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Transtorno bipolar
Beny Lafer
Camila Nascimento
Paula Villela Nunes
Karla Mathias de Almeida
Sumário
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Quadro clínico e diagnóstico
Episódio maníaco
Hipomania
Estados mistos
Episódio depressivo – depressão unipolar x depressão bipolar
Transtorno ciclotímico
Ciclagem rápida
Cognição
Comorbidades psiquiátricas
Comorbidades clínicas
Classificação e critérios diagnósticos
Diagnóstico diferencial
Exames complementares
Etiopatogenia
Genética
Neurobiologia
Neuroquímica
Marcadores periféricos – neurotrofinas e fatores inflamatórios
Bases para tratamento
Vinheta clínica
Para aprofundamento
Referências bibliográficas
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) é um distúrbio psiquiátrico caracterizado por recorrência de episódios de mania/hipomania, depressão e períodos de normalidade
afetiva. A presença de um episódio maníaco/hipomaníaco é condição imprescindível para o diagnóstico de TB. Nos quadros mais graves de humor, podem estar
presentes sintomas psicóticos como delírios e alucinações. Trata-se de um transtorno que se inicia, em geral, no começo da vida adulta, frequentemente cursa com
elevadas taxas de morbidade e mortalidade, está associado a risco de suicídio de até 15% ao longo da vida, prejuízos psicossociais, presença de sintomas
subsindrômicos entre os episódios, cronicidade e déficits cognitivos, sobretudo quando não tratado adequadamente, que resultam em prejuízo no funcionamento
global e piora na qualidade de vida do indivíduo1-3.
Pontos-chave
O transtorno bipolar (TB) é um distúrbio crônico, caracterizado por episódios recorrentes, maníacos e depressivos, intercalados por períodos de normalidade afetiva.
Afeta mais de 1% da população e tem pico de incidência no adulto jovem.
É uma das principais causas de incapacidade em adultos, podendo causar prejuízo cognitivo e funcional e aumento da mortalidade, principalmente por suicídio.
Não existem biomarcadores específicos que determinem o diagnóstico, portanto a detecção de episódios hipomaníacos/maníacos e a avaliação longitudinal são cruciais para
diferenciar o TB de outras condições, em especial do transtorno depressivo recorrente.
O tratamento farmacológico é fundamental para tratar as fases agudas e na profilaxia de novos episódios. Psicoterapia e abordagem psicoeducacional adjuvantes contribuem
no tratamento visando à melhora no prognóstico da doença.
HISTÓRICO
Apesar de relatos médicos de estados mórbidos depressivos e de exaltação do humor remontarem à antiguidade1, foi Areteu da Capadócia quem primeiro
relacionou quadros de melancolia com quadros de mania, concebendo essas duas condições como diferentes facetas de uma mesma doença, no início da Era Cristã1.
Essa noção de uma doença única passa mais ou menos despercebida até o século XIX, quando Falret4 e Baillanger5 descreveram, respectivamente, os quadros
de folie circulaire – transtorno mental caracterizado por ciclos de depressão, mania e intervalos livres de sintomas – e folie à double forme – transtorno no qual os
ciclos de depressão e mania são contínuos e não apresentam períodos livres de sintomas entre eles. Entretanto, foi Kraepelin (1893) que, no final do século XIX,
propôs um sistema de classificação das doenças psiquiátricas e reconheceu a insanidade maníaco-depressiva como entidade nosológica distinta, na qual se observava
o caráter cíclico das manifestações maníacas, melancólicas e mistas.
Em 1957, Leonhard6 propôs a separação entre indivíduos que apresentavam apenas episódios depressivos, denominando-os depressivos monopolares ou
unipolares, daqueles que apresentavam também episódios maníacos, os quais classificou como bipolares. Na década de 1960, os trabalhos de Angst7 e
Perris8validaram longitudinalmente essa distinção, incorporada nos sistemas de classificação atuais, que diferenciam o transtorno depressivo unipolar do TB. Na
década de 1970, Dunner et al.9 deram início à noção de espectro bipolar propondo a divisão do TB em tipos I e II de acordo com a presença de episódios maníacos
(maior gravidade e duração dos sintomas) no primeiro tipo e de episódios apenas hipomaníacos e depressivos no segundo. Desde então, diversos grupos vêm
questionando a qualidade e a quantidade de sintomas necessários para diagnóstico de hipomania, assim como o número de dias em que eles devem estar presentes
para fechar o diagnóstico.
Também vêm sendo sugeridas ampliações desse espectro bipolar incluindo mais formas intermediárias do que as propostas por Dunner et al., bem como a
existência de um continuum nas manifestações dos sintomas, refletindo a abordagem dimensional do diagnóstico em oposição à abordagem categorial10. Akiskal e
Pinto11, por exemplo, propuseram subtipos intermediários, como o TB II e ½, que seria caracterizado por quadros de depressão maior e presença de temperamento
ciclotímico. Jules Angst propôs uma abordagem dimensional dos sintomas hipomaníacos e chamou a atenção para a identificação de quadros depressivos
“pseudounipolares”, os quais seriam caracterizados por episódios depressivos em indivíduos com história de sintomas hipomaníacos que não preenchiam os critérios
necessários para diagnóstico de episódio de acordo com o Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM), da Associação Psiquiátrica Americana, no
que dizia respeito ao número ou à duração de sintomas12.
Até agora, muitas dessas propostas ainda carecem de validação consistente e não foram adotadas pelas classificações contemporâneas, entretanto algumas dessas
visões já influenciaram a quinta e mais recente edição do DSM13, que incluiu o aumento de energia e atividade como um sintoma essencial para o diagnóstico de
episódio maníaco/hipomaníaco, excluiu episódio misto do TB, criando o especificador de episódio “com caraterísticas mistas”, que pode ser empregado tanto no
contexto de uma depressão bipolar quanto na depressão maior unipolar, e criou o subtipo “TB e transtorno relacionado especificado” que inclui manifestações
específicas do espectro bipolar que não preenchem critérios para TB I e II (Tabelas 3, 4 e 5).
EPIDEMIOLOGIA
O TB pode ter início em qualquer fase da vida, mas estudos recentes mostram que a média de idade de início é 20 anos1,14,15. O TB tipo I apresenta prevalência ao
longo da vida que varia entre 0,6 e 2%, com média de 1%, e o de tipo II entre 0,4 e 2,4%, com média de 1,6%16-19. No Brasil, estudo epidemiológico na cidade de São
Paulo encontrou taxa de prevalência em 12 meses de 1,5% e ao longo da vida de 2,1% para TB (tipos I e II agrupados)20,21. Utilizando critérios mais abrangentes, que
ainda necessitam de validação mais consistente, pesquisadores encontraram prevalências de 2,4 a 8,3% para as formas ampliadas do espectro bipolar17,22. A
incidência do TB independe de etnia, nacionalidade e condição socioeconômica15. A prevalência de TB I é semelhante em homens e mulheres; já o TB II é mais
comum em mulheres23.
A taxa de mortalidade em portadores de TB, reunidas todas as causas, é duas vezes maior do que na população geral. O TB também está associado a maior risco
de mortalidade prematura. Mulheres e homens com TB morrem em média 8,5 e 9 anos mais cedo que a população geral, respectivamente24. O suicídio se destaca
como a principal causa de mortalidade precoce nesses indivíduos15,25. Pessoas com TB apresentam taxas de 10 a 15% de suicídio completo e entre 20 e 55% deles já
apresentaram ao menos uma tentativa de suicídio ao longo da vida1,2. Em relação à população geral, indivíduos com TB apresentam risco 28 vezes maior de
comportamento suicida e risco 15 vezes maior de suicídio. A relação entre tentativa de suicídio e suicídio completo no TB é de 5:1 contra 15:1 na população geral,
indicando que indivíduos com TB tendem a usar métodos mais violentos e letais2. Outras causas de mortalidade precoce nesses indivíduos incluem doença
cardiovascular, diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica e acidente, com riscos 1,5 a 2 vezes, 3 vezes, 1,5 vez e 4 vezes maior que na população geral,
respectivamente. Esses dados apontam para a necessidade de cuidados em relação à prevenção de suicídio e acidentes, bem como atenção para a saúde física dos
portadores de TB.
Para o estabelecimento do diagnóstico de TB, é essencial a identificação de episódios maníacos ou hipomaníacos. Como os portadores de TB passam a maior
parte do tempo de doença em depressão e os episódios de elevação do humor nem sempre são considerados por eles como patológicos, muitos buscam tratamento
apenas durante os episódios depressivos e não informam sobre sintomas pertencentes ao outro polo da doença. Por esse motivo, é imprescindível que o clínico,
diante do paciente com depressão, sistematicamente investigue a presença de episódios hipo/maníacos ao longo de sua vida, sendo necessário, muitas vezes, obter
essas informações de familiares ou pessoas próximas a fim de estabelecer o diagnóstico correto. Essa tarefa é mais fácil quando o paciente já se apresenta em
episódio maníaco. Entretanto, se há sintomas psicóticos, o diagnóstico diferencial com transtornos psicóticos se faz necessário. Nesse caso, a presença dos sintomas
psicóticos apenas nos períodos de alteração do humor e antecedentes de episódios depressivos bem definidos são fatores que podem contribuir para essa
diferenciação, entre outros (vide “Diagnóstico diferencial”). Assim, para o diagnóstico do TB, o clínico deve desenvolver habilidades de investigação não apenas
para a avaliação transversal do paciente, mas também para a observação longitudinal do curso da doença, como ilustrado na Figura 1.
Illustration
Figura 1 Ilustração do curso longitudinal do TB, com presença de episódios de mania, depressão, hipomania e mistos.
Fonte: adaptada de Grande et al. 201614.
Episódio maníaco
Os episódios maníacos caracterizam-se por alterações no humor, psicomotricidade e cognição. O humor clássico e característico do episódio maníaco é a euforia,
a alegria patológica. O paciente tem sensação de bem-estar intenso, apresenta-se elado, expansivo, desinibido e jocoso, com uma alegria contagiante, excessiva e, no
seu grau máximo, inconveniente e prejudicial. Mas, o portador de TB também pode se apresentar, durante um episódio maníaco, com o humor irritado, disfórico,
mostrando-se mal-humorado, arrogante e amargo, podendo se tornar agressivo verbal e fisicamente quando se sente contrariado.
Os episódios maníacos são descritos por alguns autores como “caldeirões de sintomas complexos, voláteis e flutuantes”1. Carlson e Goodwin26 descreveram a
progressão dos estados maníacos após um estudo observacional de pacientes com TB não medicados e internados. A descrição dos diversos estágios da progressão
dos sintomas pode ser vista na Tabela 1.
A maioria dos pacientes maníacos apresenta taquipsiquismo. Eles apresentam diminuição da capacidade de concentração, distraem-se facilmente, sua atenção
espontânea fica aumentada e a voluntária, diminuída. Mostram-se loquazes e podem falar de forma incessante e incoercível, tornando-se logorreicos. Seu
pensamento fica acelerado e a associação de ideias se faz de forma superficial e rápida, muitas vezes expressa na forma de rimas, assonância e jogos de palavras,
podendo chegar à fuga de ideias, na qual há comprometimento da coesão lógica do pensamento, que se apresenta mais rápido que a capacidade de expressão verbal
do paciente, portanto seu discurso pode se tornar incompreensível27. O paciente em episódio maníaco apresenta autoestima aumentada, com ideias de grandeza,
poder e importância social exageradas, que podem ser pseudodelirantes (crença frouxa) ou até mesmo delirantes, caracterizando um episódio com sintomas
psicóticos. Nesse sentido, as alucinações parecem representar o extremo dos quadros maníacos e, na maioria das vezes, são auditivas ou visuais. Os delírios, como
mencionado, em geral são de grandeza, com conteúdo religioso ou de poder, mas também podem ser de referência ou persecutórios1,28.
Em relação à atividade e ao comportamento, os pacientes apresentam diminuição da necessidade de sono, ou seja, dormem pouco e já acordam com energia e
disposição para as atividades. Nos casos mais graves, passam noites em claro. Apresentam agitação psicomotora, podem trajar-se de forma exuberante e inabitual,
envolvem-se em atividades prazerosas de risco, como dirigir em alta velocidade, promiscuidade e sexo sem proteção e/ou realizar compras ou doações exageradas e
acima de suas possibilidades financeiras1. Os sintomas apresentados pelos pacientes em episódio maníaco são graves a ponto de sempre causarem prejuízo ao
funcionamento global do paciente e, em alguns casos, motivarem hospitalização.
Hipomania
Os quadros hipomaníacos são caracterizados por sintomas semelhantes aos dos quadros maníacos, exceto pela ausência de sintomas psicóticos e por se
manifestarem em níveis de gravidade menores, não causando prejuízo acentuado ao funcionamento social ou ocupacional e não exigindo a hospitalização do
paciente. O humor na hipomania encontra-se elevado, exaltado e o paciente mostra-se excessivamente confiante e algumas vezes irritável. Em relação à cognição, há
profusão de ideias com aumento da velocidade do pensamento, embora sem incoerências, perda de associações, delírios ou alucinações. Apesar da diminuição na
quantidade de horas de sono, o paciente em hipomania apresenta-se com muita energia e autoconfiança, o que pode levar a aumento das atividades, hipersexualidade
e impulsividade1,29. É importante lembrar que os quadros hipomaníacos muitas vezes são vivenciados pelos pacientes como períodos de melhora na performance
social, acadêmica ou profissional e não como alterações patológicas. Portanto, é importante que o clínico investigue ativamente esses sintomas e, quando necessário,
busque informações com familiares ou pessoas próximas ao paciente.
Estados mistos
O episódio misto é um estado complexo, heterogêneo, de difícil diagnóstico, mas muito frequente no curso do TB, com prevalência de cerca de 40%. Está
associado a aumento de impulsividade, maior risco de suicídio, mais abuso de substâncias, psicopatologia mais grave, maior duração dos episódios e menor
frequência de remissão entre eles, além de pior resposta ao tratamento30. Sua definição mais ampla consiste na presença simultânea de sintomas maníacos e
depressivos em um mesmo episódio e várias propostas de combinações desses sintomas para o diagnóstico de estado misto foram sugeridas ao longo do tempo.
Kraepelin31 foi um dos autores mais importantes na conceitualização dos estados mistos como estados transitórios entre os episódios de mania e depressão e que,
mais tarde ao longo da doença, poderiam acontecer isoladamente. De acordo com o autor, esses episódios resultavam de combinações de sintomas das esferas de
humor, atividade e pensamento dos quadros maníacos e depressivos, que originavam seis tipos de estados mistos (Tabela 2).
Desde a década de 1970, houve um ressurgimento do interesse na fenomenologia dos estados mistos, visto que observou-se que além de mania e depressão puras,
os pacientes podiam apresentar tanto episódios maníacos com alguns sintomas depressivos, caracterizando os quadros de mania mista e mania disfórica32, assim
como episódios depressivos com alguns sintomas hipomaníacos ou maníacos33. De acordo com o a 4ª edição do DSM, para ser diagnosticado em episódio misto, o
paciente precisava preencher, ao mesmo tempo, critérios diagnósticos tanto para episódio depressivo quanto maníaco durante uma semana, o que, na visão de muitos
estudiosos, era um critério extremamente restritivo. A partir de vários estudos e diferentes propostas de critérios diagnósticos, como os do grupo de Cincinnati34, o
grupo que desenvolveu o DSM-5 entendeu que os estados mistos não constituíam um episódio por si só e seriam melhor representados pelo especificador de episódio
(maníaco ou depressivo) denominado “com características mistas” cujos critérios estão descritos na Tabela 3.
Não há distinção na apresentação clínica e psicopatológica de episódio depressivo bipolar em relação ao unipolar, portanto, para a descrição detalhada do quadro
clínico do episódio depressivo, ver Capítulo “Transtorno depressivo e distimia” neste livro.
Como na maior parte dos portadores de TB o primeiro episódio é depressivo, pesquisadores buscaram identificar sintomas específicos em um episódio agudo que
permitissem a diferenciação entre depressões bipolares e unipolares, sem, contudo, terem obtido sucesso até o momento. Na comparação de quadros depressivos
bipolares e unipolares, algumas características foram encontradas com mais frequência nas depressões bipolares e podem ser consideradas sinais de alerta
(ver Quadro 1), mas o que definitivamente distingue a depressão bipolar da unipolar é a presença de episódio maníaco ou hipomaníaco no curso do transtorno35,36.
Transtorno ciclotímico
O transtorno ciclotímico é uma perturbação crônica e flutuante do humor na qual o paciente apresenta, ao longo de pelo menos dois anos, períodos de sintomas
hipomaníacos e sintomas depressivos subsindrômicos com algum prejuízo significativo e breves intervalos livres de sintomas (dois meses ou menos). Em nenhum
momento a presença de sintomas é grave o suficiente para preencher os critérios para episódios agudos13.
Ciclagem rápida
A ciclagem rápida caracteriza-se pela ocorrência de quatro ou mais episódios maníacos ou depressivos em um período de 12 meses. Apesar de ser um fenômeno
transitório no curso da doença, está associada a pior prognóstico, maiores taxas de tentativa de suicídio e uso de substâncias, e acomete de 26 a 43% dos portadores
de TB ao longo da vida, ocorrendo com maior frequência em mulheres. Alguns fatores precipitantes estão relacionados à ciclagem rápida, como uso de
antidepressivos e hipotireoidismo37.
Cognição
Portadores de TB podem apresentar dificuldades em vários domínios cognitivos durante os episódios de humor e, em até 50% dos casos, as dificuldades
persistem mesmo após a remissão dos episódios. De acordo com os estudos, os domínios mais consistentemente alterados em pacientes eutímicos são atenção
sustentada, memória verbal e função executiva. Maior duração da doença, maior número de episódios e histórico de sintomas psicóticos estão associados a
comprometimento cognitivo mais pronunciado e déficits cognitivos persistentes estão relacionados a grande prejuízo na funcionalidade, menor produtividade no
trabalho e altas taxas de desemprego entre indivíduos com TB38. Recentemente, esforços vêm sendo feitos no sentido de se desenvolver um protocolo de avaliação
neurocognitiva de pessoas com TB, a fim de permitir o desenvolvimento e a avaliação de estratégias que visem a prevenir o surgimento de déficits cognitivos ou
mesmo minimizar ou reverter seu impacto na funcionalidade dessa população39-41.
Comorbidades psiquiátricas
As comorbidades psiquiátricas no TB são extremamente frequentes. Estudos mostram que cerca de 75% dos indivíduos com TB apresentam ao menos uma
comorbidade e mais da metade deles apresenta ao menos três. Em geral, a condição comórbida mais comum são os transtornos de ansiedade, especialmente ataques
de pânico, seguidos dos transtornos por uso de substâncias17.
Transtornos de ansiedade
Os transtornos de ansiedade em geral estão presentes em cerca de 40 a 60% dos indivíduos com TB, estão associados a maior gravidade e pior prognóstico do TB
e parecem ser mais prevalentes no TB tipo II do que no I14,17,42.
Transtorno de ansiedade generalizada e transtorno do pânico (TP) são os diagnósticos mais frequentes, seguidos de fobia social e transtorno obsessivo-
compulsivo (TOC)42. Pessoas com TB comórbido com TP apresentam maior número de episódios depressivos e mais ideação suicida durante os episódios agudos,
além de maior tempo para a remissão dos episódios43. Fobia social acomete aproximadamente metade dos indivíduos com TB e o transtorno de estresse pós-
traumático (TEPT) está presente em 16% dos indivíduos com TB44. Pacientes com comorbidade com TEPT apresentam maior frequência de abuso de substâncias e
suicídio, menores taxas de remissão do TB e pior qualidade de vida comparados com pacientes sem essa comorbidade45.
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), tradicionalmente considerado como transtorno de ansiedade, foi recentemente reclassificado para uma categoria própria
no DSM-5. A prevalência de TOC ao longo da vida no TB é 4,4 vezes maior do que na população em geral. A presença dessa comorbidade está associada a
sintomatologia mais grave e aumento de morbidade e mortalidade por suicídio46.
Transtornos alimentares
Transtornos alimentares são mais prevalentes entre pessoas com TB em comparação com a população em geral, com taxas que variam de 1,9 a 33%. São mais
frequentes a compulsão alimentar e os comportamentos purgativos que os transtornos de característica restritiva. O TB com transtorno alimentar comórbido está
associado a maior impulsividade, maiores taxas de transtorno por uso de álcool, comportamento suicida e instabilidade do humor que o TB sem essa comorbidade53.
Transtornos de personalidade
A prevalência de transtornos de personalidade (TP) entre indivíduos com TB varia de 12 a 89%54. A taxa média de comorbidade encontrada nos estudos que
avaliaram pacientes ambulatoriais não é muito diferente da taxa média verificada em pacientes com TB internados (40,2 vs. 42,5%). As variações nas porcentagens
de comorbidade encontradas devem-se a diferenças metodológicas dos estudos. Nos estudos com metodologia mais rigorosa, ou seja, aqueles que avaliaram
indivíduos com TB eutímicos e ambulatoriais utilizando entrevistas estruturadas, a taxa média de prevalência de TP encontrada foi de 38%54.
Em relação ao tipo de TP, a maior parte dos estudos sugere maior frequência dos transtornos dos agrupamentos B ou C, principalmente TP borderline (12,5 a
30%), TP histriônico (17 a 27%) e TP obsessivo-compulsivo (14 a 27%)55,56.
Os indivíduos com TB com TP apresentam maior número de episódios, taxas mais elevadas de abuso de álcool e sintomas depressivos mais graves, bem como
maiores taxas de desemprego e maior número de medicações prescritas. O transtorno de personalidade borderline comórbido pode ser um fator de refratariedade ao
tratamento no TB56,57.
Comorbidades clínicas
Comorbidade com doenças clínicas é comum em pacientes com TB e causa grande impacto na saúde física e mental, bem como na diminuição da expectativa de
vida dessa população59. As principais comorbidades encontradas são as doenças endócrinas e cardiovasculares, dentre as quais se destacam diabetes mellitus e
síndrome metabólica (SM), mais frequentes entre indivíduos com TB do que na população geral15. Em uma amostra de pacientes do ambulatório do Programa de
Transtorno Bipolar do IPq-HCFMUSP, 29% preenchiam critérios para SM e 36% eram obesos60. Fatores como estilo de vida insalubre e uso de medicações
associadas a ganho de peso, bem como alterações imunoendócrinas inerentes ao TB, podem ser responsáveis pela maior prevalência de SM, diabetes e doenças
cardiovasculares entre os indivíduos com TB61. Outras doenças mais encontradas entre indivíduos com TB incluem fibromialgia, osteoporose e enxaqueca15.
A fim de facilitar a comunicação entre clínicos e pesquisadores, foram criados sistemas de classificação dos transtornos mentais com critérios definidos para o
diagnóstico desses transtornos. De acordo com os dois principais sistemas de classificação dos transtornos psiquiátricos vigentes, a 10ª revisão do capítulo V sobre os
transtornos mentais e de comportamento da Classificação Internacional das Doenças (CID-10) da Organização Mundial de Saúde62 e o DSM-5 da Associação
Americana de Psiquiatria13, o TB é caracterizado pela presença de episódios hipomaníacos ou maníacos, nos quais o indivíduo apresenta elevação do humor e
aumento de energia e de atividade física e mental (Tabela 4). O DSM-5 divide os transtornos bipolares em subtipos conforme apresentação na Tabela 5. A CID-10
exige a presença de pelo menos dois episódios maníacos para o diagnóstico de TB, incluindo o TB tipo II no item outros transtornos bipolares, sem esclarecer
exatamente sua definição, e localiza a ciclotimia no grupo dos transtornos persistentes do humor – e não como subtipo de TB. A CID-11, atualização da CID que
entrará em vigor em 2022, aproxima-se do DSM-5, pois exige apenas a presença de um episódio maníaco para o diagnóstico de TB I, reconhece o TB II e traz
também o transtorno ciclotímico como um subtipo de TB, porém se distancia na medida em que reconhece o episódio misto como um episódio distinto, não define o
número de dias mínimo necessário para diagnóstico de hipomania e mantém o TB incluído nos transtornos de humor63.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Os diagnósticos psiquiátricos mais comumente confundidos com TB, bem como as características que os distinguem, estão descritos na Tabela 6.
EXAMES COMPLEMENTARES
O diagnóstico do TB é exclusivamente clínico, portanto, não há exame complementar por meio do qual seja possível identificar esse transtorno. Diante de um
paciente com suspeita de TB, exames complementares devem ser solicitados apenas para diagnóstico diferencial e/ou monitoramento do tratamento (ver Capítulo
“Tratamento do transtorno bipolar e transtornos relacionados” no Volume 3 desta obra). Exames de neuroimagem podem ser usados na prática clínica para o
diagnóstico diferencial com condições de natureza orgânica e estão indicados principalmente nos casos de exame neurológico alterado ou idade de início tardio.
Eletroencefalograma e exame de liquor, entre outros, estão indicados para descartar doenças neurológicas ou infecciosas. Ressonância magnética funcional e
pesquisa genética e de neuroimagem molecular têm sido utilizadas em pesquisa, mas seu uso não foi incorporado na prática clínica.
ETIOPATOGENIA
Apesar de se tratar de um transtorno grave e recorrente, sua causa ainda é desconhecida. Supõe-se que a etiologia do TB seja complexa, envolvendo influências
genéticas e ambientais múltiplas, que podem variar amplamente entre os indivíduos afetados14,15. Anormalidades neurobiológicas como disfunção do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, aumento da atividade pró-inflamatória, disfunção na transdução de sinais intracelulares e alterações de neuroimagem estrutural e
funcional envolvendo regiões pré-frontal dorsoventral e límbica anterior estão associadas ao TB e podem estar implicadas na fisiopatologia do transtorno14,15.
A Figura 2 ilustra o modelo multifatorial mais aceito atualmente para explicar os diversos mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB15.
B. Durante o período de perturbação do humor, três (ou mais) dos seguintes sintomas
persistiram (quatro, se o humor é apenas irritável) e estiveram presentes em um grau
significativo:
2. Necessidade de sono diminuída (p. ex., sente-se repousado depois de apenas três
horas de sono).
Illustration
Figura 2 Modelo multifatorial na fisiopatologia do transtorno bipolar. Fonte: adaptada de Vieta et al, 201815 .
São múltiplos os focos e campos de conhecimento envolvidos na etiologia e na fisiopatologia do TB. Sinteticamente, a seguir serão apresentados os principais
achados da área.
Genética
O TB apresenta herdabilidade média de 60,4%. Parentes de primeiro grau de indivíduos com TB têm aproximadamente 9% de risco de apresentar o transtorno,
quase 10 vezes o da população geral65.
Apesar da alta taxa de herdabilidade, a forma de transmissão genética do TB ainda é desconhecida. A contribuição dos fatores genéticos é complexa, incluindo
interação entre múltiplos genes de suscetibilidade e influência do meio ambiente15. Os avanços tecnológicos na área de genômica molecular e expressão gênica têm
permitido a testagem de diversas hipóteses, sendo a varredura do genoma o mais recente e importante avanço. Diversos genes têm sido estudados e 18 regiões do
genoma foram reconhecidas, nas quais existem genes envolvidos em diferentes vias de sinalização celular, na regulação de canais de cálcio e sódio, produção de
fatores inflamatórios, ciclo celular, neurodesenvolvimento, diversos genes relacionados à regulação de expressão gênica, como microRNA e fatores de transcrição
(Tabela 7). A heterogeneidade clínica e genética do TB, a contribuição de fatores ambientais desconhecidos e difíceis de quantificar e a transmissão genética
complexa do transtorno, envolvendo múltiplos loci de pequeno tamanho de efeito, ou variantes raras de alta penetrância, são aspectos que tornam mais difícil a tarefa
de elucidar a etiologia genética do TB. Na última década, o estudo de mecanismos epigenéticos nos transtornos psiquiátricos tem recebido atenção e poderá
contribuir para esclarecer as relações entre meio ambiente e genes no TB (Tabela 7).
Assim, a pesquisa em genética do TB vem progredindo muito nos últimos anos. Entretanto, os resultados dos estudos realizados não permitiram até o momento a
identificação inequívoca de qualquer gene de suscetibilidade ao TB ou de modificações epigenéticas específicas nesse 15,66,67.
Neurobiologia
Neuroanatomia e neuroimagem
Estudos de neuroimagem estrutural, funcional e neuroquímica sugerem que os sintomas afetivos, cognitivos e neurovegetativos do TB originam-se de alterações
no circuito neural que envolve o corpo estriado, o tálamo e a córtex pré-frontal, além da participação de estruturas límbicas (como a amígdala e o hipocampo) e
cerebelo68.
Os estudos de ressonância magnética e post mortem vêm identificando anormalidades funcionais, anatômicas, morfológicas e neuroquímicas em áreas específicas
do cérebro de pacientes com TB. Essas anormalidades incluem redução do volume de substância cinzenta, alterações da integridade de fascículos axonais, aumento
de níveis de neurotransmissores como glutamato, diminuição de espinhos dendríticos e diminuição de volume ou de densidade de neurônios e células da glia69.
Assim, em termos de circuitos neurais, alterações no TB envolvem disfunções paralelas em circuitos corticais, límbicos e estriatais. Essas alterações incluem os
circuitos corticais pré-frontais, principalmente ventrolaterais, juntamente com hipocampo e amígdala, implicados no processamento e regulação das emoções.
Paralelamente, há alterações do circuito ventricular estriatal-ventrolateral e orbitofrontal cortical, envolvidos no processamento de recompensa, resultando em
labilidade emocional, desregulação emocional e maior sensibilidade à recompensa, anormalidades características do TB. Uma base estrutural potencial para essas
anormalidades funcionais é a diminuição do volume de substância cinzenta nos córtices pré-frontal e temporal, na amígdala e no hipocampo e a disfunção nos tratos
de substância branca que conectam as regiões pré-frontal e subcortical68. A duração da doença tem sido associada à redução nas regiões corticais frontal, parietal
medial e occipital. O uso do lítio no tratamento foi associado com aumento da espessura cortical70. Alterações no hipocampo estão associadas à neuroprogressão no
TB, estando mais acentuadas em estágios mais avançados71.
Anormalidades de substância branca, como hiperintensidades subcorticais, comumente relacionadas com o envelhecimento normal e doenças vasculares, são
achados consistentes em pacientes com TB. A aplicação da técnica de imagem por tensor de difusão (DTI, do inglês diffusion tensor imaging) evidenciou alterações
em fascículos axonais mielinizados que conectam diferentes regiões, incluindo fascículos do pré-frontal, diferentes regiões do giro do cíngulo, conexões cíngulo-
amígdala e hipocampo, entre outros fascículos, como corpo caloso, cápsula interna e corona radiata anterior72.
Neuroquímica
Inflamação tem sido cada vez mais reconhecida como um mecanismo subjacente comum de doenças como diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e
transtornos afetivos. As citocinas, proteínas produzidas por células do sistema imune, são fatores centrais nos processos inflamatórios. Esses mediadores promovem
a comunicação entre as células do sistema imune. Citocinas como as interleucinas do tipo 1 (IL-1), tipo 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral têm ação pró-
inflamatória, enquanto a IL-4 e IL-10 são anti-inflamatórias. Além da resposta inflamatória, as citocinas também modulam funções do sistema nervoso central,
incluindo o controle da neuroplasticidade, a resiliência celular e a regulação da apoptose. Há ainda evidências de uma relação bidirecional entre as citocinas e o eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal. Níveis elevados de cortisol e ACTH e hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal estão presentes na depressão e no TB74. A
hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), por sua vez, é um importante estímulo para a inflamação.
Estudos que avaliaram níveis de citocinas em indivíduos com TB descreveram elevação de citocinas pró-inflamatórias, independentemente da fase. De forma
geral, a mania é a fase mais associada a estados inflamatórios, seguida da depressão75, e a remissão dos sintomas de humor está associada à reversão parcial do
estado inflamatório76.
Outros fatores inflamatórios têm sido estudados no TB, como a proteína C-reativa (PCR) de alta sensibilidade. A PCR é uma proteína produzida durante fases
agudas do processo inflamatório e é induzida por citocinas. Níveis aumentados de PCR podem ser encontrados em todas as fases do TB, em especial durante a
mania77,78. O aumento de PCR também pode estar associado com comprometimento cognitivo no TB78.
Além dos fatores inflamatórios, as neurotrofinas também podem estar envolvidas na perda neuronal e no déficit cognitivo observado no TB. Dentre elas, o fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês brain-derived neurotrophic factor) tem seu papel na regulação da sobrevivência, estrutura e função neuronal.
Níveis séricos de BDNF diminuem à medida em que aumenta a gravidade do episódio depressivo ou maníaco, e normalizam à medida que o paciente retorna à
eutimia79.
Concluindo, pode-se afirmar que nas últimas duas décadas o conhecimento da fisiopatologia do TB evoluiu de hipóteses iniciais sugerindo que o TB poderia ser
causado por alterações nos níveis de neurotransmissores até o conceito mais atual, de que sua fisiopatologia poderia estar mais relacionada a complexas alterações
estruturais e funcionais de plasticidade neuronal e de circuitos cerebrais influenciadas por fatores genéticos.
O tratamento do TB pode ser dividido em tratamento das fases agudas e de longo prazo (manutenção ou profilaxia). Em todas as fases, o tratamento
farmacológico é essencial e indispensável. No tratamento das fases agudas (mania, hipomania, depressão e estados mistos), busca-se a remissão dos sintomas. Para
atingir esses objetivos, tem-se como base a farmacoterapia, que será discutida com maior profundidade no Volume 3 desta obra. Na depressão, a farmacoterapia
poderá ser associada à psicoterapia. No tratamento de longo prazo, os objetivos são a prevenção de recaída, o tratamento de sintomas subsindrômicos
(principalmente depressivos, ansiosos e cognitivos), visando também à melhora nos funcionamentos social e ocupacional e da qualidade de vida. Para atingir os
objetivos do tratamento de longo prazo, o recomendado é associação de farmacoterapia a terapias não farmacológicas (psicoterapia, psicoeducação, reabilitação
cognitiva e mudanças nos hábitos de vida).
Vinheta clínica
X., paciente do sexo feminino, 21 anos, solteira, faz estágio durante o dia e faculdade à noite, mora com a mãe e dois irmãos menores. É trazida para a consulta pela mãe,
pois “está muito agitada e diferente”. A mãe conta que há mais ou menos um mês, X., que sempre foi muito tranquila e responsável, passou a ficar “mais agitada, querendo sair
toda noite”, faltando às aulas da faculdade e chegando de madrugada em casa. Passou a afirmar que estaria grávida de um cantor que conheceu em um bar. Comprou “mais de
dez testes de farmácia, todos deram negativo” e continuava afirmando estar grávida, de acordo com o relato da mãe. Fez beta-HCG, também negativo, e ainda assim dizia ter
certeza da gestação. Há uma semana, por volta das onze horas da noite, ligou para a mãe chorando por acreditar que a esposa do cantor a estaria perseguindo e pediu que a mãe
fosse resgatá-la em uma estação de metrô do outro lado da cidade. A mãe encontrou X. sentada no chão da estação ao lado de um segurança que lhe disse que sua filha não
estaria “batendo bem da cabeça”, pois dizia estar sendo seguida por uma mulher, mas ele não havia conseguido identificar ninguém suspeito. Foi levada a um pronto-socorro
clínico, onde foi medicada com uma injeção cujo nome a mãe desconhece, recebeu prescrição de um “calmante” e foi orientada a buscar atendimento psiquiátrico. A mãe informa
que, nesse período de um mês, a paciente “estourou” o cartão de crédito, passou a usar mais o celular, “ela tava acabando o crédito do celular em um dia e ficava me pedindo
dinheiro toda hora pra botar mais crédito”. A mãe conta que já trabalhou para a dona da empresa em que a paciente faz estágio e por isso ela teria ligado para perguntar o que
estaria acontecendo com X., que passou a falar ao celular o tempo todo durante o trabalho, não parecia se concentrar mais como antes e estava deixando todas as tarefas pela
metade. A mãe notou também que X. passou a se trajar de forma diferente, “ela está se vestindo de um jeito esquisito, comprou um monte de vestido decotado e saia curta, foi
trabalhar com uma calça colada no corpo”. Desde que a levou no pronto-socorro, a mãe deixou de trabalhar para ficar em casa com X., não a deixa sair e tem dado para ela um
comprimido de 2 mg de clonazepam à noite, “só com esse remédio ela consegue dormir, doutora. Antes se deitava de madrugada, tirava um cochilo de duas horas e já se levantava
para tomar banho e ir pro estágio. Teve uma noite que ela nem dormiu”. Ao exame, X. está vigil, orientada no tempo e no espaço, e mostra-se cooperativa e cordial. Traja-se
adequadamente, porém a maquiagem parece exagerada para a ocasião: batom vermelho, sombra azul e cílios carregados de rímel às oito da manhã. Desinibida, expansiva, sorri e
elogia a médica que a atende, diz que suas pulseiras são bonitas, faz perguntas sobre sua vida pessoal, passa a cantar músicas de Ivete Sangalo, levanta da cadeira e dança.
Logorreica, é difícil interrompê-la; conta que engravidou de um cantor, mas perdeu o bebê, pois a esposa dele a estava perseguindo. Apresenta crítica parcial de seu estado
mórbido, reconhece que “talvez esteja mesmo mais agitada” e aceita as orientações médicas que recebe. Feita então hipótese diagnóstica de transtorno bipolar tipo I, episódio
maníaco com características psicóticas. De início, foi indicada internação hospitalar, porém a mãe não concordou e se mostrou disponível para manter a paciente em casa sob seu
cuidado intensivo. Foi então prescrito lítio 900 mg/dia, risperidona 2 mg/dia, reduzido clonazepam para 1 mg/dia, solicitados exames, fornecido atestado para afastamento do
estágio e das atividades acadêmicas por um mês e orientado acompanhamento ambulatorial semanal. X. evoluiu com sedação excessiva, tendo sido suspenso o clonazepam na
consulta seguinte. Na terceira consulta ambulatorial, a paciente apresentava melhora significativa da agitação, dormia bem, não apresentava mais logorreia, porém ainda se
mostrava algo expansiva e desinibida e respondia “talvez eu tenha viajado na maionese”, quando perguntada sobre o cantor e a suposta gestação. Duas litemias consecutivas
revelaram nível sérico de lítio de 1 mEq/L. Na quinta consulta ambulatorial, a paciente mostrava-se eutímica e com crítica em relação ao episódio maníaco e ao sintoma psicótico e
havia voltado para o estágio e para a faculdade. Nessa ocasião, X. se queixava de desconforto gástrico associado por ela ao uso de lítio, para o qual foi prescrito omeprazol 20
mg/dia, e de sensação de “corpo duro”. Apesar de a paciente não apresentar sinal de efeito colateral extrapiramidal, optou-se por reduzir a risperidona para 1 mg/dia. Após cinco
meses, a risperidona foi retirada e o lítio foi reduzido para 600 mg/dia, mantendo-se a litemia em 0,7 mEq/L durante o tratamento de manutenção.
Para aprofundamento
Vieta E, Berk M, Schulze TG, Carvalho AF, Suppes T, Calabrese JR, et al. Bipolar disorders. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18008.
Excelente artigo de revisão que mostra aspectos gerais da doença, incluindo epidemiologia, fisiopatologia e tratamento.
Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness: bipolar disorders and recurrent depression. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007.
Livro muito aprofundado sobre todos os aspectos do transtorno bipolar.
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar
Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170.
Artigo metodologicamente muito criterioso sobre diagnóstico, abordagem clínica e tratamento do transtorno bipolar.
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