Doenas do metabolismo do clcio e doena

ssea metablica Carolyn Becker

Carolyn Becker, MD
Associate Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension, Brigham and Women's
Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA

Artigo original: Becker C. Diseases of calcium metabolism and metabolic bone disease. ACP
Medicine. 2008;1-18.
[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES
INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights
Reserved.]
Agradecimentos: Figura 1 Seward Hung.
A autora gostaria de agradecer a Silvio E. Inzucchi, MD, suas contribuies verso anterior deste
captulo, que serviu parcialmente de base para esta verso atualizada.
Traduo: Soraya Imon de Oliveira
Reviso tcnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

Metabolismo do clcio
A regulao precisa dos estoques corporais de clcio e da concentrao de clcio junto aos
compartimentos extra e intracelular definitivamente importante pelos seguintes motivos: o clcio o
principal componente mineral do esqueleto; exerce papis fundamentais na transmisso neurolgica,
contrao muscular e coagulao sangunea; e atua como sinal intracelular ubquo. Uma faixa de
concentrao srica de clcio tpica laboratorial vai de 8,8 a 10,5 mg/dL, e 50 a 60% do clcio
presente no sangue encontra-se ligado a protenas plasmticas ou complexado ao citrato e fosfato. O
clcio ionizado (livre) restante controla as aes fisiolgicas. O corpo regula no s as concentraes
de clcio ionizado como tambm a entrada e sada de clcio de seu principal stio de armazenamento
os ossos por meio da atividade do paratormnio (PTH) e da 1,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25(OH)2-D3) [Figura 1]. O PTH, secretado pelas glndulas paratireoides, consiste em um peptdeo
composto por 84 aminocidos, cuja meia-vida plasmtica bastante curta (2 a 4 minutos). O
colecalciferol (vitamina D3) gerado na pele, mediante exposio luz ultravioleta, alm de ser
fornecido pela dieta (principalmente derivados de leite lquidos enriquecidos). No fgado, a vitamina D3
hidroxilada em 25-(OH)D3 que, por sua vez, hidroxilado nos rins em 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol), cuja
potncia notavelmente maior. De forma conjunta, este sistema atua no trato gastrintestinal (GI), ossos
e rins, alm de manter o controle rgido das concentraes de clcio ionizado circulante (variao < 0,1
mg/dL), apesar das variaes significativas do suprimento de clcio.

Figura 1. As concentraes circulantes de clcio ionizado so mantidas sob controle

extremamente rgido pelo paratormnio (PTH) e pelo eixo da vitamina D. A absoro do clcio
da dieta pelo trato gastrintestinal (GI), reduo da excreo de clcio pelos rins e liberao do
clcio armazenado a partir dos ossos servem como fontes de clcio circulante. As
diminuies dos nveis de clcio circulante deflagram a liberao de PTH, que promove
liberao de clcio no espao extracelular ao aumentar a reabsoro ssea. A liberao de
PTH tambm causa aumento da reabsoro de clcio junto ao nfron distal, resultando na
diminuio da perda de clcio pela urina. O PTH tambm aumenta a produo renal de 1,25-dihidroxivitamina D, que secundariamente aumenta a absoro de clcio no intestino.
Sob condies normais, mesmo com as faixas de consumo de clcio diettico podendo variar de
400 a 2.000 mg/dia, a absoro lquida de clcio a partir do trato GI atinge uma mdia de 150 a 200
mg/dia. Na condio de estabilidade, esta absoro equivale quantidade de clcio excretada pelos
rins. O remodelamento sseo em curso resulta no consumo e liberao de cerca de 500 mg/dia de
clcio. Por meio da regulao hormonal, possvel explorar este reservatrio de clcio para manter os
nveis de clcio extracelular dentro de uma faixa estreita, mesmo com o aumento das necessidades
fisiolgicas ou a diminuio da ingesta, como ocorre na restrio do fornecimento de clcio diettico
ou no comprometimento da absoro intestinal de clcio.
As alteraes da concentrao de clcio ionizado extracelular so registradas pelas clulas
paratireideas, por meio dos receptores de superfcie celular sensveis ao clcio (CaSR).1 A
interao dos ons de clcio com o domnio extracelular do CaSR deflagra uma srie de eventos de
sinalizao intracelular que, por fim, governam a secreo do PTH. Quando as concentraes

circulantes de clcio caem, a secreo do PTH aumenta, e vice-versa.

O PTH intensifica a reabsoro ssea e a reabsoro de clcio junto ao nfron distal no 1
caso, promovendo a liberao de clcio dentro do espao extracelular, e no 2, diminuindo as perdas
urinrias de clcio. O PTH tambm aumenta a produo renal de calcitriol, que, por sua vez, aumenta a
absoro fracionada de clcio no intestino. Se a ingesta de clcio aumentar a ponto de exceder as
necessidades corporais, a secreo de PTH diminui, levando diminuio da produo de calcitriol e
reduo da absoro de clcio pelo intestino. Se o clcio for absorvido em excesso em relao s
necessidades, ser prontamente excretado. Assim, a concentrao de clcio ionizado circulante
estreitamente vigiada, ainda que eventualmente custa das reservas esquelticas de clcio. As
perturbaes do PTH, ao da vitamina D ou ambas manifestam-se mais frequentemente pela
alterao da concentrao srica de clcio ou de fosfato e por uma renovao ssea anormal. Em
alguns casos, a densidade mineral ssea (DMO) diminui.

Quantificao do clcio
O diagnstico de um distrbio envolvendo o clcio depende primeiramente da determinao
acurada dos nveis de clcio srico ou clcio ionizado, ou de ambos. As quantificaes sricas
geralmente so realizadas por espectrofotometria ou espectrofotometria de absoro atmica, que
fornece medidas mais acuradas. Leituras falsas podem ser promovidas pela estase produzida por
torniquetes (isto , se o torniquete for mantido por tempo muito prolongado antes da coleta de sangue),
que pode elevar os valores de clcio srico em at 1 mg/dL. A diluio do sangue pela retirada de
amostras a partir de cateteres endovenosos internos constitui um erro comum, que acarreta leituras de
clcio falsamente baixas. As medidas do clcio ionizado devem ser consideradas corretas somente
quando
coletadas sob condies anaerbicas
Homerealizadas utilizando-se amostras
MedicinaNET
Entrar (isto , com uma
seringa para gasometria), mantidas no gelo e analisadas imediatamente.

Hipercalcemia
A hipercalcemia uma anormalidade metablica comum. Os sinais e sintomas de hipercalcemia
variam de modo bastante significativo entre diferentes pacientes, estando correlacionados com o grau
de elevao e a taxa de alterao dos nveis de clcio. A avaliao diagnstica da hipercalcemia
direta [Figura 2].2 A etiologia da hipercalcemia geralmente descoberta aps a obteno de uma
histria abrangente, exame fsico, avaliao laboratorial direcionada e, s vezes, exames de
diagnstico por imagem.3

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Verso Original

Figura 2. Avaliao e tratamento da hipercalcemia.

1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; DEXA = absorciometria com raios X de dupla
energia (densitometria ssea); HHF = hipercalcemia hipocalcirica familiar; HOL =
hipercalcemia osteoltica local; NEM = neoplasia endcrina mltipla; PTH = paratormnio;
PTHrP = protena relacionada ao paratormnio.
Manifestaes clnicas
A maioria dos pacientes com hipercalcemia leve (nveis sricos de clcio < 11 mg/dL)
assintomtica, embora alguns possam apresentar fadiga leve, alteraes vagas da funo cognitiva,
depresso ou poliria e polidipsia (decorrente da diminuio da capacidade de concentrar a urina,
causada pelos nveis de clcio elevados). Aqueles com hipercalcemia moderada (nveis sricos de
clcio de 11 a 14 mg/dL) so mais propensos a serem sintomticos. A probabilidade de haver
manifestaes clssicas de hipercalcemia aumenta de modo agudo quando os nveis de clcio sobem
para 12 a 14 mg/dL. Estes sintomas incluem anorexia, nusea, vmitos, dor abdominal, constipao,
enfraquecimento muscular e alterao da condio mental. A hipercalcemia severa (isto , nveis
sricos de clcio > 14 mg/dL) pode causar letargia progressiva, desorientao e at coma.
Alm do grau de elevao, a velocidade do aumento dos nveis sricos de clcio pode influenciar
o quadro clnico. Os pacientes com hipercalcemia crnica podem atuar e se sentir razoavelmente bem
apresentando nveis sricos de clcio de at 15 a 16 mg/dL. Em contraste, os pacientes cujos nveis
de clcio sobem de forma abrupta frequentemente manifestam sintomas diante de elevaes de clcio
menores. Pacientes idosos ou debilitados tambm so mais propensos a serem sintomticos.
Histria e exame fsico
A histria e o exame fsico so direcionados para a revelao dos sinais ou sintomas de
hipercalcemia, bem como dos sinais das causas mais comuns desta condio: hiperparatireoidismo,
malignidade, doenas granulomatosas e certas endocrinopatias. As evidncias de qualquer condio
relacionada, como osteoporose ou clculos no trato urinrio, tambm devem ser investigadas. O
registro mdico deve ser revisto, a fim de determinar a durao da hipercalcemia. A causa mais

comum de hipercalcemia, o hiperparatireoidismo primrio, manifesta-se como uma progressiva

elevao estvel ou gradual dos nveis sricos de clcio que se estende ao longo de vrios anos. Em
contraste, a malignidade tipicamente causa uma elevao mais aguda dos nveis sricos de clcio.
Todas as medicaes recentes, alimentos e suplementos nutricionais devem ser completamente
revistos como possveis responsveis. Uma histria familiar detalhada deve ser obtida para identificar
os distrbios do metabolismo do clcio, clculos renais, fraturas por fragilidade e endocrinopatias
correlatas, tais como as doenas da hipfise, adrenal, tireoide ou pncreas endcrino.
Alm dos dficits do estado mental e dos sinais de desidratao, os pacientes com
hipercalcemia geralmente apresentam achados de exame fsico normais, em especial quando os
nveis de clcio apresentam uma elevao branda a moderada. Raramente, a hipercalcemia severa e
prolongada resulta em uma visvel deposio de clcio horizontal junto crnea uma condio
conhecida como ceratopatia em faixa. Outros sinais e sintomas dependem da etiologia da elevao
[Tabela 1]. Os pacientes com hiperparatireoidismo classicamente apresentam osteopenia, dor ssea
ou nefrolitase. Atualmente, porm, a maioria dos casos de hiperparatireoidismo primrio
descoberta de maneira incidental, durante os exames de bioqumica sangunea de rotina, antes de o
paciente se tornar sintomtico. Os pacientes cujo hiperparatireoidismo est associado a sndromes de
neoplasia endcrina mltipla (NEM) podem apresentar manifestaes especficas de outras condies
que integram estas sndromes. Os pacientes com sarcoidose podem apresentar febre, linfadenopatia,
erupes cutneas ou sintomas pulmonares. A hipercalcemia da malignidade desenvolve-se apenas
diante da existncia de uma carga tumoral significativa. Em consequncia, a maioria destes pacientes
apresenta um diagnstico de cncer estabelecido e aspectos clnicos associados ao tipo tumoral
especfico, bem como extenso da doena.
Tabela 1. Diagnstico diferencial da hipercalcemia
Hipercalcemia PTH-mediada
Hiperparatireoidismo primrio
Adenoma de paratireoide
Hiperplasia de paratireoide
Carcinoma de paratireoide
Hiperparatireoidismo tercirio
Ltio
Hipercalcemia independente de PTH
Hipercalcemia humoral da malignidade
Protena relacionada ao PTH
Carcinoma de clulas escamosas do pulmo
Carcinoma de orofaringe, nasofaringe, laringe e esfago
Carcinoma cervical
Carcinoma de ovrio
Carcinoma de clulas renais
Carcinoma de clulas de transio da bexiga
Feocromocitoma
Neoplasia de clulas de ilhota do pncreas
Linfoma de clula T
Outros
Mediada por 1,25-(OH)2-D3
Linfoma de clula B
Hipercalcemia osteoltica local
Mieloma mltiplo
Carcinoma de mama
Linfoma
Outros
Medicaes/suplementos
Vitamina D

Vitamina A
Tiazdicos
Anticidos com clcio (sndrome do leite-lcali)
Doena granulomatosa
Sarcoidose
Tuberculose
Histoplasmose
Hansenase
Outras condies
Nveis plasmticos de protena aumentados (hipercalcemia factcia)
Insuficincia renal aguda
Tireotoxicose
Insuficincia adrenal
Imobilizao
Hipocalcemia hipocalcirica familiar (hipercalcemia familiar benigna)
1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; PTH = paratormnio.
Exames laboratoriais
A 1 etapa da avaliao laboratorial a excluso da possibilidade de hipercalcemia factcia, que
pode resultar do aumento das concentraes circulantes de protenas plasmticas. Cerca de 50 a 60%
do clcio circulante est ligado a estas protenas. Por isso, a elevao da concentrao destas
protenas (como ocorre na infeco pelo HIV, hepatite viral crnica e mieloma mltiplo) resulta em uma
elevao proporcional da concentrao de clcio total. A concentrao de clcio ionizado, todavia,
permanece normal. Para fazer os devidos ajustes em relao s elevaes da concentrao de
protenas plasmticas, os nveis sricos de clcio devem ser reduzidos em 0,8 mg/dL para cada 1
g/dL de albumina (ou protena) acima da faixa normal. Quando realizada corretamente, a quantificao
do clcio ionizado mais acurada do que a de clcio total ajustado. Como a insuficincia renal aguda
ocasionalmente pode levar ao desenvolvimento de hipercalcemia, a funo renal tambm deve ser
avaliada.
Uma vez confirmada a hipercalcemia, a prxima etapa consiste em medir a concentrao srica
de PTH. Este teste o mais importante para a determinao da causa da hipercalcemia.3 Vrios
ensaios para quantificao de PTH so comercializados. O mais comumente utilizado o ensaio
imunoquimioluminomtrico de 2 stios (ICMA em ingls, immunochemiluminometric assay, tambm
conhecido como PTH intacto). Os ensaios mais antigos no eram capazes de distinguir o PTH de
extenso integral e os fragmentos moleculares inativos que circulam em concentraes significativas.
O ICMA mede apenas os nveis de molculas de PTH intacto e, portanto, o teste preferido na maioria
dos casos, especialmente para pacientes com nveis sricos de creatinina elevados.
Outros testes teis incluem a quantificao da creatinina srica e o painel de eletrlitos. A
medida dos nveis de fsforo inorgnico pode ser til: nveis baixos de fsforo so detectados com
frequncia no hiperparatireoidismo primrio, enquanto nveis altos de fsforo no contexto da
hipercalcemia podem ocorrer diante da intoxicao com vitamina D. A creatinina srica pode estar
aumentada em pacientes com nefrocalcinose secundria hipercalcemia prolongada. Os nveis de
fosfatase alcalina podem estar elevados em pacientes com condies hipercalcmicas envolvendo
uma renovao ssea aumentada. Os pacientes com hipercalcemia causada por malignidade podem
apresentar achados bioqumicos ou hematolgicos consistentes com o stio e o grau de disseminao
da neoplasia. A maioria das causas de hipercalcemia tambm acompanhada de hipercalciria
(excreo de clcio urinria de 24 horas > 4 mg/kg/dia), que pode levar ao desenvolvimento de
nefrocalcinose ou formao de clculos renais. Um produto (clcio srico) X (fsforo srico) maior que
70 sugere que o paciente apresenta risco desenvolver calcifilaxia, alm de apontar que os esforos
para abaixar os nveis sricos de fosfato (p. ex., utilizando quelantes de fosfato) devem acompanhar as
intervenes destinadas reduo dos nveis sricos de clcio.
A solicitao de outros exames diagnsticos pode ser ditada pelas circunstncias clnicas. As
anormalidades eletrocardiogrficas associadas hipercalcemia severa incluem o encurtamento do
intervalo QTc e, em raros casos, bloqueios atrioventriculares. Alm disso, muitas condies

hipercalcmicas causam diminuio da DMO, que pode ser notada em radiografias simples e
melhor quantificada por meio da medida da densidade ssea (ver adiante). Os exames de diagnstico
por imagem podem identificar clculos renais ou nefrocalcinose. Os achados radiogrficos sseos
especficos so escassos, e, no hiperparatireoidismo primrio, as anormalidades sseas especficas
atualmente so raras, graas deteco precoce da hipercalcemia.
Diagnstico diferencial
Os resultados da quantificao de PTH indicam se a hipercalcemia mediada por este hormnio
e, assim, fornecem uma ampla identificao da causa da condio [Tabela 1]. Quando os nveis de
PTH esto altos ou, em alguns casos, inapropriadamente normais, a hipercalcemia PTH-mediada e
com frequncia referida como hiperparatireoidismo. Quando os nveis de PTH esto suprimidos, a
hipercalcemia dita no PTH-mediada ou PTH-independente. Esta distino, por sua vez, orienta a
avaliao subsequente do paciente.

Hiperparatireoidismo (hipercalcemia PTH-mediada)

Classificao
Hiperparatireoidismo primrio. Trata-se da causa mais comum de hipercalcemia em pacientes
ambulatoriais. Segundo as estimativas atuais, a incidncia anual do hiperparatireoidismo primrio
de aproximadamente 4 em cada 100.000 indivduos. Esta incidncia atinge o pico na 5 ou 6 dcadas
da vida, com uma proporo mulheres:homens igual a 3:2.4 A manifestao clnica mais comum
consiste na hipercalcemia leve assintomtica. Em termos de patologia, um adenoma de paratireoide
solitrio encontrado em 80 a 85% dos casos; uma hiperplasia envolvendo mltiplas glndulas est
presente em 15 a 20% dos pacientes; e o carcinoma de paratireoide desenvolve-se em menos de 1%
dos pacientes. Ocasionalmente, so encontrados adenomas duplos. Os pacientes com NEM de tipo I
(NEM I) ou NEM II costumam apresentar hiperplasia de paratireoide com envolvimento de todas as
glndulas paratireoides, em vez de adenomas.5
A terapia base de ltio pode mudar o ponto de ajuste do CaSR, de tal modo que uma
concentrao maior de clcio srico passa a ser necessria para causar inibio da secreo de
PTH. Isto pode levar ao desenvolvimento de anormalidades bioqumicas (p. ex., altos nveis de clcio e
nveis de PTH normais-altos a elevados) que mimetizam o hiperparatireoidismo primrio. Em muitos
casos, os pacientes tratados com ltio apresentam uma excreo urinria de clcio bastante reduzida.
Hiperparatireoidismo secundrio. As condies que tendem a diminuir os nveis sricos de
clcio aumentam a secreo de PTH como ao corretiva. Este aumento da secreo de PTH
denominado hiperparatireoidismo secundrio. Com a elevao do PTH circulante, os nveis sricos de
clcio podem voltar ao normal ou permanecerem baixos. As causas comuns de hiperparatireoidismo
secundrio incluem a hiperfosfatemia decorrente de insuficincia renal crnica, deficincia de vitamina
D, m absoro intestinal, perdas renais de clcio e inadequao diettica severa. A correo da
anormalidade de clcio subjacente resulta na normalizao da concentrao srica de PTH.
Hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF). Tambm referida como hipercalcemia familiar
benigna, a hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) uma rara condio hereditria causada por
diversas mutaes inativadoras no gene do CaSR. Resulta no aumento inadequado da secreo de
PTH e em um ponto de ajuste mais alto para a concentrao de clcio ionizado extracelular. Os
pacientes com HHF apresentam hipercalcemia assintomtica crnica associada a uma excreo
urinria de clcio relativamente deprimida. Trata-se de uma condio geralmente benigna, que
dispensa tratamento.
Hiperparatireoidismo tercirio. Em alguns pacientes com hiperparatireoidismo secundrio
prolongado, h desenvolvimento de hiperplasia ou neoplasia nas glndulas paratireoides. Estas
glndulas, ento, deixam de responder adequadamente ao clcio srico e, em vez disto, passam a
produzir PTH em excesso em todas as situaes, levando ao desenvolvimento de hipercalcemia
crnica. Esta anormalidade observada com mais frequncia em pacientes com doena renal
crnica. Geralmente, mais de uma glndula paratireoide afetada.

Diagnstico
Manifestaes clnicas. As manifestaes clnicas do hiperparatireoidismo dependem, em
parte, da severidade da hipercalcemia. Quando o hiperparatireoidismo foi descrito pela 1 vez, h
mais de 50 anos, a maioria dos pacientes apresentava as complicaes em estgio avanado de
uma hipercalcemia severa prolongada, tais como anormalidades sseas (ostete fibrosa cstica)6 ou
renais (nefrocalcinose, insuficincia renal). Desde a introduo dos analisadores multicanais
automticos para determinaes bioqumicas sricas, h mais de 30 anos, o hiperparatireoidismo
com frequncia diagnosticado pelos exames de sangue de rotina, antes do desenvolvimento dos
sintomas. Esta condio tambm pode ser descoberta durante a avaliao da osteoporose ou na
avaliao da doena por clculos renais.
Quando sintomticos, os pacientes com hiperparatireoidismo apresentam as manifestaes
clnicas da hipercalcemia (ver anteriormente).
Exame fsico. Em geral, os tumores da paratireoide so pequenos demais para serem
palpveis. De fato, um tumor de paratireoide palpvel deve ser suspeito de malignidade at que se
prove o contrrio. As evidncias das consequncias da hipercalcemia e do hiperparatireoidismo
podem estar presentes, como a ceratopatia em faixa, osteoporose (cifose) ou a nefrolitase
(sensibilidade no ngulo costovertebral). A ausncia destes achados no exame fsico no nega a
necessidade de realizao de exames adicionais de diagnstico por imagem ou laboratoriais.
Exames laboratoriais. Atualmente, a maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo
apresenta concentraes sricas de clcio abaixo de 12 mg/dL (a menos que haja uma contrao de
volume coexistente), podendo apresentar hipofosfatemia leve a moderada e acidose metablica sem
aumento no anion-gap (decorrente da acidose tubular renal). A excreo urinria de clcio
frequentemente est aumentada. Nestes pacientes, a reduo da excreo fracionada de clcio por
ao do PTH sobrepujada pela alta carga filtrada de clcio. Isto pode resultar no desenvolvimento de
nefrocalcinose ou nefrolitase.
Os clculos renais encontrados em pacientes com hiperparatireoidismo costumam ser
compostos por oxalato de clcio e tendem a se formar bilateralmente, em especial quando a excreo
urinria de clcio elevada. Em raros casos, h desenvolvimento de nefrocalcinose e azotemia,
geralmente em pacientes com hipercalcemia mais severa e protrada, sobretudo com a sobreposio
de uma desidratao ou outro insulto renal. Como o PTH aumenta a atividade de osteoclastos e
osteoblastos, ocorrem aumentos das concentraes srica e urinria de marcadores bioqumicos de
renovao ssea, entre os quais a fosfatase alcalina ssea.
A elevao dos nveis sricos de clcio e da concentrao de PTH (na ausncia de baixa
excreo urinria de clcio) sustenta o diagnstico de hiperparatireoidismo primrio. Os nveis de PTH
geralmente apresentam aumento inferior ao equivalente a 5 vezes o limite normal mximo. Em certos
casos brandos, os nveis de clcio esto apenas levemente aumentados, enquanto os nveis de PTH
apresentam elevao mnima ou esto inapropriadamente normais. Raramente, os pacientes com
hiperparatireoidismo primrio apresentam nveis sricos de clcio que esto apenas dentro da faixa
normal alta. De fato, a maioria destes pacientes apresenta valores sricos de clcio ionizado elevados
e, portanto, no verdadeiramente normocalcmica. Pode ser extremamente desafiador estabelecer
o diagnstico destes pacientes.
Quando os nveis de PTH esto normais ou levemente aumentados e os nveis de clcio urinrio
de 24 horas so baixos, preciso considerar a possibilidade de HHF.7 O dbito urinrio relativamente
baixo observado na HHF pode ajudar a distinguir esta condio de um caso de hiperparatireoidismo
primrio, embora a baixa excreo urinria de clcio tambm possa ser observada no
hiperparatireoidismo.
A possibilidade de HHF levantada diante da existncia de uma forte histria familiar de
hipercalcemia assintomtica, estvel e branda, especialmente em parentes com menos de 40 anos de
idade; quando os familiares do paciente tiverem sido submetidos a uma paratireoidectomia sem
sucesso; ou quando o dbito urinrio de clcio do paciente estiver inesperadamente baixo. Diante da
suspeita deste diagnstico, torna-se necessrio realizar avaliaes adicionais, como o rastreamento

dos familiares do paciente. Contudo, hoje no h uma ampla disponibilizao de testes genticos
especficos por parte dos laboratrios comerciais. Em alguns casos, a HHF no pode ser distinguida
com segurana do hiperparatireoidismo primrio. Entretanto, para a maioria dos pacientes, o
tratamento espectante seguro e evita a realizao de exploraes desnecessrias da paratireoide.
Uma vez garantido o diagnstico de hiperparatireoidismo primrio, geralmente se torna evidente
se o paciente candidato paratireoidectomia. Se o paciente no atender aos requisitos cirrgicos,
baseados na idade, funo renal, excreo urinria de clcio, histria de fraturas ou clculos renais ou
nefrocalcinose, ento pode ser til obter a medida da densidade ssea por varredura de
absorciometria com raios X de dupla energia (DEXA). Alm das medidas-padro da lateral esquerda
do quadril e da espinha lombar, a avaliao ao nvel do rdio distal pode ser particularmente til, pois o
hiperparatireoidismo pode afetar este stio predominantemente cortical com mais frequncia do que
outras localizaes com percentuais de osso trabecular maiores.6
Outros exames diagnsticos geralmente so desnecessrios. preciso considerar tambm a
possibilidade de ocorrncia de uma das sndromes NEM, em particular se o paciente for jovem ou
apresentar histria pessoal ou familiar de uma endocrinopatia correlata.5 Esta informao ser til
para o cirurgio, porque comum o paciente com hiperparatireoidismo primrio no contexto de uma
sndrome NEM apresentar hiperplasia multiglandular de paratireoide, e, nestes casos, um
procedimento cirrgico alm de uma nica paratireoidectomia deve ser planejado. Antes de o
paciente ser operado, se houver suspeita de NEM II, deve-se considerar a possibilidade de cncer de
tireoide medular, e a possibilidade de feocromocitoma deve ser excluda.
Tratamento
Grande parte das antigas controvrsias, quanto necessidade de interveno cirrgica para
pacientes com hiperparatireoidismo, j foram esclarecidas. Os indivduos sem sintomas ou que no
apresentam complicaes nitidamente relacionadas ao hiperparatireoidismo podem ser seguidos
com segurana por longos perodos. O tratamento do paciente com hiperparatireoidismo deve
considerar o grau de hipercalcemia, a presena de sintomas e a severidade de qualquer dano em
rgo-alvo.8 De modo compreensvel, h um amplo consenso de que os pacientes com sintomas
nitidamente atribuveis hipercalcemia devem ser submetidos cirurgia.
As diretrizes para interveno cirrgica em casos de pacientes com hiperparatireoidismo
primrio foram desenvolvidas em um workshop do National Institutes of Health realizado em 2002.9 As
indicaes para interveno cirrgica so listadas adiante. Desde a publicao dessas diretrizes, o
uso da taxa de filtrao glomerular estimada, calculada pela equao Modification of Diet in Renal
Disease (Modificao da dieta na doena renal), ganhou popularidade e pode ser um substituto
razovel da depurao de creatinina na avaliao inicial e no seguimento a longo prazo dos pacientes.
1. Sintomas sseos, renais, GI ou neuromusculares significativos, tpicos do
hiperparatireoidismo primrio.
2. Elevao dos nveis sricos de clcio em 1 mg/dL ou mais acima da faixa normal (isto ,
para = 11,5 mg/dL na maioria dos laboratrios).
3. Elevao marcante da excreo de clcio urinria de 24 horas (p. ex., > 400 mg).
4. Diminuio da depurao de creatinina (isto , reduzida em = 30% em comparao aos
indivduos normais da mesma faixa etria).
5. Reduo significativa da densidade ssea (isto , > 2,5 desvios padres [DP] abaixo do
pico de massa ssea [escore T < -2,5 ao nvel da espinha lombar, fmur proximal ou rdio
distal]).
6. No possvel ou indesejvel realizar um seguimento consistente, devido coexistncia
de condies mdicas.
7. Idade inferior a 50 anos.
Os pacientes com hipercalcemia leve e assintomticos verdadeiros podem ser clinicamente
seguidos quanto ao desenvolvimento subsequente de indicaes cirrgicas. provvel que a maioria
permanea assintomtica e dispense intervenes.9

Localizao pr-operatria. O uso de exames de imagem para localizao de adenomas de

paratireoide tornou-se mais amplo, em particular, medida que mais centros comearam a oferecer
cirurgias minimamente invasivas com ensaios de PTH intraoperatrios (ver adiante).10,11 Na maioria
dos casos de adenoma envolvendo uma nica glndula, o conhecimento preciso da localizao do
adenoma pode diminuir o tempo de cirurgia ao permitir que o cirurgio direcione a ateno para a
rea suspeita. No entanto, importante lembrar que, em boas mos, a paratireoidectomia para
hiperparatireoidismo primrio est associada a uma taxa de cura na faixa de 90 a 95%, mesmo sem
contar com os exames de localizao. Deste modo, improvvel que venha a ser demonstrado que a
localizao pr-operatria melhora os resultados cirrgicos gerais. Os exames de localizao so
obrigatrios antes da realizao da paratireoidectomia minimamente invasiva, no contexto de uma 2
explorao cervical para hiperparatireoidismo persistente ou recorrente, ou caso uma cirurgia de
tireoide tenha sido previamente realizada. O exame de localizao de escolha a cintilografia com
tecncio-99m-sestamibi.12,13 Este exame frequentemente seguido da realizao de um sonograma
cervical da regio que apresenta atividade cintilogrfica, com o intuito de confirmar a localizao de
uma glndula paratireoide aumentada. Um benefcio adicional proporcionado pela ultrassonografia
durante a fase de avaliao consiste em criar uma oportunidade de abordagem de quaisquer
anormalidades de tireoide coexistentes.
Tratamento cirrgico. O procedimento cirrgico requerido em casos de pacientes com
hiperparatireoidismo resultante de um adenoma de paratireoide solitrio consiste na resseco da
glndula afetada. Se os ensaios de PTH realizados durante o intraoperatrio mostrarem uma queda
dos nveis de PTH superior a 50% decorridos alguns minutos da resseco, no ser necessrio
realizar nenhuma explorao cervical adicional. A quantificao intraoperatria dos nveis de PTH
considerada por alguns especialistas uma medida decisiva em casos de adenoma de paratireoide
ectpico (que no seria facilmente encontrado durante uma explorao cervical de rotina) e tambm
nas reoperaes. Quando um ensaio de PTH intraoperatrio no utilizado, as outras 3 glndulas
devem ser diretamente inspecionadas para garantir que um 2 adenoma ou uma hiperplasia
generalizada no estejam presentes.14 Caso se descubra um 2 adenoma ou hiperplasia
generalizada, este tambm dever ser extirpado. Se uma hiperplasia for descoberta, o cirurgio deve
realizar uma paratireoidectomia subtotal: a remoo de cerca de 3 a 3 +1/2 glndulas. Em alguns
centros, este procedimento seguido do autotransplante no antebrao do tecido de paratireoide
remanescente, que pode simplificar a explorao cirrgica de seguimento no evento de uma
hipercalcemia recorrente. O tecido de paratireoide adicional pode ser congelado para uso futuro, caso
haja necessidade. O autotransplante de paratireoide um tratamento controverso, porque alguns
pacientes apresentam recrescimento agressivo do tecido da paratireoide junto musculatura do
antebrao. Esta pode ser uma situao desafiadora e desfigurante a ser corrigida mediante cirurgia.
Em alguns centros, a conhecida paratireoidectomia minimamente invasiva est sendo oferecida
aliada quantificao intraoperatria do PTH.11 Esta abordagem mais conveniente para um bom
candidato cirrgico, cuja histria e exames de diagnstico por imagem pr-operatrios tenham
sugerido a existncia de um nico adenoma (que, de fato, a situao mais comum em casos de
hiperparatireoidismo primrio). Tendo em mos as informaes fornecidas pela cintigrafia e pela
ultrassonografia, torna-se possvel extirpar a glndula adoecida por meio de uma inciso menor,
unilateral, realizada sob bloqueio nervoso local, no contexto ambulatorial. O sucesso do procedimento
dado pela queda dos nveis de PTH durante o intraoperatrio. Esta abordagem geralmente
proporciona um resultado esttico melhor, tempo de recuperao mais rpido e menor incidncia de
hipocalcemia ps-operatria. A cirurgia minimamente invasiva pode no ser apropriada para
candidatos subtimos cirurgia, pacientes com doena multiglandular e casos reoperatrios.
Entretanto, bastante provvel que a maioria das paratireoidectomias seja realizada deste modo, no
futuro.
Em alguns casos, o hiperparatireoidismo persiste aps a interveno operatria, em geral devido
falha em identificar a glndula responsvel, s vezes por causa de uma hiperplasia multiglandular
no diagnosticada e, em raros casos, em decorrncia de um carcinoma de paratireoide no
diagnosticado.15-17 O tecido cicatricial e a localizao por vezes inesperada do tecido de paratireoide
patolgico fazem que as cirurgias secundrias sejam notoriamente mais desafiadoras e propensas a

complicaes. Em consequncia, os exames de imagem pr-operatrios tornam-se inestimveis em

casos de pacientes submetidos a cirurgias repetidas para tratamento de hiperparatireoidismo
persistente. Os exames de cateterismo com amostragem venosa tambm podem ser teis em alguns
casos difceis. A identidade das glndulas paratireoides putativas pode ser confirmada pelo exame de
material aspirado com agulha fina aliado ao ensaio de PTH em tempo real.
Tratamento no cirrgico. Embora ainda no exista nenhuma terapia mdica amplamente
reconhecida para casos de hiperparatireoidismo primrio, os pacientes que no atendem aos critrios
para interveno cirrgica ou recusam o tratamento cirrgico podem ser esperanosamente seguidos.
Isto envolve o monitoramento peridico dos nveis de clcio no soro e na urina, da funo renal e da
DMO, bem como a avaliao para deteco de nefrocalcinose ou nefrolitase. A extenso e frequncia
deste monitoramento deve ser ajustada individualmente doena e s comorbidades apresentadas
pelo paciente [Tabela 2].9 Os frmacos que tendem a aumentar os nveis sricos de clcio, como os
tiazdicos e o ltio, devem ser evitados. A suplementao excessiva com clcio e vitamina D em geral
tambm deve ser evitada. O clcio diettico no deve ser restringido, porque esta restrio levaria a
um aumento ainda maior dos nveis de PTH e possivelmente teria efeitos detrimentais sobre a massa
ssea. A deficincia de vitamina D deve ser identificada e tratada com a instituio de uma
suplementao gradativa, pois a deficincia de vitamina D intensificar os efeitos adversos do
hiperparatireoidismo sobre os ossos. preciso manter um bom grau de hidratao o tempo todo, a
fim de evitar o desenvolvimento de insuficincia renal e a formao de clculos renais, especialmente
em pacientes com hipercalciria. Em casos de pacientes com baixa DMO, o uso de bisfosfonato
ajudar a retardar a perda ssea. Em casos de pacientes bastante hipercalcmicos e, todavia, que
no podem ou no se submetero a uma cirurgia, tm sido utilizados agentes calciomimticos para
controlar a hipercalcemia, embora o Food and Drug Administration (FDA) no tenha aprovado seu uso
neste contexto em particular. O agente calciomimtico cinacalcete, por exemplo, foi aprovado para uso
no tratamento do hiperparatireoidismo secundrio de pacientes com doena renal crnica sob
tratamento com dilise, bem como no tratamento da hipercalcemia de pacientes com cncer de
paratireoide. Os agentes calciomimticos ativam o CaSR e, assim, diminuem a produo de PTH. O
alto custo destes agentes e a relativa simplicidade do procedimento cirrgico da paratireoide tornam
improvvel o uso amplamente disseminado destes agentes no futuro.18
Tabela 2. Recomendaes do National Institutes of Health Working Group 2002 sobre os
Exames de Seguimento para Pacientes com Hiperparatireoidismo No Submetidos Cirurgia
Medida
Frequncia
Clcio srico
Bianual
Clcio na urina de 24 horas
Somente na avaliao inicial
Depurao de creatinina*
Somente na avaliao inicial
Creatinina srica
Anual
DMO
Anual (espinha lombar, fmur e antebrao)
Radiografia abdominal (ou ultrassonografia)
Somente na avaliao inicial
*Pela equao de Cockroft-Gault. A taxa de filtrao glomerular estimada (eTFG) deve ser um
substituto razovel.
Se a creatinina srica sugerir uma alterao na funo renal, recomenda-se determinar a depurao
da creatinina. A eTFG deve ser um substituto razovel.
A tomografia computadorizada (TC) do abdome sem contraste um exame mais sensvel e pode ser
apropriada para casos de pacientes com dor no flanco ou nefrolitase prvia.
DMO = densidade mineral ssea.

Hipercalcemia independente de paratormnio (PTH)

O cncer ainda a causa mais comum de hipercalcemia PTH-independente, persistente e
substancial, alm de ser responsabilizado com frequncia diante da descoberta de nveis agudamente
elevados de clcio em um paciente internado. Outras causas incluem a sarcoidose, alguns distrbios
endcrinos e diversos frmacos e suplementos.

Etiologia
Malignidade. Existem 2 formas de hipercalcemia associada malignidade: a hipercalcemia da
malignidade humoral (HMH) e a hipercalcemia osteoltica local (HOL).
A HMH resulta da elaborao tumoral de um fator circulante que produz efeitos sistmicos sobre a
liberao esqueltica de clcio, manipulao de clcio renal ou absoro GI de clcio. Em raros
casos, esta condio pode ser causada pela produo desregulada de calcitriol (geralmente por
linfomas de clulas B). Entretanto, o mediador mais bem reconhecido responsvel pela HMH a
protena relacionada ao paratormnio (PTHrP).19 Normalmente, a PTHrP parece atuar como fator
parcrino em uma variedade de tecidos (p. ex., ossos, pele, mama, tero e vasos sanguneos). Esta
protena est envolvida na manipulao do clcio celular, contrao da musculatura lisa, alm do
crescimento e desenvolvimento. A poro aminoterminal da PTHrP homloga quela do PTH, sendo
que ambas compartilham um receptor comum. Ao circular em concentraes suprafisiolgicas, a
PTHrP induz a maioria dos efeitos metablicos promovidos pelo PTH, tais como ativao de
osteoclastos, diminuio do dbito de clcio renal e aumento da depurao de fosfato renal.
Os tumores que produzem HMH secretando PTHrP geralmente so carcinomas de clulas
escamosas (p. ex., carcinomas de pulmo, esofgico, larngeo, orofarngeo ou cervical).20 Outros tipos
de tumor que ocasionalmente produzem PTHrP so o adenocarcinoma de mama e ovrio, carcinoma
de clulas renais, carcinoma de clulas de transio da bexiga, tumores de clulas insulares do
pncreas, linfoma de clulas T e feocromocitoma. Todos os tumores que elaboram PTHrP produzem a
protena em quantidades relativamente pequenas. Assim, a sndrome tipicamente se desenvolve em
pacientes com amplas cargas tumorais. Tambm bastante incomum a HMH ser um aspecto da
manifestao de cnceres.
A HOL ocorre quando o prprio crescimento tumoral junto ao osso provoca a liberao local de
clcio via produo de citocinas que ativam os osteoclastos. No h produo de um fator sistmico
nestes casos. O tumor classicamente associado a esta sndrome o mieloma mltiplo, embora outras
neoplasias, como o adenocarcinoma de mama e vrios linfomas, tambm possam causar HOL. Os
fatores locais produzidos pelas clulas sseas podem intensificar ainda mais o crescimento destes
tumores. Como resultado, o esqueleto passa a atuar inadvertidamente em parceria com o tumor na
promoo da reabsoro ssea progressiva e liberao de clcio, bem como na evoluo adicional
do cncer. (Esta a base do sucesso dos bisfosfonatos no tratamento do mieloma mltiplo.)
Outras causas. A hipercalcemia independente de PTH pode ser causada pela sarcoidose e
outras doenas granulomatosas, como a tuberculose, em que os granulomas produzem calcitriol. As
condies endcrinas que ocasionalmente podem levar ao desenvolvimento de hipercalcemia incluem
o hipertireoidismo (que estimula a renovao ssea) e a doena de Addison (em que a contrao do
volume diminui a depurao do clcio). A imobilizao pode aumentar os nveis de clcio, geralmente
em indivduos com renovao ssea ativa, como os adolescentes ou aqueles com
hiperparatireoidismo ou doena ssea de Paget no previamente identificados (ver adiante). O uso de
frmacos e suplementos dietticos (p. ex., vitaminas D e A) pode estar associado ao desenvolvimento
de hipercalcemia. Atualmente, considera-se que a associao dos tiazdicos hipercalcemia ocorre
quando uma reduo tiazdico-induzida da excreo de clcio revela um hiperparatireoidismo primrio
previamente no identificado. Embora seja encontrada apenas raramente nos dias atuais, a conhecida
sndrome do leite-lcali resulta do consumo prolongado de grandes quantidade de leite e anticidos. O
leite e os anticidos constituam o tratamento-padro das lceras ppticas na poca anterior ao
desenvolvimento dos bloqueadores de receptor H2 e dos inibidores da bomba de prtons.
Diagnstico
Se a concentrao srica de clcio estiver alta, mas os nveis de PTH estiverem muito baixos, o
paciente tem hipercalcemia independente de PTH. Entre as possveis causas, esto: malignidade,
doena granulomatosa crnica, tireotoxicose e intoxicao por vitamina D. Estes casos requerem
avaliao laboratorial adicional, sendo que a escolha dos exames depende da situao clnica.
Na hipercalcemia associada malignidade, o grau de elevao do clcio costuma ser moderado
ou severo. As evidncias de depleo de volume significativa e debilidade generalizada podem

dominar o quadro clnico, aliadas manifestao de outros sintomas relacionados ao cncer.

Tipicamente, o diagnstico de malignidade j est estabelecido. O diagnstico de hipercalcemia
associada malignidade deve ser suspeitado em casos de pacientes com cncer que apresentam
hipercalcemia, cujas concentraes de PTH estejam anormalmente baixas. Para pacientes com
tumores associados HMH, indica-se a quantificao da PTHrP. Existem radioimunoensaios para
PTHrP comercialmente disponveis. Uma elevao da concentrao de PTHrP essencialmente
confirma o diagnstico da maioria dos casos de HMH. Em especial, preciso ter cuidado para
garantir que o sangue para as quantificaes de PTHrP seja extrado e manipulado de forma correta, a
fim de evitar a obteno de resultados falsamente baixos. Na HMH decorrente de linfomas de clula B,
as concentraes plasmticas circulantes de calcitriol esto aumentadas. Na doena osteoltica local,
a PTHrP e o calcitriol permanecem dentro das faixas normais, sendo que h evidncias de
metstases sseas.
Quando os nveis de PTH esto baixos e o paciente no apresenta uma malignidade
comprovada, as possibilidades diagnsticas incluem as doenas granulomatosas, outros distrbios
endcrinos, frmacos ou suplementos dietticos e imobilizao. A elevao dos nveis de 25hidroxivitamina D seria sugestiva de uma ingesta excessiva de vitamina D, enquanto a elevao dos
nveis de 1,25-di-hidroxivitamina D pode ocorrer na maioria das doenas granulomatosas. O
hipertireoidismo pode causar hipercalcemia e deve ser excludo. Caso a investigao destes
diagnsticos se mostre no recompensadora, a possibilidade bastante rara de existncia de uma
malignidade no identificada pode ser considerada, sobretudo quando a medida dos nveis de PTHrP
demonstrar valores aumentados. A realizao de exames de imagem adicionais indicada para estes
casos, incluindo a obteno de uma radiografia torcica ou a realizao de uma tomografia
computadorizada (TC) do trax como avaliao inicial. Se os resultados obtidos forem negativos, deve
ser considerada a realizao de um exame otolaringoscpico abrangente, esofagoscopia ou TC
abdominal. Caso estes exames adicionais no sejam reveladores, deve ser considerada a realizao
de uma avaliao radiogrfica ou endoscpica do trato geniturinrio.
Tratamento
Um distrbio no paratireodeo, muitas vezes uma malignidade, responsvel pela maioria dos
casos de hipercalcemia aguda [Tabela 1]. Quando os nveis sricos de clcio esto substancialmente
elevados, o tratamento inclui tentativas de aumento da excreo de clcio renal e de atenuao
simultnea da reabsoro ssea ou da absoro de clcio intestinal, dependendo de qual seja a fonte
primria de clcio. Como a maioria dos pacientes apresenta uma contrao de volume pelo menos
moderada, que exacerba ainda mais sua incapacidade de excretar clcio, a interveno inicial deve
ser a expanso do volume intravascular com infuso endovenosa de salina normal [Tabela 3]. Isto
aumenta a distribuio de sdio e gua para o nfron distal, o que, por sua vez, resulta no aumento da
excreo de clcio urinria. Uma vez repletado o volume intravascular, a adio de um diurtico de
ala (p. ex., furosemida) possibilita a continuidade de uma hidratao agressiva com salina e pode
aumentar ainda mais a excreo de clcio. Se a concentrao srica de clcio no for normalizada
rapidamente com a administrao de lquido endovenoso e diurese, a instituio de uma terapia
farmacolgica indicada.21 Como quase todas as causas de hipercalcemia severa envolvem certo
grau de ativao de osteoclastos, os frmacos que diminuem a renovao ssea so favorecidos. O
tratamento de escolha um bisfosfonato, como o pamidronato ou cido zoledrnico, ambos
disponibilizados para infuso endovenosa. O pamidronato administrado por via endovenosa a uma
dose de 60 a 90 mg, no decorrer de vrias horas, e em geral bem tolerado. Tipicamente, os nveis
sricos de clcio caem dentro de um perodo de 24 a 48 horas aps a infuso, embora o pico do
efeito possa demorar vrios dias para ocorrer. A ao do pamidronato pode persistir por vrias
semanas. O tratamento pode ser repetido conforme a necessidade, se a funo renal permitir. O cido
zoledrnico administrado por via endovenosa a uma dose de 4 mg, durante um perodo mnimo de
15 minutos. Aparentemente, este frmaco possui uma potncia maior e at mesmo uma ao mais
duradora do que a ao do pamidronato. A dose pode ser repetida aps 7 dias. O uso de
bisfosfonatos, em especial do cido zoledrnico, muitas vezes est associado a uma resposta de fase
aguda aps a administrao da 1 dose, com manifestao de sintomas semelhantes aos da gripe.
preciso ter cuidado com o uso destes agentes no contexto da disfuno renal. Uma diminuio da

dosagem do cido zoledrnico recomendada diante de nveis de depurao de creatinina abaixo de

60 mL/min e seu uso no recomendado para pacientes com depurao de creatinina inferior a 30
mL/min. Alm disso, se houver planos de paratireoidectomia, o uso de bisfosfonatos deve ser
considerado com cautela, pois estes frmacos podem dificultar o tratamento ps-operatrio da
hipocalcemia. Quando uma ao mais rpida desejvel, pode-se tentar a injeo subcutnea de
calcitonina, seja sozinha ou combinada a um bisfosfonato. A calcitonina administrada a uma
dosagem de 4 UI/kg, 2 vezes/dia. A calcitonina um agente hipocalcmico relativamente fraco.
comum haver taquifilaxia em resposta aos efeitos da calcitonina, e isto limita seu uso a poucos dias.
Outras terapias possveis so a plicamicina e o nitrato de glio, embora certas toxicidades limitem seu
uso como agentes de 1 linha. Nos casos severos ou refratrios, a hemodilise utilizando-se um banho
de baixa concentrao de clcio tambm pode ser realizada.
Tabela 3. Terapia para hipercalcemia aguda
Lquidos
NaCl 0,9%, IV
Diurtico de ala (diurese forada aps instaurao de euvolemia com soro IV)
Medicaes
Bisfosfonatos
Pamidronato (60 a 90 mg, IV)
cido zoledrnico (4 mg, IV)
Calcitonina (4 UI/kg, SC, a cada 12 h)
Glicocorticoides (20 a 100 mg/dia de prednisona)
Plicamicina (15 a 25 mcg/kg, IV)
Nitrato de glio (200 mg/m2/dia, infuso contnua por 5 dias)
Outros
Terapia primria dirigida contra o tumor
Cirurgia
Quimioterapia
Radiao
Diminuio da ingesta de clcio e vitamina D
Manuteno da hidratao adequada
Mobilizao do paciente
IV = via endovenosa; SC = via subcutnea.
Na situao mais incomum de hipercalcemia resultante do aumento da absoro de clcio
intestinal, como se observa na intoxicao pela vitamina D ou em doenas granulomatosas, a terapia
com glicocorticoides pode exercer papel integral. Os glicocorticoides impedem diretamente o
transporte de clcio intestinal e tambm diminuem a atividade de 1-alfa-hidroxilase renal ou
granulomatosa, com consequente diminuio das concentraes de calcitriol. Em pacientes com
linfoma, os esteroides tambm podem produzir um efeito antineoplsico.
Os fatores que contribuem para a hipercalcemia, como o uso de clcio oral ou suplementos de
vitamina D, terapia diurtica ou imobilizao, devem ser corrigidos sempre que possvel.
Na hipercalcemia associada malignidade, uma cirurgia efetiva, quimioterapia ou radioterapia
dirigida ao prprio tumor diminuem a hipercalcemia. Entretanto, como a hipercalcemia frequentemente
uma complicao de estgio terminal, a instituio de uma quimioterapia ou radioterapia adicional
pode no ser possvel nem desejvel.

Hipocalcemia
A hipocalcemia definida por nveis sricos de clcio abaixo da faixa de referncia laboratorial.
Assim como na hipercalcemia, a determinao dos nveis de clcio ionizado em uma amostra
devidamente coletada a melhor forma de confirmar a hipocalcemia.
Etiologia

A deteco de nveis sricos de clcio anormalmente baixos por exame laboratorial na maioria
das vezes um evento factcio, resultante da diminuio da concentrao plasmtica de protenas
secundria diminuio da sntese proteica ou hemodiluio. Como o clcio circulante se encontra
to altamente ligado s protenas, diminuies da concentrao de albumina srica como ocorre na
desnutrio, doena heptica ou sndrome nefrtica produzem redues proporcionais dos nveis
sricos de clcio total. Nestas situaes, os nveis sricos de clcio podem ser corrigidos pela
acrscimo de 0,8 mg/dL para cada reduo de 1 g/dL de nveis de albumina srica ocorrida abaixo de
4 g/dL. Uma medida acurada dos nveis de clcio ionizado contornar muitas destas falhas.
A hipocalcemia verdadeira est mais frequentemente relacionada deficincia de vitamina D ou
ao comprometimento da funo da glndula paratireoide. A remoo ou leso vascular nas glndulas
paratireoides durante a cirurgia de pescoo podem resultar no desenvolvimento de
hipoparatireoidismo, que se manifesta como hipocalcemia, hiperfosfatemia e concentraes
inapropriadamente baixas de PTH. Entretanto, a menos que todas as 4 glndulas paratireoides sejam
removidas ou tenham o suprimento sanguneo severamente comprometido, a hipocalcemia
subsequente tireoidectomia em geral um fenmeno transitrio. A funo paratireidea normal
retorna aps um perodo de vrios dias a semanas. Os pacientes com hiperparatireoidismo primrio
severo e reabsoro ssea significativa que so submetidos paratireoidectomia podem apresentar
hipocalcemia protrada e hipofosfatemia aps a cirurgia, como resultado da deposio de grandes
quantidades de mineral na matriz ssea no mineralizada do esqueleto. Isto referido como sndrome
do osso faminto.
A destruio autoimune das glndulas paratireoides pode ser observada em certas condies,
incluindo a sndrome poliglandular autoimune de tipo 1, que uma condio marcada pelo
desenvolvimento de hipoparatireoidismo, insuficincia ovariana precoce, doena de Addison e
candidase mucocutnea.22 Certas doenas infiltrativas, como a hemocromatose, tambm podem
afetar adversamente a funo paratireidea, do mesmo modo como a irradiao cervical com feixe
externo. O hipoparatireoidismo funcional tambm pode resultar da hipomagnesemia, pois o magnsio
necessrio tanto liberao como ao do PTH. Esta condio observada com frequncia em
pacientes alcolatras internados. O pseudo-hipoparatireoidismo causado pela resistncia
hereditria ao PTH, que resulta em hipocalcemia e elevaes secundrias marcantes dos nveis deste
hormnio.
Como a vitamina D regula definitivamente a absoro intestinal de clcio, os distrbios que
afetam seu suprimento, produo ou atividade podem acarretar o desenvolvimento de hipocalcemia.
Nestas condies, as concentraes sricas de clcio em geral no so severamente afetadas,
graas aos aumentos compensatrios dos nveis de PTH. De fato, as manifestaes clnicas primrias
ocorrem no esqueleto (p. ex., raquitismo em crianas e osteomalcia em adultos). A deficincia
diettica de vitamina D em idosos comum, mas frequentemente negligenciada.23 Os pacientes
adultos em situao de risco incluem os idosos e indivduos de pele mais escura cujos hbitos
alimentares so precrios, que evitem derivados de leite lquidos e que se expem pouco luz solar,
particularmente nas regies climticas do norte. Entretanto, relatos recentes sugerem que a
deficincia de vitamina D pode ser mais frequente do que at ento tradicionalmente se pensava,
mesmo em indivduos no previamente considerados como estando em situao de risco.24
A hipocalcemia pode ocorrer em pacientes com pancreatite aguda, quando os cidos graxos so
liberados pela ao do complexo da lipase pancretica com o clcio. A ligao de fosfato ao clcio
tambm ocorre em condies severamente hiperfosfatmicas, como na insuficincia renal aguda,
rabdomilise e sndrome da lise tumoral, podendo resultar na diminuio das concentraes sricas
de clcio. A hipocalcemia tambm pode ser causada por transfuses de grandes volumes de sangue
utilizando hemcias previamente tratadas com quelantes de clcio para preveno de coagulao.
Diagnstico
A hipocalcemia crnica, de grau leve a moderado, geralmente bem tolerada. Entretanto,
quando os nveis sricos de clcio caem para menos de 7,5 a 8 mg/dL (considerando que os nveis
plasmticos de protena permaneam normais), o paciente pode desenvolver sintomas de
irritabilidade muscular, tais como tremores, espasmos musculares ou parestesias. Durante o exame,
possvel que os sinais de Chvostek e Trousseau sejam detectados. Se os nveis sricos de clcio

carem ainda mais, pode haver tetania ou convulses. Tambm pode haver prolongamento do intervalo
QTc, predispondo o paciente ao desenvolvimento de arritmias cardacas.
Assim como na hipercalcemia, a causa de hipocalcemia geralmente pode ser discernida aps a
obteno de histria detalhada (incluindo uma reviso das medicaes, cirurgias anteriores e hbitos
alimentares e sociais) e pela medida das concentraes de clcio circulante, fsforo, PTH e 25(OH)D3. O diagnstico diferencial consiste principalmente de condies que resultam em
fornecimento anormal ou na ao anmala do PTH ou da vitamina D. Contudo, o uso de medicaes
ou suplementos e a existncia de outras condies devem ser considerados [Tabela 4].
Tabela 4. Diagnstico diferencial da hipocalcemia
Suprimento ou ao anormal do PTH
Hipoparatireoidismo
Cirrgico
Radiao com feixe externo (para o pescoo)
Autoimune
Sndromes poliendcrinas
Congnita
Infiltrativa
Hemocromatose
Talassemia
Doena de Wilson
Deficincia de magnsio
Sndrome de DiGeorge
Resistncia ao PTH
Pseudo-hipoparatireoidismo
Suprimento ou ao anormal da vitamina D
Raquitismo dependente de vitamina D (RDVD)/osteomalcia
Deficincia nutricional
M absoro
Alterao do metabolismo da vitamina D
Cirrose
Insuficincia renal
Medicaes anticonvulsivas
Pseudodeficincia de vitamina D (RDVD I)
Receptor de vitamina D anormal (RDVD II)
Raquitismo hipofosfatmico resistente vitamina D/osteomalcia
Osteomalcia oncolgica
Medicaes/suplementos
Fosfato
Calcitonina
Bisfosfonatos
Plicamicina
Outras condies
Hipoalbuminemia (factcia)
Pancreatite aguda
Rabdomilise
M absoro de clcio
Hiperfosfatemia
Transfuses de grandes volume de produtos do sangue contendo citrato
Metstases osteoblsticas (carcinoma de prstata ou de mama)
PTH = paratormnio.
Tratamento

Em pacientes com sintomas de hipocalcemia marcante (p. ex., irritabilidade neuromuscular), o

clcio (p. ex., gluconato de clcio) deve ser administrado atravs de uma infuso lenta e contnua, a fim
de elevar os nveis sricos de clcio at que os sintomas sejam aliviados. Os bolos individuais de
clcio endovenoso no produzem este efeito. Ao mesmo tempo, qualquer deficincia dos estoques de
magnsio deve ser corrigida. Nos casos severos, a hipocalcemia pode voltar logo aps a
descontinuao da infuso de clcio, de modo que o clcio oral deve ser administrado
concomitantemente com a infuso. Nos casos menos graves, o clcio pode ser administrado por via
oral, como carbonato de clcio ou citrato de clcio, em doses de 1.000 a 2.000 mg/dia de clcio
elementar, em doses divididas. Quando apropriado, tambm deve ser fornecida vitamina D. Havendo
suspeita de deficincia diettica de vitamina D, pode ser adequado fornecer colecalciferol (vitamina
D3) ou, diante da indisponibilidade deste, ergocalciferol (vitamina D2). A dose diria recomendada de
vitamina D 800 a 1.000 UI.25 Os pacientes com deficincia desta vitamina lipossolvel podem
necessitar de um breve curso de ergocalciferol de potncia prescrita (p. ex., 50.000 UI, 3
vezes/semana, por 6 a 8 doses antes do incio da dosagem habitual). O colecalciferol no
disponibilizado para uso nos Estados Unidos, nesta formulao de alta dose. A hidroxilao da
vitamina D em seu metablito ativo pode demorar vrios dias, e, por este motivo, pode ser necessrio
instituir um curso de calcitriol (0,25 mcg ou mais/dia) de curta durao. Em casos de
hipoparatireoidismo crnico, a administrao prolongada do calcitriol torna-se necessria porque a 1alfa-hidroxilase renal pode estar inativa na ausncia de PTH. Nos pacientes com hipoparatireoidismo,
importante no normalizar totalmente os nveis sricos de clcio, porque isto muitas vezes resulta no
desenvolvimento de hipercalciria e hiperfosfatria, aumentando o risco de nefrocalcinose ou de
formao de clculos renais. Sendo assim, o clcio srico deve ser mantido ao redor do limite inferior
da faixa normal, em um nvel que seja suficiente para aliviar os sintomas e reverter os sinais tetnicos
(p. ex., sinal de Chvostek). O monitoramento peridico da hipercalciria e da nefrocalcinose nestes
pacientes pode ser uma ao apropriada. Futuramente, os pacientes podero ser tratados base de
PTH humano sinttico (1-84), que hoje passa pela fase de estudo clnico como terapia do
hipoparatireoidismo.

Doena ssea metablica

Osteoporose
A osteoporose definida como sendo a perda de massa ssea, incluindo a perda da
conectividade e da microarquitetura ssea trabecular, bem como um afinamento do osso cortical, com
consequente aumento do risco de desenvolvimento de fraturas. Clinicamente, a osteoporose costuma
ser diagnosticada pela medida da DMO, que reflete o contedo de clcio dos ossos e substitui a
medida da massa ssea. Os critrios diagnsticos estabelecidos pela Organizao Mundial de Sade
(OMS) baseiam-se nos resultados fornecidos por medidas de densidade ssea padronizadas: a
osteoporose est presente quando a DMO equivale a mais de 2,5 DP abaixo dos nveis encontrados
na populao controle de indivduos adultos jovens normais (nos quais a densidade ssea est no
pico). A osteopenia est presente quando a DMO cai e permanece no intervalo de -1 a -2,5 DP).
Epidemiologia
O pico de massa ssea atingido ao final da 3 dcada e incio da 4 dcada da vida. Aps esta
fase, a densidade ssea passa a diminuir lentamente. Em consequncia, a incidncia de osteoporose
aumenta com a idade, tornando-se mais comum entre pessoas com mais de 60 anos de idade. Como
o pico de massa ssea menor nas mulheres do que nos homens, as mulheres geralmente
apresentam menor densidade ssea a cada estgio subsequente da vida.26 por isso que as
mulheres apresentam as maiores taxas de fratura. Os stios mais comuns das conhecidas fraturas por
fragilidade so o quadril, a poro distal do antebrao e as vrtebras.
O risco vitalcio de desenvolvimento de uma fratura por fragilidade entre as mulheres brancas
de 40%. Para os homens brancos, este risco de 13%. De acordo com local, os respectivos riscos de
fratura para mulheres e homens so, respectivamente, os seguintes: 18% e 6% para fratura de quadril;
16% e 3% para fratura de rdio distal; 18% e 6% para fraturas vertebrais.27 A incidncia da fratura de
quadril em mulheres e homens com 65 anos de idade de aproximadamente 300 e 150 por cada

100.000 indivduos ao anos, respectivamente. Estas taxas de incidncia aumentam para cerca de
3.000 e 2.000 por cada 100.000, respectivamente, aos 85 anos de idade.26 Indivduos afroamericanos geralmente apresentam DMO maior e menor risco de desenvolvimento de fraturas, em
comparao s suas contrapartes brancas, hispnicas ou asiticas.
A osteoporose produz despesas enormes para os pacientes e tambm para a sociedade como
um todo. Nos Estados Unidos, os gastos diretos com o tratamento de fraturas osteoporticas
isoladamente foram estimados em US$ 10 a 15 bilhes por ano. A fratura de quadril est associada a
maior morbidade e mortalidade, em comparao a todos os outros tipos de fratura. Os casos de
morte podem ser resultantes das complicaes associadas, tais como embolia pulmonar ou
pneumonia. Somente 1/3 dos pacientes com fratura de quadril recupera os nveis funcionais antigos.
interessante notar que 1/3 dos pacientes so internados em estabelecimentos de assistncia de longa
durao. Os ndices de depresso e ansiedade tambm aumentam aps a ocorrncia de fraturas
osteoporticas.10 Devido ao custo elevado para os pacientes e para o sistema de seguros, a
preveno da fratura de quadril tem sido o principal enfoque da preveno e tratamento da
osteoporose.
Patognese
O remodelamento sseo ocorre de forma contnua nos adultos. Em um dado momento qualquer,
at 5 a 10% do esqueleto encontra-se em estado de renovao. As clulas envolvidas neste processo
de remodelamento so os osteoclastos, que reabsorvem os ossos, e os osteoblastos, que formam
ossos novos. Um ciclo de remodelamento sseo tem incio com o recrutamento dos osteoclastos. A
reabsoro ssea osteoclasto-mediada a partir do stio libera minerais e produtos da quebra do
colgeno na circulao. Por meio dos sinais das citocinas osteoclasto-derivadas locais, os
osteoblastos so ento recrutados para o stio de remodelamento e criam uma nova matriz ssea para
preencher o buraco de reabsoro deixado pelos osteoclastos. A matriz, em seguida, mineralizada
por meio da cristalizao fisioqumica da hidroxiapatita. Cada ciclo de renovao ssea dura
aproximadamente 3 meses.
O esqueleto constantemente rejuvenecido por um processo de remodelamento sseo, o qual,
de uma forma acelerada, permite a cicatrizao das fraturas. Alm disso, os estoques minerais
macios do esqueleto so continuamente disponibilizados para o corpo para atender s
necessidades sistmicas, em especial durante os momentos de reduo de suprimento de clcio.
Com o avano da idade, a formao de osso torna-se um pouco menor do que a quantidade de
osso reabsorvido a cada ciclo de remodelamento, provavelmente devido ao declnio gradual da
atividade dos osteoblastos. Como resultado, ocorre uma perda ssea lquida a cada ciclo, levando ao
declnio gradual da massa ssea com o envelhecimento. Assim, a perda ssea at certo ponto est
ligada taxa de renovao ssea. Qualquer processo que intensifique a reabsoro ssea sem
aumentar a formao de osso resultar em diminuio da massa ssea e aumento concomitante do
risco de fratura.
A massa ssea acumulada ao longo das 2 primeiras dcadas da vida, atinge o pico no final da
3 dcada ou incio da 4 dcada, estabilizada durante as prximas 1 ou 2 dcadas e, por fim, passa
a declinar lentamente. O declnio da massa ssea associado idade ocorre a uma taxa aproximada
de 0,1 a 0,5% ao ano, em ambos os sexos. Nas mulheres, contudo, a velocidade da perda ssea
acelera durante a perda relativamente abrupta dos esteroides gonadais que ocorre na menopausa, em
especial pouco antes e durante os primeiros 6 a 7 anos subsequentes cessao das menstruaes.
Durante este perodo, a massa ssea pode de fato sofrer uma diminuio de at 4% ao ano. Sendo
assim, ao final deste perodo uma mulher pode ter perdido 1/4 a 1/3 de sua massa esqueltica
total.27,28 Subsequentemente, a perda ssea tende a desacelerar e atinge uma taxa similar quela
observada nos homens que esto envelhecendo.
Fatores de risco e causas patolgicas
Os fatores de risco mais importantes para a diminuio da densidade ssea e desenvolvimento
de fraturas osteoporticas so: idade avanada, sexo feminino, condio ps-menopusica, raa
branca ou asitica, histria familiar ou pessoal de fratura por fragilidade e baixo peso corporal.29,30
Estes fatores de risco so teis para identificar pacientes que apresentam risco aumentado de

sofrerem perda ssea e consequente fratura. Tais pacientes requerem a adoo de medidas
profilticas que ajudem a manter a massa ssea e podem ser beneficiados pela determinao da
densidade ssea formal para uma quantificao mais precisa do risco. Outros fatores que contribuem
para a perda ssea incluem o hbito de fumar cigarros, o consumo abusivo de bebidas alcolicas,
clcio diettico insuficiente e a falta de exerccios fsicos.
As doenas ou condies associadas a uma baixa densidade ssea incluem sndrome de
Cushing, terapia com glicocorticoides, tireotoxicose, reposio excessiva do hormnio da tireoide,
hiperparatireoidismo primrio, hipogonadismo, m absoro intestinal, doena pulmonar obstrutiva
crnica, insuficincia heptica ou renal crnica, mieloma mltiplo e outras malignidades, transplante de
rgos, hipopituitarismo (deficincia de hormnio do crescimento) e artrite reumatoide e outras
doenas do tecido conectivo.
Diagnstico
Embora a anlise de fatores de risco ajude a determinar quais pacientes apresentam maior risco
de desenvolvimento de osteoporose e fratura, a medida da densidade ssea continua sendo essencial
como ferramenta de avaliao de risco. Atualmente, diversas modalidades de determinao da
densidade ssea so utilizadas, entre as quais DEXA, tomografia computadorizada quantitativa (TCQ)
e ultrassonografia. A TCQ ainda no amplamente utilizada na clnica, embora seja til para avaliar a
densidade ssea espinal em pacientes com doena articular degenerativa. A ultrassonografia
utilizada para fins de estudo, porm os achados anormais devem ser confirmados por medidas de
DEXA centrais. A DEXA apresenta maior acurcia e preciso do que qualquer outro mtodo
densitomtrico e atualmente a ferramenta diagnstica preferida pela maioria das autoridades.31,32
, ainda, o mtodo mais amplamente empregado na realizao de estudos clnicos amplos de
regimes de tratamento de osteoporose, alm de ser amplamente disponibilizado e seguro. A DEXA,
portanto, deve ser utilizada para fins de estudo inicial e seguimento.
Em um tpico relatrio de DEXA, as medidas de densidade ssea (expressas em g/cm2) so
convertidas em escores T e Z. O escore T representa o nmero de DP com que a DMO do paciente
cai acima ou abaixo do valor mdio para indivduos jovens normais no pico de densidade ssea. O
escore Z consiste no nmero de DP com que a DMO do paciente cai acima ou abaixo do valor mdio
para indivduos da mesma idade e sexo do paciente. O escore T melhor como indicador de risco de
desenvolvimento de fraturas. Os bancos de dados de valores de referncia para densidade ssea
atualmente so disponibilizados somente para indivduos brancos e afro-americanos. Isto constitui
uma limitao para os valores dos resultados encontrados em outros grupos tnicos. Os stios mais
comumente medidos por DEXA so o fmur proximal e a espinha lombar, embora o rdio no
dominante distal tambm possa ser avaliado. Entre as armadilhas encontradas na interpretao das
varreduras de DEXA esto o posicionamento incorreto do paciente e a seleo inadequada da regio
de interesse para anlise. A doena degenerativa ou a escoliose na regio da espinha lombar podem
fazer os ossos parecerem mais densos, levando obteno de resultados falsamente
tranquilizadores. Cada DP abaixo do pico de massa ssea representa uma perda de 10 a 12% do
contedo mineral sseo e corresponde a um aumento aproximado de 2 a 2,5 vezes do risco de
desenvolvimento de fratura no stio em questo. preciso notar, contudo, que outros fatores alm da
densidade ssea exercem papis importantes na determinao do risco de fraturas. Recentemente,
passou-se a dar ateno ao fator qualidade ssea, que se refere microarquitetura e resistncia
fratura do osso, podendo no corresponder DMO medida por DEXA.33 Particularmente em idosos,
os fatores adicionais que aumentam o risco de desenvolvimento de fraturas incluem baixa acuidade
visual, comprometimento da funo neuromuscular, mobilidade reduzida, declnio cognitivo, uso de
frmacos sedativos e residncia em casa de repouso.34
Em 2008, a National Osteoporosis Foundation (NOF) recomendou o rastreamento com DEXA
para mulheres com idade = 65 anos e homens com idade = 70 anos. triagem rastreamento tambm foi
recomendado para indivduos adultos com mais de 50 anos de idade apresentando fraturas por
fragilidade, bem como mulheres em ps-menopausa com menos de 65 anos e homens na faixa etria
de 50 a 70 anos que apresentassem um ou mais dos fatores de risco reconhecidos para
desenvolvimento de fraturas por fragilidade.35 Estes fatores de risco incluem peso corporal baixo,
tabagismo e histria pessoal ou existncia de um parente de 1 grau com fratura decorrente de

traumatismo de baixa intensidade.30,35 As indicaes para medida da densidade ssea em qualquer

paciente, independentemente da idade, incluem as fraturas decorrentes de traumatismos leves ou
moderados, evidncias de osteopenia em radiografias simples, transplante de rgo iminente e
terapia com corticosteroides prolongada prevista ou em curso. As medidas da densidade ssea
tambm so teis para a avaliao de pacientes que apresentam condies de produzir efeitos
adversos sobre a massa ssea (p. ex., hiperparatireoidismo), bem como no monitoramento de
pacientes que estejam sob terapia para osteoporose. Quando os exames de densidade ssea de
seguimento so realizados, importante que sejam feitos de maneira reproduzvel, de modo a permitir
comparaes acuradas. melhor usar o mesmo densitmetro, no mesmo estabelecimento e de um
ano para o ano seguinte. O posicionamento do paciente sempre de maneira idntica tambm ajuda a
eliminar erros.
Uma vez estabelecido o diagnstico de osteoporose ou osteopenia, o clnico pode desejar
conduzir uma avaliao seletiva para excluir as causas de osteoporose secundria (que no a
deficincia de estrognio). Para uma mulher em fase pr-menopusica ou um homem com baixa
densidade ssea, estes exames so imperativos. A obteno de uma histria detalhada e a
realizao de um exame fsico revelam muitas das causas de perda ssea secundria. A avaliao
deve explorar os sintomas de doena crnica, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, doena
intestinal e uso de glicocorticoides.36 A ingesta vitalcia de clcio e vitamina D devem ser revistas. Em
mulheres, a histria menstrual tambm deve ser discutida, uma vez que at mesmo os perodos de
amenorreia relativamente curtos (refletindo a deficincia de estrognio) ocorridos no passado podem
exercer efeito detrimental sobre a massa ssea.37 Os fatores relacionados ao estilo de vida, como
nvel de atividade fsica, distrbios alimentares, tabagismo e consumo abusivo de bebidas alcolicas
tambm devem ser abordados. Em homens, a osteoporose est mais frequentemente associada a
uma causa secundria, que mais comumente pode ser o alcoolismo, uso de esteroides e
hipogonadismo.38 Todavia, em cerca de metade dos homens com osteoporose, o distrbio
idioptico.
Uma extensiva avaliao bioqumica do paciente, alm daquelas indicadas pela avaliao clnica,
desnecessria. Contudo, razovel realizar exames de bioqumica do sangue de rotina, incluindo a
medida dos nveis sricos de clcio e fsforo, creatinina srica e fosfatase alcalina, alm da obteno
de um hemograma completo. A eletroforese de protenas com imunofixao tambm pode ser
realizada para excluir a possibilidade de mieloma em estgio inicial. A hiptese de hipertireoidismo
subclnico deve ser excluda por meio da determinao dos nveis de hormnio estimulante da tireoide.
Na maioria das vezes, a medida dos nveis de PTH e vitamina D til, pois a doena assintomtica
comum. A medida da excreo de clcio urinria de 24 horas avalia a m absoro ou as perdas
renais excessivas de clcio.
Avaliao do risco absoluto de fratura
Nos ltimos anos, os pesquisadores da rea de osteoporose tm se empenhado em criar
mtodos para determinar um risco absoluto de fraturas do paciente individual. Em diversos estudos
publicados, dados oriundos de amplas coortes de pacientes foram analisados para identificar os
fatores de risco de desenvolvimento de fratura, alm do risco amplamente aceito imposto pela baixa
DMO. Os fatores de risco identificados com frequncia nestes estudos incluram a idade avanada,
histria anterior de fratura, uso de glicocorticoides e tabagismo. Nestes estudos, para cada fator de
risco foi atribudo um valor ou peso relativo. Desta forma, uma soma de todos os fatores de risco para
determinado paciente permitiria calcular o risco absoluto de desenvolvimento de fraturas no futuro. O
maior destes projetos foi a ferramenta FRAX, desenvolvida pela OMS. A ferramenta FRAX baseia-se
em uma anlise estatstica complexa de dados derivados de coortes do mundo inteiro.39,40 Esta
ferramenta foi transformada em um questionrio baseado na web, acessvel aos usurios, que
incorpora diversos fatores de risco e tambm o escore T de colo femoral, para calcular um risco de
fratura absoluto individual para os prximos 10 anos. Um aspecto que faltou investigar o modo como
este risco de fratura deve ser utilizado na tomada de decises acerca de quais pacientes devem ser
tratados com frmacos para osteoporose. O benefcio proporcionado por estes frmacos est
estabelecido para alguns fatores de risco, como escores T baixos ou uso de glicocorticoides.
Entretanto, para outros fatores de risco includos na avaliao de risco FRAX, como idade ou consumo

de bebidas alcolicas, o benefcio do tratamento com frmacos para osteoporose ainda

indeterminado. Esta deve ser uma rea de investigao estimulante no campo da osteoporose,
durante os prximos anos.
Tratamento
Fatores de risco modificveis. A modificao do estilo de vida representa o 1 passo na
preveno ou tratamento da osteoporose. O abandono do tabagismo e a moderao no consumo de
bebidas alcolicas so etapas iniciais importantes. A prtica de exerccios constitui um aspecto
importante do tratamento da osteoporose. A atividade fsica com sustentao de carga atenua a perda
ssea. Os exerccios tambm ajudam a manter a fora muscular proximal e o equilbrio necessrio
para evitar quedas.41 Uma avaliao fisioterpica apropriada para os pacientes considerados em
situao de risco de sofrerem quedas. Os fisioterapeutas podem conduzir avaliaes de segurana
domstica, com o objetivo de identificar e abordar as condies que possam acarretar quedas (p. ex.,
cabos eltricos arrastados, tapetes). A fisioterapia tambm pode melhorar a fora e a estabilidade da
marcha, diminuindo, assim, o risco de quedas. No caso dos pacientes idosos e enfraquecidos,
prudente rever as listas de medicao e tentar eliminar os medicamentos que possam causar tontura
ou sedao e, desta forma, predispor os pacientes a quedas.
Terapia nutricional. Qualquer paciente sob tratamento para perda ssea deve consumir
quantidades adequadas de clcio e vitamina D. A ingesta diettica diria de clcio elementar
recomendada de 1.200 a 1.500 mg, dependendo da idade e da condio menopusica [Tabela
5],42 enquanto a ingesta de vitamina D recomendada varia de 800 a 1.000 UI/dia. Os pacientes que
tomam medicaes intensificadoras do metabolismo da vitamina D (p. ex., fenitona) podem precisar
tomar doses maiores da vitamina. As deficincias substanciais e prolongadas da ingesta de clcio
podem levar ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo, havendo reduo da massa ssea
medida que o osso reabsorvido para liberar clcio e suprir as necessidades sistmicas. Vrios
pesquisadores demonstraram que a suplementao com clcio e vitamina D produz efeitos benficos
sobre a perda ssea ps-menopusica, embora estes efeitos no sejam to dramticos quanto
aqueles produzidos pelas terapias antirreabsortivas ou anablicas.43 Alm disso, em idosos, a
suplementao com vitamina D parece estar associada a uma reduo de at 22% do risco de
quedas.44 A musculatura esqueltica possui receptores de vitamina D e a suficincia desta vitamina
considerada necessria obteno de um nvel ideal de fora muscular.
Tabela 5. Ingestas dietticas de referncia para o clcio*81
Populao
Idade (anos)
DRI (mg)
Crianas
1a3
500
4a8
800
Homens e mulheres
9 a 18
1.200 a 1.500
19 a 50
1.000
> 50
1.200 a 1.500
Gestantes/lactantes
= 18
1.300
= 19
1.000
*As permisses dirias recomendadas (RDA em ingls, recommended daily allowances) esto
sendo substitudas pelas ingestas dietticas de referncia (DRI em ingls, dietary reference intakes).
Preferencialmente, o clcio e a vitamina D devem ser obtidos de fontes dietticas.42 Todavia, a
menos que os derivados do leite constituam um dos principais componentes da dieta, pode ser difcil
alcanar uma ingesta adequada. Por este motivo, os suplementos comercializados devem ser
utilizados. No caso dos pacientes idosos, daqueles que tomam inibidores de bomba de prtons ou
bloqueadores H2, ou dos pacientes com anemia perniciosa, o citrato de clcio pode ser mais bemabsorvido do que o carbonato de clcio. Em todos os principais estudos clnicos sobre terapias para
osteoporose, os participantes tambm receberam suplementos de vitamina D e clcio basais.
Consequentemente, a eficcia dos agentes farmacolgicos hoje disponveis para o tratamento da

osteoporose em geral foi demonstrada apenas em casos de indivduos com ingesta adequada de
clcio e vitamina D.
Nota dos editores do MedicinaNet estudos recentes levaram ao questionamento do
uso de suplementos de clcio no tratamento e, principalmente, na preveno da
osteoporose, sugerindo um aumento dos eventos cardiovasculares com a
suplementao mas no com o clcio diettico (Effect of calcium supplements on risk of
myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691).
Esta questo ainda controversa na literatura.
Terapia antirreabsortiva. A osteoporose mais frequentemente tratada com agentes
antirreabsortivos. Dentre os agentes antirreabsortivos aprovados pelo FDA para uso no tratamento da
osteoporose estabelecida esto os bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, cido
zoledrnico), moduladores seletivos de receptor de estrognio (MSRE) (p. ex., raloxifeno),
calcitonina,29 e estrognio.45-48 Todos estes agentes diminuem (em 30 a 60%) as taxas de fraturas
vertebrais e no vertebrais por mais de 2 a 3 anos.29,38,42,45,46,49-56 Entretanto, somente o
estrognio54,56 e alguns bisfosfonatos comprovadamente reduzem o risco de fratura do quadril.47-49
Os agentes antirreabsortivos tendem a ser mais efetivos para aumentar a densidade ssea e diminuir
o risco de fraturas na coluna vertebral do que no quadril. O estrognio vem sendo menos amplamente
utilizado na preveno da perda ssea ps-menopusica, desde a publicao dos resultados da
Womens Health Initiative (WHI). Os estudos realizados pela WHI demonstraram a existncia de risco
aumentado de doena cardiovascular, cncer de mama, acidente vascular cerebral (AVC) e embolia
pulmonar em pacientes tratados com estrognio combinado progestina,57 bem como o aumento do
risco de AVC entre as mulheres tratadas apenas com estrognio.58
A terapia antirreabsortiva deve ser considerada para mulheres em fase ps-menopausa, para
preveno da osteoporose, em particular nas mulheres com fratura estabelecida e aquelas que
apresentam alto risco de desenvolvimento de fratura. Para fins de preveno da osteoporose, os
agentes antirreabsortivos atualmente aprovados pelo FDA incluem o alendronato, risedronato,
raloxifeno e estrognio. Estes agentes aumentam a DMO tanto no quadril como na coluna vertebral,
durante os primeiros 2 a 3 anos de uso, com subsequente estabilizao.
Bisfosfonatos. Por sua comprovada segurana e eficcia, os bisfosfonatos devem ser
considerados para uso na preveno e no tratamento inicial da osteoporose. Os bisfosfonatos ligamse hidroxiapatita esqueltica e diminuem a atividade osteoclstica, lentificando, desse modo, a
reabsoro ssea sem que a formao de osso novo seja interrompida.
O alendronato e o risedronato foram mais extensivamente estudados. Por um perodo superior a
2 a 3 anos, estes frmacos produzem 6% de aumento na densidade ssea e 30 a 50% de reduo no
risco de fratura em stios vertebrais e no vertebrais (com maior efetividade no 1 caso).50-53 O
alendronato dosado em 70 mg/semana para o tratamento da osteoporose e em 35 mg/semana para
fins de preveno desta condio.59 O residronato administrado na dose de 35 mg/semana para
preveno ou tratamento da osteoporose.60 Embora o ibandronato diminua o risco de fratura vertebral,
os estudos clnicos no demonstraram que este frmaco capaz de prevenir fraturas de quadril ou no
vertebrais.61 O ibandronato administrado a uma dose de 150 mg/ms, em casos de osteoporose.
Por serem mal absorvidos, os bisfosfonatos devem ser tomados com o estmago vazio, assim que o
paciente acorda de manh. Depois de tomar o agente, o paciente deve permanecer em posio
vertical e no deve consumir alimentos durante pelos menos 30 minutos. A esofagite um risco
associado terapia oral com bisfosfonatos. Estes agentes so contraindicados para pacientes com
esofagite aguda, acalasia ou estreitamento esofgico e devem ser usados com cautela por indivduos
com histria de esofagite ou doena por refluxo gastresofgico.
Os bisfosfonatos endovenosos so preferidos para mulheres com osteoporose ps-menopusica
que desejam a convenincia de uma dosagem menos frequente ou que estejam impossibilitadas de
tomar os frmacos por via oral. O ibandronato endovenoso administrado a uma dose de 3 mg a
cada 3 meses, enquanto o cido zoledrnico administrado por via endovenosa, a uma dose de 5

mg/ano. A reao de fase aguda acompanhada de sintomas semelhantes aos da gripe, tem durao
de alguns dias e constitui um efeito colateral comum produzido pelos bisfosfonatos. O cido
zoledrnico diminui o risco de fraturas do quadril e de outros stios esquelticos.61
A osteonecrose da mandbula foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos, e sua
ocorrncia mais provvel em pacientes submetidos ao tratamento para cncer. O risco de haver esta
complicao com as dosagens de bisfosfonatos utilizadas no tratamento da osteoporose foi estimado
em 1:10.000. Recomenda-se ter cuidado durante a realizao de procedimentos odontolgicos, pois
as extraes de dente podem aumentar o risco de osteonecrose.62 O uso de bisfosfonatos geralmente
evitado para mulheres em idade frtil como estes agentes persistem na matriz ssea e podem ser
detectados no sangue decorridos vrios anos da concluso do tratamento, existe um risco terico de
passagem para o feto ainda que a me tenha parado de tomar o frmaco.
A durao da terapia de bisfosfonatos constitui uma rea de interesse ativo na pesquisa sobre
osteoporose. O uso de alendronato por at 10 anos proporciona benefcios contnuos e bem
tolerado.59,63 Os efeitos de preservao ssea promovidos pelo alendronato podem persistir por at 2
anos aps a descontinuao de seu uso, provavelmente porque o frmaco continua na matriz ssea.
Existe uma preocupao no sentido de a terapia prolongada com bisfosfonatos poder levar ao
desenvolvimento de osso adinmico uma condio associada baixa renovao ssea,
microfraturas e dor crnica. Talvez seja apropriado considerar um perodo de descanso de 1 a 2 anos
sem frmaco aps uma terapia com bisfosfonatos de 5 a 10 anos de durao, a fim de evitar estes
riscos tericos, embora atualmente no haja diretrizes para a durao da terapia com estes frmacos
em casos de osteoporose.
Raloxifeno. O raloxifeno, um MSRE, pode ser utilizado na preveno ou tratamento da
osteoporose.64 O raloxifeno atua como agonista do estrognio junto aos ossos, mas como antagonista
de estrognio na mama e no tero. O raloxifeno promove um aumento aproximado da densidade
ssea de apenas 1%, ao longo de 12 a 24 meses. Contudo, os dados sobre fratura vertebral so
comparveis aos da terapia de reposio de estrognio (TRE) ou da terapia com bisfosfonatos. A
reduo da incidncia de fraturas de quadril ou de fraturas no vertebrais pelo raloxifeno no foi
demonstrada.61 Por seus efeitos antiestrognicos na mama, o raloxifeno diminui o risco de
desenvolvimento de cnceres de mama invasivos positivos para receptor de estrognio.65,66 Os
pacientes tratados com raloxifeno apresentam risco 1,49 vez maior de AVC fatal e risco 1,44 vez
maior de tromboembolia.65 Estudos demonstraram que o raloxifeno no produz efeitos benficos
sobre o risco cardiovascular.65,67 Este frmaco uma boa escolha para pacientes que apresentam
perda ssea primariamente na coluna vertebral, mulheres com risco relativamente baixo de fratura de
quadril e pacientes incapazes de tolerar os bisfosfonatos orais. O raloxifeno geralmente bem
tolerado, mas pode exacerbar os ataques de calor da menopausa. Seu uso no aprovado para
homens nem para mulheres em pr-menopausa.
Calcitonina. Em comparao aos bisfosfonatos, raloxifeno ou estrognio, a calcitonina exerce
efeitos bem menos potentes sobre a DMO e as fraturas.68 Este hormnio, que normalmente
produzido pelas clulas parafoliculares (clulas C) da tireoide, tipicamente circula em baixa
concentrao nos seres humanos. Seu papel preciso no corpo humano no totalmente conhecido,
mas aparentemente a calcitonina atua como regulador fraco da concentrao srica de clcio e da
renovao ssea. Os produtos comercializados incluem injees de calcitonina e spray nasal. Ambos
so aprovados para uso no tratamento da osteoporose estabelecida, mas no podem ser utilizados na
preveno desta condio. Na maioria dos estudos sobre calcitonina, observou-se um aumento mdio
da densidade ssea de apenas 1 a 2% no decorrer de 2 anos. Foi demonstrado que a calcitonina
previne essencialmente as fraturas vertebrais, mas no previne as fraturas no vertebrais nem as
fraturas de quadril.54 A calcitonina costuma ser segura, porm ocasionalmente os pacientes
apresentam rubor, cefaleia, anosmia ou irritao nasal com o uso do spray nasal. Existe uma
preocupao atual com a possvel ocorrncia de taquifilaxia ou a reduo da efetividade ao longo do
tempo, no que se refere ao uso da calcitocina. Devido disponibilidade de outros frmacos seguros e
mais potentes para o tratamento da osteoporose, a calcitonina raramente utilizada, exceto na falta de

outras opes.
Estrognio. At alguns anos atrs, o estrognio era amplamente recomendado como terapia de
1 linha para a osteoporose.45 Seus defensores argumentavam que esta terapia corrigia diretamente o
principal defeito patofisiolgico da menopausa: a deficincia de estrognio. No entanto, o uso de TRE
para manter a sade dos ossos foi desfavorecido porque surgiram dados indicando que seu uso na
verdade aumentava o risco de desenvolvimento de doena cardiovascular, bem como de cnceres de
mama e ovrio. O WHI multicntrico estudou a terapia de reposio hormonal em mulheres psmenopusicas saudveis. As mulheres tratadas com estrognio combinado progestina
apresentaram menor incidncia de fraturas, porm este ramo do estudo foi terminado precocemente
em decorrncia de um aumento de 26% do risco de desenvolvimento de cncer de mama e da
ausncia de benefcios gerais neste grupo. O WHI tambm constatou que, em comparao com as
mulheres tratadas com placebo, aquelas que tomaram a combinao de estrognio e progestina
apresentaram aumento de 29% na incidncia de infarto do miocrdio, aumento de 41% nos eventos
de AVC e um nmero 2 vezes maior de eventos de tromboembolia. Para as mulheres
histerectomizadas que tomaram estrognio sem progestina, o risco de AVC foi maior do que aquele
observado no grupo placebo. Como consequncia dos achados do WHI, provvel que o estrognio
deixe de ser considerado o agente teraputico ou preventivo de 1 linha ideal para casos de perda
ssea em mulheres ps-menopusicas.57 Com base nestes dados, o uso do estrognio na preveno
ou tratamento da osteoporose deve ser limitado s mulheres que necessitam dos benefcios
proporcionados em termos de sintomas da menopausa. Para as outras mulheres, existem alternativas
igualmente efetivas e talvez mais seguras. Quando utilizada, a TRE deve ser acompanhada de um
programa de acompanhamento abrangente composto por exames de mama regulares, mamografia e
avaliaes ginecolgicas.69
Terapia anablica com PTH humano recombinante (1-34). Atualmente, o PTH (1-34)
teriparatida o nico agente anablico disponvel para uso em casos de osteoporose nos Estados
Unidos, embora outros agentes anablicos tenham sido desenvolvidos [ver Terapias futuras, adiante].
O teriparatida foi aprovado pelo FDA no fim de 2002, para uso em casos de osteoporose. Embora a
elevao crnica dos nveis de PTH resulte em perda ssea, picos transientes de PTH srico exercem
efeitos anablicos suficientes sobre os ossos. Uma injeo diria de PTH humano recombinante (134) promove uma breve elevao dos nveis de PTH, resultando no aumento da DMO. At o presente,
o teriparatida o agente anablico que exerce os efeitos mais potentes sobre a DMO. Seus efeitos
so particularmente dramticos na coluna vertebral. Em um estudo comparativo dos tratamentos com
teriparatida e alendronato, ao final de 14 meses, os pacientes tratados com alendronato apresentaram
aumento de 5,6% na DMO ao nvel da espinha lombar, enquanto nos pacientes tratados com
teriparatida este aumento foi da ordem de 12,2%.70 Notavelmente, no foi demonstrado que a
teriparatida previne a fratura de quadril. Alm disso, este frmaco no tem a aprovao do FDA para
ser utilizado com este propsito.61
A teriparatida administrada noite, em uma dose subcutnea padro que aplicada por meio
de um sistema de distribuio do tipo caneta. Seus efeitos incluem rubor, hipercalcemia e
hipercalciria. Os pacientes podem ser monitorados pela determinao dos nveis de clcio no soro e
na urina de 24 horas, enquanto a ingesta de clcio deve ser ajustada de acordo com a necessidade,
para manter os nveis de clcio urinrio e srico dentro da faixa normal. A teriparatida
comercializada com uma tarja preta de alerta, estabelecida pelo FDA, referente associao de seu
uso ao risco de sarcomas com base nos efeitos observados em ratos. Por este motivo, este frmaco
no pode ser administrado por mais de 2 anos, e seu uso contraindicado para pacientes com
malignidade ativa envolvendo os ossos ou que possuam histria de radioterapia.
A seleo dos pacientes que devem receber este tratamento caro e potente deve ser cuidadosa.
Os especialistas em osteoporose desenvolveram uma opinio de consenso, publicada em 2004, para
ajudar os clnicos a identificar corretamente os pacientes adequados terapia com teriparatida. As
indicaes para uso deste frmaco so as seguintes: (1) histria de fratura vertebral, escore T = -3, ou
idade < 69 anos; (2) fratura ou perda ssea inexplicvel em pacientes sob terapia antirreabsortiva; e
(3) intolerncia terapia com bisfosfonato oral. As contraindicaes listadas incluem hipercalcemia,

doena de Paget, histria de irradiao para o esqueleto, sarcoma ou malignidade envolvendo o

osso.71
Combinao de teriparatida e bisfosfonatos. A administrao simultnea de teriparatida e
bisfosfonatos por via oral impede os efeitos anablicos da teriparatida.72 Entretanto, quando estes
agentes so administrados sequencialmente, o aumento da DMO observado na terapia com
teriparatida inicial seguido de um ganho adicional durante o tratamento subsequente com
bisfosfonato.73 Considera-se que este aumento da DMO no contexto do uso dos bisfosfonatos reflita a
mineralizao da matriz ssea depositada durante o tratamento com teriparatida. Na prtica clnica,
muitos pacientes dentre aqueles considerados para a terapia com teriparatida j passaram por uma
terapia prolongada com bisfosfonato. Ainda controverso se estes pacientes so to beneficiados
pela teriparatida quanto os pacientes bisfosfonato-naive.74,75
Diretrizes da National Osteoporosis Foundation (NOF). O conjunto mais abrangente de
diretrizes para tratamento da osteoporose foi criado pela NOF.35 Estas diretrizes, que foram
atualizadas em 2008, recomendam que os homens com mais de 50 anos de idade ou as mulheres
ps-menopusicas com osteoporose ou fratura antiga de quadril ou vrtebra recebam terapia
farmacolgica para diminuio do risco de fratura. Homens com mais de 50 anos de idade ou
mulheres ps-menopusicas com osteopenia devem ser tratados, caso j tenham sofrido fraturas ou
apresentem outros aspectos mdicos que aumentem o risco de desenvolvimento de fraturas. Uma
nova adio s diretrizes teraputicas vigentes consiste na opo de usar a avaliao de risco
absoluto de fratura para ajudar a decidir quem deve ser tratado. A NOF recomenda o tratamento para
aqueles que apresentem baixa massa ssea e, com base no algoritmo FRAX da OMS adaptado para
os Estados Unidos, para aqueles que apresentem probabilidade de 3% de fratura de quadril ou
probabilidade de 20% de sofrer outro tipo de fratura osteoportica importante nos prximos 10
anos.35,39 Nas diretrizes da NOF, a escolha da terapia antiosteoportica segue as atuais indicaes
do FDA, sem recomendaes de um dado agente em vez de outro [Tabela 6, outras fontes de
informao].
Tabela 6. Fontes Disponveis na Internet Sobre Osteoporose e Metabolismo sseo
American Dietetic Association Nutrition Resources
www.eatright.org
American Society for Bone and Mineral Research
www.asbmr.org
BoneKEY-Osteovision Site of the International Bone
www.bonekey-ibms.org
and Mineral Society (IBMS)
International Osteoporosis Foundation
www.osteofound.org
National Osteoporosis Foundation Clinicians Guide
http://nof.org/hcp/practice/practice-andclinical-guidelines/clinicians-guide
FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool
www.shef.ac.uk/FRAX/
Seguimento. Para fins de monitoramento, a realizao de uma avaliao de seguimento da
densidade ssea indicada somente depois de 1 a 2 anos da determinao inicial, dependendo dos
resultados e se alguma terapia j tiver sido iniciada. As medidas subsequentes podem ser realizadas
a intervalos similares ou maiores, dependendo do progresso do paciente e de quaisquer alteraes
teraputicas adicionais. Para uma comparao mais precisa, os exames de seguimento devem ser
realizados utilizando-se a mesma unidade de DEXA, quando possvel. preciso ter em mente que, em
muitas dessas terapias, o esperado aumento da DMO observado pelo seguimento com exames de
DEXA ser mnimo em relao melhora esperada do risco de fraturas. Contudo, os pacientes que
continuam perdendo massa ssea mesmo sob terapia antirreabsortiva devem ser avaliados quanto
existncia de causas previamente no reconhecidas de osteoporose secundria. Os marcadores de
renovao ssea bioqumicos (p. ex., N-telopeptdeo, ligaes cruzadas de piridinolina) podem ser
teis para documentar a resposta do paciente terapia antirreabsortiva, embora apresentem uma
variabilidade significativa entre diferentes indivduos. Assim, alteraes substanciais so necessrias
para uma interpretao adequada. Alm disso, suas concentraes podem ser influenciadas pelo

horrio da coleta, dieta e outros fatores. Do mesmo modo, falta um consenso amplamente
disseminado acerca de seu papel preciso no tratamento da osteoporose.
Terapias futuras. O hPTH (1-84) recombinante atualmente se encontra em estudos de fase III e
parece produzir efeitos similares aos hPTH (1-34) (ver anteriormente). Entretanto, a empolgao em
torno deste agente foi abalada pela alta incidncia de hipercalcemia e hipercalciria entre os
pacientes tratados.76 Os agentes adicionais includos na classe do MSRE so o lasofoxifeno (que
atualmente passa por uma reavaliao em busca da aprovao do FDA) e o bazedoxifeno (em
estudos de fase III). O ranelato de estrncio um agente anablico que parece atuar no CaSR e induzir
a diferenciao do osteoclasto. Este agente aumenta tanto a reabsoro como a formao ssea,
enfatizando a formao, e, assim, diminui significativamente o risco de fratura vertebral.77 Foi
aprovado para uso na Europa, no fim de 2004. Estudos pr-clnicos sobre os efeitos anablicos da
vitamina D sobre os ossos esto sendo conduzidos78 e podem levar ao desenvolvimento de anlogos
da vitamina D para uso na terapia da osteoporose. O denosumabe, um anticorpo monoclonal humano
dirigido contra o ligante de RANK e que inibe a reabsoro ssea osteoclasto-mediada, est em
estudos de fase III para avaliao da osteoporose associada menopausa ou malignidade.

Osteomalcia
A osteomalcia uma condio em que a matriz ssea quantitativamente normal, mas est
enfraquecida devido ao contedo mineral insuficiente. A osteomalcia que ocorre no esqueleto em
crescimento denominada raquitismo. As causas da osteomalcia incluem as deficincias
nutricionais de clcio, fosfato ou vitamina D; doena intestinal afetando a absoro destas
substncias; anormalidades do metabolismo da vitamina D, como aquelas observadas na doena
heptica, insuficincia renal ou com o uso de frmacos antiepilticos; resistncia vitamina D;
vazamento de fosfato renal; e osteomalcia oncognica (uma sndrome humoral de perda de fosfato
urinria associada a tumores raros de origem mesenquimal).79 Em adultos, a osteomalcia severa
manifesta-se como fadiga, enfraquecimento da musculatura proximal e dor esqueltica focal ou difusa.
A osteomalcia branda comum e muitas vezes assintomtica.80 Concentraes reduzidas ou
normais-baixas tanto de clcio como de fsforo so detectadas pelos exames bioqumicos. A
concentrao de fosfatase alcalina est elevada. Dependendo da causa, nveis diminudos de 25(OH)D3 ou de calcitriol podem ser observados. As radiografias podem demonstrar a existncia de
osteopenia e pseudofraturas. Quando necessrio, o diagnstico pode ser confirmado por meio do
processamento seguido da anlise de uma bipsia ssea por um patologista de ossos experiente. O
tratamento da osteomalcia depende da patognese da condio. Na maioria dos casos em que o
problema reside na insuficincia diettica ou na m absoro de vitamina D, a administrao de altas
doses de colecalciferol e clcio corrige os dficits rapidamente e promove a cura ssea.81 As
condies subjacentes, como a doena celaca (que pode ser assintomtica), devem ser identificadas
e tratadas. Outras condies, como a osteomalcia induzida por tumor, representam casos especiais
e requerem uma abordagem diferente (p. ex., suplementao de fosfato).

Doena ssea de Paget

A doena de Paget uma condio relativamente comum, em que a funo osteoclstica
anormal leva ao remodelamento sseo acelerado e desordenado, produzindo uma microarquitetura
ssea altamente desorganizada nas reas afetadas. Em alguns casos, isso acarreta a deformao
dos ossos afetados, aumento da vascularizao, sndrome de esmagamento de nervo e propenso a
fraturas. A doena de Paget comumente observada em idosos e pode ser familiar. A etiologia
precisa ainda desconhecida, embora haja suspeitas de uma possvel origem viral. Muitas pessoas
que sofrem da doena de Paget so assintomticas. A manifestao isolada pode ser a atividade de
fosfatase alcalina srica aumentada, detectada incidentalmente pelo exame de sangue. Se a doena
for severa ou extensiva, o paciente pode desenvolver sndromes de dor. Com bastante frequncia, a
origem do desconforto no o osso em si, mas as alteraes artrticas que ocorrem nas articulaes
adjacentes em decorrncia das alteraes biomecnicas. O crnio pode sofrer ampliao, ou os
ossos longos das pernas podem se tornar bastante encurvados. O supercrescimento sseo pode levar

ao esmagamento local junto s razes nervosas espinais, gerando dor ou dficits neurolgicos. O
supercrescimento dentro da orelha interna pode resultar em perda auditiva sensorioneural. Entre as
complicaes raras, esto a insuficincia cardaca crnica de alto dbito (decorrente de mltiplos
shunts vasculares no osso) e a transformao em osteossarcoma.
Diagnstico
O diagnstico da doena de Paget tipicamente estabelecido aps a obteno do achado de
elevao isolada dos nveis sricos de fosfatase alcalina sem evidncias de doena heptica. (O
fracionamento das isozimas da fosfatase alcalina pode confirmar o papel do osso como fonte.) Uma
varredura ssea nuclear realizada em seguida, para identificar as reas envolvidas. Os resultados
da varredura ssea identificam quais ossos devem ser avaliados por radiografia simples para
excluso dos sinais de doena metasttica e confirmao dos achados indicativos da doena de
Paget.
Tratamento
O tratamento da doena da Paget indicado para pacientes com dor ssea. Este tratamento
tambm indicado, independentemente dos sintomas, diante do envolvimento de um osso de
sustentao de carga ou de uma articulao. Os agentes antirreabsortivos, como os bisfosfonatos
injetveis ou orais em altas doses (ver anteriormente) ou a calcitonina injetvel, podem ser utilizados
no tratamento deste distrbio.82 O tratamento de qualquer deficincia de vitamina D essencial antes
da instituio da terapia endovenosa com bisfosfonato, a fim de evitar a hipocalcemia. A atividade da
doena e a resposta terapia so avaliadas pela medida seriada da fosfatase alcalina ou de outros
marcadores de renovao ssea. A meta do tratamento consiste na normalizao da fosfatase
alcalina. A repetio do tratamento indicada, se os nveis de fosfatase alcalina comearem a subir
alm do normal. Os pacientes com envolvimento craniano devem passar por audiometrias peridicas,
a fim de excluir uma possvel perda auditiva.
Elizabeth H. Holt, MD, PhD, recebeu honorrios de conferencista da Procter & Gamble e da
Novartis.

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