Mudanças Relacionadas à Obesidade no Metabolismo e Função de Lipoproteínas de Alta

Densidade
Julia T. Stadler e Gunther Marsche

Resumo
Em indivíduos obesos, a dislipidemia aterogenic é um fator muito comum e importante no aumento do risco de doenças
cardiovasculares. A dislipidemia associada à adiposidade é caracterizada por baixos níveis de colesterol de lipoproteína de alta
densidade (HDL-C) e um aumento de lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Vários fatores e mecanismos estão envolvidos na
redução dos níveis de HDL-C no estado obeso e a quantidade e qualidade do HDL está intimamente relacionada aos níveis de
adiponectina e ao lipídio bioativo esfingosina-1-fosfato. Estudos recentes mostraram que a obesidade altera profundamente o
metabolismo do HDL, resultando em distribuição, composição e função alteradas da subclasse do HDL. É importante ressaltar
que a perda de peso através da cirurgia de bypass gástrico e da dieta mediterrânea, especialmente quando enriquecida com
azeite virgem, está associada ao aumento dos níveis de HDL-C e à melhoria significativa das métricas da função do HDL.
Uma compreensão completa dos mecanismos subjacentes é crucial para uma melhor compreensão do impacto da obesidade no
metabolismo das lipoproteínas e para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas apropriadas. O objetivo deste artigo de
revisão foi resumir as mudanças recém-identificadas no metabolismo, composição e função do HDL na obesidade e discutir
possíveis consequências fisiopatológicas.

Palavras-chave: obesidade, HDL-C, subclasses de HDL, efluxo de colesterol, adiponectina, esfingosina 1-fosfato, cirurgia
bariátrica

1. Introdução
A crescente prevalência de obesidade nas últimas décadas tornou-se um grande problema de saúde em todo o mundo. Na
América do Norte e na Europa, em particular, o número de pessoas com sobrepeso e obesas está aumentando e está se
tornando mais comum em crianças e adolescentes [1]. As causas da obesidade são multifatoriais, com os fatores mais
importantes sendo o excesso de ingestão de calorias e a falta de atividade física. O peso corporal excessivo aumenta o risco de
desenvolvimento de doenças, como doença arterial coronariana, hipertensão, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemia
[2,3,4,5,6]. Altos níveis de lipoproteínas ricas em triglicérides e baixos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade
(HDL-C) comumente caracterizam a dislipidemia na obesidade. Na obesidade, não apenas os níveis de HDL são alterados,
mas um padrão de distribuição alterado de HDL e um metabolismo anormal de HDL também foram observados, o que muitas
vezes leva à disfunção das partículas de HDL [7,8,9]. Consequentemente, o foco mudou do estudo da quantidade de HDL para
o estudo da qualidade do HDL [10]. A revisão atual se concentrará no metabolismo do HDL e nas mudanças fisiopatológicas
observadas na obesidade. Além disso, vamos nos concentrar nas mudanças induzidas pela obesidade na composição do HDL e
nas mudanças concomitantes na funcionalidade do HDL. Outro aspecto será a relação do HDL com a adipocina adiponectina,
bem como com o lipídio bioativo esfigosina-1-fosfato (S1P), cujos níveis são alterados no estado de obesidade. Também
resumimos os efeitos da perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica, dieta mediterrânea e abordagens farmacológicas, que
efetivamente aumentam os níveis de HDL-C e melhoram a função do HDL.

2. Metabolismo, Estrutura e Composição do HDL

2.1. Metabolismo HDL

A biogênese do HDL começa no fígado e no intestino, onde a apolipoproteína (apo) A-I é sintetizada (Figura 1). Após a
secreção, o apoA-I com pouco lipídios interage com o transportador de cassetes de ligação ATP da proteína da membrana
celular integral A1 (ABCA1), que é abundantemente expresso por hepatócitos e enterócitos [11]. Através da interação, o
apoA-I adquire lipídios do pool lipídico celular, gerando partículas HDL nascentes. Lipídios e apolipoproteínas adicionais são
adquiridos, que são derivados da hidrólise de lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Este processo explica em parte a forte
relação inversa dos níveis de HDL-C e triglicérides, frequentemente observados em indivíduos obesos [12]. O colesterol
adquirido do HDL é ainda mais esterificado pela lecitina-colesterol-acil transferase (LCAT), formando partículas maduras de
HDL [13]. A reação ocorre na superfície do HDL e requer apoA-I como ativador para LCAT [14]. Os ésteres de colesterol
associados ao HDL gerados são parcialmente transferidos para lipoproteínas contendo apoB pela proteína de transferência de
estelar (CETP), geralmente em troca de triglicerídeos. Outra via para a depuração do ésteril-ester no HDL é a absorção direta
pelo fígado através do receptor de classe B tipo 1 (SR-BI) [15]. Após a interação do SR-BI com HDL grande rico em
colesterol, os ésteres de colesterol e o colesterol livre são internalizados e o colesterol é removido através da bílis, enquanto o
apoA-I se dissocia [16,17].

Figura 1
Visão geral esquemática do metabolismo de lipoproteínas de alta densidade (HDL). A biogênese da apolipoproteína
A-I (apoA-I) ocorre no fígado e no intestino. Após a secreção do apoA-I pobre em lipídios, ele interage com o
transportador de cassetes de ligação ao ATP A1 (ABCA1) ...

O HDL é enriquecido em triglicerídeos através da atividade do CETP, gerando partículas de HDL que são mais suscetíveis à
lipólise por lipase endotelial (EL) ou lipase hepática (HL). Os substratos para lipólise são principalmente fosfolipídios (EL) ou
fosfolipídios e triglicérides (HL), mas com especificidade diferente para fosfolipídios [18]. A lipólise dos triglicerídeos leva à
formação de partículas HDL menores, que são suscetíveis ao catabolismo mais rápido. Outro importante ator-chave do
metabolismo do HDL é a proteína de transferência de fosfolípidos (PLTP), que transfere fosfolipídios entre partículas de HDL
e lipídios entre lipoproteínas ricas em triglicerídeos e HDL [19]. Muitas apolipoproteínas, proteínas de transferência lipídica,
enzimas, receptores de superfície celular e transportadores lipídicos celulares estão envolvidos na regulação do metabolismo
do HDL e determinam parcialmente os níveis de HDL-C plasmático. Esse metabolismo complexo produz partículas de HDL
de tamanho, densidade e composição variados. Portanto, as concentrações plasmáticas de HDL-C não são um bom parâmetro
para refletir as propriedades funcionais do HDL, como o transporte reverso de colesterol mediado pelo HDL ou as
propriedades anti-oxidativas ou anti-inflamatórias.

2.2. Estrutura e Composição HDL

Os níveis plasmáticos de HDL-C têm sido associados a doenças cardiovasculares há décadas [20,21,22]. No entanto, está se
tornando amplamente aceito que não é a quantidade, mas a qualidade do HDL que é importante, já que o HDL desempenha
funções diferentes dependendo da proteína e da composição lipídica [23,24,25]. ApoA-I é o componente proteico mais
prevalente do HDL, respondendo por aproximadamente 70% da proteína total [26]. ApoA-I tem uma variedade de funções,
como ativação de LCAT, interação com receptores celulares e atividades anti-aterógenas [27,28,29]. ApoA-II é a segunda
grande apolipoproteína em HDL e apresenta cerca de 15 a 20% do componente proteico total [30]. Os 10 a 15% restantes da
massa de proteína HDL compreendem proteínas menores, incluindo apoA-IV, ApoCs, que são importantes reguladores de
enzimas, apoD, apoE, apoF, apoH, apoJ, ApoL-I e apoM, e várias enzimas. A paraoxonase 1 (PON1) está quase
exclusivamente associada ao HDL e demonstrou exercer propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes [31]. Outras enzimas
associadas ao HDL são o LCAT e o fator ativador de plaquetas acetil hidrolase. A proteína de transferência de fosfolipídios e o
CETP têm uma atividade de transferência de lipídios e são importantes no metabolismo das lipoproteínas. Notavelmente, não
é o colesterol que predomina o lipidoma HDL, mas os fosfolipídios. Em conjunto, os fosfolipídios e esfingolípidos são
responsáveis por 40 a 60% dos lipídios totais, enquanto o éster de colesterol (30 a 40%), os triglicerídeos (5 a 12%), e o
colesterol livre (5 a 100%) são menos abundantes [23]. Semelhante às funções das proteínas associadas ao HDL, os lipídios
HDL também realizam funções estruturais distintas. A monocamada da superfície lipídica é constituída por fosfolipídios,
enquanto o éster de coleteril e os triglicérides formam o núcleo hidrofóbico. No total, mais de 200 lipídios e 80 proteínas são
transportados por diferentes subclasses de HDL, com partículas individuais de HDL carregando apenas algumas outras
proteínas além do apoA-I [32,33,34].

2.3. Subclasses de HDL

2.3. Subclasses de HDL
Existem várias subclasses de HDL, dependendo de seu estágio de maturação, local de origem e sua composição proteica e
lipídica. Assim, as partículas de HDL são altamente heterogêneas em seu tamanho, forma, estrutura e densidade (Tabela 1). O
pré-β HDL é estruturalmente a forma mais simples de HDL. Essas partículas consistem em uma ou duas moléculas de apoA-I
com uma camada de fosfolipídio e uma quantidade trace de colesterol. Essas partículas têm forma discoidal com um diâmetro
de aproximadamente 9,6 nm e uma espessura de 4,7 nm [35]. As partículas de HDL pré-β tomam rapidamente o colesterol e
os fosfolipídios, que as convertem em subclasses de HDL maiores. Portanto, o pré-β HDL representa apenas cerca de 5% do
HDL na circulação [36]. Devido à sua função de absorver avidamente o colesterol e os fosfolipídios, acredita-se que as
partículas pré-β HDL sejam um fator importante na prevenção da formação de placa aterosclerótica. É importante ressaltar que
a maior capacidade de efluxo de colesterol sérico está relacionada às concentrações plasmáticas de pré-β HDL [37]. As
partículas de HDL3 têm um diâmetro menor (7,5 nm) e são enriquecidas com proteínas, enquanto as partículas de HDL2 são
maiores (10 nm) e ricas em lipídios. As apolipoproteínas mais abundantes são apoA-I e apoA-II em ambas as subclasses; no
entanto, apoA-II está mais presente no HDL3. Curiosamente, a enzima associada ao HDL PON1, que tem propriedades anti-
oxidantes e anti-inflamatórias [31], demonstrou ser associada com mais frequência ao HDL3. Essa maior abundância de
PON1 no HDL3 poderia explicar em parte a maior capacidade antioxidante das partículas menores de HDL [29,38]. HDL2 e
HDL3 mostram ainda mais diferenças na composição lipídica. Os esfinópidos são, em geral, menos abundantes na subclasse
HDL3, afetando a fluidez lipídica superficial, enquanto a esfingosina-1-fosfato lipídica bioativa (S1P) está
predominantemente associada ao HDL3 [23]. Em linha, a abundância de apoM, que ancora especificamente S1P à partícula
HDL, mostra maior abundância em HDL3 [38]. O S1P mantém a integridade vascular e media múltiplos efeitos do HDL nas
células endoteliais [39]. As funções do HDL para induzir vasorelaxação, bem como promover a função de barreira, foram
atribuídas à sinalização de S1P [40,41]. Em conjunto, parece que subclasses menores de HDL têm um potencial protetor maior
do que partículas maiores [29].

Tabela
1

Tabela 1
Representação da heterogeneidade do HDL.

2.4. Funções Importantes do HDL

Uma das principais funções do HDL é sua capacidade de promover o transporte reverso do colesterol, a absorção do excesso
de colesterol das células periféricas e o transporte para o fígado para excreção. Este processo é considerado como o principal
efeito antiaterógeno do HDL [42].

O transporte reverso do colesterol começa com a secreção de apoA-I pobre em lipídios, que é liberado do fígado ou intestino
para o plasma para circular para células periféricas das quais o excesso de colesterol é removido, formando HDL nascente.
Um papel fundamental no transporte reverso do colesterol é a interação do apoA-I com o ABCA1 [43]. Estudos mostraram
que o ABCA1 lipida preferencialmente o HDL pequeno, especificamente apoA-I, para formar HDL nascente, enquanto o
membro G da subfamília G da fita de ligação ao ATP (ABCG1) estimula o efluxo de colesterol para o HDL maduro e não para
o apoA-I pobre em lipídios [44,45]. O efluxo de colesterol inclui a difusão passiva do colesterol das células, bem como a
transferência ativa de colesterol celular por ABCA1, ABCG1 e SR-BI [46,47,48]. O colesterol absorvido é esterificado pelo
LCAT e o HDL maduro é formado. O colesterol-éster-ester associado ao HDL é parcialmente transferido para lipoproteínas
ricas em triglicerídeos pelo CETP e ainda limpo por depuração hepática através do receptor de lipoproteína de baixa densidade
(LDL) ou tomado junto com o colesterol livre pelo receptor hepático SR-BI. Portanto, a transferência de colesterol das células
periféricas para o fígado envolve duas vias: (1) a absorção direta via SR-BI e (2) indireta pela interação HDL-
LDL/lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) [42]. No fígado, os ésteres de colesterol são hidrolisados, e o colesterol
livre é transportado por ABCG5 e ABCG8 para a bile para excreção em fezes ou convertido em ácidos biliares ou reutilizado
para produção de VLDL.

Este processo de efluxo de colesterol mediado por HDL tem sido de maior interesse de pesquisa nos últimos anos. Vários
ensaios diferentes baseados em células foram desenvolvidos para medir a capacidade do HDL de promover o efluxo de
colesterol, o primeiro passo do transporte reverso do colesterol. No ensaio mais estabelecido, uma linhagem celular de
macrófagos de camundongos (J774) foi empregada [49]. As células são enriquecidas com colesterol marcado radioativo ou
fluorescentemente e monofosfato de adenosina cíclico para aumentar a expressão de ABCA1. Para esses ensaios, o soro
isolado de HDL ou apoB de pacientes é adicionado ao meio celular e a proporção entre o colesterol rotulado no sobrenadante
e nas células é calculada.

Além da capacidade do HDL de promover o efluxo de colesterol, há evidências crescentes de que as ações antiaterógenas
mediadas pelo HDL em direção ao endotélio têm relevância fisiológica [50,51,52,53].

As propriedades benéficas do HDL no endotélio incluem atividade vasodilatadora, principalmente através da estimulação da
liberação de óxido nítrico (NO) das células endoteliais [40,54], e também a produção de prostaciclina [55,56]. O passo inicial
para a ativação da produção de NO envolve a ligação do HDL ao SR-BI no endotélio. Os eventos intracelulares subsequentes
são mediados pela proteína endotelial quinase B e pela mobilização intracelular de Ca2+, aumento dos níveis intracelulares de
ceramida e pela fosforilação da NO-sintase endotelial, levando à liberação de NO [40,57,58,59]. O HDL reduz a atividade da
nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase no endotélio, o que reduz a produção celular de superóxido, um
inativador de NO, aumentando assim a biodisponibilidade de NO [60]. As ações vasodilatatórias do HDL incluem ainda o
efluxo de colesterol e o 7-oxestrol, mediados pelo ABCG1, que melhora a formação de dimeros endoteliais ativos da NO-
sinase, resultando em diminuição da produção de espécies reativas de oxigênio [61].

Outra função anti-aterógena do HDL é sua atividade oxidativa de formigas, protegendo o LDL do dano oxidativo induzido por
radicais livres, reduzindo assim sua aterogenicidade. ApoA-I, o principal componente proteico do HDL, pode desempenhar
um papel central na atividade antioxidante mediada pelo HDL, pela redução de hidroperóxidos lipídicos através de resíduos de
metionina [62,63]. Além disso, o PON1 associado ao HDL mostrou diminuir a peroxidação lipídica de LDL e HDL através de
um resíduo específico de cisteína [64]. Outros componentes de apolipoproteína e enzimas associadas ao HDL, como apoA-II,
apoE, apoJ, fosfolipase associada a lipoproteína A2 e LCAT, podem contribuir ainda mais para as propriedades antioxidantes
[29,65,66]. Os antioxidantes lipofílicos associados ao HDL, como os tocoferóis, parecem fazer uma pequena contribuição para
as propriedades antioxidantes do HDL [67].

Além disso, para o número de efeitos antioxidantes, o HDL possui propriedades anti-inflamatórias. Experimentos in vitro
mostraram que o HDL inibe a transmigração de monócitos [68] e inibe a expressão induzida por citocinas da molécula de
adesão celular vascular, molécula de adesão celular intercelular e expressão de E-selectina [69,70]. Pela modulação do fator
nuclear κB e do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomas, o HDL inibe ainda mais a produção de citocinas
pró-inflamatórias [71]. Devido a essas capacidades, o HDL reduz o recrutamento de linfócitos, monócitos e basófilos para o
endotélio vascular, desacelerando assim os eventos a jusante da resposta inflamatória.

3. Terapias de Atarização HDL-C e Resultado Cardiovascular

O componente de colesterol do HDL mostrou estar inversamente associado ao risco de doença coronariana (CHD) e é um
componente-chave para prever o risco cardiovascular na população em geral [12]. O Framingham Heart Study foi o primeiro
estudo a observar a forte associação entre HDL-C e CHD e, portanto, serviu como base para a hipótese de que o HDL, como o
colesterol “bom”, pode ter propriedades protetoras contra a CHD [72]. No entanto, dados mais recentes indicam claramente
que a associação entre a concentração de HDL-C e a mortalidade por todas as causas é em forma de U, e as concentrações
extremamente altas e baixas de HDL-C estão associadas a um aumento na mortalidade [73]. Isso leva a uma incerteza
considerável sobre o benefício potencial do aumento do HDL-C e pode refletir ou explicar os resultados decepcionantes de
estudos clínicos recentes sobre uma série de intervenções terapêuticas destinadas a aumentar os níveis de HDL-C, como os
inibidores do CETP [74,75,76]. Dada a heterogeneidade das partículas de HDL em termos de estrutura, tamanho, composição
lipídica/proteômica e metabolismo, os valores de HDL-C são apenas um instantâneo do pool de colesterol em estado
estacionário. Os valores de HDL-C não fornecem informações diretas sobre a taxa de efluxo de colesterol dos macrófagos
vasculares no fígado, que é influenciado por muitos fatores além da massa do HDL-C sozinho. Além disso, as concentrações
circulantes de HDL-C não fornecem informações sobre as atividades anti-inflamatórias, anti-oxidantes, antitrombóticas e
promotoras da função endotelial do HDL [77]. Portanto, um interesse considerável se concentrou recentemente em abordagens
para influenciar as funções biológicas do HDL na busca por novas terapias cardioprotetoras [78,79,80,81,82,83,84]. Isso é
baseado em novas descobertas que sublinham a importância da funcionalidade do HDL [85,86,87], o que levou a esforços
contínuos para desenvolver novos marcadores de risco e terapêuticas que se concentram na qualidade do HDL em vez da
quantidade.

4. A Obesidade Altera Os Níveis De HDL-C

A obesidade é comumente acompanhada por baixos níveis de HDL-C e um aumento nas lipoproteínas ricas em triglicerídeos
[88], que é frequentemente referida como dislipidemia aterogênica. A característica dessa dislipidemia é uma diminuição da
depuração de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, que é causada por uma falta relativa de lipase de lipoproteína sensível à
insulina [89,90,91]. A lipoproteína lipase hidrolisa triglicerídeos de quilomicrons e VLDL, levando ao encolhimento das
partículas e à transferência de fosfolipídios superficiais e apolipoproteínas para o HDL, aumentando assim o tamanho do
HDL. Durante a obesidade, a resposta da atividade da lipoproteína lipase à estimulação da glicose mostrou ser reduzida [92],
representando um fator potencial que contribui para a diminuição do HDL-C na obesidade.

O aumento de lipoproteínas ricas em triglicérides é um fator causal para baixos níveis de HDL-C na obesidade. O aumento na
liberação de ácidos graxos livres dos adipócitos causados pela obesidade aumenta sua absorção pelo fígado, resultando em
acúmulo de fígado e aumento da produção de VLDL e sua liberação na corrente sanguínea (Figura 2) [93]. Este aumento das
lipoproteínas aceitantes estimula ainda mais a transferência de triglicerídeos no HDL em troca de ésteres de colesterol
mediados pelo CETP [94]. Durante este processo, o HDL é enriquecido em triglicerídeos e representa um substrato melhor
para a lipase hepática e é hidrolisado mais rapidamente [95]. Em indivíduos obesos resistentes à insulina, o HDL é
enriquecido em triglicerídeos e a atividade da lipase hepática é aumentada [96,97,98]. A hidrólise do HDL rico em
triglicérides leva ainda mais à formação de partículas HDL3 menores, que são suscetíveis ao catabolismo mais rápido [99].
Curiosamente, mesmo quando os níveis plasmáticos de triglicerídeos em jejum estão em um nível normal, os pacientes obesos
geralmente exibem baixos níveis de HDL-C, sugerindo outros mecanismos que levam à redução do HDL-C na obesidade.

Figura 2
Mecanismos propostos envolvidos na mudança induzida pela obesidade na distribuição da subclasse HDL. O pré-β
HDL é rapidamente lapidado, levando à formação de HDL3. O colesterol livre ingerido é esterificado por lecitina-
colesterol-acil transferase (LCAT), ...

Outra característica da obesidade é um desequilíbrio das adipocinas, incluindo a leptina. A leptina é produzida principalmente
por adipócitos e é elevada em indivíduos com excesso de peso e obesos [100.101]. Curiosamente, um estudo em crianças
mostrou que os níveis plasmáticos de leptina se correlacionaram com o HDL-C [102]. Além disso, uma correlação entre
leptina e triglicerídeos associados ao HDL e com o tamanho da partícula HDL foi relatada em adultos [103]. Experimentos in
vivo em camundongos deficientes em leptina (ob/ob) sugerem que a leptina regula o SR-BI hepático e, assim, influencia os
níveis de HDL-C [104].

No estado da obesidade, o aumento dos níveis de CETP está correlacionado com os níveis de leptina [105], de acordo com o
fato de que o tecido adiposo é uma das principais fontes de expressão de CETP [106]. Portanto, acredita-se que o aumento
associado à obesidade na produção de CETP afete os níveis de HDL-C [107].

Outra molécula, secretada do tecido adiposo, que pode ter um impacto direto no metabolismo do HDL, é a adipocina
adiponectina. Estudos mostraram que os níveis de adiponectina, que são reduzidos no estado de obesidade, estão diretamente
correlacionados com os níveis plasmáticos de HDL-C [108.109.110.111.112]. Além disso, um estudo de intervenção mostrou
que os níveis de adiponectina, bem como de HDL-C, estão aumentando após a perda de peso e que essa melhora foi
independente das mudanças na sensibilidade à insulina e na massa gorda [113]. A relação do HDL com adiponectina será
discutida na Seção 5.3 com mais detalhes.

Como mencionado acima, a atividade da lipase hepática é aumentada na obesidade e na resistência à insulina
[96,97.98.114.115], levando à depuração mais rápida do HDL rico em triglicerídeos [116], que é produzido pela transferência
mediada pelo CETP. O HDL enriquecido com triglicérides é um substrato mais suscetível à lipase hepática e, portanto, sofre
hidrólise rápida [99.117]. Os mecanismos subjacentes ao aumento da atividade da lipase hepática em estados obesos ainda não
são compreendidos, mas parece que a resistência à insulina hepática desempenha um papel importante [118]. No entanto, mais
estudos são necessários para esclarecer a ligação entre o metabolismo do HDL e a expressão da lipase hepática na obesidade e
resistência à insulina.

Outra lipase, que pode afetar os níveis de HDL-C na obesidade ou resistência à insulina, é a lipase endotelial. Experimentos
com roedores já revelaram o impacto da lipase endotelial no metabolismo do HDL: a inibição ou deleção genética da lipase
endotelial resultou em níveis elevados de HDL-C pela redução da taxa de catabolismo [119.120.121], enquanto a
superexpressão da lipase endotelial causou uma redução do HDL-C pelo aumento da Estudos em humanos mostraram ainda
que algumas variantes genéticas raras no gene da lipase endotelial estão ligadas a altos níveis de HDL-C e que estão
correlacionadas aos níveis de massa plasmática da lipase endotelial [124,125]. Na obesidade, os níveis de lipase endotelial
mostraram ser significativamente elevados, propondo uma regulação ascendente da lipase endotelial durante os estados
obesos, o que pode contribuir para os níveis reduzidos de HDL-C [124]. A obesidade é caracterizada por inflamação de baixo
grau, levando à infiltração de células imunes no tecido adiposo [126,127]. A inflamação induzida pela obesidade pode
diminuir os níveis de HDL-C pela regulação ascendente da lipase endotelial. No entanto, a importância da lipase endotelial em
baixos níveis de HDL-C no estado obeso precisa ser investigada.

Outro fator que afeta o HDL-C é o colesterol liberado pelos adipócitos. Em humanos, o tecido adiposo é um local importante
para o armazenamento de colesterol e contém até 25% do colesterol corporal total em indivíduos de peso normal e
aproximadamente metade dele em estados obesos [128.129]. No tecido adiposo, quase todo o colesterol é armazenado na
forma nãosterificada, como colesterol livre, o que torna os adipócitos únicos entre as células [129.130.131.132]. É bem
relatado que os adipócitos expressam os principais transportadores de colesterol ABCA1 e SR-BI, bem como ABCG1, mas
em uma extensão muito menor [133]. Os adipócitos estão promovendo a transferência de colesterol para o HDL via ABCA1 e
SR-BI, representando um fator direto para a modulação dos níveis de HDL-C. É importante ressaltar que Zhang et al.
demonstraram que a falta de ABCA1 adiposo resultou em níveis reduzidos de HDL-C e causou um acúmulo de colesterol no
tecido adiposo [134]. Além disso, eles mostraram que a inflamação dos adipócitos, que é uma marca registrada da obesidade
central, reduz a expressão de ABCA1 e SR-BI e prejudica o efluxo de colesterol dos adipócitos para o HDL. Portanto, seus
resultados sugerem um impacto direto do tecido adiposo na modulação do HDL-C e que a inflamação induzida pela obesidade
dos adipócitos pode resultar em efluxo de colesterol prejudicado para HDL, contribuindo para a redução dos níveis de HDL-
C.

Concluindo, vários fatores e mecanismos estão envolvidos na redução dos níveis de HDL-C no estado obeso, mas mais
pesquisas sobre esses mecanismos são importantes para encontrar novas estratégias de tratamento que melhorem a qualidade e
a quantidade de HDL.

5. Obesidade, HDL e Risco Cardiovascular

A obesidade é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, que está associada à dislipidemia aterógena.
Essas alterações nos níveis plasmáticos de lipídios e lipoproteína contribuem para a manifestação de uma morbidade tão
grave.

5.1. A obesidade leva a uma mudança na distribuição da subclasse HDL

5.1. A obesidade leva a uma mudança na distribuição da subclasse HDL
Conforme descrito acima, os níveis plasmáticos de HDL-C não refletem adequadamente as funções protetoras do HDL e um
maior potencial protetor é atribuído às partículas de HDL menores e mais densas. Estudos recentes de Woudberg et al.
avaliaram a distribuição da subclasse HDL em mulheres sul-africanas brancas e negras de peso normal e obesas. Em
participantes obesos do estudo, uma mudança de HDL grande para níveis aumentados de subclasses de HDL intermediárias e
pequenas foi observada, em que o efeito foi mais pronunciado em mulheres brancas [135]. Em um estudo de acompanhamento
de 5,5 anos, eles mostraram que as mudanças na distribuição da subclasse HDL estavam relacionadas ao aumento da
adiposidade central, sugerindo uma ligação entre a distribuição da gordura corporal e o metabolismo lipídico [8]. Com base
nas mudanças observadas na distribuição da subclasse HDL em indivíduos obesos, Woudberg et al. exploraram o efeito do
treinamento de exercícios nas subfrações HDL. Curiosamente, 12 semanas de intervenção de exercício alteraram a
distribuição de HDL pequeno em mulheres obesas [136].

Em adolescentes que sofrem de diabetes mellitus tipo 2, Davidson et al. determinaram os fatores de risco associados à
depleção de grandes partículas de HDL e ao acúmulo simultâneo de pequenas partículas [137]. Os autores investigaram a
distribuição de subclasses de HDL de indivíduos que diferiram no índice de massa corporal e sensibilidade à insulina e
descobriram que a obesidade é o principal fator de risco ligado às subclasses de HDL alteradas. Um aumento da transferência
de triglicerídeos mediada pelo CETP no HDL e a subsequente hidrólise do HDL enriquecido com triglicerídeos pela lipase
hepática parecia ser o mecanismo subjacente à mudança de grandes partículas de HDL para pequenas e densas HDL [137].

5.2. A Obesidade Afeta A Função HDL

Sabe-se que a funcionalidade do HDL está severamente prejudicada em certas doenças e o HDL pode até ter propriedades
inflamatórias ou pró-aterogênicas. Isso foi claramente demonstrado no HDL de pacientes que sofrem de doença renal crônica
[138.139], diabetes [140], doença cardiovascular [86], doença hepática [141], psoríase [142] ou até mesmo dermatite atópica
[143] e rinite alérgica [144]. As complicações associadas à obesidade, como inflamação ou diabetes, demonstraram tornar o
HDL disfuncional. O HDL isolado de pacientes com diabetes tipo 2 não reduziu o estresse oxidante endotelial e não melhorou
a vasodilatação dependente do endotélio quando comparado ao HDL isolado de indivíduos saudáveis [145]. A atividade
vasodilatatória do HDL demonstrou estar inversamente correlacionada com o conteúdo de triglicerídeos do HDL, que é
elevado na obesidade [146]. Uma redução da capacidade geral do HDL de promover o efluxo de colesterol de fibroblastos em
indivíduos obesos, em comparação com indivíduos magros e de peso normal, foi relatada [147]. De particular interesse, a
capacidade de efluxo de colesterol parece estar significativamente inversamente correlacionada com o índice de massa
corporal [148.149]. Como a capacidade de efluxo de colesterol é a principal métrica da função HDL e tem uma forte
associação inversa com doença arterial coronariana [85.150.151], a redução da capacidade de efluxo na obesidade pode ter um
impacto crucial no desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

5.3. Adiponectina e HDL

Foi bem relatado que as concentrações plasmáticas de HDL-C mostram uma forte correlação com os níveis de adiponectina,
independentemente do índice de massa corporal, distribuição da gordura corporal e sensibilidade à insulina
[108.109.110.111.112]. A adiponetina é secretada principalmente por adipócitos, mostra propriedades anti-aterógenas e
modula o metabolismo da glicose [152.153]. Estudos com camundongos superexpressos ou sem adiponectina, bem como
estudos in vitro sugerem uma relação causal com os níveis de HDL-C.

A adiponatina aumenta a produção de apoA-I, bem como ABCA1 hepático, o que aumenta os níveis de HDL-C (Figura 3)
[154,155]. A expressão aprimorada de ABCA1 foi sugerida pela ativação do receptor X do fígado alfa e do receptor gama
ativado por proliferador de peroxissomas [156.157.158]. Os níveis plasmáticos de adiponectina mostram uma correlação
negativa com a taxa catabólica fracionária de apoA-I em indivíduos com síndrome metabólica e indivíduos de controle [159].
Além do ABCA1, adiponectina regula a expressão do ABCG1, aumenta a capacidade de efluxo de colesterol e promove
eficientemente a lipidação do apoA-I, levando à formação de HDL nascente [160].
 Figura 3
Efeitos postulados da obesidade na adiponectina e no metabolismo do HDL. Em indivíduos de peso normal, os
adipócitos produzem adiponectina, que aumenta a expressão do transportador de cassetes de ligação ao ATP A1
(ABCA1) através da ativação do proliferador de peroxisssoma ativado ...

A adiponetina tem sido consistentemente relatada como associada à capacidade de efluxo de colesterol do HDL
[148.161.162]. Outros estudos mostraram uma associação inversa da lipase hepática com os níveis séricos de adiponectina
[163.164]. A adiponetina pode inibir a hidrólise mediada pela lipase hepática de triglicerídeos e fosfolipídios de partículas de
HDL2. Isso está de acordo com estudos que mostram uma associação de adiponectina com o tamanho de partícula HDL e
HDL2 [165.166.167.168]. No entanto, mais estudos são necessários para provar a causalidade. Outro mecanismo sugeriu que
a adiponectina aumenta a atividade da lipoproteína lipase, acelerando assim a liberação de partículas ricas em triglicerídeos.
Isso, por sua vez, levaria a menos troca de triglicerídeos e colesterol-éster por CETP e, portanto, a partículas de HDL2
enriquecidas com esteretil. Uma correlação positiva entre a adiponectina circulante e a atividade pós-heparina lipoproteína
lipase foi relatada [169.170], mas a causalidade deve ser comprovada para tirar conclusões firmes. A inflamação de baixo grau
e o acúmulo de gordura causam uma produção desregulada de adipocinas [171.172] e reduzem acentuadamente os níveis de
adiponectina [173.174]. Portanto, a baixa adiponectina observada nos níveis de obesidade pode explicar, pelo menos em parte,
a mudança de grandes partículas de HDL para pequenas partículas de HDL.

5.4. Obesidade e esfernosina-1-fosfato associado ao HDL (S1P)

De particular importância, o metabolismo completo de esfingolípidos é alterado na obesidade [175]. Em indivíduos obesos, os
níveis de ceramidas, esfingosina, esfinganina e S1P são aumentados nos adipócitos quando comparados aos controles magros
[175]. O lipídio bioativo S1P é transportado principalmente via apoM ancorado ao HDL (cerca de 65%) e, em menor grau, via
albumina (cerca de 25%) ou LDL/VLDL (cerca de 10%) [39]. A meia-vida do S1P é prolongada quando está associado ao
HDL, quando comparado ao S1P associado à albumina [176]. S1P é um membro da família esfingolípido, um grande grupo de
moléculas com uma ampla gama de funções fisiológicas. O S1P na circulação é derivado principalmente de eritrócitos, células
endoteliais vasculares e plaquetas [177.178]. S1P ativa cinco receptores diferentes acoplados à proteína G, denominados
receptores S1P 1–5 (S1PR1–5), de maneira autórcrina ou paracrina [179].

Kowalski et al. observaram que os níveis de S1P estão elevados no plasma de humanos e roedores obesos e que os níveis se
correlacionam com anormalidades metabólicas, como adiposidade e marcadores de resistência à insulina [180]. No entanto,
esse aumento de S1P não pôde ser confirmado em um estudo comparando os níveis entre adolescentes com excesso de peso e
magros [181]. Mais recentemente, o grupo de Green et al. analisou o metaboloma hepático de camundongos após a restrição
calórica e revelou que a restrição calórica teve um impacto na sinalização S1P [182]. Os autores observaram que, como
resposta à restrição calórica, a expressão hepática de S1P foi significativamente aumentada. Os níveis de S1P foram
negativamente associados à diminuição da massa corporal, leptina e fator de crescimento semelhante à insulina-1. Outro
estudo investigou o papel da sinalização S1P/S1PR1 na regulação da homeostase energética em roedores [183]. Os autores
mostraram que a S1PR é altamente expressa no hipotálamo e que um período de jejum de 12 h poderia reduzir o nível de
S1PR, enquanto a realimentação restaurou os níveis de proteína do receptor no hipotálamo. Ao todo, seus resultados
indicaram que o eixo S1P/S1PR1 desempenha um papel crítico no equilíbrio energético e representa um alvo potencial para o
tratamento da obesidade. O papel potencial da sinalização S1P no metabolismo energético foi reforçado por Christoffersen et
al., mostrando que a falta de apoM em camundongos aumenta a quantidade de tecido adiposo marrom e que o volume de
gordura é aumentado, resultando em baixa massa de tecido adiposo branco e baixo peso corporal [184]. Esses efeitos do
nocaute apoM sugerem que a modulação farmacológica dos S1PRs pode ser uma abordagem promissora para o tratamento da
obesidade e doenças associadas no futuro [185].

Vale a pena notar que apenas um pequeno número de estudos investigou os níveis plasmáticos de S1P em indivíduos humanos
obesos ou com excesso de peso. Embora a obesidade esteja associada a uma mudança de HDL grande para HDL pequeno e
denso, o S1P tem que ser cada vez mais transportado com acompanhantes alternativos, reduzindo a eficácia do S1P [8]. De
acordo com essa hipótese, Frej et al. mostraram que uma mudança no apoM/S1P entre partículas de HDL em mulheres estava
associada a efeitos anti-inflamatórios prejudicados do complexo apoM/S1P [186].

6. A cirurgia bariátrica melhora os níveis e a função do HDL

A cirurgia bariátrica foi demonstrada como a intervenção mais eficaz para pacientes com obesidade grave, o que induz
redução de peso sustentada a longo prazo associada à diminuição das comorbidades associadas à obesidade e mortalidade
cardiovascular [187.188.189.190]. As cirurgias bariátricas padrão são o bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB), onde a maior
parte do estômago é ignorada, criando uma pequena bolsa gástrica; enquanto a gastrectomia da manga sequece o fundo
gástrico e a maior parte do corpo gástrico [191]. As cirurgias RYGB resultaram em melhorias significativas nos níveis de
lipídios plasmáticos, diminuição do risco de doenças cardiovasculares e mortalidade geral [192.193.194.195]. Além disso,
após o RYGB, os níveis de adiponectina circulante aumentaram, a sensibilidade à insulina melhorou e os níveis de pressão
arterial foram reduzidos [196.197.198].

De particular interesse é que os níveis plasmáticos de HDL-C após a cirurgia bariátrica foram notavelmente melhorados em
comparação com os valores pré-operatórios e em comparação com pessoas que receberam apenas terapia médica para perda
de peso [195.199.200.201.202]. No ensaio clínico Tratamento Cirúrgico e Medicamentos Potencialmente Erradicam o
Diabetes de Forma Eficiente (STAMPEDE), pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 2 foram designados aleatoriamente
para receber terapia médica intensiva sozinhos ou em combinação com RYGB ou gastrectomia de manga. Cinco anos após os
procedimentos cirúrgicos, os níveis de HDL-C aumentaram em 32%, 30% e 7% nos grupos RYGB, gastrectomia de manga e
terapia médica apenas, respectivamente [201]. Em um subestudo, Lorkowski et al. investigaram a função do HDL sérica,
determinando a taxa de câmbio apoA-I e a capacidade de efluxo de colesterol no estudo STAMPEDE. A taxa de câmbio
apoA-I é determinada pela adição de apoA-I rotulado às amostras de soro e registrando a incorporação de apoA-I rotulada no
HDL soro [203]. Esta taxa de câmbio apoA-I tem sido associada ao risco de grandes eventos cardiovasculares adversos [203].
O HDL nos grupos de gastrectomia RYGB e manga mostrou melhor funcionalidade, aumentando a taxa de câmbio apoA-I
após um e cinco anos em comparação com a linha de base. Além disso, também a capacidade de efluxo de colesterol após
cinco anos melhorou quando comparada às amostras pré-operatórias (Figura 4). A melhoria da capacidade de efluxo de
colesterol parece depender do procedimento, com uma melhora apenas com gastrectomia de manga, mas não com RYGB seis
meses após a cirurgia [204]. No entanto, após 12 meses, ambas as operações resultaram em melhoria da capacidade de efluxo
de colesterol [204].

Figura 4
Efeitos propostos da cirurgia bariátrica nas métricas da função do HDL. Após o procedimento cirúrgico, o HDL
mostra aumento da capacidade de efluxo de colesterol, melhora da paraoxonase 1 (PON1) e níveis reduzidos de
amilóide Sérico A (SAA). Além disso, HDL de pacientes após bariátrico ...

Além disso, outras métricas de função HDL foram avaliadas em pacientes obesos mórbidos após o procedimento bariátrico.
Seis meses após a cirurgia, o potencial antioxidante do HDL foi aumentado, acompanhado por um aumento nos níveis de
proteína PON1. Além disso, foram encontradas alterações na distribuição das subpopulações de HDL com uma mudança para
HDL mais maduro, bem como um aumento na relação apoA-I/apoE [205].

A banda gástrica ajustável laparoscópica é outro tipo de cirurgia de perda de peso, que é minimamente invasiva e associada a
baixas taxas de complicações associadas e taxas de mortalidade [206]. Recentemente, o impacto das bandas gástricas
ajustáveis laparoscópicas na distribuição da subclasse HDL foi estudado [207]. Os autores observaram um aumento nas
grandes subclasses de HDL e HDL intermediário e uma diminuição da pequena subfração de HDL [207]. Semelhante a isso,
outro estudo observou um aumento nas grandes subfrações de HDL após bandas gástricas ajustáveis laparoscópicas e uma
redução do amilóide sér pró-inflamatório associado ao HDL A [208].

Outro estudo avaliou se o RYGB restaura as propriedades protetoras do HDL e reverte a disfunção endotelial induzida pela
obesidade [209]. Em um modelo de RYGB de ratos, bem como em amostras humanas, as atividades de proteção do endotélio
do HDL foram melhoradas e associadas ao aumento dos níveis plasmáticos do hormônio intestinal peptídeo-1 semelhante ao
glucagon e aos ácidos biliares. HDL isolado de pacientes após RYGB levou à restauração da óxido nítrico sintase endotelial,
aumento da liberação de óxido nítrico e, em paralelo, uma redução da nicotinamida endotelial adenina dinucleotídeo fosfato
oxidase e diminuição da apoptose endotelial e da expressão da molécula de adesão vascular. Além disso, a capacidade do
HDL de induzir o efluxo de colesterol dos macrófagos, bem como a atividade PON1, foi aprimorada. Curiosamente, 12
semanas após o RYGB, as propriedades do HDL foram melhoradas para níveis de indivíduos saudáveis, embora os pacientes
ainda fossem obesos [209]. Um estudo publicado recentemente confirmou a melhora da capacidade de efluxo de colesterol e
da atividade PON1 12 meses após o RYGB e observou uma associação de miR-222 e miR-223, ambos relataram desempenhar
um papel importante na fisiopatologia da obesidade [210.211], com marcadores de função HDL [212].

Ao todo, o estado atual da pesquisa sugere que o aumento acentuado na qualidade e quantidade de HDL observado após a
cirurgia bariátrica provavelmente está ligado à redução das comorbidades relacionadas à obesidade e à mortalidade
cardiovascular.

7. Efeitos das Intervenções Farmacológicas Anti-Obesidade nos Níveis e Função de HDL

As mudanças no estilo de vida alimentar e físico demonstraram resultar em uma redução limitada do peso corporal (3 a0%) e
que a maioria das pessoas recuperou peso novamente [213]. Portanto, além da cirurgia bariátrica, tratamentos complementares
com medicamentos anti-obesidade são uma estratégia para alcançar a perda de peso permanente em indivíduos
patologicamente obesos. Em 1959, o primeiro medicamento anti-obesidade, chamado de fentermina, foi aprovado pela Food
and Drug Administration dos Estados Unidos. Hoje em dia, várias farmacoterapias se tornaram disponíveis para tratar a
obesidade.

A fentermina pertence ao grupo dos simpaticomiméticos e é o medicamento anti-obesidade mais comumente prescrito nos
EUA [214]. Doze semanas de administração de fentermina reduziram o peso corporal e diminuiram os níveis de colesterol
total em indivíduos obesos coreanos [215].

Uma terapia combinada de fentermina com topiramato demonstrou induzir maior perda de peso do que qualquer um dos
medicamentos sozinhos e mostrou menos ocorrência de efeitos colaterais [216]. A administração de fentermina e topiramato
em pacientes com excesso de peso e obesidade com dislipidemia mostrou melhorias nos níveis de HDL-C e níveis não-HDL-
C em comparação com o grupo placebo na semana 56 [217]. Outro estudo projetado para avaliar a eficácia a longo prazo do
tratamento com fentermina/topiramato descobriu que os níveis de HDL-C dos participantes do estudo aumentaram mais do
que no grupo placebo [218].

Orlistat é um inibidor da lipase intestinal que evita a quebra de triglicerídeos e tem um excelente registro de segurança a longo
prazo [216]. Curiosamente, o orlistat causa uma redução de 25% na absorção de colesterol [219]. Em relação às mudanças
induzidas por orlistat nos níveis de HDL-C, os estudos são inconsistentes. Alguns estudos relataram um aumento significativo
do HDL-C em pacientes que receberam orlistat
[200,201,202,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222], enquanto outros
não observaram alterações significativas [223,224,225].

Vale a pena notar, a ingestão de alimentos afeta apenas minimamente o HDL-C [226.227], o que pode explicar os efeitos
inconsistentes do orlistat nos níveis de HDL-C.

A Lorcaserin é um agonista do receptor de serotonina 2c disponível nos EUA que aumenta a liberação central de serotonina e
demonstrou ser eficaz para o controle de peso a longo prazo [228.229]. Um estudo recente mostrou que o tratamento com
lorcaserin durante seis meses resultou na diminuição do LDL-C, enquanto os níveis plasmáticos de HDL-C foram aumentados
[230]. A análise de subfração lipídica revelou ainda um aumento no tamanho das partículas HDL.

O liraglutido é um agonista do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon amplamente utilizado para tratar o diabetes tipo 2.
Este medicamento aumenta ainda mais a saciedade, retarda o esvaziamento gástrico e também diminui o peso corporal, além
de reduzir a concentração de glicose [231]. Os tratamentos a longo prazo com liraglutido demonstraram reduzir o peso
corporal e a circunferência da cintura, mas também melhorar os níveis de lipídios plasmáticos, incluindo um aumento nos
níveis de HDL-C [232.233].

No geral, a maioria das abordagens farmacológicas para o tratamento da obesidade aumenta o HDL-C. Estudos adicionais que
examinam os possíveis efeitos do tratamento anti-obesidade nas métricas da função do HDL são justificados.

8. Efeitos das Abordagens Dietéticas nos Níveis e Função de HDL

Outras estratégias para tratar a obesidade, além de tratamentos farmacológicos e procedimentos cirúrgicos, são dietas
hipocalóricas, como jejum intermitente e restrição calórica. Além disso, os padrões alimentares, incluindo a dieta
mediterrânea, são comumente usados para induzir a perda de peso e melhorar a saúde cardiovascular em indivíduos obesos
[234.235].

A restrição calórica é a forma mais comum de restrição alimentar, na qual os indivíduos se esforçam para diminuir sua
ingestão diária de energia em 15 a 40% das necessidades básicas a cada dia [236]. Em um ensaio de intervenção de 16
semanas no qual os participantes diabéticos obesos receberam uma dieta muito baixa em calorias (450 kcal/dia), a restrição
calórica mostrou reduzir a atividade CETP e aumentar os níveis de ApoA-I, mas não afetou os níveis de HDL-C ou a
capacidade de efluxo de colesterol HDL [237]. Outro estudo publicado recentemente comparou o efeito de um regime de
restrição calórica intermitente de 8 semanas à restrição calórica contínua em indivíduos com excesso de peso e obesidade.
Eles observaram que essas intervenções reduziram igualmente o peso corporal e a massa gorda e melhoraram os triglicerídeos
plasmáticos, mas não tiveram efeito nos níveis de HDL-C [238]. Curiosamente, Liang et al. observaram que uma intervenção
de 3 meses de restrição calórica, juntamente com atividade física moderada, resultou em redução de peso em indivíduos
obesos com síndrome metabólica, mas diminuição dos níveis de PON1 [239]. Em consonância com isso, outro estudo com
participantes obesos observou que uma dieta de baixa caloria reduziu a atividade enzimática PON1 [240]. Além disso, a perda
de peso através da restrição calórica demonstrou diminuir a atividade LCAT em obesos [241], bem como em indivíduos de
peso normal [242].

Os regimes de jejum de dia alternado (ADF) consistem em um “dia de alimentação”, com alimentação ad libitum e um “dia de
jejum”, com abstinência completa da ingestão de alimentos e bebidas, exceto água por 24 horas. Esses regimes são menos
comuns do que a restrição calórica, mas foram criados para facilitar a conformidade com o protocolo de restrição dietética,
pois esses regimes exigem restrição de energia apenas todos os dias. Em um estudo ADF modificado, no qual os participantes
obesos foram autorizados a consumir 25% de suas necessidades energéticas regulares no dia de jejum, o peso corporal e a
gordura corporal diminuíram e também os níveis de triglicerídeos, colesterol total e LDL-C diminuíram, enquanto os níveis de
HDL-C permaneceram inalterados [243]. Varady et al. demonstraram que o mesmo regime de ADF foi eficaz tanto na redução
de peso quanto na cardioproteção em indivíduos de peso normal e excesso de peso [244]. Após 12 semanas de ADF, os
participantes do estudo mostraram diminuição do peso corporal e massa gorda, mas nenhuma alteração nos níveis de HDL-C
foi observada. Resultados semelhantes foram observados em outro estudo de intervenção ADF em participantes de peso
normal [245].

A dieta mediterrânea é uma abordagem dietética para induzir a perda de peso e prevenir eventos cardiovasculares [234]. Este
padrão de dieta é geralmente caracterizado pelo alto consumo de vegetais, frutas, nozes, legumes, cereais à base de trigo,
azeite e peixe; consumo moderado de produtos lácteos e aves; e baixo consumo de carnes vermelhas e processadas [246]. No
estudo de Prevenção com Dieta Mediterrânea (PREDIMED), indivíduos com alto risco cardiovascular foram designados para
uma dieta mediterrânea suplementada com azeite extra-virgem ou nozes e tiveram menor incidência de eventos
cardiovasculares do que o grupo controle, atribuído a uma dieta com redução de gordura [247]. Um subestudo, incluindo
voluntários do ensaio PREDIMED, concentrou-se em examinar o efeito desse padrão alimentar rico em antioxidantes na
função do HDL. De particular interesse, eles observaram que uma dieta mediterrânea de 1 ano, enriquecida com azeite ou
nozes, aumentou a capacidade de efluxo de colesterol HDL, a atividade PON1 e a atividade vasodilatadora HDL [248]. Da
mesma forma, outro estudo mostrou que 12 semanas de dieta e exercício no Mediterrâneo melhoraram a capacidade de efluxo
de colesterol HDL e melhoraram a função HDL, inibindo o estresse oxidativo mediado pela mieloperoxidase em indivíduos
com síndrome metabólica [249].

9. Conclusões
A obesidade leva a um esgotamento do HDL-C, devido a uma mudança acentuada de grandes HDL rico em ésteres de
colesterol para partículas pequenas e densas ricas em triglicerídeos. Os mecanismos subjacentes a essa mudança são
multifatoriais, incluindo a atividade elevada do CETP ligada ao aumento dos níveis de lipoproteínas ricas em triglicérides,
níveis mais baixos de adiponectina e aumento da depuração de grandes partículas de HDL. Essas mudanças na subespécie
HDL são acompanhadas por mudanças na composição e funcionalidade. O S1P será potencialmente ligado a acompanhantes
alternativos, resultando em múltiplos efeitos benéficos atenuados do S1P. A cirurgia bariátrica é atualmente o tratamento mais
eficaz para aumentar os níveis de HDL-C e, mais importante, também melhora significativamente a funcionalidade do HDL e
pode estar relacionada, pelo menos em parte, à redução da mortalidade observada em estudos observacionais. Além disso, há
evidências acumuladas de que a dieta mediterrânea, especialmente quando enriquecida com azeite virgem, aumenta
significativamente os parâmetros das funções ateroprotetoras do HDL. Estudos adicionais são necessários para identificar
componentes específicos no azeite ou outros nutrientes que melhoram a função do HDL. A maioria das abordagens
farmacológicas para o tratamento da obesidade aumenta o HDL-C, mas são necessários mais estudos que examinem os
possíveis efeitos do tratamento anti-obesidade nas métricas da função do HDL. Os dados das estratégias de restrição calórica
são inconsistentes e até mostram efeitos negativos em algumas métricas de funcionalidade do HDL.

Recentemente, um interesse considerável se concentrou em abordagens para influenciar as funções biológicas do HDL na
busca por novas terapias cardioprotetoras e pode estabelecer novas estratégias de tratamento em indivíduos obesos.

Agradecimentos
Financiamento de Acesso Aberto pelo Fundo Austríaco de Ciência (FWF).

Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo Fundo Austríaco de Ciência (FWF) (DOC 31-B26) e pela Universidade Médica de Graz através
do Programa de Doutorado Transtornos Inflamatórios na Gravidez (DP-iDP).

Conflitos de Interesses
Os autores não declaram nenhum conflito de interesses.

Notas de rodapé
Nota do Editor: O MDPI permanece neutro em relação às reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Informações do artigo
Int J Mol Sci. 2020 Dez; 21(23): 8985.
Publicado online em 26 de novembro de 2020: 10.3390/ijms21238985

PMCID: PMC7731239
PMID: 33256096

* *
Julia T. Stadler* e Gunther Marsche*

Centro de Pesquisa Otto Loewi, Divisão de Farmacologia, Universidade Médica de Graz, 8010 Graz, Áustria
*Correspondência: julia.stadler@medunigraz.at(J.T.S.); gunther.marsche@medunigraz.at(G.M.) ; Tel.: +43-385-74115 (J.T.S.) ; +43-316-385-74128
(G.M.)
Recebido em 30 de outubro de 2020; Aceito em 24 de novembro de 2020.
Copyright © 2020 pelos autores.
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons
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