Diabetes Mellitus

Flavio Fontes Pirozzi

O que significa diabetes?
 2 Tipos de diabetes...

• Insipidus
– ADH
– Urina pouco
concentrada

• Mellitus
– Insulina
– Glicosúria
 Definição

• Síndrome clínica determinada por

hiperglicemia causada por deficiência e/ou
resistência a insulina e se não tratada
corretamente leva a graves complicações
micro e macrovasculares
 Sintomas do Diabetes

* Lembrete! O DM2, na maioria dos caso, é um paciente oligossintomático ou assintomático!

Dados no início deste século indicavam isso...

2030
2002 300 milhões
173 milhões
1995
135 milhões
1985
30 milhões

Porém...
Brasil (2013): cerca de 12 milhões de diabéticos
 Risco Relativo e HbA1c –
Complicações Microvasculares
25

DCCT-93
20 progressão retinop.

15 nefropatia

RR retinop. proliferativa
10
neuropatia

5 microalbuminuria

0
0 6 7 8 9 10 11 12

HbA1c
NN Engl
Engl JJ Med
Med 2003;329(14):977-986
2003;329(14):977-986
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 DM and
in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction

Seven-year incidence rates

Nondiabetic
Nondiabetic subjects
subjects without
without prior
prior MI
MI 3,5
3,5 of myocardial infarction

Diabetic
Diabetic subjects
subjects without
without prior
prior MI
MI 20,2
20,2

Nondiabetic
Nondiabetic subjects
subjects with
with prior
prior MI
MI 18,8
18,8

Diabetic
Diabetic subjects
subjects with
with prior
prior MI
MI 45
45

00 10
10 20
20 30
30 40
40 50
50 60
60
%
%
Haffner
Haffner SM
SM et
et al.
al. NN Engl
Engl JJ Med
Med 1998;
1998; 339:229-34
339:229-34
 DM 2: Mortalidade

Outros
Nefropatia
Coma diabético
Infecção
Câncer
Gangrena
AVC
Coronariopatia

00 10
10 20
20 30
30 40
40 50
50 60
60

Pickup
Pickup &
& Willians.
Willians. Handbook
Handbook of
of Diabetes
Diabetes 24,
24, 1999
1999
Pâncreas
Secreção Insulínica
Indivíduo saudável

Almoço
Café Jantar

Secreção basal
de insulina

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5
Diabetes Mellitus tipo 1
• DM1 ou diabetes autoimune
– DM1A (90%): autoimune
– DM1B: insulinite sem evidência de autoimunidade
• 90% do DM em crianças/adolescentes; 10% adultos (pode acontecer em
qualquer faixa etária)
• Destruição das células beta secretoras de insulina
• Predomina em brancos
• Prevalência varia de acordo com a localidade
• É rara a agregação familiar com concordância de 50% em gêmeos
monozigóticos e 5% em dizigóticos
 Fisiopatologia
• Fatores genéticos: complexo principal de histocompatibilidade (MHC) –
cromossomo 6p – um dos principais locus de susceptibiloidade para
DM1A (IDDM1 – 40-50%); existem 17 diferentes loci para DM1A como
o gene da insulina (IDDM2)
• Fatores ambientais: fatores desencadeantes de autoimunidade como
exposição a vírus (Coxsackie e rubéola), toxinas (pesticidas, nitratos,
comidas defumadas na Islândia/nitrosaminas, raticidas/Vacor,
estreptozocina/usada ainda para induzir DM1 experimental em
ratos...), deficiência de vitamina D (ação imunomoduladora da vitamina
D), alimentares (exposição precoce ao leite de vaca/imuno estimulação
da caseína, baixas concentrações de zinco,...), estresse
• Fatores autoimune: LT/LB = produção de anticorpos que são
marcadores da insulinite = anti insulina (IAA), anti ilhotas (ICA), anti
tirosinofosfatese tipo 2 (IA2), anti descarboxilase do ácido glutâmico
(anti-GAD) e anti transportador de Zinco
Tratamento do DM1

Insulina!!!
 História da Insulina
• 1869: Langerhans = identificação das ilhotas pancreáticas
• 1889: Joseph Mering e Oskar Minkowski- remoção do
pâncreas = diabetes
• 1908: Georg Zuelzer 1º extrato pancreático injetável
diminuindo a glicosúria em animais
• 1921: Banting , Best, Collip e MacLeod descobriram e isolaram
insulina
• 1922: aplicação do extrato em humanos e purificação da
substância
• 1923: Banting e Best = Prêmio Nobel de Medicina
 Cetoacidose diabética - Fisiopatologia

Insulina Contra-reguladores
glucagon/cortisol/catecolaminas/GH

efeitos anabólicos
Tendência a
hiperglicemia e a
cetogênese
Efeitos catabólicos: lipólise,
proteólise, glicogenólise e
gliconeogênese

Rev Bras Clin Med 2010;8(3): in press

Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51(9):1434-47
 CAD – Quadro Clínico
• Ao exame físico pode ser encontrado:
– Desidratação
– Taquicardia
– Pulso rápido
– Hálito cetônico (“maça podre”)
– Taquipnéia (respiração de Kussmaul)
– Hipotensão arterial (até choque)
– Hiper ou hipotermia
– Alteração no nível de consciência: normal, sonolência,
torpor ou coma
– Dor abdominal (causa ou consequência – pseudo abdome
agudo? Distenção e estase gástrica)
Diretrizes SBD 2013/14
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51(9):1434-47
CAD – Critérios Diagnósticos

• Hiperglicemia
Glicemia > 250mg/dL

• Acidose metabólica
pH < 7,2 e HCO3 <15

• Cetonemia/cetonúria
Diabetes Care 2006;29(12):2739-48
CAD
Diabetes Mellitus tipo 2
 Fatores Resistência Função pancreática Pâncreas
genéticos e insulínica normal saudável
ambientais
Insulina
Tolerância
Insulina Glucagon normal à glicose
suficiente apropriado

captação reduzida Disfunção da ilhota Pâncreas doente

de glicose pancreática =

maior necessidade Intolerância a

de insulina
glicose e
Redução Excesso progressão para
sobrecarga das Insulina Glucagon DM2
células 
N Engl J Med 2004;350:1838-1849
 Resistência Insulínica
• “A resistência à insulina é uma condição genética ou
adquirida, na qual concentrações fisiológicas de
insulina provocam uma resposta subnormal na
captação de glicose pela células, especialmente nas
musculares e gordurosas. Em conseqüência da menor
captação de glicose, torna-se necessária uma maior
produção de insulina pelo pâncreas para a
manutenção de níveis glicêmicos normais,
aumentando-se dessa forma os níveis circulantes de
insulina e, portanto, a situação de RI se acompanha
de hiperinsulinemia.”
Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:190-97
 História Natural DM2

Obesidade IGT Diabetes (Não controlado)

Pré-diabetes Diabetes tipo 2

Complicações macrovasculares
Complicações microvasculares

Glicemia Pós - prandial

(mg/dl)
126 Jejum

Resistência
à insulina

Nível de
Função
100 insulina
relativa

Duração do diabetes (anos) –20 –10 0 10 20 30

Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.
Característica OMS (1998) NCEP(2001) AACE EGIR IDF (2005)
Hipertensão PA >= 140 / 90 Uso de >= 130 / 85 > =140 / 90 >= 130 / 85 ou
mmHg anti- em tratamento
hipertensi
vo ou >=
130/85
Dislipidemia TG > 150 ou TG > 150 TG > 150 TG > 150 TG > 150
HDL-C: HDL-C: HDL-C < 40 HDL-C:
M < 35 M < 40 M < 40
F < 39 F < 50 F < 50

Obesidade IMC 30 e/ou Cint (cm): Cint (cm): Cint(cm):

RCQ>0,9(M) e > 102 > 80 (M) e > 90 (M) e
>0,85 (F) (M) e > > 80 (F)
88 (F) > 94 (F) - depende da etnia

Hiperglicemi DM2 ou Gli de Gli de jejum: Gli de jejum: Gli de jejum: >
a intolerância à jejum: 110 - 125 ou > 110 mg/dL 100 ou DM2
glicose no TOTG > 110 TOTG > 140

Outros Microalbuminúri Hiperinsuline

a mia

Condições DM2 ou 3 fatores Não estabelece 1 + 2 Obesidade

necessárias intolerância à dos 5 abdominal +
ao glicose ou RI + 2 fatores
• RI/Síndrome metabólica
– Obesidade, hipertensão, dislipidemia, diabetes,...
– Depósito ectópico de gordura/esteatose hepática
– Microalbuminúria
– Acantose nigricans
• Quantificação
– Indireta: insulinemia, HOMA-IR (gli jj x insulina jj/405),...
– Direto: Clamp
• Tratamento global H yperin su lin em ic E ug lycem ic G lu co se C lam p
– Controlar glicemia A djust G lucose Infusion to

– Controlar pressão
"C lam p" B lood G lucose Levels

– Reduzir colesterol/triglicérides G lucose

A nalyzer

– Diminuir peso
Variable Frequent
C onstant G lucose B lood
Insulin Infusion S am pling
KPO4 Infusion

– Dieta equilibrada
– Prática de exercícios físico A t "Stead y-State", G lucose Infu sion = N et G lucose U tilization
DM2 – doença multifatorial
 Prevenção do DM2
 Grupo placebo: incidência de
DM2 de 11% (perda ponderal
de 0,1kg)
 Grupo metformina: incidência
de DM2 de 7,8% (perda
ponderal de 2,1kg)
 Grupo MEV: incidência de
DM2 de 4,8% (perda ponderal
de 5,6kg)
 O uso da metformina reduziu
em 31% a progressão para
DM2, porém a mudança de
estilo de vida (dieta +
exercício) foi superior
(redução de 58% na
progressão para
desenvolvimento de DM2) N Engl J Med 2002;346(6):393-403
STENO-2 Study: Risk of death from any cause

80
80
(%)
Death (%)

70
70
of Death

60
60
50
50
Incidence of
Cumulative Incidence

Conventional
Conventional therapy
therapy
40
40
30
30 RAR=20%
RAR=20% p=
p= 0.02
0.02
Cumulative

20
20
10 Intensive
Intensive therapy
therapy
10
00
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 10
10 11
11 12
12 13
13
Years
Years of
of follow-up
follow-up (13.3
(13.3 years)
years)
N° at Risk
Intensive 80 78 75 72 65 62 57 39
Conventional 80 80 77 69 63 51 43 30

Pedersen
Pedersen and
and Parving
Parving et
et al
al NN Engl
Engl JJ Med
Med 2008;
2008; 358:580-591
358:580-591
 Abnormal α-cell function in diabetes
Diabetes mellitus tipo 2
360 Controles
(mg/100 ml)

330
Refeição
Glucose

300
270
240
110
80
150
120
Insulina
(µU/ml)

90
60
30
0
140
130
Glucagon
(µµg/ml)

120
110
100
90
–60 0 60 120 180 240

Tempo (minutos)
Unger et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Unger et al Lancet, january 4, 1975
 Adipócitos
Hipertensão

↑ Lipase lipoproteica
Inflamação Dislipidemia
↑ IL-6 ↑ Angiotensinogênio
aterogênica

↑ AGL
Adipose
↑ TNFα tissue ↑ Resistina
↑ Leptina (1994)
↑ Adipsina
Visfatina ↑ PCR

↑ PAI-1 11βHSD-1
DM 2
Aterosclerose ↓ Adiponectina

Trombose
RI e Fígado
RI e Músculo
 reabsorção renal de glicose
 Após eliminar o efeito neurológico sobre o pâncreas (denervação total
pancreática), cães que recebiam injeções de ácido clorídrico no duodeno, após
alguns minutos apresentavam mudanças na sua secreção pancreática
1902
 Incretin effect após glicose oral e EV em controles e
em DM 2
Controles (n= 8) Diabetes tipo 2 (n= 14)
Glicose oral (50 g/400 ml) Glicose intravenosa
20 20

Glicose plasmática venosa

Glicose plasmática venosa

15 15

(mmol/L)
(mmol/L)

10 10

5 5

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
80 80
Insulina IR (mU/L)

Insulina IR (mU/L)
± 60%
60 60

40 40
*
* *
20 * * * * * * 20
*

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Tempo (minutos) Tempo (minutos)
*p 0,05
IR= Imunorreativa
Minerva Endocrinol 2006;31(2):133-147 Diabetologia 1986;29:46–52.
 Síntese de Incretinas
Ghrelina
Célula L
(íleo) ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37] GIP [1-42]

Célula K
PYY (jejuno)
GLP-1 [7-36NH2]

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

Adapted from: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
aGLP1
2-3 min
 Heterogeneous Clinical Features of T2DM

Slowly
Slowly Progressive
Progressive Rapidly
Rapidly Progressive
Progressive
Lean
Lean Obese
Obese
Abnormal
Abnormal Fasting
Fasting Glucose
Glucose Abnormal
Abnormal Fasting
Fasting and
and
Abnormal
Abnormal Postprandial
Postprandial Glucose
Glucose Postprandial
Postprandial Glucose
Glucose
Non-DKA
Non-DKA Prone
Prone DKA-Prone
DKA-Prone
Insulin
Insulin Non-Requiring
Non-Requiring Insulin-Requiring
Insulin-Requiring
High
High Insulin
Insulin Sensitivity
Sensitivity Low
Low Insulin
Insulin Sensitivity
Sensitivity
High
High Insulin
Insulin Secretion
Secretion Low
Low Insulin
Insulin Secretion
Secretion
Oral
Oral Agent
Agent Responsive
Responsive (by
(by drug
drug class
class ?)
?) Oral
Oral Agent
Agent Unresponsive
Unresponsive
Low
Low Risk
Risk Ethnicity
Ethnicity (genetic
(genetic and
and cultural
cultural ?)
?) High
High Risk
Risk Ethnicity
Ethnicity
Low
Low Risk
Risk Behaviors
Behaviors (genetic
(genetic and
and cultural
cultural ?)
?) High
High Risk
Risk Behaviors
Behaviors
Low
Low Risk
Risk Environment
Environment High
High Risk
Risk Environment
Environment
Low
Low Specific
Specific Genetic
Genetic Risk
Risk Factors
Factors High
High Specific
Specific Genetic
Genetic Risk
Risk Factor
Factor

JJ Clin
Clin Endocrinol
Endocrinol Metab
Metab 2010;
2010; 95(4):1566-1574.
95(4):1566-1574.
 Análogos GLP-1 Análogos GLP-1
Inibidores DDP4 Inibidores DDP4
Metformina
Sulfoniulréias Pioglitazona
Glinidas

Antagonistas iSGLT2/glifozinas
do receptor de
glucagon?

Metfomina Metfomina
Pioglitazona Pioglitazona

Bromocriptina de
longa duração?
 tratamento
medicamentoso

educação suspensão do
alimentar tabagismo
Tratamento
do DM

atividade física manutenção

regular de peso adequado
 EHH - Definição
• Estado hiperglicêmico caracterizado por hiperosmolaridade,
desidratação profunda e ausência ou discreta cetose/acidose
(pois ainda tem insulina sendo produzida!)
• Complicação aguda grave no paciente diabético,
exclusivamente no paciente DM2 e/ou idoso (Lembrete!!! O
paciente DM2 pode fazer EHH e CAD, mas o DM1 só pode
fazer CAD)
• O EHH pode ser a manifestação inicial do DM
• Em centros de excelência a taxa de mortalidade do EHH é
alta, cerca de 15%
• O quadro tem instalação que leva dias a semanas e
obrigatoriamente vai apresentar hiperglicemia associado com
ingesta inadequada de líquidos
• Antigamente conhecida como ‘coma hiperosmolar’, porém o
coma ocorre somente em 10% dos casos
EHH – Critérios Diagnósticos

• Hiperglicemia
Glicemia > 600 mg/dL

• Hiperosmolaridade
Osm sérica > 320 mOsm/Kg

*acidose e/ou cetose é mínima ou ausente*

Diabetes Care 2006;29(12):2739-48

EHH

Rev Bras Clin Med 2010;8(3): in press

Cuidado com a Hipoglicemia!
Manifestações Clínicas da Hipoglicemia
• Sintomas Neuroglicopênicos • Sintomas Adrenérgicos
– Sonolência – Tremores
– – Sudorese
Tontura
– Palpitação
– Astenia
– Taquicardia
– Turvação visual
– Ansiedade
– Perda do senso do tempo – Fome
– Lentificação de movimentos – Náuseas
– Dificuldade de concentração
– Confusão mental • Outros Sintomas:
– Irritabilidade – Prurido
– Distúrbios comportamentais – Pesadelos
– Convulsão, torpor e coma – Despertar sem motivo
• Outros
 Tríade de Whipple
Níveis glicêmicos baixos Sintomas compatíveis com hipoglicemia
< 45 mg/dL

Melhora do quadro com administração de

glicose

Se presente, estabelece o diagnóstico de hipoglicemia,

devendo-se prosseguir a investigação da sua provável
etiologia – no caso do paciente diabético considerar doses
elevadas de hipoglicemiantes orais e/ou insulina
 Respostas à Hipoglicemia

90 -
Começa a diminuir a secreção de insulina
80 -
↑ secreção glucagon e catecolaminas
70 -
↑ secreção GH
60 -
↑ secreção cortisol
50 - Início dos sintomas (fome, sudorese, palpitação e
tremores)
40 -

30 -
 Adjusted HR for All-Cause Mortality by HbA1C Deciles

Metformin
Metformin plus
plus sulphonylureas
sulphonylureas Insulin-based
Insulin-based regimens
regimens
2.4
2.4
2.2
2.2
2.0
2.0 ##

** ##
1.8
1.8
CI)
(95% CI)

1.6
1.6
HR (95%

1.4
1.4
**
HR

1.2
1.2
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
6.0
6.0 6.5
6.5 7.0
7.0 7.5
7.5 8.0
8.0 8.5
8.5 9.0
9.0 9.5
9.5 10.0
10.0 10.5
10.5 11.0
11.0 11.5
11.5 6.0
6.0 6.5
6.5 7.0
7.0 7.5
7.5 8.0
8.0 8.5
8.5 9.0
9.0 9.5
9.5 10.0
10.0 10.5
10.5 11.0
11.0 11.5
11.5

HbA
HbA1C1C (%)
(%) HbA
HbA1C1C (%)
(%)

Lancet
Lancet 2010;
2010; 375:481-489
375:481-489
Diabetes
Diabetes Care
Care 2010;
2010; 33(6):1389-1394
33(6):1389-1394