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Estudo da causa do aborto

para uma correta orientação
reprodutiva

POSTED ON 27 JUNHO, 2019 BY IGENOMIX

Benefícios de estudar o
material de aborto através do
Teste POC.
Estima-se que até 65% das gestações
terminam em aborto espontâneo. Na maioria
das vezes esta perda passa despercebida por
acontecer antes mesmo da mulher ter realizado
um teste de gravidez.

A incidência de abortos clínicos é de 15%, que

são os casos onde o saco gestacional foi
visualizado. Cerca de 80% dessas perdas
ocorrem antes da 12ª semana, ou seja, no
primeiro trimestre. Sobre o risco de repetição, 1
de cada 100 gestantes apresentam dois abortos
prévios e 0,3% três abortos prévios.

Segundo consenso das sociedades médicas

Americana (ASRM) e Europeia (ESHRE),
considera-se aborto de repetição a partir de
duas perdas gestacionais, situação onde o
estudo da causa é imperativo.

Apesar da literatura médica orientar o estudo do

material do aborto apenas após duas perdas,
existe um benefício psicológico e prático em
realizar o estudo sempre que possível, pois do
ponto de vista emocional é possível encontrar
respostas ao ocorrido e do ponto de vista clínico,
esta resposta pode ajudar a direcionar os
próximos passos para evitar a repetição de
forma mais efetiva e baseada em evidências.

Pacientes em
tratamentos de
reprodução assistida
apresentam uma taxa
superior de alterações
cromossômicas ligadas
ao aborto. Entre 63% e
76%.

Causas mais comuns do aborto

1. Causas genéticas

As alterações cromossômicas representam

entre 50% e 70% das causas das perdas
gestacionais. As alterações cromossômicas,
mesmo quando ligadas a síndromes genéticas
compatíveis com a vida, como Síndrome de
Down (trissomia 21) e as trissomias dos
cromossomos sexuais, em sua maioria
terminará em um aborto espontâneo. Apenas
0,6% das alterações cromossômicas resultarão
no nascimento de um bebê.

i. De 3% a 5% dos casos de perdas

gestacionais ocorrem devido a uma
alteração no cariótipo materno ou
paterno. Portadores de translocações
recíprocas e translocações
robertsonianas apresentam um risco
de abortamento entre 35% e 64%.
ii. As perdas provocadas por alterações
genéticas costumam acontecer, em
sua maioria, por erros que ocorrem de
forma espontânea durante o processo
de divisão celular do embrião. Sua
incidência aumenta com a idade
materna.

2. Causas imunológicas

I. Doença Autoimune: A única

doença comprovadamente
relacionada com o aborto é a
Síndrome Antifosfolipídeo
(SAF). Seu tratamento reduz
drasticamente o risco de
repetição da perda.
II. Causa Aloimune: São os casos
onde o sistema imunológico
combate o embrião devido aos
antígenos de origem paterna.
No entanto, esta suposta
origem não está 100%
comprovada cientificamente.

A tolerância materno-fetal tem sido

principalmente estudada como uma possível
causa de abortamento através de um processo
regulado pela interação das células Natural
Killer Uterinas (KIR).

3. Fatores anatômicos

Alterações na cavidade uterina são possíveis

causas de aborto, principalmente relacionadas
ao segundo trimestre da gravidez, mas também
podem ocorrer no primeiro trimestre.

4. Fatores endócrinos

Insuficiências do corpo lúteo, síndrome dos

ovários policísticos, diabetes mal controlada,
alterações na tireoide, entre outras, são causas
pouco prováveis e com poucas evidências a seu
favor.

5. Fatores hematológicos (Trombofilias)

Podem ser adquiridas, como a SAF ou

provocadas por alguns casos de resistência à
proteína C ativada (APCR), congênitas ou por
mutações genéticas que afetam a coagulação
sanguínea. Também um tema controverso que
divide especialistas.

6. Infecções e microbioma

O microbioma endometrial recentemente foi

identificado como um fator importante para a
gravidez. Uma infecção bacteriana, como a
endometrite crônica além da presença de
bactérias patogênicas como por exemplo a
Gardenerella estão ligada a casos de abortos.

7. Obesidade

Pesquisas científicas demonstraram diferenças

significativas nas taxas de aborto ao estudar
pacientes obesas (com IMC≥30 kg) em
comparação com pacientes com peso normal
(IMC<25 kg). Enquanto a taxa de aborto em
pacientes obesas foi 38,1%, a taxa em
pacientes dentro do IMC normal foi 13,3%.
Pacientes com sobrepeso (IMC≥25 kg/m2)
também foram analisadas, porém não houve
diferença significativa em comparação com
aquelas dentro do peso considerado normal.

Prevenção do aborto, entendendo o

principal fator
Considerando que o principal fator de origem de
uma perda gestacional é genético, vamos
detalhar as diferentes situações genéticas
ligadas a esta causa de aborto.

A maioria das alterações genéticas responsáveis

pelas perdas gestacionais são alterações
cromossômicas, em 95% dos casos devido a
alterações no número de cromossomos.

Aborto Aborto de
Espontâneo Repetição
(Hassold et (Stephenson
al., 1996) (n= et al., 2002)
4.088) (n= 420)

% Monossomia
8,6 4,3
X

% Trissomias
26,6 30,9
autossômicas

Trissomia 13 1,1 2,6

Trissomia 15 1,7 5,2

Trissomia 16 7,5 4,5

Trissomia 18 1,1 0,9

Trissomia 21 2,3 2,6

% Trissomias
0,3 0,5
sexuais

% Poliploidias 9,8 8,8

% Anomalias
2 1,9
estruturais

Trissomias
As trissomias ocorrem quando existe um
cromossomo a mais no cariótipo. O ser humano
possui 23 pares de cromossomos e 2
cromossomos sexuais. Portanto, um cariótipo
normal é descrito como 46, XX (para mulheres) e
46, XY (para homens).

A trissomia mais conhecida e compatível com a

vida é a Síndrome de Down, porém uma
trissomia pode acontecer em qualquer
cromossomo. Como dito anteriormente, a maior
parte das trissomias terminam em abortamento
ou morte perinatal. Veja o exemplo da trissomia
do cromossomo 21 (Síndrome de Down):

Triploidias
As triploidias são o tipo mais comum de
poliploidias. Ocorrem quando há a presença de
3 cromossomos em todo o cariótipo. A maior
parte das triploidias são de origem paterna,
ocorridas pela fecundação de dois
espermatozoides ou por um espermatozoide
diploide.

Os embriões triploides normalmente abortam

entre as semanas 10-20 de gestação.

Tetraploidias
Mais raro, mas também possíveis são as
tetraploidias.

Abortamento espontâneo em
tratamento de reprodução humana
Como dito anteriormente, casais em tratamento
de reprodução humana apresentam uma taxa
superior de perdas gestacionais em comparação
a pessoas da mesma idade que não estão em
tratamento, cujo a causa principal são
alterações cromossômicas. Entre 63% e 76%.

Cromossomos que contribuem com maior

frequência nas perdas gestacionais: 13, 14, 15, 16,
18, 20, 21, 22, monossomia X e poliploidias.
Recuento

20

10
47,XXY-
Mono21-
45,X-

Triploidía-
Tetraploidía-
21-
22-

Estructural-
DobleA-

Gráfico: Distribuição de alterações

cromossômicas em abortos espontâneos n=676
(Martínez et al., 2010). Doble A= Dupla
aneuploidia.

É possível conhecer a origem

paterna ou materna de uma
alteração cromossômica?
A origem da alteração cromossômica pode ser
identificada com maior facilidade quando
envolve cromossomos sexuais. Por exemplo, nas
monossomias dos cromossomos X,
normalmente a origem da alteração genética é
paterna e ocorre na formação do
espermatozoide. Existe uma maior incidência de
alterações cromossômicas de origem paterna
em homens com alterações na contagem de
espermatozoides realizada a partir do exame
espermograma.

A origem de trissomias autossômicas (ligados

aos cromossomos que não são os sexuais) é
principalmente materna. A origem paterna
ocorre entre 5-10% dos casos.

%
% %
Origem
Origem Origem
pós-
Materna Paterna
zigótico

Trissomia 13 88 12

Trissomia 16 100

Trissomia 18 89 11

Trissomia 21 88 8 3

Trissomia 22 98 3

Trissomia
76 6 18
XXX

Trissomia
51 46 3
XXY

Trissomia
60 40
XYY

Monossomia 20 80

Origem parental das aneuploidias

(Jacobs and Hassold, 1995; Nicolaidis and
Petersen, 1998; Hassold and Hunt, 2001 e
Hassold and Hunt, 2007).

Mulheres jovens
também podem gerar
alterações
cromossômicas

A idade materna é um dos principais fatores das

alterações cromossômicas que podem levar a
um aborto. Mulheres acima dos 35 anos geram
56% dos óvulos alterados, enquanto abaixo dos
35 anos a taxa é de 29%.

Indicações para o estudo do

material de aborto
Seria útil analisar o material de aborto de toda
perda espontânea para obter agilidade de
resposta e proporcionar respostas aos pacientes,
no entanto a indicação das sociedades médicas
é realizar o estudo em casos de abortamento de
repetição e perdas ocorridas após o tratamento
da infertilidade.

Quando é comprovada uma causa do

aborto por aneuploidia (alteração
cromossômica), o risco de repetição é
superior, principalmente quando
ocorrido em pacientes menores de 35
anos.
A taxa de aborto em pacientes em
tratamento de reprodução assistida é
superior, principalmente devido à
idade materna avançada e fator
masculino severo.
O fator masculino severo, onde a
concentração de espermatozoides é
inferior a 5 milhões/ml, é uma causa
importante de perda gestacional.
Estudos em material de aborto em
pacientes com este perfil tiveram como
resultado uma taxa de alterações
cromossômicas de 75%, enquanto os
com uma concentração superior a 5
milhões/ml produziram alterações em
51% dos casos.
Exposição a desreguladores
endócrinos, também chamados
disruptores endócrinos, ou seja,
componentes químicos que afetam o
sistema endocrinológico de humanos e
animais. Existe a suspeita de que a
exposição a tais disruptores está ligado
ao aborto. Entre os possíveis compostos
está o Bisfenol A e, no caso dos
homens, a exposição a estrógenos
exógenos.

Técnicas do estudo do material de

aborto
Estudo citogenético clássico:
Realizado mediante cultivo celular e posterior
cariótipo de banda G. É o estudo mais utilizado
por existir a mais tempo, no entanto apresenta
sérias limitações pela dificuldade do
crescimento celular em cultivo, baixa resolução
e o fato da técnica não permitir distinguir
resultados fetais feminino normal com uma
possível contaminação materna.

Método molecular:
Mais robusto e realizado sem cultivo celular,
obtêm resultados inclusive na análise de
material coletado em gestações detidas há
vários dias. Através do método molecular a
resolução é superior identificando desequilíbrios
maiores de 5-6Mb, no entanto, na maioria dos
casos não permite a identificação de alterações
cromossômicas equilibradas.

Existem diferentes técnicas para o estudo

molecular do material de aborto, a mais
avançada é realizada através do
sequenciamento de nova geração (NGS), que
através do protocolo IGENOMIX possui a
capacidade de:

Realizar o sequenciamento completo

dos 24 cromossomos
Detectar Alterações parciais
Detectar Mosaicismo embrionário
Detectar Triploidias
Descartar contaminação materna
Detectar a origem dos resultados
femininos normais
Detectar alterações de tamanho igual
ou superior a 5-6Mb.

Em um Estudo citogenético clássico, a

contaminação materna é uma das principais
fontes de erro no diagnóstico. Estudos
retrospectivos demonstram que mais da
metade dos casos normais 46,XX são resultados
de contaminação materna. Esta limitação
técnica pode levar a uma conduta médica não
apropriada ao caso da paciente.

O estudo do material
do aborto por método
molecular e a técnica
NGS realizado no
laboratório Igenomix
chama-se teste POC.

metodologia POC causa do aborto

Tipos de amostras de material de aborto que

podem ser estudados através do teste POC

Saco gestacional vazio (anembrionado)

Abortos diferidos com mais de 2 a 4
semanas.
Restos ovulares expulsados
espontaneamente e coletados em casa
(apesar da preferência ser uma coleta
com auxílio médico)
Material fetal de gestações múltiplas.
Situação onde é preciso utilizar um
frasco para cada feto.
Material coletado em qualquer
momento da gestação a partir da sexta
semana.

Detecção de doença genética no

material de aborto
Quando há uma suspeita de doença genética
hereditária, mas ainda não há um diagnóstico
conhecido e a provável causa do aborto tenha
sido essa. É possível realizar o armazenamento
do DNA do material correspondente a esse
embrião/feto para futura pesquisa após uma
consulta com médico geneticista e
direcionamento do melhor teste a se realizar.

Limitações do teste
Nem todas as condições genéticas ou alterações
cromossômicas podem ser detectadas no teste
POC. São elas:

Translocações equilibradas e inversões

que este teste não pode testar.
Baixo grau de mosaicismo
cromossômico (<30%).
Mutações genéticas individuais como
Anemia Falciforme, Fibrose Cística ou a
doença de Tay-Sachs (somente quando
realizado teste genético específico).
Não detecta certas tetraploidias como a
92, XXXX ou 92, XXYY.
Dissomia Uniparental.
TrissomIas completas de cromossomos
acrocêntricos não se podem distinguir
das trissomias, devido a uma
translocação Robertsoniana (implica a
los cromossomos 13, 14, 15, 21, ou 22) ou
isocromossomos em un dos pais.

Riscos gerais de qualquer análise:

Assim como em qualquer outro processo

laboratorial, existe o risco de que determinadas
situações levem a uma ausência de diagnóstico
ou diagnóstico impreciso, tais como recepção
de dados inexatos relacionados com o histórico
familiar, ou a existência de outras alterações
genéticas não identificadas pelo teste.

Incidentes fora do controle durante o transporte

da amostra relacionados com clima, atraso e
outros fatores que comprometam a qualidade
do material recebido podem comprometer a
análise e, finalmente, também existe o risco de
que o material recebido não contenha DNA fetal
e, por consequência, estudo não possa ser
realizado.

Entre em contato com a IGENOMIX para obter

mais informações de como realizar o teste e
receber o kit de coleta.

Juliana Cuzzi

Juliana Cuzzi, PhD –

Dir. científica Igenomix Estados Unidos e

Canadá

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Mosaicismo embrionário e
niPGT-A: portas abertas Igenomix no Congresso
para o futuro da Brasileiro de Reprodução
embriologia – ESHRE2019 – Assistida 2019
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