TOXICOLOGIA - RHANANY ALAN CALLOI PALOZI

5 ª Aula

AÇÕES, RESPOSTAS
FISIOLÓGICAS E
SINTOMAS
Para que possamos compreender este tópico, é necessário termos em mente
que um agente agressor, seja ele de qualquer natureza, pode causar diver-
sas respostas danosas ao nosso organismo de forma simultânea. Diante
disso, falaremos dos principais sistemas e sintomas ocasionados frente à
exposição à xenobióticos de interesse humano.

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

Ao término desta aula, vocês serão capazes de:

• compreender como os elementos figurados do sangue (eritrócitos, leucócitos

e plaquetas) podem ser afetados após a exposição à compostos tóxicos;
• entender os danos ocasionados tanto no sistema renal como visual.

SEÇÕES DE ESTUDO

SEÇÃO 1 - Respostas tóxicas no sangue

SEÇÃO 2 - Respostas tóxicas nos rins
SEÇÃO 3 - Respostas tóxicas do sistema ocular/visual
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SEÇÃO 01 RESPOSTAS TÓXICAS NO SANGUE

Hemotoxicologia é o estudo dos efeitos adversos de produtos químicos exógenos

no sangue e nos tecidos formadores de sangue (tecido hematopoiético). O fornecimento de
oxigênio aos tecidos por todo o corpo, a manutenção da integridade vascular e das diversas
reações do sistema imunológico necessárias para a defesa do hospedeiro, requerem uma ca-
pacidade proliferativa e regenerativa prodigiosa. Cada uma das várias células sanguíneas
(eritrócitos, leucócitos e plaquetas) é produzida a uma taxa aceleradíssima; esta característica
torna o tecido hematopoiético um alvo particularmente sensível a agentes antimitóticos, tais
como aqueles usados para tratar câncer, infecção e distúrbios imunomediados (BLOOM,
1993).
Esse tecido também é suscetível a efeitos secundários de agentes tóxicos que afetam
o fornecimento de nutrientes, como o ferro; a eliminação de toxinas e metabólitos, como
a ureia; ou a produção de fatores de crescimento vitais, como eritropoietina (EPO) e fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). As consequências de danos diretos ou in-
diretos às células sanguíneas e seus precursores são previsíveis e potencialmente fatais. Eles
incluem hipóxia, hemorragia e infecção(RUIZ; VASSALLO; SOUZA, 1993).
A hemotoxicologia pode ser considerada como toxicidade primária, quando um ou
mais componentes do sangue são diretamente afetados, ou secundária, quando o efeito tóxico
é uma consequência de outra lesão tecidual ou distúrbios sistêmicos. A toxicidade primária
é considerada um dos efeitos graves dos xenobióticos. A toxicidade secundária é extrema-
mente comum, devido à propensão das células sanguíneas de refletir vários efeitos locais e
sistêmicos de xenobióticos em outros tecidos (MASTROMATTEO, 1964).

O ERITRÓCITO

Os eritrócitos compreendem 40% a 45% do volume sanguíneo circulante e servem

como principal veículo de transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos periféricos e
de dióxido de carbono dos tecidos para os pulmões. Os eritrócitos também estão envolvidos
como carreadores e/ou reservatórios de drogas e toxinas. Os xenobióticos podem afetar a pro-
dução, função e sobrevida dos eritrócitos. Estes efeitos manifestam-se mais frequentemen-
te como uma alteração na massa de glóbulos vermelhos circulantes, geralmente resultando
numa diminuição (anemia). Ocasionalmente, os agentes que afetam a afinidade do oxigênio
da hemoglobina levam a um aumento na massa de glóbulos vermelhos (eritrocitose), mas isso
é nitidamente menos comum. Mudanças no volume plasmático podem alterar a concentração
relativa de eritrócitos (e, portanto, a concentração de hemoglobina) e podem ser confundidas
com anemia verdadeira ou eritrocitose (CASARETT, 2009).
Na Tabela 1, são mostradas algumas substâncias responsáveis por causar desordens
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na série eritroide.

Tabela 1. Alterações de série vermelha mediadas por xenobióticos

Xenobióticos associados com anemia sideroblástica
Cloranfenicol Isoniazida
Etanol Intoxicação por zinco
Intoxicação por chumbo Quelação ou deficiência de cobre
Xenobióticos associados com anemia megaloblástica
Deficiência de Vitamina B12 Deficiência de Folato
Carbamazepina Neomicina
Colchicina Omeprazol
Etanol Fenobarbital
Hemodiálise Triantereno
Drogas associadas ao desenvolvimento de anemia aplástica
Alopurinol Benzeno
Carbamazepina Cimetidina
Diclofenaco Mercúrio
Sulfonamidas Tetraciclina
Fonte: Adaptado de KLAASSEN, 2018.

LEUCÓCITOS

Leucócitos, ou glóbulos brancos, podem ser subdivididos em granulócitos: neutrófi-

los, eosinófilos e basófilos e não granulócitos: monócitos e linfócitos. Ao contrário dos eri-
trócitos, que residem exclusivamente no sangue, os granulócitos e monócitos simplesmente
passam pelo sangue em seu caminho para os tecidos extravasculares, onde residem em grande
número. Os granulócitos são definidos pelas características de seus grânulos citoplasmáticos
conforme aparecem em uma distensão sanguínea. Os neutrófilos são altamente especializa-
dos na mediação da inflamação e na ingestão e destruição de microrganismos patogênicos.
Eosinófilos e basófilos modulam a inflamação por meio da liberação de vários mediadores
(KLAASSEN, 2018).
Assim como acontece com os eritrócitos, os leucócitos também podem sofrer a in-
fluência de xenobióticos e consequentemente efeitos deletérios podem aparecer sobre essas
células. A alta taxa de proliferação de neutrófilos faz com que seus progenitores e o pool de
precursores granulocíticos, particularmente suscetíveis a inibidores mitóticos. Tais efeitos de
drogas citotóxicas são geralmente inespecíficos, pois afetam da mesma forma as células da
derme, do trato gastrointestinal e outros tecidos que se dividem rapidamente. Agentes que
afetam neutrófilos e monócitos apresentam maior risco ou sequelas tóxicas, como infecção.
Esses efeitos tendem a ser relacionados à dose, com recuperação de monócitos precedendo a
recuperação de neutrófilos (KLAASSEN; WATKINS, 2015).

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Tabela 2. Exemplos de xenobióticos que causam neutropenia idiopática imune e não imune.
Drogas associadas a anticorpos contra Drogas não associadas a anticorpos contra
leucócitos leucócitos
Ampicilina Alopurinol
Clorpropamida Hidroclorotiazida
Lidocaína Isoniazida
Procainamida Rifampicina
Fonte: Adaptado de (KLAASSEN; WATKINS, 2015).

Vale dizer ainda que a exposição a altas doses de radiação γ de raios-X tem sido
associada a Leucemia Linfoide Aguda, Leucemia Mieloide Aguda e Leucemia Mieloide Crô-
nica, como demonstrado em sobreviventes dos bombardeios atômicos de Nagasaki e Hi-
roshima. Menos clara é a associação dessas doenças com radiação de baixa dose secundária
a radiografias diagnósticas.

PLAQUETAS

São essenciais para a formação de um tampão hemostático estável em resposta à

lesão vascular. As plaquetas inicialmente aderem à parede do vaso sanguíneo danificado atra-
vés da ligação do Fator de von Willebrand (vWF) com o complexo de receptor de plaquetas
Ib/IX/V (GP Ib/IX/V). A ativação de uma via de vários fatores permite que o fibrinogênio
e outras moléculas adesivas multivalentes formem ligações cruzadas entre as plaquetas pró-
ximas, resultando na agregação plaquetária. Os xenobióticos podem interferir na resposta
plaquetária, causando trombocitopenia (níveis baixos de plaquetas) ou interferindo na função
plaquetária (CASARETT, 2009).
A função plaquetária depende da interação coordenada de uma série de vias de res-
posta bioquímica. Os principais grupos de medicamentos que afetam a função plaquetária
incluem anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s), antibióticos contendo β-lactâmicos,
drogas cardiovasculares (particularmente β-bloqueadores), drogas psicotrópicas, anestésicos,
anti-histamínicos e alguns agentes quimioterápicos (CROSBY; KAUFMAN, 1964).
Como sabemos, a hemostasia apresenta componentes celulares e plasmáticos para
que a formação e estabilização do tampão/plug plaquetário se forme e estabilize-se. Na Tabe-
la 3, é apresentada a relação entre xenobióticos e o desenvolvimento de inibidores específicos
dos fatores de coagulação (KLAASEN, 2013).

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Tabela 3. Relação entre xenobióticos e o desenvolvimento de inibidores específicos dos

fatores de coagulação
Fator de coagulação Xenobiótico
Fator V Estreptomicina
Penicilina
Gentamicina
Cefalosporinas
Fator VIII Penicilina
Ampicilina
Cloranfenicol
Fenitoína
Metildopa
Fator XIII Isoniazida
Procainamida
Penicilina
Fenitoína
Fator de von Willebrand Ciprofloxacino
Ácido valpróico
Tetraciclina
Pesticidas
Fonte: Adaptado de (KLAASSEN; WATKINS, 2015).

Alguns exemplos de testes que podem ser direcionados para encontrar e solucionar
problemas baseados em observações hematológicas em toxicologia pré-clínica são: conta-
gem de reticulócitos, ensaios de anticorpos associados a células (eritrócitos, plaquetas, neu-
trófilos), coloração citoquímica/histoquímica, microscopia eletrônica, ensaios de agregação
plaquetária, concentração de fibrinogênio plasmático, ensaios de fatores de coagulação, tem-
po de trombina (TAP) e tempo de sangramento (TS) (KLAASSEN, 2018).

SEÇÃO 02 RESPOSTAS TÓXICAS NOS RINS

A integridade funcional do rim nos mamíferos é vital para a homeostase corporal to-
tal porque o rim desempenha um papel principal na excreção de resíduos metabólicos e na re-
gulação do volume do fluido extracelular, composição eletrolítica e equilíbrio ácido-básico.
Além disso, o rim sintetiza e libera hormônios, como renina e eritropoietina, e metaboliza a
vitamina D3 na forma ativa de 1,25-diidroxivitamina D3. Uma agressão tóxica ao rim, por-
tanto, pode interromper qualquer uma ou todas essas funções e pode ter efeitos profundos no
metabolismo corporal (SODRÉ; COSTA; LIMA, 2007).
Uma das manifestações mais comuns de lesão nefrotóxica é a doença renal aguda
(DRA) ou lesão renal aguda (LRA). A DRA é caracterizada por um declínio abrupto na taxa
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de filtração glomerular (TFG) com azotemia (um acúmulo de resíduos nitrogenados no san-
gue). A LRA descreve todo o espectro da doença e é definida como um distúrbio complexo
que compreende vários fatores causais com manifestações clínicas que variam de elevação
mínima da creatinina sérica a doença renal anúrica (KLAASSEN; WATKINS, 2015).
O declínio na TFG é um evento complexo e pode resultar de fatores pré-renais (va-
soconstrição renal, depleção de volume intravascular, débito cardíaco insuficiente), fatores
pós-renais (obstrução ureteral ou da bexiga) e fatores intrarrenais (glomerulonefrite, lesão de
células tubulares, dano à vasculatura renal; nefrite intersticial) (RANG, 2016). A Tabela 4
fornece uma lista parcial de xenobióticos que produzem LRA por meio de diferentes meca-
nismos.

Tabela 4. Mecanismos de lesão renal aguda induzida quimicamente.

Vasocon- Toxicidade Lesão endo- Glomeru- Nefrite inter-
Pré-renal
strição tubular telial lopatia sticial
Diuréticos;
Anti-infla-
Antagonistas Aminogli-
matórios não Antibiótio-
do receptor de c o s í d e o s ; Ciclosporina; A n t i - i n f l a -
esteroidais; cos; Anti-
angiotensina; C i s p l a t i n a ; Cocaína; Es- matórios não
Agentes de inflamatórios
Inibidores da Vancomicina; trógenos con- esteroidais;
radiocon- não esteroida-
enzima con- Metais pesa- jugados. Penicilina.
traste; Anfo- is; Diuréticos.
versora de an- dos.
tericina B.
giotensina
Fonte: Adaptado de KLAASSEN, 2018.

A morte celular pode ocorrer por oncose ou apoptose. A apoptose é um processo es-
tritamente controlado e organizado que geralmente afeta células dispersas em indivíduos, que
se quebram em pequenos fragmentos que são fagocitados por macrófagos sem produzir uma
resposta inflamatória. Em contraste, a oncose, uma morte celular isquêmica não apoptótica,
frequentemente afeta muitas células vizinhas; as células se rompem, liberando conteúdos
celulares e dando início ao processo inflamatório. À medida que a concentração do tóxico
aumenta, a oncose desempenha um papel predominante (CASARETT, 2009).

SEÇÃO 03 RESPOSTAS TÓXICAS DO SISTEMA OCULAR/VISUAL

A exposição ambiental e ocupacional a produtos químicos tóxicos, gases e vapores,

bem como efeitos colaterais resultantes de drogas terapêuticas, frequentemente resultam em
alterações estruturais e funcionais no olho e no sistema visual central. A retina e o sistema
visual central são especialmente vulneráveis a insultos tóxicos.
Para conhecimento, os principais alvos oculares de importância para o tratamento
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da doença e neuroproteção são o segmento anterior da retina e a retina posterior. Como se

sabe, existem inúmeras barreiras que restringem a biodisponibilidade, diminuem a eficácia
terapêutica e aumentam os efeitos colaterais. O desenvolvimento de preparações em nano-
escala é uma nova abordagem para a entrega de drogas que pode aumentar substancialmente
a penetração da córnea, fornecer uma ampla variedade de drogas e moléculas e aumentar a
concentração e o tempo de contato das drogas com esses tecidos. Uma ampla variedade de
nano formulações tem sido considerada, incluindo nanopartículas de lipídios sólidos conten-
do lipídios, fosfolipídios e/ou metais; nanossuspensões; e emulsões; e o uso de revestimentos
biocompatíveis, como quitosana. Partículas metálicas que permitem o direcionamento mag-
nético remoto de entrega de drogas também estão em desenvolvimento (JAGA; DHARMA-
NI, 2006).
Dentre os principais agressores ao sistema ocular/visual, podemos citar o chumbo. O
envenenamento por chumbo em humanos produz ambliopia, cegueira, neurite ou atrofia ópti-
ca, escotomas periféricos e centrais, paralisia dos músculos oculares e diminuição da função
visual. A exposição ao chumbo produz déficits do sistema visual em trabalhadores de fábrica
expostos ocupacionalmente e em macacos e ratos expostos ao chumbo no desenvolvimento
gestacional. A exposição ao chumbo produz déficits retinais irreversíveis nos animais testa-
dos em modelos experimentais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2014).
Outro agente químico que desperta interesse quando afeta os olhos, é o metanol. Este
álcool é um líquido de baixo peso molecular, incolor e volátil que é rápida e rapidamente ab-
sorvido por todas as vias de exposição (dérmica, inalatória e oral), atravessa facilmente todas
as membranas e, portanto, é uniformemente distribuído aos órgãos e tecidos em relação direta
ao seu conteúdo de água. Seguindo diferentes rotas de exposição, as maiores concentrações
de metanol são encontradas no sangue, nos humores aquoso e vítreo e na bile, bem como no
cérebro, rins, pulmões e baço. No fígado, o metanol é oxidado sequencialmente a formalde-
ído pela enzima álcool desidrogenase. É excretado como ácido fórmico na urina ou oxidado
posteriormente a dióxido de carbono e depois excretado pelos pulmões. O ácido fórmico é
o metabólito tóxico do metanol que medeia a acidose metabólica, bem como a toxicidade
retinal observada em humanos, macacos e ratos gerando uma capacidade diminuída para o
metabolismo do folato (KLAASSEN, 2018).

RETOMANDO A AULA

Chegamos, assim, ao final da nossa aula. Esperamos que te-

nha ficado mais claro entendimento de vocês sobre ações,
respostas fisiológicas e sintomas. Vamos, então, recordar:

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SEÇÃO 1 - RESPOSTAS TÓXICAS NO SANGUE

Nesta seção, vimos que o tecido hematopoiético, responsável por produzir eritróci-
tos, leucócitos e plaquetas, pode ser um alvo para as substâncias tóxicas. Salientamos tam-
bém que, uma manifestação comum da alteração de série vermelha, é o desenvolvimento de
anemias (sideroblástica, megaloblástica e aplástica). Quando as células afetadas são os leucó-
citos, é observada neutropenia. Por fim, finalizamos a seção discorrendo sobre as alterações
de hemostasia por inibidores específicos dos fatores de coagulação.

SEÇÃO 2 - RESPOSTAS TÓXICAS NOS RINS

Na seção 2, vimos que os rins também apresentam respostas específicas quando

lesados, dentre essas respostas vimos que o declínio na taxa de filtração glomerular é o prin-
cipal evento, que decorre de fatores pré-renais, pós-renais e intra-renais.

SEÇÃO 3 - RESPOSTAS TÓXICAS DO SISTEMA OCULAR/VISUAL

Na seção 3 estudamos que, quando afetado, o sistema ocular/visual não se mostra

diferente dos outros sistemas e também apresenta suas respostas específicas. Vimos também
que os principais agentes danosos para os olhos são o metanol e o chumbo e as manifestações
mais comuns vão desde atrofia óptica até paralisia dos músculos oculares e diminuição da
função visual.

SUGESTÕES DE LEITURAS, SITES, VÍDEOS E FILMES:

LEITURAS

BLOOM, JC. Principles of Hematotoxicology: Laboratory Assessment and Interpreta-

tion of Data. Toxicologic Pathology. 1993;21(2):130-134. DOI:10.1177/019262339302100203.
Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8210933/. Acesso em: 18 ago. 2022.

MINHAS ANOTAÇÕES:
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