Resumos

Farmacologia e Terapêutica II (TP – Prof. Marisa)

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Ana Martins Carneiro - Enfermagem
Farmacovigilância e Notificação Espontânea (RAM – Reações
Adversas a Medicamentos)

Medicamentos Seguros:

Um medicamento é considerado seguro quando a relação benefício-risco é favorável, ou seja, quando os

riscos são aceitáveis, tendo em conta os benefícios esperados e as alternativas terapêuticas existentes –
segurança não é ausência de risco.

Limitações dos Ensaios Clínicos:

✓ Nº limitado de doentes alocados (afetados): doenças raras;

✓ Tempo limitado de monitorização: doenças crónicas;
✓ Doentes polimedicados excluídos: risco de interações;
✓ Doentes com comorbilidades excluídos: condições suscetíveis;
✓ Crianças e idosos excluídos: grupos vulneráveis;
✓ Grávidas excluídas: segurança na gravidez;
✓ Situações de erro, abuso, uso indevido, etc, excluídas : segurança nestes contextos.

Comercialização de um Medicamento:

Após a comercialização de um medicamento, ele é usado por uma ampla população e por diferentes doentes
em condições não estudadas previamente, logo, é necessária uma farmacovigilância.

Farmacovigilância:

Ciência e atividades relacionadas com a deteção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos
ou quaisquer outros problemas relacionados com medicamentos.

Objetivos da Farmacovigilância:

✓ Monitorizar a segurança dos medicamentos;

✓ Avaliar a relação benefício-risco e implicações para a saúde pública;
✓ Intervir no sentido de minimizar o risco e maximizar o benefício;
✓ Transmitir informação sobre os dados de segurança e ações tomadas;
✓ Monitorizar o impacto das ações.

Vigilância de Rotina:

✓ Sistema de notificação espontânea.

Vigilância Sistemática:

✓ Estudos observacionais (coorte e caso-controlo);

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 ✓ Ensaios clínicos de fase IV (comercialização do fármaco);
✓ Bases de dados.

Notificação Espontânea:

Relato simplificado e espontâneo de um evento adverso, associado a um tratamento suspeito de um

medicamento usado por um doente, mesmo que saudável inicialmente, adoeceu com a RAM e notificado
pela mesma ou por outra pessoa (notificador).

Vantagens da Notificação:

✓ Cobertura alargada e contínua:

• diferentes tipos de problemas;
• toda a população e todos os medicamentos.
✓ Método simples e económico:
• método observacional.
✓ Permite identificar fatores de risco;
✓ Não interfere com hábitos de prescrição:
• adesão dos profissionais de saúde;
• evita introdução de viés (obliquidade).
✓ Sistema de informação rápido;
✓ Está na origem de sinais precoces.

Desvantagens da Notificação:

✓ Subnotificação:
• 10% de reações notificadas – baixa sensibilidade.
✓ Deteção difícil de algumas reações:
• reações de latência prolongada;
• reações com quadros clínicos de patologias muito frequentes.
✓ Difícil avaliação da exposição:
• difícil estimar o risco.
✓ Qualidade da informação:
• relatos inconclusivos;
• falsos positivos.
✓ Inexistência de uniformidade.

Barreiras para a Notificação:

✓ Complacência: crença de que as RAM graves já são bem conhecidas aquando da introdução do
medicamento no mercado.

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 ✓ Insegurança: crença de que é quase impossível responsabilizar um medicamento por uma RAM.
✓ Desconfiança: crença de que a notificação só deverá ser feita se existir certeza na relação causal
da RAM com o medicamento.
✓ Indiferença: crença de que uma notificação isolada em nada pode contribuir para aumentar o
conhecimento.
✓ Ignorância: crença de que apenas devem ser notificados os casos graves e não descritos.
✓ Medo: medo da responsabilização e consequências legais.
✓ Falta de tempo.

RAM’s

✓ Resposta prejudicial e indesejada a um medicamento que ocorre com doses habitualmente usadas
para profilaxia, diagnóstico ou tratamento.
✓ Uso off-label, overdose, mau uso, abuso e erros de medicação.
✓ As manifestações cutâneas são as mais comuns e se está a afetar a pele, outros órgãos também
podem estar envolvidos.
✓ Outras: dispneia, cianose, tremores, febre, flebite, hematúria, náuseas, calafrios, vómitos, cefaleias,
etc.
✓ Causas evitáveis/previsíveis: 80%-90%.
✓ Causas inevitáveis/imprevisíveis: 10%-20%.

Causas Evitáveis/Previsíveis:

✓ Overdose;
✓ Efeitos colaterais;
✓ Acumulação – exposição prolongada;
✓ Toxicidade atrasada efeitos facultativos,
✓ Alteração metabólica;
✓ Teratogenicidade;
✓ Exacerbação de doenças;
✓ Drogas que induzem o dano cromossómico;
✓ Erros de medicação;
✓ Interação de drogas.

RAM’s Imunologicamente Mediadas (6%-10%):

✓ Anafilática (tipo I): IgE – dependente – prurido, urticária, broncoespasmo, edema da laringe, choque
anafilático com hipotensão.
✓ Citotóxico (tipo II): púrpura, anemia hemolítica.
✓ Imunocomplexos (tipo III): urticária e anafilaxia, doença do soro, vasculites.
✓ Celular ou tardio (tipo IV): dermatites de contacto imprevisíveis.
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Biomarcadores Farmacocinéticos:

✓ Alopurinol;
✓ Abacavir;
✓ Carbamazepina;
✓ Ticlopidina;
✓ Nevirapina.

Classificação das RAM:

Tipo de
Mnemónica Características Exemplos Administração
reação
✓ Efeitos tóxicos:
• toxicidade da
digoxina;
• síndrome da
✓ Comum;
serotonina com
✓ Relacionado com ✓ Reduzir ou
inibidores
a ação reter a dose;
seletivos da
Relativamente farmacológica do ✓ Considerar os
Aumentado recaptação de
à dose fármaco; efeitos da
serotonina.
✓ Previsível; terapia
✓ Efeitos colaterais:
✓ Baixa concomitante.
mortalidade. • efeitos
anticolinérgicos
dos
antidepressivos
tricíclicos.
✓ Reações
imunológicas:
✓ Incomum;
• hipersensibilidade
✓ Não relacionado
à penicilina.
a uma ação
Não relativo à Excêntrico ✓ Reações ✓ Reter e evitar
farmacológica da
dose (bizarro) idiossincráticas: no futuro.
droga;
• porfiria aguda;
✓ Imprevisível;
• hipertermia
✓ Alta mortalidade.
maligna;
• pseudoalergia.
✓ Reduzir o reter
✓ Supressão do eixo
Relativamente ✓ Incomum; a dose (a
hipotálamo-hipófise-
à dose e ao Crónico ✓ Relacionado à retirada pode
adrenal por
tempo dose cumulativa. ser
corticosteroides.
prolongada).
✓ Incomum;
✓ Teratogénese; ✓ Muitas vezes
Relativamente ✓ Geralmente
Atrasado ✓ Carcinogénese;
ao tempo relacionado com intratável.
✓ Discinesia tardia.
a dose;

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 ✓ Ocorre ou torna-
se aparente
algum tempo
após o uso do
medicamento.
✓ Síndrome de
✓ Incomum;
abstinência; ✓ Reintroduzir e
✓ Ocorre logo após
Retirada Fora de uso ✓ Isquemia miocárdica retirar
a retirada do
(retirada do lentamente.
medicamento.
bloqueador β).
✓ Comum;
✓ Dosagem inadequada ✓ Aumentar a
✓ Relacionado com
de um contracetivo dose;
Falha a dose;
oral, particularmente ✓ Considerar os
inesperada no Falhado ✓ Muitas vezes
quando usado com efeitos da
tratamento causado por
indutores enzimáticos terapia
interações
específicos. concomitante.
medicamentosas.

Fatores de Risco:

✓ Polimedicação;
✓ Idade do doente:
• Idosos:
o dificuldade em seguir o regime de tratamento por incompreensão ou esquecimento;
o polimedicação (média de 10 a 13 medicamentos por idoso);
o aumento da hipersensibilidade:
▪ baixa absorção;
▪ baixa metabolização hepática;
▪ baixo fluxo renal;
▪ baixa massa muscular;
▪ alto tecido adiposo.
✓ Género;
✓ Doenças de base;
✓ Raça e polimorfismo genético.

Situações a Notificar:

✓ Todas as suspeitas de RAM;

✓ Em caso de dúvida, notificar sempre.
✓ Reações adversas graves:
• causa a morte;
• põe a vida em risco;
• motiva ou prolonga a hospitalização;
• resulta numa incapacidade persistente ou significativa;
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 • anomalia congénita ou malformação;
• medicamente importante.
✓ Reações adversas não esperadas:
• qualquer reação adversa não referida no RCM (resumo das características do medicamento)
- inclui as reações adversas cuja natureza, intensidade ou evolução não são consistentes
com o RCM.

Imputação de Causalidade:

Ato de julgamento clínico em que se avalia a possibilidade de um medicamento se responsável pelo

aparecimento de uma reação adversa.

✓ Nexo de causalidade: causa (medicamento) efeito (RAM)

Critérios da Imputação de Causalidade:

✓ Temporalidade: relação temporal plausível entre a administração do medicamento e a possível

reação adversa – consistência medicamentosa.
✓ Dose-resposta: relação entre a dose e a gravidade da reação adversa.
✓ Efeito de suspensão (dechallange): relação entre a suspensão da utilização do medicamento
e a evolução da reação adversa.
✓ Efeito de reintrodução (rechallange): recorrência do efeito após reintrodução do medicamento.
✓ Mecanismo de ação: base farmacológica ou toxicológica para a reação.
✓ Efeito de classe: descrição prévia que uma substância semelhante, ou grupo farmacoterapêutico,
provoca a reação adversa.
✓ Ausência de alternativas: ausência de outra explicação (medicação concomitante, patologia de
base, etc).

Graus de Probabilidade:

✓ Definitiva;
✓ Provável;
✓ Possível;
✓ Improvável;
✓ Condicional/não classificada;
✓ Não classificável.

Medidas de Segurança ou de Minimização do Risco:

✓ Revogação AIM (anulação da autorização da introdução no mercado);

✓ Suspensão de AIM;
✓ Restrições de utilização;

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 ✓ Alterações do RCM/FI (resumo das características do medicamento/folheto informativo):
• alteração do tipo II de segurança;
• informação aos profissionais de saúde.

Consequências das Notificações Espontâneas:

Foram retirados 130 medicamentos do mercado devido a RAM’s essencialmente hepáticas,

cardiovasculares e neurológicas.

Interações Medicamentosas:

Quando os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, um medicamento à base
de plantas tradicionais, comida, bebida ou por algum agente ambiental.

✓ Interações fármaco-fármaco: são possíveis quando são administrados 2 ou mais medicamentos

em simultâneo.

Maior Risco de Interações Medicamentosas:

✓ Doença hepática;
✓ Doença renal;
✓ Doença cardíaca – diminuição do fluxo sanguíneo;
✓ Enfarte agudo do miocárdio (EAM) – alterações a nível da distribuição;
✓ Infeções virais agudas – maior sensibilidade;
✓ Hipertiroidismo ou hipotiroidismo – alterações hormonais.

Tipos de Interações Medicamentosas:

• somação ou adição;
• potenciação.
✓ Antagonismo:
• fisiológico;
• competitivo.
✓ Reação idiossincrásica (intolerância do organismo a determinadas substâncias medicamentosas).

Frequência e Gravidade das Interações:

✓ Polimedicação;
✓ Fármacos potentes e de margem terapêutica estreita.

Fármacos mais Suscetíveis de Provocar Interações:

✓ Maior afinidade para as proteínas plasmáticas;

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 ✓ Indutores e inibidores enzimáticos;
✓ Modificadores da função renal.

Incompatibilidades Físico-Químicas:

✓ Mistura de 2 ou mais medicamentos;

✓ Fármaco com veículo (excipiente que permite administrar o princípio ativo);
✓ Período de conservação/administração:
• Injetáveis:
o alteração da cor;
o escurecimento;
o turvação;
o precipitação;
o forma de espuma.
✓ Precipitação:
• fatores: solubilidade intrínseca e pH;
• precipitação de sais de cálcio com bicarbonato de sódio;
• precipitação de sais ácidos (cloridratos e sulfatos) adicionados em meio alcalino.
✓ Solubilidade:
• recurso a co-solventes como o etanol e o propilenoglicol.
✓ Complexação:
• tetraciclinas Al3+, Ca2+, Fe2+ e Mg2+ em determinadas condições de concentração e pH;
• fenitoína precipita soluções de dextrose.

Interações Farmacocinéticas:

ADME (absorção; distribuição; metabolismo e excreção).

Interações ao Nível da Absorção:

✓ Alterações da função GI:

• esvaziamento gástricos e motilidade (anticolinérgicos, obstipantes e laxantes);
• velocidade do fluxo sanguíneo;
• modificação ou destruição da microflora intestinal.
✓ Alterações da mucosa:
• atrofia das vilosidades;
• destruição parcial das vilosidades.
✓ Alterações físicas e químicas do conteúdo intestinal:
• pH:
o antiácidos: alterações da difusão passiva e do grau de ionização do fármaco.
• Componentes alimentares:
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 o tetraciclinas + cálcio, Mg e Fe.
• Administração de fármacos oleosos:
o óleo de castor sequestra vitaminas A, D e K.
✓ Alterações dos mecanismos de transporte:
• Competição para o mesmo mecanismo:
o contracetivos orais inibem o metabolismo da tiramina nos doentes com IMAO – há
crises hipertensivas.

Interações ao Nível do Metabolismo:

✓ Os inibidores enzimáticos aumentam o risco de toxicidade:

• muitos fármacos originam metabolitos menos ativos ou inativos por ação de enzimas
intestinais ou hepáticas;
• a inibição do metabolismo pode aumentar o efeito do fármaco;
• o aumento do efeito conduz a um aumento da toxicidade.

Exemplos de Inibidores Enzimáticos:

✓ Dissulfiram
✓ Insulina Inibem a metabolização do álcool.

✓ Sulfonilureias

✓ Metronodazol
✓ Eritromicina
✓ Cimetidina Inibem a metabolização dos anticoagulantes orais.
✓ Alopurinol
✓ Amiodarona
✓ Sulfonamidas

✓ Eritromicina/Ciprofloxacina
✓ Alopurinol
✓ Cimetidina
Inibem a metabolização da teofilina.
✓ Vacina antigripal
✓ Tabaco
✓ Varfarina

✓ Anticoagulantes orais
✓ Cloranfenicol
Inibem a metabolização dos hipoglicemiantes.
✓ Fenilbutazona
✓ IMAO
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 ✓ Eritromicina – inibe a metabolização da ciclosporina.

✓ Cetoconazol
Inibem a metabolização da terfenadina (fexofenadina) ou astemizo.
✓ Eritromicina

Citocromo P450 3ª:

✓ Responsável pelo metabolismo da:

• maioria dos bloqueadores dos canais de cálcio;
• maioria dos benzodiazepínicos;
• maioria dos inibidores da protéase do HIV;
• maioria dos inibidores de HMG-CoA redutase;
• ciclosporina;
• maioria dos anti-histamínicos não sedativos;
• cisaprida.
✓ Presente no trato GI e no fígado.

Indutores do citocromo P3A:

✓ Carbamazepina;
✓ Rifampicina;
✓ Rifabutina;
✓ Ritonavir;
✓ Erva de S.João.

Inibidores do citocromo P3A:

✓ Cetoconazol;
✓ Itraconazol;
✓ Fluconazol;
✓ Cimetidina;
✓ Claritromicina;
✓ Eritromicina;
✓ Troleandomicina,
✓ Sumo de toranja.

Citocromo P450 2D6:

✓ Catalisa o metabolismo primário de:

• codeína;

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 • muitos β bloqueadores;
• muitos antidepressivos tricíclicos.
✓ Inibido por:
• fluoxetina;
• haloperidol;
• paroxetina;
• quinidina.

Citocromo P40 2C19:

✓ Metabolismo primário de:

• diazepam;
• fenitoína;
• omeprazol.
✓ Inibido por:
• omeprazol;
• isoniazida;
• cetoconazol.

Citocromo P450 2C9:

✓ Metabolismo primário de:

• maioria dos AINEs (incluindo COX-2);
• S-varfarina (forma ativa);
• fenitoína.
✓ Inibido por:
• fluconazol.

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