DERMATOLOGIA

MELANOMA

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MELANOMA
Epidemiologia

Melanoma: tumor maligno que surge dos

melanócitos.

Origem cutânea (principal), mas pode surgir

em superfícies mucosas, dentro dos olhos e
leptomeninges.

Epidemiologia:

• Incidência: aumento anual 3-7% nas

últimas quatro décadas (caucasianos) -
Dobra a cada 10 anos
• Taxas de mortalidade estabilizou (dec. 90):
detecção precoce de melanoma fino –
tendência: estável ou decrescente
• ALTAS TAXAS DE METÁSTASE
• Causa 77- 90% das mortes por “câncer
de pele”
• 6ª câncer mais comum e Tumor com
maior letalidade entre adultos jovens
(Belda)
• 4% dos tumores cutâneos malignos
• A espessura vertical do tumor
(profundidade de Breslow) é o fator
prognóstico local mais importante no
melanoma cutâneo primário
• A espessura ao diagnóstico tem relação
com a idade: Porcentagem de melanomas
espessos aumenta significativamente com
a idade e atinge 20% (do total de MM) aos
80 anos em ambos os sexos.

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Fatores de risco + associados

GENÉTICA
• Fototipos baixos
• Variantes germinativas específicas do gene do receptor de melanocortina 1 (MC1R)
• Alta penetrância: Mutação CDKN2A (2% dos mm familiares) – ca pâncreas. Outros genes:
CDK4, BAP1, MC1R, MITF.
• *CDKN2A e CK4 estão presentes em 20-30% dos pacientes com MM familiar
• Reparo de DNA (xeroderma pigmentoso), imunossupressão
• Antecedente pessoal de melanoma

EXPRESSÕES FENOTÍPICAS DE INTERAÇÕES GENE/AMBIENTE

• EFÉLIDE: independente do número de nevos. Relação com exposição solar..
• NEVO MELANOCÍTICO*: indicador de exposição RUV e precursores formais MM (1mm em
MILHARES) – AUMENTO LINEAR MM (>100 NM, risco relativo ~ 8-10 vezes aumentado)
• LENTIGO SOLAR* : provável marcador de exposição solar crônica. SL múltiplo, risco relativo
~3-4 vezes aumentado
• NEVO MELANOCÍTICO ATÍPICO*: 1mm em centenas
 5 NMA, risco relativo ~ 4-6 vezes aumentado

Nevo Melanocítico Atípico:

• diâmetro ≥5mm;
• fronteiras mal definidas;
• uma margem irregular;
• tons variados dentro da lesão;
• a presença simultânea de componentes papulares e maculares
Definição de síndrome de nevo atípico pode variar na literatura: pelo menos 5!!!

*FATORES DE RISCO INDEPENDENTES

Os riscos relativos (RR) são multiplicativos: por exemplo. uma pessoa com >100 NM + >5 NMA + LS
múltiplo tem um risco relativo ~ 10 × 5 × 3 = 150 vezes

FATORES AMBIENTAIS
• Risco de melanoma intimamente associado ao número de nevos e queimaduras solares
na infância
• Queimaduras solares durante a infância/adolescência aumentaram MUITO o risco de de
melanoma, mas queimaduras durante a idade adulta não contribuíram para qualquer aumento
adicional do risco
• Exposição a UVB (principal) e UVA
• Doses suberitemais de RUV promovem mutações de DNA
• Exposição CRÔNICA de baixas doses de UVB repetidamente pode causar câncer de pele
• Imunossupressão adquirida

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Principais subtipos: • Dx em estágio mais espesso, mais avançado,

com um prognóstico pior associado.
 Melanoma Extensivo Superficial (60-70%)

 Lentigo Maligno-Melanoma

• 40-60 anos
• 50% vem de nevo melanocítico prévio
• Lesão palpável indica crescimento vertical
• Homem: Tronco / Mulher: MMII
• Fase de crescimento horizontal (radial)
lenta
• Fase de crescimento verticalmente
orientada mais rápida
• Evolução: 1 - 5 anos
• ~5-10% (minoria)
 Melanoma Nodular • Mais frequente 7ª década
• Advém de lentigo maligno em 5%
• Pele cronicamente danificada pelo sol
• Nariz e bochechas

 Melanoma Lentiginoso Acral

• 2° mais comum: 15-30%

• Mais comum: tronco, cabeça, pescoço.
H>M
• Nódulo ulcerado evolui em meses
• Comum: satelitoses até 2cm • palmas, plantas, aparato ungueal.
• Raro em crianças, frequentemente • 5% de todos os melanomas
amelanóticos • Evolução: 2-3 anos
• Tumor de novo na fase de crescimento • Incidência (número de casos novos) é
vertical, sem a fase de crescimento semelhante em todos os grupos raciais
horizontal e étnicos.

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• Africanos e asiáticos com fototipos Pode ocorrer em todos: variantes amelanóticas

altos porcentagem desproporcional
• MM acral em negros (até 70%) e asiáticos Prognóstico e tratamento: IGUAL
(até 45%)
 MM Spitizoide: Anatomo semelhante ao
• No Brasil: 2-8% caucasianos
nevo de Spitz
12-22% negros/asiáticos

 Melanoma desmoplástico: Neurotropismo

• O sinal de Hutchinson indica em 50%
hiperpigmentação estendendo-se para
o hiponíquio ou além da prega ungueal É histologicamente definido (amostras de
lateral ou proximal tecido profundo)
• Alerta para melanoníquia estriada
suspeita: indivíduos de pele clara,  Sarcoma de células claras = melanoma de
melanoníquia de pigmentação escura, partes moles
pigmentação irregular e / ou largura
≥3mm.

Outros tipos de Melanoma:

 Amelanóticos:

Mais nas extremidades distais de adolescentes e

adultos jovens. Em associação com tendões
e aponeuroses

 Nevo Azul maligno: Cabeça e

particularmente no couro cabeludo.
Nódulo azul-preto profundamente situado,
geralmente> 1 cm de diâmetro.

Mucosa: Raro (1%). Locais: boca,

nasofaringe, laringe e mucosas anogenitais.

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35% amelanóticos. Podem abrigar mutações Histologia:

ativadoras de KIT (sensíveis a inib KIT)
 Diferenciação: Benigno X Maligno
 Oculares: Raro (5%). Dividivos em
conjuntivais e uveais (principais) • Favorecem Benignidade
• Simetria;
 Melanoma e Gravidez: • Maturação;
• Atipia focal.
Ocorre aumento da pigmentação, porém • Favorecem Malignidade
NÃO AUMENTA RISCO NEM PIORA • Assimetria;
PROGNÓSTICO • Ausência de Maturação;
• Atipia acentuada generalizada;
Se melanoma de alto risco: esperar 2 anos
• Migração Pagetoide;
após Dx antes de engravidar pois 2/3 das
• Envolvimento suprapapilar;
recorrências ocorrem neste período
• Consumo epidérmico;
• Mitoses dérmicas.
 Melanoma em crianças:

É comum na cabeça e no pescoço em

menores de 10 anos de idade (esta afirmativa
foi considerada correta no TED 2018, porém  Melanoma Extensivo superficial:
não há referência sobre este dado nas
principais referencias do TED)

Fatores de risco = ao adulto

Histologicamente, melanomas podem ser

semelhantes aos de adultos, mas o melanoma
spitizóide é mais comum nesta faixa etária.

Conduta:
• Atipia citológica grave e extensa
• A biópsia excisional com margens estreitas • Ninhos de tamanhos e formas variáveis
de 1–2 mm
• Disseminação Pagetoide
• Permite ao patologista avaliar a
• Lesão mal circunscrita
arquitetura geral da lesão e microestágio
• Espessamento e afinamento epidérmico
com precisão o tumor.
irregular
• Infiltrado moderado ou denso

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 Melanoma nodular:  Melanoma Acral:

Imagem de JMGardner reproduzida com permissão

• Proliferação (lentiginosa) de
• Já começa na fase de crescimento vertical melanócitos atípicos dentro da
• Componente intraepidérmico não se camada basal de uma epiderme
estende além de 3 cones epiteliais laterais hiperplásica
à massa tumoral • disseminação pagetoide:
• CRESC. VERTICAL: ascensão de melanócitos
• Mitose na derme ou ninhos dérmicos
maiores que o epidérmicos
Antígenos de diferenciação de
melanócitos:
 Lentigo Maligno Melanoma:

o HMB45, Tirosinase, MART-1 / Melan-A

o HMB45 alta especificidade para
melanócitos (melanossomo ativado),
sensibilidade limitada - transferência de
melanossomas para os queratinócitos
o MITF é limitada aos melanócitos
(ajuda a diferenciar lentigo maligno de
lentigo solar).
Imagem de JMGardner reproduzida com permissão o SOX10 pode auxiliar no diagnóstico de
melanoma desmoplásico
o S100 mais confiável para componente
• Dano actínico - atrofia epidérmica e sinais
fusiforme (mais Sensível para
de elastose solar são freqüentemente
deSmoplásico cora o Sarcoma
observados na derme superior.
de céls claras)
• As células tumorais mostram disseminação
lentiginosa, isto é, células tumorais
solitárias predominam sobre os ninhos de
células tumorais dentro da epiderme

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Estadiamento: T4a – sem ulceração

T4b – com ulceração

 Tumor Primário (T)

Tx – Tumor primário não pode ser avaliado

 Linfonodos Regionais (N)
T0 – Sem evidência de tumor primário
Nx – Linfonodos não podem ser avaliados
Tis – Melanoma “in situ”
N0 – Ausência de metástases para linfonodos
T1 – Tumor ≤ 1,0 mm de espessura e que invade
a derme papilar (nível II de Clark) N1 – Metástase em apenas 1 linfonodo
comprometido ausência de satelitose,
T1a – Tumor ≤ 0,8 sem ulceração metástase em trânsito ou microssatelitose.

T1b – Tumor ≤ 0,8 com ulceração ou 0,8-1,0 N1a – clinicamente ocultas

com ou sem ulceração
N1b – detectável clinicamente

N2 – Metástases em 2 ou 3 linfonodos, ou
1 linfonodo envolvido em associação a
satelitose, metástases em trânsito ou
microssatelitose.

N2a – 2 ou 3 clinicamente ocultas

N2b – 2 ou 3 detectável clinicamente

N2c – Metástase em 1 linfonodo (sentinela ou

não) em associação a satelitose, metástase
T2 – Tumor de 1,0 a 2,0 mm de espessura em trânsito ou microssatelitose.

T2a – sem ulceração N3 – Metástases em 4 ou mais linfonodos, ou

2 a 3 linfonodos envolvidos em associação
T2b – com ulceração a satelitose, metástases em trânsito ou
microssatelitose.
T3 – Tumor de 2,0 a 4,0 mm de espessura
N3a – Metástases em 4 ou mais linfonodos
T3a – sem ulceração (sentinela) clinicamente ocultas

T3b – com ulceração N3b – Metástases em 4 ou mais linfonodos

ou linfonodos coalescentes detectáveis
T4 – Tumor > 4,0 mm de espessura clinicamente

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M1c – Metastases em sítios além de M1a e M1b,

sem comprometimento do sistema nervoso
central

(0) - DHL normal

N3c – Metástases em ao menos 2 ou 3

linfonodos (ou coalescentes) em associação
a satelitose, metástases em trânsito ou
microssatelitose.

Linfonodo Sentinela:
Principal indicação: melanoma cutâneo
primário> 1 mm de espessura que não tem - DHL elevado
linfonodos clinicamente envolvidos
BELDA: Breslow >=1mm OU entre 0,8 e 1 mas M1d – 0– Metastases para sistema nervoso
com ulceração ou mitose central

(0) - DHL normal

 Metástases a distância (M)
(1) - DHL elevado
Mx – Metástases a distância não podem
ser avaliadas

M0 – Ausência de metástases a distância

M1 – Metástases a distância

M1a - Metástases em pele, partes moles,

músculos ou linfonodos não regionais

(0) - DHL normal

- DHL elevado

M1b - Metastases em pulmão (com ou sem

sítios incluídos em M1a)

(0) - DHL normal

- DHL elevado

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RESUMO Estadio III: Linfonodo

• LS POSITIVO: em geral, linfadenectomia

O estágio 0 representa o melanoma in situ. • Exceto: apenas 1 linfonodo positivo,
volume tumoral de até 1mm no sentinela
Os estágios I e II representam doença localizada em região subcapsular, tumor PRIMÁRIO
• IA de baixo risco (profundidade de e não ulcerado
Breslow <0,8 mm sem ulceração) • Clinicamente: linfadenectomia
• II de alto risco (> 1 mm com ulceração).
Satelitoses:
O estágio III representa metástases nodais e / • Os pacientes geralmente têm um
ou intralinfáticas regionais. prognóstico pior, com desenvolvimento
frequente de metástases à distância.
O estágio IV representa metástases distantes.
• O objetivo do tratamento é a manutenção
do controle local.
• O tratamento de escolha para metástases
cutâneas é cirúrgico,
• Outras: melfalano, crioterapia, terapia a
laser...

Terapia Adjuvante:

• Objetivo: eliminação de micrometástases

• Principal população-alvo: pacientes de alto
risco em estágio II ou III.
• Atualmente apenas ipilimumabe (para
estágio III) e IFN-α (para estágio III e
estágio II de alto risco)
• As toxicidades de altas doses de IFN-α
incluem sintomas constitucionais
(semelhantes aos da gripe) e
neuropsiquiátricos (depressão, intenção
suicida), hematológicos e efeitos
colaterais hepáticos.

Tratamento:
 Terapia Alvo
Ampliação de margens:
INÍCIO RÁPIDO + DURAÇÃO CURTA 6-10M
• Tis: 0,5-1cm
• Até 1mm: 1cm Inib BRAF: Aumento de CEC e ceratoacantomas
• 1,01-2mm: 1-2 cm - Vemurafenibe: fotossensibilidade
• >2mm: 2cm

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Associação: inibidores do BRAF + inibidores Aprovados

Alvo da via MAPK
da via MEK reduz a incidência dos efeitos FDA
colaterais de ambas as drogas
Ipilimumab Sim
Ac Anti-
MM ACRAL: mais mutação de KIT CTLA4
Tremelimumab

Nivolumab Sim
Aprovados
Alvo da via MAPK
FDA Ac Anti-
Pembrolizumab Sim
Dabrafenib Sim PD1
Inibidores Pidilizumab
Encorafenib
BRAF
Ac Anti- Só para
Vemurafenib Sim Avelumab
PD-L1 Merkel
Binimetinib
Inibidores
MEK Cobimetinib Sim
Trametinib Sim  Interleucina-2
• Esta terapia não demonstrou melhorar a
 Imunoterapia (inibidores de Checkpoint) sobrevida global
• A toxicidade relacionada ao tratamento
• Terapia de primeira linha em pacientes
com IL-2 é grave, incluindo a síndrome de
para estágio IV sem mutação BRAF
extravazamento capilar, e requer cuidados
ativadora
intensivos de pacientes internados.
• Mecanismo de ação: estimulação das
respostas imunes existentes contra os
antígenos do melanoma
• Anti-CTLA-4: resposta durável, mas pode
levar até 12 semanas ou até mais para se
desenvolver
• Efeitos colaterais Anti-CTLA-4:
autoimunidade (colite, hepatite, tireoidite,
hipofisite, dermatite e leucoderma)
• Efeitos colaterais anti-PD-1 se sobrepõem
aos dos anticorpos anti-CTLA-4 e incluem
pneumonite e nefrite

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Seguimento:

A orientação sobre o acompanhamento após

a cirurgia varia entre os países, uma vez que
não há evidências claras de que os exames de
acompanhamento de rotina tenham impacto na
mortalidade.

A vigilância médica é geralmente proposta a

cada 3-6 meses nos primeiros 3–5 anos após o
diagnóstico e, a seguir, com uma frequência mais
baixa.

O acompanhamento para pacientes com

melanoma in situ (estágio 0) é menor rigoroso
e alguns indivíduos podem receber alta após
cirurgia e educação sobre auto-exame e
proteção solar.

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