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Problema 4
Histo e fisiopatologia da AR

DD das artrites reativas (espondiloartrites) c/ AR (CONITEC 2020)

TTO med e não med precoce e correto X prognóstico e prevenção de deformidades

Reabilitação e aspectos biopsicossociais.

Qc e laboratorial do pct com AR e a. reativa

Manifestações extra-articulares da AR e o pq delas

Critérios diagnósticos p/ AR (ACR/EULAR 1987 e s. paulista 2010)

tto da AR conforme arsenal terapeutico disponivcel de 2021

Drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (conv., bio, sint)

Indicação, mec. ação, posologia, ea mais frequentes, CI.

Índice
Artrite Reumatoide
Manifestações Clínicas
Epidemiologia
Genética
Fatores Ambientais
Patologia
Patogênese
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
Análise do líquido sinovial
Avaliação da articulação por imagem
Evolução Clínica
Tratamento
Artrite Reativa

Problema 4 1
 Artrite Reumatoide
Doença inflamatória crônica. Caracterizada por poliartrite simétrica. Sendo uma doença
sistêmica, a AR também pode levar a uma variedade de manifestações extra-articulares,
incluindo fadiga, nódulos subcutâneos, envolvimento pulmonar, pericardite, neuropatia
periférica, vasculite e anormalidades hematológicas, as quais devem ser tratadas conforme a
necessidade. Anticorpos séricos contra peptídeos cíclicos citrulinados (anti-CCPs) são
biomarcadores que auxiliam o prognóstico.

Manifestações Clínicas
25-55 anos. Platô até os 75 anos e, então, diminuindo.

Inflamação das articulações, dos tendões e das bursas = sintomas iniciasis

Sintomas iniciais = rigidez matinal nas articulações que dura mais de uma hora e melhora
com a atividade física. → Pequenas articulações das mãos e dos pés.

Padrão inicial do envolvimento articular→ monoarticular, oligoarticular (≤ 4 articulações)

ou poliarticular (> 5 articulações), simétrico.

Rigidez matinal >30min-1 hora. Dor é pior pela manhã e melhora com a movimentação

Alguns pacientes com artrite inflamatória apresentarão um número muito pequeno de

articulações afetadas para serem diagnosticados com AR – a chamada artrite inflamatória
indiferenciada. Aqueles com artrite indiferenciada que posteriormente serão diagnosticados com
AR apresentam um número maior de articulações edemaciadas e dolorosas, teste positivo para o
fator reumatoide (FR) sérico ou os anticorpos anti-CCP e altos escores para incapacidade física.

Articulações mais frequentemente envolvidas: punhos, metacarpofalângicas e

interfalângicas proximais (pode acometer distal, porém é mais comum quando é
concomitante com osteoartrite).

A tenossinovite do tendão flexor é uma característica frequente da AR e leva a uma

redução na amplitude de movimento e na força de preensão, bem como aos dedos “em
gatilho”.

A destruição progressiva das articulações e dos tecidos moles leva a deformidades crônicas
irreversíveis. O desvio ulnar resulta da subluxação das articulações MCF, com subluxação ou
deslocamento parcial da falange proximal para o lado volar da mão. A hiperextensão da
articulação IFP com flexão da articulação IFD (“deformidade em pescoço de cisne”), a flexão da
articulação IFP com hiperextensão da articulação IFD (“deformidade de boutonnière”) e a

Problema 4 2
 subluxação da primeira articulação MCF com hiperextensão da primeira articulação
interfalângica (IF) (“deformidade em Z”) também podem resultar da lesão dos tendões, da
cápsula articular e de outros tecidos moles nessas pequenas articulações. A inflamação em torno
do processo estiloide ulnar e a tenossinovite do extensor ulnar do carpo podem causar
subluxação da ulna distal, resultando em um “movimento de teclado” do estiloide ulnar.

Embora o envolvimento das articulações metatarsofalângicas (MTF) nos pés seja uma
característica precoce da doença, a inflamação crônica do tornozelo e das regiões mediotarsais,
em geral, aparece mais tarde e pode levar aos pes planovalgus (“pés chatos”). As articulações
maiores, incluindo joelhos e ombros, em geral são afetadas na doença estabelecida, embora essas
articulações possam permanecer assintomáticas por muitos anos após o aparecimento da doença.

O envolvimento atlantoaxial da coluna cervical é clinicamente significativo devido ao seu

potencial de causar mielopatia compressiva e disfunção neurológica. Manifestações neurológicas
raramente são sinais ou sintomas iniciais da doença atlantoaxial, mas poderão evoluir ao longo
do tempo com instabilidade progressiva de C1 sobre C2. A prevalência de subluxação
atlantoaxial vem diminuindo nos últimos anos e, atualmente, ocorre em menos
de 10% dos pacientes. Ao contrário da espondiloartrite (Cap. 355), a AR raramente afeta a coluna
torácica e lombar. As anormalidades radiográficas da articulação temporomandibular ocorrem
comumente em pacientes com AR, porém, em geral, não estão associadas a sintomas
significativos ou comprometimento funcional.
Manifestações extra-articulares podem se desenvolver durante a evolução clínica da AR em até
40% dos pacientes, mesmo antes do aparecimento da artrite. Os pacientes com maior tendência a
desenvolver doença extraarticular têm história de tabagismo e exibem aparecimento precoce de
incapacidade física significante, além de teste positivo para FR sérico e anticorpos anti-CCP.
Nódulos subcutâneos, síndrome de Sjögren secundária, doença pulmonar intersticial (DPI),
nódulos pulmonares e anemia estão entre as manifestações extra-articulares mais frequentemente
observadas. Estudos recentes mostraram uma redução na incidência e na gravidade de pelo
menos algumas das manifestações extra-articulares, em particular a síndrome de Felty e a
vasculite.

Problema 4 3
 CONSTITUCIONAIS
Perda de peso, febre, fadiga, mal-estar, depressão e, nos casos mais graves, caquexia;
normalmente, refletem um alto grau de inflamação e podem até preceder o aparecimento de

Problema 4 4
 sintomas articulares. Em geral, a presença de febre > 38,3°C em qualquer momento no decorrer
da evolução clínica deverá aumentar a suspeita de vasculite sistêmica (ver adiante) ou infecção.

NÓDULOS

Níveis mais altos de atividade da doença, epítopo compartilhado relacionado com a doença, teste
positivo para FR sérico e evidências radiográficas de erosões articulares. Os nódulos são firmes,
indolores, aderentes ao periósteo, tendões ou às bursas e se desenvolvem em áreas do esqueleto
sujeitas à pressão, traumatismo ou irritação (antebraço, proeminências sacrais e tendão de
Aquiles). Também podem ocorrer nos pulmões, na pleura, no pericárdio e no peritônio. São
benignos, mas podem estar associados a ulcerações, infecções e gangrena.
SÍNDROME DE SJÖGREN

Ceratoconjuntivite seca (olhos secos) ou de xerostomia (boca seca) associada a outra doença do
tecido conectivo, como a AR.

PULMONARES
Manifestação mais comum = pleurite → dor torácica pleurítica, dispneia, atrito e derrame pleural
(exsudativos, com contagem elevada de monócitos e neutrófilos). A DPI também pode ocorrer
em pacientes com AR e é anunciada por sintomas de tosse seca e falta de ar progressiva. A DPI
pode estar associada ao tabagismo e, em geral, é observada em pacientes com maior atividade da
doença. O diagnóstico é estabelecido prontamente por tomografia computadorizada (TC) de alta
resolução, a qual mostra opacificação infiltrativa na periferia de ambos os pulmões. A pneumonia
intersticial usual (PIU) e a pneumonia intersticial não especificada (PINE) são os principais
padrões histológicos e radiológicos da DPI.

A PIU causa a progressiva cicatrização dos pulmões, com consequente produção de alterações
em forma de favo de mel nas porções periférica e inferior dos pulmões, visualizadas na TC do
tórax. As alterações radiográficas mais comuns na PINE são opacidades em vidro fosco bilaterais
relativamente simétricas acompanhadas de reticulações finas associadas, com perda de volume e
bronquiectasia de tração. Em ambos os casos, a prova de função pulmonar mostra um padrão
restritivo (p. ex., capacidade pulmonar total reduzida) com capacidade reduzida de difusão
pulmonar de monóxido de carbono (DCO). A presença de DPI confere um prognóstico
desfavorável, que, uma vez existente, está associado a um aumento de 10% na mortalidade. O
prognóstico da DPI na AR não é tão pobre quanto o da fibrose pulmonar idiopática (p. ex.,
pneumonite intersticial usual). A DPI secundária à AR responde à terapia imunossupressora de
maneira mais favorável do que a DPI idiopática (Cap. 287). Os nódulos pulmonares também são
comuns em pacientes com AR, podendo ser solitários ou múltiplos. A síndrome de Caplan

Problema 4 5
 consiste em um raro subgrupo de nodulose pulmonar, caracterizado pelo desenvolvimento de
nódulos e pneumoconiose após a exposição à sílica. A bronquiolite respiratória e a bronquiectasia
são outros distúrbios pulmonares menos comuns associados à AR.

CARDÍACAS

Pericárdio é o mais acometido, porém poucas pessoas expressam sintomas de pericardite mesmo
com alterações no ecocardiogramas ou nos exames de necrópsia.

A miocardiopatia, outra manifestação clinicamente importante da AR, poderá advir de miocardite

granulomatosa ou necrotizante, doença arterial coronária ou disfunção diastólica. Esse
envolvimento também pode ser subclínico e identificado apenas por ecocardiografia ou
ressonância magnética (RM) cardíaca. Raramente, o miocárdio poderá conter nódulos
reumatoides ou infiltração amiloide. A insuficiência mitral é a anormalidade valvular mais
comum da AR, ocorrendo em maior frequência do que na população geral.

VASCULITE

A vasculite reumatoide ocorre em pcts com doença prolongada, hipocomplementemia e teste

positivo para FR sérico ou anticorpos anti-CCP. Sinais cutâneos = petéquias, púrpuras, infartos
digitais, gangrena, livedo reticular, ulcerações dolorosas nos MMII
HEMATOLÓGICAS

Anemia normo normo. Grau de anemia tem relação direta com o grau de inflamação (nível sérico
de PCR, VHS). Contagem de plaquetas pode estar elevada na AR, como reação de fase aguda.
Trombocitopenia imunomediada é rara.

A síndrome de Felty é definida pela tríade clínica de neutropenia, esplenomegalia e AR nodular,

sendo encontrada em menos de 1% dos pacientes, embora sua incidência pareça estar diminuindo
em face de tratamentos mais agressivos da doença articular. A condição normalmente ocorre nos
estágios finais da AR grave e é mais comum em pessoas brancas do que em outros grupos
étnicos. A leucemia de grandes linfócitos granulosos de células T (TGLG) pode mostrar uma
apresentação clínica semelhante e normalmente ocorre em associação à AR. A T-GLG é
caracterizada por um crescimento clonal indolente crônico de células GLGs, levando a
neutropenia e esplenomegalia. Ao contrário do que ocorre na síndrome de Felty, a T-GLG pode
se desenvolver no início do curso da AR. A leucopenia à parte desses distúrbios é incomum e
mais frequentemente um efeito colateral de farmacoterapia.

LINFOMA

Problema 4 6
 Aumento de 2 a 4 vezes no risco de linfoma. Linfoma difuso de grandes células B, o risco
aumenta quando pct tem níceis elevados de atv da doença ou sd. de Felty.

CONDIÇÕES ASSOCIADAS
Além das manifestações extra-articulares, diversas condições associadas à AR contribuem para
as taxas de morbidade e mortalidade da doença. É importante mencioná-las, pois afetam o
manejo da doença crônica.

Doença cardiovascular: A causa mais comum de morte em pacientes com AR é a doença

cardiovascular. A incidência de doença arterial coronariana e aterosclerose da carótida é mais
elevada em pacientes com AR do que na população geral, mesmo quando controlada para os
fatores de risco cardíacos tradicionais, como hipertensão, obesidade, hipercolesterolemia,
diabetes e tabagismo. Além disso, a insuficiência cardíaca congestiva (incluindo tanto a
disfunção sistólica como a diastólica) ocorre em uma taxa aproximadamente duas vezes maior na
AR do que na população geral. A presença de marcadores inflamatórios séricos elevados parece
conferir um risco aumentado de doença cardiovascular nessa população.
Osteoporose: A osteoporose é mais comum em pacientes com AR do que em uma população-
controle de idade e sexo semelhantes, com taxas de prevalência de 20 a 30%. O ambiente
inflamatório da articulação provavelmente disseminase para o resto do corpo e promove perda
óssea generalizada por meio da ativação dos osteoclastos. O uso crônico de glicocorticoides e a
imobilidade relacionada com a incapacidade também contribuem para a osteoporose. A
ocorrência de fraturas no quadril é mais provável em pacientes com AR e predispõe
significativamente ao aumento da incapacidade e da taxa de mortalidade nessa doença.

Hipoandrogenismo: Homens e mulheres em período pós-menopausa com AR

apresentam níveis médios inferiores de testosterona sérica, hormônio luteinizante (LH, de
luteinizing hormone) e desidroepiandrosterona (DHEA, de dehydroepiandrosterone) do que as
populações-controle. Portanto, estabeleceuse a hipótese de que o hipoandrogenismo possa
desempenhar um papel na patogênese da AR ou surgir em consequência da resposta inflamatória
crônica. Também é importante saber que os pacientes que recebem terapia crônica com
glicocorticoides poderão desenvolver hipoandrogenismo devido à inibição da secreção de LH e
de hormônio folículo-estimulante (FSH, de follicle-stimulating hormone) pela glândula
hipofisária. Como baixos níveis de testosterona podem levar à osteoporose, os homens com
hipoandrogenismo deverão ser considerados para terapia de reposição com androgênio.

Epidemiologia

Problema 4 7
 0,5-1% da população mundial de adultos.

Incidência diminuiu e prevalência permaneceu (indivíduos com AR estão vivendo mais).

Mulheres > homens 2-3:1 (na América Latina e África 6-8:1)= estrogênio estimular a
produção do TNF-α?

Genética
Probabilidade de parente de primeiro grau compartilhar diagnóstico é de 2 a 10 vezes maior do
que na população geral.

Alelos com maior risco de AR estão no MHC

Teoria do epítopo compartilhado: Maior parte do risco está associado à variação do alelo no
gene HLA-DRB1 que codifica a cadeia beta do MHC de classe II. Uma sequência de AA
(epítopo compartilhado) no gene HLA que está presente em diferentes raças seria associado
a produção de anticorpos anti-CCP e aos piores desfechos da AR. O risco para AR conferido
por esses alelos de EC é menor entre os negros e os hispânicos do que entre os indivíduos de
descendência europeia.

Alguns alelos estão associados a um alto risco da doença, outros a um risco moderado.
Juntamente com a variação regional onde alguns lugares possuem maior prevalência de um
tipo de alelo que outro.

Entre os melhores exemplos dos genes não MHC que contribuem para o risco de AR está o gene
que codifica a proteína tirosina-fosfatase 22 não receptora (PTPN22) que codifica uma tirosina-
fosfatase linfoide (proteína que regula a função das células T e B). A herança do alelo de risco
para a PTPN22 produz um ganho de função na proteína que se acredita levar a seleção tímica
anormal das células T e B autorreativas e parece estar associada exclusivamente à doença
positiva para o anticorpo anti-CCP.
O gene codificador da peptidilarginina-deiminase tipo IV (PADI4) é outro alelo de risco que
codifica uma enzima envolvida na conversão da arginina à citrulina e é considerado importante
para o desenvolvimento de anticorpos contra antígenos citrulinados. Um polimorfismo em
PADI4 foi associado à AR apenas em populações asiáticas. Recentemente, foram demonstrados
polimorfismos na apolipoproteína M (APOM) em uma população do Leste Asiático, os quais
conferem um risco aumentado de AR bem como um risco de dislipidemia, independentemente da
atividade da doença da AR.

Fatores Ambientais

Problema 4 8
 Tabagismo = mulheres que fumam possuem risco 2,5 vezes maior de AR que persiste mesmo até
15 anos após parar de fumar. Parar de fumar não melhora a atividade da doença, porém impede
de progredir.
Vírus Epstein-Barr = Anticorpos IgG contra antígenos do EBV no sangue periférico e na saliva
são mais altos em pcts com AR do que na população geral. O DNA de EBV foi encontrado no
líquido sinovial e em células sinoviais de pacientes com AR. Porém a infecção não é associada a
um fator CAUSADOR de AR.
Periodontite = Existe evidência de uma ligação entre a AR positiva para anti-CCP e o
tabagismo, a doença periodontal e o microbioma oral, em particular Porphyromonas gingivalis.
Foi proposto que a resposta imune ao P. gingivalis pode deflagrar o desenvolvimento de AR e
que a indução de anticorpos anti-CCP resulta da citrulinação de resíduos de arginina nos tecidos
humanos pela enzima peptidil-arginina-deiminase (PAD). Notavelmente, P. gingivalis é a única
espécie de bactéria oral que contém essa enzima. Alguns estudos demonstraram uma relação
entre os anticorpos citrulinados contra P. gingivalis e a AR, bem como entre esses anticorpos e os
parentes de primeiro grau com risco de desenvolver a doença.

Patologia
A AR afeta o tecido sinovial, a cartilagem e o osso adjacente.

INTRODUÇÃO: A membrana sinovial, que cobre a maioria das superfícies articulares, das
bainhas tendinosas e das bursas, normalmente é uma fina camada de tecido conectivo. Nas
articulações, essa membrana recobre o osso e a cartilagem, ligando as superfícies ósseas opostas
e se inserindo nas regiões periósteas próximas à cartilagem articular. Ela consiste primariamente
em dois tipos celulares – sinoviócitos tipo A (derivados de macrófagos) e sinoviócitos tipo B
(derivados de fibroblastos). Os fibroblastos sinoviais são os mais abundantes e produzem os
componentes estruturais das articulações, incluindo colágeno, fibronectina e laminina, bem como
outros constituintes extracelulares da matriz sinovial. A camada subjacente é constituída de vasos
sanguíneos e uma esparsa população de células mononucleares dentro de uma frouxa rede de
tecido conectivo. O líquido sinovial, um ultrafiltrado do sangue, difunde-se pelo tecido de
revestimento subsinovial através da membrana sinovial e para o interior da cavidade articular.
Seus principais constituintes são a hialuronana e a lubricina. A hialuronana é uma
glicosaminoglicana que contribui para a natureza viscosa do líquido sinovial e que, em conjunto
com a lubricina, lubrifica a superfície da cartilagem articular.

PATOLOGIA: As manifestações patológicas da AR são a inflamação e a proliferação

sinovial, as erosões ósseas focais e o afinamento da cartilagem articular. A inflamação crônica

Problema 4 9
 leva à hiperplasia da camada sinovial e à formação de pannus, uma membrana celular espessa
contendo sinoviócitos semelhantes ao fibroblasto e tecido fibrovascular granuloso-reativo que
invade a cartilagem e o osso adjacentes. O infiltrado inflamatório é constituído de nada menos
que seis tipos celulares: células T, células B, plasmócitos, células dendríticas, mastócitos e, em
menor grau, granulócitos. As células T compreendem 30 a 50% do infiltrado, com as outras
células representando o restante. A organização topográfica dessas células é complexa e pode
variar entre os indivíduos com AR. Com mais frequência, os linfócitos encontram-se difusamente
organizados entre as células residentes teciduais; entretanto, em alguns casos, as células B, as
células T e as células dendríticas formam níveis mais elevados de organização, como os folículos
linfoides e as estruturas similares aos centros germinativos. Os fatores de crescimento secretados
por fibroblastos e macrófagos sinoviais promovem a formação de novos vasos sanguíneos na
subcamada de revestimento sinovial, que supre as crescentes demandas de oxigenação e nutrição
dos leucócitos infiltrantes e do tecido sinovial em expansão
A lesão estrutural à cartilagem mineralizada e ao osso subcondral é mediada pelo osteoclasto.

Eles surgem na interface pannusosso, onde acabam formando lacunas de reabsorção. Essas
lesões localizam-se onde a membrana sinovial se insere na superfície do periósteo, nas margens
de ossos próximos à borda da cartilagem articular e nos sítios de inserção de ligamentos e
bainhas tendinosas. Esse processo provavelmente explica por que as erosões ósseas normalmente
se desenvolvem nos sítios radiais das juntas MCF justapostas aos sítios de inserção dos tendões,
dos ligamentos colaterais e da membrana sinovial. Outra forma de perda óssea é a osteopenia
periarticular que ocorre nas articulações com inflamação ativa. Ela está associada a um
afinamento substancial das trabéculas ósseas ao longo das metáfises dos ossos e provavelmente
resulta da inflamação da cavidade da medula óssea. Essas lesões podem ser visualizadas em
varreduras de RM, onde aparecem como alterações de sinal na medula óssea adjacente às
articulações inflamadas. Suas características de sinal mostram que são ricas em conteúdo aquoso
com um baixo conteúdo de gordura e são consistentes com tecido inflamatório altamente
vascularizado. Essas lesões da medula óssea frequentemente são os primórdios das erosões
ósseas.

A camada de osso cortical que separa a medula óssea do pannus invasor é relativamente fina e
suscetível à penetração pela sinóvia inflamada. As lesões de medula óssea observadas por RM
estão associadas a uma resposta óssea endosteal caracterizada pelo acúmulo de osteoblastos e
pela deposição de osteoide. Portanto, nos últimos anos, o conceito da patologia articular na AR
foi ampliado para incluir a cavidade da medula óssea. Por fim, a osteoporose generalizada, que
leva ao afilamento do osso trabecular no corpo inteiro, é a terceira forma de perda óssea
observada em pacientes com AR.

Problema 4 10
 A cartilagem articular é um tecido avascular constituído de uma matriz especializada de
colágenos, proteoglicanas e outras proteínas. É organizada em quatro regiões distintas (zonas
superficial, média, profunda e cartilaginosa calcificada) – os condrócitos constituem o único
componente celular dessas camadas. Originalmente, a cartilagem foi considerada um tecido
inerte, porém, atualmente, sabe-se que é um tecido altamente responsivo reativo aos mediadores
inflamatórios e aos fatores mecânicos, que, por sua vez, alteram o equilíbrio entre o anabolismo e
o catabolismo da cartilagem. Na AR, as áreas iniciais de degradação da cartilagem são
justapostas ao pannus sinovial. A matriz da cartilagem é caracterizada por uma perda
generalizada de proteoglicana, mais evidente nas zonas superficiais adjacentes ao líquido
sinovial. A degradação da cartilagem também pode ocorrer na zona pericondrocítica e nas
regiões adjacentes ao osso subcondral.

Patogênese
Fatores genéticos + Ambientais + Imunológicos = desregulação do sistema imune = quebra da
autotolerância = Inflamação
Células apresentadoras de antígenos (APCs) MHC II + Coestimulação interagem com o receptor
da célula T, ativando as células T CD4+. Além disso, dentro das articulações, ligantes que
interagem com os receptores toll-like, podem estimular a ativação de APC
→ Células T sinoviais CD4+ vão se diferenciar em TH1 e TH17
→ Células TH CD4+ vão ativar as células B que se diferenciam em plasmócitos e produzem
anticorpos.
Imunocomplexos, possivelmente constituídos por fatores reumatoides (FRs) e anticorpos
antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP), podem se formar no interior das articulações,
ativando a via do complemento e amplificando a inflamação.

As células T efetoras estimulam os macrófagos (M) e os fibroblastos sinoviais (FS) a

secretar mediadores pró-inflamatórios, entre os quais está o fator de necrose tumoral α
(TNF-α)

TNF-α promove o influxo de leucócitos para a articulação, estimula a produção de outros

mediadores inflamatórios (IL-1, IL-6, GM-CSF)

O TNF-α tem uma função criticamente importante na regulação do equilíbrio entre destruição e
formação óssea. Ele regula positivamente a expressão de dickkopf 1 (DKK-1), que, então, pode
internalizar os receptores Wnt dos precursores dos osteoblastos. O Wnt é um mediador solúvel
que promove a osteoblastogênese e a formação óssea. Na AR, a formação óssea é inibida pela via

Problema 4 11
 do Wnt, provavelmente devido à ação de níveis elevados de DKK-1. Além de inibir a formação
óssea, o TNF-α estimula a osteoclastogênese. Entretanto, a estimulação proporcionada apenas
pelo TNF-α é insuficiente para induzir a diferenciação de precursores de osteoclastos (Pré-OC) a
osteoclastos ativados capazes de degradar os ossos. A diferenciação de osteoclastos requer a
presença do fator estimulador de colônia de macrófagos (M-CSF, de macrophage colony-
stimulating factor) e do ligante (RANKL) do ativador do receptor do fator nuclear κB (RANK,
de receptor activator of nuclear factor-κB), que se liga ao RANK na superfície dos Pré-OC. No
interior da articulação, RANKL é principalmente derivado de células estromais, fibroblastos
sinoviais e células T. A osteoprotegerina (OPG) atua como um receptor decoy (isca) para
RANKL, inibindo, dessa forma, a osteoclastogênese e a perda óssea. FGF, fator de crescimento
do fibroblasto; IFN, interferona; TGF, fator de crescimento transformador.

Diagnóstico
Sinais e sintomas de artrite inflamatória crônica, com os resultados laboratoriais e radiográficos
fornecendo importantes informações suplementares.
É importante enfatizar que os novos critérios da ACR-EULAR de 2010 são “critérios de
classificação”, em vez de “critérios diagnósticos”, e servem para identificar os pacientes no
início da doença que apresentam uma alta probabilidade de evolução para uma doença crônica
com sinovite persistente e lesão articular. A presença de erosões articulares radiográficas ou
nódulos subcutâneos pode indicar o diagnóstico nos estágios tardios da doença.

Problema 4 12
 Diagnóstico diferencial
Uma série de doenças deve ser considerada no diagnóstico diferencial de artrite reumatoide.
Entre elas, podem ser citadas as poliartrites, a osteoartrose, a fibromialgia, algumas doenças
sistêmicas autoimunes e outras doenças sistêmicas que podem apresentar dores articulares. Em
pacientes com poliartrite há menos de 6 semanas, deve-se considerar a possibilidade de infecção
viral, particularmente se houver febre e exantema. Os vírus mais comumente associados à
poliartrite são: parvovírus B19, vírus da rubéola, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus

Problema 4 13
 das hepatites B e C. Síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso podem ser confundidos com AR,
especialmente se o fator reumatoide for positivo. Em pacientes idosos que apresentam poliartrite,
deve ser considerado o diagnóstico de polimialgia reumática ou a manifestação paraneoplásica.
MANIFESTAÇÕES LABORATORIAIS

VHS E PCR elevados

FR e anti-CCP positivos

Os isotipos IgM, IgG e IgA do FR ocorrem no soro de pacientes com AR, embora o isotipo IgM
seja o mais frequentemente avaliado pelos laboratórios comerciais. O FR IgM sérico tem sido
encontrado em 75 a 80% dos pacientes com AR; portanto, um resultado negativo não exclui a
presença da doença. Ele também é encontrado em outras doenças do tecido conectivo, como a
síndrome de Sjögren primária, o lúpus eritematoso sistêmico e a crioglobulinemia essencial
mista do tipo II, bem como em infecções crônicas, como a endocardite bacteriana subaguda e as
hepatites B e C. O FR sérico também pode ser detectado em 1 a 5% da população saudável.
A presença de anticorpos séricos anti-CCP tem aproximadamente a mesma sensibilidade que o
FR sérico para o diagnóstico de AR. Entretanto, sua especificidade diagnóstica se aproxima de
95%, de modo que um teste positivo para os anticorpos anti-CCP no contexto de uma artrite
inflamatória precoce é útil para distinguir a AR de outras formas de artrite. Existe certo valor
adicional em se testar a presença de ambos os marcadores, FR e anti-CCP, já que alguns
pacientes com AR são positivos para FR, porém negativos para anti-CCP, e viceversa. A presença
de FR ou de anticorpos anti-CCP também possui significado prognóstico, com os anticorpos
anti-CCP mostrando maior valor para a previsão dos piores prognósticos.

Análise do líquido sinovial

Reflete estado inflamatório agudo.

Leucócitos = 5.000-50.000

Neutrófilos.

Exclui infecção ou artrite induzida por cristal (gota pseudogota), detecta inflamação

Avaliação da articulação por imagem

Diagnóstico

Progressão de lesão articular

Problema 4 14
 O raio X simples é a modalidade mais comum de avaliação por imagem, porém é limitado à
visualização das estruturas ósseas e a inferências a respeito do estado da cartilagem articular com
base no nível de estreitamento do espaço articular. → Diagnóstico e monitoramento das
articulações afetadas.
RADIOGRAFIA SIMPLES

osteopenia periarticular. Entretanto, de modo prático, esse achado é difícil de ser observado nas
radiografias simples e, particularmente, nos modernos raios X digitalizados. Outros achados nas
radiografias simples incluem edema dos tecidos moles, perda simétrica do espaço articular e
erosões subcondrais, com mais frequência nos punhos e nas mãos (MCFs e IFPs) e nos pés
(MTFs). Nos pés, a face lateral da quinta MTF em geral é comprometida primeiro, porém outras
articulações MTFs podem estar simultaneamente envolvidas. A imagem de raio X da AR
avançada pode revelar sinais de destruição grave, incluindo subluxação e colapso articulares

RM
Maior sensibilidade para detectar a sinovite e os derrames articulares, bem como as alterações
iniciais do osso e da medula óssea. Essas anormalidades dos tecidos moles com frequência
ocorrem antes que as alterações ósseas sejam observadas nos raios X. A presença de edema na
medula óssea foi reconhecida como um sinal precoce da artropatia inflamatória e pode prever o
desenvolvimento subsequente de erosões em radiografias simples, bem como na RM. O custo e a
disponibilidade da RM são os principais fatores limitantes de seu uso clínico rotineiro.
ULTRASSONOGRAFIA
Ela também pode detectar a sinovite de forma confiável, incluindo o aumento da vascularização
articular, indicativo de inflamação. A utilidade da ultrassonografia é dependente da experiência
do técnico; entretanto, ela oferece as vantagens de portabilidade, ausência de radiação e baixo
custo em relação à RM – fatores que a tornam atraente como ferramenta clínica.

Evolução Clínica
A história natural da AR é complexa e afetada por diversos fatores, incluindo idade no momento
do aparecimento, gênero, genótipo, fenótipo (i.e., manifestações extra-articulares ou variantes da
AR) e comorbidades, que contribuem para uma doença verdadeiramente heterogênea. Não existe
uma forma simples de prever sua evolução clínica. É importante saber que cerca de 10% dos
pacientes com artrite inflamatória enquadrados nos critérios de classificação da ACR para AR
evoluirão para remissão espontânea em 6 meses (em particular os soronegativos). Entretanto, a
grande maioria dos pacientes apresentará um padrão de atividade da doença persistente e

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 progressivo, com períodos de maior ou menor intensidade ao longo do tempo. Uma minoria dos
pacientes apresentará ataques explosivos intermitentes e recorrentes de artrite inflamatória
intercalados com períodos de doença quiescente. Por fim, uma forma agressiva de AR pode
ocorrer em uns poucos desafortunados, com progressão inexorável de uma artropatia erosiva
grave, embora esse curso altamente destrutivo seja menos comum na moderna era de tratamentos
A incapacidade piora gradualmente ao longo do tempo em face da atividade da doença mal
controlada e da sua progressão. A incapacitação pode advir de um componente relacionado com
a atividade da doença, potencialmente reversível com terapia, e de um componente relacionado
com a lesão articular devido aos efeitos cumulativos e amplamente irreversíveis da lesão de
tecidos moles, cartilagens e ossos. No início da doença, a extensão da inflamação articular é o
determinante primário da incapacidade, ao passo que, nos estágios mais tardios, o fator
contribuinte dominante é a extensão da lesão articular. Estudos prévios mostraram que mais da
metade dos pacientes com AR estão incapacitados para o trabalho decorridos 10 anos do
aparecimento da doença; entretanto, uma maior empregabilidade e um menor absenteísmo do
trabalho foram registrados recentemente com o uso de terapias mais novas e a adoção de
intervenção terapêutica precoce.
A taxa de mortalidade total da AR é duas vezes maior do que a da população geral, com a
cardiopatia isquêmica sendo a causa de morte mais comum, seguida pela infecção. A expectativa
de vida média é reduzida em cerca de 7 anos para os homens e 3 anos para as mulheres, quando
comparada à observada nas populações-controle. Os pacientes com maior risco de redução da
sobrevida são aqueles que apresentam envolvimento extra-articular sistêmico, baixa capacidade
funcional, condição socioeconômica baixa, nível de instrução baixo e uso crônico de prednisona.

Tratamento
Equipe multidisciplinar (fisioterapeuta, TO, psicólogo, nutricionista), com suporte de médico
reumatologista.

Melhorar hábitos de vida (cessar tabagismo, reduzir ingestão de bebidas alcóolicas, reduzir
peso, prática de atv. físicas.)

Tratar e monitorar as comorbidades (HAS, DM, dislipidemia, Osteoporose).

Atualizar cobertura vacinal.

Todos os pacientes com AR devem receber prescrição para exercício e atv física,
principalmente para melhora da força muscular.

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 Estabelecer meta para controle dos sintomas: O objetivo do tratamento geralmente é a remissão
da atividade da doença, sendo aceitável a baixa atividade em casos específicos. Como já
mencionado, a atividade da AR pode ser medida por meio de índices combinados de atividade de
doença (ICAD) e algum instrumento de medida da capacidade funcional, como o Health
Assessment Questionnaire (HAQ).
MEDICAMENTOSO
AINE, glicocorticoides, imunossupressores, medicamentos modificadores do curso da doença.
1ª ETAPA:

MMCD: Metotrexato (MTX): Monoterapia. Depois: Leflunomida ou sulfassalazina (SSZ-

Todos em monoterapia).

O MTX está associado a alta taxa de toxicidade hepática e gastrointestinal, podendo levar à
suspensão do tratamento em aproximadamente 30% dos casos. Para diminuir o risco de
toxicidade, deve-se fazer uso de ácido fólico, sendo sugerida a dose de 5 mg, uma vez por
semana, 36 horas após o tratamento com MTX. Sempre que possível, a HCQ deve ser usada
preferencialmente à cloroquina, uma vez que possui melhor perfil de eficácia e segurança.
Em caso de falha da monoterapia inicial (MTX, LEF, SSZ, HCQ/cloroquina), isto é, de
persistência da atividade de doença (de acordo com a meta terapêutica) após 3 meses de
tratamento otimizado (dose máxima tolerada e adesão adequada) do medicamento usado na 1ª
linha, passa-se para a terapia com a combinação dupla ou tripla de MMCDs. As associações de
medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCDs) mais comumente
recomendadas são MTX ou LEF com HCQ/cloroquina ou MTX ou LEF com SSZ. A tripla
terapia pode ser realizada com a combinação de metotrexato com HCQ/cloroquina e
sulfassalazina. O uso de medicamentos modificadores do curso da doença biológicos
(MMCDbio) e do baricitinibe ou tofacitinibe na primeira etapa de tratamento medicamentoso da
AR não é recomendada neste Protocolo.
2ª ETAPA:

MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA BIOLÓGICOS

(MMCDbio) - Abatacepte, adalimumabe, certolizumabepegol, etanercepte, golimumabe,
infliximabe, rituximabe, tocilizumabe – MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO
DA DOENÇA SINTÉTICOS ALVO ESPECÍFICO (MMCDsae) -Baricitinibe ou tofacitinibe.

Após o uso de pelo menos dois esquemas terapêuticos na primeira etapa por no mínimo
3 meses cada um e havendo persistência da atividade da doença conforme avaliação por

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 meio do CDAI, utiliza-se um MMCDbio, ou um MMCDsae (baricitinibe ou tofacitinibe).

O bio deve ser utilizado junto com o MTX. Anti-TNF (certolizumabepegol, golimumabe,
infliximabe, etanercepte e adalimumabe) e os não anti-TNF (abatacepte e tocilizumabe).

3º ETAPA:
Após pelo menos 3 meses da segunda etapa terapêutica, e havendo persistência da atividade da
doença conforme avaliação por meio do ICAD, ou toxicidade inaceitável ao medicamento
utilizado nessa etapa, pode-se prescrever outro MMCDbio (anti-TNF ou não anti-TNF) ou
MMCDsae (baricitinibe ou tofacitinibe), desde que o medicamento selecionado não tenha sido
usado anteriormente. Se possível, o medicamento selecionado deve ser associado a um MMCDs
(preferencialmente o MTX).
SINTOMÁTICO
Em qualquer das etapas e linhas discriminadas para o tratamento dos pacientes com AR,
glicocorticoides ou anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) podem ser prescritos para o
controle sintomático, tendo sempre em mente o uso da menor dose pelo menor tempo possível.
Ibuprofeno e naproxeno: Uso deve ser reservado para alívio sintomático enquanto são
aguardados os efeitos dos MMCD sintéticos ou biológicos Esses dois AINE possuem perfil de
eficácia e segurança semelhante, com a vantagem do naproxeno possuir meia vida mais longa,
permitindo uma posologia mais conveniente.
Em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade, podem ser empregados
AINE e glicocorticoide em baixas doses (≤ 10 mg/dia) por curtos períodos (< 3 meses) como
“ponte” para o início do efeito do(s) MMCDs durante o tratamento. Não se deve adicionar
glicocorticoide por longos períodos quando em tratamento com MMCDs. Quanto ao uso de
glicorticoide, tanto a prednisona quanto a prednisolona podem ser usadas. Geralmente, usa-se a
prednisona devido à sua apresentação em comprimidos. A prednisolona está disponível em
solução oral e é preferível em caso de pacientes com disfunção hepática, uma vez que não é
metabolizada no fígado.

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 Artrite Reativa
Assimétricas, assépticas. Surtos agudos com duração média de 4 a 5 meses. Podem ser
recorrentes com sintomas de fraqueza ou dores musculares e duração de até 1 ano.

Ocorrem geralmente até um mês após um evento gatilho (ITU, infecção do TGI- yersinia,
shigella, campylobacter, salmonella).

Manifestações urinárias, conjuntivites, uveíte anterior aguda, lesões na mucosa oral

(úlceras), erupção cutânea.

Homens: 20-30 anos de idade.

Oligoartrite assimétrica dolorosa que afeta joelhos, tornozelos e pés. Lomabalgia é comum

Maioria se recupera em 6 meses.

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