Principais Anemias e Leucemias Completo

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PrinciPais anemias e Leucemias
Brasília-DF.
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Elaboração
Stela Virgilio
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Sumário
APRESENTAÇÃO................................................................................................................................. 4
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5
INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7
UNIDADE I
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS .............................................................. 13
CAPÍTULO 1
ANEMIA FERROPRIVA.............................................................................................................. 18
CAPÍTULO 2
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ....................................................................................................... 21
CAPÍTULO 3
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA ..................................................................................................... 25
CAPÍTULO 4
ANEMIA APLÁSTICA ................................................................................................................ 30
CAPÍTULO 5
ANEMIA HEMOLÍTICA .............................................................................................................. 35
CAPÍTULO 6
TALASSEMIAS .......................................................................................................................... 42
CAPÍTULO 7
ANEMIA FALCIFORME............................................................................................................. 52
UNIDADE II
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE ANEMIAS ......................................................................................... 58
CAPÍTULO 1
DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS ................................................................................ 58
CAPÍTULO 2
TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS .................................................................................. 69
UNIDADE III
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ........................................................... 75
CAPÍTULO 1
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA .................................................................................................. 76

CAPÍTULO 2
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA................................................................................................... 80
CAPÍTULO 3
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA .............................................................................................. 84
CAPÍTULO 4
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA ............................................................................................... 89
UNIDADE IV
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE LEUCEMIAS...................................................................................... 93
CAPÍTULO 1
DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ............................................................................ 93
CAPÍTULO 2
TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ............................................................................. 100
PARA (NÃO) FINALIZAR ................................................................................................................... 110
REFERÊNCIAS ................................................................................................................................ 111

Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se

entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade.
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade

dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo

a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na
prossional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
Organização do Caderno
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em

capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos
básicos, com questões para reexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar
sua leitura mais agradável. Ao nal, serão indicadas, também, fontes de consulta, para
aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de
Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a m de que o aluno faça uma pausa e reita
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante
que ele verique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As
reexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, lmes e sites para aprofundamento do estudo,

discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Praticando
Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer

o processo de aprendizagem do aluno.
6
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

síntese/conclusão do assunto abordado.
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Exercício de xação
Atividades que buscam reforçar a assimilação e xação dos períodos que o autor/
conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não
há registro de menção).
Avaliação Final
Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso,

que visam vericar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única
atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber
se pode ou não receber a certicação.
Para (não) nalizar
Texto integrador, ao nal do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
7
Introdução
Sejam bem-vindos ao Caderno de Estudo das Principais Anemias e Leucemias.

Este módulo apresentará aos prossionais ligados às áreas da medicina, biomedicina,
hematologia, genética, patologia, análises clínicas, dentre outras, as principais
características das anemias e leucemias, bem como suas principais formas de
diagnóstico e tratamento. A apresentação de tais doenças foi feita didaticamente e
sem complicações, com várias guras, tabelas, quadros e exemplos, para a maior
compreensão de todos.
Para entender sobre anemias e leucemias é importante compreender os conceitos

básicos sobre o sangue e seus componentes. O sangue é singular por ser o único
tecido uido do corpo humano. Ele é um tecido conjuntivo especializado constituído
por uma porção celular formada pelos glóbulos vermelhos (eritrócitos ou hemácias),
glóbulos brancos (ou leucócitos) e plaquetas (ou trombócitos) que circulam em
suspensão em um líquido extracelular, o plasma. A porção acelular do sangue,
denominada plasma, representa 55% do volume total de sangue e é constituída por
92% de água, e os 8% restantes são formados por proteínas, sais e outros constituintes
orgânicos dissolvidos. A porção celular do sangue, denominada hematócrito,
representa 45% do volume total de sangue e é formada quase que totalmente por
glóbulos vermelhos, além de glóbulos brancos e plaquetas, sendo que esses dois
últimos juntos representam um volume celular desprezível, se comparado ao volume
das hemácias (PUGLIESE, 2012).
Para originar todas as linhagens celulares, uma célula-tronco pluripotente pode

se autorrenovar como também dar origem às distintas linhagens celulares. Uma
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 10 6
células sanguíneas maduras. As células precursoras, contudo, são capazes de
responder a fatores de crescimento hematopoético com aumento de produção
seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com as necessidades
(HOFFBRAND; MOSS, 2013). O desenvolvimento de células maduras (eritrócitos,
plaquetas, granulócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos) estão mostradas
no diagrama apresentado nas Figuras 1 e 2.
8
Figura 1. Processo de maturação das células sanguínea de uma maneira simplificada. Diagrama mostrando a
célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se originam.
Fonte: Pinheiro, 2013. Disponível em<http://www.mdsaude.com/2013/08/sindrome-mielodisplasica.html>. Acessado em 22

dez. 2014.
Figura 2. Diagrama mostrando o desenvolvimento de células maduras (eritrócitos, plaquetas, granulócitos,
monócitos, megacariócitos e linfócitos) a partir de uma célula-tronco.
Fonte: figura disponível em: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Hemocitoblasto>. Acessado em 22 dez. 2014.
Eritrócitos
Para recordar, os eritrócitos, hemácias ou glóbulos vermelhos são os elementos gurados

mais abundantes no sangue. São pequenos discos bicôncavos com uma grande área de
9
superfície e tamanho relativamente uniforme, com diâmetro médio de 8 mm. Podem

facilmente sofrer deformações para movimentarem-se através dos pequenos capilares
sanguíneos do sistema circulatório. A função primordial dos eritrócitos é transportar
oxigênio e essa função é desempenhada pela hemoglobina, equivalente a 95% das
proteínas destas células (PUGLIESE, 2012).
A hemoglobina (Hb) contida no interior dos eritrócitos é essencial para a vida, uma
vez que é responsável pelo transporte de oxigênio (O2) dos pulmões para os tecidos e
do dióxido de carbono (CO2) recolhido dos capilares teciduais para os pulmões. A sua
estrutura é de uma proteína esferoide, quaternária, formada por quatro subunidades,
compostas de dois pares de cadeias globínicas, polipeptídicas, sendo um par denominado
de cadeias do tipo alfa (alfa e zeta) e outro de cadeias do tipo não alfa (beta, delta, gama
e épsilon), compondo um tetrâmero com formato globular (Figura 3). Cada cadeia (alfa
e não alfa) é quimicamente unida a um núcleo prostético de ferro (heme) que detém
a propriedade de receber, ligar e/ou liberar o oxigênio nos tecidos. Em relação aos
grupos heme, cada um possui em sua composição ferro na forma ferrosa (Fe2+) para
que a ligação com o oxigênio seja possível. A oxidação do ferro (Fe3+) leva à formação
de metahemoglobina, sem função respiratória (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Figura 3. Modelo espacial do tetrâmero da molécula de hemoglobina formado por duas globinas do tipo alfa e
duas do tipo beta, com um grupo heme inserido em cada uma das globinas.
Fonte: Naoum, 2012.
Leucócitos
Os leucócitos (glóbulos brancos), que perfazem cerca de 1% do sangue total, formam

um grupo heterogêneo de células sanguíneas tanto pela sua morfologia como por
sua siologia. São originados a partir de células precursoras da medula óssea.
Podem ser classicados em dois grupos devido à ausência ou à presença de grânulos
citoplasmáticos e também em relação à morfologia do núcleo. São classicados em
10
mononucleares e polimorfonucleares: os granulócitos que possuem grânulos especícos

(eosinólos, basólos e neutrólos) também possuem núcleo multiforme e segmentado
(polimorfonucleares), já os que não possuem grânulos são os agranulócitos (linfócitos
e monócitos) que possuem núcleos único e uniforme (mononucleares) (PUGLIESE,
2012). A Figura 4 mostra uma representação de cada tipo de glóbulo branco.
Figura 4. Leucócitos: (a) neutrófilo; (b) eosinófilo; (c) basófilo; (d) monócito; (e) linfócito.
Fonte: Hoffbrand e Moss, 2013.
Os leucócitos são de suma importância para a defesa do nosso organismo contra

doenças e cada tipo leucocitário desempenha funções bastante especícas e distintas
entre si, sendo que, em conjunto, estruturam o sistema imunológico. São responsáveis
pela resposta imune que protege contra microrganismos causadores de doenças,
identicam e destroem as células cancerosas, participam da resposta inamatória e na
cura de feridas (PUGLIESE, 2012).
Plaquetas
As plaquetas são fragmentos celulares derivados dos megacariócitos que se originam

da célula-tronco mieloide na medula óssea (Figura 5). Sua função consiste em formar
o tampão plaquetário para ajudar a controlar o sangramento após uma lesão da parede
vascular. Os grânulos citoplasmáticos das plaquetas liberam mediadores químicos
necessários ao processo de coagulação sanguínea. Os trombócitos ou plaquetas possuem
uma membrana, mas por não possuírem núcleo, não têm a capacidade de sofrer
replicação e, se não forem utilizados, permanecem cerca de 8 a 9 dias na circulação
antes de serem removidos pelas células fagocíticas do baço (PUGLIESE, 2012).
11
Figura 5. Diagrama simplificado para ilustrar a produção de plaquetas pelos megacariócitos.
As plaquetas são células pequenas, na verdade incompletas, pois não apresentam

material nuclear. Elas têm forma bastante variável e quando são coradas e examinadas
ao microscópio óptico têm aspecto pouco preciso. Observa-se uma coloração de
fundo, praticamente homogênea sobre a qual são reconhecidas pequenas granulações.
Porém, ao microscópio eletrônico, são elementos de constituição muito complexa
o que corresponde à função desempenhada pelas plaquetas, que é também variada
e muito importante. Possuem uma superfície externa de limites imprecisos, rica em
mucopolissacarídeos e glicoproteínas, que têm papel essencial nas funções de adesão e
agregação plaquetária (PUGLIESE, 2012).
Portanto, a partir dessa pequena introdução, os principais objetivos deste Caderno de

Estudos e Pesquisa são:
Objetivos
» Compreender a epidemiologia e siopatologia das principais anemias,

bem como seus prováveis sintomas. Esse estudo é fundamental, pois
permite a elaboração de planos e estratégias tanto de tratamento quanto
de prevenção das doenças.
» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as anemias.
» Compreender com clareza as características das leucemias, e suas causas

e sintomas.
» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as leucemias.

12
EPIDEMIOLOGIA E
FISIOPATOLOGIA DAS UNIDADE I
PRINCIPAIS ANEMIAS
Anemia é considerada um problema de saúde pública mundial que afeta países

desenvolvidos e em desenvolvimento, com consequências que alteram não só a saúde,
mas também o desenvolvimento econômico e social do indivíduo (PINCINATO, 2012).
Anemia pode ser denida como uma diminuição nas contagens de hemácias, na
mensuração da hemoglobina contida nelas ou na diminuição do hematócrito, sendo
que todas essas alterações são detectadas no hemograma (ROCHA, 2011). Os valores
de hemoglobina, para serem considerados como limiares para a denição de anemia,
variam de acordo com a idade, sexo, status siológico, entre outros. A Tabela 1 mostra
os valores de hemoglobina para a denição de anemia.
Tabela 1. Valores de hemoglobina limiares para definição de anemia. Hb = Hemoglobina.
Idade ou gênero LIMIAR DE Hb (g/dL)
Crianças (0,45 - 4,99 anos) 11,0
Crianças (5,00 - 11,99 anos) 11,5
Crianças (12,00 - 14,99 anos) 12,0
Mulheres não grávidas (> 14,99 anos) 12,0
Mulheres grávidas 11,0
Homens (> 14,99 anos) 13
Fonte: WHO, 2008.
A diminuição da massa eritrocítica e, consequentemente, diminuição da concentração

de hemoglobina (na maioria das vezes), resulta em baixa oxigenação sanguínea, o
que induz a liberação de um fator regulador da atividade transcricional do gene da
eritropoietina, chamado Fator 1 transcricional induzido por hipóxia (HIF-1), responsável
indiretamente pelo desencadeamento de sintomas como fraqueza, sonolência, décit
de atenção, dispneia ao esforço e sinais como palidez de mucosa, taquicardia e
hiperventilação (PINCINATO, 2012).
13
UNIDADE I │ EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS
Eritropoese
As hemácias iniciam suas vidas, na medula óssea, por meio de tipo único de células
referido como célula-tronco hematopoética pluripotente, da qual derivam todas as
células do sangue circulante (GUYTON; HALL, 2011). A origem dos eritrócitos maduros
se dá a partir de células-tronco após serem estimuladas por várias citocinas. Formam-se
os proeritroblastos que passam pelas diversas etapas de diferenciação na medula óssea.
Os eritroblastos ortocromáticos perdem os núcleos por expulsão através do citoplasma,
e o que sobra das células sem núcleo é o eritrócito jovem recém-formado no sangue
periférico, rico em hemoglobina ou reticulócito. Este vive cerca de três dias na circulação,
transformando-se em eritrócito maduro (Figura 6). A maturação dos reticulócitos
acontece na circulação porque eles contêm restos de ácido ribonucleico, além de
excesso de membrana citoplasmática que faz com que necessitem de alguns ajustes
(LORENZI, 2006). A Figura 6 mostra as divisões sucessivas das células pluripotentes
para formar as diferentes células sanguíneas periféricas e as características dessa
hemácia em alguns diferentes tipos de anemia.
Figura 6. Gênese das hemácias normais e suas características em diferentes tipos de anemia.
Fonte: figura adaptada de Guyton e Hall, 2011.
As anemias podem ser derivadas de desordens sanguíneas primárias, como leucemias

agudas e aplasia de medula ou, mais frequentemente, infecções crônicas, desnutrição,
perda crônica de sangue (parasitoses, menstruação etc.), entre outros. As anemias
podem ser classicadas, dentre outras formas, de acordo com dois pontos de vista:
morfologia das células sanguínea e patogênese da doença (PINCINATO, 2012).
14
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS │ UNIDADE I
Classificação morfológica
Na prática clínica diária, uma análise dos índices hematimétricos (parâmetros

fornecidos pelo hemograma) pode fornecer informações úteis para uma abordagem
inicial da anemia. Os índices hematimétricos importantes para esta classicação são:
VCM (volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular média), CHCM
(concentração de hemoglobina corpuscular média) e RDW (coeciente de variação dos
eritrócitos), e de acordo com a interpretação destes, as anemias podem ser classicadas
em microcíticas e hipocrômicas; normacíticas e normocrômicas; e em macrocíticas
(PINCINATO, 2012).
O HCM é calculado pela divisão das concentrações de hemoglobina pelo número total
de eritrócitos por mililitro de sangue e fornece informações referentes à quantidade
de hemoglobina no interior das hemácias. Como a hemoglobina apresenta coloração
avermelhada, esse índice dá ideia da “cor” dos eritrócitos, classicando-os em
normocrômicos ou hipocrômicos. O VCM é calculado pela divisão do hematócrito pelo
número total de eritrócitos por mililitro de sangue. Como o hematócrito é determinado
pela “compactação” dos eritrócitos sob uma força centrífuga e esta compactação depende
diretamente do tamanho das células, este índice classica as células em microcíticas,
normocíticas ou macrocíticas. Por m, o CHCM é calculado pela divisão dos valores de
hemoglobina pelo hematócrito e fornece parâmetros que avaliam a distribuição média
da hemoglobina nos eritrócitos (PINCINATO, 2012).
» Anemia do tipo microcítica e hipocrômica apresenta VCM e HCM baixos.
» Anemia do tipo normacrômica e normocítica apresenta VCM e HCM

normais.
» Anemia do tipo macrocítica apresenta VCM aumentado (PINCINATO,

2012).
Classificação fisiopatológica
As anemias podem ser classicadas de acordo com a resposta medular diante

de estímulos diversos. Essa resposta pode ser representada pela contagem de
reticulócitos no sangue periférico e, de acordo com esta contagem, as anemias podem
ser classicadas siopatologicamente em: hipoproliferativas (ou arregenerativas)
e hiperproliferativas (ou regenerativas), englobando as anemias por perdas
hemorrágicas (PINCINATO, 2012).
15
» Anemias hipoproliferativas: anemia ferropriva, anemia de doença

crônica, anemia megaloblástica, mielodisplasia, entre outras.
» Anemiashiperproliferativas:anemiafalciforme,talassemias,hemoglobinúria
paroxística noturna, deciência de G6PD, anemia autoimune, pedras
hemorrágicas agudas ou crônicas, dentre outras (PINCINATO, 2012).
Quando a medula óssea apresenta uma capacidade regenerativa normal, espera-se

observar uma relação inversa entre as concentrações de hemoglobina e o número de
reticulócitos na corrente sanguínea, ou seja, na diminuição da concentração plasmática
de hemoglobina, verica-se elevação na contagem de reticulócito, característica das
anemias hiperproliferativas. Porém, em algumas situações em que a medula óssea não
apresenta capacidade regenerativa normal, a diminuição das concentrações plasmáticas
de hemoglobina é acompanhada da diminuição na contagem de reticulócitos,
característica das anemias hipoproliferativas (PINCINATO, 2012).
A contagem de reticulócitos é expressa como uma porcentagem de reticulócitos em

relação aos eritrócitos maduros, no sangue periférico. Esses reticulócitos apresentam
maior quantidade de RNA no citoplasma, que podem ser visualizados com corantes
supravitais, como o azul cresil brilhante. Alguns equipamentos hematológicos emitem
os resultados como número de reticulócitos por mm3, o que permite melhor estimativa,
quando comparada com a análise da porcentagem de reticulócitos (PINCINATO, 2012).
Porém achar uma causa para uma determinada anemia não é algo muito simples.
Existem vários tipos de anemias com causas e tratamentos diferentes. Essas causas ou
origens das anemias poder ser classicadas em três grandes grupos:
1. Problemas na produção medular: hemácias não são produzidas na medula

óssea em quantidade e velocidade adequada para repor as hemácias
velhas.
2. Destruição precoce de hemácias: pode acontecer de as hemácias serem

atacadas e destruídas antes do tempo previsto, e assim se a medula óssea
não tiver grande capacidade de reposição há diminuição das contagens de
hemácia no sangue circulante e anemia. As hemácias têm um tempo de
vida em torno de 120 dias, sendo retidas pelo baço quando cam velhas,
danicadas ou alteradas.
3. Perdas por hemorragia: grandes perdas de hemácias em processos

crônicos hemorrágicos podem causar anemia (ROCHA, 2011).
16
Portanto, convém destacar que para o tratamento correto das anemias é preciso
saber e combater a causa, caso contrário, apenas será controlado os sintomas ou as
manifestações clínicas.
Para saber mais sobre os aspectos gerais de anemias e tópicos especícos

para cada tipo de anemia, assista vídeos no Youtube, no qual mostram aulas,
videoconferências e entrevistas com médicos e pesquisadores renomados na
área. Basta digitar “anemia”, ou especicamente “anemia ferropriva”, “anemia
hemolítica” ou “anemia falciforme”, por exemplo, e também buscar sobre
diagnósticos e tratamentos.
17
CAPÍTULO 1
Anemia ferropriva
Esse tipo de anemia chamada de ferropriva ou ferropênica é tratado como um tipo

de anemia carencial. Para que o organismo produza hemácias é necessário diversos
substratos, dentre eles o ferro. Quando há falta de ferro, as hemácias não são produzidas
em quantidade normal ou de tamanho, o que caracteriza como uma anemia microcítica.
Na microscopia notam-se eritrócitos com raras células em alvo e presença de células
em forma de lápis, como mostra a Figura 7. Quando há uma hemorragia, o organismo
tenta reaproveitar os componentes das hemácias que saíram dos vasos, como o ferro,
para a produção de novos eritrócitos, o que se torna impossível quando a perda se dá
para o exterior, nas hemorragias externas (ROCHA, 2011).
Figura 7. Distensão de sangue periférico em anemia ferropênica. As células são microcíticas e hipocrômicas com
células em alvo ocasionais e em forma de lápis.
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, aproximadamente 1,62 bilhões de

pessoas em todo o mundo desenvolvem a anemia por falta de ferro, e a anemia ferropriva
é a doença mais frequente do mundo, acometendo mais de 600 milhões de pessoas. Os
grupos mais comumente afetados são as crianças em idade pré-escolar, seguidos por
mulheres grávidas e mulheres não grávidas em idade fértil. A deciência por ferro é
considerada como um dos principais fatores de risco relacionados com a incapacidade e
mortalidade da população, principalmente em países em desenvolvimento (PINCINATO,
2012; LORENZI, 2006).
18
Causas
A anemia ferropriva pode ser causada por uma grande variedade de fatores, dos quais
se pode citar:
» desordens gastrointestinais com aumento na perda de ferro (úlcera

péptica, pólipos, câncer, síndrome do intestino irritável, parasitoses,
doença de Crohn, entre outros);
» desordens gastrointestinais que reduzem a absorção de ferro (doença

celíaca, gastrectyomia, hiperproliferação bacteriana, atroa gástrica,
entre outros);
» desordens urológicas e ginecológicas (menorragia, hematúria, insuciência

renal crônica);
» hemólise intravascular (hemoglobinúria paroxística noturna, múltiplas

doações de sangue, maratonistas);
» deciência na ingestão de ferro (vegetarianos, idosos, alcoolistas etc.);
» aumento da necessidade de ferro (adolescentes, grávidas, mulheres

em amamentação etc.); utilização de medicamentos e/ou alimentos
(antiácidos, salicilatos, cálcio do leite, café, tatos presentes em alimentos
etc.) (PINCINATO, 2012).
Além dos fatores acima descritos, existem atualmente estudos relacionando mutações
genéticas com risco de desenvolvimento de anemia ferropriva. Quatro polimorsmos
genéticos já foram descritos como promissores marcadores de risco para o
desenvolvimento de anemia ferropriva, dois deles associados ao gene da transferrina
e dois associados ao gene HFE. Por se tratar de uma anemia hipoproliferativa, uma
vez que a medula óssea não consegue produzir quantidades normais de hemoglobina
por diminuição de ferro, observa-se diminuição na contagem de reticulócitos. Porém
para e ter uma melhor caracterização de uma anemia por deciência de ferro, outros
marcadores devem também ser analisados (PINCINATO, 2012). Um resumo desses
marcadores é apresentado no quadro a seguir:
19
Quadro 1. Característica dos marcadores de metabolismo do ferro na anemia ferropriva. CTLF = Capacidade
total de ligação de ferro, rTF = receptor de transferrina.
Marcadores do metabolismo do ferro na VALORES EM RELAÇÃO À

anemia ferropriva REFERÊNCIA
Ferritina Diminuído
Transferrina Elevado
CTLF Elevado
Índice de saturação Diminuído
Ferro sérico Diminuído
rTF Aumentado
Relação rTF/log ferritina > 1,5
Fonte: Pincinato, 2012.
Desses, a determinação de ferritina se destaca como um marcador bastante sensível,

uma vez que este se apresenta diminuído mesmo antes do aparecimento de sinais
e sintomas clínicos da anemia. Mas, considerando que a ferritina é uma proteína
de fase aguda positiva, em pacientes com processos inamatórios, infecciosos e/
ou neoplasias, observa-se sua elevação, como ocorre em pacientes com anemia por
doença crônica, mesmo que o paciente possa apresentar baixas concentrações de ferro.
Nesses casos, exames complementares devem ser solicitados, como a determinação
da proteína C reativa, para que não se interprete erroneamente os valores de ferritina
(PINCINATO, 2012).
Sintomas
A anemia ferropriva pode estar associada à doença subjacente e seus sintomas podem
se mesclar aos da doença de base. Entretanto, a maioria dos pacientes procura o médico
pelos sintomas de anemia. O aparecimento dos sinais e sintomas da anemia ferropriva
é insidioso e gradual. Os principais sintomas decorrem da anemia propriamente dita e
incluem palidez, cansaço, adinamia, sonolência, cefaleia, tonturas, zumbido no ouvido,
alterações da visão, dispneia, batedeira, claudicação intermitente e baixo desempenho
no trabalho. Entretanto, outras manifestações clínicas originam-se provavelmente da
carência de outros compostos que contêm ferro e incluem em ordem decrescente de
frequência: gastrite atróca (75%), glossite a atroa papilar (50%), coiloníquia (18%),
estomatite e queilite angular (14%). Normalmente a esplenomegalia é discreta, com
a ponta do baço na borda costal e a sua patogênese é desconhecida. A relação entre
deciência de ferro, anormalidades da imunidade e maior suscetibilidade a infecções é
contraditória (ZAGO et al., 2004).
20
CAPÍTULO 2
Anemia sideroblástica
A maioria dos casos de anemia devido à disfunção medular tem um agente etiológico
claramente demonstrável. Entretanto, existe um grupo de afecções de etiologia não
muito clara, representando as entidades não tão bem conhecidas da hematologia, que
se apresentam como anemias com a medula óssea preservada, mas funcionalmente
inoperante. Como esta inoperância determina um acúmulo de ferro nos precursores
da eritropoiese, os eritroblastos, estas anemias foram denominadas como anemias
sideroblásticas. Ou seja, anemias que se caracterizam, morfologicamente, pela
presença de eritroblastos contendo ferro em seu interior. A disposição deste depósito
assume uma forma de anel, perinuclear. Esta disposição é característica de sobrecarga
mitocondrial e obedece a um mecanismo alterado na síntese das porrinas. Se a síntese
de porrina é prejudicada, as mitocôndrias dos eritroblastos tornam-se saturadas com
ferro e tais células são denominadas sideroblastos mitocondriais ou mais comumente
sideroblastos em anel. (OLIVEIRA, 1990).
Figura 8. Sideroblastos em anel, com um anel perinuclear de grânulos de ferro, na anemia sideroblástica.
A anemia sideroblástica trata-se de uma anemia refratária denida pela presença de

muitos sideroblastos patológicos, em anel, na medula óssea. Esses eritroblastos anormais
contêm numerosos grânulos de ferro arranjados em anel. A anemia sideroblástica
é diagnosticada quando 15% ou mais dos eritoblastos da medula são em anel. Estes
podem estar presentes, mas em menor número, em várias condições hematológicas
(HOFFBRAND; MOSS, 2013).
21
A anemia sideroblástica é pouco frequente e se caracteriza por anemia de grau leve

a moderado, esplenomegalia e glóbulos vermelhos intensamente hipocrômicos e
microcíticos no sangue periférico (LORENZI, 2006). A anemia sideroblástica é um
grupo heterogêneo de desordens com duas características em comum: presença
de sideroblastos em anel na medula óssea e biossíntese do heme da molécula da
hemoglobina prejudicada (causando anemia e depósito de ferro nas mitocôndrias dos
eritroblastos) (VICARI; FIGUEIREDO, 2010).
A produção alterada do componente heme da hemoglobina e defeitos na produção de

protoporrina podem levar a um desequilíbrio entre suprimento de ferro e incorporação
no heme, e com isso ocorre sobrecarga de ferro nas mitocôndrias. O ferro mitocondrial
acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto. A eritropoese inecaz causará
acúmulo de ferro na medula óssea e anemia hipocrômica concomitante, como também
causará hipersideremia; e uma saturação quase total da transferrina (MISODOR, 2010).
A anemia sideroblástica é classicada em diferentes tipos, apresentados no quadro a

seguir, e o elo comum é um defeito na síntese do heme. As formas hereditárias são
caracterizadas por um quadro hematológico acentuadamente hipocrômico e microcítico.
A forma primária adquirida, muito mais comum, é um subtipo de mielodisplasia,
também chamada de “anemia refratária com sideroblastos em anel” (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Quadro 2. Classificação da anemia sideroblástica.
HEREDITÁRIA ADQUIRIDA
Distúrbios no cromossomo X Primária
» mutação em ALA-S; » Mielodisplasia (anemia refratária com sideroblastos em anel).
» síndrome de Pearson associada à Secundária
degeneração espinocerebral e ataxia.
» Formação de sideroblastos em anel também pode ocorrer na medula óssea em:
Em geral, ocorre em homens e é transmitida
› outras doenças malignas da medula óssea (por exemplo outros tipos de mielodisplasia,
por mulheres; também ocorre raramente em
mielofibrose, leucemia mieloide, mieloma);
mulheres.
› fármacos e agentes químicos (por exemplo tuberculostáticos [isoniazida, cicloserina], álcool,
Outros tipos raros.
chumbo);
› outras condições benignas (por exemplo anemia hemolítica, anemia megaloblástica, síndromes
de má-absorção, artrite reumatoide).
Hereditária
A anemia sideroblástica geralmente é transmitida hereditariamente, ligada ao

cromossomo X, levando a um defeito no metabolismo mitocondrial ainda não muito
claro. As mutações menos raras ocorrem no gene do ácido δ-aminolevulínico sintetase
22
(ALA-S), localizado no cromossomo X, que codica para a primeira enzima da síntese

prorínia. Outros tipos mais raros incluem uma doença ligada ao cromossomo X com
degeneração espinocerebelar e ataxia por defeitos mitocondriais (HOFFBRAND; MOSS,
2013). Essa doença é denominada síndrome de Pearson, resultante de um distúrbio
mitocondrial congênito. Trata-se de uma síndrome bastante grave que cursa com
anemia severa na infância relacionada à insuciência exócrina do pâncreas. Na maioria
dos casos, as crianças não sobrevivem além dos 2 a 3 anos de idade (MISODOR, 2010).
Entretanto, existe também uma forma autossômica recessiva que se apresenta em

conjunto com miopatia mitocondrial e acidose lática em judeus de origem persa, devido
a mutações na pseudouridina sintase-1 (PUS-1), que é usada na construção do RNA
mitocondrial. As consequências desta mutação são: fosforilação oxidativa prejudicada –
o que explica as manifestações nervosas e musculares; e anemia sideroblástica – devido
à disfunção nas mitocôndrias, centro da síntese do heme. Além destas, existe a forma
autossômica dominante, que é extremamente rara (VICARI; FIGUEIREDO, 2010).
Estes pacientes têm os sintomas de anemia, incluindo fadiga, diminuição da tolerância

à atividade física e tonturas. Investigação de história familiar detalhada procurando
anemia, especialmente em parentes do sexo masculino, é importante. A maioria das
anemias sideroblásticas hereditárias manifesta-se na infância. No entanto, pode haver
casos mais leves de anemia sideroblástica hereditária cujos sintomas não chamam a
atenção até a idade adulta (BOTTOMLEY, 1982; MAY; FITZSIMONS, 1994).
Adquirida
A forma primária adquirida é um subtipo das síndromes mielodisplásicas, que

compreendem um grupo de desordens hemopoiéticas de natureza clonal, que têm em
comum graus variados de insuciência medular (com citopenias no sangue periférico),
na presença de medula óssea geralmente hipercelular e que podem evoluir para uma
leucemia aguda. A anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA) normalmente
ocorre em indivíduos mais idosos (ZAGO et al., 2004).
A denição de anemia sideroblástica tem variado nas diversas descrições da literatura.

Embora haja um consenso quanto à porcentagem de sideroblastos em anel necessários
para o diagnóstico (15% dos eritroblastos), a denição do que seja este sideroblasto
varia. Em uma revisão se recomendava que os grânulos de ferro tivessem distribuição
paranuclear, fossem mais grosseiros que os normais e cobrissem pelo menos um terço
do contorno nuclear (ZAGO et al., 2004).
23
Não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme na forma primária
adquirida. Contudo há fortes indícios que mutações no DNA mitocondrial prejudicam
a ação de uma enzima que converte o íon férrico em íon ferroso. O íon férrico não
consegue ser incorporado à protoporrina. Tais mutações podem determinar outras
consequências nas células hematopoiéticas da medula, provocando uma síndrome
mielodisplásica, que pode fazer parte do contexto das anemias adquiridas. Ou após
uma mutação de um clone progenitor hematopoiético ou eritroide, este ganha uma
“vantagem proliferativa” sobre as células da hematopoiese normal. Portanto, um grupo
de células derivadas de um mesmo clone começa a se sobressair na medula óssea. O que
caracteriza uma síndrome mielodisplásica é o fato deste clone ser “defeituoso” – neste
caso com um distúrbio na síntese do heme (MISODOR, 2010).
Nas anemias sideroblásticas congênitas, os grânulos são mais grosseiros e ocorrem

predominantemente nos eritroblastos mais maduros, ao contrário do que se observa na
ARSA do adulto (onde a alteração ocorre em eritroblastos mais imaturos também). Por
outro lado, os sideroblastos em anel são achados relativamente isolados no mielograma,
mas eles podem estar associados a importantes atipias nas séries granulocíticas e/ou
megacariocótica, casos em que o prognóstico seria pior (MISODOR, 2010).
A forma secundária adquirida pode ser determinada por drogas ou distúrbios de

oligoelementos que podem atingir diretamente a síntese do heme. O etanol é o
principal exemplo, podendo interferir na interação entre a piridoxina (vitamina B6) e a
ALA sintase; inibir diversas enzimas da síntese protoporrínica; e promover disfunção
mitocondrial. Outras drogas implicadas são: isoniazida, pirazinamida e cloranfenicol.
A deciência do cobre provoca a anemia sideroblástica, provavelmente pelo fato de a
enzima mitocondrial que converte íon férrico em íon ferroso (citocromo oxidase) conter
cobre em sua composição (MISODOR, 2010).
O chumbo inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos, além de interferir

na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina 5’-nucleotidase e causando acúmulo
de RNA desnaturado nos eritrócitos, o que causa o aspecto pontilhado basólo
visto com as colorações de Romanowsky usuais. A anemia pode ser hipocrômica ou
predominantemente hemolítica, e a medula óssea costuma mostrar sideroblastos em
anel (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
24
CAPÍTULO 3
Anemia megaloblástica
A anemia megaloblástica ocorre em aproximadamente 3% da população mundial e

constitui um grupo de anemia em que os eritroblastos na medula óssea mostram uma
anormalidade característica – atraso da maturação do núcleo em relação ao citoplasma.
O defeito básico responsável pela assincronia de maturação do núcleo é a síntese
defeituosa de DNA, em geral, decorrente da deciência de folato ou vitamina B12.
Com menor frequência, anomalias do metabolismo dessas vitaminas e outros efeitos
na síntese do DNA podem causar aspecto hematológico idêntico. As prováveis causas
relacionadas à anemia megaloblástica são apresentadas a seguir:
» deciência de vitamina B12;
» deciência de folato;
» anomalias do metabolismo de vitamina B12 ou de folato (por exemplo

deciência de transcobalamina, exposição a óxido nitroso, uso de
fármacos antifólicos);
» Outros defeitos da síntese do DNA
› deciências enzimáticas congênitas (por exemplo acidúrica orótica);
› deciências enzimáticas adquiridas (por exemplo abuso de álcool,

tratamento com hidroxicarbamida, citarabina) (HOFFBRAND; MOSS,
2013).
Vitamina B12 (cobalamina) e folato
A vitamina B12 é essencial para a produção das hemácias. A vitamina consiste em

um pequeno grupo de compostos, as cobalaminas, todas com a mesma estrutura
básica, com um átomo de cobalto no centro de um anel corrina ligado a uma porção
nucleotídica. A vitamina é encontrada em alimentos de origem animal, como fígado,
carne, peixe e laticínios, mas não ocorre em frutas, cereais e verduras. Já o ácido
fólico (pteroilglutâmico) é o composto-base de um grande grupo de compostos dele
derivados, os folatos. O organismo humano é incapaz de sintetizar a estrutura do folato
e necessita de folato pré-formado como uma vitamina. Os folatos são necessários em
várias reações bioquímicas envolvendo transferência de unidades de um carbono em
interconversões de aminoácidos, como na conversão de homocisteína em metionina
e na de serina em glicina, bem como na síntese de precursores purínicos de DNA
25
Folato e vitamina B12 são fundamentais para que haja uma correta síntese de DNA e
RNA, portanto, na deciência de tais fatores, os precursores celulares começam o ciclo
de divisão celular, duplicam suas organelas e aumentam de tamanho (fase G1 do ciclo de
divisão celular), porém não conseguem duplicar seu material genético, resultando em
precursores maiores e, no caso dos neutrólos, hipersegmentados. As hemácias crescem
de modo excessivo, assumindo formas anômalas, sendo denominadas megaloblastos
(PINCINATO, 2012; GUYTON; HALL, 2011).
A cobalamina só é encontrada no organismo dos animais, de forma que pessoas que só

comam vegetais e não recebem complementação desse item na dieta podem desenvolver
anemia. Nos países ocidentais, a deciência de vitamina B12 em geral decorre de anemia
perniciosa (adisoniana). Com menos frequência, pode ser provocada por veganismo
no qual falta B12 na dieta (mais comum na Índia), gastrectomia e doenças do intestino
delgado. A causa mais comum dessa carência pode ser vericada em pessoas com mais
de 40 anos de idade, por deciências na absorção da vitamina. Quando o problema de
absorção se estabelece, ainda demora um pouco para que as reservas da vitamina se
esgotem, mas, uma vez esgotadas, a anemia ocorre de forma rápida e severa (ROCHA,
2011; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Não há síndrome de deciência de B12 como resultado de consumo excessivo ou perda

da vitamina, de modo que a deciência inevitavelmente leva ao menos dois anos para
desenvolver-se, isto é, o tempo necessário para que haja depleção dos depósitos ao
ritmo de 1 a 2 µg/dia, quando se estabelece severa má-absorção de B12. O óxido nitroso,
no entanto, é capaz de inativar rapidamente a B12 do organismo (HOFFBRAND; MOSS,
2013).
Em geral, a deciência de folato decorre de dieta pobre nesse composto, isolada ou em

combinação com uma condição em que haja aumento de utilização ou má-absorção de
folato. Um turnover celular excessivo, de qualquer tipo, incluindo gravidez, é a principal
causa de aumento das necessidades de folato, pois há mais moléculas degradadas
pelo aumento de síntese de DNA. O mecanismo pelo qual os anticonvulsivantes e os
barbitúricos causam deciência ainda é controverso. O álcool, a sulfassalazina e outros
compostos podem ter efeitos múltiplos no metabolismo de folato (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Anemia perniciosa
A anemia perniciosa é um exemplo de anemia megaloblástica. Neste tipo de anemia,

o indivíduo desenvolve autoanticorpos contra as células parietais da mucosa gástrica,
que produzem o fator intrínseco – IF – (absolutamente necessário para absorção de
vitamina B12) e contra o próprio fator intrínseco. A parede do estômago torna-se delgada,
com inltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria. Pode ocorrer metaplasia
intestinal. Há acloridria, e a secreção de IF torna-se ausente ou quase ausente. Aumenta
26
a gastrina sérica. Atualmente, associa-se o desenvolvimento de anemia perniciosa à

infecção pelo Helicobacter pylori, normalmente em idosos, porém os mecanismos
moleculares não estão ainda esclarecidos (PINCINATO, 2012; GUYTON; HALL, 2011;
HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A inexistência do IF impede a absorção da vitamina B12 pelo íleo, e toda a vitamina

proveniente da dieta é perdida, destruída pelo processo digestivo, utilizada pelas
bactérias intestinais ou eliminada pelas fezes. Da mesma forma, a vitamina B12 que
o organismo tinha acumulado no fígado, antes do advento da falta completa de fator
intrínseco, é perdida pela eliminação biliar cotidiana e a sua não reabsorção pela falta
do fator gástrico. Assim, tanto a não absorção da vitamina B12 alimentar quanto a lenta
depleção dos depósitos por este e outros mecanismos secundários levam o organismo
à exaustão de suas reservas de vitamina B12, e instala-se, progressivamente, a carência
com suas graves consequências sistêmicas (OLIVEIRA, 1990).
O acometimento é maior no sexo feminino (1,6:1), com pico de ocorrência aos 60

anos, podendo haver doença autoimune associada, inclusive a síndrome autoimune
poliendócrina. A doença é encontrada em todas as raças, mais é mais comum nos
europeus do norte e tem certa incidência familiar. Também há aumento de incidência
de carcinoma de estômago (em 2 a 3% de todos os casos de anemia perniciosa)
Também há uma forma de anemia perniciosa autoimune que se apresenta na infância.

Ausência congênita ou anormalidade do IF em geral são notadas em torno dos dois anos
de idade, quando os estoques de B12 derivados da mãe in utero foram consumidos. A má-
absorção especíca de B12 deve-se à mutação genética do receptor IF-B12, cubilina, ou de
amnionless, que está envolvida no processamento do complexo IF-B12. Geralmente se
apresenta na infância e está associado à proteinúria em 90% dos casos (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Raramente o diagnóstico da anemia perniciosa é efetuado apenas com a história clínica

e o exame físico do paciente. Vez por outra, a associação de um quadro anêmico, com
fenômenos de glossite e neurológicos, poderá levar o clínico atento para a verdadeira
pista diagnóstica. O sintoma inicial mais comum é o cansaço fácil e a fraqueza geral,
a dispneia, presença de parestesias e urência na língua. Outros achados na anemia
perniciosa referem-se sobretudo ao aparelho digestivo (OLIVEIRA, 1990).
Sintomas
A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesia é clássica na deciência de vitamina

B12, mas os sintomas iniciais variam muito. As manifestações hematológicas são
diretamente proporcionais à intensidade das citopenias, apesar de geralmente haver
discrepância entre a intensidade da palidez e a discreta astenia do paciente. Apesar
27
de a plaquetopenia e neutropenia serem observadas com frequência, a ocorrência de

sangramento ou de neutropenia é pouco comum (ZAGO et al., 2004).
A anemia por deciência de B12 pode se estabelecer em casos de alterações gástricas

com mudança de pH, gastrites, uso contínuo de antiácidos, doenças autoimune que
ataquem a mucosa gástrica e em quaisquer outros casos em que haja aumento do pH
estomacal. Não só problemas estomacais, mas os problemas intestinais também podem
alterar a absorção levando à deciência dessa vitamina e à anemia (ROCHA, 2011).
Pacientes com espru intestinal, em que o ácido fólico, a vitamina B12 e outros
compostos da vitamina B são muito pouco absorvidos, desenvolvem com frequência
anemia megaloblástica. Como os eritroblastos não conseguem se proliferar de forma
sucientemente rápida para formar o número normal de hemácias, as células vermelhas
produzidas são, em sua maioria grandes, com formas bizarras e membranas frágeis.
Essas células se rompem com facilidade, de modo que a pessoa precisa com urgência de
quantidades adequadas de hemácias (GUYTON; HALL, 2011).
A instalação dessa doença, em geral, é insidiosa com sintomas e sinais gradativamente

progressivos de anemia. O paciente pode ter icterícia leve (coloração amarelo-limão)
pelo excesso de catabolismo de hemoglobina resultante do aumento da eritropoese
inecaz na medula óssea. Glossite (língua com aspecto de carne bovina crua, e ardência
com alimentos ácidos), estomatite angular e sintomas leves de má-absorção, com
perda de peso, podem estar presentes, causados pelas alterações epiteliais. Púrpura
decorrente de trombocitopenia e hiperpigmentação generalizada (cuja causa é incerta)
são raras. Muitos pacientes assintomáticos são diagnosticados quando o hemograma,
solicitado por outros motivos, mostra macrocitose (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A deciência severa de B12 pode causar neuropatia progressiva, que afeta os nervos
sensitivos periféricos e os cordões posterior e lateral da medula espinal. A neuropatia
é simétrica e afeta com mais frequência os membros inferiores do que os
superiores. O paciente tem formigamento dos pés e diculdade para deambular; em
ambiente escuro, pode cair. Raramente há atroa óptica ou sintomas psiquiátricos
graves. Quando há neuropatia, a anemia pode ser severa, leve e até ausente, mas o
hemograma já mostra macrocitose e o aspecto da medula óssea sempre está alterado
Foram notadas várias associações entre o status do folato, ou o polimorsmo das

enzimas do metabolismo do folato, e doenças malignas, como câncer do colo ou mama
e leucemia linfoblástica aguda na infância. Na maioria dessas associações, a deciência
de folato está associada a aumento do risco de incidência. Estudos em larga escala do
uso prolático do ácido fólico para doenças cardiovascular não mostraram diferença na
incidência de câncer entre os que receberam ácido fólico e os controles (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
28
A deciência congênita de uma ou outra enzima relacionada com a síntese de purina

ou pirimidina pode causar anemia megaloblástica idêntica àquela provocada por
deciência de B12 ou de folato. A melhor estudada é a acidúria orótica. O tratamento
com fármacos que inibem a síntese de purina ou de pirimidina (com hidroxicarbamida,
citarabina, 6-mercaptopurina e zidovudina [AZT]) e algumas formas de leucemia
mieloide aguda ou mielodisplasia também causam anemia megaloblástica
A medula óssea é, em geral, hipercelular, e os eritroblastos são grandes e mostram falta

de maturação, mantendo aspecto de cromatina frouxa, primitiva, mas hemoglobinização
normal. Tais características são apresentadas na Figura 9. Metamielócitos gigantes e
com forma anormal são característicos. A bilirrubina sérica não conjugada (bilirrubina
indireta) e a desidrogenase láctica estão aumentadas como resultado da destruição de
células na medula óssea (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 9. Alterações megaloblásticas na medula óssea de paciente com anemia megaloblástica severa. (a-c)
Eritroblastos mostrando cromatina nuclear com aspecto frouxo (primitivo), com um pontilhado fino, inclusive nas
células já diferenciadas (citoplasma pálido com alguma formação de hemoglobina). (d) Metamielócitos gigantes
e formas em bastonete anormais.
29
CAPÍTULO 4
Anemia aplástica
Aplasia de medula óssea signica falta de funcionamento da medula óssea. Por exemplo,
pessoa exposta à alta dose de radiação ou quimioterapia para tratamento de câncer
pode danicar as células-tronco da medula óssea, seguido em algumas semanas por
anemia. Da mesma forma, altas doses de alguns agentes tóxicos, como inseticida ou o
benzeno na gasolina, podem causar o mesmo efeito. Em distúrbios autoimunes, como
lúpus eritematoso, o sistema imune ataca células saudáveis, como as células-tronco
da medula óssea, que podem levar à anemia aplástica. Em aproximadamente metade
dos casos de anemia aplástica, a causa é desconhecida, condição chamada de anemia
aplástica idiopática. Pessoas com anemia aplástica grave morrem se não forem tratadas
com transfusões de sangue, o que pode aumentar temporariamente o número de células
vermelhas do sangue, ou por transplante de medula óssea (GUYTON; HALL, 2011).
A anemia aplástica (ou hipoplástica) é denida como pancitopenia, ou seja, diminuição

no hemograma das três linhagens celulares – eritrócitos, leucócitos e plaquetas – em
decorrência de causas diversas, que podem ser amplamente divididas em diminuição
de produção da medula óssea ou aumento da destruição periférica (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
A incidência de anemia aplástica varia de dois a seis casos/106 habitantes/ano, de

acordo com publicações. Considerando a idade no diagnóstico observam-se dois picos
de mais incidência, sendo o primeiro entre 15 e 25 anos e o segundo acima dos 60 anos
de idade. No Brasil, a incidência da doença com base populacional foi estudada apenas
no Paraná, sendo o valor encontrado de 2,1/106/ano (ZAGO et al., 2004).
Classificação
A anemia aplástica é classicada em primária (congênita ou adquirida) ou secundária.

Dentre as primárias, é considerada adquirida (idiopática adquirida) quando não há
qualquer fator predisponente para o seu desenvolvimento, já a congênita (tipos Fanconi e
não Fanconi) ocorre quando há associação a determinadas doenças congênitas, genéticas
ou familiares. As secundárias podem ser por meio da radiação ionizante (exposição
acidental à radioterapia, isótopos radioativos, usinas nucleares), agentes químicos
(benzeno, organofosfatos e outros solventes orgânicos, DDT e outros pesticidas, drogas
recreacionais), fármacos (que regularmente ou ocasionalmente causam depressão
medular, como o bussulfano, ciclofosfamida, antraciclinas, nitrosoureias, cloranfenicol,
30
anti-inamatórios, psicotrópicos, antidepressivos), vírus (hepatite viral, vírus de

Epstein-Barr) (HOFFBRAND; MOSS, 2013; ZAGO et al., 2004).
A classicação da anemia aplástica adquirida com relação à sua gravidade é

imprescindível, pois está diretamente relacionada com o prognóstico e a estratégia de
tratamento. Nesta classicação incluem-se as formas moderada, severa (neutrólos
abaixo de 500/µL; contagem de plaquetas inferior a 20.000/µL e contagem de
reticulócitos corrigida menor que 1% na presença de anemia) e muito severa (neutrólos
abaixo de 200/µL) (ZAGO et al., 2004).
Patogênese
O defeito básico em todos os casos parece ser uma diminuição substancial do número de
células-tronco hematopoéticas pluripotentes e uma falha das remanescentes, ou uma
reação imunológica contra elas, que as torna incapazes de se dividir e de se diferenciar
sucientemente para povoar a medula óssea, como mostra Figura 10. Também foi
sugerido um defeito primário no microambiente da medula óssea, mas o sucesso do
transplante de células-tronco (TCT) mostra que ela só pode ser uma causa rara, pois as
células normais do doador, normalmente, são capazes de se desenvolver na cavidade
medular do receptor (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 10. Anemia aplástica: microscopia em pequeno aumento da medula óssea mostra acentuada redução
das células hematopoéticas e aumento dos espaços gordurosos. (a) Fragmento aspirado; (b) biópsia com trefina.
31
Anemia aplástica congênita
A idade de aparecimento da anemia de Fanconi é dos 5 aos 10 anos. Essa anemia foi
relatada pela primeira vez em 1927 pelo médico Guido Fanconi, que relatou três irmãos
sofrendo de anemia hipoplásica associada a várias anormalidades físicas que acometiam
o SNC e as gônadas. Cerca de 10% dos casos desenvolvem leucemia mieloide aguda.
O tipo Fanconi tem herança autossômica recessiva, e quase sempre se associa a retardo
do crescimento e defeitos congênitos do esqueleto (por exemplo microcefalia, ausência
do rádio ou de polegares, estatura menor que o normal), do trato renal (por exemplo
rim pélvico ou em ferradura), e da pele (áreas de hiper e hipopigmentação); às vezes,
ocorre retardo mental. Alguns pacientes praticamente não apresentam malformações,
o que diculta o diagnóstico antes do desenvolvimento da aplasia. A anemia Fanconi
incide igualmente em mulheres e homens e é encontrada em todos os grupos étnicos
(HOFFBRAND; MOSS, 2013; LORENZI, 2006).
A idade mediana de início das manifestações clínicas hematológicas é de oito anos

e a sobrevida mediana é de 16 anos. Os sintomas e o curso clínico dessa doença são
variáveis, diferindo entre as várias famílias e mesmo nos membros afetados da mesma
família. A pancitopenia instala-se lentamente, manifestando-se clinicamente entre os
cinco e os dez anos. As primeiras manifestações clínicas devem-se à trombocitopenia
e, evolutivamente, aparecem anemia e leucopenia. Após a instalação da pancitopenia,
somente 48% dos pacientes que recebem apenas tratamento de suporte sobrevivem
cinco anos, e apenas 16% sobrevivem 10 anos. A doença normalmente leva à morte
por evoluir para anemia aplástica grave e predispor a complicações infecciosas e
hemorrágicas (ZAGO et al., 2004).
Células de pacientes com anemia de Fanconi mostram uma frequência anormalmente

elevada de quebras cromossômicas espontâneas, e o teste diagnóstico demonstra essa
quebra excessiva in vitro, após incubação de linfócitos sanguíneos com agentes químicos
como o diepoxibutano (DEB) e a mitomicina C (MMC), agentes que ocasionam ligações
cruzadas no DNA (teste DEB), quebras, falhas, translocações, cromossomos dicêntricos,
em anel, guras radiais etc. (HOFFBRAND; MOSS, 2013; LORENZI, 2006).
Anemia aplástica idiopática adquirida
É o tipo mais comum de anemia aplástica, correspondendo a pelo menos dois terços
dos números global de casos adquiridos. Na maioria dos casos, o tecido hematopoético
é alvo de um processo imunológico, dominado pela expressão oligoclonal de linfócitos T
citotóxicos, que secretam interferon-γ e fator de necrose tumoral. Em cerca de um terço
dos casos, são encontrados telômeros curtos nos leucócitos, especialmente em casos de
32
longa evolução. Foram descritas mutações no complexo de reparação do telômero, mas

seu signicado não é claro. As respostas favoráveis à globulina antilinfocítica (ALG) e
à ciclosporina sugerem que dano autoimune, mediado por células T, as células-tronco
funcional ou estruturalmente alteradas, seja importante na patogênese (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Anemia aplástica secundária
A anemia aplástica secundária quase sempre é causada por lesão direta à medula
hematopoética por radiação ou fármacos citotóxicos. Os antimetabólitos (como o
metotrexato) e os inibidores mitóticos (por exemplo daunorrubicina) causam apenas
aplasia temporária, mas os agente alquilantes, em particular bussulfano, podem causar
aplasia crônica, muito semelhante à doença idiopática crônica. Alguns indivíduos
desenvolvem anemia aplástica como efeito colateral idiossincrásio raro a fármacos,
como cloranfenicol ou ouro, que não são citotóxicos. A doença também pode aparecer
alguns meses depois de hepatite viral (raramente hepatite A, B ou C, em geral não A,
não B, não C). Como a incidência de toxicidade à medula óssea por cloranfenicol é alta,
esse fármaco deve ser reservado para tratamento de infecções que põem a vida em risco
e nas quais ele é o antibiótico de escolha (por exemplo febre tifoide). Produtos químicos,
como benzeno, também podem ser implicados; raramente a anemia aplástica é o quadro
clínico de apresentação da leucemia aguda linfoblástica ou mieloide, em especial na
infância. Mielodisplasias também podem se apresentar com medula hipoplástica
Sintomas
A anemia aplástica pode surgir em qualquer idade, mas há um pico de incidência em

torno dos 30 anos e uma leve predominância no sexo masculino. Pode ser insidiosa ou
aguda, com sintomas e sinais resultantes de anemia, neutropenia ou trombocitopenia.
Infecções, particularmente da boca e da garganta, são comuns, e infecções generalizadas
colocam a vida em risco. Equimoses fáceis, sangramento gengival, epistaxe e metrorragia
são as manifestações hemorrágicas mais frequentes e fazem parte do quadro clínico
à apresentação, quase sempre também com sintomas de anemia. Os linfonodos, o
fígado e o baço não estão aumentados. Alguns pacientes com diagnóstico de anemia
aplástica desenvolvem PNH, mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda nos anos
subsequentes, o que pode ocorrer até em pacientes que responderam bem ao tratamento
imunossupressor (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
33
Sangramento volumoso em qualquer órgão pode ocorrer e ser a causa de óbito, como
observado principalmente no SNC e no pulmão. Os episódios hemorrágicos graves
acontecem em fase mais tardia da doença, associados a infecções, a refratariedade
às transfusões de plaquetas, a medicamentos como os corticoides e a procedimentos
terapêuticos invasivos, como passagem de cateter venoso central (ZAGO et al.,
2004).
34
CAPÍTULO 5
Anemia hemolítica
Diversas anormalidades das hemácias, muitas das quais hereditárias, tornam as células
frágeis a ponto de se romperem facilmente quando passam pelos capilares e, de forma
especial, pelo baço. Essas doenças podem ser facilmente identicadas porque, além de
anemia, esses pacientes exibem sinais clínicos e laboratoriais de aumento do catabolismo
de hemoglobina. Embora o número formado de hemácias seja normal ou até mesmo
maior do que o normal em algumas doenças hemolíticas, o tempo de vida das hemácias
frágeis é tão curto que as células são destruídas muito mais rapidamente do que podem
ser formadas com o consequente desenvolvimento de anemia grave (GUYTON; HALL,
2011; ZAGO et al., 2004).
Em outras palavras, são ditas hemolíticas as anemias resultantes de aumento do ritmo

de destruição dos eritrócitos, sendo que a medula óssea não é capaz de compensar
essa diminuição de hemácias mesmo aumentando sua produção. Devido à hiperplasia
eritropoética e à expansão anatômica da medula óssea, a destruição de eritrócitos pode
aumentar muitas vezes antes que o paciente que anêmico, situação denida como
doença hemolítica compensada. A medula óssea normal do adulto, depois da expansão
total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo até 6 a 8 vezes maior do que o normal,
desde que seja “ecaz”. A anemia hemolítica, portanto, pode não ser observada até que
a sobrevida eritrocitária seja inferior a 30 dias. Isso causa reticulocitose importante,
sobretudo nos pacientes mais anêmicos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A causa exata de hemólise em muitas anemias hemolíticas é obscura ou não

completamente estabelecida. Em geral os mecanismos condizentes à hemólise podem
ser sintetizados em quatro grupos:
» anormalidades da membrana das hemácias;
» anormalidades da hemoglobina;
» anormalidades das enzimas eritrocitárias;
» fatores extrínsecos às hemácias (ZAGO et al., 2004).
Classificação
As anemias hemolíticas podem ser classicadas em hereditárias ou adquiridas. As

hereditárias resultam de defeitos “intrínsecos” dos eritrócitos, enquanto as adquiridas
35
em geral se originam de alteração “extracorpuscular” ou “ambiental”. A hemoglobinúria

paroxística noturna (PNH) é exceção, porque, embora seja um distúrbio adquirido, os
eritrócitos têm um defeito intrínseco (HOFFBRAND; MOSS, 2013). O quadro a seguir
apresenta uma classicação simplicada das anemias hemolíticas.
Quadro 3. Classificação das anemias hemolíticas.
HEREDITÁRIA ADQUIRIDA
Membrana – Esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária. Imunológicas – Autoimune (tipo anticorpo quente, tipo anticorpo
frio), aloimune (reações hemolíticas transfusionais, doenças
hemolítica do recém-nascido, aloenxertos, especialmente
transplantes de células-tronco), associada com drogas
Metabolismo – Deficiência de G6PD, deficiência de Síndromes de fragmentação eritrocitária

piruvatoquinase.
Hemoglobina – Anormalidades genéticas (Hb S, Hb C, Hb instável) Hemoglobinúria da marcha
Infecções – Malária, clostrídia
Agentes químicos e físicos – Especialmente drogas, substâncias

domésticas/industriais, queimaduras.
Secundária – Hepatopatias e nefropatias
Hemoglobinúria paroxística noturna
G6PD = glicose-6-fosfato-desidrogenase; Hb = hemoglobina

Sintomas
O paciente pode ter palidez de mucosas, icterícia leve utuante e esplenomegalia. Não
há bilirrubina na urina, mas esta pode tornar-se escura à conservação pelo excesso de
urobilinogênio. Cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubina) são uma complicação
frequente, e alguns pacientes (em particular com anemia de células falciformes)
têm úlceras em volta do tornozelo. Podem ocorrer crises aplásticas, geralmente
precipitadas por infecção com parvovírus, que “desliga” a eritropoese, caracterizadas
por intensicação súbita da anemia e por queda da contagem de reticulócitos.
Raramente uma deciência de folato pode causar crise aplástica na qual a medula óssea
é megaboblástica (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Existem múltiplas causas do desenvolvimento das anemias hemolíticas, sendo os

tipos de anemia mais comuns: esferocitose hereditária, deciência de glicose-6-
fosfato-desidrogenase (G6PD), anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica
do recém-nascido e hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), que serão descritas
resumidamente a seguir, além das hemoglobinopatias (anemia falciforme e talassemias).
36
Anemias hemolíticas hereditárias
Esferocitose hereditária
Na esferocitose hereditária (HS), mais comum em europeus do norte, as hemácias

são muito pequenas e cam cada vez mais esféricas (perda de área da superfície em
relação ao volume) à medida que circulam pelo baço e pelo resto do sistema RE, em
vez dos discos bicôncavos normais. Essas células são incapazes de suportar as forças de
compressão por não terem a estrutura exível e frouxa, como uma bolsa, da membrana
celular dos discos bicôncavos. Ao passarem pela polpa esplênica e por outros leitos
vasculares, são facilmente rompidas até por leve compressão. A anemia pode apresentar-se
em qualquer idade, dos primeiros meses à velhice. A icterícia é utuante e acentuada
se houver concomitância com síndrome de Gilbert (defeito genético da conjugação
hepática da bilirrubina); esplenomegalia ocorre na maioria dos pacientes. Cálculos
vesiculares de pigmento são frequentes; crises aplásticas, em geral precipitadas por
infecção por parvovírus, causam súbita intensicação da anemia (GUYTON; HALL,
2011; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Eliptocitose hereditária
A eliptocitose hereditária apresenta semelhanças clínicas e laboratoriais com a

esferocitose hereditária, mostrada na Figura 11, exceto pelo aspecto à microscopia
da distensão de sangue, mas em geral é um distúrbio clinicamente mais leve.
Em geral, é notado por acaso à microscopia de hemograma e não há evidências
de hemólise. Somente pacientes ocasionais necessitam de esplenectomia
Figura 11. (a) Distensão de sangue na esferocitose hereditária. Os esferócitos são fortemente corados e com
diâmetro pequeno. Células maiores policromáticas são reticulócitos (confirmados por coloração supravital). (b)
Distensão de sangue na eliptocitose hereditária.
37
Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase
Trata-se de uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, sendo que mais
de 400 milhões de pessoas possuem deciência de atividade da glicose-6-fosfato-
desidrogenase (G6PD). É encontrada em muitas populações e com maior frequência
entre negros africanos e em mediterrâneos. Sua elevada prevalência em algumas
populações humanas está relacionada com uma vantagem seletiva contra a malária.
Essa deciência é causada por um defeito enzimático das hemácias que pode causar
episódios de hemólise aguda ou anemia hemolítica crônica ou ainda ser assintomática.
De fato, a maioria dos afetados são assintomáticos (ZAGO et al., 2004; HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
A hemácia madura tem um metabolismo relativamente simples, fundamentada

principalmente no uso da glicose para gerar energia (na forma de ATP) e potencial
redutor (na forma de NADH e NADPH). O gene que codica a enzima G6PD está
localizado no cromossomo X, sendo assim, as mulheres são portadoras assintomáticas
e os homens manifestam a doença. A deciência em G6PD acarreta na diminuição
da produção de NADPH nos eritrócitos, que por sua vez é utilizada na redução e
regeneração da glutationa. Na ausência da glutationa em sua forma reduzida, a
hemoglobina é facilmente oxidada e se precipita na célula, ocasionando dano e lise do
eritrócito (PINCINATO, 2012; ZAGO et al., 2004).
A deciência de G6PD, em geral, é assintomática. Embora a G6PD esteja presente em

todas as células, as principais síndromes são as descritas a seguir:
» anemia hemolítica aguda em resposta a estresse oxidante – por exemplo

fármacos, ingestão de favas ou infecções. A anemia aguda é causada por
hemólise intravascular rapidamente progressiva, com hemoglobinúria.
A anemia é autolimitada, pois eritrócitos novos são formados com níveis
enzimáticos quase normais;
» icterícia neonatal;
» raramente, anemia hemolítica congênita não esferocítica (HOFFBRAND;

MOSS, 2013).
Anemias hemolíticas adquiridas
Anemia hemolítica autoimune
A hemólise imune, caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à ação
da resposta imunológica humoral, pode causar anemia caso o setor eritroblástico da
medula óssea não apresente hiperplasia compensatória suciente (ZAGO et al., 2004).
38
Em todo distúrbio autoimune veem-se os anticorpos atacando partes do próprio

organismo. Quando o alvo do ataque são as hemácias, elas são destruídas como se
fossem algo estranho que tenha invadido o organismo; não são reconhecidas como parte
integrante dele. Normalmente a anemia hemolítica autoimune (AHAI) é desencadeada
por infecções, como um microrganismo parasita aderido à hemácia e, quando os
anticorpos se dirigem ao microrganismo para combatê-lo, acabam destruindo as
hemácias que estão intimamente ligadas a eles (ROCHA, 2011).
A anemia hemolítica autoimune pode ser desencadeada por autoanticorpos quentes

ou frios (crioaglutininas). As imunoglobulinas do tipo G (IgGs) reagem melhor à
temperatura corpórea normal (37ºC) e são chamadas de anticorpos quentes, e por
sua vez as IgMs reagem melhor à temperatura menores (4ºC) e assim são chamadas
de anticorpos frios. As anemias autoimunes, causadas por anticorpos quentes, são as
mais frequentes e podem ser primárias (idiopáticas) ou secundárias a uma variedade
de fatores desencadeantes, como infecções pelo vírus da hepatite C, AIDS, carcinomas,
artrites reumatoides, lúpus eritematoso sistêmico, linfoma de Hodgkin etc. A anemia
ocorre principalmente por destruição dos eritrócitos pelos macrófagos presentes
principalmente no baço. Como a fagocitose pode ser parcial, pode-se observar uma
esferocitose no esfregaço sanguíneo, lembrando que a presença de esferocitose não é
patognomônica para as doenças autoimunes (PINCINATO, 2012).
As anemias autoimunes causadas por anticorpos frios também são classicadas como
primárias (idiopáticas) e secundárias, associadas à infecção, como mononucleose
infecciosa, citomegalovírus etc., desordens autoimunes ou desordens linfoproliferativas
(PINCINATO, 2012).
As anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes podem ocorrer em qualquer

idade, em ambos os sexos. Apresenta-se como anemia hemolítica de severidade variável.
O baço em geral está aumentado. Pode ocorrer de forma isolada, em associação com
outras doenças ou surgir em alguns pacientes como resultado de tratamento com
metildopa. Quando associada à púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), uma
condição autoimune similar que acomete as plaquetas, é conhecida como síndrome de
Evans. Quando secundária ao lúpus eritematoso sistêmico, os eritrócitos são revestidos
por imunoglobulina e complemento (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Já nas anemias hemolíticas autoimunes com anticorpos frios, o paciente costuma ter
anemia hemolítica crônica agravada pelo frio e quase sempre associada à hemólise
intravascular. Icterícia leve e esplenomegalia podem estar presentes. O paciente pode
desenvolver acrocianose (pele arroxeada nas extremidades) na ponta do nariz, nas
orelhas nos dedos e nos artelhos, causada por aglutinação de eritrócitos nos pequenos
vasos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
39
Anemia hemolítica do recém-nascido
Também conhecida como eritroblastose fetal, acontece quando a mãe gestante tem
anticorpos contra substâncias do sangue do próprio lho. Para que a mãe tenha
esses anticorpos é necessário, em primeiro lugar, que ela não tenha essas proteínas
em sua constituição corporal e, em segundo lugar, que ela tenha tido contato com
essas proteínas estranhas, os antígenos. Esse contato prévio geralmente se dá em
uma primeira gestação. Por isso, é comum esse tipo de anemia só ocorrer na segunda
gestação. Na primeira gestação a mãe pode ser exposta ao antígeno e é sensibilizada,
mas só na segunda gestação a reação é desencadeada (ROCHA, 2011).
No primeiro parto, ainda não existem anticorpos prontos, por mais que a mãe seja
exposta naquele momento, pois demora para que a produção dos anticorpos se conclua,
já que eles não são produzidos imediatamente. Em uma gestação posterior, quando os
mesmo antígenos que sensibilizaram a mãe se apresentarem a ela, os anticorpos, com
suas memórias imunológicas, vão atacar as hemácias do bebê (ROCHA, 2011).
Os anticorpos maternos Rh-negativo, ao atacarem as hemácias Rh-positivas do feto,

geram a anemia hemolítica do recém-nascido, sendo que tal ataque às hemácias
do bebê podem acontecer ainda no útero. Esses anticorpos fragilizam as células
Rh-positivas, resultando em rápida ruptura e levando ao nascimento de criança
com anemia grave. A formação extremamente rápida de novas hemácias, para
compensar as células destruídas na eritroblastose fetal, leva à formação de grande
número de formas precoces blásticas das hemácias para serem liberadas da medula
óssea para o sangue (GUYTON; HALL, 2011). Não só as diferenças entre os fatores
Rh e ABO podem levar à eritroblastose fetal, mas outros antígenos também são
capazes de estimular a produção de anticorpos contra as hemácias, afinal, o bebê
herda características do pai e da mãe; e o pai pode ser constitucionalmente muito
diferente da mãe (ROCHA, 2011).
Síndromes de fragmentação eritrocitária
Surgem síndromes de fragmentação quando há dano físico aos eritrócitos, em

superfícies anormais (como válvulas cardíacas articiais ou enxertos arteriais),
malformações arteriovenosas ou como uma anemia hemolítica microangiopática. Esta
é causada pela passagem de eritrócitos através de pequenos vasos anormais. Alterações
vasculares causais incluem deposição de lamentos de brina, em geral, associada
à coagulação intravascular disseminada (CIVD), aderência de plaquetas (como na
púrpura trombocitopênica trombótica – PTT) ou vasculite (como na poliarterite
nodosa) (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
40
Agentes químicos e físicos
Certos fármacos como dapsona e sulfassalazina, em doses elevadas, podem causar

hemólise intravascular oxidativa, com formação de corpos de Heinz, em indivíduos
normais. Na doença de Wilson, pode ocorrer anemia hemolítica aguda resultante de
altos níveis de cobre no sangue. Intoxicação química, por exemplo por chumbo, clorato
ou arsina, também pode provocar hemólise grave. As queimaduras graves lesam os
eritrócitos, causando acantocitose ou esferocitose (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença adquirida, clonal, rara,

de célula-tronco hematopoiética, caracterizada por anemia hemolítica crônica,
episódios trombóticos e não raramente pancitopenia. Devido a mutações somáticas
no gene relacionado ao cromossomo X, chamado de fosfatidilinositol glicano classe
A (PIG-A), os eritrócitos deixam de produzir a proteína âncora fosfatidilinositol e,
consequentemente, deixam de expressar, em sua superfície, uma gama de proteínas
de membrana, como inibidores do sistema complemento, resultando em maior
sensibilidade à hemólise. A hemoglobinúria, bastante evidente na primeira urina da
manhã, pode ser observada em um número pequeno de pacientes. Foi originalmente
relatado que essa hemoglobinúria poderia ocorrer devido à hemólise decorrente
da acidicação maior da urina, durante o sono, mas tal fato é bastante controverso
(PINCINATO, 2012). Outro problema sério observado na PNH é a trombolia; os
pacientes podem ter tromboses recidivantes de grandes veias, incluindo a veia porta e
as veias hepáticas, bem como dor abdominal intermitente, decorrente de trombose de
veias mesentéricas (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
41
CAPÍTULO 6
Talassemias
A hemoglobina é formada por quatro cadeias globínicas, sendo que cada cadeia
polipeptídica da globina é composta por uma sequência de aminoácidos, sendo que
as cadeias alfa possuem 141 aminoácidos e as cadeias beta 146. As combinações entre
as diversas cadeias de proteínas dão origem às diferentes hemoglobinas presentes nos
eritrócitos desde o período embrionário (intrauterino) até a fase adulta, produzidas
no decorrer das distintas etapas do desenvolvimento humano. As alterações das
hemoglobinas envolvem a síntese estrutural e quantitativa dos aminoácidos que
compõem as diferentes cadeias globínicas, bem como as moléculas e enzimas que
participam da formação do grupo heme. Partindo deste princípio podemos dividir as
hemoglobinas anormais, conceitualmente, em grupo:
» Hemoglobinas variantes: apresentam estrutura química diferente à da

sua hemoglobina normal correspondente (Hb A, A2 ou fetal), devido à
mutação de uma ou mais bases nitrogenadas resultando na substituição
de um ou mais aminoácidos nas globinas alfa, beta, delta ou gama.
» Hemoglobinas anormais: são aquelas consideradas variantes, bem como

as hemoglobinas normais com alterações quantitativas, por exemplo: Hb
Fetal elevada.
» Talassemias: conjunto de síndromes motivadas principalmente por

alterações de sínteses quantitativas de globinas alfa e beta, causando
desequilíbrio entre elas (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
O termo thalassa tem origem grega e signica “mar”. Sua descoberta se deu em
indivíduos oriundos da região do Mar Mediterrâneo (principalmente da Itália e Grécia).
Porém, devido ao grande uxo de imigração, podia ser encontrada em outras regiões.
Como vimos, as talassemias constituem um tipo de hemoglobinopatia hereditária ou
adquirida que se caracteriza pela diminuição da síntese das cadeias polipeptídicas da
globina, portanto, trata-se de um defeito quantitativo, ou seja, a função da hemoglobina
está prejudicada devido a uma menor produção ou ausência das cadeias normais alfa
ou beta (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Fisiopatologia
A explicação para a síntese de hemoglobina diminuída na talassemia não está

totalmente esclarecida. No entanto, sabe-se que o RNA mensageiro, responsável pelo
direcionamento da síntese da cadeia especíca da globina, está envolvido. Com a síntese
42
desbalanceada entre as cadeias há o acúmulo de produção da cadeia não afetada, essas

cadeias em excesso formam tetrâmeros de globina, geralmente instáveis que precipitam
no interior do eritrócito formando os corpúsculos de Heinz. Esses corpúsculos
conferem alterações estruturais dos eritrócitos provocando hemólise extravascular. A
hemólise acarreta em anemia intensa com hiperplasia medular que resulta na presença
de eritroblastos circulantes. Portanto a anemia na talassemia se dá por deciência de
hemoglobina perfeita e também por destruição das hemácias defeituosas, no processo
chamado de hemólise (ASSIS; PUGLIESE, 2012; ROCHA, 2011).
Classificação
As talassemias são doenças genéticas hereditárias, como erros ou defeitos nas cadeias
alfa ou beta dos polipeptídeos das hemoglobinas que compõem as hemácias, e são
classicadas de acordo com o tipo de cadeia cuja síntese está comprometida. Assim,
na alfa talassemia ocorre diminuição ou ausência de produção das cadeias alfa e, na
beta talassemia, diminuição ou ausência das cadeias beta. As talassemias podem ainda
apresenta-se sob a forma de homozigotas e heterozigotas, dependendo da limitação da
síntese da cadeia em questão (total ou parcial). Os dois tipos de talassemias, a alfa e a
beta, podem apresentar-se de forma leve, moderada ou grave (ROCHA, 2011; ASSIS;
PUGLIESE, 2012).
Talassemia alfa
Em 1955, foi descrita pela primeira vez nos Estados Unidos e na Grécia uma nova
hemoglobina denominada de Hb H, com características instáveis, formando corpúsculos
de inclusões nos eritrócitos e visualizados quando submetida à incubação com corantes
vitais. Esses achados estavam associados às alterações morfológicas dos eritrócitos,
desde que afastadas as possibilidades de que a anemia microcítica e hipocrômica fosse
devido à deciência de ferro. A identicação de que a Hb H era composta por tetrâmeros
de globinas beta, realizada por técnicas de hibridização e por análises bioquímicas,
sugeriu que se tratava de uma doença causada por defeito nos genes alfa. A Hb H tem
anidade ao oxigênio 10 vezes maior do que a Hb A, ausência de efeito Bohr e liga-se
ao cromo mais rapidamente do que a Hb A. Os portadores dessa alteração molecular,
denominada Doença de Hb H, apresentavam anemia signicativa, hipocromia,
microcitose e poiquilocitose, diminuição da fragilidade osmótica, reticulocitose e
presença de Hb H nos eritrócitos e em eletroforese (NAOUM, 2012).
Em 1974, o Professor Lehmann da Universidade de Cambridge, considerado um dos

mais conceituados pesquisadores em hemoglobinopatias, obteve com uma simples
observação a resposta sobre o número de genes alfa presentes numa pessoa. Relacionando
43
os casos de hemoglobinas variantes com alterações por trocas de aminoácidos na globina

alfa, vericou que todas as Hb variantes de globina alfa apresentavam concentrações
inferiores a 25%, quando associadas com a Hb A. Esse fato levou-o a concluir que
cada pessoa possui quatro genes alfa, sendo dois genes em cada um dos cromossomos
16 onde cada um sintetiza cerca de 25% da globina alfa. Em 1978, com utilização de
métodos de biologia molecular, cou comprovada a hipótese do Professor Lehmann
(NAOUM, 2012).
Na década de 1980, os estudos moleculares realizados com os genes de globina

alfa revelaram que vários defeitos genéticos podem provocar a talassemia alfa, e
que dependendo da extensão da lesão do gene, a síntese de globina alfa apresenta
diferentes intensidades de decréscimos, incluindo a ausência total de síntese. Como
resultado desse desequilíbrio entre as sínteses de globina alfa e beta, a globina beta
continua sendo sintetizada normalmente e, por isso, a “sobra” de globinas beta livres
se juntam para formarem tetrâmeros de globinas β4, resultando a Hb H. Quanto
maior a queda de síntese de globina alfa, maior será também a concentração de Hb
H. Nos recém-nascidos, a diminuição da síntese de globina alfa afeta sua relação com
a globina gama normalmente sintetizada (NAOUM, 2012).
Portanto, as células dos indivíduos diploides normais contém 4 genes α. Por esse
motivo, as manifestações clínicas da α talassemia vão de indivíduos portadores sãos ou
silenciosos (deleção de um gene α) até incompatíveis com a vida (hidropsia fetal) como
mostra a gura a seguir.
Figura 12. Reprodução esquemática das principais categorias de alfa talassemia, os retângulos escuros
representam os genes – deletados.
Fonte: Figura modificada de Assis e Pugliese, 2012.
44
» Portadores “silenciosos” são os mais comuns entre os que apresentam

talassemia alfa e são aqueles que contêm um gene deletado (α-/αα).
Em geral, esse indivíduo é clinicamente assintomático, embora o
volume corpuscular médio (VCM) se apresente como discretamente
microcítico (VCM < 80), a morfologia eritrocitária é geralmente
normal com microcitose em algumas células. A análise eletroforética
de hemoglobina hemolisada com saponina a 1% pode revelar traços de
Hb H que representam concentrações inferiores a 1%. Da mesma forma,
se a análise for efetuada em sangue de cordão umbilical, ou recém-
nascidos, a concentração de Hb Bart’s situa-se entre 1 e 2%. O diagnóstico
laboratorial do portador silencioso de talassemia alfa requer uma série de
informações: discreta microcitose, com valores de Hb (g/dL) próximo do
limite inferior da normalidade, não responsiva ao tratamento com ferro,
história familiar, e identicação da Hb H em pelo menos um dos testes:
eletroforese ou pesquisa citológica. A prevalência média do portador
silencioso para talassemia alfa é próximo de 17% na população brasileira
(ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
» Heterozigotos (traço alfa talassêmico) são aqueles que possuem a perda

de dois genes α (α-/ α-) ou (αα/--), podendo haver grandes variações
dos sintomas, desde indivíduos assintomáticos até portador de doença
H. As principais características são microcitose, níveis normais ou baixos
de Hb A2 e eritocitose. Da mesma forma que o caso anterior, a história
clínica do paciente e o estudo familiar são fundamentais para se chegar ao
diagnóstico do traço alfa talassêmico. Sua prevalência na nossa população
é próxima dos 3%. A detecção do traço alfa talassêmico é mais sensível de
se realizar em sangue de cordão umbilical ou em recém-nascidos com um
mês de idade, pois a Hb Bart’s apresenta-se com concentrações variáveis
entre 5 e 10% (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
» Doença de Hb H ocorre em indivíduos que contém a deleção de 3

genes α (--/α-). Em geral são clinicamente graves e apresentam fadiga,
esplenomegalia, deficiências ósseas e infecções. A hemoglobina
H separada por eletroforese alcalina, em sangue hemolisado com
saponina a 1%, apresenta-se bem visível, pois sua concentração atinge
até 20%. A Hb H intra-eritrocitária é facilmente identificada pela sua
presença em vários eritrócitos em um mesmo campo microscópico.
Em recém-nascidos, a Hb Bart’s apresenta-se com concentrações
entre 20 e 30%. A doença de Hb H é rara no Brasil, apesar de vários
45
relatos científicos provenientes de diferentes regiões do país (ASSIS;

PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
» Hidropsia fetal é resultante da perda dos 4 genes α (--/--), é a síndrome

clínica mais grave da talassemia α, pois é uma forma letal. Não há
formação de Hb F e Hb A, apenas a Hb Bart’s está presente. Por
apresentar alta anidade pelo oxigênio esta hemoglobina é inecaz
para a oxigenação dos tecidos ocasionando hipoxia grave. Devido à
gravidade do quadro ocorre morte intrauterina ou nas primeiras horas
após o nascimento. As principais características são anemia severa,
poiquilocitose com presença de células em alvo e hipocromia, VCM
aumentado, eritroblastose e reticulocitose. É uma situação comum no
Extremo Asiático, sendo, entretanto, esporádica no Brasil. As crianças
recém-nascidas afetadas pela deleção dos quatro genes alfa apresentam
anemia muito grave, com hemoglobina inferior a 7g/dL, eritroblastose
fetal, edema, grande aumento do baço e do fígado, e morte com poucas
horas após o nascimento. Eletroforeticamente, a concentração de Hb
Bart’s, está entre 80 e 100%, e a Hb H entre 10 e 20% (ASSIS; PUGLIESE,
2012; NAOUM, 2012).
É importante destacar que as talassemias alfa podem ter duas causas de origem:
hereditária e adquirida. Evidentemente as formas hereditárias são as mais comuns e
atingem, pelo menos, 20% da população brasileira dos quais 17% são assintomáticos
e com valores hematimétricos (Hb, Ht, VCM e HCM) normais; 3% tem discretos
graus de anemia microcítica e hipocrômica, e 1:5.000 pessoas é portadora da doença
de Hb H. As formas adquiridas são secundárias a um processo patológico primário,
por exemplo: doenças linfo e mieloproliferativas, anemia sideroblástica, entre outras
(NAOUM, 2012).
Talassemia alfa adquirida
As talassemias alfa adquiridas são de causas não-genéticas, que geralmente se

expressam como se fossem doenças de Hb H. A maioria dos casos descritos aponta a
associação com doenças hematológicas, entre as quais se destacam a eritroleucemia,
doenças linfo e mieloproliferativas crônicas e agudas, e anemia sideroblástica. Todos
os casos conrmados e descritos na literatura cientíca apresentam pontos comuns:
corpos de Hb H intraeritrocitários, concentrações de Hb H por eletroforese variável
entre 10 e 60% e redução da síntese de globina alfa (NAOUM, 2012).
46
Um segundo tipo de talassemias alfa adquiridas está associado ao retardo mental.

Estudos familiares mostraram resultados em que nenhum dos pais dos pacientes
com este tipo de associação eram portadores de genes para talassemia alfa. Análises
citogenéticas efetuadas nesses pacientes não revelaram anormalidades importantes
no cromossomo 16. Admite-se, atualmente, que em casos cujo complexo gênico alfa
apresenta-se intacto, a expressão dos genes alfa pode ser afetada por deleção dos seus
genes vizinhos (NAOUM, 2012).
As talassemias alfa adquiridas têm sido identicadas no CDA laboratório desde

1988. Inicialmente, num estudo envolvendo 68 pacientes com doenças linfo e
mieloproliferativas foi observado que 47% deles apresentavam associação com o traço
alfa talassêmico. Posteriormente estudando outros dois grupos de doenças crônicas:
chagas e diabetes melito. Foi observado que os pacientes apresentavam também a
presença de Hb H, dentro do quadro típico de traço alfa talassemia, com frequência de
17,3 e 40,7%, respectivamente (NAOUM, 2012).
Interação talassemia alfa/talassemia beta
Os efeitos siopatológicos das talassemias se devem ao desequilíbrio vericado entre

as globinas alfa e beta. A interação entre talassemias alfa e beta diminui o grau do
desequilíbrio alfa/beta, modicando inclusive os quadros clínicos e hematológicos. O
número de genes alfa afetados, associados à talassemia beta homozigota, pode produzir
efeito benéco. Os homozigotos para talassemia b+ (b+/b+ tal.) que não são dependentes
de transfusões são frequentemente diagnosticados como portadores também de
talassemia alfa, e seus quadros clínicos se assemelham aos da talassemia intermédia.
A associação entre talassemias alfa e beta heterozigota se apresenta com o quadro típico
de talassemia mínima, com Hb A2 normal ou aumentada e presença mínima de Hb H
(~1%). Nesses casos os valores hematimétricos são típicos de talassemia beta menor
com VCM e HCM discretamente diminuídos (NAOUM, 2012).
Talassemia beta
O primeiro relato de talassemia beta ocorreu em 1925 por Thomas Cooley e Pearl Lee,
em que foi descrito uma forma severa de anemia associada à esplenomegalia e mudanças
ósseas características de ocorrência em crianças de origem italiana. As talassemias
beta são mais heterogêneas do que as do tipo alfa. Aquelas ocorrem nos estados de
homozigose e heterozigose (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
O processo siopatológico da talassemia beta está muito relacionado com o desequilíbrio

que se verica entre as sínteses de globina alfa e beta. Com a síntese de globina beta
47
afetada, por diminuição parcial (b+) ou bloqueio total (b0), a relação α/β supera o valor
de equilíbrio que é de 1,0. A globina alfa, que não teve sua síntese alterada, apresenta
produção normal, e como não há globina beta suciente para formar tetrâmeros α2β2
ocorrerá a presença de globinas alfa livres, cuja intensidade é proporcional à piora
do quadro clínico do portador, seja recém-nascido, ou com idade acima de 6 meses
(NAOUM, 2012).
Fisiologicamente o excesso de globinas (ou cadeias) alfa livres se instabiliza e se precipita

sob forma de corpos de inclusão nos eritroblastos. Essa precipitação provoca situações
patológicas celulares, conforme o local de sua ocorrência. Quando se dá na medula
óssea, observa-se uma sequência de fenômenos que se iniciam pela peroxidação dos
lipídeos da membrana eritrocitária e geração de espécies ativadas de oxigênio, os radicais
oxidantes ou radicais livres. A célula com baixa hemoglobinização é particularmente
sensível a esse tipo de agressão tóxico-oxidante, pois a membrana lesada permite a
perda de potássio e adenosina-tri-fosfato (ATP), tornando o eritrócito rígido, sem o
poder natural da deformabilidade, e como consequência diculta sua saída da medula
óssea para o sangue periférico (NAOUM, 2012).
Por outro lado, as células que têm maior hemoglobinização, mesmo que seja pela
presença de Hb Fetal, apresentam-se com menores graus de lesões e, portanto, maior
período de vida. Ainda em nível de células eritroblásticas, a precipitação de globinas alfa
causa o bloqueio da síntese de DNA com consequente interrupção da síntese de globinas.
O somatório das situações anteriormente mencionadas: precipitação de globina alfa,
rigidez celular e lesão do DNA provoca a eritropoiese inecaz que é responsável pela
situação de anemia e pelo aumento da absorção do ferro (NAOUM, 2012).
O modo de herança das talassemias, assim como de outras alterações genéticas da

hemoglobina, é autossômico, e o termo dominante ou recessivo é difícil de ser aplicado,
porque alguns heterozigotos apresentam claros distúrbios clínicos, ao passo que outros
não. No entanto, a talassemia beta é considerada de herança autossômica recessiva,
porque são necessários dois genes anormais da globina beta para produzir o fenótipo
clinicamente detectável. Recentemente, no entanto, formas dominantes de talassemia
beta têm sido identicadas, as quais resultam em fenótipos de talassemia intermédia
para portadores de um único gene alterado (NAOUM, 2012).
Com a utilização de técnicas de biologia molecular foi possível a identicação de

aproximadamente 180 tipos diferentes de talassemias beta, cujas diversidades estão
relacionadas com os graus de lesões no gene beta, podendo inclusive atingir os genes
48
delta, pseudogene beta-1, os genes gama alanina e gama glicina e até o gene embrionário
épsilon (NAOUM, 2012).
β – talassemia homozigótica (maior ou anemia de

Cooley)
O primeiro relato cientíco da talassemia beta homozigota foi realizado por um

pediatra americano, o Dr. Thomas B. Cooley, que juntamente com sua colega Pearl
Lee descreveu, em 1925, os achados hematológicos e clínicos efetuados em quatro
crianças que apresentavam anemia grave com aumento do baço e deformidades dos
ossos da face e do crânio. Destacaram um fato importante: as crianças tinham origem
ancestral da região do Mar Mediterrâneo, por serem de descendências italiana e grega.
A partir desse relato, essa síndrome foi denominada por anemia de Cooley e Lee, mas
constantemente referida apenas como anemia de Cooley. Alguns anos depois, devido à
alta prevalência de relatos similares, principalmente na Itália e na Grécia, e também no
Líbano, Tunísia, Argélia etc., esses casos de anemias graves passaram a ser conhecidos
como Anemia do Mediterrâneo. Mais tarde, durante o Congresso Internacional de
Hematologia de 1940, um grupo de cientistas optou pelo termo talassemia major, onde,
em grego, thalassa signica mar, e aima, doença do sangue. A adjetivação da gravidade
inicialmente foi caracterizada pela palavra major, que signica maior. Posteriormente,
com o aprofundamento dos estudos genéticos, passou-se a conhecer melhor as formas
de transmissões hereditárias e os defeitos dos genes, e a forma grave foi denominada
de talassemia beta homozigota; a talassemia minor ou menor, de heterozigota; e a
talassemia intermédia foi denida por uma classicação muito mais clínica do que
genética ou laboratorial (NAOUM, 2012).
As beta talassemias em homozigose são classicadas como β0 (beta zero) quando não
há síntese de globinas e β+ (beta mais), quando há alguma síntese. Sua patogenia está
baseada no acúmulo de cadeias alfa livres, devido à ausência ou menor produção das
cadeias β, que formam tetrâmeros alfa. Esses tetrâmeros alfa se precipitam induzindo
hemólise. O padrão de hemoglobinas nos indivíduos com beta talassemia homozigota
é variável, possuem Hb Fetal aumentada (20-90%), Hb A2 normal ou elevada e Hb
A somente aparece nos casos em que há deciência parcial da síntese de cadeia beta
(ASSIS; PUGLIESE, 2012).
A ausência ou deciência acentuada na produção de cadeias beta causa anemia

grave devido à hemólise intramedular, bem como no baço. As crianças afetadas pela
talassemia beta homozigota padecem de anemia no primeiro ano de vida, a partir
do período em que o nível de produção de globina gama decresce, e não há a devida
hemoglobinização pela diminuição de síntese de globina beta, enquanto a globina
49
alfa tem sua síntese normal. Muitos dos doentes afetados morrem na infância ou na
adolescência, podendo, entretanto, alcançar a terceira década, conforme a atenção
médica e terapêutica recebidas. Destaca-se, porém, que as principais causas de óbito
são infecções ou insuciências cardíacas, devido à deposição de ferro no miocárdio.
O acúmulo de ferro é decorrente da extensa e prematura destruição dos eritrócitos,
tanto daqueles que são continuamente produzidos para suprir a anemia hemolítica,
quanto dos recebidos em transfusões sanguíneas frequentes e necessárias, bem
como da absorção gastrointestinal aumentada do ferro recebido pela dieta alimentar
(NAOUM, 2012).
β – talassemia heterozigótica (Talassemia minor)
O estado heterozigoto da talassemia beta é caracterizado geneticamente pela herança

de um único componente alterado. Nas formas b0 e b+, a redução da taxa de síntese da
globina beta é menor, mas o suciente para causar discreto grau de anemia microcítica
e hipocrômica com aumento de resistência osmótica dos glóbulos vermelhos. São
indistinguíveis por exames laboratoriais de rotina, entretanto, com a utilização
de técnicas de síntese de cadeias ou de biologia molecular com sondas especícas
de DNA, podem-se diferenciar esses heterozigotos. Os indivíduos são geralmente
assintomáticos. Em condições de estresse hematopoiético, por exemplo, durante a
gravidez ou infecções recorrentes, o paciente pode se tornar anêmico (NAOUM, 2012;
ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Talassemia intermediária
As formas clínicas denominadas por talassemia intermédia são aquelas resultantes

de diferentes interações genéticas, cujos portadores apresentam quadro clínico
mais ameno do que o da talassemia beta maior e não são dependentes de transfusão
sanguínea. A talassemia beta intermédia pode decorrer da interação das talassemias
alfa e beta, com redução concomitante e signicativa de ambas as cadeias globínicas,
o que diminui o número de cadeias desemparelhadas e propicia uma redução na taxa
de destruição dos eritrócitos em comparação com as formas graves de talassemias.
Entretanto a forma mais prevalente de talassemia beta intermédia se deve a lesões do
tipo b+ (b+/ b+), cujo diagnóstico laboratorial somente é feito por biologia molecular.
A talassemia beta intermédia pode decorrer também de manifestações da talassemia
beta com alguns tipos de hemoglobinas variantes, particularmente a Hb E, Hb S e Hb
C (NAOUM, 2012).
50
Persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF)
Em indivíduos adultos, a hemoglobina fetal (Hb F) corresponde a uma pequena

porcentagem do total de hemoglobina produzida. Na persistência hereditária da
hemoglobina fetal, como o nome sugere, a produção deste tipo de hemoglobina
persiste na vida adulta, porém sem manifestações clínicas importantes. Em relação
à lesão molecular, as PHHF são classicadas em dois grupos: PHHF por deciências
ou deleções gênicas e PHHF por mutações de ponto. As deciências gênicas envolvem
grande parte do grupo de genes β e as mutações de ponto são encontradas na região
promotora dos genes γ. A PHHF também pode ser encontrada em associação com
outras hemoglobinopatias como Hb S e Hb C (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
51
CAPÍTULO 7
Anemia falciforme
Em 1910, Dr. James B. Herrick, examinando um esfregaço sanguíneo de um estudante

negro severamente anêmico e com fortes dores nas articulações, observou e descreveu
pela primeira vez o que chamou de “corpúsculos vermelhos alongados em formato de
foice”. Essa foi a primeira descrição da doença falciforme (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
J. B. Herrick publicou esses resultados em um artigo cientíco na revista americana
Arquivo de Medicina Interna e a partir desse artigo outras publicações de casos
semelhantes foram divulgadas, inclusive identicando a origem hereditária das células
falciformes. Todas as comunicações destacavam apenas a diversidade clínica da doença
com relação à gravidade e ao desenvolvimento da patologia (NAOUM, 2012).
Os trabalhos descritos até 1949, entretanto, apresentavam a doença das células

falciformes pelas características visíveis do processo anêmico especíco, associado
à presença de células falcizadas no esfregaço de sangue periférico, e com notável
prevalência entre negros ou descendentes africanos. Essa associação de características
muito semelhantes fornecia o fenótipo de uma doença que era causada pelas células
falciformes, por isso, essa patologia hematológica passou a ser conhecida como doença
das células falciformes. Não obstante, ainda continuava sem explicação convincente
a grande diversidade clínica e hematológica entre os doentes falcêmicos. No ano de
1949, Linus Pauling, juntamente com seus colegas de laboratório, conseguiram separar
por meio de eletroforese a hemoglobina anormal que causava a falcização eritrocitária,
que foi denominada sickle hemoglobin (ou hemoglobina falcizante). Para facilitar a
divulgação cientíca dessa hemoglobina anormal tomou-se por referência a primeira
letra da palavra sickle, surgindo então a Hb S (NAOUM, 2012).
Na anemia falciforme, que ocorre em 0,3% a 1,0% dos negros da África ocidental e
dos afro-americanos, as células contêm tipo anormal de hemoglobina, denominada
hemoglobina S, produzida por cadeias beta anormais da molécula de hemoglobina
(GUYTON; HALL, 2011). A causa que motivou a mutação do gene da hemoglobina
normal (Hb A) para o gene da Hb S ainda permanece desconhecida. Admite-se, porém,
que a origem da Hb S tenha sido multirregional, atingindo populações com diferentes
características genéticas além das clássicas teorias de Haldane (1949) e Allison (1954),
relacionadas à vantagem seletiva dos indivíduos heterozigotos para esta hemoglobina
(Hb S) contra os efeitos da malária causada pelo Plasmodium falciparum (ASSIS;
PUGLIESE, 2012).
52
Quando essa hemoglobina S é exposta a baixas concentrações de oxigênio, ela

precipita em longos cristais no interior das hemácias. Esses cristais alongam a célula,
conferindo-lhe o aspecto de foice, em vez de um disco bicôncavo, conforme mostrado
na Figura 13. A hemoglobina precipitada também danica a membrana celular, de tal
forma que as células cam extremamente frágeis, resultando em anemia grave. Tais
pacientes frequentemente experimentam um círculo vicioso de eventos referido como
“crises” de anemia falciforme, na qual a baixa tensão de oxigênio nos tecidos produz
afoiçamento (sickling), levando à ruptura das hemácias, o que por sua vez provoca
redução ainda maior da tensão de oxigênio, com maior afoiçamento e destruição das
hemácias. Uma vez que o processo se inicie, ele progride rapidamente, promovendo
redução acentuada da massa de hemácias em poucas horas e, em alguns casos, morte.
(GUYTON; HALL, 2011)
Figura 13. Reprodução de uma hemácia normal (à esquerda) e de uma hemácia em formato de foice,
característica da anemia falciforme (à direita).
Fonte: figura de Assis e Pugliese, 2012.
A anemia falciforme é a causa de considerável morbidade e mortalidade na África e em

populações que receberam grande contingente de migração africana. O defeito do gene
pode ocorrer em estado homozigoto (βSβS), heterozigoto (βAβS) e dupla heterozigose
com associação de outras variantes da cadeia β da globina, tais como, hemoglobinas
C e D (Hb SC e Hb SD) ou com talassemias β (HbS-talassemia β). O gene falciforme
pode também estar associado com variantes da cadeia β e com diferentes formas da
talassemias α (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Uma característica importante da doença falciforme é sua grande variabilidade clínica.

Enquanto alguns indivíduos apresentam um quadro clínico grave e estão sujeitos
a inúmeras complicações e hospitalizações, outros apresentam uma forma mais
benigna da doença ou quase assintomáticos. A variabilidade clínica está relacionada à
variabilidade genética como a produção de hemoglobina fetal aumentada e haplótipos
associados ao gene da Hb S (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
53
Hemoglobina S
A Hb S deriva da mutação pontual no gene que codica a cadeia β da globina, resultando

uma alteração na estrutura da molécula devido à substituição de uma base nitrogenada
no DNA, alterando o códon GAC para GTC, no cromossomo 11, o que acarreta a troca
de ácido glutâmico (Glu) para valina (Val) na posição 6 da cadeia beta. A troca do
aminoácido que resulta na Hb S abala a estrutura da molécula, a entrada da valina
nesta posição favorece a polimerização da hemoglobina e a formação de tactoides sob
condições de hipóxia ou baixo pH. Os tactoides são cristais rígidos capazes de deformar
o eritrócito, fazendo com que este assuma seu formato característico de foice (ASSIS;
PUGLIESE, 2012).
Figura 14. Representação esquemática do processo de indução à falcização das hemácias pela polimerização
da desoxiemoglobina diante da baixa concentração de oxigênio.
Fonte: figura de Galiza Neto e Pitombeira, 2003.
É importante ressaltar que a polimerização das moléculas de Hb S ocorre quando a

molécula da hemoglobina está sob o estado desoxigenado. Esta polimerização é reversível
com a oxigenação, desde que a membrana da hemácia não esteja denitivamente
alterada. Quando isso ocorre, formam-se os eritrócitos irreversivelmente facizados, que
permanecem deformados independentemente do estado da Hb S intracelular (ASSIS;
PUGLIESE, 2012).
54
Traço falciforme ou falcemia heterozigota
Constitui indivíduos heterozigotos para a hemoglobina S, isto é, o indivíduo herda de

um dos pais o gene da globina β mutado (βS) e o gene normal (βA) proveniente do outro.
Nessa condição, a concentração de Hb A no eritrócito é sempre maior que de Hb S,
variando entre 60 e 70%, o que diminui o risco de falcização in vivo. Eventualmente,
quando associada com anemia ferropriva ou talassemia alfa, a concentração de Hb S
pode se situar abaixo de 30%. A falcização, nestes casos, pode ocorrer em situações onde
a tensão de oxigênio seja muito baixa, a exemplo de voos em cabines não pressurizadas,
esforço físico extenuante, anestesia geral e exposição às grandes altitudes. O traço
falciforme não apresenta alterações hematológicas importantes, porém, deve ser levada
em consideração quando, por exemplo, há matrimônio entre pais heterozigotos (ASSIS;
PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
Anemia falciforme
A anemia falciforme congura a forma homozigota para o gene da Hb S (HbSS ou βSβS).

Sua siopatologia está associada à formação de hemácias falcizadas que, como vimos,
depende do grau de oxigenação e pH. As hemácias falcizadas obstruem pequenos
vasos, diminuindo o uxo sanguíneo. Existem duas características siopatológicas
importantes na anemia falciforme que são a hemólise crônica e as crises falcêmicas
Na hemólise crônica os eritrócitos falcizados são destruídos e retirados prematuramente

de circulação pelo sistema monocítico fagocitário. Este aumento da destruição dos
eritrócitos leva à anemia hemolítica crônica. As crises falcêmicas são divididas em:
» Crise hemolítica ou de sequestração: reete uma anemia intensa

decorrente da hemólise. A sequestração súbita de sangue pelo baço ocorre
principalmente durante a infância. Esses eventos são caracterizados por
anemia severa, esplenomegalia e choque hipovolêmico.
» Crise vaso-oclusiva: os eritrócitos falcizados promovem a obstrução dos

vasos sanguíneos causando lesão tecidual devido à hipoxia. Este processo
leva a dores abdominais e osteoarticulares.
» Crise aplástica: está geralmente associada a infecções, caracteriza-se

por insuciência da medula óssea devido à sua atividade compensatória
acelerada (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
55
Sintomas
Em contradição com os portadores de traço falciforme, a história de pacientes com

anemia falciforme revela, quase invariavelmente, uma doença continuamente agressiva,
caracterizada por repetidos episódios agudos, geralmente do tipo vasculoclusivo, com
ou sem efeitos mielodepressivos (deciência temporária da medula óssea em produzir
eritrócitos). Os sinais e sintomas são especialmente causados por: anemia crônica,
episódios de agravamento de anemia, dores nas juntas e nas extremidades de mãos e
pés, dores abdominais, necrose asséptica da medula óssea, acidentes cerebrovasculares,
infartos pulmonares etc. (NAOUM, 1987).
Os recém-nascidos, portadores de anemia falciforme, geralmente não apresentam

os problemas causados por essa hemoglobinopatia devido à alta concentração de Hb
Fetal presente nos eritrócitos, durante as primeiras semanas de vida. Entretanto, os
sintomas e os efeitos dessa anemia podem ocorrer quando a mãe, portadora de Hb SS,
apresenta anemia e complicações durante a gravidez. Com a diminuição da concentração
de Hb Fetal no eritrócitos, os sintomas da doença falciforme começam a aparecer
ainda no primeiro ano de vida, com manifestação de anemia grave, hepatomegalia,
esplenomegalia, ou por crise dolorosas manifestadas por inchaço e calor, nas mãos ou
pés, e que são conhecidas por síndromes de mãos e pés (NAOUM, 1987).
Na primeira década da vida, predominam complicações agudas como infecções,

síndrome torácica aguda (STA), sequestro esplênico e acidente vascular cerebral
(AVC). No paciente adulto, grande parte das intercorrências clínicas decorre de
lesões orgânicas crônicas, como insuciência renal, doença pulmonar e insuciência
cardíaca, efeitos tardios de lesões cerebrovasculares prévias, disfunção hepática e das
vias biliares, sequelas motoras resultantes do comprometimento do sistema músculo
esquelético, entre outros. A crise dolorosa é a complicação mais comum, sua frequência
e intensidade são altamente variáveis entre os pacientes, e podem ocorrer isoladamente
ou acompanhando fatores predisponentes como, infecção, desidratação, alteração
brusca de temperatura, estresse físico ou emocional. Algumas manifestações clínicas
são mais comuns em determinados genótipos, como a retinopatia nos pacientes
com Hb SC e necrose avascular de cabeça de fêmur na anemia falciforme associada
à talassemia alfa. Por essa razão, a abordagem e acompanhamento do paciente com
doença falciforme devem ser multidisciplinares envolvendo além do hematologista,
pediatra, cardiologista, cirurgião, ortopedista, oftalmologista, obstetra, psiquiatra, e
subespecialidades dentro de cada uma dessas disciplinas (NAOUM, 2012).
Além dos problemas médicos, a doença falciforme tem repercussão em vários

aspectos da vida do paciente, como interação social, relações conjugais e familiares,
56
educação e emprego. Nos países subdesenvolvidos, somam-se às diculdades já

mencionadas a precária assistência à saúde dispensada às populações carentes. Nos
países desenvolvidos, os indivíduos com doença falciforme sobrevivem em geral
além da quinta década de vida, a mortalidade na infância é reduzida e a principal
causa de óbito é a síndrome torácica aguda. No entanto, nas regiões em que não
se implementaram medidas preventivas como, triagem neonatal e administração
precoce de penicilina prolática na infância, as infecções continuam liderando as
causas de óbito (NAOUM, 2012).
57
DIAGNÓSTICO E
TRATAMENTO DE UNIDADE II
ANEMIAS
CAPÍTULO 1
Diagnóstico das principais anemias
Estão surgindo diversos recursos para o estudo das alterações orgânicas e novas propostas
que serão testadas pela comunidade cientíca e médica e, dependendo dos resultados,
serão incorporados ou recusados. Pesquisadores se dedicam à tarefa de aperfeiçoar as
formas e métodos de investigações das doenças e suas várias apresentações, a m de
levar a um diagnostico rápido e preciso, mas mesmo com toda a tecnologia já conquistada
e a dedicação de prossionais qualicados, algumas pessoas ainda sofrem por falta
de recursos diagnósticos. Para um bom diagnóstico várias estratégias são lançadas,
dentre elas a anamnese, o exame clínico, os exames complementares e laboratoriais, de
preferência na ordem que foram citados (ROCHA, 2011). Neste capítulo serão expostas
várias abordagens disponíveis para o diagnóstico das principais anemias.
Cada conquista no campo médico pode representar uma vitória para uma ou
mais pessoas e a prorrogação de suas vidas.
Anamnese
Anamnese é uma palavra de origem grega empregada em medicina e seu termo

original, anamnesis, signica recordar. O paciente precisa recordar fatos ocorridos no
passado e que possam inuenciar na doença atual, capazes de auxiliar no diagnóstico
e tratamento da enfermidade. No consultório, a anamnese trata-se de um questionário
ou questionamento que os prossionais da saúde fazem aos seus pacientes para tentar
captar algumas informações importantes para esclarecer o problema enfrentado. Todas
as chas preenchidas com as respostas dos pacientes devem ser bem identicadas com
o nome completo, características que permitem a identicação sem possibilidade de
trocas de identidade e a data em que foi preenchida. Por incrível que pareça, algumas
58
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE ANEMIAS │ UNIDADE II
vezes, são nessas perguntas e respostas iniciais da consulta que se consegue direcionar
ou até mesmo concluir um diagnóstico (ROCHA, 2011).
Se a anamnese for bem feita, transforma-se em um momento valioso, em que o

prossional da saúde cria um vínculo importante com o paciente, ganha sua conança
e obtém informações que a pessoa talvez não tivesse coragem de revelar para ninguém,
ou talvez só para seus amigos. Recomenda-se elaborar com antecedência o questionário
a ser aplicado e não deixar para criar as questões no momento da anamnese. Assim,
evitam-se falhas por lapso de memória ou cansaço. Além disso, é interessante padronizar
previamente as questões, a m de evitar possíveis repetições e variações muito grandes,
quando o procedimento é realizado por diferentes prossionais. Se o trabalho for
realizado por uma equipe, a participação dos prossionais de áreas diferentes pode
tornar a anamnese mais completa (ROCHA, 2011).
Como exemplo do uso da anamnese podemos tentar identicar a anemia ferropriva,

ocasionada por falta de ferro. Um prossional da saúde que esteja fazendo o
questionário poderia identicar essa doença caso o paciente diga que está se sentido
fraco após o início de uma dieta ou regime, ou após múltiplas doações de sangue, ou
por ser maratonista. Essas informações podem conduzir o prossional a pedir exames
especícos para identicar a doença.
Vale lembrar que somente o questionário não substitui um exame clínico ou laboratorial
especíco.
Exame físico ou clínico
Esses exames podem ser feitos por médicos ou por alguém de sua equipe que tenha
passado por treino e orientação. Técnicos, auxiliares e enfermeiros são responsáveis
por exames físicos e tomada dos parâmetros de boa parte dos atendimentos. Todos os
parâmetros biológicos devem ser explorados no exame clínico – temperatura corporal,
frequência cardíaca e respiratória, cor das mucosas, perfusão capilar, pressão arterial
ou qualquer alteração de volume, cor, cheiro e aspecto são componentes do exame físico
do paciente, bem como o aumento de volume, inchaço, falta de tecido, uma úlcera,
uma hemorragia, presença de corpo estranho ou qualquer outra alteração que pode ser
percebida diretamente ou indiretamente nesse momento (ROCHA, 2011).
Para um bom exame físico ou clínico deve-se estar atento ao estado geral do paciente,
aspecto apresentado no rosto, como se acomoda no leito, observação de movimentos
involuntários do paciente, biótipo, peso, altura, temperatura, aspectos da pele,
características ou alterações em musculatura, veias da superfície do corpo, presença
59
UNIDADE II │ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE ANEMIAS
de edemas, estado nutricional, hidratação, consciência, fala, marcha, dentre outros.

Esse tipo de exame também não substitui os exames complementares e laboratoriais
(ROCHA, 2011).
Exames complementares
São considerados exames complementares todos aqueles realizados depois da anamnese

e do exame clínico e com a intenção de esclarecer ou conrmar a suspeita clínica à
qual se chegou com as abordagens anteriores. Todos os exames de laboratório clínico,
popularmente conhecidos apenas como exames de laboratório, como os de sangue,
urina, escarro, fezes, liquor e secreções, são exames complementares. Além dos exames
de laboratório, os exames baseados em imagem, como radiograas, tomograas,
ressonâncias magnéticas (RM), ultrassonograas (US) etc., também prestam para
completar a atenção dispensada ao paciente, auxiliando no diagnóstico (ROCHA, 2011).
Exames laboratoriais – hemograma
Os exames de patologia clínica ou de laboratório clínico são muitos e, geralmente,

bastante acessíveis, sendo alguns até relativamente baratos ou oferecidos gratuitamente
pelo sistema público de saúde. O hemograma é um exame realizado a partir de amostra
de sangue, obtido por punção com agulha em um vaso periférico. Esse exame é utilizado
para triagem, avalia desde anemia, problemas plaquetários e de coagulação. Faz parte
do hemograma completo a contagem de hemácias, a mensuração da hemoglobina, o
hematócrito, o volume corpuscular médio, a concentração de hemoglobina corpuscular
média, a hemoglobina corpuscular média, as contagens totais e diferenciais de
leucócitos e a contagem de plaquetas, além das observações morfológicas de todos
os tipos de células do sangue. Uma das limitações desse exame é que suas alterações
indicam ou sugerem uma doença, mas não nos dão certezas sobre as causas exatas
daquelas alterações. Por exemplo, revelam anemia, mas não a causa da anemia. Por isso
é considerado um exame de triagem, sendo necessário, muitas vezes, outros exames
para esclarecer as causas (ROCHA, 2011). A seguir apresentaremos os componentes de
um hemograma completo.
Contagem de hemácias e sua morfologia
Faz parte do hemograma e pode ser feita de forma manual ou eletrônica. Basicamente
serve para quanticá-las e observar o tamanho e a forma dos eritrócitos. Alterações
presentes nos eritrócitos podem indicar a presença de hemoglobinas anômalas.
Como as hemácias são muito pequenas, só podem ser vistas ao microscópio. Além
60
do tamanho diminuto, a grande quantidade diculta a contagem – são milhões de

hemácias em cada milímetro cúbico de sangue. Como são muitas é necessário fazer
uma diluição da amostra antes da contagem. Depois de diluída, a amostra é colocada
em uma câmara chamada de câmara de Neubauer, de vidro e quadriculada, para
facilitar a contagem, pois evita que a vista se confunda e conte duas vezes a mesma
célula. Quando as contagens das hemácias são feitas em aparelhos automáticos, a
participação humana se restringe a colocar a amostra no equipamento e esperar o
resultado num visor ou impresso. A rapidez, portanto, conta a favor da contagem
eletrônica automatizada, em detrimento da contagem manual. Em contrapartida,
quando as máquinas apresentam defeitos, muitas amostras podem ter suas contagens
alteradas ou incorretas (ROCHA, 2011).
Se o número de hemácias estiver diminuído, teremos um caso de anemia, mas, se ao

contrário, houver um maior número de hemácias do que o esperado para a idade e
gênero, teremos outro problema, o inverso da anemia, a policitemia. Tanto quanto a
anemia, o excesso de hemácias também caracteriza problema de saúde. Trata-se de um
desequilíbrio que pode levar a diculdades na circulação, com aumento da viscosidade
e predisposição tanto para coagulação como para sangramentos, isquemias e infartos
(ROCHA, 2011).
Hemoglobina
A hemoglobina é um dos componentes da hemácia, e sua função principal é transportar

oxigênio para as células do organismo. Seu baixo teor normalmente acompanha a baixa
contagem de hemácias, por si só, é considerada anemia. É a hemoglobina que dá a cor
vermelha ao sangue e, por isso, uma pessoa anêmica ca pálida, descorada ou com
as mucosas hipocoradas. Quimicamente, cada molécula de hemoglobina é constituída
de quatro átomos de ferro (no estado ferroso Fe2+), cada um deles podendo se ligar a
uma molécula de oxigênio. A hemoglobina é responsável por pegar o oxigênio do ar
atmosférico que inspiramos e levá-lo para todos os tecidos do organismo. O oxigênio
não é a única molécula a se ligar a hemoglobina; o dióxido de carbono, resultante
do metabolismo celular, é eliminado do organismo através do transporte no sentido
inverso ao do oxigênio (ROCHA, 2011).
Hematócrito
O hematócrito é mais um componente do hemograma completo e trata-se de um exame

rápido e bastante adequado para avaliar se a pessoa tem anemia ou qualquer outra
alteração relacionada à quantidade de células circulantes. Homogeneíza-se o sangue
total com anticoagulante, preenche-se o microhematócrito com o sangue até que ¾
61
do volume seja atingido, veda-se com massinha para vedação dos capilares e coloca-se
na centrífuga por cinco minutos. Todos os componentes sólidos se precipitarão pela
força centrífuga e na superfície do tubo restará a parte líquida do sangue, o plasma.
O hematócrito é a parte sólida em relação à parte líquida e expressa em porcentagem,
por exemplo, se após centrifugação tivermos metade do volume do sangue em células
e outra metade em plasma, então teremos um hematócrito de 50%. Diminuição do
hematócrito é considerada anemia (ROCHA, 2011).
Diagnóstico das principais anemias
Descreveremos o diagnóstico especíco para cada anemia.
Anemia ferropriva
Nos exames laboratoriais para anemia ferropriva se observa um hemograma

apresentando diminuição nos índices hematimétricos VCM e HCM, que se traduz em
um esfregaço sanguíneo apresentando hemácias microcíticas e hipocrômicas, com
raras células em alvo e pecilócitos em forma de lápis. O RDW está, na maioria das vezes,
elevado, caracterizado por anisocitose observada no esfregaço sanguíneo. Quando a
deciência de ferro é associada à deciência de folato ou de vitamina B12, surge um
aspecto “dimórco”, com dupla população de eritrócitos, uma macrocítica, outra
microcítica e hipocrômica; a duplicidade por corrigir, de forma recíproca, os índices
hematimétricos e normalizá-los. Nos casos em que o diagnóstico é mais difícil, deve-se
realizar uma punção da medula óssea e pesquisar acúmulo de ferro (ou falta dele) no
aspirado, por meio da coloração de Perls. Este é o “padrão ouro” para a conrmação
de uma anemia ferropriva, mas é um método bastante invasivo, o que inviabiliza a sua
prática na rotina (PINCINATO, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
O exame da medula óssea é essencial se houver suspeita de anemia sideroblástica

(HOFFBRAND; MOSS, 2013). A anemia tende a ser moderada a grave, com níveis de
hemoglobina que variam, geralmente, de 4 a 10 g/dL. O esfregaço de sangue revela
hipocromia, microcitose e basolia. A população de células vermelhas dimórcas
é característica de mulheres portadoras de condições hereditárias. A medula óssea
revela a presença diagnóstica dos sideroblastos em anel (BOTTOMLEY, 1982; MAY;
FITZSIMONS, 1994).
62
Nos exames laboratoriais para anemia megaloblástica se observa um hemograma

apresentando um VCM maior que 100 fL, e com frequência tão alta quanto 120-140 fL
nos casos severos, que se traduz em um esfregaço sanguíneo apresentando hemácias
macrocíticas ovais e presença de neutrólos, como mostrado na Figura 15. Vários
neutrólos apresentam núcleo hipersegmentado (com seis ou mais lobos). A contagem de
reticulócitos é baixa e as contagens de leucócitos e plaquetas podem estar moderadamente
diminuídas, em especial em pacientes muito anêmicos. Caso haja característica de anemia
megaloblástica no esfregaço sanguíneo, pode-se solicitar a determinação de vitamina B12,
homocisteína e ácido metilmalônico. Na deciência de B12, observam-se valores séricos
abaixo de 100 pg/mL. Quando esses valores se encontram entre 100 e 400 pg/mL e
as concentrações de homocisteína e ácido metilmalônico estiverem elevados, também
se considera deciência de B12. Porém, caso as concentrações de ácido metilmalônico
estejam normais e homocisteína se apresenta elevada, considera-se deciência de ácido
fólico e não de B12. Qual outro resultado deve ser conrmado com biópsia de medula
(PINCINATO, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 15. Anemia megaloblástica: sangue periférico mostrando macrócitos ovalados e um neutrófilo
hipersegmentado.
Anemia aplástica
A anemia aplástica é normocrômica, normocítica ou macrocítica (volume

corpuscular médio em geral entre 95 e 110 fL). A contagem de reticulócitos costuma
ser extremamente baixa em relação ao grau de anemia. Há queda seletiva nos
granulócitos, geralmente (mas nem sempre) abaixo de 1.500/µL. Em casos severos,
a contagem de linfócitos também é baixa. Os neutrólos têm aparência normal.
Trombocitopenia está sempre presente; em casos graves, a contagem de plaquetas
está abaixo de 20.000/µL. Não há células anormais no sangue periférico. A medula
63
óssea mostra hipoplasia, com perda de tecido hematopoético e substituição por

gordura, que compreende mais do que 75% dos espaços medulares. A biópsia com
trena é essencial ao diagnóstico e pode mostrar pequenos aglomerados celulares em
um fundo hipocelular. As principais células presentes são linfócitos e plasmócitos;
os megacariócitos, em particular, estão muito diminuídos ou ausentes. Diz-se que a
anemia aplástica é severa quando o hemograma mostra neutrólos < 500/µL (muito
severa quando < 200/µL), plaquetas < 20.000/µL, reticulócitos < 20.000/µL e
celularidade medular < 25% (HOFFBRAND e MOSS, 2013).
Anemia hemolítica
As anemias hemolíticas são caracterizadas por aumento na contagem de reticulócitos e

do índice de produção de reticulócito, apresentando esfregaços sanguíneos contendo,
em uma grande parte dos casos, poiquilocitose moderada a acentuada, com presença
de esquisócitos, acantócitos, dacriócitos, entre outros, dependendo da causa inicial
(PINCINATO, 2012). Também apresenta aumento da bilirrubina sérica, não conjugada e
ligada à albumina; aumento do urobilinogênio urinário; haptoglobinas séricas ausentes,
pois cam saturadas com hemoglobina e os complexos são removidos pelas células do
sistema RE; fragilidade osmótica, auto-hemólise, dentre outros (HOFFBRAND; MOSS,
2013). Esferocitose hereditária (HS)
Anemia é comum, mas não invariavelmente presente; a severidade tende a ser

semelhante nos membros da mesma família. Há reticulocitose, em geral de 5 a 20%.
A distensão de sangue mostra microesferócitos, densamente corados, com diâmetro
menor que o dos eritrócitos normais. Uma rápida análise de uxo por uorescência de
eosina-5-maleimida ligada aos eritrócitos é usado como teste para a HS e a deciência
de proteína banda 3 da membrana. Esse teste substituiu a clássica determinação da
fragilidade osmótica que mostrava que os eritrócitos da HS são excessivamente frágeis
em soluções salinas diluídas. A identicação exata do defeito não é necessária para o
diagnóstico e o tratamento. O teste direto de antiglobulina (teste de Coombs) é negativo,
excluindo causa autoimune de esferocitose e hemólise (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Laboratorialmente, observa-se um esfregaço apresentando poiquilocitose, com

presença de “hemácias mordidas” e “vesiculadas”, porque tiveram corpúsculos de
Heinz removidos pelo baço (Figura 16), e diminuição da atividade enzimática da G6PD.
Deve-se tomar cuidado com a interpretação da atividade enzimática, uma vez que os
resultados podem estar normais, logo após um episódio hemolítico, uma vez que, nesse
período, ocorre reticulocitose e o reticulócito apresenta maior concentração de G6PD.
64
Na suspeita de uma anemia por deciência de G6PD e exames bioquímicos enzimáticos

normais, devem-se repetir esses exames em poucas semanas para descartar um falso
resultado (PINCINATO, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 16. Distensão de sangue em caso de deficiência de G6PD com hemólise aguda depois de estresse
oxidativo. Alguns eritrócitos mostram perda de citoplasma, com separação da hemoglobina restante da
membrana celular (células “vesiculares”). Também há numerosos eritrócitos contraídos e densamente
corados. A coloração supravital (como para reticulócitos) mostrou presença de corpúsculos de Heinz.
Anemia hemolítica autoimune
Concomitantemente ao esfregaço sanguíneo, observam-se nesses pacientes diminuição

da haptoglobina e aumento do índice de produção de reticulócito, podendo ainda
ocorrer aumento das bilirrubinas e da atividade da lactato desidrogenase. O teste mais
importante para o diagnóstico desse tipo de anemia é o teste de Coombs direto, que
está presente em 95% dos casos. Laboratorialmente, as anemias autoimunes podem
apresentar esfregaços com hemácias aglutinadas e presença de anticorpos anti-I
(as hemácias apresentam antígenos I na superfície) (PINCINATO, 2012).
Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
Laboratorialmente, a HPN pode ser identicada pelo teste de hemólise pela sacarose,
em que se observa maior hemólise do sangue do paciente em soluções com baixa força
iônica, ou ainda, pela análise de anticorpos anti-CD55 ou anti-CD59, além da presença
de hemoglobina e hemosiderina no teste de urina. Em alguns casos não são observadas
trombocitopenias, que podem ser brandas e persistem por anos. Devido à hemólise
crônica, pode-se observar um pequeno aumento no valor de VCM e CHCM e também
uma anemia ferropriva secundária. Nos casos de confusão diagnóstica, os pacientes
65
que recebem suplementação com ferro apresentam aumento na hemaglobinúria

(PINCINATO, 2012).
Talassemias
Para o diagnóstico das talassemias, segundo Assis e Pugliese (2012), é importante levar
em consideração:
» origem étnica;
» avaliação clínica (hepatoesplenomegalia, palidez ou icterícia);
» reticulocitose;
» presença de hemácias em alvo no esfregaço sanguíneo;
» diminuição dos glóbulos vermelhos, hematócrito e hemoglobina;
» presença de corpúsculos de Heinz;
» dosagem de ferro sérico, ferritina e bilirrubina geralmente aumentados;
» presença de Hb H e Hb Bart na eletroforese de hemoglobina;
» valores de Hb A2 e HbF.
Laboratorialmente, indivíduos que tem doença de Hb H da talassemia alfa apresentam

microcitose acentuada, hemoglobina com níveis variados (2,6-13,0 g/dL), Hb H de 10
a 20% em adultos, células em alvo, poiquilocitose com presença de pontilhado basólo
e dacriócitos (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Indivíduos com β-talassemia homozigótica apresentam Hb Fetal de 20-90%, anemia

hemolítica microcítica e hipocrômica (Hb < 7 g/dL). Morfologia eritrocitária:
anisocitose, células em alvo, formas bizarras, células fragmentadas, siderócitos,
pontilhados basólos, poiquilocitose, esferócitos, hipocromia, eritroblastos, anel de
Cabot. Reticulócitos aumentados, leucócitos frequentemente elevados com desvio à
esquerda, ferro sérico e capacidade de transporte elevada, ferritina elevada, LDH sérico
elevado, bilirrubina indireta elevada (1 a 3 mg/dL), urobilinogênio na urina elevado,
sobrevida dos eritrócitos diminuída, fragilidade osmótica diminuída, fragilidade
mecânica aumentada e medula óssea hiperplasia das células eritroides (NAOUM, 1997).
O exame físico revela alterações ósseas, como protuberância do crânio e osteoporose. O
indivíduo apresenta-se, geralmente, ictérico e a hepatoesplenomegalia são frequentes
66
Indivíduos com β-talassemia heterozigótica apresentam concentrações de hemoglobina

normal e pouco diminuída, eritrocitose, VCM diminuído (microcitose) e eritrócitos com
pontilhado basólo. A Hb A2 está aumentada variando de 3,5 a 7% e a Hb Fetal pode
estar ou não discretamente aumentada (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Anemia falciforme
Nos exames laboratoriais para anemia falciforme se observa anemia hemolítica grave
(hemoglobina média de 7,5 g/dL, com variação de 5,5 a 11 g/dL); anemia normocítica
e normocrômica (VCM e CHCM normais) com anisocitose, poiquilocitose e RDW
aumentado; presença de hemácias em foice (variável) e reticulositose (> 15%), presença
de eritroblastos (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Também é possível realizar o teste de falcização (Figura 17) que avalia qualitativamente
a presença ou ausência de Hb S nos eritrócitos. A pesquisa de hemácias falciformes em
lâmina é feita pela técnica clássica de Daland e Castle (1948), empregando-se como
agente redutor uma solução de metabissulto de sódio a 2%. O metabissulto de sódio
reduz a tensão de oxigênio e, quando adicionado ao sangue total, sob vedação, provoca
a falcização das hemácias devido à aceleração da formação de polímeros (Hb S), após
algumas horas de repouso. A leitura do teste de falcização, geralmente, é feita após 24
horas. Vários fatores interferem na sensibilidade e reprodutibilidade do teste, entre os
quais se destacam a proporção entre os volumes de sangue e da droga redutora, falha
na vedação do microambiente e tempo de reação. É importante lembrar que o teste de
falcização não diferencia a presença da hemoglobina S em homozigose ou heterozigose
e, além disso, há muitos casos de “falso negativo”, ou seja, eritrócitos com Hb S que,
submetidos ao teste de falcização, não falcizam (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM,
2012).
Figura 17. Da esquerda para a direita, teste de falcização positivo e negativo, respectivamente.
Fonte: Assis e Pugliese, 2012.
67
Além dos exames laboratoriais citados anteriormente e do teste de falcização, também

é possível diagnosticar a doença falciforme pelo teste de solubilidade, pela eletroforese
alcalina ou ácida de hemoglobina (permitem a caracterização dos genótipos de S, e
em especial Hb AS e Hb Fetal), pela isoeletrofocalização, pela dosagem de Hb Fetal,
por cromatograa líquida de alta pressão (HPLC), por técnicas de biologia molecular,
dentre outras (NAOUM, 2012).
68
CAPÍTULO 2
Tratamento das principais anemias
Anemia ferropriva
Na anemia ferropriva a causa subjacente é tratada sempre que possível. Além disso,
é administrado ferro para corrigir a anemia e repor os depósitos. Para o uso de ferro
por via oral a melhor preparação é o sulfato ferroso; tem baixo custo e contém 67
mg de ferro em cada drágea de 200 mg (anidro). Deve ser ingerido com o estômago
vazio a intervalos de pelo menos seis horas. Se houver efeitos colaterais (náusea, dor
abdominal, constipação ou diarreia), eles podem ser amenizados administrando-se o
ferro com os alimentos ou utilizando-se uma preparação com conteúdo menor, como o
gluconato ferroso, que contém menos ferro: 37 mg por drágea de 300 mg. O tratamento
por via oral deve ser mantido durante um período suciente para corrigir a anemia e
repor os depósitos de ferro, o que signica pelo menos seis meses. A hemoglobina deve
subir cerca de 2 g/dL a cada três semanas. Falta de resposta ao ferro por via oral tem
várias causas possíveis e todas deverão ser consideradas antes da indicação de ferro via
parenteral (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A resposta hematológica ao ferro por via parenteral não é mais rápida que a resposta à
dosagem adequada de ferro por via oral, mas os depósitos são refeitos com mais rapidez.
Ferro intravenoso também tem mostrado resultado no aumento da capacidade funcional
e qualidade de vida em alguns pacientes com insuciência cardíaca congestiva, inclusive
na ausência de anemia. No Reino Unido três preparações estão disponíveis e a dose é
calculada de acordo com o peso corporal e o grau de anemia. Hidroxi-sucrose férrica,
ferrodextran e carboximaltose férrica são administradas via injeção intravenosa lenta
ou infusão. Nos Estados Unidos, também está licenciado o ferumoxitol para pacientes
com insuciência renal (HOFFBRAND. MOSS, 2013).
Em alguns pacientes, particularmente com o tipo hereditário, há alguma resposta ao

tratamento com piridoxina. É possível ocorrer deciência de folato, o que justica o
tratamento com ácido fólico. Outros tratamentos, por exemplo, eritropoetina, podem
ser tentados na forma adquirida primária. Em muitos casos graves, no entanto, as
transfusões repetidas de sangue são o único meio para manter uma concentração
satisfatória de hemoglobina, e a sobrecarga transfusional de ferro torna-se um problema
importante (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
69
A maioria dos casos necessita somente de tratamento com a vitamina apropriada. Doses
terapêuticas de ácido fólico (por exemplo 5 mg/dia) dadas a um paciente com deciência
de B12 provocam resposta terapêutica da anemia, mas podem agravar a neuropatia. Não
devem ser prescritas isoladamente, salvo se a deciência de B12 tiver sido excluída com
segurança. Em pacientes com anemia grave, que necessitam de tratamento urgente,
pode ser mais seguro iniciar o tratamento com ambas as vitaminas depois da coleta
de sangue para as dosagens de B12 e folato e do exame da medula óssea. Em idosos,
a presença de insuciência cardíaca deve ser controlada com diuréticos. Transfusões
de sangue devem ser evitadas se possível, pois podem causar sobrecarga circulatória
O paciente sente-se melhor depois de 24 a 48 horas do tratamento com a vitamina

correta, com notável aumento de apetite e um bem-estar eufórico. A hemoglobina deve
aumentar em 2 a 3 g/dL a cada quinzena. As contagens de leucócitos e de plaquetas
normalizam-se em 7 a 10 dias e a medula é normoblástica em cerca de 48 horas,
embora persistam metamielócitos gigantes durante até 12 dias. A neuropatia periférica
pode melhorar parcialmente, mas o dano à medula espinal é irreversível. Quanto mais
recente o aparecimento de sintomas neurológicos, maior a chance de recuperação
Para um tratamento prolático, a vitamina B12 deve ser administrada periodicamente

em pacientes com gastrectomia total ou ressecção ileal. Na gravidez, o ácido fólico é
administrado na dose de 400 µg diários, e recomenda-se que todas as mulheres em
idade fértil ingiram pelo menos 400 µg de ácido fólico por dia (aumentando a ingestão
de alimentos ricos em folatos ou suplementados com folato ou recebendo ácido fólico),
para evitar uma primeira ocorrência de defeitos do tubo neural (DTN) no feto. O ácido
fólico também é administrado em pacientes em diálise crônica, com anemia hemolítica
severa e com mielobrose primária e em crianças prematuras. A forticação de
alimentos com ácido fólico, como na farinha, é recomendação vigente no Reino Unido
para diminuir a incidência de DNT; já é praticada em mais de 40 países, incluindo os
Estados Unidos e o Brasil (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Anemia aplástica
Em geral, o tratamento para a anemia aplástica tipo Fanconi é feito com andrógenos e/
ou TCT. Na maioria dos casos, o hemograma melhora com andrógenos, mas os efeitos
colaterais, sobretudo em crianças, são incômodos (virilização e alterações hepáticas).
A remissão raramente dura mais que dois anos. TCT alogênico pode curar o paciente.
70
Em decorrência da sensibilidade ao dano ao DNA das células do paciente, os protocolos

de condicionamento são leves (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Para o tratamento geral da anemia aplástica, quando a causa é conhecida deve-se

eliminá-la, por exemplo por meio de suspensão de radiação ou de uso de fármacos. O
tratamento inicial é de suporte, com transfusões de sangue, concentrado de plaquetas, e
tratamento e prevenção de infecções. Todos os derivados de sangue devem ser ltrados
para diminuir o risco de aloimunização e irradiados para evitar enxerto de linfócitos
vivos do doador. Em pacientes gravemente trombocitopênicos (contagem de plaquetas
< 10.000/µL) e neutropênicos (< 500/µL), o tratamento é semelhante ao de suporte de
pacientes sob quimioterapia, com isolamento reverso. Um agente antibrinolítico (por
exemplo ácido tranexâmico) pode ser usado em pacientes com trombocitopenia severa
prolongada. Em algumas unidades de tratamento, a rotina inclui prolaxia de infecções
com antifúngicos e antibióticos por via oral (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
O tratamento especíco deve ser estabelecido conforme a gravidade da doença, a idade

do paciente e a disponibilidade de irmãos doadores potenciais de células-tronco.
A gravidade é avaliada pelas contagens de reticulócitos, neutrólos e plaquetas, e pelo
grau de hipoplasia da medula óssea. Casos severos têm alta mortalidade nos primeiros
6 a 12 meses, salvo se responderem ao tratamento especíco. Casos menos severos
podem ter evolução transitória aguda ou um curso crônico e ulterior recuperação,
embora a contagem de plaquetas quase sempre que abaixo do normal durante muitos
anos. Pode ocorrer recidivas, algumas vezes graves e às vezes fatais, e raramente a
doença transforma-se em mielodisplasia, leucemia aguda ou PNH. Alguns tratamentos
são usados com sucesso variável e estão descritos a seguir:
» Uso de globulina antilinfocítica ou antitimocítica (ALG ou ATG) – é

benéca em cerca de 50 a 60% dos casos adquiridos.
» Uso de ciclosporina – é um agente ecaz que parece ser particularmente

valioso em combinação com ALG e esteroides.
» Uso de alemtuzumabe – mostrou-se ecaz em cerca de 50% dos pacientes

em avaliações clínicas de pequeno porte.
» Uso de andrógenos – são benécos em alguns pacientes com anemia

Fanconi.
» Transplante de células-tronco.
» Fatores de crescimento hematopoéticos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
71
Anemias hemolíticas
Esferocitose hereditária
A principal forma de tratamento é a esplenectomia, preferentemente laparoscópica, que

só deve ser feita se houve indicação clínica, por anemia, litíase biliar, úlceras de perna ou
retardo de crescimento. A restrição à esplenectomia nos casos assintomáticos decorre
do risco de sepse pós-esplenectomia, sobretudo na infância. Há também evidência de
complicações vasculares tardias. Deve ser feita colecistectomia simultânea se houver
litíase com expressão clínica. A esplenectomia sempre normaliza a hemoglobina,
apesar de persistirem esferócitos, formados no resto do sistema RE (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
O fármaco lesivo é suspenso, qualquer infecção subjacente é tratada, o débito urinário

é mantido alto. Transfusões de sangue são indicadas se necessárias pela gravidade da
anemia. Bebês com deciência de G6PD têm tendência à icterícia neonatal e, em casos
graves, pode haver necessidade de fototerapia e exsanguinotransfusão. Em geral, a
icterícia não é causada por excesso de hemólise, mas por comprometimento da função
normal do fígado neonatal pela deciência de G6PD (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Anemias hemolíticas autoimunes
Para as anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes pode-se eliminar a

causa subjacente, se houve (por exemplo metildopa); corticosteroides: prednisolona
em geral é o tratamento de primeira linha; a esplenectomia pode ter relevância nos
casos que não respondem bem ou não mantém nível aceitável de hemoglobina com
doses aceitavelmente baixas de esteroides; pode ser tentada a imunossupressão com
fármacos ou anticorpos monoclonais; altas doses de imunoglobulina mostram-se
menos ecazes do que na PTI; ácido fólico é administrado para compensar o excesso de
consumo em casos com hemólise severa; e por m podem ser necessárias transfusões
de sangue (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Já para as anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos frios, o tratamento consiste

em manter o paciente aquecido e tratar a causa subjacente, se houver. Agentes
alquilantes, como clorambucil ou nucleosídios da purina (por exemplo udarabina),
podem ser úteis nos casos crônicos. Tanto anti-CD20 (rituximabe) como anti-CD52
(Campath-1H) têm sido usados (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
72
O tratamento atual é feito com eculizumab, um anticorpo humanizado contra o C5 do

complemento; o fármaco inibe a ativação dos componentes terminais do complemento
e reduz a hemólise e a necessidade transfusional, se houver. Ferro é usado se houver
deciência; pode ser necessária a anticoagulação, em longo prazo, com varfarina.
Imunossupressão pode ser útil, mas o transplante alogênico de medula óssea é um
tratamento denitivo. A doença ocasionalmente faz remissão espontânea, mas a
sobrevida mediana está me torno de 10 anos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Talassemia
Os pacientes com talassemia (principalmente talassemia beta maior) são frequentemente

transfundidos com a nalidade de manter os níveis de hemoglobina adequados. Como
são pacientes politransfundidos e com hemólise intensa, o uso da terapia de quelação
do ferro deve ser indicada para evitar a hemocromatose (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
A esplenectomia é indicada quando as necessidades transfusionais ultrapassarem
250 mL/Kg/ano, pois poderá haver um componente de hiperesplenismo. A retirada
do baço diminui a quantidade de sangue (e do ferro) administrada (NAOUM, 1987)
Embora o transplante de medula óssea seja o único tipo de tratamento capaz de curar
pacientes com talassemia maior, a ampla utilização do transplante de medula óssea
(TMO) enfrenta alguns obstáculos, como disponibilidade de doador e estado geral e
intensidade das complicações decorrentes da talassemia (NAOUM, 1987).
Anemia falciforme
Tratamentos preventivos para a anemia falciforme poderiam ser através de vacinas,

como a pneumocócica (AMMANN et al., 1977), assistência médica, o uso continuamente
de ácido fólico somente na gravidez e nos períodos de crescimento e estresse, dentre
outros (NAOUM, 1987). O tratamento curativo de pacientes portadores de anemia
falciforme consiste em transfusões sanguíneas para prevenir a anemia, tratamento
das manifestações clínicas, como o uso de analgésicos nas crises dolorosas e prolaxia.
Drogas como a hidroxiureia e butiratos têm sido utilizadas com a nalidade de aumentar
a produção de Hb Fetal, o que traz benefício aos pacientes com anemia falciforme.
O transplante de medula óssea, embora seja a única possibilidade de cura para essa
doença, é um procedimento que envolve alta morbidade e mortalidade e sua indicação
deve ser precoce e precisa (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
73
Uma pergunta importante que se faz quando se dá assistência médica a pacientes

com anemia falciforme é a seguinte: Até que ponto a melhoria da qualidade de
vida e do atendimento médico primário repercutiria favoravelmente no curso
clínico da doença? (NAOUM, 1987)
Triagem neonatal para hemoglobinopatias no Brasil
Em 1992, o Ministério da Saúde criou o Comitê de Hemoglobinopatias responsável

pelas primeiras medidas de divulgação e normatização do tratamento dessas
doenças em nosso país e pelo assessoramento na implementação de uma política de
assistência aos portadores de hemoglobinopatias. Apesar da existência de centenas de
hemoglobinopatias hereditárias, apenas três delas exigem implantação de programas
de saúde pública no Brasil: a hemoglobina S, a hemoglobina C e a beta-talassemia
doenças (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
A triagem neonatal, mais conhecida como “teste do pezinho”, limitava-se à investigação

da fenilcetonúria e do hipotireoidismo congênito. Em 2001, com a Portaria no 822/2001
do Ministério da Saúde, passaram a integrar o Programa Nacional de Triagem Neonatal
(PNTN) as hemoglobinopatias e a brose cística. A inclusão das hemoglobinopatias no
PNTN foi um importante passo no reconhecimento da sua relevância na saúde pública
brasileira. Em 2005, por meio da Portaria no 1.391, o Ministério da Saúde instituiu no
âmbito do Sistema Único de Saúde as diretrizes para a Política Nacional de Atenção
Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias. Dentre tais
diretrizes, destacam-se a garantia do seguimento das pessoas diagnosticadas com
hemoglobinopatias pelo PNTN ou tardiamente, por meio da criação de um cadastro
nacional de doentes falciformes ou com outras hemoglobinopatias, promoção do acesso
à informação e ao aconselhamento genético aos familiares e às pessoas com doença ou
traço falciforme, estimulação da pesquisa, com o objetivo de melhorar a qualidade de
vida das pessoas com essas doenças (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
74
EPIDEMIOLOGIA E
FISIOPATOLOGIA UNIDADE III
DAS PRINCIPAIS
LEUCEMIAS
As leucemias são neoplasias metastáticas originadas de células precursoras

hematopoiéticas que provocam a substituição difusa da medula óssea por células
neoplásicas imaturas com alta taxa de proliferação. Essas células, na maioria dos casos,
extravasam para o sangue, onde são observadas em grande quantidade (LEITE, 2012).
Em outras palavras, as leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo

de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam
sintomas por (i) insuciência da medula óssea, por exemplo anemia, neutropenia,
trombocitopenia; e (ii) inltração de órgãos, como por exemplo fígado, baço, linfonodos,
meninges, cérebro, pele ou testículos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
De acordo com o tipo celular predominante, as leucemias podem ser classicadas em:
» Leucemias linfocíticas: afetam os linfócitos imaturos e seus progenitores

na medula óssea.
» Leucemias mielocíticas: envolvem as células-tronco mieloides pluripotentes

(LEITE, 2012).
As leucemias podem ser subclassicadas de acordo com sua manifestação aguda ou

crônica. Assim sendo, podemos diferenciar quatro tipos principais de leucemias:
» Leucemia linfocítica aguda (LLA).
» Leucemia linfocítica crônica (LLC).
» Leucemia mieloide aguda (LMA).
» Leucemia mieloide crônica (LMC) (LEITE, 2012).
As leucemias agudas em geral têm início abrupto, com sinais e sintomas relacionados
à depressão da medula óssea. Já as leucemias crônicas são processos malignos lentos
que envolvem a proliferação de células linfoides ou mieloides mais bem diferenciadas
(LEITE, 2012). Nos próximos capítulos serão descritas as características das quatro
subclassicações da leucemia e seus sintomas.
75
CAPÍTULO 1
Leucemia mieloide aguda
As leucemias agudas resultam da ocorrência de um ou mais eventos malignos sobre

os precursores hematopoiéticos em fase inicial de maturação, que originam células
incapazes de se diferenciar e com proliferação descontrolada. Acredita-se que o dano
genético envolva vários passos bioquímicos básicos, resultando em:
» aumento da velocidade de produção;
» diminuição da apoptose;
» bloqueio na diferenciação celular.
Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células hematopoéticas primitivas,

chamadas células blásticas, ou apenas blastos. O aspecto clínico dominante da leucemia
aguda é a insuciência da medula óssea, causada pelo acúmulo de blastos, embora
também costume ocorrer inltração tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias
agudas são, comumente, rapidamente fatais, mas, em contrapartida, também são
mais fáceis de curar do que as leucemias crônicas (LEITE, 2012; HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Leucemia aguda é denida pela presença de mais de 20% de blastos no sangue ou na

medula óssea na apresentação clínica. Pode, entretanto, ser diagnosticada com menos de
20% de blastos no caso de haver anormalidades genético-moleculares especicamente
associadas à leucemia. A linhagem dos blastos denida pela morfologia ao microscópio,
imunofenotipagem (citometria de uxo), análise citogenética e molecular. Isso
denirá a origem mieloide ou linfoide e localizará o estágio de diferenciação celular
A leucemia mieloide aguda (LMA), também conhecida como leucemia mielogênica aguda,
é uma neoplasia rapidamente progressiva derivada de precursores hematopoiéticos ou
das células-tronco mieloides. A LMA acomete as células mieloides na medula óssea,
causando anemia, neutropenia e trombocitopenia, que se devem ao acúmulo de células
blásticas indiferenciadas na medula, que não amadurecem e não desempenham sua
função, e ainda interferem na produção normal de outras células sanguíneas. A LMA
corresponde a 90% das leucemias na vida adulta. Afeta, principalmente, adultos com
76
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS │ UNIDADE III
idade mais avançada, porém também é diagnosticada em jovens e adultos jovens.

Constitui uma fração pequena (10 a 15%) das leucemias na infância. As anomalias
citogenéticas e a resposta ao tratamento inicial têm grande inuência no prognóstico.
Vários casos de LMA são manifestações secundárias da síndrome mielodisplásica,
conhecida como fase pré-leucêmica (LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Nessa etapa ocorre hipoprodução e maturação anormal das células mieloides, sem o
comportamento maligno. A LMA é uma doença heterogênea, com vários subgrupos de
comportamentos biológicos distintos, o que pode explicar tantas falhas nos tratamentos
(LEITE, 2012).
A LMA resulta de mutações coordenadas que provocam a perda do controle celular,

ativação de oncogenes e inibição da diferenciação e da apoptose. Já foram identicadas
em pacientes com LMA as mutações nos genes FLT, RAS, PTPN11 e as fusões BCR/
ABL e TEL/PDGFbR. Também são vericadas translocações e fusões envolvendo AML/
ETO e PML/RARa, rearranjos do MLL e mutações nos genes CEBPA, CBF, na família
HOX, CBP/P300 e em coativadores do TIF1. As alterações cromossômicas estruturais
ou numéricas são vericadas em ocasião do diagnóstico em pouco mais da metade dos
pacientes. Assim, a LMA é classicada em categorias de risco, podendo ser favoráveis,
intermediário ou desfavoráveis (adverso) (LEITE, 2012).
A trissomia do cromossomo 8 (+8) é a anormalidade numérica mais comum em LMA,

ocorrendo numa frequência de 10 a 15% dos casos. Pode ser observada em outras
doenças mieloproliferativas crônicas, mielodisplásicas ou mesmo leucemia linfoide
aguda. Em cerca de 40% dos casos apresenta-se como alteração isolada, em 35%
associada a alterações simples e em 25% como parte de anomalias complexas. Muitos
autores alocavam a +8 como prognóstico intermediário, mas outros relatos consideram
que pacientes portadores de tal alteração têm evolução desfavorável, não respondendo
à terapia baseada em citarabina. A trissomia do cromossomo 13 em LMA pode se
acompanhar de blastos em forma de espelho de mão, com projeções citoplasmáticas
e granulação escassa. A trissomia do cromossomo 21 tem sido observada em 5% das
LMA, sem subtipo morfológico especíco. O risco de portadores de síndrome de Down
desenvolverem leucemia é 10 a 30 vezes maior que em crianças normais, enquanto
que 3% de todas as crianças diagnosticadas com leucemia sofrem dessa síndrome
(LORENZI, 2006).
Classificação
A classicação proposta pelo grupo FAB (French-American-British) baseia-se

fundamentalmente em critérios morfológicos e citoquímicos para distribuir as LMA em
77
UNIDADE III │ EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS
subgrupos, representados no Quadro 3, bem como a porcentagem de casos para cada

subgrupo. A Figura 18 apresenta a morfologia de cada subgrupo apresentado.
A imunofenotipagem pode ser realizada em amostras de medula óssea, sangue ou em

cortes histológicos. Os marcadores de superfície implicados como fatores preditivos de
evolução desfavorável da LMA incluem CD7, CD9, CD11b, CD13, CD14, CD33, CD34,
CD56, e TdT. Além disso, coexpressão de CD34 e HLA-DR parece estar relacionada
à incapacidade de remissão completa da doença. Mieloblastos que expressam
mieloperoxidase (MPO), CD13, CD33, CD117 e CDw65 sugerem prognóstico favorável
(LEITE, 2012).
Quadro 4. Classificação morfológica FAB das Leucemias Mieloides Agudas.
SUBGRUPOS PORCENTAGEM DE CASOS ADULTOS

M0 – LMA sem diferenciação morfológica
M1 – LMA com mínima diferenciação morfológica (mieloblástica) 10 – 20%
M2 – LMA com diferenciação (componente monocítico < 20%) 30 – 40%
M3 – LMA promielocítica hipergranular / M3 variante hipogranular 10 – 15%
M4 – LMA mielomonocítica (células monocíticas ≥ 20%) / M4 variante 10 – 15%
M5 – LMA monocítica (com células monocíticas ≥ 20% das células leucêmicas)
M5a – LMA monoblástica (sem diferenciação, blastos ≥ 80%) 10 – 15%
M5b – LMA monocítica (com diferenciação, blastos < 80%) < 5%
M6 – eritroleucemia e variante < 5%
M7 – LMA megacarioblástica < 5%
Outras < 5%
Fonte: Adaptado de Pathology Thread – General Features. Disponível em <http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/
wcd/myeloid.cfm>. Acessado em 14 dez. 2014.
Figura 18. Subgrupos FAB da leucemia mieloide aguda.
Fonte: Figura adaptada de Haematological Malignancy Diagnostic Service, apresentada em Leite, 2012.
78
Sintomas
Os aspectos clínicos são dominados pelo quadro de insuciência da medula óssea

causado pelo acúmulo de células malignas. Infecções são frequentes e anemia e
trombocitopenia quase sempre são severas. Uma tendência a sangramento decorrente
de trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada (CIVD) é característica da
variante promielocítica de LMA. As células tumorais podem inltrar vários tecidos.
Hipertroa de gengiva e acometimento da pele e do SNC são características dos subtipos
mielomonocítico e monicítico (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
As manifestações da LMA incluem sinais e sintomas comuns à LLA, como:
» fadiga em decorrência da anemia;
» perda de peso causada pelo hipermetabolismo das células leucêmicas;
» ocorrência de hemorragias e hematomas devido à plaquetopenia;
» risco aumentado de infecções devido à imaturidade dos leucócitos e

função imune inecaz (LEITE, 2012).
79
CAPÍTULO 2
Leucemia linfoide aguda
A leucemia linfocítica aguda (LLA), ou também chamada de linfoide ou linfoblástica

aguda, origina-se na proliferação clonal de um único precursor hematopoiético da
linhagem B ou T anormal na medula óssea. É o câncer mais comum em adultos e
crianças. A incidência é máxima entre os 3 e os 7 anos, com 75% dos casos ocorrendo
antes dos 6 anos; há uma elevação secundária de incidência após os 40 anos. A LLA
acomete os linfoblastos, que podem ser tanto os linfócitos precursores B (pré B),
quanto T (pré T). Anormalidades genéticas alteram o controle celular dos precursores,
que faz a célula perder sua capacidade de diferenciação, proliferação e maturação
normais. Consequentemente, há acúmulo de clones B ou T imaturos na medula óssea,
que suprime a hematopoiese normal. De 75% a 85% dos casos de LLA são atribuídos
à proliferação de células precursoras B (LLA-B) e têm incidência igual em ambos
os sexos, 5% dos casos envolvem a proliferação de células B maduras, e 15% a 20%
envolvem linhagens de células T (LLA-T), na qual há uma predominância masculina
(LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A etiologia da LLA é caracterizada pela aquisição de múltiplas alterações genéticas

nas células pré-leucêmicas, que podem acontecer desde a vida intrauterina, com um
evento secundário possivelmente desencadeado por uma infecção na infância.
O primeiro evento é uma translocação, por exemplo t[12;21], ou uma mutação pontual.
O segundo evento envolve alterações no número de cópias em todo o genoma, sendo
que algumas codificam funções relevantes à leucemogênese. A fusão gênica
TEL-AML1, decorrente da translocação t(12;21)(p13;q22) é um exemplo dessa
alteração genética, embora nem todas as crianças que apresentem essa alteração
desenvolvam a LLA. A proteína AML1 desempenha um papel importante no controle
transcricional da hematopoese e é reprimida pela proteína de fusão TEL-AML1
A transformação leucêmica das células T pode estar relacionada a falhas de sinalização

das proteínas reguladoras de hematopoiese durante a maturação dos timócitos, como
as proteínas E2A, HOX e NOTCH. Os rearranjos cromossômicos envolvendo os genes
do TCR (receptor da célula T) são recorrentes e responsáveis pela expressão ectópica ou
aumentada dos proto-oncogenes (LEITE, 2012).
80
Na LLA de células T são observadas translocações entre os genes TCR e HOX (TAL1,
TLX3, HOXA) ou genes codicantes de proteínas que interagem com a proteína E2A
(TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1). Observam-se também a inativação do CDKN2A
(p16) decorrente de deleção, em cerca de 50% dos pacientes com LLA de células T,
além de mutações em genes codicantes das tirosinas quinases, como ABL1, LCK e RAS
(LEITE, 2012).
Outro genótipo de LLA de linhagem B em crianças e adultos é o rearranjo do gene

MLL. O gene MLL (Myeloid-Lymphoid Leukemia ou Mixed-Lineage Leukemia) está
localizado na região q23 do cromossomo 11. Rearranjos envolvendo o 11q23 têm sido
detectados em várias neoplasias hematopoéticas incluindo 8% das LLA e de 5 a 6%
das LMA. Existem mais de 30 genes parceiros descritos envolvidos em rearranjos do
gene MLL. A t(4:11)(q21;q23) é a alteração 11q23 mais comum nas leucemias agudas,
ocorrendo em 4% das LLA da infância (LORENZI, 2006).
De 3% a 5% das LLA de células B, translocações e mutações nos genes regulatórios

podem contribuir para a ativação dos oncogenes. As várias alterações genéticas
observadas na LLA têm valor prognóstico especíco, não só para a denição do
diagnóstico, como para a avaliação do risco e escolha do procedimento terapêutico a
ser adotado (LEITE, 2012).
Classificação
As leucemias podem ser classicadas pela morfologia, citoquímica e imunofenotipagem

das células. Existe também a classicação pela natureza da célula progenitora, na qual a
mutação leucemogênica ocorreu.
A classicação morfológica e citoquímica proposta pelo grupo FAB (French-American-

British), utilizada nas últimas três décadas, baseia-se em sete parâmetros para subdividir
os linfoblastos leucêmicos em três subgrupos denominados L1, L2 e L3. Estima-se que
85% dos casos de LLA em crianças são classicados como L1, 14% como L2 e 1% como
L3. Já em adultos, 30-40% dos casos são, 50-60% são L2 e 2-5% são L3 (LEITE, 2012).
A morfologia da leucemia linfoide aguda tipo L1, L2 e L3 são apresentadas na Figura 19
e os principais aspectos morfológicos são apresentados no Quadro 4.
81
Figura 19. Subtipos FAB de leucemia linfoide aguda. (A) LLA - L1. (B) LLA - L2. (C) LLA – L3.
Fonte: Figura de Pathology Thread. Disponível em <http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/wcd/lymphoid.cfm>.

Acessado em 14 dez. 2014.
A imunofenotipagem, realizada com a técnica de citometria de uxo (CMF), é útil no

diagnóstico, classicação, prognóstico, estadiamento, monitoramento e na caracterização
fenotípica das células hematopoiéticas. Trata-se da pesquisa de antígenos celulares
expressos pelos blastos leucêmicos. O procedimento possibilita classicação da LLA
de acordo com sua linhagem celular e estágio de diferenciação do processo leucêmico,
permitindo ainda diferenciar entre LLA e LMA. Por exemplo, as células leucêmicas da
linhagem B expressam HLA-DR, CD19 e/ou CD22 e/ou CD79a. À medida que a célula se
diferencia em linfócito B maduro, são expressos, sequencialmente, os antígenos CD24,
CD10, CD20, CD22, CIG (cadeias intracitoplasmáticas de imunoglobulinas), CD21, sIg
(cadeias de imunoglobulinas de superfície) e CD23 (LEITE, 2012).
Quadro 5. Classificação morfológica (FAB) da Leucemia Linfocítica Aguda.
ASPECTO MORFOLÓGICO L1 L2 L3
Predominância de células
Diâmetro celular pequenas, homogêneas
Grandes, heterogêneas Grandes, homogêneas
Cromatina nuclear Fina ou aglomerada Fina Fina
Forma do núcleo Regular, podendo apresentar fenda Irregular, podendo apresentar fenda Regular, redondo ou oval
Um ou mais por células, grandes, Um ou mais por células,

Nucléolos Indistintos ou não visíveis
proeminentes grandes, proeminentes
Quantidade de citoplasma Escassa Moderadamente abundante Moderadamente abundante
Basoﬁlia citoplasmática Ligeira Ligeira Evidente
Vacúolos citoplasmáticos Variáveis Variáveis Evidente
Fonte: Adaptado de Farias e Castro, 2004. L1 = Leucemia linfoide aguda tipo L1; L2 = Leucemia linfoide aguda tipo L2; L3 =
Leucemia linfoide aguda tipo L3.
De acordo com o estágio de diferenciação, os blastos B da LLA podem ser classicados

em pró-B comum, pré-B e B maduro. A LLA pró-B representa 5% dos casos infantis
e 10% dos casos em adultos. Seus blastos expressam HLA-DR, CD19, TdT e CD22
82
intracitoplasmático. A LLA comum representa 65% dos casos em crianças e 50% dos casos
em adultos, e expressam os antígenos HLA-DR, CD19, TdT, CD22 intracitoplasmático e
CD10 (LEITE, 2012).
Sintomas
A LLA tem por característica a manifestação repentina de sintomas, que incluem febre
branda, suores noturnos e perda de peso, provocados pelo aumento do metabolismo
das células leucêmicas em rápida proliferação. A anemia é a principal causa da fadiga
e cansaço apresentados pelo paciente. A expansão da medula óssea acarreta na dor e
sensibilidade óssea; as hemorragias são consequências da plaquetopenia. À medida que
a neutropenia evolui, aumenta o risco de infecções, contribuindo para a manifestação
da hipertermia. A inltração maciça de células leucêmicas origina a esplenomegalia,
hepatomegalia e linfoadenopatia generalizada, extremamente comuns na LLA e que
reetem no desconforto abdominal referido pelos pacientes. As células leucêmicas
também podem ultrapassar a barreira hematoencefálica. Dessa forma, se inltram no
sistema nervoso central provocando cefaleia, vômitos, náuseas, paralisias de nervos
cranianos, convulsões e coma. O comprometimento do SNC é mais comum em crianças
com LLA do que em adultos (LEITE, 2012).
O exame do fundo do olho pode mostrar edema de papila e, algumas vezes, hemorragia.
Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular; na LLA-T, há sinais de
compressão do mediastino. Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais ou
extranodais com < 20% de blastos na medula óssea, a doença denomina-se linfoma
linfoblástico, mas é tratada como LLA (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
83
CAPÍTULO 3
Leucemia mieloide crônica
As leucemias crônicas são caracterizadas pelo acúmulo lento e gradativo de clones

neoplásicos leucocitários de células que se encontram em fase tardia de maturação na
medula óssea e no sangue. Tem desenvolvimento insidioso, com manifestações tardias e
progressivas de esplenomegalia e linfoadenomegalia. A leucemia mieloide crônica (LMC)
constitui uma desordem mieloproliferativa, na qual há produção excessiva das células
granulocíticas, em decorrência da expansão clonal da célula progenitora hematopoiética.
A manifestação se dá por leucocitose, hiperplasia mieloide, basolia e neutrolia. Embora
nem todos os pacientes apresentem a evolução clássica, a doença compreende três fases
clinicamente distintas: crônica, acelerada e blástica (LEITE, 2012).
Características
A LMC pode ocorrer em qualquer idade, se caracteriza pela presença de uma mutação
adquirida que afeta a célula tronco hematopoiética. Ela difere siopatologicamente de
outras leucemias por apresentar, em 95% dos casos, uma alteração genética adquirida,
o cromossomo Philadelphia (Ph). O cromossomo Ph é produzido pela translocação
t(9;22)(q34;q11) ou pelo rearranjo molecular dos genes BCR e ABL1, originados na
ruptura dos cromossomos 22 e 9, respectivamente, no qual parte do oncogene ABL1 é
transferido para o gene BCR no cromossomo 22, e parte do cromossomo 22 é transferido
para o cromossomo 9, conforme mostra Figura 20. O cromossomo 22 anormal é o
cromossomo Ph. Quando o gene da fusão BCR/ABL1 transcreve RNAm codicante
da proteína tirosinoquinase (proteína de fusão de tamanho 210 kDa), com atividade
excessiva em relação ao produto normal de 145 kDa do ABL1, as consequências da
síntese da proteína anômala incluem:
» inibição da apoptose;
» alteração na adesão da célula hematopoiética à matriz extracelular, por

aumento da atividade de integrina;
» instabilidade genômica;
» crescimento e transformação celular independentes de citocinas;
» o cromossomo Ph denota ainda vantagem proliferativa às células que o

contêm (LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
84
Figura 20. Cromossomo Filadélfia (Ph). Há translocação de parte do braço longo do cromossomo 22 para o
braço longo do cromossomo 9 e translocação recíproca de parte do braço longo do cromossomo 9 para o
cromossomo 22 (cromossomo Ph). Essa translocação recíproca traz a maior parte do gene ABL para a região
BCR do cromossomo 22 (e parte do gene BCR em justaposição com a porção remanescente do ABL no
cromossomo 9).
Fonte: Figura adaptada de Hoffbrand e Moss, 2013 .
Cromossomo Philadelphia (Ph)
Na maioria dos pacientes, o cromossomo Ph é visto pela análise do cariótipo (Figura

21). Em raros pacientes, a anormalidade Ph não pode ser vista à microscopia, mas o
mesmo rearranjo molecular é detectado por técnicas mais sensíveis: hibridização
uorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase (PCR). Sendo uma
anomalia adquirida de células-tronco hematopoéticas, cromossomo Ph é encontrado
cem células da linhagem mieloide (granulocítica, eritroide e megacariocítica) e linfoide
(células B e T) (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 21. Cariótipo exibindo a translocação t(9;22)(q34;q11). A seta mostra o cromossomo Ph.
Fonte: Figura adaptada de Hoffbrand e Moss, 2013.
85
A patogênese da LMC está associada à capacidade do BCR-ABL em desregular a

replicação gênica, resultando na aquisição de alterações genéticas adicionais ou
mudanças epigenéticas na célula primordial. A intensidade da instabilidade genômica
é proporcional à intensidade da atividade da quinase BCR-ABL. A proteína BCR-
ABL está presente em todos os pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia
liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua
atividade responsável pela transformação da célula progenitora hematopoiética normal
em maligna no processo inicial da oncogênese da LMC (LEITE, 2012).
Sintomas
A doença ocorre em ambos os sexos (relação masculina:feminina de 1,4:1), com mais

frequência entre os 40 e 60 anos de idade. Pode, no entanto, ocorrer em crianças e
em recém-nascidos, assim como em pessoas muito idosas. Na maioria dos casos, não
há fatores predisponentes, mas a incidência foi maior nos sobreviventes das explosões
atômicas no Japão. Os sintomas na LMC se manifestam de forma gradual, e são bastante
inespecícos. O curso natural da doença inclui uma fase crônica benigna, seguida por
uma fase acelerada aguda que pode evoluir para a fase de crise blástica. Mais de 90%
dos pacientes de LMC são diagnosticados na fase benigna da doença, quando essa
se comporta de forma previsível e praticamente assintomática. Muitos pacientes são
assintomáticos, ou apresentam sintomas decorrentes da anemia, como cansaço, fadiga,
desconforto respiratório leve durante atividade física (LEITE, 2012; HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Os principais sintomas indicativos de LMC são:
» mal-estar;
» cansaço;
» aumento do catabolismo;
» a perda de peso;
» lassidão;
» anorexia;
» suores noturnos;
» sensação de saciedade precoce (LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS,

2013).
86
Os sinais mais frequentemente observados em pacientes com LMC é a esplenomegalia,

e ocasionalmente hepatomegalia. A fase benigna tem duração variável e é transitória.
Os pacientes podem então desenvolver vários sinais e sintomas da doença, incluindo
a crise blástica, quadro clínico semelhante ao da leucemia aguda. Essa transição pode
ser repentina ou pode ser precedida por um período em que a contagem de leucócitos
é inferior a 20.000/µL e pela manifestação de esplenomegalia e hepatomegalia
crescente. Pode ocorrer ainda a inltração das células blásticas nos linfonodos, na pele,
nos ossos ou mesmo no sangue periférico. Nessa etapa podem se desenvolver anemia
e trombocitopenia, associados ao mal-estar, fadiga, febre e emagrecimento. Nessa fase
acelerada da LMC, nova amostra da medula óssea deverá ser avaliada (LEITE, 2012).
Na fase acelerada da doença, a análise da medula revela alterações displásicas na

linhagem mieloide e em outras linhagens celulares, como descritas a seguir:
» aumento dos basólos e das células blásticas em até 30%;
» aumento de 15% nas células blásticas;
» aumento de 20% dos basólos no sangue periférico ou na medula óssea;
» presença de trombocitopenia (menos de 100.000/mm3);
» anemia grave, com hemoglobina inferior a 7 g/dL;
» presença de leucemia extramedular;
» desenvolvimento de evolução clonal independente do cromossomo Ph

(LEITE, 2012).
Nessa situação, o paciente deverá ser reavaliado em duas ou quatro semanas, uma vez
que a interrupção do tratamento da LMC pode provocar um aumento transitório no
número de células. A presença de 30 a 40% de blastos na medula óssea caracteriza a
crise blástica. O risco de desenvolvimento da fase acelerada ou da crise blástica na LMC é
baixo nos primeiros dois anos após o diagnóstico. Mas, com o passar dos anos apresenta
uma taxa de aumento de aproximadamente 15 a 20% por ano para pacientes que não
fazem uso da quimioterapia de manutenção. Em 70% dos casos de crise blástica ocorre
transformação mieloide, e em 20 a 30% a transformação acomete células linfoides.
Raramente a crise blástica é bifenotípica. Nas ocorrências de crise blástica linfoide são
frequentemente acometidas células B precursoras ou comuns, e raramente células T.
Na crise blástica mieloide, a transformação pode ocorrer em múltiplas linhagens ou
predominar em apenas uma linhagem:
87
» mieloblástica;
» eosinofílica;
» basofílica;
» monocítica;
» megacarioblástica;
» eritroblástica;
» combinação de todas (LEITE, 2012).
Anormalidades do P53 são geralmente relacionadas com a crise blástica mieloide e

anormalidades RB1 com crise blástica linfoide ou megacarioblástica. Anormalidades
citogenéticas adicionais podem anteceder a crise blástica linfoide, além de alterações
moleculares tais como hipoexpressão MYC e EVII, mutação RAS e mutação e
amplicação do BCR-ABL (LEITE, 2012).
88
CAPÍTULO 4
Leucemia linfoide crônica
A leucemia linfoide crônica (LLC), também chamada de leucemia linfocítica crônica,

responde por cerca de um terço de todas as leucemias e acomete principalmente pessoas
com mais idade, com pico de incidência entre os 60 e os 80 anos de idade, raramente
observada em pacientes com menos de 30-40 anos e é extremamente rara em crianças.
A etiologia é desconhecida, mas há variações geográcas na incidência. É a leucemia
mais comum no Ocidente, mas é rara no Extremo Oriente. Ao contrário das demais
leucemias, a incidência não aumenta com radioterapia e quimioterapia prévias. O risco
de apresentá-la é várias vezes maior em familiares próximos de pacientes com a doença,
o que indica uma predisposição genética (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A LLC é uma doença hematológica heterogênea que pode se desenvolver de forma

indolente durante muitos anos, ou apresentar rápida evolução. É caracterizada pela
proliferação e acúmulo de linfócitos de aspecto relativamente maduro do imunofenótipo
da célula B (95% dos casos) ou do imunofenótipo da célula T (5% dos casos),
principalmente no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço, nos linfonodos e outros
órgãos, como resultado de sobrevida prolongada com diminuição da apoptose. A LLC
de linfocitose B monoclonal é decorrente do acúmulo de linfócitos B CD5+ monoclonais
nos tecidos linfoides primários e secundários, e são encontrados em pequeno número
no sangue de muitas pessoas idosas, cerca de 3% já a partir dos 50 anos. Acredita-se
que a LLC clínica desenvolva-se a partir desse estágio; os linfócitos monoclonais têm
alterações genéticas similares às da LLC. Faz-se o diagnóstico de LLC, por convenção,
quando o número desses linfócitos clonais ultrapassa 5.000/µL ou há envolvimento
tecidual extramedular (LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013; LEE et al., 1998).
As células leucêmicas na LLC apresentam fenótipo compatível com linfócitos B de

memória ativados, embora possam apresentar, em suas superfícies, marcadores típicos
de células T, tais como CD5, CD7, CD8, CD9 e CD154. Além de marcadores de superfície,
as células leucêmicas compartilham outras características de linfócitos T, como a
presença da proteína zeta-associada de 70 kDa (ZAP70), tirosina quinase de sinalização
intracelular, que não é expressa por linfócitos B normais, mas é expressa em células de
LLC que não apresentam mutação nos genes da região variável das imunoglobulinas.
Isso leva a crer que a LLC inicia-se em um linfócito B que preserva certas características
de linfócito T (LEITE, 2012).
89
As células leucêmicas da LLC são células B jovens que expressam imunoglobulina

monoclonal de superfície de baixa intensidade (SmIg), expressam também os antígenos
discriminados na tabela a seguir.
Tabela 2. Antígenos expressos nas células leucêmica da LLC.
ANTÍGENO EXPRESSÃO EM CASOS DA DOENÇA

pan B CD19, CD20 e CD24 99%
CD21 e CD23 75%
C3B 20%
Pan B CD5 95%
CD25 20% (em 20% das células)
Fonte: Leite, 2012.
O parâmetro mais relevante para o prognóstico da LLC é a presença de mutações nos

genes da região variável de imunoglobulinas (IgV). Pacientes com essas mutações
apresentam maior sobrevida do que pacientes que não as apresentam. Outros
marcadores associados à sobrevida são CD38 e ZAP70, uma vez que pacientes com
IgV não mutados apresentam frequentemente a expressão anormal de CD38 e ZAP70
(LEITE, 2012).
A citogenética convencional evidencia anormalidades clonais em 40 a 50% dos

pacientes. O baixo índice de proliferação torna, muitas vezes, difícil o estudo de
metáfases e, portanto, a complementação do estudo por FISH aumenta o achado de
alterações genéticas para 80% dos casos de LLC. A citogenética convencional detecta
de 7 a 15% dos casos com trissomia do cromossomo 12 e o FISH interfásico em 15 a
20% dos pacientes, frequentemente associado a morfologia atípica, doença avançada e
prognóstico desfavorável (LORENZI, 2006). Em aproximadamente 50% dos pacientes,
são detectadas anormalidades cromossômicas; a mais comum é a trissomia do 12, seja
isolada ou em combinação com outras anomalias citogenéticas. Outras anormalidades
comuns são 14q+, 13q+ e 11q+. Em sua maioria essas anormalidades envolvem
translocações em cromossomos doadores desconhecidos (LEE et al., 1998).
As células circulantes de LLC encontram-se virtualmente presas na fase G0/G1

do ciclo celular. As células leucêmicas aptas para a proliferação estão situadas em
centros de proliferação nos linfonodos e na medula óssea, suscetíveis à sinalização do
microambiente que induz a proliferação celular. Nesse sentido, citocinas como IL-4 e
quimiocinas como SDF-1 apoiam a expansão do clone LLC promovendo o aumento da
regulação de genes antiapoptóticos Bcl-2 e Mcl-1, entre outros (LEITE, 2012).
Sintomas
A doença acomete pessoas idosas, sendo que apenas 15% dos casos ocorrem antes dos
50 anos de idade. Predomina no sexo masculino na proporção 2:1. A maioria dos casos
90
é diagnosticada em um hemograma de rotina. Com o aumento de check-ups médicos,

essa proporção com diagnóstico causal é crescente e já ultrapassa 80%. Podem estar
presentes sinais e sintomas de anemia. Manifestações purpúricas por trombocitopenia
são pouco frequentes (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Os sinais e sintomas clínicos da LLC são, em grande parte, consequência da inltração

progressiva da medula óssea e dos tecidos linfoides pelos linfócitos neoplásicos. Os
pacientes portadores da forma indolente da doença costumam ser assintomáticos,
e diagnosticados a partir de linfocitoses observadas casualmente em hemogramas
realizados em consultas médicas de rotina (LEITE, 2012).
Com a progressão da doença outros linfonodos são envolvidos, e pode ocorrer

inltração para outros órgãos e tecidos, como próstata, fígado órbita, pleura, gônadas,
trato gastrintestinal e couro cabeludo. Os pacientes com LLC na forma agressiva
sofrem deterioração crescente, com linfoadenopatia e anemias progressivas, febre,
perda de peso, esplenomegalia e trombocitopenia. É muito comum nos pacientes com
doença avançada a hipogamaglobulinemia e a incapacidade da formação de anticorpos
especícos e ativação do sistema complemento, aumentando a suscetibilidade às
infecções. As inltrações no SNC são raras. Por isso, os sintomas clássicos como cefaleia,
confusão e convulsões podem ser indicativos de infecções oportunistas (LEITE, 2012).
Nos achados laboratoriais, a aspiração da medula óssea mostra substituição dos

elementos mieloides normais por linfócitos, que compreendem 25 a 95% de todas
as células. A biópsia da medula óssea mostra uma inltração linfocítica que pode ser
nodular, difusa ou intersticial e é mostrada na Figura 22.
Figura 22. Biópsias da medula óssea em três pacientes com leucemia linfocítica crônica, mostrando (a)
considerável aumento difuso de linfócitos (células com núcleos pequenos e escuros, densamente agrupadas); (b)
aspecto nodular do acúmulo de linfócitos; e (c) infiltração intersticial.
91
Conforme ca evidenciado pela sobrevida prolongada possível em pacientes com LLC,
frequentemente o curso é benigno e muitos pacientes permanecem assintomáticos
durante anos. Visto ser a LLC uma doença do idoso, é relativamente comum a doença
não relacionada, mas coexistente, que se constituirá na causa de morte de cerca de
um terço de todos os pacientes. Comumente a morte atribuível a LLC é causada por
uma infecção descontrolada, graças à quimioterapia mielotóxica e à granulocitopenia
resultante, ou à hipogamaglobulinemia. Em geral, a deciência de anticorpos e a
frequência de infecções aumentam com a duração da doença (LEE et al., 1998).
92
DIAGNÓSTICO E
TRATAMENTO DE UNIDADE IV
LEUCEMIAS
CAPÍTULO 1
Diagnóstico das principais leucemias
O diagnóstico laboratorial das LMA se baseia na avaliação do sangue periférico e da

medula óssea para análise morfológica, imunofenotípica, avaliação citogenética e
estudos de genética molecular. As principais colorações citoquímicas, utilizadas na
avaliação da medula óssea e do sangue são:
» mieloperoxidase;
» sudão negro B;
» fosfatase alcalina;
» naftol AS-D;
» cloroacetato esterase;
» esterases inespecícas (alfa-naftil acetato esterase);
» reação do ácido para-aminossalicílico (ácido periódico de Schiff [PAS]);
» fosfatase ácida (LEITE, 2012).
A contagem de granulócitos maduros, plaquetas e eritrócitos no sangue periférico

habitualmente estão diminuídos, devido à aglomeração de blastos na medula óssea,
pela elaboração de substâncias inibitórias pelas células leucêmicas e pela alteração do
microambiente do estroma ósseo, impedindo a hematopoiese normal (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
93
UNIDADE IV │ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE LEUCEMIAS
As células neoplásicas na LMA são bastante invasivas, portanto, é comum a inltração

das células malignas na gengiva, na pele e demais tecidos moles. A leucostase (que é a
hiperleucocitose sintomática, descrito como uma alteração laboratorial caracterizada
por um total de leucócitos acima de 50.000/microL ou 100.000/microL) se manifesta
em 5 a 15% das LMA do adulto, resultando na lenticação e obstrução da microcirculação
pelos blastos circulantes. As consequências mais imediatas da leucostase ocorrem em
território pulmonar e cerebral. A insuciência respiratória e hemorragia intracerebral as
principais causas de morte nesses pacientes, pois a leucostase é uma emergência médica,
com mortalidade estimada em 40%. Quando houve suspeita clínica, a terapêutica deve
ser iniciada prontamente (LEITE, 2012).
Exames hematológicos mostram anemia normocrômica e normocítica e trombocitopenia

na maioria dos casos. Costuma ocorrer leucocitose, e a microscopia da distensão
sanguínea mostra número variável de blastos. Exames para CIVD são positivos em
pacientes com a variante promielocítica da LMA. Exames bioquímicos são feitos como
valores basais antes de ser iniciada a quimioterapia e podem mostrar aumento de ácido
úrico e desidrogenase láctica (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
O diagnóstico laboratorial das LLA consiste no exame citomorfológico do sangue

periférico e da medula óssea. O estudo imunofenotípico permite a classicação
correta de 99% dos casos, permitindo a identicação da linhagem celular (T ou B) e
dos diferentes estágios de maturação da célula. A demonstração de mais de 25% de
linfoblastos na medula óssea no mielograma indica o diagnóstico de LLA. A medula
apresenta-se hipercelular, com substituição dos elementos medulares normais por
células leucêmicas, com precursores mieloides e eritroides residuais de aspecto normal
e megacariócitos diminuídos ou ausentes (LEITE, 2012).
Entre os achados laboratoriais da LLA destacam-se a anemia com trombocitopenia, a

leucocitose com a presença de elementos anormais no sangue periférico e na medula
óssea. As alterações hematológicas são consequentes à inltração medular, destacadas
no Quadro 5.
Quadro 6. Alterações hematológicas da Leucemia Linfocítica Aguda.
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS PACIENTES

Níveis de hemoglobina (Hb) > 10 g/dL 80%
Leucometria (Lo) > 10.000 células/mm 3
50%
Nível de plaquetas (Pt) < 10.000 células/mm3 75%
Fonte: Adaptado de Leite, 2012.
94
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE LEUCEMIAS │ UNIDADE IV
O diagnóstico denitivo é feito através do mielograma apresentando mais de 25% de

células blásticas. A presença de blastos leucêmicos no líquido cerebroespinal indica
o comprometimento do sistema nervoso central. A hiperleucocitose, contagem de
leucócitos no sangue periférico acima de 100.000 leucócitos/mm3 pode ocorrer em 10
a 30% dos casos de LLA do adulto, e em crianças acometidas com LLA de células T.
A hiperleucocitose pode provocar leucostase, situação em que a viscosidade sanguínea
aumenta devido ao grande número de blastos leucêmicos circulantes, predispondo a
formação de êmbolos leucoblásticos com obstrução da microcirculação cerebral ou
pulmonar. Se a leucostase comprometer os pulmões, a obstrução dos vasos pulmonares
acarreta na diculdade respiratória repentina e dispneia progressiva, decorrente da
congestão ou ruptura do vaso e sequente inltração no tecido pulmonar. A manifestação
da leucostase cerebral inclui cefaleia difusa, letargia e confusão mental, que podem
evoluir para o coma (LEITE, 2012).
Identicação de rearranjo dos genes de imunoglobulina e do receptor de células T

(TCR) do imunofenótipo (aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas
é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, na evolução ulterior,
de doença residual mínima. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento do
ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia. São feitas provas de
funções hepáticas e renal antes do início do tratamento para comparação posterior.
Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada
por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, características da LLA-T
Vários fatores podem inuenciar o prognóstico da LLA. Pacientes com menos de 50 anos
de idade têm melhor prognóstico do que pacientes mais velhos, assim como pacientes
que apresentaram contagem inicial de leucócitos inferior a 50 x 109/L no sangue
periférico. Pacientes que são afetados pela LLA de células T tendem a ter um melhor
prognóstico do que aqueles com células B maduras LLA (leucemia de Burkitt). A presença
do cromossomo Philadéla (Ph) em pacientes com LLA é desfavorável ao prognóstico,
assim como a falta de remissão após o primeiro ciclo de quimioterapia. Outros fatores
como a presença de células residuais na medula óssea, o comprometimento do SNC ou
a reincidência da leucemia também alteram o prognóstico do paciente (LEITE, 2012).
Os achados laboratoriais de pacientes com LMC não tratada mostraram:
» contagens elevadas de leucócitos que variam de 10.000/µL a mais de um

milhão por µL;
95
» série neutrofílica predominante com desvio à esquerda;
» aumento de eosinólos e basólos;
» hipercelularidade e sinais de brose na medula óssea;
» aumento no número de células T auxiliares e supressoras;
» contagem de plaquetas alta (mais frequente), normal ou baixa;
» eritrócitos normocrômicos e normocíticos (podem ser observados

eritrócitos nucleados no sangue periférico de 25% dos pacientes);
» ácido úrico sérico geralmente aumentado (LEITE, 2012; HOFFBRAND;

MOSS, 2013).
Algumas dessas características são observadas na Figura a seguir.
Figura 23. Leucemia mieloide crônica: distensão de sangue periférico mostrando vários estágios de granulopoese,
incluindo promielócitos, mielócitos, metamielócitos, bastonetes e neutrófilos segmentados.
A avaliação citogenética da presença do cromossomo Ph é o teste nal para a conclusão

do diagnóstico de LMC. Caso não se encontre o cromossomo Ph em um paciente com
suspeita de LMC, deve-se investigar evidências moleculares da presença do gene híbrido
BCR-ABL, uma vez que 40 a 50% dos pacientes em Ph negativo apresentam rearranjo
BCR-ABL (LEITE, 2012).
Com relação à evolução da doença, os óbitos durante a fase crônica da LMC são raros. O
comportamento clínico da doença não se mantém estável ao longo do tempo, de forma
que aproximadamente um terço dos pacientes evolui subitamente para a fase acelerada
ou para a crise blástica da LMC. Os demais pacientes perdem progressivamente o
96
controle na produção dos leucócitos. Essa perda de controle está associada ao aumento
da proporção de células blásticas, pró-mielócitos e basólos no sangue periférico e na
medula óssea. Nessa situação observam-se anemia e trombocitopenia. Alguns pacientes
podem ainda desenvolver insuciência medular com mielobrose. A sobrevida após a
crise blástica é estimada em três meses. Já a sobrevida após a ocorrência da fase acelerada
com mais de 30% de células blásticas na medula óssea e contagem de plaquetas inferior
a 100.000/mm3 está estimada entre 12 a 18 meses (LEITE, 2012).
A linfocitose é, isoladamente, o marco diagnóstico laboratorial da leucemia linfoide

crônica (LLC). A linfocitose absoluta no sangue periférico de pacientes com LLC
apresenta nível mínimo superior a 5.000/µL, mas habitualmente se situa na faixa de
40.000 a 150.000/µL, mas pode ultrapassar 300.000/µL. Entre 70 a 99% dos leucócitos
no sangue têm aspecto de pequenos linfócitos. Células esmagadas na distensão (células
em cesto ou restos nucleares) também costumam estar presentes (LEITE, 2012;
HOFFBRAND; MOSS, 2013) e são apresentados na Figura 24.
Figura 24. Leucemia linfocítica crônica: distensão de sangue periférico mostrando linfócitos com fino bordo
de citoplasma, cromatina nuclear grosseira condensada e raros nucléolos. Células esmagadas típicas estão
presentes.
Na leucometria superior a 500.000/µL ocorre o aumento da viscosidade do sangue.

A presença de linfocitose na medula óssea (> 30% de linfócitos) foi constatada por
vários autores. Comumente o hematócrito e a plaquetometria não estão alterados
no diagnóstico. Apenas 15% dos pacientes apresentam anemia (< 11 g/dL) nas
fases tardias como resultado de inltração medular ou de hiperesplenismo, e (10%)
97
apresentam trombocitopenia (< 100.000/µL) na ocasião do diagnóstico (LEITE, 2012;

HOFFBRAND e MOSS, 2013).
Morfologicamente, as células neoplásicas da LLC são semelhantes aos linfócitos

normais, exceto pelo fato de geralmente até 2% de pró-linfócitos ou blastos serem
encontrados, e em casos atípicos, até 10-55%. Dessa forma, o diagnóstico diferencial só
é possível pela imunofenotipagem (LEITE, 2012). O diagnóstico diferencial entre LLC e
outros linfomas de células B leucemizados pode ser feito pela citometria de uxo, sendo
apresentado no Quadro 4 os antígenos e sua expressão.
Quadro 7. Antígenos analisados por citometria de fluxo na LLC e sua expressão.
ANTÍGENOS EXPRESSÃO
CD19, CD5, CD23 Forte
Imunoglobulinas de superfície (cadeia kappa, lambda) Fraca
CD79b e CD22 Fraca ou ausente
FMC7 Negativo
CD38 Variável
Fonte: Adaptado de Leite, 2012.
Na aspiração da medula óssea, a proporção de linfócitos é maior do que 30% e pode atingir
100% nos pacientes com LLC recém-diagnosticados. Porém, os linfócitos leucêmicos
não podem ser distinguidos dos linfócitos B pequenos normais pela microscopia óptica
ou eletrônica. As inltrações das células anormais na medula podem congurar quatro
padrões distintos, que tem valor no prognóstico. A inltração pode ser do tipo:
» nodular (15% dos casos);
» inltrativo (30% dos casos);
» nodular e inltrativo misto (30% dos casos);
» difuso (35% dos casos) (LEITE, 2012).
A doença com inltração difusa é a mais comum no estágio avançado da LLC, e torna-
se mais proeminente à medida que a doença evolui, caracterizando o mau prognóstico.
Estudos citogenéticos além de conrmar o diagnóstico podem servir como indicadores
prognósticos. As anomalias mais comuns são:
» trissomia do cromossomo 12 (+12);
» translocação ou deleção do braço longo do 13 (t/del(13q));
98
» deleção do braço longo do 6 (del(6q));
» alterações envolvendo braço longo do 11, na banda q22-23 (11q22-23);
» translocação do braço longo do 14 (t(14q));
» deleção do braço curto do 17 (del(17p)) (LEITE, 2012).
99
CAPÍTULO 2
Tratamento das principais leucemias
Tratamento das leucemias agudas
A intervenção farmacoterápica nas leucemias agudas tem oferecido maiores chances

de sucesso e remissão da doença. Algumas condutas terapêuticas devem ser tomadas
antes de se iniciar o protocolo quimioterápico, visando minimizar os efeitos tóxicos e
melhorar o quadro geral do paciente. Assim, devem-se corrigir os distúrbios eletrolíticos
e garantir a hidratação. Essa medida é fundamental para a prevenção da insuciência
renal secundária à quimioterapia. Pode-se administrar alopurinol (inibidor da síntese
de ácido úrico) como prolaxia da nefropatia úrica decorrente do tratamento. Para
pacientes do sexo feminino, realizar dosagem sérica de beta-HCG para excluir a
possibilidade de gravidez, e suspender a menstruação com o uso de hormônios sexuais,
para evitar a hemorragia decorrente da trombocitopenia. As correções da anemia
e trombocitopenia devem ser feita de forma sistemática em todos os pacientes, e os
quadros de infecção deverão ser agressivamente controlados. Deve-se pressupor que
todo paciente febril apresenta infecção, independente da contagem sanguínea (LEITE,
2012).
O objetivo terapêutico nas leucemias agudas é erradicar o clone leucêmico e

restabelecer a hematopoiese normal na medula óssea. Na leucemia linfolítica aguda
(LLA), o tratamento pode ser realizado em três fases distintas: indução da remissão;
pós-remissão; e prolaxia do SNC (LEITE, 2012).
Na fase de indução podem ser usadas a asparaginase, vincristina (alcaloide vegetal),

daunorrubicina (antibiótico) e prednisoma (corticosteroide). Essa combinação (AVDP)
oferece índices aproximados de 84% de remissão. A associação DVP (daunorrubicina+
vincristina+prednisona) tem índice de remissão de 75% a 85%. A fase pós-remissão pode
ser feita com várias associações utilizando principalmente citarabina (antimetabólito),
ciclofosfamida (alquilante), 6-mercaptopurina (análogo da purina), metotrexato
(antifolato). O esquema de manutenção mais frequentemente usado na LLA é o que
associa 6-mercaptopurina diária e metotrexato semanal (ou quinzenal), intercalados
com vincristina e prednisona. O tratamento e manutenção normalmente apresenta
bom resultado com baixas doses dos fármacos. Uma vez que poucos quimioterápicos
apresentam penetração pela barreira hematoencefálica, na prolaxia do sistema
nervoso central é feita a administração intratecal de metotrexato (LEITE, 2012).
100
O tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) também é realizado em fases

distintas: fase de indução e fase de pós-remissão. O objetivo da terapia de indução é
eliminar as células blásticas leucêmicas visíveis do sangue e da medula óssea. No 12o
e 14o dia após o início da primeira administração da droga, novas amostras do sangue
periférico e da medula óssea são analisadas. O objetivo é acompanhar a evolução do
paciente e sua resposta ao esquema medicamentoso. A presença de menos de 5% de
células blásticas residuais na medula óssea indica a remissão da doença. Nessa situação
o paciente deverá evoluir para a medicação de suporte e aguardar a recuperação da
medula óssea. Caso as células blásticas ainda estejam presentes, é necessário um
segundo ciclo de quimioterapia e, após 15 dias, nova análise do sangue e da medula
óssea. Se as células blásticas persistirem, um terceiro ciclo quimioterápico poderá ser
iniciado (LEITE, 2012).
Na indução da remissão da LMA, é prática comum o uso de um quimioterápico

antraciclina (daunorrubicina, doxorrubicina ou idarrubicina) em associação com
citarabina (análogo da pirimidina). Essa associação se mostrou capaz de provocar a
remissão completa em 60% a 80% dos pacientes. São esquemas terapêuticos comuns
as associações CD (citarabina+daunorrubicina), mitoxantrona (antibiótico) em
associação com a citarabina (esquema MC) ou o regime DAT (daunorrubicina+ara-C/
citarabina+6 tioguanina). A terapia pós-remissão pode ser feita com ciclos repetidos de
alta dose de citarabina em monoterapia ou em doses convencionais na associação CD.
Pode-se também aplicar os esquemas TC (6 tioguanina+citarabina) ou a associação
entre citarabina, vincristina e prednisona (LEITE, 2012).
Tratamento das leucemias crônicas
A abordagem quimioterápica na leucemia linfoide crônica (LLC) é paliativa. O tratamento

farmacológico não é aplicado durante o curso benigno da doença devido ao risco tóxico
associado ao tratamento, inclusive com a origem de tumores secundários e ao fato
de a terapia não modicar o curso da doença. Os agentes alquilantes (clorambucil,
ciclofosfamida) são a base do esquema terapêutico, na forma de monoterapia ou
na associação com glicocorticoide (prednisona), alcaloides vegetais (vincristina) ou
antraciclinas (doxorrubicina) (LEITE, 2012).
O clorambucil é o fármaco mais utilizado mundialmente no tratamento da LLC. Pode

ser administrado por via oral, em doses baixas diárias ou no esquema de altas doses
intermitentes. É usado com frequência em pacientes idosos, tanto em tratamento
diário (por exemplo 4-6 mg/dia) como em ciclos mensais (por exemplo 10 mg/m2/dia
durante sete dias). O fármaco precisa ser administrado durante alguns meses, após os
quais se obtém uma remissão de duração variável A udarabina e cladribina (análogos
101
da purina resistentes à adenosina desaminase) e a pentosamina (inibidor da adenosina

desaminase) têm mostrado capacidade de remissão total em 25% dos pacientes não
tratados anteriormente para LLC. A toxicidade dose/limite para esses fármacos é a
mielossupressão acentuada. O uso associado de udarabina e clorambucil permite
uma taxa de remissão acentuada, porém sem modicação da expectativa de sobrevida
Para os pacientes que não respondem a aplicação do agente alquilante isolado, ou

nos casos de progressão da doença, são indicadas as associações medicamentosas,
similares às utilizadas no LLA. A associação de ciclofosfamida+vincristina+prednis
ona (CVP) ou de ciclofosfamida+vincristina+doxorrubicina+prednisona (CHOP) são
recomendadas para casos de doença progressiva, porém utilizando baixas doses dos
fármacos (LEITE, 2012).
Na leucemia mieloide crônica (LMC) as decisões terapêuticas são tomadas com

base na fase da doença e na idade do paciente. O tratamento da LMC inclui
transplante de medula óssea, quimioterapia e esquemas terapêuticos baseados em
interferon-alfa (IFN-α). A quimioterapia na LMC tem papel paliativo, pois mesmo
melhorando a qualidade de vida do paciente, não interfere na sua sobrevida e é
pouco capaz em impedir o desenvolvimento da fase agressiva da doença. Apesar
de o transplante de medula ainda ser visto como a única possibilidade de cura
do paciente, a quimioterapia deve ser aplicada a todos os pacientes, assim que
diagnosticados com a LMC (LEITE, 2012).
A quimioterapia, a intervenção farmacológica inicial costuma ser a aplicação de um

agente citorredutor para normalizar a leucometria. Os dois agentes mais utilizados são
o bussulfan (alquilante) e a hidroxiureia (inibidor enzimático). Em comparação com o
bussulfan, a hidroxiureia pode causar a queda acentuada mais rápida da leucometria,
porém não se mostra superior a ele com relação à sobrevida do paciente. A hidroxiureia
pode controlar e manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a
porcentagem de células BCR-ABL1 positivas. Um programa típico é o início com 1 a 2
g/dia, com diminuição semanal da dose até dose de manutenção de 0,5 a 1,5 g/dia. O
bussulfan também é ecaz no controle da doença, mas seus efeitos colaterais em longo
prazo são consideráveis, e atualmente é muito pouco usado. Outras drogas também
podem ser usadas paliativamente, como a 6 mercaptopurina, 6 tioguanina e citarabina
Novas opções farmacológicas têm sido testadas e incorporadas nos protocolos

terapêuticos para LMC em todo o mundo. A nova droga mais evidente nesse cenário
é o mesilato de imatinibe. O imatinibe é derivado da 2-fenil-amine-pirimidina e
102
age como inibidor seletivo da BCR-ABL-tirosinoquinase. Ao inibir essa enzima, o

fármaco bloqueia a fosforilação do receptor e a atividade e proliferação ativada pela
quinase, e assim induz remissão hematológica e citogenética na LMC vericada em
até 90% dos pacientes. A toxicidade relacionada ao imatinibe inclui tamponamento
cardíaco, insuciência cardíaca, choque cardiogênico, mielossupressão, hemorragias,
hepatotoxicidade, edema cerebral e derrame pleural, entre outros (LEITE, 2012).
Tratamentos para cada leucemia
Os avanços no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) permitiram o

aumento das remissões completas, sendo que para isso, o tratamento deve ser
agressivo, uma vez que remissões parciais não oferecem aumento na sobrevida
destes pacientes. A quimioterapia de indução promove remissão completa em
cerca de 60% a 70% dos adultos com LMA. Opções atuais de tratamento incluem
a quimioterapia combinada ou não com resgate de células-tronco autólogas ou
terapia ablativa com resgate de células-tronco alogênicas (LEITE, 2012).
O transplante de células-tronco alogênicas (TCT) reduz a frequência de recidiva da

LMA, mas provoca risco de morbidade e mortalidade, de modo que não é indicado
em casos de risco favorável, a menos que tenha havido recidiva. O TCT é utilizado
para alguns pacientes com risco padrão ou de alto risco em primeira remissão. Há
o desenvolvimento de trabalhos comparativos visando criar diretrizes de indicação
A idade mediana de apresentação de LMA é de cerca de 65 anos, e o resultado

do tratamento é pobre por causa de resistência da doença primária e da má
tolerância aos protocolos de tratamento intensivo. Morte por hemorragia, infecção
e insuficiência cardíaca, renal e de outros órgãos é mais frequente do que em
pacientes mais jovens. Em idosos com doenças graves que acometem outros órgãos,
deve-se decidir entre tratamento de suporte com ou sem quimioterapia suave
com apenas um fármaco. No entanto, em pacientes que estão bem, a combinação
de quimioterápicos semelhante à utilizada em pacientes jovens pode produzir
remissões em longo prazo, e TCT com condicionamento de intensidade reduzida
pode ser considerado (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A maioria dos pacientes sofre recidiva da doença, e o prognóstico dependerá da idade,

da duração da primeira remissão e do grupo de risco citogenético. Além de nova
103
quimioterapia, em geral é feito TCT, com condicionamento padrão ou reduzido, em

pacientes que possam tolerar o procedimento e que tenham um doador HLA compatível,
relacionado ou não relacionado. Trióxido de arsênio é útil no tratamento da recidiva da
variante promielocítica (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A seguir na Figura 25 será mostrado um uxograma ilustrando um exemplo de

protocolo para o tratamento da leucemia mieloide aguda, da fase de indução até a fase
de consolidação.
Figura 25. Leucemia mieloide aguda: fluxograma ilustrando um exemplo de um típico protocolo de tratamento.
INDUÇÃO – Por exemplo: daunorrubicina, citarabina, tioguanina ou etoposide
CONSOLIDAÇÃO – Por exemplo: daunorrubicina, citarabina, tioguanina ou

etoposide
CONSOLIDAÇÃO – Por exemplo: m-ansacrina, citarabina, etoposide
Possível transplante de células- Consolidação posterior

tronco, alogênicas ou autólogas. Por exemplo, mitoxantrona,
idarrubicina, citarabina em altas
doses, anticorpo anti-CD33
Com o uso combinado de diferentes tipos de quimioterapia e diferentes modalidades de

transplante medular, hoje a estimativa de cura para a leucemia linfoide aguda (LLA) é
de 70% em crianças e cerca de 50% dos adultos. Habitualmente o tratamento é iniciado
com o protocolo quimioterápico (quimioterapia de indução seguida pela quimioterapia
de consolidação). Caso a remissão não seja completa, a quimioterapia pode ser repetida
ou pode-se avaliar a possibilidade de transplante medular. Para crianças, comumente a
quimioterapia é o suciente para a cura da doença, já para adultos, frequentemente se
deve associar o transplante de medula (LEITE, 2012).
O tratamento especíco da LLA em crianças faz-se com quimioterapia, às vezes

radioterapia, e os protocolos são bastante complexos. Há várias fases em um ciclo de
tratamento que, em geral, tem quatro componentes, mostrados na Figura 26 como
104
uxograma de um protocolo típico. Os protocolos são risco-ajustados para reduzir a

intensidade do tratamento dado a pacientes de melhor prognóstico. Os fatores que guiam
o tratamento incluem idade, sexo e contagem de leucócitos (blastos) à apresentação.
A resposta inicial ao tratamento também é importante, pois a eliminação lenta dos
blastos do sangue e da medula após uma ou duas semanas de tratamento de indução,
ou persistência de doença residual mínima (DRM), associam-se a risco relativamente
alto de recidiva. LLA em lactentes (< 1 ano) tem prognóstico pior, com curabilidade de
apenas 20-50%. A doença está associada com translocação envolvendo o gene MLL em
80% dos casos e é tratada com protocolos especícos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 26. Leucemia linfoblástica aguda (LLA): fluxograma ilustrando um protocolo típico de tratamento.
INDUÇÃO
Por exemplo: vincristina, asparaginase, dexametasona (ou prednisolona), ± daunorrubicina
CONSOLIDAÇÃO
Por exemplo: daunorrubicina, citarabina, vincristina, etoposide, tioguanina ou mercaptopurina,
ciclofosfamida em um a quatro cursos
Possível transplante de
células-tronco
PROFILAXIA CRANIANA
Por exemplo: metotrexato sistêmico em altas doses ou metotrexato intratecal múltiplo ou
irradiação craniana (1.800 - 2.400 rads)+metotrexato intratecal
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Por exemplo: mercaptopurina, metotrexato, vincristina, dexametasona (ou prednisolona)
INTENSIFICAÇÃO TARDIA – igual à consolidação
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
idem ao tratamento de manutenção, por 2-3 anos
O tratamento de LLA em adultos continua problemático em comparação com o

signicativo sucesso do tratamento em crianças. A resposta inicial, com remissão
completa à indução, é comparável com a obtida em crianças, mas a frequência de recidiva
105
é muito mais alta. Embora a curabilidade em crianças aproxime-se de 90%, não mais de
40% dos adultos permanecem livres de leucemia após cinco anos; a estatística é ainda
pior em pacientes mais velhos. Um fator provavelmente causal é a diferença de subtipos
genéticos de acordo com a idade. Hiperdiploidia e t(12;21), de bom prognóstico, e que,
juntos, correspondem a 50% dos casos da infância, são subtipos raros em adultos.
Em contraste, a presença do cromossomo Filadéla (LLA Ph+) aumenta com a idade
Um fator adicional que contribuiu para os maus resultados obtidos em adultos foi a
escolha tradicional do uso de doses menores de quimioterapia das que se costuma
prescrever para essa xa etária. Isso está sendo corrigido com introdução de regimes
de quimioterapia de alta intensidade ao menos em adultos jovens. A presença de DRM
após três meses de tratamento é sinal de mau prognóstico. TCT alogênico desempenha
um papel cada vez mais importante no tratamento de LLA em adultos. Deve ser
indicado na maioria dos pacientes com doador compatível na família ou não relacionado
O tratamento para a leucemia mieloide crônica (LMC) somente deverá ser iniciado
caso a contagem de leucócitos seja superior a 200.000/µL ou que existam evidências
de leucostasia, ou ainda esplenomegalia com possibilidade de infarto esplênico. O
tratamento da LMC deverá incluir:
» controle da hiperuricemia;
» uso de quimioterápicos citotóxicos, como a hidroxiureia e o bulssulfan;
» imunoterapia, com o uso de interferon (LEITE, 2012).
Nos últimos anos tem se destacado o uso dos inibidores de tirosinoquinase (imatinibe)
e o aumento do índice de sucesso nos transplantes de medula óssea alogênica. Assim, o
transplante de medula óssea e o uso dos inibidores da tirosinoquinase se tornaram hoje
as principais alternativas terapêuticas para pacientes com LMC. Ambos funcionam
melhor nas fases mais precoces da doença, diminuindo sua eciência à medida que a
leucemia progride para as fases acelerada e blástica (LEITE, 2012).
O imatinibe (Glivec®) é um fármaco de primeira linha no tratamento da fase crônica da

doença. Na dose de 400 mg/dia, produz uma resposta hematológica completa em quase
todos os pacientes. Efeitos colaterais incluem exantema, retenção de líquido, cãibras
musculares e náusea. Podem ocorrer neutropenia e trombocitopenia e pode haver
106
necessidade de redução da dose ou suspensão do fármaco. O imatinibe é altamente ecaz

na redução do número de células leucêmicas na medula óssea e pode ser monitorado
por análise cariotípica da medula óssea junto com análise de PCR para transcritos
BCR-ABL1 na medula óssea ou sangue. Avaliação da resposta começa com exames
regulares (a cada 3-6 meses) da medula óssea para evidenciar a citogenética das
metáfases. Pacientes com resposta ótima continuam recebendo imatinibe, enquanto
pacientes com resposta insatisfatória passam a tratamento com uma tirosinoquinase
de segunda geração (TKI) ou transplante de células-tronco (TCT). Em pacientes
com resposta subótima, pode se tentar um aumento de dose de imatinibe para 600
ou 800 mg/dia, mudança no tratamento com TKI ou TCT precoce (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Desatinibe e nilotinibe são alguns dos inibidores de segunda geração da tirosinoquinase.

A desatinibe é um inibidor amplo, de múltiplas quinases, ecaz em muitos casos em
que o gene BCR-ABL1 sofreu mutações que o tornaram resistente ao imatinibe. É muito
usado nessas circunstâncias, apesar de ter como indesejável efeito colateral uma severa
retenção de uidos. Já o nilotinibe tem ação similar ao imatinibe, mas com maior
anidade pela quinase BCR-ABL1. Pode ser ecaz em caso de mutações resistentes ao
imatinibe. Ambos os inibidores de segunda geração estão sendo testados em comparação
com o imatinibe como primeira escolha no tratamento de LMC. Resultados preliminares
sugerem que são superiores (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
No transplante de células-tronco (TCT), o TCT alogênico é um tratamento curativo

da LMC estabelecido, mas, devido ao risco, é reservado para o fracasso do imatinibe.
Os resultados são melhores quando o procedimento é feito na fase crônica, em vez de
realizado nas fases aguda ou acelerada. A sobrevida de cinco anos está em 50 a 70%,
embora essa estimativa baixa para aproximadamente 10% se o transplante for adiado
para além de um ano do diagnóstico. Apesar de os arquivos internacionais de doadores
de medula óssea terem papel crescente e importante no fornecimento de doadores HLA
compatíveis não relacionados, o TCT alogênico só pode ser oferecido a uma minoria dos
pacientes. Recidiva da LMC depois do transplante é um problema signicativo, mas
infusões de leucócitos do doador são bastante ecazes na LMC, sobretudo se a recidiva
for diagnosticada precocemente por detecção molecular do transcrito BCR-ABL1
Curas são raras na leucemia linfoide crônica (LLC), portanto, é preferível um

tratamento conservador com o objetivo de controlar os sintomas, e não de normalizar
o hemograma. De fato, quimioterapia feita precocemente pode diminuir em vez de
107
aumentar a expectativa de vida. Muitos pacientes nunca requerem tratamento. Este é

indicado no caso de organomegalias incomodativas, complicações autoimunes (como
hemólise) e supressão da medula óssea pela inltração linfoide. A contagem de linfócitos
isoladamente não é um bom guia para o tratamento (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
O tratamento da LLC depende da condição geral do paciente e da característica

de sua doença. Para pacientes com LLC indolente, não é necessária a intervenção
farmacoterápica ou outra. Já os pacientes com LLC de alto risco (agressiva) devem
iniciar o quanto antes a abordagem quimioterápica e corticoterápica. Outras opções
terapêuticas, para pacientes mais jovens, são os transplantes ablativo alogênico e o
transplante de células-tronco não mieloablativo. O TCT alogênico pode ser curativo,
mas tem alto índice de mortalidade (LEITE, 2012; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A quimioterapia combinada com um ótimo tratamento é um protocolo de quimioterapia

denominado R-FC, que combina o anticorpo rituximabe (anti-CD20) com udarabina
e ciclofosfamida. Os agentes administrados juntos a cada 4 semanas, na maioria dos
casos controlam a contagem de leucócitos e reduzem as organomegalias. O resultado
favorável do R-FC dura em média 36 meses, até a necessidade de novas sessões pelo
progresso da doença. A radioterapia é útil na diminuição do volume de grupos de
linfonodos que não responderam à quimioterapia. Radioterapia sobre o baço pode ser
útil nas últimas etapas da doença (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
As radiações foram usadas durante muito tempo em portadores de adenomegalia e

esplenomegalia como única medida terapêutica. Alguns casos se beneciavam com a
radioterapia aplicada sobre a região esplênica, quando o crescimento do baço era muito
grande e ocasionava um desconforto gastroabdominal acentuado. Os casos de LLC que
evoluem com grande esplenomegalia, a qual resiste à radiação local, podem ser enviados
à esplenectomia, pois há risco permanente de ruptura de baço nestas circunstâncias,
além de enfartes espontâneos acompanhados de síndrome intensamente dolorosa de
abdômen agudo (JAMRA; LORENZI, 1983).
Anticorpos monoclonais como o alemtuzumabe (anti-CD52) é muito ecaz na destruição

de linfócitos B e T por xação de complemento. É administrado por via intravenosa ou
subcutânea durante várias semanas, só ou com corticosteroides; é valioso na doença
recidivada e resistente. Também está sendo testado como um tratamento potente na
supressão de células leucêmicas residuais após cessação do tratamento com R-FC. É
altamente imunossupressivo e há indicação de prolaxia antibacteriana e antiviral.
Outro anticorpo anti-CD20 (atumumabe) e um anti-CD23 (lumiliximabe) estão sendo
testados (HOFFBRAND e MOSS, 2013).
108
Os quatro tipos de leucemias (LLA, LMA, LLC e LMC) são capazes de serem
tratados com o transplante de células-tronco (TCT) e cada um possui
tratamentos especícos como quimioterápicos para o LLA e LMA, fármacos
e anticorpos combinados com quimioterapia para o LLC e inibidores de
tirosinoquinase para o LMC.
109
Para (não) Finalizar
A medicina é uma ciência em constante evolução e atualização. À medida que novas

pesquisas e a experiências clínicas ampliam o nosso conhecimento, são necessárias
modicações no tratamento e na farmacoterapia. Esse Caderno de Estudos e Pesquisa
sobre as Principais Anemias e Leucemias buscou, da melhor maneira possível, informar
sobre as características e princípios básicos clínicos e laboratoriais, apresentando as
manifestações de doenças sanguíneas e a maneira como podem ser explicadas a partir
dos novos conhecimentos sobre os processos de doenças. Além de mostrar os possíveis
diagnósticos e tratamentos de cada anemia e leucemia, apresentou dados completos e
outros resumidos, mas que pudessem abranger todos os aspectos. Entretanto, tendo
em vista as alterações, atualizações e inovações na área das ciências médicas, algumas
informações devem ser constantemente revistas, buscando novas fontes cientícas,
alterações em relação à dosagem de medicamentos, tratamentos novos e/ou mais
ecazes.
Na área médica, assim como em qualquer outra área prossional bem sucedido é
aquele que busca sempre novos aprendizados e com isso motivação para crescer
dentro da prossão e conhecimento para auxiliar aqueles que necessitam.
110
Referências
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112

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PrinciPais anemias e Leucemias

Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5

EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS .............................................................. 13

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ....................................................................................................... 21

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA ..................................................................................................... 25

ANEMIA APLÁSTICA ................................................................................................................ 30

ANEMIA HEMOLÍTICA .............................................................................................................. 35

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE ANEMIAS ......................................................................................... 58

DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS ................................................................................ 58

TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS .................................................................................. 69

EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ........................................................... 75

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA .................................................................................................. 76

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA................................................................................................... 80

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA .............................................................................................. 84

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA ............................................................................................... 89

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE LEUCEMIAS...................................................................................... 93

DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ............................................................................ 93

TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS ............................................................................. 100

PARA (NÃO) FINALIZAR ................................................................................................................... 110

REFERÊNCIAS ................................................................................................................................ 111

A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se

Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade

Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo

Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em

Sugestão de estudo complementar

Sugestões de leituras adicionais, lmes e sites para aprofundamento do estudo,

Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer

Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso,

Para (não) nalizar

Texto integrador, ao nal do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

Sejam bem-vindos ao Caderno de Estudo das Principais Anemias e Leucemias.

Para entender sobre anemias e leucemias é importante compreender os conceitos

Para originar todas as linhagens celulares, uma célula-tronco pluripotente pode

célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se originam.

Fonte: Pinheiro, 2013. Disponível em<http://www.mdsaude.com/2013/08/sindrome-mielodisplasica.html>. Acessado em 22

Figura 2. Diagrama mostrando o desenvolvimento de células maduras (eritrócitos, plaquetas, granulócitos,

monócitos, megacariócitos e linfócitos) a partir de uma célula-tronco.

Fonte: figura disponível em: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Hemocitoblasto>. Acessado em 22 dez. 2014.

Para recordar, os eritrócitos, hemácias ou glóbulos vermelhos são os elementos gurados

superfície e tamanho relativamente uniforme, com diâmetro médio de 8 mm. Podem

Fonte: Naoum, 2012.

Os leucócitos (glóbulos brancos), que perfazem cerca de 1% do sangue total, formam

mononucleares e polimorfonucleares: os granulócitos que possuem grânulos especícos

Fonte: Hoffbrand e Moss, 2013.

Os leucócitos são de suma importância para a defesa do nosso organismo contra

As plaquetas são fragmentos celulares derivados dos megacariócitos que se originam

Figura 5. Diagrama simplificado para ilustrar a produção de plaquetas pelos megacariócitos.

Fonte: Hoffbrand e Moss, 2013.

As plaquetas são células pequenas, na verdade incompletas, pois não apresentam

Portanto, a partir dessa pequena introdução, os principais objetivos deste Caderno de

» Compreender a epidemiologia e siopatologia das principais anemias,

» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as anemias.

» Compreender com clareza as características das leucemias, e suas causas

» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as leucemias.

Anemia é considerada um problema de saúde pública mundial que afeta países

Tabela 1. Valores de hemoglobina limiares para definição de anemia. Hb = Hemoglobina.

Idade ou gênero LIMIAR DE Hb (g/dL)

Crianças (0,45 - 4,99 anos) 11,0