Artigo de Revisão

Agentes estimuladores de eritropoietina no tratamento da anemia em

pacientes com câncer.
Marcelly da Silva Cachoeira, Laura Cunha de Oliveira, Lucas Coutinho Pereira da Silva
Instituto Brasileiro de Medicina de Reabilitação (IBMR)

RESUMO

Este artigo de revisão consiste na análise

da anemia, sua categorização e
fisiopatologia. Adicionalmente, serão
examinados impactos e considerações
relativos aos biossimilares de
eritropoetina no tratamento e na
qualidade de vida dos pacientes que
enfrentam simultaneamente o câncer e a
anemia, com base em dados e
informações compilados de diversas
fontes de estudos presentes na literatura
acadêmica.

INTRODUÇÃO
A anemia é uma condição médica
caracterizada pela diminuição da quantidade
de hemoglobina, uma proteína presente nos
eritrócitos que transporta oxigênio pelo
corpo. Também pode estar relacionada ao
número de hemácias, eritrócitos, glóbulos
vermelhos abaixo do valor normal. Por
conseguinte dessa deficiência no número de
glóbulos vermelhos, o corpo não recebe
oxigênio suficiente resultando em fadiga, falta
de ar, tontura, palpitações e outros sintomas
decorrentes da doença.
Os parâmetros para definição de anemia
conforme a Organização Mundial da Saúde
(OMS) são a partir da concentração de
hemoglobina sendo abaixo de
12 g/dL em mulheres pré-menopausa, e
inferior a 13 g/dL em homens e mulheres
pós-menopausa. Segundo os dados do
Ministério da Saúde, a prevalência de anemia
entre a população brasileira é de cerca de 20%,
representando cerca de 40 milhões de pessoas.
Um estudo feito pela Pesquisa Nacional De
Saúde (PNS) publicado em 2019, mostrou
dados onde a prevalência de anemia em
mulheres adultas é de 12,2%, e em homens
adultos é de 7,3%. O tratamento da anemia
depende principalmente da sua causa, através
da reposição de ferro, de eritropoetina ou de
transfusão de hemácias em condições mais
graves.
Essa patologia é uma complicação frequente
em pacientes com câncer, principalmente
aqueles tratados com quimioterapia. A anemia
em pacientes com câncer pode estar
relacionada à atividade eritropoiética
prejudicada pelo tratamento quimioterápico, à
toxicidade da terapia contra o câncer ou ao
aumento da liberação de citocinas
inflamatórias devido ao próprio câncer. A
quimioterapia pode afetar e danificar as
células da medula óssea, resultando em uma
diminuição na quantidade de glóbulos
vermelhos na corrente sanguínea.
O tratamento quimioterápico pode causar
inflamação, afetando a produção de eritrócitos
e a capacidade do corpo de usar ferro e outros
nutrientes necessários para produzir glóbulos
vermelhos. A incidência e severidade desta
patologia depende do tipo de tumor, idade do
paciente, estádio da doença, intensidade e tipo
do tratamento.
Atualmente, diversos estudos mostram que
agentes estimuladores da eritropoiese,
epoetina alfa por exemplo, demonstraram
aumentar os níveis de hemoglobina, reduzir a
necessidade de transfusões e melhorar a
qualidade de vida desses pacientes
oncológicos. A eritropoietina é um hormônio
regulador da eritropoese, que tem como
função estimular a produção de glóbulos
vermelhos na medula óssea. Este hormônio é
sintetizado pelos rins, os quais desempenham
o papel de um detector de níveis de oxigênio.
Quando a tensão de oxigênio diminui, há um
estímulo para produção de eritropoietina,
estimulando a eritropoese para que a
quantidade de hemácias aumente e o oxigênio
normalize no organismo. O tratamento da
anemia depende principalmente da sua causa,
através da reposição de ferro, de eritropoetina
ou de transfusão de hemácias em condições
mais graves.
Os biossimilares de epoetina foram aprovados
pela primeira vez no ano de 2007, na Europa.
Desde então, algumas clínicas de Oncologia e
Hematologia recomendam o uso desse
tratamento apenas em pacientes anêmicos
com câncer recebendo quimioterapia (Rizzo et
al, 2010).
Material e Métodos
Utilizou-se as seguintes palavras-chaves para a
pesquisa: “anemia”, “câncer”, eritropoese”,
“eritropoetina”, “agentes estimuladores de
eritropoetina”, “anemia em pacientes
oncológicos", sintetizando os idiomas ao
português e inglês, filtrando para artigos de
análises, revisão sistemática e dados
associados, foram lidos o objetivo, resumo e
discussão dos artigos, com publicações no
período de 1987 até 2023, nas seguintes bases
de dados: SciELO (70 artigos), PubMed (1.218
artigos) e Google Acadêmico (1.230 artigos).
Foram excluídos os artigos que não estavam
relacionados à temática da pesquisa, os artigos
encontrados na busca em outra base de dados,
e em um idioma diferente.
Resultados e Discussão
A anemia pode ser induzida pelo tratamento do
câncer, podendo diminuir a resposta do tumor à
radioterapia (Hirst, 1986; Smaniotto et al,
2000).
O tipo e a intensidade do tratamento tem um
considerável impacto nos níveis de
hemoglobina (Skillinas et al, 1995). Sendo
assim, a radioterapia pode induzir ou agravar a
anemia, e dependendo da dose e do local, a
radiação pode causar um dano prolongado ao
“pool” de células progenitoras hematopoiéticas
da medula óssea (Mughal, 2001).
Os mecanismos indutores de anemia variam
conforme o tipo de droga, incluindo: morte da
célula progenitora, bloqueio ou atraso na
produção de fatores hematopoiéticos, dano
oxidativo às células maduras e destruição
celular mediada pelo sistema imune
(Bokemeyer, 2001).
A intensidade do tratamento e sua toxicidade
também podem contribuir para uma piora na
qualidade de vida dos pacientes com câncer
(Cella, 1997).
Em pacientes com câncer e anemia a reposição
desnecessária do ferro, além de não reverter a
anemia, pode retardar a instituição de um
tratamento mais eficaz, como o uso de
Eritropoetina Sintética (EPO) recombinante,
que tem mostrado resultados positivos
relacionados à sobrevida dos pacientes
(Littlewood, 2001, Leyland Jones e efeito neutralizante e levar à aplasia pura de
O’shaughnessey, 2003).
A anemia induzida pela quimioterapia (CIA) é
uma complicação em pacientes com câncer,
entretanto agentes estimuladores da
eritropoiese (AEEs), como a epoetina alfa,
demonstram aumentar os níveis de
hemoglobina, reduzindo a necessidade de
transfusões, melhorando a qualidade de vida
em pacientes anêmicos com malignidades
sólidas ou hematológicas recebendo
quimioterapia com ou sem platina (Henrique
DH, 2004).
Além disso, as epoetinas biossimilares foram
aprovadas pela Agência Europeia de
Medicamentos (EMA) pela primeira vez na
Europa em 2007. Elas são aprovadas apenas se
forem demonstradas em testes analíticos e
clínicos como tendo qualidade, segurança e
eficácia comparáveis ao medicamento de
referência.
O HX575 é uma versão biossimilar do
Eprex/Erypo (Janssen-Cilag, High Wycombe,
Reino Unido), que em 2007, tornou-se o
primeiro biossimilar da epoetina a ser
aprovado na Europa. O HX575 tem o mesmo
nome internacional não proprietário (DCI) da
epoetina alfa e é comercializado como Binocrit
(Sandoz GmbH, Kundl, Áustria), Epo etin alfa
HEXAL (Hexal, Holzkirchen, Alemanha) e
Abseamed (Medice Arzneimittel, Iserlohn,
Alemanha). O SB309 é um biossimilar da
epoetina que também tem o Eprex/Erypo como
medicamento de referência, mas o fabricante
solicitou a DCI epoetina zeta. É comercializado
como Retacrit (Hospira UK Limited,
Maidenhead, Reino Unido) e Silapo (STADA, Bad
Vilbel, Alemanha).
Existem algumas preocupações relacionadas
aos Biossimilares de epoetinas na comunidade
oncológica, como medicamentos biossimilares
de baixa qualidade quando comparados aos
medicamentos de referência licenciados, falta
de semelhança com o medicamento de
referência e preocupações sobre segurança
clínica, incluindo imunogenicidade (Weise M et
al., 2012).
A imunogenicidade é uma preocupação de
segurança para todos os medicamentos
biológicos. Os anticorpos gerados contra a
eritropoietina podem, em casos raros, ter um
glóbulos vermelhos (AEP) (Weise M et al.,
2012). Sendo mais preocupante em pacientes
com doença renal crônica (DRC) do que em
pacientes com CIA (Bennett CL et al., 2014).
Nenhum dos estudos no programa clínico com
HX575 ou SB309 administrado por via
intravenosa (IV) relatou a presença de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoetina ou
quaisquer sinais ou sintomas consistentes com
PRCA imunomediada. A via de administração
subcutânea (SC) é geralmente mais
imunogênica do que a via IV.
Complicações trombóticas também podem ser
uma preocupação com as epoetinas em
pacientes com câncer, particularmente se
houver uma resposta farmacodinâmica
exagerada. O estudo de segurança com SB309
foi conduzido em pacientes com CIA para
fornecer informações sobre a incidência de
eventos trombóticos clinicamente significativos,
que se mostrou semelhante ou inferior à taxa
publicada para pacientes com câncer tratados
com epoetina.
Anemia e deficiência de ferro (DI) são
complicações frequentes em pacientes com
tumores sólidos ou malignidades
hematológicas, particularmente em pacientes
tratados com agentes quimioterápicos (Aapro
et al., 2018). A incidência e severidade da
anemia adquirida pelo câncer depende do tipo
de tumor, idade do paciente, estádio da doença,
intensidade e tipo do tratamento. Podendo
também ser uma complicação pela evolução da
neoplasia, sendo sua principal causa a
infiltração da medula óssea por essas
neoplasias.
Na literatura, os tipos de tumores cancerígenos
são classificados em sólidos e líquidos. Os
sólidos são aqueles que ficam restritos a seus
órgãos de origem ou, em alguns casos, com
metástase para outros órgãos, mas quase
sempre com lesões ‘sólidas’, já os líquidos,
podem circular, tendo origem no tecido
hematológico ou no sistema linfático.
Em cânceres sólidos, é possível que as células
cancerígenas se dispersem e podem se fixar
para a medula óssea e afetar a produção dos
componentes sanguíneos. Isso pode levar a
uma redução na fabricação de glóbulos
vermelhos, causada por anemia. Esse processo
ocorre quando as células cancerígenas se
infiltram na medula óssea, interferindo no
funcionamento das células-tronco
hematopoiéticas responsáveis pela produção
de glóbulos vermelhos. Como resultado, a
capacidade do organismo de produzir glóbulos
vermelhos saudáveis está comprometida,
levando ao desenvolvimento da anemia. Nos
tumores líquidos, a neoplasia ocorre dentro da
medula óssea por razões específicas: as células
anormais se desenvolvem e interferem na
produção adequada das células sanguíneas
saudáveis, resultando em uma redução do seu
número normal. No mieloma múltiplo, que
também se inicia na medula óssea, envolve os
linfócitos B que dão origem a plasmócitos
anormais. Esses plasmócitos se acumulam na
medula óssea formando plasmocitomas, um
aglomerado de células defeituosas, que
dificultam o funcionamento das células
saudáveis (Breno, 2023).
O tratamento do câncer é influenciado por
múltiplos fatores. Em pacientes submetidos a
quimioterapia, é observado que a própria
terapia, devido à sua toxicidade, pode
comprometer a eritropoiese do paciente. Isso
ocorre porque a quimioterapia tem o potencial
de afetar a medula óssea, danificando as
células medulares e resultando na redução da
contagem de glóbulos vermelhos na corrente
sanguínea. Adicionalmente, a radioterapia
também pode induzir inflamação, afetando a
produção de eritrócitos e a capacidade do
corpo de utilizar ferro e outros nutrientes
essenciais para a formação de glóbulos
vermelhos. Em casos de tratamento em
regiões de grande extensão, como a pélvis e o
tórax, por exemplo, a medula óssea pode ser
danificada. Como resultado, a anemia de
doença crônica (ADC) torna-se uma ocorrência
frequente em pacientes oncológicos,
caracterizada pela presença de anemia e
evidências de ativação do sistema
imunológico.
Eritropoetina e Eritropoese
A Eritropoese refere-se ao processo de
produção e maturação dos glóbulos
vermelhos, conhecidos como eritrócitos ou
hemácias, que ocorre na medula óssea por
meio das células-tronco hematopoiéticas.
Podendo ser dividida em etapas como:
Diferenciação, Proliferação e Maturação
Após a célula tronco, a eritropoese passa por
células progenitoras, CFU-GEMM, BFU-E e
CFU-E, até proeritroblastos. Depois o
proeritroblasto dá origem aos eritroblastos
basófilos. Esses se diferenciam em
eritroblastos policromáticos. De
policromáticos passa a ser ortocromático.
Conforme as células maturam diminuem de
tamanho e o núcleo se torna cada vez mais
condensado, o ortocromático perde seu núcleo
e se torna reticulócito. Os eritroblastos mais
jovens possuem RNA e ausência de
Hemoglobina, com o tempo isso se inverte. O
reticulócito é uma célula jovem que ainda não
se maturou e eritrócito, não possui núcleo,
porém ainda há vestígio de RNA no
citoplasma. A hemácia é o último estágio de
maturação, célula anucleada e também não
tem mais RNA presente, mas é rica em
hemoglobina (Produção e Destruição de
Hemácias.capítulo 3).
A eritropoetina é o hormônio regulador da
eritropoiese. É produzida pelos rins, não
possui reservas e é secretada de acordo com a
necessidade do organismo. Os rins servem
como um ‘’sensor’’ de O2, quando a tensão de
O2 diminui, há um estímulo para a produção
de eritropoetina e esta, estimula a eritropoiese
para que a quantidade de hemácias aumente e
o oxigênio normalize no organismo.
Anemia
A anemia é caracterizada pela produção
anormal de hemoglobina, a qual as hemácias
em desenvolvimento necessitam de ferro em
quantidades suficientes para produzir
hemoglobina. Também, a anemia pode ser
resultado da redução da sobrevida dos
eritrócitos na circulação relacionada a hemólise
ou perda sanguínea, e o sequestro de eritrócitos
anormais como ocorre na anemia falciforme
(Bain, 1997). Dessa forma, podemos classificar
alguns tipos de anemias, como anemia
falciforme, anemia de doença crônica e anemia
aplástica.
Anemia Falciforme
É causada pela redução ou ausência dos
estoques de ferro no corpo, relacionado à
menor ingestão ou má absorção. A diminuição
dos níveis plasmáticos de ferro é afetada,
reduzindo os locais de reserva de ferro dos
macrófagos e dificultando o fornecimento ao
plasma. Logo, a concentração plasmática de
ferro diminui, prejudicando a eritropoiese.
A anemia por deficiência de ferro pode
ocasionar fadiga, prejuízo no crescimento e no
desempenho muscular, dispnéia, astenia,
letargia, taquicardia, palidez nas mucosas,
queilose angular e coiloníquia e a progressão
dos sintomas é gradual com a doença.
Sendo assim, existem parâmetros
hematológicos e bioquímicos que caracterizam
os estágios da carência de ferro, utilizados
associados ou isoladamente, para o diagnóstico
em indivíduos ou populações (Paiva AA et al.,
2000).
O primeiro estágio corresponde a diminuição
dos estoques de ferro no organismo através da
dosagem da ferritina sérica (Dallman PR et al.,
1994).
O segundo estágio da deficiência de ferro está
relacionado à baixa do ferro sérico e ao
aumento da capacidade de ligação do ferro, e
essas alterações levam à redução da saturação
da transferrina (Dallman 1PR et al., 1994). O
ferro sérico refere-se a um fator que pode estar
relacionado e alterado na presença de
processos infecciosos. Também, pode aumentar
na deficiência do ferro, e diminuir na
inflamação, devido a capacidade de ligação do
ferro que é utilizada para avaliar o ferro
circulante.
O terceiro estágio ocorre quando a quantidade
de ferro está restrita o bastante para a
produção de hemoglobina indicando células
hipocrômicas e microcíticas. Além disso, nos
exames laboratoriais são encontrados o volume
corpuscular médio (VCM) baixo, que analisa o
tamanho médio dos eritrócitos; a hemoglobina
corpuscular média (HCM) baixa, que avalia a
concentração de hemoglobina no eritrócito.
Todavia, a hemoglobina pode estar alterada em
infecções, inflamação e hemorragia, logo, não
possui boa especificidade e sensibilidade. O
hematócrito fornece informações similares à
concentração de hemoglobina, podendo ser
usado no diagnóstico de anemia (Beaton GH et
al., 1989).
Anemia De Doença Crônica
A anemia de doença crônica é caracterizada
pela presença de doenças crônicas, infecciosas,
sendo elas, fúngicas, bacterianas e virais,
inflamatórias ou neoplásicas (Cançado
RD;Chiattone CS, 2002). E a gravidade da
doença está relacionada ao grau de infecção,
sendo mais frequente em pacientes
hospitalizados (Dalllman Pr et al., 1994).
Os indicadores hematológicos são anemia
normocítica e normocrômica ou hipocrômica,
ainda que a hipocromia e microcitose ocorrem
em 20 a 30% dos pacientes com doenças
crônicas. O volume corpuscular médio (VCM)
encontra-se poucas vezes abaixo de 72 fL
(Kushner JP et al., 1993).
Há a diminuição dos níveis plasmáticos de
ferro, assim como ocorre na anemia ferropriva,
e, o fluxo de ferro ao plasma é relativamente
bloqueado. Dessa forma, o nível plasmático
diminui e a medula é privada de fornecimentos
adequados para a síntese da hemoglobina,
enquanto, o ferro é acumulado no macrófago
(Lee JR, 1998). Existem alguns meios que atuam
na patogênese da anemia, como a redução da
vida média das hemácias, resposta inadequada
da medula óssea à hemólise e alterações na
eritropoiese (Alvin RC et al., 1987)
Nessa anemia há o encurtamento leve a
moderado da sobrevida das hemácias para
cerca de 80 dias, ao invés de 120 dias (Alvin RC
et al., 1987). Devido ao estado de
hiperatividade do sistema mononuclear
fagocitário, estimulado por processos
infecciosos, inflamatórios ou neoplásicos,
retirando de maneira precoce os eritrócitos
circulantes. Além disso, a febre, liberação de
hemolisinas e a liberação de toxinas bacterianas
resultam no aumento da hemólise (Cançado
RD;Chiattone CS, 2002).
A anemia de doença crônica representa uma
defesa do organismo contra a proliferação de
microrganismos e de células neoplásicas, que
podem estar envolvidas com a febre, como
estratégia complementar que o organismo
emprega para se proteger da doença (Kent S et
al., 1994). Após a invasão bacteriana, ocorre a
resposta inflamatória com a liberação de alguns
mediadores, como as citocinas: interleucina-
(IL-1), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose
tumoral alfa (FNT-α) e interferon gama (INFγ)
(Jurado RL, Weinberg ED; 1992 e 1997). Esses
mediadores inibem a eritropoiese, diminuindo
a disponibilidade do ferro para as bactérias,
aumentando a síntese de ferritina, suprimindo
a assimilação do ferro intestinal, aumentando a
retenção de ferro pelos macrófagos, induzindo a
retirada de ferro dos locais de invasão
bacteriana pela apolactoferrina e provocando a
síntese de anticorpos contra o sistema de
captação de ferro pelas bactérias (Katevas P et
al., 1994).
Anemia Aplástica
A anemia aplástica é caracterizada pela
diminuição dos elementos celulares do sangue
periférico, associando-se a medula óssea com
um alto grau de hipocelularidade, sem
evidências de infiltração neoplásica ou de
síndrome mieloproliferativa. Além disso, é
considerada uma das doenças hematológicas
mais raras e que possui alto índice de
letalidade. Pode ser classificada em anemia
aplástica congênita ou adquirida.
Na anemia aplástica congênita, ocorrem
distúrbios hereditários da falha da medula
óssea, que geralmente se manifestam nos
primeiros anos de vida. Enquanto a anemia
aplástica adquirida inclui a hematopoese
prejudicada que pode surgir de causas
secundárias (como exposição a agentes tóxicos,
drogas, radiação, vírus e doenças imunológicas)
ou pode ser idiopática, em que o agente
causador é desconhecido (Maluf, 2000; Martins,
2015).
A anemia aplástica ocorre por meio da agressão
à célula-tronco hematopoiética pluripotente,
ocasionando a diminuição de células e até sua
carência na medula óssea.
No Brasil, a anemia aplástica adquirida afeta
cerca de 2-4 indivíduos a cada 1.000.000
habitantes por ano, com dois picos de
incidência: o primeiro entre indivíduos de 10 a
25 anos e o segundo em indivíduos maiores de
60 anos, sem distinção entre os sexos, e é mais
comum no Oriente do que no Ocidente
(Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas
2013; Fonseca, 2001).
Os principais sintomas são pancitopenia,
diminuição de células vermelhas, leucócitos e
plaquetas, sangramento por trombocitopenia,
infecções consequientes de neutropenia intensa
e fraqueza.
O diagnóstico ocorre por meio de exames
clínicos e uma completa avaliação do sangue e
da medula óssea. O exame clínico mostra sinais
de complicações nos elementos celulares
presentes no sangue, e também é utilizado
como informação para a realização de
diagnósticos diferenciais (Hemorio, 2014;
Onkopedia, 2012). Em diagnósticos através de
exames laboratoriais é necessário uma amostra
da medula óssea, para realização da contagem
diferencial das células sanguíneas, a fim de
identificar que tipo ou tipos de células estão
envolvidas na doença (Hemorio, 2014).
O tratamento envolve a regeneração da
hematopoese deficiente do indivíduo,
induzindo a remissão da anemia e depende do
grau da anemia (Okopedia, 2012; Zago, 2013)
Conclusão
Os diagnósticos da anemia ferropriva e anemia
de doença crônica são importantes para
reduzir os riscos à saúde. Em anemias de
doença crônica, é necessário ter atenção ao
4. Aapro, M. et al. Comparative cost efficiency
utilizar o ferro, uma vez que os organismos
patogênicos utilizam a biodisponibilidade do
ferro para suas funções, agravando as
infecções. Existem casos em que a anemia
ferropriva e a anemia de doença crônica
ocorrem ao mesmo tempo, logo, deve-se iniciar
após o período de infecção o tratamento da
anemia por deficiência de ferro (Boelaert . Aapro, M. et al. Erythropoiesis-Stimulating
JR,1996).
Os agentes estimuladores de eritropoetina
fornecem uma pequena melhora, mas
clinicamente importante nos sintomas da
anemia. Outras metanálises mostraram
aumento da sobrevida geral dos pacientes
recebendo os agentes. Podendo ser menos
pronunciado ou menos ausente em pacientes
recebendo quimioterapia (Bohlius, J.2014).
Ao avaliar os níveis de eritropoetina em um
paciente com anemia é necessário comparar os
resultados obtidos com os níveis esperado
para indivíduos com aquele hematócrito, e não
normais (Produção e Destruição de
Hemácias.capítulo 3).
Dessa forma, biossimilares de alta qualidade,
sendo seguros e eficazes, possuem o potencial
de aumentar o acesso a terapias biológicas em
todo o mundo, reduzindo os custos
relacionados ao tratamento do câncer.
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