DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA

A deficiência seletiva de IgA (SIgAD) é a imunodeficiência primária mais comum, mas

nem sempre resulta em doenças clínicas. Isso pode, em parte, ser devido à definição
baseada no soro IgA, enquanto a maioria do IgA é secretada em superfícies mucosas,
não favorável à medição. Complicações clínicas incluem aumento do risco de
infecções sinopulmonares com bactérias e vírus, infecções gastrointestinais com
predileção por Giardia lamblia, uma miríade de doenças autoimunes, incluindo lúpus
eritematoso sistêmico, hiper e hipo-tireoidismo, diabetes tipo 1, doença celíaca e,
raramente, malignidade. O SIgAD deve ser diferenciado da deficiência de IgA que
pode ser vista com deficiência de IgG2 ou IgG4, deficiência específica de anticorpos
ou como uma manifestação precoce antes de um diagnóstico de imunodeficiência
variável comum. A deficiência secundária de IgA é cada vez mais reconhecida e pode
ser devido a medicamentos como antiepilépticos, ou antibióticos com interrupção do
microbioma que podem influenciar níveis de IgA, infecções ou malignidades. Os
pacientes com SIgAD devem ser monitorados em intervalos regulares e educados
para estarem cientes de complicações particulares. Há uma rara chance de
desenvolvimento de anticorpos anti-IgA IgE em pacientes com deficiência completa, o
que pode resultar em anafilaxia se os produtos sanguíneos com IgA forem
administrados. Antibióticos profiláticos podem ser indicados em alguns casos, e muito
raramente, infusões suplementares de IgG.

2. Epidemiologia
Embora o SIgAD seja a imunodeficiência primária mais comum, sua incidência varia
muito dependendo da etnia e da população estudada, ou seja, doadores de sangue
saudáveis versus pacientes de clínicas de imunologia. Além disso, também é
importante notar que os métodos de detecção e os níveis de corte podem variar de 2
mg/dl a 10 mg/dl entre os estudos, sendo dependente do menor limite detectável dos
laboratórios para IgA [16]. Com essas ressalvas em mente, a prevalência varia de
1:965 no Brasil [17] a 1:163 na Espanha [18], sendo menos comum em subpopulações
asiáticas, de 1:1615 a 1:5000 na China [19,20] e 1:14.840 no Japão [21]. Na China,
39.015 doadores de sangue avaliados para SIgAD foram adicionalmente genótipados,
os principais achados foram que 1:2295 doadores eram deficientes do IgA e dois
terços deles carregavam haplotipos HLA associados ao risco IgAD relatados
anteriormente em caucasianos [22]. No registro geral de medula óssea em Xangai, a
frequência desses haplotipos foi significativamente menor. Dada a menor prevalência
de SIgAD na China, tem-se a hipótese de que há uma menor frequência desses alelos
em toda a população chinesa [22].
Junto com a etnia, o histórico familiar de SIgAD é um fator de risco. O SIgAD foi
encontrado em 7,2% dos parentes de primeiro grau entre 35 casos de índice na
Finlândia, muito superior à prevalência de doadores de sangue nessa população [23].
Além disso, e bastante relevantes para a base genética, tanto gêmeos monozíngoticos
quanto vertiginosos têm altas taxas de concordância. Na Suécia, um estudo com
12.600 gêmeos demonstrou concordância do SIgAD entre irmãos em 31% em
monozigóticos e 13% em pares de dizigóticos [24].
A prevalência de SIgAD varia em diferentes etnias em todo o mundo. Com base na
Jeffrey Modell Centers Network (4), uma distribuição global de 8.437 pacientes
diagnosticados de SIgAD, prevalência de SIgAD nos países europeus, norte-
americanos, latino-americanos, asiáticos e africanos. De fato, a incidência mundial de
SIgAD varia, dependendo da origem étnica. Em países com altas taxas de casamento
consanguínea, a taxa de múltiplos casos em uma família é maior do que os outros
países. Os fatores associados à prevalência de IgAD incluem o histórico familiar de
SIgAD e o país de origem.

3. Patogênese
A patogênese do SIgAD permanece mal compreendida e múltiplos mecanismos
podem ser concomitantes, incluindo um defeito intrínseco na maturação de células B,
células T diminuídas ou prejudicadas e/ou sinalização de citocina anormal [25].
Embora as células B possam co-expressar IgA com IgM e IgD, em SIgAD parece que
o desenvolvimento de células B é preso antes que eles possam amadurecer em
células plasmáticas segregadoras de IgA [9,[26], [27], [28]]. Esse defeito pode ser
transferido através de transplante de células-tronco [29]. Várias vias foram implicadas
na maturação anormal de células B, em particular baixos níveis de soro de
transformação do fator de crescimento beta (TGF-β), o que leva à troca de isótipos e
diferenciação de linfócitos B em células plasmáticas segregadoras de IgA [30]. Além
disso, várias citocinas como IL-4, IL-6, IL-10 e IL-21 estão envolvidas na produção de
IgA [9,[31], [32], [33], [34]]. Notavelmente, ex vivo, IL-21 induz diferenciação de células
plasmáticas segregadoras de IgA e IgG com produção de Ig em ambos os pacientes
SIgAD e CVID [9,33]. Além disso, o aumento dos níveis de soro de ABRIL (ligante
indutor de proliferação), um estimulante da produção de IgA, foi relatado no SIgAD,
sugerindo um mecanismo compensatório em resposta aos baixos níveis de IgA
[35,36].
Além disso, foi demonstrado que alguns pacientes com SIgAD têm diminuído
proporções de células T regulatórias FoxP3 (Tregs), que podem desempenhar um
papel em pacientes que desenvolvem doenças autoimunes concomitantes, e infecções
[37]. Um corpo crescente de trabalho é focado em como as bactérias commensais
interagem com o sistema imunológico em desenvolvimento para induzir o IgA, mas
como isso pode desempenhar um papel no SIgAD não é conhecido [38].
Tanto os defeitos citogenéticos quanto as mutações monogênicas foram implicados
em casos de SIgAD; a ampla gama de mutações monogênicas associadas à SIgAD
estão ligadas à imunidade inata, imunodeficiências combinadas, defeitos fagocíticos e
até mesmo deficiência complementar, enquanto polimorfismos nos genes IL-10 e IL-6
foram relatados, o que pode ajudar a explicar a natureza heterogênea das
manifestações clínicas SIgAD.

Embora várias investigações tenham sido realizadas para determinar a aetiologia do

SIgAD, a patogênese exata do SIgAD ainda é desconhecida. Como o SIgAD tem
natureza heterogênea, sugerindo que diferentes aetiologias podem estar envolvidas na
causa da doença, o SIgAD tem sido associado a um defeito intrínseco de linfócito de
células B, anormalidades celulares T e, mais recentemente, em prejuízo nas redes de
citocinas 38, 39.

Verificou-se que os pacientes com SIgAD têm um defeito na troca da classe

imunoglobulina, diferenciação terminal dos plasmablastos de IgA em células secretas
ou a sobrevivência a longo prazo das células plasmáticas IgA‐secreting 40-43. Parece
que o principal defeito em pacientes com SIgAD está mudando linfócitos B com
rolamento IgA‐em células plasmáticas IgA‐secreting 2, 44. Além disso, há contagens
reduzidas (mas não ausentes) de células B portadoras de IgA na circulação periférica
nesses pacientes 44, que possuem um fenótipo imaturo, ou seja, células B portadoras
de IgA‐que também são positivas para IgM e IgD 45. Parece ser um defeito nas
células-tronco, pois a deficiência de IgA pode ser transferida pelo enxerto de medula
óssea 46. Além disso, um defeito nas vias internas de sinalização de células B a
jusante de diferentes citocinas nos centros germinales dos órgãos linfoides
secundários e moléculas co‐estimulantes selecionadas no reparo de DNA de quebra
de fios duplos também foram sugeridos para envolver na patogênese do SIgAD 47-49.
Além disso, o aumento da apoptose durante uma resposta imune pode estar envolvido
na redução da sobrevivência, crescimento e diferenciação das células B e também na
sua incapacidade de produzir níveis normais de imunoglobulina IgA 50. O rearranjo
geneticamente prejudicado do interruptor (S) μ para Sα em células B periféricas foi
descrito em SIgAD. A baixa expressão de formas secretas e de membrana de mRNA
completo em células B comutadas por IgA‐e comutação IgA defeituosa no SIgAD
também foram identificadas 51.

5. Manifestações clínicas e gestão

Foi sugerido que os pacientes podem ser classificados em cinco fenótipos diferentes:
assintomática, infecção menor, alergia, doença autoimune e grave. Apesar da
importância do IgA no desenvolvimento da imunidade mucosa e da tolerância, a
maioria dos pacientes afetados pelo SIgAD não experimenta infecções mais
frequentes ou graves ou doenças autoimunes, e isso pode ser devido a mecanismos
imunológicos redundantes que protegem contra infecções. Para pacientes com doença
assintomática, devido ao possível desenvolvimento de manifestações clínicas,
particularmente infecção, independentemente dos níveis iniciais comparativos de IgA,
parece prudente que os pacientes sejam submetidos a avaliações regulares para
alterações nos sintomas.
No geral, menos de 30% dos pacientes apresentam manifestações clínicas, como
infecções respiratórias ou gastrointestinais recorrentes, doenças alérgicas, doença
celíaca ou outras doenças autoimunes. Além disso, foram relatadas reações de
transfusão em pacientes com SIgAD, ocorrendo na presença de anticorpos para IgA
no soro dos pacientes, incluindo reações anafiláticas graves se os anticorpos anti-IgA
forem IgE. A incidência de reações anafiláticas devido ao anti-IgA é estimada entre
1:20.000 e 1:47.000 transfusões.
Embora os autores concluam que o prognóstico ou mortalidade dos pacientes em
relação aos fenótipos supracitados não foram investigados, há evidências de que a
qualidade de vida relacionada à saúde pode ser impactada por diferentes
manifestações clínicas [55]. É importante ressaltar que os níveis de IgA sérico não se
correlacionam com a gravidade da doença ou a ocorrência de infecções e doenças
autoimunes.
Doenças associadas à deficiência seletiva de IgA.
Infecções
O SIgAD está associado a um maior risco de infecções, na maioria das vezes afetando
o trato respiratório superior e inferior. Embora possa ser difícil definir o que representa
um número excessivo de infecções sinopulmonares, as sociedades imunológicas
estimaram que quatro ou mais infecções sinusal ou de ouvido ou dois ou mais
episódios de pneumonia dentro de um ano devem levantar a suspeita de
imunodeficiência primária. Os microrganismos mais frequentes responsáveis por
essas infecções são bactérias encapsuladas, ou seja, Streptococcus
pneumoniae e Haemophilus influenza. Mais comumente, essas infecções se
manifestam como sinusite recorrente ou infecções pulmonares.
No SIgAD foi relatado um risco aumentado de infecções gastrointestinais devido
à Giardia lamblia, causando diarreia crônica, má absorção e até hiperplasia linfoide.
Dada a barreira gastrointestinal prejudicada em SIgAD, Giardia é mais propensa a
aderir, colonizar e invadir o trato gastro-intestinal.

Doença alérgica
A SIgAD tem sido associada a manifestações atópicas, incluindo rinoconjuntivite
alérgica, asma, urticária, alergia alimentar e dermatite atópica [8,30,56,[71], [72], [73]].
No entanto, ainda há um debate sobre a prevalência dessas manifestações na SIgAD,
que parece variar de acordo com as populações de estudo.

Autoimunidade
Uma das associações clínicas mais relevantes com o SIgAD é representada pela
doença autoimune que tem maior incidência no SIgAD, especialmente com fenótipos
graves [2,10,75]. Inúmeros estudos têm demonstrado que tanto a doença autoimune
sistêmica quanto a específica de órgãos está representada no SIgAD, variando de 3%
a 79% dependendo da população e da doença específica [2]. Uma infinidade de
associações autoimunes foram relatadas, incluindo tireoidite autoimune, purpura
trombocitopenica idiopática, anemia hemolítica, artrite reumatoide juvenil, colangite
esclerosante, doença celíaca, psoríase, doença inflamatória intestinal e lúpus
eritematoso sistêmico.