DOENÇAS AUTOIMUNES

Dra. Daniela Carlos Sartori

Departamento de Bioquímica e Imunologia

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
Universidade de São Paulo - USP
 HISTÓRICO

• Ivan Roitt, Deborah Doniah e Peter Camplbell (1956): descoberta

clássica dos autoanticorpos contra tireoglobulina

• Paul Ehrlich (década de 1990): denominou de "horror autotoxicus“

 CONCEITOS

• Tolerância imunológica é o estado de não-resposta a um

determinado antígeno específico (auto-antígenos).

• Autoimunidade é uma reação imune contra antígenos próprios

devido a falha nos mecanismos de autotolerância (linfócitos
auto-reativos e auto-anticorpos)

• Doenças Autoimunes (DAI) é um conjunto de doenças

desencadeadas por uma resposta autoimune patológica contra
auto-antígenos (lesão tecidual)
AUTOIMUNIDADE X IMUNIDADE
ETIOLOGIA
ASSOCIAÇÃO HLA E DAI

Predisposição: Apresentação de auto-antígeno e ativação de linfócitos T patogênicos

Proteção: Indução de seleção negativa e depleção de linfócitos T patogênicos
FASES DAS DAI
 CARACTERÍSTICAS DAS DAI

• Localizadas: é restrita a • Sistêmicas: afetam múltiplos órgãos e

• órgãos específicos do corpo. tem tendência de serem crônicas.
CLASSIFICAÇÃO DAS DAI
HIPERSENSIBILIDADE II:
MEDIADA POR ANTICORPOS IgG ou IgM

1) ANTÍGENOS EXPRESSOS
NA SUPERFÍCIE CELULAR:

1.1. ALTERAÇÃO DAS FUNÇÕES

CELULARES ANORMAIS
- Estimular a atividade do
receptor
- Inibir a ligação
do ligante ao seu receptor

1.2. OPSONIZAÇÃO E
FAGOCITOSE
- Anticorpos ou via
sistema complemento

2) ANTÍGENOS EXPRESOS
NO TECIDOS
EXTRACELULAR

2.1. INFLAMAÇÃO
- Migração e
ativação de leucócitos
 FATORES AMBIENTAIS

• Podem auxiliar no início da auto-munidade por diferentes mecanismos:

1) Mimetismo molecular

2) Espalhamento do epítopo

3) Liberação de superantígenos

4) Formação de neoantígenos

5) Liberação de antígenos sequestrados

6) Alteração da microbiota (disbiose)

INFECÇÕES E AUTOIMUNIDADE
MIMETISMO MOLECULAR: Febre reumática

Antígenos do Streptococcus:
FEBRE REUMÁTICA: Imunopatogenia
Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-
patológicas
Febre reumática Proteína miosina e Processo Miocardite
tropomiosina Inflamatório Artrite
Ácido hialurônico Fibrose das válvulas

1) Inflamação :
- Miocárdio
- Endotélio das
válvulas cardíacas
(mitral)
- Cartilagem das
articulaçãoes
FORMAÇÃO DE NEOANTÍGENOS
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS:
ANEMIA HEMOLÍTICA (Hipersensibilidade tipo II)

Constituem um grupo de
doenças caracterizadas pela
diminuição média das hemácias
devido a presença de anticorpos.
ANEMIA HEMOLÍTICA: HEMÓLISE

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas
Anemia Hemolítica Proteínas da membrana Opsonização e fagocitose Hemólise, icterícia,
autoimune dos eritrócitos (Ag de dos eritrócitos anemia,
grupos sanguíneos Rh, Ag I) Ativação do SC (clássica) esplenomegalia

Anticorpos IgM Anticorpos IgG

 GLÂNDULA TIREÓIDE

1) Função: regula
a taxa metabólica do
organismo

2) Produção de tireoglobulina
(TPO) iodada pela enzima
peroxidase da tireóide

2.1) Tri-iodotironina (T3)

2.2) Tetraiodotironina (T4)

TSH: Hormônio estimulante

da tireóide
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS:
Doença de graves (Hipertireoidismo)
Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-
patológicas
Doença de Graves Receptores do hormônio Auto-anticorpos Hipertireoidismo
estimulador da estimuladores (produção aumentada)
Tireóide (TSH) Bócio e oftalmopatia

Bócio Exoftalmia
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS:
Tireoidite de Hashimoto (Hipotireoidismo)

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas
Tireoidite de Hashimoto Tireoglobulina (TG) Auto-anticorpos Hipotiroidismo
Peroxidase da tireóide Células T CD8 (produção reduzida)
(TPO) Hipotonia muscular
Sonolência e bradicardia

ANTICORPOS
FIXADORES DE
COMPLEMENTO:
Citotoxicidade
mediada pelo MAC
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS:
Miastenia graves (Hipersensibilidade tipo II)
Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-
patológicas
Miastenia gravis Receptor da acetilcolina Auto-anticorpos Queda das pálpebras e
(AChR) bloqueadores incapacidade de contrair
os músculos
Fraqueza muscular
progressiva
DEFEITO NA DEPURAÇÃO

Ex: Lupus eritematoso sistêmico (imunocomplexos)

Reicnhold E. Schimdt, Nature Reviews Rheumatology 14, 7–18 (2018)
DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS:
Lupus eritematoso
Deficiência genética: componentes da via classsica (C1q, C2 e C4), CR1 ou nucleases
(TREX-1)

Sequências de DNA CpG não

metiladas = reconhecimento por TLR9

Linfócito B DC
FORMAÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES (IC)
DEPOSIÇÃO E ATIVAÇÃO POR IC

Glomerulonefrite
Sinovite
DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS:
Lupus eritematoso

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas
Lupus eritematoso DNA, RNA, histonas, Auto-anticorpos Erupção cutânea,
sistêmico (LES) eritrócitos e plaquetas Antinucleares vasculite, artrite e
glomerulonefrite
ESPALHAMENTO DO EPÍTOPO
ESPALHAMENTO DO EPÍTOPO:
Diabetes do tipo 1

Auto-antígenos: insulina IA2, GAD65 (descarboxilase do ácido glutâmico)

e IGRP (islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein)
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS:
Diabetes do tipo 1

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas

Diabetes Mellitus Auto-antígenos Células Th1 e CD8 Hiperglicemia

do tipo 1 (DM1) Células beta Auto-anticorpos Poliúria (micção
(insulina) pancreáticos aumentada)
Polidipsia (sede excessiva)
LINFÓCITOS CD8 CITOTÓXICOS
LIBERAÇÃO DE SUPERANTÍGENOS

Região variável da cadeia

Beta (Vβ) do TCR
(ativação inespecífica)
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS E
ANTICORPOS: Artirite reumatóide

Citrulinação:
Conversão de arginina por
citrulina
PGE2
 MECANISMOS MEDIADOS POR CÉLULAS:
LINFÓCITOS CD4 Th1 e Th17

Enzimas proteolíticas:
Elastase (elastina)
Colagenase (colágeno)

CXCL8:
MMP: quimiocina
metaloproteinases

Th1 Th17

TNF-α
(fator de
necrose tumoral)
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS E
ANTICORPOS: Artrite reumatóide

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas
Artrite Reumatóide Proteínas citrulinadas Células Th17 e Th1 Inflamação crônica das
Cíclicos (CCP) Auto-anticorpos articulações
(fatores reumatóides)
LIBERAÇÃO DE ANTÍGENOS SEQUESTRADOS
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS:
Esclerose Múltipla
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS:
Esclerose Múltipla

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinico-

patológicas
Esclerose múltipla Proteínas presentes Células T CD4 Ee CD8 Dormência ou paralisia dos
na bainha de mielina Auto-anticorpos membros
Disfunções neurológicas
e neurite óptica
ALTERAÇÃO DA MICROBIOTA (DISBIOSE)
DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS:
Psoríase

LL37

IFN-γ: Hiperproliferação
de queratinócitos

IL-17: resposta inflamatória

via citocinas

Perda da diversidade da microbiota da pele:

↓ Staphylococcus epidermidis ↑ Staphylococcus aureus
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS
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