INTRODUÇÃO

O escrito aqui apresentado dedica-se sobre uma breve descrição teorico-concetual

sobre o ciclo da ureia regulação e patologia. O ciclo da ureia constitui a via metabólica
responsável pela excreção do azoto.

Na sua forma completa, o ciclo apenas existe no fígado, sendo composto

classicamente por seis enzimas: síntase do N-acetilglutamato (NAGS), sintetase I do
carbamilfosfato (CPS), transcarbamilase da ornitina (OTC), sintetase do argininossuccinato
(ASS), liase do argininossuccinato (ASL) e arginase (ARG). As três primeiras são
mitocondriais enquanto as restantes são citosólicas (Quadro I).Todavia, há ainda a
considerar a enzima sintetase da glutamina (SG) e o transportador mitocondrial aspartato-
glutamato (citrina).

As doenças do ciclo da ureia (DCU) foram descritas pela primeira vez na década de
60 do século passado, sendo causadas pelo défice de uma das enzimas referidas e
caracterizando-se pela tríada: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamoniemia5.
Incluem o défice em NAGS, o défice em CPS, o défice em OTC, o défice em ASS
(citrulinemia), o défice em ASL (acidúria argininossuccínica) e o défice emARG
(hiperargininemia). Recentemente foram também descritos casos de défice em SG6 bem
como em citrina.

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 CICLO DA UREIA E REGULAÇÃO PATOLOGIA

1. Ciclo da Ureia ou ciclo da Ornitina, é um ciclo de reacções bioquímicas que ocorrem

nos animais terrestres para produzir ureia[NH2-CO-NH2] a partir de Amoníaco (NH3).
Ocorre parte nas Mitocôndrias e parte no Citoplasma principalmente dos hepatócitos
(células do fígado), mas também, em menor grau nos rins.

É muito importante porque a amónia é muito mais tóxica que a ureia, logo seu mau
funcionamento por insuficiência hepática ou problema genético resulta uma encefalopatia
hepática.

A principal função do Ciclo da Ureia é eliminar Amónia tóxica do organismo. A

Ureia é eliminada do organismo de Animais Superiores, através da urina.

O Ciclo da Ureia é uma sequência de reacções Bioquímicas com o objectivo de

produzir este composto, a partir da Amónia.

A amónia é uma substância tóxica, do metabolismo do nitrogénio, que deve ser

eliminada rapidamente do organismo. A eliminação pode ser por excreção directa ou por
excreção após a conversão em compostos menos tóxicos.

O ciclo da ureia ocorre nas células do fígado e em partes nos rins. Inicia-se na
mitocôndria e segue para o citosol da célula onde se dá a maior parte do ciclo.

Reacções do ciclo da ureia

O ciclo da ureia consiste em cinco reacções duas dentro da mitocôndria e três no

citosol.O Ciclo utiliza dois grupos amino, um do NH4+, e um do aspartato, e um carbono
do HCO3-para formar a ureia, que é relativamente atóxica.

Essas reacções utilizam a energia de quatro ligações de fosfato (3 de ATP, que são
hidrolisados a 2 ADP e um AMP). A molécula de ornitina é carregadora desses átomos de
carbonos e nitrogénio.

Relação do entre o Ciclo da ureia e o Ciclo de Krebs ou do ácido cítrico

O Fumarato que é produzido na reação da Arginino-succinato liase é um

intermediário do ciclo do ácido cítrico. O fumarato entra na mitocôndria onde as

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actividades combinadas da fumarase e de malato desidrogenase transformam o fumarato
em oxalo-acetato. O aspartato que age como doador de Nitrogénios na reação do ciclo da
ureia catalisada pela arginino-succinato sintetase no citosol, é formado do oxalato-acetato
por transaminação com o Glutamato;o aceto-glutarato é o outro produto dessa
transaminação e também é um intermediário do ciclo do ácido cítrico.

Ciclo da Ureia
O Ciclo da Ureia é, basicamente, uma cadeia de reações bioquímicas. Este ciclo
tem como objetivo a produção de ureia a partir da amônia. A amônia é uma substância
tóxica para o organismo. Oriunda do metabolismo do nitrogênio, ela deve ser eliminada
rapidamente do corpo. Tal excreção pode ser feita por eliminação direta ou ainda após
convertê-la em compostos menos tóxicos.

Os peixes, por exemplo, eliminam a amônia de forma direta, por esta ser solúvel na
água. Dessa forma, ela se dissolve rapidamente no ambiente aquático. Já aves e animais
terrestres realizam a excreção indiretamente, através do ácido úrico – ureia.

Nos seres humanos e nos demais mamíferos, cerca de 80% da amônia/nitrogênio

eliminado são sob a forma de ácido úrico.

O ciclo tem ocorrência majoritária no fígado, através das células do órgão. Em

menor escala, ele também ocorre nos rins. Uma vez que ele se inicia nas mitocôndrias,
segue ao citosol, local onde se dá a grande parte do ciclo.

O ciclo da ureia ocorre nas células do fígado e, em menor parte, nos rins. Inicia-se
na mitocôndria em seguimento para o citosol da célula, onde se dá a maior parte do ciclo.

Ciclo da Ureia: etapas e funções

O Ciclo da Ureia é interligado ao Ciclo de Krebs. Ambas as reações estão
intimamente relacionadas, abrangendo produtos intermediários formadores em ambos os
casos. Ao longo do Ciclo de Krebs algumas etapas precursoras são formatadas para dar
início às reações do Ciclo da Ureia.

Consistem, assim, em cinco reações, duas no interior da mitocôndria e três no

citosol. Cada etapa é catalisada por uma enzima. O ciclo desta, por sua vez, apresenta
algumas etapas independentes ao Ciclo de Krebs. Em cada uma das cinco etapas, há a
catalisação realizada por uma enzima.

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 Dessa forma, existem cinco enzimas diferentes inseridas ao longo do ciclo,destas,
estão:

Carbamoil-fosfato sintetase;

Ornitina-Transcarbamilase;

Arginino-Succinato Sintetase;

Arginino-Succinato Liase;

Arginase;

Etapas do Ciclo da Ureia

Consistem em cinco reacções, duas no interior da mitocôndria e três no citosol.

Cada etapa é catalisada por uma enzima. Assim há cinco enzimas envolvidas no
ciclo da ureia, em suma, o Ciclo da Ureia ocorre da seguinte forma:

Etapa 1: Na mitocôndria, a carbamoil-fosfato sintetase realiza a catalisação,

condensando a amônia junto ao bicarbonato, formando carbamoilfosfato. Nesta primeira
etapa são consumidas duas moléculas de energia (ATP);

Etapa 2: Também na mitocôndria, há a condensação da ornitina. Ainda há a

condensação do carbamoilfosfato, que junto à ornitina, geram a citrulina. Todo o processo
é concebido graças a ação da enzima ornitina-transcarbamilase. Em seguida, o transporte
de citrulina é feita até o citosol. Nesta região, a citrulina reage com aspartato, originando
argininosuccinato e fumarato.

Etapa 3: Agora no citosol, quem agirá é a enzima arginino-succinato sintetase.

Esta, por sua vez, catalisará a condensação de citrulina e asparato. Consumindo ATP ao
longo do processo, será originada a argininossuccinato.

Etapa 4: Há a conversão do argininossuccinato em arginina e fumarato por meio da

catalisação da enzima arginino-succinato liase.

Etapa 5: Ao fim do processo, a enzima arginase quebra a arginina através de

catalisação. Ela origina, assim, ureia e ornitina. Enquanto a ureia é descartada, a ornitina
retorna à mitocôndria, reiniciando o ciclo.

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 Funções do Ciclo da Ureia
Entre 10g e 20g de amônia, aproximadamente, são eliminados por uma pessoa
adulta diariamente. Esta é a principal função que o Ciclo da Ureia tem no organismo, seja
humano ou animal.

Ela elimina uma substância tóxica do corpo; tem por objetivo final excretar todo o
nitrogênio dispensável do organismo. A ureia é eliminada através da urina. O ciclo, após
isso, reinicia para que mais amônia seja excretada do corpo.

Ciclo da ureia ou Ciclo da Ornitina, é um ciclo de reações bioquímicas que ocorrem

nos animais terrestres para produzir ureia [NH2-CO-NH2-] a partir de amoníaco (NH3-).
Ocorre parte nas mitocôndrias e parte no citoplasma principalmente dos hepatócitos
(células do fígado), mas também, em menor grau, nos rins. É muito importante porque a
amônia é muito mais tóxica que a ureia, logo seu mau funcionamento por insuficiência
hepática ou problema genético resulta uma encefalopatia hepática.

Doenças do Ciclo da Ureia

As Doenças do Ciclo da Ureia (DCU) são um conjunto de doenças hereditárias do
metabolismo que interferem com o processo de degradação das proteínas e dos
aminoácidos.

São causadas pela deficiência hereditária em uma das seis enzimas normalmente
envolvidas no ciclo da ureia.Elas são por ordem:

NAGS - Síntase do N-acetilglutamato;

CPS - Sintetase do carbamoilfosfato;

OTC - Transcarbamilase da ornitina;

AS - Citrulinemia;

AL - Acidúria Argininosuccínica;

ARG’ase - Hiperargininemia.

Como se transmitem as Doenças do Ciclo da Ureia

Uma excepção é a deficiência de OTC, cuja transmissão é ligada ao X, sendo a mãe
heterozigota para a doença.

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 Quais os efeitos das Doenças do Ciclo da Ureia
1- As doenças do ciclo da ureia resultam na acumulação exagerada de amónia no
sangue (hiperamoniémia), cujos níveis elevados são tóxicos, principalmente a nível
cerebral, e originam problemas ao nível do desenvolvimento, atraso mental, alterações
neurológicas, coma ou mesmo a morte.

2- Com a alteração do funcionamento normal do Ciclo da Ureia não ocorre a síntese

da arginina, que éum aminoácido essencial para a formação das proteínas.

Como se manifestam as Doenças do Ciclo da Ureia

Tipicamente o bebé nasce sem problemas, já que até ao momento do parto é a sua
mãe que metaboliza as proteínas e elimina a amónia.

Quando o bebé começa a alimentar-se, a amónia vai-se acumulando até atingir

níveis tóxicos. Logo, após um período em que está bem, o bebé começa a manifestar
recusa alimentar, irritabilidade, vómitos, prostração e até coma. Simultaneamente, não se
forma arginina em quantidade suficiente para que o bebé cresça normalmente.

Diagnóstico das Doenças do Ciclo da Ureia

Algumas DCU podem ser detectadas através do Rastreio Neonatal (“Teste do
Pezinho”).

Outras são detectadas através de testes especiais no sangue e/ou urina (a considerar
no bebé com clínica sugestiva e hiperamoniémia).

Posteriormente é possível efectuar um teste genético, que demonstra a presença de

mutações no gene responsável pela enzima afectada, assim como estudar outros elementos
da família.

As DCU são doenças hereditárias, transmitidas pelos pais (portadores da doença),

na maioria dos de forma recessiva.

Tratamento das Doenças do Ciclo da Ureia

Nestas situações o tratamento deve ser instituído o mais rapidamente possível. O
tratamento baseia-se na instituição de medidas que evitem a produção de amónia e
simultaneamente que promovam sua eliminação.

Para evitar a produção da amónia é fundamental fazer uma dieta controlada, isto é,
as crianças com DCU devem limitar a ingestão de proteínas e ser orientadas para

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escolherem os alimentos e a sua quantidade. Estas quantidades são ajustadas segundo as
necessidades de crescimento da criança.

Para promover a excreção da amónia é feito tratamento médico com medicamentos,

nomeadamente o benzoato de sódio, fenilbutirato, suplementos de Citrulina (na CPS e
OCT) ou Arginina (em todas as DCU excepto na ARG’ase), dependendo dos casos.

Evolução das Doenças do Ciclo da Ureia

Desde que pela vida fora cumpram correctamente a dieta e as indicações médicas e
nutricionais, estas crianças podem ter uma vida normal.

Contudo, os pais devem estar alerta e saber como actuar em caso de crise. Assim, em
situações de doença, vómitos persistentes e imunizações (vacinação) devem fazer refeições
com intervalos mais curtos (evitar o jejum) e com alimentos habitualmente bem tolerados
pela criança.

Se persistência das alterações devem recorrer ao Serviço de Urgência e informar o

médico da doença do filho, para que possa actuar da melhor forma.

Vigilância do Diagnóstico das Doenças do Ciclo da Ureia

Algumas DCU podem ser detectadas através do Rastreio Neonatal (“Teste do
Pezinho”).

Outras são detectadas através de testes especiais no sangue e/ou urina (a considerar
no bebé com clínica sugestiva e hiperamoniémia).

Posteriormente é possível efectuar um teste genético, que demonstra a presença de

mutações no gene responsável pela enzima afectada, assim como estudar outros elementos
da família.

As DCU são doenças hereditárias, transmitidas pelos pais (portadores da doença),

na maioria dos de forma recessiva.

As crianças com este tipo de doença têm de ser acompanhadas num Centro de Referência
para o tratamento Doenças Metabólicas. Periodicamente são avaliados com análises
específicas para ajustar a sua dieta às necessidades de crescimento.

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 Regulação
A regulação do ciclo da ureia pode ser de forma lenta ou rápida.A regulação lenta
acontece em duas situações: com uma dieta de teor de proteína muito alto ou em jejum
prolongado. No caso da dieta rica em proteínas, o excesso de aminoácidos são oxidados,
dando origem a cetoácidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produção de
ureia.

No caso do jejum prolongado, a degradação das proteínas dos músculos vão ser
intensificadas, já que as cadeias carbônicas desses aminoácidos vão ser utilizadas na
neoglicogênese; e a eliminação dos grupos aminos restantes vai aumentar a excreção de
ureia. Portanto nas duas situações vai ocorrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo
da ureia e carbamoilfosfato sintetase.

A regulação rápida, também chamada de alostérica, ocorre quando a

carbamoilfosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que é um composto
produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta reação é catalisada pela N-
acetilglutamato sintase, que é ativada por arginina (que é um intermediário do ciclo da
ureia). Portanto se a produção de ureia não conseguir eliminar toda a amônia produzida
pela oxidação de aminoácidos, vai haver o acúmulo de arginina. O seu acúmulo vai
provocar um aumento da concentração de N-acetilglutamato. O N-acetilglutamato então
vai estimular a carbamoilfosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substratos do
ciclo da ureia.

Assim a arginina vai adequar a velocidade de formação de amônia à sua conversão

em ureia.

Patologia
O ciclo da ureia é utilizado pelo organismo para desintoxicar amoníaco, uma
molécula neurotóxica. A inativação das enzimas do ciclo da ureia é a causa do ciclo da
ureia anormal.

Estas desordens genéticas causando deficiência da enzima do ciclo de ureia

(principalmente ornitina transcarbamilase) ou disfunção do fígado, resultando em uma
acumulação de amoníaco no sangue. A encefalopatia hepática é resultante desta
hiperamonemia

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 CONCLUSÃO
Conclusão As DCU constituem um grupo de anomalias metabólicas graves com
impacto clínico severo. O objectivo primordial na prevenção das sequelas destas doenças é
o controlo rigoroso da amoniemia. Para os doe ntes diagnosticados precocemente, a
implementação imediata do tratamento surgirá como uma esperança para um prognóstico
mais animador.

Nos doentes diagnosticados em resultado de uma crise de hiperamoniemia, o

tratamento na fase aguda terá como missão rapidamente reverter o quadro clínico do
doente, de modo a evitar o mais possível o atingimento neurológico. O tratamento
nutricional deverá ser sempre balanceado com o tratamento farmacológico, o qual é
fundamental no tratamento destes doentes.

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 REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

1.Doenças do Ciclo da Ureia Unidade de Doenças Metabólicas,Hospital

de São João Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200 – 319 Porto

2. Catabolismode aminoácidos e ciclodauréia

3. Consenso para o tratamento nutricional das Doenças do Ciclo da

Ureia Acta Pediatr Port 2009;40(2):83-93.

4. XIV Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo 11 de Dezembro de

2017 Casa Acreditar – Coimbra.

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