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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

CAMPUS UNIVERSITÁRIO PROF. ANTÔNIO GARCIA FILHO
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
Módulo: HABILIDADES FARMACÊUTICAS V Prof.:James Almada da Silva
Atividade __ Período letivo: 20___.__

Metabolismo de fármacos
Por que os fármacos sofrem reações de metabolismo? Quem catalisa essas reações?

Conhecimentos prévios: Reações de oxidação e redução, reações de hidrólise.

O metabolismo de fármacos pode ocorrer em todos os tecidos e na maioria dos líquidos biológicos, entretanto a faixa de
ação mais ampla das reações metabólicas ocorre no fígado. Os fármacos que são administrados por via oral, são absorvidos
pelo trato gastrointestinal, atingindo em seguida, o principal órgão de metabolização: o fígado. Antes de chegar à circulação
sanguínea, uma parcela do fármaco é perdida por metabolização seguida de excreção. A este efeito deu-se o nome: efeito
de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem. O conhecimento profundo do metabolismo de fármacos
aliado aos testes pré-clínicos, permite aos farmacêuticos, prever o efeito do metabolismo sobre a ação farmacológica,
duração da ação e toxicidade de um fármaco.

Figura 1. Esquema ilustrativo da metabolização do fármaco felodipine, na ausência (linha cheia) e presença (linha tracejada)
de suco de uva no intestino.
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Modelo 1: Reações metabólicas de fase I (Tempo para término: 25 minutos)

As reações de fase I se caracterizam pela inserção de novos grupos funcionais ou modificação de grupos existentes na
molécula de fármaco, tornando-o mais hidrossolúvel. As principais reações de fase I são: oxidação, redução e hidrólise. A
mais importante dessas reações é a oxidação, e são catalisadas principalmente pelo sistema enzimático citocromo P450
(CYP450), mas também podem ser catalisadas pelas enzimas: flavina mono-oxigenases, desidrogenases e β-oxidades.

Quadro 1. Exemplos de reações de metabolismo de Fase I, catalisadas pelo complexo enzimático CYP450.
FÁRMACO METABÓLITO BIOTRANSFORMAÇÃO

Oxidação na cadeia
alifática

Pentobarbital

Oxidação metílica

Oxidaçao no anel
aromático

Acetanilida
H2C H2C

OH
HO HO
N N
Oxidação alílica
O O
H3C H3C

N N
Quinidina

Epoxidação

Ciproheptadina

Oxidação no anel
heterocíclico

Fenmetrazina
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Continuação do Quadro 1.

Desaminação oxidativa

Efedrina

N-oxidação

Trimetilamina1

S-oxidação ou
Sulfoxidação

Clorpromazina

Azorredução

Sulfassalazina
1
Insumo

Perguntas de análise crítica.

1) (QE) Antes que o fármaco atinja a circulação sistêmica, uma fração dele é perdida, devido ao metabolismo seguido de
excreção. Que nome se dá a esta perda de fármaco? Fármacos administrados por via parenteral sofrem este efeito?
2) (QE) Analise minuciosamente a Figura 1 e diga quanto de felodipine sofre metabolização, em condições normais, e após a
ingestão de suco de uva. Explique.

3) (QE) Indique com uma seta, o ponto, nas moléculas de fármaco (Quadro 1), onde ocorrem as reações de metabolização.

CAIXA DE FERRAMENTAS. Oxidação e redução do carbono

Oxidação = adição de átomos de oxigênio ou retirada de átomos de hidrogênios no átomo de carbono

Redução = adição de átomos de hidrogênio ou retirada de átomos de oxigênio no átomo de carbono

Observação: Além do átomo de carbono, outros átomos podem sofrer oxidação e redução, como pode ser observado em
alguns fármacos na Tabela 1.
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4) A maioria das reações de metabolismo de Fase I são as oxidativas. Como identificar uma reação de oxidação? Explique.

5) Como identificar uma reação de redução? Qual o único fármaco na Tabela 1 não sofreu oxidação?

Para memorizar: Nomenclatura de alguns átomos em moléculas orgânicas

Nomenclatura usada para indicar a posição em que um Z

determinado grupo, presente em um anel aromático, está orto orto
com relação ao grupo Z.

meta meta

para

Os carbonos podem receber a denominação ômega (w), w-2 w

ômega-1 (w-1), ômega-2 (w-2), etc, para indicar onde
ocorreu a hidroxilação na cadeia alifática de um fármaco. R CH3
Geralmente estas hidroxilações ocorrem nas posições w
ou w-1.
w-1

Em anéis que contém heteroátomo, o carbono adjacente a 

este heteroátomo recebe o nome de carbono- o carbono
seguinte é denominado de carbono- o próximo carbono 
é denominado de carbono-e assim sucessivamente,
seguindo o alfabeto grego. 
N
H

6) As reações de oxidação alifática e aromática apresentadas no Quadro 1, também podem ser chamadas de hidroxilação
alifática e hidroxilação aromática, respectivamente. Segundo o Quadro “Para memorizar”, responda.
a) (QE) Em que carbono ocorreu a hidroxilação alifática, no pentobarbital?

b) A hidroxilação aromática frequentemente ocorre na posição apresentada na Tabela 1. Que posição é esta?

7) O metabolismo dos aneis heterocíclicos geralmente envolvem o heteroátomo ou o carbono-Em que ponto nas
moléculas dos fármacos heterocíclicos (Quadro 1) ocorre a oxidação? Você deve ter percebido que na molécula de quinidina
a oxidação do anel heterocíclico ocorreu no carbono β. O que pode explicar a oxidação do carbono nessa posição?
8) Outras reações metabólicas comuns, mas que não foram apresentadas no Quadro 1, são: N-desalquilação, S-desalquilação
e O-desalquilação, sofridas pelos fármacos abaixo, respectivamente. Qual seria o produto da reação de desalquilação para
cada um dos fármacos abaixo? As desalquilações são reações oxidativas, pois na formação do intermediário desta reação
ocorre uma hidroxilação.

(1) (2) (3)

9) Cite outras reações de fase I (presentes no Quadro 1) que podem ocorrer com o fármaco 1 acima?
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Modelo 2: Pró-fármacos (Tempo para término: 20 minutos)

A degradação/metabolização de fármacos antes de atingir o alvo terapêutico, na maioria das vezes é indesejável, no entanto,
algumas vezes os fármacos são desenhados para que sofram degradação in vivo, após absorção, liberando assim a parte ativa
do fármaco. O objetivo disso é resolver alguns problemas como: eliminar sabor indesejável, melhorar a permeabilidade em
membranas, diminuir a toxicidade e aumentar a duração da ação do fármaco.

HOOC O

NH
N
Pró-fármaco
Enalapril
O O
Fármaco Carreador
H 2O

Ligação ou HOOC O
estrutura de ligação
NH
N

O
Ácido enalaprílico
OH

Figura 1. Representação esquemática e exemplo de pró-farmaco. Neste exemplo, o enalapril é convertido na sua forma ativa
(ácido enalaprílico) após a absorção no TGI.

Perguntas de análise crítica.

1) (QE) Qual o objetivo em se produzir pró-fármacos?
2) (QE) Identifique o fármaco ativo e o carreador na molécula de enalapril.
3) O grupo funcional entre o fármaco e o carreador deve ser suscetível a degradação, para que ocorra a liberação do fármaco
(ativo), após a absorção e/ou distribuição para o compartimento corporal apropriado. Cite dois exemplos de grupos
funcionais que são susceptíveis a degradação química ou enzimática (com esterases, amidases, pepetidases ou lipases). Qual
o nome dessa reação de degradação do fármaco?
4) Qual desses grupos funcionais (resposta da PAC3) está presente na molécula de enalapril?
5) Quem é mais hidrofóbico, o enalapril ou o ácido enalaprílico?
6) O fármaco ácido enalaprílico só apresenta ação farmacológica desejável se for administrado por via injetável e por esse
motivo foi desenvolvido o enalapril que está na forma de comprimido.
a) Por qual motivo você acha que o ácido enalaprílico possui baixa atividade se administrado por via oral?

b) Neste caso, qual a vantagem em se desenvolver o pró-fármaco, que consiste do éster do ácido enalaprílico?
7) O hexobarbital é um pró-fármaco com efeitos sedativos e hipnóticos. Sabendo que este pró-fármaco sofre uma reação de
N-desalquilação (fase I), desenhe o seu metabólito (fármaco ativo). Quem é mais lipofílico, o metabólito ativo ou o pró-
fármaco?
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Sugestões de leitura

THOMAS, GARETH. Química Medicinal: uma Introdução. Editora Guanabara, Koogan, 2010.
BARREIRO, ELIEZER. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos - 2a EDIÇÃO - Artmed, 2008
FLORENCE, A. T; ATTWOOD, D. Princípios físico-químicos em farmácia. 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2011.
SOLOMONS. Química Orgânica - VOL. 1 e 2 - 10ª EDIÇÃO - Editora LTC (Grupo GEN), 2012.

Sites úteis
Química Nova: www.quimicanova.sbq.org.br
Química Nova na Escola: www.qnesc.sbq.org.br
Banco de dados de compostos orgânicos: www.chemspider.com, www.chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus.
Banco de dados de proteínas: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.