Farmacologia II – Medicina Veterinária – Gabriela Zogbi – UFBA
Farmacologia dos agentes colinérgicos
Colinomiméticos e inibidores da colinesterase:
» Medicamentos com alvos colinomiméticos e ações
anticolinérgicas apresentam aplicação clínica disseminada em
virtude de seus efeitos.
A acetilcolina possui dois tipos de receptores: receptores
muscarínicos e receptores nicotínicos.
Os agentes colinomiméticos são classificados de acordo com:
Fármacos parassimpaticomiméticos:
• Ação direta → agonistas muscarínicos e
nicotínicos;
• Ação indireta → inibidores da acetilcolinesterase
(enzima que degrada a acetilcolina).
Agonistas de ação direta:
Receptor muscarínico – metabotrópico: acoplado a proteína
G e está envolvido com formação e liberação de segundos
mensageiros.
Receptor nicotínico – ionotrópico: estão acoplados a canais
iônicos.
» Fármacos de ação direta – agonistas que irão ativar
receptores muscarínicos ou nicotínicos (ex. alcaloides e
ésteres de colina).
Ach - acetilcolina
» Fármacos de ação indireta – inibe a atividade da
acetilcolinesterase, deixando a acetilcolina mais disponível
para se ligar nos receptores muscarínicos e nicotínicos.
Podem ser reversíveis e irreversíveis.
» Os receptores muscarínicos são encontrados nos nervos,
coração e músculo liso, glândulas e endotélio.
» Receptores nicotínicos são encontrados nas células
ganglionares autonômicas; placa terminal neuromuscular e
músculo esquelético.
Neurotransmissão colinérgica:
• Ação direta – agonistas muscarínicos. A molécula
se liga a um receptor e desencadeia respostas.
• Ação indireta – Inibe a enzima que metaboliza e
degrada a acetilcolina, aumentando a disponibilidade
de acetilcolina para que ela possa se ligar a um
receptor.
Farmacologia básica dos colinomiméticos:
Ação direta de colinoceptores
• Agonistas muscarínicos:
» Colinérgicos de ação direta:
- Ativam principalmente receptores em células efetoras
inervadas por fibras pós-ganglionares parassimpáticas.
1. Ésteres de colina:
Os ésteres de colina são insolúveis em lipídios por conta do
grupo amino permanentemente carregado. São pouco
absorvidos e mal distribuídos pelo SNC: são muito
hidrossolúveis.
» A região catiônica da acetilcolina favorece sua rápida
hidrólise pela colinesterase e determina a baixa difusibilidade
no organismo, tornando-a praticamente sem aplicabilidade
terapêutica.
» A adição de um grupo metil ao carbono adjacente ao
oxigênio da função éster reduz acentuadamente a
susceptibilidade dessas moléculas à ação das colinesterases
e também diminui a ação nicotínica
» Grupo amina: fornece resistência à hidrólise por qualquer
colinesterase
O quaternário de amônia dificulta a absorção, mas é
necessária para ativação do receptor.
Versatilidade da acetilcolina:
Versatilidade da acetilcolina em relação aos receptores
colinérgicos é explicada pelos diferentes arranjos espaciais
da molécula: Os grupos acetato e de amônio quaternário
podem adotar a conformação de afastamento máximo
(antiperiplanar) ou conformações onde esses grupos
apresentam um ângulo de 60 graus entre si (sinclinal)
2. Alcalóides:
» Moléculas derivadas de plantas.
Muscarina: Não possui o grupamento éster e isso evita a sua
metabolização pelas colinesterases. Além disso, é
praticamente desprovida de atividade nicotínica e é 100x mais
potente que a nicotina sobre os receptores muscarínicos.
Pilocarpina: Seletiva para receptores muscarínicos e
relativamente resistente à ação das colinesterases.
Mecanismo de ação:
Receptores muscarínicos – receptores metabotrópicos.
Existem cinto tipos de receptores muscarínicos (M1-M5), e
possuem diferentes distribuições no organismo.
• Receptores M1 (neural), M3 (glandular) e M5 –
Receptores acoplados à proteína Gq/11
(EXCITATÓRIA) – aumento do cálcio intracelular,
gerando contração.
• Receptores M2 (cardíaco) e M4 – receptores
acoplados à proteína Gi/0 (INIBITÓRIA) – diminuição
da atividade cardíaca.
A maioria dos tecidos possui vários subtipos de receptores
muscarínicos, mas alguns subtipos geralmente predominam
em locais específicos.
1. Receptores M1 (neural): abundante no SNC, nos
gânglios autônomos e em algumas glândulas
exócrinas;
2. Receptores M2 (cardíaco): Predominam no
músculo cardíaco e também são encontradas na
região pré-sináptica de neurônios pós-ganglionares
parassimpáticos
3. Receptores M3 (glandular): Células parietais do
estômago, músculo liso e em glândulas exócrinas.
4. Receptores M4: foi descrito no pulmão e no SNC
(corpo estriado, córtex e hipocampo), olhos,
pulmão e coração. É um receptor pré-sináptico e
que faz auto inibição da liberação de acetilcolina em
terminações nervosas
5. Receptores M5: encontrado no SNC (substância
negra e área tegmental ventral) e regula a liberação
de dopamina na via mesolímbica
» Fármacos colinérgicos de ação direta tem significância
farmacológica, pois a hipotensão potencialmente perigosa
produzida por sua ativação é uma importante limitação à
administração sistêmica de agonistas muscarínicos.
Óxido nítrico = potente vasodilatador. Ocorre relaxamento Organofosforados:
do músculo liso.
» Antiparasitários. Em Medicina Veterinária, os
Embora a liberação de acetilcolina no coração pelo nervo organofosforados são empregados como anti-helmínticos e
vago diminua a frequência cardíaca, uma baixa dose de um como ectoparasiticidas, em particular o triclorfom, indicado
agonista muscarínico pode, às vezes, causar taquicardia. Por em ovinos, caprinos, equinos, suínos, aves, coelhos, cães e
que? peixes
» A acetilcolina promove baixa FC, porém a taquicardia pode
acontecer por mecanismos compensatórios, pois as vezes
pode ser provocada uma vasodilatação muito intensa que
faz com que a pressão reduza muito. Com isso, o coração
é estimulado e bombeia mais sangue. Quando a dose é
aumentada, a taquicardia é suprimida.

Ação indireta de colinoceptores:

• Inibidores de colinesterase:

Reversíveis: Intoxicações:

» Os efeitos muscarínicos podem ser controlados com

doses adaquados de agentes antimuscarínicos, como a
atropina.
» Nas intoxicações por organofosforados podem ser
utilizados também os reativadores das colinesterases: as
oximas, sendo a pralidoxima uma das mais utilidades.

Antagonistas dos colinoceptores

Irreversíveis – ligação covalente:

Usos terapêuticos dos parassimpatomiméticos:

• Doenças oculares (glaucoma) – carbacol (éster de

colina) e pilocarpina (alcalóide);
• Doenças do trato gastrointestinal (atonia do TGI e
xerostomia) – betanecol (éster de colina) e
fisostigmina (carbamato)
• Doenças do trato urinário (retenção urinária) – Receptores nicotínico:
betanecol (éster de colina) e fisostigmina
(carbamato) - Ionotrófico;
• Doenças da junção neuromuscular (miastenia
- Fibras musculares esqueléticas;
grave) – piridostigmina (carbamato) e neostigmina
(carbamato). - Abertura de canais de Na (despolarização).
 - Quando intoxicados, os indivíduos manifestam: boca seca,
midríase, taquicardia, pele quente e ruborizada, agitação e
Receptores muscarínicos:
delírio.
- Metabotrópico;
Aplicações terapêuticas:
- Fibras musculares cardíacas;
• Doses como 2mg tem causado morte em
- Abertura de canais de K (hiperpolarização) lactentes;
- Fibras musculares lisas. • Atropina é altamente perigoso para lactentes ou
crianças pequenas, quando a dose é excessiva.
Antagonistas dos colinoceptores muscarínicos: • Doença de Parkinson – polifarmácia (nenhum
agente isolado é efeito), desenvolvidos antes da
levodopa; permanecem úteis como terapia
adjuvante.

Escopolamina:

• Efeitos periféricos semelhantes à atropina, porém

mais prolongados;
• Maior ação no SNC;
» O principal uso clínico é como relaxante da musculatura • Anticinetósico;
lisa dos brônquios, dos sistemas urinários e digestório, como
• Bloqueia a memória de curta duração (adjuvante na
midriáticos e como antídoto em altas doses de
anestesia)
colinomiméticos ou na intoxicação por organofosforados.

• Alcalóides naturais:
- Atropa belladona e Datura stramonium – atropina
– bloqueio reversível
- Hyoscynamus niger – escopolamina

Usos:

» Olho: Bloqueadores da junção neuromuscular:

• Efeito midriático e ciclopegia (incapacidade de focar » O receptor nicotínico da acetilcolina medeia a
a visão)
neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular.
• Útil em testes oftálmicos, porém menos usada que
agonistas alfa-adrenérgicos, como a fenilefrina.
» Trato gastrointestinal:

• Motilidade (contra diarréia);

• Secreção (também glândulas lacrimais e
sudoríparas).
» Sistema urinário: Suxametônio:
• Hipermotilidade da bexiga (contra incontinência - Despolarizante
urinária).
- Uso clínico: intubações, tratamento de convulsões induzidas
Efeitos adversos: e cirurgias

- Tratamento com atropina ou seus congêneres QUASE
SEMPRE induz efeitos indesejáveis em outros sistemas
- Apesar disso, são fármacos notavelmente seguros EM
ADULTOS
- Promove abertura do canal e ocorre fluxo de cálcio.
- Persistem por mais tempo na junção neuromuscular
porque é fracamente metabolizado pela acetilcolinesterase.
- Pode causar bradicardia ou hipertensão e taquicardia.
» Espécies animais com baixos níveis plasmáticos de Contraindicação e efeitos colaterais:
colinesterase, como ruminantes, são muito sensíveis à
succinilcolina, sendo muito pequena ou inexistente a margem Liberação de histamina: efeitos cardíacos, salivação,
de segurança relacionada com o comprometimento do broncoespasmo, queda da PA e secreção brônquica.
músculo diafragmático. Portanto, não se recomenda o uso Recomenda-se injeção lenta desses bloqueadores
deste relaxante muscular nessas espécies. neuromusculares e usar profilaticamente antagonistas dos
receptores H1 e H2.
» Colinesterase é sintetizada no fígado, indivíduos com dano
hepático grave, caquéticos ou malnutridos podem
apresentar prolongamento da duração dos efeitos da
succinilcolina.
» Em suínos e equinos, a succinilcolina pode ser um fator
desencadeante da hipertermia maligna, um distúrbio do
músculo esquelético, que se apresenta como uma resposta
hiper metabólica.
Usos terapêuticos:
Tubocurarina:

» A tubocurarina e outros agentes bloqueadores

neuromusculares quaternários são praticamente destituídos
de efeitos centrais após a administração das doses habituais,
devido a sua incapacidade de atravessar a barreira
hematoencefálica.
» A tubocurarina produz pápulas urticarifonnes (histamínicas)
típicas quando é injetada por via intramuscular ou intra-
arterial em humanos e algumas das respostas clínicas aos
fármacos bloqueadores neuromusculares (p. ex.,
broncospasmo, hipotensão, secreções brônquicas e salivares
excessivas) parecem ser causadas pela liberação de
histamina.
» Em Medicina Veterinária tem sido pouco utilizada por seus
efeitos adversos em algumas espécies animais;
Particularmente, em cães e gatos, devido aos intensos
efeitos cardiovasculares verificados (hipotensão), sendo o
uso da D-tubocurarina contraindicado

Atracúrio:

- Eliminação de Hofmann (T°C e pH fisiológico)

- Pacientes com insuficiência renal e hepática
- Efeitos cardiovasculares mínimos
- Termolábil

Vêcurônio:

- Produzido a partir do pancurônio

- Desprovido de efeito cumulativo
- Permitido uso em IR Cuidado com hepatopatia – excreção
hepática
- Fracamente biotransformado