Tumores da pele

Pele – A pele corresponde ao maior órgão do corpo humano, tendo 5 a 6 m 2 nos adultos, e
corresponde ao local do organismo onde, genericamente, ocorre maior número de cancros. O
carcinoma basocelular é o tumor maligno mais comum nos humanos, enquanto que o carcinoma
epidermoide é o segundo cancro mais comum a originar-se em áreas expostas ao sol, em
indivíduos mais velhos. Ambos os carcinomas possuem um crescimento lento e são facilmente
detetados ainda em dimensões reduzidas, sendo de fácil tratamento. Já o melanoma é o cancro
de pele com maior taxa de mortalidade, tendo uma grande capacidade metastática.

Lesões epiteliais benignas e pré-malignas – Estes neoplasmas são comuns e originam-se a

partir de células estaminais residentes na epiderme e folículos pilosos. Estes tumores crescem num
tamanho limitado e nunca sofrem transformação maligna.

Queratose Seborreica – Estes tumores epidermoides pigmentados, geralmente ocorrem

em indíviduos de meia-idade ou idosos. Estas lesões originam-se expontaneamente e são
particularmente numerosos no peito, podendo também afetar as extremidades, cabeça e
pescoço. A sua única importância é para efeitos estéticos, não tendo outros aspetos
importantes clinicamente.

− Causa – Mutações adquiridas ativadoras de vias de fatores de crescimento (FGFR3,

PI3K/AKT).

− MORFOLOGIA – Redondas, exofíticas,

forma em “moeda” com mm a cm de
diâmetro. Têm um aspeto de “estarem
presos” (o livro diz “stuck on”
appearance). São bronzeados ou até
castanho-escuros, com uma superfície
granular. A sua cor escura pode levar a
pensar que é um melanoma, sendo por
isso muitas vezes removido
cirurgicamente. Ler a caixa de texto do
aspeto microscópico.
Queratose Actínica – Geralmente ocorre na pele lesada por radiação solar e exibe
hiperqueratose. A queratose actínica ocorre com maior incidência em indivíduos pouco
pigmentados. Exposição a radiação ionizante, hidrocarbonetos industriais e arsénio pode induzir
lesões semelhantes. Estas lesões podem apresentar alterações displásicas progressivamente
mais graves que culminam em carcinoma epidermoide. Assim, a queratose actínica pode ser
considerada uma lesão precursora do carcinoma epidermoide. Normalmente o tratamento é por
crioterapia (congelamento superficial) ou pelo uso de agentes tópicos.

− MORFOLOGIA – Possuem geralmente menos de 1 cm de diâmetro. Locais expostos ao

sol (face, braços, dorso das mãos) estão mais frequentemente afetados. Coração
acastanhada ou vermelha e de textura “folha de papel”. Microscopicamente, atipia
citológica é observada nas camadas mais profundas da epiderme e pode estar
associada a hiperplasia de células basais ou, alternativamente, a atrofia que resulta no
espessamento da epiderme. As células basais atípicas geralmente têm citosol rosa ou
avermelhado devido à disqueratose. Pontes intercelulares estão presentes (ao contrário
do carcinoma basocelular). A derme superficial contém fibras elásticas espessadas
(elastose solar), um problema resultante da anormal síntese de fibras elásticas por
fibroblastos lesados pela radiação crónica. O estrato córneo está espessado, sendo que as
células mantêm os seus núcleos (paraqueratose).
Tumores epidermoides malignos
Carcinoma Epidermoide – Corresponde ao segundo tumor mais comum a originar-se em
locais expostos ao sol, em indivíduos mais velhos. Estes tumores têm maior incidência no
homem do que na mulher. Os carcinomas epidermoides invasivos são geralmente detetados
ainda pequenos e ressecáveis. Menos de 5% destes tumores metastizam para gânglios
regionais.

− PATOGÉNESE – A causa mais importante de carcinoma epidermoide é o dano por DNA

induzido por exposição à radiação UV. A segunda associação comum é com a
imunossupressão, destacando-se a imunossupressão crónica como resultado de
quimioterapia ou transplante. A imunossupressão pode contribuir para a carcinogénese
ao reduzir a vigilância do hospedeiro e aumentando a suscetibilidade dos queratinócitos
para infecionar e transformar-se por vírus oncogénicos, particularmente os vírus do
papiloma humano (HPV). Outros fatores de risco para carcinoma epidermoide incluem
carcinogénios industriais (alcatrão e óleos), úlceras crónicas e osteomielites de
drenagem, cicatrizes de queimaduras antigas, ingestão de arsénio, radiação
ionizante, e (na cavidade oral) ingestão de tabaco. A incidência de mutações no gene
TP53 nas queratoses actínicas é alta, sugerindo que a disfunção da p53 é um evento
precoce nodesenvolvimento de tumores induzidos por radiação solar.

− MORFOLOGIA – Carcinomas epidermoides que não invadiram a membrana basal da

junção dermoepidermal (designados por carcinoma in situ) surgem como placas
avermelhadas, descamativas e com limites bem definidos. Lesões invasivas mais
avançadas são nodulares, apresentam produção queratina variável e podem ulcerar. Ao
contrário das queratoses actínicas, no carcinoma epidermoide in situ, os núcleos com
atipia (aumentados e hipercromáticos) estão em todos os níveis da epiderme.

Carcinoma Epidermóide Invasivo. (A), lesões são geralmente nodulares e ulceradas. (B), células
neoplásicas ultrapassaram a membrana basal e invadiram profundamente para a derme. (C), as células
tumorais apresentam núcleos aumentados, com contornos angulados, e nucléolos proeminentes.
Carcinoma Basocelular – Também designado por ulcus rodens ou lesão tacicular ulcerada.
É um tumor cutâneo localmente agressivo que está associado a mutações que ativam a via de
sinalização do Hedgehog. É o cancro invasivo mais comum em humanos. Possuem um
crescimento lento e raramente metastizam. A grande maioria é reconhecida num estádio precoce
e é curada através de excisão local. Contudo, um pequeno número de tumores (<0.5%) são
localmente agressivos e muito raramente podem metastizar para locais distantes. Ocorrem em
locais expostos à radiação solar, em adultos mais velhos com pele pouco pigmentada. Tal como
para o carcinoma epidermoide, a incidência do carcinoma basocelular está aumentada em
contextos de imunossupressão e de doenças da reparação do DNA, como a xerodermia
pigmentosa.

− PATOGÉNESE – A maioria dos carcinomas basocelulares têm mutações que levam a

sinalização Hedgehog descontrolada. O síndrome do carcinoma basocelular nevóide
(síndrome de Gorlin) é uma doença autossómica dominante caracterizada pelo
desenvolvimento de múltiplos carcinomas basocelulares, acompanhados por outros
tumores (especialmente meduloblastomas e fibromas ováricos), queratocistos
odontogénicos, e certas anomalias de desenvolvimento. O gene associado a este
síndrome é o PTCH, um gene supressor tumoral.

− MORFOLOGIA – Lesão saliente com uma zona central ulcerada e com vasos sanguíneos
subepidérmicos dilatados (telangiectasias). Alguns tumores contêm melanina e
superficialmente assemelham-se a nevos melanocíticos ou melanomas.
Histologicamente, as células tumorais assemelham-se a células basais normais da
epiderme. Originam-se a partir da epiderme ou do epitélio folicular, pelo que não
ocorrem em superfícies mucosas. Dois padrões são observados: crescimentos
multifocais, que se originam da epiderme e por vezes estendem-se ao longo de vários
cm2 de pele, e lesões nodulares, que crescem profundamente em direção à derme como
cordões e ilhas de células basófilas com núcleos hipercromáticos, embebidas numa matriz
mucinosa, e geralmente rodeadas por fibroblastos e linfócitos.
Proliferações melanocíticas
Nevo Melanocítico – Coloquialmente designado como “sinal”, corresponde a uma neoplasia
benigna comum causada na maioria dos casos por mutações ativadoras adquiridas em
componentes da via de sinalização do Ras. Existem numerosos subtipos de nevos melanocíticos
que são distinguíveis pelas suas características clínicas e histológicas. Os nevos melanocíticos
adquiridos correspondem ao tipo mais comum e são encontrados em virtualmente todos os
indivíduos. Apesar de normalmente só terem efeitos cosméticos, como também podem dar
irritação ou até mimetizar um melanoma, são excisados cirurgicamente.

− PATOGÉNESE – Muitos dos nevos melanocíticos estudados apresentam mutações

adquiridas que levam à ativação constitutiva do BRAF, o qual se encontra downstream do
RAS. No entanto, apesar dos sinais RAS terem potente atividade transformacional,
raramente os nevos originam melanomas. Isto deve-se, provavelmente, à senescência
induzida por oncogenes. Esta resposta protetora está disfuncional no melanoma e em
algumas lesões precursoras do mesmo.

− MORFOLOGIA – Os nevos melanocíticos adquiridos comuns são máculas planas ou

pápulas elevadas, uniformemente pigmentados, pequenas (geralmente menos de 6 mm),
com bordos redondos e bem definidos. As lesões mais precoces são os nevos
juncionais, os quais consistem em agregados de células arredondadas que crescem ao
longo da junção dermoepidermal. Os núcleos das células do nevo são uniformes e
arredondados, com nucléolos pouco proeminentes, e apresentam pouca ou nenhuma
atividade mitótica. Eventualmente, a maioria dos nevos juncionais crescem em direção à
derme, como ninhos ou cordões, para formarem nevos compostos. Em lesões mais
antigas, os ninhos epidermais podem perder-se por completo, formando-se um nevo
intradermal puro. Clinicamente, os nevos compostos são mais elevados do que os nevos
juncionais. As células do nevo mais superficiais são maiores e tendem a produzir
melanina, enquanto que as células mais profundas são mais pequenas e produzem pouco
ou nenhum pigmento. Estas alterações não ocorrem nos melanomas, tendo bastante
importância diagnóstica identificar estas tranformações.
 Nevo Melanocítico, tipo Juncional. (A),
Macroscopicamente, as lesões são
pequenas, relativamente planas, simétricas e
uniformes. (B), Histologicamente,
caracterizam-se por ninhos arredondados de
células do nevo, localizadas na junção
dermoepidermal

Nevo Melanocítico, tipo Composto. (A),

Macroscopicamente, as lesões são elevadas
e em forma de cúpula. A simetria e
distribuição uniforme de pigmento sugerem
uma processo benigno. (B),
Histologicamente, observam-se ninhos de
células na junção dermoepidermal (tal como
o nevo juncional) e ninhos e cordões na
derme.

Nevo Displásico – Os nevos displásicos são importantes já que podem ser precursores diretos
de melanoma e, quando são múltiplos, é um marcador de risco aumentado para melanoma. Ao
contrário dos nevos melanocíticos, estes nevos tendem a ocorrer em áreas não expostas ao
sol. No síndrome do nevo displásico, uma doença autossómica dominante, existe
tendência para desenvolvimento de múltiplos nevos displásicos, sendo que a probabilidade
destes indivíduos desenvolverem um melanoma é superior a 50% aos 60 anos. Embora os
nevos displásicos possam originar melanomas, a grande maioria destas lesões são clinicamente
estáveis e nunca progridem. Para além disso, os melanomas costumam ter origem de novo e não
a partir de nevos.
− PATOGÉNESE – Tal como os nevos convencionais, os nevos displásicos possuem
frequentemente mutações ativadoras adquiridas nos genes NRAS e BRAF.

− MORFOLOGIA – Os nevos displásicos são maiores do que a maioria dos nevos

adquiridos (geralmente com mais de 5 mm) e podem ser muito numerosos nos indivíduos
com síndrome do nevo displásico. São máculas planas, placas pouco elevadas ou lesões
em forma de alvo, com um centro elevado e escurecido, e uma periferia plana e irregular.
Microscopicamente, os nevos displásicos envolvem a epiderme e derme, e apresentam
atipia arquitetural e citológica. Os ninhos de células do nevo na epiderme podem estar
aumentados e fundir-se entre si. Com isto, algumas destas células substituem as
 células normais da camada basal ao longo da junção dermoepidermal, produzindo
hiperplasia lentiginosa. Os núcleos com atipia estão aumentados, têm contornos
irregulares e hipercromasia. Alterações da derme superficial associadas incluem
infiltrados linfocíticos, libertação de melanina por células do nevo mortas (sendo fagocitada
por macrófagos da derme) e fibrose linear a rodear as cristas epidermais que estão
envolvidas pelo nevo.

Nevo Displásico. (A), Numerosos nevos atípicos, num utente com síndrome do nevus displásico. (B), Esta lesão possui
um componente de nevo composto (à esquerda) e um componente assimétrico de nevo juncional (à direita). O primeiro
componente corresponde à zona central mais pigmentada e elevada da lesão representada em A, enquanto o segundo
corresponde ao anel periférico plano e menos pigmentado da mesma lesão. (C), Uma importante característica é a
presença de atipia citológica (núcleos hipercromáticos e irregulares). A derme subjacente às células atípicas apresenta
fibrose linear ou lamelar.

Melanoma – O melanoma é o cancro da pele com maior taxa de mortalidade e está fortemente
associado a mutações adquiridas causadas por exposição a radiação UV. A grande maioria dos
melanomas origina-se na pele; outros locais de origem incluem a mucosa oral e anogenital,
esófago, meninges e úvea do olho.
− FATORES DE RISCO – Os fatores que aumentam o risco para desenvolvimento de
melanoma incluem: indivíduos com fototipos mais baixos; exposições solares intensas
durante períodos curtos na infância ou adolescência; história prévia de melanoma; história
familiar de melanoma; existência de nevos displásicos; nevos congénitos de grandes
dimensões, entre outros.

− PATOGÉNESE – Cerca de 10-15% dos melanomas são hereditários (transmissão

autossómica dominante), sendo que alguns destes casos estão associados a mutações
germinativas em genes que regulam a progressão do ciclo celular ou a telomerase. No
entanto, a grande maioria dos melanomas é esporádica e relaciona-se com um único fator
ambiental: dano por radiação UV devido a exposição solar.

▪ Disrupção do Controlo do Ciclo Celular – O gene CDKN2A está mutado em cerca

de 40% dos indivíduos com melanoma familiar autossómico dominante.
Todas estas alterações têm as mesmas consequências – aumento da proliferação
melanocítica devido a perda do controlo sobre o ciclo celular e escape à
senescência celular induzida por oncogenes.
 ▪ Ativação de Vias Pró-proliferativas – Mutações ativadoras do BRAF são
observadas em 40-50% dos melanomas, enquanto que mutações no NRAS
ocorrem em 15-20% dos tumores.
▪ Ativação da Telomerase – Cerca de 70% dos melanomas esporádicos têm
mutações no promotor do TERT, o gene que codifica a subunidade catalítica da
telomerase, fazendo com que o TERT seja o gene mais frequentemente mutado
neste cancro. Estas mutações, ao ativarem a expressão da TERT, permitem às
células tumorais escaparem à senescência.

− MORFOLOGIA – Os melanomas apresentam enorme variação de cor, surgindo em tons

de preto, castanho, vermelho, azul-escuro e cinza. Os bordos dos melanomas são
irregulares e muitas vezes recortados. A sua progressão envolve fases de crescimento
radial e crescimento vertical. O crescimento radial descreve a disseminação horizontal
do melanoma dentro da epiderme e derme superficial. Durante esta fase inicial, as células
neoplásicas não parecem ter capacidade metastática. Tumores na fase de crescimento
radial são subdivididos em classes clinicopatológicas: lentigo maligno (lesão indolente
na face de homens mais velhos que se pode manter em crescimento radial durante várias
décadas), disseminação superficial (tipo mais comum de melanoma, geralmente
envolvendo pele exposta ao sol); melanoma lentiginoso acral/mucoso (melanoma não
relacionado com exposição solar). Após um período de tempo variável, o melanoma entra
em crescimento vertical, no qual as células tumorais invadem as camadas da derme
profunda como uma massa expansiva. Geralmente esta fase é detetada devido ao
aparecimento de um nódulo e correlaciona-se com a emergência de um subclones tumoral
com potencial metastático. Ao contrário do nevo melanocítico, a “neurotização” está
ausente na porção profunda invasora do melanoma. As células tumorais são geralmente
maiores do que melanócitos normais e possuem núcleos irregulares, cromatina que se
agrega na periferia da membrana nuclear e nucléolos proeminentes e eosinófilos.
 − FATORES DE PROGNÓSTICO – Após excisão do melanoma, existem características
clínicas e patológicas que permitem determinar a probabilidade de disseminação
metastática e prognóstico. Estas características incluem (1) profundidade do tumor;
(2) número de mitoses; (3) evidência de regressão tumoral (provavelmente devido a
resposta imune do hospedeiro); (4) ulceração da pele sobrejacente; (5) presença e
número de linfócitos infiltrados no tumor; (6) género; (7) localização (corpo central ou
extremidades). Determinantes de um prognóstico favorável incluem uma reduzida
profundidade tumoral, nenhuma ou poucas mitoses, uma resposta linfocítica infiltrativa
intensa, ausência de regressão e de ulceração. Informação prognóstica adicional
pode ser obtida ao realizar-se biópsia do gânglio sentinela. Envolvimento microscópico
do gânglio sentinela, mesmo com um número muito pequeno de células melanocíticas
(micrometástases), confere um pior prognóstico.

Melanoma. (A), As lesões típicas têm contornos e pigmentação irregulares. Áreas maculares correlacionam-se com a face de
crescimento radial, enquanto as zonas elevadas correspondem a agregados de nódulos de células malignas em crescimento
vertical. (B), Fase de crescimento radial, surgindo ninhos de células melanocíticas dentro da epiderme e uma resposta inflamatória
subjacente na derme. (C), Fase de crescimento vertical, mostrando agregados nodulares de células infiltrativas. (D), Grande
ampliação de células do melanoma. Na figura mais pequena observa-se um gânglio sentinela com um pequeno agregado de
células melanocíticas marcadas por imunohistoquímica contra o marcador melanocítico HMB-45.

− CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS – Os principais sinais de alerta, por vezes designados

por ABCDEs do melanoma, são (1) assimetria, (2) bordos irregulares, (3) cor variável, (4)
diâmetro aumentado e (5) evolução ou alteração ao longo do tempo, especialmente se for
rápida. Uma vez que melanomas localmente avançados geralmente metastizam,
reconhecimento precoce e excisão completa são críticos.
▪ Existe um crescente interesse em imunoterapias com anticorpos monoclonais que
estimulam a ativação de linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA4) ou que diminuem
a tolerância dos linfócitos T (anti-PD1), promovem a apoptose de células
tumorais. A ativação constitutiva de vias de sobrevivência tumoral (ex.:
BRAF, NF-kB, AKT e MAPK) pode ter efeito anti-apoptótico, limitando a eficácia de
imunoterapias. Existem também terapêuticas que têm como alvo o BRAF.