CURSO MEDICINA

MÓDULO: GÊNESE E DESENVOLVIMENTO

GENÉTICA

NÃO-DISJUNÇÃO MEIÓTICA E SUAS CONSEQUÊNCIAS

Gerald Karp

A meiose é um processo complexo, e erros meióticos em seres humanos

parecem ser surpreendentemente comuns. Os cromossomos homólogos podem
não se separar durante a meiose I, ou pode não haver a separação das cromátides
irmãs durante a meiose II. Em qualquer uma dessas situações, são formados
gametas contendo um número anormal de cromossomos – um cromossomo extra
ou a falta de um cromossomo. Se um desses gametas se funde com um gameta
normal, será formado um zigoto com um número anormal de cromossomos, o que
traz sérias conseqüências. Na maioria dos casos o zigoto desenvolve-se
originando um embrião anormal que morre em algum estágio entre a concepção e
o nascimento. Em poucos casos, no entanto, o zigoto desenvolve-se originando
uma criança cujas células tem um número cromossômico anormal, uma condição
conhecida como aneuploidia. O efeito da aneuploidia depende de qual
cromossomo está afetado.
O complemento cromossômico normal humano é 46: 22 pares de
cromossomos autossômicos e um par de sexuais. Um cromossomo extra
(produzindo um total de 47 cromossomos) cria uma condição referida como uma
trissomia. Uma pessoa cujas células contém o cromossomo 21 extra, por exemplo,
apresenta trissomia do 21. A falta de um cromossomo (produzindo um total de 45
cromossomos) produz uma monossomia.
A ausência de um cromossomo autossômico, independentemente do
cromossomo afetado, invariavelmente torna-se letal em algum estágio durante o
desenvolvimento embrionário ou fetal. Consequentemente, um zigoto contendo
uma monossomia autossômica não origina um feto que se desenvolve a termo.
Embora não se possa esperar que a presença de um cromossomo extra crie
condições que ameacem a vida, o fato é que trissomias são muito melhores do
que, zigotos monossômicos. Dos 22 diferentes autossomos no complemento
cromossômico humano, somente pessoas com trissomia do 21 podem sobreviver
além das primeiras poucas semanas ou meses de vida. A maioria das trissomias
possíveis é letal durante o desenvolvimento, enquanto portadores de trissomias
para os cromossomos 13 e 18 frequentemente nascem vivos, mas apresentam
severas anormalidades e morrem logo após o nascimento. Aproximadamente 25%
dos fetos abortados espontaneamente carregam uma trissomia cromossômica.
Resultados de um estudo sugerem que mais de 33% das mulheres grávidas
abortam espontaneamente antes de a gravidez ser detectada.
Mesmo sendo o cromossomo 21 o menor cromossomo humano, a presença
de uma cópia extra desse material genético tem sérias conseqüências, causando
uma condição chamada síndrome de Down. Pessoa com síndrome de Down
exibem graus variados de retardo mental, alteração em algumas características do
corpo, problemas circulatórios, susceptibilidade aumentada a doenças infecciosas,
risco acentuado de desenvolver leucemia e inicio precoce de doença de
Alzheimer.
 A presença de um número anormal de cromossomos sexuais é bem menos
prejudicial ao desenvolvimento humano. Um zigoto com somente um
cromossomo X e ausência de um segundo cromossomo sexual (X0) desenvolve-
se em uma fêmea com síndrome de Turner, na qual o desenvolvimento genital é
interrompido em estado juvenil, os ovários não se desenvolvem, e a estrutura do
corpo é levemente anormal. Como o cromossomo Y é determinante na
masculinidade, pessoas com pelo menos um cromossomo Y desenvolvem
características masculinas. Um homem com um cromossomo X extra (XXY)
desenvolve síndrome de Klinefelter, que é caracterizada por retardo mental,
genitália pouco desenvolvida e a presença de características físicas femininas
como a ginecomastia. Alternativamente, um zigoto com um Y extra (XYY)
desenvolve-se em um homem aparentemente normal, exceto que ele
provavelmente será mais alto do que a média. Considerável controvérsia se
desenvolveu sobre a possibilidade de homens XYY exibirem um comportamento
mais agressivo, anti-social e criminal do que homens XY, mas nunca foram
obtidas evidências para esta hipótese.
A probabilidade de uma criança ter síndrome de Down aumenta
acentuadamente com a idade materna – de 0.05% para mães de 19 anos de idade
a 3% para mulheres acima de 45 anos. A maioria dos estudos mostra que tal
correlação não é constatada entre a idade do pai e a probabilidade de ter uma
criança com trissomia do 21. As estimativas mais recentes, baseadas em
comparação de sequencias de DNA entre filhos e pais, indicam que 95% das
trissomias do 21 podem ser traçadas como decorrentes de não disjunção que
ocorreu na mãe. Por que uma mãe mais velha está mais predisposta a dar a luz
uma criança com síndrome de Down? Fetos com anormalidades cromossômicas
são usualmente abortados pela mãe, e assim, uma possibilidade é que mulheres
mais velhas estão menos propensas a abortar um feto com trissomia do 21 do que
mulheres mais jovens. As evidências sugerem que mulheres mais velhas, são mais
propensas a não disjunção meiótica do que mulheres mais jovens, pois o risco da
não-disjunção aumenta quando oócitos permanecem por longos períodos nos
ovários; todos os oócitos em um ovário humano entram em meiose quando se
aproxima a época do nascimento. Aquele oócitos que são fertilizados em uma
mulher que está em período reprodutivo tardio permanecem parados em prófase I
por diversas décadas.
Um número cromossômico anormal pode resultar da não-disjunção de
qualquer das duas divisões meióticas, que podem ser distintos por análise
genética. A não-disjunção primária transmite dois cromossomos homólogos ao
zigoto, enquanto a não-disjunção secundária transmite duas cromátides irmãs ao
zigoto. Estudos indicam que a maioria dos problemas ocorre durante a meiose I.
Por que a meiose I deveria ser mais susceptível à não-disjunção do que a
meiose II? Em um estudo em que a trissomia do 21 foi mapeada geneticamente
foi constatado que os cromossomos herdados da mãe exibem uma diminuição
acentuada da probabilidade de terem realizado recombinação genética. Os
quiasmas que são indicadores visuais de recombinação genética – desempenham
um papel importante mantendo a tétrade junta. Como resultado, a redução na
recombinação genética, que diminui a probabilidade da formação de quiasmas,
levaria a um aumento no risco de não-disjunção na meiose I.
ESTUDO DIRIGIDO

1. Retire do texto os termos novos encontrados e defina-os.

2. Quais são os erros que podem ocorrer durante a meiose e as possíveis
conseqüências?
3. Esquematize o processo de não-disjunção na meiose I e meiose II.
4. Diferencie os termos aneuploidia, trissomia e monossomia.
5. Descreva as implicações da presença de um cromossomo extra e da ausência
de um cromossomo autossômico.
6. Caracterize as alterações genéticas nos cromossomos sexuais e as suas
consequências.
7. Explique porque as trissomias ocorrem com maior frequência em mulheres
acima de 45 anos de idade.