Tolerncia & Autoimunidade

Tolerncia
A maior funo das clulas do SI o reconhecimento e morte de micrbios invasores- distinguir o self do non self No Sistema imune inato Fagcitos - reconhecem as clulas self se estas estiverem danificadas ou a morrer NK - tem receptores inibitrios que as impedem de matar clulas self No Sistema imune adaptativo
h linfcitos que desenvolvem reactividade anti-self e outros que desenvolvem receptores especficos para antignios estranhos-non self. A tolerncia ao self corresponde a um estado de no-resposta imunitria a antignios self mantidos por mecanismos imunolgicos nos orgos linfticos centrais e perifricos: deleco e inactivao (anergia)

Tolerncia

Tolerncia no sistema adaptativo

Este estado de no- resposta imunitria a antignios self chama-se de - self-tolerance self-tolerance um estado imunitrio mantido por um mecanismo de deleco clonal que ocorre no Timo e Medula ssea durante o amadurecimento linfocitrio- so eliminados clones de linfcitos autoreactivos: tolerncia central Os linfcitos que escapam tolerncia central nos orgos linfides primrios so eliminados ou anergizados nos orgos linfides perifricos, atravs de mecanismos de tolerncia perifrica

Tolerncia Central
A tolerncia central o processo em que clulas T e B imaturas adquirem tolerncia a antignios self durante a sua maturao na medula ssea e Timoenvolve a eliminao de clulas com receptores para antignios self

Tolerncia Perifrica
A tolerncia perifrica o processo pelo qual linfcitos maturos adquirem tolerncia a antignios self nos tecidos perifricos atravs da sua eliminao por: falta de sinais de co-estimulao activao de morte celular programada outros mecanismos Importncia da tolerncia perifrica

linfcitos auto- reactivos no podem ser todos eliminados pela tolerncia central, devido ausncia da maior parte dos antignios self nos orgos linfides primrios

Anergia celular T
O principal mecanismo pelo qual as clulas T, na periferia, no se tornam auto-reactivas -ficam tolerantes- devido ao desenvolvimento de anergia; devido ausncia do segundo sinal co-estimulatrio (B7.1/B7.2) nas clulas APC, apesar da ligao TCR, que no ocorre activao T

Anergia celular B
A maioria das clulas B necessitam de ajuda das clulas Th para se desenvolverem em clulas plasmticas; isto ocorre atravs atravs de sinais co-estimulatrios que incluem molculas de coestimulao e citoquinas. Na ausncia destes sinais ocorre anergia

Activao de morte celular programada (AICD)

Linfcitos activados podem expressar o receptor da proteina Fas e o seu ligando FasL enquanto que clulas B expressam maioritariamente Fas A interaco Fas-FasL contribui para manter a homeostasia imunolgica eliminando clulas auto-reactivas

Tolerncia Adquirida
Este tipo de tolerncia est associada tolerncia a antignios non-self e pode envolver mecanismos de anergia, deleco ou imunossupresso; estes mecanismos so influenciados pela natureza do antignio, o seu modo de administrao, a sua concentrao e pela maturidade do SI: a composio qumica e a complexidade do antignio bem como a sua similaridade na espcie em que introduzido, pode determinar a sua capacidade de induzir tolerncia ou imunidade: quanto maior for a sua similaridade ao self mais fcil induzir tolerncia o modo de administrao tambm importante: se o antignio introduzido intraperitonealmente ou intravenoso mais tolerado que o mesmo antignio dado de maneira subcutnea ou intramuscular. doses muito a baixas do antignio podem induzir tolerncia sistmica, enquanto que doses intermedirias induzem resposta imune a tolerncia mais facilmente adquirida em estados pr-natais ou cedo aps o parto (SI no est apto)

Tolerncia Adquirida
Natureza- Quanto mais semelhante for a composio e estrutura do de um Ag estranho e um Ag self mis fcilmente a tolerncia induzida. Modo de administrao- Ags dados subcutneamente ou de modo intramuscular ( passam pelas APCs) podem ser mais imunognicos do que aqueles dados de modo intravenoso ou intraperitoneal. Ags introduzidos oralmente podem induzir tolerncia oral. Dose- Tolerncia e no imunidade pode ser induzida por extremos nas doses dadas de Ag ( altas doses-alta tolerncia e baixas doses de Agbaixa tolerncia). Maturidade do SI- A tolerncia mais facilmente adquirida antes do nascimento ou na vida neonatal- devido imaturidade T e B e das APCs; a tolerncia tambm mais fcil de induzir em individuos imunocomprometidos.

No esquecer o background gentico

Tolerncia

Doenas autoimunes

Doenas autoimunes
Quando ocorrem falhas nos mecanismos de tolerncia aos antignios self ocorre a autoimunidade ou doena autoimune. Como se viu anteriormente, apesar dos mecanismos centrais e perifricos de deleco linfocitria auto-reactiva, acabamos sempre por possuir linfcitos maturos recirculantes, reactivos ao self, e isto implica uma regulao do SI que impede respostas humorais e/ou celulares. Pode ser orgo-especfica ou sistmica

Doenas autoimunes (espectro e prevalncia)

Autoimunidade corresponde a uma reactividade imune adquirida a antignios self - doenas autoimunes levam a danos tecidulares Podem ocorrer em orgos especficos, ex diabetes mellitus/orgo target pancreas, ou serem sistmicas , ex SLE. A patognese mediada primariamente por anticorpos, clulas T ou uma combinao Na populao geral aproximadamente 3,5% dos indivduos padece deste tipo de doenas, sendo 94% das quais: doena de Grave, diabetes tipo I, AR, MS e SLE; as mulheres so mais susceptveis ao desenvolvimento da doena

Factores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade

As doenas autoimunes desenvolvem-se por uma falha na tolerncia ao self; os factores de predisposio para tal incluem a idade, sexo, gentica, infeces e natureza do autoantignio. a combinao destes factores que levam ao seu desenvolvimento

Autoanticorpos anticorpos que reagem com componentes self

Autoimunidade e Gentica
Doenas autoimunes antignico-especficas formam clusters em determinadas famlias. Certos genes HLA esto associados com doenas autoimunes e certos hapltipos HLA com o risco de estas se desenvolverem. O polimorfismo gentico e/ou as mutaes tambm tem um papel preponderante nesta relao.

Autoimunidade e outros factores

idade e sexo infeces
EBV, malaria, mycoplasma

natureza antignica
antignios target so maioritariamente conservados como as hsp: proteinas de stress

drogas e reaces autoimunes

procainamida e SLE

imunodeficincias de complemento C3, C4,C5 ou C8

Autoimunidade e outros factores

Idade/sexo- Autoanticorpos so mais prevalentes em pessoas mais velhas devido imunosenescncia; a das mulheres adultas tambm podem ser afectadas, sugerindo uma relao com o sistema neuroendocrino (ex SLE em ratinhos fmeas) Infeces- EBV, micoplasmas, malria e doena de Lyme esto ligadas com DA particulares, devido semelhana de algumas estruturas antignicas microbianas a antignios self. Natureza antignica- os antignios, geralmente so protenas conservadas- Hsp ou protenas de stress- e tm uma homologia sequencial com Ag humanos; assim uma resposta imune a uma Hsp microbiana pode induzir uma reactividade cruzada com a Hsp humana

Papel das clulas B e T na resposta autoimune

A resposta autoimune pode afectar um largo espectro de tecidos e/ou orgos resultante de imunidade celular e danificao celular causada por autoanticorpos ou complexos imunes Estudos feitos com modelos animais experimentais de doenas autoimunes revelaram um papel central das clulas Th CD4+ - em cada doena experimentalmente induzida, clones de clulas T autoimunes podiam ser isolados. O nmero relativo de clulas Th1 e Th2 parece desempenhar uma funo preponderante no desenvolvimento da doena: clulas Th2 promovem o desenvolvimento da autoimunidade

O haplotipo MHC do modelo animal tambm determina a sua capacidade de apresntao dos autoantigenios s clulas Th Por fim o repertrio gentico do TCR, tambm determina a activao T em resposta ao antignio self

Papel das clulas B e T na resposta autoimune

Papel das clulas B e T na resposta autoimune

So 2 casos diferentes em que o orgo atingido o mesmo, mas a resposta do SI diferente:
- No caso Hashimoto (tiroidite), os antignios self so protenas e clulas da tiride- a resposta imune mediada por clulas T e autoanticorpos. -No caso Grave os antignios self so receptores de hormonas na tiride e a resposta imune apenas humoral, com a formao de autoanticorpos.

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatrios do SI

H vrios mecanismos envolvidos na quebra da tolerncia ao self, que levam doena autoimune, dos quais se destacam: - mimetizao molecular e bypass da clula T - regulao defeituosa mediada por clulas Th - activao policlonal por antignios microbianos ..

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatrios do SI

1- Mimetizao- No caso, j falado, de eptopes microbianos serem quase idnticos aos do hospedeiro pode gera-se o ataque ao tecido do pp hospedeiro- caso da Artrite Reumatide : pode ser causada inicialmente por um Ag de Streptococcus grupo A que devido reactividade cruzada cria autoanticorpos contraeptopes antignicos do musculo esqueltico cardiaco. 2- Reg, defeituosa Th- a resposta inicial ao agente microbiano associada a citoquinas Th1 ou Th2- desiquilibrios nesta polarizao podem desenvolver DA. 3- Act. Policlonal -Alguns microorganismos e seus produtos activam linfcitos independentemente da sua especificidade antignica, ex:LPS 4- Acessibilidade a Ag self 5- Desregulao da rede idiotpica

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatrios do SI

Patognese da Autoimunidade
Uma vez produzidos os autoanticorpos, os seus mecanismos de destruio tecidular so os mesmos que acontecem na resposta imune protectiva: fagocitose, activao de complemento e interferncia com funes moleculares. Ambas as clulas T e B esto envolvidas neste processo assim como citoquinas inflamatrias, complexos imunes, fagcitos e factores de complemento: neste caso estas reaces so consideradas de hipersensibilidade a antignios self

A principal diferena entre respostas anti-microbianas e respostas autoimunes que nestas ltimas autoantignios esto sempre presentes e no podem ser removidos do corpo

Patognese da Autoimunidade (autoanticorpos e imunidade celular)

Autoanticorpos
Autoanticorpos podem mediar directamente a destruio celular Autoanticorpos podem modular a funo celular Abs para Ach receptor na Miastenia Gravis Autoanticorpos podem formar complexos imunes danificadores activao de complemento, libertao de mediadores (hipersensibilidade tipo III, acumulao e depsito em orgos)

A imunidade celular apesar do papel central dos autoanticorpos nestas doenas infiltrados inflamatrios T so tambm caractersticos

Diabetes Mellitus
Type I diabetes Insulin dependent - Deficincia absoluta em insulina causada por um ataque auto-imune s clulas do Pncreas; rara e aparece por volta dos 13 anos retratando-se como poliria, perda de peso e cetoacidose. - Morte surge,regra geral aos 49 anos- resultante de complicaes vasculares.

LES
Esta imunopatologia envolve coagulopatias, vasculites, inflamao tecidular, deposio de imunocomplexos e talvez deficincia ao nvel de Complemento. Etiologia autoimune, mas multifactorial:gentica e ambiental

Diagnstico de doenas autoimunes

O diagnstico das doenas autoimunes feito atravs de critrios laboratoriais e clnicos; os autoanticorpos para uma variedade de autoantignios so detectados usando tecido do paciente e tcnicas de imunofluorescncia ou ELISA, ex: factor reumatide na AR.

Tratamento de doenas autoimunes