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Farmacologia dos Anestsicos Locais

Joshua M. Schulman e Gary R. Strichartz

Introduo
Caso
Fisiologia da Nocicepo
Transmisso da Sensao da Dor
Primeira Dor e Segunda Dor
Percepo da Dor
Analgesia e Anestesia
Classes e Agentes Farmacolgicos
Qumica dos Anestsicos Locais
Grupo Aromtico
Grupo Amina
Mecanismo de Ao dos Anestsicos Locais
Consideraes Anatmicas
Canal de Sdio Regulado por Voltagem
Outros Receptores para Anestsicos Locais
Farmacocintica dos Anestsicos Locais

INTRODUO
A palavra anestesia provm diretamente do grego: an, que significa sem, e aisthesis, que significa sensao. Os anestsicos
locais (AL) compreendem uma srie de substncias qumicas
localmente aplicadas, com estruturas moleculares semelhantes,
capazes de inibir a percepo das sensaes (sobretudo a dor)
e tambm de prevenir o movimento. Os anestsicos locais so
utilizados em uma variedade de situaes, desde a sua aplicao
tpica para queimaduras e pequenos cortes, at injees durante
tratamento dentrio e bloqueio epidural e intratecal (espinal)
durante procedimentos obsttricos e cirurgia de grande porte.
A cocana, o primeiro anestsico local, provm das folhas
do arbusto coca (Erythroxylon coca). A cocana foi isolada
pela primeira vez em 1860 por Albert Niemann, que observou seus poderes de produzir entorpecimento. Em 1886, Carl
Koller introduziu a cocana na prtica clnica como anestsico
oftalmolgico tpico. Entretanto, suas propriedades aditivas e
toxicidade levaram pesquisa de substitutos. A procana, o
primeiro desses substitutos, foi sintetizada em 1905. Conhecida
como Novocain, ainda continua sendo utilizada hoje em dia,
embora com menos freqncia do que alguns AL mais recentemente desenvolvidos.
Os anestsicos locais exercem seu efeito atravs do bloqueio
dos canais de sdio regulados por voltagem, inibindo, assim,
a propagao dos potenciais de ao ao longo dos neurnios
(ver Cap. 6). Atravs da inibio da propagao do potencial

Absoro Sistmica
Distribuio
Metabolismo e Excreo
Administrao de Anestsicos Locais
Anestesia Tpica
Anestesia Infiltrativa
Bloqueio de Nervos Perifricos
Bloqueio Nervoso Central
Anestesia Regional Intravenosa
Principais Toxicidades
Agentes Individuais
Anestsicos Locais com Ligao ster
Anestsicos Locais com Ligao Amida
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas

de ao, os AL impedem a transmisso da informao para o

sistema nervoso central (SNC) e a partir dele. Os AL no so
seletivos para as fibras de dor; bloqueiam tambm outras fibras
sensoriais, motoras e autnomas, bem como potenciais de ao
no msculo esqueltico e no msculo cardaco. Esse bloqueio
no-seletivo pode servir para outras funes teis (ver Cap. 18)
ou pode constituir uma fonte de toxicidade.
n

Caso

EM, de 24 anos de idade, um estudante de ps-graduao em

qumica orgnica. Uma tarde, enquanto est trabalhando no laboratrio, ele derrama um bquer de cido fluordrico (HF) na capela.
Apesar do reflexo de retirar imediatamente a mo, algum lquido
atinge as pontas dos dedos de sua mo esquerda. Alguns minutos
depois, EM comea a sentir dor em ardncia, que aumenta de
intensidade e que seguida de dor em queimao e latejante.
Conhecendo a natureza corrosiva do cido, EM comea a lavar as
mos com gua e com uma soluo de sulfato de magnsio (o
magnsio atua como quelante para os ons fluoreto txicos). Liga
tambm para o 911 e levado ao pronto-socorro.
A mdica residente verifica que o cido penetrou nos leitos
ungueais dos dedos afetados e que EM est sentindo uma intensa
dor. Ela o elogia pela sua conduta apropriada e no momento oportuno e decide trat-lo com gliconato de clcio (outro agente quelante
do fluoreto) para neutralizar o HF remanescente, juntamente com
um bloqueio nervoso digital para reduzir a dor. Injeta lidocana sem

132

Captulo Dez

epinefrina, nos dedos, seguida de gliconato de clcio. A princpio,

EM percebe um alvio da ardncia, embora a dor leve mais tempo
para diminuir. Uma vez efetuados os curativos das feridas, EM j
no sente nenhuma sensao nos dedos. No decorrer das prximas
2 semanas, as feridas cicatrizam espontaneamente, e a dor, que
agora est bem controlada com ibuprofeno, desaparece. EM consegue voltar a dedicar-se a seu trabalho no laboratrio, porm esse
contratempo com grave leso o afeta de uma maneira imprevista:
comea a planejar fazer medicina.

QUESTES
n 1. Qual o mecanismo de ao da lidocana? A que classe de
frmacos pertence a lidocana?
n 2. Por que EM apresentou inicialmente uma dor em ardncia
antes da dor de localizao imprecisa, e por que a dor em
ardncia cede mais rapidamente do que a dor indistinta aps
a administrao de lidocana?
n 3. Por que a epinefrina algumas vezes administrada com
lidocana, e por que ela no o foi neste caso?

FISIOLOGIA DA NOCICEPO
A nocicepo refere-se ativao de fibras nervosas sensoriais
primrias (nociceptores) por estmulos nocivos, isto , estmulos
que potencialmente provocam leso tecidual. Esses estmulos
incluem temperaturas elevadas, perturbaes mecnicas intensas
e substncias qumicas adstringentes. Os nociceptores possuem
terminaes nervosas livres localizadas na pele, nos tecidos
profundos e nas vsceras. Os corpos celulares dos nociceptores

localizam-se nos gnglios da raiz dorsal, prximo medula espinal, ou no gnglio trigeminal para inervao da face (Fig. 10.1).
Os nociceptores transmitem impulsos da periferia para o corno
dorsal da medula espinal, onde a informao subseqentemente
processada atravs de circuito sinptico e transmitida a diversas partes do crebro. Por conseguinte, os nociceptores so os
primeiros na cadeia de neurnios responsveis pela percepo da
dor. Como os nociceptores transmitem a informao ao crebro,
so denominados neurnios aferentes.
A leso tecidual constitui o principal estmulo para a ativao dos nociceptores. Os nociceptores no transmitem,
por exemplo, informaes acerca de uma brisa sobre a pele
ou toque firme (os nervos que desempenham essa funo so
denominados mecanorreceptores tteis ou de baixo limiar).
Na verdade, os nociceptores so ativados quando, por exemplo,
colocamos a mo sobre um fogo quente ou fechamos uma
porta sobre os dedos (ou derramamos cido sobre eles). Os
nociceptores possuem, em suas membranas celulares, receptores para substncias, como a bradicinina, que so liberadas quando clulas adjacentes sofrem leso. Esses receptores
de transduo convertem os estmulos nocivos em correntes
geradoras, que despolarizam o neurnio, podendo resultar em
potenciais de ao (Fig. 10.1).
Para os estmulos sensoriais cuja intensidade est acima
do limiar do nociceptor (por exemplo, acima de determinada
temperatura), a freqncia de gerao de potenciais de ao
aumenta medida que cresce a intensidade do estmulo. Se
os impulsos nos aferentes nociceptivos forem freqentes o
suficiente, so percebidos como dolorosos. Em uma resposta de circuito local (ou segmental), os axnios dos aferentes
nociceptivos tambm se conectam indiretamente, atravs de
interneurnios, com neurnios eferentes (motores) na medula
Gnglio da raiz dorsal
Para o crebro

1a
Trmico
Mecnico
Qumico

Terminaes
nervosas livres

2
Ativao dos
nociceptores

1b
Leso das clulas
adjacentes

Medula espinal

Bradicinina
Serotonina

Axnio

Prostaglandinas
3

Serotonina

CGRP e substncia P liberados

pelos nociceptores ativados

4b
Desgranulao
do mastcito
4a
Dilatao do
vaso sangneo

Fig. 10.1 Ativao dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informao de dor atravs de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores transduzem
estmulos nocivos (trmicos, mecnicos ou qumicos) em potenciais eltricos. Outros receptores so estimulados por substncias que so liberadas quando clulas
adjacentes sofrem leso (bradicinina, serotonina, prostaglandinas). A liberao de K+ das clulas adjacentes lesadas despolariza diretamente as membranas dos
nociceptores. Todos esses estmulos causam sensibilizao dos nociceptores, diminuindo o limiar para ativao. 1a. Um estmulo nocivo leva ativao dos
nociceptores e gerao de potenciais de ao (2). 1b. A leso simultnea das clulas adjacentes causa sensibilizao dos nociceptores. 3. Os nociceptores
ativados liberam substncias, incluindo a substncia P e o peptdio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilizao
e que iniciam respostas inflamatrias para promover a cicatrizao. Por exemplo: 4a. A dilatao de um vaso sangneo promove o recrutamento de leuccitos
para a rea; e 4b. A desgranulao dos mastcitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilizao.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

espinal que, a seguir, seguem o seu percurso at a periferia,

produzindo movimento muscular. O movimento de afastar imediatamente a mo aps tocar um fogo quente, que representa
uma resposta mais complexa do que a resposta de circuito local
descrito anteriormente, iniciado, entretanto, dessa maneira por
nociceptores e mediado por circuitos espinais.

TRANSMISSO DA SENSAO DA DOR

Em sua forma mais simples, os neurnios so compostos
de dendritos, de um corpo celular e um axnio. Os axnios
transmitem a informao ao longo do neurnio a partir do
corpo celular ou de terminaes nervosas livres para os dendritos, que fazem sinapse em outros neurnios. Dependendo
do dimetro dos axnios e de seu estado de mielinizao, os
axnios so classificados em fibras A, fibras B ou fibras C.
As fibras A e as fibras B so mielinizadas, enquanto as fibras
C so no-mielinizadas (Quadro 10.1). A mielina constituda das membranas celulares de clulas de sustentao no
sistema nervoso, incluindo clulas de Schwann no sistema
nervoso perifrico e oligodendrcitos no SNC. Essas membranas de clulas de suporte envolvem muitas vezes os axnios
neuronais, formando uma bainha de isolamento eltrico, que
aumenta acentuadamente a velocidade de transmisso dos
impulsos.
As fibras mais importantes para percepo da dor so os
axnios dos nociceptores aferentes, incluindo as fibras A e
as fibras C anatomicamente classificadas. Os nociceptores
aferentes incluem nociceptores trmicos, que so ativados em
temperaturas acima de 45oC (fibras C) ou abaixo de 5oC (fibras
A), nociceptores mecnicos de alto limiar, que transmitem
exclusivamente informaes indicando uma fora lesiva sobre
a pele (fibras A e algumas fibras A) e nociceptores polimodais, que so ativados por estmulos trmicos, qumicos e
mecnicos (fibras C).

Primeira Dor e Segunda Dor

As fibras A mielinizadas transmitem impulsos em velocidade
muito maior do que as fibras C no-mielinizadas (Fig. 10.2). A
fibra A transmite impulsos ao longo de seu axnio numa velocidade de 5-25 metros por segundo (m/s), enquanto as fibras C

133

transmitem impulsos numa velocidade de aproximadamente 1

m/s. A transmisso de impulsos mais lenta nas fibras C, primariamente pelo fato de essas fibras no serem mielinizadas.
As fibras A transmitem a denominada primeira dor. A
primeira dor transmitida rapidamente, de natureza aguda
(semelhante a uma alfinetada) e altamente localizada no
corpo. A densidade das fibras A apresenta-se alta nas pontas
dos dedos das mos, na face e nos lbios, porm relativamente
baixa nas costas. As fibras A necessitam de um estmulo mais
fraco do que as fibras C para a sua excitao.
Os nociceptores das fibras C so predominantemente
polimodais, o que significa que eles podem ser ativados por
estmulos trmicos, qumicos e mecnicos nocivos. Os impulsos nas fibras C so responsveis pela denominada segunda
dor. A segunda dor de aparecimento mais lento, porm de
maior durao; indistinta, latejante ou em queimao, pode
ser localizada apenas difusamente e perdura aps a cessao
do estmulo. No caso apresentado anteriormente, EM sentiu
inicialmente uma primeira dor em ardncia transmitida pelas
fibras A mielinizadas e, mais tarde, uma segunda dor em queimao e latejante transmitida pelas fibras C no-mielinizadas.

PERCEPO DA DOR
Os impulsos gerados na pele pela ativao dos nociceptores so
transportados pelas fibras A e C at o corno dorsal da medula
espinal. No corno dorsal, os nociceptores formam sinapses com
interneurnios e neurnios de segunda ordem. Os neurnios de
segunda ordem seguem o seu trajeto nas reas laterais da medula espinal e projetam-se principalmente para o tlamo, uma
estrutura de substncia cinzenta logo acima do tronco enceflico. O tlamo possui clulas que se projetam para o crtex
somatossensorial do lobo parietal e para outras reas do crtex
(Fig. 10.3). A percepo da dor um processo complexo, que
normalmente resulta da ativao de aferentes no-nociceptivos,
bem como nociceptivos, e que pode ser alterada, dependendo da
situao, do estado mental da pessoa e de outros fatores. O SNC
utiliza projees eferentes no crebro e na medula espinal para
modular os sinais nociceptivos de entrada e modificar, assim, a
percepo da dor. Por exemplo, um atleta concentrado em uma
partida importante pode no sentir intensamente a dor de uma
leso at o final da partida. O seu crebro modula o efeito do

QUADRO 10.1 Tipos de Fibras Nervosas Perifricas

MIELINIZADA

DIMETRO (m)

VELOCIDADE DE
CONDUO (m/s)

A, A

Sim

6-22

10-85

Motora e propriocepo
(presso, toque, posio)

Sim

3-6

15-35

Tnus muscular

Sim

1-4

5-25

Primeira dor e temperatura

+++

Sim

<3

3-15

Vasomotora, visceromotora,
sudomotora, pilomotora

++++

C (simptica)

No

0,3-1,3

0,7-1,3

Vasomotora, visceromotora,
sudomotora, pilomotora

++++

C (raiz dorsal)

No

0,4-1,2

0,1-2,0

Segunda dor e temperatura

++++

TIPO DE FIBRA

FUNO

SENSIBILIDADE
LIDOCANA

+, + +
++

Cada tipo de fibra nervosa perifrica responsvel pela transmisso de uma ou mais modalidades especficas. Por exemplo, os nociceptores (fibras A e fibras
C da raiz dorsal) so responsveis pela transmisso da dor e da sensao de temperatura. Essas fibras no so ativadas por presso, toque leve ou mudanas de
posio. A mielina um isolante que permite a conduo mais rpida dos impulsos ao longo dos axnios. As fibras C mielinizadas apresentam uma velocidade
de conduo mais lenta do que as fibras mielinizadas. Os diferentes tipos de fibras so afetados pelos anestsicos locais com sensibilidades diferentes.

134

Captulo Dez

O neurnio 3 projeta-se
para vrias regies do crebro

Intensidade da dor

A Primeira dor e segunda dor (sem bloqueio)

Primeira dor

Estmulo
doloroso

Segunda dor

Crtex somatossensorial
primrio

O neurnio 2 faz
sinapse com o
neurnio 3 no tlamo

Tempo (s)

Intensidade da dor

B Efeito do bloqueio das fibras A

Crebro

Estmulo
doloroso

Ncleo ventral
pstero-lateral
do tlamo

Tempo (s)
Mesencfalo

Intensidade da dor

C Efeito do bloqueio das fibras C

Ponte

Estmulo
doloroso

Tempo (s)
Medula oblonga

Fig. 10.2 Primeira dor e segunda dor. A primeira dor, que transmitida por
fibras A, aguda e altamente localizvel. A segunda dor, que transmitida
pelas fibras C, de aparecimento mais lento, mais indistinta e de maior
durao (A). Pode-se evitar a primeira dor atravs do bloqueio seletivo das
fibras A (B), enquanto a segunda dor pode ser evitada por bloqueio seletivo
das fibras C (C). Como as fibras A so mais suscetveis do que as fibras C ao
bloqueio por anestsicos locais, a primeira dor freqentemente desaparece em
concentraes de anestsico mais baixas do que as necessrias para eliminar
a segunda dor.

influxo, de modo que o mesmo estmulo menos doloroso em

certos momentos do que em outros.

ANALGESIA E ANESTESIA
Os termos analgsico e anestsico so freqentemente confundidos. Os analgsicos so inibidores especficos das vias de
dor, enquanto os anestsicos locais so inibidores inespecficos das vias sensoriais perifricas (incluindo dor), motoras
e autnomas. Os analgsicos possuem aes em receptores
especficos nos nociceptores primrios e no SNC (ver Cap.
16). Por exemplo, os analgsicos opiides ativam os receptores
opiides, que estimulam as clulas a aumentar a condutncia
do potssio nos neurnios ps-sinpticos e a diminuir a entrada
de clcio nos neurnios pr-sinpticos. Atravs desses mecanismos, a excitabilidade ps-sinptica e a liberao pr-sinptica
de transmissores so reduzidas, de modo que a sensao de
dor no transmitida to efetivamente ao crebro (ou no seu
interior). importante ter em mente que a transmisso de outras
sensaes e da informao motora no afetada.
Os anestsicos locais atuam atravs de um mecanismo diferente. Esses agentes inibem a conduo de potenciais de ao
em todas as fibras nervosas aferentes e eferentes, geralmente

Gnglio da raiz dorsal

Neurnios 2

Neurnio 1
(nociceptor)

Medula espinal
cervical

Os neurnios 1 e
2 fazem sinapse
no corno dorsal da
medula espinal
Fig. 10.3 Vias da dor. Os nociceptores primrios (1o) possuem corpos celulares
no gnglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurnios aferentes secundrios
(2o) no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes primrios utilizam o
neurotransmissor glutamato. Os aferentes secundrios seguem o seu trajeto
nas reas laterais da medula espinal, alcanando finalmente o tlamo, onde
fazem sinapse com neurnios aferentes tercirios (3o). O processamento da
dor complexo, e os aferentes 3o tm muitos destinos, incluindo o crtex
somatossensorial (localizao da dor) e o sistema lmbico (aspectos emocionais
da dor).

no sistema nervoso perifrico. Por conseguinte, a dor e outras

modalidades sensoriais no so transmitidas efetivamente ao
crebro, e os impulsos motores tampouco so transmitidos efetivamente aos msculos na periferia.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

Os anestsicos locais podem ser classificados em AL com ligao ster ou AL com ligao amida. Como todos os AL compartilham propriedades semelhantes, a seo seguinte enfatiza
os princpios gerais da farmacologia dos AL. Os AL especficos
so discutidos no final deste captulo.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

135

QUMICA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Grupo Aromtico

Todos os anestsicos locais possuem trs domnios estruturais:

um grupo aromtico, um grupo amina e uma ligao ster ou
amina unindo esses dois grupos (Fig. 10.4). Conforme discutido
adiante, a estrutura do grupo aromtico influencia a hidrofobicidade do frmaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de incio e a potncia do frmaco, e a estrutura do
grupo amida ou ster influencia a durao de ao e os efeitos
colaterais do frmaco.

Todos os anestsicos locais contm um grupo aromtico que

confere molcula grande parte de seu carter hidrofbico. O
acrscimo de substituintes ao anel aromtico ou ao nitrognio
amino pode alterar a hidrofobicidade do frmaco.
As membranas biolgicas possuem um interior hidrofbico,
em virtude de sua estrutura de dupla camada lipdica. A hidrofobicidade de um AL afeta a facilidade com que o frmaco
atravessa as membranas das clulas nervosas para alcanar o
seu alvo, que o lado citoplasmtico do canal de sdio regulado
por voltagem (Fig. 10.5). As molculas com baixa hidrofobiA

LA

A Anestsico local com ligao ster (procana)

Grupo
aromtico (R)

Ligao
ster

Anestsico local pouco hidrofbico

1

Amina
terciria (R)

O
N
O
H+

H2N

Regio de ligao

H+

Forma bsica

Anestsico local moderadamente hidrofbico

Canal de Na+ regulado
por voltagem

O
LA

NH +
O

H+

Extracelular

LA

H2N

Stio de ligao
do anestsico local

Forma protonada (cida)

LA

LA

B Anestsico local com ligao amida (lidocana)

Ligao
Grupo
aromtico amida
(R)

Intracelular
3

Amina
terciria
(R)

C Anestsico local extremamente hidrofbico

LA

H
N

H+

O
Forma bsica

LA

H+
H
N

H+
N
O

Forma protonada (cida)

Fig. 10.4 Prottipo dos anestsicos locais. A procana (A) e a lidocana (B)
so prottipos dos anestsicos locais com ligao ster e com ligao amida,
respectivamente. Os anestsicos locais possuem um grupo aromtico em uma
das extremidades e uma amina na outra extremidade da molcula; esses dois
grupos esto conectados por uma ligao ster (-RCOOR) ou amida (-RHNCOR).
Em soluo em pH alto, o equilbrio entre as formas bsica (neutra) e cida
(com carga) de um anestsico local favorece a forma bsica. Na presena de
pH baixo, o equilbrio favorece a forma cida. Em pH intermedirio (fisiolgico),
so observadas concentraes quase iguais das formas bsica e cida. Em geral,
os anestsicos locais com ligao ster so facilmente hidrolisados a cido
carboxlico (RCOOH) e a um lcool (HOR) na presena de gua e esterases. Em
comparao, as amidas so muito mais estveis em soluo. Em conseqncia,
os anestsicos locais com ligao amida possuem geralmente maior durao
de ao do que os anestsicos com ligao ster.

Fig. 10.5 Hidrofobicidade, difuso e ligao dos anestsicos locais.

Os anestsicos locais atuam atravs de sua ligao ao lado citoplasmtico
(intracelular) do canal de Na+ regulado por voltagem. A hidrofobicidade de
um anestsico local que determina a eficincia de sua difuso atravs
das membranas lipdicas e a intensidade de sua ligao ao canal de Na+,
governando, assim, a sua potncia. A. Os AL pouco hidrofbicos so incapazes
de atravessar eficientemente a dupla camada lipdica: (1) O AL neutro no
pode sofrer adsoro ou penetrar na membrana celular neuronal, visto que o
AL muito estvel na soluo extracelular e possui uma energia de ativao
muito alta para penetrar na membrana hidrofbica. B. Os anestsicos locais
(AL) moderadamente hidrofbicos so os agentes mais efetivos: (1) O AL
neutro sofre adsoro sobre o lado extracelular da membrana celular neuronal;
(2) o AL difunde-se atravs da membrana celular para o lado citoplasmtico;
(3) o AL difunde-se e liga-se a seu stio de ligao sobre o canal de sdio
regulado por voltagem; (4) uma vez ligado, o AL pode passar de sua forma
neutra para a protonada atravs de ligao e liberao de prtons. C. Os AL
extremamente hidrofbicos so retidos na dupla camada lipdica: (1) O AL
neutro sofre adsoro sobre a membrana celular neuronal (2), onde fica to
estabilizado que no consegue se dissociar da membrana ou atravess-la.

136

Captulo Dez

cidade distribuem-se muito precariamente na membrana, visto

que a sua solubilidade na dupla camada lipdica muito baixa;
essas molculas ficam restritas, em grande parte, ao ambiente
extracelular aquoso polar. medida que a hidrofobicidade de
uma srie de frmacos aumenta, a permeabilidade da membrana celular a esses frmacos tambm aumenta. Entretanto,
em determinada hidrofobicidade, essa relao inverte-se, e um
aumento adicional na hidrofobicidade resulta em diminuio
da permeabilidade. Esse comportamento um tanto paradoxal
deve-se ao fato de que as molculas muito hidrofbicas distribuem-se fortemente na membrana celular, onde permanecem.
Embora essas molculas estejam concentradas na membrana
celular, dissociam-se dela muito lentamente, devido s interaes hidrofbicas que as estabilizam. Em outras palavras, a sua
energia livre de distribuio da membrana to grande que elas
so essencialmente retidas. Um anestsico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociarse dela; as substncias que tm mais tendncia a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
O stio de ligao dos AL no canal de sdio tambm contm resduos hidrofbicos. Por conseguinte, os frmacos mais
hidrofbicos ligam-se mais firmemente ao stio alvo, aumentando a potncia do frmaco. Entretanto, devido necessidade
prtica de difuso do frmaco atravs de vrias membranas
para alcanar o stio alvo, os AL com hidrofobicidade moderada so as formas clinicamente mais efetivas. Os frmacos
com hidrofobicidade excessiva possuem solubilidade limitada
no ambiente aquoso ao redor de um nervo, e at mesmo as
molculas que se dissolvem permanecem na primeira membrana encontrada e, assim, nunca alcanam o stio alvo (apesar de
sua alta afinidade por este stio).

Na+ atravs do poro do canal para o ambiente extracelular.

medida que o pH extracelular se torna mais cido, existe uma
maior probabilidade de protonao do frmaco em seu stio de
ligao no canal. Uma vez protonado, o frmaco dissocia-se
muito mais lentamente do canal. O pH no interior da clula no
exerce um efeito importante sobre o estado de protonao das
molculas de frmaco que j esto ligadas ao canal; acreditase que essa ausncia de efeito seja atribuvel orientao do
frmaco no interior do canal. Alguns frmacos no-ionizveis,
como a benzocana, so permanentemente neutros, mas ainda
tm a capacidade de bloquear os canais de sdio e os potenciais
de ao. Todavia, no caso desses frmacos, o bloqueio fraco
e no depende do pH extracelular.

MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Consideraes Anatmicas
O nervo perifrico composto de uma coleo de diferentes
tipos de fibras nervosas (fibras A, B e C) circundadas por trs
membranas protetoras ou bainhas: o epineuro, o perineuro e o
endoneuro. As molculas de anestsicos locais devem atravessar essas bainhas (que possuem as mesmas barreiras limitantes
de permeao das membranas das clulas nervosas anteriormente consideradas) antes de alcanar as membranas neuronais
(Fig. 10.6). As bainhas so compostas de tecido conjuntivo
e membranas celulares. Os AL so injetados fora da bainha
mais externa, o epineuro, para evitar a leso mecnica do nervo
causada pela agulha; entretanto, a principal barreira penetrao dos AL no nervo o perineuro, um tecido semelhante ao
epitlio que enfaixa os axnios em fascculos separados. Convm lembrar que os AL afetam no apenas os nociceptores, mas

Grupo Amina
O grupo amina de uma molcula de anestsico local pode existir
na forma protonada (com carga positiva), tambm conhecida
como cido conjugado, ou na forma desprotonada (neutra),
tambm conhecida como base conjugada.
O pKa o pH em que as concentraes de uma base e seu
cido conjugado so iguais. Os AL so bases fracas, e seus
valores de pKa variam de cerca de 8 a 10. Por conseguinte,
no pH fisiolgico de 7,4, tanto a forma protonada quanto a
forma neutra existem em soluo. medida que o pKa de um
frmaco aumenta, uma maior frao de molculas na soluo
encontra-se na forma protonada em pH fisiolgico (ver Cap.
1). As reaes de protonao e de desprotonao so muito
rpidas em soluo, enquanto os frmacos nas membranas so
protonados e desprotonados muito lentamente.
As formas neutras dos AL atravessam as membranas com
muito mais facilidade do que as formas com cargas positivas.
Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se com muito
mais afinidade ao stio alvo de ligao do frmaco. Este stio
localiza-se no poro do canal de sdio regulado por voltagem
e acessvel pela entrada intracelular do canal. Esta a razo
pela qual as bases fracas moderadamente hidrofbicas so to
efetivas como anestsicos locais. Em pH fisiolgico, uma frao significativa das molculas de base fraca est na forma
neutra, a qual, devido sua hidrofobicidade moderada, pode
atravessar as membranas para penetrar nas clulas nervosas.
Uma vez no interior da clula, o frmaco pode adquirir rapidamente um prton, assumir uma carga positiva e ligar-se com
maior afinidade ao canal de sdio.
Surpreendentemente, a principal via pela qual os prtons
alcanam as molculas de frmacos que se ligam ao canal de

Epineuro
Perineuro
Endoneuro
Clula de Schwann

Agulha injetando AL
Feixe de fibras no-mielinizadas (fibras C)
Fibra mielinizada (fibras A)
Fig. 10.6 Anatomia do nervo perifrico. 1. Os anestsicos locais (AL) so
injetados ou aplicados fora do epineuro do nervo perifrico (a bainha mais
externa de tecido conjuntivo contendo vasos sangneos, tecido adiposo,
fibroblastos e mastcitos). 2. As molculas de AL devem atravessar o epineuro
para alcanar o perineuro, outra membrana epitelial, que organiza as fibras
nervosas em fascculos. O perineuro a camada mais difcil para penetrao
dos anestsicos locais, devido presena de junes firmes entre suas clulas.
3. A seguir, os AL penetram no endoneuro, que envolve as fibras mielinizadas
e no-mielinizadas, as clulas de Schwann e os capilares. Apenas os AL que
atravessaram essas trs bainhas podem alcanar as membranas neuronais
onde residem os canais de sdio regulados por voltagem. Clinicamente, devese aplicar uma alta concentrao de anestsico local, visto que apenas uma
frao das molculas ir alcanar o stio alvo.

Farmacologia dos Anestsicos Locais

tambm outras fibras nervosas aferentes e eferentes somticas

e autnomas. Todas essas fibras podem ser contidas dentro de
um nervo perifrico, e a conduo em todas as fibras pode ser
bloqueada pelos anestsicos locais. Se compararmos o nervo
perifrico a uma estrada de mltiplas pistas, ento cada tipo
de fibra pode ser considerada como uma pista nesta estrada. O
bloqueio atravs de toda a estrada (isto , o bloqueio por um
anestsico local) ir interromper o trfego em todas as pistas,
em ambas as direes. Esta a razo pela qual, no caso descrito
na introduo, EM teve no apenas uma perda da sensao da
dor, mas tambm um bloqueio mais completo de toda a sensao nos dedos de sua mo.
Em geral, as regies mais proximais do corpo (ombro, coxa)
so inervadas por axnios que seguem um trajeto relativamente
superficial no nervo perifrico, enquanto as regies mais distais
(mos, ps) so inervadas por axnios que seguem um trajeto
mais prximo ao centro do nervo. Como os anestsicos locais
so aplicados fora de um nervo perifrico, externamente ao
epineuro, os axnios que inervam reas mais proximais so
habitualmente os primeiros a serem alcanados pelo anestsico
local que se difunde no nervo. Conseqentemente, a progresso
anatmica do bloqueio funcional mostra que as reas proximais so bloqueadas antes das reas distais. Por exemplo, se
for aplicado um bloqueio nervoso ao plexo braquial, o ombro
e o brao so bloqueados antes do antebrao, da mo e dos
dedos.
Durante o incio da anestesia local, os diferentes tipos de
fibras dentro de um nervo perifrico tambm so bloqueados
em diferentes momentos, em virtude de sua sensibilidade intrnseca ao bloqueio e ao gradiente de concentrao do AL dentro
do nervo. A seqncia geral de ocorrncia de dficits funcionais a seguinte: primeira dor, segunda dor, temperatura, tato,
propriocepo (presso, posio ou estiramento) e, por fim,
tnus da muscular esqueltica e tenso voluntria. Esse fenmeno denominado bloqueio funcional diferencial. No caso
apresentado na introduo, a primeira dor de EM foi bloqueada
antes da segunda dor, e o bloqueio de ambas precedeu a perda
de outras modalidades sensoriais. Clinicamente, se o paciente
ainda estiver capaz de sentir a dor aguda de uma alfinetada,
pouco provvel que o grau de anestesia seja suficiente para
bloquear a transmisso da segunda dor de longa durao.
Como a funo motora , com freqncia, a ltima habilidade a ser perdida, possvel que alguns AL bloqueiem a
nocicepo com relativamente pouco efeito sobre a transmisso
motora. A concentrao de anestsico local necessria para bloquear impulsos sensoriais sem induzir grande bloqueio motor
varia para os diferentes agentes. Por exemplo, com a lidocana,
difcil bloquear as fibras A sem tambm bloquear as fibras
motoras A (Quadro 10.1); em contrapartida, a bupivacana
epidural pode produzir bloqueio sensorial em baixas concentraes, sem bloqueio motor significativo. Por esse motivo, a
bupivacana epidural diluda freqentemente utilizada durante
o trabalho de parto, visto que alivia a dor, enquanto ainda permite a deambulao da parturiente.

Canal de Sdio Regulado por Voltagem

Os anestsicos locais impedem a transmisso de impulsos
atravs do bloqueio de canais de sdio individuais nas membranas neuronais. O canal de sdio existe em trs estados
principais de conformao: aberto, inativado e em repouso.
Ao passar do estado de repouso para o estado aberto, o canal
tambm passa por vrias conformaes fechadas transitrias.
O potencial de membrana neuronal em repouso de 60 a 70

137

milivolts (mV). Nesse potencial, os canais esto em equilbrio entre o estado de repouso (a maioria) e o estado inativado
(minoria). Durante um potencial de ao, os canais em repouso
passam para as conformaes fechadas e, por fim, abrem-se por
um breve perodo para permitir a entrada de ons sdio dentro da clula. Esse influxo de sdio resulta em despolarizao
da membrana. Depois de alguns milissegundos, o canal aberto
sofre espontaneamente uma mudana de sua conformao para
o estado inativado. Isso interrompe o influxo de sdio, com
repolarizao da membrana.
O estado inativado do canal retorna lentamente ao estado de
repouso na membrana repolarizada. O tempo necessrio para
efetuar essa transio determina, em grande parte, a durao do
perodo refratrio. Durante o perodo refratrio absoluto, existe
um nmero to pequeno de canais de Na+ no estado de repouso
que, mesmo se todos os canais em estado de repouso fossem
simultaneamente ativados para o seu estado aberto, o limiar no
seria alcanado. Por conseguinte, nenhum potencial de ao
novo pode ser gerado durante esse perodo (Fig. 10.7A).

Hiptese do Receptor Modulado

Os diferentes estados de conformao do canal de sdio (em
repouso, vrios fechados, aberto e inativado) ligam-se aos
anestsicos locais com diferentes afinidades. Esse conceito
conhecido como hiptese do receptor modulado (Fig. 10.7B
e Quadro 10.2).
Os anestsicos locais possuem maior afinidade pelos estados fechado, aberto e inativado dos canais de sdio do que
pelo estado em repouso. Embora o AL se ligue a um stio no
poro do canal, o mecanismo molecular de inibio do canal
envolve no apenas a ocluso fsica do poro, como tambm a
restrio da ativao do canal. A ligao do frmaco aos estados
fechados que ocorrem durante o processo de ativao seqencial parece limitar as mudanas de conformao do canal de
sdio, de modo que o canal ligado a um frmaco no pode
sofrer toda a srie de mudanas de conformao necessrias
para a abertura do canal.
Para que ocorra reabertura de um canal ligado a um frmaco,
o AL precisa dissociar-se do canal e, portanto, permitir que
o canal retorne a seu estado de repouso. Essa dissociao do
frmaco (cuja velocidade varia entre os diferentes AL) mais
lenta do que a recuperao normal da conformao inativada
do canal para a de repouso na ausncia de AL. Por conseguinte,
os AL estendem o perodo refratrio do neurnio ao retardar
o retorno do canal inativado ao estado de repouso em cerca
de 50 a 100 vezes. Em altas concentraes, os AL ligam-se a
um nmero suficiente de canais de repouso de baixa afinidade
para impedir a conduo do impulso. Com efeito, esta quase
certamente a situao que ocorre durante o bloqueio clnico
completo do nervo perifrico.

Inibio Tnica e Fsica

A afinidade diferencial dos anestsicos locais pelos diferentes
estados do canal de sdio regulado por voltagem possui uma
importante conseqncia farmacolgica: o grau de inibio da
corrente de sdio pelo AL depende da freqncia de impulsos
no nervo. Quando existe um longo intervalo entre os potenciais de ao, o nvel de inibio de cada impulso igual, e a
inibio denominada tnica. Entretanto, quando o intervalo
entre os potenciais de ao curto, o nvel de inibio aumenta
a cada impulso sucessivo, e a inibio denominada fsica ou
dependente do uso (Fig. 10.8).

138

Captulo Dez

Conformao em repouso

Conformao fechada
intermediria

Conformao aberta

Regies S4

Extracelular

+
+
+

+
+
+

Intracelular

Conformao inativada

Na+

Voltagem +
Voltagem

+
+
+

+
+
+

+
+
+

+
+
+

Depois de
1 ms

+
+
+

+
+
+

Regio
de ligao
Voltagem (perodo refratrio)

Conformao em repouso
(baixa afinidade pelo AL)

+
+
+

+
+
+

Conformao fechada
intermediria (alta
afinidade pelo AL)

Voltagem +
Voltagem

+
+
+

+
+
+
AL

Conformao aberta
(alta afinidade pelo AL)

+
+
+

+
+
+
AL

Conformao inativada
(alta afinidade pelo AL)

+
+
+

+
+
+
AL

Conformao estabilizada

Voltagem (perodo refratrio mais longo)

Fig. 10.7 Ligao de um anestsico local a diferentes conformaes (estados) do canal de sdio. A. O canal de sdio composto de uma cadeia
polipeptdica com quatro unidades repetitivas. Uma regio, conhecida como regio S4, possui muitos aminocidos de carga positiva (lisina e arginina). Esses
resduos conferem ao canal a sua dependncia de voltagem. Em repouso, o poro encontra-se fechado. Quando a membrana despolarizada, os resduos
com carga movem-se em resposta mudana no campo eltrico. Isso resulta em diversas mudanas de conformao (estados fechados intermedirios), que
culminam na abertura do canal. Depois de cerca de 1 ms (o tempo de abertura do canal), a regio de ligao de 3-4 aminocidos tampa o canal aberto,
produzindo a conformao inativada. A conformao inativada s retorna ao estado de repouso quando a membrana repolarizada; essa mudana de
conformao envolve o retorno da regio S4 sua posio original e a expulso da regio de ligao. O tempo necessrio para o retorno do canal do estado
inativado para o estado em repouso conhecido como perodo refratrio; durante esse perodo, o canal de sdio incapaz de ser ativado. B. A ligao de um
anestsico local (AL) altera as propriedades das formas intermedirias assumidas pelo canal de sdio. Os canais de sdio em qualquer uma das conformaes
(em repouso, fechada, aberta ou inativada) podem ligar-se a molculas de anestsicos locais, embora o estado em repouso tenha baixa afinidade pelos AL,
enquanto os outros trs estados exibem alta afinidade. O AL pode dissociar-se do complexo canal-AL em qualquer estado de conformao, ou o canal pode
sofrer mudanas de conformao enquanto est associado molcula de AL. Por fim, o complexo canal-AL deve dissociar-se, e o canal de sdio deve retornar
a seu estado de repouso para se tornar ativado. A ligao do AL estende o perodo refratrio, incluindo o tempo necessrio para a dissociao da molcula de
AL do canal de sdio e o tempo necessrio para o retorno do canal ao estado de repouso.

Ocorre inibio tnica quando o tempo entre os potenciais

de ao longo em comparao com o tempo necessrio para
a dissociao do AL do canal de sdio. Por exemplo, suponhamos que, antes da chegada de um potencial de ao, tenha
sido estabelecido um equilbrio em que 5% dos canais de sdio
esto ligados a molculas de anestsico local. Com a chegada de um potencial de ao, os outros 95% de canais esto
disponveis para se abrir e, subseqentemente, passar para o
estado inativado. Durante o impulso, alguns desses canais so
ligados por molculas de anestsico local. Entretanto, existe
um tempo suficiente antes da chegada do prximo impulso na
regio exposta do AL para que muitos dos complexos ALcanal
de sdio sofram dissociao e para que esses canais retornem
ao estado de repouso. Por conseguinte, antes da chegada do
prximo potencial de ao, o equilbrio de ligao de 5%
restabelecido. Por conseguinte, o prximo potencial de ao
ser bloqueado no mesmo grau do anterior.
Ocorre inibio fsica quando no h tempo suficiente entre
os potenciais de ao para que esse equilbrio seja restabele-

cido. Os potenciais de ao que chegam rapidamente induzem

a abertura dos canais de sdio em repouso e, a seguir, a sua
inativao, e os AL ligam-se a alguns desses canais. Entretanto,
como no existe tempo suficiente entre os impulsos para que
ocorra dissociao de todos os complexos de ALcanal de sdio
recm-formados, apenas alguns dos canais conseguem retornar
ao estado de repouso. Com a chegada de cada potencial de
ao, ocorre bloqueio de cada vez mais canais at que seja
alcanado um novo estado de equilbrio de ligao ALcanal
de sdio. Este o fenmeno de inibio fsica ou dependente
do uso. medida que um maior nmero de canais convertido
em complexos ligados a AL, um nmero cada vez menor de
canais est disponvel para se abrir quando chegar o prximo
potencial de ao. Em conseqncia, a conduo de potenciais
de ao cada vez mais inibida em freqncias mais altas de
impulsos.
A importncia clnica desse fenmeno a de que a leso
ou traumatismo teciduais fazem com que a descarga dos nociceptores na rea da leso ocorra em freqncias altas. Por con-

Farmacologia dos Anestsicos Locais

QUADRO 10.2 Hiptese do Receptor Modulado

AFINIDADE
PELO AL

EFEITO RELATIVO SOBRE O

CANAL

Em repouso

Baixa

Impede a abertura do
canal (apenas em altas
concentraes de AL)

Voltagem

Fechado (vrios)

Alta

Impede a abertura do canal

(principal efeito)

Aberto

Alta

Bloqueia o poro do canal

(efeito secundrio)

0,5
Frao de
canais ligados
0

Alta

Despolarizado
Em repouso

AL em equilbrio com
os canais de sdio

Estende o perodo refratrio

(efeito principal)

O canal de sdio regulado por voltagem pode assumir vrias conformaes

diferentes. Os anestsicos locais possuem afinidades diferentes pelas
conformaes diferentes do canal; essa afinidade diferencial altera a cintica
de ativao do canal de sdio (ver Fig. 10.7).

139

A Bloqueio tnico (estimulao de baixa freqncia)

ESTADO DO CANAL

Inativo

Restabelecimento
do equilbrio

Tempo
B Bloqueio fsico (estimulao de alta freqncia)

Despolarizado

Voltagem
Em repouso

seguinte, a aplicao de um anestsico local tende a bloquear

os receptores locais de maneira fsica, inibindo a transmisso
da dor em maior grau do que outros impulsos sensoriais ou
motores locais que so bloqueados apenas tonicamente.

Outros Receptores para Anestsicos Locais

Alm de bloquear os canais de sdio, os anestsicos locais
podem exercer uma ampla gama de outros efeitos bioqumicos
e fisiolgicos. Os AL podem interagir com canais de potssio,
canais de clcio, canais regulados por ligantes (como o receptor
nicotnico de acetilcolina), os canais de potencial receptor transitrio (trp) e vrios receptores acoplados protena G (incluindo
receptores muscarnicos colinrgicos, receptores -adrenrgicos
e receptores da substncia P). Os AL tambm podem desacoplar algumas protenas G de seus receptores de superfcie celular
e, assim, inibir a transduo de sinais. Na maioria dos casos,
esses efeitos no so significativos, visto que os AL apresentam
menor afinidade por esses outros receptores do que pelo canal
de sdio. Entretanto, para alguns tipos de anestsicos locais em
determinadas situaes clnicas, esses alvos alternativos podem
ter conseqncias teraputicas e txicas importantes.
Por exemplo, na anestesia espinal, injeta-se uma alta concentrao de anestsico local no lquido cefalorraquidiano, a partir
do qual o AL difunde-se para a medula espinal. Os neuropeptdios (como a substncia P) e os pequenos neurotransmissores orgnicos (como glutamato) medeiam a transmisso de
impulsos nociceptivos entre os neurnios aferentes primrios
e secundrios no corno dorsal da medula espinal (ver anteriormente). Evidncias de estudos in vivo e in vitro indicam que
os receptores da substncia P (NK-1) e da bradicinina (B2) e
os receptores ionotrpicos regulados por ligante para o glutamato (receptores AMPA e NMDA; ver Cap. 11), so inibidos
diretamente pelos anestsicos locais. Combinado com a ao
analgsica que resulta do efeito de bloqueio do AL sobre o canal
de sdio, o resultado global consiste em aumento significativo
do limiar para a dor.

FARMACOCINTICA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Absoro Sistmica
Aps administrao por injeo ou aplicao tpica, os anestsicos locais difundem-se para os seus locais de ao. As

0,5
Frao de
canais ligados
0
AL em equilbrio com
os canais de sdio

Novo estado basal

estabelecido

Tempo
Fig. 10.8 Inibio tnica e fsica (dependente do uso). A. No bloqueio
tnico, ocorrem despolarizaes com baixa freqncia, e h tempo suficiente
entre as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio de ligao
das molculas de anestsico local (AL) aos vrios estados do canal de sdio.
Quando ocorre despolarizao, os canais em repouso (que apresentam baixa
afinidade pelo AL) so convertidos em canais abertos e canais inativados
(ambos os quais exibem alta afinidade pelo AL). Por conseguinte, existe um
aumento no nmero de canais ligados ao AL. Com o trmino da despolarizao,
h tempo suficiente antes da prxima despolarizao para o restabelecimento
do equilbrio entre molculas de AL e canais de sdio, e praticamente todos
os canais retornam ao estado de repouso e no-ligado. B. No bloqueio fsico,
ocorrem despolarizaes com alta freqncia, e no h tempo suficiente entre
as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio. Depois de cada
despolarizao, um novo estado basal estabelecido, em que existe um maior
nmero de canais ligados ao LA do que no estado basal anterior, resultando
finalmente em falha da conduo. Como a estimulao de alta freqncia dos
nociceptores ocorre em reas de leso tecidual, o bloqueio fsico (dependente
do uso) faz com que os nociceptores com descarga ativa sejam inibidos mais
efetivamente do que as fibras nervosas que apresentam apenas descarga
ocasional. A dependncia de freqncia do bloqueio fsico depende da
velocidade de dissociao do AL de seu stio de ligao no canal.

molculas de AL tambm so captadas pelos tecidos locais e

removidas do local de administrao pela circulao sistmica. A quantidade de anestsico local que penetra na circulao
sistmica e a potncia do AL determinam a toxicidade sistmica
do agente. Idealmente, a absoro sistmica minimizada para
evitar uma toxicidade desnecessria. A vascularidade do local
de injeo, a concentrao do frmaco, a adio de um vasoconstritor e as propriedades da soluo injetada (como a sua
viscosidade) influenciam a velocidade e a extenso da absoro
sistmica dos anestsicos locais. A absoro maior a partir
dos tecidos densamente perfundidos ou aps mltiplas administraes. Por exemplo, a administrao intratecal de anestsico
local vaporizado resulta em absoro sistmica rpida e quase

140

Captulo Dez

completa, devido ao contato do anestsico local com o parnquima pulmonar altamente perfundido.
Com freqncia, so administrados vasoconstritores (como
a epinefrina) juntamente com muitos anestsicos locais de ao
curta ou mdia. Esses agentes adjuvantes reduzem o fluxo
sangneo para o local de injeo, produzindo contrao dos
msculos lisos dos vasos e, dessa maneira, diminuindo a taxa
de remoo do AL. Atravs desse efeito, os vasoconstritores
aumentam a concentrao de anestsico ao redor do nervo e
diminuem a concentrao mxima alcanada na circulao sistmica. O primeiro efeito aumenta a durao de ao do AL,
enquanto o segundo efeito diminui a toxicidade sistmica do
AL. Entretanto, a vasoconstrio tambm pode levar a hipoxia
e leso teciduais se o suprimento de oxignio para a rea for
excessivamente reduzido. Por conseguinte, os vasoconstritores
no so utilizados quando os AL so administrados nas extremidades, devido circulao limitada nessas reas. No caso
apresentado na introduo, EM recebeu lidocana sem epinefrina para evitar a hipoxia tecidual nos dedos das mos.

Distribuio
Os anestsicos locais desviados na circulao sistmica seguem
pelo sistema venoso at o leito capilar dos pulmes. Quando
o primeiro leito capilar alcanado pelo frmaco, o pulmo
amortece o impacto do frmaco sobre o crebro e outros
rgos. O pulmo tambm desempenha um papel no metabolismo dos AL com ligao amida.
Enquanto esto na circulao, os anestsicos locais ligamse reversivelmente a duas protenas plasmticas principais: a
glicoprotena cida -1 (protena de fase aguda) e a albumina. Os AL tambm podem ligar-se aos eritrcitos. A ligao
s protenas plasmticas diminui medida que o pH diminui,
sugerindo que a forma neutra liga-se a essas protenas com
maior afinidade. A ligao tecidual ocorre no local de injeo,
bem como em outros locais. Quanto mais hidrofbico o agente,
maior a ligao tecidual.
O volume de distribuio (Vd) indica a extenso com que
um frmaco se distribui pelos tecidos a partir da circulao sistmica. Para uma mesma quantidade de frmaco administrado,
um AL menos hidrofbico (por exemplo, procana) apresenta
uma concentrao plasmtica mais alta (isto , ocorre menor
armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd menor. Um AL
mais hidrofbico (por exemplo, bupivacana) apresenta uma
concentrao plasmtica mais baixa (isto , ocorre maior armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd maior. Os anestsicos
locais com Vd maior so eliminados mais lentamente. (Ver Cap.
3 para uma discusso detalhada da relao inversa entre o Vd
e a meia-vida de eliminao de um frmaco.)

Metabolismo e Excreo
Os AL com ligao ster so metabolizados por esterases
(pseudocolinesterases) teciduais e plasmticas. Esse processo
rpido (da ordem de minutos), e os produtos resultantes so
excretados pelos rins.
Os AL com ligao amida so primariamente metabolizados
no fgado pelas enzimas do citocromo P450. As trs principais
vias de metabolismo heptico so a hidroxilao aromtica, a
N-desalquilao e a hidrlise da amida. Os metablitos dos AL
com ligao amida retornam circulao e so excretados pelos
rins. A ocorrncia de alteraes na perfuso heptica ou na velocidade mxima das enzimas hepticas pode modificar a taxa
de metabolismo desses agentes. O metabolismo torna-se mais

lento em pacientes com cirrose ou outras doenas hepticas,

e, nesse tipo de paciente, a administrao de uma dose padro
de um AL com ligao amida pode resultar em toxicidade.
Alm disso, pode ocorrer algum metabolismo extra-heptico
dos AL com ligao amida, como, por exemplo, nos pulmes
e nos rins.

ADMINISTRAO DE ANESTSICOS LOCAIS

O mtodo de administrao dos anestsicos locais pode determinar tanto o efeito teraputico quanto a extenso da toxicidade
sistmica. A seguir, esta seo fornece uma viso geral dos
mtodos mais comuns de administrao de anestsicos locais.

Anestesia Tpica
Os anestsicos tpicos proporcionam alvio da dor a curto prazo quando aplicados s mucosas ou pele. O frmaco deve
atravessar a barreira epidrmica, e o principal obstculo para
alcanar as terminaes das fibras A e das fibras C na derme
constitudo pelo estrato crneo (a camada mais externa da
epiderme). Aps cruzar a epiderme, os anestsicos locais so
absorvidos rapidamente na circulao, aumentando, assim, o
risco de toxicidade sistmica. Antes de suturar pequenos cortes,
utiliza-se algumas vezes uma mistura de tetracana, adrenalina (epinefrina) e cocana, conhecida como TAC. Devido
preocupao sobre a toxicidade e/ou abuso da cocana presente
nessa formulao, utilizam-se, hoje em dia, alternativas como
EMLA (ver adiante).

Anestesia Infiltrativa
A anestesia infiltrativa utilizada para anestesiar uma rea da
pele (ou uma superfcie mucosa) atravs de uma injeo. O
anestsico local administrado por via intradrmica ou subcutnea, freqentemente em vrios locais prximos rea a ser
anestesiada. Essa tcnica produz entorpecimento muito mais
rapidamente do que a anestesia tpica, visto que o agente no
precisa atravessar a epiderme. Entretanto, a injeo pode ser
dolorosa, devido ardncia da soluo, que habitualmente
mantida em pH cido para que o frmaco esteja em uma forma
solvel ionizada. A neutralizao da soluo pela adio de
bicarbonato de sdio pode reduzir a dor da injeo. Os anestsicos locais utilizados com mais freqncia para anestesia
infiltrativa so a lidocana, a procana e a bupivacana. O uso
de anestsicos locais injetveis para procedimentos dentrios
discutido no Boxe 10.1.

Bloqueio de Nervos Perifricos

O bloqueio de nervos perifricos pode ser dividido em bloqueio
nervoso pequeno e bloqueio nervoso grande. Por exemplo, um
bloqueio nervoso pequeno para uma extremidade distal pode
envolver o nervo radial, enquanto um bloqueio nervoso grande
para todo o brao deve envolver o plexo braquial. Em ambos
os casos, os anestsicos locais so habitualmente injetados por
via percutnea. A quantidade injetada muito maior do que a
necessria para bloquear impulsos em um nervo isolado sem
bainha in vitro, visto que o anestsico deve atravessar diversas
camadas de membranas antes de alcanar o stio-alvo (conforme j discutido), e a maior parte do frmaco removida pela
circulao local. Por conseguinte, apenas uma pequena frao
do frmaco injetado alcana realmente a membrana do nervo.
A escolha do anestsico depende, tipicamente, da durao de

Farmacologia dos Anestsicos Locais

BOXE 10.1

Anestsicos Locais em Odontologia

A odontologia moderna depende da ao de anestsicos locais: sem

um controle adequado da dor, seria impossvel submeter os pacientes,
de maneira confortvel, maioria dos procedimentos dentrios. Por
conseguinte, no surpreendente que os anestsicos locais sejam
os frmacos mais comumente utilizados em odontologia.
Com freqncia, um anestsico injetvel e um anestsico tpico
so utilizados nos procedimentos dentrios; o agente injetado
bloqueia a sensao da dor durante o procedimento (e, algumas
vezes, aps o seu trmino), enquanto o agente tpico permite
a penetrao indolor da agulha quando se administra o agente
injetado.
Os anestsicos tpicos so aplicados mucosa e penetram
at uma profundidade de 2 a 3 milmetros. Como os anestsicos
tpicos precisam difundir-se atravs dessa distncia, so utilizadas
concentraes relativamente altas, e preciso ter cuidado para
evitar a sua toxicidade local e sistmica. A benzocana e a lidocana
dois anestsicos tpicos de uso comum so insolveis em
gua e pouco absorvidos na circulao, diminuindo a probabilidade
de toxicidade sistmica.
Os anestsicos injetados so administrados na forma de anestesia
infiltrativa local ou bloqueio de campo ou nervoso. Na infiltrao
local, a soluo anestsica depositada no local onde ser efetuado
o procedimento dentrio. A soluo banha as terminaes nervosas
livres nesse local, bloqueando a percepo da dor. Nos bloqueios
de campo e nervoso, a soluo anestsica depositada mais
proximalmente ao longo do nervo, distante do local de inciso.
Essas tcnicas so utilizadas quando h necessidade de anestesiar
regies maiores da boca.
So utilizados numerosos anestsicos injetados na prtica
odontolgica, e a escolha do agente para determinado procedimento
reflete diversos fatores, como velocidade de incio, durao de
ao e propriedades vasodilatadoras do agente. A lidocana o
anestsico injetado mais amplamente utilizado; notvel pela sua
rpida velocidade de incio, longa durao de ao e incidncia
extremamente baixa de reao alrgica. A mepivacana menos
vasodilatadora do que a maioria dos outros anestsicos locais,
permitindo a sua administrao sem vasoconstritor. Devido a essa
propriedade, a mepivacana idealmente apropriada para odontologia peditrica, visto que eliminada da rea de administrao
mais rapidamente do que muitos agentes administrados com
vasoconstritores. Em conseqncia, a mepivacana proporciona
um perodo relativamente curto de anestesia dos tecidos moles,
minimizando o risco de traumatismo inadvertido causado pelo
prprio paciente ao morder ou mastigar sobre o tecido anestesiado.
A bupivacana um anestsico mais potente e de ao mais longa
do que a lidocana e a mepivacana. utilizada para procedimentos
dentrios prolongados e para o manejo da dor ps-operatria.

ao desejada. A epinefrina ajuda a prolongar a durao de ao

do bloqueio de nervos perifricos (mas tambm pode causar
hipoxia tecidual, conforme descrito anteriormente).
Os bloqueios do plexo braquial so particularmente teis nos
membros superiores, visto que todo o brao pode ser anestesiado. Outros bloqueios perifricos teis incluem bloqueios intercostais para a parede abdominal anterior, bloqueios do plexo
cervical para cirurgia do pescoo e bloqueios dos nervos citico
e femoral para partes distais dos membros inferiores. No caso
descrito na introduo, foi administrado um bloqueio nervoso
digital, que um tipo de bloqueio perifrico.

141

Bloqueio Nervoso Central

Esse tipo de bloqueio, em que o frmaco injetado prximo
medula espinal, inclui tanto a anestesia epidural quanto a
intratecal (espinal). Os efeitos iniciais desses procedimentos
resultam primariamente do bloqueio de impulsos nas razes
espinais; entretanto, nas fases mais avanadas, o anestsico
penetra no interior da medula espinal, onde pode atuar. A bupivacana mostra-se particularmente til como anestsico epidural
durante o trabalho de parto, visto que, em baixas concentraes,
produz alvio adequado da dor, sem bloqueio motor significativo. Relatos sobre a cardiotoxicidade da bupivacana levaram
a uma reduo do uso desse frmaco em altas concentraes
(>0,5% peso/volume), embora as solues diludas empregadas
em obstetrcia raramente sejam txicas. Frmacos mais novos
e quimicamente semelhantes, como a ropivacana e a levobupivacana, podem ser mais seguros.

Anestesia Regional Intravenosa

Esse tipo de anestesia local tambm denominado bloqueio
de Bier. Um torniquete e uma faixa elstica colocada distalmente so aplicados a um membro elevado, resultando em
exsanginao parcial do membro. A seguir, o torniquete
insuflado e a faixa, removida. Injeta-se ento o AL numa veia
da extremidade, para produzir anestesia local, e o torniquete
impede a sua toxicidade sistmica ao limitar o fluxo sangneo
pela extremidade. A anestesia regional intravenosa algumas
vezes utilizada para cirurgia de brao e de mo.

PRINCIPAIS TOXICIDADES
Os anestsicos locais podem ter muitos efeitos txicos potenciais, incluindo efeitos sobre os tecidos locais, a vasculatura perifrica, o corao e o SNC. tambm possvel a ocorrncia de
reaes de hipersensibilidade. A administrao de um frmaco
a uma rea definida limita habitualmente os efeitos colaterais
sistmicos, porm importante considerar essas toxicidades
potenciais sempre que se administra um anestsico local.
Os anestsicos locais podem causar irritao local. O msculo
esqueltico parece ser muito sensvel irritao em decorrncia
da administrao de anestsicos locais. Os nveis plasmticos
de creatinocinase apresentam-se elevados aps a injeo intramuscular de AL, indicando leso das clulas musculares. Esse
efeito habitualmente reversvel, e a regenerao muscular
completa dentro de poucas semanas aps a injeo.
Os anestsicos locais possuem efeitos complexos sobre a
vasculatura perifrica. Por exemplo, a lidocana provoca inicialmente vasoconstrio; todavia, mais tarde, produz vasodilatao. Essas aes bifsicas podem ser atribuveis a efeitos
separados sobre o msculo liso vascular e sobre os nervos simpticos que inervam as arterolas de resistncia. O msculo
liso brnquico tambm afetado de modo bifsico. No incio,
os anestsicos locais causam broncoconstrio; todavia, posteriormente, produzem relaxamento brnquico. O evento inicial
pode refletir a liberao induzida pelo AL de ons clcio das
reservas intracelulares no citoplasma, enquanto o efeito mais
tardio pode ser causado pela inibio dos canais de sdio e de
clcio da membrana plasmtica pelo AL (ver adiante).
O efeito cardaco dos AL consiste primariamente em reduzir
a velocidade de conduo do potencial de ao cardaco. Os
anestsicos locais podem atuar como agentes antiarrtmicos, em
virtude de sua capacidade de prevenir a taquicardia ventricular
e a fibrilao ventricular (trata-se de um exemplo de bloqueio

142

Captulo Dez

dependente do uso; ver anteriormente). Por exemplo, a lidocana atua tanto como anestsico local quanto como antiarrtmico de classe I (ver Cap. 18). Os anestsicos locais tambm
produzem uma reduo da contratilidade cardaca dependente
da dose (efeito inotrpico negativo). O mecanismo desse efeito
no est totalmente elucidado, mas pode ser produzido pela
liberao lenta de clcio do retculo sarcoplasmtico mediada pelo AL, com conseqente reduo das reservas de clcio
disponveis para impulsionar as contraes subseqentes. Os
AL tambm podem inibir diretamente os canais de clcio na
membrana plasmtica. A combinao de reduo das reservas
intracelulares de clcio e diminuio da entrada de clcio leva
a uma reduo da contratilidade miocrdica.
Os anestsicos locais podem ter efeitos graves sobre o SNC.
Os AL so molculas anfipticas pequenas, capazes de atravessar rapidamente a barreira hematoenceflica. Inicialmente,
os AL produzem sinais de excitao do SNC, incluindo tremores, zumbido, calafrios, espasmos musculares e, algumas
vezes, convulses generalizadas. A excitao do SNC seguida
de depresso. Foi formulada a hiptese de que, inicialmente,
os anestsicos locais bloqueiam seletivamente vias inibitrias
no crtex cerebral, resultando na fase excitatria da toxicidade
do SNC. medida que as concentraes de AL aumentam no
SNC, todas as vias neuronais excitatrias, bem como inibitrias so bloqueadas, resultando em depresso do SNC. Por
fim, pode ocorrer morte por insuficincia respiratria.
A hipersensibilidade aos anestsicos locais rara. Esse efeito adverso manifesta-se, habitualmente, na forma de dermatite
alrgica ou asma. Ocorre hipersensibilidade induzida por AL
quase exclusivamente com os AL de ligao ster. Por exemplo, um metablito da procana, o cido para-aminobenzico
(PABA), um alrgeno conhecido (bem como o agente ativo
em muitos protetores solares).

AGENTES INDIVIDUAIS
Uma vez discutidas as propriedades gerais dos anestsicos
locais, esta seo trata sucintamente dos anestsicos individuais
de uso clnico atual, dando nfase s diferenas na potncia e
meia-vida desses agentes.

Anestsicos Locais com Ligao ster

Procana
A procana (Novocain) um AL com ligao ster de ao
curta. Em virtude de sua baixa hidrofobicidade, a procana
rapidamente removida do local de administrao pela circulao, resultando em pouco seqestro do frmaco no tecido
local que circunda o nervo. Na corrente sangnea, a procana
rapidamente degradada por pseudocolinesterases plasmticas,
e os metablitos so subseqentemente excretados na urina.
A baixa hidrofobicidade da procana tambm resulta em sua
rpida dissociao de seu stio de ligao no canal de sdio,
explicando a baixa potncia desse agente.
O uso primrio da procana restrito anestesia infiltrativa
e procedimentos dentrios. Em certas ocasies, utilizada em
bloqueios nervosos diagnsticos. A procana raramente utilizada para bloqueio de nervos perifricos devido sua baixa
potncia, incio lento e curta durao de ao. Entretanto, o
homlogo da procana de ao curta e rapidamente hidrolisado,
a 2-cloroprocana (Nesacaine), popular como anestsico
obsttrico, algumas vezes administrado como anestesia epidural logo antes do parto para controlar a dor.

Um dos metablitos da procana o PABA, um composto necessrio para a sntese de purina e de cidos nuclicos
de algumas bactrias. As sulfonamidas antibacterianas so
anlogos estruturais do PABA que inibem competitivamente
a sntese de um metablito essencial na biossntese de folato
(ver Cap. 31). O excesso de PABA pode reduzir a eficincia
das sulfonamidas e, conseqentemente, exacerbar as infeces
bacterianas. Conforme assinalado anteriormente, o PABA
tambm um alrgeno.

Tetracana
A tetracana um AL com ligao ster, de ao longa e
altamente potente. Sua longa durao de ao resulta de sua
elevada hidrofobicidadepossui um grupo butila ligado a seu
grupo aromtico, permitindo a permanncia do frmaco
no tecido que circunda um nervo por um longo perodo. A
hidrofobicidade da tetracana tambm promove uma interao
prolongada com o seu stio de ligao no canal de sdio, determinando uma maior potncia do que a da lidocana e procana.
A tetracana utilizada principalmente na anestesia espinal e
tpica. Seu metabolismo efetivo lento, apesar do potencial
de rpida hidrlise pelas esterases, visto que liberada apenas
gradualmente dos tecidos para a corrente sangnea.

Cocana
A cocana, o prottipo e o nico AL de ocorrncia natural,
possui uma ligao ster. Tem potncia mdia (metade daquela
da lidocana) e durao mdia de ao. A estrutura da cocana
ligeiramente incomum para os anestsicos locais. Sua amina
terciria faz parte de uma estrutura cclica complexa qual est
fixado um grupo ster secundrio.
Os principais usos teraputicos da cocana so na anestesia
oftlmica e como parte do anestsico tpico TAC (tetracana, adrenalina, cocana; ver anteriormente). semelhana da prilocana
(ver adiante), a cocana possui acentuada ao vasoconstritora, que
resulta da inibio da captao de catecolaminas nas terminaes
sinpticas do sistema nervoso perifrico e sistema nervoso central
(ver Cap. 9). A inibio desse sistema de captao tambm constitui o mecanismo do potencial cardiotxico pronunciado da cocana
e da excitao associada a seu uso. A cardiotoxicidade e a euforia
limitam o valor da cocana como anestsico local.

Anestsicos Locais com Ligao Amida

Lidocana e Prilocana
A lidocana, o AL mais comumente utilizado e que foi administrado no caso de EM, um frmaco com ligao amida
de hidrofobicidade moderada. Sua ao possui incio rpido e
durao mdia (cerca de 1-2 horas), com potncia moderada. A
lidocana apresenta dois grupos metila no anel aromtico, que
aumentam a sua hidrofobicidade em relao procana e que
reduzem a sua velocidade de hidrlise.
A lidocana possui um valor relativamente baixo de pKa, e
uma grande frao do frmaco encontra-se presente na forma
neutra em pH fisiolgico. Isso resulta em rpida difuso da lidocana atravs das membranas e em rpido bloqueio. A durao
de ao da lidocana baseia-se em dois fatores: a sua hidrofobicidade moderada e a ligao amida. A ligao amida impede
a degradao do frmaco pelas esterases, e a hidrofobicidade
permite ao frmaco permanecer prximo rea de administrao (isto , no tecido local) por muito tempo. A hidrofobicidade
tambm permite que a lidocana tenha uma ligao mais firme

Farmacologia dos Anestsicos Locais

do que procana ao stio de ligao dos AL no canal de sdio,

aumentando a sua potncia. Os efeitos vasoconstritores da epinefrina co-administrada podem estender significativamente a
durao de ao da lidocana.
A lidocana utilizada na anestesia infiltrativa, no bloqueio
de nervos perifricos e na anestesia epidural, espinal e tpica.
tambm administrada como antiarrtmico de classe I. O mecanismo de ao antiarrtmica consiste no bloqueio dos canais de sdio
nos micitos cardacos. Em virtude de seu metabolismo lento na
circulao, a lidocana um agente antiarrtmico til (ver Cap.
18). Os AL com ligao amida mais potente, como a bupivacana,
ligam-se muito firmemente aos canais de sdio cardacos para atuarem como agentes antiarrtmicos teis; esses frmacos causam
bloqueio de conduo ou taquiarritmias (ver adiante).
A lidocana sofre metabolismo no fgado, onde inicialmente N-desalquilada por enzimas do citocromo P450 (ver Cap. 4).
Subseqentemente, sofre hidrlise e hidroxilao. Os metablitos da lidocana possuem atividade anestsica apenas fraca.
Os efeitos txicos da lidocana manifestam-se principalmente no SNC e no corao. Os efeitos adversos podem incluir
sonolncia, zumbido, espasmo muscular e at mesmo convulses. Ocorrem depresso do SNC e cardiotoxicidade com nveis
plasmticos elevados do frmaco.
A prilocana assemelha-se lidocana, exceto que possui
atividade vasoconstritora, bem como atividade anestsica local.
Como a prilocana no exige a administrao concomitante de
epinefrina para prolongar a sua durao de ao, esse frmaco
constitui uma boa escolha para pacientes nos quais a epinefrina
est contra-indicada.

Bupivacana
A bupivacana um AL com ligao amida de longa durao de ao. altamente hidrofbica (e, portanto, altamente
potente) em decorrncia de um grupo butila fixado ao nitrognio
tercirio. A bupivacana diluda, administrada como anestesia
epidural, tem mais efeito sobre a nocicepo do que sobre a
atividade locomotora. Essa propriedade, somada longa durao de ao e alta potncia do frmaco, torna a bupivacana
til no bloqueio espinal, epidural e de nervos perifricos, bem
como na anestesia infiltrativa. A bupivacana metabolizada no
fgado, onde sofre N-desalquilao por enzimas do citocromo
P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentraes
para anestesia no trabalho de parto e no ps-operatrio, visto
que proporciona 2-3 horas de alvio da dor sem o bloqueio
motor imobilizante. Entretanto, devido sua cardiotoxicidade
em concentraes mais altas, a bupivacana no mais utilizada
com tanta freqncia para esses propsitos. (O frmaco bloqueia os canais de sdio do micito cardaco durante a sstole,
porm muito lento para dissociar-se durante a distole. Em
conseqncia, pode deflagrar arritmias atravs da promoo de
vias de reentrada.)
Como a bupivacana contm um centro quiral, ela ocorre
numa mistura racmica de enantimeros R e enantimeros
S especulares. Os enantimeros R e S possuem afinidades
diferentes pelo canal de sdio e, conseqentemente, diferentes efeitos cardiovasculares. O enantimero S foi separado e
comercializado como levobupivacana, mais segura e menos
cardiotxica, assim como o seu correspondente estruturalmente
homlogo, a ropivacana.

Articana
A articana um AL com ligao amida que foi aprovado para
uso clnico nos Estados Unidos em 2000. Juntamente com a

143

prilocana, a articana singular entre os anestsicos locais,

em virtude de seu grupo amina secundrio. (Praticamente todos
os outros AL possuem um grupo amina tercirio.) A articana
tambm estruturalmente singular, visto que contm um grupo
ster ligado a um anel tiofeno; a presena do grupo ster significa que a articana pode ser parcialmente metabolizada no
plasma pelas colinesterases, assim como no fgado. O seu rpido
metabolismo no plasma pode minimizar a toxicidade potencial
da articana. A articana atualmente utilizada em odontologia,
mas poder ter aplicaes adicionais com a realizao de mais
estudos sobre as suas propriedades clnicas.

EMLA
A EMLA (Mistura Euttica de Anestsico Local) uma combinao de lidocana e prilocana administrada topicamente como
creme ou emplastro. A EMLA clinicamente til, visto que
possui uma maior concentrao de anestsico local por gota
em contato com a pele do que as preparaes tpicas convencionais. Mostra-se efetiva em diversas situaes, incluindo
funo venosa, canulao arterial, puno lombar e procedimentos dentrios, particularmente em crianas que tm pavor
da dor das injees.

n Concluso e Perspectivas Futuras

Os anestsicos locais so vitais para a prtica da medicina e da
cirurgia, visto que so capazes de produzir bloqueio regional
da sensao da dor. Suas aes clnicas envolvem o bloqueio
dos neurnios de dor, denominados nociceptores. Os nociceptores so neurnios aferentes cujos axnios so classificados
em fibras A ou C. Os anestsicos locais bloqueiam todos os
tipos de fibras nervosas que percorrem os nervos perifricos,
incluindo as fibras dos nociceptores, bloqueando os canais de
sdio regulados por voltagem nas membranas neuronais. Os AL
atuam sobre os canais de sdio a partir do lado citoplasmtico
da membrana.
Em geral, os anestsicos locais possuem um grupo aromtico ligado a uma amina ionizvel atravs de uma ligao ster ou amida. Essa estrutura comum a quase todos
os anestsicos locais e contribui para sua funo. Tanto a
hidrofobicidade, que atribuvel, em grande parte, ao anel
aromtico e seus substituintes, quanto a ionizabilidade (pKa)
da amina determinam a potncia dos AL e a cintica da ao
anestsica local. As molculas com valores de pKa de 8-10
(bases fracas) so as mais efetivas como anestsicos locais.
A forma neutra pode atravessar as membranas, alcanando o
stio de ligao dos AL no canal de sdio, enquanto a forma
protonada est disponvel para ligar-se com alta afinidade
ao stio-alvo.
O canal de sdio ocorre em trs estados: aberto, inativado
e em repouso. Existem tambm vrias formas fechadas transitrias entre os estados de repouso e aberto. Os anestsicos
locais ligam-se fortemente s conformaes fechada, aberta e
inativada do canal de sdio. Essa ligao firme inibe o retorno
do canal ao estado de repouso, prolonga o perodo refratrio e
inibe a transmisso de potenciais de ao.
Os anestsicos locais parecem ter efeitos alm da inibio
dos canais de sdio nas fibras nervosas. Alguns desses efeitos
auxiliares representam uma promessa teraputica e podem levar
potencialmente a outras indicaes dos AL. Por exemplo, foi
relatado que os AL afetam a cicatrizao de feridas, a trombose,
a leso cerebral induzida por hipoxia/isquemia e a hiperatividade brnquica. Os AL tambm esto sendo pesquisados para uso

144

Captulo Dez

no manejo da dor crnica e neuroptica, como aquela observada em pacientes com neuropatia diabtica, neuralgia psherptica, queimaduras, cncer e acidente vascular cerebral.
O desenvolvimento de AL de ao ultralonga (cujos efeitos
podem estender-se por vrios dias) continua sendo investigado;
esses estudos envolvem a alterao da estrutura dos AL em
nvel molecular, o uso de variedade de sistemas de liberao do
frmaco e a descoberta de diferentes classes de bloqueadores
do impulso neuronal.
O efeito potencial dos AL sobre a resposta inflamatria representa uma rea muito interessante de pesquisa. Foi
constatado que os AL inibem o recrutamento e a funo
dos granulcitos polimorfonucleares (PMN). Como os PMN
no expressam canais de sdio, o mecanismo de inibio
provavelmente difere do mecanismo de anestesia induzida pelos AL. Estudos preliminares verificaram que os AL
afetam vrias etapas da inflamao, incluindo a liberao
de citocinas, a migrao de PMN no local de leso, e o
seu acmulo neste local e a liberao de radicais livres. No
momento atual, esto sendo investigadas aplicaes a doenas nas quais a resposta inflamatria hiperativa como a
sndrome de angstia respiratria aguda (SARA), a doena

intestinal inflamatria e o infarto do miocrdio e leso de

reperfuso.

n Leituras Sugeridas
Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade. 3rd ed. New York:
Lippincott-Raven; 1998. (Texto detalhado mas de leitura agradvel. Uma boa referncia para os conceitos apresentados neste
captulo.)
McLure HA, Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva
Anestesiol 2005;71:5974. (Discusso clara de conceitos gerais e
agentes especficos.)
Strichartz GR, Berde CB. Local anesthetics. In: Miller RD, et al, eds.
Millers anesthesia. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone;
2005. (Resumo dos mecanismos e, principalmente, das aplicaes
clnicas dos anestsicos locais.)
Ulbricht W. Sodium channel inactivation: molecular determinants and
modulation. Physiol Rev 2005;85:12711301. (Excelente reviso
tcnica.)
Yanagidate F, Strichartz G. Local anesthetics. In: Stein C, ed. Analgesia: handbook of experimental pharmacology, vol. 177. Berlin: Springer-Verlag; 2006. (Reviso detalhada e complexa para
os leitores que desejam conhecimentos mais profundos sobre os
anestsicos locais.)

Aplicaes Clnicas

Anestesia tpica
Anestesia espinal

Anestsico local das mucosas e

oftlmico
Diagnstico da pupila da
sndrome de Horner

Tetracana

Cocana

Anestesia infiltrativa dentria e

bloqueio nervoso

Anestesia infiltrativa, regional,

epidural e espinal
Bloqueio nervoso simptico

Anestesia dentria
Anestesia epidural, espinal e
regional

Prilocana

Bupivacana

Articana

EMLA (mistura euttica Anestsico local tpico para a

de lidocana e prilocana) pele intacta normal, mucosas e
procedimentos dentrios

Anestesia infiltrativa
Bloqueio de nervos perifricos
Anestesia epidural, espinal e
tpica
Antiarrtmico de classe I

Lidocana

Infeco localizada no local necessrio de

aplicao tpica

Utilizar a anestesia epidural com extrema

cautela em pacientes com doena
neurolgica, deformidades espinais,
septicemia ou hipertenso grave

Contra-Indicaes

Iguais aos da lidocana

Iguais aos da lidocana

Iguais aos da lidocana

Alm disso, cardiotoxicidade em
concentraes mais altas

Iguais aos da lidocana

Parada cardaca e respiratria,

arritmias, diminuio da
contratilidade do miocrdio,
metemoglobinemia, convulses
Zumbido, tontura, parestesias,
tremor, sonolncia, hipotenso,
irritao cutnea, obstipao

Hipersensibilidade a anestsicos locais com

ligao amida

Infeco no local de injeo (especialmente

puno lombar)
Choque

Infeco no local necessrio de anestesia

espinal
Contra-indicada para uso na anestesia espinal
na presena de septicemia, hemorragia grave,
choque ou arritmias, como bloqueio cardaco
completo

Iguais s da lidocana

Hipersensibilidade a anestsicos locais com

ligao amida
Metemoglobinemia congnita ou idioptica

Acelera a aterosclerose
Hipersensibilidade a produtos contendo
coronariana, taquicardia,
cocana
convulses
Depresso ou excitao do SNC,
ansiedade

Iguais aos da procana

Alm disso, ceratoconjuntivite
induzida pelo frmaco

Parada cardaca e hipotenso

em conseqncia da absoro
sistmica excessiva, depresso
ou excitao do SNC, parada
respiratria
Dermatite de contato

Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas celulares excitveis

ANESTSICOS LOCAIS COM LIGAO AMIDA

Anestesia infiltrativa
Anestesia obsttrica,
administrao epidural antes do
parto (2-cloroprocana)

Procana
2-cloroprocana

Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas excitveis

Efeitos Adversos
Graves e Comuns

Captulo 10 Farmacologia dos Anestsicos Locais

ANESTSICOS LOCAIS COM LIGAO STER

Frmaco

Resumo Farmacolgico

Administrao tpica como creme, swab ou emplastro

Clinicamente til, devido maior concentrao de anestsico
local por gota em contato com o tecido do que as preparaes
tpicas convencionais

A aplicao clnica atual da articana , em grande parte, na

odontologia

Altamente hidrofbica, alta potncia e longa durao de ao

A sua cardiotoxicidade em concentraes mais altas limita o
seu uso
O enantimero R e o enantimero S possuem diferentes
afinidades pelo canal de sdio e, conseqentemente, diferentes
efeitos cardiovasculares; o enantimero S a levobupivacana;
seu homlogo estrutural a ropivacana

A prilocana no necessita de epinefrina para prolongar a sua

durao de ao, tornando-a uma boa escolha para pacientes
nos quais a epinefrina est contra-indicada

A lidocana possui rpido incio de ao, durao mdia de

ao (cerca de 1-2 horas) e potncia moderada, devido sua
hidrofobicidade moderada
Pode ser necessria a administrao concomitante de epinefrina
para prolongar a sua durao de ao

Potncia mdia (metade daquela da lidocana), durao mdia

de ao, acentuada ao vasoconstritora, cardiotxica
A cardiotoxicidade e a euforia limitam o valor da cocana como
anestsico local

A alta hidrofobicidade confere maior durao de ao e maior

potncia; a tetracana mais potente do que a lidocana e a
procana
No injetar grandes doses em pacientes com bloqueio cardaco

A hidrofobicidade da procana permite a rpida remoo do

frmaco do seu local de administrao atravs da circulao,
mas tambm responsvel pela sua baixa potncia e
meia-vida curta
O excesso de PABA (metablito da procana) pode reduzir a
eficincia das sulfonamidas

Consideraes Teraputicas

Farmacologia dos Anestsicos Locais

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