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Quinolonas
Nas aulas anteriores, estudamos alguns grupo de antibióticos que poderiam ser
utilizados em substituição aos beta-lactâmicos nos pacientes que apresentassem alergias
às penicilinas e cefalosporinas. Vimos os macrolídeos, as sulfonamidas, as tetracicllinas
e as lincosamidas. A partir de agora, passaremos a estudar grupos de antibióticos que são
indicados para o tratamento de infecções mais graves, naquelas onde as aminopenicilinas
(amoxicilina e ampicilina) não apresentam bons resultados.
Já comentamos em aulas anteriores, que as cefalosporinas apresentam maior
espectro de atividade, quando comparadas às aminopenicilinas e, em muitas ocasiões,
deveriam ser os antibióticos de primeira escolha para o tratamento de infecções de origem
dentária. Outra possibilidade para iniciar o tratamento das infecções dos tecidos orais,
seria a associação da amoxicilina com o ácido clavulânico, ou da ampicilina com o
sulbactam (ácido clavulânico e sulbactam são duas drogas inibidoras da beta-lactamase,
enzima produzida pelas bactérias que consegue destruir a molécula de penicilina). Estas
combinações dos inibidores da beta-lactamase com a amoxicilina e ampicilina
aumentaram grandemente o espectro de atividade antimicrobiana, de tal forma que
poderiam ser uma opção para o tratamento de infecções mais graves; no entanto, não
poderiam ser utilizadas em pacientes alérgicos à penicilina...
Existem outros grupos de antibióticos, com amplo espectro de ação, que poderiam
ser utilizados no tratamento destas infecções mais sérias, quando há resistência bacteriana
aos beta-lactâmicos. Tais antibióticos podem, inclusive, ser indicados para pacientes
alérgicos às penicilinas e cefalosporinas, porque não exibem nenhuma semelhança
estrutural com estas drogas. Este é o caso do grupo das quinolonas e das rifamicinas. Na
figura 1 a seguir, podemos ver ainda um outro antibiótico que estudaremos mais adiante:
o metronidazol, indicado para uso em infecções onde existem bactérias anaeróbicas
estritas.
Figura 1
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Nesta aula, vamos discutir alguns tópicos referentes às quinolonas. Este grupo de
drogas com ação antimicrobiana teve sua origem com a síntese química do "ácido
nalidíxico" nos princípios dos anos 60, uma droga totalmente sintética que, ao contrário
dos demais "antibióticos", não é de origem natural (proveniente de fungos ou de outras
bactérias). Esta droga original (ácido nalidíxico) apresentava algo muito interessante
relacionado com o seu espectro de ação antimicrobiana: atuava muito bem, mesmo
quando administrado por via oral, no tratamento de infecções urinárias e gastrointestinais
produzidas por bactérias Gram negativas, algo inusitado para a época.
No século passado, nos anos 60, o único grupo de antibióticos que possuía grande
atividade contra bactérias Gram negativas era o dos "aminoglicosídeos". Ocorre que as
drogas pertencentes a este grupo não podem ser administradas por via oral, porque suas
moléculas são muito grandes e se ionizam no ambiente gastrointestinal, não sendo,
portanto, absorvidas. Logo, precisam ser injetadas por via IM ou IV e isto causa certa
limitação no uso destes medicamentos. Além do mais, os aminoglicosídeos provocam
surdez irreversível...!!! Por este motivo, o lançamento do ácido nalidíxico foi visto como
uma revolução na terapêutica.
Contudo, as bactérias "aprenderam" muito rapidamente... Tornavam-se resistentes
ao novo antibiótico durante o próprio tratamento, isto é, em poucos dias... E assim, esta
substância permaneceu "esquecida" por alguns anos, embora muitos laboratórios
japoneses estivessem trabalhando no desenvolvimento de novos derivados.
Novo entusiasmo aconteceu quando, depois de vinte anos, nos meados dos anos
80, surgiram as novas "quinolonas", derivadas deste ácido nalidíxico original. Elas todas
tinham um acréscimo em suas moléculas de um átomo de flúor, sendo assim chamadas
de "fluoroquinolonas". Esta modificação estrutural trouxe grande aumento da atividade
antimicrobiana, criando antibióticos de amplo espectro, capazes de atuar sobre bactérias
aeróbicas Gram positivas e Gram negativas, sendo alguns deles também atuantes contra
bactérias anaeróbicas (espectro estendido). Na figura 2 a seguir podemos ver a molécula
da ciprofloxacina, uma das primeiras novas fluoroquinolonas produzidas
Figura 2
Algumas das grandes vantagens terapêuticas das quinolonas, além de seu amplo
espectro de ação antimicrobiana, é que elas apresentam poucos efeitos colaterais e
também o fato de que as bactérias NÃO desenvolvem resistência com facilidade, como
ocorria com o ácido nalidíxico.
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Mecanismo de ação
Figura 3
cadeia violeta do DNA e, através desta abertura, fazer com a cadeia violeta "passe por
cima" da cadeia cor de vinho.
Figura 4
Figura 5
Atividade antimicrobiana
São potentes agentes bactericidas com excelente atuação contra uma grande
variedade de bactérias, incluindo Proteus, E. coli, Klebsiella (bacilos Gram negativos
presentes na flora intestinal e causadores de infecções abdominais, urinárias, hospitalares
e pneumonias), bem como espécies de Salmonella (Gram negativas aneróbicas
facultativas, causadoras de gastroenterites), Shiguella (Gram negativas anaeróbicas
facultativas, causadoras de gastroenterites), Enterobacter (bacilos Gram negativos
presentes na flora intestina, causadores de infecções urinárias) e Campylobacter (Gram
negativas microaerófilas, causadoras de gastoenterites). Reparem a excelente atividade
contra espécies Gram negativas, aeróbicas e anaeróbicas, exatamente como mostrado pela
droga original do grupo, o ácido nalidíxico.
Dentre as bactérias Gram negativas que eram rapidamente combatidas pelas
quinolonas estava a Neisseria gonorrhoeae; hoje, no entanto, devido ao surgimento de
resistência bacteriana, as quinolonas não mais são consideradas como tratamento de
primeira escolha para tratamento da gonorrea.
Dentre as quinolonas disponíveis no mercado farmacêutico, a ciprofloxacina e a
levofloxacina apresentam excelente atividade contra espécies de Pseudomonas (aeróbicas
Gram negativas causadoras de infecções hospitalares, do trato urinário e de outras áreas
do corpo).
Atuam também sobre espécies Gram positivas, como os estafilococos, embora não
possuam boa atividade contra os estafilococos meticilin-resistentes, onde a resistência
parece emergir durante um tratamento. A atividade contra estreptococos (aeróbicas Gram
positivas) é muito boa, especialmente quando se utiliza a levofloxacina, a gemifloxacina
e a moxifloxacina, três fluroquinolonas recentes, disponíveis no mercado farmacêutico
brasileiro.
Todas as quinolonas também possuem boa atividade contra bactérias
intracelulares (que permanecem "escondidas" dos antibióticos no interior de neutrófilos
e macrófagos), como as do gênero Chlamydia (causadoras de infecções respiratórias,
genitais e oculares), Mycoplasma (causadoras de infecções respiratórias e urinárias),
Legionella (bacilos Gram negativos causadores de pneumonia), Brucella (bacilos Gram
negativos aeróbicos causadores de infecções nos ossos, articulações e genitourinárias) e
Mycobacterium (causadoras da tuberculose e hanseníase).
As duas fluroquinolonas mais recentes, moxifloxacina e gemifloxacina, também
exibem boa atividade contra bactérias anaeróbicas.
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Resistência bacteriana
Farmacocinética
Figura 6
Reações adversas
Geralmente, as quinolonas são bem toleradas. Mesmo assim, cerca de 10% dos
pacientes apresentam sintomas leves de náusea, às vezes com vômito e certo desconforto
abdominal. Devido a seu amplo espectro de ação, as quinolonas podem também modificar
profundamente a flora intestinal e permitir o desenvolvimento de diarreias graves,
incluindo a colite pseudomembranosa, provocada pelo Clostridium difficcile. Contudo, a
possibilidade deste tipo de colite não é tão preocupante como seria quando do uso da
clindamicina. A clindamicina ainda continua sendo o antibiótico com maior potencial
para provocar este tipo de colite.
Algumas reações adversas sobre o sistema nervoso central também podem ocorrer
em cerca de 5% dos pacientes, incluindo dor de cabeça, tonturas e eventualmente, crises
convulsivas. As convulsões têm sido verificadas em pacientes que estejam recebendo
concomitantemente teofilina (droga broncodilatadora utilizada em pacientes asmáticos
ou com doença pulmonar obstrutiva crônica). Também foram vistas crises convulsivas
em pacientes que estavam tomando simultaneamente medicamentos anti-inflamatórios
não esteroidais (AINEs); ao que parece, as quinolonas podem deslocar o GABA (ácido
gama amino butírico) de seus receptores no cérebro, reduzindo assim a ação fisiológica
deste neurotransmissor inibitório. Os AINEs parecem potencializar este deslocamento.
Certamente, pacientes com antecedentes de crises convulsivas são mais propensos a
esta reação adversa, de maneira que, na anamnese, especial atenção deve ser dada para
sua história clínica. Reparem que esta possibilidade de convulsões NÃO significa que
não se possa administrar um anti-inflamatório quando se prescreve uma quinolona;
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Usos terapêuticos
Figura 7
Figura 8