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Causa 2004 1996 1980

1. Doenças do aparelho 285.543

249.613 189.215

circulatório
2. Neoplasias (tumores) 140.801
103.408 61.253

3. Causas externas de morb. e mortalidade 127.470 119.156 70.212

4. Doenças do aparelho respiratório 102.168 88.436 59.621

5. Doenças endóc. nutricionais e metab. 53.134 36.590 25.638

6. Doenças do aparelho digestivo 48.661 39.035 25.401

Antineoplásicos
7. Algumas doenças infec. e parasitárias 46.067 52.511 69.553

8. Algumas afec. orig. no período perinatal 31.011 37.299 51.747

9. Doenças do aparelho geniturinário 17.094 12.792 9.468

10. Doenças do sistema nervoso 15.156 10.337 9.466

11. Malf cong deformd e anomalias cromos 10.210 9.127 8.570

12. Transtornos mentais e comportamentais 8.158 4.703 1.903

13. Doen. sangue órgãos hemat e transt imunitário 4.978 3.812 3.058

14. Doenças sist. osteomuscular e tec conj 3.002 2.125 956

Profa Dra Graziela S. Ceravolo

CIF/CCB/UEL, 2015 15. Doenças da pele e do tecido subcut 1.886 1.301 489

16. Gravidez parto e puerpério 1.672 1.465 2.551

Sint sinais e achad anorm ex clín e lab 126.922 137.039 161.246

Total 1.024.073 908.883 750.727

Tipos de Tratamento
Quimioterapia do Câncer
Cirurgia Remoção cirúrgica de massas visíveis
A Quimioterapia do Câncer busca causar um
evento citotóxico e antiproliferativo na
Radioterapia
Mata células em divisão rápida incluindo
células em tecidos adjacentes
célula cancerosa, afetando um passo
metabólico essencial à multiplicação celular
ou destruição do DNA, o que desencadeia a
Quimioterapia Mata células em divisão rápida em todo o corpo
apoptose;

Inibe o crescimento e sobrevida de células

Hormonioterapia tumorais A maioria dos fármacos, especialmente os mais
antigos, não discrimina uma célula normal de
Inibe especificamente processos necessários uma célula cancerosa.
Terapia Molecular para o crescimento de células tumorais

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Princípios Gerais de Ação dos Fármacos

Quimioterapia
 Efeitos adversos:
 Lesão do epitélio gastrintestinal;
 Náuseas e vômitos;
 Queda dos cabelos (Alopecia);
 Mielossupressão;
 Susceptibilidade maior às
infecções;
 Cicatrização deficiente de feridas;
 Depressão do crescimento em
crianças;
 Toxicidade cardíaca;
 Toxicidade pulmonar;
 Esterilidade;
 Teratogenicidade.
 Fármacos adjuvantes
 Antieméticos;
 Fator estimulador de
colônias de granulócitos
(G-CSF) (Filgrastrim);
 Eritropoietina.
Fármacos A= células em divisão que,
possivelmente, estão continuamente
no ciclo celular;
B= consiste em células em repouso
(na fase Go) – trata-se de células
que apesar de não estarem se
C B A dividindo, são potencialmente
capazes de fazê-lo;
C= constituído por células que não
têm mais a capacidade de sofrer
divisão, mas contribuem para o
volume do tumor.

Antineoplásicos
 Clássicos:
 Agentes Alquilantes
 Antimetabólitos
 Derivados Naturais
Agentes
Alquilantes
 Antibióticos Citotóxicos
 Hormônios
 Antagonistas hormonais

 Drogas com Alvo Molecular Específico:

 Inibidores de Tirosina quinase
 Anticorpos Monoclonais

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Agentes Alquilantes Agentes Alquilantes: mecanismo de ação

Ciclização intramolecular

1. Derivados da Mostarda Nitrogenada

2. Derivados da Nitrosouréia
3. Derivados da Cisplatina
4. Alquil Sulfonatos

ligação
cruzada
(irreversível)
Se ligam de forma definitiva aos ácidos nucleicos, formando
ligações cruzadas com o DNA ou RNA.

Agentes Alquilantes: mecanismo de ação

Agentes Alquilantes
Alquilação no DNA 1. Mostardas Nitrogenadas:
Despurinação do DNA Ligação cruzada com DNA
Mecloretamina (ONCO-CLORAMIN® - Zambon)
Quebra do anel imidazólico Inibição da replicação DNA Ciclofosfamida (ENDUXAN® - Abbott)
Ifosfamida (HOLOXANE® - Asta Médica)
Enfraquecimento da ligação Despareamento de bases
Melfalan (ALKERAN® - Wellcome)
fosfato-açúcar
Clorambucil (LEUKERAN® - Wellcome)
G-T no lugar de G-C
Quebra do DNA
Gene malformado

Proteínas defeituosas

Morte celular

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1. Mostardas Nitrogenadas 1. Mostardas Nitrogenadas

 Histórico  Ex. Ciclofosfamida
 1ªGuerra Mundial – gás mostarda de enxofre - agente de
guerra química – efeitos devastadores;
 Queimadura na pele, nos olhos, nos pulmões e na mucosa;
 Mostarda sulfurada – intoxicação sistêmica séria – leucopenia,
aplasia da medula óssea, dissolução do tecido linfático e
ulcerações do trato GI; Liberação do cloro e
 Goodman e Gilman confirmaram a ação antineoplásica em um
formação do íon de
carbono
linfossarcoma murino;
 1942 – estudos clínicos de várias mostardas nitrogenadas -
Início da Era da Quimioterapia do Câncer.

Ciclofosfamida Ciclofosfamida

Farmacocinética: Indicações clínicas:

 Bem absorvida por via oral;
 Pode ser adm via oral, via IM, IV;
 Atravessa parcialmente a BHE e a
placenta;
 É biotransformada pelo citocromo P-
450 em metabólitos mostarda-ativos,
que atuam como agentes alquilantes;
 É excretada pelo leite materno;
 85% a 90% dela são excretados na
forma de metabólitos (urina).
 Antineoplásico:
 Câncer de mama e ovário; Câncer colorretal; Câncer de cérvice
uterina; Adenocarcinoma pulmonar; Doença de Hodgkin; Linfoma não-
Hodgkin; Leucemia linfóide aguda; Leucemia mielocítica e monocítica;
Mieloma múltiplo; Neuroblastoma; Retinoblastoma; Carcinoma de
testículo e próstata; Câncer de rim e bexiga; Tumor de Wilms;
 Imunossupressor;
 Artrite reumatóide;
 Síndrome nefrótica.

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Ciclofosfamida
Efeitos adversos:
Alopecia,
náusea e vômito,
diarréia,
mielossupressão aguda,
 cistite hemorrágica (pode levar à fibrose da bexiga)
– acroleina, inativada pela Mesna (-SH) ou N-
acetilcisteína.

Mesna

Agentes Alquilantes 2. Nitrosouréias

2. Nitrosouréias
 Carmustina (BCNU) (BECENUN® - Bristol-Myers Squibb)
 Lomustina (CCNU) (CITOSTAL® - Bristol-Myers Squibb)
 Semustina (CCNU)
 Streptozocina (ZANOZAR® - Upjohn)

São altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no Despareamento de bases

tratamento de tumores cerebrais, cruzam a BHE.

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2. Nitrosouréias
Agentes Alquilantes
 Indicações clínicas: 3. Compostos de Platina
 Linfomas Hodgkin e não-Hodgkin;  Cisplatina (CISPLATINA® - Günther )
(CISPLATINUM® - Cyanamid)
 Tumores cerebrais- gliomas malígnos; (PLASTISTINE® - Farmitália)
(PLATINIL® - Quiral)
(PLATIRAN® - Bristol-Myers Squibb)
 Auxiliares à cirurgia e radiação em pacientes com  Carboplatina (CARBOPLATINO® - Günther)
gliomas de alto grau recém-diagnosticados; (PARAPLATIN ® - Bristol-Myers Squibb)

Não é um alquilante, mas funciona como um agente

 Auxiliar à cirurgia para pacientes com glioblastoma
alquilante.
multiforme recorrente para prolongar a sobrevida.

3. Compostos de Platina
Cisplatina
Indicações clínicas:

 Câncer de bexiga, câncer de próstata,

ovário, testículo, mama, câncer de cabeça e
pescoço, câncer de pulmão, linfomas Hodgkin
Desnaturando DNA

e não-Hodgkin, neuroblastoma, cólon, mieloma

e osteossarcoma;

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Cisplatina
Efeitos adversos:

 Nefrotoxicidade – principal; Antimetabólitos

Baixa mielotoxicidade;
Náuseas e vômitos – severo.

Antimetabólitos Antimetabólitos
1. Análogos do ácido fólico;
Agem por interferência na biossíntese
de ácidos nucléicos, proteínas ou
2. Análogos das pirimidinas (Timina, Uracila e outros constituintes celulares essenciais
Citosina); (poliaminas).

3. Análogos das purinas (Adenina e Guanina).

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Metotrexato: mecanismo de ação

Antimetabólitos
Dieta
METOTREXATO
1. Análogos do ácido fólico
Flora Intestinal

Folato
 Metotrexato (METOTREXATO® - Bristol-Myers Squibb)
Transporte
(METHTREXATE® - Cyanamid) ativo
Folato
 Trimetrexato;
DNA
Diidrofolato -
METOTREXATO
redutase
 Pemetrexede. dTMP FH2 FH4
(Desoxitimidina monofosfato) Diidrofolato
redutase
Timidilato sintase
Adenina
dUMP N5N10-Metileno-
FH4 Guanina
(Desoxiuridina monofosfato)
Timidina
Resgate pelo ácido tetraidrofólico
N5-N10-metileno Metionina
Serina

Metotrexato: Farmacocinética
Metotrexato: Farmacocinética
 Efeitos Adversos:
 Absorção:
 Hepatotoxicidade aguda e crônica,
 É rapidamente absorvido pelo TGI;
 Pode ser utilizado por via parenteral, principalmente pela  insuficiência renal,
intravenosa;  toxicidade neurológica,
 mielossupressão,
 Distribuição:  teratogênico e abortivo;
 Concentrações elevadas são encontradas no epitélio intestinal, no
fígado e nos rins.
 Não atravessa BHE;
 Indicações:
 Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos (leucemias e linfomas),
 Excreção: câncer de mama, pulmão, cabeça e pescoço e ovário. Também é eficaz
 A substância é excretada quase que exclusivamente pelos rins in
contra certas doenças inflamatórias;
natura (90%).
 Psoríase, imunossupressor (transplantes), dermatomiosite, artrite
reumatóide, granulomatose de Wegener e doença de Crohn.

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2. Análogos da Pirimidina
Antimetabólitos
Ex. 5-Fluoracil
Mecanismo de ação:
2. Análogos das pirimidinas
5-FU

 5-Fluoruracil (FLUOROURACIL® - Roche) 5-FdUMP

(EFURIX® - Roche)
N5-10 metileno Timidilato FH2Glun
FH4Glun +
 Floxuridina (FUDR® - Roche)
sintetase
+ TMP
dUMP
 Citarabina (ARACYTIN® - Upjohn)
(ALEXAN® - Pharmacia) Inibição da síntese de DNA

2. Análogos da Pirimidina
EX. 5-Fluorouracil
Antimetabólitos
 Efeitos adversos: 3. Análogos da purina
 Mielossupressão, estomatites e diarréia.
 6-Mercaptopurina (PURINETHOL® - Wellcome)
 Indicações clínicas: (MERCAPTINA® - Zambon)
 6-Tioguanina (LANVIS® - Wellcome)
 Amplamente utilizado no tratamento de tumores
sólidos, incluídos os de colo, reto, mama, estômago,  Pentostatina
pâncreas, hepatomas, carcinomas de ovário, bexiga,  Fludarabina
cabeça e pescoço, leucemias agudas e linfomas;  Cladribina

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Análogos da purina
Mecanismo de Ação Análogos da Purina
 São metabolizados a trifosfato, nas células, inibindo a
síntese de DNA por substituírem as purinas.

 Efeitos adversos:
 Mielossupressão e hepatotoxicidade reversível;

 Indicações clínicas:
 Leucemia linfática aguda, linfomas e leucemia
linfocítica crônica;

Derivados de plantas

Agentes Antimitóticos

Derivados de 1. Alcalóides da vinca

plantas
2. Taxanos
3. Epipodofilotoxinas

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Alcalóides da Vinca: mecanismo de Ação

Derivados de plantas
•Ligam-se a tubulina;
•Inibem sua
 Alcalóides da Vinca polimerização em
 Derivados de Madagascar periwinkle microtúbulos;
•Evitando a formação
do fuso nas células em
 Vimblastina (VELBAN® - Lilly) divisão;
•Bloqueando a mitose.
 Vincristina (VINCRISTIN® - Bristol-Myers Squibb),
(VINCRISTINA® - Farmitália)
(ONCOVIN® - Lilly)

 Vinorelbina (NAVELBINE® - Asta Médica)

 Vindesina

Derivados de plantas
Alcalóides da Vinca
 Efeitos adversos: Taxanos – casca do teixo
 Alopecia, celulite local (qdo extravasado),
mielossupressão e neurotoxicidade;

 Indicações clínicas: 1. Paclitaxel (TAXOL® - Bristol-Myers 2. Docetaxel

Squibb) •Mais solúvel que o
 Vincristina- Leucemia aguda, doença de Hodgkin,  Solubilidade limitada ; paclitaxel;
linfomas, mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores •Menos tóxico que o
de Wilms e sarcoma de Kaposi;  Veículo:
Etanol 50% e óleo de rícino paclitaxel;
 Vimblastina- Câncer testicular e carcinoma de célula •Provoca menor incidência
renal; polietoxilado a 50%;
de reações de
 Vinorelbina- Câncer pulmonar de células não-pequenas Reações de
hipersensibilidade.
avançado e câncer de mama inoperáveis; hipersensibilidade..

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Taxanos
 1979, Horwiz et al demonstraram que o produto natural paclitaxel era
Taxanos
capaz de estabilizar os microtúbulos formados, impedindo sua
despolimerização necessária à replicação celular, bloqueando, assim, o  Indicações clínicas:
processo de divisão celular.
 Câncer ovariano, câncer de mama, câncer de
células pulmonares não-pequenas, câncer de
cabeça e pescoço e sarcoma de kaposi;

Derivados de plantas
 Epipodofilotoxinas
 Extraída da planta mandrágora –

Antibióticos
Podophyllum peltatum

 Etoposídeo (VEPESID® - Bristol-Myers

Squibb).

citotóxicos
 Teniposida (VUMON® - Bristol-Myers
Squibb).

 Mecanismo: pouco entendido

 Inibição da função mitocondrial
 Inibição do transporte de nucleosídeos.

 Indicações clínicas:
 Leucemia pediátrica, carcinoma de
pulmão de células pequenas, tumores
testiculares, doença de Hodgking e
linfomas de células grandes.

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Antibióticos Citotóxicos
Antibióticos Citotóxicos
 Antraciclinas
 Daunorrubicina (DAUNOBLASTINA® - Farmitália)
 Mecanismo de Ação:
 Doxorrubicina (ADRIBLASTINA® - Farmitália)

(DOXORUBICINA® - Günther)
 Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os
 Epirrubicina (FARMORUBICINA - Farmitália)
pares de bases – previnem a replicação;
 Mitoxantrona (MITOXANTRONA® - Günther)

(NOVANTRONE® - Cyanamid)
 Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e
 Idarrubicina membranas.
 Actinomicina D
 Dactinomicina
 Mitomicina
 Bleomicina

Antibióticos Citotóxicos

 Ex. Bleomicina (BLENOXANE® - Bristol-Myers Squibb) Hormônios e

antagonistas
(BLEOMICINA® - Günther)

•Sintetizados por Streptomyces;

hormonais
•Mecanismo de ação:
•Quelam o ferro
•Forma radicais livres o que degrada DNA-pré formado.

•Efeitos adversos:
•Ao contrário dos demais causa pouca mielossupressão;
•Fibrose pulmonar – mais grave;
•Reações alérgicas.

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Hormônios 1. Corticosteróides
1. Corticosteróides;  Glicocorticóides
2. Antagonistas de estrógeno: tamoxifeno e toremifeno;  Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação dos
3. Inibidores da Aromatase: Anastrozol, Letrozol e
linfócitos;
Exemestano;  Ativam um programa de expressão gênica que leva à
apoptose;
4. Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina:
Leuprolida e Goserelina;  Efeitos adversos:
5. Antiandrógenos: Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida.  Intolerância à glicose, imunossupressão, osteoporose
e psicose;

 Indicações clínicas:
 Leucemias e linfomas.

2. Antagonistas de Estrógeno
 Tamoxifeno
 Toremifeno

 Efeitos adversos:
 Aumenta o risco de carcinoma endometrial e pode causar
calorões, trombose de veias profundas, embolia pulmonar e
toxicidade à retina;
Tamoxifeno
 Indicações clínicas:
 Tumores receptores de estrógeno positivo.

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3. Inibidores da Aromatase
 Anastrozol
 Letrozol
 Exemestano

Análogos do Hormônio Liberador de

Inibidores da Aromatase
Gonadotropina
 Efeitos adversos:  Leuprolida
 Crises de calor, dor musculoesquelética e dor de  Goserelina
cabeça;  Triptorelina
Obs.: Ao contrário do Tamoxifeno, não aumentam o  Buserelina
risco de carcinoma uterino ou tromboembolismo
venoso;  Efeitos adversos:
 Incentivo ao tumor (início – útil em câncer de mama
latente), crises de calor, visão borrada, dor no local de
injeção e edema nos seios;
 Indicação clínica:
 Câncer de mama.  Indicações clínicas:
 Câncer de Próstata e câncer de mama em mulheres pré-
menopáusicas.

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Antiandrógenos
Goserelina
GnRH

 Antiandrógenos esteroidais:
 Acetato de ciproterona e acetato de megestrol;
 Antiandrógenos não-esteroidais:
 Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida;
FSH
LH
 Bloqueiam a ação dos andrógenos interagindo com
os receptores androgênicos citosólicos em todas
as células-alvo: próstata, hipotálamo e hipófise;

 Indicação clínica:
Câncer de Próstata.

Antiandrógenos
III Ciclo de Atualizações em Farmacologia
2 Módulos independentes [sexta (noite) e sábado (manhã)]

Módulo I: 23/10/2015 (19 às 22hrs) e 24/10/2015 (09 às 13hrs)

Uso Racional de Medicamentos
Farmacologia nos Extremos de Idade

Módulo II: 13/11/2015 (19 às 22hrs) e 14/11/2015 (09 às 13hrs)

Tratamento Farmacológico das Dislipidemias: Uso de Estatinas e Fibratos
Tratamento Farmacológico da Hipertensão

Local do evento: CCB – Campus

Investimento:
Profissionais graduados: R$ 85,00/Módulo
Estudantes de graduação: R$ 65,00/Módulo

Maiores informações: www.uel.br/eventos/ciclofarmaco

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Referências Bibliográficas:
 BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. GOODMAN E GILMAN: AS
BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. Rio de Janeiro: Editora
McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 11ª ed, 2006.

 HANAHAN, D.; WEINBERG, R.A. The hallmarks of cancer. Cell, n.100, p.

57-70, 2000.

 Instituto Nacional do Câncer (INCA).

http://www.inca.gov.br/estimativa/2007.

 KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; MITCHELL, R.N. ROBBINS

PATOLOGIA BÁSICA. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 8ª ed, 2008.

 RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. FARMACOLOGIA. Rio
de Jeneiro: Editora Elsevier, 5ª ed, 2004.

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