ao diabetes rnelito. No uso crônico, a estrongiloidíasc deve
ser tratada antes.
Infecções cutâneas extensas associadas devem ser tratadas
com antibióticos sistêmicos, com prcdileção por eritromicina
e ccfulosporinas.
Os nnti-histarnínicos sistémicos podem ser utilizados para
alívio do prurido.
PREVENÇlo
A DO pode gerar desconforto para o trabalhador, incapacidade
para a profissão. mudança de função. diminuição du produção
e do rendimento do trabalhador e da empresa e aumento dos
custos médicos e prcvidenciários", Portanto, medidas devem ser
tomadas para se prevenir o desencadear da DO e das recidivas.
A empresa deve tomar medidas coletivas para a proteção do
trabalhador. O ambiente deve ser arejado. limpo e ensolarado, com
lavatórios facilmente disponíveis. Os processos químicos peri-
gosos devem ser enclausurados. tornando-os automatizados.
A proteção individual ideal para a pele do trabalhador consiste
em evitar o contato com agentes irritantes ou sensibilizantes.
A higiene pessoal deve ser cuidadosa, as áreas contaminadas
devem ser lavadas imediatamente. hidratadas e massageadas
com cremes sem perfume. O vestuário deve ser mantido limpo
e lavado diariamente no local de trabalho.
A utilização de equipamentos de proteção muitas vezes é
necessária para prevenir a DO e ii recidiva. O uso de luvas
deve ser indicado. bem como de botas, gorro, mãscarn e avcn-
tal. Os alérgicos II borracha deverão utilizar luvas de vinila
(os alérgicos ao látex poderão utilizar também a borracha sem
látex) ou poliuretano. Para os alérgicos aos acrilatos, as luvas
deverão ser de nitrila.
O uso de ernolientcs é indicado: o uso de cremes de barreira
é controverso.
O profissional deve ser orientado claramente e receber. por
escrito, os nomes comerciais dos produtos e das substâncias
com as quais não pode entrar em contare'.
REFERtNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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85· 7241·598·X
•
 Seção
Princípios de Genética Humana
Coordenador: Paulo A. Otto

30 Princípios de Genética Humana e Médica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 280

31 Aconselhamento Genético e Cálculo de Riscos 311

280 • Tratado de Clínica Médica
CAPiTUlO 30
Princípios de Genética
Humana e Médica
Paulo A. ouo
Regina Célia Mingroni Netto
Angela Maria Vianna Morgante
Apre crua-se neste capüulo uma série de conceitos gerais de
Genética Humana c Médica que se julgam importantes para
o clínico não-especialista urualizar-se, poder aprofundar-se
mediante consulta a material mais especializado e ser capaz.
de acompanhar a literatura recente. Os progressos fantásti-
cos da medicina, ocorridos nos últimos tempos. acabaram
por delimitar drnsricarncntc a área de atuação dos médicos.
não só nos países desenvolvidos como também nos centros
mais industrializados dus países ainda cm desenvolvimento.
COlIJO é o caso das regiões sudeste e sul do Brasil. Em decor-
rência do crescente com role das condições arnbiernuis C médico-
sanitárias. os profissionais da saúde vêm se confrontando
cada vez mais em sua prática diária com defeitos e doenças
com componente genético importante. A recente explosão
dos conhecimentos e avanços técnicos na área da biologia
molecular veio contribuir também para pegar o clínico geral
desprevenido, uma vez que bases relativamente sólidas de
genética e de biologia molecular são ministradas aos estu-
dantes de medicina apenas recentemente c cm poucas facul-
dade de bom nível concentradas nas regiões mais desenvolvidas.
Longe de pretender passar aos profissionais da saúde todas
as informações de pertinência em genética. este capítulo e Q
próximo. que compõem o módulo de princípios de genética
humana. se propõem apenas a fornecer-lhes os elementos neces-
sários para a leitura de obras mais especializadas e aprofundadas.
Ao final da unidade será apresentada urna lista de referências
bibliográficas atualizadas e didáticas que permitem o auto-
estudo aos interessados.
Foram selecionados quatro tópicos dc natureza muito ge-
rai que se consideraram importantes para a formação do médico
clínico geral: (I) bases moleculares da genética humana; (2)
conceitos gerais de genética bãsicn aplicãvei à genética hu-
mana c médica: (3) análise de hcrcdograrnas: (4) metodologias
convencional. laboratorial e molecular usada no diagnóstico
das doenças genéticas. Também foram incluídas noções sobre
três tópicos específicos importantes: (5) bases cromossôrni-
cas das doenças genéticas; (6) erros inatos de metubolismo: (7)
diagnóstico pré-natal.
Um capítulo à parte desta seção trata do aconselhamento
genético e cálculo de riscos.
BASES MOlECUlARES DA GENlnCA HUMANA
Todos provavelmente tivemos nosso primeiro coniato escolar
com a genética resolvendo problemas sobre cruzamentos ren-
lizado entre plantas de ervilhas de jardim. nos mesmos mol-
des dos experimentos realizados por Gregor Mendel. As ervilhas
e tudadas por Mendel apresentavam características fcnotfpi-
cas visíveis, facilmente distinguíveis entre si: as ervilhas eram
amarelas ou verdes, lisas ou rugosas, as pluutus eram altas ou
baixas. e assim por diante.
Portanto. nossa primeira visão sobre o gene coincide prova-
velmente com a visão do gene dos gcneticistus pioneiros: o
gene é compreendido como um fatoro tmnsrnitido de uma geração
à outra. responsável pela determinação de lima característica
fenotípica. em geral visfvcl, Esse fatores hereditários. os genes.
estão sempre presentes ao pares: um furor é herdado da mãe
e O outro é sempre herdado do pai. Quando se produzem gamelas,
óvulo ou espermatozóide, de cada par de fatores hereditários,
apenas um estará representado no gamcia produzido.
No entanto, os primeiros geneticistas no começo do sé-
culo XX ainda não tinham a menor noção do que era o gene
do ponto de vista frsico ou químico. nem mesmo como ele
poderia funcionar. As primeiras pistas sobre a natureza da
função do gene vieram de estudos sobre doenças genéticas
humanas. Um médico. Archibald Garrod. observou que di-
versas doenças humanas tinham provavelmente herança au-
tossômicu recessiva, idéia essa reforçada pelo fato de que
ocorriam com maior freqüência na prole de casais consan-
güíneos. Garrod observou que alguns desses defeitos gené-
tico pareciam ser defeitos metabólicos, uma observação que
levou ao termo "erros inatos de metabolismo" que se utiliza
até hoje para descrever esse grupo de afecções. Os estudos
de Garrod conduziram-no ii suposição de que as doenças
genéticas poderiam decorrer da ausência ou do funcionamento
incorrere de enzimas que realizam reações importantes em
nosso metabolismo.
Estudos posteriores realizados na década de 1940 com o
fungo Neurospora por George Beadle e Edward Tatum per-
rnitiram o detalhamento de diversas etapas do metabolismo
biossintético desse organismo. Os autores estudaram diversas
linhagens mutantes de fungos. que podiam ser distintas pelas
suas diferentes necessidades nutricionais quando cultivadas
em laboratório. O cruzamento entre as diversas linhagens de
fungos e o estudo dos compostos químicos que se acumula-
vam em cada uma das linhagens levaram Beadlc c Tuturn a
propor li hipótese: um gene - uma enzima. Em outras pala-
vrns, o papel de um gene seria determinar li síntese de uma
enzima específlca, que atuuria em uma certa etapa de uma via
metabólica.
A hipótese um gene - uma enzima foi um avanço impres-
sionante na compreensão da função gênica. Contudo, o retra-
to ainda parecia incompleto: todas as enzimas são proteínas,
mas existem muitos outros tipos de proteínas nas células que
não são obrigatoriamente enzimas. Há proteínas com funções
estruturais, hormônios etc. Seriam essas também codificadas
pelos genes? O avanço dos conhecimentos genéticos e bioquímicos
fez com que O conceito sobre a função do gene se ampliasse
para incluir nele protefnas que não eram enzimas. Por exem-
plo. em 1957. Vernon lngram demonstrou que a anemia faleiforme.
doença de herança autossôrnica recessiva na espécie humana,
era causada pela ubstituição de um único aminoácido na cadeia
beta da hemoglobina.
A generalização de que o papel do gene era codificar uma
proteína também precisou logo sofrer ajustes. A hemoglobi-
na, por exemplo. é constituída por quatro cadeias polipeptídicas:
duas cadeias do tipo alfa e duas cadeias do-tipo beta. Hoje,
sabe-se que as cadeias alfa e beta das globinas-são codifica-
das por genes ~iferentes. Assim. a descrição do gene fica mais
apropriada caso se afirme que o seu papel é codificar uma
cadeia polipeptídica.
A partir de 1940 começaram a aparecer evidências experi-
mentais que finalmente mostraram que o gene, sob o ponto de
vista químico. era composto por DNA. o ácido desoxirri-
85·724t·598·X

~ bonucléico. Em 1953. Watson e Crick propuseram o clássico
~ modelo sobre a estrutura do DNA. () modelo da hélice dupla,
~ que oferecia, enfim. uma explicação de natureza física para a
~ capacidadede autoduplicação do material hereditário. C0ll10
~ será visto a seguir.
A década de 1960 se destacou por enormes avanços bio-
químicos: desenvolveram-se os estudos sobre a transcrição
do R A e os diferentes tipos de RNA presentes na célula, o
código genético roi dcci lrado ~ compreendeu-se, em grande
parte, o mecanismo da síntese de proteínas. Esses estudos
destacaram li importância de um outro grupo de moléculas
fundamental ao funcionamento da célula: os RNA. ou seja.
as moléculas de ácido ribonucléico. Os RNA mensageiros.
os R A transportadores e os RNA ribossômicos são funda-
mentaisao processo de síntese de proteínas. A cada dia. novas
categorias de moléculas de RNA são descobertas, exibindo
funções regulnrórias até muito pouco tempo desconhecidas,
Essasmoléculas uunbérn são transcritas pelos genes. Por-
tanto, com o conhecimento que se tem hoje, a maneira mais
precisa de descrever o gene seria considerá-lo como um tre-
cho da molécula de DNA capaz de transcrever um RNA: esse
RNA, por sua vez, pode vir a ser traduzido em uma cadeia
polipeptídica 011 executar alguma outra função. Existe um
grau considcrãvcl de controvérsia entre os geneticistas se 11(1
extensãodo que é considerado um gene devem ser incluídos
os trechos da molécula de DNA que regulam li própria íun-
ção do gene, ou seja. as scqüências regulurórins da trans-
crição 011 da tradução, sendo muito provável que o conceito
de gene ainda venha a sofrer muitas modificações num fu-
turo relativamente próximo.
Atualmente sabe-se que cada Ulll dos nossos 46 cromos-
somos é constituído por uma única e longa molécula de DNA
associadaa diversos tipos de proteínas com funções estrutu-
rais e rcgulatõrias. Cada cromossoma representa, então, uma
sucessãode milhares de trechos de D A COI11 funções cspc-
cfflcas. que determinam a transcrição de diversos tipos de
RNA. alguns dos quais serão traduzidos em cadeias poli-
pcpudicas. A cada um desses trechos pode-se atribuir o nome
de gene.
Corno nossos cromossomos estão organizados aos pares,
isso significa que cada gene está representado por duas có-
pias, ou seja, dois trechos da molécula de DNA. com posi-
çãocorrespondente nos cromossomos horuôlogos. A cada urna
dessascópias do gene dá-se o nome de alclo.
Cada par de cromo: somos humanos contém milhares de
genes.Ainda há dúvidas sobre o número exato de genes que
existemnaespéciehumana. Estimativas que variaram de 35.000
até 100.000 genesjá foram propostas e aguarda-se, com certa
expectativa. qual será o valor correto do número de genes da
nossaespécie. Hoje. os dados disponíveis apontam para as
estimativas menores. entre 35.000 c 40.000 genes.
Nas páginas a seguir. -crã apresentado com mal. detalhes
o funcionamentodo gene. ou seja. corno o DNA. que é o material
hereditário. exerce suas funções c regula o funcionamento da
célula coordenando a síntese de moléculas de RNA e de po-
lipeptídeos.
O ácido desoxirribonucléico (DNA) é um polidesoxirri-
bonucleotídeo de estrutura dupla e complementar: a estrutura
dessamolécula consiste numa hélice formada por duas ca-
deiascomplementares:dois filamentos de açúcar (desoxirribosc)
- fosfato, e a cada resíduo de açúcar se prende uma base
nitrogcnada que pode ser purínica [adcnina (A) ou guanina
(G»)ou pirimidínica lcitosina (C) ou tirnina (T)1. como mos-
trado no esquema da Figura 30. J.
As bases presas a um dos filamentos estão pareadas com
as bases do outro filamento por meio de ligações de baixo
Principios de Genética Humana • 281
potencial energético, denominadas pontes de hidrogênio. Em
virtude do posicionameruodas pontes de hidrogênio e do diâmetro
das bases nitrogcnudus, só são possíveis os pareameruos entre
..dcninu c rimina, bem como entre guanina e citosina. como
mostra o esquema da Figura 30.2, o qual evidencia também
que as duas cadeias do DNA, complementares em razão des-
ses purcumentos, correm orientadas de maneira antiparalela
uma em relação à outra.
Como se vê na Figura 30.2, os grupamentos Iosfnto unem-se
às moléculas de peruose pelos átomos de carbono de posição
3' c 5'. Enquanto uma das cadeias corre 110 sentido 3'-5', a
outra corre no sentido 5'-3'. Em outras palavras. se na extre-
midade de uma da cadeias ocorre um carbono 5' livre, na ca-
deia complementar estará presente um carbono livre 3'.
A propriedade de pareamento das ba e nitrogenadas ga-
rume a capacidade de autoduplicação (também referida como
replicação) praticamente perfeita do DNA, como mostra o
esquema da Figura 30.3. Numa fase anterior 11 duplicação
propriamente dita da molécula, 5'-lIucleosídeos (pequenas
moléculas formadas pela união de urna base niirogenada à
dcsoxirribosc) existentes na célula c sintetizados previamente
por ela a partir dc nutrientes, silo ativudos mediante conver-
são cm â-trifosfo-nucleosfdeos na presençadeATP. No processo
de duplicação. a molécula de DNA se abre (à maneira de um
ztper) e as bases expostas de ambas as fitas servem de mol-
de para a incorporação dos novos 5'-trifosfo-nucleosídeos,
mediada pela enzima DNA-polimerase. que trata de polimerizar
estes últimos sob forma de 5'-rnonofosfo-nucleosídeos (ou
simplesmente 5'-nucleotídco!-. dado que dois resíduos de fosfato
são perdidos 110 processo). Em nmbas as cadeias do DNA. o
crescimento ela cadeia é orientado no sentido 5'-3': um local
específico da DNA poli merase promove a união do grupamcmo
fosfato de cada novo 5'-nucleotídeo com o átomo de carbo-
no de posição 3' livre do 5'-nucleotídeo anteriormente in-
corporado. Os longos trechos de DNA nos cromossomos são
replicados em trechos menores que posteriormente são reu-
nidos. Convém destacar que as enzimas DNA-polimerases
que catalizam 11 adição de novos nuclcotfdeos no sentido 5'-
3' não têm capacidade de iniciar sozinhas uma nova cadeia
de DNA. sendo capazes apenas de alongar uma cadeia pre-
existente. com uma extremidade 3' livre. Dessa propriedade
A T
G' C
3.4À
34À
Figura 30.1 - Representaçãoesquemática da estrutura tridimen-
sional do ácido desoxirribonucléico (ONA)
282 • Tratado de (/lnica Médica

O'6f~
H·C·H

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extremidade do
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- - - H ç CD
@~ " " Figura 30.3 - Representação esquemática do mecanismo de
autoduplicação do DNA
-o·~=o
o O papel do DNA presente no núcleo é principalmente con-
trolar a síntese das cadeias polipeptfdicas, de modo que a
uma determinada sequência de resíduos de nucleotídeos de
uma das fitas do DNA corresponderá uma determinada se-
Figura 30,2 - Estrutura primária de um segmento do DNA.Na
parte superior do desenho, R'designa a molécula de desoxirribose qüência de resíduos de aminoácidos da cadeia polipeptldica.
e P a de um reslduo de fosfato Numa primeira fase, mostrada esquematicamente na Figu-
ra 30.4. uma das fitas do DNA serve de molde para a síntese
de um RNA denominado RNA mensageiro (RNAm), síntese
resulta que, nas células, o início de síntese de cada um dos essa mediada por uma enzima chamada RNA polimerase e
fragmentos recém-sintetizados (como mostrado na Fig. 30.3) orientada pelo pareamenio obrigatório das bases DNA/RNA.
depende da síntese de pequenas moléculas de RNA (oligor- A molécula do RNAm é semelhante a uma das fitas do DNA
ribonucleotídeos), iniciadores de síntese ou primers, que (ou seja. exatarnente complementar ao segmento de DNA que
fornecem as extremidades 3' livres. Esses pequenos primers serviu de molde para a sua síntese). com a diferença de que
são posteriormente substituídos por trechos de DNA no linal o açúcar de cada resíduo de nucleorídeo é a ribose em vez da
do processo da síntese, que termina com a reunião dos di- desoxirribose e a base nitrogenada uracila substitui II timina.
versos fragmentos recém-si ntetizados. A D-ribose presente no RNA diferencia-se da D-desoxirribose
No parágrafo anterior referiu-se à autoduplicação do DNA presente no DNA por possuir. no carbono de posição 2, um
como sendo um processo praticamente perfeito: a enzima DNA- radical hidroxila (-OH) no lugar de um radical hidrogênio e
polimerase possui um segundo local específico que verifica n uracila é simplesmente a tlmina desmetilada na posição 5
se o resíduo recém-incorporado está pareado de maneira cor- (essas posições são mostradas na Fig. 30.2).
reta, antes de avançar no sentido de acrescentar mais um re- Após ser sinterizado na cromatina do núcleo celular, o
síduo. Esse fato tende a minimizar a probabilidade de erros RNAm migra para o citoplasma da célula, no qual se une
na replicação do DNA, que poderiam resultar em alteração da aos ribossomos, estruturas formadas por R~A ribossômico
seqüência de bases do DNA recém-replicado. Outros meca- (RNAr) e proteínas, em que terá lugar a síntese de cadeias
nismos enzimáticos podem promover o reparo de alterações polipepudicas. As bases do RNAm associado aos ribossornos
da molécula de DNA, quer sejam erros oriundos da replicação estabelecem. então. ligações com as bases de um outro tipo
do DNA ou resultantes de danos diversos adquiridos nas ca- de RNA denominado RNA de transferência oU RNA trans-
deias, por exemplo. como conseqüência de radiações ou agentes portador (RNAt), que estão. por sua vez, associados de maneira
químicos. Esses mecanismos de reparo garantem a estabilida- específica a aminoácidos (Fig. 30.5). As ligações entre esses
de dos genornas em geral. RNA estabelecem-se sempre obedecendo aos pareamentos

A/U e G/C entre um trio de bases expostas do RNAm (códon)
e um determinado trio de bases do RNAt (aruicódon), indi-
cado na Figura 30.5 pela seta (I. Como se vê nessa figura, a
estrutura do RNAt resulta do dobramento mais ou menos ao
meio de uma única cadeia polirribonucleotidica com cerca
de 70 a 80 re iduos de nuclcotfdcos, com as extremidades
livres pareando-se da maneira também indicada no esquema.
Cada RNAttem ii capacidade de ligar-se (na posição indicada
pela seta b) a um aminoãcido especifico. reação essa mediada
por enzimas que não só são capazes de associar cada tipo de
RNAt ao seu aminoácido correspondente, como também são
responsáveis pela ativação energét ica e ligação do aminoácido
ao respectivo R AI.
Estabelecidas as ligações entre os trios de bases do RNAt
(anticódons). carregados cada um com um tipo de aminoácido.
com asbases expostas do RNAIl1(cõdons), ocorrerá no ribossomo
o encadeamento ordenado dos aminoácidos. com formação
de ligações pcptfdicas entre dois resíduos de aminoácidos
subsequentes (Fig. 30.6). Após a formação de uma ligação
peptldica. o ribossomo desliza sobre a molécula de RNAm a
um "passo" de três bases de cada vez. Com o deslocamento
do ribossomo. um novo trio de bases do RNAm (códon) fica
exposto a interagir com um RNAt recém-chegado. trazendo
novo arninoãcidoe a ligação peptfdica ocorre novamente. Assim,
com os deslocamentos sucessivos do ribossomo sobre oRNAm,
ocorreo crescimento da cadeia pollpcprídica e finalmente liberação
da protcfna cm sua estrutura primária (Fig. 30.6).
ONAI I II II I ficados por um único códon. todos os demais aminoácidos
C91i'\tC9
--
,0
I I I I I IINd
n~
~11111Yl1
I
--
I II I
RNAm
~GJDí1CAJGJCAJ
I II II II II
1
II I
Figura 30.4 - Representação esquemática da síntese do ácido
ribonucléico mensageiro (RNAm) pelo DNA
8S·7241·S98·X
Princlpios de Genética Humana - 283
o processo todo, incluindo o molde do RNAm pelo DNA
e todas :IS demais etapas descri las, pode ser visto na Figura
30.7. Da inspeção dessa figura fica claro que a cada trio de
resíduos de nucleotldcos de uma das filas do DNA correspon-
de um trio de resíduos de nucleoudeos do RNAm ou códon,
um anticõdon do RNAI (este exutamentc igual ao trio de ba-
ses do DNA, com a base uracila substituindo a tirnina) e um
determinado resíduo de aminoácido na cadeia polípeptídica.
Essas equivalências (códon de RNAm no sentido 5'-3' e
resíduo de aminoácido correspondente na cadeia polipeptídica)
são mostradas na Tabela 30.1, que é uma representação do
código genético. Este é, então, o conjunto de regras de cor-
respondência entre os cõdons do RNAm e os aminoácidos pre-
sentes nas cadeias polipeptfdicas.
Os aminoácidos mostrados na Tabela 30.1 são indicados
pelas abreviaturas entre parênteses a seguir: ácido aspãrtico
(asp), ácido glutâmico (glu), alanina (aia). arginina (arg),
usparagina (asn). cisrinu (cys), fenilalanina (phe), glicina (gl)'),
gluramina (gln), histidinu (hls), isolcucina (ile),leueina (leu),
lisina (lys), metionina (mct), prolina (pro), serina (ser), treonina
(thr), triptofano (trp) c vnlinn (vai).
Existe um códon que inicia li tradução de todos os poli-
peptídeos, que é o cõdon correspondente à metionina. Esse
aminoácido estará presente na primeira posição em todos os
polipeptídeos sintetizados na célula. mas pode ser retirado no
final do processo. Há três eódons que codificam a parada da
tradução por não corresponderem a aminoácido algum. Seu
papel é o de determinar o fim da tradução.
Com exceção da mcrionina e do triptofano. que são codi-
são codificados por pelo menos dois códons. um por trê • muito
por quatro e três por seis, Existem ainda dois trios iniciadores
de leitura (além do correspondente à mctionina. já menciona-
do, o trio GUG correspondente à valina tem função idêntica
em alguns organismos procariontes) e três terminadores. Tudo
isso deixa claro que o código genético (que é universal, sendo
praticamente o mesmo em todos os organismos vivos) é dege-
nerado de uma maneira sistcmâtica. o que era de se esperar,
uma vez que o número de aminoácidos (cerca de 20) é muito
menor que o número possível de trios de bases (64).
Com base no apresentado anteriormente fica fácil compreen-
der os possíveis efeitos das mutações sobre o DNA.
+
Figura 30.5 - Representação esquemática de uma molécula de
ácido ribonucléico transportador (RNAt). A seta a indica o local
de pareamento (anticódon) com o códon correspondente com-
plementar do RNAm. A seta b indica a extremidade em que se
liga o aminoácido (no caso do anticódon AAA, a fenilalanina)
 284 • Tratado de Clínica Médica

• Inserções: quando ocorre a introdução de um ou alguns

RNAm
u,
I
t
aa,
I
aa,
Cadela polipeptfdlca
Figura 30.6 - Mecanismo de síntese das cadeias polipeptidicas
pelo complexo ribossomofRNAmlRNAt
De um modo geral, as mutações que ocorrem no DNA podem
ser classificadas da seguinte forma:
• Substituições: quando ocorre a troca de uma ou algu-
mas bases nitrogenadas dos nucíeotídeos na molécula
do DNA. Os efeitos das substituições podem variar de-
pendendo do tipo. Algumas substituições acarretam a
substituição do aminoácido correspondente na cadeia
polipcptídica. São chamadas de mutações de sentido errado
imissense), Algumas substituições de bases não acarre-
tam substituição do aminoácido correspondente. já que
mais de um códon pode corresponder a um mesmo
aminoácido. Essas são chamadas de mutações silencio-
sas (si/em). Outras substituições transformam um códon
que corresponde a um aminoácido cm um dos três códons
de parada. causando o término prematuro da tradução
da cadeia polipeptídica. E.. as são chamadas de mura-
çõcs sem sentido (nonsense),
• Deleções: quando ocorre perda de um ou alguns núcleo-
tídeos na molécula do DNA.
01, .a, aa,
t
nucleotídeo na molécula do DNA. Um tipo especial de
inserção é a duplicação, que ocorre quando a porção inserida
tem sequência de bases repetida cm outra região do gene
ou do genorna.
As delcções e inserções, se ocorrerem em número de nu-
clcorídcos diferente de três ou de múlriplos de três, têm um
grave efeito na síntese dos polipcptídeus. pois acarretam uma
mudança da matriz de leitura dos códons no ribossorno: a partir
da posição cm que elas ocorrem no DNA, e, conseqüentcntc,
no RNAm. ii leitura de todos os cõdons subsequentes é dcfa-
ada e muitos aminoácidos são substitufdos na cadeia polipetfdica
até que se alcance um c6don de parada. Essas alterações re-
cebem a designação de mutações de quadro de leitura ou de
matriz de leitura (frameshiftí: por causa de seus efeitos.
Algumas regiões do DNA, conforme jã explicado, em vez
de codificarem cadeias polipcprídicas por meio de RNA men-
sageiros. são responsáveis pela síntese dos outros tipos de RNA
(transportadores e ribossômicos) e outros tipos de RNA espe-
cializados no transporte de polipeptídios, no processamento e
no amadurecimento de outros ácidos ribonucléicos.
Sabe-se arualmente que nos organismos dotados de núcleo
(eucariontes) apenas algumas porções do gene (aqui definido
de uma maneira simplificada corno uma seqüência de resí-
duos de desoxirribonucleotfdeos) codificam o RNAm final,
maduro. responsável pela síntese das cadeias polipeptídicas.
As porções que permanecem no RNAm maduro, após o seu
processamento, são chamadas de exons (de expressed regionr).
Geralmente são essas porções que realmente correspondem a
uma determinada seqüência de resíduos de aminoácidos na
cadeia polipeptídica. As porções restantes são chamadas de
introns (de il/tragenic regiolls) ou scqüências intercaladas.
formadas por eqüência que não codificam aminoácidos. O
RNAm inicialmente transcrito é uma cópia do gene completo,
comendo todos os exon e introns; antes de passar ao citoplasma,
o RNArné processado (ocorre o Sp/icillg), com os introns sendo
retirados e os cxons adjacentes sendo reunidos. Essa seqüên-
cia de eventos é mostrada esquematicamente na Figura 30.8.
Por exemplo. o gene inteiro responsável pela cadeia beta
da hemoglobina A. localizado no cromossomo II, tem cerca
de 1.500 pares de bases (pb), enquanto a cadeia polipeptfdica
da cadeia beta tem 146 resíduos de aminoácidos. Nesse gene,
portanto. são necessários somente 146 x 3 = 438 pares de bases

••• I

; : ~~t : ; ; ~--I---~_
I l

DNA
(pb) para codificaros aminoácidos: o restante (cerca de 1.060pb)
corresponde principalmente a introns que são retirados do RNAm
durante o processo de splicing,

CONCEITOS SElAIS OE SENlTICA BAslCA

i
A
i
G
~ r-'j" Rrl~~ APlICAulS À SENhlCA Ia_ANA E _lOICA
Como cada pessoa se origina de um zigoto que recebe um
RNAr complemento simples ou haplóide de cromossomas de cada
genitor. os cromossomos de cada célula estão representados

",
U,
c
A
~ 9:'"
NH,it:===:Ir COOH
por pares de crornossomos ditos homólogos. um lote de ori-
gem materna e outro de origem paterna. Dos 23 pares de cro-
mossemos encontrados no núcleo de uma célula humana diplõidc
qualquer. 22 pares são comuns a indivíduos de ambos os se·
xos e recebem o nome de autossomos. O vigésimo terceiro
par é formado por dois crornossomos X (nesse caso. também
homólogos) nas mulheres e por um par exibindo heteromorfismo
em indivíduos de sexo masculino (um crornossorno X e um
Figura 30.7 - Esquema mostrando as fases da síntese de ca- cromossoma V). Diz-se, portanto, que a mulher tem 23 pares
deias polipeptídicas a partir de genes localizados no DNA.Os de cromossomos hornõlogos (incluindo os dois cromossornos
locas responsáveis pela síntese de RNAre RNAtnão estão neces- X) e os homens 22 pares de cromossornos homólogos e um
sariamente situados no mesmo cromossomo que aloja o gene par de cromossomas hetcrõlogos (um X e um V). Por inter-
estrutural exemplificado médio de um processo de divisão especial denominado rneiose,
 Princlpios de Genética Humana • 285

as células da linhagem gcrrniruuivn ongmnm os garnetas TABELA 30.1 - C6dlgo genético: correspondência de trios 5'·3'
masculinos e femininos. cudu um deles (cspcrrnatozôides e de RNAm(c6dons) e reslduos de amlnoAcldosna cadela
óvulos) contendo um lote haplóide de 23 cromossornos. Ao polipeptldica. O asterIsco IndIca códons de parada de leItura
passoque todos os óvulos possuem 22 uurossomos e um cro- ou terminadores
mossomoX. existem dois tipos de espermatozóides. uns con-
tendo o crornossomo X c outros contendo o cromos orno Y. SEGUNDA BASE DO CÓDON
Nomomentoda fecundação. dependendo do cromossomo sexual U C A G
contido no espermatozóide. originar-se-é um zigoto destina- UUU phe UCU ser UAU tyr UGU cys U
do ao sexo masculino ou ao sexo feminino. se o cromossomo
sexual for o Y ou o X_ respectivamente. Como metade dos
espermatozóides carregam O cromossomo X e a outra metade
U
UUC
UUA
phe
leu
UCC
UCA
ser
ser
UAC
UAA
..
tyr
UGA .
UGC cys C
A
UUG leu UCG ser UAG UGG trp G
o Y,espera-se que recém-nascidos de sexo feminino e mas- z ...
culinoocorramem proporções aproximadamente iguais (diz-se o
o CUU leu CCU pro CAU his CGU arg U m
:II
-o n
então que a razão sexual ao nascimento é cerca de um). U
CUC leu CCC pro CAC his CGC arg C m
Noscromossomos. os genes estão localizados em posições C CUA leu CCA pro CAA gln CGA arg A ~
O
especificas que recebem o nome de locos, que são ditos ho- o CUG leu CCG pro CAG gln CGG arg l1li
G >
&AI

mólogosem relação a todos os autossomos e ao par de cro- '"

oe( '"
m

mossemos X em mulheres. Em indivíduos de sexo masculino.

CD
AUU ile ACU thr AAU asn AGU ser U c
oe( O
oscrornossomossexuais X e Y apresentam apenas alguns poucos lO:
;:;:; AUC ile ACU thr AAC asn AGC ser C n
A C>
locosem comum. A maior parte dos genes do Y está ligada à ~ AUA ile ACA thr AAA Iys AGA arg A c
ii: O
determinação genética do sexo do embrião e da fertilidade Do. AUG met ACG thr AAG Iys AGG arg G Z

masculina; fora isso. o crornossomo Y é relativamente pobre

GUU vai GCU ala GAU asp GGU gly U
emgenesque codificam proteínas; portanto. a maioria dos genes
GUC vai GCC ala GAC asp GGC gly C
do cromossomo X ocorre em dose única em machos. G GUA vai GCA ala GAA glu GGA gly A
Os genes localizados em um mesmo loco são ditos alclos ala glu gly
GUG vai GCG GAG GGG G
e todos os alelos de um mesmo gene presentes nos indivíduos
dapopulação originam-se por mutação de alelos preexistentes.
Assim.os alelos resultam de diferenças nas sequências de base
divisão da meiose; e isso será tanto mais provável quanto maior
nucleotfdicas do O A em um gene. Estudos recentes de bio-
for a distância entre os locos que contêm esses genes. Por
logia molecular têm mo trado que o número de alclos alber-
exemplo. considerando-se um indivíduo AB/ab que se cruza
gadosemqualquer locoé geralmente muito grande. o que confere com um ab/ab. se a taxa de recombinação entre esses dois
às populações um alto grau de variabilidade genética. mo -
locos for 5%. significa que () duplo hcterozigoro produzirá
trando, portanto. que a plasticidade evolutiva dos seres huma-
95% dos garnetas contendo os haplôtipos não-recombinames
nose de todos os organi mos de uma maneira geral é enorme.
AB ou ab (47.5% de cada), enquanto 5% de seu gamelas conterão
Normalmente se designam os alclos de um loco usando
os haplótipos recombinantes Ab ou aB (2.5% de cada).
urna mesma letra ou abreviatura para indicar que pertencem O genõtipo do indivíduo pode determinar uma caracterís-
a um mesmo loco e índices para diferenciá-los entre si (por
tica física ou fisiológica qualquer, cornumente referida como
exemplo, a,. aI' a) etc.). Os indivíduos que possuírem num fenótipo. Os alclos que compõem o genótipo interagem de
mesmo loco autossômico duas cópias iguais de um mesmo
várias maneiras. originando os vários fenótipos.
alelo(porexemplo.a,a,) são ditos homozigotos (no caso. quanto Quando o fenótipo correspondente fi um dos homozigotos
ao gene a); quando o loco estiver ocupado por dois alelo
é semelhante ao dos heterozigotos, diz-se que li característica
diferentes (por exemplo. a,a~ ou a~n) o seu portador é dito que se expressou no heterozigoto é II dominante. A que não se
heterozigoto. As constituições genéricas exemplificadas an-
expressa no hctcrozigoto é dita recessiva. Por exemplo. cm
teriormente (a,a,. a,~IJ' a2ul) são denominadas genõripos. Em relação aos grupos sangUíncos do sistcmu ABO, os ulclos A
relação II tocos do X em indivíduos de sexo masculino. os
e B são ambos dominantes em relação ao ulelo 0, que é recessivo.
genétipos corresponderão simplesmente lIOS alclos (por exemplo.
b, b ,b etc.) possíveis e costuma-se referir II esses indiví-
duos
, 2 como
J hcmizigotos
. . rcspccuvamcntc quanto ao. ale Ios
(rcspccri
Gtn! I
b, b1, b, etc.).
, Os estudos de ligação entre genes de locos distintos fez ONA

COIII que se difundisse na literatura especializada um outro

1II'"'ilillllllllllll.ililillilllilllllllllilliliIiIltilUI

f[~:':'
conceitoútil. o de haplótipo. que é usado para definir a cons-
tituição de um conjunto de locos situados num mesmo cro-
• RNAm prim~rio

mossomo(Iocos sintênicos). Assim. caso se tome um indivíduo Rtmoçlo dos

homozigotoc,c, quanto a um primeiro loco e heterozigoto d2d) introns
quantoa um segundo loco no mesmo cromossorno. podemos
dizer que seu genõtipo é c,d/c,d,. em que Cid, e Cid, são os i',
illlillili,illilllliiliiilliiihll,lililiiiiiillllllllliillf RNAm maduro

haplõtipos, cada um em um dos cromossomos homólogos. Se

O indivíduo for hetcrozigoto em relação aos dois locos (por
..~
exemplo.clc, e d,d) seu gcnótipo pode ser tanto c~d/cJd. como
c2d/cA. não se conhecendo. logo. a fase (duplo hcrerozigoto
..
ii
T"duçlo

"ematracão' ou "em repulsão"; esses dois termos foram cria-
dos originalmente para distinguir-se um hererozigoto AB/ab
de um Ab/aB, em que A e B silo alclos dominantes selvagens
e a c b alelos mutantes recessivos). É comum os haplõtipos se
desfazerempor meio da recombinação que ocorre na primeira
v
s
Figura 30.8 - MecanIsmo de sintese de cadeias polipeptldicas
nos organismos eucariontes, mostrando como são removidas as
regiões não-codificadoras (introns) do RNAm
286 • Tratado de Clinica Médica
Assim. indivíduos de grupo sanguíneo "A", que possuem apenas
antígenos A recobrindo suas hemácias, podem ter genótipo
AA ou AO: de maneira semelhante. indivíduos "B" podem ter
genõtipo BB ou BO. mas a indivíduos "O" corresponde ape-
nas o genótipo 00, que indica a ausência dos dois anugenos.
No entanto. existem situações em que a cada genótipo
corresponde um fenótipo distinto: fala-se então de semidominância
ou dominância incompleta quando o fenótipo do heterozigoto
é intermediário em relação aos fenõtipos dos dois tipos de
homozigoto , e de codominância quando cada um dos dois
produtos típico dos homozigotos está presente no heterozigoro.
Um exemplo clássico de co-dominância é dado pelo sistema
de grupos sangülneos MN, no qual os indivíduos homozigotos
MM ou NN apresentam na superfície de suas hemãcias ape-
nas amígencs M ou N, enquanto hererozigoros MN apresen-
tam os dois tipos de antígenos. Es. e também é o caso dos
alclos A e B. no sistema ABO. em que o indivíduo com o
genótipo AB possui os dois tipos de antígenos nas hemácias.
A designação herança intermediária é mais apropriada para
características quantitativas. que serão discutidas mais adian-
te, como tamanho ou pigmentação. em que indivíduos Aa, por
exemplo. apresentam um fen6tipo que é aproximadamente a
média dos fenótipos apresentados por AA e aa.
As regras de transmissão das caracterfsticas biológicas deter-
minadas geneticamente são muito simples se for considerado
um loco autossômico com dois alelos. com ou sem dominância.
como mostra a Tabela 30.2. que reúne os resultados dos cruza-
mentes que podem ocorrer numa população qualquer.
É importante considerar que as percentagens esperadas na
prole de cada tipo de cruzamento parental correspondem II
probabilidades que somente corresponderão a valores observa-
dos em um número de amostragens enorme. Corno os resul-
tados genorípicos na prole independem de resultados que jó
ocorreram, a chance de nascer uma criança aa de um casal de
hetcrozigotos An x An. por exemplo. é sempre um quarto. quaisquer
que sejam os gen6tipos dos filhos que já nasceram. No campo
das anedotas de genética médica, é muito conhecida aquela do
casal de hererozigotos Au quanto a cor de olho que perguntou
ao seu médico o que seria preciso fazer para nascer uma crian-
ça de olhos claros (aa), A resposta que recebeu foi que era muito
simples. pois bastava que o casal tivesse quatro filhos: três iri-
am nascer com olho castanhos e um com olhos azuis.
Com o conhecimento que se tem atualmente sobre a varia-
bilidade molecular que ocorre nos genes: tornaram-se raros
os casos em que apenas são detectadas duas variedades alélicas
TABELA 30.2 - Resultados possíveis em casamentos envolvendo
locos autoss6mlcos blaléUcos.com e sem dominância .
GENónPOS NA PROLE
CASAMENTO (FENÓnpoS FENÓTIPOSNA PROLE
PARENTAL SEM DOMINÂNOA) (COM DOMINÂNCIA)
AAxAA AA 100% O 100%
AA x Aa AA 50% O 100%
Aa 50%
AA x aa Aa 100% O 100%
Aa x Aa AA 25% O 75%
Aa 25%
50%
aa
25%
Aa x aa Aa 50% O 50%
aa 50% 50%
aa x aa aa 100% 100%
o = fen6tipo dominante, correspondente ao gen6tlpo A- = AAou Aa; r =
fen6tipo recessivo,equivalendo ao gen6tlpo aa
85-7241-598·X
num loco qualquer. de modo que é inreres ante. agora. conhe-
cer-se o resultado de cruzamentos no caso de polialelia sem
dominância. Para isso basta e con iderar quatro alclos (a.• a,
a~ e a.) e analisar as situações ainda não incluídas no caso j~
analisado d~ dois alelos. Se o ~ruzamento for .a,a,x ap~ a progênie
deverá ser formada, em média. por heterozigotos aia) e u,at em
proporções iguais. No caso de cruzamentos a,a, x aia~ e a,a. x
IV\ espera-se que ocorram nas suus proles quatro tipos dife-
rentes de genótipos com freqüências iguais (25% cada): um
homozigoto e três hcrerozlgotos diferentes no primeiro caso
e quatro heterozigotos diferentes no segundo caso.
Tratando-se de locos bialélicos ligados no cromossomo X,
no caso de cc-dominância existirão três fen6tipos possíveis fe-
mininos. cada um equivalente II um genótipo diferente (por exemplo,
XOXIl• XUXbe XbXb). e dois masculinos (com ou sem dominância,
os fenótipos masculinos corresponderão sempre aos genõtipos
X" e XIo). Nu caso de dominância entre os alclos XO e Xb, exis-
tirão dois fenótipos (dominante e recessivo) tanto em fêmeas
como em machos. porém correspondendo, respectivamente, aos
=
genótipos XIJX' X"XIl ou XllXb e XbXb, ou XB e Xb•
A Tabela 30.3 mostra os casamentos possíveis com as fre-
qüências esperadas dos diversos tipos nas respectivas proles
cm relação a essas duas situações.
No caso de genes do cromossomo X é importante lembrar-se
que. dos dois cromossomo X de uma célula dipl6ide de uma
mulher qualquer. apenas um está geneticamente ativo, eom
todos os seus genes funcionando normalmente; o outro se encontra
inativado, com apenas uns poucos locos ativos. Essa inativação
do crornossorno X em células femininas tem início nas pri-
meiras fases de segmentação do embrião, completando-se entre
a segunda e a terceira semanas da vida embrionária em huma-
nos (fase em que o blastocisto está se aninhando na mucosa
uterina. ocasião em que conta com cerca de 1.000 a 2.000
células). Um dos dois cromossornos X da mulher (o de ori-
gem materna ou o de origem paterna). ao acaso. sofre um processo
de conden ação numa célula que até então apresentava os dois
cromossomo X com todo os eus locos ativos; todas as células
descendentes dessa célula. no entanto, terão sempre o mesmo
X inativado. Esse processo (rrcoria de Lyon") recebe o nome
de lyonização em homenagem à sua descobridora. a cientista
inglesa Mary Lyon. O resultado disso é um fenômeno conhe-
cido como compensação de dose: inativando aleatoriamente
um dos cromossomos X nas células femininas. em média a
quantidade de produto do gene de cada loco do X será a mesma
tanto em machos como em fêmeas. Outra conseqüência disso
é que. em razão de pequenos desvios naturais da taxa espera-
da de inativação ao acaso (segundo a qual se espera que cerca
de metade dos X inativados sejam os de origem materna), as
mulheres apre entarn maior variabilidade que os homens na
expressão fenotfpica dos genes ligados ao X.
Na herança dita quantitativa. o fenótipo do indivíduo dependerá
ela interação de diversos pares de genes situados em locos que
segregam independentemente nos diversos cromossomos. Existem
vários modelos de herança quantitativa: no mais comurnenre
citado, II curacterfstica depende da irueração de um número
ralntivumcnte grande de genes distribuídos nos vãrios cromossomos
e cnd o um deles tendo efeito aditivo relativamente pequeno:
num outro modelo. o fenótipo resultaria de lnterações cornple-
xas entre genes de efeito marcante localizados num número restrito
de locos. Existem provavelmente, ainda. sistemus que se comportam
corno híbridos desses dois. albergando :10 mesmo tempo genes
de pequeno efeito aditivo. localizados em vários locos, ao lado
de outros (em quantidade restrita) com efeito mais marcante
("genes principais"). Todos os três modelos admitem, ainda, a
intervenção de fatores ambientais no expressão fenotípica das
características quantitativas. tanto assim que esses modelos
 Principios de Genética Humana • 287

comumente são referidos como multifatoriais. resultando da ação TABELA 30.3 - Resultados possíveis em casamentos
conjunto de sistemas poligênicos e de fatores ambientais (enten- envolvendo locos ligados ao X bialélicos. com • sem domlnânda
dendo-se como tal todo. o fatores que não são genéticos). A
intervenção destes últimos em características como o peso e a GEN6TIPOSNA PROLE
altura é óbvia. Vãrios autores ainda se preocuparam em elabo- CASAMENTO (FENÓTIPOS FENÓTIPOSNA PROLE
PARENTAL SEM DOMINÂNCtA) (COM DOMINÂNCIA)
rar índices que meçam a participação relativa de fatores ambientais
c genéticos nu determinação dessas caracterfsticas. Um desses X·X·x X· X'X· 50% Of 50%
índices é a taxa de hcrdabilidadc. que tenta determinar a pro- X· 50% Dm 50%
porção de vuriabilidade fcnotípica de uma característica atri- X·X·50% Of 50%
buível a fatores genéticos. Xl 50% Om 50%
Na verdade. a influência não se limita às características XiX' 25% Df 50%
multifutoriais discutidas acima. Nosso fen6tipo. de uma ma- X·X·25% Om 25%
neira geral. resulta da lntcração entre o gen6tipo e o ambiente. X· 25% rm 25%
Isso é claramente exemplificado no caso da fenilcetonúria: X' 25%
para apresentar ii doença. um indivíduo precisa. além do genótipo
X·X·X X· X'X' 25% Df 25%
recessivo, ingerir fcnilalanina em sua dieta. X·X' 25% rf 25%
A maioria dos conceitos anteriores é dirctamcntc aplicável Xl 25% Om 25%
a características fcnorípícas normais. freqUentes na população. X' 25% rm 25%
Quando essas características são condições patológicas
(defeitos isolados, doenças. síndromes. sequências. associa- X·X·xX' X·X·50% Df 50%
ções ou complexos mal formativos). o primeiro problema que X· 50% rm 50%
tem lugar é que elas são muito raras na população. tipicamente X·X·x X· X·X·50% rf 50%
cada uma delas ocorrendo com freqüências da ordem de 1/10.000 X· 50% rm 50%
ou menos; as exceções são dadas quase sempre por uma ou Df = fen6tipo dominante feminino correspondente ao gen6tipo X·X·= X·X·
outra condição excepcionalmente mais freqücntc em alguns ou XiX": Dm = fen6tipo dominante masculinocorrespondente ao gen6tipo
grupos étnicos. como é o caso da fibrose cística em popula- X"; ri = fen6tipo recessivofeminino. equivalendo ao gen6tipo X"X·; rm =
fen6tipo recessivomasculino correspondente ao gen6tipo X·
ções de extração nórdica, da doença de Tay-Sachs cm judeus
de extração asquenazi e da anemia falciforme entre indiví-
duos de origem africana. Essa raridade é explicada pelo fato (com chance de l/SOO x l/SOO = 1/250.000) nasceram alguns
de que qualquer característica genética só pode ser difundida afetados homozigotos (com um quarto da chance anterior, Otl
na população por mutações, que ocorrem espontaneamente com seja 111.000.000), portadores de quadros gravíssimos de
freqüências insolitamente baixas. ou por meio de portadores atcrocsclcrosc generalizada e acidentes vasculares ocorrendo
do gene mutante. que o transmitem a seus descendentes: como em media já antes da puberdade. De certo modo. é como se a
a característica é patológica. redunda direta ou indiretamente formo grave fosse determinada por mecanismo uutossômico
na diminuição da probabilidade de reprodução de seus porta- recessivo. se considerar-se que os afetados heterozigotos estão
dores. de modo que se não fosse pelas mutações (que são capazes praticamente isentos de selcção natural. uma vez que a doença
de manterem os genes mutantes patológicos apenas em fre- neles se manifesta tardiamente.
qüências muito baixas) os genes patológicos desapareceriam Fora essas cxceçõc . no entanto. não se conhece o fenótipo
totalmente da populações. uma vez que os portadores de alelos correspondente aos homozigotos e a dominância foi definida
normais desses genes possuem uma eficiência reprodutiva maior de modo condicional (vdornínãncía condicionai"), uma vez
que os afetados, então submetidos aos efeitos da seleção na- que os heterozigotos Aa manifestam uma doença e. de casa-
tural. Apenas os genes autossôrnicos alterados que são total- mentos entre pessoas afetadas e normais em média nascem
mente recessivos podem se acumular na população em crianças normais e afetadas em proporções aproximadamente
heterozigotos assintornãticos, que vão se tornando cada vez iguais, o que coincide com o esperado teórico de cruzamen-
mais freqüemes: com isso. acaba ficando provável a forma- tos Aa x aa = 1/2 Aa: 1/2 aa. Entretanto. é provável. como foi
ção de um casal de heterozigotos. Um filho homozigoto recessivo verificado nos casos da acondroplasia e da hipcrcolesterolemia
desses casais (que nasce com probabilidade de 25%) será afetado familial, que o Ienôtipo correspondente aos homozigotos seja
e, portanto. objeto de seleção natural, o que impedirá que o sempre diferente e muito mais grave (provavelmente letal) que
gene continue a aumentar de freqüência na população. o dos heterozigotos .
.Quatro fenômenos importantes observados na herança autos-
Principais Características das sômica dominante de caracteres patológicos são: ocorrência
DoençasCondicionadas por natural de casos decorrentes de mutação nova. penetrãncia incom-
pleta. expressividade variável e antecipação clínica.
Mecanismo Autossõmlco Dominante Pelo fato de ocorrerem na população com freqüência insoli-
Em relação a doenças condicionadas por genes autossômicos tamente baixa (em geral da ordem de 1/10.000 ou menos) quase
dominantes, os afctndos são heterozigotos: apenas em duas sempre os casos de doença autossôrnica dominante são isola-
(das cerca de três mil COI11 esse mecanismo confirmado ou pro- dos, resultando de mutações novas (quando se tiver certeza de
vável) dessas doenças conhece-se o fenótipo dos homozigotos que isso realmente ocorreu. o termo mais adequado para tais
quanto ao alelo que causa a doença. os quais ocorreram por casos é o de esporádicos). Por isso não causam estranheza o fato
causa de circunstâncias excepcionais: na acondroplasia. cujo de uma parte considerável dos casos dessas doenças serem es-
fen6tipo (nanismo) favoreceu a formação de casais de afcta- porãdicos e o fato de, mesmo entre casos familiais, geralmente
dos heterozigotos, e na hipercolesterolemia fumilinl, em que se poder localizar o primeiro afeiado resultante de mutação nova.
afetados hetcrozigotos (tipicamente com história de aciden- Outra característica comum nas características patológicas
tes vasculares na terceira ou quarta décadas de vida) ocorrem autossômicas dominantes é a penetrância incompleta: tipica-
com frequência relativamente alta na população (da ordem de mente uma fração dos heterozigotos quanto a esses genes não
1/500); do casumento ao acaso entre alguns desses heterozigotos apresenta manifestações fenotípicas detectáveis. Quando isso
8S-7241-59K-X
288 • Tratado de Clínica Médica
acontece, diz-se que a característica não penetrou. entenden-
do-se por taxa de penctrância a probabilidade de um genõtipo
manifestar-se fenotipicamcmc. Em muitas doenças autossômicas
dominantes a taxa de penetrância é alta, porém incompleta.
Isso significa, na prática. que apenas uma percentagem dos
hetcrozigotos (representada pela taxa de penetrância K) ma-
nifesta sinais e sintomas característicos da doença ou defeito.
Por exemplo, no retinoblastoma bilateral, em que o genótipo
dos afetados é Rr, a probabilidade de um indivíduo que her-
dou o gene mutante apresentar o tumor da retina entre o nas-
cimento e no máximo seis anos de idade (cerca de 80 a 90%)
depende de haver acontecido um segundo evento mutacional
inativando o alelo normal r. um gene supressor de tumor, em
pelo menos um dos cerca de um milhão de retinoblastos do
embrião. Nesse caso. a falta de penetrância tem lugar quando
não ocorre esse segundo evento mutacional em estágio em-
brionário, O que acontece com probabi lidade de 10 a 20%.
Outro conceito importante em genética médica é a expres-
sividade. que pode ser definida no caso das doenças autossõmicas
dominantes como o grau de manifestação fenotípica determi-
nado pelo genótipo heterozigoto. A expressividade é tipica-
mente muito variável na maioria da doenças determinadas
por mecanismo autossômico dominante. I 50 explica porque
o diagnóstico clínico de patologias desse grupo é comumente
difícil. pois alguns afetados apresentam com certa freqüêncin
sinais e sintomas insuficientes (às vezes ausentes. como no
caso de falta de penetrância de genes com penetrância incom-
pleta) parn se fechar um diagnóstico de certeza. Em casos farniliais
da doença. no entanto. a ocorrência de afetados típicos parentes
próximos de um afetado atípico permite fechar o diagnóstico
de certeza neste último.
O fenômeno da antecipação refere-se à observação. num
conjunto de casos familiais da doença. de casos conspicua-
mente mais graves e completos Ilt1S indivíduos mais jovens.
pertencentes às gerações mais recentes. Antigamente explica-
va-se o fenômeno exclusivamente na base de urna tendenciosidade
de averiguação: entre os aferados pertencentes às gerações mais
antigas de um heredograrna com casos familiais estão indiví-
duos que conseguiram se reproduzir. conseqüentemente me-
nos afctudos, enquanto as gerações mais recentes contêm uma
amostra aleatória de indivíduos com quadros diversos, em geral
bem mais graves que os apresentados em média pelos indiví-
duos das gerações anteriores. Mais recentemente. no entanto,
descobriu-se um certo número de doenças decorrentes de um
novo mecanismo de mutação, uma expansão patológica de
sequências altamente repetitivas de trinucleotídeos que flanqueiam
ou estão inseridas nos genes correspondentes. Cada vez que
o gene é transmitido, pode ocorrer aumento no número de cópias
dessas seqüências: número esse que, a partir de um determi-
nado limiar. impede o funcionamento do gene ou altera o seu
produto de modo a desencadear a patologia. Assim, nessas
doenças. o fenômeno da antecipação tem bases moleculares.
pois os indivíduos das gerações mais jovens têm quase sem-
pre expansões maiores do que os das gerações mais antigas.
Estão nesse caso a síndrome do X frágil. que é a síndrome de
retardo mental herdado mais frequente, a distrofia miotônica
de Steinert e várias doenças neurológicas. como diversos ti-
pos de ataxias cerebelares e a doença de Huntington.
Principais Caraclerlstlcas das
Doenças Condicionadas por
Mecanismo AUlossõmlco Recessivo
Numa população em que os cruzamentos ocorrem ao acaso
em relação ao fen6tipo e ao grau de parentesco entre os in-
divíduos, é como se os indivíduos da geração filial resultas-
sem da combinação ao acaso entre os gameias (espermaiozõides
e óvulos) produzidos por todos os indivíduos da população.
Em relação a um loco aurossôrnico qualquer (por exemplo.
o que pode abrigar os alctos A e a). espermatozóides con-
tendo os alelos A e a ocorrerão nas Ireqüêncius gênicas p e
q, respectivamente. o mesmo acontecendo com os óvulos.
Combinando-se esses gumctas ao acaso, verifica-se que a pro-
babilidade de formação de homozigotos AA na geração filial
é o produto p x p = p~. da mesma maneira que homozigotos aa
ocorrerão com probabilidade q x q = q2. Como heterozigotos
resultarão de fecundações tanto de óvulos A por espermatozóides
II como de óvulos II por espermatozóides A, eles ocorrerão
com probabilidade p x q + q x p = 2pq. Em relação a doen-
ças determinadas. por padrão autossôrnico recessivo, a Ire-
qüência de heterozigotos nãc-afetados nu população é 2pq =
2% aproximadamente para doenças com incidência ao nas-
cimento da ordem de q2 = 1/10.000, correspondentes a genes
deletérios com freqüência q = 1% = III 00. Como a chance
de formação casual de um casal de hetcrozigotos é 2pq x
= =
2pq 2% x 2%:: 1/50 x 1150 1/2.500 e como a chance de
nascimento de um ufetudo na prole de casal de heterozigotos
é um quarto, chega-se à probabilidade de na população ocorrer
um homozigoto filho de dois heterozigotos, que é o produto
=
1/2.500 x 1/4 1/10.000, que é a própria frequência da doença
ao nascimento.
O importante a guardar disso tudo é que basta nascer uma
criança afetada por uma doença recessiva qualquer para se
ficar sabendo que o gene causador do defeito está presente
em heterozigosc nos genitores. A não ser nos casos em que
ocorram casamentos consangüfneos ou em que o alelo recessivo
responsável esteja em frequência elevada em certos grupos
populacionais. a doença em geral ficará restrita tipicamente II
apenas uma irmandade, ao contrãrio do qué pode ser obser-
vado nos outros mecanismos de herança.
Um fenômeno comumente associado a doenças causadas
por esse tipo de mecanismo é a consanguinidade parental. que
se encontra aumentada praticamente em todas as doenças
autossõmicas recessivas conhecidas. Quanto mais raro for o
gene, maior será a taxa de consangü inidade parental: por exemplo,
no caso da fenilcetonúria (frequência populacional da ordem
de 1/10.000) cerca de 10 a 20% dos casais parentais são pri-
mos em primeiro grau: na aquiropoidia (uma amputação con-
gênita extremamente rara de membros registrada apenas no
Nordeste do Brasil) todos os aferados resultaram de uniões
consangüíneas. No capítulo sobre cálculo de riscos, que po-
derá ser consultado pelos interessados em detalhes de dedução.
será mostrado que. enquanto na prole de casais não-consangüi-
neos li probabilidade de urna criança qualquer nascer afetada é
ql, essa mesma probabilidade toma o valor literal q2 + pq/16 na
prole de primos em primeiro grau. Caso se divida essa última
probabilidade por q2 obter-se-é quantas vezes é mais provável
ocorrer um caso da doença na prole de primos do que na de
casais não-aparentados: RR = [q2 + q (l-q)1I6J/q2 = I + (I-q)l
=
16q. Para um valor de q I % essa expressão toma o valor I +
=
99/16 7.1, o que significa, por exemplo, que li chance de ocorrer
urna criança afcrnda por fenilcetonúria na prole de primos em
primeiro grau é sete vezes maior que a chance correspondente
à prole de casais não-consangüíneos.
Principais Caraclerisllcas das Doenças
Condicionadas por Mecanismo Recessivo
ligado ao ·Cromossomo X
Em relação a doenças determinadas por mecanismo recessivo
ligado ao cromossomo X. os afeiados são homens hemizigotos
que recebem o gene de mães heterozigotas ou que resultam

8S·7241·S'>K·X
de mutações novas. São descritos raríssimos casos de mulhe-
res afctadns. Algumas são homozigotos (nesse caso. todas re-
sultantes de casamentos entre afcrados c mulheres deles
aparentadas): outras excepcionalmente são heterozigota com
desvio muito acentuado da inarivação ao acaso de um dos
cromossomos X. de tal modo que a grande maioria dos cromos-
somos X inativados são os que albergam o ulclo normal, o
que favorece a manifestação do fenõtipo.
Principais Características das Doenças
Condicionadas por Mecanismo Dominante
ligado ao Cromossomo •
Em relação a doenças determinadas por mecanismo domi-
nante ligado ao X. a afetadas são quase sempre mulheres
heterozigotas. que em geral. possuem quadros cltnicos bem
mais brandes que os apresentados por homens hcmizigotos
quanto ao gene. Isso ocorre por efeito da lyonizução. pelo
fato de que as mulheres são Ulll mosaico quanto a esses genes.
possuindo em média apenas esses genes funcionando em metade
de suas células - na outra metade estará funcionando o alelo
normal. É comum a ocorrência de fenótipos letais em ma-
chos, muitos desses fenótipos sendo desconhecidos por de-
terminarem a eliminação do conccpto em fases precoces do
desenvolvimento. Em razão disso. observa-se comumente a
transmissão da característica dentro das famílias apenas por
intermédio de mulheres afetadas.
Principais Características das
Doenças Condicionadas por
Mutações no DNAMltocondrlal
As mitocôndrias s50 as únicas organelas nas células animais
que contêm ONA próprio. chamado de ONA mitocondrial
(ONArnt). Pode haver centenas ou milhares de mitocôndrias
porcélulas e cada uma pode conter várias moléculas de ONA.
O ONAmt humano é uma molécula de ONA circular. com
mais de 16.000 pare de bases de comprimento distribuídos
em 37 genes mitocondriais que contêm a informação neces-
sária para codificar 13 polipeptídeos. 22 tipos de RNA trans-
portador e dois tipos de RNA ribossômico. No entanto. uma
mitocôndria humana é incapaz de funcionar adequadamente
de maneira independente do genoma nuclear. pois os demais
polipcpudeos que atuam nas mítocôndrias são codificados por
genes localizados nos cromossomos. no núcleo.
Estudos de grandes genealogias documentaram a clara herança
materna das doenças causadas por mutações do ONA mito-
condrial.Nesse mecanismo de herança. todas as mulheres aforadas
peladoença podem ter descendentes afetados. Entretanto. homen
afetados nunca têm lilhos ou filhas afctados, Isso ocorre por-
que as mitocôndrias de um indivíduo são herdadas de sua mãe.
ou seja. as mitocõndrias de um individuo resultam da multi-
plicação das mitocôndrias originadas de sua mãe. presentes
no ovócito por ocasião da fecundação. Em geral, os humanos
não herdam o ONA mitocondrial presente nos espermatozóides,
pois as mitocôndrias de origem paterna são destruídas após a
fecundação.
Quando ocorrem mutações no ONA mitondrial das células
da linhagem germinativo de um indivíduo. pode se instalar
uma doença de herança mitocondrial na sua descendência. De
maneira geral. os sintomas presentes nas doenças de herança
mitocondrial compreendem nltcrnções de diversos tecidos. sendo
as principais: miopatia. alterações neurológicas. atrofia óptica.
diabetese surdez. Acredita-se que esses sinais e sintomas ocorram
nas doenças de herança rnitocondrial porque li maioria das
mutaçõesjã descritas afera a eficácia do mecanismo de fosforilação
Princípios de Genética Humana • 289
oxidariva e. portanto. a produção de ATP. Tecidos com eleva-
das demandas de ATP ou que são ubmetidos a alterações muito
rápidas da demanda de ATP seriam os primordialmente afeta-
dos pelas mutações que alteram o O A mitocondriul.
O fenômeno da expressividade variável dos quadros clíni-
cos é notável nas genealogias em que segregam as mutações
mitocondriais. Geralmente, o-grau de variabilidade dessa expres-
sividade é muito maior do que o observado em distúrbios
semelhantes de herança autossõmica dominante. Por exem-
plo, a surdez hereditária de herança mirocondriat tem um grau
de expressividade clínica variável muito maior do que a surdez
de herança autossômica dominante.
Parte da expressividade variável observada nas doenças de
herança rnitocondrial tcrn sido explicada pela ob crvação de. no
mesmo individuo, e às vezes até mesmo dentro de um mesmo
tecido. poderem ocorrer moléculas de ONA mitocondrial com
sequências ou moléculus normais apenas, coexistindo com molé-
culas de DNA mitocondrial mutadas. Esse fenômeno, chamado
de hctcroplasmia. é frequente na herança mitocondriul e explica
em parte porque órgãos, tecidos ou mesmo indivíduos da mesma
família podem exibir graus da afecção tão distintos.
No entanto, mesmo nas famílias que segregam doenças
rnitocondrials para as quais a heteroplasrnia é rara ou excep-
cional. ocorre também expressividade variável dos sinais e
sintomas. Fatores ambientais. como a história de estresse oxidativo,
o uso de medicamentos e o estilo de vida do indivíduo podem
influenciar a gravidade da manifestações. Outro fator tam-
bém capaz de influenciar o quadro clínico seria a variabilida-
de genética presente em diversos Outros locos do genoma nuclear,
cuja função também é codificar produto gênicos que aluam
nas mitocôndrias.
Principais Características das Doenças
Condicionadas por Mecanismo Multlfatorlal
No mecanismo conhecido como multifarorial. o fenótipo dos
indivíduos resulta da ação integrada de genes localizados em
vários locos espalhados pelos diversos cromossomos (meca-
nismo poligênico) e de sua interação com fatores não-genéti-
cos comurncntc referidos como ambientais.
A maioria dos defeitos e malformações presentes ao nas-
cimento é determinada por esse tipo de mecanismo. São exemplos
típicos o lábio leporino (com ou sem palato fendido), os de-
feitos de fechamento de tubo neural (as espinhas bífidas, as
meningomieloceles e a anencefalias), os diversos tipos de pé
torto congénito. a estenose hipertrófica do piloro e a luxação
congênita do quadril. Apenas esses defeitos contribuem com
um total de afctados ao nascimento de qua e I%. Também são
condicionadas por esse tipo de mecanismo doenças comuns
na população. geralmente nos grupos etários um pouco mais
avançados. como a úlcera péptica gastroduodenal, a epilep-
sia, a hipertensão arterial, muitos casos de diabetes melíto do
adulto e os transtornos do humor. Ao contrário dos defeitos
determinados por mecanismo monogênico. que tipicamente
são raros na população e possuem risco de repetição elevado
quando de ocorrência familial. os defeitos rnultifatoriais são
relativamente frequentes na população (taxas da ordem de II
1.000 ou mais) e possuem risco de repetição pequeno ou des-
prezível (tipicamente da ordem de 5% ou menos).
Outra diferença sutil é o limiar de manife ração. aqui repre-
sentado por uma carga de alelos deletérios no sistema poligênico,
como mostrado no esquema da Figura 30.9. que exibe a distri-
buição hipotética, numa população. de todo os genótipos pos-
síveis quanto uo sistema poligênico associado a um determinado
defeito mult ifatorial. A freqüência populacional da doença está
indicada pela área escurecida: se essa área corresponder, por
290 • Tratado de Clínica Médica
Condições ambientais adversas
Normalldld.
Figura 30.9 - Modelo do mecanismo multifatorial
exemplo. a 1/1.000 da área total da função distribuição dos
gen6tipos, isso significa que a Ireqüência do defeito é 1/1.000.
Na Figura 30.9 os gen6tipos estão ordenados desde um
que só contém genes normais (AO) até um formado inteira-
mente por genes deletérios (a"). em que n é o número total
de genes do sistema: na realidade o sistema poligênico é formado
por pares de genes (A.a: B.b: C.c: etc) localizados cm locos
espalhados pelos diversos cromossornos, mas como os efei-
tos de todos os genes indicados por letras maiúsculas é apro-
ximadamente o mesmo (da mesma maneira que os efeitos
dos designados por minúsculas), usam-se apenas duas letras:
assim. o genõripo Alia" designa um indivíduo AABBCC ....
enquanto o genótipo AOu"indica um indivíduo com genótipo
aabbcc ... Para que a doença ou defeito se manifeste é preci-
so que o indivíduo possua em seu sistema um certo número
de genes deletérios, além das condições ambientais adver-
sas necessárias ao desencadeamento do processo. Para se explicar
os defeitos congênitos, postula-se que a finalidade do siste-
ma poligênico íntegro é permitir o desenvolvimento da es-
trutura embrionária. protegendo-a adequadamente da intervenção
de fatores ambientais nocivos. Quando o sistema não está
íntegro c têm lugar esses fatores não-genéticos, instala-se o
defeito. que será proporcionalmente mais grave quanto maior
for O lote de genes deletérios acumulados em seu sistema
poligênico. Existem condições rnultifatoriais com limiar de
mani lesração gritantemente diferente nos dois sexos. É o caso.
por exemplo, da luxação congénita do quadril. em que sete
oitavos de todos os afetados são de sexo feminino. Como os
meninos estão de alguma maneira protegidos para desenvol-
verem (I defeito, precisam ter em média mais genes deleté-
rios que as meninas, por isso o limiar do defeito neles está
mais próximo da extremidade direita do gráfico. Isso faz com
que o risco de repetição do defeito cm famílias com meni-
nos afetados seja bem maior que o de famílias com meninas
aferadas apenas.
Análise de Heredogramas
Os heredograrnas representados nas Figuras 30.10 a 30.15 são
rípicos dos quatro possíveis mecanismos de herança monogê-
nica: autossõmico dominante (com penetrância completa ou
incompleta). auto. sôrnico recessivo, ligado no X recessivo
ou dominante. Na Figura 30.16. apresenta-se o mecanismo
de herança rnitocondrial. Em todos esses heredogramas. os
símbolos escurecidos representam indivíduos afetados por uma
doença hereditária; a exceção é dada pelos símbolos escure-
cidos de tamanho menor, que indicam insucessos reprodutivos
(abortos ou óbitos fetais). Os quadrados representam indiví-
duos de sexo masculino c os círculos indivíduos de sexo fe-
minino: indivíduos com sexo desconhecido ou não pertinente
ao problema são representados por losangos. As gerações são
denotadas por algarismos romanos (I. II. III. IV etc. da mais
antiga a mais recente) e os indivíduos de cada geração por
algarismos arábicos. Com finalidade apenas de facilitar a lei-
tura do texto. foram inseridos nos símbolos que representam
os diferentes indivíduos os genótipos a eles correspondentes.
É preciso ter sempre presente o fato de que as doenças here-
ditárias, com raras cxceções, ocorrem na população com fre-
qüências insolitamente baixas, em geral da ordem de grandeza
de 1/10.000ou menos. Disso resulta que os afetados por doenças
autossôrnicas dominantes são quase sempre heterozigotos.
No caso de doenças ligadas ao cromossomo X, tanto recessivas
quanto dominantes. as mulheres que transmitem o gene são sempre
heterozigotas: os poucos casos de mulheres homozigotas quanto
a genes recessivos deletérios ligados ao cromossorno X sur-
giram de casamentos consangüíneos entre heterozigotas e primos
afetados hemizigotos, tendo ambos recebido o gene respon-
sável pelo defeito de sua avó comum bcterozigota.
No caso de doenças autossôrnicas recessivas os afetado
são homozigotos com genirores heterczigotos; apesar de a
frequência de heterozigotos para esses genes ser relativamen-
te alta na população (frequência de 2% no caso de doenças
que ocorrem na população na freqüência de l/lO.OOO), para
nascer um afetado é preciso que os dois genitores sejam
=
heterozigotos (probabilidade 2% x 2% 4/1 0.000) e que ambos
transmitam o gene deletério para a prole (probabilidade 1/2 x
1/2 = 1/4), o que resulta na frequência populacional de afeta-
dos 4/10.000 x 1/4 = 1110.000); vê-se assim que numa famí-
lia qualquer com afetados deve ocorrer somente um casamento
entre dois heterozigotos (os genitores do afetado) e que difi-
ci lmcruc ocorrerão hererozigotos fora do ramo da família que
contém os afetados (que também, pelo raciocínio desenvol-
vido mais anteriormente. ocorrerão em apenas uma irmanda-
de): violações a essas regras sõ são encontradas em casos de
fnrnílias com casamentos consangüíneos (que tipicamente são
encontrados com maior Ireqüência entre os progenitores de
afetados, por favorecerem o encontro de duas pessoas hetero-
zigotas quanto a um mesmo gene patológico herdado de um
ascendente comum delas) ou no caso de algumas doenças
sabidarnente frequentes em alguns grupos populacionais, corno
é o caso da anemia falciforme na África equatorial e da fibrose
cística entre nórdicos.
No heredograma da Figura 30.10, J - J é afetado e casado com
/-2. Os filhos do casal são cinco (1/-/ a 1/-5), e 1/-2, 1/-4 e 1/-5
são afetados. 1/-5 (afetado) casou-se com 1/-6 (pertencente a
uma irmandade de seis indivíduos, dois dos quais constituem
um par de gêmeos dizig6ticos (Il-LO e LI-II); nessa irmandade
uma gestação terminou em aborto de sexo não determinado
(provavelmente porque foi muito precoce, cerca de dois meses
Figura 30.10 - Heredograma 1 (herança autossômica dominante):
heredograma tfpico de uma doença. rara na população, deter-
minada por mecanismo autossômico dominante com penetrân-
cia completa

EJ-rB
I 2
lU
/3 4 maneira que um dos membros do casal 1-1/1-2: todos os filhos
Figura 30.11- Heredograma 2 (herança autossõmica dominante
compenetrância incompleta): heredograma típico de uma doença,
rara na população. determinada por mecanismo autossõmico
dominante com penetrância incompleta
de idade gesracional). Do casal 1/-5/1/-6 nasceram cinco crian-
ças, duas das quais (111-3e 111-5)são afctadus. 1\ menina 111-3
é o propósito (ou caso índice): o propósito é o primeiro indiví-
duo estudado da família. geralmente afctado. que motiva o levan-
tamento do hcrcdograma: ernpre é assinalado por uma seta.
O padrão de tran mis ão da doença nessa família represen-
tada na Figura 30.10 é claramente autossômico dominante. poi
existem afctados em todas as gerações e os alcurdos pertencem
aos dois sexos. Fica claro também. como será detalhado mais
adiante, que O~ ulctados são heterozigotox, pois aqueles que se
reproduzírum tiveram crianças normais e nfctndns,
O mecanismo de herança ligado ao X é excluído com cer-
teza absoluta pelo fato de ocorrerem duas transmissões da doença
de pai afcrado para filho de sexo masculino. A herança auto -
sômica recessiva é afastada. pois as mulheres 1·2 e 11-6. nessa
hipótese. precisariam ser ambas hetcrozlgoras: não sendo
~ aparentadas biologicamente de seus maridos (homozigotos
~ recessivos na hipótese de herança autossôrnica recessiva), a
~ cha~cedisso ocorrer ~ muito baixa. uma vez que todas as doenças
r:- aqui apresentadas suo raras na população.
~ Todos os indivíduos representados por símbolos escureci-
dos são heterozigotos Aa (em que A é o alelo que determina
a doença e (/ o seu alclo normal). pois homozigotos AA ocor-
rem em situações muito excepcionais: por exemplo. na
acondroplasia. resultantes de casamentos entre dois heterozigotos
afeudos: conhecem-se menos de 10 casos de prole afetuda
AA desses casamento. c os defeitos ósseos silo gravíssimos.
com a maioria dos afetados falecendo durante os dois ou três
primeiros ano .. de vida: em outras doenças a chance do casa-
mento dependeria do encontro casual de dois afctados, cada
um deles ocorrendo numa frequência da ordem de 1/10.000
ou menos. C:I~Ose trate de doença determinada por gene autos-
sôrnico dominante de penetrância completa (indicando que todos
os seus portadores apresentam o fenótipo completo ou incompleto
que caracteriza :I doença), todos os indivíduos da genealogia
representados por símbolos claros são aa.
Em heredogramas como esse, típicos de doença autossô-
mica dominante. é comum a doença aparecer pela primeira
vez num indivíduo que é filho de genitores normais. por efeito
de mutação nova. o heredograrna que se está analisando.
por exemplo. o indivíduo I-I tinha genitores normais e é com
probabilidade alta (com certeza caso a pcnctrância seja completa)
o primeiro indivíduo portador do gene mutante A na fumílla.
O risco de repetição da doença 1111111:1 criança que tanto o
c:lsal/-I/I-2 como o ca ai 11-5/11-6 venham II ter é estimado
em 50% ou meio. pois para a doença se manifestar num in-
divíduoqualquer. basta que ele receba de seu progenitor afetado
Princípios de Genética Humana • 291
heterozigoto o gene A. Esse também será o risco de recorrência
da doença na prole dos afetado 11-2. II-.J. 11-5. 111-3e 111-5,
caso eles venham a se casar (como acontece geralmente) com
pessoas normais não-aparentadas. O risco para a prole de todos
os indivíduos normais da genealogia (incluindo o casal já constituído
1-3/1-4) é desprezível. da ordem de grandeza de zero.
O hcrcdograma da Figura 30.11 mostra a segregação de
uma doença autossômlca dominante de penetrância incom-
pleta. pois um dos membros do casal 1-1/1-2 e o indivíduo 11-
5. iodos Ienotipicamente normais. são na verdade heterozigotos
Aa. uma vez que tiveram filhos normais e aferados.
O casal 1-3/1-4 e todos os seus filhos são aa, da mesma
normais dos casais 1-1/1-2 e 11-5/11-6. no entanto, podem ser
(UI ou Aa não-penetrantes.
A configuração genealógica observada poderia também ser
explicada. II primeira visto. por lima doença de herançu aUlOS-
sômica recessiva, mas diante da raridade das doenças genéti-
cas cm geral na população, é muito pouco provável que a mulher
11-6 fosse também heterozigota quanto ao gene que está se-
grcgundo na família biológica de seu marido 11-5.
No caso de penetrância incompleta com taxa K, o risco
para a prole de afetados ou de portadores do gene fenotipicamente
normais (como é o caso de I-I ou 1-2 e de 11-5) é estimado em
R" = KI2. ou seja. para uma criança nascer afetada é preciso
que o gcnitor heterozigoto afetado transmita o alei o mutante
(probabilidade 1/2) e que o alelo, uma vez transmitido, pene-
tre originando a doença (probabilidade K); um valor de K da
ordem de 80%. O risco reduz-se. portanto. a 1/2 x 80% 40%. =
Para a prole de filhos normais de afetados esse risco é calou-
latiu uplicundo-se a fórmula R·' = K (I-K)//2 (2-K)/, deduzida
em detalhe no capítulo sobre aconselhamento genético. A nor-
malidade de um filho de afetado pode er explicada de duas
maneira: ou ele herdou o alelo normal (probabilidade 1/2)
ou herdou o alelo patológico que por acaso não penetrou, evento
composto com probabilidade 1/2 x (I-K); as chances desse
filho normal ser heterozigoto ou homozigoto estão entre si
assim como (I-K)/2 está para 1/2 ou (I-K) está para I, de
modo que a chance de ele ser heterozigoro, dado que é nor-
mal, é P (hei) = (I-K)// (I-K) + J 1= (I-K)/(2-K) e o risco
para a sua prole é finalmente obtido multiplicando-se P (het}
por K/2. obtendo-se o valor final mostrado na fórmula para
R". No caso de o valor da taxa de penetrância K valer 80%,
o valor desse risco é R" = 6.7%.
O hercdograma da Figura 30.12. além de ilustrar o meca-
nismo da herança auiossômica recessiva. introduz mais alguns
símbolos usados nos heredograrna . Assim. a união entre os
indivíduos 111-5e 1/1-6 indica consangUinidade e está repre-
sentada por uma linha dupla. que substitui n simples usada
III
6 9 10 II 12
IV
Figura 30.12 - Heredograma 3 (herança autossômica recessiva):
h~redograma típlcc de uma doença, rara na população, deter-
minada por mecanismo autossômico recessivo
292 • Tratado de Clinica Médica
r-. Bb
B b
.<B
Bb
BB Bb
Bb
b
Figura 30.13 - Genótipos possiveis na prole normal de um casal
de heterozigotos, ficando claro que a probabilidade de uma criança
normal ser heterozigota é dois terços
para assinalar os ca amemos entre indivíduos não-aparentados
entre si. O conccpro 11/-10 é um aborto ou óbito fetal de sexo
feminino. Os indivíduos /II-II e /11-12são gêmeos monozigõticos.
A linha inclinada sobre os símbolos I-I. 1-2 e IV-2 indica que
ele já faleceram. O ponto de interrogação no interior de IV-2
indica que não se sabe se ele era afetudo ou não (por exemplo.
morreu jovem antes da idade média de manifestação dos pri-
meiros sinais e sintomas da doença). O número 3 dentro do
símbolo mais à direita da última geração representa três indi-
víduos normais de sexo masculino (/V-5, IV-6 e IV-7).
O mecanismo ligado ao X pode ser afastado por causa da
ocorrência de afetada de sexo feminino (IV-I) filha de geni-
tores normais. A hipótese de herança autossõmica dominante
com penetrância incompleta é uma possibilidade, mas neste
caso ela fica enfraquecida pela ocorrência do casamento con-
snngüínco entre 111-5 e /11-6.
Tipicamente. no mecanismo de herança autossômico
recessivo. os aferados costumam concentrar-se numa única
irmandade. Fortemente indicativo desse mecanismo é a ocor-
rência de consanguinidade parental. como aconteceu no hc-
redogruma aqui representado (111-5e 111-6são filhos de dois
irmãos. portanto. primos em primeiro grau). O genõrlpo dos
afetados IV-I e IV-4 é bb, em que b é um alelo recessivo que
em hornozigosc determina a doença. Em razão disso, os ge-
nitores primos em primeiro grau são arnbo heterozigoros
Bb e é mais provável. nesse caso, que os genes presentes em
homozigosc nos dois afetados tenham origem comum num
III
Figura 30.14 - Heredograma 4 (herança recessiva ligada ao
cromossomo X): heredograma típico de uma doença. rara na po-
pulação. determinada por mecanismo recessivo ligado ao cro-
mossomo X
85- 7241-598·X
único alelo patológico b presente em dose única em l-I 011
cm 1-2. Os ascendentes comuns do casal de primos. Seguin-
do e. se raciocínio. 11-2 e 11-3 também são hcterozigoto . casados
cada um deles com um homozigoto normal BB (II-I e 1/-4).
Cada um dos irmãos de 1/1-5 (II/-I a) tem. então, chances
iguais (50%) de ser homozigoto IJ/J ou heterozigoto Bb, o
mesmo acontecendo com os irmãos de 111-6 (111-7 a 111-12).
Finalmente. cada um dos irmãos normais dos afetados (IV-
3. IV-S. 1\1-6 e IV-7) possui chance de ser hcrcrozigoto igual
li (1/2)/ (1/4 + 1/2) = 2/3, uma vez que sendo normal e filho
de hcterozigotos só pode ser hctcrozigoto IJbou homozigoto
/38 com probabilidades que e. tão entre si assim como 1/2:
1/4 ou 2: I ou 2/3: 1/3. Isso tudo fica claro caso se considere
o esquema mostrado na Figura 30.13. que mostra a distri-
buição esperada dos genõtipos 1'0 ívcis na prole de um casal
de hctcrozigotos. excluindo-se a pos ibilidade de a criança
ser bb, urna vez que apresenta o fenótipo dominante: vê- e
imcdiutumerue que em duas das três eventualidades que
correspondem ao fenótipo /J- fi criança é Bb,
O risco de recorrência do defeito ou doença na prole do
casal 111-5/111-6 é obviamente 1/4 ou 25%, pois tanto 111-5
como 1/1-6são heterozigotos 8b e para que uma próxima criança
que venham a ter nasça afctada é preciso apenas que cada 11m
deles transmita-lhe o gene b, o que ocorrerá com probabilida-
de R = 1/2 x 1/2 = 1/4 ou 25%. O risco de ocorrência de prole
afctada nos casais já constituídos 1-1/1-2.11-1/11-2 e 1/-3/1/-4,
rodos do tipo /JB x Bb, é desprezível. da ordem de grandeza
de zero. Quanto aos indivíduos III-I a 11/-4, 111-7 a 11/-9 e
1/1-11 e 111-12.cada um dos quais tem chance de heterozigose
Bb igual a meio ou 50%, o risco de afecção em sua prole de-
penderá de o futuro cônjuge (por hipótese não-aparentado)
ser também heterozigoto c ele ambos lhe transmitirem o alclo
b patológico. Para alelos recessivos patológicos que ocorrem
na população com frequências da ordem de I % aproximada-
mente. como é o caso dos genes do albinismo e da fenilcetonüria,
a freqüência de afetados ao nascimento é da ordem de 1/10.000,
mas a frequência de heterozigotos fixa-se em cerca de 1/50
ou 2%. Isso significa que o risco de prole afetada para cada
um desses indivíduo (11/-1 a 11/-4,111-7 a 11/-9 e III-II e 11/-12)
será R = 1/2 x I/50 x 1/4 = 1/400 ou 0,25%, risco esse de
ordem de grandeza desprezível. Se um desses indivCduos ca-
sar-se com um parente, no entanto, o risco será muito maior.
Suponha-se, por exemplo. que o indivíduo 11/-] venha a se
unir com 111-9. sua prima em primeiro grau. Caela um possui
uma chance li favor de ser hcicrozigoto da ordem de 1/2, de
modo que o risco para a sua prole é estimado em R = 1/2 x
1/2 x 1/4 = 1/16 = 6.25%. Apesar de esse risco ainda ser re-
lativamente baixo. ele está aumentado 6.25/0.25 = 25 vezes
em relação ao ri co existente na hipótese de qualquer um dos
cônjuges se casar com uma pessoa não-aparentada. Resta agora
calcular os riscos de prole afetada pura os filhos do casal III-
5/11/-6. O risco para a prole de IV-I ou IV-4 (afetados) é R =
I x I/50 x 1/2 = 1%; para a prole de IV-3. IV-S. IV-6 e IV-7
o risco correspondente é calculado segundo R = 2/3 x I/50 x
{/4= 1/300 ou cerca de 0,3%. Conclui-se. portanto, que o
risco de prole afetada só está aumentado significativamente
(R = 25%) para O casal 111-5/11/-6.
O heredograma da Figura 30.14 ilustro um caso típico de
herança recessiva ligada ao cromo somo X. como é o da distrotia
muscular progressiva tipo Duchenne.
O rnecani mo autossôrnico recessivo pode ser afastado
usando-se a mesma argumentação do caso da primeira genealogia.
A herança dominante com penetr:incia incompleta não pode
ser afastada. mas é muito pouco provável. pois para se expli-
car (I configuração da genealogia. baseando-se nesse meca-
nismo, seria preciso que os dois hetcrozigotos não-penetrantes

(o em mulhcrc .. (/-1 e 11-6) e que os quatro afetados fossem
homcn : a chance combinada di so vale (/-Kr. (1/21' < 1I1.0(){)
para um valor da taxa de penetrância K = 0.8. Como na hipó-
tese de mecanismo recessivo ligado ao cromossorno X a pro-
babilidade da configuração é um (ou seja, tem de acontecer
exatnmentc o que aconteceu. ou seja. os quatro afctados têm
de ser homens e todos eles aparentados entre si por intermé-
dio da~ duas mulheres hcterozigotas): chega-se ti conclusão
que o mecunivmo recessivo ligado ao X é pelo menos I.noo
veles mais provável que o autos ômico dominante com pene-
trância incompleta.
Como se nota da análi e do hercdograma. apenas indiví-
duosde M::<O masculino são afetados, Excepcionalmcrue.mulhercs
hererozigotas podem apresentar rnanifestaçõev da doença. em
geral ob forma bem mail> branda que a apre cnrada em mé-
dia pelos homen hernizigoto aferados. como já :.e observou
inúmeras vezes na hemofilia por deficiência do furor VIII ou
mais raramente na própria distrofia muvcular de Duchcnnc.
Evidentemente isso é possível desde que cxivta um desvio sig-
nificativo no processo de lyonização c a mulher tenha inativado
na maioria de SU<lS célula s o cromossomo X contendo o ulelo
normal. A anãlise do heredograrna mostra ainda que todo os
afetados são aparentados entre i pelas mulheres I-.J e 11-6.
que são hctcrozigota obrigatórias quanto ao gene que produz
a doença. Outro detalhe interessante notado na genealogi« e
que não deixa dúvidas quanto 30 mecanivmo de rranvmivvão
do traço patológico é O fato de que a mulher 11-6 caxou-vc em
duas ocasiões com indivíduos não-aparentados. c de ambos
os casamentos originurnm-se ufciudos. Outra caracterí~tica im-
portante, que nno se uplica ao caM' da lIiMwliu muscular de
Duchennee II oulf'tl~ condições letab ligadn~ 1111 cromossomo
X, em que os afetudCls lião conseguem reproduzir-se. é que a
proledos afctados é nonnal. Um ponto fundumenuil a se eonvidcrar
é que se ocorrer tr(lnsllli:.~ilo de homem ufciudo puru lilho de
sexo mnsculiuu ufctudn, fica excluída a puvvlhilldudc do
mecnnismo ligado ali X. tanto dominante COIIIO recessivo.
Chamnndo-sc ,' () gene que em hcmi/igl"c determina a doença
reces..ivn ligada (II) X. vem que () gcnõiipo dos uferudos 11-7.
111·2. /11-4 e /11·6 é X'. O c a,al/-I/I-2 e todo, os ~eu:. filhos (II-
13/1-5) ~ao hemi/igot(l<, x< (se homens) ou homozigotos XCX('
(se I11UIlICrC\).A .. mulheres hcrcrozigoius certas (gcnótipo Xc)('")
são, conforme j~ mencionado, 1-4 c 11-6.A afirmação quanto a
esta últinw não deixa dúvidas e no caso de 1·4. apesar de ela ter
tido apcnuv um filho aforado. teve, por intermédio de 11-6,três
netos Igualmente acometidos. As demais mulheres que ocor-
rem na genealogia (11-8. /II-I c /11-3) são hercrozigotas prová-
veis, uma ve) que são todas lilhas de heterozigotas certas. cada
uma com probabilidade de 50c;r favorecendo a hipótese de
herero/igose Todos os homem as.sinalados por símbolos cla-
ros. sejam parente, cm primeiro grau de afetados ou não. são
hcmillgotO\ quanto ao gene normal (genõtipo _xC).
Da mesma maneira que na iiuação anterior. será calculado
cm seguida o nsco de repetição da doença na prole de todos os
indivíduo da genealogia representada na Figura 30.14. Os ris-
co~ de criança nfetada na prole dos ea. ais 1-3/1-.J. 11-5/11-6e
"·6111·10!tão de 25lk ou um quarto. pois nes~as ~ilUações as
genitorJ' ~ão hetcro/igotas e p:lra nascer uma criança nfewdn
é preci,o que herde o cromo~~mo Y do pai (prohabilidade meio)
eocron~mo X com o alelo responsável pela doença da genitora
hetcroligota (também com probabilidade meio). O ril.co final
é obtido multiplicando-se e sas dUal probahilidadc,: R 1/2 x =
1/2 = lN ou 25lk. O ri co de criança afctada na prole de todo
os afetados. desde que ele não venham a ~c C:l,ar com mulhe-
res aparentadas ou penencentes a famni:u. com ca,os da lI1e~-
ma doença. é da ordem de grandeza de Lero (ou beja. para nascer
um menino afctado cria necessário que ocorrcs\e mutação nova
85·7241·59~-X
Princípios de Genética Humana • 293
III
Figura 30.15 - Heredograma 5 (herança dominante lígada ao
cromossomo X): heredograma típico de uma doença. rara na
população, determinada por mecanismo dominante ligado ao
cromossomo X
no crorncsvomo X recebido da mãe). É importante lembrar que,
embora o ufetndo nfio transmita o alclo deletério a nenhum dos
filhos homcn-, que tiver. todas as suas filhas serão hcterozigo-
tas certas. com ri. co de afecção para a sua futura prole estima-
do em um quarto ou 25%. O risco de descendência afetada é
nulo paru o ctl!>al/-I/I-2. para os seus filhos II-I a 11-4 e para
todos o, demais indivíduos de sexo masculino assinalados por
sfmbolos claro ainda não mencionados (11-9 e 111-5). Quanto
ao risco de prole afetada para as mulheres heterozigotas prová-
vci-, II-H. /II-I e /11-3 é estimado em R = 1/2 x 1/4 = 1/8 ou
12.5%. uma \e7 que cada uma delas tem probabilidade de ser
hctcrozigota igual a meio ou 50%.
A figura 30.15 ilustra um caso típico de transmissão de
lima doença dominante ligada ao X. mecanismo rclarivarnen-
te raro no conjunto das doença genéticas monogênicas, Como
no modo de transmissão auto sõrnico correspondente, ocor-
rem ufetados em todas a gerações. cra-ve que mulheres he-
rcroztgora-, Xo~ afctada têm filho XO e filhas XOXd afciados
com probabilidade iguais (25%). enquanto os homens
hernizigotos afetados XO não tran mitem o defeito para ne-
nhum de seus filho. ao pas o que todas a~ suas filhas são
ncccs ariamente heterozigotas XO~ aferadas. Nota- e também
que a configuração do heredograma poderia acontecer sob hipótese
de doença auto õrnica dominante. Sob e sa hipótese. a pro-
babilidade de ocorrência de cinco aferados de sexo feminino
e de cinco meninos normais na prole de 11-6. na ordem mos-
trada. torna valor (1/2)/0 = 1/1.024: sob hipõtcsc de mecanis-
mo ligado ao X dominante: no entanto. evvu ocorrência seria
a única po sfvel (com probabilidade um). A probabilidade
favorecendo esta última hipõte e é. portanto. no caso. cerca
de 1.000 veze maior que a outra. Inversamente. caso tive se
sido observado apenas um caso dc transrnis ão do defeito de
pai para filho ou se pelo menos uma da .. filhas do afetado
fosse normal. a hipótese de mecanismo dominante ligado ao
X seria afastada.
III
Figura 30.16 - Heredograma 6 (herança mitocondrial): heredo-
grama trpico de uma doença. rara na populaçâo, determinada
por gene mutante localizado no DNA das mitocôndrias
294 • Tratado de Clínica Médica
Serão determinados os genótipos de todas as pessoas re-
presentadas no heredograma, sob ti hipótese de herança do-
minante ligada ao X, agora bem fundamentada. Todos os
indivíduos representados por símbolos claros são hemizigotos
X'IOU hornozigotas X.JX,I normais, enquanto os hemizigotos
afctndos (símbolos escurecidos) possuem genótipo Xn e as
hererozigotus ufetadas (representadas por círculos negros)
são XIJX".
Os riscos para a prole dos indivíduos 11-/ a 11-4 do casal
1-1//-2 e de todos os indivíduo. normais das proles de /-3//-4,
11-5/11-6 e 11-6111-10 são desprezíveis. da ordem de grandeza
de zero. O risco de doença na prole de 1-3/1-4 (homem Xd x
mulher XJ)X,I)é de meio ou 50%. pois esse casal pode ter quatro
tipos diferentes de filhos. cada UITI deles com probabilidade
de 25%: XIJ, XoI• X"X,I, XIlXJ• O risco para as proles de 11-5/11-6
c 11-6/11-10 também é dc meio ou 50%. com a diferença que
agora todas as meninas (que ocorrerão com probabilidade de
50%) serão hctcrozigotas ufctadus XIJX" ao passo que todos os
meninos (que também ocorrerão com probabilidadc de 50%)
serão hcmizigotos X/normais. uma vez que o cruzamento parental
é do tipo homem XI1 x mulher XiX".
Nesse mecanismo. exemplificado pelo heredograma mostrado
na Figura 30.16. o defeito é condicionado por gene mutante
localizado no DNA das mitocôndrias. orgunelus que provêm
do óvulo, sendo, portanto. rransmitidas às crianças de am-
bos os sexos pela mãe. A inspeção do heredograma mostra
claramente que as crianças (meninos c meninas) dc mulhe-
res aferadas são afetadas da mesma forma, contrariamente
ao que acontece com a prole de homens aferados. que é sem-
pre normal. A situação é complicada quase sempre pela pe-
netrância incompleta e expressividade muito variável do gene
que determina a doença ou defeito na prole de mulheres
portadoras do DNA mitocondrial mutante, geralmente afe-
rada . Desse modo. nem todas as crianças dessas mulheres
são necessariamente afetadas. como é o caso do indivíduo
III-IOda genealogia anterior: a distinção importante em relação
à herança aurossôrnica dominante é que não ocorrem crian-
ças afcrndas na prole de homens afcrados. A hcteroplasmia
(presença de cópias de DNA mutante mitocondrial ao lado
de cópias normais, em proporções variadas nos diferentes
indivíduos) contribui para a expressividade do quadro clí-
nico. que costuma ser muito mais variável do que na heran-
ça autossôrnica dominante. Esse tipo de transmissão vem
ganhando importância crescente em genética médica desde
que se descobriu que lima tração considerável dos casos dc
surdez não-sindrômica é decorrente de mutações de DNA
mirocondrial. Outras doenças e síndromes com manifesta-
ções metabólicas, neurológicas, musculares e visuais tam-
bém podem ser causadas por mutações no DNA mitocondrial.
METODOLORIAS CONVENCIONAL,
LABORATORIAL E MOLECULAR USADAS NO
DIARNOSTlCO DAS DOENÇAS REN~TICAS
Mesmo hoje em dia. em que a maioria dos laboratórios de
genética humana já dispõe de um arsenal formidável de exa-
mes citogenéticos, bioquímicos e moleculares para o diagnóstico
das doenças genéticas. muitas continuam sendo diagnosti-
cadas por meios clínicos clássicos. A raridade das doenças
genéticas em geral, aliada ao seu grande número (o número
de defeitos, doenças. síndromes. complexos e seqüências con-
dicionadas por mecanismo monogênico, rnultifatorial ou cro-
mossôrnico conhecidos atualmente é da ordem dc 10.000)
impedem virtualmente que até o especialista em genética médica
e clínica adquira experiência clínica prática em todas elas:
daí já se ter tornado prática frequente, principalmente nos
últimos anos, a consulta a bancos de dados comerciais (corno
o London Dysmorphology Dotabase e o POSSIIIII) ou de do-
mínio público c acesso grátis intemet, como o OMIM (acrônimo
de Ou-Une Mendelian lnheritance in Mml). criado pelo Professor
McKusick, da Faculdade de Medicina da Universidade Johns
Hopkins em Maryland, nos Estados Unidos.
Diagnóstico Clínico das Doenças Genéticas
Há geneticistas médicos que se especializaram em dismor-
fologia clínica e sindromologia Ou adquiriram proficiência
na especialidade trabalhando em serviços gerais de atendi-
mento a afetados por doenças genéticas. Pelo menos facul-
dades de medicina dos estados de São Paulo e Rio Grande
do Sul e de Brasília já oferecem residência e especializa-
ção em Genética Médica e Clínica. Em algumas especiali-
dades da medicina, o número de doenças e defeitos genéticos
reconhecidos já é de tal monta que pediatras, ortopedistas,
neurologistas e dermatologistas, entre outros, ao menos nas
boas faculdades dos grandes centros urbanos brasileiros,
já recebem treinamento na identificação e orientação de um
grande número delas, quer durante o curso de graduação,
quer em estágios finais de internato hospitalar e residência
ou pós-graduação. Nos países desenvolvidos, em que os
problemas de doenças nutricionais, infecciosas e parasitá-
rias já estão reduzidos a níveis vestigiais, a ênfase no es-
tudo de defeitos congênitos e doenças genéticas norteia os
cursos de medicina e de outras áreas da saúde de ponta a
ponta. de modo que todos os especial istas e generalistas
médicos saem com privilegiada formação na área. sendo
capazes de lidar pelo menos com as patologias genéticas
mais comuns cm suas clínicns.
Os métodos de diagnóstico clínico cm genética não dife-
rem essencial e globalmente dos usados no diagnóstico das
doenças de Medicina Interna (Clínica Médica Geral), de Clí-
nica Cirúrgica e das especialidades, mas com freqüência os
geneticistas humanos, médicos c clínicos, no exame físico de
pacientes portadores de defeitos congênitos e de doenças genéticas
utilizam-se. sistematicamente, da pesquisa de pequenos sinais.
os quais, apesar de destituídos de importância clínica prática.
são muitas vezes os responsáveis pelo perfeito enquadramento
dos afetados em uma patologia específica.
Adquirem especial importância na anamnese dos ca os a
história familiar e o estudo do heredograrna da família. Algu-
mas vezes, a informação contida no heredograma permite es-
tabelecer-se com segurança o modo de transmissão do defeito
e assim realizar o aconselhamento genético da família mesmo
na ausência de um diagnóstico definitivo do problema que nela
segrega. Outras vezes, o conhecimento do mecanismo de herança
ajuda a fechar O diagnóstico clínico.
Certas doenças e defeitos comuns na prática da genética
clínica. como o retardo mental e a surdez. possuem alto grau
de heterogeneidade, pois incluem. além de casos comprova-
darnentc condicionados por vários mecanismos monogênico.
(no caso dos dois exemplos, todos os mecanismos possíveis),
casos ambientais decorrentes de infecções congêniias de ori-
gem pré-natal, de exposição a drogas. fármacos e agentes fí-
sicos e químicos durante a gravidez, de falta de assistência
adequada ao pré-natal, ao parto. ao recém-nascido e à criança
nos primeiros anos de vida. Embora esses problemas todos
sejam típicos de países pobres, subdesenvolvidos e em desen-
volvimento, mesmo nos países desenvolvidos esses fatores são
responsáveis ainda por ullla fração considerável dos casos dos
dois defeitos citados COIllOexemplo. À guisa de comparação.
a freqüência de casos de surdez congênita não-sindrômica no
Brasil decorrentes de causas ambientais chega a 80%, pelo

menos 1111\:lrea~ rurai ... enquanto nos E"ado, Unido~ a pro-
porção de cn ..os não genéticos do defeito foi estimada em
cerca de 401k. Diante de um ca o qualquer. seju de retardo
seja de surdez. devem ser averiguados cu idadovamcnte. por
meio de uma histõtia bem colhida. rodos o. fatores ambicn-
lais de risco mencionados anteriormente.
Outra curiosidude interessante típica das doenças genéti-
cas é que casos isolados nas famílias COSlum:lI11ler o diagnó -
tico estabelecido com cena dificuldade. dado o grau extremo
de variação da expressividade clínicn de muitas dessas docn-
ças, em especial ali determinadas por mecanismo auto ômico
dominante, cm que é inclusive comum a existência de porta-
dores aparentemente usvimomãticos (não-penetrantes). A ocor-
rência de outro afcrndo na família. por outro lado. facilita
muito esse diagnõstico. pois 11 vczc o propósito não apre-
senta UIl1 quadro tfpico ou completo da doença. ma' um pa-
rente próximo deste é portador de quadro típico que não deixa
dúvidas quanto ao diagnóstico específico da condição. Tarn-
bém em casos Iarniliai de doenças autossôrnicas dominante
de penetrância incompleta é possível. inclusive. a detecção.
pela inspeção da genealogia do afetado. de indivíduos
heterozigoros não-penetrantes, ou seja. indivíduos que apesar
de serem normais. possuem o gene mutante e. portamo. Iam-
bém risco alto (de 50%) de transmiti-lo 11prole.
Diagnóstico laboratorial
das Doenças Genéticas
Ao contrãrio do que se pode pensar. os exames de laboraté-
rio, cm cuja descrição se deterá mais adiante. são usado na
maioria das vezes apenas para se confirmar uma suspciia clínica
ou pura se conseguir separar variantes genéricas de doen-
ças heicrogêncas condicionadas por mecanismos diferentes.
com riscos de recorrência também diferentes e eventual-
mente com prognósticos di rimo . E II não ser em cavos de
diferenciação de variantes SUl is. muita .. doença genética
podem ser diagnosticadas seguramente por mciov clínicos
apenas. No entanto. é claro que a existência de testes moleculares
veio simplificar isso tudo, poi um único teste é capaz de
estabelecer definitivamente o diagnõstico numa érie de
condições de difícil delimitação clínica. como é o ca o da.
sfndrornes do cromos-orno X fr:1gil. de Pradcr- Willi. Angelman,
Wllllams. curdiovclofacial e alguns lipo!. de di·arofin~ muv-
culnres. Todas es~a' observações foram feila~ par mo Irar
que os exame .. de lahorlltório devem ser noncnuos para e
verificar uma hipétcve diagnõsticu cspccffica. sugerida por
UII1 bom exume ctínico, o que 'e aplica de uma maneira geral
a uma prálic:l médlcu bem exercid:l.
A "50. er cm pouco, ca'ol. cspecífico!. dc docnça .. c dcfei-
tos mernbólico!t hereditário!>. cm que o tr:lIamenlO interfere
praticamente no mccanbmo básico da docnça (como é o cu:.o
do uso de dicta, na fenilcctonúria ou na g:llacto~emia ou da
reposição de hormônio lircoidiano no hipotireoidi'mo congé-
nito), o trutamcnlO das doenças hereditárias é. em geral. in-
tomático e na maioria das vezes apenas cosmético ou paliativo.
Em decorrência diloso. o diagnóstico exalO de "arianles. gené-
licas de uma delerminada doença gemlmenle não lem ainda
importância n:1escolha do seu lratamento. Exemplo típico de a
situação é o caso extremamente helerogêneo do relardo men-
tal puro ou sindrômico. em que a avaliação. oricmação e Im-
tamenlodos paciente .. <,;iorcalilfldos ainda por método, cmpíricos
clássicos basicamentc sinlomáticos.
Ao contr~rio das OUlras especialidades. em que o diagnó -
tico é elemento indicador da terapêulica espeC(fica a ~er apli-
cada na melhoria ou cura. infere-se das consideraçõc anleriores
que, na área de genélica clínica. a principal aplicação erá o
8S·724J·S98·X
Princlpios de Genética Humana • 295
aconvclhamcnro genérico da famüla. umn VCI que li maioria
do, defeitos congênitos e doença .. gcnéilca .. é desprovida de
tratamento cspceffico. Treinados para trtuar e curtir doenças.
o, médico, têm de. forçosamente. se adaptar II CS~II contin-
gência do 1I101llel1(1).
O arsenal de métodos laboratorlais de diagnóstico cm ge-
nética humana. médica e clínica é impressionante. tanto em
termos quarniuuivos como qualitativos. Uma parle considerá-
vel de cs exames é dedicada no estudo dos cromossornos:
estes são Ião importantes que mereceram tratamento num capftulo
li parte desta unidade.
Testes Tradicionais de laboratório
O). outn» exames de laboratório cornurnentc empregados em
genérica \50 teste bioquímicos em geral e moleculares (cxa-
mcs de O A). Tratar-sc-á superficialmente de lestes bioquímicos
no item desta unidade sobre erros inatos de membollsmo. Adian-
tando o raciocínio lá desenvolvido, os erros inatos de metabo-
lismo conhecidos, muitos deles com manifestações clínicas não
muito específicas associadas a quadros de retardo mental, montam
a um número tal que se tomou praxe. diante de casos de retardo
associado a sinais físicos e a sintomas não muito específicos
como erupções e manifestações dérmicas inespecfficas, cheiro
peculiar do uor e da urina etc., a realização de exames para
triagem de erros inatos de metabolismo. em e pecial os de meta-
boli mo de aminoácidos. carboidratos e mucopolissacárides.
. as regiões mais desenvolvida. incluindo-se aqui as regiões
udcsrc e Sul do Brasil. os hospitais j~ nplicam cm regime de
rotina alguns restes em recém-nascidos. le\IC:. estes dirigidos
para parologias que. apesar de raras na população, possuem
tratamento simples c ultumenre clicai .. inclusive CI11 sua pre-
venção lOtaI. ve apl icados em fnvc prd-clínica. Por exemplo.
Iodo o ho~pil:Ji. da rede pública dos Esrados de São Paulo c
do Rio Grande do Sul jã fazem de rotina os exames de detecção
da fenilceronüria e do hipotireoidi mo congênho em recém-nas-
cidov. I o, países desenvolvido da Europa Central e do Norte,
da América do tone e na Austrália. esses exames são reali-
lado~ em quase IOdos os ho pilai . cm alguns casos (como no
do Estados Unidos) ern relação a um númcro incrivelmente alto
de defeitos metabólicos hereditários.
Além desses testes, quase sempre realizado» dircuuncutc em
fluidos orgânicos como sangue. suor e urina, eSI~ publicado nu
literatura um SCI11 número de exames mais complicados c sons-
ticadov que exigem cultivo de células. concentradas II partir
de fluidov orgânico» ou oblida), por biôpvin.
Apcvar do grau de sofisticação técnica. da nparclhngcm ncces-
,ária. do alto CUMO do!' exame" e dn dcpendêneia cnda vez
Illaior da Iccnologhl de ponta dos paísc!. de!>cnvolvidos. tanto
00, no"o, ciellli,ta' C0l110 a nossa iniciarivo privnda fortim cupnzes
de <;eadaplOrelll rnpidulI1cnte 11nova <;ilUnção. de modo quc
muitos de"es exumel> já podem ~er reulilados em sistcma de
rOlina cm muitos luborat6rios do Bral>il.
Técnicas Moleculares Aplicadas
ao Diagnóstico das Doenças Genéticas
Di põe-se de um númcro enonne de diferenles e variadas técllicas
moleculares aplicadas ao diagn6SIico e ao aconselhamento das
famnias do!) portadores de doenças genética,. A cada dia. novas
lécnica .. <;ofisticada são criadas. lornando quase impossível
em um texto ún ico abranger todas. No entalHo. Iodas elas têm
como princfpio algumas técnica básicas de estudo da molé-
cula de DNA. que serão explicadas a seguir.
A primeira grande inovação quc surgiu no estudo das
moléculas de DNA foi o aparecimenlo da técnica de SOlllhern
296 • Tratado de Clínica Médica
hlotting, desenvolvida pelo pesquisador E. Southern. na década
de 1970. O processo começa com a extração de DNA de um
tecido. por exemplo. o sangue de um indivíduo; segue-se o
corte das moléculas de DNA com as chamadas enzimas de
re rrição. Estas são enzimas extraídas de diversas espécies
bacterianas. cada uma delas com a capacidade de cortar as
moléculas de DNA em seqüências de bases específicas. Isso
significa que uma enzima de restrição deve cortar o DNA
obtido de um certo indivíduo sempre nas mesmas posições.
ainda que o experimento seja repetido várias vezes. Os frag-
mentos do D A genôrnico total de um indivíduo. resultantes
da clivagem com uma enzima de restrição. são então separa-
dos por meio de elctroforcsc: as amostras do D A clivado
são aplicadas em poços de um gel poroso. mais comumente
feito de agarose e submetidas a um C;lIl1pOelétrico. Os frug-
mentes menores migram com mais facilidade no gel poroso.
deslocando- e mais rapidamente do que o fragmentos maio-
res. Após a eletroforese. para cada indivíduo corresponderá
uma pista cm que se deslocaram milhare de fragmentos de
seu DNA. No entanto. nessa pista não podem ser identifica-
dos quais fragmentos pertencem a um certo cromossomo ou
a um gene específico. O gel de agarosc é colocado então em
contato com uma membrana de náilon. sobre a qual é coloca-
da uma pilha de papel absorvente. O gel está colocado sobre
um papel de filtro embebido cm uma solução tampão. Após
algumas horas. o tampão que embebe o gel de agarosc vai
sendo absorvido pela pilha de papel absorvente. carregando
consigo as moléculas de DNA do gel e transferindo-as para a
supcrtlcie da membrana de nãllon. A membrana de náilon passa
li conter os fragmentos de DNA que estavam no gel. na mes-
ma posição e representa. portanto. uma cópia fiel do resulta-
do da clctroforese. Pura evidenciar nessa membrana um trecho
espccíficu da molécula de DNA. por exemplo. um gene de
uma doença que se deseja investigar. os fragmentos da mem-
brana são hibridndos com um segmento espcclflco do DNA.
Esse DNA previamente conhecido e isolado 110 laboratório é
chamado de sonda. Para li SOlida evidenciar na membrana os
rragl11cl1t()~que lhe são correspondentes, precisa estar marcada:
os processos mais comurnente utilizados compreendem a
marcação da sonda com isótopos rudioutivos ou substâncias
quimioluminescentes, Assim, li sonda previamente marcada é
desnuturada (a hélice dupla do DNA é separada por calor ou
tratamento com solução alcalina). O DNA da membrana tam-
bém é tratado para sofrer desnaturação e 'ambos são postos
- II
,
, mcnturldudc com a scqüência de bases que flanqueia o seg-
Auto-radiografia
mostrando as Sondas de ONA
faixas marcadas msrc...das em sotuçJo
de hibridaçlo
Figura 30.17 - Representaçãodo método de Southern blotting
em contare por algumas horas. a uma temperatura que permi-
ta a hibridação (reconstrução da hélice dupla) entre o DNA da
sonda e o DNA imobilizado na membrana. Após a hibridação.
aplicam-se métodos que permitam identificar o fragmento que
hibridou com li sonda. Por exemplo. no caso de se usarem
isótopos rudioativos, a membrana é colocada em contato com
um filme de raios X. evidenciando-se. assim. a posição dos
fragmentos do DNA da membrana hibridados com a sonda
radioativu (Fig. 30.17).
Se um indivíduo tiver uma mutação gênica. como por exemplo.
uma substituição de uma única base nitrogcnada na região do
DNA correspondente ao gene da bcta-globinn, ele pode ser
um portador da mutação que causa II anemia falciforme (essa
substituição ocorre cxutamcntc no códon correspondente ao
aminoácido ácido ghuâmico, que é substituído por um resí-
duo de vuliua nos afctados). Essa subsütuição faz com que o
DNA dos portadores deixe de ser cortado pela enzima de restrição
M.\·I II. Logo. se o DNA ele vários indivíduos for cortado com
essa enzima. separado por meio de eletroforese e for realiza-
do o Soutliern blotting seguido de hibridação com uma sonda
especffica do gene da betaglobina, padrôes diferentes de hibridação
serão observados nos homozigotos normais, nos heterozigotos
e nos homozigotos afetados pela anemia falciforme, confor-
me mostrado na Figura 30.18.
A técnica de Southern blotting permite que se detectem,
além das alterações de locais de cone das enzimas de restri-
ção. outras mutações como as que aumentam o tamanho de
um fragmento de DNA (cau adas por inserções) ou as que
diminuem o tamanho de um fragmento de DNA (causadas por
deleções), Pode ocorrer até que não haja a hibridação, O que
diagnostica a deleção completa do fragmento que híbrida com
a onda e pecífica.
Uma outra técnica. cuja introdução acarretou uma avalanche
de inovações na área da genética molecular. foi a chamada
reação em cadeia de polimerase (PCR-Po/ymerase Choin
Reactioll). desenvolvida na década de 1980. A PCR consiste
em uma sucessão de reações de replicação de uma molécula
de DNA, realizada em tubo de en aio. Parte-se de urna amos-
tra de DNA-alvo. por exemplo. uma certa amostra do DNA
genômico de um indivíduo. São fornecido os reagentes ne-
cessários à replicação do DNA. que incluem os quatro tipos
de nucleotídeos na forma trifo fatada, íons c um par de iniciado-
res da reação (primers). que são otigonucleotfdeos cujas se-
qüências de bases são complementares IIs sequências de base
que Ilanqueiam o segmento de DNA que se deseja amplificar
por meio da PCR. A necessidade de um par de iniciadores da
reação decorre de uma peculiaridade do próprio mecanismo
de replicação do DNA iII vivo: as polirneruses que replicam o
D('.IA são incapazes de iniciar a síntese de uma nova cadeia a
partir da cadeia molde: s6 são capazes de alongar uma cadeia
de ácido nucléico preexistente. que lhe fornece uma extremi-
dade com carbono 3' livre na qual serão adicionados os novo
nucleotfdeostrifosfutados. Nu célula viva. os iniciadores (primerú
são adicionados por lima RNA polimerase e constituídos por
ribonucleotfdeos que. depois da replicaçiio. são substituído
por desoxirribonucleoudeos. Na reação da PCR. os primers
são sintetizados urtificialmente c se constituem de curtos sego
mentes de 15 li 30 desoxirribonuclcorfdcos. As sequências de
bases dos prhners são definidas em função de sua cornple-
mento de DNA que se deseja amplificar. Após sucessivos ciclos
de desnaturuçãô do DNA (por nquecimento da (11110S1ra). hibridação
dos primers (com o resfriamento da 111110stra)e extensão dos
fragmentos pela DNA polimcrase (u uma temperatura de cerca
de n°C). ti nlíquota de DNA inicial é amplificada milhares de
vezes, como mostrado na Figura 30.19.
 Princípios de Genética Humana - 291

Nem todo o DNA gcnôrnico é amplificado. mas apenas o Hemoglobina S - Pro - Vai - Glu -
egmenro de DNA compreendido entre o local de hibridação -CCT - GTG - GAG-
de ambos os primers é amplificado. De maneira análoga ao Hemoglobina A - Pro - Glu - Glu -
que ocorre na técnica de Southern blottlng, a PCR permite - CCT- GAG - GAG -
L_Mstlt__j
evidenciar. dentre uma coleção de fragmentos de DNA do genoma
de um indivíduo. apenas um pequeno trecho. As vantagens
des a técnica são inúmeras: pequenas quantidades de DNA
podem ser anali adas e o resultado costuma ser obtido muito
AI':,i_~~
-h ~.~ ',3kbp
SI':,i_~ ,,_.~ __
mais rapidamente do que na técnica de Southern, No entanto, -','kbp
o planejamemo dos primers da PCR requer conhecimento prévio AIIIÍII _
da sequência de bases do D A-alvo que se deseja amplificar.
A PCR, sem dúvida, revolucionou os diagnósticos laboratoriais
com ba e no estudo do D 'A e permitiu avançar muito tam-
I-+---t,l kbp
slIIÍI
1-+-',3kbP
--r I _
bém no que diz respeito ao diagnóstico pré-natal e à identifi- AA AS 55
cação individual. com ênfase em questões forenses.
Se um indivíduo for portador de uma substituição de bases Sonda •••• 1Ii
cm um certo gene que altera o local de corte de uma enzima
de restrição, o produto obtido pela PCR de um segmento desse
Figura 30.18 - Detecção da mutação no gene da anemia falciforme
gene pode ser clivado com a enzima. A análise dos fragmen-
mediante o uso de enzimas de restrição e da técnica de Southern
tos obtidos pode mostrar a presença dessa substituição. De blotting
maneira análoga ao blotting, O tamanho do fragmento ampli-
ficado pode indicar urna deleção ou uma inserção de base .. A
ausência completa de amplificação de um fragmento revela a genornu de outros organismos importantes, como a mosca Droso-
deteção completa da região do gene que está contida entre os [lili/a melanogaster e a bactéria Escherichia coli, modelos em
dois primers. Uma série de outras técnicas. incluindo o pró- estudos genéticos. O Projeto Gcnoma Humano começou oficial-
prio seqüenciarncnro de base.. do D A. tem a PCR como a mente em 1990 com a previ ão de em quinze anos finalizar a
etapa inicial da análise, simplificando muito o estudo de vá- tarefa. Como o Projeto resultou de uma iniciativa financiada
rios genes relacionados :1 doenças. com verba pública . qualquer pe oa pode ter acesso às infor-
A técnica que permite estudar de modo mais direro um deter- mações obtidas. gratuitamente, pela internet (hup://www.ensembl.
minado gene é o scqücnciarncnto do D A. Essa técnica tam- org/genoma/central c http://www.ncbi.nlm. nih.gov/genomel
bém se baseia no mecanivmo de replicação do DNA. Uma centrai). Coordenado inicialmente por James Watson, o Projeto
molécula de DNA que ,erá () alvo do scqücnclamcnto é hibridada Genoma Humano foi concluído sob a direção de Francis Collins.
com um único primer. De modo semelhante ao que ocorre na
peR, uma polirncrusc do D A adiciona trinuclcotídcos
trifosfatados à extremidade 3' livre do primer e realiza o alon-
5'
gamento do segmento. sempre obedecendo às regras de cornplc-
rnentaridndc de bases em relação à cadeia molde. A estratégia.
)'========5'3'
OesnaturaçJo 5'-~----3'
x entretanto, é que parte dos nuclcotfdcos uti Iizndos na rcução
do ONA 3' 5'
; de polimerização é de nuclcoudcos que possuem a pcntosc com
~ a extremidade 3' modificada (nucleorfdeos didesõxi). que blo- Hibridação 5'-5-'-3-'
---3 .....
-5. 53,'
~ queiam a adição de um novo uuclcotfdeo na extremidade 3' após dosprimers 3' -
~ sua incorporação. Assim. as novas cadeias sintetizadas são in- I
Extensã~ das ~ Compl. ao
terrompidas em posições diversas pela adição dos didesoxinu- cadelas ~ primer 2
cleoudeos. Os quatro tipos de didesoxinucleotídeos utilizados Compl.ao ~
na reação de seqüenciamcnto podem ser marcados com subs- primer ; /. ~
tâncias üucrcsccmcs de quatro cores distintas (Fig. 30.20).
As cadeias novas sintetizadas são separadas por eletro-
forese em gel de acrilamidu (no método convencional) ou
em capilar contendo um polímero especial, submetido a um
campo elétrico. A cor dos fragmentos que migram no gel
ou no polímero é analisada por um detector a laser presen-
te no aparelho (um analisador também chamado popular-
mente de seqüenciadcr). quc transforma os sinais em um
gráfico, a partir do qual é deduzida a sequência de cores.
ou seja. das bases da cadeia complementar àquela que foi
utilizada como molde da rcaçâo de seqüenciamcruo. O exem-
pio do resultado do scqücnciamcnto de um trecho da molécu-
la de DNA é mo irado na Figura 30.21.

SIGNifiCADO DO PROJETO GEMO MA HUMAMO

O Projeto Genoma Humano é um programa de pesquisa interna-
cional que foi organizado com o objciivo de scqüenciar comple- •
tamente o genorna humano. ou seja, obter a sequência das cerca
de três bilhões de bases que constituem o lote haplóide de cromos-
somos humanos. E se mesmo con õrcio iniciou paralelamente Figura 30.19 - Esquema mostrando como funciona a técnica
outros projetos semelhantes visando ao seqüenciamento do da peR
 298 • Tratado de Clínica Médica
85-7241·598·X

•
O
,<
u-
IIJ
- ••
••
••••••••••••
A T

dATP
dCTP

-- v-
dGTP
G

••
C C A T T G G

ddATP
ddCTP
ddGTP
A
Molde
C de ONA
do genorna humano. Os achados da Celera foram publicados
na rcv isia Science e os do convórcio público foram publica-
dos na Nature. 'a verdade. nesva ocasião ainda restavam muita..
lacunas a serem preenchida, por ambos os projetes e algumas
seqüênciav. chfícei, de abordar por monvov récnicov, foram
deixada, para mm' tarde Ilojc. cm 1005. podemos afirmar

•
U)
dTTP ddTTP que o Projeto Genoma Humano esta praticamente concluído.
pOÍ'>muita .. de\\a, lacunas foram preenchida ... Quase toda
a, ..eqüência .. do, crornossomov humanos estão disponíveis
para consulta na inrerner. tacrlítando multo o trabalho dos geneti-

-
cistas. 'o entanto. a conclusão do sequcnciamento ignifica

• • • .0
•• • • • • • ••• 0
que j:í se sabe! quanto, c 'lua" ,ão tudo, u, genes humanos e
quais suas tunçõc-,' A re\pu'ta e não
Após a obtenção da., scqücncras completas dos cromos-

- ••• ••• •• •• ••
--
SOIllOS, elas suo submcridus a diversas anâlises computacionais
que ieutum identificar quantos c quais ..ão os possíveis genes
a elas correspondentes, O rnro de lima sequência corresponder

• •••• • • • • ••
a um possível gene não significa obrigatoriamente que ela
seja reulrncruc UIll gene. ESSll comprovação depende de ou-
tras 11l1iÍli:.e."(;OIl1() a análise dos RNA mensageiros produ-

• • ••• lido\ c do' seul'>produtos proteicos. Nem sempre é possível .

Figura 30.20 - Uso de nucleotídeos modificados na técnica do
sequencíamento
Em I 9911. nos ELA. uma companhia pri vada foi criada por
J ('rall! Vcntcr com II pianil ambicioso de também scqücnciar
todo () genum« humano. mal' rapidamente do que o consórcio
da 100cl,lllva púbhcu l~"a empresa. chamada Cclcra, primeiro
executou de forma ruprda o scqüenciarnento do genorna da
Drosophsla melanogaster, lançando-se em seguida. em 1999,
ao dC~JJj()do genorna humano. A estratégia utilizada pela Cetcra
é chamada de \'''fltJ(''"III~ Todo .. os cromossomos foram
alcatonumcntc qucbradov cm milhões de pedaços de DNA de
1.000 a IO.OO()pares de buves de comprimento. O~ pedaços
tendo cm 111'10\ a scqüênciu de bases dc um gene, prever exata-
mente qual é suo função. Além disso. há controvérsias sobre
quarv (), melhore, métodos computacionais de se realizar a
bu..ca de gcncv na, sequências conhecidas. Por isso ainda
hoje ninguém consegue informar com exatidão quantos são
os genes humanos 1\\0 Significa que os re uliados do Pro-
jero Genomn Humano verâo gradauvamerne compreendidos
3 medida que se aumentarem alo pesquisas sobre o conjunto
de trunvcntos produ lido, nas células (Transcriptoma), sobre
a, protcma-, pi <ldullda, (Protecma) e se aperfeiçoarem as ferra-
menta, computacronais de análise. Muito ainda resta a fazer
para 0\ geneticistas humanos e clfnicos. pois é necessário corre-
lacionar as sequências com a origem de milhares de doenças
cujos genes rcsponsãveis arnda não foram Identificados. Em
resumo. o rérmino do Projeto do Gcnorna Ilumnno não significa
o término de uma anãlivc genética completa do ser humano.
mas apenas ti disponibilidade de material bruto para o começo
dcsva unálive aprofundada.

--
leram inveruh» CIl1 vetore- (foram clunados), por exemplo,
cm plasrnídco-, bacrcnanos. c reuurodu/idos em bactérias para
serem multiplicado, c depois scqucnciados. A seqüência bru-
-- ••• •••••••
••• • •• ••
•• • • ····e
•
--
la, desordenada. foi gerada em cerca de nove meses. Em se-
guida, programas computacionais ordenaram essas ..eqüência ..,
como se resolvesvern um enorme quebra-cabeça .. Entretanto,
.,
iii --- •• •• •• ••
• • • • ••••• • • ••
•••

--- • ••
C;
para que a, peças do quebra-cabeça pudc ..sem ser colocada ..
g • • • • •• •
--
cm posição correia. roi prccivo urihzur 111formações Já dispo-
~ •• C!)
nibilivadu .. graruiramcntc pela imcrauva pública.
•• .@
Jií na iniciativa do Projeto Genorna público. a c tratégia de
ordenar a, peça .. do quebra-cabeça pelos computadores foi
também utilizada, mav a maior parte das sequências já hav ia
__.
~
- ••
sido indiretarnente ordenada antes do seqücnciamento, Em outras
palavras, ov pesquivadorcs Já haviam In\ cstido prev iarnentc
na construção de um mapa rr,ico de cada crornosvomo humano.
Quando foi executado (l vcqücncmmcmo, 01> pesquisadores já
TACGGTAACCTGTCTAAGCATGGCATCGAAATTAAC
tinham uma ideia de onde vinham o, pedaços de DNA conti-
dos em cada um dos clones (nos chamados vetores. como os
plavmfdeov j,í Citado..). poiv c."c., clones já haviam sido mapeados
ante, nos cromo\"omo\ humanos.
Usando diferente., métodos para obter e ordenar as seqUências.
os dois Projcto~ comcmorarum .,imbolicamente a conclusão
do !.eqiienclalllenLU cm Junho de 2()()(). o princípio de 2001,
:t~ reVblll\ clentfflçll' \'( 1('11('(' e N(lt"re publicaram artigos
dcdlcado, li chvufgaçao da., conclusões principais a que tinham
chegado o~ pcsquI\adures, apÓs a análjse desse "rascunho" Figura 30.21- Resultadodo seqüendamento de um trecho de DNA

Com o scqüenciarnento do genoma humano ficou confir-
mado que os exons codificadores de partes de cadeias
polipeptídicas representam de 1,5 a no máximo 3% de todos
os cerca de 3.1 x 109 nuclcotídeos do genorna humano. Con-
vém lembrar nesse momento que se dá o nome de genoma ao
conteúdo total de DNA de um único lote de crornossornos, ou
seja, normalmente o termo se refere ao conteúdo genético haplóide
de uma espécie. Se os exons correspondem a 3% do nosso
genorna, O que são os 97% remanescentes? Em média, a ex-
tensão dos íntrons de um gene é cinco ou seis vezes superior
à extensão dos exons. Isso significa que se pode expl icar, talvez.
o papel de cerca de 20% das sequências de DNA presentes do
nosso genoma. Uma certa [ração do remanescente deve codi-
ficar diversas moléculas de RNA. como RNA transportador.
RNA ribossômico c outros RNA mais recentemente desce-
berros. As ferramentas aluais de estudo dos gcnomas não permitem
ainda prever com precisão quais sequências correspondem
exatarnente a certos tipos de RNA.
Ainda há muitas sequências a explicar. Além dos gene ..
seus íntrons e exons, que ocorrem em cópia única ou poucas
vezes reiterados no genoma, existem muitas sequências de DNA
que são repetitivas. Alguns dos genes que ocorrem reiteradas
vezes são genes que codificam as histonas, importantes proteínas
cromossômicas, e os genes que codificam RNA ribossômico.
Esses genes ocorrem algumas centenas de vezes no gcnoma.
Outras sequências de DNA repetitivas ocorrem nos telôrneros.
isto é, estruturas presentes nas extremidades dos cromosso-
mos, e que têm enorme importância nu manutenção de suas
integridades física e funcional. De maneira análoga. nos
centrômeros de cada crornossorno ocorrem blocos de seqüên-
elas curtas e repetidas milhares de vezes. chamadas de DNA
satélite. Em regiões próximas lIO centrômeros ou em outras
localidades dos cromossomos há enormes massas desse DNA
altamente repetitivo com pouca atividade transcricional, de-
nominadas genericamente de heterocromatinas. Um outro tipo
interessante de DNA repetitivo é o constituído pelas chama-
das VNTR (Var;able nutnber (~f tandem repeats}. Essas se-
qüências, denominadas de micro ou minissatélites em função
do comprimento da sequência repetida, ocorrem na mesma
posição nos diferentes indivíduos da população, mas o núme-
ro de repetições da seqüência varia muito de indivíduo a in-
divíduo. COIllOexistem milhares de microssatélites e milhares
de minissatélites espalhados no genoma humano, podem-se
exploraras inúmeras diferenças que se acumulam entre as pessoas
da população. utilizando essas sequências na identificação
individual. como acontece nos testes de paternidade, por exemplo.
No entanto. somando todas as categorias de DNA mencio-
nadas até o morneruo, ainda não se totaliza mais do que urna
percentagem mínima do total de nosso genoma. Um dos fatos
mais surpreendentes sobre o genoma, confirmado na publica-
ção do rascunho da sequência humana, é que cerca de 45% do
nosso gcnorna é composto por elementos repetitivos dispersos
(em oposição aos elementos repetitivos denominados em tan-
dem,já mencionados no parágrafo anterior). Esses elementos
dispersos são divididos em categorias em função de seu tama-
nho e propriedades: as duas categorias mais frequentes são as
SINE (ShorllNlerspersed Elemellts) e as UNE (LolIg I Nters-
persed Elements). O tipo mais abundante de SINE. chamada
de sequência Alu, ocorre em um milhão de cópias e o tipo
mais abundante de UNE. chamada LI, acontece cerca de 500.000
vezes. O mais surpreendente sobre esses elementos é a sua
origem:cada cópia se originou de um evento de rcrrotransposição.
Em outras palavras. a presença dessas seqüências é decorren-
teda existência de elementos genéticos móveis no nosso genorna
que se foram duplicando por meio de uma molécula interme-
diária de RNA, que foi retrotranscrira em uma molécula de DNA
Princípios de Genética Humana • 299
e que posteriormente se integrou em outro local do genoma.
Esses elementos foram se multiplicando no passado evolutivo
até atingir as frequências hoje observadas. As UNE são ele-
mentos capazes de codificar enzimas que permitem a sua própria
mobilização no genorna e as SINE muito provavelmente uti-
lizaram a maquinaria enzimática das UNE para que pudes-
sem ter atingido um número de cópias tão surpreendente. Se
esses elementos foram recrutados na estrutura do genoma para
desempenhar alguma função é questão profundamente investi-
gada e debatida atualmente.
Além disso. ainda resta uma grande Iração do genoma cuja
função é totalmente desconhecida. Esse DNA é referido como
"DNA espaçador", Na verdade, o termo serve apenas para rotular
a ignorância sobre o papel de grande fração do DNA presente
no nosso genoma,
BASES CROMOSSOMICAS DAS DOENÇAS GENlTICAS
A Citogenét ica estuda a estrutura. a função e a evolução dos
cromossomos. A Citogenérica Clínica focaliza especialmente
as alterações cromossômicas, os mecanismos que as originam
e seus efeitos fenotípicos. Seis a sete em cada mil recém-nas-
cidos têm uma alteração cromossômica. Essas alterações cons-
tituem a causa genética principal de malformações congênitas
e retardo mental, podendo estar relacionadas também com
esterilidade e infertilidade. Entre os abortamentos espontâ-
neos de primeiro trimestre, 50% têm anormalidades cromos-
sômicas como causa. A comparação entre as frequências das
anormalidades cromossôrnicas nos abortamentos e ao nasci-
mento mostra o efeito deletério que elas têm sobre () desen-
volvimento, chegando a termo apenas pequena fração dos
concepros aferados.
Como Estudar Cromossomos Humanos
As células somáticas humanas têm 46 crornossomos, 23 her-
dados de cada genitor. Vinte e dois pares cromossôrnicos são
semelhantes no homem e na mulher e se denominam autossomos.
O par de crornossomos sexuais é formado por dois cromosso-
mos X na mulher e por um cromossomo X e um Y no homem.
Quando uma célula se divide, seus cromossomos progres-
sivamente aumentam a condensação e encurtam. permitindo
visualizá-los e analisar sua morfologia ao microscópio óptico.
Já na célula que não está em divisão, os cromossomos estão
muito distendidos e, apesar de cada um manter sua integrida-
de. não permitem a análise morfológica. Assim, para analisar
cromossornos são necessárias células em divisão, obtidas a
partir de tecidos vivos.
Os cromossornos são analisados nas fases de metáfase ou
prometáfase da divisão mitótica que dará origem a duas célu-
las com número de crornossornos igual ao da célula-mãe (Fig.
30.22). O cromossorno, nessas fases, já está duplicado, con-
sistindo em duas cromátides, unidas pelo centrômero (Fig. 30.23).
Cada cromãtide é formada por uma molécula de DNA asso-
ciada a proteínas e esse material é chamado de cromatina.
. Os exames crornossômicos pós-natais, para diagnóstico de
alterações crornossôrnicas constitutivas, são rotineiramente
realizados nos linfócitos do sangue periférico, diante da faci-
lidade de obtenção do material e da relativa simplicidade da
técnica de cultivo. Outros tipos de células podem também ser
usados, quando a pesquisa de uma determinada alteração exige
a extensão da análise, como os fibroblastos obtidos de biópsias
de pele. No diagnóstico pré-natal. a análise crornossômica é
realizada em arnniõcuos Ouem células das vilosidades coriônicas.
Para o estudo dos cromossomos dos linfócitos, O sangue é
colhido com um anticoagulante, a heparina, e após a sedimentação
300 • Tratado de Clínica Médica
Separação das
cromátides
Figura 30.22 - Comportamento dos cromossomos na mitose:
no final da divisão são produzidas duas células com o mesmo
número de cromossomos da célula-mãe. A = anáfase; G = gap;
M = metáfase; P = prófase; S = duplicação dos cromossomos;
T = telôfase
das hernácius, urna alíquota de plasma com os leucócitos cm
suspensão é inoculada no meio de cultivo, que contém a fitoc-
maglutinina, o agente mitogênico que estimula os linfócitos
a se dividirem. Após cerca de 70h de incubação a 37°C. é
grande o número de células em divisão. Para se obterem as
rnetâfascs ou promcrãfascs necessárias à análise, o processo
de divisão deve ser interrompido nessas fases. Esse bloqueio
é feito utilizando-se substâncias, como a colchicina, que im-
pedem a formação do fuso mitótico. necessário para 11 sepa-
ração das cromátides dos crornossomos e sua migração para
as células-filhas. Após esse passo. as células são separadas do
meio de cultura por centrifugação e tratadas com uma solu-
ção hipotônica, para que os cromossomos se espalhem e, as-
sim. possam ser claramente vistos, sem estarem emaranhados
uns com os outros. O material é. então, lixado com uma so-
lução de metanol e ácido acético. Pingam-se algumas gotas
da suspensão de células em fixador sobre lâminas de microscopia
• r: Satélite
<,
Constrição
secundária
B C
Figura 30.23 - Os cromossomos metafásicos estão duplicados,
formados por duas cromátides unidas no centrômero. De acor-
do com a posição do centrômero, os cromossomos são classifica-
dos em metacêntricos (A), submetacêntricos (8) e acrocêntricos
(e). Nos braços curtos dos cromossomos acrocêntricos humanos
observam-se constrições secundárias (onde estão situados os genes
que codificam RNAribossõmico) e, em sua extremidade, massas
de cromatina mais condensada, os satélites
c. após secagem. as preparações estão prontas para serem sub-
metidas aos diversos métodos de coloração dos cromossomos
que permitem sua análise ao microscópio.
O método de coloração cromossómica rotineiramente uti-
lizado nos exames diagnósticos é o que produz faixas claras
e escuras (bandas) ao longo dos cromossomos, permitindo iden-
tificar todos os pares: as preparações cromossôrnicas são tra-
tadas com uma solução de tripsina e coradas com o corante de
Giemsa - bandamento G (Fig. 30.24). Para li classificação dos
crornossornos levam-se em conta seu tamanho, posição do
centrômero e o padrão das bandas. O conjunto de cromosso-
mos arranjados aos pares é o cariátipo da célula. O termo
cariótipo é utilizado também para designar a constituição
cromossôrnica de um indivíduo. Por exemplo. o cariótipo de
um homem normal é 46, XY e o de uma mulher. 46. XX. Existem
normas que são seguidas internacionalmente para se descre-
verem os cariótipos normais e alterados (ISCN, An IllIematiOlla/
System for HlIlIIllIl Cytogenetics NOlllenclalllre*).
Na análise dos crornossornos deve-se cuidar para que o ní-
vel de distensão dos cromossornos seja o adequado para se ob-
terem pelo menos 550 bandas no lote haplóide. Cromossomos
mais compactados impedem o diagnóstico de muitas alterações
estruturais identificáveis pela análise do padrão de bandas G.
O poder de resolução da técnica, entretanto, não permite a detecção
de alterações que comprometam menos de cinco milhões de
pares de bases do DNA e alterações maiores podem passar
despercebidas, caso não produzam mudanças no padrão das bandas.
Hoje é possível a detecção de alterações menores, utilizan-
do a técnica ele hibridação in situ fluorescente (FISH, Pluorescent
111 Situ Hybridizatioll) na análise crornossômica. Por exemplo,
na pesquisa de uma determinada deleção cromossôrnica, usa-se
um segmento de DNA, a sonda, que contém a sequência de
bases do segmento que se supõe deletado. CÓpias da sonda são
colocadas em contato com as preparações cromossômicas, em
condições apropriadas. de modo que ocorra sua ligação (hibridação)
com o segmento exatarnente correspondente (homólogo). As
sondas são previamente marcadas comum fluorocromo. Pode-se,
assim. veri ficar se o segmento está 011 não presente no cromossomo,
na análise ao microscópio de fluorescência (Fig. 30.25).
Há sondas disponíveis comercialmente que permitem detectar
microdeleções cromossôrnicas já descritas em associação a
quadros clínicos específicos (Fig. 30.26). Outras são homólo-
gas às porções terminais dos cromossornos, sendo utilizadas
para detectar diminutas translocações e deleções situadas nas
extremidades dos crornossomos. As regiões dos centrômeros
de cada cromossomo também são identi ficáveis e, assim, é
possível contar o número de cromossomos de um tipo num
núcleo interfásico. portanto. na célula que não está em divi-
são (Fig. 30.27). Conjuntos de sondas correspondentes a toda
a extensão de um cromossomo - bibliotecas cromossômicas
- podem ser hibridadas simultaneamente. o que permite, por
exemplo, identificar segmentos cromossôrnicos adicionais num
cariótipo, cujo padrão de bandas não seja característico.
As técnicas de hibridação in situ tornam-se. progressiva-
mente mais sofisticadas. O uso de fluorocromos de cores diferentes
para marcar as sondas permite analisar vários cromossornos
ao mesmo tempo e até mesmo todos os cromossornos podem
agora ser analisados simultaneamente, associando-se as com-
binaçõcs de fluorocrornos diversos a sistemas de filtros espe-
ciais e recursos computacionais (cariotipagem espectral e
M-FISH). Uma outra técnica, CGH (Comporative Genomic
HybridiZaliôn) evidencia perdas e ganhos de segmentos cro-
• ISCN(1995): Ao International System for Human Cytogenetic Nomenclature.
Mitelman F (ed); 5. Karger, Basel, 1995.
 Principios de Genética Humana • 301

mossôrnicos hibridando, com mctãfascs normais. o DNA obtido
da amostra que se quer testar (marcado para fluorescer em
vermelho) juntamente COIll o DNJ\ de uma amostra de tecido
normal (marcado para Iluorescer em verde). A análise da
fluorescência dos cromossomos é feitil por computador: um
segmento com excel-SO de verde está dcletndo na amostra teste
e aquele com excesso de vermelho est(l duplicado nela. O estudo
de rumores, que covturnarn apresentar nltcruções cromossô-
micas extremamente cornplcxnx. é espccinlmcntc beneficiado
por essas técnicas,
Alterações Cromossômlcas
Os crornussomos podem ter ti mimem ou a estrutura altera-
dos. As alterações do mimem dos cromossornox decorrem de
erros na separação dos cr0ll10SS01ll0S na divisão celular (não-
disjunção cromossômicn). Esscs erros podem acontecer na
formação dos gall)eta~ (numa rnciose) ou após a união dos ga-
metas que formam o zigoro (numa mitose). J\~ nltcraçõc: estru-
turais resultam de quebras nos cromosscmos, seguidas de fusão
de extremidades que não estavam contíguas. Assim. os scg-
mentes podem ser trocados de po ição. perdidos ou duplica-
dos. Essas alterações também podem e originar durante a
formação dos gametas ou depois da formação do zigoto,
Em geral. as anormalidades cromossôrnicas não são her-
dadas e surgem em cada geração como mutações novas. Isso
acontece porque na maioria dos casos há perda ou ganho de
crornossomos ou de egrnentos cromo. sõmicos que levam seus
portadores à morte pré ou pós-natal e aqueles que sobrevivem
geralmente não as transmitem para a prole. porque são esté-
reis ou apresentam quadro clínico muito grave. Nas pessoas
portadoras de alterações e truturais. entretanto. essa altera-
ção está freqüenternente equilibrada. ou . eja. houve mudança
de posição de egmento crornossômicos. sem que ocorres-
sem perdas ou ganhos que produzissem efeitos clínicos. Esses
indivíduos podem pa ar essas alterações para a geração se-
guinte. na forma equilibrada ou não. mas entre eles há uma
parcela que é estéril. por efeito do rearranjo cromossômico
na garnctogênese.
A Tabela 30.4 mostra as Ircqüências dos diversos tipos de
alterações cromossôrnicas entre recém-nascidos.

_,..
, •
Alterações Cromossõmicas Numéricas
Os erros de divisão celular podem resultar cm indivíduos com

/ I( , três ou quatro vezes o número haplóide (n = 23) de cromos-

S0Il10~: o triplóides (3n = 69 cromossornos) e os tetraplóides

,, IV ~ I
=
(4n 92 cromossomos), respectivamente. Ambas as condições
são muito raras e letais. provocando qua e sempre abortamento
ou morte logo após O nascimento. J\ triploidia é. na maioria das
--....... .... ,t I vezes, resultado de dispermia. ou seja, da participação de dois
espermatozóides na Icrtilivaçâo de Ulll óvulo. Pode acontecer

II I ;
também li produção de um gamem diplóide. por uma falha na
divisão meiõrica ou ainda pela fu~à() de um óvulo com um cor-
púsculo polar. A tctraploidia parece resultar principalmente de

"
\
A
DesnaturclÇ30

lLlL 2
••
II
3
U_1l:
4 5

~
...
lLlf
6 7
II II II
8 9 10
..'I
t
11
',.t
12 Sonda de ONA
marcada com
Visualizaç30
ao micros<ópio
.;, de luz UV
00 fluorocromo

J.Lllll ,.. 'I 1&

13 14 15 16 17 18 Figura 30.25 - Na hibridação in situ fluorescente (FISH),a sono
da marcada com um fluorocromo liga-se ao segmento homólogo
no cromossomo metafásico, que assim é evidenciado. No processo,

B
c' II •21• ••22 1 , o DNA da sonda e dos cromossomos é desnaturado (separação
das cadeias da hélice dupla) e posto em contato, oferecendo-se
19 20 x y as condições para que volte à condição de cadeia dupla (rena-
turação). Quando a cadeia dupla é refeita entre o DNA da sonda
Figura 30.24 - Metáfase (A) e cariótipo (B) de uma célula de e o do cromossomo (hibridação), o segmento do cromossomo
homem normal, após bandamento G pode ser visualizado fluorescente ao microscópio de luz UV
302 • Tratado de C/mIca MedICa
Figura 30.26 Identificação por FISHde uma microdeleção de
um crcmossomo do par 17 em paciente com suspeita diagnósti-
ca de neurofibromalose tipo 1: a sonda, correspondente ao seg-
mento deletado, marcou um uruco cromossomo 17 (fluorescência
verde) Nos dots cromossomos 17 tambem se observam os sinais
de uma outra sonda hibridada ao mesmo tempo, que serviu de
controle para a sensibilidade do teste (fluorescência vermelha)
um erro 1111lot1CO.
depois da lormali.lu do IIgoto. acarretando
duphcaçao do número tot.ll de cromovvonu».
CUIlI m.uor frcl.jilC'lIl"laI" ~'III" de '~'r.ara~ão do, cromo,
,OIlW, revuluun cm ahl'''I~ 01" 1'111UIl1raro que perde ou ganha
um cromovsomo. produvrndu 'c. rcspccuvamerue, monossorniav
ou lrl"IIlI1I,I, (.i' ancuplordrav) l.rro-, mai ...complexos, que
.ltllll'cln lIIal' de UIII pai ou com ganho, de mais de um cromos-
'IInlll fltltlcm ocorrer, 111.1' '.10 bem mal' raros. Essas altera
C;I1C'.mcvmo quando ,110.:1.1111 um único par cromossômico ....ão
encontrada ... principalmente em abertos. Entre rccém-navci
duv, a... monovsonua-, .lutl1,,6mICa, não aparecem e: .I úruva
trivsomiu de autovsomo-, 111m trcquência vignificaiiva é .1 do
cromoworno .:! I. que ~·.IU'.I a víndromc de 00\\ n, com uma
incidênCia dc I 'MOO.I1/1.000 )\, l1utra, dua, tri"ol1lla, CI1I11-
patívcl\ e:om ,I 'lIhre\ IH'1I11,1ate: Olla,Clnll:nto ,ãl1 ,I' do, cru-
l1Hl,'OIllO' I 'c I X, oll\I'l\ada, cm 1110.000 e IIll.llOO na,cldo,
\ 1\0\. rc'pCl tl\ anll'ml.: \ Il1:liori" do ... afetado\. cntreWnto,
morn: rUI\prlmcrra, '1'111.111.1' de "ida. Alguma:. outra~ lri~~omi"s
:Iulw,~(lmit:a'. CIIIllII.1dOlrIl1110.,S()I11l)ll. podem ~er encontra-
das cm na,cldl" \ 1\0', ,e: hcm I.jue muito raramente c. nes,cs
caso'. foram detc~'tad.l' células normais ao 1:ldo da ...célula~
trissômica,. caracte:rl/ando UIl1mosaicbmo crtlm(),~ômie().
As aneuploídHl' UII' crolll()~'llmOS se\uai, ,;io m.ll' cOlllun ....
Estima-se quc "·I(lO menllH" e: 1/650 mcnllliJ\ n.....liam l'om
essa., alll'nl,úl", \kSlllll.1 IllIllH)"nmr;1 \. 14 'i.>. 1I' cncontra·
Figura 30.27 Trissomia do cromossomo 18evidenciada em núcleo
interfasico pela hibridaçao de uma sonda do centrômero desse
cromossomo
da entre rccém-na-cida-, (1/5.()OOI. apesar de conxnuur a :11·
ierução cromovvôrnica IIIdl\ idualrncnte Illa" frequente nu,
aborto, \ cvplicução para a menor letalidade da, alteruçõe-,
do numero de cromovvomo-, 'C\II,li, e\t,1 no f,lIo de que um
do, cromov-ouu» \. 1,1'célula-, 'Ulll.llll·,l' d,l mulher e-ra rnauv11.
num 111~'~'an"nH)de cumpenvaçao de tlo'e:. ou <era. para com-
pcnvat a PIC'l'III,.1 de dOI' cromuvvomov X 11.1'mulhere-, c um
unrcu no homem () I1UIllCroIc )!e:I1C'110cnunov-omu X c multo
1ll,lI01do que no t.:101ll0"01ll1l '\ cm que 'c encontram pnnci-
pulrncntc gene que atuam no dcvenv 01vuncntu e no funciona-
mcnto do, rcsuculov, havendo raros segmentos homõlogos ao
t.:rI1Ill0"1I111l1\. O ,IICI1Clal11el1tode um dm crornovsornov X
11,1' mulherc-, náo atinge. entretanto. todo, o~ gCI1C~, havendo
aquclc-, que Iuncronam em do-c dupla 0, defeitos produzido-,
pela altcruçüo do numero de: crumovvonu», \. parecem, assrm,
decorrer do tu ncionamcnro alterudu oe,o,c, ,!el1e~.
·\pe,.1I de ii\ uneupluuha-, plllil'rl'lIl decorrer de erro, 11,1
,cpar ac;üll de ~'mlnO"IlIll(l" tanllll1lellltilm (t-ig. 30.28) como
muoticos (1Iig. JO.29). ela' rc-uluun pnncipulmcnte da não
d"Jun~'fl() ,rol1l0SSÔIlIÍ(;:I lia pri meu a or\ "Jo rneiótica rnater-
na I,,".do~ da OI'igcm do ~'ItIlIlO"1I1ll1l extra presente em criança,
coin ....nd II I me dc J)OWIl, uuhzundn polimorfismos do DNA,
11111\11.1111que cm l)()I.1, dos C:I'O, u não-disjunção foi materna.
7Yir tendo ocorrido na primeira di\ ixão meiótica. Quando o
cromo-sorno cvtra c! contribuído pelo pai. a não-disjunção tem
ehance-, <emelhamc-, de ler acontecido cm qualquer das duas
di\ .\l)C' mciõuca-, I rn t;l'rl',1 de'V do, C3\1h. ti não-disjunçao
é pll'-7ígtltica. ocorrendo, portanto, numa mitose
Arue-, mesmo de ,e ,ahel que .1 t""III11ia 21 era a cauva da
,índromo: de Dow 11, I.i 'I' dctcct.u 1.1influência da Idade materna
em 'lia iucidêncr« )lara muthercc com menos de 35 ano, de
idade. o nvco de nuvccr li 111a cnançu ufetada pela sfndrome c
cerca de 1/ 1.0()O:é"C Iivcn \:11 plllgre"i\ ameme aumentando.
cm evpecial apü, o, '5 .1111". quando é de 1/400. atingindo 1/
J()() ao, 41l .11111'e 1/25, aplÍ' li idade de 45 anos. Esse rbco "
apllta tam~m .1 outr,l' tn"omras. A idade malerna li partir
do, 35 ano" con'titul·'e. "'\1111. na indicaC;ão ma., frequl!l1h:
para o diaglll;,ti~'1l prt!-ll.lt.1I de docnça, genéticas
O mecan"lllll pelo qUill .1 rdade malerna Inllucncia li ocur-
rência de mio ·d"junl,'.lo nao e\la c,darecioo Dllcrentemenh:
do que ocorre na l'allletllg1l1c,c l11usculll1a, em que a mciusc
IS LI 111 prtl!.:es,o t.:ollllllUIla par t II da l11aturldadc \C\ual. na Illulher
a meiusc \C rllll"Í,1 plll volla tio terceiro me... de \ id" Intra-
ulcriníl. )lo I Ilt.:a\lall dOIl(I~c.:il11cnl(),os llvlÍcitos encontram-se
no lilllll da prola'e da primcira divi~:1o meiótica, nUl11afa,c
cstac.:ionarla II dKtuítello, 'ó retomando a divisão. um a cada
CIcio mcn,tlll.II .• 1P,lItll da puherdade. E,sc "envelhccimel1lo"
do !I\ ulo no dl~·tloteno ,erla () responsável pelo aumento na
IIlc.uênCI<I de nao-dl'Junção cromOS~Úll1lea
Disso I s Unlparentals
A l1ao-dbjun~.1O lfomo"ômica pode c,tilr i1"odada a uma
di"ol1u:I IIl1iparentill. I,to ê. 0' doi, ~'Il1I11Il,,()Jll0Sde um par
,riu hCldado, de UIII lI1e'lIIll genltol. »111 e\clllplo. num feto
ti i"OIIlI~'O ~'1l111do" 1:r1l1l10"1l1110'I 'i l11aterl1th e um paterno.
u p~'rda de UIIIdll' CroIl10"01ll1l' 15. lIue restabelece o núme-
ro nOll11al de I:fllI11Il"OmO, e permite a ,obrevivência. pode
prll\llo:ar ul11adl"lll11lil ul1Iparel1tal 11l.llerna. Outro mecanis-
mo e ii unlall de um gamela que tem dl"Olllla de um cromo,-
"uno ~11I11 outro que tenha nuli"tlmla de,\\! me,mo cromossomo
Pode aconteccr :lInda ii perda de um t.:rt11111l"1l1110 no início do '!
de,cll\ oh i111 eIIlO: u conceplll ,ohe\ 1\ er.1 sc uma não-di<,junc;ãn ...
ré,taur iII ()pai ,rtlIllU"Ôl11llI1, 111,....ter.lllllla dl"ol11ia uni parental -
A di~'llrllill IIlliparclll:t1 c dl:lgllo,tlc.lda quando e!>l:ía~...o- ~
cladu ,IUIIIquadro t.:lrnico. flor e\elllplll, no caso de lima doença"
 Princípios de Genética Humana • 303
8S·7W·598·X

TABELA 30.4 - Freqüências dos diferentes tipos de alterações dissornia uniparerual materna, a falta do produtos dos genes
cromossômlcas por mil nascimentos· paternos nes e trecho do cromossomo cau a a síndrome de
Prader- \Viiii (hipotonia. obesidade. baixa estatura. hipogonadismo.
TIPOSDE ALTERAÇÃO FREQO~NCIA/1.000 comprometimento mental leve a moderado e hiperfagia). Há
Numéricas 3,4 uma forma de diabetes neonatal. muito rara, que é conseqüência
Autossômicas 1,4 de uma dissornia uniparcntal paterna do cromossorno 6; nesse
Cromossomos sexuais 2 caso a doença parece ser causada pelo excesso da atividade
Estruturais 2,6 gênica de lima região marcada para funcionar apenas no cro-
Nao·equJllbradas 0,6 mossomo paterno.
Equilibradas 2 As doenças relacionadas ao imprinting genômico também
Total 6 podem se manifestar quando ocorrem dcleções crornossômi-
• FreqOénciasestimadas a partir dos estudos de séries de recém-nascídcs caso Por exemplo. a maioria dos afetados pela síndrome de Prader-
consecutivos em diferentes países Willi tem perda do segmento do cromossomo 15 paterno sujeito
a imprintiug e que justamente contém os genes que ficam ali vos.
recessiva em uma criança. quando apenas um dos gcnitores é Outros exemplos de síndrome. , cujos mecanismos cau ais
portador da mutação. A presença na criança de duas cópias do estão relacionados com O imprinting gcnômico. são: Angelman
cromossorno com ti mutação proveniente de um dos gcnitores (crornossomo 15). Beckwith- Wiedemann (cromo orno II) e
e nenhum cromossomo do outro genitor torna-a homozigota, Silver-Russell (crornossorno 7).
manifcsmndo a doença.
Outraconseqüêncialcnoupica da dissornia uniparcntul decorre Alterações da Estrutura Cromossümlca
do fenômeno do imprinting genôrníco: alguns genes que pos-
suímos funcionam diferentemente. dependendo da origem paterna O cromossomos podem quebrar-se e o mecanismo de reparo
ou materna. A sim, num dado par desses genes. apenas o materno celular ao atuar para cicatrizá-los pode fazê-lo incorretamente,
ou o paterno está marcado para funcionar. Há indicaçõe de resultando em mudança de posição, perdas e duplicações de
que essa marca cpigcnéricaé estabelecida durante a gametogênese segmentos cromossômicos, Outro mecanismo que pode originar
e. desse modo, uma mulher já transmite seus genes maternos rearranjos cromossômicos é a recombinação "ilícita" entre
e paterno. que ~ão sujeitos a imprinting; com a marca mater- segmentos do genoma que têm scqüências muito semelhan-
na; o homem os transmite com a marca paterna. Se um indi- tes. mas não estão localizadas exatamcntc na mesma posição
víduo tem dissornia uniparental de um crornossomo que tem em crornossomos homólogos. Difere, assim, da recombinação
segmento sujeitos uo imprinting genôrnico, pode apresentar que provoca troca de segmentos exatarnente correspondentes que
um quadro clínico que resulta da falta ou do eXl::eSSQ da ati- ocorre normalmente na meiose e que produz diferentes combi-
vidade de gene ou genes que se localizam nesse segmento cro- nações elegenes paternos e maternos el11UI11 par de CfmnOSSOI11OS.
mossômico. O cromossomo 15 é um dos crornossomos que tem Um rearranjo cromossômico pode não alterar a informação
segmentos sujeitos a imprinting: um desses segmentos tem genes genética. estando equilibrado sem produzir efeitos clínicos.
ativos apenas no cromossorno paterno e, quando a criança tem Quando há perda ou ganho de segmentos. o rearranjo está não-
equilibrado c o portador apresenta um quadro clínico carac-
terizado geralmente por malformaçõe congênitas e retardo mental
W Norm.1 de graus variãveis. E interessante que rearranjos cromossômicos
que se apresentum equilibrados na análise do padrão de ban-
II
xv das G podem estar associados a sinais clínicos. O fato de esses
I
MI
/.-.~~
...\..
M I
,x ,......MII....... , v,

(8)
I
x x
I I
v
I
y (e)

G.m'til
_Anofl".it

Figura 30.28 - Comportamento dos cromossomos na meiose:

formação de células haplóides - os gametas - a partir de uma Figura 30.29 - Não-dtsjunção cromossõmica pós-zlqótica numa
célulagerminativa diplóide (A); formação de gametas aneupl6ides, divisão mitótica no inicio do desenvolvimento, originando um
em razão da não-disjunção dos cromossomos X e Y na primeira individuo com três linhagens celulares: 4S,X/47,XXX/46,XX
(8) e na segunda divisão da meiose masculina (C) (mosaicismo cromossõmico)
304 • Tratado de Clínica Médica
rearranjos serem mais Ireqüenres entre pessoas afetadas do
que na população geral indica que não se trata sempre de simples
coincidência. Na verdade, já se demonstrou, em análises mais
refinadas por hibridação iII si/II e do DNA, que as quebras em
rearranjos apnrentcmente equilibrados podem danificar genes,
levando a um fenótipo alterado. Esse tipo de alteração está
abaixo do poder de resolução da análise crornossôrnica por
bandamcnto.
A Figura 30.30 mostra alguns tipos de alterações estrutu-
rais dos cromossornos humanos.
As translocações são rearranjos que consistem cm trocas
de segmentos entre cromossomos. Entre as crianças com
síndrome de Down, por exemplo. urna frução de aproxima-
damente 4% tem uma trissornia 21 por translocação: possu-
em dois cromossomos 21 livres e um terceiro translocado para
um outro cromossomo (Fig. 30.31). Essas translocações qua-
se sempre ocorrem na formação de Ulll dos gamelas que ori-
ginou <I criança e não tendem a repetir na irmandade do afetado.
Entretanto. Ulll dos genitores pode ser portador da translocação
em estudo equilibrado e, se este for O caso, há risco aumen-
tado de repetição da síndrome de Down na família. A Figura
30.32 mostra o que pode acontecer na rnciose de um portador
de translocação equilibrada entre os cromos ornas 14 e 21: na
rneiose há normalmente O emparelhamento dos crornossomo:
homólogos, assegurando que cada gamem formado receba um
representante de cada par. No portador da iranslocação equi-
librada os crornossomos 21 e 14 seemparelhamcom os homólogos
que formam o croll10SS01110 trunslocado (Fig. 30.32, A). Quando
esse: cromossornos vão para os gamelas, podem fazê-lo em
seisdiferentes combinações (Fig. 30.32. 8). Dois tipos de gamelas
podem originar crianças normais, com cromOSSOI11O$ normais
ou com a translocaçâo equilibrada: os demais gamelas forma-
rão zigotos com alterações cromossôrnicas. monossomias e
trissornias do crornossomo 14 ou do 21. Dessas alterações. a
única compatível com o desenvolvimento até o nascimento é
a trissomia 21 (Fig. 30.32. C). Assim. teoricamente. o risco
de criança com síndrome de Down na prole do portador é de
um terço. O risco empírico. entretanto. é bem diferente: quando
ii mãe é a portadoru da trnnslocnção. o risco é de cerca de 15%
Translocação reciproca
Deleção
tnversão
Figura 30.30 - Alterações cromossômicas estruturais
e é de meno. de 5%. quando Opai é portador. Esse risco menor
do que o esperado é em pane explicado pelo abortamento
espontâneo de fetos com trissornia 21. A diferença entre os
riscos para homens e mulheres portadores pode decorrer de
seleção contra os espermatozóides com alterações cromossõ-
micas ou de peculiaridades meiôticas que possam estar favo-
recendo () tipo de segregação dos cromossornos que origina
gametas normais.
O falo de li síndrome de Down poder ser causada por uma
translocução herdada torna a realização do exame cromossô-
mico dos ufetados ou de seus pais necessãrin, mesmo quando
o diagnóstico pode ser firmado com base nos sinais clínicos.
O que se apresentou sobre as translocaçõcs na síndrome
de Down. aplica-se aos rearranjos estruturais em geral. Quando
urna alteração estrutural é detectada numa criança, os geniio-
res devem ter seus crornossornos analisados. Se um dos geni-
tores é portador da alteração cromossôrnica equilibrada, Outras
pessoas de sua família também podem ser portadoras, com
risco aumentado de ter criança com alteração crornossômica.
Esses possíveis poriudores devem ser identificados e alertados
sobre essa possibilidade. estando indicado que se submetam
ao exame crornossôrnico. Uma das indicações indiscutíveis
de diagnóstico pré-natal é justamente quando um dos membros
do ca ai tem uma alteração crornossôrnica equilibrada.
Indicações para Realização
de Exame Cromossômico
As alterações cromossômicas, especialmente dos autossomos.
causam com frequência atraso do desenvolvimento neuropsi-
comoior e retardo mental. Estilo também cornurnente associa-
das a malformações congênitas de gravidade variável e retardo
do crescimento. Um conjunto desses sinais constitui, assim,
indicação para o exame cromossôrnico, sempre que não se
tenha um diagnóstico de síndrome não cromossôrnica. Os
quadrosjá bem caracterizados clinicamente. como a sfndrome
de Down. mostram a grande variabilidade que os indivíduos
afetados por uma mesma alteração cromossôrnica podem
ii-~~~-i i
14 14 14/21
Translocação robertsoniana
21
i'
Perdem-se
B
, .) 14
~.
14/21
21
~
21
Figura 30.31 - Os dois cromossomos 21 livrés e um terceiro
translocado para um cromossomo 14, em umacrtança com
síndrome de Down. O esquema mostra como o cromossomo
translocado se formou. Houve no processoa perda de pequenos
segmentos dos dois cromossomos, compreendendo basicamen-
te genesque produzem RNA ribossômico. Como essesgenesestão
repetidos muitas vezes nos outros cromossomos acrocêntricos,
essa perda não traz efeitos clínicos

8S·7241·S9~·X
I
U
I I
'tU'UI
Figura 30.32 - Um portador de translocação equi-
libradaentre oscromossomos 14 e 21 tem fenótipo
normal,possuindotoda a informação genética desses
I~
--0-
.II
x
Portadora
cromossomosnecessáriaspara o desenvolvimento
equilibrada
normal. Podem formar, entretanto, gametas com
alteraçõescromossómicas:na meiose, o emparelha-
mento do cromossomotranslocado com os cromos-
somos14 e 21 normais (A) leva à formação de seis
diferentestipos de gametas (8). Após a fertilização
comgametas normais, os conceptos que se formam
podemter cromossomosnormais, ser portadores da
translocação equilibrada ou possuir monossomia ou
trissomia(C)
apresentar.Assim um quadro sugestivo de uma alteração cromos-
sómica, mesmo não sendo típico. é indicação para que se
realize o exame.
As alterações do, cromossomos sexuais podem trazer qua-
drosdiversos.em geral decorrentes do desenvolvimento gonadal
alterado. A sim. gcnirãíiu com graus diversos de ambiguida-
de. arnenorréia primária. esterilidade c atraso no desenvolvi-
mentodos caracteres vcxuais secundários são indicações para
o exame. Em meninas. a baixa estatura pode ver a única rnani-
fcsração da síndrome de Turner. que deve ser também uma
hipótese diagnõstica quando uma recém-nascida tem edema
de dorso de pés ou ve detectou um higroma cístico no feto.
A esterilidade. em particular a masculina. pode também
estarassociadaa uma alteração crornossõmica estrutural equi-
librada. Entre os casais com abortamento de repetição. a fre-
qüência de alterações equilibradas pode chegar a 10%.
Parao diagnó. rico pré-natal de alteração cromossôrnica são
indicações principais: presença de alteração equilibrada em
um dos gcnitorcs: idade materna avançada, frcqücmcrnerue
acima dos 35 anos: alrcraçôcs felai/> sugestivas de alteração
cromossõmicn detectadas cm exumes de acompanhamento da
gestação;c criança anterior com nltcrnção cromossõmica não-
herdada,apesar do risco relativamente baixo de recorrência.
ERROSINATOS DO METABOLISMO
São reunidas sob csve nome nurncrosus doenças que resultam
debloqueios merabólicov produzidos por defeitos cn/imãticos
As mutações gênicas. que :.ão ahcruçõcs da seqüência dos núcleo-
tídeos do DNA. podem provocar alterações nas scqüências de
aminoácidosou causar alterações na quantidade das proteínas
produzidas.No casodasenzimas. uma mutação gênica. ocorrendo
quer nas porções normalmente transcritas do gene e trutural
quedeterminaa ordem do, aminoácidos na cadeia polipeptídica
quer cm outras porções ligada« no controle da transcrição do
gene,resultarána abolição total ou parcial da urividadc enzimá-
tica, fenômeno que se cxtcriorizurã por meio de Ulll bloqueio
metabólico c 'lias conseqüências,
A Figura 30,33 representa de maneira csqucrnática lima
cadeia metabólica qualquer e as conseqüências possíveis de
umbloqueio cnzimãtico, Na parte superior da figuru cstã repre-
sentadaurna via metabólica hipotética A - B - C - D. na qual
asetapasA·H, B·C e C·I) são mediadas, respectivamente, pelas
Princlpios de Genética Humana • 305
II
til
-
Gamela
1111
Trillomia Individuo
21
normal
ou
II
x Trislomla
t4
Emparelha- Gamelas
X
ccncectos
Monollomia
14
mente na B C
meiose A
enzimas a. b e c sob controle genético. os quatro níveis seguintes
mostrados no desenho estão representadas as consequências
bioquímicas do bloqueio da atividade da enzima C, bloqueio
es e determinado por um gene C mutante em homozigose.
O efeito dcs: e gene dcfcituo o poderá ser simplesmente a
au ência da substância D, caso esta seja obtida exclusivamente
por essavia metabélica. Isso constitui cxatarnemc o que acontece
no albinismo rirosinase-uegativo tipo I ou OCA-I. curactcri-
zado pela ausência do pigmcruo melânico na pele c Iâncros,
c corõidc e retina do globo ocular. O defeito decorre de au-
sência total (parcial numa variante chamada OCA-II) de ati-
vidade da enzima tirosinase. que utiliza a rirosina para obter
precursores da mclaninn. O quadro clínico inclui diminuição
grave da acuidade visual com nistagrno e ausência de respos-
ta normal (pigmeruaçãoj à radiação solar. substituída nos afetados
por reações inflamatórias e transformações patológicas de
rncraplasia e ncoplusin. Todos esses problemas resultam da
ausência de mclanina (o pigmentação da maioria das estrutu-
ras cnccfúlicas, promovida pela ncurornclanina. cuja síntese
depende de outra enzima, é normal),
Supondo-se, agora, que a substância I) possa ser obtida
por outras vias, não sucede sua falta, ma' II substância C, só
podendo. er mctubolizndn pela enzima (' bloqueada, acurnu-
la-se no organismo. como o que ocorre na ulcaptonüria. Esse
defeito foi corrcturneruc identificndo como um erro inato de
mctaboli: mo na publicação original de Archibald Garrod no
início do século XX, como j:l mencionado anteriormente, Nele
a ubstância C que se acumula é o ãcido homogentfsico. em
razão de uma deficiência da enzima oxidase do ácido homo-
gentísico no metabolismo da tirosina. Os sinais da doença incluem
acidúria homogentísica. ocronosc (pigmentação. por um polímero
que se forma naturalmente a partir do ácido homogentísico,
da córnea. cartilagens. tecidos fibrosos. tendões e ligamentos),
artrite e. em fases tardias, cardiopatia.
O excesso de C também pode acentuar uma via metabó-
lica apenas acessória em condições normais. na tentativa de
eliminar o excesso dessa substancia. o esquema da Figura
30.33. esse desvio está representado pela formação da subs-
tância E. O exemplo clássico dessa situação é a feni lcctonúriu,
decorrente de um defeito da cnzlrnn hidroxilase de fcnilnlanina,
que normalmente converte a fcnilalunina proveniente da dieta
ou do catabolisrno proteico em tirosina. Como quase toda a
fenilalanina que penetra no organismo é transformada pri-
306 • Tratado de Clínica Médica

DNA~
,
Gene a

RNAm,
~ Gene b ~ Gene c
I
RNAm. RNAm,
I
~
1 I ! de sobrecarga (semelhantes aos usados em testes de detecção
~ ~ ~ de pré-diabéticos), detectar-se a heterozigosc. Testes desse
Enzima a Enzima b Enzima c
®-I- ®_I_©_I_@ Metabolismo normal
! Aus~ncia de D
@_.:_@-© :~
®-®--©©~~ E~ Acúmulo de C
@@@"""@@",,,,© ~~)( Acúmulo de A e B
®-®-@-@ Desvio do metabolismo
Figura 30.33 - Esquema mostrando as principais conseqüências
metabólicas de um defeito enzimático determinado por genes
mutantes
meiro em tirosina para a partir desse aminoácido ser aproveitada
num sem número de passos metabólicos distintos (que in-
cluem a síntese das catccolaminas na supra-renal, do hormônio
tireiodiano e do pigmento rnelãnico). cm decorrência do bloqueio
da hidroxilase da fenilalanina se acumulam no organismo
não só esse aminoácido como também os metabólitos tóxi-
cos obtidos pela via de transaminação, os ácidos fenilpirúvico.
fcnilacético e fenil-Iático (substância E). Em casos não-tra-
tados precocemente por dieta pobre em fenilalanina, os afe-
tados desenvolvem um quadro de retardo mental grave associado
a convulsões e outras manifestações neurológicas e de
hipopigmentação. Todas essas manifestações resultam dos
níveis elevados de fenilalanina e seus rnetabõlitos por transa-
minação, os quais inteferern de maneira negativa nos processos
de mielinização cerebral. de síntese de seroionina e de for-
mação de melaniua.
Quando a via rncrabólica 1\ - B - C - O compreende rea-
ções reversíveis, o bloqueio dtl enzima C pode resultar em
acumulo, não do substrato c, mas das substâncias A ou B,
como se observa na doença de von Gierke (glicogenose hepato-
renal). De fato. nessa condição ocorre uma deficiência da
enzima glicose-ô-Iosfatase, responsável pela mobilização da
glicose fosfatada intracelular para o espaço extracelular. A
conseqüência disso é que a glicose continuamente passada
para o interior das células pela hexoquinasc fica encarce-
rada (em especial. nas células do fígado e do rim) sob sua
forma polimerizada de armazenamento, o glicogênio, Em razão
disso, os aíetados apresentam hepatomcgalia, hipoglicemia
(assinlomática Ou acompanhada de convulsões). retardo de
crescimento e atraso da idade óssea, episódios de acidose
lácticu grave. xantomas eruptivos, hipercolesterolemia, hiper-
gliceridemia, cetonúria. cetonernia e hipofosfaternia: são com-
plicações de instalação mais tardia a gota, nefroparias e o
desenvolvimento de hepatorna.
Detecção de Heterozigotos
Com exceção de uns poucos desses defeitos que possuem
herança autossôrnica dominante ou ligada ao X recessiva ou
dominante, a imensa maioria dos erros inatos de metabolis-
mo é condicionada por mecanismo autossôrnico recessivo, o
que faz sentido, uma vez que as enzimas são normalmente
requeridas em quantidades infinitesimais para exercer sua
atividude caralüica. Em decorrência disso, os indivíduos hetero-
zigotos quanto aos genes que em homozigose determinam os
erros inatos de metabolismo são normais, pois mesmo que pro-
duzarn metade da quantidade de enzima produzida nos
homozigotos normais, isso não afera significativamente o seu
metabolismo. Em muitos deles é possível, por meio de testes
tipo são efetivos para a detecção de heterozigotos quanto aos
genes da fcnilceronúria e da doença de Wilson. No caso da
fenilcetcnürin. o teste consiste na ingestão de doses elevadas
de Lvfenilalanlna e na medição, a intervalos regulares, dos
níveis plasmáticos desse aminoácido, que permanecerão acima
dos encontrados em indivíduos normais por várias horas. Na
doença de Wi Ison, caracterizada por uma insuficência de
transferência do cobre livre (ligado à albumina sérica) para
a apoceruloplasmina (precursor da ceruloplasmina sinteti-
zado pelo fígado) os indivíduos a serem testados recebem
um isótopo radioativo do cobre; são colhidas. a intervalos regu-
lares. amostras de sangue e separada a fração sérica. A eletro-
Iorese dessas amostras mostra que. em cerca de três horas,
a quant idade de cobre radioativo transferido da albumina para
fi ceruloplasmina (localizada na fração das alfa-Z-globulinas)
j~ permite distinguir sem dificuldades heterozigotos de indi-
víduos normais e de afetados.
Atualmente, com o desenvolvimento das técnicas de bio-
logia molecular.já existem métodos de detecção de heterozigotos
não só para inúmeros erros inatos de metabolismo como tam-
bém para várias doenças que não resultam de defeitos enzimáticos
e sim de mutações em genes que controlam outros tipos de
proteínas. como é o caso das hernoglobinopatias.
Por causa da frequência geralmente muito baixa com que
ocorrem esses defeitos, é ao mesmo tempo antieconôrnica e
pouco prática a aplicação de testes na população geral, visan-
do à detecção de hererozigoros. De uma maneira geral, tem se
mostrado mais factível aplicarem-se esses testes apenas em
grupos populacionais de risco, em familiares próximos de
afetados, principalmente quando se trata de cônjuges consan-
güíneos. No Brasil já existem testes padronizados visando,
por exemplo, à detecção de heterozigotos para a doença de
Tay-Sachs, entre judeus de origem européia central (judeus
asquenasi, entre os quais a freqüência de heterozigotos quanto
ao gene é da ordem de grandeza de 15%) e de heterozigotos
quanto ao gene da anemia falei forme (hemoglobina $) entre
descendentes de africanos. .
A detecção de heterozigotos já era possível há algum tempo
em algumas doenças aplicando-se os seguintes métodos labora-
toriais (entre parênteses são citados alguns exemplos de condi-
ções para as quais já 'há possibilidade de testes rotineiros):
determinação da atividade enzimática ou quantificação de ou-
tras proteínas (galactose mia, acatalasia, oroticacidüria, hipo-
fosfatasia, hornocistinúria, doença de von Giercke, deficiência
de glicose-ô-fosfato-desidrogenase, doença de Fabry, distrofia
muscular progressiva tipo Duchenne. hemofilias A e B. doença
de Wilson). provas de sobrecarga (doença de Wilson, fenilce-
tonúria, hiperlisinernia), cultura celular com medição direta da
atividade enzimática (galactosemia, doença de Pompe, acatalasia,
oroticacidüria), cultura celular com pesquisa de metacromasia
(fibrose cística do pâncreas. doença de Gaucher, síndrome de
Chédiak-Higashi) e cultura e clonagem celulares em doenças
ligadas ao X (deficiência de G6PD, síndromes de Lesch-Nyhan
e de Hunter). Hoje, principalmente nos grandes centros de muitos
países, incluindo-se o Brasil, esses métodos estão sendo gradu-
almente substituídos por testes moleculares de DNA. Estes já
são aplicados em condições de rotina no diagnóstico de talassemias,
hiperplasia congênita da supra-renal, fibrose cística, síndrome
do X frágil, hemofilias A e B. doença de Lesch-Nyhan, distrofias
musculares, distrofia rniotônica e anemia falciforme, entre outras
doenças genéticas.
85·7241·598·X

TRATAMENTO DOS ERROS INATOS DE METABOLISMO
EDEOUTRAS DOENÇAS HEREDITARIAS
Tratamentos dictéricos simples são altamcnre eficientes no tra-
tamento C prevenção de um certo número de erros inatos de
metabolismo. É o caso, por exemplo. da galaciosemia (defi-
ciência em galactose-l-fosl'ato-lIridil-transferase), em que os
afetados não conseguem transformar a galactose proveniente
dadieta em glicose. Uma dieta com restrição total dos açúcares
lactose(dissacarídeo que no intestino delgado é desdobrado cm
glicose e galactose) e galactose impede de maneira cspctacu-
laro aparecimento dos xinnix da doença. que não tratada pro-
duz um quadro grave e complicado incompatível com o
desenvolvimento c ti sobrevivência da criança. Em homozigotos
quanto ao gene da fcnilccrouúriu clássica. lima dieta pobre
em fcnilalanina inst ituída precocemente impede o dcscnvol-
vimento da doença. A restrição dietética cm fenilalanina não
é total. pois nesse caso o organismo promoveria intenso
catabolismo proiéico para obtenção do aminoácido, essencial
paraa síntese de novas proteína. O tratamento era mantido
antigamentedo nascimento até o máximo de oito anos de idade.
ocasiãoem que o cérebro humano já está totalmente mielinizado.
A verificação. mail>ou menos recente, de que Ieuilcctunüricos
tratados com a dieta suspensa por volta dos oito anos apre-
sentavamdesempenho escolar inferior ao de controles fel. com
que se tornasse a decisão de manter a dieta por toda a vida do
indivíduo. Isso deixa clara ~,necessidade de um perfeito co-
nhecimcnto da fi~iopatologia da doença para se poder ter u 111
tratamentoeficaz. Existem inclusive variantes rara. de fcnil-
cctonúriaque não respondem ao tratamento dietético. da mesma
maneiraque seconhecem alguns tipos de hipcrfenilulaninemia
que não necessitam de tratamento. Na doença de Wilson o
tratamento associa a uma dieta pobre em cobre (o que é proble-
mático,poiso cobre é um micronutrieme presentecm um número
muito grandede alimentos) o uso de agentes qucluntes (pcnici-
lamina), capazesde eliminar eferivarncnte o cobre depositado
nos tecidos dos afeiados.
Em alguns defeitos que rcsulmm de respostas anôrnalas a
drogase fúrmacos. como é o caso da anemia hemolítica pro-
duzida por antimaláricos de síntese cm portadores de defi-
ciência cm gficose-ô-Iosfuto-desidrogenasc, a suspensão da
medicaçãoproduz urna remissão do quadro clínico. Esse caso
e o de outros defeitos mais ou menos afins são estudados pela
farmacogenética. Além de se deter no estudo de doenças he-
reditárias que modificam o efeito das drogas. favorecendo o
aparecimento de sinais e sintomas colaterais indesejáveis. a
farmacogenética trata tambémde variantes hcrcdirárias deenzimas
responsáveispela meinboti/ação de drogas e fármacos e da
re isrência ou suscetibilidadc genética aos efeitos dessassubs-
râncias. Algunsdessesdefeitos chegama ser extremamentecomuns
napopulação.como é o I::ISodos accriludores lentos da isoniazida,
umadroga usada tradicionalmente no tratamento da tubercu-
lose.Essesacetiladores lentos ocorrem com freqüência de cerca
de50%em populaçõeseuropéias c exibem manifestações tóxicas
com doses usuais de isoniazida. normalmente inarivada por
um processode acerilação pela enzima acetil-transferase he-
pática.A dosagem da atividade dessa enzima permite adequar
a doseterapêutica de isoniazida a acctiladorcs normais (ditos
rápidos) e lentos.
Emoutros defeitos ut ilizu-sc Lima terapêutica de subst iiui-
ção, comoem casosde hi putircoidismo congênito por deficiência
dehonnônio tircoidinno, que é tratada com a administração ele
tiroxina.Outrosrecursossãodrogas c fármacoscapazesde desviar
oude inibir certas etapas metabólicas. Por exemplo. em casos
dehiperplasia congênitu da supra-renal por deficiência da 11-
hidroxilase a administração de cortisol (exatamenre a subs-
Princípios de Genética Humana • 307
rânciu que os ufcrados não conseguem sintetizar) corrige intei-
ramente os problemas metabólicos e impede a virilização posterior,
por conduzir a síntese dos esteróides do córtex da supra-renal
aos seus níveis normais; associa-se a essa medida, em meni-
nas afetadus que tiveram sua genitálin externa virilizada. a
sua corrcção cirúrgica. A administração de dosesaltas de cortisol
a heterozigotus grávidas que já tiveram uma criança uferuda
consegue impedir total mente. até o nascimento, o desenvolvi-
mento da hipcrplasia da supra-renal c a virilizução da genitália
de meninas.
Outros tratamentos conseguem interferir ao nível da pro-
teína mutantc não-funcional. Por exemplo. no caso da hemofilia
são aplicadas transfusões ou fornecidos concentrados de fa-
tor V III. A adrn inistração de vitaminas e outros cc-fatores de
ação enzi mática consegue, em cerca de 50% dos aferados pela
hornocistinúria. aumentar satisfatoriamente a atividade catalítica
da enzima mutante. Os métodos mail> recentes incluem inter-
Ierência em nível molecular, mas de uma maneira geral estão
ainda em fase experimental, apesar dc jã serem usadosem carátcr
cmergcncial em algumas patologias. dada a inexistência de
métodos tradicionais que funcionem cferlvamerne. Esses mé-
todos visam a modificar o gcnótipo somático, mediante técni-
cas que vão do transplante de órgãos (aqui considerada ainda
em fase experimental por causa das inconveniências da rejei-
ção) fi terapia de transferência gênica por meio de verores,
DIAGNÓSTICO PRl-NATAL
O diagnóstico pré-natal consiste na aplicação de um conjunto
de técnicas capazes de veri ficar II saúde c o desenvolvimento
do concepto (embrião ou fero) e UI.:neledetectar, quando presentes.
defeitos e doenças. Alguns métodos permitem a visualização
dircra (amnioscopia, Ictoscopla) ou inclireta (ultra-sonografia,
raios X) do conccpto e a conseqüente detecção de anomalias
unatômicas. Outros dependem da obtenção de fragmentos de
tecido (biópsia de vilosidades coriônicas), de líquido amniótico
(amnioccntcsc) ou de allquotas de sangue (cordocentese),
material esse que é colhido para a aplicação direta ou indireta
(após cultivo) de restes bioquímicos (para detecção de erros
inatos de metabolismo), moleculares (testes de DNA para a
detecção de genes mutantes) e citogenéricos (estudo dos cromos-
somos e determinação do cariótipo para se confirmar suspeita
de aberração cromossômica).
A verificação da evolução do ganho ponderai e do aumento
da circunferência abdominal e a ausculta fetal já faziam parte
de longa data da rotina do acompanhamento pré-natal das
gestantes: alterações aí detectadas já constituíam evidência
de defeito ou doença no concepto. Atualrnente, mesmo em
países subdesenvolvidos, já faz parte da rotina obstétrica o
acompanhamento elascondições de gestação pela ultra-sono-
grafia, que já inclui um exame morfofuncional geral do feto.
As demais técnicas referidas no parágrafo anterior aplicam-se
:I ituaçõcs específicas, em que há risco aumentado de certos
tipos de defeitos ou doenças para o conccpro,
Principais Indicações do Exame
de DiagnóstiCO Pré-natal
Idade Materna Avançada
Mães idosa têm chance aumentada de gerar crianças porta-
doras de defeitos cromossôrnicos. em especial as trissornias
autossômicas. O efeito está bem demonstrado na síndrome de
Down, na qual a probabilidade de um afetado chegar a nascer
é muito maior que nas demais trissomias (como as dos cro-
mossemos 13e 18, responsáveisrespectivamente pelas síndromes
308 • Tratado de Clínica Médica
de Patuu e Edwards), cujo efeito é praticurncntc anulado pela
alta taxa de abortamento espontâneo precoce. De fato. a prin-
cipal aplicação do diagnóstico pré-natal ainda continua sendo
a idade materna avançada com a finalidade específica de se
verificar se o concepto é portador ou não do defeito cromos-
sômico responsável pela síndrome de Down (em geral. uma
trissornia simples do cromossomo 21). Quase sempre o exa-
me é indicado para gestantes com 38 anos ou mais, pois esse
grupo de 'mulheres contribui com praticamente metade de to-
dos os casos da síndrome de Down. Se todas essas mulheres se
submetessem a esse exame e optassem pela interrupção da gravidez
quando for constatada li rrissomin. a incidência da síndrome de
Down ao nascimento baixaria de cerca de 1/800 para 1/1.600,
ou seja, a frcqüência de atctados na população seria reduzida
à metade da taxa normal de ocorrência. Para se reduzir mais
ainda essa frequência seria necessãrio submeter ao exame, em
condições de rotina, um número muito grande de mulheres, o
que ainda é inviável economicamente. No entanto, mesmo no
grupo de mulheres com maior risco. com idade entre 40 e 50
anos. o risco é por si só baixo. de 4% no máximo; apesar disso.
encontra-se cerca de 40 vezes aumentado em relação ao risco
de mães jovens. que é da ordem de 111.000.
Defeitos de Fechamento do Tubo Neural
Determinados por mecanismo multifutorial. eles apresentam
um espectro de expressividade clínica que varia da espinha
bílida oculta ou aberta e dos diversos tipos de meningomielocele
alé defeitos extremamente graves COIllO as encefalocelcs c a
anencefalia; estas últimas resultantes de anomalias do desen-
volvimento embrionário que comprometem a extremidade cranial
do tubo neural. O risco de repetição desses defeitos na prole
de casais que já tiveram uma criança afetada é baixo, da ordem
de 4%. Corno. no entanto, o defeito pode ser detectado com
segurança por técnicas simples e não-invasivas. como a ultru-
sonografia. comurnente indica-se o exame para casais que já
tiveram criança afetada. Como na vigência do defeito os ní-
veis de alfa-feio-proteína estão elevados no soro materno e
no líquido amniôtico, a dosagem dessa substância (associada
à aplicação da técnica da ultra-sonografia) está indicada. No
caso da anencefalia. defeito incompatível com a sobrevivên-
cia do conccpio. com freqüência os casais têm solicitado ii
autoridade legal permissão para interrupção da gravidez. que
geralmente é fornecida por meio de um alvará. Dessa maneira.
além das situações já previstas em lei que permitem a inter-
rupção da gravidez no Brasil. vai se abrindo pouco a pouco
espaço para aí incluírem as condições de defeitos e mal for-
mações muito graves. que diminuem muito a qualidade de vida
ou impedem totalmente a sobrevivência do conccpto.
Casais com Prole Afetada
por Doença Recessiva
No caso de doenças autossômicas recessivas os genitores de
afetados são heterozigotos, o que determina o risco alto de repetição
(25%) do defeito ou doença numa criança qualquer que venham
a ler. No caso de doenças ligadas ao X recessivas esse risco
varia de 17 a 25% nos casos isolados, fixando-se em 25% na
situação de casos com recorrência na irmandade ou na família.
São conhecidas atualmenre entre 3.000 e 4.000 doenças e de-
feitos diferentes condicionados por esses tipos de mecanismo,
mas na prática existem testes moleculares que podem ser aplicados
em diagnóstico pré-natal cm menos de 10% dessas condições.
A situação ainda é complicada atualrnentc pelo fato de a maioria
dos laboratórios de biologia molecular capazes de processa-
rem esses exames erem especializados em apenas um certo
número deles. O número de doenças pesquisadas aumenta quando
se considera a possibilidade da aplicação de estudos indiretos
de ligação com marcadores mapeados nas vizinhanças do loco
da doença. De qualquer maneira. existindo o exame, claramente
está ele indicado nessa situação. talvez a mais importante pela
grandeza do risco a ela associada.
Portadores de Alteração
Cromossômica Equilibrada
Numa fração pequena de casais com crianças aforadas por
defeitos cromossõrnicos um dos genitores é portador da alteração
cromossómica em estado dito equilibrado. ou seja. sem que
redunde em manifestações fcnorlpicas para o seu portador.
Outros parentes do afetado também podem ser portadores
equilibrados. O tipo de defeito mais comumerue encontrado
nesses casos são as trunslocações equilibradas, como as que
podem ocorrer entre os braços longos dos crornossornos 21
e 14 na síndrome de Down. A verificação empírica das taxas
de recorrência nesses casos mostrou que o risco é da ordem
de 15 a 20%, quando a mãe é portadora da translocação equi-
librada e inferior a 5%, quando o portador é o pai. A ordem
de grandeza dessas cifras seguramente indica a aplicação de
técnicas de diagnóstico pré-natal.
Outras Indicações
A aplicação de técnicas de diagnóstico pré-natal também está
indicada cm casos de suspeita de infecção durante a gravidez
capuz de produzir defeitos fetais (como é o caso da rubéola.
s(tilis, citomcgalovirose etc.), no caso de ingestão de drogas
com capacidade teratogênica, como a talidomida, em doeu-
lias maternas de natureza sistêrnica como o diabetes e ainda
em casos ele imunização materna, A maioria dos serviços de
diagnóstico pré-natal ainda indica a aplicação do exame em
casos de casais que tiveram crianças portadoras de defeito
cromossômicos: como esses defeitos quase sempre são de natureza
esporádica e o seu risco de repetição é pequeno ou desprezí-
vel, em geral da ordem de 1% ou menos, o exame aqui se justi-
fica para a tranqüilização psicológica que possa trazer aos casais
nessa situação. Algumas outras situações, no entanto, não jus-
titi ca 111 a aplicação do exame, corno é o caso da consangüinidade
parental. Apesar de o risco de doença autossôrnica recessiva
na prole de primos em primeiro grau estar aumentado cerca
de dez vezes em relação ao risco correspondente para não-
consangüíneos, o número enorme de doenças possíveis c 11
ausência de manifestações detectáveis em condições de rotina
de muitas delas tornam inviável a aplicação do método, do
mesmo modo que para a população geral.
Principais Técnicas Utilizadas
no Diagnóstico Pré-natal
Muitos serviços de diagnóstico por imagem já se tornaram
proficientes no diagnóstico de defeitos congênitos em exames
de rotina durante 9 acompanhamento de gestantes, mas são os
serviços de patologia fetal que congregam especialistas na detecção
desses defeitos. Além da parte relativa ao dian6stico por ima-
gem, os serviços de patologia fetal estão aparelhados para a
aplicação das récnicas de que trataremos nesta seção. Nesses
serviços os profissionais prestam esclarecimentos adequados
aos consulentês sobre todos os aspectos, técnicos, médicos e
éticos dos exames. mas é importante que. ao encaminhar suas
consulentes para diagnóstico pré-natal, seu médico já lhes escla-
reça de maneira geral em que consiste o método e quais são
suas limitações e riscos associados.

Ultra-sonografia
Trata-se de UIlI método não-invavivo e inócuo que consiste na
emissão de ondas ultra-sônicas de alta freqüência. cujo refle-
xo (eco) é cuptudo por um transdutor e transfortnudo em imagem
num monitor, Apesar de depender da pcríciu e preparo do uhru-
souografixta. a aparelhagem COnta com o uuxftio de computa-
dor capaz de realizar cálculos e medidas em tempo real.
Equipamento Doppler a cores acoplado à ultm-sonogrufia permite
determinações de fluxo nos vasos do feto. A uüru-sonografia
em duas dimensões roi a primeira utilizada e permite li obten-
ção de corres tomográficos do concepto com boa resolução.
Atualmcntc está sendo substituída pela ultra-: onografia tridi-
mensional. que possibilita li visualização da imagem em pro-
fundidade. inclusive em tempo real. com aparelhagem mais
sofisticada. Teoricamente o exame pode ser apl icado com sucesso
ti partir da II ~ semana da gestação. uma vez que nessa oca-
sião ti morfologia fetal já c!>tápr •nicarncntc definida e a maio-
ria (cerca de RO%) das malformações eventualmente presentes
já podem ser detectadas. A época ideal para a sua aplicação
depende. no entanto. do aparelho ou sistema a ser inve. tigado.
Assim. defeitos de fechamento do tubo neural (espinhas bífidas.
meningomieloceles e anencefalias) podem ser diugnost icados
com segurança apenas a partir da 15" semana e til> displasias
esqueléticas. de uma maneira geral. mais tardiamente. a par-
tir da 18t emana. um exame de rotina rcalizudo num er-
viço de patologia fetal são verificados sistematicamente sinai
morfológicos indicadores de defeitos crornossômicos. como
o aumento da translucência nucal. geralmente em razão do
acumulo de linfa (higrorna cístico incipiente) nessa região e
muito comum nu monossornia X (síndrome de Turner) e nas
trissornias autossômicus (sfndrornes de Down. Patau e Edwards).
A presença de. se vinal indica a cólera de material do concepto
e a realização de estudo cromossômico. Além de ser empre-
gada no diagnóstico dircro de lima série de defeitos. a ultra-
8s.72~'-S9H-X
Figura 30.34 - Principais técnicas de
diagnóstico pré-natal, todas monito-
radaspela ultra-sonografia: (A) biópsia
de vilosidades coriônicas por via vagi-
nal transcervical; (8) blópsia de vilosi-
dadescoriônicaspor via transabdominal;
(C)amniocentese; (D) cordocentese ou
punção do cordão umbilical. tr = apa-
relho transdutor
Princípios de Genética Humana • 309
sonografia é usada sistemuticamcntc para monitorar os outros
exames invasivos de diagnóstico pré-natal. como se pode verificar
no e quema da Figura 30.34. em que o transdutor de ultra-
sonografia está sempre presente no acompanhamento das téc-
nicas de biópsia de vilosidade coriônica rranscervical ou
tranvabdorninal. umniocentese e cordoceruesc. Embora idealmente
toda gravidez devesse ser acompanhada pela técnica, consti-
tuem indicações de certa maneira formais da ultra-sonografia
pré-natal. entre outras. as seguintes:
• Gestações complicadas por vuriuçõc patológicas da
quantidade de Ifquido amniótico. muitas vezes associa-
das a malformaçôes do conccpro. Assim. o poliidrâmnio
pode indicar a presença de defeitos obsirutivos de tubo
digestivo como a atrcsia do csôfago. enquanto o oligo-
drârnnio muitas vezes é manifestação de defeitos renais
(síndrome de Potter ou sequência do oligodrâmnio em
decorrência de agenesia renal bilateral).
• Casais com história de filhos aferados por doença autos-
sôrnica recessiva cujos sinais são passíveis de detecção
pelo exame, como é o caso de várias displasias ósseas
(síndrome de Ellis-van Creveld, aplasia de eixo radi-
ai que ocorre na síndrome de Fanconi, forma recessiva
grave de osteogênese imperfeita) ou os defeitos de vários
órgãos e sistemas que ocorrem na índrome de Meckel-
Grubcr (microcefalia e defeitos de fechamento cranial
do tubo neural como a encefalocele occipital, polidadc-
ti lia, rim policfstlco. onfalocefc); prole de indivíduos
adultos aforados por doenças autossômicas dominantes
como a acondroplasia c outras formas de displnsia õssca
hereditária.
• Antecedentes na família (parentes cm primeiro grau) com
malformações de natureza mulrifatorinl como os defei-
tos de fechamento de tubo neural já mencionados, fen-
das de lábio ou palato.
310 • Tratado de Clinica Médica
• Casais com história de filhos ou parentes próximos afe-
tados por microcefalia e outros defeitos de desenvolvi-
mento craniano.
• Antecedentes familiares de hidrocefaliu. principalmente
se os afetados forem de sexo masculino e se suspeitar da
forma clássica recessiva ligada ao X por estenose con-
gênita do aqueduto de Sylvius. O defeito é pesquisado.
verificando-se a existência ou não de dilutação do siste-
ma ventricular cerebral. urna vez que muitos ufetados
apresentam circunferência crnniana normal ao nascimento.
Resumiram-se a eguir as principais técnicas invasivas de
diagnóstico pré-natal. repre. entadas esquematicamente na Figura
30.34. Todos esses procedimentos são rnonitorados pela ultra-
sonografiu.
Biópsia das Vilosidades Coriônicas
O exame desse material permite a aplicação de técnicas que
visam o estudo do cariótipo. a verificação do sexo do em-
brião. n aplicação de testes bioquímicos e enzimáticos e a extração
e análise do DNA. Entre a sétima e a II i semana da gravidez
é possível atingir a margem do côrio frondoso que formará a
futura placenta por meio de uma cânula introduzida através
da vagina e do colo do útero. Por meio dela aspira-se o ma-
terial e. com o auxílio de uma lupa esteroscópica, seleciona-se
I) material de origem embrionária (vilosidades coriônicas). Nessa
época as células das vilosidades dividem-se ativa e esponta-
neamente e é possível obter-se metãfuses para estudo cromos-
sômico dirctumentc 011 após curto período de incubação. Em
algumas situações iiobtenção de material via vaginal trunscervical
é dificultada ou impossibilitada pela ocorrência de vaginite.
anomalias de útero c de canal cervical ou de gravidez múlti-
pla: opta-se então por atingir a placa coriônica por punção
transbdominul. que constitui :1 técnica de eleição entre II 11°
e a 171 semana. ocasião cm que a bolsa arnniórica jlt preen-
cheu totalmente a cavidade uterina. eliminando o espaço vir-
tual livre que permitia o acesso ao cório frondoso sem lesar
as membranas do embrião. Recentemente, essa via estlt sendo
usada COIII frcqüência cada vez maior. tendendo li substituir
lotai mente a via vaginal transcervical.
Amniocentese
É a punção transabdominal suprapúbica. por meio de uma longa
agulha conectada a uma seringa. da cavidade amniérica. com
li finalidade de obtenção do líquido. que às vezes é o próprio
material ii ser analisado (no caso de dosagem de pigmentos,
alfa-feto-proteína e outras substâncias). Geralmente o que se
pretende colher são as células que estão suspensas no líquido
por descamação dos epitélios de revestimento externo (fibro-
blastos de pele) ou interno (células originárias dos tratos urinário.
digestivo e respiratório). Como nas outras técnicas que visam
à obtenção de material de origem fetal. a amniocentese é moni-
torada pela ultra-sonografla. que permite assim li seleção de
regiões em que a cólera do líquido é mais fácil. além de afas-
tar com scgurunça a possibilidades de lesão placentária ou
fetal. O material obtido é concentrado por centrifugação e
submetido il CUItUr.1 de células previamente (Is análises citológicas.
bioquímicas e crornossôrnicas que se pretende nele aplicar.
Como já referido anteriorneme. o exame é realizado II partir
da 174 semana contada a partir da última menstruação. Como
as demais técnicas de diagnóstico pré-natal. o procedimento
é seguro. praticamente desprovido de riscos e complicações
para a gestante e o concepto. além de poder ser realizado em
consultório. em regime de atendimento ambulatorial. Embora
RS· 7241·59K·X
não haja a necessidade de indicação formal de anestesia local,
esta é aplicada com certa Ireqüência para eliminar li dor e o
desconforto produzidos pela punção abdominal. A dosagem
da alfa-feto-proteína, antigamente realizada com frequência
para O diagnóstico dos defeitos de fechamento do tubo neural,
vem sendo substituída progressivamente pela ultra-sonografia,
pois a capacidade discriminante das apnrelhagens mais mo-
dernas é excelente e permite. nus mãos de um profissional
experiente. detectar com segurança esses defeitos.
A taxa de conceptos com aberrações cromossômicas (monos-
sornia e outras aneuploidias do cromossomo X. trissornias
autossômicas e casos de mosaicismo) detectadas em material
colhido pela técnica da biópsia das vilosidades coriônicas é
signiflcativamente maior do que a observada usando-se a téc-
nica da amniocentese. Parte da discrepância pode ser explicada
pela probabilidade de abortamento cm razão de defeitos cro-
mossôrnicos ser maior nas fases iniciais da gravidez, em que
o primeiro método é aplicado.
Cordocentese
A cordoccntese consiste na punção por agulha da veia um-
bilical do feto. proximamente à inserção do cordão na pia.
centa. Pode ser realizada em qualquer ocasião a partir da
l8l semana da gravidez. No material colhido (de I a 10mL
de sangue. dependendo da época da punção e do tipo de exame)
podem er realizado os mais diversos exames, que incluem
o estudo do cariótipo. a determinação de anticorpos em casos
de suspeita de aloimunizaçâo ou de infecções, testes bioquímicos
e moleculares.
Fetoscopia
O procedimento. que consiste na inserção de um cateter mu-
nido de fibra ópticn na cavidade amniõrica por viu transabdo-
minal, permite. pela inspeção visual direta do feto, o diagnóstico
de uma série de defeitos externos e de várias afecções congê-
nitas da pele c anexos. O próprio fetoscópio permite o uso de
acessórios como agulhas com a finalidade de se obterem amostras
de tecidos fetais. São comumente diagnosticados pela inspeção
direta proporcionada pelo procedimento defeitos craniofaciais,
de extremidades e até do tegumento; a análise indireta de material
colhido ou biopsiado permite o diagnóstico de defeitos cromos-
sômicos. hcmoglobinopatias, defeitos da coagulação, erros inatos
de metabolismo e um sem número de outras afecções.
O diagnóstico pré-natal oferece a opção de ter filhos para
casais que evitariam a procriação na ausência do exame por
temerem o aparecimento ou repetição de doença genética em
sua prole. Inversamente. no caso de gravidezes não-planeja-
da de casais em risco. o diagnóstico pré-natal de normali-
dade do concepto permitirá. na maioria das veres. que a gestação
seja levada a termo, pois no cômputo geral o resultado do exame
afasta a possibilidade do defeito temido.
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1111R\t \1' I • \li" \I" M 110" ,III ('h",nuI""'" I '\;... y,,,L Sp",,~rr Vctl.,~. I',)()I
\'er"". cm ~,~nlk~ (no' "',,""" lIu""lntll R,l'CorOl<> I'r"o: Soe ,cllade Ilr~,.k,rJ
lIc (ientll,a. I'~I(,
\001-1.1' MUlti \I,,. \ Ci 1I.,n.1n (i, n,,,rl ''''' YorL pnnj:cr\crtJs:. 1'l'I7 \<1'\.10
cm ponu~u.', V(Xill I. \lOIl"I_\K\. , (, (j,nr"('(I1I1I1II111/11 RIO de Jancsrc
Gu~nJhJI. K'H'!,UII. 11.MI
CAPiTULO 31
Aconselhamento
Genético e Cálculo
de Riscos
Paulo A. Otto
INTRODUÇÃO:o QUE SE ENUNDE
AQUI PORACONSElHAMENTO GENÉTICO
Apesar do nomc que \ugere de imediato algum tipo de inter-
\cnção p\icológica. o acon~elhamen(O genético tem por fina-
lidade primária () cálculo dOl>riscol> de repetiçãu de U111a doença
com qualqucr lipo de determinismo genético na prole de um
casal, CJua~e~empre pertencente à famllia ou ao mícleo fami-
liar mab rewito em que ocorreu o afetado. São ainda ativi-
dades ligada\ de maneira direta ao aconl>elhamento genético
a trnn\mi\\50 adccluada dc<.Sainfonnação. em linguagem adapHlda
ao mcio \ociocconomicoculrural dos consulente ... de modo que
ela po\,a \er enlendida (da mesma maneira como se explica
como de\ e \er tomado um antibiótico par.! combater um estado
InreCCIO'O), e ° apoHl p"'lcológico que de\e ~er dado 11 famflia
no ,cntido de aJud~-la a adotar uma atitude racional a respeito
(da mC\lllll fmmn como ,e explica a um con,ulenle dcwlhes
sobre;1 Ilature/a e u prognchtico dc uma doença. incurável (lU
nno.dingnn\lIc;lda nele ou num filho menor). Nestas duas últimas
ati\ idndc\ (l l11édico de\ c ter IreinamenlO adequado. quer seja
um c,pcciull\w ou um generali~la.
Co,tunwl11 \er li\lado\ como elapa, ainda pertinente ... ao
acon\clhal11enlO genctico. além da\ li~tada' anteriormente. o
dlugnó\lico da alccçflo ou a \u:, comprovaçã(). Illcdiante a apli-
caçJodc eX:lInc' Clllllplcmcntare, e de laborat6rio quando indi-
c;ldo~,e a urienwç!1o terapêullca. loC exbtente. Com os progrc. ~o~
fantásticos da medicina. quc já foram implanlado no~ paíseli
do primeiro Inll,Hlo, ii realidade é que ()~ diver\()~ e~peci:tlb-
tas (pediatra, lIellrologi!.l:l. derlll:ttolugi'la etc.) já vêm tcndo
treinnmento clínico adequado no reconhecimento. diagnós-
85·7241-S'l8·X
Principios de Genética Humana • 311
tico c orientação das doenças genéucav. que já convritucm
ncsscv lugares, em seu conjunto. a principal cauvn de morbidadc
e mortalidade no, primeiros e nos último, ano, de vida. Ainda
rnaiv. com o desenvolvimeruo vcrtigmovo da .. técnicas de
biologia molecular aplicáveis ao diagnõvrico dcsvas docn-
çns, o lrucrcsvc por elas aumentou de maneira dcxproporcio-
nada nos lí ltimos dez a \ intc anos. mesmo cm países francamente
subdescnvol vidos.
1~1I1par...c, cm dcxcnvolv irneruo como o I3ra..iI, essn situa-
ç:l0j~ evi-te. ma' apena-, no grandes centros dov estados mais
dcscnvolv ido, cconôrnica c indu trialrnentc. Mesmo assim. em
ru/ão do~ problema, crónico do ubdcsenv oh irncnto, mui-
LU' \cn 'çu' de aconselharnento genético \ êern-se. mesmo quando
luc;llt/adn, ncvvcv invejãveis bolsõe .. de progre so. obriga-
do .. a vc ater arnda a evsas etapas de diagnôstico c orientação.
'e te cupüulo encara-ve isso como expediente de erncrgên-
cia. atcndu-ve de maneira especial ao cálculo de riscos. A parte
de diagnthllcn, clínico e laboratorial específlcos das doenças
genéticas e,uí contida nos exemplos descritos por sistema ou
aparelho neste tratado. A pane geral ligada a esses procedi-
rnentov c\tá Incluída no outro capítulo desta unidade sobre
genética.
INOICAÇOES DE ACONSElHAMENTO GENÉTICO
Com pouquí ....irnav cxccçõc . todos 0\ consulcrucs encami-
nhado, para vcrv iço ...de aconselhurncmo genético o fazem
com a fiuulidade de obter infonnnçõcx sobre II existência de
rivco-, gcnér ico- numcnurdos para a "111 prole. Na maioria dos
casos. silo eles clI~ai!1normai-, que tivcrum uma (111 mais crianças
ufetndus cujos prohlernuv cnquudrurn-ve numn da, seguintes
curcgorius: retardo mental não-arribulvcl 1:I(11:11nenleII causas,
umhicntaiv: defeito rr,ico lsolado OllnÜII. CIIIII ou 'CIII retardo
mcruul: síndrome. defeito ou doença condrcinnada por mcca-
nismo monogênico (nutovsômico ou ligado no X, recessivo
ou dominante). mecanismo mulufutonal ou nlrcração cromos-
sômica. COIII cena Ircqüência \ãn atcndldu' também ca ..ais
convangtlíncov. geralmente vem fdhu' c vem cn\n, de doen-
çal> genética, cm :.ua, famíli:,\. o, quuí .. dc ..cjnm ,nfonnnr-se
a re~pcilO da c'(Íl>lência de c\cntual' ri,cu\ de doença gené-
tica, decorrente .. d:l con~angUinidade. cm \ua fUlUra prole.
Também procuram o~ ser\'içol> de acun'elhulllcntn gcnético
com a linalidade de se informarem ,obre a c\I~léncia de I'i~cos
genético~ aUlllcnl3dos para a sua prole pc"oa .. relativamcnte
idosa!> e indi\'íduos expostos acidental. terapêuticu ou profis-
~ion:tlmente a radiações ou a droga .. c fármuco~ com capa-
cidade mutagênica. Ainda são atendido,. "nalmcnte, pe~soas
adultas ..fctadas ou normais. porém parenle' pr6xima~ de
indh fduo .. portadores de defeito!. supo ..lamcnle gcnélicos ou
heredilário\, c (Iue ~iioencaminhados ao ....cn iço ..com a mcsma
finalidade.
PAPEl DO clINICO GERAL, DO ESPECIALISTA
NIO-GENETICISTA, DO MÉDICO ESPECIALIZADO
EM GENÉTICA Cl(NICA E DO GENETICISTA
HUMANO Nlo-MÉDICO
EIII ,ituaçõe\ ~illlple!>. como o acon ..elhamcnlo gcnético de
ca\ai\ que lÍ\cram uma criança afetada pela l1índrome dc Down
por trr"Ulllla ,unple, ou uma criança ufetadu por doença
aUI<l"ômícu rcce"" a como o albini,mo oculocutãneo ou a
fenilcclUnúría. tanto o clínico gcral como o especialista cH-
nico nilu-geneticbta podem de!>incumbir-l>e perfeitamente do
acon~clh~ll1Icnttl gcnético do cal>u!. b,M) é extremamente dese-
jável. uma \el que como médico da família ele terá natural-
312 • Tratado de Clínica Médica
mente mais facilidades não só na orientação geral como tam-
bém na prestação de auxílio psicológico para ajudar o casal a
tomar alguma atitude racional diante da situação. Quando o
seu bom senso indicar que ele não está preparado para isso ou
ainda simplesmente quando se sentir inseguro ante às com-
plexidades da situação. o médico encaminhará o caso para um
serviço de aconselhamento genético ou para um especialista
em genética clínica. com a mesma naturalidade com que en-
caminha seus pacientes para parecer ou consulta a um espe-
cialista em Oncologia. Hcrnatologia etc.
Os especialistas cm genética clínica são médicos que tive-
ram treinamento específico no reconhecimento (diagnóstico)
e na orientação (aconselhamento genético) de doenças com com-
ponente genético importante. No início. essa proficiência era
conseguida exclusivamente às custas de cursos de pós-gra-
duação com ênfase nas áreas de genética humana e genética
médica. C0l110 os oferecidos pelas Universidades de São Pau-
lo (USP). Federal do Paraná e Federal do Rio Grande do Sul.
Mais recentemente, os conhecimentos necessários são conse-
guidos também por meio de estágios de especialização e re-
sidência médica. como é o caso dos cursos oferecidos pela
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP e pela Fa-
culdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de
Campinas. Ainda mais recentemente. li Sociedade Brasileira
de Genética Clínica vem outorgando títulos de especialista a
profissionais da área médica aprovados cm concursos realiza-
dos periodicamente com essa finalidade específica.
Com a melhoria das condições médico-sanitárias que se
observa mesmo em países subdesenvolvidos e em desenvol-
vimento. por outro lado. mesmo os especialistas não-geneti-
cistas vêm se defrontando cada vez mais com casos de doenças
genéticas. Em futuro relativamente próximo o especialista clínico
não-geneticista deverá receber treinamento adequado para lidar
com as doenças genéticas de sua área, ficando apto a acompa-
nhar pelo menos boa parte dos casos que acontecerem dentro
de sua clínica. o que já acontece há algum tempo com espe-
cialistas cm Neurologia, Pediatria e Ortopedia (apenas para
citar algumas especialidades) formados em boas faculdades
dos grandes centros brasileiros.
Em geral, as especialidades médicas concentram-se em gru-
pos ou subgrupos de doenças cujos denominadores comuns são
os aparelhos e sistemas (como no caso da otorrinolaringologia,
oftalmologia, dermatologia ctc.) ou a idade ou o sexo dos afctados
(pediatria, ginecologia ctc.) ou ainda circunstâncias especiais
como a gravidez c a infertilidade (obstetrícia e clínica de repro-
dução e infertilidade). Muito raramente as especialidades são
agrupadas pelo modo de ação ou transmissão do patógcno: elas-
sicamcmc, isso ncontccia com as doenças tropicais ou exóti-
cas. quase sempre de natureza parasitária, e com as doenças
infecciosas; o agrupamento aqui se justificava pelo fato de essas
doenças possuírem prevalência populacional elevada e serem
reconhecíveis com facilidade. pois apresentam uma série de sinais
e sintomas típicos em comum. A especialidade Genética Clíni-
ca. que a princípio trata de um grupo heterogêneo de doenças
pertencentes a várias especialidades clínicas clássicas, aglutina
em si o estudo de condições cujo único ponto de contato é a
causação C'doenças de origem genética") ou o modo de trans-
missão ("doenças hereditária. "). quando este ocorre. O fator
complicantc disso é a freqüência. em geral insolitamente bai-
xa. com que ocorrem essas doenças ou defeitos. Isso faz com
que mesmo o especialista em Genética Cllnica seja obrigado
constantemente a se envolver com problemas intermináveis e
cada vez mais complicados de diagnóstico di ferencial, Nos últimos
tempos esses problemas vêm se minimizando por causa da massa
crítica já relativamente numerosa de especialistas, à prolifera-
ção cm ritmo frenético de exames especializados de laboratõ-
rio que facilitam muito o diagnóstico diferencial de várias doenças
com mecanismos de transmissão diferentes e à existência de
bancos de dado atualizados sobre essas doenças. de acesso fácil
pela internet. O melhor desses bancos de dados (OM 1M= Mendelian
inheritance iII Mali) é O organizado pelo Professor Victor McKusick.
da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, acessado
pelo endereço elctrônico http://www.ncbLnlm.nih.gov/Omiml
scarchomim.htrnl. Além de permitir a busca de quase todas as
condições patológicas hereditárias conhecidas, esse banco de
dados fornece listas de patologias com vários sinais e sintomas
t!111 comum. introduzidos no sistema pelos usuários. O que faci-
lita tremendamente o trabalho de diagnóstico diferencial não só
para os geneticistas como também para especialistas ou genera-
listas não-geneticistas clínicos.
Carece de fundamento lógico a idéia de que o aconselha-
mento genético não possa ser realizado por não-médicos. uma
vez que a arividade em si não envolve diagnóstico por meios
invasivos nem intervenção terapêutica. Tanto assim que no
Estados Unidos já existe até li figura do especialista em acon-
selhamcnto genético, reconhecida plenamente pela classe médica,
da mesma maneira que há muitos anos lá e mais recentemente
entre nós já existe a especialidade de psicologia clínica, exercida
por profissionais não-médicos da área de psicologia. O mais
importante de tudo é que o aconselhador genético tenha um
bom treinamento em genética humana e esteja arualizado quanto
aos aspectos gerais da patologia em pauta para ser capaz de
orientar os afetados e suas famílias com segurança. Esse assunto
vem sendo debatido de maneira emocional já há bastante tempo.
com conseqüências injustas para o pessoal não-médico ligado
à especialidade; de fato. além de haver sido criada por esses
profissionais, por muitos anos ela foi não apenas exercida corno
também desenvolvida por pessoal ligado à área básica de pes-
quisa. Só mais recentemente é que a atividade de genética médica
e clínica foi reconhecida como importante pela própria classe
médica, adquirindo .\'/(1//,1.1' de especialidade médica e trazendo
como conseqüências situações conflituosas de interesse. O autor
deste capítulo, que trabalha em serviços de aconselhamento
genético desde os anos de internato médico do final do curso
de medicina (J 968). jamais vivenciou pessoalmente algum
problema realmente sério ligado a isso. No Departamento de
Biologia/Genética do Instituto de Biociências da USP trabalha
desde 1972 num serviço de aconselhamento genético. no qual
médicos e biólogos convivem em perfeita harmonia. Esse serviço
nunca deixou de contar, em sua equipe de atendimento, com
médicos altamente trejnados em genética médica, a maioria
dos quais com pós-graduação e doutorado na especialidade, e
com biólogos. muitos dos quais chegaram a adquirir profi-
ciência invejável no lidar com certas patologias, a ponto de
serem reconhecidos por especialistas médicos, como é o ca. o
de distrofias musculares. retardo mental e surdez não-sindrômica,
áreas nus quais o serviço é considerado centro de excelência.
É óbvio que se sabe de abusos ocorridos esporadicamente aqui
e ali, por exemplo. raros casos de geneticistas não-médicos
que se arvoram em searas clínicas ou de médicos que prati-
CIlI11 a especialidade sem nenhum conhecimento técnico do
assunto. simplesmente porque se julgam com direito de fazê-lo
por serem médicos. No entanto, esses raros casos pouco a pouco
vão sendo coibidos pela censura interpares e pelo policiamento
das sociedades e órgãos de classe. tanto de médicos como de
biólogos e de outros profissionais não-médicos da área de saúde.
.
QUANDO. COMO E PARA ONDE ENCAMINHAR
CASOS PASSiVEIS DE ACONSElHAMENTO SENlTICD
Quando desconfiar da participação de fatores genéticos num
caso qualquer para cuja orientação se sentir despreparado ou
85· 724t·59S-X

~ inseguro. I) médico deverá encaminhar a fum(lia para um ser-
~ viço de nconsclhnmcruo genético ou para um especialistu cm
~ genética clínicu. como já mencionado superficiuhucntc. Como
~ se costuma fuzer no cncarninharncnto adequado de pacientes
~ :Iespecialivtav para parecer ou algum exame especializado.
desejável que a família receba do vcu médico. antes da consulta
com o geneticista. um relatório vobre o caso. incluindo a suspeita
clínica e um sumário dos exames e procedimentos já realiza-
do . Apesar de a situação haver melhorado bastante nos últi-
mos anos. os serviços de genética médica e aconsclhameruo
genético (principalmente (l\ de natureza mais pública) ainda
costumam reeeber com certa Ireqüência encaminhamentos
umãrio- contendo. quando mui 10. apcua- a indicação "xínd-
rorne genética a esclarecer".
Multo-, serviços de aconselhamento genético, tanto no Brasil
C0l110 no exterior. coruinuum ligado:. a Departamento
vcrsitárk». em geral de Faculdades de Biologia. Biociências,
Biornédicav ou afins. que funcionam independentemente de Fa-
culdades de Medicina ou de Hospitais Universitários. Muitos
serviço de genética clínicu ou médica que funcionam liga.
dos a Faculdades de Medicina e Hospitais Universitários fo-
ram fundados por espccinlisurs em Genética Humana e Médica
não-médicos ou por médicos que tiveram seu rrcinarnento na
especialidade apenas por cursos de pôs-graduação em insti-
tuições não-médicuv, Tudo i-so .; ex pi icudo pelo fato de quase
toda a pesquivn bá'lea na (ln:11 haver se originado nessas últi-
I11n~instituiçõc v, oricntudu por pcsquisudures profissionais.
os último tempos. ti vuuuçâo vem se profissionalizando cada
VCl mais (tanto no evtcnor como no Brasi I). de modo que prari-
camente todos 0' \en IÇO' não ligados de forma direta a Facul-
dndes de Medicina ou a ho pilais possuem. em suas equipes.
médicos com treinamento em genética clínica. os quais iruera-
gem com os demais prufissionais do serviço. especialista não-
médicos em ciiogcnéticu. biologia molecular ou cálculo de
riscos. por exemplo. '(l\ btados Unidos. com frequência cs ..cs
serviços encontram-vc duplicados nas Universidades. encarte-
gando-sc o.. diretamcnte ligado, a departamentos médicos de
casos rotineiros ~elll mtcre ......
e de pevquiva básica e de casos
aos quais intcrcssu a cxpcrimcntnçâo c IIn iça c terapêutica. cn-
quanto os ligados ti departamentos de pesquisa básica em genética
recebem prioriturnuucntc casos COI11 interesses acadêmico e
científico.
A Sociedade I3rasileira de Genética Clínica disponibiliza
em seu sirc (huJ)://ww\\'.sbgc.org.br/) Iistus de serviços de acon-
sclhamcnro genético e de espccialistus em genérica médica e
clínica. Estão listados. a seguir. ulgun-, desses serviç(ls loca·
lizados no Est;!do de São Paulo e citado~ por Rrunoni'. Na
maioria desses serviço), a\ eon ...ult;!s sào ll1:lrcllcla~por telefone
e os consulcnte~ ou pJ'ofi~\i()llai:. que os eSlivt!I'\!1IIenc.:ami·
nh:lndodc\erfio.j:í m:,~a oc;a,ifio. furnel:er informações sumárias
~obrc!O ca,o. incluind(l li :-.u~peita diagn6stica e os exames
olicitad()\ (I"tl é importanle porque já existe um certo grau
de e~peclahtaçào dentro de cada l.en·iço). São ele!>: Centro
de E tudo, do Genoma lIumano. reunindo os serviços de
aconselhamento genético do Laboratório de Genética Hu·
mana. Unidade de Acon~elhamento Genético e Laboratório
de Genética Molecular Humana (Departamenlo de Biologial
Genélica do In),tituto de Bil)ciência~ da Universidad~ de Sfio
Pauloem São Paulo - SP); Unidade de Genética Clínic;!. Inst ilUto
da Criança. Ho'pital de Clínic.:as da Faculdade de Medicina.
Uni\'erl>idade de São Paulo (São Paulo - SP); Centro de Ge·
nética Médica da Escola I'aulbt:t de Medicina. Universidade
Fedemlde São Paulo (Sfio Paulo - SP): Dcpanamento de Genética.
Hospital de Lesões Labiopalawis, Faculdade de Odontologia,
Univcr~idade de São Palllo (BtluJ'u - SP); Departamento de
Gcnélictl. Faculdade de Ciêncius Médicas. Universidade Es·
Princípios de Genética Humana 8 313
tadual de Campinas (Campina, - SP); Serviço de Aconselha-
mento Genético. Departamento de Genética. Instituto de
Biociências/Faculdadc de ledicina. Universidade Estadual
Paulista (Botucatu - SP): Setor de Genérica Clfnica, Hospital
é das Clínicas de Ribeirão Preto. Universidade de São Paulo
(Ribeirão Preto - SP).
RISCOS DE RECORRINCIA EM SITUAçDES SIMPLES
Entendem-se aqui por sirnplc-, :I., vcguintes situações:
• Cavo- de ocorrência isolada (ou seja. sem repetição na
família) de doenças diagnosticadas correta e sabida mente
determinadas por qualquer um dos mecanismos seguin-
tes: monogênico (recessivo ou dominante, auiossômico
ou ligado ao crornossorno X). mulufatorial e crornossô-
uni-
mico. Os consulcnrcs que se enquadram nesta e na cate-
goria listada a seguir !tãncasais normaiv que tiveram crianças
afcradas: indivlduos afcrados: e parentes próximos de
afetudos,
• Casos de ocorrência fumilial (ou seja. com repetição na
fnmílin) de doençasdiagnosticadas correta e sabidamente
dctcrrni nadas por li Lialqucr u 111 dos mecanismos meneio-
nados no item anterior; ou doenças não diagnosticadas
ou desconhecidas. mas que não deixam dúvidas, por meio
de eu padrão de segregação no heredograrna da famí-
lia. acerca de seu mecanismo de transmissão.
• Casos de cusais consangüíneos, geralmente primos sim-
pies em primeiro grau, sem filhos afctndos e qua e cm-
pre sem parentes próximos aferndos. que procuram
orientação quanto à existênciu de rivcov genéticos para
a prole. decorrentes apenas da cun'ang,Uinidade.
• Caso ... de pcwouv rcluriv umcntc Ido,a,. que devcjum
informar- ...c vobre a cxivrência de riscos genéticos de-
pendentes da idade para a sua prole.
Não serão trtuudus aqui outras situações igualmente sim-
pies. mas que são relativamente raras, como exposição aci-
dental ou profissional a agentes muragênicos ou teratogênicos
químicos e físicos. Essas e outras situações são tratadas com
algum detalhe em obras padronizadas e livros-texto sobre genética
clínica e médica ou sobre aconselhamento genético como os
listados nas referências bibliogrrificns,
RISCOS PARA IRMAos DE CASOS ISOLADOS
DE DOENÇAS, SINDROMES OU DEFEITOS
CONDICIONADOS POR MECANISMO MONOGINICO,
MULTlfATORIAl OU CROMOSSOMICO
Apesar de constituir a situação de compreensão menos intui·
tiva e mais complicada. é a mail, comum na prátic;l do acon·
selhamento genético. Por is~o ~e começará por ela. mostrando.
de maneira o mais intuitiva e informal pOl.sível. corno :.fio eMi·
mado. o~ ri~cos de recorrência na prole de casai~ normais que
tÍ\eram urna c;riança afetada i\olada.
Mecanismo Monogênlco
Ás d()enças ll1onogênicas são dctenninadas por genes que ocorrem
na população em freqüências qua:.e sempre muito baixas, uma
vez que em se tratando de doenças, promovem de maneira
direta ou indireta uma diminuição do de. empenho reprodutivo
dos afelados e o conseqUenle bloqueio ou diminuição da trans·
missão do gene patológico (em geral referido como mutante,
para contra~tá·lo COI11 () alclo l1ormal). Ch;llllando de s essa
diminuição relativa (qlle em genética recebe o nome de coe·
314 • Tratado de Clínica Médica
ficicnte de sclcçâo). a Ireqüência da doença ao nascimento. a
cada geração. acaba se fixando numa taxa muito baixa que
resulta do equilíbrio entre as forças OpOS1:1Sda introdução de
atelos recém-murado por geração e da sua eliminação por
seleção negativo dos afetados.
Quando se traia de uma mutação autossôrnica dominante
que impede o seu portador de se reproduzir. a freqüêneia da
doença ao nascimento fixa-se num valor igual a duas vezes a
taxa de mutação do gene (2u), ou seja, somente nasce afetada
uma criança que recebeu o gene recém-murado no espermato-
zóide (com probabilidade u) ou no óvulo (com a mesma proba-
bilidade II) que a originaram. Em casos em que a doença apenas
diminui o desempenho reprodutivo de seu portador. o que resultará
em ter ele. em média. número menor de filhos do que um indivíduo
qualquer. em a mutação. a frcqüência da doença na popula-
ção fixur-sc-á num valor determinado pelo equiHbrio entre a
quantidade de mutações introduzidas por geração na popula-
ção (quantidade que é dada cxatnmcure pela taxa de muiaçâo
do gcne. que possui ordem de grandeza irrisória. entre IO·~e
I()'~) e a total de genes eliminados por geração: se o desern-
=
penho reprodutivo dos afetados é 'I' 1-.\' em relação ao' não-
aferados, a chance de eliminação do ufctado é I-II' = s. Ora.
com raríssimas cxceções. os aferados por doenças autos õmicas
dominantes são hcterozigotos. De fato. homozigotos só pode-
riam surgir. e ocorre se mutação cm ambos o gemeras que
os originassem a partir de genitores não-afetados ou da união
de 11m gamem com o gene patológico produzido por um afetado
mais um gamem murado produzido pelo parceiro normal. ou
ainda de gumcras com o gene deletério produ Lidos por Ul11
casal de afcrados: e a probabilidudc OC ocorrência ao acaso de
cada uma dessas situaçôos é absoluuuncntc dcsprczfvcl. Cada
vez que 11111desses aforados hctcrozigoros é eliminado por sclcção
(na taxa dc um afetudo por N indivíduos da população) está
ocorrendo eliminação de um gene deletério A. na taxa de um
gene em relação aos 2N genes da população: disso tudo resulta
que. se a frcqüência de afctados hctcrozigotos ao nascimento
é .r = N,jN c se a intensidade relativa de seleção deles é s. a
taxa de eliminação de genes A por geração é s.ifl. Em equi-
líhrio (corno acontece com populações relativamente antigas),
II = ,rx/2. de modo que a frequência de afctados ao nascimen-
to numa população qualquer é x = 2uh, que se reduz ar = 2/1
quando .1' = I (indicando que o gene é letal e que nenhum
ufcrado consegue se reproduzir). O importante disso tudo é
que a ordem de grandeza da incidência das doenças autossômicas
dominantes e dos genes que as determinam é uma quantidade
lnsolitamcnte baixa. quase da ordem da taxa de mutação do gene.
lsso tudo explica o fato de que, na maioria das vezes, os
afetatlo, por doenças autossômicus dominantes são casos iso-
ladr» em suas famílias. sendo o resultado de mutação ocor-
0.12
0,1
0.08
R
0,06
0,04
0.02
0,2 0,4 0,6 0,8
K toda vez que uma mulher hcterozigota tem uma criança. há
Figura 31.1 - Riscosde recorrência (R)de doença autossômica do-
minante com peoetrância incompleta em função da taxa de penetrância
(K)e do número n (0.....6) de irmãos normais do afetado
rida num dos gumetas que os originaram. Geralmente não existe
risco aumentado de repetição da doença na família quando
essa situação se configura e a doença tem pcnctrância com-
pleta (significando que todo) os hctcrozigoros Aa são afeta-
dos); quando" pcnetrância é incompleta. o risco de repetição
da doença num futuro irmão de afcrado isolado é R = K (1-
K)/2, em que K é o valor da taxa de pcnctrância do gene. Não
é muito complicado deduzir-se esta última fórmula, pois o
gene presente no afetado e responsável pela doença ou foi
transmitido por um dos progenitores hctcrozigoto não-pene-
trante ou originou-se de mutação ocorrida num dos garnetas
que o originaram. Como um heterozigoto normal só pode sê-
lo por haver recebido um gene (com probabilidade meio) não-
penetrante (com probabilidade I-K) de qualquer um de seus
progenitores também hetcrozigotos normais ou de haver re-
cchido uma mutação recém-ocorrida no gamera paterno ou no
materno que (l originou (probabilidade 211), também não pe-
netranrc (probabilidade I-K). Portanto. P (het.ul] = 2 x P (hel,lIl)!
2 x (I-K) + 211 (I-K), do qual se tira que P (het] = 2u (1-
K)/K. Se existe um afetado na prole do casal, isso pode ter
acomccido de duas maneiras: (I) o pai ou a mãe são heterozigotos
não-penetrantes, transmitiram o gene ao filho e o gene pene-
trou: (2) o pai e a mãe não são heterozigotos mas ocorreu
mutação num dos garnetas que originaram o filho e, por fim,
o alclo murado penetrou. As probabilidades conjuntas asso-
ciadas aos eventos (I) e (2) são respectivamente 2 x 2u (1-
K)/K x 1/2 x K = 211 (I-K) e II - 211 (I-K)/K]z x 2u x K -
2uK. A probabilidade favorecendo a hipótese de que um dos
gcnitorcs é hererozigoto não-penetrante. dado que tem um Ii-
lho ufetado, fica sendo então P (hellfilho afetado) = 2u (1-
K)/12/1(I-K) + 2/1KI = (I-K). Logo. o risco de que nova criança
que o casal venha a ter nasça igualmente afctada reduz-se real-
mente ti R = K (I-K)/2, onde (I-K) é a probabilidade de hetc-
rozigosc para um dos genitores.vueío é a chance de transmissão
do alelo patológico e K é a probabilidade deste penetrar, uma
vez transmitido.
Esse risco é de no máximo 12.5%. valor que corresponde a
uma taxa de penetrância K = 0,5: como essa taxa é na realidade
quase sempre alta, da ordem de 80 a 90% ou mais, o riscode repetição
tende a ser baixo, 8 a 5%, ou menos. Quando o afetado tem irmãos
normais, esses riscos são evidentemente menores. como se cons-
tata da inspeção da Figura 31.1 e da Tabela 31.1, que mostram
riscos aplicáveis na situação em que o aferado isolado faz parte de
uma irmandade com II <variando dc zero a seis) irmãos normais.
A situação é similar no ca O de doenças dominantes liga-
das ao cromossorno X. Comurncnte o quadro clínico de indi-
víduos de sexo masculino afetados (hernizigotos quanto ao
gene) é muito grave ou me mo letal. ao contrário das mulhe-
res hctcrozigoras quanto ao gene. que apresentam, em geral.
quadro clínico brando. quando comparado às manifestações
em homens hemizigotos, Quando o caso é isolado numa fa-
rnília, mormente quando se tratar de um afetado masculino, é
quase certo que a ocorrência deveu-se a uma mutação recém-
ocorrida num gameta parental.
No caso de doenças recessivas ligadas ao crornossorno X.
a frequência do gene na população é também mantida em
taxas muito baixas, próximas ao valor de sua taxa de muta-
ção. De fato, para sua frcqüência aumentar sistematicamente
na população seria ncccssãrio que esse gene fosse transmi-
tido dc geração a geração apenas por mulheres heterozigotas
normais, mas a chance de isso acontecer é pequena, porque
uma probabilidade igual a um quarto de que essa criança
seja um menino hemizigoto quanto ao gene deletério, que
sofrerá scleção intensa. Como a eliminação do gene dá-se
exclusivamente por meio de indivíduos afetados de sexo mas-
 Princfpios de Genética Humana • 315

culino e um terço do .. crornossomos X da população estão

TABELA 31.1 - Riscosde recorrência(R) de doença
em indivíduos de sexo mnsculino (numa população em que autossômica dominante com penetrância incompleta em
fêmeasXX e machos X Y ocorrem em proporções quase iguais). função da taxa de penetrância (K) e do número n (0..... 6) de
é fácil constatar-se que a eliminação de indivíduos alctados. irmãos normais do afetado
SX. corresponde à eliminação de um terço dos genes deleté-
n
rios contidos na população total: é intuitivo. portanto, que
nesse caso 1/ = ~x13 e .r. a freqüência de afetados ao nasci- K O 1 3 4 5 6
mento na população geral. reduz-se a 31//.1', expressão essa 0,00 0,000 0,000 0,000 0.000 0,000 0.000
0.000
que se iguala a 3/1 quando .1' = I (numa doença letal ligada 0,10 0,045 0,045 0,045 0,044 0,044 0,044 0,043
ao X, como é o caso da distrofia muscular dc Duchenne). 0,20 0,080 0,078 0,076 0,074 0,072 0.070 0,068
Ainda nesse caso letal. como a Ircqüência da doença ao 0,30 0,105 0,100 0,094 0,088 0,082 0.076 0,070
nascimentoé 31/e /I é a probabi lidade de ocorrência da mutação 0,40 0,120 0,109 0,098 0,087 0,076 0,066 0,056
no cromossomo X que um menino recebe de SIHI mãe. con- 0,50 0,125 0,107 0,090 0,074 0,060 0,048 0,038
clui-sc que um terço dos casos da doença é o rcsulrado de 0,60 0,120 0,095 0,074 0,056 0,041 0,030 0,022
mutaçãonova: nos dois terços remanescentes o gene mutante 0,70 0,105 0,076 0.054 0,037 0,025 0,017 0,011
é herdado de mães hererozigotus clinicamente normais. No 0,80 0,080 0,052 0,033 0,020 0,013 0,008 0,005
casogemi em que \ é diferente de 11m,a frcqüência da doença 0,90 0,045 0,026 0,015 0,008 0,005 0.003 0,001
~ ao nascimento fixa-se em 3111s.com lima frnção II resultando 1,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000
~ de mutação nova: a chance de um caso isolado qualquer ser
1, o resultado de mutação nova reduz-se, logo, a 1I1(3111s) = s13:
~ a quantidade complementar (3-s)13 indica a probabilidade Tamb~J11no caso de doenças produzidas por mecanismo
oe> de O casoser herdado. Por exemplo. no caso da distrofia muscu- autossômico recessivo, elas ocorrem na população COlll fre-
lar de Becker ou da hemofilia por deficiência do fator VIII. qüência muito baixa. pois em equilíbrio /I = s.x. em que x,
o coeficiente de seleção dos afetados foi estimado em cerca como nos casos anteriores. é a incidência da doença ao nas-
de 30%. As chances de um caso aparentemente isolado des- cimento. Como cada vez que um indivíduo aa é eliminado
sasdoenças ser o resultado de mutação nova nu haver sido (em relação aos N indivíduos da população) dois genes a são
herdadosão.respectivamente. 10 e 90%. Essasci lras. no entanto. retirados do total de 2N genes da população. a quantidade S.x
aplicam-seformalmente apenas nu situação em que não existe é tanto a taxa de eliminação de indivíduos {/(I como de genes a.
informação alguma sobre os ascendentes diretos do aforado. Uma população na qual ()~ ca-amcmos ocorrem ao acaso
Quando existem essas informações. sabendo-se que não fo- equivale li uma população cujos indiv íduo-, resultam da com-
ramencontrados afcrado .. entre os seus ascendentes dirctos, binação ao acaso entre os garnctas produ/ido, por indivíduos
o gene. na hipótese de haver sido transmitido ao afctado. o de sexos opostos, Assim. se a Ircqüênciu do gene autossômi-
foi exclusivamente por meio de mu lheres heterozigotas. Nesse co A for p e a de seu alelo (/ for q, estas serão cxatamcrue as
caso.aplicam-se as cifra, correspondentes a genes letais, um frcqüências com que ocorrerão espermatozóides e óvulos
terçoc dois terços.Tomando como exemplo outra vez a distrofia produzidos na população. Disso resulta que as probabilidades
muscularprogressiva de Duchcnnc, quando nasce de um casal de se formarem indivíduos AA. Aa e aa são. respectivamente,
umacriança afetada. caso único nu família. o risco de repc- p', 2pq e q', Quando se tratar de um loco do X, os indivíduos
tição numa próxima criança do casal é 213 x 114 = 1/6 ou de sexo masculino ocorrerão exatamcnte nasfreqüências gaméticas
cerca de 17%. Se já existirem na irmandade do afetado n p e q. ao passo que os genótipos femininos AA, Aa e aa ocor-
meninosnormais. a probabilidade favorecendo a hipótese de rerão nas proporções 1/. 2pq e q', tal qual se tratasse de um
mutaçãonova aumenta e o risco de repetição diminui. De fato, autossorno. Voltar-se-ti agora às expressões que descrevem
sea freqüência de afetados na população, no caso da distrofia o equilíbrio entre as forças opostas de mutação e seleção. e
de Duchcnnc, é 311 e dois terços desses casos são herdados que são dadas respectivamente para os casos aurossôrnico
(com probabilidade 1/2 de mães hctcrozigotas). li chance de dominante. ligado ao X recessivo e auiossômico recessivo
uma mulher qualquer da população ser heterozigora é 213 x por II = = =
sxl2. u .u13 e /I SX. No primeiro caso x é igual
311 x 2 = 411. A ocorrência de UI1l afctado e 11 meninos nor- a 2pq: no segundo, a o; c no terceiro. a q', Portanto, essas
mais na prole de uma mulher qualquer pode ncourcccr sob três fórmulas podem ser reescritas como spq - sp, sql3 e sq',
ashipótesesde ser ela hctcrozigotn ou não. Para que o evento Evidentemente essasquantidades todas são da ordem de grandeza
ocorrana primeira hipõtcsc. é preciso que a mulher seja antes
de mais nada hererozigotu (probabilidade 411) e transmita o
alelo recessivo ao afetado (com probabilidade meio) e o alelo TABELA 31.2 - Probabilidades de heterozigose [P(het»)para a
normal a seus n meninos normais com probabilidade (112)". mãe de um afetado isolado por doença recessivaligada ao
Na hipótesealternativa é preciso que ela não seja hererozigota cromossomoX e risco de repetição da doença (R) num próximo
(probabilidade 1-411). que ocorra mutação no gene que ela irmão do afetado, em função do número n de irmãos normais
transmita ao filho que virá a ser afetado (probabilidade II) e que ele já tem
quetransmita o alelo normal ao: n meninos não-afetados (com n P(het) R
probabilidade" = I. uma vez.que ela é hcmozigota normal
sob hipótese). As probabilidades a favor de ser a mulher O 0,667 0.167
hererozigota ou não. dado que tem um filho aferado e n me-
1 o.soo 0.125
ninos normais, estão entre si assim como os produtos 411. 2 0,333 0,083
3 0,200 0,050
=
(112)""= 211 (112}"('(I ./11).11.1 11.4111_ u.;\ probabilidade
4 0,111 0,028
descreia hctcrozigora reduz-se então a P (1/eI) = 2. (112)"1
5 0,059 0,015
f2. (112)"+ II. Esxaexpressão toma o valor dois terços quando
6 0,030 0.008
II=OejácaiparaP(heIJ= =
1/2 quando 11 /.Outrosvalores
7 0,015 0,004
sãomostradosna Tabela 31.2, juntamente com os riscos de re-
8 0.008 0.002
=
petiçãona irmandade do afctado. obtidos de R P (heu.l/«,
316 • Tratado de Clínica Médica

da taxa de mutação. fazendo com que tanto p como q/3 tam- padrão é tão complexa que não se sabe até hoje quantos loco
bém sejam quantidades insolitamente baixas: por isso é a intervêm na determinação de traços fáceis de serem averigua-
chance de um caso qualquer de doença dominante ou recessiva dos. como é o caso do peso e da altura das pessoas. As com-
ligada ao X ser o resultado de mutação nova é sempre muito plicações ligadas a características patológicas multiplicam-se,
alta. Já no caso autossôrnico recessivo os afetados que são pois elas ocorrem com frequência baixa 1111 população e os
eliminados ocorrem na taxa q', que também quase sempre é fatores não-genéticos ligados à sua determinação não são óbvios
uma quantidade insolitamente baixa: mas a frequência do gene como no caso de características normais (por exemplo, O peso.
q é relativamente alta (da ordem de I % para uma taxa de afe- onde a intervenção, na condição de fator ambiental, da quan-
rados da ordem de 1/10.000 = 1% x 1%, de modo que para tidade e qualidade da comida, é clara). Em decorrência de tudo
essa freqüência de ufetados (1/10.000) espera-se que existam isso, de data relativamente distante para cá lança-se mão de
= =
cerca de Lpq 2(/ (I-q) - 2(/ 2% de heterozigotos normais, riscos calculados empiricamente. Por exemplo, para se conhecer
porém. portadores do gene patológico na população. Quando o risco de repetição de casos de lábio leporino em irmandades
na prole de um casal qualquer surge um afetado por doença com um afetado isolado verificou-se simplesmente, do total
recessiva é muito mais provável, portanto, que os genes em de irmãos nascidos após o caso índice. quantos eram portado-
homozigose do afetudo lenham sido transmitidos por hetero- res de defeito igualou similar. Procedendo-se dessa maneira
zigotos do que lenham (um ou ambos) se originado por mutação cm relação a várias condições mulrifatoriais conseguiu-se de-
nova. Isso explica o risco de repetição de 25% que se aplica terminar com precisão esse risco de recorrência, que já se sabia
sempre que ocorre um caso de doença recessiva na prole de ser baixo ou pelo menos não muito alto para muitas condições.
um casal normal. Esses riscos são comumcntc listados em livros-texto. dos quais
foram selecionados os constantes da Tabela 3J .3. Excepcional-
mente esses riscos são superiores a 5%, a rnaiorja concentran-
Mecanismo Multifatorial do-se na faixa de 2 a 4%; as condições listadas com riscos maiores
No chamado mecanismo ruultifatorial () traço fenotípico é que esses geralmente são heterogêneas, incluindo uma propor-
determinado pela ação conjunta e integrada de fatores gené- ção de casos de determinação rnonogênica com riscos bem superio-
ticos c ambientais. Os fatores genéticos estão aqui represen- res às taxas mencionadas arueriormente.
tados não mais por um par de alelos com relação de dominância
ou co-dominância. mas sim por um sistema poligênico, ou
seja, por um conjunto de genes localizados em locos comumente
Doenças Produzidas
independentes um do outro sob o ponto de vista físico (em por Defeitos Cromossômlcos
cromossomos diferentes ou em pontos muito afastados de um No caso de doenças. síndromes e defeitos produzidos por
mesmo cromossorno), mas não do ponto de vista funcional ou aberrações cromossômicas, na maioria das situações os Me-
fisiológico, uma vez que todos eles intervêm na determinação tados são esporádicos (casos isolados em razão de defeitos
da característica. que por causa disso exibirá uma variação cromossôrnicos não presentes nos genitores), não existindo
contínua ou praticamente contínua. Sob o ponto de vista didático acréscimo de risco significativo na irmandade do afeiado.
e para facilitar a compreensão dos modelos, costuma-se tratar Quando o defeito numérico (por exemplo, uma trissomia autos-
os efeitos dos genes de cada loco como iguais ou aproxima- sômica simples, como ti do cromossomo 21 que ocorre na
damente iguais. mas é certo que todo sistema poligênico apre- síndrome de Down ou do cromossomo 18 que ocorre na síndrome
sentará genes com efeito mais forte (r'genes principais"): a de Edwards) está presente apenas na criança afetada, o risco
segregação desses genes em algumas famílias pode indicar de afecção num próximo concepto do casal é da ordem de
superficialmente um padrão de herança autossômico domi- i% se os progenitores (em geral as mães) forem jovens, tornando
nante. A determinação das características dependentes desse valores ligeiramente maiores com o aumento da idade, como
mostra a Tabela 31.4, aplicável a casos esporádicos de síndrome
de Down causados por trissomia simples e outros defeitos
TABELA 31.3 -Incidência ao nascimentoe riscosde recorrência do cromossomo 21.
para parentes em primeiro grau de afetados (filhos. irmãos) de A Tabela 31.4 mostra os riscos de ocorrência c de recor-
alguns defeitos condicionados por mecanismomultifatorial' rência em função da idade materna, notando-se que o risco de
RISCODE recorrência é sempre cerca de I % maior que o de ocorrência
DEFEITO
OU DOENÇA INCID~NCIA
(%) RECORR~NCIA(%) na prole de mulheres pertencentes ao mesmo grupo etário.
Esse achado aparentemente paradoxal tem explicação fácil:
luxação congênita do 0,07 5
ao' se considerar um grupo de genitores que já tiveram uma
quadril
criança com síndrome de Down, é de se esperar que entre eles
Estenose hipertrófica 0,3 4
do piloro haja uma proporção maior de pessoas com algum tipo de
Lábio leporino com ou sem 0,1 4 mosaicisrno minoritário comprometendo ti linhagem germinativa
palato fendido ou com genes que predisponham à não-disjunçãodo cromos-
Palato fendido 0,04 2 somo 21 do que no grupo de pessoas de mesma idade que
Epilepsia 0,5 10 ainda não tiveram nenhum filho afetado. Daí o acréscimo de
Pé torto 0,1 5 risco de I% quando são comparadas as duas taxas.
Anencefalia 0,2 5 O caso anterior constitui o exemplo mais importante de
Espinha blfida 0,3 5 riscos genéticos dependentes da idade. Um aprofundamenro
Retardo mental inespeciflco 1 6 do assunto pode ser encontrado no interessante artigo de Frota-
Estenose aórtica 0,05 2 Pessoal, cuja leitura se recomenda. .
Cornunicação interauricular 0,1 3 No caso de outras trissomias autossômicas como as res-
Coarctação da aorta 0,06 2 ponsáveis pelas síndromes de Edwards e de Patau, os riscos
Comunicação interventricular 0,1 de repetição são de uma ordem de grandeza bem mais modes-
Doença de Hirschsprung ta que os observados no caso da síndrome de Down, isso porque
(megacolo congênito) 0,02 4
as chances de eliminação do concepto são muito altas, fato que

TABELA 31.4 - Riscos de ocorrência e de recorrência da
síndrome de Down na prole de um casal em função da idade
materna (tabela simplificada de várias fontes)
IDADE MATERNA AO RISCO OE OCORR~NCIA RISCO OE
NASCERA CRIANÇA DE AFETAOO (%) RECORRÊNCIA (%)
Menosde 35 anos 0.1
35 - 39 anos 0.5 1.5
40 - 44 anos 1.5 2.5
45 - 49 anos 3.5 4.5
explica li grande discrcpâncin entre a incidência da síndrome
de Down (1/500;1 I/I.()O() entre recém-nau», de ambos os ~CXOl»
e as da' outras duas condições, de unia ordem de grandeza pelo
menos dez ve!.c~ menor.
Riscos baixos de rcpct ição coust itucm geralmente a re-
gra para casos de defeitos numéricos (uneuploidias). mas em
casos em que a criança é portudoru de um defeito croI1l0SSÔ-
mico estrutural essa alteração pode estar presente num dos
progenitores em estado cqu i I ibrado (ou seja. sem determi-
nar efeitos Ienorípiccv dclcrériov) numa certa percentagem
de casos. quase sempre pequena. Por exemplo. na víndrome
de Down menos de Yk dos eaM)/>devem-se a translocuções
envolvendo um crornosvomo 21 e um ucrocêntrico qualquer
(crOm()SSOIllO~13. 14 e 15 do grllpo O e cromovvomos 21 c
22 do grupo G). Em cerca de lO a 20% dcsvcs casos a
translocação está prevemo cm estado equilibrado em um dos
gcnitorcs: se a tranvlocaçüo I! entre o 2 I e o 22 ou qualquer
cromossomo do grupo D. os riscos empíricos de repetição
de síndrome de DO\\ n na irmandade de um afctado variam
de cerca de 5s} (quando o progenitor masculino é portador
da trnnstocação) a ISt'r (quando a rranslocação equilibrada
está na mãe da criança). Quando se trata da rarí':.ima translo-
cação 21/21. presente cm c-urdo equilibrado num dos gcnitores,
o risco de recorrência é de I OO<;'r.qualquer que scjn () genitor
portador da lran~I()t:a<i;itlcqui [ibruda. Nos !lO (I I)()"h dos casos
remanescentes cm que h:i trunslocação apenas na criunça afetada.
aplicam-se os riscox corrcvponderncs ii situação de trissornia
simples. O IlH!:'1ll0 ocorre quando a criança I! portadora de
mosaicisrno cromovsôm ico.
RISCOSPARA A PROLEDE CASOS ISOLADOS
DEDOENÇAS,SINDROMES OU DEFEITOS
CONDICIONADOSPOR MECANISMO MONOGlNICO,
IOlllFATORIAl OU CROMOSSOMICO
Esses riscos, ao corurtlrio do que sucede COI11()~ anteriormente
vistos. são de uctcuninução trh ial.
Doenças Autossõmlcas Dominantes
No Ca!>O de doenças autossôrnicas dominantes com penetrância
completa. como é o caso da acondroplasia. supondo-se (como
acontece comumcntc) que o afcrado isolado se case com pes-
soa normal não-aparentada (detalhe que ve admitirá também
no tratamento dos outros tipo, de doença), o risco fixa-se em
5(j(k. pois ba-ta (I filho receber o ulclo putolõgico de seu gcuiior
afetado para também de~envolvcr a doença. Qunndo a pene-
trância é incompleta. como é o ea~() do retinobla:.lOma bilateral
(valor de K da ordem de 80%). () rbco de ocorrência de criança
afetadu na prole de af'i.!tlldo é KI2. poi:-- p;lra isso acontecer é
preciso que o genc seja translIlitido;) prole (com probabilidade
meio) e penetre (com probabilidade K). No caso do retinoblas-
toma bilateral esse risco é KI2 = 0.8012 = 0.40 ou 40%.
8S·1W-S98-X
Principios de Genética Humana • 317
Doenças Dominantes ligadas ao X
No caso de doenças dominantes ligadas ao cromossomo X. a
situação é semelhante ii do item a para doenças com pene-
trâneia completa. na :-.illlac;ãu de mulheres afctadas, que terão
em média metade dos filho, ou filhas afetados, No ca o de
homens afctados. o risco global para a prole também se fixa
cm 501J-. com a diferença de que Ioda, a, filhas serão afeta-
das. o que não sucederá CIlI1l nenhum do, filhos. que recebe-
rão do pai não o X. mas vim o cromossomo Y. a maioria das
doenças produzidas por e~~e tipo de padrão. o quadro clínico
do, afetados de sexo masculino é gritantemente mais grave
que o apresentado pelas mulheres heierozigotas, em que as
manifestações são tipicamente amenizadas por efeito da
tyonização. São raras as doenças em que o indivíduo afetado
de sexo masculino consegue reproduzlr-vc: muitas dessas
condições chegam mexmo a serem letal' (nu vcntido original
do conceito. que era reservado para descrever apenas condi-
ções que conduziam li inviabilidade do embrião ou feto). O
caso de pcncirância lnccrnplcui é. em geral. mais complicado,
pois cornumcnte os valores da penetrância são diferentes entre
homens e mulheres que recebem o gene. POr exemplo, no caso
da síndrome do cromossomo X frági I. importante causa de
retardo mental em crianças de ambos os sexos. uma heterozigota
normal. porém portadora da pré-mutação. pode transmitir o
gene para um filho ou uma filha. o conjunto de todo os
meninos que receberam o gene de tais mulheres. 80% apre-
sentarão retardo. ° mesmo acontecendo com 35% das meni-
nas que caírem na me ma categoria. Chamnndo-se de K =
0.80 e de K, = 0.15 o). valores da pcnctrância cm indivíd~os
de sexo masculino e feminino. rcspccuvamcntc. o risco de
ocorrência da stndromc na prole de tai, mulhcrcv é R = 1/4 x
=
K.. + 114 x K, 0.2875 ou cerca de 291ft. Já o risco para li
prole de homens normais. no entanto. para portadores da pré-
mutação é nulo. Quanto a portadores da mutação completa. os
afctados de l,CXO masculino não se reproduzem pelo fato de
apresentarem retardo mental quase sempre grave. mas cerca
de 50% das heterozigotas COm a mutação completa não apre-
sentam retardo. por efeito de lyonizaçâo, e uma proporção con-
siderável das nfciadas apresenta retardo mental muito mais
leve que o apresentado em média pelos uíetudos de sexo masculino.
de modo que lima Iração das hcicrovigorus portadoras da murnção
completa consegue se reprodu/ir. Quando o X contendo a
mutação completa dessas mulheres é transmitido li um me-
nino. este será certamente afcrado: quando é uma filha que
o recebe, entretamo. apenas cerca da metade será afetada.
Isso fal. com que o risco de prole afetada dessas mulheres seja
I x 1/.1 + 1/2 x 1/4 = 318 = 0.375 ou cerca de 38%: é como se
acura K = I e K, = 0.50 em vez dos valores K = 0.80 e de
i, =. 0.15 admitidos pelas taxas de penetrâne(;; no caso de
gennoras portadoras da pré-mutação.
Doenças ProduzIdas por
Mecanismo Autossõmlco Recessivo
o caso de doenças produzida» por mecanismo autos ôrnico
recessivo, () risco de ocorrência da doença na prole de um are-
rado qualquer é dcsprc/fvcl. comurncntc da ordem de I% ou
menos, desde que o afctado não se case com primo em pri-
meiro grau ou qualquer outro tipo de parente próximo (situa-
ção que será discutida no item sobre riscos para;I prole de casais
con angüíneo. ). De fato. como o afetado é homozigoto aa, uma
criança deste recebe com ccrteza o gene a. No entanto. como
para ser afelada e:,sa criança prcci!>a receber também UI11 gene
a de seu outro genitor. é preci~o que el>te ~cja heterozigoto
=
(probabilidade 2,UI - 2'1 2% para UIl1 gene dc freqUência
318 • Tratado de Clínica Médica
populacional q = 0,0101/ 1%) e que transmita o gene a fi criança,
configurando-se portamo um risco de ordem de grandeza de
I % ou menor (para freqüências gênicas menores que 1%).
Doenças Produzidas por
Mecanismo Recessivo Ligado ao X
No caso de doenças recessivas ligadas ao X como a hemofilia
por deficiência do faior VlIl da coagulação ou a distrofia muscular
progressiva tipo Beckcr. o risco de afecção na prole de um
afetado é zero, pois o afctado passará fatalmente () X para
todas as filhas (que sendo. portanto. hetcrozigoras, serão normais.
apesar de carregarem para ii sua futura prole um risco de um
quarto ou 25%) e o Y para todos os filhos. que receberão o X
de suas mães. mulheres normais com probabilidade despre-
zível de crem heterozigotas,
Doenças Produzidas por
Mecanismo Multilatorial
Como os riscos de doença muhifatorial dependem, obviamente.
da quantidade de genes deletério não-funcionais no sistema
poligênico ligado a uma determinada característica. os risco
de um parente qualquer de afetado dependem primariamente
da quantidade de genes compartilhada entre ela e O indivíduo
afetudo. Por isso os riscos de repetição de defeitos muhifatoriais
são de mesma ordem de grandeza para filhos e para irmãos de
casos isolados. uma vez que esses pares de indivíduos pos-
suem cerca de 50% de seus genes em comum.
Doenças Decorrentes
de Aberrações Cromossõmlcas
Tipicamente as doenças produzidas por defeitos crornossômicos
provocam retardo mental grave (corno é o caso de defeitos nu-
méricos e estruturais não-equilibrados dos autossomos) ou este-
rilidade (corno é a regra nas doença produzidas por aberrações
dos cromossomos sexuais). Por isso raramente hã que se consi-
derur a situação de risco pura a prole de afetados. Nos poucos
casos em que isso aconteceu. verificou-se que o defeito autossô-
mico transmite-se num padrão autossômico dominante. Por exemplo,
verificando-se a prole de mulheres com síndrome de Down que
engravidaram. constatou-se que cerca de metade é normal e a
outra metade afetada pela síndrome de Down, com trissomia.
No caso de aberrações ligadas aos cromossomos sexuais X e Y,
nos raros casos em que os afetados procriaram verificou-se uma
freqüência aumentada de prole com defeitos cromossômicos variados,
0,03
R tanto citogcnérlcas quanto moleculares. que permitem detec-
0,02
0.01
PoL-------------------~~~
0,2 0,4 0,6 0,8
K No caso de doenças recessivas ligadas ao crornossomo X. o
Figura 31.2 - Variação dos riscos de recorrência (R) de doença
autossõmica dominante na prole de um irmão normal de afeta-
do isolado, em função da taxa de penetrãncia K
incluindo-se quase sempre casos de mosaicismo, muito prova-
velmente por efeito de genes causadores de não-disjunção
croruossômica segregando nessas famflias.
RISCOS PARA A PROLEDE IRMlos NORMAIS DE
CASOS ISOLADOS DE DOENÇAS.SINDROMES OU
DEfEITOS CONDICIONADOS POR MECANISMO
MONOslNICO. MUlTlFATORIAl OU CROMOSSOMICO
No caso de aconselhamento de pessoas normais parentes pró-
ximas de afciados isolados serã considerada apenas II situa-
ção cm que o consulente é irmão ou irmã do paciente,
Mecanismo Autossõmlco Dominante
Se a doença é produzida por mecanismo autossôrnico domi-
nante de penetrância completa, o risco para a prole de irmã(o)
normal de afetado é totalmente desprezível, da ordem de gran-
deza da taxa de mutação e. portanto, realmente próximo de zero.
Se a doença no caso isolado é produzida por gene autossôrnico
dominante de penetrãncia incompleta (taxa K), como a proba-
bilidade de hererozigose para os genitores do afetado é I-K, a
normalidade do irmão pode ser explicada de duas maneiras:
(I) um dos genitores é heterozigoto não-penetrante, o irmão do
afetado recebeu dele o gene A e este não penetrou, com proba-
bilidade conjunta (I-K) x /12 x (I-K) = (I-Kll2, ou recebeu
o alelo normal. com probabilidade conjunta (I-K) x 112 x I =
(I-K)/2: (2) nenhum dos genitores é bererozigoto, tendo, assim,
o afetado sido originado por mutação nova: por isso o irmão é
normal; a probabilidade conjunta relativa a esse evento é K x
I x I = K. Logo. as probabilidades de o irmão normal do afe-
tudo ser heterozigoto ou não estão entre si assi m como ( I-K/12
=
estã para (I-K)/2 + K (I + K)I2,de modo que a probabili-
dade do irmão normal do afetado ser heierozigoto é P [het} =
(I-Kill (I-Kf + (I + K)] = (I-K)11 (2-K+K1)e o risco de
afcrado na prole deste último é R = K (I-K)'112 (2-K+KJ)/.
Como pode ser visto na Tabela 31.5 e no gráfico corresponden-
te (Fig. 31.2). esses ri cos ão baixos, da ordem de no máximo
0,04 ou4% para valores de K entre 0.25 c 0.45. Como os valores
que K toma na prática são quase sempre altos. da ordem de 80%
ou mais. pode-se afirmar que para a maioria das doenças esse risco
é inferior a I %. como mostram a Figura 31.2 e a Tabela 31.5.
Mecanismo DomJoante ligado ao X
Para doenças com penetrância completa em homens e mu-
lheres afetadas. esse risco é da ordem de grandeza de zero.
como no caso autossôrnico. Quando a pcncirância é incom-
pleta. corno no caso do retardo mental ligado no sftio frágil
do cromossomo X. requerem-se cálculos moi complicados
do que no caso aurossômico correspondente. Esses cálculos.
no entanto, redundam em riscos rclarivarncmc baixos para li
prole de irmãs normais. Corno já existem récnicas rotineiras,
tar-se com segurança heterozigotus parentes próximas de afe-
tados ponadoras da mutação incompleta, li situação nesses casos
é resolvida mediante a aplicação de testes laboratoriais.
Mecanismo Recessivo ligado ao X
risco para a prole de irmãos normais (de sexo masculino) do
ufctado é evidentemente desprezível. quer o afetado tenha re-
cebido o gene de uma genitora hetcrozigota ou tenha sido o
resultado de uma mutação nOV3.A situação é diferente, no entanto.
 Principios de Genérica Humana • 319

quando a consulente é uma irmã normal de afetado. Tratando- TABELA 31.5 - Riscos de recorrência (R) de doença
sede um caso isolado, a chance da mãe do aforado ser hctcrozigota autossOmlca dominante com penetrAncla Incompleta (taxa K)
~ de doi~ terços. J\ probabilidade de hcicrozigosc da irmã do na prole de um irmão normal de afetado Isolado. Esses riscos
aíetado reduz-se 11metade dessa taxa. de modo que o risco para correspondem aos mostrados no gráfico da Figura 31.2
a prole desta úlumn é 113 x II~ = 1112. ou seja. cerca de 8%.
K R
0,00 0.000
MecanismoAulossõmlco Recessivo O,tO 0,021
No caso de doença, autovsôrnicas recessivas, finalmente. a 0,20 0,035
ocorrência de ufcrado na prole de homem c mulher normal 0,30 0,041
indica que os deis são hcrcrozigotos. Assim sendo, qualquer D.40 0,039
=
irmão normal de afciado tem uma chance de 21J (111J/( 111 0,50
0,60
0,036
0,027
+ 1/4)de ser hctcrovigoro. uma vez que sendo normal ele não
pode ser (/O como o irmão afetado e as probabilidade favo- 0,70 0,018
0,80 0,009
recendo as hipõtcscs de hcrcrozigosc e hornozigose normal
0,90 0.002
estão entre si assim COIllO dois cst(t para um na prole dc casais
t,OO 0.000
de heterozigotos. Para umu criança desse irmão vir a nascer
afetada é preciso que nilo só ele como o seu cônjuge sejam
hereroztgoios c rranvmitum cuda UII1 o gene li para O filho: o
ção dos riscos de recorrência é também trivial. No caso de
risco final de criança ufetndu desse casal fica sendo R 213= ufcrado por doença autossômica dominante casado com pes-
x 2% x 1/4 = 0.33% cnsu se fixe li trcqüêucia de hctcrozigotos
na população em cerca de 2tíf, que tCIII lugar quando u Ire- soa normal e já com um filho também afetado o risco para
qüência do gene é da ordem dc I(k. Para outros valores de 'I nova criança é lixado em N = KI1, em que K é o valor da
o risco é calculado segundo R = (f13. pcnetráncia do gene, incluindo-se aqui até casos de penetrân-
da completa (K = 100%), quando o risco fica sendo 0,5 ou
501}. O caso correspondente 110 X é semelhante e já foi dis-
MecanismoMullllalorlal cutido em relação 11prole de mulheres portadoras da pré-mutação
ou da mutação completa da síndrome do cromossomo X frá-
Da me ma maneira que filhu, e irmâos de aferados cornpar-
gil: com ou sem crianças ufctadas. O risco para a prole de mulhere
ulharn com c tes 50% de todos os seus genes e isso justifica
o fato de os riscos de recorrência para filhos e irmão), de afc- hcrerozigotas portadoras da pré-mutação é 29%; quando as
mulheres. ão hctcrozigotas portadoras da mutação completa.
tado erem da mesma ordem de grundeva. um sobrinho de
afetada ou não. esse risco eleva-se para 38%. Em casos de
afetado. filho de genitorcs normaiv, que possui 251fl. dos genes
penetrância completa. o risco para n prole de homens ou mulheres
do afeiado em comum. terá risco menor que metade do risco
atribufvel a parentes em primeiro grau de afetados, uma vez afetados, com crianças afctadas ou não. é da ordem de 5090,
como já explicado anteriormente.
que o genitore são norrnaiv.
o caso recessivo. rnmo nutossôrnico como ligado ao X. a
ocorrência de crianças ufcrndns na prole de nfctados é impos-
DoençasProdUZidas por sível ou excepcional, e serão consideradas aqui como farniliais:
DefeitosCromossõmlcos (I) no caso autossômlco, muis de um afctndo na irmandade:
(2) no caso ligudo no X. mais de um filho afetado ou um filho
o nsco de defeito cromovsômico na prole de irmãos normais e pelo menos um colateral masculino, pelo lado materno. ambo
de aferado é geralmente de ordem de grandeza desprezível. afetados. Em ambos os casos. o risco de recorrência na irmandade
Tomando-se como exemplo outra ve/ 11 síndrome de Down, é da ordem de UI11 quarto ou 25%. O risco para a prole de
dado um caso qualquer. :1 probabilidade de ele ser cm decor- irmãs normais desses afetado é um oitavo ou 12.5% no caso
rência de urna trnnslocação é da ordem de 5% ou 1/20. Em no recessivo ligado ao X c desprezível (da ordem de 0,33%) no
máximo 20% 011 um quinto desses cnsos ti rruuslocação estará caso uutossômico.
presente em estado equilibrado num dos progenitores: a chance No caso dominante com pcnctrüncia incompleta, o ris-
de um filho normal de um portador da trunslocnção equilibra- co para ti prole de irmãos normais de af'etados familiais é
da herdã-la é da ordem de 50'} ou meio. E o filho de um portador
de translocaçüo equilibrada erá afetado com probabilidade
não superior n 1St} ou cerca de um sexto. O risco de prole
afetada do irmão ou rrmã normal de nfctudo é obtido, por- 0,08
tanto. muhiplicando-ve toda~ essas cifras. Obtém-se então
=
R = 1/20 x 115 x 112 x 116 1/600, valor esse de ordem de 0,06
grandeza dcsprczfvcl. Como. 110 entanto, por meio de um R
estudo rotineiro dos cromossomos pode-se determinar ea 0,04
iranslocação está prcvcnte ou não nesse parente do nfcrado.
muitos indicam o exame para se evitar a determinação proba- 0,02
bilfsrica do risco por ponderação anterior.

0,2 0,4 0,6 0,8

BISCOS DE RECORR!MCIA PARA A PROU DE
'AR ENTESDE CASOS FAMllIAIS AFETADOS POR
MECANISMOMONOB!MICO OU MUlTlFATORIAl
Como nos dois último~ itens que tratuvnm do aconselhamento
de aforados e de parentes normnis de nfcrndos. a determina-
K
Figura 31.3 - Riscos de recorrência (R) de doença autossômica
dominante de penetrência incompleta na prole de irmãos nor-
mais de casos familiais do defeito em função da taxa de pene-
trãncia K
320 • Tratado de CI/nica Médica
R = K (I-K)/12 (2-K)j. De fato, um irmão qualquer de afe-
tado Iamilinl. situação em que um dos genitores é certamente
portador do gene mutante, é normal ou porque recebeu o ulelo
normal (probabilidade meio) ou porque recebeu o ..leio mutante
e este não penetrou [probabilidade conjunta (I-K)/2J, donde
se conclui que II probabilidade de ele ser hctcrozigoto não-
penetrante é (I-K)/II + (/-K)/ = (/-K)/(2-K). Multiplican-
do-se essa expressão por KJ2 obtém-se o risco literal fornecido
mais anteriormente. Os valores de R são geralmente baixos,
como mostram o gráfico da Figura 31.3 e a Tabela 31.6.
RISCOS DE RECORRINCIA
EM SITUAÇÕES COMPlEUS
Como exemplo principal de situações complexas em genética
será abordado o aconselhamento genético de doenças hetero-
gêneus. exemplificando-as com o retardo mental incspecífico
c li surdez não-sindrôrnica. Ambas as condições podem ser
condicionadas por todos os mecanismos monogênicos conhe-
cidos: além disso. uma parte considerável dos casos desses
dois defeitos. principalmente nos países subdesenvolvidos e
em desenvolvimento. são decorrentes de furores ambientais
(por exemplo. assistência deficiente à gravidez, ao parto e ao
recém-nato. desnutrição. infecções maternas durante a gravi-
dez etc.),
Eventualmente o defeito segrega em algumas famílias com
um padrão típico de herança, o qual permite a inclusão do
caso num dos mecanismos monogênicos possíveis. Nesse caso,
não há problemas quanto ao aconselhamento genético. A si-
tuação se complica quando o afetado for caso isolado ou o
padrão de herança não estiver claro.
A primeira sarda é lançar-se mão de riscos empíricos. cujo
uso será ilustrado com casos de retardo mental grave. No
caso desse defeito e na impossibilidade da aplicação de tes-
tes de laboratório (para se verificar, por exemplo. a possibi-
lidade de tratar-se dc um caso da síndrome do crornossomo
X frági I), ainda hoje são usados classicamente os riscos empírico
obtidos em um amplo estudo realizado por Rced e Reed", Os
riscos de retardo pura li prole de casais com nenhum, um e
dois gcnirorcs afciados são, respectivamente. I, II e 40%. É
óbvio que o primeiro valor corresponde à incidência de re-
tardo ao nascimento. na população geral. Os riscos para os
mesmos tipos de casais, porém já com uma criança afctada.
elevam-se para 6, 20 e 42%. Esses riscos são uplicãveis a
países desenvolvidos. em especial nos Estados Unidos, onde
a pesquisa foi realizada na década de 60. Em países subde-
senvolvidos e em desenvolvimento, esses riscos devem so-
TABELA_31,6 - Riscos de recorrência (R) de doença
autossômlca dominante de penetrância incompleta na prole de
irmãos normais de casos familiais do defeito em função da
taxa de penetrância K. Os riscos correspondem aos mostrados
no gráfico da Figura 31.3.
K R
0,00 0.000
0,10 0,024
0,20 0,044
0,30 0,062
0,40 0,075
0,50 0,083
0,60 0,086
0,70 0,081
0,80 0,067
0,90
1,00
0,041
0.000
frer alterações em razão da prevalência mais elevada, neles,
de casos utribuívei a fatores ambientais.
Alternativamente. existem métodos que permitem a esti-
mativa teórica dos riscos, com base nas frcqüências relativas
das diversas causas do defeito (P,) e nos riscos associados a
cada uma delas (R,), sendo o risco final ponderado dado por
=
R 'LP R.. Exernplificar-se-ã a aplicação do método ao caso
da surdez. não-xindrôrnica". A freqüência de casos ambientais
do defeito foi estimada, para o Brasil e outros países em de-
senvolvimento, em 84%. Os outros 16% são casos herediiã-
rios. dos quais 78% são autossômicos recessivos, 19%
autossômicos dominantes e 3% recessivos ligados ao cromos-
somo X. Como os riscos de recorrência do defeito em ir-
mãos de casos isolados são, respectivamente, para esses três
mecanismos monogênicos, 1/4 = 25%, K (I-K)/2 = 8% para
um valor médio de penetrância K = 80% e 1/6 = 16,7%, o
risco final toma o valor R = /6% x 78% x 25% + 16% x /9%
x 8% + 16% x 3% x 16,7% + 84% x 0% = 0,034 ou cerca de
3%. Outras situações são resolvidas aplicando-se raciocínio
semelhante, mas redundam em fórmulas mais complexas cujos
detalhes serão omitidos aqui e que podem ser consultados no
trabalho supracitado de Braga et {II:'. A Tabela 31.7, aprovei-
tada desse mesmo trabalho, fornece os riscos de surdez para
diversas situações de aconselhamento genético, para países
cm desenvolvimento e para países industrializados (nestes ii
freqüência de casos ambientais do defeito é de no máximo 50%:
nos cálculos usados para gerar os riscos da tabela foi usada
uma taxa de 38%, estimada a partir de levantamentos recen-
tes). A Tabela 31.7 ainda fornece os riscos correspondentes 11
situação em que fatores ambientais podem ser excluídos com
alta probabilidade.
ACONSElHAMENTO GENlTICO DE
CASAIS DE PRIMOS EM PRIMEIRO GRAU
O assunto tem sido objeto de exaustivas pesquisas desenvol-
vidas durante os últimos 60 anos mas mesmo assim permane-
ce controverso. no sentido de que não existe consenso quanto
à ordem de grandeza dos riscos para a prole desses e de ou-
tros casais consangüíneos. Analisando os questionários de-
volvidos por 309 aconselhadores genéticos e geneticistas médicos
nos Estados Unidos, Bennett et al? verificaram que os risco
de defeitos físicos e retardo mental comunicados a consulentes
primos em primeiro grau variaram de 0,5 a 20% e que não
existia consenso quanto aos tipos de defeitos e doenças que
neles eram incluídos.
Uma das maneiras usadas para a determinação desses riscos
baseia-se na comparação das frequências de crianças nascidas
com defeitos na prole de casais de primos e de casais não-con-
sangüíneos. A Tabela 31.8 reúne, nas colunas A e B. os resul-
tados de quatro desses estudos, realizados nos países indicados
na coluna da esquerda". As diferenças entre as frequências nos
dois grupos. mostradas na coluna A-B, variam de um estudo
para outro, como era de se esperar. Apesar de todos esses estudos
haverem sido realizados por excelentes grupos de pesquisa-
dores, os critérios de inclusão dos defeitos variaram de um
estudo para outro'; além do mais, os observadores eram dife-
rentes nos quatro estudos. As médias aritméticas dos valores
de A. IJ e A-B são mostradas na última linha de cada coluna.
Na prole de consangüíneos a probabilidade de formar-se um
indivíduo homozigoto AA ou aa é maior que as quantidades
esperadas P' ('AA) = 1'2 e P' (aa) = q2 na prole de não-consan-
güfneos. c a probabilidade de formar- e um heterozigoto é menor
=
que P' (Aa) 2pq; na realidade, elas se reduzem nesse caso a
P" (AA) = p: + Fpq = pF + pl (1-F). 1''' (Aa) = 2pq-2pqF =
0+ 2pq (I=F} e P" (aa) = c/ + Fpq = qF + q1 (L-F], em que
85· 7241·598·X
 Princípios de Genétic« Humana • 321
8S·7241·59K.X

TABELA 31.7 - Riscos de recorrência de surdez não·sindr6mica na prole de casais cuja situação é especificada na coluna da esquerda

SITUAÇÃO FATORESAMBIENTAIS FATORESAMBIENTAIS

NÃO·EXClUloos EXCLUloos (%)
BRASIL (%) PAlsES DESENVOLVIDOS(%)
Casalnormal. não-consangüíneo, 1 criança afetada 3 13 -14 21 - 23
Casalnormal de primos, 1 criança afetada 17 23 - 24 25
Casalnãc-consanqüineo, 1 cônjuge afetado 1 5 9
Casalde primos. 1 cônjuge afetado 9 12 13
Casalnão-consangüíneo, 1 cônjuge afetado. 1 criança afetada 40
Casalde primos. 1 cônjuge afetado. 1 criança afetada 48
Casalnâc-consanqüineo. 2 cônjuges afetados 3 - 10 10 - 14 18
Casalde primos. 2 cônjuges afetados 6 - 20 22 - 29 36

F é a probabilidade de hornozigose por origem COI11UIll (no caso
de filhos de primos F toma o valor 1116). ou seja. a probabili-
dade de que o filho de primos receba em dose dupla. portanto
por meio de seus dois genitores, um mesmo ulelo presente em
dose única num dos ascendentes comuns do casal de primos (o
avô e a avó que eles partilham pelo fato de serem filho de doi,
irmãos). Logo, a diferença (A-fi) mostrada na Tabela 31.8 re-
presenta o valor da soma dos Fpq de todos os genes recessivos
deletérios, admitindo-se que casos de defeitos não-genéticos
ocorram com frequência semelhante nos dois grupos de crian-
ças.Acrescentando-se 0.5 a 1% (frcqüência global de doenças
recessivas ao nascimento na população geral) ao valor total da
última coluna. chega-se a uma estimativa de risco para a prole
de primos cm primeiro grau da ordem de II li 9%.
Há na literatura vários métodos teóricos para se determi-
nar O risco de doença na prole de primos. Um desses méto-
dos' baseia-se nus Ireqüências com que ocorrem os genes
determinantes de docnçus recessivas e já havia sido delinea-
do em linhas gerais em Frota-Pessoa et al ", 0110 e Frota-
Pessoa" e 0110'°. Mediante consulta n obras gerais compiladas.
artigos especializados e bancos de dados de doenças gené-
ticas". foram levantados os dados de 125 afecções razoavel-
mente bem estudadas em populações caucasóides e COIll pouca
variação geográfica de freqüência, incluindo retardo mental
(mais de 100 locos) e surdez congênitu (35 locos). perfazen-
do um total de 258 locos. Esses dados permitiram levantar
ti distribuição das írcqüências de genes recessivos causado-
res de doenças. li qual foi ajustada II famílias de funções gcné-
ricas, o que possibilitou obter a função densidade do ponto
médio de cada classe de freqüênciu gênica./; tal que 1:./; = J
e comparar as Ireqüêncius globais de afctudos com coefici-
ente de endocruznmenro ,.. = ///6. R (F) = Nr.{( [qF + q/
(I-F)/I. e de afetados filhos de não-consangülneoscorn F =
O, R (O) = Nr.ffq! I·
Os valores nu'm'éricos obtidos foram R (F) = 0,065 = 6.5%
e R (O) = 0,005 = 0.5%: cu mo essas cifras se referem apenas
a doenças produzidas por mecanismo recessivo e pelo menos
cerca de 4% dos recém-natos apresentam defeitos físicos ou
retardo mental. deve-se acrescentar a R (F) o risco referente a
outras doenças ou defeitos não-influenciáveis pela consangüi-
nidade (doenças e defeitos genéticos com outros mecanismos
que não o autossôrnico recessivo ou decorrentes de fatores
ambientais. não-genéticos). que é da ordem de 0,04 - 0.005 = e na prole de casais não·consangülneos (B)
0,035. Chega-se. assim. aos riscos globais de doença na prole
de primos e de não-consangüfncos da ordem de. respectivamente.
R (F) = 0.065 + 0.035 = 0.10 = 10% c R (O) = 0.04 = 4%. O
banco de dados on-line OMIM (agosto de 2003) eira cerca de
3.000 condições autossôruicas recessivas. mais da metade delas
não-confirmadas. Mesmo se for reduzido drasticamente a 500 o
número de doenças realmente recessivas desse lotai. nenhuma
delas lendo sitio incluída em nossa lista. c ainda admitir-se que
todas elas ocorram com frequências insolitamente baixas, da ordem
de 111.000.000 na população geral. espera-se um total de mais
500 x 111.000.000 = 1/2.000 = 0,0005 de afetados por doenças
recessivas na prole de não-consangüíneos c um total de 500 x
63.4/1.000.000 = 0,03 na prole de primos em primeiro grau.
lesse caso. o risco de afecção na prole de casais primos em
primeiro grau tomar-se-ia R (F) = 13%. enquanto R (O) perma-
neceria com o valor anteriormente determinado (4%). De qual-
quer maneira, é certo que esse risco não deve ser inferior a 10%
c que a reprodução desses casais não deve ser encorajada.
Es. es riscos não diferem dos obtidos aplicando-se um método
aproximado proposto por Frota-Pessoa et (/1.8• o qual permite
também determiná-los para a prole de um casal com grau genérico
de consangüinidadc. Admitindo-se que os genes recessivos que
em homozigose determinam defeitos físicos ocorram IOdos
com frequências da ordem de q = I-p = 1% e que a Ireqüên-
cia global de doenças recessivas ao nascer seja também dessa
ordem de grandeza, o risco Rode doenças recessivas na prole
um casal consangüíneo fica sendo o risco relativo RR = (q' +
pqF}/ql = J + pF/q = 1 + 99F expresso em percentagem, em
que F é o coeficiente de endocruzameruo da prole do casal.
Quanto ao retardo mental puro, o risco de ocorrência na prole
de não-consangüíneos é da ordem de I%, elevando-se para
4% na prole de primos em primeiro grau: a diferença de 3%
corresponde a um coeficiente de endocruzamento F = 1116;
para F = 1/8 e 1/4 a di ferença deve elevar-se para 6 e 12%: para
F = 1/32, 1164 e 11128 essa diferença diminui para 1.5. 0.75
e 0.375%. Portanto. para um F genérico qualquer o acréscimo
de risco cm relação 'ao de casais não-aparentados correspon-
de, em percentagem, a 48F. O risco de retardo mental puro na
prole de UI11 casal consungüíneo qualquer é. portanto. em
percentagem. J + 48F. Admitindo-se também que a freqüên-
cia global de doenças recessivas (excluindo-se retardo men-
tal) é da ordem de I % ao nascimento na população geral, tem-se
que o risco de doença na prole de um casal não-consangüíneo
é RI = 3% caso se considerem apenas defeitos físicos com ou
sem retardo mental e da ordem de R2 = 4% caso se considere
TABELA 31.8 - Freqüências, em porcentagens, de crianças
nascidas com defeitos na prole de primos em primeiro grau (A)
A B A-B
Estados Unidos 16.2 9.8 6.4
França 12.8 3.5 9,3
Jepão 11,7 8,5 3,2
Suécia 16 4 12
Total 14,2 6,4 7.8
322 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 31.9 - Riscosde doença na prole de casaisconsangüíneos.em porcentagens. em função do coeficiente de endocruzamento F.
admltlndo-se que a freqüência de todos os genes recessivospatogénicos é constante e igual a 0,01*
RISCODEAFECÇÃO RISCOTOTAL RISCOTOTAL
RECESSIVA(%) SEM RETARDOMENTAL INCLUINDO-SERETARDO
CASAMENTOS F =
R. 1+99F PURO(%) ~, 3+99F = MENTAL(%) Rl. 4+147F
Pai-filha, mãe-filho, lrrnãos 1/4 25,8 27,8 40,8
Meio-irmlios, primos duplos em ,. grau, 1/8 13,4 15,4 22,4
tio-sobrinha, tia-sobrinho
Primos em ,. grau, tio-meia sobrinha, 1/16 7,2 9,2 13,2
tia-meio sobrinho .
Primos em 2· grau, meio-primos em ,. grau 1/32 4,1 6,1 8,6
Primos em 3· grau 1/64 2,5 4,5 6,3
Primos em 4' grau 1/128 1,8 3,8 5,2
Primos em 5' grau 1/256 1,4 3,4 4,6

Nlio-consangOlneos O 3 4
• Modificada de Oito et aI.'

também o retardo mental puro. Na prole de consangüíneos REFER~NCIAS BIBLlOGRAFICAS

esses dois riscos (considerando-se ou não O retardo mental
puro) tomam os valores percentuais R, = (I + 99F) + 2 = 3
+ 99F e R1 = (I + 99F) + 2 + (I + 48F) = 4 + 147F. A Tabela
31.9 mostra alguns dos valores que RI e Rz tomam, em função
de F. Nota-se que para valores de F inferiores a JII6 os acrés-
cimos de risco são pequenos, sendo de ordem de grandeza
desprezfvel para valores de F = 1/64 (que correspondem à prole
de primos em terceiro grau) ou menos.
Numa sessão de aconselhamento isso é explicado ao casal
de consulentes consangüíneos numa linguagem adaptada ao
seu meio sociocultural, sem necessidade de se entrar em de-
talhes técnicos. Explica-se também que o acréscimo de risco
é dado pela existência de mais de 1.000 doenças autossõmicas
recessivas conhecidas e que isso inviabiliza, pelo menos por
enquanto. a aplicação de testes moleculares para se verificar,
por exemplo, se os cônjuges são portadores heterozigotos de
um mesmogene patológico. No caso de optarem por uma gravidez.
estarão indicadosapenas os testes e exames aplicáveisem qualquer
gravidez. Por exemplo. explica-se que já faz parte da rotina
obstétrica o acompanhamento da gravidez por meio da ultra-
sonografia pré-natal e que por ocasião do exame o concepto
é checado quanto a malformações e defeitos físicos isolados.
Apesar de muitos defeitos genéticos deixarem de ser detecta-
dos nesse exame de rotina. um resultado de exame normal
trará II tranquilidade psicológica do casal.
I. IlRUNONt. D. Es1:odoc desenvolvimcruo dos serviços de genética médica no Brasil.
IJ'I11.. J. Gmfl .. suppl. 20. p. 11-23. 1997.
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COII. 1976. .

8S-724t-598-X
 Seção
Farmacologia
Coordenadore : Antonio Cario Zanini e Tania Marcouraki

32 Noções Básicas de Farmacologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . .. 324

33 Biodisponíbilidade e Farmacocmenca .....................•... 332
34 Farmacodinãmica . . . . . . . . . . . . • . • . . • . . • . . • . • . • . . • . . . . . . . . . . .. 349
3S Interações Medicamentosas . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . .. 354
36 Ensaios Farmacológicos Pré-clínicos. . . . • . . . • . . • . . • . . . • . • . . • . .. 359
37 Farmacologia Clínica _. . . . . . . . . . . . • . . . • . . . . . . . . . . . . . .. 362
38 Farmacoeconomla .........•......•.•.......•....•...•...... 370
324 • Tratado de Clínica Medica
CAPíTULO 32
Noções Básicas de
Farmacologia
Tania Marcourakis
Jayme Antonio Aboim Sertié
Maria Fernanda Carvalho
Antonio Carlos Zanini
Seizi Oga
INTRODUÇÃO
As drogas. seus mistério» e rituais despontaram sempre como
sendo de singular importância para o homem. a tal ponto que
William Oslcr, no início do século XX. chegou a dizer que "u
que diferencia ti homem do' animais é u desejo dos primeiros
de serem medicados". Cerca de 20.000 anos a.C.. por meio de
figurn desenhada nas Cavernas de Cro-Magnon, na França, j:1
se tinha notícia comprovada da existência de feiticeiros.
A ciência evoluiu muito, mas no século XXI ainda permanece
intenso (l vínculo secular que confunde doenças com efeitos de
poções, mugias, remédios, venenos. crenças c poder. Efeitos
biológicos e psicológicos continuam se misturando a cada receita
e ainda é frcqücnte que o médico. mesmo sem se aperceber
disso, ussumu a condição do "feiticeiro". Parte do poder das
drogas, outrora ligado à magia. foi convertido em poder eco-
nôrnico c domínio da obtenção. produção e do acesso aos
medicamentos.
Com base em técnicas modernas de pesquisa e observação
podem-se distinguir: (I) entre efeitos benéfico. e danoso. : (2)
efeitos comprovados cientificamente de uso popular ou de es-
peculação de resultados: (3) entre efeitos orgânicos e! psico-
lógicos. A partir desses dados foram se formando os conceitos
atuais de droga. medlcanu-nto. [ármoco. remédio e plureho,
• Droga é toda subxrânciu capaz de modificar funções
fisiológicas ou estados patológicos. utilizada com ou sem
intenção de benefício ao receptor ou como instrumento
auxiliar em investignção científica.
• Fármaco é toda substância de estrutura química definida
empregada para modiflcar ou explorar funções ou alterar
os estados patológicos, para o benefício do organismo
que a recebe.
• Medicamento. segundo ti Organização Mundial da Saúde.
é toda substância ou ussociação de substâncias usada para
modificar ou explorar funções fisiológicas ou alterar estados
patológicos. para o benefício do organismo que a(s) recebe.
• Remédio consagrou-se como termo popular pouco usado
no meio científico. impreciso e, além de substâncias, plantas
e outros produtos. inclui tratamentos dietéticos. psicológicos.
exercício. etc. A grande diferença é que o remédio é definido
apenas pela intenção de combater a dor ou a doença.
sem necessidade de comprovação eientílica de eficiên-
cia c segurança.
Tanto o metlit'{//J11'1I1Ocomo o remédio. receitados pelo médico
ou recomendados por um parente Ou amigo. carregam fone
influência psicológica que. por si só. pode influir no paciente.
Quase inseparável do medicamento, o estudo dessas influências
psicológicas sobre o paciente foi concentrado sob a denomi-
nação de efeito placebo:
• Placebo é qualquer substância ou agente capaz de modi-
ficar de alguma maneira. posiriva ou negativa. a condição
do paciente. isto é. melhorando-a ou piorando-a.
Utiliza-se frcqücntcmcnrc em medicina o termo efeito placebo,
quando surge efeito psicológico. fisiolégico ou psicofisiolõgico
de qualquer medicamento que não decorre de sua atividade
farmacológica e!cuja explicação pode ser "fenômeno induzido
por mecanismo: de sugestão".
É importante observar que esse termo também se aplica a
efeitos ocorridos após a administração de medicamentos con-
tendo substâncias Iarrnacologicamcntc utivas, quando o efeito
observado nada tem a ver CUlII a ução desses medicamentos.
Todavia. na segunda metade do século XX, o poder, outrora
concentrado nos magos e feiticeiros. reapareceu com toda força
e com nova face: o domínio da informação. Em vez de más-
caras. que não mais impressionam os homens modernos, é uti-
lizado () convencimento pela propaganda, manipulação de
publicações e até mesmo de resultados de pesquisa. PUni se
ter idéia da importância da informação como poder, basta saber
que a indústria farmacêutica internacional gasta mais com pro-
moção c marketing do que com investimentos em pesquisa
(\Vadt. 2003). Assim. pode-se reconhecer a terceira grande força
de influência no tratamento de doenças, que é a economia.
Dessa tríade - efeitos orgânicos, efeitos psicológicos e in-
fluência da informação - surge afarmacologia, fi fascinante
matéria que tenta ensinar ao médico O que é melhor para cada
um de seus pacientes:
• Farmacologia é a ciência que e (lida os fármacos sob
todos os aspectos. isto é. a fonte. a absorção. o destino.
o mecanismo de ação. interações. loCUS efeitos sobre o
organismo e fatores que influenciam informação e o acesso
de pacientes aos medicamentos.
CONCEITOS ATUAIS E AREAS.DA FARMACOlOGIA
Toda e qualquer pesquisa, estudo ou esforço que busque uti-
lizar produtos que aliviem sintomas ou curem doenças enqua-
dra- c na farmacologia.
Afarmacul('/'(/IJiti estuda a aplicação de medicamentos em
organismos doentes ou em organismos sadios. integrando
conhecimentos da patologia à farmacologia.
. É fundamental (mas não indispensãvcl) conhecer a ação
dos fármacos. assim como os efeitos objetivos e subjetivos
que eles provocam no organismo, sadio ou doente, de modo
a obter elementos que orientem seu uso: é o objetivo da
[armacodinãmico.
Também é importante conhecer «[armacocinâüca. ãrea que
estuda o destino do fármaco no organismo. Usando modelos
e' cálculos matemáticos, pode-se quantificar a absorção. a
distribuição e a eliminação de fármacos. dados que permitem
estimar. com boa precisão. a quantidade do fármaco no local
em que ele deve atuur nos diferentes momentos apó a admi-
nistração. A definição de doses e! intervalos entre doses de-
pende da Iarmacocinética.
A toxicologia estuda os efeitos danosos dos medicamentos
e drogas cm geral e está lntirnurnentc ligada à farmacologia.
pois os riscos da terapia não podem comprometer ou superar
a expectativa de!benefícios. Com base nos estudos toxicológico.
também silo estimadas as doses máximas a serem prescritas.

Outras disciplinas ligadas à farmacologia estudam desen-
volvimento. obtenção e produção dos medicamentos:
• A jiwtl'rllpi(/ estlida () uso de plantas, ext ratos ou deri-
vados no tratamento das doenças.
• A biodisponíbílidade estuda tudo o que ocorre desde a
escolha da via de administração e do produto Iarrnacêu-
rico, até li liberação do fármaco no organismo na sua
forma ariva.
• Afarll/ococillética estuda os fenômenos ocorridos depois
de o fármaco penetrar no organismo. referentes a distri-
buição, metabolismo e excreção. e que compilem estu-
dos aplicados a cada medicamento. envolvendo. inclusive.
complexos modelos matcmãticns.
• Afarlllaco[:lIosi(l. termo utilizado desde o infcio do século
XVIII. e~tuda as matérias de origem natural usadas 110
truramcmo de enfermidades; atuulmcntc. abrange, em
especial. o estudo das plantas medicinais.
• Afarll/ocologia bioqulmica investiga todos os aspectos
bioquímicos dos Iármacos, incluindo os relativos 11 ab-
sorção. distribuição e eliminação.
• Afarmacotécnica trata da preparação dos medicamentos.
ou seja. da adição de ingredientes inativos que permitam
a utilização dos fármacos como mcdicurncruos cm pro-
dutos manufaturados ou industrialivados.
• A [arnmcologia molecular estuda as atividadcs farma-
cológica .. no nível molecular. baseando-se nas intcraçõcs
entre as moléculas dos fármacos e as do sistema biológico.
A bi()Io~ia molecular':' bem mais ampla que a farmacologia
molecular. pois. além da bioquímica entre fármacos e seus
receptores, estuda diversos fenômenos biológicos mo-
lecularcs. incluindo, por exemplo, a síntese de substân-
cias c os aspectos do ecossistema.
• A elucidação das ações primárias de algun .. tipos de
fármacos no nível molecular. por sua vez. propiciou o
aparecimento de outra área. a [armacologiu quântica,
cujo objctivo é estudar as propriedades dos elétrons de
valência das moléculas implicadas na inrcração tridimen-
sional entre o fármaco e seu receptor celular.
• Af(lml(lc(ll(l~i(/ comparada estuda a caructcrizaçâo das
respostas individuais de cada espécie animal diante de
diferentes medicamentos. ou em órgãos isolados de ani-
mais, que permitem predizer, com relativa precisão, qual
a ação farmacológica que uma substância exercerá quando
aplicada no homem.
• A!ar/llClcologi(/ clínica é o estudo de medicarncruos ad-
ministrados :10 ser humano, com ii finalidade de avaliar
eficácia e segurança no tratamento de doenças 011 sintomas.
Fala-se em farmacologia humana quando a~ pesquisas
sãofeitas em volumários sadios. tanto cm farmacocinética
como na avaliação preliminar de ausência de toxicidade
no homem.
• Farl/l(l('()ecollolllia, lato sensu. é a aplicação da economia
ao estudo dos medicamentos, podendo objetivar aspectos
diversos,quedependemdo interessedo pesquisador:.soóal,
político ou investimento financeiro.
• Finalmente. dentro da farmacologia. surgem numerosas
divisões, como o estudo dos autacóides. a ncurofurma-
cologia, a cronofarmacologia. a psicofnrrnacologin. 11 far-
macologia do. compostos quirais etc,
Farmacovigilâncla é a obtenção e compilação de informa-
çãosobre os efeitos do medicamento antes e após seu lança-
mento.Existem dois modos de trabalhar nessaárea: (I) reunindo
retrospectivamenteinformação epidemiológica sobre reações
adversasou (2) COmcnfoque principal sobre o acompanha-
mento de pacientes:
Farmacologia • 325
• A preocupação com a identificação de reações adversas
ainda não conhecidas e com o risco causado por reações
graves é rcflctida nos conceitos e definições adorados
pela Organização Mundial da Saúde:farmacovigi{finc;a
é "(I notificação. o registro e a avaliação sistemâtica
das reuções adversas aos medicamentos",
• Sob O ponto de vista de seguimento dos tratamentos, reu-
nindo contribuições ele cada um dos segmentos de saúde
(médicos. enfermeiros. farmacêuticos. pesquisadores, pa-
cientes. indústria farmacêutica. agências governamentais)
[ormacovigilância é "o COllj1l1l1O de métodos e técnicas
que tetu por objetivo a identificação e a avaliação dos
efeitos do uso. agudo ou crõnico. do tratamento farmacolôgico
110 conjunto da população 011 em subgrupos de pacientes
expostos (/ tratamentos específicos".
A homeopatia (homeo: sernelharue: pathos: doença) é um
ramo paralelo ii farmacologia, com base na teoria criada por
Samuel llahncmann de que O "semelluuue combate o seme-
lhante": procura curar O doente administrando-lhe um agen-
te que pode causaro mesmo sintoma de sua moléstia. Hahnemman
propôs o uso de doses infinitamente menores do que as usa-
da~ em terapia com medicamentos, a tal ponto que é quase
impossível dosar o!' princípios ativos presentes. Seus medi-
camentos são preparados empregando-se técnicas especiais
de diluições sucessivas. intercaladas com agitações vigoro-
sas ou "dinamizações".
Ainda não se tem comprovação científica indubitável com-
provando a maior eficácia dos remédios horncopãt icos em relação
ao placebo. Todavia. a medicina homcoprii icn rcssaltn o cnfoque
sobre o paciente e nascondições gerais de untumcnto do paciente;
médicos homeopata. acrcd i ta 111 11li cficãcia dos remédios homeo-
páticos. Se a concentração do princfpio ativo é tão pequena.
ou inexistente. a ponto de não se acreditar no seu efeito farrna-
col6gico. também não existem efeitos colaterais, Contudo, embora
não exista prova positiva de ação, é impossível provar cientifi-
camente a hipótese contrária, isto é, que os medicamentos homeo-
páticos não agem sobre o organismo.
O termo alopatia, que se contrapõe de certa forma à homeo-
patia, significa medicamentos com efeitos comprovados cien-
tificamente, tanto os terapêuticos como os efeitos adversos.
Esse"risco" da ulopatia é explorado pelos adeptosda homeopatia.
que ditem que seus medicamentos são seguros; porém. é difícil
aceitar ii idéia de remédios tão inteligentes que por si só dife-
renciem o efeito benéfico do maléfico, A alopatia é extrema-
mente crítica; lisa para tanto metodologia científica rigorosa e
rejeita dados não comprovados. Ela submete ii crítica todos os
aios. A homeopatia. ao contrário, restringe-sea afirmar suaeficácia.
Nem sempre se consegue isolar o princípio ativo de um ex-
trato ou conjunto de substâncias usadas como medicamento e
o seu uso permanece vinculado a um produ/o. A forma como
esse produto é apresentado intitula-se forma [arniacêutica:
• Forma [armacêutica é a denominação utilizada para des-
crevcr o conjunto dasprincipais características ITsicase qufmicas
do medicamento, relacionadas com li sua aparência e ou-
tros aspectos ligados ii liberação do princípio ativo.
Na prática. forma farmacêutica é o produto que contém
um ou mai .. f:írll1acos convenientemente manufarurados em
processo industrial. durante o qual quase sempre são adiciona-
das outras substâncias.
Classificam-se, em geral, por via de administração, isto é,
o caminho pelo qual um medicamento é levado ao organismo
para exercer o seu efeito. Por exemplo: via oral (drãgcn, cápsula,
comprimido. xarope. suspensão), via intravenosa (solução, sus-
pensão). via retul (supositório), uso tópico (creme. pomada) etc.
326 • Tratado de Clínica Médica
Para criar condições que permitissem obter produtos idên-
ricos. preparados cm tempo c locais diversos. foram se dcscn-
volvendo. principalmcute a partir do inicio do século XVIII.
texu» c tl1lt:ldo\descrevendo carncrcrfvicas. propriedades e métodos
pum identificá-los. surgindo tratudov chamadosjarllla('0f/é;as:
• é o liVI'() que reúne a<;descrições iéculcas de
/-'(/1'/111/1'01/1;"
r:írll1aC\)~c medicamentos. xuu compoviçâo e métodos
de do)oagcllI.
Muitos p;lbes, ou conjunto de puísex.cditum seus próprios
livros, que servem COl1l0 normas legais para testes de análise. como
'l1/1!Uultes SWII',V Phcmnarnpoeia, The British Pharmacopoeia.
Fannacopéi« tuternacionul (editada pela Organização Mundial
da Saúde) c Flln/ll/clI(Jéia Brasileira,
I'lIr Iim. convém observar que nem vcmprc II termo que
melhor 'c atlapllIlls defiruçõcv J corrctumcntc crnprcgndo. Por
exemplo. (I conceito (ii; tlmKCI é muito amplo: além de todos o.
I'árnwl:l))o, inclui uunbém outra, numerovas sub tâncias. como
o., tú" icov, O~ alucinógcm», loãll droguv, mas não são fármacolo
nem medicamentos. II:í um cc no conscnvo internacional. entre
os cicnrisras. cm não utilizar droga como sinónimo de medi-
comento, mas essa "regra" é pouco cguida. Em inglês. existem
us termos medicine e drug para medicamento. Todavia. os
americanos preferem drug para se referir a "medicamento".
gerando daí uma certa confusão de termo .• a prática. como
os termos são usados cm meio de fr:1SC!- completas, cs: a "confui ão"
purist« não atrapalha nem conferencivtuv, nem ouvintes. Em
inglê,. II equivalcruc w fârmar») é plutrnutretuiral vllh.\'WIII·P.
O conjunto de propriedades há,i"l' de um medicamento permite
que se tenha um racioctnio farmacotõgico, i~t() é. ao prcscre-
ver ou aualivar ti U~(Jde medicamentos. os profissionais tia saúde
devern Ievar ern consideração Iarmacodinâmica. farmacocinéticn.
fatore. que modificam a ação dos medicamentos. inrcraçõcs
alimentares e medicamentosas. bem como conhecer efeito plnccbo
e tecnologia de comparação entre medicamentos (farrnacolo-
gia elínica) e aber escolher o que é importante nas informa-
çõc, que constam de promoções ou dccisõe ...tomadas nos cfrculos
gl>\ cmameruaiv (farmacocconorniaj.
Modcruamcnte. com a velocidade com que medicamentos
,iiu lanç;ttl(Jloe rctirndux do mercado. com a entrada de novos
mcdicumcntos. torna-lo": cadn vel mais relevante ter as ha~clo
de conhecimento que permitam o raciocínio farmacológico.
RESPOSTA TERAPlUTlCA
O efeito de qualquer medicamento só aparece quando este atinge
II local do organismo cm que vai precipitar a resposta. Em ou-
tr;" pala\ ra,,'" moléculas do princípio arivo. para agirem (efeito
terapêutico ou efeito adverso). têm que atingir seu local de
lIçã(l, que pode -cr um receptor cspccffico 00 organismo (doenças
orgâllica,) IHI 11111 plll'llloita (infl.!cçõc' ou infcl.tações).
I)ara lin, dithítico~. pode-,e dividir o estudo da resposta
tcrllpêutÍl:a a metlie:lIllcnlO~ em trés fa~es. das quais duas
antccedem »u:! chegada ao loc:d de ação (Fig. 32.1):
• /'1/,\1' /11I1II(lI'l'tll;C(/, que estuda a liberação do princípio
ativlI do prlldllto.
• Ft/.\·('!al'l/l{/co('Íllélica. que estuda absorção. distribuição,
mctabolismo e excreção do medicamento.
• /-i/XI! .f1ll'llllll·odi"filllÍt'a. que e~tuda os mecanismos de
"çfio do, fármacos.
A~ /11.\('.\' /III'11I11CêlltÍC'a c jll/'/I//lCoc:illéticCI compreendem
dc~illtl.!gr..çl1l). tli~~uluç~o. ab!-orç110e di~tribuiç~o (illcluintlo
a ligllÇãll :IS proteínas pl:!»lllálica~) c eliminação (bi(ltran~-
I'orma,iio e excrcçiio). O c~tudo des<;a~ raloe, inicia-se ainda
com o tipo da forma farmacêutica de apresenwção e da sua
MEDICAMENTO
I Fase farmacêutica Viabilidade farmacêutica
EFEITO
Figura 32.1 - Fases desde a admlnlstreção do medicamento até
o seu efeito terapêutico
desintegração (disponibilização) vai depender li entrada do
medicamento na circulação geral. Se a administração for por
uma via diferente da intravenosa. a fase farmacêutica en-
globa ainda () estudo da liberação do princípio arivo da ror-
mutação. a dissolução c o transporte do princfpio utivo pelas
membranas biolõgicns (Quadro 32.1).
Ajauja/'/l/o('odil/(/lIIica relaciona-se com a interação entre
moléculas do medicamento e receptores farrnacolôgicos cspe-
cíficos. sendo dependente, entre outros fatores: (I) de sua
concentração na biofase ou (2) da concorrência com outras
substâncias no nível dos receptores. Outros fenômenos, como
alterações de pH local, que alteram as características de ação
do medicamento, também podem ser incluídos na fase
farmacodinâmica.
Em caso de infecções microbianas ou infestações, cm vez
da ação sobre o organismo. o medicamento deve agir sobre
bactéria. vírus ou parasita.
INTERVALO TERAPluTICO
Para que um medicamento alcance o melhor efeito, ele deve atingir
o local de ação com uma concentração acima da mínima com a
qual se espera que ele alue e abaixo dos níveis tóxicos, Quando
o medicamento é distribuído por lodo O organismo. sua ativida-
de pode ser avaliada pelos níveis sangütneos. que devem ser mantidos
acima da concentração efic«; mlnima (CEM) e abaixo da C(}II·
('('/I[/'{/F;II táxicu nuixlm« (CTM). A CEM é sinônimo de mini-
mo nível plasmãtico eficaz (NPE): de modo scmelhamc, II CfM
se confunde com II ('OIlI'('III/'fIÇ(70 nuixima tolerada,
Esse intervalo ideal de níveis sangüíncos denomina-se iII'
tervulo urrupêutiro, cujo conhecimento fornece 110 médico a
margem de segurança de determinado mcdicnmcmo (Pig. 32.2).
A dose prescrita deve proporcionar níveis dentro de seu inrer-
valo rcrapêut iI:li (ULl Janela terapêutica).
O intervalo terapêutico varia de substância para subs-
tância. Por exemplo. II penicilina apresenta amplo interva-
lo rcrapêutico. enquanto os digirãlicos. o lüio e os anestésico~
gerais têm um intervalo terapêutico bastante estreito. Quanto
maiv estreito for, nll1il>cuidadosu terá que ser a administra-
ção do medicamento: para as :,ublotllncias digitálicas c»~c
intervalo e. tá entre doi~ c cinco: para os ancstésicos g~-
rais, é menor que dois. Felizmcnte, para II grande llluioria
dos mcdic:lmcntos. o intervalo terapêutico IS 50 fi 100 vc·
Z~ maior que a tlose efetiva mínima.
QUADRO 32_1 - Principais fatores que podem modificar o
efeito do medicamento durante as fases farmacêutica e
farmacoc.inética
• Tipo de formulação farmacêutica
• Motilidade do tubo gastrintestinal
• Distribuição do fármaco pelo organismo
• Velocidades de biotransformação e excreção
• Interação com alimentos ou outros medicamentos
 Farmacologia • 327

o r~1IIde I) intervalo terapêutico ver muito :1I11pll).corno Penicilina O'go_ln.

ocorre cum a penicilina. não significa que csra I)o"a ver admi- Concenll.çAo plalm61;c, Conc~nll.ç60 pl'lm4tlc.
nistradu vem I" dcv ido-, cuidado-, poi-, cxivtcm reaçile' que 1111111111111111111
não ~ã() dovc-dcpcmlcntcv, Deve-se ter cuurcla na adminivtra- 1111111111111111111
1111111111111111111
çào da penicilina. já que CMa é um tlm gr:lllde\ indutorev da 1111111111111111111
- - - - -CTM
1111111111111111111
alergia mcdicumcntova (O.()..la 0.2% de incidência); pude acarretar 1111111111111111111 1111111111111111111
edema de glote.qua,e xcmprc fatal para o paciente (Fig. :n.3). 1111111111111111111 1111111111111111111
1111111111111111111 1111111111111111111
CEM - - - - -CEM

MODIFICAÇlo DO EFEITO DE MEDICAMENTOS

Cada indivíduo é único no seu patrimõnio genético e na, con-
diçõcs do momento em que recebe a medicação. inftucuciadav
por peso. idade. ambiente. fatore. pvicológico». imunidade ad-
quirida. doença, etc. Avvim, é impossível prever cxatamcntc
qual a respost« a cada medicamento. sendo xcmprc ncccsvãrio
O ncompanhamcnt» tia re-posta terapêutica e do aparecimento
de efeito' ndvcrsov (Fig. 32A).
Para sistematizar como cada Iator pode alterar a ação de
medicamentos. xerão desenvolvidos os seguintes itens:
• Fatores ligados ao paciente.
• Fatores ligados ao produto.
• lnreraçõe alimentares e medicamentosas.
Variabilidadade Individual- Curva de Gauss
A expectativa da re posta de cada organismo a qualquer medi-
carncnro. administrado com doses rigorosamente equivalentes
(cm termos de dose por peso ou dose por área corpórea). é
variável deruro dc ceno-, limites. os quais. cm tcrnu " de população.
são expressos pela Curva de Gauss (Fig. 31.5).
A variação da rcvposta cm função da variação individual.
ou seja. da posição do paciente na curva de G:IU~:'.é qua,.:
imposslvcl de antecipar e a posologia do medicamento rem
que ser "rateada" caso :I C:l'O.
Fatoresligados ao Paciente
Fatores Farmacogenéticos
A maioria da~ diferença» genéticas na~ rcsposra-, pode ser ex-
plicada por aho:raçile~ na dinâmica de divtribuiçâo c biotrun--
formação do medicamento. mudando a quantidade (IUCalcança
aregiãCltio, tccidov. É Cl que ocorre. por exemplo, CIl1 pacientes
portadores de ~índrumc de Down (1I1I)ng()li~m(» e divnutonomia
~ familiar. cuja, re'lXl\ta, à atropina c à norndrcnalina e\t:in -cn-
; slvelmcntc uumcntada«.
.,
~ Cronofarmacologia
A relação dose-efeito depende do ritmo hiológico do organi-«
mo. É conheci III C mo antigo (Moorc-Edc. 1973) que o organis-
mo modifica periodicamente ,ua fi~iulugia. o que poderá prov ocar
trunsformaçõc\ na ação c na cinética dos II1cdic:ullelllolo.
Tempo Tempo
Figura 32.3 - Exemplo de gráficos teóricos de intervalo tera-
pêutico para penicilina e para digitoxina
O:. ritmos circudianos constituem uma caracterfsticu da grande
maioria dos organismos vivos. Suas origens. eminentemente
endógenas, têm por função coordenar. de forma hurrnônica,
:IS arividadcs fisiológicas e comportamentais, compatibilizando,
desse modo. o equilíbrio do meio interno com as variações
ambientais externas, propiciando uma adaptação individual e
populacional cfctiva,
O ciclo sono-vigília. sono profundo c sono-sonho, os ritmos
relacionados com o metabolismo. a secreção de corticosterõides,
a pressão arterial e a variação circadiana na absorção e excreção
urinárias contribuem tanto para a eficácia ou não da terapia
medicamentosa, como para a ocorrência de efeitos adversos ou
tõxicos para o paciente.
Cabe aqui citar alguns exemplos:
• O paraccramol (accuuuinofcno) aprescnru variuções ':111
~ua taxa de ubsorçã» cm fllllljão do tempo, sendo esta
cerca de cinco vezes maior quando se administra à noite,
em "CI do período matutino.
• A \ ariaçãu ríunica do pH urinário interfere na excreção
dCl\ ,alicilato~ c das sulfonamidas.
• A conccnrração urinária dc cálcio é máxima durante a
noite. atingindo o pico à meia-noite; a oximetolona adrni-
nivtrada às I Xh reduz esse ritmo. ajudando a diminuir a
perda desse íon cm paraplégicos.
Idade
'o, doi, extremos da vida. ti cupucidude de excreção renal e
do, ,btema, cuzhnãricos respon~ávei:. pela biotrunsformu-
ç:io tio, rucdicumcntus pode estar impcrfciuuncruc dcscnvol-
\ ida. como é (I CII~() dos rcccm-nascidos. ou dimiuuídu. como
cm indi\ ídu()~ idll~I)~./\ capacidade de re~p():.l:Ide certos tecidos
eu' mccnnivuu», homcostãticos também pudem ser diferentes,
Em recém-navcidos, a barreira hcmarocnccfãlica. da mesma
mancir:l. e:.t:í pouco dcsclwolvida c a ligacilo dc f:írmacos a
proteína:. do plasma é bastante rcuuzidu. Um outr() cxcmplo

Coo<tnl'ilçio plnmiltCiI
I CTM ~í~ I~;C~ _
CondlçOcl do poc!enlC
Amblenle...............\
-......._ ,/
Fo,mncocin~tlca

/ Eleilo placebo
////// /11//////////11/////////////1//1///1///1///////11/
1//111////1/1/1/1/1/1/Int~rvillo tmpfutico 1///1/11/
////////11/////1/1/1/1/1/11/1/1/111//1111/1/////////1/1/ MEDICAMENTO _. --+ EfEITO

CEM ~/ ~lnl~,.ç.O
FO{mul.çAo medkamenlo~a
AdmininraçAo Inl~,açAo
T~mpo allmenla,

Figura 32.2 - Esquema teórico do intervalo terapêutico. CEM= Figura 32.4 - Fatores que podem modificar a resposta orgânica
concentração eficaz minima; CTM = concentração tóxica máxima a medicamentos
328 • Tratado de Clínica Médica
Efeito médio
-4 -1 -2 -1 +1
InteMidade do efeito -
Onvi().~dr.o da médio
Figura 32.5 - Curva de Gauss: curva de distribuição de resposta da
população a um medicamento. O gráfico tem a forma de um sino,
com a maior parte da população respondendo próximo da média
de toxicidade aumentada em recém-nascidos são medicamentos
como cloranfenicol (síndrome cinzenta) e hipnoanalgésicos.
inativados por conjugacão glícurônica. pois nas primeiras
semanas de vida a arividade das enzimas microssôrnicas é
muito reduzida.
Tudo isso contribui para haver maior suscetibilidade aos
mcdicarncntos e a terapia com base em dados farrnacocinéticos
obtidos cm adultos jovens pode causar toxicidade inesperada
em crianças e idosos.
Sexo
No homem c na maioria das espécies animais estudadas não se
comprovam diferenças signlficnivas entre os sexos quanto à resposta
tiOS medicamentos, excetuundo-sc, naturalmente. aquelas asso-
ciada, :1 gravidez. 11lnctuçâo e ao complexo hormonal diverso.
Sabe-se. entretanto. que as ratas são mais sensíveis que os
ratos a vãrios medicamentos. Nessa espécie. as fêmeas dor-
mern mais tempo que os machos quando recebem doses equi-
valentes de hcxobarbitnl ou pentobarbiral. Demonstrou-se que
tal difcrcnçn se deve a uma variação na velocidade de
biotrunsformação das drogas nos dois sexos e que ela pode ser
invertida pela administração de horrnônios masculinos às fê-
meas e horrnônios femininos aos machos.
Peso e Composição Corpóreos
Os medicamentos costumam ser administrados calculando-se
a dose por quilograma de peso ou por área corpórea em metros
(mg/m"),
No entanto. as doses habitualmente recomendadas em li-
vros ou bulas estimam uma resposta média para indivíduos de
estatura e peso médios (em geral. 70kg). Assim. na prática. a
dose inicial de um medicamento já deveria ser reajustada para
indivíduos obeso ou muitos magros, pois nesses casos a pro-
porção entre água e gordura do organismo é diferente. Se II
substância se depositar de preferência no tecido adiposo. o
indivíduo obeso necessita de quantidade maior de medicamento
que o magro: o contrário e verifica quando II droga se distri-
bui preferencialmente no compartimento extracelular, pois no
indivíduo obeso o volume de água é relativamente menor.
A mesma consideração vale para condições patológicas nas
quais o conteúdo de água el>tá muito diminuído (desidratação)
ou muito aumentado (edema).
Estados Mórbidos
É especialmente importante. nu rotina de consultório. nvcri-
guar as condições do paciente que possam alterar parâmetro
furmacocinéticos. como absorção. biotransformaçâo e excreção
(Fig. 32.6).
Alterações gastrintestinais. como discntcrias subseqüen-
tes a roxinfecções alimentares, provocam grande diminui-
ção da absorção de medicamentos. mas raramente são
consideradas para reajuste de doses ou avaliação dos resul-
tados. Nesse ClISO. a causa mais comum não é erro ou des-
cuido médico: a diarréia é relativamente frequente no Brasil
c o paciente, desconhecendo que da pode interferir no tra-
tamento. não a relata no seu médico.
O estado nutricional reflete o estado geral do paciente. Em
particular. pacientes desnutridos apresentam hipoalbumincmia,
o que tendc ti elevar a gravidade das interações entre medica-
mentes. sobretudo daqueles cuja eliminação envolve conju-
gação protéica, Hemorragias crônicas, comuns em portadores
de miomas ou hemorróidas. também tendem a provocar anemia
e hipoalburninernia.
A perda da função renal, com diminuição da velocidade
de filtração glomerular e/ou deficiência da função tubular, pode
resultar em níveis elevados do medicamento no sangue, au-
mentando. de forma acentuada, a probabilidade de reações in-
desejáveis. Além disso. pacientes com uremia podem manifestar
modificações em relação à conjugação. do fármaco com as
proteínas plasmáticas (como ocorre com a fenitoína). Por outro
lado. a albuminúria em doentes nefróticos pode diminuir a albumina
plasmática a tais níveis que a probabilidade de interações com
outros princípios farmacologicamente ativos se torna sensi-
velmente aumentada (como se dá com os anticoagulantes orais,
hipoglicemiantc orais e saticilatos).
Qualquer redução tve função hepática pode, teoricamente,
resultar em níveis sangüíneos elevados, o que eleva li proba-
bilidade de reações indesejáveis. No Brasil, onde a esquisros-
somose é doença endêrnica de alta incidência, a alteração da ~
função hepática. muitas vezes pouco valorizada, causa Ire- ~
qüentes alterações de efeitos. ~
Alterações endâcrinas, como diabetes e hiper ou hipoti- ~
reoidismo. devem ser sempre pesquisadas e lembradas no x
momento da prescrição.
Além das alterações orgânicas. alguns estados mórbidos
podem influir indiretamente no efeito do medicamento. Por
exemplo. alcoolismo e ansiedade patológica são causas habi-
tuais de esquecimento da administração do medicamento prescrito.
Fatores ligados ao Produto
Fatores Ligados à Forma Farmacêutica e à
Via de Administração
A formn como se administra um medicamento tem grande influência
sobre sua absorção e. por conseqüência, sobre a resposta tera-
pêutica. Soluções são absorvidas rapidamente, ao passo quecépsulas,
comprimidos e drãgcas o são de modo mais lento. sendo esta a
ordem decrescente de velocidade de absorção.
Quando se deseja lição imediata do fármaco. pode-se uti-
lizar II via intravenosa. Todavia. pelos riscos inerentes ao uso
dessa viu. inclusive ti ocorrência de superdosugem (ou overdosei
temporária quando a injeção é muito rápida, cm muitos casos
se deve preferir a via intramuscular ou a oral.
A via intrarrnlscular traz maior confiabilidade de absorção que
a via oral. mas a diferença quanto ao início da ação em geral
não é compensadora em relação ao desconforto do paciente.
A par da descoberta de novos medicamentos, o desenvolvi-
mento da farmacotécnica revoluciona a terapêutica medicamentosa,

facilitando a admini-trnçâo, modificando propriedades UI.!ab ol\'ão
c liberação I.!tentando condicionar a .uivação da molécula à
própria docnçu ou ultcrução ('Q!:1li ica, O implante tranvdérmico
de cscopolaminu para vcrtigcn- 011 a aplicaçâo de cnzlma: por
C31Clcrdircuuncnrc cm ob-rruçõc- coronarianas já marcou o
princípio dc~sa nova or icmação furmucêuricu. Adesivos
transdénuicov ou implanic-, 'UhCUI:incII\ podem prover Iibc-
ração lenta c continuada por dia, ou meses de Ir:lIamCI1l0,
A intensidade do efeito farmacológico geralmente tem COITel:t-
ção com a concentração tio medicamento li\ rc no sangue. servindo
ainda. esse parâmetro. como Indicc do grau de ocupação doe
receptores: l:ti~ níveis plavnuiricov pudem xcr correlacionados
com a eficácia cI ínica do medicamento. Por exemplo. a maior
ou menor velocidade de de~illlegruçã() e di-solução das aprcscn-
taçõcs orais constitui falOr limitante da absorção e depende de
certas curactcrfsticus frsiclHlllílllica\ do princfpio ntivo.
x Constantes Físico-químicas
ob
'"~ Algumas constantes físico-químicas próprias do principio ai ivo
~ e que não podem ser alreradns caracterizam influência: cspc-
~ cíticas que esse medicamentos podem sofrer diante de situa-
ções do paciente e interações com alimentos ou medicamentos.
particularmente o cocficicmc de partição óleo/água. a solubi-
lidade. o peso molecular e a cunxtantc de dissociaçâo (PKA).
Dentre essac con-ramcv. merece comentário especial o PKA.
Quando o pll da solução aqUl)'a de lima substância é igual ao
PKA. o número de moléculas ionizudus é igual ao número de
moléculas não ioniznda-, (forma molecular). Conforme se trate
de ácido ou bave,a rcndêncin para ionizar comporta-se de modo
oposto e é cxprc-va pelo valor do PKA:
• Para ~ droga« d« curti/a ácido, quanto mais baixo o
PKA (ácidov mai-, fortes maior é a tendência de ionizaçâo
em meio alcalino.
• Para droga« cItO raniter alculino, quanto mail. alto o PKJ\
(bases mai-, Iortcv) menor a tendência de ionizaçâo cm
meio alcalino.
Para f~rrnnco~ :ícidll'. a elevação do pll aumenta a forma
ionizada (diminui a forma molecular). portanto. diminui a
absorção. Para lIa,I.!'. a c1l.!v:u,iiodo pi I aumenta a forma molecular,
logo, fucilitn II nhsorçâo. Em outras palavras. áridos são mais
bem absorvidos ('11/melo ácido e. bases. cm meio alcalino, O
mesmo se dá cm relação à difu ão pela» membranas.
A velocidade 1'011/a quat li [áruuu:o .11' II/OI'C' til' 1111/rompar-
lill/e/llu pllm (llllm. 011tIIllIl'/1I ('(III/ II 11,/(/1CIIillg(' (I ('qllill"rio.
r';
depellderlÍ c/II('(ll/n'''1 ro o tia fiml/(I c/ifll fíl'('1 (nâo ioni/ada).
Condições que favorecem a fmma ncutra du medicamento
aUlI1cnlJma ab:.ur~·àl)e \ iCI.!-\cr...a.pui, a \clucid:IIJe de ab~orção
de qualqucr droga é proporcional ii c()ncentra~';io da forma n50
ionit:tda. " influência do pll no efeito d:ll\ droga~ dependerá.
a ~im. de que lICUPKA ~eja ácido ou b:hico.
Quando h(J di ferença ~ub~tancial dl! pi 1entre o local de ab-
)(lIÇàoI.!o ~anguc. como aquelc exi,tellle cntrl.! o cMômago e o
sangue. a vclocidade de absorç50 é acentuadamente alterada.
Porexemplo. o ácido ~alicílico (PKi\ = 3). quando alcanç:1
oe tômago. apre~enla 99.99':( do total na forma não ioni ...ad::t.
Em contrapanida. ne~~e 1I11.!""0 )I)Çal. uma ba'c COIIIO a anfet:l-
mina (PKA = 9.8) tcm ~omcnle O.(X)(X)() 15r~ na fon11:1molecular.
Por con\eguinle. quando a I11c,ma quantidade das dua~ dro-
gas atingir o cstômago. a "e1ocidade dI.! ab~orção do ácido
frnco ~erá signiftcativamellle lIIaior. Nu intl.!~tino. o pH sc ele-
\lU a cerca de 5.3 c. IH.:~~emeio. a \'clocidade de absorção da
nnfctamina sení autncnwda CIII lorno de cem vezes.
Acontece o OpOSIOquanto ii excrcção urinária. isto é. a velo-
cidade de excreção dcpl.!nder:í fundamentalmente das condiçôes
Farmacologia • 329
Palologla
funçlo renal runç30 hep611co
Peso
1 ~ldadC
/1
MEDICAMENTO~ EFEITO
Cultur. Sexo
pH Gon61icol
PrOlel"fI pl"m'llt'l
Figura 32.6 - Fatores inerentes ao paciente que modificam o
efeito dos medicamentos
que favoreçam a forma ionizada do medicamento. Como exemplo.
podem-se citar medicamentos que são ãcidos fracos 011 bases
fracas e cuja excreção renal pode ser alterada pelo pH urinário.
Por exemplo. a rcabso r ção tubular da eritromicina (PKA = 8.8)
eleva-se nccntuadarucntc pela ulculinivnção da urina provocada
pela accrazolamidu, numcntnndo, dessa forma. seu efeito.
Química Farmacêutica e Nanotecnologia
Um dos objetivos da ciência dos medicamentos é conseguir
separar, manipular e modificar moléculas no próprio local de
ação desejado ou que se consiga mudar a absorção e a libera-
ção de fármacos. Com isso. ii medida que esse processo seja
vinculado a alterações patológicas ou agentes invasores. con-
seguir-se-iam medicumcmos com maior eficiência e quase
atéxicos. A nanorccnologiu molecular (ramo da ciência que
visa à obtenção de ,,:I tecnologia de "manufatura endógena")
começa a trazer profundas modlficuçõc-, ;1 prcparaçãu c ao
uso de medicumcmos.
Dentre o~ mais recentes avanços da química farmacêutica
podem ser ciuulov:
• Mictr/(·.VC'r(/l!orlll(u/as de pollmeros e que s(70carregadas
de [ármaros: sua preparação induz adesão ao epitélio
mucoso do intestino para melhor absorção. pois o fármaco
é absorvido pelo epitélio da mucoso. Essn técnica pode
ser uriliznda, por exemplo, como nnnocncnpsulamento
por inversão de fase para produzir absorção sistémica
de inS1I1iIIU em r alU~.
• ClIl/jll}i(/tlIJS mnirorpo-druga: ~i111 pruduz idr», para me-
litoral' a sclctividnde dos agentes ciiotóxicos. tentando
liXIII' (\ mcd iCHmcnlCl cm um HIllicorpo dirigido contra
um lItllígcno IUllloral espcc(fico.
• AC(lJI(/il'iIJI/I//l/l'l/lO ('11/ /iplI.\·.I·O/l/(/.I·: Iipossomas são mi-
nú~cltla~ ve~íeulas de uma suspensão aquosa de certos
fo~folipídeoll. Podem preenchê-los medicatnclllos não Ii-
possolúveis ou seqü\:ncia dc ácidos nucléieos. que são
n:tido~ até a ruptura do lip<Moma. 0, liJl(l~~omaslIiiocaptado
principalmcnte por célula, reticuloendoteliais. sobretu-
do no rrgado. São tamhém concentrados cm IUmore!>
malignos c existe a po:.,ibilidadc de lICobter suprimen-
lO ~elct i\10 de fárm:lco~ de~~a maneira. A anfoterieina.
quando dbponívcl cm formulação lipo~~ômica. é mais bem
IIIlerada quc a forma convencional c menos nefrotóxica.
Doi, lIutros fatorcs tendcm a marcar a contribuição da ciência
p:lr:t seleção e u!>odos l11edicamenlo~: (I) a informática, à medida
que tende a tornar a prescrição cada vel mais 'dependente do
nce~ o a descrições mais eorreta~. preci!>as e extensas do que
a memória humann: (2) a farmacogenélica. a qual. cm conjunto
com a infomlática. poder:í permilir de:.enh(). manufatura e sclcção
de medicamentos apropriados allll genólipo c fcnólipo de cada
indivíduo.
330 • Tratado de Clínica Médica
Em outras palavras. a prescrição só seria decidida com auxflio
de informação 'obre as características bioquímicas do paciente.
É difícil prever as novidades que o futuro reserva para as
formas farmacêuticas c os sistemas de administração. mas ti
humanidade deve estar preparada para: (I) .1 combinução dos
medicamentos atuais com o desenvolvimento da informação
e tecnologia de sua administração: (2) terapias cm nível mo-
lecular, especificas ti cada paciente - medicamentos intcli-
gentes - que circulam no corpo e ativam o medicamento quando
surgem as condições apropriadas.
Interações Alimentares e Medicamentosas
Interações Alimentares
A ingestão concomitante de alimentos com medicamentos pode
alterar signiflcutivumcntc as absorções gastrintestinuis do ali-
mento. do medicamento ou de ambos.
A interferências entre medicamentos e alimentos progridem
ao longo do trato gastriruestinat: são desprezíveis em boca. garganta
e esófago. significativas no es tômago e intensas durante O trânsito
no intestino. A intensidade das interações entre medicamentos
c alimentos depende da natureza dos nutrientes. substâncias
simples que compõem o alimento. da característica do medi-
camento. do tempo de trânsito nos diferentes segmentos do
tubo digestivo. da freqüência de contato com a mucosa intes-
tinal c dos mecanismos de absorção intestinal.
Volume. temperatura. viscosidade. pressão osmótica e cará-
ter ácido-básico dos alimento (pH) ou de seus metabõlitos al-
rcnun o tempo de esvaziamento gástrico e a solubilidade e.
conseqüentemente, a ubsorção de medicamentos. De forma se-
melhante. os medicamentos. alterando a motilidade gastrintcstinal
(peristaltismo). o pl-I gástrico. II formação de complexos, a
estrutura funcional das células ciliadas, a arividadc de enzimas
intestinais e .1 flora bacteriana intestinal alteram u absorção e a
utilização de nutriente.
Os alimentos alcançam o intestino em tempos vuriãveis, de
lICOI'IJocom a natureza do bolo alimentar; estimulam mais nu
menos, dependendo da concentração de gorduras da dieta, da
secreção da bílis. Os ácidos e sais biliares. em decorrência das
propriedades tensoaiivas (detergentes), formam colóides (miccla),
aumentam a dissolução e favorecem a absorção de medicamentos
e nutrientes: é o que acontece com medicamentos lipossolú-
veis. quando administrados durante uma refeição rica em gorduras.
A administração em jejum é a mais comum. pois os medi-
camentos são mais rapidamente absorvidos e apresentam efeito
mais rápido. Todavia, quando administrados com o estômago
vazio. muitos irritam a muco a gástrica e são mais bem tole-
rados quando ingeridos durante ou logo após as refeições.
A administração conjunta com alimentos tende a diminuir
a absorção. com exceção de fármaco altamente lipossolúveis,
cuja absorção pode ser até acelerada pela presença de gordura
nos alimentos. São exemplos bem conhecidos de diminuição
da absorção pela alimentação: paraceramol. aspirina (ácido
accrilsalicilico). indomctacina.capropril. cefalosporinas etc.
Vitaminas A. D c K c doxiciclina são exemplos de modica-
mentos bem absorvidos quando ..dministrados conjuntamente
com alimentos,
Atualmenre. dá-se grande importância i\ quantidade total
absorvida c menor valor, na maioria dos casos, i\ velocidade
de absorção. Por exemplo, se a absorção de um medicamento,
em 4h. é de 80% em jejum ou. também de 80% após alimen-
tação. o fato de se conseguir picos sangüíneos mais altos com
li administração em jejum pode não significar vantagem lera-
pêurica. Altas concentrações sangüíncas de curta duração
raramente são necessária : interessa manter níveis eficazes,
abaixo dos níveis tóxico. pelo maior tempo possível.
O médico deve instruir o paciente e fazer constar da receita
os cuidados especiais com a alimentação. A bula. que tam-
bém deve trazer informaçõe sobre interferência da alimenta-
ção. é de grande utilidade para orientação complementar do
paciente.
Cabe destaque a efeitos /1(/ absorção de medicamentos
provocados por alguns alimento). comumcutc utilizados:
• O leite merece cautela especial. pois pode formar quelatos
com medicamentos, dificultnudo. ou mesmo impedindo,
a sua absorção. É bem conhecida sua interação com
antibióticos retraciclínicos.
• Atimentos ricos em fibras (! pectina. muito recomenda-
dos em dietas, formam complexos insolúveis e diminuem
acentuadamente li absorção de clindamicina, eritromicina
e digitállcos.
• Alimentos de restduo de combustão a/colina (leite, cremes,
geléia, mel, coco, azeitona etc.) alcalinizam a urina, podendo
diminuir a aiividadc antibaeteriana dos aminoglicosídeos.
mas elevando a arividade de fármacos como a quinidina,
• Substâncias ltpossoíúvets. com alto coeficente óleo/água.
como barbitúricos, cimctidina, carbamazepina, hidralazina,
têm a absorção aumentada pelos alimentos. A propósito.
a ingestão normal das vitaminas lipossolüveis A, De K
sempre é feita por intermédio de alimentos lipídicos, como
leite integral ou manteiga.
Além da interferência na absorção, a alimentação pode intervir
1/(/eliminação de medicamentos, influenciando os níveis san-
giííneos. para mai. ou para menos, conforme o alimento c o
medicamento:
• Alimentos de resíduos de combustão ácida (enlatados,
queijos. ovo'. frutos do mar. frutas cítricas, pão, bolo,
macarrão, cereais. maioneses, milho, lentilha, aves erc.)
acidificam II urina. aumentam a reabsorção tubular de
antibióticos aminoglieosídeos. com elevação da ativldnde
uruibacterianu e dos efeitos adversos.
• O K/'(/I'efruit (pomelo), ingerido regularmente, pode in-
duzir II aumento da biotransformação de outros medica-
mentos. por ação no citoeromo P-450.
Tendo em vista a interferência da alimentação 'na relação
dose-efeito na grande maioria dos medicamentos, antes do início
do tratamento, e a intervalos periódicos. é conveniente avaliar
o estado nutricional do paciente. decidindo sobre a necessidade
ou não de dieta suplementar, devendo-se ainda alertá-lo para:
• A ingestão de medicamentos, cuja absorção é afetada
por alimentos, deverá ser feita com O estômago vazio.
ou pelo menos Ih antes ou 2h após cada refeição, com
auxílio de um copo de água,
.' Evitar alimentos ácidos. ou alcalinos. ou gordurosos que
possam inibir a ação do medicamento.
• À prescrição. convém consultar livros ou base de da-
dos para conhecer influência da alimentação na ab-
sorção dos medicamentos prescritos.
Interações Medicamentosas
lnterações medicamentosas .110 modificações do efeito de
medicamento que ocorrem quando dois ou mais são admi-
nistrados concomitantemente. Pode haver interferência recí-
proea ou alteração apenas na atividade de um deles' (ver capítulo
lmerações Medicamentosas).
Com base nas características dos medicamentos é possí-
vel. de certa forma, prever algumas interações. As mais freqüentes
são observadas nas pesquisas que antecedem o licenciamento
do produto. Corno é impossível testar interações com todos

x os medicamentos comcrcializaduv, a de\Crição de novas irucrações
~ vai se ucumulando ali longo do, uno-. com () auxílio da
funnacoviue ilância.
~
~ Muitas intcraçõc-, ,ão b('lIéfiC(l~ C até mcvmo nprovciradas
00 para melhorar IIefeito do medicamento. por cvcmplo, a irueração
entre imunovsuprcvvorc-. c mihidorc-, do nll.:tahnli'lI1l1. Outra,
são nocivas quando podem cauvar rcaçõc-, :uh cr-a-, graves ou
alterar muito o efeito ÚCurn mcdicamcnto. C0ll10 \ ancumicinu
c aminogficovídcov, que .rumcutam a tuvicidade renal. UlI1a
mesma intcr.içâo pode ver benéfica. quando conhecida nntcs
da adminivtração c c:om.:l:III1CIllCcomrolada ou nlICÍ\ a. 'c so-
brcvicr de furma inevpcrada.
Na prática. quavc sempre IICI\ deparamo, com rcaçõcs iII r-
vilál'l'is. quando <l paciente realmente necessita dos medica-
mentos: apesar Ú:I' interaçõc-, e1:l' sâo controlãveiv, pur exemplo,
com corrcção ÚCdo'agen, e monitoraçâo do tratamento. Assim.
a ocorrência de intcraçâo. de modo geral. não é motivo de sus-
pensãoda prescrição. Todavia. devem-se evitar irucruçõcs desneces-
sárias, quando houver posvibilidadc de troca de medicamentos
sem prejuízo do tratamento.
As interações podem cr classificads quanto ;I gravidade.
latência e mecanismo de ação.
• Gravidade de efeito
- Leves: pequena significância clínica.
- Moderadas: podem aparecer efeitos nocivos. alterando
o estado clínico do paciente.
- Graves: quando chegam :I C:lU ar danos permanentes
:10 paciente.
• Período de lurência
- Râpida«: com efeito, imediato ou. pelo mcno .. em
até 24h.
- Lentas: cum efeitos tardios. di:h ou :'COlana:. após a
adminictração.
• Mecanismo de ação
- Farmacéuticu«: que incluem rc.'ac;Õê, por ml!cani:.mo:.
fí:.ico, ou CJuímico'. IIlcump.llihilidade, mcdicamento:.a,.
- F(IfIll(/('IJ('iJlh,cu\: quc comprccndcm alteraçi>e, na
ab~orçii(). di,tribuic;Jo. biotran~furmac;iio e eliminação
d()~ IIlcdic:III1CIIHI\.
- F(lfIlIlU·fldi,,(tmÍt'ul.
É intcress:lIltc rc~,alt:lr quc (l a\ :Inço da ciência no cOllhe-
cimento da furlllacocinétic;l permitiu e1uciúar mcCanblllOi> dc
induçãoou inibição do citlICnlltlol'-450 e do~ ,i,tcma:. dc trallspone
(como ti glicoprotcín:1 P). I\tu:1lmentc utili/:lm-,e tratamcn-
to~ns,ociados (com interaçtic, cl>pcdlic:1S) para a otimização
da terapi:I, aumcnt:llldo l) efcilll do, medicamcntu~ c rl.!dul.indo
custoS, comI) no C:l\ll dCl cetcICon:lIol com cicl()~porina (para
trnnsplanltldo,). ~:lquina\ ircOIll ritonavir (tr:llamCnlO da I\IOS).
Assim.:>urgiuClconccitlllk JI/('//ic(l/lIt'lIffl\ ('ClI/I/I/IIi:J/(/on'.'(.\/H/lillj;
t/m8s), cmpregallo' para dllllinuir () CU'lO de trat:lll1cnto ca-
ros, como a intcra,ãu entrc \crap:1Il1il c ciclo'porina. que pcr-
mitc diminuir muitll a úll':lgcm de dc:lll'lxlrina ,cm alterac;ão
do efcito tcr:lJlÍ!util·lI.
São numcro,o, c bem d" er,i ficado, 0\ modCl, como dois
ou Illai l1Iedic:llnentu' interagcm pr()\ucandu :t1tcraçiio do~
cfeito~ (\cr capCtul,) Inter;I\'(IC' ~Icdic:lltlcnw';I'). cabcndo aqui
salientar algun' a'peeltl'.
Alteração da Absorção. J\ admini\traçãu ,imult:"lIlca de
dob ou mai f5rlll:lco, 11IIÚC(ICa,innar formaçãu úe dcri\'ad()~
não ab~orvívei, pelo trato lltgc,ti\ o e preju(lo da tcrapêutica.
Porexcmplo. carvão. caulim. cole\tiralllin3 e libr:tlo. 3d.orvcm
outros f5rlllaeo . iIIIpedindo l>ua ab,orçiiu.
A alteração úa llIotilidade intc:.tinalt;lmbélll interfere com a
absorção: se a ab~orc;ãu de medicamcnto' no c!.l(llIlago for lenta
comparada com a que ocorre no intcstino dclgadCl: alguns medi-
camentos. como metildigo~ina. pcnicilina. L-dopa. são metabo-
Farmacologia • 331
lizado» 011 inurivadus nu e'tilmagu c. M! u csvazinmento gás-
trico for rcturdndn. podem se tornar iucflca/cs. A redução da
motilidade cau,aúa pela propantclina .uuncnt« a absorção de
digoxinn. por pcnnitir ~ua maior pcnuunêucia nu local de absorção.
Alteração da Distribuição. A maior parte dos medica-
mcnto-, é tr:m~pl)l tada IlClu 'angue. ligada às mulécul:" protéicas
contidnv no plavma: a conccmrnção de moléculns livres circulantes
de rncdicamcnu» bem pequena. Dentre IIS Jll'Otclnas plasmãticas.
é
a principal truuspunadura de mcdicumcntos a albumina. que é
Jll)~,tti drill' I(lcai, ligante,.
1\ modulação da mividade Iarmncolúglcu. entre outros mcca-
nisrm». depende da furm:H;ào e da cvrabilidudc do complexo
albumina-mcdicumcnto. mesmo porque medicamento ligado
ii albumina não ~:Iidn circulação c. portanto, lião exerce ução nem
efeito fannacolégicos. No estudo de subnutriçflu, a hipoalbumi-
ncmia aumenta a competitividade entre medicamento e nutriente
pelos locais ligantes da albumina. o que resulta lia elevação
da fração livre. furrnacologicumcmc utiva.
Quando dois fármacos de alta fixação protéica são adminis-
irados ao mesmo tempo. eles competem pelas moléculas de
albumina. tendo como conseqüência o aparecimento de maior
quantidade de moléculas livres no sangue. Isso acarretará
maior efeito. podendo ser a causa do aparecimento de efei-
tos adversos mais acentuados. Como regra geral, os medica-
mentos mais ácidos deslocam outros menos ácidos ou alcalinos
do complexo protéico circulante.
Alteração da Biotransformação e Eliminação.
Qualquer substância que altere a intensidade de biotransforrnação
011 de excreção de uma droga rende a modificar sua meia-vida
biolõgica. alterando também o efeito lurmucotõglco. Os indutores
enzimáticos. como barbitúrico, c algun:. unticunvulvivantes, inren-
si ficam o processo de biot rnn-,forlll:t<;:'n de mcdicumcntov lipos-
solúveis c. em rarão díwo, aceleram suu excreção renal. 1\0
contr:lrin. o, inibidores cnzirnâticos, como cimciidinu c clorunlc-
nicol, retardam a bíotrunsfonuação e a excreção de muitos
fárm:ll·u~. Iloi ",b~tâllda, 'Iuc interferem na cxcrcção renal de
outras :.ul"t:'ncia~ por mccanismo compctitivo, no nível da
secreção tuhular. I~ I) ca~O da cOlllpctiçjj() elltre probcnccida e
pcnicilina. Quanlll maior II iOllil.llçi'io das moléculas. II1CIlOr
~er:í a r\!ah~lIr,:'II. por !\e lClrnarem mais IIidrossolúveis.
Finalmentc. deve scr lemhrado quc as illlcrações medica-
mcntosas dcpendcm das t·(}ff(liri'j('.\·"(I J!(/dl'IIIl'. iIIcluiIldufC/torl's
[liol/;j;;cI/S (idad.:. c~tadlJ lIIórbido. e~tad() nulriciollal. alterações
endúcrin;ls etc.) e flll/lres pe.\·.\/I(li.\·I' .wl'Í/I;.v (hábitos. perso-
nalidade. dependência de drogus, condiçlies financeiras, tra-
halho Ctc.). .
Para mais cOlllplcta informação sobre intcrações medica-
mentosa,. vcr lJ capítulo corre!\polldcnte.
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,OOnt'rlh'''' t' J'pc' 10\ Hf"l'nlC'lun.IlIo., H"I ;"" IlfU\,lrll'u t/r Clt'"dtH FfII'Im,c{tIll/('(I$,
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7.ANtNI. A. C'.: OGA. li IIIIII"'UÇ;;" ~ r.um.,."I"gi., tn n"wI",I"l/ill Afllicml". 5. cd. São
I~,ul,,:Alh~ncu.I\I9J.p. 1·1(1.
ü\Ntl't. A. c.: Ct\RVAI.IIO. ~l. F. Oclilliçik,.1'(lII<C;IO'
c a'llCcII'S
op~,.acio"ais
IIliti·
lado~ cm raJ'fn~C'O\i~iI5nciJ. H,o";.\It,lln"II,',m l/r (';;,,";11\' FwmllePlltic.,u.v.J7, n. 3.
p. 2~5·1.17.SCI·()C/. 2001.
332 • Tratado de Clínica Médica
CAPiTULO 33
Biodisponibilidade e
Farmacocinética
Antonio Carlos Zanini
Seizi Oga
Aulus Conrado Ba ile
Jayme Antonio Aboim Sertié
INTRODUÇÃO E CONCEITOS
o efeito farmacológico de um medicamento sõ aparece quando
ele atinge. em conceruraçõe adequada e na forma ativa. o
local de ação no órgão no qual se espera que aiue. Para que
i....
so aconteça. o princípio arivo pre ente no medicamento preci. a
ser liberado c utruvesvar a, membranas biológicas.
O estudo do, fCnÔIIICnlh relacionado-, com o transporte de
medicamento, nrravév da' membrana .. biológicas é a ba e para
a comprecnvão dos mccanivmov implicados em sua absorção.
distribuiçâo c cvcrcção. r,lra entender esse transporte. é impor-
tante conhecer vãria-, propriedade" fí,ico-química" do medi-
camento. como solubilidade, grau de ionização. constante de
dissociação (PKA). cocficicmc de partição óleo/água (Iipofílico
ou lipofóbico) e tamanho da molécula.
Após a ndministruçã« do medicamento. egucm-s e sua abs or-
ção e di-rribuiçâo. dando inÍl:IUao-, processos de biotransformação
e eluninaçâo. Evidctllelllcntc. c\i,tetll ,ituaçõe, em que não ocorre
ah,orç:l0. nu mcvmo diMrihlllç50 ou. ainda. o medicamento é
eliminado sem ser blotruuvtormado, Em algun.. ca..ov, a elimina-
,ilo é tfio nípidit que pode diminuir ou anular o efcito.
A IIiodi,I'(IIIII/IIlIi(/II(/I' cvtudn tudo o que sucede ao medico-
111C ti to. desde () prcpuro. tipo de forma farmacêutica de apresen-
tnção c via de udtllitlistra,ão até u libernçâo do princípio ativo.
A [annorarlnétir« estuda o, fenômenos que ocorrem no
organivmo apó~ <I udminivuução do medicamento. abrangeu-
do abvorção. divtribuiçâo, metabolivmo e excreção. envolvendo.
incluvrvc, complexos mudclo-, matcmáuco- para quantificar
vária .. carncrcrt-rlcuv própna, do medicamento (pnrâmctros
Iarmucoci nét icos).
(~diHcil vcparur "' C,tUll!l\ da brodivpombilidadc do, cs-
iudov fnrmncocinéricov c ele-, devem ver cvtudados conjunta-
mente. A íarmucocinética c,tuda o pnndpio ativo em sua trajetérir
pelo orgumvmo; a biudrvpombihdade estuda o produto far-
macêutico. a f:I'C Ianunceuuca do medicamento. a~ intcraçõcs
medlcamcnto'a, c alimcntare ...
Para loimplific"r () cuncctlo. ba'ta lembrar que o medica-
mento na prateleira da farm,ícia tem todo!' o. parâmetros
farm<lcocinético .. delinido". mas s6 se tomará biodisponível
qU<lndo adminbtrado ao pacicnte.
TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS PElAS
MEMBRANAS BIOlOSICAS
A pa~sagem de mcdicamcnto:. pelas membr'Jna.~ biológicas pode
se dar por difu:.;io passiva. transporte ativo. difusão facilitada
e pinocitove. Qualquer que ~cja () ripo de transporte. é condi-
ção ncccsvária que II substâncin evtejn dissolvida e em contare
,I
com mernbrunu.
É fundurnentul observar que li estudo de transporte. ubsor-
ção, drvtribuiçâ». biorransformução e excreção de medicamento ..
de ..cnvolvulo neste capítulo 'e aplica a qualquer substância
ministradu a um orgunismo (medicumcnros. tóxicos ou subs-
tâncl:t\ inath av).
Transporte Atlvo
o transporte ativo, para ntravcssar a membrana o medicamento
precisa se ligar a uma proteína carregadora. formando com ela
um complexo, Essecomplexo difunde-se livremente para o outro
lado da membrana. no qual o medicamento se desliga e o car-
regador volta ao ponto de partida para reiniciar o processo.
O transporte arivo caracteriza-se essencialmente pela passagem
de substâncius contra um gradiente de concentração, ° que exige
um gasto de energia celular, sendo bloqueado por inibidores me-
tabólicos que interferem na produção de energia. Esse pro-
ces o mostra um alto grau de sclctividadc entre medicamento
e carregador. isto é. O medicamento deve ter estrutura quími-
ca adequada para ser transportado. Moléculas de estrutura química
similar competem pelo carregador, limitando-o. O transporte
aiivo é essencial para medicamentos cuja estrutura química se
assemelhe iide substrato naturais. seja na absorção intestinal. na
remoção de medicamentos do sistema nervoso central (SNC).
na excreção biliar de alguns medicamentos. na secreção renal
de íon~ orgânicos. seja na receptação neuronal ou extraneuronal,
Difusão facilitada
Distingue-se do processo anterior por se dar a favor do gradiente
de concentração. em dispêndio de energia. As demais caracte-
rí ticas do transporte ativo. porém. aplicam-se a esse caso.
Pinocitose
É um fenômeno celular semelhante ao da fagocitose, Macromo-
léculas cm solução podem indu/ir lt invaginação da mcm-
brana celular no ponto no 41101 se njusta fi macromoléculu,
que acabo vendo inteiramente envolvida pela membrana, Forma-
se. <I\~il11. uma vcstculn pinocitõticn. enquanto 11 mcrnbrunn
celular 'c recompõe,
A pinocitose poderia explicar li passagem pela mucosa
gavtrimcvnuul de ulérgcnos, toxinas. anticorpos e outras pro-
ternas. As células intestinais de mamíferos recém-nascidos
têm a capacidade de absorver proteínas solúveis por pinocitosc,
ma, pouco l-e vabe sobre 1,):' mecanismos dessa absorção em
animai!' adulto'.
Difusão Passiva
leMe mccanivmo, a passagem do medicamento pelo membrana
depende principalmente do gradiente de sua concentração entre
o' doi, meio- sepamdo- peln membrana biológica. As rnoléculas
atravcs ..am a membrana e. a 'eguir. difundem-se para o meio
em que !ouaconcentrnçilo é menor: o movimento cessa quando
a concentração da subl-tância permeante se igualar nos dois
lado da membrana. Por ~er nece~~ária a prévi<l dissolução da
sub~tância na membrana. pode-~e subdividir esse transporte
em doi~ ca~os: (a) difusão pela fase aquosa e (b) difusão pela
fase lipídica d<l membrana.
Difusão pela Fase Aquosa
Um medicamento hidrossolúvel podcrá ter suns moléculas ou
íons transponados passivamente atnlvés dos poros da mcmbr<lna.

Evidentemente. além da hidros olubilidadc. é necessário que
molécula, ou íons do medicamento sejam menores que os poros.
A olubilidade em água e o diâmetro menor que o dos poros
s50 condiçôcv nccevvária ... porém não são suficientes. A carga
elétrica do' poros. gerada por íons da vizinhança e o cquilí-
brio clétrico lia membrana (equilíbrio de Donnan) também faci-
litam 011 dificulrnm a passagem de íon« nesse processo.
Embora se empregue. de maneira geral. o termo ··íou". deve-
se notar que um íon em solução aquosa se encontra sempre na
forma hidratada. Nc,~c caso. o seu tamanho corresponde ao
tamanho da parte da molécula em Iorma ioui/ndn acrescido
de algumas moléculas da água. i to é. do íon hidratado.
Difusão pela Fase lipídica
Con idcre-sc uma membrana lipídica ..cparando eh meio, I e II
(Quadro 33.1). O medicamento lipossolüvcl colocado no meio
I dissolve-se na fase lipídiea da membrana c se difunde para
o meio II. A velocidade e a extensão do transporte dependem
da diferença de concentração do medicamento entre os dois
lados da membrana e da lipo solubilidade do medicamento.
Quanto maior for sua olubilidade. rnai facilmente se dis-
solverá na membrana e se difundirá para o lado adjacente.
Ressalte-se. contudo. que apena as moléculas clctricamen-
te neutras :.ão lipossolüvci e atrave sam a fase lipídica:
moléculas polares têm lipossolubilidade muito baixa e íons
não apresentam lipossolubilidade.
A lipos solubifidade pode ser medida pelo coeficiente de
pnrtiçâo óleo/água. E'loe coeficiente é estabelecido pela dis-
trlbuiçüo de cerra quantidade do medicamento entre volu-
mes iguais de uni sotvcntc orgânico não rniscívcl com ãgua
(representando óleo) c dc :1gua.
(l definida pcla relação:
Cocflcicntc quantidade di!>soh ida cm óleo
de pari içào = . . .
6Ie()/~gua quamidadc di olvida em ~gua
A maioria do~ rucdicamcntos .: representada por ác:ido~ ou
bases fraca,.lJlle irão se ionizar quando di "olvida, cm meio
aquoso. O grau de ioni/ução de um medicamento depende de
suo constante de divsociaçâo (PKA) c do pH do meio em que
se encontra. Assim. em dois meios com diferentes pH e xepa-
rudos por urna membrana lipídica. o mesmo medicamento apre-
sentodiferentes graus de ionização e, conseqüentemente. diferentes
conccnrmçõcs de íons. Como apcnu moléculas neutras podem
atrnve\S~lra barrcir:1 lipídica. quanto maior for a conccntração
de moléculas. mai .. r:ípido será o seu transporte.
A equação de Ilender on-liassclbalch. para um ccrto medi-
c:unento. est~lbclece a proporção do mcdicamcnto que lica sob
formaiônica. cm um dctenninado pli. Pela equação de Ilenderson-
113s elbalch. tem-\e que:
Iba~el
log = pH - PKA
lácido conjugadol
Nadifusão pa"iva lipídica de um medicamento.uão interessa
se ele é um ~cido ou uma b:J!>cc. sim. se est:í na forma iOnica 011
na forma moleculnr.
No C3\0 de 11m~cido fraco que !oeioni/a conforme a eqllação
liA P Ir= 1\
(ácido) (ba,e conjugada)
3 forma molecular é con~tilUída do próprio ácido. liA e a
forma iônica é a ba]>c conju~ada A . A equação IOrna-~c:
Ifonsl
Log = pH - PKA (ácido fr:lco)
1moléculas I
Farmacologia • 333
Para urna base orgânica fraca cuja equação de ionização é:
13 + II" ~ BII'
(base) (ácidO conjugado)
a equação de Hcndcrson-Hasselbalch terna-se:
[moléculas] .
Log = = pll - PKA (base lrucu)
I íCln~1
Um exemplo pode uuxiliar o cnicndimcuro do nssunto. Seja
uma mentbrunu biulógica separando ll' meios I c II de 1'1-1 IA
e 7,-1. rcspccrivnmcntc (ver Quadro 33.1). No meio I coloca-
se IIl11a ~lIh,tfllleia tipossoluvcl de caráter (acido e de PKA =
3.'1. E,~a ~uh~tflncia. quando dlssotvida.flcarã parte na forma
mclccular e parte na forma iônica, em proporção que dcpcn-
dcni do pll do meio.
Supondo-se que os Ions hidratados que se formam são muito
grandes para atravessarem os poros da membrana e que não
haja qualquer outro tipo de transporte através desta. somente
as moléculas irão atravessar a fase lipfdica da membrana.
À rncdidu que us moléculas cheguem ao meio II, permanece-
rão em forma molecular ou se ionizarão, em proporção que
dependerá do pi' desse novo meio. A passagem só cessará
quando o número de moléculas por unidade de volume for
igual em ambos os lados da membrana. Observe-se que, além
das moléculas. há 10 íons no meio t. ao passo que no meio II
o número de íons é de 1.0 I O. Note-se que maior quantidade
de substância passou para o meio mais básico, no qual se acu-
mulou sob forma de íons.
Aplicando-se o mesmo raciocínio para substâncias bãsicas,
pode-se concluir que elas atravessam a membrana lipídica de modo
a se concentrarem cm meio mais ácido soh a forma de Ions,
Conclusão: medicamentos ácidos fracos !>àomais uhsnrvidos
quando dissolvidos em meio ácido: medicamentos básicos frucos
são ruais absorvidos em meio alcalino.
ABSORÇÃO
Quando se injeta um medicamento por via imravnscular, o prin-
cípio ativo é colocado diretamentc na corrente :.angU(nel1, sendo
inadequado falar-se em absorção. Utiliza-se esse termo apenas
quando medicamentos são administrados por outrns vias e passam
por diversas membranas biológicas. obedecendo n princípios
descritos untcriorrncruc. até atingirem a corrente sangüíncu.
Quando dados por via oral. a absorção depende de vários
fatores próprios de cada medicamento (solubilldadc. eoeliciente
de partição óleo/:ígua. PKA. tamanho do molécula). fntores
ligados:lo trato ga.trintestinal (pH. fomla fannacêutica de apre-
sentação. prc~cnça de ;llimcl1los. líquido:. e outros medica-
mcnto~) e fatores próprio da muco~a intc~tinal por ocasião
da ministração do medicamento.
Assim. porexcmplo. sais solú"cis de b~rio são t6xicos. podcndo
provocar graves arritmi:l~ cardíacas. Entretanto. o sulfato dc bário.
por scr in~()hívcl, nilu é ab~orvido e se comporta como ~ub~t;1ncia
farmacologicalllentc inene. Como. além de in!>ohível.é radiopaco.
podc ser ingerido paro servir de contraste em exumes radio-
lógicos do aparei ho uigestivo.
O (llcl)ol ctílico. por ser muilO lipos~ohí"el. é faci Imcnte ab or-
vido pelas IIIlICU~a,gti~trica e intestinal.
Medicamcntos lipo~solúveis que se comportam como ácido
ou base). fruc", ter:io ~ua absorção regulada. cm parte. pclo seu
grau de iOlli/ação. o qual depende do pi I do meio. É el:íssica a
experi~lIcia 11:1 qual ~e obstrui o piloro de um gato e se admi-
nistra UIll alcalóidc. cOlno a estricnina. por via oral. A estricnina
é básica: no meio :ícido do estômago. permanece em grande
parte sob a forma iônica e não é bem absorvida: o animal pode
passar horas SI.:mapresentar sintomas de intoxicação. Quando
334 • Tratado de Clínica M~dica
QUADRO 33.1 - Influlncla do pH na dissociação de icido fraco de PKA 3,4
Meio I pH 1,4
(Ions)
log = ---- = pH - PKA = 1,4 - 3,4 =-2
(moléculas)
(Ions) 1 10'.
= lO"': --
(moléculas) 100 10'
se alcaliniza o meio gástrico com bicarbonato de sódio. passa
a predominar a forma molecular do alcalõide. o que resulta cm
absorção c aparecimento subsequente de convulsões caracte-
rlsticas da nção da cstricnina no sistema nervoso central.
Medicamentos ácidos. corno os barbitúricos, são bem absor-
vidos no meio ácido do estômago. cm que estão menos ionizados.
Tendo-se em vista o conceito de absorção. pode-se entender
por que um medicamento ministrado por via oral geralmente
é absorvido de forma mais lenta do que quando administrado
pela vias muscular ou subcutânea: nesses casos, o medicamento
tem que atravessar apenas o endotélio da parede capilar para
atingir a corrente sangüínea. ao passo que. por via oral, tem
que atravessar primeiro a mucosa gastrintestinal.
Os medicamentos injetados no músculo ou no espaço sub-
cutâneo são absorvidos rapidamente. os lipossolúveis pas-
sando através das membranas celulares c. os hidrossolúvcis,
pelos espaços entre as células endoteliais.
Os fatores limitantes da absorção por tais vias são a irriga-
ção sangüínea do local e II facilidade cm atingir os capilares
por difusão entre as células do tecido. Pode-se. assim. aumentar
a absorção de um medicamento por essas vias por meio de mas-
sagens ou de aplicações de calor que promovam hiperterrnia
superficial. ou diminuí-Ia. por meio de aplicações de gelo ou
pelo uso conjunto de vasoconstritor.
A velocidade de absorção do medicamento administrado
por via intramuscular depende também do solvente usado: em
soluções oleosas. o princípio ativo será absorvido mais lenta-
mente do que o mesmo em solução aquosa. A lipossolubilidade
das moléculas é. obviamente. a mesma em solução aquosa ou
oleosa. Todavia. a solução oleosa difunde-se pouco nos espaços
entre as células. ficando localizada na pequena área do tecido
em que foi depositada: dessa forma, entra em contato com poucos
vasos e a superfície para ab: orção é pequena. A solução aquosa.
ao contrário, difunde-se pelo tecido. colocando o medica-
mento em contato com maior número de vasos. o que aumenta
u superffcic para absorção.
DISTRIBUIÇIO
Em geral. apenas pequena porção do medicamento ministrado
realmente exercerá atividadc farmacológica. pois ele precisa atra-
vessar as membranas biológicas e grande parte dele. e distribui
em áreas e órgão nos quais não age ou provoca efeitos sem
utilidade terapêutica. Água. lipídeos, proteínas. órgão e tecidos.
cada um com características físico-químicas próprias. distribuídos
no organismo ou cercados por "barreiras" funcionam como se
fossem armazéns do organismo com diferente capacidade para
acumular medicamentos. mediadores e nutrientes.
Após a absorção. os medicamentos dissolvem-se no sangue
e são distribuídos para os diversos tecidos. Depois da distribuição.
apenas uma frução do princípio ativo estarã no seu local de ação.
A maior parte fica distribuída pelo organismo. mantendo-se.
salvo exceções, um equilíbrio da concentração do medicamento
entre os tecidos e o sangue.
A intensidade e a duração do efeito farmacológico dependem
da concentração do princípio ativo nos locais receptores. o
Meio II pH 7,4
(Ions)
log = = pH - PKA = 7,4 - 3,4 = +4
(moléculas!
(Ions) 10.00.0
= 10' =
(moléculas! 10'
que, por sua vez. está relacionado COm a concentração plasmática.
A medida dos níveis plasmáticos do medicamento, mais fácil
de . er feita. reflete com relativa precisão a sua concentração
no local de ução. Disto surgiu o conceito de II (vel plasmático
eficaz do medicamento. isto é. a menor concentração no san-
gue que seja suficiente para manter, no. locais de ação do princípio
ativo. a concentração adequada para provocar o efeito farma-
cológico desejado.
A determinação dos níveis sangüíneos (ou séricos, ou plas-
máticos) tem o inconveniente de incluir li dosagem da fração
do medicamento ligado a proteínas e. portanto, farmacologicamente
inerte. O efeito do medicamento será relativamente maior nos
indivíduos com menor teor de proteínas sangüíneas.
fatores Que Determinam a
Distribuição dos Medicamentos
Inicialmente. deve-se considerar a saída das moléculas do
medicamento do plasma para os espaços extracelulares e, em
seguida, a passagem do medicamento do líquido intestinal para
o líquido intracelular,
Medicamentos que passam através do endotél io capilar, mas
não conseguem penetrar nus membranas celulares. flcam confi-
nados ao líquido extracelular. enquanto aqueles que conseguem
penetrar nas células distribuem-se pela água total do organismo.
Salienta-se. entretanto. que a saída de medicamentos dos
capilares é facilitada pela presença de poros relativamente
grandes entre as células do endotélio capilar, o que permite
a distribuição de molécula e íons grandes, por esses poros.
para os espaços intersticiais. Só não atravessam medicamentos
de peso molecular acima de 60.000 ou que estejam ligados
a proteínas plusmáticus. .
Muitos medicamentos têm afinidade com locais específicos
dessas proteínas. às quais se ligam de maneira reversível. após
serem absorvidos. Assim, uma parte da substância circula
ligada a proteínas do plasma e outra parte circula em sua forma
livre. Esse furo é importante. pois apenas a Irução não liguda
é Iarmacologicmncntc ntiva, distribuída e filtrada nos glomérulos.
A fração ligada pode. então. funcionar como 11mdepósito do
qual mais substância é liberada à medida que vai sendo
metabolizadn ou excretada.
Além disso. alguns medicamentos, corno os sulfas, podem
competir com outros pelos locais de ligação a proteínas. Dessa
forma. na ícterícia do recém-nascido, a administração de sulfas
aurnentarã () teor de bilirrubina livre no plasma e, em decorrên-
cia, haverá maior concentração nos tecidos. A bilirrubina é
ncurotóxica e. elevando seu teor no SNC, pode ocorrer uma
síndrome grave conhecida como icterfcia nuclear (kernicterus;
Na passagem de medicamentos do líquido. intcrstical para
0$ espaços lntracelulares. a barreira é representada pelas membra-
nas das células que constituem os tecidos: a distribuição obe-
dece inteiramente aos princípio estudados nos parágrafos sobre
transporte pelas membranas. Medicamentos muito lipossolú-
veis. como os anestésicos gerais. atravessam com facilidade
os endotélios capilares passando para todos os tecidos, mas
íons ou medicamentos muito polares não conseguem atraves-

l1 sar por difll~:io lipídica. Dev c-se prev cr que medicamentos de
~ carãrcr ~eiJCI. CI)IIIO 0\ barbiulricos. ficarão mais concentra-
;; =
do~ nu comp.mimcnto c '\t race Iular (pll 7"") (Iue nu intracclu-
~ lar (pll = 7): mcdicamcntov bãvicov. como a morfina. e~tar~o
~ mais concentradu\ IIU meio intracelular. Como conseqüência,
:I v:lri:lçilll do rI! em urna das fa\C\ condiciun« a variação da
conccmmçãn em nmbav :I, fll\es. Por exemplo. 1)0 efeitos dos
barbitúricos nu SNC \erão ucentuadov CIII presença de acidosc
e ntenuadu~ por nlc:llini/a"ã(l do vanguc.
;\ I'XlJfl'lldllde transportr mim f:1I com que algun medi-
camcntox se acumulem cm dcterminadov tecido). O iodo. por
exemplo. é tranvponado ativamcntc para a tircéidc e ami na)
simpatorniméticas. para o rntcrior do neurónio adrcnérgico.
1\lgun, medicamento, ligam-se a componente, cspccíflcos
de tecidos. podendo haver uma depusiçã» srletivu, como a~
tetraciclinav nos 0"0 . Medicamentos como o arsênico dcpo-
sitam-sc em célula, ccratinosas (como unhas e cabelos): os
inscticidas clorado). em tecidos adipo o . para citar apcna
alguns exemplos.
Barreiras Orgânicas
Peculiaridades na distribuição de aIgumas substâncias parao sistema
nervoso central c da placenta ao feto levaram cientistas, ainda no
século XIX. a preconizar a existência de barreiras. sendo até
hoje utilizados os termos barreira hematoencefálica (ou san~.e-
cérebro). barreira hemaroliquõrica e barreira hematoplacentária,
Barreiras Hematoencefálica e Hematoliquórica
o cérebro representa cerca de 2tj} do peso corpóreo e recebe.
aproximadamente. 160/.-do débito cardíaco. Os medicamentos
deveriam, então. passar rapidamente do anguc para o espaço
cxtrncelularccn:bral.lX fato. medicamentos lipo,\Olú\ei~ passam
Iacilmerue da corrente vangüínca para o SI'C. porém outros
mai pelare- n50 pa":II11. ou l) fazem lentamente.
V:!ri;l~cvidência« indicam que CS'3 barreira lipídica e't(l loca-
lizada na' junçõc- entre a, célula, do endotélio do, capilares
cerebrni\.I\n contrârio do que a onrece no, dcmaiv capilarev, a,
céluln~no, capilarc .. cerebral- cvtâo completamente jucraposta .
não havendo espaço entre elas. Is o explica a dificuldade na
passagem de (011\ e moléculas n50 lipovvolúvci» da corrente
sangülncn para 11 tecido nervo ..o. T:li, ~uh,tiincÍ:l~ ,ilpodc.rão
ntnlvessnrII barreira \C hou\"Crum mccam,mo de tran'flOne nll\'o.
PlIrtI que IIl11l11cdicamcntol;anhe ace"o ao Hquido ccrebms·
pinal, de'·c ntrn\'C\"':lr:., célula.., epitcliai, do ."le\(I t·or6i~e. o ~Iue
con,titui a ba\C :ln:ltbmic:l d., ch:lmadl b:lrrelra hem:ltohquónca.
Barreira Hematoplacentária
Na placenta. o' v~o, m:ltcrnos form3m lal;o, de sanl;ue nos
quais c~t:l0 0\ trufobla'to, que contêm o~ \a'o, loangUfneo)
retais. l'ort:1nlll. para um medicamento p:1"ar d:l circulaçüo
materna 110 feto dcver:S atr.l\'cs ..ar a lIIembran:l tmfohl:t tic:l.
O D1cs~nquima e () endotélio dos capil3re, fetni'.
Ncsse l"a\o. também n50 h:i dificuldade em mcdicamcnto!'>
IIpossohlvci, pa"::Ircm do sangue materno p:lr:l () fcto •. r<:ln
placentn. INI explica o cuid:ldo que ..c de"e ter ao :IdmIOI~'
trtlr ancstésico' gerai, ou hipno:1031l;é ico!> dur.lnte o traba·
lho de parto. (Xli, tai, loub\t.incia:. agir.io da mc,rna forma no
feto (Iue. no na'ccr. poder.i c...tar ainda eom o centro rc~piratório
deprimido. dificultando o início da re pir:lção pulmonar.
A "harrcir.l··para O' nlCtlic:l.mcntO'inão liflO'~lú\"eis consiste.
principalmente. em poro~ de diâmetro muito pequeno nos t~ofo.
blastos e vaso fctais e na existência. na placenta. dc enzimas
que poderão biotran formar ecno medicamentos antes que
atinjam a circulação felal.
FarmacologIa • 335
Compartimentos
Para poder explicar c Iazcr cálculos de di)otl'ihui'i,10 dos medi-
camento-, ftlralll idealizado» (nu illlaginudll~) os ('(lIII/U/f'fIIllC/lfOS,
que nada mai, )onu que autênticos "nnuuzéns" (III "locais de
captação' do mcdictuucnto.
Corno c:.~e' compartimentos :.nu erindos tcurlcamcnrc, eles
podem ser imaginados agrupados 1111 scpnrudos, II vontade,
pelos estudiosos. O organismo de unlmuls supcrlores. Jlor sl~a
complexidade. compreende numerosos compnrthncntos, os quais
podem ser preenchidos UIII n UIII 011 em bloco, nn dependência
do tipo de medicamento e de sua intcruçãu com li organismo.
Cada companimcnro tem cupacidude próprlu de receber e
armazenar medicamentos com diferente velocidade de entrada
ou l-afda (Fig. 33.1).
A!> principais propriedades Ifsico-quünicus de um medica-
mcntoquc interferem na sua distribuição pelo organismo, são:
• Dissolução em água c cm gorduras.
• Caracterfsticas moleculares que determinam o modo como
através a membranas orgânicas.
O organismo humano apresenta como principal elemento
eomum a á!!ua (50 a 60% do organismo); eomo segundo ele-
mento. estã";, as gorduras (cerca de 20%). Esses componentes
- água c gorduras - estão contidos no sistema cardiovascular,
em õrsãos. em tecidos e em células, de tal modo que formam
milha;es de estruturas e miniestruturas com características
próprias. Cada urna delas e os meios que as cercam representam
um compartimento e. por conseguinte. um estudo exalo abrangeria
milhares de variáveis. cada uma com SUlIS características.
Na prática. para tornar viável o estudo dll distribuição de
medicamentos, ii solução lógica udouuln foi ugrupnr estruturas
com propriedades semelhantes. a fim de reduzir li mimem de
variâvci«.
Daí surgiu o conceito de compartimento. que um conjunto é
de meios ou de estruturas orgânicas similares. no qual se dis-
tribuem 0\ medicamentes: o agrupamento dessas "scmelhnnças"
é relativamente arbitrúrio, definido pelo pesquisador conforme
as características do medicamento em estudo e o grnu de prc-
cisâo de informação que pretende "tingir,
Por exemplo: pode-se arbitrariamente subdividir o orgnnismo
cm apcnav dois compartimentos _ 11111 de gordura c outro de
ãgua _ e estudar quanto de um rncdicnmcntn CSll\ presente cm
cada um de:.~es cumpartimentos, Se nno cxlstlssem membranas
c barreiras. ii di:.trihuição percentual seria expressa pelalipos-
solubilidade e pela massa de cada um dclcs, por intcrrnédio
do coeficicnte de par\i"ão óleo/6gua, O organismo poderia ser
representado Mlmari:ll11ente sob a forma de um copo contendo
águ:. e óleo.
O coeficiente de partição óleo/6gua tcm grande valor no
estudo da farmllcotlin:1micn de medicamentus, cm especinl por
Comp.IlIrMoIO
CompertlmentO ulf.V&lculftl
-. O
Inlf.vU(ule,
v,
c.
1("
v,
• 1:1
1(" c,
1(11·1(.
IC". o
•
Figura 33.1 - Exemplo de modelo de distribuiçao de um medi-
camento em dois compartimentos abertos. O compartimento 3
é representado apenas para recolher o medicamento eliminado
do compartimento t (espaço receptor)
336 • Tratado de C/(nica Médica
causa da importância da difusão pela fase lipídica de rncm-
branas, mus es a divisão (compartimento água e compartimento
óleo) não tem intcrcvsc prãtico.
Ao modelo indicado pode-se acrescentar mais um comparti-
mento. como o tecido udiposo, pussando-se a ter um "modelo
de trê~ cumpartimentos".
E"e modelo pode ser modificado adicionando-se outras
variãvcis (tecido nervoso, tecido adiposo etc.) ou modificando
o modo como se consideram 3lI vuriávei citadas (por exemplo.
os conteúdos intra e cxiravascularcs. em vez de água intra e
extracelular). Assim. progressivamente. surgem modelos cada
VCI. mais complexos.
Redlstrlbulçio
As propriedades físico-químicas de rnedicumentus interferem
no seu cquilfbrio entre compartimentos. mns outros fatores.
como irrigação sungüínea e barreiras alteram O tempo até que
esse equilíbrio seja alcançado. Conforme o medicamento. às
vezes nem há tempo para que ocorra esse equilíbrio. Por exemplo.
:1 água plasmática representa cerca de 5% da composição do
organismo: a intersticial. 16%: a intracelular. 35% e a gordura.
20%: a participação de tecido nervoso nes: e componente "gor-
dura" é baixa. sendo mais baixa quanto maior o tecido adiposo.
A irrigaçãa sangliinea diferente interfere na distribuição
de medicamentos. sendo mais marcante u irrigação dife-
rente do tecido cerebral e da gordura subcutânea. ambos à
espera de vubstâncias lipo. solúveis. Como o cérebro tem mais
irrigação. a substância lipo olúvel atingirá primeiro es e te-
cido e. depois. se redistribuirá para o tecido periférico.
Tecidos mais nobres. como o sistema nervoso e o coração.
recebem maior Iluxo de sangue. sendo o tecido adiposo mais
pobre em vascularização, Então. quando se administra um me-
dicamento por via intravenosa. se não houver uma barreira
específica. ele será levado inicialmente cm maior quantidade
aos tecidos ruais irrigados. nos quais sua concentração tecidual
se equilibra rapidamente com a alta concentração no plasma.
Com o tempo. todavia. fi concentração nos tecidos pouco irri-
gados começa a crescer à custa da retirada do medicamento
pela circulação sangüfncn. Simultanenmente. inicia-se uma queda
da concentração nos tecidos mais nobres. que cedem o medicamen-
to ao sangue. estabelecendo-se uma redistribuição do medica-
mento mI! que seja utiugidu ti equilíbrio em todos os tecidos.
Esse fenômeno é especialmente importante quando se mi-
nistrum substâncias de grande lipossolubilidadc e que são dis-
rribuídns aos tecidos por difusão passiva lipídica.
Por exemplo. após a administração intravenosa de uma única
dose de tiobarbitúrico. este medicamento. que é bastante
lipossolüvcl. acumuln-se rapidamente no SNC. provocando
depressão e anestesia. À medida que o sangue circula por tecidos
menos vuscularizados. como músculos e gordura. o medica-
mento pa~~a do plasma pura esses tecidos, diminuindo seu
nível pla~mático. Para manter o equilíbrio. há devolução do
riobarbinirico do SNC para li corrente sangüfnea, reduzindo
sua conccmração no encéfalo. O que leva ao fim do estado de
anestesia em poucos minutos.
Portamo. o tiobarbitúrico tem rápido início de efeito anes-
résico, que também cessa rapidamente em razão de sua
redistribuição. com aumento de concentração no tecido adiposo.
Isso sucede antes que o metabolismo e a eliminação do me-
dicamento tenham aluado significativamente na supres ão do
efeito anestésico. O estado de torpor. entretanto. mantém-se por
horas. pois quando se inicia a eliminação do medicamento ocorre
o fenômeno inverso. isto é. o tecido adiposo passa a devolver
a substância lentamente à circulação. mantendo-se uma baixa
concentração snngüínea.
IIOTIANSFORMAÇDES
A biotransfonuução, juntamente com os fenômenos de absor-
ção. distribuição e excreção. participa do importante meca-
nismo regulador de nfvcis plasmáticos de medicamentos.
A aceleração da biotrunsfonnação de um medicamento reduz
sua concentração no sangue. diminuindo. como con eqüên-
cia. sua ação Iarmucolõgicu. A inibição da biotransformaçâo,
ao contrário. prolonga o tempo de permanência do medica-
mento no organismo. conferindo-lhe maior tempo de ação.
A velocidade de biotransformação de medicamentos costuma
ser alterada por diversos furores. entre os quais outros medica-
mcntos. Tais implicações são conhecidas como "interações
medicamentosas". tema de grande relevância em relação a
pacientes com necessidade de prescrição concomitante de
vários medicamentos.
Importlncla Fisiológica
A biotransformação ou metabolismo de medicamentos é a
altcrnção química que I) medicamento sofre no organismo, em
geral sob ação de enzimas incspccíflcas.
As enzimas, nas suas funções catalíticas, exigem a presença
de cc-fatores e. quase sempre, de pequenos íous, como o magnésio.
Os medicamentos combinam-se com as enzimas, da mesma
forma que com os receptores farmacológicos. A interação se
faz mediante atração eletrostãtica. ponte de hidrogênio e força
de van der Waals. O complexo enzima-medicamento permite.
em seguida. o aparecimento de produto da reação (chamado
de mewbólito) e recuperação da enzima.
Os rnetabõliros formados possuem propriedades diferentes
dos medicamentos originais e. como regra. atividade farma-
cológica e potência tóxica são reduzidas. Esse fato, aliás, fez
com que a biotransforrnação fosse denominada desintoxicação.
na suposição de que o organismo lançaria mão desse processo
para inativar os tóxicos; contudo, esse termo não se aplica
mais. visto que nem sempre os medicamentos são inativados,
Durante u biotransforrnnção. os medicamentos podem ser
ativudos: é o cuso da codefna, da mctadona e da fenazona, que
liberam mcrubóliros ativos no organismo.
No decorrer do processo, us moléculas pouco polares se
convertem em moléculas mais polares. tornando-se mais so-
lúveis em ttgulI. por is o mais fáceis de serem excretadas pelos
rins. Maior polaridade de suas moléculas também propicia ti
conjugação com outras moléculus.
Ademais. no organismo. um medicamento pode ser biotrans-
formado por vãrias vias rneurbõlicas. conforme lIS enzimas pre-
sentes. Assim, II quantidade e o tipo de metab61itos formados
variam sensivelmente de (mimai para uni mal e. em especial.
entre os uni mais de espécies diferentes.
Sistemas Enzimáticos
Após sua absorção. os medicamentos podem sofrer biotran -
formação no sangue. sob ação de e terases, Numerosos é tere
de origem endógena. como a acetilcclina e exógena, como 3
procaína, são hidrolisudos, de imediato, por esterases.
A biotransformação ocorre principalmente em õrgãos como
fígado. rins. pulmões e tecido nervoso. O fígado, em particular.
tem grande importância pela elevada concemração de enzimas.
Testes bioquímicos efetuudos com diversas frações do tecido
hepático. obridas por centrifugações sucessivas, permitem verificar
enzimas nos microssomas. nas rnitocôndrias e na' fração solúvel.
Fração Mitocôndrica
É obtida após centrifugação do homogeneizado do tecido he-
pático durante 20min, II cerca de 9.000 x G. Destaca-se nessa

fração n monoarnina oxidase (MAO). responsãvel pela degra-
dação oxidativa das aminas. como dopamina, noradrenalina.
serotoninu e tiramina.
Fração Microssômica
Corresponde aos fragmentos dos retículos endoplasmáticos e
é obtida por centrifugação cm torno de IOS.OOOx G, durante
60min.As enzimas se localizam predominantemente na superfície
do retículo endoplasmático liso. Os compostos mctabolizados
pelo sistema enzimático dos microssornas são. invariavelmente.
lipossolúvci». incluindo-se a maioria dos medicamentos que
atuam no sistema nervo o central.
Quanto 11 estrutura molecular das enzimas que constituem
o sistema. h:1provas de que algumas delas têm núcleo pirrõlico
com o :ítOIllOde ferro 11semelhança de hemoglobina. Omura e
Saro denominaram tal enzima de citocromo P-4S0, porque o
)( complexo formado com o monóx ido de carbono apresentava
~ um pico de absorção espectrofotométrlca no comprimento
:! de onda 450nm. Nas reações oxidauvas, o citocromo P-4S0.
~ juntamente com outras enzimas, como NADP-citClcromo c
il (P-450) redutasc, NAD-citocromo b5 rcdutasc c citocromo
requer oxigénio molecular além de NADP (nicotinarnida-udenina
"j'
dinucleotídeo). A NADP-citocromo c (P-450) rcdutase e a
'AD-citocromo b~rcdutase têm a função de transportar elé-
trens provenientes de NADP e NAD. respectivamente. para
o citocrorno P--I50. O clétron proveniente de NADP é levado
ao citocrorno P-450 pela NADP-citClcrUl1Io {' (P-450) redutase
eé usado para reduzir o complexo citocromo-substruto. enquanto
O procedente de NAD é transportado, via NAI)-cilOcromo "5
rcdutase e cirocromo IJ,. e introduzido no citocrorno ferroso.
de forma oxigenada. O primeiro elétron, proveniente de NADP.
pode ainda chegar ao ciiocromo P-450 via NAD. citocromo c
(P-450) rcdutasc e ciiocromo !Js'
A mobilização de uma ou duas fontes de elétrons. assim
como a participação do ciiocromo b, no transporte de cléiron
procedente da NAD. como via alternativa. dependem funda-
mentalmente da natureza do susbstrato a ser mctnbolizado e
das formas do citocrorno P-450 atuantes. Em resumo. NADP
e NAD aruarn como doadores de elétrons para reduzir o citocromo
P-450 que. por sua vez, ir:í ativar o oxigêuio molecular. O
oxigénio as~illl urivado seria o responsável pela oxidação do
sub trato. Con. orne-se uma molécula de O, para cada molé-
cula de substrato oxidado. sendo um (lt01110(le oxigénio intro-
duzido na molécula de substrato e outro reduzido, formando-se
água. O citocromo P--I50 dos microssomas hepáticos tam-
bém catalisa alguma, rcaçõcs rcdutivns, como a nitro e a
azorrcdução. Nesses caso . os cléirons são conduzidos aos
substratos sem a participação da molécula de oxigénio.
Estudos realizado . nos últimos 30 anos. com microssumas
e com o citocrorno P-..j50 purificado demonstram. claramente.
a existência de múltiplas formas de citocromo P-450. como:
CYP3A4 (o mais importante). CYP2D6. CYP2C9, CYP2C 19.
CYP2EI, CYP2A6 e CYPIA2.
Fração Solúvel
A fração solúvel (ciiosol) corresponde ao sobrcnudantc da cen-
trifugação li 105.000 x G. Ela contém numerosas enzimas meta-
bolizadorus de medicamentos. entre outras as cstcrases, que
degradam os éstcrcs (procaína. acetilcolinu ctc.). as umidases
que hidrolisum a procainamida, as desidrogcnuses que atuam
na oxidação de ãlcoois e aldeídos e as transfcruscs (glutationa-
trollsferase,uridina-glicose desidrogenase) que catalisam a trans-
ferência de grupos de um doador a Ulll :teeptor nas reações
conjugativas.
Farmacologia • 337
Principais Vias Metabólicas
Os rncdicumentus são convertidos em mcrabõlitos ativos ou
inativos sob açfio de enzimas diferentes. As diversas reações
químicas que os medicamentos sofrem no organismo podem
ser agrupadas em quatro tipos principais: oxidação. redução,
hidrólise c conjugação. Na maioria dos casos, as duas primei-
ras rcaçõcs representam « fase I do processo e as reações de
conjugação constituem a fase 2.
A oxidaçâo é um dos tipos de reações bioquímicas mais
frcqücntcs. Dentre as enzimas catai isadoras dessas reaçõcs merece
destaque especial o sistema enzimático dos microssomas. sistema
esse que é responsável pela degradação da maioria dos medi-
camentos Iipossolúvcis, a par de substâncias naturais. tais como
hormônios esteróides e bilirrubina:
• As transformações oxidaiivas catalisadas pelas enzimas
micrôssomicas incluem:
- ll idroxilnção na cadeia alif(ltic:1 011 no núcleo aro-
mático.
- Remoção dos grupos rnetil e etll dos átomos de oxi-
génio. nitrogénio ou enxofre.
- Dcsaminação ou troca de um grupo amina (-NHz) por
um oxigénio.
- Adição de oxigênio e enxofre ou nitrogênio, além de
outros processos.
• As oxidações catalisadas por enzimas não microssômicas
são menos variadas. São exemplos a oxidação das aminas.
álcoois a aldeídos e aldeídos a ácido. Dentre outros
substratos têm-se adrenalina. riraminn, histnminn, etanol.
acctaldeído etc.
Podem também ocorrer reaçõcs de rcduçõo, por exemplo.
o hidrato de cloral. o clornnfenicol c li sullumidocrisoldinu. O
hidrato de cloral é convertido a tricloroctunol sob ação da
desidrogcncsc, O clorunfcnicol e a sulfamidocrisoidina sofrem
uitrorrcdução c azorredução. respectativamente, pelo sistema
enzi m(lt ico dos microssornas.
A reação til' hidrólise é responsável pela degradação de
numerosos medicamentos que possuem ligação éster ou amida
na sua estrut ura, Medicamentos como procaína, acerilcolina e
ácido acerilsalicílico degradam-se pela hidrólise. É interes-
sante observar que nem todos os ésteres são hidrolisados no
organismo. A atropina, por exemplo, embora seja hidrolisada
rapidamente nos coelhos, é pouco degradada no homem e em
ratos. As enzimas responsáveis pela hidrólise de ésrcrcs e amida
são encontradas no plasma e na Iração solúvel de tecidos. prin-
cipalmente do Ilgudo.
As rraçõcs de conjugação consi tem na combinação de
moléculas pequenas, quase sempre existentes no organismo,
com os medicamentos ou seus rnetabõlitos. Esse processo em
geral compreende duas fases: a primeira. de síntese do doa-
dor de radical e, a segunda, de transferência desse radical do
doador para () accptor, no caso, o medicamento. Portanto, dois
tipo de enzimas atuam no processo. a sintetase e a transferase,
respectivamente. na primeira e na segunda fase da reação,
A conjugação glicurônica é a reação mais importante da
fase 2 em vertebrados, tendo-se em vista a variedade de tecidos
que a realizam e a quantidade de metabõlitos que se formam.
O doador do ácido glicurônico é o ácido uridino-difosfato
glicurônico (UDPGA), sintetizado no fígado sob ação de enzimas
da fração solúvel, a UDP-glicose dcsidrogcnase. a partir da
UDP-glicose. A síntese UDP-glicose. por sua vez. requer fonte
de carboidrato e adenosina trifosfato (ATP). A transferência
do ácido glicurônico para o mcdicamento é mediada pela UDP-
glicuroniltransferase. em especial do f(gado.
Compol\tos heterocfclicos, aromáticos ou alif(lticos que pos-
suem grupos hidroxila. carboxila. amino. imino e sulfidrila
338 • Tratado de CIInica Médica
são facilmente conjugados com o ácido glicurônico. Certas
substâncias. como as aminas aromáticas, são acetiladas no organis-
mo pelas enzimas situadas na frução solúvel do fígado. O
doador do grupo acet iI é a acet ilcoenzima A, descoberta du-
rante investigações sobre a acerilação da sulfanilamida.
Na conjugação com o ácido sulfúrico ocorre, inicialmente.
o fenômeno conhecido como ativação do sulfato. que consiste
na formação do doador do sulfato, o 3-fosfoadenosina-5-
Iosfossulfato (PAPS). pela combinação do radical sulfato com
a. moléculas ATP. O grupo sulfato é transferido. na presença
da transferase (sulfoquinase), para os compostos aromáticos ou
alifãticos que apre. entam grupos hidroxílico ou amínico. As
enzimas catalisadoras dessas rcaçõcs são encontradas na Irn-
ç:10solúvel do ligado. Por exemplo. sofrem sulfamção: cloranfenicol.
urninas aromãticas, fcnóis. esteróides fcnõlicos ou alcoólicos.
Na biotransformnção por reação de metllação, o doador do
grupo metil, nu rcação de mctilução, é a Svudenosilmerionina,
sintetizada na presença das enzimas da fração solúvel do fí-
gado. As enzima que catalisam a transferência do grupo metil
são chamada de N-metiltransferase. Ovmetiltransferase ou S-
meriltransferase. conforme a transferência se faça para nitro-
gênio, oxigênio ou enxofre da molécula do medicamento. Essas
transferases são encontradas na fração solúvel do fígado e da
medula adrenal. As catecolaminas como noradrenalina, dopamina
e adrenalina. além de outras aminas, como a serotonina e o
âcidoâ-hidroxiindolacético, são inativadas pela rcação de
rnctilação.
A conjugação com (I glicina se faz ii custa da coenzima A
e da glicina N-acilase. Sofrem esse tipo de conjugação certos
ácidos arnmãticos. como ácido benzóico. ácido salicílico. ácido
isonicotfnico e outros.
A conjugação com a glutattona se dá com medicamentos
do tipo hidrocarbonetos aromãticos. huletos orgânicos. fen6is.
ésteres e cloretos: podem ser conjugados no lIgado com o tripeptídeo
glutationa. O, conjugados são excretados pela bílis 011 mela-
bolizados a ácido mercaptúrico e excretados por urina e
bflis. A transformação dos conjugados com glutationa a ácido
mercapuirico e faz em quatro etapas principais:
• Conjugação do composto com a glutationa, espontanea-
mente ou pelas glutariona-Setransfereases citoplasmáticas.
• Remoção de ghnamina pela gama-gtutamiltransferase.
• Remoção de glicina pela cistcinilglicinase.
• Acctilação da ci teína remanescente pela N-acetiltran
ferase.
fatores Que Inlluem na Blotransformação
Numero os fatores do próprio organismo que recebe o medi-
camento. ou dependentes de fatores externos, modificam as
condições fi iolõgicas normais e interferem na biotrunsformação.
aumentando ou diminuindo sua intensidade. Os fatores mais
relevantes são descritos a seguir.
Espécie Animal
A exi tência de diferentes enzimas nas diversas espécies animais
repre enta fator de importância ii ser considerado nos estudos
pré-clínicos de novos medicamentos.
Pode-se observar acentuada variabilidade de biotrnnsformação
entre variadas espécies animais. Por exemplo:
• A nnfetamina pode sofrer dois tipos de degradação: hi-
droxilação aromática e subsequente conjugação ou de-
sarninação da cadeia alifúticu, seguida pela oxidação.
A hidroxilação é a principal via metabólica em ratos.
mas secundária para as outras espécies, enquanto a desa-
minação é a principal reação observada em cobaias, ma-
cacos. cães e homens. Cerca de um terço da anfetarnina
ingerida é excretado inalterado e outro terço é desarninado
e oxidado a ácido benzóico.
• A hidroxilação aromática da curnarina ocorre in vitro
com o homogeneizado hepático de muitas espécies, entre
as quais homem, gato e coelho, mas não com o homo-
geneizado de ratos c camundongos.
• A conjugação glicurõnica. uma das reações mais frequentes.
surge em peixes. répteis e anfíbios, mas não em insetos.
Entre os mamfferos, o gato manifesta deficiência no meca-
nismo de glicuronilação. O metabolismo da Ienilbutazona
igualmente npresentu grande variação conforme as espécies.
A meiu-vida biológica da Ieuilbutuzonn no homem é de
72h e, no coelho. de 3h.
Idade
A atividadc enzimática está quase ausente nos recém-nascidos.
O desenvolvimento de atividade enzimática se faz após o nasci-
mento, com velocidade variável segundo as espécies animais.
Esta é a causa principal da hiperbilirrubinernia em recém-nascidos,
os quais carecem de glicuroniltransferase e, portanto, são incapazes
ainda de metabolizar medicamentos e bilirrubina por conjuga-
ção glicurônica.
Experiências feitas em ratos evidenciam que animais ve-
lhos apresentam atividade enzimática reduzida. Tal fato, ali-
ado à redução da capacidade excretora dos rins, pode, às vezes,
provocar intoxicação pelo acümulo de medicamentos no or-
ganismo em animais senis.
Fatores Genéticos
Pesquisas realizadas no homem mo tram que existe urna grande
variabilidade na capacidade de metabolizar medicamentos de
indivíduo pura indivíduo. Às vezes. tais variações se devem aos
próprios fatores ambientais. porém. outras, são decorrentes de
fatores genéticos. O estudo dos fatores genéticos que alteram
a biotransformação e o efeito de medicamentos é denominado
[armacogenética,
Certas mutações genéticas podem acontecer, tendendo a
aumentar ou diminuir a quantidade de enzimas, ou modificar
a estrutura alterando sua atividade. Pacientes com tais altera-
ções respondem de forma inesperada aos medicamentos, sendo
quase impossível prever o efeito farmacológico, a não ser pelo
controle dos níveis sangUíneos.
As características individuais relacionadas com O metabolismo
de medicamentos. contudo. na maioria dos casos são conse-
qüências da herança genética.
Por exemplo. medindo-se as concentrações plasmáticas da
isoniazida em vários indivíduos após administração de mesma
dose c representadas como histograma de freqüência de distri-
buição, obtém-se uma curva descontínua ou bimodal. As expe-
riências clínicas demonstram que a isoniazida, no homem, sofre
conjugação com a acetilcoenzima A para formar acetilisoniazida,
A velocidade dessa acetilação é variável; alguns pacientes con-
seguem metabolizã-la rapidamente e outros mais lentamente.
formando-se assim. numa população, duas subpopulações
diferentes. que representam dois fen6tipos distintos.
A hidrólise de atropina em coelhos é outro exemplo da
variação do tipo descontínuo. Alguns coelhos silo desprovi-
dos da enzima "atropinesterase". produzidaper um gene ou
par de genes. mas ausente na maiorin das espécies mamíferns.
incluindo o homem. Evidentemente. os coelhos portadores
dessa enzima silo muito resistentes ii ação da atropinu. A ad-
ministração de doses crescente da atropinu cm coelhos e o
registro da respectiva freqüência de morte permitem eviden-
ciar uma distribuição tipicamente bimodal,

Indutores Enzimáticos
Certas substâncias. como fenobarbital. inscticida» clorados c
hidrocarbonetos policic licr», carciuogêuicos, são capazes de
promover e:-.timulaç:io da atividadc cnzirnárica. aumentando
o número de moléculas <I.: enzimas específicas ou suas ativi-
dades enzimáticas.
A estimulação da .uividudc. particularmente do sistema
enzimático do retículo cndoplásmico do fígado. permite acclc-
ração da biotransformaçâo de muitos medicamentos. alteran-
do. em conseqüência, a uura,ãll I.! a intensidade de suas açõcs.
Um dos primeiro-, trubalhos sobre o tcnômcno de indução
foi realizado pur Richardson 1"1 al. (I r)52). no qual os autores
relatam que o potente agente cnrcinogêuico La-dlmetiluminoa-
zobcnzcno n~u produz hcpatumax quandu \! .ulministrado a ratos
concomitantemente com II 3'"H:lilculantrCllo, /\ intcração desses
dois agentes foi interpretada cumo decorrente da ação estimu-
lante do 3-mctikulalllrellu sobre a:. cuziuias dos microssomus
hepáticos que mctnhuliv.un u JA-dimetilal11inuazobcllzeno.
De fato. o :\-ll1clilcol:llllreIlO é UI11 dos indutores mais potentes.
A injcção diária de 3-metilcolalltrcno intrapcritoncal cm ratos.
durante três dias. aumenta IIU III Ini1110 duas veles a concentração
do citocromo P-450 dox microxsoma» hepáticos. O fenobarbital.
por três dias. eleva cerca de três vezes o conteúdo cnzimãrico.
Em animais previamente tratados 1:0111 indutores como feno-
barbital, fcnilbuiazona c uminopirinu. os efeitos farmacológicos
de zazolamina e hcxobarbiral são significamcmcntc reduzidos.
110 mesmo tempo que seu metabolismo é sensivelmente aumcn-
udo.A atividade aualgésicu da a'M)ci:u;ãu de propoxifeno, para-
cctamol e hidroxizina iII \";"11 é igualmente diminuída quando
x administrada COIII o fenobarbital.
oó
'" Diversas cxpcriência-, Ichas no homem demonstram u ocor-
'7
"T rência de Icnômeno-, semelhantes: por exemplo, diminuiçâo
~ do nível ~:tllgiiíneo de aminopirina. cm pacientes tratados com
~ Ienilbutnzoua e aumento da excreção de mctubólitos desmctilados
da dipirona em paciente intoxicados por Icnobarbital.A pla-
centa de mulheres fumantes hidroxila mais prontamente o agente
c3Jcinogcnico 3A-hen7.opirellu. pni~ vfírios hidrocarbonetos
aromáticos policíclicos. inclusive o bcnzopireno du cigarru.
são potente~ indulOre~.
Os indutorc:o. enlimálicos lambém elevalll o lIIetabolismo
dos honnônios eSleróidcs e outros constiluintes normais do
organismo. Tal fato sugeriu o uso de indlltores cm IllUit:IS
cvcntu:llidadcs: trat:llllcnto da s(ndrome de Cushillg. pr~~vcn,ãll
de icterícia ':1l1 rCl'ém-na~cid(ls e correçiiu de dcliciência
enzimática heredilária. . cm 1967. Lesões s~l'ialll I:ausadas cm conseqUência de liga-
Os indutores podem :.cr líteis ainda 110 Ir:llamcntu dc intoxi-
cação por in~elicid:t, halogo.:lladlls. tia prevctlção de c.:flllccrpor
agentes polucllle~ do mcio :lIllhicntc e lia rcgctlcraç'ão hep:ític:l.
A inlen ificação da síllle,e protéica propicia a regeneração do
tecido hepático.
Entretanto. u 1I~1I inadcquado desscs indutores pode :Il"ar-
retar gr:l\'es c()lIlplica'iilC~. Por cxemplo. tratamcnlo de pacientes
com griseofulvina C \'arfarin:l diminui o efeito anticoa!!ulante
destaúltima: após sll~pcn~ão da criscofulvina. rc~taur.t-se ~ efeito
da varfarina. podendo provuc71r hemorracia.
A administr:lção repcl ida de um mcdic:u~lel1lo pode aumentar
a alividade enzirn:ílica. e'limulando a sua própria biotransfor-
mação. Dentrc os compu'tos quc assim se cOlllportam têm-se
fenilbul:l7ona. harhillíricll' e trallquilizanlcs.I\li:ís, talmec:l-
nismo explica. peln meno, parcialmcnte. o fenômeno de tole-
rância OC:l\ionado pelo U:'CI conlilluado desses medicamentos.
Inibidores Enzimáticos
Diversilic:ldas :o.ubq:incia~ excrcem :lç50 inibidora de enzim:ls.
alterando o efeito farmacol6gico de outros medi<::llllcntos ou.
Farmacologia • 339
conforme a intensidade e II local de a,ãll. modificando a fun-
ção normal do organismo.
São exemplos significativos os inibidores da MAO (monoarnina
oxidase). os inibidores de enzimas do rcuculo endoplasmático
e os inibidores da uldcídc-dcsidrogenasc. Entre os inibidores da
,MAO. têm-se as hidrazidas (iproniazida), aminas (anfctarnina,
pargilina e tranilcipromina) e os agentes simpatornirnéticos
(cfcdrinaj.A inibição da MAO acarreta acumulo de seus substratos
naturais. entre os quais a dopamina. a noradrenalina e a serotonina
nos seus locais de uçâo,
Agentes inibidores antlcotincsterásicos provocam efeitos
semelhantes ao~ que ocorrem com a ~1/\O. com acumulo da
accülcolina por inibíçâo de sua hidrólise em ácido acético e
colina.
Dentre os inibidores de enzimas e:o.táo dicrilaminoctanol
do ácido difcnilpropilncético (SKF 525-1\). que :IIU:lsobre as
enzimas inibindo-as por mccunismo não competitivo. mas que
por si só não produz efeitos funnacológicos de grande impor-
tância, O hcxuhurhitul, na vigência desse inibidor. induz ao
sono cerca de três vezes mais duradouro. O metabolismo iII
vitro de substâncias como succinato, fumarato e malato tarn-
bém é impedido na presença desse inibidor. A hidrólise de
procafna iII vitro é retardada pelo SKF-525-A, por mecanismo
competitivo.
Embora em menor grau. ctionina, puromicina, dactinomlclna,
cloranfcnicol c tctraciclina inibem o sistema enzimático do
retículo endoplasmático. interferindo na síntese proteica.
A aldcüto-dcsidrogcnasc é inibida pelo dissulfeto de te-
tractiltiuram (dissulfiram) que também inibe a dopamina
bcur-hidroxilnse implicada na :.ínlc!>e de carccolnminns. A
uldcúlo-dcsidrogcnase catalisu a oxidação do aldeído acético.
proveniente da oxidação do etanol, Sendo cvta a principal via
de degradação do etanol no organismo. a inibição da aldeído-
dcsidrogcnasc resulta no acumulo de ácido acético. dcsenvol-
vendo hipotensão acompanhada de sfndrome extremamente
dcsugradãvel. O dissulfiram. utilizado para combater o alcoo-
Iismo crónico, pode trazer graves conseqüências. pelo acumulo
de acetaldeído no organislllo.
Biotransformação e Aspecto ToxicolÓgico
/\ possibilid:ldc de eerros agentes lerupêuticos. quimicamente
inerres. produzirem lesões tcciduais por mcio de seus meta-
bólitos interlllediórios alt:lll1cnlc reativos foi proposta por I3rodie,
ções covalentes dos metab61itos a macromoléculas teciduais.
A propósito. um mecanislllo semelhante havia sido atribuído,
por ~liller e Miller. cm 1966. à carcillogenicidade de várias
:.ubstâncias. Assim. ainda qlle a biotr~lIlsformação seja um dos
imporrantes processos de eliminação de substâncias farma-
cologicamente :lIi,,:!:. no organismo. às vezes é fenômeno que
contribui para cX:lccrbar efeitos colaterais ou tóxicos de di-
\'ersos medieamentos.
Alguns medicamento. como codcina. c1orpropamida e
~ifal11picina. tf:lnsformam-se cm composto terapeutieamente
ath'os: outros. como p:lr:lCCtalllol. fcnilbutazon:t. cloranfenicol
e furosemida. convertcm-!>e em ueriv:!dos t6xicos. Essas con-
"crsõcs se fazem ~ob ação dc en7jm.1smicrossômicas e os metabólitos
result:lllleS são altamcnte ch:trofilicos. com grande poder de
fixaçãolls macromoléculas tcciduab. Experiências realizadas
cm :lIlimais dc laborat6rio Illo:.tralll eMreita correlação entre
a ligação de mctabólitos e a incidência de necroses hepáticas.
O parneelamol. tidu clltre os an:llgésicos como um dos mais
scguros em sua aplicação terapêutica normal. pode produzir
necrose falai cm doses elevauas. O limiar de sua loxicidade é
dependentc de divcrsos fatorcs. entre os quais: (I) depleção
340 • Tratado de Clinica Médica
do cc-substrato endógeno. o 3-fosfatodenosina-5-fosfossulfato.
porquanto a conjugação sulfãtica. a par da glicurônica, é uma das
significativas vias metabólicas do paracetamol: (2) dcpleção
da glurationn. que reage covalenternentccom o mcrabõlito rcntivo
do puruccrumol.
A conjugação da glututiona com o meiabõlito tóxico do para-
cetamol é muito mais intensa em animai do que no homem.
Tratamento prévio de r:HOScom fenobarbital. que acelera o
desaparecimento de purucctumol do plasma c tecidos. potencia
acentuadamente as necroscs hepáticas. bem como as combi-
naçõe covalentes do medicamento a macromoléculas. Inver-
samente. o tratamento de animais com um inibidor do citocromo
P-450 reduz o grau de fixação proteica e previne a incidência
de necrose. A falta de correlação entre o nível tecidual do
paracetumol e a hepatotoxicidade realmente leva a acreditar que
() merabélito tóxico seja o responsável pela lesão hepática. Em ca-
mundongos. a ligação covalente c a necrose hepática silo eviden-
tes somente em doses de paracetarnol que depletarn acima de
85% a glutationa do fígado.
Fenilbutazona. cloranfenicol e furosemida provocam efeitos
tóxicos por mecanismos similares aos descritos. Os radicais
livres resultantes de sua mctabolização reagem covalenternente
com rnacromoléculas teciduais de diversos órgãos.
Anemia aplásrica subsequente ao uso prolongado de c1oran-
fenicol com certeza está relacionada com a aruação do metabôlito
aiivo do medicamento sobre a medula óssea. Tianfcnicol. o
anãlogo sintético obtido pela substituição do nitro-grupo de
cloranfcnicol pelo metilsulfonil-grupo. não tem ocasionado
anemia aplásrica. Experiências laboratoriais mostram que o
cloranfcnicol combina-se covalenternente com rnicrossomas
hepáticos doze vezes mais que com o riunfenicol. Os micros-
somas hepáticos induzidos pelo fenobarbital apresentam li-
gação covalente com cloranfcnicol e tianfenicol em intensidade
10 e 3 vezes maior. respectivamente.
Glutationa é deplctadu do fígado de animais tratados com
fenilbutuzonae cloranfenicol. mostrando importante desempenho
na inarivação de meiabõlitos. Diferentemente. a furoscmida não
dcplcra. de modo significante. a glurariona hepática. Lesões
hcpãricus por bromobenzeno c tetracloreto de carbono igual-
mente aparecem por ligação covalente de radicais liberados.
após biorrnnsformação dos compostos pelo citocrorno P-450.
EICREÇlo
Os medicamentos inalterados ou seus metabõlitos são excretados
por diferentes vias. conforme as propriedades físico-químicas.
Medicamentos gasosos. como os anestésicos gerais e, em menor
ou maior grau. os voláteis. como o álcool. são excretados pela
via pulmonar. os compostos sulicientemente polares ou hidrossolüveis
são excretados. de modo predominante. pelos rins.
Encontram-se nas fezes os medicnrncntos administrados por
via oral e não absorvidos pelo trato gastrintesrinnl ou aqueles
nb orvidos e eliminados junto com a bílis.
Os medicamentos podem ser excretados. ainda. com as secreções
externas. como salivar, lacrimal. na ai e sudoríparn, ou pelo leite
matemo. A quantidade eliminada com o leite, em particular. embora
represente apenas uma pequena parcela do total excretado, even-
tualmente pode afetar a criança alimentada ao peito.
E.ereçio Renal
A excreção de medicamentos pela urina resulta de três processos
renais: filtração glomerular. secreção tubular e reabsorção tubular.
Najiltraç(io glomerular. apenas os medicamentos combi-
nados com as proteínas ou os de moléculas grandes são reti-
dos no compartimento sangüíneo. Medicamentos altamente
lipossolúveis, depois de sofrerem filtração glomerular, são
reabsorvidos por difusão passiva nos túbulos renais. Por meio
do. rins. portanto. são eliminadas substâncias polares e sufi-
cientemente hidrossolüvcis.
A secreção tubular contribui igualmente para a elimtnação
de medicamentos do organismo. Assim. silo excretados as peni-
cilinas, a fenilbutnzona. O ácido snlicllico. [I quinina, sulfas e
compostos de arnônio quaternário que competem entre si, no
nível tubular. por um mesmo carregador, É o caso, por exemplo,
da excreção do ácido úrico. inibida por pequena quantidade de
ácido salicflico. Substâncias como o ácido p- (benzilsulfonamida)
benzóico e as cianinas inibem a secreção tubular de substâncias.
A primeira. de ação mais geral, outrora foi usada para aumentar
o tempo de ação de penicilinas. retardando sua excreção.
Os medicamentos excretados por filtração glomerular e
secreção tubular têm meia-vida biológica curta.
A reabsorção tubular também pode interferir na meia-vida
biológica do medicamento. Tratando-se de substâncias de ca-
ráter ácido ou básico. o pH do meio intratubular passa a exer-
cer influência no grau de ionização dos elerrõlitos, determinando
sua maior ou menor reabsorção. O aumento do pH intratubular
reduz a reabsorção de ácidos e eleva a de bases.
A propósito. fundamentado nesse conhecimento, tem-se
proposto o uso de bicarbonato de sódio no tratamento com-
plementar da intoxicação por fenobarbital. O bicarbonato de
sódio teria li função de alcalinizar o líquido imratubular para
elevar o grau de ionização do barbitúrico. que é um eletrõlito
fraco. de carãier ácido e, com isso, acelerar a sua excreção.
A determinação da velocidade de excreção de certos medi-
camentos pelos rins serve como valioso subsídio no diagnóstico
da função renal. Dados quantitativos da função renal podem
ser obtidos pelo método de depuração ou clearance, que con-
siste em mcdir fi quant idade absoluta de uma substância excretada
pelos rins em Imino relacionando-a com seu nível plasmático.
Para tal. uti liza-se substância do tipo inulina, excretada exclu-
sivamente por filtração glomerular, sem sofrer reabsorção nem
secreção tubular.
UxV
Depuração (mUmin) = ---
P
Em que:
U = concentração da substância-teste por mililitro de urina.
=
V volume da urina excretada por minuto.
=
P concentração da substância-teste por mililitro de plasma.
Em indivíduo adulto normal do sexo masculino, a depura-
ção de inulina é igual à quantidade filtrada pelo glomérulo-
aproximadamente 130rnUmin. indicando que 130mL do plasma
são filtrados pelo glomérulo por minuto.
Calculando-se fi depuração de um dado medicamento "X",
pode- e determinar parcialmente o mecanismo compreendido
na sua excreção renal. Depuração maior que II da Inulinu indica
que o medicamento sofre secreção tubular além da filtração
glomerular. Depuração menor que a da inulina significa que
o medicamento, após ser filtrado. é parcialmente reabsorvido .
. Certos ácidos orgânicos, como o ácido p-amino-hipúrico, são
inteiramente removidos do plasma numa simples passagem pe-
los rin . desde que seu nível plasmático não ultrapasse a capa-
cidade transportadora do carregador. Em indivíduo adulto normal,
do sexo masculino. seu valor é de 650mUmin. Em clínica, usa-
se o p-amino-hipurato de sódio, cuja depuração representa a quan-
tidade do fluxó plasmático através dos rins.
Medicamentos que são rapidamente secrerados pelos túbulos
renais em forma ativa, como as penicilinas, podem ter meia-
vida prolongada com o uso de substâncias que inibam o transporte
ativo pelos túbulos renais. como a probenecida. Após a adrni-

nistração da probcuccida por via oral. a excreção urinárin de
penicilina restringe-se ii fraç:io filtrada pelo glomérulo. permitindo
redução dc atl! quatro vczes u dove habitualmente ministrada.
Como a probenccidu inibe a reabsorção tubular de ácido úrico.
em dose- adequadas aumcntu a excreção desse ácido. o quc
torna útil seu emprego no tratamento da gota.
Excreção Biliar
Medicamcmos e seus mctabõlitos costumam ser excretados
pela bílis. sendo encontrados nas fezes.
A passagem de medicamentos do sangue para a bílis é in-
fluenciada por diversos ratore~. A maioria dos medicamentos
aniônicos excretados na hílis povsui peso molecular elevado.
Somente os de peso molecular superior a 30(). cm ratos e a
500. no homem. são cxcrctudox cru quantidades significantes.
Em ratos. medicamentos de pcso ruolccular inferior a 300 são
excretados cm menos de 5% da dose adminivtrada. Entretanto.
sub tâncias cutiônicas, mesmo de peso molecular da ordem
20. são encontradas na bílis. sem grandes variações nas difc-
rentes espécies uni mais.
A polaridade da molécula é outro Iaror determinante da
excreção biliar de medicamentos. Na passagem de moléculas
para a bílis. parece ser significante não só a presença de gru-
pos polares, mas o equilfbrio de suas propriedades hidrofflica
e lipofílica.
A biotranvínrmaçâo de medicamentos igualmcnrc favorece
a excreção biliar. pois aumenta a polaridade das moléculas.
além de elevar o seu peso molecular. O 3.-1-b<!nlopireno. por
exemplo. rem peso molecular igual a 252 e é uma substância
não polar: é prontamente excretado aplÍ' sofrer hidroxilução
e conjugação glicurônicu.
Interessante é que a pavsugcm de medicamentos do sangue
para a bílis se faz por mecanismo de transporte ruivo e. cm geral.
contra elevado gradiente de concentração. Tal mecanismo é
comprovado por cvidêncins de que: (I) diversos medicamentos
competem entre si na secreção biliar. (2) o processo é saturado
por excesso de subsiânciu» c (3) a secreção de algum, medica-
mentos é reduzida ou abolida por inibidores metabólicos.
Admite-se que pelo menos três sistemas de carregadores par-
iicipam do processo, sendo cada sistema responsável pelo transporte
de um grupo de compostos. Assim. ácidos orgânicos como
bromossulfalefna, penicilina. clororiazida c probenecidu. que
competem ent re si, seriam transportados por um sistema. Esses
íons não interferem na passagem de substâncias n50 iónicas do
tipo ouabalna e outros gl icovídcos curdtneos. que seriam iruns-
portados por outro I>istcnla. O terceiro ~ru(l() \! o de bavcs, entre
:IS quais ~iiocxcruplos II oxi lcnônio. a bcu/omcmmina. a N-lIlcti 1-
nlcoiinamida c a d-tul)()cul'ílrina.
Clinicamente. a secreção biliar de bromovsulfulcínu é usada
em prova de função hcpãticu. Em indivíduos normais. a maior
parte do coruntc administrado intrnvcnosamcntc é excretada
no duodeno. no intervalo médio de 30min. O aumento desse
tempo pode indicar depressão da função hepática.
A excreção biliar é particularmente relevante para os com-
postos que sofrem ionização no pH do intestino e, por conse-
guinte. não são reabsorvidos.
~lediC3menlos excretados pela bili: podem ser reabsorvidos
no intestino quando suas molécula-, apresentam elevado coefi-
ciente de partição 6lcohíglla. A pune ab,or\'ida retorna ao fígado.
noqu31podcr.í novamente passar para a hfli, c alcançar o duodeno:
éocirlo(,lIIem.heprí/ic(I.que retém por maÍ\ tempo as ,ubstâncias
no organi\llIo.
IH ciclo entcro-lH:p:ític() eOIll diver~\)s medicamentos. entre
eles os horl1li\ni()~c~tl'Ogêniel)s e proge~togênicos. digitoxin<t,
trinitrnlo de pentaeritritol, Illorl'in::t. indometacina c diazepam.
Farmacologia • 341
Muitas VC7es. o medicamento vofrc conjugação glicurônica
no fígado. antes da excreção biliar. Embora esse conjugado
seja mais polar c dificfl de ser absorvido pela mucosa intes-
tinal. a glicuroniduse da nora bacteriana pude hidrolisá-lo c
liberar o medicamento. permitindo sun reabsorção.
PARAMETROS FARMACOCINtTlCOS
Parâmetros [armacocinéticos de rnedicarneruos são indicadores
numérico. de propriedades de medicamentos decorrentes de
suas caracrerísticas de absorção. distribuição, biotransformação
e excreção.
Dessa forma. II efeito trrapéutico til' cada medicamento é
I';IICII/(/(/O li .W(/ posologia correta, pois apenas se obtém o
efeito desejado de um medicamento quando ele atinge O local
de ação cm concentrações adequadas:
• Doses subterapénticas surgem quando a quunt idade admi-
nistrada ao paciente é insuficiente para que o medica-
mcmo atinja conccntruçõcs eficazes no local desejado.
Por exemplo. não. e consegue tratar uma infecção quando
o antibiõtico não atinge pelo menos o nível inibidor mínimo
que impeça o desenvolvimento microbiano.
• Superdose (ou superdosagem, ou overdosey acontece quando
as doses são demasiadamente altas e, ainda que eficazes,
aumentam o risco de reações adversas ou tóxicas.
A informação sobre a posologia recomendada, que faz parte
da informação de todo medicamento, precisa ser avaliada perante
as condições própria-, do indivíduo: htihitox, fatores genéticos,
intcraçõcs, automcdicação e outros podem acarretar insufi-
ciência ou excesso do medicamento no orgunivmo.
Es:>avariabilidade indiv idual e fatore~ inicrcorrcntcs podem
alterar o comportamento do medicamento no organismo a tal
ponto que uma doxc "recomendada" em bulas pode, eventual-
mente. ser insuficiente para alguns pacientes e, para outros,
excessiva.
Conhecendo o paciente. a doença c os principais parâme-
tros farrnacocinéticos do medicamento receitado, médicos e
farmacêuticos, têm melhores condições de decidir sobre a dose
mais conveniente. intervalos entre doses, horários de admi-
nistração. correlação com a alimentação, podendo otirnizar a
monitoração de resultados terapêuticos e efeitos adversos.
Absorção
Para rncdicamcntos administrados por via oral é indispensável
ao médico COl1hcccr:
• A porcentagem de absorção esperada para o medicamento
prescrito em jejum e com alimentos (às vezes assina-
lundo influência cspccffica de CCrlOS tipos de alimento ).
• Algumas carncrerísticas do medicamento: solubilidade.
lipossolubilidadc (coeficiente de partição óleo/água).
constante de dissociação (PKA). tamanho da molécula
(conforme referido neste capítulo).
De modo geral. medicamentos lipossolúveis com elevada
ab: orçâo tendem a sofrer pouca influência de outros fatores e
os níveis atingido, no sangue são relativamente regulares.
Medicamentos de absorção retardada. mas não diminuída por
alimenlOl>. podl!m ou não influcnciar o efeito terapêutico UIS
ve:l.es. é até vantagem obtcr menor variação dc níveis sangüí-
neos e ação por lempo prolongado).
Outros ratores. como inter:lç()e~ eom medicamentos anti-
ácidos ou que interfiram lia secrc<;ll11gástric:. ou na motilidade
gastrintestinal podem Mo:!' decbivlls para impedir que () medi-
camcnto atinja nívei~ tel'apCutico~ ellca~es.
342 • Tratado de Clinica Médica
Medicamentos de baixa taxa de absorção. da ordem apenas
de 20 a 30%. são mais suscetíveis ti variações dos níveis san-
gülneos que possam atingir. sendo necessária monitoração
cuidadosa do efeito terapêutico e de efeitos adversos.
Nível SangUíneo Máximo e
Início de Ação do Medicamento
o nivel sangiiineo máximo de um medicamento representa a
concentração mais elevada alcançada no sangue depois da ud-
ministração oral. Na prática, as dosagens do medicamento em
geral são feitas no soro (nível Sérico) ou no plasma (nível
plasmático).
Em terapêutica, é l'undarncntnl que o pico da concentração
supere a conccntrnção ntiva do medicamento no órgão-alvo:
as Figuras 33.2 e 33.3 ilustram de forma esquemática a importância
des~e parâmetro. pois interessa saber se o medicamento atingiu
o nivel plasniático efica; (N PE), isto é. a menor concentração
que deve alcançar no plasma para que atue eficazmente. Interessa
também saber por quanto tempo permaneceu acima do NPE.
O It'lII/}O de inicio do efeito do medicamento se dá quando
este atinge o NPE.
Após o início do efeito do medicamento. a absorção con-
tinua até que o medicamento atinja o nível máximo (ou pico
de concentração), que não deve ultrapassar o nivel máximo
tolerada. pelo risco de rcaçõcs tóxicas.
O nível máximo atingido está vinculado à forma farma-
cêutica de apresentação e outras características do medica-
mento. não :lpenas ao princípio ativo e à dose ministrada. É
possível controlar li velocidade de liberação do princípio ati-
vo e sua absorção para produtos diferentes administrados pela
mesma via.
Por exemplo. quando se dá um medicamento na mesma
dose. em formulações diversas, as curvas de absorção podem
ser diferentes. A Figura 33.2 exemplifica um medicamento
em duas formulações com absorção total semelhante. mas uma
delas não atingindo o NPE. A linha traçada no nível de 4[.1g/
mL representa o nível plasmático mínimo eficaz (NPE). Em-
bora a quantidade total absorvida possa ser equivalente para
ambas as formas farmacêuticas, a forma "A" tem ação tera-
pêutica eficaz. mas o mesmo não ocorre com a forma "B".
A Figura 33.3 representa o que poderia haver com O nível
máximo tolerado e o nível plasmático eficaz (NPE) de um me-
dicamento ministrado em formas farmacêuticas diferentes. A forma
"A", apesar de eficaz. seria potencialmente tóxica. ao passo
que a forma "B··. com absorção mais lenta. produziria con-
centrações bem acima do NPE sem atingir níveis tóxicos.
É importante observar que o parâmetro "tempo em que ocorre
o pico máximo de concentração sungüínca (ou plasmática. ou
sérlca)" está intimamente relacionado com a taxa de absorção
do medicamento e com a forma farmacêutica de apresentação
com a qual é administrado.
o t 2 3 4 8 lO 12 14 16 20
Tempo (h)
Figura 33.2 - Exemplo de concentração máxima e nivel plasmático
eficaz (NPE) de um medicamento em diferentes formas farma-
cêuticas de apresentação
Na medicação contra a dor. deseja-se resposta rápida c é
essencial que o analgésico atinja rapidamente o pico máximo
de nível sangüíneo.
Para a maioria dos tratamentos, convém verificar o tempo
em que o medicamento supera o nível plasmático eficaz e perma-
nece acima dele (no exemplo da Fig. 33.3. a forma farmacêu-
tica HB" fica ativa entre 2 e IOh). condição que permite espaçar
o intervalo entre doses.
Pode ser que paro espaçar intervalos entre doses sejam desen-
volvidas formas farmacêuticas de apresentação, pelas quais o
medicamento atinja temporariamente níveis acima do nível
máximo tolerado. Vejamos. se o medicamento provocar bra-
dicardia, como o diltiazem, a forma farmacêutica "A" pode
causar efeitos adversos. corno cansaço, até que O medica-
mento volte a níveis abaixo da concentração máxima tolerada
e o coração volte a bater mais rápido. Na Figura 33.3. da
forma farmacêutica "A". o nível máximo é atingido em Ih c o
medicamento mantém-se quase 2h em concentração acima de
seu nível máximo tolerado.
Curva de Nível SangUíneo
Quando um medicamento é dado rapidamente por via intravenosa,
ele atinge o nível sangüíneo máximo, sendo progressivamente
eliminado (Fig. 33.4).
Com a administração oral, existe um aumento progressivo de
seu nível sangüíneo, mas ao mesmo tempo já se inicia a elimi-
nação. Se depois dessa administração forem coletadas amo -
tras de sangue para determinação do seu nível sangüfnco em
tempo diferente, obter-se-é a curva de nível sangüíneo (pcrlil
sérico ou plasmático) do medicamento (Fig. 33.5).
A concentração do medicamento no sangue em um deter-
minado momento é função de várias constantes inerentes ao
princípio ativo e ~ forma farmacêutica de apresentação na qual
é ministrado (parâmetros farmacocinéticos): absorção, distri-
buição. biotransformação e excreção. O nível sangUíneo re-
flete a dinâmica do medicamento nos diversoscompartimentos
orgânicos; numa primeira fase em que ocorre ascensão do nível
sangüíneo, há predomínio na absorção do medicamento, se-
guindo-se a fase de diminuição do teor sangüíneo. em que
predominam a distribuição, a biotransforrnação e a excreção.
Na curva de nível sangüíneo existem três parâmetros consi-
derados relevantes para o estudo comparativo entre formulações
di ferentes que contêm o mesmo princípio ativo: (I) concen-
tração máxima: (2) tempo em que se dá o pico de concentra-
ção (ver item Nível sangüíneo máximo e início de ação do
medicamento): (3) lrea sob a curva do nível sangüíneo.
O cálculo da área sob (I curva de nivel sangülneo é o principal
parâmetro indicador da absorção de um medicamento. Sua deter-
minação, que pode ser feita matematicamente pelo cálculo da
área trapezoidal, expressa-se em quantidade/volume x horas.
Na prática, costuma-se simplificar a denominação, utilizando-se
apenas área sob (/ curva, ou as iniciais ASe, em português
(ou AUe, area under lhe curve, em inglês).
Tal cálculo de área representa, em última análise, a quan-
tidade do medicamento absorvido após a administração de dose
única, isto é, a quantidade de medicamento presente no orga-
nismo durante um intervalo de tempo.
Por exemplo. na Figura 33.3. as formas farmacêuticas "A"
e "B" apresentam área sob curva, para IOh, de 34.2Ilg/mUh:
idêntica para as duas formulações. A análise <ta Figura 33.3
revela que essas formas farmacêuticas não são bioequivalente .
sendo preferível a forma "B", pois a forma "A" faz com que
o medicamento atinja nívei tóxicos no organismo.
Obtém-se o melhor efeito farmacológico quando o medi-
camento é absorvido e mantém seu nível acima do NPE e abaixo
do nível máximo tolerado.
 Farmacologia • 343

ligação a Proteínas Plasmáticas Alu (O- 20h)

~g
6
c>---<) A • ]4.4 mr)( h
É preciso cuidado c vigi I:incia com intcraçõcs de mcdicamen- :::;
tos que exibam alto grau de ligação às proteínas plasmáticas. /' Formulaç30 A "---.B.]42~)( h
~ • mL
Mcdicurncntos comuns c aparentemente inofensivos. como o .s +4--~r--------------------------NMT
analgésico ácido :lcctibalicílico, podem deslocar o medica- e
~
menro das protcínav, aumentado 11 nível sungüfnco da forma ~
disponível. õ.
-.;
Mcdicarnemos como a vurfurinu. com 99% de ligação a .2:
z
proteínas. podem ter sua atividade duplicada pelo simples
deslocamento de I'd-. Quando a ligação protéica é pequena, a 0'/,' 3 4 6 8 10 12 14 16 20
Tempo (h)
preocupação com c.. e parâmetro diminui. Um medicamento
com IOo/cde ligação protéica e 90% disponíveis para distri- Figura 33.3 - Exemplo de picos de concentração e curvas de
buição terá sua atividadc pouco alterada se I % for deslocado nível plasmático de um medicamento em diferentes formas far-
das proteína, plusmâticas. macêuticas de apresentação diante de nível plasmático eficaz
(NPE) e nível máximo tolerado (NMD
Volume Aparente de Distribuição
o indicador de diMribuiçiio de maior importância é a distribuição ângulos cm rclução 1\ linha base (ver Fig. 33.4). Em tais condi-
relativa entre o~ volumes intra e extracelulares, habitualmen- ções, costuma-se definir uma t'lz bifásica (meia-vida bifásica)
te denominado 1'111111111' apurentr de disnibuiçã« (Vd). pois o como uma meia-vida inicial com ângulo a, seguindo-se à
sangue é a principal via de entrada c distribuição de medica- sua distribuição e uma meia-vida terminal, mais lenta que a
mentos no organismo e essa distribuição depende das propriedades inicial. que corresponde à eliminação mais lenta do organis-
da própria substância e do organismo. mo. com ângulo 13.
O volumea/}(I/'C'II/C' de distribuição é definido como o volume A obtenção de níveis eficazes do medicamento no sangue
de líquido necessário para conter a quantidade total (Q) do não está unicamente subordinada li meia-vida plasmática, pois
medicamento no corpo. na mesma concentração prc: ente no esta é determinada a partir de uma única administração intravenosa.
plasma (Cp). 011 seja. relaciona a concentração do medica- Formal' farmacêuticas dc Iiberação lenta, por via oral, pellets
mento no organismo com a sua conccnt ração no sangue. subcutâneos ou outras modificações Iarmacoténicas influen-
ciam decisivamente o intervalo entre doses. Assim, embora a
Q mcia-vidu do medicamento seja futor determinante do inter-
VD=-
Cp valo entre as doses, podem-se utilizar intervalos regulares entre
as administrações de medicamentos (de 6/6h ou de 8/8h) ou
o VOIIlII1l: (Ot:llaparente de distribuição de um medicamento horários mais Ilcxívies (três vezes ao dia ou antes das refei-
estima a extensão c vua distribuição pelos compartimentos lí-
ções). de modo que os níveis sanguíneos oscilem dentro do
quidos do organismo e sua captação pelos tecidos. Valor ele- intervalo terapêutico.
vado parn o volume de distribuição implica cm distribuição
ampla. ou extensa captação pelos tecidos, ou ambos. Para alguns
medicamentos. o volume aparente de distribuição é maior que Depuração Plasmática
o volume corpóreo. vendo a concentração do medicamento.
em certos tecidos. superior à plasmática. Por outro lado. va-
o parâmetro depuração plasmática, remoção do medicamen-
to do compartimento central, tem seu valor expresso em uni-
lor pequeno de Vd indica distribuição limitada c pouca cap- dadcs de volume/tempo (por exemplo, mLlmin). indicando a
tação pelos tecidos. excreção do medicamento para fora do organismo ou outras
Atualmentc, COSIIIIl1:1-Secmprc incluir I) Vd na descrição
formas de remoção do sangue, como maior captação por um
dn farmacocinética dc medicamentos. determinado órgão c sua blorransforrnação nesse órgão, como
ocorre com o iodo ou os horrnõnios T, e T. (rriiodotironina e
Meia-vida tetraiodorironinn) cm relação i\ glândula tire6ide c ao ffgndo.
respcct ivamcntc.
Para pre crcver, é indivpcnsâvel tcr noção de quanto tempo o
medicamento permanece arivo no organismo. ° que pode er
entendido como a meia-vida do medicamento. que é o tempo
em que sua concentração no organismo se reduz mciade (50lJc)
à

do seu valor máximo inicial.

ti meia-vida (t'l,) plasmática de um medicamento é o tem-
po em que sua conccmração no plasma diminui 50% do valor
máximo inicial,
Meia-vida biolágica é o tempo cm que ii concentração de
um medicamento no organismo diminui 50% de seu valor máximo
inicial. A tY, biológica é um dos principais parâmetros a scr con-
siderado naprescriçüo de medicamentos. pois dela depende o
1'10 __0,59)
esrabelecimeruo do intervalo entre doses. C0l110 nesse valor estão , o
incluídos diversos compartimentos. ela é mais difícil de ser mcn- 1 ~~~~ ~~~~~

surada c de menor valor prático que a meia-vida plasmática. o 10 ZO ,O <O 50 60 70 10 to 100110 110
Bolo 1.""",.pO< • <1000 (MIn)
Algun~ medicamentos sofrem diferentes processos de dis- Dose
tribuição. hiotransfonuaçâo c excreção, com variação na velo-
cidade de diminuiçâo da. concentrações sangülncas, podendo Figura 33.4 - Curva de nível plasmático após administração de
ser representada. matcrnaticumcntc por retas com diversos um medicamento em dose única por via intravenosa
344 • Tratado de Clínica Médíca
Pico de nível mjximo
Pico
T~mpodo pko eH
"lVcl mãlimo
AJt. sob ~ (UNa de
OV,l 2 1 4 10
T.mpo (h)
Figura 33.5 - Curva de nivel plasmático de um medicamento
após administração de dose única por via oral
Sua importância para conhecimento do medicamento é relativa,
porque a depuração plasmática está relacionada (influencia)
com a meia- vida plasmática do medicamento, que é o parâmetro
descrito no item anterior.
Estadode Equilíbrio lSleadv Slale)
Nesse estado. existe uma relação relativamente constante entre
a entrada e a saída do medicamento do compartimento central para
o periférico, portanto com manutenção dos níveis plasmáticos do
medicamento sem variações com relevância clínica (Fig. 33.6).
É o que se consegue obter. por exemplo, com infusões venosas
contínuas. Na prática. também se considera o estado de equi-
Ifbrio para um medicamento administrado por via oral ou intra-
muscular quando. apesar das variações entre doses. os picos
e vale se mantêm relativamente constantes e dentro do inter-
valo terapêutico útil.
O tempo necessário para que um medicamento atinja o "estado
de equilíbrio" é um indicador bastante referido nas mono-
grafias de produtos farmacêuticos. sendo de grande relevância
na avaliação dos resultados da terapia medicamentosa.
ESTUDOS FARMACOCINlTICOS
Nos estudos tarmacocinéricos, a movimentação dos medica-
mentos de um compartimento para outro modifica sua con-
centração nesses locais. Tais modificações podem ser descritas
por meio de modelos matemáticos, os quais constituem, enfim,
o principal objetivo dos estudos cinéticos. Essas análises ma-
temáticas expõem a transferência de medicamento entre dife-
rentes compartimentos orgânicos.
O método primordial para estudo das curvas obtidas é O da
dissociação dessas curvas em equações exponenciais (método
de logaritmos com ajuste interativo pelos mínimos quadrados).
Tais equações. representadas em gráficos ortogonais lineares-
logarítmicos (isto é. "semilog"). mostram-se como segmentos
de retas. Assim. é possível conhecer graficamente, com razoável
Tempo
(Múltiplos de tY.~)
Figura 33.6 - Níveis plasmáticos após administração repetida de
um medicamento até atingir o estado de equilibrio (steady state)
grau de precisão. o provável número de compartimentos pelos
quais um determinado medicamento transita.
Para simplificar os estudos e o raciocínio de biodisponíbi-
lidado, costuma-se sclccionar apenas dois ou três companí-
mentes principais. pois a subdivisão em mais subgrupos dificulta
exponencialmente o cálculo da quantificação dos medicamentos
no organismo.
12
Compartimentos
Em geral, lIS anãlises comparti mentais farmacocinéticas são
desenvolvidas pelo estudo contínuo dos níveis plasmáticos do
medicamento, conhecendo-se a quantidade injetada intraveno-
sarnentc ou apurando-se ii quantidade absorvida.
Se considerarmos apenas dois compartimentos, os fluxos
unidirecionais de substâncias "S" através de membrana, do
compartimento "I" para o compartimento "2" e vice-versa,
são dados. respectivamente, por:
J 12 = knS1
=
J~, k21S2
cujos índices indicam os sentidos do fluxo unidirecional.
enquanto o coeficiente "k'2" representa a proporcionalidade
entre a quantidade de substâncias no compartimento" I" e o
fluxo de ''1'' para "2". ou seja:
cm que:
k é o coeficiente de proporcionalidade;
S é a quantidade de substância; e
J é o fluxo de I para 2.
Percebe-se, então, que esses coeficientes exprimem a quan-
tidade fracional de substância transferida através da membrana
para o compartimento adjacente por unidade de tempo. São.
por conseguinte, relacionados com a velocidade de transfe-
rência do medicamento de um compartimento para outro.
Na absorção, teoricamente, considera-se o aumento contínuo
da concentração do medicamento na corrente sangüínea a partir
do exterior, no qual foi depositado. Concomitantemente, para
a maior parte dos medicamentos,'há distribuição para outros
compartimentos do organismo, além de biotransformação c
excreção por órgãos apropriados.
Modelo de Compartimento Único
Se um medicamento ficasse limitado a um único local de
armazenagem. ou se o organismo fosse todo homogêneo. sem
barreiras, ele se comportaria como se fosse um modelo de COI/I'
partimento único,teórico em princípio. no qual se presume que
o medicamento seja absorvido e distribuído, instantânea e
homogeneamente. por todo O organismo.
Aproxima-se desse modelo a introdução rápida de albumina
sérica humana marcada com truçador radioativo (131(, 12S(, "Cr
etc.) por via intravenosa. O traçador mais comum é o mi e o
composto recebe, usualmente, a sigla RIlSIHSA (radioactive
/25·iodille ",,,,,(111
serum albuminy. A dose é conhecida e essa
substância. durante certo tempo em indivíduos normais, não
deixa o compartimento intravascular, Assim;após algum tempo
(em média, cerca de IOmin). é possível saber quanto do inje-
tado existe e~l I mL de plasma. A divisão do valor da dose
injetada pelo valor determinado do plasma após l Ornin dá o
volume plasmático do indivíduo:
Vp = DICIO

Em que:
Vp é o volume plasrnãtico:
O é a dose injctada: e
CIOa quantidade de substância existente em I ml, de plasma
no 102 minuto.
Nesse modelo. podem se encaixar medicamentos confinados
no compartimento plasmático. como a heparina. Podem também
ser considerado. medicamentos que se distribuem apenas no
compartimento extracelular. como veeurônio. gentamieina.
carbenicilina (por terem baixa lipossolubilidude. não pene-
tram com facilidade na~ célulns e não atravessam nem a bar-
reira hemarocnccfãlica. nem :1 barreira placentária).
Modelo Bicompartimental
o modelo hlcompanimcntal ou de dois compartimentos abertos,
também teórico. aproxi ma-se mais da realidade e tem implicnçõcs
~ práticas. Em geral. boas soluções matcmriticas são facilmente
~ relacionáveis com as noções gerais sobre o destino dos medi-
~r- camentos no organismo.
~ Considera-se um dos compartimentos como compartimen-
to central. de pequeno volume aparente. no qual a dose co-
nhecida do medicamento é introduzida e instantaneamente
difundida; o outro, de maior volume aparente, é o comparti-
mentoperiférico. Esse dois compartimentos não correspondem
obrigatoriamente a em idades unatômicas precisas. São espa-
ços teórico de distribuição dos medicamentos por vários lí-
quidos e tecidos. nos quais a!>concentrações relativas podem
ser ba iante distintas. O compartimento central pode ser con-
siderado como a soma do volume plasmático (ou sangüínco)
com o líquido extracelular de tecidos altamente perfundido
(coração. pulmões. fígado. rins e glândulas endócrinas). Na
prática. a distribuição no compartimento central ocorre em
tempo mais ou menos curto (alguns minutos) e () equilíbrio
entre concentração do medicamento no plasma e nesses teci-
dos se e tabelecc rapidamente. mantendo-se constante.
O compartimento periférico é formado de tecidos de menor
perfusão. como músculos. pele, glândulas salivares e tecido
adiposo. nos quais os medicamentos penetram mais lentamente.
A excreção se faz do compartimento central, por meio do
coeficiente de eliminação "Ke", que também pode ser calcu-
lado (ver Fig. 33.1).
O estudo do modelo bicompartimcntal está na dependên-
ciado conhecimento dos volumes aparentes dos dois companimcn-
tos, que são derivados das características de fluxo sangüíneo
(isto é, da irrigação) de cada tecido ou órgão, além da afini-
dadeecapacidade de tran porte do medicamento para tais regiões.
A esses fatores assoei ..m-sc as características próprias do me-
dicamento (polaridade.Iipossolubilidadc c hidrossolubilidadc.
PKA, ligação nos tecido e proteínas. local e velocidade de
biouansformação etc.).
Modelo Tricompartimental e
Compartimentos Múltiplos
No modelo bicompanimcntal consideramos o compartimento
sangUíneoe o extracelular de tecidos ahamente perfundidos como
compartimento único. o entanto. para alguns medicamentos.
as diferenças de concentração no sangue e no espaço extracelu-
lar são significativas a ponto de se tornar necessário considerar
essesvolumcsemseparado. I~'>Odetermina o estudo tricompartimental
aberto. de modelo matemático mais complexo.
Quanto mais detalhes se conhece sobre as propriedades de
um fámaco. maiores são as possibilidades de atentar para
compartimentos múltiplos (Fig. 33.7). Contudo. como a farma-
Farmacologia • 345
cocinética é um orientador da posologia. os estudos começam
a ficar muito complexos e a utilização desses conhecimentos
não é útil na prática médica.
O estudo fannacocinético abrangendo tecidos como ossos,
esmalte. dentina. estruturas pouco irrigadas como articulações
e olhos. ou mesmo "compartimentos scrnifcchados". como o
liquido cerebrospinal. só poderá ser feito com modelos rnulticom-
parti mentais complexos.
Equações diferenciais do tipo geral são montadas para cada
compartimento:
dP
- =k
dt 'J
IPI 1- KI' IPI I
em que a variação de rudioatividnde no compartimento "i'
(isto é. dlli/dt) depende da entrada de troçador no comparti-
mento (k ) e de sua saída (-k ).
'J I"
OS dados experimentais são comparados com dados calcu-
lados por computador e n precisão entre as duas curvas (expe-
rimentai e teórica) dá a idéia do quanto o modelo se aproxima
da realidade biológica.
Análises de Modelos
Matemáticos dos Estudos Cinéticos
O objetivo dos estudos cinéticos é a análise do modelo mate-
mático que tenta descrever as modificações de concentração
do medicamento cm cada compartimento. Como se verá a se-
guir. classificam-se essas modificações como "cinética de or-
dem zero". havendo ainda "reuções de capacidade limitada",
nas quais a concentração do medicamento determina o tipo
de cinética que predomina em cada instante,
Quando um medicamento administrado por via venosa. ele
é
entra no compartimento "sangue". que na verdade tem dois com-
ponentes principais (para fins de estudo de medicamentos): água
e proteínas. Água, que representa cerca de 5% da água corpórea,
pois nela se dissolvem as substâncias administradas; proteí-
nas. porque muitos medicamentos com elas se combinam.
Nos modelos bicompartimentais abertos, aplica-se o estudo
cinético de primeira ordem. Parte-se do princípio de que o
medicamento somente entra ou sai do sistema pelo comparti-
mento central e de que entre este compartimento e o perifé-
rico existe transferência reversível do medicamento, de tal forma
que o compartimento periférico funciona como reservatório
ligado apenas ao central.
O tratamento matemático do estudo cinético de primeira
ordem é usado para descrever a saída do medicamento de ambos
os compartimentos do sistema. Assim. a taxa de remoção do
medicamento de um cornpurtimcnto é proporcional à sua
concentração nesse local: quanto maior for essa concentração,
maior quantidade de medicamento e líquido no compartimento.
A quantidade de medicamento que sai diminui proporcional-
mente com o tempo, conforme reduz sua concentração.
Figura 33.7 - Exemplo de modelo multicompartimental (com base
na distribuição de contraste radiológico [p.amino.hipurato IJII)
em ratos, incluindo uma porcentagem de perda para o tecido he-
pático e um compartimento de retardo entre rins e bexiga)
346 • Tratado de Clínica Médica
Todos os tipos de eliminação irreversível da substância do
compartimento central (biotransformação, secreção e excreção
renal, eliminação pulmonar, eliminação por glândulas sudo-
rfparas, salivares, gástricas etc.) são também associados a uma
constante de primeira ordem denominada taxa de eliminação
"Ke". Isso ocorre porque também dependem de processos como
difusão passiva, filtração. fluxo sangüfneo regional, transporte
etc., que possuem as características de cinética de primeira
ordem, ou seja, funcionam abaixo do ponto de saturação dos
processos implicados.
Dessa forma, em cada instante de tempo (t), a concentração
do medicamento no compartimento central "CI" é função de
sua taxa de eliminação "Ke", da taxa de transferência para o
compartimento periférico "kI2", da sua concentração no com-
partimento periférico "C2" e da taxa de transferência "k2, ,. deste
para o central. A taxa final de intercâmbio de "C," é dada pela
soma dos dois processos
dC/dt = Ãk,S, - KeC, + k21C2
ou
dC/dt = Ã (k'2 + Ke)C, + k21C2
e a taxa final de "C 1.,
••
dC/dt = ~k21CI + kl2CI
dC/dt = AKeC,
em que recebem sinal positivo os fluxos que incrementam
a substância no compartimento considerado e sinal negativo
os que reduzem sua concentração.
Essas duas equações diferenciais lineares de primeira or-
dem sâo base matemática para o modelo bicompartirncntal.
Elas podem ser modificadas para vários métodos de adminis-
tração de medicamentos e resolvidas com o uso das transforma-
ções de Laplace para explicar [unções relacionadas entre "CI"
e "Cl" com o tempo.
O estudo cinético de ordem zero pode ser tido como modi-
ficação particular da cinética de primeira ordem. Nesse estudo,
a taxa de transferência de medicamento de "C," ou de "C2"
não depende de sua concentração nos compartimentos. As-
sim, por exemplo, a quantidade do medicamento transferido
na unidade de tempo de "CI" para "C2" pode ser invariável após
determinado tempo. desde que o medicamento em estudo seja
continuamente introduzido em velocidade constante no com-
partimento "CI". Isto ocorre, entre outros casos, como:
• Administração intravenosa contínua de vários antibióticos.
• lnjeção intramuscular ou subcutânea de medicamento na
forma de depósito, do qual o princípio ativo é liberado
lenta e constantemente.
• Após ministração por via oral, sempre que o fator limitante
da velocidade de absorção for o ritmo de dissolução das
partículas do preparado farmacêutico. . 'OSOlOGIA
• Após aplicação cutânea, desde que o medicamento es-
teja em quantidade considerável (o mesmo não se dá em
vias mucosas como a oral, ocular etc.).
O estudo cinético de capacidade limitada também é conhecido
como cinética de Michaelis-Menien, aplicada comumente para
mecanismos envolvidos no transporte específico de medicamento
(carregadores) e com enzimas metabolizadoras deste.
No primeiro caso, enquanto os mecanismos carregadores
não forem saturados, o medicamento segue a usual cinética
de primeira ordem. Quando houver saturação dos carregado-
res, a quantidade transferida na unidade de tempo passa a ser
constante, como na cinética de ordem zero. Exemplo típico é
o ácido p-arnino-hipúrico, que até o nível plasmático de apro-
ximadamente Img/lOOmL segue cinética de primeira ordem
em sua passagem para a luz dos túbulos renais. Em concentra-
ções plasmáticas superiores. a capacidade de transporte atinge
seu máximo (Tm) e a quantidade de medicamento transferida
passa a ser constante na unidade de tempo.
A análise [armacocinética de modelo bicompanimental é
o método mais simples de administração de medicamento
para análise farmacocinética. Corresponde à administração rápida
de dose única (D) diretarnentc no compartimento central ou
intravascular, Supondo haver disuibuição instantânea do
medicamento nesse compartimento. a concentração "CI" alcançada
imediatamente após a administração é igual à dose dividida
pelo volume do compartimento central "VI". Nesse instante.
a concentração do medicamento no compartimento periférico
é zero, ou seja:
CI (1 • Ot
= D/V 1 e C 2 (I • U,
=O
Logo após administração do medicamento, ele começa a
ser transferido para o compartimento periférico, até atingir
certa concentração "C2", com tendência ao equilíbrio (stead)'
statev. Vale lembrar que "cquilfbrio' não implica necessária-
mente cm C, = C2: além disso, o volume do compartimento
periférico "V 2" é fator primário de "C2•••
Alinhando-se os pontos relacionados entre "CI" e tempo,
em gráfico semilogarítmico, obtém-se a curva com dois com-
ponentes lineares.
A rápida queda inicial na concentração, chamada de [ase
alfa 011 de distribuição, representa o processo de distribuição
do medicamento do compartimento central para o periférico.
Assim que essa fase se completa, a curva entra na fase beta
ou de eliminação lenta. na qual o desaparecimento do medi-
camento do organismo é determinado pela eliminação irre-
versível do compartimento central. Como se vê, essa curva
pode ser decomposta em duas retas associadas, cada uma. às
respectivas fases da curva.
Projetando-se as retas no gráfico até o ponto de intersecção
para t = O. obtêm-se os coeficientes teóricos de nível plas-
mático, respect i VII mente denominados coeficiente alfa e coe-
ficiente beta. os quais são obviamente dependentes da dose
total administrada (D), dos volumes dos compartimentos
"V I'· e "V 2" e das inter-relações físico-químicas de medi-
camentos e organismo (ver Fig. 33.4).
Os ângulos formados pelas retas das fases alfa e beta e pelo
eixo das ordenadas não dependem da dose fornecida, mas sim
dos valores dos coeficientes de eliminação "Ke" e dos inter-
câmbios entre os dois compartimentos ··k12"e "k21".Esses ângulos
definem dois parâmetros. respectivamente, coeficientes alfa
e beta que são híbridos e dependentes de outros fatores.
Outras situações aparecem na dependência do tamanho dos
compartimentos, gerando numerosas equações.
Cinética e Administração dos Medicamentos
Os medicamentos podem ser ministrados em dose única, em doses
sucessivas a tempos predeterminados, ou em infusão contínua.
A escolha de cada forma de administração, na clínica, está estri-
tainente associada às propriedades físico-químicas e fármaco-
lógicas dos princípios ativos. No estudo farrnacocinérico, O modo
de administração influi sobremaneira. determinando análises
matemáticas peculiares.
Quando um medicamento é dado por via oral ouintramuscular,
leva-se em conta o tempo que ele gasta para alcançar a corrente
sangüínea. Por essas vias, o medicamento sofre absorção gradativa
e, em particular por via oral, raramente é completa.
Então, configura-se mais um espaço no estudo bicompar-
timental, envolvendo o tubo gastrintestinal ou a região intrarnus-
cular, Desses locais é que o medicamento é transferido para

o compartimento central. A velocidade da transferência está
relacionada com a constante de absorção.
Na infusãointravenosacontínua, eliminam-se os fatores ligados
à absorção.pelo fato de o medicamento estarsendocontinuamente
introduzido no compartimento central. São exemplos de medi-
cantemos que assim podem ser usados: nitroprussiato de sódio,
levalorfano, dopaminu. lidocafna. isoprotercnol. hcparina etc.
As dosesmúltiplas são úteis quando a administração é feita a
intervalos de tempo regulares. Os intervalos podem ser ajus-
tadospara cada medicamento de acordo COI11 a meia-vida bi-
ológica. velocidade de biotransformação. taxa de eliminação
e disponibilidade nos locais de ação de cada uma.
Partedos princípio: Iarrnacocinéricos empregados no estudo
dainfusão contínua é aplicada ao estudo da administração de
medicamentoscm doses múltiplas com intervalo con tante.
Apóscadadose. li nível plasmático alcança um valor máximo.
maiorque o valor médio. Nesse momento, a velocidade com que
O medicamente sai do local de aplicação e penetra no compar-
timentocentral é igual :1 velocidade da remoção por distribuição
e eliminação. Durante o restante do intervalo até li próxima dose.
o nível plasmático seguediminuindo gradarivamenrc até abaixo
do nível médio, atingindo menor valor no instante em que se
igualamas taxas de absorção e eliminação.
Obviamente. as concentrações sungüíucas no estado de
equilíbrio serão elevadas quando as doses forem maiores ou
os intervalos de administração forem menores. Pode haver
ncúrnulo do mcdicnrncnto no organismo se O intervalo entre
as dosesfor menor que sua meia-vida de eliminação.
Quanto maior o intervalo entre as doses de administração
do medicamento. maior é a variação do seu nível sangüíneo
em torno de seu valor médio. Pode-se reduzir tal flutuação.
diminuindo simultaneamente as doses e os intervalos de admi-
nistração, aproximando a situação 11 de infusão contínua, na
qual o estado de equilíbrio é alcançado após algum tempo.
Na prática clínica. COstuma-seadequar o intervalo entre as
doses,aproximando-oaoda meia-vida s~ll1gLiínea ou de eliminação
do medicamento. de tal modo que o medicamento permaneça
todo () tempo dentro do intervalo terapêutico.
Certos medicamentos demoram muito tempo para atingir
nível plasmático ideal. como alguns digiiálicos ministrados
por via oral; a situação pode ser incompatível com a situação
clínica de emergência do indivíduo. Em tais circunstâncias. é
válida a utilização de Outra via de absorção mais rápida. ou de
dose inicial maior. também denominada sobrecarga inicial
ou dose de ataque.
Blodlsponlbilldade e Bioequlvalência
A posologia de um medicamento depende diretamcntc: (I) do
tempocm que o medicamento permanece no organismo. acima
do nível de efeiividude e abaixo do nível tóxico: (2) do tempo
cm que as alterações turmacodlnâmicas, corno efeito anrimi-
crobianoou antiparasitário. persistem no organismo depois que
O medicamento é eliminado. Portanto. além de saber como
ageo medicamento. é indispensável conhecer alguns parâme-
tros de biodisponibilidade. início do tempo de ação. ligação
protéica e meia-vida do medicamento.
Nos últimos anos. visando estimular a concorrência de pre-
çosdemedicamentos. surgiu e cresceu em importância o con-
ceito de bioequivalência. No Brasil. oficialmente:
• Bioequívaíência: consiste na demonstração de equiva-
lência farmacêutica entre produtos apresentados ob a
mesma forma farmacêutica. contendo idêntica compo-
sição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s) e
que tenham comparável biodisponibilidade, quando es-
tudados sob um mesmo desenho experimental.
Farmacologia • 347
A definição que consta da legislação brasileira é precisa.
pois define claramente a equivalência entre dois produtos quando
estudados sob 1//11 lI/e.I·IIW desenho experimental, dessa forma
não implica cm equivalência ampla e irresirita. Por exemplo,
dois produtos podem ser bioequivalerues "em jejum", em vo-
luntários sadios. mas não o ser em certas doenças ou após
a Iimentação.
Os ensaios clínicos necessários para comprovar a bioequi-
valência são dispendiosos e por isso são limitados a algumas
condiçõc . como cm jejum c em voluntários Sadios. Na luta pela
extensão da duração de patentes, as indústrias farmacêuticas e o
governo utilizam essesensaios de valor limitado com o valor de
"equivalência irre trita", deixando de considerar intercorrências
que interferem na biodisponibilidade das formulações, tais corno:
• Misturas racêrnica podem se comportar de modo idêntico
a substâncias enanriornericarnente puras. aparentando
bioequivalência. embora os efeitos Iarmacológicos possam
ser d iversos.
• Deveriam ser feitas comparações de biocquivalência após
alimentação. com dieta comum e dietas ricas em gorduras
(quantidade variável de gordura).
• Ocorrem. cpisodlcarncntc, alterações da fonte de matéria-
prima. o que implica na possibilidade de diferente isomeria
(com diferente efeito farmacológico).
• Acontecem, periodicamente, alterações do método de pro-
dução.
Por outro lado, a variação de biodisponilidadc para produtos
com patentes vencidas é um estímulo il pesquisa farmacorecnica
de formas farmacêuticas novas. com beneficio ao paciente.
gerando também novas patentes. Por exemplo. C0ll10 se dá com
a ciclosporinn, o composto origiuní não tem prorcção de patente.
mas uma indústria (Novartis) obteve patente da ciclosporina
microcmulsão e outra (Abbou). da ciclosporina dispersão. Outros
exemplos de desenvolvimento farmacotécnico são a insulina
modificada e a com seleção de isôrneros quirais. Exemplificam
as alterações de biodisponibilidade:
• Os medicamentos podem ser "embalados" em microgrã-
nulos. resistentes à de integração intestinal, aumentando
o tempo de ação e permitindo ingestão a intervalos maiores
(formas farmacêuticas para liberação lenta),
• Medicamentos com absorçãoirregular. como a ciclosporina,
podem sofrer modificação no nível molecular. gerando par-
tículas minúsculas com maior ab orção (encupsulamemo
dos medicamentos em microesferas polirnéricas ou pro-
réicas), Por exemplo, pode-seobter microcrnulsâo com par-
tícula de 60nrn, tornando o produto lipossolúvel e com
elevada taxa de absorção; partículas maiores, com 200nm,
não tornam o produto apenas hidrossolúvel, com absor-
ção diferente em relação ao de partículas menores.
• O rnicroencapsularnento da insulina permite que ela seja
liberada quando aumenta ti glicemia.
• O isolamento de enantiôrneros ou compostos quitais arivos
possibilita obtenção de maior aiividade e menor intole-
rância que as da mistura original.
Quando se fazem os testes de biocquivalêucia, os resultados
põem à mostra a deficiência dos testes simplistas:
• A ciclosporinn microemnlsão e a ciclosporina dispersão
silo biocquivalcntcs cm jejum. mas a ciclosporina dis-
persão tem absorção diminuída pela alimentação - o
suficiente para tornar a mesma posologia ineficaz quando
se muda de uma preparação para outra.
• Matéria-prima contendo misturas e matéria-prima com
diferente composição de isôrneros são bioequivalentes,
mas a ação farrnacodinâmica, cm termos de dose/efeito,
é muito diferente.
348 • Tratado de Clínica Médica
Alguns governos não eximem o médico da responsabilidade
de monitoração do paciente após a prescrição. qualquer que
seja a formulação dispensada. como a agencia reguladora dos
Estados Unidos (FOA, Food and Drug Adrninistration). Ou-
tros, como o do Brasil, permitem - até mesmo obrigam - a
substituição pelo "genérico bioequivalente". mas os resulta-
dos têm sido tão irregulares (em função das limitações apon-
tadas) que muitos médicos passaram a temer o uso de genéricos.
A bioequivalência de medicamentos vem sendo regulada
por novas normas, em todo o mundo, visando à economia dos
tratamentos, permitindo. em farmácias, a substituição de pro-
dutos prescritos "bioequivalentes", que no Brasil são conhe-
cidos como "genéricos".
Estão sendo lançados pela indústria farmacêutica cnantiômeros
puros, quando apenas um dos isómeros. dcxtrogiro (O) ou levogiro
(L), é utivo. Segundo Berrnudez e Barragat (2004), a expan-
são crescente leva a crer numa tendência nítida de que a pro-
dução de medicamentos quirais possa. em breve. representar
uma nova forma de domínio das empresas hegemônicas.
impactando definitivamente o mercado dos produtos sob pro-
rcção de patente e inviabilizando a política de crescimento
mundial de medicamentos genéricos.
Na prática. qualquer que seju a legislação vigente, em qualquer
país. é arriscada a "troca" irrcstrita de produtos. É indispensável
que médico ou farmacêutico (em equipe multiprofissional) moni-
tore os resultados terapêuticos e eventos adversos. Em contrapartida,
é seguro o uso de medicamentos sem bioequivalência. mas pres-
critus com posologia adequada ao produto e monitorando ()
paciente.
De tudo, sobra o mais importante. que é indispensável conhecer
os principais parâmetros da biodisponibilidade, como absorção,
início do tempo de ação. ligação protéica e meia-vida do
medicamento, metabolismo e excreção.
Apesar de toda a tecnologia, resta ainda reconhecer que,
além da variabilidade individual do grande número de fatores
que modifica a ação dos medicamentos. a medicina admite
"acomodações" que facilitam a ingestão de medicamentos pelos
pacientes. Por exemplo. as posologias habituais são em divisões
cerras cio dia (6/6h. R/8h, 12112hou uma vez ao dia). mas é fácil
entender que os níveis sungüfneos sobem e descem dentro da
margem de segurança do medicamento.
A administração repetida de medicamentos deve ser reali-
zada de tal forma que a dose subsequente reponha O que foi
eliminado (ou biotransforrnado), que não eleve o nível san-
güíneo acima da concentração máxima tolerada e, por outro
lado. que o medicamento não seja administrado tardiamente,
quando o nível sangüínco já se encontra abaixo do nível eficaz
mínimo. O intervalo entre as doses dependerá da absorção, da
biotransformução e da eliminação do medicamento. Esse conjunto
de fatores determinará o esquema poso lógico. no qual os níveis
sangüíneos são sempre eficazes.
Quando possível, horário e dias de administração podem
ser flexfveis, adaptados à rotina de vida do paciente: os conhe-
cimentos farmacológicos devem ser utilizados para garantir
adequada adesão ao tratamento. Esquemas complicados. que
interferem no dia-a-dia do paciente. dificilmente são cumpridos.
QUADRO 33,2 - Ideal de prescrição (teórica) de um
medicamento com meia-vida biológica de 7h10min
Dia 1 8h lShl0min 22h20min
Dia 2 Sh30min 12h40min 19h5Omin
Dia 3 3h 10hl0min 17h20min
Dia 4 Oh30min 7h40min 14hSOmin
Dia 5 23h Shl0min 12h20min
O esquema posológieo deve ser feito a fim de que os níveis
plasmriticos do medicamento, ou sua concentração no local
de ação. permaneçam no intervalo terapêutico durante o tem-
po cm que durar o tratamento. Com a posologia adequada.
poucos dias após o início do tratamento. a quantidade dada
torna-se equivalente à quantidade eliminada: quando se atin-
ge esse estado de equiltbrio entre administração e eliminação.
fala-se em steady state do medicamento no organismo.
Condições rígidas de administração de um medicamento.
com base em dados matemáticos de meia-vida biológica (tempo
necessário para que o nível máximo obtido seja reduzido 11
metade), podem ser ideais para a ciência, mas são inviáveis
na prática clínica. Como exemplo, se um medicamento tivesse
o intervalo ideal entre doses de 7h l Grnin, imagine-se que a
dificuldade em cumprir uma prescrição se iniciasse no primeiro
dia, às 8h da manhã. para cinco dias de tratamento, conforme
expresso no Quadro 33.2.
Na prâtica. utiliza-se maior [lexibilidade de horário e de
dose, procurando manter os níveis sangüíncos no intervalo
terapêutico (para a maioria dos medicamentos. o intervalo tera-
pêutico é bastante amplo). Para o exemplo do Quadro 33.2.
livros técnicos. bulas e outras instruções recomendariam esse
mesmo produto a intervalos de 6 ou 8h. Com isso, obtém-se
maior complacência, sem comprometer a eticácia do tratamento
medicamentoso.
A adesão do paciente ao tratamento é tão importante que
em tratamentos prolongados com medicamentos de efeito
duradouro se admitem tratamentos com descanso da medi-
cação nos fins de semana. É O caso do arniodarona, que pro-
voca depósito reversível de cristais na córnea, ou do uso de
neurolépticos em pacientes esquizofrênicos. A eficácia se
mantém e o tratamento não é prejudicado.
Em conclusão. pode-se dizer que prescrever a posologia
correta é lima "ciência de aproximação" que supera a inevi-
iãvel variabilidade do efeito dos medicamentos com o racio-
cínio farmacológico, a utilização de parâmetros farrnacocinéticos e:
c com a monitoração do paciente. ~
..
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7 l,<1 Ncw y(lr~:
~tcO_-Hdl
ZANtNI.A C.• PIA7J..A.R Cmnpar:'çl .. de du,O\(lIflIIUI.""',,I« k h"l'"nn.o .llu,é, de
dl\ptNO 1"" I"' "J<Ik,. ul.5nllc3 del"1 krl' II"" 1/,,1., ~.,.n IIVII. r 719-
7~2. OuI·'I", 2IW)~
ZANINI.A (' • ~I RTII:. J \ \, I)(;A, S GJ'''Cljlllc,"nJI at>">rpl,on"r meclocycline
ln h<Jhh) ,"lunll'Cr\ .nu rdlOCOII' willo eureric i,,(c(lIon', Cur« Ther: krJ .. v. J 8. p.
7n.7111.I'm
CAPíTULO 34
Farmacodinâmica
Cri toforo Scavone
Tania Marcouraki
INTRODUçAo
Farmacodinãmicaé o estudo dos efeitos bioquímico, e Iisiol6-
gicos dos medicamento, e de seus mccanismo-, de ;u;ão, Maior
comprccnvãoda, alrcruçõcv molccularcv e hioquímicnv cnvol-
\ida~ nesses mccanisrnov é fruto da evolução e da integração
da farmacologia C;01ll área,> da ciência como clcrrofisiologia.
genética. bioquímica molecular, imunologia. entre outras. O
desenvolvimcmo de técnicas mais scnsivcis e sofisticadas de
detecção. caructcri/ação. mapeamento e dosagens de substân-
cias endõgcnas, li localização e a determinação de seus respec-
tivos receptores também contribuíram para a evolução do
conhecimento. Esses estudos tornaram-se part icularmentc im-
portantes ao se perceber que os medicamentos e a~ drogas não
criam uma nova função no organismo. Eles podem intensificar,
diminuir ou. mesmo. abolir funções já cxivtcntcs, :0\ quais. cm
muito~ ca~o~. eMão exacerbadas ou diminuída .. por proccs~os
palológico, in\wlado'.
O entendimenlo d()~ mec;anismos dc aç;io ou, medicamen-
tos vi...a ocline:lr II'" inleraçõcs químicas ou físicas entre o
medicamenlO e a célula-alvo e caracterizar a cxtensão e a se-
qUência do~ eventos para caoa medicamento.
Modo de Ação dos Medicamentos
Dependendo do ~eu modo de ação. o~ mcdieamenlOS pOdo;!J11
ser eSlruturalmenlc ille.lfJl'cífiCM ou l'.lpecífic·() \.
Medicamento .. e'aruluralmenle illesp{'cl}icM \ão aqueles
em que a :u;ãu biol6gic'l depende primordi'llmenh! dali pro-
priedade, n,ico-química\ c não diretamentc da 'ua c'trulLIra.
A,sim. ~ua all\ idade pode resultar de reações químicas com
pequenn\ molécu lu\ ou íuns do organislllo. além de proprie-
dades como lipo~!oolubilidade. pKa, poder oxirredutor. tensão
superfici:11ou flres~ã()o!>mótica, Exemplos de tais medicamentos
são os IIntiácidos gáslricos. que agem neutralizando o ácido
Farmacologia • 349
clorídrico (HCI) do estômago: os agentes quelanres. que po-
dem remover íons de metais pesados do sangue ou dos tecidos
da por intermédio de formação de complexos solúveis, facilmente
eliminados: os anestésicos gerais. como clorofõrmio. éter dicrflico .
ciclopropano: a maioria dos nnri-sépricos: alguns nntifünglcos
tópicos c os lnscricidas voláteis.
são aqueles cuja
Mcdicumcnros cstrururulmcntc /!,\·fll'C·ífic'O.1
ação biológica resulta dircuuncntc da cstnuura química, pois
se presume que sua açãc prirnãrla decorra da inreração com
rcccptore ...furmacolõgicos especfficos. Conseqüentemente, os
[atorcs lmportantes são a forma, o tamanho, a distribuição dos
grupo-, tuncionais. a cstcreoqufrnica c a distribuição elerrõnica,
entre outros. Além disso, os grupos funcionais encontram-se
orientados numa direção espacial semelhante. porém, peque-
nas variaçõe na estrutura química podem provocar alteraçõe
profundas na atividade farmacológica. dando origem a com-
postos com ação análoga, com ação nruagônica ou inmivos. A
maioria dos medicamentos usados em terapêutica é cstruiu-
ralmcnte cspccfficn.
A especificidade de um medicamento é uma cuructcrísrlcare-
levante, pois ele deve se ligar a proteínas que apresentem um
elevado grau de c..pccificidade para essa molécula, ignorando
a...ourrus moléc;ula~ associadas. Essa especifícidade é determinada
pelo padrão de expressão gênica dos receptores protéicos para os
vários mediadores. Esse aspecto é válido tanto cm relação às
formas isornéricas levogiro (L) ou dextrogiro (D) quanto à
remoção de um aminoácido da cadeia. porque pequena alte-
rações podem dar origem a uma molécula semelhante. mal!
sem a capacidade de se ligar ao receptor. No cruanro, essa
especificidade é relativa. visto que vtirio, medicamentos pos-
suem inúmeros efeitos colaterais associados. muitav veles. a
inicruçõcs com outros locais não ligad()~ ~ MUI re~Jlo~ta tera-
pêuticu. Um exemplo clãs ico são os antidepressivos tricfclicos.
os quais. apesar de bloquearem a captura de noradrcnalina e
scrotonina. têm afinidade com vários locais de ligação - por
exemplo. bloqueio dos receptores de acetilcolina - não asso-
ciados ao efeito terapêutico.
Portanto. para explicar o mecanismo de ação dos medica-
mentos deve-se não só considerar sua ação molecular nas células
ou em e truturas subcelulares, mas também em um determi-
nado tecido. órgão ou aparelho. além da nçüo sobre rodo o or-
ganismo. Assim. o mecanismo de ação de um medicamento é
O modo pelo qual ele atua no seu local dc nção para produzir
efeitos terapêuticos ou tóxicos.
EFEITO BIOlGGICO
A interação entre medicamento e receptor pode ser reverslvel
ou irrel·/!t'sfl'(!I. No primeiro caso, as ligações intermoleculares
geralmentc são fracas: iônicas, polares (íon-dipolo ou dipolo-
dipolo). ponte de hidrogênio, rransferência de carga. forças
de van der Waals e outr:tS forças hidrofÓbical>. Nas inlernçõcs
rever íveis, quando as ligações medicamento-receptor sfio rom-
pidas. o IllcdicalllcnlO deixêl de agir a~siJll que diminui su<Jcon-
eelllraçã() nos líquidos eXll'Ucclulares, Nas interações irreversíveis,
ocorrem ligações covalentes que promovem efeitos prolonga-
dos nolo m..:dic;ulll..:nlos. Um excmplo no qual é convcnjente
c~~e lipo de interaçãu é o uso de quimiolerdpicos. Espera-se
que eles formem. com os locais aceptores ou receptores nos
parasitol>. complexos irreversíveis, para que exerçam sua ação
tóx ica por tempo prolongado.
Existem muitas leorias ou modelos que procuram explicar
o efeito biológico corno conseqüência da interaç;io medica-
mento-receptor. A teoria de Clark e Gaddum (1933) propõe
que a inten~idade do efeito farmacológico é proporcional ti
fração de r..:ccplores ocupadol> c scrti llI:íxima quunuo todos
350 • Tratado de Clínica Médica
os receptores estiverem ocupados. A teoria de Clark. no en-
tanto. apresenta algumas incongruências: (I) ao contrário do
que se propõe. certos agonistas jamais produzem a resposta
máxima por mais que suas concentrações sejam aumentadas:
(2) algumas substâncias ligam-se aos receptores. porém, sem
os ativar; (3) não consegue explicar satisfatoriamente por que
os antagonistas não causam os mesmos estímulos que os agonistas,
Ariéns (1954) modificou a teoria de ocupação postulando que,
para ii produção de um efeito biológico, o medicamento deve
possuir (/fillidade que possibilite formar o complexo medicamento-
receptor e atividade intrinseca, que é a capacidade de dar ori-
gem ao estímulo. Assim, de acordo com essa teoria, o efeito seria
proporcional à quantidade de receptores ocupados e da atividade
intrínseca do medicamento (a), que pode variar de O a I, tradu-
zindo-se na seguinte equação: efeito = a x [medicamento],
Por esse conceito. os medicamentos podem ser classifica-
dos como agonistas forres 011 plenos e agonistas pa reiais. Os
agonistas fortes têm afinidade com receptor e urividade in-
trínseca igual a I e atingem O efeito máximo com doses ade-
quadas. Projetando-se em gráfico II intensidade do efeito biológico
em função da concentração dos medicamentos, consideram-
se como tendo atividadc intrínseca igual aqueles cujas curvas
são de formatos semelhantes (Fig. 34.1. A). Se. ao contrário.
as curvas forem de formatos variados (Fig. 34. I. 8), isso sig-
nifica que as atividades intrínsecas são diferentes. mesmo que
a afinidade se conserve idênt ica. Esses medicamentos não con-
seguem produzir a resposta máxima por mais que a dose seja
aumentada. Por tal motivo são chamados de dualistas (segun-
do Ariêns) ou de agonlstas parciais (de acordo com Siephenson)
e estão associados a uma atividade intrínseca entre O e I.
Antagonistas são os medicamentos que se ligam firmemente
ao receptor, isto é, têm alta afinidade (;0111 ele, mas são destituídos
de atividade intrínseca (zero). Esses medicamentos podem
ser utilizados para antagonizar medicamentos de maior arivi-
dade intrínseca. Um agonista pode ser transformado ern nnta-
gonista mediante modificações estruturais adequadas, tais C0l110
o acréscimo ou a retirada de certos grupos químicos. Os an-
2
c
.. E
5 "'...
'2e
..,o
2 camos as proicfnas estruturais. como a tubulina: as proteínas
~ implicadas no equilíbrio hidroeletrolítico celular. como a Na,
A K-ATPasc e a Ca-ATPase; enzimas como a acciilcolinesternse
E.....
. Medicamento A
..
2
c
E
e Quando um ligante interage com um receptor. a resposta
..e
'õ
E"".,.
Medicamento B
o
'O
o '1E
"
.:; l "'_' •
'I E 2' .... ~,
EO.. EO..
para o para o
B medicamento A medicamento 8
Figura 34.1 - Exemplos de curvas de medicamentos com atividade
intrínseca (A) igual e (8) diferente
tagonistas cm geral possuem grupos volumosos apoiares que
ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores.
Os agonistas parciais também atuam como antagonistas par-
ciais, uma vez que. por ocuparem parte dos receptores, impe-
dem a ligação dos agonistas fortes.
Stephenson (1956) modificou a teoria de Clark introduzindo
o conceito de eficácia, o qual difere da teoria de Ariêns pelo
fato de que a eficácia pode ter qualquer valor acima de zero.
Diversos agonistas fortes podem possuir eficácias diferentes e
terão a necessidade de número diferente de receptores para
produzirem O mesmo efeito. Dessa forma. é possível que um
medicamento com eficácia muito elevada desencadeie resposta
máxima após a ocupação de apenas parte dos receptores, pro-
pondo u existência de receptores de reserva. Por outro lado,
medicamentos com pequena eficácia não atingem a resposta
máxima, mesmo ocupando todos os receptores.
Apesar de atraente. a teoria de ocupação, mesmo com a
modificações introduzidas por Ariêns e Stephenson, não con-
segue explicar satisfatoriamente a razão de os medicamentos
variarem em seu tipo de ação, isto é. por que um atua corno
agonista e outro como antagonista. embora ambos ocupem o
mesmo receptor.
Ariêns e Rodrigues de Miranda, em 1979, propuseram a exis-
tência de dois estados para o receptor não ocupado: - inativado
(Ri) e ativado (Ra) - e que essas duas formas se encontram
em equilíbrio. Os ugonistas fortes mostram alta afinidade com
a forma urivada, de modo a deslocarem o equilíbrio para a
forma Ra em concentrações de saturação. No caso de uma
substância com estrutura semelhante, porém com afinidade
moderada por Ra. haverá um efeito menor, mesmo em con-
centração de saturação. Este é o caso dos agonistas parciais.
Um medicamento que apresente afinidade igual com os dois
estados não altera o equilíbrio e é chamado de antagonista com-
petitivo. Mais ainda, com essa teoria surgem os agonistas i,,-
versos, que têm alta afinidade com o estado Ri, proporcionando
efeitos opostos aos dos agonistas fortes.
Quase sempre. os medicamentos de alta potência exibem alta
afinidade com os receptores e, portanto, ocupam uma porção sig-
nificativa destes. até mesmo em baixas concentrações.
RECEPTORES
O receptor é um local associado a mediadores endógenos com
função reguladora fisiológica, sendo as proteínas celulares seus
componentes moleculares mais importantes. Entre elas desta-
e proteínas reguladoras que são receptores para ligantes endó-
genos, como os horrnônios, os neurotransmissores, os aura-
cóides e os fatores de crescimento.
Os receptores silo parte significativa do sistema de comu-
nicação química utilizado por todos os organismos multicelulares
para coordenar a atividade de células e órgãos.
varia dependendo do tipo de receptor ativado. Alguns respon-
dem rapidamente "pós a ligação do neurotransmissor ao recep-
tor, como é o caso dos receptores GABAA dos benzodiazepínicos,
que, uma vez ntivados, permitem a passagem dos íons cloro do
meio exuncclular para O intracelular. Outros receptores dependem
da formação de segundos mensageiros que ativam umu cascata
de eventos no interior das células. Os sinais extracelulares captados
são transmitidos ou transcritos por //'{/IISt!IIÇ(;O sináptica. Esse
processo se refere às vias intracelulares pelas quais os dife-
rentes neurotransrnissores. fatores neurotróficos, horrnônios
circulantes e citocinas produzem alterações intracelulares que,
por seu turno, modificam o funcionamento neuronal.

~ Classificação dos Receptores
'"~ A maioria dos medicamentos interage com proteínas efetoras;
~ no entanto. os efeito. fi iolõgicos de várias substâncias estão
~ associados a uma ação diferencial em diversos receptores que
também variam em relação ii sua locnlização. Assim. os cfci-
tOSda nomdrcnalina ocorrem por imcração dessencurotransmissor
com rcccprorev PI-ndrenérgicos no corução. produzindo urqul-
cardiu: contudo. no mévculo. a imcrução desse ncuroiunsmissor
com rcceprorev P. produl vuvodilmuçâu e. na ~rvOl'e hrônquicu,
broncoôil:ltaç:lo:A maior parte dcs ..c.. achado, foi obtidu com
Ilutili/açào de anãlogos vintéticos que acnham sclccionando
um ripo cvpeeífico de receptor,
A cla""ilicnçJo do, receptores COIII bu-e nal> rCbpo'lU~ furmu-
cológic:1\ continua a ver uma abordagem vulin:.a c largamente
empregada, O, cnsniov de imcração medicamento-receptor c (IS
técnicas de hibridi/ação ;1/ S;III permitiram relevantes avanços
no estudodo:. receptores. o que resultou nu estabelecimento de
outros critérios no quais \e baseia sua classificação. Finalmcn-
te, os estudos de biologia molecular permiriram avanços no sen-
lido de classificar os receptores por meio de urna sequência de
aminoácidos e a associação desta à bioquímica possibilita, ain-
da,uma abordagem que leva em conta as vias de transdução sináptica.
Todo es es aspectos promoveram uma classificação de
receptores muito mais minuciosa. surgindo inúmeros subtipos
de receptores para todos o neurotransmissores principais.
peptídeos. hormônios. cirocinas e fatores de crescimento.
lmeres ame notar que. cm muitos casos. não existe funda-
merunção biológica para essa diferenciação: por exemplo. os
aspectos fisiolõgico» da dopamina estão associados aos re-
ccptorcs da dopamina DI é O!, mas pela biologia molcculur
foram cnracrerivado-, cinco tipos di:'linlOs de receptores da
dopamina (D,. 1)•• O,. D, e O,}.
Inleração Medicamento-receptor
Existem \árill' cla"c, de modelo, e'lrulllrailo de protefnas
receprora-.
Receptores lonotrópicos
Representam essa classe os canais iónicos que. cm milisse-
gundos, emitem sua resposta. Em alguns casos. o local recep-
rordo lig:IIIICencontra-se nos segmento . transmernbranas que
circundam o canal iónico e modula a abertura do canal por
intermédio da ação. por exemplo. da acetilcol ina, aluando nos
receptores nicounicos. Certos canais iónicos são regulados por
voltagem: outro ão modulados por uma ação direta mediada
pela protefna G por outros intermediários. como os segundos
mensageiro (ver adiamc) (Fig. 3-1.2). Em geral. os canais iónicos
são Seleli\ro~ para cálions ou ânions. O. canais selelivos para
cálions podem ainda e~ibir especificidade para um delermi-
nado c:llion. como a'. Ca!- ou K-. ou I>odelll não ser selelivos
e permcávcis o lodos 0<0 cátions. O conais ele flnions com
freqUência . ~o permeá"ei .. no (ons CI . ernborn exislnlll 011-
Iro~ lípo~ de canai, uniúllIco'.
Receptores Acoplados à Proteína G ou a
Metabotrópicos
A prolcfnnG lem funçào fundamenlal no pruce\)\u de lran~dução
de sinal no:>lIilllema\ nCf\OSOl>periférico e ccnlral. Essa~ pro-
Idnns idcnlilicada\ por Gllman 1'1 (II. fonulI :l\sim denominadas
cm rolão da ~ua capacidade de l'e ligar a nucleol(deos gU:lninas:
lrifo falOde gU(lno~ina CGTP) e difosfalo de guanosinll (GOP).
A prolcfna G liga o receplor a uma via inlracelulur espedlica.
Farmacologia • 351
Figura 34.2 - Representaç:lo esquemãttca de ligaç:lo de medi-
camento ao canal 10nico. O medicamento liga-se diretamente
ao canal, favorecendo sua abertura para a passagem dos fons
dependente do tipo de proreína G presente. ou seja. cstirnulndoru
(Gs), inibidora (Gi/o) e aiivadora do sistema fosfolipase C (Gq),
Além destas, um quarto tipo de protefna G (Gq -Iransducina)
tem sido descrito na retina, a sociado à regulação das pro-
priedade elérricas do fotorreceptores em conjunção com a
rodopsina: uma quinta (Gg - gustiducina) agrega-se à transdução
do sabor na língua.
Na maioria do casos, esse sistema de sinalização com-
preende lrê_ componentes distintos. Em primeiro lugar. o ligante
extracelular é detectado especificamente por um receptor de
superfície celular. Por ua vez. o receptor desencadeia a ali-
vação de uma proteína G localizada sobre a face citoplasmãtica
da membrana celular. A cguir, a protctnn a nrivadn altera II
utividudc de um elemento cfcror, geralmente cnzimu ou cnnnl
iónico (Fig. 34.3). Se for uma cnzimu. por exemplo. adcnilil
cicluvc, ocorre modiflcação da conccnuução de UI1\ segundo
mensageiro. que no caso "cria o AMP cíclico (AMPc).
A ligação do ngoni: tn ao receptor induz 11 uma nltcração
coufunuucional que fal com que haja troca da Iigaçllo de GDP
por GTP IIU protefna G. Esta, por xun ve«, retorna a GOP por
hidrólbe do GTP (atividadc GTI':1..ica). Aspecto importante é
que o ncurotransmi sor pode Ia/cr contato com seu receptor
de membrana por um período muito curto. mas gerada uma
G~ ligada u GTP. a duração da ativaçüo da adenilil ciclase
depende mais da longevidade da ligação do GTP ii Gs que da
nfinldadc do receptor com o neurotransmissor,
Como mencionado. a família de proteínas G contém inú-
meras subfamílias funcionalmente distintas. cada uma mediando
um determinado conjunto de receptores para um grupo distinto
de efetores. entre eles estão a fosfolipase C (Gq), que hidrolisa
especificamente um componente fosfolipídico da membrana
plasmática. denominado fosíaiidilinositol-s.ô-difosfato (PIP2)-
O PIP, então é cli\'ado. gerando diacilglicerol e inosilol 1,4,5-
Irifos(mo (IP,) e a guanilil cicia e. a qual eSI:! associada ao
segundo mensageiro GMPc.
O IP, é hidro olú\'el e difunde-se no ciloplasma. no qual
de~t!llcadeia a liber~lção dos e loqlle~ inlrllcclulares de fons
e~lcil). O cálcin Uli"" a calmodulina. qlle rcgullI II Illividade de
Olllras en/ima~. como IIda óxido nílrico sinlnse. enzima implicada
nu produção do óxido nítrico (NO). ESle aliva a gunnilil ciclase
:.olúvel. :Icarretando aUlllelllO no!>nf\'ci~ inlracclulures de GMPc.
ma OIl1ra via a"ociada (lO!>fo,roliprdeus de lIlembrunu é n
ligada ii ro~folipa e Az (PLA:). 'c '\0 CO'Clltu. ocorre formação
de ácido uraquidônico e cu!>melllbólilO~ (elcosnnóides). que
~c forllllllll pela lição da cicloxigenu~c c de lipoxigenllse.
Uma carucleríMica iOlerel>~anle de~~e!>receplores ligados
ii prolefna G é que ele apresentam lima e~1rulUr:. baSlanle
sell1clhanle. com sele segmenlol> que CrUl<lIll li mcmbrana
plasmática. lendo um grupamenlO carboxílico vollado para o
352 • Tratado de Clínica Médica
Re<eptor"'-... ()
A Proteln. G Canaliónico
o nuição da arividade enzimática. que se traduz por menor re-
SegundosmenSageiros)·
Proteínas quinases e
fosfatases
/ 1\
B Efeitosem outros processosneuronais
Figura 34.3 - (A) Representação esquemática de canal iônico
acoplado à proteína G. (8) Ativação de canal iônico a partir da
produção de segundos mensageiros ou ativação de segundos
mensageiros levando a efeitos em outros processos neuronais
interior da célula e um grupamcnto amino terminal na face
externa. Evidências experimentais sugerem que ii terceira alça
intracelular é que estaria associada 11ligação da proteína G c
alguns autores postulam que parte da segunda alça também
participaria do processo.
A sinalização dos receptores associados 11proteína G pode,
portanto. provocar a produção de segundos mensageiros (AMPc.
GMPc. Cal-). os quais acabam ativando proteínas quinases
relacionadas com um terceiro mensageiro específico, ou seja.
PKA no caso do AMPc e PKG no caso do GMPc, envolvidas
nos processos de fosforilação protéica (Fig. 34.4). Vale des-
tacar que as proteínas quinase fosforilam e as fosfatases
dcsfosforilam um substrato. A fosforilação determina uma alte-
ração funcional na proteína. O que se traduz por aumento ou
redução da sua atividade. Esse processo está associado à ação
Figura 34.4 - Exemplos da cascata de eventos desencadeada
pela ativação de receptores acoplados à proteína G que produz
segundos mensageiros. DAG = diacilglicerol
de muitos hormônios e neurotransrnissores, como a dopamina
e o peptídeo natriurético atrial (ANP), que produzem diurese
c natriuresc pela modulação da atividade da Na,K-ATPase presente
na membrana basolateral das células do segmento ascendente
do túbulo renal, por meio da Iosforilação de uma proteína de-
nominada DARPP-32 (dopamine-reí ated phosphoprotein-
32KDa). pelas proteínas quinases PKA (no caso da dopamina)
ou PKG (no caso do ANP). Uma vez Iosforilada, essa proteí-
na tem a capacidade de inibir proteínas fosfatases, deslocando
o equilíbrio entre os processos de Iosfcrilação/desfosforilação
da enzima Na.K-ATPase. À medida que favorece o processo
de fosforilaçâo, a ativação tia via DARPP-32 acarreta dimi-
moção de íons Na' das células tubulares. inibindo o transporte de
Na' do túbulo renal para as células, gerando natriurese e diurese.
Outra proteína quinase importante é a PKC, também ativa-
da pelo diacilglicerol produzido durante a ação da PLC nos
fosfolipídeos de membrana. O diacilglicerol fica preso na mem-
brana e ativa essa proteína quinase por intermédio da ação do
Ca~·. sendo por isso denominada PKC.
Receptores Intracelulares e Nucleares
Diversos sinais biológicos decorrem de uma ação intracelu-
lar. Tais compostos possuem lipossolubilidade suficiente para
cruzar as membranas biológicas e atuar sobre receptores
citoplasmáticos (Fig. 34.5). Estão incluídos nessa classe os
receptores de corticosrerõides, mineralocorticóides, esteróides
sexuais, vitamina De hormônio tireóideo. Todos esses recep-
tores modulam a transcrição de genes no núcleo por meio da
sua ligação a seqüências específicas ou elementos de resposta
do DNA próximo ao gene, cuja expressão deve ser regulada.
Um segundo exemplo desse tipo de receptor é O dos gases NO
e monóxido de carbono (CO). que estimulam a guanilil ciclase
solúvel, que produz GMP cíclico (GMPc).
No sistema periférico, a produção de NO se dá na pré-sinapse
de alguns terminais neuronais, os quais são conhecidos como
sistema não adrenérgico e não colinérgico (NANC), sendo
associada à função de neurotransmissor, Por outro lado, nas
células endoteliais c no sistema nervoso central, essas subs-
tâncias gasosas parecem atuar como sinalizações intracelulares
e intercelulares e estar associadas a uma série de funções ti-
siológicas relevantes. No entanto, a produção excessiva do NO
pode estar associada aos processos inflamatórios, assim como
à resposta de excitotoxicidade a níveis elevados de glutamato,
os quais ativariam um tipo de receptor Nvmetil-Dvaspartato
(NMDA). Este receptor é um canal iônico que permite a entrada
de íons cálcio e ativação da óxido nítrico sintetase (NOS), pro-
porcionando aumento na produção de NO, o qual desencade-
aria uma alteração no processo de produção de espécies reativas
de oxigénio. Esse processo na vigência de estimulação exces-
siva, determina a falência dos mecanismos de equilíbrio celu-
lar, ocasionando morte neuronal,
Enzimas Transmembranas Reguladas por Ligantes
Esta classe de receptores possui atividade enzimática intrínseca.
sendo representada principalmente pelas tirosinns quinases,
ou por uma guunilil ciclase de membrana (particulada para se
diferenciar da solúvel, ou citoplasmática), qu.e exercem seus
efeitos reguladores Iosforilundo proteínas efetoras na super-
fície interna da membrana citoplasmática (Fig. 34.6). A intera-
ção entre o ligante e o receptor que se encontra no domínio
extracelular promove a ativação do domínio intracelular que
fosforila resíduos de tirosina ou a produção de GMPc. Esse
tipo de receptor que envolve a tirosina quinase inclui o local
de ligação da insulina e de fatores de crescimento, como fator
 Farmacologia • 353

D HOfm6nio esteróide NeurOlrofln~

0/ Membrana celutar oO
.. €i)
I
Rol
G'

SH2~

~
.... ~

ê r
pL

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AlteraçAo da upress.'lo g6nk.a

/1\
Efoltos cm outros
processos neuronais
i /\*' A\ //1\\
DNA
/
xxxxxxx
Figura 34.6 - Representação esquemática da cascata de even-
~ Figura 34.5 - Representação esquemática de ativação de re- tos associada ii ativação de receptores ligados à tirosina quinase
~ ceptores citoplasmáticos
que inibe a ação do fator de transcrição, como no caso do NF-teB.
de crescimento epidérmico (EGF. epiderme growth factor), Para ser ativado esse fator necessita da ação de uma quinase
fator de cre cimento derivado de plaquetas (PDGF. platelet- (lKK) que fosforila uma proteína inibidora. Essa proteína. uma
derivedgrowthfactor}, fator de crescimento tran: formador J3 vez fosforilada. libera o dímero que vai para o núcleo e modula
(TGFf3.tmnsforming growth factor bela). ao passo que o da guaniIiI a expressão de inúmeras proteínas pró e aruiinflnmatórias.
ciclase se refere ao receptor do pcpudco nutriurético utrial. A administração crónica ou prolongada de medicamentos tem
Ih M:U~ efeitos farmacológicos cada ve« mais ligados a alterações
Receptores de Citocinas plásticas celulares impostas pela criação de UI1l novo padrão de ex-
pressãode diversas proteínas. decorrentes das altcruçõc» induzidns
Os receptores de citocinas se assemelhum busuuuc ii clusse an- nos tarores de transcrição. Assim. os antidepressivos e os aniipsicóticos
terior de receptores ligndr», ii tirosina quinase. No cnunuo.ncsxc necessitam de várias semanas de tratamento paru produ/ir efeitos
caso. a arividade da proteína quinasc n110 é im rínsccn molécula à terapêuticos. o que parece estar vinculado a alterações na expressão
receptora. E~~e tipo de sinalização é mediado por uma rirosina de receptores c outras proteínas induzidas pela sinalização intrace-
quinase da família da Janus-Quinuse (JAK) (Fig. 34.7). Como lular associada pelo menos em pane à PKA e ao CRER
noreceptor anterior. :1p6!> a ligação da citocina ocorre dimerização ln outro exemplo intere sarne foi descrito em estudos
do receptor. com conseqüente ativaçâo da JAK e fosforilaçâo de realizados com exposição crónica à cocaína. A administração
resíduos de rirosina no receptor. Estes se ligam a outro con- aguda de cocaína induz a arivação de FOS que. como dímero
junto de proteínas denominadas TSAT (transdutores de sinais (associado ao JUN). atua no lócus AP-I de vários genes. No
e ativadores de transcrição). Estes, então, são losforilado . entanto. após tratamento crónico. ocorre acumulo de. formas
produzindo dirncrização e subsequente dissociação do com- de FOS modificadas (FRAS). sendo li principal o ô-FOSB.
plexo TSATrrSAT. o qual. cguc para o núcleo. Neste. () dímero Esta forma modiflcada apresenta estabilidade diferente quando
alua como um fator de transcrição regulando n expressão de da dirncrização com JUN. o que prolonga a ação do dímero
genes especfficos. no' lõcus AP-I. Assim. existe alteração no padrão de expressão
gênica final de determinadas células das áreas límbicas, prova-
velmente associada aos processos dc dependência e abuso da
Fosforilação de Proteínas e Controle da cocaína. Estudos com camundongos mutantes. que produzem
Expressão Gênica dos Receptores pelos
Fatores de Transcrição
Comojá apre eruado no item anterior. todos os di fcrcntcs tipos
desinalização aiivam segundos mensageiros ou proteínas quinases.
as quais podem ativar fatores de transcrição. como a proteína
de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CRER ..cyclic
AMP tesponse element binding): o furor nuclear K'B(NF-K'B.
nuclear [actor 1':8) e os genes de resposta imcdintu c-FOS.
JU e FRAS (nmrgcno-, relacionados ao rOS).
Tai fatorcvde rrnn-crição modulam a expressão de inümeros
gene em função da presença específica do elemento de ligação.
Alguns genes exibem elementos de ligaçilo para vários fatores
de transcrição c. portanto, a sinalização proveniente de diversas
viu intracelulare .. determina um padrão final de resposta na
interaçâo de \e\ Iarorcs junto à expressão gênicu,
A estimulação de uma via pode originar nlicrnçõcs na própria Figura 34.7 - Representação esquemática de ativação de receptor
produção do fator de transcrição. ou mesmo de uma proteína de citocinas
354 • Tratado de Clínica Médica
Cilmodulina
o medicamentos necessários para o mal que o paciente possui.
~r~
CRE8~
Figura 34.8 - Representação esquemática da fosforilação do
CREB por diferentes vias de sinalização celular
excesso de Õ-FOSB no núcleo accumbens, mostram que ii ati-
vação prolongada dessa molécula torna OS animais mais hiper-
sensíveis aos medicamentos. Os camundongos eram altamente
propensos a recaídas quando os medicamentos eram retirados
e depois oferecidos, demonstrando que as concentrações de
o-FOSB podem perfeitamente contribuir para o aumento dura-
douro da sensibilidade no sistema de recompensa de seres humanos.
Da mesma forma. os fenômenos de tolerância a medica-
mentes podem ser explicados por eventos que implicam em
alterações plásticas induzidas por mediação da PKA e do CREB
na expressão de inúmeras proteínas. como canais iõnicos, re-
ceptores de neurotransmtssorcs, entre outros.
As interações intracelulares podem abrunger múltiplas vias
atuando sobre um mesmo 1';'1101' de transcrição. ou cada via atuando
sobre um fator que converge para um mesmo gene (Fig. 34.8).
As múltiplas interações podem, no futuro. propiciar estratégias
para O desenvolvimento de medicamentos mais seletivos e im-
portantes no tratamento de inúmeras doenças do sistema imu-
ne. assim como dos sistemas nervosos periférico e central.
BIBLIOGRAFIA
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CAPíTULO 35
Interações Medicamentosas
Seizi Oga
INTRODUçlO
O uso concomitante de dois ou mais medicamentos pode promo-
ver aumento ou redução de eficácia terapêutica ou. ainda.
exacerbação de seus efeitos adversos. A associação de me-
dicamentos é muitas vetes necessária, dependendo das con-
dições patológicas do paciente.
A associação de medicamentos pode ocorrer de diversas
maneiras: (I) com a prática de polifarmácia, que consiste em prescrever
simultaneamente diferentes medicamentos 11 um mesmo pa-
ciente; (2) mediante uso de medicamentos que contenham vários
princípios ativos, isto é, indicação de um Ou mais medica-
mentes de princípios ativos múltiplos: (3) por ingestão de vários
medicamentos por uutornedicação.
A polifarrnácia é considerada uma terapêutica personali-
zada ou sob medida, desde que o clínico prescreva somente
Reduz-se. assim, o CUStoe se evita o aparecimento de efeitos
adversos de componentes desnecessários. As doses são contro-
ladas de acordo com as condições de cada paciente.
O mesmo não acontece com os medicamentos de princípios
utivos múltiplos, cuja composição é fixa para cada formulação
e as doses são padronizadas. Se, de um lado, esse fato confere
comodidade e facilidade de uso. por outro constitui-se numa
desvantagem. por impossibilitar O fracionarnento e o ajuste de
doses de componentes aiivos. Esse tipo de formulação obriga,
às vezes, o paciente a tomar medicamentos desnecessários,
submetendo-o ao risco de efeitos adversos, além de causar
elevação do CUStOdo tratamento (Tabela 35.1).
Hoje. cerca de 25 II 30% das especialidades farmacêuticas
comercializadas no Brasil são associações'.
A pior forma de associação é a feita por automedicação.
muito frequente na prática. No momento difícil por problema
de saúde. o paciente acaba tomando vários medicamentos por
sugestões. quase sempre. de pessoas leigas no assunto.
CONCEITOS
Interações medicamentosas são ações recíprocas dos componentes
medicamentosos no organismo, que determinam aumento ou
redução da eficácia terapêutica, bem como aumento ou redu-
ção de efeitos adversos.
A imeração medicamentosa é, muitas vezes, benéfica e feita
propositadamente para se obter melhor eficácia terapêutica,
Entretanto. há associações prejudiciais ao organismo ou sim-
plesmente inúteis.
A mistura de dois ou mais medicamentos parenterais numa
seringa de injeção, em que um deles causa precipitação do
outro. ou seus componentes reagem quimicamente entre si,
formando um composto desprovido de atividade farmacológica,
é exemplo de incompatibilidade: o que é diferente da interação
propriamente que se dá no interior do organismo. As penici-
linas misturadas com (, soro glicosado, em pH baixo, sofrem
inativação por cisão de suas moléculas. É o caso típico de
incompatibilidade química.
É importante lembrar também que podem surgir interações
entre medicamentos e seus excipienres, assim como entre
medicamentos e solventes orgânicos utilizados em prepara-
ções parenrerais. Por exemplo. o sorbitol aumenta a absorção
de vitamina B 12 pelo trato digestivo'. O mesmo acontece com
o uso de substância tampão que favorece a absorção de me-
dicamentos de naturezas ácida e básica.
Os solventes orgânicos utilizados nas preparações de injetáveis
podem exercer influência no efeito terapêutico do medicamento,
potencializando-o ou reduzindo a eficácia e a toxicidade. O
propilenoglicol potencializa nitidamente o efeito antiarrítrnico
de quinidina e procainamida' e o efeito anriinflamatório de
fenilbutazona'. Nosso organismo funciona como tubo de en-
saio, cm que se' misturam substâncias de natureza mais vari-
ada. tais corno nutrientes. agentes poluentes, metais. Esses
elementos podem modificar os efeitos de medicamentos. Entre
eles. os nutrientes alimentares merecem atenção especial, uma
vez que estão sempre presentes no organismo (Tabela 35.2).

TABELA 35.1 - Polifarmácia e medicamentos de prlnclpios
múltiplos
ASSOCIAÇÃO VANTAGEM DESVANTAGEM
Polifarmácia Possibilidadede ajuste Possibilidademaior de
individual de doses. erros
Baixocusto
Medicamentos Comodidadede uso. Impossibilidadede
deprincipios Simplicidadedo separaros
ativos esquemaposológico componentes
múltiplos e dosespreviamente
calculadas
SIGNIFICANCIA cllNICA
O~ resultadov da, lntcruçocs entre mcdlc.uucuros podem se
mnn i festa r intcnvificando o, efeitos terapêuticos, reduzindo a
eficácia terapêutica ou cvaccrbando as reuçõcs adversas c. ate!
mesmo.provocando intoxicação.
A significância clínica das lntcruçõcs depende de diversos
fatores'. entre os quais as doses de mcdicurncntos utilizados
concomitantemente. vias utilizadas e a scqüência em que os
medicamento são mini irados. Na intcração entre um anti-
reumático. indutor enzimático c um anticoagulante oral, se o
anti-reumãtico for administrado antes em doses repetidas
estimulará a enzimas tio xisterna oxidasc de função mista e
aceleraráo processo metabólico do uruicougutarue, com con-
seqüenteredução de veu efeito: porém. se os doi-, medica-
mentesforem administradov ao mesmo tempo. o arui-rcumático
poderáaumentar () efeito do amicoagulumc, por mccani: mo
competitivo pelas proteína', pluvmáricas e liberução de maior
númerode rnoléculav 11\II:'.
O efeito, da intcração dependem ainda do paciente. Um
mesmoripo de intcraçâo pode ter significânciu clínica para
um e não para outro.
A~condições do paciente, cm especial insuficiência cardíaca.
renalou hepáticac o hábito de fumar silo fatofes importantes para
o agravamentodo, efeitos adversos rcsu lrunics das intcruçôcs.
TIPOS DE INTERAÇIO
Numaassociaçâo de dois medicamentos, cada componente pode
agir independentemente !.CI11interferir na ação de seu concor-
rente.O resultadodesse tipo dc lntcrução seráadição ou somação
deefeitos, ou untagonismo, se os agentes pOSSIl(rem ações con-
trári;I~.como um trunquilivante c um estimulante do sistema
nervosocentral. C'''I!. irncrações, conhecendo-se os meca-
nismo de nção do, mcdicamcnrus. é possfvcl avaliar previa-
mente O efeito- da avsociação, Entretanto. há muitos casos em
que o resultado dasirueraçõc- é imprevisível. visto que as respostas
30S medicamentos variam de pessoa para pessoa, conforme a
sensibilidadee a capacidade individual de metabolizar dife-
rentessubstâncias.
A interaçõe podem ...er clavsificadas segundo três critérios:
deintensidade dos efeitos. do tempo de latência e dos rncca-
nismos de ação',
Intensidade dos Efeitos
A~intera~v\. rodem ver Ic\ cs. moderadas e graves. con forme
a intensidade du, CIClhJ\.
As intcraçõcv lcvc-, 113mpouca importânciu, pois ()).efeitos
resultantesxâo pcqucnov e quuse impcrccptfvcis. Por exem-
plo. a associaçãode captopril com anl i(lcidn, na qual este re-
duza absorção dc cnptopril'. Contlldo. II redllção cllusada no
ereitoanti-hipem:n~i\'o não chega ti ler signifiçfim;ia clínica.
Farmacologia • 355
TABELA 35.2 - Exemplos de agentes quimicos ativos
AGENTES PRODUTOS OUAMBIENTE
Nutrientes Alimentos
Fármacos Medicamentos
Etanol Bebidas
Compostosfosforadose c1orados Inseticidas
Hidrocarbonetosaromáticos Fuligem,fumaça
policíclicos
Solventesorgânicos Medicamentos.produtos
domissanitários
Corantes,flavorizantes, Alimentos, medicamentos
estabilizantes
Metais e outros elementosqulmlcos Diversos
Monóxido de carbono e outros gases Ar atmosférico
Xantlnlcos (cafelna,teoflllna) Bebidaspopulares
As i nrcruçõcs modcradns são representadas por ações recí-
procas dos medicamentos que causam efeitos nocivos. Tem-
se. como exemplo. li associaçãode atcnolol com anticolinérgicos.
Estesúltimos tendem a aumentar a biodisponibilidade do atenolol
e conseqüentementeseu efeito anti-hipertensivo. Outro exemplo é
a associação de captopr il com indometacina, inibidor de
cicloxigenase. A indornciacina inibe a síntese de prostaglan-
dinas e reduz o efeito hipotensor do captopril, Essas interações
são perfeitamente controláveis. mediante aumentO ou redução
de doses dos componentes 011 ampliação dos intervalos de
administração.
Nas, intcraçõcs graves, os efeitos resultantes são letais ou
de 1;11gravidade que podem provocar danos irrcparãveis ao
paciente. São combi uaçõc-, que dc\ em -cr evitada': anorexfgcnos
c inibidore ...da monoamlna oxidnve (pargilinu. trunilcipromina).
anticoaguluntcs orais (varfurina) e inibidorcv das enzimas do
cirocromo P-450 (amiodarona. danazol), digoxina e verapamil,
curbamazepina. eritromicina. anti-histarnfnicos e antifúngicos
do tipo cctoconnzol e irracona/oí (Tabela 35.3).
latência
As inreruçôcs podem ser rápidas ou lentas, conforme o apa-
recimento dos efeitos. São consideradas rápidas aquelas em
que os efeitos são imediatos ou surgem no período de 24h
após administração de medicamentos. Essas reações nocivas
podem ser evitadas com medidas i mediatns. As i merações lentas
determinam efeitos tardios. até mesmo scmunas depois da ad-
mini rração de componentes rcativos. Aqui. tratamentos para
. ua prevenção. 50 ineficazes.
Mecanismos de Ação
De acordo com o mecanismo de ação, as intcraçõcs são classifi-
cadasem físico-químicas. farmncocinéricas e farmacodinâmicas.
Interações Físico-químicas
Pode haver intcrações entre dois 011 mais medicamentos por
mecanismos puramente físicos ou químicos e conseqüente re-
dução de efeitos. Esses mecanismos lião essenciais para
unragonizar os efeitos exacerbado, de medicamentos ministra-
dos em alla~ doses, assim como para prevenir efeitos tóxicos
dc agcntcv não medicamentosos, As inrcrnçõcs ffsieo-quími-
cas são prejudiciais quando ocorrem entre dois mcdicarnen-
tos ativos, ou entre medicumcnros e nutrientes. principalmente
no trato dige!.tivo. pois ilCHbillll prejudicando ii absorçãode ambos.
O mecanismos ffsico-quíl11icos rnait- observados nas inle-
rações medicamentosas compreendem: (I) rcaçõcs de oxidação
356 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 35.3 - Exemplos de interações consideradas graves
MEDICAMENTO
1 MEDICAMENTO
2 EFEITO
Alopurinol Captopril Hipersensibilidade
Digoxina Furosemida Arritmia cardíaca
Estreptomícína Ácido etacrínico Ototoxicidade
Propranolol Haloperidol Hlpotensão
Tranllcipromlna Tirarnina Hipertensão
Varfarina' Ácido acetilsalicílico Hipocoagulabilidade
(por exemplo. inarivação de atropina pelo oxidante permanganato
de potássio) e de redução: a propriedade redutora do ácido as-
córbico pode ser útil no tratamento de anemia ferropriva, para
manter o ferro no estado ferroso nu luz intestinal: (2) reação
de precipitação, como entre os derivados tctraciclfnicos e o cálcio
contido no alimento. por quelação: (3) udsorção de alcalóldcs
na uperffcie do carvão ativado. por mecanismo simplesmente
físico, <:0111 redução de sua absorção.
Interações Farmacocinéticas
São interações em que um dos agentes é capaz de modificar
a absorção. a distribuição. a biotransforrnação ou a excreção
de outro agente administrado concomitantemente.
Com freqüênciu, observam-se ações recíprocas de medica-
mcntos. com ahcrução dos parâmetros farmacocinéticos de ambos.
O aumento da absorção e da distribuição de um medicamento
sempre resulta em intensificação do efeito, enquanto o aurnen-
10 da biotransformação e da excreção encurta o tempo de sua
permanência no organismo e tende a reduzir efeitos.
Alteração na Absorção. O grau de absorção dos me-
dicamenios é decisivo para se obter o nível desejado de subs-
tância no sangue. A velocidade de absorção está estreitamente
relacionada com o tempo de latência; quanto mais rápida a
absorção. menor será a latência. ou seja, o tempo necessário
para que o medicamento atinja seu nível plasmático efetivo.
A velocidade e a quantidade do medicamento absorvido por
via oral são determinadas por análise do perfil plasmático dos
princípios ativos,
Os parâmetros farmacocinéticos mais utilizados para ex-
pressar o grau de absorção de sub iâncias são a concentração
máxima (C .) alcançada no plasma e o tempo necessário para
atingir a C"'··\ (T ). Entre os fatores que modificam esses
m~h m"
parâmetros estão o pl-l gástrico. a velocidade de esvaziamento
gástrico. a alteração do tônus da musculatura lisa intestinal,
presença dc outras substâncias e a formulação farmacêutica.
As substâncias ionizáveis (eletrólitos fracos) dependem essen-
cialmente do pH do meio para ionização: convém sempre lembrar
que são as moléculas não ionizadas dos medicamentos que atra-
vessam, por difusão. as membranas que separam a luz do trato
digestivo e o leito capilar.
As substâncias de natureza ácida, como ácido acetilsalicílico,
barbitúricos c muito dos antiinflamatôrios, iniciam sua absorção
no estômago, cujo pH é baixo, embora quantitativamente a
maior absorção se faça no intestino, graças à grande extensão
da área de superfície da parede. As substâncias de natureza
básica, como alcalóidcs e aminas, são absorvidas no intestino.
em que o pH é mais elevado. condição que favorece a cons-
tituição da forma não ionizada (Tabela 35.4).
O intestino delgado é o egmenro do trato digestivo de grande
importância na absorção da maioria dos medicamentos. Por
isso. li velocidade de esvaziamento gástrico é o estágio limitante
que explica muitas das interações responsáveis pela queda
na absorção de medicamentos.
Vários elementos atuarn no controle da velocidade de esva-
ziamento gástrico. desde a tensão natural exercida pelos ali-
mentos contra a parede gástrica até a interferência de outras
substâncias por intermédio de receptores específicos situados
no intestino. Existem. no duodeno, receptores sensíveis a áci-
dos que. estimulados, retardam o esvaziamento gástrico. Ali-
mentos protéicos ou antiácidos também podem exercer influência
na velocidade da passagem do conteúdo gástrico para o intes-
tino, além de alterar o grau de ionização de eletrélitos fracos
presentes no estômago. A interferência. particularmente de an-
tiácidos, no grau de absorção de medicamentos varia de acor-
do com li situação e o tipo de antiácido. diante de inúmeras
alterações provocadas.
O hidróxido de magnésio reduz a absorção de pentobarbital,
por propiciar sua ionização, masacelera a absorçãode sulfadiazina
na sua forma ácida. As interações entre medicamentos e antiáci-
dos são complexas e muitas ainda imprevisíveis.
De modo geral, os anricolinérgicos (atropina, propantelina).
que retardam o esvaziamento gástrico além de reduzirem as
secreções digestivas e a motilidade gastrintcstinal, tendem a
prejudicar a absorção dos medicamentos ministrados concomi-
tantemente. Ao contrário, a metoclopramida acelera o esvazia-
mente gástrico e favorecea absorçãoda maioria dos medicamentos.
Por mecanismos diversos, os hipnalgésicos (morfina e deriva-
dos) diminuem a absorção de muitos medicamentos no intesti-
no. Os hipnanalgésicoselevam o tônus das fibras lisas do intestino,
acentuadamente nos esfíncteres pilórico e ileocecal e rnode-
rarn as secreções digestivas e o peristaltismo intestinal, cau-
sando constipação.
Medicamentos irritantes como neomicina e colchicina pre-
judicam a absorção de substâncias corno, por exemplo, a vita-
mina B 12. provocando lesões da mucosa intestinal por ação direta,
Outros fatores que, com frequência. reduzem a absorção
de medicamentos são os íons cálcio, cobre, cobalto, zinco,
ferro e manganês contidos nos alimentos ou nos próprios me-
dicamentos. Esses metais formam quelatos com os compo-
nentes dos medicamentos do tipo ácido salicílico e tetraciclinas,
impedindo a sua absorção.
Na maioria desses casos, a redução no grau de absorção de
medicamentos resulta na diminuição de biodisponibilidade e,
por conseqüência, em prejuízo da terapêutica.
A absorção de medicamentos é reduzida ainda sob ação de
lima glicoprotefna transmernbrânica, designada como glicopro-
teina P (Pgp). Essa glícoprorefna funeiona como bomba de
efluxo, dependente de ATP, na transferência de substâncias c
metabólitos endógenos para fora de células'.
A Pgp exerce importante função na defesa do organismo,
secretando xenobiõticos e seus metabôlitos em intestino, rins
e ((gado, bem como na proteção do cérebro contra excessivo
acúrnulo de substâncias tóxicas. Ela está presente em altas
concentrações na mucosa intestinal, nas membranas lurninais
dos túbulos proxirnuis dos rins, na membrana canalicular
TABBA35 A-Interferência deantiácidos naabsorçãodemedicamentos
ANTIÁCIDOS MEDICAMENTOS ABSORÇÃO
À basede alumlnio Clorpromazina Diminui
Diazepam Aumenta
Digoxina Diminui
Diminui
Tetracíclinas
Nilo ti basede alumínio Ácido acetilsalicilico Aumenta
Naproxeno Aumenta
Quinidina Diminui
Tetraciclinas Diminui

biliar dos hepatócitos e nos astrócitos associados à barreira
hematoencefálica.
Entre os medicamentos transportado pela Pgp estão anri-
histamínicos (fexofenndina. tcrfcnadina, asternizol). agen-
tesantineoplásicos (daunorrubicina. vimblustinu. puclitaxel).
imunossupresvcres(ciclovporiua. mcrolimuv). cardiotõnico gfi-
co ídeo(digO\inn) c cvtcrórdcv (cortivol. dcxamctasona. cstro-
gênio. progc-acromn'. I~nlrel:lnl(). ulgun-, nnti-hivtamínico-,
comoloramdinu. dc,loraladlO:I e ceurivina não :;iío tranvportados
pela Pgp.
Substâncias que indu/cm ou inibem a Pgp exercem grande
influêncíu na Iarmucocinéucu de mcdicamcnros uunvporiados
por ela. comprometendo a \lia biudivpunihif idudc. (: intcrcs-
samc obscrv ar que a, .Iti\ Idade' da Pgp silo alteradas por 11111itns
dos agentesque afctam :1' cnzimns microssômicas. conhecidas
como sistema citocrorno )l--150 ou CYP.
Rlfarnpicina. fenobarbital. clotrimuzol. rescrpina c isosafrol
são conhecidoscomo indutores de Pgp. assim como de CYP3A4.
Essesindutores alteram a cinética dos mcdicametnos transpor-
tadospela Pgp e biotrunvformudos pelo CY P:lA4. causando
múltiplas interaçõcs: de um lado. reduzindo a absorção do me-
dicamento no trato digestivo e. de outro. acelerando sua
merabolização. A cc-administração de rifampicina (indutor de
Pgp) e digoxina (substrato de Pgp) resulta em di rninuição da
biodisponibilidade da digoxi na",
Espironolactona, ciclovporina. quinidina e verapamil ini-
bemo transporte de digovinn medindo pela Pgp e. portanto.
aumentamo nível pla ..rnáuco e a toxicidade da digoxina. Se-
gundoTanigawaru et ai.. a inrcrfcrênciu de inibidores de Pgp
nos túbulo~ renais também é importante 1I1CCani'1lI0de inte-
raçãoentre medicamento'.
O~ inibidorev da Pgp podem comprometer a scgurançn de
certosmcdicarncruo... aumentando a ah,nrçiin intcvtinal c rc-
du/mdo a depuração renal. Contudo. a inibição du Pgp pode
serútil na terapia untirumor. permitindo maior accvso e per-
manênciade agente...anuncophivico-, nas célula~ tumoruis '.
Alteração na Distribuição. 0, mcdicumcnu», que caem
na, circulaçõcv vangüfncu c linf:ítka ..ilo rapidalllcI1IC dislri-
buídosparaO" divcr<.o,comp:lnimel1lo)' do organislllo". O volullle
aparentcde distribUição (Vd) é o panlmetl'O ulili/ ....do p...ra
descreverCSS:Idbtribuiçãu c é definido como (I volumc de
Irquidoorgânicono qual umll1cdicall1CnlOe~l:ídissolvido homo-
geneamente.A palavra "aparente" é usada por nfio se tratar de
um volume anatomicamentc real. mas apenas hipotético. no
qual o medicamento e!>táuniformcmente distribuído.
A interação de medicamentos em nívcl de distribuição en-
trcdoiscomponcnte~ medicamentOsos sc dá. em espccial. por
mecanismocompcliti\o pclo~ locai:, comuns dc ligação protéica.
Asproteínasplasmática, no pll normal do sangue (7,4) estão
predominantementena fornw aniônica c por isso representam
significativa parcela do contingentc aniônico do plasma.
Os ácido~~e li\:llll prc\alentemcOlc li :lloumina. cnquanlo
asb3~esfraca, c ~uh..tãncia, não ionii':í\'ei!> lipofílicas com-
TABELA35.5 - Deslocamentode um medicamento do local de
fixaçãoprotéica.na presençade outro medicamento
COMBINADAFRAÇÃOLIVRE AUMENTODA
MEDICAMENTOS (%) (%) FRAÇÃOLIVRE(%)
A 99 I Noretindrona
AtB 98 2 100
( 20 80
(.8 lO 90 12.5
Farmacologia • 357
binam-se com as lipoprotefnas. As bases fracas podem secombinar
também com a alfa-gficoprotcfnn ácida,
A albumina é. quantitativamente. a proteína ligante mais
importante e sua redução no plasma pode. er provocada por
moléstias como câncer, insuficiência cardíaca. processos infla-
marõrios, doenças hepática ... quei madura. cirurgia. estresse
ou na gravida. A capacidade fixadora de albumina se reduz
pela modificação de vua cvirutura. que resulta na diminuição
de afinidade pelo, medicamentos. Por exemplo. o ácido
ucctil-alicílico. quando 'e fivn li albuminn, promove acctilação
de albumina com a formação de nccrilalbumina.
A intcrução entre doi, mcdicamcnro-, por competição. no
nível protéico. ocaviona aumento da Iraçã« livrc de um dos
mcdicumcutov ou de ambos. com inrcnsi ficução de suas res-
pO~la),furmacológicav, A ,ignificãncia clínicn dessasirucruçõcs
é evidente, pnniculnrrncntc quando os mcdicumcruos que
interagem po:"SUCI11 nlta fixação. ou seja. se ligam acima de
75 u 80% (Tabela 35.5).
Alteração na Biotransformação. A meia-vida bio-
lógica (tY,) costuma ser definida como o tempo necessário
para reduzir à metade a atividade inicial de um medicamento
após sua absorção e atingir O nível desejável de atividade. Pode
ser também descrita como o tempo que o organismo leva para
eliminar metade de uma dada dose de medicamento, por dis-
tribuição. metabolismo ou excreção. A meia-vida plasmática
de um medicamento representa o tempo neccssário para redu-
zir à metade a sua concentração no plasma, a partir de um
certo momento.
Com o conhecimento da t\l,. pode-se cvrabclcccr. dc forma
°
racional. a dose ou o esquema povotõglco de um medicamento.
valor de t' " porém. pode sofrer \ariação na presença de
disfunções hcp:ílica\. rcnarv ou curdfucav, pela:. dificuldades
na eliminação de mcdicamcmov. O valor de 1\1, de um dado
medicamento ainda pode ser modificado por influência dc ou-
Iro medicamento por mccnnismos diversos. por exemplo. al-
teração de processos mcrabõlicos e grau dc fixaçilo protéica.
A meia-vida blolõgicu é uma característica inerente ti cada
mcdicamcnto c indepcnde de modo c via de admini tr~Ição.
mas :,ofre grandc inlluência do processo melabólico.
As inleraçõe~ de medicamenlOI>que implicam cm biOlrans-
formação são chamadas de ;II/emç(je.\· b;O(Jllflll;cas c compre-
endem dois mecanismosbásicos. a indução enzimática c a inibição
enzimática.
A indução do l>istema oxidase de função mista, causada,
por exemplo. por fenobarbital, aumenta a velocidade de biotrans-
formação do próprio medicamento e de grande número de
medicamentos lipossolúveis. A função principal desse siste-
ma enzimático. conhecido como enzimas microssômicas ou
sistema citocromo P-450 (CYP). é catalisar as reaçõesoxidativas
de compo!>toslipofílicol> por meio de ativação das moléculas de
oxig<:nioq•A biotr.Jn~formaçãode cloranfenicol por nitrorredução
T!,BELA 35.6 - Indutores do cltocromo P-4S0
MEDICAMENTO ISOENZIMAS
fenobarbital CYP3A3.CYP3A4
Carbamazepina CYP2CI9.CYP3A3.CYP3A4
Etanol CYP2El
Fenitofna CYP3A3.CYP3A4
Isoniazida CYP3El
CYP2C19
Prednisona CYP2C19
Rifampicina CYPIA2.CYP2CI9,CYP3A3.CYP3A4
Cyp = isoenzimado citocromoP·450
358 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 35.7 -Inibidores do citocromo P-450'
MEDICAMENTOS ISOENZIMAS
Cetoconazol CYP2C19.CYP3A3. CYP3A4
Eritromicina CYP3A3. CYP3A4
Fluoxetina CYP2D6
Fluvoxamina CYP1A2. CYP2C19
Itraconazol CYP3A3.CYP3A4
Omeprazol CYP2C19
Paroxetina CYP2DS
Quinidina CYP2D6
Troleandromicina CYP3A3. CYP3A4
é um dos poucos exemplos da rcação de redução catalisada
pelo CYP.
O CYP é o sistema cnzimãtico de maior importância entre
os implicados nas reações da fase I da biotransformação. Compõe-
se basicamente de enzima terminal (citocromo P-450), NADP
citocromo P-450 redutase e ciiocromo "5' A enzima terminal
representada por diferentes isoenzimas tem alia afinidade por
substratos de natureza lipofílica, enquanto a NADP citocromo
P-450 redutase é a enzima intermediária, responsável pela
transferência de elétrons provenientes da fonte geradora, NADP,
para o citocromo P-450. O citocromo b5 acompanha o citocromo
P-450 e funciona como alternativa na transferência de elétrons
da fonte para a enzima terminal. Essas enzimas estão fixas
nos fosfolipfdeos da membrana do retículo endoplasmático.
As diversas isoenzimus tio cirocromo P-450, que são hemo-
protcfnas. têm alta afinidade pelo monóxido de carbono. O
complexo formado, citocrorno P-450-monóxido de carbono,
apresenta um pico de absorvância cspcctrofotornétrica no
comprimento dc onda 450nm.
As isoenzimas variam entre si quanto à especificidade de
ação e à estrutura de cadeias polipeptfdicas (Tabelas 35.6 e 35.7).
A tecnologia de DNA recombinante permite identificar dezenas
de genes do citocromo 1'-450, em diferentes espécies animais 10.
As família de genes 1,2,3 c 4 consistem em citocrornos 1'-450
hepático e extra-hcpãtico envolvidos nas reaçõcs da fase I de
biotransforrnação. As famílias de genes II. 17. 19 e 21 são
compostas de cuocromos P-450 extra-hepáticos especializa-
dos e responsáveis pela biossíntese de hormônios esteróides.
Alteração na Excreção de Medicamentos. Diversos
mecanismos participam das interações de fármacos no nível
de excreção renal:
• Alteração do pH do líquido intrarubular causada por subs-
tâncias que promovem modificação no grau de dissociação
de eletról iros fracos, ocasionando maior ou menor excreção
renal. Na intoxicação por barbitúrico, por exemplo. a
alcalinização do pI-! urinário. pela administração eh: bi-
carbonato de sód io, acelera a excreção das molécu las
do roxicantc.
• Competição entre duas substâncias pelas 111eSmaSpro-
teínas transportadoras, durante sua secreção tubular; a
probcnccida reduz a secreção tubular de penicilinas por
esse mecanismo (Tabela 35,8).
• Interferência de substâncias na função do polipeptídeo
transportador de ânions orgânicos.
O polipeptideo transportador de ãnions orgânicos (PTAO) é
um dos transportadores arivos dependentes de ATP. implicados
na transferência bidirecional de substâncias endógenas, como
ácidos biliares, pelas membranas'. Em contraste com a Pgp,
TABELA 35.8 - Competição entre medkarnentos na secreção tubular
SECREÇÃO OU EFEITO DA
MEDICAMENTOS REABSORÇÃO INTERAÇÃO
Ácido acetilsaliclllco Espironolactona Redução do efeito
diurético
Clorpromazina Antlco{lgulantes orais Hlpoglicemia
Penicilina G Probenecida Potencialização
do efeito
antlmlcrobiano
Sulfimpirazona Salicilato Redução do efeito
uricosúrico
que atua no efluxo de medicamentos. o PTAO desempenha a
função de captar substâncias para introduzi-Ias nas células.
O PTAO está presente na barreira hernatoencefãlica, na mucosa
intestinal, em células epiteliais dos rins e outros tecidos. Vários
medicamentos são transportados ativarnenre por PTAO, entre
os quais digoxina, ouabaína, ritonavir, fexofenadina, bromos-
sulfoftalcína c cnalapril.
A eritromicina, o cetoconazol, o valspodar, bem como sucos
de frutas do tipo grapefruit, laranja e maçã, possuem pro-
priedade inibidora do PTAO", O nível plasmático de fexo-
fenadina pode ser reduzido até 30% sob ação do suco de
grapefruit, O mesmo, porém, não ocorre com relação ao anti-
histamínico desloraradina ".
Interações Farmacodinâmicas
As interações furmacodinârnicas acontecem junto aos receptores
farmacológicos ou independentemente destes.
Medicamentos de Efeitos Opostos. As intcrações
resultantes do uso concomitante dos medicamentos de efeitos
OpOSIOSsão de fácil detecção e caracterizam um antagonismo
mútuo. Éo caso da utilização simultânea de pilocarpina e antico-
linérgicos. Às vezes, porém, o segundo medicamento é preso
crito deliberadamente para modificar O efeito colateral de outro
medicamento. como na associação de barbitúrico com esti-
mutante central em pacientes obesos. Outro exemplo é o uso
de um anti-parkinsoniano, benzotropina, com tranqüilizame
fenotiazínico, na tentativa de reduzir o efeito extrapirarnidal
do último.
Medicamentos de Efeitos Semelhantes. As interações
entre medicamentos. de ações semelhantes resultam nos efei-
tos adicionais ou na potencialização de efeitos. Pode haver
também potencialização de sua toxicidade, como ocorre na
associação de canamicina com o ácido etacrínico, com a possi-
bilidade de causar surdez irreversível'. O etanol potencializa
o efeito depressor do sistema nervoso central de tranqüilizantes
e barbitúricos.
Mecanismos Diversos. Os efeitos de medicamentos podem
ser alterados cm conseqüência da modificação dos níveis de
eletrólitos causada por substâncias do tipo diuréticos, catárticos
c-corticosrcrõídes, que depletam o potássio do organismo. A
sensibilização do 'miocárdio aos cardiotônicos é provocada por
depleção de potássio.
Os agentes antimicrobianos, muitas vezes,. são responsáveis
pelo aumento do efeito dos anticoagulantes, P?r interferirem
na produção de vitamina K pelos microrganismos no trato
gastrintestinal. e:
É provado o antagonismo entre cefoxitina e monolactârnicos, ~
cefalosporinas e penicilinas, perante germes como Pseudomoua. ;
Enterobacter. Serraria, tendo em vista a produção de beta- ~
lactamase por germes induzida pela cefoxitina. ii

A associação de gcntarnicina 11penicilina. no tratamento
deendocardite por enierococo. facilita a penetração e ação do
aminoglicosídeo na célula bacteriana.
REFER~NCIAS BIBLlOGRAFICAS
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and oonlCnd.lure O,\;\ Cril. 111111.. v. 12. p. 1·51. 19')3
II. BANFIELO. ( . e" LN. ~I .. tiUIYI'A . .!I. ti,ap"'nlll jUla h3\ no cffcct on tbe
bi",,\~hIJ"'hl) oe .Jc,IOr:II~hnc. hut rcducev lhe (nu\ IIn. AUe or fc\ulclladillc h)
m.AlUI Alltrt\ ",''''''' Imlllllflll/.. \. Só. p, IU~. 2(.,.
CAPíTULO 36
Ensaios Farmacológicos
Pré-clínicos
Seizi Oga
INTRODUçlO
Osensaios farmacológicos. ou ensaios pré-clínico-. ,iío largamente
utilizados em laboratório' no processo de desenvolvimento
de novos medicamentos. Todos eles devem ser previamente
restados em diversas c..pécicv animais. para determinação de
eficácia. segurança c tovicidadc. Estudos amplo e criteriosos
em animais iII ,'il'o e 111vuro permitem uma avaliação inicial
quanto ~Idose cfica/, à do-c tóxica e 11dose letal. algo que
jamais poderia ser e,tud:IIJo em \cr hUlllano.
Es~e~te~les cm anima" lêm ra/oável valor predith'o I>ara
o er humano, pois proporcionam uma série de informações
que er"em de base para a pe"qui~a no homem.
as indúSlrias química c farmacêulica, os ensaio;, farma-
cológicos lambém ~iío aplicado, para () conlrole de qualidade
das matérias-primas nalurai, e da' \emi-sintéliells usadas na
produção do~ med ica IncnlOs.
O cns3io~ fannacol6gico' permitcm ainda investigar o me-
canismode ação de direrel1tc~ agenle, químicos, tanto a~ pro-
pricdade~nociva~ quanto () grau de 'cgUl1Inçn dc medicamentos
c adilivos alimenlares, insclicida,. produlos de higiene. cos-
méticos. perfumes. produlOs sancanles elc.
Farmacologia • 359
Utilizam-se numerosos recurso .. experimentais, dos quais
o mais comuns serão citado" neste capítulo. A maioria dos
ensaio emprega animais vadios, mas alguns fazem uso de
animais ponndorcs de doenças específicas induzidas experi-
mentalmente. Outros valem-se de órgãos ou tecidos isolados
de animais doadores. Muitos ensaios recorrem, ainda, aos
microrganismos para as investigações.
ENSAIOS FARMACOlOGICOS
Conceito
o termo ensaio farmarotâgico rem um entido bastante amplo.
Qualquer pesquiva na qual os efeitos farmacológicos, em seres
vivos ou em tccidov deles proveniente, sejam estudados. são
exemplos de ensaios farmacológicos, eujas principais utili-
dades são:
• Estudar a natureza das arividudcs que os diferentes
rned icamentos exercem,
• Quantificar os efeitos causados por essesmedicamentos.
O termo ensaio biolágico, cni furmacometria, é cornumente
utilizado parti denominar a medida du quantidade de uma subs-
rância que produz uma determinada atividade biológica. Pode
também ser usado para evidenciar o grau de segurança de uma
ubstância para o ser humano, A segurança de uma substância
pode ser designada como uma medida da sua inocuidade.
Tanto os ensaios farmacológicos quanto os ensaio biológicos
são processos que usam métodos próprio .. com a finalidade de
compreender melhor a, auvidadc .. de droga s, fármacos e
medicamentos sobre os seres VIV()'.
Tipos de Respostas Biológicas
A!>substâncias podem determinar dois tipos de respostas biolõgi-
cal>: ( I) respostas do tipo IIIdo ou nada; (2) respostas graduais.
As respostas do tipo tudo 011 nada silo caracterizadas ape-
nas pela presença ou ausência de um efeito ou de um ceno
parâmetro analisado. Na resposta do ilpo tudo ou nada não é
pos Ivcl caracterizar a graduação do efeito, Para medi-la, usa-se
o percentual de respostas positivas ou negativas em um grupo
homogêneo dc animais. Os ensaios que analisam as respostas
do ripo ludo ou nada também são chamados de ensaios quantais.
as respostas graduais existe uma variação gradual da
intensidade do efeito em resposta a um estímulo. Por exem-
plo: (I) a resposta gradual da coniração de um órgão iso-
lado sob a ação de um agonisra: (2) n variação da pressão
arterial após o uso de uma medicação que influencie na pres-
são arterial. Os ensaios que analisam as respostas graduais
são nomeados ensaios quantittuivos.
Às VC/CS. os ensaios são empregados no estudo de mistura
de substâncias: o pesquisador não está interessado em medir
a potência ou a concentração de uma só substância, mas com a
intenção de verificar a exislência ou não de uma determinada
substância ne sa mislUra.
Ensaios Quantals
Excmplo de cn~aio qualllnl é ()cSlUdo da re po ta a uma mesma
dose de CCrto medicamento dada a uma população. Se um
med icalllento for miniMrado na mesma doselkg de peso a 1.000
raIOS, elH.:ontraremos alguns ralOS apresenlando uma resposta
mui 10 forte ao medicamento adminislrado. o outro eXlremo,
encontremos alguns ratos com uma reaçiío muilo fraca ou, oté
mesmo, não manifestando nenhuml1 reação ao medicamento
ministrado. Entre esses dois extrclIIO~ encontrarcmos os ratos
 360 • treuoo de Clinica Médica
que terão respostas de irucnsidadcs intermediárias. Esse fenô-
meno é conhecido. em estatística. como distribuição normal de
determinada característica numa população (curva de Gauss).
Com base nesse conhecimeruo, podemos introduzir o conceito
de d~)l-e eficaz 50% (DE,o)' a qual corresponde la dose de um
mcdicarncmo que causa algum efeito esperado em 50% dos
animais estudados. Pode-se dizer, de outra forma. que a DE
de Ulll medicamento é aquela que pode induzir determinado
efeito cm 50% dos animais de uma população.
Dentre os vários métodos para calcular a DE ,o método de
Miller e Tauinter, por sua simplicidade. é um do~ mais usados,
Utili/n-sc também. para avaliar toxicidade. a dose letal 50%
(DL~,). dose de um medicamento que causa certo efeito letal
esperado em 50% dos animais estudados.
Ensaios Quantitativos
A principal característica dos ensaios qunnriturivos é a corre-
lação linear existente entre as doses e as respostas observadas.
Quanto maior a dose da substância administrada. maior devera
ser ii resposta observada.
Os ensaios quantitavos são empregados para medir as con-
centrações de substâncias farmacologicamentc ativa em pre-
puraçõcs farmacêuticas ou em tecidos. Como características
principais. esses ensaios:
• Apresentam alta sensibilidade.
• Permitem a quantificação dos componentes de uma mistura
de xubstâncin» quimicamente semelhantes e de potências
diferentes.
• São. em geral, ma is trabalhosos que os ensaios físico-
qufmicos.
• Têm pouca precisão cm virtude das variações das res-
p(l~ta~ biológicas.
Os erros experimentais a que estilo sujeitos esses ensaios
decorrem da variabilidade inerente a todo fenômeno biológico.
Tais erro podem ser minimizados de duas maneiras: (I) pelo
aperfeiçoamento das técn icas de observação e medida: (2) au-
rncnrando-sc o número de observações realizadas.
Nos ensaios, todas us condições experimentais. como es-
pécic animal. peso. idade. sexo, vias de administração etc ..
devem ser padronizadas. Até mesmo a hora da realização do
experimento pode influir no resultado, porque se sabe existir
um ritmo natural na maioria das funções de todos os organis-
mos vivos. que varia ao longo das 24h do dia (ritmo circadiano).
Todos os ensaios devem ser precedidos de um planejarnento
rigoroso. objctivando reduzir ao mínimo a influência do. fa-
tore" que possam alterar o~ efeitos esperados.
Uma medida frcqücnrcmcruc unulisadu pelos ensaios quanti-
tativos é a comparação da:. potências relativas de duas amos-
tra, com concentrações diferentes de uma mesma substância.
Ncssc-, e-tudos utiliza-se o recurso de estabelecer as quantidade
de cada amo tru necessárias para produzir um efeito esperado
com a mesma intensidade. Assim, é mais ou menos intuitivo
que uma amostra com concentração menor necessitará de dose
maior para produzir o mesmo efeito esperado. quando. com-
parado com uma determinada dose da amostra com concen-
rração maior da substância estudada.
Ensaios de Novos Medicamentos
0, novo, medicamentos sempre são estudados cm animai. de
laboratório (ensaios pré-clínicos) antes de serem te rados em
seres humanos (ensaio clfnicos),
0, ensaios farmacológicos pré-clfnicos visam sclccionar subs-
tâncias potencialmente úteis e rcjcitnr aquelas potencialmente
tóxicas ou perigosas. Compreendem as etapas: (I) Iarrnacodi-
nâmica: (2) Iarrnacoci nét ica; (3) toxicidade.
Farmacodinâmica
° estudo Iarrnacodinârnico de UIlW nova substância é iniciado,
quase sempre. com a análise do efeito terapêutico previsto. O
grande avanço tecnológico e cientítico ocorrido nas últimas
décadas permite a utilização de múltiplos modelos experimentais
de pesquisa para detecção e quantificação desses efeitos farma-
cológicos e toxicológicos.
É importante. nessa fase. a escolha de animais apropriados.
levando-se em consideração que as respostas a um agente
terapêutico varia conforme a espécie animal. sua idade, sexo
etc. Recomenda-se. pois. a realização do ensaio em mais de uma
espécie animal e que o estudo seja feito em grupo de animai
que não pertença (I família do, roedores. Os estudos têm por
finalidade estabelecer a relação entre a dose e o efeito espe-
rado. além da intensidade deste.
As experiências iII vivo, afora estudarem sinais e sintomas
mais Ircqücntcs. permitem definir. quantitativamente. parâmetros
Iarrnucolõgicos mais específicos. Citam-se como exemplos
as medidas: (I) da pressão arterial em cães, ratos e coelhos; (2)
do grau de inflamação da pata de ratos; (3) da temperatura
corpórea em coelhos: (4) da at ividude motora espontânea em
camundongos.
Na fase inicial de ensaios farrnacolôgicos.utiliza-se um pequeno
número de ratos ou camundongos. aos quais se administram
diferentes doses do composto. Os animais são então colocados
em observação durante algumas horas ou dias. Muitas vezes. é
ncccssãrio reproduzir um estado patológico humano em ani-
muis pura estudar melhor os efeitos dos medicamentos.
Emboru lião haja total segurança de que o efeito observado
11M nnimnis seja o mesmo que ocorrerá no homem, os dados
experimentais pré-clínicos dão boa orientação para os estudos
subscqüerues em seres humanos. Com Ireqüência, centenas
de substâncias são testadas antes que se encontre um medicamento
potcnciulmcntc ativo e útil.
Nessa fase de triagem. efetuam-se ensaios não só voltados
à observação do efeito terapêutico esperado. mas também para
identificar Outros possíveis efeitos existentes. Após a triagem
inicial. ao serem verificadas propriedades farmacológicas inte-
rcssantcs, principalmente sob o ponto de vista terapêutico, o
medicamento ser~ submetido a ensaio quantitativo de potên-
cia e toxicidade. E interessante estabelecer uma comparação
entre a potência do novo agente c a de outro semelhante já
existente e conhecido.
A furmucodinãmica permitirá a elucidação do provável meca-
nismo de ução do medicamento, além de revelar efeiros secun-
dários e interaçôes com outras substâncias.
A caracterização do efeito principal costuma ser feita por ensaio
quantitativo. ou quantal. com a determinação da dose eficaz 50%.
Farmacocinética
o estudo da distribuição de um medicamento nos vários com-
partimentos e órgãos do organismo constitui importante fase
dos ensaios farmacológicos. conhecida como estudo da fármaco-
cinéticu da substância.
Existem várias técnicas para definir a distribuição do me-
dicamento no organismo, empregadas com a finalidade de se
conhecer alguns parâmetros muito usados na clínica como:
• Meia-vida plasmática (tY,).
• Volume aparente de distribuição (Vd).
• Depuração corpórea (C I ).
• Área sob a curva (ASC).
A tY2 e a CI indicam a dimensão da eliminação do medi-
camento; () Vd mostra sua distribuição no organismo e n ASe
dá idéia do tempo de permanência do medicamento no orga-
nismo e. portanto, da duração do seu efeito terapêutico.

Toxicidade
o objeiívo ou, tc~tel>de toxicidade é avaliar primordiulmente a
relação existente entre o benefício e o risco do uso do medi-
camento. Os restes de toxicidade são cfctuados depois que as
triagens tenham evidenciado efeitos farmacológicos úteis.
Podem-se citar algun~ exemplos famosos de efeitos tóxicos
que ficaram registradll' na história da medicina:
• Em 1937.na Europa. houve intoxicação C morte de centenas
de pacientes por diciilcnoglicol. solvente U~:IOO na prepa-
ração de sulfunilarnidn.
• Entre 1959 e 1961. ocorreram milharc» de caso-, de mal-
formaçôc- congênira-, em todo o mundo. em crianças
nascida-, de mães que tomaram ralidomiôa no início da
gravidez.
Como conseqüência desse "desastre" COI11 a rnlidornida, a
x partir de 1962 as agências reguladoras de medicamentos foram
~ se tornando cada ve/ mais rigososas na exigência dos ensaios
~ pré-clínicos. No Brasil. como em outros países. exigem-se os
~ seguintes tipos de ensaio»:
'"oe
• Toxicidade aguda.
• Toxicidade subaguda.
• Toxicidade crónica.
• Teratogenia e ernbriotoxicidadc.
• Estudo ...cvpcciai v.
Toxicidade Aguda. A toxicidade aguda dc lima subs-
tâncin é definida C0ll10 :I que ocorre cm curto espaço de tempo
após sua administração. Em geral é expressa cm dose letal
50% (DL,o)' . . ..
As dctcrminnçõex da DL". devem ser feitas utilizando-se,
no mfnimo. trê, cvpécics diferente de animais. e uma não
poderá pertencer ~ família dos roedores. Cada grupo de ani-
mais recebe uma dovc da substância e é observado por até
24h. Testa-se. sempre que possivcl. maiv de uma via de adrni-
nistração além da habitualmente empregada.
O medicamento ideal deverá produzir o efeito terapêutico
útil sem induzir efeito colateral c nunca deverá ser letal. A
maioria dos mcdicnmcntov, entretanto, produz muitos efeitos e
li dose que promove o aparecimento de um certo cfcito nocivo
é variável conforme li natureza da substância. Portanto, ne-
nhum composto pode ser considerado totalmente inócuo ou
seguro. Diante disso. a relação entre risco c bcneffcio de um
medicamento deve ser avaliada COI11 muito critério ames que
ele seja lançado como um novo agente terapêutico.
A segurança de um medicamento depende do distanciarnemo
existente entro: a dose que produz o efeito de-ejado c a dose
que gera os efeito, adversos indesejáveis. Por intermédio dos
ensaios quantaiv. pode-se estimar o grau de segurança. ou in-
dice terapêutico do medicamento. Este é igual à relação entre
a DL e II DElo'
Le~ando-se Clll con~idcração que o objet ivo da farlllllco!crapia
é idcntificar Ulll medicamento com efeito tcrapêutico útil cm
todos os indivfduos e quc apresente o mínimo ri~c() de c.;:tu~al'
cfeito inde~ej~vel. procura- e expre:.sar a mc.:dida de sua segu-
rnnça relacionando II do~e que cau~c a menor toxicidade com
li dose que produ/a o maior efeito terapêutico. I~so pode ser
cxprcs o pela relação DL/DE.". cm \'el. da relação DL\()/D.E\(l'
A expres~ão que tr:ldu/ Illc.:lhor a egurança de um medIca-
mento é a chamada I/I(/I'/:C'I/Ic/esegural/ça (MS). que pode ser
calculada da ~eguinte mancira:
DL, - DE,.,
MS= x 100
Farmacologia • 361
o valor desse índice. expre so em porcentagem. representa
o valor da dose que. se acre ccntada ;1 J)E~,. tomado corno
100. atingirti o valor da dose DL,.
Toxicidade Subaguda. Define-se a toxicidade subaguda
de uma subvtânciu como o conjunto dc eleitos adversos que
aparecem apó~ a exposição repetida e regular ao agente por
11111 período aproximado de 12 a 24 semanas.
No estudo da toxicidade subaguda recomenda-se a análise
de pelo menos trê~ concentrações diferentes, em espécies diversas.
Além da observação dos animai, quanto ii sintomatologia e à
letalidade uprcscntnda-, 110 decorrer do período experimental.
ncousctnnm-vc II obvcrvaçâo do comportamento do animal e li
rcalizução de exames hernatolõgico. oftalmológico. neuroló-
gico. cletrocardiogrâfico e anâtorno-hivroputolôgrco.
Tem importância também o acompanhamento das variações
do peso corpõrco. con-umo alimcmar. das funções hepáticas
c renais. OOS níveis de clctréliios c dos níveis plasmáticos do
medicamento. Diferentemente dos estudos de toxicidade aguda.
o principal objcrivo do estudo de toxicidade subaguda não é
quuntificar :1 mortalidade. mas sim determinar os parâmetros
relacionado com intoxicação.
Dependendo da gravidade e da extensão das alterações das
funções biológicas normais. o animal pode sobreviver à ação
tóxica. porém podem ocorrer algun danos irreversíveis. Esses
efeitos udvcrsos graves. não diretamentc letais. são tão indese-
jáveis quanto a letalidade e. a rigor. devem ser levados em
consideração na avaliação do risco oferecido pela substância.
Os efeitos não letais podem ser rever. Ivcis 011 não, Isso irá
depender do órgão ou do vistcrna comprometido. Dependerá
também da toxicidade intrinsecn da substância. do tempo de
exposição. da quantidade total do medicamento no organismo
num dado momento, da idade e do estado geral do animal.
Evidentemente. a reversibilidade será maior em órgãos que se
regeneram com rapidez. corno o flgudo. do que em tecidos
que não e regeneram. como o tecido nervoso.
Toxicidade Crônica. Os ensaios de toxicidade crônica
são rcnlizndos cm período não inferior a 6 meses. com pelo
menos duas espécies animais. e uma delas n50 deve pertencer
ii fumílin dos roedores. São e tudadas pelo meno três COIl-
ccnrruçõcs diferentes da substância.
Alguns animais são sacrificados periodicamente para exames
gerais e histológicos.
Teratogenia e Embriotoxicidade. Os testes para veri-
ficação da utividade tcratogênica dos medicamentos tornaram-
se uma rotina somente após o incidente com a talidomida, em
1961.O üuo despertou a necessidade de se examinar com cuidado
os eventuais efeitos causados em feto . Estudam-se os efeitos
relacionado não s6 com a malformação. mas também com a
alteração da ernbriotoxicidade dc modo geral. Esses testes, da
mesma forma como no. estudos da toxicidade crõnica. exigem
um período relativamente longo de observação e podem ser
condu/ido, cuncomirunrernente com a fase inicial do estudos
clínicos. O ensaio é útil sobretudo para os mcdicnrncntos que
seriio adminbtrados por períodos prolongados.
Como nos casos antcriorcs. um" da!>cspécies eSllIdadas não
deve pertencer ii família dos roedores.
Estudos Especiais. Incluem-se entre os chamados estu-
dos espcciai~ :I, in\ c,tigações quanto à potcncialidade para
cau~ar nltcnlção na fecundidade e na capacidade reprodutiva.
Ademais. procuram-se identificar os prov~veis potenciais
para carcil/ogel/icic/ade e IIIll1a!:el/icic/ac/e. o potencial para
Cêlu:.ar irrit(l('lies !oclIil e selllibili:'lI('(jC'l. Quando existir asso-
ciação de outras substâncias que funcionem como agcntes para
facilitar a administração ou a absorção. de\'cr-sc-á avaliar a
toxicidade desses excipiellles. A interação mútua entre o
medicamento c o cxcipiente também deverá ~er anulisada.
362 • Tratado de (/(nica Médica
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CAPíTULO 31
Farmacologia Clínica
Raquel Chueiri de Souza
Antonio Carlos Zanini
._TBODUçIO
A avaliação de medicamentos no tratamento de doenças e sintomas
está sujeita a numerosas influências que causam desvio dos resul-
tados obtidos. como a posologia. o curso normal da doença. o
efeito placebo c a subjetividade do Investigador,
A história da medicina é rica em exemplos do tempo em que
o empirismo predominava na terapêutica humana. Fumigações,
ventosas, escarificações. purgações, vornitivos, sudoríferos,
sucções etc., que eram muito valorizados na arte de curar pou-
cos séculos atrás. em um passado não muito distamo: O bezoar,
formação calculosa encontrada em diversos animais. era con-
siderado um antídoto universal: a urina acalmava as dores do
ventre, era um excelente emético e possuía ação ocitócica; o
fumo foi considerado como auxiliar da digestão e antiasmático:
pó de café foi utilizado em queimaduras.
Claude Bernard. há mais de um século, com seus estudos
de fisiologia comparada, lançava as base da medicina expe-
rimentai, que representou a evolução sobre as imprecisões das
impressões subjetivas imagister dixit) e sobre os conceitos
amicicntfficos: as decisões começaram a er tomadas II partir
de evidências criteriosamente ana Iisadas.
Em farmacologia, desde a década de 1960. foram se apri-
morando as técnicas de pesquisa de medicamento no homem.
buscando resultados objerivos e toda essa tecnologia, sempre
N. dos A. - Neste capitulo. com a recomendeção e aquiescência dos editores,
foram utilizadas frases e conceitos redigidos por outros autores como Carva-
lho Neto, F.,Contl, L M. Z.• e Faici, M., autores do capitulo de Farma<ologia
Clínica em edições do livro Farmacologia Aplicada de Zanini e Oga'.
em atualização. passou a ser reunida na especialidade éefarma-
cologia cllnica.
Criou-se urna capacidade quase ilimitada de produzir e aplicar
conhecimentos e garanti-los pelo método científico, cuja utilização
sistemática e generalizada tem feito com que a transformação per-
manente e intencional dos medicamentos disponfveis tuJvez seja
uma das características mais destacadas da época atual, Surgem
e vão sendo aprimorados empreendimentos complexos e o desen-
volvimento de técnicas necessárias ao conhecimento da verdade
sobre riscos e efeitos dos medicamentos.
A possibilidade dc desenvolver pesquisas direcionadas 11
obtenção do conhecimento desejado deu ao scr humano um
poder de proporções desconhecidas, mas colocou igualmente,
sobre seus ombros, responsabilidades de natureza ética sem
precedentes na sua história. Tornou-se prioridade absoluta, para
O cientistas. a preocupação constante em assegurar que o
desenvolvimento ciemífico e tecnológico se dê em benefício
do ser humano e que a forma de obtenção dos conhecimentos
não se trans forme em constrangimentos, sequelas ou abu os
para o. sujeitos da pesquisa, qualquer que eja a desculpa ou
a argumentação usada.
Vários países e organismos intcrnaclonais têm se preocupado
com a questão da observância de princípios éticos no desenvol-
vimento das pesquisas. havendo um destaque especial para aquelas
realizadas cm seres humanos. Essas preocupações éticas, não
há como negar. ão exacerbadas pela entrada em jogo de um
fator adicional muito importante: o financeiro.
Enquanto O~ experimentos de fisiologia, patologia ou mesmo
de farmacologia básica são quase exclusivamente acadêmicos.
portanto sem interesse cconômicos imediatos, a não ser a
competição por verbas públicas. o mesmo não ocorre em lera-
pêutica medicamentosa. A quase totalidade das pesquisas é
de iniciativa da indústria farmacêutica, por isso com implica-
ção de enormes interesses econômicos,
A lém do mais. boa parte das pesquisas financiadas pela
industria farmacêutica é realizada. por convênios, em ambiente
acadêmico. o que aumenta a competição por verbas, acirrando
as rivalidade e acentuando as divergências polfrico-ideolõgicas.
A pesquisa no homem não é livre. pois a integridade do
paciente tem que ser resguardada. Por exemplo, ele não pode
er deixado sem tratamento. com O fim de avaliar a influência
do efeito placebo, quando sua doença pode ser medicada. Surgiram
preceitos éticos, formalizados pela primeira vez. na Declaração
de Hclsinki. um código de ética aprovado na capital da Finlândia,
em 1964 e que é constantemente revisado. Não e admite mais a
existência do empirismo sem o emprego de metodologia científica
na obtenção de informações confiáveis em terapêutica. Ao con-
trário, aiualrnenre é vista como prática antiética a utilização
de terapêuticas sem a devida confirmação experimental.
Como conseqüência das dificuldades diagnosticas, da restri-
ções éticas da investigação no homem, da possibilidade da ocor-
rência de efeitos adversos graves com incidência rara, de divergências
entre investigadores da evolução cientrlica e da influência da
manipulação da informação na introdução e retirada de nume-
rosos medicamentos (trade 11/), é muito difícil atingir lima ver-
dade absoluta sobre benefícios e riscos de um medicamento.
Os "tempos modernos" ainda não foram suficientes para se
obter a informação indubitável sobre os medicamentos. Em 2004,
medicamentos aprovados pelo governo americano, pelo gover-
no brasileiro e per outros países como "seguros c eficazes", como
a ccrivastarina e o rofecoxib, foram retirados do mercado pelo
alto risco à saúde dos pacientes.
Ainda vai ser válido por muito tempo um antigo alerta de
Carvalho Neto aos iniciantes e aos professores de farmacologia
clínica: "a segurança de nunca afirmar, é o que se espera obter
do leitor". Entrctaruo. apesar de ser difícil atingir a verdade

absoluta em ciência. a farmacologia clínica permite aos pro-
fissionais da saúde grande segurança na eficiência e prevenção
de riscos. no momento da pre. crição de medicamentos. admi-
nistração e monitoração farrnacotcrapêutica de pacientes.
Neste capítulo ~ão descritas as bases necessárias à correta
interpretação de publicaçõe-, cicnt íficus sobre medicamentos.
bem como eternemos que permitam avaliar II informação rece-
bidaem promoçõc- do mercado farmacêutico. Não se pretende
ensinar a realizaçâu de cnvaiov clínicos. IlIlIt~ria extremamente
complexa. ma, se \ i'a prmcipulmentc orientar o profisvional
da aúde - médico, farmacêutico. cnfcnuciro 011 odontólogo
-que busca. na leitura de ensaios clinicotcrnpôuttcov, a orien-
tação básica da terapêutica rncdicamcntosu.
CONCEITOS
o objetivo da farrnacologin
clfnicu ~ o estudo de medicamentos
administradov ao ser humano, com II ílnul idade de avaliar eficácia
e segurança no tratamento de doenças ou sintomas.
Os principais tipos de estudo com medicamentos iII anima
x nobile incluem:
oô
o-
": • Estudos de biodisponibilidtule : como o medicamento se
comporta no organismo humano em termos de absor-
ção. distribuição e eliminação. isto é. qual a sua dispo-
nibilidade quando introduzido no organi mo.
• Estudosclinicoterapêutlcos: qual o valor do uso de medi-
camentos no tratamento de doenças ou sintomas, incluindo
benefício . riscos e lnrcraçõcs.
• Estudossobre mecanismo de (1('(10: como o medicamento
interage com II organismo. como modi fica os sistemas
orgânicos.
• Estudos de [armarovigilânria: qunis II). eventos dcsco-
beno a cu no. médio e longo pra/os com o uso rotineiro
de medicamentos.
O ensaios clínicos. sejam estudos de biodisponibilidade.
sobre mecanismo de ação ou ensaios rerapêut icos e, mesmo,
ovdado de farmncovigilância. são a base para decisões racionais
em terapêutica.
Assim. é fundamental que todo clínico esteja capacitado a
avaliar criticamente os resultados e as conclusões desses tra-
balhos. Nessa anãlisc, deve-se ter em mente que os resultados
de ensaios clínicos são estudos populacionais e que. na sua
clínica. são tratados indivlduos c não populações.
ENSAIOSCl(NICOS
Delimitação dos Objetivos
Ao se planejar qualquer pesquisa. é preciso pensar no objetivo
que se quer alcançar:
• Obietivo é a definição clara da hipótese de trabalho.
É difícil definir () objciivo. por ser necessariamente conciso
e preciso. Deve-se partir de uma hipõtcsc preliminar c. após
estudo da literatura. condições de pesquisa c. quando neces-
sãrio. também UI11 ensaio piloto. rever esse objctivo, que pode
ser modificado c adequado para que. nu prática. possu real-
mente ser atingido.
Uma vez iniciada a pesquisa, nem objctivo nem métodos
devem ser modificados.
Quando um investigador procura responder a muitas per-
guntas num mesmo ensaio. este fica extremamente complexo
e diffcil, Mesmo num ensaio bem elaborado e executado. pode
ser diffcil fi interpretação dos dados. UIIl ensaio clínico que
Farmacologia • 363
avalie múltiplos furores de risco c múltiplas formas de trata-
mento pode concluir que não existem diferenças entre os dois
tratamentos. apenas porque um grupo de pacientes apre enta
maior número dc fatores de ri. co do que o Outro.
Trabalhos bem COIU/II:.ido.1 têm hipótese únicae claramente
definida. Quanto mais delimitados Ol> objct ivos. maiorc as pro-
babilidades de se obter bon .. rcs ultados, Ensaios que tentam
comprovar vário« aspectos ao mesmo tempo dificilmente chegamo
a resultados vãlidos.
Justificativa da Pesquisa
o autor de qualquer pesquisa deve ter umn justificativa quando
inicia l>CU planejamento. /\ razão do trabalho obicrivo pode
ser social (como na maioria das pesquisas acadêmicas) ou
contribuição para estudo de UIl1 tema; pode ter aplicação imc-
diaia ou tardia ou estar vinculado II lima extensão de observa-
ção (trabalho que. às ve7CS. se confunde com a promoção de
um medicamento).
No Brasil. todas as pesquisas que implicam na participação
de seres humanos ou de órgãos deles retirados, sejam elas finan-
ciadas por insituiçõe públicas, fundações ou indústrias farma-
cêutica . necessitam de aprovação das comissões de ética, além
de sempre terem de apresentar a justificativa da pesquisa que,
obviamente, deve estar vinculada nos objetivos do ensaio clínico.
Protocolo de Pesquisa e Ficha Clinlca
Toda pe quisa deve ser cuidadosamente plancjada antes de
iniciada e a descrição de todos os dado, e procedimentos deve
estar num documento. denominado protocoto. Este, em ver-
dadc. representa a própria metodologia da pesquisa.
• Protoro é documento escrito que cita tudo o que o inves-
tigador deve considerar durante a realização da pesquisa
e na avaliação dos resultados. Deve ser redigido de forma
clara. concisa e precisa. Nele estão descritos itens como
desenho (plancjamcmn) do cnsaio clfnico, critérios de inclusão
e exclusão dos pacientes. procedimentos gerais, detalhes
Iarrnacolôgicos do medicamento em pesquisa, estatística
do estudo e como proceder cm eventos adversos.
Em geral. os dados de cada paciente suo registrados em
um formulário específico. com base no protocolo, chamado
de ficho cltnica:
• Fichas clinicas são formulários em branco, padroni-
zados. que acompanham o protocolo, destinados para
cada paciente. visando ii harmonização dos procedi-
mentes de observação clínica e colora de dados. A ficha
clínica deverá ter local apropriado para lançar infor-
mações coleradas do prontu:írio. exames laboratoriais
e outro dados previstos 110 protocolo e que sejam im-
portantes para avaliação c anãlisc cstatfstica dos re-
sultados do en aio clínico.
Para cada pcsqui a são necessárias tantas fichas clínicas
quantos pacientes forem observados.
Habitualmente não se admite como cientificamente cor-
rcro mudar ~Iobservação ou introduzir novos esquemas de
posologia 110 decorrer da pcvquisu, Todavia, em caso de al-
teração do protocolo ou da ficha clfnicn após O início do
ensaio clfnico. poderá ser Iormulndn urnu emenda ao pro-
tocolo. a qual deverá ser aprovada por todas as partes en-
volvidas na aprovação anterior do protocolo (patrocinador,
investigadores. agências reguladoras governamentais. ins-
tituições e Comitês de Ética).
364 • Tratado de Clínica Médica
Protocolos de pesquisa clínica com crianças devem prever
cuidados especiais. com permanente avaliação para a detecção
precoce de eventos adversos. para proteger o paciente e a pesquisa.
Ética e Responsabilidade
Princípios Básicos da Ética em Pesquisa
Toda e qualquer pesquisa deve estar adequada a princípios cien-
tíficos que a justifiquem e que assegurem aos indivíduos os be-
nefícios resultantes do projeto e com possibilidades concretas
de responder a incertezas. sempre tendo em mente que seus
direitos serão preservados. utilizando-se os referenciais bási-
cos da bioética: autonomia. não maleficência. beneficência e justiça.
Deve-se considerar sempre que a medicina é imprecisa:
qualquer médico, ao prescrever um medicamento, sabe: (I)
cada medicamento exerce no organismo humano. além do efeito
esperado. outros não necessários ou indesejáveis: (2) cada
medicamento comporta-se diferentemente em cada indivíduo
c em cada doença: (3) cada paciente tem uma evolução pró-
pria que depende também da sua situação naquele momento,
ante o médico e ante o tratamento. Se isso acontece com medi-
camentos bem conhecidos. os riscos de efeitos inesperados
são maiores com novos medicamentos. Portanto. em qualquer
pesquisa. os primeiros cuidados no planejarnento visam ~
responsabilidade do pesquisador e à ética.
No decorrer de uma pesquisa, para que clu produza resulta-
dos confiáveis, também devem ser respeitadas as "boas práticas
clínicas" (ou goo" clinical practices= GCP), que foram estruturadas
em padrões internacionais. As GCP são procedimentos interna-
cionais de qualidade na preparação, no desenvolvimento e na
documentação da pesquisa para assegurar que os dados do en-
saio clínico sejam verdadeiros e os direitos dos pacientes este-
jam sendo preservados. Houve unificação e padronização desses
procedimentos numa conferência entre União Européia, Japão e
Estados Unidos, a lntcrnarional Conference on Harmonisation.
Essa conferência ocorre periodicamente. com o intuito de atua-
lizar c discutir os conceitos gerados. Desde que as GCP surgi-
ram. tornaram-se uma regra na condução de ensaios clínicos em
todo o mundo. Nelas. estão explicitadas. por exemplo, como preencher
uma ficha clínica. como registrar a medicação utilizada num ensaio
clínico, como fazer visitas de monitoração às instituições que
estão participando da pesquisa e assim por diante.
No Brasil. o médico investigador é responsável pela coor-
denação e realização da pesquisa e pela integridade lo! bem-
estar dos seus sujeitos. Para que uma pesquisa se inicie. ela
precisa respeitar todas as normas e procedimentos contidos
nas resoluções vigentes no país (Ministério da Saúde. 1996 e
1997). Nessas resoluções está descrito. por exemplo. todo o
processo de nprovação da pesquisa. Na verdade. trata-se da
avaliação ética da pesquisa como um todo.
A estrutura de controle da ética no Brasil pode ser consi-
derada próxima do ideal. razão pela qual é descrita a seguir.
Deve-se atentar, contudo, que na prática há carência de espe-
cialistas em ética e a burocracia atrasa o início das pesquisas
programadas. As normas vigentes englobam a formação dos
Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) nas instituições em que
se realizam os ensaios clínicos. Cada CEP compõe-se de um
grupo multi e transdisciplinar não inferior a sete membros,
sendo um deles membro da sociedade, representando os usuários
da instituição. É dever do CEP revisar todos os protocolos e
materiais relacionados com ensaios clínicos (por exemplo, Termo
de Consentimento Livre e Esclarecido, brochura do investi-
gador com os dados do medicamento em pesquisa etc.), acorn-
panhar a pesquisa por meio de relatórios do médico investigador
e ser informado sobre eventos adversos graves. Em estudos
multicênticos, todos os investigadores participantes devem ser
informados sobre rcnçõcs graves ocorridas em qualquer das
instituições. de modo u garantir e resguardar a integridade e
os direitos dos volunrãrios integrantes da pesquisa.
Muitos des es CEP também estão registrados pela Comissão
Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). sediada no Minis-
tério da Saúde (Conselho Nacional de Saúde - CNS). De acordo
com as resoluções. para os ensaios clínicos de fase inicial da
pesquisa de novos medicamentos (fases I li III) é necessária
também a aprovação dos CEP das instituições em que tal ensaio
será realizado, assim como a aprovação da CONEP. Na verdade,
a CONEP foi instituída com o objetivo de criar, treinare cadastrar
os CEP, para que estes consigam, futuramente. funcionar sozinhos.
Por enquanto. () papel da CONEP é fundamental, pois centraliza
toda li documentação de todas as pesquisas de fases I a III que
são iniciadas no Brasil. sendo ainda uma referência de ética
em pesquisa para os CEP que estão sendo formados e para
aqueles que já estão estabelecidos há algum tempo, mas ainda
necessitam de seus pareceres técnico e ético. A Agência Na-
cional de Vigilância Sanitária (ANVISA) também participa
da aprovação de pesquisas com novos medicamentos, após o
parecer do CEP e da CONEP. O rigor convenientemente ado-
tudo no Brasil supera o de outros países, inclusive aqueles
considerados desenvolvidos.
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Para
que um paciente ou voluntário sadio participe de um ensaio
clínico é necessário que receba uma explicação completa e
pormenorizada sobre a natureza da pesquisa, seus objetivos,
métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o incômodo
que possa acarretar, redigida em linguagem acessível, clara c
formulada em um termo de consentimento.
Esse consentimento livre e esclarecido é essencial para que
o paciente participe do ensaio; nele também consta a liberdade
de se recusar a participar ou de retirar seu consentimento cm
qualquer fase da pesquisa, sem penalidade alguma e sem pre-
juízo ao seu cu idado médico. O termo de consentimento é con-
siderado um dos documentos mais importantes do ensaio clínico.
Nos ensaios clínicos que compreendem crianças e jovens
menores de 21 anos. há necessidade da assinatura do repre-
sentante legal. Para voluntários analfabetos, além do consen-
timento oral e da impressão dactiloscépíca, é necessária a
assinatura de uma testemunha.
Geralmente, é o investigador que faz tal explicação c. no
próprio documento, são coletadas as assinaturas do paciente e/ou
seu representante legal e do médico investigador. antes de iniciar
qualquer procedimento do ensaio clínico,
De acordo COm as normas brasileiras (Ministério da Saúde.
1996). o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido deve
obedecer aos seguintes requisitos:
• Ser elaborado pelo investigador responsável, expres-
sando o cumprimento de cada uma das exigências dessa
Resolução.
• Ser aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa que
referenda li investigação.
• Ser assinado ou identificado por impressão dactiloscópica
por todos e cada um dos pacientes da pesquisa ou por
seus representantes legais.
• Ser elaborado em duas vias, sendo uma retida pelo pa-
ciente ou por seu representante legal e urna arquivada
pelo investigador.
Monitoração. Aceita-se, atualmente, que as pesquisas
com medicamentos devem ser monitoradas por pessoal liga-

do ;10 patrocinador (por exemplo. pessoal qualificado da empresa
patrocinadora da pesquisa). também chamado de monitor de
pe quisa clínica. Os monitores garantem toda a qualidade da
pe quisa que está ob a responsabilidade do médico investi-
gador. auxiliando-o da melhor forma po!'!oorvc!durante l-ua con-
dução, com base nav GCP para que não haja trnudcs. desvios
ou erros graves 110 decorrer c no final da pcxquisa. Além dis-
so, durante as visitas. também será observado l-C o:, direitos
dos pacientes estão sendo preservados c se a instituição c tá
realmente qualificada para a realização da pesquisa.
Desvios nos Resultados
Um ensaio clínico é IIlHa experiência científica. ou seja. é um
procedimento pelo quul se decide examinar uma hipótese por
uma sequência hígica de raciocínio. Como em IOda pesquisa.
há fatores incspecfflcos que influenciam 0\ rexultudov, ensejando
considerações farmacol6gicas e não Iarmncúlog icus,
l1 É hoje amplamcruc sabido c comprecnd ido que, ao se admi-
~ nistrar um medicamento li um paciente. além de suas proprie-
;; dades intrínsecas. outros fenômenos podem ocorrer. O modo
~ como o rcrapcura prescreve, a apre emação farmacotécnica. o
::J nome do remédio. o número de ministrações di(tria~ podem
agir psicologicamente sobre o paciente no ..cntido positivo ou
negativo. A inter-relação médico-paciente. por ~i ~ó. é capai.
de desviar. num ou noutro sentido. o), re-uhndos que COITIU-
mente seriam cvpcradov,
o dccurvo de 11m ensaie clínico. esses e Outros fatores
pesam de modo rnais ou menos significativo. Ao iniciar unia
pesquisa. o médico investigador encontra-se na xituução de
alguém que vai utilizar seus conhecimentos, sua experiência,
sua vivência clínica para pesquisar a excelência 011não de um
novo medicamento. É próprio e natural do ensaio que o inves-
tigador se sinta como alguém qLH': "ai provar algo novo. que
vai contribuir para a evolução da ciência médica. As. im. é
freqücnrc <III\!() invc ..ugador possa. inconscientemente. indu-
lir a dcsviov na rrucrpretação dos resultado, e na redução do
trabalho cicntffico.
a maioria da, \ ezes, o investigador e),lá esperando. incons-
cientemente. que o medicamento se constitua em algo vantajo-
so, isto é, mais eficaz e/ou mais bem tolerado que outros já
disponíveis. Assim, podemos considerar, na maioria absotuta
doscasos,que a "intcnçâo" do investigador é provar que a substfioc.;ia
nova é melhor. Ninguém se aventura em algum tipo de busca
partindo do princípio de que não vai encontrar nada. É da na-
iurezado homem entregar-se a tarefas que ele conta como posii ivas,
boas, diferentes. gratificante' c que a inclinação natural dos
desvios é sempre no sentido de concluir que o "novo" é melhor
do que o "velho". 1,,0 tende a influenciar positivamente a ava-
liação e rcdação do estudo.
Em outros casos. alguns investigadores partem da premis a
contrária, tentando provar que algo aceito no meio acadêmico
está errado, ou seja, um de. vio do lado negativo. Em ambos
o ca. os. o investigador pode. inconscicntcruente, induzir a
de vios na intcrprcruçân dos resultados.
Por OU11'(1 IlIdo, o paciente submetido a 11mensaio clínico
geralmcnrc cSln cm condições diferentes daquelas encontradas
na rotina diária de atendimento médico. AI(!m disso. uma série
de medidas, diferentemente da rotina diária do hospital ou do
ambulatório. são tomadas para que o paciente siga à risca as
ordens dadas no estudo. É muito comum que o~ pacientcs !>c
sintam e e m:JnifcMem cumo alguém "mais importante". al-
guém diferenCiado. por pertencerem ao grupo de pcsquilla. ESl>a
silUação é. na maior parte da vele. positiva c. quando não
o é, serve para exclusão do paciente. ao certificar-se o inves-
tigador de sua menor colahoração. Em algUlls cns,lios procu-
ra-se até medir o grau dc coopcmção do paciente.
Farmacologia • 365
Toda a metodologia que se utili/a na execução de en aios
clínicos visa fundamentalmente corrigir a, influências subjetivas
do médico c :.1' do paciente c evitar que fatores estranhos ao
experimento modifiqucrn 011 resultados.
M~TODOS E CASUISTlCA
Amostragem e Casuística
A amostra é o grande furor diferencial entre a farmacologia
básica c a farmacologia clínica:
• ..\ experiências de laboratório. o mvcstigador escolhe o
animal com o qual quer trabalhar, raça, espécie. peso-
e onde de vai ficar - tudo sarisfa/endo condições ideais
de observação.
• Na clínica. "quem manda" é o paciente: ou seja. o pesqui-
sador tem que adaptar seu planejarnenro às condições
dos pacicnrcs que sofrem de uma determinada afec-
ção. incidência, cm que local podem ser encontrados
e. no caso de doentes ambulutorluis. quuis as dificul-
dade!' para o acompanhamento.
Em muitn-, casos, antes de decidir o planejarnento defini-
tivo. é ncccssririo desenvolver um ensaio piloto. testando o
planejamcntn contra as dificuldades que poderão ser encon-
tradas nus condições reais da pesquisa.
O diagnóstico é. em princípio. O primeiro problema com O
qual se depara o investigador. pois todo e qualquer procedi-
mento em medicina deve ter como fim o di[lgl1ó~tico. Em en aios
clínicos. este tem que ser estabelecido cm bases sólidas e
verdadeiras. Pura tanto. a fim de dirimir alodüvidas e permitir
comparações. COIll.:I usões c deduções, é importante qUI!. ante do
início do ensaio. sc conceitue plenamente C0l110será feito o
diagnõstico. se fixem critérios para seu reconhecimento e sejam
estabelecidas normas para determinação de sua gravidade.
'a definição da amostra. devem ser também cuidadosamente
definidos os pacicmcs a ser incluídos ou excluídos da pesqui a.
pois os resultados podem ser profundamente alterados nessa
fase do plancjamcnto. Por exemplo, a exclusão de pacientes
de maior risco c a inclusão de ca os benignos de uma afecção
aumentam a probabilidade de re ultados positivos para o me-
dicamcmo em teste. Assim, lixada li finalidade do ensaio,
devem-se estabelecer, com antecedência. para manter a amos-
tragem li mais homogéneo possfvel. que características per-
mitirão a inclusão do paciente na pe quisa e quais a que
determinarão sua prévia exclusão. A cs e conjunto de defini-
çõe: denomina-se critérios de inclusão e ('xcl11S(70.
O!. critérios de inclusão devem ser bem definidos para evitar
distorçõcv do resultado final. devendo. portanto. ser obedecido
à risca. Consideram-se aqui os fatore, peso. idade. raça. grau
de gravidade da doença. tempo de doença. número de cri e
anteriores etc. Leva-se em conta ainda a maior ou menor co-
operação do paciente. li fim de assegurar ao investigador, dentro
das posvibilidadcs, que ele cumpra suas prescrições ou. sim-
plesrncntc. que retorne para observação.
Entre as exclusões, existem as clãssicas, corno pacientes
grávidas ou que desejem engravidar, lactantes, pacientes com
dependência de drogas. crianças ou pacientes com outros quadros
clínicos que, por ~i só. ou pelo tratamento extra requerido.
possam influenciar a resposta à substância em estudo. Excluem-
~c. como regra. pacientes com hepatopatia ... cardiopatias. nefro-
I)atia\ e (lS que apre. entem outra doença capal dc ser agravada
pelo medicamento em observação.
Nas inclll~ões t: exclusões, devem ser Icvantadas todas as
possibi Iidade~ de intcrferência no tratamento c ser considerado
o afastamento de tudo o que possa tornar hetcrogênca li amos-
tragem dos elementos incluídos nu pcsqui:.a.
366 • Tratado de Clínica Médica
Ao se definir a casuística, pode-se optar por diversas alter-
nativas:
• Definir um certo número de pacientes a ser incluído na
pesquisa e que apresente mesma condição (ou doença).
• Incluir pacientes que tenham mesma condição (ou doença)
até que seus dados exibam 1111/ determinado resultado,
conforme esperado na avaliação estatística prevista na
metodologia da pesquisa.
• Defluir tun período de admissão de pacientes que mani-
festem mesma condição (ou doença) e que possam ser
observados durante um certo período.
Formação dos Grupos
Para que a avaliação de benefícios e riscos de um medica-
mento possa ser considerada cientificamente válida, exige-se
a comparação do grupo tratado com um grupo-controle. A obser-
vação simples de pacientes pode ser extremamente elucidativa,
mas, sempre que possível, se procura comparar tratamentos
ou o grupo tratado com um grupo-placebo.
Nos ensaios clínicos com medicamentos, quase sempre se
compara o tratamento em estudo com outro reconhecidamente
eficaz (medicamento padrão) ou que se sabe ser fármaco-
logicamente inefetivo (grupo-placebo); são os chamados es-
tudos comparativos. Podemos ainda ter estudos comparativos
entre um grupo tratado e outro que não recebe nenhum trata-
mento, nem mesmo placebo, ou ainda, num único grupo, com-
parar situações diferentes (por exemplo, pré e pós-tratamentos).
Sendo fundamentalmente uma comparação entre grupos ou
situações dentro de um grupo, a primeira preocupação ao se
analisar um ensaio clínico é como foram formados os grupos,
isto é, como foram feitas a inclusão e a exclusão dos pacien-
tes e como esses pacientes foram alocados nos diferentes grupos.
Para a formação de grupos comparáveis, existem vários
métodos, porém o mais simples, mais usado e bastante fiel é o
da amostragem aleatária, E o que chamamos de amostra ran-
dornizada ou obtida ao acaso. Com a randornização, permite-
se que cada paciente tenha a mesma oportunidade de receber
um ou outro medicamento, ou seja. vir a pertencer a um ou a
outro grupo. Para a formação desses grupos, faz-se previa-
mente um sorteio ou se lança mão de uma tabela de números
aleatórios ou equiprováveis. A randornização deve ser reali-
zada imediatamente antes do início do tratamento, pois uma
vez incluído o paciente no ensaio, seus dados deverão fazer
parte da análise final.
Mesmo que a alocação tenha sido aleatória e que não se
tenham identificado vícios de amostragem, é conveniente ve-
rificar, no início das observações, a existência de diferenças
estatisticamente significantes entre os grupos. . nistrado durante todo o estudo.
Tipos de Comparação
Após verificar a conveniente formação dos grupos, deve-se
voltar a atenção para o esquema do estudo ou o tipo de com-
paração feita entre os grupos. Basicamente são dois os tipos
de comparação:
• Entre pacientes (between patientsv, quando os diferentes
tratamentos são ministrados a variados grupos de pa-
cientes (Tabela 37.1).
• Interpacientes iwithin patients], também chamada de
comparação ou estudo cruzado tcross ove r). Nesta, os
mesmos pacientes recebem, sucessivamente, os dois (ou
mais) tipos de tratamento (Tabela 37.2).
No estudo cruzado, com frequência o grupo é randornicarnente
dividido, com uma parte começando a receber o medicamento
em estudo e, a outra, recebendo o medicamento padrão (ou placebo),
Em determinado tempo é feito o cruzamento (muitas vezes, após
um período intermediário de "lavagem" com ou sem placebo).
Este tipo de comparação. embora inicialmente muito atrarivo,
apresenta uma série de inconvenientes e deve ser analisado com
muito mais cuidado que as comparações entre pacientes, pois
está mais sujeito a vícios ou enganos de interpretação.
Mascaramento
A palavra placebo (do latim placere) significa literalmente
"eu vou lhe agradar". Originalmente, um placebo era a prepa-
ração de uma substância inativa usada para agradar, em vez
de beneficiar quimicamente o paciente. É possível aceitar o
fato de que tudo o que agrada ao paciente lhe é benéfico.
A regulamentação brasileira da utilização ele placebos na
pesquisa clínica é muito clara e restringe seu uso aos casos
cm que não existam tratamentos medicamentosos comprovados.
Ainda que alguns pesquisadores brasileiros pretendarn legiti-
mar o uso de placebo para a comprovação da eficácia ele novos
medicamentos, o que do ponto de vista científico não é erra-
do, sob a óptica moral não se justifica, jã que não faz sentido
privar alguém de um tratamento que normalmente receberia
caso não estivesse participando de um projeto de pesquisa.
O efeito placebo, tratado no capítulo Noções Básicas de
Farmacologia, é um fenômeno extremamente essencial nos
estudos de farmacologia clínica; por isso, em muitas circuns-
tâncias o paciente não deve saber se o produto recebido é o
medicamento experimental ou a formulação comparativa (me-
dicamento padrão ou placebo).
As influências subjetivas a que está sujeito o observador
também são relevantes, portanto é bom que, em determinadas
situações, ele não saiba que produto está sendo administrado.
Para que isso seja possível, desenvolveram-se várias técnicas
de mascaramento:
• Quando o investigador sabe qual o medicamento utiliza-
do, mas o paciente não, estamos diante de uma técnica de
mascararnento único (unicamente cego ou single blind).
• Quando nenhum dos dois sabe qual o produto ministrado,
a técnica é denominada duplo mascaramento (estudo duplo-
cego ou double blindi.
• Quando nenhum dos dois sabe qual o produto dado, mas
uma terceira pessoa sabe (geralmente quem aplica o
medicamento), tem-se a técnica chamada de observa-
dor cego.
• Estudos abertos ão aqueles nos quais não são usadas
técnicas de mascararnento, ou seja, tanto o investigador
quanto o paciente sabem o medicamento que será admi-
Deve-se atentar para a exagerada valorização que ultima-
mente tem sido clada a essas técnicas de mascaramento. Em
certas circunstâncias, é verdade, elas são muito relevantes, ou
até mesmo imprescindíveis. mas em muitas ocasiões elas po-
dem perfeitamente ser dispensadas. Há vezes, inclusive, em
que' não é possível usá-las.
Mais importante que as técnicas de mascararnento é o pla-
nejamento global do ensaio. Ensaios duplo-cegos mal elabo-
rados são inúteis, ao passo que ensaios abertos bem planejados
TABELA 37.1 -<Comparação entre pacientes
DROGA A DROGA B
Grupo A de pacientes com Grupo B de pacientes com
o medicamento A o medicamento B

TABELA 37.2 - Comparação ínterpacientes
GRUPODE PACIENTES PERloDO 1 PERloDO 2
A Medicamento A Medicamento B
Medicamento A
B Medicamento B
podem ser muito mais simples e conclusivos. Como regra geral,
quanto mais evidentes forem <IS açõcs Iarmucolõgicas do me-
dicamento e tudado e quanto mais objetivos forem os métodos
de mensuração do ...resultados. menor será a significância das
técnicas de mascaramemo.
Avaliação dos Efeitos
Depois de verificada a adequação das compnruçõcv, devem-se
analisar quai ...o, critérios adorados para avaliar 0\ rcsuhados
~ e quais as técnicav de mensuração utilizadas. tanto cm relação
~ à anãlise da elicácia como à da tolerabilidade. Podem ser
:; empregados critérios clínicos ou laboratoriais: critérios objetivos
~ ou subjetivos. O fundamental é que eles sejam bem definidos
:;! antes do início das observações e que não sejam modificados
durante o transcorrer do ensaio. Evidente que quanto mais ob-
jetivos os crirérios de avaliação de resultado- mais simples
será o plancjamcnto do ensaio.
Coleta e Tabulação de Dados. Um:1 VCI. delinidos a
formação dOlogrupo" corno foram Ieiras as comparações e
quais os métodos de avaliação dos resultados e suas respec-
tivas técnicuv de mensuração, devemos verificar como, quando
e onde os dados foram coletados e tabulados. Infelizmente.
em um grande número de publicações. essa informação é
negligenciada. porém ela é relevante quando formos analisar
criticamente a validade e ti aplicabilidade das conclusões para
a situação específica do tratamento de um indivíduo na clí-
nica rotineira.
Análise dos Dados
Dado Pepuluclunuis dos Grupos. Como já mencionada. a pri-
meira preocupação ao se analisarem os re. uliados e o signi-
ficado de um ensaio clínico é O fato de se e. tar sempre diante
de um estudo populacional. Assim, o primeiro passo é caracrc-
rizar o grupo estudado, da mesma maneira como fazemos na
clínica. na qual nossa primeira tarefa é identificar o pacien-
te e obter sua história. Vale a pena lembrar que. na estatís-
tica descritiva. dev c-se atentar para ,h medidas de tendência
central (média. moda. mediana). que procuram um "símbo-
lo" para o grupo e para as medidas de dispersão. que procu-
ram informar o quanto na realidade o' indiv íduo diferem
desse "vímboln".
Tamanho do Grupo. O tamanho do grupo tem uma impor-
tância muito grande para a validade das conclusões e as com-
parações e~tatíMica:o..Ademais, quem analisa um ensaio clínico
deve atentar para outro dado que não vem claramente especi-
ficado em boa parte das publicações: o tamanho do(s) grupo(s)
no início e no lim do traramenro ou, em outra palavra . quantos
pacientes foram sclccionados para o tratamento mas não o
receberam e quantos o iniciaram c não terminaram.
Nos cases de interrupção de trammcmo. é significante sa-
ber quanto, o li/eram por razões explícitas (recusa em conti-
nuar o estudo. eventos adversos, deterioração do quadro clínico.
ineficáciado tratamento etc.) e quantos simplesmente não voltaram
puraos devidos controles.
Comparaçõcs I~slalíslicas. De maneira geral, o clínico é avesso
IIestatística ou aos estatísticos. No entanto, lembramos que, para
Farmacologia • 367
avaliar um en ...aio clínico, não é necessário aber aplicar tes-
tes esuuísticos. mas sim saber imerpretá-los. o que é mais uma
questão de lógica do que um problema matemático. Com isso
em mente. é oportuno comcnuir duas situaçõe, muito comuns
1,.\ anâlive de ensaios clínicos: (I) igualdades e diferenças;
(2) o . entido da significânciu,
Igualdades c diferenças. Usuul, uo se analixar a eficãcia
de UIlI novo tratnmento, é concluir que "não foram encontradas
diferenças evrausticarncntc significantes ... Essa conclusão não
quer dizer, obrigatoriamente, que os dois tratamentos são iguais
ou equivalente .. Provar igualdades é muito mai que não encontrar
diferenças.
Sentido da significância. "Diferença estatisticamente
significante" quer dizer que a diferença encontrada é real e
não decorrente do acaso ou de variações ocasionais, Signilicància
estatística não pode ser confundida com relevância clínica.
A':>diferençav. estatisticamente significantes ou não. devem
ser aprcxcntadav como conclusões e indcpcndcrn da opinião
própria does) autortcs), enquanto a relevância clínica apresen-
tuda como comentário depende do ponto de vista e da opinião
particular de quem e creve e de quem lê.
ESTUDOS DE BIODISPONIBllIDADE
Sempre que um medicamento for administrado ao er vivo,
ele crá. em maior ou menor grau, absorvido e. conseqüente-
mente, distribuído pelo organismo e depois scrã deste elimi-
nado. Essa disponibilidade depende das variações individuais
e das vuriuçõcs no tempo num mesmo indivíduo. do medica-
mento em si (do princípio aiivo). da via de administração e da
forma [armncêut iCIIcorno ela é aprcxcntuda. Como forma far-
macêutica entendemos não s6 o tipo de apresentação (com-
primidos, drâgcas, ampolas etc.). mal>também a fórmula completa,
incluindo os excipierues e os métodos de fabricação. É bom
lembrar que é. às vezes, uma simples modilicação de um excipiente
ou. mesmo. da pressão de compressão de um comprimido pode
interferir. c muito. na biodisponibilidade de um produto.
Assim. na prática clínica. na anãli e crítica de um medi-
camento. os primeiros c rudos a serem considerados são os de
biodisponibilidade. Para que tais estudos renham validade,
deverão ser feitos com fi mesma forma farmacêutica como
será industrializudc.
O~ estudos de biodispouibitidadc ncccssãrios para uma
avaliação criteriosa podem variar muito de acordo com o medi-
camento e/ou com ii finalidade do seu uso, Exi tem diversas
rotinas de estudo, porém, quando analisamos. por exemplo,
um medicamento de estreita janela terapêutica, como um
digitálico. devemo: dar maior proteção ao paciente, com maior
variação na obtenção de dados e interação com alimentos.
Nos estudos de biodisponibilidade. os ntveis séricos nos
dão uma boa orientação ii respeito da absorção do medica-
mento. Deve-se atentar não só para as medidas de tendência
central (por exemplo, nível sérico médio), mas também para
as medidas de dispersão (por exemplo, desvio padrão). Um
desvio padrão muito grande informa que a variação entre
indivíduos é vasta e isso pode levar o clínico a considerar a
possibitidadc. no tratamento individual. de que um determi-
nado paciente (ou alguns pacientes) possa(m) apresentar ní-
veis séricos muito distantes (acima ou abaixo) daquele previsto
pela média dos níveis séricos observados.
Em tratamentos tópicos também devem ser anal i ados os
resultados de níveis séricos, não tanto por urna questão de efi-
cácia, mas por segurança, já que frcqücnrcrncnrc ocorre absor-
ção suficiente para provocar efeitos sistêmice» indesejáveis.
Ao se nnnlisur o uso racional de medicamentos, deve haver
a prcocupução de caracterizar também II MIU distribuição, Isso
368 • Tratado de Clinica Médica
pode ser feito com a dosagem da substância cm questão nos
vários humores (líquor.líquido amniótico). nas secreções (saliva.
leite. lágrima crc.) c nos tecidos. Esses estudos de distribuição
tecidual de medicamentos requerem metodologias mais com-
plicadas que os estudos para determinação dos níveis sé ricos,
quase sempre . c utilizando o rastrearnento com marcadores
rudioarivos e devendo ser feitos apenas de acordo com a real
necessidade do caso considerado.
Algumas vezes, como no uso sisrêrnico de antibióticos, a
análise das concentrações tissulares e a capacidade de atra-
vessar a barreira hematoliquórica são valiosas para a previsão
da eficácia do tratamento. Em outros casos. como no uso de
medicamentos por gestantes ou lactantes. tais estudos são im-
portantes para a análise da segurança do tratamento.
O estudo da biodisponibilidade deve incluir informação sobre
a excreção do medicamento. Para tal análise, são fundamen-
tais os dados de níveis urinários e a dosagem nas fezes. tanto
do medicamento original como de seus rnetabólitos. O estudo
em indivíduos com anormalidades hepáticas ou renais deve
relevar essas análises. pois esse tipo de paciente não é tão
raro como se poderia supor. A porcentagem da população idosa
na comunidade tende a ser progressivamente maior e nessa faixa
etária é. em especial. freqüente a disfunção renal.
IECANISMO DEAçAO
Os conhecimentos sobre o mecani mo de ação dos medica-
mentos c corno estes interagem com O organismo são consi-
derãvcis tanto para avaliação da eficácia como para a análise
da segurança do uso de medicamentos. Embora se deva evitar
a prescrição concomitante de vários medicamentos, isso nem
sempre é possível; nos idosos. cm especial. a poli medicação
é quase uma constante.
Os estudos de mecanismo de ação e interações medicamen-
tosas costumam ter elaboração mais complicada e interpreta-
ção mais problemática que os de biodisponibilidade ou que
os ensaios clfnicos. Além disso, comparados com os estudos
do mecanismo de ação dos medicamentos. os estudos de far-
macologia básica e de bioqufmica costumam ser mais signi-
ficarivos do que os estudos em seres humanos.
Muitos dos medicamentos com largo uso clínico não têm
ainda seu mecanismo de ação esclarecido e se deve sempre
ter em mente que evidências clínicas de eventos adversos ou
de eficácia. bem documentadas. têm maior valor prático do que
elaboradas teorias de mecanismos de ação. Por isso. pode-se
afirmar que para a definição de uso racional de medicamentos
têm menos importância que os estudos de biodisponibilidade
ou os ensaios clínicos. embora sem nunca negar a relevância
do conhecimento sobre mecanismo de ação,
AVAlIAÇAO TlRAPIUTlCA DE MEDICAMENTOS: FASES
Quando se principia a pesquisa iII anima nobile, ensaios pré-
clínicos iII vitro e iII vivo em animais permitem uma avaliação
inicial quanto à dose eficaz, à dose tóxica e à dose letal, com
valor preditivo para o ser humano (ver capítulo sobre Ensaios
Farmacológicos Pré-clínicos).
Os ensaios com novos medicamentos costumam seguir uma
rotina de conhecimento progressivo da nova substância. de
modo a garantir máxima segurança. Assim, cm termos práticos,
costumam-se dividir os ensaios clínicos em fases, de I a IV.
sem que isso signifique que a fase seguinte comece exatamente
ao terminar li fase anterior ou que não se volte a fases ante-
riores para buscar outros dados, mesmo que seja uma volta
àquelas de estudos em animais, ainda que o estudo já esteja
em fases "numericamente mais avançadas".
A fase I busca informações iniciais muito cuidadosas em
indivíduos sadios. no sentido de determinar a tolerabilidade
clínica e a biológica. Tenta-se estabelecer a tolerância aguda
por diversas vias de administração e a relação dose/níveis
sangüfneos/tolerabilidadc. São iniciados os estudos de fármaco-
cinética c fnrmacodinâmica. importando fundamentalmente o
grau de absorção. nfveis sangüfneos, distribuição no organismo.
merabolização e excreção. O paciente permanece sob obser-
vação rigorosa, minuciosa e ininterrupta.
A fase I desenvolve- e em número limitado de indivíduos
(12 a 50 voluntários) e sob a responsabilidade de farmacologista
clínico suficientemente experimentado, dentro de rigorosos
padrões éticos de pesquisa. tendo à sua disposição equipa-
mentos que permitam acompanhamentos clínico, laboratorial
e instrumental. Há necessidade de perfeito conhecimento da
farmacologia e da toxicidade do medicamento em animais.
Nafase 1/. iniciam-se pesquisas em pacientes, tendo como
base os dados obtidos na fase anterior. O número de ensaio
é limitado e deve haver um sistema de controle que possibilite
a cada investigador saber o que se passa concomitantemente
com outros ensaios em andamento. Dessa forma, procura-se
englobar um pequeno número de investigadores (5 a 10). Os
ensaios podem ser não controlados ou. em alguns casos, con-
trolados. cegos ou abertos. mas sempre em pequeno número
de pacientes (50 a 300), de acordo com a afecção estudada.
Buscam-se dados que permitam generalizar conceitos e
informações. Determinam-se a atividade farmacológica. por
comparação da substância em estudo com placebo e o valor
terapêutico. pela comparação com substâncias clássicas con-
sideradas farrnacologicarnerue ativas. As pesquisas dessa fase
levam, com relativa segurança. ao conhecimento das possibi-
lidades terapêuticas c do grau provável de efeitos tóxicos ou
ecundários,
Depois das duas primeiras fases, o medicamento será ou
não liberado para utilização em estudos mais amplos, neces-
sários à confirmação de indícios ou fatos já detectados.
Os dados obtidos nas fases I e II podem requerer estudos
adicionais no animal, mesmo antes de seu término e a suple-
mentação com os estudos da fase III.Tais dados devem satis-
fazer os conhecimentos necessários para definir a duração esperada
da administração no ser humano, o grupo etário e o estado
físico das pe soas a que se destina. por exemplo, crianças,
mulheres na pré-menopausa. grávidas etc. Esses informes muitas
vezes não e tão previamente disponíveis.
Afase III. que corresponde aos ensaios clínicos propriamen-
te ditos. tem por finalidade determinar a eficácia e o esquema
posolôgico ótirno para diagnóstico. tratamento ou profilaxia de
grupos de indivíduos portadores de uma doença ou condição clínica.
Essa fase já abrange um grande número de pacientes (250 a 5.0(0).
Os fatOS acumulados nas fases anteriores, incluídos aqueles obtidos
em animais, são utilizados no planejarnenro. Os estudos são rea-
lizados por grupo clínicos separados. seguindo um mesmo pia-
no. dentro das variações possíveis, conforme o caso.
Na fuse III. é indi pensãvel O uso de grupo-controle. bem
como a obediência a normas que permitam o tratamento esta-
ustico dos dados obtidos. Um ensaio de fase III ideal deve ser
randomizado. controlado, duplo-cego, cruzado. multicêntrico,
multifatorial e multivariável. Isso não significa que um estudo
aberto não seja válido ou que uma comparação em grupos
diferentes careça de crédito.
Vale frisar que não existe uma demarcação nítida entre as
fases. pois o processo de estudo de um medicamento é con-
tínuo. A passagem de uma fase para outra não depende do
número de observações ou de casos, mas. seguramente. da
significância e do significado das observações feitas. C0l110
exemplo de concomitância de fases. podemos citar a inclusão

de pacicrues cm \ CI da inclusão de voluntários sadios, na primeira
fase.O importante é ter em mente que. na fase I. se pretende
definir qunlitarivamcntc a segurança. o potencial útil de ativi-
dadc e ti tição farmacológica. Na segunda, estabelece-se o
esquemaposolõgico médio e. na terceira. deterrnina-se a ati-
vidade dcfinitivumente.
NaN duns rases iniciais. obtêm-se informações de inesti-
mável valor. porém não se pode ainda predizer os resultados
parauso médico generalizado. Na fase III. fixam-se. cm ter-
mosreais, a segurança e a cfetividadc para uso cllnico. além
de se detectarem a~ mail i fcsraçõcs adversas menos comuns
ou as reaçõcs de idiossi ncrasia.
Costuma-se acrescentar a essastrês fasesclássicas uma quarta
fase.a IV. Ap6!>a publicação dos resultados dos ensaios clíni-
cosd", fa~e, anteriores cm revistas médicas especializadas. é
possíve! rcgi-rrnr o novo medicamento no país de origem e.
assim.aprová-lo para uso clínico. O medicamento já começa a
ser comerciullzudo. sendo possível efctuar UI11 ensaio clínico
defaseIV. essa fase. enfatiza-se a aceitação do medicamento
pelaclassemédica. bem como sua promoção c divulgação. Os
ensaiosdevem ser multicôntricos e o número de pacientes en-
volvidosé ilimitado, devendoabranger muitos pacientes c médicos
deregiõesdi fcrentes. A eficácia e a iolcrabi lidade geral do pro-
duto conrinuama ser avaliadas. bem COIllO a indicação pela qual
seobteveaprovação para uso c1ínieo no país. O número de en-
saiosnessa fase tem crescido. uma vez que para os iniciar não
senecessitada aprovação de órgão nacional de ética em pes-
quisa,masvim ela aprovação dos Comitês de Ética em Pesquisa
das instituições em que a pesquisa é realizada.
A/ase IV tem por escopo estudar os efeitos da nova subs-
tânciacm condições cstri tarnenie pnit icas. Essas pcsqu isas de
campo são denominadas ensaios pré-indurórios ou estudos
x de introdução clínica. Visa-se. com isso. i\ obtenção de uma
,o opinião média. em curto prazo e possibilitar a participação
: ativa. no julgamento do medicamento. de UI1I número razoá-
~ vel de médicos. As pesquisas da fase I V. isoladas. não têm
.;. valor, mas ~ão ncccssárinv como complemento às anteriores.
:lO O número aproximado de pacientes incluídos em cada fase
da pesquisa.para"maioria dos novos medicamentos.cstã expresso
naTabela 37.3.
fARMACOVIGllANCIA
Os ensaiosclínicos são feitos com controles cspccüicos e em
situaçõesdiferente).das habitualmente encontrada' no dia-a-dia
daclínica. Por isso. no uso rotineiro de um medicamento, em
um grande número de pacientes podem ocorrer fatos não
detectadosnos ensaios clínicos. Para que esses possíveis acon-
tecimento, sejam detectados o mais cedo possível é que são
desenvolvidos 0\ programas de farmacovigilância.
A farmacoepidcmiologia. que estuda a distribuição dos
determinantes dos acontecimentos relacionados com os me-
dicamentos nas populações, é indispensável para a Iarmu-
covigilância, pois é uma área que combina métodos de pesquisa
epidemiológicos com princípios de biocstruísrica c farrnaco-
logia clínica. Pode-se determinar a relação causal entre medi-
camentoe eventos adversos - caracterizando o CVCl1toC0l110
umareação adversa própria do medicamento - bem como iden-
tificar caractcríst icas do, pacientes associados a maior probabi-
lidade desscseventos. cm geral. os estudos são retrospectivos.
analisandodados de grande:, populaçõe ou utilil.ando estudos
de mewnáli\c.
O mais empregado é o sistema de IIntijiraç(in espOllllÍllea.
pois. mesmo com todo o esforço em pesquisn e diversidade
do tipo de observação. há reações adversas que ainda perma-
necemdespercebidas, principalmente as de incidência rara.
Farmacologia • 369
TABELA 37.3 - Fasesda pesquisa
SERES NÚMEROOE
FASeS HUMANOS VOLUNTÁRtOS OBJETlVOS
FaseI Voluntários sadios 12 - 50 Farmacocinética
Farmacodinãmica
Tolerância
Tolerabilidade
FaseII Pacientes 50 - 300 Atividade
farmacológica
Toxicidade
FaseIII Pacientes 250 - 5.000 Eficácia
Segurança
FasetV Pacientes Ilimitado Aceitação
Eficácia
Tolerabilidade
Para atingir grandes populações é necessário colctur informa-
ção por meio da notificação espontânea de eventos adversos
possivelmenterelacionadoscom o usode medicamentose observa-
dos em lodo o mundo. Há certa harmonização internacional
do conteúdo e cor (amarela) do formulário para notificações
espontânea . razão pela qual esse procedimento de Iarmacovi-
gilância também é conhecido como "Método do Cartão Ama-
relo". Os E~tad(ll> Unidos começaram com esse sistema em
1961: a Jt.1liacm 1980 e Grã-Bretanha, Dinamarca. Noruega,
Canadá. I ova Zelândia e outros países posteriormente. O uso
de [nrmulúrios é um sistema côrnodo, simples. de baixo custo
reluti 1'0 e rendimento aceitável. Conseguem-se identificar proble-
mas de segurança de medicamentos, invcstigur a causalidade,
estabelecer a incidência (apenas a comunicada e não n incidência
real) e Facilitar o comunicado sobre riscos e bencfícios.
Esse tipo de observação padronizada COIllCÇOU a tomar forma
em 1968. O Programa de Monitoração de Med icameruos da
Organização Mundial da Saúde (OMS), com 10 membros fun-
dadores, com sede nos Estados Unidos, organizou encontros
regionais e globais entre as agências regulamentadoras dos
vários países c entre os pesquisadoresdas universidades e centros
de investigação. Em 1977, iniciou-se o programa de medica-
mentos essenciais, recomendando o uso daqueles medicamentos
de eficácia e dando importância aos aspectos de segurança do
uso de medicamentos. Em 1978, o Centro de Moniiorução da
OMS foi transferido para a Suécia, em Uppsal.r, onde funcio-
na até hoje, aiualmente com 49 paíscs-rncmbros.
Diversos métodos de pesquisa e de informação são usados
em farrnacovigilâncla, como estudos observacionais (coorte,
casos-controle.estudostransversais, estudosdecasos),monitoração
intensiva dos pacientes e sistemas relacionados com a pres-
crição. Em certas circunstâncias. pode-se também planejar um
levantamento epidemiológico prospectivo, no qual o planeja-
rncnto preceda a observação e a ocorrência dos faros.
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CAPiTULO 38
Farmacoeconomia
Antonio Carlos Zanini
Marcelo Wadt
INTRODUÇlo
Fannacoeconomia, 1(110 sensu, é a aplicação da economia no
estudo dos medicamentos.
A definição da mesma ma léria, stricto sensu, abrange aspectos
diversos. que dependem do objetivo dos estudos:
• Se o objetivo é o interesse social, a Iarmacoeconomia visa
ii otimização do uso de recursos financeiros sem que haja
prejuízo da qualidade do tratamento com medicamentos'.
• Se o objetivo é a política nacional de medicamentos, a
fannacoeconomia deve estudar estratégias e procedimentos
dos governos quanto aos interesses internos do país
(disponibilidade de medicamento, autonomia, gestão de
saúde e influências sobre a qualidade do atendimento à
saúde), bem como a avaliação das decisões e procedi-
mentos de países ex portadores.
• Se o objctivo é o investimento financeiro (que reflete O
interesse dos donos e dos acionistas da indústrias far-
ruacêuticas), a furmacocconomla é ferramenta auxiliar
para aumentar o retorno dos investimentos, ou seja, o
aumento do lucro.
Interesse social. investimentos financeiros e política são
áreas interativas, sendo difícil estudar custos de medicamentos
atendo-se a uma dessas áreas.
Devem-se ainda considerar aspectos micro e macro da
farmacoeconornia:
• A microfarmocoeconomia estuda aspectos econômicos e
resultados obtidos com o uSO de um medicamento em
circunstâncias diversas. ou compara poucos medicamentos
utilizados isoludarnente ou inseridos cm protocolos de
tratamento (focalizando doenças ou sintomas).
• A III(/Cm!lIrIllGCOeCOI/OIII;a analisa aspectos epidemioló-
gicos. por intermédio de pesquisas ou de "decisões por
consenso" de grupo de especialistas que avaliam risco/
benefício/custo de equivalentes terapêuticos.
o desenvolvimento da especialidade farmacoeconomia está
relacionado com a disponibilidade de medicamentos durante
o século XX e com mudanças que caracterizam fases distintas
de comportamento/reação da sociedade em relação à disponi-
bilidade e ao acesso a medicamentos:
• Até o início do século XX havia poucos medicamentos
eficazes. em geral de fácil acesso a todos os níveis sociais
da população.
• Na metade do século. nas décadas de 1940 a início de
1960. aumentou o número de novos medicamentos, mas
ainda havia relativo equilíbrio entre orçamento da saúde
e gastos com os tratamentos disponíveis.
• Ao final da década de 1960 e início da década de 1970.
nos países em desenvolvimento, a população mais pobre
já não conseguia ter acesso a lodos os medicamentos
disponíveis. Foram iniciadas polfticas governamentais
de racionatteação de uso (medicamentos essenciais e
Iormulãrios). selecionando medicamentos COmbase em
comparação entre preço e eficiência de tratamentos. Essa
política de "listas de medicamentos essenciais", neces-
sárias para atendimento global da população, tem caráter
restritivo, na medida em que impede acesso aos medica-
mentos que não estão na lista.
• A década de 1980 marcou o direcionamento de governantes
e administradores de saúde a otimizar a aplicação de recursos
com estudos comparativos entre medicamentos com ação
semelhante, precipitando o desenvolvimento científico da
farmacoeconomia COmOciência.
• Nas décadas seguintes. final do século XX e início do
século XXI. a necessidade de maior lucro dos investidores
motivou fusão de empresas e conseqüente concentração dos
investimentos em pesquisa e busca de monopólios e oligo-
pól ios de tratamentos. O envolvimento da indústria na farma-
cocconomia resultou em extraordinário interesse e no
marcante desenvolvimento dessa área da farmacologia.
As primeiras listas de medicamentos essenciais podem ser
consideradas como marco inicial da farrnacoeconomia, pois.
embora ainda de modo empírico, eram comparados benefícios.
riscos' e custos de tratamentos. Desde seu início e até hoje
ainda são frequentes as decisões de seleção de medicamentos
por grupos de peritos "por consenso".
O Brasil foi um dos pioneiros nos estudos de avaliação eco-
nôrnica da utilização dc medicamentos. por meio da política
de medicamentos essenciais. Em 1970, um pequeno grupo de
sanitaristas. liderados por Mozart de Abreu e Lima e Orlando
Ribeiro Gonçalves. iniciou a seleção de alguns medicamentos
para ser distribuída à população de baixo poder aquisitivo.
Esse grupo também estruturou um novo órgão, a Central de
Medicamentos (CEME). oficializada em 1971. Nos anos que
se seguiram. a CEME foi adquirindo maior força até que, em
1977, foi oficializada uma "Relação de Medicamentos Básicos
(RMB)", tornada obrigatória para lodo o sistema previdenciário
do país". Em 1980. o nome mudou para "Relação Nacional de
Medicamentos (RENAME)". nome que o país adotou nas dé-
cadas seguintes. Os países andinos, também no início dos anos
1970, iniciaram sua scleção de medicamentos essenciais. Outros
países da África e Ásia seguiram o exemplo, sendo cada vez
maior o número de adeptos.
Em 1976, roi realizada a primeira reunião de-peritos da Orga-
nização Mundial da Saúde (OMS) para orientação de condu la
aos países membros e elaboração de uma "lista modelo" de
medicamentos essenciais).
Na Europa, nos Estados Unidos e em alguns outros países. a
busca dos tratamentos mais baratos sem prejuízo da qualidade
seguiu caminhos diferentes: os povos escandinavos (Finlândia.

Islândia. 'oruega. Dinamarca e Suécia) adoraram :1 Need Clause
(cláu ula de necessidade), segundo a qual esses países não con-
cediam licença para comercialivação de novos medicumeruos
cujo custo n50 compcnvawc sua utilidade social':': onde exis-
tia grande diversidade e autonomia de instituições. como nos
Estado Unido. foi instituída a politica de [onnulârios, em
tudo semelhante à política de medicamentos essenciais da OMS.
exceto pela abrangência da, decisões.
A diferença entre "medrcarncnto-, csscnciuis" e "formulários"
é que o primeiro .. di/cm rcvpcito ti políticas governamentai ...
nacionaiv ou c'taduai, de vaüde. enquanto os fonnulãrios são
limitado a :lpcn:" uma ou a poucas lnstltuiçõc».
cwc enudo. C;IOc lembrar que os r(lrl11ul(lri(l~ existiam
de de o início do vcculo X X. mas ti nhum buse upcnns em cri-
tério de comparação, "clI/henef(eio de mcdicumentos. Foi
somente na década dc 197() que 'e iniciou restrição de dispo-
nibilidade de medicamentos cficnzcs COIll base nu unülisc de
riscos. bcncffcios e CU~W1>.
~ A avaliação Iarmacocconômicu, Iumlumcutada cm estudos
~ científicos bem plnncjudos. foi marcada pela introdução de
~ três ferramentas indispensáveis: (I) luinnonitação de nomeu-
~ clatura. iniciada nos Estados Unidos já no século XIX e. em
ee nível intemacional.Iiderada pela Organização Mundial da Saúde
desde a década de 1950. pelo lnternational Nonproprietary
Nomes(lNN) ou Dénomiuations Communes lnternacionales
(DeI): (2) harmonização da ctassificação de medicamentos,
liderada pelos povo escandinavos na década de 1970. como
o u o de uma clasvificação anatômica terapêutica química
(AnalOmiC" Therupeutir Chemiru! Ctassifiratian, ATC): (3) har-
monização 11'/IT/r/1 til' medida dI' IIW. por meio Do ..c Diária
Definida tDefined DlIIl, DII\/I~/'. DOO). conceito também intro-
du/ido pelo, povo-, cvcandrnnvuv.
o Brasi]. a\ harmoruvaçõc-, de nomcnclutura e de clawi-
ficação imcmrnm apcnn-, cm II)X I". !>urgilido posteriormente.
em 19 3. a\ Dcnominaçõc-, Comuns Brnsileinrs (DC8).
O ano de 1973 marca li iruroduçã« do item "estudos de
utili/JIÇ"lodcmcdicamcntov" (1)1"1/8Utilimttan; 110 Index Ml'llicl/J.
com a corre-pendente evolução dcssu ~reu da Inrmacologia
aplicada. Em 1995. foi fundada II lntcrnuticnul Society for
Pharmacoccencmicv and Outcomcs Rcscurch, que foi decisiva
na implementação da farmacocconomin Çl)1I10 especialidade cien-
tífica da medicina. Observe-r c que o próprio nome da sociedade
já sugereo vínculo da farrnacocconomin COI11 resultadosda evolução
dos pacientes.
o final do século XX. cm diversos parses, estudos compu-
rativ de rncdicamcmov, incluindo custes e resultados de trata-
mento. pa saram a er obrigatórios para o registro de novo
medicamento. condição que exige cada ve~ muis investimentos
da indústria farmacêutica nes!.e lipo de pesquisa.
Modern3menle. o dc,en\'olvimcnto da medicina com ba e
em evidênci3s (~I BE). facilitando cstudos de caráter epidemio-
lógico. aprimorou comparaçõe~ entre tratamentos e deu maior
fundamento parJ dt:ci,õe, de ge!.tão de saúde'.
.vlllAçlo FIR.ICOlCOMOMICI
Conceitos
A aV31i3ç:1ofarnlaCt>ccont"1I11ica.ou a pesquisa cm farmacocco-
nomia. objell\i1 .dcnllficar. mcdir i! comparar os (·I/SIII.\ (rccur:o.m.
con~umido' com pmduw' farmad!utieus. serviço, e outro,
ga\lo~ dircto, e ,nd,reto\ de um trulllll1ellto) e as ('()/ls('qUê"citl,f
(econ6mica,. clln,c:I\ e hUll1anf:.tiells) provenientes de sua
utilil3ção. ~ um in,trurnentu que ajuda a scleei\JlI:1r :as OpçÜClo
mais eficiente, (com boa relaçilll custo/ereito) i! pode ajudar
na diwibuição do, recur~o, 'ilnitllrios de forma mais justa e
equilibrada (Fig. 38.1).
Farmacologia • 311
Custos
Pt09, ..mlS ou procedimentos
~m (uJd~os • $Judt
Figura 38.1 - Esquema de avaliação farmacoecon6mica
A unrllivc Iarrnncncconôrnicn cnglohn os custos totais de
um tratamento. dos quniv () custo de aquisição é npcnas um
do, ralOrel> conviderudos I1U estudo. Silo também levados em
conta u' concchos clfnicos de cflcãcia. scgurunçn e quulidudc
cm proccvvov dc as!.istêncill :,ullitlÍrill. jll11111 mente com alome-
dida, dc custo da economia.
A furmucocconomiu pode ser dcfinidu C0l110 a "aplicação da
teoria econômica à Iarmucoterupiu' ou "avaliação econômiea
do medicarneruo'", Contribui para o uso racional do medica-
mento ao incorporar o custo aos quesitos de segurança, eficácia
e qualidade das diferentes terapias medicamentosas e a busca
pela melhor relação entre custos e resultados. Embora empre-
gando a palavra "fármaco" em sua nomenclatura, apresenta
ferramentas que podem ser utilizadas igualmente na avaliação
de medicamento . programa de saúde e sistemas administra-
tivos. desde que observadas as devidas características de cada
setor, Penamo. qualquer e tudo que vive 11"orimização de recur-
'o,". inclusive ntividadcs de ge\liio. cvrudos de utilização.
incentivo à produção e até mcvrno a pulltica de genéricos, pode
rrunsformar-se cm a\ nliação cconômica de mcdicumemov, pois.
sob o ponto de vi tn -ociat. a turmucocconomla tem por objetivu
reduzir /'1/\/0\ 11'111 lmpticarn« penl« dt' qu(/lidade do traunnento.
Pela avaliução Inrrnacocconômicn podemos encontrar rcs-
posta para quevtõcs corno":
• Qual a melhor opção rcrapêuricu para uma determinada
doença. sob o binómio qualidade-custo?
• De que forma a qualidade de vida do paciente será afe-
tada por uma opção terapêutica?
• Qual será o custo de prolongar a vida de um paciente por
meio de um determinado trutumento? Tal custo é justi-
ficável sob aspectos clínicos c de qualidade de vida. quando
esses parâmetros são comparados II outras alternativas
terapêuticas?
• Quais medicamentos compõem as melhores alternativas
para a claboração dc formulário de uma região, institui-
ção Oll programa de saúde?
• Para uma indústria farmacêutica. um novo medica-
mento em fa e de pesquisa será vi:ivel, sob o binômio
qualidade-cu~to. para justificar (I continuidade de seu
de!.envolvimenltl?
A Figura 38.2 moma o que est:i implicado em uma avalia-
ção econômica. O Cl/~IOS reprcsentam os investimentos finan-
ccim-cm saúde. Ele. podem ~erdirt'to,1(facilmente idcntificáveis
c atribuívei ...à, açõel> a. ~i~tenci(lb - pessoal. materiais. me-
dicamentos. exames etc.). illdire/(l.1 (não!>e relacionam de forma
imediata com a a,:.btência ao paciel1te. eomo nbsenteCsmo,
admini,tr:açii(l eentral. ellergia elétriCII etc.) e inlllllglvels (são
<;ubjetivo, e dif(ceÍ!. de men~urnr - dor, sorrimento). Os belle-
fícios. por ,uu velo podem !ocrecolló",icos (economia ou beneITcios
econõmico,) c /1(10 ('c(J/I(}lIIico~ (por exemplo. efeitos na saúde.
anos de vidu ,uivo:.. qualidade de vida).
Obl-en'e-se que II comprcensflo global dos efeitos sobre ri uti-
li7ação de medicamentos nflo se dá Opelll1Scm nrveis clínicos,
372 • Tratado de Clínica Médica
AVALIAÇÃOCLiNICA ECONOMIA
Eficácia/segurança/qualidade Custo
<, FARMACOECONOMIA-:
Análise de minimização de custos
Análise custo-beneficio
Análise custo-efetividade
Análise custo-utilidade
Figura 38.2 - Avaliação econômica em saúde. Adaptado de
Robinson"
mas também em econôrnicos c sociais. O termo beneficio;
quando empregado, reflete seu uso pelos especialistas em
economia. gerando. às vezes, alguma confusão para os pro-
fissionais da saúde'.
• Em economia, benefícios são conseqüências do uso de
medicamentos mensuráveis financeiramente; por exemplo:
(I) bons resultados na saúde que permitam manter ou
aumentar a produtividade humana individual e coletiva
ou (2) condutas terapêuticas que reduzam a necessidade
de recursos mais elaborados e mais dispendiosos.
• EIII saúde, benefícios são os efeitos dos medicamentos
sobre condições físicas e psíquicas do paciente: por exemplo:
(I) melhoria da qualidade de vida ou (2) redução da
morbidade e mortalidade.
A confusão de objetivos persiste nos danos:
• EII/ economia, más escolhas de produtos ou opções de
tratamento podem resultar em valores financeiros perdidos
quando a opção escolhida se mostra mais dispendiosa
do que a opção rejeitada. ou quando reações adversas
levam a custos adicionais de tratamento. ou quando o
uso irracional de medicamentos gera o esgotamento precoce
de recursos financeiros.
• Em saúde, danos são reaçõe adversas provocadas por medi-
curneruos. com prejuízo do organismo ou da qualidade de
vida.
Técnicas de Pesquisa e
Avaliação em Farmacoeconomla
Para realizar a avaliação farmacoeconômica podem-se utilizar
diversas metodologias. desde a simples análise de minimização
de cus/o. isto é. a escolha da melhor de duas alternativas que
tenham efeitos idênticos até as análises mais complexas de
cII.WO-/)I'"(1Tcio. custo-efetividadc e custo-utilidade (Tabela 38.1).
I\S técnicas de avaliação seguem os passos mostrados na
Figura 38.3. a qual também salienta que elas podem variar
conforme o objetivo e a perspectiva da análise. Dessa forma, o
resultado Iarmacoeconôrnico não tem poder decisório sobre
uma política de medicamentos. mas oferece mais um impor-
tante fator a ser considerado.
Os dados para as anãlises Iarmacoeconômicas são encon-
trados em ensaios clínicos controlados (estudos randomizados),
estudos observacionais, modelos econôrnicos (fontes primárias)
e estudos retrospectivos (opinião de especialistas clínicos. ava-
liações de uso de medicamentos. que são tidas como fontes
secundárias).
A Análise de Minimitação de Custo é utilizada quando o
resultado de duas ou mais intervenções é igual em suas con-
sequências clínicas, servindo para comparar somente os inputs
ou custos de cada alternativa. E a forma mais simples de análise.
pois considera somente os custos (geralmente só os diretos),
urna vez que os resultados são iguais. Esta maneira de abordar
TABELA 38.1 - Tipos de análises farmacoeconômicas
TIPO DE ANAuSE MEDIDA DOS CUSTOS MEDIDA DOS RESULTADOS
Minimizaçao de S Unidade monetária = Efeitos equivalentes
custos
Custo-benefício S Unidade monetária $ Unidade monetária
Custo-efetividade S Unidade monetária o Unidades clinicas
habituais
Custo-utilidade $ Unidade monetária e Quantidade e qualidade
de vida (anos de vida
saudáveis)
se justifica onde as alternativas de programas 011 terapias com-
paradas produzem resultados clínicos equivalentes, como em
tomadas de decisões de guias farrnacoterapêuticos":". Quando
os resultados das intervenções não são os mesmos, não é pos-
sível proceder 11 análise de minimização de custos. Um exemplo
da análise de minimização de custos é a análise dos custos da
administração de um mesmo medicamento por diferentes vias
de administração':',
A Análise Custo-Beneficio faz a relação entre os custos
associados ao tratamento e os beneficlosfinanceiros gerados
por ele. Todos os custos (investimentos) e benefícios (conse-
qüências) das alternativas são mensurados cm termos mone-
tários. Exemplos: (I) u relação entre os custos de um tratamento
c a economia de recursos proveniente da diminuição do tempo
de internação dos pacientes: (2) os custos de um programa de
vacinação e os recursos produzidos pela diminuição do nú-
mero de faltas ao trabalho ou do número de internações hos-
pitalares; (3) os custos de um programa de tratamento precoce
de doenças diante do tratamento tardio ou de suas complica-
ções etc.
O problema com esse tipo de análise é a dificuldade de atri-
buir valores monetários aos resultados e não permitir comparar
simultaneamente produtos com mais de uma indicação. Os
benefícios intangíveis, como a expressão subjctiva da sensação
de saúde de cada paciente e o valor da vida humana. obvia-
mente são muito difíceis de expressar em termos monetários.
Além disso. a avaliação dos benefícios para pessoas que não
desenvol vem uma atividade econôrnica fica prejudicada. Assim.
tal análise tem sido muitas vezes çriricada por ignorar impor-
tantes benefícios resultantes de programas de saúde c por Se
concentrar nos itens de fácil mensuração. Inicialmente foi a
análise mais usada. mas devido à baixa aceitação dos profissionais
de saúde de atribuir valores monetários à vida humana, atual-
mente a análise cu to-efetividnde é mais comum.
A Análise Custo-Efetividade preocupa-se com a relação entre
os custos de um tratamento e seus benefícios clínicos (efeti-
vidadc) ao paciente. Os resultados são expressos em unidades
não monetárias. 011 seja. em termos de melhoria da saúde ou
unidades naturais (anos de vida ganhos, vidas salvas. curas
clínicas. dias livres de sintomas ou dor, custo/hora do tempo
da enfermagem, custo/milímetro de mercúrio alterado da pressão
arterial). Exemplos: relação entre os custos de tratamento com
diferentes anii-hipertensivos e os respectivos graus de efeti-
vidadc em diminuir a pressão arterial dos pacientes; custos de
diferentes tratamentos quirnioterápicos para o câncer e seus
respectivos graus de efetividade em salvar vidas ou em pro-
longar os anos de vida dos pacientes.
Para poder aplicar técnicas da epidemiologia à farrnacoe-
conomia. isto é, para os trabalhos em farmacoepidemiologia,
foram harmonizados conceitos teóricos para desenvolver "fer-
ramentas" de comparação entre medicamentos com caracte-
rísticas diferentes. como por exemplo comparação dos riscos/
benefícios/custos dos anti-hipertensivos metildopa e captopril.
Para isso, lixa-se o objetivo da avaliação. que pode ser doença.

sintoma. síndrome ou efeito c se utiliza uma dose média apro-
ximada urilizadn no tratamento diário de pacientes. poden-
do-se comparar dois produtos ou os produtos dentro de uma
elas e terapêutica.
A Alltílife Cusm-Utilidaae, por intermédio de pesquisas
prévias sobre qualidade de vida e preferêncius da população.
leva em considcrução a comparnção entre os ('11.\111.\ de um
tratamento e seus beneflcio« 1'11/ flllalidade de vida relacionada à
SOlide (utilidade) 30 paciente. bem como 0\ riscos de reações
adversas. É o método que adiciona satisfação e preferência do
paciente à análise de custo-efetividade. Exemplo: relação entre
os custos de diferentes tratamentos para o cãncer c seus respectivos
índices de qualidade de vida relacionada à saúde para os anos
de vida que foram salvos: custo de um tratamento para artrite
reumatóide e a qualidade de vida relacionada à saúde que (I
paciente passou a ter com a redução da dor e melhoria da
mobilidade. Na análise Custo-Utilidade calcula-se o quanto custa
se obter um "ano de vida saudrivcl" com difcrcnies tratamen-
tos, ou seja. incorporam-xe II quuutidude e li qualidade dos
anos de vida que Foram salvos por lIlIl trarurnemo. Os resul-
tados (OllfplltS) são expressos (;()1Il0 o custo pelos anos de vida
SOlidáveisou (II/OS de vida (1)11.1'((1(/0.1' por qualidade (quality
adjusted life years. QALY). OS QALY são calculados pelos
anos de vida ganhos multiplicados por um índice de qualida-
de. A medicina moderna csui preocupada com a melhoria da
qualidade e não apenas com a quantidade de vida'o.,2.".
Um trotamento que oferece um ano de vida saudável ao paciente
está produzindo um QALY. Um tratamento que oferece dois
anos de vida com saúde regular (índice de vaúdc igual a 0.5)
tambémestá produzindo um QALY. Assim. obtem-se uma unidade
que agrega quantidade e qualidade de vida :1 um valor comum
(Fig. 38.4).
Percebe-se. então. que a análbe farmacocconômica considera
os fatore econõmicos da utilização dc medicamentos, porém
não exclui o resultados clínicos c humanísticos como obietos
importantes da avaliação. O verdadeiro valor de uma inter-
venção ou política pode ser atingido somente se medidas e
consideradas toda, as dimensões do resultado. Dessa forma. o
critério cconõmico não pretende exercer um poder definitivo.
Ferramentas Auxiliares
da Avaliação FarmacoeconOmlca
Emqualquer estudo farmacológico. o primeiro passo é o conhe-
cimento da denominação J.ll!lIérica do medicamento e seus
sinônirnos, pois a mesma substância pode ser conhecida por
diferentes nomes e grafias, (IS vezes peculiares a cada país.
Por exemplo. a dipirona (Brasil) é sinónimo de metarnizol
(Organização Mundial da Saúde).
As comparações entre medicamento ...geralmente são vincu-
lada a uma mesma indicação terapêutica. A mais aceita. em
todoo mundo. é a Anatomir- Therapeutic Chemica! Classification
(ATC). na qual a primeira letra coincide com a ela) ificação
anatómica do corpo humano c local de ução do medicamento".
i o Brasil. pode ser empregada também lH11<1 variável dessa
classificação". denominada "alfa" (alfa de alfabética). cuja base
é a me ma ela sificação ATC dos povos escandinavos. utili-
zando as iniciais dos nomes em portuguê (por exemplo, em
vezde "B" de blood usa-se a letra "S" de sangue). mas seguindo
principalmente critérios terapêuticos.
Para avaliar o uso de diferentes rnedicarnemo com mesma
indicação terapêutica e para fazer controles histéricos de ten-
dências, adora- e a Dose Diúria Definida (DDD). A DOO de
um medicamento é a quantidade desse produto definida por
especialistas como a dose média diãrla recomendada na sua
principal indicação para adultos. Em diversos casos. contudo.
Farmacologia • 373
, ObjelivO$ do estudo -,
1
I An.lli,. do, olt.,"otlv .. I
l
P.nPt<llv. d•• n.ll".
· Adm,n,modor: Inte"mdo .m r.'ullodos 1"1011<.110$
(.n.ll". culto·beneflclo)
· (I,nl<o: In.. ,enado em ",ui todos clol1l(os(.~Io..
(ulto·.fellvldode)
· P6<,.nt.: lnl.,e,,,,do .m ,.,ultodos d. qu.hd.d. de
.,d. (.n611,. cuSlo·utllld.dt)
J
Tipo de .n.Ii,.
Minimizl(ao de (ustos
.. Cuno·beneflcio
CUSlo·e'etlvid.de
CUSlo·utllldad•
1
AnAliso dOI resultados
ICOO(luIOOI I
Figura 38.3 - Etapas de uma evaltação farmacoeconõmica
o conceito de DDD é de diffcil apl icação (por exemplo, produtos
injerávcis ou pomadas). Utiliza-se, então, uma expectativa de
uso médio. incluindo perdas, dar propor-se a denominação Dose
Diária de Uso (DDU). A DDD e a DDU convertem dados de
produtos e posologias diferentes em parâmetros comparáveis.
Em grande populações. o consumo de medicamentos é ex-
presso em 000/1.000 tiabitantes/dt«. Em bospirnls. utiliza- e
a 000 por 100 teitos/dia.
Além dessas medidas tcóricus. é importante também atentar
para a pos ibilidadc de sucesso COI11 cada tratamento, isto é,
o Número Necessário /}(I/'{/ Trotamento (NNT),que é um indicador
de eferividadc para os cálculos de custo-efetividade, conside-
rada uma forma eferiva de representar os benefícios clínicos
de urna intervenção segundo os conceitos da medicina com base
cm evidências'.
O NNT representa o número de pacientes submetidos 11mesma
terapia necessário para obter um único desfecho favorável.
Com isso. o custos com truturnento malsucedido (não efi-
caz ou que foi interrompido ou abandonado, por exemplo,
por rcaçõcs adversas) silo incluídos lias estimativas de gas-
tos quando um dctcrrninudo medicamento é escolhido para
tratar grande número de pacicrucs. Por exemplo. no trata-
mento da disrimia durante um mês obtiveram-se, em 2004,
os valores citados na Tabela 38.2.
Nos casos em que a intervenção resulta em maleffcio, o
indicador é o Número Necessário para o Maleflcio (NNH),
qUI! representa o número de pacientes tratados por evento adverso
(I/anll) observado. Éconsiderada uma forma efcriva de representar
os risco. de malefício em alguma forma de intervenção'.
Análise de Senslbllllldade
Observe-se, contudo. que pequenas variações de efetividade podem
alterar os resultados. Por isso. deve ser feita uma análise de
sensibilidade para vcri ficar a consistência dos resultados, ou
seja. o quanto eles permanecem estáveis diante de modificações
dos dado de origem.
A farrnacoeconorniu permite con truir algoritmos e árvores
de decisão complexas. elaborar hipóteses com variáveis aparen-
temente precisas. mas a triste realidade é que pequenas diferenças
na entrada de dados podem levar li resultados contraditórios.
Não é difícil maquiar resultados de estudos Iarmacocconômicos
introduzindo apenas discretas alterações nos números da efi-
cácia (ou sclccionando trabalhos favoráveis).
374 • Tratado de Clínica Médica
Estado
de.aÚd:~
0.5 1
QALY
0.5
'b_
1 QAlV
0.7 AHvio da dor
0.5
1 ano 2 ano' Tempo 1 anO 2 ano.
Figura 38.4 - Anos de Vida Ajustados por Qualidade (QAlY) e
a relação com o tratamento
Um modelo teórico de análise Iarmacoeconômica por custo-
efeiividade
mostra o modo como pode ser feita:
• No Hospital Z (Fig. 38.5), pneumonias por Bacterium
sp. são tratadas ntualmcnte com Yelhocilina a um custo
total de $ 200 por ciclo de tratamento. A eficácia é de
80%. sendo verificada hepatotoxicidade (custo da hepatoto-
xicidade = $ 2.750) em 5% dos pacientes tratados. Nos
20% dos casos em que a Yelhocilina falha. é necessário
empregar Supercilinu. antibiótico com 99.9% de eficácia.
mas com um custo de $ 2.500 por ciclo de tratamento.
Ainda assim. 0,1 % dos pacientes falece (custo do óbito
= $ 500) em conseqüência da infecção. Obtém-se o custo
total médio de $ 837.56 por paciente tratado com
Vethocilina.
• Se :t comparação for feita com a Novocilina, que tem
eficácia de 95%e. portanto, com diminuição dos custos nos
casos de falha. obtém-se o custo total de $ 725,03 para
a Novocilinu: é preferível utilizar Novocilina (Fig. 38.6).
• Mas se eficácia da Novocilina for reduzida em 5%, con-
siderando agora a eficácia de 90%, obtém-se o custo
total de $ 850,05 por paciente: a Novocilina passa ser o
tratamento mais caro (Fig. 38.7).
Avaliação Pré-registro do Medicamento
Urna quarta avaliação sobre novos medicamentos. adotada em
vários países. complementa as três tradicionais "qualidade",
"eficácia" e "segurança". É a avaliação Iarrnacoeconômica
compreendendo o novo medicamento e aqueles existentes no
mercado para a mesma indicação clfnicu segundo alguns
parâmetros descritos ti seguir:
• Levantamento do mercado.
• Disponibilidade de outras terapias.
• Quantidade de pacientes-alvo do tratamento.
• Impacto orçamentário da doença.
• Importância do medicamento e se é um caso de medica-
mento para "bem-estar" ou de uso opcional.
• Preço do tratamento dos concorrentes "tradicionais".
• Preço do medicamento novo em outros países.
• Avaliação da relação custo-benefício.
TABELA38.2 - Exemplode custo diário para obtenção de.
êxito no tratamento da distimia. por subclasse terapêutica"
MtOIA DOO
SUBCLASSETERAP~UTlCA NNT 2004 (RS)
Inibidores da 2,9 2,66
monoamina oxidase (IMAO)
Inibidores da recaptura
de monoaminas 4,3 2,25
Inibidores seletivos da
recaptura de
serotonina (lSRS) 4,7 2.89
Diversos (atípicos) 3,9 5.58
1.4 QAlV
• Avaliação da tolerabilidade
O caso.
no tratamento.
• Estudos de Iarrnacoeconômicos.
• Avaliação do impacto no orçamento público, quando for
• Avaliação das taxas de reembolso (países que adoram
tal sistema).
1 ano 2 ano.
INVESTIMENTOS E POLITICAS GOVERNAMENTAIS
Medicamentos como Bens de Consumo
o medicamento. industrializado ou manipulado, é um produto
de alta tecnologia. geralmente fruto de pesquisa e avanços
científicos, com a função social de resolver ou melhorar um
estado ruim (doença) de alguma pessoa, conduzindo-a para
um estado melhor (saúde). Todavia. a maior parte da produção
mundial de medicamentos está nas mãos de indústrias de capital
aberto ou privado. que têm no lucro o seu maior objetivo,
Donos ou acionistas vão fazer suas aplicações onde o retor-
no for mais promissor. A opção de investimento não é ato de
caridade, mas mera opção em que, por exemplo, são equipa-
radas fábricas de medicamentos, empresas de informática e
fábricas de sapatos ou de móveis. Se os diretores de uma
indústria farmacêutica não gerarem lucro para os acionistas,
obviamente serão substituídos. Na prática, o medicamento é
considerado pelos industriais como uma mercadoria inserida
na lógica de produção e consumo, como qualquer outro pro-
duto. Segundo Lisboa et at. 17, o medicamento na condição de
bem de consumo é qualificável segundo a possibilidade de o
consumidor observar seus atributos de qualidade, antes ou depois
da aquisição, dentre as possibilidades seguintes:
• Bem de busca: quando a qualidade do bem é verificável
antes da compra (roupas, livros).
• Bem de experiência: quando a qualidade do bem é conhecida
após sua compra (alimentos. programas turísticos).
• Bens credenciais: quando o consumidor não é apto a avaliar
011 escolher o bem por si só e necessita da ajuda de um
profissional qualificado para certificar-lhe a qualidade
(serviços advocatícios, serviços médicos).
Os medicamentos encaixam-se na última categoria. A natureza
credencial atribui ao medicamento característica não comum à
maioria dos bens de consumo, pois seu consumo depende de
escolha exercida por um terceiro personagem que não é nem
o vendedor, nem o comprador do produto; quase sempre é um
médico. Isso é conheéido como assimetria de informação.
A finalidade ideal do medicamento, que é a saúde pública.
acaba por ser aproveitada como instrumento de marketlng, Esse
valor simbólico em saúde, atribuído ao produto medicamen-
to, é aproveitado pelos produtores para valorizar suas marcas
por meio de estratégias de promoção e convencimento da classe
médica: agem principalmente com os profissionais de maior
renome. tidos como formadores de opinião.
Outra forma de promoção, a propaganda direta ao público
na grande mídia de medicamentos de venda livre, também se
configura um caso .de assimetria de informação. Embora não
PREÇO P/UM haja a figura do prescritor para exercer a escolha, o consumidor,
~XITO (RS) com frequência, não está apto para julgar a real necessidade
7,72 de uso ou validade do produto.
A comprovação dessa situação real é que; nas estatísticas
da década de 1990, investimentos em pesquisa alcançavam
9,69 cerca de 20% do faturamento da empresa, 1\0 pl\SSO que os
investimentos em promoção atingiam 30%IR.
No Brasil, observa-se ainda grande volume de lançamentos
13.57
comerciais de marcas e apresentações, mas na maioria sem
21,75
novidades terapêuticas.

Sem hepatotoxicidade (95%)
Com hepatotoxicidade (5%) (S2.750)
.........
--------------
Figura 38.5 - Exemplo teórico de ár-
vore de decisão, se o antibiótico
velhocilina mostrar eficácia de 80%
a um custo de tratamento de S 200
(usa-se o cifrão para designar qual-
quer tipo de moeda)
ITotal = S837.56 I
Dentro dos sistcm as de investimento e lucro. vale a pena
destacar o problema da patente e características espcciuis do
~ mercado de produtos furrn acêuiicos. Para a maiori n dos pro-
~ dutos, a patente protege os resultados oriundos de seus invés-
;; timentos em pesquisa. Para u indüstri .. r..nnacêunca, quando
8 o medicamento tem nova indicação a patente pode representar
:2 a posse de monopólio do tratamento. Para garantir esse mono-
pólio, é importante saber que. visando ao lucro. medicamentos
antigos, de grande valor terapêutico e baixo custo, são critica-
dos. às vezes pelo próprio produtor. com a finalidade de con-
centrar esforços nos produtos protegidos por patente em vigor.
em ação conhecida por frade IIp.
Deve-se também estar atento para o fato de que a indústria
farmacêutica emprega critérios de farlllacocconornia à procura
de elementos nos quai~ possu se amparar para formar o preço de
um novo produto. buscando maior lucro possível. dentro dos
limites comportados pelo mercado farmacêutico. Para isso. avalia
os custos dos concorrentes e. qu ando .. situação permite. utiliz u
o privilégio do monopólio de tratamento de doenças. Por exem-
plo, o preço da sildcnafila (víagra") para o tratamento da im-
potência foi lixado várias vezes maior que o preço que teria
se fosse lançado COIllO ami-hipcrtcnsivo. que foi ti objcrivo
inicial das pesquisas.
Em que pese a importância de reconhecer o progresso tecno-
lógico em medicina trazido pela indüstriu farmacêutica, nunca
pode ser esquecida a estratégia de forçar retiradas de medica-
mentos de menor preço no mercado. Por exemplo. a substituição
do antialérgico terfenadinu pel u fenoxifenadina deixa dúvi-
das quanto ao seu real valor técnico.
Não se pode nem incriminar nem ignorar o lucro com medi-
camentos. A humanidade pode aproveitar o "lado bom" dos in-
vestimentos, que são os avanços da ciência e os governos devem
ter a seriedade de não se deixar envolver por inform ..çõcs enga-
nosas motivadas pelo "I udo mau" do desejo de lucro' abusivo.
Custo da Doença
Um termõmerro da ncccs idade de açõcs farmacoeconômicns
é ocusto da doença. A anâlisc do custo da doença consiste em
aferir os custos económico . trab ..lhistas e humanos associados
à doença.
Figura 38.6 - Exemplo teórico de ár-
vore de decisão, se o antibiótico no-
vocilina apresentar eficácia de 95%
a um custo de tratamento de S 200
(usa·seo cifrão para designar qual-
quer tipo de moeda)
Total .. S725,03
Farmacologia • 375
"' S200 x 80% x 95% = S152 .J
• - - - - - - - - - - - - - ,
1Io. S2.950x 80% x 0,05% = Sl18 .J
Cura (99.9%)
.,,--"':';_";_"':';_---" ~ S2.700 x 20% x 9S% x 99,9% • S512.49J
Óbito (O.t %) (S500) • - - - - - - - - - - - - - - - - J,
~
........
---'--'-'---'-.. Sl.200)( 20% )(95% x 0,1% • SO,6t
Cura (99.9%) •~ - - - - - - - - - - - - - - - - J,
----'--'--'---- S5.450x 20% )( 5% )(99.9% • S54,40
Óbito (O,t %) (S500)
S5.950)( 20% x 5% x 0.1% = SO.06
~---------------j
Obter dados de custo de uma doença. ou seja. o dispêndio
monetário que o estado de doença acarreta ao paciente e àqueles
que o cercam, pode ser qucsrionãvcl corno unãlisc dos custos
de medicamentos. quando se pressupõem comparações entre
tratamentos e resultados obtidos. No entanto, saber qual a ordem
de grandeza monetária. sobre a qual se pretende uma inter-
venção, deve anteceder :IS análises farmacoeconômicas pro-
priamente ditas.
No custo da doença somam-se os custos diretos, aqueles direta-
mente relacion udos com o tratamento e indiretos, quando advêm
do estado de doença, mas não do tratamento. No custo do diabetes,
por exemplo, são diretos a medicação e testes diagnósticos;
indiretos são dias perdidos de trabalho e perda de produtividade.
Outros parâmetros no cãlculo dos custos são as conse-
qüências secundárias ii !>:lIíde pelo não tratamento no mo-
mento correto ou pelo tratamento insuficiente de uma doença.
Voltando ao diabetes: o não tratamento acarreta outras doenças
ou ncccssid ude de intervenções. com acúrnulo de mais cus-
tos. Esse aspecto é de bastante interesse dos empregadores,
especialmente aqueles que pagam convênios médicos a seus
funcionários e dependentes e percebem que o tratamento ade-
quado de um a determinada doença significa medicina pre-
ventiva de seus agravos.
UII/(/vez conhecidos os CII.I·(OS, tanto sua percepção como
as decisões tomadas dependem de quem paga a conta.
O uso da vacina contra infhrenza, por exemplo, é reconhe-
cido pela eficácia em pessoas idosas, porém de menor valia
em pessoas jovens ou de meia-idade, pois estes normalmente
apresentam resposta imunológica satisfatória por si mesmos;
no entanto .u escolha da população-alvo pode ser diferente. Para
o financiador público, o custo gerado no sistema de saúde para
tratar idosos com gripes graves, pneumonias derivadas, além
da própria letalidade. combinados com carências orçamentá-
rias. justific am a vucin a ção na população acima de 60 anos,
justamente a que combina maior efetividade da vacina com maior
economia na forma de custos de tratamento evitados.
A mesma vacinação, na óptica de um financiador privado.
uma empresa por exemplo. pode atingir população-alvo bem
distinta da anterior. Um a empresa normalmente se interessa
em administrar a vacina a toda a força de trabalho, mesmo
,.---------,
,, S600 )( 95% .. S570 .J
Óbito (O.t %) (S500)
376 • Tratado de Clínica Médica
Cura (99.9%)
_,,-------
Óbito (0,1%) (S500)
Total =.5850,05
ciente de que os funcionários silo de faixas etárias nas quais
a vacina não apresenta rcsultado tão vantajosos e que as eventuais
conseqüências clínicas da doença são menores, Nesse caso. o
maior interesse é diminuir o absenteísmo.
Gerenciamento da Disponibilidade de
Medicamentos
Aspectos Gerais do Acesso ao Medicamento
Várias formas de linanciamento dos tratamentos medicamen-
tosos apontam para escolhas farmacoeconôrnicas também di-
ferenciadas. São basicamente três os modelos de financiamento
do tratamento disponíveis:
• Os patrocinadores do tratamento medicamentoso (governo.
empresa ou planos/seguros de saúde) assumem totalmente
o custo dos medicamentos, viabilizando-lhe O acesso.
• Os patrocinadores assumem apenas parcialmente o custo
dos medicamentos, em porcentagem fixa ou variável "con-
forme a necessidade do medicamento", sendo ti restante
pago pelo paciente. Tenta-se, com isso. restringir uso ou
receituário de medicamentos aos realmente necessários.
• O paciente ou seus familiares compram ti medicamento.
situação na qual o acesso ao tratamento fica totalmente
dependente das condições financeiras do paciente.
O Brasil mescla os três modelos, COI11 claro predomínio da
terceira siiuução. A maioria da população é obrigada a pagar
por seus medicamentos e. quando tcm baixa renda. o mais
provável é conseguir manter tratamento parcial ou tratamento
algum. Para alguns programas como o de vacinação nacional
e tratamento da AIOS, o governo oferece assistência reconhe-
cida internacionalmcnte. Quanto ao financiamento por em-
presas privadas, embora seja um campo promissor. no momento
apenas lima frução da população recebe algum benefício de seus
empregadores na forma de co-participaçâo cm medicamentos.
Muito mais comuns são os convênios entre empresas e vare-
jistas (farmácias c drogarias), apresentados como benefício
ofertado aos funcionários, mas limitado ao desconto na folha
de pagamento dos consumos realizados. Tal modelo oferece
alguma facilidade extra aos funcionários para adquirir medi-
camentos, mas não configura grande melhoria em termos de
acesso, pois este continua vinculado à capacidade econôrnica
do próprio funcionário.
Dado o valor social do medicamento, políticas públicas
relacionadas com preços dc medicamentos frequentemente são
implementadas. Mas, para ser efetivo, o gerenciamento pú-
blico (governamental ou por sociedades sem fins lucrativos)
deve ser inteligente. O controle de preços, que tem seu valor no
caso de monopólios e oligopólios. possui desvantagens quando
aplicado indevidamente. A situação, ainda arual. é retratada,
por Zanini'", cm um dos primeiros artigos de farrnacoeconomia
publicados no Brasil'. que estudou a análise da influência do
controle de preços do governo na disponibilidade dos medica-
$600 x 90% = S540
Figura 38.7 - Exemplo teórico de ár-
vore de decisão, se o antibiótico
.. 1 S3.100 x 10% x 99.9% = S309.691 novocilina exibir eficácia de 95% a um
custo de tratamento de S 200 (usa-se
o cifrão para designar qualquer tipo
I S3.600 x 10% x 0,1 % = SO.36 1 de moeda)
mentes e o modo como a indústria se viu obrigada a fazer para
manter lucros:
"A recente paralização de venda do medicamento
'A', ta! CO!lW ocorreu com '8', e 'C', por outros
laboratórios, é conseqüência lógica da política
de remédios instalada pelo governo
brasileiro há mais de dez a/los.
...os laboratórios criam associações
medicamentosas ou lançam novos
produtos - mesmo que inferiores do ponto de vista
farmacológico - lentando, com O Comitê
Interministerial de Preços (CIP), preços atualizados.
Seio então montadas campanhas publicitárias que
propagam os 'novos remédios', em detrimento dos
antigos. Comercialmente, é preferível vender 11/11
frasco de 'novacilina', com margem de lucro de 6:1
do que vinte frascos de 'velhocilina " com margem de
lucro de 1,2:1."
Companhias de Gerenciamentos
de Medicamentos
Nos anos 1960, nos Estados Unidos. surgiu um novo ramo de
atividade dentro do setor farmacêutico, com empresas dedicadas
a gerenciar o consumo de medicamentos no mercado privado,
atividade habitualmente referida pela sigla em inglês PBM
tPharmacy Benefit Managementy; literalmente "Gerenciamento
de Bencfício Farmácia", No Brasil, as PBM são uma atividadc
muito recente. iniciada no final dos anos 1990. Habitualmente,
os clientes de uma PB~ são empresas que oferecem facilidades
e/ou co-participação na aquisição de medicamentos a seus
funcionários e dependentes. A gestão dessas empresas se depara
com a dificuldade de garantir que seu investimento esteja bem
orientado, que de fato melhora a qualidade da saúde de sua
população e não está havendo abusos ou mau uso dos recursos.
Como tal controle exige pessoal qualificado e tecnologia própria.
contratar uma PBM surge como opção eficiente e econômica
em decorrência das facilidades e garantias oferecidas.
A atuação das PBM permite negociar melhores condições
de preços de medicamentos e disponibilizar ampla rede creden-
ciílda de farmácias e drogarias, portanto, favorecer o acesso
aos medicamentos. No entanto, a maior contribuição de uma
PBM são os relatórios farmacoepidcmiolõgicos, pelos quais
o serviço médico das empresas pode conhecer melhor a neces-
sidadc de saúde de sua população c identificar doentes crônicos
ainda nos primeiros estágios da doença, bem como promover
o uso racíonaf de medicamentos.
A ação de uma PBM se inicia com O varejista no momento
da venda do medicamento, capturando as informações comer-
ciais da rransação - nome do beneficiário, especificações dos
produtos. quantidades e preços - para posterior acerto de contas.

Dos regi iros de consumo é possível obter uma série de
inforrnnções de carãier Iarmacoepidcrniolôgico e que auxiliam
no entendimento da .. demandas cm saúde da população bene-
ficiária!o. Embora sem a mesma validade clfnica de estudos
obtidosdircmmcnrc Ul)~prontuários médicos. a! análises oriundas
do final de uma cadeia de eventos, no ca o o consumo de me-
dicamento . atendem ao objctivo de suporte na administração
do benefício. Por exemplo:
• COIISIIIIIOgera! (rlasse« terapêuticas): a demanda demons-
trada por classes terapêuticas indica os principais focos
de trnnstorno» e ncccvvidadcs da população. El>~e~rela-
tórios podem ver cvtnuiflcndos por faixas crãrias. sexo.
região ou outros parâmetros que o serviço médico con-
sidere pertinente, ao gercnciumento do benefício.
• ldentiflcnçê« precoce til' tlOI'II("(/'\: muitos medicamentos
silo cspccfficos para determinada doença o suficiente para
serem indicudores de sua existência. Nesses casos. o serviço
médico da empresa tem a oportunidade de iniciar acompa-
nhamento mais próximo e evitar mais danos à saúde.
Beneficiários que apontam início regular de Consumo
de solução oftálmica de bctaxol, por exemplo. provavel-
mente estejam acometidos de glaucoma. cujo traramcruo
bem oríeruado evitará mais danos.
• Controle de abusos: algumas elas: cs icrapêut icas ão
associadas a abusos ou efeito .. deletérios potenciais e al-
guns medicamento, apresentam custos altíssimos. Medi-
camentos para emagrecimento ão bom exemplo dessa
condição e. por conscguimc. merecedores de acompa-
nhamento mais dedicado. Uma alternativa é impedir o acesso
ao benefício sem amc-, passar por avaliação do serviço
médico interno da crnprc a. Assim. se evita o uso irra-
cional tanto do medicamento como do. recursos dis-
ponibilizados :10 benefício.
• Gerenciamento til' doenças (tI;\I'tI.\I' 1/It111(/1:('1/I('1I1):acom-
panhamento proutivo de pacientes previamente cadas-
trados ncsscv programas. no, quais quantidades dos
medicamente» prcscrito-, ,ão entregue, dircuuucntc ao
paciente umcs do c-roque anterior terminar e rcsutrados
clínicos são aferidos. E~~c tipo de programa é uma eficaz
ferramenta para ade~ã() do tratamento. contribuindo para
(I melhoria da qualidade do tratamento.
O gerenciamcruo de doenças é. sem dúvida. o serviço prestado
por uma PBM com maior impacto clínico. pois além do forne-
cimento regular de medicamentos. costumeiramente são coor-
denadas ações educativas que ajudam os pacientes a entenderem
e "respeitarem" melhor sua condição de saúde. O serviço médico
da empresa. por sua ve/, dispõe de oportunidade ímpar de
acompanhar seus pacientes para além do momento da consulta.
provendo-lhes. assim, maior qualidade de vida.
O mecanismo bávico de opcraçôc: da. PBM é o seguinte:
• A empresa cliente relaciona cus beneficiários e estabe-
lece critérios de crédito.
• De posse da pre crição médica. O beneficiário busca os
medicamento' indicados na rede varejista credenciada.
• No ato da compra. promove-se uma autorizaçâo ou-tine
que associa informações do beneficiário ~~ dos medica-
mentes e. se nenhum do~ critérios propostos pelo empre-
gador for cxtrapolado.u venda é concluída e ao;informnçõcs
arma/enada-.
• As an:HÍ\e~ são em iadus à empresa cliente. resguardan-
do-se as infcrmaçôe-, clínicas somente aos médicos rcs-
ponsüvcis indicado, pelo cliente.
• Continuamente a PBM negocia parcerias com fornece-
dores. laboratórios e distribuidores. para obter melhores
condições de preços.
Farmacologia • 377
Informações
Parceria
PBM
Autorização
Varejista Busca pelo medicamento
Figura 38.8 - Fluxograma modelo de uma empresa de geren-
ciamento de benefícios com medicamentos. Fonte: PBM Funcio-
nai Card
o fluxograma da Figura 38.8 resume os diversos rclacio-
namcruos de uma PB1\'1 com O~ outros fatores do seror Iar-
rnacêut ico.
FARMACOECONOMIA E ÉTICA
A escolha entre opções de tratamentos diferentes para uma
mesma condição clínica fundamenta-se na farrnacoeconcmia,
que permite buscar a melhor relação possível entre resultado
em saúde e CUSto.• Como vi to neste capítulo. as referência
para a tomada de decisõc baseiam-se no coleiivo, em dados
epidemiológicos. no intuito de atender melhor o maior número
de pacientes.
No entanto, cada paciente rem condições clínicas próprias
e a melhor escolha para um grupo pode não ver a melhor para
aquele paciente. Do ponto de \ I\ta ético. é óbvio que IOdo
paciente deve receber o melhor e mais cfctivo tratamento. Quando
ele não tem acesso ao tratamento por motivos econôrnico-so-
ciais, restrito a uma Ibla de medicamentos essenciais. mesmo
que seja "0 melhor tratamento disponível". talvez esteja sendo
privado da totalidade de benefício que a medicina lhe pode
oferecer.
Outro aspecto a se considerar é que percepção de quali-
dade de vida e tempo de vida são absolutamente pessoais.
Assim sendo, "a melhor escolha" fundumenrudu em dados
epidemiológicos tende u coincidir com II opinião do grupo
que fez a "escolha", mas pode não coincidir com a vontade
do paciente. Por exemplo. no tratamento de neoplasias, al-
guns pacientes podem preferir viver mais tempo, sem qua-
lidade de vida. enquanto outros preferem uma boa qualidade
de vida por pouco tempo.
Em resumo. pode-se considerar a farmacoeconornia como
indispensável para fornecer parâmetro para escolhas, mas suas
conclu õcs não podem ser absolutas para cada caso!", A éti-
ca encontra solução apena: na boa relação médico-paciente.
considerando a situação prática do momento (disponibilidade/
acesso/bcncffcio/tiscos). com nmpla exposição dos dados ao
paciente ou seu rcsponsév cl. a quem compete a dcci 50 final
do tratamento.
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torado) - F:.culdode de Ciências Farmacêuticas d:. Universidade de SAo l':Iulo.
 Seção
Doenças Cardiovasculares
Coordenadores: Antonio Carlos Palandri Chagas, Paulo Jorge Moffa
e João Fernando Monteiro Ferreira

39 Aspectos Básicos e Fisiologia 54 Cardiopatias Congênitas no Adulto ..... 581

Cardiovascular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 380
55 Hipertensão Pulmonar. . . . . . . . . . . . . . . .. 595
40 Interpretação de Sinais e Sintomas do 56 Doença Reumática 616
Paciente Cardiopata. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 388
57 Cardiopatias Valvares 624
41 Abordagem e Exame Físico do Sistema
Cardiovascular 393 58 Cor Pulmonale 647

42 Epidemiologia das Doenças 59 Cardiopatias e Miocardites 652

Cardiovasculares no Brasil 402 60 Pericardiopatias ... . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 666
43 Eletrocardiografia 408 61 Tumores do Coração 670
44 Princlpios de Eletrofisiologia e Estudo 62 Trauma Cardíaco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 673
Eletrofisiológico 422 63 Manifestações Cardíacas nas Doenças
45 Papel da Ecodopplercardiografia na Sistêmicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 677
Prática Cllnica 428 64 Disfunção Endotelial e Aterosclerose .... 684
46 Medicina Nuclear 436 65 Prevenção e Tratamento
da Doença Aterosclerótica . . . . . . . . . . . .. 688
47 Novos Métodos de Imagem Cardíacos:
Ressonância Magnética e Tomografia 66 Síndromes Coronarianas Agudas. . . . . . .. 693
Computadorizada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 463 67 Cardiopatia Isquêmica Crônica 700
48 Cateterismo Cardíaco 470 68 Hipertensão Arterial 712
49 Aplicações do Cateterismo Cardíaco 479 69 Doenças da Aorta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 727
50 Função Miocárdica Normal e Anormal 485 70 Doenças Vasculares das Extremidades -
Arterial, Venosa e Linfática. . . . . . . . . . .. 734
51 Insuficiência Cardíaca 489
71 Impacto do Polimorfismo Genético nas
52 Transplante Cardíaco. . . . . . . . . . . . . . . . .. 502 Doenças Cardiovasculares. . . . . . . . . . . . .. 794
53 Arritmias Cardíacas 513 72 Terapia Gênica 801
380 • Tratado de Clínica Médica
CAPíTUlO 39
Aspectos Básicos e
Fisiologia Cardiovascular
Renata Gomes de Araújo
Antonio Casella Filho
INTRODUÇÃO
Avanços importantes no conhecimento da fisiologia cardio-
vascular ocorreram nos últimos anos. Aos conceitos tradicionais
acrescentaram-se novos conhecimentos da regulação do sistema
cardiovascular. O que permitiu maior entendimento da insta-
lação e desenvolvimento das patologias cardiovasculares.
O objeiivo deste capítulo é aliar aos conceitos tradicionais
as novas teorias para que ao seu término o leitor tenha uma
visão abrangente da fisiologia cardiovascular. e possa assim
cmbasar os próximos capítulos.
CONSIDERAÇOES MORFOFUNCIONAIS DO CORAÇÃO
Câmaras Cardíacas
O coração humano apresenta quatro cavidades: duas superiores.
denominadas átrios e duas inferiores, denominadas ventrículos.
O átrio direito comunica-se com o ventrículo direito por meio
da valva tricúspide. O átrio esquerdo. por sua vez, comunica-se
com o ventrículo esquerdo por meio da valva bicúspide ou
mitral. A função das valvas cardíacas é garantir que o sangue
siga uma única direção, sempre dos átrios para os ventrículos.
e dos ventrículos para a aorta ou artérias pulmonares'.
O coração é composto por três tipos principais de músculo:
o atrial, o ventricular e as fibras especializadas (condutoras c
excitatórias).
Músculo Cardíaco
O músculo cardíaco apresenta a característica de ser um sincício
funcional. o que significa que as células funcionam como se
fossem uma rede de células ligadas por discos intercalares
(gap junction), proporcionando uma rápida propagação do
estímulo para a contração do miocárdio. Essa caractertstica
permite que o miocárdio se contraia como um todo (mecanismo
de tudo ou nada). Quando urna célula do músculo cardíaco é
excitada, o potencial de ação se espalha para todas elas, pas-
sando de célula a célula. c disseminando-se por todas as
interconexões"
Estrutura do Miócito
O músculo cardíaco. denominado miocárdio. é composto por
células musculares estriadas chamadas miócitos. Os miócitos
são compostos por numerosos feixes ou ramos cntrecruzados,
denominados miofibrilas. A miofibrilas possuem cinco com-
ponentes principais: o sarcolerna (membrana celular). túbulos T
(para a condução do impulso). retículo sarcoplasmãtico (re-
servatório de cálcio). elementos contráteis e mitocôndrias"
Os túbulos T são componentes importantes do miócito por
estarem envolvidos na propagação do estímulo elétrico. Além
de se entrelaçar em torno das rniofibrilas, fato que por si só
facilita a propagação do estimulo. os túbulos T por se origina-
rem da membrana extracelular tornam-se a extensão interna dessa
membrana. Assim, quando um potencial de ação se propaga
pela membrana de uma fibra muscular, ele se espalha ao longo
do túbulo T atingindo profundamente O interior da membrana.
O retículo sarcoplasrnático possui como característica principal
a alta concentração de cálcio, que é liberado quando os túbulos T
são excitados, e se liga fortemente à rroponina C levando à con-
tração muscular". A contração muscular continuará enquanto
os fons cálcio permanecerem em concentração elevada no líquido
sarcoplasrnãtico. A concentração de cálcio permanece levada
apenas no momento imediatamente posterior a um potencial
de ação. Esse fato ocorre pelo bombeamento dos íons cálcio
novamente para dentro das cavidades vesiculares do retículo.
realizado pela bomba do retículo sarcoplasrnãtico, a SERCA,
localizada na parede do retículo sarcoplasmático, e responsável
pela concentração iônica baixa de cálcio nas miofibrilus',
A unidade contrátil do coração é o sarcôrnero, funcionalmente
constituído por filamentos das proteínas contrãtcis, sendo os
filamentos finos formados pela proteína comrátil actina e os fila-
mentes espessos constituídos por miosina, troponina e tropo-
miosina. A interação dos filamentos fino e espesso é responsável
pela contração e relaxamento do músculo cardíaco. Tais fila-
mentos são dispostos de tal forma a deslizarem paralelos uns
aos outros cm um padrão que leva o sarcôrnero a se alongar
e encurtar. O encurtamento ocorre de tal forma que as pontes
transversas dos polipeptídeos de miosina alternadamente se
ligam e desligam dos locais ativos dos polipeptídeos de actina",
As células adjacentes são conectadas de extremidade a extre-
midade por uma porção espessa do sarcolema, denominada
disco intercalado. um segmento com baixa resistência para a
propagação da arividade elétrica pela célula, o que permite
a característica singular do músculo cardíaco de propagar o
estímulo elétrico por todas as células cardíacas rapidamente'.
O núcleo apresenta uma posição central dentro da célula do
miocárdio. As mitocôndrias estão situadas próximas às rniofibrilas,
o que permite a fácil transferência das moléculas de ATP (ade-
nosina trifosfato) cio sítio de produção para o sftio de utilização,
conferindo ao coração maior capacidade oxidativa', O retículo
sarcoplasrnático está situado próximo ao sarcolema e possui im-
portância fundamental no processo de contração por armazenar
os íons cálcio responsáveis pela contração muscular". A dis-
posição das fibras cardíacas, a alta capacidade oxidativa e li
maior afinidade ao cálcio permitem que o coração tenha maior
eficiência contrátil em relação ao músculo esquelético".
Determinantes do Desempenho Cardtaco
Os determinantes do desempenho cardíaco englobam pré-carga.
pós-carga. O estado inotrópico e a freqüência de comração.
A inter-relação desses mecanismos determina o desempenho
cardíaco, tendo em vista que alterações no músculo cardíaco
(conforme ocorrem durante alterações na pré e pós-carga) pro-
duzem uma ativação dependente de comprimento. por inter-
médio de alterações na sensibilidade ao cálcio dos filamentos
e aumento no estado inotrópico ou na conirat ilidade do miocárdio.
Assim, aumentos no comprimento do músculo proporcionam
aumentos suplementares graduais da força do músculo cardíaco",
Pré-carga
Outro fator determinante do desempenho cardíaco é a chamada
pré-carga ou mecanismo de Frank-Starling, que estabelece a
relação entre a força de contração e o comprimento da fibra
muscular em repouso. A pré-carga pode ser definida como a
tensão ou estresse de parede ventricular diastólica final. Esse

mecanismo determina que o enchimento diastólico ventricular
regule o desempenho sistólico: tal fato ocorre porque quanto
maior a quantidade de angue quc chega ao coração. maior
será a quantidade de vangue bombeado para a aorta, conside-
rando-sc os limites fisrolõgicov de cstiramcnto cardíaco",
o início da conrruçüo cardíaca. a posição relativa do
filamentos de actina c miovinu determina o número máximo
de pontes tranvvcrvav, que podem ver formadas e, portanto. a
força mâxima dc encurtamento que pode ser gerada. Se o
sarcômcro estiver muito alongado ou cncurtado antes da con-
tração, menos pontes tranvvcrvas serão formada'. resultando
em geração subétima de força deslizante, A pré-carga define
o alongamento aplicado <obre o snrcômcro que determi na a
extensão da sobreposição da nctina-miosinu antes do início
do estado arivo'",
Os fatores que interferem no retorno venoso são a volcmia e
3 capacitância vcnova: logo esses flltorC$ também terão relação
dircta nas altcraçõcv na pré-curgu, Dentre esses mecanismos
~ podem-se destacar :1 bomba muscular, que é de fundamental
~ importância no retorno venoso, pois o trabalho da musculatura
~ esquelética que comprime a, veias luci Iita o seu esvaziamento.
~ Como aumento da bomba mu: cular tCI11-~C o numcnto do retorno
sistólico ecom a diminuição da bomba muscular tem-se a dimi-
nuição do retorno sistólico. O movimento respiratório repre-
senta também um fator de limitação para pré-carga. pois no
ato da re piração a caixa torácica se expande c junto COI1lela
expandem-se tanto os vasos como as veias. ajudando assim
no retomo venoso. Outro tutor irnportante é a venoconstrição.
estimulada pelo sivrernu nervoso ximpãtico.
Pós-carga
A pós-carga é a tenvão, força ou csircssc exigido ati sarcômcro
para gerar a tensão de parede ncccssüri« para abrir ii valva
aórtica e ejciar sangue. Os furores que determinam a pós-
carga 30 a resistência vascular peri férica. as carnctcríst icas
físicas da árvore arterial e o volume de sangue contido no
sistema vascular ao início da cjeção. A pressão arterial e a
resistência vascular periférica influenciam de modo impor-
tante a pós-carga dcrcrminando fi quantidade de sangue cjctado
pelo coração. O aumento nu pós-carga reduz o volume de
ejeção. além da extensão e velocidade da redução da parede
ventricular. Situações que cursem com aumento da pós-car-
ga. diminuirão a capacidade ejctora do coração".
Papel do Cálcio na Contração Muscular
o influxo de cálcio através das membranas dos sarcôrneros
desencadeia a irueração troponina-rroporniosina provocando
a conrração. A frequência do surgimento e a intensidade (frc-
qüência de formação de pontes transversas) são moduladas
pela atividadc de vário, ,i,tema~ enzimáticos e pelas condições
da membrana snrcolêmica que governam o fluxo de íon cálcio
e 3 cinética do ATP no arcôrnero. demonstrando que a concen-
traçào de dlcio c a capacidade oxidativa são fundamentais
para a eficiência da contração mu~cular",
EVENTOSELÉTRICOS DO CORAÇIO
Sistemade Condução
A origem e a condução do c't ímlllo elét rico se fazem por meio
de células especiali/adal- que compreendem o nó sinoatrial. o
nó otrioventricular e o~ ramos esquerdo e direito das libras de
Purkinje. Quem controla a rilll1icidade do miocárdio é o no
sinoutrial. con~iderado o mUI'ca-passo clll'díaco pois dispara O
Doenças Cardiovasculares • 381
primeiro impulso para a coniração do cora r,; fio, O nó sinoatrial
está localizndo na junção da veia cava superior com o átrio
direito. O n6 sinoutrial se comunica com as vias iniernodais
conduzindo o estfrnulo para o nó utriovcntricular":".
O nó atrioventricular condu/ o impu 1M) gerado no nó inoatrial
para os ventrículo s. O nó atriovcntricular locnliza- e entre o
átrio e o ventrículo direito. e tem a função de retardar o impulso
até os ventrículos. permitindo que os átri()~ se contraiam antes
do ventrículo. E\ ..e retardo ocorre por serem mais delgada as
fibras desse nó e também por po ..suírcm estas um menor número
de junções aberta, nos divcos intercalares. O nó atrioveruri-
culur se bifurca formando :tl- fibras de Purkinjc. que por ua
VC/. se ramificam cm dub ramos: o direito e esquerdo. A libras
de Purkinjc condu/em o impulso até o). vcnrrfculos de maneira
rápida permitindo a vincronlvação ventricular, Essa rápida
condução permite que rodas as fibras do ventrículo se con-
traiam ao l11e~I11Otempo!"!'.
Potencial de Ação
O potencial do músculo cardíaco é em platô. Isto ocorre porque,
durante a despolarização, se dá a abertura de canais lentos de
cálcio. além da abertura dos canais rápidos de sódio. O influxo
de cálcio inicia-se após o fechamento dos canais de sódio e
perdura por 0.2 a 0.3 segundo, Este influxo de cálcio inibe a
abertura dos canais de potássio: portamo a repolarização também
é retardada por 0.2 a 0.3 segundo, que é o tempo de duração
do plaiô. Após este tempo. os canais lentos dc cálcio se fecham
e a repolarização procede normalmente por meio do efluxo
de íons porâssio!".
O potencial de ação percorre a membrana do miocárdio. pro-
pagando-i e para o interior do músculo através dos uibulov T.
A despolarização promove a entrada de cálcio na célula (prove-
nicruc do retículo sarcoplasmãtico e dos túbulos T). O cálcio
liga-se à troponina, promovendo exposição do sítio ativo da
actina e permitindo o acoplamento com a rniosina, desenca-
dcando a contração, A coruração termina com o bombeamento
de Ionv cãlcio para fora do surcoplasrna (de volru para o líqui-
do cxrracclular ILl~CI ou interior do rctículo sarcoptnsrnãrtco)".
Acoplamento Excltação-Contração:
o Papel do Cálcio
Durante o potencial de ação. a célula necessita mobilizar O cálcio
(Ca!') do retículo sarcoplasmãtico para o citoplasma, manter
esse (Ca~-) no citoplasma e removê-lo após a contração muscu-
lar. A chegada do potencial de ação li membrana ocasiona a
abertura do. canais lentos de Ca2' porém a quantidade liberada
é insuficiente para gerar a comração muscular. sendo necessá-
rio então que quantidades adicionais dc cálcio sejam mobiliza-
das para dentro da célula". Para que isso ocorra. o cálcio liberado
pelos canais lentos atua como estímulo paro liberação de quan-
tidades adicionais de Ca" pelo retículo sarcoplasrnãtico atra-
vé dos canai liberadore~ de Ca!·. O cálcio então continuará a
se difundir até o fechamento do!> cilnais liberadores de Ca2"
Simult:lneamcntc ao fechamento dos canais ocorre a ativação
da bomba do rctículo (SERCA) quc é responsável pela recaptação
do Ca!' para o retículo s:trcoplaslllático,o,l7.
A prc~ença da proteína trocadora de Na'fCaz'no ~arcolcma da
fibra cardíaca é a explicação para o nUl11ento da força de con-
tração dccorrente do aumento da frcqUência cardíaca. O aumento
da freqUênci:1 cardíaca ~e dá pelo aUl11entodc p()tenciais de ação
desencadeado!> pelo 116sinoatl'ial; esse aUlllenlU na freqUência
de potenciais de ação provoca um acúl1lulo de Na' no citoplasma,
Para estabilizar a conccntraçüo intcrna desse fon li proteína tro-
cadora atua retirando a' do citoplasl11a em troca de Ca2', Ocorre,
382 • Tratado de Clínica Médica
portanto, um aumento da quantidade de Cal+ intracelular, o
que promove. como já vimos até aqui, um aumento na força
de contração. Com base nesse conceito foram desenvolvidos
os digitãlicos que agem inibindo a Na+/K+ATPase promovendo
acumulo de Na+ no citoplasma e com conseqüente aumento
da força de contração cardíaca".
Características do Eletrocardiograma Normal
À medida que passam através do coração. as correntes ele-
tricas disseminam-se pelos tecidos que o circundam e uma
pequena proporção dessas correntes também se propaga até
a superfície do corpo. Se eletrodos são colocados sobre a
pele, em lados opostos do coração, potenciais elétricos por
eles gerados podem ser registrados; o registro é conhecido
como clcrrocardiograma".
O clctrocardiograma normal é composto de uma onda P. um
complexo QRS e uma onda T. O complexo QRS é, na reali-
dade, formado por três ondas separadas, a onda Q. a onda R.
a onda S. A onda P é causada por correntes elétricas geradas
pela despolarização dos átrios antes da sua contração e o complexo
QRS é ocasionado por correntes geradas pela despolarização
dos ventrfculos antes da contração. isto é, quando a onda de
despolarização se propaga através dos ventrículos. Por conse-
guinte, tanto a onda P quanto os componentes do complexo
QRS são ondas de despolarização. A onda T é causada por
correntes geradas. enquanto os ventrículos se recuperam do
estado de despolarização. Esse processo ocorre no músculo
ventricular aproximadamente de 0.25 a 0,30 segundo depois
da despolarização e é conhecida como onda de repolarizaçâo.
Assim. O eletrocardiograma é composto de ondas de despola-
rização e repolarização".
Durante o processo de "despolarização". o potencial nega-
tivo normal do interior da fibra é perdido e o potencial da
membrana. na verdade. se inverte. isto é, torna-se ligeiramente
positivo dentro e negativo fora.
Intervalo P-Q ou poR
O tempo que decorre entre o início da onda P e o início da onda
QRS é o intervalo entre o começo da contração atrial e o da
contração ventricular. Este perfodo de tempo denomina-se
intervalo P-Q. O intervalo P-Q normal oscila em torno de 0.16
segundo. Este intervalo geralmente é denominado também de
intervalo P-R porque a onda Q quase sempre e tá ausente".
Intervalo Q-T
A contração ventricular ocorre, essencialmente entre o começo
da onda Q e o final da onda T. Este intervalo de tempo dcno-
mina-se intervalo Q-T. sendo em geral de mais ou menos 0,30
segundo".
Relação das Contrações dos Atrlos e Ventrículos
com as Ondas do Eletrocardiograma
Antes que possa ocorrer a contração muscular. uma onda de
despolarização deve se propagar através do múscu lo para iniciar
os processos químicos da contração. A onda P resulta da difu-
são da onda de despolarização através dos átrios, e a onda QRS
resulta da propagação da onda de despolarização através dos
ventrículos. Portanto. a onda P ocorre imediatamente antes do
início da contração atrial e a onda QRS ocorre imediatamente
antes do início da contração ventricular. Os ventrículos perma-
necem contraídos até uns poucos milissegundos após a ocor-
rência da repolarização. isto é. até depois do fim da onda T.
Os átrios repolarizam-se aproximadamente 0, 10 a 0.20 segundo
após a onda de despolarização. Entretanto, isto ocorre bem
no momento em que a onda QRS está sendo registrada no
eletrocardiograma. Portanto, a onda de repolarização atrial.
conhecida como onda T arrial, em geral está totalmente mascarada
pela onda QRS. que é muito maior. Por essa razão, raras vezes
se observa uma onda T atrial no elerrocardiograma".
Por outro lado, a onda de repolarização ventricular é a onda T
do eleirocardiograma normal. É comum alguma fibra ventricular
começar a se repolarizar cerca de 0.15 segundo após o início da
onda de despolarização. mas em muitas outras fibras a repola-
rização não ocorre senão 0,30 segundo depois do início da des-
polarização. Assi m sendo. O processo de repolarização estende-se
por um período razoavelmente longo, em torno de 0,1 5 segundo.
Por essa razão. a onda T no eletrocardiograrna é bem prolongada,
mas sua voltagem é consideravelmente menor que a do complexo
QRS, em parte em razão de sua duração prolongada".
CICIO CARDIACO
O ciclo cardíaco corresponde aos eventos hemodinâmicos oca-
sionados pela contração muscular. Três eventos interdependentes,
mas não simultâneos. possibilitam o ciclo cardíaco: a despo-
larização celular; a contração miocárdica (que constituirá o
ciclo fisiológico) e o movimento cinético do sangue e das valvas
cardíacas (que compõem o ciclo cardíaco propriamente dito).
Todo o ciclo cardíaco consiste em um período de relaxamento,
chamado diástole e durante o qual o coração se enche de sangue.
seguido por período de contração chamado sístole, no qual
ocorre O esvaziamento ventriculur".
partiCipação Atrlal no Ciclo Cardíaco
O sangue normalmente Hui de forma contínua das grandes
veias para os átrios; cerca de 75% do sangue flui diretamenre
dos átrios para os ventrículos, mesmo antes que os átrios se
contraiam. Assim sendo. II contração dos átrios permite que
ocorra o enchimento adicional dos ventrículos com 25% do
fluxo. Assim. os átrios funcionam como bombas de reforço
que aumentam a eficácia do enchimento ventricular".
Em geral, a pressão atrial direita aumenta de 4 a 6mmHg
durante a contração atrial, enquanto a pressão esquerda au-
menta de 7 a 8mmHg. Quando termina a contração ventricular,
as valvas A- V se abrem permitindo que esse sangue flua rapi-
damente para os ventrículos".
Participação dos Ventriculos no Ciclo Cardíaco
A participação dos ventrículos durante o cielo cardíaco ini-
cia-se com O esvaziamento passivo dos átrios.
Enchimento dos Ventriculos
Durante a sístole ventricular, grande quantidade de sangue e
acumula nos átrios devido ao fechamento da vai va A- V. Em
conseqüência. tão logo termine a sístole e as pressões sistólicas
comecem a cair de volta a seus baixos valores diastólicos, as
pressões moderadamente aumentadas nos átrios promovem a
abertura das valvas A- V, permitindo o fluxo rápido de sangue
para os ventrículos. Essa fase é chamada de período de enchi-
mento rápido dos ventrículos. Esse período tem. duração cor-
respondente a cerca do primeiro terço da diãstole. Durante o
terço médio da'diãstole, apenas pequena quantidade de sangue
flui normalmente para os ventrículos: esse sangue é o que deságua
das veias para o átrio e daí dirctamente para os ventrículos",
Durante o último terço da diãstole, os átrios se contraem e
dão o impulso adicional ao influxo de sangue para os venufculo ;

isso representa cerca de 2St;( do enchimento ventricular durante
todo o ciclo. J\ contraçâo vcntriculur isovolumétricu ocorre para
que aumente as presvões no, venirfculos c esses possam vencer
a pós-carga. O período de cjeçâo permite que ocorra o esvazia-
mentO do ventrículo no, 30'1- re. tantcs: logo após ocorre o
relaxarnerno isovolumérrico do coração. Durante esse período
ocorre o enchimento ou, :ítrio~::.
Esvaziamento dos Ventrículos durante a Sístole
Após a sístole atrial os \ cnirfculos estilo em sua capacidade
máxima de volume c com 'lia maior pressão d ia~l(ílica (pre~~ã()
diastólica linal ou PD2). A .. valvas aórtica e pulmonar encon-
tram-se fechadas. pois a.. pressões diastólicas arteriais são ainda
bem maiores que a prcsvão diasiólicu dos ventrículos. J\ ativação
elétrica chcgu ao ventrículo é começa a Iuse de contração muscular,
A pressão inrracuviuiria vohc rapidamente c as valvas A- V e
fecham completamente. Por 11111 momento extremamente CUI1O.
as cavidades ventriculares se isolam completamente. enquanto
a contração do músculo ventricular se propaga. Em um certo
ponto a pressão intracavitárin ultrapassa a pressão diastólica
das grandes artéria, c a~ valvas scmilunarcs (aórtica e pulmo-
nar) se abrem".
É necessário 0.02 a 0.03 segundo para que os ventrículos
gerem pressão suficiente para abrir as valvas semilunares contra
a pressão na~ artérias aorta e pulmonar. Durante esse período o
fluxo aórtico é nulo e. portanto. nesse período está ocorrendo
conrração ventricular. 11l:1~ sem cxvuziamcnro. A tensão dentro
do ventrículo aumenta. <cm ocorrer encurtamento das libras
musculares. E"e período J denominado período de contração
isovolumétrica do \entrícul(l::.
Quando a presvâo esquerda se eleva pouco acima de 80mmHg
(e a pre são ventricular direita a pouco acima de 8mmllg) força
a abertura das valva-, scmiluuarc ... então lmcdiaramcme o san-
gue começa a sair dos vcntrfculos com cerca de 7()(k desse
esvaziamento ocorrendo durante o primeiro terço do período
de ejeção, enquanto os 30% restantes saem durante os outros dois
terço. Assim. o primeiro terço é chamado de período de ejeção
rápida e dos terços finais formam o período dc cjcção lenta".
Ao término da sístole. começa subitamente o relaxamento
ventricular. As elevadas pressões nas grandes artérias distendidas
empurram irncdiauuncnte () ~angllc de volta para os ventrículos,
o que força () fechamento abrupto das valvas aortn c pulmonar.
O músculo ventricular continua a relaxar. niio ocorrendo alie-
ração no volume ventricular, Durante esse pcrlodo. a~ prcs-
sões mtravcntricularcs retornam rapidamente a seus valores
dia tólicos. Então. a' valvas A- V se abrem para dar início a
novo ciclo cardraco",
CIRCULAÇÃOCORONARIANA
A manutenção da função cardíaca depende do suprimento
adequado de ~anguc. \·i..tu que a geração de energia ocorre quase
que exclusivamcnte cm decorrência de (IX idação de sub tralOs.
As artérias re!\ponsá\·ci .. pclo suprimcnto de sangue para o
coração são as artéria .. coron:írias. quc constituem os primeiro
ramos emergente oa artéria aorta logo aeima uo plano \'a"'ar
aórtico. O cnchimento oa, artéria .. coronárias ocorrc por inter-
médio de um renuxo de ~anguc que não entra novamcnte no
coração porque a~~im quc () ~:lI1guc é cjctndo há o fech:ul1cnto
das valvas a6rtica~. encaminhando o sanguc do renuxo para
as :lrtórias coron:íria ..:'.
O suprimcnto ~angÍlíneo do coração didaticamente pode
ser dividido cm ~uprimento sangUíneo csqucrdo. reali7.ado pela
artéria coronária e~queroa e responsávcl pcla irrigação da parcde
fintcro·latcraldo ventrículo c~querdo, .ítrio esquerdo. e da porção
Doenças Cardiovasculares • 383
anterior do septo ventricular, c suprimento direito representado
pela artéria coronãriu direita. que :.c encarrega da irrigação do
átrio e ventrículos direitos. oa porção povterior do septo ventricular.
dos nós siuusal c utriovcmricular c da parte posterior e mais
significativa do septo ventricular!'.
Anatomia da Circulação Coronariana
Ramos da Artéria Coronária Direita
O~ ramos marginais da coronária direita se originam após
a coronriria direita contornar o anel tricú pide anteriormente
e atingir a margem direita ou aguda do coração, c são res-
ponsáveis pela irrigução da parede anterior do ventrículo
direito. A artJria coronária dircltu pode continuar o seu trajcro
pela parede posterior do vcntrIeu!u esquerdo cm dircção
ao sulco intraventricular c a CI'/I.\· ("(1I'I1i.\ dando origem ao
ramo intraventricular posterior ou descendente posterior emitindo
mais ramos que terão a função dc irrigar o sulco intraventricular
posterior. Esse padrão ocorre cm 70% dos casos, e nessa si-
tuação é considerado então o padrão predominante de irri-
gação direita. Porém. se a coronária esquerda alcançar o sulco
intraventricular e ti crux cordis, sendo essa responsável pela
irrigação do septo intraventricular, considera-se padrão de
dominância esquerda. Em cerca dc 58~ dos casos a artéria
coronária direita irrign a nrtérin do nó inusal, irrigando no
seu rrajcto o átrio esquerdo e o nõ sínusal".
Ramos da Artéria Coronária Esquerda
A artéria coronária esquerda é calibrova em uma extensão de
milünctros a poucos centfmctros. a que ve denomina tronco da
coronária esquerda e segue lima direção anterior. bifurcando-
se para originar a artéria descendente anterior, que ocupa O sulco
intraventricular anterior. c se dirige para a ponta do ventrículo
esquerdo. dando origem aos ramos scptais. que se dirigem ao
septo. e aos diagonais. que têm sentido obliquo e se dirigem
à paredes laterais altas do ventrículo esquerdo, O outro ramo
que se origina ela bifurcação do tronco da coronária esquerda
é a artéria circunflexa. que cm seu rrajcro ao longo do sulco
atriovemricular emite vários ramos para a parede lateral do
ventrículo esquerdo, conhecidos como ramos marginais. Em
cerca de 30% dos casos. a artéria coronária esquerda dá ori-
gem :t artéria elo nó sinoarriat".
COnlrole do Fluxo Sangüíneo Coronariano
o fluxo corouariano é função dircm da pressão de perfusão
coronãriu e relação Inversa com o rônus vascular, A pressão de
perfusão ocorre em razão de diferença entre a pressão sangüí-
nea na raiz ela aorta e a prcsvão do átrio direito e está relacio-
nada com a pressão arterial sistêmica e pressão distólica linal
do ventrículo esqucrdo!·.
O fluxo coronariano ocorre principalmente durante a diástole,
assim sendo a perfusão coronária depende de sua duração. A
mcsma pode estar eompromet ida durantc episódios de taquicar-
dia em dccorrência de encurtamento da duração da diástole,
ou cm pacicntes com rclaxamcnto tardio. em portadores de
infartos prévios ou anormalidadcs de condução.
O fluxo sangiiíneo coronllriano pode ~er aretado pela csti-
mulação dos ncrvos autónOl11os. quc sc dirigcm ao coração dc
ouas maneiras: direta e indirettllllcntc. SlIhM:incias tr:lnsmissoras
nervosas, como acetilcolina..: norepincJ'rina. pos!>lIcrnaçiio direln
sobre o~ vasos coronarianos. Por6m () papel mais importante no
controlc normal do fluxo sangUíneo coronariano é descmpenhado
pelos efcitos indirelos. A 1111liorativithlde do coração gcra meca-
384 • Tratado de (IInica Médica
nismos reguladores do fluxo sangüfneo local para dilatar os vasos
coronarianos, com o fluxo sangüíneo aumentado em proporção
aproximada com as necessidades metabólicas do músculo
cardíaco, por meio de demanda de O2 aumentada".
REGULAçAoDAATlVIOAOECAROIACA
Auto-regulação Intrinseca do Coração -
Mecanismo de frank-Starllnu
/\ regulação intrínseca do coração ocorre em resposta a alterações
no volume de sangue que chega ao coração. de acordo com a Lei
de Frank-Starling. Essa lei rege que sempre que houver um
aumento no retorno venoso haverá um aumento no volume
ejetado. ocasionando aumento no debito cardíaco. Isso ocorre
devido li maior distensão do músculo cardíaco. o qual irá se
contrair com maior força 20.
O mecanismo de Frank-Starling age como fator regulador
intrínseco do desempenho cardíaco pois o aumento no estira-
mento das miofibrilas promoverá maior força de contração do
coração. Esse mecanismo inclui ajustes subcelularcs cm res-
posta ao estiramento das miofibrilas afetando mecanismos
moleculares e iônicos da contração e alterando o inotropismo
miocárdico. Esse mecanismo de regulação intrínseca do coração.
não funciona de forma simples como ocorre no músculo esque-
lético. no qual o maior estirameruo das fibras musculares pro-
movcrã maior força de contração muscular. No músculo cardíaco
além desse fator espacial. o estirarneruo das miofibrilas pro-
move maior afinidade das rniofibrilas ao Ca'", As alterações
na cinética do Cu" são os principais componentes responsável
pelo aumento da força de contração e as alterações físicas
decorrentes das alterações espaciais contribuem para a menor
parte nesse mecanismo",
RegUlação Neuro-humoral do Ritmo Cardiaco
A regulação neuro-humoral do coração é realizada pelo sistema
nervoso autónomo. O sistema nervoso autónomo é constituído
pelos sistemas nervosos simpático e parassimpãtico que inervam
todo o coração. A norcpinefrina liberada pelas libras do simpático
aumenta a permeabilidade cardíaca ao sódio e ao cálcio. Em
conseqüência, ocorre aumento na freqüência de despolarização
do nó sinoatrial. aumento na velocidade ele condução do estí-
mulo, aumento da excitabilidade em todo o coração e aumento
na força de contração".
Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático
secretum principalmente norepinefrina. razão pela qual são
denominados neurónios adrenérgicos. A estimulação simpá-
tica do cérebro também promove a secreção de epinefrina pelas
glândulas adrcnais ou supra-renais. A epinefrinu é responsável
pela taquicardia. aumento da pressão arterial, da Ireqüêncin
respiratória, aumento da secreção do suor. da glicose sangüí-
nea e da utividade mental, além da constrição dos vasos san-
gUíneos da pele".
O sistema nervoso parassimpático atua inervando princi-
palmente os nodos SA e AV. A acetilcolina liberada pelas fi-
bras do parassimpático aumenta a permeabilidade cardíaca ao
potássio (hipcrpolarizaçâo). Em conseqüência, ocorre uma di-
minuição da frequência de despolarização dos nodos SA e AV.
O neurotransmissor secretado pelos neurônios pós-ganglio-
nares do sistema nervoso parassimpático é a acetilcolina, razão
pela qual são denominados colinérgicos, geralmente com efeitos
antagônicos aos neurônios adrenérgicos. Dessa forma. a estimu-
lação do parassimpãrico do cérebro promove bradicardia, dimi-
nuição da pressão arterial, da freqüência respiratória, relaxamento
muscular e outros efeitos antagônicos aos da epinefrina.
CIRCUlAÇAo
O funcionamento sincronizado do sistema cardíaco e o sistema
circulatório são de vital importância para o organismo e alte-
rações em um dos dois sistemas inexoravelmente ocasionará
alterações e disfunções no outro sistema.
A circulação é dividida em duas circulações: a pulmonar ou
pequena circulação: o sangue sai do ventrículo direito, vai para
os pulmões (onde é oxigenado) e retorna ao átrio esquerdo,
esse sistema trabalha com pressões baixas; a outra circula-
ção é a sisrêrnica ou grande circulação: o sangue sai do ventrículo
esquerdo, vai para todo o organismo e retorna ao coração
(átrio direito).
Características da Rede Vascular
Os componentes do sistema circulatório são artérias. veias, ar-
teríolas. vênulas e capilares. Dentre as funções do sistema venoso
não podemos considerar apenas como um simples condutor
do sangue para atender a demanda metabólica do organismo.
ou sua contribuição para a regulação do equilíbrio ácido-base, ou
participação nos processos de regulação funcional através de
difusão de hormônios, ou mesmo como responsável pela
termorregulação. mas podemos considerar como característi-
cas principais e fundamentais desse sistema a capacidade de
controlar seu próprio fluxo local na proporção de sua necessi-
dade. a participação no controle da coagulação, da trombólise
e na resposta inflamatória e imune, sendo essas últimas fun-
ções do endotélio, C0l110 será discutido adíante".
As artérias. em geral, têm a função de conduzir o sangue
c controlar a força necessária de bombeamento do coração de
forma a permitir perfusão sanguínea adequada e suficiente para
a função celular. As artérias são compostas por três camadas
que formam as suas paredes: a externa ou adventícia de tecido
composta por tecido conectivo: ti média formada por fibras
musculares lisas: e a interna ou íntima formada por tecido
conectivo. e está recoberta internamente por uma capa muito
delgada de células formando o endotélio".
As veias conduzem o sangue contendo os produtos oriundos
do metabolismo celular, e à semelhança das artérias, suas paredes
são formadas por três capas, diferenciando das anteriores pela
menor espessura, principalmente pela diminuição da camada
média. Os capilares desempenham papel importante na nutri-
ção celular e no transportes de substâncias, moléculas e solutos
do sangue para os tecidos e na remoção dos produtos prove-
nientes do metabolismo celular para eliminação pelo organismo.
Eles são vasos microscópicos situados nos tecidos e servem de
conexão entre as artérias e as veias. As paredes dos capilares são
compostas por uma única camada celular. o endotélio",
O volume sangüíneo pode ser considerado como de 7% do
peso corpóreo, distribuídos da seguinte forma: 9% circulação
pulmonar. 64% nas veias e vênulas, 7% arteríola e capilares.
13% artérias e 7% coração. A maior quantidade de sangue se
encontra no território venoso. Isto ocorre pois O sistema ve-
noso tem uma menor quantidade de tecido elástico, o que li
torna menos rígida e com lima menor pressão, possibilitando
maior capacidade para armazenar o volume sangüíneo.
Endotélio Vascular
O endotélio é uma capa composta por uma só camada celular,
que recobre todos os vasos do organismo. desde o coração (deno-
minado endocárdio). as grandes. médias e pequenas artérias,
bem como toda a rede venosa e os vasos linfáticos.
O conhecimento a respeito das funções do endotélio mudou
muito nos últimos anos. principalmente quando Furchgot e
Zawadzki, em 1980, comprovaram ser o endotélio responsável

pelo controle vascular '", O endotélio c! considerado um órgão
que exerce iruimcrav funções metabólicas, participando ariva-
mente da regulação do tônu. vascular. Essa regulação utiliza
diferentes mecanismos (metnbôlicos. rniogênicos e ncuroendõ-
crinos). existindo verdadeira inlcração entre tmlu, ele». A célula
endotelial é capaz. em rcvpostus a C~líIllUhl' humornis, ncurnis
e mecânico de detectar mínima alteração na pre"ão arterial. no
fluxo sangüfneo. no balanço oxidativo (equilíbrio entre as força'
oxidativas e antioxidarnes). na coagulação. sinal dc inflamação
etivando o sistema imune do organismo. sintetizar e liberar subs-
tâncias vasoativas que modulam tónus. calibre vascular e fluxo
sangüíneo. desempenhando papel fundamental na circulação!".
O endotélio tem caructcrfstica peculiar de responder de forma
diferente a variaçôe-, no orgunismo, podendo ser considerado
corno agente regulador por controlar alterações anragônlcas. como
induzir a resposta pró-coagulante ou anticoagulante. além de
alterar as respostas vasculares. promovendo a liberação de agentes
vasodilmndores ou vavoconstriturcs, ou inibir ou favorecer li
anglogênese".
O endotélio secreta 'tlh~lâlll:ills que controlarn a vasodilatação
e vasoconsirição. Dentre os principais mediadores de vasodi-
latação dependente de endotélio. incluem-se principalmente
a prosraciclina e o óxido nítrico (NO). A secreção de NO é o
mecanismo de primeira ordem na manutenção do tônus vas-
cular vasodilatador. Um dos principais fatores consrritores do
endotélio é a cndoiclina. um peptídeo que é o mais potente
easoconstritor conhccido. A prostaglundina-H? e () radicul superó-
xido podem ainda ter importância em condições patológicas
(hipertensão arterial e apõs le,:10 vuvculurj".
Vário!>estímulos acarretam a produção de 'O pelo endotélio
normal. como a acetilcolinn, brudicinina. trombina. nuclcorídeo
de adenosina. hi\lalllina. cndoiclina e :1'. ahcraçõc-, no estresse do
cisalhamento. resultante do aumento do fluxo sanguíneo.
Controle Vasomotor Modulado pelo Endotélio
No músculo livo vascular. os rncd iudorex podem ligar e :11 ivnr
receptores que promovem rclaxnmcnro ou a constrição do
músculo. A musculatura lisu dos vasos ~c dilata ou se contrai.
e o função do endotélio consixtc IIU controle deste processo.
A regulação da vavodilaração )1<.:10 endotélio inicia-se com a esti-
mulação da acctilcnlina ao receptor muscarfnico situado cm
lima região especifica do endotélio dcnomlnado cuvéola. esti-
mulando a liberação do O: este. sendo uma molécula de pe-
quena dimensão e altamente lipossolúvel, difunde-se para a
musculatura lisa vascular, cvtimulundo li enzima guanilato ciclase
e a produção de guanovina monofosfato cíclico (GMPc). cau-
sando aumento do sequestro de cálcio pelo retículo sarco-
plasmático da célula muscular lisu e redução do influxo de cálcio
para dentro da célula por meio dos canai .. de cálcio. Portanto.
há diminuição do cálcio intracelular di.,ponível para iniciar a
contração. A proteína quina.,e dcpendentc (.)0 G~1 Pc. por :.ua vez.
é ali\'ada.le\ando à dc,fo\forilação da mio,ina de cadeia leve.
com conseqüente v:"Cldi l:ttação II.
AçõesAntitrombótica e Anticoagulante
A célula endotclial produ!. subsliincias anticoagulante e antitrom-
bÓtica.incluindo a PLGL2. NO. trornbomodulina (um ativador
dn proteína e). ativadores leciduais do plasminogênio (T-PA) e
uroquinase. Entret:1nto. em sillJações de lesão v:L~cular.o endotélio
pode tcrcfeitos pró-trombót icos. As t:Ílocinas e outros mediadores
influmat6rios podem e~timular fi produção e liber:tção de fa-
tores pró-tromb6tico~ do endotélio. O inibidorda ativação do plas-
minogênio wmbém é pr(x1u~ido pelas l:élulH~cndotcliab. podendo
induzir a um estado pró-trombót iCll".
Doenças Cardiovasculares • 385
Barreira Seletiva
A disposição das células endoteliais. as quais estão unidas umas
a!. outras por complexos juncionais. tornam () endotélio uma
barreira de difícil permeabilidade. porém. a existência de re-
ceptores específicos de membrana permite a pawagcm de algumas
molécula pelo endotélio alcançando a camada celular, Por-
tanto. o endotélio pode ser considerando uma barreira seletiva".
Funções Metabólicas
O endotélio. além de controlar o tónus vascular, produz uma
variedade fatore de crescimento e agentes quimiotátieos. sendo
componentes importantes do metabolismo lipídico. As célu-
las endoteliais podem interagir com os quilomfcrons e lipo-
protcfnas de baixa densidade provocando ou perpetuando n
formação da placa de atcrosclcrosc ".
Fluxo Sangüínoo O Prossão Arterial
A pressão sangüínca é a força exercida pelo sangue contra
qualquer unidade de ãreu da parede do vaso. Em linhas gerais.
a pressão arterial é a pressão que o sangue exerce contra a
parede interna das artérias. sendo também a força que movi-
menta o sangue pelo. isicrna circulatório. fluindo de um local
de alta pressão para outro de baixa pressão. A pressão mais
alta obtida durante a fase de contração do coração é denomi-
nada pressão sistólica e a pressão mais baixa. que ocorre durante
a din. role ventricular. representa a prcwão diasrõlica.
O fluxo sangüínco é a quantidade de sangue que passa por
um vaso em Uni determinado período de tempo. O fluxo sangüíneo
no interior dos V:hOS depende dircuuncntc da diferença de pressão
entre a, duas extremidade!' do vavo e da resistência a passagem
do fluxo. Essas duas vuriãvcis são grandezas indiretamente
proporcionais. Diante disso, pode-se concluir que, aumenrando
() diferencial de pressão. o fluxo aumenta: aumentando a resis-
tência. o fluxo diminui.
1\ resistência ao fluxo depende de diversos Outros fatores,
curno o comprimento do vaso. já que quanto mais longo o
caminho a cr percorrido pelo sangue num tecido, maior será
a resistência oferecida ao fluxo. Outro furor importante na
determinação da resistência ao fluxo é o diâmetro do vaso.
Vasos de diferentes diâmetros tumbém oferecem diferentes
resistências ao fluxo através dos mesmos. Pequenas variações
no diâmetro de um vaso proporcionam grandes variações na
resistência ao fluxo e. conseqüentemente, grandes variações
no fluxo, Pode-se concluir então que a resistência oferecida ao
fluxo sungüíneo através de um vaso é inversamente proporcional
à variação do diâmetro deste. A viscosidade do sangue desempenha
papel importante na determinação do fluxo sangürnco. O anguc
de uma pcs 03 anêmica apresenta menor viscosidade e. con-
seqüentemente. um m:lior fluxo atravél> de seu~ va~os'2.
Controlo do Fluxo SangUíneo
O controk do Iluxo sangUfneo 10l:al pode ser dividido em duas
fases di. tinta. : controle agudo e a longo prazo.
A va odilalação ocasionada pela ação de substâncias amando
no endotélio é con!>ideracla o mecanismo mais importante para
controle local do nuxo sangü ineo. Porém podem-se citar outros
ratores atuando para que ocorra o aumento do nuxo sangUíneo,
como a hipóxia teciclual e O aumento de sub tâncias do meta-
bolismo. O 3umento do metabolismo indu!. à fonnação de substân-
I:ias v:lsodilatadoras (g:1s carbônico. hidrogtlnio.lactato, potássio
e adenosina). A diminuição de oxigênio l<lmbém promove vaso-
dilatação (o oxigénio é necessnrio pal'lI II manutenção do tônus
 386 • Tratado de (/{nica Médica
vascular). Portanto. sempre que houver aumento do metabo-
lismo ocorrerá vasodilatação, promovendo um aumento ime-
diato de fluxo sangüíneo para este tecido.
Outra situação que pode levar a aumento do fluxo sangüínco
local é a hiperernia reariva, Esta ocorre quando o tecido paSS:I
por um período de fluxo sangüíneo reduzido, levando a aumento
de fluxo compensatório posterior. Esse aumento do fluxo san-
güínco local ocorre por liberação de NO. O aumento repentino
do fluxo ocasiona uma deformação no citoesquelcto do vaso,
aumento percebido pelo endotélio, o qual promove a liberação
de NO com con eqücntc vasodilatação locar".
O sistema nervoso autónomo também atua sobre os vasos
sangüíncos alterando o fluxo sangüínco. Esse mecanismo de
controle do fluxo será abordado adiante.
Controle da Pressão Arterial
Os mecanismos de controle da pressão arterial podem ser divididos
em dois, a curto e longo prazos:
Mecanismos de Regulação a Curto Prazo
Sistema Neural. Através dos barorrcccptorcs ou pressorreceptorcs:
e tcs receptores de pressão do tipo mecânico são encontrado: no
arco aõrtico e seio caroudeo e quando são distendidos aumen-
ram a transmissão de impul os nervosos para o sistema nervoso
central (bulbo). Por se encontrarem muito próximos do coração
qualquer variação da pressão logo é percebida".
O controle neural da pressão arterial é feito através do centro
vasomotor, localizado no tronco (ponte e bulbo). O centro vaso-
motor possui três grupos de ncurõnios (áreas):
Área vasoconstritora. Atua por meio de nervos efercrues
do simpático, possuindo um tônus contínuo básico de estimu-
lação (ou seja, há um constante estímulo para a manutenção
do tônus vascular e para a ntividadc cardíaca). Sempre que
esta área for estimulada. haverá aumento do débito cardíaco
(devido ao aumento da frcqüência e da força cardíaca) e aumento
d:1 rcsivtência peri férica total (RPT) em decorrência de
vusoconvrrição. Estes dois fatores (aumento do débito cardía-
co e da RPT) irão promover um aumento da pressão ancrtal".
I\rca vasodilatadora. Sempre que esta ãrca for estimulada,
promoverá uma inibição da ãreu vasoconstritora (revertendo
os efeitos de uma estimulação simpéiica) c uma estimulação dos
nervos vagos. por onde trafegam fibras efcrentes do parassim-
pátieo. O estímulo parassimpãtico irlÍ promover uma diminuição
do débito cardíaco (devido à diminuição da freqüência cardíaca).
Estes dois fatores (inibição do simpático e estimulação do paras-
~illlpático) irão promover uma diminuição da pressão arterial".
Arca sensorial. Recebe constantemente informações dos
nervos vagos e glossofaríngcos. identificando a cada momcnto
se hã aumento ou diminuição da pressão arterial, A área sensorial
irá controlar a atividade das outras áreas: se houver aumen-
to da pressão arterial. a área sensorial enviará sinais inibitó-
rios para a área vasoconstritorn C exeitatórios para a área
vnsodilaradora. Se houver diminuição da pressão arterial. o
0pCH.tOirá ocorrer)'.
Na parede da artéria aorta, na região denominada crossa,
e nas artérias carótidas, na região onde as mesmas se bifurcam
(seios cnrotídcos). há um conjunto de células auto-excitáveis.
que se excitam e pecialmente com a disren ão dessas grandes
e importantes artérias. A cada aumento na pressão hidros tãrica
no intcrior dessas artérias, maior a distensão na parede das mesmas
e, conscqücnrcrneme. maior é a excitação dos tais receptores.
Por isso. estes receptore silo denominados barorreceptores
(receptores de pressão). Esses barorrcccpiores enviam sinais
nervosos inibitórios ao centro vasomotor, reduzindo a atividade
deste e, conseqüentemente. reduzindo a pressão arterial".
O controle da pre são pode ser realizado também pelo
receptores de baixa pressão. que são receptores de estira-
mcnto semelhantes aos barorrcccptorcs recebem e te nome
por estarem localizados em áreas onde a pressão sanguínea
é normalmente baixa (átrios e artérias pulmonares). Atuarn
paralelamente aos barorreceptorcs, potencializando o con-
trole da pressão arterial.
Sempre que houver aumento da pressão arterial e estirarnento
dos átrios, haverá uma vasodilatação reflexa das arteríolas renais.
Isto promoverá um aumento na filtração e na diurese, e conse-
qücntcmcntc. ocorrerá lima diminuição da pre são arterial, reflexo
denominado reflexo arrial".
O, quirniorreceptores são sensíveis à falta de oxígênio (01)
e ao excesso de gás carbónico (CO,) e hidrogênio (W). Estão
locaiizados nas grandes artérias, próximos aos barorreceptores,
São estimulados quando a pressão cai abaixo de 80mmHg.
Sempre que houver diminuição da pressão arterial. ocorrerá
urna diminuição de fluxo sangüínco para os tecidos, com con-
sequente acúrnulo de CO, e H' no sangue e diminuição das ~
concentrações de O,. Esslis alterações estimulam os quimior- ~
receptores, que enviam sinal para a área sensorial do centro ;:
vasomotor, indicando que a pressão arterial está diminuída. ~'"
A resposta reflexa será uma elevação imediata da pressão ar- x
tcriul, devido à estimulação da área vasoconstritora e inibição
da área vasodilatadora".
Mecanismo Renal de Controle da Pressão Arterial.
Este é o mecanismo mais importante e pode ser subdividido
em dois mecanismos: hemodinâmico e hormonal.
Um aumento na pressão aricrial provoca também um aumen-
to na pressão hidrostática nos capilares glomerulares do néfron.
Isso promove um aumento nu filtração glomerular, o que aumen-
ta o volume de liltrado e. conscqücnrcmcme, o volume de urina.
O aumento na diurese faz com que se reduza o volume do com-
partimento extracelular. Reduzindo tal compartimento, reduz-se
também o volume angüíneo e. conseqüentemente, o débito car-
díaco. Tudo isso ocasiona a redução da pressão arterial".
Reduções na pressão arterial fazem com que haja redução
no fluxo sangüíneo renal e também da filtração glomerular. com
conseqüente redução no volume de filtrado. I o faz com que
células denominadas justaglornerularcs, localizadas na parede
de arteríolas aferentes e eferentcs no néfron, liberem maior
quantidade de renina. A renina age numa proteína plasmática
chamada angiotensinogênio transformando-a em angiotensina I.
A angiotensina ] é então transformada ern angiotensina U através
da ação enzima eonv!!rsora de angiotensina (ECA). A angio-
tcnsina II é um potente va oconsrritor: provoca um aumento
na resistência vascular e, conseqüerucmcnte, aumento na pres ão
arterial: além disso. a angiotensina II também faz com que 3
1!lândula adrcnal Iibere maior quantidade do hormônio a1do terona
nu circulação. A aldostcrona atua principalmente no túbulo
contornado distal do néfron fazendo com que ocorra a maior
reabsorção de sal e água. provocando aumento no volume
sangüíneo e, conseqüentemente. aumento no débito cardíaco
e na pressão arterial".
Outro hormônio importante no controle da pressão arterial é
a vasoprcssina, também denominada hormônio ami-diurético (ADH).
A angiotensina II vai à hipófise que secreta o AOH, que nos rins
causa a diminuição da diurese e da excreção de sódio'".
O pcptfdeo natriurético atrial (ANP) é um hormônio produzido
pelos átrio. e liberado em resposta ao estirarnento. Sempre que
houver aumento da pressão arterial. os átrios liberam o ANP.
que irá promover aumento da natriurese (eliminação de sódio
IUI urina). Quando há eliminação de sódio, elimina-se também
água. promovendo diminuição do volume do LEC e do volume
sangüínco. o que irá reduzir o RPT e o débito cardíaco. dimi-
nuindo assim a pressão arterial".

~ Regulação a Longo Prazo da Pressão Arterial
'"~
Osreguladores nervosos da pressão arterial. embora agindo rapi-
~ damente e eficientemente para corrigir a~anormalidades agudas
~ dapressão arterial. perdem a sua capacidade de corurolar a pressão
arterial, após horas ou pouco, dins. pois a maior pane dos
receptores ncrvovov <eadaptam perdendo a vua rcvponsividadc,
A regulação a longo pra/o da prcwão arterial M! faz por
intermédio dos mccnnivmov rcnaiv, utili/and()-~e do <istcmn
renina-angjrucnvinu c do hurmõmo uldovtcrona.
ATUAÇIO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA NO
SISTEMA CARDIOVASCULAR
O sistema rcnlnn-ungiotcnvinu deixou de ver con. iderado corno
um sistema cndõcrino cm função da descoberta de que lodos
os componentes desse sistema. particularmente o angiorensi-
nogênio, ii renina e as nnglorcnsinas I e II. também são pro-
duzidos localmente em vários órgãos C tecidos. Dessa forma.
a angiotensina 11passou a ser con idcrada. também, como um
peptídeo de ações parácrina e autécrina cm vários locais do
organismo. criando-se assim O conceito da existência de vários
sistemas renina-angiotensina distribuídos cm diferentes órgãos
(coração, vasos sangüíneov. medula udrenal, sistema nervoso
central. CIC.)e possuidores dc açâo complementar ao clássico
sistema rcnina-angiotcnsina-nldostcrona. Estessistemas renina-
angiotensina locai-, pO~'UCIll ,ua importância ligada ao fato
de exercerem efeito, dircros <obre mecanismos rcgulatôrios
locais. que contribuem para um grande número de mecanismos
homcostãticos teciduai-, como () crcvcimcmo celular. modula-
ção da função do endotélio. proliferação "a. cular, formação
da matriz dos rccidov c controle do processo de apopto: e. par-
ticularmeme na fase de dcscnv oh i mcruo embrionário I'''.
O sistema rcnina-angiotcnvina desempenha papel importante
nomanutenção do equilíbrio do organismo. A enzima convcrsora
de angiotcn ina (ECA) participa da gerução da ungiotensina II
que alua isternicamente. uma vc« que a renina. produzida no
aparelho ju tagtomcrular. é lançada no sangue para aí aiuar
sobseu substrato específico. o angiotcnsinogênio. formando
a partir de rcações enzinuiucuv o angiotcnsinu I. Em situações
flsiolôgicus. a ECA povvui a~'ão principal de ajudar a manter
O tónus vascular". A ECA viiuada no endotélio vascular ou a
circulante 110 pla!.ma modula a flll'lllação da angiotensina II.
quc é conhccida pelo, ~eUlt pOlentes efcilo~ vasoconstritorcs
e conseqUenteredução no 'uprimenlll de oxigênio aQ mioc{lfdio'5.
A ECA também promo"e a degradaç:1o da bradicinina. peptídeo
que promove a liberação de O pelas células endoleliais·6. A
angiotensina II aumenta da produç:1o oe ânions superóxidos
mediante estimulação da en7ima NADPH (nicolinamida adenina
dinucleotídeo fosfato) oxidase nas células musculares lisas.
que, por sua vel. levam a aumento dil uegradação 00 NO·'.
O NO, como já foi mencIonado. além dc pOlcnle vasodilala-
dor tem. entre OUlra, funç<ic,. a capacidade de redução do
consumo de oxigénio tecidual. Por ,ua \el. a angiotcnsina
II. além oe va~ocon\tritora. aument:l a :ltividade 00 ~i~tl!ma
nervoso simpático e pU'WI dCll()~ IIHHnípico, !>o,itivo1>. Por-
tanto. n nngiolcn,ina aU'l;lh.1 no cquilíbrio do lônu~ vMcular
e auxilia no uumentu do lI1utropi,mo cardíaco·~.
Além da alllnçi!u rHl cuntroll! do tônu\ cardiova~cular, li ati-
vação da ll11gi()(cl1~inaII e da aldo,terona rcprc,cnlam impor-
Inntccstfmlllo na produção oe cnlágcno'Y. A angiotensina rcgula
li depo~ição dc culágenu tanW no, \'a,o~ como nas células mio-
drdicas. Expel'illlclllo~ cm animai rcvclaram que o aumento
crônico dos nfvei~ circulantc, de angioten ..ina II e dc aldostcrona
estimula a librosí! rniocárdica'''''.
Emsituações de quebra nc~!.e equilíbrio. a ativação do sistema
renina-angiotcnsina promove c pOlcncializa o aparccimento
Doenças Cardiovasculares • 387
das doenças cardiovasculares. A geração de angiotcnsina II é
regulada. tanto pelo sistema renina angiorcnsina circulante,
quanto pelo sistema angiotcnsina tccidual, ambos com a ati-
vidude uumentada na doença cardiovascular, O aumento da
cxprcs ão da ECA rccidual é encontrado nos vasos de pacientes
hlpcncnsos" e na microvasculatrura da placa atcro clerética,
sugerindo que o ucümulo da ECA na placa possa contribuir
para :I produção local de augictcnsina 111\. A angiotensina 11
desencadeia vário'> mecanismos fisiopatolôgicos que estão
intirnarncntc a., ociado à atcrogênesc. inflnmação vascular,
ruptura de placa aterosclerótica e trombose". A angiotensina
pode também aumentar o estresse oxidativo e, desse modo, a
estimulação dc fatores de transcrição nucleares (NF-KB), bem
como a atração e crivação monocirãria. através da MCP-I
(mauocyte chemoanracuun p/'()reill-/)~~. as células endoteliais,
ii angiotensina II é capaz de induzir disfunção cndotelial e
promover a expressão de moléculas de adesão (molécula de
adesão intercelular do tipo I - iCAM-1 e moléculas de adesão
às células vasculares do tipo I - VCAM-I )~. Nas células muscula-
res lisas vasculares a angiotensina )) promove proliferação,
upopiose. hipertrofia e estimulação das mctaloproteinases que
facilitam a digestão e ruptura da capa fibrosa que envolve o
areroma". A angiotensina II. via receptor AT I, facilita a oxi-
dação de LDL-colesterol e promove o aumento da expressão
do receptor da LDL-oxidada. resultando em aumento da infil-
tração de LDk-oxidada na parede vascular", Como mecanismo
final, a angiotensina II pode ao aumentar a expressão do PAI-I
(plasminogen activator inhibitors. inibidor de ativador de plas-
minogênio) e promover um estado pré-coagulante. Resumindo.
pelas múltiplas ações prô-urerogênica-, e prõ-rrombõricas da
angiotcnina II. a arivaçâo UI) ",Icma rcniua-ungiotcnsina é
capaz de influenciar na gênese oa arcrovclcrovc c das compli-
caçõcs utcrorrombõticas.
O desequ ii fbrio do ,i,tema rcnlna-ungiotensina-aldosterona
resulta em dcprcsvão da função cardíaca, pois esse sistema
possui nção importante no rcmodclamcmo ventricular ao es-
timulur a deposição de colãgcno nas libras cardíacas. Estudos
experimentais I! ctínicos demonstraram grande prevenção do
rcmodclamcnto ventricular c redução da mortalidade com o
uso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina 1.
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CAPíTULO 40
Interpretação de Sinais
e Sintomas do Paciente
Cardiopata
Fernando Henpin Yue Cesena
Antonio Carlos Palandri Chagas
Ainuu que intuilivlllTlcnle. pode-se dizer que toda Iltividade
médica embnsa-se cm princípios de fisiopatologia. O conhe·
cimento sólido ue fisiopatologia é cssencial para a COrreia
inlcrprelação de sintomas e sinais dos paci~ntes, formulação
apropriada de hipóteses diagnó ticas. decisão de conduta.~ para
investigação c tratamento. análise crítica de exames diagnósticos
e avaliação de eficácia dos mais diversos tipos de terapêulica.
Além disso, são os avanço no conhecimento de fisiopalologia
que permilem a descoberta de novas drogas e inlervençõc
lerupêuticlls. Nestc capítulo. abordarcmos, sob um enfoque
fisiopatológico. os principais sintomas c sinuis apresenl3do~

por pacientes cardiopatas. quais sejam. dispnéia, edema. dor
torácica. síncope e cianose.
Dlsp.Ua
A dispnéia de origem cardíaca resulta. em última análise. do
acumulode líquido cxtm' a..cular na uhra-cstruturu da rncmbrunu
alvéolo-capilar pulmonar. Esta delgada membrana 6 composta
por upcnnstrê~ c..mndnv: a célula endoicli a1. ti interstício c a
célula alveolar, contlgua :1I.lepitélio brônquico, Se por UIl1 lado
esta lina interface entre o vanguc e o IIr permite 11111(1 cfctlva
trOCOde gtl~e~. por outro lado faz-se neccssãrio um sistemu
capaz de impedir (I "cúmulo de lfquido cxtravuvculnr e seu
extrava ..amemo para o Interior do ntvcoro'.
As força~ que regem o mov imento de Hquido entre o~ di versus
compan imenu» do orgamvmo \iio a~ chamaduv f()n;a~de Starling.
ou seja. pres-õcs hidrovtâuca e osrnõtica", /\ pres!-ilo osmótica é
a exercida por ,ub'tância~ que não uuuvessum os poros de uma
membrana semipermeável. A pressão osmótica do plasma e do
interstício deve-se a proteínas que não atravessam os poros
da membrana capilar. A albumina é a responsável por aproxi-
madamente 80% da pressão osmótica plasmática, também deno-
minada coloidosmótica ou oncôtica. A pressão osmótica do
interstício tem como principais determinantes a permeabili-
dade capilar a proteínas e o fluxo linfático.
No microambicnte do capilar pulmonar. o valores aproxima-
dos das pressõc em condições normais são as seguintes: pressão
hidrostática capilar pulmonar 7mmHg. pressão oncõrica plas-
mática28mmHg. pressão hidrostática intersuciat-Smmltg (valor
negativodevido ao efeito da circulação linfática), pressão osmótica
intersticial l-tmmf Ig. Desta forma. forma-se um gradiente de
pressão de aproxlmadamcmc I mmllg no sentido do cnpilar
parao imersrfcio. c o eXCCWlde líquido cxtravavcular é recolhido
pelo sistema linfrttico'.
Nascnrdiopatia\ de di, crsasetiologia ... o denominador comum
é O aumento de prewão hidro~tátie;l cm :ítrio esquerdo. que se
tran mite retrogradamente parti o tcrritério vcnncupi lur pul-
monar. O orgunivmo divpõc de rnccanismnv uduptutivox, como
expansâo de vênulav, abertura de capilnrcx e aumento do fluxo
linfático'. que pode aumentar :ué aproximadamente 20()mL/h
cm um adulto de tamanho médio'. Além divso. o uumcnto crónico
de pressão CIIl átrio esquerdo estimula uma hipertrofia do sistema
linráticopulmonar. amplificando a sua capacidade de drenagem.
O esgotamento dolomecanismos de adaptação leva ao acúmulo
de líquido no espaço intersticial e posteriormente edema alveolar.
Como mo trado na Figura 40.1. a partir do momento em que
tais mecanismo atingem um ponto de exaustão. quanto maior
a pressão de átrio e querdo. maior a velocidade de formação
de edema intersticial!. O edema pulmonar ocorre particular-
mente quando apre ão hidrostática capilar pulmonar excede
sua pres ão o mótica (aproximadamente 28mmHg)~.
O ncúmulo cronico dc líquido no espaço extmvascularestimula
uma série de ahemçõc estruturais no alvéolo pulmonar que
também contribuem pam manifestaçõcs clínicas. Tais altcrações
inclucmespcs, omenlode membrana ba aI. proliferação dc libras
reticulares c cid. tica~. fibrose alveol:lr. hiperlroliu dc camada
médiavascular. libro,e intimaI. podcndo-'c chegar 1111111 estágio
avançado dc arteritc necro~antcs.
O edema intcrMicial/nl\ colar pulmonar provoca uma séric dc
ereÍlo na mecánicn rcspimtória c nn troeu de gll'e, que tlC:aballl
porgeror IIsen a ilo de dl\pnéi:l"'. O cxtrava~nmcntO dc contcúdo
plnsmático pam o inte~trcio e al\ éolo!>diminui a complacência
pulmonar e rctcn<;ão anormal dc ar ocorre pelo fechamento
precocedns viu\ aérea ..dependentcs. oca,ionando hipovent iluçilo
pormccnni~more~trill\'o. O ingufl:litamento dc vallOSpulmonan:s
podediminuiro calibre da<; via aércal>. aumentando Sua n:sis-
tência. Desta forma. um maior trabalho respiratório é requerido
para proporcionar uma pre!>são inlrapleural neccssária para li
Doenças Cardiovasculares • 389
entrada de ar nos pulmões. Ao nível da membrana alvéolo-capilar.
as trocas gaso as ficam prejudicadas devido a uma diminuição
da área da membrana respiratória. aumento da sua espessura
e desequilíbrio entre ventilação e perfusão, A tendência à hipo-
xcmia. hipercapnia e acido c láctica estimulam o centro respi-
ratório. Por fim. a diminuição do débito cardíaco pode prejudicar
li pcrfusão e função contrãril dos músculos respiratórios. cola-
borando para II dificuldade vcmihuérin. Os resultados de todas
estas alterações silo diminuição do volume corrente, aumento
compcnsutõrlo da freqüência respiratéria e sensação dc dispnéia,
provocada pela :ui, ução de divcrva .. vius aferentes e cferentes
conectando difcrcrucv partcv do ~i,temll vcntilutõrio com o
CÓrtex cerebral" I".
Caractcri-ucamcrue. o paciente com insuficlêncin curdfuca
nprcscnta di'pnéla quc \C acentua com o esforço ITsieo.ortopnéia
e dispnéia paroxística noiurna. A resposru flviolôglcu da cir-
culação pulmonar no esforço Iísico envolve abertura e distensão
de capilare, . aumento de velocidade do fluxo pulmonar. ocorrendo
redução da resistência vascular pulmonar com pouca elevação
das pressões pulmonares'. Dessa forma. consegue-se acomodar
o incremento de Iluxo pulmonar (que pode chegar a 4 a 7 vezes o
basal sob esforço intenso) sem que haja extravasamento de fluido
para o extracelular. Em condições patológicas, como na insufi-
ciência cardíaca. o comprometimento desses mecanismos com-
pensatórios provoca elevação da pressão capilar pulmonar
facilitando a formação de edema intersticial/alveolar.
A ortopnéia resulta de uma sobrecarga volumétrica ao coração
decorrente de um de locameruo de angue do abdome c mem-
bros inferiores para o compartimento torácico quando o paciente
assume a posição de decúbito'. A trcpopnéia é uma variante da
onopncia na qual o paciente :1~\UmC preferencialmente um
decúbito lutcrnl (gcrnlmcme direito). scndu que n mecanismo
proposto envolveria disiorçõc« cvtruturuiv d()~ grandes VII~I)S
du base \.11. Acredita-se que a dispnéia paroxtsrlcu uoturuu ocorru
por aumento do volume sangülnco torácico logo após o dccú-
bito, reabsorção lenta de fluido imcrsticinl de regíões depeno
dentes. diminuição do suporte adrenérgico da função de vcmrículo
esquerdo e dcprcvsão notumn do centro rcvpirmério durante o
sono '. A respiração tipo Chcyoc-Srokcs também pode ocorrer
como conseqüência do aumento do tempo clrcularõrio e da
alteração da vcnvibllidnde do centro rcspiratõrio II variações
das pressões parciais de oxigénio e gds curbõnlco",
O diugnéstico diferencial do edema pulmonar envolve diversas
situações patológicas, c da dispnéia um número ainda maior
de entidades. Do ponto de vista fisiopatológico, o edema pulmonar
pode dividir-se didaticamente em quatro tipos':
• Desequilíbrio de forças de Starling: aumento de pressão
capilar pulmonar (estenose mitral, disfunção sistólica ou
diastólica de ,'entrículo esquerdo), diminuição de pressão
oneótiea (hipoalbuminemia), aumento da negatividade do
espaço intersticial (edema de re-expan ão. ou seja. decor-
rcnte de rápido alívio de pneumotóraxlJ).
O "-_-;t- .....:::;.,---...-..---.--.--.--,
O 10 15 20 25 lO lS 40 45 50 55
"'ftJk .1.;'1 Hq~.d. (mmHg)
Figura 40.1 - Relação entre pressão atrial esquerda e velocidade
de perda de Hquido para tecidos pulmonaresl
390 • Tratado de Clínica Médica
• Alteração de permeabilidade da membrana alvéolo-capilar
pulmonar: diversas etiologias que determinam a síndrome
da angústia respiratória aguda":",
• Insuficiência de drenagem linfática: pós-transplante de
pulmão. linfangite nccrosante ou carcinomatosa.
• Outros: edema de grande altitude", neurogênicc", rela-
cionado a embolia pulmonar. pré-eclârnpsia/eclârnpsia",
abuso de heroína", põs-cardioversão elétrica", pós-ci-
rurgia cardíaca]'. pôs-anestesia",
EDEMA
De forma semelhante ao que ocorre no pulmão. O edema pe-
riférico é resultado do desequilíbrio das forças de Starling!'.
Didaticameme, pode-se estimar que a pressão do capilar peri-
férico é de aproximadamente 30mmHg na extremidade arterial
(sendo regulada por est1ncter pré-capilar), diminuindo para em
torno de IOmmHg na extremidade venosa. A pressão oncótica
plasmática é de aproximadamente 28mmHg; as pressões hidros-
tática e osmótica do interstício são calculadas em -3 e 8mmHg,
respectivamente, Desta forma, na extremidade arterial forma-se
um gradiente de pressão de 13mmHg no sentido de movimento
de líquido do intra para o extravascular (pressão de filtração).
Por outro lado, na extremidade venosa o gradiente desenvolvido
é de 7mmHg no sentido do extra para o intravascular (pressão
de reabsorção)" O excesso de líquido e proteínas é drenado
pelos vasos linfáticos, cujo fluxo pode se elevar de 10 a 50
vezes". Estima-se que o aumento do fluxo linfático represente
um fator de segurança contra a formação de edema de apro-
ximadamente 7mmHgZ4• Além disso. a característica marcante
do sistema linfático é sua capacidade de transportar proteínas
que não são absorvidas pelos capilares sanguíneos. À medida que
ocorre acumulo de líquido no interstício. aumentando a sua
pressão hidrostática, eleva- e o fluxo linfático com conseqüente
"lavagem" de proteínas intersticiais. Reduz-se, assim, a pressão
osmótica do interstfcio. o que também representa um fator de
segurança contra edema da ordem de 7mmHg24,
A fisinpatologia do edema de origem cardíaca envolve não
só aumento da pressão em câmaras cardíacas direitas, trans-
mitida retrogradamente ao território venoso c capilar periférico,
como também retenção renal de água e sõdio", via angioten-
sina )[ e norepinefrina em uibulo proximal e aldosteronu e
hormônio antidiurético em túbulo coletor. De fato, II ativação
neuro-humoral é a característica fisiopatolõgica marcante da
insuficiência cardíaca. como um mecanismo adaptativo frente
à diminuição do débito cardíaco, da perfusão renal e da filtração
glomerular. Entende-se, assim, a importância de drogas que
bloqueiam as vias neuro-humorais no alívio de sintomas e sinais
de insuficiência cardíaca.
Do ponto de vista mecanísticc. o edema periférico pode
ser classificado em quatro grupos": . diastólica da aorta. Elevações da pd, VE e/ou reduções da
• A limemode pressão hidrostática capilar;excessiva retenção
renal de água c sódio (insuficiências renal e cardíaca,
excesso de mineralocorticóide), aumento de pressão
venosa (insuficiência cardíaca, obstrução venosa, falha
de bomba venosa). redução da resistência artcriolar (drogas
vasodilatudcras. aquecimento excessivo, alteração do
sistema nervoso simpático).
• Redução da pressão oncâtica plasmática: excesso de perda
(síndrome nefrótica. queimaduras, feridas), redução de
síntese (desnutrição, insuficiência hepática).
• Aumento de permeabilidade capilar: reações alérgicas,
angioedema, toxinas. infecções, queimaduras, isquemia
prolongada, deficiência vitamínica.
• Obstrução linfática com aumento de pressão osmótica
intersticial: neoplasias. filariose, pós-cirurgia. pós-radiação.
ulteraçõe congêniras.
Além disso, o edema periférico também pode ser causado,
através de diferentes mecanismos. por diversas drogas, como
por exemplo antiinflamatórios não-hormonais, anti-hipertensivos
(bloqueadores de canais de cálcio, hidralazina, clonidina, alfa-
rnetildopa), hormônios (corticosteróides). glitazonas, inibidores
da rnonoarninoxidase, ciclosporina e imunoterapia2).2~.
Caracteristicamente, o edema de causa cardíaca é depressível,
localiza-se em regiões de extremidades e acentua-se no pe-
ríodo vespertino/notumo. Geralmente um ganho de 3 a 5kg
precede o edema visível.
DOR TORAclCA
O diagnóstico diferencial da dor torácica envolve várias pato-
logias de diferentes aparelhos (circulatório, respiratório, digestivo,
rnusculoesquelético), As principais entidades cardiovasculares
que cursam com dor torácica são a insuficiência coronariana,
processos inflamatórios (pericarditc), prolapso de valva mitral,
dissecção de aorta torácica e tromboembolismo pulmonar.
Consumo de Oxigênio e fluxo Coronarlano
A dor cardíaca de origem isquêrnica resulta de desequilíbrio
entre a oferta e a demanda de oxigênio pelo músculo cardíaco.
Deve ser ressaltado que o coração é um órgão com uma taxa
relativamente alta de gasto energético e funciona quase ex-
clusivamente sob metabolismo aeróbico.
Os principais determinantes do consumo 'de oxigênio pelo
miocárdio são a tensão desenvolvida na parede rniocãrdica. li
freqüência cardíaca e a contratilidade miocárdica. ou seja. seu
estado inotrópico!6.17. Pela lei de Laplace, fi tensão na parede
é diretamente proporcional ao raio da cavidade e à pressão e
inversamente proporcional a duas vezes sua espessura".
Em situações de maior demanda, o músculo cardíaco pode
obter uma maior quantidade de oxigênio recebendo uma oferta
maior em conseqüência de aumento do fluxo coronariano elou
extraindo uma maior fração de oxigênio. Em condições basais,
a extração de oxigênio peJas células miocãrdicas já é alta, da
ordem de 75 a 80%, de forma que o aumento de fluxo coronariano
é essencial para satisfazer uma maior necessidade energética",
O fluxo coronariano, por sua vez, depende da interação entre
a pressão de perfusão coronariana. a resistência coronariana e
o tempo de diãstole", A maior parte do fluxo coronariano ocorre
na diástole, particularmente na região subendocárdica, e peque-
nas variações da frequência cardíaca produzem alterações signifi-
cativas no tempo de diãstole.
A pressão de perfusão coronariana em indivíduos sem doença
coronariana obstrutiva pode ser calculada pela subtração da
pressão diastólica do ventrículo esquerdo (pd2VE) da pressão
pressão diastólica da aorta diminuem ã pressão de perfusão,
Em coronárias sem obstruções, o nível crítico de pressão de
perfusão abaixo do qual há comprometimento significativo
do fluxo sangüíneo situa-se em torno de 40 a 50mmHg28.JO.
A resistência coronariana representa O principal mecanismo
regulador do fluxo coronariano em condições fisiológicas e é
determinada em sua maior parte por arteríolas intramiocãrdicas
com menos de 300~tm de diâmetro!'. Na ausência de doença
aterosclerótica significativa, os vasos epicárdicos maiores e
seus principais ramos. ou seja. os vasos de condutância. con-
tribuem com apenas 5% da resistência vascular coronariana
total. Diversos fatores modulam a resistência coronariana, como
a taxa de metabolismo. substâncias liberadas pelo endotélio, ~
fatores miogênicos e influências neuro-humorais31'33• ~
O aumento de metabolismo miocárdico eleva a conccn- ~
tração local de adenosina, produto da quebra de ATP. A ade- ~
nosina, por sua vez, é um potente vasodilatador de arteríolas ~

com menos de IO()~lmde diâmetro. atuundo por meio de esti-
mulação de receptores cspccfficus em células musculares li-
sas)'. A hipõxia também pode mediar a rcguluçâo metabólica
do fluxo coronariano ".
AI~m disso. o fluxo coronariano sofre um processo de auto-
regulação. que é a propriedade dos vasos sangüfneos respon-
derem a variações de pressão transmural com dilatação ou
constrição, no sentido de manter relativamente constante o
fluxo sangüínco em situações fisiológicas basais'", Nessas
condições. como mostrado na Figura 40.2. variações da pres-
são de perfusão coronariuna dentro tia faixa de aproximadamen-
te 40 a 150mmllg ativam mecanismos reguladores que mantêm
quase consmntc o fluxo cortlnariano~~.1\ auto-regulação é mediada
por mecanismos miogênicos. metabólicos c endoteliais 'I.
Efeitos da Estenose Coronarlana sobre o
fluKO Coronarlano
A limitação do fluxo coronariano c a queda de pressão de pcrfusão
coronariana resultantes de uma estenose dependem de vários
fatores, como o grau de estenose. sua extensão, suas caractcrfs-
ticas geométricas. sua distensibilidade. Particularmente, o grau
de estenose é o principal determinante da resistência coronariana;
a perda de pressão sanguínea através da estenose é indireramentc
proporcional à quarta potência do diâmetro lurninal mínimo da
estenose. Isso quer dizer que pequenas alterações do diâmetro
luminal mínimo no interior da estenose resultam cm grandes
perdas da pressão de pcrfusão coronariuna \1.
Mecanismos de Dor
o mecanismos exau», pelo, quais ocorre a sensação anginosa
não são bem conhecidos. Presume-se que o microambicntc
isquêmico gere excitação de receptores quimiosscnsitivos e nos princípios ussinulndos. Entende- e. por exemplo, a im-
mecanorrcccptivos , liberando adenosina, brudicinina e ou-
tros mediadores que estimulam vias finais sensoriais de li-
bras aferentes simpáticas e vagais. Tais fibras transmitem
informações que são processadas no sistema nervoso central
propiciando a sensução de dor":".
Situações Clínicas Associadas a
Isquemia Mlocárdlca
Na prática clínic a. a insuficiência coronariana pode dever-se
x no aumento de demanda de oxigénio pelo mlocãrdico e/ou :1
~ diminuição de oferta de oxigênio. Como discutido anterior-
~ mente, o organismo dispõe de mecanismos adaptativos com o
~ intuitode incrementar o fluxo coronuriuno c II oferta de oxigênio.
~ A exaustão dessa reserva de fluxo corouariano desequilibrando
a relação entre oferta c demanda de oxigêni« leva à isquemia
miocãrdica e suas conseqüências fisioptuológicas c clínicas.
As situações mail- comumcntc relacionadas com aumento
de demanda miocãrdica de oxigênio são o exercício físico e
o esrrcsse cmocional. que provocam uma liberação adrenérgica
que atua sobre os trê determinantes do consumo de oxigénio.
quais sejam, a freqüência cardíaca, a tensão na parede mio-
cárdica e a contratilidadc miocãrdica, Outras condições asso-
ciadasa aumento de con. umo de oxigénio são febre. tircotoxicose.
hipoglicernia (todas relacionadas com o aumento de freqüên-
cia cardíaca c/ou liberação adrcnérgica), hipertensão arterial
sistémica e estenose aórtica (estas vias de aumento de pres-
são cm ventrículo esquerdo).
Em algumas situações. a demundu de oxigénio pode ser
suficientemente alta para provocar isquemia miocrirdica sem
que haja prejuízo dos mecanismos de oferta de oxigénio. Em
outras condições. a limitação de oferta de oxigénio é o [ater
preponderante para o desencadeamento de isquemia miocár-
Doenças Cardiovasculares • 391
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Pttss30 de pttfusAo (mmHg)
Figura 40.2 - Fenômeno de auto- regulação do fluxo coronariano.
A curva com símbolos vazios representa o fluxo coronariano basal
sob diferentes pressões de perfusão. Alterações abruptas e sus-
tentadas da pressão de perfusão podem alterar o fluxo coronariano
transitoriamente (curva com símbolos preenchidos), pois meca-
nismos regulatórios impedem grandes variações do fluxo a des-
peito das variações da pressão de perfusão11
dica. A redução de oferta de oxigênio, por sua vez, pode dever-
se a obstruções coronarianas ateroscleróticas fixas e/ou a fa-
tores dinâmicos que provocam espasmos ou vasoconstrições
transitórias nas artérias coronárias.
O tônus coronariano pode se alterar frente a diversos estímulos.
Pri mcirarncntc, as artérias coronárias são bastante inervadas. Além
disso. o endotélio sintetiza uma série de substâncias vascativas;
em situações de disfunção cndotclial, o fatores vasoconstritores
predominam sobre os vasodilaradores.
O conhecimento dos mecanismos envolvidos com isquemia
miocãrdica tem importantcs implicações terapêuticas. Todo o
trntarncnto clínico atual da insuficiência coronariana cmbasa-sc
portância de manter a freqüência cardíaca em níveis baixos e
a pressão arterial controlada como forma de reduzir o consumo
de oxigênio e otimizar o tratamento antianginoso. Por outro
lado, a frequência cardíaca baixa (permitindo maior tempo de
diástole) e a correção de anemia são fatores que otimizam a
oferta de oxigénio.
Quando uma lesão coronariana obstrutiva fixa limita a oferta
de oxigénio, provocando isquemia nas situações de demanda
aumentada, () paciente queixa-se de angina de esforço estável,
geralmente desencadeada pelo mesmo grau de exercício. Preco-
niza-sc, nessas situações, o uso de drogas beta-bloqueadoras. que
reduzem o consumo de oxigênio (via diminuição de Ircqüência
cardíaca e contrutilidadc rniocãrdicu), além de aumentar o tempo
de diástole favorecendo o fluxo coronariano,
Em outros casos, o componente dinâmico de vasocspasmo",
na presença ou não de placa atcrosclcrõtica. pode ser significativo
c a angina tem caraotcristicamcntc limiar variável, ou seja, ora
a esforços grandes, ora a esforços menores. Nessas situações,
os bloqueadores de canais de cálcio. inibindo vasoconstrição
coronariana, podem ser de maior valor.
Os nitratos também são utilizados com O intuito de alívio
sintomático, atuando tanto na vasodilatação coronariana como
na redução de consumo dc oxigênio, via redução da pré-carga
e conseqüentemente da tensão na parede miocárdica.
SINCOPE
Definida como sübitu perda de consciência e de tônus postural
corn recuperação cspontâncu, a síncope associa-se geralmente
a um comprometimento da pcrfusão cerebral. particularmente no
tronco cerebral. As funções cerebrais são bastante dependentes
do fluxo sangüínco, de forma que 10 segundos de interrupção
desse fluxo são suflcicntcs para haver síucope".
392 • Tratado de (I/nica Médica
o diagnóstico diferencial de síncope envolve uma gama de
alterações vascu lares, cardíacas. neurolõgicas/cerebrovascu lares
e mernbõlicus":". A maioria dos casos ocorre por alterações
vasculares. englobando hipotensão ortostãrica e mediada por
reflexo. Hipotensão ortostática pode ocorrer na presença de
hipovolerniu e nas situações em que há prejuízo dos mecanismos
necessários para ajustes na vasornotricidade após mudanças
posturais, o que depende de uma adequada atuação dos sistemas
nervoso e hormonal. São as causas mais comuns de hipotensão
ortosrática: desidratação, u o de diversas drogas (diuréticos, vaso-
dilatadores, outros nnti-hipcrtensivos, antidepressivos), doença
de Parkinson. outras afecções do sistema nervoso central e
periférico. diabetes melito. alcoolismo, doenças auto-imunes,
insuficiência adrenal e o próprio envelhecimento":".
Síncopes reflexo-mediadas. ou seja. ncurocardiogênica. situa-
cional (desencadeada por tosse. micção. defecação) e por hiper-
sensibilidade de seio carotfdeo. são também comuns na prática
clínica. Nessas situações, o reflexo pode desencadear síncope
por mecanismo curdioinibitério (bradicardia) e/ou vasodepressor
(hipotensão).
As causas cardíacas de síncope englobam arritmias c alterações
anatômicas. Tanto bradi corno taquiarritmias podem reduzir a
pcrfusão cerebral a ponto de provocar um episódio de síncope.
As causas cardíacas unatôrnicas mais freqüentes são estenose
aórtica, dissecção de aorta, carmiodiopatia hipertrófica e tampo-
narnento cardíaco.
CIANOSE
A maior parle (97%) do oxigênio é transportado pelo sangue
carreado por meio de uma combinação química com a hemo-
globina no interior das hemácias. Essa ligação é reversível e
fraca. de forma a permitir a liberação do oxigênio para os tecidos.
Diz-se. então que a hemoglobina csiã oxidada (após oxigenação
na circulação pulmonar - sangue arterial) ou reduzida (após
liberação do oxigênio para os tecidos - sangue venoso). A cia-
nose, ou seja, o aspecto azuludo-violãceo de pele e mucosas,
reflete UI11 aurncruo da concemrução capilar média de hemoglobina
reduzida (para pelo menos 4 a 5g/dL) ou a presença de um
pigmento de hemoglobina anormal no sangue (por exemplo
metemoglobina ou sulfemoglobina).
A cianose pode ser classificada em central. periférica ou
mista". A cianose central resulta de dessuturação de oxigênio,
o que pode ocorrer por mistura de sangue arterial com venoso
(comunicação direito-esquerda em cardiopatias congênitas),
comprometimento da função pulmonar. altas altitudes ou pre-
sença de hemoglobina com baixa afinidade por oxigênio. A
cianose periférica ocorre por aumento da extração periférica
de oxigênio. ÇQIllO na~ obstruções vasculares periféri~as arte-
riais ou veno:;as e em situações de vasoconstrição periférica
(redução de débito c:u'díaco, frio, ansiedade, fenômeno de
Raynaud). A cianosc mista ocorre quando os dois mecanismos
estão implicados, como por exemplo em casos de insuficiência
cardíaca e choque.
No campo da Cardiologia. II cimlOse ocorre primordialmente
em diversos tipos de cardiopatias congênitas. classificadas
então cm acianogênicas c cianogênicasJ5. Nestas últimas, a
cianose nitidamente piora com O esforço, quando ocorre Lima
diminuição da resistência vascular sistémica aumentando a
comunicação direito-esquerda, havendo também uma maior
extração de oxigênio pelos músculos envolvidos. Além disso,
prejufzo à oxigenação adequada a nfvel pulmonar pode con-
tribuir para a cianose em indivíduos com cardiopatias congê-
nitas. Como a cianose depende de concentração de hemoglobina
reduzida. sua detecção é facilitada na vigência de policitemia
secundária (comum em cardiopatias congênitas cianogênieas)
e dificultada em situações de anemia.
Uma situação particular, que merece consideração, refere-se
à crise hipoxêmica. Ocorrendo principalmente na tetralogia de
Fallot, caracteriza-se por um quadro súbito de intensificação
da cianose, hipcrpnéia, ansiedade. podendo evoluir para convulsão.
acidente vascular cerebral e óbito. O mecanismo implicado en-
volve abrupta queda do fluxo pulmonar por flutuações da pressão
parcial de gás carbônicoou pH_ diminuição da resistência vascular
periférica. elevação da resistência vascular pulmonar ou aumento
da obstrução na via de saída de ventrículo direito. Caracteristica-
mente. o paciente assume a posição agachada para alívio sinto-
mático. Tal posição melhora a saturação de oxigênio por elevar
a resistência vascular periférica diminuindo o fluxo pela comu-
nicação direito-esquerda, aumentando o retorno venoso e o
fluxo pulmonar.
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CAPíTULO 41
Abordagem e Exame
Físico do Sistema
Cardiovascular
Antonio Casella Filho
Antonio Carlos Palandri Chagas
INTRODUÇÃO
Osavançostecnológicos que envolvem O sistema cardiovascular
evoluíramde forma quase exponencial nessas últimas décadas
beneficiandosubstancialmente a investigação das doenças car-
díacase aumentando, de maneira inquestionável, a acurãcia
diagnõsrica. Em contrapartida, assiste-seao surgimento de gera-
çõesde médicos que. seduzidos por algumas das facilidades
dosnovosmétodos. preferem se apoiar basicamente nos exames
complementaresparaa investigação diagnôsiica, cm detrimento
dousode suashabi Iidades serniotécnicas básicas. Outra conse-
qüência é o gradativo dcclfnio da relação médico-paciente, um
dospontosangulares da nossa profissão que. além de conseguir
revelaraspectosmuitas vezes fundamentais para o diagnóstico
cllnico é, definitivamente, () ponto de apoio que a maioria dos
pacientesprocura c necessita ter com seu médico.
Doenças Cardiovasculares a 393
É óbvio que se deve utilizar toda a facilidade tecnológica dis-
ponfvel. entretanto deve-se sempre lembrar que um exame físico,
quando realizado por profissionais experientes, é um método
sensível, específico e barato de detecção de doença cardíacn,
capaz de obter diagnósticos com mais rapidez orirnizando
substancialmente ii utilização de exames complementares!",
ABORDAGEM DO CARDIOPATA
A abordagem semiolõglca do cardiopata inicia-se antes mesmo
da anarnncse. Uma observação cuidadosa.jã ao início do contato,
ajuda a compor um quadro geral do paciente. Também é impor-
tante estabelecer-se um ambiente de confiança e empatia, em
que o pacícnrc se sinta confortável, sabendo que seus problemas
e temores serão escutados e haverá interesse em resolvê-los,
pontos necessários para o bom relacionamento médico-paciente,
um dos fatores fundamentais para o sucesso terapêutico'.
ANAMNESE
A anamncsc se inicia com a idcntlflcação do paciente, sua pro-
cedência. idade, estado civil, religião e profissão. O questiona-
mente da queixa aluai, assim como sua duração. é fundamental
c deve-se estimular o paciente a dar as informações que a ele
pareçam importantes, mesmo que para nós muitas vezes pare-
çam irrelevantes, orientando, entretanto, com perguntas pontuais
sobre o aparecimento e duração dos sintomas. assim como sua
descrição. localização e evolução, dados importantes que aju-
dam a formar um quadro inicial de possibilidades diagnõsricas.
1\ sintomatologia do paciente cardiológico é muito rica, porém,
alguns sintomas são mais [reqüentes. os quais serão descri los
a seguir.
Quadro dos Principais Sintomas
Os sintomas cardiovasculares de maior incidência e que serão
aqui abordados brevemente são:
• Dor torácica ou precordialgia.
•
•
•
Dispnéia.
Palpitações.
Tonturas c/ou síncope.
• Tosse.
• Edema.
Dor Torácica ou Precordialgia
A dor ou ti sensação de opressãoprecordial estão entre os sintomas
mais íreqüentes na queixa de pacientes cardiológicos, ocasio-
nando grande ansiedade do paciente. cabendo ao clínico caracre-
rizá-la o melhor possível. pois dor precordial é uma das queixas
mais frequentes em pacientes portadores da doença arterial
coronariana.
Assim, é fundamerual que o paciente dc. crcva n localização.
a irradiação, o caráter, a duração e as situações desencadeantes
da prccordialgia. Sabe-se que a isquemia miocãrdica apresenta
um rico espectro de sintomatologia por conta dos diversos tipos
de doença coronariunu 1.:. apesar de dor torácica ser uma de
suas principais aprcscntnçõe .. existem outras estruturas torácicas
passíveis de provocar sintoma de dor ou desconforto prccordial,
Características da Dor Precordial. Pelo fato de o coração
ser UI1l órgão localizado na região central da caixa torácica.
situações de isquemia miocárdica podem produzir sensação
de dor ou pressão nos dois hemitóraces. no epigãstrio c no
dorso. Entretanto, a localização mais habitual é a rcrrocstcrnat
com irradiação para O hcrnirórax e região ulnar do membro
slIperioresqucrdo, atingindo, cllll11uitos casos, também ri região
394 • Tratado de Clínica Médica
subrnandibular, Em episódios de dor muito intensa e no infarto
agudo do miocárdio (IAM) de parede inferior, o hemitórax.
antebraço e braço direitos podem ser acometidos.
Caso a dor seja restrita a uma área muito pequena, locali-
zada na região perimamilar esquerda, provavelmente não é de
origem cardíaca, podendo ser de origem digestiva por distensão
gástrica. Também a dor de localização retroesternal, que se
exacerba com a deglutição pode ser decorrente de esofagites
e dores relacionadas a mudanças de decúbito ou mesmo movi-
mentações do tronco podem ser causadas por processos infla-
matórios musculoesqueléticos ou mesmo por hérnia de disco.
Tipos de Dor Precordial. A dor precordial anginosa clássica
é do tipo opressiva, quase sempre caracterizada como constritiva
ou cornpressiva, como se algo estivesse apertando fortemente
o prec6rdio, muitas vezes acompanhada de sudorese, palidez,
sensação de morte iminente que. em caso de dor muito intensa,
prolongada e sufocante, pode significar IAM4• Em alguns
pacientes, a sensação dolorosa da angina ou IAM muitas vezes
é substituída por uma sensação de dispnéia, quase uma restrição
respiratória, o que sempre deve ser levado em conta, princi-
palmente em pacientes idosos e diabéticos.
Duração. A precordialgia pode decorrer de angina estável
que apresenta dor aos esforços. Dor em repouso geralmente é
de angina instável e em caso de persistência por longa dura-
ção deve-se pensar em IAM. AIguns pacientes apresentam uma
angina variante noturna/matutina conhecida como angina de
Prinzmetal.
Geralmente a dor da angina estável tem curta duração, entre
2 e IOmin. e dores abaixo desses Limites normalmente são oca-
sionadas por outros fatores corno, por exemplo, hérnia de hiato.
Acima de IOmin a dor pode ser decorrente de angina ins-
tável e se a duração for acima de 20min a persistir por horas,
pode ser decorrente de quadro de IAM.
Intensidade da Dor. Pode-se classificar a intensidade
da dor como leve, moderada ou forte. Na dor leve, o paciente
refere ligeiro desconforto torácico, entretanto, nos quadros de
dor moderada e forte existem queixas de desconforto variável
com intensidade esforço-dependente; nos quadros de fone in-
tensidade dolorosa o paciente evita até mesmo uma pequena
movi rnentação.
Causas Precipitantes, Agravantes ou Atenuantes.
Normalmente, a angina pectoris do tipo estável é desencadeada
por esforços que variam desde marcha em locais planos, subir
rampas e escadas ou corrida. Trabalhos manuais com os braços
elevados sobre a cabeça também podem ser causa desencadeante
de dor. A ocorrência de emoções intensas ou a súbita mudan-
ça de ambientes com temperatura quente para fria, principalmente
após refeição constituída de alimentos gordurosos, pode desen-
cadear quadro anginoso importante. A prática de tabagismo
e principalmente o uso de drogas, como a cocaína, estão também
fortemente relacionados com quadro de angina e/ou IAM.
Taquicardia intensa ou taquiarritrnias podem precipitar um
quadro de angina por diferenças entre oferta e consumo de
oxigênio nas células miocãrdicas. A angina variante de Prinzrnetal,
cujo episódio de dor é no início da manhã, quando o paciente
se levanta, está fortemente associado a condições de distúr-
bios vasculares periféricos.
A atenuação ou desaparecimento da dor anginosa pelo repouso
ou uso de vasodilatadcres de ação rápida indica se tratar de
angina do tipo estável. pois naquela do tipo instável existe
demora maior no término da sintomatologia.
Diagnóstico Diferencial de Dor Torácica
Doenças digestivas. Dor relacionada a deglutição e odinofagia
podem ser ocasionadas por esofagite ou espasmo esofágico
principalmente em pacientes portadores de hérnia de hiato e
refluxo gastresofágico. sendo muitas vezes difícil diferenciar-
se uma angina verdadeira de um espasmo esofágico porque
ambos podem ser aliviado pelo uso de vasodilaradores, corno
a nitroglicerinn'.
O relato de alívio da dor após eructação ou eliminação de
gases diferencia dor torácica por angina verdadeira do comprornc-
rimemo de origem gastrointestinal, Quadros de pancreatite aguda
muitas vezes são difíceis de se diferenciar daqueles ocasiona-
dos por infunos inferiores, pois ambos provocam dor epigástrica
intensa, porém, em alguns casos de pancreatite a dor abrange
também as costas, como um cinto apertado, relatando o paciente
obter certo alívio com a inclinação do corpo para frente.
Doenças perícârdicas. Os casos de pericardite aguda apre-
sentam dor intensa na região retroesternal, com irradiação para
as costas e pescoço e duração de várias horas. O que a diferencia
da angina pectoris verdadeira é que a dor de pericarditc não se
altera com o esforço físico, exacerbando-se com a inspiração
profunda e com a mudança do paciente para decúbito dorsal,
encontrando grande alívio quando o paciente assume a posição
genupeiroral serniflexionada no chão, também conhecida corno
posição de prece maometano ou. quando na cama, posiciona o
tórax inclinado para frente apoiando-o com um travesseiro contra
as pernas semiflexionadas na conhecida posição de Blechmann.
Doenças vasculares aórticas. Os quadros de aneurisma e
dissecção de aorta ascendente ocasionam dor torácica com grande
semelhança aos quadros anginosos agudos, pois se apresentam
com dor intensa retroesternal, de inicio súbito, com irradiação
para pescoço. ombros e região dorsal intercscapular, É de grande
importância diferenciar entre um quadro de angina pectoris
decorrente de aneurisma de aorta, pois as abordagens terapêu-
ticas são diversas e até mesmo incornpauveis, Assim, enquanto
a utilização de determinados fármacos vasodilatadores é extre-
mamente benéfica nos casos de angina por isquemia miocár-
dica, é prejudicial e agravante na dissecção da aorta.
Doenças musculoesqueléticas. Miosites ou inflamações cesto-
condrais podem ocasionar quadro de dor torácica de grande inten-
sidade, que se diferenciam de angina porque a dor se exacerba
com a inspiração profunda, tosse, movimentação torácica, além
de apresentarem sensibilidade à palpação acompanhada muitas
vezes de edema, principalmente nas regiões articulares costoes-
ternais, como ocorre na sindrome de Tietze.
Doenças dermatológicas. Os pródromos do herpes zéster,
principalmente quando os dermátomos do hemitórax esquerdo
são afetados, podem simular a dor do infarto do miocárdio, dife-
renciando-se deste pela extrema sensibilidade quando se palpa
II pele. O surgimento das vesículas características do herpes
fecha o diagnóstico dessa doença.
Doenças pulmonares. A hipertensão pulmonar pode oca-
sionar dor semelhante à angina típica conseqüente ao qua-
dro de desequilíbrio da oxigenação tecidual do ventrículo
direito (YD) intermitentemente e/ou pela distensão/dilata-
ção das artérias pulmonarest.trnpcrtante ressaltar que alguns
casos de tromboembolismo pulmonar (TEP) ocasionam dor
torácica intensa, podendo a presença de escarro hernoptóico
diferenciar esta doença da isquemia miocãrdica.
Dispnéia
Dispnéia pode ser definida como percepção pelo paciente da
sensação aguda ou crônica de insuficiência do volume do ar
respirado frente às exigências corporais. O paciente sente um ~
desconforto respiratório e tenta minimizá-lo aumentando a j
freqüência respiratória com intensidade variável, chegando até ~
à utilização da musculatura acessória, apresentando quadro ~
de grande angústia. x

x n anamncsc do paciente com queixa de dispnéia é impor-
~ tante o esclarecimento preci o do horário de aparecimento do
~ quadro. concomitância com outros sinais e sintomas. como
~ sudoresc, pulidcz .. taquicardia ou bradicardia. precordialgia,
oe ruído~ respiratórios anormais. como sibiles. e se o início é
súbito. lento ou paruxfstico. ão se deve esquecer que pessoas
sedentárias podem apresentar dispnéia ou cansaço súbito aos
esforço em serem portadores de cardiopatia, somente por
apresentarem faliu de condicionamento físico por sedentarismo.
A dispnéia pode ser ocasionada tanto por doenças pulrno-
nare primárias como decorrentes de cardiopatias, A dispnéia
decorrente de doenças cardiológica ocorre geralmente por
in uficiência ventricular esquerda e valvopatia mitral. espe-
cialmenteestenose. que constituem causa importantes de dispnéia
por elevarem a pressão no átrio esquerdo e transmiti-Ia retro-
gradamente a toda vasculatura venocapilar pulmonar. ocasio-
nando transudação de líquido para () intcrvtfcio pelo aumento
da pressão no capilar pulmonar",
Esses pacientes. quando exercem utividadc física ou esforço
maisacentuado. podem desenvolver quadro de dispnéia chamada
de dispnéiade esforço. que pode ser classi ficado numa escala de
zero a 4 de incapacidade. o grau zero não há incômodo algum
aos esforços: no grau I. ou dispnéia leve. existe sensação de falta
de ar aos grandes esforços. como corrida em lugares plano ou
caminhadas em rampa: o grau 2 indica dispnéia moderada ou ao
médios esforços em que ocorre falta de ar ao caminhar em
lugares planos a pra/os normais. O grau 3. ou dispnéia grave.
ocorre em pacientes com grande dificuldade respirutôria mesmo
com o andar cm ritmo mais lento por poucos minutos. No grau 4,
ou dispnéia muito grave. também referida corno de pequenos
esforços, o simples ato de se vestir ou se banhar já ocasiona
grande desconforto respiratório".
A evolução da doença de base agrava gradualmente essa
sintomatologia. podendo haver desencadeamento rápido pela
intercorrêncin de quadros como de infarto do miocárdio. crise
hipertcnsiva. embolismo pulmonar e taquiarritmia: arriai ou
ventrlculares,
Os pacíenrcs portadores de insuficiência ventricular esquerda
também podem apresentar quadro de dispnéia quando se deitam.
decorrente do rápido acréscimo ao sistema circulatório. do
sangue procedente dos membros inferiores. Nos caso muito
graves, o paciente ~Ó consegue certo alivio da dispnéia quando
se senta à beira da cama com as pernas para fora. a fim de dimi-
nuir o retorno venoso. e também melhorar ti expansibilidade
pulmonar. Esta condição é conhecida como dispnéia de decúbito
ou onopnéia, quando O paciente não consegue dormir a não
ser com elevação do tronco com traves. ciros, e deve ser diferen-
ciada da dispuéia paroxistica noturna. que ocorre somente
após algumas horas que o paciente e deitou. cujo quadro de
to e com expectoração espumosa. presença de sudorese e
ocasionalmente cianosc, ocorre em grande parte pela congestão
pulmonnrocasionada por reabsorção gradativo do edema teci-
dual periférico que foi produzido durante o dia.
Éimportanteressaltar que alguns casos de dispnéia paroxística
noturna podem ser decorrentes de insuficiência cardíaca aguda
em função de quadro de isquemia miocárdica. como na síndrome
de Prinzrneraf",Aliás. em pacientes ido os e diabéticos, quando
apresentam quadro de dispnéia súbita acompanhada ou não de
dor,além de TEP e pneumotórax espontâneo. é necessário pensar
em i quernia miocãrdica ou IAM.
Uma forma interessante é a dispnéia de decúbito laterat
011 trepopnéia que ocorre quando o paciente se deita. geral-
mente do lado esquerdo. Isto é decorrente de derrames plcurais
ou em casos de aumento da área cardíaca. em que a postura
lateral assumida leva ao acotovelamento de vasos. como as
veias cavas e pulmonares.
Doenças Cardiovasculares • 395
Palpitações
Palpitação é a percepção desconfortável pelo paciente dos bati-
mento cardíacos, também descrita como [alhos ou mesmo
episódios de interrupção dos batimentos que, geralmente. é
decorrente de contrações ventriculares prematuras denominadas
extra-sfstoles, Importante na anamncsc é determinar o início
e a duração do episódio e, principalmente. us caractertsticas
da palpitação. ou seja, se isolada ou em salva, se regular ou
irregular, ve rítmica ou arrümica. assim como investigar pos-
sível conexão com alimentos. excesso de bebidas alcoólicas,
tabaco. drogas ilfcitas. fármacos simpatomiméticos ou esti-
mutantes adrcnérgicos 10.
A queixa de palpitações rítmicas e lentas pode ser indicativa
de quadro de bloqueio atrioventricular, principalmente se ocorrer
em indivíduos idosos. À queixa de palpitações com ritmo elevado,
de início e fim súbito, principalmente cm Jovens. é grande a
possibilidade de se tratar de taquicardia paroxística supruvcn-
tricular (TPSV). principalmente se houver relato de poliüria
durante ou após o episódio". Jli 11 fibrilação arrinl geralmente
não ocasiona sintomatologia muito rica em palpitações.
Tontura e/ou Síncope
Episódios de tonturas e/ou síncope podem estar relacionados
a altcmçôcs de perfusão cerebral, sendo necessário uma anamnese
e exame clínico meticulosos, principalmente quanto às con-
dições que envolveram o episódio, como o relacionamento com
esforços ou mudança de posrura, para a realização de um bom
diagnóstico diferencial'ê".
Os episódios de síncope por causa cnrdfuca geralmente se
apresentam com início e retorno rápido do nível de consciência.
Assim. síncopes de repouso. como as de Stokc-Adams, podem
ser decorrentes de taqui ou bradiarritrnias. enquanto aquelas
que ocorrem no esforço podem ser ou decorrentes de doenças
coronarianav ou pela obstrução do trato de saída ventricular
ocasionado por este no e aórtica grave ou cardiorniopatia hi-
pertrófica obstnniva.
As mudança bruscas de postura costumam ocasionar sin-
tomas de tonturas e até síncope nos pacientes que estão em
uso de medicamentos anti-hipertensivos, principalmente diuréúcos
potentes e beta-bloqueadores, assim como nos portadores de
caroiomtoparía obstrutiva hipertréfica e estenose aórtica grave.
Pacientes com hipcrtonia vagai podem uprescniur síncopes
vasovagais (III neurocordiogênicas, resultantes de bradicardia
e hipotensão importantes ocasionadas por intensa estimulação
vagal, principalmente em situações como emoções fones, paro-
xi. mos de tosse. vestimentas com colarinho apertado e, em
homens. durante lima micção norurna.
Tosse
A tosse constitui um ato reflexo brusco decorrente de estímulos
irritantes cm determinadas regiões do sistema respiratório. A
tosse de origem cardiogênica ocorre principalmente aos esforços
físicos e após fi mudança para decúbito dorsal em razão de
aumento da congestão pulmonar. Entre as cardiopatias, que
cornumcnte produzem tosse, encontram-se as doenças cardíacas
respon. ãveis por aumento do ãtrio esquerdo ou dilatação da ar-
téria pulmonar por comprimirem o nervo laríngeo recorrente e
muito freqüentemente são também acompanhados de rouquidão.
Edema
O edema de origem cardiogênica é decorrente da infiltração de
líquido no tecido subcutâneo conseqüente li dificuldade da cir-
culação venosa de retorno ocaslonadu por insuficiência cardíaca
direita. Apresenta características de simetria. compressibi lidade,
396 • Tratado de Clínica Médica
iniciando nos membros inferiores no período vespertino e com
evolução progressiva de acordo com o agravamento do quadro
ela insuficiência cardíaca.
I~importante ressaltar que existe geralmente uma fase pré-
edema em que. apesar de não serem visíveis os sinais de re-
tenção, já existe acúrnulo líquido que muitas vezes é referido
pelo paciente como um ganho de peso inexplicável. Também
é importante notar que nos pacientes acamados por tempo
prolongado, o edema da insuficiência cardíaca congestiva direita
localiza-se na região lornbossacral.
limitações da Anamnese
Nem sempre se consegue obter dos pacientes todas as infor-
mações normalmente esperadas para determinada doença. Não
se deve nunca esquecer que se está tratando pacientes e as
doenças são experiências extremamente individuais. Assim, é
preciso estar sempre atento ao fato de que a sintomatologia
de uma doença pode apresentar variações em pessoas de sexo,
idade e culturas diferentes.
Ao término da anarnnese algumas hipóteses diagnosticas
já devem estar definidas e o procedimento do exame físico
subsequente deve ser realizado com o intuito de checá-Ias.
EXAME FlslCO
o exame físico completo de um cardiopata deve ser constituído
de inspcção do paciente, como um todo. seguido de palpação,
percussão c ausculta da região torácica, em especial na área
de projcção cardíaca. É muito comum pensar que o exame
físico se resume à ausculta do coração, entretanto, um exa-
me físico geral bem detalhado pode dar informações valiosas
para o diagnóstico clínico, apesar da ausculta realmente ser
parte muito importante.
A prática e o aperfeiçoamento dessas habilidades propor-
cionam ao clinico melhor capacidade diagnóstica sem a neces-
sidade de utilização de exames complementares muitas vezes
invasivos c dispendiosos.
Deve-se ter cm mente que O exame físico do paciente se
inicia antes mesmo da anamnese, já ao primeiro contato, com a
observação do seu aspecto geral e da postura com que ele se apre-
senta. Assim, pacientes com evidente sobrepeso ou aumento da
circunferência abdominal podem ser portadores de diabetes
mclito tipo 2 e/ou síndrome metabólica e, portanto, com alta
incidência de coronariopatia, Por outro lado, pacientes magros,
altos, com braços e dedos finos e longos. são característicos
de portadores de síndrome de Marfan, os quais apresentam
grande incidência de doenças da valva aórtica assim como
degeneração mixornatosa da valva mitral.
Inspeção
Cabeça
A observação de movimentos rítmicos da cabeça, coincidentes
com pulsação carotídea bilateral, pode indicar importante
regurgitação da valva aórtica, sendo este movimento conhe-
cido como sinal de Musset que pode, nos casos mais graves,
também se acompanhar de contrações das pupilas em ritmo
com as sístoles cardíacas.
A presença de palidez facial com lábios discretamente arro-
xeados e certo rubor nos malares indicam, geralmente, pa-
cientes portadores de estenose mitral crónica.
Pele
Existem muitas cardiopatias que estão associadas a alterações
ou a algumas características de pele. Alguns pacientes dislipêmicos
podem apresentar certas manifestações cutâneas decorrentes
da infiltração e acumulo de lipídeos na derme e nos tendões,
que espelham similarmente o processo que está ocorrendo na
íntima vascular desses pacientes. ocasionando aterosclerose
importante. Esses depósitos gordurosos são denominados
xantelasmas e xantornas.
Xantelasmas são depósitos localizados ao redor das pálpe-
bras e/ou sobre a bolsa da pálpebra inferior de pacientes por-
tadores de hipercolesterolernia ou naqueles pacientes com níveis
normais de triglicérides, porém com níveis baixos de HDLI4.1l.
É importante o reconhecimento de xantelasmas em mulheres
no período pós-menopausa, pois nelas o nível de HDL baixo
é um melhor preditor de mortalidade cardiovascular que os
níveis de LDL e triglicérides".
Os xantornas, por sua vez. podem ser:
• Eruptivos: com formato de pequenos nódulos subcutâneos
de cerca de I a 4mm de diâmetro. coloração amarelada
e predomínio nas coxas, nádegas e face interna dos braços.
Os nódulos dos xantomas eruptivos são constituídos majo-
ritariamente por triglicérides, consistentes com os dados
de que os pacientes com hipertrigliceridemia familiar e
hiperquilomicronemia apresentam essas manifestações
cutâneas 14.17.
• Tuberosos: nódulos amarelados de desenvolvimento lento
com localização preferencial nos cotovelos e calcanhar de
pacientes portadores de hipercolesterolernia e disbetalipo-
proteinernia familiares":".
• Tendinosos: constituindo-se de nódulos firmes de vários
tamanhos que se acumulam sob a pele que recobre os
tendões extensores das mãos, cotovelo e no tendão de
Aquiles. São particularmente comuns nos pacientes por-
tadores de hipercolesterolemia familiar com história de
tendinites rcpetidas2o•22.
Outras alterações observadas na pele, como cianose de mucosas
e leito ungueal, acompanhadas de dedos com extremidades arre-
dondadas e unhas em formato de vidro de relógio (dedos em
baqueia de tambor), são geralmente características de cardiopatias
cianóticas devendo ser realizado o diagnóstico diferencial com
as pneumopatias. Lesões na face, tipo rash, em formato que
lembra a asa de borboleta, são um forte indicativo de lúpus
eritematoso, que geralmente se encontra associada a pericardite
e miocardite, apresentando alta incidência de arritmias e insu-
ficiência cardíaca, assim como regurgitações das vaJvas mitral
e/ou aórtica conseqüentes a vegetações em suas valvas":",
Outro exemplo interessante de combinação de lesão de pele
com cardiopatia é a chamada síndrome do leopardo ou síndrome
cardiocutãnea Ientiginosa. Esta doença consiste de pequenas
lesões cutâneas marrom-escuras irregulares, as lentigens, espa-
lhadas pela face, pescoço e t.ronco dos pacientes, uma doença
genética de caráter autossôrnico dominante na qual coexistem
anormalidades de condução elétrica intracardíaca, retardo de
crescimento, surdez e estenose da válvula pulmonar+",
Outra série de sinais físicos está relacionada a dislipidemias,
aterosclerose e doença arterial coronariana. Entre eles pode-
se encontrar o arco senil corneano que é um arco ou leve círculo
de cor acinzentada próximo da borda da córnea, presente em
cerca de 50% de pacientes com hipercolesterolernia familiar,
com predomínio do sexo masculino. Existe correlação posi-
tiva entre o tamanho do arco com o nível de LDL (Iipoproteína
de baixa intensidade) e desenvolvimento acelerado de doença
arterial coronarlana":".
O achado, no exame físico, de um sulco diagonal do lóbulo
da orelha, tanto uni corno bilateralmente, levanta a suspeita de
doença arterial coronariana, pois existem estudos indicando
que pacientes que apresentam este tipo de sinal estão mais

associados a processos atcrosclcróticos c a maior incidência de
IAM e morte. A causa desse tipo de lesão ainda é muito discutida.
existindo várias hipóteses. como herança genética e alterações
teciduaislocais por atcrosctcrose de microarteríolas'":" (Fig. 41.1).
Inspeção de Pulsos Venosos e Arteriais
As pulsações vcnosav vâo analisadas melhor pela observação da
veia jugular interna que. entretanto. podem ser influenciadas
por alterações da postura. da respiração e da compressão abdo-
minal. Refletem basicamente a pressão do átrio direito e são
compostos de três movimentos ascendentes ou ondas li. c e v
correspondentes às oscilações da pressão intra-auricular direita
durante o ciclo cardíaco. As pulsações venosas são apreciadas
melhor na face direita do pescoço com o paciente em posição
semi-inclinada de 45° e. por serem reflexos dos movimentos
cardíacos, as modificações na sua composição refletem altera-
ções tanto cstnuurais corno <.I e rit mo cardíaco. Assim, a ausência
~ da onda a, que geralmente é dorninuntc, pode significar urna
~ fibrilação atrial ou um mascarumento por ondas c-v muito intensas
~ em razão de regurgitação du valva tricúspide.
~ Por outro lado, ondas a de grande amplitude, também conhe-
00 cidas como ondas a em canhão. podem indicar bloqueio arrio-
ventricular completo (por serem algumas coniraçõcs arriais
contra lima valva trieúspide fechada) ou. em pacientes com
ritmo sinusal, estenose tricúspide importante.
A partir da visualização da extremidade superior da veia
jugular. pode-se inferir a pressão do átrio direito. Habitualmente,
o ângulo esrcrnal de Louis encontra-se a 5cm acima do átrio
direitoe. se sornada a distância entre esse ponto com a extremidade
superior do pulso venoso, tcr-sc-ã então a pressão do átrio
díreito'UJ. Normalmente. as pulsações venosas são influenciadas
pelosmovimentos respiratórios e. na inspiração. ocorre diminuição
da pressão atrial, porém. cm casos de pericarditc constritiva
e estenose tricüspidc, ocorre o inverso. ou eja, um aumento
paradoxal da pressão venosa. na inspiração. também conhecido
como sinal de Kussmaul . Importante ressaltar que esse sinal
não é observado nos casos de tarnponarneruo cardíaco.
As elevações da pressão venosa podem indicar insuficiência
ventricular cardíaca, infarto do VO. pericardite e tarnponarnento.
Algumas manobras podem ser utilizadas para ressaltar as
características do pulso venoso. sendo uma das mais conhe-
cidas e utilizadus a manobra do reflexo hepatojugular que
consiste no au men 10 fugaz da pressão venosa, cm cerca de
3cm, com uma pressão firme no abdome, próximo da região
hepática por cerca de I() segundos. Aumentos maiores c mais
demorados da pressão jugular geralmente são decorrentes
de insuficiência cardíaca direita conseqüente li aumento de
pressão capilar pulmonar. execro em casos de infarto do VO
em que. apesar desta manobra ser positiva, li pressão capilar
pulmonar é normal".
Em relação à inspcção de pulsações arteriais, destaca-se a
importância do aparecimento de pulso arterial na fúreula, que
pode ocorrer nos casos de aneurismas de aorta ascendente ou
do arco aórtico. A pulvação arterial que. normalmente é utili-
zada para inspcção é o pulso carorídco. Observam-se sempre
a frequência. a amplitude c a ritmicidade da pulsação. Assim.
freqüência rápida e rítmica pode indicar estados hiperdinârnicos.
como estados ansiosos, anemia intensa, choque. ureotoxicose,
Taquicardias rítmicas podem ser decorrentes de taquicardia
ventricularou supra-ventricular e. se arrftrnicas, indicam fibrilação
oufluuer atrial com resposta ventricular rápida. Pulso carotídeo
de grande amplitude pode ser indicativo de insuficiência valvar
aórtica c o de baixa amplitude ocorre na insuficiência na
valva mitral. assim como nas cardiomiopatias e na estenose
da valva aórtica. As pulsações arteriais são apreciadas melhor
durante a palpação. como a seguir.
Doenças Cardiovasculares • 397
Figura 41.1 - Sulco diagonal do lóbulo da orelha
Palpação
A palpação é parte muito importante do exume físico cardiovascular,
fazendo parte dos primórdios da medicina. muitas vezes es-
quecida ou abordada de forma superficial, e um bom examina-
dor pode extrair informações preciosas com uma palpação
cuidadosa. tanto dos pulsos arteriais como do preeórdio. A pul-
sação arterial é causada pela passagem intra-arterial do sangue
cjctado pelo ventrículo esquerdo (VE) na sístole e, na realida-
de. representa um somatório de fenômenos resultantes de vo-
lume e velocidade do sangue cjctndo contra um sistema arterial
com determinada característica de complacência e capacidade.
Por isso, devem-se palpar de forma bilateral e simultânea os
pulsos carotfdcos, braquiais, radiais. fernorais. poplíteos, tibiais
posteriores e pediosos. A si multancidadc é importante porque
em doenças como dissecção da aorta pode haver diferenças
nos pulsos. A palpação deve ser cfetuada com uma suave pressão
sobre as artérias. principalmente das carôtidas, observando as
características tanto da parede arterial como da onda de pulso.
Como. muitas vezes. o examinador fica em dúvida se o pulso que
está sentindo é do paciente ou o seu próprio. é aconselhável então
palpar o pulso do paciente simultaneamente com o seu para
observar se haverá ou não coincidência de pulsação.
As caractcrfsticas da onda que se palpa nas carõtidas são
mais parecidas com aquela obtida lia raiz da aorta e os pul-
sos mais distantes do coração apresentam retardo da onda em
relação à sístole e. nos indivíduos mais idosos ou portadores
de aterosclerose, existe Lima alteração da resistência vascular
periférica com lima parede arterial menos complacente, o que
ocasiona aumento na velocidade da onda do pulso, a qual
apresenta-se com pico intenso e rápido.
Ao se palpar o pulso levam-se cm consideração: freqüência,
ritmo. amplitude e velocidade. A frequência cardíaca. em pulsos
por minuto, 1I0S adultos jovens atinge valores médios de 66
para homens e de 74 para mulheres com intervalos máximos
entre 60 e 90 pulsos por minuto. Frcqüências abaixo de 60
indicam bradicardia que pode ser sinusal ou por bloqueio
atriovernricular. A bradicardia sinusal, por sua velo pode ser
fisiológica, por vagotonia, ou patológica como nas intoxica-
ções por fármacos como os digitâlicos, em decorrência de
infecções. corno febre tifóide, na hipertensão craniana e nos
grandes infartos do miocárdio. principalmente os localizados
na região posterior. Nas bradicardias por bloqueio atrioven-
tricular o número de pulsações por minuto normalmente é inferior
a 40 tendo como características principais não se modificar
com exercícios. emoções ou mesmo com a administração de
atropina. Nesses casos, o pulso radial encontra-se volumoso
c amplo, rceebendo o nome de pulsus magnus e a pulsação
normalmente ocorre cm intervalos iguais. desenvolvendo um
ritmo regular.
As alterações nos intervalos dos pulsos indicam distúrbios
do ritmo. isto é. arritmias que podem ser decorrentes de várias
398 • Tratado de Clínica Médica
causas. sendo a mais comum aquela encontrada em jovens e
adolescentes e que acompanha o ritmo do ciclo respiratório,
sendo por isto chamada de arritmia respiratâria, não tendo
qualquer significado patológico. Entretanto. é importante notar
que em determinadas doenças. como nas encefalopatias
hipertensivas ou na intoxicação por fán11aCOS, como os digitálicos.
é comum ser encontrada uma arritmia sinusal simples. caracte-
rizada por períodos de pulsos rápidos e lentos. em entretanto
apresentar qualquer relação com o ciclo respiratório.
As contrações ventriculares prematuras ou extra-sfstoles
ocasionam irregularidades no ritmo das pulsações. de acordo
como o seu surgimento. podendo ser isoladas. múltiplas em
salva ou em pares. como é comum ocorrer na intoxicação
digitálica. As arritmias arrítmicas, ou seja. os intervalos de
pulso que nâo seguem nenhum ritmo. são completamente irre-
gulares. e normalmente representam a fibrilação msfluttcr atrial.
A amplitude do pulso arterial é decorrente da oscilação que
a massa de sangue cjetuda na sístole ventricular ocasiona na
parede arterial. podendo ser um pulso amplo e volumoso, como
nas bradicardias e nos pacientes pletóricos. assim como de
pequena amplitude. corno nos casos de estenose aórtica e mitral.
A presença de pulsação arterial com alternância de amplitudes,
o chamados pulsos alternantes, é palpada melhor nas arté-
rias braquiais ou fernorais durante uma pausa respiratória. em
meio de uma expiração. e indica disfunção ventricular esquerda
importante. Nilo deve ser confundida com o bigeminismo pois,
ao contrario deste. o pulso alternante é rítmico. Importante
salientar que. em casos de disfunção ventricular discreta. esse
tipo de pulso pode ser desencadeado por provas de esforço ou
manobras de redução do retorno venoso. que serão comentadas
mais adiante.
É de particular interesse um tipo de pulsação arterial, o
pulso paradoxal, cuja característica principal é a redução das
amplitudes do pico da onda sistólica. melhor observada nas
artérias radiais durante uma inspiração. principalmente se
forçada. Na realidade. o pulso paradoxal é a exacerbação ela
queda da pressão arterial sistólica decorrente da diminuição
do volume cjcrado pelo VE e da transmissão da pressão
intratorãcica negativa numa inspiração respiratória. Esse tipo
de pulso é freqüenternente encontrado em casos de tampona-
mente cardíaco.
Entende-se como velocidade de pulso. não a freqüência das
pulsações. mas sim a rapidez com que a onda do pulso se expande.
ou seja. quão rápido o dedo é elevado sobre a artéria, sendo
clássico o chamado pulso célere saltitante ou de Corrigan no
qual a elevação rápida da onda pulsátil e de seu grande volume
causam a sensação tátilna polpa digital sobre a artéria como
a de um piparote. sendo característico da insuficiência aórtica
grave e da persistência do canal arterial (PCA).
A medida da tensão ou pressão arterial sangüínca é uma
das mais úteis fontes de informação clínica e a melhor medida
pressõrica é aquela obtida intra-arterialmente, método que.
entretanto. só é utilizado em pesquisas; na prática diária. utiliza-
se a avaliação indireta de pre são arterial por meio do csfigmo-
manômetro. Porém. para se obter valores precisos, devem-se levar
em conta alguns fatores. Assim, o manguito a ser utilizado deve
possuir uma largura de aproximadamente 40% da circunferência
do membro em que a pressão será avaliada. seja nos braços ou
nas pernas. O paciente deverá permanecer cerca de 5min em
repouso, sentado ou deitado, antes do procedimento e. além
de estar de bexiga vazia. deve ter evitado a ingestão prévia de
estimulantes. como a cafeína, ou o uso de tabaco.
A pressão arterial deverá ser medida em ambos os braços
e com o paciente assumindo as posições sentada. decúbito
dorsal e ortostática, Também deve ser rotineira a averiguação
da pressão arterial 110S membros inferiores. pois II pressão
sistólica nesse local é normalmente cerca de 20mmHg superior
ao dos braços e alterações nesses valores podem ser indicativas
ou de doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) e indireta-
mente de doença arterial coronariana ou coarctação da aorta.
Para a medida da pressão arterial utilizam-se habitualmente
os métodos de palpação e/ou auscultarõrlo. No método de
palpação. utiliza-se O dedo polegar sobre a artéria braquial ou
retromaleolar. insuflando-se o manguito posicionado acima
da prega do cotovelo ou do maléolo do tornozelo, até não se
sentir mais os pulsos. Considera-se como pressão sistólica o
valor observado no manômetro na sensação tátil da primeira
pulsação sangüínea ao se desinsuflar lentamente o manguito.
No método auscultatório uriliza-se o estetoscópio sobre as
artérias braquial e retromaleolar, medindo-se os níveis das pressões
arteriais sistólica e diastólica pelo aparecimento e desapare-
cimento dos sons produzidos pelo fluxo sangüíneo, chamados
de sons de Korotkof. ao desinflar o manguito.
Caso os sons estejam pouco audíveis podem-se utilizar
manobras que reforçam o fluxo sanguíneo e dilatam os vaso
do antebraço. como por exemplo o abrir e fechar das mãos
pelo paciente por algumas vezes pouco antes da insutlação do
manguito. Os valores pressóricos considerados normais estão
estabelecidos nos Consensos Nacional e Internacional de
Hipertensão Arterial)$·J6.
Palpação do Tórax
A melhor maneira para e palpar o tórax é com O paciente na
posição sentada, levemente inclinado para frente. Na palpação
do tórax. deve-se estar atento a sensações tãteis decorrentes
de pulsações. frêmiios ou atritos e inicia-se pela palpação da
fúrcula e do espaços junto às articulações esrernoclaviculares
para pesquisa de aneurismas da aorta. Em caso de suspeita de
aneurisma. pode-se, com os dedos indicador e polegar, elevar
manualmente a cartilagem cricóide, desviando-a para a direita
do paciente. Isso fará com que se eleve o brônquio fonte esquerdo
e. em casos de aneurisma de aorta. serão percebidas pulsações.
tracionando a traquéia para baixo.
Em muitos casos, consegue-se sentir no hernitérax esquerdo.
próximo da linha hcrniclavicular logo abaixo do mamilo. uma
pulsação chamada de ictus cordis que representa o impulso
cardíaco contra o gradeado costal; a parte do coração que
bate na parede torácica nem sempre é o ápice do VE, mas
sim a parte do coração que estiver mais próxima da super-
fíeie. podendo ser tanto o VE como. em alguns casos pato-
lógicos, o VD. O ictus normalmente não dista mais de IDem
da linha mesoesternal e. acima des a distância, provavelmente
trata-se de uma cardiornegalia.
Percussio Torácica
A percussão torácica assume maior importância quando não
se consegue visualizar ou palpar os batimentos cardíacos para
a determinação da área cardíaca. como nos casos de pericardite
efusiva. devendo-se percutir toda a região torácica próxima à
área de projeção, cardíaca para sua melhor delimitação.
lusculta
A ausculta é considerada a parle mais nobre do exame físico,
entretanto, sempre se deve ter em mente que, quando se chega
nesse ponto do exame clínico. toda uma érie de considerações
diagnéstlcas já tenha sido realizada por meio de anamnese,
inspeção. palpação e percussão é que o achados auscultatõrios
serão, acima de tudo, comprobatórios. A ausculta de sons no
sistema cardiovascular significa que os eventos dinâmicos do

ciclo cardíaco são capazes de criar aherações presxóricas su fi-
cientes paragerar energia vibratõria e produzir os sopros e sons
cardíacosque podem ser ouvidos. utilizando-se estetoscópios.
instrumcmos qUI! possuem características de captar, na parede
rorácica, os vons gerado, pelo ciclo cardíaco, transmitindo-os
aosouvidos sem alterar muito a faixa de trcqüência":".
Bulhas
DuranteO ciclo cardíaco auvcultum-sc normalmente dois ruí-
doschamados de bulhas cardíacas: :I I" bulha (8 I) é coinci-
dentecomo o início da sístole vcntriculur e a 2~ bulha (82)
com o início da diãstole.
A BI é constitufda dc vibrações de alta Ireqüência decor-
rentesdo movimento sangüínco pelo fechamento brusco das
valvasmitral e tricúspidc, assim corno da abertura das valvas
aórticae pulmonar. Em algumas ocasiões. como em casos de
bloqueiode ramo direito do feixe de His. consegue-se escutar
o som da B I de forma desdobrada: o primeiro componente
vibratório corresponde ao Icchurucnto da valva mitral (:vi I) e
o segundocomponente corresponde ao Icchamcrno da valva
tricúspide (T I).
A B2 é composta basicamente de dois componerues. normal-
menteuníssonos,decorrentes do fechuruento da valva aórtica
(A2) e da valva pulmonar (P2) que, entretanto, desdobram-se
fisiologicamente na inspiração profunda pelo aumento da
capacitância do leito vascular pulmonar. fazendo com que o
fluxo sangiiíneo para os pulmões. através do maior volume
pulmonar,prolongue-se mais. provocando o atraso do fecha-
menteda P2. Em ca),o~ patolégicos. doenças que ocasionam
hiperten ãoda artéria pulmonar promovem um desdobramento
fixo da P2.
No espaçode tempo entre 131e [32 ocorre a sístole ventricular
e.entre a 82 e a B I a diãstolc ventricular e o intervalo sistólico é
menorque o diastólico.
Em determinadas circunstâncias. geralmente patológicas.
consegue-seouvir uma terceira (83) c quarta (B4) bulhas no
inrervalo diastólico.
A B3, que gcrulmcrue representa disfunção, ocorre como
um ruído mesodiastállco e. junto com as duas outras bulhas,
produz UI11 ritmo cardíaco de três tempos chamado de fil/no
degalope. Ocasionalmente podemos encontrar uma B3 fisio-
lógica em indivíduos normais jovens porém, após os 40 anos
de idade, a sua ocorrência geralmente é patológica".
A B4, que geralmente representa alteração de complacên-
cia, ocorre corno um ruido pré-sistôlico sendo muito comum
nosepisódiosanginosos ou em infano do miocárdio. indican-
do a necessidadede coruração arriai vigorosa para auxiliar a
bombaventricular disfuncional'". Desnecessário destacar que
inexiste 84 em situações de fibrilação atrial, assim como nas
valvopaiias mitral c/ou rricúspidc importantes.
Áreas Topográficas de Ausculta Cardíaca
FocosBásicos. 0\ rufdo-,curdíacos sãoouvidos melhor quando
o pacienteassume a povição em decúbito lateral esquerdo ou
sentado, com leve inclinação para frente. de tal forma que o
coraçãose aproxime o máximo possível do gradeado co tal.
Comisso,consegue-sedistinguir quatro ãrcas topográficas de
focosde ausculta valvar correspondentes às quatro valvas
cardíacas,ressaltando-se entretanto que na realidade não cor-
respondemàs suas projcçõcs anatôrnicas, mas sim aos locais
da paredetorácica, de maior contato do coração. onde haja
melhorescondições de propagação das vibrações dos ruídos
cardíacos.
Assim, ii valva mitral é auscultada melhor na ponta do
coração- foco mitral -, a valva tricüspidc próximo do apên-
Doenças Cardiovasculares • 399
dice x ifóidc - foco rricúspidc -. li valva aórtica no segundo
espaço intercostal direito junto ao bordo csrcrnal>- foco aórtico
- e a valva pulmonar no segundo espaço intercostal esquerdo
e também ao longo do bordo cstcrnal - foco pulmonar. Esses
são os chamados focos básicos clássicos, existindo entretanto
um foco aártico acessário, localizado na borda esquerda do
esterno. no cruzamento deste com uma linha imaginária que
vai do foco aórtico básico até a ponta do coração.
Sopros. Os sopros cardíacos são, na realidade, expressões
acústicas dos movimentos vibraiõrios ocasionados por alteração
de regime do Iluxo sangüínco que. normalmente. é laminar.
Quando ocorre mudança do fluxo sangüíneo laminar. o turbi-
lhonarncnto decorrente produ? vibrações, originando os sons
denominados sopros. O fluxo laminar depende basicamente
da viscosidade e velocidade do sangue e da ausência de
estreitamento ou irregularidades nos sistemas condutores. vasos
e câmaras cardíacas. Por isso, é COmum a ausculta de sopros
cardíacos em pessoas anêmicas sem que sejam portadoras de
alterações estruturais nas valvas cardíacas.
Classificam-se os sopros de acordo COm sua localização
no ciclo cardíaco, sua intensidade, suas características e sua
duração". Têm-se então os sopros sistõlicos, diastólicos e
contínuos com graduação de intensidade variando de 1 a 6
c com sonoridade tipos crescente, decrescente, crescente-de-
crescerue (ou diamante) e I11l1nt ida (ou em platô).
Sopros Sistólicos. Os sopros sisrõlicos podem apresentar
caracrcrfsticas de ejeção, regurgitação ou refluxo. O sopro sistólico
de ejeção origina-se logo após a 8 I com sonoridade de tipo cres-
cendo-decrescendo e termina ames da 82, podendo se distin-
guir bem a I ~ e 2~ bulhas. O sopro sistólico de regurgitação
01/ refluxo origina-se logo na 8 I e termina ao final da B2.
encobrindo as duas bulhas com uma sonoridade mantida ou
em platô. Es a caractcrfstica é decorrente de turbilhonarncnto
sangüínco por gradiente da pressão desde o início da comração
ventricular até o fechamento das valvas aórtica e pulmonar.
ão se consegue. nessetipo elesopro. distinguir com clareza as
duas bulhas. sendo por isso chamados de sopros holossistólicos
dc refluxo ou regurgitação.
Sopros Diastólicos. O~ sopros diastólicas podem ser dias-
tólicos iniciais. mcsodlastõlicos e diastólico final. Os sopros
diastôlicos iniciais se caracterizam por iniciar logo no inicio
da B2, com amplitude sonora cm decrescendo, por causa da
redução progressiva do volume do fluxo sangütneo, e tendo
urna tonalidade mais aguda. o que confere a esses sopros um
carátcr aspirativo. Os sopros mesodiastáiicos se caracterizam
por serem ele baixa frcqüência com uma tonalidade bem grave,
como UI11 rufiar apresentando ocasionalmente um reforço em
seu final, conhecido C0l110 reforço pré-sistól ico. Os sopros dias-
tâlicosfinais (III pré-sistôlicos ocorrem na fase tinal da dlãstole
ventricular, quando uma contração atrial mais vigorosa para
expulsar o sangue relido. provoca um reforço pré sistólico.
Também em alguns casos de insuficiência aórtica importante,
o refluxo sangüíneo para o ventrículo na fase diastólica é tão
intenso que movimenta o folheto mitral provocando, na fase de
conrração arrial. um rurbilhonamento sangüfneo na valva mitral
deslocada produzindo então um sopro. também conhecido como
SO;]/'o pré-sistólico de Austin Flint da insuficiência aórtica".
Sopros Sistodiástólicos ou Contínuos. Os sopros sisto-
diastâlicos 011 contínuos são decorrentes do fluxo sangüíneo
ininterrupto por meio de conexões entre condutos cardiovas-
culares Com pressões ou resistência muito diferentes durante
todo Q ciclo cardíaco. em que a amplitude sonora aumenta gra-
dativarnentc durante a sístole ventricular a partirde B I atingindo
seuápice em B2. decrescendoem seguidaatédesaparecerpróximo
de B I. quando reinicia o ciclo. Esses sopros lembram muito
os sons produzido pelas antigas máquinas a vapor e. por isso,
eram conhecidos como sopros em ntaquinaria.
400 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 41.1 - Alterações dos sopros CKaslonadas pelas
manobras
SOPROS MANOBRAS
Insuficiência tricúspide Insplraç~o profunda (Rivero-Carvallo -): t
Ccmpressão hepatoabdominal: f
Manobra de Valsalva, fase de apnéia
forçada: !
Estenose-1ricúspide Inspiração: t
Levantar dos membros inferiores: t
Insuficiência pulmonar Congênita: apnéla inspiratória forçada: t
Hlpertensâo pulmonar: indiferente às
manobras
Estenosepulmonar Manobra de Valsalva, fase inicial de
liberação da apnéia: t
Apnéia inspiratória forçada: t
Insuficiência mitral Acocoramento: t
Levantar dos membros inferiores: t
Inspiraç~o profunda (Rivero·Carvallo -): J.
Estenosemitral Esforço isométrico: t
Esforço dinâmico: t
Manobra de Valsalva, fase tardia de
tlberação da apnéia: t
Insuficiência aórtica Acocoramento: t
Apnéia expiratória: t
Esforço isométrico: t
Estenoseaórtica Manobra de Valsalva, fase tardia,
liberação da apnéia: t
Manobra de Valsalva, fase de apnéia
forçada: J.
Esforço isométrico: J.
Comunicação Acocoramento: t
Interventricular Levantar dos membros inferiores: t
Esforço Isométrico: t
Cardiomiopatia Manobra de Valsalva, fase de apnéia
hipertróflca forçada: t
Manobra de Valsalva, fase tardia de
liberação da apnéia: J.
1 = acentuação do sopro; ! = redução do sopro
Importante lembrar a existência de sons não dirctamente
relacionados com o fluxo sangüíneo, como aqueles provenientes
do atrito dos folhetos pericárdicos que perderam suas caracte-
rísticas normais de serem lisos e úmidos. como nos casos de
pericardites agudas ou mesmo após cirurgias cardíacas a céu
aberto. Diferencia-se o som do atrito pericárdico dos sopros
verdadeiros por não manterem relação com as bulhas cardíacas.
MANOBRAS
o exame do sistema cardiovascular pode ter sua acurãcia aumenta-
da pela utilização de algumas manobras simples que, por al-
terarem as características hernodinâmicas do ciclo cardíaco,
promovem reforço ou desaparecimento de alguns sons caro
díacos, permitindo um diagnóstico mais preciso. Assim. por
meio dessas manobras se consegue diferenciar os sopros das
diferentes valvas e. entre as mais comuns e passíveis de se-
rem executadas junto ao leito do paciente, sem necessidade
de aparelhagem ou fármacos. encontram-se as intervenções
sobre o ciclo respiratório, compressões abdominais e mudan-
ças posrurais" (ver Tabela 41.1).
do leito vascular pulmonar. com isto uceniunndo-se os sopros
decorrentes de lesões nas valvas direitas do coração.
Durante a inspiração. a pressão intratorácica normalmente
diminui proporcionando um aumento do retorno venoso 11s
câmaras direitas que. pelo mecanismo de Frank-Starling. enviam
mais sangue para o leito vascular pulmonar que se encontra
dilatado na inspiração. proporcionando um aumento substancial
do fluxo sangüíneo para o pulmões e, posteriormente, para
as câmaras esquerdas.
Durante a expiração ocorre o inverso. ou seja, ocorre um
aumento da pressão intratorãcica impedindo o retorno venoso
para as câmaras direitas e conseqüente redução de fluxo san-
güínco para o leito pulmonar e para as câmaras esquerdas.
As características de mudanças hemodinâmicas do fluxo e
do volume sangüíneo Iicum exacerbadas com as manobras de
inspiração e expiração forçadas, po sibilitando a diferenciação
dos sopros provenientes de vãrias lesões vai vares. Com is o,
na apnéia pós-expirutõria forçada aumentam os sopros das valvas
esquerdas do coração, como as lesões mitrais e aórticas, e se
reduzem os sopros das lesões das valvas direitas.
Manobras Abdominais
Também se consegue diferenciar a insuficiência tricúspide da
mitral fazendo uma compressão hepatoabdominal, manobra
que reforça o sopro tricúspide por promover maior aperte
sangüíneo às câmaras direitas. sem manobras respiratórias.
Manobra de Valsalva
A manobra de Valsulva foi descrita há muito tempo e era utili-
zada para expulsar pus do ouvido médio nas oures com tímpano
perfurado. Consiste basicamente de um esforço expiratório contra
a glote fechada por cerca de 10 a 15 segundos após uma in. pi-
ração profunda. Apesar de ser constituída fisiologicamente de
quatro fases, clinicamente se distinguem somente duas fase.
esforço expiratõrio e liberação da respiração".
Na fase de esforço expiratório, pelo aumento brusco da pressão
intratorãcica, existe um decréscimo importante do aperte do
sangue venoso às câmaras direitas por causa da manutenção da
pressão intratorácica elevada ocasionando queda da pressão
sistêrnica e taquicardia reflexa.
Na fase de liberação brusca do esforço expiratório ocorre
um aumento importante da pressão arterial com bradicardía
reflexa, ocasionado pelo grande aperte sangurneo aos pulmões
e circulação periférica, do sangue retido na fase anterior de
apnéia expiratória forçada.
Essas mudanças súbitas de fluxo snngüíneo nas câmaras
cardíacas promovem alterações nos sopros cardíacos nor-
mais e patológicos. Assim. na fase de expiração forçada,
pela diminuição do fluxo sangüíneo. desaparecem ou se
atenuam os sopros sistólicos e diastõlicos das estenoscs e
insuficiências valvares, principalmente as das câmaras di-
reitas. Por outro lado, amplia-se o sopro sistólico da caro
diorniopatia hipenrõflca obstrutiva, decorrente da diminuição
do volume sanguíneo ao VE.
Na liberação da apnéia expiratõria forçada, o súbito aumento
do aperte sangüíneo do sangue venoso represado, reforça o
desdobramento e a hiperfonese da P2. assim como de todos
os sopros sistólicos e diastõlicos das patologias valvares,
porém o sopro sistólico da cardiomiopatia hipertrõfica obstrutiva
atenua-se ou desaparece.

I.nobras Respiratórias Alterações Posturals

Existe uma estreita relação entre as fases do ciclo respiratório A mudança súbita de postura. seja da onostâtica para decúbito.
com o fluxo sangütneo cardíaco pela influência que as pressões ortostãtica para cócoras ou elevação brusca dos membros
intratorãcicas promovem no retorno venoso e na circulação inferiores na posição em decúbito dorsal, promovem um aumento

brusco do retorno venoso (IScâmaras direitas inicialmente e
depois às câmaras esquerda- com o sangue proveniente dos
pulmões, exacerbando-vc IOdo, U!> vopros cardíacos, exceto o
sopro sistólico da cardiormoparia hipcnrófica obstrutiva. A rá-
pida reversão dc!>~;" povruras promove um efeito inverso em
todos os sons dcscriro-, anteriormente. pela redução súbita do
apone sangülnco venoso i" câmaras direitas.
Outras Manobras
Alémde~~Il>manobru-, ruucnormcnte de,criw, podem ser também
utilizadas manobras de esforço i..ométrico c dinâmico. assim como
a utilitaçiio de f(lrlll:lco, vuvodilatadorcs e vasoconstritore
CARACTERISTlCASDOS SOPROS DE
ALGUMASCARDIOPATIAS
Insuficiência Trlcúsplde
Adisfunção valvar da insuficiência mcüspide geralmente decorre
de dilatação do VI) ocavionada por cardiornioparias ou hiper-
tensão pulmonar graves. Outra situação. menos frequentemente
encontrada. é decorrente de lesão das valvas em casos de endo-
cardite infecciosa. A dilurução e insuficiência do anel valvar
promove um refluxo sangüínco do VD para o ãrrio direito,
provocando um sopro sistôlico de regurgitaçâo localizado no
foco tricúspide que pode se irradiar para foco, \ ivinhos, in-
clusive para o foco mitral. CIII1!>cguC-'c diferenciar o sopro
sistólico de uma invuficiência mitral de uma insuficiência
tricúspide. posicionando-vc o, pacicntcv com o tórax levemente
inclinado para frente na posiçâo venradu e lu/cndo uma ins-
piração profunda. O sopro da in-uficiência tricúspide fica muito
reforçado em rcluçãu ao da invuficiência mitral: e-ra manobra
é conhecida COIllO mannhra de Rivoro-Carvallo",
Estenose Trlcúsplde
A estenose da iricüspidc oca ..iona ob-rrucân ~ Sll (da do sangue
do átrio direito (A D), o que produ/ um sopn» mesodiastálico de
baixa frcqüênciu bem audível no foco tricúspidc. que se acentua
à inspiração profunda. O comprometimento valvar geralmente
decorre de doença, reumáticas. vegetações de endocardite infec-
ciosa c projcçõcs tumorais sobre a valva.
Insuficiência Pulmonar
o refluxo sangüínco da insuficiência pulmonar produz sopro
diastólicodecrescente de alta frcqüência audível na área do
foco pulmonar apôs a P2. que nov casos acompanhados por
hipertensão pulmonar é hipcrfonéricu e desdobrada. também
conhecido como sopro dr Graham-Steel.
Estenose Pulmonar
Caracterizam-se por verem sopros si stõllcos ('III crescendo-
decrescendo. apresentando de. dobramento e hipofonesc da 132
e ocasionalmente iniciando-vc com um estalido. Geralmente
são decorrentes de cardiopatia' congêniras e, frcqücntcmcruc,
consegue-se palpar um frêmito ocaslonado pelo sopro sistólico
no foco pulmonar.
Insullclêncla Mitrai
o não-fechamento adequado dos folhctov da valva mitral ocasiona
um refluxo do sangue para o átrio esquerdo (AE) produzindo um
soprosistélico de regurgitação que. a partir do foco mitrul, se
Doenças Cardiovasculares • 401
irradia para a axila esquerda, A lesão valvar geralmente é de
origem reumática. existindo caso-, de lesão por endocardite
infecciosa. Também as doenças que ocasionam insuficiência
c di latação do ventrículo esquerdo (VE) podem causar dilatação
do anel valvar com insuficiência mitral ..endo importante lembrar
que, casos de insuficiência aguda podem ocorrer por disfunção
ou ruptura de cordoalhas c/ou mú culo papilares decorrentes de
IAM. A apnéia inspiratória forçada ocasiona a diminuição do sopro
sistólico (Rivcro-Carvallo) c o acocoramemo ou o lcvumar súbito
de membros inferiores aumenta ~ua imensidade.
Estenose Mitral
A obstrução do Iluxo sungtlínco pela valva mitral pode ser
decorrente tanto por alterações estruturai na própria valva
por doença reumática ou congênita como por doenças que
obstruem mecanicamente o fluxo pela valva. l-em afetá-Iu
diretumerue. como os grandes mixomas c trombos de átrio
esquerdo. A estcno e mitral produz um sopro mesodiastâlico em
ruflar de baixa frcqüência com uma tonalidade bem grave que.
dependendo da contração atrial, também apresenta um reforço
em seu final conhecido como reforço pré-sistólico. O exercício
físico. o e!>forço isométrico e a fase tardia da liberação da manobra
de Valsalva reforçam a características desse sopro.
Insuficiência Aórtica
A valva aórtica torna-se insuficiente principalmente por lesões
de suas valvas ocasionadas por doença reumática. A insuficiência
aórtica produz sopro diastôlico d('c'I1!\("('III('aspirativo localizado
no foco aõrtico que ve irradia par .. baixo. aumentando de
intensidade com () esforço isométrico. na apnéia cxpiratória e
com o acocoramento ..úbito.
Estenose Aórtica
A estenose das vulvas aórticas geralmente é de origem reumãtica
havendo entretanto um contingente crescente de lesões valvares
por atcrosclcro e em idosos. Os casos congênitos de estenose
geralmente são ocasionados por valva bicúspidc. A dificuldade
de passagem sungürnea pela valva produz um sopro sistálico de
ejeção crcsceute-tlescrescente rude (ou em diamante) audível
no foco aórtico com irradiação para cima em dircção ao pescoço.
Comunicação Interatrlal
A passagem do sangue pela comunicação interatrial (CIA) não
produz sopro local, mas sim um sopro sistólico suave na valva
pulmonar acompanhado de de dobramento COnstante e fixo da
P2. provocado pelo aumento da quantidade de sangue extra
que é forçada 11 passur pela "alva pulmonar, ocasionando um
hiperfluxo local.
Comunicação Interventricular
Apassagcm de sangue por um orifício no septo interventricular,
tanto de causa congêniia como pôs-infano. produz um sopro
sistólico rude locali/ado no mcsocãrdio. que se intensifica com
o esforço isométrico e se irradia para uma região entre os focos
mitral e tricúspidc. Quando é acompanhada de hiperfonese de
P2 indica hipertensão pulmonar.
Cardlomlopatla Hlperlróflca Obstrutiva
A curdlomiopntia hipertrófica obstrutiva produz sopro sistólico
de ejeção crescente-decrescente ocasionado pela obstrução no
trato de saída do VE decorrente de hipertrofia muscular da região
402 • Tratado de Clínica Médica
scpial interventricular associado a um movimento do folheto
anterior da valva mitral. El.!>C sopro pode ser avaliado pela manobra
de Valsnlvu e !lua intensidade aumenta na fase de expiração
forçada. diminuindo na fave tardia da liberação da apnéia.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A urilização de ararmo tecnológico de forma intensiva e indis-
tintarncntc para pesquisa diagnõsrica em cardiologia ignifica
em geral um alio CUSIOe nem sempre um sucesso diagnõstico.
Além disso. muitas veze .. algum. procedimentos invasivo expõem
0\ pacientes a grande manipulação e. conseqüentemente. a um
risco mui la, vezes dcsncccvvãrio. Assim. nesse breve resumo de
scmiologia. pretende-se estimular tanto a curiosidade como o
trcinamcnro continuado das habilidades semiotécnicas. poi ..
(I uperfciçoumcnro proporciona. além de melhor acuráci n diug-
IHhtica. ti exercício pleno da verdadeira arte da medicina.
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CAPiTUlO 42
Jc\cl-
Epidemiologia das Doenças
Cardiovasculares no Brasil
Paulo A_ Lotufo
INTRODUÇÃO
A compreensão das doenças carditlvasculares no Brasil aindo
é incumpleta. porém tem sido acrescida. a cada momenlO,
com novus estudos Iransversais e casos-controle que lralem
novos dados sobre a nossa realidade. Se. no passado, somenle
 Doenças Cardiovasculares • 403

TABELA 42.1 - Razãoentre mortes por doença 120

cerebrovasculare demais causascardiovascularesno ano de
2002no Brasil,definida por sexo

ESTADO
Amapá
HOMENS
0,767
MULHERES
0,380
100

80
..........
-- "'--- ~
Alagoas
Amazonas
Sergipe
Ceará
Maranhão
0,755
0,726
0,718
0.671
0,664
0,270
0,358
0,323
0.402
0,343
60

40

20
--- -
Espírito Santo 0,664 0,349
Pará 0,636 0,368
Tocantins 0,613 0,182
0,606 0,338 .!?>V .!?>..t .!?>o,'o ....o,~ .!?>o,'" .!?>o,'I. .!?>o,'" ,0,0,'0 'I."'~
,0,0,0, '1.<>",,,,
Piauí
Paraíba 0,599 0,290 Ano
Acre 0,579 0,102
Bahia 0,542 0,287
Santa Catarina 0,538 0,301
Paraná 0,532 0,261
0,519 0,190 Figura 42.2 - Tendências das taxas de mortalidade ajustadas
Rondônia
Roraima 0,517 0,250 por idade por doenças coronarianas, no Brasil, entre 1980e 2002,
Pernambuco 0,516 0,276 na população entre 20 e 79 anos
Rio Grande do Sul 0,510 0,328 Fonte: DATASUS/SVS/Ministério da Saúde, Brasília (DF), 2004. Cálculos do
Rio de Janeiro 0,508 0,263 autor utilizando intervalos decenais e a população censitária de 2000 como
Minas Gerais 0.495 0,248 padrão para ajuste
Mato Grosso 0,476 0,191
Goiás 0.465 0,185
Rio Grande do Norte 0.451 0,293
São Paulo 0,449 0,229 MORTALIDADE
Distrito Federal 0,441 0,266
Mato Grosso do Sul 0,417 0,221 Uma das caractcrfsiicas distintivas da epidemiologia dasdoenças
Fonte: DATASUS/SVS/Ministério da Saúde, Brasília, DF, 2004 cardiovasculares no Brasil é a proporção elevada de óbitos
pela doença cerebrovascular em comparação com as demais
causas de morte por doenças cardiovasculares, C01110 mostrado
osdaclosde mortalidade apresentavam um mínimo de con- na Tabela 42.1, Essa distribuição apresenta nítida distribui-
sistência, hoje já se pode contar com informações do Sis- ção geográfica como proporção maior da doença ccrcbrovascular
temaÚnico de Saúde que contabiliza todas as Autorizações no Norte e Nordeste em comparação C0111 o Sul c Sudeste.
de Internação Hospitalar no país. Recentemente, três estu- A magnitude das taxas de mortalidade coronariana e cerebro-
dosde base populacional. realizados no país, foram publi- vascular já foi mostrada tanto para as capitais C01110 para todo
cados'" e dois outros realizados em Belo Horizonte (:'VIG)" o país. evidenciando que as doenças cardiovasculares mere-
e.em São Paulo (SP);. No presente capítulo. será apresen- cem o devido destaque nas ações de saúde públicat".
tadaa situação brasileira com destaque para a mortalidade A tendência temporal das doenças coronariana e cerebrovas-
comparada,morbidade hospitalar, morbidade referida c fatores cular no país está apresentada nas Figuras 42.1 a 42.3. Uti-
derisco cardiovascular, enfatizando esses novos dados que lizaram-sc para o seu cálculo os eventos ocorridos entre 1980
aindanãoseencontram disseminados na literatura cardiológica e 2002 na faixa etária dos 20 aos 79 anos, com o devido
brasileira. ajuste pela composição etária. Observou-se redução das taxas

350
300 1-
2SO
--....--~
: 200
1-......
~~
"---
~ 150

100
-
50

,0,0,'" ,0,0,'1. ,o,~ ,0,0,'0 ,0,0,0, .,0,'"

.... ....0,0,'1. ,0,0,'" ....
0,0,'0 ,0,0,0, '1.",,,,,,, 'f'''''I.
Ano Ano

Figura 42,1 - Tendências das taxas de mortalidade ajustadas Figura 42,3 - Tendências das taxas de mortalidade ajustadas
poridadepor doenças cardiovasculares, no Brasil, entre 1980 e por idade por doenças cerebrovasculares, no Brasil, entre 1980
2002,na população entre 20 e 79 anos e 2002, na população entre 20 e 79 anos
fonte: DATASUS/SVS/Ministério da Saúde, Brasília (DF), 2004. Cálculos do Fonte: DATASUS/SVS/Mínistério da Saúde, Brasília (DF), 2004. Cálculos do
autor utílizando intervalos decenais e a população censitária de 2000 como autor utilizando intervalos decenais e a população censitária de 2000 como
padrãopara ajuste padrão para ajuste
404 • Tratado de Clínica Médica

No entanto, li queda anual calculada pelo método da regressão

TABELA 42.2 - Redução anual das taxas ajustadas por idade
na população entre 20 e 79 anos, de 1980 a 2002, utilizando-se linear simples apresentada na Tabela 42.2 mostrou que a re-
regressão linear simples dução anual das taxas de mortalidade guardam relação por
sexo, de acordo com cada doença. Entre estas, destaca-se a
HOMENS MULHERES queda mais acentuada da doença cerebrovnscular tanto para
Todasas cardiovasculares -1,30 -1,54 homens como para mulheres.
Coronarianas -1,04 -1,03
Cerebrovasculares -1,51 -1,73 MORBIDADE HOSPITALAR
Fonte:DATASUSISVS/Ministério da Saúde,Brasilia,DF,2004 A morbidade hospitalar pelas doenças cardiovasculares apre-
Cálculosdo autor utilizando intervalosdecenaise a populaçãocensitáriade
2000 como padrão para ajuste sentapadrão semelhanteao descrito em vários países.No cômputo
geral das internações pelo Sistema Único de Saúde no ano de
2003 para todo o território nacional, asdoenças cardiovasculares
de mortalidade nastrês situações, inclu i ndo a doençacoronariana ficam cm segundo lugar entre os homens, depois das doenças
c a ccrcbrovnscular, Esses achados corroboram O já descrito respiratórias e em terceiro, depois das hospitalizações decorrentes
inicialmente nas capitais de regiões metropolitanas e no Es- do parto e complicações da gravidez e das doenças respirató-
tado de São Paulo"!". rias (Tabela 42.3). No entanto, quando se avalia o custo total

TABELA 42.3 - Proporção de internações no Sistema Único de Saúde por Capltulos da 10· revisão da Classificação Internacional de
Doenças, durante o ano de 2003 no Brasil

CAPiTULOCID-lO HOMENS(%) MULHERES(%) TOTAL (%)

XV. Gravidez, parto e puerpério o 37 23
X. Doençasdo sistema respiratório 20 12 15
IX. Doençasdo sistema circulatório 13 9 11
I. Algumas doenças infecciosas e parasitárias 12 7 9
XI. Doençasdo sistema digestivo 11 6 8
XIV. Doençasdo sistema geniturinárlo 5 7 7
XIX. Causasexternas 11 3 6
II. Neoplasias (tumores) 5 5 5
V. Transtornos mentais e comportamentais 5 2 3
IV. Doençasendócrinas nutricionais e metabólicas 3 2 3
XIII. Doençasosteomusculares 3 2 2
XVI. Afecções do período perinatal 2 2
VI. Doençasdo sistema nervoso 2 1
XII. Doençasda pele e do tecido subcutâneo 2 1
XVIII. Sintomas e sinais mal definidos 1
XXI. Contatos com serviços de saúde 1
XVII. Malformações congênitas 1
III. Doençasdo sangue 1 1 1
VII. Doençasdo olho e anexos 1 O 1
O
VIII. Doençasdo ouvido e da apófise mastóide
°
Númerode internaçõesnesseperfodo. Homens:4.565.390; mulheres: 7.072.743; total: 11.638.133
O

TABELA 42.4 - Proporção dos gastos por internações no Sistema Único de Saúde por Capítulos da 102 revisão da Classificação
Internacional de Doenças, durante o ano de 2003 no Brasil •

CAPiTULOCID-lO SEXOMASCULINO(%) SEXOFEMININO(%) TOTAL(%)

IX. Doençasdo sistema circulatório 22,10 17,06 19,46
XV. Gravidez, parto e puerpério O 23,87 12,48
X. Doençasdo sistema respiratório 13,06 10,26 11,60
V. Transtornos mentais e comportamentais 10,76 5,63 8,08
XIX. Causasexternas 11,73 4,70 8,06
II. Neoplasias(tumores) 7,29 7,33 7,31
XI. Doençasdo sistema digestivo 7,88 6,18 6,99
I. Doençasinfecciosas e parasitárias .6,65 5,30 S,94
XIV. Doençasdo sistema geniturinário 3,46 5,20 4,37
XIII. Doençasosteomusculares 3,35 2,52 2,91
XVI. Afecções do período perinatal 3,13 2,63 2,87
VI. Doençasdo sistema nervoso 3,29 2,48 2,86
XVII. Malformações congênitas 2,01 1,75 1,87
IV. Doençasendócrinas nutricionais e metabólicas 1,41 1,66 1,54
XII. Doençasda pele e do tecido subcutâneo 1,17 0,71 0,93
XVIII. Sintomas e sinais mal definidos 0,81 0,86 0,84
XXI. Contatos com serviços de saúde 0,65 0,76 0,71
VII. Doençasdo olho e anexos 0,52 0,44 0,48
III. Doençasdo sangue 0,50 0,42 0,46
VIII. Doençasdo ouvido e da apófise mastóide 0,22 0,23 0,23

Valor absoluto de gastosem reais (R~l. Homens:2.797.762.899,24; mulheres:3.063.700.195,97; total: 5.861.463.095,21

 Doenças Cardiovasculares • 405

TABELA 42.5 - Proporção de internações no Sistema Único de Saúde no Capítulo IX da 10J revisão da Classificação Internacional de
Doenças- Doenças do Sistema Circulatório, durante o ano de 2003 no Brasil
LISTAOEMORBIDAOEC10-10
---------------------
SEXOMASCULINO (%) SEXOFEMININO (%) TOTAL (%)
Insuficiênciacardiaca 31,1 27,2 29
Outrasdoenças isquêmicas do coração 12,9 9,3 11
Acidentevascular cerebral não especificado 11,1 9,2 10,1
Hipertensãoessencial (primária) 8 11,4 9,8
Veiasvaricosasdas extremidades inferiores 3 13,7 8,7
Hemorragiaintracraniana 5 3,8 4,4
Infarto agudo do miocárdio 5,6 3 4,2
Outrasdoenças hipertensivas 3,6 4,4 4
Transtornosde condução e arritmias cardíacas 3,5 3,4 3,5
Hemorróidas 2,2 2,5 2,4
Fleblte,tromboflebite, embolismo e trombose venosa 1,8 2,5 2,2
Outrasdoenças do coração 1,5 1,6 1,6
Outrasdoenças vasculares periféricas 1,5 1,3 1,4
Outrasdoenças das artérias 1,7 1 1,3
Infarto cerebral 1,4 1,1 1,3
Outrasdoenças cerebrovasculares 1,3 1,2 1,2
Embolismoe trombose arteriais 1,4 0,8 1,1
Doençareumática crónica do coração 0,8 0,9 0,9
Outrasdoenças do sistema circulatório 1,3 0,3 0,8
Embolismopulmonar 0,6 0,6 0,6
Febrereumática aguda 0,3 0,3 0,3
Arteriosclerose 0,3 0,2 0,2

(Tabela42.4), as doenças cardiovasculares assumem a princi-
pal posição para ambos os sexos. com quase 20% de rodo o
valor gasto com internação no Sistema Único de Saúde. sen-
do O principal gasto entre os homens e o segundo entre as
mulheresem razão do impacto das internações obstétricas.
A avaliação das internações hospitalares unicamente no
capúulo das doenças cardiovasculares no ano de 2003 pagos
peloSistema Único de Saúde mostrou que a proporção maior
de internações foi motivada pela insuficiência cardíaca com
quase30% de todas as internações da especialidade. seguido
pelasoutras doenças lsquêmicas do coração e pelo acidente
vascular cerebral ndo especlficado COIIIO isquêmico 01/
heniorrâgico (Tubcln 42.5). No entanto. a análise do custo
dainternaçãomostra que aquelas situações associadas a cirur-
gias ou a procedimentos representam custo maior. A Tabe-
la 42.6 mostra que mais de um quarto dos gastos foram pro-
venientes de internações por outras doenças isquêmicas do
coração, entendendo-se por isso como sendo internações
motivadas pela doença coronarinna não aguda, ou seja a
angina do peito ou o pós-infurto do miocárdio que neces-
sim cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplustia.
A terceira causa de custo por internação são as decorrentes
de transtorno de condução cujo custo básico é decorrente
da implantação de marca-passo. O gasto com proccdimcn-
tos cirúrgicos explica porque a doença reumática crônica
do coração. que responde por menos de I % das internações
no ano de 2003, gastou o equivalente ii 69'(lelas hospitaliza-
ções pelas doenças cardiovasculares.

TABELA42.6 - Proporção dos gastos por internações no Sistema Único de Saúde no Capitulo IX da 10' revisão da Classificação
Internacional de Doenças - Doenças do Sistema Circulatório, durante o ano de 2003 no Brasil

LISTAOEMORBIDAOECIO-lO SEXO MASCULINO (%) SEXO FEMININO(0/0) TOTAL (%)

Total 100 100 100
Outrasdoenças Isquêmlcas do coração 31.28 21,86 26,97
Insuficiênciacardlaca 16,43 18,37 17,32
Transtornosde condução e arritmias 7,94 8,07 8
Infarto agudo do miocárdio 7,79 5,37 6,68
Doençareumática crónica do coração 4,89 6,65 5,69
Hemorragiaintracranlana 5,44 5,82 5,61
Acidentevascular cerebral não especlflcado 4,96 5,43 5,18
Outrasdoençasdo coração 4,51 4,52 4,51
Velasvaricosasdas extremidades inferiores 1,16 7,42 4,03
Outrasdoençascerebrovasculares 2,64 2,95 2,78
Outras doençasdas artérias 2,61 1,91 2,29
Outrasdoençasvasculares periféricas 2,24 2,13 2,19
Hipertensãoessencial (primária) 1,40 2,49 1,90
Outrasdoençashipertensivas 1,65 2,04 1,83
Embolismoe trombose arteriais 2,00 1,42 1,74
Infarto cerebral 0,83 0,81 0,82
Tromboflebite, embolismo e trombose venosa 0,59 0,99 0,78
Hemorróidas 0,46 0,68 0,56
Arteriosclerose 0,45 0,39 0,42
Embolismopulmonar 0,34 0,50 0,41
Outrasdoençasdo sistema circulatório 0,33 0,14 0,24
Febrereumática aguda 0,05 0,06 0,06
406 • Tratado de (/lnica Médíca

proporção de indivíduos que tiveram diagnóstico e tratamento

TABELA 42.7 - Proporçãode indivíduos que tiveram
diagnóstico e tratamento de alguns problemas de saúde de alguns problemas de saúde relatados pelos participantes como
relatados na PesquisaMundial de Saúde, inquérito de base decorrentes de ação médica. A angina pectoris foi relatada
populacional realizado no Brasil, 2003 por 6,7% dos participantes, enquanto 5.70/.. estavam também
em traramenro (Tabela 42.7). O custo mensal relatado por aqueles
DIAGNÓSTICOE com diagnóstico de angina pectoris foi de R$ 163.00 e o custo
PROBLEMAOE SAÚDE DIAGNÓSTICO(%) TRATAMENTO(%)
de medicamentos para angina representou Uni gasto mensal de
Artrite 1~6 ~3 R$ 65,00 (Tabela 42.X).
Angina pectoris 6.7 5,7
Asma 12,1 11,6
Diabetes ~2 ~8 FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR
Depressão 1~3 1~3
Esquizofrenia 1.7 1,6 Tabagismo
o Instituto Nacional do Câncer realizou em 2002-2003 o
Inquérito Domiciliar sobre Comportamentos de Risco e
MORBIDADE REFERIDA Morbidade Referida de Doenças e Agravos Não Transmissíveis,
A Pesquisa Mundial de Saúde foi um inquérito de base popu- cuja publicação se encontra no endereço eletrônico do
Ministério da Saúde'. O objetivo do inquérito foi estimar a
lacional realizado no Brasil no ano de 2003 que relatou vários
aspectos do binômio saúde-doenças", Entre eles, destaca-se a magnitude da exposição C/ comportamentos e[ato res de risco
pum doenças e agravos lião trausmissiveis do acesso a exames
de detecção precoce de câncer de mania e colo do útero
e de agravos selecionados (morbidade referida). Entre estes
TABELA 42.B - Gasto médio domiciliar mensal em saúde e
com medicamentos por presençade problema de saúde
se encontrava a informação sobre tabagismo e sobrepeso.
A metodologia empregada foi uma amostra de indivíduos
GAST05 (RS) de 15 anos ou mais de idade, residentes em capitais escoo
PROBLEMAOE SAÚDE SAÚDE MEDICAMENTOS lhidus (Manaus, Belém. Fortaleza, Natal, João Pessoa, Re·
cife. Aracaju, Vitória, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, São
Artrite 165,53 56,52
Angina pectoris 162,97 65,13
Paulo, Curitiba, Florianópolis, Porto Alegre, Campo Gran-
Asma 224,27 47,05 de) e no Distrito Federal. A amostragem foi em dois está-
Diabetes 140,09 68,76 gios de seleção (setores censitários e dornicflios) e todos
Depressão 214,77 61,65 os moradores com 15 anos ou mais, dos domicílios par-
Não tem nenhum 117,77 37,71 ticipantes. foram entrevistados. O total de participantes foi
dessesproblemas de 23.457 correspondente a 90% dos elegíveis.
A Figura 42.4 mostra que o hábito de fumar é mais comum
no sul do país. o que explica em parte uma carga imponame da
mortalidade coronariana maior nessa região, quando comparada
Porto Alegre 25
às demais regiões". A prevalência de fumantes munis no país é
Curitib. 22
21
de aproximadamente 20%. representando uma queda importante
florianópoli s
SAo Paulo 20
em relação a um inquérito anterior - a Pesquisa Nacional de Saúde
Belo Horizonte 20
e Nutrição em 1989 - que mostrava valores sempre mais elevados
Tota I 1
nas cidades onde foi possível comparar com os dados do lnquériro
Rio do Janeiro 18 de 2002-2003. Dessas capitais, Belém e o Rio de Janeiro aprescn-
Vitória 18 taram a queda maior (acima de 40%) na prevalência de taba-
Fortaleza 18 gismo e POrtO Alegre a menor (10%) (Tabela 42.9).
Manaus 18
Braslll. 17 Obesidade
Recife 17
Esse mesmo inquérito mostrou que a frequência de sobrepeso
J030 Pessoa 17
16
(índice de massa corpórea acima de 25kg/m2) atinge 40% da
Belem
Campo Grande 15
população das capitais estudadas, sendo mais frcqüentc nas
Natal 15
cidades do Sul e do Sudeste e menor no Norte e Nordeste.
Aracaju 13
embora nessas cidades. a prevalência também possa ser con-
o 10 15 20 25
siderada elevada (Fig. 42.5).
O aumento da obesidade e do sobrepeso foi bem determinado
Figura 42.4 - Freqüência (em porcentagem) de fumantes requla- na Pesquisa de Orçamento Familiar do Instituto Brasileiro de
res de cigarros na população com 15 anos ou mais, em 15 capi- Geografia e Estatística em 2002. divulgada no final de 2004.
tais brasileiras e no Distrito Federal, no Inquérito Domiciliar do Nesse inquérito foi possível determinar que a freqüência de
Instituto Nacional do Câncer (2002-2003) sobrepeso continua a sua tendência de aumento, principalmente

TABELA 42.9 - Prevalência(em porcentagem) de tabagismo em duas amostras populacionais em capitais brasileiras na Pesquisa
Nacional de Saúdee Nutri~ão (1989) e no Inquérito Domiciliar do Instituto Nacional do Câncer (2002-2003)

BEltM RECIFE RIO OEJANEIRO

•
SÃO PAULO PORTOALEGRE BRA51uA
1989 31 28 30 30 29,9 25
2002 - 2003 17 18 17 20 26 17
Diferença relativa 45,2 35,7 43,3 33,3 10,3 34,6
 Doenças Cardiovasculares • 407

46 14
Rio de Janeiro
Porto Alegre 4
Curiliba 41 12
São Paulo 41
_ 10
Redfe 40
Total
fonaleza
40
9
9
..
!!
'O
8
7,8

.,..
MaMus 9 '"
~ 6
Vitória 3
Jolo Pessoo 37 o 4
Belo Horizonte 37
~mpo Grande 37
Belém 35
Brasllla '4
Nalal 4 ENDEf 1974·75 PNSN 1989 POF 2002·03
AraClju
O 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Figura 42.5 - Freqüência de sobrepeso (Indice de massa corpórea

acima de 25kg/m!) na população entre 15 e 69 anos em 15 capi- Figura 42.7 - Evolução da freqüência, padronizada por faixa
tais brasileiras e no Distrito Federal. Inquérito Domiciliar do Ins- etária, de obesidade na população brasileira em três décadas
tituto Nacional do Câncer, 2002-2003 segundo os dados do Estudo Nacional da Despesa Familiar (ENDEF)
1974· I975, da Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição (PNSN)
1989 e da Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) 2002-2003
entre os homens (Fig. 42.6). O aumento da obesidade tam-
bém foi maio evidente entre os homens. embora a prevalência
ainda seja mais elevada entre as mulheres (Fig. 42.7). TABELA 42.10 - Razões de prevalência (e intervalo de
A tendência da prevalência de tabagismo c obesidade tam- confiança 95%), em porcentagem, de fatores de risco na
bém foi verificada cm dois estudos patrocinados pelo Centro cidade de São Paulo, com intervalo de 15 anos
de Vigilância Epidemiológica da Sccrcrarla de Estado da 1987 2001 - 2002
Saúde de Saúde em 19X7'!e em 2001-2002' (Tabela 42.10).
O tabagismo medido pela frequência daqueles que ainda estão Tabagismo Homens 41,8 (37,S - 46,2) 25,S (22,7 - 28,2)
Mulheres 30,6 (27,] - 33,4) 19,8 (17,5 - 22,2)
fumando teve redução importante na prevalência tanto para
os homens (-39%) como para as mulheres (-35%). Na faixa Obesidade Homens 6,1 (4 - 8,2) 12,4 (10,5 - 14,4)
etária de 15 a 29 anos, em que há O início do vício tabagfstico. Mulheres 9,3 (7,5 - 11,1) 15 (13 - 17,1)
ti redução foi mais incisiva: -49% para homens e -53% para Tabagismo: consumo diário, independentemente da quantidade
mulheres. Confirmou-se também o aumento da obesidade na Obesidade global: IMe ~ 30kg/m'
cidade com aumento em 100% para homens e 60% para mu-
lheres, No estudo de 2001-2002 foram determinados também
outros fatores. como hipertensão arterial. di lipidcrnia e obe- TABELA 42.11 - Fatores de risco cardiovascular em amostra
sidade abdominal. permitindo calcular a distribuição desses populacional na cidade de São Paulo. em 2001-2002
fatores na população paulisrana (Tabela 42.11).
HOMENS MULHERES TOTAL
Obesidade abdominal 11 28,4 19,7
CONSIDERAÇÕES FINAIS Hipertensêo arterial 30,7 17,9 24,3
Glicemia alterada 8,3 5,3 6,8
As doenças cardiovasculares apresentam impacto importante Colesterol elevado 10,8 5,4 8,1
na mortalidade, rnorbidade e nos custos de internação e de HOL·colesterol baixo 37,4 16,9 27,1
seguimento arnbulatorial. Entre os fatores de risco principais, Trlglicérides > 150mg/dL 23 5,8 14,4
destacam-se o movimento inverso de redução do tabagismo e Tabagismo:consumo diário, independentemente da quantidade; hipertensão
o aumento da obesidade no país. arterial: pressão arterial sistólica~ 140mmHgou pressão arterial diastólica
~ 90mmHg;obesidadeglobal: IMe ~ 30kglm';obes.dadeabdominal:> 102cm
para homens e > 88cmpara mulheres: colesterol total elevado ~ 240m9'dL;
HDl·colesterolbaixo < 40mÇ)fdl;triglicérideselevados ê! 200mgldl;ghcose
alterada2: 110m9'dl;sedentarismo definidopelaresposta:que tipodeat.vidade
407 41 39,2
físicavocê pranca durante seu tempo livrede lazer?

- -
28,6 29.5
'--- - REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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408 • Tratado de Clínica Médica
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CAPíTULO 43
Eletrocardiografia
Paulo César R. Sanches
Paulo Jorge Moffa
Carlos Alberto Pastore
o clctrocardiogrtunu (ECG) é a representação ;;ró.f/cadas dife-
rençu» de potenciais elétricos gerados no catupo elétrico pro-
duzido pelo coração, O ECG revela a corrente elétrica gerada
pelo movimento de íOIlS através das membranas das células
miocãrdicas, registrando, basicamente. dois fenômenos: a des-
polarização. que é a transmissão do estímulo através do músculo
cardíaco. e a rcpolarização, que é o retorno do músculo cardíaco
estimulado ao estado de repouso.
Um sistema intrínseco de condução elérrica coordena a se-
qüêneia de contrações musculares durante o ciclo cardíaco.
Uma corrente elérrica ou impulso estimula cada conrração
rniocárdica. Esse impulso origina-se no nó sinusal (nó SA).
loculizado na parede do ;ílrio direito e. em seguida. é transmitido
para ambos os átrios, deflagrando a coruração dessas câmaras,
c para o nó atrioventricular (nó AV), localizado no septo atrial.
No nó AV. o irnpu lso sofre um .uraso, sendo, em seguida, trans-
mil ido pelo feixe de !-I is e seus ramos até as fibras de Purkinje
no miocárdio ventricular. do endocárdio para o epicárdio, defla-
grande a contração ventricular (Fig. 43.1). No entanto, o ECG
Troncodo
feixe de His
Nó
Átrio
dlreito-+-+-1+-
Nó allio-
ventricular
Fibras de
Purkinje
direito
Ramodireito
Figura 43.1 - Sistema de condução normal. O impulso elétrico
inicia-se no nó sinusal e, em seguida. é transmitido para o nó
atrioventricular, feixe de His e seus ramos e fibras de Purkinje'
registra apenas os potenciais elétricos gerados pelo miocárdio
ordi nário atrial e ventricular. Todos esses fenômenos elétricos são
explorados por eletrodos merãl ices aplicados nas extremidades
e na parede do tórax e. posteriormente, amplificados e registrados
pelo elerrocardiógrafo. que é UI11 galvanômetro sofisticado.
O ECG é extremamente útil na prática clínica diária, propi-
ciando o diagnõstico de arritmias cardíacas, atrasos de condução
atriovcntricular e imraventricular, isquemia e infano do miocárdio,
sobrecarga das diferentes câmaras cardíacas. processos inflama-
tórios (rniocardite e pericardite), efeitos de drogas (especialmente
digitálicos e outras drogas antiarrftmicas), alterações metabólicas
(por exemplo. hiperpotassemia), funcionamento de marca-passos
e sinais de comprometimento cardíaco por doenças sistêmicas,
No entanto, é oportuno lembrar que um indivíduo com cardiopatia
pode ter registro eletrocardiogrãfico muito próximo do normal
e. em contrapartida. um indivíduo normal pode ler ECG aparen-
temente anormal. Dessa forma. como qualquer outro exame
subsidiário, o ECG deve ser interpretado em conjunto com os
dados da história clínica e exame físico.
SISTEMAS DE DERIVAÇÕES
Para o registro do ECG é necessário que se feche o circuito elé-
trico entre O coração e o eletrocardiógrafo. Para esse fim, colocam-
se eletrodcs em diferentes pontos da superfície corpórea,
conectados ao aparelho de registro por tios condutores, Dessa
maneira, as derivações do ECG podem ser definidas como pare
de terminais de polaridade definida e conectadas aos eletrodos
exploradores. Podem ser divididas em dois tipos principais-
bipolares e unipolares (Fig. 43.2).
Derivações bipolares registram as diferença de potenciais
clétricos entre dois clcrrodo posicionados em locais diferentes,
uma vez que o potencial real de cada eletrodo não é conhecido.
As derivações bipolares O I. 02 e 03, também denominadas
derivações tios membros ou standards, registram as diferenças
de potenciais elétricos no plano frontal. Os eletrodos são colocados
nos braços e nas pernas, de maneira que O I registra as diferenças
de potenciais elétricos entre o braço esquerdo (pólo positivo)
e o braço direito (pólo negativo), 02 entre a perna esquerda (pólo
positivo) e o braço direito (pólo negativo) e 03 entre a perna
esquerda (pólo positivo) e o braço esquerdo (pólo negativo).
O eletrodo da perna direita é considerado conexão terra (Fig. 43.2).
Essas derivações foram ideal izadas por Einthoven, com base
cm conveniências de ordem teórica e prática. que as posicionou
de maneira a formar o.s lados de um triângulo eqüilãtero -
triângulo de Einrhoven. As conexões elétricas entre essas
derivações fazem com que a diferença de potencial registrada
por 02 seja igual à soma das diferenças dos potenciais elétri-
cos registrados por O I e 03 (D2 = O I + 03), conhecida como
lei de Einthoven (Fig. 43.3).
Derivações unipolares registram as diferenças de poten-
ciais elétricos de uma pequena área sob o eletrodo explorador
c lodos os fenômenos elétricos do ciclo cardíaco são analisa-
dos desse ponto. Para a compreensão do funcionamento das
derivações unipolares é necessária a definição do terminal central
de Wilso/l. Esse terminal central é formado pelo somatório
das voltagens dos eletrodos dos braços esquerdo e direito e da
perna esquerda, utilizando-se resistências de 5.0000. Esse ponto
comum (terminal central de Wilson) é ligado ao pólo negativo
do aparelho de registro e o eletrodo explorador é conectado ao
pólo positivo, de maneira que as variações dos potenciais elé-
tricos são registradas apenas pelo eletrodo explorador, ou seja,
uma derivação unipolar. Na realidade, o potencial do terminal
central de Wilson é quase nulo (aproximadamente O,3mV) porque
representa a média dos potenciais das derivações dos mem-
bros, mas permanece relativamente constante durante todo o

ciclo cardíaco. Dessa forma. a voltagem registrada pela deri-
vação unipolar é determinada predominantemente pelas alte-
raçõesde potencial cléirico no local explorado.
Nas derivações unipolares precordiais (V I a V6) o clcrro-
doexplorador. conectado ao pólo positivo do aparelho de rcgis-
tro. é colocado nos seis pontos clãsslcos da face anterior do
tórax(Fig. 43.2). utilizando o terminal central de Wilson como
referencial ou elctrodo indiferente.
Nas derivações unipolares amplificadas dos membros, a
diferençareside na modi licação do clctrodo de referência. que
é desconectado do clctrodo explorador. O potencial de refe-
rência é a média dos potenciais elétricos captados por apenas
doisdoscletrodos das extremidades. Isto resulta num aumento
devoltagemde cerca de 50% «(I aumentada). Assim. na derivação
aVR, o eletrodo explorador é o do braço direito, naderivação aVL
éodo braço esquerdo e na derivação IIVF é o da perna direita.
O ECO convencional de 12derivações pode ser complemen-
tadopor derivações adicionais, como por exemplo. as deriva-
~ ções precordiais direita, V3R, V4R .... para o diagnóstico de
~ isquemiaou sobrecarga do ventrículo direito. além das deri-
;; vações V7, V8, V9 .... para o diagnóstico de infarto do miocárdio
~ da parede posterior do ventrículo esquerdo (Fig. 43.4).
~ As derivações do ECG registram deflexões positivas (para
cimada linha de base) se a onda de despolarização for di rigida
parao pólo positivo destas e dcflcxõcs negativas (para baixo
dalinha de ba 'e) se a onda de dcspolurizução for dirigida para
O pólo negativo. Se a onda de dcspolarizaçâo tiver orientação
médiaperpendicular a uma determinada derivação. registra-se
deflexão bifásica (igualmente positiva e negativa).
SISTEMAS DE EIXOS
A partir do triângulo de Einthovcn. pode-se transportar as li-
nhasdasderivaçõesbipolares para O centro do triângulo (deslocan-
do-as paralelamente à sua dircção primitiva). compondo-se.
assim.um sistema iriaxial. com ângulos de 60° entre seus com-
ponentes(triângulo equilátero). Superpondo-sc este sistema
a outro. constituído pelas três linhas das derivações unipolares
dos membros.obtém-se um sistema hexuxial. com ângulos de
30° entre seuscomponentes. Todas essasderivações pertencem
aoplanofrontal. funcionando como um sistema de eixos em que
se projetam os vetores cardíacos. Todos esseseixos têm ângu-
los determinados c polaridades invariáveis. estabelecidos por
convenção(Fig. 43.5).
A projcção de um Vl:LQr no planofrontal dú origem a nutras
seis projcções diferentes. uma sobre cada eixo de derivação.
Portanto,quando são registradas as seis derivações do plano
frontal (DI. D2. 03. aVR. aVL e aVr). apenas se estuda a
projeçãode um mesmo e único fenômeno clétrico. lsto possi-
bilita a determinação da oricntução de um vetor nesse plano.
Paraa localização de um vctor, utiliza-se a circunferência gra-
duada.em que o diâmetro transversal separa dois campos: um
de valores positivos. situado inferiormente (ângulos de O a
+180°). e outro de valores negativos. situado superiormente
(ângulo de O a -180°) (Fig. 43.5).
o plano horizontal, as derivações precordiais registram
deflexõespositivas.quando o veior cardíaco tem direção anterior
e negativaquando este tem dircção posterior. Da mesma forma
quenoplano frontal. a projcção de um vctor no plano horizontal
dáorigema outras seis projcções diferentes, permitindo ii deter-
minaçãoda orientação deste vcror para frente ou para trás.
EIXOnlTRICO
Habitualmente,dcterminu-sc () eixo clétrico médio de P. QRS
e T no plano frontal e. com menor [reqüência, no plano hori-
zomal,No plano frontal, o eixo clétrico médio dessasdcflcxõcs
tem orientação praticamente semelhante. variando de _30° a
Doenças Cardiovasculares • 409
+90°. Considera-se desvio do eixo clétrico médio para a esquerda
quando este se encontra entre -30° e -90n e para a direita quando
se encontra entre +90° e + ISOO. É oportuno lembrar que o
desvio do eixo elétrico médio para li esquerda pode acompanhar
o envelhecimento. na ausência de qualquer evidência de cardio-
patia estrutural. No plano frontal. o eixo clétrico médio dessas
deflexões reflete o predomínio das câmaras esquerdas. diri-
gindo-se para trá:. (Tabela 43.1).
REGISTRO DO EUTROCAROIOGRAMA
o ECG é registrado num papel quadriculado com linhas hori-
zontais e verticais separadas por intervalos de I mm e linhas
mais espessas com intervalos de 5mm. As linhas mais finas
formam quadrados com I mm de cada lado e as linhas espes-
sas formam quadrados com 5mm de cada lado ou cinco qua-
drados menores. O tempo é medido pelas linhas horizontais
de forma que. na velocidade de registro habitual de 25mm/s.
=
I quadrado pequeno 0.04 segundo. A voltagem é medida
pelas linhas verticais que, na calibração padrão, 10rnm = (I mV).
O registro pode ser realizado nas clássicas tiras de papel ou
em página (Fig. 43.6).
CONCEITOS BASICOS DE EUTROFISIOLOGIA DA
CÉLULA CAROIACA
As fibras miocárdicus cm repouso apresentam diferença de
potencial elétrico através da membrana. Se o microeletrodo
Derivação I Derivação II Derivação III
'\t\
Ângulo ~
de LOU\~',~WI
:'tC~ . 'IS
,
A
o o
.ofi~ .
:: ..~:
Derivação aVR Derivação aVL Derivação aVF
Figura 43.2 - (A) Parte superior. Conexõesdos eletrodos para o
O, E
registro das três derivações bipolares dos membros I, 11e 111.
e P indicam as localizações dos eletrodos nos braços direito e
esquerdo e no pé esquerdo, respectivamente. Parte inferior. Lo-
calização dos eletrodos e conexões elétricas para o registro das
derivações unipolares precordiais. Esquerda. Posiçõesdos eletro-
dos exploradores (V) para as seisderivações precordiais. Direita.
Conexões para formar o terminal central de Wilson para o regis-
tro de uma derivação (V) precordia12.(8) Localizaçõesdos eletro-
dose conexõeselétricasparao registro dastrêsderivaçõesunipolares
amplificadas aVR, aVL e aVF.As linhas tracejadas indicam as co-
nexões para gerar o potencial do eletrodo referência!
 410 • Tratado de Clínica Médica
Superior Posterior
Anterior
de um gulvanôrnetro for implantado no interior da célula
miocãrdica e o outro pólo for implantado no meio extracelular,
evidencia-se uma diferença de voltagem, uma vez que o interior
da célula é menos positivo que o exterior. Essa diferença entre
os lados da membrana celular é denominada potencial de repouso
transntentbrana, cujo valoré aproximadamente -90m V (milivolts).
Ésecundária às diferentes permeabilidades da membrana e con-
centrações iônicas. A concentração iônica do líquido extracelular
é muito semelhante à do plasma sangüfneo, ou seja. as concen-
trações de cálcio (Ca2.) e sódio (Na") são elevadas e a de potássio
(K') é baixa. Inversamente, no meio extracelular. as concentra-
ções de Cal+ e Na+ são relativamente mais baixas, enquanto a
de K' é elevada.
Durante o repouso. todos os pontos do meio extracelular têm
o mesmo potencial e entre estes não existe nenhuma corrente
elérrica, acontecendo o mesmo entre os diferentes pontos do
meio intracelular. Apesar da existência do potencial de repouso
trunsmernbrana não há nenhuma corrente entre estes em vir-
tude das propriedades dielétricas da membrana. Contudo, se
a membrana for estimulada, torna-se permeável aos ânions e
cátions. sua resistência diminui aproximadamente 50 vezes e,
por conseqüência, sua condutância aumenta 200 vezes o valor
do repouso. As modificações da membrana permitem o fluxo de
Ions Na' c K', que se deslocam na direção da diminuição dos
seus respectivos gradientes eletroquímicos. A célula perde a
sua condição de polarizada, tornando-se agora despolarizada,
E Tórax posterior O
B
Figura 43.4 - (A e B) Derivações precordiais unipolares: \/1 -
quarto espaço intercostal na borda esternal direita; V2 - quarto
espaço intercostal na borda esternal esquerda; V3 - a meia dis-
tância entre V2 e V4; V4 - quinto espaço intercostal na linha
medioclavicular; V5 - linha axilar anterior no mesmo plano ho-
rizontal que V4 ; V6 - na linha medioaxilar no mesmo plano
horizontal que V4 e V5. Derivações suplementares esquerdas: V7
-linha axilar posterior; V8 - linha escapular posterior; V9 - bor-
da esquerda da espinha). Derivações suplementares direitas: V3R
- a meia distância entre V1 e V4R; V4R - quinto espaço intercos-
tal direito na linha medioclavicular; V5R - linha axilar anterior
direita no mesmo plano horizontal que V4R - V6R - na linha
medioaxilar no mesmo plano horizontal que V4R e V5R4
Esquerdo
Figura 43.3 - Vetores das três deriva-
ções bipolares e unipolares arnpli-
ficadas dos membros (à esquerda) e
das seis derivações precordiais unipo-
lares (à direitap
o registroclétrico da despolarização da membrana celular é
denominado potencial de ação transmembrana. Esse potencial
de ação (Fig. 43.7) começa com a fase ascendente rápida, que
corresponde à despolarização da célula. sendo denominada
fase O. Com a perda das propriedades dielétricas da membrana
celular após ii sua estimulação, há uma modificação abrupta
na permeabilidade da membrana ao Na'. fazendo com que esses
íons e. em menor grau, íons Ca2' entrem na célula pelos respectivos
canais. acarretando a rápida ascensão do potencial intracelu-
lar para aproximadamente +20mV. ou seja, o meio intracelular
torna-se eletricarnente positivo e o meio extracelular negativo.
A fase O também é conhecida como tempo de ascensão da
curva do potencial de ação transmcmbrunu e sua magnitude
reflete a velocidade de condução do estímulo. Assim, um tempo
de ascensão rápido significa rápida velocidade de condução do
estímulo na estrutura estudada e, inversamente, um tempo de
ascensão lento significa condução lenta. O potencial de ação
de resposta rápida é observado nas células rniocãrdicas ordi-
nárias e fibras de Purkinje. As células marca-passo dos nós
SA e AV, exibem potencial de ação de resposta lenta depen-
dente dos canais de Cah.
Após a despolarização celular. o potencial de ação retorna
gradualmente ao valor do potencial de repouso, caracterizando
o processo de rcpolarização. Esse processo tem quatro fases:
• Fase I: o potencial de ação diminui rapidamente para
Om V, principalmente em virtude do fechamento dos canais
de Na+.
• Fase 2: platô resultante da entrada de Ca2+ para o interior
da célula e saída de K··.
Superior
Inferior
Figura 43.5 - Ilustração do sistema de referência hexaxial com-
posto pelas seis derivações do plano frontal. Os eixos das seis
derivações do plano frontal foram reajustados de maneira que os
seus centros permaneçam sobrepostos. Esseseixos dividem o plano
em 12 segmentos. cada um subentendendo 30°. As extremidades
positivas de cada eixo mostram a denominação da derivação'
 Doenças Cardiovasculares • 411

TABELA 43.1 _ Causas de desvio do eixo elétrico'

PARA A ESQUERDA PARA A DIREITA PARA FRENTE

Infarto do miocárdio de parede Coração em posição vertical Infarto do miocárdio de parede posterior e lateral
inferior extenso Pneumopatias crônicas e certas deformidades Sobrecarga ventricular direita
Infarto do miocárdio de parede tor ácicas Atraso da condução do ramo direito de leve a
inferior associado a BDAS Embolismo pulmonar moderado
Sindromede Wolff-Parkinson-White Comunicação interatrial (tipo ostium secundum) Hipertrofia ventricular esquerda _ seletiva apical
Enfisemapulmonar Sobrecarga ventricular direita Coração em posição horizontal
Hiperpotassemia Infarto do miocárdio em parede lateral Síndrome de Wolff-Parkinson-White
Angiografia coronária esquerda Sindrome de Wolff-Parkinson-White Distrofla muscular de Duchenne
Marca·passoem veia cardíaca média Dextrocardia
Atrasosfinais de condução à direita Troca de eletrodos dos membros inferiores
Atresia tricúspide Angiografia coronária direita
Comunicaçãointeratrial
(tipo ostium primum)

• Fase 3: retorno do potencial intracelular para o nível de sidade é capaz de obter resposta. Édenominado período refratário
repouso (-90mV). em decorrência da saída de K' para o absoluto, e abrange do início da despolarização até um pouco
meio extracelular. antes da porção final da fase 3 de repolarização, Após esse período
II Fase 4: fase de repouso ou diastólica. o perfil iônico é refratririo absoluto e estendendo-se até o final da fase 3, segue-
recuperado pela saída de Na+ e entrada de K' pela bomba se o período refratário relativo, em que a célula responde de
de Na+/K.+com gasto energético. Nessa fase. também ocorre forma inadequada apenas a estfrnulos mais intensos. A seguir,
saída de Ca2t• durante um curto intervalo de tempo após o período refratário,
a célula é capaz de responder a estímulos de pequena inten-
Nas células que exibem potencial de ação de resposta lenta sidade, denominado período supranormal (Fig. 43.8).
(células do nó SA e nó AV), as diferentes fases da repotarização
não são muito nítidas. A fase 4 dessas células apresenta as-
censão lenta do potencial de ação, chegando próximo a -40mV. nETROCARDlOGRAMA NORMAL
ou seja, próximo lIO potencia/limiar de excitação, Esse fenô- No ECG normal, O primeiro registro identificável é o da onda P,
meno é denominado despolarização diastólica e caracteriza o que representa a despolarização dos átrios. Uma vez que o nó
automatismo celular. As células cardíacas miocárdicas ordiná- sinusal está localizado na junção da veia cava superior com o
rias dos átrios e ventrículos são excitadas quando um estímulo átrio direito, a arivação atrial inicia-se nessa câmara e progride
reduz o potencial transmembranu para um valor próximo ao simultaneamente para a esquerda em direção ao átrio esquerdo
pOlcnciallill1iar de excitação, que gira em torno de -60mV. e para baixo em direção ao nó AV. Esse padrão de ativação é
O somatório de todos os potenciais da rase O das células mio- responsável pelo eixo elétrico da onda P no plano frontal de
cãrdicas arriais resulta no registro da onda P no ECG convcn- aproximadamente +60°. Assim, a onda P é positiva em DI,
cionaI. A fase 2 corresponde ao segmento PR, que sucede a
onda P,e a fase 3 corresponde à onda Ta, ou seja, a repolarização
atrial, que em condições normais não é registrada no ECG con-
vencionaI. Por outro lado, o somatório de todos os potenciais
da fase O das células miocárdicas ventriculares resultam no
registro do complexo QRS no ECG convencional. A fase 2
..~
1; o
corresponde ao segmento S1' e a fase 3 corresponde à onda 1'. E
É oportuno lembrar que no potencial de ação transmcmbrana '"~ .0
~ -50 3 ..
existe um período em que nenhum estímulo de qualquer inten-
e
__::... __ e, --e: ~,~~~r_.
'";r
J_ -- g -100 Vk
----------------------_--------_.
+j-1-l -H+II~- +- R
-'
Tempo (nu)
UI-_---l.J.!l.l'---'-"""_-'-'LILIL._..L!Il"'----'
500
::+- ~ 1 LUI h- -
A

.- 1- --
·Ise<:mento PR Seqmento S
ror -j/1T 'I

."
] P - I I
Voltagem (mV)
IOmm c ImV "--.:,/Ví'\..." -v---- ~+ ~I I
~ u-
VI Linha isoelétrica
I
:--Irntelv.lo PR
"
~j- --r-;---,ISeQmento QT

I "ntervalo QRSI
H-
B -H" Portões de s». Bomba de 'tf Portões.de o' "Hinqed-lid"
~
Ilntervalo_QT
.L Jl ii. sódio' '<Y sódio J"t cálcio
I . J' .
ou ~ Figura 43.7 -; (A e B) Fases de potencial de ação cardíaco rela-
• Intervalo i
Imm T.
·t l~ cionado aos eventos iónicos. Os juntamentos do potencial de
o 0,2 0.4 0.6 0.8 0.045 ação podem ser compreendidos levando-se em consideração cinco
Tempo (s) correntes: corrente rápida interna de Na', corrente lenta interna
de Ca2> e as três correntes externas de K> (lx;-retificadores inter-
Figura 43.6 _ Registro do ECG normal' nos, Ito-transitório externo, IK retificador tardio)S
 412 • Tratado de (IInica Médica

a primeira deflexão negativa após uma positiva, onda S. Uma

>.§. +20 segunda deflexão positiva após uma onda S, onda R' (por
\O 1"- exemplo. padrão clássico do bloqueio de ramo direito - RSR').
O ..
C!
..õ -, As de flexões com amplitude superior a 5mm são designadas
'<: ..
E -20 TRC
u- E
por letras maiúsculas e as com amplitude inferior a 5mm por
LLl
ti) -40
s'" PRA \~~z letras minúsculas (por exemplo. onda q do início do complexo
QRS normal em V6).
~c
1\ ~
-60
..
Õ -80
e,
A despolarização ventricular inicia-se pela ativação do lado
esquerdo do septo interventricular, provavelmente em virtude
I--
-100 da curta extensão do ramo esquerdo e pela distribuição em leque
o 50 100 ISO 200 250 300 das suas ramificações desse lado. ativando maior número de
Tempo (ms)
células miocárdicas ordinárias por unidade de tempo. Dessa
forma, a fase inicial da despolarização ventricular está dirigida
Figura 43.8 - Relação entre o potencial de ação transmembrana
da esquerda para a direita no plano frontal e para frente no
de uma fibra e sua excitabilidade; PRA = período refratário ab-
soluto (ausência de resposta); PRR = período refratário relativo plano horizontal. responsabilizando-se pelo registro da onda
(resposta dependente da intensidade do estímulo); PSN = perío- ,. de VI e pela onda q de DI, aVL, V5 e V6 (Fig. 43.10). A
do supra normais; TRC = tempo de recuperação completa seguir, acontece ii despolarização simultânea dos ventrículos
direito c esquerdo, que é dominada pelo ventrículo esquerdo.
pelo fato da massa ventricular dessa câmara ser consideravel-
D2. aVL, aVF e de V3 a V6e negativa cm aVR c, dependendo mente maior que a do ventrículo direito. Assim, o restante da
do eixo clétrico (acima de +30°). cm D3. Habitualmente, tem despolarização dirige-se da direita para a esquerda no plano
duração de 0.06 a 0.09 segundo cm crianças c de 0,08 a O, II frontal e para trás no plano horizontal. Esse padrão de
segundo cm adultos. t\ amplitude varia de 0,25 a 0,30mV (2,5 despolarização acarreta o registro de onda negativa (onda S)
a 3ml11)cm D2 e o eixo elétrico, no plano frontal, varia de -300 profunda em V I e onda amplamente positiva (onda R) em V6
e +90° (Fig. 43.9). (Fig. 43.10). As derivações intermediárias, V2- V5, mostram
O intervalo entre a onda P e a segundo registro identificável aumento relativo de ondas R e diminuição de ondas S em torno
(complexo QRS) é denominado intervalo PR. Esse intervalo da face anterior do tórax da direita para a esquerda. A deri-
mede o tempo necessário para: condução intra-atrial, condu- vação precordial que registra ondas R e S com amplitudes
ção através do nó t\V (com o atraso usual de 0.07 segundo) e semelhantes é denominada ZOIlO de transição (V3 ou V4).
condução pelo feixe de His e seus ramos. A duração mínima
No plano frontal, II morfologia do complexo QRS é extre-
para o intervalo PR cm crianças é de 0,09 segundo e, para
mamente variável e depende da orientação do eixo elétrieo.
adultos. de 0,12 segundo. Varia com a freqüência cardíaca,
Como já foi mencionado, normalmente o eixo elétrico do com-
com a idade e com o tônus autonôrnico. O valor máximo para
plexo QRS varia de -30° a +100°. Quando o eixo elétrico do
adultos é 0.20 segundo. A porção isoelétrica do intervalo PR.
complexo QRS encontra-se além de -30°, caracteriza-se o desvio
oU seja. o segmento PR. corresponde ao tempo de condução
do eixo parti (I esquerda e, em contrapartida, quando se en-
através do nó AV c pelo feixe de His e seus ramos, após o
término da aiivaçâo do átrio esquerdo. Durante esse período, contra além de + I 00°. caracteriza-se o desvio do eixo para a
rambcm ocorre a rcpolnrização atrial (Ta), mas normalmente direita. Denomina-se eixo indeterminado quando as seis deri-
tem amplitude muito baixa para acarretar qualquer registro vações dos membros registram deflexões bifásicas (QR ou RS).
no ECG convencional, com exceção dos casos de pericardite A duração do complexo QRS varia de 0,05 a O, 10 segundo
aguda ou infarto atrial cm que se torna aparente. em crianças e de 0,08 a O, I O segundo em adultos. Da mesma
O segundo registro identilicávelno ECG é o complexo QRS, maneira que para li onda P, a duração do complexo QRS tende
que representa ti despolarização ventricular. Como a massa a aumentar com II diminuição da frequência cardíaca. Também
muscular dos vcntrlculos é maior que a dos átrios, normal- aumenta com O envelhecimento, mesmo sem modificação da
mente o complexo QRS tem amplitude superior ao da onda P. freqüênciu cardfaca, com os incrementos da superfície corpórea
Os padrões do complexo QRS são designados pela composição ou, mais diretarnente, com os aumentos de tamanho do coração
das diferentes ondas. ou seja, a primeira deflexão negativa e atrasos da condução intraventricular. Como já foi mencionado.
é denominada onda Q. a primeira deflexão positiva, onda R, e a morfologia e a amplitude do complexo QRS é extremamente
variável, sendo influenciados por diferentes fatores cardíacos
(doenças infiltratlvas do miocárdio e derrame pericárdico) e
P

V1
(1)
g'-..../ c- V1
(1)
0'-..../ c J_ R
(2)
r 1
.fi .-- liq 1r
r
2 q
. . (1)
V6
V
S •
(1)
V6
t==:::::~~PL===~'~. O,02S-: (2)

~ .. O,03s - - -,[1
======::::;AüEdi Figura 43.10 - Representação esquemática da despolarização
O,09s ventricular por dois vetores seqüenciais representando a ativa-
ção septal (esquerda) e da parede livre do ventrículo esquerdo
Figura 43.9 - Onda de ativação atrial (onda P). O átrio direito é (direita). Ilustra-se a morfologia do complexo QRSgerada a cada
o primeiro a se ativar, vindo a seguir a ativação do átrio esquerdo! estágio da ativação nas derivações} V1 e V6
 Doenças Cardiovasculares • 413

extracardlacos (derrame pleural, pneumotórax, enlisema, hipo- PRINCIPAIS ALTERAÇOES DO nETROCARDIOGRAMA

tlrcoidisrno e obesidade).
Após o complexo QRS registra-se nova linha isoelétrica.
denominada segmento ST, uma vez que não ocorre qualquer
diferença de voltagem expressiva no coração. O ponto de junção
entre o final do complexo QRS e o início do segmento ST é
denominado ponto J. Na maioria dos casos, não há um limite
nítido entre o segmento ST e onda T, ambos representando
partes do processo de repolarização ventricular que se inicia
no ponto J e termina na porção final da onda T.
A onda Trepresenl3 3 repolarização ventricular. Como a repo-
larizaçâo Je diferentes porções dos ventrículos direito c esquerdo
acontece de maneira mais betcrogênca que a dcspolarizaçâo, acar-
retando o registro de ondas T mais largas e de menor nmplitude.
ou seja, usualmente abaixo de 6mm. Tem morfologia arredondada
e assimétrica. sendo a primeira porção mais longa que ti segunda,
Habitualmente. a deflexão da onda T rem a mesma dircção que
O complexo QRS, ou seja. em várias derivações os doi), fenômenos
registramdcflcxõcs positivas. Em indivíduos normais. porém vago-
tônicos e com bradicardia sinusal. é possível observar () registro
de onda T amplas e pontiagudas nas derivações precordiais.
Mede-se o intervalo QT do início do complexo QRS 11porção
terminal da onda T. Esse intervalo corresponde 11duração total
da sístole clétrica ventricular, Varia inversamente com a fre-
qUênciacardíaca. ou seja. o intervalo QT aumenta com a dimi-
nuição da Ireqüência cardíaca. Para os limites de 45 a 115bpm
(batimentos por minuto). o. limites norrnniv dev-e intervalo
são 0,46 a OJO segundo. Habitualmente. utiliza-se a derivação
com a onda T de maior amplitude e limites nítidos (geralmente
V2 C V3). Com O auxilio da fórmula de üuzcu. calcula-se o
intervalo QT corrigido (QTc = K JI~-R).
Após a onda T, pode-se observar, principalmente nas deri-
vações prccordiuis V3 e V4. urna deflexão pequena e arredon-
dada, de baixa frcqüência, denominada onda U. TI.!Il1direção
semelhante 11da onda T. sendo positiva nas derivações dos
membros e precordiais e negativa em aVR. A amplitude é pro-
porcionai 11da onda T (5 a 25% desta). Sua gênese é centro-
versa.mas pode estar relacionada a pós-potenciais do miocárdio
ventricular ou 11repolarização das fibras de Purkinje.
VARIAÇOES DO PADRÃO NORMAL
Na infância é COI11UIII encontrar-se inversão da onda T nas deri-
vações prccordiais direitas (V I e V2, podendo chegar até V4).
Bsscpadrão pode persistir até a idade adulta, caructcrizando a
11crsislDIlc/ado padrão juvenil. Às vezes, a inversão da onda T
podealcançar até 5111111. sem qualquer sinal de cardiopatia. É mais
comum cm mulheres do que em homens e em negros mais do
que cm outros grupos étnicos e sociais. Alguns indivíduos nor-
maisapresentam discreto grau de elevação do segmento ST. prin-
Sobrecarga de Câmaras
É oportuno lembrar que o ECG não é um método de imagem
e, por isso, não é adequado usar termos como hipertrofia e/ou
dilatação de câmaras cardfacas. Obviamente. um método de imagem
como a ccocardiograün é mais adequado para identificar para essas
alterações, além de ter maior sensibilidade e especificidade.
A Figura 43.11 ilustra as principais alterações clctrocardio-
gráficas relacionadas às sobrecargas a/riais, em que o substrato
anmômico pode ser II dilatação, a hipertrofia, o aumento do cstressc
sob a parede dos ~trios clou alterações da condução interatrial.
Sobrecarga Atrial Esquerda
A sobrecarga utriul csqucrdu (SAE) caractcri/a-se pelo aumento
da duração (> 0, II segundo em adultos e > 0,9 segundo cm
crianças). avaliada preferencialmente em 02. Pode-se idcnti ficar
entalhe dessa ondu em O I e 02, tornando-a bffida. Em V I,
evidencia-se onda P bifásica, cm que o componente negativo
terminal é profundo (2: Imm), com aumento da duração (> 0,04
segundo). Desvio do eixo elétrico da onda P para a esquerda
no plano fron 1<1 I (Fig. 43.12).
Sobrecarga Atrial Direita
Onda P pontiaguda. com aumento da amplitude (> 2,5mm) em
D2. 03 e aVF e com duração próxima do normal « 0,11 segundo).
denominada P pulmonale (Fig. 43.13). Em V I, V2 e V4R, obscr-
vá-se aumento da deflexão positiva inicial (> 1,5mm). Pode haver
desvio do eixo elétrico da onda P para a direita 110 plano frontal
(;:::+~OO). Além disso, existem sinais indirctos da sohrccurgu
airial direita (SAD), constitufdas principalmente por alterações
do complexo QRS: a) complexo qR na derivação V I c b) dimi-
nuição da amplitude do complexo QRS em V I, com evidente
aumento desse complexo em V2 (sinal de Pcãaloza e Tranchcsi),
Sobrecarga 8iatrial
Onda P de grande amplitude (> 2,5mm). principalmente à custa
~a primeira porção, e com aumento da duração (> 0, 12 segundo).
As vezes. identificam-se sinais de SAE. com desvio do eixo c16-
trico para a direita (> +80°). Nas derivações precordiais. pode-se
encontrar onda p ampla e pontiaguda em V I e V2 (SAO). al-
gumas vezes com pequena fase negativa e onda P cntalhndn e
com duração aumentada em V3. V4 e V5.
seiA
SAE
01 AE AE ,
,

-
01
cipalmente nas derivações precordiais. A elevação do segmento , ir- 1'\
STcom concavidade superior, geralmente acompanhada de en-
talhes na porção descendente da onda R, ondas Q profundas e
estreitas nas derivações precordiais esquerdas, ondas T simétri-
-
AE
"CLI:\
,
..,
I- ,
,
- ""
,,

"
case amplas e, evernualmente, invertidas, além de baixa íreqüência
cardíaca.Recebem a denominação de repolarização precoce. Sua
importância re ide no diagnóstico diferencial clctrocardiogrdflco
de alterações relacionadas à isquemia. O padrão SI. S2, S3 pode
Vl AC

I\.
,,
,,

-
IAE
v'lr
1\
\.
/
.. ,,
,,

ser encontrado em adulros jovens e saudáveis e caracteriza-se AE

pelo registro de onda S na, derivações inferiores (O I, 02 e OJ. A B AE

mas a onda S em 02 é maior que em 03) e onda R terminal em

aVR, secundário ao atraso da condução na divisão superior do
ramo direito. Ainda. em indivíduos normais, também é possível
identificar-se o padrão rSr' em VI. em que o complexo QRS tem
duração inferior a 0.10 segundo, amplitude abaixo de 7mm c,
caracteristicamente. a amplitude de r' é inferior II de r ()U S.
Figura 43.11 - (A) Sobrecarga atrial esquerda (SAE).Onda P e seus
componentes: despolarizaçilo dos átrios direito e esquerdo. Segmento
PR = 40m5. Proieção da alça de P e de seus componentes nos três
planos de registro. (B) Sobrecarga bilateral (SBiA). Onda P e seus
componentes: despolarização dos átrios direito e esquerdo. Segmento
PR = 40ms. Projeção da alça de P nos três planos de registr05
414 • Tratado de Clínica Médica

02 SAD

.VF
VI
p

/ '\ ,, , 1\
1mm .:0, lmV
- 'ADI
,+_._'
,
VoE
,',
"
,
,
:
,,
"
-
/ \
,, ,,
'.
':
A B
VI V2 V3 V4 vs V6

Figura 43.12 - Sobrecarga atrial esquerda em portador (18 anos

de idade) de estenose mitral pura. A onda P é ampla e entalhada,
medindo 0,11 segundo de duração em 01. A distância entre os
dois ápices é de 0,55 segundo. O desvio de ÂQRS para a direita DI 02 03 aVR aVl aVf
evidencia sobrecarga da câmara ventricular direita. Onda P em 02
com 3mm de amplitude sugere átrio esquerdo do tipo hipertrófico'
r
I I ~
~m ..t:
Sobrecargas Ventriculares
Sobrecarga Ventricular Esquerda
- -
~
• Alterações do complexo QRS. -
- Aumento da voltagem do complexo QRS (critérios
mais comuns: R em V5 ou V6 + S em V I = 35mm, S VI
F~ V2 V3 V4 vs V6
em V I > 20mm. R em V6 > 20mm. R em V6 > R em c
V5, R em DI> 15111111, R cm aVL > 15mm e R em DI
+ S em 03 > 25ml11).
- Atenuação da onda q inicial das derivações precordiais
esquerdas.
- Aumento do tempo de ativação ventricular esquerda.
- Desvio do eixo elétrico do complexo QRS para a esquerda
com sentido anti-horãrio,
• Alterações do segmento ST e onda T.
• Inversão da onda U em derivações precordiais esquerdas.
• Sobrecarga atrial esquerda (Fig. 43.14).

Sobrecarga Ventricular Direita

• Desvio do eixo elétrico do complexo QRS para a direita
(> 90° em adultos e > 110° em crianças).
• Rotação do eixo elétrico do complexo QRS para a direita
em sentido horário.
• Alterações do complexo QRS em V I.
- Onda R ampla (padrões qR, rR e rsR').
- Complexos RS (padrões Rs ou Rsr').
- Complexos rS (rS ou rsr').
• Aumento da voltagem do complexo QRS (critérios mais
comuns: onda R em V I 2: 0.7m V, onda S em V 1 < 0.2m V).
rsr em V I > ImV. onda R em VI + onda S em V5 ou V6
> I.05mV. onda R em aVR > O.5mV e onda R em V5 e
V6 < O,5mV).
• Complexos RS ou rS em derivações prccordiais esquerdas.
• Síndrome SI. 52. S3.
• Alterações da repolarização ventricular em derivações
precordiais direitas (Fig. 43.15).
Sobrecarga 8iventricular
• Ondas R amplas em V5 e V6 com eixo elétrico do complexo
QRS desviado para a direita (2: +90°).
• Ondas R amplas cm V5 e V6 com ondas R amplas ou
padrão rSr' em V I e V2, especialmente se associadas a
sinais de sobrecarga biatrial ou ritmo de fibrilação atrial,
• Complexo QRS dentro de limites normais associado a
alterações da repolarização ventricular (depressão do
segmento ST e onda T negativa), principalmente se o
ritmo for fibrilação atrial.
Figura 43.13 - (A) Onda P normal e seus componentes: despola-
rização dos átrios direito e esquerdo. Intervalo PR= 160ms. Pro-
[eção da alça normal de P e de seus componentes nos três planos
de registro. (8) Sobrecarga atrlal direita SAO.(C) Onda P pu/mona/e.
Paciente com 60 anos de idade e portador de cor pu/mona/e
crônico. A onda P é pontiaguda em 02 (~mm de altura) e 03,
sendo de baixa voltagem em 01 (ÂP a +8~O). (D) Traçado de se-
brecarga atrial direitá. Atentar para a variação da morfologia
na derivação 02: ondas P de 7mm, no quinto e sexto batimentos
e de 3mm, no sétimo, oitavo e nono batimentos. Existe infrades-
nivelamento do segmento PR nas derivações inferiores determi-
nado pela repolarização atrial (Ta)S
• Onda S de pequena amplitude em V I com onda S profunda
em V2, com ondas R amplas em V5 e V6, desvio do
eixo elétrico do complexo QRS para a direita no plano
frontal ou morfologia SI, S2, S3.
.• Complexos QRS de alta voltagem em derivações precordiais
intermediárias, acompanhados de ondas R amplas cm
derivações precordiais esquerdas (Fig. 43.16).
Atrasos da Condução Intraventricular (Blol1uelos1
A denominação bloqueio de ramo. apesar de amplamente utilizada
na prática clínica, implica em erro comum de interpretação, ~
uma vez que encerra uma conotação definitiva da interrupção do ~
estímulo, quando na realidade o que ocorre é um atraso na ~
condução. Esse atraso na condução de graus diferentes acarreta ~
também diferentes alterações na morfologia e duração do com- )(
 Doenças Cardiovasculares - 415

plexo QRS. De acordo com esse raciocínio, torna-se dispensável

acaracterizaçãocomo completo ou iII completo, convenientemente
substituída por gralls leve. moderado 011 avançado,

Bloqueios de Ramo
Bloqueio do Ramo Esquerdo
• Grau avançado:
- Aumento daduraçãodo complexo QRS (2! 0,12 segundo).
- Ondas R alargadas e monofásicas. geralmente apre-
sentando entalhes e empastamentos em O I. V5 e V6
(clássico aspecto em torre).
- Ausência de ondas Q em O I. V5 e V6.
- Complexos QRS polifásicos e de pequena magnitude
(cornprcssos) em 02, D3 e aVE
- Aumento do tempo de arivação ventricular COI11 atraso
dadeflexão intrinsccóide de 0.1Osegundo em V5 e V6.
- Deslocamento do segmento ST e onda T na direção
oposta 11maior deflexão do QRS (fig. 43.17).
• Grau leve a moderado:
- Duração do complexo QRS entre O, LO c 0.12 segundo.
- Aumento da arivação ventricular com atraso do início
da deflexão intrinsecóide de pelo menos 0,06 segundo
em derivações precordiais esquerdas.
- Ausênciade onda Q em derivaçõesprecordiais esquerdas.
- Entalhe da fase ascendente da onda R em derivações V4R Vl V2 V3 V4 V5
precordiais esquerdas (Fig. 43.18).

Bloqueio do Ramo Direito Figura 43.15 - (A) SVD padrão sistólico. A morfologia R pura
com onda T negativa é observada de V1 a V6 (rotação horária
• Grau avançado:
acentuada pela importante SVD). (8) SVD padrão sistólico. Obser-
- Aumento da duração do complexo QRS igualou supe-
var o aspecto QR em V4R e V1 - inversão da ativação septai. A
rior H 0.12 segundo. pressão em ventrículo direito é de 98mmHgS
- As derivações precordiais direitas. principalmente V I.
mostram onda R' alargada e com [reqüência entalhada,
geralmente maior que a onda r inicial (rSR' ou rsR'). - Complexos QRS polifásicos (bi ou trifásico), de pequena
magnitude (compressos) em D2, D3, aVF e V2.
- Aumento do tempo de ativação ventricular com atraso
da deflexão intrinsecóide superior a 0,06 em derivações
_I precordiais direitas.
- Onda S alargada nas derivações DI, V5 e V6.
~- 1 - Onda T com direção oposta à deflexão terminal do
I-
complexo QRS (Fig. 43.19) .
• Grau leve a moderado:
F Y IC:: - Duração do complexo QRS entre 0,08 e 0.12s.
- Diminuição progressiva da onda Sem V2 quando se
comparam di [crentes traçados.
-
- [2 - Empastamento da onda S em V2.
- Registro de padrões rsr' ou rsR' em V2 e posterior-
mente cm V I.
"C - Onda T com direção oposta à deflexão terminal do
-\l3 complexo QRS (Fig. 43.20).

B!oqueios Oivisionais do Ramo Esquerdo

~ I r-
o ramo esquerdo inicia-se próximo ao ponto onde o feixe de His
f-- - emerge do corpo central fibroso e, após curta extensão, abre-se
num leque de fibras na superfície septal ventricular esquerda,
diduticamcntc subdividido em divisões anterior. média (scptal) e
~.yt" posterior (Fig. 43.21). Essasdivisões apresentamgrande variabili-
dade anatômica,o que provoca controvérsias quanto àsexpressões
11 clcrrocardiográficas do atraso de condução nessasestruturas.
Figura 43.14 - Ilustração de sobrecarga ventricular esquerda- Os critérios eletrocardiográficos dos bloqueios divisionais
padrãosistólico (Tipo 3). Observar a ausência de ondas Q em D1 estão resumidos na Tabela 43.2 e os respectivos traçados ele-
e aVLe de V3 e V6s trocardiogrrificos nas Figuras 43.22 a 43.24.
416 • Tratado de Clínica Médica

.-,..,- A isquemia e o infarto do miocárdio acompanham-se de

r- I
I
-t- +I
I
r--r-
r--rI-
alterações do segmento ST, da onda T e do complexo QRS.
A isquemia rniocárdica manifesta-se principalmente por alte-
r-- -
i .1.
f- r-I- 1-- - rações da repolarização ventricular, constituídas por depressão
[6. H...I
r--L I~ Ir-; horizontal ou descendente do segmento sr e inversão da onda T.
,_Lf:.
- ~ Normalmente, () segmento ST é quase isoelétrico, uma vez que
I - Ir
'~

r-
I
I--f-j as células miocárdicas sadias atingem aproximadamente o mesmo
I~ Q I '---'-'- potencial durante o início da repolarização, que corresponde
D1 D2 D3 aVR aVL aVF à fase de platô do potencial de ação ventricular. A isquemia
r- aguda e grave é capaz de diminuir O potencial transmembrana
I

m
1-- .I de repouso e de encurtar a duração do potencial de ação na
r-
r- f- área isquêmica. Isso acarreta um gradiente de voltagem entre
-,- I f- - I- as áreas isquêrnica e normal, criando uma corrente entre as
I
bcil:=
r- 'r ::::: - I
duas regiões, Essa corrente de lesão é registrada no ECG
convencional como desvio do segmento ST.
-- I -
-,
-= Ir--'
Quando a isquemia aguda for transmural, o vetor ST dirige-
1--
1-- f-f
'-'-
i I I
I I""
_!_j_
1--\ 'l...!I' se para as áreas mais externas (epicárdio), acarretando elevações
do segmento ST (Fig. 43.27). Nos estágios iniciais da isquemia,
V4R V1 V2N/2 V3N12 V4N/2 V5N/2 V6N/2 pode-se observar as denominadas alterações hiperagudas, cons-
tituídas por ondas T positivas e amplas sobre a área isquêmica,
Figura 43.16 - Tipo essencial de sobrecarga ventricular direita-
a alça de QRS orientada para trás e para a direita e complexos
rS de V3 a V6s
-rT - V
-r - t\
\
-I- -I!
Bloqueios Divisionais do Ramo Direito -I'-' ~~ :::: 1-=Ifr.. ~
..":.j
-I- ---
o ramo direito surge mais anteriormente no septo membranoso -r ---
distal, como continuação direta da porção penetrante do feixe I I
de His, posicionando-se ao longo da face direita do septo :- ~-
10_
ventricular. Após alcançar o músculo papilar anterior na ponta ;;?- 1
v-
i..-.
do ventrículo direito. ramifica-se também em três divisões: -r-r
anterior. média e inferior. -- r - r- -
Quando uma determinada área do ventrículo direito despo-
+= -I- -

r ~=
lariza-se mais tardiamente que o habitual, sem bloqueio do tronco -J, 1-- -1- 1

:2"
__ ...J
do ramo direito, a parte final da despolarização ventricular a\ F IVI
r. ~~ v
orienta-se mais para a direita que o normal, pelo fato de não ,
existir a oposição das forças do ventrículo esquerdo, Dessa V
forma, pode-se inferir que o bloqueio da divisão superior do I
I
I- I-I- -
ramo direito dá origem a forças anômalas dirigidas para cima -1--1-- I
e para a direita (padrão SI, S2, e S3) (Fig. 43.25) e o bloqueio -f-,-I-- I
I
da divisão inferior do ramo direito dá origem a forças anômalas
dirigidas para baixo e para a direita, muito semelhante ao blo-
:%t:::J::; :;;;1=11'-17::::: I-f-'" ,'--"'7
A
queio da divisão póstero-inferior (BDP!) do ramo esquerdo. Portanto,
"R
no ECG a onda R em 02 tem maior voltagem que cm 03 e
evidencia-se onda S empastada em DI. aVL, V5 e V6.
+
a
Associação de Bloqueios
T
Não é incomum o registro de padrões simultâneos de bloqueios r ' _, 11
intravcntriculares, O mais comum na prática clínica, tendo em 1-_ aVF
vista a sua alta incidência na doença de Chagas e nas doenças
degenerativas, que comprometem o sistema de condução, é a I ~:
associação de BRD com bloqueio divisional ântero-superior
!
(BOAS) (Fig. 43.26). .- I

B
ISQUEMIA E INFARJO DO MIOcAROIO
O ECG é fundamental para o diagnóstico da cardiopatia isquêrnica Figura 43.17 - (A) Bloqueio de ramo esquerdo clássico. O ritmo é
aguda e crônica. As alterações do traçado eletrocardiogrãfico sinusal, com onda P procedendo regularmente a ativação ventricular.
Complexos QRSespessados e alargados com 0,156 segundo de du-
dependem dos seguintes fatores relacionados ao processo ração. Onda R pura (sem onda Q e sem onda S) espessada e enta-
isquêmico: Ihada em D1, aVL, V5 e V6. Complexos do tipo rS em V1 e V2.
• Natureza (reversível ou irreversível, Ou seja, isquemia Segmento STe ondas T opostos aos complexos QRS.A positividade
inicial em Vl depende do predomínio da ativação da parede livre
ou infarro). do ventrículo direito e das porções baixas e direitas do septo. A
• Duração (agudo ou crônico). alça vetorcardiográfica orienta-se para a esquerda, para trás e ds-
• Extensão (transmural ou subendocárdico). cretamente para cima, com rotação horária na sua maior porção e
• Topografia (inferior, posterior, anterior ... ). com retardo evidente na sua porção média. A alça T opõe-se ao do
• Existência de alterações pregressas do ECC (atrasos de QRS. (B) Bloqueio de ramo esquerdo intermitente. Observar a mu-
condução, sobrecarga de câmaras, pré-excitação ... ). dança da morfologia das derivações D3 e aVfS

VS V6
Figura 43,18 - Bloqueio de ramo esquerdo de grau leve a mo-
derado,Sobrecarga ventricular esquerda. Complexos QRSde 0,10
segundo de duraçlio, com entalhe (V5) e espessamento (V6) do
ramo ascendente de R. O QTC encurtado e o infradcsnivelamento
sr
desegmento (côncavopara cima) estão relacionados com ação
digit~lica,Enfermo de 30 anos, como miocardite subaquda'
Quandoa isquemia aguda for snbendocárdirn, o vcror ST di-
rige-separao subcndocárdio e cavidade vemriculur (Fig. 43.27).
de maneiraque as derivações que exploram essa (ln'::I revelam
íntradcsnivclamcruo do segmentoST (Fig. 43.2~). Essas alterações
podemser rrunsitórias. como durante um episódio de angina
ouduranteo teste de e forço. ou mais duradouro. como na ano
sina in tável ou infarto do miocárdio em evolução (Fig. 43.29).
à inversãoda onda T. sem a associação de alterações do sego
menteST. constitui achado ine pecífico e deveser correlacionado
comos dados clínicos.
As alterações do complexo QRS. frequentemente acompa-
nhadaspor nltcraçõcs da repolarização ventricular, envolvem
a redução da amplitude da onda R e o desenvolvimento de
ondasQ. em decorrência da perda de forças clétricns da área
infartada.A onda Q patológica rem duração igunl 011 superior
a 0.04 segundo c suu profundidade t! igualou superior H UIll
quartoda umplitudc da onda R correspondente,
Do pOIHO de vi,w clctrocnrdiográflco. o, pacientes com
desconfortoprccordial I\quêmico. ou melhor. com ..Indromc
coronarinna aguda podem ou não dcscnvotv er elevação do seg-
mentoST. Grande pane do, pacicmc- que revelam elevação
dc\\c segmento acaba dcscr» olvendo infarta do miocárdia ('0111
ondaQc umapequenaminoria desenvolve iufano do ntiocárdio
sem onda Q. Em contrapartida. uquclcv que n110 desenvolvem
elevaçãodo segmento ST são portadores de angina instável ou
infano do miocárdio vem elevação do segmento ST, A maior
Ol~ aVR 1 r- VI r 4
~~~
92 aVl--- V2JJ
Figura43,19 - Bloqueio do ramo direito. ComplexosQRSespes-
sadose com0,131segundo de duração. Morfologia rsR'em Vl e
qRS,comondaSespessadae alargada em 01, aVl e V6. Observar
complexosQRScompressosem 02, 03 e aVFe o aspecto polifásico
emV2,O VCGmostra morfologia aberta no plano horizontal e
comrotaçãoantl-horarta em toda suaextensão. O atraso final de
conduçãoorienta-se para frente, para cima e para direita!
Doenças Cardiovasculares • 417
Figura 43.20 - Diagrama ilustrando as modificações pelo ramo
direito. (A) Complexo QRSnormal. (B) Diminuição da amplitude
da onda S. (C) A diminuição da onda S é acompanhada por
enfartamento no ramo ascendenteda onda. (D) Pequenadeflexão
r' e de minima duração. (E) Aumento da amplitude e do tempo
da deflexão R'. (F) A onda R' apresenta duração acima de 40ms e
com enfartamento. Bloqueio de ramo direito de grau avançado!
parte dos pacientes quedesenvolvemill/(//1O do tniocúníio .\'('111supra-
desnivelamento de ST não revela onda Q no ECG convencional.
1\ topografia da área infartada pode ser estimada pelo co-
uhecimento das áreasdo miocárdio exploradas pelas diferentes
derivações. Uma abordagem didática dessacorrelação encontra-
se na Tabela ..0.3.
Ramo
Fascículo
ãntero-
superior
A Divisão média Divisllo inferior
Figura 43.21 - (A) Representação esquemática do sistema de
condução atrloventricular, septo membrano (SM) e cúspides di-
reita e posterior da valva aórtica. A origem dos fasdculos do ramo
esquerdo ocorre principalmente na região do SM. Na região distal
do ramo esquerdo, podem-se definir os fasclculosanterior, médio
e posterior. São representados ainda a parte não ramificante do
ramo comum de His (região entre as setasidentificadas por 1,5 e
2mm) e o ramo direito. (B) A divisão ântero-medlat do ramo es-
querdo (m), mais que um verdadeiro fasclculo, é uma rede de
delgados filetes, que se origina de ambos os fasdculos anterior
(a) e posterior (p) do mesmo ramo e sedistribui no subendocárdio
do terço médio do septo. Outras vezes,constitui um fino fasdculo
que nasce do tronco do ramo esquerdo, da divisão anterior ou
posterior, ou de ambas, ramificando-se com a porção média do
septoe região parasseptalanterior da cãmaraventricular esquerda.
RD = ramo direito; RE = ramo esquerdo!
 418 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 43.2 - Critérios diagnósticos dos bloqueios divisionais do ramo esquerdos

\O --------------------------------------------------------------------------------------------~
CRITÉRIOSDO ECG BOAS BOPI BOAM :.
O
,< --------------------------------------------------------------------------------------------~
Oura~Ao ~ 120ms S 120ms S 120ms
U" SÁQR5(PF) -4Soe-ll0· +800 e +110· Normal
l.I.l TAV i!: 4Sms R-aVL S-03 R-V2
~
Morfologia em DI e aVL QR rS Normal
Morfologia em 02, 03 e aVF rS (S3 > 52) qR (R3 > R2) Normal
Morfologia"em V2 e V3 Normal Normal qR (R2 > R3)
Amplitude S3 i!: ISmm R3 i!: ISmm R-V2 i!: 15mm
Expressãodo fenômeno elétrico Plano frontal Plano frontal Plano horizontal
Rela~Aotemporal entre as r-03 é mais precoce que r-02 q·03 é mais precoce que q-02 Rotação variável
derivações 02 e 03 (rotação anti-horária) (rctação horária)
Relação temporal entre as RaNUmals tardio que R-V6 5 aVL mais precoce que V6 R-V2 mais precoce que R-V3
derivações aVL e V6N2 e V3 (rotação antl-horãría) (rotação antl·horária ou horária)
aDAM = bloqueio da divisAo ãmerc-medlall, BOAS = bloqueio da divisão ãntero-superior; BOPI= bloqueio da divisão póstero-Inferior; TAV = tempo de
atiVCl(aOventricular

Com ti evolução da doença. as nltcraçõcs hiperaguda da

onda T e o supradesnivclnmcnto do segmento ST. após um
período de várias horas ou dias. começam a regredir, sendo
substituídas pela inver ão da onda T e. em alguns casos. por
ondas Q. Por sua vez. pode regredir após dias ou semanas ou
persistir indefinidamente. Da mesma forma e com ampla varia-
ção. as alterações do complexo QRS podem regredir ou também
persistir indefinidamente. A normalização completa do ECG
pode ocorrer após infartos de pequena extensão e com a melhora
da fração de ejeção ventricular esquerda c da movimentação
regional da parede.

Al TERAÇOES PROVOCADAS POR DROGAS.

Figura 43.22 - BOAScom ÁQRS a .600 , QRS = 0,10 segundo.
Valores iniciais orientados a +1200 (q, r1). Ondas S profundas em
02, 03, aVF,V2 a V6. Alça orientada para cima, para a esquerda
e para trás, com rotação anti-horária nos planos frontal e horizon-
tal. Alça de T arredondada, indicando alteração da repolarização
ventricular. Paciente com 35 anos de idade, portador de estenose
subaórtka!
01 02 03 aVR aVL aVF Vl V2V3 V4 V6
Figura 43.23 - Hemibloqueio posterior e bloqueio completo
do ramo direito. Paciente de 38 anos de idade, portador de
cardiomiopatia crónica chagásica. Complexos QRS tipo qR (com
onda R de 16mm) em 03 e rSR' em V1. QRS= 0,13 segundo Ob-
servar a rotação horária no plano frontal da alça de QRS,sua orien-
tação para baixo e predominantemente para a direita. Porções
finais retardadas e dirigidas para frente!
DISTORIIOS MElAI Ou CDS E DOS EUTROUTOS
Além das diferentes alterações do cgrnento ST e da onda T que
fazem parte da variação do normal. várias drogas e alterações
mctabõlicas e dos eletr6litos também podem ter o mesmo efeito
e estão resumidas na Tabela 43.4 (Figs. 43.30 e 43.31).
M(TODOS DERIVADOS DO ElElROCARDIOGRAMA
Vetorcardlograma
o vctorcardiograrna (VCG) espacial é a figura tridimensional
correspondente aos efeitos elétrieos das forças vetoriais que
se desenvolvem durante a despolarização e a repolarização dos
átrios e ventrículos (ECG espacial). Inicia-se no ponto de origem
E (centro elétrico do coração ou ponto de origem aparente das
suas forças elétricas) e. em seguida, descreve uma curva no
espaço, geralmente arredondada e sem variações bruSCIISda
direção. voltando ao ponto ele partida.
Na tela elo vetorcardiógrafo. observam-se os movimentos que
o feixe dos raios catódicos sofre sob li influencia das variações
de potencial da distintas partes da superfície corpórea, durante
U atividudc elétrica cardíaca. As curvas que se inscrevem na leia
podem ser regi tradas por processos habituais e representam
as projeçõcs nos planos ortogonais: frontal, horizontal e sagital,
da figura tridimensional que é o vetorcardiograma espacial
(Fig. 43.32). Nesses planos. podem-se observar trê curvas
ou alças distintas: uma menor. correspondente à despolarização
atrial (alça de P): outra de maior magnitude, relacionada à
despolarização ventricular (alça dc QRS) e uma de tamanho
intermédio, que corresponde à repolarização ventricular (alça
de T) (Fig. 43.33).
 Doenças Cardiovasculares • 419

Figura 43.24- Bloqueio da divisão ántero-

medial do ramo esquerdo e infarto septal
eanterior. Presençade ondas Q patológicas
de V1 a V5 acompanhadas de ondas R de
grande amplitude de 30mm em V2 e V3.
Observar a baixa amplitude dos comple-
xos QRSno plano frontal devido à per-
pendicularidade do fenômeno elétrico.
Pacientede 56 anos de idade, portador de
coronariopatia (comprometimento da ar-
téria descendente anterior). Alça de QRS
anteriorizada de rotação horária. Ausên-
ciade forçasseptais e alça de repolarização
ventricular orientada posteriormente!
~
00
'"~

A descrição dos aspectos vctorcardiográficos das diferentes

a~~1
cardiopatias foge ao escopo desse livro. mas pode ser encon-
Irada em detalhe na pri rnei ra referência desse capítulo.

Eletrocardiograma de Esforço ou Teste Ergométrico

o ECG de esforço pode ser realizado com esteira monitorada
ou bicicleta crgornétrica. Existem \ ãrios protocolos de esforço
para a realização desse teste. ma-,o m a il> comum é ()protocolo
de Bruce, que aumenta a \ clocidadc e a elevação da e tcira a

IT,:r ,m
cada 3min até atingir a frcqüência cardíaca submáxirna (220
- a idade do paciente) ou desencadear vinromas ou alterações
elctrocardiográfieas de isquemia. Monitorarn-sc. pelo menos
duas derivações do ECG.
Constitui o exame não invasivo mais urilizudo para avaliar V1
pacientes CUIl1 desconforto prccordial sugc-rivo de isquemia
miocãrdica. A base teórica para C~'oC exame é que. durante o Figura 43.26 - Bloqueio do ramo direito associado a bloqueio
exercício, ocorre aumento da demanda de oxigênio para os da divisão ãntero-superior do ramo esquerdo!
músculos esqueléticos que estão em ntividadc c. frente a esse
aumento de demanda. desenvolve-se aumento da frequência
cardíaca c do débito curti (aco. N O~ portadores de doença das Lcs30subcndocárdlcB:
Deplessao do sr

\\ () sr/)

A
~-C sr

02 aVL

~-r--t('

Figura 43.27 - Padrões de corrente de lesão da isquemia aguda.

Figura 43.25 - Bloqueio da divisão superior do ramo direito: a
onda 5 em D2 é maior que em D3. Registra-se S empastado em
D1, aVL e V5 e V6. O VCG mostra retardo final orientado para
trás e para cima!
Com a predominância de isquemia subendocárdica (A), o vetor ST
resultante é dirigido para as camadas internas do ventrículo
comprometido e para a cavidade ventricular. Dessa forma, as de-
rivações sobrejacentes registram depressão do segmento ST.Quando
a isquemia envolve a camada ventricular mais externa (8) (lesão
epicárdica ou transmural), o vetor ST é dirigido para fora. As deri-
vações sobrejacentes registram elevação do segmento ST.A depres-
são reciproca do ST pode aparecer nas derivações contralaterals'
420 • Tratado de Clínica Médica

~ t- I I
tq f-l--
I
:- --r

I, I-L~1" =-v - 02
A..
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ro3 ~I F 1 011._:-
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LJl - ~ ~.: _. ~" ......
.11+:.:-1-.1-4
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Figura 43.28 - (A) Corrente de lesão subendocárdia em crise aguda de insuficiência coronariana. Vetor de lesão orientado a ·150-
(desnivelamento minus de ST em 01 e 02, positivo em aVR e ausente em 03) e para trás (desnivelamento minus de V2 a V5). Forte
crise de angina pectoris. Suspeita clinica de infarto subendocárdio. Não há evidências de necrose miocárdica ao ECG. (8) Mesmo
paciente 40min após - apenas alteração da repolarização ventricular!

Figura 43.29 - Traçados eletrocardiográ·

ficos de V1 a V6 realizados em duas situa-
ções diferentes. (A) Na vigência de dor
precordial e antes da infusão de estrepto-
quinases, observa-se discreto supradesnive-

.-
lamento do segmento STde V3 a V5e ondas
T amplas e pontiagudas de V2 a V6 (alte-
rações hiperagudas). (8) Realizado após a
infusão da estreptoquinase e sem dor. ob-
Pós-estreptoquinase sem dor serva-se a regressão das alterações~

artérias coronárias, o aumento da demanda de oxigênio para Alterações prévias do ECG podem dificultar a interpreta-
o miocárdio não pode se alcançada pelo aumento do fluxo ção do teste de esforço, como por exemplo sobrecarga ventricular
sangüíneo coronariano. Consequentemente, desenvolve-se esquerda, bloqueio do ramo esquerdo, síndrome de WolfT·
isquemia miocãrdica, que por sua vez pode provocar dor torácica Parkinson-White e a utilização crônica de alguns medica-
e alterações características no ECG (Fig. 43.34). mentos (Tllhcla 43.4).
Além da avaliação de pacientes com desconforto precordial
para o cst abelecimento do diagnóstico de doença das artérias Monltoração Ambulalorlal do
coronárias, o teste de esforço também é utilizado para avaliar
o prognóstico e capacidade funcional de pacientes com angina EletrocardlOgrama ou Holler
crônica estável ou após infarto do miocárdio para a detecção A rnonitoração ambulatorial do ECG (HoIter) é um método diag-
de arritmias cardíacas induzidas pelo esforço e/ou isquemia nóstico não invasivo amplamente utilizado para detectar alte-
após procedimentos de revascularização miocárdica.

TABELA 43.3 - Correlaçãoentre a topografia da área infartada -

- -
e as derivações eletrocardiogrâflcas
TOPOGRAFIA DA ÁREA DERIVAÇOES QUE REGISTRAM
lN FARTADA ALTERAÇOES NO ECG
v,F-
Inferior 02,03 e aVF
5eptal V1 eV2
Anterior V3 e V4
Àntero·septal V1· V4
Anterior extenso 01, aVL, Vl· V6
Lateral 01, aVL, VS e V6 -
Lateral alto 01 e aVL ~-1"-- Ir I,.. I-
,.,_
Posterior (freqOentemente
associado a infarto do
Onda R ampla em V1
A '" -
Figura 43.30 - (A) Sinais de
miocárdio inferior ou ação digitálica e morfologia em
lateral) colher do segmento STe T. (B)
Ventrículo direito 5upradesnivelamento do segmento O comprimido do digitálico ao
(freqüentemente 5T em V1 e também em V4R cair no ramo descendente da
- s onda R parará na colher
associado a infarto do lN.-
miocárdio inferior) B or M
 Doenças Cardiovasculares • 421

OOf_lfttm;mm=t
01 02 03 aVR aVl aVF

I•••
V1 V2 V3 V4 V5

Figura 43.31 - Ação quinidínica em paciente de 52 anos, apre-

V6

A
sentando dupla lesão mitral. No traçado anterior havia sido re-
gistrado fibrilação atrial que reverteu ao ritmo sinusal após o
uso da quinidina' 1 .~ :A! _iA
IV

d; r
1-' \2
PF:
PS
1l\tT '-\ h- ~'\
iV ~ i- i' k> lt'

~
.,
0 -~'-'Pd
Figura 43.32 - Alça espacial
C3 i\ 3 +-
da ativação ventricular nor- 1- "
'f C
.;..
mal esuasprojeções nos três ~~ -. ~
planos:frontal (PF), horizon- : -: i
tal (PH) e sagital (PS)S
w. ~-----'
.~ ..
JR 1 1-' • It -+
1\4H
.,...
~1L .]1..... IA. J
f-tt -ri- ~V -1 T
1-'-. H- ,
-----_ 'ã IL J V5
;L
, ,,",,, i Jl
=1,
tff~
.'
Figura 43.33 - Projeção -, 2 Y 'Y
horizontal das curvas re- /
presentativasda ativação R=! ,
amai,ativaçãoventricular /
l-, t
(vetores1, 2 e 3) e repola- /
- ~- ~. ~f-F::\
rizaçãoventriculars (AD =
átrio direito; AE = átrio B
~------ I :!
esquerdo)
I-
TABELA43.4-Alterações do ECGprovocadas por drogas, distúrbios
metab61icose dos eletrólitos
c
)-

II -

Hipercalemia Leve a moderada (K+ = 5 - 7mEqlL)

OndasT amplas,pontiagudas e de baseestreita
=
Grave (K' 8 - 11mEqlL)
Alargamento do ORS,prolongamento do
segmento PRe desaparecimento da onda
P.Nos casosainda mais graves o traçado
do ECGassemelha-sea uma onda senoidal
Hipocalemia Depressão do segmento ST,achatamento
da onda T e onda U positiva e ampla
Hipercalcemia Diminuição do intervalo OT em decorrência
do encurtamento do segmento ST
Hipocalcemia Aumento do intervalo OT devido ao
prolongamento do segmento ST.com
onda T de duração normal
Oigitálico(Fig. 43.30) Depressãodo segmento ST,achatamento ou
inversão da onda T, diminulção do intervalo
OT e aumento da amplitude da onda U
Quinidina(Fig. 43.31) Prolongamento do intervalo OT, devido
principalmente ao aumento de duração da
ondaT,que seencontraachatadaou invertida
Antidepressivos Aumento do intervalo OTc, alterações do
triddicos segmento ST e onda T. aumento da
duração do complexo ORSe taquicardias
supra e ventriculares
Lesãodo sistema Ondas T invertidas, profundas e alargadas
nervosocentral e com aumento do intervalo OT
(hemorragia intracerebral, tumor)
Figura 43.34 - (A) Teste ergométrico com resultado positivo
pela presença de infradesnivelamento de 4mm e do tipo hori-
zontal em D2, V3, aVF, V5 e V6. O ECG pré-exercicio encontra-
se à esquerda. (81) Teste ergométrico positivo em paciente de
51 anos de idade na fase de recuperação. (C) Desenvolve arritmia
ventricular tipo flutter ventricular e remissão espontânea!
rações elérricas episódicas e/ou transitórias (arritmias cardía-
caso isquemia miocãrdica e atrasos da condução atrioventricu-
lar) por um período de tempo prolongado. O ECO é registrado
de forma contínua por 24 a 4Rh por um gravador portátil, conectado
fi duas ou três derivações torácicas. O registro é ulteriormente
revisto e impresso para análise detalhada das alterações.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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2. GOLDBERG. A. L. Clinicul Elmol'/lI'dio/lwJI"Y: lt .,i"'J1llfitd "1'1'((/(,('''.6. ed. SI.
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S50 Paulo: Roca. 200 I.
422 • Tratado de Clinica Médica
CAPiTULO 44
Princípios de
Eletrofisiologia e
Estudo Eletrofisiológico
Márcio Jansen de Oliveira Figueiredo
o coração é um órgão complexo que. por meio de tuividndc clé-
trica coordenada. consegue impulsionar o sangue por todo o
corpo sob situações e condições variada ... Existem mecanismo
elétricos que garantem que essa atividade 'c faça ritmicamente.
cm perfeita harmonia entre a contraçâo dos átrios e dos ven-
trículos. em média 80 vezes por minuto. 2-lh por dia. 365 dias
no ano. até o fim da vida. Infelizmcntc. e se isterna às vezes
falha. condição essa conhecida como arritmia. E o curioso é
notar que os rnecani mos responsáveis pelas arritmias estão
juxtamentc relacionado com os que garantem a arividadc elétrica
normal. Conhecer o rnccani mo d:l<;arritmia passa. portanto. por
saber como é a fisiologia elétrica normal do miocãrdio.
CANAIS IONICOS E 6AP JUNeT/ONS
Duas cstruturav proréicav, 0' canais iônicos c a!> gllJl junctions,
têm rido \ua imponância reconhecida na gêne'c ou na manutenção
de divcrvav arriuniav,
(h canai, iônico e tão localivadov na membrana celular. e
,;10 rC'!lnn,á\ci<; por controlar o nU\O de Ions (principalmente
sódio. potá'l-io c cálcio) por meio de sua csmnurn, É o fluxo
dc).loc).Ions. c o seu equilíbrio. que geram as diferenças de
porcnciab, cléiricos responvâvciv pela :llivnção elétrica e con-
trllçi'io do miocárdio. asxirn C()lIIU sua recuperação. Há vúrio»
tipos de canais descritos, e cada um tem uma característica de
resposta.
O papel dessus estruturas em arritmias é bem conhecido.
por verem local de ação da maioria da, drogas aruiarrümicas.
I) cntanto. o'>conhecimento' rcccntemente adquiridos. prin-
cipalrnente no campo da genética. demon tram que há pato-
logia~ rcl:lcionada, com defeito). na c truturJ protéica dos ca'l:Iil>.
E~loc:,defcito, podem gerar a pcrda ou a redução da função.
c CI1l uutra, ,ituaçõc!> (mcnos comun).) pode havcr aUlllento
na fun,ilu do canal. Em amba~. pode ser criado Ulll cstlldo
clétrico que favorece o aparecimento ou I11lHlutenç:iode arritmias.
O~exemplos mais conhecidos des~ns chllllludas c(/"a[ofJfllia.\·
são a ).índromc do QT longo congénito c a :.índromc de Brug:,da.
Recentclllcntc tem ido n..conhccido u papel da ...gap jlll,cl;m,s
na elctrtlli,iologia cardíaca. I~"a, c'tnllura". :.ituada), no discos
intcrcalare,. permitem a pa"agem de íon' de um miócito para
outro. facilitando u condução clélrica pelo coração. O intere sc
nelo'C~ canai\ tem aumentado com a comprovação de que :1'
protc{nu, que o). cOlllpõcm. a conexina).. apre entam pecu-
liaridadc:. na :.uu diMribuição e pacial nos :ítrios e ventrículo.
c por uprcloentar uma taxa de renovação rápida. poderin cxplicar
algumas variaçõcs no componamento d:1atividlldc clótric:l em
situaçôes como. por exemplo. isquemi:1 miodrdÍl.:a.
ORIGEM E PROPAGAÇIO DA ATlVIDADE nlTRICA
NORMAl DO CORAÇlo
O). rnecani ..mos complexos que envolvem a despolarização e
n rcpolarização do miocárdio normal serão descritos de ma-
neira ...irnplificuda a seguir. c estão demonstrados lia Figura
~4. I. Tal descrição vil.a csqucrnat i/:tr o comporuuucnto da,
diferentes c mais importantes correntes iônicns, o que ~cr~
importante para a compreensão dos mecanismos básicos d:t~
urritmiav,
II. arivação normal do coruçilo M! d:í IIU nõ sinusul, estrutura
que possui células com cnpncidude de dcspolnrização cspon-
tânen. II. nrivnção de-va .. células começa pela entrada gradual
de ódio. E"'e mm imento iônico fal. com que o potencial de
rcPOU'1Ifique menos eletricamcntc negativo (inclinação da fa'e
~ dll potencial de a 50). Quando o potencial atinge um limiar,
ocorre a abertura de canais de cálcio. que provocam o rápido
influxo desse ion. levando à dcspolurizução da célula. E~t3
retorna ao seu estado elétrico basal atl'llv6s da sard:1 de ponissio
por canais específicos. Essa cupacidade de início espontâneo
da despolarização é chamada de automatismo. No caso dos
marca-passos natural c c comportamento é normal (chamado.
portanto, de automatismo normal).
A Ireqüência com que as células do marca-passo natural
do nó vinuval se despolarizam depende do potencial diastólico
mávimo. do potencial limiar c da inclinação da fase 4 da
despolarização. Esses fatores sofrem influência extrínsecas. corno
a do sistema nervo o autónomo. Em um coração normal. a Ire-
qüência de de polarização do nó sinusal é superior no de Olltra~
células dotada. de capacidades automáticas. Daí ser essa cs-
trutura o marca-passo natural do coração,
II. ativação d:b outras célt,ltl!>do miocãrdio. que normalmente
não PO"UCIll capacidades uutomriticas, 'c inicia pela entrada de
pequena quantidade de cálcio e sódio no meio intracelular.
ntruvés d:l., K(/I' junctions. Esse movimento iônico [:1/. COIII
que o potencial de repouso da célula se modifique ligciramcnre.
o que é suficiente para provocar a abertura do~ caunis rápidos
de ,ódio. que leva à dcvpolarivuçâo. Uma vez ocorrida u dcv-
polariznção. :I célula permanece nesse estado (fase de platú)
pelo cquilfhrin de cargas obtido com II saída de pot~).~io e
entrada de cãlcio na célula. Finalmente. COIll a saída de uma
grande quantidade adicional de poulssio por meio de canais de
crivação tnrdia. a célula retorna no seu potencial de repouso.
MECANISMOS BAslCOS DAS ARRITMIAS CAROIACAS
De maneira didática. pode-se dividir os mecanismos básicos
rcspon ..á, eis pela. arrltmias cardíaca .. como sendo decorren·
te do inicio ou da condução anormal do estímulo elétrico.
Anormalidades no Inicio do Impulso
Ne)...a categoria. 50 agrupadas anormalidades do 3utomlltbmo
e situuçõc, em que a atividade elétrica pode se inil:ÍlIr CUIIIO
decorrência do impulso precedcntc (:Itividade dcflngratla).
Automatismo
O ,"eeanbmo de automathlllu norrnal fui dc\crito anteriorrm:nte.
alosilll como o fato de que há outra' célula~ no cor.lçiio que po~.
uem cllrllcterí,tica automática ... Em algumas situações podem
,cr ()b~ervada, arritmias decorrentes dOl>mecanismos alltolll~ticos
normais. Por exemplo. em uma l.ituaç:io de inibição acentu:ld3
da funçiio do nó sinusaJ (e timulaç50 vagai intensa) pode (}Correr
um ritmo de escape juncional. A atividade de mllrca-pa~so.
lIbsidi:1rios pode estar aumentada em sitllações de aumento
da atividade simpática.
 Doenças Cardiovasculares • 423

-
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Figura44.1 - A figura demonstra a seqüência de eventos que resultam na ativação dos miócitos normais. (A) Esquemarepresentando
umacéiulaautomática em repouso. Observar que o interior da célula é életricamente negativo, com maior quantidade de potássio no
meiointracelulare de sódio e cálcio no extracelular. Os canais iónicos da membrana estão fechados. (8) Início da ativação da célula
automática.Observara abertura do canal de sódio, promovendo a entrada do íon na célula. No detalhe, nota-se pequena redução da
negatividadedo meio intracelular. (C) A seqüência do processode despolarização acontece com a abertura dos canais de cálcio, esta-
belecendouma corrente iónica eletricamente positiva para o interior da célula. Com isso, a célula se despolariza (passaa ter o seu
interioreletricamentepositivo), conforme se observa no detalhe. (D) Após a despolarização, ocorre a abertura dos canaisde potássio.
Comasaídadesseíon, o meio intracelular volta ao seuestado elétrico de repouso (repolarização). (E) Estadofinal do processo.(f) Figura
querepresenta,de maneira esquemática, o início do processode despolarização de uma célula não automática. Inicialmente, ocorre
oinfluxode cálcioe sódio por melo de conexões intercelulares, causando uma pequena alteração no potencial de repouso (negativo).
Essasalteraçõespodem ser observadasno detalhe. (G) Essapequena oscilaçãono potencial de repouso promove a abertura dos canais
desódio,o que promove a rápida entrada do íon. Com isso,a célula se despolariza (detalhe). (H) Nessafase, a abertura de canais de
potássioe de cálcioe as correntes iónicas correspondentes fazem com que a polaridade da célula se mantenha (fase de platô)
424 • Tratado de Clínica Médica
° automatismo anormal ocorre quando uma célula, ou um
grupo de células. apresenta um mecanismo de despolarização
espontâneaque normalmente não seria esperado. Essasarritmias
se manifestam quando a frequência de dcspolurizução do foco
ccrópico ultrapassa a do marca-passo normal (nó sinusal),
As características clínicas e eletrofisiológicas das arritmias
por automatismo anormal são o início progressivo (warm IIp),
um término gradual (enol down), e a supressão por ritmos mais
rápidos toverdrive suppression). Essas características podem
ser observadas em traçados clcirocardiográficos (normalmente
em registres de longa duração). ou durante o estudo cletrofisio-
lógico invasivo. Observa-se. também, que o seu início pode ser
facilitado pelo aumento do tônus simpático (atividade física
ou infusão de isoprorerenol).
A arritmia clínica mais comum que envolve o automatismo
anormal é a taquicardia atrial eciópica. Pouco frequente, tem
sua importância dado que o seu carãrcr crônico pode levar ao
aparecimento de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo
(/aqllicardiolllio"lIlia). que pode ser revertido com a elimina-
ção do foco ccrópico (habitualmente por meio de técnicas de
ablação por cateter). Recentemente foi observado que focos
automáticos originados nas veias pulmonares podem ser um
dos mecanismos eletrofisiológicos envolvidos na fibrilação utrial,
com importantes implicações terapêuticas (possibilidade de
tratamento por meio de técnicas de ablação).
Atividade Deflagrada
Esse mecanismo. como foi citado anteriormente, tem esse nome
por ser dependente do (deflagrado pelo) estímulo precedente,
e tem relação com o fenômeno de pós-despolarização.
Pós-despolarização Precoce. As pós-despolarizações
precoces são causadas por uma alteração na repolarização, que
leva a uma oscilação do potencial de ação logo após a fase de
platô. Se essasoscilações nos potenciais de membrana alcançam
um valor limiar, urn novo potencial de ação pode se .iniciar.
l~possível observar esse fenômeno experimentalmente. porém
a demonstração clínica é difícil. Além disso, o mecanismo ele-
trolisiológico envolvido não está totalmente elucidado. Essas
caructertsticas luzem com que não se disponha de manobras
facilitadoras no estudo eletrofisiológico para a provocação dessas
arritmias durante O exame invasivo. Medicamentos que pro-
longam a repolarização, corno o sotalol, podem provocar pós-
despolarizações precoces e atividade deflagrada. Outros fatores
C0l110 a hipóxia, elevação na pressão parcial do CO, tecidual
e alterações na concentração de catecolaminas, situações que
ocorrem na isquemia rniocárdica. também podem facilitar a
Figura 44.1 (Continua·
ção) - (I) Finalmente,com
a abertura de canaisde
potássio,a célula serepo-
lariza, voltando ao seu
estado elétrico de re·
pouso. (1) Estadofinal do
processo
ocorrência desses fenômenos. A redução da freqüência car-
díaca pode. ainda, provocar o aumento da duração do poten-
ciai de ação, Essas características são comuns na taquicardia
ventricular polimórficu do tipo torsades de pointes, sendoesta
o exemplo mais citado de arritmia relacionada com a pós-
despolarização precoce.
Pós-despolarização Tardia. As pós-despolarizaçõestardias
são oscilações no potencial de membrana que ocorrem apósa
repolarização de um potencial de ação, sendo induzidas por
este. Esse mecanismo pode ocorrer em células cardíacassob
uma grande variedadede condições que cul min am com O aumonto
do cálcio intracelular. Geralmente, as células que apresentam
essecomportamento mostram discreta hiperpolarização no final
do potencial de ação, seguida de pós-despolarização tardia.
Com a repct ição do fenômeno essaspós-despolarizações podem
aumentar em amplitude, chegando a um limiar que pode desen-
cadear novo potencial de ação.
A situação clínica mais comum relacionada com a pós-des-
polarização tardia é a intoxicação digitálica. ° digitálico pro-
move o acumulo de sódio no meio intracelular, o que levaa
urna maior liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático.
As catecolaminas podem causar pós-despolarizações retardadas,
possivelmente por aumentarem a corrente de cálcio para dentro
dascélulas. Algumas taquicardias arriais e ventriculares associadas
a exercício podem ter como mecanismo a pós-despolarização
tardia. Um exemplo dessa situação pode ser a taquicardia ven-
tricular idiopática originada na via de saída do ventrículo direito.
taquiarritmia ventricular relativamente comum em corações
sem doença estrutural. .
Corno a arritmia depende do acumulo intracelular de cálcio,
o aumento da treqüência de despolarização pode facilitar a in-
dução de arritmias no estudo cletrofisiológico. Outra manobra
que pode ser utilizada para esse fim é a infusão de fármacos
com atividade adrenérgíca, como o isoproierenol.
Arritmias Causadas por Anormalidades na
I;ondução do Estímulo
Durante o ritmo sinusal, o impulso normalmente se extingue
após ter despolarizado todo o tecido cardíaco excitável. Em
situações especiais, o impulso elétrico pode persistir, e teci-
dos arriais ou ventriculares podem ser excitadas pela mesma
onda de ativação após O término do período refratário. Tal
situação é denominada reentrada.
Existem condições necessárias para que ocorra a reentrada.
A primeira é que existam dois caminhos possíveis para a pro-
pagação da onda de ativaçâo, unidos proximal e disralmente,
Em uma situação normal, a condução elétrica por essesdois

caminho é feita em paralelo. e não ocorre reentrada (no final,
as ondas de ativação colidem e se extinguem). Portanto. para
que haja reentradacS necessárioque ocorra bloqueio unidirecional
em lima do.:,~a~\ ia,. É necessário, também. que ocorra lima
condução suficientemente lenta na via que condu I de manei ra
anterõgrndu, de maneira a permitir que a condução pela via
inicialmente bloqueada se recupere.
Com todas essas condições. pode parecer que a reentrada ~cja
um fenômeno pouco frcqücruc. Ao conuürio: as arritmia\ reentrantes
são as mais comuns na prática clínica, sendo re~pon"Í\ eis pela
maioria das taquicurdias paroxísricas ventriculares c supra-
ventriculares. Pode-se ob. crvar, inicialmente. que corações
e truturalmente normais podem apresentar condições para que
ocorra a reentrada, Pacientes com dupla via de condução nodal
sãoum exemplo. A, crises de taquicardia paroxística ncrrnalmcntc
ocorremquando ~..c~critérios são satisfeitos (duas vias de condução
nonõntriovcntricular, uma rápida e uma lenta: bloqueio unidirecionul
quando é atingido (1 período refratário da via rápidn: condução
lenta pela outra via). Pacientes portadores de vias uccssórius
atrioventriculurcv também apresentam essas cnracrcrfsticas. A~
taquicardias ventriculares em pacientes que apresentam cicatrizes
de infartos do miocárdio prévios podem apresentar arritmias
reentrantes ao redor da cicatriz. Enfim. são vária a situações
clínicas que têm a reentrada como mecanismo de arritmias.
Oscircuhos responsáveis pela origem e manutenção de arritmias
por reentrada podem ser anatôrnicos ou funcionais, No pri rnciro
caso, a taquicardia costuma ser estável, j.í que o circuito é lixo
(seja uma cicarri/ de infarto, ou estrutura, annrômica . como o
oriffclo da válvula tricúspidc no caso do J7111f1!l' atrial comum).
Os circuitos funcionai, podem ocorrer M: a ativação elétrica
centrípcrapromove a formação de um núcleo não excitável
(decorrente do período rcfratário do miocárdio). levando a um
movimento circular em torno de uma zona capaz de conduzir
o Impul~ elétrico. porém temporariamente inativa. 'esse caso. O
circuito não tem um limite definido. podendo variar de acordo
com as condições de excitabilidade do tecido.
As caracterí ricas de refrarariedadc do!' circuitos reentrantes
têm implicações clínicas c tcrapêuticns. Essa~ arritmias nor-
malmente. ão provocadas por cstimulaçâo programada. na qual
um cxrra-estimulo é liberado em intervalos variáveis. O encur-
tamento do ciclo de csiiruulação provoca ultcraçôcs na retrata-
riedade do tecido, facilitando ii indução de arritmias. De maneira
semelhante. li estimulação pode interromper a taquicardin in-
duzida. Drngas anriurrümicas que alteram a rcfrataricdadc (au-
mentando ou encurtando) podem ser úteis na prevenção de
recorrência ou na interrupção de raquicardias já instaladas,
o entanto. a característica mais marcante de arritmias ava-
liada no e tudo elerrofisiológico invasivo é a capacidade de
se acelerar tranvitoriamcntc a taquicardia por meio de técnicas
de estimulação unificial (cncarrilharncnto. ou entrainmenú.
MECANISMOS MISTOS
Algumas arritmias clínicas podem apresentar mais que um
mecanismo. Por exemplo. até recentemente o conceito mais
aceito para o mecanismo da fibrilação atrial cra () de vários
pequenos circuitos de reentrada. Com a obl>ervuçãu da exis-
tência de foco~ eCl6pico:. com caracteríl>ticas automáticas nas
I'eia) pulmonare ... hoje o conceito é que. em Illuitos casos.
e~..a arrÍlmia tão comulll Icnha um mccanismo autom<Ítico de
inrcio. ~endo mantida por reentrada. Da mesma forma. é pos-
\rvel que a taquicardia ventricular polim6rfica da síndrome do
QT longo ~eja originada por pós-despolarizações precoces. e
mantidas por algum mecanismo reentrante que seja ro.:sultado
de dispersOe) na refratariedade do mioc:írdio.
Doenças Cardiovasculares • 425
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NAS ARRITMIAS CARDIACAS
Eletrocardiograma de 12 Derivações em Repouso
O clctrucurdiogrumu de 12 derivações é fundamental na
avaliuçâo de pacientes com arritmias cardíacas. O exame é
de grande importância quando obtido durante um episódio de
arritmia. mas pode oferecer dados relevantes mesmo quando
obtido fora da crise.
Em pacientes com raquicardias paroxfsticas, o registro
do eletrocardiograrna durante a crise pode fornecer o diagnóstico
da arritmia. com implicações terapêuticas e prognõsticas.
Muitos pacientes com quadro de palpitaçõe taquicárdicas
não documcntada-, podem ser oricruados para procurar um
serviço médico durante uma crise para que se possa flngrar
a arritmia clmicn. El-sa abordagem. que pode ser utilizada
principalmente nos pouco sintomático)" e obviamente nos
que não se suspeita de arritmias que coloquem em risco ti vida,
visa esclarecer o diagnóstico de maneira a evitar a realiza-
ção de vririos exumes complementares. A!>l.im. sempre que
um paciente acudir a um serviço médico com queixas de
palpiraçõc-, este deve ser submetido a um cletrocardiograma
completo. me. mo que a arritmia seja observada em um monitor
cardíaco.
O registro clctrocardiográfico de manobras visando à reversão
da arritmia pode ser útil. O uso de fármacos amiarrümicos pode
bloquear a condução ntrioventriculnr cm taquicnrdius de origem
utrinl. esclarecendo um diagnóstico que pode ser duvidoso.
Exi ..tem vãrios critérios P"I'H () dia~n(htico diferencial de
iaquicardias com QRS estreito ()\I alurgado. Com base no
diagnóstico obtido. pode-se orientar o paciente para um tru-
tumcnro cspccffico. ou dirigir a propedêutica de maneira mais
dircta para o problema clínico específico.
O clctrocardiograma de repouso pode dar pistas para o
diugnõsrico mesmo quando obtido fora do quadro agudo.
Alterações na repolarização ventricular ou sinais de infartos
prévio), podem sugerir arritmias relacionada, i'I cardiopatia
isquêrnica. como a taquicardia ventricular ..ustcnrada. Sobre-
cargas illri"i~ podem indicar a ocorrência de fibrilação atrial
ou outras rnquinrritrnias arriais paroxística ... A presença de
intervalo PR curto e onda Delta em um paciente com história
de palpituçõcs sugere a presença de urriunias que utilizam vias
ucessórius. De maneira mais importante. a presença de sinais
de pré-excitação ventricular em pacientes com sfncope pode
indicar a presença de episódios de fibrilação atrial e condu-
ção arriovcntricular acelerada. indicando a necessidade de
tratamento adequado.
Outra utilidade do cletrocardicgrama em pacientes com
arritmias é a detecção de efeitos tõxicos de alguns fármacos.
antiurrtunicos ou não. Várias medicações (anriarrftrnicos.
unridcprcvvivov. antibióticos) podem interferir na elerrofi-
slologla cardíaca. Geralmente os seus efeitos tóxicos po-
dcrn scr detectados 1.:1)111 I) prolongnmcnto do intervalo QT,
que pode ser facilmente determinado no ctetrocardiograma
dc 12 derivações.
Além das vantagcns citadas. o examc o.! di'ponível e de baixo
custo. Existem. elllrelal1lo.limitaçõcs para o método. A principal
é a sua curta duração. que dificulta a sua utilização para a
detecção de arritmia .. esporádicas e pouco freqüentes. Outras
limitat;õc~ englobam a baixa especi ficidade de algumas altera-
ções (COIIIO alteraçõcl> difusas da repolari/ação \entricular) ou
ri difícil idcmilicação da ativaç1io atrial durante uma tnquiearclin.
bso sem ralar. é claro, dc equipamentos de'oculibrados ou com
problemas técnicos que originel11 :lrtefato~.
426 • Tratado de Clínica Médica
Eletrocardiografia Dinâmica IHolter)
Para contornar a limitação da duração do eletrocardiograma
de repouso foram desenvolvidas. a partir dos trabalhos ini-
ciais do engenheiro Norman Holter e colaboradores, técnicas
para a gravação da arividade elétrica do coração durante a ati-
vidade cotidiana. A evolução técnica foi grande. e hoje os aparelhos
utilizados para esse fim são pequenos e confiáveis. O registro
em fita magnética. que tem o inconveniente principal de estar
sujeito a variações na velocidade de gravação, está sendo pau-
latinamente substituído por aparelhos digitais. Os registres
são obtidos por meio de derivações torácicas e analisados após
tratamento matcmát ico em programas específicos, sendo en-
tão revisados por um médico responsável. Normalmente, o
laudo contém dados de Ireqüência cardíaca (mínima. média e
máxima. em segmentos horários e nas 24h), a quantificação
de extra-sfstoles e episódios de taquicardia e bradicardia. além
de dados relativos ao comportamento do segmento ST. Os
exemplos de anormalidades encontradas. trechos aleatórios do
registro e traçados incluídos após a correlação com sintomas
ocorridos durante a gravação são impressos para a análise e
arquivamento.
Essa metodologia tem várias vantagens. A primeira, mais
evidente. é permitir o registro de um tempo mais prolongado.
Isso faz com que o método seja particularmente indicado na
avaliação de sintomas relativamente freqüentes (episódios diários).
Podem-se obter informações precisas sobre o início c o fim de
episódios paroxfsticos. o que pode ter implicações diagnósticas
(Fig. 44.2). Outra vantagem é a possibilidade de correlacionar o
sintoma com mudanças no ritmo cardíaco. desde que o diário
com o relato de aiividades ou sintomas durante o registro seja bem
elaborado. O método pode detectar situações concomitantes e
não suspeitadas (arritmias. alterações isquêmicas do segmento
ST), que podem ser importantes no manejo clínico do paciente.
indicando tratamentos mais adequados para determinadas situa-
ções ou revelando efeitos indesejáveis do tratamento.
A utilização do cleirocardiograma dinâmico para li avaliação
da eficácia do tratamento amiarrümico vem declinando. Tal fato
se deve a várias razões. principalmente a constatação de que a
eliminação das arritmias no traçado pode não dar informações
sobre o prognóstico. Essa mudança de paradigma teve origem
após a publicação do estudo CAST, que avaliou essa questão.
Além disso, a interpretação da supressão da arritmia deve levar
em conta modificações diárias na ocorrência das mesmas, e a
sua ocorrência em exames prévios. Assim. se a informação
prognóstica é pouco relevante, a avaliação da eficácia do tra-
tarnento pode ser clínica.
As limitações do método são semelhantes às descritas para
o eletrocardiograma de repouso, exceto pela sua duração. Nor-
malmente. as derivações utilizadas (2 ou 3) não dão detalhes
que podem ser observados no registro de 12 derivações. Alguns
aparelhos simulam, mediante fórmulas matemáticas, o registro
completo com base nos obtidos pelos elerrodos torácicos. Essas
simulações devem ser ob ervadas com cuidado. pois alguns
detalhes podem ser distorcidos (como. por exemplo, (I morfologia
de arritmias ou a presença de pré-excitação ventricular).
A análise de alterações do segmento ST para o diagnóstico
de isquemia também deve ser avaliada com atenção, devendo-
se sempre correlacionar os achados com o quadro clínico. Final-
mente, os artcfaros podem constituir um problema maior com
essa metodologia, pois além da possibilidade de interferência
elétrica no registro, existem falhas mecânicas (variações na
velocidade ou deposição de óxido de ferro proveniente da fita
magnética) que devem ser cuidadosamente afastadas.
A
B
Figura 44.2 - Exemplos de imagens obtidas em um exame de
Holter. Em (A) observa-se o gráfico da freqüência cardíaca durante
as 24h de gravação. Nota-se a elevação abrupta da freqüência
cardiaca pouco depois das 14h, sugerindo episódio de taquicardia
paroxística. Essa alteração permaneceu até cerca de 30min após
a meia-noite, quando houve o retorno à situação basal. Em (8),
é demonstrado um detalhe do eletrocardiograma no início da
arritmia. O registro de eletrocardiograma, com três derivações
simultâneas, mostra ritmo sinusal, com um batimento atrial pre-
maturo, seguido de inicio de episódio de fibrilação atrial paro-
xística. As figuras demonstram a utilidade do exame em dois
aspectos: demonstrar o início da taquicardia, que pode ter lmplí-
cações diagnósticas em várias situações, e detectar um episódio
de fibrilaçào atrial durante o ritmo sinusal. Observe que se o
paciente fosse examinado no inicio e no fim da gravação, somente,
não seria constatada a arritmia. Tal informação pode ter impor-
tância para orientar o tratamento
Monitor de Eventos Sintomáticos
Se a duração do registro é um fator limitante para a detecção
de arritmias em alguns pacientes, foram desenvolvidas técnicas
para registros ainda mais longos (dias, semanas ou meses).
Os aparelhos fazem o registro contínuo, porém só armazenam o
traçado quando acionados, geralmente após a ocorrência de
sintomas. Os traçados então são registrados e analisados para
permitir a correlação dos achados com a presença de arritmias
(Fig. 44.3).
Os aparelho utilizados para esse fim são geralmente menores
que os com capacidade para a gravação de 24h, a fim de propor-
cionar maior conforto para um uso mais prolongado. O paciente
é instruído para retirar o aparelho para ii higiene pessoal. e
deve ser orientado para a troca periódica dos eletrodos,
A maior utilidade desse exame é a avaliação de sintomas per-
sistentes. embora pouco freqüenies (semanais. quinzenais) e que
não tiveram a sua causa identificada através de outros métodos.
As desvantagens são o custo (uma pessoa utiliza o aparelho
durante vários dias. impossibilitando o seu uso para outros
exames nesse período). a pouca disponibilidade quando com-
parado com outros exames (como o eletrocardiograma de 12
derivações ou mesmo o dinâmico) e a necessidade de coope-
ração por parte do paciente, seja no manuseio ou na instala-
ção do aparelho.

Figura 44.3 - Registro de monitor de eventos sintomáticos, O
trecho foi selecionado de um exame realizado para a detecçac
de arritmia paroxlstica que permanecia sem diagnóstico mesmo
após avaliação cuidadosa, que induiu a realização de três exa-
mesde Holter. No traçado é demonstrada uma arritmia paroxística
/. que pode corresponder a uma taquicardia ventricular idiopática.
" O aparelho foi acionado pelo paciente, e permitiu o registro de
três derivações simultâneas
.,x
Recentemente '"r.IIU ti""" "" 100' monuorc-, unplantuvcrv,
Estes têm a vumagcm til' per nunr monuoruçocv prolongada'
(até I ano) c não ncccv-uar d,Il'lIl1pl'raçao do paciente para a
vua manutençao. pcrrniundo. uunbém. tl armuzenumento au-
tomático de trechos do clcuucardtogruma quando da detecção
d~arritmia, uhuivo ou ucuna de parámetro-, programado .. -':0
entanto. 0' cuvto-, do apm clho e o procedimento do implante
(com nsco-, de: 1ll1c:'\<!1I ou ouuav cornplicaçôcv) limitam (l
seu uso clínico na utuahd.ulc
Estudo aen Ilsl 16 ico Invasivo
o evrudo elctrofisrológrc« mvavrvo e uma tccmca uul para
elucidar u lhagnU'ltl UCIll \ .ma' suuaçocs. tanto em hrad: como
cm raquiarrunnav, ""peitas ou documentadu-, O método
oferece muita, vantaj!cn\ quando comparado com lIll!t\ldll' não
IOvusiv(h. Em primciro lugar. pçl'lllite () rc!!i,tro IlIcal da ,lIi-
\'aç:ioelélrÍl:a, illdu,i\c do feixe dç II i~(i"ig. 4-1.-1).I'"a carach.:-
rí-lica é importantl' i.1 '1m' todos l'()llltel'l:lll(l~ ti limitnção dc
rc:l!i~tru~pedfcll'''' p.lI.1ClICCOllhl'l'illll'llIO,)1ll1'l''(cmplo. de LIma
ond,! P dlllilntl' algumll' "Iqulcanlia" () Il'l'l'lrtl da ativação
do 11I\l' de II" t,llnh,'1l1 ~ importantc para o olagmí,tico de
laljul,lrntnll:l'. e ítll5m de pO~"lhlhtar ,ituar o local do hloqueio
3trtll\l'ntm:ul,lr nu C\tudo de bradlanlllllla ... Inlormação rele-
\ nte para a Indit...I~ao oe ":'"111lllação cllrolala artiliclal em
ca,!), t:,pl!cílicll' r lI1alment..:. a .. téO:llllil" de e'"llllllação, oe
mapeamcntu e ti po"ihiltdadc d" c ..tudo da açao de (armaco,
obre:a clello"'lolo~la l'ardlala o tCHnam um l'x.lme fund:J-
mental cm alj!lln .. '''''0'. pnnl'lpallllellle \i ..andu a terapia,.
mo a ahl,lçan l'om cncrgl.1 til' radlOheqllCllcHl. O Implante
de um cardltl\ eNlr/de"'lhnlador .IUtollwtÍl:O. ou olllapeamel1lo
m \l tos ao tratalllento ururgl~o oe .trlllmi.l!>.
A de'\ 3ntagcll' 00 mChx!o alh êm da 'lia llatllreLa imru,i\ a.
Emhor:l ptlUCIIfrcquenlc", ii' O:"lllplt,açõc .. englobam a .. le-
ões \a,cular..:, (podendo o~'orrcr trtlIllOO''': \cnn,a ou ane-
nal, hematoma .. ou hemorra~t.I" ou l'ardtaca' (perfuraçõc ..,.
Tui.. fato, fatem com qu,' II ,'\ame 'CJ.I rcalifado em centro,
lum faCIlidade, lk cirurgia cardl.lca, 0llue rc,tringe ,ua d"
~cl111naç;i(l. Mc,mn \emlo leall/ado cm 'lIuaçoç, de ~egurança.
lllm equipamentos de reanlllwç:1I1 d"pOlllvl!Í~ na sala. podem
"rdc:,cncadead", talluicardia, Illaligll(l~ lIUÇ, em ca~()~ raro~,
n,lI1rC\pllntlam à~ mallllhl a, lIMlll"
Doenças Cardiovasculares 427
Para o cvtudu oa, hl adim ntnuav, ii' tn nll'." mvavivav permucm
o c,tUOII O.I'UIl\ ao do, mi, "IlU ...il c .!lllm cntriculur, Na prática.
u nuuor ullh/.I~':i1)". refere ii unáli-c dcssc último.ju que distúrbios
da IUIlÇ.1Il ,III pnrncrro podem 'l!r inferido .. pelo quadro clínico
c por evumc-, nao 10\a'l\ (I'. Em pacrentcs no .. quai ...se suspeita
de lcxáo 00 vrvtema de condução 1111 ranodal. a, técnicas de e..-
timulação c registro intracardíaco pennucm a avaliação da função
de estruturas nodais e do Ic:i\c de III' A 'lIu,lção clínica mais
Ircqücnre ocorre no, paciente, com dl,turhHh da condução
arriovcnmcutar ou iruruveuutcular nu elerrocardiograrna de
rcpouvo, c cpivódiov de vincupc sem reg"ln> clctrocardiogrãfico
no quadro agudo "Ie\\a xuuaçuo. II rcgixtro de graus avançados
de bloqucros intra ou intra hixianox indicam a necessidade do
Implante de um rnurca-passo. Nu exame invasivo. essa infor-
mação pode ser obtida 1:111 "tua,f>e\ ba ..aiv. com técnicas de
cvumulaçüo ou com II uvo de larmal'o,
Em pacientes com lilqUI,1Irunua ... II exume pode ser Indicado
para variadas situaçõe-, Pacrcnres que vao vc submeter a prece
dimcntos de ablação com cutcter silo xuhmcudos a um e..tudo
clctrofisiológico uucduuamcntc untes do tratamento, \ ...ando
confirmar o diugnosucn e cvrabclcccr crucno ...para a uvalia-
çào da "fictícia terupeuucu. No entanto . em casos em que não
se \ islumbru a nccevvulude de tratamento por meio dessas
técmcus. () estudo 1m il,i\tl pode não ser indicado. podendo-se
avaliar 0\ pacientes chrucamentc ou por meio de outros métodos
diagnósticov, Uma 'lIuaç1io comum na clínica "io o' paciente,
com crives de palpituçõcc cm regivtro elctrocardiogr.lüco. em
que ve 'U'pcit,l de uma raquicurdia paro\i,tica supravcnmcular,
"e,sc~ ca-os. geralmente a invcsuguçao nu o tratameruo clínico
são fenos sem lançar ma« dos método-, Ill\a'l\n, 'illua .. âo <eme-
Ihante ocorre com algun .. portadore-, •• "'II1I1111l.lIICt", 00: um
eletrocardrogramu vugevnvo de pré-cxcuação ventricular (111-
tcrvalo PR curto c ond .. Delta,
Pacientes com taquicardra-, de QRS largo de ...em -cr subme-
tidov ao exame para confirmar diagnóstico sugerido pelo eletro-
Figura 44.4 - Registro obtido durante o estudo eletrofisiologlCo
invasivo. Observa-se o registro simultãneo do eletrocardiograma
de 12 derivações periféricas e de dOISeletrodos intracardiacos, a
velocidade de 100mmls. O traçado obtido por um dos cateteres,
situado na região do nó atriovcntricular, esta na linha correspon-
dente à denominação ADO. Nota ·se o eletrograma da ativação
atrial (deflexao A, registrada simultaneamente à onda P do ele-
trocardiograma de superficie), e dos ventrtculos (deflexão V,
registrada simultaneamente ao complexo QRS do eletrocardio-
grama). Entre os dois sinais, nota se uma deflexão rápida, de
menor amplitude (H), correspondente ii ativação do feixe de His.
O traçado inferior (denominado RFD)corresponde a seqüência de
ativação registrada no anel atrioventflcular, fora da região
do feixe de His (observam se as deflexoes A e V, mas n~o a H)
428 • Tratado de Clínica Médica
cardiograma, já que a presença de uma taquicardia ventricular
pode ter importância prognostica em muitas situações clínicas.
Nos pacientes que vão ser submetidos ao implante de um car-
dioversor/desfibrilador automático o exame pode dar informações
úteis para a programação do aparelho, assim como confirmar
o diagnóstico da arritmia. Finalmente, o exame invasivo pode ser
úti I para o estudo de síncope de causa desconhecida em pacientes
cardiopatas. nos quais se suspeita de iaquiarriunia ventricular.
Urna das indicações do estudo cletrofisiológico invasivo que
está praticamente em desuso é a verificação da eficácia do tra-
tamento com fármacos antiarrümicos. Da mesma forma, a ava-
liação da indução de raquicardias ventriculares cm determinados
pacientes sem sintomas relacionados com arritmias. porém em
risco de morte curdfucu súbita. vem declinando. Cudu vez mais
são estudadas medidas ruais eficazes que o tratamento clínico
para prevenir a ocorrência dessa complicação, pudendo-se
prescindir do uso do método invasivo para a estratificação de
risco cm determinados pacientes.
TESTEDE INCliNAÇÃO ORTOSTAnCA tnu TESn
Em condições normais, o sistema circulatório é regulado pela
atividade do sistema nervoso autónomo. Em determinadas situa-
ções. como no ortosunisrno prolongado. pessoas suscetíveis
podem ter um reflexo desencadeado por fibras aferentes vagais
que, estimuladas mecanicamente por um estado aumentado
dc contratilidade (influenciado peja queda do retorno venoso,
aumento de tônus simpático e conuação ventricular vigorosa
com menor volume). podem gerar uma ação vagai eferente
que resulta cm bradicardia, hipotensão ou uma combinação
dessas duas rcações, Essa é li condição mais frcqücnic para a
ocorrência da chamada síncope neuromediada, condição não
rara na prática clínica.
A exposição ao ortostarisrno, visando demonstrar esse
mecanismo. pode ser conseguida com o teste de inclinação
iTilt Test), no qual se procura reproduzir. de maneira basal ou
COlll a scnsibilivação COlll drogas, ti situação que provoca esse
reflexo vagai (Fig. 44.5). Nos pacientes com suspeita clínica
de síncope ncurocardiogênica o diagnóstico correto ajuda na
prescrição de tratamento adequado. O exame é particularmente
útil 11 os pacientes com síncope de origem indeterminada e sem
cardiopatia estrutural. situação onde o diagnóstico de origem
neurocardiogênica é mais comum.
Figura 44.5 - Gráfico demonstrando a monltoração da freqüên-
da cardíaca e da pressão arterial durante exame de tilt test. Ob-
serva-se que após cerca de 21min ocorre o aumento gradual da
freqüência cardíaca, e que após o 27° minuto ocorre também a
queda da pressão arterial que, no caso, reproduziu o sintoma
que a paciente examinada referia (síncope). Esse comportamen-
to corresponde ao diagnóstico de um tipo vasodepressor da sín-
cope neurocardiogênica
BIBLIOGRAFIA
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v. S. n. 3. p. 393-409. t990.
CAPíTULO 45
Papel da
Ecodopplercardiografia
na Prática Clínica
Jeane Mike Tsutsui
Fábio de Cerqueira Lario
Wilson Mathias Jr.
INTRODUÇÃO
A ccocardiografia é urna modalidade de imagem que permite
a avaliação da anatomia e função cardíacas pelo uso de ultra-
som. As ondas de ultra-som são vibrações mecânicas que induzem
rarefações e compressões alternadas de qualquer meio físico
que atravessam. Os transdutores de ecocardiografia emitem
ondas de ultra-som que se propagam no tórax e diferentes
estruturas cardíacas e são refletidas ao mesmo transdutor.
resultando na formação de imagens. A alta resol ução espacial
e temporal, obtida pelos aparelhos modernos de ecocardiografia,
permite a visibilização das estruturas cardracas em tempo-real
e atualrnente esta é a modalidade de imagem mais empregada
para avaliação do tamanho das cavidades cardíacas, determinação
da função ventricular. avaliação das vulvas, massas intracardíacas
e doenças congénitas. Além disso, o Dopplcr permite a determi-
nação das velocidades de fluxo de sangue c dá inforrnaçõe
sobre a hcmodinâmica cardiovascular, com estimativa de gradien-
tes de pressão, volumes de regurgitação, débito cardtaco e áreas
de orifícios valvares. Assim, a ecocardiografia clá informa-
ções fundamentais para uma completa avaliação do paciente
com cardiopatia. Em vista de seu baixo custo, ampla disponi-
bilidade e ausência de efeitos colaterais, O ecocardiograrna é
o segundo procedimento diagnóstico mais frequentemente rea-
lizado após o elctrocurdiograrna'. Neste capüulo, será feita

uma descrição sucinta dos princípios físicos da ultra-sonografia
sendo abordadas as principais utilizações da ecocardiografia
na prática clínica.
PRINClplOS FlslCOS DO ULTRA-SOM
Os seres humano .. silo capazes de escutar ondas sonoras com
freqüêncins entre 20 e 20.000 ciclos por segundo (hertz): Ire-
qüências superiores a cvva faixa são churnudus de ultra-som.
O ulira- om para diagnôstico médico urlli/u. geralmente.
rransdutore com frequência entre I milhão e 20 milhões de
hertz. ou entre I e 20 megahertz.
A principal pane de um transdutor de ultru-vom é o cristal
piezoelétrico. que possui a caracrerísticu de mudar sua forma
quandosubmetido a uma corrente elétrica. A aplicação de corrente
elétrica de polaridade alternada, faz com que o transdutor vibre,
gerando a onda de ulira-: om, Por outro lado. CMe mesmo cristal
é capaz de transformar o sinal mecânico de uma onda de ultra-
som recebido em sinal elétrico. que é então utili/ado para a
formaçilo da imagem ecocardlogrãfica. A onda .. de ultra-sorn
atravessam os meios como um feixe. obedecendo ao, princípios
rr~ieosde reflexão e rcfração. Quando um feixe de ultra- orn
é direcionado ao coração. ele e propaga cm uma linha reta,
até encontrar a superfície de contare entre doi, meios com
impedância acústica diferentes. como. por cvcmplo. entre o
angue e o músculo cardíaco. e a uperfície. pane do ulrra-
som é refletida voltando ao tran dutor, e pane é rcfratnda.
continuando cu trajeto em direção a estruturas muis profun-
d.1\. Como a velocidade do ultra-sorn no tecido humano é conhecida
(1.540m/s), a distância entre a estrutura que gerou o eco e ti
transdutor pode então ser calculada. As imagens cardfncas são
formadas II partir do uhra-som refletido pelas diferentes super-
f(cie~,ou ecos, c ~ão construídas de forma a mosirnr us distân-
elaspcrcorridns pelo feixe de ultra- om para atingir ti:. diferentes
cmuturn~ curdfucnv, Uma \el que o feixe de ulirn-som pode
\Cr transmitido rcpcutivamcntc. 0<; movimento' cnnlfncox po-
demser dernonstrndo ... ~ medida que os ponto, mudam de posição
cm relação ao trunsdutur, em função do tempo.
Diversas formus de apresentação da imagem ccocardiogrãfica
podemser utilizadac o modo unidimensional ou modo M apre-
senta as imagens formada por um único feixe de ultru-som em
função do tempo. No modo bidimensional. sinais de múltiplos
feixes de uura-som são combinados para formar urna imagem
iomogrãfica em forma de cunha. O modo bidimensional é am-
plamente utilizado na prática clínica. pois permite uma visão
globaldas estrutura" cardíacas, porém com uma resolução tem-
poral inferior li do modo ~1.
Para estudo do Iluxo de . angue dentro do coração. é em-
pregadaa ecoc'lrdiogra lia Doppler. Os l>inais provenientes das
células sangUfnea, geralmente não apresentam amplitude
~uficientcpura serem detectados pelo modo M ou bidimensional.
Deacordo com O princfpio Doppler, quando um sinal de ultra-
somISrefletido por um objeto em movimento, ocorre mudança
na freqUênciado loinul. Al>,im. o emprego do Doppler embnsa-
se na mensuração da diferença entre a freqUência emitida pelo
transdutore:l refletida pela<;hem(ki[L~ cm movimento. conhecido
como mudança na frequência Doppler. A velocidade do nuxo
de snngue pode então ser calculada a partir da mensuração da
mudançana freqüência Doppler. As velocidade!. de nuxo podem
..crobcida!.com o Doppler por meio da análiM: das onda!>pulsáteis
e contínuas.O Doppler pulsátil é utili7ado para obtenção de velo-
CIdade em locais específicos das valv:l. cardí3ca:- e va os san-
gúfneos.e é mo trado na tela do aparelho de ecocardiografia
em forma espectral. O nuxo que se aproxima do transdutor é
mo~tr(ldoacima da linha de base. e o nuxo que se afasta do
Doenças CardIovasculares • 429
transdutor é mostrado abaixo da linh .. de bavc. ua principal
limitação se refere ao fato de não poder rcgrvrrar altas veloci-
dades que uhrapas: am o limite de frequência máxima detectada
pelo Doppler pulsátil. devido a um artefato chamado alia.çillg.
O Dopplcr contínuo não é capaz de localizar o Iluxo, porém
pode ser utillzado para registro de altas velocidades, O Doppler
contínuo é utilizudo para medir velocidades de fluxo por meio
de oriffclos restritivos como valvas csrcnõticns ou orifícios val-
vares rcgurgituutcs. A velocidade de fluxo pelo Doppler deve
ser obtida, muntcndo-sc a orientação do feixe do ultrn-sorn o
mais paralelo posvívet da dircção do fluxo vangüfnco, O mapea-
mento de fluxo a cores é baseado nm princípio .. do Doppler
pulsátil.A» vclocidndcs são mostrada .. na imagem bidimensional
ut iiizando-sc UIIIU esculu de cores na qual o vermelho representa
o fluxo em direçiíll ao tmn dutor e o azul. o fluxo de dircção
oposta. O mosaico repre. crua velocidadev acima do limite e
indica a variabilidade das velocidades da amostru.
IMAGENS E MEDIDAS ECOCABDIOGRAFICAS
As imagens ccocardiogrãficas ão obtidas pela colocação do
transdutor na" chamada janelas acú ricas, que permitem a
visibilização do coração sem iruerpo ição do pulmão. As janelas
acústicas clãssicas são: paraesrernal. apical, subcostal e supra-
csternal. A~ incidências padronizadas obtidas do coração permitem
sua avaliação cm três planos ortogonais, o plano longitudinal.
transvcrsul e de quatro câmaras, porém múltipla incidência
podem ser adquirida" com diferente angulação e rotação do
trnnsduror, Como [IS imagens obtidos pela ccocardiografln
bidi mensionul :.:10 tomogrãficus. deve-se tomar o cuidado de
avaliar uma mcsmu estrutura cm diferente» incidência», para
evitar erros de interpretação.
Várias medidas do coração podem ver obtida, pela ecocar-
diografia. O~ diâmetro" ,i,tólico e diastõlico e a espessura de
parede do vcntrfculo esquerdo podem ser aferidos no plano
paraesternal longuudinal pela ecocardiografia bidimen ional.
Estus medidas devem ser obtidas perpendiculnres ao eixo
longitudinal do ventrículo e querdo. sempre com auxílio do
traçado clctrocardiogrãfico na tela do ccocardiõgrafo". A partir
das medidas de espessura do septo interventricular e parede pos-
rcrior, e do diâmetro dinstõlico do vcntrfculo esquerdo. é possível
fazer a estimativa da massu ventricular esquerda, usando fórmulas
específicas. c estimar a função ventricular. O:. volumes ventriculares
e a fração de cjcçüo são geralmente calculado .. usando algoritmos
baseados na gcornctriá do vcmrfculo esquerdo. e correlacionam-
se bem com as medidas obtida por outras técnicas como a
angiografia. A frução de ejeção do vcnrrículo esquerdo pode
ser estimada a partir dos diâmetrol> \entriculares pelo método
do cubo. nos caso. em que a cavidade \entricular é de tamanho
normal. sem alteração da cOnLTação egmentar ou da geometria
vcntricular. Quando es. as condiçõe não e~t:1o presentcs, os
volume~ ventriculares devem ser mensurado!> direwmcnte pela
planimetria das ~reas sistólica e djastólica do ventrfculo esqucrdo,
ut ili/llnclo n ecocardiogralia bidimensional. Um dos métodos uti-
lirados para II medida dos volume ventriculares é o método
de Simp~()n, no qual os volumes ventriculares são medidos a
purtir de illlllgen:. de planos apicais ortogonais (quatro e duas
ci\mnrn~), nus ,!uui, o ventrículo esquerdo é dividido em vários
cilindros de IIltllrll' 'emelhante . sendo o \alor final o ~omatório
dos volumes de cada cilindro. E sc método é o mais adequado
quando cxistelll alterações da contraÇão '>Cgmcntarou altemçiio mI
geometria do velltrfculo l!~querdo\.
Para an~lbc da contrução !.cgmentar. o \entrfculo esquerdo
é dividido cm 17 seglllentos. de acordo com a~ nova~ diretrizes
da American Heart A. ociation·. A análbe da cOlltl'Uçilo:.egmcn-
430 • Tratado de Clínica Médica

tar é real i/ada. utilizando-se :I' di fcrenies incidências do ventrículo

esquerdo que permitem uma adequada vislbilização da moti-
lidade de parede de cada um devses segmentos. sendo classi-
ficada em com ração vcgrncntar normal. hipocinesia. acinesia
ou discinevia.
A ccodopptcrcurdiografia permite a avaliação da velocidade
e dtrcção do, fluxo ...de sangue imracardfucos. sendo de grande
aplicação para cstimat» a niio IIwasi\ a de parâmetro ...hcmodinâmi-
co ... E"a, velocidade ......âo convertida ...em gradiente. ele pressão.
aplicando- ...e a equação ele Bernoulli. irnplificada. como segue: Figura 45.1 - Modo M da valva mitral mostrando o típico pa-
drão de valva mitral normal. Os folhetos são finos e apresentam
ampla abertura durante a diástole, formando a onda E da fase
iio = -I x velocidade?
Gradrcmc de pre ...... de enchimento rapido e a onda A da contração atrial

o fluvo voluméincu :lIr:1\6 de um orifício pode ser calculado pode-se observar redução ua vcpuração diustólica elos folhetos
como a área de ...ccçào trnnvverva do orifício, que pode ser medida
c a acentuada redução da mobilidade do folheto posterior. que
a partir da' imagcn-, ccocardiográficas bidimensionais. rnul-
se upresenta fixo. ou com leve movimento anterior durante a
Iipl icado pela velocidade de fluxo obt ida pelo Dnpplcr pu Isáli I.
rase de enchimento rápido. A estenose mitral por calcificação
Tais medidas podem ...cr lcuas em qualquer valva, assim como
dos folhetos é rara e associada principalrneruc li idade, podendo
na aorta avccndcntc ou artéria pulmonar. O cálculo do fluxo
ocorrer também na curdiomicpatiu hipertrófica e hiperparari-
volumétrico pode ser aplicado para csiimmiva do volume sistólico
reoidismo secundário. No modo bidimensional, a calcificação
e débito cardíaco. Pode ver utilivado também para determina-
do anel mi Irai pode ver facilmente identificada no eixo longo
ção do \ olurne regurgitanrc .11 ravés de uma va I va insu ficicnte.
C0l110 uma estrutura brilhante. hipcr-rcfringerue, no sulco arrio-
ou para o cálculo de área valvar pela equação de continuidade.
ventricular. com sombra acústica posterior. que eventualmente
A equação de continuidade embasa-sc no fato de que o fluxo volu-
se estende até a base dos Iotheros da valva mitral, raramente oca-
métrico proximal a uma \ ah a estcnõtica é igual ao fluxo volumé- sionnndo estenose ou insuficiência valvar. ou predispondo à
trico atravé .. do orífício cstenótico. Desde que a área e a velocidade
endocardite (Fig. 45.3).
provimal à e ..renove podem ver medidos, ti obtenção da "elo-
A quantificação da estenose mitral pode ser realizada por meio
cidade nu local de evtcnosc pelo Doppler contínuo permite a
de váriov métodos ccocurdiográficos. O~ mais utilizados na
estimnrivu da área c-rcnõuca.
pnirica clínica vão a plunimetria do orifício valvar mediame
vixibilivaçâo direra no método bidimcn ional, uiilizando-se a
APlICAÇOES cllNICAS DA ECOCARDIOGRAflA janela paracstcrnal. no civo curto. e a medida do tempo de
meia prevsão (pressu n: hnlf-time}, crnbasado no conceito
Valvopatlas de que a l:I\a de declínio da pressão através de um orifício
cstcnót ico é dctermi nada pela área desse ori fício I,fi. O tempo
A ccocardiografiu fOIncce Imagen' com alta resolução temporal
de meia prcsváo é definido C0l110 o intervalo de ICI11pO (cm!
e c...pacial. 'c lido pcl"í\d anahxar a anatomia e movimcmação valvar.
milixscguudu») enuc o gradiente de pressão iransvalvar mitral ~
Mia r.:l:t~·:ioCOIII evuuturav ildjacclltcs. ulérn do estudo dos fluxos
máximo c () puntn IlO qual o gradiente de pressão é a metade .:
ai rm es do Doppler, Nenhum outro método de imagem é capaz de
do máximo, Por meio de estudos comparativos com a deter- ~
oferecer uma avaliação lrucgruda com essa mesma resolução, x
minação invasiva da área valvar mitral pelo método de Gorlin.
A valva mitral roi a primeira estrutura identificada pela eco- 1
dcrcrm inou-sc a r6rnlllla empírica ":
curdiogrufiu. Pela janela paruevtcrnal. no modo M. a movi-
rnemação do folheto anterior da valva mitral normal lembra o
Área valvar 111iI r:II = 220 I T~~
formato da letra M. rcllct indo a~ fases de enchimento rápido
do ventrículo cvquerdo (onda E) e ti fase de eOnlração atrial
São ~inais indirelos da gravidade da eslenose mitral: ellcur-
(ollda A). A movimenlação do folhelO pO~lerior é uma imugem
lamcnto das cordas lendíneas. calcificação dos folhetos, aumento
em e.fpel"" do folheIO all/erior - letra IV- contudo. de menor
do álrio c~querdo e en\olvimento das câmaras direitas (hi·
amplitude (Fig. 45.1). í () eixo cuno, a valva pode ser visihilizada penen!>ão pulmon:lr), Podc-se ainda quanlificq~ a área valvar
como uma C!>lrUlUr:Ielip,óide. o eixo longo. ~cus folhetos
mO\'cm-~c cm direção contrária na diáslole. como duas Illãos
batendo palma .... e formando um plano de coapwção fixo. na
:.í,IOlc. O ...foUlcto, normai, são fino,. cOlllllleno~ de 2mm de
e'rc"ura. <;endoum pouco mais e~pe' ..o.. na~ bon.las de coaplaçào.

Estenose Mitral
A~ princip ...... catl,a, de e,lcno,e mitral adquiriela são li febre
reum:íllca e a calcificaçflo \alvar degenerativa. Entre as causa,
congêniw,. podcm 'cr I:ltadu, a val\'a mitral cm pára-qucdas.
o anel ,upr:1\ uivar milral c (l ('or 'ria/rimlllll. Outras causas são
Figura 45.2 - Imagem paraesternallongitudinal em paciente
a s(ndrlllm: carcinóidc e () mixoma atrial esqucrdo. Na e~leno ..e do sexo feminino de 35 anos, com estenose mitral reumática.
mitral reul1l:ítica. pode-,e ()b~o.:rvar ao modo bidimensional o O átrio esquerdo apresenta-se dilatado. e a valva mitral apre·
cspes,amenlO do, folheIO,. calcificação (hipcr-refringência) senta fusão comissural formando o tlpico aspecto em domo.
c a lípica Illovi l1lenwçãu do .. fui hetos cm decorrência de fusiio e redução da abertura durante a diástole. AE = átrio esquer·
cOl11issural c cncurlamento das cnrdas lendíncas. resultando do; VD = ventrículo direito; VE = ventrlculo esquerdo; VM =
no eanlcterí,tico a~pccto de domo (Fig. 45.2). o modo M. valva mitral

Figura 45,3 Imagem paraesternallongitudinal (A) c transver
sal (8) mcstrando calclflcaçao valvar mitrai, acometendo princi-
palmente o anel posterior, como pode ser visualizado no corte
transverso (8, setas), AE " atrio esquerdo, Ao = aorta, VD =
ventrículo direito, VE = ventriculo esquerdo, VM = valva mitrai
mitral, ulllllanoll.ll'qll,I\,IUOCconnnunlade. ou pdlllllellldll
1'/111;111111,11111 I", III arr« (1'1\ \) \ CllIl'.lrtllllgra·
1111/1/('('
~ h.1c uunhcm 1I1111/.ld.1p.lra :1 ;II a 11.1\.111d.1 proh.thrhd.uíc til'
~ suec"" du \ahllpl.I'"a por cateter 11,,1.111, lltih/.lIldll ve um
: cvcorctc-core C(lIl.lIdIllPI:ílICIl) de \Itlollfll 1"\111111\ p.II.ll'ada
;:';uma d,l' qu.nrn c.rr.u tcnvucu-, mortológica-, 0.1 \,III,llIIlIr:l1
~ 3,aliada, mobilidade. cvpcwura UI" folhetos. calciúcaçüo
do folheto amenor e gra\ idade U" dO<:II,aulI"parellHI ,uhl ali ar,
demonvtrou-sc que um c-core total menor que 7 10011:.1.Iha
probabilidade de WCC""
Insuficiência Mitral
,\ insuficiênci« valvar mitral pode ver laU~Ju.1 rUI I a""p.llla
reurndtica. pruliIP'" da vulva mural. endocardite ,111.11,1\410
do anel valvar mitrul ou alrcraçõev gcomctnca-, do ventrículo
e-querdo. entre lIutr", r"tulu!_!la" :\a \ alv urat ia reumát leu.
II folheto pcl,tcrtllr l: li\(I e curto. dctcrmmando Ialha de coaptu-
ç!n CIlIn o Iulhelll anrcnor e Jalll de invuficiêncra dirigido
pcNcriurmcnh:,:\o rrulalhll da valva mitral. pode-ve obver-
lar e,pc".IIIl.:nlll c rcdun l.in.:ia IUCl:!cncra,:i" O1I\UII1.III"a)
dn, 1.,lhehh c mm 1m 1."11II. po-tenor '1,luh~tI dn Iolhciu .111-
tenor, de 11111 0'" Ir~~ egmcnu« dll 1.. lhero 1""1..:rt III • ou de
tlldn, ..:I.:" cvcmualmcntc com talha de: ~",II'I.I\,1Cl 1.lh,lr e
ruptur« de: ~Clrdualha~ :J."udad.I'", :-;" mudu ~1. pmk ,.:
llb,crlar u d:\"I~,lllIlIl III1CIll.I,:i\1JlI"I..:riul ",lulll.1 lIu' lolllelll\,
embora .11.: .!.v, ,:tuuá\cl' de mulh.:rl·' .1"111111111,111(',,, p(l~.
,am ,cr dlo'gl1u'lic:aJ.I' I."rrunc:alllenle ptlr C"I.! c.'rtICIW, O jalo
tle In,ultlÍ.:nc.'la, ntlrlllalmcl1tc tem lIlrc,ãu ul"I\la ao rollle·
101.1"ar que ,nlrc rrlllap''', de' ..a forma. n flrlll.lp'u do Iui helo
anlcrror uetcmlinara um jalo de lO\Uficlência pO"'lerior c , ice-
leria, A quanUfil:l,ãll ua in,uficiência \ ali ar na prática clínica
é reah/aJa pnnl."lpalmente utili7.ando-,c o D(lflfller c o mapea·
menlo de tlu\U.:m ore, (Fi!!. 4504 I, A planimclria do maior
J3111pdn D"ppll."r ~lllorHI", utlli/ilndu"é tuU,I' a, ,anela,
Ih,pClnllel , olcrccc um C,lllllall\.1 1'''''''':lr .. do j!r:tll de
In,ultl.'l~n~la \ahol IIIIIr li \ nurlll,IIII.II,.IU petlllalllal1hll do
tlllll' (nu mC,1II1Iplallll dll 1,IIu ,11.- IlIwllc.'ll'lIllal c.'1I1I1 I:tlu·
re, dl' ,urle ,k .!lIl· 1(1' ddll1íntlo In'ullciéllll,l' ""Cll'I ..,
1l111t1..:r,ld.1
l' iIllJlIlII.lllll· tem ,idu j)rtlptl\la e h':lIl .I(ellu na
Jlr.lIll:.1dllm,lc', ,\ 111\1.'".111,k 1111\0 n:I\ \1.'1,1' PUIIlIOI1.III.·'.
delccl.lda pdn Dllppll'r plll'~I" delilll' 111'lIltl'I~·I1I.'I.1IIIllral
Imp0rlanl.:, ()ultlllll':wdll ulilit:ldo pal.1 ,I .11,111,1\',111 dllprau
de in,uticlênlI3': "1""\;IIIal IllI\'doe '" \111/111 c',"c'a (1'11)\),
pela dCIc:rmtnaç;1()UIl nrillCIII rC!,!lIrgllilnl': clt:tl\" \,llm.:,
Inferiore, a ().IC:1lI ucltnem illwlt"êllt:l" IIIllr.11 tJl't:rcl.1 c
,UJl(IIIIfC' .1ll,l51.'11ll ,Idlncm In,ulil.'lcnl'I.1 im!l"rt.llllc",
EstenoseAórtica
\, pnncip.lI' 1:,111\.1',1l-"'I':lw\e allltlca ',111,1c,dch"e.: ii cal·
clltcaçilo ,.Ihar de~CI1CI.III\'a" a vahopall.1 rC:UIl1.IIIC.1 e.1 1.lh' ..
Doenças CardIovasculares 431
Figura 45,4 Imagem bldimensional com mapeamento de flu-
xo em cores demonstrando presença de jato de Insuficiência mitral
que se estende até o teto do atrio esquerdo (A) e curva espectral
do Doppler continuo (8) mostrando fluxo regurgitante se aías-
tando do transdutor (abaixo da linha de base) AD = átrio direito;
AE = amo esquerdo; VD = ventriculo d reito; VE = ventrículo es-
querdo; VM = valva mitral
atirlll',1 hlCti'pllIc l'ollf':nlll "'a C,lelll"e aórncu degenerativa,
a C,lklltl'.I\,1C1 vntvnr ocorre lentamente durante ,1110', Ocorre
Ilh,lnl\'.lIllllllll:lIl1Cnll· "I'I1I11':<ltll.1,tipicamente. apó, a oitava
d.:c,ld,l,k \1,1.1 ','\llll1udo \1. pode vc "h,erl ar .. dmunuição
d .. ,lhl.'.IIII,1 '1'111111.',1l' ~,lkl"~illi,1I1 (hljwl Il'IlIlIr':nCla) du,
Illlhl'I." .IIHII~U' '\11 hldlllll'lI\ltllI,tI .. 110
III"l'l I ,I 'l' ,11.'1.'11111
tlU1I1Cn11l tI,l ~'(o~.:nl':ld.l(k c ledllt;jI(l d" 1110"""1,.. lc dI" 1"lh.:to,
(ht' 1<;"iJ, \ c,lcllU'': plll 'ill\a aOllll',1 hll'lI'pllk pode 'l'l
t1111~t1d.: tJ.k'CIIC:I,tI 0.1c,lel1u,e dq.!éllll,III\,I,llIlI',':1I1 e,uigltl\
aI al1,.ltI.I\ d.1,1''1:11".1,.1{,Ilcllica,ao d,,, lulh.:lc" dilicult .. a dife-
rcnciaçâo do, tolhcro-, aberto .. na '1'1111':.1.'111 razao de ancíato ..
prll\c'l:ad'I\ pela cxtenva calcificuçào d." lulhelll\ Ch "1110mn..,
nev-e úhim» l,I"', -c dcvcnvolvcm tipicamente nu redor do,
4<; ,111\ 65,111." de id.ulc 1,111..:'1.11'11"IIIl'IIU... I\an,adu" pode
'"' Illl'nllltl',lr no modo \III lcchamcnto excêntric« da valv« e
1111modo hidimCII\lIlI1,tI. Il\ d(li, lolh':h" n.1 i'IOIc e a abl.'rtura
CIl1,h'l1lC1d.1 1,1" a, 'Ja .:'tCIIII'C \iI h ,Ir ,lIHtll'a r':UlllalICJ, pode
"C oh'':r\ .11:111111':1110 oa ,:cCl!-!.:nlclll.ltll·do hllrdll d,,, Illlh..:tm.
lu,.ICl C(lIIlI""I,11 .: ah':llura '1'111111.'.1 ti", 101hO:II" 1.'111dOlllo,
;-.!OIJIll':I1I.:, em e't.lgw\ ~1I"IIC;JtI(",lllrna- ..c dlltc:tI.1 cJlleren·
dação cmlun,ão de cakllkac;ãl> acenlllada d", lulheu". Nc ....c~
Ca,o" a Idcnliliea\'àll da cliologla 03 JXI"íld pela ub\er\'ação
de l"ilC' \ahare, .1"nClaÚa, (pur .:\cmplo, III'a" {'Illlll"ural
reumallca da \ a" a mllral I \ quanllllla,ao da c'tcntl\C I ai "'Ir
..tinica poú..: ~r Ii!ila pela ":,lIl11all\'::Idl"lil:rad.C'nle .. tron" .."are ..
Figura 45,S Imagem bid menSlonal no corte aplcal de cinco
cJmar as mostrando valva aortica calclft<ada, (om redução de aber-
tura (setas, A) e curva espectral do Doppler continuo (8) mostrando
gradiente transvalvar aórtico de 82mmHg (máXimo) e 51 mmHg
(médio), IndicatiVos de estenose aortlca de grau Importante,
AD = átriO direito, AE = atrio esquerdo; VD = ventrlculo direito;
VE = ventrtculo esquerdo
432 • Tratado de Clínica Médica
aõrticos mãxirno e médio. pela equação de Bernoulli modifi-
cada. utilizando-se o Doppler conunuo (Fig. 45.5). Em razão
de possível di ficuldade de alinhamento da amostra do Doppler
com o jato aórtico. em alguns casos. a avaliação do fluxo trans-
valvar aórtico deve ser tentada cm todas as janelas acústicas
disponlveis c considerada apenas o maior gradiente pressórico
obtido":". A área valvar aórtica pode ser estimada pela equa-
ção de continuidade (princípio da continuidade do fluxo). pois
o volume sistólico proximal à valva aórtica deve ser igual ao
volume qUI: passa pelo orifício estenõtico".
Insuficiência Aórtica
A degenerução valvar senil tipicamente resulta em insuficiência
aórtica discreta. A doença rcumárica causa retração dos folhetos
c um jato central de insuficiência aórtica. Valvas aórticas bicúspides
podem exibir insuficiência signi ficativa em razão de prolapso do
maior folheto. A endocardite também pode provocar insuficiência
aórtica. por meio da destruição dos folhetos. Outras causas de
insuficiência aórtica englobam: síndrome de Marfan (dilatação
ânulo-aórtica. com falha de coaptação central valvar). doença
mixomatosu. dissecção de aorta, sflilis. membrana subaórtica,
defeito do septo ventricular, entre outras.
A quantificação da insuficiência aórtica pode ser realizada
pela medida da área do oriflcio regurgitante (insuficiência impor-
tante quando ~ O.Jcm') e volume regurgirante (insuficiência
importante quando ~ 60mLlbatimento)'8. Uma medida simples
e confiãvel e a medida da vena contracto, que é a da menor
largura do fluxo através do orifício rcgurgitantc. Medidas acima
dc O.Scm apresentam alta sensibilldade para diagnóstico de
insuficiência aórtica importante. enquanto as medidas acima
de 0.7cm têm alta especificidade". A demonstração do fluxo
diastólico reverso na aorta abdominal proximal com o Doppler
pulsátil é altamente sugestiva de insuficiência aórtica impor-
tante (pode também ser observado nos casos de persistência
do canal arterial )~o.
Valva Tricúspide
A valva tricúspide normal possui os folhetos septal, anterior
e posterior. A insuficiência tricúspide discreta.fisio/6gica. está
presente em até 80% dos indivíduos normais. sendo conve-
nicnte para li estimativa da pressão sistólica arterial pulmo-
nnr". A estenose tricúspide é incornum em adultos e causada
principalmente pela doença valvar reumática: nesse caso po-
dem-se observar espessamento e encurtamento dos folhetos.
com fusão comissural e abertura cm domo. Pode ser provocada
também por doença cardíaca carcinóide ou doença congêni-
ta11.:3. A insuficiência tricúspide pode ser secundária à dilata-
ção do ancl tricúspide, disfunção sistólica do ventrfculo direito.
ou hipertensão pulmonar. Outras causas são a doença valvar
reumática e a doença carcinóide sendo esta última rara. com achados
ecocardiográficos patognomônieos: folhetos da valva tricúspide
espessados, encurtados e imóveis, resultando em estenose ou
insuficiência. Podem ser ainda citadas a endocardite e a anomalia
de Ebstein (implantação anôrnala da valva tricúspide, em direção
ao ápice do ventrículo direito).
Valva Pulmonar
A doença valvar pulmonar é normalmente congênita, sendo
raramente adquirida. Pelo modo bidimensional. pode-se observar
abertura em domo. e pessarnento variãvel dos folhetos. di-
latação põs-estcnõrica da artéria pulmonar e hipertrofia do
ventrículo direito. Pode er diffcil de distinguir da estenose
sub ou supravalvar pulmonar. sendo necessária uma cuida-
dosa avaliação. incluindo o Doppler pulsátil para determi-
nar o local exaio da obstrução ao fluxo. A insuficiência pulmonar
discreta pode ser detectada na maioria das pessoas saudá-
veis. lnsuficiência pulmonar importante pode se desenvol-
ver após corrcção cirúrgica da tetralogia de Fallot, endocardite.
ou carcinõide. Insuficiência pulmonar moderada pode ser se-
cundária à hipertensão pulmonar.
Cardiomlopatlas
A ecocardiografia tem importância fundamental para o diagnóstico ,
das cardiomiopatias, que são classificadas como dilatada. hiper- :
tr6fica c restritiva. A cardiomiopatia dilatada caracteriza-se por:
dilataçâo importante das cavidades cardíacas, espessura de parede :
dentro dos limites da normalidade e disfunção sistólica global:
(Fig. 45.6). A ecocardiografia permite a quantificação do grau
de comprometimento da função sistólica. importante marcador
prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca, assim
como a detecção de alterações da contração segmentar, indicativo
de doença arterial coronariana. A insuficiência mitral é bastante
comum em pacientes com disfunção sistólica e dilatação do
ventrículo esquerdo (Fig. 45.4). A dilatação secundária do anel
mitral prejudica a coaptação adequada das cúspides valvares,
Sendo geralmente associada ii insuficiência valvar central. Pela
ecocardiografia bidimensional, a aparência da valva mitral é
normal e o grau de insuficiência mitral geralmente não é im-
portante. exceto em casos extremos de disfunção ventricular.
Uma vez que a insuficiência mitral primária também pode levar
II sintomas de insuficiência cardíaca, essa diferenciação é irn-
portante para o manuseio do. pacientes, Quando II disfunção
ventricular é secundária à insuficiência mitral, a valva mitral
geralmente apresenta anormalidades estruturais que são facilmente
detectadas pela ecocardiografia bidimensional, como discutido
anteriormente. As derivadas de pressão-tempo (dp/dt e dp/dt
negativa) são índices de avaliação das funções sistólica e diastólica
do ventrículo esquerdo que. respectivamente, refletem li capa-
cidade do ventrículo esquerdo para aumentar ou diminuir o gradiente
de pressão em relação ao átrio esquerdo dentro de um inter-
valo de tempo. A taxa de mudança no gradiente de pressão sistólica
entre o ventrículo esquerdo e o átrio esquerdo com o passar do
tempo. é determinada pelo intervalo necessário para a velocidade
do jato aumentar dc I pura 3m/s. A dp/dt negativa será aferida
na porção sistólica ascendente do espectro Doppler e representa
o tempo nece sário para a velocidade diminuir de 3m/s para Im/s.
Valores normais são considerados maiores que 1.200rnmHg/s.
A dp/dt ubaixo de 450mmHgls se correlaciona com o pior prog·
nóstico e valores entre 850mmHgls e 1.200mmHg/s com me-
lhor prognóstico em pacientes com disfunção ventricular",
A cardiomiopatia hipertr6fica é urna doença hereditária ca-
racterizuda por hipertrofia ventricular em um ventrículo não
dilatado, na ausência de condições que expliquem a magnitude
da hipertrofia. O aumento da espessura rniocárdica do ventrículo
esquerdo é o achado ecocardiográfico característico da cardio-
rniopatia hipertrófica, sendo geralmente assimétrico e com
distribuição variável (Fig. 45.7). A hipertrofia miocárdica está
associada a graus variados de alterações funcionais, podendo
ou não haver obstrução funcional ao fluxo sangüíneo na via
de sufda do ventrículo esquerdo em função do movimento anterior
sistólico da valva mitral (Fig. 45.8). O estudo de fluxo ao Doppler
permite a determinação do gradiente de pressão intraventricular,
assim como a uVuli"ção da insuficiência mitral, que é um achado
frequente nessa patologia. A ccocardiografia é o principal método
utilizado tanto para o diagnóstico da cardiomioparia hipertrõ-
fica como para o auxilio na determinação do prognóstico e res·
posta terapêutica. É também de grande importância na avaliação
 Doenças Cardiovasculares • 433

de familiares dos pacientes com cardlomiopatia hipertrófica, .. .

possibilitando o diugnóstico de formas mais discreta- dessa
to ;'~ ...
-, - . .' :': K

.. I

patologia. que poderiam passar despercebidas sem a avsociação

com uma história clínica bem definida.
A cardiomiopatia restritiva I! associada a processos infiltnuivos.
-~.. '

..
,,,
.~. ~:.

~
•

~:~
-'.'

"
• -~ I

comoa arniloido ...e cardíaca 011 hcrnocromatosc. e caracteriza-

se porespessamentomiocardico, alteração importante da função Figura 45.7 - Imagem bidimensional em corte transverso do
diastólica. bem como por função vistõlicu normal ou discre- ventrículo esquerdo mostrando importante hipertrofia miocár-
tamentediminuída. dica, mais acentuada no septo interventricular em paciente com
cardiomiopatia hipertrófica. Note que, durante a sístoleventricular
(painel à direita), ocorre quase completa obliteração da cavidade
Disfunção Diastólica do Ventrículo Esquerdo ventricular. VD = ventrículo direito; VE ventrículo esquerdo; =
Outro importante ponto" ser enfatizado é que pacientes com SIV = septo interventricular
sintomas de insuficiência cardíaca podem apresentar função
sistólica preservada. sendo portudorcx de insuficiência car- grafia bidimensional. pode fornecer uma estimativa acurada
díacadiastólica. A di.istolc 15uma importante rase do ciclo
da função diastólica. As velocidades do fluxo de enchimento
cardíacoque se inicia com (l fechamento da valva aórtica e
ventricular esquerdo são obtidas com a amostra do Doppler
terminacom o fechamento da valva mitral. 1\ função dlastõlica
pulsátil posicionada entre as pontas das cúspidcs elavalva mitral
normalé clinicamente definida como a habilidade do ventrículo
no corte apical de quatro câmaras, enquanto as velocidades
esquerdo para acomodur UI1l adequado volume de enchimento
do fluxo Ven()sopulmonar geralmente são obtidas com a amostra
a fim de manter o débito cardíaco normal. mantendo baixas
do Dopplcr pu Is;1ti I posicionada a I cm da desembocadura das
pressõesde enchimento, 1\ diãstolc engloba () período de rela-
veias pulmonares (hahitualmcnrc a veia pulmonar superior
xamentoisovolumétrico. que ocorre logo upós o fechamento
esquerda) no ãtrio esquerdo. O fluxo venoso pulmonar pode
da valva aórtica I.: perdura at~ a abertura da valva mitral, o ser obtido pela ccodopplercardiogrufia transtorãcica em apro-
períodode enchimcnio ventricular esquerdo rápido. o perío-
ximadamente 90% cios pacientes". Os índices mais utilizados
dodeenchimento ventricular esquerdo pasvivo. ou diãstasc e.
para o estudo ela função diastólica são: velocidade máxima de
finalmente, o período de contração atrial.
enchimento ventricular esquerdo precoce (onda E). velocida-
A disfunção diaMtÍlica engloba <IS alterações do relaxamento
de de enchimento ventricular esquerdo tardio (onda A). rela-
ventricular (relaxamento ;111\ (l ou energético-dependentealterado)
ção entre a\ velocidade, precoce e tardia (relação ElA), tempo
e da complacência vcmncular (alterações das propriedades de relaxamento isovolumétríco, tempo de dcsncclcração da onda
elásticasdo miocãrdio) e pode ocorrer antes do desenvolvimento
E. velocidades sistõlica e diastólicu do fluxo vcnovo pulmo-
dequalquer outra alteração estruturul. 1\ divfunção diastólica
nar. bem como duração e velocidade da onda A pulmonar. A
pode ser resultante de fatores. como isquemia rniocárdica.
Tabela 45.1 mo tra os valores obtidos pela ecodopplercardio-
hipertrofia miocárdica. redução do iônu-, bctn-adrcnérgico e
grafia cm indivíduos normais e pacientes com disfunção dias-
aumentodo tecido conectivo. Embora as medidas invasivas
tôlica (Figs, 45.9 e ..J5.101.
de pressões e volumes intruventricularcs sejam consideradas
o padrão-ouro pala .(\;tliaçiío da função diastéfica, essa ava-
liação é tecnicamente dificil, tornando-se pouco útil na prá- Avaliação de Tumores e Massas Intracardíacas
tica clínica. A ccodopplcrcnrdiogrufia permite o estudo das
A ecocardiografia é a modalidade de imagem de escolha para o
velocidadesde fluxo de enchimento ventricular esquerdo, assim
diagnóstico de massascardfucas, tais como trombos c tumores.
COIllO das velocidades de fluxo nas veias puhuonares: vários
A formação de trombos intrucardfucos c,,(I associada a várias
estudosna litcrntura têm demonstrado sua ui i Iidndc para ii
patologias. podendo ocorrer em qualquer câmara cardíaca e
avaliaçãoda função eliast6Iic(l2~n. Essa técnica tem a vanta-
Ircqücrucmcntc rcsulta e111fenômenos cmból icos, A aparência
gemdeserrcali/nda de forma relativamente rápida, não invasiva.
de trombos inrracardfucos pode variar bastante, e embora tipi-
combaixocustoc. portanto. também permi le a aval iação seriada
camente eles estejam aderidos no endocárdio. podem apresentar
dos pacientes. Emhorll nenhuma técnica IlHO invasiva possa
ampla movimentação dentro da cavidade. A maioria dos casos
medirdirctarncnrc a fUI1Ç;10 diavtúlica. as velocidades de fluxo
obtidaspelo Dopplcr são usadas para inferir ()~ parâmetros de
perjormance diastólica. Na maioria tios casos. urna cuidado-
saavaliação dos padrões de fluxo transvalvar mitral I! do fluxo
venosopulmonar. combinados com os achados da ccocardio-

Figura 45.8 - Imagem bidimensional (painel à esquerda) no

Figura45,6 -Imagem bidimensional no corte apical quatro câ-
marasmostrando dilatação importante das cavidades cardíacas
empacientecomcardiomiopatia dilatada e presença de trombo
=
noápicedo ventrículo esquerdo. AD átrio direito; AE átrio
esquerdo;VD = ventrículo direito; VE = ventriculo esquerdo
corte paraesternal longitudinal mostrando importante hiper-
trofia miocárdica, mais acentuada no septo interventricular, e
o movimento anterior sistólico da valva mitral em paciente com
cardiomiopatia hipertrófica. Note que, durante a sístole ven-
tricular, a porçâo anterior do folheto toca o septo interventricular.
O painel à direita mostra o movimento anterior sistólico da valva
mitral no modo M. AE = átrio esquerdo; AO = aorta; MAS = mo-
= vimento anterior sistólico; SIV = septo interventricular; VM =
valva mitral
434 • Tratado de Clínica Médica
Figura 45.9 - Curva espectral do fluxo de enchimento ventricular
esquerdo normal obtido pelo Doppler pulsátil, no corte apical
quatro câmaras,mostrando a velocidade de enchimento ventricular
rápido (E) maior que a velocidade de enchimento ventricular tardio
apósa contração atrial (A), com relação ElA maior que 1. O tempo
de desaceleração da onda E é normal
de trombos arriais ocorre em pacientes com fibrilação atrial,
aumento do átrio esquerdo c valvoparias (particularmente a
estenose mitral). Os trombos localizados no átrio esquerdo
podem ser detectados pela ecocardiografia rransrorãcicu ou
rranscsofãgica. porém. a ubordugem esofágica apresenta uma
maior acurácia para detecção de trombos no apêndice atrial
esquerdo. Uma vez que aproximadamente 50% dos trombos
estão limirados ao apêndice. a ccocardiografiu transcsofãgicu
é procedimento de escolha pura a uvuliução de pacientes corn
suspeita Ue trombos arriais. com sensibilidade de 90 a 95% e
especificidade de 1)5 a I ()()I,p'l.l0 (Fig. 45.11 l.
A maioria tios trombos localizados no ventrículo esquerdo
ocorre em pacientes com disfunção sistólica (cardiorniopuriu
dilatada. infurtu ugudo tlu miocárdio. aneurisma ventricular).
Os trombos localizados no ápice ventricular são dcrcciados
com maior facilidade pela ecocardiografia transtorticicu. Os
trombos podem ser laminares e fixos. ou móveis. protraindo-se
para dentro da cavidade ventricular (Fig. 45.12). As caractc-
rfsricas ecocardiogrãficas do trombo podem influir no risco
de embolizaçâo.
O~tumores cardíaco, são achados pouco freqüerues. e podem
ser iruracaviuirio-, ou imramuruis. O rnixorna é o tumor cardíaco
mais comum, rcsponsilvc! por 25% dos casos de tumores car-
dfacos. limbora povsa ocorrer em qualquer câmara cardíaca,
estlÍ local izado no ãtrio esquerdo em 75% dos casos". O mixorna
Figura 45.10 - Curvaespectral do fluxo de enchimento ventricular
esquerdo obtido pelo Doppler pulsátil, no corte apical quatro
câmaras,mostrando a velocidade de enchimento ventricular rápido
(E)menor que a velocidade de enchimento ventricular tardio após
a contração atrial (A), com relação ElA menor que 1. O tempo de
desaceleraçãoda onda Eestá aumentado. Este padrão de enchi-
mento é representativo de alteração do relaxamento ventricular
esquerdo
TABELA 45.1 - Parâmetrosde enchimento ventricular esquerdo obtidos pela ecodopplercardiografia
NORMAL
Relação ElA 1- 2
Tempo de relaxamento isovolumétrico (ms) 70 - 90
Tempo de desaceleração (ms) 160 - 240
atrinl esquerdo geralmente manifesta-se pela pre ença de um
pedículo ligado ao endocárdio. mais cornurnente ao septo inre-
ratrial. e apresenta movimentos de graus variáveis na cavi-
dade. Os rabdorniornas são tumores benignos associados à
esclerose tuberos a. Geralmente esses tumores são múltiplos e
aparecem dentro das cavidades cardíacas (Fig. 45.13)31. Os
fibromas são encontrados em crianças e afctam o ventrículo
esquerdo com mais frequência.
Doença Arterial Coronariana
;\ doença arterial coronariana é a principal causa de cardiopatia
nas sociedades modernas e apresenta alto grau de rnorbidade
e mortalidade. Embora a ecocardiografia não permita a visibili-
zação direra das artérias coronárias em todo o seu trajeto. esta
técnica dá informações importantes por meio de estudo da
pel!o/,II1(1I/Ce do ventrículo esquerdo. A ecocardiogrufia, rca-
Iizada sob condições de estresse induzido pelo esforço ffsico
011 por agentes farmacológicos, é um método não invasivo am-
plamente urilizndo para diagnóstico e nvuliação prognõstica
de pacientes com doença arterial coronariana crônica suspeita
ou conhecida'":". Em pacientes COminfario agudo do miocárdio,
a ccocardiografia é amplamente utilizada para O diagnóstico,
avaliação funcional, cstratlficação de risco e detecção de com-
plicações. tais como comunicação interventricular, ruptura do
músculo pupilar, pscudoaneurisma. trombo, ruptura da parede
livre do ventrículo esquerdo36-38.
Além do exame ecocardiogrãfico, realizado cm condições
de repouso. a associação das imagens ecocardiogrãflcas com
teste de estresse, seja ele lfsico ou Inrmacolõgico, permite a
avaliação da reserva com r~tiI do ventrículo esquerdo, bem como
a detecção de alterações da contenção segmentar indicativas
de obstrução das artérias coronárias. A ecocardiografia sob
esiresse é uma ferramenta importante para avaliação dos pa-
cientes. fornecendo dados não só para o diagnóstico. mastambém
para o prognóstico de pacientes com doença arterial coronariana
suspeita ou conhecida.
Ecocardiografia - Técnicas Especiais
Quando as imagens ecocardiográflcas obtidos pela técnica trans-
torácica são de qualidade inudcquada para análise. ou quando
se quer avaliar estruturas cardíacas local izadas posteriormente,
próximas ao csôfago. pode-se empregar ecocardiografia transe-
sofágica, que lItiliLlI transdutores de ultra-sorn montados na
ponta de uma sonda éndoscópica, introduzida no esôfago c
porção proximal do estômago, fornecendo imagens do coração
com alta resolução. Essa técnica é freqüentcmeruc empregada
paraavaliação de próteses vaivares,pesquisade trombo localizado
no átrio ou apêndice atrial (Fig. 45.12), estudo da aorta, avaliação
do septo interatrial para detecção de comunicação interatrial
(Fig. 45.14), e em situações onde a realização do exame trans-
torácico não é possível, corno durante cirurgia cardíaca.
Recentes avanços tecnológicos têm expandido a utilização
da ccocnrdiogrufia na prática clínica. Novas modalidades de
irnugcm abrangem ainda a ecocardiografia tridimensional e a
ccocardiogrufia COIl1 contra te à base de rnicrobolhas. A eco-
curd iografia trid imens ional permite a aval iação das imagens
ALTERAÇÃODO RELAXAMENTO RESTRITIVO
<1 >2
> 90 < 70
> 240 < 160

Figura 45.11 - Imagens obtidas pela ecocardiografla transeso-
fágica mostrando presença de trombo no apêndice atrlal esquerdo
(A)e grande trombo no átrio esquerdo (8). AAE = apêndice atrial
esquerdo; AE = átrio esquerdo; TR = trombo
ccoc:mJiugnílie .., CIII Ifê, UIIIICII,iIC' c CIIIICl1IpU-lcal. com U
potencial de lorncccr 1II.lIm dctulh.uuento all.llillllieo ti:" cv-
truiurns <.:anl(;lc:". I:tnhora 'lia real \;Inlilgcm cm relação ;1
ecocardiografin bidimcnvronal não c-rcju csuibclcclua. estudos
recentes tCIII dcuronvrrudo ruuior precivão lia deicrmlnução de
volumesvcmriculurev c 11I:."a \ cmricular cvquerda "'.
~ A ecocardiografia com contraste cmbnvn-vc lia injcçiio intra-
~ venosa de contrusrc ccocardiogrâfico à bavc de microbolhar
~ para mclhorur a qualidade da~ imagens ccocanliogrãficus
~ permitir o estudo da perfusão miocárdica ....•I• O, agentes de
contraste ecocardiognifico con istern em microbolhus de gases
do tamanho das hcmãcias. envoltas por uma dr ula que lhes
confere estabilidade. c quando injctadas por \ ia intravenosa
periférica. atravevvarn a circulação capilar pulmonar causan-
do opacificação da .. C:I\ idade, cardíaca, dircita-, c cvquerdas,
A ccocardiografia com microbolhav rnovtrou-vc cfica/ na me-
lhorado xinnl Doppler e delineamento do' bordo, cndccãrdicos
cm pacientes COIII cvtuduv tecnicamente di f(cl!Í~. O uso da~
microbolhnv tamhém tev c 'cu beneficio comprovado durante
fi ecncardmgrufia voh evtrcvve farmacolõgrco 011 com c-forço
rr,ico, por permitir lima melhor detecção da' alter:n ..ilC~ da con-
tratilidade mioc;Írdlca ,cgmcl1tar c global do \ I!111rfculo e-querelo.
Figura 45.12 - Ecocardiograma transtorácico em corte apical
quatro câmaras mostrando a presença de trombo no ápice do
ventrículo esquerdo em paciente com cardiomiopatia dilatada.
O trombo apresenta uma parte fixa e uma parte móvel, com
pedículo, protraindo-se para dentro da cavidade ventricular.
AD = átrio direito; AE :: átrio esquerdo; VD = ventriculo direito;
VE = ventrículo esquerdo
Figura 45.13 -Imagem paraesternallongitudinal mostrando
tumor no interior do ventrículo direito. diagnosticado como
rabdomioma. AE :: átrio esquerdo; AO :: aorta; TU = tumor;
VE = ventrfculo esquerdo
Doenças Cardiovasculares • 435
Figura 45.14 - Ecocardiograma uansesofágico mostrando o septo
interatrial com comunkação interatrial na regiao da fossa oval e
fluxo turbulento do átrio esquerdo para o átrio direito. AD = átrio
direito; AE = átno esquerdo; (IA = comunicação interatrial
e
Figura 45,15 - Ecocardiografia com contraste miocárdico à base
de microbolhas. Imagem bidimensional em corte apicallongitu-
dinal mostrando a presença de contraste ecoc.ardiográfico na
cavidade do ventrículo esquerdo e no músculo cardíaco indicando
perfusão miocárdíca normal no estado basal (A) e presença de
defeito de perfusão miocárdica (área escura, setas) no pico do es-
tresse pela dobutamina (8)
uuno cm repousocomo nu pico dn C'"\!~~C"·". () dcxcnvolvimcnto
de ag.l.!ntc~ de conrrustc mal:. e~t;Í\ci~ c II grunde IIVltlH;O nus
lét.:nicll~ uluu-sunogrãflca« permitiram II u'u di" mlcrobolhus
para (I cvtudu dll perfuvân miocãrdicn (Fig. o.lS.IS), nmpliundo
(l pnpcl da ccocardiografla na :)\'nliaç:in da doença nrtcrial
coronnriuna" ". :"lO\'" pcrvpccrivav da ccocardiogrnfin com
microbolltav cnglob.uu a aplicação tcrupêuticu e como marcador
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CAPíTULO 46
Medicina Nuclear
William Azem Chalela
José Cláudio Meneghetti
Carlos A. Buchpiguel
INTRODUÇÃO
As diferentes técnicas aplicadas na aquisição e processamento ~
de imagens em cardiologia nuclear já estão bem estabelecidas, " x
sendo fruto de um desenvolvimento progressivo ao longo das
últimas três décadas. As lécnicas em cardiologia nuclear per-
mitem obtenção de imagens não invasivas do miocárdio e dos
volumes sangUíneos nas câmaras cardíacas em repouso e ao
eSlresse, ulili'l.ando como marcadores os radionuclídeos. Por
serem não invasivos e de elevada acurácia, os exames em
cardiologia nuclear ocupam espaço de grande importância nas
deci~õcs clfniclls.
Nos úllimos anos. ocorreram grandes avanços lal1l0 na ins·
trumenlação quanto no desenvolvimento de radiofármacos. De
maneira paralela, os eswdos alcançaram resultados de grande
relevância clínica no diagnóstico. bem como na avaliação funcional
de pacientes com doença conhecida. Isto possibilitou melhor
estratificação e prognóstico de risco desses pacientes. A capa·
cidade de avaliar a repercussão funcional das coronariopatias e
principal mente de ~stllbelecer prognósticos. 10rnaram o estudo
de perfusão miocárdica o teste de imagem provocativo de isquemia
com maior experiência acumulada na literatura mundial na
atualidade. ateslando sua credibilidade.
Iniciallllenle serão descrilas as metodologias empregadas
parft II rcali:t.ação desses esrudos, englobando a eintilografia de
pcrfusão miocárdica. avaliação da função ventricular, as cinti·
logra fias para a pe quisa do infal'lo agudo do miocárdio, de
inflamação miocárdica e para o eSllIdo da inervação simplllica,
Além disso, serão abordados alguns aspeclos relevantes fi respcilO
da tOl1logratia por emissão de pósitrons. nOladamente no que se

refereàs aplicações dessa tecnologia na pesquisa de viabilidade
miocárdica, No final deste capítulo .. crtí feita lima descrição
resumida da I Dirctriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia
sobre Cardiologia Nuclear. que utuuliza de munciru prãticu e
objeiiva os conhecimentos e aplicações de procedimentos de
investigação diagnósiica, prognóstica c de avaliação terapêu-
tica que empregam esses métodos.
COlHO a medicina nuclear cardiovascular utiliza diversas
modalidades de estresses, com o objetivo de provocar aumento
do débito coronariano c, quando existir, heterogeneidade de
fluxo sangülnco miocãrdico serão discutidas. inicialmente. as
diferentes modalidades de cstrcsscs cardiovuscularcs.
MODALIDADES DE ESTRESSES CARDIOVASCULARES
A terminologia csrrcssc cardiovascular. apesar de imprópria,
será adorada para designar as diversas modalidades de lestes
provocativos associados à medicina nuclear cardiovascular,
em função de jú ser largamente empregada com essa conotação.
Os estresses cardiovasculares podem ser util izados para aval iar
a respostada função ventricular pela ventriculografia e angiografin
radioisotôpica. ou mais frcqüentemcntc. as alterações regionais
do fluxo coronariano na cinrilografia rniocárdica de pcrfusão.
Diversas formas de e. trcssc cardiovascular podcm ser combi-
nadasàs técnicas radloisotõpicas. O princípio básico da apli-
caçãodos vários tipos de estresse em conjunto com a~ imagens
com radionuclfdcov de pcrfusão miocárdica consiste em criar
uma heterogeneidade de fluxo sangüíneo entre rerrirérios vas-
culares irrigado» por artérias coronárias normais c territórios
vascularesirrigados por artérias coronárias com cstcnoscs obs-
trutivas significantes (Fig. 46.1 )'. A heterogeneidade de fluxo
sangüfneomiocârdico regional pode ser visualizada com agentes
Artéria coronária
Imagem
de
A perfusão
Repouso
Figura 46.1 - Representação esquemática do principio das ima-
gensde perfusão miocárdica com estresse e repouso. (A) Dois ra-
mosde uma artéria coronária são esquematicamente mostrados;
o ramo esquerdo é normal e o direito possui urna estenose con-
siderável.(B) imagem da perfusão miocárdica dos territórios supri-
dos pelos dois ramos. (C) representação esquemática do fluxo
sangüíneocoronariano nos dois ramos em repouso e durante o
estresse.Em repouso, o fluxo sangüíneo miocárdico é semelhan-
te nosdois ramos coronarianos. Quando um agente de perfusão
miocárdica é injetado em repouso, a captação miocárdica é
homogénea (imagem normal), Durante o estresse, o fluxo san-
~ gúlneocoronariano aumenta 2 a 2,5 vezes no ramo normal, mas
~ nãona mesma extensão do ramo estenosado, resultando assim
"'1 numadistribuição heterogénea do fluxo sanguíneo. Essa hete-
~ rogeneidade do fluxo sangüíneo pode ser visualizada com 201TI
!vi ou99mTc-sestamibi corno uma área com hipocaptação relativa do
ee radiotraçador (defeito perfusional miocàrdico)'
Doenças Cardiovasculares • 437
de perfusão miocárdica, contudo. a heterogeneidade regional
não necessariamente implica em isquemia miocãrdica.
Das diferentes formas de estresses cardiovasculares, somente
o teste ergornétrico c as provas farmacológicas têm sido utili-
zados na prática. Apesar dessas duas modalidades de csircsscs
apresentarem níveis semelhantes de sensibi lidadc e cspcci lici-
dade, o leste crgométrico, em bicicleta ou esteira, costuma
ser o método de escolha pelo valor diagnóstico c prognóstico
que agregu em função das informações referentes ii resposta
clínica e clctrncardiográficu ao esforço. As provas farmacoló-
gicas são reservadas às situações em que o esforço físico está
contra-indicudo ou não é possível atingir o nível submáximo
de freqüência cardíaca com o exercício. por limitação física ou
outros fatores. corno o uso de drogas cronotrõpicas negativas.
Um caso particular é a presença de bloqueio do ramo esquerdo
do feixe de lIis2, quando a opção preferencial IS pelo cstrcssc
farmacológico (dipiridamol ou adenosina) com o objciivo de
evitar os resultados falsos-positivos freqüentemerue observa-
dos quando a cinrilografla miocãrdicu é realizada associada
ao teste crgométrico.
Estresse Físico neste ErgométricoJ
A metodologia de realização do leste ergométrico associado
à cintilografia é essencialmente a mesma da crgomctria conven-
cional, Existem vários protocolos de testes ergométricos padroni-
zados. O protocolo em esteira rolante mais difundido em nosso
meio é o de Bruce (Tabela 46. I). Está preferencialmente in-
dicado para estabelecimento de diagnóstico e/ou avaliação da
capacidade funcional em indivíduos que possuam algum grau
de condicionamento físico. Outras sugestões de uso cm esteira
rolante: o protocolo de Ellestad (Tabela 46.2) que possui apli-
cação semelhante ao de Bruce; o protocolo de Naughton (Tabela
46.3) fica reservado a indivíduos com limituçõcs l'ísicas impor-
runres, em especial em idosos. bem como cm pacientes em
evolução recente de infarto agudo do miocárdio não compli-
cado c cm portadores de insuficiência cardíaca compensada.
Em bicicleta ergornétrica. geralmente o paciente começa com
35 watts, e o trabalho é aumentado a cada 3min. O propósito do
exercício é aumentar a demanda metabólica do coração e testar
a habilidade da circulação da artéria coronária em satisfazer
essa demanda com aumento do fluxo sangüínco miocárdico.
Conseqüentemente, a isquemia miocãrdicu é. com Ircqüêncin,
provocada pelo exercício físico. Os critérios para a interrupção
do exame são: exaustão, hipotensão ou queda de 20mml-lg ou
mais da pressão arterial sistólica, angina de fone intensidade.
arritmias complexas, infradesnivelarneruo do segmento ST maior
ou igual li 3111111, suprndesnivelamento do segmento ST maior ou
igual a I mm cm derivações não relativas a infarto do miocárdio,
etc. Entretanto, vale ressaltar algumas particularidades, quando
realizado em associação à cintilografia:
• O preparo do paciente deve incluir a obtenção prévia de
um acesso venoso periférico através do qual scrã admi-
nistrado O radiofãrmaco no esforço máximo.
TABELA 46.1 - Protocolo de Bruce
TEMPO VELOCIDADE INCUNAÇÃO
ESTÁGtO (min) (mph) (%) MET
1 3 1,7 10 4,6
2 3 2,5 12 7,0
3 3 3,4 14 10,1
4 3 4,2 16 12,9
5 3 5,0 18 15,1
6 3 5,5 20 16,9
19,2
7 3 6,0 22
MET = equivalenle metabólico (1 MET = 3,5mL.kg.min ' de oxigénio)
 438 • Tratado de Clínica Médica

TABELA46.2 - Protocolo de Ellestad ventriculares complexas desencadeadas pelo esforço; avaliação

cardiológica pré-cirurgia vascular: portadores de bloqueio do
\O TEMPO VELOCIDADE INCLINAÇÃO ramo esquerdo: estratificação de risco na evolução recente do in-
O ESTÁGIO (min) (mph) (%) MEl farto do miocárdio: insuficiência cardíaca congestiva; uso de
1<
u-
(.LI
I 3 1,7 10 4,6 fármacos que interfiram na elevação do consumo de oxigênio.
CI) 2 2 3 10 7,4
3 2 4 10 9,6
4 2 5 10 12,0 Fármacos que Induzem Vasodilatação Coronariana
5 2 5 15 13,9 Representados pela adenosina ou pelo dipiridamol, podem ser
6 2 6 15 16,3 usados em associação com a cintilografia de perfusão e/ou
7 2 7 15 18,9 para avaliar a função ventricular. Após a infusão, observa-se
MET= equivalente metab61ico (1 MET= 3,5mL.kg.min-' de oxigénio) vasodilatação coronariana com importante aumento do fluxo
pura as artérias normais. c pequeno ou inexistente aumento nas
artérias com estenose, provocando então. a heterogeneidade
do fluxo miocárdio.
• A interrupção do exercício obedece ,lOS critérios tradicio- A adenosina é um composto heterocíclico de baixo peso
nais. Entretanto, é recomendável a continuação do esforço molecular, constituído por uma base purínica e ribose. É pro-
por no mínimo mais 60 segundos após a administração duzida em pequena quantidade durante metabolismo celular
do radiofármaco, salvo na completa impossibilidade de normal e aumenta expressivamente durante quadros de isquemia
que isso seja feito, passando-se cm seguida à fase de recu- tecidual ou hipóxia. Suas propriedades fisiológicas englobam
peração segundo a metodologia convencional. importante vasodilatação na maioria dos leitos arteriolares, 11
• Quando o radioisõtopo utilizado é o tálio-201, a aquisição cxccção cm arteríolas pré-glomerulares renais, efeito aruiadre-
das imagens precisa ser iniciada antes de ser completado nérgico, inibição vagaI em doses baixas, com elevação da fre-
o período habitual de recuperação. Nesse caso, a moni- qüência cardíaca. e inibição da condução atrioventricular e
to ração dos parâmetros clínicos e eletrocardiográficos sinusal em doses elevadas, podendo desenvolver bloqueio
devem ser continuadas, mesmo com o paciente já posi- atrioventricular e bradicardia sinusaf'. Apresenta meia-vida
cionado na garnu-câmera. biológica muito curta, em torno de 2 segundos". A interação
• No estudo da função ventricular, segue-se também a me- com os receptores AlA da membrana celular, abundantes nas
todologia convencional do teste de esforço, com monitor a- artérias coronárias. resulta em ncümulo de adenosina no meio
ção do elctrocardiograma (ECO). buscando-se complexo extracelular. com conseqüente vasodilatação. A vasodilatação
QRS de grande amplitude (derivação bipolar semelhante coronariana induz à menor resposta hiperêrnica em regiões do
à CM5) e ausência de blindagem da radioatividade por miocárdio supridas por artérias com obstrução luminal. A depender
eletrodos de liga metálica na região precordial. Não há da magnitude da estenose e das limitações na reserva de fluxo
necessidade de se empregar sistemas de múltiplas deri- coronarianu. a adenosina irá produzir heterogeneidade no
vações de rnonitoração e registro, uma vez que a finali- fluxo e em pacientes com doença grave a isquemia verdadeira
dade principal volta-se à avaliação da função sistólica do pode ser resultante também do fenômeno de roubo de fluxo.
ventrfculo esquerdo frente ao exercício. Adicionalmente, atua também nos receptores A I existentes
em regiões proxirnais do nó atrioventricular, levando 11de-
pressão da condução do estímulo, motivo pelo qual tem sido
Provas Farmacológicas utilizada como fármaco de escolha para o tratamento de
Empregadas como alternativa às provas associadas ao estresse taquicardias supraventriculares.
físico, representam aproximadamente de 20 a 30% de todos os Para se conseguir o efeito hiperêrnico, a dose habitual é de
pacientes e 50% dos idosos encaminhados aos laboratórios de 140J.lg.kg.min··, administrada obrigatoriamente em bomba
Cardiologia Nuclear. Em pacientes com impedimento clínico ou de infusão por 6min, sendo a injeção do radiofárrnaco reali-
limitação física à realização de exercício, ou ainda. em situações zada aos 3min. Para que se tenha um estímulo farmacológico
nas quais as avaliações diagnóstica e prognostica encontrem- desejado. é necessãrio.que o paciente esteja pelo menos 24h
se limitadas estão indicadas realizações de estudos de imagens sem o uso de fármacos. bebidas ou alimentos que contenham
associadas às provas farmacológicas. São elas: seqüclas de in- cafeína e de 36 a 48h dos medicamentos que contenham metiI-
suficiência vascular cerebral e patologias musculoesqueléticas xantinas, Os pacientes que tomam dipiridarnol por via oral,
degenerativas ou inflamatórias; insuficiência cardíaca: doença devem interromper por 24h antes do exame, para evitar a po-
pulmonar obstrutiva crõnica: baixa capacidade funcional; outras tencialização dos efeitos adversos. Outras drogas cardiovas-
condições não cardíacas que resultem em inabilidade na rea- culares, geralmente não interferem nos resultados do estímulo
lização de exercício eficaz: hipertensão arterial grave: arritmias farmacológico, portanto, não há necessidade de interrompê-Ias
para esse tipo de exame5.6.
O dipiridamol é uma base pirimidínica, cujo efeito vasodilata-
dor indireto é atribuído ao acúmulo de adenosina no meio inters-
TABELA46.3 - Protocolo de Naughton ticial, por bloqueio do transporte desta para o meio intracelular.
Após interação com receptores de adenosina A na membrana
TEMPO VELOCIDADE INCUNAÇÃO
(min) (mph)
celular, mediada pela proteína O e uma série efe eventos, que
ESTÁGIO (%) MEl
englobam elevação da adeni lciclase, estimulação dos canais de
1 3 2 2,5 3,2 potássio e diminuição da captação de cálcio para o.meio intra-
2 3 2 3,5 3,5 celular, verifica-se a situação final de vasodilatação. Adminis-
3 3 2 4,4 3,7 trado por via intravenosa. na dose convencional de O,56mg.kg
4 3 2 5,4 4,0 no tempo de 4min, é distribuído em 15min, apresentando meia-
5 3 2 6,4 4,3 vida biológica variável (45 a 136min). Além de seu efeito vaso-
6 3 2 7,3 4,5 dilatador, o emprego na prática clínica baseia-se na diminuição
MEl = equivalente metab61ico (1 MEl = 3,5ml.kg.min-' de oxigénio) da agregação plaquetãria, com mecanismo de ação que inclui

)

II inibição da fosfodicsrcrave. elevação nos níveis de adenosi na
trifosfato (ATP) c potencialização dos efeitos da avpirina.
O efeito' ndvcr-os ocorrem em até 80Cfl. dos pacientes. e são
dependentes dos efeitos sistêrnicos direios dos fármacos (VllSO-
dilntação)- cefaléia, tontura. rubor facial, etc. Usualmente são
decurta duração c revertidos. na sua maioria. com a adminis-
traçãode uminofilinn intravenosa.
Estácontra-indicadoo usodessesvasodi latadores nos pacientes
em bront:ocspai>mo.bloqueio atriovcntriculnr de 2" ou maior
grau,e naqueles em LISO de dipiridamol. Estes pacientes são
candidatos a realizar o estrcssc físico ou I) estresse farmacológico
com dobutumiua. A\ contra-indicações ao uso da adenosina
e do dipiridamol estão listadas no Quadro 46. I.
Se o TI1111 ou ""'"Tc-~estaJllibi for injctudo durante a vasodi-
lataçãomáximae seobservar heterogeneidade de fluxo (estenose
coronarianahernodinaruicamnctc significativa), será observada
tambémheterogeneidade de captação do rudiofãrmaeo permi-
tindo então o diagnóslico da doença coronuriana. A sensibi-
lidadee a especificidade para a detecção de doença coronuriana
sãocomparáveis entre a adenosina c o dipiridumol.
Fármacos que Promovem a Elevação do
Consumo de Oxigênio
Este grupo de fármacos é que produz e trcsse farmacológico.
Sãoutilizados como alternativos nos pacientes que não podem
sesubmeterao teste crgornérrico ou provas de estímulo farma-
col6gico. O mais Ircqücnrcmerue utilizado é ii dobutaminu".
queexerce ação nos receptores beta l-udreuérgicos. COIll csri-
mutação inotrõpica c cronotrópica dependente da dose infun-
dida, além de efeitos dircros sobre os bcraz-rcccprorcs. com
resposta de vasodilatação periférica. Em doses mais elevadas
evidenciam ução alfa l-udrenérgica predominante. COIII con-
seqüerne vasoconstrição periférica e aumento da força contrátil.
Em doses baixas a moderadas (5 a 20pg.kg.min I) promove
elevaçãosignificativa do débito cardíaco COIII aumento predo-
minantedo volume sistõlico. Além disso, observam-se pequenas
modificações na prcsvão arterial média e na [rcqüêncin car-
díaca,além de diminuições na pressão e resistências venosa
pulmonare sbtGmica. Em doses superiores a 20llg. kg.min'
levao aumento importante da frequência cardíaca, COIll con-
seqüente elevação do COIl\LlITl() de ox igênio do miocárdio,
Está indicada para o diagnóstico de doença coronariana
obstrutiva em pacientes asrnãticos descornpcnsados, t:()1I1 in-
capacidade de reali/ur esforço físico: presença de hipotensão
arterial(pressão arterial sistólica < 901111111Ig):
bloqueio arrio-
ventricular de grau elevado: pesquisa de músculo viável pela
análiseda função sistõlicu: estratificação de risco em fa-c pré-
operatóriade cirurgia vascular e. principalmente. quando há
lesõessignificativav nas artérias carótidas de ambos os lados:
modalidade alternativa cm pacientes que tenham ingerido
substâncias derivadas de cafeína ou de rnctilxantina nas 2411
queprecedemo exame, Sãocontra-i ndicaçõcs: pacientes em uso
debeta-bloqueadores: o:. portadores de arritmias complcxus:
anginainsrávcl ou inlarto do miocárdio recente: hipertensão
grave ou estágio III: aneurismas 011 dissecção da !lOIÚ: insu-
ficiênciavascular cerebral sintornãrica: estenose aórtica grave:
cardiomiopatia hipcrtrófica na forma obstrutiva: a Iterações no
metabolismo de pouiwio.
Inicia-se ii ndministrução venosa da solução (250mg de
dobutarnina diluída em 250mL de solução fisiológica), por
bombade infusão, na dose de 5 ou I Oug.kg.min • por 3min.
A cada 3min acrescenta-se I Oug.kg.min I até o máximo de
40]lg.kg.min I. Em pacientes que não apresentam elevação da
freqUêncincardíacu até pelo menos 85~ do limite teórico
estimadoparaa idade e sem evidências de isquemia, associação
comaíropinaintravenosa é recomendada na ausência das contra-
Doenças Cardiovasculares • 439
QUADRO 46.1 - Contra-indicaçõespara o uso de adenosina e
dipiridamol
Contra-indicações absolutas
• Broncoespasmo
• Btoqueio atrioventricular de 2' ou 3' grau na ausênciade
marca-passo
• Hipotensãoarterial (pressãoarterial sistólica menor que
90mmHg)
• Usorecente (menosde 24h) de dipiridamol para os pacientes
que irão receberadenosina
Contra-indicações relativas
• História de doençapulmonar reativa
• Doençado nó sinusal
• Bradicardiasinusalacentuada
indicações (glaucoma de ângulo estreito. miustcnia grave, uropatia
ou distúrbios gasrrolmcsunais. obstrutivos). Os efeitos adversossão
frequentes. sendo emgeralbem toleradas c decurta duração:cefaleia,
dor prccordial, palpitações, rubor facial, dispnéia, parestcsia,
náuseas. etc. O antagonista empregado é o metoprolol intra-
venoso, na dose de 2.5 a 5mg. preconizado na vigência de taqui-
card ia pcrvivrcruc ou arritmias com repercussão hcrnodinãmica.
A arbutamina também eleva o consumo de oxigênio do mio-
cárdio. Essa droga é um agonista misto beta I e beta2, com
moderada afinidade por receptores alfa I'. Possui resposta
cronotrópica semelhante à dobutarnina, porém. com menor
efeito vasodilatador periférico. Os efeitos adversos mais fre-
qüenres sií\): tremores, mal-estar. cefaléia, purcsresia arritmias
c hipotensão arterial",
Estresse Combinado - Adição de Exercício às
Provas de Estímulo farmacológico
A associação de exercício dinâmico em baixa carga de trabalho
total. como por exemplo, caminhar em esteira rolante até o
máximo de dois estágios do protocolo de Bruce. tem evidenciado
a redução da atividade subdiafragmãtica (hepática) e melhora a
ratão de atividade de radiação emitida entre órgão-alvo e vísceras
(hackground), com conseqüente melhora na qualidade das
i magcns"!". Da mesma forma, observa-sedi m inuição da ocorrência
e intensidade dos efeitos adversos decorrentes da infusão de
dipiridamol ou adenosina, bem como da incidência de bloqueios
atrioveruriculurcs".
Novos Fármacos
A utilização de antagonistas especíticos dos receptores A III
de denominação N-0861. é promissora para II redução de efeitos
adversos sem comprometer a eficácia da adenosina em relação
à vasodilatação coronariana. Da mesma maneira, agonisias
seletivos dos receptores Al'· (GGS-21680, MRE-0470, CVT-
3146. ATL-19:1, A LTL-146c), ainda sob estudos. tem eviden-
ciado hipcrcmiu coronariana adequada e menor intensidade
de efeitos sistêmicos. especialmente dor torãcica e bloqueio
utriovcntricular. Além disso, se efetivumenre não produzirem
broncoespasmo, como esperado, poderâo ler sua aplicação
ampliada de modo importante.
CINTlLOGRAFIA DE PERFUslo MIOcARDICA -
PRINClplOS, INDICAÇÕES E RESULTADOS CLINICOS
Princípios
Na atualidade. os métodos ele imagem POdCll1 avaliar a doença
coronariana por diferentes características unatôrnicas e funcio-
440 • Tratado de Clínica Médica
nais. Pode-se avaliar desde a anatomia dos vasos coronários
até o tipo de impacto funcional que a doença obstrutiva da circulação
coronariana pode produzir. Pode-se detectar uma obstrução de
um determinado vaso ccronariano identificando o déficit de
perfusão que essa mesma redução do lúmen arterial provoca
em determinado território vascular do miocárdio. A definição
crua c simples da palavra perfusão é a passagem livre de um
fluido por um tecido ou órgão. Portanto, por meio de análise da
perfusão miocárdica podem-se obter informações que permi-
tem diagnosticar uma obstrução crítica da artéria coronária.
O estudo da perfusão rniocárdica através da cintilografia
segue princípios fisiológicos bem determinados c cspecfficos.
Pelo princípio básico que rege Ioda a medicina nuclear. devem-
se empregar isótopos ou radiofármacos que se concentram,
passiva ou arivamentc, 110 miocárdio em proporção ao fluxo
snngüínco que flui pelas artérias coronárias. Esses compostos
não podem intcragir de forma medicamentosa ou interferir nos
mecanismos básicos fisiológicos do miocárdio. Igualmente.
todo composto administrado não pode per se provocar qualquer
reação de hipersensibilidade ou tóxica do organismo. Igual-
mente. devem-se selecionar agentes que sejam disponíveis em
larga escala. sejam de fáci I administração no organismo, per-
mitindo que os mesmos sejam detectados pelas câmaras de
cintilação, que constituem os equipamentos de geração das
imagens cm medicina nuclear.
No início da década de 1970, procurou-se desenvolver com-
postos que pudessem representar a distribuição do fluxo san-
giiíneo coronariano. Como apenas existia um isótopo radioativo
do elemento potássio (K-43) que não apresentava características
físicas apropriadas para administração em seres humanos, foram
procurados elementos que fossem semelhantes ao potássio (ele-
vada selerividade para musculatura cardíaca) e, ao mesmo tempo,
permitissem obter imagens de qualidade diagnóstica. O elemento
tálio pertence ao mesmo grupo da tabela periódica do potássio.
possuindo assim propriedades biológicas semelhantes. e seu
isótopo tálio-201 possui propriedades físicas que permitem
detecção adequada pelas cârnaras de cinrilação". Embora seja
produzido cm aceleradores lineares. o que eleva o seu custo
de produção. O tálio-20 I teve crescente aceitação na prática
clínica pelas suas características biológicas e de biodistribuição.
O tálio-20 I, como análogo do potássio, se concentra no miocárdio
cm proporção ao fluxo sangüíneo coronariano, Contudo. sua
retenção dentro da fibra rniocárdica é dependente da integridade
da bomba de Na" e Kt.uma vez que este composto é transportado
ativamente através da membrana celular. Um aspecto interessante
desse composto é que uma vez na circulação sangüínea, ele é
rapidamente cxuuído pelo miocárdio com uma fração de extração
de primeira passagem da ordem" de 86%. Contudo, uma vez
dentro da célula miocárdica, esse composto se redistribui orga-
nicamente no decorrer do tempo. Uma determinada quantidade
de tálio-201, que se concentra no interior da célula. é transferida
dinamicamente para o compartimento vascular com conseqüente
concentração em outros órgãos ou mesmo eliminação biológica
por órgãos de excreção. Esse processo pode ser registrado por
meio dc imagens dinâmicas com curvas de atividade por tempo,
onde se verifica que a atividade inicial cai pela metade em apro-
ximudamente 4h. em indivíduos normais e sem doença arterial
coronariana (TI/2 biológico = 4h). Em pacientes com obstru-
ção de um vaso coronariano, verifica-se que essa redistribuição
orgânica com saída de tálio-20 I do interior da célula é mais
lenta, ou a reentrada de tálio-20 I proveniente de outros órgãos
é relativamente maior. Obtendo-se duas séries de imagens com
apenas urna injeção de tálio-201, pode-se por comparação da
distribuição deste agente nos diferentes territórios coronarianos.
determinar a presença de déficits de fluxo entre uma fase (estresse)
e outra (repouso). Usualmente se administra uma dose diagnós-
rica de tálio-20 I em condição de estresse máximo, quando o
tálio-20 I se concentrará no miocárdio cm proporção ao fluxo
coronariano que se estabelece em regime de cstresse, Essas
imagens, adquiridas seqüencialrnente à administração do com-
posto, representam o fluxo sangüínco pelas artérias coronárias
(fase de estresse). Uma segunda série de imagens é obtida 4h
após, pois se registra a distribuição do composto em repouso
e após redistribuição do tálio-201 no tempo (fase de redistri-
buição). Essa fase de redistribuição representa a viabilidade
das células miocárdicas, pois células viáveis (sem infarro prévio)
supridas por vasos com estenose têm capacidade de reter
tálio-Zí) I em proporção igual às células irrigadas por artérias
coronárias normais. Portanto. um defeito que aparece em
determinado território coronariano na fase de estresse, pode
implicar baixo fluxo coronariano que ocorre tanto em miocárdio
normal como em território com infarto prévio do miocárdio (por
redução da massa de tecido vascularizado e da massa de células
que podem reter o tálio-20 I). Com as imagens de redistribuição
é possível distinguir entre as duas situações anteriormente
descritas, pois defeitos que desaparecem em repouso traduzem
presença de células viáveis que permitem concentrar maior
quantidade de tálio-20 I no decorrer do tempo, e, portanto
representam o padrão clássico de isquemia miocárdica. Já os
defeitos que persistem no tempo implicam em perda de células
viáveis ou músculo cardíaco, indicando indiretarnente a possi-
bilidade de infarto do miocárdio. Embora essa característica
biológica dinâmica do tálio-201 seja muito interessante, rcque-
rendo assim apenas uma injeção intravenosa, algumas das
propriedades físicas do mesmo têm limitado sua ampla dispo-
nibilidade. Um dos fatores é que o mesmo é produzido em
aceleradores de partículas (ciclotronsv, trazendo assim um alto
custo de produção e limitada disponibilidade. Possui energia
relativamente baixa, o que propicia a geração de artefatos de
atenuação por tecidos moles (mama e diafragma). Por possuir
meia-vida física relativamente mais longa (aproximadamente
72h), a dose administrada é baixa para limitar a exposição do
paciente à radiação ionizante. Com isso, a qualidade das imagens
fica um pouco prejudicada com a utilização de câmaras de
cintilação modernas e tomográficas, contudo sem prejudicar
fi qualidade da informação diagnostica obtida.
Para superar as limitações anteriormente descritas do táIi0-201,
procurou-se desenvolver outros agentes de perfusão miocárdica.
Um dos agentes mais disponíveis atualrnenre é rneroxi-isobutil-
isonitrila (sestarnibi) marcada com tecnécio-99m, isótopo que
agrega características físicas muito favoráveis para a geração
de imagens de alta qualidade diagnostica". Outros agentes
marcados com tecnécio-99m foram seqüencialmente desen-
vol vides, tais como o retrofosmin, possuindo características
semelhantes, porém não idênticas, ao sestarnibi. Embora apre-
sentem a vantagem de serem marcados com tecnécio-99m, esses
agentes possuem características um pouco distintas em Com-
paração ao tálio-20 I. O mecanismo de concentração obedece
igualmente 11distribuição do fluxo sangüíneo coronariano regional,
porém com mecanismos de transporte transmernbrana e de
retenção celular distintos. Embora o transporte para o interior
da célula miocárdica envolva processo passivo sem gasto
energético ativo, sua concentração é diretarnente dependente
da integridade de membrana e dos processos metabólicos
oxidativos (relacionada ao potencial elétrico transrnembrana).
Portanto, para que haja concentração no miocárdio.é necessária
a presença de fluxo sangüíneo e integridade metabólica e de
membrana da fil)ra miocárdica. Outra diferença com o tálio-201
é O faro deste agente possuir relativa menor taxa de extração
de primeira passagem e por não se redistribuir no decorrer do
tempo. Isto obriga à realização de duas injeções venosas: uma
em condição de estresse e a outra em condição de repouso.

Além dos radiuüirmacus empregados. UUIfl> aspecto favo-
rável t1(J~ exumes de cintilogrufin de pcrfusão miocárdica é li
flex ibi lidado do emprego de d ivcrsos Iipo!'>de csrrcxse. Com
o objctivo de vcnvihilivar a prova diagnósrica, é necessário o
emprego de prova- de esiresse que visam reproduzir condições
quepropiciam o aparecimento da isquemia miocárdica. Pode-se
empregaro esforço físico com o leste ergornétrico. ou provas
farmacológicas quando o paciente não tem condições de se
submetera um teste de esforço. Essas provas farmacológicas
podemempregar agentes vasodi lutadores (dipiridamol e ade-
nosina)e agente!'>inotrópicos positivos (dobutamina).
Aplicações Clínicas
Diagnóstico
Grande proporção de indiv íduol>é portadora de doença cardio-
vascular.Aproximadamente um em cada quatro indivíduos pode
serportador de doença cardiovascular". Justi fica-se. portamo.
a aplicaçãode testes que permitam diagnosticar a presença de
doençaarterial coronariana. e assim orientar estudoscinecorona-
riogrãficos apenas em população altamente sclccionada.
Muitastécnicasde detecção utilizam modalidades de esircsse.
físicc ou farmacológico. no sentido de promover alterações de
fluxo.clétricas ou funcionais .• iuscntcs em condição de repouso.
i! permitemsugerir etiologia obstrutiva vascular para a anorma-
lidade funcional" I". Um dOÍ>primeiros sinais detectados na
cascata de alterações decorrentes da isquemia é a heteroge-
neidadede fluxo, aspecto este detectado principalmente pela
cintilogralla de perfusão miocãrdica. Isto se comprova por meio
de modelos experimentais. nos quais alterações precoces de
fluxo miocárdico podem constituir um dos sinais mais sensíveis
deobstruçãocoronariana signiflcariva'I'". Considerando-se que
o métodopadrão-ourode detecçãoda doença arterial coronarinna
é o estudocinecoronariogrãfico. a maioria dos estudos promove
umacomparaçãocom o .l/a/IIS anutôrnico da circulação coro-
nariana. Isto não necessariamente reflete lima situação fun-
cionai.apesarda presençade lesão anaiôrnica obstrutiva grave.
Portanto.os dados atuais que retratam a sensibilidade e a espe-
cificidade refletem mais a capacidade do método em demons-
trar a presençade doença obstrutiva. e não necessariamentea sua
capacidadeintrínsecade detectar isquemia miocárdica. A análise
deresultadosdos diferentes método), de imagem é lirnirad u pela
heterogeneidadeda amostra populacional estudada (varlávcl
conformeo grau de prevalência de doença arterial coronnrinnn
na população avaliada)". Urna série de outros furores pode
influenciarno resultado. como caructerfsricas do paciente (variá-
veisrelacionados ao sexo, peso e massa corpórea por artefalO~
de atenuação.ctc.). aderência ao preparo c execução da prova de
cstrcssc, tipo e curactcrfvricu da lesão coronariana. aspectos
técnicos relacionados ao tipo de equipamento empregado. qua-
lificaçãodo médico que interpreta os procedi mentes, bem como
critérios empregados para interpretação.
Apesarde algumas limitações, reconhece-se que os estudos
decardiologia nuclear se revestem de extrema importância
cHnica.permitindo que muitos pacientes assiruomãucos com
fatoresde risco para doença coronnriana ou mesmo com sin-
tomastipo dor torácica à esclarecer (típica ou atípica), vejam
avaliadosde forma não invaviva, antes que sejam dirccionados
difl!llllllel1te para cvtudo-, cinccoronnriográficos.
Qualquerestudo rcquivitudo pelo clínico ou cardiologistn
devepossuir UIlI racronal de indicação no sentido de otirnizar
ns ínfonnaçõcs dragnóxtica» fornecidas pelo leste.
Emuma meta-análise feita por Gianrossi et (/1.. analisando
maisde 150estudosonde se compararam os resultados do ECG
Doenças Cardiovasculares I 441
de esforço com a cinccorcnuriogrufia. observou-se uma sensi-
bilidade média de 68% (variando de:n a IOOl"c)e especificidade
de 770/(' (variando de 17 a 100%)111. Ao comparar com cst udos
que fazem uma metanálise com exumev cintilognificos, cm seis
estudos colorados nos quais se empregou tálio-20 I como agente
de pcrfusão miocárdica, observou-se uma <ensibilidadc média de
92% e uma especificidade de R4%1•.ll 2'. Em uma série de três
estudos de tomografia cornputadorizada com emissão de fóton
único (SPECT). empregando como agentede perfusão o sesiamibi
marcado com tecnécio-99m. observou-se uma sensibilidade média
de 90<» e especificidade" de 93%. Uma da, possíveisexplicações
110 sem idu de justificar uma maior especificidade com o emprego
de scstarnibi é o fato de este fãrrnaco ser marcado com tecnécio-
99111. isótopo que pos: ui características física~ mais apropriadas
para uso com câmaras de cintilação, o que acarreta menos ar-
refuto de atenuação e melhor qualidade de imagem comparati-
vameme àquela obtida com túlio-201. Contudo. a~ curacterfsricas
biológicas e de [armacodinâmica tio t:ílio-201 podem em condições
cspccíficus compensar a pcrdu de vantagem nas propriedades
fí),icas do elemento.
Excrcfcio realizado por meio de prova ergométrica é uma
forma eficaz de se produzir isquemia. quando existe a presença
de lesões obstrutivas graves nos vasos coronários, e tem sido a
forma de cstrcssc preferida por mais de três décadas (Fig. 46.2).
Contudo, em situações em que o teste pode se mostrar
ineficaz. como em situações de doenças vascular periférica.
neurológica, muscular e esquelética. condições rcspiratérias
c pulmonares. hipertensão arterial não controlada, recomenda-
se o emprego de agcnrcs de cxircvvc Iarmncolégico, como o
dipiridamol. ri ndcnosin« e a doburununn. Em 11m trabalho
bem conduzido, II ciuulugrufiu de pcrfuvão mioc.irdica mos-
trou sensibilidades de 85 c 90(tÍ>quando empregados dipiridarnol
c adenosina. respectivamente. c especificidade para detecção
de doença arterial coronuriuna de 89 e 90% para ambos agentes
farmacológicos, respecuvumeme".
Figura 46.2 - Cintilografia de perfusão miocárdica com 99mTc_
sestamibi. Imagens reconstruídasde acordo com o eixo curto (série
de imagens superior), eixo longo plano vertical (série de ima-
gens intermediária) e eixo longo plano horizontal (sériede imagens
inferior). Em cada série de imagens, o conjunto superior repre-
senta a fase de esforço e o conjunto inferior a fase de repouso.
Nota-se defeito de perfusão induzido por esforço na parede
anterior e septal, que não persiste na fase de repouso, caracte-
rizando isquemia miocárdica naquele território
442 • Tratado de Clínica Médica

A cinrilografia de pcrfusão tem sido aplicada em v:iria:. tudo, LI possibilidade de se obter dados íuncrouuis cm duas
suuaçõc-, clínicas cspcclflcus. principalmente quando o objc- condições distintas. repouso e após cstrcvsc. fornece seguran-
tivo é dingnosticar li presença de doença arterial coronariana. ça diagnósrica maior. com redução da taxa de resultados falsos-
Uma das indicações clínicas do método é na caracterização positivos" ...''. Um estudo inicial mostrou que a taxa de resultados
da dor torácica de origem a esclarecer. A avaliação de pacientes falsos-positivos foi reduzida de 14 para 3% com o acréscimo
com dor torácica aguda a esclarecer embasa-se no princípio de dos dados de: tunçâo conrráril .... Isto pode ser explicado pois
que. na vigência de dor torácica de origem cardíaca. deve ocorrer uma determinada região do miocárdio. que apresenta um dé-
usualmente altcraçâo de fluxo sangüfnco coronariano que. por ficit de pcrfusão porém com contrarilidadc normal, pode re-
sua vez, é responsávelpelo fenômeno isquêrnico, Portanto. devem- presentar Ulll arte fato de atenuação mais do liue um defeito
seempregar radiofãrmacos que possibilitem o registro do padrão verdadeiro causado por um evento isquêrnico cstrcssc-induzido.
perfusional no momento da dor sem que isto acarrete prejuízos O exemplo da Figura 46.3 demonstra a vantagem de seobter dados
ao tratamento ou na condução clínica do paciente. de coruraiilidadc juntamente com informações pcrfusionais.
Cerca de I()()% do percentual do mctoxi-isohutil-ivonitrilu Outra aplicação reconhecida du ciruilografia é na rnonirora-
(scstumihi) marcado. que se concentra no coração, é extraído çfio de pacientes submet ido1>a procedimentos de rcvasculari-
da circulação sangüínca dentro dos primeiros 211lin póv-injcção I.açiio pcrcutânca ou cirúrgica. Seja após uma dilatação por
venosa. Portanto. a imagem, que rock: ser ohiidu até -I a 6h após balão ou mesmo após a introdução de um st ent no vaso
injcção intravenosa, rcflctinl o estado pcrlusional no momento coronariuuo, cxi-tc um período no qual a indicação dos estudos
da injcção do scstarnibi (por exemplo. momento da dor). Contudo. funcionuis fica sujeito a elevada taxa de resultados positivos,
é importante que o marcador seja administrado durante a sinto- principuhncnte entre o primeiro e o terceiro mês pós-dilatação.
rnatologia dolorosa. Trabalhos realizados em outros centros
têm demonstrado que a sensibilidade do método cai a níveis
inacciuivcis quando a injeção do radiofármaco é realizada 12h
após do término da fenomenologia clínica". Em um trabalho
prospectivo, avaliando 45 exames realizados em -13 pacien-
tes q ue deram entrada na un idade de emergência COI11 dor
torácica a esclarecer. Grcgoirc ('( (/1. compararam os resul-
tados da ciru ilogrufia de pcrfusão miocárdica com a injeção
de ""mTc-se~larnibi no momento da dor e entrada no scior de
emergência, com uquclc- obtidos pelo ECG de 12 deriva-
çõcs, considerando-se como método padrão-ouro a cineco
ronariografia realizada dentro de 10 dias do episódio doloroso.
Considerou-se como indicativo de doença arterial coronariana
os val>o:> que apresentassem estenose ~ S()In,. Para m estudos de
cintilogralia. como critério de inclusão obrigatório. consi-
deraram-se válidos apenas os estudos cuja injcção oeorreu no
momento da dor. antes que dr ogus vasodi latadoras ou
cardioproteroras fossem introduzidas, A), imagens cintilográficas
foram obtidas apenas quando ocorreu estabilização clíniea
do quadro. Dos -15 estudos obtidos, 26 foram considerados
positivos ou indicativos de doença arterial e 19 foram inter-
prerados como negativos. Quando cornparadas à angiografia,
das 26 cinrilografias negativas, 25 mostram obstrução nos
vasos coronários (sensibilidade = 9ó%) e dos 19 estudos ne-
gativos, quatro mostraram doença arterial coronariana (es-
pecificidade = 79%). O ECG de 12 derivações mostrou
sensibilidade de apenas 35% e cspcci l'icidade17 de 68%. t\
importância de se desenvolver testes não invasivos que per-
mitam diagnosticar com precisão quadros de angina estável
e instável reside no lute de que um percentual significativo
de pacientcv com dor torácica aguda e procuram serviços de
emergência. são internados sem necessidade c apresentam
estudo einecoronariográfico normal".
Na área di agnóstica. avanços no campo da instrumentação
bem corno no desenvolvimento de programas sofisticados de
análise,têm pennilido que dados funcionais mais precisos possam
ser disponibilizados ao clínico. Um dos aspectos de desenvol-
virnento que trouxe substancial valor incremental é a possibi-
lidade de se obter dado), de função conrrátil. global e regional.
mediante aquisiçilo de imagens tomográficas sincronizadas com Figura 46.3 - Cintilografia de perfusão miocárdica com ""'Tc·
sestamibi. Imagens sincronizadas com eletrocardiograma e com
o ECCi. Com isso pode-se obter uma representação dav irnagcns
reconstrução tridimensional (3D). Em (A) (repouso) observa-se
em ~ístole e dirisrolc, após a soma de vários ciclos cardíacos. contratilidade normal do ventriculo esquerdo, com fração de ejeção
aliando cm um único estudo dados quuliuuivos c quantirari- de 54%. Em (8J,após esforço, nota-se aparecimento de déficit de
vos de perfusão e função. Sabe-se que 11<1 cascata ivquêrnica contratilidade de parede anterior e septal, com queda da fração
existe lima relativa correspondência entre alterações de pcrfusão de ejeção do ventrículo esquerdo para 42,1%. A causadessadete-
I.! alterações de contrnrilidudc regional. embora as alterações rioração funcional ao esforço foi isquemia miocárdica causada
de perfusão usualmente precedam as alterações contrateis, Con- por obstrução de vaso coronariano
 Doenças Cardiovasculares • 443

lstoocorre IlI)l' duruntc e"e, primeiros meses ocorre um processo

de adapiaçao cndoiclial. que pode cursar com certo grau de
di-Junçáo do endotélio. Esse distúrbio funcional uvvociado a
certo grau de hipcrplaxia da camada íntima do vuvo pode pro-
duzir disuirbios de perfusâo sem que o, l1Ie'I1IO, rcprcvcrucm
necesvariumcntcperda de rc-ultado do procedimento. Contudo.
rcconhccc-vc que entre 3 c 6 meses, c IIH:l>I1Hl cm períodos
ulteriores. a cintilugrufiu de pcrfusão miociirdicn pode ser um
indicador confitivcl de perda de revultudo ou de progressão da
doença artcriul coronunana. e portanto reforçar ti indicação
de um estudo cmccoronunográfico. Em trabalho relativamente
recente. Miluvetz C/III.. analisando 33 pacientes que receberam
stmt« C foram reavaliados por cinecoronariografia. movtrarnm
3 sensibilidade da cintilografia na detecção de rcc-tcno-cs da
ordem de 9511.especificidade de 731 (. valor de prcdiçà« povitivo
de 88f,. valor de predição ncgativ o de 89(,1-> e acurâcia de 88'>( ".
Na Figura 46...1,ohscrvum-ve (l' achados da ciurilografia de
perfusâo miucárdica rcnlizadn 9 mcsc ...apôs dilatação da ar-
téria coromiria direita; o estudo funcional não apenas detectou
perda parcial do resultado terapêutico. como também mostrou
progressão da doença arterial para outros vasos coronarinuos.
Mesmo upés cirurgia de revascularizaçâo. não é incomurn
o aparecimento de sintomas inespccffico-. que podem ser mais
bemdefinidos e esclarecidos por meio de unálivc por um estudo
funcional. Cavo e\I'1:I e\ idência de e\ ento i'ti uê IIIico pW1110-
Figura 46.4 - Cintilografia de perfusão miocárdica (A e 8)
\ Ido por uma modalidade de estrcssc. juvufica-ve plenamente
mostrando defeito perfusional estresse-induzido nas pare-
ore-estudo anatônuc» do, vavos coronariano-, Uma informação des anterior e inferior. Os mesmos defeitos não estão pre-
única Iornccula pela cinrilografia é na determinação da impor- sentes na fase de repouso (defeitos perfusionais transitórios).
tância funcional que uma determinada lesão anatómica do vaso Em (C) nota-se perda de resultado angiográfico de intervenção
coronariano exerce sob ." perspectivas clínica e prognôsricn. percutãnea prévia realizada na artéria coronária direita. Em
Comli povsihi lidudc de implantação de próteses cndovascularcs (O) observa-se estenose grave da artéria coronária interven-
cada \CI IIIai, eficientes e de indicação de proccdimerur», cinir- tricular anterior, caracterizando, assim, progressão da doença
gico~ minimamente invasivos. ou rnevmo de rcvnsculurização arterial coronariana
por intermédio de fatores de crescimento cnduteliul modela-
dos por terapia genética. torna-Mo: importante caracterizar o
Vário, parâmetros de imagem poder caracterizar um pior ou
grau de rcpcrcuvvâo hcmodinãrnica da cada obvirução corona-
nana, pnncrpalrncmcem vuuaçõcs de C11\ oh irncnto multianerial.
°
melhor indicador prognóstico. Quanto maior defeito e mais
grav e o defeito de perfusão. maior o risco de desenvolver evento
Pode-se aS\lm velccionar II território mail> crítico a ser abor-
coronariunos futuros. Igualmente. quanto mllb grave for o
dado rcmpcuricumcntc: pnncipalrncntc em situações em que os
componente de transitoriedade de um defeito pcrfusional, pior
prcccdimcmo- de rcvavcu larização se revestem de alio ri SC(),
o prognõst ico do paciente '1 ".
Em resumo. a cmulografia de perfusão miocãrdica mostra-se
A capacidade contrãtll com li queda da frução de ejeção do
de CXlrCll10valor diagnóstico, em circun-tâucius únicas que
ventrículo esquerdo (FEVE) é UIII dos fatores de maior poder
permitem ao cardiologista avaliar \) seu paciente vob urna
prognóstico '. ". Embora a análise qualitativa permita estimar
perspectiva peculiar, Contudo. seu valor só é reconhecido quando
as cnpacrdudc-, funcional global e regional do vcruriculo esquerdo,
re-peuados ulgun» a-pcctov básico, rcluciouados ao benefício
a nnãhsc quantitativa permite uma estimativa mais confiável
que o método pode trazer ao paciente. O grupo de pacientes que
dessa particularidade funcional. Atualmente, com um simples
melhor ~e beneficia com a indicação da cintilografia. são aqueles
que aprescnuun UIII .. probabilidade intermediária de doença
utenal coronariana. Aqueles com baixa probabilidade não
necewnam de lima investigação com estudos funcionuis. Por QUADRO 46.2 - Indicações formais para cintilografia de
outro lado. O~ pacientes que já apresentam sinai-, clüucos perfusão miocárdlca
fortemente Indicativos de doença arteriul coronnrinna devem Condições:
serencaminhado~ dirctarncnrc para um exume cinccoronario- • Pacientes assintomâticos e com teste ergo métrico positivo
gr:llico. O Quadro 46,1 movtra as principnis indicações da cin- • Pacientes com angina tipica ou atipica e com teste
tilogrufia de pcrfu\;1n miocãrdicu. ergométrico negativo
• Pacientes com distúrbios de condução ou com alterações
eletrocardiogrMicas de base que dificultam a interpretação do
Estratificação de Risco ECGde esforço
• Pacientes com distúrbio respiratório, com impossibilidade de
Tem-se reconhecido nas últimas décadas o valor da ciniilogra- realizar teste ergométrico eficaz
li.ule perfu\ão mioc:írdica na estraúficação dc ri,co./\ capaCidade • Pacientes recém-submetidos a procedimentos de
do méttldo em predi/cr a taxa de ri~co no desell\ oh Imcnto de revascularizaç30. que apresentem sintomas típicos de isquemia
(\ento\ cardíaco ...rut uro, tem permitido sugcri r ltludanç;I\ na~ • Pacientes assintomáticos, com história familiar importante
Nr3tégl3s de tralalllcnto c ,eguimento ue paeienlc~ eom doença • Pacientes que apresentam qualquer outro fator que
artenal coronarianu, bM) ,e torna caua vel. mais importante à impossibilite a realização de um teste ergométrico eficaz
medida que novas alterllativa~ terapêuticas, como drogas (doença neurológica, deficiência fisica, insuficiência vascular
periférica etc.)
\l~tabihladora' de placHs. estão presentcs c disponíveis.
444 • Tratado de Clínica Médica
estudo de perfusão rniocãrdica pode-se estimar qualitativa e
quantitativamente a capacidade funcional contrátil do ventrículo
esquerdo. e utilizar esses dados para estratificar o risco do
paciente em avaliação.
Outros achados de imagem que possuem certo valor prognós-
tico são o aumento da captação pulmonar de l.á1i0-201 e a
dilatação ventricular esquerda transitória. A captação pulmonar
de tálio-20 I na fase de estresse se correlaciona diretamcnte com
um prognóstico pior'". Embora essa captação seja preferen-
cialmente visualizada com imagens planas. o mesmo pode ser
verificado com as imagcn tomográficas. Embora. O sestamibi
mostre. com menor frequência. captação pulmonar significante
(visto que normalmente pode-se observar um certo grau de
captação pulmonar). índices quantitativos têm permitido iden-
tificar e estratificar pacientes com menor e maior risco de
desenvolver eventos cardíaco futuros". Outro achado que se
correlaciona com um pior prognóstico é a presença de dilata-
ção ventricular esquerda transitória. Esse achado, na fase de
estresse, traduz uma dilatação ventricular que ocorre em vir-
tude de um fenômeno isquêruico grave, como mecanismo de
compensação e tentativa de manter o volume sistólico em condição
de carga de trabalho aumentada. Alguns trabalhos compro-
vam o valor prognóstico desse achado em pacientes com doença
arterial coronnriana".
Numerosos estudos têm demonstrado o poder prognóstico
e de estratificação da ciruilografia de perfusão miocárdica em
comparação com os achados clínicos, eletrocardiogrãficos
mesmo de angiografia. Os estudos funcionais refletem de forma
mais acurada a repercussão fisiopatológica da doença arterial
coronariana no miocárdio. O uso de cintilografia na estratificação
de risco pode ser observada em pacientes sem doença coronariana
comprovada. cm pacientes com doença arterial coronariana com-
provada e após infarto agudo do miocárdio, e mesmo em pacientes
que são candidatos a cirurgias não cardíacas de grande porte.
Um elegante estudo que acompanhou prospcctivamcntc
pacientes por período médio de 4 anos, mostrou que a gravi-
dade e extensão do defeito de pcrfusão detectado pela cinti-
lograria tinha poder prognóstico com valor incremental em
comparação ao poder de estratificação obtido com a avalia-
ção clínicu e ECG de e forço (p < 0,05). O mesmo estudo
mostrou que o acréscimo dos dados de catercrismo não ele-
vou o poder prognóstico global da avaliação".
Igualmente testou-se se existe diferença dovalor prognóstico
do método na avaliação de pacientes do sexo feminino apenas.
Pancholy et a/o avaliaram 212 mulheres com suspeita diagnóstica
de doença arterial coronariana". Todos as mulheres tinham que
ser avaliadas por cinccoronariografia dentro de 3 meses da invés-
tigação. elas não podiam apresentar revascularização miocãr-
dica prévia e infarto agudo do miocárdio prévio. Foram também
excluídos aqueles pacientes que foram submetidos à cirurgia
de revascularizaçâo miocárdica, dentro dos primeiros 3 meses
pós-avaliação com cimilografia de pcrfusão miocárdica com
tálio-201. e aqueles pacientes que apresentavam redução da
FEVE. Todos os paciente foram seguidos por 40 meses, e
avaliou-se a ocorrência de infarto agudo não fatal e óbito de
causa cardíaca. Dentre as múltiplas variáveis analisadas, in-
cluindo-se idade, frcqüência cardíaca atingida ao esforço. extensão
da doença arterial coronariana à angiografia, presença de defeito
perfusional transitório. número e severidade dos defeitos tran-
sitórios. a extensão dos defeitos perfusionais foi o indicador
prognóstico mais potente dentre todos os demais acima des-
critos. Mulheres que apresentaram defeito de perfusão envol-
vendo mais do que 15% do miocárdio mostraram sobrevida
livre de eventos muito menor do que aquelas que apresenta-
ram defeitos perfusionais envolvendo menos de 15% do miocárdio
(p < 0,000 I). As mulheres que apresentaram defeito de perfusão
extenso tiveram uma taxa de risco de 7% ao ano, em oposição
a taxa de 2% ao ano para aquelas que apresentaram defeito
perfusional pequeno. e menos de I % ao ano para as mulheres
que não mostram defeito de perfusão à cintilografia. Embora
vários estudos demonstrem o valor prognóstico da cintilografia
de perfusão miocãrdica com o emprego do lá1i0-20 I, ques-
tiona-se se ow", Tc-sestarnibi ou outros agentes de perfusão
mostram o mesmo valor prognóstico. Em um estudo com grande
amostra populacional. Berman et (1/. analisaram os achados
1.702 pacientes que se submeteram li avaliação funcional com
cintilografia de perfusão miocárdica com 9~mTc-sestamibi. e
que foram acompanhados por período de 20 ± 5 meses". Em
1.131 exames que mostraram resultados normais ou equfvo-
cos, observou-se uma taxa de eventos leves de 0,7% ao ano
(cirurgia ou angioplnstia). e graves de apenas 0,2% ao ano
(infarto não fatal ou óbito cardiovascular). Nos 571 pacientes
que mostram alterações isquêrnicas nítidas à cintilografia,
observou-se uma taxa de 7.5% ao ano de eventos cardíacos
graves e 7,4% de eventos cardíacos leves. Nessa mesma casuística,
mesmo após estratificar os pacientes conforme os resultados
dos testes ergométricos, observou-se que a cintilografia de perfusão
rniocárdica modificou de forma significativa a taxa de risco
estimado em todos os subgrupos. Mesmo em pacientes sem doença
arterial coronariana comprovada observa-se valor prognóstico
do método cintilográfico. Hacharnovitch et aI. analisaram 2.200
pacientes que se submeteram à avaliação funcional com técnica
e
de duplo isótopo (perfusão miocárdica com tá1i0-20 I em re-
pouso e após teste de esforço com injeção de99m Tc-sestamibi)",
Os pacientes foram estratificados pelo teste ergométrico em riscos
baixo, intermediário e alto. Com o uso dos dados da cintilografla,
mesmo os pacientes previamente classificados COmOde baixo
risco foram transferidos para o grupo de alto risco após aná-
lise dos resultados eintilográficos, embora o maior impacto
tenha ocorrido nos pacientes previamente categorizados como
de risco intermediário.
O valor prognóstico da cintilografia de perfusão miocárdica
com -Tc-sestamibi também tem sido mostrado em pacientes
com angina estável. Em um estudo que avaliou 521 pacientes
que se submeteram a teste de esforço máximo e cintilografia
de perfusão miocãrdica, a taxa de eventos cardíacos foi substan-
cialmente maior no grupo que mostrou alterações cintilográficas
(7%/ano) do que naquele que mostrou padrão de pcrfusão normal
(0,5%/ano) (p < 0,00 I tI. A taxa de sobrevida livre de eventos
foi igualmente muito menor no subgrupo que apresentou defeitos
perfusionais mais significativos (p < 0,002).
O valor prognóstico da cintilografia tem se replicado quando
agentes farmacológicos de estresse são empregados em substi-
tuição ao teste de esforço. Um estudo realizado por Heller et ai.
mostra que o emprego do dipiridamol como agente de estresse
não parece comprometer o valor prognóstico da cintilografia",
Avaliando 512 pacientes com angina estável, os autores mostraram
que a taxa de eventos foi muito maior no' grupo de pacientes que
mostrou defeito perfusional à cintilografia com emprego do dipi-
ridarnol (8,6%) em comparação ao grupo que não demonstrou
déficits perfusionais (1,4%).
Mesmo após evento isquêmico agudo, seja após angina instável
ou mesmo após infarto agudo do miocárdio, a ausência de
defeitos perfusionais significativos permite sugerir uma sobrevida
livre de eventos cardíacos graves·,,46. Um estudo conduzido
por Marnahrian et al. tentou avaliar o poder de estratificação
da cintilografia de perfusão miocãrdica em pacientes avaliados
entre 3 e 5 dias pós-evento isquêmico agudo". Dos 92 pacientes
que se submeteram à cintilografia e foram seguidos por perfodo
de 15 ± 4 meses, 30 (33%) apresentaram eventos cardíacos
futuros. Dentre os fatores que mais indicaram o aparecimento

de eventos cardíacos futuros foram o tamanho do defeito
perfusional à cintilografiu (p < 0,000 I), a extensão absoluta
de isquemia ao SPECT (p < 0.00000 I) e a FEVE (p < 0.000 I).
Os valores que melhor permitiram discriminar subgrupos de
alto e baixo riscos furam extensão de defeito isquêrnico 11cin-
tilcgrafia > 10% e FEVE < 40%: mais de 50'70 dos pacientes
que apresentaram isquemia quantificável maior que 10% ti-
veram eventos cardíacos futuros.
Um outro papel importante da cintilogrufiu de pcrfusão mio-
cãrdica é na estratificução de risco pré-operatória. Um trabalho
bem conduzido avaliou o poder de cstrarificação da cintilografia
pré-cirurgia vascular clctiva de grande porte. Foram incluídos
380 homens e 187 mulheres candidatos 11cirurgia vascular ele-
tiva, e que se submeteram ?I aval iação com cintilografia de per-
fusão miocârdica com emprego de t:ílio-20 I e dipiridamol".
A taxa de eventos pcrioperutério e de sobrevida livre de eventos
foisimilar cm homens c mulheres. Um estudo funcional positivo
esteve associado com um incremento do risco de desenvolver
eventos cardíacos da ordem de 3,9 vezes no sexo mascul ino e
5,5 vezes no sexo feminino. Uma revisão analisando 11mcon-
junto de cinco trabalhos avaliando o papel da cintilografia de
perfusão miocárdica na cst rut iflcação de risco pré-operatória
mostrou que a mesma é bastante sensível c possui um poder
de predição negativa bastante elevada e da ordem de 98%49.
O Quadro 46.3 ilustra algumas das indicações básicas da cin-
tilografia para estratificação de risco.
AVAlIAÇAo DA FUNÇAo VENTRICULAR -
PRINCIPIOS, INDICAÇOES E RESULTADOS cllNICOS
Princípios
Várias condições patolôgicas cardfucas se manifestam clini-
camente por uma insuficiência cardíaca congcsriva'", Essa in-
suficiência cardíaca representa uma falência dos ventrículos
em bombear ou ejctar o sangue de forma satisfatória em cada
ciclo cardíaco. Na maioria das situações isso pode refletir uma
falha da musculatura cardíaca. que pode ser regional (insufi-
ciência coronariana) 011 difusa (cardiomiopatia). Portanto, é
importante o emprego de métodos que permitam estimar quan-
titativameme essa função muscular.
Os método cintilognílicos permitem avaliar n função contrátil
deambos os vcntrfculos. seja Cm condição de repouso. ou mesmo
sobcondiçõc de tipos di [crentes de cstrcsse (físico ou farmaco-
lógico). Duas técnicas básicas de estudo podem ser empregadas:
• Estudos de primeira passagem: compreendem a análise
da primeira passagem de 11mbolo de material radioativo
pelas estruturas vasculares c câmaras cardíacas".
• Estudosde equilíbrio: realizados quando ocorre o equi-
líbrio de um radiofãnnuco de pool sangüínco no compar-
timento intravascularl~.~j.
Cada técnica apre cnta suas vantagens c desvantagens. O cs-
tudode primeira pas agem não obriga necessariamente ao uso
deum agente de distribuição predominantemente intravas cular,
Contudo, faz-se necessário certo rigor além de precisão técnica
para uma perfeita aquisição de imagens e posterior análise.
A vantagem principal é que esta técnica permite estabelecer
quantitativamente a função do ventrículo direito e esquerdo sepa-
radamente. sem que ocorra sobreposição de atividade prove-
nientede outras estruturas intrarorãcicas, principalmente pela
seqUênciatemporal CI11 que ocorre o trânsito pelas diferentes
estruturas vasculares ou não.
Na técnica de cquilfbrio, deve-se empregar o uso de Ulll
agentede distribuição prcdomi nantemcnte intravasculnr. bem
como registrar a imagens por meio de sincronização cletro-
Doenças Cardiovasculares • 445
QUADRO 46.3 - Indicações para estratificação de risco
pré-operatório
• Dor torácica a esclarecer compatível com angina
• História pregressa de infarto agudo do miocárdio
• AlteraçAo eletrocardiográfica nâo justificada
• Mais de dois fatores cllnlcos de risco intra-operatório
• Aterosclerose generalizada
• Diabetes
• Cirurgia vascular de alto risco (aneurismectomia)
cardiogrãfica. Com essa técnica podem-se obter imagens de
melhor detalharncnto anatómico, bem como por meio da soma
de múltiplos ciclo cardíncos. obter-se uma representação mais
realista da situação inotrópica do coração.
Contudo. apesar de ambas as técnicas apresentarem caructc-
rísticas de aquisição e processamento distintos. o tipo de infor-
mação fornecida é basicamente idêntico.
Uma vez que os dados foram adquiridos. podem-se analisar
as imagens sob dois parâmetros:
• Análise qualitativa: por meio de imagens e seus respectivos
padrões.
• Análise quantitativo: por meio de números e curvas.
Display de Dados Qualitativos
Os dados podem ser apresentado de forma que imagens planas
sejam apre entadas de forma estática (análise anatómica) ou
de forma dinâmica. na forma dc cine. onde se permite avaliar as
incursões das diferentes paredes ventriculares nas diferentes
fases do ciclo cardíaco. Essas imagens podem ser manipuladas
por meio de suavização. filtragem, aumento de brilho e contraste,
escolha de diferentes padrões e escalas de cores, etc.
Imagens Funcionais
Mediante manipulação mutcmáticn. podem-se construir ima-
gens paramétricas ou funcionais que refletirão as alterações
funcionais globais e preferencialmente regionais. Embora exista
uma variabilidade milito grande de programas que fornecem
essas imagens funcionais, a maioria das companhias fornece
basicamente a imagem de volume ejetado, imagem representa-
tiva de frução de ejeção regional, imagem de contração paradoxal
e, por fim, a análise de fase e amplitude (Fig. 46.5) .
É importante lembrar que essas imagens representam as
distribuições regionais de contagens que. indiretarnente, repre-
sentam a variação de volume, sendo tudo isso demonstrado
pela variação na escala de cinza ou cor, sem, contudo forne-
cer valere .
Dados Quantitativos
A análise quantitativa baseia-se no tratamento estatfstico das
imagens adquiridas e digitalizadas. Um dos aspectos interes-
santes do estudo radioisotópico é que ele permite obter uma
estimativa da função global c regional cardíaca. sem se embasar
em formulações geométricas. Uma das variáveis mais impor-
tantes, calculada pelo método cinrilogrâfico,é a FEVE54• Por
definição, a fração de cjcção é calculada dividindo-se o volu-
me cjcrndo pelo volume diastólico do ventrículo. Para se es-
timar os respectivos volumes diastólico e sistólico, deve-se
primeiramente sclccionar os quadros que representam a diãstolc
máxima c a sístole máxima na média de ciclos cardfacos ad-
quiridos (Fig. 46.6). Uma ve: sclccionados, devem-se dese-
446 • Tratado de Clinica Médica
Figura 46.5 - Ventriculografia radioisotópica
nhar regiões de interesse nas imagens digitais, que contornam
em sua totalidade o ventrículo a ser analisado. O computador
fornece então o número total de contagens rcprescntudns por
l!~sa rcgiâo de interesse, as quais irão traduzir a distribuiçâo
de contagens nos eixos x. y e 1.. Como hubituulmcnte se uti-
lizam marcadores de /)()O{ snngüínco. dentre os quais hcrná-
cias marcadas com tccnécio-O'Jm. o número de contagens total
representa o volume de sangue comido naquela estrutura. Portanto.
é tundamenral que se dcxcnhc a região de interesse de: forma
bustuntc precisa e inclua apcnav o ventrículo a ser analisado.
A pesar de ex istircm programas automáticos de dei ineamento.
é preciso tomar um cuidado extremo para que não se incluam
na ;1I'c<Ido ventrículo outras estruturas. como grandes vasos
ou átrios. Isso pode certarnente subestimar o valor da fração
de ejeção do ventrículo. Caso, por outro lado, se deixe de incluir
parte do ventrículo. pode-se superestimar o valor calculado
de Iração de cjeção. Outro furor que certamente pode influen-
ciar nus resultados': a definição de diãstolc máxima e sístole
máxima. Caso se defina uma imagem que não represente o
ponto de enchimento máximo ventricular, podem-se obter falsos
valores de tração de ejeção. Caso o paciente tenha uprcscnrn-
do número excessivo de arritmias durante a aquisição. isso
pode certamente comprometer a confiabilidade do revre para
a análise quantitativa. Igualmente. II rendimento de marcação
baixo pode também levar a resultados menos confidvcis do
cálculo da Iração de cjcção.
QU,1Il1ll ao' valores 1I01'l11ab.existe certa variabilidade quando
os mcvmov vão comparados entre os diferentes laboratórios.
l labituulrncntc. considera-se que valores abaixo de 50% devam
-er considerados anormais". Porém. recomenda-se que cada labo-
rarorio pudronizc seus valores ele normalidade. com seu próprio
grupo-controle e com utilização de equipamento. técnica I.:
programas próprios.
Tão importante quanto a lunçâo ,ist(lliclI ti o calculo do ín-
dice de função diastólica$<>J7.Cerca de 4()1!i, dos casos de insu-
ficiênciu cardíaca podem mostrar apenas ultcrução da função
diastélica sem que os mesmos apresentem alteração da Ira-
çâo de cjeção. (; J';íeiI ex plicar como Íl,\1) ocorre, pois em
certas curdiomioparins pode ocorrer um alimento progres-
sivo do volume diastólico final no sentido de compensar perdas
de inotropisrno c reduções do volume sistólico. Em certas
luscs. () aumento do volume diastólico é maior que a queda
do volume sistólico. A FEVE nesses casos pode ser normal,
quando na verdade já ocorre uma série de anormalidades
funcionais. inclusive inoirópicu do ventrfculo. A veruriculografia
permite estimar o grau de comprometimento da complacên-
cia ventricular. estimando o pico ele enchimento ventricular
(f>('akfi/lil/g rate], que ocorre na primeira fase de enchimento
ventricular. Isso pode ser estimado calculando a derivada e
o slope da curva de enchimento ventricular. O:; individuos
normais apresentam valores superiores a 2,5 volumes dinstólico,
por segundo. Entretanto. é muito importunrc que cada labo-
ratório padronize os valores normais. para as diferentes fui-
xas etárias e para umbov os \CXO\.
Indicações Clínicas
Insuficiência Coronariana
C0l110 a maioria dos pacientes com insuficiência coronarinna
apresenta função ventricular normal cm condição de repouso,
recomenda-se que os estudo:" sejam realizados também sob
condição de estresse. Embora possa ser utili/ada dobutarnina
como agente farmacológico de csircssc. a preferência é para
a realização de cstrcssc f'ísico ~'. A avaliação inicia-se com urna
imagem basal rcalizadu em condição de rcpou o. na incidência
oblíqua anterior esquerda com melhor separação do ventrículo
esquerdo e direito. Após o término dessa imagem. o paciente
é posicionado em uma maca crgornétrica. Posicionado scmi-
inclinado sob uma câmara de ci nti lação. posiciona-se o detector
para que ele permita uma separação adequada dos ventrículos.
O estudo inicia-se com carga inicial de esforço isotônico de 25w
e as imagens são adquiridas apenas quando O paciente estabiliza
a frequência cardfaca (geralmente no primeiro minuto de exercício
da respectiva carga) e posteriormente se adquirem as imagens
por período de 2 a 3min. ou com um mínimo de 3 milhões de
contagens por carga de exercício. As aquisições são progressivas
até a carga máxima suportável pelo paciente. Recomenda-se
que se atinja a freqüência cardíaca máxima para que ~e consi-
dere o teste eficaz. Para o diagnóstico de insuficiência coronariana
(Fig. 46.7) um ou mais dos seguintes achados têm que estar
presentes: queda ou ausência de incremento em cinco pontos
percentuais da Iração de cjcção global. cm cxcrcfcio cm com-
paração COIll () valor obt ido cm repouso. bem como alteração
das coruratihdudcs regional c segmentar. Embora a queda da
FEVE seja um sinal bastante sensível (sensibilidade = 90ct).
sua especificidade é relativamente baixa (60%), pois outros
tipos de cardiomioparias podem igualmente mostrar esse tipo
de comportamento". Por essa razão. para uma melhor defi-
nição diagnóstica. deve-se analisar a piora da contnuüidade
regional. pois este achado tem um valor específico muito maior.
Além de sua utilização para finalidade dingnésrica, reconhece-
se o seu valor do ponto de vista prognõstíco'?". Um paciente que
apresenta após um cvenio isquêmico agudo uma Iração de ejeção
de :lO(ro ou menos tem uma chance nove vezes maior de desen-
volver insuficiência cardíaca grave e óbito C0l110 eventos futuros.
Igualmente. uma fração de cjeçâo inferior a 40% no pcrfodo
pré-alta hospitalar está associada 11 maior taxa de eventos coro-
narianos futuros e óbito. Mesmo após u era trornbolüica. estudos
 Doenças CardIovasculares • 447

per lu Studio della Sopravvivenzu

do GI SI· 2 «(ill/IIIIII '((/';(/1111
l!tll""fimo '\//IIl'Iml;m) rnoxtraram qUI!a \ entriculografia radiei-
-otoprca pt'''UI ainda importante valor prognõ-rico conforme
ovalor obudo dc fração de ejeção". A taxa de eventos coronariunos
futuros aumentou de 2% com trações de cjcção acima de ·H)C!,.
para 40'( de taxa de eventos quando a Iração de cjcçüo mosrrou-
seabaixo de 30e;(. Um aspecto que M: reconhece bavtanre bem
éque pacientes com isquemia miocrirdica aguda c rcpcrfundidos
agudamente podem aprevcntar Lima ligeira queda da fração de
ejeção glob a1 cm \ mude do aturdoamcnto que pode ocorrer
ISIIIIIII;II/-:). h"c, pucrcntcs vão aprcvcruar uma melhor .. da
fração de eJeçau progrc"" a mente na !. 2 a -I -emanus -ubsc-
qu.:nte\· . Alj,!un, trabulho-, têm permitido t.nnbcm dcluur o
'I)!nllk ..do da I"agllltudc de elevação do segmento S I nu período
imediato que 'e segue ao infarto agudo do miocdrdro. Observa-
M! uma correlação invervarnente proporcional entre o delta de
elevação do -cgrncnro ST e a magnitude de resposta da FEVE
com estimulo inotrúpico positivo (dobutarnina). Portanto. o
método permite caructcri zar de forma adequada a viabilidade
miocárdica. idcntlficundo áreas de atordoamento e mcvmo de Figura 46.6 - Ventriculografia radiorsotóplca
hibernação miocérdica'":".

Outras Cardiopatias 1'\0 caso de cardiomiopatia .. dilatada, () padrão normalmente

A vcnrriculografia pode também ser utilizud« para <1\ aliar funcio-
nalmente outros upo-, de cardiopatiav.
A primeira indrcução ,ena na determinação da falência ven-
tricular esquerda cm pacrentc que se apresenta com dispnéia.
Quando os achado, ChIlH:Il' não permitern diferenciar entre
ccmprornetimcnto pulmonur c cardíaco, UIIl estudo ventricular
com racliobótopos pode lacilmeruc [aci li rar cssu di Icrcnciação.
Um achado. na vcnu iculografia radioisotópica, de urna câmara
vcntriculnr dircitu dilatada com certo grau de disfunção é forte
indicador de patologia pulmonar associadu'", Urna doença
pulmonar obstrutiva crônica grave ou hipertensão pulmonar
primária podem levar a uma sobrecarga prevvórica do ventrículo
direito. podendo causar insuficiência de ventrículo direito. Tem
também sido relatado que lima fração de ejeção < 35~ do \ cn-
trículo direito pode ver forte indicador de hipertensão pulmo-
nar", Porém. é importante valientar que :1 presença de ('01'
pulmonale pode curvar COIllcomprometimento de dlllal'l1s di-
rcltas e rumbém de câmara .. esquerdas.
1\ ~egllndl1indicação seria na lIvaliilçrlu do efeito de cardio-
toxicidade pelo 11M) de ljuill1ioter:ípicos pala tratamcnto de
c5nccr"'. A vcntriculogralia pode ~cr empregada para:
elccionar pacil.:l1te' qUI! podem receber droga poten-
Cialmente Cardl(lto~lc:a, e e\'itar que paeicntc .. com ceno
grau de di.!licil fUllclIlnal recebam tai~ droga!>.
• '\C<lmpanhar padellte~ que recebem lai .. droga, no .,cntido
dc monltor:!r (I efeito de cardiotoxicidade.
\ ivuulizudo i.!de aumento de ütno, e vcntrfculos, com délicit
funcional de ambos 0' vcntrículov .• aruralmentc, podem ocorrer
cxccçõc-, c. dentre ela«. a cardiomiopatia chagásica se destaca.
Pode (lC:OIIer por veles o envolvimento de câmara .. esquerdas
apcnnv....em que vc perceba compromcrirncnto envolvimento
de câmara ...dircitus?".
A cardiomiopatia hipertrófica se caractcllla bnxicamcntc por
um ventrículo hipertrofiado. sem dllataçilo. no qual se visua-
liza uma fração de ejcção normal ou aumentada. Nonnalmcnte.
o que mais pode ver considcrudo C:II.lcteri,tl((I I! (I compro-
metimento da função dia,tÓliC:J. ou melhor. d.1 complacência
vcntriculur, Além do pico de enchimento diavtúlico estar redu-
/ ido. o tempo para o pico de enchi mcnto di:I\tóhco ((/111(' /(I1'(!(1k
fillillg mIl') e'tol também prolongado em comparuçào com os
\ alore-, uuun.riv.
o, e'I\o, de cardiomiopatia revtritiva o vcutrículo esquerdo
pude estar normal em dimensão. porém se observa fração de
cjcção redu/ida ou no limite inferior da normalidade. A cavi-
dade ventricular direita pode estar aumentada ou normal e a
fração de ejcção do vcntrrculo direilo pode estar normal ou
diminuída .".
Embora (I ecoeardiograma seja () mi.!todo de e~C:lllh:l na
avaliação da, \ah'ulopatias, pois o me~mo permite alem de
estabelecer o grau funcional. estimar o gradiente de e~teno~e
valvar, a\allar a anatomia das diferente, \':lh." e da, cavidades

Paclentc\ que rl.:ccbel1l drogil;' corno dll\urrllhicin:l. droga

csla potencialmentc cilrdiotóx ica. de\ em ,er perind icamentc
monitorados do pOl1tode vista funcional. Entretanto. quando a
dosede doxorrubidna for inferior ~I550mg/m . a prohabi Iidau<!
dedesenvohcrcardiotnxic:idade ~ Illuito pcqucna.l\lgun~ onco-
logi~tase me,mo cardiol(lgi~las toleram uma queda da fração
de cjeção dc ali.! -I5'i ilntc~ de ~ubstillli-Ia por outra droga.
A terceira índu.:,I\·ao ...cna na avaliação IUllclIlI1al de dife-
rente.,carulollllllpall'''' \, cardiomiopatia, pndelll ,cr dh idi-
da\cm dilatada ....hipcrtrlílica~ c re~tritiva~. A \elltllullllgralia
pOOc\cr empregada para:

Quamific:lr () gnlu de c:umprumet i1111.:1110

Iunc:ionill das
câmara~ cardíaca,.
E,tabclec:er o pl'Ogl1llstiw.
Detcrminar o efeiw de drogas. Figura 46.7 -Imagens diagnósticas de insuficiência coronariana
448 • Tratado de Clínica Médica
cardíacas. Entretanto. os métodos funcionais como a ventriculo-
grafia radioisoiõpica permite estimar de forma mais acurada ()
real estado funcional dos ventrículos. Isto é muito importante
no caso de insuficiência aórtica. em que a monltoração funcional
é fundamental no sentido de determinar o melhor momento
de troca cirúrgica da valva". Apesar da clusslficação clínica ser
bastante úi il , existem viiuaçõcs cm que e ta avaliação subjc-
tiva falha c. muitas vezes. tem-se a impressão de que o pa-
ciente já se encontra em classe funcional Illda New York Hcart
Association (NYHA), porém a determinação objeriva funcional
mostra que o mesmo se encontra ainda em classe II. Neste caso.
uma avaliação mais próxima e sequencial do paciente pode deter-
minar qual o momento mais adequado para indicação cirúrgica.
Teoricamente, esse momento seria aquele onde começa ocorrer
um declínio da função ventricular como indicador precoce dc
perda da reserva funcional muscular frente a esrrcssc físic().
Portanto. recomenda-se que todos os pacientes sejam monito-
rados seqüencialmerne com ventriculogrufia radioisotôpica de
repouso e em exercício. Uma das crúicas existentes em rela-
ção à metodologia é que. apesar de existirem programas que
calculam de forma precisa a fração de regurgitação, sabe-se
quc não h,í uma forma precisa para se determinar qual ii (ra-
ção de: ejeção efciiva. ou melhor a fração de cjeção descon-
tada da fração de regurgitação que iní se correlacionar melhor
com o debito cardfaco. Por isso muitas vezes pode-se ter uma
estimativa não tão precisa da reserva muscular. e isso pode
limitar a detcrrninução do melhor momento do tratamento
cirúrgico. Apesar dessa limitação. a cintilografia pode, junta-
mente com outras variáveis analisadas, determinar o melhor
momento para modificar o regime de tratamento do paciente.
No caso das valvopatias que induzem mais sobrecarga de
pressão que de volume, como na estenose aórtica, observam-se
parâmetros e achados distintos. Quando ocorre uma sobrecarga
de pressão. sem que haja di latação do ventrículo. o equilíbrio
entre o csircssc da purede c a frução de cjeção é mantido pelas
leil. de Laplace, onde:
Pressão intracavitãria x Raio da câmara
Esrresse da parede = ----------------
Espessura da parede
Portanto, o aumento da espessura da parede ventricular utua
de forma a diminuir a tensão e o cstrcsse da parede. e conscqücn-
temente. seu desgaste e consumo metabólico. Normalmente.
nessas condições. existe uma relação indircra entre estresse
du parede e fração de cjeção; quando não se observa uma
hipertrofia adequada.observam-se quedas progressivas da fração
de cjcção ". Pacientes com estenose aórtica apresentam accn-
tuada hipertrofia do ventrículo esquerdo: pode-se observar um
ventrículo de tamanho normal e com FEVE normal ou uumcn-
rada (mais raramente). De forma pouco frequente, observa-se
deterioração da fração de ejeção ou da função sistólica. po-
nEJTI quando esta ocorre. ela é difusa e pode estar associada
a sobrecarga volumétrica por outra natureza associada. Não há
grandesindicações prognõsticas da ventriculografia radioisotópica,
pois quando os pacientes estão assintornãricos, geralmente
apresentam boa evolução clínica com tratamento conservador.
Usualmente. essespacientes são mais bem acompanhados com
métodos anatômicos de imagem com o objctivo de avaliar o
gradiente de estenose valvar. O apareci mente de sintomas geral-
mente indica, associadoa outros fatores, um tratamento cinírgico.
A hipertensão provoca, semelhante ao observado na estenose
aórtica, lima hipertrofia miocãrdica. Frente a aumentos súbitos
e agudosda resistênciaperiférica, pode-seobservar uma transitória
queda da função ventricular. Porem, à medida que ocorre a hiper-
trofia do ventrtculo esquerdo. a mesma possibilita o ventrículo
superar o aumento da pós-carga e manter a função contráti!.
Igualmente. pode-se observar evolução assintornãticu dos
pacientes por anos sem qualquer ocorrência clínica. Freqüen-
temente. a fração de cjeção em repouso se mostra dentro dos
limites da normalidade. porém a resposta em esforço pode
estar alterada. Como muitos dos estudos mostram função sistólica
preservada. muita atenção tem sido depositada na avaliação
da função diastólica.
A última indicação é na avaliação funcional de cardiopatias
congônitas". Nas cardiopatias congênitus ciunúticas, O método
pode quantificar O grau de shunt direito-esquerdo, bem como
avaliar o grau de repercussão funcional de ambas as câmaras
ventriculares. No seguimento tardio de corrcçõcs cirúrgicas.
como no caso da transposição congénita dos grandes va o . o
método novamente permite estimar com precisão o estado
funcional do músculo cardíaco.
Apesar do ecocardiograma e a ressonância magnética ava-
liarem de forma adequada li função cardíaca. a ventriculografia
radioisotópica prima por não sofrer influência de vnriaçõe
morfológicas do ventrículo. não ser operador dependente e
portunto altamente reprodutível. ao mesmo tempo que pode
ser considerado o método de menor custo dentre todos os demais.
Em síntese. quando a informação requerida pelo clinico for essen-
cialrnente a determinação funcional contrátil. a ventriculografia
talvez seja o método com melhor relação custo/beneffcio.
CINTIlOGRAflA PARA DETECÇÃO DO INfARTO
AGUDO DO MIOCÁRDIO
Princípios
O LISO de marcadores de lesão isquêrnica aguda elou infarto agudo
do miocárdio crnbasa-se no princípio de que alterações ultra-
estruturais c moleculares da fibra miocárdica advêm da quebra
abrupta de suprimento sangüíneo. Os primeiros marcadoresde
necrose miocárdica surgiram em meados da década de 1970"1"6.
Um dos primeiros compostos investigados foi o gálio-67. reconhe-
cidamente até então 11mmarcador de processo inflamatórios ~
ativos c ncoplasias, Embora os mecanismos que regulam sua ~
captação cm processos isquêrnicos agudos não sejam bem ~
determinados. ncredira-se que ocorra uma passagem anómala ~
elecomplexo gáIi0-67-proteína plasmática através da membranax
da fibra miocãrdica lesada pelo insulto isquêrnico. Além disso.
li presença de células inflamatórias degeneradas no sítio de
necrose miocárdica pode talvez constituir fator que explica a
retenção desse composto no interior do miocárdio infartado.
Outros marcadores corno o césio-131 e a tetraciclina marcada
com recnécio-vürn foram também propostos como agentesde
infano do miocárdio. porém não tiveram grande aceitação clfnica
principalmente em virtude de resultados controversos.
O pirofosfato marcado com rccnécio-ssm trouxe outras pers-
pectivas na avaliação do infarto agudo do miocárdio". O piro-
fosfato é um polifosfuto de cadeia curta, com um átomo de
carbono intcrligundo dois de fósforo (P-C-P). Embora seja um
marcador de metabolismo ósseo. o mesmo permanece por
períodos mais prolongados de tempo na circulação sangüfnca,
o que propicia maior acumule em processos paiolõgicos em
tecidos moles. Uma vez administrado por via intravenosa. este
composto circula livremente no sangue. sendo extraído c depo-
sitado na matriz inorgânica do osso lentamente e excretado
pelos rins. Acredita-se que um dos mecanismos que regulam
a concentração de pirofostato-P''Tc no infarto agudo do miocárdio
seja o aumento desproporcional do transporte de íons pelos canais
de cálcio. Como os compostos polifosfatados acompanhamo
caminho traçado pelo íon cálcio. seja incorporando-se na matriz
ósseainorgânica. adsorvendo-sc na estrutura do cristal de hidro-
x iapatita. seja depositando-se IHI forma de fosfato de cálcio
amorfo. sua concentração no infarto agudo do miocárdio estaria

diretarnerue relacionada ao rransportc de íons cálcio rrausmern-
brana c a quantidade de cálcio depositada na área necrosada.
Contudo. paraque haja concentração no tecido com lesão is-
quêrnica é necessárioque haja um mínimo de circulação sangüínea
paraqueo pirolosfato chegueem quant idades mensuráveis.Acre-
dita-seque este agente esteja concentrado em maior quanti-
dadenotecido isquêrnico que delimita a área de necrose. portanto
superestimando() tamanho real do território infurtudo. Igual-
mente,alguns trabalhos experimentais mostram que o método
é bastante sensivcl pa ra detecção de infartos transrnurais. possi-
bilitando ti detecção de ãrc:... de extensão de infnrto de apenas
I% da massa ventricular. porém a capacidade de detecção está
diretarnentc relacionada ao revtabelccimcnto do fluxo coronariano
no território comprometido".
Outros agentes foram posteriormente i nvcst igados quun to
àsua especificidadcpara detecção do inlurto agudo do miocárdio.
Como desenvolvimento da técnica eleprodução de anticorpos
monoclonais,a seleção de clones mais específicos para cons-
tituintes ela musculatura cardíaca. como a miosina. poderia
teoricamentedetectar lesões agudas do miocárdio com extre-
maespecificidadee eficiência. Os anticorpos monoclonais podem
seradministrados na sua forma monofilarnentar (Fub) ou bifi-
lamentar(Fab2), pois assim observa-se maior clareamento da
circulação sangüíncu. e com a obtenção de i magens tardias
observa-semaior contraste em comparação com ensaios empre-
gandoanticorpos írucgros e completos". Contudo. alguns dos
fatoresque limitam muito sua introdução na prática clínica
sãoo elevado CIl~tOde produção c a relativa baixa afinidade
dosanticorpos monoclonais obudo-,'",
Indicações Clínicas
Atualmcme. com o desenvolvimento de marcadores bioquímicos
e molecularesmais scnvívcis e cxpccífico: de dano isquêmico
miocárdio agudo.como a, troponinas. ussociudos a métodos de
imagemutilizados rotineiramente nu acornpanharncruoevolutivo
depacientescom víndrorncs isquêrnicus agudas. discute-se a
realnecessidadeclínica de aplicar métodos que se restrinjam
à detecçãodo infurto agudo do miocárdio. Â~ rroponinas são
reconhecidamentemarcadores extremamente sensíveis e ao
mesmotempo cspecfficos de necrose miucárdicu e. progres-
sivamente,vêm substituindo o uso da CKM 13na investigação
depacientescom lesão isquêmica aguda". Contudo. o uso desses
marcadoresnão permite definir a etiologia da necrose mio-
cárdica induzida.
O diagnósticodo infarto agudo do miocárdio crnbasa-scessen-
cialmentenuma tríade de achados que consiste em avaliação
clínicadetalhada,análiseclctrocardiogrãfica e enzimática. Quando
osachados clínicos. cletrocardiogrãficos e enzimáticos confirmam
apresençae a localização do infarto agudo do miocárdio, não
existepronta necessidadede indicação dos métodos de imagem
paraconfirmação do diagnóstico. Contudo. quando o paciente
apresenta-se tardiamente no serviço de emergência. fora do pico
desensibilidadedosmarcadorescn/imãtico .. ou quando apresenta
alteraçõeselctrocardiogrãficav prévias que dificultam li caracte-
rizaçãode um evento isquêrnico agudo. a cintilografia pode
trazeralgumacontribuição no sentido de confirmar a presença
dedanoisquêmico agudo. Outra indicação da cimilografia mio-
cãrdica com pirofosfuto é na detecção de infarto pós-intervenção
cirúrgicaou de rcpcrfusão percutânca. Na maioria dos procedi-
mentoscirúrgicos, principalmente associados ti pcricurdiotomia.
observa-se elevaçãodos níveis de CKMB. A cinrilogrufln mio-
cárdicacom pirofosfaic marcado com 9'ln'Tc pode diferenciar
os pacientescom e sem infano pcriopcrutório com elevada
ucurácia8w.Outra indicação da cinrilogrufia miocárdica é na
detecção do infarto agudo envolvendo o ventrículo direito".
Pode-seindicar a cintilografiu cardíaca com pirofosfato para
confirmarinfartos agudos cm pacientes que apresentam alte-
Doenças Cardiovasculares • 449
rações eletrocardiográficas de base que impossibilitam a iden-
tificação de áreaselctricarncntc inativas. É o exemplo de pacientes
que procuram O serviço de emergência com quadros de dor
torácica, porém com bloqueio de ramo esquerdo de base e
curva cnzimárica duvidosa. A cintilografia nessasituação pode
determinar se houve infarto agudo transrnural. caso o paciente
se apresente dentro da janela temporal de maior sensibilidade
do método que varia entre 2-1a 96h.
Contudo. é importante lembrar que a cinti lografia com piro-
I'osfato-'~'"'Tc não é absolutamente cspccíflca para infarto do
miocárdio. Pacientes com aneurisma vcntricu lar, ami loidosc
cardíaca. cardiornioparia dilatada, angina instável, pacientes
submetidos recentemente a cardiovcrsão. pericarditc e mio-
carditc podem propiciar acumulo de pirofosfato no miocárdio
na ausência de necrose miocãrdica". Outro aspecto importante
é que infartos subcudocârdicos são de difícil detecção, pois na
maioria das vezes demonstram acúmulo difuso e não local do
pi rofosfato. o que não permite di ferenciar das condições acima
que limitam a especificidade do método.
O uso de anticorpos monoclonais marcados com índio-III
pode em parte superar pane das limitações apresentadas com
o uso do pirofosfato. Alguns autores acreditam que o pirofosfato
superestima li extensão da área nccrosada em comparação com
o padrão de imagem obtido com anticorpo antimiosina. Contudo,
alguns trabalhos mostram que ambos os marcadores são sensíveis
paradetecçãoda lesão isquêmica e praticamente estimam a mesma
extensão de área necrosada". Contudo, o custo extremamente
mais elevado e, portanto. a mais limitada disponibilidade, limitou
a expansão clínica dos anticorpos monoclonais anrimiosina.
Com as técnicas tornogrãficas de SPECT pode-se obter um
melhor delineamento da. ãreas cnvolv ida, pelo insulto isquêmico,
A utilização conjunta de marcadoresde pcrfusâo miocárdicn como
o tálio-20 I e o pirofosfato possibilitam estimar a ãrcu nccrosada
e o território isquêrnico pcriinfarto em risco.
CINTllOGRAFIA MIOCARDICA PARA PESQUISA DE
INFLAMAÇiO MIOCARDICA lCINTllOGRAFIA
MIOcARDICA COM GAUO-61)
O gálio-67 ugc como um análogo do ferro. Uma vez injetado na
circulação snngüínca na forma de citraro, ele se liga aos sítios
livres da transfcrrina, Alguns autores ainda valorizam sua ligação
aos leucócitos. mascom certeza é um mecanismo de ação de bem
menor valor". O complexo gálio-transferrina circulante seacumula
cm inflamações cm decorrência de alteração do espaço capilar
e de aumento dos espaços endoteliais sefixando àsproteínas dos
tecidos, lactoferrinase siderófilos de baixo pesomolecular.Também
encontramos linfócitos e macrófagos ligados ao complexo.
Aplicações Clínicas
Miocardite
M iocardiic é uma doença caracterizada pela presença de infla-
mação focal ou difusa no miocárdio. Pode ser causada por
infecção, estadode hipersensibilidade. radiação. venenos,agentes
físicos e drogas37J1•• A formas clínicas são as rniocardites aguda,
subaguda e crônica. Enquanto na Europa e nos Estados Uni-
dos a causa mais comum é a infecção por vírus, no Brasil
ex istc, além das viroses, grande incidência da doença de Chagas
e da febre reumática.
Essa doença tem um diagnóstico difícil porque Suaapresen-
tação clínica varia da forma assintomãrica até os quadros fatais
com insuficiência cardíaca de rápida evolução. Em geral, a insu-
ficiência cardíaca congcstiva (ICC) é a principal manifestação
da miocarditc, apresentando-se sob ti forma de cardiorniopatia
dilatada. Pode ser aguda. logo após uma doença virai com grave
450 • Tratado de Clínica Médica
disfunção ventricular, ou lenta e progressiva. com declfnio gradual
da função cardíaca":". A disfunção diastólicn ventricular pode
ainda ser a única manifestação da miocardite.
A medicina nuclear pode ser útil na avaliação funcional e
prognóstica por meio de vcntriculografia radioisotôpica, que
também pode avaliar resultados terapêuticos. Entretanto. esse
teste não diferencia a miocardite de uma cardiornioparia idio-
pática. cujo trutamento está praticamente restrito aos utilizado.
cm ICC (Quadro 46.4).
A miocardite linfocítica é a mais frcqüente e seu padrão his-
tológico está associado a infecções virais das quais o enterovírus
coxsackievírus B é o agente etiológico mais comum. Acredita-
se que 2 a 5% da população que adquire uma infecção virai
poderá apresentar algum grau de envolvimento cardíaco.
O gálio-67 por ser um agente marcador de tecido inflamado
pode ser utilizado para o diagnóstico de atividade inflamatória
no miocárdio. Diante da suspeita de miocardite ou cardite de
uma forma geral. o gálio-67 pode ser muito útil não só no
diagnóstico mas também no acompanhamento terapêutico.
Vários centros, incluindo o Instituto do Coração da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-FMUSP),
utilizam o gálin-67 no diagnóstico c acompanhamento de pacientes
com suspeita de rniocarduc". O'Connell et ai. estudaram 68 pa-
cientes consecutivos com cardiomiopatia dilatada com gálio-67
e biópsia endorniocárdica (BEM) como padrão-ouro". Dos pa-
cientes que apresentaram BEM positiva. 87% também tiveram
suas cinrilografias com gálio-67 positivas e apenas 14% das BEM
negativas (p < 0.00 I). A incidência de miocarditc e cintilografia
com g:ílio-67 negativa foi de apena: 1.8% (1/57). Concluíram
ainda que a cintilografia seriada pode diminuir sensivelmente
o número de biópsias em pacientes com miocardirc comprovada.
Conclusão semelhante iide Wakafuji et (II. cm estudo de paciente'
com rniocardite aguda e BEM em que identificaram pacientes em
atividade inflamatória no miocárdio, eliminando a necessidade
ele biópsias cm série?', Carnargo et aI. do InCor-FM USP estu-
daram 44 pacientes entre 10 meses e 15 unos com cardiomiopatia
dilatada. Aliado a BEM foi comprovada sensibilidade de 87%
c especificidade de 81 %. Nesse trabalho. no qual as crianças
eram submetidas 11 imunossuprcssão. percebeu-se que a maioria
das cintilografias negativas correspondia a BEM com atividades
inflamatórius discretas "'. Porém, aquelas com atividadc moderada
ou intensa, em que está indicada a irnunossuprcssão. a correlação
entre os exames era muito alta.
Cardiomiopatia Chagásica
A doença de Chagas no Brasil atinge 8 milhões de habitantes
em fase de vida socialmente ativa e portanto merece estudos
especiais com diagnóstico precoce. Embora seja uma doença
endémica na América Latina. no Brasil. o percentual com tropismo
cardíaco é muito alto.
A cardiomiopatia chagãsica apresenta infiltrado inflamatório
difuso cm grau. variados c, portanto. se comporta como uma
QUADRO46.4 - Agentes infecciosos causadores de miocardite
Bactérias: Brucella, Clostridium, Staphylococcus. Streptococcus,
gono(o(o, Haemophilus, Leglonella, meningococo.
Mycobacteria, Mycoplasma, pneumococo. Salmonella
Vírus: Adenovírus, arbovírus, coxsackievlrus, citomeqalcvlrus,
Echovirus, encefatomlocardíte, Epstein·Barr, hepatite, HIV,
influenza, rubéola, varicela
Fungos: Actynomices, Aspergillus, Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma, Nocardia
Espiroquetas: Borrelia, Leptospira, Treponema
Helmlntos: Echinococcus, Schistosoma, Toxocara
Protozoários: Entamoeba, Leishmania, Trypanosoma, Toxoplasma
rniocardite crônica. Bocchi et ai. estudaram no InCor-FMUSP
pacientes chagásicos pareados com portadores de cardiomiopaua
idiopática. em graus variados de ICC. segundo a NYHA, com
ressonância magnética. gálio-67 e BEM. O processo inflamatório
foi diagnosticado pelo gálio-67 em 80% dos casos". Os pacientes
com atividade inflamatória rniocárdica são os que em maior
grau deverão ter suas atividade sociais diminuídas pela Ice c
pior prognóstico.
Cardite Reumática
A febre reumática é uma doença auto-imune desencadeada por
cepas reumatogênicas do agente bacteriano Streptococcus em
indivíduos suscetíveis. A cardite constitui o componente mais
importante da doença e a febre reumática é ainda considerada
ii única causa de doença valvar adquirida. Ela pode ser aguda ou
crônica e ocorre em cerca de 30 a 60% dos pacientes, dependendo
da freqüência e intensidade do envolvimento cardíaco durante
a fase aguda'".
Tem sido identificado um renovado interesse com respeito aos
fatores epidemiológicos e fisiopatologicos na febre reumática,
sendo descrito número crescente de casos em países desenvolvidos.
Por outro lado. a fase aguda da febre reumática continua sendo
problema atual de saúde pública em crianças de países subdesen-
volvidos ou em desenvolvi monto. Nesses países, entre os quais
o Brasil. reconhece- e uma evolução mais freqüente para a forma
grave de curdite, com major incidência de insuficiência cardfaca
congestiva e óbito por doença cardiovascular.
A doença atualmente é diagnosticada empregando-se os cri-
térios de Jones, nos quais a cardite é descrita como a principal
manifestação". Outro fator a ser considerado é que o diagnóstico
de cardite constitui fator prognóstico dos mais importantes na
fase aguda da febre reumática. Entretanto, testes utilizados
na rotina clínica para monitoração de pacientes com febre reu-
mática em fase aguda mostram baixa sensibilidade na detecção
da doença cardíaca. O diagnóstico é baseado usualmente no
critério clínico, na maioria das vezes derivado dos sintomas c
sinais de insuficiência cardíaca. Achados laboratoriais. eletro-
cardiográficos e radiográficos são por vezes inespecíficos,
Dentre os métodos isorõpicos, a cinrilografia com citrato
de gálio-67 tem sido empregada no diagnóstico de processos
inflamatórios ou infecciosos em atividade diversos, englobando
processos que se caracterizam pelo comprometimento primário
cardíaco". Contudo. poucos grupos têm investigado O valor
desse método em comparação com os métodos de avaliação
utilizados na rotina clínica.
Trabalho realizado cm nosso meio por Soares et (/1. englo-
bou pacientes em fase aguda da febre reumática" Todos os
pacientes selecionados apresentavam cardite por critério clí-
nico e febre reumática aguda pelo critério de Jones.
Trinta e seis pacientes com febre reumática aguda subme-
teram-se li cinrilografiu cardíaca com gálio-67 e BEM (fase
I). Nove desses pacientes reportavam como primeiro episódio
e 27 com episódio recorrente. As idades variavam de 4 a 20
anos (10,8 ± 4 anos), sendo 18 do sexo masculino. O diag-
nóstico elínico de .cardite baseou-se nos sintomas e sinais
clínicos de insuficiência cardíaca congestiva (dispnéia, palpi-
tação, edema, cansaço e sopros). Adicionalmente. todos os
pacientes apresentavam sorologia confirmatória para a fase
aguda englobando hemograma, taxa de hernossedimentação,
proteína Cvreativa e teste de antiestreptolisina O. Raios X de
tórax. ECO bas'al e ecocardiograrna foram obtidos em todos
os pacientes e a maioria mostrou achados consistentes com
o diagnóstico clínico.
Com o objetivo de realizar avaliação longitudinal, 19 pacientes
aleatoriamente foram selecionados para realizar cintilografia

com gálio-67 de controle cm intervalos de tempo que variaram
de 3 a 10 meses (média = 4,6 meses) apõs (I evento agudo
(fase II). Critérios clínicos e Iaboratoriais foram utilizados para
caracterizar a ausência de arividade de doença reumática.
A cintilografla com gãlio-ô? era considerada negativa. quando
nãoera identificado qualquer grau de captação em projeção
cardíaca. O exame era considerado pos it ivo quando era
identificada li captação em projeção cardíaca: urilizou-sc critério
semiquantirativo sendo o grau discreto (+) assim conside-
radoquando ti captação cardíaca era inferior à captação em
costelas,moderado (++), quando a captação cardíaca era maior
que na. costelas e grave (+++). quando a captação cardíaca
era superior ;1 observada no esterno.
I a fase I do estudo foram obtidos 3 a 4 fragmentos do
septointerventricular direito em 30 pacientes e. em seis pa-
cientes.as amostras foram obtidas durante o ato operatório.
Os achados histolõglco-, foram classi Iicados como:
• Normal ou reaçãolinfo-histiocítica iucspccfficu = negativo.
• Miocardhe Iinfocítica discreta, caracterizada por infiltrado
linfocúico focal, miocitólisc COI11 dano rnioc.irdico.
• Cardirc reumática utiva. caracterizada pela presença dos
nódulos de Aschoff no miocárdio ou na "alva mitral.
Classificações 2 ou 3 foram consideradas indicativas de
cardirc em atividadc,
A cintilografia com gãlio-ô? foi positiva para processo infla-
matóriocardíacocm utividade em 31 pacientes (86. I o/r). Destes,
16 aprescmuram escore discreto de cupiuçâo (+). 13escore mo-
derado(++) c dois apenas apresentaram escore grave (+++).
Cincopacientes mostrnrum resultado cintilográfico negativo.
A BEM foi negativa em II pacientes, e positiva em 25. A
Tabela46.4 mostra a correlação entre a ciruilografia com gálio-
67 e a BBM na fase aguda.
Concordânciaentre os resultados da cintilografia e da BEM
foi ob ervada em 84.3q.. dos pacientes. É importamo meneio-
nar que os casos de discordância entre ambos o~ testes in-
cluiu apenas casoscom cinrilografia positiva e biópvia negativa.
Portanto.não foram identificados resultado!' Ialsos-ncgativos
como emprego da cintilografla,
Dczcnove pacientes foram examinados novamente em intcr-
vales de 3 a 10 meses apôs o evento agudo da febre rcumãticu.
C0l110 já mencionado anteriormente, a ausência de arividadc da
doença foi determinada por critérios clínicos c laboratoriais.
A cintilogrnlincardfaca com gálio-67 foi negativa cm 14pacientes
(73.7%) e positiva em cinco (26.30/(». é destes pacientes quatro
apresentaramgrau discreto de captação cardíaca (+) c apenas
umapresentougrau moderado (++). A BEM foi negativa em 18
pacientes(94.7%) e positiva em apenasum paciente (5.3%). A
Tabela46.5 mostra a correlação entre! cinti lografia e BEM na
fasecrônica da lebre reumática.
Concordânciaentre a cintilografla c a BEM foi observada
em79% dos pacientes. Todos os casos considerados negati-
vos11cinrilografiu (oram igualmente negativos à BEM.
Os mecanismos de detecção da inf'luruação cardíaca pela
címilogra lia e pela B EM são cIiferentcs, Essa d i [crença, assoe iada
aerrosde amost ragcm rccidual pela BEM. poderia cm parte
explicar os rcsultadns discordantes obtidos com ambos os
métodos.Essa hipõtcsc pode ser sustentada com o seguimento
dospacientes que apresentaram cinrilografia com gálio-67
positivae BEM negativa na fase aguda ou febre reumática.
Nesses pacientes, foi observado que a cinulografia com gálio-
67 mostrounegativano seguimento, mostrando assim um padrão
deimagemcompletamente diferente da rase aguda e demons-
trandoregressão da atividade inflamatória, enquanto fatores
histológicospermaneceram inalterados (negativos cm ambas
Doenças Cardiovasculares • 451
TABELA 46.4 - Correlaçãoentre cintilografia cardíacacom
gálio-67 e biópsia endomiocárdica na fase aguda
BEM POStTIVA BEM NEGATIVA TOTAL
Gálio-67-positivo 25 6 31
Gálio·67-negativo O 5 5
Total 25 11 36
BEM = biópsiaendorniocárdica
as fases da doença). Analisando por outra perspectiva esses
achados podcrium representar um resultado falso-negativo
da análise histol6gica. seja por erro de amostragem ou por
insuficiência de ubstrato inflamat6rio que permitisse qua-
lificar como carditc ativa.
Outro aspecto importante a ser considerado é o achado
de ciruilografia com gálio-ô? positiva na fase crônica da doença
(26,3% dos pacientes), apesar das avaliações clfnica e labo-
ratorial se mostrarem negativas. Essesachados poderiam sugerir
que exista inflamação de pequeno grau sem haver manifes-
tação clínica ou expressão laboratorial. Contudo, a possibi-
lidade de falso-positivo da cintilografia não pode ser
completamente excluída. uma vez que interpretações de graus
di. crcios de comprometimento são subjctivus e sujeitas a erros
dc avaliação. Nem sempre o limiar de inflamação tecidual
correlaciona-se com o limiar de detecção de aiividade infla-
matória pela cintilogralia com gálio-67. Igualmente, a ex-
pansão de pool sangüfneo poderia também levar a falsas
interpretações da ciruilografia com g:\lio-67.
Em síntese, apesar de existir muito [louca evidência na
literatura especializada, os poucos trabalhos rcalizudos em
nosso meio permitem sugerir a cinrilografin COIllO um ins-
trumento diagnésrlco alternativo para confirmar e principal-
mente afustur comprornerimento inflamatório cardíaco nas
fases aguda e crônica da febre reumática. Do ponto de vista
prático, um dos aspectos mais relevantes é o alto valor de
predição negativo obtido com a experiência nacional e isso
poderia ser de valiu cm situações em que existe incongruên-
cia entre Os achados clínicos e laboratoriais.
Transplante Cardíaco
O grande problema do transplante cardfuco continua sendo
a rejeição aguda. apesar do uso da cicloxporinn ter abranda-
do essa questão de forma signi ficativa. Graças à abordagem
aiual, o transplante cardíaco oferece menos problemas de
rejeição c o paciente pode ser mais bem controlado.
A rejeição causa inicialmente uma carditc com infiltrado
linfomonocitário, edema e agressão nos miôciios. Esse qua-
dro é semelhante à miocardite descrita anteriormente. con-
siderando-se que o agente etiológico é a respo ta imunológica
do paciente.
Após o transplante, no primeiro ano, o paciente sofre
lima série de biópsias endorniocãrdicas independentemente
de apresentar sintomas de rejeição. l niciulmcruc eram 25
biópsias durante o primeiro ano. Com o tempo, aumentou-se
o intervalo entre as biópsias. Nessa fase, muitas biópsias
TABELA 46.5 - Correlaçãoentre cintilografia cardfacacom
gálio-67 e biópsia endomiocárdica na fase crónica
BEM POSITIVA BEM NEGATIVA TOTAL
Gálio-67-positivo 1 4 5
Gálio-67-negativo O 14 14
Total 18 19
452 • Tratado de Clinica Medica
cndorniocurdicus podem ver C"iradas por meio de cintilo-
gra lia nuoc ardica com clira 10 de gál io-ô 7 (Fig. 46.8), con-
íormc ii dcvcriçã» de 'cu mecarusrno de ação na prcvcnça
dc influmuçào cau ..adu pela rejeição aguda.
MCllcghclli ct til rcalizanun um trabalho com 4-6cintilografia ..
nuoc.irdica-, c bl!)P'I,I~ cndomiocardica .. num grupo que foram
submerido-, ao tranvplantc canlíaco " Ambo-, e..tudos eram obndov
no mC'I11".11.1, 4Xh .11"')',III11)l,:'1I de curato de g:ího-67. A cuptação
c.:ardlac,1 1111 d."....
ficada como ncgauva. divcreta. moderada c
unportumc, de .Il'urdo com a conccruraçuo do marcador na,
c.:o,tcla, \, bllll)'>l.I' 1I\('r,1I1I .1 me ...ma grildaçall.lcrc,cel1wndo-
'c ,lInd.1 .1 rejciçâu cm resolução c .1 re a çuo incvpecrfica. A ...
hlllp!'>la,ncgall\.l' nâo Iorum cnc.:unll.lt.la, cm cinulografias com
cuptaçao moderada (prl·l'".1 de pul-,o terupru) nem biópvi a, de
gruu moderado ou uuporumt« de rejcrçao aguda toram encontrudas
cm Cll1lllu~'rall.l' ncgall\a, O...pacientev que necevvituram de
pulvotcrupru .II111 1I1I1H.1I1lo grau de c.:aptaçao de glílio-67, corre-
lacionundo 'c com pnK'C"U cm rcxolução (Fig, .16.9). Desde
então. u InCor· f'ML SP diminuru de torma importunre o nú-
mero de hiópvias no scuuuncnto de pacientes transplantados.
CINTIlOGRAFIA MIOcARDICA PARA ESTUDO
DA INERVAÇIO SIMPATICA (CINTllOGRAFIA
MIOcARDICA COM MnAIODOBENIllGUANIDINAJ
As merv ..çõc-, vrmpaucus c para""llpátu ..as do coração regu-
lam .1 função rniocârdica, trcquêllcla cardiaca e fluxo sangüínco
miocardico cm rndiv íduo-, nornun-, C portadores de doença cardíaca.
Entrc e.......I' t1l·st.IC.1Il1 'c u- síndromes isquêmicav, mvuficiên-
~'Iacudl.lc',I, morte '11"11.1C di.rbete«.A mctaiodobcnvrlguamdinu
(\11 U( i) l UI11.1Il.llllglIda guanitidina. um ful-o ncurotrunsrmssor,
captado pclo' ncurônlo ..at.lrcllcrgÍllh:1 -cmelhança da norcpincfrina
(I ig 46.10). rnu-, nã'l parucipa do mctubol ....mo intracelular.
V,irlll\ an.ílog'h da gUllllltldllhl Imamtc\lados para se obter
ImagclI' de tUlllorcs 11.1hlllt.lgCIII ncurocctodl!l11ic.:a c um do,
Olt.'lItOIC"lui .1 i'lIIBC•. 'ItlC Iplc'cnl'l\a l.lptilç5(l1llai~ nipld,l.
b.II\.1 r.IIII.I\'.II'IIl' IlImlo c alt.1 captaç:.Hlpela, células crol1lalin,
I IIg" !>c\ l·IIIIc.:OUlJue c"c Inálll~1l era r.lplt.l:lIllellle eaptatlo
fll'la' IllllllIl.l\'!iC' rll'n '1\.1 "mpútlc.:;" c .Irdiaca~.
i\ ,ua hlLali/açaolllllllusc.:ulocurdwc.:o e depcndente dos meea-
nbOlo, de rel'ap"'Ij,lo da Illlrepinclrina, Clll11entrada do agentc
Figura 46.8 - Transplante cardiaco. (A) Gálio-67 positivo: rejei-
ção aguda. (8) Gálio-67 negativo após terapia
Figura 46.9 Mlocardlte em doença de Chagasaguda. Gálio·67
na, \c'Ic.:ul:I\ de cvtocagern na', ternunaçoc lIel\osas pré-sinápuca
c na, célulav da medula udrenal ° que rclllH,a essa teoria (a
reduçúo da cuptaC;'1Il quando. de íunna previu, udministru-se
rcserpina, dcvrneulumprununa ou antidepressivos tricfclicos
Bloqueadorc-, alia e betu náo Interferem cm sua captação.
A t;aplilçilll da M lHe i pelo museu lo cardíaco se faz por 11111
rnccunrvmn neuronal OCulta afinidade (1If'(akt:·1 ou /,,(!up/llke) e
não neuronal de baixa atividade (lIpwk('-2). ° fato do efluxo da
MIBG do cornpartimenro n,IO neuronal SCI rápido em relação
ao neuronal. facrlua a avaliação da distribuição autonômica
cardíaca. podendo ser uuhzudu corno exame clínico. A MIBG
não é mctabolllada pela monoaminoxidase (MAO) nem pela catecol-
orto-rncultranvtcrase (COMT). Sua captação é maior nas árcól\
de mervuçao normal c menor na, arca, de dcnervação ana-
tormca ou funcional. Por apresentar a, características descritas.
a MIBG vem sendo utilinda na a\aliaçãlllll l'iI'o do papel tio
vrvtcma nervuvo vrmpauco curdíaco cm condições fisiolôgi-
ca-, e fj,illpalllhigic,ls. lui imagens reprevcntam a denvidade
uo, reveprorev c II rõnu-, ...impauco
\ \IIBC. pode .,cr marcada com iodo-I 23 e iodo-I H para
elcltn dc Imagcn, clnlllográfic.:as. Quando marcada com IIId"
III, radllll\titllpo beta c gama cml"llI oe média encrgia, melOl
Vida de IIU"". UCforma lluC II dCl\( administrada deve ~er baixa
para não C\pclr Il paclcnte a uma OO\lmctl ia alta e o pacienté dc\c
reccber lod\) Irlll na leu 111.1 dc lIx1clU, para bloquear a tirc6idc
As inHlgens '.In plar"'lc, c fllloem ,er ",cmiquunliticadas qUlIndn
rl!lacitlnad." ao pul m;to e IIlCdlustlOO,
Quando a \11 BG c marc.:ada ~llm iodo-12J, gama en1l\sur
puro de hal.xa energia, a.. dose, pudem ~cr m(liorc~. meia-vida
de 13h, bloqueia-se também a IlrclÍlde e as cinlilografias são
obtida~ nu forma IOmográllclI (I'ig 46 II) com o objelivo de
\ il\uali/ar a hllldl\trtblllção cllrdiaca e, se necessário, também
quantificar dc forma rclatl\'a.
Aplicações Clínicas
Metaiodobenzilguanidina
na Doença Cardíaca Isquêmica
A, Ilbr ..... \lmflálic ..\ c,tão distribuídas da base até o aplee
do c.:Ofóll"lIlc pcnellam do epicárdio para o endocárdiO para
leio ao, \.1'0'" coronariano,. A, libra .. paras\lmpállc"", são
cm multI) menor númcro l' pClletr.tnl dll cndocárdio para a
,upcrlkll! do cpidroiu.
Quando h,i IOlarlu ,cm onda Q. a dcnervação corrc'ponde
a lona do Inlarll1, cnlJuanto nos c"cnto, com ond:1 Q a área
dcnef\ .Ioa c maior que a UOInl arlO A dencrvaçiio ocorre j1Ilr
nccro,c ti,,, libra', 11"" C".I' tambcm \c .Ilterum lemflorarta·
mente pela I~quemla, Na \ Il.'cnclU dc "qucl1lla. porém. com ~
recuperação da perl u,ãll pode sc vellllcar dcncrvação tran,,-
tória nc~,as área ... 1,,0 ,ignllica que ", miócitos são meno, •
sensiveis .. isqucmla quc ii' libras nervosas. A árca dcncrvadu "
é hiper ...en,ivcl ti eUlecolamll1as c isso pode explicar o uutnel1lo;
de arrilmw, no~ eventos agudos,
 Doenças Cardiovasculares • 453

Diabetes Melito
Quando ha prc-cnçu de diubctcs mclito com neuropatia auto-
nõrnica. aumentam a, taxa, de morbidade c mortalidade. O ..
principaisefeitos \ão: hipotensão postural. taquicardia de repouso.
alteração na regulação do fluxo sangüíneo miocárdico. disfunção Norepínefrina
ventricular e isquemia silenciosa. Pacientes com neuropatia
autonômica diabética apresentam maiores alterações na cinri- Figura 46.10 - Norepinefrina e ml-MIBG
lografia com MI BG mesmo na ausência de aterosclerose coro-
nariana. Por outro lado. a melhora no controle da glicernia resulta
em restauração da inervação simpática observada por imagens díaca, corroborando esses dados. Outro marcador de inervação,
com ~lInG. a II hidroxiefcdrina. também mostra maior captação da re-
i\ isquemia vilenciosu é mais comum em pacientes diabéticos gião irrigada pela artéria descendente anterior, El>scl>estudos
CN:1a"(lCi;ld.1 a morte súbitu. Tem ..ido povrulado que pacientes confirmam () importante papel na integridade da regulação do
comdmhctc\ solrcm mtcrrupçâo dovscn ..ore ..aferente ..c eferente .. fluxo <ungüfnco miocãrdico.
da\ libra, cardíaca, nervosas. o que pode le\ nr ti perda da per-
cepção da dur, Nüu furam dcmonstrudus diferença» entre cinti- Considerações Finais
lografia de pcrlusüo miocãrdlca e de MIIlCi em pacicntc-, com
diabetes com mi ..em isqucmiu silenciosa. Auormalidades lia atividade sirnpdticu cardíaca contribuem para
a progressão de ICC c a gênese de arritmia, Também parecem
ter relação com o envelhecimento natural dos indivíduos. O
Insuficiência Cardíaca Congestiva e fato é que (1 sistema nervoso simpático desempenha um im-
Cardiomiopatia portante papel no entendimento da fisiopatologia da insuficiência
Pacientes com insuficiência cardíaca congcstiva têm evidências cardíaca, hipertrofia miocárdica, morte súbita e outras arritmias.
de aumento da ativação do sistema nervoso simpático manifestado Não menos importante é que a MIBG pode ser importante na
avaliação de resultados terapêuticos. Vários são os problemas
pelo elevado nível de norepinefrina circulante. Também mos-
que envolvem sua produção além da meia-vida curta do iodo-
iramevidênciu-, de alteração da função cardíaca virnpáticn. Uma
123, ma, a continuação desses estudo" nos fará compreender
da\ forma, de medir a função nervosa simpática do coração é
os mecanismos li!>iopatoI6gicol> de alguma-, curdiomiopatias.
avaliara capacidade dos nervos terminais cm ca pia r catccoluminav
pelo transportador II"I(/~('-I, Essa avaliação pode ver fI!it:I de forma
nao invasiva com M 11)(;. medindo a rclnção da captaçiio curdíacu VIABILIDADE MIOcARDICA
com II cllpta,:io do mcdinstino (C/M l. I:ssa rclaçno decl inu com
Pacientes COIII invuficiênciu C(lf(lIWI HIfW CIúnica e divluu-
a progressão da ICC. Por i~~I). quanto maior II redução. pior
ção do venrrtculo esquerdo resultam e 111 uma <ubpcpulução
o prognõstico, Além disvo. e~~a~ anormalidade, correlacio-
na qual a rcvnvcularivução pode ..igruücar rmportantc me-
nem-se com .. I·EVb. clusve funcional (NYIIA) e ulieruções
lhora regional ou global na função ventricular. assim corno
hl\topatoll)!pc:".
na melhora do, .. intornus e potencial alteração da história
i\ cinulografra cardíaca com MIBG na ICC mo-rra-se com
alterações difusas. ao contrãrio da doença isquêmica. O grau natural da doença. A fisiopatologia que su ..tenta a reversibilidade
da disfunção miocárdica. hibernação ou atordoamentos múltiplos
de anormalidade da relação C/M mostrou ser um preditor
independente de mortalidade e melhor que a FEVE. volumes que podem coexistir no mesmo paciente. é revertida por
ventriculares e classe funcional. intervenção que restabelece o fluxo sangüfneo para o mús-
culo cardíacou.i.,o,.
Na doença de Chagas há alteração da inervação vimpática e
pode ser observada pela cimilogrufia com MIOG. Pane de pacientes Esses casos, em que o estado do miocárdio é potencialmente
conviderados de forma indeterminada mostraram hlpocapiação reversível, têm em comum a preservação da integridade da
inferior e apical. Quando estudados simultaneamente com mar- membrana celular e vuficicnte preservação da ntividadc metabó-
cadore- de pcrfuvào miocãrdica foram obscrvadov dcfeuo-, de lica que mantém li função celular mesmo na uuvênciu de con-
inervação maiurc-, que II' de pcrfuvão posvibilnando que a tratilidudc do, miécirov vecundáriu à-, i\llUelllia\ de repetição.
dCOc:f\açãu preceda a fi hrove ne,~a doença O prognévuco de pacientes ponadorc-, de cnrdiornioparia
.\ tcrapl.l de ICC com beta-bloqueadores melhora a\ taxa" isquêmicu continua pobre. apc ..ar dos avanços da terupia médica .
de morbidadc e mortalidade. Durante a tcrapiu pude ser obscr- O trunuucnto de c-colha ainda é o trunsplunte cardíaco. porém.
vado pela cinulogratra com MI SG a melhora progressiva do esbarra no número de doadores e na rrcmcndu demanda por
índice C/M. A cintilografia com M IBG mostra melhora na con- intermédio do!> pacientes com insuficiência cnrdfaca crõnica.
centração do marcador ante~ me~mo de melhorar ti rEvE. in- Os portadores de cardiomiopatia dilatada de cau.,a não i..quêmica
dicando com i.,\o valor prognóstico daqueles que irão responder
ao tratamento.
Na ICC causada por ação tóxic~ de quimioterápicos. como a
famíliada antr:lciclina, a alteração da função adrenérgica medida
peln MIBG precede a queda da FEVE. mostrando ..er um 'en~í\'el
Instrumento p:lra monitorar cardiotoxicidade.

Transplante Cardíaco
Tudu\ 0\ p;lclentes :lJlIh tran'plante cardíaco nlO,tr.1I11dencrvaç;io
que pode \er ob\cf\ uda pela MI BG. Permanece atI! 12 Il1C~C~ ap6l\
cirurgia. O pmce\\o de lei nervação parecc começar n:l parede
ântcro-Iatcral do vcntrfculo e~qllt:rdl). Nc\sa la\c. algun~ pa-
cientc, voltam II tcr angina e variabilidade de frcqUência car- Figura 46.11 - Perfusão versus inervação
454 • Tratado de Clínica Médica
seapóiam nos medicamentos.porém, osde causaisquêrnica podem
serencaminhados para uma terapia de rcvascularização sehouver
boas condições clínicas para a intervenção. Considerando que
não há empecilho para essaconduta, pode-se definir pelo estudo
de metabolismo de glicose ('sFDG) e estudo de perfusão mio-
cárdica ('3NH J' 2O'TI,99mTc-sestamibilletrofosmin) se haverá
benefício direto na recuperação do paciente.
Várias investigações têm demonstrado maior benefício da
revascularização sobre o tratamento clínico em pacientes sele-
clonados com disfunção cardíaca, que tiveram angina como
início dos sintomas. Vários são os trabalhos que demonstram
resultado nessecspecffico subgrupo, quando revascularizados,
cm detrimento dos que receberamapenasterapia medicamentosa.
Como a cirurgia tem sério risco nessetipo de paciente.é importante
determinar previamente seeste será realmente beneficiado com
o procedimento. Para tal é necessário saber se há músculo viável
e se sua massa é significativa. Sabe-se que a fração de ejeção
de repouso é um excelente preditor de sobrevida em pacientes
com doença coronariana obstrutiva e que áreas hipoperfundidas
e hipocontráteis podem ser detectadas por alguns métodos.
entre eles, a medicina nuclear em cardiologia.
Para melhor entendimento a respeito de viabilidade miocár-
dica é necessário compreender a definição de miocárdio hiber-
nado, que caracteriza disfunção ventricular esquerdaem repouso
em decorrência de perfusão miocãrdica reduzida. mas sufici-
ente para manter a viabilidade do tecido. A redução na con-
trntilidade miocárdica e da demanda metabõlica basal funciona
como mecanismo protctor, capaz de manter viabilidade em um
tecido hipopcrfundidc'?', Há casos em que o fluxo sangüíneo
basal pode ser normal. porém, isquernias repelidas levam a estado
de hibernação. Miocárdio hibernante é caracterizado por urna
pcrsi tente disfunção ventricular que melhora quando se climi-
na a isquemia. Esse mecanismo crónico. denominado down-
regulation, que diminui a função contráril. é protetor além de
produzir redução na demanda de oxigênio, assegurando a so-
brevivência dos miócitosI01.lo2.
Diferentes graus de alterações histológicas têm sido ob er-
vadesno miocárdio hibernante, variando eleurnadesdiferenciação
(fenótipo fetal) à degeneraçãocelular.A primeira tem sido associada
a stunning ou atordoamentos repetitivos. enquanto a degenera-
ção. com maior extensão de fibrose, tem sido associada a baixo
fluxo coronariano c maior tempo para recuperação após
rcvascularização, Essespadrões histológicos podem sugerir uma
evolução contínua do primeiro para o segundo que termina cm
formação ele fibrose, se a rcvascularização não for realizada.
Realmente. vários estudos têm demonstrado O valor clínico desse
diagnóstico precoce na identificação e na revascularização dos
segmentos para minimizar fibrose, rnorbidade e eventos adver-
sos,Beanlandsconcluiu queem pacientes.com disfunção acentuada.
a quantidadede fibrose foi um preditor independentenarecuperação
funcional após revascularização'?'.
Nos casos em que há viabilidade no músculo investigado, a
revascularização miocárdica (cirúrgica ou percutânea) proporciona
melhora do desempenhocardíaco. redução de mortalidade. redu-
ção de sintomas de insuficiência cardíaca e maior tolerância
ao esforço físicOI01•1CJ.l. Porém, se prolongada, esta hibernação
pode acarretar anormalidades estruturais graves até a perda
irreversível da capacidade contrátil segmentar,
O tempo entre rcvascularização e retorno à normalidade
funcional é variãvcl (horas a meses). diretarnente relacionado
11duração da hibernação. A melhora da FEVE é diretarnente
proporcional ti massa c ao número de segmentos miocárdicos
com disfunção. porém, viáveis.
Cerca de um terço dos pacientes portadores de doença arterial
coronariana e disfunção ventricu lar apresenta miocárdio hiber-
nado. que pode cursar com disfunções sistólica, diastólica ou
ambas 10J. 11).1. A nprcscntnção clínica predorn innmc pode não ser
angina. mas dispnéia, devido ii elevação da pressão diastólica
final de ventrículo esquerdo.
Existem três categorias metodológicas para investigação de
viabilidade rniocárdica: pesquisa de função ventricular, ima-
gens de perfusão mioeárdica e imagens de metabolismo mio-
cárdico. Basicamente, as técnicas mais amplamente utilizadas
são: ecocardiograrna de estresse com dobutarnina, cintilogra-
fia de perfusão rniocárdica com tálio-20 I, tecnécio-99m sestamibi,
tomografia por emissão de pósirrons (PET, positron emission
romographyy e ressonância magnética.
A viabilidade miocárdica pode ser detectada por meio daper-
sistência de perfu ão, atividadc metabólica ou melhora cOnlriÍtil
após estímulos apropriados em segmentos miocãrdicos com
disfunção, o que não acontece em áreas de fibrose.
Essa investigação também é particularmente importante nos
pacientes com disfunção ventricular grave onde se faz a triagem
de transplante cardíaco versus rcvascularização miocárdica'O'·'OI.
Estudo de Redistribuição com Tálio-201
A parede da célula rniocárdica constitui uma membrana semi-
permeável que permite. seletivamente, a passagem de deter-
minadas substâncias para o interior e exterior da célula. Esta
apresenta um mecanismo de bomba Na+-K+ que transporta
ativarnente Na" para o extra e K+ para o intracelular, A energia
necessária para esse proces o provém da quebra de moléculas
de ATP. O mecanismo de captação rniocirãria do 20lTl ocorre
em paralelo com a captação do K·, ou seja, dependente da
integridade da bomba a- K- presente apenas Cm células vi-
vas. Os protocolos geralmente utilizados são:
Com Estresse (Físico ou Farmacológico)
Permite li detecção simultânea de isquemia e viabilidade.Injeta-
se o 2°'TI no pico do estresse e a imagens obtidas após 10min.
Defeitos de períusão representam isquemia ou fibrose. Imagens
de redistribuição (após 4h) possibilitam diagnosticar músculo
viável representado pelo preenchimento dos defeitos de perfusão,
porém, defeitos persistentes após 4h não necessariamenterepre-
sentam fibrose. Nessescasos, reinjeção do traçador e obtenção
de imagens após 6 a 24h esclarece o diagnóstico (Fig. 46.12).
A captação tardia ocorre em razão de exposição contínua da
membrana do rniócito a níveis de traçador que recircula pela
corrente sangüfnea, em função da elevada meia-vida (aproxi-
madarncnrc 73h). Acredita-se que uma concentração suficicruc
do ~o'TIseja necessária parapermitir vi ualização da redistribuição
em defeitos perfusionais importarues, o que justifica a reinjcçãc
e obtenção de imagens após 24h.
Em Repouso
As imagens são obtidas em dois períodos: 15min após inje-
ção do traçador e redistribuição após 4 a 6h. Defeitos de perfusão
em repouso. que demonstram subseqüente redistribuição, são
indicativos de viabilidade. A fração de exrração de primeira
passagem é alta (82%) e não é afetada pela redução de pres-
são de perfusão secundária a lesões epicárdicas. Depois da
captação inicial existe um mecanismo contínuo de troca do tálio
intra e extracelular dando início ao fenômeno da redistribuição.
Quando há redistribuição positiva para uma área antes hipo-
capianre é sinal de viabilidade mioeárdica'us"0Il.'o8.
Estudos demonstraram que o valor prcditivo positivo dacin-
tllografia de perfusão rniocãrdica com t{tlio-20 I (associadoa
reinjeção e obtenção de imagens após 24h) em relação à melhora
funcional após rcvascularização do miocárdio é de 80 a 87%
e o valor preditivo negativo de 82 a 100%.

Figura 46.12 - (A - Q Rein-
[eção de tállo·20l
A provável explicação para ausência de melhora funcional
cm alguns casos. cuja viabilidade fora demonstrada é a pre-
sença de cicatriz fibrótica subendocárdica. porém. mesmo estes
casos se beneficiam da revuscularizaçâo em razão lia redução
da disfunção isquêrnica induzida por estresse 011 rcinfario.
As limitações dessa técnica consistem em baixa qualidade de
imagemem pacientes obesos, artcfatos de atenuação que podem
ser interpretados como defeitos de pcrfusão e a pouca capaci-
dadede diferenciar entre viabilidades endoc.irdica e epicãrdica.
Estudocom Tecnécio99mSestamibi
Imagens COI11 substâncias marcadas com ""ruTc não apresentam
redistribuiçãosignl [icativa após injcção intravenosa em repouso.
porém, alguns estudos demonstraram resultados semelhantes
noestudo de redistribuição com ~IITIem termos de sensibi lidudc
eespecificidade. Acredita-se que C\:';I cmclhança seja decorrente
da alta extrnção de '~""Tc-se'tamihi ou ."n'Tc-tctrol·osl11in cm
regiões dc baixo rIU,XCI com rruóciro-, viuveis.
A captação c retenção de~~c~ truçadore-, lião dependentes du
integridade tanto da membrana celular quanto da função mito-
condrial. E~sc\ ugcmc- se ligam ii membrana mirocondrial e
identificam miocárdio hibernado pois as mitocôndrias não apre-
sentam lesões irrcversfvcis.
A vantagem do uso desses agente consiste nos aspectos
físicos do tecnécio e na realização de gated-SPECT. que de-
monstra espessamento sistólico e função cardíaca. Defeito
de perfusão associado a adequado espessamento miocãrdico
sugere viabi Iidade "" 1117.
Osestudos são realizados após cstresse c repouso quando se
desejatambém detectar isqucmias em outras áreas além daquela
cm que se pesquisa viabilidade. Quando o estudo se propõe
apenas a verificar \ iabilidade, () protocolo consiste em aqui-
siçãode imagens Ih apõ-, injeção de 740MBq de ""'"Tc-sestamibi
cmjejum e repouso. adquirido de forma sincronizada ao ECG.
O estudo com duplo isótopo. tálio-20 I de repouso e sesramibi
sincronizadoao ECG também são utilizados na detecção de via-
bilidadee é um exame que pode ser realizado cm tempo menor,
Em função das melhores caractcríst icav físicas do tccnéc io-
9910,essas substância- permitem o bcncücio adicional do cs-
mdo sincronizado que permite a aquisição simultânea da pcrfusão
c função rniocãrdica. Esse tipo de aquisição melhorou ,igl1i-
nCHtivarnentc:Isensibilidade e a ucurãcia lia detcrminaçâo de
viabiltdadc'".
Tomografia por Emissão de Pósítrons
É considerado exarnc padrão-ouro como método não invasivo
dedetecção de viabilidade miocárdica pois oferece informações
simultâneas de perfusão e metabolismo miocárdico.
Doenças Cardiovasculares • 455
A célula miocárdica utilil'a o ácido graxa como principal
substrato energético, quando em jejum. sendo substituído pela
glicose upós refeições. Células cronicamente isquêmicas são
hipóx icas e, portanto. incapazes de realizar metabolismo oxidativo
dos ácidos graxos. dependendo exclusivamente da glicólise
unaeróbicu para manter viabilidade. Desse modo, miócitos
hipoperlundidos apresentam maior Iração de extração de gl ieose.
Os traçadores mais usados são 13:-.!H3(perfusão) e 18P-f1uoro_
desox iglicose (FDG) (metabolismo).
O nitrogênio-Lâ-arnõnia possui meia-vida aproximada de
IOmin. As imagens são obtidas simultaneamente com a inje-
ção do traçador e o tempo total de aquisição iS de cerca de
20min. Entretanto, no Bravil, aiualmcnrc não se dispõe de ciclotron
em hospitais c isso impede a utilivação de rudiolsótopos com
mcia-vidu muito curta como é o caso do nitrogênio, Substituímos
os estudos de pcrfusão com scstarnibi/tctrofosmin marcados
com iccnécio"?" (Fig. 46.13) ou comtálio-201 (Fig. 46.14).
A FI)G marcada com flüor- I8 é transportada ativarnerue
para (l interior do rniócito onde é fo forilada pela enzima hcxo-
qui nUM!. demonstrando metabolismo celular. As imagens são
adquiridas após sobrecarga oral e/ou administração intravenosa
de insulina regular, com algumas diferenças metodológicas
cm pacientes diabéticos.
Com essa técnica. os pacientes que se beneficiam de ro-
vascularização consistem naqueles com pcrfusão e mciabo-
lismo preservados ou. dissociação entre perfusão e metabolismo
(PET misnunch), ou seja, hipoperfusão associado à capta-
ção de glicose normal ou elevada. Quando as imagens de-
monstram redução concordante de perfusão e captação de
FDG (Fig. 46. 15) signi fica presença de cicatriz fibrótica, ou
seja. dano miocárdico irreversível.
O protocolo mais utilizado consiste na obtenção de imagem
ele' perfusão em repouso seguido pela captação de FDG.
Lee et (/1.. em esrudo com 137 pacientes portadores de doença
arterial coronariana e disfunção ventricular. demonstraram taxa
livre de eventos cardíacos não ratais em 17 (±9) meses de 52
versus 92* para pacientes com viabilidade miocárdicn de-
monstrada por PET. tratados com método clfnico e de revas-
culurização rniocárdica. rcspccrivarncruc'?'. Di Carli et ai.
demonstraram que pequenas áreas de miocárdio viável (supe-
rior II 5%) identificudus pela PET já estratificam pacientes em
subgrupo de alto risco de eventos cardíacos em I anoIO~.I06.
Algumas limitações dessa técnica consistem em:
• Cerca de 10% dos pacientes com diabete melito apresen-
tam resultados inconclusivos em função de déficit de cap-
tação do radiotraçador.
• Baixa precisão com imagens obtidas na primeira semana
pós-infarto do miocárdio. possivelmente em função de
resposta inflamarõria existente.
456 • Tratado de Clínica Médica

Estudos demonstraram valor preditix o positivo e valor preditivo

negativo de 48 a 94% c 73 a 96tR. rcspecrívamenrc, para detecção
de miocãrdio viável, além de vcnxibilidadc de 85 a 90% c cSJlI!' ~
cificidadc de 75 li 801h' corno preduor de melhora funcional ~
após rcvasculariznçâo'P':'?':'?" 11\. ;:
Estudos de viabilidade comparativos entre PET c 21)'TISPECT ~
demonstraram concordância de resultados em 80% dos casos. )(
Em relação ao 119l11Tc-sestamibi SPECT. a concordância de
resultados foi de apenas -I2lk em estudo de Arrighi et (/1."4•
Quando comparado ao ecocardiograrna de estresse com
dobutarnina, a PET demonstrou viabilidade em 97% dos seg-
Glicose mentos que apresentaram melhora funcional após infusão de

I~L......
o,
dobutarnina. enquanto apenas 29 a 57% dos segmentos viá-
veis a PET demonstraram melhora com doburaminn ao eco-
HO'I-I~ cardiograma, corno relatado por Sawada I'r (/I."~.
HO 1BF OH

FDG
DIRETRIZES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE
CARDIOLOGIA SOBRE CARDIOLOGIA NUCLEAR
c A Sociedade Brasileira de Cardiologia
publicou a primeira
dirctriz para o uso de imagens nucleares cardiovasculares Cm
Figura 46.13 - (A - C) Estudo com Sestamibi/tecnécio 2002. Como na maioria das diretrizes. ela seguiu classificação
logo a seguir (Tabelas 46.6 e 46.7).

Figura 46.14 - (A - D) PET mismatch

Figura 46.15 - (A - C) Estudo com FDG

TABELA 46.6 - Bases em evidência

CLASSES DEFtNIÇÕES TABELA 46.7 - Graus de recomendações

Existe um consenso sobre a indicação GRAUS DEFINiÇÕES
lia Existe divergência sobre a lndlcação, mas a maioria
aprova A Grandes ensaios clínicos aleatórios e meta-análises
IIb Existe divergência sobre a lndkaçãc. com divisão de B Estudos clínkos e observacionais bem desenhados
opiniões C Relatos e séries de casos
III Existe um consenso sobre ccntra-indlcação ou não é O Publicações baseadas em consensos e opiniões de
aplicável especialistas
 Doenças Cardiovasculares • 457

Anulna Instável e tntarte Agudo do 1'l1iocárdio sem sunranesmvet do Segmento ST

x),
1----------------------------------------------------------------------------------------------------
:r TABELA46.8 - Técnicas radioisotópicas para diagnóstico, estratificação de risco, prognóstico e triagem terapêutica nas slndromes
f.! Isquêmlcas mlocárdicas Instáveis
~~-----------------------------------------------------------
INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NlvEIS DE EVID~NCIAS GRAUSDE RECOMENDAÇÕES
Triagemdo paciente na vigência de dor torácica 'CPM repouso B
aguda e ECGnao diagnóstico
Triagemdo paciente após evento recente de dor 'CPM repouso IIb B
torácica aguda e eCG não diagnóstico 'CPM repouso(estresse lia B
Rotinaem pacientes com IsquemiaJinfarto do 'CPM repouso III O
miocárdio já clinicamente documentado
Localização.avallação da extensão e identificeção •CPM repouso B
do território vascular culpado pelo evento agudo
Estratificaçãode risco nos pacientes com SIMI após 'CPM repcusorestresse lia B
estabilização do quadro clínico e avaliação da
eficácia das medidas terapêuticas empregadas
Avaliaçãodo valor prognóstico após quadro de IAM •CPM repouso/estresse B
Determinação da função do ventrículo esquerdo. Gated-SPECT I B
avaliação conjunta de viabilidade miocárdica Ventriculografia radioisotópica IIb C
'CPM tálio
Identificação do significado hemodinámico de 'CPM repouso/estresse B
estenoses coronárias após coronariografia
• Dá-sepreferência à utilização de gated-SPECT
CPM=cintilografiade perfusão miocárdica; ECG = eletrocardiograma; gated-SPECT= CPMcom os cortes tomográficos e sincronizada com o ECG; IAM= infarto
agudodo miocárdio;SIMI= síndrome isquérnica miocárdica instável

Infarto Agudo do Miocárdio

TABELA46.9 - Técnicas radioisotópicas para diagnóstico de infarto agudo do miocárdio
INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NlvEIS DE EVIDtNCIAS GRAUSDE RECOMENDAÇÕES
Infarto de ventriculo direito Ventriculografia radioisotópica IIb B
"""c-pirofosfato lia B
IAMnãc diagnosticado por exames 'CPM repouso com "''''Tc-sestamibi lia A
convencionais - apresentação precoce
com reperfusão
IAM nãe diagnosticado por exames ""Tc·pirofosfato lia B
convencionais - apresentação tardia
com reperfusão
Diagnósticode rotina 'CPM repouso com ~Tc-sestamibi lia A
• Dá·se prefer~ncia Il utol,zaç40 de galcd·SPECT(CPMcom os cortes tomográfICOSe sincronizada com o eleuccerdlcçrama)
CPM= clntilograflade perfus40 miocárdica; IAM.. Infarto agudo do rmocardio

TABELA46.10 - Técnicas radíolsotópicas para estratificação de risco, prognóstico e avaliação terapêutica após o infarto agudo do
miocárdio
INDIc.Ações PROCEDIMENTOS NlvEIS DE EVID~NCIAS GRAUSDE RECOMENDAÇÕES
Funçãode VEe VD em repouso Gated repouso A
DetecçAoe quantificação de isquemia 'CPM estresse com -rc-sestamibi A
induzida por estresse gated·SPECT lia B
Detecçãode viabilidade miocárdica 'CPM com TI-201 lia B
'CPM repouso com ""'Tc-senamibi IIb B
BMIPP-1123 IIb B
Determinaçãodo tamanho do infarto 'CPM repouso com "'''Tc-sestamibi lia B
Avaliaçãodo miocárdio em risco 'CPM repouso com -Tc·sestamibi lia B
BMIPP-1123 lia B
Avaliaçãodo miocárdio "salvo" """Tc·sestamibi lia B
'CPM repouso com
• Dá-sepreferência à utilização de gated-SPECT
CPM= cintilografiade perfusão miocãrdka: gated·SPECT= CPMcom os cortes tomogrMicos e sincronizada com o eletrocardiograma; VO = ventriculo direito;
VE = ventrículoesquerdo
458 • Tratado de Clinica Médica

Doença Coronariana Crônica

TABELA 46.11 - Técnicas radíoisot6picas para diagnóstico da doença coronariana crónica

INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NlvEIS OE EVID~NCIAS GRAUS OE RECOMENDAÇÕES
Diagnóstico em pacientes sintomáticos e em CPM' (repouso/exerclcio) A
asslntomáticos selecionados
Diagnóstico pela avaliação da função VR (repouso com exercido) IIb A
ventricular (repouso e exercicio)
Detecção de viabilidade miocárdica em CPM' com tálio (exerdcio/red) A
pacientes com disfunção ventricular que serão CPM' com tálio (exercicio/red/reinj) A
submetidos à revascularizaçllo miocárdica FDG A
VR (exercício ou dobutamina) IIb C
Identificação de isquemia em pacientes que CPM' (repouso/exercicio) I B
serão submetidos à angioplastia VR (repouso/exerício) IIb D
Estratificação de risco antes de cirurgias não CPM' (repouso/exercido) B
cardiovasculares, em pacientes com
probabilidade intermediária ou alta para
doença arterial coronariana
Estratificação de risco antes de cirurgias CPM' (repouso/exercício) A
vasculares
Triagem de pacientes assintomáticos com CPM' III A
baixa probabilidade de doença arterial VR III A
coronariana
• Dá-se preferência ii utllização de gared - SPECT(CPM com os cortes tomográficos e sincronizada com o eletrocardiogramal
CPM = cintilografia de perfusAo miocárdica; FOG = fluorodesoxiglicose; NO = resultados não disponíveis em estudos atuais; red = redistribuição: reinj •
reinieção: VR = ventriculografia radioisotópica

TABELA 46.12 - Técnicas radioisotópicas para identificação da gravidade. valor prognóstico e estratificação de risco da doença
coronariana crónica
INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NlvEIS OE EVID~NCIAS GRAUS OE RECOMENDAÇÕES
Avaliaçao da funç~o do ventrlculo esquerdo Ventrículografía radioisotôpica A
Galed-SPECT lia B
ldentlflcação da extensão, localização e CPM' A
grilvidade da isquemia
• Dá-se preferência il utilização de galed-SPECT
CPM = cintilografia de perfusão miocárdica; gilred-SPECT = cinulografia de perfusão mlocárdlcil com os cones tomogrMlcos c sincronizada com O eletrocardloqrama

TABELA 46.13 - Técnicas radiolsot6picas para avaliação da terapêutica na doença coronarlana crónica

INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NlvEIS OE EVID~NCIAS GRAUS OE RECOMENDAçÕeS

Avaliação da terapia medicamentosa:
a) Funçao ventrkutar Ventriculografia radioisotópica lia C
b) Perfusão miocárdica CPM' (repouso/exercicio) I C
Identificação de isquemia em pacientes CPM· (repouso/exercido) B
sintomáticos após revascularizaçào
miocárdica (cirúrgica ou por angioplastla)
Avaliação de pacientes assintomátícos após a CPM' (repouso/exercício) A
revascularização rniocárdica (cirúrgica ou
por angioplastia) com teste de esforço
anormal ou ECG basal alterado
Avaliaçao de rotina em pacientes CPM' (repouso/exercício) III C
asslntomáticos após a revascularização
miocárdica (cirúrgica ou por angioplastia)
• Da-se preferência à realização de gated-SPECT (CPM com os cortes tomográficos e sincronizada com o ECGl
CPM = cintilografia de perfusão miocárdica; ECG = eletrocardiograma
 Doenças Cardiovasculares • 459

Cardlomlollatlas

TABELA 46.14 - Técnicas radioisotópicas para diagnóstico, estratiíicação de risco, prognóstico e avaliação terapêutica nas
cardlomlopatias
INDICAÇOES PRoaDIMENTOS NlvEIS OE EVID~NCIAS GRAUSOERECOMENDAÇOES
Determinaçlioda funçlio inicial e seriada Angiocardiografia ou ventriculografia B
do VE e VD nas cardiomiopatias radioisotopica em repouso
dilatada, hipertrófica ou restritiva
Avaliaçlioinicial e seriada da função Angiocardiografia ou ventriculografia A
do VE em pacientes em quimioterapia radioisotópica em repouso
(antraciclinas)
Diferenciaçãoentre cardiomiopatia Angiocardiografia ou ventriculografia Ilb C
isquêmica e dilatada radioisotópica (repousoJestresse)
CPM' (repousoJestresse) lia C
Diagnósticode cardiomiopaua Angiocardiografia ou ventnculoqraüa III C
hipertrófica radioisotópica
CPM III C
Diagnósticode doença arterial CPM III C
coronariana concomitante com
cardiomiopatia hipertrófica
Avaliaçãoda angina na cardiomiopatia CPM· (repousoJestresse) lia B
hipertrófica
• Dá-sepreferênciaà utílizaçao de gated-SPECT(CPMcom os cortes tomográficos e sincronizada com o eletrocardiograma)
CPM "cintilografia de perfusao miocárdka: VO " ventrículo direito; VE = ventriculo esquerdo

Doenças Valvares do Coração

TABELA 46.15 - Técnicas radioisotóplcas para diagnóstico, estratíflcaçâo de risco, prognóstico e seguimento pós-terapêutico nas
valvopatias
INDICAÇOES PROCEDIMENTOS NfvEIS OE EVlDÊNOAS GRAUSOE RECOMENDAÇÕES
Avaliaçlioiniciai e seriada dos volumes do VE. Ventrlculografia radioisotópica em B
VD e fraçllo de eJeç30 repouso
Quanilflcaçaoda regurgitaçlio mitrai e aórtica Ventrlculografia radioisotópica em IIb B
repouso
VentfÍculografia radioisotópica em III C
estresse
D,ag~6sticoe avallação da doença arterial CPM' (repouso/estresse) IIb B
coronarlana concomitante
• Dj-sepreferênciaà utillzaçao de gclted-SPECT(CPMcom os cortes tomográficos e sincronizada com o eletrocardlograma)
CPM • cintllografla de perfus~o m,oc.'lrd,ca;VD = ventrlculo direuo: VE • ventrlculo esquerdo

Cardlopallas Congénitas

TABELA46.16 - Técnicas radioisotópic.as para diagnóstico, estratificação de risco, prognóstico e seguimento pés-terapêutlco nas
cardiopatiascongênitas
lNDICAÇOES PROCEDIMENTOS NfvEIS DE EVID~NCIAS GRAUSOE RECOMENDAÇÕES
Dete«(aOe locallzação de comunicações Angiocardiografia IIb C
Perfusão pulmonar O -+ E IIb C
Quantificaçãoda comunicação E _. O Angiocardiografia radioisotópica IIb C
Avaliaçãoinicial e seriada da função ventricular Ventriculografia radioisotópica B
Diagnclnicodas anomalias de origem coronariana CPM' C
• DA-sepreferênciaà utilizaçlio de gared·SPECT(CPMcom os cortes tomogr.if.cos e sincronizada com o eletrocardiograma)
CPM = cintilografiade perfusão miocârdica; D = direita; E = esquerda
460 • Tratado de Clíntca Médica

Mlocardltes

TABELA46.17 - Técnicas radioisotópicas para diagnóstico, estratificação de risco, prognóstico e avaliação terapêutica nas
miocardites

INDICAÇOES PROCEDIMENTOS NlvElS OE EVID~NCIAS GRAUS OE RECOMENDAÇÕES

Demonstraç.!io do miocárdiO inflamado Citrato de gálio·67 lia B
""Tc-Pirofosfato IIb C
Determinaç30 da íunção inicial e Angiocardiografia ou ventriculografia B
seriada do VE e VD radioisot6pica em repouso
Angiocardiografla ou ventriculografia IIb C
radioisotópica em repouso e exercido

Avaliaçlio terapêutica Citrato de gálio·67 IIb C

Angiocardiografla ou ventriculografia C
radioisot6pica em repouso
VO = ventnculo direito; VE = ventnculo esquerdo

Transplante Cardíaco

TABELA 46.18 - Técnicas radioisotópicas após transplante cardíaco

INDICAÇÕES PROCEDIMENTOS NíVEIS OE EVIDÊNCIAS GRAUS DE RECOMENDAÇÕES

Avaliação da função ventricular Angiocardiografia c
ventriculografia radioisotôpica
Detecção de rejeição aguda Citrato de gálio-67 B
Demonstração de insuficiência coronariana
a) Diagnóstico CPM' (repouso/estresse) lia C
b) Avaliaçào da gravidade CPM' (repouso/estresse) lia C
• üá-se preferência à utilizaçlio de galed·SEPCT(CPMcom cortes tomograficos e sincronizada com o eletrocardiograma)
CPM = cintilografla de perfusao mlocárdica

e.:..
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CAPiTULO 41
NovosMétodos de Imagem
Cardíacos: Ressonância
Magnética e Tomografia
Computadorizada
Carlos Eduardo Rochitte
Marcello Zapparoli
Flávio Luiz Rua Ribeiro
Este capítulo aborda a, nov a~ técnicas de rcvvonância mag-
néticac tomograf a computadori/ada recentemente incorporadas
11prática cltnicn na avaliação das doença. cardiovavcularcs.
O objciivo de Me texto é indicar de forma objctiv a a:- indica-
ções das técnicas nas patologias especff'icas. Asshn. as dis-
cussões sobre ..\ doenças e suas fisiopatotogias fogem ao
escopo deste capítulo.
BESSONANCIA MAGNlnCA
A aquisição de imagcn- do coração por ressonância magnéti-
ca apresentou grande desenvolvimento e permite hoje a uva-
liação precisa da anatomia. função e caractcrivaçâo tccidual
do miocárdio. O dexenvolv irncnto tccnológic» recente englo-
boudesde iécnicns de srncronivmo com clctrocardiograma (ECG)
e com a rcspirnção, até o surgimento dos gradientes de alta
perforlll(llll'l'. que asvociudos a novas técn icas de aqu isição
(seqUência~de pulso). permitiram aquisições de alta qualida-
de e rápida~suficientes para uma imagem apropriada do coração.
Assim, as imagens por ressonância rnngnét ica (I RM) são ca-
pazevde contribuir de forma consistente na avaliação diugnéstica
e prognóstica de doenças cardiovasculares. além de serem um
poderoso instrumento de pcsquiva clínica e experimental.
'este capítulo. serão cnfocados brevemente os aspectos bá,ico~
e técnicos da rcsvonâncin magnética cardíaca c. cm seguida.
serão discutida- a~ aplicações clínica, da~ novas tecnologias.
Prlnclplos Básicos e Técnicas
O fenômeno <III ressonância magnética resulta da propriedade
de certos átomos (núcleos) que, quando submetidos a um campo
magnético externo. comportam-se como pequenos ímãs ali-
nhando-se ao campo magnético. Esses núcleos giram sobre o
prõprioeixo de forma angulada. o que é chamado de precessão.
A freqüência desse movimento rotatório ou número de rota-
ções por segundo (Ircqüência de Larmour) é específicu de cada
núcleo e para cada intcuxidadc de campo magnético. A Ire-
qüência de rotação do n(lcleo do hidrogênio. por cxemplo. o
mni~usado na pr'jtica cl(nica, é de 63.86MHz em c:ttnpo magnético
de 1,5 tcsla. isto é. 63.86 milhõel> de rotaçõe!> por ~egundO,
portonto na faixa de radiofreqUência. A aplicaçi10 de pulsos
de energia (pulsos de radiofreqUência. RF) na exata freqUên-
Doenças Cardiovasculares • 463
da de Larmour de um dado núcleo far:í com que este absorva
a energia e desvie sua angulação da posição inicial. A energia
absorvida é liberada do núcleo assim que a RF é terminada.
voltando o núcleo à sua angulação de repouso alinhada com
o campo l11 agn~t ico. Essa energia liberada tem umn Ircqüên-
cia específica e pode ser captada por antenas ou bobinas de
IRM e dccodiflcada, gerando a IRM. O núcleo que se utiliza
na IRM convencional é o do hidrogêuio (11'). também referi-
do como próton. uma VCI. que 'cu núcleo s6 contém I próton.
De forma vimpliflcuda. o~ pulsos de radlofrcqüência podem
er orgnni/udov e repetidos de diver as formas e associados a
variações de pequenos campos magnéticos gerados pelos gra-
dicmc-, (ver a seguir). chamados de seqüências de pulo. Vários
ripo-, de vcqüência de pulso. utilivando variações de RF e
gradientes. permitem fi obtenção de imagens com diferentes
tipos de contraste dos tecidos (sangue branco ou sangue pre-
to. por exemplo). o que gera uma melhor caructcrizuçãn dos
tecidos biológicos. O contraste em ressonância magnética é
dado pclav propriedades de relaxação longitudinal (T I) c trans-
vcrsal (T2). e essas são inerentes li cada tecido. As sequências
de pulso podem ser ajustadas para que evidenciem as proprie-
dades de TI. T2 ou de densidade de prôtonv, A localização
ttidimcnvional do vinal da ressonância magnética é obrida com
o uso de trc' outrov pequenos campos magnético . Estes são
chamados grudicntcs c estão arranjados em posiçõe ortogo-
nais n01- eixo .. X. Y e Z do corpo. A combinação des e gra-
dicntcs permite a localização das coordenada ..de qualquer ponto
e também a obtenção de cortes oblíquos em qualquer angula-
ção. Isso auxilia na obtenção de imagens no eixo verdadeiro
do coração. que é oblíquo aos eixos ortogonais do corpo hu-
mano. Os cortcv clãvvicos do corução ~:i() o, de eixo curto que
visam ~ avnlinção do ventrículo esquerdo (V!:) e do verunculo
direito (VD) e os do eixo longo elo VE (quatro câmaras. o de
duns cftlllara\ do VE e os de via de surda do VE. que avaliam
VE. VO. câmaras arriais. valvas atrioventriculare e aórtica).
Outro, cortes específicos ainda podem ser utilizados os de
duas câmara .. do VD. "ia de entrada e saída saída do VD. etc.
O~ cortes de eixo curto do VE ão obtidos habitualmente com
Bmm de cspe .....ura e 2111mde espaçamento, o que gera uma dis-
tância entre o centro de cada corte de IOmITI e permite uma
varredura completa do coração com em médiu 8 a 10 cortes.
desde o ápice até :1 base do VE.
Principais Técnicas Utilizadas
em Ressonância Magnética earníaca
Anatomia Cardíaca (Seqüências Black Blood):
Visualização das Câmaras Cardíacas
Para a avaliação da anatomia cardíaca e de grandes va o . a
seqüêncin mais utilizada é a de spin-eco rápido com duplo
pulso de invcrsão-rccuperaçâo. conhecida como FSE-/)o/lb/e
II?, ou somente Doubte-Ik, Esta é baseada em aquisição de/asl
spin-echo (FSE) associada a duplo pulso prcpnrutério de inversão.
sendo o primeiro dirccionudo a todo () tecido (lião seletivo) e o
segundo dircciunudo somente ~IO corte selecionado (seletivo).
Ela tem como característica alta resolução espacial e sangue
escuro. e por isto é também conhecida por biack blood, permi-
tindo dcflulção precisa dos bordos endocárdicos (entre sangue
c miocárdio). Trata-se de uma sequência de aquisição segmentada
que é realizada cm apnéia expiratõria final e sincronizada com
o ECG de forma que os dados são adquirido., lia fase mesotele-
diastólica do ciclo cardíaco. momento de mellor movimento
do coração durante o ciclo cardíaco. I~~o diminui os efeitos
dos movimentos respiratórios e próprios do coração. Ácrescen-
tando a e~ta um terceiro pulso de ~(lIuraçãl) pode-se eliminar
464 • Tratado de Clínica Médica
todo o sinal de tecido adiposo (saturação de gordura) da imagem,
o que pode auxiliar no diagnóstico de algumas patologias. E~tH
última sequência é conhecida corno Trlple IIt
Cine-ressonância Magnética
(Seqüências Dinâmicas Bríght Blood):
Avaliação da Função Cardíaca
Para avaliação da função cardíaca a sequência mais utilizada
é a de gradiente-eco rápido com aquisição em estado de equilí-
brio, que recebe diferentes nomes de acordo Com o fabrícanre
do equipamento (Fresta: GE. True-FISP: Siemens, Balanced-
FFE: Philips), Esta técnica permite obter imagens de várias
(usualmente 20-40) fases do ciclo cardíaco em um único corte
a cada apnéia cxpiratória sempre sincronizada ao ECG. As
imagens de Iodas as fases vistas em scqüência permitem a visua-
lização e li avaliação do comportamento do coração durante
todo seu ciclo, COmO Ulll filme dinâmico':'. As características
mais marcantes dessa técnica são sua ótima resolução temporal
e delineamento do endocárdio e cpicárdio. Sua imagem também
tem como característica o sangue branco. por isso é conhecida
como bright blood. Ainda na avaliação da função cardíaca pode-
se utilizar a técnica de tagging iniocârdico que consiste em uma
sequência éefast gradient-echo COmlinhas de saturação. marcando
o miocárdio e que se deformam durante a contração cardíaca, per-
miti ndo ii quarni flcação objet iV:I da coniração miocãrdica':".
A~ técnicas de avaliação da função ventricular podem também
ser urilizudas durante a infusão ele dobutamina, nos moldes da
ecocardiografla de estresse com dobutamina, permitindo a
detecção de alteração de contração regional, indicativa de isquemia
miocárdica e doença arterial coronariana obstrutiva!".
Perfusão Miocárdica por por Ressonância
Magnética: Detecção de Isquemia Miocárdica
A visualização da perfusão miocãrdica pela ressonância mag-
nética é avaliada pela primeira passagem do contraste (gadolínio)
pelas cavidades ventriculares e em seguida pelo miocárdio. A
técnica utilizada crnbasa-se em uma seqüência híbrida de
gradiente-eco rápido com leitura eco planar ultra-rápida pre-
cedida por um pulso de saturação do sinal tecidual. Com isso,
podem ser obtidas imagens em múltiplos cortes a cada I ou
2 batimentos cardíacos e repetida em várias fases, durante apro-
ximadamente Imino seguindo-se assim a passagem do contra. te.
A perfusão miocárdica pode ser realizada em repouso e sob
csrressc furmacológico com dipiridarnol ou adenosina. o que
acentua as diferenças de pcrfusão e é considerado um método
adequado pura detecção de isquemia rniocârdicav"!".
Realce Tardio Miocárdico
(Myocardial Delayed Enhancement):
Avaliação da Viabilidade Miocárdica
A sequência de realce tardio foi desenvolvida para a detecção
e visualização do infarto miocárdico!'. Esta técnica é baseada
em uma sequência de gradiente-eco associada a um pré-pulso
de inversão-recuperação. Entre 25min após a injcção intrave-
nosa de gadolínio, ocorre uma concentração nas áreas de infarto
ou fibrose quando comparado ao miocárdio normal. O tempo
de inversão (TI). isto é, o tempo entre o pré-pulso de inver-
são-recuperação c a aquisição de dados. é ajustado para obter
sinal próximo ao nulo do miocárdio normal (miocãrdio nor-
mal escuro). Com isso, áreas infartadas com maior concen-
tração de gadolín io aparecem intensamente brancas, facil mente
diferenciadas do miocárdio normal ao seu redor. A visual i-
zação do inlurto pode então ser realizada com excelente reso-
lução espacial e reprodutibilidade. As imagens são obtidas na
fase rnesotelediastólica do ciclo cardíaco sincronizadas ao ECG
e durante pausa expiraréria.
Essa sequência de pulso causou grande impacto na anãlisc
da viabilidade miocárdica c detecção do infarto rniocãrdico
na prática clínica. Vários trabalhos na literatura tem sugerido
esta técnica como o padrão-ouro para a avaliação da viabili-
dade m iocárdica 12.22.
Atualmcruc, esta técnica tem sido uti lizada tanto para detecção
dc necrose miocárdica (infarto agudo) como fibrose rniocárdica
(in farto crôn ico e outras causas geradoras de fibrose miocár-
dica. corno curdiomioparias. rniocardites, valvopatias, etc.)".
Aplícações Clínicas da
Ressonância Magnética Cardíaca
A ressonância magnética cardíaca pode 1'01"111,:(;\)1' informações
clinicamente úteis em praricumcntc todas as subárcas da cardio-
togia". As aplicações clínicas abrangem as cardiopatias con-
gênitas, pericardiopatias. tumores. valvopatius, cardicmiopatias
e principalmente a doença arterial coronariana. As técnicas
disponíveis vão desde aquelas já estabelecidas, e com indica-
ção definida, na clínica (função ventricular e viabilidade miocárdio
ca), até aquelas de cunho experimental (visualização das artérias
coronárias), passando por técnicas consideradas hoje como
sólidas alternativas aos métodos estabelecidos (pcrfusão mio-
cárdica de estrcsse).
Avaliação de Cardiopatias Congênitas,
Tumores, Pericárdio e Vasos
Este tipo de aplicação está relacionada à análise das alterações
estruturais do coração e dos vasos da base e utiliza técnicas de
gradiente-eco rápido cm estado de equilíbrio (Fiesta-Gê) e
Double IR.
Entre as indicações clínicas estão as cardiopatias congêni-
tas simples e complexas. as patologias do pericárdio e os tu-
mores intra e paracardíacos. Todos estes podem ser bem avaliados
com liso de cortes anatôrnicos associados II seqüências dinâ-
micas de cinc-rcssonância magnético. Em especial os turno-
res (Fig. 47.1) podem er analisados com seqüências específicas
para caracterização tecidual permitindo, por exemplo, a detecção
de gordura (Triple IR e Fat-sat) ou líquidos (aquisição ponde-
rada CIl1 T2). A avaliação da pcrfusão miocárdica e a detecção
de fi brosc ou necrose associadas podem aux iIiar na caracte-
rizução tccidual. Por exemplo. os trombos intracavirãrios não
apresentam perfusão. diferenciando-os da maioria dos tumo-
res e os fibromas são facilmente identi ficados pela técnica de
detecção de fibrose (realce tardio miocãrdico)":".
As anomalias dos grandes vasos, congênitas ou não. podem
ser avaliadas com uso de cortes anaiômicos associados li angio-
grafia contrastada com gadolínio que permite reconstrução,
reformatação e análise tridimensional dos vasos".
Valvopatias
A IRM permite lima boa visualização das valvas atrioventriculares
e sernilunares. A cine-ressonãncia magnética (cine-Rlvl) em estado
de equilíbrio (Fiesta) permite avaliação da mobilidade. de al-
terações morfológicas grosseiras (espessamento e ou calcificações)
e da presença (te jaros turbulentos, indicando estenose ou
regurgitação valvar, Podem-se também avaliar os efeitos da maioria
das valvoparias nos câmaras cardíacas COm avnliação da massa,
volumes. geometria c função ventriculares. podendo oferecer
dados importantes sobre o rcrnodelamcnto ventricular,
 Doenças Cardiovasculares • 465

Asvim como a técnica de Ooppler na ccocardíografia. a

ressonância magnética é capaz de fazer medidas de velocidade
de fluxo. Com a técnica de contraste de fase ou mapa de fluxo
que permite o cálculo da velocidade máxima I: do gradiente
estimado pela equação de Bernoulli modificada. A nvsociução
da técnica de centraste de fase ou mapa de I'IIIXO j) excelente
anatornia obtida pela revsonância magnética pCI mire II mcdidn
precisa dm, volume- circulantes entre a cavidade vcntriculnr e os
VIrsosdurante ()ciclo cardíaco. 1"0 capacita o cálculo dos volumes
regurgitlllltC\.de forma prauca e reprodutível. vendo considerada
esta C0ll10 indicnçao c!a "C I pclav dirctnzcs da liuropcan Society
of Cardiology' . A re\\nnancla magnéuca cardfacn uprevcntu
limitações na a\ ahuç,ro do ap ..relho ,ub\ .." ..r mitral c rricüspide
a,,'1ll C(lInode n"I\"I' pcqucnav como vcgctuçõc-, de endocardite
infecciosa ou de qualquer estrutura que tenha movimento ran-
dômico (flUO repetitivo com o ciclo curdíaco) e com isso esteja
em diferentes posiçõe ...em ciclos cardfacov vuccsxivos. Figura 47.1 - Exemplo de detecção de massa intracardiaca pela
ressonância magnética utilizando a técnica de cine-RM (Fiesta-
Avaliação das Cardiomiopatias GE). Massa em átrio direito comprimindo o septo ínteratríal.
AD = átrio direito; AE = átrio esquerdo; VO = ventrfculo direito,
As cardiornicpatiav mais comumernc avaliada, pela I RM po- VE = ventriculo esquerdo
dem ser basicamente divididas cm hipertrófica. dilatada. restrit iva
e displasia arritmogênicu do VO. A., cardiomiopariuv podem
ser avaliadas pela rewonância magnéuca cardíaca com a vi- rica particulares a cada uma. Na amiloidose, o padrão sugestivo
\uali7ação de \lia' caractcrfsticav pcculiarcv no que vc refere seria de cspcxsarnento miocárdico dos ventrículos e do septo
à função e geometria da .. cavidadcv cardiaca-, e curacreriza- intcrntrial. associado à disfunção ventricular c, mais recentemente.
ção tecidual miocardicu . um padrão de realce tardio difuso e heterogêneo. Padrões mais
Cardiomiopatia Hipertrófica. A rcv-onância rnagné- focais de realce tardio miocárdico podem ser encontrados na
ncn pode ser usudu para avaliar a presença. loculivaçâo e ex- sarcoidosc. Nesta. a região que se apresenta hipcrinrcnsn pode
tensão d;1\hipcru ulia, ventriculares cxqucrda-, UCforma precisa. também ~I.! apresentar afilada e com alterações Iocnis de contra-
1\\0 é posvívcl utilizundo ti cinc-Rxl em estado de equilíbrio ti Iidade. podendo até formar nneurisnue, local i/at!oN. A hcrnocro-
(hc,ta). Ela também tem sido de grande valia na identifica- matoso pelo dcpóvito de ferro no nuocárdro pode uprcxcntar
ção de [orma-, não usuaiv da cardlornioparin hipcrtréfica espessamento du~ paredes dos vcntrfculos a,s(lciuda ou lião ~l
awimétrica" l\lai ... recentemente. urilizando-vc a técnica de di laração do, mesmos c ~ diminuição da intensidade do sinal cm
realce tardio com gadohnio podem-se idcnuficar p..drõc-, de sl.!qiiGnci:a, ponderada, cm contrastes TI c 1'2.
fibrose na parede \ emricular esquerda que cvtariarn rclacio- Em muitov ca\o\. a dú' Ida clfmca csra na diferenciação entre
nado\ a pior prognúvrico. no que 'I.! relere a urrunu.r-, c moue cardiomiopariu re'trili\a (muitas vezes idiopática) e constrição
súbita ncwe-, pacicrucs (llg. -17.2). pcricárdica. No cavo de pcricarditc constrniva, o lI"'O da técnica
Cardiomiopatia Dilatada. A cine Rl\1 cm r:llãu de \lia, de cinc-rcssonância com marcadores miocãrdicos «(aggi/lg)
caractertsucas linica, de alta rcprodui ibilidade e acunicin na pode dcmunstrur locais de aderência (menor deslizamento das
atenção da., lunçôcv ventriculares cxqucrd .. e direua. medida linhas de (l/f{gil/g) c áreas de pericárdio fixo e imóvel (<IS linhas
!ln massa do VI:. e do ... volumes cavhãrios. é um método de de (aggil/g não se deformam). Ainda com técnica de cinc-rcsso-
grande valia desde a uvaliaçãc inicial ii l1lonilOraç1io ua tcra- nância cm tempo real no eixo curto do coração. durante manobra
piade pacicntc ...CIlI1l carulllmiupatia dilatada. Na avaliaç1io inicial. de Valsalva. pode-se observar o movimento paradoxal do septo
ela é c\pccialmentc utll quando há dúvida na etiologia da dis- indicativo de constrição. que pode ou não ter sido evidente nas
funçih miodrdlca e a p<)"ibilidade de cardiomiopatia isquêmica técnicas de cine-ressonância sincroni.t::tdas ao ECO durante
não foi cxcluída ". Utili.l.ando-se técnicas de perfu~ão miocár- pausa respiratória. O movimento paradoxal do ..epto interven-
dica e de delecção de libro\e (realce tardio). é possível deter- tricular é o abaulamento súbito do .,epto intcrvenlricular na
minar a prc\cnça de áreas sugestivas de fibrose ou de déficits protodiá~tole.
perfusionab Indicando a eliologia isquêmica. Por outro lado.
é possível com a mc~ma técnica determinar padrõe\ ~uge~tivos
de etiologia não i..quêmica para a libro,e. Patologia\ como a
doença de Chaga, e a miopericardite aguda virai (cm especial
nos casos em que há elevação de marc:adol'e~ de I1ccrc)l>emio-
cárdica) fonam dl!\Crita\ como tenuo um plldr~() dc l'ibr()~1:
miocárdicnheterogénea. dilu\a. preferencialmentc Illesoc(írdica
c que nilo respeita n...terntório" coronarianos. o que n[lo el':J
detectado por Illltfll\ IIll!todo .. ue imagem.
Cardiomiopatia Restritiva. t\, altcr:açõe\ anatômicas
e funCionai...do cnraçólo cólu,adac; pela .. cardlonllopatia~ re\lrili-
\a, (Fig. 47.3) plldem \er :l\aliada. ...p<)rtécnica, dc cine-RM. O
..chudode aUlllento du, ,urill'" e \eia ca, a IIlferior. acompanhado
Figura 47.2 - Cardiomiopatia hipertrófica pela ressonância mag-
de ventrklll()~ ue uimcn,úe\ c função \i,tólica norll1ai~ com nética cardíaca. À esquerda (A), imagem de cine-RM evidenciando
pericárdio de espCl>,urJ normal. é ba.\tante sugcstivo de altera- importante hipertrofia do septo interventricular. À direita (8),
çãodorelaxamcntovcntricular. Doenças como :tmiloidose. stu'Coidose imagem de realce tardio em eixo curto. As áreas brancas na
e hemocrolll:tlOse,quando ocorre envolvimento miocárdieo po- parede do VE representam áreas de fibrose. VO :::ventrlculo direito;
dem aprcscntar nlterações nas imagen'l de ressonância magné- VE = ventrlculo esquerdo
466 • Tratado de Clínica Médica
Displasia ou Cardiomiopatia Arritmogénica
Ventricular Direita. A drxplnvin vcutnculnr direita (DA I)
ou CAVI» con\i,tc na mfiltraçao fibmgorduresa do miocárdio
vcntriculm direito tl"tlciada .10\ uchudos clínico:> de arritmia
veniricuhu complcv« C:1I11l ongcn: no VD. Inicialmente acredr-
I:lVII-Neque () principal papel da ressonância magnética. ncv..a
palOl\lgiu. seri«. por suas caracterí,tica~ de poder realizar a caruc-
tcri/,aç:!\l iccidual da gordura. a de identificar ,I' áro.:as infil-
tradas COIl1 técnica, de ,uprc"ão de ....e tecido (Triple IR ou
Fat-Sat). Obscrx ou-se. porém. que na maioria dos, C'hO:. de DAVD
a in fiItruçâo gorduro-u microscópica c a rcvvonância rnagné-
é A unãti ...e da função segmentar pode visualizar a diminuição
uca "1)Cna' vi~uali/a e....a infiltraçâo em :írea, onde ela é ma"
procnuncurc. 1'/0 entanto. mcvmo mfiltraçõc» pequena- geram
ahcraçõe« de contrmilidadcv rcgwnal c focal. o que pode er
dctccradu prccivamente pela cine-Rõ 1 A"IIll. hoje valorizam- e
mail, 110 dlaglHj'l icn da 1)/\VI) aI, altcraçõc .. da coruração mio-
cãrdica regional ou segmentar. como hipocincsius, ucincsias ou
iué 111C" III) uncurisma» na parede li\ re do VD associadas ou
não a alterações da geometria do mesmo. que as áreas de modi-
ficuçâo tccidual do miocárdio!". O principal diagnóstico dife-
renciai desva patologia é com ti taquicardia de via de saída do
VD. o que torna obrigatória a realização do cone de via de, aída
do VI) para visualiznção da vin de ...aida do VD e o de quatro
câmara ... cm múlriplos plano-, paralclov para cobertura com-
plet •• do D c diferenciação entre ••, dila ...parologia«.
Avaliação da Doença Arterial Coronariana
A dllença urtcnal coronariunu talvez cja hoje a doença mais
csrududn e também a mais beneficiada pcla rcvsonância magnética
cardíaca. ~ p()!>~í"el fazer uma avali"ção funcional completa
do pacienll! portador de duença artcrial eornnariana. incluí-
da' a ,,\aliação preci,a da .. fUllçôe, global e ..egmentar hiven-
tricular' 11'. a pre\ença de rcgiõe\ de :lliIamento parietal. a
visuali/aç:ro da pcrfu,ão de primcir:r p:",agcm cm c"re"e c
repuu,u "c principalmcnte. a avali:u;ãll da \ lilbllrdade IIlIO-
cÍlrdica com a técnica de realcc tanlin' , Ainda n() cam-
I)(IC\I"lCnrnental.c p<1"Í\cI.1 \ "uahltu;aud." .Jrtcn;t'L'Oronári~" ".
() dla):!ntl'tlclI de e,teno,e, cl)fulI.íri:". 110 entanto. nece\\ita
dc 110\ o' dc,en\llh illlclltu' tecllulógic()\ aguardado, parol Ulll
flllllW 1'111\111111
NII IIlHili,e da função \'entricular. II re\\onância magnélica
tcnll1 vllnlllgcm dc produzir imagcn, CUI1l altu' re ...oluçõc~ e!>pacial
e temporal. I!I1lcort..:~ tonHlgrálicu, c cm cine. que po~)ibilitam
a mcn~uração d:1fraçãll de cjl!çiio cumgr:rnde ncurácia e repro-
dutihllidade (l-ig. "'7"',
I"u pude \er Ohlido pelo mét()do da
Figura 47.3 - Cardiomiopatia restritiva pela ressonância mag-
nética cardlaca, Aumento das câmaras atriais com ventrículos de
tamanho normal. Observar derrame pleural bilateral. AD = átrio
direito; AE = átrio esquerdo; DP = derrame pleural; VD = ven-
trlculo direito; VE = ventrículo esquerdo
área versu« comprimcmo aduptado do ccocardiograrna ou de ,
urna mancirn mais precava pela regra de Simpson em que ,50 '
plunimctrudov o, volumes de todo ...0\ curte' do eixo curto do
\ crurículo do ápice iI base em ,r~lIlle e cm di(t,lOle. Somados
c!',e~ \ olumcs dcrcrminnrn-ve "' vnlumes ,i,tól ico e diasrõlico
do ventrículo. Punindo do mesmo prluclpio, mas com a obtenção
doI, comemos cndocãrdicos e cpicrlrdicos e da ãrcn entre eles,
-omudn corte li curte. e muhiplicando CSI'-C valor pela densidade
miocúrdicu, obtém-se" mavva vcntriculnr cm grumus tumbém
com grande reprodutibilidade c bnixu variabilidade.
do e pcssumcnto ~iMÓlico da parede do VE durante estresse
com dobutamina. A \ iabilidade miocãrdica pode ser avaliada
durante cstirnulaçâo com baixas doses de dobutarnina cm que
llO\ -egrnemos disfuncionantes a melhora da contmtilidade significa
presença de viabilidade-"'-\1. A \ antagcm da ressonância magnética
<obre 0<; outros métodov nesse tópico e.,t~ na SLW ótima resolu-
ção e"pacial que permite um perfeito delineamento do endocárdio
c do seu cvpcvsumcnto cm todos 0:-' segmentos. Ainda de ma-
ncirn -cmíqunmluuivu. li função segmentar podo ser mensura-
da pelo /(/ggillg miocãrdico de forma vlsual serniquantitativa.
ou de forma quant iiativu. pela, medidas das tensões rniocãrdicas
(I/mi/H) com software específico.
A pcrfusão miocãrdica de primeira passagem é visualiza-
da pela rcvsonânciu magnética a panir de múltiplos cortes rea-
lil;rdo\ em sequência, dando uma vi ão da passagem do comraue
(gadnlínio) primeiro pelas cavidade, ventriculares e, em se-
guida. pelo miocárdio. Os segmentos que se apresentam
hipoimensos cm relação aos perfundidos durante estresse siio
convidcrndov ivquêmicos lsso pode ...er mensurado de forl11t1
'emiqllantitativa obtend()-~c curva ...de intensidade versus l.empo,
E,sa técnica pode ~er realizada em repml\o ou ~ob estn:s:-.c
farmat:oh'lgico com dipiridul110l ou adcno ...ina. o que acenlua
:" dllcrcnça\ de perfu,ão pelo fenômeno de roubo de Ouxo
no, C:l'O' cm que haja e<;(eno,e comn:1ria ,ignificmiva. Em com·
paração com :l medicina nuclear e com a ecocardiografia de
I!·..tre."c. ,I llé:rfu,ão obtida l>ela ressonância magnética ohtém
rc,ultado' <.emelhante,>. sendo con~iderada uma boa nltern:ui\'3
u<" exame\ clássicos tradicion3is. V:irio:-.1mbtllho\ dCIl10n~lrar.lln
acunícia diagoó,tica !>emdhante aos ()lIlm~ método ...não inva~i\(1\
(ccllcardingrafia e medicina Illlclcur) quando cOll1parlldos com
a cinenngiocoron3riogralill invlI~iva como padrão9•
A visuulinlção precisa do viabilidadl! l11iocárdica pela rC~~!J'
I1fincia Illu):!nética tem de.,lIIque CIl1rill.lill dc Mra, earucterr~li·
ca' dc alta re,olução c'pacial :,,~ocindn ii pos,ibilidade de grande
contr:"te entre 0<; tecidos (Fig, 47.5). Partindo-se do principio
de que h:1 a perda da arquitclura celular miocárdic3. com ruplura
d:ll1Icmhrana cdular do mi6cilo. ap<)\ a le..50 irrevcrsí"el cau'atlJ
flClo Illfartel. o gadolíni() que cm condições normais permanece
,omellte no espaço e'ttracelular. pa\\a a ter livre pa ~agcm ao
c\paç() que era ocupado pelas célula, (e:.paço intracelular),
b,u CUlhtllllll aumemo do \olume de di,,, ibuiçiío para o gadolínro
de I ()(k (\ olullle extracelulnr do mi()c~rdio norl11al) para IOOq
(volume extracelular da área infartada). Com isso. o cOlltra\te
permanecc por mui:, tcmpo nl!s\e~ locni., em rclação lb ~rca,
de mioclÍrdio norl11al em que () contrrlí\te ~ Invudo rupidamentc
por falta de e~paço para se di ...ribuir, Ul>ando u t~cnica de realce
tardio Illiocárdico (RTM) ou 1/I\'oC(lrt/illl tle/ayl!t/ el/ltol/celllt'nt
(MDE) cm {Iue o Illlocárdio normal é saturado (scu sinal é
anulado ne~':J seqUência de rc~~onância. apareccndo em preto
na imagem). há condiçõe~ de \ i~uali/ar a~ regiõcs de hiperintcn·
...dade causada pelo acúmulo de contraste com bastante ni·
tide7 após aproximadamente 20min de wa injcção intnweno\al .
E~,a tt!cnicn foi validada por vállo, e..tudos experimentai~ c
clfnico ... mostrando-se h:J\lunte \cn,{vel e específica pora
determinaçiio de tamanho c locali/ação do inf:Jrlo. sendo
compará\ el ou at6 superior aos dado~ fornccidos pela torno·
 Doenças Cardiovasculares • 467

grafia por e 1111 ".1(1 de povurun-, (PI~ I. //(1\1110/1 "/11/1 \10/1

IOlIIogm//lrr)" I I m \ 1,1,11.1,1ÓIlIll.1 rcxoluçüo cvpacial da rev-
sonância lllag'lI:ll~a c PI",j\l:l lambém delCIIIIIII:I1 a evtenvâu
transmural do Inf.trltl, (11m rvvo. pode-se prever o potencial
derecuperação coOlr.11I1de uma determinada região infunada".
Com c~';lléellica foi demonstrado que segrncuros rniocãrdicos.
com mui- de ;'i()'1t de sua área sem viabilidade, têm baixa pro-
babilidadc de recuperação contrátil tanto após a rcvasculari-
zaçâo (miocárdio hibernado) como após o intuno agudo do
miocárdio (miocárdio atordoado).

Tomografia Compuladorizada
A tomografia comput.rdonvada. a""11 corno a rcv-onância mag-
néti :I. tem c\uluiôn no que 1.111 rcxpcito ii imagcnv nao 11)\ ;),,, a,
docorJ,J(), p,lr I.lln~m enfrentar a.. dificuldadc-, da aqu"ição de
Imagcn, cm mm I 111en 111. alguma, modificações c cvoluçõc-
da técmca convcncronal vurgiram com o nbjctivo de obter aqui.
siçoc~ ma" mplda" O UM) de equipamento' de :Iquisiçilo espiral
possibilitou a obtenção de imagens de todo o t61':1\ em uma pausa
respiratória. ou seja, cada corte pasxou a ,cr obtido cm aproxi-
madamente I -egund», 1"1) possibilitou a obtenção de imagens
anatômicav do coração. ma, não li avahuçâo mai ... detalhada
de suas caractenvticav funcionais. o que necesviraria ~Iobten-
ção de imagcnv cm Ir.u;ão de segundo. QUJ,e '1I1luh;lIl1.:amCI1IC.
loi de,cll\uh IÔJ J tomografia por feixe de cletron-, (I-IlCT) na
'IU,IIo, conev nãn 111.11' eram obtido, pcln rnov rrncntaçao medi-
nicado 1I/1l11n' que vuporta I) ilibo de raio X ali redor di' paciente.
mas sim pela 111m II11.:nI,II; .11)do feixe clIlôdieo divp.u.ulo por um
"anMo de clélmn, l ma unagcm complctu do CIlr:U;:'I()pude então
seradquirida em muito mcuov de I segundo (50 a 250 milissc-
gundos). b\ll pU"lhilllllU ,ua aplicaçflo lia dcrcnninação de ev-
core de cálcill coronanano. avaliação da tunção. da perfu ..ão c
naceronariogmüa nào mvaviva dc maneira inicial. Porém a f:BCT
apre-cmaqualidade de Imagem para uplicnçílc e:lrllí ..ca míerior
Jquo.:ludo, moderno, romõgrafo-, de múltiplos dctectorc-, A,- Figura 47.4 - Imagens de cine-RM do coração em eixo curto.
srm. o desenvolv rrncnto dov romõgrafov de nuiluplo-, dctccrorcv Cortes de ápice à base em diástole (A) e em sístole (8). Dessa
forma, é possível a medida precisa dos volumes diastólico e sistólico
ITCD~I) po "bllitou a obtenção de -tOcorte ...(rH)\ cquipamcntov = =
ventriculares, VD ventrículo direito; VE ventrlculo esquerdo
de 16detectores) ou mai, a cada revolução do ,1:111111.1 com qua-
lidade imagem muuo xupenor 11que Cr.Iobtida pelo EBCTc pelos
tom6gnlfo, e'plr..l" vimplcv, A resolução temporal variando de ano) c nem Ião comum naquele, de alto risco (2lf por ano)".
200millwegundo', trcconvtrução parcial) a 80 milissegundos (a A calcificução de artéria, coronária-, (CA(') é um nOHI marcador
reconstrução ,egmcnlaua passou a ser adequada para imagem de risco puru cvcruo- e pode -cr quantificndn de forma rápida
cardra,a embor.. :lInd,1 inferior à da EBCT. Es,a~ carucrcrfvtica-, e não invavivu pela TCt-IDIFig. -t7.6)'··, O escore de i\ga"lon
dil reMO permitiram uma cobertura total do coração com cor- é II índice \IUI!rcprcvcnra a magnuudc ti..presença C a extensão
le, tinJ\ cm 20 segundosou menos com sincronivmn com I:.CG d.1 doença utcrovclcrõtica cororulna 111.11' lItill/adn na prática
cÓllmnqu31idade de imagem. Com i"o. a TCt-m de 161111111:11'
detecrores tornou-se htlJc.1 primeira linha de cquip.nncnn» p,lra
aqui,ição de Imagem c.. nJIIl\ ;hcular. em e'pecloll. para a \ I,ua-
11l,lçaode arteria\ l'urllnánJ\ (angillcllf UllanlllUlllugr ..lia ou
Jn~loj!ratia curlll1.in.1 Pllr tumuglalia dc l111íhiplu, deteclore,
ou an~!I()lon1l)gr:llialle .Incna' coromíria,).
A \cguir. ~crJn e\plorau;l' ;t~ aplicac;õc~ alUai, dCl\<;cmétodo
em ('nrdiologia.

Determinação do Escore de Cálcio

\u\'alíação de um pacicntc cm prc\ençiio primária de doença
3I1trialcoronari:.na. a c;.tf:uilie;lçào de ri"o. c:lkulada IXlrdh eNh
NOre) e emh;hada 110' 1.lImc' de: n,co p ....a doença cUf(ln;íria
d.1"ldh. i n 'I"C UII.III' IIhJCII\II' de tratamenlo c :1, Illodili-
caÇ~" uo, hahllo, th,' \ Itla. ,,,,,m como a nccc,~idade de a\ a-
Ilaç:lo in\;s\l\J IIU n.ill In\."I\':I". Contuuo. pCll1HIIlCCCCllmll
um granuc uC'Jliu pledllcr qual paclcnte \ ai dc,el1\ oher lima
,Indfllme comnanana aguda. A análi,c dos trndicinnais ratorcs
de fI\COajuda a \cparur O~ pacicntc~ cm g.rupo,. IllIIS ti laxa de
cvenlO~não é rarJ naquele!> ditos dI! bai'H) rÍ\clI (0.5 a l"!t por
Figura 47.S - Avaliação da viabilidade miocardica pela técni-
ca do realce tardio miocárdico. As áreas brancas na parede ven-
tricular sao áreas de realce tardio ou não viáveis. Notar a
capacidade de avaliação da transmuralldade Em (A), área de
realce tardio subendocárdico em paredes aplcal e septal do VE.
Em (8). área de realce tardio transmural em parede anterior e
ápice do VE. Notar trombo aderido ao ápice ventricular à direita.
VE = ventrículo esquerdo
468 • Tratado de Clínica Médica
clínica'". A partir desse escore. vários estudos epidemiológicos
foram desenvolvidos para avaliar esse novo índice de risco.
AtI! recentemente. muito se questionava se o escore de cãlcio
rcprcvcnturia adição de informação cm relação :lOS fatores de
rivco tradicionais. Estudos publicados recentemente mostram
que a avaliação do escore de cálcio pode acrescentar dados na
estrutificação de rivco e alterar condutas clínicas principal-
mente em pacientes ditos como de risco intermediário pelos
critérios de Framingham" ", Nesses pacientes. demonstrou-se
que a presença de escore de cálcio elevado os caracterizava
corno alto risco necessitando uma avaliação mais agressiva e
a adoçâo de medidas preventivas mais contundentes.
Com base nos dados desses importantes estudos. e em
informação prévia jlí publicada na dirciriz do American Heart
Asvociation. aceitam-se as seguintes afirmações em relação
ao uso clínico do escore de cálci{)~'" ":
• Escore de cálcio negativo leva a uma baixo probabilidade
de doença arterial coronuriana e de eventos.
Ausência de CAC é preditivo de baixo risco em um período
de 2 a 5 anos,
• Escore de cálcio positivo confirma a presença de doença
arterial coronariana.
Valor de escore de cálcio alto significa risco moderado
a alto de eventos em 2 ;1 5 anos.
A medida da CAC é um prcditor independente de eventos
e acrescenta valor prognóstico em relação aos furores
de risco tradicionais de l-raminghum.
• A quantiflcuçfl» da CAC pode alterar ti conduta cllnicu,
principalmente cm pacientes de risco intermediário.
Angiotomografla de Artérias Coronárias
A TCMD é atualrncnte o método angiográfico não invasivo de
melhor acurácia para a detecção de doença arteria I coronariana
obstrutiva.
Recentemente. com ii disponibilidade para uso clínico dos
sistema» de 16 detectores. c~t:í sendo possfvel obter bons rcsul-
tudov, não 'OI1I1:ntl: IUI' 11ÍlIl1Cro, de segmentos coronarinnos
avalinvcrv. COIllO também na ncurãcia desse método em compu-
raçno com n cincangiocoronariografia invasiva. Estudos rccen-
tl:\ uprescnturam valores de sensibilidade e.: cvpccificidadc em
torno de 1}2 c 93% variando de acordo com os critérios de
exclusão de segmentos não unalisãvciv.
Figura 47.6 - Avaliação do escore de cálcio pela TeMO. No-
tar importante calcificação na artéria descendente anterior
(circulo verde)
Como limitações do método deve-se levar em consideração
a necessidade de uso de contraste iodado c o de radiação
roniznntc. Características individuais do paciente. como difi-
culdade de realizar uma apnéia de aproxlmudamcntc 20 se-
gundos e/ou presença de arritmias frcqüentes geram artel'alOs
de imagem que diminuem b..-tantc a acurâcia do método. O
elevado grau de calcificuçâo das artérias coronárias também
é um importante furor limitante para a correta interpretação
da estenose coronúriu, contudo. em pacientes com calcifica-
ção significativa (escore de cálcio de Agarston menor que 1.0(0),
foram encontrados valores de sensibilidade e especificidade
bastante aceitávei S46-49.
Na avaliação de enxertos vasculares corouarianos, os estudos
relataram valor predit ivo positivo de 81 t;f c valor preditivo
negar ivo de IJ9(H>'4'.11. Como o). vasos uti lizados para enxerto
normalmente possuem diâmetro maior que o da coronária c
estilo sujeitos a menor movimentação. a aplicação da TeMD
nesse contexto parece bastante promissora.
Na avaliação da permeabilidade de stents intrncoronnrianos
algumas limitações ainda exivtern em funçüo de arrcfatos de
hiperatenuação gerados pelo material do .111.'111. Sabe-se que.
stents com diâmetro ~ 3mm representam grande dificuldade
na análise intralurninal. No entanto. a perviedade do stent pode
ser definida com relativa segurança, ao passo que estenoses
intra-çlelll" constituem ainda um desafio.
Faz- ..e necessário considerar que a TCM D precisa avançar
no sentido de superar algumas limitações. princi pa I111I.:11te 0\
artclutos de movimentos residuais. Para tanto, o surgimento
de novos sistemas de 64 colunas de detectores. em fase inicial de
uso clínico. o uso de beta-bloqueadores prev lamente ao exame
c ~(/lIIry com rotação mui). nlpidu (de 330 a 400 milissegundos)
são promissores para a melhora da acurácia diagnósrica.
A TCMD (Fig. 47.7) não deve ser vista. hoje. como um
substituto da angiografia de coronárias invasiva, mas sim corno
um método de estratificação de risco não invasiva. Em subgrupos
de pacientes com características favoráveis (ritmo regular com
frcqüência cardíaca controlada e baixo escore de cálcio) cm
que a indicação cl (nica da angiografia convencional ainda parece
!\er precoce. a TCMI) pode ...er uma alternativa mais definitiva
em relação a outros métodos diagnósticos não invasivos, como
reste crgométrico. cardiologia nuclear. ccocardiografia com CSU'C\I,C
c li própria angiografin convencional que não seria substituída.
mas evitada em muitos casos.
Tomando como base as melhores evidências atualmcnte
disponíveis e a racionalidade clínica. podem-se citar algumas
possíveis indicações da angiotornografia de artérias coronárias:
• Detecção de doença arterial coronariana em pacientes
assintornáricos com múltiplos fatores de risco ou escore
de cálcio positivo e elevado, mas não excessivamente
elevado.
• Detecção de doença arterial coronuriana em pacientes sino
tométicox, de risco baixo ou intermediário (dor atípica.
mulheres jovens) em que outros métodos de investiga-
ção não invasiva foram duvidosos ou inconclusivos.
Excluir doença arterial coronariana em casos de cnrdlo-
miopaiias de etiologia indeterminada.
• Descartar doença arterial coronariana em aval iação pré-
operatória de cirurgias cardíaca .. (cirurgias vai vares e outras)
e não cardíacas (pré-tmnsplante em doença renal crônica,
doença arterial pcrifé: ica),
• Avaliação de enxertos coronarianos arteriais e venosos,
• Avuliução de permeabilidade de SICIII intracorcnnriano,
• Descartar causas não ateroscleróticas de isquemia mio-
cãrdica, como anomalias de origem e curso das artérias coro-
nárias. ponte miocárdica. ffstulas ou doença de Kawasak],

~ t1il:llcd cardionl)ol,"h)
~
'"
"I
~ Figura 47.7 - Angiotomografia de artérias coronárias. Ima ..
~ gemvolumétrica do coração mostrando a árvore coronária.
= =
CD coronária direita; TCE tronco de coronária esquerda;
= =
ex circunflexa; DA descendente anterior; DG = diagonal
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uma an;ílise delalhada da analOlllia c fisiologia cardfacas assim
C0!l10 do)ovaso!. relacionados. constilllindo-I'e :11éo momenlO
cm inMrUll1el1to fundamental plll'll esse tipo de IImílise. apesar
ue illlporlante~ avanços em tc~te~ não invasivos. como ecocar-
diogralia. tomografia computlluorizada e ressonância nuclear
magnética. O propósito do cutctcrismo podc ser tanto diagn6sIico
como Icrapêutico (intervencionista). Este capítulo dará maior
ênfase ao aspecto diagnóstico do cateterismo cardíaco. Infor-
mações sobre i ntervenções cardíacas poderão ser obtidas no
capítulo Aplicações do Cateterismo Cardíaco.
O cateterismo foi realizado pela primeira vez em sereshumanos
vivos por Werner Forssmann em 1929, experimentalmente, nele
mesmo. Posrcriormente. Andre Cournard e Dickinson Richards
implementaram a técnica como ferramenta diagnostica. Em 1956,
os três compartilharam o prêmio Nobel por sua descoberta. Em
1959. Maison Sonos introduziu a técnica de angiografia corona-
riana seleiiva. Em 1967. Melvin Judkins desenvolveu :1 técnica
percuiânea de angiografia coronariana com o uso de cateteres
pré-moldados. Em 1977.Andrcas Grucnizig realizou a primeira
angioplastia coronariana com balão cm seres humanos, Desde
então. li tecnologia de materiais e equipamentos evoluiu consi-
dcravclmcmc. ampliando as aplicações e. sobretudo, a segu-
rança do procedi mente.
INOICAÇOES
As informações obtidas pelo cateterismo derivam de medidas
das de débito cardíaco. de cálculos das resistências vasculares
e vai vares bem como de angiografias das câmaras cardíacas.
dos grandes vasos e das artérias coronárias. Esses dados per-
mirem avaliar a anatomia das câmaras cardíacas, a função elo
músculo cardíaco, além da análise da anatomia, função e reper-
cussão hemodinârnica das afecções das valvas cardíacas. Per-
rnitern tambérn avaliar a anatomia e a função dos grandes vasos
e artérias coronáriasdernonstrando a presença de lesõesobstru-
tivas, aneurismas, cctasias e OUITaslesões.
Iloje em dia. COm a introdução de novas técnicas e equipa-
rneruos é possível ir além da análise angiogrãflca pura c sim-
ples. Por meio de cateteres especiais obtêm-se imagens de
ultra-som e medidas de fluxo intracoronarianas, o que propor-
ciona anál ise delalhada da parede dos vusos e o eSlUdoapu-
rado da fisiologia coronariana.
O pr()(;cdil11cntonão deve ser indicado de ro(ina p<lraavalia-
ção de qualquer tipo de cardiopatia. pois apresenta custos
c riscos de compl icaçôes que. apesar de pouco rreqüentcs, não
são desprezíveis e podem ser fatais. Em geral, o cateterismo
cardíaco diagnóstico é recomendado quando é clinicamente
importante definir a presença ou gravidade de uma lesão ~ar-
dfaca suspeita, que não pode ser adequadamente avaliada
por técnicas não invasivas. principalmente se há a possibi-
lidade de indicação de tratamento eirúrgieo ou intervencio-
nbta (Quadro 48.1 )1.
O c<1lcterislllocardíaco pode er ulilizado noeSludodasdoenças
dos grandes vasos. valvopatias. cardiomiopatias c cardiopatias
congênitas; a vasta maioria das indicações se deve à doença
arterial coronariana. TO passado. o calCteT'iSl1loera obrigatório
para lodos os pacientes considerados para cirurgia cardíaca.
Hojc em dia, muitos pacientes com doença cardíaca valvar ou
congênila podem ser submetidos à correção. baseando-seso-
mente em dados clínicos e em lestes não invasivos. No entan-
lO, para guiar o tratamenlo cirúrgico de revascularização
miocárdica ou de intervenção coronariana percutânea. a
3l)giogratia coronariana é. ainda. a única técnica capuz de
definir a analOmia coronariana eom suliciente precisão. Em
pacientes com Outras formas de cardiopatia (por exemplo,
cardiollliopatia dilalada. cardiopalia valvar) o catclcriSI1lO
pode fornecer. além de dado pré-opeI't1l6riÓs. a caracteriza-
ção hernodin5mie:1 essencial para a idelllizaçuo'de um csque..
ma dfni(;o apropriado e para uma avaliação prognósli<:a.
CONTRA-INOICAÇOES E RISCOS
PraticamenlC não há contra-indicações absolutas à realiza-
ção do caleterismo cardíaco. a não ser que o paciente se recuse

a ser submetido ao procedimento. Existe uma série de con-
ira-indicações rclurivas constituídas por situações em que o
benefício é qucstionãvel ou os riscos uumcnturn ucirna de
um valor de base de mortalidade de I em I.()O() proccdimen-
tOS,que é o valor em pacientes clinicamente estáveis (Qua-
dro 48.2). O risco de mortalidade chega li aumentar mais de
10vezesem pacientes com grave sintomatologia cardíaca. com
certos tipos de anatomia coronuriuna. doenças vai vares, dis-
função ventricular ou doença não cardíaca grave (Tabela 48.1).
Mais do que contra-indicações. são condições especiais que.
além de aumentar o ri. co de mortalidade aumentam o risco de
complicações cm geral como sangramcntos. piora da função
renal, acidente vascular cerebral (A VC), descompensação car-
díaca, infarto agudo do miocárdio (IAM). rcaçõcs alérgicas.
entreoutros, e nas quais o preparo. visando compensar ou reverter
essassituações. pode diminuir considcruvchucute o risco dessas
complicações. É recomendável. portanto. quando permitido.
protelar-se o procedimento uté que o paciente esteja nas con-
dições mais adequadas possfveis, Nus situações de emergência.
requerem-secuidados especiais durante e após o procedi mcnto.
sabendo- e que nessas situações os pacientes estão sob maior
risco de complicações.
COMPLICAÇÕESE MEDIDAS PREVENTIVAS
Além do risco de mortalidade, ti rcalizaçâo do catctcrismo cardíaco
se acompanha de risco de ocorrência de Ave ou IAM em IOr-
node I em 1.000 procedimentos. Outras complicações meno-
res. como bradi ou taquiarriunius transitórias. sangramentos
OU pscudouneurisma no :.ítio de inserção do cateter, ocorrem
cm menos de I % dos procedimentos e podem ser tratadas com
drogas. cardiovcrsão elétrica. marca-passo provisório ou re-
parovascular cirúrgico. usualmente sem seqüclas li longo prazo,
Existem recomendações específicas para I) preparo de pa-
cientes que apresentam maior risco de cornpl icações quando
submetido a catererismo cardíaco:
• Para minimizar o risco de sangramentos. pacientes cm
liSO de anticoagulante oral devem interromper seu LISO
por pelo menos 48h antes do procedimento ou até que a
relação internacional normalizada (INR. imemational
normalized ratio) esteja abaixo de 1.8; porém. o caiererismo
de emergência pode ser realizado na vigência de anticoa-
gulaçãc plena ou até me. mo após a administração de
rrombolíricos.
• Pacientes com disfunção renal de base (crearinina maior
que 1.2mg/dl .. ou que apresentem proteinú ria). pacientes
desidratados, diabéticos. ou em uso de drogas ncfroró-
xicas apresentam maior risco de deterioração da função
renal. (cm torno dc 12 II 30%), sendo recomendado ne 'ses
pacientes a pré-hidratação I V com solução sal i na ( I rn LI
kg/h). 6 a 1211antes e continuada por 6 a 1211após o tér-
mino do procedimento. na medida em que o paciente tolere.
Ainda estão sob investigação os usos de acetilcisteína,
bicarbonato e ácido ascórbico como medidas preventivas,
não tendo. até o momento, suficientes evidências para o
uso rotineiro des. as medicações, apesar de resultados
positivos cm alguns pequenos estudos iniciais.
• Pelo risco de ucidose lácrica. pacientes diabéticos cm LISO
de metformin deverão suspender I) medicamento 24 a
48h antes do procedimento. mantendo-se n suspensão por
pelo menos 72h após. até se ter certeza de não ter havido
disfunção renal, Pacientes cm LISO de insulina deverão ter
adoseda medicação diminuída cm um terço da dose habitual
no dia do procedimento. c moniiorados de perto. a fim de
se prevenir li ocorrência de hipoglicemia. Se necessário.
Doenças Cardiovasculares • 471
QUADRO 48.1 -Indicações de cateterismo cardiaco'
Doença coronariana
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou
suspeita que são essintométkos ou têm angina estável
- Angina estável classesIII e IV (CCS)apesar de tratamento
clínico adequado
- Critérios de alto risco em testes não invasivos,
independentemente da gravidade da angina
- Pacientes que tenham sido ressuscitadoscom sucessoapós
morte cardíaca súbita ou tenham taquicardia ventricular (TV)
monomórfica sustentada (> 30 segundos) ou TV polimórfica
não sustentada « 30 segundos) de causa desconhecida
• Pacientes com dor torácica Inespeclfica
- Com achados de alto risco em testes não invasivos
• 5(ndromes coronarianas instáveis
- Pacientes com angina instável de médio e alto riscos
- Pacientes com angina instável de baixo risco inicialmente,
mas que passam a ser de alto risco em testes não invasivos
- Suspeita da angina variante de Prinzmetal
- Como terapia primária de reperfusão com angioplastia no
infarto agudo do miocárdio (IAM)
- Pacientes com episódios de isquemia miocárdica
espontâneos ou provocados por minimos esforços durante
recuperação de IAM
- Antes de terapia definitiva de uma complicação mecânica
de infarto agudo, como regurgitação mitral aguda,
coagulação intravascular, pseudoaneurisma ou aneurisma
de ventrlculo esquerdo
- Pacientes com instabilidade hemodinámica persistente após
IAM
- Pacientes de alto risco submetidos à cirurgia não cardfaca
Valvopatias
Antes de cirurgias valvares (Inclusive por endocardite infecciosa)
ou comissurotomla mitrai por balão em pacientes com
- Dor torácica sugestiva de isquemia miocárdica
Outra evidência sugestiva de isquemia miocárdica
Dlrnlnulção da função sistólica do ventrículo esquerdo
História de doença arterial coronariana
Fatores de risco coronariano (englobando idade).
Recomenda-se em homens .. 35 anos de idade, em mulheres
na pré-rnenopeusa ;;. 35 anos e com fatores de risco para
doença coronariana e em mulheres após a menopausa
• Em pacientes com aparentemente (eve a moderada doença
valvar cardlaca, mas com:
- Angina progressiva (classeII ou mais)
- Evidência objetiva de isquemia
- Dlsfunç30 sistólica de ventrkulo esquerdo
- Insuficiência cardiaca congestiva (ICC) importante
(desproporcional disfunção valvar)
• Quando testes não invasivos são inconclusivos ou discrepantes
com os achados clínicos a respeíto da gravidade da valvopatia
ou da necessidade de cirurgia ou de valvoplastia percutânea
Outros
• Cardiopatias congénitas
- Quando testes não invasivos são inconclusivos, insuficientes
ou discrepantes com os achados cllnicos a respeito do
diagnóstico e gravidade da cardiopatia ou da possibilidade
de cirurgia ou de intervenção percutânea
• Doença vascular
- Dissecçãoou aneurisma de aorta com doença coronariana
concomitante suspeita
• (nsuficiência cardlaca
- De inicio recente e causa desconhecida
- Suspeita de ser secundária a doença arterial coronariana
• Transplante cardlaco
- Avaliação pré e pós-operatória
472 • Tratado de Clínica Médica

QUADRO 48.2 - Contra-indicações relativas para cateterismo e

angiografias cardiacas
Alergia a contraste radiográfico
Procedimentos que provavelmente não irão melhorar a qualidade
ou o tempo de vida do paciente
Falta de condições cllnicas (choque, insuficiência respiratória,
desorientação)
Anticoagulação oral (INR > 1,8), coagulopatias ou após terapia
trombolítica
Pacientes em vigência de AVC ou com história de AVC recente
(até 1 mês)
Insuficiência renal grave ou progressiva ou anúria
(creatinina > 1,8mg/dL)
Presença de febre ou de infecção sistêmica ativa diagnosticada
Hipertensão arterial sistêmica não controlada
Grave distúrbio hidroeletrolltico, principalmente hlpocalemla e
hiponatremia
Anemia grave (Hb < 9mg/dL)
Plaquetopenia, com contagem de plaquetas < 50.000/mm)
Intoxicação digitálica
Gravidez
Sangramento gastrointestinal ativo
Irritabilidade ventricular descontrolada
Insuficiência cardiaca descompensada
=
AVC acidente vascular cerebral; Hb = hemoglobina; INR = relação interna-
cional normalizada
esses pacientes poderão receber solução gliccsada intra-
venosa.Pacientesem uso de bipogliccmiantes orais deverão
suspender a medicação nu manhã do procedimento.
• Pacientescom história de utopias. rcaçõcs alérgicas ii frutos
do mar. rcaçõcs prévias à penicilina ou a contrastes radio-
lógico têm risco aumentado de desenvolver reações alér-
gicas ao contraste iodado durante o catcterismo, que podem
variar de de uma simples urticária até a reação anufilática.
essespacientes. as reações podem ser suprimidas com
o uso de contraste não iônico durante O procedimento e
pré-tratnmcnto com glicocorticóides (prcdnisonu 20 li
.Wm!! VO de 6/6h). umi-hlstumfnicos (difenidramiua 25mg
VO de 6/6h) c antagon isras H, (por exemplo, ci mct idi na,
.100mgde 6/6h) iniciados I Ra-24h antes do procedimento.
Apesar de. sas medidas. alguns pacientes poderão desen-
volver rcaçõcs anafi lâricas graves. que poderão ser ma-
nejadas com o uso de epinefrina intravenosa (IV) ou
intrarnuscular (1M).
• Pacientes com disfunção rniocárdica e/ou doenças car-
díacas vai vares graves, principalmente estenose aórtica.
apresentam risco maior de complicações. como hipo-
tensão. congestão pulmonar e arritmias. O uso de con-
traste de baixa osmotaridade. por ter menos efeito
cardiodepressor c vasodilatador. pode diminuir 11 inci-
dência dessas complicações.
TtCNICAS
O catctcrismo cardíaco cm adultos é realizado habitualmente
com o paciente em jejum e consciente. podendo ou não receber
sedação leve. Em pacientes pediãtricos, os procedimentos
geralmente são realizados sob anestesia geral. Em algumas
situações. o paciente necessita estar internado (pacientes cm
maior risco de complicações) e cm outras ele pode ser submetido
ao proccdimcnro de forma arnbularorial (pacientes de baixo risco
para complicações) (Quadro 48.3). sendo liberado no mesmo dia,
6 a 8h após o término do procedimento. Na maioria dos casos.
não ~ necessária a profilaxia de rotina com antibióticos.
A técnica do cateterismo consiste na introdução, através
de uma artéria ou veia periféricas, sob anestesia local, de cateteres
plásticos longos e com lúmen, conduzidos sob radioscopia até
alcançarem as cavidades cardíacas e os vasos relacionados.
Por meio dos cateteres são realizadas medidas pressóricas e
de fluxos (débito cardíaco), coletas de amostras sanguíneas
e injeçôes de agentes de contraste radiográfico. Durante a injcção
de contra te. este se mistura ao sangue momentaneamente.
ocupando o lúmen das cavidades cardíacas e/ou dos vasos,deli-
neando os seus contornos internos. ao mesmo tempo em que
um feixe de raio X atravessa o paciente e é captado em intcn-
sificudor de imagens, que trunsmite a uma cârnera que filma
e grava as imagens, o que é chamado de angiografia. A capta-
ção da imagem é realizada até que o contraste seja esvaziado
(desapareça), possibilitando urna análise da dinâmica do san-
gue através dessas cavidades e dos vasos. A análise das pres-
sões, dos fluxos e das resistências constitui-se no que sechama
de análise hcmodinârnica.
Os tipos exuros de testes realizados cm um determinado
procedimento dependem da natureza do problema cllnico a
ser avaliado. Em pacientes com doença arterial coronariuna o
procedimento pode incluir somente vcrnriculograflu e ungio-
grafia coronariana, enquanto em pacientes com doença valvar
cardíaca pode ser necessário o estudo hcmodinârnico com-
pleto. direito e esquerdo.

TABELA 48.1 - Características dos pacientes que têm risco

ACESSOS VASCULARES
aumentado de mortalidade por cateterismo cardíaco Os acessos para o cateterismo cardíaco podem ser obtidos por
técnica de punção percutânea ou por dissecção e exposição
CARACTERíSTICAS
DO PACIENTE TAXA DE'
(PROCEDIMENTOSDIAGNÓSTICOS) MORTALIDADE(%) direra do vaso. A técnica percutânea consiste na punção, com
agulha. de uma artéria (para careterisrno esquerdo) ou uma
Mortalidade total 0,1
veia (para caieterisrno direito). Após a punção, um fio-guia
Relacionada à idade flexível é inserido no vaso por dentro da agulha. A seguir.
• Pacientes com idade < 1 ano 1,75 retira-se a agulha, mantendo-se o fio-guia. Por sobre o fio-guia
• Pacientes com idade> 60 anos 0,25 é inserida urna bainha (introdutor). Por dentro da bainha serão
Gravidade da doença coronariana inseridos os cateteres. Após o término do procedimento, a bainha
• Uni ou biarterial 0,03 é retirada e realizada hernostasia por compressão local por
• Triarterial 0,16 cerca de 20 a 30111in.
• tesão de tronco de coronária esquerda 0,86 A punção fernoral hoje em dia é a técnica.mais utilizada,
pela facilidade, comodidade c versatilidade, permitindo a utili-
Gravidade de ICC
• ICC classe I ou 11 (NYHA) 0,02
zação de rnatcriuis de diversos calibres. Pacientes corn aneu-
0,12
rismas. tortuosidades ou doença vascular periférica, envolvendo
• ICC classe 111 (NYHA)
• ICC classe IV (NYHA) 0,86 aorta. ilíacas ou artérias íernorais podem apresentar dificuldades
para esse acesso. Outros sítios de menor calibre podem ser
Valvopatias sintomáticas 0,28 u ado. como a artéria braquial. artéria radial ou mais rarnmente
ICC= in5ufidéncia cardíacacongestiva; NYHA = New York Heart Association a artéria e veia axilares. veia jugular e veia subclávia. Podem

existir algumas limitações na técnica pcrcurânea em pacientes
em anticoagulação ou algum distúrbio de coagulação, onde a
hemostasia por compressão é di lfcil e o risco de sangramenros
é aumentado. Nesses casos, a técnica de incisão c dissecção
da região antecubiial com exposição dircra da artéria c veia
hraquiais (técnica de Sanes) pode ser uma alternativa. Nessa
técnica. após isolamento e exposição do vaso, os cateteres são
introduzidos por meio de uma pequena incisão na parede do
mesmo.Após o térrn ino do catererismo e retirada dos cateteres,
é feita hcrnosiasia dircla por meio de sutura da parede do vaso.
O tempo de repouso e observação varia em média de óh
paraacessolemorul e de 2 a 3h para acessopelo membro superior.
podendoo paciente deambular após este período.
Cateterismo Cardíaco Direito
O cateterismo cardíacodireito consiste na medida de pressões nas
câmarascardíacas direitas, nas veias centrais c na circulação
pulmonar,com eventuais coletas de amostras de sangue para
dosagensoximétricas e obtenção de imagens contrastadas nos
referidosterritórios vascularese cardíacos. Esseprocedimento já
foi utilizado de rotina cm todos os cateterismos cardíacos, sendo,
hojeem dia, realizado cm menos de 25% dos procedimentos.
porqueacrescenta poucos dados à avaliação dos pacientes com
doençaarterial coronariana. É, no entanto, muito útil quando
se suspeitadedisfunção ventricular direita ou esquerda, doença
valvarcardíaca, doença miopcricárdica ou SIIl/1/IS iruracardíacos.
O procedimento é realizado por meio de introdução c pro-
gressãode um cateter, que pode ser ou não guiado por um
balãoele flutuação (cateter de Swan-Ganz, Herman ou scmc-
lharue), e111 uma veia (fcmora l, braquial, jugular inrcrna.
subclãvla), conduzido sob fluoroscopia, passando pelas veias
cavas, átrio e ventrículo direitos, até atingir a artéria pulmonar
e ramosarteriais pulmonares menores. No trajeto realizam-se
medidasprcssóricas e colhem-se amostras de sangue para oxi-
metria. A comparaçãoda saturação de oxigênio nas veias cavas
inferior e superior. nas câmaras cardíacas e artérias pulmona-
respermiteacessar a presença ôeshunt da esquerda para direita
ao nívelatrial, ventricular ou de artéria pulmonar. que se manifesta
comoum aumento da saturação de oxigênio (salto oxirnétrico)
no trajeto desses vasos c câmaras. Quando o cateter atinge e
oclui um dos ramos arteriais pulmonares menores, ele está na
posiçãoem cunha da artéria pulmonar (wedge), onde a pres-
sãomedida reflete a pressão de capilar pulmonar (PCP). que
na grandemaioria das vezes corresponde à pressão atrial es-
querda.As pressõesapresentam faixas de normalidade (Tabe-
la 48.2) que servem para guiar a detecção de anormalidades.
Cateterismo Cardíaco Esquerdo
o catetcrismo cardíaco esquerdo consiste na medida de pre: -
sões no ventrfculo esquerdo (VE) e na aorta. com eventuais
coletas de amostrasde sangue para dosagens oxirnétricas e ob-
tençãode imagens contrastadas.
O procedimento é mais comumenre realizado por meio
de introduçãoe progressão de um cateter através de uma artéria
periférica(fcmoral. braquial. radial ou axilar), retrogradamente
(contraO fluxo sangüíneo arterial), guiado por fluoroscopia,
aléatingir a aorta ascendente e cavidade ventricular esquerda.
No trajeio, são medidas as pressões e colhidas amostras de
sangueparaoxirnetria na aorta e VE. Outra técnica, frcqücn-
tementeusadaem estudos de cardiopatias congénitas. e que
podeseraplícada como opção, consiste na progressão do cateter
atravésdo sistema venoso até as câmaras cardíacas direitas.
à semelhançacio careterisrno direito. Posteriormente. cfctua-
sea passagemdo cateter para as câmaras cardíacas csquer-
Doenças Cardiovasculares • 473
QUADRO 48.3 - Condições prévias ou posteriores ao
procedimento que indicam a necessidade de internação do
paciente
Procedimentos diagnósticos - fatores após o procedimento
• Alto risco em virtude da identificação de lesão grave de tronco
de coronária esquerda
• Sintomas isquêmicos instáveis a qualquer tempo após o
procedimento
• Grande hematoma ou complicação vascular
Procedimentos diagnósticos - fatores antes do procedimento
Infarto do miocárdio recente com isquemia p6s-infarto
Edema pulmonar com suspeita de ser causado por isquemia
miocárdica
Resposta isquêmica acentuada durante teste de estresse não
invasivo
ICCclasse funcional III ou IV da NYHA ou fração de ejeção ,;; 35%
Estenose aórtica grave com disfunção de ventrkulo esquerdo
Insuficiência aórtica grave com pressão de pulso> 80mmHg
Hipertensão arterial mal controlada
Inadequação ou impossibilidade de acompanhamento nas 24h
seguintes ao procedimento em caso de necessidade
Debilidade generalizada ou demência
Portadores de doença pulmonar obstrutiva crónica grave
Suspeita de hipertensão pulmonar acentuada
Insuficiência renal (creatinina > 1,8mg/dL)
Necessidade de anticoagulação continua ou tratamento de
diátese hemorrágica
Alto risco para complicações vasculares (por exemplo,
obesidade acentuada ou doença vascular periférica grave)
Procedimentos terapêuticos
• Todos os procedimentos terapêuticos adultos e pediátricos. No
entanto, alta precoce em pacientes selecionados submetidos a
intervenção coronariana por acesso radial está sob investigação
Procedimentos diagnósticos pediátricos
• tdade jovem (~ 5 anos de idade)
• Cardiopatia congênita complexa
• Qualquer condição resultando em importante cianose
• A maioria dos casos requerendo uma grande bainha arterial
das por punção transeptal, ou através de forarne oval paten-
te. ou de comunicação interarrial. atingindo-se O átrio es-
querdo (A E); 011 por meio de comunicação intcr-vcmricular,
atingindo-se oVE.
O catctcrisrno direito e esquerdo, além de fornecer aspressões
nas câmaras cardíacas. nos sistemas arterial. venoso e pulmonar
bem como os eventuais gradientes pressóricos transvalvares,
permite que sedetermine o valor do débito cardíaco e se calculem
as resistências vasculares sisrêmica e pulmonar bem como as
áreas dos orifícios vai vares.
ANALISE HEMODINAMICA
As curvas de pressões cardíacas apresentam comportamentos
e formatos caractcríst ices, havendo padrõesconsiderados normais
(Figs. 48. I c 48.2) e refletem os fenômenos hemodinâmicos
durante o ciclo cardíaco (Fig. 41\.3). Algumas alterações ou defor-
midades dessas curvas podem ser indicativas de patologias
específicas, como pericardite constritiva, iamponamento car-
díaca, cardiomiopatias, valvopatias. entre outros.
Em um coração normal. as pressões no VE e na aorta são
essencialmente iguais durante a sístole, enquanto as pressões
no AE (correspondente à PCP) e no VE são iguais durante a
diástole (Fig. 41\.3). A presença de gradiente prcssórico entre
o VE e aorta na sístole indica obstrução ao nível da valva aórtica
(por exemplo, estenose aõrtica valvar reumática) ou ao nível
subaórtico (por exemplo, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva)
 474 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 48.2 - Pressões de câmaras cardíacas esquerdas e

direitas normais
\C
O LOCAL PRESSÃO (mmHg)
,<
C,)o AD
~ Média 0-5
cn
Onda "a" 1- 7
Onda "v" 1- 7
VD
Sistólica máxima 17 - 32
Diastólica final 1- 7
AP
Sistólica final 17 - 32
Diastólica final 4 - 13
Média 9 - 19 • 20
PCP média 4 - 12 o
ÁE
Média 4 - 12 Figura 48.2 - Registro da curva de pressão normal de aorta
Onda "a· 4 - 15 ascendente (Ao) simultâneo com o eletrocardiograma. Nota-se,
Onda "v" 4 - 15 bem evidente. a presença da incisura dicrótica (seta), coincidente
com fechamento da valva aórtica durante a diástole inicial. Estão
VE representados: o pico de pressão sistólica de Ao (PS) e a pressão
Sistólica máxima 17 - 32 diastólica mínima de Ao (Pd)
Diastólica final 1 -7
Ao se registra a PCP. Uma onda "v" aumentada na curva de PCP
Média 70 - 90
pode estar presente em pacientes com insuficiência mitral sig-
Sistólica máxima 90 - 130
nificativa. porém também pode estar presente em pacientes
Diastólica 60 - 90
com disfunção ventricular esquerda acentuada. Pacientes com
= =
AE = átrio esquerdo; AO = átrio direito; Ao aorta; VE ventrfculo esquer- insuficiência aórtica acentuada apresentam alargamento da pressão
do; VO = ventrículo direito; PCP= pressão de capilar pulmonar; AP = artéria
pulmonar
de pulso aórtico. com a pressão diastólica aórtica, tendendo a
aproximar-se da pressão diastólica de VE. Na regurgitação
tricúspidc acentuada a curva de pressão arrinl direita assente-
(Fig. 48.4). A presença de gradiente pressórico entre o AE lha-se muito à de ventrículo direito (VD). Na estenose tricúspidc
(ou PCP) e o VE durante a diástolc geralmente indica estenose acentuada existe a presença de gradiente entre átrio direito
mitral. embora também ocorra cm mixomns arriais esquerdos (AD) c VD na diástole.
e em algumas cardiopatias congênitas como o (:(11' triatriatum, Deformidades nas curvas de pressões podem ser sugestivas
A curva de pressão utrial normal é constituída de ondas "(I", de algumas condições, tais como rumponamento cardíaco ou
"c" c "v" (Fig. 48.3). Uma curva similar é observada quando pcricurdite constritiva. Em ambos os casos há equalização das
pressões diastólicas de VE e VD. Contudo, na pericnrdite
constriiiva quase todo enchimento ventricular ocorre rapida-
mente. logo após a abertura das valvas mitral e tricúspidc. Após
essa fase de enchimento rápido não há aumento adicional dos
volumes ventriculares, limitados pela constrição. Essas alterações
levam a um aumento súbito e precoce na pressão diastólica ven-
tricular seguido de um platô mesodiastólico (curva em formato
de raiz quadrada) (Fig. '48.5). Por outro lado, no tarnponarnento
cardíaco costuma haver aumento gradual da pressão diastólica
durante toda a diãstole.
Na disfunção miocárdica ventricular contrátil há uma lenti-
ficação do aumento pressórico na contração isovolurnétrica, bem
como do declínio pressórico no relaxamento isovolurnétrico. Isso
160 leva a encurtamento do período de ejeção ventricular e dá um
VE aspecto triangular à curva pressórica ventricular esquerda .
.M f'I. 140 (\

-, IV IV 20 IV ,
PDf
00 CALCULO DE OlBITO CAROIACO
P
,
•
.. ,
\
\
6
4
Dentre os método. disponíveis para se medir o débito cardíaco.
dois são amplamente aceitos e utilizados: a técnica de Fick e o
\ 2 I método de tcrmcdiluição. Ambos se embasarn no princípio
,rVJ .rv-J orvJ descrito por Adolph Fick. em que a liberação .ou extração de
uma substância (ou indicador) por um determinado órgão é o
Figura 48.1- Registro da curva de pressão de ventrículo esquerdo produto entre o fluxo sungüíneo para o õrgão c fi diferença de
(VE)simultãneo com o eletrocardiograma em um paciente com concentração artcriovenosa da substância através dele. ~
o coração normal. Note o aspecto ascendente e progressivo da No caso dos pulmões. o oxigênio 6 a substância liberada pelo ~
pressão diastólica de VE e a onda "a" de contração atrial (seta). sangue e o fluxo angüíneo pulmonar pode ser determinado ~
Estão representados: o pico de pressão sistólica de VE (PS) e a pela obtenção da diferença arteriovenosa de oxigénio através ~
pressão diastólica final de VE (POf) dos pulmões e do consumo de oxigênio por minuto. ~

Método de Flek
Na ausênciade I"'IIIIS imracardíucos e. considerando o fluxo
sangüfneo pulmonar igual ao sistêrnico. pode-se obter o débito
cardíacoslsiêrnico pela seguinte fórmula:
Débito cardíaco = consumo de 0,
(Um i n) -u"'-i""
Ce-r-cl-lç:"1l:':~a::':rt:':'c:':'ri::'o-=v:':CI~10:::S"'"
(I-t-II.:-· -'0-1
A diferença nncriovcnosa de oxigênio através dos pulmões
é obtidapela cólera de amostra de sangue da artéria pulmonar
(sanguevenc-e) e das veias pulmonares (sangue arterial). Na
prática.awumc-ve que o conteúdo de oxigénio na aorta ou VE
seja equivalente ao da~ veias pulmonares. Assim tem-l-e que:
=
• Diferençaaneriovenosa de 0, (mUL) conteúdo arterial
de 0, - conteúdo venoso de-O"
• Conteúdo de 0, (mUL) = hcnioglohinn (g/dL) x 1.34
(mL 0l~de he-moglobina) x 10 x suturução de 1, ° insuficiência tricúspide significativa e 1I0~ pacientes com débito
o índicedeconsumo normal de oxigêni« (VOJ gira em torno de
°
de110a ISOmUminlm1• débito curdfaco é obtido na prática
pelamedidadadiferença artcriovcnosa de oxigênio e de tabelas
específicas, a partir da superfície corpórea e da aplicação de
°
fatoresdecorrcção para idadee sexo. valor do débito c! menos
comumenteobtido por meio da medida direra do consumo de
oxigênio(sacode Douglas ou sistemas polnrogrãficos).
O métodode Fick é mais preciso cm pacientes com débito
cardíaco baixo. cm que a diferença arteriovenosa de oxlgênio
é ampla.Determinações de débito cardíaco por meio dessa
técnicapodem conter erro estimado em Il1é 10%.
Método de Termodllulção
o método de rermodiluiçâo é umaaplicaçãocspccíficn do princípio
de Fíck.introdu/ido por Fegler cm 1954e aplicado à prática clí-
nicaapõs 0\ trabalhos de Ganz <:1 ai. em 1971.
Ulililando-~e um cateter de artéria pulmonar (por exemplo,
Swan-Ganl)com um orifício proximal localizado no AD. in-
jeta-scum volume conhecido de solução (geralmente soro fi-
siológicoou glico. ado) a uma temperatura estabelecida. Um
termistorpresentenaextremidade distal do cateter, posicionada
Figura48.3 - Esquemagráfico de um traçado hemodinâmico
representandoo comportamento das curvas de pressõesrela-
cionadas aoseventosdo cido cardíaco. Estão representadas as
pressões emátrio esquerdo(AE),ventrículo esquerdo (VE)e aorta
(Ao)esuasrelaçõesentre si e com a abertura e fechamento das
valvasa6rtíca(VAo) e mitral (VMi). Na curva de pressãodo AE
notamosa onda MaM,que representa a fase de contração atrtal,
aonda"c", que representao momento de fechamento da valva
mitrale iníciodasístoleventricular, e a onda "v", que representa
afasedeenchimentoatrial durante a sistole ventricular
Doenças Cardiovasculares • 475
Figura 48.4 - Esquemagráfico de
um traçadosimultâneodepressões mmH9~
deventrlculoesquerdo(VE)eaorta 200 G,.d,enle VE
(Ao)emum pacientecomestenose
valvar aórtica. Notar o gradiente
de pressãosistólicoentre VEe Ao. 100 Ao
O gradiente médio é obtido com
o cálculoda áreada curvaentre a
pressãosistólicade VEe a pressão
sistólicade Ao
na artéria pulmonar. registra uma curva de variação térmica
em função do tempo. Essacurva é aplicada a uma equação de
rcnnodiluiçâo por programas de computador e fornece o débito
° cardíaco.
método de tcrmodiluição é pouco precrvo na presença de
cardíaco muito reduzido « 2.5L1min). A medida cuidadosa
débito cardfaco por esse método pode conter erro de 5 a
10% c. cm geral. tem boa correlação com as determinações
pelo método de Fick.
CALCULO DE RESISTINCIAS VASCULARES
Em analogia à lei de Ohrn para circuitos elérricos, a resistência
hidráulica de um circuito é definida pela razão entre o gradiente
de pressão e o fluxo através do circuito. Assim, tem-se que:
PAM - PAD
RVS =
DC
PAP - PAE
RVP =
DC
em que:
RVS = resistência vascular sistémica (unidade Wood)
RVP = resistência vascular pulmonar (unidade Wood)
PAM = pressão arterial sistêrnica média (mmHg)
PAD = pressão de átrio direito média (mmHg)
DC = débito cardíaco (Llmin)
PAP = pressão de artéria pulmonar média (mmHg)
PAE = pressão de átrio esquerdo média (mmllg)
A pressão capilar pulmonar média é geralmente utilizada
C0l110cst imnrivn do valor da pressão do átrio esquerdo (PAE).
A medida de débito cardíaco pode ser realizada pela técnica de
Fick ou pelo método de termodiluição, descritos anteriormente.
Figura 48.5 - Esquemagráfico da porção de um traçado de pres-
são de ventrlculo esquerdo (VE)na fase de diástole e sua relação
com a pressao de átrio esquerdo (AE). Estão representados um
traçado de um ventrículo normal (A) e o traçado de um ventrículo
de um paciente com pericardite constritiva (8). Notar o aumento
exuberante da pressãoatrial esquerda e o aumento súbito e pre-
coce na pressãodiastólica de VE seguido de um platô mesote-
lediastólico (curva em formato de raiz quadrada)
476 • Tratado de (Ilnica Médica

As equações anteriores fornecem resultados em unidades Para as valvas mitral c rricúspidc, O fluxo anterógrado ocorre
de resistência denominadas Wood, que podem ser convertidos na diástole e, portanto. deve-se utilizar o PED na fórmula de
em unidades de resistência métricas (dY/I.s.cm-S) pela multi- Gorlin. O PED se inicia com a abertura ela valva mitral e se
plicação do valor em unidade Wood por 80 (Iator de conversão). estende até o início da sístole. Por outro lado, O fluxo anterégrado
Para efeito de comparação entre indivíduos, as resistências ocorre na sístole para as valvas aórtica e pulmonar e. assim,
vasculares podem ser corrigidas para a superfície corpórea através deve-se utilizar o PES no cálculo da área destas valvas. O PES
tio cálculo da resistência vascular indexada (RVSn, obtida pelo se inicia com a abertura da valva aórtica e se estende até o seu
produto da resistência vascular com a superfície corpórea, como fechamento (incisura dicrótica no traçado de pressão ela aorta).
demonstrado a seguir: Os valores do PED e PES podem ser determinados a partir dos
traçados de pressão obtielos durante o catetcrismo cardíaco
RVS = PAM - PAD direito c esquerdo.
IC = DC
Considera-se o valor da constante C C0l110 1.0 para as valvas
SC DC aórtica. tricúspide e pulmonar e 0.7 para ti valva mitral (pos-
rcrionncnrc modificada por Cohen e Gorlin como 0,85).
PAM - PAI) - PAM - PAD - PAM - PAD x SC
RVSI= ----- Uma fórmula simplificada para o cálculo de área de valvas
IC DC DC curdfacus esrcnóticas foi proposta por Hukki et (li. em 1981.
SC como alternativa à fórmula de Gorlin.

RVSI = RVS x SC AV = DC/..fif

I'

em que: em que:
IC = índice cardíaco (Lzrnin/m") AV = área valvar (cm')
SC = superfície corpórea (rn') DC = débito cardíaco (L/min)
RVS = resistência vascular sistêmica (unidade Wood) Ôp = gradiente de pressão rransvalvar (mmHg)
RVSI = resistência va cular indexada (unidade Wood)
Esta simplificação é possível, uma vez que o produto da
Os valores normais para as resistências vasculares no adulto frequência cardíaca pelo tempo de enchimento (PES ou PED)
estão demonstrados na Tabela 48.3. x constante se aproxima de 1.000 para a maioria dos pacientes
c pode. portanto ser desprezado. No entanto, como o PED e o
PES variam substancialmente com frequências cardracaselevadas
CAlCUlO DA AREI VAlVAR ou reduzidas. Angcl et (II.demonstraram que o valor da área val-
A valva cardíaca normal oferece pouca resistência ao f1UX(). var obtido pela fórmula de Hakki deve ser dividido por 1.35
A medida que se desenvolve II estenose, o ori Ilcio valvar gera quando li freqüência cardíaca estiver abaixo de 75bpm na estenose
resistência progressiva ao fluxo. o que provoca um gradiente de mitral c, quando acima ele 90bpm, na estenose aórtica.
pre são através da valva. Para qualquer tamanho de orifício
cstenõrico. elevações do fluxo geram gradientes de pressão SHUNTS
maiores,
Com ba: e em fórmulas hidráulicas e no princípio descrito Pacientes com cardiopatias congênitas podem apresentar Sl/IIIIIS
anteriormente. desenvolveu-se a fórmula de Gorlin para cálculo cardíacos da direita para a esquerda ou da esquerda para a direita.
de áreas de orifícios valvares, a partir de parâmetros hemodi- Alguns deles necessitarão ser submetidos à avaliação hernodi-
nâmicos: nârnica para estimativa da localização e do grau de shunt,
A medida do shunt pode ser feita pela análise das variações
DC / (PED ou PES) x FC da saturação de oxigênio nas câmaras cardíacas associada ao
AV = --------- cálculo dos fluxos sangüíneo sisiêmico e pulmonar, ou por
44.3 C ...ft;p meio de angiografias cardíacas. Quando há aumento da satu-
ração de oxigênio no tr:jjeto sangüínco do lado direito do coração,
em quc: um shunt da esquerda para direita está presente. Quando há
AV = área valvar (crrr') queda na saturação de oxigênio no trajeto sanguíneo do lado
DC = débito cardíaco (cm'zmin) esquerdo do coração. um shunt da direita para esquerda está
PED = período de enchimento diastólico por batimento (s/bat) presente. A magnitude de um S/UIIII pode ser obtida pela medida
PES = período de ejeção sistólico por batimento (s/bat) da relação do fluxo pulmonar com o fluxo sistêrnico. Para um
defeito scptal atrial ou ventricular, uma relação maior que 1,5
FC = freqüência cardíaca (bpm)
C = con tante para I é considerada clinicamente significativa e pode ser usada
tip = gradiente de pressão
como parâmetro para indicar a correção do defeito. Na pre-
sença de shunts cardíacos o fluxo sistêrnico pode ser calcula-
do pelo princípio de Fick, utilizando-se as saturações de oxigénio
TABELA 48.3 - Valores normais das resistências vasculares
da aorta c da câmara cardíaca direita pré-shullt (veias cavas,
AD). Para o fluxo pulmonar utilizam-se as saturações de oxi-
UNIDADESWOOD gênio da artéria pulmonar e da câmara cardíaca esquerda pré-
Resistência vascular slstêmlca 14 ± 3 1.130 ± 178 S/UIIII (veias pulmonares. AE).

Resistência vascular 2.130 ± 450

sistémica indexada (xM1)
Resistência vascular pulmonar
Resistência vascular
pulmonar indexada (xM1)
ANGIOGRAFIA CARD(ACA
0,8 ± 0,3 67 ± 23 Habitualmente. após a avaliação hemodinâmica realizam-se
as angiografius, em que injeções de contraste iodado são rea-
123 ± 54
lizadas em diferentes câmaras cardíncas c vasos, dependendo
do distúrbio a ser estudado. As angiografias mais freqüeruemente
 Doenças Cardiovasculares • 477

utilizadas -ão as do VE. aorta c artéria, coronária s. Angiografias
de câmaras cardíacuv direita .. c artéria ...pulmonares são cornu-
mente utilizudas no estudo das cardiopatia .. congêniias e nas
suspeitas de ernbolivmo pulmonar.
VENTRICULOGRAFIA ESQUERDA
A veruriculografia esquerda é realizada habitualmente com
uma injeção de contraste radiográfico dirctamcruc no VE por
meio de bomba injetora em um volume de 30 a 40mL a uma
velocidade de fluxo de I O a 12mU .... fi, imagem radiográfica
gerada é gravada dinamicamente, com o contraste delimitan-
doos contorno, interno, do VE durante toda...a, fa~c, do ciclo
cardíaco. na .,f~tole e nu diãsrolc. Por meio dessas imagens,
podem-se analisar os volumes vcntncularcs. a Iração de ejc-
ção, a mobilidade global e segmentar das paredes do VE. bem
como avaliar a cornpctêucra da vaIVII 111itrai e aspectos anatômicos
e funcionai, da valva aornca e do septo interventricular. Os
volumes ventriculares normal ...em adultos são de 72 ± 15mLl
mZ na diástole final e de 20 ± 8mLlmz na slstcle final. A di-
ferença entre o volume diavtóhco final e o volume sistólico
final é o volume de ejcção vistélico. A multiplicação do vo-
lume de ejeção pela frequência cardíaca resulta no débito cardíaco.
A razão UOvolume de ejeção vistôlico pelo volume diastólico
final resulta na fração de ejeção, A fração de ejeção normal
pela vcruricutografla varia de 0.5 a 0.7 (50 a 70%). As alte-
rações da mobilidade segmentar da ... paredes do VE, geral-
mente associada .. ~ doença coronariana, podem ser classi ficadas
como hipocincvia (quando há diminuição da mobilidade de
11111 segmento miocárdico durante a conuução ventricular): acinesia
(quando htí nu ...ência de mobtlidudc de 11m segmento miocárdico
durante a contraçuo ventricular) e discincsin (quando há lima
expansão paradoxal de um segmento rniocãrdico durante a
coruração ventricular) (FIg. 4H.6).

Figura 48.6 - Ventriculografia esquerda em projeção obliqua anterior direita em diferentes pacientes mostra função ventricular
esquerda normal (A - C), com disfunção global acentuada (O - F) e com acinesia da parede anterior (G -I). Notar, na Figura 48.3, C,
a presença de lnfarto prévio com oclusão total da artéria interventricular anterior (descendente anterior), justificando a presença de
déficit contrátil segmentar. FE = fração de ejeção
478 • Tratado de Clínica Médica
..J
Figura 48.7 - Ventriculografia esquerda em projeção oblíqua
anterior direita mostra regurgitação mitral acentuada
A vcmriculogrufia é usualmente rcaliznda na projcção oblíqua
anterior direita. O que permite a avaliação das valvas mitral e
aórtica. além da análise da mobilidade das paredes anterior.
apitai e inferior do VE. bem como a eventual presença de trombo
mural apical. A insuficiência mitral é detectada pelo vazamento
de contraste para dentro do AE durante a sístole ventricular.
Sua intensidade pode ser estimada qualitativamente por um
sistema de gradação como segue:
• Leve (I +): quando o AE não se opacifica totalmente.
desaparecendo o contraste completamente do;\E a cada
batimento.
• Modal/til/ (2+): quando o AE se opacificu após vários
batimentos. mas cm menor intensidade do que o VE. o
contraste não desaparecendo totalmente com um único
batimento.
• Moderada/acentuada (J +): quando e observa opacificação
completa do AE, com intensidade semelhante à do VE.
• Acentuada (-1+): quando há opacificação completa do AE
no primeiro batimento ventricular. que se intensifica nos
batimentos subseqüentes.podendo haver opacificação das
veias pulmonarc (Fig. 48.7).
Quando a vcntriculografia esquerda é realizada na projcção
obliqua anterior esquerda. consegue-se a avaliação da mobili-
dade segmentar das paredes lateral e scpial, bem como da via dc
saída de VEeda região subaértica. Na cardiomioparia hipcrtrófica.
essa projeção permite u detecção do movimento anterior sistólico
do folheto anterior da valva mitral e o abaulamento do septo
interventricular parao interior da cavidade ventricular esquerda,
em especial na região subaórtica.
Figura 48.8 - Aortografia em projeção obliqua anterior esquerda
mostra insuficiência aórtica acentuada. Ao = aorta; VAo = valva
=
aórtica; VE ventriculo esquerdo
AORTOGRAFIA
A aonografia é realizada com uma injeção nipida de um grande
volume de contraste radiológico na aorta. Para ii realização
de aortografiu proximal, 50 a 60mL de contraste são injcta-
dos em 2 li 2.5 segundos. A aortografia proximal permite
acessar a competência da valva aórtica. a anatomia da aorta
proximal e dos grandes vasos da base. além de, ocasional-
mente. permitir a identificação de enxertos nortoccronnriunos
não cateterizados selctivumcrue. A aortografia distal permi-
te acessaranormalidades corno aneurismas. dissecções, trombos
c coarctaçõcs. A projeção habitualmente usadapara a aortografia
é a oblíqua anterior esquerda. Na avaliação da valva aórtica.
a intensidade da insuficiência aórtica pode ser avaliada por
metodologia qualitativa em: discreto (I +). quando o con-
traste entra no VE durante a diãstole em pequena quantidade
e clareia a cada batimento: discreta/moderada (2+), quando
o contraste opucifica o VE e não clareia a cada batimento,
porém é menos denso que o contraste na aorta: moderado
(3+). quando a opacificação do VE tem intensidade seme-
Ihante à da aorta; acentuada (.J+). quando a opacificação do
VE é maior que a da aorta ou quando o VE se opacifica to-
talmenie cm um único período diastólico (Fig. 48.8).
ANGIOGRAFIA CORONARIANA
A angiografia coronariana é um procedimento real izado durante
o catctcrismo cardíaco para a visualização do hímen das artérias
coronãrius, além de analisar sua origens e rrajetos, É rculi-
zada por meio de cateter inserido no 6stio das artérias coron.írias
(direita e esquerda), guiado por Iluoroscopia, com injcção
seletiva de contraste radiológico. A injeção de 5 a IOmL de
contraste radiológico para cada projeção geralmente é feita
manualmente. Usualmente realizam-se várias projeções cm
diferentes ângulos para cada coronária. o que possibilita análise
mais detalhada e precisa de obstruções coronarianas (geral-
mente excêntricas), além de contribuir para solucionar asdi-
ficuldades relacionadas à superposição de vasos em um mesmo
plano (Fig. 48.9).
A detecção de esicnoscs coronarianas, bem como a anãlise
detalhada da localização, gravidade e morfologia das lesões
estcnéticas, fazem da angiografia coronariana exame de funda-
mentai importância para o plancjnmento de cirurgias de revas-
culnrização miocárdiea ou intervenção coronariana por cateter
(por exemplo, angioplastia). O grau de obstrução é expresso
em percentual de estenose do diâmetro, que é a relação do
diâmetro do segmento 'mais e tenótico com o do segmento
normal adjacente proximal e/ou distal. Uma obstrução maior
que 50% de diâmetro é considerada significativa, uma vez.que
a partir desse grau de obstrução costuma haver diminuição da
reserva de fluxo coronariano (Fig. 48.10). Habitualmente. a
estimativa do grau de estenose é feita por análise visual, m:IS
pode ser feita mediante técnica quantitativa computadorizada.
A anatomia coronariana normal pode ser bastante variável,
mas habitualmente constitui-se cm artéria coronária direita c
artéria coronária esquerda, esta c subdividindo a partir de
um tronco principal em artéria descendente anterior e artéria
circunflexa (Fig. 48·.9). A dominância coronariana pode ser
direita. quando a parede posterior do VE é suprida pela coro-
nária direita (Fig. 48.9); pode ser esquerda quando ela é suo
prida pela coronária esquerda e co-dorninante, ou balanceada,
quando ela é suprida por ambas as coronárias.
CUIDADOS NO POS-PROCEDIMENTO
Habitualmente, o procedimento dura cerca de 30 li 40min. mas
pode prolongar-se por vãrias horas. Ao final do procedimento.
os cateteres são retirados e é realizada hcmostusia no süio de

Figura 48.9 - Coronariografia esquerda e direita semobstruções
ouanormalidades.Notar a importãncia da angiografia em várias
projeçõespara visibilização de todos os aspectos da anatomia
coronariana e de seusramos: coronariografia esquerda em pro-
jeçõesoblfquaanterior direita caudal (A), oblíqua anterior direita
cranlal (8) e oblíqua anterior esquerdacranial {Q; coronariografia
direita em projeção oblíqua anterior esquerda (D), mostrando
umacoronária direita dominante. Os ramos coronarianos são
indicadoscomo: Ca (cateter), CD (coronária direita), CX (circun-
flexa),DA (descendente anterior), Og (diagonal), DP (descen-
denteposterior),S (septal), MgD (marginal direita), VP (ventricular
posterior),TCE (tronco de coronária esquerda)
acesso. Se o procedimento for rcalizudo por punção Icmoral, o
introdutor (bainha) \eriÍ retirado e será realizada compressão
dolocal por aproximadamente 15 a 20min ou até que a hemos-
tasia se complete,Após isso.será colocado um curativo compressivo
queseráretirado somente no dia seguinte. O paciente deve per-
manecerdeitado. mantendo o membro inferior estendido por
umperíodode 5 li 6h. para prevenir sangramcmos, Se o pacien-
terecebeuhcpurina, a retirada do introdutor poderá ser realiza-
da após reversãocom protamina ou li partir tio momento que O
tempode coagulação ativado ror inferior ii 160 segundos. Vá-
riosdispositivos de sclarncnto do l'ít io de punção arterial foram
desenvolvidos.com os quais permite-se um período mais curto
Figura48.10 - Coronariografia direita (projeção oblíqua anterior
esquerda)
comestenoseluminal acentuada em seu terço médio
Doenças Cardiovasculares • 479
de repouso no leito. Sc o procedimento ror realizado por dis-
secção braquial. a hernostasiu ~ení feita por sutura direta da
artéria. O paciente deverá manter o braço estendido por pelo
menu, Ih e deverá tlcnr em observação por pelo menos 3h.
Depois di ..so. dependendo da condição clínica e dos achados
do exume, poderá receber alta hospitalar ou ficar internado para
observação ou realização de algum procedimento terapêutico
cirúrgico ou intervencionista pcrcurânco, Iloje cm dia, são Ire-
qücnrcs os casos cm que o paciente é submetido à intervenção
pcrcurãnca logo após o catctcrismo diagnóstico.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
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Catheterizmion. J. ed. Baltimore: William, & WillÍlh. t998.
CAPíTULO 49
Aplicações do
Cateterismo Cardíaco
Leonardo Cogo Beck
Pedro A. Lemos
Eulógio E. Martinez
INTRODUÇÃO
O cuicterismo. além dos objctivos diagnósticos, assumiu impor-
tante papel como instrumento terapêutico dentro da cardiologia
moderna. principalmente nas duas últimas décadas,constituindo-
se hoje no que é chamado de Cardiologia Intervencionista. Um
grande número de pacientes que outrora necessitavade tratamento
cirúrgico. hoje possui a alternativa segura c eficaz da cardiologia
intervencionista pcrcurânca no tratamento de cardiopatias is-
quêmicas. valvarc ...c congênitas (Quadro 49.1).
APLICAÇÕES NA DOENÇA CORONARIANA
J\ angioplnsiia coronária pcrcutânca (ACP) constitui uma im-
portante forma de terapia para a doença coronariana e a sua
utilização vem aumentando progressivamente. Muitos pacien-
tes, antes considerados cirúrgicos, são ntualrncnre tratados por
procedimentos coronários pcrcutâncos, Desde que indicada crite-
riosamente, a ungioplastiu pode proporcionar menor rnorbidade
480 • Tratado de Clínica Médica

QUADRO49.1 - Procedimentos realízados pela cardiologia
intervencionista
Tratamento de estenoses ou oclusões coronarianas
o Angioplastia coronária com balão
maçõesCardiovasculares (CENIC) mais de 27.000 procedimentos
dc intervenção coronária. com umu tendência de incremento
progressivo a cada ano. Segundo relatório CENIC-2003, em
mais de 90% dos procedimentos foram utilizados stents.

o Implante de stent coronariano

INDICAÇÕES
o Outras técnicas: laser, rotablator, aterectomia direcionada,
braquiterapia intracoronária A indicação básica da ACP é o tratamento de lima ou mais
o Ultra-sorn intracoronariano obstruções coronarianas acessíveis por cateter e tenham COI11-
o Doppler flow-wíre provada repercussão ao fluxo coronariano, gerando isquemia
o Pressure wire rniocãrdica e sendo responsáveis por sfndrornes clínicas que
justifiquem a revascularização miocárdica. A ACP pode ser
Tratamento percutAneo das estenoses valvares utilizada para o tratamento das síndromes coronarianas está-
o Valvoplastias (mitral, aórtica, pulmonar e tricúspide) veis e instáveis, incluindo O infarto agudo do miocárdio. A
Implante de próteses valvares indicação e o momento da realização do procedimento irão
o Implante percutâneo de próteses valvares mitral e aórtica variar conforme o quadro clínico c os riscos relacionados ao
procedimento. A ACP justifica-se nos casos em que a relação
Tratamento de defeitos cardiovasculares congênitos risco-bencffcio seja equivalente ou favorável em relação à cirurgia
o Atriosseptostomia dc rcvasculurização ou ao tratamento clínico isolado.
o Aortoplastia na coarctação de aorta (balão e stent) As indicações de intervenção coronária levam em con-
o Abertura da valva pulmonar atrésica sideração um conjunto de informações que associam as-
o Oclusão percutãnea de persistência de canal arterial pectos angiogrãficos, dados clínicos e resultados de outros
o Oclusão percutânea de comunicação interatrial exames complementares. Como princípio geral para a in-
o Oclusão percutãnea de comunicação interventricular dicação do procedimento há II necessidade de que se evi-
o Angioplastia e implante de stent: em estenoses de artérias e dencie a presença de isquemia miocárdica conseqüente ~
velas pulmonares; na manutenção de persistência de canal lesão a cr tratada.
arterial; nas estenoses de derivações sistémico-pulmonares A utilização da técnica tem se ampliado continuamente.
o Oclusão ou abertura de vasos colaterais sistémico-pulmonares
em decorrência da experiência acumulada. do desenvolvimento
o Embolização de fístulas arteriovenosas
de cateteres, fios condutores e stents de menor perfi I e grande
Tratamento de dissecções e aneurismas de aorta flexibilidade e de progressos relativos li terapia farmacológica
o Implante de stent em aorta adjunta :10 procedimento.
As indicações clássicas são representadas por:
Tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
o Esclerose (cdusão) de artéria coronária septal • Angina limitante persistente a despeito de adequadaterapia
farmacológica.
• Angina não limitante com demonstração de lesão gra-
vemente obstrutiva em vaso que perfundc grande m:JSSl\
intra-hospitalar, menor tempo de hospitalização e custo, dentre
muscular.
outras vantagens em relação à cirurgia. Informações do Depar-
• Angina instável.
tameruo de Informação e Informática do Sistema Único de Saúde
• lnfarto agudo do miocárdio: em pacientes com contra-
(DJ\TASUS) revelam que no Brasil, a partir do ano 2000, o
indicações para o tratamento com agentes rrombolíticc .
número de intervenções coronarianas percutânca: ultrapassou cm pacientes que não apresentem sinais clínicos c/ou
o número de cirurgias de revascularização do miocárdio e a dife- eletrocardiográficos de rcpcrfusão após a administração
rença vem aumentando progressivamente a cada ano (Fig. 49.1). do trornbolftico e como tratamento inicial para pacien-
No ano de 2003 foram notificados à Central Nacional de lnfor- tes atendidos nas primeiras horas após o início dos sin-
tomas do infurto (angioplastia primária).
• Pacientes com angina já submetidos à cirurgia de revas-
35.000
cularização miocárdica.
30.000 • Pacientes com reesrenose pós-angioplasua por balão ou
com reestenose intra-sttll/t.
:;;25.000
00 v Particularmente em casos cm que existe lesão obstrutiva
;f20.000 ::::::::: r-
Q; em um único vaso, as recomendações gerais para a indicação
_g 15.000 ~ de angioplastiu são:
V
10.000 I--
-: • Lesões com mais de 70% de obstrução de diâmetro em
artérias que irrigam grande ou moderada área miocárdica,
5.000 em indivíduos sintomáticos ou assiutomãticos, com is-
o ~ quemia evidenciada por provas diagnósricas.
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 • Lesões com mais de 70% de obstrução de diâmetro. cm
Perfodo artérias que irrigam pequena área miocárdica, com alta
=
= Cirurgia
Angioplastia
probabilidade de sucesso e baixos índices de complica-
ções. em indivíduos sintomáticos ou assimomãticos, com
- Linear(Cirurgia) isquemia evidenciada por provas diagnosticas.
_ Linear(Angioplastia) • Lesões entre 50 e 70% de obstrução de diâmetro, cm
artérias que irrigam grande ou moderada área miocãrdica,
Figura 49.1 - Número de internações para procedimentos de re- com alta probabilidade de sucessoe baixos índices decom-
vascularizaçãomiocárdica(cirurgia e angioplastia coronariana) no plicações. em indivíduos sintomáticos ou assintomãticos,
Brasil, de 1992 a 2002 com isquemia evidenciada por provas diagnõsticas.
 Doenças Cardiovasculares • 481

TlcNICA da' forma, de hcpanna no, caw, em que a uugioplastia eja

Aangi()plaslia rranvlununal corenaria é reali/ada por \ ia femoral.
braquial ou radial. IIIIII/,lOdl)-'o.: carctcrcv-guia pré-moldadov,
conduzidos xoh \ 1'.111radlll,cnplca. com II' quaiv 'c catcrcrizam
seletivarncnre 0\ O'IHh da' artéria, coronãnav, c. por meio
dos quais. t! injerado contravrc. 'CIIUO então adquiridav irna-
!ten, angiogdfica, cm \ .irIa' projcçõev para a definição prc-
CI\" da, tc,(ic, ob,lrUli\ ,I'.
Atnlvt!\ do cateter-guia nuroduz-ve um tio mctahco delgado
com cxtrermdade I1c\l\ el. com o qual 'é ultr.lpa"a J lcvão a ser
tratada. A vegurr, de acordo com a técnica tnuhcional. introduz-
\C cateter-balão rccobnndo II lio II teItíIico. como qual <e procede
:I dil:lIação iniciai da lcvao ohstrutiva, ap<h o que o balão é
retirado. seguindo-se o implante do .111.'111 (Fig. 49.2).
Alternativamente. de acurdo CUIIl caracterf ..ticus da lesão c
da anatomia do vaso-alvo. o irnplantc de stent pode ser realizado
logo após a imrodução do fio mcrãlico. vem o passo interrne-
~ diário representado pela di Illta,fio por balão (1Il'1I1 direro).
i. Apó, a libcrnção do \11'111 silo ohlidu' Illlagcn~ allgiognílica~
:; pura anãlisc \ isual e quumiuuivu do rcvultndo hnul (Fig. 49.2),
r' A udminl\lraçãn de a'lminH c de aj,!cnlc untipluquctãrio da
~ Iamília do, ucnopmdjnicov deve idcalmcmc ser ruiciadu no
minimo 6h antes 00 procedimento para o clopidogrcl c 72h
quando da urilização da ticlopidinu. Durante :I intervenção
adminivtra-ve hepanna não írucionada anteriormente ~I imro-
dução do lio mcrãhco. procurando-se manter nÍ\ ei-, de tempo
de cO:lgulação all\ ,Ida (TC,,) de 200 a 300 ,e).!undo~.
Altcmall\amenll'. plllk 'CI 1I,.ld;1 ;1 clltl\aparina. hcparina
de b31'(0 pc:,o mulccular. hahllUalrnclllc admllll'lrada por via
subculânea a I:aoa 12h a l);Illcnlc\ COIl1\lndfllmc, curonariana~
1O'13\CI\,Quando lal\ paClcnlc, ""I CIH:amlnh"UII' p;lr;1 calc-
Icmmo e anglopla,lIa recumcnda 'c quc 'cJa admllll'lrada oo,c
complemenlar dc enu\apal'in:1 'c a Inlen cnçàu for rcalitaoa
entre 8 c 12h :llxh a úlllma dn,e ,ubcul:'nc.1. Quc 'c proccda
àhep.1rinizaçãl) hahilual. C;I\O:I inlCf\Cnçãu 'cJa realí/ada mais
~ I2hap<ha última do,c 'lIbClllâne:1 e não ,e aomini'lrc qualquer
rcali/adu cm intervalo de tempo inferior a 8h após a última
dove de cnuxupurina vubcutânea
REESTENOSE PÓS-ANGIOPLASTlA
Originalmente. a angiopla'II,1 era rcali/udu cvcluvivamcntc
mediante insuflação de balõcv, com (), quaiv ubunham-se ex-
prcs...iva-, dilmaçõcs do lúmen artcria I. O mccunivmo de ação do
balão (compressão c con cqücntc ruptura da placa c dc estruturas
\ iz inhav) desencadeava rcações da parede arterial repre crua-
da, por recolhimento ekivtico. cujo início já é ob ervado 10 a
l Srnin apll\ a in'lItlaçãll. seguido de fenômenos de desenvol-
\ irncnto lento. rcpre-cmudo-, pela proliferação de material
mioimimal c pela rcrruçüo cicatriciul. r.,\C\ fenômenos eram
responvávci-, por clc"ad()\ Indice-, de rccvrcnose no, primeiros
6 me ses apóv a rcalizuçüo de alll,llopla\tia por balao, Além disso.
a ruptura de cstruturav da parede urtcrial, nüo rnrn desencadeava
obsiruçõcs agudas por dissecções e/ou fenômenos rrombéticos.
O~ steuts foram inicialmente urilizudos cm situaçõe-, dc emer-
gência. quando havia di ecções graves c/ou obstruções após
a angloplnsria por balão. Tal recurso resultou em expressiva
redução da incidência dc C\'CIlIOSclínicos grave e da neces-
vidadc de Ic\a,cul,lri/ução cirúrgica cm carãier de urgência.
De infcio, rclutou-w cm 'c "Iill/ur .II1'1I1.\ cm situações elerivas,
cvuivci«. pchl fI'ÇI) teórico de trombove conseqüente à pre-
scnça dc C'lnJllIra Illcl;illl.'a adcridll ~ paredc anerial coronarialla,
Tal ril>cojusli lica\ a 1.1 cmpl ego de violcnw\ c,qucm:l\ prevcn-
li\'os que incluíam allliagrcgalltc plaqucláflu. anlicoagulantc
oral. hepnrina c expan\urcs dc pl:I'III<1.II <Iue Ic\ a\ a .I allo~ ín-
dice;, de complicações hClllorrtígic:I\ no lo..ai 0,1 runção ancrial.
Meoianle ulilitação de alta prcssão para a hb.!raç:io do, _ç1l'III,\.
dc inicio guiaoa pc)r ullra-'OI11 il1lracoronariano. con:>cguiram-se
allu, indl\:c, de "Ice"o angiográfieo com bahí:.sima ocorrência
dc tromhll\c Inlra-\/('III. cmpregando-se c\quema prevcntivo
rc'triwa hcparina c moderno' agenlc,> nnllagrcgantes plnque-

Figura 49.2 - SequênCia de imagens mostrando

umaangioplastia coronariana, Este é um paciente
(omangina estável crõnica que apresentava lesão
obstrutiva de 99'- no terço proximal de artérra
descendenteanterior (A), tratada inicialmente com
umapré-dilatação com balào (8). Após balão, nota-
se lesão obstrutiva residual (C), logo em seguida
realizou-seimplante de um stent coronariano (O).
Angiografiafinal mostra ótimo resultado, com res-
tabelecimento pleno do fluxo coronariano em (E)
482 • Tratado de Clínica Médica
táriov, com baixa incidência de complicações hemorrágica,
no local da punção.
A presença do Sf(!1II na parede arterial inibe doi dos rneca-
nisrno- que contribuem para a reestcnose pés-angioplastia por
balão; o recolhimento elástico. j(1 identificável logo após a
dilutnção e LI retração cicatricial. Por outro lado. os stents deter-
minarn maior estímulo para ti proliferação miointimal. elesorte
que os índices de rccstcnosc, se bem que inferiores uos obser-
vados apó~ LI ungioplastia por balão. luzem com que haja
ncce ..sidude de novas intervenções em número não desprezível
de pacientes. O risco de recvrcnosc é maior quando a lesão
recoberta pelo stent tem uma ou mais das seguintes caracte-
rfsticav: lesão longa. localizada em vavo de menor calibre. ostial
ou loculi/ada em bifurcação coronária. Além disso. há condições
clínica .. representadas pelo diabetes (especialmente na forma
dependente de insulina) e a insuficiência renal crônica dialítica.
que se avsociam ti maiores índices de rccsicnose PÓS-Sf(!1l1.
V(1rio~agentes terapêuticos aruiprolifcrarivos foram eficazes
na atenuação da proliferação 111ioi nti 111a I pós-implante de stent
cm diversos modelos experimentais cm animais. No entanto.
os mesmos agentes foram ineficazes em prevenir a reestenose
quando udminivtrudos a pacientes submetidos a implantes de
.vrnt». /1., doses utilizadas no, modclov animais eram muito
alta, para serem administrada, com segurança aos pacientes.
O desenvolvimento de stents recobertos por polímeros que
urma/cnarn c liberam agentes fnrmacológicov possibilitou a
administração de altas doses de agentes untiproliferativos no
local do implante do stent. Em estudos clínico' e angiográficos.
analisundo-sc os resultados de steuts farmacológicos libcradores
de puclitaxcl e de ruparnicina. dois poderosos agentes antiproli-
fcrat ivos, observaram-se índices de rccstcnose muito inferiores
aos obtidos com os stents convencionais. em todos os tipos nna-
tôrnicos de lesõescoronariana..e nasdiferentes condições clínicas.
inclusive em pacientes diabéticos.
O volume da placa de aieroma é fator predisponente importante
para o descnvolvimeruo de rccstcnove. tanto em angioplastias
por balão. quanto em implante de steuts. Diversas tecnologias
toram dcscnvolv idas para a remoção de material da placa com
o objcrivo de ,e conseguir maior expanvâo do lúmen vascular e de
sereduzirem ()~índices de recstcnosc(cateteresemissoresde raios
/1/1('1'. aicrótomos rotacionais. atcrótomos direcionais. cuttlng
baloon.ctc.), Frenteaos resultadospoucoeficazes e especialmente
em decorrência dos altos índices de sucesso e do reduzido per-
centual de rccstenose pós-implante de Sf(!III.\· modernos. tais
técnicas têm sido usadas muito excepcionalmente.
APLICAÇÕES EM OUTRAS DOENÇAS
DO SISTEMA CARDIOVASCULAR
Intervenções em Adultos
Além da~ intervenções em artérias coronárias. uma série de
outras intervenções pode ser rcnli/uda em pacientes adultos,
destacando-se as intervenções vai vares. inicialmente restrita
ao tratamento das estenoses, porém mais recentemente am-
pliadas ao tratamento das insuficiências COI11 implante percutâ-
nco de próteses valvares. Dignas de nota são as intervenções
cada ve7.mais crescentes em patologias da aorta. destacando-
se o implante percutâneo de M(!/I(.I· (endoprótel>e~ vasculares)
para o tralamcnto de aneuri~mas c di"ccções.
Valvoplastla Mitral
A primeira c()lllis~urotomia mitral percLltânea foi realizada,
utilizando balllo único. em 1984 por Kenji Inoue, no Japão.
técnica que hojc leva o seu n0111e.Inicialmente indicada em
pacientes jovens. com boa mobil idade vai vaI'. teve seu uso am-
pliado para pacientes idosos e com doença valvar mais extensa.
Os resultados hernodinâmicos imediatos são rotineiramente exce-
lentes. com resultados a longo pra/o. em pacientes selecionu-
dos, similares aos dos pacientes <ubmctidos à comissuroromia
cirúrgica. A indicação crnbasu-sc em parâmetros clínicos e ecocar-
diográficos. É mais comurnente indicada em pacientes com estenose
mitral rcumãtica, nos quais a estenose resulta principalmente
da fusão cornissural com cspcxsamcnto associado dos folhetos.
O ccocardiograrna bidimensional é um excelente método para
avaliação dos pacientes com estenose mitral grave. Por meio
dele. obtém-se um escore, o escore de Block. que avalia o grau
de mobilidade. O espessamento dos folhetos. a inten idade de
acometimento do aparelho subvalvar e a presença de cálcio no
anel e/ou folheto. : auxiliando o clínico a optar por dilatação
pcrcutânca ou cirúrgica. Cada parâmetro recebe um escore de
Oa 4. Um escore ~ 8 usualmente está associado com excelente,
resultados imediatos e a longo pruzo. enquanto escores> 8 estão
associados com resultados menos bcm-sucedidos. Presençade
trombo atriul esquerdo e regurgitação mitral são contra-indica-
ções.Pacientes com valvas rígida, c espessas.com fibrose subvalvar
extensa e calcificação, apresentam resultados menos satisfatórios.
existem mais eleuma técnica de valvoplastia mitral. A valva.
em geral. é acossada aruerogradamcntc por punção transeptal
airial. muito embora haja relato de acesso retrógrado. Um (Inoue)
ou dols balões são condu/idos até o orifício valvar onde são in-
vul'lados suces ivarnente até a expansão total do balão. A sepa-
ração e a fratura cornissural do cálcio nodular parecem ser os
mecanismos responsãveis pela melhora da função valvar. Em
várias séries. os resultados hcmodinârnicos têm sido bem lavo-
rrivcis. com redução significativa do gradiente de pressão
transmitrnl C duplicação da área vai var, aumentando em torno
de I II 2cl11~.Outra técnica utilizada é o LISO. também por via
transcptal. do comissurótomo merãlico, idealizado por Cribier.
cm 1995. que consiste em duas hastes metálica que se abrem
quando tracionadas, provocando a fratura comis ural: os resul-
tados são similares aos do balão. As complicações com a val\'o-
temia pcrcutânea são baixas e ocorrem mais freqüeruemenre
cm pacientes com escore ccocardiogrãfico superior a 8. A com-
plicação mais frequentes são refluxo mitral (3 a 6%). pcrfu-
ração cardíaca (2%) c embolização sistémica (I %).
Valvoplastia Aórtica
Esse procedimento tem um importante papel no tratamento
de adolescentes e adultos jovens com estenose aórtica, porém
um papel muito limitado em adultos e idosos. É realizado pela
insuflação, atravé da valva cstcnosada, de um ou mais balões
com diâmetros de 15 a 25ml11e extensão de 3 li 5cm. A relação
entre o diâmetro do balão e o diâmetro do anel valvar aórtico
não deve exceder 1.2 a 1.3. A inserção do balão pode ser feita
por via arterial femoral retrógrada (a mais comum) ou por via
antcrógrada, através de punção transcpral, guiada por um fio-
guia rígido. ancorado no ventrículo esquerdo. O mecanismo
ele nlfvio da lesão envol ve a fratura de depósitos de cálcio no)
folhetos vai vares. aumentando a flexibilidade dos Iolhcros. e
algum grau de distensão do anel valvar e separaçãodas comissuras
calcificadas ou fundidas. O re uhado imediato inclui umaredução
moderada no gradiente de pressão tran~valvar e um aumentO
da área valvar que raramente ultr<lpa~~aIcm!. Apesar da modesta
mudança na área valvar. uma melhora sintomática precoce é
usualmente vista. Contudo. sérias complicações ocorrem com
uma freqüência > 10%e reestenosee deterioração clínica ocorrem
dentro de 6 a 12 meses na maioritl dos pacientes. Portanto. em
adultos com estenose aórtica, a valvoplastia com balão não
substitui a troca valvar cirúrgica. A valvoplnstia pode serconsi-
clerada IH1S seguintes situações: COmo ponte para cirurgia cm

pacientes hcmodinarnicamentc instáveis que são de alio risco
para troca valvar uõnica. melhorando as condições clínicas para
a cirurgia: em pucicntcx com estenose <tónica grave que necessitam
serem submetido' a uma cirurgia não cardíaca de urgência e em
pacientes com graves co-morbidudcs, como terapia pnliatlva.
Valvoplastla Trlcúsplde
A valvoplastia tricúvpidc é um procedimento pouco trcqüen-
te. A estenose tricúspidc é c-scncialrncruc de origem rcumãrica.
A valvoplastia por balão .11 LI a através da rh'ura c separação
comi sural. O acesso se faz por via venosa fcmoral. A técnica
utiliza duplo balão ou balão de lnouc. O proccdimcmo é similar
à valvoplastia mitral. la maioria dos cusos. a dilatação leva a
significante redução do gradiente e significante aumento da
área valvar. O risco dominante é ocorrência de regurgitação
tricúspidc. A\ indicações de valvoplastia tricúspidc são raras.
Elas são reservadas para pacientes sintomáticos com estenose
irlcüspldc grave pura ou COIll leve regurgitação.
Implante de Prótese Valvar Mitral e Aórtica
Hoje em diajá existem relatos de casos cm animai, c cm seres
humanos de implante de próteses valvares de fUfln:l pcrcutânea.
Esses procedimentos ainda se encontram em [ave experimental.
ma prometem. cm um futuro próximo. constituírem-se cm
alternativas menos invasivas cm relação ;1 cirurgia valvar.
APlICAÇOESEM CARDIOPATIAS CONG~NITAS
Desdeos primeiros procedimentos cardíacos intervencionistas.
a partir de 1953 quando Rubio Alvarez et al, no México. utili-
zandoum valvétomo. adaptado a uma sonda uretral. dilataram
a..primeiras vulvas pulmonares estenõticas. a~ indicações do
cateterisrno imcrvcuciunivta nas cardioputius congênuas não
param de crescer, seju na dilatação das valvav pulmonares.
aõnica, mitral c tricüspide. na, amptiaçõcs de defeitos, do septo
atrial. nas aoncplnstiu» com ou sem o emprego de prõtc: cs.
mais recentemente na ubertura de valvas pulmonares utrésicas:
seja nas oclusõcs de defeitos dos septos atriul c ventricular e
no fechamento do persistência do canal arterial.
Valvoplastla Pulmonar
A estenose valvar pulmonar representa cerca de 10% de todas
3\ cardiopatiav congênitav, É uma doença predominantemente
pcdiátrica. 111(1\ ~, \c/c, J cncontrada em adultos.
A indic:lção dc \ahopla\lia pulmonar tem por ha'\c ° gra-
dientesistólico cl1lre o \ entrículo dircito c o tronco pulll1onar. já
quea maior Inlnc dai. criança!. é assinlOmálica. Quando gradien-
lesiguaisou acima dc 50mmHg são deleCtadu:. J)orccocardiogrntia
ou clllelcriSlllo, e~tá indicada a inlcrvenção. O procedimcnto é
renlil:ldo atntv6 da \cia remoral, posicionando-se um lio-guia
emum ramo pulmonar. Subrc o lio-guia condu/-lIe um (lU mais
balõcsdc valvopl:l,tia.coll1uma área combinada de :.ocção tran~\'c..sal
emlomo dc 20 a 40(f maiorcs quc o ancl val\"ar. até a altura da
valvapulmonar c,teno,ada. Nestc ponto. o.. balõc, ,ão in,utla-
dos com meio de contraMe líquido a prc ..~õc, de 3 a 5atms. O.
melhoresresultados são encontrados no tratamcnto da, C~lenoses
pulmonaresvalvatCl.com fusão conússural. con~tituilld()-~e. hoje.
notmtamenlOdc escolha. obtendo-se, na gmnde maioria dos casos,
reduçilosignificatÍ\'ado grãdiente sistólico entre o ventrículo direito
e o lronco pulmonar. O segmento de longo prazo tcm demons-
trado II manutcnção dos resultados.
Doenças Cardiovasculares • 483
ValvoplasUa Aórtica
A estenose valvar aórtica re ponde por aproximadamente 3 a
6% de todas as cardiopatias congêniras. A estenose aórtica
pode ser valvar. supravalvar e subvalvar, O primeiro caso de
valvoplast ia aõrt ica foi realizado por Zuhdi Lubabidi, em 1982.
em um menino de X ano. . a estenose valvar da criança, a
vulvoplastiu est:1 indicada quando o gradiente sistólico entre
o ventrículo esquerdo c a aorta encontra-se acima de 80mmHg.
independente dos sintomas, ou nos casos de gradientes maio-
res que 5011111111g se houver intornas ou evidência de disfun-
ção ventricular. Na csteno e aórtica crítica do nconato a
valvopluvtiu ó uma opção a ser considerada. em virtude da
alia morbionulidadc associada ao tratamento cirúrgico. A
valvoplnsria nõrticn é. nonnalrncmc, rcali/adn por via retró-
grada. insuf'lnndo-vc um balão com uma relação de diâmetro
de I: I cornpurudo ao anel valvar, De um modo geral. (li- rcsul-
tado são bons c a vnlvoplasria uõnicu configurn-se como opção
terapêutica real ao rratamcnto cirúrgico convencional nos pacientes
pediãtricos. Nos casos que cursam com hipopíusia do anel valvar
c calcificação valvar grave os resultados são pouco efetivos.
Valvoplastia Mitral
A c-rcnosc mitral congénita ocorre em 0.2 a 0.5% dos pacientes
com defeitos congênirov. Ali informações a respeito do procedi-
Il1CnlOainda ,fio C'C:l\\"\. Pequenos estudos mostram resultados
que podem sugerir a valvoplastia pcrcutâncn como um procedi-
meruo altcrnarivo à cirurgia. Em crianças com estenose mitral
de origem rcumãtica a valvoplustiu mitral por cateter-balão
tem apresentado excelentes resultados, A~ principais récnicas
utilizada' !\iio as de Inoue c do duplo balãu.
Valvoplastla Trlcúsplde
A estenose mitral congénita rem como causa-, a sfndrome carci-
nóide. a fcbre reumática. anonnalldades congênitas e endocardite
infecciosa. Ocorre em 0,2 a 0,5% dos pacientes com defeitos
congênitos. A. técnicas utilizadas têm sido. como na valvoplastia
mitral. a de lnoue e a do duplo balão. Acumulam-se relatos iso-
lados dc dilaiaçâo da valva tricúspide. com alta taxas de sucesso
primário, melhora dos parâmetros clínicos e hemodinâmicos
C baixas inxns de complicações.
Aortoplastla na Coarclação de Aorta
A coarctação de aorta representa aprovimadumcmc 6% da. car-
diopatias congénitas. Caracteriza-se por cstrcitumcmo situado
na aorta desccndcme, após a crossu aõnica. classificando-se
em pré-duclal. justaductal e pós-<)uctal. conforme a sua posi-
ção cm relaçiio ao canal arterial. A abordagcm é :lnerial por via
retrógrada. Utilizam-se balões cujos diâmctros não devcm es-
tar acima de 0,9 a I li relação com o diãmctro de aona dc referência
(iSIIllO :tónico, BOrla abdominal na ahurn tio diafragma). O me-
canismo de dillltaçiio é o re uhado da ruptuJ"fl e dissceção da
camada fntim:l arterial. o que explica a eventual formação de
aneurismal.. Os s/em.l· são de uso mail> reccnte c vicram para
ntimi/.ar o~ resultados. atuandocomo l>upone cndoluminal, evitando
o recolhirncnlo clástico e estabiliz3ndo a:, linhas de dissecção.
minimi7:1ndo. dcssa forma. o risco de reestenose e formação de
ancuri:.ma:. (rig. 49.3). A aonoplastia por balão e tá indicada
na cuarctaçfio nativa da aorta (e!>teno!>esanulares, concêntricas
c lIa~ recoarctaçikll). Indica-~c o procedimcllto na prcsença de
hipertensão artcrial sbtêmica. insuficiência cardfnca ou pela
existência de estenosc igualou maior que 50% do lúmen do
vaso peja ecocardiografia ou 30rtogralia. Alultllllente tcm sido
o tratamento de escolha na... recoarcwções. EUI nconalC)sc lactcntes.
484 • Tratado de Clínica Médica
ii indicação restringe-se à paliação, em virtude das alias taxas
de reestenose a curto prazo (até 90%), Em crianças acima de I
ano, adolescentes e adultos (cxceto idosos) os resultados têm
se mostrado excelentes, com taxas de sucesso imediato supe-
riores a !)()l~, incidência de aneurismas entre 1,9 e 4.5% e rees-
icnosc entre 10 e 20"K. Silo fatores predirores de ree tcnose:
hipoplasia do istmo aõnico, gradiente residual superior ii 12mmllg
e valor da relação diâmetro do istmo/diâmetro da ao na descen-
dente inferior a (),65. A utilização de .\"((!IIIS praticamente elimi-
na a incidência de rccstcnosc: entretanto o seu uso está geralmente
limitado a udolcsccntes e adultos.
Atriosseptostomia
,\ atriosseptostornia teve início em 1962 com Rushkind COI11 o
objerivo de abrir ou ampliar uma comunicação entre as circula-
ções. angüincas direita e esquerda para proporcionar uma maior
mistura entre as circulações pulmonar e sistémica. com o conse-
qüentc aumento da saturação sangüfnea de oxigênio. Paralela-
mente, O procedimento pode aumentar o fluxo intcrntrial. elevando
o débito c:lldíaco c diminuindo a carga pressórica sobre o leito
vascular pulmonar ou. em alguns casos, sobre o lcuo venoso sistêmico.
O procedimento é realizado com balão cm crianças com menos
de 1 mês ou com um cateter lâmina em situações onde há uma
maior rigidez do septo intcratrial e a eficácia do balão é menor
(crianças COm mail- de I mês). Através da via venosa fcruoral o
cateter-balão é avançado até o átrio direito. ultrapassando a co-
municação interutrial e sendo posicionado lia altura de uma veia
pulmonar. preferencialmente na veia pulmonar superior esquer-
da. onde é insuflado e dclicadamcruc recuado até o exato nível
da comunicação, onde deve ver rrucionado de forma curta e vi-
gorosa, para que o balão possa lacerar o septo e não atinja a veia
Figura 49.4 - Atriosseptostomia com balão em um paciente
portador de transposição de grandes artérias com comunicação
interatrial restritiva
Figura 49,3 - Paciente portador de coarctação
de aorta com importante repercussão hemodi-
nâmica (A), submetido a aortoplastia com imo
plante de um stent aórtico (B)
cava inferior (Fig. 49.4). O procedimento pode ser indicado na
transposição das grandes artérias com comunicação intcratrial
restritiva. na atresia tricúspide, na atresia pulmonar com septo
ventricular íntegro. na dupla via de saída de VD com comunica-
ção intcratrial e interventricular restritivas, na hipoplasia do coração
esquerdo e do coração direito, na estenose grave ou atresia mitral
c na drenagem anôrnala total de veias pulmonares. Como resul-
tado. habitualmente nota-se dramática e substantiva melhora da
saturação arterial de oxigénio, da acidose metabólica ou do qua-
dro congestivo, COI1 forme tenha sido a indicação do procedimen-
to, propiciando melhores condições clfuicas à criança até que
seju institufdo o tratamento definitivo. Um gradiente prcssórico
médio entre os átrios IIICl10r ou igual a 3 pode ser considerado
critério hemodinâmico de cfctividade da atriosseptostornia.
Oclusão de Persistência do Canal Arterial
A persistência do canal arterial ocorre cm 0,01 a 0,08% de todos
os nascidos vivos e representa cerca de 6 a II % do total das
cardiopatias congênuas. Porstrnann. em 1967, realizou a primei-
ra oclusão pcrcutâuca de persistência de canal arterial uiili/ando
um plug de Ivalon. É aceito que a persistência do canal arterial
clinicarncntc detectável deva ser fechado. É comum programar
() fechamento na época do diagnóstico, se houver sinais ele cvo-
lução clíuica desfavorável: insuficiência cardíaca congcsiiva.
pneumonias de repetição, sinais de hipertensão arterial, déficit
pôndero-cstatural acentuado: caso contrário, posterga-se paraapós
6 a 12 meses de idade, pcrfodo em que pode ocorrer o fechamen-
to espontâneo do canal.' São recomendações na atualidadc: pa-
cientes com peso igualou superior a I Okg, com sopro decorrente
de canal arterial isolado de até I Ornrn de diâmetro ou associado
aoutras anomalias congénitas que não requeiram tratamemo cirúrgico
ou não sejam canal arterial dependente: pacientes adultos com
canal calcificado após tentativa mal sucedida de ligadura cirúr-
gica. Os critérios de exclusão são: pacientes com peso inferior li
5kg, resistência vascular pulmonar maior que 8 Wood, relação
de resistência pulmonar/sistêmica maior que 0.-1. Habitualmen-
te, os procedimentos de oclusão são realizados sob anestesia geral
Em geral. o acesso é obtido por punção fcrnoral arterial e veno-
sa, introduzindo-se cateteres para medidas pressõricas e oximétricas
de rotina. seguidas de aortografia em posição lateral para deter-
minar o tamanho e a posição do canal. Com base em aspectos
morfológicos e com a finalidade de escolher o dispositivo oclusor,
adora-se a classificação de Krishenko, cm que a presença e os
locais de estreitamento configuram cinco tipos ungiográficos de
duetos. Após as medições iniciais e a escolha do dispositivo
oclusor ideal. este é levado pelo sistema carregador específico
e manipulado através do canal. Confirmadas a posição ideal e
a estabilidade da prótese, libera-se o oclusor, Alguns disposi-

tivos oclusores como os de Porsunann e :I dupla umbrella de
Rashkind tiveram sua utilização cada vel mais reduzida até sua
retirada do mercado: outro, como as molas de Gianturco e as
molas de liberação controlada permanecem em uso. pela cficá-
cia e baixo custo. mas hrnitadas a canais com menos de 4mm
de diâmetro. Mais recentemente. a partir de 1998. a prótese
oclusora de Arnplatzer surgiu como uma alternativa. amplian-
do o espectro dc indicaçõe para canal moderado. a grandes.
com altos índices de suces o. próximos a 100%. com pequeno
número de casos de S/lIlIIt re...idual. Com o aperfeiçoamento das
técnicas e materiais. a terapia pcrcutâncn por meio de cateto-
res, torna-se cada VCI rnai ... mrativa,
Oclusão Percutânea de Comunicação Interatrial
A comunicação intcrnrrial (CIA) rc ponde por aproxirnadamen-
te 7 a 11% dc todas us cardiopatias congênitas, O defeito passf-
velde tratamento percuiâneoé a CIA tipo ostlum secundum, sendo
ii variedade anatômica mais frequente. correspondendo :1 75%
dos casos. O primeiro caso relutudo do emprego de uma prótese
para oclusão de uma CIA foi de King e Mills, em 1974. Após
isto, vários dispositivos foram desenvolvidos e aperfeiçoados,
desdea umbrella única de Rashkind. passando pela Sideris.ASDOS,
AngelWings. Starflex e. mais recentemente. as prõteses oclusoras
dos tipos Helex e Amplarzcr, sendo esta última a de maior acei-
tação atualmcnte e com resultados bastante promissores. Esse
dispositivo é constituído de dois discos auto-expansíveis unidos
por um eixo central que deve corresponder ao diâmetro estirado
da elA. A estrutura externa é cornposra de uma rede metálica de
nitinol, revestida em seu interior por frugmentov de poliéster.
cuja função é ampliar a trombogcnicidadc. Está disponível no
mercado em diâmetros de -' a -'Omm. A selcção dos pacientes
para trotamento pcrcutâneo é feita pela ccocardiografla tran torácica
e transcsorãgica. devendo obedecer aos seguintes critérios: co-
municação interarrial tipo ostium secundum, cênrrica: diâmetro
do defeito entre 4 e 40mm (estirado): S/lIlIIt esquerda-direita:
sobrecarga volumétricu das câmaras cardíacas direitas: distância
2:4mma 5mm das margens do defeito e da .. estruturas coruíguas
(seio coronariano, valvas utriovcntricularcs, veias pulmonares.
veias cavas): bordas firmes com pelo menos 5ml11 cm torno do
defeito; ausência de hipertcnsãu pulmonar fixa. Quanto nos re-
sultados, o tratamento pcrcutânco de CIA tem se mostrado muito
seguro, eficaz e com morbidade mínima, Na experiência com a
prótese de Amplatzcr, a oclusão do defeito sem shunt residual
imediato varia de 81 a 100%, sendo a maior pane cios SIIlIlItS
residuaisconsiderados lriviais, sem repercussão hemodinâmica.
As complicações maiores do procedimento percutâneo são ra-
ras,dentre elas, a embolização da próte~e. maque isquêmico ce-
rebral transitório, taquicardia paroxística supr:wentricular e distúrbios
da condução atriovemricular.
OclusãoPerculânea de
Comunicação Interventricular
A comunicação interventricular (CIV). excluindo-se a valva
a6nica bicúspide. trata- e do defeito congi:nito de maior ocor-
rência na população geral. loendo rel>pon~ável por cerc" de 20%
do total das cardiopatias congênitalo. rcnetindo uma incidência
de 1,5 a 2.5 por 1.000 nascidos vivos. A indicação de fecha-
mentodo defeito no primeiro ano dc vida fica restrita aos casos
de grandes comunicações. quc cu~al11 com insuficiência car-
dracncongestiva, illfecçõc\ pulmonares repetitivas, hiperten-
são anerinl pulmonar e importante déficit pôndero-estatural.
Caso contrário. recomenda-se o acompanhamento clínico até
os 8 a 10 anos de idade, quando 70% do defeitos terão fechado
espontaneamente. O fechamento pode ser reali~ado de forma
cirúrgicaou de forma percutânea. Os primeiro relatos de fecha-
Doenças Cardiovasculares • 485
rnento percutâneo são de Lock et (II. em I <JH8.utilizando uma
umbrella. A partir da! sucederam-se outros relatos e utilização
de outras próteses. corno o buuoned device com bons resultados.
Mais recentemente a prõrese de Amplatzcr modificada (a partir
da prõicsc de CIA) foi utilizada com sucesso em algumas séries
publicada . mostrando bons resultados. A prótese e a técnica
de liberação é semelharue à da CIA. Esses resultados colocam
O fechamento percutâneo da CIV como lima alternativa segura
e eficaz ao tratamento cirúrgico. em ca...o\ <clccionndos.
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TOI'OL.l:. J. TUlbocl~ofCordlo"JsrulurM~dlrtnt. Plut..setplul Uppincou-R:o\'clI. 1')98
A cornprehenvrve IC\I.
CAPiTULO 50
Função Miocárdica
Normal-e Anormal
José Rocha Faria Neto
José Knopfholz
Antonio Carlos Palandri Chagas
INTRODUçAo
A compreensão dos mecani!.mos normai ..da contratilidade mjo-
cárdiea. bem como dos mecanbmol> bioqufmicos e celulares
para a contraçao normal do músculo cardíaco, é fator neces-
sário para o estudo do aspecto final de quase todas as síndromes
cardiológicas: a insuficiência cardíaca. Cada vez mais, a farma-
Cotcrtlpia embasa-se em mecanismos histobioquímicos. o que
tOrna necessário o entendimento dos fatores normais e anormais
no funcionamento miocárdico. Mais do que isto, observa-se de
uma forma crescente que mecanismos gênicos c nucleares podem
486 • Tratado de Clínica Médica
nãosó serestudados como também modificados. fato que justifica
ainda mais a adequada revisão do capítulo que se segue.
A divisão do coração em duas bombas distintas. o coração
direito, que bombeia sangue para os pulmões. e o esquerdo. que
cjcra sangue para os demais órgãos. tem sido clussicamenrc
citada pelos fisiologistas. Entretanto, pela sua interligação, os
dois lados têm repercussões recíprocas. fato que tem sido im-
plicado em urna série de alterações sistêmicas quando de um
miocárdio "normal. As câmaras cardíacas, átrio e ventrículo. se
comportam de formas distintas. O primeiro é basicamente um
reservatório com função contrátil discreta. e o segundo é a força
motriz de circulação sangüínea do organi mo.
A cada batimento, o ventrículo exerce sua força Contra uma
resistência. denominada pós-carga. O retorno venoso, por sua
vez. determina um volume de sangue no início da conrratilidadc,
o qual é chamado de pré-carga. Essesdois fatores. juntamente
com a capacidade coruráti I do miocárdio, são os principais deter-
minantes da função cardíaca. Quando há um distúrbio de algum
dessesfatores, surgem mecanismos compensatórios para manter
um débito cardíaco adequado. Alguns desses mecanismos são
de surgimento imediato, como o ajuste da frequência cardíaca.
do estado contrâti Ic da capacitância venosa: outros, surgem após
algum tempo de descompensação, como a retenção sódica c
de fluidos. A longo prazo. ocorre o rernodelamento cardíaco.
Todos esses mecanismos. apesar de inicialmente benéficos.
contribuem para o surgimento da síndrome de insuficiência
card íaca quando perpetuados I.
CITOLOGIA E HISTOLOGIA
O músculo cardíaco é constituído por células com a. pccto
alongado. chamadas cardiomiócitos. Estesapresentam cstriaçõc
transversas, corno o músculo esquelético, mas distinguem-se
morfologicamente principalmente por suas células serem uni
ou binucleadas, Os cardiorniõciros anastomosam-se irregular-
mente, assumindo um aspecto sincicial. Os sincícios atrial e
ventricular são separadospor um tecido fibroso. onde repousam
as vulvas atrioventriculares. Além das células corurãteis, fibras
do sistema de condução são O meio fisiológico capaz de transmitir
o impulso elétrico entre os sincícios.
Externamente. o cardiomiócito é envolto por uma membrana
celular. o sarcolcma. O que forma os uibulos T. Anatornicamente,
essas estruturas são invaginações da membrana celular que
formam () percurso por onde o potencial de ação irá se propagar
parti desencadeara conrração miocárdica. O túbulos T possuem
conexão anatómica e funcional com o retículo sarcoplasmãtico.
constituindo o sistemasarcotubular, Dentre asorganelas no interior
do citoplasma. destaca-sea grande quantidade de mitocôndrias,
que têm a função de gerarenergia, e o retículo sarcoplasmático, que
é detentor de grande quantidade de cálcio em seu interior, fun-
damentai para O mecanismo de coniração. . força de contração é mãxi mil. O funcionamento do músculo car-
A presença de linhas transversais facilmente coráveis e que se
repetem em intervalos regulares. chamadas discos intercalares,
também é característica própria do músculo cardíaco. Essesdis-
cos representam complexos juncionais na interface das células
adjacentese apresentampelo menostrês funçõesdistintas: conectam
as células através de desmossomos (impedindo que elas se epa-
rem sob a atividade contrátil constante do coração), ancoram e
conectam os filamentos de actina das células adjacentes e perrni-
rem a conexão iônica das células por meio dasjunções tipo gap.
Tanto o músculo cardíaco como o músculo esquelético apre-
sentam proteínas de maneira organizada, formando a unidade
funcional do coração. o sarcômero, Os sarcômeros repetem-se
em série. separados por uma estrutura chamada disco Z, e for-
mum as miofibrilas, que ocupam 50% do cardiomiõcito. Nos
sarcôrncros,as proteínasencontram-se principalmente sob a forma
de miofilamentos. Esses filamento são chamados de espessos
ou delgados, conforme sua composição (espessos são ricos em
miosina e delgados em actina), Nos filamentos de miosina são
encontradas projeções laterais chamadas pontes cruzadas. Elas
formam proeminências da superfície dos filamentos em tOOI!
sua extensão, excero nn sua porção mais central. É a inrcração
entre as pontes cruzadas e os filamentos de actina, promovendo
o deslizamento deste para a região central do sarcôrncro. que
provoca o encurtamento do sarcôrnero e a coruração. Esta teo-
ria dos rniof lamentos deslizantesfoi proposta em 1966 por Gordon.
Huxley e Julian para os músculos esqueléticos. mas foi tam-
bém prontamente aplicada [Is fibras cardíacas. Quando a fibra
está em seu comprimento de repouso. inteiramente distendida,
os filamentos de miosiuu ficam completamente superpostos aos
filamentos de acti na. e é neste comprimento que o sarcômcro
é capaz de gerar sua força máxima de coutração.
O filamento tino é formado por moléculas de actina. trepo-
miosina e (roponina. A acuna é o csquclero básico do filamento
delgado, formada por moléculas de aspecto arredondado, que
constituem um longo cordão hei icoidal. A tropomiosina envolve
helicoidalmente este filamento, protegendo os sítios de ligação
da actina e impedindo a conexão da mesma com a miosina.
Situadas ao longo deste filamento, encontram-se as diferentes
troponinas. A troponina T repousa sobre a tropornlosina e é res-
ponsávcl pelo adequado posicionamento da mesma. A troponina
C, por sua sensibilidade 110 cálcio, é capaz de permitir urna
torção da tropomiosinn, descortinando os sítios de ligação actina-
miosina. Por outro ludo. a troponina I liga-se ii actina, inibindo
a miosi naAf'Pase e, conseqüentemente, impedindo o movimento
comnitil, A nçâo da troponina I é revertida na presençade câlcio.
O fi lamento espessotem sido descrito como um feixe poronde
se projetam várias cabeças ou pontes cruzadas. A molécula de
miosina é dividida em mcrorniosina leve ou região da cauda,que
é o feixe em si. e merorniosina pesada. ou região globular, pro-
jeções por meio das quais a cabeça encosta no feixe delgado c
realiza II sua lição enzimática. Esta é detentora de dois süios: o
de ligação da aciina e o de quebra de adenosina trifosfato (ATP).
Dentro do sarcôrnero, a linha H representa os segmentosde
miosina que não estão sobrepostos 1\ actina. e a linha A denota
a extensão completa de um filamento de miosina, parcialmente
recoberto pela acrina.
Um terceiro tipo de filamento, importante para li estruturado
sarcômcro, é formado por tirina, uma molécula bastante volu-
mosa c que parece ter a função de manter a posição centrada
dos filamentos de miosina. Em 1999, Cazorla et 01.2 propuseram
a possível função da ririna como um sensor de estiramento
máximo do sarcômcro, desfazendo a imagem da função basica-
mente estrutural que se tinha desta proteína. Em recente es-
tudo, reforçou-se a hipótese de que a titina possui uma função
moduladora. promovendo a interação actlna-miosina'.
Quando os tilarnenros de actina estão totahncnte superpostos
COI11 os de rniosina. a fibra encontra-se totalmente distendida e a
díaco é dependente do influxo de tons cálcio para o interior do
sarcõmero. O potencial de ação gera a despolarização da célula
miocãrdica, fi qual permite a abertura dos canais lentos tl'OI1CO de
coronária esquerdade cálcio. Esta entradade cálcio no meio intrace-
lular desencadeia a saída de cálcio cio interior do retículo sarco-
plasmático para o citoplasma. Este fon liga-se à rroponina C, a
qual permite o entorce da rropomiosinn c a conseqüente liberação
dos sítios de ligação actinu-rniosina. Com isso, a cabeça da miosina
é capazde movimentar a actina por meio de estímulos continuados,
fazendo a mesma deslizar sobre o filamento espesso. Solarac
Rarick descreveram que a ativação de uma ponte cruzada é capaz
de ativar as vizinhas, difundindo o processo de contração'.
PR~-CARGA
A pré-carga representa a tensão exercida na parede ventricular
após a coruração curial. Como o átrio é basicamente um rcser-

vatõrio do sangue coletado do sistema vcnnvu, o csrirnmcnto
do arcõmcro ventricular é dependente havicarncmc do reter-
no venoso.
O grau de dlsrcnsão da fibra é [atur determinunte para o
desempenho ~bl6lico normal. Esta melhora do desempenho
sistólico que ocorre com o grau de estiramcmo da fibra é a base
do mecanismo de Fruuk-Sturling. A curva de Frunk-Srarling
também é úril no aprendizado dc uma xituuçâ»: a elevação da
pressão, com acré: cimo de volume, ocorre dc maneira ascendente
aiéum ponto limitado. ou seja. a partir de um grau de estirumcruo
qualquer acréscimo no enchimento ventricular irá conduvir a
uma redução 110 de-empenho sistólico.
A relação enchimento diastólico/desempenho vistúlicu foi
inicialmente analisada por Ouo Frank. cm 11'195.E~!lIdando
corações ivolado-, de sapo, Frank ob-crvou que :1 tensão desen-
volvida durante :1 com ração elevava-se progrcsvivamente com
o aumento da tensão no repouso. até um determinado limite,
além do qual a capacidade conrrátil passava a declinar. Cerca
de duas década ...depois, lirncst Starting publicava seus estu-
dos realizados com preparações coração-pulmão de cães. Assim
comoFrank, Starling descreveu urna elevação no dcsãgüe cardíaco
com o aumento da pressão arriul, até ser alcançado um valor
mãximo. Inicialmente acreditou-se que :I potencialização da
contração ocorreria sirnplc ..mente por uma questão física. i,1O
é, uma maior interação dov filnmcnros de ucuna e miovina.
Hoje admite-se que inten ...i ficação da conrração ocorra lIIai!>
por uma alteração na cinética do cálcio. E,ta alteração pode-
ria ser uma maior entrada do íOI1 pelo snrcolcma. por uma
maior liberação via rctfculo sarcoplnxmãrico ou uma intensi-
licaçiio dn afinidade da molécula de tropouina C pelo cálcio.
PÓS-CARGA
A pôs-carga é a sorna de todas as carga, contrn a, quais o
coração deve se contrair durante a sístole. r':. portanto. uma
pressão de resistência. A pós-carga é constitufda basicamente
de dois componentes: a complacência arterial e a rcsistênciu
que determina a prewão arterial, E...ses taiorc-, dependem ha ...i-
camenre da rcsistênciu vascular peri férica. do \ olume diastólico
final, bem como do volume sangüfnco na ruiz da aorta e da sua
viscosidade. N:I prát icn clínica. a pressão arterial pode ver usada
como pnrfil11etrtlpara estimar-se a pós-carga. de:.de que não
haja estenose aórtica ou alteração da complacência arterial.
A pós-carga deterl11in:l um estresse na parede ventricular.
Define-se como e~tres:.e a tcn fio aplicad:l a uma detcrminada
área De acordo com a Lei de Laplace:
Estresse = Prc~\ão x Raio I 2 x E~pe"llra da ParClk
E~ta equação enrati7a doi" pont<,... importante'. Primeiro:
quanto maior a cavidadc vcntricular c. c()n~cqUcntemcnte. ~eu
raio. maior ~ed () e~trc~M! na p••rede ventricular. Segundo:
para uma dcterminnda dilllen:.ão do ventrículo. o c:.tre~~e será
diretumenle proporeionnl :1 pressão intravcnt ricular. O :Jumento
no estrcsse dc parede por um desses mccanismos delermina
umrnniorconslIlno de oxigênio. A lei de Laplace cxplica, portanto,
por que a hipertrolia miocárdica compen a. pelo mcnos tempo-
rariamente, o aumento do cstresse cau. ado pela elevação da
pressão ventricular. Já quando ocorrc di latação, o aumento do
raio determina um alimento do e trcssc dc parcde ainda maior.
CICLO CARDIACO NORMAL
O potencial dc açiio dcsencadcndo pel() IHí :.inu:.al inicia um
impulso no átrio direito. qlle passa mpidamcnte pelos dois
átrios c sofrc um rcwrtlo no nó atrioventricular ... panir de
onde é espalhado pelo feixc de His para os venlrículos. O
períodoem que uma cfima!'a se contrai a partir dc. tes cstímulos
Doenças Cardiovasculares • 487
é denominado vístolc. e o momento de relaxamento é cha-
mado de diástole.
O sangue flui das veias cavas e pulmonares para os átrios.
e grande parte (75%) do fluxo vai diretamenrc para os ventrfculos.
Portanto. a contração atrial é responsável por apenas cerca de
25% do enchi 111I.!ruo ventricular. A fase de enchimento rápido
da diãstolc ventricular dura o primeiro terço da mesma e se
curactcriz a pela abertura das vulvas mrlovcntricularcs com
conseqüente período de enchi mcnto fugal dos ventrículos. No
segundo terço. o fluxo sangüínco é bem menos intenso e no
terço final é que ocorre li com ração atriul.
A elevação <'líbila da pressão intraventricular desencadeada
pelo enchimento dos 6trios faz com que as valvas atriovcntriculares
fechem ante ...mesmo da abertura das valvas semilunares (aórtica
e pulmonar). Inicia-se, portamo, a contração ventricular num
momcmo no qual não há ejeção e nem regurgitação. Esse período
é denominado contração isovolumétrica. Quando a pressão ven-
tricular ultrapassa a pressão de resistência (cerca de !lOmmllg
para a câmara esquerda c 8mmHg para a direita) ocorre ti abertura
das valvas SCI1l ilunares com ejeção de 70% do volume no terço
inicial da ~í,!(Ile e 30% nos dois terços tinais. o final da sístole,
ocorre uma queda importante da pressão intraventricular e as
elevada ...prevsões das artérias. distendidas pelo seu volume, fazem
CUlI1 que ocorra um fechamento das vai vas aórtica e pulmonar.
Existe um relaxamento ventricular mesmo após e te período,
momento em que a pressão dentro do ventrículo é constante.
Esta é a fa ...e do relaxamento isovolumétrlco,
O volume diastólico ventricular final é de cerca de II Oml..
1 o final da :.btole restam 40 a 50mL de volume cm um cora-
ção normal. Este valor é reduzido significativamente durante
um excrcício físico vigoroso. J\ Iração do volume diastólico
final que é efetivumcnrc ejetado é de/>ignado Irução de cjcção.
que norrnatmcntc é igualou maior que 6()t;}.
MlocARDIO NA INSUFICllNCIA CARDIACA
Independentemente da etiologia, a síndrome clínica da insu-
ficiência cardíaca ocorre após a ativação dos mecanismos fi-
siológicos de compensação. Nas fase iniciais desta ituação.
a di latação miocárdica compensatória é capaz de manter o estresse
da parcele cm nfveis normais por certo pcríodo. Após certo
estímulo (sobrecarga de pressão ou de volume), existe reativação
de falores celulares decrescimcnto, normalmente não pre ente
no coração adulto. os quais induzcm a grande síntcse de
mitocôndrias, fato que caracteri/a li primeira alteração celu-
lar da insuficiência cnrdíaca. A intcnsa formação de ATP que
se scgue con,titui um eMímulo para expanltão da mal>samioübrilar
levando a aUllletl!O no tamanho das células (hipcrtrofia). Secun-
dário a C~\C' fato\. vcrificam-se inten. as modificações na matriz
cxtracclular. que. a prazo mais prolongado, conduzem a remo-
delamento ventricular.
Conforme já descrito. a presença de uma fase clínica está-
\'el numa fase inicial dc síndrome de insuficiência cardíaca é
comumente observada pela progressiva mivação dos mecanil>ITIo
de compensaçfio. A transição dcssa fase para li síndromc clí-
nica da in~uliciênciíl cürdíaca teve suas ba~e~ moleculares descritas
por Colucci\ Após hipertrofia vClltricular ~eguem-se altera-
çõe:. gênica ...e renolípica. com rcexprcl>são de genes fetais,
levando a conscqUenlc alteração na exprcssão e função das
proteína~ cUlltráteis. A perda de cardiomiócitos que se segue
pode scr rc\ultado de necro e. muitas veze~ por fenômenos
coronariano,. ou de apoptose. a qual está rclacionada à an-
gioten~illa II. cll/ima.\ oxidativas. citocinas inflamat6rias e alivação
~impática. Estc é um dos mecanismo~ capazcs de justificar a
melhora dc sobrevida desses pacientc!. com o uso de bcta-
bloqueadores e inibidores do receptor da cn7.ima convcrsora
da angiotcnsina. O papel da redução da frcqUência cardíaca
em pacicnte com insuficiência c:trclíaca tcm ,ido euda vez mais
488 • Tratado de Clínica Médica
citado na literatura" c drogas novas, como a ivabradina, têm
buscado cada vez mais um controle da mesma.
A síndrome de insuficiência cardíaca caracteriza-se também
por grandes alterações no mecanismo energético contráti I. Apôs
grande formação inicial de mitocôndrias, a Mg-AI'Pase reduz
sua atividade em corações hipocontrátcis, fato que expressa
diminuição da resposta d.1Smiofibrilas ao cálcio. Uma das ex-
plicações possíveisparaeste furo é que o retículo sarcoplasmáuco
com função contrátil deprimida tem-se demonstrado incapaz de
realizar adequada recaptação do cálcio citoplasmático. por pro-
vável reduçãoda bomba do retículo sarcoplasmãtico (SERCA-2),
cnzi ma que medeia essaatividade. Vários estudosjá demonstra-
ram a redução desse mensageiro na insuficiência cardíaca?".
A depleção de magnésio é também prcvalcnte em pacientes com
insuficiência curdfucu. futo que pode aumentar o potencial
arritmogênico e piorar li contratilidade. Em recente artigo sobre
o assunto, Ohtsuka et (1/. recomendaram a suplcrnenração desse
íon em pacientes com suspeita de hipomugnesemia'".
O esqueleto de colágeno presente no coração normal sofre
intensas alterações na síndrome da insuficiência cardíaca. A
estrutura normal do coração, composta principalmente por colá-
gcno dos ti pos I C III. sofre aIterações de alinhamento levando
à disfunção rniocãrdicu mecânica. Segundo Thomas et al., a
atividade das mctaloproteinases. que degradam ti matriz ex-
tracelular, está aumentada nos pacientes com síndrome da insu-
ficiência cardíaca. Além de não permitir a adequada função
contrátil dos cnrdiomiócitos remanescentes.essaalteração mecâ-
nica também é capazde alterar profundamente a função diastólica
do coração".
MIOCÁRDIO COM FUNÇÃO CORONARIANA ANORMAL
Diante de uma oclusão coronariana ou limitação de fluxo para
determinada área de miocárdio, o dano ao mesmo pode variar
desde a formação de fibrose. sem função contrátil ou elétrica,
até a ocorrência de áreas que. embora com disfunção mecâni-
ca, apresentam viubi lidade se novamente perfundidas.
O miocárdio hibernado é o resultado da resposta do coração
à diminuição do fluxo coronariano, na ausência de necrose
celular. mas com graus variáveis de disfunção conrrãril". Esse
conceito ernbasa-se no rato de que a perda mecânica do miocárdio
não ocorre na mesma velocidade que a deterioração da viabi-
lidade. fazendo com que áreas por vezes acinéticas possam
ser revasculurizudas.
Com a progressão dos métodos de imagem. tomou-se evidente
que a ausência de coruração cm repouso não significa obrigato-
riamente necrose. Beckcr et (1/. demonstraram que o LISO de
estímulos apropriados, tais como potenciação extra-sistólica
Oll epinefrina, restauram a conrração". Com a utilização ele
métodos sensíveis. como rnicroesferas radioativas, Gallanghcr
ar (1/. observaram que pequenas restrições ao fluxo endocárdico
- de cerca de 18% - já acarretam redução da contratilidade da
ordem ele 13%. Como classicamente já é conhecido, apenas
lesões capazes de restringir mais de 70% do fluxo epicárdico
produzem alterações mecânicas na função cardfaca global".
Fisiopatologicamente, observa-se que a produção de laciato
pelo miocárdio isquêmico se estabiliza após 60min da redução
parcial do fluxo coronariano, podendo, inclusive passara extração.
Do ponto de vista metabólico. isto significa o fim das reservas
aeróbicas. Este fato, entretanto, não se confirma, pois, com o
aumento da demanda miocãrdica a produção de lacrare é reto-
mada. Mais marcante ainda foi a demonstração por Pantelly
et a/o de que a concentração de creatinofosfoquinase (CPK)
se recompõe após 60min de isquemia miocãrdica". Provável-
mente, a fosfocreatina nessa situação é originada do ATP
mitocondrial, demonstrando que o miocárdio hibernado é capaz
de gerar energia. Questiona-se, portanto. se a inibição da função
conrrãtil é um meio ou um fim, ou seja. se a mesma é um me-
canismo de defesa do miocárdio ou um produto real da redução
da capacidade funcional do cardiorniócito.
Um mecanismo recentemente implicado na gênese do
miocárdio hibernante vem do próprio endotélio. Shah et alo
demonstraram que células endoteliais suo capazes de produ-
zir redução reversível da conrratilidadc ele rnióciro, quando
cm meio hipóxico. Sugere-seque o endotélio cm hipóxia produza
algum agenteainda desconhecido capazde provocar uma inibição
trunsirõria da função rniocãrdica".
Por outro lado, tem-se demonstrado que, mesmo após cur-
tos períodos de isquemia. o restabelecimento da função comrãtil
não é imediata, caracterizando o chamado miocárdio atordoado".
O estudo desse fato ocorreu principalmente após o advento do
tratamento trombolüico no infarto agudo de) miocárdio. Mesmo
sem necrose e com fluxo coronariano restabelecido, visibilizava-
se disfunção contrãtil. Em 1982, Braunwald e Kloner reconhe-
cotão I.CJ11 sido alvo de inúmeros estudos". °
ceram e descreveram essa nova entidade patológica, que desde
tempo de persis-
tência do mesmo não é ai nua definido, mas sabe-seque depende
do grau ele lesão celular. Entre os mecanismos utilizados para
explicação dessefenômeno estão a lesão mediada pela reperfusão
(principalmente por radicais livres). denervação simpãrlca
regional. rcperfusão heterogênea, dano à matriz extracelular
e alterações no processo de contração mediados pri ncipalrnemc
pelo metabolismo de cálcio.
Técnicas de ressonância paramagnética foram capazes de
demonstrar direramente a liberação de radicais hiper-reativos,
causadores de lesão por reperfusão. A reversão da isquemia pela
reox igenação miocárdica resulta na formação de radicais livres
(OH-) e O peróxido de hidrogênio (H202). °
dc oxigênio, incluindo O ãnion superóxido (02-)' o radical hidroxila
estudo desses
radicais é amplo e objeto de pesquisa de vários autores, o que
demonstra sua imponância":". Os radicais livres de oxigénio
são altamente reativos e capazes de causar desnaturação de
proteínas, peroxidação lipídica e disfunção do retículo sarco-
plasmático e do sarcolerna, reduzindo a atividade miocárdica
contráiil. Mesmo as mitocôndrias, geradoras de radicais livres,
sofrem danos pelos mesmos, reduzindo sua capacidade energética
e, conseqüentemente o potencial contrátil da célula.
Peja disfunção energética, ocorre redução da receptação de
cálcio pelo reuculo sarccplasrnático, que também é atingido
diretarnentc pelos radicais livres. Aos radicais livres são tam-
bém atribuídos os distúrbios no mecanismo de trocas iônicas
Na+-Ca2+ e também na inibição da atividade da Na", K+-ATPase,
que resulta em sobrecarga de Na'. A disfunção de mecanismos
de rccapração de cálcio e a deterioração das trocas iônicas parecem
°
causar uma sobrecarga de cálcio, fato que tem seu papel na
patogõncsc do miocárdio atordoado. mecanismo pelo qual o
excesso de cálcio leva ii disfunção contrátil permanece indefi-
nido, mas sabe-se que a concentração elevada desse íon pode
lesar organelas inrracelulares e produzir disfunção mecânica
prolongada. Além disso, pode ativar fosfol ipases e enzimas de
degradação e mediar a produção de radicais livres de oxigénio.
Embora a depressão da resposta simpática pós-isquêrnica
tenha sido implicada na disfunção contrátil, o fenômeno do
miocárdio atordoado ocorre também em corações isolados,
portanto, denervados. Atualrnente, acredita-se que essa alte-
ração tenha papel importante em situações especiais, nasquais
a contrarilidade ventricular guarda dependência significativa
com a inervação simpática.

A rnatril extracelular. quando lesada depoi .. de múltiplos
episõdios de isqucmin, pode ter seu papel na disfunção contrátil
após oclusão aguda. Entretanto. segundo Bolli. cm um único
episódiode oclusão coronnriana, desde que revertido. a matriz
extracelular não parece ter grande responvabilidadc sobre o
miocárdio nrordoado":'?
AlTERAÇOES NA FUNÇÃO DIASTÓLICA
Essa reduçãopode cr crônica, como ocorre cm algumas doenças
infiltrativas c na cardiomiopatia hipcrtróficn concêntrica, ou
aguda,como pode ocorrer na isquemia súbita. A anormalidade
nafunçãodia<,t6Iici\ normalmente é definida como uma altera-
ção na funçãode rclaxarncmo miocárdico com prevsão pulmonar
elevada (acima de 12mmHg). Segundo Ewy, o melhor parâmetro
paraconhecimento da função dinsrõlic« é o volume do átrio
esquerdorelacionado COI11 a superfície corpórea".
A disfunçãosistólica acarretaalgum grnu de ulrcração funcional
diastõlica na grande maioria dos casos sintomdticos. Tui rato se
deve li aumento da pressão pulmonar que ocorre para manter
O débito cardínco cm corações com comrarilidadc alterada:
esu elevaçãopode também acarretar em disfunção diastólica.
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Doenças Cardiovasculares • 489
CAPiTULO 51
Insuficiência Cardíaca
Abilio Augusto Fragata Filho
CONCEITO
A insuficiência cardíaca é considerada, nos dias de hoje. uma
sfndrome na qual há incapacidade do coração em manter a ade-
quada pcrfusão tccidual. ou fazê-lo à cuxra de altas pressões de
enchimento vcruricular.Assim sendo. mesmo na presençade dano
miocárdico. os pacientes podem ser ussinuuuãrlcos, desde que o
débito ainda seja mantido graças" mecanismos de compensação,
COIllO se vcrã n seguir. Deve-se ainda estabelecer li diferença entre
os conceitos de insuficiência miocárdica e insuficiência circula-
tória. que podem ou não estar associadas. A insuficiência mio-
cárdica, originada por dano à estrutura da libra muscular do
coração. leva à in uficiência cardíaca e à insuficiência circula-
tória, porém. pode-se ter insuficiência cardíaca. sem insufi-
ciência rniocãrdica, como por exemplo nos casos de ruptura
aguda de vá" ula aórtica por endocardite infecciosa. sem que
haja. ainda. disfunção ventricular. Pode-se ler insuficiência circula-
tória. sem insuficiência miocárdicn ou insuficiência cardíaca,
(,;01110 nu choque hipovolêrnico. Pode-se uiudu ter insuficiência
rruocãrdica. com insuficiência cardíaca, sem insuficiêncin circula-
tória, desde que o débito cardíaco ainda scjn mantido graçus
a aumento das pressões de enchimento ventricular.
este capítulo. scrã analisada a insuficiência cardfuca oca-
sionada por insuficiência rniocãrdica que levará à insuficiência
circulatória.
EPIDEMIOLOGIA
É de no. so conhecimento que a população de idosos está aumen-
tando no mundo todo. inclusive no Brasil. O ónus que a raça
humana paga por esse aumento na sobrevida é o aparecimento
cada VC7.111llistrcqücmc de doenças dcgcncnuivas. Conseqücnte-
mente. a insuliciência cardíaca aparece como gravc problcma
de saúde pública. com incidência e prcvlllênciu crcscentes.
Paíscs desenvolvidos. como 0\ E'tados Unidos. França •
Alcmanha. Itália. Japão. Espanha e Reino Unido. c~timam
cm I II 2% a prcvalência dessa síndromc. o que pode signi-
ficar ccrc:t de 23 milhõc~ de pessoa~. com incidência anual
girando cm IClrno de 2 milhõc~ e C\SCSnúmeros vêm cres-
cendo. ao me~mo tempo cm que outras doenças igualmcnte
importantes têm declinadol.
Tomando-~e por basc os dados epidemiol()gicos de outros
parscs. e. limn-sc que haja no Brasil cerC,l dc 6,4 milhões de
portadores dc insuficiência cardíaca2• Dados do Ministério da
Saúde nos mustr:lm que em 2003 houve 203.893 internações
por essa síndrome (um terço do tOlal das internações), com
14 mil óbilos c uma taxa de mortalidade de 14,7'.
Nos paísc industrializados. os cu.,to~ que o Irmamemo
rcprc:>enta correspondem a 1 a 2% do orçamento dcstinado ao
sislemn de ~aúdc c no casos com maior comprometimento
funcional eSle;) chcgam n ser 8 a 30 VC/C' maiores que nos
Icve!>·. Dados bral>ileirol> do Sislema Único de Saúde (SUS).
mostram que em 2000 houvc um gasto do sistema público de
R$ 4,9 bilhüe~ com internações hOl>I>ilalarel>I.)dI.) RS 5.7 bi-
Ihõcs com atcndimento de ambulatório. sendo 4% dl.)ssaqU;lI\tia.
relacionados uos custos com insuliciêncil1 cl1rdfnca'.
490 • Tratado de Clínica Médica
Sabe-se que. apesar dos avanços no tratamento dessa con-
dição mórbida. a progressão 6 inexorável e, à medida que a dis-
função rniocãrdica aumenta, eleva-se a mortalidade c O:. gastos
com () tratamento. O risco por toda a vida de desenvolver in-
suficiência cardíaca (lifetime), para todas as idades, é de 200/c.
sem distinção de sexo masculino ou feminino".
i\ imprecisão dos dados brasileiros disponíveis sobre insu-
ficiência cardíaca não nos deve permitir abandonar as medidas
necessárias para sua prevenção, uma vez que se sabe ser a
hipertensão arterial. obesidade, cardiopatia isquêrnica. além
da doença de Chagas c as valvopatias reumáticas. pas ívcis de
prevenção, ou controle, minimizando II progressão da disfun-
ção ventricular'.
ETIOPATOGENIA
i\ insuficiência cardfuca é a via f'inul de quase toda as
cardiopatia s. A falência miocárdica depende de inúmeros fatores
que atuarn sobre a fibra muscular do coração, como necrose.
apoptose, hipertrofia. alterações de uhra-estrurura. do complexo
excitação-contração, da captação energética. da capacidade
de responder aos estímulos neuro-hurnorais. bem como sobre
a matriz extracelular. alterando a concentração c disposição
de colágeno. Essas alterações somadas acabam por determinar
modificações geométricas do coração que tende a perder sua
forma elipsóide, adquirindo a forma esférica o que leva à perda
de eficiência mecânica da bomba. A essa situação dá-se o
nome de rernodclameruo ventricular".
FISIOPATOlOGIA
Uma vec havido o duno rniocãrdico vai ocorrer uma diminuição
no débito cardíaco e esta di mi nuição levará ao dcscncadcamcmo
de diversos mecanismos para tentar recuperar a pcrfusão tccidual
comprometida. Inicialmente ocorre disfunção dos reflexos cardio-
vasculares. resultando uma at ivação adrcnérgica exacerbada que
apresenta como conseqüência. uma vasoconstrição, com aumento
na resistência periférica. Essa liberação adrenérgica leva à ativação
de mecanismos ncuro-humorais diversos que tentam restabelecer
o débito cardíaco comprometido.
Serão analisado: os principais mecanismos aqui envolvidos.
em separado, apenas para tornar didaticamente mais clara a
exposição.
Sistema Nervoso Simpático
A ativação impática rem como efeitos imediatos O aumento da
contratilidadc miocãrdica, da Ircqüênciu cardíaca e da resistência
periférica. melhorando o débito cardíaco e redistribuindo melhor
o fluxo sangüfnco. Esse mccun ismo. inicial mente benéfico. tem
alto preço. com aumento do gasto energético da libra cardíaca
e aumento na pós-carga. sobrecarregando ainda mais o ventrículo
esquerdo já comprometido. Como conseqüências tardias têm-
se hipertrofia das fibras rniocãrdicas, e isquemia (aumento do
gasto energético). o que favorece o aparecimento de arritmias,
piorando ainda mais as condições desse coração. Com o decorrer
do tempo, ter-se-a diminuição no número e na sensibilidade dos
receptores beta l-adrenérgicos do miocárdio. o que produzirá
uma menor resposta contrãril, além de induzir o aumento de
cirocinas pró-inflamatórias. como o furor de necro. e tumoral
alfa e as intcrlcucinas I e 6. que contribuem para um decrés-
cimo maior da contração cardíaca, aumento das câmaras c piora
da insuficiência cardíaca",
Sistema Renina-Anuiotensina-Aldosterona
A diminuição do débito cardíaco leva à maior liberação de renina
pelo aparelho justaglomerular: esta age sobre o substrato de angio-
tensinogênio levando II produção de uma substância inerte sob
o ponto de vista de vasoação. que é a augiutcnsina L Esse
pcpifdeo sofre a ação da cnz ima convcrsora da angiotensina
(ECi\), transformando-se em angiotcnsina II. que é um potente
vasoconstrilor. A ungiotensina II também é produzida sistemi-
camente no coração, pulmões e endotélio vascular, produzindo
intensa vasoconstrição. redistribuindo o fluxo sangüíneo, mas,
aumentando muito a resistência periférica, o que dificultará
ainda mais o trabalho do ventrículo esquerdo. Paralelamente,
a angiotensina II estimula a produção de aldosterona pela adrenal,
que tem, como conseqüência. uma retenção maior de sódio e
água. levando a aumento da volcmia. aumentando o retorno
venoso (pré-carga). Esse aumento da volcmia leva a aumento do
volume ventricular. tendendo a aumentar o volume sistólico, pelo
maior csriramcnto da libra miocãrdica (lei de Frunk-Starling),
Esse mecanismo. scni cfctivo por algum tempo, até que se lllinja
o Iimite da dihuuçâo ventricular, a partir do qual esse cstiramcmo
não se refletirá cm aumento da contração (Iimite da lei de Frank-
Sturling). O crescimento ventricular progressivo vai transformar
a câmara ventricular em uma esfera, não mais um elipsóide de
revolução (remodelamento). aumentando o gasto energético
pelo aumento da força tangencial da comração (lei de Laplace)",
A angiotensina II também causa hipertrofia da fibra rniocárdica,
apoprosc, fibrose intersticial. A aldosterona também leva à proli-
feração de fibroblastos e à deposição de colágeno, além de reduzir
°
a reutilização neuronal de epinefrina. Assim sendo, sistema-
renina angiotcnsina-aldosterona vai agravar ainda mais a insu-
ficiência cardíaca instalada!'.
Endotelina
Entre outras substâncias, o endotélio produz endorelina, um
pcptídco de 21 aminoácidos. que tem potente ação vaSOCOllS-
tritoru. Sua produção é estimulada pela angiotensina II. pela
norepinefrina, pela intcrlcucina-l e pelo sistema arginina-vnso-
pressina. Seu potencial mitogênico estimula o crescimento
vascular. colaborando no remodelarnento cardíaco, além de
aumentar ,1 ativação de fibroblastos. A endotelina plasmática
está dirctarncnte correlacionada com a pressão arterial pulmonar
e com a resistência vascular pulmonar". Na insuficiência cardíaca.
sua concentração está aumentada e este aumento é um dos
predirores de mau prognõsríco".
Arginina-Vasopressina
Concentrações elevadas de norepinefrina e angiotensina II
estimulam a hipófise a produzire liberar a arginina-vasoprcssiua,
ncuro-hormônio que causa vasoconstrição, retenção de sódio
c hiponutrcmiu dilucional. Na insuficiência cardfaca, os níveis
de argiuina-vasopres ina estão muito aumentados, particular-
mente nos pacientes sintomáticos e nos casos secundários a
infurto do miocãrdico com grande destruição muscular".
Citocinas Pró-inflamatórias
Na insuficiência cardíaca O nível de citocinas inflarnatórias (Iator
de necrose tumoral alfa e inlerleucina-I beta) está aumentado,
podendo estas substâncias representar importante papel na gênese
da falência miocárdica. No coração. h,l inflamação e sistémica-
mente ocorre caquexia. O Iator de necrose tumoral alfa induz
n disfunção miocãrdica. associada a apopiose".
Peptídeos Natriurétlcos
Três pcprídcos nutriuréiicos foram descritos, o peptfdco nutriu-
rético atrial (ANP). armazenado principalmente no átrio direito.
sendo liberado e 111 resposta a Ulll aumento de pressão e distensão
atriul. ocasionando natriurese e vasodilatação. O pcptídeo nutriu-
rético cerebral (BNP) é armazenado. principalmente, no miocárdio

ventricular. sendo igualmente liberado por aumento de pressão
e disten ão de "a câmara. Também causa natriurc: c c vasodila-
ração. O pepudco natriurético C localiza-se principalmente na
vasculaiura c 'cu papel ainda não e~tá totalmente esclarecido,
Nos pacientes com insuficiência cardíaca. os níveis desses
peptfdcos e~ttio aumentados. particularmente o BNP. cujo valor
guarda relação com o prognóstico".
QUADROcllNICO
A in uficiência cardíaca pode estar presente me. mo em indivíduos
as intornãtico ... de ..de que o mccuni mos de cornpenxução já
descritos, cunvigum manter um débito cardíaco ndcqundo. A
conseqüência'. hcmodinârnica bãsicns da queda deste débito
sao O aumento na re ..istência periférica (pôs-carga) e no retorno
venoso (pré-carga).
Clinicamente pode-se dividir a insuficiência cardíaca em
llOlcrógrada. na qual predominam as manifestações de pós-
carga aumentada. com vintornas e inais decorrentes da cxa-
cerbuç1ioudrcnérgica. como cansaço. hipotensão arterial sistêrnica,
queda signi flcativa do débito urinário, palidez cutuncomucosa,
pele fria e úmida,
Quando há predomínio do aumento da pré-carga. fala-se em
insuficiênciacardíaca retrégrada ou congestiva. Há então, aumento
na pres ão venosa, da pequena circulação (congestão pulmonar)
elou da grande circulação (congestão i têmica). EsM! tipo de in-
suficiência cardíaca pode existir com função ,i~t6Iica normal,
car(lcteril(lndo-~e a forma diastólica de disfunção miocãrdica,
que corresponde a cerca de 30 a 40% dos casos". Na presença
de disfunção sistõlica, tem-se o tipo mais comum, que é a insu-
ficiência cardíaca COI11 cardiorncgalia e fração de ejeção rebaixada,
As manifestações cllnicns da di funções sistólica e diastólica
~osemclhantcs. tornando impossível o seu diagnc'lst iço com base
exclu ivamcntc no <iruomas. No exame fí-ico. () desvio da ponta
decoração para n esquerda e para baixo. indicando cardlomegalia.
3,\~iadoil presença de terceira bulha. fala a fnvor dc invuflciência
cardíeca si\tólica. Por outro lado. a presença de quarta bulha nos
sugere o diagnõvtico de invuficiência cardínca diustélicn.
No predomínio de manifcvtaçôc .. decorrente .. do aumento da
pressão venosa da pequeno Circulação (congestão pulmonar), fala-
seem insuficiência cardíaca congestivo esquerda. pois a alteração
hcmodinllmicadepende de disfunção de uma 011 amba: as câmaras
esquerdas, Fala-se em insuficiência cardíaca congcstiva direita,
quandohá predomínio de alterações da pre são venosa da grande
circulação (congestão sistémica),
São manife rações da insuficiência cardíaca esquerda: di pnéia
de esforço. progressivamente mais incapacitante, onopnéia obri-
gatória. di pnéin paroxística noturna e no, rases avançadas,
di pnéia mesmo em repouso. A alterações csreroacüsticas pul-
monares estarão presentes. com a estertoração inicialmente
crepitante e a eguir subcrcpitanrc, estendendo-i e das bases.
até atingir o ápices (como nos casos graves de edema agudo
de pulmão. em que 'c nusculta e stenorução bolhosa em todo o
campo pulmonar). Quaisquer doenças que comprometam o
coração esquerdo podem levar a esse tipo de insuficiência cardíaca,
sendo as muis freqUentes. a hipertensão arterial ~il>têmica. a in-
suficiência coronariana crónica e as curdiorniopatias dilatadas.
A insuficiência cardíaca direita tem como causa mais impor-
tante n própria invuficiência cardíaca esquerda. porém, doençnv
primárias dos pulmões que levem ao aumento dn pressão no
território arterial pulmonar. sobrecarregam o coração direito.
podendo levá-lo ii divtunção. São sintoma' de invuflclência
cardíaca direita: (I edema de membros inferiores, a sensação
de dolorimento ou PC\O no hipocôndrio direito e o aumento do
volume ubdominal. O ...,inail> encontrados englobam a estase
jugular n 45°. o edema de membros inferiores. a hepatomegalia
dolorosa e no~ caso!> mais avançados. a ascite, A esplenome-
galiadificilmente é detectada ao exame físico. ainda que ocorra.
Doenças Cardiovasculares • 491
mas. somente quando há importante aumento do baço é que
se pode demonstrá-lo à palpação do abdome (Fig, 51.1).
De acordo com a New York Heart Association (NYHA), a
insuficiência cardíaca pode ser classificada funcionalmente.
tomando-se em conta os sintomas em":
• Presença de disfunção, sem rcsrriçõcv aos esforços,
• Presença de disfunção associada ti sintomas aos esforços
usuuiv.
• Presença de disfunção axsociada a sintomas aos esforços
mcnorc-, que OÍ> usuais.
• Presença de disfunção associada a sintomas aos esforços
mínimov ou me mo em repouso.
Recentemente. o American College of Canliology, juntamente
com a American Heart Association fizeram modificações nessa
classificação. englobando portadores de doenças potencialmente
causadoras de disfunção miocãrdica. a saber":
• Presença de doença cardíaca com potencial evolução para
disfunção (hipertensão arterial sistêmica, insuficiência
coronnriana crônica etc.).
• Presença de disfunção sem sintomas.
• Presença de disfunção as ociada a sintomas.
• Presença de di função as ociada a sintomas em repouso
e insuficiência cardíaca refratária.
Essa classi ficução contempla também aqueles pacientes que.
mesmo que não apresentem disfunção. apresentam sim doenças
que fatalmente causarão alterações hernodinâmicas no futuro.
merecendo atenção especial no que tange 11 terapia.
DIAGNOSTICO clINICO
° diagnõvtico clínlco da in uficiência cardíaca baseia-se nos
dados de hbtóriu e exame fí ico asvociados ti exame comple-
rncntarcx que no auxiliam. não Ó no diagnóstico da síndrome,
mas também em ua possível etiologia.
Radiografia de Tórax
A presença de aumento da área cardíaca. COI1l ou sem con-
gestão pulmonar (predomínio de vasculaturn venosa nos ãpiccs
pulmonares). d:í indícios de disfunção sistõlica. Além disso.
a análise das diversas câmaras cardíaca, no\ poderá fornecer
elementos para o diagnóstico etiológico (grande aumento de
átrio e querdo. tronco da artéria pulmonar e ventrfculo direito,
é altamente sugestivo de estenose mitral. por exemplo).
O achado de congestão pulmonar sem cardiomegalia (índice
cardiotorãcico < 50%) ou aumento discreto do coração, despro-
porcionai ao quadro da circulação venosa pulmonar, é suges-
tivo de insuficiência cardíaca dia tõlica".
Anterôgrld.
Retrôg,td.
(cong.ltlv.)
I
f.lt" de II
Ort~~
Esquerda DtiPMl. ~romtia
noturN
[\tIS. lugul., •• S
Olrelll
I~o NOS ptrn.s
{ f volume .bdomln.1
! HtPltomeg'lI' doloros.t
Edema de membros InferiorH
Asc!te
Figura 51.1 - Síntomas e sinais de insuficiência cardfaca
492 • Tratado de Clínica Médica
Eletrocardiograma
Esse exame não oferece elementos para o diagnóstico de insu-
ficiência cardíaca. mas sim para um possível diagnóstico
etiológico: um paciente hipertenso. com clínica de insuficiência
cardíaca c um cletrocardiograma evidenciando sobrecarga
ventricular esquerda. sugere o diagnóstico de cardiopatia hipcr-
iensiva como causa dessa disfunção miocárdica; a presença
de bloqueio do ramo direito associado a bloqueio da divisão
âruero-superior do ramo esquerdo do feixe de His em paciente
de zona endêrnica para a doença de Chagas, torna imperiosa
a associação desta com a insuficiência cardíaca; da mesma
maneira. um padrão elctrocardiogrãfico de zona clctricumente
inativa cm parede untcrior extensa.sugere a etiologia isquêrnica.
O achado de fibrilação ntrial ou arritmia ventricular complexa
é de muita importância no planejamento da abordagem terapêu-
tica. Por outro lado, um cletrocardiograrna normal exige que
seja revisto o diagnóstico de insuficiência cardíaca. uma vez
que o valor preditivo negativo desse exame excede 90%20.
Eletrocardiografia Dinâmica (Sistema Holter)
A eletrocardiografia dinâmica, utilizada no diagnóstico de arritmias
cardíacas não constantes, e igualmente ao clctrocardiograrna.
não nos oferece diagnóstico de insuficiência cardíaca. mas sim
da possibilidade ctlológic« residir em arritmias. A variabilidade
R-R (marcador cio cqui lfbrio nutonõmico) csrã diminuída nessa
víndromc c SCu valor como ind icador de mau prognóst ico já foi
bem estudado na cardiopatia isquêrnica".
Ecocardlograma
o ccocurdiograma é exame muito importante para O diagnós-
tico etiológico da insuficiência cardíaca tanto nos pacientes
assintomâticos como nos sintomáticos. além de prover infor-
mações quanto à evolução. Ele proporciona demonstração do
tamanho da cavidades cardíacas, movi rnentação global c/ou rc-
gional das paredes ventriculares (de grande valia na anãlisc
da cardiopatia isquêrnica com acinesiu ou discincsia de repouso).
bem como da função do, aparelhos valvares, Podem-se obter
ai nda índices de função sisrõl ica (sendo O mais usado a Iração
de ejcção. que mede ii porccntugorn de sangue que foi ejetada
pelo ventrículo esquerdo) que vão estar rebaixados na insuficiên-
cin cardiaca por cardiopatia dilatada e de função diastólica.
quando a Iração de ejcção vai estar normal ou discretamente
diminuída. desproporcional aos sintomas; esses dados vão nos
auxiliar na condução terapêutica desses pacientes. Esse exame.
todavia. sofre influência da pré e pós-cargas, devendo a avaliação
dos resultados de função ser feita ii luz dos demais dados clí-
nicos: UIll exemplo dessa limitação é a insuficiência mitral
gruve, na qual se pode encontrar aumento das câmaras esquerdas,
COI11 fração de cjcção normal. ainda que o volume sistólico
cjcrado na aorta seja diminuído face à quantidade de sangue
que reflui para o átrio esquerdo. O estudo ccocardiogrãfico
associado ao cstrcsse físico ou farmacológico (dobutarnina)
auxilia na demonstração de áreas miocárdicas isquêmicas e
também na possibilidade de haver áreas de músculo viável
entre as regiões pretensamente com fibrose".
Laboratório Clínico
A rotina de exames laboratoriais, englobando o hcrnograrnu
completo com contagem de plaquetas. gliccmia, uréia e creatinina,
sódio c poirissio séricos e urina são indispensáveis, não para O
diagnóstico de insuficiência cardíaca. mas para afastar possí-
\ eis etiologias o/ou agravantes. como anemia. insuficiência
renal. etc, e também na avaliação progn6stica e acompanha-
mente terapêutico. Estudos mostraram que pacientes interna-
do. em insuficiência cardíaca descompensada e com pressão
arterial sistólica abaixo de 115mmHg, uréia sérica acima de
43mg/dL e crcatinina sérica "cima de 2.75mg/dL, apresenta-
vam maior risco de morte intra-hospitalar, devendo ser ava-
liados com maior rigor". Outros exames devem ser olicitados,
quando pertinentes, como por exemplo a dosagem do hormônio
estimulante da tire6ide (TSH). quando se suspeita de afecções
da tireõide com causa ou desencadeador de descompensação da
insuficiência cardíaca. A dosagem do pcpiídco natriurético B
(BNP) tem sido utilizada para a diferenciação entre a dispnéia
de origem cardíaca e a pulmonar, na sala de emergência. Esse
pcpudco é produzido na parede ventricular e o aumento da
pressão e/ou volume intracavitârios aumentam sua concentração
no sangue, razão pela qual ele se encontra aumentado na in u·
ficiência cardíaca. Os valores considerados normais estão abaixo
de 50pg/dL. porém isso sofre interferência de idade. sexo. pre-
sença de hipertensão arterial. doença pulmonar crônica, entre
outros fatores. Sabe-se que quanto maior o nível desse pcprídco
no sangue, maior é a gravidade da doença. porém. seus níveis
marcadores de prognóstico ainda não são conscnsuals+",
Avaliação Funcional
A redução da capacidade funcional na insuficiência cardíaca
associa-se ri pior prognóstico. Os métodos mais usados para
aferi-Ia são O reste de caminhada de 6rnin e o teste cardiopul-
monur, O teste de caminhada de ôrnin consiste em caminhar
por 6min em um corredor de metragem conhecida, em que o
paciente estabelece sua velocidade. A quantidade de metros
percorridos é o resultado do exame. Admite-se que valores
acima de 450m sejam indicativos de melhor prognóstico c
pacientes que só conseguem percorrer de 150 a 300m. teriam
prognóstico mais reservado". A crgocspirorncrria, que con-
siste em exame crgométrico associado li cspiromctria, analisa o
consumo máximo de oxigénio no pico do exercício e esta medida
se correlaciona com a capacidade funcional e também com o
prognóst ico, de tal maneira que medidas abaixo de 10l11Ukglmin
são prcditoras de 111t1 evolução, aliado à provável indicação
para transplante cardíaco. Medidas superiores a 18mL/kg/min
traduziriam melhor prognóstico. Os valores intermediários
evidenciariam graus variados de risco evolutivo".
Cardiologia Nuclear
A angiografia por substâncias radioisotõpicas fornece dados
importantes sobre a função ventricular, sendo uma das formas
mais cxatas de expressar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
A cintilografia miocárdica é usada para o diagnóstico de isquemia,
quando se suspeita ser esta a causa de insuficiência cardíaca,
utilizando-se, principalmente o tálio-20 I. em imagens obtidas
em repouso e sob estresse, quer físico, quer farmacológico
(dobutarnina ou dipiridamol). Outra utilidade desse método é
na avaliação de viabilidade miocãrdica. na qual se pode deter-
minar a existência de áreas viáveis em uma região suposta-
mente fibrosada. que mereceriam revascularização. Na suspeita
ele inflamação rniocãrdica, como nos casos de miocardite, o
mapeamento rudioisorõpico com gálio-67 pode evidenciar os
focos de inflamação. Os exames nucleares são de reproduii-
bilidndc excelente. porém. seu alto cUStO ainda não os toma
rotineiros e nem substituem a ecocardiografia".
Outros métodos, corno o esurdo hemodinâmico e a biópsia
cndomiocãrdica, não têm valor no diagnóstico de insuficiência
cardíaca. mas sim no estabelecimento de etiologia".
TRATAMENTOS cllNICO E CIRÚRGICO
Nem todas as insuficiências cardíacas são iguais e mais
que nunca, na abordagem terapêutica. há necessidade de
individualizar. As bases do tratamento estão fundamenta-
das nos princípios de sua fisioputolog ia e assim deve-se
proceder,

Será, inicialmente feita a análise da insufiiciência cardíaca
sistólica. que se caracteriza sob o ponto de vista prático. por
cardiomcgatia c redução na fração de ejeção,
TratamentoNão Farmacológico
Deve-seter em mente II ldcmificação ciiolõgica da insuficiência
cardíaca c se possível. sua corrcção. como por exemplo li re-
vascularização dc áreas isquêmicas. a plastia ou troca valvar.
ele. Outra preocupação é a abordagem das prováveis causas
desencadeantes como a, infecções. cstressc físico e/ou emo-
cionai, uso abusivo dc sal. bebidas alcoólicas ou exagero na
ingestão de lfquidos. A orientação dietética deve consistir no
uso de alimentos de f~cil digestão, taxativa. pobre em ódio (em
torno de 4g1dia. nos casos com moderado comprometimento,
oude 2g/dia nos casos muito graves). Iracionadamente, evitando
grandes rcplcções gãstricas e desaconselhando-se o ganho de
pesou. A restrição hídrica deverá ser mais ou menos rigorosa na
dependência do estado de volemia do paciente. O repouso no
leito só se justifica nos casos graves e, sempre que possível, o
paciente deve ser estimulado a caminhar no plano. desde que
não se agravem seus sintoma (autollmitação)". A liberação
para a atividadc sexual deve ser particularizada, uma vez que
uma relação sexual equivale a um gasto energético de 18MET,
o que corresponde a subir uma escada com 18 degraus. Deve-se
lembrar, ainda. que a manutenção da atividade sexual colabora
na melhoria psicológica. por agir positivamente na auto-estima".
Diga-seo mesmo no que se refere ao aspecto laborarivo, devendo
ser encarado com bom senso. A vacinação contra a gripe e
contra a pneumonia deve ser aconselhada. principa lmcrue nos
casos graves em qUI! essas infecçõc poderiam agravar muito
a doença existente. Por fim. a integração pacicnrc-rnédico-
familiares é de i mportância fundamental para que o tratamento
seja realmente cornpeusndor",
TratamentoFarmacológico
Grandes estudos randomizados, controlado por placebo. en-
volvendo um grande número de pacientes com insuficiência
cardíaca. foram realizados e devem nortear a nossa conduta
terapêutica. sempre lembrando, no entanto, que como qualquer
outro tratamento farmacológico, ele deve ser individualizado,
face às características particulares dos pacientes.
Inibidores da Enzima Conversora
da Angiotensina
A angiotcnsina I (inerte) sofre a ação da enzima conversora da
angíorenslna (ECA). transformando-se em angiotensina Il, pote me
\'3soconstritor que estimula a produção de aldosterona pela
adrenal. Dessa forma. tem-se um aumento na resistência peri-
f~ricae maior retenção de sódio e água, além de aumento na
fibrose intersticial. Paralelamente, sob a ação da cininase, a
bradieinina (vasodilatador) é degradada em substâncias iner-
tes.Os inibidores da enzima conver ora de angloicnsina (IECA),
vãoproduzir,então, uma vasodilatação. por diminuir a transforma-
çãode angiorcnsina I em angiotcnsina II. permitindo o predo-
mínio da nção da brudicinina e diminuindo a liberação de
aldosterona,conscqücmemcntc a retenção de sódio e água. Assim
sendo,por açõcs indircras. os IECA reduzem a resistência peri-
férica (pós-carga) c o retomo venoso (pré-carga) (Fig. 51.2).
Apresentamainda efeitos ncuro-hurnorai importantes e a dimi-
nuiçãodo rcmodctamcnro ventricular (Fig. 51.3). Esse grupo de
drogasé recomendado a todo paciente com insuficiência car-
dfncaque apresente redução da função sistólica (fração de ejcção
<45%), mesmo e principalmente nos assintomãticos, nos quais
os váriosestudos mostraram sua eficácia. Em todos os pacien-
tescom infarto agudo do miocárdio com onda Q, independente
Doenças Cardiovasculares • 493
Anglotensinoglnio
Renina! !
Cinlnogênio
úlíuelna
Anglolenslna I
ECA! __ ----- tECA !
8radlc1nlna
Clnlnase
Anglottnslna II Produlos Inatlvos
~
Aldosterona
Figura 51.2 - Mecanismo de ação dos inibidores da enzima con-
versora de angiotensina (IECA)
da ãreu comprometida. os lECA têm demonstrado diminuição
da morbimonalidnde. sendo o esquema vasodilatador o que apre-
senta mclhor resultado. Seus efeitos colaterais compreende a
queda importante da pressão arterial, mais comum 11 primeira
administração c cm pacientes mais idosos ou com função sistólica
mais comprometida. Esse efeito pode ser minimizado com o
início do tratamento sendo realizado com doses pequenas e
progressivamente aumentadas, de acordo com a tolerância. Outro
efeito adverso que ocorre em cerca de 20% dos casos é a tosse,
irritativa, seca c que está relacionada a acúmulo de bradicinina,
sendo um efeito próprio de classe; quando isso ocorre, faz-se
neces ário substituir por antagonistas especfficos da angioten-
sina (ver adiante). A ação sobre a arteríola eferente do glomérulo
renal pode fazer elevar inicialmente o nível de escórias, efeito
este geralmente reversível. Na presença de elevações progres-
sivas de uréia e creatinina, os IECA devem ser subst itu (dos pelo
uso de hidralazina e nitratos (ver adiante). Os IECA são total-
mente contra-indicados na gestação. O:. grandes estudos com
os IECA mostraram que os bons efeitos desse grupo de fármacos
são dependentes da dose recebida c portanto. deve-se sempre
que possfveí tentar atingi-Ia (Tabela 5 LI) li )).
Inibidores de Receptores de Angiotensina II
Sabe-se hoje que a angiotensina II tem um istema de geração
tccidual, que indepcnde da ECA. Com esses dados, as pesquisas
passaram a focalizar esse tipo de ação e seu bloqueio. Vários
estudos, no entanio, não conseguiram demonstrar benef(cios
adicionais com a substituição dos IECA pelos bloqueadores
de receptores de angiotensina Il (BRA). Tentou-se, então. analisar
o somatório dos efeitos do bloqueio da angiotcnsina II, com
a associação dos IECA com BRA, todavia, isto também não
resultou em novos benefícios na mortalidade e quando em
associação com O uso de bela-bloqueadores, a evolução era
desfavorável. Notou- e. todavia, que nos pacientes em que não
se poderiam utilizar beta-bloqueadores, o uso concomitante
de IECA e BRA, foi benéfico. Quanto aos efeitos colaterais,
não houve diferença entre esses dois fármacos, no que tange
Hemodln.!mica J Pr~ e l!ÓS<arlll
Neuro·humor.1 t 8radlclnln.
AngioteruiN II
Alivi~de slm~tiu
V.uoprHsina
Aldosteron.
Endolelina
Trllfica ~ Remodelamento vtntrkulll e v'Kul.r
Figura 51.3 - Ação dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina
494 • Tratado de Clínica Medica
li insuficiência renal. porém. a tosse provocada pelo BRA foi
semelhante à do placcbo. justificando-se dessa forma. a subv-
rituição do, IECA por BRA. quando cvsc efeito colateral existir,
ficando a associaçüo restrita a caso" c peciuis22.ls.J9.
Digitálicos
Os tligitálicos são os fármacos !ln mais tempo utilizados no tra-
tamento da insuficiência cardíacu. O~ primeiro trabalhos sobre
o uso do extruio de Digimli« I'III'()/II'II(I (dedaleira - planta da
qual foi inicialmente extraída a digitoxina) foram apresentados
por Willian Withering em 1785. no tratamento da hidropisiu".
De OUlr.Jpl:1111a semelhante. a Digitalisknuua. se retiram a digoxina
e I) lanalll\ídeo C, sendo a primeira a mais utilizada na prática
clínica atual e a única submetida a estudos clínicov. Somente na
década de 1990 foram realizado-, cvtudox bem conduzidos para
avaliar vua eficácia. Suas açõc-, principais englobam a rnodu-
lação da utivução neuro-humoral. a redução da atividade sim-
páticu c u cstimuluçâo vagal, diminuindo ti frequência cardíaca.
llr., também. aumento na sensibilidade dos reflexos barorre-
ccpiorcs e cardiopulrnonares. Por esses mecanismos. OCO!'l\:
diminuiçâo do consumo de oxigênio. diferentemente dos demais
inorrópico-, povitivos, razão pela qual a digoxina não aumenta
a mortalidade quando em uso crônico. A digoxinu está indicada
na presença de fibrilação atrial com rexpostn ventricular elevada.
nvvociadu ou não à disfunção sistólica. a presença de ritmo
vinusal com disfunção sistólica sintomática. também deve ser
utilizada, com efeitos significativos na morbidadc. O estudo DIG.
publicado cm 1997. que analisou por 37 meses 6.800 pacientes
com insuficiênciu curdfuca sistólicu, fração de cjeção :;:;-15<7('e
graus Iuncionnis de I a IV (NYIII\). randomizados para digoxina
(3.397_ com média culria de 63 a ± II) e placebo (3.403. com
média etária de 63.5 a ± II) associado II tratamento com diuréiicos
e IECA. lião conseguiu demonstrar impacto na mortalidade global.
mas vim no número de internações por descompensação. bem
corno tendência à diminuição de óhito, por insuficiência cardía-
ca. Mostrou ainda que nívci, séricos de digoxina superiores a
O.XnglmL foram acompanhados de maior mortalidade, bem como
() nümcro de monc-, foi maior nas mulheres e em pacientes portadores
de caruiup.uia isquêmica":". O maior benefício foi notado nos
pacientes mais graves. com fração de ejeção < 25<K. cardio-
megul ia acentuada e classes funcionais III e IV (NYIII\). A iruox i-
cução digitálica esteve presente em 2% dos casos: 70% dos pacientes
usava dose convencional de O.25mg/dia, manifestando-se por
fenômenos dispépiicos. aheruções neurológicns, como tonturas,
perturbações visuais, xantop~ia. ou arritmias, quer por aumento
do automatismo elou da condução do e5tímulo. Seu tratamento
cmba\a-~e na l>ul>pen~ãoda medicação_ corre!(ão dos desequilí-
brio, detrolítico), (potr.~sio e magnésio txlixos e cálcio alto facilitam
intoxicação). tr.Jtamento da!. arritmia~ \entricularcs com lidocaína
ou difcnilidantoína na!>do~e~ habituai:>·'_ E~~c:.dados nos mostr..tm
que a digoxina e~tr. indicada aos pacientes com insuficiência
cardíaca ~int()mática. mesmo em ritmo inu~al (Tabela 51.1y"'.
TABELA 51.1 -Inibidores da enzima conversora de
angiotensina: dose inicial e dose-alvo
MEDtCAMENTO DOSEINICIAL DOSE-ALVO
Caplopril 6.2Smg13vezes ao dia SOmgl3vezes ao dia
Enalapril 2,Smg12vezes ao dia 10mgl2 vezes ao dia
Lisinopril 2.Smgll vez ao dia 10mg/l vez ao dia
Ramipril l,2Smg12 vezes ao dia Smgl2 vezes ao dia
Tandolapril 1mg/l vez ao dia 2mg/l vez ao dia
Benazepril 2.5mg/1 vez ao dia 10mgl1 vez ao dia
Fosínopril Smg/l vez ao dia 20mg/1 vez ao dia
Perindopríl 2mg/l vez ao dia Bmg/1 vez ao dia
Diuréticos
São os medicamentos de excclênciu nu muurnento dos sintomas
congestivos da insuficiência cardíaca, ainda que não haja estudos
que demonstrem impacto na sobrcvidu com o seu uso isolado.
0:- diuréticos de túbulo (riazfdicos) estão indicados nos casos
de leve retenção hídrica. Atuam inibindo a reabsorção de sódio
na porção a ccndentc da alça de Hcnle e principalmente no
túbulo contornado distal. aumentando a excreção urinária de
sódio cm S a 10%, o que lhes confere lima baixa capacidade
diuréticn. São geralmente ineficazes quando o clearance de
crcatinina é inferior a 30rnLlmin. Seu' efeitos colaterais são:
h~popotal>~cmia. hipomagncscmia. hipcrcalcemia, hipergliccmia,
hipcrcolcsterolemia e hipcnrigliccridcmia. todos sem srande
significado clínico. A rcações de hipersensibilidade sã; raras,
Na presença de grandes rcrcnçõcv de volume com grande cxa-
ccrhação dos viruomas congcsnvos. faz-se necessário utilizar
os diuréticos que agem predominantemente na alça de Hcnle
(Iuroscmida e burnerarnida). Eles atuarn inibindo a reabsorção
de vódlo. pouíssío e cloro na porção ascendente da alça de Henle,
com excreção urinária de sódio de I S%, tendo ação rápida, diurese
volumosa e curto período de atividudc (4 a 6h). A redução do
conteúdo de sódio na parede artcriolnr leva à vasodilatação. da!
sua ação na melhora das queixa» congcstivas ocorrer mesmo
amcv de 'c iniciar a diurcsc, Os efeitos colaterais mais sisni-
licat~\·o, ,.ão: desidrat~ção. com insuficiência pré-renal. hipo-
tensao e hipopotassernia. sendo igualmente raras as rcaçõc, de
hipcrvcnvibilidade. O uso prolongado de diuréticos de alça pode
fazer diminuir sua ação diurética: nesses casos. li associação de
diuréiicos de alça com os de túbulo pode scr sinérglcn, por diminuir
fi reabsorção de sódio C III dois srt ios do néfron (Tabela 5 I .2)"5.<6.
Antagonistas da Aldosterona
Sabe-se que a aldosierona estimula a produção de fibroblastos,
aumentando a fibrose rniocãrdica, contribuindo para o aumento
da rigidcl. e disfunção muscular, Atua também na retenção de
<õdio c água. com perda de potássio e magnésio. aumentando
a pré-carga. dificultando progressivamente li função do vemrículo.
Dispõe-se somente da espironolactona. como agente farmaco-
lógico antagonista de aldostcrona (o cplcrcnonc não está ainda
disponível em nosso meio). O estudo Randomized Aldactone
Evaluation Study (RALES). multicêmrico, randomizado, placcbo-
controlado c duplo-cego, avaliou 1.663 pacientes com insufi-
ciência cardíaca. Iruçâo de ejcção :;:;35%. grau funcional III
c IV ( YHA). tratados com digoxina. IECA e diuréticos de
.tlça: X22 receberam espironolaetona (12.5 a 50mg/dia) c 8-11
com placebo. O estudo foi interrompido pelo Comitê de Ética
e P~!>qui:.acom 24 meses, face aos re:-.ultado\ a favor do grupo
e~plronolactona. HOll\'e nesse grupo urna diminuição de 30% na
mortalidade global. por queda na progrel>~ão da insuficiência
cardíaca e da morte l>úbita. I louve todavia 10% de casos de oine-
comastia que foi o efeito colateral mais significativo'1. C~mo
se trata mcdicamcnte de retentor de potássio. o nível sérico
dcstl! fon deve ser rnonitorado, principalmcnte IlOS paeientc~
portadores de insuficiência renal crónica.
Vasodilatadores Diretos
Na ill,uticiência cardíaca ocorre aumento na pré e na pós-carga,
sobrecarregando o trabalho do comção. O Ul>O de vasodilatadore)
que alUem ne!.sas duas áreas fal. :.entido c foi verificado inicial-
mellte com o e. tudo VeHeFT I. no qual <;eanalisou pacientes com
insuficiência cardíaca em liSO de digitálicos e diuréticos que
receheram placebo ou a a~sociHÇi1()de hidralalina e nitrato, res-
pectivamente vasodilatadores artcrial e venoso. com significativo
impncro l'ohre a morbimortalidadc·,g. Essa associação foi pos-
tCrtlll'llll!nle testada em comparayfío com enalnpril, mostrando-
 Doenças Cardiovasculares a 495

TABELA 51.2 - Caracterlsticas dos principais dluréticos

DluRtnco DOSE/DIA(mg) INIcIO DA AÇÃO PICODE AÇÃO (h) DURAÇÃODA AÇÃO (h)
Hidrodortiazlda 25 - 100 2h 4-6 6 - 12
Clortalidona 12,5-50 2h 2- 6 24 -72
Indapamida 2,5 - 5 1 - 2h 2 36
FurosemidaIV 20 - indefinida 5min 0,5 2-4
FurosemidaVO 20 - indefinida 30min 1 6-8
BumetamidaIV 0,5 - 2 5min 0,5 - 1 2
BumetamidaVO 0,5 - 2 0,5 - lh 1- 2 4-6
IV = intravenoso;VO = via oral

se inferior em resultados.Assim sendo. hoje em dia.justifica-
se o emprego da associação de nitrato e hidralazina quando não
for possível a utilização de IECA ou BRA (por exemplo. na
insuficiência renal crônica significativa associada 11insuficiência
cardlaca). na dose de 25mg de hidralazinn três vezes ao dia e
mononltrato 20mg igualmente três vezes ao dia, tornando-se
o cuidado de manter um período de 8 a 12h entre a última
dose diária do nitrato e a primeira dose do dia seguinte. para
evitar-se o fenômeno de tolerância22J6. Em estudo analisando
1.050pacientes negros com graus funcionais III c IV (NYIIA).
notou-se impacto sobre a morbimortnl idade. quando se associou
11terapia plena para insuficiência cardíaca. hidralazina c nitrato'".
Bloqueadores dos Canais de Cálcio
Nilo há lugar rotineiro para o emprego de bloqueadores dos
canais de cãlcio na insuficiência cardíaca. porém. quando estes
se fizerem necessários (cardiopatia hiperiensiva e/ou isquêrnica)
fi amlodipina pode ser considerada.
Beta-bloqueadores
o aumento da atividade simpática e do nível de carccolaminas
circulantes silo fatores agravantes da deterioração miocãrdica.
contribuindo para a piora da insuficiência cardíaca. O bloqueio
dessa atividadc simpática exacerbada constituiu-se no racional
parao emprego dos beta-bloqueadores . c eles promoveram mudanças
importantes no prognõsrico dessa síndrome. Três foram os beta-
bloqueadores aprovados cm estudos bem conduzidos. mostran-
do melhora na frução de ejeção. diminuição de mortalidade e
morbidade,o carved i101(US Carvedi 101,Copern icus e Capricorn).
o metoprolol (succinato) (Merit-HF) e o bisoprolol (CIBIS (1)50.
O carvedilol é um beta-bloqueador não seletivo (beta I e beta2).
com fraca atividade alfa-bloqueadora e foi o primeiro a ser uti-
lizado no tratamento da insuficiência cardíaca, No total. cerca
de 14.000 pacientes foram estudados em grandes estudos. com
fração de cjcção entre 30 e 40%. recebendo IECA, diuréricos,
demonstrando redução nas mortes por todas as causas e diminui-
çâode hospitalizações por insuficíência cardíaca, sendo somente
necessário tratar 13 pacientes para prevenir uma morte/ano. É
importante que o início dessa medicação se dê com o paciente
equilibrado em sua volcrnia c estável, com as doses de IECA
etimizadas. As doses devem ser progressivamente aumentadas.
com intervalo de cerca de 2 semanas, lembrando-se sempre
de iniciar com doses baixas (Tabela 51.3). advertindo-se que
nos primeiros dias pode haver aumento do cansaço e da falta
de ar, situação esta que pode ser minimizada respeitando-se os
esquemas cíiados":". Hoje os bera-bloqueadore se constituem
emmedicação indispcnsrivcl a todo paciente que não apresente
contra-indicações (bloqueios atrioventriculares de graus (( e
lll, broncoespasmo. insuficiência arterial periférica grave), que
seencontre cuvolêrnico e estável sob o ponto de vista hemodi-
nârnico, qualquer que seja a classe funcional, lembrando-se
sempre que os pacientes em grau funcional mais avançado
podemapresentar mais hipotensão e piora dos sintomas. sendo
necessário cuidado adicional no seu manuseio. A piora clíni-
ca significativa, a bradicardia « 55bpm) e a hipotensão (PAS
< 90mmHg) são situações que nos obrigam a diminuir a dose,
ou mesmo suspender essa medicação. O estudo CARM EN avaliou
o efeito do carvedilol. comparando-o com o lECA e analisou tam-
bém a associação dos dois. comparada ao uso isolado, demons-
trando que a utilização simultânea do IECA e do carvedilol
promoveu melhores resultados'". Outro estudo. MOCHA, analisou
ti resposta de diversas doses de curvedilol e concluiu que os
melhores resultados eram notados com qualquer dose de carvedilol
quando comparado ao plucebo e que o benefício foi maior
com 25mg duas vezes ao dia. Em paciente tratado cronica-
mente com bela-bloqueadores, o aparecimento de descompen-
sação não deve ser motivo para a suspensão abrupta desse
medicamento, pois isso poderá ocasionar liberação de catecola-
minas, com taquicardia. arritmias e angina, que agravarão o
quadro; deve-se diminuir a dose em uso. esses casos. quando
houver necessidade de inoirópicos positivos para o tratamento
das crises aguda. de descompensação, a dobutamina não scrã
muito efctivn. devendo ser usadas medicações 1.:01\1 outros
mecanismos de ação, como milrinorna.
Agentes Inotrópicos Positivos Não Digitálicos
Todos estes agentes inotrõpícos mostraram pouca ação na
melhora dos. internas, porém, aumentaram a mortalidade quando
em uso prolongado. Devem ser usados somente em condi-
ções agudas de descompensação, por via venosa e pelo menor
tempo possível. A dobutamina estimula os bera-receptores do
coração. aumentando os níveis de adenosina rnonosfaro (AMP)
cíclico, elevando o cálcio intracelular e aumentando a força
ccnrrári I. Não há, todavia. estudos controlados que eviden-
ciem de forma inequívoca seus efeitos benéficos. mas já se
demonstrou uumcnio da mortalidade com seu uso. Os inibidore
da fosfodicsterasc (milrinona) têm ação pós-receptores, ini-
bindo a enzima responsável pela degradação de AMP cíclico,
permitindo maior influxo de cálcio e conseqüente aumento
do inotropisrno. À semelhança da doburarnina, não houve di-
minuição no número de hospitalizações ou eventos cardio-
vasculares com ii utilização desse fármaco, mas sim aumento
na ocorrência de fibrilação atrial e hipotensão. quando com-
parada com o uso de diuréticos em altas doses. Em pacientes
que estão utilizando beta-bloqueadores e apresentam descom-
pensação da insuficiência cardíaca necessitando de inotrópicos
posuivos. deve-se dar preferência àqueles fármacos cuja ação
TABELA 51.3 - Beta-bloqueadores
FÁRMACO DOSEINtCIAL DOSE-ALVO
Carvedilol 3,125mg/2 vezes ao dia 25mg/2 vezes ao dia
Metoprolol 12,5mg/l vez ao dia 200mg/l vez ao dia
(succinato)
Bisoprolol 1.25mg/l vez ao dia 10mg/l vez ao dia
496 • Tratado de Clínica Médica

se dê por mecanismo pós-receptor (mílrinona) que parecem ser QUADRO 51.2 - Principais contra-indicaçõespara o
mais eficazes que a dobutaminan.~. Recentemente foi desen- transplante cardíaco
volvido 11mnovo agente inotrópico positivo para uso intrave-
noso. lcvosimendarn. cujo mecanismo é de sensibilização de Alcoolismoou usode drogas ilicitas
Falta de cooperaçãoprópria ou familiar
cálcio, que se mostrou tão eferivo e com menores efeitos cola-
Doençamental crónicasemcontrole adequado
terais que a dobutamina, porém seus resultados 1'I longo prazo cancer tratado comseguimento < 5 anos
necessitam melhor avaliação". Doençasgravessistêmicas
Insuficiênciarenal grave, não dependenteda insuficiênciacardíaca
Resistênciavascularpulmonar> 6 - 8U Wood que não caia a < 4U
Anticoagulantes com vasodilatador
Há poucasevidências de que O uso de anticoagulantes modifique Tromboembolismorecente
ii mortalidade ou a ocorrência de eventos cardiovasculares em Úlcerapéptica ativa
pacientescom insuficiência cardíacaque nãoestejam em fibrilação Insuficiênciahepáticasignificante
atriul. O risco anual de acidente vascular cerebral (AVe) em cs- Co-rnorbidadesde pior prognóstico
tudos ccmrolados de pacientes com insuficiência cardíaca é Quadrosinfecciosos
de I a 2rk e de infarto do miocárdio é de 2 a 5%. No estudo
Stroke Prevention of Atrial Fibrillution Study (SPAF) o risco
anual de AVe era de 10.3% em pacientes com fibrilação atrial A amiodarona está indicada nos casos de fibrilação atrial,
e insuficiência cardíaca instalada c de 17,7% nos casos de re- quer para a reversão ao ritmo sinusal ou profilaxia de novas
centecomeço", Sabe-seque os anticoagulantes diminuem o risco ocorrências, quer para o controle da freqüência cardíaca".
de AVe em pacientes com insuficiência cardíaca e fibrilação
atrial. não havendo evidências quando em ritmo sinusal". Rc- Ressincronização Cardíaca
comenda-se. então o uso de heparinu por via subcutânea em Estima-se que 30% dos pacientes com insuficiência cardíaca
paciente ...com insuficiência cardíaca que estejam acamados, tenham distúrbio da condução intraventricular do estímulo,
com importante insuficiência ventricular direita c grande rc- ocusionando discordância na contração ventricular. O racional
tenção de líquidos. Por outro lado. recomenda-se o uso de da ressincronização cardíaca é o estímulo sincronizado das
anticoagulantes orais em pacientes com fibrilação atrial, prc- cavidades ventriculares de modo a obter sístole mais eficaz.
scnça de trombo em cavidade ventricular visível ao ecocar- A curto prazo, esse procedimento pode proporcionar quedana
diagrama ou ventriculografia, antecedentesde trornboembolismo pressão de enchimento ventricular. minimização do refluxo
e grandes áreas acinéticas". mitral e melhora do débito cardíaco. Vários estudos randomizados
envolvendo pequeno número de pacientes têm demonstrado
Antiarrítmicos melhora dos sintomas e da tolerância ao exercício, todavia sem
grande impacto na mortalidade global'6.s~,5().
A invuficiência cardíaca cursa com arritmias cm cerca de 90%
dos pacientesestudadoscom eletrocardiografia dinâmica. variando
de extra-vistclia polimorfa a taquicardia ventricular sustentada
Tratamento Cirúrgico
ou não.além da fibrilação atrial. Os bera-bloqueadoresmostraram- O tratamento cirúrgico da insuficiência cardíaca deve levar
se efica/cs na diminuição da morte súbita desses pacientes e em conta a abordagem de situações passíveis desse tipo de
devem ser utilizados nestes e em todos os pacientes com essa tratamento. como por exemplo a revascularização miocãrdica,
síndrome. conforme já discutido. Por outro lado a amiodarona, as rcs: ccçõcs de aneurismas ventriculares. as plastias ou trocas
amiarrümico da classe III, é eficiente nas arritmias supraven-
triculares e ventriculares, além da fibrilação atrial, sendo o
amiarrümico com menor efeito inotrõpico negativo. Seu uso QUADRO 51.3 - Preditores de mau prognóstico na
profilãtico cm pacientes com insuficiência cardíaca e taquicardia insuficiência cardíaca
ventricular nãosustentadaassintomãticos não demonstrou alterar Idade> 65 anos
li mortalidade global, mas sim a morte súbita. Não sejustifica, Grau FuncionalIII/IV (NYHA)
assim.seuusoprotilático nessascondições. Seusefeitos colaterais, Cardiomegaliaacentuada
C0l110 hipo ou hipertireoidismo. pneumonite intersticial e depósito Fraçãode ejeção < 30%
em córnea têm pouca importância quando se usam doses baixas Dilataçãoprogressivado ventrlculo esquerdo
de 100 a 200mg/dia'6. Diabetesmelito
Doençapulmonar associada
Anemia (Hb < 11g%)
Creatinina > 2,5mg%
QUADRO 51.1 - Principais indicaçõespara transplante
Fibrilaçãoatrial
cardíacoapós otimização da terapia
Arritmias complexas(TVSe TVNS)
vo.méx < 10mUkg/minatingindo limiar anaeróbico Diminuiçãoacentuadada tolerância ao exercício
Isquemiagrave e limitante semindicaçãode ressonância Sódio plasmático< 130mEq/l
magnéticaou outro procedimento,com disfunçãoventricular Falta de aderênciaao tratamento
Arritmias ventricularesgravese refratárlas (TVS/FV)com Nivelselevadosde BNP
disfunçãoventricular Niveiselevadosde interleucína a 6 e do TNF-alfa
TVSrefratária ou recorrentecom FEVE< 30% Débito cardlacoreduzido
Classefuncional IV persistente Elevaçãode pressõespulmonares
Retençiiohídrica grave, apesardo tratamento clínico e aderência Niveiselevadosde norepinefrina
Classefuncional III ou IV intermitente, principalmentecom Caquexia
hiponatremia ou catecolaminaselevadasou TVNSfreqüentes Múltiplas internaçõeshospitalares
Pacientesemsituaçliohemodinãmica insustentávelapesardemedicação Co-morbidades
FEVE= fraçãodeejeçãodeventrículoesquerdo;fV "fibrilação ventricular; BNP" peptldeo natriurético cerebral;TNf = fator de necrosetumoral;
TVNS"taquicardia
ventricularnãosustentada.
TVS"taquicardia ventricular TVNS"taquicardiaventricularnãosustentada;TVS= taquicardia
ventricular
sustentada sustentada

TABELA 51.4 - Orienta~ão geral da terapia na insuficiência
cardiaca
ESTÁGIO TRATAMENTO
Alto risco IECA (BRA) - BB, se isquêmicos
lesão sem sintomas IECA + BB
Sintomas IECA (BRA) + BB + diuréticos +
espironolactona + digital
Insuficiência cardlaca Idem ao anterior + hospitalizaçlio +
refratáría inotr6picos IV+ ressincronização
cardlaca + Tx
88; bete-bloqueadores; 8RA = bloqueadores dos receptores de angiotensina;
IECA= inibidor da enzima conversora da angiotensina; Tx transplante = mar lead 10 inappropriale care, Am. J. Med.. v. 90. p. 353-359. 1991.
cardiaco
valvares, entre outros. Todavia, não existindo essas possibili-
dades e estando o paciente em alto grau funcional com terapia
>< farmacológica otimizada, pode-se lançar mão de dispositivos
~ de circulação assistida (balão intra-aórtico, bomba de fluxo con-
~ tínuo, ventrículo artificial, coração artificial), geralmente como
~ ponte para o tratamento radical da insuficiência cardíaca rc-
~ fratária, que é o transplante cardíaco. Suas indicações e con-
ua-indicações estão listadas nos Quadros 51.1 e 51.2. Os resultado
nacionai e internacionais têm sido cada vez mais animadores
nas duas últimas décadas. A sobrevida tem sido de 80, 70 e
6O'k em I, 5 e 10 anos, respectivamente".
Plla.tlneo
A insuficiência curdíaca é doença progressiva que leva inexora-
velmente à 11101"1 C. Esta pode ser súbita, por falência pro-
gressiva de bomba, ou por co-moJ'bidades, COlHO o inrarto
agudo do miocárdio e/ou o Ave. Os estudo~ Framingham
mosuam mortalidade de 37% (homens) e 38% (mulheres)
após 2 anos do diagnóstico e de 82% (homens) e 67%
(mulheres), em 6 anos. Os principais preditores de mau
prognóstico estão no Quadro 51.)2'.
A Tabela 51.4 esquemaliza a orientação geral da terapia da
insuficiência cardíaca.
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Utilização do Marca-passo
no Tratamento da
Insuficiência Cardíaca
José Cario Pachón Mateos
Juan Carlos Pachón Mateos
Remy Nelson Albornoz
Enrique lndalécio Pachón Mateos
INTRODUçAO
Com () ilvall<r0 no (ralamento das cardiopatias e conseqUenle
:llllnento da longevidade. a insuliciência cardíaca vem dupli-
cando sua prevalência a cada década. A Organização Mundial
ua Saúde (OMS) estima que existam alualmentc cerca dc 90
milhões de casos. N()~ E~lados Unidos. ocorrem aproximada-
mente 550.000 e no Brasil cerca de 250.000 casos novos por
ano. Cerca de 35% dos casos podem ser beneliciados pela
correção de um disllírbio elélrico associado. lal como bradi-
cardia ou bloqueio intravenlricular.
CONTRIBUIÇAO DO MARCA-PASSO NO TRATAMENTO
DA INSUFICllNCIA CARD(ACA
Nessa condição. O marca-passo cardíaco pode contribuir, <11>-
sociado ao tratamento clínico. corrigindo a freqUência car-
díaca (bradi e taquiarritmlus) dou corrigindo o sincronismo
entre a diversas câmaras do coração (intcrntriul. atriovcn-
iricular e ventricular).
Correção da Freqüência Cardíaca
Bradiarritm ias
O objetivo original do marca-passo é corrigir as bradiarritmins.
Nesse sentido. considerando que o débito cardtaco é o produto
da l'rcqüência cardíaca pelo volume sistólico. conclui-se que
seu papel é decisivo e fundamental na manutenção do débito
cardíaco. Nos caso. em que a insuficiência cardíaca é induzida
ou agravada por bradicardia, a indicação de marca-passo ror-
na-se essencial para () t ratarncruo.
Resposta de Freqüência. Além de corrigir a [reqüência
cardíaca eUI repouso os marca-passos aiuais têm importante
papel no ajuste da freqüência cardíaca conforme as necessidades
metabólicas do paciente. Isso é obtido basicamente com os
marca-passos sequenciais Iisiológicos ou mediante sistemas
com biosscnsorcs. Os marca-passos fisiológicos são atrioven-
triculares sequenciais capazes de seguir II [rcqüência sinu aI.
O ajuste da Ireqüência cardíaca, nesse caso, segue o padrão
natural. Quando não se pode utilizar a função sinusal (incom-
petência cronotrõpicu ou fibrilação atrial permanente) é ne-
cessária 11 urilizução de marca-passos com biossensorcs -
tuarcu-passos responslvos, Esses aparelhos são dotados de
biosscnsorcs mecânicos (cristal piezoelét rico, acelcrômctro),
respiratórics ou de contratilidade cardíaca (Fig. 51.4).
Taquiarritmias
Ablação do Nó Atrioventricular. Eventualmente a in·
suficiênciu cardíaca pode ser provocada ou potencializada por
freqUência cardíaca anormal e permanenlemente altal. Essa
<.:ondição pode levar a uma di latação progressiva das câmaras
cardíacas conhecida como taquicardiomiopatia. É panicular-
mente comum na librilação atrial crônica com freqUência alta
que não responde a Iratamemo clínico. Nes a situação, li ablação
do n6 aJrioventricular (AV) associada a implante de um mar-
ca-passo cardíaco tem obtido cxcelentes resultados clfnicos~.
Prevenção de Taquiarritmías. t\ prevenção de arritmias
- notadamenle a fibrilação atrial- 6 importante no tratamento
da insu!iciência caruíaca por melhorar o rendimento ventricular
e preservar a conlribuição atrial. Recentemente, diversos trabalhos
têm demonstrado que é possível prevenir episódios de librilaçiio
aJrial cOIll diversos protocolos automálicos de eSlimulação
incluídos em marca-passos definitivos (oveI/lace Oll ol'erdril'c)'-6.
Dessincronização e Ressincronização das
Câmaras Cardíacas
Sempre que existe um relardo anormal na alivação do coração,
o rendimenlo cardíaco é comprometido. Esses retardos ou
bloqueios podem ocorrer em Irês níveis: alrial, AV e vemricular.
Os marca-passos l11odernos lêm recursos para corrigir os blo-
queios nesscs três níveis contribuindo para o Iratamento dn
in~uficiência cardíaca independente de seu efeilo na freqUên-
cia cardíaca (Fig. -51.5).
Ressincronização Atrloventrlcular
A eSlimulaçào vcnlricular isolada, sem sincronismo com a ali·
vidade 3trial. pode provocar sintomas de palpimções. tonlllt'ilS.
intolerflneia aos esforços, dispnéia, hipotensão arterial e piora
do sinlomas de insuficiência cardíaca. Esse quadro é conheci-
do como síndrome do l11arca-passo7• Essa condição, oca ion3-
da pela falta do sincroni mo AV lisiológico. pode ocorrer na
ausência ou em presença de condução relrógrada (vemriculoll1rial).
 Doenças Cardiovasculares • 499

A prevenção e o tratamento dessa condição são obtidos pelo Oessin(lonizaç~o

uso dos marca-pasvos arriais (na ausência de bloqueio AV - AV AA W
BAV)ou seqüenciai .. J\V (na presença de IlAV). também chama- (Oissocl.çlo AI/) (Bloqueiointeralllal) (OCII/)
dos de marca-pav-o-,fisiológico», Esses rnarcu-passo.• além de Slndromedo Favore<eflbt.laçJo QRS largo
mar(a·passo alllal Favore(eIC
manterlima freqüênciu cardíaca mini ma programada garantem o

Wij/ijI
sincronismo AV. uu se]u, relação AV I: I com intervalo AV nor-
mal, cm repouso e durante o esforço.
A importância do sincronismo AV no tratamento da insufi-
ciência cardfaca tem sido amplamente demonstrada. Na doença
do n6 sinusal. o estudo PASE (Pacernuker Selection Elderly),
comparando o. marca-passos AV fisiológicos com o. marca-
passos ventriculares. mostrou que os primeiros reduzem sig- Figura 51.5 - Esquema representativo das dessincronizações atrio-
nificativamcntc a incidência de insuficiência cardíaca, de ventricular (AV). interatrial (AA) e interventricular NV). A primeira
internações hospitalares, de mortalidade. de evolução para predispõe ii síndrome do marca-passo, a segunda favorece o
fibrilação ntrial e de acidentes vasculares cerebrais". surgimento de fibrilação atrial e a terceira, quando associada ii
Respeitar o sincronismo AV não significa S()n1enIC manter cardiomiopatia dilatada, predispõe ao surgimento da síndrome
a relação AV em I: I. É necessário o ajuste correto do inter- ventricular do marca-passo. Tanto a sindrome do marca-passo
valo AV (Fig. 51.6). como a slndrome ventricular do marca-passo podem provocar
ou agravar a insuficiência cardíaca (1C)14
Tratamento da Insuficiência Cardíaca com
Intervalo Atrioventrlcular Curto Dessincronização do Miocárdio Ventricular
Na insuficiência cardíaca. apôs a coniruçüo airial e. em razão da
A estimulação ventricular com QRS largo, apesar de corrigir a
alra pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. existe uma
frcqüência cardíaca. é altamente prejudicial do ponto de vista
tendência ao refluxo mitral diastólico. Isso. além de reduzir a
hcrnodinârnico. O QRS largo. ocasionado por bloqueio completo
pré-carga aumenta a congestão pulmonar. Foi demonstrado.
nessa situação. que a redução do intervalo AV poderia promover do ramo esquerdo (ou de forma semelhante por marca-passo
a contração ventricular antes do refluxo mitral di:t~tólieo, no ventrfculo direito). promove disfunção sistólica, disfunção
aproveitando a pré-cargo máxima afetiva. Além de melhorar diastólica e aumento da regurgitação rnitralll•l1• Esses efeitos
a contração obtém-se a redução do refluxo mhrul mclhoraudo a deletérios. e devem ~ dessincronização do mlocârdto ventricular.
pressão de pulso". llochlcimcr ('I 01. propuseram o implante de Dessa forma. não fosse pelu correção da Ircqüênciu. o marca-
marca-passo AV scqücncial com intervalo AV curto para tra- passo convencional seria definitivumcntc prejudicial na insu-
tamento da insuficiência curdfuca sem brudicardia'" (Fig. 51.7). ficiência curdíucn (Fig. 51.9).
Houve um bom resultado no grupo estudado. porém a melhora
Inicial não se manteve e os achados não foram reproduzido Síndrome do QRSlargo ou Síndrome Ventricular
por outros autores. Atualmente o implante de marca-passo AV
convencionalCOIII intervalo A\' curto não é aceito como tra-
do Marca-passo
tamento da insuficiência cardíaca. Quando ocorre alargamento do QRS num portador de cardio-
rnioparia dilatada. geralmente ocorrem sinais e sintomas de
Ressincronização Interatrlal insuficiência cardíaca ou agravamento de uma insuficiência
cardíaca preexistente. A esse fenômeno denominamos slndrome
A ativação precoce do lílrio esquerdo é tão importante que foi
do QRS largo, quando o alargamento se deve a bloqueio de ramo
projetada pela evolução nuturul criando e preservando o lus-
esquerdo csporuãnco ou stndrome ventrlcutar do marca-passo.
cfculo de Bachrnunn. () qual ativa O átrio esquerdo precoce-
quando se deve à estimulação artificial monofocal do ventrículo
menteno sentido craniocuudal. Quando existe bloqueio desse
(implante de um marca-passo monofocal em ventrículo ou falha
[ascfculo ocorre dificuldade na condução interutrial e retardo na
contração atrial esquerda. Esse fato tende a sobrepor as con- de comando de um eletrodo ventricular num sistema rnultissüio)".
trações do átrio e vemrículo esquerdos. predispondo o paciente
à disfunção hemodinâmica (Fig. 51.8. A) c a iaquiarriunias
atriais com agravamento da insuficiência cardíaca. O trata- IntervaloAVótimo melhora o sln(,onlsmo AV
mento dessa condição é realizado com o implante de marca-
Slnusal Estimulado
passo biatrial" (Fig. 51.8).

SlnulIl Pressão
ê 130 ____ MPsem blossensor aórtica
Q. ___ MP(om blossensor
e 120 Pres"o aulal
II
v
..,
.! 110
elO
100
A -
Sluoles A e V
sincronizadas
pr'-urga
"...oc
t3
90
ao
mblma
efetiv.
~
"- 70 A V A V
60
Donrondo Andando Sentado Correndo O~anllndo
Figura 51.6 - Quando a pressão diastólica final do ventriculo es-
Figura 51.4- Esquema comparando a resposta de freqüência querdo (VE) é elevada, pode ocorrer regurgitação mitral no final
cardlacano individuo normal, no portador de marca-passo sem res- da diástole. Nesse caso, a redução do intervalo atrioventricular (AV)
postade freqüência e no portador de marca-passo com biossensor diminui esse fenômeno, melhorando o rendimento cardíaco
500 • Tratado de Clínica Médica
Figura 51.7- Na tentativa de encurtar o intervalo atrioventri·
cular, Hochleitner et aI. promoveram o alargamento do QRS. Esse
efeito normalmente é bem tolerado no coração normal, porém
provoca ou agrava a insuficiência cardlaca na cardiomlopatia di-
latada (síndrome ventricular do marca-passo)'4
Ressincronização Ventricular
A estimulação sirnultânca de regiões miocãrdicas distantes me-
diante implante dc dOI, ou mais eletrodos ventriculares pode
restabelecer o sinergisrno conirãtil perdido pelo alargamento do
QRS. Essa forma de tratamento é conhecida como estimulação
ventricular multissitio.
Estimulação Ventricular Multissítio
Essa estimulação ventricular tem o objetivo de ressincronizar
o miocárdio ventricular. É obtida com marca-passos especiais
tressincronizadorest. que apresentam o circuito ventricular com
duav saidas conectadas a pelo menos dois eletrodos ventriculares
implantado, cm área, distantes e estimuladas ao mesmo tempo.
Os cletrodos podem ser endo ou epicãrdicos, Dependendo dos
ponto-, cvumulados, a estimulação mulrissüio pode ser bivcn-
triculur, bifocal direita ou trifocat.
Estimulação Biventrjcular
A estimulação biventricular fui o primeiro tipo de cstimulnção
ventricular multisvítio, xendu utilizndn desde 1994". Nu sua
aplicação Illill' [requente. o vcntrtculo dirclto é estimulado
AO : A/E Onda P eM pielen(a de
~ bloqueio Inleralrial
QRS
comandado
Avar.~jo sjmultin~a do AE e VE
A
B
Figura 51.8 - (A e B) O bloqueio interatrial atrasa a attvação do
átrio esquerdo, causando uma coincidênda entre as contrações atrial
e ventricular esquerdas, predispondo ao surgimento de fibrilação
atrial, Essa disfunção, frequente na sindrome de braditaquicardia,
pode ser corrigida com implante de marca-passo biatrial, cujo ele-
trodo de átrio esquerdo pode ser implantado pelo seio coronário
por meio de acesso endocárdico, sem toracotomia. AD = átrio direito;
AE = átrio esquerdo; VD = ventriculo direito
Figura 51.9 - Neste exemplo o paciente tem fibrilação atrial com
QRS estreito. O terceiro batimento marca o inicio de uma estimu-
lação ventricular com marca-passo provisório numa freqOência
semelhante à do ritmo espontâneo. A estimulação artificial pro-
move importante alargamento do QRS e significativa perda de
rendimento cardíaco. evidente pela redução da onda de pulso
por um eletrodo endocãrdico. Implantado de forma convencional
c o vcntrículo esquerdo é estimulado por um clctrodo posicionado
no interior de uma veia cardíaca por meio do seio coronário
(Fig. 51.10). obtendo-se a ressincronização ventricular.
O estudo multicêntrico Multicenter InSync Randornized
Clinical Evaluarion (MIRACLE). comparando portadores de
insuficiência cardíaca com ventrículo sincronizado (estimu-
lado com marca-passo biveruricular) com não sincronizado
(marca-passo inibido - bloqueio do ramo esquerdo, espontâ-
neo) mostrou que houve redução de uma classe Funcional (NYHA)
em 69% dos casos contra 3-1% e aumento maior que 50m no
leste de caminhada de 6min em 50% dos casos contra 30%,
respectivamente. A duração média do QRS não foi siguiflcn-
tivamente diferente".
A
Figura 51.10 - (A e B) Esquema da estimulação multissitio
blventricular. A técnica mais freqüentemente utilizada é a
endocárdica, sendo o eletrodo de ventrlculo esquerdo irnplan-
tado numa veia cardíaca por cateterismo do seio coronário. Os
eletrodos atrial e ventricular direitos são implantados conforme
a técnica de implante endocárdico convencionaI. A direita, ob·
serva-se uma radiografia póstero-anterior de um caso com mar-
ca-passo biventricular. AD, VD e VE = eletrodos atrial direito,
ventricular direito e ventricular esquerdo, respectivamente

EstimulaçãoVentricular Direita Bifocal
Muitas vezes. existe impossibilidade ou dificuldade para a
estimulação do ventrículo esquerdo (Quadro 51.4). Nessas
condições. a esümulnção ventricular bifocal direita tem mos-
trado grande utilidade clínica. Diversamente à estimulação
biventriculur - que permite uma ressincronização transversal
_ 1\ estimulação ventricular bifocal direita proporciona a • Deslocamento de eletrodo
ressincronização longitudinal do coração" (Fig. 51.11).
fundamentosda Estimulação Ventricular
BifocalDireita
No coração muito dilatado com QRS largo. seja por marca-
passo cardíaco ou por bloqueio completo de ramo esquerdo
(BeRE). a estimulação rnonofocal da ponta promove uma
disclnesia eletrantecãnica ponta-base, O aumento de pressão.
originado pela contrnção apical. promove o relaxamento passivo
da região basal. Na estimulação ventricular bifocal direita. a
pontac a base do septo interventricular são arivadas, ao mesmo
tempo, reduzindo favoravelmente a discinesia eletromecãnica da
ativação monofocal (Fig. 51.12). Desse modo. pode-se duplicar
o númerode célula . que ão ativadas antes do aumento da pressão
intravcntricular. O resultado é QRS mais estreito e contração mais
eficaz em decorrência de ressincronização tongitudinal do mio-
cárdio.A grande vantagem desse método é a facilidade de acesso
bem como a utilização de eletrodos convencionais. de baixo
custo, todos colocado com a técnica endocárdica tradicional.
Vislo Antero-pollerior
A • Insuficiência cardíaca NYJ-lA ~ II estabilizada com te-
B
Figura 51.11 - (A) Representação esquemática da estimulação
multissítioatrioventricular bifocal direita. Um dos grandes obje-
tivosdessa estimulação é ativar ao mesmo tempo as regiões dos
fascículosãntero-superlor e pôstero-inferior do ramo esquerdo
do feixe de His, recuperando o sincronismo do miocárdio ven-
tricularesquerdo. (8) Observam-se as derivações 02 e 03, compa-
rando-seo QRSlargo da estimulação monofocal e o estreitamento
subseqOenteda estimulação bifocal direita. FAS= fasdculo ãntero-
superior;FPI= fasdculo pôstero-inferior; RO = porção inicial do
ramodireito; VO ponta = eletrodo implantado na ponta do ven-
trlculodireito
Doenças Cardiovasculares • 501
QUADRO 51.4 - Condições que podem impedir a instalação ou
manutenção de estimulação ventricular esquerda adequada,
por via endocárdica
Dificuldade de acesso ou de estimulaçio do ventrlculo
esquerdo
• Obstruçâo do seio coronário ou de veia cardíaca
• Ausência de veia cardfaca ou posição desfavorável
• Altos limiares de estimulação
• Estirnulaçãc frênica
Necessidade d. sincronizaçio adicionai
• Progressão de insuficiência cardfaca em portador de
estimulação biventricular regular
Resullados da Estimulação
Ventricular Direita Bifocal
A estimulação ventricular direita bifocal foi avaliada no estudo
(V ER BS, ventricular Endocardial Rigln Bifocal Slillllt/alioll) 19.
Nesse estudo. o modelo de BCRE foi obtido por estimulação
convencional da ponta do ventrículo direito. Os resultados 1110S-
iraram que a estimulação ventricular bifocal direita é signifi-
cativamente superior à estimulação convencional e à estimulação
ventricular monofocal septal. em comparações inrrapaciente,
Estimulação Ventricular Trifocal
Alguns pacientes apresentam miocárdio muito dilatado de forma
que tanto a estimulação biventricular quanto a bifocal podem ser
insuficientes. Esses casos podem ser rrarados com a estimu-
lação biventricular e bifocal ao mesmo tempo. no mesmo paciente.
Essa forma de estimulação é denominada cstimulacão ventricular
trtfocat", Aprcscma II vantagem de permitir uma rcssincronizução
transversal c longitudinal ao mesmo tempo (Fig. 51.13).
Indicação da Estimulação Ventricular Multlssltlo
A estimulação ventricular multissítio e t:1indicada nos portadores
de insuficiência cardíaca com as seguintes caracterfsticas:
• Cardiorniopatia dilatada com fraçâo de ejeção < 35%.
rapin clínica ótima pelo menos nos dois últimos meses,
• QRS largo por BCRE ou por marca-passo convencional
(;::150 mi lissegundos).
Ois<inesia
~A
A
Marca·passotndoárdko ou BCRE
QRS.200ms
ir
OiAstole
htlmul.(ao blfoUI
QRS s tSOms
Oisclnesia RHslnc:ronll.(lo
Apex·Base A~x·Blse
Figura 51.12 - (A) Esquema da estimulação monofocal do
miocárdio dilatado (BeRE ou marca-passo endocárdica conven-
donal). O aumento de pressão decorrente da contração das áreas
inicialmente estimuladas promove a distensão das áreas distantes,
ativadas tardiamente (discinesia eletromecânica). (8) Esquema
de estimulação bifocal direita. A ativação simultânea de áreas
distantes estreita o QRS, reduzindo a discinesia eletromecânica
502 T/atado de Clinica Médica
Figura 51.13 - Represcnt.lçclO esquemátrca dos quatro eletro-
do~ sobre uma radiografia de torax em PA de um portador de
esumutaçêo ventrICular tnfocal Nesse caso. fOIrealizada a ressin-
crcmzaçeo atrioventrícular, mter e intraventricular AD:: eletrodo
de atno direito. VD base e eletrodo Implantado na região septal
da via de salda do ventrículo direito. VD ponta e eletrodo ímplan
tado na ponta do ventrkvlo direito. VE = eletrodo Implantado
na parede posterior do ventnculo esquerdo
() procedimento nau é recomendado quando C\I,tc invufi-
ciênciu rcnal gravc.vxpectati. a de \ ida rnterror il Ó mevev poi
IIulI.II,II.III, inlano do miocãrdio hiÍ 1111:1111'
n,l III't.l\d, c'I~'nt"c ,11l111~a IIU mural, c.udronuop.uiu hiper-
Ir"h .1 (lU amiloidosc m,"C rdica
REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ln C\RI)IOl.()(,I\,2W1 T('ffIQlnrrt1/' 1I01\/(i",~,..,\,,,/ .. \.. ,
H"niklTlJ tk (.Iltd~lt, 2uJI
I~ I'\CIIO' ~t\nlJ' J (. P.\CIIO"~IATH>'~ I \1I101l'O/ I( ~ P\ClIII'I
J (. (I:a! \'~1I1n1:1Ibr~:Wi.llrq;lltt-4r'''''ihllll1Uboonmlhc m-.~n","It>h..\<rc~II.II(d
c:lll1io.'<1I)up;olb) ~ f.U1un:""h .. de QRS ma:. , 2"' 9 h I, r ,,(~I 1171, ZlIII
CAPiTUlO 52
Transplante Cardíaco
ocdir Antonio Groppo Stolf
INTRODUÇIO
,\ IO'U IICICIl1..llIcarJHI~ a congcsuva (1('(') cm 'cu estado ter-
mmal. cxchudu a I.If\l1'}; 13 convencional. rem o transplante cardíaco
corno a opçúo de escolha no 'cu tratamento. Este capítulo \ "3
abordar aspectos próprio, ao tran ...plante cardíaco, em \ário,
uen- c divcutir pervpecuva ...futura"
de 1111~"~" angr-
HISTORICO
U IniCIOdo século. ,\Ic\ Carrcl c ( harlc» Gil. lule, uubulhando
na Lnivervidade de Chil"lgll, desenvolveram ~'Il"lillN CXIWIIIlICIllJI,
~lIll1llnhICli\ IIlk l"llId,1I ,I' diferente .. técnic.t pum UIIII"lulIl'l'\C\
\ ,I'llll,lIl" 1.11"nh.lllc 1X"!>II"I\aculminou com o prhnciro Ir,,",-
plOlllll'l',mh,ll'lI hCICIUlllplCII cm anuuar , fe'l necendo elementos
unport.uucs. 1.11' como ,11l(1~'lhllll.Jaue de um coraçüo ser reurudo
UC UIII uuimal c tolerar periodo de anlhl:t CUI1l ii possihilldillh: Ik
rc.ldqulIlI 'cu, OJIII11Cnll), de 10rm.I eficiente quando implullludll
cm nutro animal,
a década de 19-W,O\Lr..thalh{",ulll'lenll'la~I\lcllc(ll)cllll~h!l\ ~
Irou veram descrições rmportantc-, de UI\ el ,a' vunantcv lC:l'nic,1\ ~
de trunvplantes canlíaco-, hl:lemlóplllh mlr.ll"rál'ICIl\, rC~\lIlland() ~
-e também o unn-ptamc rm bloc »corução-pulmüo. Scu, .rab"lho\
publicados nu "HIIf:.\IJe nuu 1111111 ranspluntution o/Viml OlgU/II,
nu entanto. 'ú touun couhecldo-, pelo Ocidente cerca de lO 111111\
.lpl;', cm 1962 [:'Ie II1c'I1w autor, ainda. conveguru ,obreI id~
prnhlngalhldi" cnvcrto-, porem cometeu um engano .HI.lIn-
buir a lal,:ncl,1 do, orguo-, tranvplantado-, a lawrc\ l1.!enico\e
não Imunológicos
Em 1955. Goldberg, Berman e A~I11,ln deram início <111\
trun-plume-, " ..rdiacos IIrtlltÓplCII' cm ""IC' "'cu, c,'uum tiveram
amua. como destaque especial. a 1ll:lOulen~',loua, VCW\ pulmunare,
conectada, à parcue dn átriO C\(jllcroo, dll1l1l1uinuo dc"c modo
t) h:mp<I t)1~rJIÓno, Cllflluuu,lur,1I11 ShUIIl\\.I) c Lowcrqut: .Ipr,:·
'e llI.era111 , em I')()O, n prlmClra 'I:ril: Ue Iran,plalllc~ e,lIdí,l(lI;
nrtulllpll.lI" .I"UCI3do, :, imuno,,"uprc"all com long:1 ~(lhrc:\1\1:1.
cm , ..e,. padrontlando a tccnica dc tr,tn'p"IOle,
bn 23 oe janeiru ue I,)6·t_ o ur J,101es "aro) c SIHIcqulpt
1\:alil:lntl1l, na Uni\c"iuaue UII \I1"i"'JlI.1I pWlIelro Inlll\plunI.
l:lIrdHll'lI l'm um 1".1 leme 1~'rnllll,11 dl.'\ 11111 II 111m dc d(lcnç~
I1lpcrICII\l\,1 O,IU Iralndu CIIIllU n dll.ldllr hlllllÚno disponncl
n;)o llpl'C'Cl1tllU plllrol prupClr.:iullal .1Il rccepllll, na~ pahJ\ ra,
dtl autor, IlptllU-'C pur UII1Ir,lI"pl,1I1Il' ue UII1dlÍmpiln/~ dI
~'r.lI1tjc, pl'lll"l~ilc,() l:1,,-aÇ,ICI tl1ll1'planwun d~IIll~1I)hIflCI(lIlI~1
h1.!1ll ap{l~ rCól4uCl'ImCnlu e r:ipI"a de,llhnlil\'IIII, nl.lnt~nd"
plc ...,an ll11.!d"I cm IlImu de 90 a I (}Ol1lmlly por ccrt:.1 dc l)(hmn
O p.el:ICI1IC\CI" a lale ....:r, poIS, 'l'gulldll li plllprlO '"UI1'I:'\I (I
(lI"u~'c10 era Ilc'tJl/rll" dr"Ulu

No I3ra..il. ti equipe tio Hospital tias Clfnicus tia Faculdade
Medicina da Universidade de São Paulo (IIC-FMUSP). che-
liada pelo Dr. Zerbini. nu dia 26 de maio de I96!i, real i/ou o
primeiro tranvplanlc cardíaco da América Latina. Dois outro
pacientes ainda foram operados até que este programa fosse
interrompido. corno ocorreu cm outros grandes centros. O Iator
preponderante foi a elevada mortalidade inicial (cm sua maioria
graça a processo infecciosos c/ou episódios de rejeição). Esse
entusiasmo inicial po....ibilirou a realização de cerca de 102
transplantes até O final tio ano de 1968. Durante a década de
1970. poucos cerurov mantiveram-se na atividadc do trans-
plante. porém. a invi ..tência do grupo de Srnntord ofereceu
importante .. contribuiçõcv, como por exemplo o desenvolvi-
montoda biópsiu cndorniocãrdicu e () controle imunológico.
Nesse período. eram rculi zudo« ccrcu de 50 transplantes por
alio sendo a maioria 'oh a rcvponsabilidudc daquele centro.
Em 1976. Borel 1'/ (/1. de-cobriram as propriedades i rnu-
nossupressoras da ciclo-porinn sendo esta, no cntumo. introduzida
na prática clínicu do:. rrunsplurnados curdíacos :.ú em 1980.
Comos avanços na imune ..supressão, ao lado de outras melhorias.
houve uma queda marcante nos índices de mortalidade. fazendo
ressurgir o interesse pelo, transplantes. com a rápida multi-
plicação do número de proced imcn tos rnu nd i:11rnen te bem como
dos centros transplamadorev. O ú IIi 1110 registro da Iruernational
Society for Heart und l.ung Trunsplunuuion (IS II LT) colcrava.
até 2003. rnai...de 6().()()() tran plantes rcalizadov em mais de
300 centros e..pulhadov pelo mundo.
PROGRAMA DE TRANSPLANTE - ASPECTOS GERAIS
Os centros de cirurgia cardíaca têm incorporado o tranvplunte
em suas atÍ\ idade v, contudo. segundo algulI~ autorc-, a ,ua
realização espcrádrca II~(} tem oferecido qualquer contribuição
técnicu-cicntlfica a mvuturçâo C ii comunidade. O centro inte-
ressado em iniciar o seu programa de trunsplunte deve estar
alento às peculiaridades inerentes a es~a modalidade cirúrgica.
sendo inclusive rcsponsávei-, por um forte impacto no hospital
e nacomunidade. turno do ponto de vista social como cconôrnico.
O sistema de captação de órgüos é um dos fatores moduladores
na arividade do programa de tran plante, lendo cm vista a ca-
rência de doadores viáveis c o crescente número de candidatos
a receber um órgão.
O crescimento dos programas de trnnsplunrc requer um sistema
de captação de órgão eficiente. N\)~ Estudes Unidos são rea-
lizados cerca de 24 trunvplunte» para catla milhâo de habitantes.
Em nosso meio. cvvc v.rlor II~O excede a 11111 trunspluntc anual
para cada milhão de habitantes. 1~~lill1a-'e qlle alé JO% dos
pacicntc~ que ingre~,am na Ii,ta de espera para os lr:ansplantcl>
cardraco~~ão opcratlo~. fall:ccndo Olo denlab. Um c:,tudo recente
naUniversidatlede!Michigan cm candidtltm ao tran:.plante cardíaco
COIll tempo prolongado de h,ta de e~pera de órgão mo'arou um
riscoelevado de monalidade apó o transplante. de\'cndo inclusive
ser considerado o lempo ell1li~ta de e~pcra como critério de prio-
ridade. O número til! paciente~ que morrem aguardando um
coração varia de 25 a 40Çf em dilcrel1le\ centros internacionais.
A conscientiLação c a participação ativ:! dos médicos. que
atuam em unidades de cll1ergênd:.a ou de terapi::a intensiva. é
de "ital importância par:1 a manulenção de adequaua capta-
ção de órgão ... Awalmente. por determinação legal. são de
notilicaçõe~ Clllllpul,õna, todos os caso~ de morte eneef:llic::a.
devendo ~er notilicatla 11Central de Tran~pl:tnte~ da Sl.lcre-
luriu de Saúde do Estauo.
IIlécnica da operação encontra-'e hel11cSlahelecida h;í vário:.
unos.Todavia. a adoç~o de 11111prugrama de lransplante represelllfl
uma evolução do ~er"iç() de çirurgia cardíaca. umfl vel. que
representa lIm:l atividade complex:l. requerendo amplo funcio-
Doenças Cardiovasculares • 503
numcnro e integração dl)~ diverso-, :'CIOIC'"ho ..pitalarcs, Sempre
implica na participação integrada muluprofissional. onde parti-
cipam: cirurgiões. curdiologivtas. uncstcsistas. iruensivisras,
infcctologistas. imunologistus. patologistas. enfermeiros. psicõ-
logos. nutricionistu-, e a ~i..rentes sociais.
Segundo o último relatório da Unircd 'etwork for Organ
Sharing (U 'OS). de maio de 1999. existem hoje em fila de
espera no. Estados Unidos cerca de 4.230 pacientes. Ainda
segundo a mesma organização. no ano de 1998 foram realizado
cerca de 2.340 transplante ...cardíacos nos E tado Unidos.
Convém ainda ressaltar que. segundo a UNOS, a cada 16min
um novo pacicmc IS incluído em alguma lista de espera de órgão
(senda cerca de 67.200 pacientes registrados somente nos Estados
Unidos até maio de 1999) contra uma rcali/ação anual global
de trunsplunrcs da ordem de 2.2()() pacientes vomcntc nos Estados
Unidov, Outro tnro que chnmn (I atenção é a escassez de doa-
dores. No ano de 1998 foram rcil()~ 9.913 doações nos Estados
Unidos. Esses tutores descritos incentivaram diversos grupos
ao que "e chumu de procura de órgão" a distância. O grupo de
Sianford propôs pioneiramente a procura a distância e tal meca-
nismo de captação é utilizado em mui ...de 80% dos casos de
trunspluntc cm experiência internacional.
Em nosso meio. essa realidade é diferente; somente 10%
das captações ocorrem a distância c cerca de 15% dentro da
mesma comunidade. Os demais casos de captação são reali-
zados no mesmo centro cirúrgico. E......a última prática ofere-
ce maior conforto. economia c. principalmente, segurança à
equipe médica. Contudo, desde que o tempo máximo de anóxia
não ultrapasse 4 a 6h. a captação e o transporte podem ser
urilizudo-, com segurança.
SElEÇÃO DE DOADORES
'os primeiro .. transplantes cardíacos. realizados no final dos
anos 1960. o coração doador somente era retirado após estar
cm assixtolia. monitorudu por clctrocardiograrna (ECG). A
necessidade de oferecer órgão ...em melhores condições de pre-
servação con tribu iu para tiifund ir o concei to de morte encefálica,
proposto inicialmente o paciente doador como sendo aquele com
morte encctrilicu diagnosticada clinicamente e complementada
por pelo nH!I1OSum método gráfico (clcrrocnccfalograrna,
carotidoangiografia. mapeamento cerebral com radioisôtopos,
potencial evocado ou Dopplcr rrunscrunianc) e com o consen-
timenro dos Iumiliures,
Trudicionalmcnte os doadores de órgão posxucm idade limite
de 55 anos. sorologiu negativa para hepatites e ausência de
história de doenças sistcmicas (hipertensão arterial istêmica
IIII\S I. tliabl!te~ mel ito etc.). Rcccntcmcnte. os criléri os de seleção
dI! doadol'l.l:' têm :,ido expalldidu\ par:a inclu!>ão de doadores
m:li<;idoso~. ,Iqueles çom hi~lC\ria de hipertensão arterial sistê-
mica assim corno aquele, com ,orologia positiva para hepa-
tite C. Se o doador tiver mai~ de 55 ano~ ou história de HAS.
o pacientl! deve ser 'Ivaliado com cinecoronariografia (CATE).
para exclul>ão de arteriosclerose coron:1ria ob trutiva no cora-
ção do doador. Com :I expansão des,e~ critérios de doação.
acredita-se elevar cm cerca de 25(f- o número global de doadores:
o~ critérios para seleção de doadorclo não são totalmente rígi-
dos e podem variar éllll'l.l diferentes equipes.
Durante a <;eleçiin dos doadoreo; \ão invesligados o seu estado
clínico. a radiogralia de IÓI'lIX.o ECG. o ecodopplercardiograma
(ECO) e.1.l1II!lilllaçõcs especiais. como mencionado anterionneme.
o catelerisll10 cardíaco. Doadorcl> com manifestações evidenles
de infecçiio :Hivasistêmica, com pre,ença de neoplasias (excluindo-
~e a do sistcma ncrvoso ccnlral) ~ão. em geral. exelufdos.
Nos C:ISOStle Irllllll1utismos to r:1cicos graves. o aparecimento
de anorl11alidll(lI.l~ tio segmento ST ou na onda T. podem ser
504 • Tratado de Clínica Médica
indicativos de agressão ao miocárdio em função de contusão.
Podem ser utilizadas medidas enzimáticas, porém com julga-
mente criterioso em virtude da elevação nos níveis de crcatino-
Iosfoquinase (CPK) em função da morte encefálica e necrose
iecidual. Muitas vezes. os exames complementares não são
suficientes para detecção de lesões sendo em, nosso serviço.
a inspeção macroscópica minuciosa rotineira do coração doador
como critério de avaliação para a retirada do órgão e início da
operação no receptor. Em alguns ..crviços. a disponibilidade
do ECO torna esse exame quase uma rotina, no sentido de
confirmar a boa função do órgão bem como afastar algumas
,1I10malias signi lieat ivas.
A presençade hipotensão arterial e o uso de drogas vasoarivas
em altas doses por períodos superiores a 24h constituem furores
de risco lo! são. muitas vezes. responsáveis pelo aparecimento de
disfunção no enxerto no pés-operatório. Alguns autores descre-
vem dois tipos de mecanismo que explicariam essa disfunção.
Acredita-se tratar de lesão tecidual que ocorre durante e após a
morte cnccfãlica, O primeiro tipo estaria associado dircmmentc
aosefeitos tóxicos da liberação de catecolaminas endógenas. que
ocorre durante a hipertensão intracraniana. Essa lesão provocada
pelas catecolarninas é cálcio-mediada c causaria danos cstrutu-
rais aos sarcômeros e às mitocôndrias, sendo ob. ervadas após
30min de morte cnccfálica e podem ser prevenidas com o uso de
bela-bloqueadores. O segundo tipo ele lesão celular está direta-
mente relacionado uo desarranjo cndócrino na morte eneefálica.
A rápido redução nos níveis séricos de hormônios tireóideos
(COIllO T3) causa um importante impacto na capacidade funcio-
nai do órgão para gerar adenosina trifosfato (ATP) essencial
:1 vida celular. Há necessidade também do uso de vasoprcssina
que, além de estabelecer CI11 parte u tônus vascular. controla a
diurcsc excessiva. Assim. a hi potcnsão pode ser controlada com
LISO de terapia hormonal com 1'3 (prática utilizada em vário
centroscaptadoresnos EstadosUnidos) ou COIll o uso de doparnina
C0l110 droga deescolha até o limite de cerca de 15mglkglmin, uma
vez que dosesacima dessevalor, por longo período. levam fi de-
pleção nos estoquesendógenos de epincfrina do coração doador.
Outro furor importante relacionado ao paciente doador é a
questão do peso. A maioria dos autores é de consenso que o
peso corpóreo do doador não deva ser inferior a 20% do peso
corpóreo do receptor. embora alguns aceitem o limite de 250/('.
Esse cuidado deve. er observado com maior atenção em pa-
cientes receptores com elevada resistência pulmonar. pois o
maior porte físico do doador poderá compensar a pós-carga
do ventrículo direito. que se encontrara aumentada.
Não se poderia deixar de mencionar ii histocomparibilidade
(anrtgcno lcucocirãrio humano. HLA) entre o doador e o rc-
ccpior, Tal compatibilidade é determinada obrigatoriamente
entre os grupos sangüíneos ABO e pela obtenção de resultados
negativo de prova cruzada de linfócitos do doador com o • oro
do receptor icross 1II0ICI1). I o entanto. alguns autores afirmam
que pode haver casos extremos. graves. em que" incompari-
bilidade ABO poderia ser aceita, mas isso deve ser evitado ao
máximo em função do risco elevado de rejeição hiperaguda
com a perda do órgão transplantado. Embora não haja nenhuma
ripagem tccidual pré-transplante cardíaco. dados analisados.
retrospectivamente. sugerem que quanto maior a de compati-
bilidade. melhores serão os resultados. Dessa forma. preconiza-
se o painel linfocitário cm todos os candidatos. no sentido de
rastrear anricorpos pré-formados contra os unttgenos do doador.
Em nosso serviço. nos pacientes com atividadc linfocitáriu
menor que 1011'1> não se aguarda o resultado da prova cruzada
para início da operação.
Rotineiramente. realiza-se sorologia para sífilis. hepatites
B e C e outras, doença de Chagas e AIOS. Os resultados da
sorologia para citomcgalovfrus (CMV) e toxopla rnose pos-
suem valor no seguimento do doente.
SEuçAO DO RECEPTOR
O transplante curdíuco tem sido reservado aos pacientes porta-
dores de curdiomiopatias consideradas terminais - de longe,
as mais comuns são a dilatada e a isquêrnica - cm que o trata-
rncnto clínico ou cirúrgico convencional não se aplica.
A dificuldade naavaliação de perspectiva de vida dos pacientes
com cardiomiopatia em fase avançada tem determinado a iden-
tificação de vários fatores de prognóstico, (ais como:
• Etiotogia: é um importante prediior de sobrevida a etiologia
da disfunção do ventrículo esquerdo. Melhora na função
cardíaca (em sido observada em pacientes não isquêrnicos
(por exemplo. miocarditc. curdiorniopauu periparto. car-
diorniopatia alcoólica após abstinência) em função do tempo
de evolução. Mais ainda. segundo alguns autores. pacientes
portadores de cardiomíoparla isquêrnicu têm taxas de
mortalidade mais elevadas do que aqueles cuja etiologia
oS não isquêrnicu e devem ser priorizados CIU lista para
transplantes. Em nosso meio. a etiologia chagãsica é a
que apresenta maior mortalidade.
• Fração de ejeção: embora uma Iração de ejeção abaixo
de 20% na cintilografia represente um preditor de mau
prognóstico. essa variável não deve ser analisada isola-
damente. A disfunção ventricular direita também afeta
de maneira negativa a sobrevida e em alguns estudostem
se mostrado o mais importante prediror de descompensação
hernodinâmica e morte.
• Capacidade funcional: a capacidade funcional é considc-
rada o melhor prediror a curto-médio prazo para morta-
Iidade em pacientes tratados com medicamentos. O leste
de cstrcssc metabólico com a determinação do consumode
oxigênio máximo (VO,m:1x.) é uma medida objetivadacapa-
cidade funcional lo! tem 'ido de grande valia 1111 deter.
minação de população de alto risco para ICC. Admite-se
que um paciente com VO inferior a 14mUkg/min tenha
. l
sobrevida, em I ano. da ordem de 47%. ao passoque aque-
les com VOz superior a 14mUkglmin tenham uma sobre-
vida média em I ano da ordem de 95%.
• Medidas hemodinâmicas: medidas bemodinâmicas ob-
tidas durante exercício têm grande valor prognóstico. Outros
índices hemodinârnicos são importantes: pressãode enchi-
mento elevados em ventrículo direito e ventrículo es-
querdo (em geral superior a 27mrnHg), baixa pressão
sistólica sangüínea, baixo débito cardíaco e índice caro
díaco, volume sistólico inferior a 4QmL c pressão média
em artéria pulmonar superior a 16mrnl-lg. Em relação 11 esta
úIt i ma. cabe ressaltar que em paciente com frllção de
ejeção de vem rfculo esquerdo igual 20% ou menos c com
pressão média CI11 :tnéria pulmonar de 16mmHg ou menor,
a sobrevida cm I ano cstã ao redor de 83% (contra 38%
daqueles pacientes com pressão média de artéria pul-
monar superior a l ômrnl+g).
• A rritmias: as arritmias são responsáveis por cerca de 50%
das mortes em portadores de ICC com fração de ejeção
de ventrículo esquerdo (FEVE) = 20% ou menos. Varia-
bilidade na freqüência cardíaca e alteração no segmento
QT (como dispersões) podem ser marcadores úteis para
arritmias ventriculares e morte. Esse dado revela a imo
portãncia da utilização dos cardioversores implantáveis.
cada vez mais comuns nos pacientes com indicação para
transplante cardíaco.
• Ativação 1111111'0-1101'/11011(/1: a ativação neuro-hormonal em
decorrência da ICC é bem conhecida como marcador da
gravidade e preditor de eventos clínicos adversos. Ní-
veis séricos elevados de norepinefrina estão associados
a maiores taxas de mortalidade na ICC.

Como se pode observar. vârir» são os prcduorcs de risco na
ICCutilizados atuulmentc na rotinu. Todavia. a piora na qualidade
de vida.u lirnüução Ilsica (1\ turcfus hubituaiv, () númcro de hos-
pitalização por episódio de descompensação cardíaca e a do-
sagem das medicações empregadas são fatores simples e
importantes de prognósticos que devem antecipar a indicação
para transplante. Deve-se, no entanto. considerar a aderência
do paciente à orientação médica, pois a falta de colaboração do
paciente por razões diversas pode ser respon âvcl por resul-
tados in atisfatõrios.
No entanto. muitos critérios de avaliação têm sofrido modi-
ficaçõe . ao longo do~ anos. em função da experiência clínica
acumulada. No Quadro 52.1. cncontrarn-vc descritas as prin-
cipais contra-indicações aceitas atualmcmc para o transplan-
te cardíaco. algumas. no entanto. de carãter relativo. to. limitação
da idade para transpluntc cardíaco não deve mais ser usado
como furor de exclusão, Sua dlscussâo ainda gera controvér-
sia e alguns trabalhos na literatura referem bons resultados
em pacientes acima de 60 unos de idade. Nesse grupo etário
pode-se conseguir boa longcvidude e há benefício importante
da sintomatologia. Pacientes receptores com idade superior a
60 anos parecem ser mais predispostos a complicações. como
malignidade ou infecção, após o transplante. Porém. outros
autores Dão observaram diferenças significativas em relação
ii malignidade e, ao contrário. observam-se menos complica-
ções no que se refere à infecção no grupo de pacientes mais
idoso . Atualmcmc. alguns centros desenvolveram uma lista
auemativa. na qual se oferece a possibilidade de transplante
paropacientes mais idu~()~. urilivando-se corações de doadores
com idade avançada. com doença \'a" ar moderada. com coro-
nariopatia leves e outras shuaçõcs de alto risco para o sucesso
do tran planic.
A resi tência vascular pulmonar elevada impõe maiore riscos
à adaptação do enxerto ao novo território va: cular. Constitui-
-e 3 principal responsável pela disfunção do vcrurículo direito
nopós-operatório imediato. A explicação desse fenômeno apóia-
se no fato de o venrrfculo direito do coração doador não ser ana-
tomicameme desenvolvido o suficiente para vencer a barreira
imposta pela hipcr-rcsistência pulmonar secundária à ICe.
Dessa forma, é consenso que a hipertensão pulmonar grave
é um dos fatores de contra-indicação absoluta ao transplante.
Os pacientes admitidos ao transplante devem ter valores inferiores
a 6 \Vood desde que se observe a regressão da hipertensão pul-
monarcorn o uso de drogas (infusões de nitroprussiaio de sódio,
o milrinone. ti adenosina. a prosiaciclina e o óxido nítrico). Em
crianças. tCI11'~Cadorado o índice de resistência vascular pul-
monar pela superfície corpõrca até o limite de 6 a 7 unidade
Wood/cm' de superfície corpõrca.
Asdeterrninaçõcs hcmodinârnicas sofrem influência do estado
cUnico do paciente c devem. portanto. ser realizadas após li
completa compen ação clínica. A~ avaliações seriadas devem
ser reservadas às situações especiais. uma vez que não há
diferenças significativas em relação à avaliação inicial. segundo
nossos estudos. Para os pacientes portadores de hipertensão
pulmonar acima dos limites anteriormente indicados. deve-se
considerar o transplante hcrcrotõpico.
As disfunções avançadas ou irrever íveis de outros órgãos
ou sistemas constituem-se de importantes fatore adversos 11
evolução do paciente. Dessa forma. podem constituir-se em
eventuaiscontra-indicações ao transplante. As drogas imunes-
supressoras não são isentas de efeitos tóxico. tornando-se mais
nocivas àqueles pacientes com depleção na função hepática
ourenal. Os pacierues com doença pulmonar obstrutiva crõnica
(OPOC) avançada, doença divcrticular dos cólons ou úlcera
péptica em atividndc. colugcnosc com repercussão. istêrnica.
neoplasin recente. diabetes rnclito insulino-dependente com
Doenças Cardiovasculares • 505
evidência de le. ão cm órgão-alvo. devem \CI' excluídos da indi-
cação de tran plante.
A presença de doença va ...cular periférica ou doença carotídea
deva o ri co intra-operatório de acidentes vasculares cerebrais
e. além disso. o uso de conicosrcrôidc na imunossupressão pode
acelerar os fatores mcrogênicos com. cus riscos inerentes. As
infecções cm atividade. principalmente as bacterianas são contra-
indicação. uma vez que essa entidade é responsãvel por elevado
índices de morbidade e mortalidade no pós-transplante.
Quando o embolismo pulmonar não é scgu ido de infano pul-
monar e o resultado hernodinârnico não demonstra alterações
acentuadas na resistência vascular pulmonar, não há necessidade
de l-e postergar o mm plante. Por outro lado, quando o embolismo
pulmonar é acompanhado de infnrto pulmonar ou elevação da
resistência vascular pulmonar. o pncicnrc deve ser excluído
da lista por um pertodo de 3 meses. Essa orientação apóia-se
no alto risco de infecção pulmonar. com cnvitução e formação
de absccsso, aumentando asvim li morbidudc e mortalidade.
Os pacientes com psicopatias. antecedentes de suicídio. estru-
iuras familiar e social desfavoráveis, com baixa aderência à
orientação médica podem contra-indicar ou exigir fortemente
a participação ativa de a sistenres sociais e psicólogos desde o
período inicial de selcção até o eu seguimento pós-operatório.
De forma global. observa-se na Tabela 52.1. segundo dados
fornecidos pela ISIiLT (fevereiro de 2003). as principais in-
dicações para o transplante cnrdíaco na população adulta.
Na experiência do grupo do Instituto do Coração da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo (InCOR-FMUSP).
com cerca de 330 pacientes transplantados, a etiologia mais fre-
quente é a dilatada idiopática com 44.82%. cguida da isquêmica
com 2....13€k.a chagásica com 17.87%. as congénitas com 1....07%.
a valvar com ....71 ~ e ns outras com aproximadamente 5% do
restante do. casos.
Finalmente. cm decorrência da melhora do tratamento clí-
nico. expansão gradativa das indicações para o transplante e
QUADRO 52.1 - Potenciais contra-indicações para o
transplante cardíaco
• Doença concomitante com mau prognóstico (expectativa
menor que 5 anos)
• Idade acima de 60 anos
• Cardlaca
- Doença inflamatória miocárdlca
- Doença Infiltratlva mlocárdlca
- Resistência vascular pulmonar elevada (> 6U Wood com
vasodilatadores)
• Pulmonar
- Doença pulmonar obstrutiva crónica
- Embolismo pulmonar recente ou infarto
• Gastrointestinal - Hepática
- Úlcera péptlca em atividade
- Doença diverticular dos cólons em atividade
- Doença hepática avançada ou irreverslvel
• Doença renal avançada ou irreverslvel
- Creatinina > 2mg/dL ou clearance < SOmUmin
.. Diabetes com lesão em 6rglios·alvo
• lnfecção aguda ou crónica mal resolvida
• Neoplasias ou colagenoses sistêmicas (lúpus eritematoso
sistémico)
• Outras
- Doença vascular perltérlca grave ou doença carotldea grave
- Obesidade m6rblda
- Osteoporose grave
- Dependência ou abuso de drogas
- Condlção psicossocial desfavorável ou Instável
- Recusa documentada
 506 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 52.1 - Indicações para transplante
\O DOENÇA NÚMERO PORC.ENTAGEM
O aortu e pulmonar. O coração é então embalado cm saco plásti-
,< C.ardiomiopatía dilatada 27.690 45
u-
~
C.ardiomiopatia isquémica 27.689 45
ti:) Doen~a valvar 2.461 4
Retransplante 1.230 2
Doen~as congénitas
Miscelânea
1.230
1.231
2
2
dos procedi mentes cirúrgico, alrernativ os. transplarnam-se hoje
paciente, mais graves. A a\si\tência circulatôria mecânica também
tem vc aprimorado com sofisricaçõc .. técnicas e atualmente
compreende de de o balão irura-aõrtico (BIA). bombas cen-
trrfuga!>. até os diferentes modelos de vcntrfculn ou coração
artificial. Com o u o desse procedimento. denominando POIl/(,
para transplante. objeiiva-sc II munutcnção hernodinâmicu do
paciente em choque cardiogênico, enquanto vc aguarda um
coração doador, A experiência intcmncional colctava até 2000
cerca de 1.000 pacientes submetidos 11:h\i,tência circulatória
mecânica como ponte.
O, melhore, resultados 'ião obtidos com o u-,o do, \ entrículo
artificiai, e em especial quando aplicados ao suporte ventricular
esquerdo: segundo muitos relatos da literatura. a curto c lon-
go pra/r». li a~!>i~tência mecânica não interfere vignificativa-
mente 110' rc ..uhados do, transplantes.
TlcHICA OPERATÓRIA
A pndroni/uçilo do aIO opcrntórlo no trunspluntc ..ofreu pou-
ca, modificações técnicas duquclus inicialmente propo tas no
trabalhos originais de Hurdy, Burnard c Shumway, E necesvá-
ria uma integração entre a' equipe.. cirúrgica" (doador c rc-
ccptor) para uma atuação sincrónica no sentido de reduzir a
unõxia do coração.
A opcrnção no receptor somente tem seu início após a expo-
sição do coração doador e seu exame macroscópico detalhado.
confirmando sua normalidade quanto ao aspecto geral e à sua
contratilidnde de forma global.
Doador
ApÓ .. li confirmação de morte cnccfálica e assinado o termo
consensual de doação por parte dos familiares. o paciente é
então levado ao centro cirúrgico.
Ap6, a roracotomia, vcrificnndo-sc uvpccto smisfarõrio do
coração. inicia-se a divsecção das vcins cava, superior e inferior.
a di secção e a ligadura da veia áligo e a dissecção entre a aorta
e a artéria pulmonar. Apôs csxu dissecção. a equipe abdominal
procede à~ 'ua" di ccçõc c canuluçõcs após infusão de cerca
de 30.000UI de heparinae fica a pOStOSpara a infusão de soluções
protcrorus e a retirada simultânea dos órgãos.
lnicia-sc então a abertura das pleuras (para melhor drenagem
do sangue oriundo do saco pericárdico). inrcrrompc-se a ven-
tilação mecânica e secciona-se a veia cava superior junto à
origem na veia inominada. Clarnpeia-sc então a veia cava inferior
junto ao diafragma e. a seguir, procede-se ao pinçamemo da
aorta no nível da aorta torácica (descendente). Levanta- e o
coração e seccionam-se então ali veia, pulmonares esquerda
e inicia-,e a infu'ião de solução cardioplégica após o pinçamento
da aorta a'cendente.
A proteção miocárdiea é feita com a infu~ão de <,oluçã<lcar-
dioplégica. cm geral cristalóide. as<;ociadn ao uso de :-nlução
salina no saco pericárdico. ambas a -1°C. Alguns autore~ recen·
temente têm propo tO O uso de nitroglicerinu e udeno:.ina mo-
nofosfnto cíclico (At.IPc). no vcnudo de favnrcccr melhor a
preservação miocárdica. Finall/a·,e.1 retirada do coração com
a secção subscqücnte da., vciav pulmonares direitas e das artéria ..
co estéril. imerso numa solução cardioplégica gelada. e ran-
do pronto para o trunspone.
Receptor
A operação no receptor inicia-se ap6 .. o aval favorável do chefe
de equipe de retirada do coração doador. de\ endo quando possível
dar-se o início o mais breve possIvc]. No transplante cardíaco
onorõplco procede-se à circulação cxrracorpõrca da forma con-
venciounl, com drcnagen-, individuuiv das veia cavas superior
c inferior c pcrtusüo arterial pela aorta asccndcnie. Realiza-se
umn hipotcrrnia moderada a 27°C e a remoção do coração ~
rcullzud« pela secção dos ventrículos nos planos arriovcn-
triculur c vcntrfculo-arterial.
Na iécnica clássica. deixam-se porções dos ãtrios, cujas
unastomoses iniciam-se no átrio esquerdo em direção ao septo
lnrcrutrial c ao átrio direito. f-inaliza-se o transplante com as
anasiomoscs da artéria pulmonar e aorta, mas cm situações
e pcciais. pode-se inverter e a ordem no intuito de diminuir
o tempo de anõxia.
Cabe aqui citar alguma variantes à técnica original. que
vêm sendo cada vez mais utilizadas. O tran plante cardíaco com
a técnica da anastornose bicava Ié. segundo vários autorev,
uma \ ariantc na qual se observam menores volumes atriaic,
melhor função de ambos os átrios, observando-se menor inci-
dência de arritmias e de insuficiência tricüspidc ao estudo com
o uso do ccocardiograrna. Essa técnicn possui, ainda lima va-
riante. podendo ser uni ou bipulmonar,
O transplante cardíaco hercrotõpico tem sido indicado para
:.ituaçõel> cspcciai em que a rexistência vascular pulmonar tio
receptor encontra- e elevada. em condições insarisfurõrias
do coração doador ou ainda quando o coração doador é pequeno
cm relação ao receptor que se encontra em condição clínica
crítica. Essa técnica. embora tenha a vantagem de manter o
coração do receptor no local. o qual continuará funcionando
mesmo havendo rejeição de enxerto. não apresenta resultados
arisfatõrios. quando comparada com a técnica do transplante
ortotõpico. Hoje em dia. a modalidade de transplante hererorõpico
utilizada é aquela em que todas as cavidades de ambos os corações
~ã() anusromosnda de maneira a obter um fluxo sangüíneo
cm todas as cavidades dos dois corações.
01> transplantes em portadores de cardiopatias congênlrav
requerem amplo conhecimento da anomalia em questão. tendo
em vista ti combinação da, récnicas de excisão do coração do
doador c do receptor.
péS-OPERATÓRIO
Ainda que li técnica operatória do transplante cardíaco não tenha
sofrido grandes alterações desde suas primeiras aplicações.
O~ cuidados e as medidas de suporte pós-operatório foram sede
de grandes conquistas que. ao lado da ciclosporina, propicia-
rum li melhora dos resultados. A' complicações que ocorrem
após I) transplante advêm diretn ou indiretamente dos efeitos
colaterais da imunossuprcsxão ou do próprio ato operatório.
O período imediato à opcrução é marcado pela hipocontra-
rilidude do miocárdio com carãicr rranvitõrio e secundário às
IIltcraçc"\es :,ofrida .. pelo coração tran'iplantado devido à anóxia
prolongada é 11udaptação hemodinâmica do enxerto ao pa·
ciente. EsslI disfunção tem por.íri a dctennina o aumento do volume
,bIótico de tlll forma que li manutenção do débito cardfaco é
garantido pclo uumento da freqUência curdíaca. A recupcr~lçào
do coração dcnervado geralmente ocorre em I semana. O uso

x de drogas inotrópicav (doparnina. dobutarnina, ivoprcnalina
~ e, mai. recentemente. a milrinona) e de drogas vnvodilatadoras
; (nirroprussiruo. nitroglicerina ou prostaglundina) constituem
::! vatlosos recursos nesve período crítico. A adaptação do ventrículo
~ esquerdo iuvnrinvclmcruc precede a do direito. Nesse senti-
do. fica claro que a monitoração do desempenho hernodinâ-
mico e da conuutilidude do enxerto é imprescindível, sendo
utilizados respectivamente o cateter de Swan-Ganz e a eco-
cardiografia bidi mcnsional seriada.
As bradiarritmias ocorrem em mais de 50% dos Cll~()~ nesse
período de adaptação e são atribuídas. em sua maioria, ii dis-
função do nó sinusal: no entanto disuirbios de condução arrio-
ventricular também podem ocorrer. sendo cssus alterações
decorrente, do efeito dircto da anõxia sobre o enxerto. do trauma
cirúrgico. da' anomalia, da artéria do nó sinusal c. mais tar-
díamenrc. do, cpisõdk» de rejeição. I os casos em que a bra-
dicardia é mais uccmuuda, impõe-se o emprego de estimulação
cardíaca nrtificial tcmporâria e, nos casos persistentes indica-
se então o implante de marca-passo definitivo. Em nossa expe-
riência cerca de 12,3% dos pacientes operados necessitam de
estimulação cardíaca temporária e cerca de 3.5% definitiva.
A suspen 50 e o manuseio da vcntilaçâo mecânica seguem
os mesmos princípios adorados em outras operações cardíacas.
Noentanto. a existência de problemas rcspiratõrios preexistentes
pode requerer cuidado .. especiais. os caso de hipertensão
pulmonar. rem-se avsociado o uso de óxido nítrico com res-
posta satisfatória como coadjuvante aox vuvodilatudores.
O aparecimento de ahcraçõcs renais (como otigúria ou anúria)
altera a evolução natural do paciente submetido ao transplante.
Geralmente, a disfunção renal é secundária àqucla-, preexistentes
bem como às alterações hcrnodinâmicas inerentes ao pós-
operatório de uma cirurgia cardíaca c silo potencializada com
<1 introdução da ciclosporina, cujo efeito ncfrorôxico é bem
conhecido. Ocasionalmente. a diálise pode ser necessária para
o bom controle metabólico e volumétrico.
IlnRAçOES ESPECIAISDOCORAÇIO TRANSPlANTADO
RejeIção Hiperaguda
Órgãos sólidos, em especial o coração, podem apresentar de
rejeição hipcragudn caso o paciente receptor possua anticorpos
doador-especifico pré- formados.
Cirurgias cardíacas prévias. transfusão de sangue ou mes-
mouma grnvidcz prcgrcssa podem causar essa aloimunização
humoral. O órgão-alvo desses anticorpos é preferencialmente o
endotéliovascular dos órgãos transplantados. sendo mais comuns
aqueles com HLA classe I e relacionadcs ao sisrcmu ABO.
A rejeição hiperaguda é uma forma grave de rejeição e ocorre
imediatamente ou pouca, horas após a rcperfusão do coração
doadorc determina a destruição e falência imediata tio enxerto.
Essetipo de rejeição atinge diretamentc 0' ,i\temas de cascata
do complemento e coagulaçãorfibnnólisc. No entanto. esse
tipo de rejeição humoral é raro e. a menos que se proceda à
plasmafércsc COIII rctransplantc ou providencie-se um suporte
mecânico, ocorre o óbito.
Falência Precoce do Enxerto
Essaentidade é definida como sendo uma disfunção grave do
enxerto, na ausência da rejeição hipcraguda, rejeição aguda
celular ou a disfunção ventricular direita. em função da hiper-
tcn'ião pulmonar clcvnda prévia ao rransplaruc. Parece ocor-
rerem cerca de -I u 25% dos pacientes submetidos ao transplante
crtotõprco. Lesões por isquemia causadas por tempo de anõxia
prolongada. mã preservação. problemas cirúrgicos e ii presença
de doençacoronária oculta no coração doador podem contribuir
para o aparecimento dessa complicação.
Doenças Cardiovasculares • 507
Lesões de Preservação - Entidade Especial
As lesões isquêrnicas podem ser-devidas a um tempo prolongado
de isquemia fria. ao transporte do coração doador seguido de
uma reperfusão com danos aos capilares.
A lgun» autores, no entanto. demonstram ser de maior im-
portância para ii sobrevida aruaria I a idade do doador e não
o tempo de isquemia fria (podendo até ser superior ii 4h).
Em nOSl>Oserviço, no entanto, há sempre grande esforço no
intuito de submeter o enxerto a um menor tempo possfvel de
isquemia fria.
Outros fatores de dano potencial ao miõcito do coração doador,
parecem estar relacionados ao mecanismo de morte encefálica
e mesmo secundário ao mecanismo de trauma encefálico, uma
vez que nessav situações tem-se notado aumento da necrose
miocítica. induzida pela maior liberação de catecolami nas endó-
genas. Faz-se necessário, lembrar ainda que durante a preser-
vação do doador. podem ser administradas elevada, doses de
carecolaminas exógenas com os mesmos clcuos deletérios ao
referido mióciro, O padrão morfológico dominante observado
nesse tipo de lesão induzida pelas cutccolaminas se caracte-
riza pela lesão nccrõtica focal nos miôcitov com bandas de
contração e inflamação hlstiocitãrln.
Esse tipo de lesão de pre ervação ou reperfusão é observado
precocemente e se aceita hoje que ela pos a comprometer pro-
fundnmcntc. a curto prazo. a função do enxerto e a sobrevida
do paciente após o transplante. Além disso, pode contribuir para
o desenvolvimento de fibrose rniocãrdica e ser fator na gêne e
da doença va cu lar do enxerto, mediante a le\"o cndoielial.
Rejeição Celular Aguda
Os critérios para rejeição ident ificados (I hi6p:.ia cndomiocãrdica
aruulmcmc lião baseados na nomenclatura proposta pela ISHLT,
através de um grupo internacional de patologistas convocados
COI11 () intuito de desenvolver uma classificação padrão. O
fatores abaixo são considerados:
• A natureza. a intensidade e a distribuição do infiltrados
celulares inflamatórios.
• A presença ou não de edema.
li A presença ou não de lesão no miócito.
• A presença de hemorragia.
A clussiflcução da ISHLT está demonstrada na Tabela 52.2.
Cabe aqui chamar a atenção para as scguinrcx entidades: a
clnssificada rejeição em resolução (designadas por um grau
menor do que a biópsia anteriormente realizada) e a elas ifi-
cada rejeição resolvida (que con isre no grau O da ISHLT. após
um episódio de rejeição documentado em que se pode obser-
var. ainda. a presença de cicatrizes ou fibroses sem infiltrado
inflamatório).
Rejeição Crünlca
A sobrevida a longo prazo dos pacientes submetidos ao trans-
plante cardíaco é limitada principalmente pelo aparecimento
de lesões obstrutivas coronárias. Manifesta-se de maneira
semelhante cm todos os órgãos sólido .. vascularizados sendo
caracterizada por uma arteriopatia obstrutiva. Ela foi deno-
minada rejeição crónica ou arerosclerose acelerada. mas dada
a etiopatogcnia mulrifatorial. o termo recomendado é doença
vascular do enxerto (DVE). Ela possui. característica insidiosa,
embora uma obstrução abrupta possa simular. quanto à mani-
festação clínica. um quadro isquêrnico agudo. O principal achado
hlstopatolõgico é a presença de estreitamento concêntrico do
lúmen arterial em decorrência de hipcrpla ..ia fibrointimal, na
qual as veias são envolvidas com frcqüência muito menor,
508 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 52.2 - Classificação da Internatlonal Society of Heart
and Lung Transplantatlon
BILLlNGHAM DESCRIÇÃO BILLlNGHAM
(1981) HISTOPATOLÓGICA (1991)
Sem rejeição Sem infiltrado O nosso serviço foram desenvolvidos protocolos especiais de ava-
Discreta Infiltrado focal sem necrose IA
Discreta Infiltrado focal com necrose 18
Moderada - focal Infiltrado unifocal com necrose 2 dade e especificidade. Foi possível verificar que pacientes,
Moderada Infiltrado multlfocal com necrose 3A
Moderada - grave Infiltrado difuso com necrose 38
Grave Infiltrado difuso com necrose
Edema e hemorragia 4 ção considerável das biópsias, empregando-as apenas quando
Rejeiçãoem
resolução
Rejeiçãoresolvida
Pode ser observada a partir do terceiro mês pós-trans-
plante e muitos casos são demonstráveis ao cateterismo
cardíaco por volta de 3 a 5 anos após o transplante. A DVE
ocorre em cerca de 35% dos pacientes transplantados após
3 anos e em 50% dos pacientes após 5 anos de transplante.
Acredita-se atualmente que ela se deva à lesão imunológica
do endotélio, com ruptura da horneostase intirnal. Outros
fatores como a agressão pelo CMV ou isquemia também
têm sido considerados. Dessa lesão, parece haver um es-
tímulo para a produção de citocinas e fatores de crescimento
bem como proliferação de macrófagos, o que resultaria no
estreitamento luminal. A Tabela 52.3 mostra alguns fatores
etiológicos envolvidos na OVE.
A diferença entre a atcrosclerose convencional e a da DVE
tem sido muito estudada e é apresentada na Tabela 52.4.
De um modo geral, o tratamento para essa entidade tem
sido amplamente discutido na literatura. A angioplastia rara-
mente é indicada. Experiências com o uso de stents coronários,
cirurgia convencional de revascularização do miocárdio ou re-
vuscularlzação transmiocárdica com o uso de laser apresen-
Iam resultados inferiores.
O retransplante tem um pior prognóstico do que o transplante
inicial, segundo vários autores, embora nos Estados Unidos,
segundo a ISHLT, tenham sido realizados cerca de 890
retransplantes até maio de 1999 com uma sobrevida média
em 1 ano em torno de 58,4%. Evidências sugerem que o
micofenolato mofetil (MMF) e a rapamicina possam diminuir
a incidência de complicações.
Em nossa casuística, a incidência dessa complicação ocor-
reu no primeiro ano de evolução em 13,6% dos pacientes,
aumentando progressivamente até 44,4% no quinto ano e são
comparáveis à literatura. O ultra-som intracoronário mostra
incidências muito elevadas de DVE.
Como se pode observar, a rejeição é complicação freqüente
no transplante cardíaco humano. Ficou claro ainda que suas
classificações ernbasam-se em aspectos histopatolõgicos fun-
damentalmente. Assim, a biópsia endomiocárdica do ventrfculo
direito com a técnica proposta por Caves et aI. em 1974, possui,
papel destacado. Esse procedimento tem se comprovado virtual-
mente isento de risco e com baixa morbidade no transplante
cardíaco. Em geral. a peridiocidade das biópsias é semanal
no primeiro mês. quinzenal até o terceiro mês, mensal ou bimensal
até o primeiro ano e, a seguir, a cada dois ou três meses nos
anos subseqUentes ao transplante.
Vários métodos não invasivos têm sido propostos para o
diagnóstico da rejeição, como destaca o Quadro 52.2. Contu-
do, nenhum deles demonstrou sensibilidade e especificidade
superior a 80 a 90% em relação à biópsia endomiocárdica.
Esses métodos baseiam-se no comportamento da função mio-
cárdica ou na detecção de alterações na ativação do sistema
imune durante a rejeição. Em crianças, especialmente pelas
dificuldades técnicas do uso em série de biópsias, a rnonitoração
da rejeição tem se apoiado no estudo ecocardiográfico. Em
liação ecocardiográfica e de cintilografia com o gálio-67,
merecendo menção especial este último por sua alta sensibili-
cuja cimilografia era considerada negativa, apresentavam as-
pecto normal ou de rejeição discreta ao estudo histopatolõglco
comparativo. Dessa forma. esse exame tem permitido a redu-
a cintilografia com gálio-67 é positiva.
Outras Entidades: Hipertrolia e fibrose,
Denervação e Calcificação
O transplante cardíaco se caracteriza por um súbito aumento
na carga ventricular uma vez que o novo coração tem que res-
tabelecer o débito cardíaco e normalizar a resistência perifé-
rica, revertendo o acúmulo de fluido intersticial e a congestão
pulmonar no receptor. Os doadores são, em geral, indivíduos
jovens com pequeno peso cardíaco, entretanto, o coração trans-
plantado tem que se adaptar ao incremento funcional associado
li essas variantes do novo hospedeiro. Os corações transplantados
aumentam de tamanho algumas semanas após o transplante.
As biópsias miocárdicas têm evidenciado hipertrofia miocítica,
com núcleos grandes e hipercrornãticos e mitocôndrias gigantes.
Beltrami et aI. sugerem que a evolução do coração transplantado
envolve a expressão do gene implicado na replicação do DNA
celular, o que segue fortemente a noção de que a proliferação
dos miócitos e de células não musculares pode ser um componente
de rernodelamento ventricular após o transplante cardíaco.
A fibrose miocárdica é um evento conhecido do põs-trans-
plante. Estudos demonstram que existe um incremento na fibrose
cm pacientes com longa sobrevida. Episódios prévios de rejeição
ou episódios isquêmicos prévios podem levar a fibroses focais.
Alguns autores associam a maior fibrose à terapia com ciclosporina
A mais agressiva relacionada a episódios de rejeição.
Outro elemento da fibrose em pacientes com elevada sobrevida
envolve o pericárdio, sendo essa alteração prevalente nos aloen-
xertos com elevada longevidade. O pericárdio pode se tornar
adesivo no epicárdio, tornando-se espesso a ponto de causar
uma pericardite constritiva grave.
Após o transplante cardíaco, o enxerto permanece denervado
e não mais se encontra sob o controle usual dó sistema ner-
voso simpático autonôrnico. Artigos mais recentes mostram
uma certa evidência fisiológica de uma reinervação, embora
não se possa confirmar com o estudo morfológico. Alguns nervos
podem ser observados no coração transplantado embora sejam
significativamente em menor quantidade do que o normal. Os
pequenos vasos dos nós sinusal e atrioventricular podem ser
afetados pela DVE. No entanto, o sistema de condução perma-
nece na sua maior parte intacto do ponto de vista morfológico,
TABELA 52.3 - Fatores etiológicos envolvidos na doença
vascular do enxerto
NÃO IMUNOLÓGICOS IMUNOLÓGICOS E MOLECULARES
Idade e sexo Rejeição aguda prévia {humorale
celular)
Corticoster6ide Antlgenos pré-transplante
Diabetes e hiperlipidemia Adesão de moléculas
Estr6geno Fatores de crescimento e citocinas
Infecção por citomegalovírus Novas drogas
 Doenças Cardiovasculares • 509

TABELA 52.4 - Comparação entre doença vascular do enxerto e aterosclerose convencional

ASPECTOS
HISTOPATOLÓGICOS DOENÇAVASCULAR ATEROSCLEROSE
Artériasepicárdicas Envolvidas Preferencialmente envolvidas
ArtériasIntramiocárdias penetrantes Envolvidas N~o envolvidas
Endotélio Em geral intacto, mas pode Pode estar intacto, não se observa
estar hipertrofiado hipertrofia tão óbvia
Prollferaçaomiointimal e estreitamento intimai Sim, concêntrico Sim, excêntrico
Depósitosde colesterol e lipideos na Intima Incomum Comum
Inflamaçaoadventicial Comum Variável
Depósitode cálcio Ausente Freqüentemente presente
Perlodode desenvolvimento Meses Anos
Achadocineangiográfico tlpico Múltiplas estenoses com predominio Variável, em geral proximal (tronco,
nos segmentos distais coronária e ramos proxlmals)

apóso transplante. e há poucas evidências de dano permanente. Infecções

Algunsrelatos afirmam ser da ordem de 50% a chance de dano
cirúrgico pela preservação do tecido ao redor do sistema de Devido ao bloqueio da resposta imune, alguns sinais ou sintomas
condução no receptor. usualmente comuns presentes nos processos infecciosos, podem
estar abolidos. Desse modo, a ação antiinflamat6ria dos
corticóidcs pode inibir uma resposta pirogênica durante um
IMUNOSSUPRESSlo: CONTROlE E MANUTENÇIO processo infeccio o. A despeito dos avanços obtidos, a infecção
Aciclosporina foi introduzida na prática clínica do transplante repre enta a maior causa de rnorbidade e mortalidade, sendo
cardíacoem 1980 e atualmente integra os protocolos de imunes- decorrência direra da imunossupressão. A distribuição da in-
supressão. fazendo exceção aqueles que utilizam novas drogas cidência dos processos infecciosos é semelhante à curva de
aindaem fase da avaliação inicial. corno é o caso da rapamicina rejeição. sendo mais freqücntes e graves nos primeiros 3 meses
e do FK506. A Universidade de Piusburgh apresenta larga ex- após o transplante. uma vez que nesse período a imunossupressão
periência clínica com o uso dessa última droga que, todavia, é mais intensa.
apesar de potente efeito imunossupressor, oferece ai nda, uma Assim. no período imediato ao transplante predominam
série de efeitos adversos signlficativos. as infecções hospiralares relacionadas com as contaminações
Para minimizar os efeitos colaterais indesejáveis dos imu- intra ou perioperatória, sendo geralmente causadas por
nossupressores. os protocolos aluais utilizam 11 associações Staphilococcns ou por germes Gram-(negativo). Em contra-
de ciclosporina, corticóidc c aznt iopri na, denom inado csquc- partida, tardiamente, há predomínio das infecções oportu-
matríplice. A diferença entre os esquemas de irnunossupressão nistas como CMV, Pneumocystis e fungos. Em um estudo do
existentes está na quantidade e no manuseio das drogas utili- Transplamation Rcscarch Darabasc, onde são analisadas somente
zadas. a Tabela 52.5 encontra-se apresentado o protocolo
atual adorado em nossa instituição. destacando-se que com a
introdução do ciclosporina no segundo dia de pós-operatório. QUA.DRO52.2 - Métodos não Invasivos no diagnóstico da rejeição
observaram-se significauvas reduções na incidência de dis-
funçãorenal imediata. Outro cuidado adorado é a sua redução • Detecção de alterações da fisiologia do coração
ou até supressão. na presença de estados oligúria ou no aumento - Exame clínico
- Eletrocardiograma/Eletrofisiologia
da creatinina acima de 2.0. Quando há necessidade de sus- • Voltagem do eletrocardiograma
pender a ciclosporina, tem-se associado a globulina antitirno- • Eeletrocardiograma intramiocárdico
cüica (ATG) na dose de 10mg/kg de peso, por um período • Eletrocardiograma de alta resolução
que pode se estender até 2 semanas. ajustando-se a dose em - Ecocardiograma_
funçãodo número de linfócitos presentes no leucograma. Os • Parâmetros convencionais
• Indices de função diastólica
anticorpos monoclonais contra linfócitos tipo T3 (OKT3) também • Ecocardiografia com drogas vasoativas
podem ser utilizados com benefícios controversos. Recente- - Ressonânciamagnétka
mente,o uso do MMF parece que, além de ser droga promissora • Tempo de relaxamento
para a prevenção e o tratamento da rejeição crõnica no trans- • Dimensões ventriculares
plante cardíaco. também protege O coração contra as lesões - Estudos radioisotópicos
• Tecnécio-99
de reperfusão após a isquemia. • Tálio-201
Durante os períodos de rejeição moderada ou grave, utiliza- • Gálio-67
seo esquema de pulsorcrapia intravenosa com 500mg de metil- • Anticorpos antimiosina marcados
prednisolona durante 3 dias, podendo ainda ser repetida, caso ~ Ativação do sistema imune
não ocorra a sua regressão. Nos casos de diffcil regressão, - Monitoração citoimunológica
utiliza-se lima das drogas linfáticas citadas (ATG ou OKT3) e • Linfócitos ativados
noscasos recorrentes têm-se associado o metotrexato com resul- • Relação T4fT8
tados satisfatórios. Na fase tardia, se não houver disfunção. • Ensaiosde E. Roseta
Outros marcadores imunológicos
aumenta-se apenas a dose de prednisona (Tabela 52.6). • Receptor de interleuclna·2
• Beta2-microglobullna
OUTRASCOMPliCAÇÕES DO TRANSPlANTE CAROIACO • Neopterina
• Receptor de transferrina
Aseguir, serão descritas as complicações mais freqüentemente • Poliamina urinária
observadasno seguimento pós-operatório cios pacientes subrne- • Prolactina sériea
• Fator de necrose tumoral
lidos a transplante cardíaco.
510 • Tratado de Clínica Médica
TABELA 52.5 - Protocolo de Imunossupressão em transplante cardlaco
PERloDO OPERATORIO METIlPREDNISOLONA PREDNISONA
Pré-operatório
Intra-operatório SOOmgIV
Imediato
Primeiro e segundo dias 10mg/kg IV
Após o terceiro dia lmg/kg VO e redução
Tardio O,2mg/kg VO
IV = intravenoso; VO = via oral
as infecções graves que necessitam de terapia oral ou intra-
venosa, observou-se incidência de 0.5 episódio de infecção/
paciente com surgimento médio de 8.4 meses em mais de 700
pacientes submetidos u transplantes cardíacos nos Estados
Unidos. Verificou-se ainda que 68% dos pacientes não apresen-
taram infecções. Vinte e um por cento tiveram um episódio de
infecção e II % deles apresentaram mais de um episódio de in-
fecção nesse período. A exclusão das infecções triviais justifica
ii baixa incidência relatada nesse estudo.
Em nossa instituição, analisando-se os primeiros 100 pa-
cientes operados e considerando-se qualquer episódio de infecção,
mostrou-se que cerca de 60% dos pacientes apresentaram pelo
menos um quadro infeccioso no primeiro mês após o trans-
plante. caindo para 29% no segundo mês e para 8% no terceiro
mês de evolução. As bactérias foram os principais agentes etio-
lógicos seguidos dos vírus e fungos enquanto o trato respira-
tório foi O principal süio de infecção seguidas da pele e mucosas.
A infecções são a primeira causa de óbito no primeiro ano de
seguimento após o transplante, sendo responsável por cerca
de 20 a 30% dos óbitos, segundo dados da ISHLT. As infecções
bacterianas, em particular, as pneumoniais, são as mais comuns.
Nefrotoxicidade e Hipertensão Arterial
A imunossupressão possui uma série de outros efeitos colaterais,
ressaltando-se a nefrotoxicidade e a hipertensão arterial. Ainda
que a flsiopatologia dessas alterações seja controversa c mutil-
fatorial, admite-se que ocorra vasoconstríção da arteríola eferente
associada à toxicidade direta da ciclosporina nos túbulos renais.
De início, a disfunção é reversível e dose-dependente, tornando-
se mais tarde irreversível. Os mediadores envolvidos englobam
as prostaglandinas, a endotelina, bem como a ação direta da ciclos-
porina no tônus da musculatura lisa dos vasos. A elevação
progressiva nos níveis de creatinina é observada a partir do
sexto mês pós-transplante e associa-se a uma desproporcionada
urernia, hipercalcemia, hiperurecemia e queda na excreção urinária
de sódio. Todos os pacientes em uso de cicloporina apresentam
algum grau de nefrotoxicidade, podendo-se minimizar o efeito
indesejável com o uso de doses menores da droga.
A hipertensão arterial tornou-se a complicação mais frequente
após o advento da ciclosporina podendo acometer até 90% dos
pacientes operados. Inicia-se em geral li partir do segundo trimestre
TABELA 52.6 - Orientação na imunossupressão durante os episódios de rejeição aguda
1. Rejeição discreta persistente Aumento nas doses de corticóide. de azatioprina
2. Rejeição moderada
No primeiro trimestre Sem alteração da função: pulsoterapia com 2mg/kg de prednisona VO e redução de 20mg a cada 3 dias
Qualquer época Com alteração da função: pulsoterapia com 19/kg de metilprednisona IV por 3 dias e posterior redução
3. Rejeição grave Pulsoterapia intravenosa ou ATG/OKT3
IV = intravenoso; VO = via oral
AZATIOPRINA CICLOSPORINAA
3mg/kg VO
3mglkg VO 1mg/kg VO em 6h
de 10mg/semana 3mg/kg VO lmg/kg IV ou
3 a Smg/kg VO
1 a 2mg/kg VO Smg/kg VO
estando completamente instalada ao final do primeiro ano após
o transplante. Esse aumento crônico da pós-carga imposta ao
ventrículo esquerdo é um dos responsáveis pelo desenvolvi-
mento da hipertrofia miocárdica observada ao exame anato-
mopatológico.Ao contrário da hipertensão essencial, não se tem
observado a redução dos níveis tensionais durante o período
noturno. Os bloqueadores dos canais de cálcio. os inibidores
da enzima conversora de angiorcnsina, os beta-bloqueadores
e os alfa-bloqueadores isolados ou cm associação compõem
o arsenal terapêutico utilizado no controle dessa complicação.
Alterações Gastroinlestinais
O trato digestivo pode ser sede de diversas complicações após o
transplante cardíaco exacerbados ou não pela imunossuprcssão.
A gastrite e a úlcera péptica podem aparecer ou serem reativadas
pelo uso de corticóides ou pelas infecções, em especial o CMY.
Tem-se encontrado estreita correlação entre o aparecimento
dessas complicações e o uso de pulsoterapia.
A profilaxia com uso de bloqueadores H, e antiácidos, par-
ticularmente nos pacientes de risco, reduzem ã incidência dessas
complicações. As infecções causadas por Candida albicans,
herpes simples e fungos podem acometer o trato digestivo alto
produzindo quadros de disfagia cujo diagnóstico deve ser
confirmado pela endoscopia associada à biópsia da mucosa.
A pancreatite aguda ocorre com frequência variável de 2 a 18%
e. quando grave, apresenta elevada rnorbidade e mortalidade.
Faz-se necessário lembrar que a circulação extracorpõrea (CEC)
por si só pode ser responsável pelo aparecimento de hipe-
rarni lasernia transitória. sem dor abdominal grave mesmo sem
clínica de pancrcatite.
Com o advento da cirurgia laparoscõpica, a colecistectomia
por este meio tem sido empregada. sempre que possível, nos
portadores de colelitíase precedendo o transplante cardíaco.
Neoplasias
O incremento na incidência de neoplasias na vigência de drogas
imunossupressoras tem sido bem documentado. A incidência
do aparecimento de tumores no vos varia de I a 16%, chegando
a ser cerca de 100 vezes maior do que a população em geral.
O te.mpo médio de aparecimento é de 12 a 18 meses e estima-se,
ou de ciclosporina

segundo a ISHLT. ser responsável por cerca de 1.9% dos óbitos
apóso primeiro ano de transplante. Ocorre anualmente em cerca
de I a 2% dos pacientes. Evva alta incidência de neoplasias nos
receptores de õrgãov trunsplantudo-, parece estar associada à
depressão do sistema imune. da estimulação antigênica pro-
longada c/ou por ativaçâo oncogênicu viral. Vários tumores
desenvolvem-se em diferentes intervalos durante a sobrevida:
os linfomas não proliferativos ão cm geral o primeiro a ocorrer.
por volta do terceiro mês de pós-operatório. Carcinomas de
células escamosas (38t;}) c linfornas (17%) são as neoplasias
mais freqücntcv, O varcoma de Kap()~i também eM:1 associado
à imunossupressão c infecção por vlrus Ebstcin-Barr, mas é
à dos daqueles apresentados pela experiência internacional, sendo,
mais rara cm paciente, <ubmcridos no transplante cardíaco.
Antes de 1980. os rumores de pele eram os mais Ircqücntcs
(cm cerca de 40% dos ca\o,». Com os esquemas atuais de irnu-
nossupressão,e!>tel>deram lugar a tumores linfóides. Recen-
temente, em 1995.a Sociedade de Ilematopatologia promoveu
discussões durante um scrninãrio que resultaram na expansão
doespectro de linfoproliferuções pós-transplante. incluindo-se
neste lesões adicionais. como plasmocirornas, linfomas ricos
emcélulas Te B e linfornas tipo célula T. A gênese da doença
linfoproliferativa é incerta. porém. acredita-se que dependa
de proliferação de linfócitos B (mono ou políclonais).
Outras neoplasias como os tumores de pele e pulmão tam-
bém ocorrem com relativa Ircqüência em receptores cardíacos
e de õrgãos sólidos. O~ tumores de pele (com cxccção do car-
cinoma célulnr de MERKEL e o melanoma) têm geralmente
evolução mais benigna. ao passo que os tumore pulmonares
ou outros tumores powuem um mau prognóst ico, A frcqüência
de câncer de pele em paciente receptores de órgãos rran plan-
tado é elevada. em torno de 150/;-.A maioria dos rumores de
pele se desenvolvem entre 2 e 3 meses após o transplante. Os
demais tipos de rumores ocorrem com freqüência semelhante
11da população em geral.
Outras Complicações
OHonicóides podem piorar a tolerância !l glicose e induzir o
aparecimento de diabetes melito. Nos pacientes controlados
com dieta ou hipogticctuiantcs orai pode ser necessária a
introdução de insulina. Igualmente. o u o crônico dessa droga
podecausar ostcoporosc e necrose asséptica da cabeça do fêrnur,
sendoesta complicação mais freqüente em pacientes com idade
avançada e mulheres na menopausa. O tratamento engloba a
redução do corticóide e a suplcmcniação com cálcio e vitami-
na D. Outras complicações de menor gravidade. porém com
desconforto para O paciente são: hipertrico e. tremores. con-
gestão nasal. hiperplasia gengival. convulsões e disfunções
sexual e menstrual.
RESULTADOS
o transplante cardíaco é capaz de modificar a história natural
dos paciente portadores de cardiomiopatia terminal. desde
que os princípios bãsicos ora apresentados sejam respeitados.
A obediência a esses princípio é capaz de melhorar a curva
aciuarial de sobrev ida bem como a qualidade de vida. Vários
estudos têm demonstrado que pacientes com indicação para
transplante. que não vão operados por qualquer motivo. apre-
sentam sobrevida média entre 6 meses e I ano.
O registro da ISHLT representa li maior experiência multi-
cêntricu coletada. cujos rcvultudos demonstram sensível me-
lhoraliasobrevida li partir de 1982. Nos períodos mais antigos
(1967 a 1979) a sobrevida após I ano era de aproximadamente
50% e após 5 anos de 30%. No período de 1980 a 1984, essas
Doenças Cardiovasculares • 511
cifras subiram para 70 e 50%. respectivamente. Recentemente
(1985 a 1990). os resultados melhoraram ainda mais sendo
encontradas sobrevidas de 80 e 70€ff para os mesmos perío-
dos considerados. Segundo dados da ISHLT (2004). a sobrevida
em I ano é de cerca de 84%-. de 78,4€ff em 3 anos e de 65.2% em
5 anos. AO final de lO unos. a sobrevida média oscila cm ror-
110 de 46€ff. com relato, também de sobrcv ida de 15 anos da
ordem de 27.M}. Pode-se amda referir que 89.7% dos pacien-
tes não exibem lirnitaçõcv após I ano de transplante e 8.5%
dos pacientes, no cnumro. necessitam de a..vistência. Em nosso
meio ainda não \e conseguiu reproduzir os mesmos resulta-
seguramente, as no sas diferenças socioeconômicas e parti-
culuridadcs de doador e receptor, o principal fator responsá-
vel. A Direiriz Brasileira de Transplante. realizada no início
de 1999, cm que foram analisados mais de 830 pacientes trans-
plantados, mostrou sobrevida de 70 e 40% no fim de I ano e
5 anos, respectivamente. O InCor conta atuulrncntc com mais
de 300 transpluntcs curdíacos realizados com sobrevida após
I ano de 7W'k c após 5 alio' de 60%.
A assistência ventricular ou vcntilatôria, receptores muito
jovens ou com idade avançada. doadores com idade avançada
e tempo de anóxia prolongado do coração doador têm sido
apontados como importantes fatores de risco para a mortalidade
no primeiro ano após o transplante. As principais causas de
óbito tardiamente são a rejeição (25%). infecção (20%). corona-
riopatia (12%) e neopla ias (6Ck).
lIMITAÇOES E PERSPECTIVAS fUTURAS
A despeito dos grandes benefício' que o tranvplantc propicia.
cm termos de melhora de pé rvpecu \ a e qualidade de vida. existem
trê!. importantes limitaçõc« que devem ser consideradas:
• Contra-indicações médicas.
• Falta de doadores.
• Efeitos colaterais dolo agente irnunossupressores.
As contra-indicações médicas. psicossociais, relativas ou abso-
lutas, excluem um percentual variável de pacientes. e quando
se opta pelo transplante. eleva-se o rivco do procedimento. No
Instituto do Coração, analisando-se pacientes encaminhados para
transplante. verificou-se que as contra-indicações médicas e
psicossociais foram responsãvcis por cerca de 50% das causas
de exclu ão. refletindo as condições socioeconômicas do país.
A falta de doadores é problema mundial. Estudo da UNOS mostrou.
que 28% dos pacientes candidatos ao transplante morrem ou
são retirados da lista de espera. Em nossa instituição, após 2
anos de inclusão dos pacientes na lista de espera, pouco mais
de 40% são transplantados e quase 60% morrem ou ão retirados
da fila de transplante por melhora clínica ou surgimento de contra-
indicações. Finalmente. a terapia imunossupre sora. pelo cará-
ter inespecílico ou tóxico. gera significativa rnorbimonal idade.
Para os dois primeiros tipos de limitação. no momento só
existe alternativa de sclccionar receptores não saii fatórios e
enfrentar o, riscos. A e..ca~,>el de doadores tem levado muitos
pesquisadores a desenvolver outras estratégias. englobando-se
disposltlvos mecânicos e procedimentos cirúrgicos alternativos
convencionais ou não ao transplante cardíaco. Em relação aos
dispositivos mecânicos de assistência ventricular, ele têm sido
implantados com sucesso como ponte parti o transplante.uuvui
sido, além di soo aprovados recentemente para uso terapêutico
definitivo em pacientes não candidatos ao transplante cardíaco.
No entanto, as maiores limitações desses dispositivos são: peso e
tamanho excessivos. potencial para trombocrnbolismos. anemia,
sangramcnto. infecções. falhas mecânicas e alto custo.
512 • Tratado de C/{nica Médica
Ainda cm relação à falta de doadores. arualmente, a única
alternativa. que já é aplicada em graus variáveis, é a utilização
de doadores não ideais. denominados habitualmente doadores
marginais. Assim. aceitam-se doadores com idade superior a
45 anos com ou sem coronariografia, sendo ainda relatada a rea-
lização de rcvascularização do miocárdio. Têm sido aprovei-
lados doadores em uso de catecotaminas em doses elevadas
ou com infecção locatizada, No campo dos doadores marginais.
vãrios estudos experimentais têm demonstrado a possibilidade
de sucesso em transplante de órgãos de doadores com o cora-
ção parado.
Entre as perspectivas futuras, uma que surgiu como extraor-
dinariamente promissora foi o uso de corações de animais,
processo este denominado xenotransplante. Após alguns estudos.
procurando modificar o órgão no momento do transplante. o
que é particularmente diffcil no coração pelo tempo limitado
de anõxia, os esforços se concentraram na criação de animais
transgênicos. Embora o ideal fosse a utilização de espécie
concordante. ou seja. o macaco, existem obstáculos de várias
naturezas que levaram à eleição do porco como doador de es-
colha. pela disponibilidade e peso compatível. A barreira
imunológica. no entanto. é maior, pois todos os não primatas
têm na superfície de suas células moléculas de alfa-galacto e
(GAL). e o homem tem naturalmente anticorpos anti-GAL.
es: e tipo de xcnorransplante discordante, a reação arnígeno-
anticorpo desencadeia imediatamente o processo de rejeição
humoral hiperaguda mediada pela cascata do complemento.
lesão vascular do enxerto e perda imediata do mesmo. Nesse
sentido. várias estratégias procurando bloquear a ação dos anti-
corpos e do complemento são possíveis e têm sido estudadas.
A opção que se considerou mais viável no campo de xcno-
transplante, no entanto. foi fi possibilidade de manipulação
de vários tipos de genes, sendo li mais frequente li introdução do
gene que codifica o Iaior de inibição do complemento humano.
visando impedir a rejeição hiperaguda. Mais recentemente foi
conseguida a vupressão, em porcos. da enzima que produz a
GAL. Deve-se lembrar que essa manipulação é sempre par-
cial. e se con eguir superar a rejeição humoral, é provável
que a rejeição celular seja mais importante que no transplante
entre humano. Considerados todos esses problemas do trans-
plante de coração de porcos. resta um obstáculo maior, que
é a presença de doenças virais, em particular retroviroses.
Na vigência de imunossupressão, essas viroses podem ser não
só um problema para o receptor como um problema de saúde
pública. criando novos tipos de doenças.
A imunossupressão alcançou grandes avanços nas últimas
décadas com a introdução da ciclosporina, anticorpos policlonais
e rnonoclonais contra linfócitos, além de cortieóide e azatioprina,
já utilizado na década anterior. Mais recentemente. foram
introduzidos novos fármacos. novos anticorpos monoclonais e
novas esuaiégias não farmacológicas. Não serão anal isadas estas
últimas por terem menor impacto na rotina. Dos novos agentes,
O FK506 já está em uso clfnico e é mais potente que a ciclos-
porina, não apresentando alguns efeitos colaterais desta, po-
rém há outros importantes inconvenientes como a neurotoxicidade.
Ele tem um local de ação emelhante ao da ciclosporina, blo-
queando a ligação do cálcio com a calcineurina, após o reco-
nhecimento antigênico. Esse bloqueio é realizado depois da ligação
da ciclosporina com a ciclofilina e do PK506 com a proterna
ligadora de FK. De qualquer maneira, ambas impedem o pro-
ces~o que, começando no citoplasma. levará à transcrição para
produção da interleucina-2 (IL-2). Ambos os fármacos, por lerem
mesmo modo de ação. não devem ser associados. O FK506tem
sido usado em subSlituição à ciclosporina em alguns centrOs ou
na circunstância de rejeição rebelde. Outro agente em uso no
rransplanre renal e que começa a ser usado no transplante car-
díaco é a rapamicina, Seu sítio de ação é di ferente da ciclospo-
rina na etapa seguinte da ativação do sistema imune. Após ligação
da IL-2 COIll o seu receptor de alta afinidade na superfície do
linfócito CD8 (citotóxico). ocorre bloqueio de uma série de eventos
que levam a arivação e proliferação desses linfócitos para ata-
car o órgão transplantado. Por esse mecanismo di ferente de ação,
uma perspectiva importante é a a sociação da raparnicina com
a ciclosporina. ambas em baixas doses. Vários outros imunossu-
pressores, como mizoribina, brcquimar sódica c dcsoxipergualina,
estão cm investigação animal.
o campo de novos anticorpos monoclonais as possibí lidades
são múltiplas. Vários tipos de abordagem foram ou têm sido
te tado . De todos eles. já existem em uso clínico disponível
comercialmente dois anticorpos monoclonais contra o receptor
de IL-2. São anticorpos com a porção fixa ou grande da porção
variável de natureza humana, sendo a parte ativa proveniente
do rato. Dessa maneira. esses anticorpos não têm apresentado
efeitos colaterais e demonstram eficácia tanto no transplante
renal como no cardfuco. retardando o primeiro episódio e a
incidência de rejeição.
Finalmente. perspectiva que tem despertado extraordinário
interesse e móbil izado grande esforço é o transplante de célu-
las, e não de todo o órgão. Vários tipos de células têm sido
utilizados nos estudos experimentais. desde células fetais até
células do próprio indivíduo. Estas últimas têm sido preferidas.
englobando as que tiveram uso clínico em pequeno número
de pacientes. São uti lizadas célu Ias-tronco, indi ferenciadas do
músculo e quclético (células satélites) ou da medula.
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Canliol0!1l3 pw1I Tl1IIlsplllme Cnrdroco. Arq. BroJ. Cilrrliol .. v. 73, supl 5, p. I·S7. t999.

CAPiTUlO 53
Arritmias Cardíacas
Fundamento das Arritmias
Cardíacas
José Carlos Pachón Mateo
x
; Enrique Indalécio Pachón Matcos
~ A funçãocardíaca depende essencialmente do volume si~t6Iit:()
~ e da freqüêncin cardíaca. Esta última é conseqüência do ritmo
cardíaco. Dessa forma. qualquer anormalidade do ritmo car-
díaco (arritmia cardíaca) poderá afciar o débito cardíaco. oca-
sionando simomav, fI'CO de víncopc. morte súbita ou ambos,
Do ponto de vista clínico. as arriunius podem ver absoluta-
mente assintomãtlcav ou, por outro lado. ocavionar palpita-
ções.tomurus, sfncope e morte súbita. O maior receio é a evolução
para assistolia ou fibrilação ventricular. Além disso. podem
predisporo paciente ii ocorrência de tromhocmhulismo e insu-
ficiência cardíaca.
O estudo das arrirm ias visa essencialmente di ugnost icar as
anormalidade» tio ritmo cardíaco, identificar a origem e promover
ouatamcnro profiláiico ou definitivo. Além disto, grande parte
do' pacientes xob rivco de arritmias causadoras síncope e de
morte súbita pode ser identificada antes mesmo do primeiro
episódio. permitindo li tratamento evsencialmentc preventivo.
TIPOS DEARRITMIAS CARDfACAS
A~arritmia.. podem ser classificadas conforme diversos critérios:
• cardiaca: podem ser por aumento da
QII(l/I/O () freqf/{Jllcia
Ireqüência - taquicardia. Ircqüênciu cardíaca > IOObpm-
ou por redução «bmdicardio. lrcqüência cardíaca < 60bpm.
• QllalllO ao territârio de origem: são supmventricularcs
quando sua manutenção depende do território vupravcn-
rricular c ventriculares. quando sua manutenção depende
do territ6rio ventricular: mesmo que o batimento inicial
tenha origem no outro território.
• Qllamo formo de instalação: são chamada, paroslsticas
ã
as arritmias de instalação súbita (mais Ircqücntcmcnte
utilizado para taquicardias) e lião paroxtsticas quando
tem início gradual.
• Q//(III/O () duração:são consideradas sustentadasus arritmias
que permanecem por longo tempo. dependem de intervenção
médica para sua reversão ou provocam colapso hcmodi-
nâmico.Consideram-se liãosustentadas as nrritrnias autoli-
miradas. de curta duração.
• Qllalllo ti duração do QRS: são divididas cvuarritmias com
QRS largo- quando o QRS tem mais de 120 milisscgundos
de duração - e arriunias de QRS estreito - quando o QRS
é igualou menor que 120 rnilissegundos.
• Q//amo()periodicidade: denominam-se intermitentes quando
aparecem e desaparecem e. pontancamcnte e permanente
quando se instalam em definitivo.
Doenças Cardiovasculares • 513
• QII(lIIIO (10 mecanismo: muitas são as origeuv da .. arritmias
cardíacav entretanto. a maioria absoluta é originada pelos
seguimos mecanismos:
- Distúrbios do automatismo - aumento ou diminuição.
- Distúrbios do dromotropismo (condução) - pré-excitação
(ucclcrução ou vias acessórias de condução) ou blo-
queios (retardo ou interrupção).
- /({'C'II/m(/a (rccxcitação pelo mesmo estímulo entre várias
células).
- Atividade deflagrada (rccxcitação pelo mesmo cstfrnulo
numa única célula).
• Quanto ao número de batimentos envolvidos:
- Batimentos i olados ou pareados: extra-ststotcs (barimcn-
to, antecipados) ou batimentos de escape (batimentos
1:1rd ios).
- Succsvão de três 011 mais batimentos: taquicardia (ritmo
acelerado) ou ri/II/O de escape (ritmo lento).
SISTEMA DE CONDUÇÃO DO CORAÇÃO
O coração é um aparelho biológico eletromccânico e o sistema
de condução é o responsável pelo seu controle eletrônico. É
constituído de um marcador de tempo gerador de sinais (nó
sinusal ou marca-passo natural) e de uma rede de distribuição do
estímu lo (sisrcmn de condução propriamente dito) (Fig. 53.1).
Territórios das Arritmias
É muito importante que as arritmias sejam localizadas quanto
aos territórios de origem e de manutenção, Neste sentido. existem
dois grandes territórios - o supravcntrirulat e o ventricular
- que diferem quanto ao prognóstico e 110 uutamcnto das arritmias
(ver Fig. 53.2).
Células do Sistema ÉXcíto-condutor
Do ponto de vista funcional. a célula mais importante do nó
sinusal é conhecida como célula P. É a célula cardíaca de maior
automatismo constituindo um marca-passo natural. Sua atividade
elétrica é constituída por potenciais de ação do tipo lento. cálcio-
dependente.
Entre () nó sinusal e a parede atrial existe a junção sinontrial,
constitufda de células T (de transição) que têm potenciais lentos.
mas estes são de maior amplitude e de melhor capacidade de
esti mulução.
Do n6 sinusal até o n6 atrioventricular existem os feixes
internodais anterior, médio e posterior, consrhuídos por fa cí-
culos de células musculares arriai entremeadas com células
Figura 53.1 - Esquema do sistema éxcito-condutor do coração.
A = nó sinusal; B = feixes internodais anterior, médio e poste-
rior; C = nó atrioventricular; D = feixe de His; E = ramo esquerdo
do feixe de His; F = hemi-ramo êntero-superlor do feixe de His;
G = ramo direito do feixe de His; H = hemi-rarno do ramo es-
querdo do feixe de His; I = feixe de Bachmann
514 • Tratado de Clínica Médica

Território supraventricular Na Figura 5:\.3. em A considera-se uma célula hipotética,

... - - - ... com bomba de Na'/K' desligada, sendo iguais as concentrações
, interna c externa de Na" e K·. Nessa condição, não há nenhuma
,, diferença de potencial entre os lados da membrana celular. ou
I

,
I
I começa a criar uma negatividade no interior da célula pois. a
I
......... __ .......
Território ventricular
Figura 53.2 - As arritmias podem ser originadas e/ou mantidas
pelas estruturas dos territórios supraventricular e ventricular. Por
convenção, considera-se o limite inferior do nó atrioventricular como
o ponto de referência para a separação desses dois territórios
de Purkinje. responsãveis por maior velocidade na passagem
do estímulo do nó sinusal ao nó arriovcruricular, Além destes,
existe o feixe de Bachrnaun que vai do Ieixc internodal ante-
rior uo átrio esquerdo c tem a finalidade de sincronizar a ati-
vnção dos dois átrios.
O nó utriovenrricular I! constituldo por células de potencial
de ação lento, cãlcio-dependente. Es a característica resulta em
condução lenta e origina duas propriedades fundamentais do
sistema éxcito-condutor:
• A permeabilidade arriovcnrricular, que protege O ventrfculo
contra a estimulação exce. sivamcnte alta durante taquiar-
riunius utriais.
• O retardo atriovcmricular, que promove o sincronismo arrio-
ventricular, aumentando o rendimento hernodinâmico.
seja. o potencial de repouso é igual a OmV.
Na Figura 53.3. em B a bomba de Na+ IK+ foi hipoteticamente
acionada. Imediatamente, a atividadc enzimática da membrana
celular inicia a troca de dois íons K' do meio extracelular por
três íons Na+ do meio intracelular. Trata-se de um processo
ativo, com gasto constante de energia capaz de concentrar o
K+dentro da célula c o Na' fora dela. Além disso, esse fenômeno
cada 2K+ que entram, saem 3Na' ou seja o meio intracelular
sofre urna perda de cargas po. itivas .
Na Figura 53.3, em C observa-se a célula em repouso após
u atividade da bomba de Na+/K+. Em conseqüência o K+ foi
acumulado no seu interior e o Na+ no seu exterior. Em condições
de repou: o. a membrana celular é permeável ao potássio c
impermeável ao sódio. Aparentemente, isso ocorre porque o
Na' se hidrata tornando-se maior que os poros da membrana.
Dessa forma, O K+ passa a sair passivamente pela rnembra-
na. movido pelo gradiente de concentração. A cada potássio que
sai. o interior perde uma carga positiva. Por sua vez, o exterior
ganha a carga positiva. Dessa forma, gradativamente o interior
vai se tomando eletricarnente mais negativo em relação ao exterior,
Na Figura 53.3, verifica-se em D que a saída passiva do Kt
atinge um ponto de equilíbrio. Apesar do elevado gradiente de
concentração do K'. quanto mais negativo e torna o interior c
mais positivo o exterior, a saída desse íon se toma cada vez mais
difícil por atração e repulsão elétricas. No ponto de equilíbrio.
a concentração do K' extracelular é igual a 4mEq/L e li do
intrucelulur igual a 140mEq/L. Nesse momento, a diferença
de potencial entre os lados da membrana é igual a 90mV com
negatividade no interior, constituindo o potencial de repouso.
Potencial de Ação
o potencial de repouso é uma atividade elétrica muito impor-

BJ
O feixe de His. seus ramos e os plexos subcndocãrdicos de tante para horncostasc celular. entretanto. a inversão ou perda
Purkinjc são conxtituídos pelas células de Purkinje, caracteri-
zadas por apresentarem potencial de ação rápido. maior velo- Na' K' Na' K' + .... +
cidade de condução do coração e maiores períodos rcfratários. r·N·ã:·····j(:·······
.. ···········,
: i
1 ~
ELETROFISIOlOGIA CELULAR ! ! K •

É fundamental, para o entendimento das arritmias cardíacas,

uma rcvisâo sintética da atividade elétrica celular- eletrafisiologia
~;~·n·····~~~.~ê:~~,.i~~~,.:~~:.:
..; +20 Bomba de Na'/l('

relulu r. ~o
> -40
i i i! ~o
::::
',!,! ~ i ~ -40
O ••• , \

E -60
-80
ii!! i i i
1 -_6800 1:: i:: i::
Potenciai de Repouso -100 ;;: i -100 : , :
As células vivas, em repouso, apresentam uma diferença de A ABCOD B A 8 C O O

potencial elétrico entre os lados da membrana celular sendo

o interior negativo em relação ao exterior, chamada de poten-
cial de repouso. O potencial de repouso é absolutamente fun-
damentai para a manutenção da vida da célula sendo indispensável
para" atividade enzimática. para a permeabilidade iônica e para
o trabalho celular.
···r····f····f····1
Entendendo a Origem do Potencial de Repouso :' : :
o potencial de repouso é resultante da constante sarda lenta de
potássio da célula. Isso ocorre pelo gradiente de conccmração
de potássio, cujo teor é alto dentro da célula (140mEq/L) e baixo
....I....J.....
A B
l.). I
C O O

no exterior (4I11Eq/L). além da membrana celular em repouso

c Fenómeno passivo o Equillbrlo
eletroqulmico do K'
Potenciai de repouso
permitir a saída passiva do potássio apesar de impedir a entrada
passiva do sódio (permeabilidade seletivai (Fig. 53.3). Figura 53.3 - Origem do potencial de repouso
 Doenças Cardiovasculares • 515

momentânea desse potencia) pode gerar sinais elétricos propaga- A despolarização diastólica da célula automática se deve ao
dos capazes de deflagrar e controlar uma atividade tecidual fato de sua membrana celular ser. em repouso, mais permeável
organizada como a conrração muscular. a secreção glandular ao sódio. Quanto maior a permeabilidade ao sódio maior o CIl
ou a condução nervosa. Essa modificação momentânea e pro- autornat isrno. m
..(")
pagada do potencial de repouso é chamada de potencial de »1
ação, que pode ser dos tipos rápido c lento, O
Período Refratário 0'\

Potencial de Ação do Tipo Rápido
O potencial de ação é uma atividadc clétrica cuructcrizudu rela
perda de polaridade da membrana. de curta duração c se pro-
paga para toda a célula c todo o miocãrdio (Fig. 53.4).
Na Figura 53.4. cm A c\t;í repre-cnuulo () in(cio do fenômeno
mais importante da atividadc clétrica celular. n potencial de :Içiio.
Um e\líl1luloelétrico. mecânicoou químico pode modificara permeá-
bilidade da membrana celular {IUCse torna subit.uncutc permeável
aosódio.A entradn dev-e íon .5 muito rápida I.! intensu por ser Iavorecida
pelos gradientes clétrico c químico. ocasionando LIma perda da
~ polaridade do potencial de repouso e até uma rtipidu inversão
~ de polaridade. Nesse momento. a entrada de Na" é subitamente
~ interrompida. Momentaneamente, o interior da célula torna-se
~ discretamente positivo. período de polarização invertida.
~ Logo a seguir (Fig. 53.4. B) ocorre um período chamado
plateau em que o potencial transrnernbrana é nulo. Isto se deve
essencialmente a duas correntes iônicas opostas em equilí-
brio: uma entrada de Ca" e uma saída lenta de! K'.
Finalmente. como a célula não consegue retirar rapidamente
o Na' que entrou. a mesma recupera o potencial de repouso
abrindo canais rápidos de K- que promovem uma saída rripida
de K', até a recuperação do potencial de repouso (Pig. 53.4. C).
Ociclo completo constitui o potencial de ação. que é composto
pelas fnsc O ou despolarização. fase I OLl de poluri zução in-
vertida. fa~c 2 ou plateuu (rcpolarização lenta). rase 3 011 repu-
Inri7ação r:ípida e finalmente pela fase 4. que é novumcnrc o
potencial de rcpouvo.
O potencial de ação é um fenômeno passivo (sem gusto de
energia). que ve propaga por Ioda a mcmbranu celular. pelo
retículo varcoplavmaticu e de uma célula a outra. Tem com-
Trata-se de um intervalo de tempo, logo após a despolarização
no qual a célula não responde a outro cstfmulo, Nas células
de potencial rápido é dependente da voltagem. Nas células dc
potencial lento é independente da voltagem. porém depende
do tempo transcorrido põs-dcspolari/ação. As fases O. I. 2 e
a porção inicial da favc 3 compreendem o pertodo refratário
(/"11/(11/11 no qual :1 célula não responde independente da in-
tcnvidadc do estímulo. A Ia e 3. principatmcnrc 110 seus dois
terços tinai~ compreende °período refratário relativo no qual
a célula responde :1 e tfrnulos de grande intensidade (supra-
limiares). O período refratário é fundamental pura manter a
estabilidade tio miocárdio. Quanto menor o período refratário,
maior a possibilidade de arritmias graves.
Período Supernormal
No final do potencial de ação das células rãpidas existe um curto
período de maior excitabilidade chamado de período supernormal.
No miocárdio. os períodos supemormais da maioria das células
ventriculares coincidem com a fase descendente da onda T. Nesse
instante. :I estimulação - por exemplo por meio de LIma extra-
sístole precoce! (fenômeno Rff) - pode produzir arritmias muito
graves. como a fibrilação ventricular. Por e:-sa rfl~1í().este instante
do ciclo cardíaco 6 conhecido como periodo 1'I/(,I('/,(;I'el.
CONSIDERAÇOES GERAIS NAS ARRITMIAS CAROIACAS
Ritmo sínusaí
o rirmo ,illl"al é caracterizado pela presença de uma onda P
cuja polaridade nas derivações clctrocardiogrãficns é
1111/'111111.

portamento de tudo-ou-nada e surge quando () potencial de deten~linada pela p~~ição anatômica do n6 sinusul - na junção
repouso é redu/ido I.!II1 :W:t 25111V até um nível chamado da vcra cava supcnor com o átrio direito. É um ritmo regular
de potencial limiar (Fig. 53.-1. A a C). Abaixo tio potencial com frcqílência de 60 ti IOObpm em repouso. com uma onda P
limiar, a atividadc celular é localizada c não propugávcl. Os
estímulos são considerados subtimiaras.limiarcs e supralitniares
quando nprcscnram respectivamente energia menor. igualou Na' Na'
superior ii necessária para atingir o potencial limiar.

:''''0''': ~
u.·. _- ttl
..·..
Relação do Potencial de Ação com o Eletrocar-
diograma. O potencial de ação é uma atividadc clétrica medida
entreo extra e o intracelular por meio de microeleirodos colocados
dentro e fora da célula. O eletrocardiograma mostra a atividade
..............
L~
eléirica do miocárdio entre dois pontos localizados no extra- +2~ +2~ Ca" ..
celular. Ambos repre eruam o mesmo fenômeno. As fases O e -20 -20 ~
I de todas :1 célula, cardíaca .. con ritucm o QRS. o plateau
(fa~e2) corresponde :10 segmento ST e a fase J constitui a ~: -80 POlenciallimiar-80
~~~ .l..: .
onda T. A fase -l ocorre durante a diãsrolc clétrica entre dois -tOO' -100';
batimentos (Fig. 53.5). A E B E f
K'
I K' - - - - - -
I
Potencial de Ação do Tipo Lento
Saocnr3cteri/ado\ por favc () lenta. I essas células, a dcspota-
rização ocorre pela entrada UI! cãlciu e nl10 pela entrada de .20
-.ódio.Geruhncnte cvt.i prc-cruc nos tccido-, aUlOm(!tÍl:ns(célul:», O
marca-pasvo) c de condução lenta. tai" COmo O~ nó:- siuusal c -20
atriovcnrricular, O potencial de repouso nessas células é menor. • ~ -40
-60
O plateau também é mal definido e de curta duração. Além -80
-100
disso. o potencial de repou-,o (faSe! 4) apresl.!lIta uma redução c E f G
espontânea até o potl.!nciallimiar - d{'.\·I)(JI(/ri:tI~·tilld;(/stólica
- originando ullIa aUlo-excitaçiío (automatisl1lo) (Fig. 53.6). Figura 53.4 - Potencial de ação do tipo rápido
516 • Tratado de Clínica Médica
+20
Figura 53.5 - Correspon-
o dência entre o potencial de
ação (anteriormente) e o
> -20
E -40
QRS (a seguir). Observa-se
-60
que as ondas do eletrocar-
diograma correspondem
somente aos movimentos
iônicos mais intensos: a en-
trada de sódio forma o QRS
e a saída de potássio cons-
titui a onda T. O plateau
que corresponde ao ST e
a fase 4 são registrados no
nível de OmV
positiva cm DI. D2. aVF e V6. negativa em nVR e difásica cm
V I,ou seja. orientada da direita para a esquerda, de cima para
baixo e ligeiramente para frente. Além disso, O ritmo sinusal
mostra um intervalo PR entre 120 c 200 milisscgundos, A respiração,
por meio do reflexo de Hering-Breuer, interfere no ritmo sinusal,
provocando muitas vezes. c principalmente cm jovens e crianças,
LIma (//'1';1111;(/ sinusal fâsica 011 respiratária caracterizada por
aumento cíclico da frequência cardíaca ao final da inspiração.
Batimentos teténíens
Denominam-se batimentos ectôpicos aqueles que nascem fora
do nó xinusal, Podem ser tardios (batimentos de eSC(/IJe) ou
precoces (extra-sistolesi. Os batimentos de escape estão atra-
sados e as extra-sístolcs estão adiantadas em relação ao ritmo
fundamental. O intervalo de acoplamento é ()intervalo de tempo
entre O batimento sinusal c o cctópico. Quanto ao local de
origem podem ser arriais. juncionais (nodais atriovcmricula-
res ou hissianos), fascicularcs ou ventriculares.
Pausas, Batimentos de Escape,
Ritmo de Escape e Bradicardia
Considera-se pausa um intervalo entre dois batimentos maior
que o intervalo do ritmo fundamental (Fig. 53.7). A pausa pode
terminar com um batimento sinusal (Fig. 53.7. A) ou com um
batimento ectõpico, freqücnrerncntc juncional (Fig. 53.7. B)
ou ventricular (Fig. 53.7. C). conhecidos como batimento de
escape.
Eventualmente, após o batimento de escape, se o ritmo sinusal
não se recupera, o batimento de escape pode se repetir regularmente,
constituindo um ritmo de escape que também pode ser juncional
ou ventricular (Fig. 53.8). Caso não haja ritmo de escape, pode
ocorrer uma assistolia normalmente acompanhada de sintomas
graves tais como síncope ou morte súbita (Fig. 53.8, A e 8).
Figura 53.6 - Representação esquemática do potencial de ação
do tipo lento (AJ. Observa-se que a fase Oé mais lenta, o plateau
é mal definido e o potencial de repouso apresenta uma despo-
larização diastólica que, espontaneamente, atinge o potencial
de repouso, originando um novo potencial de ação de forma auto-
mática. Dependendo da inclinação da despolarização diastólica,
a freqüência de despolarização aumenta (B) ou diminui (C)
*
Figura 53.7 - Esquema representativo das pausas. (A) Pausa sinusal.
(B) Pausa com escape juncional (*). (Q Pausa com escape ventricular
(**). Os números referem-se aos intervalos de tempo em rnílísse-
gundos. Por razões didáticas, as ondas T não foram representadas
Considera-se bradicardia um ritmo regular com freqüência
menor que 60bpm. Denomina-se bradiarritmia uma bradicardia
com ritmo irregular ou às condições que apresentam pausas com
ou sem batimentos de escape.
Extra-sístoles e Taquicardia
Conforme anteriormente mencionado, as extra-sístoles são bati-
mentos ectópicos adiantados em relação ao ritmo sinusal, ou seja.
o intervalo de tempo entre o batimento sinusal e a extra-sístole
é menor que O ciclo pp básico. Contrariamente aos batimentos
de escape, que são originados por automatismo, as extra-sfstoles
mais cornumente são originadas por reentrada. porém, também
podem ser ocasionadas por automatismo ou por atividade deflagrada
As extra-sístoles normalmente têm um QRS estreito quando
são de origem supravcntricular e largo. quando são de origem
ventricular (Fig. 53.9). Entretanto, as extra-sfstoles supraven-
triculares podem ter QRS alargado em decorrência do fcnô-
rncno de aherrãncia de condução, Outro aspecto interessante
é que podem ou não interferir no ciclo sinusal dependendo se
capturam ou não O nó sinusal (Fig. 53.10). ~
Eventualmente, após uma extra-sístole, o batimento cctópico ~
do mesmo foco ou de um foco distinto, pode se repetir com frc- ~
qüência alta originando uma taquicardia (Fig. 53.11). Consi- ~
dera-se taquicardia um ritmo regular com frequência superior )<
a 100bprn em repouso. Denomina-se taquiarritmia uma
A 800 ,
B~~t~----------------------
Figura 53.8 - Esquema das pausas sem e com ritmo de escape.
Em (AJ observa-se uma pausa por bloqueio atrioventricular to-
tal sem ritmo de escape. Em (B) a pausa se deve a uma parada
sinusal e também não apresenta ritmo de escape. A pausa, seja
por parada sinusal ou por bloqueio atrioventricular, pode ser
interrompida por ritmo de escape juncional (Q ou ventricular
(D). Tipicamente. o ritmo de escape juncional tem freqüência
maior que o ventricular pelo fato de ser originado em regiões
mais altas do sistema éxcito-condutor. Freqüentemente se ob-
serva certo grau de aquecimento com redução progressiva dos
intervalos RR iniciais do ritmo de escape. Por razões didáticas. as
ondas T não foram representadas

A A
B B
C C
Figura53.9 - Representaçãoesquemática das extra-sistoles. Os
batimentosmarcadoscom asteriscossão extra-slstoles atrial (*),
juncional(H) e ventricular (H .). Observa-seque são batimentos
adiantados ouprecocesem relaçãoao ciclobásico.Alémdisso,o QRS
dasduasprimeirasé estreito (origem supraventricular)e o QRS da
terceiraé largo(origemventricular). Porrazõesdidáticas,asondas
T nãoforam representadas
taquicardiacom ritmo Irregular. ou os ritmos que apresentam
extra-sístolcs. Tipicamente. a taquicardia ventricular tem QRS
largo(Fig. 53.11. C) c a supravcntricular tem QRS estreito
execro quando apresenta aberrância de condução.
Bloqueios e Pré-excitação
Os bloqueios ocorrem quando existe interrupção ou retardo
na passagem do csrírnulo numa dctcnninada área ou estrutura
docoração. Dessa forma pudem ser:
• De primeiro grau quando ex isic condução I: I. porém
com retardo.
• De segundo grau quando pelo menos um batimento é
bloqueado.
• De alto grau quando vdriox batimentos scqücnciuis ão
bloqueados.
• De terceiro grau qU:1111JO todo» o~ batimentos são blo-
queados.
Além disso. podem ser uni (unterõgrados ou retrógrados)
ouhidirecionais. sea condução é afctada em uma ou nas duas
direçõcs (Fig. 53.12). Dependendo da local ização. podem ser:
• Sinoatriais.
• lntcratriais.
• Inrra-atriais.
• Atriovcntricularcs.
• De ramo.
• Fascicularcs,
.Intravcntrieulares.
• Parietais.
• Em feixes unõmalos,
Figura53.10- Eletrocardiogramamostrando duasextra-sfstoles
supraventricularesconduzldas. A primeira (A) ocorreu após in-
tervalodeacoplamentode 600 milissegundos, sendo conduzida
aosventriculossemaberrãncia. A segunda (B) ocorreu após in-
tervalodeacoplamento mais curto (440 millssegundos), sendo
conduzidaaosventrículos com bloqueio de ramo direito (aber-
rãnda decondução).Observa-setambém a captura do nó sinusal
apósa extra-sístole,gerando uma pausa pós-extra-sistólica
Doenças Cardiovasculares • 517
cn
*" m
-o
>-,
O
~
410 410 410 410 410 410
Figura 53.11 - Representação esquemática de três tipos de
taquicardias atrial (A), juncional (B) e ventricular (C). O primeiro
batimento que inicia a arritmia (" ........ ) pode ou não ser ori-
ginado no mesmo foco dos demais. Por razões didáticas, as
ondas T não foram representadas
t\ "r"-c.I'c;/(IÇ(;O ocorre quando uma região do coração é
excitada (despolarizada) antes do que o serin cm condições
normais. O exemplo mais típico ocorre na junção atrioven-
tricular, caracterizando as shulromes de pré-excitação. Nessa
condição. os ventrículos são ativndos antes do que o seriam
pela condução atriovcntricular normal. A condução atrioven-
tricular antecipada (pró-excitação) ocorre por um nó arrio-
ventricular acelerado (/Iré-excitação hissiana'[ ou por meio
de um feixe nnômalo atriovcntricular (pré-excitação ventricular
- sindromc de IVoljJ-Parkillsoll-lVhite) (Fig. 53.13).
QRSEstreito e QRSlargo
o sistema de condução permite que a fave O do potencial de
ução seja distribuída de forma muito rápida para a maioria tla~
células ventriculares. Dessu forma. a ativação ocorre simulta-
ncamcnrc em vários pontos distantes mediados pelos ramos e
fascículos do sistema His-Purkinjc. O resultado é umajllsão
de diversas frentes de ativação ventricular. O QRS normal,
portanto. é um complexo de fusão, Em função dessa agilidade
na transmissão do estímulo clétrico, o QRS normal é estreito, ou
seja. tem menos de 120 milissegundos de duração. A ativação
simultânea de pontos distantes permite que haja um sincronismo
contrátil entre as parcelesventriculares.
Quando o sistema de condução está comprometido. por
exemplo. cm presença debloqueios de mil/o. ou quandoo coração
é ativado ccropíc.nncntc fora do sistema de condução, como
num ritmo de rnarcu-pusso artificial ou durante uma taquicardia
ventricular. a ntivaçiio do miocárdio parte de um único ponto
tativação mOl/ojncal). Em conseqüência.M grande demora para
ativar todas as células cardíacas, No QRS. esse fenômeno se
Inlfr~trial
00 ramo
tntra-atrial esquerdo
~---r Hemibloqueio
póstero·infetiot
00 ta mo
diteÍlo
Hemlbloquelo
Anleto-superior
Figura 53.12 - Esquemados principais bloqueios nos diversos
niveis do sistema de condução
518 • Tratado de Clínica Médica
Figura 53.13 - Exemplos de pré-excitação. (A) Observa-se PR
curto (110_milissegundos) e QRS estreito, caracterizando a pré-
excitação hissiana. (8) Observa-se PR curto (110 milissegundos)
e QRS alargado (presença da onda delta) caracterizando a pré-
excitação ventricular
traduz em ulargamcntu (QNS I(//:~(}) levando sua duração além
dos 120 milissegundos.
Mecanismos das Arritmias Cardíacas
A maioria das arritmias é originada pelos seguintes mecanismos:
• Distúrbios do automatismo:
- Automatismo normal: taquicardia ou bradicardia sinusal
inapropriadas. parassistolia etc. (ver Fig. 53.6).
- Auunnatismo anormal: taquicardia ventricular lenta
dos primeiros dias pós-infarto do miocárdio .
• Distúrbios do dromotropismo (condução):
- Pré-excitação (aceleração - pré-excitação hissiuna c
pré-excitação ventricular),
- Bloqueios (retardo ou interrupção).
A
Área de fibrose
B truição da região do nó atriovcntricular provocava claramente
(obsUculo)
Figura 53.14 - Esquema de diversos tipos de reentrada. (A) Reen-
trada em torno de uma cicatriz, fibrose ou colo de aneurisma,
geralmente responsável por taquicardia ventricular pós-infarto
do miocárdio; * = ponto de bloqueio unidirecional. (8) Micror-
reentrada na junção Purkinje-músculo comumente causa de ex-
tra-sístoles e taquicardias ventriculares não sustentadas. A =
observa-se a condução lenta; B = ponto de bloqueio unidirecional.
(C) A = circuito da reentrada nodal; B = macrorreentrada atrio-
ventricular, utilizando um feixe anõmalo. (D) A = reentrada do
flutter atrial típico comum; B = exemplo de macroreentrada ramo-
a-ramo com descida do estimulo pelo ramo direito e subida pelo
ramo esquerdo; C = reentrada em veias pulmonares
Pré·potencial precoce Pr~potencial tardio
Figura 53.15 - Esquema representativo da atividade deflagrada
- Reentrada (reexcitação pelo mesmo estímulo entre várias
células) (Fig. 53.14). Geralmente, a reentrada ocorre
por um .. combinação de bloqueio unidirecional e con-
dução lenta.
• /uivtdadc deflagrada (rccxcitação pelo mesmo estímulo
numa única célula). É um mecanismo conhecido como
pós-despolarização ou pós-potenciais (Fig. 53.15).
'"
VI
--------------------------------------------~ t
Diagnóstico e Tratamento
das Bradiarritmias
Juan Carlos Pachón Mateos
José Carlos Pachón Mateos
Remy Nelson Albornoz
Enrique Indalécio Pachón Mateos
INTRODUçlo
Existem poucas áreas na medicina nas quais a tecnologia tenha
contribuído de forma tão decisiva quanto no tratamento e prog-
nóstico das bradiarritrnias. Os marca-passos cardíacos atuais
devolvem vida normal para os pacientes, tanto em sua qualidade'
quanto em relação ao tempo de sobrevida.
Em 1883, Gaskell, fisiologista inglês, descobriu que a des-
uma dissociação entre o ritmo dos átrios e o ritmo dos ventrículos,
estes com uma frequência menor, a que denominou bloqueio
cardlaco, Em 1930, Hyman idealizou um marca-passo com
gerador elétrico manual c publicou trabalhos importantes a
respeito do tratamento elétrico da parada cardíaca, antecipando
li utilidade da estimulação cardíaca artificial quando cessa a
utividade espontânea. Em 1958, Senning realizou o primeiro
implante de marca-passo cardíaco com fonte interna de energia.
Em 1959. Furrnan demonstrou a possibilidade de estimulação
endocárdica por via transvenosa consolidando as bases da
moderna estimulação cardíaca'. Em 1965. Adib Jatene e Dé-
do Kormann no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia cons-
(ruíram e iniciaram a fabricação dos primeiros marca-passos
e eletrodos nacionais largamente utilizados em nosso meio c
em toda a América do Sul.
BRADIARRITMIAS
Considera-se biadiarritmia uma frequência cardíaca menor que
60bplll. Evidentemente esse conceito é relativo à situação
metabólica e ~l idade do paciente mesmo porque freqüência
cardíaca de 50bpm ou menos, é normal durante o sono ou em
pacientes idosos, assim como uma freqüência de 70bpm é

~ bradicardicu cm recém-nascidos ou em pacientes com febre.
~ Isso demonvtra que o diagnóstico de bradiarrirmia depende
~ do quadro clínico do paciente",
..,.
'"
Causasde Bradlarritmias
Dc forma simplificadu. a~ causas dc brudiarriuuins podem ser
agrupadas, conforme critérios anutumofuncionais. cm quatro
grupos:
• Causas auronômicas.
• Doença do nó <inusal.
• Bloqucio mrioventricular.
• Bloquciov imruventriculares.
Causas Autonómicas
Sãorcprescmada- pela sfncopencurocnrdiogênicn c pela vfndrome
do seio carotfdeo. Ne-tas. li hrud iurriunin ocorre por açâo tio ~is-
temanervoso nutônorno. mesmo ií ausência de lesões tio sistema
éxcito-condutor cardíaco. É necessãrio que a inervação car-
díaca eferente paravsirnpãtica esteja íntegra.
Sincope Neurocardiogênica. Nessa condição ocorre
síncope por bradicardia. assistolia e/ou vasodilatação graves, em
decorrência de diversos esurnulos, tais sejam dor. emoções.
estresse. parada <übira de esforço físico. sangrumcnto. per-
manência em posição ortostãtica. estimulação si I11p:ítÍI.:a.etc.
Truta-se de um reflexo mediado pelo <;i~telllllncrVOMIIIUI<;nO-
moque parece ter sido muito importante na evolução dos uuimuis
superiores, para ~rest:.rv:lI: " vida cm ~~tuaçôc, cxtrcmns de
ataque e defesa. b 111Ulto lrcqücruc cm jovens, Normalmente
é tratadacom orientação ao paciente C uso de beta-bloqueadores.
retentores hídricos. depressores do inotropismo. etc. Nos casos
muito gra\cs - stncop« neurocardiogênica maligna - pode
ser necc ãrio implante de marca-passo bicamcral com pro-
gramação especffica. em razão de ineficácia farmacológica.
Sindrome do Seio Carotídeo. Ao contrário da sfnco-
pe ncurocardiogênica esta é observada. tipicamente. em ido-
sos. Doença- degenerativas. principalmente a arteriovclerosc,
compromerem a parede das artérias ocasionando endurecimento
que provoca irritabilidade dos prcssorrcccptorcv, le~~es pa-
cientes.a compressão ou o cstirurnento das an6ria, toracocervicais
provoca intensa resposta dos prcssorrcccprorcs com bradicur-
dia intensa (bradicardia sinusal e/ou bloqueio nodal airiovcn-
tricularfuncional) e vasodilatnção gcncrulizadu com hipotensão
grave. Essa resposta freqüeruemente ocasiona tonturas e/ou
síncope, sendo conhecida como sindrome do seio carotideo
IJiperstllsfl·e/'.Tipicamente. são pacientes idosos referindo esses
sintomas quando rcal il:lln manobra que compri mem ou es-
tiram 1\ região da' carótidas (Fig. 53.16).
Doença do Nó Sinusal
o nó )inll ai é ii estrutura respol1s(tvel pela manutenção do
ritmocardfaco normal. graças i\ ~ua rique/a em células ,) (células
mllrca·pa~so). :ldocnça do nó sinusal existc Ic~ão do nó sinusal
e/oudajunção ~inoatrial e da pareue :ltrial. O cletrocardigrama.
nessespacicnte\. freqUentemente apresenta bradicardia inusal,
que é sua manife l:lção mais típica!.).
Bradicardia Sinusal. Pode ser funcional. orgãnica ou
farmacológica. A bradicardia funcional ocorre na!> pessoas
condicionada, jj\ical11entc para os esportcs. na c~tcno,e :lórtica.
nahipencn ão :lncri:ll não adrenérgica. na \'agotonia primári:I.
etc. A bradicardia l>inu~al de origem orgânica ocurre em rado
de degeneração e dcstruição das célula~ P. dc tran,içiio c de
Purkinje.freqiielllcmellle ocasionadas por lIlioc:lrdioe~clerose.
coronnriopmias.cardiomiopatias. ll1iocardite. doenças inlihrativas.
Doenças Cardiovasculares • 519
como umiloido-,c. colagcno cs. ou ainda por traumatismo direto
do nó vinusal pa ..sível de ocorrer durante cirurgia cardíaca':'.
A bradicardia sinusal de origem farmacológicu é de grande impor-
tfinda diagnósrica tendo em vista sua relação com n introgcnia.
Eletrocardiograma na Doença do Nó Sinusal. O
achado mail. típico é u bradicardia sinusut persistente acorn-
p.anhad.a .ou mio de paradas sinusais (Fig. 53.17) e bloqueios
smoatrtars, Evcntuulrncntc. existe ritmo de escape juncional.
O eletrocurdiogruma na doença do nó sinusul é apresentado
no Quadro 5:t I.
Bloqueios Atrioventriculares
Os bloqueiov urrioventriculares podem causar bradicardia. apesar
tia frcqüência vinuval ser normal (nos ca..ov sem doença sinusal
associada) e. quando irrevcrsfvcis, Iroqücntcmcntc necessitam
de. im~)lante de marca-passo. São dividido-, em bloqueios de
pI'l111CIrCJ. segundo c terceiro graus (Fig. 53.18).
Bloqueio Atrioventricular de Primeiro Grau.
Caracteriza-se por condução I: I porém com retardo. O eletro-
cardíogramn mostra o intervalo PR > 200 milissegundos.
Localiza-se mais freqüememente no nó utrioventricular sendo
cm geral ocusionudo por processos inflamarõrios. isquêmicos
ou farmacológicos. geralmente reversíveis",
Bloqueio Atrioventricular de Segundo Grau. Nesse
tipo existem alguma» ondas P bloqueadas. O tipo 101/ wenckebad.
se caractcrizn por aumento progressivo do intervalo PR até o
surgi rncruo de uma onda P bloqueada seguida tlc encurtamento
do próximo intervalo PR. que inicia um novo ciclo de alarga-
mento do PR e bloqueio. O tipo /I 011 Mohir; /I cnrncrcrlzu-se
pelo aparecimento de P bloqucuda sem alargamento prévio do
intervalo PR. ou seja, o bloqueio ocorre de forma incxpcruda.
Tanto o bloqueio tipo I quanto o tipo II. cm casos extremos
conduzem ao tipo 2: I que apresenta ondas P bloqueadas e con-
duvidas de forma alternada. Quando ocorrem várias ondas P
bloqueadas consecutivas. o bloqueio é con iderado de alto grau
011 de grau avunçado',
Bloqueio Atrioventricular de Terceiro Grau. Ncssa
situação. não existe relação entre as ondas P e o complexos
QRS. O ritmo atriul é usualmente sinusal e o ritmo ventricular
é originado em foco de escape elajunção (mai .. freqücnrcmcntc
110 bloqueio congêniio) ou cm foco de cscnpe ventricular (gc-
ral.mel.l.t; n~ bloqueio adquirido). Este líltil1lO rem QRS largo
c trcqüência lenta (30 a 40bpm).
Bloqueios Intraventrlculares
Aparentemente, com a intenção de garantir a estimulação
ventricular c otimizar o sincronismo do miocárdio ventricular
a ev~luçãl) nalUral constituiu três ramos (fascículos) prineipai~
no ~Istcma dc condução intraventricular. Es,es ramos funcio-
nam como trc:- eletrodos de marca-pa\so. de forma quc a cSti-
Illulação ventricular persiste pelo terceiro. I1lc~mo tcndo havido
--\.-r' ~ •
OtrivaçAo 02 - Massagem do seio ca,olldto - T,o~ado
contfnuo
.---------------------.
.--------------~~--__.
Pousa de 13.390ms
Figura 53.16 - Massagem do selo carotídeo em portador de
síndrome do seio carotldeo
520 • Tratado de Clínica Médica

QUADRO 53.1 - Eletrocardiograma na doença do n6 sinusal

• Bradicardia sinusal
• Bloqueio sinoatrial
• Parada sinusal
• Ritmo de escape juncional
• Pausa longa pós-extra-slstoles supraventriculares
• Fibrilaçlio atrial com baixa freqOência ventricular
• Instabilídade de ritmo põs-cardicversêo
• Slndrome braditaquicardia
o bloqueio dos ourro-, dois. O clctrocardiogrnmu nos informa
se existe bloqueio unifascicular. bifusciculur c. cvcmualmcn-
te. trifusciculur.
Hemibloqueios. O ramo esquerdo do feixe (11.: His bifurca-
SI.!nos henri-ramos ântcro-superior e póstcro-infcrior no plano
frontal (em 60% das pessoas pode existir um terceiro herni-
ramo chamado de fa cículo medial ou médio-sepial que pode
ser mais ou menos desenvolvido). Caracteristicamente o SÂQRS
aponta para o fascículo bloqueado (acima de -300 no ântero-
superior - desvio para a esquerda - e maior que + 1200 no
pósrero-inferior - desvio para a direita) (Fig. 53.19).
Os hernibloqueios isolados não necessitam de tratamento
e não são indicativo de marca-passo. Entretanto, seu reco-
nhecirncnto é essencial pois podem indicar a presença de um
processo evolutivo para bloqueio atriovcntricular completo.
Investigação das Bradiarrilmias
Muitas vezes suspeita-se de bradiarritmia porém a mesma não
I.!stá presente durante a consulta. Para esses casos, existem
diversos métodos de inve tigação e os exames complementares
mais utilizados são os seguintes:
• Eletrocurdiogrtnnn: é o mais útil. no entanto, seu curto
perlodo de observação reduz suu scnsibllidndc.
• Holter 011 eletrocardiografia dinâmica: é de extrema
utilidade. Permite a correlação clínico/eletrocardiogrã-
fica que é fundamental para indicar ou contra-indicar
um marca-passo cardíaco. Éo exame mais indicado quando
os sintomas são freqücnrcs.
• Looper: permite o registro contínuo do elerrocnrdiograma.
Cruo haja sintoma. o paciente acionao sistema, Atualmcnte
existem sistemas que podem ser implantados e permitem
a monitoração por período de até 2 unos. trausrnit indo o
eletrocardiograma de forma não invasiva (telemetria).
Esse exame é utilizado quando os sintomas são raros e
não 1'0r:1111 esclarecidos de outra forma.
• Teste ergométrico: permite estudar ti resposta cronotrõplca
do n6 sinusal que normalmente está reduzida na doença do
n6 sinusnl. assim corno os bloqueios dependentes da
freqüência.
• Tilt-rest: trata-se de exame não invasivo pura identificar
sínccpes de origem funcional. O paciente é colocado cm
decúbito dorsal numa mesa que. posteriormente é inclinada
e estacionada entre 60 e 80°. A frcqüênciu cardíaca. o
elctrocardiograrna e a pressão arterial são constantemente
registrados. Pacientes com síncope de origem neurocar-
diogênica tendem a apresentar bradicardia, hipotensão,
tontura .. pré-síncope e mesmo síncope, constituindo tilt
test positivo.
• Estudo eletrofisiolâgico transesofágico: é método de grande
utilidade principalmente quando o eletrocardiograma e
o Holtcr não foram conclusivos. Permite estudar o auto-
matismo e a condução sinoatrial, a condução intcratrial,
a esrabi lidado clétrica da. paredes atriais c muitos aspectos
da condução atriovcntricular, vcrificundo-sc também Q
prc cnça ou não de feixes anômalos '.
• Estudo elelmfisio/nf:ico invasivo: é real izado no laboratório
dc carcrcrismo cardíaco com posicionamento de clcrrodos
temporários no átrio direito. ventrículo direito, região do
feixe de His e seio coronário', Está indicado na suspeita
dc lesões ocultas do. istcma His-Purkinjc, de taquicardia 9<
ventricular ou de feixes unôrnalos associados. ou quando '('
se pretende o tratamento intervencionista definitivo. ~

CONCEITOS BAslCOS DE ESTlMULAçlO CARUIAel ix

A estimulação cardíaca é possível com relativa facilidade gruças
à natureza incicial do miocárdio. Este funciona corno uma
única célula. de forma que um único estímulo aplicado cm
qualquer parte do miocárdio se propaga imediatamente, por
condução muscular. Rara todas as células sem a necessidade
de inervação ou de mediadores químicos".

limiar de Estimulação e Estímulos

O limiar de estimulação é a quantidade mínima de energia capaz
de despolarizar o miocárdio. De acordo com II quantidade de
energia igual. inferior ou superior ao limiar. os csumulos podem
ser classificados em limiares. sublimiares c supralimiares.

I'

Figura 53.17 - Trêsexemplos de doença do nó sinusal. (A) Bradi-

cardia sinusal acompanhada de parada sinusal que origina uma
pausade 4.300 milissegundos. (8) Traçadoscontlnuos. Verifica-se
ritmo slnusal com freqOência normal, porém, com pausas iguais
ao dobro do ciclo básico, caracterizando a presença de bloqueio
sinoatrial do segundo grau do tipo II. (C) Síndrome braditaqui-
cardia. Alternância de bradicardia e parada sinusal com perlodos
de fibrilação atrial Figura 53.18 - Esquema dos bloqueios atrioventriculares

Hemibloqueio
póstero-inferior
01ir
,,
\
,
~
,
I
aVF_fé SÁO;S_J\_02
Figura 53.19 - Esquema da ativação ventricular pelo ramo es-
querdo no coração normal e nos bloqueios fasciculares do mes-
moramo (hemibloqueios). O ramo direito não está representado.
Observa-se que o SÂQRSaponta para o hemi-ramo bloqueado.
Dessaforma, desvia-se para cima e para a esquerda no hemi-
bloqueio ântero-superior e para baixo e à direita no hemibloqueio
póstero-lnfericr, FAS= fascículo ântero-superior: FPI = fascículo pós-
terc-interlor
~
o-
~ A moderna estimulação artificial do coração fundamenta-se
~ nautilização de estímulos de natureza elérrica, que apre. cntam
~ amplitude (normalmente medida em volts) e duração ou largura
:lO de pulso (normalmente medida em milissegundos). Quanto
maior a duração, menor a amplitude do pulso necessária para
ser eficaz, até um limite mínimo que é a I'heoIH/S(! (intensidade
limiar para estímulo de duração infinita) (Fig. 53.20).
Os estímulos naturais. entre células cardíacas são também
de naturezaelétrica e constituem °potencial de ução, apresen-
ltll1do uma largura de pulso (duração do potencial de ação,
250 li 400 milissegundos) que corresponde aproximadamente
no intervalo QT e uma amplitude (amplitude do potencial de
ação, 110 a 120mV). Os estímulos da estimulação artificial
sãooriginados pelo gerador do marca-passo e possuem uma
amplitude geralmente igual a 3.500 a 5.000mV (3,5 a 5 volts)
e uma largura de pulso de 0.4 a I rnilissegundo (Fig. 53.21).
Independentemente dessas características. desde que o cstí-
mulo seja limiar ou supra-limiar. o resultado será o mcsmo-
a despolarização do miocárdio (Fig. 53.20).
MARCA·PASSOS CAROIACOS
A utilização de marca-passos cardíacos totalmente implantáveis
parao tratamento a longo prazo das bradiarritrnias constitui
umadas mais espetaculares intervenções médicas nos últimos
30 anos (Fig. 53.22). Os marca-passo convencionais são sis-
lemasque monitoram constantemente o ritmo cardíaco. estimu-
landoínlnterruptarnerue o coração desde que a freqüência cardíaca
espontâneaseja menor que a programada". Basicamente são
constituídos por:
• Fontede energia: a fonte de energia ou bateria dos marca-
passos deve alimentar o circuito eletrônico e ao mesmo
tempo deve fornecer a energia de cada pulso durante toda
a vida útil do sistema.
• Circuito eletrônico: o circuito é componente fundamental
do marca-passo sendo responsável por ua funções. Os
circuitos aruais conciliam grande complexidade e diver-
sificação de funções. miniaturização e baixíssirno con-
sumo de energia.
• Eleirodos: os geradores dos marca-passos são conectados
ao coração por meio de clctrodos, que são filamentos
condutores revestidos por materiul isolante, biológica-
mente inerte,
Tiposde Marca·passos
Osmarca-passos podem ser temporários (utilizados para o tra-
tamentode bradiarritmias reversíveis) ou definitivos (para trata-
mentode bradiarritmias irreversíveis). De acordo com O número
Doenças Cardiovasculares • 521
Estlmulos supralimiares
Estrmulcnsubhmiares
o 1.0 2.0
largura de pulso (ms)
Figura 53.20 - Gráfico de intensidade/duração. Quanto menor
a intensidade de um estímulo, maior a duração necessária para
que ele seja capaz de despolarizar a célula. Essegráfíco divide os
estímulos em três categorias: os localizados acima e à direita da
curva são os supra limiares; os localizados à esquerda e abaixo
são sublimiares e, finalmente, aqueles que coincidem com a curva
constituem os limiares
de pólos cm contare com o coração. podem ser rnonopolares,
quando somente um pólo está em contaio com o miocárdio
°
(geralmente pólo negativo), ou bipolares. quando os dois pólos
estão cm contare com o miocárdio. Quando somente os átrios
ou os ventrículos são estimulados os marca-passos são unicarne-
ruis. Os marca-passos são denominados bicamerais (Fig. 53.22. B)
quando átrios e ventrículos são estimulados/monitorados pelo
mesmo sistema (arualmente já existem marca-passos multicamerais
conhecidos como ressincronizadoresy: Com relação à posição dos
eletrodos os sistemas podem ser endocárdicos (implantados por
via transvenosa) ou cpicárdicos (implantados por toracotomia).
Programabilidade dos Marca·Passos
A evolução da microeletrônica permitiu o aparecimento dos
marca-passos que apresentam a possibilidade de programação
não invasiva depois de implantados. Isso se dá em função de
troca de informações entre programador e o gerador do marca-
passo mediante telemetria ou radiofreqüência. Dentre muitos
parâmetros programáveis, destacam-se: frequência. energia do
pulo (amplitude e/ou duração do pulso). sensibilidade, período
refratário, modo de estimulação, histerese. resposta automática
de frequência etc.".
Resposta Automática de Freqüência
Alguns marca-passos são equipados com biossensores que per-
mitem detectar continuamente a aiividade física do paciente,
mV Volts
+20
O 6
5
4
3
300ms
2
-90
O 100 200 300 400 o 0,5
Estimulação cardíaca Estimulação cardíaca
natural (ms) artificial (ms)
Figura 53.21 - Esquema representativo da comparação entre a
estimulação cardíaca natural e a artificial. A primeira se proces-
sa com pulso de baixa amplitude e grande duração (potencial
de ação) e a segunda é constituída de pulsos de grande ampli-
tude e curta duração (pulso do circuito de sarda dos marca-pas-
sos cardíacos). Ambos. normalmente. são supralimiares
522 • Tratado de Clínica Médica
A c
B rística peculiar que é a espículu (uncfuio clérrico originado pelo
Figura 53.22 - Esquema representativo dos principais compo-
nentes da estimulaçào cardlaca moderna. (A) Gerador do mar-
ca-passo. constituído por uma bateria e um circuito eletrônico
hermeticamente fechados numa cápsula de titânio. (8) Eletrodo
do marca-passo. constituído por um condutor metálico MP-35N
Nickel-Alloy e por material isolante. geralmente silicone ou
poliuretano. (C) Posição tipica dos eletrodos intracardíacos num
marca-passo bicameral. atrioventricular
ajuvrundo a freqüência de cstimulução para obter uma propor-
cionalidade entre a frequência cardíaca e II demanda metabólica
do momento. Esses sistemas claramente melhoram a capacidade
física do paciente. desde que o miocárdio upreseme condições
fuvorãveiv. aproximando os si~tcllla~ artificiai» à fisiologia car-
diovascular normal.
Modos de Estimulação
Em \ bw da grande variedade dos marca-passo cardíacos
modernos. fez-se necessária a criação de um código para definir
o modo de estimulação que está sendo empregado num deter-
minado momento. O código atual foi proposto pela North
Amcrican Society of Pacing anel Elcctrnphysiology ( ASPE)
c pelo British Pacing and Elcctrophysiology Group (BPEG).
sendo constituído por cinco letras:
• Primeira 11'Im: rcprcventa a câmara estimulada - A (átrio),
V (ventrículo). O (átrio e vcntrfculo) e O (nenhuma).
• S('gl/lIda letra: identifica a câmara sentida - A. V. Dou
O (idem).
• Terceira letra: indica a resposta do marca-passo à detecção
de um sinal natural - T (deflagração). I (inibição).
(deflagração e inibição) e O (sem resposta).
ModoAAI
• 8~lIm~ntO sinus.t ou extr.·slltole atrlal
A • int~nI.lo ee pulso (intervalo p6s·pace)
B • intenl.lo após detecçAo (Intervalo pós·sense)
Figura 53.23 - Esquemado eletrocardiograma do marca-passo
unicameral atrial (AAI)
• QI/(II'/(I letra: ideruifica as capacidades de progrumabilidade
c se apresenta telemetria ou resposta de frequência - P
(programável). M (mulriprogramâvcl). R (com resposta
de freqüência). C (telemetria) e O (nenhuma).
• QI/il//a letra: identifica a presença ou não de funções
antitaquicardia - P (pllcil/g). S (.\lllwk). D tpacing + .\·IIOCk)
e O (nenhuma).
Normalmente. o marca-passo ISidentificado pelas três pri-
meiras letras. Os mais geralmente urilizados são os seguintes:
AAI (Fig. 53.23); VVI (foig. 53.24) e DDD também chamado
de marca-passo fisiológico (Fig. 53.25).
Noções de Eletrocardiogralia dos Marca-passos
Cardiacos
o clctrocardiogrnma dos marca-passos apresenta uma caracte-
estímulo do marca-pás o). Está ausente somente quando o marca-
passo está totalmente inibido pelo ritmo próprio do paciente
ou. em condições patológicas. corno na fratura completa de
clctrodo ou falência total do gerador. Normalmente é uma onda
muito estreita e de grande amplitude nos sistemas unipolare .
'os sistemas bipolares freqüeruerncntc a espícula é muito reduzida
e até mesmo invisível em algumas derivações. Desde que eficaz,
a cspfcula é seguida pela despolarização cctópica do miocárdio
da câmara estimulada (átrio ou ventrículos).
Intervalos
São quatro:
• Intervalo de pulso: ISo intervalo de tempo (rnilisscgundo)
entre dual> cspículus consccuilvas da mesma câmara.
• III/cI'I'fIlo de escape: é o intervalo entre um QRS natural
sentido e a próxima csplcula.
• Largura de pulso: é a duração de um único pulso do
marca-passo. ormalmente é programável.
• Intervalo atrioventricular: somente existe em marca-passos
bicamerais. É o intervalo entre a espículas atrial e
ventricular do mesmo ciclo.
Batimentos de Fusão e Pseudofusão
Quando a câmara é despolarizada em parle por estímulo natu-
ral e em parle pelo estímulo do marca-passoocorrem os batimentos
defusão. Quando ti c pícula do marca-passo não modifica a mor-
fologia ele IIIll batimento natural. esse fenômeno é conhecido
corno batimento de pseudofusão (Fig. 53.26).
D
INDICAÇOES DE MARCA-PASSO CARD(ACO
IndicaçõeS de Marca-passo Cardiaco Definitivo
Consideram-se indicações para implante de marca-passo cardíaco
definitivo os seguintes quadros clínicos. desde que irreversíveis
e sirnomãtlcos':
• Síndrome do seio curotfdco hipersensível,
• Síncope neurocardiogênica(forma cardioinibidora maligna).
• Doença do nó inusal.
• Sfndromc brudiraquicardia que não responde a drogas
antiarrftmica .
• Fibri lnção atrial com frcqüência ventricular reduzida.
• Bloqueio atriovcntricular de terceiro grau.
• Bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo I.
• Bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo II.
• Bloqueio atriovcntricular avançado.
 Doenças Cardiovasculares • 523

ModoWl • Modo 000

Sem hlft~rMe (A =~~ .I\A.._j /\....__

A -r:tl ., NA N

• Batimento slnusal. ~Xlra-sISlole atrlal ou ventrÍ(ular

A • Intervalo d~ pylso (int~fValo pós·pace)
B B. Intervalo após dtttcçao (Intervalo pós-sense)
Figura 53.24 - Esquema do eletrocardiograma
unicameral ventricular (WI)
• Lesão l lis-Purkinjc grave (intervalo II-V> 70 milissc-
gundos).
• Bloqueio de ramo alternante.
São consideradas indicações discut Ivcis:
Figura 53.25 - Esquema do eletrocardiograma do marca-passo
atrioventricular (DOO). A = estimulação ventricular seguindo uma
do marca-passo
onda P sinusal; B = estimulação atrial com condvção atrioventri·
cular normal; C = estírnulação atrial e ventricular; O = estimula-
ção ventricular seguindo uma extra-slstole atrial; E = inibição
total do marca-passo por uma extra-sístole ventricular
Está indicado em procedimentos diagnósticos. ou de forma
profiláticn lias seguintes condições:

• Paciente com síncopes de repetição e bloqueio bifasciculur,
sem nenhuma outra causa aparente que justifique OS
simomas.
• Bloqueio de ramo alternante assintorndtico.
• Bloqueio Mobitz II assintornãtico. com QRS estreito.
• Bloqueio atriuvcntricular congêniro.
Indicações para Marca-passo Temporário
o marca-passo temporário pode ser transcutânco,
epicãrdico ou transvenosol.6·1.
Marca-passo Transcutâneo
É aplicado com placas adesivas sobre o prccórdio. Utiliza gera-
doresespeciais que produzem pulsos de aha voltagem capazes
decomandar o coração sem contare direto. Por essa razão. é mal
toleradosem edação sendo reservado ii situações emcrgcnciais.
em unidades de terapia inrcm ivn ou durante cirurgias.
Marca-passo Esofágico
A grandeproximidade entre o coração e o esôíago permite que um
elerrodo intr.l.e~()fágico comande tanto átrios como ventrículos.
desdeque 0\ pulvo» tenham duração e amplitude adequados.
Tomn·sencces ário um gerador de pulsos específlco (cardioe ti-
muledor transcsofãgico)'. A e uimulaçâo atrial transcsofágica é
• Controle de emergência de qualquer bradiarrirmia sinto-
mática (sinusal ou por bloqueio atrioventrícular);
• Como profilaxia cm:
- lnfarto agudo do miocárdio com bradiarrirmia ou infarto
anterior com bloqueio de ramo recente.
- Cateterismo cardíaco direito em portador de bloqueio
de rumo esquerdo.
- Grandes cirurgias gerais cm portadores de distúrbios
do sistema excite-condutor do coração",
esoláglco.
- Testes farmacológicos.
• Disfunção do marca-passo definitivo em paciente dcpcn-
dente,
• Pós-operatório de cirurgia cardíaca.
• Simulação de marca-pas o definitivo para escolha do tipo
de marca-passo.
• Procedimentos diagnósticos (estudo elerrofisiolõgico
invasivo).
Durante o implante de marca-passo definitivo ou temporário
as morfologius da onda P, do QRS e do ST ~ão muito importantes
para orientar quanto à posição do elctrodo e qunnto às condições
da junção clctrodo-coração, até permitindo o posicionamento
correto de um clctrodo de marca-passo rcmporãrio, quando
não se dispõe de radioscopia (Fig. 53.27 e Tabela 53.1).

L<~'~~' , l
facilmente utilizada de forma transitória. para diagnóstico de QRS QRS flMO "'-udof~
bradiou taquiarritmia: .. ou para reversão de taquicardias no pronto-
socorro (ver tópico sobre cardioestimulação transcsofãgica).

Marca-passo Temporário Epicárdico

Épraticamentcutili7ado em toda cirurgia cardíaca. Finos clctrodos
:: 1r-~('-- ::
I
I
I

~~
I
I
I t,
,
,

'- .. ~
IV:
t
,
,
'.. -'
'
.'
I'

~~
I

maleãveis são transfixados no cpicárdio dos ventrículos e/ou átrios 90ms 140ms I t Oms 90ms

sendoconectados a um marca-passo temporário convencional. e 5 esplcula do marca-passo

A estimulação c:! obtida de forma egura e com baixa energia.

Figura 53.26 - Esquema representativo dos fenômenos de fusão
e pseudofusão. No primeiro, o QRS é constituído pela despolarização
Marca-passo Temporário Transvenoso natural e artificial. No segundo, a despolarizeção é totalmente natural,
(Endocárdico) havendo somente a superposição da espfcula do marca- passo. Nesse
caso, no momento da estimulação do marca-passo, a área subjacente
É uma forma extremamente útil e segura para tratamento ime- ao eletrodo já estava despolarizada por vias naturais. ~ importante
diato de bradi c/ou ruquiurritmias. sendo o mais utilizado em observar que o batimento de maior duração é o comandado. O
unidadesde emergência. É colocado por meio de punção venosa complexo de fusão tem duração intermediária. O batimento natural
ou de dissecação. e o de pseudofusão têm duração normal
524 • Tratado de C1inica Médica

TABELA 53.1 - Características eletrocardiográficas endocavitárias durante implante de marca-passo endocárdico temporário

ONDA P' QRS· CORRENTEDE LESÃO(ST)

Veia cava superior Negativa semelhante a AVR Semelhante a AVR Ausente
Átrio direito alto Negativa grande Semelhante a AVR Ausente
Átrio direito médio Isodifásica grande Semelhante a AVR Ausente
Átrio direito baixo Positiva grande Semelhante a VI Ausente
Veia cava inferior Positiva pequena Semelhante a AVF ou D3 Ausente
ventrículo' direito, via de entrada Positiva pequena Muito grande, semelhante a VI Presente, se impactado
Ventriculo direito ponta Positiva pequena Muito grande, semelhante a V3 Presente, se impactado
Ventriculo direito, via de saida Pequena semelhança com AVL Polifásico tipo RSR'S" Presente, se impactado
• É importante realizar o eletrocardiograma completo imediatamente antes do implante, pois os padrões principalmente de AVR;V1, V2 e V6; 02, 03 e AVF;
e AVl podem, por analogia, orientar quanto ao posicionamento do eletrodo endocavitário

SEGUIMENTOCl(NICO DOS PORTADORESDE COMPliCAÇÕES DOS MARCA-PASSOS

MARCA-PASSOS As complicações relativas à estimulação cardíaca artificial podem
Os pacientes portadores de marca-passos definitivos devem ser precoces (que ocorrem nos primeiros 30 dias do implante
ser acompanhados rotineiramente para prevenir disfunções, e frequentemente estão relacionadas com a cirurgia) e tardias.
programar O sistema de estimulação. conforme as necessidades Afortunadamente são bastante raras desde que sejam consi-
clínicas e ajustar o consumo de energia do gerador para se obter derados os cuidados e técnicas pcrtinentesv",
l) máximo de segurança com a maior longevidade possível.
Complicações Precoces
São elas:
Desgaste do Gerador
• Pneumotórax ou hemotórax.
A bateria de um marca-passo é uma fonte limitada de energia c • Sangramento/hematoma da loja do gerador.
apresenta um desgaste progressivo durante a vida útil do sistema.
• Embolismo gasoso.
Os marca-passos apresentam circuitos especiais que detectam • Taquicardia ou fibrilação ventricular.
a queda de tensão da bateria e transmitem diversas informações, • Perfuração atrial ou ventricular.
de forma que o médico pode acompanhar com segurança a dis- • Pericardite.
ponibilidade de energia do sistema. A medida da freqüência • Estimulação frênica/diafragmãtica.
magnética é o parâmetro mais simples e seguro para controlar • Deslocamento do eletrodo.
o desgaste do gerador. Normalmente, os marca-passos redu- • Falha da conexão do gerador.
zem a freqüência de estimulação magnética de 5 a 15ppm vários • Falha de comando e/ou de sensibilidade.
meses antes de seu esgotamento completo. • Infecção.

Avaliação do Comando e Sensibilidade do Complicações Tardias

Marca-passo Ocorrem após 30 dias de implante e atualmente são muito raras:
Quando o marca-passo está inibido pelo ritmo sinusal, o comando
• Falha de comando e/ou de sensibilidade.
pode ser verificado com a aplicação do imã que torna o marca-
• Deslocamento de eletrodo.
passo assincrônico, e portanto competitivo. ou ainda progra-
• Estimulação muscular esquelética.
mando a frequência acima da frequência sinusal. Atualmente,
• Erosão ou pré-erosão.
os programadores permitem a verificação automática do limiar
• Migração do gerador.
de comando. O aumento progressivo do limiar de comando provoca
a falha de comando, cujas causas principais estão enumeradas • Infecção.
• Falha do isolante.
no Quadro 53.2.
• Fratura do eletrodo,
A avaliação da sensibilidade também é feita com programação.
Quando não se consegue detectar li onda P ou R considera-se
existir falha de sensibilidade (Quadro 53.2)
QUADRO 53.2- Causas de falha de comando e/ou de sensibilidade

• Falha eletrônica do gerador

Alto Médio Baixo • Desgaste da bateria do gerador
• Programação inadequada
ÁtriO
direito
-.
v'rV'-- __t\v- r - A1.-1('-
.JI,,-
....J
•.
•
Fratura do eletrodo
Lesão do isolanté do eletrodo
• Aumento do limiar de estimulação e/ou de sensibilidade

J\ Jfv\
- Inflamação na junção eletrodo/coração

-:
direito ~ ~

Impactado
'Via de salda
- Reação por corpo estranho
- Infarto ou fibrose da região do implante
- Perfuração
- Deslocamento do eletrodo
- Distúrbios hidroeletrolíticos
Via de entrada/ponta
- Drogas antiarritmicas
- Doenças infiltrativas
Figura 53.27 - Principais morfologias do eletrograma intracavi- • Cardiomiopatia grave
tário das câmaras direitas
 Doenças Cardiovasculares • 525

eletrõnica, media,", pelo marca-passo. Outra arritmia com pos-

sibilidade de ocorrer cm marca-passos DOO relaciona-se ao
aparecimento espontâneo ou induzido de fibrilação atrial ou
[luuer atrial. Nesses casos. o circuito atrial pode sentir a ele-
Figura 53.28- Falha de sensibilidade de marca-passe ventricular. vada freqüência atrinl e deflagrar uma estimulação ventricular
A terceira espicula cai sobre a onda T induzindo uma taquicardia também com alta frcqüência resultando em comprometimento
ventricular hernodinâmico ou em arritmias mais graves.

Sem conduçJo venlllculo·atrial
Com conduçAo vcnlllculo·allial
~ B Onda P retrógrada
...
Figura 53.29 - Esquema do eletrocardiograma
.!. de portador da
~ sindrome do marca-passo. Os sintomas decorrem da disfunção
~ hemodinâmica por perda do sincronismo atrioventricular (A) ou
pela ativação retrógrada ventrículo-atrial (8)
• Falha elerrônicu do circuito.
• Trombose venosa.
• Endocardite.
• Arritmias induzidas ou mediadas pelo mnrcu-pawo.
• Síndrome do marca-passo.
• Oversensing,
ArritmiasInduzidasou Mediadas pelo Marca-passo
Arritmias Induzidas
Quandoocorre falha de sensibilidade o marca-passo pode compelir
com o ritmo próprio do paciente, ocasionando estimulações em
períodovulnerável que podem resultar em taquicardia (Fig. 53.28)
ou fibrilação atrial ou ventricular, de acordo com a câmara que
estiver sendo estunuluda.
Arritmias Mediadas
Estas ocorrem em marca-pás os bicamerais, A mais frequente
é a taquicardiapor reentrada eletrãnlra. Geralmente ocorre
em razão de uma onda P rctrõgrndn, que é sentida pelo circuito
atrial provocando a dcüngmção no ventrículo. Se a despolarização
venrricular origina uma outra onda P retrógrada a situação "c
perpetuacausando uma taquicardia por reentrada atrioventricular
Síndrome do Marca-passo
Éuma grave complicação da estimulação cardíaca unicameral ven-
tricular (Fig. 53.29). Ocorre tipicamente em pacientes que apre-
sentam condução vemrículo-atrial provocando contração atrial
quando as valvas atrioventricularcs estão fechada . Isso resulta em
refluxo sanguíneo para a circulação pulmonar e sistêmica com
sintomas de hipotensão arterial. palpitações. dispnéia, adinamia.
ele. Esse quadro pode ocorrer 111C~1ll0 na ausência de condução
ventrfculo-atrinl somente por falia de sincronismo atrioventricular,
DESfIBRllADORES-CARDIOVERSORES
AUTOMATICOS IMPLANTAVEIS
Os desfibriladorcs-cardiovcrsorcs automáticos implantáveis
(DCA[) são próteses implantadas para o tratamento automá-
tico de taquiurritmius graves. Incorporam também um marca-
passo convencional de forma li tratar tanto bradi como taquicardias,
O desflbrllador impluntãvel foi concebido por Mirow ky. na
década de 1960.
funcionamento do Desflbrllador-cardloversor
Automático Implantável
Após o implante. o DCAI monitora o ritmo cardíaco, analisando
continuamente cada intervalo. Isso permite elas ificã-Ios, dentre
outras. na cguíntes categorias básica:
• Bradicardia.
• Ritmo sinusal.
• Taquicardia.
• Fibrilação.
Da mesma forma que um marca-passo convencional o DCA[
estimula, se houver ri co de bradicardia. ou se inibe se existir
ritmo próprio adequado. Se for detectada uma taquicardia
ventricular o DCA[ poderá tentar revertê-la por estimulação ven-
tricular programada c/ou com cheque de cardioversão sincro-
nizada. conforme a programação estabelecida pelo médico.
Finalmente, caso seja detectada urna fibrilação ventricular, o
DCAI aplica rapidamente um choque de alta energia para
desflbrilação (Fig. 53.30).

Figura 53.30 - Registro obtido por tele-

metria da memória de um desfibrilador
r---

~
r-
Ir r +r+r
implantado.A esquerda, observa-se um epi- II ~.
sódiode fibrilaçêo ventricular espontânea i ,
com os registros captados pelo eletrodo
atrial.pelo eletrodo ventricular e por uma J •• r
derivaçãoentre o eletrodo ventricular e a I; ~ ~~ "\
lojado gerador. Os átrios estão em ritmo :!:!
-u
aH/'~;..- i"'\ ,-Q\=
sinusaldurante a fibrilação ventricular. T
1r
O desfibrilador aplica, de forma automá-
tica, uma descarga de 17J entre o ventrículo UI -: AS
17U
vs
direitoe a loja do gerador, obtendo a ime-
diata reversão da fibrilação, abortando o - IllJ ".
~, '"
que seria uma morte súbita ""9
IIU ~
526 • Tratado de Clinica Médica
Figura 53.31 -Implante de desfibrilador-cardioversor automá-
tico implantável. Atualmente, a maioria absoluta dos implantes
é realizada por via endocárdica
Implante do Desfibrilador-cardloversor
Automático Implantável
'a década passada os DCAI eram implantudox por via epicãrdica
por meio de toracotomia, Atualmcntc, cm vista da grande redução
de volume da próteses e. graça' ao surgimento de clcirodos para
dcsflbrilução endocárdica. são implantados por via endocárdica
com técnica muito semelhante ao implante de um marca-passo
convcncionnl (Fig. 5:1.31).
Indicações para Implante de
Desllbrllador-cardioversor Automático Implantável
Em vista do grande e rápido avanço da tecnologia nessa área.
axindicações de DCAl estãoem constante evolução.. o momento,
de forma ..intética. con ..idcram-sc :I~ seguintes indicações:
• Sobrev ivente de parada cardíaca por taquiarritmia ventricular
grave (taquicardia ou fibrilação ventriculares). não rela-
cionada a causa. reversíveis ou tratáveis (infarto agudo
do miocárdio. distúrbio hidroeletrolüico, intoxicação. choque
clétrico. trauma eic.).
• Taquicardia ventricular sustentada. recorrente. mal tolerada.
• Pií,-infano com comprometi mcnro miocãrdico grave (fração
de cjcção < 4()(k). taquicardia ventricular não xustcnindn
e indução rcproduttvcl de tuquicnrdia ventricular sustcn-
tada no c tudo clctroflslcléglco invusivo.
• Condições de alto risco dependcntev de anomalia ...genéticas,
tai~ sejam a síndrome do QT longo. a síndrome de Brugada.
a taquicardia ou fibrilação ventriculares catecolaminérgicas.
curdiornioparia hipertrófica etc.
• Recentes estudos randomizados têm recomendado o irn-
plantc dc um desfibrilador em casos com cardiomiopatia
dilatada grave, pós-infarto elo mioc5rdio. com fração ele
cjcção S 30% independente de arritmias. Essa indicação.
enlrct:lnto. está ob avaliação clínic:l.
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Taquicardias Supraventriculares
Enrique lndalécio Pachón Marcos
José Carlos Pachón Mateos
DEFINIÇAo DE TERMOS
Para melhor compreensão dCSlCcapítulo. seguem as definições
de alguns termos que serão utilizados no texto:
• Taquicardia: ritmo cardíaco com freqüência maior que
IOObpm. em repouso.
• Supraventricular: território compreendido acima do feixe
de His.
• Taquicardia supraventricular: taquicardia, cuja manu-
tenção depende do tcrritório supravcntricular,
• RP e PR: nas taquicurdius com relação RP I: I. esses
intervalos de tempo são medidos em milisscgundos. res-
pccrivamenie do início da onda R até o início da onda P
e do início da onda P até o infcio da onda R subseqüemc,
• Derivação esofágica: dcriv ução elcrrocardiogrãfica uni
ou bipolar obtida com o pólo explorador ligado a um
clcrrodo colocado no interior do csôfago, geralmente na
altura do átrio esquerdo.
• Ce/{!:. igla de cardioe.Hilllll/a{'(;o trallse.l'ofágica-método
de estudo eletrofisiológico simplificado feito através do
esôfago, muito úlil na avaJi:tção das taquieardias supraven·
triculares. Termo criado pelo autor.
• A/temâllcia e/étrica: alternância dc amplitude do QRS
numa taquicardia por reentrada alrío\'cmricular (AV) muito
encontrada quando ex.istc panicipação de um feixe anômalo.
• /o'{'iM' (/lIôll/a/o: concxão mUllcular anormal entre átrio e
ventrículo fora do si. lema de condução.
• T(lquic(lrdi{/ paroxístic(/: taquicardia de início e término ~
SlíbilOS. ~
• '!iu/u;m,.dia ;lIcessallle: taquicardia persistenie que não ~
responde às 111allObr:l~de revcrlliio 011 q ue retorna I.!spon·~
tancal1lcntc logo apó!. a rc"ersiio. t

~ INTRODUçlo
..
:;: Considerum-sesupraventriculares a) raquicardius cuja manu-
~ tenção depende do território supravcmriculnr (estruturas com-
~ preendida acima do feixe de Iii ..). É fundamental uma nnãlisc
detalhada do clcrrocardiogrnma CECGl em que se devem ob-
ter basicamente a~ 'eguinte:-. informuçõcs:
• Identificar a atividndc arrinl.
• A relação entre () número de onda, P e de complexos
QRS.
• Os intervalos RI' c PR.
• Sempre que possfvel deve-se analisar a morfologia da
onda P nas 12 derivações. Evcnrunlmcnrc. a massagem do
seio caroudeo ou a adenosina iruruvcnosa podem ser úteis
para mudar a relação P/QRS (indução de bloqueio AV.
rransirõrio) e. momcntancautcntc, melhorar a visualização
da onda I' além de rnuitus vezes reverter a taquicardia.
TIPOSDETAQUICARDIAS SUPRAVENTRICUlARES
Doponto de vista prático. podem ser div ididas em raquicardias
juncionais e tuquicardias atriuis. Nas primeiras. há li partici-
pação direta do nó AV ou de feixes anôrnalos localizados ao
nível da junção AV. Geralmente apresentam intervalo PR menor
que o RP. Corururiamente. as taquicardias arriais não dependem
da participação dircta do nó AV ou de feixes nnômnlos. sendo
restritas ãs paredes arriais. A permeabilidade do n61\V. entre-
unto, vai determinar a Ircqüência e a regularidade ventricular
resultante. I em sempre. porém tipicamente. nas taquicardias
sinu ai e atrial o intervalo RP é maior que o PR. Os diversos
tipo de sas taquicurdias estão resumido .. na Figura 53.32.
Taquicardia por Reentrada Nodal
Estaé a forma maiv comum de taquicardia paroxística supraven-
tricular, ocorrendo em aproximadamente 60% dos casos de
iaquicardias regulares. Nesses pacientes existem pelo menos
duas vias de condução AV. uma lenta c uma rápida. ao nível cio
n6 AV (dupla via nodal, Fig. 5:U:I)I. A primeira. conhecida
como via alfa. tem condução tenra e período rcfrntãrio curto.
A segunda. conhecida corno via beta. uprcscma condução rápida
e período refratário longo. A Iormu I,;l)IIIUIl1 de tuqu icurdia por
reentrada nodal ocorre em razflo de descida do est ímulo pela
via lenta e o retorno pela via rápida. A rotação no sentido
inverso é responsável pela forma incornum que é muito rara.
Mecanismo de Início da Taquicardia por
Reentrada Nodal
A formamais frcqücntc de início de uma taquicardia por reentrada
nodal é uma cxtra-sfstole supravcmricular (Fig. 5:1.34). De-
pendendo da precocidade. a cxtra-xístole é bloqueada nê! via
de maior período rcfrarârio - via rápida ou beta - e conduzida
pela via de refrararicdade menor via lenta ou alfa. A condu-
ção pela via lenta permite que o estfmulo retorne aos átrios
por meio de condução rcrrõgrudu pela via rápida. Uma vez
no átrio o estímulo pode retornar aos ventrículos novamente
pela via lenta iniciando e sustentando a taquicardia.
Eletrocardiograma na Reentrada Nodal
Em ritmo sinu ai o ECG é normal. Pode, entretanto. aprcscnrur
uma tendência a PR curto (graças 1\ condução rápida pela via
beta). Durante taquicardia. o ECG lia rccmruda nodal do tipo
comum é ba ranre rípico e gcruhuomc permite o diagnóstico
Doenças Cardiovasculares • 527
Taquicardlas supraventriculares
Taquicardias da junçao { Taquicardia por reentrada nodal
a'"oventricular Taquicardia por reen1t"da a1tlovenlrlcul ..
(RP < PR) Taqutcardla luncíonal
Taqulcardlas autats Taquleordl' Sln\IUt'
(RP> PR') TaquicardIa a,,,al'
JjJ_ 1 flutler alrlat
FlbrllaçAo 'lrial
Figura 53.32 - Tipos de taquicardias supraventriculares. *Quando
a relação atrioventricular é 1: 1. Quando existe comprometimento do
nó atrioventricular as taquicardias sinusal, atrial e juncional podem
mostrar relação atrioventricular > 1. Tipicamente no flutter a relação
atrioventricular e 2:1 e na fibrilação atrial e sempre maior que 1
correto. a maioria absolutu dos casos. ti taquicardia se apre-
senta regular com QRS estreito (nu ausência de aberrância de
condução ou bloqueio de ramo): [I onda P e o QRS coincidem
OLl estão muito próximos, Não tem umu Ircqüência típica, podendo
apresentar entre 130 e 250bpm (comurncntc 170bpm). Eventual-
mente. no início da taquicardia. podem ocorrer bloqueios de
ramo funcionais (aberrãncia de condução) ou até bloqueio 2: I
no feixe de His, sem interrupção da arritmia. denotando que
a mesma não depende do território ventricular (Figs. 53.35 e
Fig. 53.36).
Morfologia da Onda P'. Corno o átrio c o vcntrfculo
são aiivado qua e :10 mesmo tempo a partir do nó AV. a onda
P durante a taquicardia (P'). cai dentro ou no linal do QRS.
sendo raramente vixívcl. ormalmentc. o imcrvalo RP' é menor
que 70 milisscgundos. na ausência de antiarrümicos". Diante
de uma taquicardia supravcntricular com QRS estreito, na qual
não se con cguc ver a onda P. deve- e considerar a reentrada
nodal como primeira opção no diagnóstico diferencial.
Implicações Clínicas
Na ausência de cardiopatia subjacente, a reentrada nodal é
uma taquicardia benigna. Não obstante pode comprometer
seriamente :1 qualidade de vidn do paciente. Geralmente as
crises começam na idade escolar, porém. podem surgir ern
qualquer fase da vida. S110 mais Ircqücntcs entretanto na ado-
lescência e no adulto jovem. ÁS crisc-, podem ser quase
assiruomâticas e autolimitadas. em alguns casos, porém em
Figura 53.33 - Esquema do circuito de reentrada da taquicardia
por reentrada nodal. A maior parte do átrio direito e o ventrículo
direito não participam da taquicardia. A direita, está representada
a região do nó atrioventricular, em detalhe. 1 = nó atrioventricular;
2 = ramo esquerdo do feixe de His; 3 = ramo direito do feixe de
His; 4 = valva septal da valva tricúspide; 5 = ventrículo direito;
6 = assoalho do átrio direito; A = via lenta; B = via rápida. Na
reentrada nodal tipo comum, a reentrada ocorre de B para A e,
no tipo incomum, se faz no sentido inverso (de A para B)
528 • Tratado de Clinica Médica

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.~ .~ Figura 53.34 - Traçado de Holter mostrando
o início de uma taquicardia supraventricular
deflagrada por uma extra-sístole supra-
_.... .... -"'- I.A .A . .A. IA fi - "'",.....'~
:A-lA ~ ~ ... ventricular (marcada com a seta). O estudo
I 1
1",.11 ..c""""" 'CII,t dOoi "
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eletrofisiológico realizado posteriormente
confirmou o diagnóstico de reentrada nodal

outros provocam palpitações, tonturas, mal-estar, dor precordial, com exceção do grupo I-B. podem proporcionar um bom controle.
síncopes c mé descompensação ventricular esquerda. Muitas A preferência inicial é para os grupos II (beta-bloqueadores)
vezes somente revertem sob tratamento em unidades de emer- e IV (bloqueadores de cálcio). A quinidina, a disopiramida, O
gência (ver Fig. 53.38). sotalol, a propafenona e a flecainarnida também podem ser
utilizados e geralmente apresentam bons resultados. A amiodarona
Diagnóstico freqücntemerue obtém excelente controle, porém em vista da
Crises de palpitações regulares, freqüentemente sustentadas alta incidência de efeitos colaterais e da necessidade de uso
em paciente sem cardiopatia aparente é o dado mais típico. ininterrupto e prolongado não é uma boa solução.
O diagnóstico geralmente é fácil quando o paciente tem um Tratamento Definitivo. É realizado por meio de ablação
ECG da arritmia. Quando isso não é possível pode se registrar por radiofreqüência rerrnocontrolada por sistema computa-
um episódio espontâneo num exame de Holter ou por meio de dorizado. Dependendo da experiência do serviço, obtém-se
loop-recorder, entretanto, como as crises não são previsíveis, cerca de 100% de sucesso na primeira tentativa sem risco de
essa opção é pouco prática. esse caso, para registrar C iden- bloqueio AV.
tificar a taquicardia. o exame que apresenta a melhor relação
custo-beneficio é a cardioc tirnulação transesofãgica (Fig. 53.37), Taquicardia por Reentrada Atrioventricular
apresentando sensibilidade e especificidade de 82,6'1'0 e 100%, Esse é o segundo tipo mais frcqüente de taquicardia supruvcn-
respectivamente l.', tricular paroxística cm pacientes com coração aparentemente
normal. Sem considerar ofluuer e a fibrilação atrial sua inci-
Tratamento da Taquicardia por Reentrada Nodal dência chega a 30%. O substrato essencial dessa taquicardia
é () feixe unômulo, Trata-se de uma conexão muscular anormal
Tratamento da Crise. A reentrada nodal é uma das taquicardias entre átrio é ventrículo. fora do sistema de condução. Podem ~
que mais re-ponde à massagem dos seios caro: Idcos. O pacien- apresentar condução bidirecional Oll unidirccional AV ou ~
te deve estar calmo e cm decúbito dorsal. Caso não haja rcs- vcntrfculo-urriul (VA). a presença de condução anterõgruda :::
posta. as alternativas farmacológicas mais utilizadas são a -e
~
)(
adenosina (ômg) (Fig. 53.38) ou o vcrapami I (I Omg) intravenosos.
A cardioestimulação transesofágica é altamente eficaz na re- _LLJ !.
.- t-
versão das crises", A cardioversão torácica externa é raramen- I J T II
.L -L 11
te utilizada sendo reservada a casos incomuns com grave
comprometimento hemodinâmico. .
A
A A
I
A
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A A A A A
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IA A A A
I +H ;r-~
AI}!
Tratamento de Manutenção. Nos casos de coração
I-
normal. com episódios muito raros e bem tolerados, o paciente
poderá ser mantido sem medicação sendo orientado a realizar I./ll .1 ln -
manobras vagais ou a procurar um serviço de emergência na , '_'fj\o y.,y
oU
A
'NJ vv vv f.I~ ~I- i"- r
vigência de uma crise. Quando frequentes, as taquicardias devem ~
S mu asa o I
ser prevenidas com o uso regular de aruiarrftmicos. Pelo fato I
de ser arritmia dependente do nó AV quase lodos os antiarrítmicos, 1\k0 ~ .J.r.A. l\IlrL .1I..1J.!l\ II !t\, I
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VI" II~ I
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J
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Figur'a 53.36 - Traçados simultâneos mostrando AE (atlvidade

elétrica do átrio esquerdo) e derivações D2 e Vl de superflcie.
Estimulação elétrica do átrio (setas amarelas) seguida da ltbera-
ção de um extra-estimulo (setas vermelhas). O extra-estimulo é
conduzido lentamente aos ventrlculos (usando unia via lenta) e
Reentrad. nodal inicia uma taquicardia por reentrada nodal. A taquicardia sofre
discreta aceleração, ocorrendo inicialmente boquelo de ramo
direito (R laranja) e, em seguida, bloqueio 2:1 no His-Purkinje.
Figura 53.35 - Eletrocardiograma da reversão de uma taquicardia Observa-se que a atividade atrial (A) ocorre simultaneamente à
por reentrada nodal para ritmo sinusal. As setas da esquerda atividade ventricular (R) até que surge o bloqueio. quando a
mostram ondas r em V1 originadas pela onda P (pseudo-r') que relação atrioventricular passa a ser 2:1e a freqüência da taquicardia
desaparecem logo após a reversão da taquicardia se reduz pela metade

geralmente é vivívcl lima onda delta em ritmo sinusal (pré-
excitação ventricular). A~ raquicnrdias por reentrada. media-
das por esses feixes, são caructcrizudas por macrorreentrada
ortodrômica, na qual o evtünulc desce pelo sistema de condu-
ção normal (QRS estreito) c sobe pelo feixe anómalo. ou por
macrorreentradaantidrômica. na qual (J estímulo circula em
sentidoinver o. descendo pelo feixe anómalo (QRS largo) e
subindo pelo nó AV. eMC capítulo. serão abordados somente
osque apresentam condução unicamente vcntrfculo-atrial.também
chamado dcfei.res nCIIIIM. pois não mostram nenhuma ma-
nife tação cm ritmo xinuxül. Exivrcm dois tipos conforme a
velocidade de condução: feixe:. rápidos c lentos. 01>primeiros
são muito mai Ircqücmc-, na proporção aproximada dc 6: I.
Nes es pacientes. a condução unrcrógrudn (/\V) se faz somente
pelas vias normai-, e a retrógrada (VA) pelo feixe anómalo
(pode existir também condução rcrrógradn por vias normais).
A taquicardia ocorre porque o estímulo ntivu os ventrículos
pelas vias norrnai-, e volta aos átrios pelo teixc :1110111;110.
Taquicardia por Reentrada Atrioventricular
por Feixe Rápido
Este é o segundo tipo mais freqücntc de taquicardia supraven-
tricuJarem portadores de coração aparentemente normal. Ocorre
aproximadamente em 30% dos casos. Tipicamente têm início
súbito originado por uma extra-sístole ventricular ou supraven-
tricular (Fig. 53.39).
Alternância Elétrica do QRS.Trata-se de uma alternância
deamplitude entre complevos QRS observada pelo menos numa
derivação (Fig. 53.40). facilmente vista no ECG. (~originada
por ativação repetitiva c muito rãpidu do sistema de condução
normal. Como a Ircqüência da taquicardia por reentrada AV
por feixe rápido é gerulrncnte maior que a Ireqüência da reen-
tradanodal. a altemànriu elétric« é muito típica de~,a taquicardia.
porém é muito mm na reentrada nodal. Dessa forma. a prc. cnça
de altemõncia elêtrica numa taquicardia com QRS estreito su-
gere que a reentrada AV por feixe unôrnalo rápido é O meca-
nismo mai provãvel.
Eletrocardiograma na Reentrada Atrioventricular
por Feixe Rápido. Vamos considerar somente os casos com
feixes anômalos ocultos, ou seja. que apresentam condução
unicamente no sentido ventrfculo-utrial. Não existindo con-
dução antcr6grada pelo feixe. durante (l ritmo sinusal o ECG
não mostra onda delta. sendo normal, na ausência de outras
anormalidades. A taquicardia tiplcnmentc é regular. com QRS
esrreuo (na ausência de condução aberrante ou bloqueios de
ramo). A freqüência comumcntc é maior do que IHI reentrada
nodal (140 a 280bpm. média de I X3bpm). razão pela qual
é comum a alternância clétrica do QRS('. A relação P/QRS é
obrigatoriamente I: I. O intervalo RP é menor que o PR po-
Figura 53.37 - Traçado de cardioesttrnulação transesofágica em
paciente com queixas de taquicardias e sem registro prévio.
observar as grandes esplculas de estimulação (*) seguidas da
liberação de um extra-estimulo (**). Esse extra-estfmulo é con-
duzido lentamente aos ventrlculos (seta) por uma via de condu-
ç~o lenta, originando uma taquicardia por reentrada nodal
sustentada, imediatamente reconhecida pelo paciente (correia-
ç~oc1fnico-eletrocardiogrâfica)
Doenças Cardiovasculares • 529
Figura 53.38 - Traçado obtido de monitor em pronto-socorro.
Observa-se taquicardia por reentrada nodal à esquerda do ele-
trocardiograma. Após infusão de adenosina, ocorre reversão da
taquicardia seguida de uma pausa (P) e, em seguida, ritmo sinusal.
A alteração da linha de base se deve à movimentação do paciente
em razão de desconforto gerado pela açâo da adenosina
rérn. tipicamente maior que 70 mitis-cgundos'. Contrariamente
ii reentrada nodal. nessa taquicardia não é necessário retardo
AV importante para ser iniciada.
Implicações Cllnicas. Apesar de ser encontrada em
qualquer idade. a taquicurdiu por reentrada AV por feixe rá-
pido é mui frcqücnic na infânciu. Tipicamente essa arritmia
é paroxística tendo início c término súbitos. Nessa taquicardia,
o fator limitante da Ireqüência é o retardo fisiológico do nó AV.
Neste caso. quando o n6 AV tem condução rápida a freqüência
da taquicardia pode ser muito alta e causar importante com-
prometimento hernodinâmico. A tolerância clínica depende da
Ireqüência durante a taquicardia, das condições mlocárdicas
e da presença de patologias associadas. tais como valvopatia
ou coronariopatia.
Diagnóstico. A!, considerações diagnõsticas ão muito seme-
lhantes ã.. da reentrada nodal. A história clínica é bastante
característica. Crises de palpitações regulares. frcqücmcmente
susteruada-, em paciente sem curdioputia aparente é () dado
mais típico. É importante afastar a víndromc de pré-excitação
ventricular. confirmando-se a ausência de onda delta durante
o ritmo sinusul. pois durante a taquicardia com QRS estreito
i ..o não é povsfvcl. O diagnõsrico geralmente é fácil quando
o paciente tem um ECG da arritmia. Caso contrário pode se
registrar um episódio espontâneo num exame de Holter ou
por meio de loop-recorder. entretanto, como as crises não são
previsfveis c podem ser muito raras. essa opção é pouco prá-
tica. Nesse caso, para registrar e identificar a taquicardia, o
exame que apresenta a melhor relação custo-benefício éa
cardioesrimulaçâo trunscsofãgica. apresentando alifssima sensi-
bilidade e especificidade'.
A avaliação mais completa dessa arritmia é obt ida pelo Estudo
Eletroflslológico Invasivo.
Figura 53.39 - (A e 8) Traçados mostrando o iolcio de taquicardias
por reentrada atrioventrícular, utilizando um feixe anõmalo rápido.
Em ambos os traçados, as taquicardias iniciam após uma extra-
sístole supraventricular (*), mais vislvel no traçado superior. Nesse
caso, a taquicardia se mantém com QRS estreito (sem bloqueio
de ramo), permitindo a visualização da onda P retrógrada (setas).
(8) A taquicardia se mantém, porém com morfologia de bloqueio
completo de ramo esquerdo. A onda P nesse caso é de diffcil
visualização, pois está oculta graças ao QRS alargado
530 • Tratado de Clínica Médica
Figura 53.40 - Traçado obtido durante taquicardia por reen-
trada atrioventricular em que ocorre o fenómeno de alternância
elétrica mais evidente na derivação V1 (complexos QRSmaiores
[* azull alternando com complexos QRSmenores [* laranial). As
duas derivações sâo simultâneas
Tratamento da Taquicardia por Reentrada
Atrioventricular por Feixe Rápido
Tratamento da crise. J\ reentrada AV por feixe rápido geral-
mente reponde ii massagem dos seios carotfdeos. O paciente
deve estar calmo e em decúbito dorsal. Na vigência de hipo-
tensão arterial significativa e/ou estresse emocional, essa ma-
nobra é pouco eficaz. Caso não haja resposta, as alternativas
farmncológicas recomendadas são a adenosina (ôrng). a pro-
cainamida (IOmglkg) ou a propafenona (I a 2mg/kg). O veraparnil
I V ( I Omg) e a cardioestimulação rranscsofãg ica também são
altamente eficazes na reversão das crises. entretanto. 6 rccornen-
dávcl afastar previamente a presençade pré-excitação ventricular
(rig. 53.-11). A cardiovcrsâo iorãc ica externa é raramente utilizada
sendo reservada a casos incomuns com grave comprometimento
hernodinâmico.
Tratamento de IlUlIlutCII\'ÜO.Assi 111 corno na reentrada nodal.
nos casos de coração normal, com episódios muito raros e bem
tolerados. o paciente poderá ser mantido sem medicação, sendo
orientado a realizar manobras vagais ou a procurar um serviço
de emergência na vigência de uma crise. Quando frequentes.
as tuquicardius podem ser prevenidas com o u o regular de
anriurrftuucos ou podem ser tratadas definitivamente pela
ablação por radiofrcqüência. Todos os aru iarrúmicos. ca-
pazes de reduzir ou eliminar as extra-sísroles ventriculares
ou supruveruriculares. ou com efeito beta-bloqueador poderão
ser utilizados. As drogas dos grupos IA (quinidina, procaina-
mida, disopi rarn ida). I B (rncx i lei i 1111). IC (propafcnona, flecai-
narnida). II (beta-bloqueadores) c III (urniodurona c sotalol)
têm se mostrado lítei,. J\~~im como na reentrada nodal. a
Figura 53.41 - Reversão de episódio de taquicardia por reen-
trada atrioventricular atravésda cardioestimulação transesofágica.
Com apenas dois estímulos (EE) por meio de um eletrodo posi-
cionado no esófago foi possível Interferir no circuito de reentra-
da, interrompendo a taquicardia e restabelecendo o ritmo sinusal.
Observar que, após a reversão, o QRSé estreito e o PRé normal,
mostrando que não há pré-excitação anterógrada e, portanto,
o feixe anómalo é oculto. Ê possível também observar a onda P
no STdurante a taquicardia paroxística supraventricular, resul-
tando num intervalo RP' de 110 millssegundos (setas)
nmiodarona geralmente obtém excelente controle. porém em
função da alta incidência de efeitos colaterais e à necessidade
de uso ininterrupto e prolongado. não é uma boa solução.
Tratamento definitivo. É realizado mediante ablação por
radiofreqüência terrnocontrolada por computador. Essa possi-
bilidade deve sempre ser esclarecida ao paciente. Dependendo
da experiência do serviço obtêm- e cerca de 100% de sucesso
na primeira tentativa. Somente a ablação do feixe ântero-septal
acarreta risco de bloqueio AV. Todas as outras localizações
podem ser tratadas prat icarncnte sem risco.
Taquicardia por Reentrada Atrioventricular
por Feixe Lento
Contrariando a maioria. alguns raros feixes anómalos AV ocultos
apresentam condução lenta. Essa característica permite o
surgimento de 11mtipo de taquicardia por reentrada AV muito
peculiar conhecido como taquicardia de Coumel, cujo princi-
pal aspecto é o seu caráter incessanieê", A presença de dilas
vias (feixe anómalo e sistema de condução normal), de COII'
dução lenta (nó AV e feixe anômalo lento) e de bloqueio
unidirecioual (feixe anómalo oculto, ou seja, apresenta con-
dução unicamente retrógrada) preenchem todas as condições
necessárias ii reentrada. O resultado é que essa taquicardia
frcqüentemcntc começa de forma espontânea sem a necessidade
de nenhuma extra-sfstole.
Eletrocardiograma na Reentrada Atrioventricular
por Feixe Lento. Nessa taquicardia, o estímulo desce pelo
sistema de condução normal - originando um QRS estreito-
e sobe por um feixe anómalo lento localizado geralmente na
região póstero-septal. Tipicamente. essa taquicardia tem Ire-
qüência relativamente lenta porque na descida O estfrnulo sofre
o retardo do nó AV e nu subida o retardo do feixe anómalo.
Essesdois pontos de retardo também facilitam o começo espon-
tâneoda taquicardia. sema necessidadede um batimento ectõpico,
Dessa forma, a arritmia retorna espontaneamente, após alguns
batimentos sinusais. resultandoem arritmia incessante(Fig. 53.42).
Contrariamente à taquicardia por reentrada AV com feixe rá-
pido o intervalo RP é maior que o PR pois, geralmente o re-
tardo pelo feixe anômalo (intervalo RP) é maior que pelo n6
AV (intervalo PR).
Implicações Clínicas da Taquicardia por Reentrada
Atrioventricular por Feixe Lento. Cornurnente estespa-
cientes têm sintomas de palpitações muito freqüenres desdea
infância ou adolescência. A origem congênira do feixe anômalo
mantém o substrato da arritmia presente por toda a vida. As crises
frcqücntcmcntc são bcm toleradas. porém o carãrer incessante
da taquicardia provoca sua permanência durante longos períodos
podendo conduzir ao aparecimento de dilatação e insuficiência
cardíacas (tuquicardiomiopatia).
Tratamento da Taquicardia por Reentrada
Atrioventricular por Feixe Lento
Tratamento d a crise. As crises raramente são mal toleradas.
Podem ser tratadas com vcraparnil. propafenona, arniodarona
011 procainarnida intravenosas.As manobras vagais ou a adenosina
I V podem revertê-Ias, entretanto, graças ao caráter incessante,
a arritmia geralmente retorna após alguns batimentos sinusais.
Tratamento de manutenção. Por apresentar dois pontos de
condução lenta, a maioria dos aruiarrümicos atua nessaarritmia,
favorecendo sua reversão ou mesmo sua permanência. De modo
gemi, os medicamentos que têm mostrado melhor resultado
são os bloqueadore de cálcio (principalmente o diltiazcm),
os beta-bloqueadores. o soralol c a amlodarona.

Figura 53.42 - Traçado de Holter mostrando
uma taquicardia de Coumel. Nesse caso. a
taquicardia inicia após uma extra-slstoíe
supraventricular (*) e se mantém muito lenta
em razão de condução retrógrada extrema-
mente lenta pelo feixe. Observar no traçado
menorcomo a taquicardia reinicia com faci-
lidade e reverte-se. apresentando caráter in-
cessante.Aextra-sístole ventricular que inicia
a taquicardia paroxística supraventricular
é conduzida com aberrância tipo bloqueio
de ramo direito (BRO)
Tratamento deflnltlvo. 1\ ablnção por cateter. utilizando a
radiofreqUência termocuntroluda por computador é o tratamento
deeleição. A uplicaçâ« geralmente é realizada ao nível da inserção
atrial do feixe anômalo.A cura é obtida praticamente cm todos
os casos sem complicações c sem lesão do sistema de condução
AV normal (Fig. 53.43).
Taquicardia Atrial
As taquicardias arriais vão taquicurdlus supravcntriculares com
freqUência atri a1geralmente de 150 a 200bpm. Caracterizam-se
porapresentarcm onda I'. precedendo () QRS. com morfologia
diferente da onda p vinuva], Como nas demais taquicardias, os
mecanismos envolvidos podem ser a reentrada (mais freqUente).
o automatisrno ou a atividade deflagrada.
Eletrocardiograma na Taquicardia Atrial
o ECG da taquicardia atrial é bastante caractcrfstico, porém
exige a observação de alguns detalhes para fuzer o diugnõs-
ticodiferencial com a~ ouirns raqulcardlas vupravcntricularcs.
É importante visuali/ur li onda P e verificar qual a relação A:V.
ou seja, quantas onda, P cxi-tcm pura cudu QRS. A característica
principal~ ti suu morfologia diferente da onda P sinusul'", Quando
3 Ireqüênciu atrial é muito elevada. poderão ocorrer graus variáveis
debloqueio AV, 2: I.]: I (Fig. 53.44) Oli tipo Wenckebach. gerando
muitas vezes taquicardia. com frcqüênciu ventricular irregular.
semelhante à fibrilação atrial, Manobras vagais poderão acentuar
esses bloqueios, permitindo uma visualização mais clara da ati-
vidade atrial. Quando li relação A:V é I: I, ri análise dos inter-
valosRP' e P'R poderá facilitar o diagnóstico. sendo comumcnrc
o RP·>P·R. porém essa relação podcrã rnudar, caso o paciente
apresente bloqueio I\V de primeiro grau (Fig. 53.44, A).
Implicações Clínicas da Taquicardia Atrial
o ,intoma da taquicardia urriul é quase sempre palpitação. Se a
freqüência é muito elevada. ou xe h:í uma cardiopatia subjacente
quecomprometa a função ventricular, poderá ocorrer distúrbio
hemodinâmico e até síncope. A taquicardia atrial é comum nas
cardiopatiasestruturais como a isquêmica, cardiorniopatia dilatada.
põs-operarõrio de cirurgia cardíaca. alterações do potássio sérico,
intoxicação digitãlica. doença pulmonar obstrutiva. cic.
Tratamento da Taquicardia Atrial
o tratamento da taquicardia atrial deve ser iniciado retirando-se
as possívei causas envol vidas. corno correção hidroeletrolítica,
tratamento respiratório, remoção de substâncias tóxicas (into-
xicação digitãlica), trntnmcnto de miocardire etc.". Caso se
Doenças Cardiovasculares • 531
•• I I I I I I I I '~u.J ..JJ..LIlUJ.LLll'"1 ' .. 'rll'II"IIII"I"!lilll!
observe compromctimerno hcmodinãmico cm razão de disfunção
ventricular ou freqüência muito elevada, cstn indicada a
cardioversão elétrica externa siucroniznda. semelhante ao que
ocorre I1I1S demais taquicurdias. O tratamento farmacológico
envolve o uso de drogas dos grupos II. IV. III, IA ou lC, nas
doses habituais. tanto para () trutumcnto inicial como na manu-
tenção. Os pacientes atendidos em unidades de pronto aten-
dimcnto. quando bem compensados e tolerando a taquicardia.
poderão ser submetidos à tentativa de reversão por estimulação
esofágicu. a qual auxilia no diagnóstico (por meio de deriva-
ção csofâgica). permitindo a reversão em mais da metade dos
caso .. ou a transforma cm outra arritmia. como a fibrilação
utrial, de mai fácil controle fannncolõgico.
O tratamento definitivo é obtido mediante ablação por radio-
freqUência. Apó o mapeamento do foco de origem, a aplicação
da radiofrcqüência elimina a\ células CI1\'oh idas. interrompendo
definitivamente a taquicardia. A arulcoagulação pode ser neces-
sária nos cavo-, em que a arritmia persiste por longos períodos.
Taquicardia Sinusal
A taquicardia sinusal é uma condição cllnica, caracterizada por
aumento da freqiiência sinusal, acima dos IOObpm, podendo
ultrapassar os 200bpm. É muito comum na infância e adoles-
cência, podendo ser fisiológico cm situações ele cstresse físico
ou emocional, ou quando ocorre mCSmO em repouso. como na
febre. hipotensão, rireotoxicose, anemia. hipovolemin, insu-
ficiência cnrdíaca congestivu (ICC). lnfano, sfndromc do pânico.
etc, O diugnósrico pode ser diffcil quando não se encontram
anormalidades estruturais ou alterações clctrocardiográflcas.
Muitas medicações podem gerar taquicardia sinusal, corno os
hormônios tireoidiunos, uminas simpnricomiméticas, inibidores
do apetite. álcool. cafeína. nicotina c atropina. O início da
taquicardia pode ser gradual (por hipcrautomatismo) ou súbito
(reentrada sinoatrial).
Figura 53.43 - Caso de taquicardia de Coumel durante trata-
mento definitivo. Após alguns segundos de aplicação de radio-
freqüência. ocorre reversão súbita para ritmo sinusal no momento
em que se completa a destruição do feixe anómalo. Após a re-
versão, reaparece o ritmo sinusal normal mostrando ausência
de qualquer lesão na condução atrioventricular
532 • Tratado de Clínica Médica
Eletrocardiograma na Taquicardia Sinusal
o ECG mostra uma taquicardia regular. cm que a onda P pre-
cede cada QRS e com morfologia idêntica à sinusal, Normal-
mente. o intervalo PR é mantido. porém. pode ocorrer aumento
do PR e a onda P passa a se ocultar sob a onda T do batimento
anterior. Nos pacientes com bloqueio AV de primeiro grau, a
onda P pode coincidir com o QRS anterior. dificultando o diagnós-
tico diferencial com a reentrada nodal ou reentrada I\y. Mano-
bras respiratórias e/ou vagais podem alterar transitoriamente
a frequência sinusal ou a condução AV. permitindo o diagnós-
tico correto (Fig. 53.45).
Implicações Clínicas da Taquicardia Sinusal
Os pacientes geralmente se queixam de palpitações paroxfsricas
ek»: persistentes. Quando eventuais. podem ser conduzidos
clinicamente. porém quando muito freqüenres, ou permanentes,
podem levar à raquicardiorniopatia. Episódios mais prolongados
geralmente necessitam de intervenção em unidades de emer-
gência, onde os pacientes são submetidos a infusão intravenosa
de antiarrítmicos para tratamento da taquicardia sinusal ou
reversão mediante estimulação esofágicu Oll até cardioversão
externa sincronizada, no ca o da taquicardia sinoatrial.
Tratamento da Taquicardia Sinusal
No caso de taquicardia sinusal automática, deve-se inicialmente
identificar a causa e afastar () agente causador. Assim, o trata-
mento de ICC. febre. tircopatia. hipovolernia, corrige a taquicardia.
A suspensãode medicamentos.como os broncodilatadores, vaso-
consrritorcs nasais ou oftálmicos. drogas, inibidores do apetite,
cafeína. álcool e outros estimulantes. também reduz muito os
sintomas. Na taquicardia sinusal inapropriada.é necessárioo uso
de drogasdos grupos II. IV ou até mesmo I II nasdoses habituais".
Nos casosgraves. pode ser necessária ablação parcial por radio-
freqüência do nó sinusal,
~
V~ ,~.,J':-" 1"
'VI
0t' /1} r-...'rv
I 'h ~
"&:- .1
.V' /'..
IV' "-Ir--" JL ._::::"
02 v I
, t
g~-yv -v --~~
1IV
.....
q 'V
_J
V IV
Vl I I
Figura 53.45 - Taquicardia sinoatrial. Observa-se o intervalo
R-Rregular, o QRSestreito e precedido de onda Pcom polaridade
e morfologia idênticas ao ritmo sinusal (ver retângulos)
I
Figura 53.44 - Traçadosmostrando taqui-
cardiasatriais com diferentes grausde blo-
queio atrioventricular. (A) Taquicardia
'\
-{) '" - Il,. "'-"- atrial e bloqueio atrioventricular de pri·
meiro grau. O intervalo RP' toma-se me-
_- I- , I~
nor que o P'R e as ondas P ficam ocultas
no final da onda T. (B) A taquicardia atrial
D1 :- ~ \. \ Lj.- mais rápida é conduzida aos ventrículos
na razão 2:1. (C) São necessáriastrês on-
Vtrl- -'-
Cl
=r- I
das P para gerar cada QRS,mantendo a
freqüência ventricular reduzida. As setas
indicam as ondas P em cada exemplo
Para a taquicardia sinoarrial, o esquema terapêutico inicial é
semelhante. porém os melhores rcsul tados são obt idos mediante
ablação por radiofrcqüência terrnoconrrolada.
Fluller Atrial
Definição
oflutter atrialé um tipo peculiar de taquicardia atrial. Caracteriza-
se por [rcqüência atrial muito rápida, comumente 300bpm porém
pode variar de 240 ii 430bpm. Tipicamente, a freqüência ven-
tricular é igualou próximo a 150bpm cm razão de condução
AV 2: I. Entretanto, pode ser muito alta quando existe pré-ex-
citação ventricular ou pode ser baixa e irregular quando existe
bloqueio AV funcional. farmacológico ou orgânico.
Incidência
Poucos estudos têm abordado a incidência do./ZU/ter. Estima-se
que a incidência seja de 88 casos por 100.000 habitantes por
ano. aumentando com a idade e variando de 5 a 587 por 100.000
habitantes se considerada a população com menos de 50 e mais
de 80 anos. respectivamente!'.
Etiologia
o [lutter atrial é muito raro em crianças e adultos jovens. Em
70% dos casos está associado a cardiopatia", principalmcme
hipertensiva (30%) e coronariopatia (30%). É três vezes mais
frequente na presença de insuficiência cardíaca e duas vezes
mais frequente na pneumopatia obstrutiva crônica, Em 30%
dos casos, II arritmia oco)Tesem nenhumacardiopatia identificável
lone atrialfluuer.
As condições que geralmente favorecem o aparecimento
do fluuer são as doenças degenerativas, a doença reumática,
o aumento de câmaras arriais e todas as patologias que favo-
recem o surgimento de fibrilação anial, como a insuficiência
cardíaca, a pneumoparia obstrutiva crônica, a tireotoxicose, 11
doença do nó sinusal, a pericardite, pós-operatório de cirur-
gia cardíaca com ou sem arrioromla, a comunicação intcratrial,
alcoolismo, etc.
-
A
Mecanismo e Tipos de Flutter
A classificação do [lutter atrial é controversa na literatura.
v IV
- - Isto porque algumas iaquicardias arriais mais raras ainda têm
- -v
j
mecanismo mal delinido. Recentementea Nonh Arnerican Society
01' Pacing and Elcctrophysiology fez urna reclassificação in-
l-i
V
cluindo todos os tipos dentro da categoria das taquicardias
arriais que podem ser focais ou por macrorreensrada":
A forma mais típica deflulter (tipo I) ocorre por macrorreen-
trada no átrio direito, porém, formas mais raras podem ocorrer
em outras partes ou ser de origem focal.

A classificação de flutter em /i,1O I e tipo /I (Fig. 53.46).
apesar de antiga, continua ainda como uma das mais difundidas
na literaturu. Embava-vc csscnciahncntc na frcqüência atrial
e nos padrões da reentrada. O tipo Item frcqüência atrial mais
baixa (240 a 320bpm) e cumpre clarumente os critérios eleirofi-
siológicos de reentrada. Já o tipo II tem Ircqüência mais alta
(320 a 430bpm) e não apresenta propriedade .. definidas de
reentrada com substrato estável":
• Fluuer tipo I ou tlpicu: a forma rnaiv lrcqücntc uufl"lfel'
atrial é tipicamente uma taquicardia ocavionada por ma-
crorrecntradn no átrio direito favorecida por barreiras
anatômicas naturais. Apresenta uma zona crítica de con-
dução relutivumcruc lema conhecida como istmo atrial
direito loculizudo entre li óstio da veia cava inferior e
õstio do seio coronário de um lado e anel da valva iricúspidc
do outro":". O movi rncnro circular ocorre no sentido (/II/i-
horário. subindo pelo septo imcratriul, descendo pela
parede ântero-latcral do átrio direito e passando pelo istmo
- essa é a [arma ,'111/111111 do [luurr tipo I. Menos frc-
qücmemcntc, o mesmo circuito pode ser percorrido no
sentido horário dando origem :I uma variante de [lutter
tipo I conhecida ciuws forma incomum, Apesar do trata-
mento ser o I1lc!tI1lO.eSMISduas formas àcflutter podem
ser muito bcm diferenciadas pelo ECG e são conhecidas
por alguns autores cemo fluner istmo-dependente, Vários
outros tipos deflllller!tão originados por diferentes circuitos
de reentrada e ...ão con ...idcradov I/(io dependentes do istmo.
• Flutter tipo " 11/1 atipico: ucwc caso, a frequência atrial
é mai rápida c o sub-rruto não respeita claramente os pre-
ceitos da reentrada graça, à alta freqüência. a circuito
muito pequeno ou à origem automática.
Flutter Incisional. ;\Iuita\ vezes o flutter pode ser rela-
cionado ti movimento circular de reentrada cm torno de uma
cieatriz atriul, geralmente decorrente de uma cirurgia cardía-
ca. É comum põs-corrcção de cardiopatias congênhus. Nesse
caso. não se enquadra nos critério ...clá"icos dos tipos I e II.
Eletrocardlograma do nuue:
Ojl1111erapresenta cnracrcrfsricas clctrocardiográficas peculiares
- olta frcqüência utrial e linha de base ondulada em dente-de-
.ferra (Fig. 53.47). Essus ondas são conhecidas como ondas F.
bastante regulares no tipo I. Tipicamente não apresentam linha
isoelétricaentre elas. A frequência e o ritmo ventricular dependem
da permeabilidade AV. podendo surgir diferentes padrões:
• Cornumente ocorre uma relnção AV 2: I lixa com [reqüência
atrial de 300 e ventricular de 150bm bastante regu lar.
• A relação AV pode ver variável. resultando num ritmo
ventricular irregular geralmente com freqüência menor
que 150bpm.
• Pode ser I:I quando coexiste pré-excitação.
• Pode existir bloqueio AV total. originando uma bradi-
cardia com ritmo de escape rcgulnr.
A análise da atividade atrial permite clasvi Iicá-Io em tipo I
°
ou típico (forma comum c incornurn) e ripo II ou atípico.
tipo I se carnctcriza por arividadc arrial entre 240 e
320bpm, regular. bem dcfinida. originandu uma linha de base
ondulada (deme-dc-scrra) com ondas bífásicas c sem linha
isoclétrica. porém com predomínio de polaridade negativa em
D2. D3. aVF e positiva cm V I (forma comum) (Fig, 53.4&) ou
predomínio de polaridade positiva em D2, D3 e nVF e nega-
tivaem VI (forma incornum).
Doenças Cardiovasculares • 533
OV
A
Figura 53.46 - Esquema dos átrios vistos pela junção atrioven-
tricular. Flutter atrial tipo I nas formas comum (A) e incomum
(8). O movimento circular ocorre paralelo ao anel da valva
tricúspide. A zona de condução lenta situa-se entre a valva tricús-
pide e os 6stios da veia cava inferior e seio coronário (istmo atrial
direito). Na forma comum, que é a mais freqüente, o movimento
circular tem sentido anti-horário. A forma incomum se caracte-
riza por rotação no sentido horário
O tipo" se caracteriza por uma Ircqüêucla atrial mais rápida
(320 a 430bprn) e uma polaridade das ondas F variável, de UII1
caso para outro. dependendo do local de origem.
Fisiopatologia e Quadro Clínico. Ofllll/eré uma taqui-
cardia atrial que interfere na fisiologia cardíaca, comprometendo
o ritmo c a função de transporte atrial. Quando prolongado pro-
move a remodelação elétrica que reduz a duração do potencial
de ação e li relraturiedade das células arriais reduzindo a contra-
tilidadc c predispondo ao surgimento de fibrilação. Adicional-
mente. ocorre também aumento da ecreção do pepudeo atrial
natriurético com aumento do Iluxo urinário. Esses fenômenos
favorecem a estasc sanguínea e a formação de trombos. Dessa
forma. no fluuer com mai ... de 48h de duração, deve-se fazer
tratamento anticoagulante. vimilar (ln uulizado no tratamento da li-
brilação atrial. principalmente no, C:I\Ch com cardiopatia associada.
Além da~ alteraçõcl> no ritmo atrial ocorre a interferência
no ritmo ventricular, csvcncinlmcmc determinada pela permea-
bilidade da junção AV. O resultado pode ser uma freqüência
alta ou baixa. regular ou irregular. A taquicardia e a irregularidade
provocam palpitações e desconforto prccordial, Quando existe
pré-excitação poderá ocorrer condução AV I: I e conseqüente
comprornetirnento hemodinãmico grave com tonturas, síncopes
e. eventualmente, edema agudo de pulmão. Além disso pode
ocorrer angina. Quando a urriuniu se mantém por tempo prolon-
gado, pode ocorrer iusuficiêncin cardfaca e. em casos crônicos,
pode surgir :1 taqnicardimniopati«,
Mortalidade e Morbidade. O prognóstico depende da
condição clfnica subjacente e da [rcqüência ventricular resultante .
O controle da frcqüência ventricular é fundamental.
Trombose no átrio esquerdo tem sido descrita em O a 21 %
dos casos. O tromboembclismo é a complicação mais temida.
A maioria dos clínicos recomenda que noflutter com mais
de 48h se faça terapia anticoagulante com warfarina antes da
conversão para ritmo sinusa] ou e faça estudo com ecocar-
diograrnn transcsofõgico para afastar trombos intracavitários.
Freqücntcmcntc. ofluuer é menos tolerado que a fibrilação
atrial em razão de maior dificuldade no controle da freqüência
ventricular, principalmente c forço s,
Figura 53.47 - Esquema de um registro de flutter na derivação
D3. ilustrando que a linha de base no eletrocardiograma do flutter
tipo I tem grande semelhança com dentes-de-serra, tipicamente
caracterizada pelas ondas Fque apresentam subida rápida e descida
lenta sem evidência de linha isoelétrica entre elas
534 • Tratado de Clínica Médica
Figura 53.48 - Fiutter atrial do tipo comum. As ondas F são ti·
picamente negativas em 02,03 e aVF e positivas em V1 (setas).
Nesse caso, a condução atrioventricular está ocorrendo á razão
4:1, resultando em uma frequência ventricular reduzida, perrnl-
tindo fácil visualização das ondas F (derivações simultâneas)
Pode ocasionar angina. hipotensão 011 ICC em razão de
frcqüência ventricular rápida na presença de cardiopatia.
Tratamento. As linhas gerais do tratamento do flutter
são similares às da fibrilação atrial e englobam:
• Controle da frequência ventricular.
• Reversão dos episódio sustentados.
• Prevenção e redução da Ireqüência e duração dos episó-
d ios recorrentes.
• Prevenção do rrornboembolisrno.
• Redução dos efeitos colaterais da terapia.
• Cura da arritmia.
Tratamcntu não rarmacotõgtco da crise. Se existir insta-
bilidade hcmodinârnica o tratamento indicado é a cardioversão
clétrica torácicu externa imcdiuru. Recomenda-se entretanto
aplicar sempre pelo menus I(lOJ, se o dcsfibri lador é monofãsico,
e 50" para ti modelo bifãsico. O índice de suces: o é de 95%.
Da mesma forma que cm outras taquicardias supravemriculares.
() paciente deve crnpre receber medicação ansiolüica antes do
Iralalll('nto especifico.
Se o [lu I I{'/' tiver mais de 48h deverá ser iniciado esquema
de aruicoagulação OLl se realizar ecocurdiogramu transesofágic»
para afastar a presença de trombos. semelhante ao que se faz
na fibrilação atrial.
Manobras vagais ou adenosina IV ruramcntc revertem o
fluuer. porém podem reduzir a condução AV, permitindo melhorar
a visualização das ondas F e comprovando que não se trata de
lima reentrada AV.
Ovcrdrive por via esofágica (cardioesrimulação transesofãgica)
ou rnediame acesso cudocárdico é eficaz em 60 11 80% do.
ca~(lS ou induz fibrilação atrial que. não raramente, reverte de
forma espontânea para ritmo sinusal,
Muitos marca-passos modernos apresentam opções de
overdrive. comandado pelo médico. Se o paciente cOIll.!luller
é portador de um marca-passo desse tipo pode se realizar a
reversão com grande facilidade e grande possibilidade de sucesso
(Fig. 53.-19).
Tratamento farmacológico da crise, O[lutter é uma arritmia
geralmente mais difícil de responder à medicação do que a
fibrilação atrial. Diversos tipos de drogas podem ser utilizados
para reversão intravenosa:
• Flccainamida é eficaz somente em 10% dos casos.
• Doferilida é cfcrivu em 70 a 80% dos pacientes.
• lbutilida reverte em média 63% dos casos.
• Dose única oral de propafenona (450 a 600mg) ou flecai-
namida (200 a 300mg) tCII1se mostrado útil na reversão
ua flbrilução atrial, Esuma-se que sejam igualmente üteis
na reversão do [lutter atrial.
• A amiodarona intravenosa também é eficaz na reversão
do/lul/er, além de proporcionar melhor controle da Ire-
qüência ventricular.
• Digital raramente reverte cifluuer. Pode entretanto reduzir
a frequência ventricular, melhorar a hcmodinâmica c
favorecer a reversão.
• Veraparnil intravenoso reduz a condução AV e propor-
ciona a reversão de 25 a 50% dos casos. Raramente ocorre
[lutter no infarto agudo do miocárdio, porém nesse con-
texto o vcrnparnil tem melhor resultado revertendo até
X7% dos casos.
• A procainarnida. a quinidina e a disopiramida podem
ser utilizadas. porém, além de pouco eficazes na rever ão
doj7uI/er podem ter efeito deletério, favorecendo a con-
dução AV I: I. Isso ocorre porque reduzem a frequência
atrial do fluuer, ao mesmo tempo em que melhoram ii
condução nodal AV por efeito vagolüico. Dessa forma,
deve-se utilizá-las cm associação com drogas depressores
da condução nodal. tais como os bera-bloqueadores e os
bloqueadores de cálcio,
Prevenção das crises. Após o término do episódio iniclal
e o tratamento da doença ou condição subjacente. o paciente ~
podcrd n50 ncccs itar de nenhum outro tratarnento, al~1I1de ~
evitar o furor precipitante. ~10
O LISO de aruiarríunicos no fluner atrial é semelhante àquele ~
na fibrilaçâo atrial. entretanto, diante da necessidade de um
tratamento farmacológico permanente com os respectivos risco
de efeitos colaterais. entre os quais, de pró-arritmia, é impreterível
considerar a ablação por radiofrequência, tendo cm vista a alta
taxa de cura e o baixí.ssimo índice de complicações obtidos
nessa arritmia.
De forma geral. os anriarrínnicos no tratamento do [lutterl
fibrilação atrial são efetivos durante 6 a 12 meses.
Tratamento definitivo. O tratamento de escolha é a climi-
nação somente do circuito de reentrada, mediante ablação por
radiofreqüência, mantendo-se intacta a condução AV. Todos
os esforços devem ser feitos nesse sentido. Os benefícios são
óbvios pois se elimina a arritmia. evitando-se o bloqueio AV
c o marca-pass o definitivo. permitindo-se ao paciente uma vida
normal sem a necessidade de urilizur indefinidamente os
umiurrümicos,
Figura 53.49 - Portador de marca-passo
bicameral apresentando episódio de flutter
atrial. Durante a avaliação, o marca-pes-
so foi temporariamente programado para
liberar um trem de pu/sos no átrio direi·
to, revertendo a taquicardia. Durante o
processo, o marca-passo mantém estlmu-
lação ventricular de segurança, retornando
ao modo atrioventricular após a reversão

Figura 53.50 - Traçado mostrando o momento de aplicação de
radiofreqüência (RF) em portador de flutter atrial atípico. Após
algunssegundos de aplicação. ocorre lentificação da taquicardia
seguida da reversão para ritmo sinusal
Ablaçãopor /'(/dit~/i't'(fl'jêl/d(/ nn tluucr (/1,.;(//. É o tratamento
de escolha. Deve ser convidcmda na.... cguintcs condições:
• I os casos de dilkil controle.
• Quando us recidivas ,ão rchuivamcnre Ircqücrucs.
• Quando o tr.uamcnro tnrmncolégico é indispensável ou
prolongado.
• Caso cja opção do pucicnte.
Pode ser realizado cm qualquer Iavc. cm ritmo sinusul ou
durante a arritmia. até mesmo durante UI11 evento agudo, to-
mando-se as precauções huhituni-, na prevenção de trombocm-
bolismo. Todo, os upov de ./7111/('1' podem ser tratados com a
ablação por radiofrcqüênciu. porém. aqueles dependente» do
istmo apresentam o maior índice de succ-vo (até 9()c.,f de cura
na primeira sessão). O fluttcr tipo II c () inci ..ional devem ser
muito bem estudado, para definir uma e ..tratégiu dc ablação
(Fig. 53.50). tendo cm \ i\ta que neste». o ponto crítico para
a aplicação de rudiofrcqüência varia de Ulll caso para outro.
Prevenção das complicações. A:. -cguintc ..características
estão relacionada .. a maior risco de trombocmbolismo nos
portadoresde flntter:
• Sexo mavculino.
• Hipertensão arterial.
• Cardiopatia cvtrutural.
• Disfunção de ventrículo esquerdo.
• Diabetes.
• Acidente isquêrnico prcgrcsso.
o fluI/e/' lltrial t:ll1to pode ser causa (taquicardiollliopatia)
cm conseqUência de cardiomiopatia dilatada.
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mal'p'lIg denllc' lhe meu'p'" Jnnulu' a, lhe anterior barrier 10 typical atrial Ilutter,
('/I'I"I..,lrlll. 1'. 'J4. p.. I')M·J06. t9'16.
t ~ ~lIt\1l. O. C .. JAIS. t'.: IIAtSS \Gl.'ERRE..\t. CIal. Thrcc-dimensional mapping of
lhe COnll11011 atnal Iluuer eireuu m llIe nght atrium. Clrcutetlon. \. 96. p. 39Q.1·3912.
t997.
Taquiarritmias Ventriculares
Jo é Carlos Pachón Mateo
Enrique lndalécio Pachón Mateos
Tasso Júlio Lobo
As taquiurriunias ventriculares podem ser cxtrn-sfstole • taqui-
cardias,flul/prou librilaçiio vcntriculures, A taquicardia ventricular
é uma sucessão de tr':$ ()U mais hatimentos ventriculares com
freqUência eard(aca muior que a do ciclo básico (ver Figs. 53.54
c 53.56).
EXTRA-sISTOlES VENTRICULARES
Considera-se extra-sí~tolc vcntricular. também conhecida como
complexo "elJlril'u/(/r/II'l'II/(/IIlm (l1J tll'\plI/ari:,ar(10 ve/l(r;cular
premalura_ 11m batimento ventricular adiantado (precoce) em
relação ao ciclo hásico (geralmcnte ~inu:.al) (Fig. 53.51).
Mecanismo
As cxtra-~í toles \'cntriculares podem !ler provocadas por mc-
canismo de reentrada. atividade denagrada ou por aUlomatismo.
De forma geral. a reentrada é o mecani'IIIO mais freqUente.
Geralmente é re~pon~óvel pela~ extra-,í,tOle~ originadas por
subSlralO an:ílomo-hbtopalOlógic() bem definido (fibrose, cica-
triz. aneurisma. bloqucio dc !'tIIlIO CIC.). A :lIividade deflagrada
é mais rrcqíkntemcnte relaciollada a di túrbios eletrolíticos,
intoxicação medicamcnto~a. s(ndrome do QT longo etc. O
aLlt()tnnti~mo. tipicamente favorecido pelas catecolaminas. fre-
qUentemente é respon~ávcl por extra-sístolelo do comçiio 1101'-
11101 (automatismo nomlal) ou por parte das extr:t-,íMOlcs observadas
na fase aguda do inrano do miocÍ1rdilllJlI distúrbio, clctroJ(licos
(automatismo anormal).
536 • Tratado de Clínica Médica
Caracterização Eletrocardlográllca
Além da precocidade. tipicamente são batimentos aberrantes
(morfologia. eixo e duração diferentes dos batimentos sinusais)
(Quadro 53.3). Além do QRS. a onda T geralmente é alargada e
têm polaridade Ireqüenternente oposta ao QRS da extra-sístole.
A morfologia das exrra-sístoles depende do local de origem do foco,
do grau de participação do sistema de condução, da presença de
refratariedade perifocal variável e da presença de batimentos
de fusão. De modo geral, as exrra-sístoles do ventrículo direito têm
morfologia de bloqueio de ramo esquerdo e aquelas originadas
no ventrículo esquerdo têm morfologia de bloqueio de ramo direito.
Intervalos de Tempo das Extra-sístoles
Podem ser:
• Intervalo de acoplamento: é o intervalo entre ° batimento
do ritmofundamental (geralmente sinusal] e a extra-sístole.
• Pausa pâs-extra-sistállco: é o intervalo entre a extra-sístole
e o próximo batimento do ritmo fundamental (geralmente
sinusal). Pode se apresentar de três formas diferentes:
- Compensatória: quando o intervalo RR que contém a
extra-sístole é igual a dois ciclos sinusais. Geralmente
ocorre porque a extra-sístole ocupa o sistema de con-
dução e bloqueia uma onda P (não interfere no ciclo
sinusal), É típica das cxira-sístoles ventriculares.
- Menorqu« compensatôria: quando o intervalo RR que
contém a extra-sístole é menor que dois ciclos sinusais.
Nesses casos, geralmente a extra-sístole consegue
conduzir até os átrios capturando precocemente o nó
sinusal que reinicia um novo ciclo a partir desse ponto
(interfere adiantando o ciclo sinusal). Ocorre mais
freqüemernenre nas extra-sístoles supraventriculures
que. obviamente. têm mais facilidade para capturar o
nó sinusal.
- Maior qu« couipensatária: quando o intervalo RR que
contém a extru-sfstolc é maior que dois ciclos sinusais.
Esta é mais rara. Geralmente a extra-sístole captura o
nó sinusal mediante condução retrógrada e provoca
uma pausa por depressão de seu automatismo (interfere
atrasando o ciclo sinusal). Ocorre mais freqüentemente
na doença do nó sinusal.
- Ausência de pausa compensatória: neste caso. a extra-
sístole é precoce O suficiente para permitir que nenhuma
onda P seja bloqueada. ou seja. consegue se interpolar
entre duas ondas P consecutivas.
• III/erva/o interectápico: é o intervalo entre duas ex-
rra-sfstolcs ventriculares consecutivas.
• Batimentos interectápicos: são os batimentos com-
preendidos nesse último intervalo (Fig. 53.52).
Eventualmente uma extra-sístole ventricular cai entre dois
batimentos sinusais e o egundo consegue chegar aos ventrículos.
Nessc caso, não existe pausa compensatória e a extra-sístole
é chamada interpolada.
Figura 53.51 - Traçado mostrando o registro de uma extra-sístole
ventricular isolada
Classificação das Extra-sístoles Ventriculares
As extra-sístoles ventriculares podem ser classificadas de acordo
com foco de origem. precocidade. quantidade. captura atrial,
complexidade e classificação de Lown.
Foco de Origem
Extra-sfstolcs ventriculares de mesma morfologia e mesmo
intervalo de acoplamento são originadas do mesmo foco
(mcnolocais), enquanto aquelas com morfologia e intervalo
de acoplamento diferentes são originadas de focos diferentes
(multifocais ou poli focais) (Fig. 53.53).
Precocidade
Podem ser protodiastólicas, mesodiastólicas ou telediastõlicas,
conforme' ocorram no início. no meio ou no final da diãsrolc.
As protodiasrõlicas coincidem em maior ou menor grau com
O final da onda T provocando o fenômeno Rrr (R sobre T),
(Fig. 53.54). Em razão da precocidade, esta extra-sístole pode
coincidir com o período vulnerável do ventrículo induzindo
taquiarriunias de alto risco. como a taquicardia e a fibrilação
ventriculares, principalmente quando existe comprometimento
da função ventricular ou qualquer outra condição que reduza
o limiar de fibrilação ventricular. As extra-sístoles telediastólicas
aparecem tardiamente na diástole. Essa característica pode originar
dois fenômenos interessantes:
• Podem coincidir com o intervalo PR do próximo ba-
timento sinusal, originando batimentos aberrantes pre-
cedidos por onda P com PR curto que precisam ser
diferenciados de uma pré-excitação ventricular interrni-
tente (Fig. 53.55).
• Quando silo ainda um pouco mais tardias podem coincidir
com o próximo QRS originando batimentos de fusão (ver
Fig. 53.53, A).
Quantidade
Quando existe uma extra-sístole após cada batimento sinusal,
isso é denominado bigeminismo (ver Fig. 53.53, A). Caso as extra-
sístoles apareçam após cada dois ou três batimentos sinusais uti-
Iizam-se respectivamente os termos trigeminismo (ver Fig. 53.53, 11)
ou quadrigeminismo, Consideram-se extra-ststoles acopladas
quando ocorrem duas extra-sístoles ventriculares em seqüência
(ver Fig. 53.53. C) e quando ocorrem três ou mais extra-sístoles
ventriculares em seqüência considera-se a existência de taqui-
cardia ventricular (ver Fig. 53.54) .
Captura Atrial
As extra-sístoles ventriculares podem ou não ser conduzidas
para os átrios. dependendo da existência ou não de condução
ventrfculo-atrial (VA) e do momento do ciclo cardíaco em que
ocorrem. A condução VA está naturalmente presente em cerca
de .70% dos pacientes. podendo ser mediada pelo sistema de
condução normal ou mediante urna via anôrnala.
QUADRO 53.3 - Características eletrocardiográficas das extra-
sistoles ventriculares .
• QRSprematuro
• QRSalargado (>120 milissegundos)
• QRScom morfologia aberrante
• QRSnão precedido por onda P
• Onda T alargada geralmente oposta ao QRS

Figura 53.52 - Intervalos de tempo num TT _2_cidpsll=l
traçado eletrocardiográfico com extra-sls-
'+-~l
toles. Neste caso, a pausa pós-extra-sistólica
é compensatória (o intervalo RRque con-
II II
II -r-f±-' 4)
I
'-y..A y ~rr
tém a extra-sístole é igual ao dobro do
I
intervalo RRprévio, ou seja, a soma do in- 1I;ltervalp Cle P u a ~f-elCtra,slst6ItQl
tervalo de acoplamento e da pausa pós-
extra-sístólka é igual a dois intervalos RR)
I
~t ,-1_ acoplamento
1
c_
Complexidade
Quanto 11complexidade av extra-sfstoles ventriculares podem
ser simples ou complexas. As caracterfct icas de cada categoria
estão relacionadas na Tabela 53.2.
Classificação de Lown
Apesar de ser incompleta c pas: ível de críticas, muitos autores
utilizam a classificação de Lown para identificar as arritmias
ventriculares (extra-sfstolcs e taquicardia) numa escala de
gravidade que se aplica razoavelmente 11cardiopatia isquêmica
(Tabela 53.3).
Significado Clínico das Extra-sístoles
Ventriculares
As enra-ststotcs vcmricularc .. são muito frcqücntcs. mesmo
na ausência de cardiopatia evidente. Da mesma forma que são
absolutamente inócuas numa grande quantidade de cuxos podem
indicar.em outros. um alto risco de morte súbitu. Portanto. além
de tratar eventuais sintoma'. o cardiologista deverá aval iar cuida-
dosamente e sas arritmias para identificar o risco potencial e
prevenir as possíveis conseqüências.
Sintomas
PreqUentementeas cxtrn-sfstolcs ventriculares são assinromâticns
sendo detectadas como irregularidade do pul '0 em exames de
rotina ou mesmo pelo próprio paciente. A manifestação mais
Figura 53.53 - (A) 1, 2, 3 = extra-sístoles ventriculares teledias-
télkas e bigeminadas. O batimento 3 surgiu tardiamente (após
a onda P),ocorrendo uma fusão. (8) SeqOência de extra-sístoles
monomórficasa cada dois batimentos sinusals: trigeminismo ven-
tricular.(C) Extra·sístoles ventriculares de diferentes morfologias
(polimórficas).O complexo 6 é formado por duas extra-sístoles
consecutivas(pareadas)
Doenças Cardiovasculares • 537
llc~ II I I I~~l LI_! _I
I J. I J
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i I· Batíme",tos interec óPicol
I
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A.--r:r À
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I-
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I
(co p'ensatóriâ") 1-1-1-1-
1- - I-t-
1-- I t~rvalo_jnterectóplco
típica. entretanto. são as pnlpitaçõc s. Frcqücutemente observa-
se um ciclo vicioso no qual os paciente. sintomáticos apresentam
graus variáveis de ansiedade que aumenta os níveis de caieco-
laminas, favorecendo o uumcnto da arritmia. Raramente podem
provocar tonturas ou pré-síncopes. Eventualmente, casos de
bigcrninismo persistente. pelo fato de bloquear uma em cada
duas ondas P originando uma pausa pós-extra-sistólica podem
provocar sintomas de baixo débito cerebral. também com pulso
lento e sinais gerais de bradiarriunia.
Prevalência e Risco. A prevalência das exrra-sístoles
ventriculares varia com o método. a duração da observação
e o tipo de população estudada. Normalmente tendem a au-
mentar a incidência com a idade e com o tipo e grau da cardiopatia
subjacente.
Extra-sístoles ventriculares na ausência de cardiopatia.
Em pcs oas normais. as extra-s! roles ventriculares são muito
raras num eletrocardiograma de rotina. porém ocorrem em até
80% dos exames de Holtcr'", Sua presença varia de 0.35%
em recém-nascido. aparentemente saud:h ei .. até 86% em adultos
com mais de 60 anos"'.
As extra-sistoles til) coração normal geralmente representam
UI11 problema especial para o clínico. Pacientes. mesmo assin-
romãtico .. podem ter dificuldades profi sionais pela presença
da arritmia. sendo impedidos de exercer atividades de risco.
Outras vezes. os sintomas são muito freqUentes c o tratamento
clínico quesrionâvel e pouco eficaz. Por outro lado. dependendo
é
do local de origem podem ser totalmente curadas mediante
ablação por radiofreqüência.
Extra-sístoles ventriculares nu fuse crónica do infarto
do miocárdio. A presença de extra-stsroles p6s-infarto do mio-
cárdio é fator independente de risco para mortalidade total e
para morte súbita. Existe entretanto. controvérsia relativas a
serem somente as formas complexas das extra-sfstoles (acopladas,
bigerninadas. pclimôrficas ou taquicardia ventricular não
sustentada) relacionadas ao mau prognóstico ou também as
formas simples. Outro aspecto diz respeito ao número de extra-
sístoles por hora. indicador de risco na era trombolítica. Os
trabalhos desenhados melhor para responder essas questões
deixam claro que o número de cxtra-sí toles (entre as quais as
das formas simples). é Iator independente de risco na fase crôniea
do infano do miocárdio",
Figura 53.54 - Extra·sfstoles ventriculares monomórficas pareadas,
iniciadas com fenômeno RIT (à esquerda), ou na forma de uma
salva de trés extre-ststoles (taquicardia ventricular não sustentada),
também iniciada por fenômeno RIT (ao centro), ou como uma
extra-slstole ventricular isolada, mesodiastólíca (à direita)
538 • Tratado de Clínica Médica
Extru-sístules ventrtculures lia cardíomiopatia dilatada.
Pelos menos 50',} da mortafidadc lia cardiomiopatia dilatada são
por morte súbita: 75 a XWJ dos casos $1: devem a tnquiarriunins
vcntricularcx C 20 a 251k> se devem a bradianiuuias. De um
modo geral. quanto maior a Ircqüência c a complexidade das
extra-sfstolc» ventriculares muior o risco de morte súbitu". UIII
outro aspecto a ser conxidcrado é que a presença muito tre-
qücnic de cxrra-sístolcs ventriculares piora a função ventricular.
A eliruinação da arritmia nesses casos - com tratamento far-
macológico ou ablação por radiofreqüência - pode melhorar
a elas e funcional do paciente'.
Extra-sístoles ventriculares na hipertrofia ventricular.
A presença de hipertrofia ventricular esquerda aumenta a preva-
lência de extm-sístoles ventriculares e o risco de morte súbita,
mesmo na ausência de hipertensão arterial e de coronariupatia,
principalmente se existem sinais de hipertrofia ao ecocardio-
grama e ao eletrocardiograma",
Extra-sístoles Ventrículares Induzidas por Exercício
De Ulll modo geral. a presença de cxrru-sistolcs ventriculares
induzidas por esforço físÍl:o deve chamar ii atenção para coro-
nariopmia. hipertrofia rniocãrdica (principalmente a obstrutiva).
displasiu arritrnogênica do ventrículo direito. sfudromc do QT
longo. taquicardia ventricular adrenérgico-depcndcntc. além
de insuficiência curdínca, E~~a condição é mais diflcil de avaliar
nos casos cm que não h;í cardiopatia aparente. Num grande
estudo com seguimento de 6.1 () I pacientes assl momãticos por
23 ano~foi verificado que a ocorrência de cxrru-sfstolcs vcn-
tricul ..rc~ Ircqücntcs durante esforço. cm pacientes ussintomã-
ricos. c.:~táaxvociud« a maior risco a longo prazo de mortalidade
cardiovascular. independente de isquemia",
Tratamento
o tratamento das extra- ístoles ventriculares' é uma das con-
dições mais freqüentes c um desafio para a moderna cardiologia.
É fundamental tratar o risco e a sintomatologia embora esta
última represente o motivo principal da consulta para a gran-
de maioria dos pacientes. Quando o risco é baixo ou nulo a
extra-sistolia poderá ser acompanhada sem tratamento a não
ser que exista sintomatologia não tolerada. Caso contrário.
deve se considerar o rraramento farmacológico. ii ablação do
foco de ecropia ou o suporte elétrico.
TABELA 53.2 - Classificação das extra-sístoles ventriculares
quanto ao grau de complexidade. As simples necessitam das
trés características, ao passo que são consideradas complexas
se tiverem pelo menos uma das cinco características da coluna
da direita
SIMPLES(E) COMPLEX.AS(fiOU)
Raras« 20th) e FreqOentes (> 20/h) ou
Monomórficas e Polim6rficas ou
Mesodiast61icasou Protodiastólicas (comprometem a onda T) ou
telediast6licas 8igeminadas ou
(não comprometem Repetitivas (2 ou mais consecutivas)
a onda T)
Figura 53.55 - Traçado mostrando pré-
excitação ventricular intermitente. Deve-
se fazer o diagnóstico diferencial com
extra-sístoles telediastólicas
Tratamento Farmacológico. Ap6s cuidadosa avali;Ição
de risco e das condições miocãrdicas consideram-se as scguirucs
recomendações gerais para o tratamento fnrmacolégico da extra-
sistolia ventricular:
• As drogas da classe I devem ser evitadas. quando existe
comprometimento moderado ou acentuado da função
ventricular.
• As drogas do grupo IA c 11 sotulol estão centra-indicadas
nos caso de QT longo.
• Ia fase pós-infarro do miocárdio, os beta-bloqueadores
comprovadamentc reduzem a extra-sistolia ventricular
e a mortalidade.
• O benefício dos beta-bloqueadores tem sido maior na
presença de insuficiência cardíaca.
• A amiodarona. associada ou não aos beta-bloqueadores.
tem mostrado efeito antiarríunico significativo e capacidade
de reduzir a mortalidade lotai nos casosde fração de ejeção
menor que 30%.
• Os aruiarrümicos dos l,,'TUpOSI e I V aumentam a mortalidade
na fase pós-infarto do miocárdio com função ventricular
cornpromct ida.
• Os anrinrrümicos do grupo I podem ser úteis no controle
dos sintomas causados por cxtra-sístolcs írcqücmcs na
uusência de cardiopatia evidente.
Ablação por Radiofreqüência. A el iminução dasextra-
ststolcs de forma definitiva e sem o uso crõnico de medicação
IS sem düvid« o tratamento que se gostaria de proporcionar a
rodos os pacientes. Esta é a grande proposta da ablação por
rudiofreqüênciu. Numa revisão recente de nosso material. foram
verificados cm 68 casos tratados e acompanhados por 47 ± 16
meses que a ablação de cxtra-sísiolcs ventriculares sintomãu-
cus c rcfrarárias ii medicação em ventrículos pouco cornprome-
tidos é altamente eficaz. permitindo a cura em 89,3% dos casos,
naausênciade complicações". Pode,dessaforma, ser considerada
uma excelente opção terapêutica. Os principais obstáculos são
a dificuldade de se reproduzir as extra-sístoles de forma con-
trolada e os frequentes casos de extra-sístoles polifocais, sobre-
tudo quando existe comprometimento miocãrdico grave
necessariamente suprime o risco da cardiopatia subjacente.
podendo continuar imprescindível a terapia medicamentosa
e/ou o suporte elétrico.
Suporte Elétrico. Casos raros de extra-sísroles muito
sintomáticas dependentes de bradiarritmia. rebeldes ao trata-
mcmo farmacológico e ablativo podem ser corrigidos com
implante de marca-pai o convencional, bicamcral. O suporte
TABELA 53.3 - Cla.ssificaçãode Lown para as arritmias ventriculares
GRAU EXTRA·slsTOLE
o Sem extra-slstoles
t < 30 extra-slstotevh
2 > 30 extra-slstoles/h
3 êxtra-slstoíes polim6rficas
4A êxtra-slstoles acopladas
48 Taquicardia ventricular (?; 3 extra-slstoles seqüenciais)
5 Fenômeno R sobre T
 Doenças Cardiovasculares • 539

elétrico de 1I,(1l11al' comum. entretanto. é o implante dc dc ...li-

briladorparatrutumcnto primãrio ou sccundãrio de morte ~úbita
nas patolog]: ... que. além U~ extra-sfstolcs. aprcscnuuu insta-
bilidade eléu ica rniocárdica.

TAQUICARDIAS VENTRICULARES
Considera-se taquicardia ventricular urna sucessão de três ou
mais batimentos ventriculares (originados abaixo do nó arrio-
ventricular) numa Ircqüência maior que IOObpm.

Classlllcação e Tipos de Taquicardias

Ventriculares
A duração da taquicardia vcnrricular pode ser:

• Sustentada: a~ taquicardias \ cntriculurcs ~iil)consideradas

susteruadusquundo rêm duração maior que 30 segundos
011 necessitam intervenção tcrnpêutica imediata para evitar
colapso hcmudinâmico (Fig. 53.56. A).
• N(70 .llIlIel/wt!lI; quando a duração é menor que 30 segundos
(ver Fig. 53.5-1).
• lncessantc: a taquicardia é considerada incessante quando
recomeça espontaneamente de forma repetitiva. após alguns
batimento inu ais. geralmente não necessitando de extra-
sístoles deflagradorav, De modo geral. a taquicardia inces-
sarne permanece por tempo muito maior que o riuno sinusal
num Holter de 2-1h.
A morfologia da taquicardia ventricular pude ver:
• MO/lOlIIfÍlji('(/.\: quando o complexos QRS têl1ll1lorr()logia
constante (Fig. 53.56. A c 13).
• Palinuirjiras; quando exi te variação da morfologla de
um QRS para outro. na mesma dl.!rivaçi1o (rig. 53.56. 0).
A regularidade da taquicardia vcntriculnr podc ser:
• Regulares: quando os irucrvalos RR são iguais (Fig. 53.56.
A e B).
• lrregularev: quando os intervalos RR têm durações di-
fcrcntcs (Fig. 53.56. D).
A forma de início da taquicardia ventricular pode ser:
• Parosisticas: quando têm início c término súbitos.
• Não paroxlsticas: quando têm i 11 (elo c término gradativos
(Fig. 53.56. O.
• ldiopâtir«: recebe c ......a denominação a taquicardia para
a qual não se encontra nenhuma etiologia (também cha-
mada taquirurdia do coração lIur/l/O/).
• Fascicular: trata-ve de uma taquicardia originada nos
Iasclculov do sistema His-Purkinje (r~III1()~ direito ou
esquerdo ou nos herni-rarno ) caractcrizudu geralmente
por QRS muis estreito que o da taquicardia parietal
(Fig. 53.56. 13 e ver Fig. 53.61).
• Bidirecional: tipo especial de taquicardia ventricular que
apresenta complexos QRS com polaridades opostas numa
mesma derivação. dc forma alternada. que cm geral se
origina cm portadores de síndrome do QT longo. de taqui-
cardiu ventricular adrenérgico-dependente 011 na iruoxi-
cação digitáhcn.
• Tarsades di' pointe ...: trata-se de um tipo especial de taqui-
cardia cnractcrizada por surtos de taquicardia ventricular
polimórfica não <ustcruada. Tipicumcntc. o, complexo:
QRS. a cada -urto. tendem a inverter ti polaridade nu
me ma derivação. originando o nome curucterfstico. É
uma arritmia grave que Facilmente evolui para fibrilaçâo
ventricular (Fig. 53.56. IJ).
Figura 53.56 - Tipos de taquicardia: (A) Taquicardia ventricular
sustentada, regular. Não é possivel observar a atividade atrial.
(8) Taquicardia fascicular sustentada. As ondas P são visíveis (*)
e estão dissociadas do ritmo ventricular. mostrando que não há
condução retrógrada aos átrios (dissociação atrioventricular) e
confirmando o diagnóstico da origem ventricular da taquicardia,
(C) Taquicardia ventricular não paroxística. Observa-se que. a partir
do complexo (**), ocorre uma fusão progressiva até a captura
completa dos ventrículos pela taquicardia. (D) Tipo especial de
taquicardia ventricular polimórfica que apresenta mudança ciclica
da polaridade dos complexos QRS, conhecida como torsades de
pointes ou taquicardia helicoidal
Mecanismo das raaalcararas Ventriculares
As taquicardia-, ventriculares podem ver originadas por me-
canismo de reentrada. utividudc deflagrada ou auiomutismo.
Reentrada
A reentrada no músculo ventricular. com ou sem a participação
do tecido especializado de condução é o mccani mo responsável
pela grande maioria das taquicardias vemriculare . O exemplo
típico é a taquicardia paroxística da fase crônica do infano do
miocárdio. O circuito de reentrada em geral é formado numa
área de cicatrização onde existem cordões de células miocãrdicas
(tecido excitável, geralmente de condução lenta e nnisotrõpicn)
entremeados com matcriul fibroso (tecido niio excitável)
(Fig. 53.57). A origem mais comum é a cicatrila,iio deixada por
11m infario do miocárdio. porém as miocarditcs. a doença de
Chagas. os uneurismas. as cardiomiopatiav. a, cicatrizes cirúrgicas,
a di~pla,ia c a~ doenças degenerativa, também podem fonná-Ios.
Miocárdio viável
Fibrose
Figura 53.57 - Histopatologia de uma reqião arritmogênica do
miocárdio. As trabéculas fibrosas e eletricamente não excitáveis estão
coradas em azul e o miocárdio viável está corado em vermelho
540 • Tratado de (IInica Médica
A~ taquicardias ventriculares originadas por reentrada geral-
mente :.ão monomõrflcus purux Isticas e. na forma típica. uma
cxtra-sistolc vcntriculur é o agente deflagrador,
Atividade Deflagrada
Esse mecanismo origina arritmias por oscilações de voltagem
do potencial de ação na fase de recuperação. Essas oscilações são
conhecidas como pós-potenciais precoces - quando ocorrem nas
fases 2 e 3 - e tardios - quando ocorrem na fase 4 (Fig. 53.58).
De modo geral, os pós-potenciais precoces são favorecidos por
bradicardia. ao passo que os tardios são geralmente induzidos
por condições que aumentam II frcqüência cardíaca.
Automatismo
o uutomarismo é UIl1~1 propriedade normal das células do nó
sinusul. n6 (AV) e sistema His-Purkiujc. Também existe nas
células miocárdicas de forma quiescente. Quando o n6 sinusal
deixa de utuar. marca-passos subsidiários do nó AVe sistcmu
lIis-Purkinje assumem o comando do ritmo cardíaco, consti-
ruindo os ritmos de escape. Não obstante, em determinadas con-
dições podem surgir focos de automatismo anonnaJ que competem
ou superam o marca-passo sinusal.
O automatismo anormal é O mecanismo da taquicardia ven-
tricular monomórfica que ocorre nos primeiros dias pós-infarto
do miocárdio.
Atividade Atrial durante a Taquicardia
A condução VA pode ser mcdiuda pelas vias normais. por um
feixe nnôrnulo ou por uma via beta (que, apesar de estar Ire-
qücutcmcntc relacionada a uma dupla via nodal. também pode
cxi-air de forma isolada). Sua análise é muito importante. pois
pode indicar com facilidade a origem da taquicardia.
Dcssn forma. pode ex isl ir:
• Condução VA I: I: nesse caso. após cada QRS largo da
taquicardia existe uma onda P retrógrada que. às vezes,
é pouco visível em razão de superposição com o QRS
ou. mais frequentemente, com a onda T (relação AV = I)
(ver Fig. 53.56, A).
• Bloqueio VA fixo ou variável: nesse caso. a onda P re-
trógrada segue uma relação VA 2: I ou tipo wenckebach
(relação AV < I).
• AII~hl('i(1 d" ('(I/Ir1I1('ljo VII: nesse caso, a nt ividade atrial
é comandada pelo ri. mo sinusul e se mantém independente
uC)~ vcntrlculos que c.;stão lIUl11a Ireqüência mais elevada
(relação AV < I), curacrcrizundo li dissocinção AV (ver
Fig. 53.56. IJ)
o diagnóstico de taquicardia ventricular é muito fácil quando
existe bloqueio VA Undependência da atividade atrial}, pois
a Ircqüência ventricular é maior que a atrial (relação AV < I).
indicando claramente que a arritmia se origina nos ventrículos.
Entretanto. quando existe condução VA I: I (relação AV = I)
o diagnóstico diferencial entre taquicardia ventricular e
supraventricular com aberrância torna-se mais difícil, pois,
estando os dois territórios na mesma frequência, não se tem
indicação imediata du origem.
Eletrocardlograma da Taquicardia Ventricular
Taquicardia monomôrflca é a forma mais comum. Caracicri-
/a-sc por:
• Ritmo regular (frcqüência cardíaca > IOObpm).
• QRS largo e cctõplco (QRS ;:::120 rnilisscgundos e desvio
do SÂQRS).
• rode ocorrer dissociação AV c batimentos de captura c
fusão (ver Fig. 53.56. B).
Taquicardia polimórfica tem como exemplo mais típico a
torsades de pointes caracterizada por:
• Surtos de alta freqüência,
• Episódios não sustentados.
• Complexos QRS largos. cuja polaridade progressivamente
se inverte.
• Geralmente inicia-se por uma seqüência curta-longa-curta
ou por aceleração da frcqüência cardíaca de base (ver
Fig. 5:1.56. O).
Tillos tsaecmces de raumcarmas Ventriculares
Taquicardia Ventricular Pós-infarto do Miocárdio
A etiologia mais frcqücmc da taquicardia ventricular é a coro-
nuriopatiu, principalmente o infarto do miocárdio. Neste sen-
tido, existem três tipos de taquicardias diferentes:
• Nas primeiras 48h pós-infarto.
• Após as 48h iniciais.
• Na fase crônica pós-infarto.
Tratamento da Taquicardia Ventricular da Fase
Crônica do Infarto do Miocárdio
Trutamcnto da crise. O tratamento imediato da crise de taqui-
cardia ventricular monomórfica depende iniclulmcnte de uma
rápid« avaliação clfnica para identificur o grau de coruprornc-
timcnro hcmodinâmico. Se li taquicardia estiver sendo maltolerada
~Icardiovcrsão torácica externa é imprescindível. SI.: houver
tolerância. sem hipotensão ou insuficiência ventricular esquerda
significutivas. pode-se administrar tratamento medicamentoso
por via intravenosa. Os aspectos principais desse tratamento
são expostos na Tabela 53.4.
Tratamento de manutenção, As taquiarritmias ventriculares
da cardiopatia isquêmica crônica são as principais causadoras
de morte súbita nessa condição. Dessa forma, é fundamental
°
rever as atuais recomendações para tratamento secundário da
morte súbita, no qual a taquiarrirmia ventricular foi compro-
vada. conforme os critérios da European Society of Cardiology
(Tabela 53.5)".
Taquicardia Ventricular na Cardiomiopatia Dilatada
t\ curdiorniopurla dilatada se caracteriza por grande variedade
de tuqu iarritmius ventriculares tais como exuu-sfstoles monomõr-
ficas, polimérficus, isoladas. pareadas, raquicardias ventriculares
não sustentadas e sustentadas. Apesar da enorme diversidade
de etiologias da cardiomiopatia dilatada (Quadro 53.4), a gravidade
das arritmias nessa condição é mais relacionada ao grau de com-
prometimento miocárdico que à origem da cardiorniopatia.
É na cardiopatia chagásica crônica que se encontra a maior
variedade de taquicardias ventriculares da cardiomiopatia dilatada.
Além de comprometimento difuso do miocárdio, geralmente
ocorrem lesões localizadas capazes de constituir áreas de fibrose.
discincsias c aneurismas, o mais típico deles conhecido COlHO
lesão da ponta ou lesão em der/o de IUI'(I na ponta do ventrículo
esquerdo (Fig. 53.59. A). Muitas vezes, o melhor tratamento
é a retirada cirúrgica da ponta do VE.
Estudo Eletrofisiológico Invasivo na Cardlornio-
patia Dilatada. Nos pacientes com suspeita de taquicardia
ventricular sustcrnada, ou registro de taquicardia ventricular
não sustentada, tem sido possível induzir as arritmias em 63%
 Doenças Cardiovasculares • 541

Tratamento cirúrgico. Graças à evolução da ablação por

Potencial
- limiar
a
Pós-potencial precoce Pós-potencial tardio
B súbita c dos resultados pouco animadores das terapias farma-
Figura 53.58 - Esquema dos pós-potenciais precoces (A) e tar-
dios(8), originando, respectivamente, extra-sfstoles ventriculares
muito precoces (protodias1ólicas) e tardias (mesodiastólicas)_ No
primeiro caso, ocorre interrupção da onda T pela extra-sístole
(RIT)- Eventualmente em razão de grande precocidade, a ectopia
pode não ocorrer graças à refratariedade miocárdica. Na parte
superiordo esquema, observa-se que somente os pós-potenciais
queatingem o potencial limiar originam um novo potencial de
ação(e). Os pós-potenciais a e b não atingem o potencial limiar,
restringindo-se a uma atividade localizada, sem propagação
do ca o na nossa experiência. Diversos autores têm mostrado
quenadoença de Chaga" a indução das taquicardias é marcador
de morte súbita e mortalidade total. sendo importante no pla-
nejamento rerapêurico" ",
Tratamento da Taquicardia Ventricular da Cardio·
miopatia Dilatada. As ..im como na cardiomiopatia isquêrnica,
onatamcnto pode ser realizado com medidas farmacológicas e
não farmacolégicas.
Tratamento Iarmacotõgtco. Os antiarrümicos dos grupos I
(A, B c C) e IV tendem a aumentar a mortalidade independente
do efeito antiarrítmico. Somente a amiodarona e alguns beta-
bloqueadorestêm mostrado valor na prevenção de morte súbita.
Isso também tem sido observado na doença de Chagas".
radiofrcqüência c aos destibri ladores-cardioversores automá-
ticos implantáveis (DCAI). tem aplicação muito reduzida nos
pacientes com cardiornioparla dilatada não isquêmica.
Ablação por radiofreqüência por meio de cateter. Nos
portadores de taquicardias monomórficas sustentadas. bem
toleradas e reprodutfvcis no estudo cletrofisiolõgico é possível
localizar o foco arritmogênico e eliminá-lo com radiofreqüência,
na maioria dos casos. Além disso. quando o foco arritmogênico
não é totalmente eliminado. em geral pode ser modificado.
tomando-se mais re. ponsivo aos medicamentos.
Desflbrtlador-cardtovcrsor implantãvel, É o tratamento
de escolha nos C;ISOS em que não se consegue eliminar ou controlar
a taquicardia com outras alternativas terapêuticas. Sua utilização
tem aumentado cm função da gravidade da taquicardia ventricular
na cardiomioparia dilatada. de sua nltn relação com a morte
cológica e cirúrgica (Tabela 53.6).
Taquicardia Ventricular por Reentrada
Ramo-a-ramo
Esse tipo específico de taquicardia geralmente ocorre em cardio-
miopatia dilatada isquêrnica e não isquêrnica. Essa taquicardia
é originada por rnacrorrecntrada. uti lizando estruturas normais
do território ventricular. Na sua forma mais típica, o movimento
de reentrada sobe pelo ramo esquerdo. desce pelo ramo direito
e retorna ao ramo esquerdo através do miocárdio ventricular.
Conseqüentemente. a morfologia da taquicardia é de bloqueio
de ramo esquerdo. porque o miocárdio ventricular é ativado a
partir do ramo direito (foig. 53.60).
Tratamento da Taquicardia por Reentrada Ramo·
a-ramo. O tratamento farmacológico não é eficaz e seguro
nessa arritmia. A ablação por radiofrequência é o tratamento
de eleição. permitindo a cura de todos os ~lSOS. Pode ser necessário
o implante de marca-passo definitivo, que deverá ser do tipo
multis ítio. tendo-se em conta a presença de cardiomiopatia
dilatada grave na grande maioria dos casos.
Taquicardia Fascicular. É uma taquicardia originada
no sistema His-Purkinje caracterizada por QRS relativamente
estreito cm decorrência de ativação ventricular muito rápida

TABELA53.4 - Alternativas para o tratamento Imediato da crise de taquicardia ventricular monomórfica pós-Infarto do miocárdio

TAQUICARDIA
VENTRtCULAR
MONOMÓRFICA
Maltolerada
CardioversAotorácica externa imediata, sincronizada (100 a 360J)
OVerdrivecom MP provisório ou definitivo sob proqramação temporária
Bemtolerada

DROGA DOSEIV CUIDADOSE COMPUCAÇÕES

PrO<c1inamida 10 a 15mg/kg =
Hipotensão, QT longo, BAV. DM 17mg/kg
Melhor opçêo na ausência de isquemia
Amiodarona 150mg/lOmin Repetir a cada 15min, DM = 2.2g124h- Hipotensão, bradicardia
Udocaina 0,5 a 0,75mg/kg =
Repetir a cada S/tOmin atê DM 3mg/kg/h. Iniciar infusão continua 1 a 4mg/min.
Cuidado com depressão respiratória e convulsões
Sotalot 1 a I,Smg/kg Hipotensão, QT longo, bradicardia, torsades de polntes
Propafenona,flecainamida, Apesar de serem eficazes na reversão da TPV.essasdrogas devem ser evitadas pelo
disopiramida,quinidina fato de provocarem hipotensão importante, depressão miocárdica significativa e
maior mortalidade nos pacientes com reduzida Iraçâo de ejeção
Ablaçãopor RF Casosde TV bem tolerada, incessante ou rebelde às manobras farmacológicas podem
ser imediatamente tratados com ablação do foco arritmogênlco. A presença da TV
fadllta o mapeamento
MPprovisório Além de útil na reversão por overdrive de casos refratários, pode evitar novas crises
através de técnicas de sobre-esrimu/aç30
BAV= bloqueioatrioventricular; DM = dose máxima; MP= marca-passo;RF = radiofreqOência;TV = taquicardia ventricular
542 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 53.5 - Recomendações para o uso de drogas.

desflbriladores-cardioversores implantáveis. ablação por cateter e
cirurgia na prevenção secundária da morte súbita em pacientes
com infarto do miocárdio pregresso e taquiarritmia ventricular
documentada. conforme a European Society of Cardiology.
Quando a arritmia é grave a ponto de levar a morte súbita. o
tratamento de eleição é o desfibrilador-cardiovers9r implantável
ClasseI +++ Indicaçào totalmente aceita
Classelia' ++ Evidências favorecem a indicação
ClasseIIb + Utilidade/eficácia não totalmente Figura 53.59 - Taquicardias ventriculares paroxísticas. monomór-
estabelecidas ficas, sustentadas, na cardiomiopatia dilatada da fase crônica da
ClasseIII Sem aplicação ou contra-indicada doença de Chagas, registradas no mesmo paciente. (A) Observa-
se a taquicardia tipica dessa doença, originada na ponta do
CONDIÇÃO RECOMENDAÇÃO ventrículo esquerdo. O eixo do QRS está desviado para cima,
para frente e para a direita, contrapondo-se completamente ao
Morte súbita recuperada (TV/FV)
eixo de um QRS normal. Na ausência de infarto apical, o com-
Dcsfibrilador +++
plexo qS em V6 mostra que nenhuma ativação se dirige para a
Beta-bloqueadores ++ ponta. Na realidade, a ativação nasce na ponta e se dirige para
Amiodarona ++ a base. Nesse caso, V6 visualiza somente a "cauda" dos vetores.
Bloqueadores de K' registrando um potencial totalmente negativo. (8) Outra taqui-
Bloqueadores de Ca" cardia. um pouco mais lenta. originada na região fnfero-basal
Bloqueadores de Na' do ventrículo esquerdo
TV monomórfica bem tolerada
Beta-bloqueadores ++
cardiograma de alta resolução é praticamente normal assim
Amiodarona ++
como o ecocardiograrna e LI ressonância magnética. O estudo
Desfibrilador +
Ablação +
eletrofisiológico intracnrdíaco é muito importante porque permite
induzir a taquicardia, estudar sua origem, estudar II cstabili-
Cirurgia +
<!adc elérrica ventricular e afastar Outros tipos de taquicardia.
Bloqueadores de K'
Bloqueadores de Ca H
E fundamental para o tratamento definitivo mediante ablação
Bloqueadores de Na- por rudiofreqüência.
Tratamento. Apesar dc ser uma taquicardia ventricular,
mostra bons resultados ao tratamento com verapamil que pode
ser utilizado para reverter e prevenir as crises.
(Fig. 53.61). Essas características justificam o rato de ser Ire-
As drogas do grupo III (arniodarona c soralol) geralmente
qücnternente diagnosticada erroneamente como taquicardia
são bastante eficientes na prevenção das crises. As drogas do
supraventricular, É também conhecida como taquicardia idiopática
grupo I (inclusive lidocaína), assim como os beta-bloqueadores
do ventriculo esquerdo ou taquirardia ventricular verapamil
geralmente são ineficazes .
.senslve! ou taquicardia de Belhassen,
O tratamento definitivo é realizado com ablação por radio-
Quadro Clínico. Frequentemente, as crises aparecem na freqüêucia que apresenta lima eficácia de cura de 85 a 100%.
terceira década. porém muitas vezes os pacientes referem epi-
sódios desde a adolescência. Na maioria dos casos. não há
cardiopatia a. sociada. Palpitações e tonturas são as formas clí- Displasia Arritmogênica do Ventrículo Direito
nicas mais [reqüentes.
Diagnóstico.Oquadro cI ínico e o padrão elctrocardiogrãfico Definição. Trata-se de uma patologia, caracterizada por al-
geralmente permitem o diagnóstico sem dificuldade. O eletro- terações estruturais do vcmrículo direito (dilatação, hipertro-
fia, aneurismas), associada a taquicardías ventriculares sustentadas
e não sustentadas. É causa freqüente de morte súbita cm algu-
mas regiões (principalmente no sul da ltália)'6. Sua etiologia
QUADRO 53.4 - Principais etiologias da cardiomiopatia dilatada ainda não está bem definida. Aparentemente é uma doença
• Cardiomiopatia isquêmica familiar COIl1 padrão de transmissão auiossômica dominante e
• Cardiomiopatia infecciosa pcnctrância variável. A incidência é desconhecida, porém a
- Virai. doença de Chagas. AIOS, doença de lyme etc. prevalência é aproximadamente I cm 5.000 sendo maior em
• Cardiomiopatia tóxica
- Alcool, antiblásticos, cocalna, acúmulo de arsênico e cobalto,
deficiência de selênio etc.
TABELA 53.6 - Recomendações para o tratamento
• Cardiomiopatia familiar
das taquiarritmias e risco de morte súbita na
• Condições hereditárias cardiomiopatia dilatada
- Hemocromatose, doenças neuromusculares, anemia
sideroblástica etc. TERAPIA RECOMENDAÇÃO
• Cardiomiopatia periparto
Inibidores da enzima conversorade angiotensina +++
• Taquicardiomiopatia Beta-bloqueadores +++
• Cardiomiopatia do lúpus eritematoso sistêmico Desfibrilador (prevenção secundária) +++
• Sarcoidose Desfibrllador (prevenção primária) ++
• Doença ceHaca Bloqueador de aldosterona ++
• Cardiomiopatla auto-imune Amiodarona • ++
• Distúrbios endócrinos Ablação por radiofreqüéncia ++
• Desnutrição Cirurgia +
• Apnéia obstrutiva do sono Drogas grupo I (fração de ejeção S 40)
• Não-compa(taç~o ventricular Adaptado da força-tarefa da European Society 01 Cardiology

aVL \f\..I\}\)\}\_ VS
aVF NVW\fIV6
Figura 53.60 - Taquicardia ventricular por reentrada ramo-a-
~ ramo em paciente portador de cardiomiopatía dilatada com
~ freqüência de 202bpm, evoluindo com sincopes de repetição e
~ dois episódios de morte súbita recuperada
r;
'""
algumas regiõe . como o sul da Itália. onde é responsável por
mais de l2'K dos casos de morte súbita em adultos jovens.
Anatomia e Histologia. Existe infiltração übrogordurosa
e inflamatôria da parede do ventrículo direito (vias de ~nída.
pontac/ou região subtricúspide), que favorece o upnrccimcuto
deaneurismas c de microaneurismas. O comprometimento do
ventrículoesquerdo é raro. Cordões de cnrdlomiõcuos isolados
por libro~c constituem áreas de condução lcntn c luvorcccrn
a reentrada.
Eletrocardíograma durante o Ritmo Sinusal. De-
pendendodo grau de comprornctimento, pode estar pruticamcntc
normal ou reunir ui, Cf'.O\ vinais da patologia (.:01110:
• Pode apresentar bradicardia c bloqueio AV de primeiro
IlrJU.
• Padrão de bloqueio de ramo direito (I3RD) ou QRS alar-
gado (>110 em VI).
• Quando não existe bloqueio de ramo podem ser obser-
vados espessamento c prolongamento da porção final do
QRS mais evidente em V I e V2 (onda cpsi lon que cor-
respondeà condução lenta na região de infiltrnção fibro-
gordurol>a. ~ também expressão cletrocardiogrãficu do
potenciai, tardio, registrados pelo elctrocardiogruma de
alta resolução - ECGAR).
• Pre cnça dc ondas T invertidas em V2 e V3 sem BRD. após
o 12 anos de idade é bastante sugestiva da patologia.
• Podem existir graus variados de extra-sistolia ventricular
comumcnrc com morfologia de cxtra-sístolcs do ventrículo
direito.
Eletrocardiograma da Taquicardia. As tuquicardias
ventriculares da di. plasia arrirrnogênica do ventrículo direito
tipicamentc apresentam morfologia de bloqueio completo de
rumoesquerdo (Fig. 53.62) com eixo desviado para n direita
(quando originada, na via de saída) ou, menos cornumcntc.
para a e qucrda (quando origi nadas cm região upicul ou pare-
de inferior).
Quadro(Unico. Odlagnõsüco geralmente é feito na terceira
década.t muito raro em crianças. O paciente pode ser totalmente
assinlomáticu 011 ter palpiraçõc . síncope ou 11I01'1 I.! súbita. A~
arritmia são gcrnlmcmc proporcionais no grau de comprornc-
rimentodo miocárdio e. tipicamente são desencadeadas por
esforço f(sico".
Doenças Cardiovasculares • 543
O ecocardiogruma c a cintilogratia mlocãrdica têm se mostrado
bastante útil permitindo detectar dilatação do ventrículo direito
e redução de sua fração de ejeção. Além disto pode identificar
aneurismas em alguns casos.
Da mesmu forma. o cateterismo cardíaco com veruriculografia
direita é altamcmc sensível (fração de ejeçâo do vcnufculo direito
< 50% é preditivo de taquicardia ventricular). Entretanto. o exame
não invasivo mais útil na avaliação estrutural desta patologia
tem sido a ressonância nuclear magnética. É o único exame
que permite identificar a infiltração gordurosa na parede do
ventrículo direito, Um outro exame não invasivo de grande
importância é o clctrocardiogrnma de alta resolução,
Tratamento. Podem ver urilizudo« 0' untiurríunicos das
cla"c, I. II c III porém. o, mclhorcv resultados têm sido
obtido-, com votnlol.
A ablaçâo por radiofreqüênciu é reservada a caso, rebeldes
;1 terapia farmacológica. O~ casos rclratãrio» a trutumeuto
clínico e à ablação por radiofrcqüência o rrmamcnro de escolha
é o implante de DCAI.
Síndrome de Brugada
A síndrome de Brugada é caracterizada por um padrão eletro-
cardiográfico específico - morfologia de bloqueio de ramo
direito e upradc nivelamento de ST de V I a V3 - intervalo
QT normal e arritmias ventriculares com alto risco de síncopes
e morte súbita. Os oito primeiro ca os descritos por Brugada e
Brugada. cm 1992. apresentavam história de morre súbita
recuperada".
Fisiopatologia. A síndrome de Brugada é essencialmente
uma doença clctrofisiolôgicn. Os conhecimentos munis indi-
cam que é causada por anomalia genérica llI"iginada por uma
mutação cio gene SCN5A responsável pela codlficucâo da pl'OtdnH
que constüui ()~ canais de sódio (canulupatiu). Do ponto de
vista anutômico. II coração é normal.
A redução da atividade dos canais de sódlo no camada
subcpicánlica Iavorccc lima rcpolurização mais rápida nestas
célulav, redu/Indo a duração da falte 2 (p/mel/II) em relação à
camada subcndocârdica (Fig. 53.63). Dcs: a forma, logo após
a dcspolarizaçâo surgem áreas repolarizadas ao lado de outras
ainda despolarizadas. O gradiente elétrico resultante é res-
ponsável pelas:
• Elevação do segmento ST em V I a V3 conhecida como
ondaJ (Fig. 5:1.64).
Figura 53.61 - Taquicardia fascicular. Observa-se morfologia de
bloqueio completo de ramo direito (BCRD) com eixo desviado
para cima e QRS relativamente estreito (140 milissegundos). Além
disso. existe disscdeção AV (freqüéncia atrial menor que a ven-
tricular). Apesar de estar no território ventricular, essa taquicardia
foi induzida e revertida por estimulação atrial transesofágica
 544 • Tratado de Clínica Médica
Figura 53.62 - Taquicardia ventricular com frequência de 150bpm,
originada por displasia arritmogênica do ventrículo direito com
morfologia de bloqueio completo de ramo esquerdo e eixo normal
• Pela tendência à inversão da onda T nas mesmas deri-
vações IY.IO.
• Pela instabilidade elétrica ventricular com predisposição
a cxtra-sísrolc e taquicardia ventricular polimórfica.
Incidência e Prevalência. /\ síndrome de Bruaada
::>
muno rara cm nosso meio. Entretanto. é muito freqüente em
par,e, orientais como a Tailândia. Filipinas e Japão.
Diagnóstico. O diagnóstico é definido pela história clíni-
ca c pelo padrão eletrocardiogrãflco, distúrbio de condução
pelo ramo direito e suprudesnivclarncnto de ST de V I II V3.
Muitos casos, entretanto. apre. cntam ctctrocardiograma normal,
sendo a patologia evidenciada somente pelo reste dos bloqueadores
de sódio. Quando surge morfologia de bloqueio de ramo direito
e supradesnivclarnerno de ST de V I a V3. considera-se o teste
positivo para o diagnóstico de síndrome de Brugada.
Prognóstico. A síndrome de Brugada é uma doença de
alto risco de morte súbita por taquiarritrnia ventricular, mes-
mo em pacientes assintomãricos. Estima-se que a probabilida-
de anual de evento arrítmico potencialmente Iatal seja de 13.7%
nos paciente, recuperados de morte súbita. 8.8% naqueles com
história de sfncopc e 5% nos casos ussintomãiicos".
Tratamento. /\ ausência de urna origem focal das arritmias
elimina a possibilidade de tratamento através da ablação por
rudiofrcqüência. Da mesma forma, a inexistência de altera-
ções cstruturnis consistentes. miocárdicus. valvulares. coronárias
c no tecido especializado de condução. tornam impraticável o
tratamento cirúrgico".
Tratamento Farmacológico. lnfclizmcnte. o tratamento
fannacológico é ineficaz, Antiarrümicos potentes como a flecai-
narnida 011 a procainamida podem agravar a anormalidade
elctroflviolõgicu causando pró-arritmia":". Paradoxalmente.
a única droga clinicamente disponível que mostra efeito clctrofi-
+20
............. _..._ Endocârdio
--Epldrdlo
Gr.dlenle olél,;CO
-90 IntramiocArdico
Figura 53.63 - Esquema dos potenciais de ação transmembrana
na sindrome de Brugada. A recuperação mais rápida da camada
subepicárdica em relação à subendocárdica causa um gradiente
elétrico transmural. A diferença de potencial momentaneamen-
te resultante pode ser suficiente para reexcitar as células, cau-
sando uma reentrada de fase 2
Figura 53.64 - Eletrocardíograma trpico da síndrome de Brugada,
mostrando o padrão sugestivo de bloqueio de ramo direito,
elevação do segmento 5T de VI a V3 e tendência a bloqueio
atrioventricular de primeiro grau (De Ramón Brugada 5enior
Foundation)
é
iológico fuvorãvel ti quiuidinu" ". Entretanto, até o momcnro
é
não existem dados clínicos concreto que permitam recomendar
a quinidina como uma alternativa segura para a prevenção de
morte súbitu nesta patologia.
O isoproterenol tem mostrado propriedade supressora da
arritmia. Sua utilidade tem sido demonstrada cm condições de
extrema gravidade como a (()/'//I('IIW elétrica (Guidaru).
Desfibrilador-cardíoversor Automático Implantável. É
o trarumento indicado para todo portador da Síndrome de Brugada
cm condição de risco. E tudo controlados comparando drogas
e dcsfibri lador serão de extrema importância no próximos anos.
13m vivta do alto risco dessa índromc, a rundomização entre
o DCAI e antiarríunicos é impraricável o que ficou bem demons-
trado no estudo DEBUT1h• Dcwa fonnn, alé que e obtenham ~
maiores informações de outro ...po ...sfvcis antiarrümicos. o Ira- ~
iamcmo dc pacientes com padrão eletrocardiogrãfico de Brugada ~
(espontâneo ou induzido por teste farrnacológico) e taquiarriunia ~
ventricular grave. induzida por estudo cletrofisiolõgico. deve x
ser feito com implante de desfibrilador cardíaco.
Síndrome do QT longo
Trata-se de Lima condição caructerizada por prolongamento
anormal 00 intervalo QT. associada ti ocorrência de taquiarritrnias
ventriculares com alto ri co de morte súbita. usualmente extra-
. istolia e taquicardia ventriculares polimórficas. Pode ser conaênita
..
ou adquirida. "
Etiologia e Tipos de Síndrome do QT Longo. Cla~·
sicamcnte, ii forma congênita pode ser muito rara. autossômica
re~essiva. acompanhada de surdez (síndrome de Jervell-Lange
Niclscn) ou. com mais Ircqüência, sem surdez. uutossômica
dominante (síndrome de Romano Ward). Um novo tipo. também
raro. acompanhado de anormalidades musculoesqueléticas e
paralisia muscular periódica por hipoculernia, é conhecido como
síndrome de Andersen. Atualrncnte são conhecidos pelo me-
nos sete tipos diferentes da forma congêniia da síndrome do
QT longo. Existem também os portadores da anomalia genética.
que não apresentam nenhuma manifestação clínica espontânea
porém. podem apresentá-Ias diante de cenas condições, como.
por exemplo. o uso de certas drogas. cstresse tisico ou alterações
eletrolüicas (Quadro 53.5).
Fisiopatologia. Nos diversos tipos de síndrome do QT
longo. seja por aumento na função do canal de sódio (retardo
na inutivução dos canais) ou por redução na função dos canais

QUADRO 53.5 - Causas de slndrome do QT longo
• Congénita: sindrome de Jervell-Lange Nielsen, slndrome de
RomanoWard, slndrome de Andersen
• Idiopática
• Adquirida
• Distúrbiosmetabólicos: hipocalemia, hipomagnesemia,
desnutrlçêograve, dietas com protelna liquida. anorexia grave
• Bradiarritmias
• Antiarrltmicos: quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol,
dofetilida, ibutilida, mibefradil, amiodarona
• Antimicrobianos: eritromicina, azitromicina, claritromlcina,
sulfametoxasol,trimetoprim, cetoconazol, itraconozol,
pentamidina, ampicilina, espiramicina, cloroquina
• Anti-histamlnicos: terfenadina, astemizol
• Psicotrópicos:tioridazina, fenotiazinas. butirofenona,
antidepressivostri ou tetraciclicos. haloperidol, inibidores
seletivosda receptação da serotonina. risperidona
• Outrascausas:prolapso de valva mitral, infarto ou Isquemia
miocárdicos,lesões intracranianas, infecção por HIV,
x hipotermla etc.
:~~------------------------------~
! HIV. vlrus da imunodcficíência humana
~
....;.
,. de potássio. ocorre retardo na rcpolarizução celular. que se
manifesta por aumento do intervalo QT_ Aparentemente. as
anormalidades eletrofisiológieas são heterogêncus e se tornam
muito mais acentuadas diante de algumas condições. cu mo a
estimulação autcnômica. estresses físico e mental. alterações
eletroHticas, nção de determinadas drogas, isquemia etc ..
conduzindo II instabilidade elétrica, extra-sistolia, taquicardia
polimórfica e fibrilação ventricular.
Manifestação Clínica e Prognóstico. As arritmias
da sfndrome do QT longo são tipicamente cxtra-sístoles
ventriculares polimõrficas. taquicardia ventricular bidirccional,
taquicnrdia ventricular polimórfica (tipicamente a rorsadcs de
pointes) e a fibrilação ventricular,
A sintomatologia comurncnte é resultado do início de um
episódiode torsades de pointes e pode variar desde pré-síncope.
convulsão. síncope até morte súbita. Uma histériu familiar de
morte súbita é forte preditor de mortalidade.
Em relação ao eletrocardiograrna. quanto maior o intervalo
QT, maior o risco de morte súbita.
A síndrome do QT longo tipo I geralmente tem as arritmias
deflagradas durante esforço físico, notadamentc a natação. Já
O tipo 2, mais comumente apresenta arritmias induzidas por
estresse mental. causado por exemplo por fortes ruídos. prin-
cipalmente durante descanso ou sono. O tipo 3 tipicamente
apresenta as arritmias em repouso ou durante o sono sem uma
relação clara com uma condição de csrrcsse.
Diagnóstico. O diagnóstico da síndrome do QT longo é
feito principalmente por história clfnica, hbtória familiar
geralmente positiva na forma congênita e pelo clctrocardio-
grama (Fig. 53.65):
• Estudo eletrojisiolágico intracardiaco: tem indicação
limitada porque. na maioria dos CllSOS. as arritmias da
síndrome do QT longo não são reprodutfveis pelo estudo
eletrofisiolôgico clássico .
• Estlldo genético: ainda não é utilizado rotineiramente.
porém, o diagnóstico e a estratificação de risco da síndrome
do QT longo por meio desses estudos estão sendo definidos.
devendoser amplamente utilizados em um futuro próximo".
Tratamento da Síndrome do QT longo Congê-
nita. Todos os pacientes (si ntornãticos, assintonuit icos e por-
tadores silenciosos de genes) devem reduzir acentuadamente
a atividade física. Os esportes competitivos estão contra-indi-
cados. Uma certa liberdade para esportes recreacionais não
Doenças Cardiovasculares • 545
competitivos pode ser considerada com cautela. para os por-
tadores da síndrome do QT longo tipo 3. Estão absolutamente
contra-indicados os medicamentos e as sub tâncias que pro-
longam a rcpolurizução, tais sejam os bloqueadores dos ca-
nais de potássio. que podem induzir torsadcs de pointcs, mesmo
cm C:lSOS usshuomãricos. Da mesma forma. também devem
ser evitados os simpuücomiméticos. É recomendável que es-
ses pacientes sejam portadores de um documento com li lista
dos medicamentos proibidos:
• Tratamento farmacológico: ernbasa-sc no uso de beta-
bloqueadores. Estudos retrospectivos têm mostrado bene-
fício inquestionável. Numa dessas análises foram avaliados
233 pacientes sintomáticos (síncope ou recuperados de
morte súbita) em seguimento de 15 anos. A mortalidade
foi 9% no grupo tratado com beta-bloqueadores ou
dcncrvado cirurgicamente (retirada do gllnglio estrelado
esquerdo) contra 60% no grupo sem tratamento".
• Outras drogas: foi demonstrado que ti cspironolactona,
potássio por via oral, uma nova droga - nicorandil e me-
xiletina apresentam resultados variáveis não podendo ser
recomendados como alternativa terapêutica definitiva .
• Denervação cirúrgica: está indicada essencialmente nos
casos que continuam com síncope, apesar do uso regular
com dose plena de beta-bloqueadores. ou quando há im-
pedimento para a terapia farmacológica (portadores de
bronquite asmática, por exemplo).
• Marca-passo cardíaco: está indicado nos casos com
bloqueio AV c sempre que existam arritmias ventriculares
dctlugrudas ou agravadas por bradicardia ou pausas. Podem
ter especial indicação em conjunto com a terapia beta-
bloqueadora para evitar bradicardia resultante da pró-
pria lição farmacológica.
A estimulação cardíaca numa frequência acima da frequência
sinusal espontânea pode, reflexamente, inibir a ação simpática.
Dessa forma. a sobre-estimulação com marca-passo parece
ser altamente promissora e está sendo clinicamente avaliada.
• Dcsfibrilador-cardioversor implantável: está indicado nos
sobreviventes de parada cardíaca (indicação secundária).
Sua indicação primária, entretanto, ainda não est:í definida.
Além de ter a vantagem de reverter uma eventual arritmia
letal. O dcsfibrilador também engloba os bcncflcios advindes
da estimulação cardíaca em razão de sua função marca-passo.
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Figura 53.65 - Caso de síndrome do QT longo ti Pc;>1. Observam-
se as ondas T amplas, monofásicas. Esse paciente, com 12 anos de
idade, apresentou dois episódios de parada cardíaca, O intervalo
QT medido (620 milissegundos) e o QT corrigido (567 milissegun-
dos) são bastante prolongados. O intervalo QTcorrigido> 500 milis-
segundos é indicador de alto risco. O traçado Inferior mostra o
início de crises de taquicardia tipo torsades de polntes e foi obtido
por ocasião do ingresso na unidade de terapIa Intensiva
546 • Tratado de Clínica Médica
A não apresenta nenhuma anormalidade específica. A taquicardia
B (e:.sa mortologia também pode ser observada na síndrome do
Figura 53.66 - Taquicardias ventriculares catecolaminérgicas
polimórfica (A) e bidirecional (8). observa-se a evolução para
fibrilação ventricular nos dois casos. Publicado por Priori et ai. I
Tratamento da Síndrome do QT Longo Adquirida.
'CloSCcnvo, é fundamental a eliminação do furor causal com
a retirada de condições precipitante .. e a correção de anorrna-
lidndes mctuhólicas (hipoculcmia. por exemplo). I uma con-
dição de cmcrgênciu. outras mcdidns podem ser necessárias.
dependendo da gravidade do quadro:
• 'a presença de cxtru-sixtoliu ventricular polimórfica 011
de torsade« de pointes. recomenda-se iniciar com injcçãn
intravenosa de sulfato de magnésio (2gl2min. repetiu-
do-vc, <c necessário. 15min apóv). É ncccssãriu especial
atenção com possível depressão rcspimtôria.
• Recomenda-se aumentar a freqüêncin cardíaca basal. Isto
pode ser ohrido com ivoprotcrcnol intravenoso. porém é
maiv adequada ii inserção de um marca-passo provisório.
aumcnrando-sc a Ircqüênciu cardfucu até que o intervalo
QT corrigido M! torne menor que 0045 segundo.
• 1\ hipocnlcmia deve ser prontamente corrigida. Entretanto.
me .. 11l0 com o potássio extracelular normal pode haver
benefício com uma suplemcntaçâo. 1\ administração de
potássio intravenoso na dose de O.5mEq/kg (máximo
de 40mEq) pode aumentar a concentração dcss c íon em
O.7mEq/L (corrigindo a duração do QT c a~ anormalidades
da onda TI. favorecendo () controle da arritmia".
• :--Iaintoxicação por quinidina a alculinização do pia ma
mediante infusâo de bicarbonnro de 'l)diu é bavtante útil.
Tem efeito imediato na rcduçfln da quinidina livre pelo
fato dc promover Mia imcdi.un ligação com as proteínas
pluvmáticas. reduzindo o intervalo QT. É necessário cn-
tretunto estar atento ao surgimento de hipocalcmia, que
deverá -cr imediatamente corrigida.
• I)roga~ do grupo 18, como mcxilctina e difcnil-hidaruoína.
reduzem o intervalo QT. podendo ser útci:. como medida
complementar no tratamento imediato de condiçõe críticas.
Taquicardia Ventricular Polimórfica
Catecolaminérgica
I:,t:l entidade clínica foi de critu por Cnu mel em 1978. É caracie-
ri/ada por taquicardia ventricular pol imórfica. induzida por ação
udrcnérgica, em portadores de coração estruturalmente normal e
intervalo QT normal. Os paciente" têm hisrérin pregre sa de síncopes
c história familiar de síncopes c morte súbita em 33% dos casos,
Eletrocardiograma. O clctrucurdiogramu em riuno sinusal
é polimórfica (Fig. 53.66.11). porém os complexos QRS podem
assumir 11m padrão tipicamente bidlrccional (Fig. 53.66.8)
QT longo). Durante o teste crgornétrico 011infusão de i opro-
icrcnol, geralmente é possrvcl reproduzir a taquicardia que
xurge quase sempre com frcqüência ..inusal maior que 120bpm.
Etiologia e Fisiopatologia. O estudo familiar mo tra
um padrão dc transmissão monogênica auiossômica dominante.
O mapcumcnto genético e o comportamento da taquicardia
-ugcrcm que seja provavelmente originada por anomalia do
gene que codifica a proteína que constitui os receptores ryanodina.
Estes receptores regulam a saídu do cálcio do retículo sarco-
plasmático para o citoplasrnn, permitindo o acoplamento exci-
tação-comração, Recentemente. Priori et al. demonstraram
claramente a anomalia genética desses receptores (RyR2) cm
quatro famílias portadoras de taquicardia ventricular polimórfica
c.uccc Iam inérgica29•
Quadro Clínico e Avaliação de Risco. Os principais
dado" são provenientes do estudo dc Lcenhardt e Coumel".
Ilá história familiar de síncope ou morte úbita em 33% dos casos
e 0' ~iruomus aparecem cm média aos 7.8 ± 4 anos. A maior
parte do). óbito ...ocorre I1n segunda década da vida. A avaliação
de risco é feita essencialmente pelo quadro clínico. pois 3\
taquicurdius não são induzidas por esrimulnção ventricular,
entretanto. o estudo eletrofisiológico invasivo pode mostrar a
ausência de outras etiologias e a reprodutibilidade da taquicardia
com infusão de isoprotcrcnol.
Tratamento. Ex istcm poucos dados para definir uma conduta
terapêutica segura nessa patologia. entretanto recomenda-se
suspender a .uividadc física e O tratamento ininterrupto com
beta-bloqueadores. Nos casos graves. :J mortalidade é alta mesmo
sob tratamento clínico adequado. sendo necessário o implante
de um DCAI (aproximadamente 30% dos pacientes).
Taquicardia Ventricular do Coração Normal
~
O aspecto mai interessante desse tipo de arritmia é que. execro ~
pelo toco da arritmia. o coração 6 normal sob os pontos de ViSt3
estrutural. funcional e elcrrcflsiolôgico. Sc considerado que
sua manifestação mais C0l11111116 nu forma de extra-sístoles do
mesmo foco. observa-se que se trntu de uma arritmia muito
frequente e de grande relevância clínica pelo grande número
de consultas cardiológicas. Dessa forma. a denominação mais
udcquada seria taquiarritmia 11t'lIrriCIII(/rdo coraçãonormal.
Tipos de Taquiarritmia Ventricular do Coração
Normal. Quanto à duração pode se apresentar na forma de
cxtra-sístoles isoladas. pareadas, taquicardia ventricular não
sustentada repetitiva (conhecida como taquicardia de Gallavardin)
e. Ilnalmcnte. em forma mais rara, como tuquicnrdia ventricular
sustentada. todas originadas do mesmo foco (Fig. 53.67).
Figura 53.67 - Traçado de Holter, mostrando a taquiar-
ritmia ventricular do coração normal. No mesmo minuto,
observam-se três formas: extra-sfstoles isoladas, pareadas
e taquicardia ventricular não sustentada. Esse padrão
pode se repetir pelas 24h do Holter. porém frequente-
mente ocorrem longos períodos sem nenhuma arritmia

Quanto à origem. podem ser do vcntrfculo direito (a mais
freqüenic) é do ventrículo esquerdo (incornum).
Quadro Clínico. Grande parte do. pacientes é totalmente
assintomãtica. sendo a arritmia descoberta em exumes udmis-
sionais, pré-natais. escolares ou pré-operatórios. Quando sinto-
mãticos, a queixa - praticamente constante cm todos os casos
- é a palpitnção. Em geral. as extra-i ístolcs isoladas são sufi-
cientes para que muitos pacientes tenham sintomatologia al-
tamente desconfortável e incupucitante. As tonturas são menos
freqüentes e a~ víncopcs são raras.
Localização do Foco Arritmogênico. A localiznção
mais freqücntc é na via de saída do ventrículo direito. geral-
mente logo abaixo da valva pulmonar. na face vcptul. Entre-
tanto. o foco pode estar loculizudo em qualquer parle da
circunferência que compreende a sccçãu trunvvcrval da via de
sarda. Essa localização gera a morfologia maio; freqUentc que
~de bloqueio completo de ramo esquerdo com eixo desviado
para baixo (rig. 53.68). Outras localizações menos freqüentes
são o ventrfculo esquerdo. principalmente logo abaixo da valva
aórtica nos seios coronário e não coronário. Elisa localizução
produz a morfologia de bloqueio completo de ramo direito
com eixo de vindo para baixo e para a direita.
Mecanismo. O mecanismodessa arritmia ainda é controverso.
Algunscasovtêm cornporuuncmo sugestivu dc rnicrorrccmrada.
Outra \e/e~ levam a crer que se trata de atividudc deflagrada.
Essnorigem é reforçada pela sensibilidade dessu arritmia ao
vcrapumil.üadcnovina e aos beta-bloqueadores. Não obxrumc.
O dado mais significativo é que a origem é foca). de pequena
extensão, podendo ser tora Imcn tc c Iim inada C0111 pcq ucnas lesões
de ablação por radiofrcqüência.
Diagnóstico. É fundamental que se ufustcm hipertrofia. a
isquemia,cardiomiopiuin dilatada, condições agudas, como a mio-
carditce os disuirbio', eletrolíticos. canalopatias (síndrome do
QT longo, síndrome de Brugada c taquicardia ventricular poli-
mórficacntccolaminérgical bem como a displasia arritmogênicu
do ventrfculo direito. 1'\e~~ecaso. o reste crgométrico, o cecear-
diograrna,o clctrocardiograma de alta resolução e a rcsxonância
magnéticasão exame, decivivos. NlI maioria do!. casos. o elctro-
cardíograma é tão tfpicu que não é necessário realizar todos
(l~ exames para xc concluir o diagnóstico (Fig. 53.6&):
• Teste erj:()/IIr1trico: é um exame indispcnsãvel na avaliação
dessa arritmia pelo fato de permitir afastar a origem ou
o envolvimento isquêrnicos. Freqüentcmcruc ocorre 11111
comportamento padrão com aparecimento da arritmia numa
freqüência sinusal de 70 a 90bpm e desaparecimento com
freqüêncins um pouco mais alias. 100 a 120bpm.
• Ecocardiograma. ressonãncia magnética e ECGAR: ti-
picarnente são normais quando não há outras patologias
3\\ociada,.
• ESfII(/o eletrofisiolágico invasivo: é importanrc para
caracterizar definitivamente a arritmia. localizar o foco
de origem, avaliar li estabilidade clérrica ventricular e o
conseqüente risco envolvido. identificar arritmias asso-
ciadas e, principalmente, permitir o tratamento curativo
mediante ablaçâo por radiofrcqüência. 'esses casos. esse
e tudo em geral só é realizado no momento do trata-
mento definitivo.
Tratamento. I a maioria das vc/cv, o objctivo principal
do tratamento é corrigir ou amenizar os sintomus. Pode ser
~ farmacológico ou mediante ablação por radiofrcqüênciu.
~ Tratamentu farmurClI{,J,ticc,. Pode ser feito com vcrupurnil.
~ bera-bloqucndorcs, nntiarrürnicos do grupo I (quinidina. disopi-
\ ramido.mexiletina. propnfcnona) ou do grupo III (amiodarona.
~olalol)porém. a taxa de sucesso é muito variável. Os insucessos
Doenças Cardiovasculares • 547
terapêutico' são treqücmcs. Além disso. mesmo nos casos com
excelente re-posta. as arritmias e os sintomas retornam com o
tempo. apesar do uso correio da medicação.
Ablação por radiofreqüência. Apesar-de questionável. quando
se trata de arritmias. na sua maioria benignas. é o rruturuento
de eleição nas seguintes situações:
• Arritmias s intornáticu». mesmo sob uso adequado da
111 cd icução.
• lncficriciu ou intolerância medicamentosa.
• Arritmias de alta frequência. e portanto de maior risco.
mesmo assintornãticas.
• Taquicardiomioparia induzida por arritmias persistentes.
• Gravidei planejada durante a qual os antiarrürnicos serão
suspensos.
• Opção do paciente para suspender a medicação.
Os resultados têm sido altamente promivvorcs. Em nossa
série de 6g pacientes, obtivemos sucesso imediato em R8,3%
(53/60 pacicmcs). Quando o foco é à direita. o foco de origem
pode estar próximo do feixe de His. sendo ncccssãrio que se
tome cuidado para não comprometê-lo no preces O de ablação.
Quando é à cvqucrdu. o foco pode estar muito próximo do
ósrio da coronária esquerda.
FiUTTER E fllRILAçAO VENTRICULARES
O [liuter ventricular é um tipo de taquicardia ventricular muito
rápida e extremamente grave. Geralmente tem írcqüênciu acima
de 220bpm. Em razâo da alta freqüênciu. (I clctrucurdiugrurna
apresenta-se como uma onda siuuusu sem evidência clara de
ondas R ou T. O~ complexos QRS são bastante alargados. de mor-
fologia uniforme c a aiividadc atrial dificilmente é visualizada.
Normalmente. é uma arritmia observada em condições de grave
comprometimento do miocárdio. com acentuada repercussão
hcrnodinâmica. devendo er tratada imediatamcruc por meio
de cardiovcrsâo torácica externa ou interna (Fig. 53.69, A).
A fibrilação ventricular é a arritmia mais temida. Frequente-
mente fatal. é caructeri/ada por uma at ividadc elétrica ventricular
Figura 53.68 - Taquicardia ventricular não sustentada, repetitiva,
da via de saída do ventrículo direito. Esse é o tipo mais freqüen-
te. A morfologia é semelhante ao bloqueio completo do ramo
esquerdo com eixo normal. A freqüência geralmente é mals alta.
Essa paciente estava sob uso de amiodarona. Nesse caso, o foco
é subpulmonar, septal, de localização medial, próximo ao feixe
de His. Verifica-se também, nesse caso, a presença de dissocia-
ção atrioventricular
548 • Tratado de Clínica Médica
- . ~ BRASILEtRO DE CARDIOLOGIA. 2003. ;\"$Ir,,'" do Congress« IJ,.mileim dt
--
- +-+-i-t- r..... e Cart/iolllgill.
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_ ~O.Ur__ .
B ~I .+ -, 1 l
Figura 53.69 _ (A) Flutter ventricular revertido por cardioversão
interna de desfibrilador automático implantado. O traçado suo
perlor mostra também um flutter atrlal, que é revertido pelo
mesmochoque que reverte o ventricular. (8) Fibrilação ventricular
revertida por choque de desflbrllação interna por meio de
desfibrilador automático implantado. Osdoistraçados representam
os registros bipolar e unipolar da atividade ventricular
muito rápida e descoordenadaque resulta na ausênciade contrução
eficaz e parada circulatória. A inconsciência ocorre cm 10 a 20
segundos. O elcrrocardiograma mostra um sinal elétrico de alta
frequência. totalmente irregular sem ondas R ou T. A fibrilação
ventricular mais frequentemente é secundária a um grave com-
prometimento miocárdico. A causa mais frcqücnte é o infarto
do miocárdio. lesse quadro. 90% das mortes da fase aguda são
causadas por essa arritmia. Sua maior incidência é na primeira
hora. Podeocorrer também cm qualquer cardiopnria grave, mesmo
na ausência de nccro c rniocárdica. A fibrilação ventricular
primária. sem evidência de cardiopatia aparente. é muito rara.
Recentemente foram descritas unomalius genéticas que tornam
o miocárdio instável clerricarncntc sob ii ação de cutccolaminas
(defeito dos receptores ryanodina) ou durante o sono (síndrome
de Brugada). Nessescasos,é possível ocorrer fibrilação ventricular
como primeira arritmia em coração sem anomalia estrutural
aparente.Da mesmaforma que no.f1Uf(er, o trutamcnto da fibrilação
ventricular tem que ser a imediata cardiovcrsão torácica externa
ou interna (ver Fig. 53.69, B). Enquanto isso não for possível, é
necessárioinstituir as manobrasde ressuscitação cardiopulrnonar,
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Diagnóstico Diferencial
das Taquicardias com
QRS Largo
JoséCario Pachón Mateo.
Enrique Indalécio Pachón Marcos
INTRODUÇÃO
Quando o QRS é estreito. com raras cxccçõcs. a taquicardia é
supravcntricular, porém quando é largo pode ser ventricular
ousupraventricular. O tratamento e o prognóstico das tuquicardias
variamconforme sejam de origem supraventricular ou ventricular,
razão pela qual é muito importante fazer o diagnóstico dife-
renciaisempre que possível. Como O QRS normalmente é muito
mais visível que a onda P. é altamente desejável que se pratique
odiagnóstico a partir da anãlive do QRS·. Nesse capítulo. será
exposta uma scqüência diagnõvtica adaptada e modi ficada por
nõs a partir dos trabalho, de Wcllcn-, c Brugada.
PORQUEFAZERO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE
UMATAQUICARDIA COM QRS LARGO;»
• a presença de cardiopatia. o diagnóstico de taquicardia
ventricular significa um pior prognóstico.
• A infusão iruravcno-,n de drogav. normalmente IItilil.ada~
no trotamento das tuqutcardiav supruvcmriculurcs, tai~ corno
adenosina. vcrnparnilou bcra-bloqucadore...pode ocasionar
graves complicnçõcs (choque, isquemia. refraturicdnde etc.)
se realizada em punudorc-, de taquicardia vcntricular.
• A terapia definitiva, cspccialrnentc a não furrnucolõgica
depende de se loculi/ar o foco de origem da taquicardia.
• Quanto mais rápido o diagnó,lico c a terapia apropriados.
melhor o resultado.
• Quando a arritmia está sendo bem tolerada. geralmente uma
taquicardia ventricular é confundida com supraventricular,
MECANISMOSDAS TAQUICARDIAS DE QRS LARGO
A taquicardia de QRS largo pode ser originada essencialmente
porquatro mecanismosbávicos, trê .. de origem supraventricular
e um de origem ventricular (rig. 53.70):
• Taquicardia vuprav entricular com bloqueio de ramo
preexistente.
• Taquicardia supravcruricular com aberrância de:condução.
• Taquicardia suprav curricular com condução atriovcmri-
cularcs (AV) por feixe anómalo.
• Taquicardia ventricular,
Taquicardia Supraventrlcular com Bloqueio de
Ramo
o bloqueio de ramo é provocado por putulogia do sistema I-Ii!>-
Purkinjc. que provoca retarde ou bloqueio na condução elé-
trica pelos ramos do sivrcma de condução, Na ausência de
cardiomcgulia pronunciada. o bloqueio isolado do herni-rarno
ântero-superior esquerdo geralmente não provoca retardo
suficiente para alargar o QRS. além de 120 milissegundos.
Doenças Cardiovasculares • 549
Por outro lado. todos os outros bloqueios do sistema His-Purkinje
tipicamente alargam o QRS além de 120 milissegundos. Na
presença de um bloqueio de ramo permanente uma taquicardia
supraventricular deverá apresentar o mesmo tipo de QRS largo
observado durante o ritmo sinusul, Eventualmente. dependendo
da freqüência da taquicardia poderá ocorrer uberrância adi-
cionai modificando amdn mai .. a rnorfologi.r.
Taquicardia com Aberrâncla de Condução
Em pacientes com QRS estreito. (I aumento súbito da frequência
cardíaca originadn por ritmo supravcntricular pode ser acorn-
panhndo de nlnrgarncmo reversível do QRS. Esse fenômeno é
conhecido como aberrôncia de condução oufell(mU:llo de AS/II/UIII.
Mecanismos de Aberrância de Condução
De forma simplificada. considera-se que O); principais rneca-
nismos de abcrrância de condução sejam os seguintes:
• Bloqueio de fa..e III.
• Captura retrógrada do ramo bloqueado.
• Bloqueio de fase IV.
Bloqueio de Fase III. Logo após conduzirem um estí-
mulo. os ramos do sistema His-Purkinje, assim como todas
as células cardíacas que apresentam potenciais rãpidos ou
ôdio-dependentes. apresentam Ulll período não excitável
chamado período refrauirio, que corresponde à fase III do
potencial de açâo. 0\ adulrov, normalmente essa fase III c.
conveqüemcmcmc. o período rcfraulrin. ,;10 mais longos no
ramo direito que no esquerdo. Dcvva forma. um estímulo
supravcntricular precoce por exemplo. uma cxtru-ststolc
supravcnrricular - poderá ..er condu/ido somente por um dos
ramos do sistema Hiv-Purkinjc. originando a morfologia de
bloqueio completo do ramo que estava rcfratãrio naquele
momento (aberrância de condução) (Fig. 53.71). Por ocor-
rer essa caractcrfst ica em decorrência de refratariedade con-
seqüente à fase III e pelo fato de ser dependente de um
encurtamento súbito do ciclo, é conhecida como oberrãnc!a
de fase" I ou taquicardia dependente. E\1>e mecanismo res-
ponde pela abcrrânciu somente do primeiro batimento de uma
ruquicardia aberrante. 1\ manutenção se deve à captura re-
trógrada. conforme se explicará a seguir.
Captura Retrógrada do Ramo Bloqueado. Quan-
do ocorre bloqueio funcional de um ramo do sistema His-Purkinje,
em decorrência de um bloqueio de fase III. a condução se faz
pelo ramo contralatcral e é essa a razão da morfologia de bloqueio
de ramo (Fig. 53.71 ). Nesse mesmo batimento. a porção distal
du ramo que apresentou o bloqueio funcional é capturada
retrogradamente pela ativaçâo coruralarcral. Essa captura rc-
trõgrada cria um novo período rcfratário. Dessa forma. os próximos
batimentos da taquicardia também não serão conduzidos
TSV + btoquelo nv • Reentradapo, Taquicardia
de ,amo aberr~ncla feixe anOmalo ventrkular
A B C O
Figura 53.70 - (A - D) Esquema dos principais mecanismos das
taquicardias com QRS largo. TSV= taquicardia supraventricular
550 • Tratado de Clínica Médíca
Batimentos
sinusais
.
I ' Extra·s,stole
l' 'l +' atrial
_""__O :::lLlltl1l1I
Potenciai de a(ao
do rImo direito
Figura 53.71 - Esquema da aberrãncta d.e condução or~gina?a
por bloqueio de fase III. também conhecida como taqukardla-
dependente
umcrogrudumcmc por evve ramo porque este permanece
frat:írio cm Talão da repetição da captura retrógrudu,
Bloqueio de Fase IV. Também chamado de bradicardia
dependente, geralmente ocorre cm patologias do sistema de
condução que com frequência evoluem com bradiarritrnias. Em
cenas condições patológicas. o potencial de repouso das célu-
las do sistema de condução pode apresentar redução gradativa
e proporcional ao período de inatividade ocasionado pela pausa
ou pela bradicardia (Fig. 53.72). Ocorre uma lenta descarga
da membrana celular a ponto da célula não ter polaridade elétrica
suficiente para conduzir o próximo impulso, dando origem ao
bloqueio do ramo envolvido (Fig. 53.72).
Taquicardia Supraventrlcular com QRS largo
decorrente de Condução Atrloventrlcular
por Feixe Anõmalo
Esse tipo de taquicardia depende da existência de pelo menos
um feixe unôrnalo CUI1l capacidade de condução antcrõgradn.
A tuquicnrdia pode ver vupravcnrriculnr exclusiva, como urna
tuqurcurdi« utrial. IlU u roentrada A V antidrãmica. na qual os
:itrlll' arivum o, vcmrtculos pelo feixe anômulo e os vcntrfculos
arivarn ()~:ítrio, pclu vistcma de condução normal ou por outro
Icixc anômalo. A morfologia do QRS dessa taquicardia é to-
talmente dependente do ponto de inserção do feixe anômalo,
Taquicardia Ventricular
A taquicardia ventricular constitui exemplo autêntico de taqui-
cardia com QRS largo. A despolarização ectópica dos ventrículos,
ii partir de um foco localizado em alguma parte do miocárdio
ventricular. promove uma mivação fora do sistema de condução,
causando QRS largo. A morfologia do QRS depende da área de
origem do foco ecrõpico. podendo ser relativamente estreito. se
a taquicardia surge em algum fascículo ttaquicardiasfascicuíaresv.
alt,mentos
l s'nuuls l Batimento +
tardio ._
Figura 53.72 - Aberrância bradicardie-dependente
de fase IV
CONSIDERAÇÕESMORFOlOGICAS
Ausência de Complexos Tipo RS de Vl a V6
A auvação ventricular por vias normais caracteriza-se por com-
plexos negativo-, em V I e positivos em V6 - padrão supraven-
tricular. Mesmo que V I e V6 fossem monofãsicos, à medida
que a polaridade muda de V I (+) a V6 (.) surgem obrigatoria-
mente complexos intermcdiãrios tipo rS. RS ou Rs até a com-
pleta invcrvão. A uuvênciu desse padrão supraventriculur «
ou seja. :1 auvência de RS ao menos numa derivação de V I a
V6 - é altamcmc sugcviivn de ecropia (Fig. 53.73). Quando
o!. complexo, vão todo, monofãsicos tipo R ou qS é altamente
provável o diugnõstico de taquicardia ventricular. afastando-se
ii presença de feixe anômulo.
re-
Duração do Intervalo RS
Na ectopia. a menor participação do sistema His-Purkinjc na
ativação ventricular em relação à aberrância faz com que, de
modo geral. o QRS largo da ccropia seja mais largo que o da
aberrância, principalmentc em sua porção inicial. Dessa for·
ma. um intervalo RS > 100 milissegundos é altamente espe-
cífico de ectopia.
Aberrância versus Ectopla
O grande dilema frente a um QRS largo é o diagnóstico de aber-
rância (supraveruricular) ou de cctopia (ventricular). A morfologia
do QRS nas diver as dcrivaçõc clctrocardiogrãflcas é um dos
critérios fundamentais para esse diagnõstico. Nesse sentido,
é recomendável dividir as morfologias de QRS largo em lipo
bloqueio de ramo direito e tipo bloqueio de ramo esquerdo.
conforme sejam predominantemente positivas ou negativas cm
V I e/ou V2.
QRSlargO tipo Bloqueio Completo do Ramo Direito
Quando I) QRS largo tem morfologia de bloqueio de ramo
direito. Ol- principais aspectos morfológicos, que permitem o
diagnóstico diferencial entre cctopia e abcrrância são discu-
tidos. a seguir. e mostrados na Figura 53.74.
Aberrância Tipo Bloqueio Completo de Ramo
Direito. O bloqueio de ramo direito tipicamente mostra um
complexo polifásico em V I e V2 tipo rW ou rsR '. A caracte-
rística mais importante é que o segundo R é maior que o pri-
meiro. Isto e deve ao fato de ser normal a primeira parte do
QRS na aberrância tipo bloqueio completo de ramo direito (BCRD)
e, portanto. con erva o r de V I, que é de baixa amplitude (na
ausência de sobrecarga ventricular direita). Ao mesmo tempo
a aberrância tipo BCRD mostra em V6 um complexo tipo qRs
ou seja predominantemente positivo. Dessa forma, na ausência
de grandes área inaiivas apicais, a tendência é a de que o
QRS largo. originado por abcrrância, seja predominantemen-
te positivo cm V6 (Fig. 53.7-1. A).
t t~irt·
:". 1,,) U I] I..
Figura 53.73 - Diferentes morfologias de complexos RS.Oin-
- aberrância tervalo RSdeve ser medido do inicio da onda Raté a parte mais
negativa da onda S

Figura 53.74 - Esquema do diagnóstico diferencial entre ectopia
(A) e aberrância (8) em complexo QRS largo tipo bloqueio de
ramo direito considerando a morfologia
EctopiaTipo Bloqueio Completo de
RamoDireito
Quandoo QRS largo 6 prcdomlnarncmcmc positivo cm V I c V2.
~ suspeita-sede eetopiu sempre quc o padrão típico de BCRD
~ anteriormentedescrito não esteja presente (Fig. 53.74, B). Dessa
1. forma, as morfologius de QRS monofâsico ou tipo qRs ou Rr'
~ (sendoo primeiro R maior quc o segundo) são altamente sugestivas
deectopia, principalmente se ao mesmo tempo existir predo-
míniode negatividade em V6 (complexos rS ou qS) (Fig. 53.75).
QRS largo Tipo Bloqueio Completo
de RamoEsquerdo
Nessa condição. o complexo QRS é predominantemente ne-
gativo em V I e V2. Tipicamente é positiva na aberrãncia. po-
rém. pode ser posiii. a ou negativa na ectopia. A:. princi pais
características rnorfolõgicas. que permitem o dingnôstico di-
ferenciaientre cctopia c abcrrância dc um QRS largo tipo bloqueio
completo dc ramo direito (BCRE). sâo mostradas nas Figura
53.76 c 53.77. endo descritas em vcqüência.
Conforme se pode ver na Figura 53.76. o QRS largo tipo
BCREdeve ser analivado em V I ou V2. tendo-se cm vista três
parâmetrosprincipal ..: a duração da onda r (a). o intervalo dc
tempoentre O início do QRS e () nudir tia onda S (b) e. final-
mente,a presença de empastamento nos braços descendente
ou ascendente da onda S (c).
Aberrância Tipo Bloqueio Completo de
RamoEsquerdo
Quandoo ramo esquerdo cstã bloqueado. seja por processo
orgânicoou funcional. existe urna tendência à redução da onda
r inicial de V I c V2. Nas mesma derivações, a onda S aumen-
taem profundidade c duração. Como a maior parte do retardo
r-V V6
Figura 53.75 - Esquema da ectopia tipo bloqueio completo de
ramo direito (BCRD). Num complexo sinusal, a maior parte da
ativaçaonormal dirige-se da base para a ponta, na direção de
V6,sendo portanto negativa em VI e V2 e positiva em V6. Na
ectopiatipo BCRD,a maior parte da ativação ventricular se dirige
paraa base,invertendo o padrão normal da despolarização. A
fuga dos vetores de V6 promove predomínio de negatividade
emV6 e de positividade em VI e V2
Doenças Cardiovasculares • 551
a-r>30rru a-rs3Oms
1c
A
i b :
............
RS> looms B RSS l00ms
Figura 53.76 - Principais aspectos eletrocardiográficos, que
permitem o diagnóstico diferencial entre ectopia (A) e aberrância
(8) em complexos QRStipo bloqueio completo de ramo esquerdo,
nas derivações VI e V2
ocorre por ativaçào tardia da parede livre do ventrículo cs-
qucrdo, o empastamento maior da onda S ocorre no braço
ascendente (Fig. 53.76). Dessa forma, voltando-se 11 Figura
53.76. verifica-se que a onda r (a) rem menos de 30 milissegundos,
o nadir da onda S ocorre com menos de 100 rnilissegundos (b)
e o espessamento da onda S surge tardiamente (c). Ao mesmo
tempo, na aberrância. encontra-se o complexo QRS predomi-
nantemente positivo cm V6. endo do tipo R puro ou apresen-
tando umu pequena onda q. tipo 'IR ou seja, denotando que a
maior parte dos vcrorcs e dirigem da base para a ponta, ca-
ractcrizando o padrão típico de BCRE (Fig. 53.77).
Ectopia Tipo Bloqueio Completo de
Ramo Esquerdo
A ectopia tipo BCRE aprcscnta-vc tipicamente com o padrão
mostrado na Figura 53.76. A onda r tende :1aumentar (a) atingindo
duração normalmente maior que 30 milissegundo . A onda S
é empastada cm seu braço de ccndcntc (c). Figura 53.76. A o
que.juntamente com a maior duração da onda rcomribui paro que
o nadir da onda S seja retardado. causando que a duração rS
(b) seja prolouguda além de 100 milisscgundos. Esses dados
são típicos de ectopia, porém. a probabilidade é ainda maior
$C. no mesmo tempo. o complexo é tipo QR ou com predomínio
negativo tipo Qr em V6 (Fig. 53.77).
ATlVIDADE ATRIAl
É necessário analisar o cletrocardiograrna detalhadamente à
procura da utividade ;lIrial. Quando a arividade atrial tern fre-
qüênciu menor que a ventricular. caracteriza- e a dissociação
AV. Com raríssi ma exceçõcs, apre cnça de dissociação AV
indica taquicardia ventricular.
Condições que Sugerem a Presença de
Dissociação Atrloventrlcular
Ondas P Dissociadas
Durante a taquicardia ventricular a condução ventrículo-atrial
pode ocorrer pelas vias normais ou pela coexistência de uma
Vl.V2 V6
AV .f\-Y
Figura 53.77 - Principais aspec-
tos morfológicos para o diagnós-
ar ]\_J\
tico diferencial entre ectopia (A)
e aberrância (8) em complexo
QRS largo tipo bloqueio com-
pleto de ramo esquerdo (BCRE)
552 • Tratado de Clínica Médica
Figura 53.78 - Dissociaçãoatrioventricular. Nessataquicardia
com QRSlargo. pode-se observar a presençada atividade atrial
numa freqüência menor e independente da atividade ventricular.
Issocaracterizaa dissociaçãoatrioventricular e confirma o diagnós-
tico de taquicardia ventricular (ectopia)
via beraou feixe anôrnnlo. Quando existe bloqueio ventrículo-
utrial de segundo ou terceiros graus, surgem ondas P dissociadas,
caracterizando a dissociação AV, e con firmando o diagnóstico
de taquicardia ventricular (Fig. 53.78).
Batimentos de Fusão
Na presença de dissociação AV. cvcmualmcnre um batimento
sinusal pode ser conduzido aos ventrículos. participando da
ativação ventricular juntamente com a ativação ectópica pro-
vocando estreitamento do QRS - batlmento de fusão.
CONDiÇÕES CLíNICAS
Cardiopatia Subjacente
Identificar uma cardiopatia subjacente é fundamental para o
diagnóstico. É muito importante perguntar ao paciente se teve
infario do miocárdio e se as palpitações começaram após O
esse evento. Em caso positivo. o diagnóstico de taquicardia ven-
tricular é praticamente certo".
Idade
Os portadores de taquicardia ventricular geralmente têm idade
mais avançada que os de taquicardia supravcntricular, O diagnós-
tico mais comum em crianças o dc taquicardia supruveutricular
é
por feixe anômulo e. em adultos jovens. o de taquicardia por
reentrada nodal.
Taquicardia ventricular
Figura 53.79 - Quatro perguntas básicas para o diagnóstico
diferencial das taquicardias com QRSlargo
Sintomas
A sintomatologia. duramo a taquicardia. depende da cornbi-
nação de uma série fatores:
• Frcqüência ventricular.
• Presença de cardiopatia.
• Função ventricular.
• Presença de assincronia AV.
• Duração do QRS.
De modo geral, quanto maior a freqüência ventricular. mais
grave a cardiopatia (valvoparia. discinesias etc.), pior função
ventricular. maior assincronia AV c mais alargado o QRS. pior
será o quadro clínico resultante. Dessa forma, o diagnóstico
diferencial entre ectopia e aberrância, com base na tolerância
clínica da taquicardia não é seguro.
Exame Físico
A visualização de ondas {/ em canhão no pulso venoso jugular,
associado ti grande mutabilidade da primeira bulha, sugere a
presença de dissociação AVe. portanto. de taquicardia ventricular.
t\ manobra de massagem dos seios carorídeos pode promover
as seguintes respostas:
• Pode reverter ou lentificar lima taquicardia supraventricular.
• Pode induzir um bloqueio AV transitório. reduzindo a
frequência ventricular e permitindo observar o ritmo
supraventricular subjacente.
• Pode induzir um bloqueio vcntrfculo-atrial transitório,
demonstrando uma dissociação t\V e. conseqüentemente,
fazendo o diagnóstico de taquicardia ventricular.
• Pode não interferir na taquicardia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO QRS LARGO EM
QUATRO PASSOS
O diagnóstico diferencial entre cctopia e aberrância pode ser
facilitado pela abordagem sistematizada do eletrocardiograma
por meio de quatro perguntas em scqüência, conforme se poderá
observar na Figura 53.793• Seguindo esses quatro passos, é possível
realizar () diagnóstico eletrocardlogrãfico com sensibilidade de
98% e especificidade de 97%.
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Fibrilação Atrial
José Carlos Pachón Mateos
Enrique Indalécio Pachón Mateos
Tasso Júlio Lobo
DEFINIÇAo
A fibrilação atrial é uma taquiarritmia supraventricular, sendo
lima das arritmias mais frequentes na prática clínica, É carac-
terizada pela perda da caractcrfstica sincicial elétrica das pa-

redesatriai .. As células passam a responder no limite da ca-
pacidade determinada pelo período rcfratário da, mesmas. o
qual é variável nos div ersos pontos e pode ser muito reduzido
em algumas regiões da parede atrial. A ativação ventricular re-
sultanteé irregular. rápida ou lenta, dependendo da permeabilidade
da junção atriovcntricular (AV).
FISIOPATOLOGIA
Ritmo Atrial
Emritmo sinusal, os átrios normais se comportam como se fossem
uma única grande célula. Graças aos discos intercalares - es-
truturas que apresentam baix íssima resistência eletroiônica -
todas as células se despolarizam c rcpolarizam numa scqüência
organizadacomo se tivessem um único citoplasma c uma única
membranacelular. Essecomportamento é conhecido corno sinctcio
elétrico (Fig. 53.RO. 11). Na fibrilação atrial diversas patolo-
gias,barreiras anutôruicas ou interfaces neuromiocrirdicas e os
"i"llO.ule .fibrilação a/ria/ promovem a perda do sincicio elé-
uico, permitindo que grupos celulares apresentem comporta-
memodivcrso das demais células, até mesmo diferentes perfodos
refratários, fragmentando a despolarização e :1 rcpolnrlzação.
Des a forma. Iarorc« deflagradores (geral mente cxtra-sístoles)
iniciam as despolarizações dos circuitos mail. SlI cetíveis (11;-
IIhosdejibri/a('(io atrial), os quais serealimenram entre si. perpe-
tuandoo fenômeno da fibrilação atrial (ressonância elétrica),
Ritmo Ventricular
A fibrilação atrial pode se manifestar clinicamente corno uma
taqui ou lima bradiarritrnia. A chegada desordenada de um ele-
vadonúmero de estímulos ao n6 AV provoca uma estimulação
ventricular irregular detcrmi nada pela propriedade de f It ro do
n6AV.A irregularidade do ritmo ventricular promove a alternância
de ciclos R-R curtos com ciclos R-R longos predispondo a:
• Fenômenos de aberrância frcqüência dependente fase III
(fenômenode Ashman) e fase I V (bradicardia dependente).
• Taquicardias por reentrada de His-Purkinje.
• Palpitações, pela contração mais tone, quando os vcmrfculos
apresentaram maior tempo de enchimento,
• Ciclos cardíacos sem abertura da valva aórtica (QRS sem
pulso).
• Regurgitação mitral.
• Trombocrnbolismo.
A frcqüência ventricular vai depender du capacidade de con-
dução,ou seja, da permeabilidade do n6 AV. Quando a con-
duçãoé acelerada - como nas síndromes de pré-excitação -
a freqüência ventricular pode ser rápida a ponto de provocar
síncopeou mesmo morte súbita. Por outro lado, quando exis-
teassociadauma dificuldade na condução AV - como nos blo-
queiosAV - a frcqüência ventricular resultante pode ser lenta
apontode provocar grande pausas e sintomas de bradiarriunia.
Quundoon6AV é normal, geralmente a freqüência da flbrilação
atrial permanece entre 120 e 160bpm. Além da irregularidade
constantedo ritmo ventricular, que provoca ~illlOl1las de pal-
pitações,eventualmente alguns casos apresentam frequência
ventricular constantemente elevada, podendo levar li i nsu fi-
ciência cardíaca (taouicardiomiopatia'i.
Origemda fibrilação Atrial
Teoricamentc.a fibrilação atrial pode ser provocada cm qualquer
coração- até cm coração normal - pois as diversas conexões
vasculares,a presença dos anéis vai vares e a interface ncuromio-
cárdicapresente cm todos os átrios determina o atasramcnto
dascélulas miocãrd icas e a conseqüente formação dos ninhos
di' jibri/crç(ioatrial. os quais constituem a unidade do substrato
dafibrilação arriai. É bem estabelecido que tarnbém na fibrilação
Doenças Cardiovasculares • 553
atrial sempre existem: um [ator deflagrador: um substrato.
011 [ator nunucncdor; e um fator modulador (Fig. 53.81).
Substrato ou Fator Mantenedor
da Fibrilação Atrial
o estudo de l laissuguerredemonstra que os Illlli~ frequentes fatores
deflagradores da fibrilação atrial são consiirufdos por batimentos
arriais prematuros precoces. provenientes das veias pulmonares'.
Com base nessesachados foi iniciada a moderna terapia da fibrilação
atrial mediante ablação por cateter, eliminando ou isolando os
deflagradores, com um grande arsenal de opções por meio de
ablação por radiofreqüência'". Entretanto. pouco tem sido feito
no sentido de identificar e tratar o substrato da fibrilação atrial.
A real fisiopatologia dessa arritmia aindu não está bem definida.
Muitas questões ainda não estão bem esclarecidas, porém a mais
intrigante talvez seja: por que pessoas JOI'('II.1' sem nenhuma
cardiopatia identificável podem apresentar fibrilação cariai?
Esta e outras questões sugerem a ex isiêncin de um substrato
cspecffico, além dos deflagradores nas veias pulmonares, o qual
é comum tanto no coração doente como no normal. ou seja, pro-
vavelmente congénito. Recentes observações têm demonstrado que
o substrato da fibrilação atrial parece estar relacionado a áreas
da musculatura atrial cujos miócitos estão relativamente afasta-
dos ou apresentam menor quantidade de conexinas, Nesse pon-
to, o miocárdio perderia parte de sua propriedade sincicial. Essas
regiões são os ninhos de fibrilação atrial e podem ser identi-
ficadas por meio de mapeamento espectral durante o ritmo si nusal 10.
Diversas evidências sugerem que esses ni nhos podem ser de ori-
gcrn congênita ou adquirida. conforme as seguintes condições:
• Degenerativas (doença do nó sinusul).
• lnflamatórius (rniocardite).
• Isquêmicas (coronariopatia).
• Metabólicas (hipertireoidismo. simpaticotonia).
• Farmacolégicas ou químicas (simpaticomiméticos, álcool,
drogas).
• Mecânicas (distensão e/ou hipertrofia do átrio esquerdo
por valvoparia. insuficiência cardíaca congestivo - ICC
ou curdlomiopatia).
Fator Deflagrador
Geralmente são as extra-sistoles (Ireqüememcnte de veias pul-
monares). a taquicurdia e oflutter a/riais. Num ~trio normal,
essas arritmias silo estáveis, entretanto. num {ttrio que apresenta
substrato para a fibrilação, em geral essas arritmias evoluem
A Ritmo sinusal B Fibrilação atrial
Figura 53.80 - Esquema representativo da ativação atrial em
ritmo sinusal (A) e durante fibrilação atrial (8). Em ritmo sinusal,
os átrios se comportam como se fossem uma única célula (sincicio
elétrico). A despolarização segue homogênea como uma única
frente de onda. Inversamente, na fibrilação atrial as células se
comportam independentemente em razão da perda irregular
das conexões entre elas (desaparecimento do sincício elétrico).
A captura desordenada do nó atrioventricular provoca a irregu-
laridade típica do ritmo ventricular na fibrilação atrial
554 • Tratado de Clínica Médica

mais ou menos rapidamente para a fibrilação atrial (Fig. 53.81).
Quanto maior ti estabilidade elétrica, maior a resistência do
átrio a essas arritmias sem O surgimento de fibrilação atrial.
Os deflagradores podem ser climinudos ou isolados por meio
de ablação por radiofrcqüência, permitindo curar a fibrilação
atrial, mesmo que não seja possívcl eliminar O substrato.
Fator Modulador
O fator modulador agecomo catalisador, facilitando o surgimento
dos fatores deflagradores e da instabi lidado elétrica (Fig. 53.81).
Podeser de origem metabólica (esforço físico, febre). autonômica
(hiperestimulação adrcnérgica Ou colinérgica), hormonal (hipeni-
reoidisrno, remodelação hormonal da insuficiência cardíaca),
farmacológica (drogas bela-estimulantes), drogas lícitas (ál-
cool) ou ilícitas (cocaína) etc. Sua idcmificação é muito im-
portante porque se pode modificá-lo ou eliminá-lo clinicamente
mediante medicamentos ou hábitos de vida, contribuindo para
o controle da fibrilação atrial.
CLASSIFICAÇÃO
A fibrilação atrial tcm apresentaçãoclínica heterogênea.surgindo
na presençaou ausência de cardiopatia. Geralmente é classificada
conforme se identifique ou não uma cardiopatia subjacente
ou segundo os fatores temporais.
Classificação Quanto à Presença de Cardiopatia
Fibrilação Atrial Primária
Quando não se ident i fica nenhuma cardiopatia subjacente e não
há história de hipertensão arterial, isquemia, cardiomiopatia
ou doença reumática. O exame clínico, eletrocardiogrnma. teste
ergométrico e o ecocardiograma fora das crises são normais.
Freqüentemenre os pacientes têm menos de 60 anos de idade.
Na literatura inglesa, é uadicionalmcntc conhecida como loue
atrialfibrillation. Estima-se que represente 20 a 30% de todos
os casos de fibrilação atrial, Comparada :lOS outros tipos, tem
baixo risco de tromboembolisrno.
Fibrilação Atrial Secundária
Nesse caso se identifica uma cardiopatia subjacente que poderá
ou não ser reversível, determinando ou não a presença do íutor
causal da fibrilação atrial. A hipertensão arterial. as valvopatias,
a cardiopatia isquêmica, a insuficiência cardíaca e a rniocar-
dioesclernse são as condições associadas com mais freqüência.
Também pode ocorrer em condições agudas, em geral rever-
sfvcis. como inf'arto agudo do miocárdio, cirurgia cardíaca,
doença pulmonar, hipertireoidismo, pericardite, embolismo pul-
monar, pneumonia etc.
Classificação de Acordo com Fatores Temporais
Essa é a classificação mais difundida pelo fato de referir-se ao
comportamento clínico da fibrilação atrial, que pode ser paro-
xística, persistente ou permanente.
Fibrilação Atrial Paroxística
É a fibrilação atrial que termina espomancamente dentro dos
primeiros 7 dias de instalação (geralmente nas primeiras 24h).
Tem alta prevalência entre 50 e 69 anos e constitui 25 a 62%
de todos os casos.
Fibrilação Atrial Persistente
Necessita de intervenção do médico para a reversão (química
ou clétrica). ou dura mais de 7 dias. Pode ser a primeira forma
de apresentação ou evolução de episódios recorrentes da for-
ma paroxística.
Fibrilação Atrial Permanente
Não responde à cardioversão elérrica ou farmacológica ou,
quando isso é possível, recidiva facilmente, ocorrendo somente
curtos intervalos sem fibrilação arrial. É geralmente referida
comfibrilaçâo atrial crõnica. Em torno de 30% dos casosde
lone arriai fibritlation evoluem para a forma permanente. A
forma persistente não tratada comumente se torna permanente.

Fibrilação Atrial Recorrente

Fator deflagrador Fator modulador
Foco CondiçAo predisponente Considera-se recorrente a fibri lação atrial parox Istica ou per-
Arritmias de veias Tónus neuroveqetetlvo sistente, que se repete mais de duas vezes.
pulmonares 1- Falores endócrinas
Taquicardia alrial Tensão das paredes
FlUir.' alllal atriais EPIDEMIOlOGIA
A fibrilação atrial é a arritmia cardíaca clinicamente signifi-
cativa mais frequente. Pode chegar a um terço das internações
por distúrbios de ritmo cardíaco!'. Nos Estados Unidos, estima-
Sem substrato Fator mantenedor se que 2.2 milhões de pessoas apresentem atualmente fibrilação
para a FA Substrato
Estabilidade elétrica ele tIO fisiológico I-- atrial paroxística ou persistente e surjam 200.000 a 400.000
atrial
·Ninhos de FA"
novos casos por ano".

1 Estima-se li prevalência de fibrilação atrial em 0,4% da popu-
II
Taquicardia/Extra·
Fibrilação atrial
slstoles atrlais
Figura 53.81 - Esquema dos fatores envolvidos na gênese da
fibrilação atrial (FA). Na ausênciade substrato (fator mantenedor),
osfatores deflagradores permanecem autolimitados, não surgindo
a fibrilação atrial. Quando existe substrato, os mesmos fatores
deflagradores provocam fibrilação atrial com maior ou menor fa-
cilidade, dependendo da suamagnitude. Tanto o fator deflagrador
como o substrato sofrem efeitos facilitadores ou inibidores do
fator modulador
Prevalência
lação geral, porém ela aumenta nitidamente com a idade", B
rara na infância, exceto nos casos submetidos a cirurgia cardíaca.
Ocorre em menos de I % da população com menos de 60 anos
e em mais de 6% acima de 80 anos":". A prevalência é maiornos
homens em relação 11S mulheres. A raça branca tem o dobrode
risco de desenvolver arritmia em relação à raça negra. A pre-
valência também aumenta com a gravidade das cardiopatias
principalmente com o grau de insuficiência cardíaca e comas
valvopatias. A frequência da tone fibrillation chega até 30%
de todos os casos, em alguns estudos",

Prognóstico
A monalidadc na fibrilação arriai é aproxirnndarncntc o dobro
da observada na população de mesma idade sem fibrilação";
Depende diretamente do grau da cardiopatia subjacente e do
risco de trombocmbolismo. I o estudo Framingham. o risco
de acidente vascular cerebral isquêrnico (AVCI) na fibrilação
amai aumentou de I.Si'f ao ano em pacientes entre 50 e 59
anos para 241} por alio na faixa etâria de 80 a 89 anos". Além
disso. foi verificado que a taxa de AVCI na fibrilação atrial
nãovalvular foi cinco vezes a da popu laçüo normal de mesma
idadee 17 veles no caso de fibrilação atrial associada a valvopatia
reumática", Considerando-se os AVCltr;lIl~i tôrios e os episódios
de isquemia cerebral detectados radiologicamente, a taxa de
isquemia cerebrnl ultrapasv .. os 7% 30 ano na fibrilação atrial.
Umem cada seis AVCI ocorre cm pacientes com fibri lação atriaf".
CONSEQUlNCIAS cllNICAS DA FIBRilAÇÃO ATRIAl
Na ausência ele pré-excitação. a fibrilação utriul é uma arritmia
tipicamente benigna, entretunto. pode comprometer a qualidade
de vida, a condição hcmodinâmica e II risco cardiovascular cm
graus muito variados entre pacientes ou. no mesmo paciente.
emdiferentes épocas. De forma simplificada. pode-se considerar
que as principais conseqüências clínicas da fibrilação atrial são:
• Sintomas.
• Perda da contribuição arrial no débito cardíaco.
• Irregularidade do ritmo ventricular.
• Freqüência cardíaca inapropriada.
• Trombocmbolivmo.
TRATAMENTO
o tratamento da fibrilação atrial depende de várias pondera-
ções.como o grau de sintomatologia. () comprometimento hc-
modinãmico, a presença de cardiopatia de base. a duração da
fibrilação airial, a idade do paciente, a etiologia. a presença
de fatores removíveis etc. Alguns princípios básicos podem
ser considerados:
• A fibrilação "trial deve ser revertida sempre que possível.
• Sehouver comprometimento hernodinâmico grave. a libri-
lação atrial deve ser imediatamente revertida, sendo a car-
dioversão clétrica o trauuucuro de primeira escolha.
• A fibrilação atrial com mais de 48h não deve ser rever-
tida sem prevenção do t romhocrnbolisrno com medidas
cabíveis II cada caso.
• Caso hnja ÍlhUCt!),),O na reversão. o tratamento deve almejar
o controle da Ircqüência ventricular.
• A cuidadosa identificação clínica. eliminação ou controle
do fator modulador 011 condição predisponente é essencial
ao sucesso do tratamento da fibrilação utrial.
Dessa forma. o tratamento resume-se cm:
• Reversão da fibrilaçâo atrial tcontroie do rilmo).
• Controle da freqüência ventricular (contrate de freqüência).
se não for possível revertê-Ia.
• Prevenção do tromboemholismo que se aplica a LOdos
os casos.
Controle do Ritmo [Reversão da
~ee fibrilação AtrlalJ
e-
":Esseé o trntamcnto natura I'mente desejado e 111 todos os casos.
~ Areversão pode ser farmacológica ou clétrica. Aplica-se tipi-
~ camentena fibrilação atrial aguda ou paroxfsiica C! na fibrilação
Doenças Cardiovasculares • 555
atrial persistente. Muitas silo as vantagens de reversão da fibri-
lação atrial:
• Elimina as palpitações pela recuperação do ritmo sinusal.
• Melhora o rendimento hcmodinârnico pela recuperação
da arividade mecânica atriul. rcgularizução do ritmo
ventricular c melhora da função mitral.
• Evita a cardiorniopatia arriai.
• Reduz acentuadamente o risco de tromboernbolismo.
• Reduz ou elimina o uso de anticoagulantes.
Reversão Farmacológica da Fibrilação Atrial
Deve ser considerada sempre que o paciente estiver tolerando
a arritmia sem grande comprometimento hcmodinârnico. É menos
eficaz que a cardiovcrsão clétrica, Os melhores resultados são
obtidos nas crises recentes, com menos de 48h de duração.
Medidas Gerais. Antes da reversão é absolutamente in-
dispensável realizar a prevenção do tromboembclismo. Além
disso. é fundumcruul o uso de um unsiolítico de ação imediata
e. caso haja hipertensão arterial ou isquemia coronariana, estas
deverão l-er rapidamente aliviadas. O paciente deverá ser moni-
torado. pois os medicamentos podem eventualmente provocar
efeitos colaterais como hi porensão. diarréia. bloqueio AV. QT
longo ou pró-arritmia que necessitam medidas imediatas.
Tratamento Especifico. A reversão poderá ser feita por
medicação IV ou de lI111a forma mais lenta. por via oral. As
principais drogas urilizadas em nosso meio na reversão da
fibrilação utrial estão mostradas na Tabela 53.7.
Reversão Elétrica da Fibrilação Atrial
(Cardioversão)
De um 1110dogeral utiliza-se a cardiovcrsão elétrica torácica ex-
terna como tratamento imediato e de eleição. quando a fibrilação
arrial provoca sintomatologia muito importante. comprometi-
mento hcmodinâmico grave ou angina. De forma clctiva, está
indicada. quando houve insucesso nu reversão farmacológica.
Medidas Gerais. Antes da reversão 6 absolutamente indis-
pensável realizar a prevenção do trombocmbolisrno. A cardio-
versão sem amicougulação prévia tem uma taxa de 1 a 7% de
trornboernbolismo!'. O procedi mente só deve ser real izado em
ambiente com disponihil idudc de recurso!' adequados para
ressuscitação cardiopulmonar. O paciente deverá estar cm jejum
de pelo menos 4h e ser rnonitorudo quanto a ritmo cardfaco,
pressão arterial e oxirnetria. É fundamental ctctuar urna ade-
quada sedação intravenosa. com drogas de rãplda eliminação
para evitar a percepção dolorosa do choque.
Cardioversão. Ap6:. a sedação. deve-se confirmar que o
dcsfibrilador esteja detectando o QRS adequadamente para
garantir o choque sincronizado COI11 a onda R. De modo geral.
deve aplicar um choque bifãsico com 200J. A eficácia da desfi-
bri lação é maior quando se posicionam a~ pãs do desfibrilador
na dispo ição ârucro-postcrior c o paciente foi previamente tratado
com quinidina. Nos pacientes portadores de marca-passo ou
desfibrilador. sob nenhuma hipõtcsc uma das pás poderá estar
aplicada sobre o gerador. Nesses casos, a desfibrilação ântero-
posterior é a mais scgu ra.
Controle do Ritmo por Meio de Tratamento
Não Farmacológico
Nessa alternativa, pretende-se obter a cura da fibrilação arriai
sem a necessidade do uso crónico de antiarrftmicos. Dentre
as principais alternativas. podem ser ciladas: ablação por radio-
frequência, marca-passos especiais e cirurgia.
556 • Tratado de Clínica Médica
Ablação por Radiofreqüência. A grande vantagem
desse método é obter a cura da fibrilação atrial por meio de
cateter por via rranscutânea. sem toracotomia. Com essa aborda-
gem. pode-se eliminar «fator deflagrador ou modificar o subs-
trato, impedindo o início ou a manutenção da fibrilação atrial.
Eliminação dos fatores deflagradores da fibrilação atrial
mediante ablação por radiofrequência. Os fatores deflagradores
mais comuns para a fibrilação atrial são as extra-sístoles e taqui-
cardias deveias pulmonares, as taquicardias arriais e opll/ter
atrial".
Focos de veios pulmonares. É possível a cura em 72% dos
casos ou até em 84% ou 99% se forem mantidos antiarrítmicos
pós-ablação. realizando-se de um a três procedimentos=".
Diversas técnicas têm sido desenvolvidas com esse propósito,
tais sejam o mapeamento e a ablação do foco de origem dentro
das veias pulmonares (Fig. 53.82), o isolamento circunferencial
e o isolamento segmentar das veias pulmonares. Apesar de pouco
frequentes as complicações potenciais, como embolismo
sistêmico, estenose de veias pulmonares, efusão pericárdica,
tamponamento cardíaco, fístula atrioesofágica e paralisia frênica,
tem-se restringido seu uso. Além das veias pulmonares po-
dem ocorrer arritmias deflagradoras originadas nas veias ca-
vas, no óstio do seio coronário e 110 ligamento de Marshal.
Todos esses pontos podem ser igualmente tratados por meio
de ablação focal por radiofrequência.
Flutter e taquicardia atrial. Oflutler e a taquicardia arriais
podem ser deflagradores dc fibrilação atrial em até 30% dos
casos. Também as taquicardias por reentrada nodal ou AV podem
deflagrar a fibrilação atrial em muitos pacientes que apresen-
tam substrato suscetível. Todos esses casos podem ser fácil-
mente tratados por meio de ablação por radiofrequência.
Modificação do substrato da fibrilação atrial por meio
de ablação por radlofreqüência. A análise espectral median-
te transformada rápida de Fourier (FFTJas/ Fourier transfornú
é o método utilizado atualrnente para identificar o substrato
da fibrilação atrial. Com esse propósito, foram desenvolvidos
um hardware e um software específicos, que trabalham com
um polígrafo de 32 canais, permitindo obter cm tempo real a
FFT dos sinais endocãrdicos (Fig. 53.83). Isso nos permitiu
encontrar dois tipos de miocárdio nos portadores de fibrilação
atrial, sendo o primeiro, o miocárdio compacto, que se com-
porta como uma única célula e apresenta condução rápida e
homogénea, com todas as células ativadas em fase. O FFT
desse tecido apresenta uma forma bem definida, com frequência
fundamental de alta potência e queda rápida e. uniforme de suas
harmônicas. Chama a atenção o fato de que suas treqüências
tendam a se concentrar à esquerda (Fig. 53.84, à esquerda).
Apresenta baixa freqüência e ativação organizada durante a
fibrilação atrial.
TABELA 53;7 - Drogas utilizadas na reversão farmacológica da fibrilação atrial
DROGA VIA DOSE
Amiodarona VO Hospitalar: 1,2 a 1.8g/dia até 10g
Ambulatorial: 600 - 800mg/dia até 10g
IV 5 - 7mg/kg em 30 - 60min; 1,2 - 1,8g/dia IV até 10g
Manutenção = 200 - 400mg/diaNO
Propafenona VO 450 - 600mg
IV 1,5 - 2mg/kg em 10 - 20min*
Ouinidina VO 0,75 - 1,5g divididos em 6 a 12h
Disopiramida VO < 50kg: 100mg/6h ou 200mg/12h
> 50kg: 150mg/6h ou 300mg/12h
Procainamida IV 10mg/kg/l0min*
• Cuidado na utilização em casoscom baixa fração de ejeção. O paciente deve estar monitorado
tV = intravenoso; TP = torsades de pointes; VO = via oral
Por outro lado, o segundo tipo de miocárdio, a que se
denomina.fibrilar, é semelhante a um maço de fibras neurais,
É composto por fascículos relativamente independentes, com
condução heterogênea e fora de fase em ritmo sinusal, Apre-
senta alta freqüência com aiivação desorganizada durante li
fibrilação atrial. A FFT dos potenciais desse tecido mostra
um perfil de baixa potência. fragmentado e heterogêneo,
sugerindo que representa um maço de fibras distintas. Ape-
sar de ter uma frequência fundamental, apresenta um grande
número de harmônicas irregulares de grande amplitude e base
alargada. A elevada amplitude relativa desses sinais causa
um desvio para a direita na FFT (ver fig. 53.84, ti direi/a).
Felizmente, na ausência de doença atrial grave, o miocárdio
fibri lar é reservado a pequenas áreas, denominadas ninhos
de fibrilação atrial '",
Origem dos ninhos de fibrilação atrial, As características
espectrais, a localização, a relação com a inervação, veias e mio-
cárdio sob tensão sinalizam que o miocárdio fibrilar é formado
por células soltas ou mal conectadas (ver Fig. 53.85), prova-
velmente relacionadas às seguintes condições:
• Congénita: entrada da inervação vagal (interpolação das
fibras)".
• Constitucional: redução das conexinas com predomínio
de conexões término-terminais (crista terminalisi.
• Transição atriovenosa (interpolação de tecidos na inserção
ela veia pulmonar).
• Estirarnento mecânico do miocárdio atrial (separação das
células por condições patológicas).
• Redução da expressão das conexinas (ICC, envelheci-
mento, condições congênitas),
• Patolágica; degeneração isquêmica, inflamatória ou
infiltrativa com redução das conexões celulares laterais
e conexinas.
Comportamento do miocárdio compacto e do miocárdio
fibrilar durante a fibrilação atrial. O miocárdio compacto
e o fibrilar, identificados durante o ritmo sinusal, apresentam
comportamento muito diferente após indução da fibrilação atrial.
Apenas o miocárdio fibrilar ninhos de fibrilação atrial apre-
senta.fibri/açiio real, com baixa amplitude, altíssima frequência
e atividade elétrica desorganizada (ver Fig. 53.86, C). Enquanto
isso, o miocárdio compacto apresenta grande amplitude, rela-
tiva regularidade, baixa frequência e atividade elétrica bem
organizada (ver Fig. 53.86, D). Durante a fibrilação atrial, os
ninhos de fibrilação atrial apresentam ativação desorganiza-
da c de elevada frequência, cujos valores dependem de carac-
terísticas específicas de cada ninho defibrilação atrial. Quanto
COMPLICAÇÕES
Hipotensão. bradicardia. OT longo. TP (rara), diarréia,
constipação, flebite (IV)
Hipotensão, ffutter com condução atrioventricular 1:1
OT longo, TP, diarréia, glaucoma, hipotensão, prostatismo
OT longol' TP. diarréia, glaucoma, hipotensão, prostatismo
OT longo, TP, diarréia, glaucoma, hipotensão, prostatismo

Pré-ablação
Pós-ablação
~~ ~ ~A~ ~A~ __~~A~ ~JL--_
VI
V y
Figura 53.82 - Exemplo de ablação do fator deflagrador de uma
fibrilação atrial. Nesse caso, a fibrilação atrial estava sendo
deflagrada por uma extra-sístole bigeminada persistente, origi-
nada no interior da veia pulmonar superior direita. Nesse local,
foicolocado o cateter de radiofreqOência e realizada a ablação
(VPSD·RFJ, obtendo-se o desaparecimento da extra-sístole dos
surtosde fibrilação atrial. Os asteriscos indicam as extra-sístoles
de veias pulmonares que se propagam e estimulam os átrios,
dando origem a extra-sístoles atriais (P'J, fenômeno PfT
maissegmentado o espectro e maior o ninho defibrilação atrial,
mais elevada e sustentada a freqüência de ativação durante a
fibrilação arriai. Durante a arritmia o miocárdio compacto com-
porta-secomo espectador passivo, recebendo elevada Frequência
de ativação clétrica. vinda de muitos ninho defibrilação atrial,
que apresentam padrão atÍ\ o/rcssonamc. gerando grande nú-
merodc estfmulos. A In..'qüência de arivação do músculo compacto
é limitada pelo seu período refratãrio. apresentando rclat iva
regularidadedo ritmo. Todavia. apesar do comportamento passivo.
o músculo compacto contribui para a manutenção da fibri lação
atrial, ligando e cnnduvindo estímulos passivamente entre os
muitosninho defibriíaçãa atrial. O~ quais multiplicam e devolvem
elevado número de cstfrnu los'",
Neste modelo. o ninho dejibrilação atrial é ()gerador at ivo,
enquanto o miocárdio compacto se comporta como condutor
passivo.
Tratando a Fibrilação Atrial em Ritmo Sinusal
Mediante Ablação por Radiofreqüência dos Ninhos
de Fibrilação Atrial. A grande vantagem do conceito dos
ninnos de fibrilação (II ria I é permitir a ablação por cateter
durante o ritmo sinusal'" (ver Fig. 53.87). Temos observado
quequanto maior o número de ninho defibrilaçâo atrial, mais
freqüente e mais clinicamente significativa a fibrilação arrial
espontânea ou induzida. Pacientes que apresentam um número
muito reduzido de ninho de fibrilação (/(1';(/1são tipicamente
resistentes à indução da fibrilação atrial pela estimulação ali-ia].
Alémdisso, se induzida, a fibrilação atrialtende a ler duração
curta e reversão espontânea, Esse fenômeno não depende do
isolamentodas veias pulmonares. Ernbasados nessa fisioparologla.
observa-se que à medida que se reduz o número de ninho de
fibri/l/f(io atrial por meio de ablação por radiofrcqüência. torna-
se marsdifícil de indu/i-Ia. chegando a ser impossível quando
quase a totalidade dos ninhos foi tratnda.
Cirurgia no Controle do Ritmo
Astentativascirúrgicas para curar a fibrilação atrial precederam
as técnicas por cateter e foram muito importantes para o enten-
dimento da fisiopatologiu. O~ objctivos da cirurgia são:
• Eliminar a fibrilação atrial.
• Recuperar c manter o ritmo sinusul.
Doenças Cardiovasculares • 557
Vl
m
..()
;J>.
O
Figura 53.83 - Espectrômetro desenvolvido por Pachón e Pachón,
composto de um amplificador de alta precisão com filtros especifi-
cos e um software IBM-PC compatível, para obter as análises espectrais
bi e tridimensionais dos sinais endocárdicos, em tempo real
• Manter o sincronismo AV.
• Recuperar a tunção mecânica atrial.
• Eliminar o risco de trombocmbolismo atrial.
A principal técnica cirúrgica com estes propósitos é conhecida
como cirurgia de Cox-Maze' ", cuja evolução atualmente se
encontra na terceira geração (CM III). O fundamento dessa
cirurgia é excluir os fatores deflagradores (isolando as veias
pulmonares) e inativar o substrato. criando diversas linhas de
bloqueio nas paredes arriais.
Marca-passo no Controle do Ritmo no Tratamento
da Fibrilação Atrial. Diversas técnicas de estimulação têm
sido exaustivamente estudadas no controle e prevenção da fibri-
lação atrial. Tem havido benefício essencialmente com o marca-
passo fisiológico, com a evtimulação atrial multissítio e com
técnicas de ovenlrive dinâmico. De modo geral, o marca-passo
apresenta melhores resultados quando existe doença do nó sinusal
ou bloqueios irncratriuis. A~ pausas. a bradicardia e as grandes
oscilações de ciclo resultantes dali pausas põs-extra-sístõlicas
prcd ispõcm aos surtos de fibrilação atrial, A diástole prolongada,
a dispersão da rcfraturicdadc. a distensão das paredes arriais
e a redução de reflexos autonómicos são algumas das causas
envolvidas. A eliminação dessas irregularidades de ciclo e a
supressão de ectopias por meio de marca-passos têm se mos-
trado útil na prevenção da fibrilação atrial. Basicamente po-
dem ser consideradas nessa aplicação três diferentes regimes
ele estimulação:
• Estimulação convencional.
• Estimulação com frcqüência maior que a espontânea
(overpace"),
• Estimulação com overpace' dinâmico.
A estimulação convencional é bastante eficaz na prevenção
da fibrilação atrial bradicardia-dependente da doença do nó
sinusal. Entretanto. a tendência atual é utilizar sempre marca-
passos com algoritmos de prevenção.
, A estimulação com frcqüência alta toverdrive" ou mais
propriamente overpace") parece redu/ir a recorrência de fibrilação
atrial. porém tem o inconveniente de elevar permanentemente
a frcqüência.
O terceiro modo de estimulação overpace dinãmico tem sido
o mais promissor. Nesse caso. dentro de limites programados, o
marca-passo aumenta a freqüência de estimulação sempre que
• Ao contrário da literatura, que não diferencia os termos, consideramos
overdrive quando o marca-pesso alua após a arritmia e overpace quando
atua em ritmo sinusal, antes do inicio da crise.
558 • Tratado de Clínica Médica
Células bem Célula,
Miocárdio
cone<tada,.
condu(Ao
I,otlóp.u e
compacto
'011".
condu(ao
anllOtlópica
I fibrilar
baila
flequêncla d.
.cuon3nc,a
e alta
fleqOênc;,
de
A B
Normal
Compacto Fibrilar
c (freqüente) (raro/infreqüente)
detecta um ritmo próprio". Depois de certo número de ciclos.
se não houver ritmo próprio, ocorre redução automática e cs-
calonnda da Ircqüência de estimulação. conforme progrumudo.
nté que ocorra um novo evento deSCI/se atrial quando o algorümo
de aumento da frcqüência é novamente ucionado. O estudo
Atriul Dynumic Ovcrdrive Paciug Trial - A (ADOPT A) foi
um estudo controlado. randomi/ndo C III 41 centro, dos Estados
nido v, Canadá e Reino Unido. com o objctivo de avaliar a
eficácia de um algoritmo de overpace atrial dinâmico (DAO.
dvnamic atrial tJI'('I'(/ril'(') na redução de epi ódios de fibrilação
atrial. Foi vcrificadu uma redução de 25'* nos episódio. de
fibrilação atrial sintomática. urna redução de 65% das taquiur-
rirmins atri ai .. (taquicardia atr ial e fluuer atriul) c uma
redução de 63<k nas cardioversões. comparado com mar-
ca-pa so DDDR convencional". Esva propriedade do marca-
passo é muito útil. principalmente nos casos em que há
indicação de marca-passo por doença do nó sinusal e cri-
ses dc fibrilação nrrinl. tais como na sfndrome braditn-
quicurdiu. I e,~e ca~(). o marcu-pu so trata a bradicardia
e previne 0' cpi,thliul> de taquicardia.
Miocárdio compacto i conexlnas
Figura 53.85 - Origem dos "ninhos de fibrilação atrial" com base
nas características espectrais, localizaçào e relação com nervos,
veias e estlramento do miocárdio. as diferenças entre o miocárdio
compacto e o fibrilar parecem estar estritamente relacionadas à
quantidade de conexinas intercelulares. Quanto menos conexões.
mais segmentado é o espectro. Naturalmente, a grande quanti-
dade de conexinas entre as células está reduzida em regiões.
nas quais há grande interpolação de fibras nervosas (interface
neuromiocárdica), Essa caracterfstica. assim como a mistura de
diferentes células, ocorrida na transição para as veias. pode modi-
ficar o espectro
Miocárdio
I
1 1I
Figura 53.84 - (A - C) Classificação espectral do miocárdio
atrial. O miocárdio compacto apresenta espectro continuo
e não segmentado (A). enquanto o fibrilar apresenta o es-
Nervosl~tl1o. pectro tipicamente segmentado (8). Esses comportamen-
.aiOS/Atrjo. tos espectrais tão distintos causam significativa diferença
~tol~ico
(genéllco. molte nas propriedades eletrofisiológicas, sendo o primeiro mui-
celul.r linear. to resistente e o último. muito suscetível à fibrilação atrial.
pelda de
(on6ina.s~ (C) Modelos de ativação de miocárdio compacto e fibrilar
estiramento etc.) com base na análise espectral
Controle da freqUência
No caso dc insucesso ou contra-indicação da reversão da fibrilação
atrial, ou quando não foi possfvcl manter o ritmo sinusal, o tra-
lamento cmbasado no controle da freqüência é fundamental.
De modo geral. a frcqüênciu ventricular na fibrilação arrial é
elevada. vendo necessário reduzir a condução AV. As alterna-
tiva. clinicamente comprovadas são o tratamento farmacolõ-
gico e a ablação A \I associada a implante de marca-passo.
Eventualmente. a Ircqüência média resultante numa fibrilação
atrial permanente é lenta. Nesse), ca ..o... o tratamento é feito
somente com implante de murca-passo.
Controle Farmacológico da Freqüência
Depende de droga, que atuarn por via oral. reduzindo a COIl·
dução e aumentando o período refratário do nó AV tais como
os bera-bloqueadores. os bloqueadores de cálcio. O otalol, a
arniodarona e o digitálico (Tabela 53.8). O digitálico reduz
a frequência em repouso, porém falha no controle durante e .
forço físico. Dessa forma, funciona melhor quando associado
a beta-bloqueadores ou bloqueadores de cálcio. O controle da
frcqüência deve ser monitorudo em consultas periódicas e por
meio de elctrocurdiogrufiu dinâmica, A Ircqüência cardíaca
média não é suflcicntc pura ajustar o medicação. É importante
ajustá-Ia de forma a obter também o controle adequado dos
seguiruc« parâmetros:
• Controle dos picos de íreqüência aos esforços.
• Número e intensidade de pausas ou períodos de bradiarriunia,
• Competência cronotrópicn.
Geralmente é ncccsvário utilizar uma associação de medica-
mentos de diferentes grupo .. para controle efetivo da Ireqüência,
o que poderá ser mais ou menos agressivo. dependendo da
reserva de condução nodal AV em cada caso.
Ablação Nodal Atrioventricular
mais Implante de Marca-passo
Trata-se de uma alternativa em que se provoca um bloqueio
definitivo no nível do nó AV associado a implante de marca-
passo cardíaco. O controle da frequência é total e o resultado
clínico geralmente é excelente. Entretanto. em visto do car:ítcr
definitivo e irreversível da terapia. não cstã indicada como pri-
meiro escolha, Os casos precisam ser muito bem scleciona-
dos. considerando-se indicações. vantugcns e desvantagens.
 Doenças Cardiovasculares • 559

Figura 53.81 - Esquemada ablação por radiofreqüência guiada

Figura 53.86- Osninhos de fibrilação atrlal, Identificados durante
o ritmosinusalpelo mapeamento espectral, apresentam compor-
tamentomuito diferente comparado com o miocárdio compacto
durantea fibrilação atrial. Tipicamente, quanto mais segmentado
o espectrodurante ritmo sinusal, maior a freqüência de ativaçào
apósa indução de fibrilação atrial (FA)
por mapeamento espectral durante ritmo sinusal. O cateter de
radiofreqüência, conectado ao espectrõmetro, faz a varredura
de todo o endocárdio atrial. Todos os pontos que apresentam
em ritmo sinusal o espectro desviado à direita sofrem ablação
com 30W/30s/60·C. Os óstios das veias pulmonares são tratados
somente quando apresentam ninhos de fibrilação atríal (FA)

o marca-pás o ideal a ser implantado pós-ablação do nó
AV deve ter a seguintes propriedades:
• Garantir a freqüência ventricular com total segurança.
• Proporcionar resposta cronorrópicu de Ircqüêucia.
• Estimular no modo AV scqücncial nos períodos sem
fibrilnção atrial - reversão automática (/(1 /110(/0.
• Possuir ulgoritun», de esrimulução preventivos para a
fibrilnção atrial nos casos com arritmia intermitente.
• Ressincronização ventricular ou estimulação de segurança.
Independentede l-er um marca-passo ventricular ou hicarncral.
de acordocom nO"':I experiência pessoal. em casoscom cardio-
megalia e principalmente quando existe insuficiência cardíaca.
deve-seimplantar um .i~temalllull;s.I.fr;lI. Pode-se realizar a
estimulação biventricular endocárd ica, ou a cst i mutação
ventricular direita bifocal. que é muito simples de ser feita e
tembaixo risco. mesmo cm casos com insuficiência cardíaca
gl'llve9.l9.A vantagem da estimulação ventricular multissüio
pós-ablaçãoé que além de proporcionar uma ressincronização
ventricularfunciona como estimulação de segurança. caso haja
disfunçãode um do, clctrodos. Isso é altamente desejável nos
pacientesmuito dependentes da estimulação urtificiul e quan-
do a ablaçãoe o implante de marca-passo são realizado ao
mesmotempo.
Prevençãodo Tromboembollsmo
A complicação mail. grave da fibrilação utrial certamente é o
tromboemboli~mo.responsável pela maior parte da mortalidade
emorbidadedes a arritmia. A reversãoespontânea, farmacológica
ou elétrica de uma crise. com mais de 48h de duração, aumenta
consideravelrncmc o risco de trombocmboli mo (I a 5%). Logo
após a interrupção da fibrilação atrial observa-se. durante um
tempo variável. uma redução muito importante da atividade
mecânica atriul chamada de SIIIIIII;lIg. Esse fenômeno predispõe
à esiusc e favorece o rromboembolisrno. que pode ocorrer Olé
10 dias após II reversão. Isso explica eventuais episódios rrom-
bocmbólicos. em casos cm que os exume.. pré-cnrdiovcrsão
não evidenciavam nenhu 111 trombo uparcnte 'H.IO. Dcssu forma.
o tratamento preventivo deve cobrir a~ fases pré c pós-reversão
da fibri lação atrial,
Opções para Tratamento da fibrilação Atrlal de
Recente Começo
Se a arritmia for mal tolerada. provocar angina ou frequência
cardíaca muito elevada, o tratamento imediato é a cardioversão
torácica externa. É muito importante aplicar um ansiolftico
como pré-medicação. Se a fibrilação atrial estiver sendo bem
tolerada. pode-se realizar a cardioversão farmacológica OLl
elétrica. Nesse caso, quando a frcqüênciu ventricular média é
relativamente alta. é útil uma medicação inicial intravenosa
para controle da Ircqüência com dilriazem. beta-bloqueadores
ou digitãlico. Podem-se a sociar duas dessas drogas. Se ocorrer
reversão. o paciente receberá alta e será mantido em ob crvação
clínica. procurando-se identificar a causa e a probabilidade
de recorrência. além de se eliminar os fatores moduladores.
Realiza-se também uma investigação para planejar um trata-
mento definitivo a longo prazo. caso necessário. A fibrilação
atrial recente deve sempre ser cardiovertida com drogas ou

TA8fLA 53.8- Principaismedicamentos utilizados no controle da freqüência da fibrilação atrial a longo prazo com as respectivas
doses diáriase os principais efeitos colaterais
DOSE OIÁRtA (m9)
MEOtCAÇÃO EFEITOS COLATERAIS MAIORES
Amiodarona 200 - 600 Depósitocorneano,discromlas.hipo ou hipertireoidismo,neuropatias,interação comwarlarin. pneumopatia
Olgoxina 0.125 - 0.375 tntoxicaç30dlgltálica. BAV. bradicardia
Oiltiazem 120 - 360 Hlpotensão, BAV, IC
Metoprolol 25 - 100 Hlpotensão, BAV, bradicardia, asma.IC
Propranolol 80 - 240 Hipotensão, BAV, bradicardia, asma.IC
Sotalol 240 - 320 Tp,IC, bradicardia, pneumopatia obstrutiva
Verapamll 120 - 360 Hipotensão, BAV, bradicardia, te. interaç30com dlgoxlna
BAV= bloqueio atrioventricular; le = insuficiência cardtaca: TP = torsades de pointes
 560 • Tratado de Clínica Médica

TABELA 53.9 - Estratégias para o tratamento da fibrilação atrial *

\O ESTRATÉGIA TRATAMENTO DESCRiÇÃO
O Curto prazo Controle do ritmo Recuperaçâo do ritmo sinusal por cardioversão farmacológica ou elétrica
l<é
u- I. Cardioversão farmacológica Abordagem simples. porém não muito eficaz se a FA tem mais de 48h
Uo:l 2. Cardioversilo elétrica Ê o tratamento padrão; choque mono ou bifásico; requer sedação; eficácia de 70 a 90%
(/')

Longo prazo Controle do ritmo Recuperaçilo do ritmo sinusal na FA paroxlstlca ou persistente

1. Terapia farmacológica Tratamento inicial de pacientes que toleram antiarrltmicos; manutenção
2. Ablação cirúrgica Visa anular o substrato. Segmentação cirúrgica dos átrios com suturas (barreiras) para
eliminar ou reduzir a reentrada; requer circulação extracorpórea; mais utilizada
durante cirurgia cardíaca concomitante
3. Ablação por cateter Visa eliminar ou isolar os focos deflagradores (taquiarritmias de veias pulmonares,
taquicardias atriais. flutter atrial); tem sido empregada também para anular o
substrato (ninhos de FA) através da técnica desenvolvida por Pachãn et ai.
4. Desfibríladores atriais Os atuais têm agregado o desfibrilador ventricular de segurança; devem ser ativados
implantáveis pelo paciente e têm 80% de sucesso; indicado nos casos com FA rara, sintomática,
refratária à medicação. O grande inconveniente é o desconforto dos choques, quando
aplicados sem sedação
5. Marca-passo permanente Terapia ainda sob investigação. Pode suprimir focos, reduzir a dtspersão de
refratariedade e corrigir bloqueio Interatrial (MP blatrial). Alguns modelos podem
realizar overpace ou overdrive com alta freqOência no inicio da FA
Controle de freqüência
1. Farmacológico Drogas para reduzir a condução nodal AV (digoxina, beta-bloqueador, bloqueador de
cálcio). Pode ser mais bem tolerada que o controle do ritmo
2. Ablação nodal AV Ablação do nó AV por cateter através de RF + implante de MP definitivo. Utilizada
quando a freqüência elevada é sintomática e refratária ao tratamento farmacológico
3. Modificaçilo do nó AV Terapia sob investigação. Aplicação de RF no acesso posterior do nó AV. Baixo sucesso,
alta recorrência, alta incidência de BAV
4. Estimulação do nervo vago Terapia sob investigação. Efeito temporário

Prevenção Prevençao aguda FA > 48h -+ heparina ou cumarlnicos pelo menos por 3 - 4 semanas pré-cardioverslio
do trombo- Prevençao crónica FA -+ cumarinicos a não ser < 65 anos, sem fatores de risco adICionais, ou
embolismo contra-indicação; aspirina -+ alternativa em casos de baixo risco
Prevenção cirúrgica Alternativa investigacional para eliminar o apêndice atrial esquerdo ou colocação de
stent-filtro protegendo o sistema nervoso central
• Sempreque possível,deve-serealizar o controle do ritmo revertendo a fíbrilaçao atnal e recuperando o ritmo sinusal. Noscasosem que a fibrílação atrial
é irreversível (permanente), ou quando há contra-Indicaçêo temporária ou defínltiva para revertê-la. deve-se realizar o controle da freqü~ncia aluando
sobre a permeabilidade do nó atríoventricular
BAV = bloqueio atrioventricular; FA = fibrilação atrial; MP = marca-passo
ee

6. S \:\DERS.I'.: MORTO.'i. J. B.: DEE'i. v R. OWIDSON. N. C.; SPAI~KS.I'. B: ';'

clctrrcantcnrc. Recomenda-se. nesse momento. uma anricoa-
gulaçiio inicial com hcpariua IV ou heparina de baixo peso
molecular subcutânea. Numa fibrilação atrial até 48h podemos
realizar a cardioversão química (quinidina VOo propafcnona IV,
disopirarnida IV. amiodarona IV. procainarnida IV. ibutilida IV)
ou elétrica, Se a Fibrilação atrial tiver mais de 48h de duração,
podem ser seguidos dois caminhos: cardioversão rápida pós-
ecocardiograma transesofágico negativo para trombos e/ou
pseudocontraste: ou cardiovcrsão cletiva após 3 a 4 semanas
de anticoagulução oral com ou sem umiurríunicos, após O que
() paciente deverá ser muntido por 6 a 12 semanasanticoagulado.
Nesse caso. se não ocorrer reversão ou houver recidiva precoce.
deverá ser feito o controle da frequência c uma nova cardioversão
com outro anriarrürnico. além de M! considerar o tratamento não
farmacológico (ablação focal. ablação AV + MP. MP com algo-
ritmo para fibrilação atrial etc.) isolado ou associado a drogas.
A Tabela 53.9 traz um resumo do tratamento da fibrilação atrial.
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cndon.nhlln&hl l>,rO(;11,111111111111011 - IICW pac,"~ mode r(lr Ih~ IrcnllnClI1 01' lhe
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btan fl,luft of «\crt <lilalcd cnrdlOlIl)'op3lh)' wilh "ide QRS. 1'11('/: - P""III~(IIIrI
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Síndromes de Pré-excitação
José Cario Pachón Mateo
Enriquelndalécio Pachón Mateos
:-Iormalmente.os ventrículos são ativados somCnle por meio do
feixede His, após o retardo atrioventricular (AV) fisiológico.
Na pré·cxcilação ventricular. os ventrículos são excitados antes
do que seriam em condições normais. Essa alivação anlccipada
podeocorrer no feixc de His (pré-excitaçiío lópic(/ 0/1Itissimw)
oufornopor mcio de Ulll fcixe anómalo (pró-excitnção cClópicn
ou l'tlllriclIl(lr).
IIPlICAÇOES CllNICAS DA PRl-EXCITAÇIO
Alémde alleração hemodinâmica. oC~lsiollada pela redução ou
~rda do relardo atriO\ enlricular. a pré-exciwção pode dar ori-
gem3di\'eNl~ arrilmia ... Em alguns casos. é SOlllenle um adiado
no exame clínico. porém em outros pode ocasionar arritmias
graves, incapaciwmei> e ato! falais. Os portadores de pré-exci-
Inção frcqüclllemente apresentam (Jltlpila(-·r)e.l·com ou sem
13quicnrdiascomprovadas. EllIretanlo, um dos graves proble-
masassociados a essa condição é a perda da prole('(;o /IodaI AV.
Doenças Cardiovasculares • 561
A condução lenta normalmente existente no nó AV bloqueia
a passagem dc c rímulos muito rápidos. Isso explica 01'01110
de 1Vl'llckcbtlch. ou seja. o urgirncnto de bloqueio AV tipo
Wenckebach entre 130 e 180ppm, cm pessoas normais, quan-
do se faz uma estimulação atrial com lrcqüênci« progressiva.
Essa fisiologia nodal garante a sobrevida no caso de tnquiarritrnia
arrial muito rápida. tal como a fibrilução ou o J71111erarriais.
evitando Ircqüênciu ventricular elevada. Contrariamente, na
presença de pré-excitação essas arriunlas ai riais tendem a
promover uma cvrirnulação ventricular muito ráplda. levando
a distúrbio hcmodinâmico grave ou mesmo a fibrilação ventricular
(foig.53.88).
Pré-excitação Hissiana
Nessa condição. existe arivação antecipada do feixe de His. Pelo
falo de ser uípim esta ativação não alarga o QRS. sendo caracte-
rizada por QRS normal e PR curto (PR < 1201ll~). Dependendo
da origem. pode ser funcional ou estrutural 011 orgânica,
Pré-excitação Hissiana Funcional
Essa é uma condição observada em diversos estados, nos quais
o metabolismo do coração e, conseqüentemente. do sistema de
condução e<;táaumentado (hipercstimulação simpática, estados
infecciosos e fcbris. intoxicação por sirnpnticomiméticos, tireo-
toxicose. bloqueio parassirnpãtico etc.) provocando aumento
c aceleração das propriedades elerroflsiolõglcas normais do
nó AVe sistema l lis-Purkinjc, O eletrocnrdiogramn (ECO) mostra
PR curto e QRS normal. porém é reversível desde que remo-
vido o fator causal.
Pré-excitação Hissiana Estrutural ou Orgânica
Nc"c ca\(). e:-:i\tc excilação antccipada do feixe de His em
ra/ão de car:lcted!\lieas anormalmente aceleradas do nó AV
ou de um bYJI(lÇ\ dc~sa CMrutura. Como a alivllçiio ocorre somente
no feixe de IIb (Iópica). o QRS é e<>lrcilo. 1\ excitaçiio nodal
r:ípida oca,iona PR curto. únic:1 anormalidade observada no
ECO de repouso. A condição clínicll. cnraclcrizlldn por PR
curto e QRS normal (estreito). é conhecidn como sllldroll/e de
ÚJII'II-GalloIlK· Leville.
Tratamento de Pré-excitação Hissiana
Todo paciente com PR curto deve ser avaliado de forma dirigida
para detecção de existência de sintomas e/ou de riscos. Isso
é importante para oricntá-Io. por exemplo. quanto ao uso de medi-
camenIOí.. ane~té ico!>. intervençõc cirúrgicas, atividades de
risco pessoal e/ou colctivo elc. Muitas vezcs, O PR cuno es-
conde uma vcrdadeira pré-excilação vcntricular ele risco. O
fato de não haver sintomas não deve minorar os cuidados nas
avaliações diagnó tica e prognóstica.
Na ausência de distúrbios funcionais, l) HolLer e o teste
crgomélrico são exames que podem ser úlcis. Enlrelanto, o
maior grau de informação antes do eSlUdo invasivo é obtido
pela cardiocstimulação transcsofágicll (Ceie). É um mélodo
ambulatorial. rápido, de baixo custo, não invasivo e permite
(l diagnó'lico diferencial do PR curlO, que pode ser:
• PR curto l>cm pré-cxcil3çiio (variante de normalidade).
• DiMúrbio da condução sinOalrial. inleralri~ll. ~obrecarga
atrial esquerda (sinal de Macrul.).
• Condução AV nodal acclcr::tcla.
• Pró-cxcitação vCnlricu lar inap3renle (síndrome de Wol ff-
Parkinson- While).
• Dupla via nodal pré-excilada.
562 • Tratado de Clíníca Médica

~eixe intra nodal

As localizações mais frequentes são: lateral esquerdo (50%),
Território pósrero-septal (30%), ântero-septal direito (10%) e lateral direito
atrial
( 10%).
"~.~ '1 Manifestação Eletrocardiográfica da Pré-excitação
Ventricular. Durante o ritmo sinusal, o ECG da síndrome
Kent • Kent
Junção AV de Wolff-Parkinson-Whitc, se caracteriza por PR curto, QRS
alargado e presença de onda delta. A melhor forma de entender
Território
as modificações do ECG é comparar o QRS pré-excitado e o
ventricular normal, no mesmo paciente. como em casos de WPW inter-
mitente ou durante ablação (Fig. 53.91).
Figura 53.88 - Esquemada junção atrioventricular com osfeixes Natureza da Manifestação Eletrocardiográfica na
relacionados aos diversos tipos de pré-excitação. A síndrome de Síndrome de Wolff-Parkinson-White. Tipicamente. ii WPW
Lown-Ganong-Levine (pré-excitação hissiana)pode ser originada caracteriza-se por encurtamento cio PR e alargamento do QRS.
pelos feixes atrionodal (James),átrio-hissiano (Brechenmacher), Aparentemente, se existe uma via a mais conduzindo e ati-
intra nodal ou em decorrênciade um nó atrioventricular eletrofisio- vando os ventrículos, poder-se-la esperar que o QRS fosse
logicamenteaceleradoou infantil. A síndrome de Woltf-Parkinson-
mais estreito e não mais alargado. Entretanto, logo após o início
White (pré-excitação ventricular) é ocasionada pelos feixes
atrioventriculares (Kent). As fibras de Mahaim também podem da onda P, enquanto a aiivação normal está sofrendo o retardo
ocasionar pré-excitação ventricular porém geralmente exibem ca- fisiológico no nó AV, o feixe anôrnalo conduz sem retardo c
racterísticasnodais e se inserem no ramo direito ou muito próxi- ativa o miocárdio ventricular precocemente, originando o PR
=
mo dele (feixes atriofasciculares). AV atrioventricular curto. Como essa ativação se faz fora do sistema His-Purkinje
pode ser visto na Figura 53.92.
Raramente pode ocorrer um tipo de peculiar e mais grave
Além disso. permite avaliar a presença ou a suscetibilidade
de reentrada atrioventricular entre dois feixes anõmalos sem
para instabil idade elétrica atrial, que é uma característica agravante
utilizar o sistema de condução normal.
do prognóstico. em todos os casosde pré-excitação. pois favorece
Posição do Feixe Anômalo e Tamanho da Onda
a ocorrência de taquiarritmias arriais com freqüência ventricular
Delta. Se o feixe anômalo é ativado precocemente, a onda delta
elevada.
tende a ser maior. Dessa forma, os feixes localizados à direita,
próximo do nó sinusal freqüenterncntc apresentam ondas delta
Pré-excitação Ventricular largas e amplas (WPW aparente ou manifesto), ao passoque
aqueles localizados na região póstero-lateral esquerda, longe
Na vida fetal, além do sistema de condução normal existem
do nó sinusal, podem apresentar ondas delta muito pequenas,
conexões musculares entre átrios e ventrfculos. À medida que
às vezesquase invisíveis no ECG de superfície (WPW inaparente)
O esqueleto fibroso do coração se forma, essas conexões vão
(Fig. 53.93).
desaparecendo. Eventualmente, alguma pode permanecer até
Taquicardias Mediadas pelo Feixe Anômalo. São
a vida adulta, dando origem à pré-excitação ventricular. Nessa
as taquicardias por reentrada atrioventricular, São originadas
condição. existe pelo menos urna via acessória conectando
por um movimento circular organizado, que compreende vá-
átrios c ventrículos além do nó AV. São conexões musculares
rias estruturas do coração (rnacrorreentrada), sendo também
conhecidas coniofeixes de Kent (Fig. 53.1.l9)responsáveis pela
conhecidas como taquicardias pormovimento circular (TMC).
excitação ventricular cctópica ou pré-excitação ventricular.
Podem descer pelo sistema de condução normal e subir pelo
feixe anómalo (taquicardia ortodrôrnica), ou fazer o movimento
Características dos Feixes Anômalos contrário. subindo pelo sistema de condução normal e des-
cendo pelo fei xe anôrnalo (iaquicardias antidrômicas) (ver Figs.
Os feixes anôrnalos são conexões musculares entre átrios e
ventrículos. Suas localizações e caracrerfsticas.eletrofisiolôgicas 53.94 e 53.95).
podem originar quadros clínicos e eletrocardiográficos muito
di ferentes.
Prevalência. A prevalência de um padrão eletrocardiográfico
de pré-excitação ventricular é de 0,15 <10,25% da população
geral, aumentando 0.5% nos parentes de primeiro grau: A inci-
dência é o dobro no sexo masculino. Em 10 a 15% dos pa-
cientes existe mais de um feixe anômalo. Em 20 a 30% dos
Feixes
casos, os feixes podem desaparecer espontaneamente. Artéria coron~ria anómalos
Tipo de Condução. Podem ter condução somente ante-
regrada ou retrógrada ou bidirecional. Além disso. a condução
pode ser permanente ou intermitente (Tabela 53.10).
Velocidade de Condução. Pelo fato de serem consti-
tuídos de tecido rniocárdico, os feixes anômalos tipicamente Valva mitral' Gordura
apresentam condução rápida. Não obstante. em torno de 15% epicárdica

podem apresentar condução lenta. ou mais raramente, condução

decrernemal seja de forma espontâneaou por ação farmacológica.
Localização. Os feixes anôrnalos podem estar localizados
praticamente ao longo de todas as regiões do esqueleto fibroso
do coração (Fig. 53.90). A localização é uma característica
extremamente importante, pois além de provocar padrões ele-
trocardiográficos muito variados, implica em acesso, risco de Figura 53.89 - Esquema da secção transversa da junção atrio-
complicações e sucesso terapêutico mediante ablação por ventricular mostrando o trajeto de feixes anômalos (feixes de
radiofreqüênciu. Kent) responsáveis pela pré-excitação ventricular

TABELA53.10 - Classificação dos feixes anómalos quanto à capacidade de condução anter6grada,
Sobrepõe-se a essa característica o caráter permanente ou intermitente da condução
TIPOOE CONDUÇÃO PRÉ-EXCITAÇÃO TAQUICARDIAORTODROMICA
Somenteanter6grada Sim
Somente retrógrada Não
8idirecional Sim
Taquicardias Conduzidas pelo Feixe Anômalo. Nessa
situação. a arritmia não depende da presença do feixe anômn-
lo. porém é conduzida para os ventrfculos com alta trcqüên-
cia sem a proteção da perrncabilidade seletivn do nó AV. que,
em caso de fibrilação ou de outra taquiarritmia atrial. evita
que os vcmnculos sejam estimulados COm frequências exces-
sivamcntc alta. que poderiam conduzir a colapso circulatório
e morte súbita. Essa permcabi Iidade selet iva do nó AV é uma
propriedade intrínseca do coração. porém é modulada pelo sistema
nervo o autônomo. Toda essa fisiologia. que visa proteger os
ventrfculos. desaparece na presença da pré-excitação ventricular.
ou seja, em presença de uma fibri lação, ou de outra raquiarritrnia
atrial, poderá ocorrer estimulação ventricular com freqüên-
ciasexcessivamente altas. a ponto de induzir fibri lação ventricular
e morte sübita. Freqücntcmcnte essa condição permanece latente
durante vários anos. só podendo ser percebida quando ocorre
o primeiro episódio de fibrilução uu'ial (ver Fig. 53.96).
Tipos de WoIH-Parkinson-Whíte. Dependendo da po-
sição do feixe anôrnalo. o QRS e a onda delta podem ser pre-
dominantemente positivos em V I e V2 (WPW lipoA) ou negativos
(IVPIV li/)o 8) (ver Fig. 53.97). No tipo A. o feixe anómalo
está localizado à esquerda e no tipo B está localizado à direita.
ou no septo interventricular. Essa classificação eletrocardio-
gráfica, apesar de muito implificada e incompleta. tem sido
tradicionalmente mant ida.
A pré-excitação ventricular somente existe na presença de
condução anterégrada pelo feixe anômalo. Nesse caso. se H
onda delta resultante é evidente. é denorni nada IVPIV aparente
ou manifesta c, se a onda delta é muito pequena (quase invi-
sível), é denominada WPIV inaparente.
Eventualmente. alguns feixes apresentam bloqueio anterógrado
transitório causando WPIV intermitente. que se caracteriza pelo
de aparecimento temporário da onda delta. característica ge-
ralmente relacionada a baixo risco.
Muitos feixes somente apresentam condução retrógrada. Nes-
secaso, não existe pré-excitação e a condição denominada WP'"
é
ocIIIIO. Podem provocar as taquicardias mediadas (somente as do
tipo ortodrômicas), porém não provocam as taquicardias con-
duzida . Eventualmente. pode-se observar aumento e diminuição
gradeuvos da onda delta sem alterações do intervalos RR. origi-
nandograus variáveis c progressivos de pré-excitação. Esse Ienô-
menoé chamado de efeito em concertina de 011l1el(Tabela 53.1 I).
Diagnóstico de Pré-excitação Ventricular
o ECG é exame fundamental para o diagnóstico. O padrão
característico com PR curto, onda delta e alargamento ao QRS
(> 120 milissegundos) associado a alterações ecundárias da
repolarização ventricular é a chave para O diagnóstico de WPW.
Se, além disso, existem sintomas de crises de palpitações
caracteriza-se a WPW. Outros exames básicos e importantes
são o Holler. a Cere, o teste crgornétrico. o ccocardiograrna e
o estudo eletrofisiol6gico invasivo:
x
• Holter: é de grande importância na WPW porque pode
..r'... mostrar intermitência do feixe. correlação de sintomas
.;.. com arritmias. além de informações a respeito das esta-
cc
bilidades elétricas atrial e ventricular.
Doenças Cardiovasculares • 563
retrógrada e bidirecional.
cn
TAQUICARDIA
ANTIDROMICA rrl
.(")
Não Sim >,
O
Sim N~o Q\
Sim Sim
• Looper: este exame é equivalente a um Holter de longa
duração. O paciente poderá ser monirorado por várias
semanas, Não é muito utilizado na WPW, porém poderá
ser útil quando existirem dúvidas quanto à origem dos
sintomas.
• Ceie: este é o exame não invasivo que fornece o maior
número de informações. Pode desmascarar facilmente uma
\VPW inaparente ou oculto. determina o período rcfru-
uirio antcrógrado, a freqüência máxima de condução I: I
e a localização do feixe. Além disso. permite avaliar a
estabilidade elérrica utrial e induzir e reverter facilmente
as taquicardias por reentrada arriovcntricular típicas da
WPW. possibilitando a correlação de arritmia induzida
com os sintomas espontâneos. É o exame não inva ivo
mais importante para avaliação ele risco. Serve também
como excelente método de controle pós-ablação.
• Teste ergométrico: tem grande importância para avaliar
arritmia. induzidas pelo esforço e caso a pré-exciração se
mantenha com o aumentO da frequência. O desaparecimento
súbito. abaixo da frequência submáxirna, é um importante
sinal de baixo risco. Além disso. pode fornecer dados o
respeito da e rabilidade elétrica atrial e ventricular.
• Ecocardiograma: é muito importante para mostrar cardio-
patias associadas. como as vutvcpntlus. a cardiomiopatia
hipcrtrófica ou dilatada. a anomalia de Ebstein etc.
• Estudo eletrofisiolâgic« invasivo: é o exame mais completo
e que dá o maior número de informações. É absolutamente
indispensável e decisivo no momento de realizar a ablação
e. portanto. o tratamento definitivo. Nessa patologia. é
(l único exame que dá mais informações que a Cete, Atual-
mente, pelo fato de ser invasivo, é muito raro que seja
utilizado somente para diagnóstico. Quase sempre é
realizado juntamente com o procedimento terapêutico.
Diagnóstico Diferencial da Pré-excitação Ventricular
Diversas patologias podem ter manifestação eletrocardiográ-
fica. que se confunde-com a WPW. tais como infarto do miocárdio,
bloqueio do fascfculo ântero-rnedial, exua-sístoles ventriculares
Anterior
laterat lateral
Posterior P6stero-septat Posterior
Figura 53.90 - Esquema das principais posições dos feixes anó-
malos. Em vermelho estão representados os feixes entre átrio e
ventrículo esquerdos e em roxo os feixes entre átrio e ventrfculo
direitos. Os feixes põstero-septels podem ser esquerdos e direitos .
Os ântero-septais se encontram somente à direita
564 • Tratado de Clínica Médica
WPW
Onda
delta QRS normal
LL.J LlJ
PR QRS PR QRS
RF
02
Figura 53.91 - Comparação entre o QRSpré-excitado (WPW) e
o QRSnormal em paciente portador de síndrome de pré-excita-
ção ventricular, no momento em que se realizam a ablação e a
eliminação do feixe. Com pré-excitação, o PRé curto, o QRSé
largo e existe uma onda delta (espessamentoinicial do QRS).Logo
após a ablação, na ausência da condução anómala, o PRe o QRS
se normalizam. Em razão dasalterações do QRS(despolarização)
também existem alterações secundáriasna morfologia da onda T
(repolarização).RF= ablaçãopor radiofreqüência;WPW = síndrome
de Wolff-Parkinson-White
telediastólicas. bloqueio de ramo esquerdo. retardo na ativação
septal etc, Várias alternativas clínicas. exames complementares
e manobras autonómicas associadasao ECG ou vetorcardiograma
são úteis para o diagnóstico correto. entretanto, li Cete é o
exame de melhor relação custo-benefício na elucidação não
invasiva de casos duvidosos.
Risco de Morte Súbita nos Portadores
de Pré-excitação Ventricular
Um dos maiores problemas da pré-excitação ventricular é o
risco de arritmias graves e de morte súbita, principalmente
durante a fibrilação atrial. De modo geral. o risco é baixo,
aproximadamente 0.39% por ano. Apesar de raro. trata-se de
um evento dramát ico, pois tipicamente o paciente é saudável
até :1 ocorrência do mal súbito. Num estudo que avaliou 273
casos de morte súbita, cm crianças e adultos jovens, os quais
possuíam um ECG progresso. observou-se padrão eletrocar-
diogrãfico de WPW 011 Lown-Ganong-Levine em 3.6% uns
ta o . Em 40%. não houve relato de pródromos antes do evento
fatal e 25% dos pacientes eram assintornáticos. Quanto maior
a capacidade de condução do feixe anómalo, maior o risco de
• WPW
• QRSnórmal
B
Prê·excitaç30
Figura 53.92 - (A) Esquemada pré-excitação ventricular origi-
nada por feixe anómalo localizado à esquerda. Enquanto ocor-
re retardo no nó atrioventricular, o ventrículo começaa serativado
pelo feixe anómalo. Essaativação, entretanto, pelo fato de se
fazer fora do sistema His-Purkinje, avança com menor velocida-
de que a ativação normal. No final, as duas frentes-de-onda
fundem-se dando origem ao QRSpré-excitado. (8) Superposição
dos complexos P-QRSpré-excitado e normal do mesmo paciente
da Figura 53.91, mostrando que a pré-excitação alarga o QRS,
pelo fato de avançar suaporção inicial, mantendo-se o final pra-
ticamente no mesmomomento do QRSnormal. WPW = síndrome
de Wolff-Parkinson-White
I
@
Feixe
anómalo
~adelta
pequena
WPW inaparente WPW manifesto
Figura 53.93 - Relaçãoentre o tamanho da onda Delta e a posição
do feixe anómalo. WPW = síndrome de Wolff-Parkinson-White
arritmias graves e/ou morte súbita, entretanto, três parâmetros
básicos são determinantes:
• Estabilidade elétrica atriul.
• Capacidade de condução pelo feixe anómalo.
• Estabilidade clétrica ventricular.
Avaliação de Risco na Síndrome de Wolff-Parkinson-
White. Esse é um dos maiores desafios para O cardiologista.
Refere-senãosomenteà morte súbita. masaqualquer taquiarritrnia
que cause comprometimento hernodinâmico grave e riscos pro-
fissional. individual ou coletivo. Atualmente, se a pré-excitação
é sintomática, a ablação por radiofreqüência é o tratamento
de eleição em quase todos os casos. Todavia. não raramente.
encontra-se um padrão elctrocardiogrãfico de wrw numjovem
assiruomãtico em exame admissional ou de rotina. A avaliação
desses pacientes frcqücntcmentc é mais diffcil que a de urna
cardiopatia bem definida. É importante considerar que as
condições de estudo do risco não reproduzem necessariamente
a condições naturais extremamente diversas e adversas.que
poderão estar sendo vividas pelos pacientes a longo prazo.
Por outro lado. dependendo da técnica utilizada e da experiência
da equipe médica. 11 ablação por radiofreqüência tem risco
extremamente baixo e é curativa na maioria dos casos de WPW.
Às vezes. mesmo nos casos de baixo risco. pode ser necessária
poi o padrão eletrocardiogrãfico de WPW num exame de saúde
admissional roma-se um estigma e um impedimento definitivo
para muitas oportunidades profissionais. Diante disso, é ruuural
que cada vez mais haja uma tendência a se indicar tratamento
intervencionista cm todos os casos de pré-excitação ventricular.
As vantagens para o paciente são óbvias:
• Eliminação do risco real ou presumido de WPW (arritmias
mediadas ou conduzidas) .
,,- "'" ,
A A : '\
À '. K
AV_\~~~
v v
, , ,
\.'
.
..... "
TMC rrrrrrrrrhr TMC f\.MM/\M
Figura 53_94 - Esquema das taquicardias mediadas por feixes
anómalos. À esquerda, a taquicardia mais freqüente, conhecida
como ortodrómica em razão de descida do estimulo pelasvias
normais (QRSestreito), sendo a subida efetuada por condução
retrógrada pelo feixe anómalo. À direita, o esquema do tipo
mais raro de taquicardia por movimento circular, conhecidacomo
antidrómica, na qual o estímulo desce pelo feixe anómalo (QRS
largo) e sobe pelasvias normais. A = átrio; AV = esqueleto fibroso
atrioventricular; V = ventrículo: TMC = taquicardia por movimento
circular; K = feixe anómalo (Kent)

NS
A B o
Figura53.95-Indução de taquicardia ortodrómica em portador
deWP'N por melo de (ete. (A) Osdois complexos iniciais são de
origemsinusal,pré-excitados, WPW tipo A. Os complexos 3 a 6
saooriginadospor (ete, ou seja,estimulação atrial esquerda.(8)
Comoo feixeanómalo,nessepaciente,estáà esquerda,ou seja,no
x mesmolado estimulado, existe discreto predomínio da atlvação
~ anômalacomaumento da onda delta. Osétimo complexo é oriqi-
~ nadopor um extra-estímulo. (C) Em vista da precocidade é blo-
;ti queadoanterogradamente,no feixe anómalo (desaparecea onda
~ delta),porém,éconduzidocom PRlongo em razãode retardo pelo
., nóatrioventricular.Além disso, mostra morfologia de bloqueio
deramodireito em virtude de bloqueio de fase III nessaestru-
tura.O retardopelo nó atrioventricular permite que o feixe anô-
maiobloqueadoserecupere e aceite a condução retrógrada do
estimulo.(O) A partir dessemomento, começa uma taquicardia
pormacrorreentrada, subindo pelo feixe anómalo edescendopelo
nóatrioventricular(taquicardia ortodrómica, sem onda delta e
comQRSestreito).O segundo complexo da taquicardia também
apresentamorfologiade bloqueiocompleto de ramo direito decor-
rentedeaberrânciapor captura retrógrada pelo ramo esquerdo.
A partirdo terceiro complexo, a taquicardia mostra QRSnormal.
(ete = cardioestimulaçãotransesofágica; EE = extra-estímulo;
TPSV = taquicardiaparoxlsticasupraventricular;WPW= síndrome
deWolff·Parklnson·White
• O ECG se normaliva e deixa de ver um irnpcdimcmo num
examede saúde.
• Liberação para todas as arlvldadcs físicas.
• Liberaçãopara atividudcs profivsionai» de risco pessoal
ou colerivo.
Poroutro lado. no paciente ussimornãtico são condições
derisco,de prognóstico desfavorâvcl ou de necessidadede trata-
mentodetinitivo:
• Presençade outra cardiopatia.
• História familiar de morte súbita.
• Presençade instabilidade elétrica atriul c/ou ventricular.
• Fibrilação atrial com alta frcqüência (com QRS largo)
ouausênciadebloqueio do feixe anómalo até a frequência
máximano testeergométrico c/ou na Ceie c/ou no estudo
eletrofisiolõgico inva ..ivo.
• Períodorefnuário araerõgradodo feixeanômalo $270 rnilis-
segundosdeterminado por Ceie ou estudo invasivo").
• Fibrilaçãoutrialcom RR pré-excitado$ 250 milissegundos' h.
• Suspeitade mais de um feixe anómalo.
• Feixeanôrnalo põstcro-scpral.
• Práticade atividadcs cvportivas (atleta),
• Profissãode alto risco.
• Hipcnircoidismo.
A tendência aiual é indicar o tratamento definitivo por meio
deablaçãopor radiofrcqüência em todos os casos sintomáticos
ounosqueseencontram condições de risco ou de prognóstico
desfavorávelouduvidoso (Fig. 53.98). Deve-setomar um cuidado
especial
comrelaçãoaosfeixes anôrnalos ârucro-scptais e médio-
septais.Nestes.existe risco IIIll pouco maior de bloqueio AV
Doenças Cardiovasculares • 565
Figura 53.96 - Esquemade fibrilação atrial conduzida pelo feixe
anômalo. O traçado inferior mostra o eletrocardiograma de um
portador de síndrome de Wolff·Parkinson-White, durante
fibrilação atrial, resultando em ativação ventricular com alto risco
de desenvolver fibrilação ventricular
durante a ablação por radiofreqüência, devendo-se contem-
porizar o procedimento. li não ser que urna condição de risco
esteja bem definida.
Tamanho da onda delta c risco na WPW. O tamanho da
onda delta não é determinante de risco na WPW. Depende
principalmente da posição do [eixe anómalo. em relação ao
nó AVe ao nó sinusal. e cio tempo de condução pelas paredes
arriais e pelo nó AV (ver Fig. 53.93). Ião se pode dizer que
uma WPW. com grande onda delta. tem risco maior que outra
com onda delta inaparcntc.
Feixe u n "maio oculto. É o feixe de Kent que apresenta
somente condução retrógrada (vcntrículo-atrial). Dessa forma.
não apresenta onda delta razão pela qual não se manifesta no
ECG basalsendo conhecido como "oculto". Apesar de ter menor
risco pelo rato de não permitir UI, taqulcardias conduzidas
(fibrilação ntrial com freqUência alta) ISresponsável por 30%
das taquicardius regulares em coração normal (taquicardias
mediadas por reentrada AV ortodrômica).
Feixe 1111"111:110 tipo Mahulrn (libras de Mahaim). Esse é
um tipo especial de feixe anômalo. Tipicamente se localiza
entre átrio e ventrículo direitos. principalmente na região anterior
e ântcro-Iatcral. Difere do feixe de Keru, porque contém célu-
las de condução lenta iguais às do nó AV. Isso lhe confere
capacidade de condução decrerncntal (ver Fig. 53.99). Pelo
fato de apresentarem condução lenta. geralmente não provo-
cam o surgimento de onda delta. pois arivam o ramo direito ou
o ventrículo rardiamcnte durante o ritmo sinusal. Tipicamen-
te. o QRS é norrnul cm ritmo sinusal. porém, com estimulação
Figura 53.97 - Tiposeletrocardiográficos de síndrome de Wolft-
Parkinson-White, conforme a polaridade da ativação ventricular
em V1 e V2. Essespadrões podem sofrer grandes modificações
se existir bloqueio de ramo subjacente
 566 • Tratado de Clínica Médica

TABELA53.11 - Tipos de sindrome de WoIH·Parkinson·White quanto à capacidade de condução do feixe anômalo

\O TAQUICARDIACONDUZIDA TAQUICARDIA RISCODE MORTESÚBITA
O TIPO ONDA DElTA (FA. FLUTTER. TA) MEDIADA (00 OU AD) PORPRÉ.EXCITAÇÃO
,«
c..r Manifesto Ampla Sim Sim (AD/OO) Sim
~
CI)
Inaparente Invisível Sim Sim (AD/OO) Sim
Intermitente Presente/Ausente Sim/Não Sim/Não (AD/OD) Geralmente não existe
Oculto Ausente Não Sim (00) Não
AD = taquiéardia antidrõmica; FA = fihrilação atrial; 00 = taquicardia ortodrõmica; TA = taquicardia atrial

atrial progressiva (HI aumento do tônus vagai, obtém-se o alar-
gamento do QRS com morfologia característica de bloqueio
de ramo esquerdo.
7C/(/II;cllrd;1I das Ji/J/'{/.\' de M{//IlI;III. As fibras de Mahaim
gcrnlmcntc apresentam condução unicamente antcrõgradu.
permitindo somente as uiquicardius que descem pelo feixe e
sobem pelo sistema de condução normal (reentrada atriovcn-
tricular antidrôrnica. QRS largo). Como o feixe está localizado
na parede anterior do vemrfculo direito. tipicamente essas taqui-
cardias têm morfologia de bloqueio completo de ramo esquerdo
- BCR E (Fig. 53.100). com as seguintes características:
• I3CRE COIII QRS s 150 milissegundos.
• SÂQRS entre O· e 75".
• Freqüência entre 130 e 270bpm.
• Complexos tipo rS em V I com r inicial gernlrncntc maior
que o r sinusal (fibras arriofascicularcs).
• Transição prccordial tardia (Y4 ou ruais).
o diagnóstico desta entidade é muito importante porque
pode-se chrninur o feixe anômalo. por meio de ablação por
radiofreqüêuciu. obtendo-se a cura definitiva da arritmia.
Tratamento Não Farmacológico da Síndrome de
Wolff·Parkinson·White. O tratamento não farmacológico
da WPW pode ser efetuado por marca-passos untitaquicardia.
cirurgia ou por ablação por radiofreqüência.
Marca-passos antltaqulcardla. A menção dessa modalidade
terapêutica é de valor histórico. Atualmentc não são mais utilizados
no tratamento definitivo ele WPW.
Tratamento das ('/,;SC.\·. Em pronto-socorro, ou na terapia in-
tensiva, a estimulação por marca-passo temporário cndocavitário
ou rranscsofãgico (Cctc) pode ser utilizada para reverter taqui-
curdias (execro a fibrilação atriul) relacionadas a WPW. Nas
tuquicnrdias por reentrada AV (mediadas pelo feixe unômulo)
a possibilidade de reversão é de RS a 90%. similar fi taxa de
reversão obtida COI11 vcrupamil ou adenosina. É necessário cuidado
especial para não induzir fibrilação utriul, na tcntntiva de reversão.
principalmente nos casos em que o feixe anôrnalo tem capa-
cidade de condução antcrõgrada. Isso poderia transformar urna
taquicardia mediada. bem tolerada numa taquicardia conduzida
de alto risco (fibrilaçâo atriul pré-excitada). Esse risco também
existe (,;0111 vcrapamil ou adenosina. Dessa forma. é necessário
ter disponível o cardioversor transtorãcico, independente da
técnica de reversão a ser utilizada.
Cirurgia do feixe anômalo. A eliminação do feixe anômalo
mediante cirurgia representou grande avanço da medicina. Foi
muito importante para comprovar e estudar melhor a pré-ex,
citação e esclarecer, em definitivo, sua fisiopatclogia. Atual-
mente é utilizada somente nos raros casos de impossibilidade
ou de insucesso na obtenção da cura mediante ablação por
rudiofreqüência ou, eventualmente por oportunidade cirúrgica.
Ablação por radíofreqüêncla. Trata-se de uma técnica
revolucionária no tratamento de WPW. Poucas alternativas
terapêuticas na medicina têm um efeito tão marcante de cura
corno a ablação por radiofrcqüência na WPW. Praticamente
todas as outras modalidades terapêuticas. entre as quais as farrna-
cológicas, tornaram-se claramente obsoletas com o advento
da ablação por rudiofrcqüência.
Aspectos Técnicos da Ablação por Radiofreqüência
na Sindrome de Wolff·Parkinson·White. O procedi,
monto, cletuado sob sedação intravenosa e anestesia local dos
locais de punção, é absolutamente indolor. Não há necessidade
de toracotomia e o tempo de internação é de dois dias. São
real izados, na mesma sessão. o estudo eletrofisiológico. o ma-
peamento do feixe anôrnalo e a ablação por radiofreqUência.'
O objetivo fundamental é colocar o cateter-eletrodo na inser-
ção atrial ou ventricular do feixe anômalo, através do qual
passa-se uma corrente clétrica alternada, cujo efeito Joule é o
responsável pela microcoagulação tecidual, ou seja. pela ablação.
Todo o procedimento é controlado por computador. que fornece
todas as variáveis na forma de gráficos, em tempo real. Silo
posicionados quatro ii seis cateteres (átrio dircito.His, ventrículo
direito, seio coronário e cateter de ablação).

Figura 53.99 - Desenho mostran-

do os dois tipos mais freqüentes
das fibras de Mahaim. AF = fibras
atriofasciculares (se inserem no
ramo direito após longo trajeto);
AV = fibras atrioventriculares; ~
SCN = representação do sistema t
de condução normal "
Figura 53.98 - Diagrama de decisões na .vallaçêo da síndrome :
de Wolff-Parkinson-White (WPW) ~

DI R VI V Taquícardías Mediadas
Figura 53.100 - Eletrocardiograma da taquicardia típica mediada
pelasfibras de Mahaim. TIpicamente a morfologia é de bloqueio
completo de ramo esquerdo com ondas r relativamente amplas
em VI a V4 e transição RIS tardia
Indicações da Ablação por Radiofreqüência com
Cateter na Síndrome de Wolff-Parkinson-White. O
grande ucewo do tratamento dos feixes nnômnlos mediante
ablaçãopor radiotrequêncra c a huixi~sima incidência de com-
plicaçõcs têm vido rcsponvávcis pelo grande crescimento no
tratamentointcrvcncionivta de WPW. As indicuçõcs de ablução
foramdefinidav pela força-tarefa da Amcrican Ileart Asvocintion.
publicedascm 1995cc-ião \ tl.!ellle~mó o momento' (Quadro 53.6).
Desdeessa época. não ocorreram grandes mudanças nas indica-
ções.tendo havido cm nível mundial uma tendência à indicação
cadavez mais precoce,
Todasas posições de feixes nnômalos são rotineiramente
tratadascom MICe\'O.Todavia, os feixes âutcro-septal c médio
septalnecessitamcuidado, adicionais para evitar lesões inadver-
tidasdosistemade condução normal. Essaslocalizações podem
sermuito bemdefinidas na fase pré-ablação por meio de ECO
e Ceie. Dessa forma. pode-se fazer uni planejarucruo prévio
detalhado. essesfeixes. é utilizado rigoroso controle térmico
escalonado e compuradori/udo. rendo sido possível curar todos
o caso sem nenhuma lesão indcscjãvcl (Fig, 53.10 I).
Taxade Sucesso e Complicações da Ablação por
Radiofreqüência com Cateter na Síndrome de Wolff-
Parkinson-White. A taxa de sucesso na ablação do feixes
anõmalos. conforme registro do Nonh Amcrican Society 01'
PacingandElecrrophysiology ( rASPE)' de 1998 a 2000. é 9-1lk
com umaincidência geral de complicações não fatais de -Ilk.
A taxade mortalidade é menor que I %. Nossa experiência
pessoalcoincide com a\ taxas de sucesso e de complicações
nãofatais. porém não remos nenhuma mortalidade cm mais
de2000proccdimcnrov.
Tratamento Farmacológico da Sfndrome de Wolff-
Parkinson-White.O tratamento fanllllculógieo da WPW visa
eliminarossinromav e/ou redu/ir () risco. Os caso!. .\i nromãt i-
cosdebaixo risco podem ver mnnt idos cm observação cl ín ica
semuatamemoimediato. A questão t.! que. sendo o feixe auômalo
umsubsiraro permanente. o trnramcmo luruurcolúgico somente
protege. enquanto o, nívci-, plnsmáticos do mcdicnmcnto C$-
tiveremrespeitados, Qualquer redução na biudisponibilidade
dadrogafavorece o retorno do risco e dos sintomas
Doenças Cardiovasculares • 567
Tratamento das Crises
o tratamento mcdicurncntoso é feito quando falham as mano-
bras não farmacológicas de praxe. que compreendem: sedação
com ansiolüico seguida de manobras vagais (massagem dos
seios carotídeos. manobra de Valsalva etc.), cardioversão elé-
trica rranscsofágica ou rorácica externa. quando a taquicardia
é mal tolerada. o caso de insuccs ..o ou impossibilidade das
manobras não fannacolõgicas recomenda-se:
• Vcrapumil (15mg cm h(JI/I~ de 51llg ii cada 3min).
• Adcnovina (6 a 12mg cm bolus de 6mg acuda 3min)
intruvcnosu. A disponibilidade de curdioversão é neces-
~:íria !loi!. 121ftdos pucicntcs podem uprcscnrar fibri lação
ntrial após injcção de adenosina.
Antiurrfunicos de segunda escolha podem ser utilizados por
via IV. desde que não haja hipotensão importante e englobam:
• Procainarnida (I Omg/kg).
• Disopiramida (I a 2mg/kg). ou beta-bloqueadores, como:
- Propranolol (Img/dose repelida a cada 5min até 5mg).
- Metoprolol (5mg a cada 2min até 15mg).
- Esmolol (500mg/kg/min seguidos de 50mg/kg/4mjn
em bomba de infusão): ou
- Amiodarona (300mg/l OOmL- 3 a 5mg/kg - soro fisio-
lógicu/30min seguido de O.5mg/min até um total de Ig).
Tratamento Preventivo a longo Prazo
Implica na utilização di:!ria do untiurrümico. por tempo inde-
finido. para prevenir a~ crives, O uruiarrümico ideal deverá
ser, ao mesmo tempo. eficaz e ler baixa incidência de efeito
colmcrais a longo prazo. Além do deito depressor, no circuito
dc reentrada. deverá ramhérn possuir boa atividade antiectõpica
com o objcrivo de reduzir as arritmias deflagradoras. As dro-
ga do grupo IC provavelmente loITO a~ de menor relação riscol
benefício. cndo recomendada:
• Flccainumidu (50mgIl2h, máximo de 150mg cada 12h).
• Propafcnona (300 a 900Il1g/dia).
QUADRO 53.6 - Recomendações para ablação de feixes
anômalos por meio de cateter por radiofreqüência. conforme a
força-tarefa da American Heart Asscclation'
Classe I
• Pacientes com taquicardia por reentrada AV sintomática.
resistentes ou com intolerância a tratamento farmacológico. ou
que não desejam tratamento de longo prazo com drogas
• Pacientes com fibrilação atrial (ou outra taquiarritmia atrial)
com rápida resposta ventricular conseqOente à condução
anómala. quando existe reslstência ou intolerância à
medicação ou quando o paciente não aceita tratamento
farmacológico a longo prazo
Classe II
• Pacientes com taquicardia por reentrada AV ou FA com rápida
resposta ventricular. identificadas por estudo eletrofisiológico
de outra arritmia
• Pacientes assintomáticos com pré-excltação ventricular cuja
profissão ou meio de vida. atlvidade. segurança. bem-estar
mental ou segurança pública sejam afetados por arritmias
espontâneas ou pela presença de anormalidade
eletrocardiográfica
• Pacientes com FA com freqOéncla ventricular bem controlada
conduzida por feixe anómalo
• Pacientes com história familiar de morte súbita
AV = atrioventrkular: FA = fibrllaç30 atrial
568 • Tratado de (linica Médica
Inicio da Rf O~Slparedmento da Taquicardia juncional
onda delta térmica
Figura 53.101- Eliminação do feixe anómalo mediante ablação
por cateter com aplicação de radiofreqüência (RF). Os comple-
xos 1 e 2, sinusais, apresentam onda delta, PR curto e QRS alar-
gado (sindrome de Wolff-Parkinson-White). A RF é iniciada no
primeiro QRS e a onda delta já não existe a partir do terceiro. Os
complexos 3, 4, 5 e 9 são sinusais. Esse caso mostra a ablação de
um feixe ântero-septal. Dentre todos os feixes anómalos, este é
o pior caso com relação ao risco de bloqueio atrioventricular,
pois o cateter tem que ser posicionado próximo do nó atrioven-
tricular e feixe de His. OSQRS de números 6, 7 e 8 são juncionais,
originados pelo efeito térmico ao nível do nó atrioventricular.
Com controle térmico escalonado rigoroso, controlado por com-
putador, tem sido possível curar todos esses casos sem provocar
nenhuma lesão da condução atrioventricular
Outras opções geralmente utilizadas são:
• Amiodnrona (200 a 600mg/dia) quase sempre preterida
em razão de seus numerosos e freqüentes efeitos colaterais.
que obrigam à suspensão da droga em 30 a 40% dos tra-
tamentos: ou
• Sotalol (80 a 160mg/dia) que tem o inconveniente de
prolongar o QT e favorecer o aparecimento de torsades
des pointes em 4% dos casos.
Outros unüurrümicos. como procainarnida (750 a 1.5OOmgl
dia), ou quinidina (400 a 600mg/dia), ou disopiramida (300 a
500mg/dia), podem ser utilizados.
Os bloqueadores de cálcio e o digitálico não são recomendáveis,
pois não possuem bom efeito aruiarrítmico, seja no circuito reen-
trante ou nas arritmias deflagradoras. Além disso. têm efeito
desfavorável, caso ocorra fibrilação atrial.
Os beta-bloqueadores. apesar de não terem efeitos antiarrítmico
e antiectópico significativos podem ser úteis em associação
com antiarrúmicos dos grupos IC ou IA, além de proteger o
paciente contra hiperntividade adrenérgica.
Taquicardia AnUdrümlca
Nesse caso. o movimento circular desce pelo feixe anôrnalo
e sobe pelo nó AV. O QRS é largo e muito aberrante. sendo
seu início a própria onda delta. Tipicamente, o "elo frágil"
dessa taquicardia é a condução retrógrada pelo nó AV. Antes
de tratá-Ia, é importante fazer o diagnóstico diferencial das
taquicardias de QRS largo.
Tratamento das Crises
Se houver hipotensão significativa. o melhor tratamento é a
cardioversão. Caso contrário, a melhor opção é a procainamida
(IOmg/kg IV). Os bloqueadores nodais. COmO os beta-
bloqueadores. bloqueadores de cálcio, digoxina, ou adenosina,
estão contra-indicados, a menos que se tenha certeza absoluta
da reentrada AV. Mesmo assim, o uso de adenosina não é
recomendável por favorecer a fibrilação atrial,
Tratamento Preventivo a Longo Prazo
De modo geral. essas taquicardias ocorrem com feixes anô-
maios com alta capacidade de condução anrerógrada (período
refratário anterógrado curto e dromotropismo elevado). O risco
maior, portanto, é a ocorrência espontânea de fibrilação atrial
conduzida aos ventrículos com freqüência alta através do feixe
anômalo. Nesses casos, deve-se priorizar o tratamento defini-
tivo por meio de ablação por rudiofreqüência. Enquanto se
aguarda essa alternativa, podem ser utilizadas drogas. como:
• Flecainamida (50mg/12h. máximo de 150mg cada 12h).
• Propafenona (300 a 900mg/dia).
• Amiodarona (400 a 600mg/dia).
Importante, Os bloqueadores nodais, como os beta-
bloqueadores. bloqueadores de cálcio e digitãlicos, es-
tão contra-indicados no tratamento preventivo desses casos,
pois o bloqueio do nó AV pode potencializar a condução
anômala durante uma fibrilação atrial.
Taqulcardlas Conduzidas [fibrilação Atrlal]
Qualquer taquiarritrnia atrial pode ser conduzida pelo feixe
anômalo, porém o flutter e a fibrilação arriais são os de maior
risco pelo potencial de induzir fibrilação ventricular. Todo portador
de feixe anômalo, que apresenta fibrilação ou flutter atriais
conduzidos pelo feixe (/7lluerlfibrilação atrial pré-excitados),
ou mesmo alto risco dessas arritmias, deve ser imediatamente
considerado para tratamento definitivo com ablação por ra-
diofreqüência. Enquanto se aguarda esse procedimento ou. nos
casos em que não é possível realizá-lo. justifica-se o traia-
mento farmacológico.
Tratamento da Crise
Se houver importante comprometimento hemodinâmico, deve ser
realizada a cardioversão torácica externa, o mais rápido pos-
sível. Caso a arritmia esteja sendo bem tolerada, ti melhor opção
é a procainamida (IOmg/kg IVII Omin), Outras opções são a
amiodarona (3OOmg/l OOmL de soro fisiológico/30min IV), ou ~
a disopirarnida (I a 2mg/kg IV). A propafenona, a flecainnmida ~
c a dofetilida são boas opções, porém as preparações intravenosas ~
dessas drogas estão arualmente sob avaliação da Food and Drug ~
Administration (FDA). x
Importante, Os beta-bloqueadores, a digoxina, o veraparnil?
e a adenosina estão formalmente contra-indicados, nessa
situação, podendo precipitar colapso hemodinâmico c
fibri lação ventricular".
Tratamento Preventivo a Longo Prazo
Nessa aplicação. o antiarrítmico deve ter propriedade antifibri-
latõria. antiecrópica para prevenir a deflagração das crises,
deve reduzir a condução e aumentar a refratariedade do feixe
anôrnalo, além de ter um bom efeito preventivo das taquicardias
por reentrada AV, geralmente envolvidas na precipitação de
crises de fibrilação atrial. As drogas mais adequadas na ob-
tenção destes efeitos são a flecainamida" (50mg1l2h, máxi-
mo de 150mg cada 12h), II propafenona 12 (300 a 900mg/dia)
ou a amiodarona (400 a 600mgldia).
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ExamesComplementares no
Estudodas Arritmias Cardíacas
José Carlos Pachón Mateos
Paulo Jorge Moffa
Paulo César R. Sanchez
Maria Zélia Cunha Pachón
Enrique Indalécio Pachón Mateos
Atualmente,o clfnico dispõe de urna grande variedade de exames
complementares que permitem o diagnóstico das arritmias com
grandeprecisão.A questãoque sempre se impõe é como escolher
ocaminhomais curto, ou seja, o menor número de exames para
esclareceruma suspeita, o que significa menor custo e menor
desconfono.O esclarecimento da técnica e as indicações de
cadaexamesão decisivos para o clínico.
ElETROCARDlOGRAMA
Éo maisútil pela facilidade dc realização e rapidez do resul-
tado.É de utilização obrigatõria inicial cm qualquer avaliação
dearritmia.A limitação maior é o curto período de observação
quereduzsuascnsibi lidadc. Entretanto. freqüenternenre o ele-
trocardiograma(ECG) mostra determinados substratos muito
Importantesna avaliação da origem da arritmia como: pré-
excitaçãoventricular ou hissiana, bloqueios de ramo, bloqueios
atrioventriculares(AV). presença de zonas inativas, zonas de
necroseou isquemia. suspeita dc aneurismas. QT longo, dis-
persiiodoirucrvalo QT. sinal de Brugada, onda épsilon, distúrbio
daconduçãointcratrial etc.
Doenças Cardiovasculares • 569
]
Figura 53.102 - (A) Sistema de Holter com gravador em fita
magnética. (8) Exemplo da instalação das derivações num sistema
de sete eletrodos
HOLTER
Também conhecido como clcrrocardiografia dinâmica ou moni-
toração arnbularorial do ECG - é de extrema utilidade. Além
do diagnóstico, permite ti correlação clínico/eletrocardiográ-
fica, que é fundamental pum relacionar sintomas a uma arritmia:
Meti .. v. I():I. quantificar as arritmias c determinar seu padrão circadiano;
considerar e plancjar um tratamento mais ou menos agressi-
vo; indicar ou contra-indicar um marca-passo cardíaco; identi-
ficar disfunções de marca-passos; determinar ajustes na
programação de marca-passos: diagnosticar isquemia silen-
ciosa ou sintornãtica c avaliar o prognõsüco. É o exame mais
indicado quando os sintomas são Ireqüentes.
O registro contínuo de 24 ou 48h é realizado com um pe-
queno gravador portãtil. com o uso de fila magnética ou cartão
de memória sólida, instalado no paciente com três, cinco ou
sete eletrodos adesivos (Fig. 53.102).
100PER OU MONITOR DE EVENTOS SINTOMATlCOS
Permite o registro conunuo do ECG. numa alça de memória.
por longos períodos de tempo (I ou 2 semanas) (Fig. 53.103).
Caso ocorram sintomas, o paciente aciona um botão regis-
trando o evento. Recentemente, Pachón e uma equipe de en-
genheiros do Instituto Dante Pazzancsc de Cardiologia
desenvolveram um sistema quc transmite o ECG em tempo real
diretamcntc do paciente para li internet, por meio de rede de
telefonia celular. A vantagem desse sistema é permitir o ar-
mazenamentO contínuo ou intermitente do ECG num prove-
dor, pelo tempo que se fizer necessárioparaesclareceros sintomas.
O médico pode ver o ECG cm tempo real ou armazenado. a
qualquer momento, de qualquer parte do mundo. Além desses
sistemas regi tradores de eventos externos existem também os
implantáveis com autonomia para I a 2 anos. O looper é utili-
zado quando os sintomas são raros e não foram esclarecidos
de outra forma. Já os sistemas irnplantãveis são ui ilizados quando
os sintomas são muito mais raros (Tabela 53.12).
TABELA 53.12 - Escolha do método de monitoração
ambulatorlal do eletrocardiograma (ECG) em função das
caracteristicas dos sintomas. conforme as diretrizes da
Sociedade Brasileira de Cardiologia
SINTOMA TIPODE REGISTRADOR
Diários Fugazes ou prolongados. Holter
incapacitantes ou não
Semanais ou Fugazes Looper
mensais Prolongados Looper pós-evento
Não incapacitantes ECGno pronto-socorro
Incapacitantes Looper
Pouco Fugazes Reavaliar a conveniência
freqüentes do esclarecimento
Prolongados Looper implantável
no pronto-socorro
570 • Tratado de Clínica Médica
A origem funcional, O paciente é colocado cm decúbito dur~~1
Figura 53.103 - Monitor de eventos sintomáticos, externo e
implantável. (A) Frente, (B) Perfil. (e) Registrador implantável.
(O) Acionador do paciente, (E) Programador, leitor e impressora
da telemetria
TESTE ERGOMlTRICO
A mcrodologiu convencional do teste ergométrico não é dire-
clonada ii investigação de arritmias, entretanto. esse exame
pode ser muito útil nesse campo, permitindo estudar diversos
aspectos. la is como:
• A resposta cronorrópica do nó sinusal que normalmente
esrã reduzida na doença cio nó sinusnl.
• A presença de bloqueios frcqüência dependentes.
• O desaparecimento ou li pcrslsrênclu da condução por
um feixe nnôrnalo durante o esforço.
• A' taquinrriuuin-, alrini, nu vcntriculurcv induzida-, por
esforço ou cxtrcvse ff~ic().
• A resposta cronotrépica dos biosscnsores de marca-passos.
• O comporuuncmo dos marca-passos Fisiológicos na fre-
qüência máxima de seguimento sinusal.
• A hipotcnvão ncuromcdiadu pós-esforço.
• O grau de bloqueio beia-adrenérgico resultante de lima
determinada terapia.
• O controle terapêutico em arritmias udrenérgico-dcpcn-
dentes.
• O comportamento de um foco dc escape num bloqueio
AV congénito mantido sob observação clínica.
• Avaliação de simumas/riuuo cardíaco em cardiopatias
obstrutivas etc,
Apesar dessas possibilidades diagnosticas. um leste ergo-
métrico completamente normal não exclui patologia do sistema
de condução ou substrato de arritmia de risco.
TIL11ES1
Trata-se de exume não invaviv o para idcnt ificar ~íI1C()po.:~ de
numa mesa que. povtcriormcntc é inclinada c cstuciouada entre
60 e SOo, A í'reqüência cardíaca. o ReG c a pressão arterial
são constantemente rcgistrado-, Paciente, com sfncopc de origem
ncurocard iogên ica tendem a apresentar bradicardia, hipotensão,
tontura. pré-síncope e I11Cl>1110 sfncopc. É um exame útil para
o diagnóstico di lcrencial de sfncopeneurocardiogênica, hipotensão
postural. síndrome da taquicardia sinusal onostãtica, disfunção
autonôrnica e síncope psicogênica (Fig. 53.104).
ElETROCARDIOGRAMA DE ALTA RESOlUÇÃO
o elctrocardiograma de alta resolução (ECGAR) também é
conhecido como RCG promcdiado (do inglê». signa! (1I'l'I'II;:Ctl
I'll'cII1J(,(/I'l/iogI'll/Jlty) ou ECG de alta Ireqüência. Consí illli metodo
não invasivo e de I"líc.:ilaplicação clínica. com ns finalidades
principais de melhor avaliação da onda P. de at ividadc do ~i~lcllla
de ll is-Purk injc c detecção de potenciai, tardios,
Sua principal função é redu/ir interferências, conservando
c umplificundo O~ ~il1ail>de alta freqüênciu e baixa amplitude.
resultantes da tragrnentação de atividade elétrica ventricular
c que são identificados na parte terminal do complexo QRS e
no início do segmento ST. mas não são evidentes no ECO
convencional.
um processo da prornediação do sinal elétrico cardíaco é rca-
lizado para detecção de pequenos sinais elétricos constituintes
do complexo QRS. e liminando-sc os ruídos conuuninanres,
conforme movirado 11:1 Figurn 53.105.
Ho.m"I/IHlf09fnlo
~------,.
........................................ ,r
..............................;(
S.nd,omt di tlqu1u,di, ponu,.1
....
•••••••••••••••••••••••••••••
..
J(
-----••
Figura 53.104 - Gráficos da freqüência cardíaca (FC) e da preso
são arterial (PA) em diferentes condições clínicas. Na síncope neu-
rocardiogênica típica, ocorrem subitamente bradicardia,
hipotensão arterial grave e sincope. Na disautonomia, ocorre
uma redução progressiva da pressão arterial sem compensação
adequada da freqüência cardiaca até a ocorrência da síncope.
Finalmente, na síndrome da taquicardia postural ortostática, apesar
de aumento importante da freqüência sinusal, ocorre queda
progressiva da pressão arterial
 Doenças Cardiovasculares • 571

.. ,_
Magnitude vetorial
Figura 53.105 - Esquema da metodologia para
obtenção do eletrocardiograma de alta reso-
luçao. O eletrocardiograma nas derivações oro
togonais X. Y e Z é amplificado. filtrado e
-
I_.<i

".,..
decomposto em pontos de voltagem. Cada -''''
ponto é promediado sucessivamente com o
mesmo ponto do próximo QRS. Após 200 a 400
complexos QRS promediados geralmente é
obtida boa rejeição de ruído. Após a preme- - .oow
diação, obtém-se a raiz quadrada do somatório
de cada amostra de voltagem. nas derívações
X. Y e X previamente elevadas ao quadrado.
Finalmente. a junção de todas as amostras de
voltagem obtidas com essa metodologia cons- - IOUV

titulo vetor magnitude (somatórlos de todas

as ondas positivas e negativas nas três deriva- Z
ções ortogonais). Na parte final desse vetor,
residem os potenciais tardios

Admite-se a presença dc potenciais tardios potencialmente

arritmogênicos, se dois dos critérios expostos no Quadro 53.7
estiverem presentes (Fig. 5.1.1 O(J)'.

Eletrocardlograma de Alta Resolução nos

Bloqueios de Ramo
50 existe um convenvo cvrabclccido quanto ii utilização do
número de parârncirov anormal ... c ao tipo de filtro utilizado
(25.40 ou 8011/) para que um teste seja considerado poxitivo
na presença dc bloqueio completo de ramo (direito ou esquerdo).
\nalisando-~c paciente ...com duração de QRS basal (não lil- Figura 53.107 - Cardioestimulador transesofágico. Aparelho com
irado) > 120 milisscgundov c utilivando filtros de 25 li 2501-11. caracteristicas eletrônicas especiaiS para a realização de estudo
eletrofisiológico simplificado através do esófago (cardioestimulação
considerou-se a presença de potcnciui-, tardios. quando os trê!>
transesofágica)
parâmetros utilizados no ECGAR estivexsem presentes, além de:

• Duração do complexo QRS filtrado> 120 mi Iisscuundo .
• Duração total do), ~inai), de baixa amplitude inferior a
40IlY. >40 mili ...segundos e voltagem média dos 40 rnilis-
segundos terminais do complexo QRS filtrado < 15~IV.
ESPECTROCAROIOGRAFIA
A espectrocardiografia detecta fluiuuçõcs anormais na com-
posição de frcqüências da onda de dcspolarlvação. que se
propagam através c em torno de (lrca.\>lcsudas do miccárdlo
formam o substrato para a reentrada. seja qual for sua locali-
zação no complexo QRS.
O método utiliza as derivações X.Y. Z. processadas separa-
damente. fornecendo gráficos tridimensionais representativos
do conteúdo de freqüências, que constituem Oi. dados de freqüência
espectral, denominados espectrocardiogramas, O~dados de cada
derivação xão submcridos ti v(lrio~ cálculo-, e~lalí'licos.lIlediallte
inforrnat ilação (inc III i ndo ii 1/'(I",jll//IItIt/1I rápid« d« NI/I rier),
que. por 'tia VC/,. fornecem índice, 11U1ll":riCIl!'para compor
c uma escala ascendente de turbulência espectral.

ESTUDO EUTROFISIOlÓGICO TRANSESOFACICO

PT- PT.
Esse exame complementar foi dcscnvolv ido no Serviço de
estimulação cardíaca artificial do lnstituto Dante Pazzanesc
- $Opv de Cardiologia e no Serviço de arritmia, c clctrotisiologia cardfaca
40 do Hospital do Coração. O trabalho foi iniciado em 1982. com
o objetivo de buscar alternativas sintplificadas para o diagnóstico
e triagem do pacientes com arritmias cardíaca. A partir dessa
nece idade. construímos um estimulador com características
especiais para estimular os :Í1rio!>através do esôfago". Além

QUADRO 53.7 - Critérios de positividade quanto à presença

de potenciais tardios

Figura 53.106 - Exemplos de eletrocardlograma de alta resolu-
~ao.A esquerda. potencial tardio negativo (PT·). A direita. po-
tencialtardio positivo (PT+). 1. QRS = duração total do QRS filtrado.
2. Voltagem espacial (X. Y e Z) dos 40 milissegundos finais.
3. üuração da porção final do QRS com voltagem abaixo de 40llV'
Duração do QRS filtrado maior que 114 milissegundos
Voltagem do sinal inferior a 20~V nos últimos 40 milissegundos
do QRS filtrado
Nos.últimos 38 mllissegundos do QRS filtrado. a magnitude dos
Sinais deve permanecer abaixo da linha de 40~V
572 • Tratado de Clínica Médica

f- 1 EE = 3 I n41
~H+
I1 t 1- 1
v -U i I·Çt Erf
I y
E E
**
-
5.*l= _ii.
ímf IJq.U a
*l
~ Jp)é .1)' ~oj-
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'*tn.u
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por r e I a

~J,tl-4
~\

- ós-àb
- a~ào
-H+
Figura 53.108 - Cardioestimulaçãotransesofágica,na taquicardia
por reentrada nodal, antese ap6sa ablaçãopor radiofreqüência.
No traçado superior, um extra-estlmulo com 300 milissegundos
de acoplamento é conduzido com retardo atrioventricular siqni-
ficativo (*), iniciando uma taquicardia por reentrada nodal. No
traçado inferior, um extra-estimulo com Intervalo de acoplamento
bem mais longo (350 milissegundos) não maisé conduzido (**),
sendo Impossívelreinduzir a taquicardia. O prolongamento do
período refratário efetivo anter6grado atrioventricular ocorre,
tipicamente, ap6s a ablação bem-sucedida da via lenta. E = es-
tímulo; EE = extra-estlrnulo
disso, criamos uma metodologia específica para permitir es-
tudos em regime ambulatorial, chamada cardioestimulação
transesofágica (Ceie) ou estudo cletroflsiológico rransesofágico
(não invasivo) (Fig. 53.107)3.
A Ccrc permite induzir (Figs. 53.108 a 53.110) e reverter a
maioria das raquicurdias supraventriculares de forma incruenta".
Fornece,também, vastainformação a respeito do sistemaexcito-
condutor cardíaco. mesmodurante o ritmo sinusal, Essesaspec-
to),possibilitam estudarcom detalheo mecanismodastaquicardias
supravcntriculares permitindo. previamente. O planejamenio
minucioso do procedimento intervencionista'. Além disso. tendo-
'e efetuado o tratamento, a Cete torna possível o controle icra-
pêutico sema necessidadede reconduzir o pacienteao laboratório
de eletrofisiologiu.
Com relação nos feixes anômalos, a Cctc permite localizar
corretamerue 89.3% dos feixes aparentes. inaparentes ou in-
termitentes. Não há diferença significativa entre os períodos
rctrauirios efeiivos determinadospelaCetee pelo estudo invasivo
171
IV I~
V - P s . b laçl!õ
::'II _,... _i V
4-
Figura 53.110 - Taquicardia por reentrada AV em portador de
síndrome de Wolff·Parkinson-White, induzida por cardioes-
timulação transesofágica pré-ablação (traçado superior). Osdois
complexos assinalados (*) mostram aberrância tipo bloqueio
completo de ramo direito, fase III. A taquicardia tem QRSestreio
to, comdiscretodistúrbio deconduçãointraventricular freqüênda-
dependente (QRSde baixa amplitude). Oscomplexosestimulados
apresentam importante aberrãncia inicial em decorrênciadacon-
dução anômala. No traçado inferior, vê-se a cardioestimulaçào
transesofágica de controle pós-ablação.TodososcomplexosQRS
estãonormais. Não foi possívelreinduzír a taquicardia. AV = atrio-
ventricular; E = estimulo; EE= extra-estimulo; E1 = estímuloem
período refratário atrial
(p > 0,05). Em 91,7% dos feixes ocultos é possível determinar
corretamente se estão localizados à esquerda ou à direita, utili-
zando-se o ECG da taquicardia induzida.
Diante dessesdados, conclui-se que a Cere é metodologia
de grande utilidade clínica para o diagnóstico, classificação,
plancjamcnro terapêutico c controle pós-ablação dos diversos
tipos de taquicurdias supraveruricularcs c stndromes de pré-
excitação (Fig. 53.111). Além disso. tem grande aplicaçãocorno
forma alternativa de reversão imediata, por meio de sobre-
estimulação, das taquicardias supraventriculares em unidades
de emergência. Adicionalmente. permite estudar o automatismoQ<
sinusal, a condução sinoatrial. a condução interatrial, a esta-~
bilidade das paredes arriais, a condução AV verificando fácil- ~
mente se está normal, reduzida (bloqueio AV) ou acelerada~
(pré-excitação). ~

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I.çln . Pé· bl ça
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1 F es- bl~5a I '~I+ ~.

Figura 53.109 - Cardioestimulaçãotransesofágicapara controle
terapêutico na taquicardia por reentrada atrioventricular, em
portador de síndrome de Wolff·Parkinson·White oculto. O extra-
estímulocom 300milissegundosde acoplamento induz facilmente
a taquicardiaantesdaablação,porém não a reinduzapósa ablação,
denotando que houve sucesso terapêutico. Nessescasos, a
cardioestimulação transesofáglca se mostrou de extremo valor,
tendo em vista que, na síndrome de Wolff·Parkinson·White ocul-
ta, o eletrocardiograma não tem valor para controle da ablação,
pelo fato de não apresentaronda delta mesmoantesda ablação.
Assimsendo, a única forma de controle terapêutico objetivo é o
reestudo pós-ablação. E = estimulo; EE = extra-estímulo
Figura 53.111 - Cardioestimulação transesofágica para centro-
le terapêutico de ablação por radiofreqüência em portador de
síndrome de Wolff-Parkinson-White inaparente. No eletrocar-
diograma inicial a pré-excitação somente é visível durantea
cardioestimulação transesofágica (sindrome de Wolff-Parkinson·
White inaparente). Observa-seo desaparecimento da pré-exd-
taçãono traçado inferior em razãode eliminaçãodo feixeanõmalo
pela ablação. O eletrocardiograma apresenta somente modi·
ficaçõesmínimas(discreta redução da amplitude da onda r),n~o
sendo adequado, isoladamente, para o controle terapêutico.
E = estímulo. * Aparecimento da onda delta potencializadapela
cardioestimulação transesofágica

v ESTUDO UETROFISIOlOOICO
Figura 53.112 - Estudo eletrofisiológico invasivo. Mediante
punçõesvenosassão colocados eletrodos no átrio direito, ao nível
do folheto septal da valva tricúspide (His) e no ventrículo direito.
O eletrodo ao nivel do feixe de His registra a onda A (que cor-
respondeà onda P na região do feixe de Hls), o potencial H (que
sedeveà despolarização do tronco do feixe de His) e o complexo V
(quese deve à despolarização do miocárdio ventricular)
~ A câmaras arriais e ventriculares são estimuladas, aplicando-
Figura 53.113 - Estimulação ventricular programada durante
estudoeletrofisiológico intracardiaco. Neste caso aplicam-se três
extra·estimulos de 360, 290 e 250 milissegundos num ciclo bá-
sicode estimulação de 500 milissegundos, que corresponde a
120ppm.Observa-se que a seqüência de extra-estimulos induz
taquicardia ventricular
QUADRO53.8 - Principais indicações para o estudo
eletrofisiológico Intracardiaco
• Diagnósticoe tratamento das bradiarritmias
- Definir a lesãc e identificar o local, determinando
prognóstico e conduta
• Diagnósticoe tratamento de taquiarritmia
- Esclarecimentodo mecanismo de taquicardia com QRSestreito
- Esclarecimentodo mecanismo de taquicardia com QRSlargo
- Reproduçãocontrolada da arritmia clfnica para mapeamento
e tratamento intervencionista (ablação, cirurgia)
• Investígaçaode slncope de etiologia desconhecida
- AvaliaçAodo automatismo slnusal, pesquisa de bloqueios,
de pré·excitaç30e de taquicardias
- Identiflcaçao de substratos especlficos com a slndrome de
Brugada,QT longo, displasia arritmogênica do VO,
reentradaHis'Purkinje, fibrilaçllo ventricular primária etc.
• Protocolosde prevençao primária da morte súbita
- Avaliaçlloda estabilidade elétrica ventricular (indução de TV
e/ou FV)em coronariopatas com função ventricular
comprometida para implante preventivo de desfibrllador
cardlacoautomático
• Outrasindicações
- Estudoe localizaçAodo foco das taquicardias ventriculares
para proçramaçãc detalhada dos desfibriladores
- Estudoda eficácia de procedimentos intervencionistas, como
ablaçãoou cirurgia em taquicardias
- Estudoda eficácia e do grau de proteção de antiarrítmicos,
em situaçõesespeciais
• Alémdessasindicaçõestem-se utilizado rotineiramente o
estudoeletrofisiológico Invasivo em testes farmacológicos
especlficospara pesquisar
- Bloqueiosatrioventriculares (procainamida)
- Sindromede Brugada (ajmalina, procainamida)
- Displaslaarritmogênica do VO e TV/FV adrenérglca
(eplnefrina)
- Feixesanómalos (adenosina)
- Doençado nó sinusal (atropina)
ventricular;TV= taquicardiaventricular;VD = ventriculodireito
FV e fibrllaçao
Doenças Cardiovasculares • 573
INVASIVO
É a forma mais extensa e completa de cvtudo do si tema de
condução. É realizado no laboratório de catctcrismo cardíaco
com posicionamento de cletrodos temporários no átrio direito,
ventrículo direito. região do feixe de His, seio coronário ou
esófago (ao nível do átrio esquerdo). Está indicado na suspeita
de le õcs ocultas do sistema His-Purkinje. de taquicardia ven-
tricular ou de feixes anómalos associados. ou quando se pretende
o tratamento intervencionista definitivo. O eletrodo localizado
na região do feixe de His registra o potencial A (que corresponde
à ativação do átrio próximo ti junção AV). o potencial H (que cor-
responde à despolarização do tronco do feixe de His) e o potencial
V (que corresponde à utivação do miocárdio ventricular). Essas
três ondas permitem dividir a condução AV em três intervalos
principais: PA (do início da onda P na supcrffcic até o início
da onda A. intracavirãrin), que corresponde ao tempo de condução
irura-atriul: AH (da onda A até o potencial de IIb). que cor-
responde ao tempo de condução pelo nó AV. c HV (do poten-
cial H até o início da ativaçâo ventricular), que corresponde
ao tempo de condução no sistema His-Purkinje (Fig. 53.112).
O registro desses potenciais é muito importante para loca-
lizar a origem dos bloqueios AV e das taquicardias.
se extra-estímulos, que são estímulos precoces e permitem medir
os períodos refratârios dos vários segmentos do coração. Além
dessa informação. a estimulação programada tem valor ines-
timável. à medida que permite induzir e reverter as arritmias
por reentrada (Fig. 53.113).
De forma sintética. as indicações atuai para estudo elctro-
fisiológico invasivo são rnosiradav no Quadro 53.8".
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AlloOCialioll/Amcricnn College or flhy\ldall\ I\men.:an Socicly of Internal Medicine
Tas], Force 011 Clinícul COl1lllCICIICC. Ci" ulatum,» 102.n. 18. p. 2J09·2320.2000.
Drogas Antiarrítmicas
José Carlos Pachón Mateos
Enrique Indalécio Pachón Mateos
Juán Carlos Pachón Mateo
A utillzação de drogas é a forma mais difundida de traramcnro
das arritmias cardíacns. Os mcdlcnmcruos empregados para
esse fim são conhecidos como untiarrttmicos. Atualmerue existem
antiarrftmicos. que podem ser indicados com sucesso. para
quase todos os tipos de arritmias cardlacas. O grande problema
574 • Tratado de Clínica Médica

entretanto é que cada uma dessas substâncias rem a capacidade
de bloquear lima ou mais funções clctrofisiolôgicas da membrana
celular (as drogas de classe I bloqueiam Na e K. as de classe
II bloqueiam as cmccolaminas. :IS de classe III bloqueiam Na.
K e as catecolaminas c as de classe IV bloqueiam o cálcio).
São portanto cardiodepressores e devem ser considerados com
muito cuidado nos portadores de cardiopatia.
Apesar de fundamentais no tratamento das arritmias car-
díacas apresentam importantes limitações:
• Têm efeito essencialmente paliativo.
• Apresentam frequentes efeito colaterais.
• Têm eficiência limitada.
• A manutenção de níveis plasmáticos estáveis geralmente
é difícil.
• Apresentam risco de pró-arritmia.
• A scleção do antiurrftrnico geralmente é feita por tentativa
e erro.
o antiarrítmico
pode ser utilizado para reverter a arritmia.
prevenir seu aparecimento. reduzir a frequência ventricular
durante as crises. atenuar os sintomas ou diminuir o risco de
morte subira.
díaca, desfibri lador cardíaco e, até mesmo, transplante cardíaco.
A escolha do tratamento depende de urna série de fatores, como
urgência do momento. tipo de arritmia, necessidade de terapia
imediata ou a longo prazo. presença de disfunção miocárdica
ou disfunção sinusal ou de condução atrivenrricular (AV).
PRO-ARRITMIA
Eventualmente. umadroga antiarrítmica pode agravaruma arritmia
preexistente ou originar uma nova arritmia. caracterizando o
efeito pró-arrítmico. Quanto mais comprometida a função ven-
tricular. maior esse risco. É muito rara a ocorrência de pró-
arritmia no coração normal. É indispensável que o emprego
dos antiarrítmicos seja muito criterioso, pois. nos casosgraves.
eles podem aumentar a mortalidade.
MODO DE Açlo
De modo geral, os aruiarrümicos utuum inibindo uma ou mais
propriedades da célula ou dos tecidos cardlacos. Podem ser
classificados de acordo com seu efeito no coração normal
(classificação clínica) ou na célula isolada (classificação de
acordo com o potencial de ação).

OPÇGESDE TRATAMENTO
Os untiarrümicos são apenas uma das ahernarivas de tratamento,
CUSSIFICAÇlo cllNICA
Nas crises. por exemplo. podem ser utilizadas manobras vagais. Nesse escopo, os antiarrttmicos podem ser classificados cm
estimulação csofágica (nas taquicardius supruventriculares), es- três grupos:
tirnulaçâo com marca-passo provisório C! cardioversão elétrica.
Para o tratamento definitivo são mais apropriados: ablação por • Efeito importante sobre o nó AV (reduzem a velocidade
radiofrequência. cirurgia. marca-passodefinitivo, denervação car- de condução nodal e são muito úteis no tratamento das
arritmias supraventriculares não relacionadas à condu-
ção nmerõgrada por feixes anômalos. Têm pouca utili-
dade na, arritmias ventriculares):
TABELA 53.13- Classificaçãodas drogas antlarritmlcas. - Vernparnil.
conforme os efeitos na eletrofisiologla celular proposta por
- Diltiazern.
VaughamWilliams
- Adenosina.
CLASSE EFEtTOSELETROFISIOLÓGICOS DROGAS - Digoxina.
IA Deprimema fase O do potencial Quinidina .:. Beta-bloqueadores.
de ação • Ação predominante sobre os ventrfculos (têm poucoefeito
Diminuema condução Disopiramida sobre o miocárdio atrial e sobre o nó AV):
Prolongama repolarização Procainamida - Lidocaína.
- Mcxilcrina.
IB Efeito minimo na fase O do tecido Lidocaina
- Tocainamida.
normal
- Fenitoína.
Deprimea faseO do tecido Mexiletina
isquémico • Açôes sobre os ventrículos. átrios e feixes anômalos (são
Encurtaou não interfere na Tocainida úteis tanto no tratamento das arritmias supraventriculares
repolarização como nas ventriculares):
- Quinidina.
te Deprimemacentuadamentea faseO Propafenona - Disopirarnida.
Deprimemacentuadamentea Flecainida
- Amiodarona.
condução
- Flecainamida.
Efeito discreto na repolarização Encainida
- Procainarnida.
II Bloqueiamos receptores Beta-bloqueadores - Propafenona.
adrenérgicos
Aumentamrefratariedadedo sistema
His-Purkinje CUSSIFICAÇlo CONFORME O POTENCIAL DE Açlo
Deprimema despolarização da
fase4 Nessa classificação, os antiarrfrmicos são divididos em qua-
tro grupos principais. conforme seus efeitos na eletrofisiologia
III Prolongama duraçãodo potencial Amiodarona
celular (Tabela 53.13)'.
de açllo Sotalol
Bretílío As drogas do grupo I diminuem a entrada de sódio durante
a aiivação celular, reduzindo a velocidade da despolarização
IV tnibem ascélulasde respostalenta Diltiazem
(fase O). Tendo em vista que muitas drogas pertencem II esse
Bloqueiamos canaisde cálcio Verapamil
grupo. as mesmas foram divididas em três subgrupos: A. B e

c, conforme seus efeitos sobre a duração do potencial de ação
que se reflete no clctrocardiograma de superfície. na duração
do intervalo QT (os grupos IA prolongam. IB encurtam e IC
têm pouco efeito na duração do potencial de ação). As drogas
do grupo I B têrn eleito cv-cncialrncntc sobre os ventrículos.
no passo que aquelas dos grupos IA e IC ntunm tanto nos átrios
como n01>vcntrfculo-, c apresentam importante efeito depressor
da condução intravcntriculnr.
A droga" do grupo II bloqueiam II efeito beta da!>curcco-
laminas (bctu-bloqucudorcv) tendo portanto interferência direta
nosistema nervo: o aurônomo. Quave não interferem no potencial
de nção da maioria das célula» cardfucas. porém afctarn dirc-
temente as células com função de marca-passo (nõs sinusal c AV).
reduzindo acentuadamente a inclinação da fase 4 ou seja.
diminuem significativamente a despolarização diastólica. resul-
tando em redução da Ireqüênciu de descarga automática (me-
nor automatismo).
As drogas do grupo III prolongam acentuadamente a duração
do potencial de ação. porém quase não interferem na fase O.
As drogas do grupo IV reduzem o transporte de cálcio através
da membrana celular que se segue ii fase O do potencial de
ação. O efeito é maior sobre a:. célula ....dos nós sinusal e AV.
palNCIPAIS ASPECTOS PRATICOS DAS DROGAS
ANIIA881TMICAS EIISTENTES NO MERCADO
IACIONll (Tabela 53.14)
TABELA 53.14 - Escore de risco farmacológico na gravidez
conforme a Food and Drug Administration (FDA)
CATEGORIA INTERPRETAÇÃO
A Estudos controlados não mostram risco
Estudos bem controlados na mulher grávida não
mostram risco fetal
SemevidenCia de risco em seres humanos
Estudos em animais mostram risco e estudos em
seres humanos não mostram ou. na ausência de
estudos em humanos adequados, os estudos em
animais não mostram risco
C O risco não pode ser descartado
Faltam estudos em seres humanos e animais, ou os
estudos em animais mostram risco fetal, porém a
possibilidade de beneficio potencial pode justificar
o risco potencial
O Evidência positiva de risco
Dados de pesquisa ou de mercado mostram risco
fetal. Entretanto. o beneficio potencial pode
superar o risco
X Contra·indicado na gravidez
Estudos em animais ou seres humanos, de pesquisa
ou de mercado têm mostrado risco fetal que
claramente supera qualquer possibilidade de
beneficio para o paciente
'11.101111
Categoria Farmucolôulcu. Antiarrítmico classe IA.
Ação Farmacológica. Tem efeito e rubilizador da mem-
branacelular reduzindo as correntes iónicas de sódio. potássio
ecálcio.O bloqueio do sódio predispõe a bloqueios His-Purkinjc,
odo potássio prolonga O QT e o do cálcio reduz o inotropisrno.
Além disso. tem efeito bloqueador alfa periférico com ação
anticolinérgica. Scu efeito predomina no território supraven-
tricular: tem ação ant i 111a lárica.
Doenças Cardiovasculares • 575
Indicações. Reversão de fibrilação .. irial: profilaxia de fibri-
lação.flul/a, taquicardia atriaiv, taquicardia, <upraventriculares
ou juncionais. taquicardias paroxística ventriculares e extra-
sístoles ventriculares.
Dose Terapêutica:
• Crianças: 15 a 30mg/kg/dia. via oral. dividido cm 3 a 4
doses .
• Adultos: 200 a 400mg cada 6 ou 8h.
A literatura rem referido do,e\ maiores. porém do ponto de
vista prático. os possfvci« benefícios não justificam o risco.
Aprescntuçâo, Comprimidos de 200mg em preparações
de liberação normal (xulfutu de quinidina) e lenta (bissulfuto de
quinidinu), Em no ....o meio. não existem a~ preparações para
uso parenteral (1M ou IV).
Metabolismo. Cerca de 50 a 90% Sàll transformados em
compostos inutivos pelo ríg:.do.
Meia-vida. De 2 a 6h nus crianças. 6 a 8h nos adultos.
Prolonga-se nos idosos. insuficiência cardíaca, cirrose.
Excreção. Pela urina.
Risco na Gravidez, Nível de risco C, atravessa a placenta
(Tabela 53.14).
Lactação. É sccretada pelo Icite materno; contra-indicada
na lactação.
Contra-indicações. Hipersensibilidade à quinidina ou à
formulação: glaucoma. prosrarismo. síndrome do QT longo,
história de rrombocitopcnia/púrpura com quinidina; miastenia
gravis. mcgacsôfago. mcgacõlon. Bloqueio AV> primeiro grau,
bloqueios intravcruricularcv: uvo concomitante de quinolona.
de nntibiéticos que prolongam o QT. de ci-upridn. de nmifúngicos
com ação no QT. de inibidorcv da prutcave do III V (arnprcnuvir.
rironavir). lactação.
Cuidados Especiais. Pode agravar a doença do nó sinusal
e bradicardia, A hipocalcrnia e hipomagncscmia favorecem II
imoxicnção. Pode agravar a insuficiência cardíaca. Reduzir
a dose nas insuflciências renal ou hepática. no uso concomi-
tante de digitálico e na idade avançada. Reduzir a dose ou
suspender se QT aumentar mais que 25%.
Reações Adversas Raras « 1%). Com os devidos cuidados
para ajustar a menor dose eficaz, as reações adversas são raras
« I % dos casos). Pode ocorrer hipotensão (por bloqueio alfa
periférico) e síncope. Alimento do QT > 25<ff. Aumentos acen-
tuados do QT estão relacionados a torsades de pointes, síncopes,
fibrilação ventricular e mortc súbita. Prcdispõe à hcmólise na
deficiência de glicosc-ô-fosfuto-desidrogcnase. Pode ocasionar
trombocitopeniu, põrpuru, agranuloslrose. hepatite. cinchonismo,
síndrome similar ao lúpus. ncurite ôtica. distúrbios auto-imunes
e raramente reação anafilática.
. Reações Adversas Comuns (até 30%). Aumento tolerável
do QT (= 25%). palpitações. fadiga. sensação de cabeça vazia,
náuseas. vôrnitos. dispepsia. dor abdominal. diarréia, cefaléia,
dor precordial, hipotensão. rash cutâneo. alteração da percepção
de cores. visão borrada. ncrvosis mo. tinido. zumbido.
lntcrnçõcs Medicamentosas. Amiodarona, cisaprida, cimc-
tidina, antibióticos ou aruifúngicos que prolongam o QT, diso-
pi ramida. procai narnida. sotalol. amitripti Iina. haloperidol,
imipramina etc.
Importante. No trmnmcnto da fibrilação airial, graças
ao efeito anrlcolinérgico da quinidina. pode ocorrer aumento
acentuado da Ircqüência ventricular antes da reversão,
por liberação da condução AV. Elose efeito indesejável
pode ser prevenido pela a sociação de beta-bloqueadores,
digitálico ou bloqueadores dc cálcio.
576 • Tratado de Clínica Médica
PROCAINAMIDA
Categoria Farmacológica. Antiarrítmico classe IA.
A"iiu Fnrmacolôgica. Tem ação semelhante li da quinidinu,
porém com predomínio no território ventricular, Tem efeito esta-
hihzudor da membrana celular, reduzindo us correntes iõnicas
de ~ódi(). potássio e cálcio. O bloqueio de sódio predispõe a
bloqueios His-Purkinje, o de poiãs ..io prolonga o QT e o de
cálcio reduz. o inotropismo. Além disso. tem efeito bloqueador
alfa periférico com ação aruicolinérgica.
Indicnções. Traramenro da taquicardia ventricular. extra-
..ístolcs ventriculares. taquicardia atrial. fibrilação atrial e
prevenção das taquicardia .. ventriculares e upraventriculares
inclusive as associadas a pré-excitação.
Dose Terapêutica:
• Crianças: oral: 15 a 50mg/kg/dia, dividida cm 3 li 8 doses:
imramuscular: SOmg/kg/dia divididos em 4 a 8 doses.
• intravenosa: máximo de 15mg/kg como dose de ataque;
dose de manutenção de 20 n 80l1g/lllin (máximo de 2g124h).
• Adultos: via oral: 250 li 500mg cada 3 a 5h (50mg/kg/
24h), nuivimo de 4g/24h.
• intramuvcular: 0.5 a Ig cada 4 a 8h até instituir a terapia
urnl.
• h/(/'{/I'(!IIOsa: 10 a ISmg/kg em 15 a 20min como dose
dc ataque. Manter I a -lrng/min em bomba de infusão.
Apresentação. Comprimidos de JOOmg. Ampolas de SOOmg.
l\Ietabolismo. Accrilação hcpãrica produzindo o mctabélito
aiivo v-accrilprocainarnida.
Meia-vida. Depende da caracrcrfsticu acctilador lento ou
rápido. e das funções hepática, curdfuca e renal.
• Crianças: 1.7h.
• Adultos: 2.5 li Sh.
• tnvuficiéncia renal: I I h.
Excreção. Pela urina.
Risco na Gravidez. Nível de rivco C (Tabela 53.14).
Lactação. É secreiada pelo leite materno. Não é necessário
suspender a amamentação.
Contra-indicações. Hipersensibilidade à procainarnida Ou
~ tormulação: glaucoma. prostatisrno. síndrome do QT longo.
sfndrornc de Brugada. rnegaesôfago. megacólon.lII;astell;a gravis.
bloqueio AV> primeiro grau e bloqueio imravernriculares sem
marca-passo. uso concomitante de unribiétices que prolongam
o QT. de cisaprida, de antifúnglco« com ação no QT.
Cuidados Especiais. Pode agravar a doença do nó sinusal,
bradicardia, bloqueios de ramo c insuficiência cardíaca. Reduzir
a dose na insuficiência renal: controlar a do c para evitar
alargurucnto do QRS > 50% e prolongamento do QT corrigido.
Hipoculcmin pode facilitar intoxicação; pode agravar depres-
são medular.
ItClIÇÕCS Adversas Raras « 1%). Efeito pró-arrítmico com
agravamento das arritmias existentes 011 surgimento de novas
arritmia .. com alongamento excessivo do intervalo QT. bloqueio
AV. torsades de pointes e fibrilação ventricular, agravamento
de insuficiência cardíaca, aumcmo paradoxal na freqüência
cardíaca na librilação utrial e 110 fluuer em razão de efeito
unticolinérgico. confu ão mental. alucinações, tonturas, deso-
rientação. febre, rash cutâneo. urticária. prurido. edema angio-
neurótico. anemia hemolítica. agranulocitose. neutropenia.
trombocitopenia, comprometimento muculopapilur, puncito-
pcnia, hipoplasia medular, anemia aplástica. uumento das enzimas
hepáticas. piora de m;aste";,, g"l/I';~.fraqueza. polineuropatia
periférica. artralgia, mialgia. síndrome ..imilur no lúpu . picu-
rodinia. efusão pleural. pericarditc etc.
Reações Adversas Menos Rural> (I a 4%). Hiporen ão
arterial principalmente nus injeções intravenosas; rash cutâ-
neo: diarréia: náusea. vómito, alteração do sabor; queixas
ga~troill(c ..ti nais,
Intcrnções Medicamentosas. Amiodarona, cisaprida.
cimctidinu. antibióticos ou antifúngicos que prolongam o QT.
disopirarnida. quinidina. sotalol. amitriprilina. haloperidol.
irniprarnina etc.
DISOPIRAMIDA
Categnl'ia Farmacológica. Antiarrltrnico ela e IA.
Açiio Farmacológica. Tem nção semelhante à da quinidina
com eleito equivalente nos terrliõrios supra e ventricular. Tem
efeito estabilizador da membrana celular, reduzindo as cor-
rentes iónicas de sódio, potássio e cálcio. O bloqueio dc sódio
predispõe a bloqueios His-Purkinje, o de potãssio prolonga o
QT c o de cálcio reduz o inorropisrno. Além disso. tem efeito
bloqueador alfa periférico, com ação nnticolinérgica potente.
Indicações. Tratamento da taquicardia ventricular. extra-
sfsrolcs ventriculares. taquicardia airial. fibrilação atrial, bem
como prevenção de taquicardias ventriculares e supravernriculares,
englobando as associadas a pré-excitação. Pode er útil para
irmur taquiarritmias associadas :1 bradicardia na ausência de
disfunção sinusal importante, avsim como na síncope neuro-
cardiogênica em decorrência de fortc efeito anticolinérgico.
Dose Terapêutica:
• Crianças: oral: 6::1 15mg/kgldia. dividido em quatro doses.
• Ar/ultos: via oral: IOQmg cada 6h ou 200mg cada 12h.
Apresentação. Comprimidos de IOOmg de liberação normal
...
ou de 250mg de liberação prolongada. "...'"
Metabolisrno. Fígado ,
Meia-vida, De 4 a IOh.
Excreção. Pela urina.
Risco na Gravidez. Nível de risco C.
Lactação. É secretada pelo leite materno. ão é necessário
suspender li amamentação.
Contra-indicações. Hiper cnsibilidade à disopiramida ou
à formulação. glaucoma. pro iatismo, síndrome do QT longo.
síndrome de Brugada, rnegaesôfago, megacólon, miastenia gml'it.
bloqueio AV > primeiro grau e bloqueios intravcmricularc sem
marca-passo. uso concomitante de antibióticos que prolongam
o QT. de cisaprida. de antifúngicos com ução no QT.
Cuidados Especiais. Pode agravar a doença do n6 sinusal,
bradicardia. bloqueios de ramo e insuficiência cardíaca. Reduzir
a dose na insuficiência renal, controlar a dose para evitar alarga-
mente do QRS c prolongamento do QT> 25%; a hipocalemia
pode facilitar intoxicação.
Reuções Adversas Raras « 10%). Efeito pró-arrítmico
CUIII agravamento das arritmias existentes ou surgimento de
novas arritmias com alongamento excessivo do intervalo QT.
bloqueio AV. torsades de pointes e fibrilação ventricular; agra-
vamento dc insuficiência cardíaca. aumento paradoxal da Ire-
qüência cardíaca na fibrilação atrial e nofll/tter em razão de
efeito unticolinérgico; confusão mental, alucinações. tonturas,
parestesia. insônia. aumento dali transaminases, aumento da
crcarinina, desorientação, febre. rash cutâneo, urticária. prurido,
agranulocitosc, neutropenia, trombocitopenia, piora de miasteni«
gral';s, fraqueza. polincuropatia periférica. hepatoxicidade,
síndrome similar ao lúpus etc.

Reações Adversas Menos Raras (> 10 %). Xcrostomia. cons-
tipação. alterações urinárias.
lnterações Medicamentosas. Arniodarona, cisaprida. cime-
tidina, antibióticos ou antifúngicos que prolongam o QT. procai-
namida. pmpafenona. inibidores do CYP3A3/4, quinidina, soialol,
flecainnmida, arnhriptilina, halopcridol, imipramina, fenobarbital,
fenitolna. rifampicina etc,
lIDOCAINA
Categoria Fnrmacolégica. Amiarrfunico classe IB. ancstévico
local.
Ação Farmacológica. Aumenta o limiar de estimulação c
reduz o mnomarismo das células ventriculares c do sistema
His-Purkinje. Bloqueia a permcabi lidado da membrana ao sódio
deprimindo a fase O do potencial de ação c cstubilizando II
~ membrana celular. o tecido nervoso, esse efeito bloqucin o
~ inícioe a condução nervosa. proporcionando um cfclro anestésico.
~
N
No coração. o bloqueio da fase O é muito mais pronunciado
~ nas células i quêrnicas do que nas normais. proporcionando
ao importante ação antiarrümica nas taquicardias relacionadas a
isquemia e infarto do miocárdio.
Indicações. Tratamento da fibrilação. taquicardia e extra-
sístoles ventriculares principalmente relacionadas ao infarto
do miocárdio. ~ manipulação cardíaca e à intoxicação digitál ica,
Na fibrilação ventricular ou na taquicardia ventricular. com
choque cardiogênico, deve ser uti Iizuda após a cardioversão e
epinefrinn imravcnosa central, intrucurdíaca ou cndotraquenl.
Dose Terupêutlca. EI11 geral. utilizu-se IIl11adose inicial
de ataque na forma de bolus intravenoso de I u 1,5mg/kg,
repetindo-se 0.5 a O.75mg/kg cada 5 a 10min até a dose má-
xima de 3mglkg. A dose de manutenção é de I li 4mg/rnin:
do e endotraqucal: 2 a 4mg/kg em I OmL de soro fi~iológico.
Apresentação. Solução injetãvel a 17(' (I Orng/m L) e 2%
(20mg/mL).
Metabolismo. Fígado.
Meia-vida. De I():I 20min.
Excreção, Pela urina.
Risco na Gravidez. Nível de risco C.
Lactação. É cornpnt ívcl com a nrnamcnrução.
Contra-indicações. Hiper. ensibilidadc 1\ lidocuínn ou à
formulação. em bloqueios atriovernricularcs ou intravcruricularcs
avançados, doença do nó sinusal significativa. prõ-cxcitação
ventricular, depressão respiratória grave.
Cuidado Especiais. Em pacientes idosos e nas insuficiências
renal ou hepática a do e deve ser reduzida em 30 a 50% e
administrada com cautela.
Reações Adversas:
• Carâlovascutnres: bradicardia. hipotensão, bloqueio AV.
choque, di~rullção sinusal, pró-arriuuia, aumento do limiar
ele dcsflbrilação. evpasmo artcriul.
• Sistema nervoso central: sonolência e torpor são COIllU-
mente relacionado, à alta conccntruçâo plusmãticu. Também
podem ocorrer. ternuras. zumbidos, visão borrada. vómito v.
náuseas, tremore v, convulsões. letargia. alucinações. ansie-
dade. euforia. parcstcsias. psicose etc.
Principais lnterações Iedicamentosas. Aspirina, cafeí-
na,propoxifcno. cimelidina. disopiramida, cpinct'rina. flecainida,
curari7.0nle... opiáccol-. bloqueadores ele proleases, sOlalol,
succinilcolina.
Doenças Cardiovasculares • 577
MEKUETINA
Categoria Farmacológica. Antiarrírmico classe 113.
Ação Farmacológica. Tcm estrutura química e mecanismo
de ação simi lares aos da lidocafna. Bloqueia li permeabilidade
da membrana ao sódio deprimindo a fase O do potencial de
ação e estubilizando a membrana celular. Aumenta o limiar
ele C~I imulação e reduz o automatismo das células ventriculares
e do sistema His-Purkinjc.
Indicações. Tratamento das taquinrritrnias ventriculares graves
c na ...uprcwão da~ cxtra-sístolcs ventriculares. Tratamento da
neuropatia diabética (sob investigação).
Dose Terapêutica. De 100 a 200mg por via oral. cada 12
ou 8h. A dose pode ...er aumentada até 450mg cada 12h: dose
máxima: 1.2g/dia.
Apresentação. Comprimidos de I ()() c 200mg.
Metabolismo. Fígado
Meia-vida. De 10 a 14h.
Excreção. Pcla urina.
Risco na Gravidez. Nível de risco C.
Lactação. É compatível com a amamentação.
Contra-indicações. Hipersensibilidade à mexiletina ou à
formulação: bloqueios airioventriculares ou intraventriculares
avançados: doença do nó sinusal significativa.
Cuidados Especiais. Usar com cuidado em bloqueio AV
de primeiro grau. bloqueios de ramo. doença do nó sinusal,
hipotensão. insuficiências cardíaca, hcpãticn c rcnal.
Reações Adversas:
• 10%: Podeocasionar pró-arritmia grave nuscardiomiopatins
graves, tonturas, nervosismo, descoordcnaçâo motora. mal-
estar gá~Irico, náuseas e vôrnitos.
• De I fi IOCff.: dor precordial, cxtra-sístolcs ventriculares,
palpiraçôcx. confusão, ccfaléia, insônia, depressão, cons-
tipação ou diarréia. xcrostomia. dor abdominal, fraqueza.
íormigamcmos. parcstcsias. artrulgiu .... visão borrada.
nistagrno.
• < I€(.: lcucopcnia. agranulocitosc. rrombocitcpcnia.
sfndrornc similar ao lúpus. perda dc memória recente.
diplopia. convulsão. retenção urinária, impotênciu, perda
da libido, hepatite, aumento das trunsuminuscs, síndrome
dc Stcvcns-Johnson, piora dc insuficiência cardíaca.
hipotensão. disfunção sinusal, bloqueio AV, torsades de
pointes, úlcera péptica etc.
Principais Interações Medicamentosas. Aspirina, cafeína.
propoxifeno. nntiãcidos. ergotaminu, inibidores da anidrase
carbônica. disopirarnida. Ilecainida, fluvoxarnina, lidocaína.
quinidina. bloqucadore de prorcascs, sotalol, teofilina,
acidificantes c atcalinizarues urinários.
PROPAFENONA
Cateuorin Farmacolõgica. Antiarrürnico classe IC .
Ação Farmacológica. Bloqueia a permeabilidade da mem-
brana ao sódio. deprimindo a fa ..e O do potencial de ação e
cstabili/undo a rncmbrann celular. Tem propriedades anestésicas
locais: nurncntn o limiar de c. rimulução. reduz o automatismo.
a condução c prolonga a refrararicdudc das célula ...ventriculares
e do sistema His-Purkinjc: tem discreto efeito bera-bloqueador,
Indicações. Tratamento das extra-sístolcs c tuquicardias vcn-
triculares c suprJventriculares e da síndrome de Wolff-Parkinson-
White (WPW). Tem-~e observado efeitu favordvel na reversão
e prolilaxia da fibrilação atrial.
578 • Tratado de Clínica Médíca
Dose Terupêutlcu:
• At/IIII'H: \ ia (Irai: dose mínima JOOmg/dia. dose rnãxirna
90()mgdia. divididos cm dU;1~ou três \ cvcs.
• Via intravenosa de entergênci«: I a 2111):!/"g cm 5111ill.
• (;,.;'111('(/.1: não há infonnaçõc» 'cgur:l' pnra a rnllização
pcdiãtrica.
Aprcscutuçãu, Comprimidos de ]()()mg: ampolas de 20m L
com 70m!!.
i\ I et liho Iismu:
• Fígat/o: existem geneticamente doi, grupo ...de pacientes
quanto ao metabolismo:os mcmboli/ndorcv lemos e os
r:ípido v. Cerca de 10l} dos caucasiunos vão tento-, (nesrc-;
o aumento da dose cm trê-, vezc-, pode elevar cm 10 vezes
0' nívci« plasrnãrico-, havendo nltn risco de intoxicação).
Mcia-vidn:
• f)(}.\(' isoladu: 2 a tlh.
• Tm/(/1I/1'1I1O crônico: lO a 3211.
Excreção. Pela urina e fezes.
({i!.C(l na Gravidez. :"lí\ eI de risco C.
I.:u:taçií". 'iiI) é recomendável (leia 1:lIta de Informações
,egura' :lIé (I momento.
.ontru-indicaçõcs. Hipcrxcnvibilidudc ti propafcnona ou
11fonnulução: bloqueio- vinoarriuiv .uriovcutricularcs ou intra-
vcnrncularc v. Doença do nó vinu ...al significativa. Hipotensão.
choque cardiogênico, insuficiência cardíaca descornpensadu,
em qualquer condição com importante comprometimento do
rniocrirdm, hroncocspasmo. anormalidades hidroelcrrolúicn v.
Cuidados Especiais, Usar com cuidado cru bloqueio AV
de primeiro grau. bloqueios de r:II11Il.docnçu do 116 siuusul.
hipotcn ...ão. insuficiências cardfuca. hcpauca e renal. Se houver
ulargumcnto vignificativo do QRS IIU do intervalo AV. a dose
deve ver redu/ida. 1'\11' portadorc-, de marca-passo pode favo-
rccet I'alll<lde <cnvibilidade c de comando, Em pacientes idosos
é rccruucndiivcl um pcríodo inicial dc doses progressivas até
obto.:nç;io du efcito terapêutico COI11 a menor dO!.t! p()s~ível.
Reações Adversas
• DI' I a 10'7(':
- ('lIl1lio\'(/.I·('I""I': efeito pró-:Irrhlllico (indução de nova
arritmia ou agravamento dc algulIla preexistente). pai pi-
taçôe" taquicardia vcntricular. angina. bloqueio AV
do.:primciru grau. ,íncopt:. aumento da duração du QRS.
dor precordial. bradicardia. cdema. bloqueio de ramo.
tihrilação :urial. hipotensão. retardo na conduçiío
intr:I\·entricular.
- Si.l/t!/l/CI JI('ITO.W ('(,lI/ml: tontura. ladig:l. dor dc ca-
heç:l. fraque/a. atax ia, in)oiHlIa. an'lcdadc. sonolên-
,ia. I'biío borrada.
- (/a.l/mill/ewil/al: ntlu~eas. VÔl11ilO)o. gOl>toestranho. cons-
tipaçiío. di,pcp ...ia. diarréia. xcro~lUmia. anorexià. dor
Ilhdominal e natulêl1l:ia.
- Nelll'flllll/lclllm'w/III'lético: trcmor e artralgia.
- /(el'IJim/(írin: di.,pnéia.
• < /'Ir: lellcopcnia. agranulocitose. trumbocitopcnia.
,índrollle :.imi lar ao lúpu". aumcnto do tcmpo dc ,angra-
mo.:nto.hepatite. aumcnto de tran~llmin:l~e,. bloqueio AV.
di,runção sinu,al. cole'ta,e. tlbM)ciac;ão AV. parada
cardfaca. pcs:ldelo ....conru,ão mCl1tal. perda de memó-
ria. parc~tcsia. p~ico\e. tonturas. vertigcm. alopecia.
impotência. l1ipcrgliccmia. insuficiência cardíaca, fra-
que/a muscular. prurido. insuliciência renal etc.
Principais Interações Icdiralllcntnsas.l\nc,té,ic()\ locai....
beta-bloqueadores. aruidcprc-, ..im, tricfclico ... propranolol, meto-
prolol. digox ina. cimctidina, umicoagulantcs orais. bloqueadores
da s proicuscs (umprenav ir c rironavir).
PROPRANOIOIlREPRESENTANDO
OS BETA-BlOQUEADORES]
CalcJ.:ori:1 Farmacolõaica. Amiarrümíco clil~sl! II.
Ação Farmacológica. O propranolol representa O grupo
do, hera-bloqueadores. lim grupo evrcnvo de drogas que atu-
am por bloqueio selerivo (B I) c não ...elctivo (B I c 82) dos
rcccptorcv beta das catccolumina-, (dcucrvação simpática
Iarmaeolôgica). Também apre ...cntu discreto efeito de bloqueio
do sódio, vimilar uo grupo I. porém. (execro o sotalol) não
prolongam () potencial de ação.
Indicações. O~ bera-bloqueadores podem ser uulizudos
por via intravenosa ou por via oral. São indicados cm todns
a~ ruquicardias induz idns/Invorccidav pelas catccolurninas,
entre as quais a síndromc do QT longo. Tem grande utilida-
de no controle das tuquicardias supruvcntriculures (exceio
na WPW com feixe auômalo de alta condução). na fibrilação
atrial (adrcnérgico-dcpcndcntc) e no fluner atrial, nos quais.
além de favorecer o ritmo sinusal. podem controlar a res-
povru vcnrricular. Também são úteis nas raquiarritmia,
vcmriculurcs pés-infurto do miocárdio. na displasia arritmo-
gêuic« do ventriculo direito e na .. arritmia .. da insuficiência
cardíaca leve a moderada.
Dose Terapêutica. Apesar do grupo furmucolõgico ter efeitos
muito si 111ilares a do c prccis» ser rigoro ..amcruc ajustada para
cudu droga em particular. Siío considcrndav neste tópico soo
mente as doses de propranolol.
• Cri(III('(IS: IV: 0.0 I a O.lmg/kg (máximo de Img).
• VO: é utilizado na do c usual de 2 a -tmg/kg/dia dividida
em três a quatro vezes. não ultrapavsando 60mg.
• Adultn«: IV: l mg/dose. Repetir cada 5min se nccessãrio
at~ o máximo de Smg.
• \10: 40 a f20mg dividido, cm trê~ (I quatro velCS (cuidado
n(l~ ido,\os).
AI>rescnlac;ão. Propr:lI1olul: comprimidos de 10.40. 80mg
ou 80 e 160mg de liberaçiio lenta .
;\Ielubolismo e Excreção. O propranolol é mctaboli/auo
pelo f'fg:Jdo c cxcretado pela urina.
~Iei:l-"ida. De'" á 6h.
I{iscl) na Gravidez. :"lí\cl de ri,co C (propranolol) (Tabe·
la 53.14).
I,:lclaçiíu. O propr:lnolol é compatívcl com a amamcntaçào.
Conl ra-indicaçõcs. O propranolol e~tá contra-indicado na
hiper,ensibilidade à droga. no choquc cardiogénico. na bra·
dicardia :.inusal. nos bluqul!io:. AV de segundo outcreeiro grau~
(l1a au"êneia de marca-passo artificiai), na asma brônquica c
na insuliciência cardíaca grave.
Cuid:tdos Especiais. Reduzir a do,>c nas insuficiência:. renal
c hep:ítica. tilizar com cautda na doença d() nó ~inu,aL na
inwlicic?ncia cardíaca, no pó,-inf:trtu do l11ioc(ardio. 110 dia·
bete, c na 'cnilidadc; evitar a \lI"pcn,ao abrupta.
({eaçõe Ad "ersas:
• Sh-im (rar(/.\): insuliciência cardíaca congestiva. broncoe,.
pa"111).agranulocitose c arritmia ...(pró-arritmia). Sào rcaçõcs
rnai, freqiicntcs c menos sérias: bradicardia. tonturas,
insônia. fraqueza. impotência. fadiga. alucinações.l1áu~ea,
vômitos. dor abdominal. (klrréia, cOI,..,tipllÇfío,hipotensão.
eeJ'aléia. alopccia.

Interuçôe ~ledical11entosas. A ação é potencializada por
cimetidina. digovinu, arniodarona, propafenona, bloqueadores
de cálcio, inibidores do citocromo hepático, fluoxctina. tlccaina-
mida, haloperidol. hidralazina. sotalol.
AMIODARONA
Categoria Farmacológica. Antiarríunico classe III
Ação Fnrmucoléglca. Prolonga a duração do potencial de
ação, Tem efeito nntiarrümico : irnilar ti associução dos grupos
I. II e IV: promove certo efeito bcm-bloqueador intracelular.
Indlcnçõcs. Rever-ão de fibrilação utriul, taquicardia .. utriuis
e vemricularev. Profiluvru de fibrilação . ./711//('/'. taquicardia
atriai~.taqurcurdia .. ,upr;1\ cmricularcs ou junciouai«, tuquicardia ..
paroxf\lica' vcntricularcv. lihri lução vcnt riculur, cxt f:1-,r'lOle ..
venrricularc .. e víndromcx de pré-cxcitucão.
Dose Ternpêutlcn:
• Crianças: cv itur a Iorrnu lação i ntruvcuosu CIII ncoruuos:
de 10 a 15mgJkg/di;l. via oral. Pode ser precedida por
dose de ataque de 10 a 20mg/kg!tJia durante 5 a 10 dias
ou por 5mgJkg IV em 60min seguida por dose contínua
de 5 a 10llg/min.
• Adulto«: de 200 a 600mgjdia. Nas arritmias graves pode
e fazer uma do e de ataque de 800 a 1.600mg/dia durante
3 a 10 dias. Na reversão das crises pode-se utilizar 300mg
IVem 30min seguido» de Imglmi n durante 611e de: O.5mgl
min durante 1811:nunca ultrapassar 2.2g cm 2411,
Apresentação. Comprimidos de I(lO c de 2001l1g;umpolas
de 1501l1g:gOI:l\ com 2()()mg/m L.
Metnboli~mo. l-igado
Meio-, ida. Dc -lO a 55 dias.
Excreçãe. Pcla bilc, IC/e, c. cm menor quantidade. pela
unna
Risco na Gra\ idez. Ni\el de risco D (ver Tabela 53.1-1).
Lactação. É secretada pelo leite materno; contru-indicada
na lactação.
Conlra-indicações.llipcrsensibilidade. doença do ncísinusal
avançada. bloqueio AV de segundo ou terceiro graus, bradi-
cardia sintomática. disfunção rircoidiana, insuficiência hepá-
tica, pneumopatia crônica importante.
Cuidados Espectais. Pode agravar a doença do nó sinusul.
bradicardia e bloqueio AV. Reduzir a dose nas insuficiências
renale hepática. no U\O concomitante de digitál ico. anticoagulantes
e na idade avançada. Fazer controle tri mesrral da função tireoi-
diana: avaliar a função pulmonar.
Reaçõcs Advcrsas Grm·es. ProlongamcllIo accntuado do
IntervaloQT. pr6-arrilmia. bradicardia grave, bloqueio AV.parada
sinusal.hipotensão. insuficiéncia cardíaca. choquc cardiogénico
(IV).hcpatotoxicidade. pancrealile, pneumonite inlersti(;ial. fibro~e
pulmonar,hipo ou hipen ireoid ismo, neu ropal ia peri férica. neu rite
ótica (rara), p cudotumor cerebral (rara), anafilaxia (rara).
sfndrome de Stevcn ..-John,>on (rara). lIliel()s~uprc:.são (rara).
ReaçõesAd\'crsa~ Comuns. N:1usea. vl\mitn. constipação.
anore~ia.foto"en\lllllidade. dcpo:.ição uc crisltlis na c<Írnea.
fadiga.dor abcJomin..l. UI..função hepút ica. cdema. vi\ilo borr:lda.
manchas na pele expo!.ta ao sol. tremor, Ulaxiu.
Inlcroçõc ~Icdicalllcntosas. J\ncM~~ico:. halogen:ldo ... beta-
bloqueadorc~.cimclldina. cl,aprida. coddna. donl1lepam. ciclo,-
porina.digoxina. dilti:llcm. fcntanil, fll!e:1inalllida, 1Ilt!lOprolol.
fenitofnn. toda, a' droga~ que aumcntam () intervalo QT.
propranolol.proc;lInamida. quinidina, rifampieina. floxacina:..
ritonavir. all1prenavir. leoli Iina. verapam iI. warfarfn icos etc.
Doenças Cardiovasculares • 579
SOTALOL
Categoria Farmacológica. Antiarrítmico classes II e III.
Ação Farmacolégica. Bela-bloqueador não sctciivo (B I e B2)
cm do cs baixas. Em doses maiores ICI11 efeito de classe 111
(aumento lia duração do potencial de ação e do período refra-
tário do miocárdio atrial, ventricular. feixes anômalos c nó AV).
Indicações. É utilizado essencialmente por via oral sendo
aplicado a todas as taqu icardias favorecidas pelas catecolaminas
execro a.. da .. Indromc do QT longo na qual e~lií contra-indi-
cado. Tem grande utilidade no controle da .. taquicnrdias supra-
ventriculares (inclusive na:. ~índrome, de pré-excitação), na
fibrilaçâo c flutter nrriuis c nas tuquiarrhmius ventriculares,
UO~t: Terapêutica:
• Criançav: ainda não existem dados lIegur(l' para utilização
nesta faixa etãriu.
• Adllllfls: XO li 160mg VO cada 12h. Disponível lia forma
inrrnvcnosa cm futuro próximo na dose de 1,5rng/kg .
Apresentação. Comprimidos de 120 ou 160mg.
.\Ietabolismo e Excreção. É eliminada pelos rins sem
modificação. Reduzir para metade da dose na insuficiência
renal.
.\Ida-vida. De 12h.
Risco 113 Gravidez. ívcl de risco 13 (ver Tabela 53.14).
Lactação. É sccretada pelo leite. É compatível com a
amamentação. porém deve-se observar o lactente em razão de
possfvcl ocorrêucin de ação farrnacológica.
Contru-indicaçêes. Está conrra-indicado no-, casov de QT
longo. na :.índrolllc do QT longo e na~ cardiominpat ia~ graves.
Além divso, não deve ser utilizado quando há alergia. doença
do nó vinuva] importante. bloqueios AV de segundo OLl ter-
ceiro grauv, insuficiência cardfuca grave. asm«, hipocalernia
c hipomugncveruia.
Cuidados Especiais. Reduzir a dose na invuficiêncin renal.
\Jtili/ar com cautela na doença do nó sinusul. na insuficiência
cardíaca. no pés-infarto do miocárdio e no diabetes. Evitar o
uso concomitante de agentes que prolongam o QT. Cuidado com
diuréiicos e distúrbios cletrolfticos, Evitar a suspensão abrupta.
Reaçõcs Adversas. Apesar de raras podem ocorrer torsades
de {JO;II/I'S C Outras inquicardias vcmriculures. insuficiênciu
cardíaca. QT longo c bradicardia grave. Mcnov rarurncnrc podem
ocorrer dispnéia. fadiga, tonturas. bradicardia. astenia, dor
precordial. hipotensão. cefuléia, náusea c vôrnitos, diarréia,
divpep ..ia. edema. insônia. sudorcsc e impotência.
Interações 1\ledicamentosas. Aumento do QT com amioda-
rona. amilliptilina. aMemizol. bepridil. disopir:lmida, eritromicina.
c1arilromicina. haloperidol. quinidina, pimol.ida. procainamida.
fenoliat.ina, e noxacinas. Cisaprida é contra-indicada pelo risco
de arrilmia' letais: os antiácidos reduzem ii absorç:io do sOlalol.
VERAPAMIl (REPRESENTANDO OS
BLOQUEADORES DE CALCIOJ
Catcgoria Farnlllcol6gica. Anliarritmico cla~se IV.
Ação furlllllcIl16).:ica. Inibe o inlluxo de c:ílcio durante a
dc'polari/aç:lu lia .. célula .. mioc::írdica .. c 11:1' célula:. da mus-
cU!;lIl1ra lI\a.
IndicllçÕcs. Taquicardia por reentrada nodal. IOquicardias
atriai,. taquicardia por reentrada atriovelltricular com feixe
anôlI1alo dc cnllduçã() ventrf<.:ulo-atriul cxclu,iva. controle de
freqUência ventricular em fibrilação alrial, taquicardias
fasciculares.
580 • Tratado de Clínica Médica
A indicação mail> difundida é na forma intravenosa para li
reversão de crises de tuquicardias supraventricu lares. nas quais
tem &5% de eficiência. Não deve ser urilizudo quando existe
suspeita de feixe anómalo com propriedade de condução
untcrógradu.
Dose Ter apêu tica:
• Crianças: de 0.1 a 0.2mg/kg rv em 2min. repelindo-se
em 30mi 11. se necessário. Não deve ser utilizado em crianças
com menos de 2 anos de idade.
• Adultos: de 2.5 a 10rng IV em 2min. Pode se repelir em
10 a 15min até a dose máxima de 20mg. Dose de manu-
tenção: 80 a 120mg VO até três vezes/dia (máximo de
480I11g).
Apresentação. Comprimidos de 80 e 120mg: ampolas de
2mL com 10rng.
Metabolismo. Fígado.
Meia-vida. De 2 a 8h.
Excreção. Pelas fezes e urina.
Risco na Gravidez. Nível de risco C (ver Tabela 53.14).
Lactação. I~ secrciada pelo leite materno em pequena
quantidade. É com pai ível com a arnamcntnção.
Contra-indicações. Hipersensibilidade. hipotensão grave
(execro quando por crise de arritmia). choque cardiogênico,
insuficiência ventricular esquerda. bloqueio AV de segundo e
terceiro graus, doença do nó sinusal. insuficiência cardíaca
congestiva. bradicardia acentuada.flul/er ou fibrilação atrial
associados a feixe anômalo com condução anterógrada (WPW)
e udministraçâo simultânea de bctabloqucadorcs por via
intravenosa.
Cuidados Especiais. Deve-se ler muita cautela ao admi-
nistrar cloridrato de vcrapamií a pacientes pediátricos. J\ uti-
lização durante a gravidez deve ser bem avaliada quanto fi relação
cusro-bcncffcio. O cloridrato de veraparnil atravessa a barreira
pluccnuiria e pode ser detectado no sangue da veia umbilical
durante ti parto, É excretado no leite materno em pequenas doses.
Não CSI:í contra-indicado na lactação. porém deve-se observar
atentamente o lactente. suspendendo-o se houver suspeita de
efeito farmacológico na criança. Deve-se evitar a ingestão
de bebidas alcoólicas durante o uso da medicação. Em pacientes
com função hepática limitada, o efeito do cloridrato de vcrapamil,
dependendo da gravidade do caso. se inrcnsi fica e se prolonga
em função da lernificação do mcrabofismo. J\ administração
intravenosa só deve ser realizada por médico.
Reaçõcs Adversas. Hipotensão. edema periférico. bloqueios
AV de II e II r gruus. bradicardia. insuficiência cardíaca congcstiva,
tontura, ccfuléia. fadiga. nervosismo. parestexias, constipação
c náusea. Em casos muito raros foi observado. cm pacientes
reentrada atrioventricular. entre as quais as taquicardias orro-
drôrnicas da WPW).
É utilizada somente na forma intravenosa para a reversão
de crises de taquicardias supraventriculares nas quais têm
mais de 90% de eficiência.
Dose Terapêutica:
• Criancas: de 0.05 a 0.0 Img/kg IV. rcpet i rido-se em 2rnin,
se necessário. até 11 111 a dose máxima de O,25mg/kg (dose
máxima de 12mg).
• Adultos: dose de 6mg IV. Se não for efetiva em I a 2rnin
pode se repelir 12mg IV por duas vezes.
Apresentação. Ampolas com 6mg diluídos em solução salina.
Meia-vida: < 10 segundos.
Metabolismo e Excreção. É mctabolizada imediatamente
pelo sangue e por todos os tecidos, sendo um componente natural
das células nas quais é incorporada ao metabolismo do udcuosina
trifosfato (ATP).
Risco lia Gravidez. Nível de risco C (ver Tabela 53.14).
Lactação. Em vista da rápida eliminação. aparentemente
é compatível com a amamentação porém não existem dados
experimentais suficientes a respeito.
Contra-indicações. É contra-indicada em bloqueio ai rio-
ventricular de segundo c terceiro graus e na doença do nó sinusal
(execro nos pacientes com marca-passo artificial funcionante)
c em casos de hipersensibilidade i'I adenosina.
Cuidados Especiais. Apesar de não haver contra-indicação
absoluta. deve-se ter bastante cautela no casos com histérla
de asma e na pncumopaua obstrutiva crónica. A aminofilina
pode ser utilizadn C0l110 antídoto.
Reações Adversas, Pode ocorrer hipotensão cm doses altas.
A reução mais freqüente é o rubor facial, em geral de curta
duração (18%). Foram relatadas outras rcações. com menor
freqüência, (< 1%): 00
II>
:.
~
• Cardiovasculares: cefaléia, sudorese, palpitação. dor ~
torácica e hipotensão. f
• Respiratórias: pressão torácica, hipcrvcntilação. dispnéia/ x
encurtamento da respiração.
• Sistema nervoso central: vertigem. formigamento nos
braços. torpor. distúrbio da visão, sensação de ardor. dor
dorsal. peso na nuca e braços.
• Gastrointestinois: náusea (3%), sabor metálico. aperto
na garganta e pressão na virilha.
lnterações Medicamentosas. Não têm sido observadas
iruerações com outros fármacos cardioativos, tais como: digi-