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CASO 35

Um menino de 9 anos é levado ao pronto-socorro (PS) pelos pais após 2 dias de

piora de náuseas/vômitos e dor abdominal. A dor abdominal está localizada na
região epigástrica e irradia para as costas. Ele teve vários episódios de dor
semelhante no passado, mas nenhum tão grave quanto este. Seus pais negam
febre/calafrios e alteração do hábito intestinal. No pronto-socorro, o paciente está
afebril e com desconforto moderado. Tanto o fígado quanto o baço parecem estar
aumentados e ele apresenta sensibilidade epigástrica. Várias pequenas pápulas
branco-amareladas foram notadas nas costas e nas nádegas. Os exames
laboratoriais revelam níveis elevados de amilase e lipase. Após questionamentos
adicionais, o pai relata ter níveis elevados de triglicerídeos e vários membros da
família da mãe tiveram doenças cardíacas precoces. Os exames laboratoriais
realizados após a internação revelaram níveis elevados de triglicerídeos e redução da atividade da

c Qual é a etiologia da dor abdominal do menino?

c Qual é o provável distúrbio bioquímico subjacente?
c Qual é o papel da lipase lipoproteica?
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304 ARQUIVOS DE CASO: BIOQUÍMICA

RESPOSTAS AO CASO 35:

Hipertrigliceridemia (deficiência de lipoproteína lipase)

Resumo: Menino de 9 anos com dor abdominal aguda consistente com pancreatite,
hepatoesplenomegalia, xantomas eruptivos e história familiar de hipertrigliceridemia e doença
cardíaca.

Etiologia da dor abdominal: pancreatite aguda

Distúrbio bioquímico subjacente: Distúrbio do metabolismo das lipoproteínas

Papel da lipase lipoproteica: Hidrólise de triglicerídeos de lipoproteína de densidade

muito baixa (VLDL) e quilomícrons

CORRELAÇÃO CLÍNICA

A LPL é uma enzima encontrada na superfície endotelial capilar do tecido adiposo, coração e
músculo esquelético e é necessária, junto com a apoC-II, para a hidrólise de triglicerídeos.
ApoC-II, encontrada na superfície dos quilomícrons e VLDL, serve como ativador da LPL. Uma
deficiência em LPL resulta em níveis elevados de triglicerídeos (VLDL e quilomícrons). O nível
de colesterol pode estar normal ou ligeiramente elevado.
A deficiência de LPL é herdada em um padrão autossômico recessivo. Pacientes com
deficiência de LPL frequentemente apresentam episódios recorrentes de pancreatite na
infância e podem apresentar outros sinais clínicos de hipertrigliceridemia, incluindo xantomas,
hepatoesplenomegalia e lipemia retinal. A redução da atividade sérica da LPL, após uma
injeção de heparina intravenosa, confirma o diagnóstico de LPL ou deficiência de apoC-II. A
intervenção terapêutica inicial consiste principalmente na modificação da dieta (redução da
ingestão de gordura).

ABORDAGEM PARA:

Transporte lipídico

OBJETIVOS

1. Descrever o metabolismo e transporte das lipoproteínas.

2. Compreender a justificativa para os resultados dos exames de sangue sérico com as

diferentes hipertrigliceridemias.

DEFINIÇÕES

APOLIPOPROTEÍNA C-II (APOC-II): Apolipoproteína na superfície dos quilomícrons e VLDLs

que se liga e ativa a lipase lipoproteica.
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SEÇÃO II: CASOS CLÍNICOS 305

APOLIPOPROTEÍNA E (APOE): Apolipoproteína na superfície de várias lipoproteínas,

incluindo quilomícrons, remanescentes de quilomícrons, lipoproteína de densidade
muito baixa (VLDL), remanescentes de VLDL e lipoproteína de densidade intermediária (IDL).
Ele medeia a ligação de lipoproteínas contendo apoE ao receptor LDL e ao receptor
remanescente de quilomícrons (apoE).

LIPOPROTEÍNA LIPASE (LPL): Enzima ligada à superfície do endotélio capilar por

proteoglicanos de sulfato de heparano. A LPL catalisa a hidrólise de triglicerídeos
em quilomícrons e VLDL em ácidos graxos livres e glicerol.

LIPASE HEPÁTICA (HL): Enzima ligada à superfície das células endoteliais

sinusoidais do fígado. Catalisa a hidrólise de mono-, di- e triglicerídeos, bem como
dos fosfolipídios fosfatidil colina e fosfatidil etanolamina.

DISCUSSÃO
Os triglicerídeos (TGs) são transportados com segurança na corrente sanguínea
embalados em lipoproteínas chamadas quilomícrons ou VLDLs. Os quilomícrons
são formados nas células epiteliais do intestino e são responsáveis pelo transporte
dos lipídios da dieta. O VLDL é sintetizado no fígado e transporta lipídios sintetizados
endogenamente do fígado para os tecidos periféricos. Ambas as lipoproteínas são
compostas por um núcleo composto principalmente de TGs envoltos por uma
monocamada composta de fosfolipídios, colesterol livre e apolipoproteínas.
Os triglicerídeos dietéticos são hidrolisados pela lipase pancreática no lúmen do
intestino delgado. A colipase, proteína secretada junto com a lipase pancreática,
liga-se ao TG e à lipase pancreática e melhora o processo hidrolítico. O TG é
decomposto em ácidos graxos livres e 2-monoacilgliceróis, que formam micelas
junto com sais biliares e outros compostos lipossolúveis, como colesterol e vitaminas lipossolúveis.
Os ácidos graxos livres e monoglicerídeos são absorvidos pelas microvilosidades
das células epiteliais intestinais. Na célula epitelial, os ácidos graxos e
monoglicerídeos são reformados em triglicerídeos, que são empacotados com
fosfolipídios, colesterol e apolipoproteína B-48 em quilomícrons.
Os quilomícrons recém-sintetizados são secretados na linfa e entram na corrente
sanguínea através do ducto torácico. Na corrente sanguínea, as partículas de
quilomícrons obtêm proteínas de lipoproteínas de alta densidade (HDLs), incluindo
apoC II e apoE, que são importantes para a função dos quilomícrons (Figura 35-1).
Nos leitos capilares do tecido adiposo, do tecido muscular (especialmente do
músculo cardíaco) e das glândulas mamárias lactantes, a apoC II liga-se e activa a
LPL, que se liga à superfície endotelial dos capilares pelo sulfato de heparano. A
LPL hidrolisa o TG no núcleo do quilomícron em ácidos graxos livres e glicerol. Os
ácidos graxos são absorvidos pelas células adiposas ou musculares; o glicerol é
reciclado de volta ao fígado. No músculo, os ácidos graxos são oxidados para
produzir ATP e no tecido adiposo são reformados em TG para armazenamento. O
remanescente de quilomícrons com depleção de TG permanece na corrente
sanguínea até se ligar ao receptor remanescente de quilomícrons localizado nos
hepatócitos, um processo mediado pela apoE. Os remanescentes são levados para
os hepatócitos por endocitose e degradados no lisossomo em ácidos graxos, aminoácidos, colestero
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306 ARQUIVOS DE CASO: BIOQUÍMICA

AGL c

Sangue
Intestinal TG+c
ApoB48 PT
mucosa
célula
Linfa ApoB48
Quilomícrons
TG>c Sulfato de heparano

Lipoproteína
HDL lipase
Capilar
ApoE parede

ESSE ApoC
ApoB48
ApoA
TG>c ApoC

ApoE FFA
Lisossoma

ApoB48 Álbum FFA

c>TG + Glicerol Adiposo e muscular
ApoE célula

Remanescente
Quilomícrons
remanescente
Apoproteínas (Apo)
receptores
Colesterol (c)
Fosfolipídeo (PL)
Célula hepática
Éster de colesterol (CE)
Triacilglicerol (TG)
Ácido graxo livre (FFA)

Figura 35-1. Formação e metabolismo de quilomícrons. (As abreviaturas utilizadas estão definidas na caixa anexa.)

Os quilomícrons aparecem na corrente sanguínea logo após o consumo de uma

refeição contendo gordura. No entanto, a taxa de depuração dos quilomícrons é
rápida e o sangue geralmente fica livre de quilomícrons após um jejum noturno.
VLDLs são lipoproteínas sintetizadas no fígado a partir de TG endógeno,
colesterol e fosfolipídios, juntamente com várias apolipoproteínas, incluindo
apoB-100, apoE e apoC-II. Após a síntese, o VLDL é secretado na corrente sanguínea,
onde obtém mais apoE e apoC II do HDL (Figura 35-2). Em um processo semelhante
ao da degradação dos quilomícrons, o VLDL apoC-II se liga e ativa a LPL nos leitos
capilares do tecido adiposo, muscular e mamário. A LPL degrada o núcleo VLDL TG,
liberando ácidos graxos livres e glicerol. Cerca de metade dos remanescentes de
VLDL resultantes ligam-se a receptores nas células do fígado que reconheceram a
apoE e são captados por endocitose. Os restantes receptores VLDL são ainda
degradados em IDLs, que têm o seu TG residual removido pela acção da lipase
hepática para produzir lipoproteínas de baixa densidade (LDL). O HL é sintetizado e
secretado pelo fígado e está preso às superfícies externas das células do fígado pelo
sulfato de heparano. O LDL é absorvido por endocitose mediada por receptor após
ligação ao receptor de LDL no fígado e nos tecidos periféricos.
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SEÇÃO II: CASOS CLÍNICOS 307

VLDL

ApoB100 Lipase
TG>CE lipoproteica
Parede
capilar

ApoB100 Célula adiposa

ApoE e
TG>CE
HDL muscular
ApoB100 FFA
ApoC
ApoE
PT
TG ESSE ApoC
ESSE
Álbum FFA
ApoA
receptores apoE + Glicerol
ácidos biliares
VLDL
restos
Colesterol

HDL
Lipase
Lisossoma hepática IDL
ApoE
ESSE
Síntese
ApoC ApoA

ApoB100

CE>TG

LDL
Receptores de LDL

Célula hepática Receptores de LDL

Lisossoma

Células periféricas

Figura 35-2. Formação de lipoproteína de densidade muito baixa e metabolismo em lipoproteína de baixa densidade.
(As abreviações são usadas na Figura 35-1.)

Níveis séricos elevados de TG podem ocorrer devido a vários fatores. A

hipertrigliceridemia pode ser o resultado de um distúrbio genético em uma das proteínas
envolvidas no metabolismo das lipoproteínas, ou pode surgir secundariamente a uma
série de outros distúrbios, incluindo diabetes mellitus, obesidade e abuso de álcool, e
como um evento adverso de alguns medicamentos como ÿ-bloqueadores, estrogênios
orais e alguns diuréticos. Deficiências genéticas em LPL, apoC-II ou HL podem dar
origem a elevações nos TG circulantes, assim como podem causar uma superprodução
de apoB-100 ou aumento dos níveis de apoE2. A ApoE2 tem uma afinidade menor para
os receptores hepáticos do que a apoE3 e os remanescentes de quilomícrons e os remanescentes de VLDL
O defeito genético mais comum que leva à hipertrigliceridemia é uma deficiência de
LPL, que resulta em níveis aumentados de quilomícrons e VLDL. Indivíduos homozigotos
para o gene defeituoso geralmente apresentam sintomas de quilomicronemia (níveis de
TG > 2.000 mg/dL, dor abdominal, pancreatite, xantomas,
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308 ARQUIVOS DE CASO: BIOQUÍMICA

lipemia retinalis) na infância. O diagnóstico clínico da deficiência de LPL requer a medição

da atividade da LPL no plasma após injeção intravenosa de heparina, que desloca a LPL de
sua ligação com sulfato de heparano. Contudo, a heparina também liberta HL no plasma e o
plasma pós-heparina deve ser tratado com anticorpos específicos para HL para removê-lo.
Alternativamente, a LPL também pode ser medida no tecido adiposo, que não possui
atividade de HL. Uma deficiência em apoC II também mostrará evidência de diminuição da
atividade plasmática da LPL pós-heparina. Um aumento na atividade da LPL quando a apoC
II normal é adicionada ao ensaio indica que um defeito na apoC-II é o culpado.
Uma deficiência de HL também pode levar a níveis plasmáticos elevados de TG; no
entanto, esses aumentos de TG são geralmente encontrados em remanescentes de VLDL,
LDL e HDL, que se tornam mais flutuantes em suas densidades. O diagnóstico definitivo da
deficiência de HL é feito demonstrando a ausência de atividade de HL no plasma pós-heparina.

PERGUNTAS DE COMPREENSÃO

35.1 Um adolescente apresenta dor epigástrica moderada a intensa. O exame físico revela
extensos xantomas eruptivos e hepatoesplenomegalia.
Uma amostra de sangue revela plasma leitoso. Qual das alternativas a seguir é a
lipoproteína com maior probabilidade de estar elevada no plasma deste paciente?

A. Quilomícrons
B. Remanescentes de quilomícrons
C.HDL
D.IDL
E. LDL

35.2 Os resultados laboratoriais de um paciente com diabetes mellitus tipo 1 não controlado
revelam hiperglicemia (634 mg/dL) e hipertrigliceridemia (498 mg/dL).
A causa mais provável da hipertrigliceridemia neste paciente é qual das seguintes
opções?
A. Deficiência de apoproteína C-II
B. Aumento da síntese hepática de triglicerídeos
C. Diminuição da atividade da lipase lipoproteica
D. Deficiência em receptores de LDL
E. Ausência de lipase sensível a hormônios
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SEÇÃO II: CASOS CLÍNICOS 309

35.3 Uma mulher de 25 anos foi encaminhada a um centro de pesquisa lipídica para
investigação de hipertrigliceridemia moderada porque os perfis lipídicos e
lipoproteicos plasmáticos apresentavam anormalidades. Tanto o HDL quanto
o LDL foram mais flutuantes e mostraram elevações no conteúdo de TG com
a massa de TG aproximadamente igual à do colesterol. Uma deficiência em
qual dos itens a seguir é a causa mais provável da anormalidade lipídica deste paciente?
A. Lecitina-colesterol aciltransferase
B. Lipoproteína lipase
C. Apoproteína C-II
D. Lipase hepática
E. Apoproteína B-100

RESPOSTAS

35.1 A. Este paciente apresenta sintomas clássicos de hipertrigliceridemia: plasma

leitoso, xantomas eruptivos, aumento do fígado e baço e sintomas de
pancreatite. O plasma leitoso é devido a níveis anormalmente elevados de
quilomícrons, indicando que o TG não está sendo removido do transportador
do TG da dieta e está se acumulando no plasma. As outras lipoproteínas
listadas têm níveis baixos de TG, são muito menores e não se espera que
conduzam a plasma leitoso se elevados.

35.2 C. A diminuição da atividade da lipase lipoproteica é o resultado da falha das

células ÿ pancreáticas em produzir e secretar insulina. A insulina estimula a
síntese da lipase lipoprotéica; na ausência de insulina, a atividade da
lipoproteína lipase nos leitos capilares é baixa. Embora uma deficiência em
apoC-II também levasse à hipertrigliceridemia, este defeito genético é raro. Se
um paciente com diabetes mellitus tipo I não receber insulina, o aumento da
proporção glucagon-insulina estimularia a gliconeogênese e a oxidação ÿ no
fígado, em vez da síntese de triglicerídeos. Não se esperaria que a deficiência
de receptores de LDL nem a lipase sensível a hormônios aumentassem os níveis circulantes de

35,3 D. Lipase hepática. As flutuações anormais das frações LDL e HDL devido ao
seu conteúdo aumentado de TG indicam que o IDL não está sendo processado
em LDL e o HDL não está sendo remodelado. Ambos os processos são
realizados pela lipase hepática. Uma deficiência na lecitina-colesterol
aciltransferase levaria a níveis elevados de colesterol sérico, quase todos como colesterol livre.
Deficiências na lipase lipoprotéica ou apoC-II levariam à hipertrigliceridemia
como aumento de quilomícrons e/ou VLDL. Uma deficiência de apoB-100 levaria
a níveis aumentados de LDL, mas eles teriam a relação TG/colesterol normal.
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310 ARQUIVOS DE CASO: BIOQUÍMICA

PÉROLAS DE BIOQUÍMICA

c Os TGs são transportados com segurança na corrente sanguínea embalados em

lipoproteínas chamadas quilomícrons ou VLDLs.

c O defeito genético mais comum que leva à hipertrigliceridemia é uma deficiência na

lipase lipoproteica, que resulta em níveis aumentados de quilomícrons e VLDL.

c Indivíduos homozigotos para o gene defeituoso da lipoproteína lipase geralmente

apresentam sintomas de quilomicronemia (níveis de TG > 2.000 mg/dL, dor
abdominal, pancreatite, xantomas, lipemia retinal) na infância.

REFERÊNCIAS
Brunzell JD, Deeb SS. Deficiência familiar de lipoproteína lipase, deficiência de apo C-II e deficiência de lipase hepática.
In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, eds. As bases metabólicas e moleculares das doenças hereditárias. 8ª
edição. Nova York: McGraw Hill; 2001.

Haymore BR, Parks JR, Oliver TG, et al. Hipertrigliceridemia. Médico Hosp. 2005;41(3):17-24.