Roteiro da aula

1. Estrutura das lipoproteínas

2. Classe das lipoproteínas
3. Características das lipoproteinas
4. Transporte do colesterol
5. Síntese endógena do colesterol
6. Dislipidemias
7. Tratamentos farmacológicos
1. Inibidores da HMG-CoA redutase
2. Ezetimiba
3. Resina de troca iônica
4. Fibratos
5. Derivados do ácido nicotínico
6. Orlistat
Quanto Mais Alto o Nível do Colesterol
Maior a Taxa de Mortalidade
18
16
Taxa de Mortaldae
por 1000 Homnes

14
12
10
8
6
4
2
0
140 160 180 200 220 240 260 280 300

Colesterol Total (mg/dL)

MRFIT study. Martin et al. Lancet 1986; ii:933–936.

 Associação de Fatores de Risco
e Incidência de Doença Coronária- NCEP-ATP II
Incidência de DAC por 1000 pessoas

200 EUA - 1984

160
Fatores de Risco

• Fumo
120 • Taxa de Colesterol
Elevada
80 • Hipertensão Arterial

60

0
Nenhum Um fator Dois fatores Todos os
três fatores

Fonte - Departamento de Saúde dos Estados Unidos da América.

Origem do Colesterol

6
Local da Síntese de Colesterol

No RE e no citosol de todos
os tecidos, principalmente o
fígado, intestino, além de
adrenal e gônadas

7
 Biossíntese do colesterol

Acetil-CoA 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HMG-CoA redutase

Esqualeno Mevalonato

Colesterol + Lecitina Colesterol esterificado

LCAT

“Estatina” inibe esta enzima

Destinos do
Colesterol

10
 Formas de Eliminação do Colesterol
Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais
Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo
degradados em ácidos biliares primários e secundários

> 95%

< 5%
12
COMO OS LIPÍDEOS CIRCULAM
NO PLASMA SANGUÍNEO?
 LIPOPROTEÍNAS
 São estruturas moleculares responsáveis pelo
transporte no plasma das gorduras tornando esses
lipídios solúveis no meio aquoso.
 Transporte do Colesterol
As lipoproteínas transportadoras de colesterol e ésteres de
colesterol
Lipoproteina de alta
densidade

Lipoproteina de
Quilomícrom Lipoproteina de baixa densidade
muito baixa
densidade
 Transporte de Lipídeos

◦ Quilomícron – Transporta triacilglicerol exógeno

◦ VLDL – “Lipoproteína de Densidade Muito Baixa”, transporta
triacilglicerol endógeno.
◦ IDL – “Lipoproteína de Densidade Intermediária”, é formada na
transformação de VLDL em LDL.
◦ LDL – “Lipoproteína de Densidade Baixa”, é a principal transportadora
de colesterol; seus níveis aumentados no sangue aumentam o risco de
infarto agudo do miocárdio.
◦ HDL – “Lipoproteína de Densidade Alta”, atua retirando o colesterol da
circulação. Seus níveis aumentados no sangue estão associados a uma
diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio
 Classes de Lipoproteínas – características gerais

Lipoproteínas Triglicerídeo Colesterol Origem Função

Quilomícron 86% 3% Intestino Transporte TG

exógeno
VLDL 55% 12% Fígado e Transporte de TG
Intestino endógeno
LDL 6% 42% Intravascular Transporte de
colesterol aos
tecidos
HDL 3% 15% Fígado e Transporte reverso
Intestino do colesterol dos
tecidos para o
fígado
 FUNÇÕES DAS APOLIPOPROTEÍNAS
Apolipoproteínas Função Lipoproteína
Apo A-I Co-fator LCAT Quilomicron, HDL
Apo A-II Não conhecida HDL
Apo A-IV Ativa LCAT Quilomicron, HDL
Secreção de triglicerídeo da proteína de
Apo B-100 VLDL, IDL, LDL
ligação do fígado para o receptor LDL
Apo B-48 Secreção de triglicerídeo do intestino Quilomicron
Apo C-I Ativa LCAT Quilomicron,VLDL, HDL
Apo C-II Co-fator LPL Quilomicron,VLDL
Apo C-III Inibe ativação de C-II de LPL Quilomicron,VLDL, HDL
Facilita captação de quilomicrom
Apo E Quilomicron,VLDL, HDL
remanescente e IDL
 Via exógena Via endógena
Acidos biliares e
Gordura da Colesterol LDL ApoB -100
dieta
LDL-R
Colesterol
Fígado endógeno LDL-R
Tecido extra-
Intestino Colesterol
hepático
ingerido
Lipase
Receptor hepática
Apo C,
triglicerídeos
Quilomicrons Remanecentes VLDL IDL HDL
ApoE, C-II ApoE ApoE B- ApoA-I A-
B-48 B-48 100 II

ApoE, C-II
B-100
HDL LCAT plasmática
(lecitina-colesterol
acil-transferase

Lipase lipoproteica Lipase lipoproteica

Ácidos graxos livres Ácidos graxos livres

Tecido adiposo, músculo Tecido adiposo, músculo

? “DESRREGULAÇÃO” NO TRANSPORTE ?
E METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

CONSEQUÊNCIAS

? ?
 DISLIPIDEMIAS
Conceito:
Designam-se dislipidemias as alterações
metabólicas lipídicas decorrentes de
distúrbios em qualquer fase do metabolismo
lipídico, que ocasionem repercussão nos
níveis séricos das lipoproteínas.
 Dislipoproteinemias
 Causas secundárias de hiperlipidemia
◦ Sedentarismo, doença hepática, insuficiência renal,
diabetes, hipotireoidismo.
 Causas primárias de hiperlipidemia:
◦ Aumento da produção
◦ Deficiência no processamento
◦ Deficiência na captura celular
◦ Remoção inadequada
HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
 Deficiência da Lipase Lipoprotéica Tipo I
 Deficiência de apo C-II
 Hipercolesterolemia Familiar ➔ Tipo IIa
(Defeito no receptor LDL)
 Hiperlipidemia combinada familiar ➔ Tipo IIb
(Def. Receptor LDL e aumento da produção VLDL)
 Disbetalipoproteinemia ➔ Tipo III
(Def. receptor para apo E)
 Hipertrigliceridemia Familiar ➔ Tipo IV, V
(Aumento da prod. VLDL e def. no receptor da Apo E)
 Hiperquilomicronemia
Colesterol e Apo-C, E do HDL
Triglicerídeos da dieta

A A

Endotélio
LPL
C,TG C,TGC
B B
Quilomicron

Quilomicrons
Triglicerídeos C,TG
(> 2.000 mg/dL)
HDL B
LDL Receptores B/E Quilomicron
nos hepatócitos remanescente
HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
 Deficiência da Lipase Lipoprotéica Tipo I
 Deficiência de apo C-II
 Hipercolesterolemia Familiar ➔ Tipo IIa
(Defeito no receptor LDL)
 Hiperlipidemia combinada familiar ➔ Tipo IIb
(Def. Receptor LDL e aumento da produção VLDL)
 Disbetalipoproteinemia ➔ Tipo III
(Def. receptor para apo E)
 Hipertrigliceridemia Familiar ➔ Tipo IV, V
(Aumento da prod. VLDL e def. no receptor da Apo E)
 Hipercolesterolemia Familiar

Endotélio
LPL
C,TGC
B
VLDL

Receptores para B-100

nos tecidos

 LDL C C,TG
 ou n TG B B
 HDL LDL IDL
HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
 Deficiência da Lipase Lipoprotéica Tipo I
 Deficiência de apo C-II
 Hipercolesterolemia Familiar ➔ Tipo IIa
(Defeito no receptor LDL)
 Hiperlipidemia combinada familiar ➔ Tipo IIb
(Def. Receptor LDL e aumento da produção VLDL)
 Disbetalipoproteinemia ➔ Tipo III
(Def. receptor para apo E)
 Hipertrigliceridemia Familiar ➔ Tipo IV, V
(Aumento da prod. VLDL e def. no receptor da Apo E)
Hiperlipoproteinemia Familiar Combinada

Endotélio
C,TGC
B

LPL
VLDL

Receptores para B-100

nos tecidos

 LDL C C,TG
 TG ou normal B B
LDL IDL
HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
 Deficiência da Lipase Lipoprotéica Tipo I
 Deficiência de apo C-II
 Hipercolesterolemia Familiar ➔ Tipo IIa
(Defeito no receptor LDL)
 Hiperlipidemia combinada familiar ➔ Tipo IIb
(Def. Receptor LDL e aumento da produção VLDL)
 Disbetalipoproteinemia ➔ Tipo III
(Def. receptor para apo E)
 Hipertrigliceridemia Familiar ➔ Tipo IV, V
(Aumento da prod. VLDL e def. no receptor da Apo E)
 Disbetalipoproteinemia
Colesterol e Apo-C, E do HDL
Triglicerídeos da dieta

A A

Endotélio
LPL
C,TG C,TGC
B B
Quilomicron

Colesterol
TG C,TG
 IDL B
Receptores B/E Quilomicron
nos hepatócitos remanescente
HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
 Deficiência da Lipase Lipoprotéica Tipo I
 Deficiência de apo C-II
 Hipercolesterolemia Familiar ➔ Tipo IIa
(Defeito no receptor LDL)
 Hiperlipidemia combinada familiar ➔ Tipo IIb
(Def. Receptor LDL e aumento da produção VLDL)
 Disbetalipoproteinemia ➔ Tipo III
(Def. receptor para apo E)
 Hipertrigliceridemia Familiar ➔ Tipo IV, V
(Aumento da prod. VLDL e def. no receptor da Apo E)
Hipertrigliceridemia familiar

Endotélio
LPL
C,TGC
B
Receptores para Apo E
nos hepatócitos VLDL

 VLDL C C,TG
 LDL B B
 TG
LDL IDL
Dislipoproteinemias
Terapêutica
• Mudança no Estilo de Vida
• Medicamentos

39
Níveis de lipoproteínas a serem
alcançados
 Tratamento medicamentoso
 Os hipolipemiantes devem ser empregados
sempre que não houver efeito satisfatório das
MEV ou impossibilidade de aguardar os efeitos
da MEV por prioridade clínica

 A escolha da classe terapêutica está

condicionada ao tipo de dislipidemia presente.
 TRATAMENTO PARA
HIPERCOLESTEROLEMIA
 Medicamentos para
Colesterolemia
 Na hipercolesterolemia isolada, os
medicamentos recomendados são as estatinas,
que podem ser administradas em associação à
ezetimiba, colestiramina e eventualmente a
fibratos ou ácido nicotínico
 As estatinas são na maioria das vezes
administradas ao deitar
Medicamentos para Colesterolemia –
Inibidores HMG-CoA redutase
Medicamentos para Colesterolemia –
Inibidores HMG-CoA redutase
 Medicamentos para Colesterolemia –
Inibidores HMG-CoA redutase

 Reduzem o LDL-C de 15% a 55% em adultos

 Reduzem os TG de 7% a 28%

 Elevam o HDL-C de 2% a 10%

Medicamentos para Colesterolemia –
Inibidores HMG-CoA redutase

–6% –6% –6%

20 40 80 Titulação
Estatina 10 mg mg mg mg em três
etapas

0 10 20 30 40 50 60

% DE REDUÇÃO DO LDL-C

Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11–E16.

Medicamentos para Colesterolemia –
Inibidores HMG-CoA redutase
 Medicamentos para
Colesterolemia – Inibidores HMG-
CoA redutase
Medicamentos para Colesterolemia – Efeitos
adversos – Inibidores HMG-CoA redutase
 Medicamentos para
Colesterolemia - Ezetimiba
 Ezetimiba
◦ É um inibidor de absorção do colesterol que atua na
borda em escova das células intestinais inibindo a ação
da proteína transportadora do colesterol
◦ Usada isoladamente, reduz cerca de 20 % o LDL-C
 Medicamentos para
Colesterolemia - Ezetimiba
 Medicamentos para
Colesterolemia - Ezetimiba
 Tem sido mais frequentemente empregada em
associação com as estatinas, em função da
potenciação da redução do colesterol
intracelular
◦ Redução da síntese pela estatina
◦ Redução da absorção intestinal pela ezetimiba
 Pode ser administrada a qualquer hora do dia,
com ou sem alimentação, não interferindo na
absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis
 Medicamentos para
Colesterolemia - Colestiramina
 Resinas de Troca iônica (colestiramina)
◦ São fármacos que reduzem a absorção intestinal de
sais biliares, interrompendo a circulação êntero-
hepática.
◦ Com a redução da absorção, reduz-se o colesterol
intracelular no hepatócito e, por este motivo,
aumenta-se o número de receptores de LDL.
◦ Não reduzem a absorção de triglicerídeos, podendo
inclusive aumenta-la.
 Medicamentos para
Colesterolemia - Colestiramina
 Medicamentos para
Colesterolemia - Colestiramina
 Reduz em média 20% dos valores basais de
LDL-C
◦ É potencializado pelo uso de estatinas
◦ Pode promover pequena elevação do HDL-C
◦ Pode ser utilizada em crianças, sendo a única
liberada para mulheres no período reprodutivo sem
método anticoncepcional efetivo.
 Medicamentos para
Colesterolemia - Colestiramina

• Usados como alternativa quando

os níveis de colesterol não são
reduzidos o suficiente com as
estatinas
• O aumento na síntese de ácidos
biliares é acompanhada da
síntese de TG (Não deve ser
usada em pacientes com
hipertrigliceridemia)
• A colestiramina é administrada
antes das refeições
 TRATAMENTO PARA A
HIPERTRIGLICERIDEMIA
 Medicamentos para
Trigliceridemia
 No tratamento da hipertrigliceridemia isolada
são prioritariamente indicados os fibratos e, em
segundo lugar, o ácido nicotínico ou a associação
de ambos

 O ácido graxo ômega-3 pode ser utilizado

isoladamente ou em associação com outros
fármacos
 Medicamentos para
Trigliceridemia
 Na hiperlipidemia mista, o nível de triglicérides
orienta a escolha
 Acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com um
fibrato, adicionando se necessário ácido nicotínico e/ou
ômega-3
 Abaixo de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com uma
estatina isoladamente ou associada à ezetimiba, priorizando-
se a meta de LDL-C.
 Medicamentos para
Trigliceridemia - Fibratos
 Fibratos
◦ São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem
estimulando os receptores nucleares denominados
“ receptores alfa ativados de proliferação dos
peroxissomas” (PPAR-α)
 Medicamentos para
Trigliceridemia - Fibratos
 Medicamentos para
Trigliceridemia - Fibratos
Medicamento Dose mg/dia Δ HDL-C Δ Triglicérides
Bezafibrato 400 a 600 + 5 a 30% - 15 a 55%
Ciprofibrato 100 + 5 a 30% - 15 a 45%
Etofibrato 500 + 5 a 20% - 10 a 30%
Fenofibrato 250 + 5 a 30% - 10 a 30%
Genfibrozil 600 a 1200 + 5 a 30% - 20 a 60%
 Medicamentos para
Trigliceridemia – Ácido nicotínico
 Ácido nicotínico
◦ O ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos
adipócitos, levando à menor liberação de ácidos
graxos livres para a corrente sanguínea
◦ Como consequência, reduz-se a síntese de TG pelos
hepatócitos
 Medicamentos para
Trigliceridemia – Ácido nicotínico
 Medicamentos para
Trigliceridemia – Ácido nicotínico

 Reduz o LDL-C em 5% a 25%

 Aumenta o HDL-C em 15 a 35%

◦ Melhor fármaco para aumentar os níveis de HDL

 Diminui os triglicerideos em 35 a 50%

◦ Tão efetivo quanto os fibratos ou as estatinas mais
potentes
 Medicamentos para
Trigliceridemia – Orlistat
• Orlistat
• Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se
covalentemente aos sítios catalíticos das lipases
gástrica e pancreática.
• Diminui a absorção de triglicerídeos ingeridos em
30%
• Dose recomendada de 360 mg/dia
• Não se conhece definitivamente o papel do seu uso
na prevenção da aterosclerose
83
Tratamento farmacológico da
hiperlipidemia