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O novo jornal inglês de medicina
Dos Departamentos de Pediatria e Medicina
de Emergência, Alberta Children's Hospital
Research Institute, Cumming School of
Medicine, University of Calgary, Calgary, AB,
Canadá (SBF); o Departamento de Nefrologia
Pediátrica, Instituto Radboud de Ciências da
Vida Molecular, Hospital Infantil Amalia,
Centro Médico da Universidade Rad-boud,
Nijme-gen, Holanda (NCAJK); e a Divisão de
Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição,
Departamento de Pediatria e Departamento
de Microbiologia Molecular, Escola de
Medicina da Universidade de Washington,
St. Louis (PIT). Dr.
Freedman pode ser contatado em Stephen
.freedman@ahs.ca ou no Hospital Infantil de
Alberta, C4-634, 28 Oki Dr. NW, Calgary, AB
T3B 6A8, Canadá.
389:1402-14.
DOI: 10.1056/NEJMra2108739
Copyright © 2023 Sociedade Médica de Massachusetts.
CME
em NEJM.org
1402
de nejm.org por Eloy Fuzii em 7 de janeiro de 2024. Somente para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Artigo de revisão
Julie R. Ingelfinger, médica, editora
Escherichia coli produtora de toxina Shiga
e a Síndrome Hemolítico-Urêmica
Stephen B. Freedman, MDCM, Nicole CAJ van de Kar,
MD, e Phillip I. Tarr, MD
carregam os genes que produzem as toxinas Shiga.1 Esses patógenos têm o
Escherichia coli
potencial deprodutora de toxina
causar diarreia, Shiga ( STEC)
que geralmente são bactérias
é sanguinolenta, que desencadear
e pode
uma microangiopatia trombótica (TMA) que leva à síndrome hemolítico-urêmica (SHU),
que é definida como trombocitopenia (contagem de plaquetas <150.000 por milímetro
cúbico), anemia hemolítica não imune (hematócrito <30%) e azotemia (nível de creatinina
superior ao limite superior da faixa normal).2 Embora uma série de patógenos
microbianos possam precipitar SHU, STEC são responsáveis pela maioria dos casos
em crianças em todo o mundo.3 Outras causas infecciosas notáveis incluem
Streptococcus pneumoniae e vírus influenza.4 A MAT tanto na SHU como em outras
condições é frequentemente classificada como primária ou secundária. SHU atípica (ou
seja, TMA primária) denota um defeito regulatório subjacente no sistema complemento
(ou seja, doença primária), enquanto a TMA secundária é desencadeada por fatores
microbianos que ativam células endoteliais e a subsequente cascata microangiopática
(Tabela S1 no Apêndice Suplementar , disponível com o texto completo deste artigo em
NEJM.org).5,6 A identificação rápida da causa da MAT é importante porque permite a
instituição de terapia específica para a causa. Embora o uso imediato de terapia
anticomplemento em pacientes com SHU atípica melhore os resultados relacionados
aos rins,7 o uso injustificado dessa terapia pode ser prejudicial.
História e Nomenclatura
Há quarenta anos, a E. coli O157:H7 foi identificada como causa de diarreia com sangue.8
Pouco tempo depois, foi relatado que as fezes de crianças com SHU contêm E. coli de vários
serotipos (incluindo O157:H7) que produzem toxinas que são letais para células Vero
cultivadas.9 Essas toxinas, que são variavelmente neutralizadas pelo anti-soro à toxina Shiga
produzida pela Shigella dysenteriae sorotipo 1, são, portanto, chamadas de toxinas Shiga;
sinônimos incluem verotoxina, verocitotoxina e toxina semelhante a Shiga. Da mesma forma,
as bactérias que produzem estas toxinas são referidas como STEC (Tabela S2). As duas
famílias de toxinas Shiga, toxina Shiga 1 e toxina Shiga 2, têm implicações clínicas diferentes.
Os sorotipos produtores da toxina Shiga 2 são muito mais virulentos do que os sorotipos
produtores da toxina Shiga 1, que raramente levam à SHU, a menos que também produzam a toxina Shiga 2.
Dada a sua propensão para precipitar SHU em média 7 dias após o início da diarreia, o
subconjunto de STEC que produz a toxina Shiga 2 é referido como de “alto risco”.10 Dos
numerosos serotipos de alto risco, E. coli O157:H7 permanece a mais bem caracterizada,
em parte porque suas colônias são facilmente identificáveis quando plaqueadas no meio de
cultura apropriado, uma vez que geralmente são incolores devido à sua incapacidade de
fermentar o sorbitol (Fig. S1).11 Usamos aqui o termo E. coli O157 para designar denotar
qualquer STEC portador deste antígeno de sorogrupo; Os antígenos O que expressam
STEC diferentes de O157 são denominados STEC não-O157.
n inglês j med 389;15 nejm.org 12 de outubro de 2023
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STEC e a Síndrome Hemolítico-Urêmica

Toxinas Shiga os cuidados e os contactos domiciliares devem ser monitorados

A produção da toxina Shiga é a principal característica de
virulência do STEC. As toxinas Shiga 1 e 2 consistem cada uma
em uma única subunidade A e uma subunidade B pentamérica,
e causam doença através da ligação da subunidade B pentamérica
à globotriaosilceramida (Gb3), um glicoesfingolípido expresso por
células eucarióticas (Fig. 1). Após a ligação, a holotoxina (ainda
ligada ao Gb3) é internalizada e traficada de forma retrógrada
através do aparelho de Golgi e depois para o retículo
endoplasmático. Após proteólise e redução de uma ligação
dissulfeto, a subunidade A1 enzimaticamente ativa tem como alvo
o RNA 28s da subunidade ribossômica grande, onde cliva um
resíduo específico de adenina e inibe a síntese protéica.12
A patogenicidade dos sorotipos STEC é determinada
principalmente de acordo com a expressão da toxina Shiga 1, da
toxina Shiga 2 ou de ambas e, até certo ponto, de acordo com as
variantes alélicas de cada toxina Shiga.13 STEC que produzem a
toxina Shiga 2 geralmente causam diarreia com sangue, bem
como quase todos os casos de SHU associada à diarreia14
(Figura 2). Como a E. coli O157 produz quase universalmente a
toxina Shiga 2, elas são sempre consideradas STEC de alto risco.
Alguns STEC produzem ambas as toxinas Shiga e,
inexplicavelmente, o risco de SHU é maior quando o patógeno
produz a toxina Shiga 2, mas não a toxina Shiga 1.13 A
importância do genótipo da toxina e não do sorotipo de E. coli foi
exemplificada pela E. coli produtora de Stx 2 de 2011. coli
O104:H4, que causou mais de 4.000 infecções em 16 países,
908 casos de SHU e 50 mortes.15
Epidemiologia
de perto, uma vez que os agrupamentos de casos são comuns.
Diagnóstico de infecção por STEC
O diagnóstico precoce da infecção por STEC é importante para o
manejo de casos. Amostras de fezes obtidas de todos os pacientes
com hematoquezia e de crianças com diarreia não sanguinolenta
acompanhada de tenesmo ou dor abdominal intensa devem ser
enviadas para detecção de patógenos bacterianos.21 A ausência
de febre não exclui infecção por STEC.22,23
Os laboratórios utilizam uma ou mais estratégias para
identificar STEC nas fezes, incluindo isolamento de patógenos
em ágar, detecção de toxina Shiga em imunoensaio e
identificação de um ou mais genes de toxina Shiga por meio de
amplificação de ácido nucleico (Tabela 2). A abordagem ideal
combina estratégias para determinar rapidamente a presença de
um patógeno de alto risco. Como a capacidade de identificar
STEC nas fezes diminui diariamente após o início da diarreia,27
a sensibilidade é otimizada pela aquisição imediata e envio de
amostras para teste. Assim, se uma amostra de fezes volumosas
não estiver imediatamente disponível, uma amostra de esfregaço
retal deve ser obtida e processada.
Embora os swabs sejam uma alternativa aceitável,28,29
muitos laboratórios insistem em obter amostras de fezes; pedimos
aos médicos que trabalhem com seus colegas de microbiologia
para integrar o processamento de esfregaços retais em seu fluxo
de trabalho. Quando a suspeita clínica de infecção por STEC for
elevada, se os esfregaços retais forem a amostra inicial, as fezes
também devem ser colhidas e testadas quando estiverem
disponíveis.

A incidência de picos de infecção por STEC durante E. coli O157 pode ser identificada pela sorotipagem no verão e no outono e é
maior entre crianças em colônias não fermentadoras de sorbitol ou detectando menores de 5 anos de idade, o grupo com maior locus
de antígeno O por meio de amplificação de DNA . risco para o desenvolvimento de SHU (Tabela 1). Pré- Embora alguns outros
serogrupos STEC (por exemplo, serogrupos STEC dominantes variem de acordo com O80, O104, O113, O121 e O145) quase al-
região. E. coli O157 é a forma mais comum de produzir a toxina Shiga 2, a toxina ou o sorogrupo gene fiado da toxina nas fezes de
pacientes sintomáticos. O teste é mais fácil de realizar e mais definitivo em todo o mundo. Atualmente é identificado em 84% dos
sorogrupos para estimar o risco de casos de SHU nos Estados Unidos.18 No entanto, E. coli

SHU entre pacientes com infecções não-O157 STEC- O26, que

causa menos de 3% dos casos de SHU . Infelizmente, a caracterização laboratorial nos Estados Unidos é que o serogrupo mais
frequente de STEC não-O157 muitas vezes não consegue fornecer dados suficientes associados ao SHU na União Europeia.16
informações científicas (por exemplo, a presença ou ausência de
veículos para E. coli O157 e STEC não-O157 da toxina Shiga 2) para ajudar o médico a avaliar o risco. os surtos são semelhantes,

mas a exposição à carne é maior. Em tais circunstâncias, a avaliação de risco deve comumente associada a surtos O157 (Ta- inclui a
presença ou ausência de sangue visivelmente sangrento S3 e Fig. S2). A notificação rápida é en- diarréia (Fig. 2 e Tabela S4).
Diagnóstico adicional porque qualquer infecção pode significar uma estratégia nostica pode ser considerada em surtos especiais
contínuos e não detectados anteriormente. Circunstâncias do dia (Tabela S5).

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O novo jornal inglês de medicina

Ingestão de STEC Toxina Shiga Replicação de STEC

Produção de toxina Shiga Diarréia não

Lesão da mucosa (apagamento bacteriano do sanguinolenta, diarréia
epitélio, lesão trombótica da sanguinolenta e dor abdominal
microvasculatura mesentérica ou ambos)

LÚMEN INTESTINAL

Células epiteliais intestinais

A toxina transloca-se do intestino através
rotas transcelulares e paracelulares

A toxina circula sistemicamente nas formas solúvel (mostrada),

ligada às células e encapsulada em vesículas

CELULAR
INTOXICAÇÃO
Toxina Shiga A toxina se liga aos receptores Gb3

Gb3 Toxina – Gb3

receptores complexo
O complexo toxina-Gb3 é
internalizado por
endocitose

RIM
Cedo
endossomo

Aparelho de Golgi
pronto-socorro

O complexo toxina-Gb3 sofre transporte

retrógrado através
Aparelho de Golgi

Furin GOLGI

No RE, o enzima enzimaticamente ativo O fragmento A1 cliva uma adenina

Proteólise
O fragmento A1 é liberado do no rRNA 28S das subunidades
Lesão da microvasculatura específica de
fragmento A2 através da redução ribossômicas 60S
órgão inicia respostas trombóticas (por exemplo,
da ligação dissulfeto
microtrombos intraglomerulares e adesão
CITOSOLO plaquetária)
pronto-socorro

Ribossomo
Vascular
Endotelial
A proteólise deixa A1 e A2
endotelial
vascular
subunidades ligadas por uma ligação
células
dissulfeto na haste de uma alça clivada

Microtrombo

Inibição da
síntese proteica
Indução de
CITOSOLO estresse ribotóxico

CLÍNICO
Trombocitopenia
CASCATA
HU Hemólise

Danos aos órgãos finais

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STEC e a Síndrome Hemolítico-Urêmica

Figura 1 (página ao lado). Fisiopatologia da Toxina Shiga –

O Sistema de Vigilância STEC aprimorado entre 2014
Microangiopatia Mediada em Pacientes com Toxina Shiga – e 2018 mostrou que em quase dois terços das infecções,
Produzindo infecção por Escherichia coli (STEC). sangue visível apareceu nas fezes 1 a 3 dias após o
STEC de alto risco são ingeridas de diversas fontes (1). início da diarreia.30 O número médio de fezes nas 24
As bactérias infectantes se replicam nos intestinos e horas antes da apresentação varia de 7 a 11 ,22,26 e
expressam a toxina Shiga 1, 2 ou ambas; A toxina Shiga 2 é
a diarreia geralmente diminui no 7º dia de doença. A
mais prejudicial aos humanos (2). As toxinas secretadas
ganham acesso à circulação (3). Acredita-se que a toxina
defecação é muitas vezes dolorosa e as crianças que
circulante esteja subjacente à lesão vascular que leva à sabem usar a casa de banho podem tornar-se
síndrome hemolítico-urêmica (SHU), com o dano mais incontinentes. A febre é relatada em 30 a 50% das
profundo aos órgãos-alvo manifestado nos rins. Os crianças infectadas, mas muitas vezes está ausente
mediadores postulados incluem citocinas e quimiocinas
quando as crianças comparecem para atendimento.23,26,35
(por exemplo, interleucina-6, interleucina-8, fator de
necrose tumoral ÿ e interleucina-1ÿ), que podem ativar a via
Sugerimos testes laboratoriais diários para monitorar
de coagulação extrínseca. As toxinas Shiga (consistindo em todas as crianças infectadas com uma toxina Shiga de
uma única subunidade A e B pentamérica, referida como alto risco conhecida (toxina Shiga 2 detectada) ou uma
AB5 ) ligam-se à globotriaosilceramida (Gb3) da superfície STEC suspeita de alto risco (toxina Shiga detectada,
celular através de sua subunidade B (4). As toxinas Shiga
mas não genotipada em um paciente com diarreia com
(AB5 ) ligadas ao Gb3 (ligado ao Gb3 não mostrado) entram
no endossomo inicial (5), que transporta o complexo para o
sangue) até a janela para o desenvolvimento de SHU
aparelho de Golgi (6). O Gb3 intracelular é necessário foi fechada ou a repetição dos testes não revelou
para efeitos tóxicos. As toxinas Shiga ligadas ao Gb3 são nenhuma evidência de microangiopatia progressiva.
então traficadas em direção retrógrada através do aparelho de Assim, os testes laboratoriais devem continuar até que
Golgi, onde são cortadas pela furina, deixando os
a contagem de plaquetas aumente em pelo menos 5%
fragmentos A1 e A2 da subunidade A ligados por uma
ligação dissulfeto. As toxinas Shiga cortadas são transferidas
em amostras obtidas com 24 horas de intervalo no ou
para o retículo endoplasmático (RE), onde a ligação após o quinto dia de doença, no contexto de melhoria
dissulfeto que une os fragmentos A1 e A2 é clivada (7). A ou resolução dos sintomas gastrointestinais.
subunidade A1 liberada e enzimaticamente ativa remove
Embora a proporção de pacientes infectados por
então uma adenina do RNA ribossômico 28S (rRNA) do
STEC de alto risco nos quais se desenvolve SHU seja
ribossomo 60S, interrompendo a síntese de proteínas (8).
A lesão vascular causada pela inibição da síntese protéica,
influenciada por muitos fatores, grandes séries de casos
ativação de mediadores inflamatórios, ou ambos, e iniciada pediátricos normalmente mostram que SHU se
pela circulação de toxinas Shiga gera trombos microvasculares desenvolve em 15 a 20% das crianças infectadas, com
(9). O aprisionamento de plaquetas e a fragmentação de maior risco entre aquelas que são mais jovens. maiores
glóbulos vermelhos levam à trombocitopenia e anemia, e
de 5 anos de idade.23,36 Em um estudo multinacional
postula-se que os trombos estão por trás dos danos aos órgãos-alvo.
envolvendo 927 crianças infectadas por STEC (<18
anos de idade) atendidas em um pronto-socorro, 4%
das crianças apresentaram SHU, e SHU posteriormente
Curso clínico
desenvolveu-se em um quadro adicional 14%.23 Esses
STEC de baixo risco achados estão de acordo com os resultados de uma
Poucos estudos caracterizaram infecções causadas por meta-análise de 17 estudos envolvendo 1.896 pessoas
STEC que produzem a toxina Shiga 1, mas não a toxina infectadas, 18% das quais tinham SHU.36 Embora a
Shiga 2.30,31 Esses patógenos de baixo risco SHU quase sempre se manifeste entre o 5º e o 14º dia
geralmente causam diarreia não sanguinolenta30 e de doença ,35,37 alterações microangiopáticas são
raramente levam à SHU,14,32 exceto possivelmente aparentes no dia 8 ou 9, e a anúria, se ocorrer,
entre adultos imunocomprometidos.33 raramente começa após o dia 10.38 Em doenças que
não progridem para o desenvolvimento de SHU, a
STEC de alto risco contagem de plaquetas muitas vezes diminui
transitoriamente, mas o primeiro dia de diarreia é geralmente considerado permanece dentro da normalidade (fig.
S4A). No primeiro dia da doença, embora na pequena proporção pré-diar de crianças apresente fase
trombocitorreica, os pacientes podem apresentar penia e anemia inespecíficas, mas não azotemia (Fig. S4B).
sintomas como dor abdominal, vômito, trombocitopenia rapidamente progressiva e febre (Fig. S3). Uma
anormalidade hematológica universal e be-sentinela de intervalo mediano de 3 dias entre a exposição a STEC de
alto risco e a primeira em pacientes nos quais SHU se desenvolve (Fig. S4C e fezes moles foi relatada.34 Uma
análise de S4D) e é frequentemente acompanhada por casos de hemoglobina -E. coli O157 notificados ao Reino
Unido Uria nacional e elevação da lactato desidrogenase sérica

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STEC detectado nas fezes

Como o STEC foi identificado?

Cultura ou nucleico de E. coli O157 Antígeno da toxina Shiga ou toxina Shiga

amplificação ácida amplificação de ácido nucleico genético

E. coli O157 E. coli O157 Qual é o genótipo da toxina Shiga?

detectou procurado, mas não A diarreia é com sangue?
detectado, ou
não procurado

Genótipo da toxina Genótipo da toxina Negativo para Positivo para

Alto risco de SHU Shiga desconhecido; Shiga desconhecido; Toxina Shiga 2; Toxina Shiga 2;
diarréia não é diarréia é sangrenta diarréia é sangrenta diarréia é sangrenta
sangrento ou não sangrento ou não sangrento

Risco indeterminado Alto risco Risco insignificante Alto risco

do HUS do HUS do HUS do HUS

Figura 2. Avaliação do risco de SHU entre pacientes com infecção por STEC.
As infecções de alto risco são devidas a STEC que produzem a toxina Shiga 2 e podem, portanto, causar SHU. Crianças
menores de 5 anos têm maior probabilidade desse desfecho (15 a 20%). As infecções de baixo risco produzem a toxina Shiga 1,
mas não a toxina Shiga 2, e é extremamente improvável que causem SHU. Em pacientes com resultados indeterminados da toxina
Shiga, o risco é difícil de quantificar, portanto o tratamento desses pacientes deve ser orientado por vários outros fatores (por
exemplo, idade, fatores epidemiológicos locais, presença ou ausência de diarreia com sangue, estado clínico e duração da
diarréia) até que a genotipagem da toxina Shiga seja conhecida ou o período de risco tenha decorrido. E. coli O157 são detectadas
por cultura ou amplificação de ácido nucleico e são consideradas de alto risco porque quase sempre produzem a toxina Shiga 2. Se
o genótipo não for conhecido, o paciente deve ser monitorado para uma infecção de alto risco até Shiga. a toxina 2 foi descartada.
Na América do Norte e na Argentina, a E. coli O157 continua a ser a causa predominante de SHU. Assim, se a E. coli O157 for
excluída, a probabilidade de uma infecção por STEC de alto risco é reduzida, mas não eliminada. Os serogrupos STEC O26
(principalmente em isolados europeus), O80, O104, O111, O113, O121 e O145 produzem frequentemente a toxina Shiga 2, mas
a maioria dos isolados de outros serogrupos STEC não-O157 não o fazem. Na prática, com exceção do O157, os serogrupos
raramente são determinados num intervalo clinicamente útil. Assim, o risco é determinado com mais precisão com base no
genótipo da toxina Shiga e não no serogrupo. A ausência de diarreia com sangue reduz, mas não elimina, a probabilidade de
presença de uma infecção por STEC de alto risco. Da mesma forma, a exclusão de E. coli O157 reduz, mas não elimina, a
probabilidade de presença de uma infecção por STEC de alto risco. A genotipagem da toxina é necessária para definir o risco com mais precisão.

39 A hemoglobinúria reflete a hemólise Patofisiologia Post ulada de

intravascular, a depleção da haptoglobina Diarréia relacionada a STEC e SHU

circulante e os níveis plasmáticos de hemoglobina

que excedem a capacidade de reabsorção dos Acredita-se que a ativação do endotélio
rins. Se o aumento nos níveis séricos de microvascular seja um dos principais contribuintes
creatinina for desproporcional à diminuição do para as manifestações gastrointestinais da
hematócrito, a SHU resultante é frequentemente grave
infecção
(Tabela porS6).40,41
STEC. Avaliação histológica do cólon no início do

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STEC e a Síndrome Hemolítico-Urêmica

Tabela 1. Características epidemiológicas da infecção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga (STEC).*

Localização e ano Sorogrupos STEC mais comuns Distribuição de idade Sorogrupos STEC em HUS

Sorogrupo Distribuição Idade Distribuição Sorogrupo Distribuição

porcentagem ou incidência/
por cento população total por cento

Europa†
2021 O157 15.2 - - O26 34,0
O26 14,8 - - O157 19.6
44,1 - - O80 11,0
Não reportado
25,9 - - O145 7.6
Não digitável
- - - - 27,8
Não reportado
2020 - - 27,8 - -
0–4 anos
- - 12,8 - -
5–14 anos
- - 8,9 - -
15–24 anos
- -
25–44 anos 14.1 - -

- - 15.4 - -
45–64 anos
- - 21.2 - -
ÿ65 anos

Estados Unidos‡§
2016–2020 O157 15,8 0–4 anos 18,7/100.000 O157 83,9
O26 7,9 5–9 anos 5,4/100.000 O111 5.7
O103 7,9 10–19 anos 5,7/100.000 O145 3.8
O111 5.1 20–64 anos 3,8/100.000 O26 2.8
Outro 12,9 ÿ65 anos 4,8/100.000 Indeterminado 2.4

Teste diagnóstico 44,1 - - Outro 1.4

independente de cultura
6.3 - - - -
Não-O157, não
seroagrupado
Argentina¶
2018–2019 O157 31,0 - -
Média, 36,1±30,1 meses
O145 20,7 - -
Mediana, 24,0 meses (IQR, 15–47)
O26 13,8 - - - -

O121 3.4 - - - -

Outro 17.3 - - - -

13,8 - - - -
Não digitável
- - - - O157 73,6
2005–2016ÿ
- - - - O145 16,8
- - - - O121 5.4
- - - - O26 0,7
- - - - O103 0,7

*As porcentagens podem não somar 100 devido a arredondamentos. SHU denota síndrome hemolítico-urêmica e intervalo interquartil IQR.
† Os dados são da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos, Centro Europeu de Prevenção e Controlo de Doenças.16,17 Na categoria
dos serogrupos STEC mais comuns, o ano de 2020 foi o primeiro ano em que o Reino Unido não foi incluído na União Europeia. Relatório One Health,
uma mudança que poderia explicar o aumento proporcional das infecções por O26 STEC e a diminuição das infecções por O157 STEC na União Europeia.
‡ Os dados são do sistema de vigilância FoodNet dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças18, que cobre 15% da população dos EUA.
§ Os dados sobre os serogrupos STEC no SHU referem-se à infecção por STEC confirmada por cultura, que representou 67% de todos os casos de diarreia associada
SHU em crianças.
¶ Os dados são de Rivas et al.19 (para os serogrupos STEC mais comuns e distribuição etária) e Alconcher et al.20 (para os serogrupos STEC no
SHU). Os dados para os serogrupos STEC mais comuns estão limitados a uma rede de 25 hospitais, com 29 casos de STEC, em 6 províncias e
a crianças com diarreia com sangue com menos de 10 anos de idade.
ÿ Os dados para os serogrupos STEC mais comuns são dados de vigilância nacional, limitados a crianças com menos de 18 anos de idade.

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Tabela 2. Abordagens para detecção de STEC em fezes humanas.

Controle de Doenças
Método Comentários Limitações Implicações clínicas Implicações

Isolamento à base de ágar

Ágar Sorbitol-MacConkey, Detecta E. coli incolor e não
com ou sem telurito e fermentadora de sorbitol
cefixima O157; telurito e cefixima
no ágar aumentam a
sensibilidade
Não detecta sorbitol-
fermentando não-O157
STEC ou um clone do
O157:HNM de alto risco
que fermenta o sorbitol24
Se E. coli O157 for confirmada O isolamento de E. coli O157
pela detecção de antígeno, em ágar é necessário para
pode-se presumir infecção impressões digitais de
de alto risco DNA e investigações de casos

Ágar cromogênico
multiindicador25
Detecta sorbitol-nonfer-
mencionando E. coli O157
e muitos STEC não-O157
Não consegue detectar todas as toxinas
produzindo cepas e não
identifica o genótipo da toxina
Se E. coli O157 for confirmada O isolamento de STEC em ágar
pela detecção de antígeno, é necessário para
deve-se presumir STEC de impressões digitais de DNA e
alto risco; a detecção de não- investigações de casos
O157 por este método
requer a genotipagem da
toxina para avaliar o risco

Detecção de antígeno da Teoricamente detecta STEC
toxina Shiga em
cultura de fezes em caldo
Os imunoensaios de toxinas são
independentemente do menos sensíveis que o
sorotipo plaqueamento em ágar
cromogênico para a
detecção de E. coli O15726;
alguns ensaios de
antígeno da toxina Shiga
não identificam o genótipo da
toxina; a detecção de antígeno
não deve ser usada como o
único método de triagem
Se o ensaio identificar Shiga
2, o paciente tem uma
infecção por STEC de alto
risco; se o ensaio identificar
a presença da toxina Shiga
1 e a ausência da toxina Shiga
2, o paciente não tem uma
infecção por STEC de alto
risco
O patógeno deve ser a toxina
isolado do caldo ou,
idealmente, de uma placa de
ágar inoculada paralelamente
para impressões digitais de
DNA e investigações de casos

Detecção de genes que
codificam toxinas Shiga
Detecta STEC
independentemente do
sorogrupo, não depende
da produção de toxinas e é
provavelmente a técnica
mais sensível
Os dispositivos disponíveis
comercialmente raramente
transmitem o genótipo da
toxina; esta técnica não
produz um isolado
Se a leitura explicitamente
afirma que a toxina Shiga 2
está presente ou que um
locus que codifica o antígeno
O157 é encontrado, o
paciente tem um risco alto
Infecção por STEC
Esta técnica não isola STEC
em ágar, que é necessário
para
Impressão digital de
DNA e investigações de casos

a doença mostra inflamação superficial e necrose Curso clínico

focal com criptas profundas preservadas,42 e Complicações

achados que sugerem isquemia. A isquemia pode de HUS relacionado ao STEC

ser consequência de lesão pró-trombótica e pró-
inflamatória durante a fase diarreica inicial,43 Oligoanúria foi relatada em 50 a 60% das crianças
desencadeada pela circulação da toxina Shiga, nas quais se desenvolveu SHU associada a
com subsequente dano ao endotélio STEC.22 A maioria das crianças com oligoanúria
microvascular.44-46 As anormalidades hematológicas recebe terapia de reposição renal até que o fluxo
observadas na fase diarreica incluem aumento da urinário seja retomado, o que geralmente ocorre
atividade do inibidor do ativador do plasminogênio dentro de 2 semanas após o início da diálise. 51 A
tipo 1 circulante; concentrações elevadas de dímero taxa de letalidade para SHU associada a STEC
d, fragmentos de ativação de protrombina 1 e 2,47 permanece em aproximadamente 3% entre
e fator ativador de plaquetas48; fator de von crianças40 e até 20% entre adultos de meia-idade
Willebrand cortado49; e atividade desregulada da e idosos.33 Essas mortes raramente são atribuíveis
angiopoietina 1 e 2.43 A lesão microvascular a uma única causa, mas complicações como
trombótica tem sido considerada um fator importante convulsões , coma e acidente vascular cerebral
na progressão para SHU, dada a identificação na parecem ser particularmente ameaçadores.51,52 O
autópsia de tromboses microvasculares nos rins, envolvimento cardíaco, incluindo isquemia, arritmias,
cérebro, coração e outros órgãos extraintestinais.50 cardiomiopatia e derrame pericárdico, foi relatado em menos de 10%

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HUS.53 Raramente ocorrem eventos intestinais Os níveis de uréia, creatinina e eletrólitos, juntamente
catastróficos, como necrose e perfuração intestinal.54 com um esfregaço de sangue, devem ser avaliados na
Outras complicações agudas de gravidade e frequência avaliação inicial e monitorados durante a doença.
variadas incluem hipertensão, pancreatite sintomática Os valores basais são úteis porque auxiliam na
ou elevação assintomática dos níveis de lipase, elevação interpretação de testes repetidos obtidos 1 ou 2 dias
dos níveis de aminotransferase, colestase, síndrome do depois. Tais testes repetidos, que podem estar dentro da
desconforto respiratório, hemorragia pulmonar, sobrecarga faixa normal, podem ajudar os médicos a identificar com
de volume central, derrame pleural, dependência de mais precisão a microangiopatia precoce, refletida pela
insulina. hiperglicemia e coagulação intravascular diminuição da contagem de plaquetas e dos níveis de
disseminada. Foram relatados cálculos biliares e hemoglobina ou pelo aumento dos níveis de creatinina.
estenoses intestinais em alguns pacientes no ano Níveis elevados de lactato desidrogenase23 também
seguinte à resolução do SHU.55 podem ser um marcador precoce de progressão para
SHU, e sua utilidade clínica merece estudos mais aprofundados.
A doença renal crônica pode tornar-se aparente em É importante evitar intervenções potencialmente
intervalos variáveis após o episódio agudo de SHU. prejudiciais em pacientes com possível ou confirmada
Está associada à duração da anúria, ao recebimento de infecção por STEC. Vários estudos demonstraram uma
terapia de reposição renal, ou ambos, durante a SHU, e associação entre a administração de antibióticos e um
tem um prognóstico variável.55-59 Um relatório recente risco aumentado de SHU entre pacientes infectados com
sugere que a lesão renal crônica pode ser detectada em STEC de alto risco.36 Assim, é importante evitar a
até um terço das crianças que tiveram SHU, mas não administração empírica de antibióticos em pacientes
receberam terapia de substituição renal.60 Embora a imunocompetentes com diarreia sanguinolenta.21 Embora
doença renal em estágio terminal seja incomum, seja tentador tentar Para aliviar a dor abdominal, observou-
hipertensão, proteinúria e uma taxa de filtração glomerular se que narcóticos e medicamentos antimotilidade
reduzida podem se manifestar anos após o episódio prolongam a diarreia com sangue na infecção por E. coli
agudo de SHU relacionada a STEC. . Portanto, é prudente O15766 e aumentam o risco de SHU e complicações
monitorar os pacientes55 durante toda a infância em neurológicas.66,67
busca de sequelas renais. Faltam dados sobre os Antiinflamatórios não esteróides podem causar lesão
resultados em adultos. renal aguda durante infecção gastrointestinal e devem
ser evitados.68 Embora uma dose única de ondansetrona

Complementar a ativação no SHU relacionado ao STEC

A ativação do complemento, induzida pela infecção
intestinal ou, como mostrado in vitro, pela própria toxina
Shiga,61 pode desempenhar um papel na SHU
relacionada ao STEC.62,63 Durante a doença aguda, foi
relatada uma diminuição em C3 e C4. , juntamente com
um aumento concomitante nos produtos de degradação
oral facilite a reidratação oral em crianças com
gastroenterite aguda, doses múltiplas e administração
intravenosa não trazem benefício adicional,69 pode
aumentar a frequência da diarreia e prolongar o intervalo
QT.70
Assim, doses múltiplas e administração intravenosa não
devem ser utilizadas rotineiramente.
Expansão de volume

do complemento.64 No entanto, com base nos dados
atuais, o rastreio de mutações genéticas reguladoras do
complemento não é garantido na maioria dos casos de
SHU associada a STEC. Mesmo que seja identificada
uma variante genética patogénica, tais variantes não
estão associadas à gravidade da doença, conforme
relatado num estudo envolvendo 75 crianças com SHU
relacionada com STEC.65
Gerenciamento
Se houver forte suspeita de infecção por STEC, o nível
de hemoglobina, hematócrito, contagem de plaquetas e
Pacientes com valores relativos mais elevados de
hematócrito ou hemoglobina (provavelmente refletindo
hemoconcentração) quando a SHU é diagnosticada pela
primeira vez demonstraram resultados piores (Fig. S4E).
Esses pacientes têm maior probabilidade de receber
terapia de substituição renal e apresentam riscos
aumentados de complicações neurológicas e morte.71
Portanto, quando uma criança é suspeita de estar
infectada com um patógeno STEC de alto risco, a
administração de solução intravenosa fluidos isotônicos
enquanto os resultados dos exames de sangue estão
pendentes é uma intervenção simples e potencialmente
benéfica. Além disso, estudos observacionais associaram a administração de

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fluido intravenoso antes da SHU foi confirmado com uma
incidência reduzida de anúria e uma menor internação
hospitalar.37,38 Além disso, dois estudos não
randomizados que compararam a expansão do volume
isotônico no início do curso da SHU com a prática histórica vazamento de fluidos. Antibióticos profiláticos são
de SHU a restrição de fluidos fornece suporte adicional
para a expansão do volume intravascular. Em um estudo,
a infusão de cloreto de sódio a 0,9% para atingir um peso
alvo de 7 a 10% acima do peso presumido antes da
doença foi associada à redução do uso de terapia de
reposição renal, menos sequelas em longo prazo e menos
dias gastos no hospital e na unidade de terapia intensiva
(UTI).72 No outro estudo, as crianças receberam 10 ml de
cristaloide isotônico por quilograma por hora durante um
período de 3 horas, seguido pela administração de fluidos
isotônicos de manutenção pelas próximas 48 horas ,
tinham menos probabilidade de receber terapia de
substituição renal durante o curso da doença.73 Embora
esses estudos não tenham mostrado complicações
atribuíveis à expansão do volume intravenoso, a
sobrecarga de líquidos tem sido associada há muito tempo
ao aumento da morbidade e mortalidade entre crianças
gravemente doentes com lesão renal aguda por outras
causas e continua sendo uma preocupação potencial.74
Tendo em conta a natureza não aleatória destes
estudos, bem como uma série recente que mostra
resultados contraditórios entre adultos jovens
hospitalizados com infecção por STEC,75 os custos de
hospitalização de todas as crianças infectadas por STEC
e os riscos associados à sobrecarga de fluidos , a
eficaz76 e envolve tecnologia que evita a necessidade de
terapia anticoagulante e colocação de cateter venoso
central, as complicações potenciais incluem mau
funcionamento do cateter peritoneal, peritonite e
geralmente administrados no período perioperatório para
reduzir o risco de peritonite em crianças submetidas à
inserção de cateter para diálise peritoneal.76 A
hemodiálise deve ser considerada quando a remoção
rápida de líquidos e solutos é necessária e tem sido mais
comumente usada em crianças mais velhas e adultos. No
entanto, o sangramento associado à trombocitopenia
durante a inserção do cateter, o mau funcionamento do
cateter e a sepse relacionada ao cateter são complicações
potenciais.77 Como a hemodiálise e a diálise peritoneal
são provavelmente equivalentes no que diz respeito ao
benefício de sobrevivência para pacientes com lesão renal
aguda, 77 a escolha entre os dois tipos de diálise
geralmente reflete as características do paciente, a
experiência local e os recursos.78
A terapia de reposição renal contínua deve ser
considerada para crianças com instabilidade hemodinâmica
e disfunção multiorgânica, uma vez que tem menos efeitos
hemodinâmicos e de pressão intracraniana, mas
proporciona remoção eficiente de solutos.79
No entanto, a terapia de substituição renal contínua tem
desvantagens. Requer terapia anticoagulante e geralmente
é realizada apenas em crianças internadas em UTI.77
Produtos sanguíneos e colocação de cateter

evidência de ensaios clínicos de um benefício da expansão de volume é A administração de transfusões de

concentrados de hemácias é necessária para apoiar seu uso rotineiro. Uma abordagem razoável para a maioria dos
pacientes com SHU associada a STEC.40 Uma abordagem alternativa é realizar bioquímica diária, porque a maioria
das complicações de SHU estão relacionadas ao monitoramento cal, hematológico e clínico para evolução de lesão
trombótica, infusões de plaquetas devem ser microangiopatia e desidratação e o limitado a pacientes com tratamento
hemodinâmico destes últimos através do fornecimento de sangramento significativo. Dependendo da experiência
cirúrgica de fluidos orais ou intravenosos, do paciente internado ou externo e da abordagem, os cateteres de diálise
peritoneal são baseados no paciente, de acordo com a dor do paciente e geralmente podem ser inseridos sem
necessidade de transfuhidratação de plaquetas, até que o período
emboradeas
risco tenha passado.
plaquetas terminou. administradas
sejam geralmente
antes da inserção de um cateter venoso central.76
Terapia de Substituição Renal

Em muitas séries de casos, mais de 50% dos pacientes Neutralização de Toxinas

com SHU relacionada com STEC receberam terapia de
substituição renal.23 As indicações em pacientes com
SHU, assim como em pacientes com outras formas de
lesão renal aguda, dependem da extensão da lesão renal.
e as anormalidades relacionadas. Graves desequilíbrios
eletrolíticos ou ácido-básicos, sintomas urêmicos,
sobrecarga de líquidos que não responde a medidas
conservadoras e a necessidade de avançar na nutrição
justificam a terapia de reposição renal. Embora a diálise
peritoneal seja relativamente segura, é
Como é provável que a toxemia sistêmica preceda a SHU,
as estratégias para neutralizar a toxina extraintestinal no
início do curso da infecção por STEC são atraentes. No
entanto, apenas uma minoria de crianças infectadas
apresenta níveis quantificáveis de toxina Shiga 2 circulante
nos primeiros dias de diarreia e, mesmo entre estas
crianças, a toxemia é de curta duração.27,45
Assim, a oportunidade de neutralizar a toxina Shiga
extraintestinal antes que ocorra a postulada lesão vascular
de “bater e correr” pode ser limitada.

1410 n inglês j med 389;15 nejm.org 12 de outubro de 2023

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No entanto, como a toxina Shiga 2 foi identificada no

Tabela 3. Fatores associados à progressão da infecção por STEC de alto risco para SHU e ao
soro e nas células sanguíneas circulantes e desenvolvimento de SHU grave.
microvesículas pouco antes ou durante a SHU, a toxina
Shiga extraintestinal continua sendo um potencial alvo Fatores de risco para progressão da infecção por STEC para SHU

terapêutico.46,80 Fatores de risco não modificáveis

Idade mais jovem (<5 anos)23,66,93

Inibição do Complemento
Idade avançada (>75 anos)94
Vários tratamentos modificadores da doença foram Sexo feminino93
propostos para SHU associada a STEC. O eculizumabe,
Diarréia com sangue, vômito ou ambos35,66,94
um anticorpo monoclonal anti-C5, é altamente eficaz
Ausência de toxina Shiga 113,14,32,93
na SHU atípica, mas apenas raramente os pacientes
com SHU associada a STEC apresentam variantes do Contagem de glóbulos brancos ÿ13.000/mm335,45,66,94

gene do complemento que são patogênicas.65 Embora Contagem inicial de plaquetas <250.000/mm323

os perfis da proteína circulante do complemento na Fatores de risco modificáveis ou possivelmente modificáveis

SHU associada a STEC são frequentemente Uso de antibióticos35,36,93
anormais,64,81 estudos não demonstraram o valor do
Uso de medicamentos narcóticos e antidiarreicos66,95
eculizumabe na SHU associada a STEC ,33,82,83, 84
Hemoconcentração, desidratação ou ambas23
e amostras de biópsia renal obtidas de pacientes com
SHU associada a STEC não mostram evidência de Hiponatremia23

SHU mediada por complemento. lesão.85 Além disso, Fatores de risco para progressão para SHU grave

a ativação do complemento não foi observada em um Durante a fase pré-SHU

modelo primata de microangiopatia induzida pela toxina Fatores de risco não modificáveis

Shiga.86 O componente C5 do complemento, como

Pródromo diarreico mais curto51
parte da via do complemento terminal, é um componente
Fatores de risco modificáveis ou possivelmente modificáveis
importante da defesa do hospedeiro contra bactérias
encapsuladas, e o uso de eculizumab para inibir C5 Hiponatremia23

tem sido associado a infecções graves por uma Falta de expansão do volume parenteral37,38

variedade de bactérias, incluindo Neisseria meningitidis Identificação retardada de patógenos37

e outras espécies de neisseria, bem como Administração de antibióticos35

Pseudomonas aerugi-nosa e Moraxella lacunata. 87
No momento do diagnóstico de SHU
Portanto, o uso de eculizumabe na SHU associada a
Fatores de risco não modificáveis
STEC deve ser limitado a ensaios clínicos.
Hipocalcemia96

Troca de plasma Envolvimento do sistema nervoso central41

Embora a plasmaférese seja benéfica em pacientes Aumento da contagem de neutrófilos51

com púrpura trombocitopênica trombótica porque Fatores de risco modificáveis ou possivelmente modificáveis

corrige a ausência ou disfunção da ADAMTS13, as Hemoconcentração relativa51,71

evidências que apoiam seu uso em pacientes com SHU
Hiponatremia41
associada a STEC são extremamente limitadas.
Dois pequenos estudos com limitações metodológicas
substanciais mostraram benefícios associados ao uso
precoce de plasmaférese em idosos.88,89 a avaliação dos fatores de risco pode oferecer alguma
No entanto, não foram identificados benefícios num orientação sobre a probabilidade de desenvolvimento
estudo sobre o surto de SHU associado a STEC na de SHU (Tabela 3). Os fatores de risco modificáveis
Alemanha em 201183 ou em estudos pediátricos.90,91 incluem o uso de antibióticos,36 narcóticos e
Assim, dados os riscos associados, a troca de plasma medicamentos antidiarreicos; desidratação;
não é atualmente recomendada.92 hemoconcentração relativa71; e hiponatremia.23 Os
fatores de risco não modificáveis incluem idade (risco aumentado em <5 anos23
e >75 anos94); sexo feminino; a presença de diarreia
Fatores de risco para A dv er se
Resultados
com sangue, vômito ou ambos; a presença ou ausência
da toxina Shiga 1 (a ausência se correlaciona após
estabelecer a presença de um alto risco com maior risco)14; contagem elevada de glóbulos brancos infecção por
STEC em paciente com diarreia, (ÿ13.000 por milímetro cúbico)23,66; e uma plaqueta

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conte abaixo de 250.000 por milímetro cúbico.23 Conclusões

Quando um diagnóstico de SHU é estabelecido, uma
avaliação semelhante pode ser usada para avaliar a
possibilidade de um curso complicado. Neste ponto,
desidratação, hemoconcentração relativa,23
hiponatremia41 e hipoalbuminemia são riscos as crianças com diarreia com sangue, com o uso de
potencialmente modificáveis para SHU grave ou morte.97 técnicas que podem identificar STEC O157 e não O157,
Uma infecção respiratória antecedente é um fator de
risco não modificável que está associado a resultados
ruins.40
Os sistemas formais de pontuação de risco98 são
insuficientemente sensíveis para orientar os cuidados
clínicos durante os estágios iniciais da infecção por
STEC ou SHU.99 Como a genotipagem rápida de
toxinas fornece orientação prognóstica substancial,
trabalhar com laboratórios clínicos para fornecer tais
informações parece ser importante. O conhecimento do
cronograma e da contagem de plaquetas em cada
paciente pode ser útil, uma vez que a trombocitopenia
tem sido observada há muito tempo como a primeira
anormalidade laboratorial durante o desenvolvimento da
SHU.83 Em um paciente que parece relativamente bem
e cuja condição clínica está melhorando, um quadro
estável ou o aumento da contagem de plaquetas no dia
5 ou após a doença é considerado um indicador confiável
de que a lesão vascular atingiu o pico e irá melhorar em breve.
STEC.
A infecção por STEC causa doenças graves,
principalmente em crianças. Abordagens diagnósticas
que incluem o teste de patógenos bacterianos em todas
o uso de esfregaços retais para obter amostras quando
as amostras de fezes não estão disponíveis e a
notificação genótipos de toxinas, quando STEC são
identificados, são componentes importantes do cuidado.
O monitoramento rigoroso de pessoas infectadas com
STEC de alto risco, a prevenção de intervenções
potencialmente prejudiciais e a prevenção da depleção
de volume podem evitar complicações. A menos e até
que surjam tratamentos específicos, a possibilidade de
resultados adversos num paciente com uma infecção
por STEC de alto risco deve ser considerada. Assim, é
importante monitorar a evolução da doença e mitigar, na
medida do possível, fatores de risco modificáveis para
melhorar os resultados.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis
com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Agradecemos aos Drs. Melanie Yarbrough, Lori Holtz e Brian DeBosch
pelos comentários úteis sobre uma versão anterior do manuscrito e pelos
muitos autores e pacientes que contribuíram para publicações na área de

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