Farmacologia Da Malária e Leishmaniose Cebio

Tratamento
Farmacológico da
Malária
Profª. Gracianny Gomes Martins

Por que falar de Malária?
“A mais importante das doenças parasitárias dos seres
humanos, ela é transmitida em 106 países, que, juntos, somam
3 bilhões de pessoas, e causa aproximadamente 2 mil mortes a
cada dia.”
o Aumentos na resistência do
parasita a fármacos
No final do século
XX e início do
século XXI sua o A resistência de seus vetores
prevalência se
elevou em muitas
a inseticidas
partes dos trópicos!
o Viagens e migrações
humanas

Mapa de risco da malária por município de infecção, Brasil, 2015
Então, qual a importãncia da inovação

farmacológica para o tratamento de Malária?
Anopheles darlingi
Malária
• No Brasil, há risco de transmissão maior número de

de malária em mais de 60% do território mortes
que é favorável à transmissão da doença.
• Aproximadamente 95% dos casos no país Plasmodium falciparum

ocorrem na Amazônia Legal.
• Nesta região são registrados perto de 500

mil novos casos por ano.
maior número de
• No país, a doença é causada por:
casos
P. vivax

e, mais raramente, P. malariae

Quais os objetivos do tratamento de Malária?
O tratamento da malária visa atingir o parasito em pontos

chave de seu ciclo evolutivo:
a) interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e

manifestações clínicas da infecção;
b) destruição de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos)

das espécies P .vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas tardias;
c) interrupção da transmissão do parasito, pelo uso de drogas que impedem

o desenvolvimento de formas sexuadas dos parasitos (gametócitos).

GAMETOCIDAS
ESQUIZONTICIDAS SANGUÍNEOS
Nenhum único fármaco

antimalárico é eficaz contra
todos os estágios hepáticos e
intraeritrocíticos do ciclo
vital, que podem coexistir em
um mesmo paciente.
Portanto, a completa
eliminação da infecção
parasitária poderá requerer
mais de um fármaco.
ESQUIZONTICIDAS TECIDUAIS
Tratamento da malária
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam contra
alvos constituídos por quatro vias fisiológicas nos plasmódios:
 Metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefloquina e

artemisinina)
 Transporte de elétrons (primaquina e atovaquona)
 Tradução de proteínas (doxiciclina, tetraciclina e

clindamicina)
 Metabolismo do folato (sulfadoxina–pirimetamina e

proguanil).
Esquemas de tratamento
1. Malária por P. vivax
2. Malária por P. malariae
3. Malária por P. falciparum ou malária mista (P. falciparum e

P. malariae)
4. Malária mista (P. falciparum e P. vivax)
5. Paciente apresentando apenas gametócitos de P. falciparum
6. Malária grave e complicada por P. falciparum ou P. vivax

1. Malária por P. vivax
CLOROQUINA + PRIMAQUINA
 CLOROQUINA por 3 dias para o tratamento das formas sanguíneas em

associação com a PRIMAQUINA por 7 ou 14 dias para o tratamento das formas
hepáticas latentes.
 Crianças menores de 6 meses e gestantes: não devem receber a

primaquina, portanto serão tratadas apenas com cloroquina.
Esquemas recomendados para a malária não complicada

• Malária por P. vivax
CLOROQUINA
 Tem sido o medicamento preferencial para tratamento e

quimioprofilaxia da malária desde a década de 1940, mas sua
utilidade contra o P. falciparum foi gravemente comprometida
pela resistência medicamentosa.
Mecanismos propostos de metabolismo do heme no vacúolo
alimentar do plasmódio
Os plasmódios causadores de malária possuem um

vacúolo alimentar especializado.
No interior do vacúolo, a hemoglobina humana é

utilizada como fonte de alimento  sofre proteólise
a aminoácidos através da ação de várias enzimas
proteolíticas derivadas do plasmódio  os
aminoácidos protonados são removidos do vacúolo
alimentar através do transportador PfCRT.
A degradação da hemoglobina também libera heme

(ferriprotoporfirina IX)
Os plasmódios polimerizam a ferriprotoporfirina IX

no derivado atóxico, hemozoína.
Mecanismos propostos de ação dos agentes

antimaláricos incluem inibição da polimerização do
heme, aumento na produção de oxidantes e reação
com o heme, formando metabólitos citotóxicos.
MECANISMO DE AÇÃO
CLOROQUINA
 O acúmulo da ferriprotoporfirina
IX não-polimerizada leva à lesão
oxidativa da membrana, sendo
tóxica para o parasita.
 Por conseguinte, a cloroquina

envenena o parasita ao impedir
a detoxificação de um produto
tóxico do metabolismo da
hemoglobina.
PRIMAQUINA
MECANISMO DE AÇÃO
 Age nos estágios teciduais exoeritrocitários dos plasmódios no fígado 

previne e cura a malária recorrente por P. vivax.
 Atividade gametocitocida contra o P. falciparum.
 A primaquina interrompe acentuadamente os processos metabólicos das

mitocôndrias dos plasmódios. A atividade antimalárica é provavelmente
atribuível à quinona, um metabólito da primaquina que interfere na
função da ubiquinona como transportador de elétrons na cadeia
respiratória.
 Outro mecanismo potencial de ação envolve a capacidade de certos

metabólitos da primaquina de provocar lesão oxidativa inespecífica das
mitocôndrias dos plasmódios.
PRIMAQUINA
A G6PD é necessária para

USO TERAPÊUTICO reduzir o NADP+ a NADPH, que
converte a glutationa oxidada
 Usada principalmente como quimioprofilaxia emterminal
glutationae reduzida,
cura radical
que das
infecções por P. vivax e P. ovale (recorrentes). protege os eritrócitos ao
catalisar a degradação de
 Alta atividade contra as formas teciduais latentes (hipnozoítos).
compostos oxidantes tóxicos.
A adm de primaquina provoca
TOXICIDADE E CONTRA-INDICAÇÃOestresse oxidativo devido à
formação compostos oxidados.
 Desconforto abdominal
 A primaquina pode induzir hemólise maciça e potencialmente fatal em

indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
Nunca deve ser administrada a um indivíduo sem antes confirmar a
presença de atividade adequada da G6PD em seus eritrócitos.
PRIMAQUINA
TOXICIDADE E CONTRA-INDICAÇÃO
ATENÇÃO!!!!!
A primaquina nunca deve ser administrada a mulheres

grávidas, visto que o fármaco atravessa a placenta e
pode induzir hemólise fatal nos eritrócitos fetais,
independentemente do estado da G6PD materna.

• Malária por P. malariae
CLOROQUINA
• Malária por P. falciparum ou malária mista (P.
falciparum e P. malariae)
o Utiliza-se o tratamento com combinações fixas de DERIVADOS DE

ARTEMISININA (ACT), arteméter e lumefantrina ou artesunato e
mefloquina, por 3 dias para o tratamento clínico e a PRIMAQUINA em
dose única para eliminação dos gametócitos.
o Gestantes não devem receber a primaquina e, quando estiverem no

primeiro trimestre da gravidez, não devem receber ACT; o tratamento deve
ser feito com quinina em 3 dias e clindamicina em 5 dias.
o Crianças menores de 6 meses também não devem receber primaquina

nem ACT, neste caso faz-se o tratamento com quinina em 3 dias e
clindamicina em 5 dias.
• Malária mista (P. falciparum e P. vivax)
• Pacientes com infecção mista por P. falciparum e P. vivax

(ou P. ovale)  o tratamento deve incluir droga
esquizonticida sanguínea eficaz para o P. falciparum,
associada à primaquina (esquizonticida tecidual).
• Se a infecção mista for pelo P. falciparum e P. malariae, o

tratamento deve ser dirigido apenas para o P. falciparum.
Artemisinina e Derivados
Artemisinina
• Endoperóxido de uma lactona
sesquiterpênica derivada da qing
hao (Artemisia annua).
• 1972 – cientistas chineses

identificaram o composto
antimalárico, conhecido como
artemisinina.
Diidroartemisinina, Artemeter e Artesunato  derivados semissintéticos 

melhor potência e disponibilidade. Substituíram o uso da Artemisinina
 Tratamento da malária grave por P. falciparum e

estágio eritrocítico assexuado do P. vivax.
 Atividade gametocitocida  diminuição na

transmissão dos parasitos.
 Baixa toxicidade e seguros para o uso em adultos

(não gestantes) e crianças.

MECANISMO DE AÇÃO

FARMACOCINÉTICA
 Biodisponibilidade adm oral  ≤ 30%
 Ligação a proteínas plasmáticas  43-82%
 Artemisinina e Artesunato  induzem seu próprio

metabolismo  CYP2B6 e CYP3A4.

USO TERAPÊUTICO
 Tratamento da malária grave por P. falciparum.
 Não são utilizadas isoladamente devido à sua

habilidade limitada em erradicar completamente a
infecção.
 Não são utilizadas como quimioprofilaxia  meia-

vida curta.

 Artemisinina e seus derivados são bem tolerados,

mas podem ter efeitos adversos neurotóxicos e
cardiotóxicos.
 NÃO UTILIZAR EM CRIANÇAS COM < 5kg OU

DURANTE O 1º TRIMESTRE DE GRAVIDEZ.

ASSOCIAÇÃO COM OUTROS FÁRMACOS
 Problema da monoterapia com Artemisinina e
derivados  meia-vida plasmática curta.
 Artemeter-lumefantrina (meia-vida 4-5 dias)
 Artesunato-mefloquina
 Artesunato-amodiaquina (metabólito ativo  meia-vida de

9 a 18 dias)
 Artesunato-sulfadoxina-pirimetamina
 Diidroxiartemisina-piperaquina (meia-vida 5 semanas)


Quinina e quinidina
 Tratamento da malária não complicada por P. falciparum.
 Age contra as formas eritrocíticas assexuadas e não possui

efeito sobre as formas hepáticas dos parasitos da malária.
 Mais tóxico e menos eficaz que a cloroquina, mas é o

principal fármaco de tratamento para P. falciparum resistente
à cloroquina.
MECANISMO DE AÇÃO
 Semelhante ao da cloroquina  liga-se ao heme e impede

sua detoxificação. Profª. Gracianny Gomes Martins
Quinolinas e compostos relacionados
Quinina e quinidina
FARMACOCINÉTICA
 Absorção via oral  > 80%
 Metabolização hepática  CYP3A4
 Excreção urinária

Quinina e quinidina
USO TERAPÊUTICO
 Tratamento da malária não complicada por P. falciparum.
 Adm simultânea com esquizonticidas, como a clindamicina 

intensifica a eficácia da quinina.

Quinina e quinidina
 Cinchonismo, hipoglicemia e hipotensão.
 Cinchonismo  síndrome caracterizada por zumbido, surdez,

cefaléias, náusea, vômitos e distúrbios visuais.
 Doses únicas altas  manifestações GI, cardiovasculares e

cutâneas.
 Precaução em pacientes que apresentam hipersensibilidade.

Mefloquina
MECANISMO DE AÇÃO
 Interrompe a polimerização da hemozoína nos parasitas da

malária intraeritrocitários.
FARMACOCINÉTICA
 Rapidamente absorvido via oral
 Meia-vida  13-24 dias
 Extensa distribuição tecidual
 Metabolização hepática  CYP3A4
 Excreção fecal Profª. Gracianny Gomes Martins
Mefloquina
USO TERAPÊUTICO
 Prevenção e tratamento da malária causada por P. falciparum e P. vivax
resistentes à fármacos.
 Eficaz quando usada em combinação com um composto de artemisinina.
 Náuseas, anormalidades da condução cardíaca e efeitos
neuropsiquiátricos, incluindo sonhos vívidos/pesadelos, insônia,
ansiedade, depressão, alucinações, convulsões e, raramente, psicose.
 Contra-indicação  gestação, pacientes com história de convulsões,

depressão, distúrbio bipolarProfª.
e outras condições
Gracianny Gomes Martins neuropsiquiátricas graves.
• Paciente apresentando apenas gametócitos de P.
falciparum
• Malária grave e complicada por P. falciparum ou P. vivax

Diaminopirimidinas
MECANISMO DE AÇÃO
Pirimetamina
 Inibição da biossíntese do folato no Plasmodium  análogo
do folato que inibe competitivamente a diidrofolato redutase
dos parasitas, a enzima que converte o diidrofolato em
tetraidrofolato.
 A sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em

combinação, atuam de modo sinérgico, inibindo o
crescimento dos parasitas da malária.

Diaminopirimidinas
FARMACOCINÉTICA
Pirimetamina
 Adm oral  completamente absorvida
 Meia-vida  85-100 h
USO TERAPÊUTICO
Pirimetamina-sulfodoxina  efetivas contra os estágios
esquizontes sangüíneos do P. falciparum, mas não contra os
gametócitos.
A resistência disseminada dos parasitas da malária a essa

combinação limitou acentuadamente a sua utilidade.
Diaminopirimidinas
Pirimetamina-sulfodoxina
 Hipersensibilidade ao componente sulfadoxina da

combinação.
 Reações cutâneas graves, como síndrome de Stevens-

Johnson ou eritema multiforme (incidência desses efeitos
adversos é rara após terapia de dose única para a malária).
 Anemia megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia.

Agentes que interrompem a síntese de
proteínas dos parasitas
Doxiciclina  útil em combinação com a quinina para o

tratamento de indivíduos infectados por P. falciparum resistente
à cloroquina. Não deve ser utilizada como agente antimalárico
isolado.
Clindamicina  é utilizada em combinação com a quinina no

tratamento de indivíduos com malária, quando o uso de de
doxiciclina está contra-indicado (p. ex., em mulheres grávidas ou
em crianças com menos de 8 anos de idade).

Tratamento
Farmacológico
da Leishmaniose

Leishmaniose
 Doença infecciosa, não contagiosa, causada por diferentes espécies de
protozoários do gênero Leishmania (parasito intracelular obrigatório das
células do sistema fagocítico mononuclear) que acomete pele e mucosas.
 As espécies de Leishmania produzem síndromes clínicas amplamente

variáveis, que vão de úlceras cutâneas autocuráveis à doença visceral fatal.
 Essas síndromes se encaixam em três grandes categorias:
a. leishmaniose visceral (LV)

b. leishmaniose cutânea (LC)
c. leishmaniose da mucosa (LM)

Por que falar de Leishmanioses?
“A A leishmaniose ocorre em 98 países – a maioria em

desenvolvimento – em regiões tropicais e temperadas.
Ocorre anualmente mais de 1,5 milhão de casos, dos quais 0,7-

1,2 milhão é de LC (e sua variações) e 200.000-400.000, de LV.
Mais de 350 milhões de pessoas estão em risco, com uma

prevalência total de 12 milhões.
Embora a distribuição de Leishmania seja limitada pela

distribuição de mosquitos vetores, a leishmaniose humana está
em franco desenvolvimento mundial.”

Leishmaniose Cutânea e mucosa
TRATAMENTO
O Ministério da Saúde do Brasil recomenda uso de algum dos
antimoniais pentavalentes (antimoniato de meglumina e
estibogliconato de sódio) como primeira escolha no tratamento
das leishmaníases cutâneas (LC) e mucosas (LM).
Miltefosina em leishmaníase cutânea causada por diferentes

espécies, mostrou maiores taxas de cura e boa segurança em
relação a antimoniais pentavalentes.

Leishmaniose Visceral
o A LV (também conhecida
como kala-azar, um termo
indiano que significa “febre
negra”) é causada pelo
complexo Leishmania
donovani, que inclui a L.
donovani e a Leishmania
infantum.
o A Índia e seu vizinho

Bangladesh, Sudão do Sul,
Etiópia e Brasil são os quatro
principais focos de
leishmaniose visceral e
representam 90% dos casos
mundiais de LV, com a Índia
sendo o país mais afetado. Paciente com leishmaniose visceral apresentando um baço
extremamente aumentado, visível pela superfície do abdome. A
esplenomegalia é a característica mais importante da
leishmaniose visceral.
Leishmaniose Visceral
TRATAMENTO
As drogas atualmente preconizadas para o tratamento

da leishmaniose visceral são:
COMPOSTOS ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

anfotericina B
Pentamidina
PAROMOMICINA
MILTEFOSINA

Leishmaniose
TRATAMENTO
Antimoniato de meglumina
 Primeira escolha no tratamento das leishmanioses são os
antimoniais pentavalentes (Sb+5).
 Antimoniato de N-metilglucamina  tratamento de todas

as formas clínicas da LTA.

Leishmaniose
TRATAMENTO
Antimoniato de meglumina – MECANISMO DE AÇÃO
 Interferem na bioenergética das formas amastigotas de Leishmania.
Tanto a glicólise, quanto a oxidação dos ácidos graxos, processos
localizados em organelas peculiares, são inibidos, sendo que esta inibição
é acompanhada de redução na produlão de ATP e GTP.

Leishmaniose
TRATAMENTO
Antimoniato de meglumina – FARMACOCINÉTICA

Leishmaniose
TRATAMENTO
Antimoniato de meglumina – EFEITOS ADVERSOS

 Artralgia, mialgia, anorexia, náuseas, vômitos, alterações gástrica,
pirose, dor abdominal, pancreatite, prurido, febre, fraqueza,
cefaleia, tontura, palpitação, insônia, nervosismo, choque
pirogênico, edema e insuficiência renal aguda.
 Principal efeito adverso: decorrente de sua ação sobre o aparelho

cardiovascular  efeito dose e tempo-dependente, traduzindo-se
por distúrbio de repolarização.

Leishmaniose
TRATAMENTO
ANFOTERICINA B – 2ª ESCOLHA – MECANISMO DE AÇÃO

 Fármaco de primeira escolha no tratamento de gestantes e de
segunda escolha quando não se obtém resposta ao tratamento
com o antimonial pentavalente ou na impossibilidade de seu uso.
 Apresenta toxicidade seletiva na membrana citoplasmática de

Leishmania.

Leishmaniose
TRATAMENTO
ANFOTERICINA B – EFEITOS ADVERSOS

Leishmaniose
TRATAMENTO
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
 Formulação em que a anfotericina B é incorporada dentro de

lipossomas feitos com fosfatidilcolina, colesterol e
disterolfosfatidilglicerol  o fármaco atinge níveis plasmáticos
mais elevados que o desoxicolato de anfotericina B.
 Meia-vida é mais curta, pois a droga é rapidamente sequestrada

pelos macrófagos no fígado e baço, onde atinge elevadas
concentrações.

Leishmaniose
TRATAMENTO
PENTAMIDINAS
 Diamidinas aromáticas que vem sendo utilizadas como drogas de
segunda escolha no tratamento da leishmaniose tegumentar.

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Então, qual a importãncia da inovação

• No Brasil, há risco de transmissão maior número de

• Aproximadamente 95% dos casos no país Plasmodium falciparum

• Nesta região são registrados perto de 500

e, mais raramente, P. malariae

Profª. Gracianny Gomes Martins

O tratamento da malária visa atingir o parasito em pontos

a) interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e

b) destruição de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos)

c) interrupção da transmissão do parasito, pelo uso de drogas que impedem

Profª. Gracianny Gomes Martins

Nenhum único fármaco

 Metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefloquina e

 Transporte de elétrons (primaquina e atovaquona)

 Tradução de proteínas (doxiciclina, tetraciclina e

 Metabolismo do folato (sulfadoxina–pirimetamina e

1. Malária por P. vivax

2. Malária por P. malariae

3. Malária por P. falciparum ou malária mista (P. falciparum e

4. Malária mista (P. falciparum e P. vivax)

5. Paciente apresentando apenas gametócitos de P. falciparum

6. Malária grave e complicada por P. falciparum ou P. vivax

 CLOROQUINA por 3 dias para o tratamento das formas sanguíneas em

 Crianças menores de 6 meses e gestantes: não devem receber a

Profª. Gracianny Gomes Martins

 Tem sido o medicamento preferencial para tratamento e

Os plasmódios causadores de malária possuem um

No interior do vacúolo, a hemoglobina humana é

A degradação da hemoglobina também libera heme

Os plasmódios polimerizam a ferriprotoporfirina IX

Mecanismos propostos de ação dos agentes

 Por conseguinte, a cloroquina

 Age nos estágios teciduais exoeritrocitários dos plasmódios no fígado 

 Atividade gametocitocida contra o P. falciparum.

 A primaquina interrompe acentuadamente os processos metabólicos das

 Outro mecanismo potencial de ação envolve a capacidade de certos

A G6PD é necessária para

 A primaquina pode induzir hemólise maciça e potencialmente fatal em

A primaquina nunca deve ser administrada a mulheres

Profª. Gracianny Gomes Martins

o Utiliza-se o tratamento com combinações fixas de DERIVADOS DE

o Gestantes não devem receber a primaquina e, quando estiverem no

o Crianças menores de 6 meses também não devem receber primaquina

• Pacientes com infecção mista por P. falciparum e P. vivax

• Se a infecção mista for pelo P. falciparum e P. malariae, o

• 1972 – cientistas chineses

Diidroartemisinina, Artemeter e Artesunato  derivados semissintéticos 

 Tratamento da malária grave por P. falciparum e

 Atividade gametocitocida  diminuição na

 Baixa toxicidade e seguros para o uso em adultos

Profª. Gracianny Gomes Martins

Profª. Gracianny Gomes Martins

 Biodisponibilidade adm oral  ≤ 30%

 Ligação a proteínas plasmáticas  43-82%

 Artemisinina e Artesunato  induzem seu próprio

Profª. Gracianny Gomes Martins

 Tratamento da malária grave por P. falciparum.

 Não são utilizadas isoladamente devido à sua

 Não são utilizadas como quimioprofilaxia  meia-

Profª. Gracianny Gomes Martins