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ANÁLISE

Análise

Artrite reumatoide

David M Lee, Michael E Weinblatt

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória sistêmica que afeta principalmente a articulação diartrodial. É a forma mais comum de artrite
inflamatória e tem um efeito social substancial em termos de custo, incapacidade e perda de produtividade. Embora a patogênese da artrite
reumatóide permaneça incompletamente compreendida, muitos insights sobre os mecanismos celulares e moleculares envolvidos foram obtidos
na última década. Com base nessas percepções, novas terapias foram desenvolvidas e ensaios clínicos demonstraram a eficácia do tratamento
agressivo de pacientes com doença ativa. Nesta revisão, discutimos melhorias em nossa compreensão da fisiopatologia da sinovite inflamatória
na artrite reumatóide e melhorias na terapia para pacientes com o distúrbio. A última década assistiu a avanços substanciais nessas áreas.
Estudos futuros serão direcionados para melhorar os métodos de diagnóstico precoce e identificação de pacientes com doença progressiva e
para melhorar os métodos para identificar candidatos a subclasses de medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). Os
dados de segurança e eficácia de longo prazo para os novos agentes DMARD e regimes de combinação também delinearão a eficácia e a
toxicidade e, portanto, o contexto clínico apropriado para o uso dessas abordagens terapêuticas. A elucidação contínua das vias fisiopatológicas
relevantes na artrite reumatóide, juntamente com os avanços contínuos na biotecnologia e no design racional de medicamentos, oferecem
esperança substancial para o desenvolvimento contínuo de farmacoterapia cada vez mais potente e específica para o tratamento da artrite
reumatóide.

A artrite reumatóide afeta cerca de 1% da população, numa relação mulher/
homem de 2,5/1. A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais
comum na faixa etária de 40 a 70 anos, aumentando sua incidência com a
idade. A distribuição geográfica da artrite reumatóide é mundial, com uma
prevalência notavelmente baixa na África rural e alta prevalência em tribos
específicas de nativos americanos (Pima e Chippewa). Não há associação
clara entre prevalência de artrite reumatóide e status socioeconômico.
como ressonância magnética (MRI), pode identificar hipertrofia sinovial
substancial, edema ósseo e alterações erosivas precoces até 4 meses
após o início da doença.1,2 Essas alterações radiográficas antecedem o
desalinhamento e a incapacidade funcional em anos; no momento em que
a deformidade física é evidente, danos articulares irreversíveis substanciais
geralmente ocorrem. Além disso, a análise da biópsia de articulações do
joelho clinicamente assintomáticas em pacientes com artrite reumatóide
inicial mostra sinovite ativa,3 destacando a baixa correlação entre avaliação
clínica e

Características clínicas
A variedade de apresentações da artrite reumatóide é ampla, mas o início
da doença é insidioso na maioria dos casos, e vários meses podem Painel 1: Características clínicas da artrite reumatoide
decorrer antes que um diagnóstico firme possa ser estabelecido. Os Sintomas •
sintomas predominantes são dor, rigidez e inchaço das articulações Inchaço articular •
periféricas (painel 1). O curso clínico do distúrbio é extremamente variável, Dor/rigidez (comumente pela manhã e duração >1 h) • Fraqueza •
variando de artrite leve e autolimitada a inflamação multissistêmica Deformidade •
rapidamente progressiva com profunda morbidade e mortalidade (painel Fadiga • Mal-
2). As análises do curso clínico e das anormalidades laboratoriais e estar •
radiológicas definiram fatores prognósticos negativos para destruição Febre •
articular progressiva (painel 3); infelizmente, nenhum é confiável o Perda de
suficiente para permitir a tomada de decisão terapêutica. Por enquanto, a peso • Depressão
avaliação frequente da atividade da doença e a resposta à terapia são
cruciais para o sucesso do tratamento a longo prazo da artrite reumatoide. Características articulares •
Sensibilidade à palpação •
Espessamento sinovial •
Efusão (inicialmente) •
Eritema (inicialmente) •
A destruição articular por sinovite pode ocorrer rapidamente e no início
Diminuição da amplitude de movimento
do curso da doença: a evidência radiográfica está presente em mais de
(posteriormente) •
70% dos pacientes nos primeiros 2 anos. Técnicas mais sensíveis, como
Anquilose (posteriormente) • Subluxação (posteriormente)
Distribuição

Lancet 2001; 358: 903–11 • Simétrica (especialmente mais tarde) •

Divisão de Reumatologia, Departamento de Medicina, Brigham and
Hospital da Mulher, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, EUA
(DM Lee MD, ME Weinblatt MD)
Correspondência para: Dr. Michael E
Weinblatt (e-mail: mweinblatt@partners.org)
Distal mais comumente do que proximal • PIP,
MCP/MTP, punho/tornozelo mais comumente do que cotovelo/
joelho, ombro/quadril
IFP = articulação interfalângica proximal. MCP = articulação metacarpofalângica.
MTF = articulação metatarsofalângica.

THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001 903

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ANÁLISE

Painel 2: Envolvimento extra-articular Painel 3: Fatores prognósticos para gravidade

sistema de órgãos Envolvimento • Presença de fator reumatóide

Pele • Presença de alelos HLA DR4

Nódulos reumatóides, vasculite
Ocular Ceratoconjuntivite seca, irite, episclerite • Desenvolvimento precoce de erosões articulares
• Aumento do número de articulações afetadas •
Oral Inflamação salivar (sintomas de secura) Incapacidade precoce

Respiratório Fibrose pulmonar, derrame pleural, • Idade avançada no início

inflamação cricoaritenóidea • Menos anos de educação formal • Presença

Cardíaco de características extra-articulares
Inflamação do pericárdio, formação de nódulos
valvares, miocardite
Neurológico Mononeurite, encarceramento do nervo, instabilidade
artrite e a presença de um epítopo compartilhado em pequenas regiões
cervical
dos alelos DRB1*0401 e *0404.10,11 Essas análises também sugeriram
hepático Aumento das concentrações de
que certos alelos HLA se correlacionam com características de doença
aminotransferase
pior, como fator reumatoide, nódulos e erosão;12 rápida os avanços nos
hematológico Anemia, trombocitose, leucocitose, linfadenopatia
métodos genéticos também são promissores para a identificação de
genes de associação de doenças não HLA.13
Síndrome de Felty: esplenomegalia,
trombocitopenia
Vascular vasculite
Alterações histológicas
Uma sinóvia inflamada é fundamental para a fisiopatologia da artrite
reumatoide. É histologicamente marcante, mostrando angiogênese
progressão da doença e o rápido desenvolvimento de sinovite poliarticular. pronunciada; hiperplasia celular; um influxo de leucócitos inflamatórios; e
alterações na expressão de moléculas de adesão à superfície celular,
A taxa de progressão da doença na artrite reumatóide está sendo proteinases, inibidores de proteinase e muitas citocinas.
debatida. Resultados de alguns estudos sugerem cinética não linear de
primeira ordem com rápida progressão durante os primeiros anos da As alterações sinoviais na artrite reumatóide variam com a progressão
doença, enquanto outros4,5 sugerem progressão contínua, linear e de da doença. Nas primeiras semanas da doença, o edema tecidual e a
longo prazo por até 19 anos. No entanto, todas as análises mostram deposição de fibrina são proeminentes e podem se manifestar clinicamente
progressão e acúmulo de destruição articular irreversível em todas as como edema articular e dor. Dentro de um curto período, o revestimento
fases da doença. sinovial torna-se hiperplásico, geralmente tornando-se dez ou mais
células profundas e consistindo em sinoviócitos tipo A (semelhantes a
macrófagos) e tipo B (semelhantes a fibroblastos). O sublinhado também
Fisiopatologia Dados sofre alterações marcantes no número e conteúdo celular, com infiltração
genéticos Os proeminente de células mononucleares, incluindo células T, células B,
resultados de vários estudos mostraram uma maior concordância da macrófagos e células plasmáticas (figuras 1 e 2). As células endoteliais
doença entre gêmeos monozigóticos (12–15%) do que gêmeos dizigóticos dos vasos sinoviais transformam-se em vênulas endoteliais altas no início
(4%), implicando a influência de fatores genéticos.6,7 A análise de da doença.14 As vênulas endoteliais altas são vênulas pós-capilares
herdabilidade desses estudos sugere que cerca de 60 % da predisposição especializadas encontradas em tecido linfóide secundário ou tecidos não
de uma população para a artrite reumatóide pode ser explicada por linfóides inflamados; eles facilitam o trânsito de leucócitos da corrente
fatores genéticos,8 embora na análise de pares de gêmeos concordantes sanguínea para os tecidos (figura 2).
para artrite reumatóide, tenha sido observada uma notável diversidade
na gravidade da doença.8,9 A análise de marcadores genéticos revelou
uma associação entre o
desenvolvimento de reumatóide A formação de tecido sinovial localmente invasivo – pannus – é uma
característica da doença reumatoide.

Figura 1: Colorações de hematoxilina e eosina de tecidos articulares de pacientes com artrite reumatoide A: sinóvia
inflamada com hiperplasia da camada de revestimento sinovial contornada por setas. No fundo da camada de revestimento há um infiltrado inflamatório denso
(aumento original 40). B: pannus sinovial invadindo osso e cartilagem (aumento original 100).

904 THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001

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Sublinhado
Metaloproteinases de matriz
Resina
Tipo B
sinoviócito
Pannus Tipo A
sinoviócito
vênula
endotelial alta
Molécula
de adesão
leucócitos
Figura 2: Principais características anatômicas da articulação inflamada
na artrite reumatoide A
imagem ampliada da sinóvia destaca a composição do tipo A (semelhante a
macrófagos) e tipo B (semelhante a fibroblastos) da camada de revestimento. O
sublinhado mostra infiltrado leucocitário e vênulas endoteliais altas com aumento da
expressão de moléculas de adesão, facilitando o recrutamento de leucócitos para a sinóvia inflamada.
A interface erosiva entre pannus e cartilagem/osso é mostrada com alto nível
de expressão de metaloproteinases de matriz.
artrite. Este tecido está envolvido nas erosões articulares
observadas na artrite reumatoide (figura 1). Pannus é
histologicamente distinto de outras regiões da sinóvia e
mostra fases de progressão. Inicialmente, há penetração na
cartilagem por pannus sinovial composto por células
mononucleares e fibroblastos15 com expressão de alto nível
de metaloproteinases da matriz por células de revestimento
sinovial (figura 2).16,17 Em fases posteriores da doença,
pannus celular pode ser substituído por pannus fibroso
composto por uma camada minimamente vascularizada de
células pannus e cartilagem sobrejacente de colágeno.18 A
derivação tecidual das células pannus não foi totalmente
elucidada, embora se pense que elas se originam de células
semelhantes a fibroblastos (sinoviócitos tipo B). O trabalho in
vitro mostra que esses sinoviócitos semelhantes a fibroblastos
têm proliferação independente de ancoragem e perda de
inibição de contato,19 que são fenótipos mostrados por
células transformadas. No entanto, os mecanismos
patogênicos moleculares que conduzem à formação do
pannus permanecem pouco compreendidos.
Células
T Várias linhas de evidência implicam a participação das
células T na patogênese da artrite reumatoide.
As células T representam parte do infiltrado mononuclear no
sublinhado sinovial e, com pequenas diferenças, esses
linfócitos podem se organizar em agregados semelhantes
aos encontrados nos linfonodos e nas placas de Peyer.20 A
evidência genética implicando os alelos HLA-DR (MHC classe
II ) também sugere um papel para os linfócitos T. A
especificidade das células T CD4 é mediada pela interação
de um receptor específico de células T com um peptídeo
apresentado por uma molécula do MHC de classe II. Assim,
a predileção pelos alelos HLA-DR na artrite reumatóide sugere uma atividade antiinflamatória na sinóvia. Há
THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001
ANÁLISE
processo tanto no nível da apresentação do antígeno pela
molécula do MHC quanto no nível do MHC mais o
reconhecimento do antígeno pelas células T CD4. Para
delinear ainda mais os elementos restritivos que definem
potenciais clones de células T autorreativas, o uso preciso de
cadeias de receptores de células T na artrite reumatóide foi
definido em células T sinoviais e periféricas. Embora esses
estudos sugiram super-representação de certas cadeias de
receptores, eles também documentam populações
heterogêneas de receptores na sinóvia inflamada,
argumentando contra um único alelo de receptor de célula T
patogênica.21,22 Análise adicional da homeostase de células
T periféricas em populações de pacientes com a artrite
reumatóide mostra diminuição da diversidade geral do uso de
receptores de células T, alterações específicas na seleção
de receptores e crescimento clonal de subconjuntos de
células CD4.23 Assim, uma hipótese para a patogênese da
artrite reumatóide é a seleção sistêmica aberrante ou ativação
de células T via classe MHC Alelos II interagindo com vários
receptores de células T de diversidade limitada. As bases
moleculares subjacentes à predileção sinovial pela atividade da doença permanec
Apesar das evidências que envolvem as células T na
patogênese da artrite reumatóide, outras evidências sugerem
que as células T não causam sinovite diretamente no
microambiente articular. A análise das células T infiltradas
sinoviais não mostra muita proliferação dessa população.24
Além disso, a comparação das isoformas CD45 em células T
sinoviais com células T do sangue periférico revela um
enriquecimento de células que expressam isoformas CD45
características de células T de memória na sinóvia da artrite
reumatoide. 25,26 Esse fenótipo sugere o recrutamento de
células
T previamente estimuladas e maduras, em oposição
à maturação in situ dessas células. Finalmente, em contraste
com processos inflamatórios dependentes de células T
conhecidos, a análise da produção sinovial de linfocinas de
células T mostrou uma pequena contribuição de células T
para os perfis de citocinas.27 Assim, embora as células T
provavelmente desempenhem um papel na iniciação sistêmica
dos processos na artrite reumatoide, seu papel direto na
sinovite e destruição articular não é claro.
Citocinas
As citocinas — pequenas proteínas solúveis que medeiam a
comunicação intercelular entre as células envolvidas nas
respostas imunes — afetam a divisão celular, a diferenciação
e a quimiotaxia, bem como ações pró-inflamatórias ou
antiinflamatórias mais amplamente definidas.
As análises quantitativas sugerem que existem poucas
citocinas derivadas de células T (como interleucinas 2 e 17 e
interferon gama) no tecido sinovial inflamado; no entanto,
muitas outras citocinas estão presentes em concentrações
moderadas a altas na artrite reumatoide. O fator de necrose
tumoral (TNF-) e a interleucina 1 estão presentes em grandes
quantidades no líquido sinovial afetado e no tecido sinovial.
A análise imuno-histoquímica e de hibridização in-situ de
mRNA mostrou a presença dessas citocinas em células do
revestimento sinovial e sublinhado, incluindo sinoviócitos tipo
A e outras populações semelhantes a macrófagos.28,29
Tanto o TNF quanto a interleucina 1 são potentes
estimuladores in vitro das funções efetoras do tecido sinovial,
incluindo proliferação, expressão de metaloproteinases,
expressão de moléculas de adesão, secreção de outras
citocinas e produção de prostaglandinas (figura 3). TNF e
interleucina 1 parecem funcionar sinergicamente na indução
da função efetora.
Para fornecer um meio para a homeostase e regulação
negativa das respostas inflamatórias, acredita-se que uma
subclasse de citocinas e receptores de citocinas exerçam
905
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ANÁLISE

pacientes com artrite reumatóide, mas sua função em relação

ao recrutamento e ativação do subconjunto de leucócitos é
vênula endotelial desconhecida.
Molécula de adesão alta
Óxido nítrico
Metaloproteinases de matriz
Prostaglandina
As metaloproteinases são produzidas em níveis elevados por
Interleucina 8 sinoviócitos tipo B na artrite reumatoide. As metaloproteinases
(quimiotaxia) são uma família de enzimas necessárias para a remodelação
TNF- interleucina
e destruição da matriz extracelular. A atividade das
Macrófago 1
metaloproteinases de matriz é regulada por moléculas como
inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs), inibidores
Etanercepte, Interleucina 1
sinoviócito tipo B de serina proteinases (SERPINS) e macroglobulinas. Na 2-
infliximabe artrite reumatoide, acredita-se que altos níveis de atividade de
TNF- Metaloproteinases metaloproteinase contribuam para a degradação da cartilagem
Prostaglandina e do osso.16,17,37 As citocinas inflamatórias presentes na
Interleucina 18
Interleucina 12
artrite reumatoide aumentam a produção de metaloproteinases;
TNF- em sinoviócitos cultivados, tanto o TNF quanto a interleucina
Interleucina 6,
Interferon
Interleucina 1 metaloproteinases, 1 são potentes indutores da produção de metaloproteinases
prostaglandina (figura 3).38 As combinações de metaloproteinases de matriz
gama
e presentes no líquido sinovial de pacientes com artrite
n reumatoide são capazes de degradar praticamente todas as
ge/ bo
teua
raC eu
proteínas estruturais presentes nas articulações. Além disso,
células T a análise do tecido sinovial na artrite reumatóide revela
Atividade osteoclástica
coloração particularmente intensa de metaloproteinases na
camada de revestimento íntimo e nos locais de interface de
atividade erosiva.16,17,39

Figura 3: Representação esquemática simplificada da rede de citocinas Moléculas de adesão

na artrite reumatoide TNF=fator de
necrose tumoral. As setas pretas indicam efeitos de regulação positiva, as setas
vermelhas indicam efeitos de regulação negativa. As cruzes vermelhas
representam vias bloqueadas por drogas anti-TNF.
dois receptores de TNF (p55 e p75), ambos ocorrendo
naturalmente no líquido sinovial na forma solúvel,30 inibindo a
atividade do TNF por competir com os receptores da superfície
celular pela ligação. Da mesma forma, os dois receptores de
interleucina 1 (IL-1R1 e IL-1R2) também ocorrem na forma
solúvel no líquido sinovial; esses receptores são capazes de
se ligar à interleucina 1, formando assim competição pelos
receptores da superfície celular.31 Além disso, também está
presente um inibidor competitivo de ocorrência natural para a
interleucina 1 no receptor de IL-1 (antagonista do receptor de
IL-1 [IL-1RA]). no líquido sinovial da artrite reumatóide.32 Este
membro da família da interleucina 1 liga-se a IL-1R1 sem
transduzir um sinal, bloqueando assim a capacidade de ligação
do receptor da interleucina 1 ou 1.
Os resultados do trabalho em animais sugeriram um papel
central para TNF- e interleucina 1 no processo de sinovite e
destruição articular. A adição de interleucina 1 exógena ou
TNF em modelos experimentais de artrite induz ou exacerba
sinovite. Além disso, camundongos transgênicos para TNF- e
camundongos com produção desregulada de TNF-
desenvolvem artrite.33,34 O tratamento de modelos murinos
de artrite com anticorpos contra TNF ou interleucina 1 ou com
receptor solúvel de TNF melhora ou anula a doença.34-36
Embora não seja perfeito modelos para artrite reumatóide
humana, dados de animais como estes forneceram prova de
conceito de organismo e forneceram uma justificativa para
testes terapêuticos no homem.
Quimiocinas
As quimiocinas são pequenas proteínas quimioatraentes que
têm papel proeminente no recrutamento e ativação de
leucócitos em locais de inflamação. Eles são ligantes para
receptores acoplados à proteína G na superfície dos leucócitos.
A distribuição da expressão de quimiocinas e receptores é
variável, o que significa que subconjuntos específicos de
leucócitos podem ser recrutados. Acredita-se que numerosas
quimiocinas sejam ativas na sinóvia de
Acredita-se que as moléculas de adesão tenham um papel no
recrutamento de células inflamatórias para as articulações na
artrite reumatoide. A presença de moléculas de adesão, que
conferem às células a capacidade de aderir umas às outras e
à matriz extracelular, é fundamental para vários processos
biológicos, incluindo homeostase, integridade vascular e
epitelial, respostas imunes e organogênese. A análise do
tecido sinovial da artrite reumatóide indica que muitas famílias
de moléculas de adesão são expressas em padrões
apropriados para modular a retenção celular na sinóvia da
artrite reumatóide.40,41 A capacidade das células T de se
ligarem aos sinoviócitos tipo B pode ser substancialmente
inibida in vitro por bloqueio dessas moléculas de adesão,
sugerindo a relevância funcional dessas interações moleculares.
Assim, a expressão de moléculas de adesão no tecido sinovial
provavelmente representa um mecanismo regulador do
recrutamento e retenção de leucócitos, cuja desregulação
pode contribuir para a patogênese da artrite reumatoide.
Angiogênese
A angiogênese - o processo de formação de novos vasos
sanguíneos - é altamente ativa na artrite reumatóide,
particularmente na doença de início precoce.42 Os vasos
recém-formados fornecem oxigênio e nutrientes para a sinóvia
hipertrófica e fornecem os meios para recrutamento de células
inflamatórias para o compartimento anatômico articular.
Geralmente, a angiogênese é rigidamente regulada por muitos
indutores e inibidores. No estado basal, o endotélio vascular é
quiescente e menos de 0,01% das células endoteliais se
dividem.43 Em processos fisiológicos, como reparo de feridas
ou ciclo reprodutivo feminino, e processos patológicos, como
crescimento tumoral e artrite reumatoide, esse tecido
quiescente podem ser rapidamente estimulados a proliferar.
Uma lista crescente de fatores angiogênicos, incluindo
citocinas, fatores de crescimento, fatores estimuladores de
colônias e moléculas de adesão solúveis, foi descrita na
sinóvia e no líquido sinovial de pacientes com artrite
reumatóide.43 No entanto, esses tecidos também contêm
muitos inibidores da angiogênese,

906 THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001

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Painel 4: Componentes das medidas de
atividade da doença para artrite reumatoide
Medida de atividade da doença do American College of
Rheumatology*
• Contagem de articulações
sensíveis • Contagem de
articulações inchadas • Avaliação da dor pelo paciente (escala visual
analógica) • Avaliação global do paciente da atividade da doença (escala
visual analógica) •
Avaliação global do médico da atividade da doença (escala visual analógica) •
Avaliação do paciente
da função física/incapacidade • Valor do reagente de fase aguda (ESR,
proteína C-reativa)
Pontuação da atividade da
doença • Contagem de
articulações sensíveis •
Contagem de articulações inchadas •
Duração da rigidez matinal • Índice articular de Ritchie
• Avaliação da dor pelo paciente (escore analógico visual) • Avaliação global
do paciente da atividade da doença (escore analógico visual) • Valor do
reagente de fase
aguda (ESR, proteína C-reativa) • Concentração de hemoglobina
VHS=velocidade de hemossedimentação. *Uma melhoria de 20% é definida como uma
redução de pelo menos 20% na contagem de articulações sensíveis e na contagem de
articulações inchadas, além de uma melhoria de 20% em pelo menos três das
medidas de atividade restantes.
como outras citocinas, quimiocinas e produtos de clivagem
críptica de proteínas maiores, portanto, se o aumento líquido
no volume vascular observado nas articulações de pacientes
com artrite reumatóide resulta de uma superabundância de
fatores angiogênicos ou de um déficit de fatores angiostáticos
(ou ambos) é obscuro.
Outros mediadores inflamatórios
Muitas outras famílias de mediadores inflamatórios são ativas
na sinovite da artrite reumatóide; no entanto, seu papel na
patogênese da doença é menos claro.
A síntese de ciclo-oxigenases, óxido nítrico sintase e proteases
neutras é aumentada na sinovite inflamatória, e essas enzimas
podem mediar partes do processo da doença.
Mudança de
paradigma de
tratamento Na última década, houve uma grande transformação
no tratamento da artrite reumatóide em termos de abordagem
e escolha de medicamentos. A abordagem terapêutica anterior,
denominada pirâmide terapêutica, geralmente envolvia manejo
conservador inicial com anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) por vários anos; Drogas antirreumáticas modificadoras
da doença (DMARDs) foram suspensas até que evidências
claras de erosões fossem observadas.
Os DMARDs foram então adicionados individualmente em lenta
sucessão à medida que a doença progredia. Esta forma de
tratamento foi substituída pelo início precoce de DMARDs e
terapia combinada de DMARDs em pacientes com potencial
para doença progressiva. A ideia de intervenção precoce com
DMARDs foi validada em vários estudos randomizados.44,45
Essa mudança de paradigma resultou em parte de resultados
insatisfatórios com a abordagem da pirâmide e uma maior
conscientização sobre o custo,46 perda de produtividade,
morbidade47 e diminuição da expectativa de vida48 associada
à artrite reumatoide. Esses
THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001
ANÁLISE
os achados são as consequências da doença progressiva e
forneceram o ímpeto para o desenvolvimento de terapias mais
eficazes para prevenir a destruição articular e manter o estado
funcional.
Medidas de resultados
Um avanço importante na avaliação de tratamentos para artrite
reumatoide foi a adoção de medidas de resultados clínicos
padronizados e validados, como o escore de atividade da
doença (DAS), usado na Europa, e a resposta do American
College of Rheumatology (ACR), em América do Norte (painel
4).49,50 Ambas as medidas tentam permitir a análise
longitudinal e a comparação da atividade da doença em
diferentes grupos de pacientes. O DAS e o ACR fornecem
alguma avaliação do resultado funcional (por exemplo, o
questionário de avaliação de saúde)51 e da qualidade de vida
e não avaliam diretamente a destruição articular. Devido ao
custo substancial associado às terapias recém-aprovadas para
a artrite reumatóide, há um interesse crescente na avaliação
dos índices farmacoeconômicos associados à terapia. Anos de
vida ajustados pela qualidade (QALY)52 e outros instrumentos
fornecem métodos para medições analíticas. Como a destruição
articular pode não se correlacionar diretamente com os sinais
clínicos de inflamação avaliados pelos instrumentos DAS e
ACR, métodos para avaliação radiográfica da destruição
articular – por exemplo, os escores Larsen53 e Sharp54 –
foram desenvolvidos e são amplamente utilizados. Esses
instrumentos radiográficos avaliam a presença e a gravidade
das erosões e estreitamento do espaço articular para atribuir
um valor numérico à destruição articular. Esses valores
permitem a avaliação longitudinal da destruição articular para
um paciente individual e a comparação da doença articular
entre os grupos. A maioria dos ensaios clínicos agora usa
esses instrumentos para avaliar os medicamentos usados no
tratamento da artrite reumatoide.
Monoterapia com
DMARD A capacidade da terapia médica de afetar o aumento
a longo prazo da destruição articular e o declínio progressivo
do estado funcional tem sido insatisfatória: poucos medicamentos
foram remissivos e toleráveis. Antes de 1999, as opções
terapêuticas para a artrite reumatoide incluíam glicocorticóides,
AINEs e DMARDs. Os DMARDs – que incluíam drogas de
várias classes – melhoraram os sintomas inflamatórios ou
retardaram a progressão de erosões articulares para um
subconjunto de pacientes, muitas vezes por meio de
mecanismos não totalmente compreendidos. Esses agentes
incluíam metotrexato, sais de ouro, hidroxicloroquina, sulfa
salazina, ciclosporina e azatioprina.
Os DMARDs eram frequentemente apenas parcialmente
eficazes e mal tolerados na terapia de longo prazo. Em meta-
análises de taxas de abandono de ensaios clínicos, 20-40%
dos pacientes descontinuaram o uso de DMARDs avaliados
como monoterapia durante a duração do estudo,55-57 e na
prática clínica, a duração média da monoterapia com DMARD
foi inferior a 2 anos para agentes não metotrexato.56,57
Embora houvesse muitas razões para a falta de adesão a longo
prazo ao tratamento, a baixa eficácia, o início tardio da ação e
os efeitos tóxicos foram as principais considerações.58 Além
disso, a maioria das terapias com DMARD exigia que os
pacientes fossem submetidos a frequentes monitoramento do
sangue e exames físicos para
efeitos tóxicos.59 Os resultados dos ensaios clínicos
mostraram que a terapia com DMARD diminuiu os marcadores
de inflamação, como velocidade de sedimentação de eritrócitos
e contagem de articulações inchadas, e que os sintomas
melhoraram em subconjuntos de pacientes; no entanto, a
maioria dos pacientes continuou a mostrar progressão da destruição articular irrever
907
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ANÁLISE
Metotrexato A
introdução de metotrexato semanal em baixa dose como monoterapia
para artrite reumatóide proporcionou uma melhora incremental na
tolerabilidade e eficácia para muitos pacientes. Embora nenhuma
remissão durável tenha sido relatada, os resultados dos ensaios
clínicos de metotrexato mostraram uma resposta clínica consistente
de 50-80% em relação à linha de base, com estabilização a longo
prazo do estado funcional.61-63 Além disso, o metotrexato diminuiu
a taxa de destruição articular medida por radiografia e melhor
qualidade de vida.63–65 Nesses estudos, os pacientes apresentaram
adesão de longo prazo à monoterapia semanal de metotrexato em
baixa dose: 46–64% dos pacientes continuaram a usar o
medicamento por 5 anos e 34–38% continuaram a use-o por mais
de 10 anos.61,62,66,67 O metotrexato semanal de baixa dose
tornou-se, portanto, o DMARD mais amplamente prescrito; com uso
extensivo, seus perfis de segurança e eficácia foram bem definidos.
Monitoramento cuidadoso de hemogramas, creatinina,
aminotransferases hepáticas e sintomas pulmonares geralmente
reduzem ao mínimo os efeitos tóxicos graves resultantes da
terapia.59 A adição de ácido fólico oral (1 mg por dia) ou ácido
folínico (5 mg por semana) reduz o lado seletivo -efeitos como
alopecia, estomatite, intolerância gastrointestinal e efeitos tóxicos
hematopoiéticos sem diminuir substancialmente a eficácia. Muitos
reumatologistas iniciam a terapia com ácido fólico concomitantemente
com metotrexato semanal.
Na prática clínica, geralmente são necessárias doses de
metotrexato de mais de 10 mg por semana, e muitos pacientes
precisam aumentar a dose para 15-25 mg por semana para atingir
a resposta máxima. O início da ação leva de 4 a 8 semanas. Antes
de declarar a falha do tratamento, as doses devem ser aumentadas
gradualmente até que um benefício substancial seja alcançado ou
até que a dose máxima seja atingida (geralmente 25 mg por semana
ou uma dose que induza efeitos colaterais), e deve ser permitido
tempo suficiente para o início da ação. Devido à sua boa
tolerabilidade e eficácia, o metotrexato tornou-se um agente de
referência com o qual outros agentes são comparados em ensaios
clínicos.
Além disso, o metotrexato está surgindo como um agente âncora
em abordagens terapêuticas combinadas.
Terapia combinada
Usando os princípios terapêuticos aplicados à oncologia, hipertensão
e doenças infecciosas, em que vários agentes de diferentes classes
são usados em combinação, estudos recentes em artrite reumatoide
avaliaram a eficácia da terapia combinada de DMARDs para diminuir
os sintomas inflamatórios e retardar a articulação destruição,
mantendo um perfil de efeito tóxico tolerável. No entanto, os ensaios
clínicos randomizados iniciais produziram resultados conflitantes.68,69
As possíveis explicações para esses resultados incluem a curta
duração do estudo, o uso de marcadores substitutos da doença
como desfechos e a escolha de agentes terapêuticos.
Estudos mais recentes mostraram que a terapia combinada tem
benefícios claros e efeitos tóxicos toleráveis.
Esses estudos combinaram metotrexato com ciclosporina;70
infliximabe;71–73 etanercepte;74 leflunomida;75 sulfasalazina e
hidroxicloroquina;76 sulfassalazina e prednisolona;77 e
sulfassalazina, hidroxicloroquina e prednisolona.78 Pacientes com
início recente de sintomas e aqueles com doença de várias anos
de duração e que falharam na terapia DMARD anterior, todos se
beneficiaram. Esses resultados sugerem que pacientes em vários
estágios de progressão da doença podem se beneficiar de uma
terapia mais agressiva.
Ensaios recentes também apóiam a desaceleração das erosões
articulares com terapia combinada,73,77–79 sugerindo que o uso
concomitante de vários agentes DMARD é uma forma válida de
controle da doença.
908
Novos medicamentos
aprovados Em 1999, a Food and Drug Administration dos EUA
aprovou três novos DMARDs (leflunomida, etanercepte e infliximabe)
e um AINE específico para COX-2 (celecoxibe) para o tratamento
da artrite reumatoide.
Novos DMARDs aprovados nos últimos 24 meses resultam do
direcionamento de vias ativas na inflamação.
O desenvolvimento do etanercepte e do infliximabe, ambos membros
da nova classe farmacêutica “modificador da resposta biológica”,
progrediu da identificação de uma via inflamatória aparentemente
relevante na patogênese da artrite reumatóide para o desenho de
produtos biológicos recombinantes com especificidade requintada
para esta via.
Da mesma forma, a leflunomida representa o desenvolvimento
intencional de uma pequena molécula inibidora de uma via
metabólica ativa na inflamação.
Leflunomida
A leflunomida é um inibidor disponível por via oral da diidroorotato
desidrogenase – uma enzima necessária para a síntese de
pirimidina de novo. Embora seu mecanismo de ação específico na
artrite reumatóide não seja conhecido, a leflunomida afeta a função
dos linfócitos in vivo e in vitro.80,81 Após a ingestão, a leflunomida
é rapidamente convertida em seu metabólito ativo A771726. A
eliminação do fármaco ocorre lentamente pelas vias fecal e renal
com meia-vida média de 14 dias.
Devido ao tempo necessário para atingir o estado de equilíbrio com
essa cinética, uma dose de ataque de 100 mg por dia é administrada
durante 3 dias para acelerar o processo. Posteriormente, a
leflunomida é administrada por via oral em 10-20 mg por dia.
A eficácia da leflunomida foi demonstrada em vários estudos
duplo-cegos controlados por placebo. Em estudos de 6 e 12 meses
que compararam leflunomida com placebo, sulfasalazina ou
metotrexato, a leflunomida produziu resultados semelhantes aos do
metotrexato e da sulfassalazina e foi melhor que o placebo.82-84
Dos pacientes tratados com leflunomida, 52% e 55 % tiveram uma
melhora de 20% no escore ACR em 24 semanas e 52 semanas,
respectivamente, em comparação com 26% e 29%, respectivamente,
daqueles que receberam placebo. As taxas correspondentes para
uma melhora de 50% no escore ACR foram de 34% e 33% em 24
e 52 semanas para leflunomida e 8% e 14% para placebo. Além
disso, outros estudos mostraram que a leflunomida retardou a
progressão da destruição articular65 e melhorou o estado funcional
e a qualidade de vida.63 O início do efeito da leflunomida foi
ligeiramente mais rápido do que o da sulfassalazina ou do
metotrexato, com tempos médios de resposta sustentada de 7 a 8
semanas .
Teoricamente, os efeitos da leflunomida poderiam complementar
os do metotrexato, afetando vias metabólicas de ácidos nucleicos
separadas. A segurança e a eficácia da leflunomida usada em
combinação com uma dose baixa de metotrexato semanal foram
avaliadas preliminarmente em um pequeno estudo aberto;75 em
um estudo controlado randomizado multicêntrico,85 os investigadores
descobriram que leflunomida mais metotrexato era mais eficaz do
que metotrexato mais placebo (proporção com melhora de 20% no
ACR de 52 vs 23%). Esta combinação foi geralmente bem tolerada;
no entanto, permanece a preocupação com a possível
hepatotoxicidade.
Em ensaios clínicos, o perfil de segurança da leflunomida foi
geralmente semelhante ao do metotrexato e da sulfasalazina.75,82–
84,86 A diarreia foi de longe o evento adverso mais frequente: 33%
dos pacientes relataram esta complicação em comparação com
17% dos pacientes que receberam placebo. Concentrações
aumentadas de aminotransferases foram observadas em 15% dos
pacientes que receberam leflunomida em comparação com 12%
dos pacientes com metotrexato e 3% dos pacientes com placebo.83
Outros eventos adversos incluídos
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alopecia (8–10%), reações alérgicas (rash e prurido, 24%) e raramente
neutropenia, pancitopenia (<1%) ou doença hepática. Uma vez que a
leflunomida é teratogênica em animais, as mulheres com potencial
para engravidar devem evitar a gravidez durante o tratamento, e a
eliminação da colestiramina deve ser feita antes de tentar engravidar.
O custo anual estimado da terapia com leflunomida é de cerca de US$
3.000 mais custos de monitoramento laboratorial.
Modificadores da resposta biológica do
TNF O etanercepte e o infliximabe são os primeiros modificadores da
resposta biológica aprovados para o tratamento da artrite reumatoide.
A rapidez do desenvolvimento clínico dos modificadores da resposta
biológica do TNF tem sido notável. Os testes iniciais de agentes anti-
TNF em seres humanos começaram em 1992 e os resultados foram
disponibilizados em 1993. Desde então, as análises prosseguiram para
estudos duplo-cegos controlados por placebo.
Ambas as drogas são projetadas para se ligar ao TNF- e diminuir sua
biodisponibilidade. O etanercepte é uma forma recombinante do
receptor p75 do TNF (TNF-RII), dimerizado por fusão com uma porção
da cauda IgG1 Fc humana. O etanercept liga-se tanto ao TNF- como
ao TNF-. O infliximabe é um anticorpo monoclonal de camundongo
parcialmente humanizado dirigido contra o TNF-, mas não contra o
TNF-.
Etanercept
Os resultados dos ensaios clínicos de etanercept demonstraram
eficácia substancial na artrite reumatoide refratária ativa. A análise
aberta inicial de escalonamento de dose mostrou reduções significativas
nas articulações doloridas ou inchadas e nas concentrações de proteína
C-reativa.87 Ensaios duplo-cegos controlados por placebo subsequentes
que avaliaram o etanercept como monoterapia ou em combinação com
metotrexato confirmaram descobertas anteriores - ou seja, 60 -75%
dos pacientes alcançaram uma melhora de 20% na ACR em 3 meses,
e 40-57% dos pacientes alcançaram uma melhora de 50% ao longo de
6 meses, em comparação com respostas placebo de 14-33% e 0-8%,
respectivamente.74 ,88,89 Os resultados dos relatórios preliminares
sugerem que os benefícios da terapia são mantidos ao longo de 24
meses de análise.90 Além disso, em resultados de um estudo
controlado randomizado de pacientes com artrite reumatóide inicial (<3
anos de duração), a monoterapia com etanercept foi tão eficaz como o
metotrexato na melhora da atividade da artrite e na redução da taxa de
destruição articular.91 O etanercept é geralmente bem tolerado:
nenhum evento adverso com risco de vida ou toxicidade limitante da
dose foi observado em ensaios clínicos
randomizados. O único evento adverso não capaz e relatado com
mais frequência foi a reação no local da injeção em mais de 40% dos
pacientes.
No entanto, infecções potencialmente fatais foram relatadas de forma
anedótica em pacientes recebendo etanercepte e outras terapias anti-
TNF; a capacidade prejudicada de eliminar microrganismos devido ao
bloqueio do TNF continua sendo uma preocupação.
O etanercept está disponível apenas por via parenteral, e a dosagem
padrão é uma injeção subcutânea de 25 mg duas vezes por semana.
A meia-vida mediana é de 115 h. As contra-indicações listadas para o
etanercept são a presença de infecção grave e hipersensibilidade
conhecida à droga.
O custo anual estimado da terapia com etanercepte é de cerca de US$
12.000.
Infliximab
Os ensaios clínicos de infliximab demonstraram melhorias significativas
e clinicamente relevantes na artrite reumatóide ativa. Em estudos
iniciais multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo de uma
única infusão de 1 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximabe, foi observada
resposta clínica substancial.92 Estudos subsequentes de múltiplas
infusões em pacientes
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ANÁLISE
com doença ativa apesar da monoterapia com metotrexato confirmou
os resultados dos estudos iniciais.71–73,93 Nessas análises, 50–59%
dos pacientes em uso de infliximabe tiveram uma melhora de 20% no
escore ACR e 27–31% tiveram uma melhora de 50% em 30 semanas,
em comparação com 20% e 4%, respectivamente, dos pacientes que
receberam placebo. Essa resposta permaneceu por 54 semanas: a
proporção de pacientes com melhora de 20% na ACR foi de 42 a 59%
em todos os grupos de tratamento com infliximabe.73 Taxas de
resposta significativas foram observadas independentemente de o
paciente estar tomando metotrexato; no entanto, os pacientes que
receberam combinações de infliximabe e metotrexato apresentaram
taxas mais altas e maior duração da resposta à terapia. Além disso, o
desenvolvimento de anticorpos contra infliximabe (anticorpos
antiquiméricos humanos) foi menor em pacientes recebendo terapia
concomitante com metotrexato.
O infliximabe está disponível apenas por via parenteral.
A meia-vida sérica do infliximabe é variável e longa, variando de 8,0 a
9,5 dias. O esquema posológico aprovado pela Food and Drug
Administration dos EUA é de 3 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6, seguido
de dosagem de manutenção a cada 8 semanas, e seu regime aprovado
exige terapia combinada com metotrexato. Os eventos adversos com
infliximabe foram pouco frequentes em ensaios clínicos e consistiram
principalmente em reações à infusão caracterizadas por febre, calafrios,
urticária, dor torácica, dispneia ou hipotensão. A contraindicação formal
à administração de infliximabe é a hipersensibilidade conhecida ao
medicamento.
Tal como acontece com o etanercept, não foi observado um aumento
substancial na taxa de infecção, mas foram relatados casos isolados
de infecções graves e até fatais. Devido a preocupações com o bloqueio
do TNF e eliminação da infecção, a maioria das autoridades não
recomenda a terapia na presença de infecção ativa. O custo anual
estimado da terapia com infliximabe para a dose de 3 mg/kg é de cerca
de US$ 9.000 mais custos de infusão.
Conclusões A
capacidade dos novos modificadores da resposta biológica anti-TNF
de intervir no processo da doença gerou entusiasmo por intervenções
terapêuticas e pela possibilidade de futuras drogas que tenham como
alvo vias inflamatórias individuais. No entanto, essa excitação é
atenuada pelo potencial de efeitos colaterais e toxicidade a longo
prazo. Eventos raros que já foram observados com a terapia anti-TNF
incluem infecções (Mycobacterium tuberculosis, sepse fúngica e
bacteriana), uma síndrome semelhante ao lúpus e uma síndrome
desmielinizante. A vigilância contínua para efeitos cumulativos de
dosagem e eventos raros inesperados são garantidos no futuro
previsível. Uma vasta gama de modificadores de resposta biológica
está presentemente em todas as fases do desenvolvimento farmacêutico;
eventualmente, poderemos identificar vias inflamatórias relevantes em
operação em pacientes individuais e adaptar a terapia de acordo.
Agradecemos a Ellen M Gravallese pelas discussões e pela assistência na
preparação e interpretação da histologia do tecido sinovial.
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THE LANCET • Vol 358 • 15 de setembro de 2001
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