TOXICOLOGIA - RHANANY ALAN CALLOI PALOZI

8 ª Aula

TOXICIDADE POR
ALIMENTOS, PLANTAS E
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS

Nesta última aula, veremos quais são os principais tipos de microrganis-

mos capazes de produzir substâncias químicas (toxinas) que podem causar
danos ao organismo dos seres humanos. Além disso, veremos também como
estas toxinas podem ser carreadas ou ingeridas.

Boa aula e bons estudos!

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

Ao término desta aula, vocês serão capazes de:

• entender quais as diversas espécies de bactérias podem produzir toxinas dano-

sas ao nosso organismo;
• assimilar as várias cepas de E. coli causadoras de intercorrências entéricas nos
humanos;
• saber como estas doenças se manifestam.
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SEÇÕES DE ESTUDO

SEÇÃO 1 - Toxicidade por alimentos

SEÇÃO 2 - Toxinas bacterianas
SEÇÃO 3 - Virulência e toxinas virais

SEÇÃO 01 TOXICIDADE POR ALIMENTOS

Certos patógenos são capazes de produzir toxinas, venenos biológicos que auxiliam
em sua capacidade de invadir e causar danos aos tecidos. A capacidade de um patógeno de
produzir toxinas para causar danos às células hospedeiras é chamada de toxigenicidade. Al-
gumas das bactérias que podem causar intoxicação alimentar, hospitalizações ou até mesmo
mortes, estão descritas a seguir e incluem:
O botulismo é uma doença rara, mas grave, causada por uma toxina que ataca as
fibras nervosas do organismo e causa dificuldade para respirar, paralisia muscular e até a
morte (ver Tabela 1).
Esta toxina é produzida por Clostridium botulinum e às vezes pelas bactérias Clos-
tridium butyricum e Clostridium baratii. Essas bactérias podem ser transmitidas por alimen-
tos e, às vezes, por outros meios como acidentes em ambientes propícios para tal evento,
um exemplo disso são pregos enferrujados. As bactérias que produzem a toxina botulínica
são encontradas naturalmente em muitos lugares, mas é raro que deixem as pessoas doentes.
Essas bactérias produzem esporos, que atuam como revestimentos protetores. Os esporos aju-
dam as bactérias a sobreviver no meio ambiente, mesmo em condições extremas. Os esporos
geralmente não deixam as pessoas doentes, mesmo quando são ingeridos. Mas, sob certas
condições, esses esporos podem crescer e produzir uma das toxinas mais letais conhecidas, a
toxina botulínica (CALEO; RESTANI, 2018).

Tabela 1 - Aspectos gerais sobre a infecção por Clostridium botulinum.

BOTULISMO
Agente etiológico Clostridium botulinum

Bebês: Mel e produtos que contenham mel, como chupetas mergulha-

das em mel.
Bebês, crianças e adultos: Alimentos enlatados ou conservados inad-
Fontes
equadamente, incluindo vegetais e peixes fermentados; alimentos co-
merciais enlatados indevidamente; óleos com infusão de ervas, molho
de queijo, alho engarrafado.

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Bebês: 3-30 dias

Período de incubação
Sintomas
Duração da doença
Crianças e adultos: 12-72 horas
Bebês: letargia, má alimentação, prisão de ventre, choro fraco, tônus
muscular pobre.
Crianças e adultos: visão dupla, visão turva, pálpebras caídas, fala
arrastada, dificuldade em engolir, boca seca e fraqueza muscular.
Variável
Fonte: Adaptado de Casarett, 2009.

Outra infecção que desperta interesse nos seres humanos, é a infecção por Escheri-
chia coli (E. coli). A E. coli vive normalmente no intestino de pessoas e animais. A maioria
das E. coli é inofensiva e, na verdade, é uma parte importante do trato intestinal humano sau-
dável. No entanto, algumas E. coli são patogênicas, o que significa que podem causar doen-
ças, diarreia ou doenças fora do trato intestinal (ver Tabela 2). As diferentes cepas de E. coli
que podem causar diarreia podem ser transmitidas por meio de água, alimentos contaminados
ou pelo contato com animais ou pessoas (CASARETT, 2009).
As cepas patogênicas de E. coli são categorizadas em patótipos, que nada mais são
que tipos patogênicos de E. coli. Seis patótipos estão associados à diarreia e, coletivamente,
são referidos como E. coli diarreiogênica. A seguir estão os seis patótipos de E. coli diarreio-
gênica:
1- E. coli produtora de toxina Shiga (STEC) —STEC também pode ser referida
como E. coli produtora de verocitotoxina (VTEC) ou E. coli enterohemorrágica (EHEC).
Este patótipo é o mais comumente ouvido nas notícias em associação com surtos de origem
alimentar;
2- E. coli enterotoxigênica (ETEC);
3- E. coli enteropatogênica (EPEC);
4- E. coli enteroagregativa (EAEC);
5- E. coli enteroinvasiva (EIEC);
6- E. coli difusamente aderente (DAEC).

Alguns tipos de E. coli causam doenças ao produzir uma toxina chamada Shiga. As
bactérias que produzem essas toxinas são chamadas de E. coli produtora de toxina Shiga ou,
abreviadamente, STEC. Outros nomes dados a este grupo de bactérias incluem E. coli vero-
citotóxica (VTEC) ou E. coli enterohemorrágica (EHEC); todos estes se referem geralmente
ao mesmo grupo de bactérias. A cepa de E. coli O104: H4, produtora da toxina Shiga, que
causou um grande surto na Europa em 2011, era frequentemente chamada de EHEC. A cepa
de STEC mais comumente identificado na América do Norte é E. coli O157: H7 (frequen-
temente abreviado para E. coli O157 ou apenas “O157”). Quando você ouvir notícias sobre
surtos de E. coli, eles geralmente falam sobre E. coli O157 (KLAASEN, 2013).

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Tabela 2 - Aspectos gerais sobre a infecção por Escherichia coli

Infecções por Escherichia coli
Agente etiológico Escherichia coli e suas múltiplas cepas.
Fontes - Alimentos contaminados, especialmente
carne moída mal cozida, leite e suco não pas-
teurizado (cru), queijos feitos de leite cru e
frutas e vegetais crus mal lavados (como al-
face, couve e outras verduras).
- Água contaminada, incluindo beber e nadar
em água contaminada.
- Animais e seu ambiente, especialmente va-
cas, ovelhas e cabras.
- Fezes de pessoas infectadas.
Período de incubação 1 a 10 dias
Sintomas - Diarreia intensa que geralmente é sangrenta,
forte dor de estômago e vômitos. Normal-
mente, pouca ou nenhuma febre está presente.
- Os sintomas da síndrome hemolítico-urêmi-
ca (SHU) incluem diminuição da produção
de urina, urina escura ou cor de chá e palidez
facial.
Duração da doença - 5 a 10 dias.
A maioria das pessoas ficará melhor de 6 a 8
dias. Se a síndrome hemolítico urêmica, uma
complicação grave da infecção por E. coli que
pode levar à insuficiência renal, se desenvolv-
er, geralmente ocorre após cerca de 1 semana.
Fonte: KLAASEN, 2013.

SEÇÃO 02 TOXINAS BACTERIANAS

As toxinas podem ser categorizadas como endotoxinas ou exotoxinas (vide Tabela

3). O lipopolissacarídeo (LPS) encontrado na membrana externa das bactérias gram-nega-
tivas é chamado de endotoxina. Durante a infecção e a doença, os patógenos bacterianos
gram-negativos liberam esta endotoxina quando a célula morre, resultando na desintegração
da membrana, ou quando a bactéria sofre fissão binária. O componente lipídico da endoto-
xina, o lipídeo A, é responsável pelas propriedades tóxicas da molécula de LPS. O lipídeo A
é relativamente apresentado em diferentes gêneros de bactérias gram-negativas; portanto, as
propriedades tóxicas do lipídeo A são semelhantes, independentemente do patógeno gram-
-negativo. De maneira semelhante ao fator de necrose tumoral, o lipídeo A desencadeia a
resposta inflamatória do sistema imunológico. Se a concentração de endotoxina no corpo

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for baixa, a resposta inflamatória pode fornecer ao hospedeiro uma defesa eficaz contra a
infecção; por outro lado, altas concentrações de endotoxina no sangue podem causar uma
resposta inflamatória excessiva, levando a uma queda acentuada da pressão arterial, falência
de múltiplos órgãos e morte (RHEE, 2014).
Ao contrário do lipídeo tóxico A da endotoxina, as exotoxinas são moléculas de
proteínas produzidas por uma ampla variedade de bactérias patogênicas vivas. Embora al-
guns patógenos gram-negativos produzam exotoxinas, a maioria é produzida por patógenos
gram-positivos. As exotoxinas diferem da endotoxina em várias outras. Em contraste com
a endotoxina, que estimula uma resposta inflamatória sistêmica geral quando liberada, as
exotoxinas são muito mais específicas em sua ação e nas células com as quais interagem.
Cada exotoxina tem como alvo, receptores específicos em células específicas e danifica essas
células por meio de mecanismos moleculares exclusivos (CASARETT, 2009).
A endotoxina permanece estável em altas temperaturas e requer aquecimento a 121
°C por 45 minutos para ser inativada. A maioria das exotoxinas são termolábeis por causa
de sua estrutura proteica, e muitas são desnaturadas (inativadas) em temperaturas acima de
41 °C. Se por um lado, as endotoxinas podem estimular uma resposta inflamatória letal em
concentrações muito altas e tem uma DL50 de 0,24 mg/kg. Por outro, concentrações muito
pequenas de exotoxinas podem ser letais. Por exemplo, a toxina botulínica, que causa o bo-
tulismo, tem uma DL50 de 0,000001 mg/kg (240.000 vezes mais letal do que a endotoxina
acima citada) (KLAASEN, 2013).

Tabela 3 - Comparação de endotoxinas e exotoxinas produzidas por bactérias

Característica Endotoxina Exotoxina
Fonte Bactérias gram-negativas Bactérias gram-positivas
(principalmente) e bactérias
gram-negativas
Composição Componente de lipídio A de Proteica
lipopolissacarídeo
Efeito no hospedeiro Sintomas sistêmicos gerais de Danos específicos às células
inflamação e febre dependentes do direciona-
mento de células mediado por
receptor e mecanismos espe-
cíficos de ação
Estabilidade ao calor Termoestável A maioria são termolábeis,
mas alguns são estáveis
DL50 Alta Baixa
Fonte: KLAASEN, 2013.

Outro exemplo de toxina produzida por bactérias é a toxina colérica. A toxina da có-
lera é uma enterotoxina produzida pela bactéria gram-negativa Vibrio cholerae e é composta
por uma subunidade A e cinco subunidades B. O mecanismo de ação da toxina da cólera é
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complexo. As subunidades B ligam-se a receptores na célula epitelial intestinal do intestino

delgado. Depois de entrar no citoplasma da célula epitelial, a subunidade A ativa uma pro-
teína G intracelular. A proteína G ativada, por sua vez, leva à ativação da enzima adenilato
ciclase, que passa a produzir um aumento na concentração de Monofosfato cíclico de ade-
nosina (cAMP), um segundo mensageiro. O aumento do cAMP perturba a fisiologia normal
das células epiteliais intestinais e faz com que secretem quantidades excessivas de líquido
e eletrólitos para o lúmen do trato intestinal, resultando em diarreia severa com aspecto de
“água de arroz”, característica da cólera (KLAASSEN, 2018).
A toxina botulínica (também conhecida como botox) é uma neurotoxina produzida
pela bactéria gram-positiva Clostridium botulinum. É a substância mais tóxica conhecida até
hoje, isso com base no fato de que uma quantidade muito pequena, na ordem de nanogra-
mas, pode levar um ser humano à morte. A toxina é composta por uma subunidade leve A e
uma subunidade B da cadeia de proteína pesada. A subunidade B se liga aos neurônios para
permitir que a toxina botulínica entre nos neurônios na junção neuromuscular. A subunidade
A atua como uma protease, clivando proteínas envolvidas na liberação de acetilcolina pelo
neurônio, uma molécula de neurotransmissor. Normalmente, os neurônios liberam acetilco-
lina para induzir as contrações das fibras musculares. A capacidade da toxina de bloquear a
liberação de acetilcolina resulta na inibição das contrações musculares, levando ao relaxa-
mento muscular. Isso tem o potencial de parar o processo de respiração e causar a morte. Por
causa de sua ação, baixas concentrações de botox são usadas para procedimentos cosméticos
e médicos, incluindo a remoção de rugas e o tratamento da bexiga hiperativa (KLAASSEN;
WATKINS, 2015).

SEÇÃO 03 VIRULÊNCIA E TOXINAS VIRAIS

Embora os patógenos virais não sejam semelhantes aos patógenos bacterianos em

termos de estrutura, algumas das propriedades que contribuem para sua virulência são se-
melhantes. Os vírus usam adesinas para facilitar a adesão às células do hospedeiro, e certos
vírus com envelope dependem da variação antigênica para evitar as defesas imunológicas do
hospedeiro. Esses fatores de virulência são discutidos em mais detalhes nos itens seguintes
(KLAASSEN; WATKINS, 2015).

Adesinas Virais

Um dos primeiros passos em qualquer infecção viral é a adesão do vírus a receptores

específicos na superfície das células. Esse processo é mediado por adesinas que fazem parte
do capsídeo viral ou do envelope da membrana. A interação das adesinas virais com recep-
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tores celulares específicos define o tropismo (direcionamento preferencial) dos vírus para
células, tecidos e órgãos específicos do corpo. A proteína spike hemaglutinina encontrada no
Influenza vírus é um exemplo de adesina viral; permite que o vírus se ligue ao ácido siálico na
membrana das células respiratórias e intestinais do hospedeiro. Outra adesina viral é a glico-
proteína gp20, encontrada no HIV. Para que o HIV infecte as células do sistema imunológico,
ele deve interagir com dois receptores na superfície das células. A primeira interação envolve
a ligação entre gp120 e o marcador celular CD4 que é encontrado em algumas células essen-
ciais do sistema imunológico. No entanto, antes que ocorra a entrada viral na célula, deve
ocorrer uma segunda interação entre gp120 e um dos dois receptores de quimiocinas (CCR5
e CXCR4) (KLAASSEN, 2018). A Tabela 4 lista as adesinas para alguns patógenos virais
comuns e os locais específicos aos quais essas adesinas permitem que os vírus se fixem.

Tabela 4 – Algumas adesinas virais e seus locais de anexo hospedeiros

Patógeno Doença Adesina Sítio de ligação
Vírus Influenza Influenza Hemaglutinina Ácido siálico de célu-
las respiratórias e in-
testinais
Vírus Herpes simplex Herpes oral, herpes Glicoproteínas gB, Sulfato de heparana
I ou II genital gC, gD nas superfícies muco-
sas da boca e genitais
Vírus da Imunodefi- HIV/AIDS Glicoproteína gp120 CD4 e CCR5 ou
ciência Humana CXCR4 de células do
sistema imunológico
Fonte: Adaptado de Klaassen, 2018.

Variação antigênica em vírus

A variação antigênica também ocorre em certos tipos de vírus com envelope, in-
cluindo os vírus influenza, que exibem duas formas de variação antigênica: deriva antigênica
e desvio antigênico. A deriva antigênica é o resultado de mutações pontuais que causam
pequenas alterações nas proteínas do tipo spike hemaglutinina (H) e neuraminidase (N). Por
outro lado, a mudança antigênica é uma alteração importante nas proteínas de pico, devido ao
rearranjo gênico. Este rearranjo para mudança antigênica ocorre tipicamente quando dois ví-
rus influenza diferentes infectam o mesmo hospedeiro (PALMER; BANKHEAD; SEIFERT,
2016).
A taxa de variação antigênica nos vírus influenza é muito alta, tornando difícil para
o sistema imunológico reconhecer as muitas cepas diferentes de Influenza vírus. Embora o
corpo possa desenvolver imunidade a uma cepa por meio de exposição natural ou vacinação,
a variação antigênica resulta no surgimento contínuo de novas cepas que o sistema imuno-
lógico não reconhece. Esta é a principal razão pela qual as vacinas contra o Influenza vírus

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devem ser administradas anualmente. A vacina contra a gripe de cada ano fornece proteção
contra as cepas mais prevalentes naquele ano, mas cepas novas ou diferentes podem ser mais
prevalentes no ano seguinte (HOUSER; SUBBARAO, 2015).

Produção de substâncias tóxicas

Todas estas fases da infecção viral apresentadas acima podem culminar na produção
de substâncias tóxicas por vírus. Este fato pode causar graves problemas aos seres humanos
que hospedam os vírus. Durante o curso da replicação do vírus, muitos componentes virais,
bem como subprodutos da replicação viral, se acumulam na célula. Estes são frequentemente
citotóxicos (por exemplo, vírus Vaccinia em células HeLa). O mecanismo molecular dessas
toxinas não é conhecido na maioria dos casos (INOUE; MOORE; TSAI, 2011; KLAASSEN,
2018).

Alguns exemplos são:

1. Citotoxicidade de partes virais pré-formadas. Por exemplo, vírus Sendai (SeV)

também conhecido por vírus da parainfluenza murina tipo 1, vírus da doença de Newcastle
(DNC) também conhecida como pseudo peste aviária, vírus do sarampo e o vírus símio 5
(SV5) produzem policariocitose rápida (fusão de cromossomos).
2. Os componentes do herpesvírus produzem sincícios (massa protoplasmática mul-
tinucleada, aparentemente uma agregação de numerosas células sem um contorno celular
regular).
3. Um RNA de fita dupla de enterovírus causa morte rápida, sem a produção de vírus
infeccioso, de células suscetíveis e não suscetíveis à infecção por enterovírus.
4. O antígeno de fibra do capsídeo do adenovírus inibe a síntese de RNA, DNA e
proteínas.
5. Grandes quantidades de alguns vírus, como o vírus da gripe e os poxvírus (família
Poxviridae), causam efeitos tóxicos rápidos em animais.

RETOMANDO A AULA

Chegamos, assim, ao final da nossa aula. Esperamos que te-

nha ficado mais claro entendimento de vocês sobre Toxici-
dade por alimentos, plantas e substâncias químicas. Vamos,
então, recordar:

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SEÇÃO 1 - TOXICIDADE POR ALIMENTOS

Nesta seção, abordamos que doenças ou quadros clínicos, obviamente indesejáveis,

podem ser adquiridos por alimentos. Em nossa aula, vimos que as espécies bacterianas mais
comuns em intoxicações alimentares são o Clostridium botulinum, agente etiológico do bo-
tulismo e as diversas cepas de Escherichia coli, responsável por manifestações entéricas
indesejáveis dos mais diversos níveis de gravidade.

SEÇÃO 2 - TOXINAS BACTERIANAS

Na seção 2, fomos apresentados às toxinas produzidas pelas bactérias, como as en-

dotoxinas e as exotoxinas. De forma geral, a principal diferença entre estas moléculas, re-
lativa à resposta do organismo hospedeiro, seria que a endotoxina, estimula uma resposta
inflamatória sistêmica, enquanto as exotoxinas são muito mais específicas em sua ação e nas
células com as quais interagem.

SEÇÃO 3 - VIRULÊNCIA E TOXINAS VIRAIS

Na seção 3, vimos que as fases da infecção viral podem causar graves problemas
aos seres humanos que hospedam os vírus. Isso se dá pelo fato de que, durante a replicação
viral, componentes do vírus e seus subprodutos podem se acumular na célula. Este acúmulo
frequentemente apresenta efeito citotóxico, originando o efeito tóxico dos vírus.

SUGESTÕES DE LEITURAS, SITES, VÍDEOS E FILMES:

LEITURAS

CERESER, Natacha Deboni et al . Botulismo de origem alimentar. Cienc. Rural,

Santa Maria , v. 38, n. 1, p. 280-287, Feb. 2008. Disponível em: https://www.scielo.br/j/
cr/a/NRW6vpQxtgNBWJnNXR7y9Dp/?format=pdf&lang=pt. Acesso em: 18 ago. 2022.

SOUZA, Cintya de Oliveira et al . Escherichia coli enteropatogênica: uma ca-

tegoria diarreiogênica versátil. Rev Pan-Amaz Saúde, Ananindeua , v. 7, n. 2, p. 79-
91, jun. 2016. Disponível em: http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid
=S2176-62232016000200079. Acesso em: 18 ago. 2022.

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MINHAS ANOTAÇÕES:
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