Farmacologia dos

ansiolíticos
 O que vem por aí...
¢ Estresse, insônia e ansiedade
⌐ Respostas normais ou patológicas?
⌐ Mediadores químicos envolvidos

¢ Farmacologia da ansiedade

e distúrbios do sono
⌐ Barbitúricos;
⌐ Benzodiazepínicos;
⌐ Outros agentes.
 Estresse
“Condição que desafia o equilíbrio e põe em risco a
estabilidade/segurança de um organismo”

⌐ Reflexos autonômicos;
⌐ Secreção adrenal;
⌐ Despertar e alerta;
⌐ Comportamentos de defesa;
⌐ Emoções negativas (ansiedade).
 Estresse pode ser bom?
¢ Função fisiológica/adaptativa na quantidade certa!

Curva (lei) de Yerkes-Dodson

Ansiedade patológica
 Ansiedade patológica
“Desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude”
 Vigília - Sono

Vigília
• Nível de consciência ou estado de atenção, o
indivíduo é capaz de responder ao meio.

Sono
• Estado de inconsciência, em que o
indivíduo pode ser despertado.
Tipos de Insônia
Insônia é uma doença?
 Bases neuroquímicas
¢ Desbalanço em vias inibitórias/excitatórias do SNC.

Noradrenérgica
Serotonérgica
Glutamatérgica

(-)
Endocanabinoide
GABAérgica
Serotonérgica
(+)
 Inibição neuronal por ação de GABA
¢ GABAA pentamérico (2α, 2β, 1γ) permeável a cloreto.

Benzodiazepínicos (αγ)
GABA (αβ)

Etanol

Poro do canal

Barbitúricos (αβ)

Esteroides

Picrotoxina
Inibição neuronal por ação de GABA

ativação
if ic u lta a io)
D
in ib itór
(
 Cronologia dos sedativos/hipnóticos

??? 1950 (1961)

Bebidas/poções Clordiazepóxido
alcoólicas
1930 1968 (1975)
1850? Fenitoína Buspirona
Brometo

Ansiedade
Hidrato de cloral
Paraldeído
Uretano
Sulfonal
1986 (~2000)
1903
Zopiclone
Barbital + 50 barbitúricos...
1912
Fenobarbital
 1. Barbitúricos
¢ De barbital (veronal) a fenobarbital...
⌐ Obsoletos como ansiolíticos;
⌐ Anticonvulsivantes e anestésicos (até hoje).
 1. Barbitúricos
¢ Sítio de ação (receptor) no canal de cloreto do GABAA
⌐ Ligação entre αβ;
αβ
⌐ ↑ afinidade GABA (↓dose);
⌐ ↑ tempo de abertura; αγ

ü Hiperpolarização;
⌐ ↑ afinidade BZDs;
⌐ ↓ ativação AMPA. αβ

Pode “abrir” GABAA per se!

(↑dose)
 1. Barbitúricos
¢ Efeitos farmacológicos e potencial indesejável
ü Anticonvulsivante;
ü Anestésico geral;
⌐ Sedativo/hipnótico;
û Indutores enzimáticos (interações);
û Tolerância e dependência;
û Tolerância cruzada (outros depressores);
û Depressão geral do SNC (até a morte).
 1. Barbitúricos

¢ Intoxicação barbitúrica
û Janela terapêutica estreita;
û Depressão cardiorrespiratória;
⌐ Perda de consciência e cianose;
⌐ Interação com depressores SNC.
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico
Casos...
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico
CASO: Marilyn Monroe, 1962
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico Causa da sua morte foi intoxicação

CASO: Marilyn Monroe, 1962 por barbitúricos:

ANÁLISE NO SANGUE:
80 mg/L de hidrato de cloral
45 mg/L de pentobarbital

VÍSCERAS:
130 mg/kg de pentobarbital (fígado)

NÍVEL TÓXICO:
Pentobarbital: 10 mg/L

Estimativa:
Hidrato de cloral (17 pílulas de 500 mg)
Pentobarbital (40 – 45 comprimidos de 100 mg)
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico
CASO: Jimi Hendrix, 1970

Versão Oficial: o exame post-mortem revelou

que ele tinha vomitado em seu sono e sufocado
até a morte devido à uma overdose do sedativo
Vesparax.

Secobarbital (150 mg)

Amobarbital (50 mg)
Hidroxizina (50 mg)

Estimativa: 9 comprimidos
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico
CASO: Elvis Presley, 1970
 TOXICOLOGIA

BARB:

Histórico
Outros Usos...
 TOXICOLOGIA
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TIOPENTAL:
barbitúrico de ação ultra curta, induz a perda
de consciência em poucos segundos.

PANCURÔNIO:
Bloqueador neuromuscular, causa rápida e
completa paralisia de músculo estriado
esquelético incluindo o diafragma, podendo
levar a morte por asfixia.

CLORETO DE POTÁSSIO:
Causa a morte por parada cardíaca.
 1. Barbitúricos
¢ Relação ‘duração de efeitos x aplicação clínica’

Tempo (h)
Início Total Usos
Ultracurta Tiobarbitúricos < 1’ 20’ - 30’ Anestésico (i.v.)
Pentobarbital Hipnose rápida /
Curta 10’ - 15’ <3h
Secobarbital sedação (i.v./i.m.)
Butobarbital Hipnose / sedação
Média 30’ < 12 h
Amobarbital (i.m./v.o.)
Anticonvulsivante /
Longa Fenobarbital 30’ < 24 h
sedativo (i.m./v.o.)
 2. Benzodiazepínicos
¢ “Novos” agentes depressores mais seguros

nzeno
Be
o
epínic
Diaz

Relação estrutura x atividade

 TOXICOLOGIA

BZD:

Definição
Barbitúricos v.s. Benzodiazepínicos
APRESENTAM EFEITOS SIMILARES NO SNC

- Depressão

- psicoativo

AS MAIOR DIFERENÇA É TAXA DA FATALIDADES DECORRENTES DA EXPOSIÇÃO

 2. Benzodiazepínicos
¢ Agonistas alostéricos GABAA (sítio BZD)
⌐ Ligação entre αγ;
αβ
⌐ ↑ afinidade GABA;
⌐ ↑ frequência abertura; αγ

ü Hiperpolarização.

αβ

Ativação GABA-dependente!
 2. Benzodiazepínicos
¢ Principais benzodiazepínicos (BZDs)

Diazepam Bromazepam Midazolam

Clonazepam Alprazolam
 2. Benzodiazepínicos
¢ Efeitos farmacológicos e potencial indesejável
ü Ansiolíticos;
ü Sedativo/hipnótico;
ü Anticonvulsivante (córtex);
⌐ Relaxante muscular (medula espinal);
⌐ Amnésico (córtex e hipocampo);

? ⌐
⌐
Antidepressivo (alprazolam?);
Bloqueio de canais de cálcio T (clonazepam).
GABAA-
independente
 2. Benzodiazepínicos
¢ Principais usos e limitações terapêuticas
ü Alívio agudo de ansiedade (não é primeira escolha!);
ü Pânico (clonazepam e alprazolam);
ü Epilepsia (clonazepam, lorazepam e diazepam);
ü Adjuvante anestésico (midazolam);
û TOC e PTSD;
û Incoordenação motora;
û Descontinuação gradual;
û Uso crônico e abuso.
 2. Benzodiazepínicos
¢ Farmacocinética
⌐ Alta biodisponibilidade (lipofílico);
⌐ “Reservas” plasmáticas e adiposa;
⌐ Pico de concentração: 1h;
⌐ Oral, injetável (i.v. ou i.m.) e retal.
 2. Benzodiazepínicos
¢ Metabólitos ativos e manutenção da ação
 2. Benzodiazepínicos
¢ Relação ‘duração de efeitos x aplicação clínica’
Tempo (h)
t1/2 Total Usos
Hipnótico /
Ultracurta Midazolam 2–4 <6
anestésico
Hipnótico /
Curta Lorazepam 8 – 12 < 18
ansiolítico
Média Alprazolam 6 – 12 < 24 Ansiolítico
Ansiolítico /
Diazepam 20 – 40 < 48
anticonvulsivante
Longa
Ansiolítico /
Clonazepam 50 > 48
anticonvulsivante
 2. Benzodiazepínicos
¢ Alterações farmacocinéticas
⌐ Insuficiência renal;
⌐ Alterações hepáticas;
⌐ Massa adiposa;
⌐ Requer ajuste de dose e monitoramento!
 2. Benzodiazepínicos
¢ Efeitos indesejados (será?)
⌐ Sedação/confusão e hipnose;
⌐ Induz amnésia anterógrada;
⌐ Relaxamento muscular;
 TOXICOLOGIA

DFC:

Conceitos

Brasil: Golpe Branca de Neve Bela Adormecida

“Boa noite, Cinderela”
 TOXICOLOGIA

DFC:

Conceitos

“Boa noite cinderela”

Década de 1970
Rede Globo
 TOXICOLOGIA

DFC:

Flunitrazepam

Rohypnol antigo

Rohypnol novo
 2. Benzodiazepínicos
¢ Efeitos indesejados (será?)
⌐ Sedação/confusão e hipnose;
⌐ Induz amnésia anterógrada;
⌐ Relaxamento muscular;
⌐ Tolerância e dependência;
⌐ Síndrome de retirada (↑Pot, ↓t1/2 );
⌐ Toxicidade e depressão SNC (↓).
 2. Benzodiazepínicos
¢Sintomas da retirada abrupta dos benzodiazepínicos
⌐ Confusão mental;
⌐ Visão turva;
⌐ Diarreia;
⌐ Perda do apetite;
⌐ Perda de peso;
⌐ Ansiedade rebote;
⌐ Insônia rebote.
 2. Benzodiazepínicos
¢ Interações com outros depressores do SNC
⌐ Sinergismo supra-aditivo;
û Risco real de intoxicação;
 2. Benzodiazepínicos
¢ Outros ligantes do sítio BZD em GABAA
⌐ Antagonistas (flumazenil);
⌐ Agonista inverso (abecarnil).

“Antídoto” para intoxicações

 3. “Compostos-Z” (BZD-like)
¢ Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon...
⌐ Não são benzodiazepínicos;
⌐ Afinidade pelo sítio BZD;
ü Seletivo para GABAA com α1;
ü Efeito ultracurto (4-6 h);
ü Hipnóticos de nova geração;
ü Perfil indesejado mais sutil;
û Pouco efeito ansiolítico;
⌐ ↓tolerância/dependência (?).
 Ação sedativa e hipnótica
¢Regra “geral” dos depressores do SNC:

Ansiólise Sedação Hipnose

[plasmática]
 Ação sedativa e hipnótica
¢Regra “geral” dos depressores do SNC:
Barbitúricos
(pentobarbital)

Benzodiazepínicos
(brotizolam)

“induz sono”
“prolonga sono”

Compostos Z
(zolpidem)
 Ação sedativa e hipnótica
¢ Benzodiazepínicos de curta duração (em uso agudo)
⌐ Sono: ↓Latência (hipnogênico) / ↑ duração (hipnogógico).
Retirada e “rebote”

Escala de qualidade de sono

Tratamento (32 semanas)

 Disponível na Rede Pública
ü RElação NAcional de Medicamentos Essenciais (RENAME/2018)

Denominação Forma
genérica
Composição Farmacêutica
Componente

Clobazam 10 / 20 mg Comprimido Especializado

Clonazepam 2,5 mg/mL Solução oral Básico
5 mg/mL Solução injetável Básico
Diazepam
5 / 10 mg Comprimido Básico
100 mg/mL Solução injetável Básico
Fenobarbital 100 mg Comprimido Básico
40 mg/mL Solução oral Básico
Midazolam 2 mg/mL Solução oral Básico
Flumazenil 0,1 mg/mL Solução injetável Básico
 Receituário B1 (psicotrópicos)
¢ Substâncias controladas da Portaria 344/98 (RDC 169/17)
⌐ Benzodiazepínicos e barbitúricos;
⌐ B2: anorexígenos (sibutramina, femproporex, anfepramona).

http://portal.anvisa.gov.br/lista-de-substancias-sujeitas-a-controle-especial
 Receituário C1 (controle especial)
¢ Substâncias controladas da Portaria 344/98 (RDC 169/17)
⌐ Antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes...
⌐ COX2-seletivos, etc...

http://portal.anvisa.gov.br/lista-de-substancias-sujeitas-a-controle-especial